KR20190143848A - 이환형 락탐 및 이의 사용 방법 - Google Patents

이환형 락탐 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190143848A
KR20190143848A KR1020197037917A KR20197037917A KR20190143848A KR 20190143848 A KR20190143848 A KR 20190143848A KR 1020197037917 A KR1020197037917 A KR 1020197037917A KR 20197037917 A KR20197037917 A KR 20197037917A KR 20190143848 A KR20190143848 A KR 20190143848A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
oxo
carboxamide
cycloalkyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
KR1020197037917A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102603915B1 (ko
Inventor
스나헬 파텔
그레고리 해밀톤
크레이그 스티발라
후이펀 천
귈링 자오
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20190143848A publication Critical patent/KR20190143848A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102603915B1 publication Critical patent/KR102603915B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat02250

상기 식에서,
R1, X, Z1, L, n, 상기 A 고리, 상기 B 고리, 및 상기 C 고리는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

이환형 락탐 및 이의 사용 방법{BICYCLIC LACTAMS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은, 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히, 염증, 세포 사멸 등과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 RIP1 키나아제 억제제에 관한 것이다.
관련 출원의 상호참조
본원은, 35 U.S.C. 119(e) 하에, 2015년 7월 2일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/188,153 호 및 2015년 12월 23일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/387,295 호를 우선권으로 주장한다. 상기 언급된 가출원의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
수용체-상호작용 단백질-1("RIP1") 키나아제는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. RIP1은, 특히, 프로그램화된 세포 사멸 경로(예컨대, 세포괴사(necroptosis))의 중재와 관련된 세포 신호전달의 조절제이다. 가장 잘 연구된 형태의 세포괴사형 세포 사멸은 TNFα(종양 괴사 인자)에 의해 개시되지만, 세포괴사는 또한, TNFα 사멸 리간드 계열의 다른 일원(Fas 및 TRAIL/Apo2L), 인터페론, 톨(Toll)-유사 수용체(TLR) 신호전달, 및 DNA 센서 DAI(인터페론 조절 인자의 DNA-의존성 활성제)를 통한 바이러스 감염에 의해 유도될 수 있다[문헌 1 내지 3]. TNFR1(TNF 수용체 1)에 TNFα가 결합하면, TNFR1 삼량체화 및 세포내 복합체(복합체-I) 형성을 촉발한다. TRADD(TNF 수용체-관련 사멸 도메인 단백질)은 TNFR1의 세포내 사멸 도메인에 결합하고, 이들 두 단백질 중에 존재하는 사멸 도메인을 통해 단백질 키나아제 RIP1(수용체-상호작용 단백질 1)을 모집한다[문헌 4]. TNFR1-관련 신호전달 복합체로의 초기 모집 이후, RIP1은 제 2 세포질 복합체(복합체-II)로 이동한다[문헌 5 내지 7]. 복합체-II는, 단백질 FADD(Fas-관련 단백질), RIP1, 카스파제-8 및 cFLIP를 함유하는 사멸 도메인에 의해 형성된다. 카스파제-8이 충분히 활성화되지 않거나 이의 활성이 차단되는 경우, 단백질 키나아제 RIP3이 상기 복합체로 모집되어 네크로좀(necrosome)을 형성하고, 이것이 세포괴사형 세포 사멸 개시를 유발할 것이다[문헌 8 내지 10]. 네크로좀이 형성되면, RIP1 및 RIP3은, 세포괴사형 세포 사멸에 필수적인 일련의 자가(auto) 및 교차 인산화 사건에 관여한다. 세포괴사는, 임의의 상기 2개의 키나아제에서의 돌연변이를 불활성화시키는 키나아제에 의해, 또는 RIP1 키나아제 억제제(네크로스타틴) 또는 RIP3 키나아제 억제제에 의해 화학적으로 완전히 차단될 수 있다[문헌 11 내지 13]. RIP3의 인산화는, 세포괴사형 세포 사멸의 핵심 요소인 의사-키나아제(pseudokinase) MLKL(혼합된 계통 키나아제 도메인-유사(mixed lineage kinase domain-like))의 결합 및 인산화를 허용한다[문헌 14 및 15].
세포괴사는 심근 경색증, 뇌졸중, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성-재관류 손상, 염증성 대장 질환, 망막 변성 및 다수의 다른 통상적 임상 장애에서의 중대한 병리생리학적 관련성을 가진다[문헌 16]. 따라서, RIP1 키나아제 활성의 선택적 억제제가, 상기 경로에 의해 매개되고 염증 및/또는 세포괴사형 세포 사멸과 관련된 질환의 잠재적 치료제로서 바람직하다.
RIP1 키나아제 억제제는 이전에 기술되었다. 최초로 공개된, RIP1 키나아제 활성 억제제는 네크로스타틴 1(Nec-1)이었다[문헌 17]. RIP1 키나아제 활성을 차단하는 다양한 능력을 가진 Nec-1의 변형된 버전이 상기 초기 발견의 뒤를 이었다[문헌 11 및 18]. 최근에는, 네크로스타틴 부류의 화합물과 구조적으로 상이한 추가적인 RIP1 키나아제 억제제가 기술되었다[문헌 19, 20 및 21].
상기 언급된 각각의 참고문헌 전체를 본원에 참고로 인용한다.
문헌 1): Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-LaNHouet, S., Walczak, H. and Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nature reviews. Molecular cell biology. 15, 135-147.
문헌 2): Newton, K. (2015) RIPK1 and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends in cell biology. 25, 347-353.
문헌 3): de Almagro, M. C. and Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin Cell Dev Biol. 39, 56-62
문헌 4): Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK. Immunological reviews. 246, 95-106.
문헌 5): O'Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. C. and Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling. Curr Biol. 17, 418-424.
문헌 6): Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G. and Leverkus, M. (2011) cIAPs block Ripoptosome formation, a RIP1/caspase-8 Containing intracellular cell death Complex differentially regulated by cFLIP isoforms. Molecular cell. 43, 449-463.
문헌 7): Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, J. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J. and Barker, P. A. (2008) cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination. Mol Cell. 30, 689-700.
문헌 8): Wang, L., Du, F. and Wang, X. (2008) TNF-alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell. 133, 693-703.
문헌 9): He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L. and Wang, X. (2009) Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell. 137, 1100-1111.
문헌 10): Cho, Y. S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildford, M. and Chan, F. K. (2009) Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 Complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell. 137, 1112-1123.
문헌 11): Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch'en, I. L., Korkina, O., Teng, X., Abbott, D., Cuny, G. D., Yuan, C., Wagner, G., Hedrick, S. M., Gerber, S. A., Lugovskoy, A. and Yuan, J. (2008) Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 4, 313-321.
문헌 12): Newton, K., Dugger, D. L., Wickliffe, K. E., Kapoor, N., de Almagro, M. C., Vucic, D., Komuves, L., Ferrando, R. E., French, D. M., Webster, J., Roose-Girma, M., Warming, S. and Dixit, V. M. (2014) Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science. 343, 1357-1360.
문헌 13): Kaiser, W. J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P. J., Sehon, C. A., Marquis, R. W., Bertin, J. and Mocarski, E. S. (2013) Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. The Journal of biological chemistry. 288, 31268-31279.
문헌 14): Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J. and Liu, Z. G. (2012) Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream Component of TNF-induced necrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109, 5322-5327.
문헌 15): Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, X. and Wang, X. (2012) Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase. Cell. 148, 213-227.
문헌 16): Linkermann, A. and Green, D. R. (2014) Necroptosis. The New England journal of medicine. 370, 455-465.
문헌 17): Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A. and Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119.
문헌 18): Takahashi, N., Duprez, L., Grootjans, S., Cauwels, A., Nerinckx, W., DuHadaway, J. B., Goossens, V., Roelandt, R., Van Hauwermeiren, F., Libert, C., Declercq, W., Callewaert, N., Prendergast, G. C., Degterev, A., Yuan, J. and Vandenabeele, P. (2012) Necrostatin-1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in experimental disease models. Cell Death Dis. 3, e437.
문헌 19): Harris, P. A., Bandyopadhyay, D., Berger, S. B., Campobasso, N., Capriotti, C. A., Cox, J. A., Dare, L., Finger, J. N., Hoffman, S. J., Kahler, K. M., Lehr, R., Lich, J. D., Nagilla, R., Nolte, R. T., Ouellette, M. T., Pao, C. S., Schaeffer, M. C., Smallwood, A., Sun, H. H., Swift, B. A., Totoritis, R. D., Ward, P., Marquis, R. W., Bertin, J. and Gough, P. J. (2013) Discovery of Small Molecule RIP1 Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis. ACS medicinal chemistry letters. 4, 1238-1243.
문헌 20): Najjar, M., Suebsuwong, C., Ray, S. S., Thapa, R. J., Maki, J. L., Nogusa, S., Shah, S., Saleh, D., Gough, P. J., Bertin, J., Yuan, J., Balachandran, S., Cuny, G. D. and Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep.
문헌 21): 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014/125444 호.
본원에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 A 고리는, 사이클로프로필, 6원 아릴, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이때 상기 A 고리는 임의적으로,
(a) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(이때, 상기 A 고리 내의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐; 시아노; 또는 질소 원자에 직접 결합된 산소 또는 황 원자를 갖는 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C1-C6 티오알킬이 아님);
(b) C4-C6 헤테로사이클릴, C5-C6 헤테로아릴, CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2CH2CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2-(C5-C6 헤테로아릴), CH2CH2-(C5-C6 헤테로아릴) 및 CH2CH2CH2-(C5-C6 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기; 및 임의적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 치환기; 또는
(c) 함께 페닐, C5-C6 헤테로아릴, C4-C6 헤테로사이클릴 또는 C4-C6 사이클로알킬을 형성하는 2개의 인접 치환기
로 치환되고;
상기 B 고리는, 테트라졸릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 이때 상기 B 고리는 임의적으로, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 상기 B 고리 내의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐; 시아노; 또는 질소 원자에 직접 결합된 산소 또는 황 원자를 갖는 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C1-C6 티오알킬이 아니고;
상기 C 고리는, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 사이클로알킬, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 C 고리는 임의적으로,
(a) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기(이때, 상기 C 고리 내의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐; 시아노; 또는 질소 원자에 직접 결합된 산소 또는 황 원자를 갖는 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 티오알킬이 아님);
(b) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), 및 비치환된 C5-C6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기; 또는
(c) 함께 페닐, C5-C6 헤테로아릴, C4-C6 헤테로사이클릴 또는 C4-C6 사이클로알킬을 형성하는 2개의 인접 치환기
로 치환되고;
L은, 결합, O, S, NH, NCH3, (CH2)m, CH(CH3), C(CH3)2, CF2, CH2O, CH2S, CH(OH), CH2NH, 및 CH2N(CH3)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 L은, 상기 B 고리 및 상기 C 고리가 융합되도록 부재하고;
X는 O, S, SO, SO2, CH2, C(CH3)2, CF2 및 CHCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1은,
C 및 N(상기 A 고리가 5원 또는 6원 헤테로아릴인 경우),
C(상기 A 고리가 5원 또는 6원 아릴인 경우), 및
CH(상기 A 고리가 사이클로프로필인 경우)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 또는 4이고;
n은 1 또는 2이되;
단, 상기 A 고리가 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴인 경우, L은, 상기 B 고리 및 상기 C 고리가 융합되도록 부재하고;
또한, 단, 상기 A 고리가, 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로원자들 중 2개는 질소여야 하고;
또한, 단, 상기 A 고리가, 비치환된 6원 아릴이고, L이 부재하는 경우, 상기 융합된 B 및 C 고리는, 비치환된 인돌릴, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 인돌릴이 아니고;
또한, 단, 상기 B 고리가 테트라졸릴인 경우, L은 CH2, CH(CH3), C(CH3)2, 및 CF2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C 고리는 페닐이다.
하기 설명에서, 화학식 I에 대한 모든 언급은 또한 화학식 I의 하위-실시양태(즉, 화학식 I(a), I(b) 등)를 포함한다.
본원에서는 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특정 실시양태는 정맥내 또는 경구 투여에 적합한 약학 조성물을 포함한다.
본원에서는 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 경구 제형이 제공된다.
본원에서는 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 비경구 투여에 적합한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 비경구 제형이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는, 질환 및 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료할 질환 및 장애는, 과민성 대장 장애(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 심근 경색증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 아테롬성 동맥경화증, 신장, 간 및 폐의 허혈성-재관류 손상, 시스플라틴-유도된 신장 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 췌장염, 건선, 색소성 망막염, 망막 변성, 만성 신장 질환, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 치료할 질환 또는 장애는, 염증성 대장 질환(예컨대, 크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염(예컨대, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추관절염, 통풍, 전신 발생 소아 특발성 관절염(SoJIA), 건선성 관절염), 전신 홍반성 루프스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 피부경화증, 항-인지질 증후군(APS), 혈관염, 간 손상/질환(비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담즙성 질환, 원발성 경화 담관염(PSC), 아세트아미노펜 독성, 간독성), 신장 손상(신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물(예컨대, 시스플라틴)의 투여, 급성 신장 손상(AKI)), 소아 지방변증, 자가면역 특발성 혈소판감소 자색반증, 이식 거부증, 고형 장기의 허혈성 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 뇌혈관 장애(CVA, 뇌졸중), 심근 경색증(MI), 아테롬성 동맥경화증, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 척수 근육 위축증(SMA), 알레르기성 질환(예컨대, 천식 및 아토피성 피부염), 다발성 경화증, 유형 I 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 유육종증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소(ICE, 카스파제-1으로도 공지됨)-관련 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군(TRAPS), 치주염, NEMO-결핍 증후군(F-카파-B 필수 조절제 유전자(IKK 감마 또는 IKKG로도 공지됨) 결핍 증후군), HOIL-1 결핍증(RBCKl로도 공지됨; 헴(heme)-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가아제-1 결핍증), 선형 유비퀴틴 쇄 조립 복합체 (LUBAC) 결핍 증후군, 혈액학적 및 고형 장기 악성 종양, 세균 감염 및 바이러스 감염(예컨대, 결핵 및 인플루엔자), 및 리소좀 축적증(특히, 고셰병, 및, 예를 들어 GM2, 강글리오사이드 축적증, 알파-만노사이드 축적증, 아스파틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스터 축적증, 만성 헥소사미니다제 A 결핍증, 시스틴 축적증, 다논병, 파브리병, 파버병, 푸코사이드 축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오사이드 축적증, 점액지질증, 소아 자유 시알산 축적증, 청소년 헥소사미니다제 A 결핍증, 크라베병, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 이염색 백색질형성장애, 점액다당질증 장애, 다중 설파타제 결손증, 니만-피크병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 피크노디소토시스, 샌드호프병, 쉰들러병, 시알산 축적증, 테이-삭스병 및 및 월만병)으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 치료할 질환 및 장애는, 과민성 대장 장애(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 심근 경색증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 아테롬성 동맥경화증, 신장, 간 및 폐의 허혈성-재관류 손상, 시스플라틴-유도된 신장 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 췌장염, 건선, 색소성 망막염 및 망막 변성으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 사용하여 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이때 상기 질환 또는 장애는 염증 및/또는 세포괴사와 관련된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는, 본원에 언급된 특정 질환 및 장애로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는, 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴으로써 RIP1 키나아제 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
정의
본원에서 제시되는 바와 같이, 모든 화학식 및 포괄적인 화학 구조는, 당업자가 이해하는 바와 같이, 적당한 원자가 및 원자들 간의 화학적으로 안정한 결합을 제공하도록 해석되어야 한다. 적절한 경우, 치환기는 하나보다 많은 인접 원자에 결합될 수 있다(예컨대, 2개의 결합이 존재하는 경우, 알킬은 메틸렌을 포함함).
본원에서 제시되는 화학식에서, "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소 및 브롬(즉, F, Cl, Br)을 지칭한다.
알킬은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12 알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함한다. 본원에서 제시되는 치환된 알킬 기는, 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, OH, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C=O)C1-C4 알킬, (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=O)N(C1-C4 알킬)2, S(C1-C4 알킬), SO(C1-C4 알킬), SO2(C1-C4 알킬), SO2NH(C1-C4 알킬), SO2N(C1-C4 알킬)2, 및 NHSO2(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 치환된 알킬 기는 1 또는 2개의 치환기를 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 알킬 기는 비치환된다.
사이클로알킬은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 임의적으로 치환된 C3-C12사이클로알킬 기를 지칭하고, 융합된 환형, 스파이로환형, 및 가교된(bridged) 이환형 기를 포함하며, 이때 치환기는, 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, OH, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C=O)C1-C4 알킬, (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=O)N(C1-C4 알킬)2, S(C1-C4 알킬), SO(C1-C4 알킬), SO2(C1-C4 알킬), SO2NH(C1-C4 알킬), SO2N(C1-C4 알킬)2, 및 NHSO2(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬은 C3-C6 사이클로알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, C3-C6 사이클로알킬 기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, C3-C6 사이클로알킬 기는, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된다. 예시적인 C3-C6 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 예시적인 C3-C12사이클로알킬 기는 또한, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클[4.1.0]헵틸, 스파이로[4.2]헵틸, 사이클로옥틸, 스파이로[4.3]옥틸, 스파이로[5.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다만탄일, 데칼린일, 및 스파이로[5.4]데칸일을 포함한다. 적절한 경우, 사이클로알킬 기는, 사이클로알킬 기와 또다른 고리 시스템(예컨대, 화학식 I의 C 고리) 간에 하나보다 많은 화학 결합이 존재하도록, 다른 기에 융합될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 비치환된다.
할로알킬은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12 알킬 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 할로알킬은 C1-C6 할로알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 할로알킬 기의 1 내지 3개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 할로알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐으로 대체된다(예컨대, 트라이플루오로메틸). 몇몇 실시양태에서, 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 이때 할로겐은 각각의 경우 불소이다. 예시적인 할로알킬 기는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
알콕시는, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 각각의 경우 2개의 탄소 원자 사이에 하나 이상의 산소 원자가 존재하는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12 알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시는 C1-C6 알콕시 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제시되는 C1-C6 알콕시 기는 하나의 산소 원자를 가진다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OC(CH3)3, CH(CH3)OCH3, CH2CH(CH3)OCH3, CH(CH3)OCH2CH3, CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH3, 및 CH2OCH2OCH2OCH3를 포함한다.
사이클로알콕시는, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 C4-C10 또는 C4-C6 알콕시 기를 지칭하며, 이때 상기 기는 환형이고, 하나의 산소 원자를 함유한다. 예시적인 사이클로알콕시 기는 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 및 테트라하이드로피란일을 포함한다.
할로알콕시는, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 각각의 경우 2개의 탄소 원자 사이에 1 또는 2개의 산소 원자가 존재하는 C1-C6 할로알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제시되는 C1-C6 할로알콕시 기는 하나의 산소 원자를 가진다. 예시적인 할로알콕시 기는 CF3, CHF2 및 CH2OCF3를 포함한다.
티오알킬은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 산소 원자가 황 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C12 또는 C1-C6 알콕시 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 티오알킬 기는, 1 또는 2개의 산소 원자로 치환된 황을 포함할 수 있다(즉, 알킬설폰 및 알킬설폭사이드). 예시적인 티오알킬 기는, 각각의 경우 산소 원자가 황 원자로 대체된, 상기 알콕시의 정의에서 예시된 것들이다.
티오사이클로알킬, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 C4-C10 또는 C4-C6 티오알킬 기를 지칭하며, 이때 상기 기는 환형이고, 하나의 황 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 티오사이클로알킬 기의 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환된다(즉, 환형 설폰 또는 설폭사이드). 예시적인 티오사이클로알킬 기는 티에탄일, 티올란일, 티안일, 1,1-다이옥소티올란일, 및 1,1-다이옥소티안일을 포함한다.
헤테로사이클릴은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 고리 내에 탄소가 아닌 하나 이상의 원자를 갖는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4원 내지 8원 단일 고리를 지칭하며, 이때 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 용어는 또한, 하나 이상의 상기 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리를 갖는 다중 축합된 고리 시스템을 포함하며, 이때 상기 다중 축합된 고리 시스템은 7 내지 12개의 원자를 갖고, 하기에서 추가로 기술된다. 따라서, 상기 용어는, 고리 내에 약 1 내지 7개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 4 헤테로원자를 갖는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 단일 고리(예컨대, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리)를 포함한다. 상기 고리는 C-분지형(즉, C1-C4 알킬로 치환됨)일 수 있다. 상기 고리는 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있고, 상기 황 및 질소 원자는 또한 이들의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은, 비제한적으로, 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일 및 피페리딘일을 포함한다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 고리들은, 원자가 요건이 허용되는 경우, 융합된 결합, 스파이로 결합 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 개별적인 고리들이 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 다중 축합된 고리 시스템의 부착 위치가, 헤테로사이클에 대해 상기 정의된 바와 같이, 상기 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 위치일 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합된 고리 시스템에 대한 부착 위치는, 상기 헤테로사이클릴 기의 임의의 적합한 원자(예컨대, 탄소 원자 및 질소 원자)일 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 헤테로사이클은, 비제한적으로, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 호모피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀릴, 벤즈옥사진일, 다이하이드로옥사졸릴, 크로만일, 1,2-다이하이드로피리딘일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 1,3-벤조다이옥솔릴, 1,4-벤조다이옥산일, 스파이로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌린일]-3'-온, 이소인돌린일-1-온, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄일, 이미다졸리딘-2-온N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 1,4-다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피란, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 피롤리딘-2-온을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C4-C10 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 이환형 또는 스파이로환형이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴이고, 이때 3개의 헤테로원자가 존재하는 경우, 적어도 2개는 질소이다.
아릴은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 모든 탄소 방향족 단일 고리 또는 모든 다중 축합된 탄소 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 상기 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 6 내지 12개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한, 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리 시스템(예컨대, 2, 3 또는 4개의 고리)을 포함하며, 이때 하나 이상의 고리는 방향족이고, 나머지 고리들은 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있다(즉, 카보사이클). 상기 다중 축합된 고리 시스템은, 상기 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 카보사이클 상에서 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의적으로 치환된다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 고리들은, 원자가 요건이 허용되는 경우, 융합된 결합, 스파이로 결합 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리 시스템의 부착 부위가, 상기 정의된 바와 같이, 상기 고리 시스템의 임의의 위치(예컨대, 상기 고리의 방향족 또는 카보사이클 부분)가 될 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인아릴 기는 페닐, 인덴일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라센일 등을 포함한다.
헤테로아릴은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 고리 내에 탄소 이외의 하나 이상의 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리를 지칭하며, 이때 상기 원자는, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. "헤테로아릴"은 또한, 8 내지 16개의 원자를 갖고 하나 이상의 상기 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리 시스템을 포함하며, 상기 다중 축합된 고리 시스템은 하기에 추가로 기술된다. 따라서, "헤테로아릴"은, 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 상기 황 및 질소 원자는 또한 산화된 형태로 존재할 수 있되, 단, 상기 고리는 방향족이다. 예시적인 헤테로아릴 고리 시스템은, 비제한적으로, 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴 또는 퓨릴을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한, 다중 축합된 고리 시스템(예컨대, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하며, 이때 헤테로아릴 기(상기 정의된 바와 같음)는, 헤테로아릴(예를 들어, 나프티리딘일, 예컨대 1,8-나프티리딘일을 형성함), 헤테로사이클(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프티리딘일, 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘일을 형성함), 카보사이클(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성함) 및 아릴(예를 들어, 인다졸릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 고리과 축합되어, 다중 축합된 고리 시스템을 형성한다. 따라서, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리 시스템)은 헤테로아릴 고리 내에 1 내지 15개의 탄소 원자 및 약 1 내지 6개의 헤테로원자를 가진다. 상기 다중 축합된 고리 시스템은, 상기 축합된 고리의 카보사이클 또는 헤테로사이클 부분 상에서 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 고리들은, 원자가 요건이 허용되는 경우, 융합된 결합, 스파이로 결합 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 개별적인 고리가 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 다중 축합된 고리 시스템의 부착 위치가, 헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같이, 상기 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 위치(예컨대, 상기 다중 축합된 고리 시스템의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카보사이클 부분)가 될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리 시스템에 대한 부착 위치가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 적합한 원자, 예를 들어 탄소 원자 및 헤테로원자(예컨대, 질소)가 될 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 헤테로아릴은, 비제한적으로, 피리딜, 피롤릴, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라졸릴, 티엔일, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀸옥살릴, 퀸아졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로 이소퀴놀린일벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 티아나프텐일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 퀸아졸린일-4(3H)-온, 트라이아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피라졸을 포함한다.
본원에서 용어 "키랄"은, 거울상 파트너의 비-중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은, 이의 거울상 파트너에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에서 용어 "입체 이성질체"는, 동일한 화학 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열에 대하여 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 화학 구조 내의 결합을 가로지르는 물결선 "
Figure pat00002
"는, 물결형 결합이 화학 구조 내에서 분자의 잔부와 만나는 결합의 부착 위치를 나타낸다.
본원에서 용어 "C-연결된"은, 상기 용어가 기술하는 기가, 고리 탄소 원자를 통해 분자의 잔부에 부착됨을 의미한다.
본원에서 용어 "N-연결된"은, 상기 용어가 기술하는 기가, 고리 질소 원자를 통해 분자의 잔부에 부착됨을 의미한다.
"부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄성 중심을 갖고 이의 분자들이 서로에 대해 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 상이한 물리적 특성(예컨대, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성)을 가진다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 고 해상도 분석 절차(예컨대, 전기영동 및 크로마토그래피) 하에 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는, 서로에 대해 중첩가능하지 않은, 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Chemicals", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 여러 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 나타낸다. 광학적 활성 화합물을 나타내는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 의미한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체는 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 따라서, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 지칭되며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 전혀 없는 경우에 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는, 광학 활성이 없는 2종의 거울상 이성질체들의 등몰(equimolar) 혼합물을 지칭한다.
본원 화학식의 화합물에서 결합이 비-입체화학적 방식으로(예컨대, 편평하게) 도시되는 경우, 상기 결합이 부착되는 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함한다. 본원 화학식의 화합물에서, 한정된 입체화학적 방식(예컨대, 굵은 활자체, 굵은-쐐기, 점선 또는 점선형-쐐기)으로 결합이 도시되는 경우, 입체화학적 결합이 부착된 원자는, 달리 언급되지 않는 한, 도시된 절대 입체 이성질체가 풍부한 것으로 이해되어야 한다. 하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 51% 이상일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 80% 이상일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 90% 이상일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 95% 이상일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 97% 이상일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 98% 이상일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 99% 이상일 수 있다.
본원에서 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는, 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한, 상이한 에너지의 구조적인 이성질체들을 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 지칭됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부의 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에서 용어 "용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은, 용매 분자가 물인 복합체이다.
본원에서 용어 "보호 기"는, 화합물 상의 특정 작용 기를 차단하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호 기"는, 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는, 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호 기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호 기"는, 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는, 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호 기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호 기"는, 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는, 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카복시-보호 기는 페닐설포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호 기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에서 용어 "포유동물"은, 비제한적으로, 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.
본원에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 비교적 무독성 산 또는 염기를 사용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은, 무용매로 또는 적합한 비활성 용매 중에서, 상기 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적한 염기와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염의 예는, 1급, 2급 및 3급 아민, 예를 들어 치환된 아민, 환형 아민, 자연 발생적 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은, 무용매로 또는 적합한 비활성 용매 중에서, 상기 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화수소산, 아인산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 비교적 무독성 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 이는 또한, 아미노산의 염(예컨대, 아르기네이트) 및 유기산(예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락툰산(galactunoric acid))의 염 등을 포함한다(예를 들어, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 특정 본 발명의 화합물은, 상기 화합물이 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는, 염기성 작용기 및 산성 작용기를 둘 다 포함한다.
상기 화합물의 중성 형태는, 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 상기 화합물의 모 형태는 다양한 염 형태와 특정 물리적 특성(예컨대, 극성 용매에 대한 용해도) 면에서 상이하지만, 달리, 상기 염은, 본 발명의 목적을 위해, 상기 화합물의 모 형태와 동등하다.
본 발명은, 염 형태에 더하여, 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에서 "전구약물"이라는 용어는, 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 용이하게 겪어, 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 추가적으로, 전구약물은, 체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패치 내에 배치되는 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 비제한적으로, 통상적으로 3문자 기호로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
전구약물의 추가적 유형 역시 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 자유 카복실 기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 이러한 자유 하이드록시 기를, 예컨대 비제한적으로, 문헌[Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개시된 바와 같은, 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기로 전환시킴으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함되며, 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 하이드록시 기의 설페이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시 기의 유도체화(이때, 상기 아실 기는, 예컨대 비제한적으로 임의적으로 에터, 아민 및 카복실산 작용기로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 상기 아실 기는 전술된 바와 같은 아미노산 에스터임) 역시 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기술되어 있다. 다른 특정 예는, 알코올 기의 수소 원자를, (C1-6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알칸오일옥시)에틸, (C1-6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 석신오일, (C1-6)알칸오일, 알파-아미노(C1-4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체한 것을 포함하며, 이때 각각의 알파-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생적 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 및 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 유래한 라디칼)로부터 선택된다.
전구약물 유도체의 추가의 예는, 예를 들어, (a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; (b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; (c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; (d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 (e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조하며, 상기 문헌 각각을 참고로 본원에 구체적으로 인용한다.
추가적으로, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에서 "대사산물"이란, 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분할 등으로부터 유래할 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간(전형적으로, 약 30초 내지 30시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리하여 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 용이하게 단리된다(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨). 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료적 투여량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태(수화된 형태 포함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도와 등가이며, 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도된다.
특정 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함한다. 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별적인 이성질체(예컨대, 개별적인 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 "조성물"이라는 용어는, 지정된 양의 지정된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 양의 지정된 성분들의 조합으로부터 유래하는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 혼화성이어야 하고, 이의 수용체에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는, 치료적 처치 및/또는 예방적 처치 또는 예방책을 둘 다 지칭하고, 이때 개체는 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발달 또는 확산이 둔화된다(줄어든다). 본 발명의 목적을 위해, 이롭거나 바람직한 임상 결과는, 비제한적으로 증상의 완화, 질환 또는 장애의 정도의 감소, 질환 또는 장애의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 완화, 및 검출가능하거나 검출불가능한 (부분적인 또는 전체적인) 차도를 포함한다. 또한, "치료"는, 치료를 받지 않을 경우에 기대된 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 개체는, 이미 질환 또는 장애를 갖는 개체뿐만 아니라, 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 개체 또는 예방해야 할 질환 또는 장애를 갖는 개체도 포함한다.
어구 "치료 효과량"은, (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 막거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 요법의 경우, 효능은, 예를 들어 질환 진행 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응 속도(RR)를 결정함으로써 측정될 수 있다.
용어 "생물학적 이용가능성(bioavailability)"은, 환자에게 투여되는 제시된 양의 약물의 전신 이용가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생물학적 이용가능성은, 투여되는 투여 형태로부터 전반적인 순환에 도달하는 시간(속도) 및 약물의 총량(정도) 둘 다의 측정을 나타내는 절대 용어이다.
RIP1 키나아제 억제제
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00003
상기 식에서, R1, X, Z1, L, n, 상기 A 고리, 상기 B 고리, 및 상기 C 고리는 본원에 기술된 바와 같다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 사이클로프로필; 6원 아릴; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 A 고리는 임의적으로,
(a) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(상기 A 고리 내의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는, 할로겐; 시아노; 또는 질소 원자에 직접 결합되는 산소 또는 황 원자를 갖는, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 티오알킬이 아님);
(b) C4-C6 헤테로사이클릴, C5-C6 헤테로아릴, CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2-(C5-C6 헤테로아릴), 및 CH2CH2-(C5-C6 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기; 및 임의적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 치환기; 또는
(c) 함께 페닐, C5-C6 헤테로아릴, C4-C6 헤테로사이클릴 또는 C4-C6 사이클로알킬을 형성하는 2개의 인접 치환기
로 치환되고;
상기 C 고리는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 사이클로알킬, 및 5원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C 고리는 임의적으로,
(a) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기(상기 C 고리 내의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는, 할로겐; 시아노; 또는 질소 원자에 직접 결합되는 산소 또는 황 원자를 갖는, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 티오알킬이 아님);
(b) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), 및 비치환된 C5-C6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기; 또는
(c) 함께 페닐, C5-C6 헤테로아릴, C4-C6 헤테로사이클릴 또는 C4-C6 사이클로알킬을 형성하는 2개의 인접 치환기
로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H,메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H이다. 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, X는 CH2이다. 몇몇 실시양태에서, X는 CF2이다. 몇몇 실시양태에서, X는 O이고, Z1은 C이다. 몇몇 실시양태에서, X는 S이고, Z1은 C이다.
몇몇 실시양태에서, X는 O이고, Z1은 CH이고, 상기 A 고리는 사이클로프로필이다.
몇몇 실시양태에서, L은 (CH2)m이고, m은 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, L은 (CH2)m이고, m은 1이다. 다른 실시양태에서, L은, 상기 B 고리 및 상기 C 고리가 융합되도록 부재한다.
몇몇 실시양태에서, n은 1이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는 사이클로프로필이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는 비치환된 사이클로프로필이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, C1-C4 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는 본 단락에서 정의된 바와 같고, n은 1이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는 본 단락에서 정의된 바와 같고, X는, CH2, C(CH3)2, CF2 및 CHCF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 단지 헤테로원자로서, 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 단지 헤테로원자로서, 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 이때 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-C4 알킬로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 단지 헤테로원자로서, 2개의 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 이때 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, C1-C4 알킬로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는 본 단락에서 정의된 바와 같고, X는 CH2 또는 O이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는 비치환된 6원 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 할로겐 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 6원 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 6원 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 고리는, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 6원 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는, 고리 내에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, 상기 B 고리는, 고리 내에 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는, 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는 이미다졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는 옥사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는 티아졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는 트라이아졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는 옥사다이아졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 본 단락의 몇몇 실시양태에서, 상기 B 고리는 비치환된다.
상기 B 고리 및 상기 C 고리가 융합되도록 L이 부재하는 몇몇 실시양태에서, 상기 C 고리는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 상기 B 고리 및 상기 C 고리가 융합되도록 L이 부재하는 하나의 실시양태에서, 상기 C 고리는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 상기 B 고리 및 상기 C 고리가 융합되도록 L이 부재하는 다른 실시양태에서, 상기 C 고리는 5원 내지 7원 사이클로알킬이다. 상기 B 고리 및 상기 C 고리가 융합되도록 L이 부재하는 다른 실시양태에서, 상기 C 고리는 페닐이다. 본 단락의 몇몇 실시양태에서, 상기 C 고리는 비치환된다.
L이 존재하는 몇몇 실시양태에서, 상기 C 고리는, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. L이 존재하는 다른 실시양태에서, 상기 C 고리는 비치환된 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 I(a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I(a)]
Figure pat00004
상기 식에서,
R1, X, Z1, L, n, 상기 A 고리, 상기 B 고리, 및 상기 C 고리는 본원에 기술된 바와 같고,
Z2, Z3, 및 Z4는, 각각 독립적으로, CRZ 및 NR8으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RZ는, 각각 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, CH2(C3-C6 사이클로알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, CH2(C4-C6 사이클로알콕시), CH2(C4-C6 티오사이클로알킬), 페닐, 벤질, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴; 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 각각, 이것이 부착되는 질소 원자가 다른 원자에 대해 3개의 결합을 갖는 경우 부재하거나, 또는 R8은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, CH2(C3-C6 사이클로알킬), C1-C6 할로알킬, CH2(C4-C6 사이클로알콕시), CH2(C4-C6 티오사이클로알킬), 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1은, X가 CH2, CF2, CH(CH3), CH(CF3), C(CH3)2, 또는 CH(OH)인 경우에만 N이고;
Z1이 N인 경우, Z2, Z3 또는 Z4 중 적어도 하나는 CRZ이고;
Z2 및 Z3가 각각 독립적으로 CRZ 및 NR8으로부터 선택되는 경우, Z2 및 Z3은, 이들 각각의 RZ 및 R8 치환기와 함께, 6원 아릴, 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있고;
Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 CRZ 및 NR8으로부터 선택되는 경우, Z3 및 Z4는, 이들 각각의 RZ 및 R8 치환기와 함께, 6원 아릴, 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있다.
화학식 I(a)의 몇몇 실시양태에서, R1은 H 및 CH3로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H이다. 다른 실시양태에서, R1은 CH3이다.
화학식 I(a)의 몇몇 실시양태에서, X는 CH2 또는 O이고; Z1은 C이고; Z2, Z3, 및 Z4는, 각각 독립적으로, CRZ, NH, 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 I(a)의 몇몇 실시양태에서, X는 CH2 또는 O이고; Z1은 C이고; Z2, Z3, 및 Z4는, 각각 독립적으로, CH 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I(a)의 몇몇 실시양태에서, X는 CH2이고; Z1은 N이고; Z2, Z3, 및 Z4은, 각각 독립적으로, CRZ, NH, 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 하나는 CRZ이다. 화학식 I(a)의 몇몇 실시양태에서, X는 CH2이고; Z1은 N이고; Z2, Z3, 및 Z4은, 각각 독립적으로, CH 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 하나는 CH이다.
화학식 I(a)의 몇몇 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I(a)의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 식에서,
R9는, 각각 독립적으로, 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C1-C4 알콕시)-C1-C2 알킬, 페닐, 벤질, C4-C6 헤테로사이클릴, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R9는 각각, 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, CH2CH2OCH3, C3-C4 사이클로알킬, 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C4 사이클로알킬, CH2-(C3-C4 사이클로알킬), CH2-(1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C4 사이클로알킬), 및 CH2-(C4 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I(a)의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
.
화학식 I(a)의 상기 실시양태 중 몇몇에서, R1은 H 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 I(b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I(b)]
Figure pat00010
상기 식에서,
R1, X, L, n, 상기 A 고리, 상기 B 고리, 및 상기 C 고리는 본원에 기술된 바와 같고,
Z1은 CH이고;
R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, CO2(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -CH2(C3-C6 사이클로알킬), 및 -CH2(C4-C6 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R2 및 R3이 각각 H 또는 할로가 아닌 경우, 이들 중 하나는 C1-C4 알킬이어야 한다.
화학식 I(b)의 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H,플루오로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, CO2(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -CH2(C3-C6 사이클로알킬), 및 -CH2(C4-C6 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R2 및 R3이 각각 H 또는 플루오로가 아닌 경우, 이들 중 하나는 C1-C4 알킬이어야 한다.
화학식 I(b)의 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I(b)의 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는,
Figure pat00011
가
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3이, 각각 독립적으로, H 또는 CH이고, X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개가 N이고;
X4 및 X5가 각각 독립적으로, N 또는 CH이고;
R5a 및 R5b가, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 벤질, -CH2(C3-C6 사이클로알킬); 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5a 및 R5b는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 임의적으로 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 3원 내지 5원 사이클로알킬; 또는 4원 또는 5원 사이클로알콕시를 형성할 수 있고;
R6a 및 R6b가, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 모노- 또는 다이-플루오로페닐, 벤질, -CH2(C3-C6 사이클로알킬), 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6a 및 R6b는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 임의적으로 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 3원 내지 5원 사이클로알킬; 또는 4원 또는 5원 사이클로알콕시를 형성할 수 있고;
R5a 및 R6a가 각각 H인 경우, R5b 및 R6b는 함께 3원 또는 4원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b 중 2개만 각각의 경우 H가 아닐 수 있고;
R7이 H, 비치환된 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 C4-C6 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11이 H, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 I, I(a) 및 I(b)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, Y는 O이다.
몇몇 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 H이다.
몇몇 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 H이고; R6a 및 R6b는, 각각 독립적으로, C1-C4 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 H이고; R6a는 H이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 H이고; R6a는 H이고; R6b는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 H이고; R6a는 메틸이고; R6b는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 H이고; R6a는 메틸이고; R6b는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, R5a 및 R6a는 각각 H이고; R5b 및 R6b는 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; Y는 O이다.
몇몇 실시양태에서, R7이 H 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 H, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R11은 H, 할로겐, 메틸, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는,
Figure pat00015
가
Figure pat00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5b, R5b, R6a, R6b, R7, R10 및 R11이 상기 정의된 바와 같고;
Y가 O인,
화학식 I, I(a) 및 I(b)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는,
Figure pat00017
가
Figure pat00018
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R11이 상기 정의된 바와 같은,
화학식 I, I(a) 및 I(b)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, R6는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬 또는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬 또는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는,
Figure pat00019
가
Figure pat00020
이고,
R6a 및 R6b가 상기 정의된 바와 같은,
화학식 I, I(a) 또는 I(b)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, R6a 및 R6b는, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R6a 및 R6b 중 하나가 페닐인 경우, 나머지 하나는 H이다. 몇몇 실시양태에서, R6a 및 R6b는 함께 C3-C6 사이클로알킬을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는,
Figure pat00021
가
Figure pat00022
이고,
R6a가 상기 정의된 바와 같은,
화학식 I, I(a) 또는 I(b)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, R6a는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R6는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는,
Figure pat00023
가
Figure pat00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12가 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
t가 0, 1 또는 2인,
화학식 I(a) 또는 I(b)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, R12는 플루오로이고, t는 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, t는 0이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는,
Figure pat00025
가
Figure pat00026
이고;
R12 및 t가 상기 정의된 바와 같은,
화학식 I(a) 또는 I(b)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, R12는 각각, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R12는 각각, F이고, t는 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는,
Figure pat00027
가
Figure pat00028
이고;
R12 및 t가 상기 정의된 바와 같은,
화학식 I(a) 또는 I(b)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, R12는 각각, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R12는 각각 F이고, t는 1 또는 2이다.
또한, 본원에서는, 상기 화학식 I, I(a) 및 I(b)의 각각의 실시양태의 특정 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00029
[화학식 I(a)]
Figure pat00030
[화학식 I(b)]
Figure pat00031
상기 식에서, 각각의 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00032
상기 식에서, 각각의 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00033
상기 식에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이고; R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C1-C4 알콕시)-C1-C2 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 F 또는 Cl이고; t는 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메틸이고; R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 F이고; t는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00034
상기 식에서, 각각의 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00035
상기 식에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이고; R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C1-C4 알콕시)-C1-C2 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 F 또는 Cl이고; t는 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메틸이고; R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 F이고; t는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00036
상기 식에서, R1, 상기 A 고리, Z1, X, 및 R6b는 본원에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00037
상기 식에서, R1, 상기 A 고리, Z1, X, 및 R6b는 본원에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00038
상기 식에서, R1, 상기 A 고리, Z1, X, 및 R6b는 본원에서 정의된 바와 같고, Y는 NH 또는 O이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00039
상기 식에서, R13은 각각 할로 또는 C1-C4 알킬이고, v는 0 내지 2이고; R1, X, 및 R6b는 본원에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R13은 각각 F 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00040
상기 식에서, R13은 각각 할로 또는 C1-C4 알킬이고, v는 0 내지 2이고; R1, X, 및 R6b는 본원에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R13은 각각 F 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00041
상기 식에서, R13은 각각 할로 또는 C1-C4 알킬이고, v는 0 내지 2이고; Y는 NH 또는 O이고; R1, X, 및 R6b는 본원에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이고; 상기 A 고리는 6원 아릴 또는 5원 헤테로아릴이고; Z1은 C 또는 N이고; X는 CH2 또는 O이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R13은 각각 F 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00042
상기 식에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C1-C4 알콕시)-C1-C2 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R9는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; R6b는 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 또는 임의적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R9는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 플루오로페닐 또는 다이-플루오로페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00043
상기 식에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C1-C4 알콕시)-C1-C2 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, R9는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; R6b는 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 또는 임의적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R9는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 플루오로페닐 또는 다이-플루오로페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서는 하기 구조식의 화학식 I(a)의 화합물이 제공된다:
Figure pat00044
상기 식에서, Y는 NH 또는 O이고; R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C1-C4 알콕시)-C1-C2 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6b는 본원에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, R9는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 임의적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R9는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬이고; R6b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 플루오로페닐 또는 다이-플루오로페닐이다.
또한, 본원에서는, 전술된 각각의 실시양태에 대응하는 실시양태가 제공되며, 이때 각각의 치환기는, 상기 실시양태에서 달리 명시적으로 제시되지 않는 한, 비치환된다.
화학식 I, I(a), I(b) 및 II(이후로 집합적으로 "화학식 I"으로서 지칭됨)의 특정 화합물은 하기를 포함하며, 이때 각각의 화합물은, 화학식 I의 아마이드를 형성하기 위한 하기 표 A의 "좌측" 아민(LHS 아민)과 하기 표 A의 "우측" 카복실산(RHS 산) 간의 축합의 결과이다. 단순화를 위해, 수소는 도시되지 않는다. LHS 아민과 RHS 산의 모든 가능한 조합이 고려되며, 이는 본 발명의 범주 이내이다.
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
Figure pat00058
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
Figure pat00078
Figure pat00079
Figure pat00080
Figure pat00081
Figure pat00082
Figure pat00083
Figure pat00084
Figure pat00085
하나의 실시양태에서, 본원에서는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
5a-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',5',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,6'-인다졸]-3'-카복스아마이드;
5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-페닐-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
5,5-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,7-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일)-5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복스아마이드;
6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(R)-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-2-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드;
5,5-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드;
6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
1-에틸-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복스아마이드;
1-에틸-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
(S)-1,1-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5,5-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-6,6-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(3,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드;
(S)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(R)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로사이클로헵타[c]피라졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드;
5-(3급-부틸)-N-((S)-7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드;
(S)-6-클로로-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복스아마이드;
(S)-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸-1-카복스아마이드;
(S)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸-1-카복스아마이드;
(R)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(R)-5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-(3급-부틸)-N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드;
(R)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
(R)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드;
1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드;
N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-클로로-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복스아마이드; 및
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드.
하나의 실시양태에서, 본원에서는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-페닐-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복스아마이드;
5,5-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,7-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일)-5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(R)-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
5,5-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
1-에틸-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
(S)-1,1-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-벤질-N-(3,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드;
(R)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드;
5-(3급-부틸)-N-((S)-7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(R)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(R)-5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-(3급-부틸)-N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드;
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드;
(R)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-3-카복스아마이드;
(R)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드;
1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드;
N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-클로로-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복스아마이드; 및
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드.
또다른 실시양태에서, 본원에서는, 하기 표 1, 2, 3, 4 및 5의 화합물로부터 선택되는 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 표 2의 화합물이다.
하나의 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-클로로-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(R)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-(2,3-다이플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
1-벤질-N-(3,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(퍼플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4'H,6'H-스파이로[사이클로펜탄-1,5'-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸]-3'-카복스아마이드;
(S)-1-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드;
(S)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드;
(S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드;
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-클로로-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드;
1-벤질-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
1-벤질-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(사이클로펜틸메틸)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(R)-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
(S)-1-(사이클로펜틸메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(사이클로헥실메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((S)-1-페닐에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(3,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복스아마이드;
(S)-1-(4-클로로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
6-이소프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복스아마이드;
(S)-1-에틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드;
5-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
5-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드;
(S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드;
(S)-1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드;
1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-c]피리미딘-1-카복스아마이드;
(S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
1-사이클로프로필-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(4-플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
1-(4-클로로벤질)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드;
(S)-1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2',3',5',6'-테트라하이드로-3H-스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-피란]-6-카복스아마이드;
(S)-5-벤질-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,6-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,5-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(2,5-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,3-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드;
7-에틸-7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드;
1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드; 및
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(4-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법의 하나의 예이며, 이때 "R"은 예시적인 반응식 2 내지 14 및 26 내지 35의 카복실산 중간체로부터 유도된 "우측" 구성 블록을 나타내거나(화학식 I에서 L이 부재하는 경우), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014/125444 호에 기술된 절차에 따라 제조된 것이다(L이 존재하는 경우). 반응식 15 내지 25는, 화학식 I, I(a) 및 I(b)의 화합물의 "좌측" 락탐 구성 블록을 제조하는 예시적인 방법을 도시한다.
반응식 1
Figure pat00086
반응식 2
Figure pat00087
반응식 3
Figure pat00088
반응식 4
Figure pat00089
반응식 5
Figure pat00090
반응식 6
Figure pat00091
반응식 7
Figure pat00092
반응식 8
Figure pat00093
반응식 9
Figure pat00094
반응식 10
Figure pat00095
반응식 11
Figure pat00096
이소티아졸은, NH2-SH를 NH2-OH로 치환함으로써, 반응식 11에 도시된 것과 동일한 방식으로 제조한다.
반응식 12
Figure pat00097
반응식 13
Figure pat00098
반응식 14
Figure pat00099
반응식 15
Figure pat00100
반응식 16
Figure pat00101
반응식 17
Figure pat00102
반응식 18
Figure pat00103
반응식 19
Figure pat00104
반응식 20
Figure pat00105
반응식 21
Figure pat00106
반응식 22
Figure pat00107
반응식 23
Figure pat00108
반응식 24
Figure pat00109
반응식 25
Figure pat00110
반응식 26
Figure pat00111
반응식 27
Figure pat00112
반응식 28
Figure pat00113
반응식 29
Figure pat00114
반응식 30
Figure pat00115
반응식 31
Figure pat00116
반응식 32
Figure pat00117
반응식 33
Figure pat00118
반응식 34
Figure pat00119
반응식 35
Figure pat00120
약학 조성물 및 투여
본원에서는, 본 발명의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물) 및 치료학적 비활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법도 제공된다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물은, 주위 온도 및 적절한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도로, 생리적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에게 비독성인 담체)와의 혼합에 의해 제형화될 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 바람직하게는, 어느 경우든, 약 3 내지 약 8이다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물은 pH 5의 아세테이트 완충액 중에 배합된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 멸균된다. 상기 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 비결정질 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
상기 조성물은 우수한 의학적 관례와 일치되는 방식으로 제형화, 용량화 및 투여된다. 이러한 맥락에서 고려할 인자는, 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 증상, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 투여되는 화합물의 "효과량"은, 이러한 고려사항에 의해 지배를 받을 것이며, 치료할 포유동물에게 치료 효과를 제공하도록 RIP1 키나아제 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 또한, 상기 효과량은, 정상 세포 또는 포유동물 전체에 독성인 양 미만일 것이다.
하나의 예로서, 정맥내로 또는 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 약 0.1 내지 100 mg/kg(환자 체중)/일, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg/일, 또는 다르게는 약 0.3 내지 15 mg/kg/일의 투여 범위 이내일 것이다.
또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐을 바람직하게는, 약 1 내지 약 1000 mg(예컨대, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 또는 1000 mg)의 본 발명의 화합물을 함유한다. 일일 투여량은, 특정 실시양태에서, 단일 일일 복용량으로서, 또는 하루 당 2 내지 6회의 분할된 복용량으로서, 또는 지속 방출형 형태로서 제공된다. 70 kg의 성인 인간의 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로, 약 7 mg 내지 약 1,400 mg일 것이다. 이러한 투여 체제는, 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 상기 화합물은 하루 당 1 내지 4회의 체제로, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회 투여될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 부작용을 최소화하거나 방지하면서 치료학적 이점을 제공하기 위해, 본 발명의 화합물의 낮은 복용량이 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외 및 비강내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소내 투여를 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정맥내 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 다른 활성제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충 용액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물의 우아한 외형(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물) 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충액, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 비독성이고, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노오스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염형성 짝이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN, 상표명), 플루로닉스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본 발명의 활성 약학적 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)은 또한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)의 지속 방출형 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출형 제제의 적합한 예는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 포함하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983]), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981]), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT, 상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 출원 제 133,988 A 호)을 포함한다. 지속 방출형 조성물은 또한, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀-포획된(liposomally entrapped) 화합물을 포함한다(문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985]; 문헌[Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980]; 미국 특허 제 4,485,045 호 및 제 4,544,545 호; 및 유럽 특허 출원 제 102,324A 호). 일반적으로, 리포좀은 작은(약 200 내지 800 옹스트롱) 단일박막(unilamellar) 유형이며(이때 지질 함량은 약 30 mol% 초과의 콜레스테롤임), 선택된 비율은 최적 요법에 대해 조절된다.
하나의 예로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태는 주위 온도에서 및 적절한 pH에서, 목적하는 정도의 순도로, 생리적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성인 담체)와 혼합함으로써 배합될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 임의의 범위이다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)은 pH 5에서 아세테이트 완충액 중에 배합된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태는 멸균 상태이다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결 건조된 제형로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본원에서 제공되는 적합한 경구 투여 형태의 예는, 약 1 내지 약 500 mg(예컨대, 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 80mg, 100mg, 150mg, 250mg, 300mg 및 500mg)의 본 발명의 화합물과 적합한 양의 무수 락토오스, 나트륨 크로스카르멜로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합하고, 이어서 PVP 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축한다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)의 약학 조성물은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함하는 모든 상표의 고정 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 지속-방출 제형은, 총 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께, 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입용으로 제조된 수용액은, 약 30 ml/hr 속도의 적합한 용량이 주입될 수 있도록 용액 1 ml당 약 3 내지 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충액, 세균발육정지제, 및 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
상기 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다.
따라서, 하나의 실시양태는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 실시양태는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
결합 표적이 뇌에 존재하는 경우, 본 발명의 특정 실시양태는, 혈액-뇌관문을 가로지르는 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 신경 질환에서의 잠재적 치료법으로서 충분한 뇌 침투를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 뇌 침투는, 설치류의 생체내 약물동태학적 연구에서 측정된 자유 뇌/혈장 비(Bu/Pu)를 평가함으로써, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법(예를 들어, 문헌[Liu, X. et al., J. PharmaCOl. Exp. Therap., 325:349-56, 2008] 참조)에 의해 평가된다.
특정 신경 질환은 혈액 뇌관문의 투과도 증가와 관련되어, 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)이 뇌에 용이하게 도입될 수 있다. 혈액 뇌관문이 온전한 상태로 남아 있는 경우, 이를 가로질러 분자를 수송하기 위한 몇몇 당분야의 공지된 접근법(예컨대, 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기반 방법 및 수용체 및 채널-기반 방법)이 존재한다. 혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 물리적 방법은, 비제한적으로 혈액 뇌관문을 완전히 우회하거나 혈액 뇌관문에 개구부를 형성하는 것을 포함한다.
우회 방법은, 비제한적으로 뇌로 직접 주사(예를 들어, 문헌[Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002] 참조), 간질 주입/대류-강화된 전달(예를 들어, 문헌[Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994] 참조), 및 뇌에 전달 장치 이식(예를 들어, 문헌[Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003] 참조; 및 글라이아델 웨이퍼(Gliadel Wafers, 상표명; 가일포드 파마슈티컬(Guildford Pharmaceutical))를 포함한다.
상기 뇌관문에 개구부를 형성하는 방법은, 비제한적으로, 초음파(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0038086 호 참조), 삼투압(예컨대, 고장성 만니톨을 투여함으로써(문헌[Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)]), 및 예를 들어 브래드키닌 또는 투과제 A-7에 의한 투과화(예를 들어, 미국 특허 제 5,112,596 호, 제 5,268,164 호, 제 5,506,206 호, 및 제 5,686,416 호 참조)를 포함한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 지질-기반 방법은, 비제한적으로 혈액 뇌관문의 맥관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링되는 리포좀 내에 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 캡슐화하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0025313 호 참조), 및 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 저밀도 지단백질 입자(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0204354 호 참조) 또는 아포지단백질 E(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0131692 호 참조)로 코팅하는 것을 포함한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는, 수용체 및 채널-기반 방법은, 비제한적으로 글루코코르티코이드 차단제를 사용하여 혈액 뇌관문의 투과도를 증가시키는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0065259 호, 제 2003/0162695 호, 및 제 2005/0124533 호 참조), 칼륨 채널을 활성화하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2005/0089473 호 참조), ABC 약물 전달제를 억제하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0073713 호 참조), 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 트랜스페린으로 코팅하고 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0129186 호 참조), 및 항체를 양이온화하는 것(예를 들어, 미국 특허 제 5,004,697 호 참조)을 포함한다.
뇌내 사용을 위해, 특정 실시양태에서, CNS의 뇌척수액 저장소 내로의 주입에 의해 연속적으로 상기 화합물이 투여될 수 있지만, 볼루스(bolus) 주입이 허용될 수 있다. 억제제가 뇌실 내로 투여되거나, 또는 다른 방식으로 CNS 또는 척수액 내로 도입될 수 있다. 유치 카테터(indwelling catheter) 및 연속 투여 수단, 예컨대 펌프의 사용에 의해 투여가 수행될 수 있거나, 또는 서방성 비히클의 이식, 예를 들어, 뇌내 이식에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제가 만성적으로 이식된 삽입관을 통해 주사될 수 있거나, 또는 삼투압 미니펌프의 보조로 만성적으로 주입될 수 있다. 소형 튜빙(tubing)을 통해 뇌실에 단백질을 전달하는 피하 펌프가 이용가능하다. 고도로 정교한 펌프가 피부를 통해 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술을 시술하지 않으면서 설정될 수 있다. 피하 펌프 기구 또는 완전 이식형 약물 전달 시스템을 통한 연속적인 뇌실내 주입을 수반하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 문헌[Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl., 24:271, 1987]; 및 문헌[DeYebenes, et al., Mov. Disord. 2:143, 1987]에 기술된 바와 같이, 알츠하이머 질환 환자 및 파킨슨 질환에 대한 동물 모델에게 도파민, 도파민 효능제, 및 콜린작용성 효능제를 투여하기 위해 사용되는 것들이다.
증상 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 RIP1 키나아제 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 상기 경로에 의해 매개되고 염증 및/또는 세포괴사형 세포 사멸과 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 과민성 대장 장애(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 심근 경색증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 아테롬성 동맥경화증, 신장, 간 및 폐의 허혈성-재관류 손상, 시스플라틴-유도된 신장 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 췌장염, 건선, 색소성 망막염, 망막 변성, 만성 신장 질환, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 질환 및 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는데 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 과민성 대장 장애이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군(IBS), 크론병, 또는 궤양성 대장염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 신장, 간 및 폐의 허혈성-재관류 손상이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 만성 신장 질환이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이다.
몇몇 실시양태에서, 치료할 질환 또는 장애는, 염증성 대장 질환(예컨대, 크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염(예컨대, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추관절염, 통풍, 전신 발생 소아 특발성 관절염(SoJIA), 건선성 관절염), 전신 홍반성 루프스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 피부경화증, 항-인지질 증후군(APS), 혈관염, 간 손상/질환(비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담즙성 질환, 원발성 경화 담관염(PSC), 아세트아미노펜 독성, 간독성), 신장 손상(신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물(예컨대, 시스플라틴)의 투여, 급성 신장 손상(AKI)), 소아 지방변증, 자가면역 특발성 혈소판감소 자색반증, 이식 거부증, 고형 장기의 허혈성 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 뇌혈관 장애(CVA, 뇌졸중), 심근 경색증(MI), 아테롬성 동맥경화증, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 척수 근육 위축증(SMA), 알레르기성 질환(예컨대, 천식 및 아토피성 피부염), 다발성 경화증, 유형 I 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 유육종증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소(ICE, 카스파제-1으로도 공지됨)-관련 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군(TRAPS), 치주염, NEMO-결핍 증후군(F-카파-B 필수 조절제 유전자(IKK 감마 또는 IKKG로도 공지됨) 결핍 증후군), HOIL-1 결핍증(RBCKl로도 공지됨; 헴(heme)-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가아제-1 결핍증), 선형 유비퀴틴 쇄 조립 복합체(LUBAC) 결핍 증후군, 혈액학적 및 고형 장기 악성 종양, 세균 감염 및 바이러스 감염(예컨대, 결핵 및 인플루엔자), 및 리소좀 축적증(특히, 고셰병, 및, 예를 들어 GM2, 강글리오사이드 축적증, 알파-만노사이드 축적증, 아스파틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스터 축적증, 만성 헥소사미니다제 A 결핍증, 시스틴 축적증, 다논병, 파브리병, 파버병, 푸코사이드 축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오사이드 축적증, 점액지질증, 소아 자유 시알산 축적증, 청소년 헥소사미니다제 A 결핍증, 크라베병, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 이염색 백색질형성장애, 점액다당질증장애, 다중 설파타제 결손증, 니만-피크병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 피크노디소토시스, 샌드호프병, 쉰들러병, 시알산 축적증, 테이-삭스병 및 및 월만병)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원에서는 본 발명의 화합물의 요법에서의 용도가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서는 상기 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에서는 상기 질환 및 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에서는, 치료가 필요한 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질환 또는 장애는 과민성 대장 장애(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 심근 경색증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 아테롬성 동맥경화증, 신장, 간 및 폐의 허혈성-재관류 손상, 시스플라틴-유도된 신장 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 췌장염, 건선, 색소성 망막염, 망막 변성, 만성 신장 질환, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에서는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질환 또는 장애는 과민성 대장 장애(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 심근 경색증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 아테롬성 동맥경화증, 신장, 간 및 폐의 허혈성-재관류 손상, 시스플라틴-유도된 신장 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 췌장염, 건선, 색소성 망막염, 망막 변성, 만성 신장 질환, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에서는, 치료가 필요한 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질환 또는 장애는 과민성 대장 장애(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 크론병, 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경구적으로 허용가능한 약학 조성물로서 상기 포유도움ㄹ에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은, 본원에 제시된 질환 및 장애의 치료에서, 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제와 임의의 조합으로서 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 상기 언급된 것들로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 치료제와 조합으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2016/027253 호에서 인용된 바와 같은 다른 치료제와 조합될 수 있으며, 상기 특허 공개의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다. 상기 실시양태에서는, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2016/027253 호에서 인용된 조합물 중 RIP1 키나아제를 억제하는 화합물이 본원의 화학식 I의 화합물로 대체된다.
본원에서 "조합"은, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 본 발명의 화합물, 또는 하나 이상의 추가 치료제의 임의의 혼합물 또는 순열을 지칭한다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제의 동시 또는 순차 전달을 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 형태를 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 달리 문맥상 분명하게 하지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 제형을 포함할 수 있다. 투여 형태, 투여 경로 및 약학 조성물은 비제한적으로 본원에 기재된 것을 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
이러한 실시예는 숙련자가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조 및 사용하도록 하는 안내를 제공하는 역할을 한다. 본 발명의 특정 실시양태가 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
기술된 실시예에서의 화학 반응은 다수의 본 발명의 다른 화합물을 제조하도록 용이하게 개조될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 이러한 대안적 방법도 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물의 합성은, 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기술된 것 이외의 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건의 관행적 변형을 수행함으로써, 성공적으로 수행될 수 있다.
하기 실시예에서는, 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도가 섭씨로 개시된다. 시판 시약은 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 랑케스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였으며, 달리 제시되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 개시되는 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여(달리 언급하지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행하였으며, 반응 플라스크는 전형적으로, 시린지를 통한 기재 및 시약의 도입을 위한 고무 격막을 구비하였다. 유기기구는 오븐-건조되고/되거나 열-건조되었다. 1H NMR 스펙트럼(ppm으로 보고됨)은, 트라이메틸실란(TMS) 또는 잔류 중수소-비치환된 용매 피크를 기준 표준으로서 사용하여, 중수소-치환된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용매 용액 중에서 수득되었다. 피크 다양성이 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항, br (넓음), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 커플링 상수는, 제공되는 경우, Hz(Hertz)로 보고된다.
하기 실시예에서는, LCMS 방법을 하기 조건에 따라 10 또는 30분 동안 수행하였다:
애질런트(Agilent) 10 min LCMS 방법: 실험은, 애질런트 MSD (6140) 질량 분광계와 커플링된 애질런트 1290 UHPLC 상에서, 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 수행하였다. LC 분리는, 페노메넥스(Phenomenex) XB-C18, 1.7mm, 50 × 2.1 mm 칼럼을 0.4 ml/min의 유속으로 사용하였다. 용매 A는 물(0.1% FA 포함)이고, 용매 B는 아세토나이트릴(0.1% FA 포함)이었다. 구배는 7 min에 걸쳐 2 - 98% 용매 B를 유지하였고, 1.5 min에 걸쳐 98% B를 유지하였고, 이어서 1.5 min 동안 평형화시켰다. LC 칼럼 온도는 40℃였다. UV 흡광도는 220 nm 및 254 nm에서 수집하였으며, 질량 스펙트럼 전체 스캔을 모든 실험에 적용하였다.
애질런트 30 min LCMS 방법: 실험은, 애질런트 MSD 질량 분광계와 커플링된 애질런트 1100 HPLC 상에서, 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하여 수행하였다. LC 분리는, 애질런트 이클립스(Eclipse) XDB-C18(3.5mm, 100 × 3.0 mm) 칼럼을 0.7 ml/min 유속으로 사용하였다. 용매 A는 물(0.1% FA 포함)이고, 용매 B는 아세토나이트릴(0.1% FA 포함)이었다. 구배는 25.5 min에 걸쳐 2 - 98% 용매 B를 유지하였고, 2.5 min에 걸쳐 98% B를 유지하였고, 이어서 1.5 min 동안 평형화시켰다. UV 흡광도는 220 nm 및 254 nm에서 수집하였으며, 질량 스펙트럼 전체 스캔을 모든 실험에 적용하였다.
시약, 반응 조건 또는 장치를 기술하는데 사용되는 모든 약어는, 하기 약어 목록에 개시되는 정의와 일치하는 것으로 의도된다. 개별적인 본 발명의 화합물의 화학명은 전형적으로, 켐드로우(ChemDraw) 명명법 프로그램의 구조 명명법 특징을 사용하여 수득하였다.
약어
ACN: 아세토나이트릴,
Boc: 3급-부톡시카보닐,
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드,
DMSO: 다이메틸설폭사이드,
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피,
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광법,
RP: 역상,
RT 또는 RT: 체류 시간,
SEM: 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸,
THF: 테트라하이드로퓨란.
제조 실시예
실시예 1: 합성 방법 A
합성 방법 A에 따라, 5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸- 3-카복실산 및 유사한 카복실산 시스템을 하기 단락에 따라, 또는 문헌[J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727]; 및 문헌[J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816]; 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014023258 A1 호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00121
단계 1: 5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 메탄올(10 mL) 중의 에틸 5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트(200 mg, 0.907 mmol)의 교반된 용액에 2M LiOH 용액(0.69 mL, 1.36 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 물에 재용해시키고, 1N HCl로 중화시켰다. 결과적인 석출된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여, 5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(120 mg, 69% 수율)을 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00122
단계 2: 5a-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드
나사형 캡이 있는 바이알에, 5a-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(20mg, 0.104 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(51 mg, 0.1357 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온 하이드로클로라이드(26 mg, 0.115 mmol)를 넣고, N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 트라이메틸아민(0.101 mL, 0.728 mmol)을 가하고, 이 바이알을 캡핑하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 5a-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드(12mg, 31%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.09 - 0.00 (m, 1H). LC-MS RT = 4.98 min, m/z = 367.2(M+H)+.
실시예 2: 방법 A'
Figure pat00123
단계 1: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',5',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,6'-인다졸]-3'-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(0.350 mL) 중의 1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1',4',5',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,6'-인다졸]-3'-카복실산 (68 mg, 0.21 mmol)의 용액에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(40 mg, 0.21 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(86 mg, 1.3527 mmol) 및 트라이에틸아민(0.171 mL, 0.0012 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 메탄올(2 mL) 및 다이옥산 중 4M HCl 용액(0.135 mL, 3.66 mmol)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',5',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,6'-인다졸]-3'-카복스아마이드(9 mg, 12% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 4H). LC-MS RT = 4.64 min, m/z = 367.2(M+H)+.
실시예 3: 방법 B
합성 방법 B에 따라, 5-(3급-부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산 및 유사한 카복실산 시스템을 하기 단락에 따라 또는 문헌[J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727]; 및 문헌[J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816]; 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014023258 A1 호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00124
5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
나사형 캡이 있는 바이알에, (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온 하이드로클로라이드(30mg, 0.131 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(75 mg, 0.197 mmol), 5-(3급-부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(35 mg, 0.157 mmol)을 넣고, N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, 트라이메틸아민(0.127 mL, 0.918 mmol)을 가하고, 이 바이알을 캡핑하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(9 mg, 14%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.77 (m, 1H), 7.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H). LCMS RT = 5.52 min, m/z = 397.2[M+H]+.
실시예 4: 방법 B'
Figure pat00125
단계 1: N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드
나사형 캡이 있는 바이알에, 1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산 (44 mg, 0.247 mmol), 3-[비스(다이메틸아미노)메틸륨일]-3H-벤조트라이아졸-1-옥사이드헥사플루오로포스페이트(127 mg, 0.3367 mmol), (3S)-3-아미노-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(40 mg, 0.225 mmol)을 넣고, N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, 트라이메틸아민(0.094 mL, 0.673 mmol)을 가하고, 이 바이알을 캡핑하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, N-((S)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드(10.4 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 1H), -0.05 - -0.14 (m, 1H). LCMS RT = 4.21 min, m/z = 339.1[M+H]+.
실시예 5: 방법 C
합성 방법 C에 따라, 5-3급-부톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)- 6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산 및 유사한 카복실산 시스템을 하기 단락에 따라 또는 문헌[J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727]; 문헌[J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816]; 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014023258 A1 호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00126
단계 1: 3급-부틸 (S)-3-((5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바모일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-3급-부톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산(455 mg, 1.15 mmol)의 용액에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(200 mg, 1.0405 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(524.83 mg, 1.3527 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.27 mL, 7.2837mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 3급-부틸 (S)-3-((5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바모일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(523 mg, 88%)를 무색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.62min, m/z = 572.1 [M+H]+.
Figure pat00127
단계 2: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
메탄올 중의 3급-부틸 3-[[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]카바모일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(523 mg, 0.915 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4M HCl 용액(0.915 mL, 3.66 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(317 mg, 92%)를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.77min, m/z = 342.1 [M+H]+.
Figure pat00128
단계 3: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드
다이클로로메탄 중의 N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(30 mg, 0.07941 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.0416 mL, 0.2382 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물에, 2,2,2-트라이플루오로에틸트라이플루오로메탄설포네이트(24.70 mg, 0.1032 mmol)를 가하고, 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드(13mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 5.6 Hz, 2H).
실시예 6: 방법 D
Figure pat00129
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-페닐-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복스아마이드
Figure pat00130
단계 1: 3급-부틸 2-[[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]카바모일]-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-5-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-3급-부톡시카보닐-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복실산(500 mg, 1.78 mmol)의 용액에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(376 mg, 1.96 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(288 mg, 2.13 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(409 mg, 2.13 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(3 x 15 mL) 및 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 2-[[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]카바모일]-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-5-카복실레이트(800 mg, 99% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 456.
Figure pat00131
단계 2: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 2-[[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일] 카바모일]-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-5-카복실레이트(780 mg, 1.71 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(802 mg, 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.29 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 356.
Figure pat00132
단계 3: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-페닐-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복스아마이드
톨루엔(5 mL) 중의 N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(197 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 구리(II) 아세테이트(8 mg, 0.04 mmol), 테트라데칸산(19 mg, 0.08 mmol), 2,6-루티딘(45 mg, 0.42 mmol) 및 페닐보론산(77 mg, 0.63 mmol)을 산소(15 Psi) 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-페닐-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카복스아마이드(2.5 mg, 1.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.93(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.54 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 434 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H). LCMS RT = 2.45min, m/z = 432.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.45 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 432.2.
실시예 7: 방법 E
Figure pat00133
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
및
7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
단계 1:
Figure pat00134
에틸 2-다이아조-2-(4-하이드록시-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트
테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 에틸 2-다이아조아세테이트(8.0g, 70.1mmol) 및 2-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(5.0g, 43.8 mmol)의 용액에 리튬 다이이소프로필아마이드(테트라하이드로퓨란 중 2M, 39.5 mL, 79.0 mmol)를 -78℃에서 질소 하에 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드(60 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-다이아조-2-(4-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로피란-4-일)아세테이트(4.0g,40% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00135
단계 2: 에틸 5-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트 및 에틸 7-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
피리딘(20mL) 중의 에틸 2-다이아조-2-(4-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로피란-4-일)아세테이트(3.0g, 13.1mmol)의 용액에 인 옥시클로라이드(8.06g, 52.6mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 mL)에 부었다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 위치 이성질체들의 혼합물을 수득하고, 이를 추가로 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 15-45% 아세토나이트릴)로 정제하여, 에틸 5-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(300mg, 10.9% 수율) 및 에틸 7-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(300mg, 1.427mmol, 10.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00136
단계 3: 5-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(3mL) 및 물(3mL) 중의 에틸 5-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(100mg, 0.48mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(320 mg, 7.61mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 이어서 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 5-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(80mg, 92.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00137
단계 4: 5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(60mg, 0.31mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(50mg, 0.37mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(72 mg, 0.37 mmol) 및 5-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(63 mg, 0.34mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 28-58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(55.7 mg, 49% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97(m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.70(m, 1H), 4.61 - 4.57(m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87- 2.82(m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.77min, ESI+ 실측치 [M+H] = 357.0.
Figure pat00138
단계 5: 7-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(3mL) 및 물(3mL) 중의 에틸 7-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(100mg, 0.48mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(320 mg, 7.61mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 이어서 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 7-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]h피라졸-3-카복실산(약 80mg, 92.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00139
단계 6: 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(60mg, 0.31mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(50mg, 0.37mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(72 mg, 0.37 mmol) 및 7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(63 mg, 0.34mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 25-48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-2,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(39.8mg, 35% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.91(m, 1H), 4.77- 4.75(m, 1H), 4.62 - 4.56(m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.12(m, 1H), 3.62 - 3.60(m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.73(m, 1H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.76min, ESI+ 실측치 [M+H] = 357.0.
실시예 8: 방법 F
Figure pat00140
(S)-5,5-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
및
(S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00141
단계 1: 에틸 2-다이아조-2-(4-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일) 아세테이트
테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 2,2-다이메틸테트라하이드로피란-4-온(5.0g, 39.0mmol) 및 에틸 다이아조아세테이트(7.1g, 62.4mmol)의 용액에 리튬 다이이소프로필아마이드(테트라하이드로퓨란 중 2M, 35.1mL, 70.2mmol)를 -78℃에서 질소 하에 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드(60 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-다이아조-2-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-테트라하이드로피란-4-일) 아세테이트(6.0 g,63.5% 수율)를 백색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다:
Figure pat00142
단계 2: 에틸 5,5-다이메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트 및 에틸 7,7-다이메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
피리딘(60mL) 중의 에틸 2-다이아조-2-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-테트라하이드로피란-4-일) 아세테이트(3.0g, 12.38mmol)의 용액에 인 옥시클로라이드(7.6g, 49.53mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(30mL)에 부었다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 7,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트와 에틸 7,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(1.0g, 36% 수율, 1:1 혼합물)의 혼합물을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.62min, m/z = 224.8[M+H]+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.615min, ESI+ 실측치 [M+H] = 224.8.
Figure pat00143
단계 3: 5,5-다이메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산 및 4,4-다이메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(10mL) 및 물(10mL) 중의 에틸 5,5-다이메틸-4,7-다이하이드로-2H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트 및 에틸 7,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(200mg, 0.9mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(299 mg, 7.1 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 1M 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5,5-다이메틸-4,7-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산과 7,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산의 조질 혼합물(120mg, 68.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00144
단계 4: (S)-5,5-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(100mg, 0.52mmol)의 용액에 5,5-다이메틸-4,7-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산과 7,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-2H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산의 혼합물(118mg, 0.60mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(83mg, 0.62mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(99mg, 0.52mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17-37% 아세토나이트릴)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 5,5-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,7-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(59mg, 30.7% 수율): 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97(m, 1H), 4.71(s, 2H), 4.62 - 4.57(m, 1H), 4.39 - 4.36(m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68(s, 2H), 1.25(s, 6H). LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79min, ESI+ 실측치 [M+H] = 371.0.
백색 고체로서 7,7-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,5-다이하이드로-2H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(20mg, 10.4% 수율): 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ 13.10 (s, 1H), 7.99(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34- 7.22(m, 3H), 4.87 - 4.80(m, 1H), 4.55 - 4.49(m, 1H), 4.42 - 4.37(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 -2.20(m, 2H), 1.39(s, 6H). LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78min, ESI+ 실측치 [M+H] = 371.0.
실시예 9: 방법 G
Figure pat00145
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00146
단계 1: 에틸 5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
다이메틸설폭사이드(10mL) 중의 2-페닐테트라하이드로피란-4-온(1.00g, 5.68mmol)의 용액에 에틸 다이아조아세테이트(0.32g, 2.84 mmol) 및 피롤리딘(40.3mg, 0.57mmol)을 질소 보호 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 물(3 x 50 mL) 및 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(180mg, 12% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.70min, ESI+ 실측치 [M+H] = 273.
Figure pat00147
단계 2: 5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
에탄올(4mL) 및 물(4mL) 중의 에틸 5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(100mg, 0.37mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(154mg, 3.67mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 1M 염산으로 pH를 5로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(89mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.62min, ESI+ 실측치 [M+H] = 245.
Figure pat00148
단계 3: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(88.0mg, 0.36mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(58mg, 0.43mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(83 mg, 0.43mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(76mg, 0.40mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모니아 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(24mg, 16% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 9H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H). LCMS RT = 1.88min, m/z = 419[M+H]+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10-80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.88/min, ESI+ 실측치 [M+H] = 419.
실시예 10: 방법 H
Figure pat00149
6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복스아마이드
Figure pat00150
단계 1: (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일) 메탄올
N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL) 중의 (1H-이미다졸-4-일) 메탄올(5.0g, 51.0mmol) 및 트라이에틸아민(15.5g, 152.9mmol)의 용액에 (클로로메탄트리틸)트라이벤젠(15.6 g, 56.1 mmol)을 천천히 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(300 mL)에 부었다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 다이옥산(300 mL)으로 재결정화시켜, (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올(9.8g, 56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.43 - 7.39(m, 9H), 7.29(s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.72(s, 1H), 4.89- 4.86(m, 1H), 4.33 - 4.32(d, J= 5.6 Hz, 2H).
Figure pat00151
단계 2: 에틸 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로파노에이트
N,N-다이메틸폼아마이드(400mL) 중의 (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올(6.0g, 17.6mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 1.4 g, 35.2mmol)를 분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 2-브로모프로파노에이트(6.4 g, 35.2 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 추가로 15시간 동안 교반하고, 수성 포화된 암모늄 클로라이드(300 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로파노에이트(2.0g, 26% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐) RT = 0.81min, m/z = 449.1[M-C2H5+CH3+ Na]+.
Figure pat00152
단계 3: 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로판-1-올
메탄올(40mL) 중의 에틸 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로파노에이트(2.00 g, 4.54mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.86 g, 22.70 mmol)를 소분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드(40 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로판-1-올(1.30g, 72% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다:
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.80min, ESI+ 실측치 [M+Na] = 421.1.
Figure pat00153
단계 4: 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(20mL) 중의 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로판-1-올(1.3g, 3.26mmol) 및 트라이에틸아민(1.0 g, 9.79mmo)의 용액에 4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드(0.8g, 3.91mmol)를 소분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 중탄산 나트륨(2 x 15 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(1.8 g, 99% 수율)를 무색 오일로서 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.86 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 553.1.
Figure pat00154
단계 5: 2-((1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
2,2,2-트라이플루오로아세트산(20 mL) 중의 2-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(1.8g, 3.26mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 2-((1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(1.0g, 99% 수율)를 오일로서 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.64min, ESI+ 실측치 [M+H] = 310.9.
Figure pat00155
단계 6: 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진
N,N-다이메틸폼아마이드(20mL) 중의 2-((1H-이미다졸-4-일)메톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(1.0 g, 3.22mmol) 및 세슘 카보네이트(3.2 g, 9.67mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물(40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진(0.2g, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.19 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 139.1.
Figure pat00156
단계 7: 에틸 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복실레이트
아세토나이트릴(2mL) 중의 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진(0.20g, 1.45mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.70 g, 5.79mmol)의 용액에 -40℃에서 에틸 클로로포메이트(0.24 g, 2.17mmol)를 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔,100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복실레이트(0.09g, 30% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.52min, m/z = 211.2[M+H]+. LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.52min, ESI+ 실측치 [M+H] = 211.2.
Figure pat00157
단계 8: 리튬 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복실레이트
에탄올(8mL) 및 물(4mL) 중의 에틸 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복실레이트(90mg, 0.43mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(180mg, 4.28mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 리튬 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복실레이트(71 mg, 90.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00158
단계 9: 6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 리튬 6-메틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복실레이트(71mg, 0.39mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(53 mg, 0.39mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50mg, 0.26mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(75mg, 0.39mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-카복스아마이드(37 mg, 39% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.39-8.36(m, 1H), 7.50 - 7.48(m, 1H), 7.32-7.30(m, 2H), 7.29 - 7.24(m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.95(m, 1H), 4.78- 4.73(m, 2H), 4.60- 4.56(m, 2H), 4.52 - 4.39(m, 1H), 3.84- 3.83(m, 1H), 3.65-3.62(m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 3H). LCMS RT = 1.21min, m/z = 357.2[M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.21min, ESI+ 실측치 [M+H] = 357.2.
실시예 11: 방법 I
Figure pat00159
6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00160
단계 1: 에틸 2-(((5-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트
테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 (5-메틸피리딘-2-일)메탄아민(1.00 g, 8.19mmol) 및 트라이에틸아민(1.24g, 12.28mmol)의 용액에 에틸 옥살릴클로라이드(1.23g, 9.00mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 탄산 나트륨(20 mL)으로 켄칭하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-[(5-메틸-2-피리딜)메틸아미노]-2-옥소-아세테이트(1.20mg, 66% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (br., s, 1H), 7.46 - 7.44(m, 1H), 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Figure pat00161
단계 2: 에틸 6-메틸이미다조[1, 5-a]피리딘-3-카복실레이트
에틸 2-[(5-메틸-2-피리딜)메틸아미노]-2-옥소-아세테이트(1.0g, 4.5mmol) 및 인 옥시클로라이드(28.0 g, 182.6mmol)의 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(20 mL)에 붓고, 수성 포화된 중탄산 나트륨(20 mL)을 가하여 pH를 8로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 6-메틸이미다조[1,5a]피리딘-3-카복실레이트(250mg, 27.2% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간: 0.74min, ESI+ 실측치 [M+H] = 204.8.
Figure pat00162
단계 3: 에틸 6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(5mL) 중의 에틸 6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(200mg, 0.98mmol)의 용액을 10% Pd/C(200mg, 0.19mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 수소화시키고(50 psi), 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 에틸 6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(200mg, 98.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.75 - 4.70(m, 1H), 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.68 - 3.62(m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H).
Figure pat00163
단계 4: 6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
에탄올(10mL) 및 물(5mL) 중의 에틸 6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(300mg, 1.4mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록사이드(345mg, 14.4mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 리튬 6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 수득하였다.
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 조질 리튬 6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(70mg, 0.39mmol)의 용액에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50mg, 0.26mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(53mg, 0.39mmol) 및 N-1-((에틸아민)에틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(75mg, 0.39mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 49% 아세토나이트릴)로 정제하여, 6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(29 mg, 31.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.25(m, 1H), 7.50 - 7.47(m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 0.99 (d, J= 6.4 Hz, 3H). LCMS (물(0.1% NH4OH) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.90min, ESI+ 실측치 [M+H] = 355.2.
실시예 12: 방법 J
Figure pat00164
N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00165
단계 1: 에틸 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
다이메틸설폭사이드(20mL) 중의 4-페닐사이클로헥산온(2.0 g, 11.48mmol)의 용액에 피롤리딘(40.8mg, 0.57mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고, 에틸 2-다이아조아세테이트(654.8mg, 5.74mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(830 mg, 53% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 3H). LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.99min, ESI+ 실측치 [M+H] = 271.2.
Figure pat00166
단계 2: 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(8mL) 및 물(8 mL) 중의 에틸 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(400mg, 1.5mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(354mg, 14.8mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 22시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 1M 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하여, 조질 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(320 mg, 89.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.67min, ESI+ 실측치 [M+H] = 242.9.
Figure pat00167
단계 3: N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(189 mg, 0.78 mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(105mg, 0.78mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(100mg, 0.52mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(150mg, 0.78mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 수화물) 중 40-70% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(77 mg, 34% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H). LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.03 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 417.2.
실시예 13: 방법 K
Figure pat00168
단계 1: 에틸 2-옥소-2-[2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]아세테이트
에탄올(45mL) 중의 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산온(15.0g, 90.3mmol)의 용액에 에탄올(36mL) 중의 나트륨 에톡사이드(6.8 g, 100.0 mmol)의 용액 및 이어서 다이에틸옥살레이트(13.19g, 90.29mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 에틸 2-옥소-2-[2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]아세테이트(33.0 g, 138% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS (물(0.04% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.861min, ESI+ 실측치 [M+H] = 266.9.
Figure pat00169
단계 2: (R)-에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 및 (S)-에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
빙초산(33mL) 중의 에틸 2-옥소-2-[2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]아세테이트(33.0 g, 90.3 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(6.2g, 124.0mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 중탄산 나트륨으로 pH를 8로 조절하였다. 생성 혼합물을 메탄올 및 다이클로로메탄(3 x 300 mL, 메탄올/다이클로로메탄= 5:95)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 라세미체인 에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(5.0 g,21% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 500 mg의 배취 내에서, 거울상 이성질체들을 SFC로 분리하여, 임의로 지정된 거울상 이성질체를 수득하였다:
피크 1 (체류 시간: 3.36 min): (R)-에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(180 mg, 36% 수율);
피크 2(체류 시간 3.66 min): (S)-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(132mg, 26% 수율);
SFC 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스(Lux Cellulose)-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5.5min 내에 5% → 40% B, 3 min 동안 40% B, 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B, 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 14: 방법 L
Figure pat00170
(5R)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5R)-2-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드
단계 3:
(R)-에틸 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 및 (R)-에틸 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복실레이트
Figure pat00171
N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 중의 임의로 지정된 에틸 (R)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(180mg, 0.69mmol)의 용액에 탄산 칼륨(104mg, 0.76mmol)을 가했다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(86 mg, 0.60mmol)를 가하고, 15시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 분취용-TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (R)-에틸 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(Rf = 0.2, 72 mg, 37% 수율) 및 (R)-에틸 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복실레이트(Rf = 0.5, 53 mg, 28% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.35(m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15(m, 1H), 2.81 - 2.50(m, 3H), 2.38 - 2.40(m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.835min, m/z = 276.9[M+H]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.37 - 4.32(m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.15 - 3.09(m, 1H), 2.88 - 2.83(m, 1H), 2.72-2.63(m, 2H), 2.49 - 2.30(m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.835min, ESI+ 실측치 [M+H] = 276.9, 및 체류 시간 0.895min, ESI+ 실측치 [M+H] = 276.9.
단계 4: (R)-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산
Figure pat00172
에탄올(5mL) 및 물(2mL) 중의 임의로 지정된 에틸 (R)-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실레이트(72mg, 0.26mmol)의 용액에 수산화 칼륨(73mg, 1.3mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고, 1M 염산으로 pH를 3으로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, (R)-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(52mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS (물(0.04% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.10min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.0.
Figure pat00173
단계 5: (5R)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4mL) 중의 (R)-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(52mg, 0.20mmol)의 용액에 1-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(62 mg, 0.46mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(88 mg, 0.46 mmol), 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(88 mg, 0.46 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.225% 폼산) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5R)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드(21 mg, 25% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33- 7.22(m, 3H), 4.97 - 4.94(m, 1H), 4.60 - 4.56(m, 1H), 4.37- 4.31(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.12 - 3.07(m, 1H), 2.85 - 2.81(m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.21(m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.64 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.2.
Figure pat00174
단계 6: (R)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복실산
에탄올(5mL) 및 물(2mL) 중의 에틸 (R)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실레이트(53 mg, 0.19mmol)의 용액에 수산화 칼륨(62 mg, 1.1 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고, 1M 염산으로 pH를 3으로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, (R)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(53 mg, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.16 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.0.
Figure pat00175
단계 7: (5R)-2-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4mL) 중의 (5R)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(53mg, 0.21 mmol)의 용액에 메틸 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(121 mg, 0.64 mmol), 1-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(86 mg, 0.64 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(122 mg, 0.64 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.225% 폼산) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5R)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드(33 mg, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.03 - 4.97(m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.12 - 3.05(m, 1H), 2.87 - 2.30(m, 4H), 2.26 - 2.22(m, 1H), 1.77 -1.71(m, 1H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 7 min에 걸쳐), 체류 시간 6.00min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.1.
실시예 15: 방법 M
Figure pat00176
(5S)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5S)-2-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00177
단계 1: (S)-에틸 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 및 (S)-에틸 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 중의 에틸(S)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(132mg, 0.50mmol)의 용액에 탄산 칼륨(104mg, 0.76mmol)을 가했다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(86 mg, 0.60mmol)를 가하고, 15시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 분취용-TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-에틸 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(Rf = 0.2, 38 mg, 27.5% 수율) 및 (S)-에틸 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(Rf = 0.5, 86 mg, 62.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.83min, ESI+ 실측치 [M+H] = 276.9 및 RT = 0.89min, m/z = 276.9[M+H]+.
Figure pat00178
단계 2: (S)-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산
에탄올(5mL) 및 물(2mL) 중의 (S)-에틸 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(38 mg, 0.14 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(38 mg, 0.69 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고, 1M 염산으로 pH를 3으로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 생성물인 (R)-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(38 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.12 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.0.
Figure pat00179
단계 3: (5S)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4mL) 중의 (S)-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(38 mg, 0.14 mmol)의 용액에 메틸 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(88 mg, 0.46 mmol), 1-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(62 mg, 0.46mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(88 mg, 0.46 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.225% 폼산) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5S)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드(31 mg, 52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.94(m, 1H), 4.60 - 4.56(m, 1H), 4.38-4.33(m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06(m, 1H), 2.85-2.81(m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.21(m, 1H), 1.75-1.67(m, 1H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 7 min에 걸쳐), 체류 시간 6.20 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.2.
Figure pat00180
단계 4: (S)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산
에탄올(5mL) 및 물(2mL) 중의 (S)-에틸 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(86 mg, 0.31 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(91 mg, 1.60mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고, 1M 염산으로 pH를 3으로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, (R)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(74mg, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.17 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.0.
Figure pat00181
단계 5: (5S)-2-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4mL) 중의 (S)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(74mg, 0.30 mmol)의 용액에 메틸 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(121 mg, 0.64mmol), 1-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(86 mg, 0.64 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(122 mg, 0.64 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.225% 폼산) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5S)-2-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드(33 mg, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.55(m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 7 min에 걸쳐), 체류 시간 6.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.2.
실시예 16: 방법 N
Figure pat00182
(S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00183
단계 1: 4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
테트라하이드로퓨란(400 mL) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(30.0g, 265mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 15.9g, 398mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(66.3g, 398 mmol)을 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(60.0 g, 93% 수율)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00184
단계 2: 5-클로로-4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
테트라하이드로퓨란(300 mL) 중의 4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(20.0 g, 82.2 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아자나이드(테트라하이드로퓨란 중 1M, 89.0 mL, 89.0 mmol)를 -78℃에서 가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 헥사클로로에탄(21.3 g, 90.1 mmol)을 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(80 mL)를 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-클로로-4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(15.0 g, 66% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.53(s, 1H), 5.56(s, 2H), 3.61(t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
Figure pat00185
단계 3: (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)프로판산
N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로판산(1.77 g, 8.64 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 691 mg, 17.28 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 5-클로로-4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(2.40 g, 8.64 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 1M 염산(30 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)프로판산(1.00 g, 26% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.99min, ESI+ 실측치 [M+H] = 469.1.
Figure pat00186
단계 4: (S)-3-((4-아미노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산
메탄올(50 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((4-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)프로판산(600 mg, 1.34 mmol)의 용액에 10% Pd/C(212 mg, 2.00 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 수소화시키고(50 psi), 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 (S)-3-((4-아미노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(500 mg, 89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.831min, ESI+ 실측치 [M+H] = 417.2.
Figure pat00187
단계 5: (S)-3급-부틸(5-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (S)-3-((4-아미노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(500 mg, 1.20 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(275 mg, 1.44 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 - 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-3급-부틸(5-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(300 mg, 63% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.68(s, 1H), 7.22(s, 1H), 5.79(s, 1H), 5.35(d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.62 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 0.93 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
Figure pat00188
단계 6: (S)-6-아미노-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸(5-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(565 mg, 5.00 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, (S)-6-아미노-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(70 mg, 99% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00189
단계 7: 에틸 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 에틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(1.4 g, 9.66 mmol), 4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로벤젠(1.0 g, 4.83 mmol) 및 수산화 칼륨(0.27 g, 4.83 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.2g, 93% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.25min, ESI+ 실측치 [M+H] = 266.9.
Figure pat00190
단계 8: 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복실산
에탄올(40mL) 및 물(5 mL) 중의 에틸메틸 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.2 g, 4.51 mmol) 및 수산화 칼륨(2.5 g, 45.07 mmol)의 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고, 1M 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복실산(0.73 g, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.07min, ESI+ 실측치 [M+H] = 238.9.
Figure pat00191
단계 9: (S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(70.0 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복실산(71.4mg, 0.30mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(40.5mg, 0.30mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(57.3 mg, 0.30mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 18-48% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(5.9 mg, 6.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78(d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.74min, ESI+ 실측치 [M+H] = 389.0.
실시예 17: 방법 O
Figure pat00192
1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-5-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일]이미다졸-4-카복스아마이드
Figure pat00193
단계 1: 메틸 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로벤젠(10.0g, 48.3 mmol), 1H-이미다졸-4-카복실레이트(12.2 g, 96.6 mmol) 및 수산화 칼륨 (5.4g, 96.6mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(5.0g, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.70 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 252.8.
Figure pat00194
단계 2: 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복실산
에탄올(50mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(5.0g, 19.07mmol)의 혼합물에 수산화 칼륨(5.4g, 95.34mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 1M 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복실산(4.5g, 99.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.22min, ESI+ 실측치 [M+H] = 238.8.
Figure pat00195
단계 3: 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-5-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일]이미다졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(70 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복실산(71mg, 0.30mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(41mg, 0.30mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(57 mg, 0.30mmol)를 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드(4.9 mg, 5.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.14-7.05(m, 1H), 5.26(s, 2H), 4.82-4.50(m, 1H), 4.51-4.48(m, 1H), 4.31-4.26(m, 1H). LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.36min, ESI+ 실측치 [M+H] = 389.1.
실시예 18: 방법 P
Figure pat00196
5,5-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00197
단계 1: 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥실)-2-옥소아세테이트
에탄올(30 mL) 중의 4,4-다이메틸사이클로헥산온(2.5 g, 19.8 mmol)의 용액에 에탄올(30 mL) 중의 나트륨 에톡사이드(1.5 g, 21.8 mmol)의 용액 및 이어서 다이에틸옥살레이트(2.9 g, 19.8 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥실)-2-옥소아세테이트(4.5 g, 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00198
단계 2: 5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
빙초산(5 mL) 중의 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥실)-2-옥소아세테이트(4.47 g,21.8 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(0.18 g, 21.8 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH를 8로 조절하였다. 생성 혼합물을 메탄올 및 다이클로로메탄(3 x 300 mL, 메탄올/다이클로로메탄= 5:95)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(700 mg)를 수득하였다. 상기 물질을 THF(10 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 일수화물(500 mg, 11.9 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을, 1M HCl을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(100 mg, 2.5% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.04% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.66 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 195.1.
Figure pat00199
단계 3: 5,5-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(100 mg, 0.51 mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(76 mg, 0.56 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(108 mg, 0.56mmol) 및 N-1-((에틸아민)에틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(108 mg, 0.56 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 45-75% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5,5-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드(30mg, 15.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.90(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49- 7.45(m, 1H), 7.31- 7.19(m, 3H), 4.82- 4.77(m, 1H), 4.51- 4.34(m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.57- 2.52(m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.45(t, J= 6.4Hz, 2H), 0.88 (s, 6H). LCMS (물(0.04% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.86 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 369.0.
실시예 19: 방법 Q
Figure pat00200
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00201
8-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00202
7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00203
6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00204
단계 1: 7-메틸옥세판-4-온 및 2-메틸옥세판-4-온
다이클로로메탄(60 mL) 및 붕소 플루오라이드 에틸 에터(8.1 mL, 48% 에틸 에터) 중의 2-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(3.0 g, 26.68 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴다이아조메탄(14.5 mL, 28.91 mmol, 헥산 중 2 M)을 -30℃에서 적가했다. 첨가 후, 생성 용액을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산 나트륨(30 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7-메틸옥세판-4-온과 2-메틸옥세판-4-온(1.2 g,35.1% 수율)의 혼합물을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00205
단계 2: 에틸 5-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트;
에틸 7-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트;
에틸 8-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트 및
에틸 6-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
다이메틸설폭사이드(30mL) 중의 7-메틸옥세판-4-온 및 2-메틸옥세판-4-온(1.00g, 7.8mmol)의 용액에 에틸 다이아조아세테이트(1.07 g, 9.4 mmol), 및 피롤리딘(0.11g, 1.56mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
황색 고체로서 에틸 5-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트(120mg, 6.9% 수율): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.24 - 4.20(m, 1H), 3.63- 3.55(m, 2H), 3.45 - 3.41(m, 1H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.63(m, 1H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.4Hz, 3H);
황색 고체로서 에틸 7-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트(120mg, 6.9% 수율): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.26 - 4.22(m, 1H), 3.67- 3.56(m, 1H), 3.54- 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.32(m, 1H), 3.04 - 2.90(m, 1H), 2.90- 2.83(m, 2H), 1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.0Hz, 3H);
황색 고체로서 에틸 8-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(250mg, 14.3% 수율): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.60- 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.28(m, 1H), 3.86 - 3.79(m, 1H), 3.39- 3.34(m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.90 - 1.83(m, 2H), 1.65 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.2Hz, 3H); 및
황색 고체로서 에틸 6-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(250mg, 14.3% 수율): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.92 (d, J=14.4Hz, 1H), 4.52 (d, J=14.4Hz, 1H), 4.41-4.35(m, 2H), 3.86- 3.82(m, 1H), 3.43- 3.37(m, 1H), 2.70- 2.65(m, 1H), 2.00 - 1.92(m, 1H), 1.64 - 1.61(m, 1H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.4Hz, 3H).
Figure pat00206
단계 3: 5-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 5-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트(110mg, 0.49mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(118mg, 4.91mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고, 1M 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 5-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(100mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.86min, ESI+ 실측치 [M+H] = 196.9.
Figure pat00207
단계 4: 5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 5-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(50.0mg, 0.25mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(41.3mg, 0.31mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(58.6mg, 0.31mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(53.9 mg, 0.28mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 50-80% 메탄올)로 정제하여 5-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드(30.0 mg, 32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.49 - 3.45(m, 3H), 3.31(s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78min, ESI+ 실측치 [M+H] = 371.0.
Figure pat00208
7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00209
단계 5: 7-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 7-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트(120mg, 0.54mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(128mg, 5.35mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고, 1M 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 7-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(100mg, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.85min, ESI+ 실측치 [M+H] = 197.0.
Figure pat00210
단계 6: 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 7-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(50.0mg, 0.25mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(41.3mg, 0.31mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(58.6mg, 0.31mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(53.9 mg, 0.28mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 50-80% 메탄올)로 정제하여, 7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드(20mg, 21% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.50 - 4.44(m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.19(d, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78min, ESI+ 실측치 [M+H] = 371.0.
Figure pat00211
8-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00212
단계 7: 8-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5mL) 및 물(1mL) 중의 에틸 8-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(250mg, 1.11mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(267 mg, 11.15 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고, 1M 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 8-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(200mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.26min, ESI+ 실측치 [M+H] = 197.2.
Figure pat00213
단계 8: 8-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 8-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(70.0 mg, 0.35 mol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(57.9 mg, 0.43 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(82.1 mg, 0.43 mmol), 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(75.4 mg, 0.39 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 21-51% 아세토나이트릴)로 정제하여, 8-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(65 mg, 49% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.70(m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.17(m, 1H), 2.70 - 2.65(m, 1H), 1.78 - 1.70(m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78min, ESI+ 실측치 [M+H] = 371.0.
Figure pat00214
6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00215
단계 9: 6-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5mL) 및 물(1mL) 중의 에틸 6-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(250 mg, 1.11mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(267 mg, 11.15 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고, 1M 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 6-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(200mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.27min, ESI+ 실측치 [M+H] = 197.2.
Figure pat00216
단계 10: 6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 6-메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(70.0mg, 0.35 mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(57.9 mg, 0.43 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(82.1 mg, 0.43 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(75.4 mg, 0.39 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 23-53% 아세토나이트릴)로 정제하여, 6-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(62 mg, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.50- 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.23(m, 3H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.70 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.32(m, 1H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79min, ESI+ 실측치 [M+H] = 371.1.
실시예 20: 방법 R
Figure pat00217
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00218
단계 1: 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-올
메탄올(150mL) 중의 4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-온(10.0g, 64.0mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(2.5g, 66.1mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 20℃로 3시간 동안 가온하고, 이어서 물(150 mL)에 부었다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 면 플러그를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-올(7.0 g, 69% 수율)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.95 -3.91(m, 4H), 3.80 -3.77(m, 1H), 1.87 - 1.80(m, 4H), 1.69 - 1.56(m, 5H).
Figure pat00219
단계 2: 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-일4-메틸벤젠설포네이트
피리딘(70 mL) 중의 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-올(7.0 g, 44.25 mmol)의 용액을 4-메틸벤젠설포닐클로라이드(10.1 g, 53.1 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 염수(50 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 0.5 M HCl(100 mL), 포화된 수성 중탄산 나트륨(100 mL), 및 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-일4-메틸벤젠설포네이트(10.0 g, 72.3% 수율)를 투명한 액체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.63 -4.60 (m, 1H), 3.93- 3.86(m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.84- 1.76(m, 6H), 1.54- 1.50(m, 2H).
Figure pat00220
단계 3: 1-(1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(60%, 0.97 g, 24.24mmol)의 혼합물에 1H-피라졸(1.65 g, 24.24 mmol)을 0℃에서 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-일4-메틸벤젠설포네이트(6.26 g, 20.03 mmol)를 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(30 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔,100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(1,4-다이옥사스파이로[4.5]데크-8-일)-1H-피라졸(2.0 g, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.20(t, J=2.0 Hz, 1H), 4.29- 4.21(m, 1H), 3.87 - 3.90 (m, 4H), 1.98- 1.93(m, 4H), 1.75-1.65(m, 4H).
Figure pat00221
단계 4: 4-(1H-피라졸-1-일)사이클로헥산온
THF(20 ml) 중의 1-(1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸(2.0 g, 9.60 mmol) 및 36 % HCl(4.9 g, 48.02 mmol)의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 4-(1H-피라졸-1-일)사이클로헥산온(1.5 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 6H).
Figure pat00222
단계 5: 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-(1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세테이트
에탄올(15mL) 중의 4-피라졸-1-일사이클로헥산온(1.2 g, 7.31mmol)의 용액에 에탄올(10 mL) 중의 나트륨 에탄옥사이드의 용액을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 다이에틸옥살레이트(1.1 g, 7.31mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-피라졸-1-일-사이클로헥실)아세테이트(2.0 g, 100% 초과 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00223
단계 6: 에틸 5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
아세트산(10 mL) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-피라졸-1-일-사이클로헥실)아세테이트(1.90 g, 7.19mmol)의 용액에 물 중 50% 히드라진(0.52g, 8.04mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 메탄올/다이클로로메탄(3 x 50 mL, 1:10)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-피라졸-1-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(1.0g,53% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.61min, ESI+ 실측치 [M+H] = 260.9.
Figure pat00224
단계 7: 5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(92 mg, 3.83 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 이어서 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(100 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.36 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 233.2.
Figure pat00225
단계 8: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(49 mg, 0.36 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(69 mg, 0.36 mmol), 6,6-다이메틸-1,4,5,8-테트라하이드로옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(63 mg, 0.30 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(64 mg, 0.33 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 28-58% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(60 mg, 49% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00(br.s, 1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50- 7.42(m, 2H), 7.35-7.19(m, 3H), 6.26 -6.18(m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.62-4.46(m, 2H), 4.44- 4.36(m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.98- 2.65(m, 3H), 2.25-2.09(m, 2H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 407.1.
실시예 21: 방법 S
Figure pat00226
1-에틸-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드 및 1-에틸-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복스아마이드
Figure pat00227
단계 1: 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온
n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 16 mL, 40 mmol)를 다이이소프로필아민(4.7 g, 46.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고, 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 2,6-다이클로로니코틴산(3 g, 15.6 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 생성 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 부탄온(10 g, 139 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 암모늄 클로라이드로 pH 7로 켄칭하고, 3N HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 8 : 1 내지 6 : 1 내지 4 : 1 에틸 아세테이트: 석유 에터)로 정제하여, 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온을 갈색 고체로서 수득하였다(1.3 g, 수율 34%). LCMS: m/z = 246.0/ 248.1 [M+1]. 칼럼: 메르크(MERCK) RP18 (50-3). 이동 상: H2O(0.01% TFA)(A)/ACN(0.01% TFA)(B). 용리 프로그램: 1.8 min 내에 2.0 ml/min으로 10% → 40% B의 구배. 온도: 45℃. 3 min 구배.
Figure pat00228
단계 2: 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올
톨루엔(30 mL) 중의 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(1.3 g, 5.28 mmol)의 교반된 현탁액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1M, 12 mL, 12 mmol)를 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(50 ml)를 -78℃에서 적가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 4 : 1 내지 2 : 1 에틸 아세테이트: 석유 에터)로 정제하여, 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(1 g, 수율 76%)을 무색 오일로서 수득하였다: LCMS: m/z = 248.0/ 250.1 [M+1]. 칼럼: 메르크 RP18 (50-3). 이동 상: H2O(0.01% TFA)(A)/ACN(0.01% TFA)(B). 용리 프로그램: 1.8 min 내에 2.0 ml/min으로 10% → 40% B의 구배. 온도: 45℃. 3 min 구배.
Figure pat00229
단계 3: 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘
다이클로로메탄(10 ml) 중의 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(1 g, 4.06 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(1.5 mL, 20.1 mmol)을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트라이에틸실란(2 mL, 12.55 mmol)을 0℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨을 가하여 pH를 7로 조절하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 8 : 1 에틸 아세테이트: 석유 에터)로 정제하여, 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘(0.83 g, 수율 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 232.1/ 234.1 [M+1]. 칼럼: 메르크 RP18 (50-3). 이동 상: H2O(0.01% TFA)(A)/ACN(0.01% TFA)(B). 용리 프로그램: 1.8 min 내에 2.0 ml/min으로 10% → 40% B의 구배. 온도: 45℃. 3 min 구배.
Figure pat00230
단계 1: 메틸 4-클로로-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 및 메틸 6-클로로-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실레이트
메탄올(10mL) 중의 4,6-다이클로로-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘(0.50 g, 2.15mmol)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.16g, 0.22mmol) 및 트라이에틸아민(2.18 g, 21.54mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 일산화탄소(25 psi) 하에 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 4-클로로-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 및 메틸 6-클로로-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실레이트(140 mg (3:1 혼합물), 0.55 mmol, 25.5% 수율 혼합물)를 연황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00231
단계 2: 메틸 1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 및 메틸 1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실레이트
메탄올(10mL) 중의 메틸 4-클로로-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 및 메틸 6-클로로-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실레이트(140 mg, 0.55 mmol)의 용액에 10% Pd/C(437mg, 0.41mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 수소화하고(15 psi), 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 메틸 1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실레이트 및 메틸 1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(100 mg, 82.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.65 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 222.
Figure pat00232
단계 3: 1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산 및 1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실산
테트라하이드로퓨란(5mL) 및 물(5mL) 중 메틸 1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 및 메틸 1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실레이트(100mg, 0.46mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(202mg, 4.81mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 1M 염산을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산 및 1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실산(50mg, 50.5 % 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00233
단계 4: 1-에틸-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드 및 1-에틸-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산 및 1-에틸- 1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복실산(3:1 혼합물, 41mg, 0.20mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(59mg, 0.31 mmol),(3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50mg, 0.26mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(35mg, 0.26mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40-70% 아세토나이트릴)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-에틸-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(15mg, 20.7% 수율) 및 백색 고체로서 1-에틸-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-4-카복스아마이드(7mg, 9.6% 수율): 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.39- 7.29 (m, 2H), 7.26 -7.25(m, 1H), 5.16 (d, J=3.6Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62(m, 1H), 4.41 (t, J=9.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.88 -1.82(m, 2H), 1.46(s, 3H), 0.77(t, J=7.2, 3H); LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐) RT = 0.87min, m/z = 382.0[M+H]+; 및 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.60(d, J=5.6Hz, 1H), 7.45 -7.42(m, 2H), 7.34- 7.24(m, 3H), 5.33- 5.28(m, 2H), 5.02 -4.97(m, 1H), 5.16 (d, J=3.6Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.63(t, J=10.0Hz, 1H), 4.41 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 1.87 -1.81(m, 2H), 1.45(s, 3H), 0.75 (t, J=7.6 Hz, 3H); LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐) RT = 1.17min, m/z = 382.3[M+H]+ .
실시예 22: 방법 T
Figure pat00234
(S)-1,1-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
6-클로로-1,1-다이메틸퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온 및 방법 T를 위한 유사한 출발 물질은 상업적으로 구입하거나, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2005080342 A1 호; 제 WO 2005074939 A1 호; 및 제 WO 2004029026 A1 호에 제시된 예시적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00235
단계 1: 6-클로로-1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올
건조 톨루엔(300 mL) 중의 6-클로로-1,1-다이메틸퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(18.5 g, 0.09362 mol)의 교반된 용액을 실온에서 질소 하에 -70℃로 냉각시키고, 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(197.24 mL, 0.18724 mol, 톨루엔 중 1M)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(2x 200 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 0 내지 30% 에틸 아세테이트: 석유 에터)로 정제하여, 6-클로로-1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(17.5g, 94%)을 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.2-6.40br., s, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
Figure pat00236
단계 2: 6-클로로-1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘:
6-클로로-1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(17.5 g, 0.0877 mol)을 건조 다이클로로메탄에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 교반된 이 용액에 트라이플루오로아세트산(32.66 ml 0.438 mol)을 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트라이에틸실란(42.47 ml, 0.263 mol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 켄칭하고, 다이클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 0 내지 30% 에틸 아세테이트: 석유 에터)로 정제하여, 6-클로로-1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘을 수득하였다: (15.2 g, 94%): LCMS RT = 1.55min, m/z = 184.04[M+H]+ . 칼럼: 액큐어티(Acquity) UPLC BEH C-18 (2.1X50 mm) 1.7u; MP: A: 물 중 0.05% FA, B: 아세토나이트릴 중 0.05% FA; T/%B : 0/10, 0.5/10, 1/35, 1.5/45, 2.3/90, 3.2/90, 3.6/10, 4/10; 유동: 0.55 mL; 희석제: ACN+물(70:30); 칼럼 온도: 35℃.
Figure pat00237
단계 3: 1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-아민
건조 테트라하이드로퓨란 중의 6-클로로-1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘(15.0 g, 0.082 mol)의 교반된 용액에 벤조페논이민(15.39 g, 0.085 mol) 및 세슘 카보네이트(39.92g, 0.12254)를 질소 대기 하에 가했다. 생성 용액을 질소로 10분 동안 탈기시키고, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(1.88g, 0.003mol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.440 g, 0.002 mol)를 질소 대기 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 11시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이 반응 혼합물에 2N HCl(30mL)을 가하고, 실온으로 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에터로 추출하고, 수성 층을, 중탄산 나트륨을 가하여 pH 8로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-아민(3g, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.09min, m/z = 165.11[M+H]+ .
Figure pat00238
단계 4: 6-브로모-1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘
브롬화수소산(0.06 mL, 1.22mmol) 중의 1,1-다이메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-아민(200mg, 1.22 mmol)의 용액에 물(0.2 mL) 및 브롬(0.12mL, 2.44mmol) 중의 나트륨 나이트라이트(210mg, 3.05mmol)를 -25℃에서 가했다. 이 반응물을 -25℃에서 1시간 동안 교반하고, 30분에 걸쳐 15℃로 가온하였다. 이 용액을 5 M 수산화 나트륨(20 mL)으로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-브로모-1,1-다이메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘(150mg, 54% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00239
단계 5: 메틸 1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
메탄올(10mL) 중의 6-브로모-1,1-다이메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘(150mg, 0.66mmol)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(48mg, 0.07mmol) 및 트라이에틸아민(665mg, 6.58mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 일산화탄소(25 psi) 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1,1-다이메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(100mg, 73.4% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 208.2.
Figure pat00240
단계 6: 1,1-다이메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5mL) 및 물(5mL) 중의 메틸 1,1-다이메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(100mg, 0.48mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(202mg, 4.83mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 이어서 1M 염산을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 15 mL)으로 추출하였다. 합친 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 조질 1,1-다이메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(50mg, 53.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00241
단계 7: (S)-1,1-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50mg, 0.26mmol)의 용액에 1,1-다이메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(56mg, 0.29mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(60 mg, 0.31mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(42 mg, 0.31mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35-65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1,1-다이메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(18mg, 18.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.44- 7.43(m, 1H), 7.34 -7.31(m, 2H), 7.26- 7.25(m, 1H), 5.15(s, 2H), 5.05 -5.00(m, 1H), 4.65 -4.62(m 1H), 4.43 - 3.98(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.49(s, 6H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.84min, ESI+ 실측치 [M+H] = 368.0.
실시예 23: 방법 U
Figure pat00242
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아마이드
Figure pat00243
단계 1: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(80 mg, 0.45 mmol)의 용액에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(96 mg, 0.50 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(104 mg, 0.54 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(73 mg, 0.54 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모니아 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아마이드(26 mg, 16.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.43(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 4H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10-80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.15 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 352.2.
실시예 24: 방법 V
Figure pat00244
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00245
단계 1: 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-페닐사이클로헥실)아세테이트
에탄올(30 mL) 중의 4,4-다이메틸사이클로헥산온(2.50 g, 19.8 mmol)의 용액에 에탄올(30 mL) 중의 나트륨 에톡사이드(1.48 g, 21.8 mmol)의 용액 및 다이에틸옥살레이트(2.9 g, 19.8 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-페닐사이클로헥실)아세테이트(5.4 g, 99.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00246
단계 2: 에틸 5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
빙초산(5 mL) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-페닐사이클로헥실)아세테이트(5.4 g, 19.7 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(1.09 g, 21.8 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH를 8로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 조질 에틸 5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(1.5 g, 28% 수율)를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00247
단계 3: 5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(8 mL) 및 물(4 mL) 중의 에틸 5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(405 mg, 1.5 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(621 mg, 14.8 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 25시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 조질 5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(330 mg, 90.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.77 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 242.9.
Figure pat00248
단계 4: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(94 mg, 0.39 mmol)의 용액에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50 mg, 0.26 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(53 mg, 0.39 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(75 mg, 0.39 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 42-72% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(73 mg, 67.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97- 7.95(m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53(m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.19 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 417.3.
실시예 25: 방법 W
Figure pat00249
5-메틸-N-((S)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(70 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(41 mg, 0.30 mmol), 5-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(55 mg, 0.30 mmol), 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(57 mg, 0.30 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 0 내지 27% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-메틸-N-((S)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(3.3 mg, 4%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 4.91-4.74 (m, 3H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 1.36 (d, J= 3.2Hz, 3H). LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.35 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 333.0.
실시예 26: 방법 X
(S)-5,5-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00250
(S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00251
(S)-6,6-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00252
단계 1: 7,7-다이메틸옥세판-4-온 및 2,2-다이메틸옥세판-4-온
다이클로로메탄(40 mL) 및 붕소 플루오라이드 에틸 에터(11.2 mL, 48% 에틸 에터) 중의 2,2-다이메틸테트라하이드로피란-4-온(10.4 g, 81.14 mmol)의 용액에 (다이아조메틸)트라이메틸실란(48.0 mL, 96.0 mmol, 헥산 중 2 M)을 -30℃에서 적가했다. 첨가 후, 생성 용액을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨(30 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 18% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7,7-다이메틸옥세판-4-온과 2,2-다이메틸옥세판-4-온의 혼합물(2.6 g, 22.5% 수율, 1:1 비)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5,5-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트;
에틸 7,7-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트; 및
에틸 6,6-다이메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
Figure pat00253
다이메틸설폭사이드(20 mL) 중의 7,7-다이메틸옥세판-4-온 및 2,2-다이메틸옥세판-4-온(2.6 g, 18.3 mmol) 및 피롤리딘(85 mg, 1.2 mmol)의 용액에 에틸 다이아조아세테이트(1.39 g, 12.2 mmol)를 천천히 가했다. 첨가 후, 이 반응물을 22℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(30 mL)에 부었다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 18% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 위치 이성질체들의 혼합물(900 mg, 20.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 위치 이성질체들의 혼합물을 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
피크 1(체류 시간 3.31 min), 에틸 5,5-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c] 피라졸-3-카복실레이트(200 mg): 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.38-4.33(m, 2H), 3.88(t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.97 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 6.00 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
피크 2(체류 시간 3.37 min), 황색 오일로서 에틸 7,7-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c] 피라졸-3-카복실레이트(150 mg): 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.39-4.34(m, 2H), 3.92-3.87(m, 2H), 3.08-3.03(m, 2H), 2.98(s, 2H), 1.38(t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H)
피크 3 (체류 시간 6.30 min), 황색 오일로서 에틸 6,6-다이메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(150 mg): 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.68(s, 2H), 4.40-4.35(m, 2H), 3.00-2.92(m, 2H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.39(t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H).
SFC 조건:
칼럼: 키랄팩 AD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B.
유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
칼럼: 키랄팩 AY 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 이소-프로판올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
Figure pat00254
단계 3: 5,5-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 5,5-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트(200 mg, 0.84 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(100 mg, 4.20 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고, 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5,5-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(160 mg, 90.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 211.2.
Figure pat00255
단계 4: (S)-5,5-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-하이드록시벤조트라이아졸(54 mg, 0.40 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(77 mg, 0.40 mmol), 5,5-다이메틸-1,4,7,8-테트라하이드로옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(70 mg, 0.33 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(70 mg, 0.37 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 26-56% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5,5-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드(95 mg, 74.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 -7.47(m, 1H), 7.35-7.19(m, 3H), 4.85 -4.78(m, 1H), 4.52 -4.46(m, 1H), 4.41 -4.37(m, 1H), 3.77 -3.75(m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.82 -2.79(m, 2H), 1.04 (s, 6H). LCMS RT = 0.80min, m/z = 385.1 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 385.1.
Figure pat00256
단계 5: 7,7-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 7,7-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실레이트(150 mg, 0.63 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(75 mg, 3.15 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 7,7-다이메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(95 mg, 71.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.80min, m/z = 211.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 211.2.
Figure pat00257
단계 6: (S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-하이드록시벤조트라이아졸(39.2 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(55.6 mg, 0.29 mmol), 7,7-다이메틸-1,4,5,8-테트라하이드로옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(50.0 mg, 0.24 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50.3 mg, 0.26 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 26-56% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복스아마이드(65 mg, 70.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91(s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 -7.48(m, 1H), 7.36- 7.19(m, 3H), 4.85 -4.78(m, 1H), 4.54- 4.37(m, 2H), 3.73 -3.71(m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 1.12(s, 3H), 1.11 (s, 3H). LCMS RT = 0.79min, m/z = 385.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 385.1.
Figure pat00258
단계 7: 6,6-다이메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 6,6-다이메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(100 mg, 0.42 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(50 mg, 2.10 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 6,6-다이메틸-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(70 mg, 79.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.86min, m/z = 211.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.86 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 211.2.
Figure pat00259
단계 8: (S)-6,6-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-하이드록시벤조트라이아졸(54 mg, 0.40 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(77 mg, 0.40 mmol), 6,6-다이메틸-1,4,5,8-테트라하이드로옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(70 mg, 0.33 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(70 mg, 0.37 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 55-85% 메탄올)로 정제하여, (S)-6,6-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(95 mg, 74.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(br. s, 1H), 7.97 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.39 - 7.16(m, 3H), 4.83 -4.81(m, 1H), 4.61-4.33(m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.20(s, 6H). LCMS RT = 0.81min, m/z = 385.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 385.1.
실시예 27: 방법 Y
Figure pat00260
(S)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 (R)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00261
단계 1: N-(1H-피라졸-3-일)폼아마이드
폼산(10 mL) 중의 1H-피라졸-3-아민(2.5 g, 30.09 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트:메탄올(3:1))로 정제하여, N-(1H-피라졸-3-일)폼아마이드(2.75 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.25min, m/z = 112 [M+H]+.
단계 2: N-메틸-1H-피라졸-3-아민
Figure pat00262
0℃에서 질소 하에 냉각된 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 N-(1H-피라졸-3-일)폼아마이드(2.75 g, 24.8 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 2M, 37.1 mL, 74.3 mmol)을 질소 하에 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응물을 고체 나트륨 설페이트 십수화물로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, N-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.97 g, 82% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00263
단계 3: 4-클로로-N-(1-(4-클로로부타노일)-1H-피라졸-5-일)-N-메틸부탄아마이드
0℃로 냉각된 무수 다이클로로메탄(10 mL) 중의 N-메틸-1H-피라졸-5-아민(200 mg, 2.06 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.08 mL, 6.18 mmol)을 가하고, 이어서 4-클로로부타노일클로라이드(0.697g. 4.94 mmol)를 질소 하에 적가했다. 생성 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(0.025 g, 0.21 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-(1-(4-클로로부타노일)-1H-피라졸-5-일)-N-메틸부탄아마이드(0.450 g, 71%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.35min, m/z = 306 [M+H]+.
Figure pat00264
단계 4: 4-클로로-N-메틸-N-(1H-피라졸-5-일)부탄아마이드
에탄올(2 mL) 중의 4-클로로-N-(1-(4-클로로부타노일)-1H-피라졸-5-일)-N-메틸부탄아마이드(0.338 g, 1.10 mmol)의 교반된 용액에 물(1.10 mL, 1.10 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-메틸-N-(1H-피라졸-5-일)부탄아마이드(0.185 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.86min, m/z = 202 [M+H]+.
Figure pat00265
단계 5: 4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 4-클로로-N-메틸-N-(1H-피라졸-5-일)부탄아마이드(0.185 g, 0.92 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(0.597 g, 1.83 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.123 g, 81%)을 점성의 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.76min, m/z = 166 [M+H]+.
Figure pat00266
단계 6: 6-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
건조 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 -78℃로 냉각된 4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.123 g, 0.745 mmol)의 용액에 건조 테트라하이드로퓨란(2.23 mL, 2.23 mmol) 중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1 mol/L)의 용액을 질소 하에 적가했다. 생성 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, N-브로모석신산 이미드(0.265, 1.49 mmol)를 가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이설파이트(50 mL)로 켄칭하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.083g, 46%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.83min, m/z = 244 [M+H]+.
Figure pat00267
단계 7: 6-아자이도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 6-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.083 g, 0.30 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(0.026 g, 0.41 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.067 g, 96%)을 연오렌지색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.93min, m/z = 207 [M+H]+.
Figure pat00268
단계 8: 6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
메탄올(2 mL) 중의 6-아자이도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.067 g, 0.32 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.069 g, 0.065 mmol) 및 수소 풍선을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.055 g, 94%)을 점성 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.25min, m/z = 181 [M+H]+.
Figure pat00269
단계 9: 5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.055 g, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.074 g, 0.37 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.182 g, 0.34 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.160 mL, 0.92 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 0 내지 35% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, 5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.029 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.42(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.38-7.16(m, 5H), 6.34(d, J=2.0Hz, 1H), 4.42-4.13(m, 3H), 4.11(s, 2H), 3.24(s, 3H), 2.69-2.53(m, 1H), 2.47-2.32(m, 1H). LCMS RT = 3.35min, m/z = 366.2 [M+H]+.
Figure pat00270
단계 10: (S)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 (R)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 키랄 SFC(ID 칼럼, 30% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 거울상 이성질체인 (S)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.012 g, 11%) 및 (R)-5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.012 g, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 거울상 이성질체(임의로 지정된 S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(ID칼럼, 30% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.545 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.44(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.34(d, J=2.0Hz, 1H), 4.42-4.13(m, 3H), 4.10(s, 2H), 3.24(s, 3H), 2.65-2.53(m, 1H), 2.44-2.30(m, 1H). LCMS RT = 3.35min, m/z = 366.1 [M+H]+.
제 2 용리 거울상 이성질체(임의로 지정된 R 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT: 0.908min, 99% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.43(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.43-7.13(m, 5H), 6.34(d, J=2.0Hz, 1H), 4.42-4.13(m, 3H), 4.10(s, 2H), 2.67-2.52(m, 1H), 2.46-2.29(m, 1H). LCMS RT = 3.35min, m/z = 366.2 [M+H]+.
실시예 28: 방법 Z
Figure pat00271
3: 5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00272
단계 1: N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드
폼산(10 mL) 중의 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.8 g, 18.5 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(1.96 g, 85%)를 황백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.50min, m/z = 126 [M+H]+.
Figure pat00273
단계 2: N,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민
질소 하에 0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(1.96 g, 15.7 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 2M, 23.5 mL, 47.0 mmol)을 질소 하에 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응물을 고체 나트륨 설페이트 십수화물로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, N,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민(1.79 g, 103% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00274
단계 3: 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-5-메틸-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드
0℃로 냉각된 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 N,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민(1.74 g, 15.7 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(8.19 mL, 47.0 mmol)을 가하고, 이어서 4-클로로부타노일클로라이드(5.3 g, 37.6 mmol)를 질소 하에 적가했다. 생성 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(0.191 g, 1.57 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-5-메틸-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(2.37 g, 47%)를 오렌지색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.43min, m/z = 320 [M+H]+.
Figure pat00275
단계 4: 4-클로로-N-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드
에탄올(20 mL) 중의 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-5-메틸-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(2.37 g, 7.4 mmol)의 교반된 용액에 물(7.4 mL, 7.4 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드(1.4 g, 88%)를 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.99min, m/z = 216 [M+H]+.
Figure pat00276
단계 5: 2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
아세토나이트릴(10 mL) 중의 4-클로로-N-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드(1.4 g, 6.5 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(3.2 g, 13.0 mmol)를 가하고, 생성 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.655 g, 56%)을 점성의 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.91min, m/z = 180 [M+H]+.
Figure pat00277
단계 6: 6-요오도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
염/빙욕 내에서, 질소 하에 약 -10℃로 냉각된에서 건조 다이클로로메탄(20 mL) 중의 2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.655 g, 3.65 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(2.55g, 22 mmol) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(4.4 g, 22 mmol)을 가했다. 생성 용액을 염/빙욕 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 요오드(2.8 g, 11 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 염/빙욕 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이후 이 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이설파이트(50 mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-요오도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.874 g, 78%)을 갈색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.03min, m/z = 306 [M+H]+.
Figure pat00278
단계 7: 6-아자이도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-요오도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.874 g, 2.86 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(0.223 g, 3.44 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.606 g, 96%)을 연오렌지색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.99min, m/z = 221 [M+H]+.
Figure pat00279
단계 8: 6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 6-아자이도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.606 g, 2.75 mmol)의 용액에 물(1 mL) 및 이어서 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(2.75 g, 약 3 mmol/g 적재량)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.500 g, 94%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.54min, m/z = 195 [M+H]+.
Figure pat00280
단계 9: 5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.029 g, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.037 g, 0.18 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.095 g, 0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.078 mL, 0.45 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5 내지 50% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, 6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.029 g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). LCMS RT = 3.58min, m/z = 380.2 [M+H]+.
실시예 29: 방법 AA
Figure pat00281
5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00282
단계 1: N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)폼아마이드
폼산(10 mL) 중의 5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민(2.0 g, 16.2 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(1.74 g, 71%)를 황백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.86min, m/z = 152 [M+H]+.
Figure pat00283
단계 2: 5-사이클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-3-아민
0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(1.74 g, 11.5 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 2M, 17.3 mL, 34.5 mmol)을 질소 하에 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응물을 고체 나트륨 설페이트 십수화물로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 5-사이클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.70 g, 110% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00284
단계 3: 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-5-사이클로프로필-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드
0℃로 냉각된 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 5-사이클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.760 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.90 mL, 16.6 mmol)을 가하고, 이어서 4-클로로부타노일클로라이드(1.87 g, 13.3 mmol)를 질소 하에 적가했다. 생성 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(0.068 g, 0.55 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-5-사이클로프로필-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(1.18 g, 62%)를 오렌지색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.50min, m/z = 346 [M+H]+.
Figure pat00285
단계 4: 4-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-부탄아마이드
에탄올(5 mL) 중의 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-5-사이클로프로필-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(1.18 g, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 물(3.4 mL, 3.4 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-부탄아마이드(0.540 g, 66%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.08min, m/z = 242 [M+H]+.
Figure pat00286
단계 5: 2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
아세토나이트릴(10 mL) 중의 4-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-부탄아마이드(0.540 g, 2.2 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(1.46 g, 4.5 mmol)를 가하고, 생성 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.332 g, 72%)을 분홍색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.98min, m/z = 206 [M+H]+.
Figure pat00287
단계 6: 6-브로모-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
건조 테트라하이드로퓨란(8 mL) 중의 -78℃로 냉각된 2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.332 g, 1.6 mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로퓨란(3.23 mL, 3.23 mmol) 중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1 mol/L)의 용액을 질소 하에 적가했다. 생성 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, N-브로모석신산 이미드(0.432, 2.42 mmol)를 가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이설파이트(50 mL)로 켄칭하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여, 6-브로모-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.210 g, 46%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.06min, m/z = 284 [M+H]+.
Figure pat00288
단계 7: 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 중의 6-브로모-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.210 g, 0.74 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(0.058 g, 0.89 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.109 g, 60%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.05min, m/z = 247 [M+H]+.
Figure pat00289
단계 8: 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.109 g, 0.44 mmol)의 용액에 물(0.4 mL) 및 이어서 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(0.44 g, 약 3 mmol/g 적재량)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.096 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.73min, m/z = 221 [M+H]+.
Figure pat00290
단계 9: 5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.033 g, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.037 g, 0.18 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.095 g, 0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.078 mL, 0.45 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5 내지 50% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, 5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.038 g, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H). LCMS RT = 3.95min, m/z = 406.2 [M+H]+.
실시예 30: 방법 BB
Figure pat00291
5-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00292
단계 1: N-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드
폼산(10 mL) 중의 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민(2.3 g, 15.2 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, N-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(2.15 g, 79%)를 황백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.85min, m/z = 180 [M+H]+.
Figure pat00293
단계 2: N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민
질소 하에 0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 N-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(2.15 g, 12.0 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 2M, 18.0 mL, 36.0 mmol)을 질소 하에 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응물을 고체 나트륨 설페이트 십수화물로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민(2.3 g, 120% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00294
단계 3: 4-클로로-N-메틸-N-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]부탄아마이드
0℃로 냉각된 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민(2.3 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(7.3 mL, 42.0 mmol)을 가하고, 이어서 4-클로로부타노일클로라이드(4.7 g, 33 mmol)를 질소 하에 적가했다. 생성 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(0.170 g, 1.4 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-메틸-N-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]부탄아마이드(1.03 g, 27%)를 오렌지색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.18min, m/z = 270 [M+H]+.
Figure pat00295
단계 4: 4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
아세토나이트릴(10 mL) 중의 4-클로로-N-메틸-N-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]부탄아마이드(1.0 g, 3.8 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(2.5 g, 7.7 mmol)를 가하고, 생성 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 70% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.420 g, 47%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.05min, m/z = 234 [M+H]+.
Figure pat00296
단계 5: 6-요오도-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
염/빙욕 중에서 질소 하에 약 -10℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(20 mL) 중의 4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.420 g, 1.80 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(1.26 g, 10.8 mmol) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(2.2 g, 10.8 mmol)을 가했다. 생성 용액을 염/빙욕 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 요오드(1.4 g, 5.4 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 염/빙욕 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이후 이 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이설파이트(50 mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 60% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-요오도-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.470 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.25min, m/z = 360 [M+H]+.
Figure pat00297
단계 6: 6-아자이도-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-요오도-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.470 g, 1.3 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(0.102 g, 1.57 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 70% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.330 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.21min, m/z = 275 [M+H]+.
Figure pat00298
단계 7: 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 6-아자이도-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.330 g, 1.2 mmol)의 용액에 물(1 mL) 및 이어서 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(1.2 g, 약 3 mmol/g 적재량)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.260 g, 87%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.89min, m/z = 249 [M+H]+.
Figure pat00299
단계 8: 5-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.037 g, 0.15 mmol)의 교반된 용액에, 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.037 g, 0.18 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.095 g, 0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.078 mL, 0.45 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5 내지 50% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, 5-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.039 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H). LCMS RT = 4.33min, m/z = 434.1 [M+H]+.
실시예 31: 방법 CC
Figure pat00300
5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00301
단계 1: N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드
폼산(10 mL) 중의 4-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.3 g, 13.4 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(1.44 g, 86%)를 황백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.37min, m/z = 126 [M+H]+.
Figure pat00302
단계 2: N, 4-다이메틸-1H-피라졸-3-아민
질소 하에 0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(1.44 g, 11.5 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 2M, 17.3 mL, 34.5 mmol)을 질소 하에 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응물을 고체 나트륨 설페이트 십수화물로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, N, 4-다이메틸-1H-피라졸-3-아민(1.29 g, 101% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00303
단계 3: 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-4-메틸-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드
0℃로 냉각된 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 N, 4-다이메틸-1H-피라졸-3-아민(1.28 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(6.03 mL, 34.6 mmol)을 가하고, 이어서 4-클로로부타노일클로라이드(3.9 g, 27.6 mmol)를 질소 하에 적가했다. 생성 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(0.141 g, 1.15 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-4-메틸-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(2.2 g, 60%)를 오렌지색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.32min, m/z = 320 [M+H]+.
Figure pat00304
단계 4: 4-클로로-N-메틸-N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드
에탄올(20 mL) 중의 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-4-메틸-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(2.2 g, 6.9 mmol)의 교반된 용액에 물(6.9 mL, 6.9 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-메틸-N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드(1.18 g, 80%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.99min, m/z = 216 [M+H]+.
Figure pat00305
단계 5: 3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
아세토나이트릴(20 mL) 중의 4-클로로-N-메틸-N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드(1.47 g, 6.8 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(8.9 g, 27.2 mmol), 및 생성 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.510 g, 42%)을 점성 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.86min, m/z = 180 [M+H]+.
Figure pat00306
단계 6: 6-요오도-3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
염/빙욕 중에서 질소 하에 약 -10℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(20 mL) 중의 3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.450 g, 2.51 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(1.75 g, 15.1 mmol) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(3.0 g, 15.1 mmol)을 가했다. 생성 용액을 염/빙욕 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 요오드(1.91 g, 7.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 염/빙욕 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이후 이 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이설파이트(50 mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-요오도-3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.420 g, 55%)을 갈색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.99min, m/z = 306 [M+H]+.
Figure pat00307
단계 7: 6-아자이도-3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-요오도-3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.420 g, 1.4 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(0.107 g, 1.65 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-3,4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.289 g, 95%)을 연오렌지색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.80min, m/z = 221 [M+H]+.
Figure pat00308
단계 8: 6-아미노-3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 6-아자이도-3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.289g, 1.31 mmol)의 용액에 물(1 mL) 및 이어서 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(1.31 g, 약 3 mmol/g 적재량)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.146 g, 57%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.65min, m/z = 195 [M+H]+.
Figure pat00309
단계 9: 5-벤질-N-(3,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-아미노-3,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.029 g, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.037 g, 0.18 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.095 g, 0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.078 mL, 0.45 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5 내지 50% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, 5-벤질-N-(3,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.036 g, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). LCMS RT = 3.61min, m/z = 380.2 [M+H]+.
실시예 32: 방법 DD
Figure pat00310
단계 1: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(0.025 g, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(0.026 g, 0.16 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.078 g, 0.14 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.045 mL, 0.26 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5 내지 60% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.017 g, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 7.90(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.37-7.20(m, 3H), 4.82(dt, J=11.3, 7.8Hz, 1H), 4.49(dd, J=11.4, 9.8Hz, 1H), 4.40(dd, J=9.8, 7.7Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.62-2.53(m, 4H), 1.75-1.57(m, 4H). LCMS RT = 4.21min, m/z = 341.2 [M+H]+.
실시예 33: 방법 EE
Figure pat00311
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(0.025 g, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 1H-인다졸-3-카복실산(0.026 g, 0.16 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.078 g, 0.14 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.045 mL, 0.26 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5 내지 60% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.015 g, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.71(s, 1H), 8.39(d, J=8.1Hz, 1H), 8.06(dt, J=8.2,1.0Hz, 1H), 7.63(dt, J=8.5, 0.9Hz, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.42(ddd, J=8.4,6.9,1.1Hz, 1H), 7.38-7.19(m, 4H), 4.95(dt, J=11.6, 7.9Hz, 1H), 4.63(dd, J=11.6, 9.9Hz, 1H), 4.47(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 3.34(s, 3H). LCMS RT = 4.32min, m/z = 337.1 [M+H]+.
실시예 34: 방법 FF
Figure pat00312
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00313
단계 1: 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)아세테이트
0℃로 냉각된 에탄올(2.7 mL, 7.2 mmol) 중의 나트륨 에톡사이드(2.68 mol/L)의 교반된 용액에 다이에틸옥살레이트(1 g, 7.2 mmol) 중의 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산온(1 g, 6 mmol)의 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 5% 시트르산 수용액(75 mL)으로 켄칭하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)아세테이트(0.623 g, 39%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.34min, m/z = 267 [M+H]+.
Figure pat00314
단계 2: 에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
아세트산(5 mL) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)아세테이트(0.623 g, 2.34 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(300 mg, 4.68 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(0.425 g, 69%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.23min, m/z = 263 [M+H]+.
Figure pat00315
단계 3: 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
메탄올(4 mL) 중의 에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(0.425 g, 1.62 mmol)의 용액에 물(4.05 mL, 4.05 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 메탄올을 제거하였다. 나머지 용액을 물(50 mL) 중의 염산(1 mol/L)에 가했다. 생성 침전물을 수집하고, 1 M 염산으로 세척하고, 완전히 건조하여, 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(0.164 g, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.03min, m/z = 235 [M+H]+.
Figure pat00316
단계 4: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(0.035 g, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(0.051 g, 0.22 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.109 g, 0.2 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.095 mL, 0.55 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20 내지 60% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.037 g, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.01(s, 1H), 8.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.37-7.20(m, 3H), 4.83(dt, J=11.5,8.1Hz, 1H), 4.52(ddd, J=11.3, 10.7, 3.9Hz, 1H), 4.40(ddd, J=10.0, 7.7, 2.5Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.98(dt, J=16.0, 4.4Hz, 1H), 2.85-2.54(m, 3H), 2.49-2.38(m, 1H), 2.15-2.01(m, 1H), 1.71-1.53(m, 1H). LCMS RT = 4.95 min, m/z = 409.1 [M+H]+.
Figure pat00317
단계 5: (5S)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5R)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 키랄 SFC(SFC 조건: 칼럼: 레지스 웰크(Regis Whelk) O-1 (s,s) 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내 25% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120 bar)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (5S)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.015 g, 20 %) 및 (5R)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.013 g, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1(S,S) 칼럼, 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.01 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.97(s, 1H), 8.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.68-7.41(m, 1H), 7.41-7.06(m, 3H), 4.83(dt, J=11.4, 7.7Hz, 1H), 4.51(dd, J=11.5, 9.8Hz, 1H), 4.40(dd, J=9.8, 7.7Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.98(dd, J=16.0, 5.1Hz, 1H), 2.86-2.74(m, 1H), 2.74-2.57(m, 2H), 2.47-2.37(m, 1H), 2.16-2.02(m, 1H), 1.72-1.51(m, 1H). LCMS RT = 4.95 min, m/z = 409.1 [M+H]+.
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT 1.13min, 98% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.00(s, 1H), 8.01(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63-7.39(m, 1H), 7.43-7.11(m, 3H), 4.83(dt, J=11.4, 7.8Hz, 1H), 4.52(dd, J=11.5, 9.8Hz, 1H), 4.41(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.99(dd, J=16.0, 5.1Hz, 1H), 2.85-2.74(m, 1H), 2.74-2.58(m, 2H), 2.48-2.38(m, 1H), 2.16-2.03(m, 1H), 1.71-1.53(m, 1H). LCMS RT = 4.95 min, m/z = 409.1 [M+H]+.
실시예 35: 방법 GG
Figure pat00318
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00319
단계 1: 에틸 2-옥소-2-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]메틸아미노]아세테이트
질소 하에 0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로퓨란 중의 [5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]메탄아민(1.0 g, 5.7 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.19 mL, 8.5 mmol) 및 이어서 에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트(0.85 g, 6.25 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 이소프로필 아세테이트(100 mL)와 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 에틸 2-옥소-2-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]메틸아미노]아세테이트(1.2 g, 77%)를 오렌지색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.05min, m/z = 277 [M+H]+.
Figure pat00320
단계 2: 에틸 6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
포스포릴 클로라이드(12 mL, 129 mmol) 중의 에틸 2-옥소-2-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]메틸아미노]아세테이트(1.2 g, 4.3 mmol)의 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 다이클로로메탄/메탄올/트라이메틸아민(85:5:10)으로 희석하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(0.460 g, 32%)를 갈색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.26min, m/z = 259 [M+H]+.
Figure pat00321
단계 3: 나트륨 6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 에틸 6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(0.100 g, 0.39 mmol)의 용액에 물(0.47 mL. 0.47 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 나트륨 6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.93min, m/z = 231 [M+H]+.
Figure pat00322
단계 4: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 중의 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.074 g, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(0.097 g, 0.39 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.210 g, 0.39 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.97 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 70% 이소프로필 아세테이트)에 적제하여 직접 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.118 g, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.66(p, J=1.2Hz, 1H), 8.78(d, J=8.0Hz, 1H), 8.03(dt, J=9.6, 0.9Hz, 1H), 7.81(d, J=0.8Hz, 1H), 7.58-7.46(m, 1H), 7.41-7.19(m, 4H), 4.91(dt, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 4.69(dd, J=11.6, 9.9Hz, 1H), 4.46(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 3.33(s, 3H). LCMS RT = 5.64 min, m/z = 405.1 [M+H]+.
실시예 36: 방법 HH
Figure pat00323
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
메탄올(2 mL) 중의 N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.034 g, 0.084 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드(10 중량% 적재량, 0.020 g) 및 이어서 수소 풍선을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(34 mg, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54-7.45(m, 1H), 7.37-7.19(m, 3H), 6.89(d, J=0.8Hz, 1H), 4.91-4.69(m, 2H), 4.57(ddd, J=11.6, 9.8, 3.6Hz, 1H), 4.40(ddd, J=9.8, 7.6, 2.0Hz, 1H), 4.12-4.01(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.04-2.92(m, 1H), 2.84-2.69(m, 1H), 2.15-2.04(m, 1H), 1.83-1.67(m, 1H). LCMS RT = 5.07min, m/z = 409.1 [M+H]+.
실시예 37: 방법 II
Figure pat00324
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드
Figure pat00325
단계 1: 에틸 2-아미노-2-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트
0℃로 냉각된 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(95%, 0.631 g, 25 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)아세테이트(5.35 g, 20 mmol)를 가했다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(4 g, 22 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 여기에 물(50 mL) 중의 염산(1 mol/L)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이소프로필 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 중화시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 에틸 2-아미노-2-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트(0.630 g, 13%)를 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.93min, m/z = 249 [M+H]+.
Figure pat00326
단계 2: 에틸 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트
톨루엔(5 mL) 중의 에틸 2-아미노-2-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트(0.630 g, 0.254 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드다이메틸아세탈(0.44 mL, 3.3 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 에틸 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(0.147 g, 22%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.19min, m/z = 259 [M+H]+.
Figure pat00327
단계 3: 나트륨 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 에틸 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(0.147 g, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 물(1.4 mL, 1.4 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가했다. 생성 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 나트륨 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.95min, m/z = 231 [M+H]+.
Figure pat00328
단계 4: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 중의 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.052 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(0.069 g, 0.27 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.148 g, 0.27 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.68 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 30 내지 70% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드(0.067 g, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.71-8.66(m, 2H), 8.36-8.25(m, 2H), 7.55-7.47(m, 1H), 7.39-7.21(m, 3H), 7.12(dd, J=7.4,1.9Hz, 1H), 4.92(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.60(dd, J=11.5, 9.8Hz, 1H), 4.47(dd, J=9.8, 7.7Hz, 1H), 3.33(s, 3H). LCMS RT = 5.03 min, m/z = 405.1 [M+H]+.
실시예 38: 방법 JJ
Figure pat00329
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드
메탄올(2 mL) 중의 N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드(0.050 g, 0.12 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드(10 중량% 적재량, 0.030 g) 및 이어서 수소 풍선을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드(31 mg, 61%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.88(d, J=8.0Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.36-7.20(m, 3H), 4.81(dt, J=11.2, 7.9Hz, 1H), 4.54-4.36(m, 2H), 4.33-4.23(m, 1H), 3.95(tt, J=12.4, 4.4Hz, 1H), 3.39-3.33(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.05-2.86(m, 1H), 2.80-2.64(m, 1H), 2.26-2.12(m, 1H), 1.95-1.78(m, 1H). LCMS RT = 4.46min, m/z = 409.1 [M+H]+.
실시예 39: 방법 KK
Figure pat00330
(5S)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5R)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00331
단계 1: (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온 및 (6R)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
메탄올(10 mL) 중의 6-아자이도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.500 g, 2.42 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.258 g, 0.242 mmol) 및 수소 풍선을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.210 g, 48%)을 점성 오일로서 수득하였다. 생성 화합물을 키랄 SFC로(키랄팩 AD 150×21.2mm I.D 칼럼., 5μm; 이동 상: A: CO2 B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6.0 min 동안 25% B, 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100 bar) 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체인 이성질체인 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.074 g, 17 %) 및 (6R)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.074 g, 17%)을 점성 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
제 1 용리 거울상 이성질체(임의의 지정된 S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD칼럼, 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.42 min, 98% ee; 제 2 용리 거울상 이성질체(임의의 지정된 R 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT = 0.69min, 97% ee.
Figure pat00332
단계 2: (5S)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5R)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.022 g, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(0.034 g, 0.15 mmol), ((3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트라이(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.080 g, 0.15 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.064 mL, 0.37 mmol)을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20 내지 60% 아세토나이트릴)에 적재하여 직접 정제하여, N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.040 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다.
생성 화합물을 키랄 SFC(SFC 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-1 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내 20% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (5R)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.019 g, 38 %) 및 (5S)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.019 g, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(룩스 셀룰로스-1 칼럼, 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.23 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.97(s, 1H), 8.07(d, J=7.9Hz, 1H), 7.49(d, J=2.1Hz, 1H), 6.32(d, J=2.0Hz, 1H), 4.42-4.24(m, 2H), 4.23-4.12(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.05-2.93(m, 2H), 2.84-2.74(m, 1H), 2.74-2.54(m, 3H), 2.39-2.25(m, 1H), 2.15-2.04(m, 1H), 1.72-1.55(m, 1H). LCMS RT = 3.97min, m/z = 397.1 [M+H]+.
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT1.59min,100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.98(s, 1H), 8.08(d, J=7.9Hz, 1H), 7.50(d, J=2.0Hz, 1H), 6.33(d, J=2.0Hz, 1H), 4.45-4.09(m, 3H), 3.25(s, 3H), 3.01(dd, J=16.0, 5.1Hz, 1H), 2.87-2.56(m, 4H), 2.47-2.25(m, 2H), 2.18-2.02(m, 1H), 1.74-1.52(m, 1H). LCMS RT = 3.95 min, m/z = 397.1 [M+H]+.
실시예 40 내지 43: 화합물의 키랄 분리
입체 이성질체의 키랄 분리를 수득하기 위해, 선택된 본 발명의 화합물에 대해 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. SFC 키랄 조건은 하기와 같다. 모든 단리된 피크는 임의로 지정된 것이다.
실시예 40:
Figure pat00333
(S)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (R)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
제조:
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OX 150 x 21.2mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6 min 내 45% B; 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100bar(피크 2: 4.5 min) 및 SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OX 150 x 21.2mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6 min 내 45% B; 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100bar(피크 1: 4.0 min).
분석:
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OX 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내 40% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar(피크 2: 1.200 min) 및 SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OX 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내 40% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar(피크 1: 1.031 min).
실시예 41:
Figure pat00334
(S)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드 및 (R)-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸-3-카복스아마이드
제조:
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD 150 x 21.2mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6.0 min 내 25% B; 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100bar(피크 1: 2.6 min) 및 SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD 150 x 21.2mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6.0 min 내 25% B; 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100bar(피크 2: 3.0 min).
분석:
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내 20% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar(피크 1: 0.862 min) 및 SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내 20% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar(피크 2: 0.957 min).
실시예 42:
Figure pat00335
(S)-5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (R)-5-(3급-부틸)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
제조:
SFC 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-3 150x 21.2mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6 min 내에 15% B; 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100bar(피크 2: 2.5 min) 및 SFC 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-3 150x 21.2mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6 min 내에 15% B; 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100bar(피크 1: 2.0 min).
분석:
SFC 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-3 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내에 15% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar(피크 2: 0.551 min) 및 SFC 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-3 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내에 15% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar(피크 1: 0.0.470 min).
실시예 43:
Figure pat00336
제조:
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 ID 150 x 21.2mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6 min 내에 40% B; 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100 bar (피크 1: 2.0 min) 및 SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 ID 150 x 21.2mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 6 min 내에 40% B; 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100 bar (피크 2: 3.25 min).
분석:
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 ID 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내에 30% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar(피크 1: 0.888 min) 및 SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 ID 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내에 30% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120 bar (피크 2: 1.424 min).
실시예 44 내지 82를 상기 절차 및 하기 표 1에 제시되는 합성 반응식에 따라 제조하였다.
실시예 83
Figure pat00337
(S)-5-시아노-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드
방법 B
(33 mg, 59% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.23 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS RT = 4.57min, m/z = 362.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.57 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 362.1.
Figure pat00338
단계 1: 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실산
나사형 캡이 있는 바이알 내에서, 에틸 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트(70 mg, 0.259 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 메탄올(0.2 mL)에 용해시켰다. 이어서, 이 반응물에 리튬 하이드록사이드(0.20 mL, 0.388 mmol)를 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실산(62 mg, 98% 수율)을 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00339
단계 2: (S)-6-브로모-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드
나사형 캡이 있는 바이알에, (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드(58 mg, 0.255 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(120 mg, 0.316 mmol), 및 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실산(62 mg, 0.243 mmol)을 가하고, N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, 트라이메틸아민(0.136 mL, 0.973 mmol)을 가하고, 이 바이알을 캡핑하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, (S)-6-브로모-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드(92 mg, 90% 수율)를 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 84
Figure pat00340
단계 3: (S)-6-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드
마이크로파 바이알 내에서, (S)-6-브로모-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드(92 mg, 0.221 mmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(68.9 mg, 0.442 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(4.96mg, 0.022mmol), 다이(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀(12.51mg, 0.0332mmol), 및 세슘 카보네이트(288.1mg, 0.884mmol)를 가하고, N2로 2분 동안 퍼지하였다. 이어서, 이 바이알에, 톨루엔(4.42ml, 41.8mmol) 및 물(0.442ml, 24.54mmol)을 가하고, 이 반응물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, (S)-6-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드(18mg, 21% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.31(d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.25 - 9.20 (m, 1H), 7.99 (dd, J= 9.7, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H). LC-MS RT = 4.66min, m/z = 378.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.66 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 378.1.
실시예 85
Figure pat00341
단계 1: 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
나사형 캡이 있는 바이알에, 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(74mg, 0.298 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(158 mg, 0.417 mmol), 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(76mg, 0.358 mmol)을 가하고, N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, 트라이메틸아민(0.166 mL, 1.19 mmol)을 가하고, 이 바이알을 캡핑하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(77mg, 59% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.63(d, J=7.6Hz, 1H), 7.49-7.19(m, 5H), 6.93(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.51-4.42(m, 1H), 4.39-4.27(m, 2H), 3.27(s, 3H), 2.72-2.59(m, 1H), 2.48-2.42(m, 1H). LC-MS RT = 4.34min, m/z = 434.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.34 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 434.1.
실시예 86
Figure pat00342
(S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
방법 B
(20mg, 29% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.03(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). LC-MS RT = 5.03min, m/z = 434.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.03 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 434.1.
실시예 87
Figure pat00343
(R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
방법 B
(12mg, 17% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.02(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H). LC-MS RT = 5.01min, m/z = 434.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.01 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 434.1.
실시예 88
Figure pat00344
(S)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
방법 B
(29mg, 42% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.00(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H). LC-MS RT = 5.20min, m/z = 427.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.20 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 427.1.
실시예 89
Figure pat00345
(R)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
방법 B
(19mg, 27% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01(s, 1H), 9.95(s, 1H), 7.99(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). LC-MS RT = 5.19min, m/z = 427.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.19 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 427.1.
실시예 90
Figure pat00346
(S)-5-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(24mg, 24% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). LC-MS RT = 5.97min, m/z = 368.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 368.1.
실시예 91
Figure pat00347
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(35mg, 27% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.63(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H). LC-MS RT = 4.63min, m/z = 434.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.63 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 434.1.
실시예 92
Figure pat00348
(S)-5-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드
방법 B
(13.8mg, 25% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58(s, 1H), 8.34(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). LC-MS RT = 5.36min, m/z = 377.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.36 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 377.1.
실시예 93 (모든 8원 락탐에 대한 일반론)
Figure pat00349
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
모든 NMR 스펙트럼은 5mm o.d. 튜브[윌매드(Wilmad) NMR 튜브(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)), 5mm 박막, 7" 길이] 내에서, 300.0K에서, DMSO-d6/CD3OD/CDCl3 용액 중에서 기록하고, 브루커 어밴스(Bruker Avance) NMRS-400 상에서 400MHz로 1시간 동안 수집하였다. 화학적 이동(δ)은 CDCl3(CDCl3=7.26ppm), d6-DMSO(d6-DMSO=2.5ppm), CD3OD(CD3OD=3.3ppm)에 대한 것이고, ppm으로 표시된다. CDCl3, d6-DMSO 및 CD3OD 중의 화학적 이동은 테트라메틸실란(TMS, = 0.00 ppm)에 대한 것이며, ppm으로 표시된다.
모든 LC-MS는 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
칼럼- 조르박스(ZORBAX) EXT (4.6X50mm, 5u), (이동 상: 1.5 min 내에 90% [물 중 10 mM NH4OAc] 및 10% [CH3CN] → 70% [물 중 10 mM NH4OAc] 및 30% [CH3CN], 또한, 3.0 min 내에 10% [물 중 10 mM NH4OAc] 및 90% [CH3CN]으로, 이러한 이동 상 조성을 4.0 min까지 유지, 및 최종적으로 5.0 min 내에 초기 조건으로 되돌아감). 유동 = 1.2ml/min.
칼럼- 레스텍 울트라(Restek Ultra) AQ C18 (30 x 2.1 mm, 3u), (이동 상: 0.75 min 동안 98% [물 중 0.05% HCOOH] 및 2% [CH3CN] 유지, 이어서 1.0 min 내에 90% [물 중 0.05% HCOOH] 및 10% [CH3CN]로, 또한 2.0 min 내에 2% [물 중 0.05% HCOOH] 및 98% [CH3CN]로, 이러한 이동 상 조성을 2.25 min까지 유지, 및 최종적으로 3.0 min 내에 초기 조건으로 되돌아감). 유동 = 1.5ml/min
Figure pat00350
단계 1: 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드
0℃로 냉각된 무수 다이클로로메탄(25 mL) 중의 N,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민(0.500 g, 5.15 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.0 mL, 15.4 mmol)을 가하고, 이어서 5-클로로펜타노일클로라이드(1.65 mL, 12.9 mmol)를 질소 하에 적가했다. 생성 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(33.0 mg, 0.515 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 125 mL)으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨(1 x 100 mL), 물(1 x 100 mL), 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 20 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드(1.3 g, 76%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H); 6.8 (br. s, 1H); 3.69-3.64 (m, 5H); 3.31 (s, 3H); 3.10-3.07 (m, 2H); 2.55 (br. s, 1H); 1.80-1.62 (m, 8H). LCMS RT = 3.46min, m/z = 334 (M+H)+.
Figure pat00351
단계 2: 5-클로로-N-메틸-N-(1H-피라졸-5-일)펜탄아마이드
에탄올(70 mL) 중의 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드(12.5 g, 37.4 mmol)의 교반된 용액에 물(37mL) 중의 수산화 나트륨(1.5 g, 37.4 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 물(200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 50 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-클로로-N-메틸-N-(1H-피라졸-5-일)펜탄아마이드(6 g, 74%)를 점착성 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br. s, 1H); 7.75 (s, 1H); 6.22 (s, 1H); 3.55 (br. s, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (br. s, 2H); 1.60 (br. s, 4H). LCMS RT = 2.45min, m/z = 216.3 (M + H)+.
Figure pat00352
단계 3: 4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온
무수 아세토나이트릴(200 mL) 중의 5-클로로-N-메틸-N-(1H-피라졸-5-일)펜탄아마이드(5.0 g, 23.2 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(15.11 g, 46.4 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물(2 x 200 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 40 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(3.4g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 4.33-4.28 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.30-2.24 (m, 1H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.67-1.57 (m, 2H); 1.38-1.42 (m, 1H). LCMS RT = 1.64min, m/z = 180 (M + H)+.
Figure pat00353
단계 4: 6-요오도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온
염/빙욕 중에서 질소 하에 약 -10℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(100 mL) 중의 5-클로로-N-메틸-N-(1H-피라졸-5-일)펜탄아마이드(3.4 g, 19.0 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(17.1 mL, 113.8 mmol) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(15.8 mL, 113.8 mmol)을 가했다. 생성 용액을 염/빙욕 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 요오드(14.44 g, 56.9 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 염/빙욕 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이후 이 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 바이설파이트(1 x 150 mL), 물(1 x 100 mL), 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 6-요오도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(5.5 g, 95%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H); 6.39 (s, 1H); 4.33-4.26 (m, 1H); 4.04-4.00 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.32-2.27 (m, 2H); 1.93-1.61 (m, 2H). LCMS RT = 2.63min, m/z = 306 (M + H)+.
Figure pat00354
단계 5: 6-아자이도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL) 중의 6-요오도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(1.3 g, 4.26 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(1.10 g, 17.0 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(3 x 100 mL), 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 30 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 아자이도-6-아자이도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(0.500 g, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다(0.606 g, 96%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H); 6.37 (s, 1H); 4.34-4.29 (m, 1H); 3.87-3.80 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.17-3.15 (m, 1H); 2.05-1.95 (m, 3H); 1.68-1.57 (m, 1H). LCMS RT = 2.72min, m/z = 221.2 (M + H)+.
Figure pat00355
단계 6: 6-아미노-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온
메탄올(50 mL) 중의 6-아자이도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(2.2 g, 9.98 mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.0 g)를 아르곤 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 수소(풍선 압력) 하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 세척하고, 합친 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 6-아미노-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(1.65 g, 85%)을 점성의 갈색 액체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H); 6.29 (s, 1H); 4.29-4.24 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.74-2.70 (m, 1H); 1.96-1.88 (m, 3H); 1.66-1.60 (m, 3H). LCMS RT = 1.42min, m/z = 195.2 (M + H)+.
Figure pat00356
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(58mg, 75% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27(s, 1H), 7.56(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H). LCMS RT = 3.61min, m/z = 380.2 = (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.61 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 94
Figure pat00357
1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(104mg, 80% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 8.24(d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H). LCMS RT = 3.72min, m/z = 380.2 = (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 95
Figure pat00358
N-(4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-5-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(34mg, 56% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.20(m, 1H), 7.59-7.54(m, 1H), 7.36-7.17(m, 6H), 6.41-6.32(m, 1H), 4.47-4.24(m, 2H), 4.02-3.76(m, 2H), 3.22(s, J= 2.4 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H). LCMS RT = 3.85min, m/z = 394.2 = (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.85 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.2.
실시예 96
Figure pat00359
5-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(24mg, 40% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32-8.22(m, 1H), 7.61-7.49(m, 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 7.18-7.09(m, 2H), 6.41-6.31(m, 1H), 4.41-4.28(m, 1H), 4.09(s, 2H), 3.98-3.79(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.08-1.96(m, 1H), 1.94-1.77(m, 2H), 1.68-1.52(m, 1H). LCMS RT = 3.72min, m/z = 398.1 = (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1
실시예 97
Figure pat00360
5-(2,3-다이플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드.
방법 B
(41mg, 60% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.25(m, 1H), 7.56(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). LCMS RT = 3.81min, m/z = 4.16.2 (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.2
실시예 98
Figure pat00361
(S)-5-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(55mg, 94% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.50(m, 1H), 7.49(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H). LCMS RT = 3.63min, m/z = 384.1 (M + H])+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.63 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.1.
실시예 99
Figure pat00362
(S)-5-(2,3-다이플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(42mg, 80% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62-8.51(m, 1H), 7.49(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H). LCMS RT = 3.71min, m/z = 402.1 (M + H])+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.71 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1.
실시예 100
Figure pat00363
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(54mg, 74% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(s, 1H), 7.49(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 6.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.63 (d, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS RT = 3.75min, m/z = 380.2 (M + H])+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.75 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 101
Figure pat00364
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4-페녹시피콜린아마이드
방법 B
(22mg, 35% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H). LCMS RT = 4.59min, m/z = 378.2 (M + H])+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.59 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 378.2.
실시예 102
Figure pat00365
5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00366
단계 1: N-(1H-이미다졸-5-일)폼아마이드
폼산(32ml) 중의 3H-이미다졸-4-일아민(7.9g, 96.2mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물 덩어리를 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 메탄올(3 x 60ml)로 동시 증류시켜, N-(3H-이미다졸-4-일)-폼아마이드(9.0 g, 84.18%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H).
Figure pat00367
단계 2: N-메틸-1H-이미다졸-5-아민
빙냉 조건에서, 테트라하이드로퓨란(170mL) 중의 N-(3H-이미다졸-4-일)-폼아마이드(4.5g, 40.5 mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로퓨란 중 2M 용액, 61 mL, 121.6 mmol)을 질소 하에 매우 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 고체 나트륨 설페이트로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 조질 N-메틸-1H-이미다졸-5-아민(3.17g, 81%)을 무색 액체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00368
단계 3: 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-1H-이미다졸-5-일)펜탄아마이드
0℃로 냉각된 무수 다이클로로메탄(300 mL) 중의 N-메틸-1H-이미다졸-5-아민(6.1 g, 62.1 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(32.8 mL, 188.4 mmol)을 가하고, 이어서 5-클로로펜타노일클로라이드(19.5 mL, 150.7 mmol)를 질소 하에 적가했다. 생성 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(0.767 mg, 6.28 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 20 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-1H-이미다졸-5-일)펜탄아마이드(17.5 g, 83%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.67min, m/z = 334.3 [M]+,336.3 [M+2]+
Figure pat00369
단계 4: 5-클로로-N-(1H-이미다졸-5-일)펜탄아마이드
에탄올(105 mL) 중의 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-1H-이미다졸-5-일)펜탄아마이드(17.5 g, 52.4 mmol)의 교반된 용액에 물(52.5 mL) 중의 수산화 나트륨(2.1 g, 52.4 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 물(200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 45 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-클로로-N-(1H-이미다졸-5-일)펜탄아마이드(8.8 g, 78%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.60 (br. s, 4H). LCMS RT = 2.57min, m/z = 216.1 (M+H)+.
Figure pat00370
단계 5: 1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온
무수 아세토나이트릴(350 mL) 중의 5-클로로-N-(1H-이미다졸-5-일)펜탄아마이드(8.8 g, 40.8 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(26.6 g, 81.6 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 45 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온(5.6 g, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (br. d, J= 14.09 Hz), 3.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 1H). LCMS RT = 1.90min, m/z = 180.2 (M + H)+.
Figure pat00371
단계 6: 3-요오도-1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온
염/빙욕 중에서 질소 하에 약 -10℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(65 mL) 중의 1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온(0.730 mg, 4.1 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(6.5 mL, 24.4 mmol) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(3.5 mL, 24.4 mmol)을 가했다. 생성 용액을 염/빙욕 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 요오드(3.1 g, 12.2 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 염/빙욕 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이후 이 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 바이설파이트(1 x 150 mL), 물(1 x 100 mL), 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 3-요오도-1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온(1.15 g, 93% 조질 수율)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 6.42 - 6.39 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 14.6, 3.9 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31-2.26 (s, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H). LCMS RT = 2.54min, m/z = 306.1 (M + H)+.
Figure pat00372
단계 7: 3-아자이도-1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL) 중의 3-요오도-1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온(1.1 g, 3.61 mmoL 조질)의 용액에 나트륨 아자이드(0.94 g, 14.4 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(3 x 100 mL), 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 25 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-아자이도-1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온(0.600 g, 76 %)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H). LCMS RT = 1.33min, m/z = 221.3 (M + H)+.
Figure pat00373
단계 8: 3-아미노-1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온
메탄올(12 mL) 중의 3-아자이도-1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온(0.400 mg, 1.82 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.200 g)를 아르곤 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 수소(풍선 압력) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 메탄올로 세척하고, 합친 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 3-아미노-1-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-2(1H)-온(0.27 mg, 77%)을 연황색 액체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.661.47 (m, 3H). LCMS RT = 3.64min, m/z = 195.1 (M + H)+.
Figure pat00374
단계 9: 5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(19.6 mg, 25% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.21(m, 1H), 7.56(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 0H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). LCMS RT = 3.46min, m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.46 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 103
Figure pat00375
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아조신-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(44mg, 56% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 8.24(d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H). LCMS RT = 3.55min, m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.55 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 104
Figure pat00376
1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00377
단계 1: 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드
0℃로 냉각된 무수 다이클로로메탄(300 mL) 중의 중의 N,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민(6 g, 43.7 mmol)의 교반된 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(22.8 mL, 131.2 mmol)을 가하고, 이어서 5-클로로펜타노일클로라이드(13.5 mL, 104.96 mmol)를 질소 하에 적가했다. 생성 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(0.534 mg, 4.37 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하여, 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드(1.3 g, 76%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 1.79min, m/z = 374.1 (M)+,376.1(M+2)+
Figure pat00378
단계 2: 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드
에탄올(115 mL) 중의 5-클로로-N-(1-(5-클로로펜타노일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드(21.5 g, 조질)의 교반된 용액에 물(57.6 mL) 중의 수산화 나트륨(2.29 g, 57.4 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 45 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드(4.2 g, 34%))를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (br. s, 2H), 1.87 (br.s, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 0.92 (d, J= 6 Hz, 2H), 0.69 (br. s, 2H). LCMS RT = 1.49min, m/z = 256 (M)+,258(M+2)+
Figure pat00379
단계 3: 2-사이클로프로필-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온
무수 아세토나이트릴(200 mL) 중의 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸펜탄아마이드를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 45 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-사이클로프로필-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(3.5 g, 82%)을 황백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (s, 1H), 4.30 (br. d, J= 10.04 Hz), 3.64 (t, J = 12.32 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.69 (t, J= 11.8 Hz), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 1H) 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63 (br. S, 2H). LCMS RT = 1.39min, m/z = 220.0 (M + H)+.
Figure pat00380
단계 4: 2-사이클로프로필-6-요오도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온
염/빙욕 중에서, 질소 하에 약 -10℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(65 mL) 중의 2-사이클로프로필-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(2.5 g, 11.4 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(18.2 mL, 68.4 mmol) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(9.7 mL, 68.4 mmol)을 가했다. 생성 용액을 염/빙욕 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 요오드(8.6 g, 34.2 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 염/빙욕 내에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이후 이 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 바이설파이트(1 x 150 mL), 물(1 x 100 mL), 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 2-사이클로프로필-6-요오도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(4g, 조질 수율)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00381
단계 4: 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL) 중의 2-사이클로프로필-6-요오도-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(4 g, 15.4 mmoL 조질)의 용액에 나트륨 아자이드(3 g, 65.0 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(3 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헥산 중 25 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(2 g, 66 %, 2단계에 걸쳐)을 황색 고체로서 수득하였다(0.606 g, 96%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.08 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.8, 11.5 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H). LCMS RT = 1.51min, m/z = 261.1 (M + H)+.
Figure pat00382
단계 5: 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온
메탄올(50 mL) 중의 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(3 g, 11.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.5 g)를 아르곤 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 수소(풍선 압력) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 메탄올로 세척하고, 합친 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-5(4H)-온(2.2 g, 82%)을 점성의 황색 액체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.00 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.2, 11.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H). LCMS RT = 2.12min, m/z = 235.2 (M + H)+.
Figure pat00383
단계 6: 1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(29mg, 65% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 8.21(d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 2H). LCMS RT = 4.11min, m/z = 420.2 (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.11 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2.
실시예 105
Figure pat00384
5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아조신-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(8.4 mg, 19% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44(s,0H), 8.28-8.17(m, 1H), 7.42-7.18(m, 4H), 6.68(s, 1H), 6.07(s, 1H), 4.29-4.18(m, 1H), 4.09(s, 2H), 3.93-3.72(m, 2H), 3.17(s, 3H), 2.03-1.74(m, 4H), 1.65-1.50(m, 1H), 0.91-0.81(m, 2H), 0.71-0.56(m, 2H). LCMS RT = 3.97min, m/z = 420.2 (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2.
실시예 106
Figure pat00385
1-메틸-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
방법 B
(50mg, 71% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-8.88(m, 1H), 8.67(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.51(d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). LCMS RT = 4.22min, m/z = 424.1 (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.22 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.1.
실시예 107
Figure pat00386
1-벤질-N-(3,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(50mg, 64% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.41(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). LCMS RT = 3.71min, m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.71 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 108
Figure pat00387
5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 Z에 따라 1H-인다졸-3-아민으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 0.057 g, 70%: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.76(dt, J=8.5,1.0Hz, 1H), 7.62(dt, J=8.8, 0.9Hz, 1H), 7.38-7.18(m, 6H), 7.12(ddd, J=8.5,6.6, 0.9Hz, 1H), 4.61(dd, J=10.7, 4.1Hz, 2H), 4.22(dt, J=11.4,8.0Hz, 1H), 4.11(s, 2H), 3.47(s, 3H), 2.18(t, J=7.4Hz, 1H), 1.47(d, J=7.5Hz, 1H). LC-MS RT = 4.08min, m/z = 416.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.2.
실시예 109
Figure pat00388
방법 G2
5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00389
단계 1: 메틸 4-[2-(메틸아미노)벤즈이미다졸-1-일]부타노에이트
아세토나이트릴(40 mL) 중의 N-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민(1.36 g, 9.24 mmol, 1.00)의 용액에 세슘 카보네이트(12 g, 37.0 mmol, 4 당량) 및 이어서 메틸 4-브로모부타노에이트(1.40 mL, 2.01 g, 11.1 mmol, 1.0 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 메틸 4-[2-(메틸아미노)벤즈이미다졸-1-일]부타노에이트(0.65 g, 28%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.88 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 248.
Figure pat00390
단계 2: 1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온
메탄올(3 mL) 중의 메틸 4-[2-(메틸아미노)벤즈이미다졸-1-일]부타노에이트(0.650 g, 2.63 mmol)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨 용액(2.89 mL, 2.891 mmol, 1.100 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 재현탁시키고, 여기에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.38 mL, 7.89 mmol, 3 당량) 및 이어서 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.71 g, 3.15 mmol, 1.2 당량)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 이어서 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 생성물인 1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온(0.41 g, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.96 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 216.
Figure pat00391
단계 3: 3-요오도-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온
염/빙욕 중에서, 냉각된 다이클로로메탄(10 mL) 중의 1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온(0.375 g, 1.74 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(1.58 mL, 10.45 mmol, 6 당량) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(1.491 mL, 10.45 mmol, 6 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 염/빙욕 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 요오드(1.33 g, 5.23 mmol, 3 당량)를 가하고, 이 혼합물을 냉각 욕 내에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을, 포화된 나트륨 설파이트 용액(50 mL)을 가하여 켄칭하고. 층들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 3-요오도-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온(0.445 g, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.06 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 342.
Figure pat00392
단계 4: 3-아자이도-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 3-요오도-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온(0.45 mg, 1.30 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(0.101 g, 1.57 mmol, 1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 3-아자이도-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온(0. 315 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.04 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 257.
Figure pat00393
단계 5: 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 3-아자이도-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온(0.315 g, 1.23 mmol, 1 당량)의 용액에 물(1 mL) 및 폴리스타이렌-결합된 트라이페닐포스핀 수지(1.23 g, 약 3 mmol/g 적재량, 3.69 mmol, 3 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온(0.197 g, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 231.
Figure pat00394
단계 6: 5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온(0.028 g, 0.12 mmol)의 용액에 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.037 g, 0.18 mmol, 1.5 당량), N,N-다이이소프로필아민(0.064 mL, 0.047 g, 0.36 mmol, 3 당량), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.076 mg, 0.14 mmol, 1.15 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이소프로필 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(H2O(0.1% 폼산) 중 5 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.014 g, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.32(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.67-7.58(m, 2H), 7.36-7.19(m,7H), 4.72-4.61(m, 1H), 4.49(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.19-3.98(m, 3H), 3.42(s, 3H), 2.76-2.60(m, 1H), 2.61-2.51(m, 1H). LC-MS RT = 3.97min, m/z = 416.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.2.
실시예 110
Figure pat00395
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 Z 및 G1에 따라 1H-인다졸-3-아민로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 0.033 g, 52%: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.57(d, J=7.7Hz, 1H), 7.76(dt, J=8.5,1.0Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). LC-MS RT = 4.26min, m/z = 416.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.26 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.2.
실시예 111
Figure pat00396
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 G1에 따라 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-온으로부터 제조하였다. 수율: 0.011 g, 22%: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.83(s, 1H), 8.69(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68-7.56(m, 2H), 7.43-7.17(m,8H), 5.49(s, 2H), 4.71-4.60(m, 1H), 4.48(dt, J=11.5, 7.7Hz, 1H), 4.05(ddd, J=14.6,12.8,6.5Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.76-2.62(m, 1H), 2.56-2.45(m, 1H). LC-MS RT = 4.08min, m/z = 416.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.2.
실시예 112
방법 G3
Figure pat00397
(S)-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
Figure pat00398
단계 1: 1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(0.029 g, 0.13 mmol, 1 당량)의 용액에 1-벤질트라이아졸-4-카복실산(0.040 g, 0.20 mmol, 1.5 당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.069 mL, 0.40 mmol, 3 당량), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.082 g, 0.15 mmol, 1.15 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(H2O(0.1% 폼산) 중 5 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(0.030 g, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.46 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.2
1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드를 키랄 SFC(웰크 O-1 칼럼, 40% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 거울상 이성질체(R)- 1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(0.014 g, 26%) 및 (S)-5-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(0.013 g, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 거울상 이성질체(임의로 지정된 R 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1칼럼, 40% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.773 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.66(s, 1H), 8.60(d, J=7.9Hz, 1H), 7.54-7.15(m, 5H), 6.05(s, 1H), 5.65(s, 2H), 4.39-4.19(m, 3H), 4.09(ddd, J=14.6, 12.6, 6.5Hz, 1H), 3.19(s, 3H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.40-2.28(m, 1H), 1.85(tt, J=8.4, 5.0Hz, 1H), 0.89-0.81(m, 2H), 0.75-0.58(m, 2H). LCMS RT = 4.46min, m/z = 406.2 (M+H)+.
제 2 용리 거울상 이성질체(임의로 지정된 S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT: 0.960min,100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.66(s, 1H), 8.60(d, J=7.9Hz, 1H), 7.56-7.18(m, 5H), 6.05(s, 1H), 5.65(s, 2H), 4.46-4.16(m, 2H), 4.16-3.97(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.42-2.28(m, 1H), 1.85(tt, J=8.4, 5.0Hz, 1H), 0.91-0.80(m, 2H), 0.73-0.59(m, 2H). LCMS RT = 4.42min, m/z = 406.2 (M+H)+.
실시예 113
방법 G4
Figure pat00399
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00400
단계 1: [5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]히드라진
대형 마이크로파 바이알 내에서 에탄올(10 mL) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(1.25 mL, 22 mmol, 4 당량)을 가했다. 이 바이알을 캡핑하고, 마이크로파 내에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, [5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]히드라진(0.95 g, 97%)을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.77 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 178.
Figure pat00401
단계 2: 에틸 2-옥소-2-[2-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]히드라지노]아세테이트
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(25 mL) 중의 [5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]히드라진(0.95mg, 5.4 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.87 mL, 10.7 mmol, 2 당량) 및 이어서 에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트(0.66 mL, 5.9 mmol, 1.1 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반 하에 천천히 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-옥소-2-[2-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]히드라지노]아세테이트(0.63 g, 42%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.15 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 278.
Figure pat00402
단계 3: 에틸 6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트
포스포릴 클로라이드(6 mL, 64.6 mmol, 28.4 당량) 중의 에틸 2-옥소-2-[2-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]히드라지노]아세테이트(0.63 g, 2.27 mmol)의 현탁액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% iPrOAc)로 정제하여, 에틸 6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트(0.266 g, 45%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.23 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 260.
Figure pat00403
단계 4: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(4 mL)에 용해된 에틸 6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트(0.266 g, 1.02 mmol)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(1.23 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 재현탁시키고, 여기에 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.040 g, 0.18 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.092 mL, 0.067 g, 0.52 mmol), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.114 g, 0.21 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 직접 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.035 g, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.49-9.40(m, 2H), 8.25-8.14(m, 1H), 7.83(dd, J=9.6,1.8Hz, 1H), 7.58-7.49(m, 1H), 7.40-7.19(m, 3H), 4.95(dt, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 4.76(dd, J=11.7, 9.9Hz, 1H), 4.47(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 3.34(s, 3H). LC-MS RT = 4.09min, m/z = 406.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.09 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1
방법 G5
Figure pat00404
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드
메탄올(2 mL) 중의 (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.046 g, 0.11 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드(10 wt%, 0.024 g, 0.017 mmol, 0.15 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.034 g, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.96(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55-7.47(m, 1H), 7.37-7.20(m, 3H), 4.89-4.79(m, 1H), 4.72-4.54(m, 2H), 4.41(ddd, J=9.8, 7.6, 3.4Hz, 1H), 4.06(dd, J=13.3, 10.4Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 3.23-3.05(m, 2H), 3.00-2.86(m, 1H), 2.22-2.10(m, 1H), 1.99-1.83(m, 1H). LC-MS RT = 4.56min, m/z = 410.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.56 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.1
실시예 114
방법 G6
Figure pat00405
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(퍼플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복스아마이드
Figure pat00406
단계 1: 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 에틸 6-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복실레이트(0.2 g, 0.88 mmol)의 용액에 (1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)(1,10-페난트롤린-κN1,κN10)구리(0.384 g, 1.06 mmol, 1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃로 24시간 동안 가열하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(25 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트(2 x 25 mL)로 2회 더 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복실레이트(0.031 g, 11%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.20 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 311.
Figure pat00407
단계 2: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(퍼플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복스아마이드
메탄올(1 mL)에 용해된 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복실레이트(0.031 g, 0.10 mmol)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(0.15 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 재현탁시키고, 여기에 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.025 g, 0.1 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.057 mL, 0.33 mmol), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.071 g, 0.13 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 직접 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.015 g, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.30(d, J=7.8Hz, 1H), 8.90-8.79(m, 1H), 7.93(d, J=9.8Hz, 1H), 7.57-7.49(m, 1H), 7.41-7.23(m, 3H), 4.97(dt, J=11.4, 7.8Hz, 1H), 4.62(dd, J=11.5, 9.9Hz, 1H), 4.52(dd, J=9.9, 7.8Hz, 1H), 3.35(s, 3H). LC-MS RT = 4.81min, m/z = 457.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 457.1
실시예 115
방법 G7
Figure pat00408
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.030 g, 0.13 mmol)의 용액에 5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-카복실산(0.036 g, 0.16 mmol, 1.2 당량, N,N-다이이소프로필에틸아민(0.046 mL, 0.26 mmol, 2 당량), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.078 g, 0.14 mmol, 1.1 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20 내지 70% 아세토나이트릴)로 직접 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(0.036 mg, 67%)를 연갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.15(s, 1H), 8.62(d, J=8.0Hz, 1H), 8.55-8.28(m, 1H), 7.91-7.83(m, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.40-7.22(m, 3H), 4.96(dt, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 4.66(dd, J=11.6, 9.9Hz, 1H), 4.48(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 3.34(s, 3H). LC-MS RT = 5.43min, m/z = 405.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.43 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 405.1
실시예 116
방법 G13
Figure pat00409
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(퍼플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00410
단계 1: 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 에틸 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트(0.100 g, 0.37 mmol)의 용액에 (1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)(1,10-페난트롤린-κN1,κN10)구리(0.201 g, 0.56 mmol, 1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃로 24시간 동안 가열하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(25 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트(2 x 25 mL)로 2회 더 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트(0.055 mg, 0.18 mmol, 48%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.24 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 310
Figure pat00411
단계 2: 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(2 mL) 중의 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트(0.055 g, 0.18 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드(10 wt%, 0.037 g, 0.027 mmol, 0.15 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트(0.055 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.14 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 314
Figure pat00412
단계 3: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(퍼플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드
메탄올(1 mL)에 용해된 에틸 6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트(0.055 g, 0.18 mmol)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(0.200 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 재현탁시키고, 여기에 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.030 g, 0.13 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.069 mL, 0.39 mmol), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.086 g, 0.16 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 직접 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(퍼플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아마이드(0.049 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.95(dd, J=8.1,1.3Hz, 1H), 7.50(ddd, J=7.3,1.9, 0.9Hz, 1H), 7.38-7.26(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 4.89-4.78(m, 1H), 4.72-4.59(m, 2H), 4.40(ddd, J=9.8, 7.6, 3.3Hz, 1H), 4.13-4.02(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.17-3.08(m, 1H), 3.00-2.88(m, 1H), 2.26-2.15(m, 1H), 2.01-1.83(m, 1H). LC-MS RT = 5.00min, m/z = 460.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.1
실시예 117
방법 G8
Figure pat00413
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00414
단계 1: 메틸 5-브로모-1-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(0.500 g, 1.95 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(0.544 mL, 3.93 mmol, 2 당량), 2-메시틸렌설포닐클로라이드(0.475 g, 2.15 mmol, 1.1 당량), 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.024mg, 0.20 mmol, 0.1 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하여, 메틸 5-브로모-1-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(0.855 g, 99%)를 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.77 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 440
Figure pat00415
단계 2: 메틸 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
1-메틸-2-피롤리디논 중의 메틸 5-브로모-1-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(0.855 g, 1.95 mmol)의 용액에 (1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)(1,10-페난트롤린-κN1,κN10)구리(0.990 g, 2.73 mmol, 1.4 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하고, 이어서 물(100 mL)로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고. 합친 유기물을 물(75 mL) 및 염수(75 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 25% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(0.020 g, 3%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.24 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 296
Figure pat00416
단계 3: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
메탄올(1 mL)에 용해된 메틸 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(0.020 g, 0.07 mmol)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(0.135 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 재현탁시키고, 여기에 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.030 g, 0.13 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.069 mL, 0.39 mmol), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.086 g, 0.16 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-70% 아세토나이트릴)로 직접 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(0.005 g, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.87(s, 1H), 8.92(d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (dt, J= 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS RT = 5.43min, m/z = 456.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.43 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 456.1
실시예 118
방법 G9
Figure pat00417
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4'H,6'H-스파이로[사이클로펜탄-1,5'-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸]-3'-카복스아마이드
Figure pat00418
단계 1: 에틸 2-(8-아자스파이로[4.4]노난-7-일리덴)-2-나이트로-아세테이트
다이클로로메탄(50 mL) 중의 8-아자스파이로[4.4]노난-7-온(1.39 g, 10 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(4.15 g, 30 mmol, 3 당량) 및 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.96 g, 20 mmol, 2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 75 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 에틸 나이트로아세테이트(4.45 mL, 40 mmol, 4 당량)에 재현탁시키고, 70℃로 7시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-(8-아자스파이로[4.4]노난-7-일리덴)-2-나이트로-아세테이트(1.09 g, 43%)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.25 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 255
Figure pat00419
단계 2: 에틸 스파이로[4,6-다이하이드로피롤로[1,2-c]트라이아졸-5,1'-사이클로펜탄]-3-카복실레이트
0℃로 냉각된 아세트산(13.4 mL) 중의 에틸(2E)-2-(8-아자스파이로[4.4]노난-7-일리덴)-2-나이트로-아세테이트(1.09 g, 4.29 mmol)의 용액에 아연 분말(1.68 g, 25.7 mmol, 6 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 트라이플루오로아세트산(1.13 mL, 15.0 mmol, 3.5 당량) 및 이어서 3급-부틸나이트라이트(1.68 mL, 14.1 mmol, 3.3 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이후, 물(13.4 mL)을 가하고, 이어서 전체 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 70% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 스파이로[4,6-다이하이드로피롤로[1,2-c]트라이아졸-5,1'-사이클로펜탄]-3-카복실레이트(0.410 g, 47%)를 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.18 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 236
Figure pat00420
단계 3: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4'H,6'H-스파이로[사이클로펜탄-1,5'-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸]-3'-카복스아마이드
메탄올(1 mL)에 용해된 에틸 스파이로[4,6-다이하이드로피롤로[1,2-c]트라이아졸-5,1'-사이클로펜탄]-3-카복실레이트(0.105 g, 0.45 mmol)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(0.893 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 재현탁시키고, 여기에 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.035 g, 0.15 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.080 mL, 0.46 mmol), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.100 g, 0.18 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 직접 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(0.039 g, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.39(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53-7.46(m, 1H), 7.38-7.19(m, 3H), 4.84(dt, J=11.6, 7.9Hz, 1H), 4.61(dd, J=11.6, 9.9Hz, 1H), 4.40(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 4.25(d, J=0.9Hz, 2H), 3.31(s, 3H), 2.88(s, 2H), 1.80-1.62(m,8H). LC-MS RT = 4.82min, m/z = 382.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.82 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 382.2
Figure pat00421
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4'H,6'H-스파이로[사이클로펜탄-1,5'-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸]-3'-카복스아마이드
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4'H,6'H-스파이로[사이클로펜탄-1,5'-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸]-3'-카복스아마이드를 G9에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 0.019 g, 30%: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.49(d, J=7.9Hz, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 6.32(d, J=2.0Hz, 1H), 4.43-4.27(m, 2H), 4.25(d, J=1.0Hz, 2H), 4.19(ddd, J=14.6,12.7,6.6Hz, 1H), 3.25(s, 3H), 2.89(s, 2H), 2.58(ddd, J=12.9,8.0, 5.0Hz, 1H), 2.47-2.35(m, 1H), 1.81-1.59(m,8H). LC-MS RT = 3.80min, m/z = 370.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 370.2
실시예 119
Figure pat00422
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸-3-카복스아마이드
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 G9에 따라 4-페닐-2-피롤리디논으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 0.048 g, 78%: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.45(d, J=8.1Hz, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.42-7.20(m,8H), 4.91-4.81(m, 2H), 4.63(ddd, J=11.6, 9.9,1.5Hz, 1H), 4.49-4.31(m, 3H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.00(dd, J=16.3,8.4Hz, 1H). LC-MS RT = 4.93min, m/z = 404.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.93 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1
실시예 120
Figure pat00423
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4'H,6'H-스파이로[사이클로펜탄-1,5'-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸]-3'-카복스아마이드를 방법 G9에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H),
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.2
실시예 121
Figure pat00424
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸-3-카복스아마이드
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 G9에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 및 4-페닐-2-피롤리디논으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 0.013 g, 19%: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.55(d, J=7.8Hz, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.42-7.32(m, 4H), 7.32-7.24(m, 1H), 6.32(d, J=2.0Hz, 1H), 4.85(ddd, J=11.3,8.1, 3.6Hz, 1H), 4.50-4.27(m, 3H),
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H). LC-MS RT = 3.97min, m/z = 392.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.2.
실시예 122
방법 G10
Figure pat00425
(S)-1-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat00426
단계 1: 6-클로로-1-이소프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘
1-메틸-2-피롤리디논(2 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.417 g, 2.70 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(0.745 g, 5.40 mmol, 2 당량) 및 2-요오도프로판(0.540 mL, 5.4 mmol, 2 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-이소프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.240 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.11 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 197.
Figure pat00427
단계 2: 1-이소프로필피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴
물(1.5 mL) 중의 나트륨 시아나이드(0.071 g, 1.46 mmol, 1.2 당량)의 용액에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(0.025 mL, 0.24 mmol, 0.20000 당량), 및 이어서 다이메틸설폭사이드(1.5 mL) 중의 6-클로로-1-이소프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.240 g, 1.2205 mmol, 1 당량)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 mL)로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고. 합친 유기물을 염수(75 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 1-이소프로필피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(0.036 g, 16%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.14 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 188.
Figure pat00428
단계 3: (S)-1-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
물(0.5 mL) 중의 1-이소프로필피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(0.036 g, 0.19 mmol)의 현탁액에 1M 수성 수산화 나트륨(0.577 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 재현탁시키고, 여기에 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(0.035 g, 0.15 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.080 mL, 0.46 mmol), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.100 g, 0.18 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 직접 정제하여, (S)-1-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(0.028 g, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.46(s, 1H), 9.13(d, J=7.8Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 7.58-7.49(m, 1H), 7.39-7.24(m, 3H), 5.27(p, J=6.7Hz, 1H), 4.92(dt, J=11.1, 7.9Hz, 1H), 4.65-4.49(m, 2H), 3.35(s, 3H), 1.53(dd, J=6.7, 0.8Hz, 6H). LC-MS RT = 4.44min, m/z = 381.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.44 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 381.1
실시예 123
Figure pat00429
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드를 방법 G11에 따라 5-페닐모폴린-3-온 및 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 0.025 g, 39%: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.48(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.43-7.16(m,8H), 5.65(t, J=4.5Hz, 1H), 5.13(d, J=15.7Hz, 1H), 5.04-4.96(m, 1H), 4.81(dt, J=11.5, 7.9Hz, 1H), 4.59(dd, J=11.6, 9.9Hz, 1H), 4.44-4.31(m, 2H), 3.30(s, 3H). LC-MS RT = 4.57min, m/z = 420.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.57 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.1
실시예 124
방법 G11
Figure pat00430
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat00431
단계 1: 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온
1,2-다이메톡시에탄(8 mL) 중의 5-페닐피롤리딘-2-온(0.200 g, 1.24 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.099 g, 2.48 mmol, 2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 1,2-다이메톡시에탄(5 mL) 중의 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민(0.610 g, 2.83 mmol, 2.3 당량)의 용액을 가했다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올(0.1 mL)로 켄칭하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 이소프로필 아세테이트 중 0 내지 7.5% 메탄올)로 정제하여, 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온(0.195 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.11 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 177.
Figure pat00432
단계 2: 에틸 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트
톨루엔(1.5 mL) 중의 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온(0.150 g, 0.85 mmol)의 현탁액에 아세트산(0.15 mL, 2.6 mmol, 3 당량) 및 이어서 에틸 2-아미노-2-티옥소-아세테이트(0.125 g, 0.94 mmol, 1.1 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실리카 겔에 직접 적재하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(0.024 g, 11%)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.09 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 258.
Figure pat00433
단계 3: N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 중의 에틸 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(0.024 g, 0.09 mmol)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(0.187 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 재현탁시키고, 여기에 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(0.030 g, 0.17 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.087 mL, 0.50 mmol), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.109 g, 0.20 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(0.023 g, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.50(t, J=7.5Hz, 1H), 7.48(d, J=2.0Hz, 1H), 7.44-7.32(m, 3H), 7.27-7.20(m, 2H), 6.33(dd, J=2.0,1.0Hz, 1H), 5.57(dd, J=8.2, 5.9Hz, 1H), 4.41-4.24(m, 2H), 4.24-4.12(m, 1H), 3.24(d, J=1.1Hz, 3H), 3.22-3.06(m, 2H), 3.05-2.94(m, 1H), 2.61-2.52(m, 2H), 2.44-2.30(m, 1H). LC-MS RT = 3.73min, m/z = 392.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.73 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.2
실시예 125 및 126
방법 G12
Figure pat00434
(R)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(1:1)
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(룩스 셀룰로스-4 칼럼, 50% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(0.006 g, 9%) 및 (S)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(0.006 g, 9%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(Lux셀룰로스-4 칼럼, 50% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.14 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.51(d, J=7.8Hz, 1H), 7.48(d, J=2.0Hz, 1H), 7.44-7.32(m, 3H), 7.28-7.20(m, 2H), 6.33(d, J=2.0Hz, 1H), 5.57(dd, J=8.2, 5.9Hz, 1H), 4.41-4.32(m, 1H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.23-4.13(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.21-3.14(m, 1H), 3.14-3.04(m, 1H), 3.04-2.93(m, 1H), 2.63-2.52(m, 2H), 2.37(td, J=12.5,6.6Hz, 1H). LCMS RT = 3.76min, m/z = 392.2 (M+H)+.
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT: 1.84min,100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.49(d, J=7.7Hz, 1H), 7.48(d, J=2.0Hz, 1H), 7.43-7.32(m, 3H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.33(d, J=2.0Hz, 1H), 5.57(dd, J=8.3, 5.8Hz, 1H), 4.41-4.24(m, 2H), 4.24-4.12(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.22-3.06(m, 2H), 3.05-2.94(m, 1H), 2.61-2.52(m, 2H), 2.42-2.31(m, 1H). LCMS RT = 3.76min, m/z = 392.2 (M+H)+.
실시예 127
방법 C1
Figure pat00435
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(2,2,2 트라이플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00436
단계 1: 6-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드(9.2 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.0 g, 5.05 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 하이드라이드(오일 중 60 질량%, 0.460 g, 11.5 mmol)를 가했다. 5분 후, 2,2,2-트라이플루오로에틸트라이플루오로메탄설포네이트(3.0 g, 12.9 mmol)를 가했다. 이 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 황색 캡으로 밀봉하고, 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응물을 물 및 이소프로필 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 50% 이소프로필 아세테이트/헵탄)로 정제하여 6-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘(0.925 g, 3.30 mmol, 65% 수율)을 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.95(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.20(s, 1H), 5.47(q, J=8.8Hz, 2H). LRMS RT = 1.25min, m/z = 281 (M+H)+.
Figure pat00437
단계 2: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(2,2,2 트라이플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
팔라듐(II) 아세테이트(3.1 mg, 0.0134 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(7.9 mg, 0.0134 mmol), 6-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘(75 mg, 0.268 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(77.2 mg, 0.402 mmol)을 나사형 캡을 가진 바이알(미건조)에 넣었다. 격막을 상기 바이알 상에 놓고, 전기 테이프로 고정시켰다. 이어서, 상기 반응 바이알을 통해 질소를 15분 동안 퍼지하였다. 고체를 톨루엔(0.53 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.110 mL, 0.803 mmol)을 가했다. 이 반응 플라스크를 일산화탄소 풍선으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 바이알에 일산화탄소 풍선을 달고, 80℃의 가열 블록 내에 두고, 16시간 동안 교반하였다. (주: 16시간 동안 가열 후 용매가 남아있지 않음). 조질 잔사를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 60% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드(102.6 mg, 0.242 mmol, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26(d, J= 1.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.75 - 5.60 (m, 2H), 4.93 (dt, J= 10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LRMS RT = 5.04min, m/z = 420.1 (M+H)+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini)-NX C18 5um, 110A (50 x 30 mm),
이동 상: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(A)/아세토나이트릴(B),
용리 프로그램:
구배: 20 내지 60% B,
압력: 900 psi,
유속: 60 mL/min,
칼럼 온도: 25℃,
파장: 220 nm.
실시예 128
방법 C2
Figure pat00438
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00439
단계 1: 6-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드(9.2 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(오일 중 60 질량%, 0.480 g, 12.0 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.0 g, 5.05 mmol)을 가했다. 5분 후, 3-브로모테트라하이드로퓨란(1.80 g, 11.9 mmol)을 가했다. 이 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 여기에 추가의 나트륨 하이드라이드(오일 중 60 질량%, 0.230 g, 5.75 mmol) 및 3-브로모테트라하이드로퓨란(0.90 g, 5.96 mmol)을 가했다. 이 반응물을 황색 캡으로 밀봉하고, 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응물을 물 및 이소프로필 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0% 내지 50% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 6-브로모-1-테트라하이드로퓨란-3-일-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.579 g, 2.16 mmol, 43% 수율)을 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.89(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.06(s, 1H), 5.63-5.37(m, 1H), 4.21-3.98(m, 2H), 3.98-3.72(m, 2H), 2.65-2.36(m, 1H), 2.36-2.19(m, 1H). LRMS RT = 1.03min, m/z = 269 (M+H)+.
Figure pat00440
단계 2: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
팔라듐(II) 아세테이트(2.6 mg, 0.0112 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(6.6 mg, 0.0112 mmol), 6-브로모-1-테트라하이드로퓨란-3-일-피라졸로[4,3-c]피리딘(60 mg, 0.224 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(64.5 mg, 0.336 mmol)을, 나사형 캡을 가진 바이알(미건조)에 넣었다. 격막을 상기 바이알 상에 두고, 전기 테이프로 고정시켰다. 이어서, 상기 반응 바이알을 통해 질소를 15분 동안 퍼지하였다. 고체를 톨루엔(0.45 mL)에 용해시키고, 이어서 트라이에틸아민(0.095 mL, 0.671 mmol)을 가했다. 이 반응 플라스크를 일산화탄소 풍선으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 바이알에 일산화탄소 풍선을 달고, 80℃의 가열 블록 내에 두고, 17시간 동안 교반하였다. (주: 17시간 동안 가열 후 용매가 남아있지 않음). 조질 잔사를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 75% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드(55 mg, 60% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.20(d, J=0.8Hz, 1H), 9.02(d, J=8.0Hz, 1H), 8.47-8.46(m, 1H), 8.40-8.36(m, 1H), 7.57-7.47(m, 1H), 7.39-7.24(m, 3H), 5.73-5.66(m, 1H), 4.96-4.89(m, 1H), 4.61-4.50(m, 2H), 4.14-4.01(m, 2H), 3.96-3.82(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.51-2.39(m, 1H), 2.34-2.19(m, 1H). LRMS RT = 4.49min, m/z = 408.2 (M+H)+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 페노메넥스 게미니-NX C18 5um, 110A (50 x 30 mm),
이동 상: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(A)/아세토나이트릴(B),
용리 프로그램:
구배: 20 내지 60% B,
압력: 900 psi,
유속: 60 mL/min,
칼럼 온도: 25℃,
파장: 230 nm.
실시예 129 및 130
방법 C3
Figure pat00441
1-벤질-N-((1S,4S,7R)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-((1R,4S,7S)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00442
단계 1: (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-6-하이드록시헥산산
((벤질옥시)카보닐)-L-리신(150 g, 535 mmol)을 물(1.5 L)에 용해시키고, 이 용액을 60℃로 가온하고, 4M NaOH를 가하여 pH를 9.5로 조절하고, 10분에 걸쳐 격렬히 교반하면서 이나트륨 펜타시아노(나이트로소)철 다이유이드(168 g, 642 mmol)를 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 교반하고, 12시간 동안 4N NaOH를 가하여 pH를 9.5로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 염산으로 pH 1로 조심스럼게 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-6-하이드록시헥산산(260 g, 조질)을 갈색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00443
단계 2: 벤질 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-6-하이드록시헥사노에이트
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-6-하이드록시헥산산(130 g, 462 mmol), 세슘 카보네이트(75 g, 231 mmol), 브로모메틸벤젠(79. g, 462 mmol)의 혼합물을 N,N-다이메틸폼아마이드(1 L)에 용해시키고, 이 혼합물을 질소 대기 하에 10℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물(5 L)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 1 L)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 50:1 내지 0:1 에틸 아세테이트/석유 에터)로 정제하여, 벤질 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-6-하이드록시헥사노에이트(222 g, 65%)를 백색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: HPLC RT = 3.16min
Figure pat00444
단계 3: (S)-2-아미노-6-하이드록시헥산산
메탄올(1 L) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-6-하이드록시헥사노에이트(222 g, 598 mmol)의 용액에 10% Pd/C(20 g)를 질소 대기 하에 가했다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 수소로 여러 번 퍼지하였다. 이 혼합물을 수소(50 psi) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, (S)-2-아미노-6-하이드록시헥산산(85 g, 577 mmol, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=2/1, Rf = 0.45)
Figure pat00445
단계 4: (S)-2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-하이드록시헥산산
(S)-2-아미노-6-하이드록시헥산산(50 g, 340 mmol) 및 에틸 1,3-다이옥소이소인돌린-2-카복실레이트(74 g, 340 mmol)의 혼합물에 물(500 mL) 중의 탄산 나트륨(36 g, 340 mmol)을 가하고, 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 pH 1로 조절하고, 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 2-메톡시-2-메틸프로판(300 mL)으로 세척하고, 건조하여, (S)-2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-하이드록시헥산산(47 g, 50%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: HPLC RT = 1.83min
Figure pat00446
단계 5: (S)-2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-하이드록시-N-메틸헥산아마이드
테트라하이드로퓨란(320 mL) 중의 (S)-2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-하이드록시헥산산(32 g, 115 mmol), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민(33 g, 173 mmol), 벤조트라이아졸-1-올(16 g, 115 mmol) 및 메탄아민(테트라하이드로퓨란 중 2M 용액, 144 mL, 287.5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 질소 대기 하에 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 물(200 mL)을 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 200:1 내지 50:1 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여, (S)-2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-하이드록시-N-메틸헥산아마이드(16.5 g, 49% 수율)를 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00447
단계 6: 2-((3S)-7-하이드록시-1-메틸-2-옥소아제판-3-일)이소인돌린-1,3-다이온
다이메틸설폭사이드(84 mL) 중의 (S)-2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-하이드록시-N-메틸헥산아마이드(13.8 g, 48mmol)의 용액에 트라이에틸아민(24 g, 238 mmol, 33 mL) 및 황 트라이옥사이드피리딘 복합체(38 g, 238 mmol)를 0℃에서 아르곤 대기 하에 가하고, 이 혼합물을 10 내지 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N HCl로 처리하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 2-((3S)-7-하이드록시-1-메틸-2-옥소아제판-3-일)이소인돌린-1,3-다이온(21.2 g, 조질)을 황백색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: TLC(다이클로로메탄/메탄올= 10/1, Rf = 0.43)
Figure pat00448
단계 7: (S)-2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)이소인돌린-1,3-다이온
톨루엔(200 mL) 중의 (S)-2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-하이드록시-N-메틸헥산아마이드(21.2 g, 73 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(839 mg, 4.4 mmol)의 용액을 환류 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하고, 건조하여, (S)-2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일)이소인돌린-1,3-다이온(4.6 g, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (dd, J= 5.52, 3.01 Hz, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 5.96 (dd, J= 9.03, 1.51 Hz, 1H), 5.35 - 5.45 (m, 1H), 5.04 (dd, J= 10.79, 3.26 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.61 (s, 1H).
Figure pat00449
단계 1: 2-((4S)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)이소인돌린-1,3-다이온
다이글림(5.9 mL) 중의 나트륨클로로다이플루오로아세테이트(1.42 g, 9.25 mmol)의 용액을 다이글림(10 mL) 중의 2-[(3S)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-아제핀-3-일]이소인돌린-1,3-다이온(0.250 g, 0.925 mmol)의 환류 용액에 25 분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 이 반응물을 환류 하에 추가로 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 70% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 2-[(4S)-8,8-다이플루오로-6-메틸-5-옥소-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일]이소인돌린-1,3-다이온(0.270 g, 0.843 mmol, 91% 수율)을 분리할 수 없는 부분입체 이성질체들의 약 6.8:1 혼합물로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ (주요 이성질체) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J= 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). LRMS RT = 1.29min, m/z = 321 (M+H)+.
Figure pat00450
단계 2: 1-벤질-N-((1S,4S,7R)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-((1R,4S,7S)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
히드라진(0.087 mL, 2.72 mmol)을 에탄올(9.1 mL) 중의 2-[(4S)-8,8-다이플루오로-6-메틸-5-옥소-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일]이소인돌린-1,3-다이온(약 6.8:1 dr, 0.290 g, 0.905 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응물을, 에탄올을 사용하여 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, (4S)-4-아미노-8,8-다이플루오로-6-메틸-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-5-온(88.9 mg, 0.467 mmol, 51.6% 수율)을 수득하였다. 조질 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.138 g, 0.254 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(2.3 mL) 중의 (4S)-4-아미노-8,8-다이플루오로-6-메틸-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-5-온(44 mg, 0.231 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(58 mg, 0.289 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.120 mL, 0.694 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 임의로 지정된 1-벤질-N-((1S,4S,7R)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(56.7 mg, 0.151 mmol, 65% 수율) 및 1-벤질-N-((1R,4S,7S)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(5.7 mg, 6.6 %)를 수득하였다:
1-벤질-N-((1S,4S,7R)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(임의로 지정됨): 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.19(m, 2H), 7.45-7.20(m, 5H), 5.49(s, 2H), 5.00(dt, J=10.8, 7.2Hz, 1H), 3.72-3.49(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.43-1.96(m, 4H), 1.61(m, 1H), 1.27(m, 1H). LRMS RT = 4.18min, m/z = 376.1 (M+H)+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 페노메넥스 게미니-NX C18 5um, 110A (50 x 30 mm),
이동 상: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(A)/아세토나이트릴(B),
용리 프로그램:
구배: 20 내지 60% B,
압력: 800 psi,
유속: 60 mL/min,
칼럼 온도: 25℃,
파장: 210 nm.
및
1-벤질-N-((1R,4S,7S)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(임의로 지정됨): 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.58(d, J=4.4Hz, 1H), 7.43-7.27(m, 5H), 5.48(s, 2H), 4.43-4.33(m, 1H), 3.27-3.14(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.55-2.43(m, 1H), 2.10-2.00(m, 3H), 1.30-1.10(m, 1H). LRMS RT = 3.90min, m/z = 376.1 (M+H)+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 페노메넥스 게미니-NX C18 5um, 110A (50 x 30 mm),
이동 상: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(A)/아세토나이트릴(B),
용리 프로그램:
구배: 20 내지 60% B,
압력: 800 psi,
유속: 60 mL/min,
칼럼 온도: 25℃,
파장: 210 nm.
실시예 131 및 132
방법 C3 및 C4
Figure pat00451
에틸 (1S,4S,7S,8R)-4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트 및 에틸 (1R,4S,7R,8S)-4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트
Figure pat00452
단계 1: 에틸 (4S)-4-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트
다이클로로메탄(3 mL) 중의 에틸 다이아조아세테이트(톨루엔 중 15 질량%, 1.3 mL, 1.5 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(5.2 mL) 중의 2-[(3S)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-아제핀-3-일]이소인돌린-1,3-다이온(0.20 g, 0.74 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트(6.9 mg, 0.030 mmol)의 용액에 4시간에 걸쳐 적가했다. 이후, 이 반응물을 추가로 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을, 이소프로필 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 70% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 (4S)-4-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-메틸-5-옥소-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트(0.145 g, 0.407 mmol, 55% 수율)를 수득하였다. LRMS RT = 1.28min, m/z = 357 (M+H)+.
Figure pat00453
단계 2: 에틸 (1S,4S,7S,8R)-4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트 및 에틸 (1R,4S,7R,8S)-4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트
히드라진(0.040 mL, 1.18 mmol)을 에탄올(3.9 mL) 중의 에틸 (4S)-4-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6-메틸-5-옥소-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트(0.140 g, 0.393 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응물을, 에탄올을 사용히여 셀라이트의 짧을 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
(7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.235 g, 0.432 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(3.9 mL) 중의 조질 잔사, 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(99.8 mg, 0.491 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.18 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 임의로 지정된 에틸 (1S,4S,7S,8R)-4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트(23.5 mg, 0.057 mmol, 14.5% 수율) 및 에틸 (1R,4S,7R,8S)-4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트(15.6 mg, 0.038 mmol, 9.7% 수율)를 수득하였다.
에틸 (1S,4S,7S,8R)-4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.15(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 1H). LRMS RT = 4.19min, m/z = 412.2 (M+H)+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 이에스 인더스트리즈(Es Industries) 피리딜 아마이드 (150 x 30 mm),
이동 상: 이산화탄소(A)/메탄올(0.1% 암모늄 하이드록사이드)(B),
용리 프로그램:
구배: 5 내지 60% B,
압력: 2500 psi,
유속: 100 mL/min,
칼럼 온도: 40℃,
파장: 254 nm.
에틸 (1R,4S,7R,8S)-4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-8-카복실레이트: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.19(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS RT = 4.22min, m/z = 412.2 (M+H)+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 이에스 인더스트리즈 피리딜 아마이드(150 x 30 mm),
이동 상: 이산화탄소(A)/메탄올(0.1% 암모늄 하이드록사이드)(B),
용리 프로그램:
구배: 5 내지 60% B,
압력: 2500 psi,
유속: 100 mL/min,
칼럼 온도: 40℃,
파장: 254 nm.
실시예 133
방법 X1
Figure pat00454
5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00455
단계 1: 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-아민
톨루엔(23 mL) 중의 2-옥소사이클로헥산카보나이트릴(1.71 g, 13.2 mmol)의 용액에 히드라진(0.485 mL, 14.5 mmol)을 가하고, 이 반응물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LCMS RT = 0.80 min; m/z = 138 (M + H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00456
단계 2: N-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)폼아마이드
3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸(1.10 g, 7.7 mmol) 및 폼산(4.7 mL, 120 mmol)을 함께 혼합하고, 이 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-15% 메탄올)로 정제하여, N-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)폼아마이드(1.143 g, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 9.85(dd, J= 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 11.0 Hz, 0.55H), 8.08 (d, J= 1.7 Hz, 0.35H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (td, J= 6.0, 1.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), NMR에서 호변 이성질체가 발견됨; LCMS RT = 1.43 min; m/z = 166 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00457
단계 3: N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-아민
테트라하이드로퓨란(120 mL) 중의 N-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)폼아마이드(2.08 g, 12.6 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(20.0 mL, 40.0 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 mol/L)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 나트륨 설페이트 십수화물을 가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 고체를 세척하였다. 합친 액체를 진공 중에서 농축 건조하여, N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-아민(2.03 g, 106% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.83(s, 1H), 4.54(s, 1H), 2.64(d, J= 5.3 Hz, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 4H); LCMS RT = 1.30 min; m/z = 152 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00458
단계 4: 4-클로로-N-(1-(4-클로로부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-N-메틸부탄아마이드
다이클로로메탄(53 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(5.84 mL) 중의 N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-아민(2.03 g, 13.4 mmol) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(163.7 mg, 1.340 mmol)의 용액에 4-클로로부티릴클로라이드(3.462 mL, 30.82 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 및 이어서 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(3.44 g, 71% 수율)를 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 3.11 min; m/z = 360 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00459
단계 5: 4-클로로-N-메틸-N-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드
에탄올(17 mL) 중의 중의 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(3.44 g, 9.55 mmol)의 용액에 물(9.5 mL, 9.55 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 2.10 min; m/z = 256 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00460
단계 6: 1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(49 mL) 중의 4-클로로-N-메틸-N-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드(2.81 g, 11.0 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(5.37 g, 16.5 mmol)를 가하고, 이 반응물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(2.03 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ 4.18 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (dd, J= 6.4, 5.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.13-4.04(m, 2H), 2.73(d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.43 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H); LCMS RT = 1.78 min; m/z = 220 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00461
단계 7: 3-요오도-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-온
다이클로로메탄(29 mL) 중의 1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(1.00 g, 3.42 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(3.09 mL, 20.5 mmol)을 -10℃에서(1/1 염/빙욕) 가하고, 이어서 새로운 요오도트라이메틸실란(2.93 mL, 20.5 mmol)을 가하고, 이 반응물을 염/빙욕(-10 내지 -15℃) 내에서 1.5시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드(2.60 g, 10.3 mmol)를 가하고, 이 반응물을 염/빙욕(-10 내지 -15℃에서) 내에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 설파이트로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-요오도-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(0.87 g, 74% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ 4.56 (dd, J= 9.3, 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 4H); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.56(dd, J= 8.7, 7.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H); LCMS RT = 1.25 min; m/z = 346 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00462
단계 8: 3-아자이도-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(3.0 mL) 중의 3-요오도-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(880 mg, 2.55 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(222 mg, 3.3142 mmol)를 가하고, 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 2.10 min; m/z = 261 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00463
단계 9: 3-아미노-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-온
테트라하이드로퓨란(5.3 mL) 및 물(1.2 mL) 중의 3-아자이도-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(330 mg, 1.27 mmol)의 용액에 중합체 결합된 트라이페닐포스핀(7.61 mmol)을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.39 min; m/z = 235 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00464
단계 10: 5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(0.1 mL) 및 아세토나이트릴(0.25 mL) 중의 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(32 mg, 0.16 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(62 mg, 0.16 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 3-아미노-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(25 mg, 0.11 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(11 mg, 25% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.30(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.35 - 4.08 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); LCMS RT = 4.15 min; m/z = 420.2 (M+H)+.
실시예 134
방법 X2
Figure pat00465
1-벤질-N-(2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00466
단계 1: N-[5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드
톨루엔(9.40 mL) 중의 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-아민(1.01 g, 6.35 mmol)의 용액에 폼산(3.8 mL)을 가하고, 이 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, N-[5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(420 mg, 35% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.42(s, 1H), 10.47(s, 0.70H), 10.10(s, 0.30H), 8.62(d, J= 11.0 Hz, 0.30H), 8.14 (d, J= 1.8 Hz, 0.80H), 6.39 (s, 0.70H), 5.90 (d, J= 1.9 Hz, 0.30H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H); NMR에서 호변 이성질체가 발견됨; LCMS RT = 1.18 min; m/z = 188 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00467
단계 2: 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민
테트라하이드로퓨란(37 mL) 중의 N-[5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(787 mg, 4.2 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(6.38 mL, 12.6 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 mol/L)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 나트륨 설페이트 십수화물을 가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 고체를 세척하였다. 합친 액체를 진공 중에서 농축 건조하여, 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(950 mg)을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.45(s, 1H), 5.23(bs, 1H), 2.81-2.66(m, 1H), 2.61(d, J= 5.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H); LCMS RT = 1.06 min; m/z = 174 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00468
단계 3: 4-클로로-N-(1-(4-클로로부타노일)-5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸부탄아마이드
다이클로로메탄(19 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.0 mL, 12 mmol) 중의 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(810 mg, 4.7 mmol) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(57 mg, 0.47 mmol)의 용액에 4-클로로부티릴클로라이드(1.2 mL, 10 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0 내지 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-(1-(4-클로로부타노일)-5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸부탄아마이드(332 mg, 56% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.86(s, 1H), 3.74(t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.87 (m, 6H), NMR에서 CH3가 관찰되지 않음, 아마도 3.30 ppm에서 HDO 피크와 중첩된 것 같음; LCMS RT = 3.07 min; m/z = 382 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00469
단계 4: 4-클로로-N-(5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸부탄아마이드
에탄올(1.4 mL) 중의 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(332 mg, 0.87 mmol)의 용액에 물(0.87 mL) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 2.03 min; m/z = 278 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00470
단계 5: 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(3.9 mL) 중의 4-클로로-N-[5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(240 mg, 0.86 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(422 mg, 1.30 mmol)를 가하고, 이 반응물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 시트르산 용액(10% 수성)으로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-75% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(118 mg, 56% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.18-6.13(m, 1H), 4.21-4.12(m, 2H), 3.15(s, 3H), 2.86(td, J= 12.1, 8.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H); LCMS RT = 1.70 min; m/z = 242 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00471
단계 6: 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
염/빙욕 중에서 -10℃로 냉각된 다이클로로메탄(4.0 mL) 중의 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(118 mg, 0.49 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(0.44 mL, 2.9 mmol), 및 이어서 요오도트라이메틸실란(0.42 mL, 2.9 mmol)을 가하고, 이 반응물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드(372 mg, 1.47 mmol)를 가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 설파이트 용액으로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(53 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ 5.95 (dd, J= 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J= 9.2, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); LCMS RT = 2.15 min; m/z = 368 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00472
단계 7: 6-아자이도-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(0.20 mL) 중의 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(53 mg, 0.14 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(11.6 mg, 0.17 mmol)를 가하고, 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 2.06 min; m/z = 283 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00473
단계 8: 6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 및 물(0.15 mL) 중의 6-아자이도-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(41 mg, 0.14 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(0.87 mmol)을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.19 min; m/z = 257 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00474
단계 9: 1-벤질-N-[2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(62 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(112 mg, 0.29 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(37 mg, 0.14 mmol, 37 mg)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(36.5 mg, 57%)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.54(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H); LCMS RT = 4.36 min; m/z = 442.2 (M+H)+.
실시예 135
방법 X3
Figure pat00475
단계 1: 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산(75 mg, 0.35 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(136 mg, 0.35 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 3-아미노-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(41 mg, 0.17 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(42 mg, 57% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(s, 1H), 8.49(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.41 - 4.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 4H); LCMS RT = 4.55 min; m/z = 420.2 (M+H)+.
실시예 136
Figure pat00476
단계 1: 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(75 mg, 0.35 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(136 mg, 0.35 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 3-아미노-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(41 mg, 0.17 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 54% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.38(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); LCMS RT = 4.35 min; m/z = 420.2 (M+H)+.
실시예 137
방법 X3
Figure pat00477
단계 1: (5S)-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 (S)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(61 mg, 0.26 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(136 mg, 0.35 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 3-아미노-1-메틸-4,5,8,9,10,11-헥사하이드로-3H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2-온(41 mg, 0.17 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, (5S)-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,3]다이아제피노[1,2-b]인다졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(28.3 mg, 34% 수율)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.97(s, 1H), 7.97(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H); LCMS RT = 4.84 min; m/z = 451.2 (M+H)+.
실시예 138
방법 X4
Figure pat00478
단계 1: 5-에톡시-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 5-에톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실산(40 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(76 mg, 0.19 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(25 mg, 0.13 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 RP-HPLC로 정제하여, 5-에톡시-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(11.5 mg, 23% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.90(bs, 1H), 9.15(d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS RT = 4.80 min; m/z = 382.1 (M+H)+.
실시예 139
방법 X5
Figure pat00479
5-이소프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00480
단계 1: 5-이소프로펜일-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
비스(트라이사이클로헥실포스핀)팔라듐(0)(129 mg, 0.19 mmol), 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(301 mg, 1.9 mmol) 및 이소프로펜일보론산피나콜에스터(471 mg, 2.66 mmol)를 아세토나이트릴(6.0 mL) 중에서 혼합하고, 물(2.9 mL, 5.7 mmol) 중의 탄산 나트륨(2 mol/L)을 가하고, 이 반응물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로파로 처리하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 시트르산 용액(물 중 5%)으로 pH 9로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-이소프로펜일-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(274 mg, 58% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.27(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.96(dd, J= 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.38 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.22 (dd, J= 1.5, 0.8 Hz, 3H); LCMS RT = 1.44 min; m/z = 160 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00481
단계 2: 5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
에틸 아세테이트(4.0 mL) 및 메탄올(1.0 mL) 중의 5-이소프로펜일-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(201 mg, 0.82 mmol)의 용액에 팔라듐/활성탄(10 중량%)(86 mg)을 가하고, 이 반응물을 H2 풍선과 함께 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층들을 합치고, 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사(244 mg)를 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.15(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.91(dd, J= 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.15 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.9 Hz, 6H); LCMS RT = 1.18 min; m/z = 162 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00482
단계 3: 3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드(4.85 mL) 중의 5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(219 mg, 0.96 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(162 mg, 2.9 mmol) 및 이어서 요오드(441 mg, 1.74 mmol)를 가하고, 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층의 색상이 변하지 않을 때까지 나트륨 설파이트 용액으로 세척하였다. 수성 층들을 합치고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(192 mg, 69% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.60(s, 1H), 7.93(d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.18 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 6H); LCMS RT = 1.22 min; m/z = 288 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00483
단계 4: 메틸 5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트
3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(110 mg, 0.38 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(44 mg, 0.076 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(8.6 mg, 0.038 mmol)를 트라이에틸아민(0.80 mL, 5.75 mmol), 메탄올(1.6 mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(1.2 mL) 중에서 혼합하고, 이 황색 용액을 일산화탄소 대기 하에 실온에서 10분 동안 및 이어서 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 진공 중에서 건조하고, 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트(96 mg, 114% 수율)를 황백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.95(bs, 1H), 8.04(d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 6H); LCMS RT = 1.13 min; m/z = 220 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00484
단계 5: 5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(2.0 mL), 물(1.0 mL) 및 메탄올(1.0 mL) 중의 메틸 5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트(83 mg, 0.38 mmol)의 용액에 수산화 나트륨(150 mg, 3.8 mmol)을 가하고, 이 반응물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여기에 염산 용액(1.0 M)을 가했으며, 최종 pH는 3이었다. 이 용액을 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.37 min; m/z = 206 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00485
단계 6: 5-이소프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 5-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실산(40 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(91 mg, 0.23412 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(25 mg, 0.13 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 5-이소프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(43.2 mg, 87% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.88(bs, 1H), 9.65(d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.04 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS RT = 4.92 min; m/z = 380.2 (M+H)+.
실시예 140
방법 X6
Figure pat00486
1-벤질-N-(1-메틸-9,9-다이옥사이도-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00487
단계 1: 2,6-다이하이드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-아민
톨루엔(11.5 mL) 중의 4-시아노-3-테트라하이드로티오페논(1.01 g, 7.78 mmol)의 용액에 히드라진(0.33 mL, 9.7 mmol)을 가하고, 이 반응물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.29 min; m/z = 170 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00488
단계 2: N-(4,6-다이하이드로-2H-티에노[3,4-c]피라졸-3-일)폼아마이드
4,6-다이하이드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-3-아민(442 mg, 2.98 mmol) 및 폼산(1.3 mL)을 함께 혼합하고, 이 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL) 및 물(30 mL)로 희석하고, 수산화 나트륨 용액(수성, 50 중량%)을 0℃에서 적가하여, 수성 층의 pH를 7로 변화시켰다. 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사(2.68 g의 황색 고체)를 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.39 min; m/z = 170 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00489
단계 3: N-메틸-4,6-다이하이드로-2H-티에노[3,4-c]피라졸-3-아민
테트라하이드로퓨란(201 mL) 중의 N-(4,6-다이하이드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-3-일)폼아마이드(2.68 g, 15.8 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(23.8 mL, 47.5 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 mol/L)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하여, 갈색 용액을 수득하였다. 나트륨 설페이트 십수화물을 가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트를 사용하여, 셀라이트 고체를 세척하였다. 합친 액체를 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사(3.43 g)를 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.58 min; m/z = 156 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00490
단계 4: 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-4,6-다이하이드로티에노[3,4-c]피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드
다이클로로메탄(88 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(7.71 mL, 44.2 mmol) 중의 N-메틸-4,6-다이하이드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-3-아민(3.43 g, 22.1 mmol) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(270 mg, 2.21 mmol)의 용액에 4-클로로부티릴클로라이드(4.47 mL, 39.8 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 및 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트(350 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다(최종 pH: 약 7). 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-4,6-다이하이드로티에노[3,4-c]피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(3.785 g, 47% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 3.46 min; m/z = 364 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00491
단계 5: 4-클로로-N-(4,6-다이하이드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-3-일)-N-메틸-부탄아마이드
에탄올(16 mL) 중의 4-클로로-N-[1-(4-클로로부타노일)-4,6-다이하이드로티에노[3,4-c]피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(3.78 g, 10.4 mmol)의 용액에 물(10 mL, 10 mmol) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가하고, 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조 물질(3.40 g의 백색 고체)을 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.87 min; m/z = 260 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00492
단계 6: 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(47 mL) 중의 4-클로로-N-(4,6-다이하이드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-3-일)-N-메틸-부탄아마이드(2.70 g, 10.4 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(4.41 g, 13.5 mmol)를 가하고, 이 반응물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 시트르산으로 pH 8로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여, 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(1.91 g, 62% 수율)을 연황색 오일로서 수득하고, 결정 시드의 스크래치 또는 첨가 하에 결정화시켰다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.14(t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 4H); 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) d 4.21 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 4H); LCMS RT = 1.66 min; m/z = 224 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00493
단계 7: 3-요오도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
다이클로로메탄(28 mL) 중의 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(1001 mg, 3.3621 mmol, 75 중량% 순도)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(4.05 mL, 27 mmol)을 -20℃에서 가하고(아세톤-드라이아이스 욕), 이어서 요오도트라이메틸실란(3.84 mL, 27 mmol)을 가하고, 이 반응물을 아세톤-드라이아이스 욕(-20℃ 내지 -15℃) 내에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드(3.41 g, 13.5 mmol)를 가하고, 이 반응물을 아세톤-드라이아이스 욕(-15℃ 내지 -10℃에서) 내에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 티오설페이트 용액(10% 수성, 10 mL)로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-요오도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(0.80 g, 68% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ 4.65 (dd, J= 8.5, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J= 8.3, 5.9, 1.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H); LCMS RT = 1.97 min; m/z = 350 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00494
단계 8: 3-아자이도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(3.50 mL) 중의 3-요오도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(310 mg, 0.89 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(89 mg, 1.33 mmol)를 가하고, 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다(약 pH 8). 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조 물질(436 mg)을 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.07 min; m/z = 265 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00495
단계 9: 3-아자이도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온 9,9-다이옥사이드
아세트산(0.081 mL, 1.41 mmol) 및 다이클로로메탄(11 mL) 중의 3-아자이도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(355 mg, 1.34 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(722 mg, 3.22 mmol)을 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(96 mg, 0.43 mmol)의 제 2 분획을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-아자이도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온 9,9-다이옥사이드(360 mg, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 5H), 3.91 (dd, J= 10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (dddd, J= 13.5, 10.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.53(d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 5H), 4.13 (dd, J= 11.3, 7.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.17 (dddd, J= 13.2, 11.4, 6.1, 1.7 Hz, 1H); LCMS RT = 1.52 min; m/z = 297 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00496
단계 10: 3-아미노-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온 9,9-다이옥사이드
T테트라하이드로퓨란(6.9 mL) 및 물(0.93 mL) 중의 3-아자이도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온 9,9-다이옥사이드(291 mg, 0.84 mmol)의 현탁액에, 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(5.1 mmol)을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 고체를 다이클로로메탄 중 메탄올 용액(10 부피%)으로 2회 세척하였다. 이 용액들을 합치고, 진공 중에서 농축 건조하고, 조 물질(284 mg)을 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 0.52 min; m/z = 271 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐).
Figure pat00497
단계 11: 1-벤질-N-(1-메틸-9,9-다이옥사이도-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.055 mL, 0.32 mmol) 중의 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(68 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(123 mg, 0.32 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하여, 황색 용액을 수득하였다. 여기에 3-아미노-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온 9,9-다이옥사이드(57 mg, 0.21 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 1-벤질-N-(1-메틸-9,9-다이옥사이도-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(61 mg, 63% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.49(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H); LCMS RT = 3.47 min; m/z = 456.1 (M+H)+.
실시예 141
Figure pat00498
5-벤질-N-(1-메틸-9,9-다이옥사이도-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
단계 1: 5-벤질-N-(1-메틸-9,9-다이옥사이도-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.052 mL, 0.32 mmol) 중의 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(65 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(123 mg, 0.32 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하여, 황색 용액을 수득하였다. 여기에 3-아미노-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온 9,9-다이옥사이드(57 mg, 0.21 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 5-벤질-N-(1-메틸-9,9-다이옥사이도-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(8 mg, 8.3% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.47(bs, 1H), 7.40-7.17(m, 5H), 4.56-4.33(m, 6H), 4.33-4.20(m, 1H), 4.10(s, 2H), 3.20(s, 3H), 2.75-2.59(m, 1H), 2.41-2.29(m, 1H); LCMS RT = 3.42 min; m/z = 456.1 (M+H)+.
실시예 142
방법 X7
Figure pat00499
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00500
단계 1: 3-아미노-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
테트라하이드로퓨란(3.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 3-아자이도-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(235 mg, 0.89 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(5.4 mmol)을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 고체를 다이클로로메탄 중 메탄올 용액(10 부피%, 3 mL)으로 2회 세척하였다. 이 유기 용액들을 합치고, 진공 중에서 농축 건조하고, 조 물질(285 mg)을 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 1.3 min; m/z = 239 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00501
단계 2: 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.050 mL, 0.29 mmol) 중의 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(71 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(129 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하여, 황색 용액을 수득하였다. 여기에 3-아미노-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(53 mg, 0.22 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(75 mg, 80% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.45(d, J= 7.7 Hz, 1H, NH), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.40 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H); LCMS RT = 3.99 min; m/z = 424.1 (M+H)+.
실시예 143
방법 X8
Figure pat00502
5-클로로-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00503
단계 1: 5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드(16 mL) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(501 mg, 3.16 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(532 mg, 9.49 mmol)을 가하고, 이어서 요오드(1.45 g, 5.70 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안, 및 이어서 25℃에서 30분 동안, 및 최종적으로 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층의 색상이 변하지 않을 때까지 나트륨 설파이트로 세척하였다. 수성 층들을 합치고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(770 mg, 87% 수율)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.89(s, 1H), 8.10(d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H); LCMS RT = 1.92 min; m/z = 280 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00504
단계 2: 메틸 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트
5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(250 mg, 0.85 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(49 mg, 0.085 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(9.5 mg, 0.042 mmol)를 트라이에틸아민(2.6 mL), 메탄올(2.6 mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL) 중에서 혼합하고, 이 황색 용액을 일산화탄소 대기 하에 실온에서 10분 동안, 및 이어서 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트(0.12 g, 67% 수율)를 황백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.36(s, 1H), 8.23(d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LCMS RT = 1.48 min; m/z = 212 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00505
단계 3: 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 및 메탄올(0.25 mL) 중의 메틸 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트(30.0 mg, 0.142 mmol)의 용액에 물(0.25 mL) 중의 수산화 나트륨(1 mol/L)을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 여기에 염산 용액(1.0 M, 0.60 mL)을 가하여, 약 pH 6의 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축 건조하여, 조 물질을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다: LCMS RT = 0.91 min; m/z = 198 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00506
단계 4: 5-클로로-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.0 mL) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실산(35 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(70 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.042 mL)을 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(23 mg, 0.12 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 5-클로로-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(12 mg, 27% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.22(bs, 1H), 8.75(d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.97 (dt, J= 11.4, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H); LCMS RT = 4.37 min; m/z = 372.1 (M+H)+.
실시예 144
방법 X9
Figure pat00507
5-사이클로프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00508
단계 1: 5-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
프로피오나이트릴(0.51 mL) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(81 mg, 0.51 mmol)의 현탁액에 브로모트라이메틸실란(0.135 mL, 1.0 mmol)을 가하고, 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 브로모트라이메틸실란(0.14 mL, 1.0 mmol)의 제 2 분획을 가하고, 이 현탁액을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 빙수로 켄칭하였다. 여기에 탄산 나트륨을 가하여, pH를 9로 변화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 중 메탄올 용액(10 부피%)으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조 물질(189 mg의 베이지색 고체)을 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.59(s, 1H), 8.29(d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H); LCMS RT = 1.63 min; m/z = 198 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00509
단계 2: 5-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중의 5-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(77 mg, 0.37 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(8.3 mg, 0.037 mmol) 및 S-Phos(31 mg, 0.074 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(4 mL, 2.2 mmol) 중의 사이클로프로필 아연 브로마이드(0.5 mol/L)를 가하고, 이 반응물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트 및 시트르산 용액(10% 수성)으로 pH 9로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(33 mg, 56% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.12(bs, 1H), 8.10(s, 1H), 7.93-7.82(m, 1H), 7.28(d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H); LCMS RT = 1.06 min; m/z = 160 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00510
단계 3: 5-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드(9.26 mL) 중의 5-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(290 mg, 1.82 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(307 mg, 5.52 mmol), 및 이어서 요오드(832 mg, 3.3 mmol)를 25℃에서 가하고, 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층의 색상이 변하지 않을 때까지 나트륨 설파이트 용액으로 세척하였다. 수성 층들을 합치고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(122 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.56(s, 1H), 7.86(d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H); RT = 1.22 min; m/z = 286 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00511
단계 4: 5-사이클로프로필-3-요오도-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-b]피리딘 및 5-사이클로프로필-3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
다이클로로메탄(2.0 mL) 중의 5-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(67 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 4-메틸벤젠설폰아마이드 수화물(4.45 mg, 0.023 mmol), 및 이어서 3,4-다이하이드로-2H-피란(59 mg, 0.70 mmol)을 가하고, 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하여, 무색 용액을 수득하였다. 추가의 4-다이하이드로-2H-피란(59 mg, 0.705 mmol)을 가하고, 이 반응 용액을 40℃에서 3.5시간 동안 유지하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0-30% 다이클로로메탄)로 정제하여, 5-사이클로프로필-3-요오도-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-b]피리딘(31 mg, 36% 수율) 및 5-사이클로프로필-3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(15 mg, 18% 수율)을 수득하였다:
하나의 이성질체에 대한 분석 데이터: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.97(d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 4H); LCMS RT = 1.47 min; m/z = 370 (M+H)+.
나머지 이성질체에 대한 분석 데이터: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.08(d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.40 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 4H); LCMS RT = 1.62 min; m/z = 370 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
주: 하기 단계 5 및 6에 따라, 상기 두 이성질체로 5-사이클로프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(즉, 최종 생성물)를 수득하였다.
Figure pat00512
단계 5: 5-사이클로프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
5-사이클로프로필-3-요오도-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-b]피리딘(31 mg, 0.084 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온 하이드로클로라이드(29 mg, 0.13 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(7.3 mg, 0.013 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.9 mg, 0.0084 mmol)를 트라이에틸아민(0.076 mL), N,N-다이메틸폼아마이드(0.10 mL) 및 톨루엔(5 mL) 중에서 혼합하고, 이 황색 용액을 일산화탄소 대기 하에 실온에서 10분 동안, 및 이어서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-사이클로프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(20 mg, 52% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 3.30 min; m/z = 462 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐)
Figure pat00513
단계 6: 5-사이클로프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
메탄올(0.26 mL) 및 다이클로로메탄(0.50 mL) 중의 5-사이클로프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.12 mL, 0.48 mmol) 중의 하이드로클로라이드(4 mol/L)를 가하고, 이 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.11 mL)을 가했다. 조질 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 5-사이클로프로필-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(13.2 mg, 81% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.50(d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.01 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H, CHN), 4.64 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H, Ar-CH), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H); LCMS RT = 4.73 min; m/z = 378.2 (M+H)+.
실시예 145
Figure pat00514
5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
단계 1: 5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.0776 mL, 0.44 mmol) 중의 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(113 mg, 0.556 mmol)의 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(216 mg, 0.56 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하여, 갈색 용액을 수득하였다. 여기에 3-아미노-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(53 mg, 0.22 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(54 mg, 57% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.40(bs, 1H), 8.48(bs, 1H), 7.42-7.16(m, 5H), 4.40(dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H); LCMS RT = 3.87 min; m/z = 424.1 (M+H)+.
실시예 146 내지 170을 상기 방법에 따라 제조하고, 하기 키랄 방법 부문에 따라 정제하였다. 하기 표 2에 이들 화합물에 대한 데이터를 제시한다.
Figure pat00515
Figure pat00516
Figure pat00517
Figure pat00518
Figure pat00519
실시예 171
WX 방법 ZZZ
Figure pat00520
(S)-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00521
단계 1: (S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 및 (R)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온을 SFC로 분리하여, (S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온으로서 피크 1, 및 (R)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온으로서 피크 2를 수득하였다.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OD 250 x 30mm I.D., 5μm; 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% NH4OH); 등용매: 6 min 내에 20% B; 유속: 50 mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 100bar(피크 1: 3.11 min)(피크 2: 3.53 min).
Figure pat00522
단계 2: (S)-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(200 mg, 0.91 mmol), 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.19 g, 0.91 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(180 mg, 1.36 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(260 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% HCl) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(120 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.41- 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.22(m, 2H), 4.12- 4.04(m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.88 -1.81 (m, 1H), 0.89- 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H). LCMS RT = 0.98 min; m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.98 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.2.
WX 방법 B
Figure pat00523
7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드)
Figure pat00524
단계 1: 메틸 2-(4-브로모피리딘-2-일) 아세테이트
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 1-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐(2.2 g, 11.5 mmol), 4-브로모피리딘 n-옥사이드(1.0 g, 5.7 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(2.2 g, 17.2 mmol) 및 브로모[트라이(1-피롤리딘일)] 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(3.0 g, 6.3 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 물(3 × 30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 2-(4-브로모피리딘-2-일) 아세테이트(1.0 g, 75%)를 수득하였다: LCMS RT = 0.52 min; m/z = 232.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.520 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 232.0.
Figure pat00525
단계 2: (E)-메틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-(하이드록시이미노) 아세테이트
아세트산(60 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모피리딘-2-일) 아세테이트(4.0 g, 17.4 mmol)의 용액에 물(30 mL) 중의 나트륨 나이트라이트(1.2 g, 17.4 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 여기에 물(30 mL)을 가하고, 이 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 취하고, 물(2 × 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, (E)-메틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-(하이드록시이미노) 아세테이트(3.6 g, 80%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.65 min; m/z = 261.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.651 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 261.0
Figure pat00526
단계 3: 메틸 2-아미노-2-(4-브로모피리딘-2-일) 아세테이트
메탄올(56 mL) 및 물(36 mL) 중의 아연(1.8 g, 27.8 mmol) 및 (E)-메틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-(하이드록시이미노) 아세테이트(3.6 g, 13.9 mmol)의 혼합물에 폼산(36 mL, 961.9 mmol)을 30분에 걸쳐 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물(3 × 30 mL)로 세척하였다. 합친 수성 층을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 2-아미노-2-(4-브로모피리딘-2-일) 아세테이트(3.0 g, 88%)를 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00527
단계 4: 메틸 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트
메틸 2-아미노-2-(4-브로모-2-피리딜) 아세테이트(500 mg, 2.0 mmol) 및 트라이에틸오르쏘포메이트(2 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 150℃로 10분 동안 가열 하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(210 mg, 40%)를 갈색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.65 min; m/z = 257.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.654 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 257.0
Figure pat00528
단계 5: 메틸 7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 메틸 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(210 mg, 0.8 mmol), 탄산 칼륨(227 mg, 1.7 mmol) 및 트라이메틸보록신(310 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(47 mg, 0.04 mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 질소 하에 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(110 mg, 70%)를 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00529
단계 6: 메틸 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 메틸 7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.47 mmol) 및 10% Pd/C(50 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(다이클로로메탄 중 7% 메탄올)로 정제하여, 메틸 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(50 mg, 54%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.24 min; m/z = 195.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.239 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 195.1
Figure pat00530
단계 7: 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산
테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(18 mg, 0.09 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(11 mg, 0.46 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 염산(1.0 M)을 가하여 pH를 4로 조절하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(30 mL) 및 에틸 아세테이트(1 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산(15 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00531
단계 8: 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산(22 mg, 0.12 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(23 mg, 0.12 mmol)의 용액에 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(76 mg, 0.15 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 27-57% 메탄올)로 정제하여, 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드(6.6 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 4.97 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 3H). LCMS RT = 0.74 min; m/z = 355.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.740 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 355.0.
실시예 172
WX 방법 PP
Figure pat00532
(S)-1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질트라이아졸-4-카복실산(20 mg, 0.10 mmol), (S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(15 mg, 0.08 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22 mg, 0.11 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(19 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 17 - 47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(12.1 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.85(s, 1H), 8.54(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS RT = 0.909 min; m/z = 380.4 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.909 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.4.
실시예 173
WX 방법 D
Figure pat00533
6-이소프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00534
단계 1: 6-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘
테트라하이드로퓨란(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘(500 mg, 2.5 mmol), 칼륨 이소프로필트라이플루오로보레이트(750 mg, 5.0 mmol), 세슘 카보네이트(1.654 g, 5.0 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(185 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 질소 하에 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여, 6-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘(300 mg, 74%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.26 min; m/z = 158.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.26 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 158.8
Figure pat00535
단계 2: 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘
메탄올(30 mL) 중의 6-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘(300 mg, 1.9 mmol) 및 10% Pd/C(202 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 20℃에서 72시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여, 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘(150 mg, 48%)을 갈색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00536
단계 3: 에틸 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘(300 mg, 1.8 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 1.1 mL, 2.7 mmol)을 -78℃에서 가했다. -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하고, 이어서 에틸 클로로포메이트(1300 mg, 12.3 mmol)를 적가했다. 생성 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 100% 다이클로로메탄)로 정제하여, 에틸 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 23%)를 갈색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00537
단계 4: 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산
에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.45 mmol) 및 수산화 칼륨(252 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 염산(2.0 M)을 가하여 pH를 4로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(80 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00538
단계 5: 6-이소프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온(40 mg, 0.2 mmol), 6-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(43 mg, 0.2 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(42 mg, 0.3 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(59 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, 6-이소프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(10 mg, 14%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.27(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 6H). LCMS RT = 0.84 min; m/z = 393.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.84 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 393.1
실시예 174
WX 방법 FF
Figure pat00539
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복스아마이드
Figure pat00540
단계 1: 8-메틸렌-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸
테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 (브로모메틸)트라이페닐포스포늄(34.12 g, 96.04 mmol)의 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드(10.8 g, 96.0 mmol)를 0℃에서 분획들로 나누어 가했다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-온(5.0 g, 32.0 mmol)의 용액을 적가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 23℃로 천천히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(120 mL)을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 200 mL)로 켄칭하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 8-메틸렌-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸(3.9 g, 79%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.67(s, 2H), 3.98(s, 4H), 2.37-2.30(m, 4H), 1.73-1.70(m, 4H).
Figure pat00541
단계 2: 스파이로[2.5]옥탄-6-온
톨루엔(7.2 mL) 중의 8-메틸렌-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸(3.9 g, 25.3 mmol)의 용액에 다이에틸아연(1.0 M, 63.2 mL, 63.2 mmol)을 -40℃에서 가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 다이요오도메탄(33.9 g, 126.4 mmol)을 적가했다. 첨가 후, 생성 혼합물을 24℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙냉 포화된 수성 암모늄 클로라이드(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 60 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 테트라하이드로퓨란(8 mL) 및 물(7 mL) 중의 상기 오일 및 트라이플루오로아세트산(2.9 mL, 38.9 mmol)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 수성 수산화 나트륨(2 M)을 가하여 pH 7로 조절하고, 다이에틸 에터(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 스파이로[2.5]옥탄-6-온(1.4 g, 44.6%, 2단계에 걸쳐)를 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.40(t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.67 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 0.47 (s, 4H).
Figure pat00542
단계 3: 에틸 2-옥소-2-(6-옥소스파이로[2.5]옥탄-7-일)아세테이트
에탄올(5 mL) 중의 스파이로[2.5]옥탄-6-온(500 mg, 4.03 mmol)의 용액에 나트륨 에탄옥사이드 및 다이에틸옥살레이트(588 mg, 4.0 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 20℃로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조질 에틸 2-옥소-2-(6-옥소스파이로[2.5]옥탄-7-일)아세테이트(800 mg, 88%)를 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00543
단계 4:
에틸 스파이로[1,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로인다졸-5,1'-사이클로프로판]-3-카복실레이트
빙초산(3 mL) 중의 에틸 2-옥소-2-(6-옥소스파이로[2.5]옥탄-7-일)아세테이트(800 mg, 3.57 mmol)의 용액에 히드라진(0.12 mL, 3.92 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 스파이로[1,3a,1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-5,1'-사이클로프로판]-3-카복실레이트(50 mg, 6.4%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.41-4.30(m, 2H), 2.76(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.44 (s, 4H). LCMS RT = 0.817 min; m/z = 220.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.817 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 220.9.
Figure pat00544
단계 5:
스파이로[1,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로인다졸-5,1'-사이클로프로판]-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 에틸 스파이로[1,3a,1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-5,1'-사이클로프로판]-3-카복실레이트(50 mg, 0.23 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(27 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 이어서, 이 용액을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 스파이로[1,3a,1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-5,1'-사이클로프로판]-3-카복실산(40 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.456 min; m/z = 193.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.04% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.456 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 193.2.
Figure pat00545
단계 6
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 스파이로[1,3a,1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-5,1'-사이클로프로판]-3-카복실산(40 mg, 0.21 mmol), (3s)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(44 mg, 0.23 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(33 mg, 0.25 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 38-68% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복스아마이드(18.7 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.90(s, 1H), 7.92(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 3H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.46 - 0.20 (m, 4H). LCMS RT = 0.856 min; m/z = 367.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.856 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 367.1.
실시예 175
WX 방법 RRRRRR
Figure pat00546
5-벤질-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(22 mg, 0.11 mmol), 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(20 mg, 0.11 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(26 mg, 0.13 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 14 - 24% 메탄올)로 정제하여, 5-벤질-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(5 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS RT = 1.21 min; m/z = 366.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.21 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1.
실시예 176
WX 방법 SSSSSS
Figure pat00547
(5S)-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (5S)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(20 mg, 0.11 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(26 mg, 0.13 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17 - 47% 메탄올)로 정제하여, (5S)-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(10.7 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.20 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 1H). LCMS RT = 0.69 min; m/z = 397.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.69 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 397.0.
실시예 177
WX 방법 TTTTTT
Figure pat00548
1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3] 다이아제핀-7-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]피라졸-3-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(20 mg, 0.11 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(26 mg, 0.13 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30 - 40% 메탄올)로 정제하여, 1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3] 다이아제핀-7-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(10.8 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.38 (s, 3H) 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS RT = 1.99 min; m/z = 401.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.99 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 401.1.
실시예 178
WX 방법 UUUUUU
Figure pat00549
1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3] 다이아제핀-7-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]이미다졸-4-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(20 mg, 0.11 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(26 mg, 0.13 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 13 - 43% 메탄올)로 정제하여, 1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드(13.1 mg, 29%)를 백색 고체로서 수득하였다: H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H). LCMS RT = 1.85 min; m/z = 401.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.85 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 401.1.
실시예 179
WX 방법 DDDDDD
Figure pat00550
(S)-5-벤질-N-(1-이소프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00551
단계 1: 1-이소프로필-4-나이트로-1H-피라졸
N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(10.0 g, 88.4 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(36.7 g, 265.3 mmol)을 가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-요오도프로판(17.6 mL, 176.9 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 1-이소프로필-4-나이트로-피라졸(11.0 g, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 8.09(s, 1H), 4.61-4.54(m, 1H), 1.52(d, J = 6.4 Hz, 6H).
Figure pat00552
단계 2: 5-클로로-1-이소프로필-4-나이트로-1H-피라졸
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 1-이소프로필-4-나이트로-피라졸(5.0 g, 32.2 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아자나이드(1.0 M, 34.9 mL, 34.9 mmol)를 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 헥사클로로에탄(8.36 g, 35.3 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(80 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-클로로-1-이소프로필-4-나이트로-피라졸(5.0 g, 82%)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1H), 4.85-4.80(m, 1H), 1.49(d, J = 6.8 Hz, 6H).
Figure pat00553
단계 3: (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((1-이소프로필-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)옥시)프로판산
N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로판산(4.38 g, 21.4 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(1.1 g, 28.5 mmol, 60%)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5-클로로-1-이소프로필-4-나이트로-피라졸(2.7 g, 14.2 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 20℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(30 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 크로마토그래피(석유 에터 중 0 - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((1-이소프로필-4-나이트로-1H-피라졸-5-일) 옥시)프로판산(0.7 g, 14%)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.68 min; m/z = 302.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.68 min, ESI+ 실측치 [M-55] = 302.9.
Figure pat00554
단계 4: (S)-3-((4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산
메탄올(20 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((1-이소프로필-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)옥시)프로판산(0.2 g, 0.56 mmol) 및 10% Pd/C(59 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, (S)-3-((4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(180 mg, 98%)을 흑색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.558 min; m/z = 328.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.558 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 328.9.
Figure pat00555
단계 5:
(S)-3급-부틸(1-이소프로필-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-yl)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (S)-3-((4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(540 mg, 1.64 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(378 mg, 1.97 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-3급-부틸(1-이소프로필-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(170 mg, 33%)를 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.79 min; m/z = 254.9 (M-56)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M-56]+ = 254.9.
Figure pat00556
단계 6: (S)-3급-부틸(1-이소프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸(1-이소프로필-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(170 mg, 0.55 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(151 mg, 1.10 mmol) 및 요오도메탄(94 mg, 0.66 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-3급-부틸(1-이소프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(120 mg, 68%)를 녹색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.69 min; m/z = 268.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.69 min, ESI+ found [M - 56]+=268.9.
Figure pat00557
단계 7: (S)-6-아미노-1-이소프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸(1-이소프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(100 mg, 0.31 mmol) 및 염산(EtOAc 중 4 M, 5.0 mL, 20.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 암모니아 하이드록사이드를 가하여 pH 8로 조절하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 조질 (S)-6-아미노-1-이소프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온(69 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00558
단계 8: (S)-5-벤질-N-(1-이소프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (S)-6-아미노-1-이소프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온(13 mg, 0.06 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(12 mg, 0.06 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(9 mg, 0.07 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(13 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-벤질-N-(1-이소프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(7 mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.48(s, 1H), 7.35-7.21(m, 5H), 4.67-4.64(m, 1H), 4.60-4.53(m, 2H), 4.45-4.40(m, 1H), 4.18(s, 2H), 3.37(s, 3H), 1.45-1.40(m, 6H). LCMS RT = 0.99 min; m/z = 410.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10-80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.99 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.3.
실시예 180
WX 방법 FFFFFF
Figure pat00559
(S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(1-이소프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-pyr아조lo[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (S)-6-아미노-1-이소프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온(17 mg, 0.08 mmol), 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]피라졸-3-카복실산(19 mg, 0.08 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(13 mg, 0.09 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(17 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 - 40% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(1-이소프로필-4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드(13 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.78(d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 3H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 6H). LCMS RT1.117 min; m/z = 445.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10-80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.117 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ =445.3.
실시예 181
WX 방법 IIIIII
Figure pat00560
(S)-5-벤질-N-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (S)-6-아미노-1,4-다이메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5-온(24 mg, 0.12 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(25 mg, 0.12 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(19 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 13 내지 43% 메틸 알코올)로 정제하여, (S)-5-벤질-N-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS RT = 0.74 min; m/z = 382.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.74 min, ESI+실측치 [M+H] = 382.1.
실시예 182
WX 방법 JJJJJJ
Figure pat00561
(S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (S)-6-아미노-1,4-다이메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5-온(24 mg, 0.12 mmol), 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]피라졸-3-카복실산(32 mg, 0.13 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(19 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 13 내지 43% 메틸 알코올)로 정제하여, (S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(14 mg, 27%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS RT = 0.80 min; m/z = 417.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+실측치 [M+H] = 417.1.
실시예 183
WX 방법 KKKKKK
Figure pat00562
(S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (S)-6-아미노-1,4-다이메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5-온(24 mg, 0.12 mmol), 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]이미다졸-4-카복실산(32 mg, 0.13 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(19 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 13 내지 43% 메틸 알코올)로 정제하여, (S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드(16 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 5.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). LCMS RT = 0.74 min; m/z = 417.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.74 min, ESI+실측치 [M+H] = 417.0.
실시예 184 및 185
방법 K 및 WX 방법 C로부터의 비치환된 산
Figure pat00563
(R)-1-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및
(S)-1-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00564
단계 1: 에틸 1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL) 중의 에틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(600 mg, 2.3 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(474 mg, 3.4 mmol) 및 요오도에탄(426 mg, 2.8 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 빙수(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(300 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.37-4.31(m, 1H), 4.16-4.10(m, 1H), 3.32-3.29(m, 1H), 2.96-2.93(m, 1H), 2.78-2.50(m, 3H), 2.34-2.23(m, 1H), 1.78-1.73(m, 1H), 1.40(q, J= 7.2 Hz, 6H).
Figure pat00565
단계 2:
1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(388 mg, 1.3 mmol) 및 수산화 칼륨(375 mg, 6.7 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)에 용해시키고, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(263 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.13 min; m/z = 263.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.13 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 263.0.
Figure pat00566
단계 3: (R)-1-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및
(S)-1-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(263 mg, 1.0 mmol)의 용액에 메틸 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(193 mg, 1.0 mmol), (E)-3-(에틸다이아젠일)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(8 mg, 0.04 mmol) 및 1-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(385 mg, 2.0 mmol)을 가했다. 생성 용액을 25℃에서 13시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% FA) 중 48-78% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(360 mg, 82.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
상기 라세미체를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
피크 1(체류 시간 0.545 min, 96.0% ee, 임의로 지정된 R 배열)(61 mg, 16.9%): 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.41(m, 1H), 7.35-7.23(m, 3H), 4.96-4.89(m, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.39-4.36(m, 1H), 4.12-4.08(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.11-3.06(m, 1H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.72-2.46(m, 3H), 2.23-2.13(m, 1H), 1.74-1.71(m, 1H), 1.41(t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.84 min; m/z = 437.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.84 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 437.2.
피크 2(체류 시간 0.908 min, 93.0% ee, 임의로 지정된 S 배열)(55 mg, 13.5%): 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41(m, 1H), 7.32-7.23(m, 3H), 4.97-4.93(m, 1H), 4.60-4.55(m, 1H), 4.37-4.32(m, 1H), 4.11-4.07(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.12-3.07(m, 1H), 2.84-2.78(m, 1H), 2.72-2.41(m, 3H), 2.27-2.15(m, 1H), 1.73-1.70(m, 1H), 1.40(t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.84 min; m/z = 437.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.84 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 437.2.
실시예 186
WX 방법 BB
Figure pat00567
5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00568
단계 1: 2-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-올
20% 황산(100 mL) 중의 프로피온알데하이드(5.0 g, 86.0 mmol) 및 부트-3-엔-1-올(6.2 g, 86.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 이어서 20% 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH를 9로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 2석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-올(10.0 g, 91%)을 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.03-3.98(m, 1H), 3.80-3.72(m, 1H), 3.42-3.35(m, 1H), 3.21-3.14(m, 1H), 1.98-1.93(m, 1H), 1.90-1.84(m, 2H), 1.63-1.42(m, 3H), 1.22-1.13(m, 1H), 0.93(t, J= 7.6 Hz, 3H).
Figure pat00569
단계 2: 2-에틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온
다이클로로메탄(50 mL) 중의 2-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-올(10.0 g, 76.8 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(22.7 g, 105.6 mmol)를 5분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-에틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(8.3 g, 84%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.30-4.25(m, 1H), 3.73-3.61(m, 1H), 3.52-3.46(m, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.42-2.23(m, 3H), 1.72-1.62(m, 1H), 1.60-1.50(m, 1H), 0.96(t, J= 7.6 Hz, 3H)
Figure pat00570
단계 3: 에틸 5-에틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
2-에틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(4.5 g, 35.1 mmol)의 용액에 피롤리딘(125 mg, 1.75 mmol) 및 에틸 다이아조아세테이트(2.0 g, 17.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물(30 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-에틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(640 mg, 16%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 14.4, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 3H).
Figure pat00571
단계 4: 5-에틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 물(3 mL) 중의 에틸 5-에틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(50 mg, 0.22 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(94 mg, 2.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 5-에틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(40 mg, 91.4%)을 연황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00572
단계 5: 5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(43 mg, 0.22 mmol), 5-에틸-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(40 mg, 0.20 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(47 mg, 0.24 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(33 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 24-54% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(9 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.42-7.40(m, 1H), 7.30-7.28(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 5.00-4.94(m, 1H), 4.82-4.67(m, 1H), 4.60-4.58(m, 2H), 4.36-4.35(m, 1H), 3.42-3.41(m, 4H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.52-2.32(m, 1H), 1.70-1.60(m, 2H), 1.01(t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 1.03 min; m/z = 371.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.03 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 371.2.
실시예 187
WX 방법 F
Figure pat00573
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00574
단계 1: 메틸 2-(4-메틸피리딘-2-일)아세테이트
1,4-다이옥산(5mL) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-피리딜)아세테이트(600 mg, 2.6 mmol), 탄산 칼륨(721 mg, 5.2 mmol), 트라이메틸보록신(982 mg, 7.8 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(47 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 질소 하에 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 2-(4-메틸피리딘-2-일)아세테이트(350 mg, 81%)를 갈색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00575
단계 2: 메틸 5-메틸-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
아세토나이트릴(10 mL) 중의 메틸 2-(4-메틸피리딘-2-일)아세테이트(300 mg, 1.82 mmol)의 용액에 4-아세트아마이도벤젠설포닐아자이드(436 mg, 1.82 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(415 mg, 2.72 mmol)을 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-메틸-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(200 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.71(d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.98 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
Figure pat00576
단계 3: 메틸 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 메틸 5-메틸-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(200 mg, 1.0 mmol) 및 10% Pd/C(111 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(200 mg, 98%)를 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.22 min; m/z = 196.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.22 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 196.1
Figure pat00577
단계 4: 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산
에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.51 mmol) 및 수산화 칼륨(287 mg, 5.1 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 염산(2.0 M)을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(80 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00578
단계 6: 5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(40 mg, 0.21 mmol), 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(38 mg, 0.21 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(42 mg, 0.31 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(59 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 60 내지 90% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(20 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.42-8.39(m, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.33-7.26(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.65-4.57(m, 1H), 4.55-4.47(m, 1H), 4.42-4.36(m, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.15-3.07(m, 1H), 2.44-2.31(m, 2H), 2.01-1.95(m, 1H), 1.72-1.63(m, 1H), 1.04(d, J= 6.4 Hz, 3H). LCMS RT = 0.81 min; m/z = 356.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 356.1.
실시예 188
WX 방법 HHHHHH
Figure pat00579
(S)-N-((S)-1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00580
단계 1: 1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸
N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(10.0 g, 88.4 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(36.67 g, 265.3 mmol) 및 요오도메탄(25.1 g, 176.8 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(10.0 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00581
단계 2: 5-클로로-1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(5.0 g, 39.4 mmol)의 냉각된(-78℃에서) 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아자나이드(1.0 M, 39.4 mL, 39.4 mmol)를 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 헥사클로로에탄(11.1 g, 47.2 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(80 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-클로로-1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(5.0 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00582
단계 3: (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)옥시)프로판산
N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로판산(3.1 g, 14.9 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(1.2 g, 29.7 mmol, 60%)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 5-클로로-1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(2.0 g, 12.4 mmol)을 가했다. 20℃에서 3시간 동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을, 염산(2.0 M, 30 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)옥시)프로판산(0.6 g, 15%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.77 min; m/z = 352.9 (M+Na)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.77 min, ESI+ [M+Na]+ 실측치=352.9.
Figure pat00583
단계 4: (S)-3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산
메탄올(50 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-((1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)옥시)프로판산(600 mg, 1.82 mmol) 및 10% Pd/C(193 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, (S)-3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(500 mg, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.523 min; m/z = 301.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.523 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 301.1.
Figure pat00584
단계 5: (S)-3급-부틸(1-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (S)-3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(0.5 g, 1.66 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(383 mg, 2.00 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-3급-부틸(1-메틸-5-ox o-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(200 mg, 43%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00585
단계 6: (S)-3급-부틸(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸(1-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(0.2 g, 0.71 mmol)의 용액에 요오도메탄(121 mg, 0.85 mmol) 및 탄산 칼륨(196 mg, 1.42 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-3급-부틸(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(200 mg, 95%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.61 min; m/z = 226.8 (M-56)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.61 min, ESI+ 실측치 [M-56]+ = 226.8.
Figure pat00586
단계 7: (S)-6-아미노-1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)카바메이트(200 mg, 0.67 mmol) 및 염산(4 M in EtOAc, 2 mL, 8 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 암모니아 하이드록사이드를 가하여 pH 8로 조절하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, (S)-6-아미노-1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온(130 mg, 101%)을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00587
단계 8: (S)-N-((S)-1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (S)-6-아미노-1,4-다이메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5-온(24 mg, 0.12 mmol), (5S)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(32 mg, 0.13 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(19 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 13 내지 43% 메틸 알코올)로 정제하여, (S)-N-((S)-1,4-다이메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(10 mg, 20%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.49 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H). LCMS RT = 0.79 min; m/z = 413.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95 % 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+실측치 [M+H] = 413.0.
실시예 189
WX 방법 S
Figure pat00588
2,2-다이플루오로-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복스아마이드
Figure pat00589
단계 1: 1,1-다이플루오로스파이로[2.5]옥탄-6-온
자일렌(5 mL) 중의 8-메틸렌-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸(1.2 g, 7.8 mmol), 나트륨 플루오라이드(33 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 자일렌(4 mL) 중의 트라이메틸실릴2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(4.9 g, 19.5 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 테트라하이드로퓨란(30 mL)으로 희석하고, 염산(35%, 3 mL)을 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH 7로 조절하였다. 이어서, 이 용액을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1,1-다이플루오로스파이로[2.5]옥탄-6-온(300 mg, 24.2%, 2단계에 걸쳐)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.51-2.39(m, 4H), 2.01-1.95(m, 4H), 1.26(t, J= 8.4 Hz, 2H).
Figure pat00590
단계 2: 에틸 2-(1,1-다이플루오로-6-옥소스파이로[2.5]옥탄-5-일)-2-옥소아세테이트
에탄올(15 mL) 중의 1,1-다이플루오로스파이로[2.5]옥탄-6-온(300 mg, 1.87 mmol)의 용액에 나트륨 에탄옥사이드(140 mg, 2.06 mmol) 및 다이에틸옥살레이트(274 mg, 1.87 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 20℃로 20시간 동안 가온하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 에틸 2-(1,1-다이플루오로-6-옥소스파이로[2.5]옥탄-5-일)-2-옥소아세테이트(480 mg, 99%)를 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00591
단계 3: 에틸 2,2-다이플루오로-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복실레이트
아세트산(5 mL) 중의 에틸 2-(1,1-다이플루오로-6-옥소스파이로[2.5]옥탄-5-일)-2-옥소아세테이트(480 mg, 1.84 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(130 mg, 2.03 mmol, 50%)을 0℃에서 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 메탄올/다이클로로메탄(1:10)(3 × 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2,2-다이플루오로-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복실레이트(150 mg, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.688 min; m/z = 256.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.688 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 256.8.
Figure pat00592
단계 4: 2,2-다이플루오로-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 2,2-다이플루오로-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복실레이트(150 mg, 0.59 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(140 mg, 5.85 mmol)의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 2,2-다이플루오로-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복실산(50 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00593
단계 5: 2,2-다이플루오로-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 2,2-다이플루오로-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복실산(50 mg, 0.22 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(36 mg, 0.26 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(46 mg, 0.24 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(50 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 34-64% 아세토나이트릴)로 정제하여, 2,2-다이플루오로-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1',4',6',7'-테트라하이드로스파이로[사이클로프로판-1,5'-인다졸]-3'-카복스아마이드(37 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.04(s, 1H), 8.00(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H). LCMS RT = 0.836 min; m/z = 403.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.836 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 403.1.
실시예 190을 WX 방법 B (상기 실시예 171 참조)에 따라 제조하였다. 데이터를 하기 표 2에 제시한다.
실시예 191
WX 방법 GG
Figure pat00594
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00595
단계 1: 메틸 2-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 1-옥사이도-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰(500 mg, 3.1 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(1.2 g, 9.2 mmol), 1-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐(1.1 g, 6.1 mmol) 및 브로모[트라이(1-피롤리딘일)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.6 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 물(20 mL)에 부었다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 조질 메틸 2-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트(485 mg, 72%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.633 min; m/z = 219.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.633 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 219.9.
Figure pat00596
단계 2: 메틸 5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
아세토나이트릴(12 mL) 중의 메틸 2-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트(480 mg, 2.19 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(500 mg, 3.29 mmol) 및 4-아세트아마이도벤젠설포닐아자이드(526 mg, 2.19 mmol)를 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(380 mg, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.53(d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS RT = 0.749 min; m/z = 245.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.749 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 245.9.
Figure pat00597
단계 3: 5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 메틸 5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(75 mg, 0.31 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(36 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(40 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00598
단계 4: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(40 mg, 0.17 mmol), (3s)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(37 mg, 0.19 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(28 mg, 0.21 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 39-69% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(37.3 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.47(d, J=7.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS RT = 0.861 min; m/z = 406.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.861 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.0.
실시예 192
WX 방법 HH
Figure pat00599
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00600
단계 1: 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 메틸 5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(150 mg, 0.61 mmol) 및 10% Pd/C(65 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(82 mg, 54%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.704 min; m/z = 249.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.704 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.9.
Figure pat00601
단계 2: 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(82 mg, 0.33 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(39 mg, 1.65 mmol)의 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시킨 후, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(60 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00602
단계 3: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(60 mg, 0.26 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(41 mg, 0.31 mmol), (3s)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(54 mg, 0.28 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(59 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 33-63% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(45.8 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.56-8.49(m, 1H), 7.53-7.46(m, 1H), 7.40-7.15(m, 3H), 4.91-4.80(m, 1H), 4.68-4.60(m, 2H), 4.44-4.23(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.15-3.02(m, 1H), 2.89-2.79(m, 1H), 2.53-2.51(m, 1H), 2.34-2.26(m, 1H), 2.13-1.99(m, 1H). LCMS RT = 0.833 min; m/z = 410.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.833 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.0.
실시예 193
WX 방법 L
Figure pat00603
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복스아마이드
Figure pat00604
단계 1: 에틸 2-((다이페닐메틸렌)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트
1-메틸-2-피롤리디논(20 mL) 중의 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘(2.0 g, 11.0 mmol), 탄산 칼륨(2.3 g, 16.4 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드(1.8 g, 5.5 mmol) 및 에틸 N-(다이페닐메틸렌)글리시네이트(1.5 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물(3 × 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트(1.9 g, 42%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.90 min; m/z = 414.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.90 min, ESI+실측치 [M+H] = 414.1.
Figure pat00605
단계 2: 에틸 2-아미노-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트하이드로클로라이드
다이클로로메탄(10 mL) 중의 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트(200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 염산(1.0 M, 12 mL, 12 mmol)을 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 × 20 mL)으로 세척하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 조질 에틸 2-아미노-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트하이드로클로라이드(100 mg, 83%)를 연황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.41 min; m/z = 250.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.41 min, ESI+실측치 [M+H] = 250.1.
Figure pat00606
단계 3: 에틸 2-폼아마이도-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트
폼산(98%, 0.8 mL)을 아세트산 무수물(2 mL)에 0℃에서 가했다. 생성 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 무수물 용액을 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 에틸 2-아미노-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트하이드로클로라이드(100 mg, 0.40 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 가했다. 첨가 후, 추가로 6시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(4 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0-20% 메탄올)로 정제하여, 에틸 2-폼아마이도-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트(70 mg, 63%)를 연황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.63 min; m/z = 278.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.63 min, ESI+실측치 [M+H] = 278.1.
Figure pat00607
단계 4: 에틸 2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실레이트
포스포릴트라이클로라이드(2 mL) 중의 에틸 2-폼아마이도-2-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아세테이트(70 mg, 0.25 mmol)의 용액을 질소 하에 115℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 빙수(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 에틸 2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실레이트(55 mg, 84%)를 연황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.78 min; m/z = 260.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 7.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.78 min, ESI+실측치 [M+H] = 260.1.
Figure pat00608
단계 5: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(40 mg, 0.21 mmol) 및 에틸 2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실레이트(54 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트라이메틸알루미늄(2.0 M, 0.62 mL, 1.25 mmol)을 질소 대기 하에 적가했다. 이 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 이어서 포화된 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40-70% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복스아마이드(14 mg, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.14(d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H). LCMS RT = 1.233 min; m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.233 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1.
실시예 194를 방법 GG(실시예 35 참조)에 따라 제조하였다. 데이터를 하기 표 2에 제시한다.
실시예 195
WX 방법 VVVVVV
Figure pat00609
1-벤질-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(41 mg, 0.20 mmol), 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(30 mg, 0.17 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.25 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(34 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(26.6 mg, 42%)를 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.83(s, 1H), 8.56(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H). LCMS RT = 1.36 min; m/z = 366.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.36 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1.
실시예 196
WX 방법 WWWWWW
Figure pat00610
1-벤질-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 1-벤질트라이아졸-4-카복실산(41 mg, 0.20 mmol), 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(30 mg, 0.17 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.25 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(34 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(12 mg, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.68(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.38-7.33(m, 5H), 7.12(s, 1H), 6.88(s, 1H), 5.65(s, 2H), 4.32-4.23(m, 2H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.67(s, 1H), 2.37-2.33(m, 1H). LCMS RT = 1.425 min; m/z = 366.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.425 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1.
실시예 197
WX 방법 GGGGGG
Figure pat00611
(S)-5-벤질-N-(1-이소프로필-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사zepi n-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (S)-6-아미노-1-이소프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온(15 mg, 0.07 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(15 mg, 0.07 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(13 mg, 0.09 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(17 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 12 - 42% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-벤질-N-(1-이소프로필-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(8 mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.34-7.26(m, 5H), 7.25-7.20(m, 1H), 4.87-4.68(m, 1H), 4.67-4.64(m, 1H), 4.55-4.51(m, 1H), 4.41-4.36(m, 1H), 4.18(s, 2H), 1.41(d, J= 7.2 Hz, 6H). LCMS RT = 0.93 min; m/z = 396.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 - 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.93/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 396.2
실시예 198
WX 방법 YYYYYY
Figure pat00612
1-벤질-N-(6-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-7-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00613
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(40 mg, 0.20 mmol), 7-아미노-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(40 mg, 0.19 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(31 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(6-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-7-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(24 mg, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.71(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 3.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H). LCMS RT = 1.09 min; m/z = 394.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.09 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.2.
실시예 199
WX 방법 XXXXXX
Figure pat00614
5-벤질-N-(6-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-7-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00615
단계 1: 4-벤질모폴린-3-온
N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL) 중의 모폴린-3-온(10.0 g, 98.9 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(3.96 g, 98.9 mmol, 60%)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 벤질 브로마이드(16.9 g, 98.9 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(100 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-벤질모폴린-3-온(10.0 g, 53%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00616
단계 2: 7-벤질-1,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진
N,N-다이메틸폼아마이드(9.9 g, 135.4 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(40 mL) 중의 포스포릴트라이클로라이드(16.8 g, 110.0 mmol)의 용액에 0℃에서 적가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 1,2-다이클로로메탄(5 mL) 중의 4-벤질모폴린-3-온(7.0 g, 36.6 mmol)을 적가했다. 생성 용액을 0℃에서 30분 동안, 25℃에서 3시간 동안, 및 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에탄올(80 mL)로 희석하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 히드라진 수화물(18.3 g, 366.0 mmol, 85%)을 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안, 25℃에서 2시간 동안, 및 60℃에서 15시간 동안 교반하여, 점진적으로 용해되는 투명한 진적색 용액을 수득하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7-벤질-1,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진(3.0 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.84 min; m/z = 216.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.84 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 216.2.
Figure pat00617
단계 3: 1,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진
2-프로판올(50 mL) 중의 7-벤질-1,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진(3.0 g, 13.9 mmol)의 용액에 10% Pd/C(5.93 g, 5.57mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소(15 psi) 대기 하에 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 1,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진(1.7 g, 98%))을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00618
단계 4: 4-클로로-1-(5,6-다이하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진-7(1H)-일)부탄-1-온
4-클로로부타노일클로라이드(10.1 g, 71.9 mmol) 중의 1,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진(1.8 g, 14.4 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 메탄올(20 mL)을 천천히 가하여 켄칭하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-1-(5,6-다이하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진-7(1H)-일)부탄-1-온(3.0 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.86 min; m/z = 230.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.86 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 230.2.
Figure pat00619
단계 5: 4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 4-클로로-1-(5,6-다이하이드로피라졸로[4,3-b][1,4]옥사진-7(1H)-일)부탄-1-온(500 mg, 2.18 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(1.4 g, 4.35 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(300 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.83 min; m/z = 194.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.83 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 194.1.
Figure pat00620
단계 6: 7-요오도-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온
다이클로로메탄(1 0mL) 중의 4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(100 mg, 0.52 mmol)의 용액을 요오도트라이메틸실란(621 mg, 3.11 mmol) 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(360 mg, 3.11mmol)으로 -15℃에서 처리하였다. 이 혼합물을 -15℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 요오드(394 mg, 1.55 mmol)를 한꺼번에 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 나트륨 설파이트(5%, 40 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7-요오도-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(80 mg, 48%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00621
단계 7: 7-아자이도-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 7-요오도-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(14 mg, 0.21 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(5 mL)에 부었다. 이 용액을 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 7-아자이도-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(36 mg, 98%)을 연황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.39 min; m/z = 235.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.39 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 235.1.
Figure pat00622
단계 8: 7-아미노-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온
메탄올(10 mL) 중의 7-아자이도-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(36 mg, 0.15 mmol) 및 10% Pd/C(164 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 7-아미노-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(30 mg, 94%)을 흑색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00623
5-벤질-N-(6-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-7-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(40 mg, 0.20 mmol), 7-아미노-4,5,8,9-테트라하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-6(7H)-온(40 mg, 0.19 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(31 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 10-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-벤질-N-(6-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-3-옥사-1,5a,9a-트라이아자벤조[cd]아줄렌-7-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(13.9 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.48(br.s., 1H), 8.75(s, 1H), 7.36-7.22(m, 6H), 4.80-4.72(m, 1H), 4.39-4.24(m, 4H), 4.13(s, 2H), 4.00-3.92(m, 1H), 3.30-3.27(m, 1H), 2.50-2.27(m, 2H). LCMS RT = 1.09 min; m/z = 394.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.09 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.2.
실시예 200
WX 방법 T
Figure pat00624
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-카복스아마이드
Figure pat00625
단계 1: 2-히드라진일-5-(트라이플루오로메틸)피라진
에탄올(20 mL) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(2.0 g, 11.0 mmol)의 혼합물을 히드라진 수화물(50%, 2.2 g, 21.9 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 2-히드라진일-5-(트라이플루오로메틸)피라진(1.2 g, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.393 min; m/z = 179.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.393 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 179.1.
Figure pat00626
단계 2: 에틸 2-옥소-2-(2-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)히드라진일)아세테이트
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-히드라진일-5-(트라이플루오로메틸)피라진(1.1 g, 6.2 mmol) 및 트라이에틸아민(937 mg, 9.26 mmol)의 용액에 에틸 옥살릴클로라이드(1.0 g, 7.4 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 물(30 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 35 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 에틸 2-옥소-2-(2-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)히드라진일)아세테이트(1.5 g, 87%)를 진황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.511 min; m/z = 279.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.511 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 279.1.
Figure pat00627
단계 3: 에틸 6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-카복실레이트
톨루엔(20 mL) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)히드라진일)아세테이트(1.0 g, 3.6 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(310 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 × 25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸 6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-카복실레이트(600 mg, 64%)를 적색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.613 min; m/z = 261.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.613 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 261.1.
Figure pat00628
단계 4: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50 mg, 0.26 mmol) 및 에틸 6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-카복실레이트(61 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 트라이메틸알루미늄(2.0 M, 0.78 mL, 1.56 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트(10 mL)를 가하여 켄칭하였다 1시간 동안 계속 교반하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-카복스아마이드(16 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H), 9.67(s, 1H), 9.31(s, 1H), 7.55-7.52(m, 1H), 7.35-7.26(m, 3H), 4.96-4.92(m, 1H), 4.81-4.74(m, 1H), 4.49-4.44(m, 1H), 3.33(s, 3H). LCMS RT = 0.830 min; m/z = 407.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.830 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 407.0.
실시예 201
WX 방법 Y
Figure pat00629
5-에틸-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드
Figure pat00630
단계 1: 3-클로로-5-에틸-5-메틸퓨로[3,4-c]피리다진-7(5H)-온
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 6-클로로피리다진-3-카복실산(2.5 g, 15.8 mmol)의 용액에 리튬 다이이소프로필아자나이드(2.0 M, 19.7 mL, 39.4 mmol)를 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 부탄-2-온(10.2 g, 141.9 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-클로로-5-에틸-5-메틸퓨로[3,4-c]피리다진-7(5H)-온(300 mg, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.63(s, 1H), 2.16-2.08(m, 1H), 2.02-1.96(m, 1H), 1.73(s, 3H), 0.87(t, J= 7.6 Hz, 3H).
Figure pat00631
단계 2: 3-클로로-5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-7-올
톨루엔(15 mL) 중의 3-클로로-5-에틸-5-메틸퓨로[3,4-c]피리다진-7(5H)-온(300 mg, 1.41 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M, 2.82 mL, 2.82 mmol)를 -70℃에서 적가했다. 첨가 후, -70℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-클로로-5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-7-올(250 mg, 83%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00632
단계 3: 3-클로로-5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진
다이클로로메탄(20 mL) 중의 3-클로로-5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-7-올(250 mg, 1.16 mmol)의 용액에 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(826 mg, 5.82 mmol)를 0℃에서 가했다. 0℃에서 30분 동안 계속 교반하고, 이어서 트라이에틸실란(677 mg, 5.82 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-클로로-5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c] 피리다진(100 mg, 43%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00633
단계 4:
메틸 5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트
메탄올(20 mL) 중의 3-클로로-5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진(100 mg, 0.50 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(37 mg, 0.05 mmol) 및 트라이에틸아민(255 mg, 2.52 mmol)의 혼합물을 탄소 옥사이드(40 psi) 하에 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트(80 mg, 72%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00634
단계 5: 5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트(80 mg, 0.36 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(75.6 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복실산(60 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00635
단계 6: 5-에틸-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-에틸-5-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복실산(60 mg, 0.29 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(66 mg, 0.34 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(66 mg, 0.34 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(46 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-에틸-5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드(44.4 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.28(d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.74 - 0.71 (m, 3H). LCMS RT = 0.831 min; m/z = 383.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.831 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 383.1.
실시예 202
WX 방법 II
Figure pat00636
(S)-1-에틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00637
단계 1: 메틸 1-에틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 중의 메틸 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(300 mg, 1.70 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(702 mg, 5.06 mmol) 및 요오도에탄(528 mg, 3.39 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 7-37% 아세토나이트릴)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 메틸 1-에틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(175 mg, 55%): 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.16(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.42(s, 1H), 4.60-4.54(m, 2H), 3.91(s, 3H), 1.41(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 1.185 min; m/z = 206.1 (M+H)+.
백색 고체로서 메틸 2-에틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(110 mg, 35%): 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.23(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.29(s, 1H), 4.61-4.54(m, 2H), 3.88(s, 3H).1.54(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 1.242 min; m/z = 206.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.04% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.185 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 206.1, 1.242 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 206.1
Figure pat00638
단계 2: 1-에틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 1-에틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(50 mg, 0.24 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(29 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 1-에틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산(40 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00639
단계 3: (S)-1-에틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-에틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산(40 mg, 0.21 mmol), (3s)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(44 mg, 0.23 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(34 mg, 0.25 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(48 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-에틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드(29.9 mg, 39.0%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.18(s, 1H), 9.03(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.812 min; m/z = 366.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.812 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1.
실시예 203
WX 방법 EEEEEE
Figure pat00640
(S)-1-벤질-N-(1-이소프로필-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (S)-6-아미노-1-이소프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-5(4H)-온(27 mg, 0.13 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(27 mg, 0.13 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(21 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(30 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 - 40% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(1-이소프로필-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b][1,4]옥사제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(7 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.37(s, 5H), 7.20(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.83(s, 1H), 4.67-4.64(m, 1H), 4.56-4.48(m, 1H), 4.40-4.36(m, 1H), 1.43-1.40(m, 6H). LCMS RT = 0.958 min; m/z = 396.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10-80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.958 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ =396.2.
실시예 204
WX 방법 LLLLLL
Figure pat00641
벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00642
단계 1: 에틸 4-(5-나이트로-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트
N,N-다이메틸폼아마이드(300 mL) 중의 5-나이트로-1H-이미다졸(60.0 g, 530.0 mmol), 에틸 4-브로모부티레이트(109.0 g, 557.0 mmol) 및 탄산 칼륨(146.0 g, 1.1 mol)의 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(400 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 4-(5-나이트로-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(7.0 g, 6%)를 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00643
단계 2: 에틸 4-(5-아미노-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트
1,4-다이옥산(300 mL) 중의 에틸 4-(5-나이트로-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(7.0 g, 30.8 mmol) 및 10% Pd/C(32.8 g, 30.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 에틸 4-(5-아미노-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(4.0 g, 65%)를 갈색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.25 min; m/z = 198.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.25 min, ESI+found [M+H]=198.2
Figure pat00644
단계 3: 4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
에탄올(20 mL) 중의 에틸 4-(5-아미노-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(500 mg, 2.5 mmol)의 용액에 나트륨 에탄올레이트(863 mg, 12.7 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(200 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.66(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.53(s, 1H), 4.04(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H).
Figure pat00645
단계 4: 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(200 mg, 1.23 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(431 mg, 1.32 mmol) 및 요오도메탄(175 mg, 1.23 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(100 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00646
단계 5: 3-요오도-1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
다이클로로메탄(10 mL) 중의 1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(100 mg, 0.61 mmol)의 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(946 mg, 7.26 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(1.45 g, 7.26 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 요오드(922 mg, 3.63 mmol)를 가했다. 3시간 동안 계속 교반하고, 이 반응물을, 포화된 수성 나트륨 설파이트 용액(5%, 5 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(100 - 200 메시실리카 겔, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 3-요오도-1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(10 mg, 6%)을 연황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.34 min; m/z = 292.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.34 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 292.0.
Figure pat00647
단계 6: 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 3-요오도-1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3] 다이아제핀-2(3H)-온(10.0 mg, 0.03 mmol)의 용액에 암모늄 하이드록사이드(0.01 mL, 0.34 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(6 mg, 97%))을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00648
단계 7: 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(6.8 mg, 0.03 mmol), 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(6.0 mg, 0.03 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(7.7 mg, 0.04 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(5.4 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모늄) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(1.8 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.37-7.33(m, 5H), 6.99(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.85-4.59(m, 1H), 4.45-4.39(m, 1H), 4.03-3.97(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.20-2.15(m, 1H). LCMS RT = 1.67 min; m/z = 366.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.67 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1.
실시예 205
WX 방법 I
Figure pat00649
5-(4-플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00650
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
20% 황산(100 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데하이드(10.0 g, 86.0 mmol) 및 부트-3-엔-1-올(11.6 g, 161.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 이어서 20% 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH를 9로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 2석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올(9.5 g, 56%)을 연황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00651
단계 2: 2-(4-플루오로페닐)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온
다이클로로메탄(50 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올(9.5 g, 48.4 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(12.0 g, 55.7 mmol)를 5분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(4-플루오로페닐)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(7.2 g, 77%)을 연황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00652
단계 3:
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
2-(4-플루오로페닐) 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(2.00 g, 10.3 mmol)의 용액에 피롤리딘(37 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 다이아조아세테이트(0.59 g, 5.2 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물(30 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(130 mg, 4%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.61-4.55(m, 1H), 4.36(q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Figure pat00653
단계 4:
5-(4-플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 물(3 mL) 중의 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(170 mg, 0.59 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(140 mg, 5.86 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 5-(4-플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(70 mg, 46%)을 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H).
Figure pat00654
단계 5: 5-(4-플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]
옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 5-(4-플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(35 mg, 0.13 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(22 mg, 0.16 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(26 mg, 0.13 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(28 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05 % 염산) 중 13 내지 43% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-(4-플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(41 mg, 70%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.33 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H). LCMS RT = 1.12 min; m/z = 437.2(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.12 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 437.2.
실시예 206
WX 방법 J
Figure pat00655
5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00656
단계 1: 2-(3,4-다이플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
20% 황산(20 mL) 중의 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드(10.0 g, 70.4 mmol) 및 부트-3-엔-1-올(5.1 g, 70.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 이어서 20% 수성 중탄산 나트륨을 천천히 가하여 pH 9로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(3,4-다이플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올(9.2 g, 61%)을 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H).
Figure pat00657
단계 2: 2-(3,4-다이플루오로페닐)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온
다이클로로메탄(50 mL) 중의 2-(3,4-다이플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올(9.2 g, 43.0 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(11.1 g, 51.5 mmol)를 5분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(3,4-다이플루오로페닐)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(6.5 g, 71%)을 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 6.88 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H).
Figure pat00658
단계 3: 에틸 5-(3,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
다이메틸설폭사이드(15 mL) 중의 2-(3,4-다이플루오로페닐)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(2.0 g, 9.4 mmol)의 용액에 피롤리딘(34 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 다이아조아세테이트(538 mg, 4.7 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(30 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-(3,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(180 mg, 6%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.34 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
Figure pat00659
단계 4: 5-(3,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 물(3 mL) 중의 에틸 5-(3,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(180 mg, 0.58 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(139 mg, 5.80 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 5-(3,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(60 mg, 37%)을 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 3.18 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H).
Figure pat00660
단계 5: 5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N.N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(20 mg, 0.11 mmol), 5-(3,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(30 mg, 0.11 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.13 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(23 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05 % 염산) 중 13 내지 43% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(27 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.21 (m, 7H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H). LCMS RT = 1.15 min; m/z = 455.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.15 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 455.2.
실시예 207
WX 방법 K
Figure pat00661
5-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00662
단계 1: 2-(2,4-다이플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
20% 황산(20 mL) 중의 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(10.0 g, 70.4 mmol) 및 부트-3-엔-1-올(5.1 g, 70.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 이어서 20% 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH를 9로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2,4-다이플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올(9.2 g, 61%)을 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38 (m, 1H), 6.84 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.55 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H).
Figure pat00663
단계 2: 2-(2,4-다이플루오로페닐)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온
다이클로로메탄(50 mL) 중의 2-(2,4-다이플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올(5.0 g, 23.5 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(6.5 g, 28.0 mmol)를 5분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했다. 이 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2,4-다이플루오로페닐)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(3.3 g, 66%)을 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 2H).
Figure pat00664
단계 3: 에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
다이메틸설폭사이드(12 mL) 중의 2-(2,4-다이플루오로페닐) 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(2.5 g, 11.8 mmol)의 용액에 피롤리딘(84 mg, 1.2 mmol) 및 에틸 다이아조아세테이트(1.3 g, 11.8 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(185 mg, 5%)를 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.11 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 2H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Figure pat00665
단계 4: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 물(3 mL) 중의 에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(160 mg, 0.52 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(124 mg, 5.20 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7- 테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(75 mg, 52%)을 연황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00666
단계 5: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(30 mg, 0.11 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.13 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(21 mg, 0.11 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(23 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05 % 염산) 중 13 내지 43% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(11 mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.57 - 7.21 (m, 6H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 3H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.40- 4.36 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H). LCMS RT = 1.14 min; m/z = 455.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.14 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 455.2.
실시예 208
WX 방법 RRRR
Figure pat00667
1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00668
단계 1: N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)폼아마이드
5-페닐-1H-피라졸-3-아민(2.5 g, 15.7 mmol) 및 폼산(10 mL, 15.71 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 물(50 mL)로 세척하여, 조질 N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(2.7 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.149 min; m/z = 187.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.149 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 187.9.
Figure pat00669
단계 2: N-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-아민
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(2.1 g, 11.2 mmol)의 용액에 보란(1.0 M, 45.0 mL, 45.0 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올(30 mL) 및 염산(10%, 5 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서 수성 수산화 나트륨(10%)을 가하여 pH 8로 조절하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축 건조하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 취하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, N-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-아민(1.9 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.52 min; m/z = 173.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.52 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 173.8.
Figure pat00670
단계 3: 4-클로로-N-메틸-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드
N-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-아민(1.9 g, 11.6 mmol) 및 4-클로로부타노일클로라이드(5.2 mL, 46.2 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL) 중에 취하고, 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-메틸-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드(2.3 g, 66%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00671
단계 4: 4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 4-클로로-N-메틸-N-(3-페닐-1H-피라졸-5-일) 부탄아마이드(2.1 g, 7.6 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(4.9 g, 15.1 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.8 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.66 min; m/z = 241.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.66 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 241.8.
Figure pat00672
단계 5: 6-요오도-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
건조 다이클로로메탄(20 mL) 중의4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.6 g, 6.6 mmol)의 용액에 N1,N1,N3,N3-테트라메틸프로판-1,3-다이아민(10.4 g, 79.6 mmol) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(15.9 g, 79.6 mmol)을 -15℃에서 가했다. 생성 용액을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 요오드(10 g, 39.80 mmol)를 한꺼번에 가했다. -15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을, 포화된 나트륨 바이설파이트(100 mL)를 가하여 켄칭하고, 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-요오도-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.3 g, 55.0%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.78(d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H). LCMS RT = 0.71 min; m/z = 367.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.71 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 367.8.
Figure pat00673
단계 6: 6-아미노-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]
[1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 6-요오도-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(550 mg, 1.5 mmol) 및 암모니아 하이드록사이드(2 mL, 2.25 mmol, 36%)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(200 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.76(d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H).
Figure pat00674
단계 7: 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(24 mg, 0.12 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(30 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 33% 내지 63% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(16 mg, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 8 H), 6.71 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.67 - 4.32 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H). LCMS RT = 0.71 min; m/z = 442.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.71 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.0.
실시예 209
WX 방법 SSSS
Figure pat00675
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 5-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(24 mg, 0.12 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(45 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 27% 내지 57% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(4 mg, 7.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 8 H), 6.71 (s, 1H), 4.64 - 4.34 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H). LCMS RT = 0.69 min; m/z = 442.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.69 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.0.
실시예 210
WX 방법 H
Figure pat00676
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat00677
단계 1: 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올
3,3,3-트라이플루오로프로판알(5.0 g, 44.6 mmol) 및 3-부텐-1-올(4.8 g, 66.9 mmol)의 교반된 혼합물에 20% 황산(5 mL)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 NaHCO3를 천천히 가하여 pH 9로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸) 테트라하이드로-2H-피란-4-올(1.7 g, 20%)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00678
단계 2: 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온
다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올(200 mg, 1.1 mmol) 및 분자체(4Å)의 현탁액에 피리디늄 클로로크로메이트(281 mg, 1.3 mmol)를 5분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(136 mg, 64%)을 무색 오일로서 갈색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00679
단계 3: 에틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트
다이메틸설폭사이드(6 mL) 중의 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(100 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘(6 mg, 0.08 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 에틸 다이아조아세테이트(125 mg, 1.1 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 1석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(50 mg, 31%)를 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.796 min; m/z = 278.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.796 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 278.9.
Figure pat00680
단계 4: 5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산
에탄올(8 mL) 및 물(2 mL) 중의 에틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(50 mg, 0.18 mmol) 및 수산화 칼륨(20 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를, 염산(2.0 M)을 가하여 pH 2로 조절하였다. 용매를 제거하고,. 잔사를 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축 건조하여, 5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(40 mg, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.787 min; m/z = 251.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.787 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 251.1.
Figure pat00681
단계 5: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(43 mg, 0.24 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(32 mg, 0.24 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(31 mg, 0.16 mmol), 및 5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(40 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4OH) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(6.2 mg, 9%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.06(s, 1H), 8.05-8.02(m, 1H), 7.49(d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.31 (s. 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m. 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H). LCMS RT = 1.063 min; m/z = 425.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.063 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 425.2.
실시예 211
WX 방법 M
Figure pat00682
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복스아마이드
Figure pat00683
단계 1: 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-일메탄설포네이트
사이클로부탄온(6.0 g, 85.6 mmol) 및 3-부텐-1-올(6.2 g, 85.6 mmol)의 혼합물에 메탄설폰산(17.3 g, 179.8 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH 9로 조절하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄(4 × 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 10-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-일메탄설포네이트(17.4 g, 92%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.87-4.80(m, 1H), 3.84-3.78(m, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.27-2.22(m, 1H), 2.19-2.11(m, 1H), 2.04-1.98(m, 4H), 1.82-1.65(m, 4H).
Figure pat00684
단계 2: 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-올
테트라하이드로퓨란(180 mL) 중의 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-일메탄설포네이트(22.0 g, 100 mmol)의 용액에 메틸마그네슘브로마이드(3.0 M, 50 mL, 150 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(5 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 2석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-올(12.9 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.84-3.75(m, 2H), 3.45-3.38(m, 1H), 2.19-2.10(m, 2H), 2.00-1.90(m, 4H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.52-1.35(m, 2H).
Figure pat00685
단계 3: 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-올
다이클로로메탄(240 mL) 중의 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-올(12.9 g, 90.5 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(23.4 g, 108.6 mmo)를 5분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-온(11.5 g, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.87-3.84(m, 2H), 2.54(s, 2H), 2.39-2.36(m, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.82-1.74(m, 1H), 1.67-1.55(m, 1H).
Figure pat00686
단계 4: 에틸 4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복실레이트
다이메틸설폭사이드(40 mL) 중의 5-옥사스파이로[3.5]노난-8-온(4.9 g, 35.1 mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘(120 mg, 1.8 mmol), 및 이어서 에틸 다이아조아세테이트(2.0 g, 17.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물(60 mL)에 부었다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복실레이트(0.80 g, 19%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.79 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 3H).
Figure pat00687
단계 5: 4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복실산
테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복실레이트(50 mg, 0.21 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(76 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복실산(49 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.539 min; m/z = 208.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.539 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 208.8.
Figure pat00688
단계 6: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(30 mg, 0.16 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(31 mg, 0.23 mmol), 4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복실산(49 mg, 0.23 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4',7'-다이하이드로-1'H-스파이로[사이클로부탄-1,5'-피라노[3,4-c]피라졸]-3'-카복스아마이드(16.9 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H). LCMS RT = 1.021 min; m/z = 383.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.021 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 383.2.
실시예 212
WX 방법 DDDDDD
Figure pat00689
5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 5-메틸-5-페닐-4,7-다이하이드로-1H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(42mg, 0.16mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(31mg, 0.16mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(44 mg, 0.33mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(62mg, 0.33mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 폼산) 중 48-78% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드(25mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42- 7.23(m, 9H), 5.05- 5.00 (m, 1H), 4.73- 4.69(m, 1H), 4.61- 4.59(m, 1H), 4.39- 4.35(m, 2H), 3.53- 3.48(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.96- 2.91(m, 1H), 1.51(s, 3H). LCMS RT = 3.37 min; m/z = 433.4 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 7.0min에 걸쳐), 체류 시간 3.37min, ESI+ 실측치 [M+H] = 433.4.
실시예 213
WX 방법 JJ
Figure pat00690
(S)-1-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00691
단계 1: 메틸 1-이소프로필피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 메틸 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(300 mg, 1.69 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(702 mg, 5.08 mmol) 및 2-요오도프로판(576 mg, 3.39 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 12-42% 아세토나이트릴)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 메틸 1-이소프로필피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(150 mg, 40.4%): 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.16(s, 1H), 8.48-8.43(m, 2H), 5.27-5.16(m, 1H), 3.91(s, 3H), 1.49(d, J = 6.4 Hz, 6H).
백색 고체로서 메틸 2-이소프로필피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(70 mg, 19%): 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.22(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Figure pat00692
단계 2: 1-이소프로필피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 1-이소프로필피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(50mg, 0.23mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(27mg, 1.14mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 1-이소프로필피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산(40mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00693
단계 3: (S)-1-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-이소프로필피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산(40 mg, 0.19mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(41 mg, 0.21 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(32 mg, 0.23 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 36-66% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드(32.7 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.17(s, 1H), 9.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.89 - 4.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 6H). LCMS RT = 0.834 min; m/z = 380. 0(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.834 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.0.
실시예 214는 생략한다.
실시예 215
WX 방법 MMMMMM
Figure pat00694
1-벤질-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00695
단계 1: 에틸 4-(4-메틸-5-나이트로-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트
N,N-다이메틸폼아마이드(250 mL) 중의 5-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸(58.0 g, 456.0 mmol), 에틸 4-브로모부티레이트(107.0 g, 548.0 mmol) 및 탄산 칼륨(75.7 g, 548.0 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 4-(4-메틸-5-나이트로-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(33.6 g, 30%))를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00696
단계 2: 에틸 4-(5-아미노-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트
1,4-다이옥산(1.5 L) 중의 에틸 4-(4-메틸-5-나이트로-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(33.6 g, 139.0 mmol) 및 10% Pd/C(11.9 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 반응물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 에틸 4-(5-아미노-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(33.4 g, 79%)를 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.366 min; m/z = 212.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.366 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 212.2.
Figure pat00697
단계 3: 9-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
에탄올(200 mL) 중의 에틸 4-(5-아미노-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(30.0 g, 142.0 mmol) 및 나트륨 에톡사이드(48.3 g, 710.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 9-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3] 다이아제핀-2(3H)-온(8.0 g, 34%))을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00698
단계 4: 1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL) 중의 9-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(2.0 g, 12.1 mmol) 및 세슘 카보네이트(3.9 g, 12.1 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드(1.72 g, 12.1 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(1.0 g, 46%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00699
단계 5: 3-요오도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
다이클로로메탄(10 mL) 중의 1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(100 mg, 0.56 mmol)의 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(872 mg, 6.7 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(1.3 g, 6.7 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 요오드(849 mg, 3.35 mmol)를 한꺼번에 가했다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 3-요오도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(120 mg, 71%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.44 min; m/z = 306.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.44 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 306.0.
Figure pat00700
단계 6: 3-아자이도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 3-요오도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(120 mg, 0.39 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(35 mg, 0.53 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 빙수(5 mL)로 희석하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 3-아자이도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(80 mg, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.29 min; m/z = 221.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.29 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 221.1
Figure pat00701
단계 7: 3-아미노-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
메탄올(20 mL) 중의 3-아자이도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3] 다이아제핀-2(3H)-온(80 mg, 0.36 mmol) 및 10% Pd/C(386 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 3-아미노-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(60 mg, 85%))을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00702
단계 8: 1-벤질-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(20 mg, 0.1 mmol), 3-아미노-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(19 mg, 0.1 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.12 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 10-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(7.2 mg, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.41-7.33(m, 5H), 5.47(s, 2H), 4.87-4.54(m, 1H), 4.36-4.31(m, 1H), 3.98-3.91(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.75-2.63(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.15-2.07(m, 1H). LCMS RT = 0.91 min; m/z = 380.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.91 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.3.
실시예 216
WX 방법 TTTT
Figure pat00703
1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-벤질트라이아졸-4-카복실산(24 mg, 0.12 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(45 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(8 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.76 (d, J= 7.2, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 8 H), 6.41 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H). LCMS RT = 0.72 min; m/z = 442.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.0.
실시예 217
WX 방법 CC
Figure pat00704
(S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat00705
단계 1: 2-클로로-7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘
물(10 mL) 중의 2,4-다이클로로-7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘(500 mg, 2.28 mmol) 및 아연(448 mg, 6.85 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3 × 15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘(150 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.54 min; m/z = 185.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.54/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 185.1.
Figure pat00706
단계 2: 7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(8 mL) 및 물(8 mL) 중의 2-클로로-7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘(150 mg, 0.81 mmol), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(18 mg, 0.16 mmol) 및 나트륨 시아나이드(40 mg, 0.81mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 물(3 × 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(80 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.54 min; m/z = 175.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.54/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 175.9.
Figure pat00707
단계 3: 메틸 7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(2 mL) 중의 7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(80 mg, 0.46 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(72 mg, 0.91 mmol)를 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf= 0.4)로 정제하여, 메틸 7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(12 mg, 13%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.65 min; m/z = 209.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 - 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.65/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 209.1.
Figure pat00708
단계 4: (S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 메틸 7,7-다이메틸-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(12 mg, 0.06 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(12 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄(2.0 M, 0.17 mL, 0.35 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 27 - 57% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(4 mg, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.36(s, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.28-7.27(m, 1H), 5.16(s, 2H), 5.06-5.04(m, 1H), 4.69-4.68(m, 1H), 4.52-4.47(m, 1H), 3.45(s, 3H), 1.54(s, 6H). LCMS RT = 1.53 min; m/z = 369.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 - 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.53/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 369.1.
실시예 218
WX 방법 P
Figure pat00709
(S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat00710
단계 1: 2-클로로-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘
물(20 mL) 중의 2,4-다이클로로-7,7-다이메틸-5H-티에노[3,4-d]피리미딘(1.0 g, 4.3 mmol) 및 아연(0.8 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘(400 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ 8.60(s, 1H), 4.18(s, 2H), 1.69(s, 6H).
Figure pat00711
단계 2: 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 2-클로로-7,7-다이메틸-5H-티에노[3,4-d]피리미딘(250 mg, 1.25 mmol)의 용액에 나트륨 시아나이드(122 mg, 2.49 mmol) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(28 mg, 0.25 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물(3 × 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(150 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00712
단계 3: 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(3 mL) 중의 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(40 mg, 0.18 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(140 mg, 1.78 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(38 mg, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.5 min; m/z = 224.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.600 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 224.9
Figure pat00713
단계 4: (S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(38 mg, 0.17 mmol)의 용액에 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(36 mg, 0.19 mmol) 및 트라이메틸알루미늄(2.0 M, 0.5 mL, 1.00 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% FA) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-7,7-다이메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(2.1 mg, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.81(s, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 4.69-4.63(m, 2H), 4.44-4.39(m, 1H), 4.23(s, 2H), 3.42(s, 3H), 1.71(s, 6H). LCMS RT = 1.065 min; m/z = 385.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 10-80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.065 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 385.2
실시예 219
WX 방법 QQ
Figure pat00714
(S)-1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(37 mg, 0.15 mmol), (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.10 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(21 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(30 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(15.5 mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS RT = 1.143 min; m/z = 416.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.143 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 416.3
실시예 220
WX 방법 RR
Figure pat00715
(S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(37 mg, 0.15 mmol), (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.10 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(21 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(30 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 23 - 53% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(18.1 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS RT = 1.158 min; m/z = 416.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.158 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 416.3.
실시예 221
WX 방법 WW
Figure pat00716
(S)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(2,4-다이플루오로phe nyl)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(30 mg, 0.12 mmol), (6R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.10 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(21 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(28 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20 - 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(32 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.11(s, 1H), 5.52(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.33-4.23(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.85-2.83(m, 1H), 2.25-2.24(m, 4H). LCMS RT = 0.760 min; m/z = 416.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.760 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.1
실시예 222
WX 방법 XX
Figure pat00717
(S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(27 mg, 0.12 mmol), (6R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.10 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(21 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(28 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20 - 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(31.4 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.11(s, 1H), 5.46(s, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.30-4.22(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.86-2.80(m, 1H), 2.29-2.23(m, 4H). LCMS RT = 3.87 min; m/z = 424.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.745 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.0.
실시예 223
WX 방법 AAAA
Figure pat00718
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00719
단계 1: 메틸 1-[(3,4-다이플루오로페닐) 메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.0 g, 78.7 mmol) 및 탄산 칼륨(21.8 g, 157.4 mmol)의 혼합물에 3,4-다이플루오로벤질클로라이드(19.6 g, 94.4 mmol)를 0℃에서 적가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(6.7 g, 34%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00720
단계 2: 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(40 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(2.0 g, 7.9 mmol) 및 수산화 칼륨(886 mg, 15.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 물(20 mL)에 용해시켰다. 이 수용액을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 4로 조절하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(1.6 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 7.36-7.21(m, 3H), 5.47(s, 2H).
Figure pat00721
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(26 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.78(s, 1H), 7.36-7.20(m, 3H), 6.29(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.71-4.67(m, 1H), 4.45-4.35(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.88-2.86(m, 1H), 2.40-2.38(m, 1H), 1.12-1.11(m, 2H), 0.90-0.88(m, 2H). LCMS RT = 1.02 min; m/z = 442.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.02 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
실시예 224
WX 방법 EEEE
Figure pat00722
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.14 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 27-57% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(27.9 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.06-6.99(m, 2H), 6.00(s, 1H), 5.53(s, 2H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.29-4.19(m, 2H), 3.18(s, 3H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.25-2.23(m, 1H), 1.92-1.89(m, 1H), 0.95-0.92(m, 2H), 0.75-0.72(m, 2H). LCMS RT = 0.79 min; m/z = 442.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1.
실시예 225
WX 방법 GGGG
Figure pat00723
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(24 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 27-57% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a ][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(29.9 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H). LCMS RT = 0.78 min; m/z = 424.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.1
실시예 226
WX 방법 NNNNNN
Figure pat00724
5-벤질-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 5-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(21 mg, 0.10 mmol), 3-아미노-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(20 mg, 0.10 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.12 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 10-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-벤질-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(2.4 mg, 6%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.55(s, 1H), 7.34-7.24(m, 5H), 4.57-4.55(m, 1H), 4.37-4.31(m, 1H), 4.18-4.16(m, 2H), 3.97-3.91(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.72-2.65(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.11-2.07(m, 1H). LCMS RT = 0.84 min; m/z = 380.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.84/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 227
WX 방법 OOOOOO
Figure pat00725
1-벤질-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 5-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(21 mg, 0.10 mmol), 3-아미노-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(20 mg, 0.10 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.12 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 15 - 45% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(7 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.36(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.40-7.33(m, 5H), 5.64(s, 2H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.37-4.32(m, 1H), 3.97-3.92(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.17-2.12(m, 1H). LCMS RT = 0.94 min; m/z = 380.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.94/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.1.
실시예 228
WX 방법 KK
Figure pat00726
(S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드
Figure pat00727
단계 1：메틸 5-이소프로펜일-1H-인다졸-3-카복실레이트
다이옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(400 mg, 1.56 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(114 mg, 0.16 mmol), 세슘 카보네이트(1000 mg, 3.14 mmol) 및 칼륨 이소프로펜일트라이플루오로보레이트(348 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-이소프로펜일-1H-인다졸-3-카복실레이트(175 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 3.173 min; m/z = 216.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴7 mins), 체류 시간 3.173 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 216.9.
Figure pat00728
단계 2: 메틸 5-이소프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 메틸 5-이소프로펜일-1H-인다졸-3-카복실레이트(70 mg, 0.32 mmol) 및 10% Pd/C(35 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5-이소프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(64 mg, 91%)를 연황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 3.307 min; m/z = 219.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 7 min에 걸쳐), 체류 시간 3.307 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 219.0.
단계 3: 5-이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pat00729
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 5-이소프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(64 mg, 0.29 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(35 mg, 1.47 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 수성 층을 감압 하에 농축하여, 5-이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산(40 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.711 min; m/z = 205.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.04% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.711 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 205.1
Figure pat00730
단계 4:
(S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (3s)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(41 mg, 0.22 mmol), 5-이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산(40 mg, 0.20 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.24 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(32 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(31.5 mg, 41.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.65(br.s, 1H), 8.38(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LCMS RT = 1.173 min; m/z = 379.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴7 mins), 체류 시간 1.173 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 379.1.
실시예 229
WX 방법 Z
Figure pat00731
1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00732
단계 1: 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온
테트라하이드로퓨란(300 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(13.5 g, 95.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 50.0 mL, 125.0 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 6-클로로니코틴산(5.0 g, 31.7 mmol)을 가했다. -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이어서 4,4,4-트라이플루오로부탄-2-온(4.0 g, 31.7 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃로 16시간 동안 가온하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(4.0 g, 47%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.96(s, 1H), 7.48(s, 1H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.82-2.76(m, 1H), 1.77(s, 3H).
Figure pat00733
단계 2: 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올
톨루엔(15 mL) 중의 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(3.5 g, 13.2 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M, 26.4 mL, 26.4 mmol)를 -70℃에서 적가했다. 첨가 후, -70℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(3.5 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00734
단계 3: 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘
다이클로로메탄(50 mL) 중의 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(3.4 g, 12.7 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(7.2 g, 63.5 mmol) 0℃에서 적가했다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 트라이에틸실란(7.4 g, 63.5 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 3시간 동안 가온하고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘(3.0 g, 94%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00735
단계 4: 메틸 1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
메탄올(80 mL) 중의 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘(3.0 g, 11.9 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(872 mg, 1.19 mmol) 및 트라이에틸아민(6.0 g, 59.6 mmol)의 용액을 탄소 옥사이드(40 psi) 하에 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(2.5 g, 76%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00736
단계 5: 1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(15 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(2.5 g, 9.1 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(1.9 g, 45.4 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(2.3 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00737
단계 6: 1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(49 mg, 0.19 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(25 mg, 0.19 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(30 mg, 0.16 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(36 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 43-73% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(45.7 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.34-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 5.21(s, 2H), 5.04-5.01(m, 1H), 4.67-4.62(m, 1H), 4.44-4.41(m, 1H), 3.43(s, 3H), 2.90-2.79(m, 2H), 1.57(s, 3H). LCMS RT = 0.878 min; m/z = 436.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐) 체류 시간 0.878 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 436.1.
실시예 230
WX 방법 U
Figure pat00738
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-c]피리미딘-1-카복스아마이드
Figure pat00739
단계 1: 에틸 2-((다이페닐메틸렌)아미노)-2-(6-(트라이플루오로메틸) 피리미딘-4-일)아세테이트
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 2-((다이페닐메틸렌)아미노)아세테이트(3.0 g, 11.2 mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(1.0 M, 12.3 mL, 12.3 mmol)를 -78℃에서 적가했다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-6-트라이플루오로메틸피리미딘(3.1 g, 16.8 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 0℃로 가온하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 35 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 2-((다이페닐메틸렌)아미노)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아세테이트(3.5 g, 23%)를 적색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.001 min; m/z = 414.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.001 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.0.
Figure pat00740
단계 2: 에틸 2-아미노-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아세테이트하이드로클로라이드
다이클로로메탄(25 mL) 중의 에틸 2-((다이페닐메틸렌)아미노)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아세테이트(3.5 g, 2.5 mmol) 및 염산(36%, 514 mg, 5.08 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(2 × 25 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 농축 건조하여, 조질 에틸 2-아미노-2-(6-(트라이플루오로메틸) 피리미딘-4-일)아세테이트하이드로클로라이드(600 mg, 95%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.244 min; m/z = 249.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.244 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.8.
Figure pat00741
단계 3: 에틸 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-c]피리미딘-1-카복실레이트
폼산(98%, 2 mL)을 아세트산 무수물(4.0 mL)에 0℃에서 적가했다. 생성 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 에틸 2-아미노-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)아세테이트하이드로클로라이드(600 mg, 2.41 mmol)의 용액을 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 물(30 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-c]피리미딘- 1-카복실레이트(600 mg, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.35(s, 1H), 4.50-4.45(m, 2H), 1.45(t, J= 7.2 Hz, 3H).
Figure pat00742
단계 4: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-c]피리미딘-1-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50 mg, 0.26 mmol) 및 에틸 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-c]피리미딘-1-카복실레이트(60.67 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 트라이메틸알루미늄(2.0 M, 0.78 mL, 1.56 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 32-62% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-c]피리미딘-1-카복스아마이드(31 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.51(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.47(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H): LCMS RT = 0.845 min; m/z = 406.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.845 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.0.
실시예 231
WX 방법 DD
Figure pat00743
1-(메톡시메틸)-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00744
단계 1: 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-3-온
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.1 g, 29.0 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 15 mL, 37.5 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 6-클로로니코틴산(1.5 g, 9.5 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 메톡시아세톤(839 mg, 9.52 mmol)을 적가했다. 첨가 후, 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에터)로 정제하여, 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-3-온(1.5 g, 69%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00745
단계 2: 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-3-올
톨루엔(40 mL) 중의 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-3-온(1.5 g, 6.6 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M, 13.0 mL, 13.0 mmol)를 -70℃에서 적가했다. 첨가 후, -70℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(1.5 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00746
단계 3: 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘
다이클로로메탄(20 mL) 중의 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(280 mg, 1.22 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(695 mg, 6.10 mmol)을 0℃에서 적가했다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 트라이에틸실란(425 mg, 3.66 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 3시간 동안 가온하고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘(200 mg, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.45 min; m/z = 214.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.45/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 214.1.
Figure pat00747
단계 4: 메틸 1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 6-클로로-1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘(200 mg, 0.94 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(68 mg, 0.09 mmol) 및 트라이에틸아민(947 mg, 9.36 mmol)의 용액을 탄소 옥사이드(25 psi) 하에 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(160 mg, 72%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.52 min; m/z = 238.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.52/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 238.0
Figure pat00748
단계 5: 1-(메톡시메틸)-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 메틸 1-(메톡시메틸)-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(20 mg, 0.08 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(18 mg, 0.09 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄(2.0 M, 0.25 mL, 0.51 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30 - 60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(메톡시메틸)-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(2 mg, 7%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.34-7.32(m, 2H), 7.26-7.24(m, 1H), 5.18(s, 2H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.67-4.65(m, 2H), 4.43-4.40(m, 1H), 3.57-3.51(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.27(s, 3H), 1.46(s, 3H). LCMS RT = 1.73 min; m/z = 398.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 - 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.73/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1
실시예 232
WX 방법 Q
Figure pat00749
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복스아마이드
Figure pat00750
단계 1: 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-3'-온
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 리튬 다이이소프로필아마이드(2.0 M, 12.7 mL, 25.4 mmol)의 교반된 용액에 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 6-클로로니코틴산(1.0 g, 6.35 mmol)의 용액을 -78℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 3-옥소테트라하이드로퓨란(5.5 g, 63.5 mmol)의 용액을 가했다. 생성 혼합물을 25℃로 가온하고, 12시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0-40% 메탄올)로 정제하여, 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-3'-온(0.6 g, 41.8%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 7.90(s, 1H), 4.29-4.13(m, 2H), 4.09(s, 2H), 2.70-2.38(m, 2H). LCMS RT = 0.995 min; m/z = 226 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.995 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 226
Figure pat00751
단계 2: 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-3'-올
톨루엔(65 mL) 중의 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-3'-온(550 mg, 2.44 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M, 7.3 mL, 7.3 mmol)를 -70℃에서 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -60℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드(70 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 수성 NaOH(2%, 2 × 50 mL) 및 물(20 mL)로 세척하였다. 합친 수성 층을, 염산(2.0 M)을 가하여 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-3'-올(450 mg, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.521 min; m/z = 228.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.521 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 228.1
Figure pat00752
단계 3: 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘
다이클로로메탄(20 mL) 중의 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-3'-올(450 mg, 2.0 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1.1 g, 9.9 mmol)의 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 트라이에틸실란(689 mg, 5.9 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃로 가온하고, 50시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘(140 mg, 33%)을 무색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.119 min; m/z = 212.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 mi에 걸쳐), 체류 시간 1.119 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 212.1.
Figure pat00753
단계 4: 메틸 4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복실레이트
메탄올(15 mL) 중의 6'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘(140 mg, 0.66 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(48 mg, 0.07 mmol) 및 트라이에틸아민(669 mg, 6.6 mmol)의 혼합물을 탄소 옥사이드(50 psi) 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복실레이트(40 mg, 25%)를 갈색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00754
단계 5: 4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복실산.
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복실레이트(40 mg, 0.17 mmol) 및 수산화 칼륨(28 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 수성 층을 감압 하에 농축하여, 조질 4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복실산(11 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00755
단계 6: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복실산(11 mg, 0.05 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(11 mg, 0.08 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(15.0 mg, 0.08 mmol) 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(10 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.225% FA) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4,5-다이하이드로-2H,3'H-스파이로[퓨란-3,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-6'-카복스아마이드(14 mg, 70.8%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.37-7.28(m, 2H), 7.27-7.21(m, 1H), 5.18(s, 2H), 5.00-5.05(m, 1H), 4.67-4.61(m, 1H), 4.44-4.36(m, 1H), 4.15-4.02(m, 2H), 3.96-3.99(m, 1H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.43(s, 3H), 2.38-2.23(m, 2H). LCMS RT = 0796 min; m/z = 396 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.796 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 396.
실시예 233
WX 방법 QQQQQQ
Figure pat00756
(1R)-1-에틸-1-메틸-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00757
단계 1: 에틸 4-(2-나이트로이미다졸-1-일)부타노에이트
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 2-나이트로이미다졸(10.0 g, 88.4 mmol), 에틸 4-브로모부티레이트(17.2 g, 88.4 mmol) 및 탄산 칼륨(22.4 g, 176.9 mol)의 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(400 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 4-(2-나이트로이미다졸-1-일)부타노에이트(9.0 g, 45%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.11(d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 3H), 2.35 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 4H).
Figure pat00758
단계 2: 에틸 4-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트
1,4-다이옥산(300 mL) 중의 에틸 4-(2-나이트로이미다졸-1-일)부타노에이트(7.0 g, 30.8 mmol) 및 10% Pd/C(32.8 g, 30.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 에틸 4-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(5.0 g, 81%)를 갈색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00759
단계 3: 6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
에탄올(50 mL) 중의 에틸 4-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트(4.5 g, 22.8 mmol)의 용액을 나트륨 에톡사이드(7.7 g, 114.1 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3] 다이아제핀-8(9H)-온(2.0 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.12(br.s., 1H), 7.00(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.01(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H).
Figure pat00760
단계 4: 9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(1.8 g, 11.9 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(3.9 g, 11.9 mmol) 및 요오도메탄(1.7 g, 11.9 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(1.5 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.04(d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 4H).
Figure pat00761
단계 5: 7-아자이도-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(1.2 g, 7.3 mmol)의 혼합물에 리튬 다이이소프로필아마이드(2.0 M, 10.9 mL, 21.7 mmol)를 -78℃에서 적가했다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 p-톨루엔설포닐아자이드(4.3 g, 21.8 mmol)를 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 25℃로 추가로 15시간 동안 가온하였다. 이 반응물을, 아세트산(0.4 mL)을 가하여 켄칭하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을, 포화된 수성 탄산 나트륨을 가하여 pH 8로 조절하였다. 이 혼합물을 농축 건조하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 7-아자이도-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(800 mg, 53%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00762
단계 6: 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
메탄올(10 mL) 중의 7-아자이도-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3] 다이아제핀-8(9H)-온(800 mg, 3.8mmol) 및 10% Pd/C(50 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(300 mg, 43%)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00763
단계 7: (1R)-1-에틸-1-메틸-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(23 mg, 0.11mmol), 7-아미노-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(20 mg, 0.11 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(26 mg, 0.13 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20 - 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, (1R)-1-에틸-1-메틸-N-(9-메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(4 mg, 9.9%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.00-6.99(m, 1H), 5.21-5.13(m, 2H), 4.58-4.55(m, 1H), 4.35-4.30(m, 1H), 4.12-4.10(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.32-2.26(m, 1H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.47(s, 3H), 0.80-0.76(m, 3H). LCMS RT = 1.81 min; m/z = 370.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 370.1.
실시예 234
WX 방법 WWWW
Figure pat00764
1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00765
단계 1: N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)폼아마이드
3-브로모-1H-피라졸-5-아민(16.0 g, 98.8 mmol) 및 폼산(50 mL, 98.8 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 물(50 mL)로 세척하여, N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)폼아마이드(15.0 g, 80%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00766
단계 2: 3-브로모-N-메틸-1H-피라졸-5-아민
테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)폼아마이드(15.0 g, 79.0 mmol)의 용액에 보란(1.0 M, 315.8 mL, 315.8 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올(30 mL) 및 염산(10%, 5 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이어서, 이 혼합물을 30분 동안 가열 환류시키고, 수성 수산화 나트륨(10%)을 가하여 pH 8로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 취하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-브로모-N-메틸-1H-피라졸-5-아민(13.0 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00767
단계 3: N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)-4-클로로-N-메틸부탄아마이드
3-브로모-N-메틸-1H-피라졸-5-아민(13.5 g, 76.7 mmol) 및 4-클로로부타노일클로라이드(33.5 mL, 300 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물에 메탄올(50 mL)을 조심스럼게 가하고, 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)-4-클로로-N-메틸부탄아마이드(17.0 g, 79%)를 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00768
단계 4: 2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL) 중의 N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)-4-클로로-N-메틸부탄아마이드(17.0 g, 60.6 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트(39.5 g, 121.2 mmol)를 가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(12.0 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.05(s, 1H), 4.22(t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H).
Figure pat00769
단계 5: 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온
1,4-다이옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중의 2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(500 mg, 2.1 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스터(646 mg, 3.1 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센 팔라듐 다이클로라이드(150 mg, 0.2 mmol) 및 탄산 칼륨(566 mg, 4.1 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 110℃로 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.3)로 정제하여, 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(400 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.14 min; m/z = 248.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.14 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 248.1
Figure pat00770
단계 6: 4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온
메탄올(20 mL) 중의 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(650 mg, 2.6 mmol) 및 10% Pd/C(2.8 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(510 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.574 min; m/z = 250.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.574 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 250.1
Figure pat00771
단계 7: 6-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(20 mL) 중의 4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(510 mg, 2.1 mmol)의 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(1.4 g, 12.3 mmol), 및 이어서 요오도트라이메틸실란(2.5 g, 12.3 mmol)을 -15℃에서 가했다. 생성 용액을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 요오드(1.6 g, 6.1 mmol)를 한꺼번에 가했다. -15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을, 포화된 나트륨 바이설파이트(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(520 mg, 67.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.65 min; m/z = 376.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.65 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 376.0
Figure pat00772
단계 8: 6-아자이도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 6-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(510 mg, 1.4 mmol) 및 나트륨 아자이드(106 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(340 mg, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.63 min; m/z = 291.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.63 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 291.2
Figure pat00773
단계 9: 6-아미노-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
메탄올(30 mL) 중의 6-아자이도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(340 mg, 1.2 mmol) 및 10% Pd/C(124 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 6-아미노-4-메틸-2-테트라하이드로피란-4-일-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(300 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00774
단계 10: 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H -피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-테트라하이드로피란-4-일-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.08 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(15.4 mg, 0.08 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(15 mg, 0.11 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(18 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25-35% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(26.3 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H). LCMS RT = 1.67 min; m/z = 450.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.67 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 450.2.
실시예 235
WX 방법 XXXX
Figure pat00775
5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H -피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-테트라하이드로피란-4-일-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.08 mmol), 5-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(15 mg, 0.08 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(15 mg, 0.11 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(18 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 10 - 40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(11.4 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.40 (m, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H). LCMS RT = 1.64 min; m/z = 450.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.64 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 450.2.
실시예 236
WX 방법 ZZZZ
Figure pat00776
(1R)-1-에틸-1-메틸-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-테트라하이드로피란-4-일-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.08 mmol), (R)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(15 mg, 0.08 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(15 mg, 0.11 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(18 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 31-61% 아세토나이트릴)로 정제하여, (1R)-1-에틸-1-메틸-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(16 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.79 min; m/z = 454.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 454.2.
실시예 237
WX 방법 YYYY
Figure pat00777
1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-테트라하이드로피란-4-일-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.08 mmol), 1-벤질트라이아졸-4-카복실산(16 mg, 0.08 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(15 mg, 0.11 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(18 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 28-38% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(17 mg, 49.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H). LCMS RT = 1.72 min; m/z = 450.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 450.1.
실시예 238
WX 방법 V
Figure pat00778
(S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00779
단계 1: 메틸 5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(375 mg, 1.46 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(54 mg, 0.07 mmol), 칼륨 이소프로펜일트라이플루오로보레이트(433 mg, 2.93 mmol) 및 세슘 카보네이트(1193 mg, 3.66 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 120℃로 45분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(130 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.769 min; m/z = 217.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.769 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 217.8.
Figure pat00780
단계 2: 메틸 5-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(15 mL) 중의 메틸 5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(130 mg, 0.60 mmol) 및 10% Pd/C(64 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.765 min; m/z = 219.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.765 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 219.9.
Figure pat00781
단계 3: 5-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 5-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(50 mg, 0.23 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(96 mg, 2.28 mmol)의 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 5-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3 -카복실산(40 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.599 min; m/z = 205.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.599 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 205.8.
Figure pat00782
단계 4: (S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(40 mg, 0.19 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(41 mg, 0.21 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(32 mg, 0.23 mmol) 및 N1-((에틸이미노) 메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(29 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.22(s, 1H), 8.57-8.54(m, 2H), 8.22(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H): LCMS RT = 0.840 min; m/z = 380.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.840 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.1.
실시예 239
WX 방법 W
Figure pat00783
(S)-5-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00784
단계 1: 메틸 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(200 mg, 0.78 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(158 mg, 1.56 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(195 mg, 1.17 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 20시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(300 mg, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.999 min; m/z = 387.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.999 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 387.8.
Figure pat00785
단계 2: 세슘 5-사이클로프로필-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
1,4-다이옥산(2.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 메틸 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.26 mmol), 세슘 카보네이트(211 mg, 0.65 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(9 mg, 0.01 mmol) 및 사이클로프로필보론산(45 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 120℃로 60분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 세슘 5-사이클로프로필-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(120 mg, 100%)를 어두운색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.866 min; m/z = 333.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.866 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 333.9.
Figure pat00786
단계 3: (S)-5-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸아세트아마이드(2 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(40 mg, 0.21 mmol), 세슘 5-사이클로프로필-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(107 mg, 0.23 mmol) 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시) 트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(130 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-5-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(65 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.868 min; m/z = 531.0 (M+Na)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.868min, ESI+ 실측치 [M+Na] = 531.0.
Figure pat00787
단계 4: (S)-5-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
다이클로로메탄(2 mL) 중의 (S)-5-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.09 mL, 1.18 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-사이클로프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(29 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.20(s, 1H), 8.54(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H). LCMS RT = 0.844 min; m/z = 378.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.844 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 378.1.
실시예 240
WX 방법 SS
Figure pat00788
(S)-5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(47 mg, 0.23 mmol), (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(30 mg, 0.15 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(31 mg, 0.23 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 SFC(SFC80; 키랄팩 OD (100 mm*4.6 mm, 3 um); 초임계 CO2/에탄올+DEA=5/40; 2.8 ml/min)로 정제하여, (S)-5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(32 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.41-7.31(m, 5H), 6.43(s, 1H), 4.73-4.68(m, 1H), 4.52-4.47(m, 1H), 4.43-4.38(m, 3H), 3.38(s, 3H), 2.93-2.83(m, 1H), 2.48-2.41(m, 4H). LCMS RT = 1.089 min; m/z = 380.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.089 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 380.1
실시예 241
WX 방법 TT
Figure pat00789
(R)-5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(47 mg, 0.23 mmol), (6R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(30 mg, 0.15 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(31 mg, 0.23 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 수소 클로라이드) 중 20 - 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, (R)-5-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(39.8 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.41-7.33(m, 5H), 6.39(s, 1H), 4.70-4.63(m, 1H), 4.49-4.39(m, 2H), 4.36(s, 2H), 3.37(s, 3H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.46-2.41(m, 1H), 2.39(s, 3H). LCMS RT = 1.090 min; m/z = 380.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.090 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 380.1
실시예 242
WX 방법 UUU
Figure pat00790
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(150 mg, 0.48 mmol) 및 탄산 칼륨(197 mg, 1.43 mmol)의 현탁액에 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드(102 mg, 0.57 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40-70% 메탄올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(28 mg, 14%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 8.38(d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). LCMS RT = 1.31 min; m/z = 421.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.31 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 421.2.
실시예 243
WX 방법 BBBB
Figure pat00791
(S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (1S)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(19 mg, 0.09 mmol), (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드(20 mg, 0.09 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(20 mg, 0.10 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(14 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 - 40% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(6.6 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.90(s, 1H), 6.99-6.84(m, 2H), 5.22-5.13(m, 2H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.55-4.48(m, 1H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.47(s, 3H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 1.09 min; m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10-80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.09 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ =404.1.
실시예 244
WX 방법 AAAAA
Figure pat00792
(R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1
-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00793
단계 1: (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-다이플루오로-2-나이트로페녹시)프로판ic acid
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로판산(1.0 g, 4.87 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(234 mg, 9.75 mmol) 및 1,3,5-트라이플루오로-2-나이트로벤젠(863 mg, 4.87 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하고, 염산(2.0 M)을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-다이플루오로-2-나이트로페녹시)프로판산(1.2 g, 68%)을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.772 min; m/z = 385.1 (M+Na)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.772 min, ESI+ [M+Na]+ 실측치 = 385.1.
Figure pat00794
단계 2: (S)-3-(2-아미노-3,5-다이플루오로페녹시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산
메탄올(30 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,5-다이플루오로-2-나이트로페녹시) 프로판산(1.2 g, 3.31 mmol) 및 10% Pd/C(353 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 수소화시켰다(15 psi). 이를 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하여, (S)-3-(2-아미노-3,5-다이플루오로페녹시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(0.8 g, 73%)을 흑색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00795
단계 3: (S)-3급-부틸(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 (S)-3-(2-아미노-3,5-다이플루오로페녹시)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노) 프로판산(0.8 g, 2.41 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(463 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (S)-3급-부틸(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바메이트(0.4 g, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.87 min; m/z = 258.8 (M-56)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.817 min, ESI+ 실측치 [M-56]+ = 258.8
Figure pat00796
단계 4: (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바메이트(0.4 g, 1.27 mmol) 및 염산(EtOAc 중 4M, 4.0 mL, 16.0 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드(300 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00797
단계 5: (R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(19 mg, 0.09 mmol), (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드(20 mg, 0.09 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(20 mg, 0.10 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(14 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, (R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(7.1 mg, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.90(s, 1H), 6.99-6.84(m, 2H), 5.17-5.13(m, 2H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.55-4.48(m, 1H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.47(s, 3H), 0.78(t, J= 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 1.09 min; m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10-80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.09 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ =404.1.
실시예 245
WX 방법 BBBB
Figure pat00798
(R)-N-((S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(23 mg, 0.11 mmol), 6S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.14 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (R)-N-((S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(15.3 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 7.92(s, 1H), 6.06(s, 1H), 5.25-5.21(m, 2H), 4.63-4.59(m, 1H), 4.38-4.23(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.02-2.93(m, 1H), 2.31-2.30(m, 1H), 1.96-1.88(m, 3H), 1.51(s, 3H), 1.00-0.98(m, 2H), 0.84-0.79(m, 5H). LCMS RT = 1.06 min; m/z = 410.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.06 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.2.
실시예 246
WX 방법 ZZ
Figure pat00799
1-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00800
단계 1: N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL) 중의 6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(2.4 g, 12.4 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(3.3 g, 18.5 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(170 mg, 1.24 mmol) 및 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(1.7 g, 14.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올)로 정제하여, N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(2.8 g, 75%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00801
단계 2: 1-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 4-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로사이클로헥산(250 mg, 1.17 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 46 - 76% 메탄올)로 정제하여, 1-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40.2 mg, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47(s, 1H), 6.10(s, 1H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.29-4.17(m, 4H), 3.29(s, 3H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.27-2.22(m, 4H), 2.20-2.04(m, 4H), 1.78-1.67(m, 3H), 1.34-1.27(m, 2H). LCMS RT = 0.751 min; m/z = 422.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.751min, ESI+ 실측치 [M+H] = 422.1.
실시예 247
WX 방법 AAA
Figure pat00802
1-(사이클로부틸메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 (브로모메틸)사이클로부탄(258 mg, 1.73 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 42 - 72% 메탄올)로 정제하여, 1-(사이클로부틸메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50.4 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.44(s, 1H), 6.09(s, 1H), 4.51-4.48(m, 1H), 4.29-4.19(m, 4H), 3.28(s, 3H), 2.87-2.83(m, 2H), 2.23-2.04(m, 4H), 2.05-2.03(m, 2H), 1.92-1.90(m, 2H), 1.84-1.80(m, 2H). LCMS RT = 0.736 min; m/z = 358.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.736min, ESI+ 실측치 [M+H] = 358.1.
실시예 248
WX 방법 BBB
Figure pat00803
1-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 3-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로-사이클로부탄(320 mg, 1.73 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 42 - 72% 메탄올)로 정제하여, 1-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.54-4.52(m, 1H), 4.41(d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 4H). LCMS RT = 0.715 min; m/z = 394.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.715min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.1.
실시예 249
WX 방법 DDD
Figure pat00804
1-(4-클로로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 4-클로로벤질 브로마이드(355 mg, 1.73 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 46 - 76% 메탄올)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60.4 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.70(s, 1H), 7.37-7.32(m, 4H), 6.32(s, 1H), 5.46(s, 2H), 4.63-4.61(m, 1H), 4.40-4.30(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.38-2.32(m, 4H). LCMS RT = 0.767 min; m/z = 414.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.767min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.1.
실시예 250
WX 방법 EEE
Figure pat00805
N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 1-요오도-3,3,3-트라이플루오로프로판(387 mg, 1.73 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25 - 55% 메탄올)로 정제하여, N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(41.2 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 6.10(s, 1H), 4.56-4.52(m, 3H), 4.29-4.20(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.90-2.83(m, 3H), 2.29-2.24(m, 4H). LCMS RT = 0.701 min; m/z = 386.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.701min, ESI+ 실측치 [M+H] = 386.0.
실시예 251
WX 방법 GGG
Figure pat00806
1-(사이클로펜틸메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 브로모메틸사이클로펜탄(282 mg, 1.73 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 40 - 70% 메탄올)로 정제하여, 1-(사이클로펜틸메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70.4 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.35-4.15(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.91-2.81(m, 1H), 2.53-2.44(m, 1H), 2.30-2.23(m, 4H), 1.70-1.58(m, 6H), 1.34-1.28(m, 2H). LCMS RT = 1.157 min; m/z = 372.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.157 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 372.2.
실시예 252
WX 방법 LL
Figure pat00807
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00808
단계 1: 4-브로모-1-옥사이도-피리딘-1-윰
물(200 mL) 및 다이클로로메탄(300 mL) 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(20.0 g, 102.9 mmol)의 용액에 탄산 나트륨(16.4 g, 154.3 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(2 × 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 3-클로로퍼옥시벤조산(35.5 g, 205.7 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 34℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 나트륨 설파이트(200 mL), 포화된 수성 탄산 나트륨(200 mL), 및 염수(200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 4-브로모-1-옥사이도-피리딘-1-윰(10.0 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00809
단계 2: 메틸 2-(4-브로모-2-피리딜)아세테이트
테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 4-브로모피리딘n-옥사이드(5.0 g, 28.7 mmol)의 용액에 1-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐(10.8 g, 57.5 mmol), 브로모[트라이(1-피롤리딘일)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(14.7 g, 31.6 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(11.1 g, 86.2 mmol)을 25℃에서 가했다. 이 반응물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 2-(4-브로모-2-피리딜)아세테이트(2.6 g, 39%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.33(d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). LCMS RT = 0.474 min; m/z = 229.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.474 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 229.8
Figure pat00810
단계 3: 메틸 5-브로모트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
아세토나이트릴(300 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-피리딜) 아세테이트(2.7 g, 11.6 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.6 g, 17.3 mmol) 및 4-아세트아마이도벤젠설포닐아자이드(2.8 g, 11.6 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-브로모트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(2.2 g, 74%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). LCMS RT = 0.714 min; m/z = 255.7 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.714 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 255.7.
Figure pat00811
단계 4: 메틸 5-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 5-브로모트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.40 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센 팔라듐 다이클로라이드(28 mg, 0.04 mmol), 세슘 카보네이트(254 mg, 0.78 mmol) 및 1-(트라이플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스터(130mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 110℃로 30분 동안 가열하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(70 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.08(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 6.36 - 6.31(m, 2H), 4.00 (s, 3H). LCMS RT = 0.812 min; m/z = 271.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.812 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 271.8
Figure pat00812
단계 5: 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 메틸 5-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(60 mg, 0.22mmol) 및 10% Pd/C(23 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(47 mg, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.778 min; m/z = 277.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.778 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 277.9
Figure pat00813
단계 6:
5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-4,5,6,-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(47 mg, 0.17 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(20 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 29℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기물을 감압 하에 증발시킨 후, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 수성 층을 감압 하에 농축하여, 조질 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(25 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.560 min; m/z = 264.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.04% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.560 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 264.1.
Figure pat00814
단계 7: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(25 mg, 0.09 mmol), (3s)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(20 mg, 0.10 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(15 mg, 0.11 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 40-70% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(11.5 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.43(d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.39 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 3H). LCMS RT = 0.853 min; m/z = 438.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.853 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.1.
실시예 253
WX 방법 FFF
Figure pat00815
1-(사이클로헥실메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(200 mg, 0.69 mmol) 및 탄산 칼륨(287 mg, 2.07 mmol)의 혼합물에 사이클로헥실메틸브로마이드(245 mg, 1.38 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 50 - 80% 메탄올)로 정제하여, 1-(사이클로헥실메틸)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(55.5 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.46(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.35-4.18(m, 2H), 4.11(d, J= 8.0, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H). LCMS RT = 1.226 min; m/z = 386.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.226 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 386.2.
실시예 254
WX 방법 NNN
Figure pat00816
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00817
단계 1: N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL) 중의 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(3.6 g, 16.3 mmol), 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(2.2 g, 19.6 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(220 mg, 1.6 mmol) 및 N1-((에틸이미노) 메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(4.4 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(2.6 g, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.07min, m/z = 316.1 (M + H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.07 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 316.1
Figure pat00818
단계 2: N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란(213 mg, 1.19 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40-70% 메틸 알코올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(46 mg, 14%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.87 - 2.86 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.91 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H). LCMS RT = 1.57min, m/z = 414.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.57 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.2.
실시예 255
WX 방법 OOO
Figure pat00819
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로사이클로헥산(253 mg, 1.19 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 55-85% 메틸 알코올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(28.3 mg, 8%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 2.04 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). LCMS RT = 1.79 min; m/z = 448.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 448.2.
실시예 256
WX 방법 PPP
Figure pat00820
1-(사이클로부틸메틸)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H -피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로부탄(177 mg, 1.19 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 55-85% 메틸 알코올)로 정제하여, 1-(사이클로부틸메틸)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(57.2 mg, 18%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.73 (m, 2H). LCMS RT = 1.73 min; m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.73 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2.
실시예 257
WX 방법 QQQ
Figure pat00821
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol) 및 4-플루오로벤질클로라이드(172 mg, 1.19 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 50-80% 메틸 알코올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(52.4 mg, 15%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.74 (m, 2H). LCMS RT = 1.76 min; m/z = 424.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2.
실시예 258
WX 방법 RRR
Figure pat00822
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol) 및 1-요오도-3,3,3-트라이플루오로프로판(266 mg, 1.19 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 50-70% 메틸 알코올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(42.7 mg, 13%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H). LCMS RT = 1.65 min; m/z = 412.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.65 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.1.
실시예 259
WX 방법 SSS
Figure pat00823
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol) 및 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(221 mg, 1.19 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 45-75% 메틸 알코올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(36.6 mg, 11%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.62 (m, 2H). LCMS RT = 1.46 min; m/z = 421.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.46 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 421.2.
실시예 260
WX 방법 XXX
Figure pat00824
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판(461 mg, 1.72 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40-70% 메탄올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(95.9 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.68(s, 1H), 8.51(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H), 0.41 - 0.38 (m, 2H). LCMS RT = 0.73 min; m/z = 370.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.73min, ESI+ 실측치 [M+H] = 370.1.
실시예 261
WX 방법 WWW
Figure pat00825
1-(사이클로펜틸메틸)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(200 mg, 0.69 mmol)의 용액에 브로모메틸사이클로펜탄(135 mg, 0.83 mmol) 및 탄산 칼륨(287 mg, 2.07 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 55-85% 메탄올 하이드록사이드)로 정제하여, 1-(사이클로펜틸메틸)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(41.5 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47(s, 1H), 5.99(s, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.27-4.17(m, 4H), 3.28(s, 3H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.48-2.47(m, 1H), 2.22-2.10(m, 1H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.75-1.66(m, 6H), 1.28-1.25(m, 2H), 0.93-0.90(m, 2H), 0.73-0.71(m, 2H). LCMS RT = 0.79 min; m/z = 398.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1.
실시예 262
WX 방법 III
Figure pat00826
1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 2-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로-사이클로프로판(177 mg, 1.04 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40-70% 메탄올)로 정제하여, 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(62.6 mg, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 6.10(s, 1H), 4.55-4.43(m, 2H), 4.33-4.20(m, 3H), 3.29(s, 3H), 2.87-2.80(m, 1H), 2.29-2.24(m, 5H), 1.64-1.60(m, 1H), 1.48-1.42(m, 1H). LCMS RT = 0.696 min; m/z = 380.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.696min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.1.
실시예 263
WX 방법 PPPPPP
Figure pat00827
(1R)-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(11 mg, 0.05 mmol), 3-아미노-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온(10 mg, 0.05 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(12 mg, 0.06 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(9 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17 - 47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (1R)-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(8 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.58(s, 1H), 5.21-5.16(m, 2H), 4.87-4.57(m, 1H), 4.39-4.33(m, 1H), 4.00-3.96(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.78-2.76(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.15-2.11(m, 1H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.47(s, 3H), 0.80-0.76(m, 3H). LCMS RT = 1.87 min; m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.87/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2.
실시예 264
WX 방법 UUUU
Figure pat00828
(3R)-3-에틸-3-메틸-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(20 mg, 0.08 mmol), (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(16 mg, 0.08 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(16 mg, 0.12 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 38% 내지 68% 아세토나이트릴)로 정제하여, (3R)-3-에틸-3-메틸-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(21 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 -5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H). LCMS RT = 0.76 min; m/z = 446.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 446.1.
실시예 265
WX 방법 VVVV
Figure pat00829
(3S)-3-에틸-3-메틸-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-페닐-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), (1S)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(24 mg, 0.12 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 38% 내지 68% 아세토나이트릴)로 정제하여, (3S)-3-에틸-3-메틸-N-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(19.2 mg, 36.2%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H). LCMS RT = 0.75 min; m/z = 446.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.75 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 446.1.
실시예 266
WX 방법 UU
Figure pat00830
N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(48 mg, 0.19 mmol), (6R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(30 mg, 0.15 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(25 mg, 0.19 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(38 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 31 - 61% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(57.6 mg, 84%)를 연적색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.61(s, 1H), 8.03(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.63-4.57(m, 1H), 4.35-4.24(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.92-2.81(m, 3H), 2.32-2.25(m, 4H), 1.57(s, 3H). LCMS RT = 1.234 min; m/z = 438.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.234 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 438.2.
실시예 267
WX 방법 A
Figure pat00831
1-사이클로프로필-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00832
단계 1: 6-클로로-1-사이클로프로필-1-메틸퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온
테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(54.0 g, 381 mmol)의 혼합물에 n-부틸리튬(203 mL, 508 mmol, 테트라하이드로퓨란 중 2.5 M)을 -78℃에서 가했다. -78℃에서 40분 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 6-클로로니코틴산(20.0 g, 127 mmol)의 용액을 가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-사이클로프로필에탄온(107.0 g, 1269 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하고, 염산(2.0 M)을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(3 × 300 mL)로 추출하였다. 이 유기물을 물(2 × 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(60 mL)로 재결정화시켜 정제하여, 6-클로로-1-사이클로프로필-1-메틸퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(24.0 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00833
단계 2: 6-클로로-1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올
톨루엔(500 mL) 중의 6-클로로-1-사이클로프로필-1-메틸퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(24.0 g, 107 mmol)의 혼합물에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(236 mL, 236 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 가하고, 이어서 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 -78℃에서 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 × 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-클로로-1-사이클로프로필-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(23.0 g, 95%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00834
단계 3: 6-클로로-1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘
다이클로로메탄(100 mL) 중의 6-클로로-1-사이클로프로필-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-3-올(23.0 g, 102 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산(58.1 g, 510 mmol)의 혼합물에 트라이에틸실란(59.3 g, 510 mmol)을 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 5% 수성 수산화 나트륨을 가하여 pH 8로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL) 중에 취했다. 이 유기물을 물(2 × 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 100% 석유 에터)로 정제하여, 6-클로로-1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘(17.0 g, 79.6%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.18 - 1.16 (m, 1H), 0.52 - 0.29 (m, 4H).
Figure pat00835
단계 4: 메틸 1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
메탄올(100 mL) 중의 6-클로로-1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘(5.0 g, 24 mmol), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(1.7 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 탄소 옥사이드 대기(25 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(5.3 g, 95%)를 무색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.65 min; m/z = 233.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.65 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 233.8.
Figure pat00836
단계 5: 1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(50 mL) 및 물(50 mL) 중의 메틸 1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(5.3 g, 23.0 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(5.4 g, 227.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 6으로 조절하였다. 생성 용액을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(3.6 g, 72.3%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.13- 5.05 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34- 1.27 (m, 1H), 0.50 - 0.30 (m, 4H).
Figure pat00837
단계 6: 1-사이클로프로필-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(30 mg, 0.16 mmol), 1-사이클로프로필-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(34 mg, 0.16 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.23 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(32 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 1-사이클로프로필-1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(24 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 5.17 - 5.03 (m, 3H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 4H). LCMS RT = 0.76 min; m/z = 394.0 (M+H)+.
실시예 268
WX 방법 CCC
Figure pat00838
N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 4-플루오로벤질 브로마이드(327 mg, 1.73 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 46 - 76% 메탄올)로 정제하여, N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(43.7 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.53(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.748min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1.
실시예 269
WX 방법 VVV
Figure pat00839
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol) 및 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol)의 현탁액에 3-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로-사이클로부탄(293 mg, 1.59 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 47-77% 메탄올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 8.01(d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). LCMS RT = 0.95 min; m/z = 420.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.95 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2.
실시예 270
WX 방법 HHH
Figure pat00840
N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00841
단계 1: (S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 (R)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(2.8 g, 9.8 mmol)를 키랄 SFC(SFC80; 키랄팩 OD (150 mm*4.6 mm, 3 um); 초임계 CO2/MeOH+NH3·H2O=20/20; 2.5ml/min)로 분리하여 하기를 수득하였다:
(S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, RT = 3.259min)(1.2g,40%); 및
(R)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, RT = 3.846 min)(1.5 g, 54%).
단계 2: N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 1-(1-브로모메틸)-4-플루오로벤젠(263 mg, 1.30 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 50 - 80% 메탄올)로 정제하여, N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(21.2 mg, 6%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.51(s, 1H), 8.53(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84 (d, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.759 min; m/z = 412.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.759min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.3.
실시예 271
WX 방법 KKK:
Figure pat00842
N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.86 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 (1-브로모에틸)벤젠(240 mg, 1.3 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 50 - 80% 메탄올)로 정제하여, N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5, 6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(24.8 mg, 7%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.87(s, 1H), 8.53(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (d, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.758min, m/z = 394.1 (M + H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.758min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.1.
실시예 272
WX 방법 FFFFF
Figure pat00843
(S)-1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(27.9 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 5.59(s, 2H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.24-4.18(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.19(m, 4H), 2.00(s, 3H). LCMS RT = 0.972 min; m/z = 430.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.972 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.2.
실시예 273
WX 방법 GGGGG
Figure pat00844
(S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(31.3 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.18-7.17(m, 1H), 5.45(s, 2H), 4.39-4.39(m, 1H), 4.24-4.18(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.81-2.73(m, 1H), 2.20-2.16(m, 4H), 2.00(s, 3H). LCMS RT = 0.98 min; m/z = 430.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.98 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.2.
실시예 274
WX 방법 DDDDD
Figure pat00845
(S)-1-벤질-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(22.1 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(23.5 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. 11H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.38-7.32(m, 5H), 5.46(s, 2H), 4.44-4.39(m, 1H), 4.24-4.18(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.81-2.73(m, 1H), 2.21-2.18(m, 4H), 2.00(s, 3H). LCMS RT = 0.94 min; m/z = 394.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.94 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.2.
실시예 275
WX 방법 VV
Figure pat00846
(R)-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(38 mg, 0.19 mmol), (6R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(30 mg, 0.15 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(25 mg, 0.19 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(38 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30 - 60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (R)-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(25.5 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.87(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.21-5.16(m, 2H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.33-4.24(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.29-2.22(m, 4H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.47(s, 3H), 0.77(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 1.197 min; m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.197 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 384.2.
실시예 276
WX 방법 CCCCC
Figure pat00847
(R)-1-에틸-1-메틸-N-((S)-2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00848
단계 1: N-(4,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드
폼산(75 mL) 중의 4,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민(15.0 g, 135.0 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, N-(4,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(15.0 g, 80%)를 황백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00849
단계 2: N-4,5-트라이메틸-1H-피라졸-3-아민
테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(15.0 g, 107.8 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(8.2 g, 215.2 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 고체 나트륨 설페이트 십수화물을 가하여 켄칭하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여, N-4,5-트라이메틸-1H-피라졸-3-아민(14.0 g, 104%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00850
단계 3: 4-클로로-N-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-N-메틸부탄아마이드
4-클로로부타노일클로라이드(30.0 mL, 295.0 mmol) 중의 N-4,5-트라이메틸-1H-피라졸-3-아민(14.0 g, 111.8 mmol)의 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 메탄올(30 mL)을 조심스럽게 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 4-클로로-N-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-N- 메틸부탄아마이드(18.0 g, 70%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.08 min; m/z = 230.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 230.1.
Figure pat00851
단계 4: 2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 4-클로로-N-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-N-메틸부탄아마이드(18.0 g, 78.4 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(51.1 g, 156.7 mmol)를 가하고, 생성 현탁액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(11.0 g, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.57 min; m/z = 193.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.57 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 193.9.
Figure pat00852
단계 5:
6-요오도-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(50 mL) 중의 2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(2.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(7.2 g, 62.1 mmol) 및 이어서 요오도트라이메틸실란(12.4 g, 62.1 mmol)을 -15℃에서 가했다. 생성 용액을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 요오드(7.9 g, 31.1 mmol)를 한꺼번에 가했다. -15℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이설파이트(100 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 6-요오도-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(2.30 g, 70%)을 갈색 고체로서 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00853
단계 6:
6-아자이도-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 6-요오도-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(2.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(611.1 mg, 9.4 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 6-아자이도-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.35 g, 92%)을 연오렌지색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.64 min; m/z = 235.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.64 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 235.1.
Figure pat00854
단계 7: (S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 및 (R)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
6-아자이도-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.4 g, 5.8 mmol) 및 10% Pd/C(613 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.3 g, 104%)을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, 생성물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
(S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(피크 1, 체류 시간: 3.19 min)(580 mg, 44.6% 수율);
(R)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(피크 2, 체류 시간: 3.66 min)(500 mg, 38% 수율);
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃, 파장: 220nm.
Figure pat00855
단계 8: (R)-1-에틸-1-메틸-N-((S)-2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(23 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (R)-1-에틸-1-메틸-N-((S)-2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(16.6 mg, 45.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.86(s, 1H), 5.20-5.12(m, 2H), 4.48-4.44(m, 1H), 4.26-4.21(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.19-2.16(m, 4H), 2.02(s, 3H), 1.87-1.82(m, 2H), 1.46(s, 3H), 0.76(t, J= 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 1.022 min; m/z = 398.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.022 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.2.
실시예 277
WX 방법 R
Figure pat00856
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00857
단계 1: 3급-부틸 2-(4-(퍼플루오로에틸)피리딘-2-일)아세테이트
톨루엔(4 mL) 중의 2-클로로-4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)피리딘(100 mg, 0.43 mmol), 3급-부틸아세테이트(37 mg, 0.32 mmol) 및 클로로(2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(30 mg, 0.04 mmol)의 교반된 혼합물에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.0 M, 0.86 mL, 0.86 mmol)를 0℃에서 질소 하에 적가했다. 첨가 후, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 12시간 동안 가온하였다. 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 × 10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 2-(4-(퍼플루오로에틸)피리딘-2-일)아세테이트(10 mg, 7.4%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00858
단계 2: 3급-부틸5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
아세토나이트릴(5 mL) 중의 3급-부틸 2-(4-(퍼플루오로에틸)피리딘-2-일)아세테이트(80 mg, 0.26 mmol), 4-아세트아마이도벤젠설포닐아자이드(68 mg, 0.28 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(74 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트, Rf=0.5)로 정제하여, 3급-부틸5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(30 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.916 min; m/z = 281.8 (M+H-56)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.916 min, ESI+ [M+H-56]+ 실측치 = 281.8
Figure pat00859
단계 3: 3급-부틸5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 3급-부틸5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(30 mg, 0.09 mmol) 및 10% Pd/C(10 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소화시켰다(35 psi). 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 3급-부틸5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(30 mg, 98%)를 회색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.873 min; m/z = 285.9 (M+H-56)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.873 min, ESI+ [M+H-56]+ 실측치 = 285.9
Figure pat00860
단계 4: 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산
다이클로로메탄(6 mL) 중의 3급-부틸5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 mL, 13.4 mmol)을 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 조질 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(30 mg, 119%)을 무색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.718 min; m/z = 286.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.718 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 286.1
Figure pat00861
단계 5:
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(30 mg, 0.11 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(32 mg, 0.23 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(23 mg, 0.12 mol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(47 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% FA) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(퍼플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(8.5 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.40(m, 1H), 7.36-7.26(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 5.00-4.97(m, 1H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.43-4.39(m, 1H), 4.38-4.29(m, 1H), 3.54-3.45(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.05-2.93(m, 2H), 2.48-2.44(m, 1H), 2.19-2.07(m, 1H). LCMS RT = 0.864 min; m/z = 460.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.864 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.1.
실시예 278
WX 방법 YYY
Figure pat00862
N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 5-(브로모메틸)-2-메틸피리딘(636 mg, 1.72 mmol) 및 탄산 칼륨(358 mg, 2.59 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40-70% 메탄올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(33 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 8.47(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). LCMS RT = 0.53 min; m/z = 421.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.53 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 421.1.
실시예 279
WX 방법 X
Figure pat00863
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00864
단계 1: 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
다이클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(500 mg, 1.95 mmol)의 용액에 피리딘-1-윰 4-메틸벤젠설포네이트(49 mg, 0.20 mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(329 mg, 3.91 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(25 mL)에 용해시켰다. 분리된 유기 상을 포화된 수성 중탄산 나트륨(10 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 조질 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(600 mg, 90%)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.811 min; m/z = 340.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.811min, ESI+ 실측치 [M+H] = 340.0.
Figure pat00865
단계 2: 메틸 5-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(300 mg, 0.88 mmol), 요오드화 제 1 구리(8 mg, 0.04 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(13 mg, 0.09 mmol) 및 나트륨 요오다이드(264 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 20시간 동안 가열하였다. 이 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(330 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.824 min; m/z = 388.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.824min, ESI+ 실측치 [M+H] = 388.0.
Figure pat00866
단계 3: 메틸 5-트라이플루오로메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
N,N-다이메틸아세트아마이드(2.5 mL) 중의 메틸 5-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(220 mg, 0.57 mmol), 요오드화 제 1 구리(108 mg, 0.57 mmol) 및 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(218 mg, 1.14 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-트라이플루오로메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다:LCMS RT = 0.884min, m/z = 330.0[M+H]+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.884min, ESI+ 실측치 [M+H] = 330.0.
Figure pat00867
단계 4: 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
다이클로로메탄(5 mL) 중의 메틸 5-트라이플루오로메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(80 mg, 0.24 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(277 mg, 2.43 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조질 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(50 mg, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.699 min; m/z = 246.0(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.699min, ESI+ 실측치 [M+H] = 246.0.
Figure pat00868
단계 5: 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(50 mg, 0.20 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(86 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(40 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.612 min; m/z = 232.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.612min, ESI+ 실측치 [M+H] = 232.1.
Figure pat00869
단계 6: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(40 mg, 0.19 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(37 mg, 0.19 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(28 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 40-70% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(19 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.96(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS RT = 0.848 min; m/z = 406.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.848 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.0.
실시예 280
WX 방법 HHHHH
Figure pat00870
(S)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(28 mg, 0.12 mmol), (6S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 50-80% MeOH)로 정제하여, (S)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(30 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.05-6.98(m, 2H), 5.52(s, 2H), 4.44-4.40(m, 1H), 4.24-4.19(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.81-2.73(m, 1H), 2.22-2.19(s, 4H), 2.01(s, 3H). LCMS RT = 0.76 min; m/z = 430.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.1.
실시예 281
WX 방법 IIIII
Figure pat00871
(S)-1-(4-플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(24 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20-50% MeOH)로 정제하여, (S)-1-(4-플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(10.2 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.42(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). LCMS RT = 0.76 min; m/z = 412.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.76min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.1.
실시예 282
WX 방법 HHHH
Figure pat00872
(S)-5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 5-벤질-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실산(28 mg, 0.14 mmol), (6S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 45 - 75% 메탄올)로 정제하여, (S)-5-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아마이드(13.9 mg, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.35-7.28(m, 5H), 6.02(s, 1H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.33-4.21(m, 4H), 3.32(s, 3H), 2.81-2.75(m, 1H), 2.35-2.31(m, 1H), 1.92-1.88(m, 1H), 0.95-0.92(m, 2H), 0.75-0.72(m, 2H). LCMS RT = 1.238 min; m/z = 407.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.238 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 407.1.
실시예 283
WX 방법 KKKKK
Figure pat00873
1-벤질-N-((6S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00874
단계 1: 부틸 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실레이트
아세토나이트릴(300 mL) 중의 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산(30.0 g, 245.8 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(37.4 g, 245.8 mmol) 및 1-요오도부탄(49.8 g, 270.3 mmol)을 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물(300 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 부틸 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실레이트(30.0 g, 69%))를 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00875
단계 2: 3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로판나이트릴
테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 아세토나이트릴(10 mL, 185.2 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 74.0 mL, 185.2 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 생성 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 부틸 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실레이트(30.0 g, 168.4 mmol)를 가했다. 이어서, 이 혼합물을 25℃로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로판나이트릴(20.0 g, 82%))을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00876
단계 3: 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-아민
2-메틸-1-프로판올(100 mL) 중의 3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-3-옥소-프로판나이트릴(20.0 g, 137.8 mmol) 및 히드라진 수화물(50 mL, 85%)의 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-아민(16.0 g, 73%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.93 min; m/z = 160.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.93 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 160.1.
Figure pat00877
단계 4: N-(5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)폼아마이드
폼산(80 mL) 중의 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-아민(16.0 g, 100.5 mmol)의 용액을 110℃로 15시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, N-[5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(14.0 g, 74%)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.35 min; m/z = 188.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.35 min, ESI+실측치 [M+H] = 188.1.
Figure pat00878
단계 5: 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민
테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 N-[5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(10.0 g, 53.4 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.1 g, 106.9 mmol)를 0℃에서 소분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 12시간 동안 교반하고, 물(5 mL) 및 10% 수성 수산화 나트륨(5 mL)을 가하여 천천히 켄칭하였다. 생성 혼합물을 여과하였다. 여액을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(7.0 g, 76%)을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00879
단계 6: 4-클로로-N-(5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸부탄아마이드
4-클로로부타노일클로라이드(20 mL) 중의 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(9.0 g, 51.9 mmol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을, 메탄올(10 mL)을 가하여 천천히 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 4-클로로-N-[5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(11.0 g, 76%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.76 min; m/z = 277.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.76 min, ESI+실측치 [M+H] = 277.9.
Figure pat00880
단계 7:
2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 4-클로로-N-[5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(11.0 g, 39.6 mmol) 및 세슘 카보네이트(25.8 g, 79.2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H -피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(9.0 g, 94%)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 2.36 min; m/z = 242.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.36 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 242.1.
Figure pat00881
단계 8: 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(200 mL) 중의 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.6 g, 17.5 mmol)의 용액에 테트라메틸에틸렌다이아민(20.4 g, 175.4 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(35.1 g, 175.4 mmol)을 -15℃에서 가했다. 생성 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 요오드(22.3 g, 87.7 mmol)를 한꺼번에 가했다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 나트륨 바이설파이트 용액(70 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.6 g, 62%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00882
단계 9: 6-아자이도-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL) 중의 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H -피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(7.2 g, 19.6 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(1.9 g, 29.4 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(5 mL)에 부었다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아자이도-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(5.0 g, 90%)을 연황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 2.86 min; m/z = 283.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 2.86 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 283.1
Figure pat00883
단계 10: 6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
테트라하이드로퓨란(100 mL) 및 물(20 mL) 중의 6-아자이도-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H -피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(5.0 g, 17.7 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(25 g, 약 3 mmol/g 적재량)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 진탕하고, 이어서 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(4.5 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 1.52 min; m/z = 257.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.52 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 257.1
Figure pat00884
단계 11: (S)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온; (R)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온; (R)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온; 및 (S)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.9 g, 7.7 mmol)을 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
피크 1(체류 시간: 2.26 min), 잠정적으로 (S)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(380 mg, 20.0% 수율)으로 지정됨;
피크 2(체류 시간: 2.46 min), 잠정적으로 (R)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(400 mg, 21.0% 수율)으로 지정됨;
피크 3 (체류 시간: 2.64 min), 잠정적으로 (R)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(390 mg, 20.5% 수율)으로 지정됨; 및
피크 4 (체류 시간: 3.26 min), 잠정적으로 (S)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(380 mg, 20.0% 수율)으로 지정됨;
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA); 등용매: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120bar.
Figure pat00885
1-벤질-N-((6S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(100 mg, 0.39 mmol), 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(120 mg, 0.59 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(79 mg, 0.59 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(110 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-((6S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(100 mg, 57%): 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.56(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.22 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H). LCMS RT = 0.99 min; m/z = 442.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.99 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
실시예 284
WX 방법 NNNNN
Figure pat00886
1-벤질-N-((6R)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (6R)-6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(106 mg, 0.41 mmol), 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(83 mg, 0.41 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(79 mg, 0.59 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(110 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[(6R)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-2,6,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(105.3 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 4.16 (m, 1H), 3.321 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H). LCMS RT = 1.77 min; m/z = 442.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.77 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
실시예 285
WX 방법 LLLLL
Figure pat00887
5-벤질-N-((6S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(100 mg, 0.39 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(79 mg, 0.39 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(79 mg, 0.59 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(110 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-벤질-N-((6S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(100 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.21(m, 5H), 6.29(d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H). LCMS RT0.98= min; m/z = 442.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.98 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
실시예 286
WX 방법 MMMMM
Figure pat00888
5-벤질-N-((6R)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (6R)-6-아미노-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(100 mg, 0.39 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(79 mg, 0.39 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(79 mg, 0.59 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(110 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-벤질-N-((6R)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(101 mg, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.20 (m, 5H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H) 2.56 - 2.55 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 1H). LCMS RT = 1.74 min; m/z = 442.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.74 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
실시예 287
WX 방법 NN
Figure pat00889
1-사이클로프로필-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00890
단계 1: (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(6R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.5 g, 7.7 mmol)을 키랄 SFC(SFC13; 키랄팩 OD (250 mm*30 mm, 5 um); 초임계 CO2/MeOH+NH3·H2O=20/20; 60ml/min)로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(피크 1, RT = 2.757min)(400mg, 27%).
백색 고체로서 (6R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(피크 2, RT = 3.846min)(350mg, 23%).
단계 2: 1-사이클로프로필-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.10 mmol), 1-사이클로프로필-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(23 mg, 0.10 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(30 mg, 0.16 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(21 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25% 내지 55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-사이클로프로필-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(13 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.47 - 0.25 (m, 4H). LCMS RT = 0.68 min; m/z = 396.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.68 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 396.0.
실시예 288
WX 방법 TTT
Figure pat00891
1-(4-클로로벤질)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H -피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(329 mg, 2.38 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(244 mg, 1.19 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 55-85% 메틸 알코올)로 정제하여, 1-(4-클로로벤질)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(63.3 mg, 18%)를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). LCMS RT = 1.84 min; m/z = 440.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.84 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 440.1.
실시예 289
WX 방법 JJJ
Figure pat00892
(S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00893
단계 1: 1-(요오도메틸)-1-메틸사이클로프로판
다이클로로메탄(10 mL) 중의 트라이페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol)의 교반된 현탁액에 이미다졸(118 mg, 1.74 mmol) 및 요오드(442 mg, 1.74 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(5 mL) 중의 1-메틸사이클로프로판메탄올(100 mg, 1.16 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 염수(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 10 mL) 및 수성 나트륨 티오설페이트(5%, 10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜, 1-(요오도메틸)-1-메틸사이클로프로판(200 mg, 88%)을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00894
단계 2: (S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(147 mg, 0.51 mmol) 및 탄산 칼륨(141 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 1-(요오도메틸)-1-메틸사이클로프로판(100 mg, 0.51mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모니아 하이드록사이드) 중 0 - 40% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(12 mg, 7%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.88 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.76 - 0.73 (m, 2H), 0.50 - 0.47 (m, 2H). LCMS RT = 1.36min, m/z = 358.2 (M + H)+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.36 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 358.2.
실시예 290
WX 방법 JJJJ
Figure pat00895
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(328 mg, 2.38 mmol) 및 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠(193 mg, 0.95 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 55-85% 메탄올 하이드록사이드)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40.1 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.85(s, 1H), 8.52(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 4H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H). LCMS RT = 0.80 min; m/z = 438.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.2.
실시예 291
WX 방법 KKKK
Figure pat00896
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(328 mg, 2.38 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로-사이클로프로판(163 mg, 0.95 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 47-77% 메탄올)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(57 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.70(s, 1H), 8.56(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H). LCMS RT = 0.74 min; m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.74 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1.
실시예 292
WX 방법 LLLL
Figure pat00897
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(328 mg, 2.38 mmol) 및 (1-브로모에틸)벤젠(176 mg, 0.95 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 55-85% 메탄올 하이드록사이드)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(34 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.87(s, 1H), 8.54(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.82 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 4H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.65 (m, 2H). LCMS RT = 0,79 min; m/z = 420.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.1.
실시예 293
WX 방법 BBBBBBB
Figure pat00898
5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 5-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(20mg, 0.10mmol), 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(15mg, 0.08mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.12mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22mg, 0.12mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4HCO3) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(8.4mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H). LCMS RT = 1.118 min; m/z = 366.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.118min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1.
실시예 294
WX 방법 ZZZZZZ
Figure pat00899
(1R)-1-에틸-1-메틸-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(21 mg, 0.10mmol), 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(15mg, 0.08mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.12mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22mg, 0.12mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4HCO3) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (1R)-1-에틸-1-메틸-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(9.8mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77(t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 1.385 min; m/z = 370.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.385min, ESI+ 실측치 [M+H] = 370.2.
실시예 295
WX 방법 AAAAAA
Figure pat00900
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 1-벤질트라이아졸-4-카복실산(20mg, 0.10mmol), 3-아미노-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(15mg, 0.08mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.12mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22mg, 0.12mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4HCO3) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(12.1mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H). LCMS RT = 1.329 min; m/z = 366.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.329min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.2.
실시예 296
WX 방법 MM
Figure pat00901
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat00902
단계 1: 메틸 5-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1.0 g, 3.91 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(790 mg, 7.81 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(977 mg, 5.86 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(560 mg, 37%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00903
단계 2: 메틸 5-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
1,4-다이옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 5-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(560 mg, 1.45 mmol), 1-(트라이플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스터(482 mg, 2.17 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(106. mg, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(944 mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 5-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(450 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.999 min; m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.999 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1.
Figure pat00904
단계 3: 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 메틸 5-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(150 mg, 0.37 mmol) 및 10% Pd/C(40 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(111 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.998 min; m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.998 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1
Figure pat00905
단계 4: 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(111 mg, 0.28 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(33 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 29℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 수성 층을 감압 하에 농축하여, 조질 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(68 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 2.077 min; m/z = 390.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.04% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.077 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 390.1
Figure pat00906
단계 5: 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산
물(5 mL) 중의 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(68 mg, 0.17 mmol)의 용액에 염산(다이옥산 중 4.0 M, 0.2 mL, 0.80 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(32 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.716 min; m/z = 259.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.716 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 259.9.
Figure pat00907
단계 6:
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(32 mg, 0.12 mmol), (3s)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(26 mg, 0.13 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(20 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(28 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 41-51% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(24 mg 45%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 14.35(br.s, 1H), 8.72-8.57(m, 2H), 8.44(s, 1H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.40-7.19(m, 3H), 4.98-4.89(m, 1H), 4.71-4.63(m, 1H), 4.50-4.43(m, 1H), 4.17-4.06(m, 1H), 3.34(m, 3H), 1.51(d, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.850 min; m/z = 434.4 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.850 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 434.4.
실시예 297
WX 방법 CCCCCCC
Figure pat00908
(S)-1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(20 mg, 0.055 mmol)를 키랄 SFC(칼럼: 키랄팩 AS-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃)로 분리하여, (S)-1-벤질-N-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(RT = 4.174min, 8.3mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.664 min; m/z = 366.1(M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.664min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1.
실시예 298
WX 방법 FFFF
Figure pat00909
(R)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (6R)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 26-56% 아세토나이트릴 하이드록사이드)로 정제하여, (R)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(9.2 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.04-6.97(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.51(s, 2H), 4.52-4.47(m, 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 4.22-4.17(m, 1H), 3.29(s, 3H), 2.83-2.78(m, 1H), 2.23-2.20(m, 1H), 1.91-1.86(m, 1H), 0.93-0.91(m, 2H), 0.72-0.70(m, 2H). LCMS RT = 0.79 min; m/z = 442.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1.
실시예 299
WX 방법 EE
Figure pat00910
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2',3',5',6'-테트라하이드로-3H-스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-피란]-6-카복스아마이드
Figure pat00911
단계 1: 6-클로로스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-3-온
테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.7 g, 19.0 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 10 mL, 25.0 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 6-클로로니코틴산(1.0 g, 6.4 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로-4h-피란-4-온(1.3 g, 12.7 mmol)을 적가했다. 첨가 후, 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다.
잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-3-온(900 mg, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.94(s, 1H), 8.16(s, 1H), 4.01-3.86(m, 2H), 3.67-3.64(m, 2H), 2.31-2.25(m, 2H), 1.79-1.61(m, 2H).
Figure pat00912
단계 2: 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-3-올
다이클로로메탄(40 mL) 중의 6-클로로스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-3-온(900 mg, 3.76 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M, 9.0 mL, 9.0 mmol)를 -70℃에서 적가했다. 첨가 후, -70℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-3-올(790 mg, 87%)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.49 min; m/z = 241.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.49/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 241.9.
Figure pat00913
단계 3: 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]
다이클로로메탄(10 mL) 중의 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-3-올(400. mg, 1.66 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(944 mg, 8.28 mmol)을 0℃에서 적가했다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 트라이에틸실란(577 mg, 4.97 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 3시간 동안 가온하고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란](340 mg, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.93 min; m/z = 226.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.93/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 226.1.
Figure pat00914
단계 4:
메틸 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-6-카복실레이트
메탄올(20 mL) 중의 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란](340 mg, 1.41 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(103 mg, 0.14 mmol) 및 트라이에틸아민(1.4 g, 14.1 mmol)의 용액을 탄소 옥사이드(25 psi) 하에 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-6-카복실레이트(160 mg, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.55 min; m/z = 249.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.55/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.8.
Figure pat00915
단계 5: 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-6-카복실레이트(30 mg, 0.12 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(14 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 잔사를 염산(1.0 M)을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-6-카복실산(25 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.07 min; m/z = 236.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.07/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 236.1.
Figure pat00916
단계 6: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2',3',5',6'-테트라하이드로-3H-스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-피란]-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(20 mg, 0.11 mmol), 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-테트라하이드로피란]-6-카복실산(25 mg, 0.11 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.13 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 27-57% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-2',3',5',6'-테트라하이드로-3H-스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,4'-피란]-6-카복스아마이드(19 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.44-7.43(m, 1H), 7.34-7.31(m, 2H), 7.26-7.25(m, 1H), 5.20(s, 2H), 5.05-5.02(m, 1H), 4.67-4.64(m, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 3.92-3.41(m, 4H), 3.31(s, 3H), 2.09-2.01(m, 2H), 1.68-1.65(m, 2H). LCMS RT = 2.20 min; m/z = 410.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.20/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.1.
실시예 300
WX 방법 EEEEE
Figure pat00917
(S)-5-벤질-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(20 mg, 0.10 mmol)(6S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-벤질-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(12.2 mg, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.31-7.23(m, 5H), 4.44-4.39(m, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 4.15(s, 2H), 3.30(s, 3H), 2.81-2.72(m, 1H), 2.18-2.16(m, 4H), 2.00(s, 3H). LCMS RT = 0.74 min; m/z = 394.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.74 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.1.
실시예 301
WX 방법 MMM
Figure pat00918
(S)-1-(2,6-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 0.21 mmol) 및 탄산 칼륨(86 mg, 0.62 mmol)의 혼합물에 2-(브로모메틸)-1,3-다이플루오로-벤젠(52 mg, 0.25 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 45 - 75% 메탄올)로 정제하여, (S)-1-(2,6-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(23.8 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.08(s, 1H), 5.57(s, 2H), 4.48-4.46(m, 1H), 4.27-4.25(m, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 3.29(s, 3H), 2.83-2.77(m, 1H), 2.25-2.21(m, 4H). LCMS RT = 0.739min, m/z = 416.1 (M + H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.739min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.1.
실시예 302
WX 방법 MMMM
Figure pat00919
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,6-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(79 mg, 0.57 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,3-다이플루오로-벤젠(47 mg, 0.23 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 52-82% 메탄올)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,6-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(29 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.08-7.02(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.59(s, 2H), 4.52-4.47(m, 1H), 4.28-4.24(m, 1H), 4.22-4.18(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.85-2.78(m, 1H), 2.24-2.22(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 0.94-0.91(m, 2H), 0.74-0.72(m, 2H). LCMS RT = 0.78 min; m/z = 422.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2
실시예 303
WX 방법 NNNN
Figure pat00920
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(66 mg, 0.48 mmol) 및 3,5-다이플루오로벤질 브로마이드(47 mg, 0.23 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 55-85% 메탄올 하이드록사이드)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(18.4 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 6.97-6.91(m, 3H), 5.99(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.54-4.50(m, 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 4.21-4.14(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.86-2.80(m, 1H), 2.29-2.24(m, 1H), 1.91-1.87(m, 1H), 0.94-0.91(m, 2H), 0.74-0.71(m, 2H). LCMS RT = 0.80 min; m/z = 442.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1.
실시예 304
WX 방법 OOOO
Figure pat00921
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,5-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(79 mg, 0.57 mmol) 및 2,5-다이플루오로벤질 브로마이드(47 mg, 0.23 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 53-83% 메탄올)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4- 메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,5-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(15.5 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.54(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H). LCMS RT = 0.78 min; m/z = 442.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1.
실시예 305
WX 방법 LLL
Figure pat00922
(S)-1-(2,5-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 탄산 칼륨(86 mg, 0.62 mmol) 및 2,5-다이플루오로벤질 브로마이드(52 mg, 0.25 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 50 - 80% 메탄올)로 정제하여, (S)-1-(2,5-다이플루오로벤질)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(28.4 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.18-7.11(m, 3H), 6.09(s, 1H), 5.53(s, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.84-2.78(m, 1H), 2.28-2.22(m, 4H). LCMS RT = 0.751min, m/z = 416.1 (M + H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.751min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.1.
실시예 306
WX 방법 PPPP
Figure pat00923
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,3-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(79 mg, 0.57 mmol) 및 2,3-다이클로로벤질 브로마이드(55 mg, 0.23 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 55-85% 메탄올 하이드록사이드)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,3-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(13.6 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.55(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H). LCMS RT = 0.83 min; m/z = 474.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.83 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 474.1.
실시예 307
WX 방법 QQQQ
Figure pat00924
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(79 mg, 0.57 mmol) 및 2,4-다이클로로벤질 브로마이드(55 mg, 0.23mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 60-90% 메탄올)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(16.7 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.52(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H). LCMS RT = 0.83 min; m/z = 474.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.83 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 474.1.
실시예 308
WX 방법 IIII
Figure pat00925
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00926
단계 1: (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 (R)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL) 중의 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(3.6 g, 16.3 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(4.4 g, 24.5 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(220 mg, 1.63 mmol) 및 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(2.2 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0-3% 메탄올)로 정제하여, N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(2.6 g, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 1.068 min; m/z = 316.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.068 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 316.1.
2.4 g의 상기 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간: 3.657 min)(700 mg, 28%), 및
(R)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간: 4.150 min)(900 mg, 36%).
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 50×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B; 유속: 4mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
Figure pat00927
단계 2: (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(126 mg, 0.40 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(88 mg, 0.63 mmol) 및 1-(요오도메틸)-1-메틸-사이클로프로판(93 mg, 0.48 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모니아 하이드록사이드) 중 0 내지 40% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(30 mg, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 4H), 0.47 - 0.44 (m, 2H). LCMS RT = 0.96 min; m/z = 384.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.96 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.3.
실시예 309
WX 방법 N
Figure pat00928
7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat00929
단계 1: 2-클로로-7-메틸-7-프로필퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온
테트라하이드로퓨란(80 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(13.4 g, 94.6 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 50.5 mL, 126.2 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 2-클로로피리미딘-5-카복실산(5.0 g, 31.5 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 2-펜탄온(5.4 g, 63.1 mmol)을 적가했다. 첨가 후, 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-프로필퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온(1.9 g, 26%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.06(s, 1H), 2.06-2.04(m, 1H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.68(s, 3H), 1.39-1.36(m, 1H), 0.99-0.95(m, 1H), 0.90-0.86(m, 3H).
Figure pat00930
단계 2: 2-클로로-7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올
톨루엔(30 mL) 중의 2-클로로-7-메틸-7-프로필퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온(1.9 g, 8.3 mmol)의 교반된 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M, 20.8 mL, 20.8 mmol)를 -78℃에서 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드(10 mL) 및 포화된 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 25℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올(820 mg, 43%)을 연황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.640 min; m/z = 228.7 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.640 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 228.7.
Figure pat00931
단계 3: 2-클로로-7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-클로로-7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올(820 mg, 3.6 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(1.33 mL, 17.9 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트라이에틸실란(2.86 mL, 17.9 mmol)을 0℃에서 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘(700 mg, 92%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.707 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 212.8.
Figure pat00932
단계 4: 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(5 mL) 중의 2-클로로-7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘(700 mg, 3.3 mmol)의 교반된 용액에 물(5 mL) 중의 나트륨 시아나이드(322 mg, 6.6 mmol) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(74 mg, 0.66 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)에 부었다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(200 mg, 30%)을 연황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT = 0.708 min; m/z = 203.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.708 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 203.8.
Figure pat00933
단계 5:
메틸 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(4 mL) 중의 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(200 mg, 0.98 mmol)의 교반된 용액에 염산(MeOH 중의 4.0 M, 2.5 mL, 10 mmol)을 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 25℃까지 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(120 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.656 min; m/z = 236.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.656 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 236.9.
Figure pat00934
단계 6: 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(12 mL) 및 물(6 mL) 중의 메틸 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(120 mg, 0.51 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(121 mg, 5.1 mmol)의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 × 45 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d] 피리미딘-2-카복실산(100 mg, 88%)을 연황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00935
단계 7: 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 7-메틸-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산(48 mg, 0.22 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(35 mg, 0.18 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(42 mg, 0.22 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(29 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 36-66% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-프로필-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(33.5 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.82(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.36-7.24(m, 3H), 5.20-5.12(m, 2H), 5.08-5.03(m, 1H), 4.71-4.66(m, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 3.44(s, 3H), 1.96-1.79(m, 2H), 1.54-1.38(m, 4H), 1.08-0.95(m, 1H), 0.89-0.85(m, 3H). LCMS RT = 1.056 min; m/z = 397.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.056 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 397.2.
실시예 310
WX 방법 AA
Figure pat00936
7-에틸-7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat00937
단계 1: 2-클로로-7-에틸-7-메틸퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온
테트라하이드로퓨란(300 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(13.5 g, 95.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 50 mL, 125.0 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 2-클로로피리미딘-5-카복실산(5.0 g, 31.5 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 부탄-2-온(6.8 g, 94.6 mmol)을 적가했다. 첨가 후, 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-에틸-7-메틸퓨로[3,4-d] 피리미딘-5(7H)-온(1.0 g, 15%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.07(s, 1H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.69(s, 3H), 0.81(t, J= 7.2 Hz, 3H).
Figure pat00938
단계 2: 2-클로로-7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올
톨루엔(30 mL) 중의 2-클로로-7-에틸-7-메틸퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온(1.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M, 9.4 mL, 9.4 mmol)를 -70℃에서 적가했다. 첨가 후, -70℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올(0.70 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00939
단계 3: 2-클로로-7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-클로로-7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올(700 mg, 3.3 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.86 g, 63.5 mmol) 0℃에서 적가했다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 트라이에틸실란(1.9 g, 16.5 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 3시간 동안 가온하고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d] 피리미딘(450 mg, 69%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00940
단계 4: 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 2-클로로-7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘(450 mg, 2.27 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 시아나이드(222 mg, 4.54 mmol) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(74 mg, 0.66 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)에 부었다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(140 mg, 33%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00941
단계 5: 메틸 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(4 mL) 중의 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(140 mg, 0.74 mmol)의 용액에 염산(MeOH 중의 4.0 M, 2.0 mL, 8 mmol)을 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(120 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00942
단계 6: 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(120 mg, 0.54 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(113 mg, 2.70 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 수성 잔사를, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(90 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00943
단계 7: 7-에틸-7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산(20 mg, 0.10 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(20 mg, 0.10 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22 mg, 0.11 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(15 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4OH) 중 31-61% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-에틸-7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(24.20 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.83(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.34-7.32(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 5.19-5.15(m, 2H), 5.08-5.03(m, 1H), 4.71-4.66(m, 1H), 4.47-4.44(m, 1H), 3.44(s, 3H), 2.01-1.85(m, 2H), 1.49(s, 3H), 0.80(t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.793 min; m/z = 383.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.793 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 383.1.
실시예 311
WX 방법 YYYYY
Figure pat00944
1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(60 mg, 0.23 mmol), (1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(84 mg, 0.35 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(47 mg, 0.35 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(63 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(11.9 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.17-7.12(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.58(s, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.36-4.23(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.84-2.79(m, 2H), 2.26-2.21(m, 1H), 1.87-1.80(m, 2H). LCMS RT = 0.81 min; m/z = 478.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.2.
실시예 312
WX 방법 SSSSS
Figure pat00945
1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (R)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(42 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(38.8 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). LCMS RT = 0.80 min; m/z = 478.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.1.
실시예 313
WX 방법 ZZZZZ
Figure pat00946
1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(60 mg, 0.23 mmol), 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(84 mg, 0.35 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(47 mg, 0.35 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(63 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 32-62% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(18 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 7.25-7.18(m, 1H), 6.20(s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.36-4.34(m, 1H), 4.26-4.23(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.85-2.80(m, 2H), 2.27-2.26(m, 1H), 1.89-1.77(m, 2H). LCMS RT = 0.81 min; m/z = 478.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.1.
실시예 314
WX 방법 TTTTT
Figure pat00947
1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (R)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(42 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 31-61% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(37.1 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). LCMS RT = 0.81 min; m/z = 478.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.1.
실시예 315
WX 방법 AAAAAA
Figure pat00948
1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(60 mg, 0.23 mmol), 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(84 mg, 0.35 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(47 mg, 0.35 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(63 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(28.8 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.01-7.00(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.51(s, 2H), 4.52-4.50(m, 1H), 4.35-4.22(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.82-2.80(m, 2H), 2.26-2.23(m, 1H), 1.87-1.80(m, 2H). LCMS RT = 0.80 min; m/z = 478.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.1.
실시예 316
WX 방법 UUUUU
Figure pat00949
1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (R)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(42 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(24.2 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). LCMS RT = 0.80 min; m/z = 478.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.2.
실시예 317
WX 방법 BBBBBB
Figure pat00950
N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(60 mg, 0.23 mmol), 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(78 mg, 0.35 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(47 mg, 0.35 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(63 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(18.3 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.11-7.07(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.35-4.33(m, 1H), 4.26-4.23(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.84-2.78(m, 2H), 2.27-2.25(m, 1H), 1.89-1.78(m, 2H). LCMS RT = 0.80 min; m/z = 460.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.1.
실시예 318
WX 방법 VVVVV
Figure pat00951
N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (R)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(39 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 31 - 61% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(17.1 mg, 31.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.42-7.39(m, 2H), 7.11(t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H). LCMS RT = 0.79 min; m/z = 460.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.1.
실시예 319
WX 방법 CCCCCC
Figure pat00952
(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(60 mg, 0.23 mmol), (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(58 mg, 0.28 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(47 mg, 0.35 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(63 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35-65% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-((S)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(25 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.21(s, 1H), 5.19-5.15(m, 2H), 4.55-4.39(m, 1H), 4.38-4.35(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.92-2.81(m, 2H), 2.26-2.25(m, 1H), 1.94-1.78(m, 4H), 1.45(s, 3H), 0.78-0.74(m, 3H). LCMS RT = 0.83 min; m/z = 446.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.83 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 446.1.
실시예 320
WX 방법 PPPPP
Figure pat00953
1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-(2,3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(42 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,3-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(13.7 mg, 24%): 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 7.33-7.24(m, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.19(s, 1H), 5.60(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.42-4.33(m, 1H), 4.30-4.19(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.28-2.24(m, 1H), 1.94-1.85(m, 1H), 1.82-1.74(m, 1H). LCMS RT = 1.00 min; m/z = 478.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.2.
실시예 321
WX 방법 OOOOO
Figure pat00954
1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(42 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(39 mg, 0.29 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(3,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(16.1 mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.36-7.23(m, 2H), 7.21-7.19(m, 1H), 6.20(s, 1H), 5.46(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.42-4.34(m, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.91-2.75(m, 2H), 2.31-2.22(m, 1H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.83-1.74(m, 1H). LCMS RT = 1.01 min; m/z = 478.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.01 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.2.
실시예 322
WX 방법 QQQQQ
Figure pat00955
1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(42 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,4-다이플루오로벤질)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(28.4 mg, 50%): 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.06-6.96(m, 2H), 6.19(s, 1H), 5.52(s, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.41-4.33(m, 1H), 4.28-4.17(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.90-2.76(m, 2H), 2.30-2.19(m, 1H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.83-1.73(m, 1H). LCMS RT = 1.00 min; m/z = 478.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 478.2.
실시예 323
WX 방법 RRRRR
Figure pat00956
N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), 1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(39 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(23.4 mg, 43%): 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.40(dd, J= 6.0, 8.4 Hz, 2H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H). LCMS RT = 0.99 min; m/z = 460.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.99 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.2.
실시예 324
WX 방법 WWWWW
Figure pat00957
(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (R)-6-아미노-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(24 mg, 0.12 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 42 - 62% 아세토나이트릴)로 정제하여, (R)-N-((R)-2-((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(20 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J= 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 0.84 min; m/z = 446.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.84 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 446.2.
실시예 325
WX 방법 XXXXX
Figure pat00958
(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (S)-6-아미노-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(30 mg, 0.12 mmol), (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(29 mg, 0.14 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.18 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 클로라이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (R)-N-((S)-2-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-에틸-1-메틸-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(20 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.87(s, 1H), 6.21(s, 1H), 5.20-5.16(m, 2H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.38-4.27(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.98-2.78(m, 2H), 2.27-2.17(m, 1H), 1.92-1.78(m, 4H), 1.46(s, 3H), 0.76(t, J= 3.6 Hz, 3H). LCMS RT = 1.08 min; m/z = 446.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 446.3.
실시예 326
WX 방법 OO
Figure pat00959
N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산(20 mg, 0.10 mmol), (S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온(20 mg, 0.10 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22 mg, 0.11 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(16 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4OH) 중 31-61% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-7-에틸-7-메틸-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(29.0 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.82(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.18-5.12(m, 2H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.34-4.25(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.97-2.92(m, 1H), 2.32-2.27(m, 4H), 1.99-1.85(m, 2H), 1.49(s, 3H), 0.80(t, J= 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 0.729 min; m/z = 385.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐) 체류 시간 0.729 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 385.1.
실시예 327
WX 방법 O
Figure pat00960
(S)-4-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)피콜린아마이드
Figure pat00961
단계 1: 1-(2-클로로-4-피리딜)사이클로부탄올
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 2-클로로-4-요오도피리딘(2.4 g, 10.0 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(13.0 mL, 13.0 mmol, 테트라하이드로퓨란 중 1.0 M)를 질소 하에 -45℃에서 5분에 걸쳐 가했다. -45℃에서 45분 동안 교반한 후, 사이클로부탄온(2.1 g, 30.0 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수(1 × 50 mL)로 세척하였다, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(2-클로로-4-피리딜)사이클로부탄올(500 mg, 27%)을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00962
단계 2: 메틸 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피콜리네이트
메탄올(10 mL) 중의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(80 mg, 0.11 mmol), 트라이에틸아민(331 mg, 3.27 mmol) 및 1-(2-클로로-4-피리딜)사이클로부탄올(200 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 탄소 옥사이드(35 psi) 하에 70℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피콜리네이트(120 mg, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 0.554 min; m/z = 207.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.554 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 207.8.
Figure pat00963
단계 3: 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피콜린산
에탄올(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피콜리네이트(60 mg, 0.29 mmol) 및 수산화 칼륨(32 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 수성 층을 감압 하에 농축하여, 조질 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피콜린산(100 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00964
단계 4: (S)-4-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)피콜린아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피콜린산(100.0 mg, 0.52 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(30.0 mg, 0.16 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(25.0 mg, 0.19 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(35.9 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-4-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)피콜린아마이드(30.0 mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.63(d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H). LCMS RT = 0.992 min; m/z = 368.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.992 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 368.2.
실시예 328
WX 방법 E
Figure pat00965
(S)-4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)피콜린아마이드
Figure pat00966
단계 1: 1-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로펜탄올
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 2-클로로-4-요오도피리딘(5.0 g, 20.9 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(1.0 M, 27.2 mL, 27.2mmol)를 -45℃에서 5분에 걸쳐 적가했다. -45℃에서 45분 동안 계속 교반하고, 사이클로펜탄온(5.3 g, 62.7 mmol) 적가했다. 생성 혼합물을 25℃로 가온하고, 추가로 15시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로펜탄올(500 mg, 12%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.42 min; m/z = 198.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.42 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 198.1
Figure pat00967
단계 2: 메틸 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피콜리네이트
메탄올(50 mL) 중의 1-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로펜탄올(100 mg, 0.5 mmol), 트라이에틸아민(154 mg, 1.5 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드)(37 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 탄소 옥사이드(35 psi)의 대기 하에 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피콜리네이트(80 mg, 71%)를 연황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00968
단계 3: 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피콜린산
에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피콜리네이트(80 mg, 0.36 mmol) 및 수산화 칼륨(40 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 염산(2.0 M)을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피콜린산(60 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00969
단계 4: (S)-4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)피콜린아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(30.0 mg, 0.12 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(33.7 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(23.7 mg, 0.18 mmol) 및 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피콜린산(36.0 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)피콜린아마이드(25.9 mg, 57.4%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 8H). LCMS RT = 1.03 min; m/z = 382.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.03 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 382.2.
실시예 329
WX 방법 YY
Figure pat00970
(R)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(4-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-(4-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(82 mg, 0.37 mmol), (6R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(60 mg, 0.31mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(63mg, 0.46mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(83mg, 0.46mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 12 - 42% 아세토나이트릴)로 정제하여, (R)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(4-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(17.5 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.31-7.27(m, 2H), 7.06-6.99(m, 2H), 6.10(s, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.30-4.28(m, 2H), 4.13(s, 2H), 3.30(s, 3H), 2.86-2.80(m, 1H), 2.27-2.21(m, 4H). LCMS RT = 0.735 min; m/z = 398.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.735min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1.
실시예 330
WX 방법 JJJJJ
Figure pat00971
(S)-5-(4-플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-[(3-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(76 mg, 0.35 mmol), (6S)-6-아미노-2,3,4-트라이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(60 mg, 0.29 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(58 mg, 0.43 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(78 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 15-45% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-(4-플루오로벤질)-N-(2,3,4-트라이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(29.5mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.28-7.27(m, 2H), 7.05-7.01(m, 2H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.22-4.20(m, 2H), 4.13(s, 2H), 3.30(s, 3H), 2.80-2.73(m, 1H), 2.19-2.17(m, 4H), 2.00(s, 3H). LCMS RT = 0.754 min; m/z = 412.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.754min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.1.
실시예 331
WX 방법 CCCC
Figure pat00972
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(26 mg, 0.11 mmol), (6S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.14 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 수소 클로라이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2,3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(18.9 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.82(s, 1H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.19-7.18(m, 2H), 6.34(s, 1H), 5.63(s, 2H), 4.73-4.69(m, 1H), 4.48-4.36(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.90-2.84(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.03-2.01(m, 1H), 1.16-1.14(m, 2H), 0.93-0.91(m, 2H). LCMS RT = 1.00 min; m/z = 442.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1.
실시예 332
WX 방법 DDDD
Figure pat00973
(S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(4-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(30 mg, 0.14 mmol), (6S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.09 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(18 mg, 0.14 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(26 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 수소 클로라이드) 중 28-58% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(4-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(23 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CD3OD):7.35-7.32(m, 2H), 7.11-7.07(m, 2H), 6.16(s, 1H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.41-4.23(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.90-2.79(m, 1H), 2.37-2.29(m, 1H), 1.99-1.93(m, 1H), 1.05-1.03(m, 2H), 0.87-0.78(m, 2H). LCMS RT = 1.18 min; m/z = 424.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.18 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ = 424.1.
실시예 333 내지 338의 화합물 및 이들의 제조 방법은 하기 표 3에 제시된다.
실시예 339
Figure pat00974
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[rac-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(57 mg, 89% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 8.52(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.40 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H).
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.62 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2.
실시예 340
Figure pat00975
1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-[rac-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(53 mg, 79% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(s, 1H), 8.52(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H).
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.69 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1.
실시예 341
Figure pat00976
1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-[rac-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(68 mg, 99% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(s, 1H), 8.55(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H).
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.77 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1.
실시예 342
Figure pat00977
1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-[rac-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드방법 B
방법 B
(52 mg, 78% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 8.55(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H).
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.69 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1.
실시예 343
방법 GH1
Figure pat00978
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat00979
단계 1: (S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
DMF(15 mL) 중의 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1200 mg, 6.66 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(904 mg, 8.0 mmol, 1.2 당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(3.48 mL, 20.0 mmol, 3.0 당량), 및 PYAOP(4159 mg, 7.66 mmol, 1.15 당량)를 마지막으로 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, N(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(1500 mg, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.71 min [2 min 방법], m/z = 256 [M+H]+.
Figure pat00980
단계 2: 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
아세토나이트릴(10 mL) 중의 N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(500 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 탄산 칼륨(502 mg, 3.63 mmol, 2.0 당량) 및 이어서 2,6-다이플루오로벤질 브로마이드(465 mg, 2.18 mmol, 1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(348 mg, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H). LCMS RT = 3.67 min [10 min 방법], m/z = 402.2 [M+H]+.
실시예 344
Figure pat00981
(5S)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 G11에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 및 시판 (S)-5-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 71%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (td, J = 7.8, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (ddd, J = 14.5, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H). LCMSRT = 3.38 min [10 min 방법], m/z = 384.1 [M+H]+.
실시예 345
Figure pat00982
N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH2에 따라 (S)-3-아미노-6-플루오로-8-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 시판 에틸 5-메틸-4-옥소-헥사노에이트로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 47%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 3H). LCMS RT = 4.76 min [10 min 방법], m/z = 388.1 [M+H]+.
실시예 346
방법 GH2
Figure pat00983
5-이소프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat00984
단계 1: 3급-부틸 (2-이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-일)카바메이트
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 에틸 5-메틸-4-옥소-헥사노에이트(1000 mg, 5.80 mmol, 1.0 당량)의 용액에 아세트산(10 mL, 174.5 mmol, 30 당량) 및 3급-부틸카브아제이트(1151 mg, 8.71 mmol, 1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(547 mg, 8.71 mmol, 1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 이후, 이 반응물을 10% Na2HPO4(150mL)로 켄칭하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 10% Na2HPO4(2x150mL), 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 (2-이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-일)카바메이트(800 mg, 57% 수율)를 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.20 min [2 min 방법], m/z = 243 [M+H]+.
Figure pat00985
단계 2: 2-이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 (2-이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-일)카바메이트의 용액에 트라이플루오로아세트산(5 ml)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 여기에 톨루엔(10 ml)을 가하고, 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 톨루엔에 재현탁시키고, 2회 더 농축 건조하여, 2-이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다. LCMS RT = 0.80 min [2 min 방법], m/z = 143, C7H15N2O에 대한 [M+H]+.
Figure pat00986
단계 3: 에틸 5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트
아세토나이트릴(10 mL) 중의 2-이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-아미늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(850 mg, 3.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에틸 2-에톡시-2-이미노-아세테이트(0.48 mL, 500 mg, 3.5 mmol, 1.1 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 160℃에서 50분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(102 mg, 14% 수율)를 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.08 min [2 min 방법], m/z = 224 [M+H]+.
Figure pat00987
단계 4: 나트륨 5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 에틸 5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(106 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1M 수성 수산화 나트륨(0.5 mL, 1.0500 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하여, 나트륨 5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다. LCMS RT = 0.90 min [2 min 방법], m/z = 196, C9H13N3O2에 대한 [M+H]+.
Figure pat00988
단계 5: 5-이소프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(35 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(52 mg, 0.237 mmol, 1.22 당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.102 mL, 0.58 mmol, 3.0 당량), 및 PYAOP(127 mg, 0.23 mmol, 1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 5-이소프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(68 mg, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.15 (pd, J = 6.8, 4.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H). LCMS RT = 3.71 min [10 min 방법], m/z = 358.2 [M+H]+.
실시예 347
Figure pat00989
(5S)-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 G11에 따라 (S)-3-아미노-6-플루오로-8-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 시판 (S)-5-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 57%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 4.86 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.2, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H). LCMS RT = 4.60 min [10 min 방법], m/z = 414.1 [M+H]+.
실시예 348
Figure pat00990
(5S)-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 G11에 따라 (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 시판 (S)-5-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 84%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.4, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.1, 10.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 1H). LCMS RT = 4.34 min [10 min 방법], m/z = 418.1 [M+H]+.
실시예 349
Figure pat00991
5-에틸-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH2에 따라 (S)-3-아미노-6-플루오로-8-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 시판 에틸 4-옥소-헥사노에이트로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 23%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.58 (ddd, J = 11.2, 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 10.1, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.91 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 3H). LCMS RT = 4.44 min [10 min 방법], m/z = 374.1 [M+H]+.
실시예 350
Figure pat00992
(5S)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 G11에 따라 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 시판 (S)-5-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 84%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 4.84 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H). LCMS RT = 4.86 min [10 min 방법], m/z = 396.1 [M+H]+.
실시예 351
Figure pat00993
5-에틸-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH2에 따라 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온 및 시판 에틸 4-옥소-헥사노에이트로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 77%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 4H), 3.25 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 3H). LCMS RT = 3.87 min [10 min 방법], m/z = 344.2 [M+H]+.
실시예 352 및 354
방법 GH_키랄_1
Figure pat00994
(5S)-5-이소프로필-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (5R)-5-이소프로필-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(SFC 조건: 칼럼: 레지스 웰크 O-1(s,s) 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5min 내에 45% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120 bar)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (5S)-5-이소프로필-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(0.008 g, 10%) 및 (5R)-5-이소프로필-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(0.008 g, 10%)를 수득하였다.
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1(S,S) 칼럼, 45% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.57 min, 100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.42 (dtd, J = 15.0, 8.7, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 5.12 min, m/z = 388.2 [M+H]+.
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, R 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT = 0.85min, 99% ee.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.01(s, 1H), 8.35(d, J=7.7Hz, 1H), 6.99(ddd, J=10.8,1.9, 0.8Hz, 1H), 6.89(dt, J=1.9,1.0Hz, 1H), 4.85(dt, J=11.0, 7.5Hz, 1H), 4.57(dd, J=11.1, 10.1Hz, 1H), 4.47(dd, J=10.1, 7.3Hz, 1H), 4.34(dt, J=8.4, 4.9Hz, 1H), 2.87(t, J=7.5Hz, 2H), 2.78-2.65(m, 1H), 2.47-2.36(m, 1H), 2.33-2.28(m, 3H), 2.21-2.09(m, 1H), 0.94(d, J=6.8Hz, 3H), 0.81(d, J=6.8Hz, 3H). LCMS RT = 5.14 min, m/z = 388.2 [M+H]+.
실시예 353
방법 GH_키랄_2
Figure pat00995
(5R)-5-이소프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (5S)-5-이소프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
5-이소프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(SFC 조건: 칼럼: 레지스 웰크 O-1(s,s) 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5min 내에 45% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120 bar)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (5R)-5-이소프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(0.018 g, 27%) 및 (5S)-5-이소프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(0.019 g, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, R 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1(S,S) 칼럼, 45% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.90 min, 99% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 4.18 min, m/z = 358.2 [M+H]+.
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT = 1.02min, 99% ee.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.43(d, J=7.8Hz, 1H), 7.49(d, J=1.9Hz, 1H), 6.34(d, J=2.0Hz, 1H), 4.44-4.14(m, 4H), 3.25(s, 3H), 2.86(t, J=7.5Hz, 2H), 2.77-2.56(m, 2H), 2.46-2.30(m, 2H), 2.22-2.09(m, 1H), 0.94(d, J=6.8Hz, 3H), 0.81(d, J=6.8Hz, 3H). LCMS RT = 4.17 min, m/z = 358.2 [M+H]+.
실시예 355
Figure pat00996
5-에틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH2에 따라 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 시판 에틸 4-옥소-헥사노에이트로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 13%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 3H). LCMS RT = 4.28 min [10 min 방법], m/z = 356.1 [M+H]+.
실시예 356
방법 GH3
Figure pat00997
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat00998
단계 1: 6-브로모-1-(브로모다이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
아세토나이트릴(40 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2000 mg, 10.1 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 세슘 카보네이트(9872 mg, 30.3 mmol, 3.0 당량) 및 다이브로모다이플루오로메탄(1.85 mL, 4238 mg, 20.2 mmol, 2.0 당량)을 가했다. 이 용기를 캡핑하고, 이 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이후, 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하여, 생성물인 6-브로모-1-(브로모다이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 진적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.45 min [2 min 방법], m/z = 328 [M+H]+.
Figure pat00999
단계 2: 6-브로모-1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
-78℃로 냉각된 다이클로로메탄(100 mL) 중의 6-브로모-1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(이전 단계로부터의 조질)의 현탁액에 은 테트라플루오로보레이트(2949 mg, 15.2 mmol, 1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 천천히 가온하였다. 이후, 이 혼합물을 다이클로로메탄/메탄올(1:1)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 6-브로모-1-(트라이플루오로메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘(1700 mg, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS RT = 1.34 min [2 min 방법], m/z = 266 [M]+.
Figure pat01000
단계 3: 메틸 1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트
기체 투입구를 갖는 고압 용기에 6-브로모-1-(트라이플루오로메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘(1700 mg, 6.4 mmol, 1.0 당량),메탄올(30 mL), 트라이에틸아민(8.9 mL, 64 mmol, 10 당량), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(480 mg, 0.64 mmol, 0.10 당량)으로 순차적으로 투입하였다. 이 반응기를 일산화탄소 기체로 한번 플러쉬시키고, 이어서 120 psi 일산화탄소로 가압하였다. 이 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 상기 기체를 방출시키고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(트라이플루오로메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(263 mg, 17% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.15 min [2 min 방법], m/z = 246 [M+H]+.
Figure pat01001
단계 4: 나트륨 1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 메틸 1-(트라이플루오로메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(263 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1M 수산화 나트륨(1.18 mL, 1.1 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하여, 나트륨 1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 갈색 잔사로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS RT = 0.90 min [2 min 방법], m/z = 233, C8H4F3N3O2에 대한 [M+H]+.
Figure pat01002
단계 5: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(229 mg, 1 mmol)의 용액에 나트륨 1-(트라이플루오로메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(271 mg, 1.07 mmol, 1.07 당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.523 mL, 3 mmol, 3 당량), 및 PYAOP(651 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하고, RP-HPLC로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드(303 mg, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 4.93 (dt, J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LCMS RT = 5.53 min [10 min 방법], m/z = 406.1 [M+H]+.
실시예 357
Figure pat01003
(5S)-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 G11에 따라 (S)-3-아미노-7,9-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온 및 시판 (S)-5-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 73%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.36 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H). LCMS RT = 4.30 min [10 min 방법], m/z = 416.1 [M+H]+.
실시예 358 및 359
방법 GH_키랄_3
Figure pat01004
(5R)-5-에틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (5S)-5-에틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
5-에틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OX 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내에 35% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120 bar)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (5R)-5-에틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (5S)-5-에틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드를 수득하였다.
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, R 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(키랄셀-OX 칼럼, 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.80 min, 100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.9, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS RT = 4.45 min, m/z = 356.1 [M+H]+.
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT1.13min, 99% ee.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.38-7.20(m, 3H), 4.83(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.55(dd, J=11.4, 9.9Hz, 1H), 4.46-4.33(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.92-2.76(m, 3H), 2.38-2.25(m, 1H), 1.88(dtd, J=14.9, 7.4, 5.1Hz, 1H), 1.70(dt, J=14.0, 7.2Hz, 1H), 0.91(t, J=7.4Hz, 3H). LCMS RT = 4.47 min, m/z = 356.1 [M+H]+.
실시예 360
방법 GH4 및 방법 GH3
Figure pat01005
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat01006
단계 1: 메틸 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
기체 투입구를 갖는 고압 용기에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1000 mg, 6.47 mmol, 1.0 당량), 2-부탄올(30 mL), 트라이에틸아민(9.0 mL, 64.7 mmol, 10.0 당량), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(483 mg, 0.65 mmol, 0.10 당량)을 순차적으로 투입하였다. 이 반응기를 일산화탄소 기체로 한번 플러쉬시키고, 이어서 120 psi의 일산화탄소로 가압하였다. 이 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 상기 기체를 방출시키고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 메틸 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(470 mg, 41% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 초기에 형성된 2급-부틸에스터가 크로마토그래피 도중에 메틸에스터로 전환됨에 주목한다. LCMS RT = 0.84 min [2 min 방법], m/z = 179 [M+H]+.
Figure pat01007
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
상기 합성을 나머지를, 방법 GH3 단계 1, 2, 4, 및 5에 따라 메틸 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트를 사용하여 완료하였다. 최종 단계 수율: 15%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.91 (dt, J = 10.9, 7.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LCMS RT = 4.84 min [10 min 방법], m/z = 407.1 [M+H]+.
실시예 361
방법 GH5 및 방법 GH2
Figure pat01008
5-(1-메틸이미다졸-2-일)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat01009
단계 1: 에틸 4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(100 mL) 중의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4444.9 mg, 45.6 mmol, 1.5 당량)의 용액에 트라이에틸아민(12.7 mL, 91.1 mmol, 3.0 당량) 및 이어서 에틸 4-클로로-4-옥소-부타노에이트(4.329 mL, 5000 mg, 30.4 mmol, 1.0 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 교반하고, 밤새도록 실온으로 천천히 가온하였다. 이후, 물(100 mL)을 가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 100mL)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기물을 5% 시트르산 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 에틸 4-[메톡시(메틸)아미노]-4-옥소-부타노에이트(5100 mg, 89% 수율)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01010
단계 2: 에틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소부타노에이트
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 1-메틸이미다졸(2200 mg, 27 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 11 mL, 27 mmol, 1.0 당량)을 적가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 에틸 4-[메톡시(메틸)아미노]-4-옥소-부타노에이트(5100 mg, 27 mmol, 1.0 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온했다. 실온에 도달한 후, 이 반응물을 5% 시트르산(150 mL)으로 켄칭하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(3 x100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 4-(1-메틸이미다졸-2-일)-4-옥소-부타노에이트(1200 mg, 21% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat01011
5-(1-메틸이미다졸-2-일)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH2에 따라 에틸 4-(1-메틸이미다졸-2-일)-4-옥소-부타노에이트 및 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 53%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 11.7, 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 9.9, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 4H). LCMS RT = 2.70 min [10 min 방법], m/z = 408.1 [M+H]+.
실시예 364
방법 CS1
Figure pat01012
1-벤질-N-[(1R,4S,7S)-8,8-다이플루오로-6-메틸-5-옥소-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01013
단계 1: 2-((4S)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)이소인돌린-1,3-다이온
다이글림(5.9 mL) 중의 나트륨클로로다이플루오로아세테이트(1.42 g, 9.25 mmol)의 용액을 다이글림(10 mL) 중의 2-[(3S)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-아제핀-3-일]이소인돌린-1,3-다이온(0.250 g, 0.925 mmol)의 환류 용액에 25 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 이 반응물을 환류 하에 추가로 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0% 내지 70% 이소프로필 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 2-[(4S)-8,8-다이플루오로-6-메틸-5-옥소-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일]이소인돌린-1,3-다이온(0.270 g, 0.843 mmol, 91% 수율)을 분리할 수 없는 약 6.8:1의 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ (주요 이성질체) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J= 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). LRMS RT = 1.29min, m/z = 321 [M = H]+.
Figure pat01014
단계 2: 1-벤질-N-[(1R,4S,7S)-8,8-다이플루오로-6-메틸-5-옥소-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
히드라진(0.087 mL, 2.72 mmol)을 에탄올(9.1 mL) 중의 2-[(4S)-8,8-다이플루오로-6-메틸-5-옥소-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일]이소인돌린-1,3-다이온(약 6.8:1 dr, 0.290 g, 0.905 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응물을 에탄올을 사용하여 셀라이트의 짧으 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜, (4S)-4-아미노-8,8-다이플루오로-6-메틸-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-5-온(88.9 mg, 0.467 mmol, 51.6% 수율)을 수득하였다. 조질 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
PYAOP(0.138 g, 0.254 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(2.3 mL) 중의 (4S)-4-아미노-8,8-다이플루오로-6-메틸-6-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-5-온(44 mg, 0.231 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(58 mg, 0.289 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.120 mL, 0.694 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 조질 잔사를 분취용 HPLC(하기 참조)로 정제하여, 1-벤질-N-((1S,4S,7R)-8,8-다이플루오로-2-메틸-3-옥소-2-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(56.7 mg, 0.151 mmol, 65% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H).
LRMS RT = 3.90min, m/z = 376.1 [M+H]+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 페노메넥스 게미니-NX C18 5 um, 110A (50 x 30 mm),
이동 상: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(A)/아세토나이트릴(B),
용리 프로그램:
구배: 20 내지 60% B,
압력: 800 psi,
유속: 60 mL/min,
칼럼 온도: 25℃,
파장: 210 nm.
실시예 365
방법 CS2
Figure pat01015
1-벤질-N-(2-이소프로펜일-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01016
단계 1: 2-브로모-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
요오도트라이메틸실란(7.10 g, 34 mmol)을 다이클로로메탄(57 mL) 중의 2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.4 g, 5.7 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(5.2 mL, 34 mmol)의 용액에 -15℃에서 가했다. 1시간 30분 후, 요오드(4.4 g, 17 mmol)를 가하고, 이 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물에, 포화된 수성 나트륨 티오설페이트 및 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가했다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0% 내지 60% 이소프로필 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 2-브로모-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.56 g, 4.22 mmol, 74% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400.33 MHz, 클로로폼-d) δ 6.13 (s, 1H), 4.65 (ddd, J= 8.6, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (ddt, J= 14.4, 8.7, 7.4 Hz, 1H), 2.77 (dddd, J= 14.4, 8.6, 6.6, 5.0 Hz, 1H).
Figure pat01017
단계 2: 3급-부틸 (2-브로모-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
나트륨 아자이드(0.319 g, 4.87 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(16.2 mL) 중의 2-브로모-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.50 g, 4.05 mmol)의 용액에 실온에서 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 임의의 추가의 정제 없이 즉시 다음 단계로 보냈다.
트라이페닐포스핀(2.15 g, 8.11 mmol)을 테트라하이드로퓨란(40.5 mL) 및 물(2.0 mL) 중의 6-아자이도-2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온의 용액에 가했다. 이 반응물을 55℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(40.5 mL)에 용해시키고, 이어서 트라이에틸아민(2.85 mL, 20.3 mmol) 및 다이-3급-부틸다이카보네이트(2.23 g, 10.1 mmol)를 순차적으로 가했다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 20% 내지 100% 이소프로필 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 3급-부틸 N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(1.29 g, 3.59 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
LRMS RT = 1.34min, m/z = 304 [M - C4H9+H]+.
Figure pat01018
단계 3: 3급-부틸 (2-아세틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(24 mg, 0.033 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(0.20 g, 0.56 mmol) 및 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(0.19 mL, 0.56 mmol)의 용액에 가했다. 이 플라스크를 황색 캡으로 밀봉하고, 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 실리카 겔가하고, 이 반응물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0% 내지 100% 이소프로필 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 3급-부틸 N-(2-아세틸-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(0.120 g, 0.372 mmol, 100 질량%, 67% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400.33 MHz, 클로로폼-d) δ 6.58 (s, 1H), 5.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 14.4, 8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.03 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.41 (s, 9H).
LRMS RT = 1.34min, m/z = 267 [M - C4H9+H]+.
Figure pat01019
단계 4: 1-벤질-N-(2-이소프로펜일-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
THF:톨루엔(1:3)(1.60 mL, 2.23 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드((1.4 mol/L) 테트라하이드로퓨란(3.7 mL) 중의 3급-부틸 N-(2-아세틸-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(0.120 g, 0.372 mmol)의 용액에 -10℃에서 가했다. 2시간 후, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하고, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
트라이플루오로아세트산(1.0 mL, 13 mmol, 99 질량%)을 다이클로로메탄(2.0 mL) 중의 조질 3급-부틸 N-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(50 mg 0.148 mmol)의 용액에 0℃에서 가했다. 10분 후, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 반응으로 보냈다.
PYAOP(88.3 mg, 0.163 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL, 19.1 mmol) 중의 조질 잔사인 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(37.5 mg, 0.185 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.08 mL, 0.443 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 잔사를 분취용 HPLC(하기 참조)로 정제하여, 1-벤질-N-(2-이소프로펜일-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(25 mg, 0.0617 mmol, 41.7% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 3H), 5.06 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H).
LRMS RT = 4.47min, m/z = 406.2 [M+H]+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 페노메넥스 게미니-NX C18 5 um, 110A (50 x 30 mm),
이동 상: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(A)/아세토나이트릴(B),
용리 프로그램:
구배: 20-60 B,
압력: 800 psi,
유속: 20mL/min,
칼럼 온도: 25℃,
파장: 254nm.
실시예 366
방법 CS3
Figure pat01020
(S)-N-(2-아세틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01021
단계 1: (S)-N-(2-아세틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
트라이플루오로아세트산(10 mL)을 다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 N-[2-(1-에톡시비닐)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(0.550 g, 1.57 mmol)의 용액에 실온에서 가했다. 2시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 반응으로 보냈다.
N,N-다이이소프로필에틸아민(0.82, 4.71 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(15.7 mL) 중의 조질 잔사인 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.319 g, 1.57 mmol), 및 PYAOP(0.852 g, 1.57 mmol)의 용액에 실온에서 가했다. 3시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔사의 분획(200 mg)을 분취용 HPLC(하기 참조)로 정제하여, (S)-N-(2-아세틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(15.7 mg, 0.0385 mmol)를 수득하였다.
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 1H).
LRMS RT = 3.84min, m/z = 408.2 [M+H]+.
분취용 HPLC 정보:
칼럼: 페노메넥스 셀룰로스-3, 5 um (150 x 21.2 mm)
이동 상: 이산화탄소(A)/메탄올 중 0.1% NH4OH(B)
용리 프로그램:
구배: 등용매@ 35%,
압력: 100 bar,
유속: 70mL/min,
칼럼 온도: 40℃,
파장: 220nm.
실시예 367 및 368
방법 CS4
Figure pat01022
1-벤질-N-((6S)-2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01023
단계 1: 1-벤질-N-((6S)-2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
나트륨 보로하이드라이드(56.9 mg, 1.47 mmol)를 메탄올(4.1 mL) 중의 N-(2-아세틸-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.300 g (조질), 0.736 mmol)의 용액에 0℃에서 가했다. 5분 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가했다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트(5 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하고, 잔사를 분취용 HPLC(하기 참조)로 정제하여, 1-벤질-N-((6S)-2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 9.4 mg, 0.023 mmol, 3.1% 수율) 및 1-벤질-N-((6S)-2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 9.1 mg, 0.022 mmol, 3.0% 수율)를 수득하였다.
실시예 367에 대한 데이터:
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LRMS RT = 3.44min, m/z = 410.2 [M+H]+.
실시예 368에 대한 데이터:
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LRMS RT = 3.48min, m/z = 410.2 [M+H]+.
분취용 HPLC 정보:
단계 1:
칼럼: 키랄셀 OX, 5 um (150 x 21.2 mm),
이동 상: 이산화탄소(A)/메탄올 중 0.1% NH4OH(B),
용리 프로그램:
구배: 등용매@ 50%,
압력: 100 bar,
유속: 70mL/min,
칼럼 온도: 40℃,
파장: 220nm.
단계 2:
칼럼: 키랄팩 AD, 5 um (150 x 21.2 mm),
이동 상: 이산화탄소(A)/메탄올 중 0.1% NH4OH(B)
용리 프로그램:
구배: 등용매@ 50%,
압력: 100 bar,
유속: 70mL/min,
칼럼 온도: 40℃,
파장: 220nm.
실시예 369 및 370
방법 CS5
Figure pat01024
1-벤질-N-[2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01025
단계 1: 1-벤질-N-[2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드(63.3 mg, 0.283 mmol)를 다이클로로메탄(0.71 mL) 중의 1-벤질-N-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(30 mg, 0.071 mmol)의 용액에 0℃에서 가했다. 10분 후, 이 반응물을 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하고, 잔사를 분취용 HPLC(하기 참조)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 10.9 mg, 0.0256 mmol, 36.2% 수율) 및 1-벤질-N-[2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 11.9 mg, 0.028 mmol, 39.5% 수율)를 수득하였다.
G03074389에 대한 데이터:
피크 1: 1H NMR(400.33MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.55(d, J=7.8Hz, 1H), 7.43-7.27(m, 5H), 6.48(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.40-4.24(m, 2H), 4.25-4.13(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H).
LRMS RT = 4.47min, m/z = 426.3 [M+H]+.
G03074390에 대한 데이터:
피크 2: 1H NMR(400.33MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H).
LRMS RT = 4.47min, m/z = 426.3 [M+H]+.
칼럼: 페노메넥스 셀룰로스-3, 5 um, (150 x 21.2 mm)
이동 상: 이산화탄소(A)/무용매 메탄올(B)
용리 프로그램:
구배: 등용매@ 40%,
압력: 100 bar,
유속: 70mL/min,
칼럼 온도: 40℃,
파장: 220nm.
실시예 371
방법 CS6
Figure pat01026
1-벤질-N-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
단계 1: 1-벤질-N-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(2.73 mL, 19.64 mmol)를 다이클로로메탄(2.0 mL) 중의 N-(2-아세틸-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.400 g (조질), 0.982 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응물을 40℃로 8시간 동안 가열하였다. 이후, 이 반응물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하고, 잔사를 분취용 HPLC(하기 참조)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(16.8 mg, 0.039 mmol, 3.98% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.00 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
LRMS RT = 4.55min, m/z = 430.2 [M+H]+.
칼럼: 이에스 인더스트리즈 피리딜 아마이드(150 x 21.2 mm),
이동 상: 이산화탄소(A)/무용매 메탄올(B),
용리 프로그램:
구배: 등용매@ 20%,
압력: 100 bar,
유속: 70mL/min,
칼럼 온도: 40℃,
파장: 220nm.
실시예 372
방법 CS7
Figure pat01027
1-벤질-N-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
단계 1: 1-벤질-N-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
THF:톨루엔(1:3)(2.5 mL, 3.44 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드(1.4 mol/L)를 테트라하이드로퓨란(4.3 mL) 중의 N-(2-아세틸-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(0.350 g (조질), 0.859 mmol)의 용액에 -50℃에서 가했다. 45분 후, 이 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC(하기 참조)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(33.2 mg, 0.0784 mmol, 9.13% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (ddd, J = 20.6, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
LRMS RT = 3.56min, m/z = 406.2 [M+H]+.
칼럼: 페노메넥스 게미니-NX C18 5 um, 110A(50 x 30 mm),
이동 상: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(A)/아세토나이트릴(B),
용리 프로그램:
구배:5-50B,
압력: 800 psi,
유속: 60mL/min,
칼럼 온도: 25℃,
파장: 220nm.
실시예 373
방법 GZ1
Figure pat01028
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01029
단계 1: 5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
아세토나이트릴(9.4 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(580 mg, 2.70 mmol), 페닐보론산(496 mg, 4.07 mmol), 물 중 2M 탄산 나트륨(2.72 ml, 5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(190 mg, 0.27 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 바이알을 캡핑하고, 마이크로파 내에서 130℃로 25분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(389 mg, 68%)을 황갈색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.42min, m/z = 211 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.42 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 211.
Figure pat01030
단계 2: 2-요오도-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(45 mL) 중의 5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(1050 mg, 4.99 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(3.65 g, 19.20 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 칼륨 요오다이드(2.70 g, 16.00 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(865 mg, 12.50 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x100) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 2-요오도-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(780 mg, 49%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 2.27min, m/z = 321.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 2.27 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 321.9.
Figure pat01031
단계 3: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
팔라듐(II) 아세테이트(6.0 mg, 0.025 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(21.6 mg, 0.037 mmol), 2-요오도-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(80 mg, 0.25 mmol), 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(47.9 mg, 0.25 mmol)을 나선형 캡이 있는 바이알에 넣었다. 이어서, 상기 반응 바이알을 통해 질소를 15분 동안 퍼지하였다. 고체를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.226 mL, 1.62 mmol)을 가했다. 이 반응 플라스크를 일산화탄소 풍선으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 바이알에 일산화탄소 풍선을 달고, 80℃의 가열 블록 내에 두고, 16시간 동안 교반하였다. 조질 잔사를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(98.0 mg, 95% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (ddd, J= 14.5, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 4.90 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LCMS RT = 5.10min, m/z = 414.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.10 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.1.
실시예 374
방법 GZ10
Figure pat01032
(S)-5-에틸-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01033
단계 1: 5-에틸-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(45 mL) 중의 5-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(800 mg, 4.93 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(3.60 g, 18.94 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 칼륨 요오다이드(2.70 g, 16.23 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(854 mg, 12.38 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2 x120 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 5-에틸-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(908 mg, 67%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.80min, m/z = 273.9(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 273.9.
Figure pat01034
단계 2: (S)-5-에틸-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
팔라듐(II) 아세테이트(8.0 mg, 0.037 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(31.8 mg, 0.055 mmol), 5-에틸-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.37 mmol), (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(66.0 mg, 0.37 mmol)을 나선형 캡이 있는 바이알에 넣었다. 이어서, 상기 반응 바이알을 통해 질소를 15분 동안 퍼지하였다. 고체를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.33 mL, 2.38 mmol)을 가했다. 이 반응 플라스크를 일산화탄소 풍선으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 바이알에 일산화탄소 풍선을 달고, 80℃의 가열 블록 내에 두고, 16시간 동안 교반하였다. 조질 잔사를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올 중 0% 내지 15% 다이클로로메탄)로 정제하여, (S)-5-에틸-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(80.0 mg, 62% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dq, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (ddd, J= 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (tt, J= 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (td, J= 12.3, 6.5 Hz, 1H), 1.37 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LC-MS RT = 3.51min, m/z = 354.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.51 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 354.2
실시예 375
Figure pat01035
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ1에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온으로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴). 최종 단계 수율: 52.8 mg, 42%: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.89(d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (ddd, J= 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 1H). LC-MS RT = 4.12min, m/z = 402.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.12 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1
실시예 376
방법 GZ2
Figure pat01036
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
아세트산(1 mL) 중의 (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(40 mg, 0.097 mmol)의 용액에 백금(iv) 옥사이드(3 mg, 0.0096 mmol, 0.10 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(16 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.39(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J= 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.80 (dtd, J= 11.6, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J= 11.5, 9.9, 8.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H). LC-MS RT = 4.87min, m/z = 418.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.87 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 418.2.
실시예 377
방법 GZ3
Figure pat01037
5-사이클로헥실-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
아세트산(1 mL) 중의 (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(40 mg, 0.097 mmol)의 용액에 백금(iv) 옥사이드(3 mg, 0.0096 mmol, 0.10 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(10 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.37(m, 1H), 7.55-7.47(m, 1H), 7.37-7.20(m, 3H), 4.83(dtd, J= 11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J= 17.1, 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J= 9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.26 (ms, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 5H). LC-MS RT = 5.60min, m/z = 424.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.60 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2.
실시예 378
Figure pat01038
(S)-5-에틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-5-에틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ10에 따라 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온, 및 5-에틸-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 단계 생성물(35 mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.78(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 4H), 4.91 (dt, J= 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 1.36 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LC-MS RT = 4.57min, m/z = 366.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.57 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1
실시예 379
Figure pat01039
5-에틸-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
5-에틸-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-5-에틸-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하여, 최종 생성물(20 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.43(dd, J= 10.8, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (dt, J= 13.3, 8.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.24 (s, 2H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LC-MS RT = 3.50min, m/z = 358.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.50 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 358.2
실시예 380
Figure pat01040
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(23 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.47(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40-7.26(m, 3H), 7.09-7.02(m, 2H), 6.33(t, J= 1.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt, J= 12.5, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.37 (tq, J= 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.05 (ddd, J= 14.6, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (p, J= 6.4 Hz, 2H). LC-MS RT = 3.95min, m/z = 406.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.95 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.2.
실시예 381
Figure pat01041
5-사이클로헥실-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
5-사이클로헥실-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ3에 따라 (S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(6.1 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.35(m, 1H), 7.50(d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.68 (s, 10H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.12 (m, 4H). LC-MS RT = 4.71min, m/z = 412.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.71 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.2
실시예 382
Figure pat01042
(S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ1에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온, 및 5-(2,5-다이플루오로페닐)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 59 mg, 48%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.89(d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.71 (tt, J= 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (ddd, J= 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 1H). LC-MS RT = 4.26min, m/z = 438.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.26 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.1
실시예 383
Figure pat01043
5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-5-에틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하여, 최종 생성물(11.5 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.36(t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd, J= 11.5, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (dt, J= 11.4, 9.7 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J= 9.5, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 3H). LC-MS RT = 4.52min, m/z = 370.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.52 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 370.2
실시예 384 및 385
Figure pat01044
(S)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (R)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 AD 157 x21.2 mm, 5um, 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (S)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(7.1 mg, 20%) 및 (R)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(7.5 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD칼럼, 이산화탄소와 함께 20% 메탄올 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.94 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.46(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (ddd, J= 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (tq, J= 12.4, 5.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J= 6.3 Hz, 2H). LCMS RT = 4.00min, m/z = 406.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.2
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD칼럼, 20% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.28 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.49(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.05 (dd, J= 7.0, 1.8 Hz, 2H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (qt, J= 17.2, 6.3 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J= 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (q, J= 6.2 Hz, 2H). LCMS RT = 4.00min, m/z = 406.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.2
실시예 386
Figure pat01045
(S)-5-(2-플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-5-(2-플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ1에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온, 및 5-(2-플루오로페닐)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 18.3 mg, 17%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.87(d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.21 (ddd, J= 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (tt, J= 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.41 (td, J= 12.4, 6.4 Hz, 1H). LC-MS RT = 4.19min, m/z = 420.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.19 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.1
실시예 387
Figure pat01046
5-(2-플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
5-(2-플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-5-(2-플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(13.1 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.43(m, 1H), 7.47(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.33 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 5.74 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.43 - 3.21 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.57 (dtd, J= 17.3, 8.8, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.39 (tt, J= 12.7, 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (p, J= 6.2 Hz, 2H). LC-MS RT = 3.95min, m/z = 424.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.95 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2
실시예 388
Figure pat01047
5-(2,5-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
5-(2,5-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(8 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.50(dd, J= 12.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (dt, J= 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.33 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.35 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt, J= 16.7, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (dt, J= 12.3, 6.2 Hz, 2H), 2.09 (q, J= 11.1, 10.3 Hz, 1H), 1.95 (d, J= 7.9 Hz, 2H). LC-MS RT = 4.19min, m/z = 442.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.19 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2
실시예 389
방법 GZ14
Figure pat01048
(S)-5-(퓨란-3-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01049
단계 1: 5-(퓨란-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
테트라하이드로퓨란(16 mL) 및 물(4 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(500 mg, 2.347 mmol), 퓨란-3-보론산(394 mg, 2.520 mmol), 삼칼륨 포스페이트(1495 mg, 7.041 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 이어서 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(67 mg, 0.141 mmol) 및 X-Phos 아미노바이페닐팔라듐 클로라이드 전초매(XPhos-Pd-G2)(52 mg, 0.0705 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 마이크로파 바이알을 캡핑하고, 85℃로 45분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 이소프로필 아세테이트로 마쇄하고, 고체를 여과하여, 5-(퓨란-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(400 mg, 85%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.61min, m/z = 201.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.61 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 201.1.
Figure pat01050
단계 2: 5-(퓨란-3-일)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(10 mL) 중의 5-(퓨란-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(300 mg, 1.424 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.04 g, 5.467 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중의 칼륨 요오다이드(780 mg, 4.698 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(247 mg, 3.573 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x100) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 5-(퓨란-3-일)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(248 mg, 56%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 2.48min, m/z = 312.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 2.48 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 312.1.
Figure pat01051
단계 3: (S)-5-(퓨란-3-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
팔라듐(II) 아세테이트(7 mg, 0.032 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(28 mg, 0.0482 mmol), 5-(퓨란-3-일)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.321 mmol), (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(116 mg, 0.643 mmol)을 나선형 캡이 있는 바이알에 넣었다. 이어서, 상기 반응 바이알을 통해 질소를 15분 동안 퍼지하였다. 고체를 톨루엔(3 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.30 mL, 2.090 mmol)을 가했다. 이 반응 플라스크를 일산화탄소 풍선으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 바이알에 일산화탄소 풍선을 달고, 80℃의 가열 블록 내에 두고, 16시간 동안 교반하였다. 조질 잔사를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-(퓨란-3-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 황갈색 고체로서 수득하였다(58 mg, 59% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.21(d, J= 1.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (ddd, J= 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.50 (m, 2H). LC-MS RT = 3.95min, m/z = 392.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.95 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.1
실시예 390
Figure pat01052
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-5-(퓨란-3-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(0.8 mg, 2.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 3.21min, m/z = 400.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.21 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 400.2
실시예 391
방법 GZ9
Figure pat01053
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복스아마이드
Figure pat01054
단계 1: 7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복실산
물(0.6 mL) 및 1,4-다이옥산(2 mL) 중의 7-브로모벤조[d]티아졸-2-카복실산(500 mg, 1.88 mmol), 페닐보론산(458 mg, 3.76 mmol), 칼륨 포스페이트(1195 mg, 5.64 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(70 mg, 0.094 mmol)을 질소 하에 가했다. 이 바이알을 캡핑하고, 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복실산 (469 mg, 98%)을 솜털 같은 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 2.06 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 255.9.
Figure pat01055
단계 2: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온(93 mg, 0.409 mmol) 및 7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복실산(63 mg, 0.272 mmol)의 용액에 HATU(135 mg, 0.343 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.16 mL, 0.936 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 분취용 RP-HPLC로 직접 정제하여(물(0.1% 폼산) 중 40-80% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복스아마이드(77 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.26(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS RT = 6.75min, m/z = 430.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 6.75 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.1
실시예 392
Figure pat01056
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복스아마이드
(S)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복스아마이드를 방법 GZ9에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 및 7-페닐벤조[d]티아졸-2-카복실산으로부터 제조하였다. 조질 잔사를 분취용 RP-HPLC로 직접 정제하여(물(0.1% 폼산) 중 30-70% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(79 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.38(d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 2H). LC-MS RT = 5.70min, m/z = 418.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.70 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 418.1
실시예 393
Figure pat01057
(S)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ14에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온, 및 2-요오도-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 49.3 mg, 39.5%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.03(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.24 (ddd, J= 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H). LC-MS RT = 3.49min, m/z = 406.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.49 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.2
실시예 394
방법 GZ13
Figure pat01058
(S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01059
단계 1: 5-(2,6-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
테트라하이드로퓨란(6 mL) 및 물(0.6 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(100 mg, 0.469 mmol), 2,6-다이플루오로페닐보론산(227 mg, 1.408 mmol), 칼륨 플루오라이드(82 mg, 1.408 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 및 이어서 톨루엔(0.09 mL, 0.094 mmol) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(44 mg, 0.0469 mmol), 트라이-3급-부틸포스핀(1.0 mol/l)을 질소 하에 가했다. 이 바이알을 캡핑하고, 마이크로파 내에서 120℃로 15분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-(2,6-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(102 mg, 88%)을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS RT = 1.60min, m/z = 247.0(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.60 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 247.0.
Figure pat01060
단계 2: 5-(2,6-다이플루오로페닐)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(10 mL) 중의 5-(2,6-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(326 mg, 1.324 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(967 mg, 5.084 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중의 칼륨 요오다이드(725 mg, 4.369 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(229 mg, 3.323 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x100 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% iPrOAc)로 정제하여, 5-(2,6-다이플루오로페닐)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(339 mg, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 2.20min, m/z = 357.9(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 2.20 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 357.9.
Figure pat01061
단계 3: (S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
팔라듐(II) 아세테이트(10 mg, 0.042 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(37 mg, 0.063 mmol), 5-(2,6-다이플루오로페닐)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(150 mg, 0.420 mmol), (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(76 mg, 0.420 mmol)을 나선형 캡이 있는 바이알에 넣었다. 이어서, 상기 반응 바이알을 통해 질소를 15분 동안 퍼지하였다. 고체를 톨루엔(8 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.38 mL, 2.73 mmol)을 가했다. 이 반응 플라스크를 일산화탄소 풍선으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 바이알에 일산화탄소 풍선을 달고, 80℃의 가열 블록 내에 두고, 16시간 동안 교반하였다. 조질 잔사를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조하였다. 조질 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 황갈색 고체로서 수득하였다(141 mg, 77% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.90(d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (tt, J= 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (tt, J= 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H). LC-MS RT = 4.29min, m/z = 438.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.29 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.2
실시예 395
Figure pat01062
(S)-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ14에 따라 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온, 및 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 SFC(이산화탄소와 함께, 5-60% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 용리, 칼럼 HSS C18, 150 x 30 mm)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 2.5 mg, 1.0%. LC-MS RT = 3.61min, m/z = 408.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.61 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 408.2
실시예 396
Figure pat01063
5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(26.2 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.48(dd, J= 20.1, 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 6.32 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 3.09 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 3H). LC-MS RT = 4.25min, m/z = 442.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.25 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2
실시예 397
Figure pat01064
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(23 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.38(m, 1H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.48(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H). LC-MS RT = 3.11min, m/z = 410.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.11 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.2
실시예 398
Figure pat01065
(S)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ14에 따라 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온, 및 2-요오도-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 60.8 mg, 32.0%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.90(m, 2H), 8.53(s, 1H), 7.88-7.73(m, 3H), 7.55(dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 4.96 (dt, J= 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J= 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). LC-MS RT = 4.29min, m/z = 418.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.29 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 418.2
실시예 399
Figure pat01066
(S)-5-(퓨란-3-일)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-5-(퓨란-3-일)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ14에 따라 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(51.3 mg, 0.267mmol), 및 5-(퓨란-3-일)-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(83.0 mg, 0.267mmol)으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 3.3 mg, 3.0%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.23(s, 1H), 9.07(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 4.99 (dt, J= 11.8, 7.9 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS RT = 4.93min, m/z = 404.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.93 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1
실시예 400 및 401
방법 GZ_키랄_1
Figure pat01067
(S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(웰크 O-1; 156 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 45% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(32.2 mg, 28%) 및 (R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(21.2 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1, s,s, 이산화탄소와 함께 50% 메탄올 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.658 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.50(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J= 9.3, 5.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 3H). LCMS RT = 4.22min, m/z = 442.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.22 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1, s,s, 50% 메탄올 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.397 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.45(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J= 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H). LCMS RT = 4.23min, m/z = 442.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.23 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2
실시예 402 및 403
방법 GZ_키랄_2
Figure pat01068
(R)-5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(키랄셀 OX; 155 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 40% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(17.6 mg, 16%) 및 (S)-5-에틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(19.8 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.763 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.42(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J= 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (q, J= 6.9, 6.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS RT = 4.70min, m/z = 370.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.70 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 370.1
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.242 min, 98.9% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.40(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (dt, J= 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 0.90 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS RT = 4.72min, m/z = 370.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 370.1
실시예 404
방법 GZ_키랄_3
Figure pat01069
(R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(키랄팩 AD; 153 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 등용매 용리)로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(5.2 mg, 4.6%)를 백색 고체로서 수득하였다:
분석 데이터: 임의로 지정된 (R, S 배열): SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.565 min, 97.8% 순도, 95.5% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.49(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (td, J= 6.3, 3.2 Hz, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H). LCMS RT = 3.16min, m/z = 410.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.16 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.2
실시예 405
방법 GZ4
Figure pat01070
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01071
단계 1: 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
테트라하이드로퓨란(16 mL) 및 물(4 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(600 mg, 2.82 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산피나콜에스터(915 mg, 4.22 mmol), 삼칼륨 포스페이트(1793 mg, 8.45 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 이어서 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(80 mg, 0.17 mmol) 및 X-Phos 아미노바이페닐팔라듐 클로라이드 전촉매, XPhos-Pd-G2(80 mg, 0.08 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 마이크로파 바이알을 캡핑하고, 85℃로 45분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 이소프로필 아세테이트로 마쇄하고, 고체를 여과하여, 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(502 mg, 83%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Hz, 2H). LCMS RT = 1.08min, m/z = 217.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 217.2.
Figure pat01072
단계 2: 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
에탄올(15 mL) 중의 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(870 mg, 4.02 mmol)의 용액에 아세트산(15 mL)을 가하고, 이어서 백금(iv) 옥사이드(45 mg, 0.20 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(755 mg, 86%)을 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.15min, m/z = 219.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.15 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 219.1
Figure pat01073
단계 3: 2-요오도-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(45 mL) 중의 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(750 mg, 3.44 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(2.51 g, 13.2 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 칼륨 요오다이드(1.88 g, 11.34 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(595 mg, 8.62 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x100) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% iPrOAc)로 정제하여, 2-요오도-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(645 mg, 57%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.76min, m/z = 330.0(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 330.0.
Figure pat01074
단계 4: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
팔라듐(II) 아세테이트(13.6 mg, 0.061 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(52.7 mg, 0.091 mmol), 2-요오도-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(200 mg, 0.607 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(125.5 mg, 0.668 mmol)을 나선형 캡이 있는 바이알에 넣었다. 이어서, 상기 반응 바이알을 통해 질소를 15분 동안 퍼지하였다. 고체를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.55 mL, 3.95 mmol)을 가했다. 이 반응 플라스크를 일산화탄소 풍선으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 바이알에 일산화탄소 풍선을 달고, 80℃의 가열 블록 내에 두고, 16시간 동안 교반하였다. 조질 잔사를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(230 mg, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 4.91 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (tt, J= 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (td, J= 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H). LCMS RT = 4.37min, m/z = 422.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.37 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 422.1.
실시예 406
방법 GZ11
Figure pat01075
(S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01076
단계 1: 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
다이옥산(12 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(700 mg, 3.29 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 빙욕으로 냉각시키고, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판 니켈(II) 클로라이드(178 mg, 0.329 mmol)를 질소 하에 가하고, 이어서 다이이소프로필 아연(톨루엔 중 1M 용액)을 시린지를 통해 10분에 걸쳐 가했다. 빙욕을 제거하고, 95℃까지 밤새도록 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로필 알코올에 붓고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 포화된 암모늄 클로라이드(50 mL)로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(424 mg, 73%)을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS RT = 0.90min, m/z = 177.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.90 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 177.2.
Figure pat01077
단계 2: 2-요오도-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(40 mL) 중의 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(800 mg, 4.54 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(3.32 g, 17.43 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 칼륨 요오다이드(2.49 g, 14.98 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(786 mg, 11.40 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x100 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% iPrOAc)로 정제하여, 2-요오도-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(534 mg, 41%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.38min, m/z = 288.0(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.38 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 288.0.
Figure pat01078
단계 3: (S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
팔라듐(II) 아세테이트(16 mg, 0.069 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(61 mg, 0.104 mmol), 2-요오도-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(200 mg, 0.697 mmol), (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온(147 mg, 0.766 mmol)을 나선형 캡이 있는 바이알에 넣었다. 이어서, 상기 반응 바이알을 통해 질소를 15분 동안 퍼지하였다. 고체를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.63 mL, 4.53 mmol)을 가했다. 이 반응 플라스크를 일산화탄소 풍선으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 바이알에 일산화탄소 풍선을 달고, 80℃의 가열 블록 내에 두고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 황갈색 고체로서 수득하였으며(152.8 mg, 58.0%), 이는, 1H NMR에 의해 64% 순도로 확인되었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.79(d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.76 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.38 (dd, J= 6.9, 0.9 Hz, 6H). LC-MS RT = 5.13min, m/z = 380.1(M+H)+. LC-MS RT = 5.13min, m/z = 380.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.13 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.1
실시예 407 및 411
Figure pat01079
(R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(키랄팩 AD; 153 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 등용매 용리)로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(5.0 mg, 8.25%)를 백색 고체로서 수득하고, (S)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(5.0 mg, 8.25%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.600 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J= 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J= 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J= 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J= 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). LCMS RT = 3.91min, m/z = 422.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.91 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 422.1
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.978min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J= 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J= 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J= 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J= 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). LCMS RT = 3.89min, m/z = 422.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.89 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 422.1
실시예 408
Figure pat01080
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 SFC(웰크 O-1, s,s, 이산화탄소와 함께 50% 메탄올 등용매 용리)로 정제하여, 최종 생성물(58.7 mg, 18.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.37(dd, J= 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J= 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J= 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (dh, J= 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J= 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H). LC-MS RT = 4.20min, m/z = 426.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.20 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.2
실시예 409 및 410
Figure pat01081
(R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(웰코-1; 154 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 50% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(41.9 mg, 13.0%) 및 (S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(58.7mg, 18.3%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1, s,s, 이산화탄소와 함께 50% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.852 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.37(dd, J= 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J= 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J= 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (dh, J= 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J= 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H). LCMS RT = 4.18min, m/z = 426.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.18 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.2
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1, s,s, 이산화탄소와 함께 50% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.165 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.37(dd, J= 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J= 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J= 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (dh, J= 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J= 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H). LCMS RT = 4.20min, m/z = 426.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.20 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.2
실시예 412
방법 GZ5
Figure pat01082
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01083
단계 1: 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
다이옥산(40 mL) 중의 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(960 mg, 5.92 mmol)의 용액에 에톡시카보닐 이소티오시아네이트(0.77 mL, 6.52 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 정제 없이 에틸 N-[[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바모티오일]카바메이트로서 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(8 mL) 및 EtOH(8 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(960 mg, 5.92 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.77 mL, 6.52 mmol)의 용액에 MeOH(8 mL) 및 EtOH(8 mL) 중의 조질 에틸 N-[[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바모티오일]카바메이트의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 60℃로 18시간 동안 가열하였다 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 이소프로필 아세테이트로 마쇄하고, 고체를 여과하여, 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(1066 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.24min, m/z = 203.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.24 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 203.1.
Figure pat01084
단계 2: 2-요오도-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(45 mL) 중의 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(1066 mg, 5.06 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(3.70 g, 19.44 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 칼륨 요오다이드(2.77 g, 16.71 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(877 mg, 12.71 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% iPrOAc)로 정제하여, 2-요오도-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(929 mg, 58.6%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.93min, m/z = 313.9(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.93 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 313.9.
Figure pat01085
단계 3: 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
이지 맥스(Easy Max) 오토클래이브 내에서, MeOH(15 mL) 중의 2-요오도-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(250 mg, 0.798 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(60 mg, 0.08 mmol), 및 트라이메틸아민(1.11 mL, 7.98 mmol)을 가했다. 상기 오토클래이브를 밀봉하고, CO로 2회 퍼지하고, 120 psi로 가압하였다. 이 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 80℃로 15시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(179 mg, 91.4%)를 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.10min, m/z = 246.0(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.10 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 246.0.
Figure pat01086
단계 4: 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 메탄올(1mL) 중의 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(64 mg, 0.261 mmol)의 용액에 물(1 mL, 1.0 mmol) 중의 리튬 하이드록사이드(1 mol/L)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(2 mL)로 희석하고, 이어서 1N 염산을 가하여 pH를 1로 조절하였다. 이 용액을 이소프로필 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(60 mg, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.88min, m/z = 232.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.88 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 232.2.
Figure pat01087
단계 5: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 중의 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온(93 mg, 0.409 mmol) 및 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(63 mg, 0.272 mmol)의 용액에 HATU(120.9 mg, 0.327 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.14 mL, 0.818 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 직접 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(65.5 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.88(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dddd, J= 21.7, 14.5, 7.4, 2.0 Hz, 3H), 4.92 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LC-MS RT = 4.90min, m/z = 406.0(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.90 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.0
실시예 413 내지 416
Figure pat01088
(R)-5-이소프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드,
(S)-5-이소프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드,
(S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드, 및
(R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
64% (S)-5-이소프로필-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 36% (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드의 혼합물을 방법 GZ2에 따라 환원시켰다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 ID; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 하기 4개의 이성질체(구조 이성질체는 1H NMR에 기초하여 지정됨; 부분입체 이성질체는 임의로 지정됨)를 수득하였다:
백색 고체로서 (R)-5-이소프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(26 mg, 23%),
백색 고체로서 (S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(16.1 mg, 14%),
백색 고체로서 (S)-5-이소프로필-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(22.6 mg, 19.8%), 및
백색 고체로서 (R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(12.7 mg, 10.5%).
제 1 용리 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.655 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J= 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J= 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J= 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J= 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). LCMS RT = 5.026min, m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.026 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2
제 2 용리 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.823 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS RT = 5.12min, m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.12 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2
제 3 용리 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.391 min, 98.8% 순도, 97.7% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J= 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J= 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J= 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J= 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). LCMS RT = 5.03min, m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.03 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2
제 4 용리 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.475 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS RT = 5.14min, m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.14 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2
실시예 417
Figure pat01089
(S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ5에 따라 (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 및 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 123 mg, 78.0%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.12(s, 1H), 8.88(d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.25 (ddd, J= 10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (dt, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dt, J= 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 10.2, 7.1 Hz, 1H). LC-MS RT = 4.72min, m/z = 428(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 428
실시예 418
Figure pat01090
(S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ5에 따라 (S)-3-아미노-7,9-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온, 및 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 80.9 mg, 51.7%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.02(s, 1H), 8.72(d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.29 (ddd, J= 10.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.43 (dt, J= 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H). LC-MS RT = 4.69min, m/z = 426(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.69 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426
실시예 419
Figure pat01091
(S)-N-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-N-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ5에 따라 (S)-3-아미노-6-플루오로-8-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 및 5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 86.2 mg, 55%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.06(s, 1H), 8.86(d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.00 (dd, J= 10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.94 (dt, J= 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 10.2, 7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). LC-MS RT = 4.98min, m/z = 424.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.98 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.1
실시예 420
방법 GZ12
Figure pat01092
(S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01093
단계 1: 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
다이옥산(12 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(700 mg, 3.29 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 빙욕으로 냉각시키고, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판 니켈(II) 클로라이드(178 mg, 0.329 mmol)를 질소 하에 가하고, 이어서 다이이소프로필 아연(톨루엔 중 1M 용액)을 시린지를 통해 10분에 걸쳐 가했다. 빙욕을 제거하고, 95℃까지 밤새도록 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이소프로필 알코올에 붓고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 포화된 암모늄 클로라이드(50 mL)로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(424 mg, 73%)을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.90min, m/z = 177.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.90 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 177.2.
Figure pat01094
단계 2: 2-요오도-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(40 mL) 중의 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(800 mg, 4.54 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(3.32 g, 17.43 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 칼륨 요오다이드(2.49 g, 14.98 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(786 mg, 11.40 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x100 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 2-요오도-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(534 mg, 41%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.38min, m/z = 288.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.38 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 288.0.
Figure pat01095
단계 3: 메틸 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
이지 맥스 오토클래이브 내에서, MeOH(20 mL) 중의 2-요오도-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1000 mg, 3.48 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(260 mg, 0.348 mmol), 트라이메틸아민(4.85 mL, 34.83 mmol)을 가했다. 상기 오토클래이브를 밀봉하고, CO로 2회 퍼지하고, 120 psi로 가압하였다. 이 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 80℃로 15시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, 메틸 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(710 mg, 93%)를 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.14min, m/z = 220.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.14 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 220.1.
Figure pat01096
단계 4: 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(20 mL) 및 메탄올(7 mL) 중의 메틸 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(806 mg, 3.68 mmol)의 용액에 물(7 mL, 7.0 mmol) 중의 리튬 하이드록사이드(1 mol/L)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(2 mL)로 희석하고, 이어서 1N 염산을 가하여 pH를 1로 조절하였다. 이 용액을 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(716 mg, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.96min, m/z = 206.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.96 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 206.2.
Figure pat01097
단계 5: (S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 중의 (S)-3-아미노-7,9-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온(132 mg, 0.532 mmol) 및 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(95 mg, 0.460 mmol)의 용액에 HATU(215 mg, 0.560 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.24 mL, 1.39 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 황갈색 고체(103.7 mg, 56%)로서 64% (S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드와 36% (S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드의 혼합물을 수득하였다. 최종 화합물은 LC-MS에서 단일 피크로 관찰되었으며, 1H NMR에 의해 순도 64%를 나타내는 것으로 확인되었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.00(s, 1H), 8.63(dd, J= 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 3H), 7.29 (ddd, J= 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (ddt, J= 11.0, 8.7, 1.9 Hz, 3H), 4.43 (dt, J= 11.6, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (h, J= 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.83 (dd, J= 11.1, 5.5 Hz, 2H), 2.30 (ddt, J= 12.4, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H). LC-MS RT = 4.92min, m/z = 400.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.92 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 400.1
실시예 421
방법 GZ15
Figure pat01098
(S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01099
단계 1: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
테트라하이드로퓨란(16 mL) 및 물(4 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(500 mg, 2.347 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(977 mg, 4.694 mmol), 삼칼륨 포스페이트(1541 mg, 7.041 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 이어서 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(67 mg, 0.141 mmol) 및 X-Phos 아미노바이페닐팔라듐 클로라이드 전촉매, XPhos-Pd-G2(63 mg, 0.071 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 마이크로파 바이알을 캡핑하고, 85℃로 45분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 이소프로필 아세테이트로 마쇄하고, 고체를 여과하여, 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(385 mg, 76.7%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.10min, m/z = 215.0(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.10 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 215.0.
Figure pat01100
단계 2: 2-요오도-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(30 mL) 중의 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(1011 mg, 4.719 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(3.45 g, 18.122 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 칼륨 요오다이드(2590 mg, 15.573 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(817 mg, 11.845 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x150) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% iPrOAc)로 정제하여, 2-요오도-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(800 mg, 52%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 2.04min, m/z = 325.9(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 2.04 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 325.9.
Figure pat01101
단계 3: 메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
이지 맥스 오토클래이브 내에서, MeOH(20 mL)) 중의 2-요오도-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(800 mg, 2.461 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(184 mg, 0.246 mmol), 및 트라이메틸아민(3.43 mL, 24.607 mmol)을 가했다. 상기 오토클래이브를 밀봉하고, CO로 2회 퍼지하고, 120 psi로 가압하였다. 이 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 80℃로 15시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, 메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(574 mg, 91%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.97min, m/z = 258.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 258.1.
Figure pat01102
단계 4: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(12 mL) 및 메탄올(3mL) 중의 메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(574 mg, 2.231 mmol)의 용액에 물(4 mL, 1.0 mmol) 중의 리튬 하이드록사이드(1 mol/L)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(15 mL)로 희석하고, 이어서 1N 염산을 가하여 pH를 1로 조절하였다. 이 용액을 이소프로필 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(381 mg, 70% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.92min, m/z = 244.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.92 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 244.1.
Figure pat01103
단계 5: (S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 중의 (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온(95 mg, 0.378 mmol) 및 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(80 mg, 0.329 mmol)의 용액에 HATU(153 mg, 0.395 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.23 mL, 1.316 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 황갈색 고체로서 수득하였다(2 mg, 1.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 2H), 8.96 - 8.89 (m, 4H), 8.53 (s, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 6H), 7.26 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 9.1, 2.2 Hz, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.47 (s, 1H). LC-MS RT = 4.31min, m/z = 440.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.31 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 440.1
실시예 422
방법 GZ16
Figure pat01104
(S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01105
단계 1: 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
테트라하이드로퓨란(16 mL) 및 물(4 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(600 mg, 2.82 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산피나콜에스터(915 mg, 4.22 mmol), 삼칼륨 포스페이트(1793 mg, 8.45 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 이어서 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(80 mg, 0.17 mmol) 및 X-Phos 아미노바이페닐팔라듐 클로라이드 전촉매, XPhos-Pd-G2(80 mg, 0.08 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 마이크로파 바이알을 캡핑하고, 85℃로 45분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 이소프로필 아세테이트로 마쇄하고, 고체를 여과하여, 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(502 mg, 83%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Hz, 2H). LCMS RT = 1.08min, m/z = 217.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 217.2.
Figure pat01106
단계 2: 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
에탄올(15 mL) 중의 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(870 mg, 4.02 mmol)의 용액에 아세트산(15 mL) 및 이어서 백금(iv) 옥사이드(45 mg, 0.20 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(755 mg, 86%)을 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.15min, m/z = 219.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.15 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 219.1
Figure pat01107
단계 3: 2-요오도-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(45 mL) 중의 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(750 mg, 3.44 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(2.51 g, 13.2 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 칼륨 요오다이드(1.88 g, 11.34 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(595 mg, 8.62 mmol)의 용액을 24℃에서 가했다. 18시간 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 가했다. 생성 용액을 물(2x100) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% iPrOAc)로 정제하여, 2-요오도-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(645 mg, 57%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.76min, m/z = 330.0(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 330.0.
Figure pat01108
단계 3: 메틸 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
이지 맥스 오토클래이브 내에서, MeOH(15 mL) 중의 2-요오도-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(144 mg, 0.438 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(33 mg, 0.0438 mmol), 및 트라이메틸아민(0.61 mL, 4.375 mmol)을 가했다. 상기 오토클래이브를 밀봉하고, CO로 2회 퍼지하고, 120 psi로 가압하였다. 이 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 80℃로 15시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, 메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(79 mg, 79%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.72 (tt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H). LC-MS RT = 1.10min, m/z = 262.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.10 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 262.2.
Figure pat01109
단계 4: 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(12 mL) 및 메탄올(3mL) 중의 메틸 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(143 mg, 0.547 mmol)의 용액에 물(3 mL, 3.010 mmol) 중의 리튬 하이드록사이드(1 mol/L)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔사를 물(15 mL)로 희석하고, 이어서 1N 염산을 가하여 pH를 1로 조절하였다. 이 용액을 이소프로필 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(65 mg, 48% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.72min, m/z = 248.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 248.1.
Figure pat01110
단계 5: (S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 mL) 중의 (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온(112 mg, 0.447 mmol) 및 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(85 mg, 0.343 mmol)의 용액에 HATU(160 mg, 0.412 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.18 mL, 1.031 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(15.2 mg, 10.0%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.12(s, 1H), 8.81(d, J=7.6Hz, 1H), 7.88-7.74(m, 2H), 7.30-7.20(m, 2H), 7.06(dt, J=9.3, 2.3Hz, 1H), 4.99(dt, J=11.0, 7.3Hz, 1H), 4.71(t, J=10.7Hz, 1H), 4.59(dd, J=10.2, 7.2Hz, 1H), 4.06-3.97(m, 2H), 3.74(m, 1H), 3.58(m, 2H), 2.10-1.96(m, 2H), 1.82(m, 2H). LC-MS RT = 4.44min, m/z = 444.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.44 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 444.1
실시예 423
Figure pat01111
(S)-N-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-N-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ12에 따라 (S)-3-아미노-6-플루오로-8-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 및 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. 잔사를 SFC(이산화탄소와 함께 5-40% 메탄올 용리, 칼럼: 피리딜 아마이드 150 x 30 mm)로 정제하여, (S)-N-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 수득하였으며, 이는, 1H NMR에 의해 64% 순도를 나타내고, LC-MS에 대해 단일 피크를 나타냈다. 최종 단계 수율: 74 mg, 40%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.04(s, 1H), 8.76(dd, J=7.8, 2.6Hz, 1H), 7.86-7.70(m, 2H), 7.21(dt, J=6.9,1.8Hz, 1H), 7.00(dd, J=10.8,1.8Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 4.94(dt, J=11.2, 7.4Hz, 1H), 4.65(t, J=10.6Hz, 1H), 4.54(ddd, J=9.3, 7.4,1.6Hz, 1H), 3.77(p, J=6.9Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.39(d, J=6.9Hz, 6H). LC-MS RT = 5.21min, m/z = 398.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.21 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1
실시예 424
Figure pat01112
(S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ12에 따라 (S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 및 5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 수득하였으며, 이는, 이는, 1H NMR에 의해 64% 순도를 나타내고, LC-MS에 대해 단일 피크를 나타냈다. 최종 단계 수율: 69.8 mg, 37.6%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.12(s, 1H), 8.78(dd, J=7.6, 2.7Hz, 1H), 7.86-7.70(m, 2H), 7.30-7.17(m, 2H), 7.06(dt, J=9.4, 2.3Hz, 1H), 5.05-4.93(m, 1H), 4.71(t, J=10.7Hz, 1H), 4.59(ddd, J=10.2, 7.1,1.5Hz, 1H), 3.77(p, J=6.9Hz, 1H), 3.38-3.23(m, 1H), 1.39(d, J=6.9Hz, 6H). LC-MS RT = 5.01min, m/z = 402.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.01 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1
실시예 425 및 426
Figure pat01113
(R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 키랄 SFC(셀룰로스-1; 155 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 20% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체인 이성질체인 (R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(15 mg, 13%) 및 (S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(16.5 mg, 14.5%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(Cel-1, 이산화탄소와 함께 15% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.989 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.50(d, J=7.9Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.5,1.9Hz, 1H), 7.37-7.20(m, 3H), 5.41(h, J=6.8Hz, 1H), 4.83(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.61(dd, J=11.6, 9.8Hz, 1H), 4.42(dd, J=9.8, 7.7Hz, 1H), 3.42-3.18(m, 3H), 3.07-2.87(m, 2H), 2.39-2.15(m, 2H), 2.02-1.87(m, 2H). LCMS RT = 4.760min, m/z = 410.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.760 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.1
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(Cel-1, 이산화탄소와 함께 15% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.372 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.50(d, J=7.9Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.5,1.9Hz, 1H), 7.37-7.20(m, 3H), 5.41(h, J=6.8Hz, 1H), 4.83(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.61(dd, J=11.6, 9.8Hz, 1H), 4.42(dd, J=9.8, 7.7Hz, 1H), 3.42-3.18(m, 3H), 3.07-2.87(m, 2H), 2.39-2.15(m, 2H), 2.02-1.87(m, 2H). LCMS RT = 4.81min, m/z = 410.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.1
실시예 427 및 428
Figure pat01114
(R)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-N-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 AD; 152 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(27.2 mg, 32%) 및 (S)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(26.6 mg, 32.5%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.624 min, 98.5% 순도, 97% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.00(s, 1H), 8.47(d, J=7.7Hz, 1H), 6.99(dd, J=10.8,1.8Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 5.41(h, J=6.8Hz, 1H), 4.85(dt, J=11.1, 7.4Hz, 1H), 4.61(t, J=10.7Hz, 1H), 4.47(dd, J=10.1, 7.2Hz, 1H), 3.07-2.87(m, 2H), 2.30(m, 5H), 1.96(h, J=6.7Hz, 2H). LCMS RT = 4.44min, m/z = 428.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.44 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 428.1
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.200 min, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.00(s, 1H), 8.47(d, J=7.7Hz, 1H), 6.99(dd, J=10.8,1.8Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 5.41(h, J=6.8Hz, 1H), 4.85(dt, J=11.1, 7.4Hz, 1H), 4.61(t, J=10.7Hz, 1H), 4.47(dd, J=10.1, 7.2Hz, 1H), 3.07-2.87(m, 2H), 2.30(m, 5H), 1.96(h, J=6.7Hz, 2H). LCMS RT = 4.50min, m/z = 428.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.50 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 428.1
실시예 429 및 430
Figure pat01115
(R)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 AD; 151 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(23.5 mg, 29.7%) 및 (S)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(20.6 mg, 26.0%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.568 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.96(s, 1H), 8.33(d, J=7.5Hz, 1H), 7.27(ddd, J=10.2,8.9, 2.8Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 5.40(h, J=6.8Hz, 1H), 4.34(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 3.06-2.71(m, 4H), 2.50-2.15(m, 4H), 1.94(m, 2H). LCMS RT = 4.16min, m/z = 430.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.16 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.1
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.873 min, 98.07% 순도, 96.14% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.96(s, 1H), 8.33(d, J=7.5Hz, 1H), 7.27(ddd, J=10.2,8.9, 2.8Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 5.40(h, J=6.8Hz, 1H), 4.34(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 3.06-2.71(m, 4H), 2.50-2.15(m, 4H), 1.94(m, 2H). LCMS RT = 4.22min, m/z = 430.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.22 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.1
실시예 431 및 432
Figure pat01116
(R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 AD; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(19.8 mg, 17.9%) 및 (S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(21.0 mg, 20.2%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.535 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.08(s, 1H), 8.50(d, J=7.6Hz, 1H), 7.23(ddd, J=10.3, 9.0, 2.9Hz, 1H), 7.03(dt, J=9.4, 2.3Hz, 1H), 5.42(h, J=6.8Hz, 1H), 4.90(dt, J=11.1, 7.3Hz, 1H), 4.67(t, J=10.7Hz, 1H), 4.53(dd, J=10.1, 7.1Hz, 1H), 3.07-2.87(m, 2H), 2.40-2.16(m, 2H), 1.96(h, J=6.6Hz, 2H). LCMS RT = 4.24min, m/z = 432.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.24 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 432.1
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.849 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.08(s, 1H), 8.50(d, J=7.6Hz, 1H), 7.23(ddd, J=10.3, 9.0, 2.9Hz, 1H), 7.03(dt, J=9.4, 2.3Hz, 1H), 5.42(h, J=6.8Hz, 1H), 4.90(dt, J=11.1, 7.3Hz, 1H), 4.67(t, J=10.7Hz, 1H), 4.53(dd, J=10.1, 7.1Hz, 1H), 3.07-2.87(m, 2H), 2.40-2.16(m, 2H), 1.96(h, J=6.6Hz, 2H). LCMS RT = 4.29min, m/z = 432.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.29 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 432.1.
실시예 433
Figure pat01117
N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ2에 따라 (S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 5-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 최종 생성물(7.3 mg, 10.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.95(s, 1H), 8.19(dd, J=7.6, 4.1Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.26(td, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.2, 2.7Hz, 1H), 5.46(t, J=5.8Hz, 1H), 4.32(dt, J=11.4, 7.8Hz, 1H), 4.08(q, J=5.3Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.17(d, J=5.3Hz, 3H), 2.92(dt, J=10.0, 5.4Hz, 2H), 2.82-2.71(m, 2H), 2.33-2.17(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.92(dd, J=20.0, 10.3Hz, 2H). LC-MS RT = 3.85min, m/z = 442.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.85 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1
실시예 434 내지 437
Figure pat01118
(R)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드,
(S)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드,
(S)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드, 및
(R)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
64% (S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드와 36% (S)-N-(7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드의 혼합물을 방법 GZ2에 따라 환원시켰다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 ID; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 하기의 4개의 이성질체(구조 이성질체는 1H NMR에 기초하여 지정됨; 부분입체 이성질체는 임의로 지정됨)를 수득하였다:
백색 고체로서 (R)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(19.6 mg, 19.8%),
백색 고체로서 (S)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(8.8 mg, 8.2%),
백색 고체로서 (S)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(19 mg, 18.6%), 및
백색 고체로서 (R)-N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(8.1 mg, 8.2%).
제 1 용리 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.719 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.95(s, 1H), 8.21(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(ddd, J=10.1,8.9, 2.8Hz, 1H), 7.19-7.10(m, 1H), 4.34(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.15(p, J=4.4Hz, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.72(dtd, J=59.4, 7.0,6.5, 4.0Hz, 5H), 2.50-2.37(m, 1H), 2.30-2.16(m, 1H), 2.10-1.96(m, 2H), 1.73(ddd, J=10.7,8.2, 5.2Hz, 2H), 0.98(d, J=7.0Hz, 3H), 0.68(d, J=6.8Hz, 3H). LCMS RT = 4.72min, m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1
제 2 용리 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.950 min, 99.6% 순도, 99.2% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.95(s, 1H), 8.20(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(ddd, J=10.1,8.9, 2.8Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 4.34(dt, J=11.5, 7.9Hz, 1H), 4.21(d, J=7.5Hz, 1H), 2.93-2.71(m, 4H), 2.50-2.36(m, 1H), 2.30-1.91(m, 4H), 1.86-1.57(m, 3H), 1.38(m, 2H), 0.93(t, J=7.3Hz, 3H). LCMS RT = 4.85min, m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.85 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1
제 3 용리 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.368 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.95(s, 1H), 8.21(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(ddd, J=10.1,8.9, 2.8Hz, 1H), 7.19-7.10(m, 1H), 4.34(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.15(p, J=4.4Hz, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.72(dtd, J=59.4, 7.0,6.5, 4.0Hz, 5H), 2.50-2.37(m, 1H), 2.30-2.16(m, 1H), 2.10-1.96(m, 2H), 1.73(ddd, J=10.7,8.2, 5.2Hz, 2H), 0.98(d, J=7.0Hz, 3H), 0.68(d, J=6.8Hz, 3H). LCMS RT = 4.78min, m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.78 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1
제 4 용리 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.439 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.95(s, 1H), 8.20(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(ddd, J=10.1,8.9, 2.8Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 4.34(dt, J=11.5, 7.9Hz, 1H), 4.21(d, J=7.5Hz, 1H), 2.93-2.71(m, 4H), 2.50-2.36(m, 1H), 2.30-1.91(m, 4H), 1.86-1.57(m, 3H), 1.38(m, 2H), 0.93(t, J=7.3Hz, 3H). LCMS RT = 4.88min, m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.88 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1
실시예 438 내지 441
Figure pat01119
(R)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드,
(S)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드,
(S)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드, 및
(R)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
64% (S)-N-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드와 36% (S)-N-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드의 혼합물을 방법 GZ2에 따라 환원시켰다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 ID; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 하기의 4개의 이성질체(구조 이성질체는 1H NMR에 기초하여 지정됨; 부분입체 이성질체는 임의로 지정됨)를 수득하였다:
백색 고체로서 (R)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(3.5 mg, 5.0%),
백색 고체로서 (S)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1.6 mg, 2.1%),
백색 고체로서 (S)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(4.1 mg, 5.8%), 및
백색 고체로서 (R)-N-((S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1.8 mg, 2.4%).
제 1 용리 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.874 min, 99.3% 순도, 98.5% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.00(s, 1H), 8.35(d, J=7.8Hz, 1H), 7.03-6.94(m, 1H), 6.89(s, 1H), 4.84(dt, J=11.1, 7.5Hz, 1H), 4.59(t, J=10.7Hz, 1H), 4.46(dd, J=10.1, 7.3Hz, 1H), 4.16(dt, J=8.6, 4.6Hz, 1H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.79(ddd, J=17.7, 9.9, 5.3Hz, 1H), 2.72-2.59(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.73(ddd, J=10.8,8.5, 5.7Hz, 2H), 0.98(d, J=7.0Hz, 3H), 0.69(d, J=6.8Hz, 3H). LCMS RT = 4.94min, m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.94 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1
제 2 용리 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.019 min, 94.3% 순도, 88.6% ee: LCMS RT = 5.05min, m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.05 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1
제 3 용리 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.220 min, 98.3% 순도, 96.6% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.00(s, 1H), 8.35(d, J=7.8Hz, 1H), 7.03-6.94(m, 1H), 6.89(s, 1H), 4.84(dt, J=11.1, 7.5Hz, 1H), 4.59(t, J=10.7Hz, 1H), 4.46(dd, J=10.1, 7.3Hz, 1H), 4.16(dt, J=8.6, 4.6Hz, 1H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.79(ddd, J=17.7, 9.9, 5.3Hz, 1H), 2.72-2.59(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.73(ddd, J=10.8,8.5, 5.7Hz, 2H), 0.98(d, J=7.0Hz, 3H), 0.69(d, J=6.8Hz, 3H). LCMS RT = 4.91min, m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.91 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1
제 4 용리 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.513 min, 95.8% 순도, 91.6% ee: LCMS RT = 5.08min, m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1.
실시예 442
Figure pat01120
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
방법 GZ5의 단계 1에서 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 3-페닐피라진-2-아민을 사용하여 단계들을 수행하였다. (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드를 방법 GZ5에 따라 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 및 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 35.5 mg, 22.9%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.15-9.03(m, 2H), 8.84-8.75(m, 2H), 8.47(d, J=4.5Hz, 1H), 7.70-7.58(m, 3H), 7.55(dd, J=7.6,1.9Hz, 1H), 7.40-7.23(m, 3H), 4.98(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.73(dd, J=11.6, 9.8Hz, 1H), 4.51(dd, J=9.8, 7.7Hz, 1H), 3.35(s, 3H). LC-MS RT = 5.04min, m/z = 415.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.04 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 415.1
실시예 443
방법 GZ7
Figure pat01121
1-벤질-N-(4-메틸-2-(모폴리노메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01122
단계 1: 1-벤질-N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 Z(욱시(Wuxi))에 따라 5-브로모-1H-피라졸-3-아민 및 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.62-8.57(m, 1H), 7.39-7.30(m, 5H), 6.57(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.39-4.31(m, 2H), 4.26-4.19(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.44-2.36(m, 1H). LCMS RT = 1.23min, m/z = 444.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.23 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 444.0.
실시예 444 내지 447
Figure pat01123
(R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드,
(S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드,
(R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드, 및
(S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
64% (S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드와 36% (S)-N-(6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드의 혼합물을 방법 GZ2에 따라 환원시켰다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 ID; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 하기의 4개의 이성질체(구조 이성질체는 1H NMR에 기초하여 지정됨; 부분입체 이성질체는 임의로 지정됨)를 수득하였다:
백색 고체로서 (R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(3 mg, 4.3%),
백색 고체로서 (S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1.1 mg, 1.7%),
백색 고체로서 (R)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1.4 mg, 2.1%), 및
백색 고체로서 (S)-N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(3.6 mg, 5.5%).
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1, s,s, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.626 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.07(s, 1H), 8.38(d, J=7.7Hz, 1H), 7.23(ddd, J=10.4, 9.0, 2.9Hz, 1H), 7.03(dt, J=9.4, 2.2Hz, 1H), 4.90(dt, J=11.1, 7.4Hz, 1H), 4.65(t, J=10.7Hz, 1H), 4.52(dd, J=10.2, 7.1Hz, 1H), 4.17(dt, J=8.8, 4.6Hz, 1H), 2.90(d, J=16.6Hz, 1H), 2.79(td, J=12.3, 10.8, 5.0Hz, 1H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.84-1.65(m, 2H), 0.98(d, J=7.1Hz, 3H), 0.69(d, J=6.8Hz, 3H). LCMS RT = 4.58min, m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.58 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1, s,s, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.675 min, 100% 순도, 100% ee:). LCMS RT = 4.68min, m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.68 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1
제 3 용리 부분입체 이성질체 (임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1, s,s, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.918 min, 93.4% 순도, 86.8% ee: ). LCMS RT = 4.68min, m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.68 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1
제 4 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(웰크 O-1, s,s, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.975 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.07(s, 1H), 8.38(d, J=7.7Hz, 1H), 7.23(ddd, J=10.4, 9.0, 2.9Hz, 1H), 7.03(dt, J=9.4, 2.2Hz, 1H), 4.90(dt, J=11.1, 7.4Hz, 1H), 4.65(t, J=10.7Hz, 1H), 4.52(dd, J=10.2, 7.1Hz, 1H), 4.17(dt, J=8.8, 4.6Hz, 1H), 2.90(d, J=16.6Hz, 1H), 2.79(td, J=12.3, 10.8, 5.0Hz, 1H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.84-1.65(m, 2H), 0.98(d, J=7.1Hz, 3H), 0.69(d, J=6.8Hz, 3H). LCMS RT = 4.60min, m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.60 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1
실시예 448
방법 GZ8
Figure pat01124
1-벤질-N-(2-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01125
단계 1: 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GZ7의 단계 1 내지 단계 3에 따라 5-브로모-1H-피라졸-3-아민 및 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산으로부터 제조하였다. LCMS RT = 1.08min[2min 방법], m/z = 394 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.0.
단계 2: 1-벤질-N-(2-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
다이클로로에탄(1 mL) 중의 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(40 mg, 0.102 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.04 mL, 0.305 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 0.102 mmol)를 한꺼번에 가하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(88 mg, 0.408 mmol)를 가하고, 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을, 포화된 수성 NaHCO3 용액(10mL)을 가하여 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 이를 이소프로필 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 다이클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여, 1-벤질-N-(2-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(69 mg, 72% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.52(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd, J= 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J= 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q, J= 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H). LC-MS RT = 2.88min, m/z = 485.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.88 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 485.2
실시예 449
Figure pat01126
상기 화합물을 방법 GZ8에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.51(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd, J= 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H). m/z = 465.2 (M+H)+.
실시예 450
방법 GZ8
Figure pat01127
1-벤질-N-(2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 GZ8에 따라 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드로부터 제조하여, 최종 생성물(49 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.52(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (ddd, J= 14.4, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 6H), 2.58 (tt, J= 13.5, 8.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS RT = 2.58min, m/z = 453.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.58 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 453.2
실시예 451
Figure pat01128
1-벤질-N-(2-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(2-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 GZ8에 따라 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드로부터 제조하여, 최종 생성물(36 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.51(d, J=7.8Hz, 1H), 7.42-7.23(m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.29(ddd, J=15.8,8.1, 2.4Hz, 2H), 4.13(ddd, J=14.5,12.6,6.6Hz, 1H), 3.94(p, J=5.8Hz, 1H), 3.48(dt, J=21.7,13.2Hz, 4H), 3.22(s, 3H), 3.14(s, 3H), 2.92-2.81(m, 2H), 2.57(ddd, J=12.7,8.0, 4.9Hz, 1H), 2.41-2.28(m, 1H). LC-MS RT = 2.66min, m/z = 465.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.66 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 465.2
실시예 452
방법 GZ6
Figure pat01129
단계 1: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
방법 GZ5의 단계 1에서 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 3-페닐피라진-2-아민을 사용하여 단계들을 수행하였다. (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드를 방법 GZ5에 따라 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 및 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산으로부터 제조하였다. 대신, 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 35.5 mg, 22.9%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.15-9.03(m, 2H), 8.84-8.75(m, 2H), 8.47(d, J=4.5Hz, 1H), 7.70-7.58(m, 3H), 7.55(dd, J=7.6,1.9Hz, 1H), 7.40-7.23(m, 3H), 4.98(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.73(dd, J=11.6, 9.8Hz, 1H), 4.51(dd, J=9.8, 7.7Hz, 1H), 3.35(s, 3H). LC-MS RT = 5.04min, m/z = 415.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.04 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 415.1
Figure pat01130
단계 2: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(20 mL) 및 메탄올(20 mL) 중의 (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드(368 mg, 0.88 mmol)의 용액에 백금(iv) 옥사이드(20.2 mg, 0.088 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중 0% 내지 15% 메탄올)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드(216 mg, 52% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J= 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J= 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LC-MS RT = 3.26min, m/z = 419.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.26 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 419.1
Figure pat01131
단계 2: 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-비닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(80 mL) 및 물(20 mL) 중의 1-벤질-N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(3860 mg, 8.69 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(2450 mg, 17.38 mmol, 2.0 당량) 및 세슘 플루오라이드(3959 mg, 26.06 mmol, 3.0 당량)를 가했다. 이어서, 이 혼합물을 질소 스트림으로 30분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(647.5 mg, 0.8688 mmol, 0.10 당량)을 가했다. 이 용기를 캡핑하고, 이 반응 혼합물을 70℃로 4일 동안 가열하였다. 이후, 이 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL) 및 물(150 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-비닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(1070 mg, 32% 수율)를 진갈색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.17min[2min 방법], m/z = 392 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.17 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.0.
Figure pat01132
단계 3: 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
-78℃로 냉각된 메탄올(20 mL) 중의 1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-비닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(1070 mg, 2.73 mmol, 1.0 당량)의 용액을 통해 오존을 45분 동안 버블링시켰다. 이 반응물을 다이메틸설파이드(1.01 mL, 849 mg, 13.7 mmol, 5.0 당량)로 켄칭하고, 실온으로 가온했다. 이 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(600 mg, 56% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.08min[2min 방법], m/z = 394 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.0.
Figure pat01133
단계 4: 1-벤질-N-(4-메틸-2-(모폴리노메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
다이클로로에탄(1 mL) 중의 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 0.102 mmol) 및 모폴린(0.026 mL, 0.305 mmol)의 용액에 아세트산 (0.01 mL, 0.203 mmol)을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(65 mg, 0.305 mmol)를 가하고, 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을, 포화된 수성 NaHCO3 용액(10mL)을 가하여 염기성화시키고, 20분 동안 교반하였다. 이를 이소프로필 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중 0% 내지 15% 메탄올)로 정제하여, 1-벤질-N-(4-메틸-2-(모폴리노메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 85% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.51(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd, J= 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H). LC-MS RT = 2.56min, m/z = 465.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.56 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 465.2
실시예 453
Figure pat01134
(S)-5-벤질-N-(1-메틸-9,9-다이옥사이도-2-옥소-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로-8H-티에노[3',4':3,4]피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 AA
(10.5 mg, 키랄 분리 단계에 대해 38% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); LCMS RT = 3.40 min; m/z = 456.1 [M+H]+.
키랄 SFC 분리 조건: 이산화탄소 중 20% 메탄올(0.1% 암모늄 하이드록사이드 함유) ; 키랄팩 OJ (250 x 21.2 mm); 70 mL/min; 40℃.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.40 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 456.1.
실시예 454
Figure pat01135
1-벤질-N-(2-사이클로부틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(68 mg, 73% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); LCMS RT = 4.58 min; m/z = 420.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.58 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2.
실시예 455
Figure pat01136
1-벤질-N-(2-이소프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(52 mg, 55% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept, J= 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.9 Hz, 6H); LCMS RT = 4.08 min; m/z = 408.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.08 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 408.2.
실시예 456
Figure pat01137
1-벤질-N-(2-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(65 mg, 69% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.04 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 1.06 - 0.89 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 2H), 0.24 - 0.10 (m, 2H); LCMS RT = 4.51 min; m/z = 420.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.51 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2
실시예 457
Figure pat01138
(S)-1-벤질-N-(2-사이클로부틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(68 mg, 73% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); LCMS RT = 4.60 min; m/z = 420.2 [M+H]+.
키랄 SFC 분리 조건: 이산화탄소 중 40% 메탄올(0.1% 암모늄 하이드록사이드 함유); 셀룰로스-1 (150 x 21.2 mm); 70 mL/min; 40℃.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.60 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2.
실시예 458
Figure pat01139
(S)-1-벤질-N-(2-이소프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(18 mg, 키랄 SFC 분리 단계에 대해 72% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 1.21 (dd, J= 6.9, 4.4 Hz, 6H); LCMS RT = 4.45 min; m/z = 408.2 [M+H]+.
키랄 SFC 분리 조건: 이산화탄소 중 35% 메탄올; 셀룰로스-1 (150 x 21.2 mm); 70 mL/min; 40℃.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.45 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 408.2
실시예 459
Figure pat01140
(S)-1-벤질-N-(2-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(27.8 mg)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.12 (m, 2H); LCMS RT = 4.53 min; m/z = 420.2 [M+H]+.
키랄 SFC 분리 조건: 이산화탄소 중 35% 메탄올; 셀룰로스-1 (150 x 21.2 mm); 70 mL/min; 40℃.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.53 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2
실시예 460
Figure pat01141
1-벤질-N-(2-에틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(10.8 mg, 10% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H); LCMS RT = 4.14 min; m/z = 394.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.14 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.2
실시예 461
Figure pat01142
1-벤질-N-(2-이소프로폭시-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(84 mg, 73% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.68 (헵타, J= 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dt, J= 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 6.1 Hz, 3H); LCMS RT = 4.44 min; m/z = 424.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.44 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2
실시예 462
Figure pat01143
(S)-1-벤질-5-메틸-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 B
(57 mg, 56% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H); LCMS RT = 3.78 min; m/z = 380.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.78 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2
실시예 463
Figure pat01144
N-(2-에틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(159 mg, 61% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.15 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H); LCMS RT = 4.27 min; m/z = 412.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.27 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.2
실시예 464
Figure pat01145
(S)-N-(2-에틸-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 Z
(78 mg, 키랄 분리 단계에서 97% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
실시예 465
Figure pat01146
(R)-5-(2-플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
(10.8 mg, 14% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 -7.20 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H).
실시예 466
Figure pat01147
(S)-5-(2-플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
(11.1 mg, 14% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H).
실시예 467
Figure pat01148
(S)-5-(2-플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
(10.8 mg, 14% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H).
실시예 468
Figure pat01149
(R)-5-(2-플루오로페닐)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
(8.8 mg, 11% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H).
실시예 469
WX 방법 135
Figure pat01150
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pat01151
단계 1: 1-(6-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 6-브로모니코틴알데하이드(3.0 g, 16.13 mmol)의 용액에 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(467 mg, 3.28 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.27 ml, 0.27 mmol)를 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 25℃로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(6-브로모-3-피리딜)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올(3.8 g, 92%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (q, J= 6.8 Hz, 1H).
Figure pat01152
단계 2: 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피콜린아마이드
1-메틸-2-피롤리디논(50 mL) 중의 1-(6-브로모-3-피리딜)-2,2,2-트라이플루오로에탄올(3.8 g, 14.84 mmol) 및 구리(I) 시아나이드(2.66 g, 29.69 mmol)의 혼합물을 130℃로 10시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 10% 암모늄 하이드록사이드(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)피리딘-2-카복스아마이드(2 g, 61%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.98 min; m/z = 221.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 - 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.98/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 221.0.
Figure pat01153
단계 3:
1-(6-카바모일피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(50 mL) 중의 5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)피리딘-2-카복스아마이드(2.0 g, 9.08 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.84 g, 18.17 mmol), p-톨루엔설포닐클로라이드(2.60 g, 13.63 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(222 mg, 1.82 mmol)을 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, [1-(6-카바모일-3-피리딜)-2,2,2-트라이플루오로-에틸] 4-메틸벤젠설포네이트(1.8 g, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.72 min; m/z = 374.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 374.9.
Figure pat01154
단계 4: 1-(6-시아노피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 [1-(6-카바모일-3-피리딜)-2,2,2-트라이플루오로-에틸] 4-메틸벤젠설포네이트(1.8 g, 4.81 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(1.46 g, 14.43 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(1.52 g, 7.21 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 33% 에틸 아세테이트)로 정제하여, [1-(6-시아노-3-피리딜)-2,2,2-트라이플루오로-에틸] 4-메틸벤젠설포네이트(1.5 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 7.92-7.90(m, 1H), 7.74-7.70(m, 3H), 7.34-7.32(m, 1H), 5.75(q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
Figure pat01155
단계 5: 3급-부틸((5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-2-일)메틸)카바메이트
메탄올(100mL) 중의 [1-(6-시아노-3-피리딜)-2,2,2-트라이플루오로-에틸] 4-메틸벤젠설포네이트(1.30 g, 3.65mmol), Pd/C(10%, 389 mg, 0.37mmol) 및 염산(36%, 1.11 g, 10.95mmol)의 혼합물을 24시간 동안 수소화시켰다(50 psi). 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을, 2N 수산화 나트륨(1 mL)을 가하여 pH 10으로 조절하고, 이어서 이 용액에 다이-3급-부틸다이카보네이트(1.59 g, 7.30 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 N-[[5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-피리딜]메틸]카바메이트(1.0 g, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47(s1H), 7.64(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.47 - 4.45(m, 2H), 3.40 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
Figure pat01156
단계 6: (5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(20 mL) 중의 3급-부틸 N-[[5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-피리딜]메틸]카바메이트(1.0 g, 3.44 mmol)의 용액을 염산(에틸 아세테이트 중 4N, 4.0 mL, 16.0 mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 [5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-피리딜]메탄아민 하이드로클로라이드(800 mg, 100%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01157
단계 7:
에틸 2-옥소-2-(((5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)아세테이트
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 [5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-피리딜]메탄아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.32 mmol) 및 트라이에틸아민(536 mg, 5.29 mmol)의 혼합물을 에틸 옥살릴클로라이드(271 mg, 1.99 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸 2-옥소-2-[[5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-피리딜]메틸아미노]아세테이트(400 mg, 100%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.53 min; m/z = 290.8 (M+H)+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.53 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 290.8.
Figure pat01158
단계 8: 에틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
에틸 2-옥소-2-[[5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-피리딜]메틸아미노]아세테이트(350 mg, 1.21 mmol) 및 인 옥시클로라이드(16.88 g, 110.09 mmol)의 혼합물을 110℃로 10시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(150 mg, 48%)를 갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.34(s, 1H), 7.65(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.63(m, 2H), 7.04 - 7.02(m, 1H), 4.52(q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.49 (t, J= 4.2 Hz, 2H).
Figure pat01159
단계 9: 에틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 에틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(150 mg, 0.55 mmol) 및 Pd/C(10%, 30 mg)의 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 수소화시키고(50 psi), 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.95(s, 1H), 4.84-4.79(m, 1H), 3.94-3.85(m, 4H), 3.02-2.97(m, 1H), 2.83-2.82(m, 1H), 2.38-2.09(m, 5H).
Figure pat01160
단계 10:
칼륨 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
물(1 mL) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 메틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(30 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 수산화 칼륨(12 mg, 0.23 mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 조질 칼륨 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(30 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01161
단계 11:
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 칼륨 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(30 mg, 0.10 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(24 mg, 0.13 mmol) 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(65 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0 0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40% 내지 70% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드(6.6 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.44-7.41(m, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 6.83(s, 1H), 4.95-4.90(m, 1H), 4.85-4.80(m, 1H), 4.60-4.55(m, 1H), 4.38-4.34(m, 1H), 3.85-3.83(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.01-2.96(m, 1H), 2.80-2.78(m, 1H), 2.35-2.30(m, 3H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.62-1.60(m, 1H). LCMS RT = 2.52min, m/z = 423.1(M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.52 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.1.
실시예 470
WX 방법 001
Figure pat01162
N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 탄산 칼륨(328 mg, 2.38 mmol), N-[(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(150 mg, 0.48 mmol) 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란(160 mg, 0.97 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 13-43% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(29.1 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 6.01(s, 1H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.38-4.23(m, 5H), 3.84-3.74(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.87-2.85(m, 1H), 2.27-2.25(m, 1H), 2.25-2.23(m, 1H), 1.94-1.87(m, 3H), 1.83-1.81(m, 1H), 0.95-0.92(m, 2H), 0.75-0.73(m, 2H). LC-MS RT = 0.700min, m/z = 400.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.700 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 400.1.
실시예 471
Figure pat01163
1-[(3,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 50-80% 메탄올)로 정제하여, 1-[(3,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(28 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 6.96-6.90(m, 3H), 6.10(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.2-4.27(m, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 3.29(m, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.28-2.21(m, 4H). LC-MS RT = 0.756min, m/z = 416.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.756 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.1.
실시예 472
Figure pat01164
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 0.21 mmol), 1-(브로모메틸)-2,3-다이클로로-벤젠(59 mg, 0.25 mmol) 및 탄산 칼륨(86 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 55-85% 메탄올)로 정제하여, (1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(19.4 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.22-7.20(m, 1H), 6.09(s, 1H), 5.63(s, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.29-4.27(m, 1H), 4.22-4.15(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.85-2.78(m, 1H), 2.27-2.20(m, 4H). LCMS RT = 0.791min, m/z = 448.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.791 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 448.1.
실시예 473
Figure pat01165
1-[(2,4-다이클로로페닐)메틸]-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 60-90% 메탄올)로 정제하여, 1-[(2,4-다이클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(16.7 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.41-7.30(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.57(s, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 4.20-4.17(m, 1H), 3.29(s, 3H), 2.85-2.78(m, 1H), 2.27-2.22(m, 1H), 1.91-1.86(m, 1H), 0.92-0.91(m, 2H), 0.77-0.71(m, 2H). LC-MS RT = 0.831min, m/z = 474.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.831 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 474.1.
실시예 474
Figure pat01166
N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 12-42% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(68.1 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.55-4.53(m, 1H), 4.41-4.18(m, 5H), 3.83(q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). LC-MS RT = 1.114min, m/z = 374.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.114 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 374.2.
실시예 475
Figure pat01167
N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로피란-3-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22-32% 아세토나이트릴)로 정제하고, 부분적으로 에피머화된 물질을 키랄 SFC로 추가로 정제하여, N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로피란-3-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1(체류 시간 = 1.699 min) 및 피크 2(체류 시간 = 1.883 min))(21.2 mg, 52%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.48(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.53-4.51(m, 1H), 4.31-4.19(m, 4H), 3.76-3.74(m, 2H), 3.48-3.46(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.31-3.25(m, 1H), 2.85-2.83(m, 1H), 2.28-2.22(m, 5H), 1.73-1.70(m, 2H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.34-1.31(m, 1H). LC-MS RT = 1.176min, m/z = 388.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.176 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 388.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 50×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B. 유속: 2.8mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 476
Figure pat01168
N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(10 mg, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.41(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.54-4.40(m, 1H), 4.37-4.17(m, 4H), 3.96-3.87(m, 1H), 3.76-3.67(m, 1H), 3.38-3.31(m, 4H), 2.93-2.78(m, 1H), 2.26(s, 4H), 1.86(s, 1H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.61-1.46(m, 3H), 1.34-1.20(m, 1H) LC-MS RT = 1.298min, m/z = 388.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.298 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 388.2.
실시예 477
Figure pat01169
N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(38 mg, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.43(s, 1H), 6.03(s, 1H), 4.55-4.53(m, 1H), 4.37-4.13(m, 4H), 3.93-3.82(m, 1H), 3.79-3.67(m, 1H), 3.44-3.36(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.31-2.23(m, 1H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.71-1.68(m, 1H), 1.63-1.48(m, 3H), 1.39-1.21(m, 1H), 0.97-0.94(m, 2H), 0.84-0.68(m, 2H). LC-MS RT = 1.458min, m/z = 414.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.458 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.2.
실시예 478
Figure pat01170
N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로피란-3-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로피란-3-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(27.4 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48(s, 1H), 6.00(s, 1H), 4.54-4.53(m, 1H), 4.30-4.20(m, 4H), 3.76-3.73(m, 2H), 3.50-3.46(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.28-3.27(m, 1H), 2.90-2.85(m, 1H), 2.26-2.21(m, 2H), 1.91-1.90(m, 1H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H), 0.94-0.92(m, 2H), 0.75-0.70(m, 2H). LC-MS RT = 1.781min, m/z = 414.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 암모늄 하이드록사이드, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.781 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.2
실시예 479
Figure pat01171
N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 42-62% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(19.1 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.54(m, 1H), 4.36-4.18(m, 4H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.82-3.71(m, 2H), 3.62-3.60(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.92-2.80(m, 2H), 2.31-2.22(m, 4H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.76-1.66(m, 1H). LC-MS RT = 1.383min, m/z = 374.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.383 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 374.2
실시예 480
Figure pat01172
N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 001과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 42-62% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(20.1 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 6.02(s, 1H), 4.56-4.54(m, 1H), 4.35-4.15(m, 4H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.82-3.71(m, 2H), 3.62-3.60(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.92-2.80(m, 2H), 2.30-2.26(m, 1H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.95-1.87(m, 1H), 1.76-1.66(m, 1H), 0.98-0.91(m, 2H), 0.78-0.71(m, 2H). LC-MS RT = 0.813min, m/z = 400.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.813 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 400.3
실시예 481
WX 방법 164
Figure pat01173
N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
Figure pat01174
단계 1: 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-온
테트라하이드로퓨란(140 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(26.73g, 189.2 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 100.0 mL, 250.0 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 2-클로로피리미딘-5-카복실산(10.0 g, 63.1 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 사이클로펜탄온(10.61 g, 126.2 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-온(2.5 g, 18%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01175
단계 2: 2-클로로스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-5-올
톨루엔(20 mL) 중의 2'-클로로스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-온(1.0 g, 4.45 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(13.4 mL, 13.35 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 2-클로로스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-5-올(800 mg, 79%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01176
단계 3: 2-클로로스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-클로로스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-5-올(800 mg, 3.53 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(4.02 g, 35.30 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(4.10 g, 35.30 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄](300 mg, 40%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01177
단계 4: 5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(10 mL) 및 물(5 mL) 중의 2-클로로스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄](300 mg, 1.42 mmol)의 용액에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(174 mg, 1.55 mmol) 및 나트륨 시아나이드(120 mg, 2.45 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴(250 mg, 87%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01178
단계 5:
메틸 5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실레이트
메탄올(3 mL) 중의 5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴(250 mg, 1.24 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 1.6 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실레이트(200 mg, 69%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01179
단계 6:
5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실산
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 메틸 5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실레이트(200 mg, 0.85 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(358 mg, 8.54 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl(3 mL)을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실산(120 mg, 64%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01180
단계 7: N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(30 mg, 0.14 mmol), 5'H-스파이로[사이클로펜탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실산(36 mg, 0.16 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(25 mg, 0.19 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 40% 내지 70% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드(19.5 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 6.97-6.87(m, 2H), 5.12-5.09(m, 3H), 4.78-4.73(m, 1H), 4.57-4.51(m, 1H), 2.14-2.00(m, 4H), 1.98-1.87(m, 4H). LCMS RT = 0.718min, m/z = 416.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.718 min, ESI+실측치 [M+H] = 416.9.
실시예 482
Figure pat01181
N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
WX 방법 164와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드(25 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.34-7.32(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 5.12(s, 2H), 5.07-5.02(m, 1H), 4.69-4.68(m, 1H), 4.46-4.43(m, 1H), 3.44(s, 3H), 2.08-2.04(m, 4H), 1.95-1.93(m, 4H). LC-MS RT = 2.21min, m/z = 395.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.21 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 395.2.
실시예 483
WX 방법 011
Figure pat01182
N-(S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1R,3S)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01183
단계 1: 1-(((1R,3R)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란/메탄올/물(5 mL, 2:2:1) 중의 메틸 1-(((1R,3R)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(140 mg, 0.53 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(112 mg, 2.66 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 1M HCl을 가하여 pH 4 내지 5로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 조질 1-(((1R,3R)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(100 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01184
단계 2: N-(S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1R,3S)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-(((1R,3R)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(31 mg, 0.12 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(25 mg, 0.19 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(36 mg, 0.19 mmol) 및 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(24 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1R,3S)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(20.5 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.51(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.40-4.22(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.96-2.83(m, 3H), 2.30-2.27(m, 6H), 2.18-2.12(m, 2H). LC-MS RT = 0.940min, m/z = 426.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.940 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.3.
실시예 484
Figure pat01185
5-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 011과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 12-42% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(10.54 mg, 9%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.28(dd, J= 5.2, 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 3H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 4H). LC-MS RT = 0.733min, m/z = 398.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.733 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1.
실시예 485
WX 방법 147
Figure pat01186
1-사이클로펜틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat01187
단계 1: 6-클로로-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(500 mg, 3.23 mmol), 탄산 칼륨(894 mg, 6.47 mmol) 및 사이클로펜틸브로마이드(506 mg, 3.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(350 mg, 47%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.064 min; m/z = 223.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.064 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 223.1.
Figure pat01188
단계 2: 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(10 mL) 중의 6-클로로-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(300 mg, 1.35 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중의 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(15 mg, 0.13 mmol) 및 나트륨 시아나이드(132 mg, 2.69 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 박막 크로마토그래피(석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(80 mg, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.064 min; m/z = 214.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.064 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 214.1.
Figure pat01189
단계 3: 메틸 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(80 mg, 0.38 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 1.5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 및 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(90 mg, 97%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.928 min; m/z = 247.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.928 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 247.1.
Figure pat01190
단계 4: 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(30 mg, 0.12 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(26 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 1N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(25 mg, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.978 min; m/z = 233.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.978 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 233.1.
Figure pat01191
단계 5: 1-사이클로펜틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(23 mg, 0.12 mmol), 1-사이클로펜틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(25 mg, 0.11 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.13 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-사이클로펜틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(26.8 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.46(s, 1H), 9.13(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1.71 (m, 2H). LCMS RT = 0.836 min; m/z = 407.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.836 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 407.1.
실시예 486
WX 방법 153
Figure pat01192
7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat01193
단계 1: 2-클로로-7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온
테트라하이드로퓨란(300 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(13.5 g, 95.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 50.0 mL, 125.0 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 2-클로로피리미딘-5-카복실산(5.0 g, 31.7 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄-2-온(4.0 g, 31.74 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(50 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온(1.0 g, 12%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01194
단계 2: 2-클로로-7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올
건조 톨루엔(15 mL) 중의 6-클로로-1-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(1.0 g, 3.75 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(7.5 mL, 7.50 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 -70℃에서 가했다. 생성 용액을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올(450 mg, 45%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01195
단계 3: 2-클로로-7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘
다이클로로메탄(25 mL) 중의 2-클로로-7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올(450 mg, 1.68 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.91 g, 16.75 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 교반하고, 트라이에틸실란(974 mg, 8.38 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액(20 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘(350 mg, 83%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01196
단계 4: 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(6 mL) 및 물(3 mL) 중의 2-클로로-7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘(350 mg, 1.39 mmol)의 용액에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(155 mg, 1.39 mmol) 및 나트륨 시아나이드(160 mg, 3.26 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(130 mg, 39%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01197
단계 5: 메틸 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d] 피리미딘-2-카보나이트릴(130 mg, 0.53 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 5 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(120 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01198
단계 6: 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d] 피리미딘-2-카복실레이트(120 mg, 0.43 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(182 mg, 4.34 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 수성 상을 1N HCl을 가하여 pH 5로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산(90 mg, 79%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01199
단계 7: 7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(20 mg, 0.10 mmol), 7-메틸-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산(27 mg, 0.10 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(14 mg, 0.10 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(20 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 28% 내지 58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(19.4 mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.88(s, 1H), 7.45-7.24(m, 4H), 5.25-5.21(m, 2H), 5.08-5.02(m, 1H), 4.69-4.65(m, 1H), 4.48-4.43(m, 1H), 3.43(s, 3H), 2.97-2.85(m, 2H), 1.57(s, 3H). LCMS RT = 0.806min, m/z = 437.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.806 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 437.1.
실시예 487
Figure pat01200
7-메틸-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
WX 방법 153과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 25% 내지 55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-메틸-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-7-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(22.2 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.31-4.22(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.01-2.83(m, 3H), 2.28-2.24(m, 6H), 2.01-1.98(m, 2H). LCMS RT = 0.682min, m/z = 439.2[M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.682 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 439.2.
실시예 488
WX 방법 176
Figure pat01201
4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01202
단계 1: 2-(2-클로로피리딘-4-일)부탄-2-올
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 4-브로모-2-클로로피리딘(5.0 g, 26.0 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 13.5 mL, 33.8 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 메틸에틸케톤(2.81 g, 39.0 mmol)을 적가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 15시간에 걸쳐 가온하고, 포화된 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-클로로피리딘-4-일)부탄-2-올(500 mg, 10%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.584 min; m/z = 185.8 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.584 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 185.8.
Figure pat01203
단계 2: 메틸 4-(2-하이드록시부탄-2-일)피콜리네이트
메탄올(50 mL) 중의 2-(2-클로로피리딘-4-일)부탄-2-올(200 mg, 1.1 mmol), 트라이에틸아민(327 mg, 3.2 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드)(79 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 CO(35psi) 하에 가열하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 4-(2-하이드록시부탄-2-일)피콜리네이트(100 mg, 44%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat01204
단계 3: 4-(2-하이드록시부탄-2-일)피콜린산
에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 4-(2-하이드록시부탄-2-일)피콜리네이트(100 mg, 0.48 mmol) 및 수산화 칼륨(54 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 물(10 mL)로 희석하였다. 이 용액을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 4-(2-하이드록시부탄-2-일)피콜린산(80 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01205
단계 4: 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(51 mg, 0.26 mmol), 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)피리딘-2-카복실산(77 mg, 0.39 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(53 mg, 0.39 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(76 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 28% 내지 58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리딘-2-카복스아마이드(7.0 mg, 7.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 0.76 (t, J = 4.0 Hz, 3H). LCMS RT = 1.00 min; m/z = 370.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 370.2
실시예 489
WX 방법 158
Figure pat01206
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복스아마이드
Figure pat01207
단계 1: 6-클로로스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-3-온
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.69 g, 19.0 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 10.2 mL, 25.4 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 6-클로로니코틴산(1.0 g, 6.4 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온(1.27 g, 12.7 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-3-온(1.2 g, 79%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.595 min; m/z = 240.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.595 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 240.0
Figure pat01208
단계 2: 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-3-올
톨루엔(60 mL) 중의 6-클로로스파이로[퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-3-온(1.2 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(12.0 mL, 12.0 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 -78℃에서 가했다. 이 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(20 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-3-올(1.0 g, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.552 min; m/z = 242.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.552 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 242.0
Figure pat01209
단계 3: 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]
다이클로로메탄(20 mL) 중의 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-3-올(1.0 g, 4.1 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산(2.36 g, 20.7 mmol)의 혼합물에 트라이에틸실란(1.44 g, 12.4 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 1N 수산화 나트륨을 가하여 pH 8로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(2 x 50 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란](800 mg, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat01210
단계 4: 메틸 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복실레이트
메탄올(100 mL) 중의 6-클로로스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란](800 mg, 3.55 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(259 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 CO(25psi) 하에 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복실레이트(810 mg, 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.570 min; m/z = 250.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.570 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 250.1
Figure pat01211
단계 5: 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복실레이트(200 mg, 0.80 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(58 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl을 가하여 pH 6으로 조절하였다. 생성 용액을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복실산(150 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01212
단계 6: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(20 mg, 0.10 mmol), 스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복실산(37 mg, 0.16 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.16 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(21 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 폼산) 중 45% 내지 75% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복스아마이드(3.1 mg, 7%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.33-7.32(m, 2H), 7.26-7.24(m, 1H), 5.20(d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H). LCMS RT = 1.722 min; m/z = 410.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.722 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.1.
실시예 490
Figure pat01213
5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,3,4-트라이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 011과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25-55% ACN)로 정제하여, 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,3,4-트라이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(12.03 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.20-7.10(m, 3H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.23-4.19(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.78-2.71(m, 1H), 2.20-2.18(s, 4H), 2.01(s, 3H). LC-MS RT = 0.749min, m/z = 430.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.749 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.1
실시예 491:
WX 방법 009
Figure pat01214
1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01215
단계 1: (3-메틸사이클로부틸)메탄올
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 3-메틸사이클로부탄카복실산(500 mg, 4.38 mmol)의 용액에 LiAlH4(333mg, 8.76mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(0.2 mL), 15% 수성 NaOH(0.2 mL) 및 물(0.6 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, (3-메틸사이클로부틸)메탄올(400 mg, 91%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01216
단계 2: (3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(6 mL) 중의 (3-메틸사이클로부틸)메탄올(300 mg, 3.0 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(642 mg, 5.3 mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(601 mg, 3.2 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 염수(6 mL)를 가하여 켄칭하였다. 분리된 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트, Rf = 0.5)로 정제하여, (3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(450 mg, 59%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01217
단계 3: 1-(브로모메틸)-3-메틸사이클로부탄
아세톤(8.0 mL) 중의 리튬 브로마이드(1229 mg, 14.2 mmol)의 용액에 (3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(450 mg, 1.8 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-(브로모메틸)-3-메틸사이클로부탄(288 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01218
단계 4: 1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(45 mg, 0.16 mmol), 탄산 칼륨(65 mg, 0.47 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-메틸사이클로부탄(51 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(11.1 mg, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 4.34-4.22(m, 5H), 3.33(s, 3H), 2.89-2.64(m, 2H), 2.27-2.20(m,7H), 1.41-1.39(m, 1H), 1.13-1.02(m, 3H). LCMS RT = 0.942min, m/z = 372.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.942 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 372.3.
실시예 492
WX 방법 010
Figure pat01219
N-(S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1S,3R)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01220
단계 1: (3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메탄올
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 3-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카복실산(520 mg, 3.09 mmol)의 용액에 LiAlH4(235mg, 6.19mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(0.2 mL), 15% 수성 NaOH(0.2 mL) 및 물(0.6 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 (3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메탄올(476 mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01221
단계 2: (3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(20 mL) 중의 (3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메탄올(476 mg, 3.1 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(755 mg, 6.2 mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(707 mg, 3.7 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200 메시, 석유 에터 중 0 - 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(700 mg, 74%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01222
단계 3: 메틸 1-(((1R,3R)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트 및 메틸 1-(((1S,3S)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(289 mg, 2.3 mmol) 및 (3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(700 mg, 2.27 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(333 mg, 2.7 mmol), 세슘 카보네이트(2219 mg, 6.8 mmol) 및 나트륨 요오다이드(408 mg, 2.7 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(4 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200 메시, 석유 에터 중 0 - 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-((3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(320 mg, 54%)를 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 SFC로 추가로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 메틸 1-(((1R,3R)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(피크 1, 체류 시간 = 4.723 min)(140 mg, 43.4%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.31-4.22(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.01-2.83(m, 3H), 2.28-2.24(m, 6H), 2.01-1.98(m, 2H)
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.730 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 263.9.
백색 고체로서 메틸 1-(((1S,3S)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(피크 2, 체류 시간 = 5.664 min)(140 mg, 43.4%). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.13(s, 1H), 4.27(d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H).
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.730 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 263.9.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀IC-3 150×4.6mm I.D., 3 um, 이동 상: CO2 중 40% 이소-프로판올(0.05% DEA), 유속: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3 um, 이동 상: A: CO2;B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
Figure pat01223
단계 4: 1-(((1S,3S)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란/메탄올/물(5 mL, 2:2:1) 중의 메틸 1-(((1S,3S)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(140 mg, 0.53 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(112 mg, 2.66 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 1M HCl을 가하여 pH 4 내지 5로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 1-(((1S,3S)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(100 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01224
단계 5: N-(S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1S,3R)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-(((1S,3S)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(31 mg, 0.12 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(25 mg, 0.19 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(36 mg, 0.19 mmol) 및 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(24 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1S,3R)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(35.7 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.31-4.22(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.01-2.83(m, 3H), 2.28-2.24(m, 6H), 2.01-1.98(m, 2H). LC-MS RT = 0.927min, m/z = 426.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.927 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.3.
실시예 493
Figure pat01225
N-(S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1S,3R)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 010과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1S,3R)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(37.9 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.31(d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 2H). LC-MS RT = 0.891min, m/z = 412.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.891 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.3.
실시예 494
Figure pat01226
N-(S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1R,3S)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 011과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 46-76% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(((1R,3S)-3-트라이플루오로메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(25.4 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.51(s, 1H), 7.53(d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H). LC-MS RT = 0.903min, m/z = 412.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.903 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.3.
실시예 495
WX 방법 014
Figure pat01227
1-[(1-메틸사이클로펜틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01228
단계 1: 메틸사이클로펜탄카복실레이트
다이클로로메탄(30 mL) 및 메탄올(10 mL) 중의 사이클로펜탄카복실산(5.0 g, 43.8 mmol)의 용액에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(헥산 중 2.0 M, 109 mL, 219.0 mmol)을 25℃에서 가했다. 첨가 후, 이 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 메틸사이클로펜탄카복실레이트(5 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.67(s, 3H), 2.77-2.71(m, 1H), 1.90-1.87(m, 2H), 1.81-1.70(m, 4H), 1.59-1.57(m, 2H).
Figure pat01229
단계 2: 메틸 1-메틸사이클로펜탄카복실레이트
테트라하이드로퓨란(80 mL) 중의 다이이소프로필아민(7.9 g, 78.0 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 31.2 mL, 78.0 mmol)을 -70℃에서 가했다. 이 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 메틸사이클로펜탄카복실레이트(5.0 g, 39.0 mmol)를 가했다. 첨가 후, -70℃에서 추가로 0.5시간 동안 계속 교반하고, 메틸 요오다이드(7.3 mL, 117.0 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 1-메틸사이클로펜탄카복실레이트(5.5 g, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.67(s, 3H), 2.11-2.05(m, 2H), 1.69-1.66(m, 4H), 1.48-1.45(m, 2H), 1.24(s, 3H).
Figure pat01230
단계 3: (1-메틸사이클로펜틸)메탄올
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 메틸 1-메틸사이클로펜탄카복실레이트(1.0 g, 7.03 mmol)의 용액에 LiAlH4(533mg, 14.1mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(0.5 mL), 15% 수성 NaOH(0.5 mL) 및 물(1.5 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 0-석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (1-메틸사이클로펜틸)메탄올(400 mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.39(s, 2H), 1.67-1.62(m, 4H), 1.50-1.47(m, 2H), 1.32-1.30(m, 2H), 1.02(s, 3H).
Figure pat01231
단계 4: (1-메틸사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(6 mL) 중의 (1-메틸사이클로펜틸) 메탄올(100 mg, 0.88 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(214 mg, 1.75 mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(200 mg, 1.05 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 염수(6 mL)를 가하여 켄칭하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트, Rf=0.4)로 정제하여, (1-메틸사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(200 mg, 85%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.80(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.45 -1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 2H), 0.98 (s, 3H).
Figure pat01232
단계 5: 메틸 1-((1-메틸사이클로펜틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(50 mg, 0.39 mmol) 및 (1-메틸사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(106 mg, 0.39 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(384 mg, 1.18 mmol), 나트륨 요오다이드(71 mg, 0.47 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(58 mg, 0.47 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.5)로 정제하여, 메틸 1-[(1-메틸사이클로펜틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(50 mg, 57%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.973min, m/z = 223.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.973 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 223.9.
Figure pat01233
단계 6: 1-((1-메틸사이클로펜틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란/메탄올/물(5 mL, 2:2:1) 중의 메틸 1-[(1-메틸사이클로펜틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(50 mg, 0.22 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(47 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 1M HCl을 가하고 pH 4 내지 5로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-[(1-메틸사이클로펜틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(45 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.055min, m/z = 209.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.055 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 209.9.
Figure pat01234
단계 7:
1-[(1-메틸사이클로펜틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 1-[(1-메틸사이클로펜틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(32 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(31 mg, 0.23 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol) 및 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(30 mg, 0.15 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(1-메틸사이클로펜틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(26.4 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.49(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.31-4.22(m, 2H), 4.18(s, 2H), 3.34(s, 3H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.30-2.23(m, 4H), 1.71-1.65(m, 6H), 1.39-1.36(m, 2H), 0.97(s, 3H). LC-MS RT = 0.677min, m/z = 386.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.677 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 386.2.
실시예 496 및 497
WX 방법 015
Figure pat01235
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3R)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3S)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01236
단계 1: 메틸 1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(12 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(120 mg, 0.94 mmol) 및 (3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(240 mg, 0.94 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(138 mg, 1.13 mmol), 세슘 카보네이트(923 mg, 2.83 mmol) 및 나트륨 요오다이드(170 mg, 1.13 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.2)로 정제하여, 메틸 1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(70 mg, 35%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.730min, m/z = 209.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.730 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 209.9.
Figure pat01237
단계 2: 1-((1-메틸사이클로펜틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란/메탄올/물(5 mL, 2:2:1) 중의 메틸 1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(70 mg, 0.33 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(84 mg, 2.01 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 1M HCl을 가하고 pH 4 내지 5로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(60 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.377min, m/z = 195.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.377 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 195.9.
Figure pat01238
단계 3:
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3R)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3S)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(54 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(56 mg, 0.42 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(80 mg, 0.42 mmol) 및 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.28 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-메틸사이클로부틸)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(75 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다.
이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 추가로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3R)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 4.957 min)(43.8 mg, 58%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.53(d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 3H). LC-MS RT = 0.649min, m/z = 358.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.649 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 358.2.
백색 고체로서 N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3S)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 5.433 min)(22.7 mg, 30%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.48(s, 1H), 7.53(d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS RT = 0.649min, m/z = 358.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.649 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 358.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD(250mm*30mm,5um)., 3um, 이동 상: A: CO2; B: MeOH(0.05% DEA); 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 498 및 499
Figure pat01239
N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3R)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3S)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 015와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 물질(110 mg)을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3R)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 3.887 min)(49.1 mg, 44%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.44(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.57-4.51(m, 1H), 4.35-4.29(m, 1H), 4.23-4.21(m, 3H), 3.33(s, 3H), 2.89-2.84(m, 1H), 2.68-2.64(m, 1H), 2.28-2.17(m,7H), 1.43-1.36(m, 2H), 1.03(d, J= 6.4 Hz, 3H). LC-MS RT = 1.531min, m/z = 372.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.531 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 372.1.
백색 고체로서 N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3S)-3-메틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2 체류 시간 = 4.496 min)(22.8 mg, 21%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.48(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.34-4.29(m, 3H), 4.24-4.22(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.89-2.83(m, 2H), 2.45-2.43(m, 1H), 2.25-2.19(m, 4H), 2.01-1.94(m, 2H), 1.76-1.69(m, 2H), 1.12(d, J= 6.4 Hz, 3H). LC-MS RT = 1.531min, m/z = 372.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.531 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 372.0.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 (100×4.6 mm), 3um, 이동 상: A: CO2; B: MeOH(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 500 및 501
WX 방법 017
Figure pat01240
N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3R)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3S)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01241
단계 1: (3-에틸사이클로부틸)메탄올
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 3-에틸사이클로부탄카복실산(600 mg, 4.68 mmol)의 용액에 LiAlH4(355mg, 9.36mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(0.1 mL), 15% 수성 NaOH(0.1 mL) 및 물(0.3 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 (3-에틸사이클로부틸)메탄올(535 mg, 110%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01242
단계 2: (3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(10 mL) 중의 p-톨루엔설포닐클로라이드(1071 mg, 5.62 mmol)의 용액에 (3-에틸사이클로부틸)메탄올(535 mg, 4.69 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1144 mg, 9.37 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (3-에틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(810 mg, 64%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01243
단계 3: 메틸 1-[(3-에틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(383 mg, 3.02 mmol) 및 (3-에틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(810 mg, 3.02 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(442 mg, 3.62 mmol), 세슘 카보네이트(2.95 g, 9.05 mmol) 및 나트륨 요오다이드(543 mg, 3.62 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(30 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200 메시, 석유 에터 중 0 - 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(3-에틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(220 mg, 33%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01244
단계 4: 1-[(3-에틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란/메탄올/물(5 mL, 2:2:1) 중의 메틸 1-[(3-에틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(100 mg, 0.45 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(94 mg, 2.24 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 1-[(3-에틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(74 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01245
단계 5: N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3R)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3S)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(60 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 1-[(3-에틸사이클로부틸)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(71 mg, 0.34 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(62 mg, 0.46 mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(89 mg, 0.46 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 33-53% 아세토나이트릴)로 정제하여, 라세미 화합물을 수득하고, 이를 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3R)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.975 min)(27 mg, 23%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 4.31-4.22(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.88-2.83(m, 1H), 2.72-2.68(m, 1H), 2.26-2.18(m, 4H), 2.17-2.09(m, 4H), 1.39-1.37(m, 2H), 0.82-0.78(m, 3H). LC-MS RT = 0.804min, m/z = 386.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.804 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 386.1.
백색 고체로서 N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3S)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.253 min)(6 mg, 5%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.49(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 4.35-4.22(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.86-2.82(m, 2H), 2.26-2.23(m, 4H), 1.95-1.91(m, 2H), 1.80-1.76(m, 2H), 1.49-1.46(m, 2H), 0.85-0.80(m, 3H). LC-MS RT = 0.806min, m/z = 386.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.806 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 386.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% 에틸 아세테이트), 구배: 5.0 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B, 유속: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 35℃.
실시예 502 및 503
Figure pat01246
N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3R)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3S)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 017에 따라 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-((3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(75 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1R,3R)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 5.49 min)(25 mg, 67%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.44(s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.30(s, 1H), 4.54-4.38(m, 2H), 4.33-4.25(m, 1H), 4.22(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LCMS RT = 1.62min, m/z = 372.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.62 min, ESI+실측치 [M+H] = 372.2.
백색 고체로서 N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-(((1S,3S)-3-에틸사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 5.78 min)(26 mg, 67%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LCMS RT = 1.62min, m/z = 372.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.62 min, ESI+실측치 [M+H] = 372.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% 에틸 아세테이트), 구배: 5.0 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B, , 유속: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 35℃.
실시예 504
WX 방법 100
Figure pat01247
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(74 mg, 0.31mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(59 mg, 0.31 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(42 mg, 0.31 mmol) 및 3-아미노-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(50 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 5% 내지 35% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 3.664 min)(30 mg, 42%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.21-7.14(m, 3H), 5.56(s, 2H), 4.63-4.58(m, 1H), 4.47-4.41(m, 1H), 4.07-4.03(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.73-2.65(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.22-2.16(m, 1H). LCMS RT = 0.557 min; m/z = 416.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.557 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.0.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 100 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃,
실시예 505
Figure pat01248
1-벤질-N-(3R)-1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 100과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(3R)-1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 3.944 min)(57.7 mg, 29%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.39-7.32(m, 4H), 5.47(s, 2H), 4.59-4.54(m, 1H), 4.41-4.35(m, 1H), 4.01-3.94(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.72-2.66(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.15-2.10(m, 1H). LCMS RT = 0.508 min; m/z = 380.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.508 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.0
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OJ-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min, 칼럼 온도: 40℃,).
실시예 506
Figure pat01249
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(7S)-9-메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 100과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(7S)-9-메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 3.766 min)(15 mg, 18.6%): 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 7.19-7.10(m, 3H), 7.09(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.53(s, 2H), 4.54-4.47(m, 1H), 4.32-4.25(m, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.87-2.79(m, 1H), 2.30-2.24(m, 1H). LCMS RT = 1.324 min; m/z = 402.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.324, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 250×30mm I.D., 10um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 30% 내지 30%, 유속: 80mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 507
Figure pat01250
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(3R)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 100과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(3R)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.162 min)(33.8 mg 33%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.49(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H). LCMS RT = 1.716 min; m/z = 402.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.716 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 508
WX 방법 162
Figure pat01251
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d] 피리미딘-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드
Figure pat01252
단계 1: 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-온
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(13.36 g, 94.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 50.5 mL, 126.2 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 2-클로로피리미딘-5-카복실산(5.0 g, 31.5 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 다이하이드로퓨란-3(2H)-온(10.61 g, 126.2 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200 메시, 용리: 석유 에터 중 0 - 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-온(700 mg, 10%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01253
단계 2: 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-올
톨루엔(35 mL) 중의 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d] 피리미딘]-5'-온(700 mg, 3.09 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(7.67 mL, 7.67 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 -78℃에서 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(15 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-올(250 mg, 35%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01254
단계 3: 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d] 피리미딘]-5'-올(250 mg, 1.1 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.41 mL, 5.5 mmol)의 혼합물에 트라이에틸실란(0.87 mL, 5.5 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘](190 mg, 81%))을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01255
단계 4: 4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 2'-클로로-4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘](190 mg, 0.89 mmol)의 용액에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(20 mg, 0.18 mmol) 및 나트륨 시아나이드(189 mg, 3.87 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴(120 mg, 66%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat01256
단계 5: 메틸 4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴(120 mg, 0.59 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 2.4 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실레이트(130 mg, 93%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01257
단계 6:
4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실산
테트라하이드로퓨란(12 mL) 및 물(3 mL) 중의 메틸 4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'- 카복실레이트(130 mg, 0.55 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(132 mg, 5.50 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl(3 mL)을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 4,5-다이하이드로-2H,5'H-스파이로[퓨란-3,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실산(100 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01258
단계 7: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d] 피리미딘-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복실산(69 mg, 0.31 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50 mg, 0.26 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(60 mg, 0.31 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(42 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 24% 내지 54% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드(41 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.85(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 5.19(s, 2H), 5.08-5.03(m, 1H), 4.68-4.64(m, 1H), 4.49-4.43(m, 1H), 4.17-4.02(m, 4H), 3.43(s, 3H), 2.49-2.40(m, 1H), 2.34-2.29(m, 1H). LC-MS RT = 0.891min, m/z = 397.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.891 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 397.1.
실시예 509
WX 방법 175
Figure pat01259
4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat01260
단계 1: 1-(2-브로모피리미딘-4-일)사이클로펜탄올
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 2-브로모-4-요오도-피리미딘(500 mg, 1.8 mmol) 및 사이클로펜탄온(221 mg, 2.6 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라히드론 중 1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)를 -70℃에서 가했다. 이 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 물(3 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(2-브로모피리미딘-4-일)사이클로펜탄올(80 mg, 19%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 6H).
Figure pat01261
단계 2: 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 1-(2-브로모피리미딘-4-일)사이클로펜탄올(40 mg, 0.16 mmol)의 용액에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(18 mg, 0.16 mmol) 및 나트륨 시아나이드(16 mg, 0.33 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카보나이트릴(30 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.84(d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 6H).
Figure pat01262
단계 3: 메틸 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카보나이트릴(25 mg, 0.13 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 1.5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.3)로 정제하여, 메틸 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카복실레이트(15 mg, 51%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.86(d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 6H). LCMS RT = 0.523min, m/z = 223.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.523 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 223.0.
Figure pat01263
단계 4: 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(2 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카복실레이트(15 mg, 0.07 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(14 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을, 1N HCl을 가하여 pH 4 내지 5로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카복실산(11 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.290min, m/z = 208.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.290 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 208.9.
Figure pat01264
단계 5: 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(10 mg, 0.05 mmol), 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)피리미딘-2-카복실산(10 mg, 0.05 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(8 mg, 0.06 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(11 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25% 내지 55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2-카복스아마이드(10.3 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.87(d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 6H). LC-MS RT = 0.664min, m/z = 383.1 [M+H]+.
LCMS (0-60% 아세토나이트릴물(0.05% 중탄산 암모늄) 중, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.023 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 383.1.
실시예 510
WX 방법 160
Figure pat01265
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
Figure pat01266
단계 1: 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-5-온
테트라하이드로퓨란(80 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(13.36 g, 94.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 25.2 mL, 63.0 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 2-클로로피리미딘-5-카복실산(5.0 g, 31.5 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(9.47 g, 94.6 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-5-온(1.5 g, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01267
단계 2: 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-5-올
테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d] 피리미딘-7,4'-피란]-5-온(100 mg, 0.42 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.66 mL, 1.66 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 가했다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.3)로 정제하여, 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d] 피리미딘-7,4'-피란]-5-올(50 mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat01268
단계 3: 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]
다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d] 피리미딘-7,4'-피란]-5-올(50 mg, 0.21 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.4 g, 3.53 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(118 mg, 1.03 mmol)을 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 33% 에틸 아세테이트, Rf = 0.4)로 정제하여, 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'- 피란](30 mg, 64%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01269
단계 4: 2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(4 mL) 및 물(2 mL) 중의 2-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d] 피리미딘-7,4'-피란](30 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(8 mg, 0.07 mmol) 및 나트륨 시아나이드(21 mg, 0.43 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-2-카보나이트릴(20 mg, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01270
단계 5: 메틸 2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-2-카복실레이트
메탄올(1.5 mL) 중의 2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-2-카보나이트릴(20 mg, 0.09 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 0.5 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 및 35℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-2-카복실레이트(15 mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01271
단계 6: 2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(1 mL), 메탄올(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 메틸 2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-2-카복실레이트(15 mg, 0.06 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(7 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl(3 mL)을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 2',3',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-피란]-2-카복실산(10 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01272
단계 7: N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(9 mg, 0.05 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(7 mg, 0.05 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(9 mg, 0.05 mmol), 및 스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복실산(10 mg, 0.04 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 25% 내지 55% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드(4 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.85(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.26-7.25(m, 1H), 5.19(s, 2H), 5.07-5.03(m, 1H), 4.71-4.68(m, 1H), 4.66-4.42(m, 1H), 3.99-3.97(m, 2H), 3.87-3.82(m, 2H), 3.44(s, 3H), 2.24-2.21(m, 2H), 1.70-1.67(m, 2H). LC-MS RT = 1.923min, m/z = 411.1 (M+H)+.
LCMS (0-60% 아세토나이트릴물(0.05% 중탄산 암모늄) 중, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.923 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 411.1.
실시예 511
Figure pat01273
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
WX 방법 160과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드(21 mg, 19.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.85(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 5.22(s, 2H), 5.07-5.03(m, 1H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.47-4.42(m, 1H), 3.97-3.94(m, 1H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.69-3.61(m, 1H), 3.44(s, 3H), 2.22-2.15(m, 1H), 2.10-2.01(m, 1H), 1.94-1.89(m, 1H), 1.78-1.72(m, 1H). LCMS RT = 0.913min, m/z = 411.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.913 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 411.2.
실시예 512
Figure pat01274
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
WX 방법 160과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 8% 내지 38% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드(18.1 mg, 33.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.85(s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.88-4.57(m, 1H), 4.33-4.26(m, 2H), 3.98-3.88(m, 2H), 3.85-3.82(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.30-2.21(m, 6H), 1.69-1.66(m, 2H). LC-MS RT = 1.052min, m/z = 413.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.052 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 413.0.
실시예 513
Figure pat01275
5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 011과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 28-58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(170 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 3.977 min)(77 mg, 48%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.20-7.11(m, 3H), 6.10(s, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.30-4.20(m, 4H), 3.32(s, 3H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.27-2.21(m, 4H). LC-MS RT = 0.637min, m/z = 416.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.637 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.1.
백색 고체로서 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 4.582 min)(77.5 mg, 48%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.20-7.11(m, 3H), 6.10(s, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.30-4.20(m, 4H), 3.32(s, 3H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.27-2.21(m, 4H). LC-MS RT = 0.637min, m/z = 416.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.637 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 514
Figure pat01276
5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 011과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 28-58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(100 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 4.389 min)(42.7 mg, 42%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.26-7.07(m, 3H), 6.01(s, 1H), 4.53-4.50(m, 1H), 4.33-4.16(m, 4H), 3.35-3.32(m, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.26-2.22(m, 1H), 1.92-1.98(m, 1H), 0.98-0.89(m, 2H), 0.77-0.69(m, 2H). LC-MS RT = 0.704min, m/z = 442.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.704 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1.
백색 고체로서 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 4.804 min)(54.9 mg, 54%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.26-7.07(m, 3H), 6.01(s, 1H), 4.53-4.50(m, 1H), 4.33-4.16(m, 4H), 3.35-3.32(m, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.26-2.22(m, 1H), 1.92-1.98(m, 1H), 0.98-0.89(m, 2H), 0.77-0.69(m, 2H). LC-MS RT = 0.704min, m/z = 442.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.704 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 515, 516 및 517
WX 방법 121
Figure pat01277
8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드 및 (8S)-8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드 및
(8R)-8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
Figure pat01278
단계 1: 3,5-다이브로모-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸
아세토나이트릴(100 mL) 중의 3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트라이아졸(10 g, 44.1 mmol)의 용액에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(8.0 mL, 52.9 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(8.45mL, 48.5mmol)을 가했다. 이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨(2 x 50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3,5-다이브로모-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸(13 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01279
단계 2: [5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-페닐-메탄올
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸(2.0 g, 5.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 2.6 mL, 6.5 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(2 mL) 중의 벤즈알데하이드(1.2 g, 11.3 mmol)의 용액을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, [5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-페닐-메탄올(1.5 g, 69.7%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01280
단계 3: 2-브로모-8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진
톨루엔(50 mL) 중의 [5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-페닐-메탄올(1.5 g, 3.92 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(863 mg, 5.02 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 수산화 나트륨(1N, 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-브로모-8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진(800 mg, 73%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.642min, m/z = 281.6 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.642 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 281.6
Figure pat01281
단계 4: 메틸 8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실레이트
메탄올(30 mL) 중의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(13 mg, 0.02 mmol), 2-브로모-8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진(300 mg, 1.07 mmol) 및 트라이에틸아민(1.45 mL, 10.7 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 CO(40psi) 하에 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실레이트(100 mg, 20%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS RT = 0.682min, m/z = 259.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.682 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 259.9
Figure pat01282
단계 5: 8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진- 2-카복실레이트(50 mg, 0.11 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(8 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 2N HCl을 가하여 pH 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 조질 8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실산(25 mg, 94% 조질 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01283
단계 6:
8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드 및 (8S)-8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드 및
(8R)-8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(23 mg, 0.12 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드하이드로클로라이드(45 mg, 0.24 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(30 mg, 0.23 mmol) 및 8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실산(25 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 28% 내지 58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(14.5 mg, 33.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.34-7.32(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 5.12(s, 2H), 5.07-5.02(m, 1H), 4.69-4.68(m, 1H), 4.46-4.43(m, 1H), 3.44(s, 3H), 2.08-2.04(m, 4H), 1.95-1.93(m, 4H). LCMS RT = 1.009min, m/z = 420.2[M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80 % 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.009 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2
라세미 물질의 또다른 배취(70 mg)를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
연황색 오일로서 (8S)-8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간: 4.182 min)(10.9 mg, 14%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41-7.38(m, 6H), 7.30-7.29(m, 2H), 7.22-7.21(m, 1H), 5.94(s, 1H), 5.01-4.96(m, 1H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.47-4.35(m, 4H), 4.30-4.25(m, 1H), 3.38(s, 3H). LCMS RT = 0.809min, m/z = 420.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.809 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.0
연황색 오일로서 (8R)-8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.374 min)(10 mg, 14%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41-7.38(m, 6H), 7.30-7.29(m, 2H), 7.22-7.21(m, 1H), 5.94(s, 1H), 5.01-4.96(m, 1H), 4.57-4.47(m, 2H), 4.40-4.35(m, 3H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.38(s, 3H). LCMS RT = 0.809min, m/z = 420.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.809 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.0
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃,
실시예 518
WX 방법 043
Figure pat01284
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01285
단계 1: 메틸 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.0 g, 78.68 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(21.7 g, 157.36 mmol) 및 2-플루오로벤질 브로마이드(17.9 g, 94.41 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염수(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(5.0 g, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01286
단계 2: 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(800 mL) 및 물(200 mL) 중의 메틸 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(40.0 g, 170.00 mmol) 및 수산화 칼륨(19.1 g, 340.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 농축하고, 이 수용액을, 2 N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(33.0 g, 87.7%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01287
단계 3: 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL) 중의 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(23.9 g, 108.12 mmol)의 교반된 용액에 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20.0 g, 102.97 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(2.78 g, 20.59 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(29.61 g, 154.46 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 염수에 붓자, 이어서 백색 고체가 형성되었다. 이 케이크를 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 에탄올/물 중에서 재결정화시켜, 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(29.1 g, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.21-7.12(m, 2H), 6.10(s, 1H), 5.54(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.29-4.15(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.87-2.79(m, 1H), 2.27-2.20(m, 4H). LC-MS RT = 1.426min, m/z = 398.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 암모늄 하이드록사이드, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.426 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.2
실시예 519
Figure pat01288
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 049와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05 암모늄 하이드록사이드) 중 42-62% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 1.663 min)(44 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.17-7.06(m, 3H), 6.11(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.31-4.18(m, 2H), 3.32(d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 4H). LCMS RT = 0.904min, m/z = 398.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.904 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.2
실시예 520
WX 방법 073
Figure pat01289
1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01290
단계 1: 메틸 1-[(2-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.0 g, 78.68 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(21.8 g, 157.36 mmol) 및 2-클로로벤질 브로마이드(19.4 g, 94.41 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(2-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(5.0 g, 25%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01291
단계 2: 1-(2, 3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(80 mL) 및 물(15 mL) 중의 메틸 1-[(2-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(5.0 g, 19.87 mmol) 및 수산화 칼륨(2.2 g, 39.73 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 이 용액을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 1-[(2-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(3.0 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.79(s, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.37-7.29(m, 2H), 5.59(s, 2H).
Figure pat01292
단계 3: 1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(74 mg, 0.39 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(52 mg, 0.39 mmol), 1-[(2-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(73 mg, 0.31 mmol) 및 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 28-58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(34.6 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.46-7.36(m, 1H), 7.35-7.32(m, 3H), 6.10(s, 1H), 5.60(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.33-4.19(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.27-2.21(m, 4H). LCMS RT = 0.763min, m/z = 414.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.763 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.1
실시예 521
WX 방법 077
Figure pat01293
1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01294
단계 1: 메틸 1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.0 g, 78.68 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(21.8 g, 157.36 mmol) 및 3-클로로벤질 브로마이드(19.4 g, 94.41 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(3.0 g, 15%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01295
단계 2: 1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(80 mL) 및 물(15 mL) 중의 메틸 1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(3.0 g, 11.92 mmol) 및 수산화 칼륨(1.3 g, 23.84 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 이 용액을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(2.0 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 7.42-7.38(m, 3H), 7.29-7.26(m, 1H), 5.50(s, 2H).
Figure pat01296
단계 3:
1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-하이드록시벤조트라이아졸(52 mg, 0.39 mmol), 1-[(3-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(73 mg, 0.31 mmol), (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.26 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(74 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 28-58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(36.01 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.37-7.25(m, 4H), 6.10(s, 1H), 5.46(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.29-4.27(m, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 3.31-3.29(m, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.28-2.21(s, 4H). LC-MS RT = 0.755min, m/z = 414.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.755 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.1
실시예 522
Figure pat01297
1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 073과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 45-75% ACN)로 정제하여, 1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(31.5 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.45-7.30(m, 4H), 5.98(s, 1H), 5.59(s, 2H), 4.52-4.47(m, 1H), 4.29-4.17(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.83-2.78(m, 1H), 2.24-2.21(m, 1H), 1.90-1.87(m, 1H), 0.93-0.90(m, 2H), 0.73-0.70(m, 2H). LCMS RT = 0.794min, m/z = 440.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.794 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 440.1.
실시예 523
WX 방법 066
Figure pat01298
1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01299
단계 1: 메틸 1-(2, 3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.0 g, 78.68 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(21.8 g, 157.36 mmol) 및 2,3-다이플루오로벤질 브로마이드(19.6 g, 94.41 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 조질 메틸 1-(2,3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.2 g, 51%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01300
단계 2: 1-(2, 3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(40 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(2.0 g, 7.9 mmol) 및 수산화 칼륨(0.9 g, 15.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔사를 물(20 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 1-(2, 3-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(1.6 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.68(s, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.20-7.18(m, 2H), 5.61(s, 2H).
Figure pat01301
단계 3 : 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.20 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(39 mg, 0.20 mmol) 및 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(48 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 라세미 물질(80 mg, 85%)을 수득하고, 이를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 5.327 min)(22.8 mg, 29%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.05-6.97(m, 2H), 6.66(s, 1H), 5.52(s, 2H), 4.53-4.44(m, 2H), 4.39-4.33(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.89-2.84(m, 1H), 2.35-2.29(m, 1H). LCMS RT = 0.812min, m/z = 470.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.812 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 470.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 524
Figure pat01302
5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 011과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간: 2.787 min)(41 mg, 44%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.69(s, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.19-7.13(m, 2H), 6.94(s, 1H), 4.50-4.44(m, 1H), 4.36-4.32(m, 2H), 4.19(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.52-2.48(m, 1H). LCMS RT = 0.808min, m/z = 470.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.808 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 470.1
5-[(2,3-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간: 3.099 min)(29 mg, 31%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.71(s, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.19-7.13(m, 2H), 6.94(s, 1H), 4.50-4.44(m, 1H), 4.36-4.32(m, 2H), 4.19(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.52-2.48(m, 1H). LCMS RT = 0.808min, m/z = 470.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.808 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 470.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 525
WX 방법 067
Figure pat01303
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01304
단계 1: 메틸 1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.0 g, 78.68 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(21.8 g, 157.36 mmol) 및 4-플루오로벤질클로라이드(13.7 g, 94.41 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(7.8 g, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01305
단계 2: 1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(40 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(2.0 g, 8.5 mmol) 및 수산화 칼륨(954 mg, 17.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔사를 물(20 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(1.5 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 7.44-7.40(m, 2H), 7.14-7.09(m, 2H), 5.47(s, 2H).
Figure pat01306
단계 3:
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(46 mg, 0.24 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(33 mg, 0.24 mmol) 및 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(53 mg, 0.24 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 35-65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 라세미 물질을 수득하고, 이를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 5.728 min)(35 mg, 37%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.66(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.810min, m/z = 452.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.810 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 452.1.
백색 고체로서 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 7.422 min)(33 mg, 36%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.66(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.806min, m/z = 452.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.806 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 452.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 526
Figure pat01307
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 043과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 5.180 min)(24 mg, 25%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.66(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.803min, m/z = 452.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.803 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 452.1.
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 5.97 min)(18 mg, 20%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.66(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.806min, m/z = 452.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.806 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 452.0.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 527
WX 방법 049
Figure pat01308
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01309
단계 1: 메틸 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.0 g, 78.68 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(21.8 g, 157.36 mmol) 및 3-플루오로벤질 브로마이드(17.9 g, 94.41 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염수(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(5.0 g, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01310
단계 2: 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(80 mL) 및 물(15 mL) 중의 메틸 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(5.0 g, 21.26 mmol) 및 수산화 칼륨(2.4 g, 42.52 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 수성 잔사를, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 조질 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(3.0 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 7.47-7.35(m, 1H), 7.23-7.09(m, 2H), 5.51(s, 2H).
Figure pat01311
단계 3:
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20 mmol), 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(44 mg, 0.20 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(39 mg, 0.20 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모니아 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(3-플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(65 mg, 69%)를 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 5.675 min)(28 mg, 30%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.68(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.807min, m/z = 452.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.807 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 452.0.
백색 고체로서 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 7.386 min)(29 mg, 31%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.68(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.811min, m/z = 452.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.811 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 452.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 528
WX 방법 076
Figure pat01312
1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 073과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 4.393 min)(20 mg, 40%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 6.68(s, 1H), 5.61(s, 2H), 4.56-4.46(m, 2H), 4.41-4.33(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.93-2.86(m, 1H), 2.36-2.29(m, 1H). LC-MS RT = 1.838min, m/z = 468.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.838 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.1.
백색 고체로서 1-1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 5.055 min)(21 mg, 41%). 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H). LC-MS RT = 1.838min, m/z = 468.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.838 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 529
WX 방법 065
Figure pat01313
1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01314
단계 1: 메틸 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(10.0 g, 78.68 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(21.8 g, 157.36 mmol) 및 2,4-다이플루오로벤질 브로마이드(19.6 g, 94.41 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염수(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(7.7 g, 38.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01315
단계 2: 1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(40 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(2.0 g, 7.9 mmol) 및 수산화 칼륨(0.9 g, 15.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 물(20 mL)로 희석하였다. 이 용액을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 조질 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(1.69 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.06-7.00(m, 2H), 5.54-5.49(m, 2H).
Figure pat01316
단계 3:
1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(42 mg, 0.22 mmol), 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(55 mg, 0.23 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20mmol) 및 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-[4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 3.802 min)(14 mg, 27%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.05-6.97(m, 2H), 6.66(s, 1H), 5.52(s, 2H), 4.53-4.44(m, 2H), 4.39-4.33(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.89-2.84(m, 1H), 2.35-2.29(m, 1H). LCMS RT = 1.805 min; m/z = 470.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.805 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 470.1.
백색 고체로서 1-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 4.620 min)(14 mg, 27% 수율). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.08-6.94(m, 2H), 6.68(s, 1H), 5.53(s, 2H), 4.57-4.47(m, 2H), 4.41-4.33(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.35-2.29(m, 1H). LCMS RT = 1.805 min; m/z = 470.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.805 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 470.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 530
Figure pat01317
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 043과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 42-62% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(38 mg, 33.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.21-7.15(m, 2H), 6.00(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.32-4.21(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.25-2.23(m, 1H), 1.91-1.87(m, 1H), 0.95-0.92(m, 2H), 0.75-0.72(m, 2H). LC-MS RT = 0.958min, m/z = 424.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.958 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2.
실시예 531
Figure pat01318
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 049와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 1.762 min)(28 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.17-7.08(m, 3H), 6.00(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.31-4.19(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.87-2.80(m, 1H), 2.28-2.24(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 0.95-0.92(m, 2H), 0.75-0.73(m, 2H). LCMS RT = 0.958min, m/z = 424.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.958 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2
실시예 532
WX 방법 070
Figure pat01319
1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01320
단계 1: 메틸 1-(4-클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(25 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(3.0 g, 11.92 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(4.9 g, 35.76 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(2.9 g, 14.3 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(4-클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(1.6 g, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01321
단계 2: 1-(4-클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(40 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(1.6 g, 6.41 mmol) 및 수산화 칼륨(719 mg, 12.82 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔사를 물(20 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 1-(4-클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(1.49 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 7.40-7.34(m, 4H), 5.47(s, 2H).
Figure pat01322
단계 3:
1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(42 mg, 0.22 mmol) 1-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(45 mg, 0.20 mmol) 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-[4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 5.006 min)(18 mg, 36%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.70-8.68(m, 1H), 7.41-7.39(m, 2H), 7.20-7.22(m, 2H), 6.94(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.95-4.44(m, 1H), 4.38-4.30(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.66-2.63(m, 1H), 2.32-2.29(m, 1H). LCMS RT = 1.889min, m/z = 468.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.889 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.1.
백색 고체로서 1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 6.159 min)(16 mg, 32%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.70-8.68(m, 1H), 7.41-7.39(m, 2H), 7.20-7.22(m, 2H), 6.94(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.95-4.44(m, 1H), 4.38-4.30(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.66-2.63(m, 1H), 2.32-2.29(m, 1H). LCMS RT = 1.889min, m/z = 468.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.889 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 533
WX 방법 079
Figure pat01323
1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및
1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 077과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 화합물을 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 4.658 min)(14 mg, 27%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.69-8.67(m, 1H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.28-7.25(m, 1H), 6.94(s, 1H), 5.50(s, 2H), 4.49-4.44(m, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.65(s, 1H), 2.46-2.42(m, 1H). LC-MS RT = 1.883min, m/z = 468.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.883 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.1.
백색 고체로서 1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 5.731 min)(8 mg, 15%). 1H NMR(400MHz,메탄올-d4) δ8.62 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H). LC-MS RT = 1.883min, m/z = 468.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.883 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 534
WX 방법 069
Figure pat01324
1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01325
단계 1: 메틸 1-(2, 3-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(25 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(1.5 g, 11.8 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(3.3 g, 23.6 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2,3-다이클로로-벤젠(3.4 g, 14.16 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(2,3-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(1.91 g, 57%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01326
단계 2: 1-(2, 3-다이클로로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(40 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(1.9 g, 6.68 mmol) 및 수산화 칼륨(749 mg, 13.36 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔사를 물(20 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 1-[(2, 3-다이클로로페닐) 메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(1.7 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.69(s, 1H), 7.59-7.57(m, 1H), 7.37-7.24(m, 2H), 5.66(s, 2H).
Figure pat01327
단계 3: 1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(42 mg, 0.22 mmol) 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20 mmol) 1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(54 mg, 0.20 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-N-[4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 5.069 min)(14 mg, 27%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.68-8.66(m, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 6.94(s, 1H), 5.65(s, 2H), 4.47-4.38(m, 1H), 4.38-4.29(m, 2H), 3.27(s, 3H), 2.67-2.65(m, 1H), 2.33-2.31(m, 1H). LCMS RT = 1.954min, m/z = 502.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.954 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 502.0.
백색 고체로서 1-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 5.870 min)(16 mg, 31%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.68-8.66(m, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 6.94(s, 1H), 5.65(s, 2H), 4.47-4.38(m, 1H), 4.38-4.29(m, 2H), 3.27(s, 3H), 2.67-2.65(m, 1H), 2.33-2.31(m, 1H). LCMS RT = 1.954min, m/z = 502.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.954 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 502.0.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 535
WX 방법 091
Figure pat01328
1-벤질-N-(2,9-다이메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01329
단계 1:
3-클로로-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(1.2 g, 7.26 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(776 mg, 5.81 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-클로로-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(700 mg, 48%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01330
단계 2:
2-브로모-3-클로로-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 3-클로로-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(700 mg, 3.51 mmol)의 용액에 1-브로모-2,5-피롤리딘다이온(499 mg, 2.81mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-브로모-3-클로로-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(670 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.791 min; m/z = 278.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.791 ESI+ 실측치 [M+H] = 278.0
Figure pat01331
단계 3: 3-클로로-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
1,4-다이옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 2-브로모-3-클로로-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(670 mg, 2.41 mmol), 세슘 카보네이트(784 mg, 2.41 mmol), 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(302 mg, 2.41 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센]다이클로로팔라듐(II)(176 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 110℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-클로로-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(120 mg, 23%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01332
단계 4: 3-클로로-7-요오도-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
다이클로로메탄(30mL) 중의 3-클로로-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(250 mg, 1.17 mmol)의 용액에 N1,N1,N3,N3-테트라메틸프로판-1,3-다이아민(816 mg, 7.02 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(1405 mg, 7.02 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 요오드(891 mg, 3.51 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 포화된 수성 나트륨 설파이트(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 3-클로로-7-요오도-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(280 mg, 71%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.848 min; m/z = 255.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.848 ESI+ 실측치 [M+H] = 255.1
Figure pat01333
단계 5: 7-아자이도-3-클로로-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 3-클로로-7-요오도-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3] 다이아제핀-8-온(280 mg, 0.82 mmol) 및 나트륨 아자이드(380 mg, 5.85 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(5 mL)에 가하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.6)로 정제하여, 7-아자이도-3-클로로-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(200 mg, 95%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01334
단계 6: 7-아미노-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 7-아자이도-3-클로로-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3] 다이아제핀-8-온(200 mg, 0.79 mmol) 및 Pd/C(10%, 836 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 수소화시키고(15 psi), 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 7-아미노-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(80 mg, 52%))을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.074 min; m/z = 195.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.074 ESI+ 실측치 [M+H] = 195.2
Figure pat01335
단계 7: 1-벤질-N-(2,9-다이메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(83 mg, 0.41 mmol)의 용액에 7-아미노-2,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(80 mg, 0.41 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(79 mg, 0.41mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(55 mg, 0.41 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 13% 내지 43% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(42 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.39-7.32(m, 5H), 6.78(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.21-4.15(m, 1H), 4.03-3.98(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.29-2.23(m, 1H), 2.19(s, 3H). LCMS RT = 1.779min, m/z = 380.2 (M + H)+. LCMS RT = 1.779 min; m/z = 380.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.779 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2
실시예 536
WX 방법 149
Figure pat01336
페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat01337
단계 1: 6-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
다이클로로메탄(5 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(200 mg, 1.29 mmol), 피리딘(205 mg, 2.59 mmol), 구리(II)아세테이트(470 mg, 2.59 mmol) 및 페닐보론산(237 mg, 1.94 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 80℃로 15분 동안 가열하였다. 이 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(250 mg, 84%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01338
단계 2: 1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(10 mL) 중의 6-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(200 mg, 0.87 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중의 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(10 mg, 0.09 mmol) 및 나트륨 시아나이드(85 mg, 1.73 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(80 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.037 min; m/z = 222.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.037 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 222.1.
Figure pat01339
단계 3: 메틸 1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(80 mg, 0.36 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 1.5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 및 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(90 mg, 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.145 min; m/z = 255.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.145 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 255.1.
Figure pat01340
단계 4: 1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(90 mg, 0.37 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(77 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 수성 상을 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(50 mg, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.015 min; m/z = 241.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.015 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 241.1.
Figure pat01341
단계 5: 페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(22 mg, 0.11 mmol), 1-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(25 mg, 0.10 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.12 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(30.9 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.61 (s, 1H), 9.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H). LCMS RT = 0.846 min; m/z = 415.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.846 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 415.1.
실시예 537
WX 방법 174
Figure pat01342
4-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2
Figure pat01343
단계 1: 1-(2-브로모피리미딘-4-일)사이클로부탄올
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 사이클로부탄온(1.48 g, 21.06 mmol) 및 2-브로모-4-요오도-피리미딘(2.0 g, 7.02 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘브로마이드(테트라히드론 중 1.0 M, 10.5 mL, 10.5 mmol)를 -70℃에서 가했다. 이 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 10 ml) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(2-브로모피리미딘-4-일)사이클로부탄올(350 mg, 22%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.52min, m/z = 228.8(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.52/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 228.8
Figure pat01344
단계 3: 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(5 mL) 중의 1-(2-브로모피리미딘-4-일)사이클로부탄올(350 mg, 1.53 mmol)의 용액에 물(2.5 mL) 중의 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(86 mg, 0.76 mmol) 및 나트륨 시아나이드(149 mg, 3.06 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카보나이트릴(260 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.60min, m/z = 175.8(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.60/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 175.8
Figure pat01345
단계 4: 메틸 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(3 mL) 중의 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카보나이트릴(100 mg, 0.57 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 14.4 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.3)로 정제하여, 메틸 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카복실레이트(16 mg, 14%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.77min, m/z = 209.0(M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 4 min에 걸쳐), 체류 시간 1.77/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 209.0.
Figure pat01346
단계 5: 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카복실레이트(16 mg, 0.08 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(9 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl을 가하여 pH 6으로 조절하고, 감압 하에 농축하여, 조질 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카복실산(13 mg, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01347
단계 6: 4-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(22 mg, 0.11 mmol), 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카복실산(22 mg, 0.11 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(26 mg, 0.14 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(18 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20 % 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 4-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2-카복스아마이드(11.3 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.89(d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 1H), 4.44 - 4.42(m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H). LCMS RT = 1.938 min; m/z = 369.1 (M+H)+.
LCMS (0-60% 아세토나이트릴물(0.05% 중탄산 암모늄) 중, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.938 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 369.1.
실시예 538
Figure pat01348
1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 077과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35-65% ACN)로 정제하여, 1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(41.56 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.68(s, 1H), 7.37-7.25(m, 4H), 6.18(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.61-4.58(m, 1H), 4.40-4.26(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.32-2.30(m, 1H), 1.97-1.93(m, 1H), 1.05-1.03(m, 2H), 0.84-0.81(m, 2H). LC-MS RT = 0.802min, m/z = 440.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.802 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 440.1
실시예 539
WX 방법 142
Figure pat01349
1-이소프로필-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat01350
단계 1: 6-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(500 mg, 3.25 mmol), 2-요오도프로판(553 mg, 3.25 mmol) 및 탄산 칼륨(897 mg, 6.50 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(300 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01351
단계 2: 1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 6-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(300 mg, 1.53 mmol)의 용액에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(34 mg, 0.21 mmol) 및 나트륨 시아나이드(150 mg, 3.05 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(140 mg, 49%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01352
단계 3: 메틸 1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(140 mg, 0.75 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 4 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(120 mg, 73%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01353
단계 4: 1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(120 mg, 0.54 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(229 mg, 5.45 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl을 가하여 pH 5로 조절하고, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(30 mg, 27%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01354
단계 5: 1-이소프로필-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(34 mg, 0.17 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(24 mg, 0.17 mmol), 1-이소프로필피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(30 mg, 0.15 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(33 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30% 내지 60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-이소프로필-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(32.8 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.35 (s, 1H) 8.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H). LCMS RT = 0.733min, m/z = 383.1[M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.733 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 383.1.
실시예 540
Figure pat01355
1-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
WX 방법 149와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30% 내지 60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(20 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.58(s, 1H), 9.20(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LCMS RT = 0.792 min; m/z = 417.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.792 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 417.1.
실시예 541
WX 방법 071
Figure pat01356
2-벤질-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일테트라졸-5-카복스아마이드
Figure pat01357
단계 1: 메틸 2-벤질-2H-테트라졸-5-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 에틸 2H-테트라졸-5-카복실레이트(1.0 g, 7.04 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(1.2 g, 7.04 mmol) 및 탄산 칼륨(972 mg, 7.04 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 2-벤질-2H-테트라졸-5-카복실레이트(200 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01358
단계 2: 2-벤질-2H-테트라졸-5-카복실산
에탄올(20 mL) 중의 메틸 2-벤질테트라졸-5-카복실레이트(200 mg, 0.92 mmol) 및 트라이에틸아민(185 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 이 용액을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 2-벤질-2H-테트라졸-5-카복실산(130 mg, 69.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.44-7.36(m, 5H), 5.94(s, 2H).
Figure pat01359
단계 3: 2-벤질-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일테트라졸-5-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(37 mg, 0.19 mmol), 2-벤질테트라졸-5-카복실산(31 mg, 0.15 mmol), (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(25 mg, 0.13 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(26 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC()로 정제하여, 2-벤질-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일테트라졸-5-카복스아마이드(11 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.43-7.37(m, 5H), 6.12(s, 1H)5.94(s, 2H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.35-4.29(m, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.84-2.78(m, 1H), 2.34-2.25(m, 4H). LCMS RT = 0.938min, m/z = 381.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.938 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 381.2
실시예 542
Figure pat01360
2-벤질-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일테트라졸-5-카복스아마이드
WX 방법 071과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 28-58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 2-벤질-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일테트라졸-5-카복스아마이드(10 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.44-7.34(m, 5H), 6.00(s, 1H), 5.93(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.34-4.26(m, 1H), 4.24-4.14(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.86-2.81(m, 1H), 2.34-2.30(m, 1H), 1.94-1.85(m, 1H), 0.96-0.90(m, 2H), 0.77-0.68(m, 2H). LCMS RT = 1.002min, m/z = 407.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.002 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 407.2
실시예 543
Figure pat01361
1-사이클로펜틸-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
WX 방법 147과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 26% 내지 56% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-사이클로펜틸-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(30.2 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.47 - 4.10 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 2H). LCMS RT = 0.787 min; m/z = 409.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.787 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 409.1
실시예 544
WX 방법 161
Figure pat01362
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
Figure pat01363
단계 1: 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-5-온
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(13.4 g, 94.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 50.0 mL, 125.0 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 2-클로로피리미딘-5-카복실산(5.0 g, 31.5 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온(6.3 g, 63.1 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200 메시, 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-5-온(900 mg, 12%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01364
단계 2: 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-5-올
톨루엔(30 mL) 중의 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d] 피리미딘-7,3'-피란]-5-온(700 mg, 2.90 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(7.3 mL, 7.27 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 -78℃에서 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 칼륨 타르트레이트 사수화물(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 용리: 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-5-올(260 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01365
단계 3: 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]
다이클로로메탄(25 mL) 중의 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-5-올(260 mg, 1.1 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산(1.6 mL, 21.9 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(1.6 mL, 10.20 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 포화된 중탄산 나트륨(10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란](240 mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01366
단계 4: 2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(20 mL) 중의 2-클로로-2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란](410 mg, 1.80 mmol)의 용액에 물(4 mL) 중의 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(41 mg, 0.40 mmol) 및 나트륨 시아나이드(280 mg, 5.70 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200 메시, 용리: 20 - 석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-2-카보나이트릴(210 mg, 53%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01367
단계 5: 메틸 2',4'5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-2-카복실레이트
메탄올(12 mL) 중의 2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-2-카보나이트릴(210 mg, 1.00 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 2.5 mL)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-2-카복실레이트(210 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01368
단계 6: 2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-2-카복실레이트(210 mg, 0.8 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(201 mg, 8.4 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 1N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 2',4',5',6'-테트라하이드로-5H-스파이로[퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-피란]-2-카복실산(180 mg, 91%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01369
단계 7:
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
WX 방법 160과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드(7.7 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.22(s, 2H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.34-4.24(m, 2H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.79-3.65(m, 3H), 3.35(s, 3H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.31-2.20(m, 5H), 2.07-2.03(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.77-1.73(m, 1H). LCMS RT = 0.580 min; m/z = 413.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.580 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 413.1.
실시예 545
Figure pat01370
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복스아마이드
WX 방법 158과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[3H-퓨로[3,4-c]피리딘-1,3'-테트라하이드로피란]-6-카복스아마이드(15.5 mg, 18%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 8.03(s, 1H), 6.12(s, 1H), 5.24-5.15(m, 2H), 4.59-4.54(m, 1H), 4.36-4.19(m, 2H), 3.87-3.61(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.84(m, 1H), 2.28-2.19(m, 4H), 2.07-1.89(m, 3H), 1.78-1.70(m, 1H). LCMS RT = 0.887 min; m/z = 412.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.887 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.2.
실시예 546
WX 방법 095
Figure pat01371
1-벤질-N-(3,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01372
단계 1: 3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
톨루엔(3 mL) 및 물(1 mL) 중의 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(500 mg, 4.01 mmol), 3-클로로-9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(400 mg, 2mmol), 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판(36 mg, 0.10 mmol) 및 탄산 칼륨(831 mg, 6.01 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(80 mg, 22%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01373
단계 2: 7-요오도-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(40 mg, 0.22 mmol)의 용액에 N1,N1,N3,N3-테트라메틸프로판-1,3-다이아민(155 mg, 1.37 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(268 mg, 1.34 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 요오드(170 mg, 0.67 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 포화된 수성 나트륨 설파이트(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 7-요오도-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(40 mg, 58%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.491 min; m/z = 306.1(M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.491 ESI+ 실측치 [M+H] = 306.1
Figure pat01374
단계 3: 7-아자이도-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 7-요오도-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3] 다이아제핀-8(9H)-온(40 mg, 0.13 mmol) 및 나트륨 아자이드(70 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.6)로 정제하여, 7-아자이도-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(20 mg, 69%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01375
단계 4: 7-아미노-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 7-아자이도-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(20 mg, 0.09 mmol) 및 Pd/C(10%, 96 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 수소화시키고(15 psi), 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 7-아미노-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8(9H)-온(10 mg, 56%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01376
단계 5: 1-벤질-N-(2,9-다이메틸-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(10 mg, 0.05 mmol), 7-아미노-3,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-8-온(10 mg, 0.05 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(10 mg, 0.05 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(7 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 13% 내지 43% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(3,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(3.9 mg, 19%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.39-7.35(m, 5H), 6.71(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.51-4.46(m, 1H), 4.22-4.16(m, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.84-2.74(m, 1H), 2.29-2.19(m, 4H). LCMS RT = 1.792min, m/z = 380.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.792 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.1.
실시예 547 및 548
WX 방법 084
Figure pat01377
1-벤질-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01378
단계 1: 2-알릴-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(4.2 g, 5.74 mmol), 세슘 플루오라이드(26.14 g, 172.1 mmol), 알릴보론산 피나콜에스터(14.46 g, 86.07 mmol), 2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-6h-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(14.0 g, 53.4 mmol)의 혼합물을 70℃에서 질소 대기 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석하고, 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올)로 정제하여, 2-알릴-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(6.55 g, 60%)을 수득하였다. LCMS RT = 0.63min, m/z = 205.8 [M+H]+
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.63 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 205.8.
Figure pat01379
단계 2: 2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
톨루엔(50 mL) 중의 2-알릴-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(5.0 g, 24.4 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드(235 mg, 0.7 mmol) 및 [브로모(다이플루오로)메틸]-트라이메틸-실란(24.7 g, 121.8 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 3% 메틸)로 정제하여, 2-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(3.3 g, 53%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.63 min, m/z = 255.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.63 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 255.9.
Figure pat01380
단계 3: 2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(100 mL) 중의 2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.4 g, 13.32 mmol)의 혼합물에 N1,N1,N3,N3-테트라메틸프로판-1,3-다이아민(20.82 g, 159.84 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(32.0 g, 159.84 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 요오드(20.28 g, 79.92 mmol)를 한꺼번에 가했다. 이 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, 이어서 5% 수성 나트륨 티오설페이트(200 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 다이클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(2.2 g, 43%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.67 min, m/z = 381.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.67 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 381.9.
Figure pat01381
단계 4: 6-아자이도-2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중의 2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(2.2 g, 5.77 mmol) 및 나트륨 아자이드(0.56 g, 8.66 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.5 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.66 min, m/z = 296.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.66 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 296.9.
Figure pat01382
단계 5: 6-아미노-2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 6-아자이도-2-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.5 g, 5.06 mmol)의 용액에 물(10 mL) 및 80% 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(6.0 g, 18.3 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-2-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.0 g, 73%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.54 min, m/z = 270.8 [M+H]+.
LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.54 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 270.8.
Figure pat01383
단계 6:
1-벤질-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(15mL) 중의 6-아미노-2-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(150 mg, 0.56 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(112 mg, 0.83 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(112 mg, 0.56 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(106 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 33% 내지 63% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(110 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세메이트를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.169 min)(9.1 mg, 8.3%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.48-7.20(m, 5H), 6.23(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.57-4.53(m, 1H), 4.38-4.34(m, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.95-2.65(m, 3H), 2.40-2.20(m, 1H), 2.05-1.80(m, 1H), 1.65-1.45(m, 1H), 1.25-1.10(m, 1H). LCMS RT = 0.684 min, m/z = 456.0 (M + H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.684 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 456.0.
백색 고체로서 1-벤질-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.225 min)(8.9 mg, 8.1%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.59 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H).
LCMS RT = 0.694 min, m/z = 456.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.694 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 456.1.
SFC 조건: 방법 : 칼럼: 키랄팩 AY-3, 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: CO2 중 50% 에탄올(0.05% DEA), 유속: 2.0mL/min 파장: 220nm.
실시예 549
WX 방법 173
Figure pat01384
4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat01385
단계 1: 2-브로모-4-요오도피리미딘
테트라하이드로퓨란(140 mL) 중의 클로로-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딜)마그네슘 (테트라히드론 중 1.5 M, 39.0 mL, 58.1 mmol)의 용액에 2-브로모피리미딘(8.4 g, 52.8 mmol)을 -55℃에서 20분에 걸쳐 가했다. 생성 혼합물을 -55℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 아연 다이클로라이드(테트라히드론 중 1 M, 58.0 mL, 58.0 mmol)를 천천히 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 가온하고, 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 요오드(20.1 g, 79.2 mmol)의 용액을 적가했다. 이 혼합물을 45분 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(50 mL) 및 포화된 나트륨 티오설페이트(150 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 석유 에터)로 정제하여, 2-브로모-4-요오도피리미딘(4.0 g, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01386
단계 2: 2-(2-브로모피리미딘-4-일)부탄-2-올
테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 메틸에틸케톤(2.0 g, 28.08 mmol) 및 2-브로모-4-요오도-피리미딘(4.0 g, 14.04 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드(테트라히드론 중 1.0 M, 16.2 mL, 16.2 mmol)를 -60℃에서 가했다. 이 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 10 ml) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 에틸 아세테이트 중 0 내지 20% 석유 에터)로 정제하여, 생성물인 2-(2-브로모피리미딘-4-일)부탄-2-올(1.0 g, 31%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 2.45min, m/z = 231.0(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0-30% 아세토나이트릴, 4.0 min에 걸쳐), 체류 시간 2.45/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 231.0
Figure pat01387
단계 3: 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(5 mL) 중의 2-(2-브로모피리미딘-4-일)부탄-2-올(1.0 g, 4.00 mmol)의 용액에 물(2.5 ml) 중의 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(243 mg, 2.16 mmol) 및 나트륨 시아나이드(400 mg, 8.16 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 0 내지 30% 석유 에터in 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)피리미딘-2-카보나이트릴(600 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.48min, m/z = 178.0(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 - 30% 아세토나이트릴, 4 min에 걸쳐), 체류 시간 1.48/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 178.0
Figure pat01388
단계 4: 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 4-(1-하이드록시사이클로부틸)피리미딘-2-카보나이트릴(600 mg, 3.39 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 1M, 6.77 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산 나트륨(20 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.3)로 정제하여, 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)피리미딘-2-카복실레이트(300 mg, 42%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 2.10min, m/z = 211.0(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 - 30% 아세토나이트릴, 4 min에 걸쳐), 체류 시간 2.10/ min, ESI+ 실측치 [M+H] = 211.0.
Figure pat01389
단계 5: 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)피리미딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)피리미딘-2-카복실레이트(50 mg, 0.24 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(29 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl을 가하여 pH 6으로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필) 피리미딘-2-카복실산(30 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01390
단계 6: 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(29 mg, 0.15 mmol), 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)피리미딘-2-카복실산(30 mg, 0.15 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(35 mg, 0.18 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(25 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 18 % 내지 48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 4-(1-하이드록시-1-메틸-프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피리미딘-2-카복스아마이드(27 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.89(d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.81 - 0.77 (m, 3H). LCMS RT = 1.971 min; m/z = 371.2 (M+H)+.
LCMS (0-60% 아세토나이트릴물(0.05% 중탄산 암모늄) 중, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.971 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 371.2.
실시예 550
Figure pat01391
5-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 011과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-1-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 3.822 min)(14 mg, 27%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.07-7.03(m, 2H), 6.67(s, 1H), 4.56-4.47(m, 2H), 4.42-4.33(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.37(s, 3H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.35-2.28(m, 1H). LC-MS RT = 1.126min, m/z = 452.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.126 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 452.1.
백색 고체로서 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 3.495 min)(16 mg, 31%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.07-7.03(m, 2H), 6.67(s, 1H), 4.56-4.47(m, 2H), 4.42-4.33(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.37(s, 3H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.35-2.28(m, 1H). LC-MS RT = 1.128min, m/z = 452.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.128 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 452.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AS-H 250×4.6mm I.D., 5um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5.0 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 35℃.
실시예 551
Figure pat01392
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드
WX 방법 162와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 6% 내지 36% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드(60 mg, 64%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.85(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.37-4.21(m, 2H), 4.18-4.00(m, 4H), 3.35(s, 3H), 2.99-2.88(m, 1H), 2.50-2.41(m, 1H), 2.35-2.27(m, 5H). LC-MS RT = 1.146min, m/z = 399.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.146 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 399.2.
실시예 552
Figure pat01393
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
WX 방법 164와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17% 내지 47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드(42.9 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.59-4.57(m, 1H), 4.33-4.25(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.31-2.25(m, 4H), 2.13-1.99(m, 4H), 1.94-1.91(m, 4H). LC-MS RT = 1.850min, m/z = 397.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.850 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 397.2.
실시예 553
Figure pat01394
8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
WX 방법 119와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 32% 내지 62% 아세토나이트릴)로 정제하여, 8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(4 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.45-7.39(m, 1H), 7.36-7.20(m, 6H), 7.16(d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H). LCMS RT = 0.831min, m/z = 418.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.831 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 418.0
실시예 554
WX 방법 119
Figure pat01395
8-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01396
단계 1: 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카보나이트릴
아세토나이트릴(30 mL) 중의 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(500 mg, 2.38 mmol) 및 시안화 제 1 구리(234 mg, 2.62 mmol)의 혼합물에 이소펜틸나이트라이트(0.45 mL, 3.33 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, 이 혼합물에 수성 수산화 나트륨(2N, 8 mL), 포화된 중탄산 나트륨(120 mL) 및 다이클로로메탄(150 mL)을 가했다. 이 혼합물을 여과하고, 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카보나이트릴(50 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.053min, m/z = 221.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.053 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 221.1
Figure pat01397
단계 2: 메틸 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
HCl(메탄올 중 2N, 4.0 mL, 8.0 mmol) 중의 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카보나이트릴카보나이트릴(50 mg, 0.22 mmol)의 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(30 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.778및0.844 min, m/z = 253.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.778 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 253.9; 체류 시간 0.844 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 253.9
Figure pat01398
단계 3: 메틸 8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 메틸 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(30 mg, 0.12 mmol) 및 Pd/C(10%, 126 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 수소화시키고(50 psi), 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(20 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.729min, m/z = 257.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.729 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 257.9
Figure pat01399
단계 4: 8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(20 mg, 0.08 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(16 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(20 mL)로 희석하고, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(10 mg, 53%)을 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01400
단계 5:
8-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(10 mg, 0.04 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(7mg, 0.05 mmol), (6s)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6h-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(9 mg, 0.05 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(9 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 36% 아세토나이트릴)로 정제하여, 8-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(4.5 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.39-7.23(m, 3H), 7.20-7.08(m, 2H), 6.10(s, 1H), 4.53-4.47(m, 1H), 4.38-4.12(m, 5H), 3.34-3.31(m, 3H), 2.83-2.72(m, 1H), 2.40-2.32(m, 1H), 2.31-1.99(m,7H). LCMS RT = 0.769min, m/z = 420.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.769 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.1
실시예 555
WX 방법 056
Figure pat01401
1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01402
단계 1: (3,3-다이메틸사이클로부틸)메탄올
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 3,3-다이메틸사이클로부탄카복실산(300 mg, 2.34 mmol)의 용액에 LiAlH4(178mg, 4.68mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(0.1 mL), 15% 수성 수산화 나트륨(0.1 mL) 및 물(0.3 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 (3,3-다이메틸사이클로부틸)메탄올(100 mg, 86%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01403
단계 2: (3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(10 mL) 중의 p-톨루엔설포닐클로라이드(521 mg, 2.73 mmol)의 용액에 (3,3-다이메틸사이클로부틸)메탄올(260 mg, 2.28 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(556 mg, 4.55 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(350 mg, 57%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01404
단계 3: 3-(브로모메틸)-1,1-다이메틸사이클로부탄
아세톤(20 mL) 중의 (3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(350 mg, 1.30 mmol)의 용액에 리튬 브로마이드(566 mg, 6.52 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 조질 3-(브로모메틸)-1,1-다이메틸사이클로부탄(150 mg, 65%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01405
단계 4: 1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 3-(브로모메틸)-1,1-다이메틸-사이클로부탄(37 mg, 0.21 mmol), N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 0.17 mmol) 및 탄산 칼륨(72 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 40-70% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(17.2 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.32-4.24(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.86-2.79(m, 2H), 2.29-2.23(m, 4H), 1.87-1.82(m, 2H), 1.67-1.61(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.08(s, 3H). LCMS RT = 0.810 min; m/z = 386.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.810 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 386.1.
실시예 556
WX 방법 169
Figure pat01406
7,7-다이메틸-6,6-다이옥소-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat01407
단계 1: 2-클로로-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘
물(20 mL) 중의 2,4-다이클로로-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘(1.0 g, 4.25 mmol) 및 아연(834 mg, 12.76 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘(400 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 4.18(s, 2H), 1.69(s, 6H).
Figure pat01408
단계 2: 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 2-클로로-7,7-다이메틸-5H-티에노[3,4-d]피리미딘(250 mg, 1.25 mmol)의 용액에 나트륨 시아나이드(122 mg, 2.49 mmol) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(28 mg, 0.25 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 -200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7,7-다이메틸-5H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(150 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01409
단계 3: 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 7,7-다이메틸-5H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-카보나이트릴(110 mg, 0.58 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔100 - 200 메시, 석유 에터 중 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(120 mg, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.600min, m/z = 224.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5-95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.600 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ =224.9
Figure pat01410
단계 4: 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트6,6-다이옥사이드
테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 물(3 mL) 중의 옥손(658 mg, 1.07 mmol) 및 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(120 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 포화된 나트륨 수소 설파이트(5 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔100 - 200 메시, 석유 에터 중 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트6,6-다이옥사이드(120 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.226min, m/z = 257.1[M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 0 - 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.226 min, ESI+ 실측치 [M+H]+ =257.1
Figure pat01411
단계 5: 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실산6,6-다이옥사이드
테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 물(3 mL) 중의 메틸 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트6,6-다이옥사이드(30 mg, 0.12 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(61 mg, 21.9 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 염산(1.0 M)을 가하여 pH 5로 조절하였다. 생성 용액을 감압 하에 농축 건조하여, 조질 7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실산6,6-다이옥사이드(28 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01412
단계 6: 7,7-다이메틸-6,6-다이옥소-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(22 mg, 0.12 mmol), 7,7-다이메틸-6,6-다이옥소-5H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복실산(28 mg, 0.12 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(17 mg, 0.13 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(24 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.1% 암모니아 하이드록사이드) 중 28% 내지 58% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7,7-다이메틸-6,6-다이옥소-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(7 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.93(s, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.36-7.22(m, 3H), 5.06-5.02(m, 1H), 4.87-4.86(m, 2H), 4.66-4.58(m, 1H), 4.47-4.42(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.68(s, 6H). LCMS RT = 1.543 min; m/z = 417.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.543 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 417.1.
실시예 557
WX 방법 085
Figure pat01413
1-벤질-N-(1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01414
단계 1: 에틸 4-(5-아미노-1H-이미다졸-1-일)부타노에이트
1,4-다이옥산(200 mL) 중의 에틸 4-(5-나이트로이미다졸-1-일)부타노에이트(13.0 g, 57.21 mmol) 및 Pd/C(10%, 5.0 g, 4.7 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 수소화시키고(25 psi), 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 에틸 4-(5-아미노이미다졸-1-일)부타노에이트(10 g, 88%)를 흑색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01415
단계 2: 4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
다이메틸설폭사이드(20 mL) 중의 에틸 4-(5-아미노이미다졸-1-일)부타노에이트(10.0 g, 50.7 mmol) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(11.38 g, 101.4 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 1,3,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3] 다이아제핀-2-온(8.0 g, 100%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01416
단계 3: 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 1,3,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(3.0 g, 19.85 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(6.5 g, 19.85 mmol) 및 요오도메탄(2.8 g, 19.85 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(2.5 g, 76%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01417
단계 4: 9-클로로-1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
클로로폼 (20 mL) 중의 1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(1.0 g, 6.05 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(0.73 g, 5.45 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 9-클로로-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(1.0 g, 83%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01418
단계 5: 7-브로모-9-클로로-1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
클로로폼 (20 mL) 중의 9-클로로-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3] 다이아제핀-2-온(500 mg, 2.5 mmol)의 용액에 1-브로모-2,5-피롤리딘다이온(446 mg, 2.5 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7-브로모-9-클로로-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(650 mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01419
단계 6: 9-클로로-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
1,4-다이옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(496 mg, 3.95 mmol) 세슘 카보네이트(1287 mg, 3.95 mmol), PdCl2(dppf)(144mg, 0.20mmol) 및 브로모-9-클로로-1-메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(550 mg, 1.97 mmol)의 혼합물을 질소 보호 하에 110℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 9-클로로-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(300 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01420
단계 7: 9-클로로-3-요오도-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
다이클로로메탄(20 mL) 중의 9-클로로-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(250 mg, 1.17 mmol)의 용액에 N1,N1,N3,N3-테트라메틸프로판-1,3-다이아민(816 mg, 7.02 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(1.4 g, 7.02 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 요오드(3.56 g, 14.04 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 5% 수성 나트륨 티오설페이트(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다.
합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 9-클로로-3-요오도-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(300 mg, 75%)을 무색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01421
단계 8: 3-아자이도-9-클로로-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 9-클로로-3-요오도-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3] 다이아제핀-2-온(300 mg, 0.88 mmol) 및 나트륨 아자이드(500 mg, 7.69 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(5 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.6)로 정제하여, 3-아자이도-9-클로로-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(250 mg, 100%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01422
단계 9: 3-아미노-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 3-아자이도-9-클로로-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3] 다이아제핀-2-온(50 mg, 0.20 mmol) 및 Pd/C(10%, 208 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 수소화시키고(15 psi), 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 3-아미노-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(10 mg, 26%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01423
단계 10: 1-벤질-N-(1,7-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(10.0 mg, 0.05 mmol) 3-아미노-1,7-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(10.0 mg, 0.05 mmol), 1-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(7.0 mg, 0.05 mmol) 및 3-(에틸다이아젠일)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(9.9 mg, 0.050 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 13% 내지 43% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(6.9 mg, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.49(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 1H). LCMS RT = 1.705min, m/z = 380.2(M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.705 ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 558
WX 방법 151
Figure pat01424
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat01425
단계 1: 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.0 g, 12.9 mmol), 세슘 카보네이트(8.4 g, 25.9 mmol), 4-브로모테트라하이드로-2H-피란(3.2 g, 19.4 mmol) 및 나트륨 요오다이드(193 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 50℃로 20시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(300 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.024 min; m/z = 239.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.024 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 239.1.
Figure pat01426
단계 2: 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(10 mL) 중의 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(300 mg, 1.26 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중의 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(14 mg, 0.13 mmol) 및 나트륨 시아나이드(180 mg, 3.67 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카보나이트릴(100 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01427
단계 3: 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 1.5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 및 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(100 mg, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.930 min; m/z = 263.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.930 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 263.2.
Figure pat01428
단계 4:
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카복실레이트(100 mg, 0.38 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(80 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 수성 상을 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(60 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.788 min; m/z = 249.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.788 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.2.
Figure pat01429
단계 5: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(33 mg, 0.17 mmol), 1-테트라하이드로피란-4-일피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(30 mg, 0.12 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(36 mg, 0.19 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(25 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(37.61 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.48(s, 1H), 9.14(d, J=6.4Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 5.17-5.10(m, 1H), 4.90-4.79(m, 1H), 4.62-4.50(m, 2H), 4.03-4.00(m, 2H), 3.62-3.56(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.24-2.15(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H). LCMS RT = 0.762 min; m/z = 423.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 트라이플루오로아세트산) 중 5 - 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.762 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.1.
실시예 559
Figure pat01430
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
WX 방법 149와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17% 내지 47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(38.5 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H), 9.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 6.16(s, 1H), 5.19-5.15(m, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 4.29-4.25(m, 1H), 4.21-4.11(m, 1H), 4.04-3.99(m, 2H), 3.63-3.56(m, 2H), 3.25(s, 3H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.50-2.49(m, 1H), 2.22-2.18(m, 5H), 1.94-1.91(m, 2H). LCMS RT = 0.705 min; m/z = 425.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.792 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 425.1.
실시예 560
WX 방법 057
Figure pat01431
1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01432
단계 1: (1-메틸사이클로부틸)메탄올
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 1-메틸사이클로부탄카복실산(300 mg, 2.63 mmol)의 용액에 LiAlH4(249mg, 6.57mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(1.0 mL)을 가하여 켄칭하고, 15% 수성 수산화 나트륨(0.3 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 (1-메틸사이클로부틸)메탄올(260 mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01433
단계 2: (1-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(10 mL) 중의 4-다이메틸아미노피리딘(634 mg, 5.19 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐클로라이드(594 mg, 3.12 mmol) 및 (1-메틸사이클로부틸)메탄올(260 mg, 2.60 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (1-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(500 mg, 76%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01434
단계 3: 1-(브로모메틸)-1-메틸사이클로부탄
아세톤(15 mL) 중의 리튬 브로마이드(598 mg, 6.88 mmol) 및 (1-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(350 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-(브로모메틸)-1-메틸-사이클로부탄(120 mg, 54%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01435
단계 4: 1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(30 mg, 0.10 mmol), 1-(브로모메틸)-1-메틸-사이클로부탄(25 mg, 0.16 mmol) 및 탄산 칼륨(43 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(7.5 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.35-4.23(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.91-2.87(m, 1H), 2.29-2.26(m, 4H), 2.13-2.08(m, 2H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.87-1.83(m, 1H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.10(s, 3H). LCMS RT = 0.637 min; m/z = 372.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.637 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 372.0.
실시예 561
Figure pat01436
1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 057과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(12 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.49(s, 1H), 6.01(s, 1H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.32-4.21(m, 4H), 3.32(s, 3H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.28-2.24(m, 1H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.95-1.90(m, 3H), 1.77-1.73(m, 2H), 1.10(s, 3H), 0.95-0.93(m, 2H), 0.74-0.72(m, 2H). LCMS RT = 0.727 min; m/z = 398.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.727 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.0.
실시예 562
WX 방법 136
Figure pat01437
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
Figure pat01438
단계 1: 1-[5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]사이클로펜탄올
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸(2 g, 5.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 2.6 mL, 6.5 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 사이클로펜탄온(1.2 g, 14.3 mmol)의 용액을 적가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-[5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]사이클로펜탄올(1.5 g, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.790min, m/z = 361.8(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.790 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 361.8
Figure pat01439
단계 2: 1-[5-브로모-2-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]사이클로펜탄올
메탄올(10 mL) 중의 1-[5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]사이클로펜탄올(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(191 mg, 1.11 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-[5-브로모-2-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]사이클로펜탄올(250 mg, 110%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.423min, m/z = 275.9(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.423min, ESI+ 실측치 [M+H] = 275.9
Figure pat01440
단계 3:
2-[3-브로모-5-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]에틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(5 mL) 중의 1-[5-브로모-2-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]사이클로펜탄올(250 mg, 0.91 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(11 mg, 0.09 mmol), 트라이메틸아민(0.63 mL, 4.53 mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(190 mg, 1 mmol)의 혼합물을 19℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(에틸 아세테이트: 석유 에터= 1:3, Rf=0.6)로 정제하여, 2-[3-브로모-5-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(180 mg, 46%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01441
단계 4: 2-브로모스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]
테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 2-[3-브로모-5-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(180 mg, 0.420 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(테트라히드론 중 1.0 N, 0.84 mL, 0.84 mmol)를 -70℃에서 가했다. 이 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 12시간에 걸쳐 20℃로 가온했다. 이 반응 혼합물을, 물(5 mL)을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 33% 에틸 아세테이트, Rf=0.5)로 정제하여, 2-브로모스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄](70 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.646min, m/z = 257.7(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.646 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 257.7
Figure pat01442
단계 5:
에틸 스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복실레이트
메탄올(20 mL) 중의 2-브로모스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄](60 mg, 0.23 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(17 mg, 0.02 mmol) 및 트라이에틸아민(0.26 mL, 2.32 mmol)의 혼합물을 CO(35psi) 하에 70℃로 20시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(에틸 아세테이트: 석유 에터= 1:2, Rf=0.3)로 정제하여, 메틸 스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복실레이트(52 mg, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.30-4.25(m, 2H), 4.16-4.10(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.19-2.07(m, 4H)1.95-1.84(m, 4H). LCMS RT = 0.602min, m/z = 237.8(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.602 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 237.8
Figure pat01443
단계 6: 스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복실레이트(52 mg, 0.22 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(16 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복실산(48 mg, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.514min, m/z = 223.8(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.514 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 223.8
Figure pat01444
단계 7: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복실산(24 mg, 0.11 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(33 mg, 0.22 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(21 mg, 0.11 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(29 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40% 내지 70% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드(24.2 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.42(m, 1H), 7.32-7.30(m, 2H), 7.25-7.23(m, 1H), 5.02-5.00(m, 1H), 4.62-4.58(m, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.27-4.25(m, 2H), 4.13-4.11(m, 2H), 3.42(s, 3H), 2.16-2.14(m, 4H), 1.91-1.90(m, 4H). LCMS RT = 0.807min, m/z = 398.1(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.807 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1
실시예 563
WX 방법 146
Figure pat01445
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-테트라하이드로피란-3-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat01446
단계 1: 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
테트라하이드로퓨란(5 ml) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g, 6.47 mmol), 트라이페닐포스핀(2.5 g, 9.7 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-3-올(661 mg, 6.47 mmol)의 용액에 다이이소프로필아조다이카복실레이트(1.9 g, 9.7 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.5 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.07min, m/z = 239.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.07 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 239.2.
Figure pat01447
단계 2: 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(20 mL) 중의 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(500 mg, 2.09 mmol)의 용액에 물(10 mL) 중의 나트륨 시아나이드(205 mg, 4.19 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가열하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(120 mg, 25%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01448
단계 3: 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(120 mg, 0.52 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4N, 3 mL)을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(110 mg, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.97min, m/z = 263.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 263.3.
Figure pat01449
단계 4: 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카복실레이트(100 mg, 0.38 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(46 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 잔사를 1N HCl을 가하여 pH 2로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 감압 하에 농축하여, 조질 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(70 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.85min, m/z = 249.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.85 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 249.2.
Figure pat01450
단계 5: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-테트라하이드로피란-3-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(23 mg, 0.12 mmol), 1-테트라하이드로피란-3-일피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(30 mg, 0.12 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(35 mg, 0.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(25 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 50% 내지 80% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-테트라하이드로피란-3-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(14.0 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.36(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.47-7.44(m, 1H), 7.34-7.27(m, 3H), 5.17-5.11(m, 2H), 4.75-4.65(m, 1H), 4.58-4.40(m, 1H), 4.15-3.85(m, 3H), 3.65-3.53(m, 1H), 3.45(s, 3H), 2.40-2.33(m, 1H), 2.25-2.21(m, 1H), 1.98-1.91(m, 2H). LCMS RT = 0.70min, m/z = 423.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.70 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.0.
실시예 564
Figure pat01451
7-메틸-7-프로필-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
WX 방법 N과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 26% 내지 56% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-메틸-7-프로필-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(43 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.82(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.20-5.12(m, 2H), 4.62-4.55(m, 1H), 4.37-4.21(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.00-2.90(m, 1H), 2.31-2.25(m, 4H), 1.95-1.79(m, 2H), 1.49-1.40(m, 4H), 1.08-0.95(m, 1H), 0.87(t, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS RT = 1.546min, m/z = 395.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.546 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 395.2.
실시예 565
Figure pat01452
N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
WX 방법 136과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17% 내지 47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드(35.6 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.32(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.59-4.57(m, 1H), 4.55-4.43(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.33-2.28(m, 1H), 2.07-2.03(m, 4H), 1.94-1.92(m, 4H). LC-MS RT = 0.720min, m/z = 383.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.720 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 383.1.
실시예 566
Figure pat01453
7-메틸-7-프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
WX 방법 N과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 19% 내지 49% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-메틸-7-프로필-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(32.6 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.82(s, 1H), 7.55(d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS RT = 1.473min, m/z = 385.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.473 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 385.2.
실시예 567
Figure pat01454
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
WX 방법 136과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 13% 내지 43% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드(32.9 mg, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46(d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 4H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.43 (m, 4H). LCMS RT = 0.724min, m/z = 400.1(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.724 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 400.1
실시예 568
WX 방법 118
Figure pat01455
8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01456
단계 1: 에틸 N-[(3-브로모-2-피리딜)카바모티오일]카바메이트
1,4-다이옥산(50 mL) 중의 3-브로모-2-피리딘아민(10.0 g, 57.8 mmol)의 용액에 에톡시카보닐 이소티오시아네이트(9.1 g, 69.4 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 생성 고체를 에터로 마쇄하고, 여과하고, 건조하여, 조질 에틸 N-[(3-브로모-2-피리딜)카바모티오일]카바메이트(10.6 g, 60%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.728min, m/z = 305.7 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.728 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 305.7
Figure pat01457
단계 2: 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
메탄올(300 mL) 및 에탄올(30 mL) 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민(13.51 g, 104.53 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(12.11 g, 174.27 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 N-[(3-브로모-2-피리딜)카바모티오일]카바메이트(10.6 g, 34.85 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 65℃로 16시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 물(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 조질 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(4.1 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01458
단계 3: 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
1,4-다이옥산(35 mL) 및 물(7 mL) 중의 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(4.1 g, 19.25 mmol), 페닐보로nicacid (3.52 g, 28.87 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.22 g, 1.92 mmol) 및 중탄산 나트륨(4.85 g, 57.73 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 150℃로 10분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(3.0 g, 74%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.593min, m/z = 210.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.593 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 210.9.
Figure pat01459
단계 4: 2-요오도-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토나이트릴(8 mL) 중의 8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(100 mg, 0.48mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(343 mg, 1.81 mmol)의 현탁액에 물(2 mL) 중의 칼륨 요오다이드(261 mg, 1.57 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(82 mg, 1.19 mmol)의 용액을 13℃에서 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 13℃에서 10시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 염수(10 mL), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 0-석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-요오도-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.845min, m/z = 321.8 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.845 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 321.8
Figure pat01460
단계 : 5:
8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
톨루엔(2 mL) 중의 2-요오도-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(30 mg, 0.09 mmol), (3s)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(18 mg, 0.09 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(8 mg, 0.01 mmol), 트라이에틸아민(61 mg, 0.61 mmol) 및 팔라듐다이아세테이트(2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 CO 대기(15psi) 하에 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40% 내지 70% 아세토나이트릴)로 정제하여, 8-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(5.7 mg, 9%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.83-8.77(m, 1H), 8.06(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H). LCMS RT = 0.851min, m/z = 414.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.851 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.1
실시예 569
WX 방법 041
Figure pat01461
1-[(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01462
단계 1: (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메탄올
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 LiAlH4(253mg, 6.66mmol)의 혼합물에 테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 3,3-다이플루오로사이클로펜탄카복실산(500 mg, 3.33 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 물(0.1 mL), 15% 수성 NaOH(0.1 mL) 및 물(0.3 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메탄올(320 mg, 71%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01463
단계 2: (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메탄올(300 mg, 2.20 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(323 mg, 2.64 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드(504 mg, 2.64 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 물(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(300 mg, 47 %)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01464
단계 3: 1,1-다이플루오로-3-(요오도메틸)사이클로펜탄
아세톤(5 mL) 중의 (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(100 mg, 0.34 mmol) 및 나트륨 요오다이드(154 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 40℃로 18시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(3 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 조질 1,1-다이플루오로-3-(요오도메틸)사이클로펜탄(84 mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01465
단계 4: 1-[(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1,1-다이플루오로-3-(요오도메틸)사이클로펜탄(76 mg, 0.31 mmol), N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(45 mg, 0.16 mmol) 및 탄산 칼륨(64 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(14 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.59-4.51(m, 2H), 4.31-4.27(m, 2H), 4.26-4.18(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.94-2.69(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.22-1.84(m, 5H), 1.63-1.53(m, 1H). LC-MS RT = 1.512min, m/z = 408.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.512 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 408.2.
실시예 570
WX 방법 083
Figure pat01466
1-벤질-N-(6S)-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01467
단계 1: 부틸 1-플루오로사이클로프로판카복실레이트
아세토나이트릴(60 mL) 중의 1-플루오로사이클로프로판카복실산(6.00 g, 57.65 mmol)의 용액에 DBU(9.65 g, 63.41 mmol) 및 1-요오도부탄(11.67 g, 63.41 mmol)을 0℃에서 적가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(100 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 부틸 1-플루오로사이클로프로판카복실레이트(7.5 g, 81%))를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01468
단계 2: 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로판나이트릴
테트라하이드로퓨란(80 mL) 중의 아세토나이트릴(3.0 mL, 51.5 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 21.0 mL, 51.5 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 생성 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 부틸 1-플루오로사이클로프로판카복실레이트(7.5 g, 46.8 mmol)를 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 암모늄 클로라이드(50 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로판나이트릴(3.7 g, 62%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01469
단계 3: 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-아민
프로판-2-올(30 mL) 중의 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로판나이트릴(3.7 g, 29.11 mmol) 및 히드라진 수화물(50 mL)의 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-아민(0.75 g, 18%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.95min, m/z = 142.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3분에 걸쳐), 체류 시간 0.95 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 142.1.
Figure pat01470
단계 4: N-(5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)폼아마이드
5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-아민(750 mg, 5.31 mmol) 및 폼산(15 mL)의 혼합물을 110℃로 12시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, N-[5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(600 mg, 67%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br. s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.07 (m, 2H).
Figure pat01471
단계 5: 5-(1-플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 N-[5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(600 mg, 3.55 mmol)의 교반된 용액에 보란(Me2S 중 10 M, 1.8mL, 18.0mmol)을 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 5-(1-플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(380 mg, 69%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.44min, m/z = 156.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.44 min, ESI+실측치 [M+H] = 156.1.
Figure pat01472
단계 6: 4-클로로-N-(5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸부탄아마이드
5-(1-플루오로사이클로프로필)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(380 mg, 2.45 mmol) 및 4-클로로부타노일클로라이드(2 mL)의 혼합물을 60℃로 2.5시간 동안 가열하고, 이어서 메탄올(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 4-클로로-N-[5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(450 mg, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.75min, m/z = 259.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.75 min, ESI+실측치 [M+H] = 259.9.
Figure pat01473
단계 7: 2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 4-클로로-N-[5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(400 mg, 1.54 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.0 g, 3.08 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(180 mg, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09(s, 1H), 4.19-4.15(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.42-2.35(m, 2H), 2.34-2.25(m, 2H), 1.41-1.31(m, 2H), 1.12-1.04(m, 2H).
Figure pat01474
단계 8:
2-(1-플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(15 mL) 중의 2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(180 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(937 mg, 8.06 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(1.6 g, 8.06 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 요오드(614 mg, 2.42 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, 이어서 50% 수성 나트륨 티오설페이트(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 2-(1-플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(150 mg, 53%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.13 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 2H). LCMS RT = 2.07min, m/z = 350.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 2.07 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 350.0.
Figure pat01475
단계 9: 6-아자이도-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 2-(1-플루오로사이클로프로필)-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(150 mg, 0.43 mmol) 및 나트륨 아자이드(57 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 20% 수성 하이포아염소산 나트륨(30 mL)을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아자이도-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(105 mg, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat01476
단계 10: 6-아미노-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-아자이도-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(60 mg, 0.23 mmol)의 용액에 80% 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(357 mg)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 92%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS RT = 1.48min, m/z = 239.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.48 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 239.1.
Figure pat01477
단계 11: 1-벤질-N-(6S)-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(51 mg, 0.25 mmol), 6-아미노-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.21 mmol), N,N-다이메틸-3(메틸이미노메틸렌에틸아세트아미노)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(56 mg, 0.31 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(43 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 0% 내지 40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-(6S)-2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 3.77 min)(8 mg, 13%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.41-7.28(m, 5H), 6.37(s, 1H), 5.46(s, 2H), 4.56-4.53(m, 1H), 4.39-4.31(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.84(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.42-1.34(m, 2H), 1.18-1.07(m, 2H). LCMS RT = 1.672 min, m/z = 424.2 (M + H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.672 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-3 50 x 4.6 mm I.D., 3 um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B. 유속: 4.0 mL/min; 칼럼 온도: 40℃,)
실시예 571, 572 및 573
WX 방법 115
Figure pat01478
7-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드, (7S)-7-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (7R)-7-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 113과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22% 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(5.5 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.45-7.41(m, 1H), 7.39-7.26(m,7H), 7.25-7.21(m, 1H), 5.02-4.97(m, 1H), 4.60-4.52(m, 2H), 4.45-4.35(m, 2H), 4.32-4.22(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.28-3.23(m, 1H), 2.76-2.67(m, 1H). LCMS RT = 1.017min, m/z = 404.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.017 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.3.
라세미 물질(60 mg)의 또다른 배취를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (7S)-7-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 3.325 min)(18.3 mg, 30%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.42-7.22(m,9H), 5.00-4.87(m, 1H), 4.61-4.53(m, 2H), 4.42-4.39(m, 2H), 4.37-4.28(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.28-3.25(m, 1H), 2.76-2.70(m, 1H). LCMS RT = 1.011min, m/z = 404.4 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.011 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.4.
백색 고체로서 (7R)-7-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 3.439 min)(16.1 mg, 27%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41-7.24(m,9H), 5.00-4.97(m, 1H), 4.60-4.54(m, 2H), 4.42-4.39(m, 2H), 4.37-4.28(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.28-3.25(m, 1H), 2.76-2.69(m, 1H). LCMS RT = 1.006min, m/z = 404.4 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.006 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.4.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀IC-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: CO2 중 40% 이소-프로판올(0.05% DEA), 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 574 및 575
Figure pat01479
7-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (7S)-7-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 113과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22% 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(6.2 mg, 29%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.39-7.25(m, 5H), 6.11(s, 1H), 4.57-4.49(m, 2H), 4.45-4.36(m, 1H), 4.35-4.15(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.30-3.24(m, 1H), 2.90-2.66(m, 2H), 2.33-2.14(m, 4H). LCMS RT = 0.920min, m/z = 406.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.920 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.3.
라세미 물질(50 mg)의 또다른 배취를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (7S)-7-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 3.64 min)(22 mg, 44% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 5.45-5.40(m, 1H), 4.69-4.64(m, 1H), 3.05-3.02(m, 1H), 2.89-2.76(m, 2H), 2.32-2.26(m, 1H), 1.60(d, J= 6.8 Hz, 6H). LCMS RT = 1.95min, m/z = 406.2[M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.95 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% 에틸 아세테이트), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40℃에서
실시예 576
Figure pat01480
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 085와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 15% 내지 45% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.788 min)(23 mg, 25%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.48(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS RT = 1.77 min; m/z = 398.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.77 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 577
Figure pat01481
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 085와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 18% 내지 48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.857 min)(17 mg, 17.5%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.50(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS RT = 1.796min, m/z = 416.1(M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.796 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 578
Figure pat01482
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(3R)-1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 085와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-(1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(3R)-1,7-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.519 min)(21 mg, 42%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.83(s, 1H), 8.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H). LCMS RT = 1.762 min; m/z = 416.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.762 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.2
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5.0 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B, 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 35℃.
실시예 579
Figure pat01483
7-페닐-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 113과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22% 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-페닐-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(14.5 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.52(s, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.32-7.25(m, 3H), 6.30(s, 1H), 4.57-4.46(m, 2H), 4.45-4.35(m, 2H), 4.33-4.20(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.30-3.24(m, 1H), 2.91-2.79(m, 1H), 2.76-2.66(m, 1H), 2.32-2.21(m, 1H). LCMS RT = 0.889min, m/z = 392.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.889 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.3.
실시예 580
Figure pat01484
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(3R)-1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 043과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 5% 내지 35% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(3R)-1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 3.642 min)(47 mg, 33%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.22-7.15(m, 2H), 5.55(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.37-4.31(m, 1H), 3.96-3.93(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.72-2.63(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.15-2.09(m, 1H). LCMS RT = 0.447 min; m/z = 398.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.447 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.0
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OJ-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 581
Figure pat01485
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 100과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 5% 내지 35% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,6-다이플루오로벤질)-N-(1,9-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,9-다이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 3.397 min)(26 mg, 37%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.09-7.02(m, 2H), 5.62(s, 2H), 4.65-4.60(m, 1H), 4.50-4.46(m, 1H), 4.13-4.08(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.73-2.65(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.26-2.15(m, 1H). LCMS RT = 0.549 min; m/z = 416.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.549 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.0
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OJ-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 582
Figure pat01486
1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 073과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-클로로페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(42.7 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LC-MS RT = 0.633min, m/z = 400.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.633 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 400.0.
실시예 583
WX 방법 052
Figure pat01487
N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01488
단계 1: 메틸 1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(50 mg, 0.39 mmol)의 용액에 2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드(112 mg, 0.47 mmol) 및 탄산 칼륨(81 mg, 0.59 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf =0.3)로 정제하여, 메틸 1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(100 mg, 89%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.690min, m/z = 286.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.690 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 286.0
Figure pat01489
단계 2: 1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(100 mg, 0.35 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(42 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을, 1N HCl을 가하여 pH 6으로 조절하였다. 이 용액을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(86 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01490
단계 3: N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL) 중의 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(25 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(45 mg, 0.17 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(28 mg, 0.21 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(17 mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H). LCMS RT = 0.935min, m/z = 434.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.935 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 434.3
실시예 584
Figure pat01491
N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 052와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(32 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.78(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H). LCMS RT = 0.971min, m/z = 448.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.971 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 448.3
실시예 585
WX 방법 055
Figure pat01492
1-벤질-N-(6S)-2-사이클로프로필-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-(6R)-2-사이클로프로필-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01493
단계 1: 5-사이클로프로필-N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-3-아민
1,2-다이클로로에탄(400 mL) 중의 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드(29.7 g, 178.6 mmol) 및 5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민(20.0 g, 162.4 mmol)의 용액에 아세트산(9.75 g, 162.4 mmol)을 가했다. 이 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(51.6 g, 243.6 mmol)를 가했다. 추가로 24시간 동안 계속 교반하고, 이 반응물을, 물(300 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-사이클로프로필-N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-3-아민(8.0 g, 18%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01494
단계 2: 4-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]부탄아마이드
다이클로로메탄(400 mL) 중의 5-사이클로프로필-N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-3-아민(8.00 g, 29.3 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.18 g, 1.5 mmol)의 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(29.02 mL, 176.0 mmol) 및 4-클로로부타노일클로라이드(19.65 mL, 176.0 mmol)를 25℃에서 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올(5 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]부탄아마이드(4.00 g, 36.2% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.07min, m/z = 378.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.07 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 378.2
Figure pat01495
단계 3: 2-사이클로프로필-4-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(80 mL) 중의 4-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N- [(2,4-다이메톡시페닐)메틸]부탄아마이드(4.0 g, 10.59 mmol) 및 탄산 칼륨(4.4 g, 31.76 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-사이클로프로필-4-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(2.0 g, 55.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.816min, m/z = 342.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.816 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 342.3
Figure pat01496
단계 4: 2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-6-요오도-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
다이클로로메탄(200 mL) 중의 2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(2.0 gg, 5.86 mmol)을 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(6.8 g, 58.58 mmol)으로 -15℃에서 처리하고, 이어서 요오도트라이메틸실란(11.7 g, 58.58 mmol)으로 처리하였다. -15℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하고, 이어서 요오드(4.46 g, 17.57 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 나트륨 설파이트(3 mL) 및 물(15 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-6-요오도-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.0 g, 36.5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.865min, m/z = 468.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.865 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.0
Figure pat01497
단계 5: 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-6-요오도-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.0 g, 2.14 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(0.3 g, 4.28 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(15 mL)로 희석하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-아자이도-2-사이클로프로필-4- [(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(600 mg, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.0.853min, m/z = 383.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.853 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 383.1
Figure pat01498
단계 6: 6-아미노-2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
테트라하이드로퓨란(25 mL) 중의 80% 중합체-결합된 트라이페닐포스핀(5.1 g)의 용액에 물(5 mL) 및 이어서 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(600 mg, 1.57 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(400 mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01499
단계 7: 1-벤질-N-[2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
AN,N-다이메틸폼아마이드(6 mL) 중의 6-아미노-2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(200.0 mg, 0.56 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(136.8 mg, 0.67 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(91.0 mg, 0.67 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(129.1 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200 메시, 용리: 다이클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(150 mg, 49.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.098min, m/z = 542.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.098 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 542.3
Figure pat01500
단계 8: 1-벤질-N-(6S)-2-사이클로프로필-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-(6R)-2-사이클로프로필-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
트라이플루오로아세트산(3.0 mL, 40 mmol) 중의 1-벤질-N-[2-사이클로프로필-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(150.0 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(6S)-2-사이클로프로필-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(80 mg, 73.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-사이클로프로필-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 3.786 min)(39.2 mg, 48.5% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.48(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). LCMS RT = 0.869min, m/z = 392.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.869 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.0
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-사이클로프로필-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.390 min)(40.0 mg, 50% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s., 1H), 8.82(s, 1H), 8.48(d, J=7.9Hz, 1H), 7.41-7.26(m, 5H), 5.66(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.37(m, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 4.13-4.02(m, 1H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.34-2.25(m, 1H), 1.84-1.75(m, 1H), 0.85-0.79(m, 2H), 0.65-0.59(m, 2H). LCMS RT = 0.737min, m/z = 392.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.737 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.0
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AS-3 150 x 4.6mm I.D., 3 um, 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.5 mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 586
WX 방법 054
Figure pat01501
1-벤질-N-(6S)-2-메틸-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-(6R)-2-메틸-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01502
단계 1: N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-아민
1,2-다이클로로에탄(100 mL) 중의 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드(18.8 g, 113.2 mmol) 및 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(10.0 g, 102.9 mmol)의 용액에 아세트산(6.1 g, 102.9 mmol)을 가했다. 이 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(32.7 g, 154.4 mmol)를 가했다. 추가로 24시간 동안 계속 교반하고, 이 반응물을, 물(200 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 4석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-아민(3.0 g, 12%)을 갈색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.617min, m/z = 248.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.617 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 248.1
Figure pat01503
단계 2: 4-클로로-N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드
다이클로로메탄(150 mL) 중의 N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-아민(7.00 g, 28.31 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(17.42 mL, 169.84 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(0.35 g, 2.83mmol) 및 4-클로로부타노일클로라이드(11.97 g, 84.92 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-클로로-N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드(2.5 g, 25.1% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.875min, m/z = 352.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.875 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 352.1
Figure pat01504
단계 3: 4-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 4-클로로-N-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)부탄아마이드(800 mg, 2.27 mmol) 및 세슘 카보네이트(1482 mg, 4.55 mmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(400 mg, 55.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.00(d, J= 8 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.69 (d, J= 8.8 Hz, 6H), 2.26 - 2.14 (m, 4H), 2.04 (s, 3H).
Figure pat01505
단계 4:
4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-6-요오도-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
다이클로로메탄(20 mL) 중의 4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(184 mg, 1.59 mmol)으로 -15℃에서 처리하고, 이어서 요오도트라이메틸실란(317 mg, 1.59 mmol)으로 처리하였다. -15℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하고, 이어서 요오드(120 mg, 0.48 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 나트륨 설파이트(3 mL) 및 물(15 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.5)로 정제하여, 4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-6-요오도-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01506
단계 5: 6-아자이도-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-6-요오도-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(147 mg, 2.27mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf=0.5)로 정제하여, 6-아자이도-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(25 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01507
단계 6: 6-아미노-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
메탄올(15 mL) 중의 6-아자이도-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(30 mg, 0.08 mmol) 및 팔라듐(탄소 상 10%, 22 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 수소화시키고(15 psi), 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 6-아미노-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(25 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.618min, m/z = 331.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.618min, ESI+ 실측치 [M+H] = 331.0
Figure pat01508
단계 7: 1-벤질-N-[4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 6-아미노-4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.06 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(16 mg, 0.08 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(12 mg, 0.09 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(17 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 40℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올, Rf=0.3)로 정제하여, 1-벤질-N-[4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(20 mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.068min, m/z = 515.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.068min, ESI+ 실측치 [M+H] = 515.9
Figure pat01509
단계 8: 1-벤질-N-(6S)-2-메틸-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-(6R)-2-메틸-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
트라이플루오로아세트산(1.5 mL, 20 mmol) 중의 1-벤질-N-[4-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(60.0 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% FA) 중 18-48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(2-메틸-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 94.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-(6S)-2-메틸-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.974 min)(7 mg, 17%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 8.45(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). LCMS RT = 0.689min, m/z = 366.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.689 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.0
백색 고체로서 1-벤질-N-(6R)-2-메틸-5-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.659 min)(8.9 mg, 22%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 8.45(d, J=7.5Hz, 1H), 7.38-7.25(m, 5H), 5.72(s, 1H), 5.46(s, 2H), 4.36(m, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 4.13-4.01(m, 1H), 2.64(s., 1H), 2.30(s., 1H), 2.09(s, 3H). LCMS RT = 0.684min, m/z = 366.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.684 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AS-H 250×4.6mm I.D., 5um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5.0 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B, 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 35℃.
실시예 587
WX 방법 034
Figure pat01510
1-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01511
단계 1: 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠
1,2-다이클로로에탄(30 mL) 중의 2-메틸아니솔(2.0 g, 16.37 mmol), NBS (2.91 g, 16.37 mmol) 및 AIBN (0.05 g, 0.28 mmol)의 혼합물을 88℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(브로모메틸)-2-메톡시-벤젠(1.2 g, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Figure pat01512
단계 2: 메틸 1-(2-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(395 mg, 3.11 mmol), 탄산 칼륨(859 mg, 6.22 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠(750 mg, 3.73 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(400 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.10(s, 1H), 7.38-7.29(m, 2H), 6.98-6.90(m, 2H), 5.40(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.84(s, 3H).
Figure pat01513
단계 3: 1-(2-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 1-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(230 mg, 0.93 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(111 mg, 4.65 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수성 잔사를, 20% 수성 HCl을 가하여 pH 1 내지 2로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 조질 1-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(150 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01514
단계 4: 1-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(49 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(32 mg, 0.18 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(51 mg, 0.27 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(36 mg, 0.27 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(36 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.44(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.28-7.26(m, 1H), 7.00(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 -6.93 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS RT = 1.48min, m/z = 396.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.48 min, ESI+실측치 [M+H] = 396.1.
실시예 588
WX 방법 062
Figure pat01515
1-(o-톨릴메틸)-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01516
단계 1: 메틸 1-(2-메틸벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(200 mg, 1.57 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(435 mg, 3.14 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠(349 mg, 1.89 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(2-메틸벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(240 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01517
단계 2: 1-(2-메틸벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란/메탄올/물(5 mL, 2:2:1) 중의 메틸 1-(2-메틸벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(240 mg, 1.03 mmol) 및 수산화 칼륨(124 mg, 5.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 이 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 이 용액을, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 조질 1-(2-메틸벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(180 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01518
단계 3:
1-(o-톨릴메틸)-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(40 mg, 0.22 mmol), 1-(o-톨릴메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(51 mg, 0.23 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(45 mg, 0.33 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(64 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(o-톨릴메틸)-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(44 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.52-7.51(m, 1H), 7.26-7.15(m, 4H), 6.31-6.30(m, 1H), 5.50(s, 2H), 4.53-4.40(m, 2H), 4.30-4.25(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.31-2.23(m, 1H). LCMS RT = 1.48 min; m/z = 380.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴acid , 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.48 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.2.
실시예 589
Figure pat01519
1-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 034와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(47 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H). LCMS RT = 1.55min, m/z = 410.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.55 min, ESI+실측치 [M+H] = 410.1.
실시예 590
Figure pat01520
1-[(2-시아노페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 059와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(HCl) 중 20-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-시아노페닐)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(26 mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H). LCMS RT = 1.544 min; m/z = 405.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.544 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 405.3.
실시예 591
Figure pat01521
1-(o-톨릴메틸)-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 062와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(o-톨릴메틸)-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(20 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 6.11(s, 1H), 5.50(s, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.30-4.28(m, 1H), 4.23-4.20(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.28-2.20(m, 4H). LCMS RT = 1.565 min; m/z = 394.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴acid , 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.565 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.2.
실시예 592
Figure pat01522
1-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 034와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(42 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H). LCMS RT = 1.68min, m/z = 436.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.68 min, ESI+실측치 [M+H] = 436.1.
실시예 593
WX 방법 059
Figure pat01523
1-[(2-시아노페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01524
단계 1: 메틸 1-(2-시아노벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 2-(브로모메틸)벤조나이트릴(386 mg, 1.97 mmol)의 용액에 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(250 mg, 1.97 mmol) 및 탄산 칼륨(408 mg, 2.95 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 0 - 50% 석유 에터)로 정제하여, 메틸 1-[(2-시아노페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(240 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01525
단계 2: 1-(2-시아노벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 1-[(2-시아노페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(150 mg, 0.62 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(74 mg, 3.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 이 수용액을, 1N HCl을 가하여 pH 5로 조절하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 1-[(2-시아노페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(150 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01526
단계 3: 1-[(2-시아노페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(38 mg, 0.18 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(50 mg, 0.26 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(35 mg, 0.26 mmol) 및 1-[(2-시아노페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(40 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(HCl) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-시아노페닐)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(46 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.84(s, 1H), 7.81(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). LCMS RT = 1.65 min; m/z = 431.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.65 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 431.3.
실시예 594
Figure pat01527
1-[(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 041과 유사한 방식으로 N-알킬화를 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(9.1 mg, 32%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.51(s, 1H), 6.01(s, 1H), 4.57-4.50(m, 1H), 4.35-4.27(m, 3H), 4.24-4.16(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.92-2.70(m, 3H), 2.29-2.11(m, 3H), 1.97-1.83(m, 3H), 1.63-1.55(m, 1H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.79-0.69(m, 2H). LC-MS RT = 0.945min, m/z = 434.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% TFA) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.945 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 434.3
실시예 595
Figure pat01528
1-(2,6-다이플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
WX 방법 140과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,6-다이플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(19 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.53(s, 1H), 9.23(d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H). LCMS RT = 1.851 min; m/z = 451.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.851 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 451.2.
실시예 596
Figure pat01529
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 096과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 18% 내지 48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2-플루오로벤질)-N-(1,7,9-트라이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.147 min)(18.9 mg, 31.2%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.22-7.12(m, 2H), 5.48(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.09-2.05(m, 1H). LCMS RT = 0.724min, m/z = 412.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.724 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.0
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OJ-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.8 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 597
Figure pat01530
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 096과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 18% 내지 48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,6-다이플루오로벤질)-N-(1,7,9-트라이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 3.054 min)(25.1 mg, 41.4%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.08-7.03(m, 2H), 5.48(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.09-2.05(m, 1H). LCMS RT = 0.544 min; m/z = 430.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.544 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.1
SFC 조건칼럼: 키랄팩 OJ-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.8 mL/min, 칼럼 온도: 40℃,
실시예 598
Figure pat01531
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 096과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 18% 내지 48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,5-다이플루오로벤질)-N-(1,7,9-트라이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 3.240 min)(21.7 mg, 36%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 7.19-7.13(m, 3H), 5.54(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.09-2.05(m, 1H). LCMS RT = 0.540 min; m/z = 430.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.540 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 430.0
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OJ-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 599
Figure pat01532
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 043과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(3R)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 3.432 min)(17.3 mg, 34%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.47(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H). LCMS RT = 1.693min, m/z = 384.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.693 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 600
Figure pat01533
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(3R)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 096과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(3R)-1-메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.941 min)(49.1 mg 49%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.83(s, 1H), 8.46(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H). LCMS RT = 1.681 min; m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.681 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃에서
실시예 601
Figure pat01534
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(7R)-9-메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 043과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(7R)-9-메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.621 min)(19 mg, 47.5%): 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.42-7.34(m, 2H), 7.21-7.11(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(s, 2H), 4.54-4.47(m, 1H), 4.32-4.25(m, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.87-2.79(m, 1H), 2.28-2.23(m, 1H). LCMS RT = 1.293min, m/z = 384.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.293, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 250×30mm I.D., 10um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: from 25% 내지 25%; 유속: 60mL/min, 칼럼 온도: 40℃. 가했다.
실시예 602
Figure pat01535
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(7R)-9-메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 096과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-[(7R)-9-메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.289 min)(19 mg, 47.5%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.53(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H). LCMS RT = 1.293 min; m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.293, ESI+ 실측치 [M+H] = 402.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 250×30mm I.D., 10um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: from 25% 내지 25%; 유속: 60mL/min, 칼럼 온도: 40℃. 가했다.
실시예 603
Figure pat01536
1-[(2-시아노페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 059와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(HCl) 중 14-44% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-시아노페닐)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(12 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 7.81(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). LCMS RT = 1.732 min; m/z = 391.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴acid , 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.732 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 391.1.
실시예 604
Figure pat01537
1-(o-톨릴메틸)-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 062와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(o-톨릴메틸)-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(38 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.44(s, 1H), 7.26-7.15(m, 4H), 6.00(s, 1H), 5.50(s, 2H), 4.45-4.49(m, 1H), 4.28-4.23(m, 1H), 4.20-4.18(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.24-2.22(m, 1H), 1.92-1.88(m, 1H), 0.95-0.92(m, 2H), 0.75-0.72(m, 2H). LCMS RT = 1.69 min; m/z = 420.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴acid , 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.69 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 420.2.
실시예 605
Figure pat01538
1-이소프로필-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
WX 방법 142와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC()로 정제하여, 1-이소프로필-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(14.7 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36(s, 1H), 8.39(s, 1H), 6.98-6.88(m, 2H), 5.46-5.42(m, 1H), 5.16-5.13(m, 1H), 4.80-4.76(m, 1H), 4.58(t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LCMS RT = 0.787min, m/z = 403.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.787 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 403.0.
실시예 606
Figure pat01539
1-이소프로필-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
WX 방법 142와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 32% 내지 62% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-이소프로필-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(19.4 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36(s, 1H), 8.39(s, 1H), 6.91-6.88(m, 2H), 5.47-5.42(m, 1H), 5.12-5.09(m, 1H), 4.76-4.72(m, 1H), 4.51(t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LCMS RT = 0.787min, m/z = 399.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.787 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 399.0.
실시예 607
Figure pat01540
1-이소프로필-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
WX 방법 142와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-이소프로필-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(34.7 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 5.45-5.40(m, 1H), 4.69-4.64(m, 1H), 3.05-3.02(m, 1H), 2.89-2.76(m, 2H), 2.32-2.26(m, 1H), 1.60(d, J= 6.8 Hz, 6H). LCMS RT = 0.770min, m/z = 401.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.770 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 401.0.
실시예 608
WX 방법 096
Figure pat01541
1-벤질-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01542
단계 1: 7-브로모-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2(3H)-온
클로로폼 (20 mL) 중의 1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(500 mg, 2.79 mmol)의 용액에 1-브로모-2,5-피롤리딘다이온(596 mg, 3.35 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 7-브로모-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(720 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01543
단계 2: 1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온
1,4-다이옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 7-브로모-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(600 mg, 2.32 mmol), 트라이메틸보록신(584 mg, 4.65 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(170 mg, 0.23 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.51 g, 4.65 mmol)의 혼합물을 95℃로 3시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 5% 내지 35% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(220 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01544
단계 3: 3-요오도-1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온
다이클로로메탄(15 mL) 중의 1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(220 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 N1,N1,N3,N3-테트라메틸프로판-1,3-다이아민(1.06 g, 9.11 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(1.82 g, 9.11 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 요오드(867 mg, 3.42 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 포화된 수성 나트륨 설파이트(20 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 3-요오도-1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(350 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01545
단계 3: 3-아자이도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 3-요오도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(350 mg, 1.15 mmol) 및 나트륨 아자이드(500 mg, 7.69 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 아자이도-1,9-다이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(250 mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01546
단계 4: 3-아미노-1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온
메탄올(30 mL) 중의 3-아자이도-1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(250 mg, 1.07 mmol) 및 Pd/C(10%, 114 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 수소화시키고(15 psi), 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 3-아미노-1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-온(200 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01547
단계 5: 1-벤질-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 3-아미노-1,7,9-트라이메틸-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3] 다이아제핀-2-온(30 mg, 0.14 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(27 mg, 0.14 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(19 mg, 0.14 mmol) 및 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(29 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 18% 내지 48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(1,7,9-트라이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-(3R)-1,7,9-트라이메틸-2-옥소-4,5-다이하이드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]다이아제핀-3-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.482 min)(12.1 mg, 30%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.39-7.35(m, 5H), 5.48(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.09-2.05(m, 1H). LCMS RT = 1.332 min; m/z = 394.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.332 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 394.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 OJ-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B; 유속: 2.8 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 609
WX 방법 140
Figure pat01548
1-(2,6-다이플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat01549
단계 1: (Z)-2,4,6-트라이클로로-5-((2-(2,6-다이플루오로페닐)히드라조노)메틸)피리미딘
테트라하이드로퓨란(400 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(1.0 g, 4.73 mmol)의 용액에 (2,6-다이플루오로페닐)히드라진(682 mg, 4.7 3mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (Z)-2,4,6-트라이클로로-5-((2-(2,6-다이플루오로페닐)히드라조노)메틸)피리미딘(1.2 g, 75%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01550
단계 2: 4,6-다이클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
아세토나이트릴(4 mL) 중의 2,6-다이플루오로-N-[(Z)-(2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-일) 메틸렌아미노]아닐린(600 mg, 1.78 mmol)의 용액을 마이크로파 조건 하에 150℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 4,6-다이클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘(500 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01551
단계 3: 6-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
물(10 mL) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4,6-다이클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘(500 mg, 1.66 mmol) 및 아연(326 mg, 4.98 mmol)의 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔100 -200 메시, 석유 에터 중 0 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘(350 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01552
단계 4: 1-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(8 mL) 중의 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(63 mg, 0.56 mmol) 및 나트륨 시아나이드(110 mg, 2.25 mmol)의 용액에 물(4 mL) 중의 6-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘(300 mg, 1.13 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카보나이트릴(100 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01553
단계 5: 메틸 1-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카보나이트릴(100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 HCl(메탄올 중 4 N, 5 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카복실레이트(50 mg, 44%))를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01554
단계 6: 1-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(40 mg, 0.14 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(23 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 농축하고, 이 수용액을 1N HCl을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 조질 1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(30 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01555
단계 6: 1-(2,6-다이플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(21 mg, 0.11 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(35 mg, 0.26 mmol), 1-(2,6-다이플루오로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산(30 mg, 0.11 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(50 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 30% 내지 60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2,6-다이플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(25 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.58(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.77-7.68(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.73-4.71(m, 1H), 4.47-4.40(m, 1H), 4.38-4.31(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.00-2.92(m, 1H), 2.42-2.30(m, 4H). LCMS RT = 0.934 min; m/z = 453.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.934 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 453.3.
실시예 610
WX 방법 103
Figure pat01556
(S)-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat01557
단계 1: 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온
에틸 아세테이트(3 mL) 중의 3급-부틸 N-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)카바메이트(350 mg, 1.3 mmol)의 용액에 HCl(에틸 아세테이트 중 4N, 3.0 mL, 12.0 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 포화된 중탄산 나트륨(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이를 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(3 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온(190 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.42-7.32(m, 3H), 7.24(d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H).
Figure pat01558
단계 2: 에틸(2Z)-2-아미노-2-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)이미노-아세테이트
에탄올(8.0 mL) 중의 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온(270 mg, 1.53 mmol)의 교반된 용액에 에틸아미노(티옥소)아세테이트(224 mg, 1.69 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(2 x 5 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸(2Z)-2-아미노-2-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)이미노-아세테이트(400 mg, 95%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.581min, m/z = 275.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.581 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 275.9.
Figure pat01559
단계 3: (S)-에틸 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트 및 (R)-에틸 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트
POCl3(2mL) 중의 에틸(2Z)-2-아미노-2-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)이미노-아세테이트(400 mg, 1.45 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을, 포화된 중탄산 나트륨(15 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(310 mg, 81%)를 황색 오일로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
황색 오일로서 (S)-에틸 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(피크 1, 체류 시간 = 4.063 min)(130 mg, 42%). LCMS RT = 0.629min, m/z = 257.8 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.629 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 257.8.
황색 오일로서 (R)-에틸 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(피크 1, 체류 시간 = 5.844 min)(135 mg, 43%). LCMS RT = 0.631min, m/z = 257.8 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.631 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 257.8.
SFC 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2; B: MeOH(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
Figure pat01560
단계 4: (S)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(2 mL)/메탄올(2 mL)/물(1 mL) 중의 에틸(5S)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸- 2-카복실레이트(130 mg, 0.51 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(127.2 mg, 3.03 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 이 용액을 1N HCl을 가하여 pH 4 내지 5로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 (S)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(105 mg, 90%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01561
단계 5: (S)-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(30 mg, 0.15 mmol), (S)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(35 mg, 0.15 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(31 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 26% 내지 56% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(48.3 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.38-7.34(m, 3H), 7.21-7.20(m, 2H), 6.10(s, 1H), 5.55-5.52(m, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 4.21-4.18(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.26-3.24(m, 1H), 3.14-3.12(m, 1H), 3.06-3.04(m, 1H), 2.91-2.80(m, 1H), 2.66-2.64(m, 1H), 2.24-2.20(m, 4H). LCMS RT = 0.752min, m/z = 406.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.752 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1.
실시예 611
Figure pat01562
(5S)-5-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 103과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5S)-5-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(21.9 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.38-7.34(m, 3H), 7.22-7.20(m, 2H), 6.94-6.84(m, 2H), 5.57-5.53(m, 1H), 5.07-5.02(m, 1H), 4.66-4.62(m, 1H), 4.50-4.47(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.13-3.03(m, 2H), 2.69-2.66(m, 1H). LCMS RT = 0.800min, m/z = 426.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.800 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.0.
실시예 612
Figure pat01563
(5S)-5-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 103과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 40% 내지 70% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5S)-5-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(36.7 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.40-7.33(m, 3H), 7.21-7.20(m, 2H), 7.01-6.97(m, 2H), 5.55-5.52(m, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 3.24-2.95(m, 4H), 2.82-2.81(m, 1H), 2.67-2.62(m, 2H), 2.23-2.17(m, 1H). LCMS RT = 0.798min, m/z = 424.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.798 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.1.
실시예 613
Figure pat01564
(5S)-5-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 103과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 38% 내지 68% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5S)-5-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(22.5 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.40-7.30(m, 6H), 7.29-7.20(m, 3H), 5.54(t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H). LCMS RT = 0.823min, m/z = 404.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.823 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1.
실시예 614
Figure pat01565
(5S)-5-페닐-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 103과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22% 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5S)-5-페닐-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(27.6 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.51(s, 1H), 7.38-7.34(m, 3H), 7.22-7.20(m, 2H), 6.29(s, 1H), 5.55(t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). LCMS RT = 0.753min, m/z = 392.0 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.753 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.0.
실시예 615
Figure pat01566
(5R)-5-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 108과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 23% 내지 53% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5R)-5-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(16 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41-7.23(m, 3H), 7.23-7.21(m, 2H), 6.10(s, 1H), 5.56-5.52(m, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.29-4.19(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.26-3.24(m, 1H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.85-2.81(m, 1H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.25-2.21(m, 4H). LCMS RT = 0.759 min; m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.759 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.1.
실시예 616
WX 방법 155
Figure pat01567
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로부탄]-2-카복스아마이드
Figure pat01568
단계 1: 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-온
테트라하이드로퓨란(300 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(26.7 g, 189.2 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 76.0 mL, 189.2 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 2-클로로피리미딘-5-카복실산(10.0 g, 63.1 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 사이클로부탄온(13.2 g, 189.2 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(50 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2'-클로로스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-온(4.2 g, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).
Figure pat01569
단계 2: 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-올
톨루엔(5 mL) 중의 2'-클로로스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-온(1.0 g, 4.75 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(14.2 mL, 14.2 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)를 -70℃에서 가했다. 생성 용액을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(20 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하여, 조질 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-올(850 mg, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.58min, m/z = 213.1 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.58 min, ESI+실측치 [M+H] = 213.1.
Figure pat01570
단계 3: 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]
다이클로로메탄(10 mL) 중의 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-5'-올(850 mg, 4.0 mol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4.6 g, 40.0 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 트라이에틸실란(4.6 g, 39.98 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산 나트륨(20 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘](200 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H). LCMS RT = 1.94min, m/z = 197.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.94 min, ESI+실측치 [M+H] = 197.1.
Figure pat01571
단계 4: 5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴
다이메틸설폭사이드(2 mL) 및 물(1mL) 중의 2'-클로로-5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘](200mg, 1.02 mmol)의 용액에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(143mg, 1.27 mmol) 및 나트륨 시아나이드(150 mg, 3.06 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(15 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수(15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴(200 mg, 94%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01572
단계 5: 메틸 5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중의 5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카보나이트릴(200 mg, 1.07 mmol)의 혼합물에 HCl(메탄올 중 4N, 5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실레이트(225 mg, 98%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01573
단계 6: 5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실레이트(220 mg, 1 mmol) 및 리튬하이드록실수화물(419 mg, 10 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 수성 층을, 1N HCl을 가하여 pH 2 내지 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 5'H-스파이로[사이클로부탄-1,7'-퓨로[3,4-d]피리미딘]-2'-카복실산(150 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.40min, m/z = 207.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.40 min, ESI+실측치 [M+H] = 207.1.
Figure pat01574
단계 7: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로부탄]-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(30 mg, 0.16 mmol), 스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로부탄]-2-카복실산(35 mg, 0.17 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.23 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(32 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 25% 내지 55% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로부탄]-2-카복스아마이드(25.1 mg, 41.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). LCMS RT = 1.65min, m/z = 381.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.65 min, ESI+실측치 [M+H] = 381.1.
실시예 617
Figure pat01575
N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로부탄]-2-카복스아마이드
WX 방법 155와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 25% 내지 55% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로부탄]-2-카복스아마이드(22 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)8.79(s, 1H), 6.99-6.80(m, 2H), 5.22-5.06(m, 3H), 4.81-4.75(m, 1H), 4.59-4.47(m, 1H), 2.61-2.45(m, 4H), 2.35-2.21(m, 1H), 1.92(m, 1H). LCMS RT = 1.62min, m/z = 403.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.62 min, ESI+실측치 [M+H] = 403.1.
실시예 618
Figure pat01576
N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로부탄]-2-카복스아마이드
WX 방법 155와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22% 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로부탄]-2-카복스아마이드(17 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.78(s, 1H), 7.07-6.98(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.70-4.57(m, 1H), 3.08-2.96(m, 1H), 2.89-2.75(m, 2H), 2.59-2.47(m, 4H), 2.33-2.19(m, 2H), 1.97-1.87(m, 1H). LCMS RT = 1.60min, m/z = 401.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.60 min, ESI+실측치 [M+H] = 401.1.
실시예 619 및 620
Figure pat01577
(7S)-7-메틸-7-프로필-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드 및
(7R)-7-메틸-7-프로필-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
WX 방법 N과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 수득된 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (7S)-7-메틸-7-프로필-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 2.196 min)(11.7 mg, 39%). 1H NMR(400MHz, CD3OD)8.83(s, 1H), 6.97-6.88(m, 2H), 5.17-5.07(m, 3H), 4.79-4.74(m, 1H), 4.58-4.52(m, 1H), 1.93-1.83(m, 2H), 1.50-1.40(m, 4H), 1.07-1.01(m, 1H), 0.90-0.86(m, 3H). LCMS RT = 0.815 min; m/z = 419.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.815 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 419.0.
백색 고체로서 (7R)-7-메틸-7-프로필-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 2.316 min), (8.7 mg, 29%). 1H NMR(400MHz, CD3OD)8.83(s, 1H), 6.97-6.88(m, 2H), 5.17-5.07(m, 3H), 4.79-4.74(m, 1H), 4.58-4.52(m, 1H), 1.93-1.83(m, 2H), 1.50-1.40(m, 4H), 1.07-1.01(m, 1H), 0.89-0.86(m, 3H). LCMS RT = 0.997 min; m/z = 419.3 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.997 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 419.3.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 100 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 621
Figure pat01578
(5R)-5-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 108과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 30% 내지 60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5R)-5-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(18 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41-7.35(m, 3H), 7.23-7.21(m, 2H), 6.92-6.84(m, 2H), 5.57-5.53(m, 1H), 5.07-5.03(m, 1H), 4.67-4.65(m, 1H), 4.63-4.48(m, 1H), 3.27-3.25(m, 1H), 3.14-3.13(m, 1H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.70-2.67(m, 1H). LCMS RT = 0.796 min; m/z = 426.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.796 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.0
실시예 622
Figure pat01579
(5R)-5-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 108과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 26% 내지 56% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5R)-5-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(29 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.34(m, 3H), 7.22-7.21(m, 2H), 7.00-6.98(m, 2H), 5.56-5.52(m, 1H), 4.60-4.53(m, 1H), 3.27-3.25(m, 1H), 3.12-3.10(m, 1H), 3.07-3.05(m, 1H), 2.96-2.93(m, 1H), 2.85-2.82(m, 1H), 2.66-2.63(m, 2H), 2.21-2.16(m, 1H). LCMS RT = 0.797 min; m/z = 424.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.797 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.0
실시예 623
WX 방법 108
Figure pat01580
(5R)-5-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat01581
단계 1: (5R)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(2 mL)/메탄올(2 mL)/물(1 mL) 중의 에틸(5R)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸- 2-카복실레이트(130 mg, 0.51 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(127.2 mg, 3.03 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 이 용액을 1N HCl을 가하여 pH 4 내지 5로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 (5S)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(110 mg, 95%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01582
단계 2:
(5R)-5-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(30 mg, 0.16 mmol), (5R)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(30 mg, 0.16 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(30 mg, 0.15 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(21 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5R)-5-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(29 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41-7.21(m,9H), 5.54(t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H). LCMS RT = 0.801 min; m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.801 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 404.1.
실시예 624
Figure pat01583
(5R)-5-페닐-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 108과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 28% 내지 58% 아세토나이트릴)로 정제하여, (5R)-5-페닐-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(17.4 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.51(s, 1H), 7.38-7.34(m, 3H), 7.22-7.20(m, 2H), 6.29(s, 1H), 5.55(t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 -2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). LCMS RT = 0.727 min; m/z = 392.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.727 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 392.0.
실시예 625 및 626
WX 방법 113
Figure pat01584
(7S)-7-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (7R)-7-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat01585
단계 1: 1-아미노-3-페닐피롤리딘-2-온
에틸 아세테이트(20 mL) 중의 3급-부틸 N-(2-옥소-3-페닐-피롤리딘-1-일)카바메이트(1.4 g, 5.1 mmol)의 용액에 HCl(에틸 아세테이트 중 4N, 12.0 mL, 48.0mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를, 포화된 중탄산 나트륨(30 mL)을 가하여 천천히 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 조질 1-아미노-3-페닐-피롤리딘-2-온(590mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01586
단계 2: 에틸 2-이미노-2-((2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)아미노)아세테이트
에탄올(10 mL) 중의 1-아미노-3-페닐-피롤리딘-2-온(590 mg, 3.35 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시-2-이미노-아세테이트(1458 mg, 10.04 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸(2Z)-2-아미노-2-(2-옥소-3-페닐-피롤리딘-1-일)이미노-아세테이트(1370 mg, 100%)를 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01587
단계 3:
에틸 7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트
인 옥시클로라이드(5 mL) 중의 에틸(2Z)-2-아미노-2-(2-옥소-3-페닐-피롤리딘-1-일)이미노-아세테이트(1370 mg, 4.98 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을, 포화된 중탄산 나트륨(20 mL)을 가하여 천천히 켄칭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(390 mg, 31%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.14(m, 5H), 4.45(q, J= 8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 1.95min, m/z = 258.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.95 min, ESI+실측치 [M+H] = 258.1.
Figure pat01588
단계 4: 7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 에틸(7S)-7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(340 mg, 1.32 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(555 mg, 13.22 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 수성 잔사를, 20% HCl을 가하여 pH 2 내지 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(5 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(260 mg, 85%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01589
단계 5: (7S)-7-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (7R)-7-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(33 mg, 0.14 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(33 mg, 0.17 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(29 mg, 0.21 mmol) 및 (3S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(28 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22% 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(40 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다.
이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (7S)-7-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 6.694 min)(20 mg, 50%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.38-7.33(m, 2H), 7.31-7.26(m, 3H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.88-685(m, 1H), 5.08-5.04(m, 1H), 4.68-4.64(m, 1H), 4.56-4.37(m, 3H), 4.32-4.23(m, 1H), 3.26-3.25(m, 1H), 2.78-2.66(m, 1H). LCMS RT = 2.22min, m/z = 426.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 2.22 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.1.
백색 고체로서 (7R)-7-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 7.313 min)(19 mg, 48%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.29-7.22(m, 2H), 7.21-7.14(m, 3H), 6.87-6.79(m, 1H), 6.78-6.75(m, 1H), 4.98-4.94(m, 1H), 4.58-4.56(m, 1H), 4.48-4.27(m, 3H), 4.32-4.19(m, 1H), 3.18-3.14(m, 1H), 2.67-2.56(m, 1H). LCMS RT = 2.23 min, m/z = 426.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 2.23 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% 에틸 아세테이트), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃에서
실시예 627 및 628
Figure pat01590
(7S)-7-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (7R)-7-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 113과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질(70 mg)을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (7S)-7-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 6.794 min)(34.1 mg, 48.2%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.37-7.26(m, 5H), 7.02-6.98(m, 2H), 4.60-4.51(m, 2H), 4.43-4.40(m, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 3.30-3.27(m, 1H), 2.98-2.96(m, 1H), 2.83-2.81(m, 1H), 2.71-2.63(m, 2H), 2.21-2.19(m, 1H). LCMS RT = 1.730min, m/z = 424.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.730 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.1.
백색 고체로서 (7R)-7-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 7.082 min)(32.5 mg, 46%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.37-7.33(m, 2H), 7.32-7.26(m, 3H), 7.01-6.98(m, 2H), 4.59-4.50(m, 2H), 4.45-4.40(m, 1H), 4.27-4.25(m, 1H), 3.30-3.27(m, 1H), 2.98-2.96(m, 1H), 2.83-2.81(m, 1H), 2.71-2.63(m, 2H), 2.22-2.19(m, 1H). LCMS RT = 1.730min, m/z = 424.1 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.730 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 (250mm*30mm,5um), 3um, 이동 상: A: CO2; B: EtOH(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 629
WX 방법 125
Figure pat01591
(8R)-8-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
Figure pat01592
단계 1: (3-브로모-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)(2-플루오로페닐)메탄올
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸(2.0 g, 5.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 2.6 mL, 6.5 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(2 mL) 중의 2-플루오로벤즈알데하이드(1.4 g, 11.27 mmol)의 용액을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, [5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-(2-플루오로페닐)메탄올(1.0 g, 44%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.64min, m/z = 401.7 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.64 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 401.7.
Figure pat01593
단계 2: 2-브로모-8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진
톨루엔(20 mL) 중의 [5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-(2-플루오로페닐)메탄올(1000 mg, 2.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(546 mg, 3.17 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-브로모-8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진(300 mg, 40.3%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01594
단계 3: 메틸 8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 2-브로모-8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진(290 mg, 0.97 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(13 mg, 0.02 mmol) 및 트라이에틸아민(1.31 mL, 9.73 mmol)의 혼합물을 CO(25psi) 하에 80℃로 16시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 100% 다이클로로메탄)로 정제하여, 메틸 8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실레이트(200 mg, 74%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.59min, m/z = 277.8 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.59 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 277.8.
Figure pat01595
단계 4: 8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실산
에탄올(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실레이트(200 mg, 0.72 mmol) 및 수산화 칼륨(80 mg, 1.44 mml)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 수성 잔사를, 2N HCl을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축하여, 조질 8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실산(180 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01596
단계 5: (8R)-8-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(50 mg, 0.26 mmol), 8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실산(102 mg, 0.39 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(49 mg, 0.26 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(7 mg, 0.05mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 36% 내지 66% 아세토나이트릴)로 정제하여, 8-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(60 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (8R)-8-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 1.825 min)(33 mg, 54.3%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 4H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H). LCMS RT = 0.80min, m/z = 438.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.80 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.1.
SFC: 칼럼: 키랄셀 AD-3 50×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B, 칼럼 온도: 40℃,
실시예 630
Figure pat01597
(8S)-8-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
WX 방법 125와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 35% 내지 75% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-8-(2-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(60 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질(30 mg)을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다: (8S)-8-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 1.588 min)(30 mg, 49.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.47-7.41(m, 1H), 7.37-7.32(m, 1H), 7.23-7.12(m, 2H), 7.01-6.94(m, 3H), 6.13(s, 1H), 4.57-4.33(m, 4H), 4.27-4.18(m, 1H), 3.00-2.89(m, 1H), 2.72-2.75(m, 1H), 2.64-2.53(m, 1H), 2.23-2.15(m, 1H). LCMS RT = 0.79min, m/z = 458.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.79 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 458.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-3 50×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5 min 내에 5% → 40% B, 및 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 631
WX 방법 138
Figure pat01598
1-(2-피리딜)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
Figure pat01599
단계 1: N-[(Z)-(2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-일)메틸렌아미노]피리딘-2-아민
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로-5-피리미딘카복스알데하이드(1.0 g, 4.73 mmol)의 용액에 2-히드라지노피리딘(530 mg, 4.86 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(20 mL)을 및 포화된 중탄산 나트륨(10 mL)을 가했다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, N-[(Z)-(2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-일) 메틸렌아미노]피리딘-2-아민(900 mg, 63%)을 갈색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01600
단계 2: 4,6-다이클로로-1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘
아세토나이트릴(30 mL) 중의 N-[(Z)-(2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-일)메틸렌아미노]피리딘-2-아민(820 mg, 2.71 mmol)의 용액을 마이크로파 조건 하에 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4,6-다이클로로-1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘(550 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01601
단계 3: 6-클로로-1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 4,6-다이클로로-1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘(550 mg, 2.07 mmol) 및 아연(418 mg, 6.39 mmol)의 혼합물에 암모늄 하이드록사이드(20 mL)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산 나트륨을 가하여 pH 9로 조절하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터: 에틸 아세테이트= 1:1, Rf=0.2)로 정제하여, 6-클로로-1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘(270 mg, 56%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01602
단계 4: 메틸 1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
메탄올(20 mL) 중의 6-클로로-1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘(180 mg, 0.78 mmol),트라이에틸아민(0.88 mL, 6.32 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(57 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 CO(35psi) 하에 70℃로 20시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 분취용 TLC(에틸 아세테이트, Rf=0.2)로 정제하여, 메틸 1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(120 mg, 61%)를 갈색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01603
단계 6: 1-(2-피리딜)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
톨루엔(10 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(23 mg, 0.12 mmol), 메틸 1-(2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(30 mg, 0.12 mmol)의 용액에 톨루엔(10 mL) 중의 트라이메틸알루미늄(0.2 mL, 0.40 mol)을 가했다. 이 혼합물을 110℃로 12시간 동안 가열하고, 이어서 메탄올(5 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(다이클로로메탄: 메탄= 10:1, Rf=0.5)로 정제하여, 1-(2-피리딜)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(5 mg, 9.8%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.53(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.65(d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H). LC-MS RT = 0.757min, m/z = 416.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.757 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.0.
실시예 632 및 633
Figure pat01604
1-(2-피리딜)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드 및 1-(2-피리딜)-N-[(6R)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드
WX 방법 138과 유사한 방식으로 에스터-아마이드 교환을 수행하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 분리하여, 임의로 지정된 거울상 이성질체을 수득하였다:
연황색 오일로서 1-(2-피리딜)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 1.70 min)(14.5 mg, 47%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.53(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.64(d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). LC-MS RT = 0.712min, m/z = 418.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.712min, ESI+ 실측치 [M+H] = 418.0.
황색 오일로서 1-(2-피리딜)-N-[(6R)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 2.07 min)(5.0 mg, 16%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.52(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.48(d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). LC-MS RT = 0.709min, m/z = 418.0 (M+H)+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.709 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 418.0.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 50*4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B; 유속: 4mL/min, 칼럼 온도: 40℃에서 가했다.
실시예 634
Figure pat01605
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
WX 방법 129와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22% 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드(15 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H). LCMS RT = 1.58min, m/z = 398.3 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.58 min, ESI+실측치 [M+H] = 398.3.
실시예 635
WX 방법 131
Figure pat01606
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
Figure pat01607
단계 1: 에틸 4-알릴테트라하이드로피란-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 에틸테트라하이드로피란-4-카복실레이트(10.0 g, 63.22 mmol)의 용액에 리튬 다이이소프로필아자나이드(테트라히드론 중 2N, 32.91 mL, 65.81 mmol)를 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 알릴브로마이드(9.2 g, 75.86 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(20 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸 4-알릴테트라하이드로피란-4-카복실레이트(9.0 g, 72%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01608
단계 2: 에틸 4-(2-옥소에틸)테트라하이드로피란-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(100 mL) 및 물(100 mL) 중의 에틸 4-알릴테트라하이드로피란-4-카복실레이트(9.0 g, 45.39 mmol), 오스뮴테트라옥사이드(500 mg, 1.97 mmol) 및 나트륨 페리오데이트(14.5 g, 68.09 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 물(300 mL)을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 4-(2-옥소에틸)테트라하이드로피란-4-카복실레이트(4.0 g, 44%))를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01609
단계 3: 3급-부틸 N-(1-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)카바메이트
아세트산(20mL) 및 테트라하이드로퓨란(40mL) 중의 에틸 4-(2-옥소에틸)테트라하이드로피란-4-카복실레이트(4.0 g, 19.98mmol)의 용액에 3급-부틸히드라진카복실레이트(3.17 g, 23.97mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.77 g, 59.93mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17% 내지 47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 3급-부틸 N-(1-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)카바메이트(1.0 g,18%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01610
단계 4: 2-아미노-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 3급-부틸 N-(1-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)카바메이트(200 mg, 0.74 mmol)의 용액에 HCl(에틸 아세테이트 중 4N, 10.0 mL, 40.0 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 2-아미노-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-1-온(120 mg, 95%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01611
단계 5:
(Z)-에틸 2-아미노-2-((2-옥소-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-1-일)이미노)아세테이트
에탄올(10 mL) 중의 2-아미노-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(100 mg, 0.59 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시-2-이미노-아세테이트(256 mg, 1.76 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸(2Z)-2-아미노-2-[(2-옥소-8-옥사-1-아자스파이로[4.5] 데칸-1-일)이미노]아세테이트(130 mg, 82%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.43min, m/z = 270.1 [M+H]+. LCMS(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.43 min, ESI+실측치 [M+H] = 270.1.
Figure pat01612
단계 6:
에틸 2,3,5,5',6,6'-헥사하이드로스파이로[피란-4,7'-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸]-2'-카복실레이트
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 (Z)-2-아미노-2-[(2-옥소-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-1-일)이미노]아세테이트(180 mg, 0.67 mmol) 및 인 옥시클로라이드(5 mL, 53.28 mmol)의 혼합물을 120℃로 1시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(20 mL)을 가하여 천천히 켄칭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 20% 중탄산 나트륨(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복실레이트(85 mg, 51%)를 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01613
단계 7:
2,3,5,5',6,6'-헥사하이드로스파이로[피란-4,7'-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸]-2'-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 에틸 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복실레이트(80 mg, 0.32 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(153 mg, 6.37 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시킨 후, 이 혼합물을 1N HCl을 가하여 pH 6으로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 조질 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복실산(60 mg, 84%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01614
단계 8: N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,4'-테트라하이드로피란]-2-카복스아마이드
WX 방법 129와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 22% 내지 52% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드(6.7 mg, 18.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.11(s, 1H), 4.59-4.49(m, 1H), 4.37-4.16(m, 4H), 4.06-4.02(m, 2H), 3.80-3.68(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.86-2.84(m, 1H), 2.74-2.65(m, 2H), 2.30-2.21(m, 4H), 1.99-1.88(m, 2H), 1.82-1.71(m, 2H). LCMS RT = 1.13min, m/z = 400.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.13 min, ESI+실측치 [M+H] = 400.2.
실시예 636
WX 방법 134
Figure pat01615
4-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat01616
단계 1: 3-브로모-N-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 아닐린(329 mg, 3.54 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(테트라히드론 중 1N, 12.86 mL, 12.86 mmol), 및 이어서 3,5-다이브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸(500 mg, 1.61mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-브로모-N-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(500 mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01617
단계 2: 3-브로모-N-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 나트륨 요오다이드(232 mg, 1.55 mmol) 및 3-브로모-N-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(500 mg, 1.55 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 62 mg, 1.55 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(408 mg, 1.95 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 50℃에서 추가로 15시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(5 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-브로모-N-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(500 mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01618
단계 3: 2-((3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)(페닐)아미노)에탄올
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-브로모-N-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(500 mg, 1.11 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산(126 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 2-(N-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2,6-다이플루오로-아닐리노)에탄올(200 mg, 64%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.315min, m/z = 283.2 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.315 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 283.2.
Figure pat01619
단계 4: 3-브로모-N-(2-브로모에틸)-N-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
아세토나이트릴(5 mL) 중의 2-(N-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2,6-다이플루오로-아닐리노)에탄올(100 mg, 0.35 mmol) 및 포스포릴트라이브로마이드(101 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 50℃로 15시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-브로모-N-(2-브로모에틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(100 mg, 82%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.719min, m/z = 346.8 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.719 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 346.8.
Figure pat01620
단계 5: 2-브로모-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 3-브로모-N-(2-브로모에틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(90 mg, 0.26 mmol) 및 탄산 칼륨(36 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(3 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-브로모-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01621
단계 6: 메틸 4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트
메탄올(40 mL) 중의 2-브로모-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 0.19 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(13 mg, 0.02 mmol) 및 트라이에틸아민(191 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 CO(40psi) 하에 70℃로 12시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(45 mg, 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.535min, m/z = 245.3 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.535 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 245.3.
Figure pat01622
단계 7: 4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(40 mg, 0.16 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(20 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 1N HCl을 가하여 pH 3으로 조절하였다. 감압 하에 농축하여, 조질 4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(40 mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.309min, m/z = 230.9 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.309 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 230.9.
Figure pat01623
단계 8: 4-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 4-페닐-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(40 mg, 0.17 mmol), (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(33 mg, 0.17 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(56 mg, 0.42mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(80 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 4-페닐-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(3.5 mg, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.58(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 4H). LCMS RT = 0.752min, m/z = 407.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.752 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 407.1
실시예 637
Figure pat01624
N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드
WX 방법 164와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 38% 내지 68% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]스파이로[5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-7,1'-사이클로펜탄]-2-카복스아마이드(30.3 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 7.06-7.00(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.65-4.60(m, 1H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.27-2.22(m, 1H), 2.10-2.00(m, 4H), 1.98-1.87(m, 4H). LCMS RT = 0.714min, m/z = 414.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.714 min, ESI+실측치 [M+H] = 414.9.
실시예 638 및 639
Figure pat01625
(8S)-8-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드 및 (8R)-8-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
WX 방법 121과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질(30 mg)을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
연황색 오일로서 (8S)-8-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.962 min)(9.4 mg, 31%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.34(m, 5H), 7.04-6.96(m, 2H), 5.94(s, 1H), 4.59-4.52(m, 1H), 4.50-4.43(m, 1H), 4.40-4.33(m, 2H), 4.25-4.17(m, 1H), 3.01-2.91(m, 1H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.26-2.14(m, 1H). LCMS RT = 0.955min, m/z = 440.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.955 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 440.2
황색 오일로서 (8R)-8-페닐-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.392 min)(8.8 mg, 29%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.34(m, 5H), 7.03-6.95(m, 2H), 5.94(s, 1H), 4.60-4.52(m, 1H), 4.50-4.43(m, 1H), 4.40-4.32(m, 2H), 4.25-4.16(m, 1H), 3.01-2.91(m, 1H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.66-2.54(m, 1H), 2.24-2.13(m, 1H). LCMS RT = 0.955min, m/z = 440.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.955 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 440.2
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 640 및 641
Figure pat01626
(8S)-8-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드 및
(8R)-8-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
WX 방법 121과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 17% 내지 47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(40 mg, 42%)를 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
연황색 오일로서 (8S)-8-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.810 min)(7.7 mg, 19%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.45-7.35(m, 5H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.88-6.82(m, 1H), 5.95(s, 1H), 5.09-5.01(m, 1H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.51-4.46(m, 2H), 4.42-4.33(m, 2H), 4.26-4.17(m, 1H). LCMS RT = 0.956min, m/z = 442.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.956 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1.
황색 오일로서 (8R)-8-페닐-N-[(3S)-6,8-다이플루오로-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.392 min)(7.9 mg, 19%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.47-7.33(m, 5H), 6.97-6.89(m, 1H), 6.85(d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H). LCMS RT = 0.961min, m/z = 442.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.961 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 642 및 643
Figure pat01627
(8S)-8-페닐-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드 및
(8R)-8-페닐-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드
WX 방법 121과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질(30 mg)을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
연황색 오일로서 (8S)-8-페닐-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 5.076 min)(10.9 mg, 36%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.44-7.36(m, 5H), 6.89-6.83(m, 2H), 5.94(s, 1H), 5.06-4.98(m, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.52-4.33(m, 5H), 4.25-4.17(m, 1H), 2.33(s, 3H). LCMS RT = 0.988min, m/z = 438.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.988 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.2
황색 오일로서 (8R)-8-페닐-N-[(3S)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,5-다이하이드로-2H-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-6,8-다이하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.374 min)(11 mg, 37%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.44-7.36(m, 5H), 6.90-6.82(m, 2H), 5.95(s, 1H), 5.06-4.98(m, 1H), 4.62-4.55(m, 1H), 4.52-4.33(m, 5H), 4.25-4.17(m, 1H), 2.33(s, 3H). LCMS RT = 0.994min, m/z = 438.1 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.994 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 644
Figure pat01628
1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 019와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 13-43% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(8.0 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.68(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.23 (m, 4H). LC-MS RT = 1.258min, m/z = 395.1 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.258 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 395.1.
실시예 645
WX 방법 129
Figure pat01629
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드
Figure pat01630
단계 1: 메틸 3-알릴테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트(2.6 g, 19.98 mmol)의 용액에 나트륨비스(트라이메틸실릴)아자나이드(1N in 테트라하이드로퓨란, 20.0 mL, 20.0 mmol)를 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 알릴 요오다이드(5.0 g, 29.77 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반하고, 이어서 포화된 암모늄 클로라이드(20 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 메틸 3-알릴테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트(1.9 g, 56%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01631
단계 2: 메틸 3-(2-옥소에틸)테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(30 mL) 및 물(30 mL) 중의 메틸 3-알릴테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트(1.9 g, 11.16 mmol), 오스뮴테트라옥사이드(100 mg, 0.39 mmol) 및 나트륨 페리오데이트(4.77 g, 22.33 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 3-(2-옥소에틸)테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트(1.0 g, 57%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01632
단계 3: 3급-부틸(6-옥소-2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일)카바메이트
아세트산(7.5 mL) 및 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 메틸 3-(2-옥소에틸)테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트(1.1 g, 6.39 mmol)의 용액에 3급-부틸히드라진카복실레이트(1.01 g, 7.67 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.2 g, 19.17 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 3급-부틸 N-(1-옥소-7-옥사-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)카바메이트(500 mg, 31%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01633
단계 4: 7-아미노-2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-6-온
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3급-부틸 N-(1-옥소-7-옥사-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)카바메이트(500 mg, 1.95 mmol)의 용액에 HCl(에틸 아세테이트 중 4N, 5.0 mL, 20 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(10 mL)에 용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨(10 mL)을 가하여 pH 10으로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(8 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 2-아미노-7-옥사-2-아자스파이로[4.4]노난-1-온(200 mg, 66%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01634
단계 5: (Z)-에틸 2-아미노-2-((6-옥소-2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일)이미노)아세테이트
에탄올(10 mL) 중의 2-아미노-7-옥사-2-아자스파이로[4.4]노난-1-온(200 mg, 1.28 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시-2-이미노-아세테이트(929 mg, 6.40 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 40℃로 12시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸(2Z)-2-아미노-2-[(2-옥소-7-옥사-1-아자스파이로[4.4] 노난-1-일)이미노]아세테이트(150 mg, 46%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01635
단계 6: 에틸 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복실레이트
인 옥시클로라이드(5 mL, 56.09 mmol) 중의 에틸(2Z)-2-아미노-2-[(2-옥소-7-옥사-1-아자스파이로[4.4]노난-1-일)이미노] 아세테이트(150 mg, 0.59 mmol)의 용액을 120℃로 1시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(20 mL)을 가하여 천천히 켄칭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 20% 중탄산 나트륨(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복실레이트(80 mg, 57%)를 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01636
단계 7: 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(3 mL) 중의 에틸 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복실레이트(80 mg, 0.34 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(141 mg, 3.37 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 이 용액을, 1N HCl(5 mL)을 가하여 pH 5로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 조질 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복실산(40 mg, 57%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01637
단계 8: N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복실산(20 mg, 0.10 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(25 mg, 0.19 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol), 및 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(18 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 32-62% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드(8.6 mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.43(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H). LCMS RT = 0.713 min; m/z = 384.0 (M+H)+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.713 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 384.0.
실시예 646
Figure pat01638
N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드
WX 방법 129와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 28% 내지 58% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]스파이로[5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7,3'-테트라하이드로퓨란]-2-카복스아마이드(5.9 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.11(s, 1H), 4.54-4.52(m, 1H), 4.53-4.24(m, 4H), 4.15-4.10(m, 1H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.94-3.92(m, 1H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.85-2.79(m, 3H), 2.40-2.35(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.24-2.19(m, 2H). LCMS RT = 0.626 min; m/z = 386.0 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.626 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 386.0.
실시예 647
WX 방법 019
Figure pat01639
1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01640
단계 1: 메틸 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(200 mg, 1.57 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(435 mg, 3.15 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3-메틸피리딘(223 mg, 1.57 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(150 mg, 41%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.302min, m/z = 232.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.302 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 232.9.
Figure pat01641
단계 2: 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란/메탄올/물(5 mL, 2:2:1) 중의 메틸 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(100 mg, 0.43 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(90 mg, 2.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 1M HCl을 가하고 pH 4 내지 5로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 조질 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(90 mg, 96%)을 연황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01642
단계 3: 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(25mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(29 mg, 0.21 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(39 mg, 0.21 mmol) 및 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(30 mg, 0.14 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(7 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 8.32(d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H). LC-MS RT = 1.135min, m/z = 381.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.135 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 381.2.
실시예 648
Figure pat01643
1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 019와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 18-48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(7.4 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 8.33(d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). LC-MS RT = 1.357min, m/z = 421.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.357 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 421.2.
실시예 649
WX 방법 133
Figure pat01644
4-(2,6-다이플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat01645
단계 1: 3,5-다이브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 3,4-다이하이드로-2H-피란(13.19 g, 156.85 mmol), 4-메틸벤젠설폰산(1.35g, 7.84mmol) 및 3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트라이아졸(10.0 g, 44.08 mmol)의 혼합물을 25℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 3,5-다이브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸(11g, 80%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01646
단계 2: 3-브로모-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 2,6-다이플루오로아닐린(1.83 g, 14.15 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(테트라히드론 중 1N, 12.86 mL, 12.86 mmol), 및 이어서 3,5-다이브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸(2.0 g, 6.43 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 15시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-브로모-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-아민(1.2 g, 52%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01647
단계 3: 3-브로모-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 5-브로모-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-아민(700 mg, 1.95 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 78 mg, 1.95 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(408 mg, 1.95 mmol) 및 나트륨 요오다이드(292 mg, 1.95 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하고, 빙수(5 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-브로모-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-테트라하이드로피란-2-일-N-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-아민(800 mg, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.893min, m/z = 508.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.893 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 508.9.
Figure pat01648
단계 4:
2-((3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)(2,6-다이플루오로페닐)아미노)에탄올
다이클로로메탄(10 mL) 중의 5-브로모-N-(2,6-다이플루오로페닐)-2-테트라하이드로피란-2-일-N-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-아민(300 mg, 0.62 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산(70 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하고, 추가의 정제 없이 조질 2-(N-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2,6-다이플루오로-아닐리노)에탄올(160 mg, 81%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.551min, m/z = 318.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.551 min, ESI+ 실측치 [M+H]+=318.9.
Figure pat01649
단계 5: 3-브로모-N-(2-브로모에틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
아세토나이트릴(5 mL) 중의 2-(N-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2,6-다이플루오로-아닐리노)에탄올(160 mg, 0.50 mmol) 및 포스포릴트라이브로마이드(144 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-브로모-N-(2-브로모에틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(100 mg, 52%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.149min, m/z = 382.9 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 1.149 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 382.9.
Figure pat01650
단계 6: 2-브로모-4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 3-브로모-N-(2-브로모에틸)-N-(2,6-다이플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(100 mg, 0.26 mmol) 및 탄산 칼륨(36 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-브로모-4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(65 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.612min, m/z = 300.1 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.612 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 300.1.
Figure pat01651
단계 7:
메틸 4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트
메탄올(40 mL) 중의 2-브로모-4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(60.0 mg, 0.20 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(13 mg, 0.02 mmol) 및 트라이에틸아민(0.27 mL, 1.99 mmol)의 혼합물을 CO(40psi) 하에 70℃로 12시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(30 mg, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.566min, m/z = 280.8 [M+H]+, LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.566 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 280.8.
Figure pat01652
단계 8: 4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(30 mg, 0.11 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(13 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 1N HCl을 가하여 pH 3으로 조절하고, 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(30 mg, 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.263min, m/z = 267.0 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.263 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 267.0.
Figure pat01653
단계 9:
4-(2,6-다이플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 4-(2,6-다이플루오로페닐)-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(25 mg, 0.09 mmol), (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(17 mg, 0.09 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(28 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 35% 내지 65% 아세토나이트릴아세토나이트릴)로 정제하여, 4-(2,6-다이플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-5,6-다이하이드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(6.5 mg, 18% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.52-7.43(m, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 6.46(s, 1H), 4.72-4.60(m, 3H), 4.60-4.53(m, 2H), 4.51-4.45(m, 1H), 4.43-4.35(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.91-2.82(m, 1H), 2.45-2.35(m, 4H). LCMS RT = 0.745min, m/z = 443.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.745 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 443.0
실시예 650
WX 방법 028
Figure pat01654
1-(2-피리딜메틸)-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01655
단계 1: 메틸 1-(2-피리딜메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(2.0 g, 15.7 mmol), 탄산 칼륨(4.35 g, 31.5 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘(2.71 g, 15.7 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-(2-피리딜메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(1.6 g, 47%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.85(s, 1H), 8.52(br.s., 1H), 7.83(t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
Figure pat01656
단계 2: 1-(2-피리딜메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
에탄올(8 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 1-(2-피리딜메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(500 mg, 2.29 mmol) 및 수산화 칼륨(0.26 g, 4.58 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고, 2 N HCl을 가하여 pH 6으로 조절하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-(2-피리딜메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(0.70 g, 149%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01657
단계 3: 1-(2-피리딜메틸)-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL) 중의 1-하이드록시벤조트라이아졸(7.5 mg, 0.06 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(79 mg, 0.42 mmol), (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.28 mmol) 및 1-(2-피리딜메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(56 mg, 0.28 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-(2-피리딜메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(95.6 mg, 89.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 8.55(d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H). LCMS RT = 1.25min, m/z = 367.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.25 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 367.2
실시예 651
Figure pat01658
1-(2-피리딜메틸)-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 028과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2-피리딜메틸)-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(64.3 mg, 63%)를 연황색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 8.52(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H). LCMS RT = 0.652min, m/z = 381.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.652 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 381.2.
실시예 652
Figure pat01659
1-(2-피리딜메틸)-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 028과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2-피리딜메틸)-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70.3 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.53(d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.74 (m, 2H). LCMS RT = 0.747min, m/z = 407.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 0.747 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 407.2.
실시예 653
Figure pat01660
1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 025와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(16 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H). LCMS RT = 1.05min, m/z = 385.1 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.05 min, ESI+실측치 [M+H] = 385.1.
실시예 654
WX 방법 025
Figure pat01661
1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01662
단계 1: 메틸 1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(128 mg, 1.01 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(1746 mg, 12.63 mmol) 및 2-(브로모메틸)-3-플루오로-피리딘(240 mg, 1.26 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(120 mg, 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
Figure pat01663
단계 2: 1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(8 mL) 및 물(4 mL) 중의 메틸 1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(120 mg, 0.51 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(114 mg, 4.75 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N 염산을 가하여 pH 6으로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 조질 1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(80 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01664
단계 3: 1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(26 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(38 mg, 0.20 mmol) 및 1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(30 mg, 0.14 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(31 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.35(d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). LCMS RT = 1.17min, m/z = 399.2 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.17 min, ESI+실측치 [M+H] = 399.2.
실시예 655
Figure pat01665
1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 025와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(38 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H). LCMS RT = 1.35min, m/z = 425.2 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.35 min, ESI+실측치 [M+H] = 425.2.
실시예 656
Figure pat01666
1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-N-[rac-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 022와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(44 mg,73%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H). LCMS RT = 1.21min, m/z = 401.1 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.21 min, ESI+실측치 [M+H] = 401.1.
실시예 657
WX 방법 022
Figure pat01667
1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01668
단계 1: 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘
다이클로로메탄(15 mL) 중의 (3-클로로-2-피리딜)메탄올(120 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 티오닐클로라이드(497 mg, 4.18 mmol)를 25℃에서 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가하여 pH 11로 조절하고, 이어서 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘(130 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01669
단계 2: 메틸 1-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(102 mg, 0.80 mmol)의 용액에 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘(130 mg, 0.80 mmol) 및 탄산 칼륨(333 mg, 2.41 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(125 mg, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.38(dd, J= 1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
Figure pat01670
단계 3: 1-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(125 mg, 0.50 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(104 mg, 4.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl을 가하여 pH 6으로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 조질 1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(110 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01671
단계 4: 1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(35 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(29 mg, 0.22 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(42 mg, 0.22 mmol) 및 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(31 mg, 0.16 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(45 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.43-8.41(m, 1H), 7.91-7.89(m, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.09(s, 1H), 5.78(s, 2H), 4.54-4.50(m, 1H), 4.35-4.27(m, 1H), 4.25-4.14(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.29-2.18(m, 1H), 2.24(s, 3H). LCMS RT = 1.26min, m/z = 415.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.26 min, ESI+실측치 [M+H] = 415.1.
실시예 658
Figure pat01672
1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 022와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(3-클로로-2-피리딜)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(37 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)8.62(s, 1H), 8.43-8.41(m, 1H), 7.91-7.89(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.29(s, 1H), 5.78(s, 2H), 4.52-4.47(m, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.31-4.22(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.81-2.80(m, 1H), 2.30-2.22(m, 1H). LCMS RT = 1.44min, m/z = 441.1 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.44 min, ESI+실측치 [M+H] = 441.1.
실시예 659
Figure pat01673
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(7R)-2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 091과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(35 mg, 52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-(7R)-2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 3.433 min)(15.5 mg, 22%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.45-7.33(m, 2H), 7.24-7.11(m, 2H), 6.77(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.21-4.15(m, 1H), 4.04-3.95(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.87-2.78(m, 1H), 2.28-2.14(m, 4H). LCMS RT = 1.819 min; m/z = 398.1 (M+H)+. LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.819 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 398.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 150 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: CO2 중 40% 에탄올(0.05% DEA), 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 660
Figure pat01674
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-(7R)-2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 091과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-(2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(35 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-N-(7R)-2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.195 min)(18.7 mg, 26%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.60(s, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.07-7.03(m, 2H), 6.77(s, 1H), 5.60(s, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.21-4.15(m, 1H), 4.03-3.95(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.26-2.16(m, 4H). LCMS RT = 1.817 min; m/z = 416.2 (M+H)+. LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.817 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 661
Figure pat01675
1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(7R)-2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 091과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 20% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 혼합물을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-(7R)-2,9-다이메틸-8-옥소-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,3]다이아제핀-7-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.786 min)(21.5 mg, 47%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 7.22-7.11(m, 3H), 6.78(s, 1H), 5.54(s, 2H), 4.55-4.48(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 4.05-3.98(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.86-2.76(m, 1H), 2.31-2.15(m, 4H). LCMS RT = 1.852 min; m/z = 416.1(M+H)+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.852 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 416.1
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 662
WX 방법 082
Figure pat01676
1-벤질-N-(6S)-4-메틸-2-(3-모폴리노프로필)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-(6R)-4-메틸-2-(3-모폴리노프로필)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01677
단계 1: N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)폼아마이드
폼산(1.5 L) 중의 화합물 5-브로모-1H-피라졸-3-아민(500 g, 3.1 mol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 환류시켰다. TLC(다이클로로메탄: 메탄올= 10: 1, Rf=0.35)는 반응의 완료를 나타냈다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 2-메톡시-2-메틸프로판(1 L)으로 2회 세척하여, N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(538 g, 92% 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01678
단계 2: 5-브로모-N-메틸-1H-피라졸-3-아민
2개의 반응을 병렬로 수행하되, 테트라하이드로퓨란(2.6 L) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(105 g, 2.8 mol)의 용액에 화합물 N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)폼아마이드(265 g, 1.4 mol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 두 반응물을 합치고, 이 반응 혼합물을, 물(106 mL) 및 15% NaOH 용액(106 mL)으로 켄칭하였다. 생성 고체를 여과하고, 테트라하이드로퓨란(2 x 2L)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트= 50:1약 3:1)로 정제하여, 5-브로모-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(200 g, 41% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.85(s, 2H), 2.70-2.79(m, 3H).
Figure pat01679
단계 3: N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)-4-클로로-N-메틸부탄아마이드
화합물 5-브로모-N-메틸-1H-피라졸-3-아민(175 g, 1.0 mol) 및 화합물 4-클로로부타노일클로라이드(661 g, 4.7 mol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 메탄올(800 mL)로 -30℃에서 켄칭하고, 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 수성 NaOH(10M)로 pH 6으로 중화시키고, 이 혼합물을 농축하고, 다이클로로메탄(3 x 300 mL)으로 추출하고, 합친 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄: 메탄올= 1:0 내지 30:1)로 정제하여, N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)-4-클로로-N-메틸부탄아마이드(180 g, 64% 수율)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01680
단계 4: 2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
2개의 반응을 병렬로 수행하되, 아세토나이트릴(1 L) 중의 화합물 N-(3-브로모-1H-피라졸-5-일)-4-클로로-N-메틸부탄아마이드(100 g, 356 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(232 g, 713 mmol)를 가하고, 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 2개의 반응물을 분리정제를 위해 합치고, Cs2CO3를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트= 50: 1~1: 1)로 정제하여, 2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(110 g, 63% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01681
단계 5: 2-브로모-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-
다이클로로메탄(2 L) 중의 화합물 2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(100 g, 410 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(143 g, 1.23 mol)을 가하고, -15℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 요오도(트라이메틸)실란(246 g, 1.23 mol)을 -15℃에서 1.5시간 동안 적가했다. 후속적으로, 요오드(312 g, 1.23 mol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 수성 Na2SO3(10M,1L)로 켄칭하고, 여과하고, 염수(1L)로 세척하고, 다이클로로메탄(2 x 3L)으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 화합물 2-브로모-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(170 g, 조질)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01682
단계 6: 6-아자이도-2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이메틸폼아마이드(500 mL) 중의 화합물 2-브로모-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(170 g, 460 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(45 g, 670 mol)를 가하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(2 x 2 L)으로 추출하고, 합친 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 6-아자이도-2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(100 g, 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01683
단계 7: 6-아미노-2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
메탄올(1 L) 중의 화합물 6-아자이도-2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(100 g, 350 mmol)의 용액에 Pd/C(15 g)를 가하고, 이 혼합물을 H2(30psi) 하에 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카 칼럼(석유 에터: 에틸 아세테이트= 50:1 내지 0:1)으로 정제하여, 6-아미노-2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(50 g, 수율: 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.43(s, 1H), 4.17-4.27(m, 1H), 4.05(ddd, J= 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H).
Figure pat01684
단계 8: 1-벤질-N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 6-아미노-2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(4.0 g, 15.44 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(3.1 g, 23.16 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(4.4 g, 23.16 mmol) 및 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(3.8 g, 18.53 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 1-벤질-N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(6.8 g, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01685
단계 9: 1-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(3-옥소프로필)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 (E)-1-벤질-N-(2-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 1-벤질-N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(300 mg, 0.68 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(262 mg, 2.03 mmol), 알릴알코올(118 mg, 2.03 mmol) 및 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(34 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 1-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(3-옥소프로필)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드와 (E)-1-벤질-N-(2-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 88%, 3:7 비)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01686
단계 10: [(E)-3-[6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]알릴]메탄설포네이트
다이클로로메탄(5 mL) 중의 (E)-1-벤질-N-(2-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(38 mg, 0.30 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(16 mg, 0.14 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 [(E)-3-[6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]알릴]메탄설포네이트(35 mg, 74%))를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01687
단계 11: 1-벤질-N-[4-메틸-2-[(E)-3-모폴리노프로프-1-엔일]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 [(E)-3-[6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]알릴]메탄설포네이트(35 mg, 0.07 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(48 mg, 0.35 mmol) 및 모폴린(18 mg, 0.21 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(15 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-벤질-N-[4-메틸-2-[(E)-3-모폴리노프로프-1-엔일]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(30 mg, 87%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01688
단계 12: 1-벤질-N-(6S)-4-메틸-2-(3-모폴리노프로필)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-(6R)-4-메틸-2-(3-모폴리노프로필)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 1-벤질-N-[4-메틸-2-[(E)-3-모폴리노프로프-1-엔일]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(30 mg, 0.06 mmol) 및 Pd/C(10%, 19 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 수소화시키고(15 psi), 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH3·H2O) 중 20-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[4-메틸-2-(3-모폴리노프로필)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(15 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
라세미 물질의 2개의 배취(40 mg)를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-(6S)-4-메틸-2-(3-모폴리노프로필)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 = 4.402 min)(18.3 mg, 44%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.38-7.32(m, 5H), 6.17(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.33-4.30(m, 1H), 4.27-4.23(m, 1H), 3.72(t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 8H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H). LC-MS RT = 1.449min, m/z = 493.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.449 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 493.3.
백색 고체로서 1-벤질-N-(6R)-4-메틸-2-(3-모폴리노프로필)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 4.483 min)(18.8 mg, 45%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.38-7.32(m, 5H), 6.17(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.33-4.30(m, 1H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.69(t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H). LC-MS RT = 1.449min, m/z = 493.3 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.449 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 493.3.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 (100×4.6 mm), 3um, 이동 상: A: CO2; B: MeOH(0.05% DEA); 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8 mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 663
WX 방법 031
Figure pat01689
1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01690
단계 1: 1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(239 mg, 1.88 mmol), 탄산 칼륨(520 mg, 3.76 mmol) 및 3-(브로모메틸)-2-메틸-피리딘(350 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 메틸 1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(0.30 g, 69%)를 황색 오일로서 수득하였다.
상기 조 물질을 물(5 mL)로 희석하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 2N HCl을 가하여 pH 6으로 조절하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(260 mg, 92%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01691
단계 2: 1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL) 중의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(79 mg, 0.41 mmol), (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(49 mg, 0.27 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(7 mg, 0.05 mmol) 및 1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(60 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-N-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(36.1 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 8.41(d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H). LCMS RT = 1.068min, m/z = 381.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.068 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 381.2.
실시예 664
Figure pat01692
1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 031과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-N-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(28.6 mg, 26%)를 연황색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 8.39(d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s., 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 4H). LCMS RT = 1.165min, m/z = 395.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.165 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 395.2.
실시예 665
Figure pat01693
1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 031과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]-N-(6S)-2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(37 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.40(d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H). LCMS RT = 1.287min, m/z = 421.3 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.287 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 421.3.
실시예 666 및 667
WX 방법 127
Figure pat01694
(5R)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (5S)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
Figure pat01695
단계 1: 메틸 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트
1,2-다이클로로에탄(100 mL) 중의 1-브로모-3-플루오로벤젠(5.0 g, 28.57 mmol)의 용액에 알루미늄 클로라이드(15.2 g, 114.29 mmol) 및 메틸 4-클로로-4-옥소부티레이트(8.6 g, 57.14 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 이 반응물을, 물(20 mL)을 가하여 천천히 켄칭하고, 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4-옥소-부타노에이트(2.0 g, 24%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.995min, m/z = 291.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.995 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 291.1
Figure pat01696
단계 2: 3급-부틸 (2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)카바메이트
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 아세트산(5 mL) 중의 메틸 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4-옥소-부타노에이트(2.0 g, 6.91 mmol)의 용액에 3급-부틸히드라진카복실레이트(1.3 g, 10.38 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(652 mg, 10.38 mmol)를 가했다. 추가로 6시간 동안 계속 교반하고, 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 N-[2-(2-플루오로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]카바메이트(800 mg, 78%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.067min, m/z = 319.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.067 min, ESI+ 실측치 [M-55] = 319.0
Figure pat01697
단계 3: 3급-부틸 (2-(2-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)카바메이트
메탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]카바메이트(800 mg, 2.14 mmol) 및 Pd/C(10%, 228 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 수소화시키고(15 psi), 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 3급-부틸 N-[2-(2-플루오로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]카바메이트(500 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.972min, m/z = 239.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.972 min, ESI+ 실측치 [M-55] = 239.1
Figure pat01698
단계 4: 1-아미노-5-(2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 3급-부틸 (2-(2-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)카바메이트(400 mg, 1.36 mmol)의 용액에 HCl(에틸 아세테이트 중 4N, 1.0 mL, 4.0 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 조질 1-아미노-5-(2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(400 mg, 100%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01699
단계 5: (Z)-에틸 2-아미노-2-((2-(2-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)이미노)아세테이트
에탄올(10 mL) 중의 1-아미노-5-(2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(400 mg, 2.06 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시-2-이미노-아세테이트(1.8 g, 12.36 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸(2Z)-2-아미노-2-[2-(2-플루오로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]이미노-아세테이트(500 mg, 82%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01700
단계 6: 메틸 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트
인 옥시클로라이드(5.0 mL, 135.9 mmol) 중의 에틸(2Z)-2-아미노-2-[2-(2-플루오로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]이미노-아세테이트(500 mg, 1.7 mmol)의 용액을 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물(20 mL)을 가하여 천천히 켄칭하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 20% 중탄산 나트륨(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 에틸 5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(400 mg, 85%)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.760min, m/z = 275.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.760 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 275.9
Figure pat01701
단계 7: 5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산
에탄올(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 에틸 5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실레이트(400 mg, 1.45 mmol) 및 수산화 칼륨의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 2N HCl을 가하여 pH 4로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 조질 5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(200 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01702
단계 8:
(5R)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (5S)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (6S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5-온(40 mg, 0.21 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(59 mg, 0.31 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(31 mg, 0.21 mmol) 및 5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복실산(50 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(다이클로로메탄 중 0-2% 메탄올, Rf=0.5)로 정제하여, N-((S)-2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(60 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (5R)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 2.561 min)(25 mg, 41.7%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.45-7.38(m, 1H), 7.24-7.14(m, 3H), 6.12(s, 1H), 5.79-5.75(m, 1H), 4.53-4.49(m, 1H), 4.35-4.28(m, 1H), 4.26-4.16(m, 1H), 3.37-3.33(m, 3H), 3.32-3.27(m, 1H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.25-2.17(m, 1H). LCMS RT = 0.91min, m/z = 424.2 [M+H]+. LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.91 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2.
백색 고체로서 (5S)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 2.779 min)(25 mg, 41.7%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.45-7.38(m, 1H), 7.24-7.14(m, 3H), 6.12(s, 1H), 5.80-5.76(m, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.35-4.28(m, 1H), 4.26-4.16(m, 1H), 3.37-3.33(m, 3H), 3.32-3.27(m, 1H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.25-2.17(m, 1H). LCMS RT = 0.92min, m/z = 424.2 [M+H]+. LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.92 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min, 칼럼 온도: 40℃. 가했다.
실시예 668 및 669
Figure pat01703
(5R)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드 및 (5S)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드
WX 방법 127과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 5-(2-플루오로페닐)-N-((S)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(60 mg, 66%)를 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
(5R)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 2.784 min)(25 mg, 41.2%) 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.51(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J= 8.0, 12.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS RT = 0.76min, m/z = 410.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.0.
백색 고체로서 (5S)-5-(2-플루오로페닐)-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 2.950 min)(24 mg, 39.6%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.52(s, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.22-7.12(m, 3H), 6.30(s, 1H), 5.80-5.76(m, 1H), 4.53-4.38(m, 2H), 4.30-4.22(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.30-3.25(m, 1H), 3.19-3.03(m, 2H), 2.90-2.79(m, 1H), 2.76-2.67(m, 1H), 2.30-2.21(m, 1H). LCMS RT = 0.75min, m/z = 410.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.75 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.0.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B; 유속: 2.8mL/min, 칼럼 온도: 40℃. 가했다.
실시예 670 내지 697 ("키랄 표 1"):
하기 각각의 실시예에서, 용매 A는 CO2이고, 용매 B는 0.1% NH4OH/메탄올이다. 칼럼 온도는 각각의 실시예에서 40℃이다.
Figure pat01704
Figure pat01705
실시예 698
스즈키 방법 1
Figure pat01706
1-벤질-N-[2-(1-에틸피라졸-4-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
마이크로파 바이알에, 1-벤질-N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(100 mg, 0.2251 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, (61.21 mg, 0.27 mmol), 및 (17.34 mg, 0.023 mmol)을 넣었다. 이 고형분을 아세토나이트릴(0.6431 mL) 및 1N 탄산 칼륨(0.6431 mL, 0.6431 mmol)의 혼합물에 용해시키고, 이 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 10분 동안 마이크로파 내에서 조사하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 물(2 x 5 mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(1-에틸피라졸-4-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 29% 수율). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.54(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.21 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LC-MS RT = 4.04min, m/z = 460.2 [M+H]+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.04 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.2.
SFC 조건: 칼럼: 셀룰로스-1 150 x 21.2 mm, 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH), 등용매구배: 37.5 min 동안 40% B, 유속: 70mL/min; 칼럼 온도: 40℃,
BPR: 120 bar.
실시예 699
Figure pat01707
1-벤질-N-[2-(1-이소부틸피라졸-4-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
스즈키 방법 1. (20 mg, 41% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.54(d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC-MS RT = 4.51min, m/z = 488.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.51 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 488.2.
실시예 700
Figure pat01708
5-브로모-N-[rac-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이소퀴놀린-3-카복스아마이드
방법 B. (74 mg, 90% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49(d, J= 0.8 Hz, 1H), 9.13 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.58 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H). LC-MS RT = 5.10min, m/z = 414.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.10 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 414.0.
실시예 701
Figure pat01709
5-브로모-N-[rac-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이소퀴놀린-3-카복스아마이드
방법 B. (74 mg, 88% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49(d, J= 0.9 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.58 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.26 (dd, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (d, J= 0.5 Hz, 3H). LC-MS RT = 5.32min, m/z = 428.0 [M+H]+. LCMS(물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.32 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 428.0.
실시예 702
Figure pat01710
5-페닐-N-[rac-(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이소퀴놀린-3-카복스아마이드
방법 B 및 후속적으로 스즈키 방법 1. (32 mg, 36% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50(d, J= 0.9 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). LC-MS RT = 7.20min, m/z = 426.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 7.20 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 426.1.
실시예 703
Figure pat01711
5-페닐-N-[rac-(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이소퀴놀린-3-카복스아마이드
방법 B 및 후속적으로 스즈키 방법 1. (18 mg, 21% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51(d, J= 0.9 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H). LC-MS RT = 6.97min, m/z = 412.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 6.97 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 412.1.
실시예 704
Figure pat01712
1-벤질-N-[2-(1-에틸피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
스즈키 방법 1 (38 mg, 61% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.54(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LC-MS RT = 5.45min, m/z = 460.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.45 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.2.
실시예 705
방법 GH5
Figure pat01713
1-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(피라졸-1-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01714
단계 1: 1-벤질-N-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
0℃로 냉각된 메탄올(15 mL) 중의 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(678 mg, 1.725 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(131 mg, 3.45 mmol, 2.0 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을, 5% 수성 시트르산(50 mL)으로 켄칭하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(350 mg, 51% 수율)를 수득하였다. LCMS RT = 0.97 min [2 min 방법], m/z = 396 [M+H]+.
Figure pat01715
단계 2: (6-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일)메틸메탄설포네이트
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(10 mL) 중의 1-벤질-N-[2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(350 mg, 0.885 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트라이에틸아민(0.370 mL, 2.66 mmol, 3.0 당량) 및 메탄설포닐클로라이드(0.137 mL, 1.77 mmol, 2.0 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 이 반응물을, 포화된 수성 중탄산 나트륨(50 mL)으로 켄칭하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조하여, (6-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일)메틸메탄설포네이트(405 mg, 97% 수율)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS RT = 1.13 min [2 min 방법], m/z = 474 [M+H]+.
Figure pat01716
단계 3: 1-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(피라졸-1-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
아세토나이트릴(1 mL) 중의 (6-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일)메틸메탄설포네이트(60 mg, 0.126 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피라졸(17 mg, 0.252 mmol, 2.0 당량) 및 세슘 카보네이트(82 mg, 0.252 mmol, 2.0 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 1-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(피라졸-1-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(31 mg, 55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.25 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H). LCMS RT = 3.70 min [10 min 방법], m/z = 446.2 [M+H]+.
실시예 706
Figure pat01717
1-벤질-N-[4-메틸-2-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH5에 따라 2-메틸이미다졸로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 37 mg, 64%, 백색 고체로서 수득됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H). LCMS RT = 2.66 min [10 min 방법], m/z = 460.2 [M+H]+.
실시예 707
Figure pat01718
(S)-1-벤질-N-[2-(이미다졸-1-일메틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH5에 따라 이미다졸로부터 제조하고, 생성 라세메이트를 키랄 분리하였다. 최종 단계 수율: 12 mg, 22% (키랄 분리 포함), 백색 고체로서 수득됨. SFC 조건: 칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스(Lux Amylose)-1, 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5 min 내에 35% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120 bar. 분석 SFC RT(아밀로스(Amylose)-1 칼럼, 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.63 min, 100% ee (제 1 용리 거울상 이성질체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H). LCMS RT = 2.58 min [10 min 방법], m/z = 446.1 [M+H]+.
실시예 708
Figure pat01719
4-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH6에 따라 2-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 95 mg, 69%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dddd, J = 8.4, 7.2, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS RT = 5.64 min [10 min 방법], m/z = 431.1 [M+H]+.
실시예 709 및 710
방법 GH 8
Figure pat01720
(4R)-4-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (4S)-4-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
아세트산(2 mL) 중의 4-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(88 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 백금(IV) 옥사이드(5 mg, 0.020 mmol, 0.10 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 48시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 키랄 SFC(SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 IC 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH4OH); 등용매: 2.5min 내에 45% B; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 40℃, BPR: 120 bar)로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (4R)-4-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(23 mg, 26%) 및 (4S)-4-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(17 mg, 19%)를 수득하였다.
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, R 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(키랄팩 IC 칼럼, 45% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.96 min, 100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H). LCMS RT = 5.70 min [10 min 방법], m/z = 435.1 [M+H]+.
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S,S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT: 1.18min, 99% ee. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.06(d, J=8.1Hz, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.38-7.24(m, 3H), 7.24-7.12(m, 4H), 6.04(d, J=0.9Hz, 1H), 4.81(dt, J=11.5, 7.9Hz, 1H), 4.51(dd, J=11.5, 9.9Hz, 1H), 4.42(dd, J=9.6, 4.8Hz, 1H), 4.36(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 4.33-4.14(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.19-2.00(m, 3H), 1.90(q, J=10.1Hz, 1H). LCMS RT = 5.70 min [10 min 방법], m/z = 435.1 [M+H]+.
실시예 711
Figure pat01721
1-(3,3-다이플루오로프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH7에 따라 제조하고, 단계 2에서 수득된 이소프로필 1-(3,3-다이플루오로알릴)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 계속 사용하였다. 최종 단계 수율: 59 mg, 70%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 6.15 (tt, J = 56.2, 4.4 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H). LCMS RT = 5.00 min [10 min 방법], m/z = 416.1 [M+H]+.
실시예 712
Figure pat01722
1-(1,1-다이플루오로프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat01723
단계 1: 이소프로필 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트
2-프로판올(20 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(3000 mg, 15.150 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트라이에틸아민(6.33 mL, 45 mmol, 3.0 당량) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1131 mg, 1.51 mmol, 0.10 당량)을 가했다. 이 반응 용기를 일산화탄소로 120 psi로 가압하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 교반 하에 80℃로 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 이소프로필 알코올)로 정제하여, 이소프로필 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(1250 mg, 40% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.79 min [2 min 방법], m/z = 206 [M+H]+.
Figure pat01724
단계 2: 이소프로필 1-(1,1-다이플루오로알릴)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트 및 이소프로필 1-(3,3-다이플루오로알릴)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트
아세토나이트릴(20 mL) 중의 이소프로필 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(1250 mg, 6.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(3970 mg, 12.2 mmol, 2.0 당량) 및 3-브로모-3,3-다이플루오로프로펜(0.6481 mL, 1000 mg, 6.37117 mmol, 1.05 당량)을 가했다. 이 반응 용기를 밀봉하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 이소프로필 1-(1,1-다이플루오로알릴)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(제 1 용리, 170 mg, 10% 수율)(LCMS RT = 1.37 min [2 min 방법], m/z = 282 [M+H]+) 및 이소프로필 1-(3,3-다이플루오로알릴)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(제 2 용리, 300 mg, 18% 수율)(LCMS RT = 1.19 min [2 min 방법], m/z = 282 [M+H]+)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat01725
단계 3: 이소프로필 1-(1,1-다이플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트
에탄올(3 mL) 중의 이소프로필 1-(1,1-다이플루오로알릴)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(170 mg, 0.6043 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C(64 mg, 0.06043 mmol, 0.10 당량)를 가했다. 이 반응 용기를 교반 하에 수소 풍선 하에 16시간 동안 두었다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 60% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 이소프로필 1-(1,1-다이플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(109 mg, 64% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.44 min [2 min 방법], m/z = 284 [M+H]+.
Figure pat01726
단계 4: 나트륨 1-(1,1-다이플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 이소프로필 1-(1,1-다이플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(109 mg, 0.385 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1M 수산화 나트륨(0.42 mL, 0.42 mmol, 1.1 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조하여, 나트륨 1-(1,1-다이플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 갈색 잔사로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS RT = 0.94 min [2 min 방법], m/z = 242 [M+H]+.
Figure pat01727
단계 5: 1-(1,1-다이플루오로프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(88 mg, 0.385 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 1-(1,1-다이플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(101 mg, 0.385 mmol, 1.0 당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.201 mL, 1.15 mmol, 3.0 당량), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(251 mg, 0.46 mmol, 1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 조질 혼합물 실리카 칼럼 상에 직접 적재하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 80% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 1-(1,1-다이플루오로프로필)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복스아마이드(101 mg, 63% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.25 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.92 (dt, J = 11.2, 7.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS RT = 5.75 min [10 min 방법], m/z = 416.1 [M+H]+.
실시예 713
방법 GH6
Figure pat01728
4-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pat01729
단계 1: 에틸 4-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
톨루엔(8 ml) 중의 에틸 4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(200 mg, 0.74 mmol, 1.0 당량)의 용액에 페닐보론산(136 mg, 1.11 mmol, 1.5 당량), 3염기성 칼륨 포스페이트(483 mg, 2.23 mmol, 3.0 당량), 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(22 mg, 0.045 mmol, 0.06 당량)을 가했다. 이 혼합물을 질소 스트림으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 여기에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(18 mg, 0.022 mmol, 0.03 당량)을 가했다. 이 반응 용기를 밀봉하고, 격렬한 교반 하에 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 70% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 에틸 4-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(187 mg, 95% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.53 min [2 min 방법], m/z = 267 [M+H]+.
Figure pat01730
단계 2: 나트륨 4-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 에틸 4-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(187 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1M 수산화 나트륨(0.8427 mL, 0.8427 mmol, 1.2 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축 건조하여, 나트륨 4-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS RT = 1.22 min [2 min 방법], m/z = 239 [M+H]+.
Figure pat01731
단계 3: 4-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
DMF (2 mL) 중의 [(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]암모늄 클로라이드(80 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 4-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(91 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.18 mL, 1.1 mmol, 3.0 당량), 및 (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(230 mg, 0.42 mmol, 1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 조질 혼합물 실리카 칼럼 상에 직접 적재하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 헵탄 중 0 내지 80% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 4-페닐-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(76 mg, 53% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS RT = 5.70 min [10 min 방법], m/z = 413.1 [M+H]+.
실시예 714
Figure pat01732
(S)-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-4-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드
표제 화합물을 방법 GH6에 따라 (S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 94%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LCMS RT = 4.86 min [10 min 방법], m/z = 415.1 [M+H]+.
실시예 715 내지 718을 방법 GH_키랄_1에 따라 제조하였다(예를 들어, 실시예 352 및 354 참조).
실시예 719 내지 722를 방법 GZ9에 따라 제조하였다(예를 들어, 실시예 391 참조).
실시예 723
Figure pat01733
N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
방법 GZ6. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.34(dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J= 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J= 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LCMS RT = 3.26 min [10 min 방법], m/z = 419.1 [M+H]+.
실시예 724
Figure pat01734
1-벤질-N-[2-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 GZ9. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.51(d, J=7.8Hz, 1H), 7.43-7.26(m, 5H), 6.26(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.31(m, 2H), 4.21-4.07(m, 1H), 3.66(d, J=2.1Hz, 2H), 3.46-3.31(m, 2H), 3.23(s, 6H), 2.72(t, J=5.7Hz, 2H), 2.58(m, 1H), 2.41-2.28(m, 1H). LCMS: m/z = 419.1 [M+H]+.
실시예 725
Figure pat01735
(S)-1-벤질-N-(2-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 GZ9. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.51(d, J=7.7Hz, 1H), 7.42-7.26(m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.35-4.23(m, 2H), 4.13(m, 1H), 3.94(p, J=5.8Hz, 1H), 3.57-3.32(m, 4H), 3.18(ds, 6H), 2.86(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.41-2.28(m, 1H). LCMS:m/z = 465.2.
실시예 726
Figure pat01736
(S)-1-벤질-N-(2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
방법 GZ9. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.52(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS: m/z = 453.2.
실시예 727
Figure pat01737
(S)-1-벤질-N-(2-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(2-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 키랄 SFC(셀룰로스-1; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 (S)-1-벤질-N-(2-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(25.2 mg, 34.7%)를 백색 고체로서 수득하였다:
(S)-1-벤질-N-(2-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드에 대한 분석 데이터: SFC RT(셀룰로스-1, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리소, 2.5 min 방법): 0.876 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.52(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd, J= 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J= 14.5, 12.6, 6.6 H, 1H), 3.57 (q, J= 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H). LC-MS RT = 2.86min, m/z = 485.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.86 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 485.2.
실시예 728
Figure pat01738
(S)-1-벤질-N-(2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 키랄 SFC(셀룰로스-1; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(7.4 mg, 18.5%)를 백색 고체로서 수득하였다:
(S)-1-벤질-N-(2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드에 대한 분석 데이터: SFC RT(셀룰로스-1, 25% 이산화탄소와 함께 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.805 min, 99.7% 순도, 99.4% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.51(d, J=7.8Hz, 1H), 7.43-7.26(m, 5H), 6.26(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.31(m, 2H), 4.21-4.07(m, 1H), 3.66(d, J=2.1Hz, 2H), 3.46-3.31(m, 2H), 3.23(s, 6H), 2.72(t, J=5.7Hz, 2H), 2.58(m, 1H), 2.41-2.28(m, 1H). LC-MS RT = 2.65min, m/z = 453.2(M+H)+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.65 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 453.2.
실시예 729
Figure pat01739
(8R)-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
실시예 723을 추가로 정제하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.6,1.9Hz, 1H), 7.42-7.18(m,9H), 5.20(d, J=5.3Hz, 1H), 4.81(dt, J=11.4, 7.8Hz, 1H), 4.56(dd, J=11.6, 9.8Hz, 1H), 4.36(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 4.32-4.15(m, 2H), 3.37(q, J=5.1Hz, 1H), 3.32-3.11(m, 4H). LCMS: m/z = 419.1 (3.26 min).
실시예 730
방법 GZ17
Figure pat01740
7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
Figure pat01741
단계 1: (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드를 방법 GZ5에 따라 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 3-페닐피라진-2-아민으로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하였다. 최종 단계 수율: 35.5 mg, 22.9%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.15-9.03(m, 2H), 8.84-8.75(m, 2H), 8.47(d, J=4.5Hz, 1H), 7.70-7.58(m, 3H), 7.55(dd, J=7.6,1.9Hz, 1H), 7.40-7.23(m, 3H), 4.98(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.73(dd, J=11.6, 9.8Hz, 1H), 4.51(dd, J=9.8, 7.7Hz, 1H), 3.35(s, 3H). LC-MS RT = 5.04min, m/z = 415.1(M+H)+. LCMS(물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 5.04 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 415.1
Figure pat01742
단계 2: N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
테트라하이드로퓨란(20 mL) 및 메탄올(20 mL) 중의 (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드(368 mg, 0.88 mmol)의 용액에 백금(iv) 옥사이드(20.2 mg, 0.088 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하였다. 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중 0% 내지 15% 메탄올)로 정제하여, N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드(216 mg, 52% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J= 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J= 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LC-MS RT = 3.26min, m/z = 419.1(M+H)+. LCMS(물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.26 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 419.1
Figure pat01743
단계 3: 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
다이클로로에탄(1.5 mL) 중의 N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드(83 mg, 0.198 mmol)의 용액에 물(0.05 mL, 0.595 mmol) 중의 폼알데하이드(13.31 mol/L)를 가하고, 이어서 아세트산(0.04 mL, 0.595 mmol)을 가하고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(168 mg, 0.793 mmol)를 가하고, 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 포화된 수성 NaHCO3 용액(10mL)을 가하여 염기성화시키고, 20분 동안 교반하였다. 이를 DCM(3x30mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조하고, 조질 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴, 칼럼: 게미니(Gemini)-NX C18 10 um, 50 x 30 mm)로 추가로 정제하여, 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드(14.7 mg, 17%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.28(dd, J=8.0, 5.5Hz, 1H), 7.48(dt, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.42-7.17(m,9H), 4.85-4.72(m, 1H), 4.61-4.49(m, 2H), 4.45-4.27(m, 3H), 3.28(d, J=1.9Hz, 4H), 3.00-2.87(m, 1H), 2.21(s, 3H). LC-MS RT = 4.29min, m/z = 433.2(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.29 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 433.2.
실시예 731
Figure pat01744
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-카복스아마이드를 방법 GZ6에 따라 3-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민으로부터 제조하였다. 최종 단계 수율: 6 mg, 86%, 백색 고체로서 단리됨. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.44(dd, J= 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 4H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (dtd, J= 11.5, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.60 (dt, J= 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J= 9.9, 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H). LC-MS RT = 3.87min, m/z = 411.1(M+H)+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.87 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 411.1
실시예 732
Figure pat01745
(S)-1-벤질-N-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 키랄 SFC(키랄팩 AD, 150 x 21.2 mm, 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(11.6 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-1-벤질-N-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드에 대한 분석 데이터: SFC RT(키랄팩 AD, 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.824 min, 99.8% 순도, 99.6% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.51(d, J=7.8Hz, 1H), 7.42-7.26(m, 5H), 6.28(s, 1H), 5.48(s, 2H), 5.10(t, J=5.8Hz, 1H), 4.45-4.24(m, 4H), 4.15(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.58(m, 1H), 2.41-2.28(m, 1H). LC-MS RT = 3.14min, m/z = 396.1(M+H)+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.14 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 396.1.
실시예 733
Figure pat01746
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 GZ8에 따라 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 2,2,2-트라이플루오로에탄아민;하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질 잔사를 키랄 SFC(키랄팩 OX; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 40% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(5 mg, 8.3%)를 백색 고체로서 수득하였다:
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드에 대한 분석 데이터: SFC RT(키랄팩 OX, 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 1.177 min, 100% 순도, 100% ee. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.52(d, J=7.8Hz, 1H), 7.42-7.26(m, 5H), 6.28(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.31(m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.79-3.64(m, 2H), 3.33-3.15(m, 4H), 2.77(p, J=6.9Hz, 1H), 2.59(m, 1H), 2.50-2.29(m, 1H). LCMS RT = 3.18min, m/z = 477.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.18 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 477.2.
실시예 734 및 735
Figure pat01747
(R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(1:1)
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드를 키랄 SFC(셀룰로스-3; 151 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 15% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, 임의로 지정된 부분입체 이성질체인 (R)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(14.7 mg, 9.4%) 및 (S)-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아마이드(10 mg, 6.4%)를 백색 고체로서 수득하였다:
제 1 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 R, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(셀룰로스-3, 이산화탄소와 함께 15% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.603 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.40(d, J=7.9Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.40-7.18(m, 6H), 7.09-7.01(m, 2H), 5.57(t, J=5.9Hz, 1H), 4.80(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.57(dd, J=11.6, 9.9Hz, 1H), 4.38(dd, J=9.9, 7.6Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 3.11-2.89(m, 2H), 2.49-2.32(m, 1H), 2.11-1.98(m, 1H), 1.87(h, J=5.9, 5.4Hz, 2H). LCMS RT = 11.60min, m/z = 418.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 30분에 걸쳐), 체류 시간 11.60 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 418.2
제 2 용리 부분입체 이성질체(임의로 지정된 S, S 배열)에 대한 분석 데이터: SFC RT(셀룰로스-3, 이산화탄소와 함께 15% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.746 min, 99.4% 순도, 98.8% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.5, 2.0Hz, 1H), 7.40-7.19(m, 6H), 7.09-7.01(m, 2H), 5.57(t, J=5.9Hz, 1H), 4.80(dt, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 4.56(dd, J=11.5, 9.9Hz, 1H), 4.38(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 3.44-3.20(s, 3H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.38(dt, J=11.5,6.4Hz, 1H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.86(p, J=6.3Hz, 2H). LCMS RT = 11.72min, m/z = 418.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 30분에 걸쳐), 체류 시간 11.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 418.1.
실시예 736
방법 GZ20
Figure pat01748
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(100 mg, 0.520 mmol) 및 5-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(126 mg, 0.546 mmol)의 용액에 HATU(224 mg, 0.752 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.28 mL, 1.56 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아마이드(169 mg, 80%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.58(d, J=8.0Hz, 1H), 8.30(q, J=1.8Hz, 1H), 8.05(d, J=9.2Hz, 1H), 7.70(d, J=7.1Hz, 1H), 7.60-7.48(m, 2H), 7.30(m, 3H), 4.91(dt, J=11.4, 7.9Hz, 1H), 4.60(dd, J=11.5, 9.9Hz, 1H), 4.47(dd, J=9.9, 7.7Hz, 1H), 3.34(s, 3H). LCMS RT = 6.00min, m/z = 405.0 (M+H)+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 6.00 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 405.0.
실시예 737
Figure pat01749
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아마이드
(S)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아마이드를 방법 GZ20에 따라 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드, 및 8-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(물(0.1% 폼산) 중 20-60% 아세토나이트릴). 최종 단계 수율: 175 mg, 83%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LC-MS RT = 4.81min, m/z = 405.1(M+H)+.
LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 4.81 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 405.1.
실시예 738
Figure pat01750
1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-2-(3-모폴리노프로필)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
실시예 662를 추가로 정제하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).
실시예 739
WX 방법 211
Figure pat01751
1-벤질-N-[(6S)-2-[3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01752
단계 1: 1-벤질-N-[2-[(E)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로프-1-엔일]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 [(E)-3-[6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]알릴]메탄설포네이트(20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(28 mg, 0.20 mmol) 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(17 mg, 0.12 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물(15 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 1-벤질-N-[2-[(E)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로프-1-엔일]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(18 mg, 88%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.579min, m/z = 511.1 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.579 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 511.1.
Figure pat01753
단계 2: 1-벤질-N-[(6S)-2-[3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 1-벤질-N-[2-[(E)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로프-1-엔일]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(18 mg, 0.04 mmol) 및 Pd/C(10%, 19 mg)의 혼합물을 12시간 동안 수소화시키고(15 psi), 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH3·H2O) 중 30-60% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-[3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(13 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질(50 mg, 2 배취로부터)를 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-[3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.500 min)(8.1 mg, 16%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.39-7.33(m, 5H), 6.17(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.32-4.30(m, 1H), 4.26-4.21(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.07-3.03(m, 2H), 2.91-2.83(m, 3H), 2.68-2.65(m, 4H), 2.36-2.27(m, 3H), 1.91-1.87(m, 2H). LC-MS RT = 1.639min, m/z = 513.2 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.639 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 513.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-[3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 = 5.268 min)(7.7 mg, 15%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(br.s., 1H), 7.39-7.33(m, 5H), 6.17(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.32-4.30(m, 1H), 4.25-4.22(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.23-3.20(m, 2H), 3.07(br.s., 2H), 2.83-2.80(m, 3H), 2.68(t, J=7.2Hz, 2H), 2.40-2.37(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 1.95-1.91(m, 2H). LC-MS RT = 1.647min, m/z = 513.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.647 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 513.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 (100×4.6 mm), 3um, 이동 상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8 mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 740
WX 방법 182
Figure pat01754
1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸-3-카복스아마이드
Figure pat01755
단계 1: 메틸 1-벤질피라졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(200 mg, 1.59 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(658 mg, 4.76 mmol) 및 벤질 브로마이드(326 mg, 1.9 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-벤질피라졸-3-카복실레이트(240 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.495 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 217.1.
Figure pat01756
단계 2: 1-벤질피라졸-3-카복실산
에탄올/물(13 mL, 8:1) 중의 메틸 1-벤질피라졸-3-카복실레이트(240 mg, 1.11 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(133 mg, 5.55 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 2M HCl을 가하여 pH 4 내지 5로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 조질 1-벤질피라졸-3-카복실산(170 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01757
단계 3: 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질피라졸-3-카복실산(60 mg, 0.28 mmol), (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 0.28 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(56 mg, 0.42 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(80 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 27-57% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸-3-카복스아마이드(66.9 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.71(d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 6.74 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H). LC-MS RT = 0.755min, m/z = 365.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.755 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 365.0.
실시예 741
Figure pat01758
1-벤질-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸-3-카복스아마이드
WX 방법 182와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 27-57% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]피라졸-3-카복스아마이드(66.6 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.71(s, 1H), 7.36-7.25(m, 5H), 6.75(s, 1H), 6.39-6.34(m, 1H), 5.40(s, 2H), 4.66-4.65(m, 1H), 4.44-4.34(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.92-2.81(m, 1H), 2.39-2.37(m, 4H). LC-MS RT = 0.764min, m/z = 379.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.764 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 379.0.
실시예 742 및 744
WX 방법 186
Figure pat01759
(1S)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드 및 (1R)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
Figure pat01760
단계 1: 6-클로로-1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(13.5 g, 95.2 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 38.0 mL, 95.0 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 6-클로로니코틴산(5.0 g, 31.7 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 1,1,1-트라이플루오로아세톤(10.7 g, 95 mmol)을 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(30 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(6.0 g, 75%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01761
단계 2: 2-(2-클로로-5-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 6-클로로-1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)퓨로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온(3.0 g, 11.9 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(881 mg, 24 mmol)를 -78℃에서 분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 물(0.05 mL), 10% NaOH(0.05 mL) 및 이어서 물(0.15 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물에 무수 나트륨 설페이트(20 g)을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(2-클로로-5-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(400 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01762
단계 3: 6-클로로-1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘
톨루엔(40 mL) 중의 N1,N1,N2,N2-테트라메틸다이아젠-1,2-다이카복스아마이드(808 mg, 4.7 mmol)의 용액에 트라이-n-부틸포스핀(950 mg, 4.7 mmol) 및 2-[2-클로로-5-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(400 mg, 1.6 mmol)을 질소 대기 하에 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-클로로-1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘(200 mg, 54%)을 수득하였다. LC-MS RT = 1.5min, m/z = 238.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.98 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 238.1.
Figure pat01763
단계 4: 메틸 1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
메탄올(50 mL) 중의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(55 mg, 0.08 mmol), 6-클로로-1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘(180 mg, 0.76 mmol) 및 트라이에틸아민(230 mg, 2.27 mmol)의 혼합물을 CO 대기(35psi) 하에 70℃로 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(150 mg, 76%)를 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS RT = 0.78min, m/z = 261.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.78 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 261.9.
Figure pat01764
단계 5:
1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
에탄올(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(140 mg, 0.54 mmol) 및 수산화 칼륨(60 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1N HCl(3 mL)을 가하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(120 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01765
단계 6: (1S)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드 및 (1R)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(40 mg, 0.21 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(5.6 mg, 0.04 mmol), 1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(51 mg, 0.21 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 48% 내지 78% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1-(트라이플루오로메틸)-1,3-다이하이드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(55 mg, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (1S)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.376 min)(17.9 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). LC-MS RT = 1.084min, m/z = 422.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.084 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 422.2.
백색 고체로서 (1R)-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.736 min)(19.1 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89(d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). LC-MS RT = 1.092min, m/z = 422.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.092 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 422.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD (250mm*30mm,10um) 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.1% NH3H2O), 초임계 CO2/EtOH+NH3H2O=45/45;80mL/min.
실시예 743 및 745
WX 방법 188
Figure pat01766
(7S)-7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드 및 (7R)-7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pat01767
단계 1: 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온
테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(27.0 g, 190.4 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 76.0 mL, 190.0 mmol)을 -78℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, THF(100 mL) 중의 2-클로로피리미딘-5-카복실산(10.0 g, 63.3 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2.5시간 동안 교반하고, 1,1,1-트라이플루오로아세톤(21.4 g, 190.0 mmol)를 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드(100 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을, 2 M HCl(200 mL)을 가하여 pH 2 내지 3으로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온(2.5 g, 16%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01768
단계 2: 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올
톨루엔(60 mL) 중의 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)퓨로[3,4-d]피리미딘-5(7H)-온(2.5 g, 9.9 mmol)의 용액에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.0 M, 20.0 mL, 20.0 mmol)를 -78℃에서 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(0.05 mL), 10% NaOH(0.05 mL) 및 이어서 H2O(0.15 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올(1.2 g, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.622min, m/z = 254.9 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.622 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 254.9.
Figure pat01769
단계 3: 2-(2-클로로-5-(하이드록시메틸)피리미딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
트라이플루오로아세트산(2.69 g, 23.57 mmol) 중의 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-5-올(600 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트라이에틸실란(2.74 g, 23.57 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-[2-클로로-5-(하이드록시메틸)피리미딘-4-일]-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(300 mg, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat01770
단계 4: 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘
톨루엔(5 mL) 중의 2-[2-클로로-5-(하이드록시메틸)피리미딘-4-일]-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(300 mg, 1.17 mmol)의 용액에 트라이-n-부틸포스핀(355 mg, 1.75 mmol) 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸다이아젠-1,2-다이카복스아마이드(302 mg, 1.75 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘(120 mg, 43%)을 가했다. LCMS RT = 0.692min, m/z = 239.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.692 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 239.0.
Figure pat01771
단계 5: 메틸 7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트
메탄올(20 mL) 중의 2-클로로-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘(100 mg, 0.42 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(31 mg, 0.04 mmol) 및 트라이에틸아민(212 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 CO(45psi) 하에 80℃로 8시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸 7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실레이트(80 mg, 73%)를 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01772
단계 6: 7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(5 mL)/물(3 mL) 중의 메틸 7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d] 피리미딘-2-카복실레이트(80 mg, 0.31 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(128 mg, 3.05 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl(3 mL)을 가하여 산성화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산(60 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01773
단계 7: (7S)-7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드 및 (7R)-7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(28 mg, 0.15 mmol), 7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복실산(30 mg, 0.12 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(20 mg, 0.15 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(28 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 32% 내지 62% 아세토나이트릴)로 정제하여, 7-메틸-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(30 mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (7S)-7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 5.298 min)(10.7 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.34-7.24(m, 3H), 5.32(s, 2H), 5.04-4.96(m, 1H), 4.72-4.67(m, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 3.44(s, 3H), 1.76(s, 3H). LCMS RT = 0.817min, m/z = 423.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.817 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.0.
백색 고체로서 (7R)-7-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 6.174 min)(11.7 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.34-7.24(m, 3H), 5.32(s, 2H), 5.04-4.96(m, 1H), 4.72-4.67(m, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 3.44(s, 3H), 1.76(s, 3H). LCMS RT = 0.824min, m/z = 423.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.824 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 423.0.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀(OD-H 150×4.6mm I.D., 5um) 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5.5 min 내에 5% → 40% B, 및 3 min 동안 40% 유지, 이어서 1.5 min 동안 5% B, 유속: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 746 및 748
Figure pat01774
(1S)-1-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드 및 (1R)-1-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
WX 방법 184와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 48-78% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(55 mg, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미체를 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (1S)-1-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 3.756 min)(18.7 mg, 34%). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.84(d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H). LC-MS RT = 1.056min, m/z = 442.2 [M+H]+
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.056 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
백색 고체로서 (1R)-1-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-1-(트라이플루오로메틸)-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.978 min)(15.6 mg, 28%). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.84(d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H). LC-MS RT = 1.068min, m/z = 442.2 [M+H]+
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 2 min에 걸쳐), 체류 시간 1.068 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: CO2 중 25% 메탄올(0.05% DEA), 유속: 2.4 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 747 및 749
Figure pat01775
(7S)-7-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드 및
(7R)-7-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드
WX 방법 188과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 32% 내지 62% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-((S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b] 아제핀-3-일)-7-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(30 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미체를 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 (7S)-7-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 3.801 min)(9.1 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99(s, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 5.32(s, 2H), 4.66-4.61(m, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.87-2.75(m, 2H), 2.28-2.23(m, 1H), 1.76(s, 3H). LCMS RT = 0.799min, m/z = 443.0 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.799 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 443.0.
백색 고체로서 (7R)-7-메틸-N-[(3S)-7,9-다이플루오로-2-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-3-일]-7-(트라이플루오로메틸)-5H-퓨로[3,4-d]피리미딘-2-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.334 min)(9.9 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99(s, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 5.32(s, 2H), 4.66-4.61(m, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.87-2.75(m, 2H), 2.28-2.23(m, 1H), 1.76(s, 3H). LCMS RT = 0.803min, m/z = 443.0 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.803 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 443.0. SFC 조건: 칼럼: 키랄팩(AD-3 150×4.6mm I.D., 3um) 이동 상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 5.5 min 내에 5% → 40% B, 및 3 min 동안 40% 유지, 이어서 1.5 min 동안 5% B, 유속: 2.5 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 750
WX 방법 184
Figure pat01776
1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이미다졸-4-카복스아마이드
Figure pat01777
단계 1: 메틸 1-벤질이미다졸-4-카복실레이트
아세토나이트릴(10 mL) 중의 메틸 4-이미다졸카복실레이트(500 mg, 3.96 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(482 mg, 4.76 mmol) 및 벤질 브로마이드(678 mg, 3.96 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 20-50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 메틸 1-벤질이미다졸-4-카복실레이트(118 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS RT = 1.273min, m/z = 217.1 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.273 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 217.1.
Figure pat01778
단계 2: 1-벤질이미다졸-4-카복실산
에탄올/물(9 mL, 8:1) 중의 메틸 1-벤질이미다졸-4-카복실레이트(90 mg, 0.42 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(50 mg, 2.08 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 2M HCl을 가하여 pH 4 내지 5로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, 조질 1-벤질이미다졸-4-카복실산(60 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01779
단계 3: 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이미다졸-4-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질이미다졸-4-카복실산(34 mg, 0.17 mmol), (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(30 mg, 0.17 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(34 mg, 0.25 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(48 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 7-37% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이미다졸-4-카복스아마이드(14.5 mg, 24%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.16(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.53(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 5H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H). LC-MS RT = 0.679min, m/z = 365.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.679 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 365.1.
실시예 751
Figure pat01780
1-벤질-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이미다졸-4-카복스아마이드
WX 방법 184와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 조 물질을 RP-HPLC(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[(6S)-2,4-다이메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]이미다졸-4-카복스아마이드(21.5 mg, 37%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.21(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.47-7.42(m, 5H), 6.28(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.39-4.27(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.77-2.71(m, 1H), 2.32-2.28(m, 4H). LC-MS RT = 0.709min, m/z = 379.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.709 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 379.1
실시예 752
WX 방법 199
Figure pat01781
1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01782
단계 1: 3급-부틸(4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 2-[6-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]에틸메탄설포네이트(200 mg, 0.50 mmol) 및 모폴린(216 mg, 2.48 mmol)의 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 3급-부틸 N-[4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(150 mg, 77%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01783
단계 2: 6-아미노-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 3급-부틸 N-[4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 염산(에틸 아세테이트 4.0 M, 4.0 mL, 16.0 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아미노-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드(120 mg, 96%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01784
단계 3: 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(40 mg, 0.20 mmol), 6-아미노-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드(60 mg, 0.18 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(38 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4OH) 중 35-65% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(70 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 5.064 min)(23 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.37-7.34(m, 5H), 6.20(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.53-4.50(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.23-4.21(m, 1H), 3.73-3.71(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.86-2.81(m, 3H), 2.72-2.67(m, 2H), 2.58-2.52(m, 4H), 2.26-2.24(m, 1H). LCMS RT = 0.653min, m/z = 479.2 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.653 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 479.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 6.035 min)(22.7 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.37-7.34(m, 5H), 6.20(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.53-4.50(m, 1H), 4.34-4.31(m, 1H), 4.24-4.21(m, 1H), 3.73(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.86-2.80(m, 3H), 2.72-2.67(m, 2H), 2.58-2.52(m, 4H), 2.26-2.24(m, 1H). LCMS RT = 0.651min, m/z = 479.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.651 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 479.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀(OD-3 100×4.6mm I.D., 3um) 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 753
Figure pat01785
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 199와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.621 min)(17.4 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.41-7.38m, 2H), 7.22-7.15(m, 2H), 6.19(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.23-4.21(m, 1H), 3.73-3.71(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.86-2.81(m, 3H), 2.72-2.67(m, 2H), 2.58-2.52(m, 4H), 2.26-2.23(m, 1H). LCMS RT = 0.668min, m/z = 497.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.668 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 497.2.
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-4-메틸-2-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 6.349 min)(19.8 mg, 27%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42- 7.38 (m, 2H), 7.22- 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54- 4.52 (m, 1H), 4.33- 4.30 (m, 1H), 4.24- 4.21 (m, 1H), 3.73- 3.70 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86- 2.81 (m, 3H), 2.72- 2.68 (m, 2H), 2.58- 2.52 (m, 4H), 2.26- 2.24 (m, 1H). LCMS RT = 0.665min, m/z = 497.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.665 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 497.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀(OD-3 100×4.6mm I.D., 3um) 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 754
WX 방법 213
Figure pat01786
1-벤질-N-[(6S)-2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 3-[6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]아제티딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.12 mmol)의 교반된 혼합물 용액에 트라이플루오로아세트산(120 mg, 1.05 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 5-35% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-[2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(35 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다.
이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하고, 이어서 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 물(0.05% HCl) 중 5-35% 아세토나이트릴)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(피크 1, 체류 시간 2.254 min)(11.0 mg, 31%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.90(s, 1H), 7.41-7.30(m, 5H), 6.36(s, 1H), 5.52(s, 2H), 4.53-4.50(m, 1H), 4.47-4.14(m,7H), 3.34(s, 3H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.35-2.27(m, 1H). LCMS RT = 2.187 min; m/z = 421.2 (M+H)+. LCMS (물(0.03% 암모니아) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 2.187 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 421.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(피크 2 체류 시간 3.065 min)(11.1 mg, 32%).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82(s, 1H), 7.43-7.30(m, 5H), 6.37(s, 1H), 5.53(s, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.48-4.14(m,7H), 3.37(s, 3H), 2.89-2.78(m, 1H), 2.37-2.29(m, 1H). LCMS RT = 2.195 min; m/z = 421.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모니아) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 2.195 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 421.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: CO2 중 40% 메탄올(0.1% 에탄올아민), 유속: 2.5mL/min, 칼럼 온도: 35℃.
실시예 755
WX 방법 192
Figure pat01787
1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01788
단계 1: (2-메톡시에톡시)에탄
요오도메탄(7.7 mL, 124.0 mmol), 에틸렌글리콜 모노비닐 에터(5.0 g, 56.8 mmol) 및 수산화 칼륨(3.8 g, 68.1 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 (2-메톡시에톡시)에탄(2 g, 35%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDC13,400MHz) δ 6.52-6.47(m, 1H), 4.19-4.02(m, 1H), 4.01-3.99(m, 1H), 3.82(t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H).
Figure pat01789
단계 2: (E)-3급-부틸 (2-(2-(2-메톡시에톡시)비닐)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트.
1,4-다이옥산(15 mL) 중의 3급-부틸 N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(500 mg, 1.39 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(540 mg, 4.18 mmol), 1-메톡시-2-비닐옥시-에탄(142 mg, 1.39 mmol) 및 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(71 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 질소 보호 하에 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, (E)-3급-부틸 (2-(2-(2-메톡시에톡시)비닐)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(140 mg, 26%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS RT = 1.535min, m/z = 381.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.535 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 381.2.
Figure pat01790
단계 3: 3급-부틸 (2-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
메탄올(10 mL) 중의 (E)-3급-부틸 (2-(2-(2-메톡시에톡시)비닐)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(140 mg, 0.37 mmol) 및 Pd/C(10%, 0.1 g)의 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 수소화시키고(50 psi), 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 (2-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(140 mg, 99%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.39min, m/z = 383.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.39 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 383.2.
Figure pat01791
단계 4: 6-아미노-2-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 (2-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(110 mg, 0.29 mmol)의 교반된 혼합물 용액에 트라이플루오로아세트산(656 mg, 5.75 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아미노-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(80 mg, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.256min, m/z = 283.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.256 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 283.2.
예시적인 본 발명의 화합물을, 이의 생리화학적 특성분석 및 시험관 내 RIP1 키나아제 억제 활성 데이터와 함께 하기 표에 제공한다. 각각의 표의 첫 번째 칼럼에서 "방법"은, 상기 실시예에서 제시된 바와 같은 각각의 화합물의 제조에 사용된 합성 방법을 지칭한다. 특정 예에서, 특정 입체 이성질체에 대해 키랄 칼럼 체류 시간(min)이 제공된다.
Figure pat01792
단계 5: 1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(17 mg, 0.09 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(27 mg, 0.14 mmol), 6-아미노-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.07 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH3·H2O) 중 25-45% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(20 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.593 min)(6 mg, 30%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 7.30-7.22(m, 5H), 6.11(s, 1H), 5.37(s, 2H), 4.44-4.40(m, 1H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.16-4.07(m, 1H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.54 ? 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H). LC-MS RT = 1.355min, m/z = 468.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.355 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.435 min)(2 mg, 10%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 7.30-7.23(m, 5H), 6.11(s, 1H), 5.38(s, 2H), 4.44-4.40(m, 1H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.16-4.07(m, 1H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 1H). LC-MS RT = 1.400min, m/z = 468.2 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.400 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 468.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100 x 4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2;B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 1.0 min 동안 5% 유지, 이어서 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1.0 min 동안 5% B, 유속: 2.8mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 756
WX 방법 198
Figure pat01793
1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01794
단계 1: 3급-부틸 (2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
아세토나이트릴(5 mL) 중의 아제티딘 하이드로클로라이드(186 mg, 1.99 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(549 mg, 3.98 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 2-(6-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일)에틸메탄설포네이트(160 mg, 0.40 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(308 mg, 2.39 mmol) 및 나트륨 요오다이드(60 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 (2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(110 mg, 76%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01795
단계 2: 6-아미노-2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(20 mL) 중의 3급-부틸 (2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(110 mg, 0.30 mmol)의 용액에 염산(에틸 아세테이트 중 4M, 12.0 mL, 48.0 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아미노-2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드(90 mg, 99%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01796
단계 3:
1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 6-아미노-2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드(60 mg, 0.20 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(41 mg, 0.20 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(41 mg, 0.30 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(58 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 3-33% 아세토나이트릴)로 정제하여, N-(2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 추가로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.941 min)(4.2 mg, 5%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.39-7.31(m, 5H), 6.17(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.24-4.21(m, 1H), 3.36-3.34(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.32-3.30(m, 2H), 2.87-2.78(m, 3H), 2.67-2.63(m, 2H), 2.25-2.22(m, 1H), 2.15-2.10(m, 2H). LC-MS RT = 0.603min, m/z = 449.1(M+H)+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.603 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 449.1.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.372 min)(4.1 mg, 5%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.40-7.32(m, 5H), 6.16(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.57-4.51(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.25-4.16(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.32-3.30(m, 2H), 3.29-3.28(m, 2H), 2.87-2.82(m, 1H), 2.77(t, J=8.0Hz, 2H), 2.66-2.61(m, 2H), 2.29-2.21(m, 1H), 2.16-2.08(m, 2H). LC-MS RT = 0.604min, m/z = 449.1(M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.604 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 449.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 (100mm*4.6mm I.D), 3um, 이동 상: A: CO2; B: EtOH(0.05% DEA); 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 757
WX 방법 194
Figure pat01797
1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01798
단계 1: 3급-부틸 (2-브로모-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)카바메이트
다이클로로메탄(10 mL) 중의 6-아미노-2-브로모-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(9.0 g, 34.7 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(14.5 mL, 104.2 mmol) 및 다이-3급-부틸다이카보네이트(11.4 g, 52.1 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 (2-브로모-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(10.5 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01799
단계 2: 3급-부틸(4-메틸-5-옥소-2-비닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)카바메이트
1,4-다이옥산(100 mL)/물(10 mL) 중의 3급-부틸 (2-브로모-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(6.0 g, 16.70 mmol), 세슘 플루오라이드(7.6 g, 50.11 mmol), 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(1.2 g, 1.67 mmol) 및 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(4.5 g, 33.40 mmol)의 혼합물을 질소 보호 하에 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸(4-메틸-5-옥소-2-비닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(4.2 g, 82%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS RT = 0.687min, m/z = 250.8[M-56]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.687 min, ESI+ [M-56] 실측치 = 250.8.
Figure pat01800
단계 3: 3급-부틸(4-메틸-2-(옥시란-2-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3] 다이아제핀-6-일)카바메이트
다이클로로메탄(15 mL) 중의 3급-부틸(4-메틸-5-옥소-2-비닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(3.7 g, 12.08 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(2.1 g, 12.08 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 나트륨 티오설페이트(5 mL)를 가하여 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸(4-메틸-2-(옥시란-2-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(1.1 g, 28%)를 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.704min, m/z = 266.8[M-56]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.704 min, ESI+ [M-56] 실측치 = 266.8.
Figure pat01801
단계 4: 3급-부틸 (2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
메탄올(15 mL) 중의 3급-부틸(4-메틸-2-(옥시란-2-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(1.6 g, 4.96 mmol), Pd/C(10%, 528 mg) 및 암모늄포메이트(3.2 g, 49.63 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 수소화시키고(15 psi), 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 3급-부틸 (2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(1.4 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.704min, m/z = 268.9[M-56]+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.704 min, ESI+ [M-56] 실측치 = 268.9.
Figure pat01802
단계 5: 2-(6-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일)에틸메탄설포네이트
다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 (2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(600 mg, 1.85 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.77 mL, 5.55 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(600 mg, 5.24 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(6-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일)에틸메탄설포네이트(632 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01803
단계 6: 3급-부틸 (2-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
아세토나이트릴(5 mL) 중의 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(246 mg, 1.99 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(549 mg, 3.98 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 2-(6-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일)에틸메탄설포네이트(160 mg, 0.40 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(54 mg, 0.40 mmol) 및 나트륨 요오다이드(60 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 가하고, 50℃로 16시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 (2-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(150 mg, 96%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS RT = 0.551min, m/z = 394.0[M-56]+. LCMS(물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.551 min, ESI+ [M-56] 실측치 = 394.0.
Figure pat01804
단계 7: 6-아미노-2-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(20 mL) 중의 3급-부틸 (2-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 염산(에틸 아세테이트 중 4 M, 15.0 mL, 60.0 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아미노-2-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드(125 mg, 99%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01805
단계 8: 1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 6-아미노-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온 하이드로클로라이드(80 mg, 0.24 mmol), 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(49 mg, 0.24 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(49 mg, 0.36 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(70 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 5-35% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-(2-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 추가로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 1.696 min)(3.5 mg, 3%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.17(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.37-4.31(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.06-4.00(m, 1H), 3.63(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LC-MS RT = 0.556min, m/z = 479.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.556 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 479.1.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 1.995 min)(3.5 mg, 3%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.38-7.32(m, 5H), 6.17(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.36-4.31(m, 1H), 4.26-4.17(m, 1H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.63(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LC-MS RT = 0.550min, m/z = 479.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.550min, ESI+ 실측치 [M+H] = 479.1.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 (50mm*4.6mm I.D), 3um, 이동 상: A: CO2; B: EtOH(0.05% DEA); 구배: 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B. 유속: 4 mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 758
WX 방법 190
Figure pat01806
1-벤질-N-[(6S)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01807
단계 1: 3급-부틸 N-[2-[(E)-2-에톡시비닐]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트
1,4-다이옥산(15mL) 중의 에틸 비닐 에터(40mg, 0.56 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(216 mg, 1.67mmol), 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(28mg, 0.06mmol) 및 3급-부틸 N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(200mg, 0.56mmol)의 혼합물을 질소 보호 하에 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 3급-부틸 N-[2-[(E)-2-에톡시비닐]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(100mg, 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 2.13min, m/z = 351.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 2.13min, ESI+ 실측치 [M+H] = 351.2.
Figure pat01808
단계 2:
3급-부틸 (2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
메탄올(50 mL) 중의 3급-부틸 N-[2-[(E)-2-에톡시비닐]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(100 mg, 0.29 mmol) 및 Pd/C(10%, 0.1 g)의 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 수소화시키고(50 psi), 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 (2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(60 mg, 60%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.779min, m/z = 353.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.779 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 353.1.
Figure pat01809
단계 3: 6-아미노-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 (2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(90 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(874 mg, 7.66 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아미노-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(50 mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.325 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 253.2.
Figure pat01810
단계 4: 1-벤질-N-[(6S)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(24 mg, 0.12 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(38 mg, 0.20 mmol), 6-아미노-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(25 mg, 0.10 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(27 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH3·H2O) 중 22-52% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(25 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.421 min)(4.3 mg, 17%). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 7.27 - 7.24(m, 5H), 6.09(s, 1H), 5.38(s, 2H), 4.44 - 4.41(m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.61(t, J= 6.8Hz, 2H), 3.45 - 3.43(m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74(m, 3H), 2.17 - 2.13(m, 1H), 1.09(t, J= 7.2Hz, 3H). LC-MS RT = 1.482 min, m/z = 438.2 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.482 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.225 min)(7.5mg, 30%). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 7.27 - 7.24(m, 5H), 6.09(s, 1H), 5.38(s, 2H), 4.44 - 4.41(m, 1H), 4.30- 4.20 (m, 1H), 4.19- 4.10(m, 1H), 3.61(t, J= 6.8Hz, 2H), 3.45 - 3.43(m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74(m, 3H), 2.19 - 2.13(m, 1H), 1.09(t, J= 7.2Hz, 3H). LC-MS RT = 1.483min, m/z = 438.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.483min, ESI+ 실측치 [M+H] = 438.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 50×4.6 mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2;B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B. 유속: 2.8 mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 759
WX 방법 212
Figure pat01811
3급-부틸 3-[(6S)-6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]아제티딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 3-[(6R)-6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pat01812
단계 1: (6-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이도)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일)보론산
1,4-다이옥산(20 mL) 중의 1-벤질-N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(2.5 g, 5.63 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란e)(2.1 g, 8.44 mmol), 1, 1-비스(다이페닐포스피노) 페로센 팔라듐 다이클로라이드(0.4 g, 0.56 mmol) 및 칼륨아세테이트(1.7 g, 16.88 mmol)의 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아) 중 18-28% 아세토나이트릴)로 정제하여, [6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]보론산(1.0 g, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.687 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.1.
Figure pat01813
단계 2:
3급-부틸 3-[(6S)-6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]아제티딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 3-[(6R)-6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]아제티딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(15mL) 및 물(3 mL) 중의 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(276 mg, 0.98 mmol), [6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]보론산(200 mg, 0.49 mmol), 세슘 카보네이트(159 mg, 0.49 mmol) 및 사이클로펜틸(다이페닐)포스판 다이클로로메탄다이클로로팔라듐 철(399 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 3급-부틸 3-[6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]아제티딘-1-카복실레이트(60 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질(25 mg)을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 3급-부틸 3-[(6S)-6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]아제티딘-1-카복실레이트(피크 1 체류 시간 5.537 min)(7.5 mg, 30%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.41-7.31(m, 5H), 6.30(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.58-4.49(m, 1H), 4.44-4.19(m, 4H), 4.09-3.98(m, 2H), 3.85-3.76(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.92-2.79(m, 1H), 2.32-2.22(s, 1H), 1.46(s,9H). LCMS RT = 1.747 min; m/z = 421.2 (M-100)+. LCMS (물(0.03% 암모니아) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.747 min, ESI+ found [M-100] =421.2.
백색 고체로서 3급-부틸 3-[(6R)-6-[(1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]아제티딘-1-카복실레이트(피크 2 체류 시간 6.650 min)(10.0 mg, 40%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.41-7.31(m, 5H), 6.30(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.58-4.48(m, 1H), 4.45-4.19(m, 4H), 4.09-3.98(m, 2H), 3.85-3.76(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.92-2.79(m, 1H), 2.32-2.22(s, 1H), 1.46(s,9H). LCMS RT = 1.747 min; m/z = 421.2 (M-100)+. LCMS (물(0.03% 암모니아) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.747 min, ESI+ found [M-100] = 421.2.
SFC 조건칼럼: 키랄팩 AD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA). 구배: 5.5 min 내에 5% → 40% B, 및 3 min 동안 40% 유지, 이어서 1.5 min 동안 5% B, 유속: 2.5mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 760
Figure pat01814
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 192와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.167 min)(17 mg, 56%). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47(s, 1H), 7.30 - 7.26(m, 2H), 7.11 - 7.02(m, 2H), 6.11(s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.43 - 4.40(m, 1H), 4.25 - 4.22(m, 1H), 4.15 - 4.10(m, 1H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51(m, 2H), 3.49 - 3.45(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75(m, 3H), 2.19 - 2.14(m, 1H). LC-MS RT = 0.748min, m/z = 508.2.2 [M+Na]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.748 min, ESI+ 실측치 [M+Na] = 508.2.
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.878 min)(11.4 mg, 38%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47(s, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.11-7.02(m, 2H), 6.11(s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.43-4.40(m, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 4.16-4.10(m, 1H), 3.64(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H). LC-MS RT = 0.744min, m/z = 508.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.744 min, ESI+ 실측치 [M+Na] = 508.2.
SFC 조건: (칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% 에틸 아세테이트), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 761
WX 방법 203
Figure pat01815
1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01816
단계 1: 3급-부틸 (2-(2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 2-[6-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]에틸메탄설포네이트(230 mg, 0.57 mmol), 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄하이드로클로라이드(232 mg, 1.71 mmol) 및 탄산 칼륨(237 mg, 1.71 mmol)의 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4OH) 중 25-55% 아세토나이트릴)로 정제하여, 3급-부틸 (2-(2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(100 mg, 43%)를 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01817
단계 2: 2-(2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드
아세테이트(5 mL) 중의 3급-부틸 (2-(2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(100 mg, 0.25 mmol)에틸의 용액에 염산(에틸 아세테이트 중 4 M, 4.0 mL, 16.0 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 2-(2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드(80 mg, 95%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01818
단계 3:
1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(30 mg, 0.15 mmol), 2-(2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드(40 mg, 0.12 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(23 mg, 0.12 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(16 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% NH4OH) 중 18-48% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1] 헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(30 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1 및 2, 체류 시간 5.386 min, 5.502 min)(10.7 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.39-7.33(m, 5H), 6.20(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.55-4.52(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.24-4.15(m, 1H), 4.06-4.03(m, 1H), 3.64-3.61(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.93-2.77(m, 6H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.26-2.20(m, 1H), 1.92-1.89(m, 1H), 1.78-1.75(m, 1H). LCMS RT = 0.670min, m/z = 491.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.670 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 491.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 3, 체류 시간 6.674 min)(9.8 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)8.57(s, 1H), 7.39-7.33(m, 5H), 6.20(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.55-4.52(m, 1H), 4.34-4.30(m, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.06-4.03(m, 1H), 3.64-3.61(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.93-2.77(m, 6H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.26-2.20(m, 1H), 1.92-1.89(m, 1H), 1.78-1.74(m, 1H). LCMS RT = 0.669min, m/z = 491.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.669 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 491.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀(OD-3 100×4.6mm I.D., 3um) 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 762
Figure pat01819
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 203과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1 및 2, 체류 시간 4.939, 5.026 min)(15.5 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.55-4.52(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.24-4.15(m, 1H), 4.06-4.03(m, 1H), 3.64-3.61(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.93-2.77(m, 6H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.26-2.20(m, 1H), 1.92-1.89(m, 1H), 1.78-1.75(m, 1H). LCMS RT = 0.680min, m/z = 509.2 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.680 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 509.2.
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-4-메틸-2-[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)에틸]-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 3, 체류 시간 5.812 min)(13.9 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.55-4.52(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.24-4.15(m, 1H), 4.06-4.03(m, 1H), 3.64-3.61(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.93-2.77(m, 6H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.26-2.20(m, 1H), 1.92-1.89(m, 1H), 1.78-1.75(m, 1H). LCMS RT = 0.685min, m/z = 509.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5min에 걸쳐), 체류 시간 0.685 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 509.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀(OD-3 100×4.6mm I.D., 3um) 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 763
Figure pat01820
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 190과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.003 min)(6.8 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J= 6.8Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.08 (t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS RT = 0.760 min, m/z = 456.1 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.760 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 456.1
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-(2-에톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.673 min)(9.5 mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.33- 7.22 (m, 2H), 7.13- 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.44- 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J= 6.8Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.09(t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS RT = 0.760 min, m/z = 456.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.760 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 456.1.
SFC 조건: (칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% 에틸 아세테이트), 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1.0 min 동안 5% B, 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 764
WX 방법 209
Figure pat01821
(1S)-1-에틸-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 1-하이드록시벤조트라이아졸(35 mg, 0.26 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(374 mg, 1.95 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(250 mg, 1.30 mmol) 및 (1S)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(270 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하고, 빙수(50 mL)에 부었다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, (1S)-1-에틸-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(406 mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.88(d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.68 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.841 min; m/z = 382.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.841 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 382.1.
키랄HPLC 체류 시간: 3.978 min (칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um. 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA). 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8 mL/min. 칼럼 온도: 40℃.)
실시예 765
WX 방법 208
Figure pat01822
(1R)-1-에틸-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 1-하이드록시벤조트라이아졸(35 mg, 0.26 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(374 mg, 1.95 mmol), (3S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(250 mg, 1.30 mmol) 및 (1R)-1-에틸-1-메틸-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복실산(270 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 빙수(100 mL)에 부었다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하여, (1R)-1-에틸-1-메틸-N-[(3S)-5-메틸-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-3-일]-3H-퓨로[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드(404 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.33-7.31(m, 2H), 7.30-7.23(m, 1H), 5.16(s, 2H), 5.15-5.12(m, 1H), 4.66-4.62(m, 1H), 4.42-4.37(m, 1H), 3.42(s, 3H), 1.87-1.82(m, 2H), 1.45(s, 3H), 0.76(t, J= 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 0.850 min; m/z = 382.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.850 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 382.1.
키랄HPLC 체류 시간: 3.478 min (칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um. 이동 상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA). 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8 mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 766
WX 방법 207
Figure pat01823
1-벤질-N-[(6S)-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01824
단계 1: 6-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(703 mg, 6.17 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 아세토나이트릴(10 mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(1.38 g, 10 mmol)을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 50% 메탄올)로 정제하여, 6-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(120 mg, 87%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01825
단계 2:
1-벤질-N-[(6S)-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(6 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(63 mg, 0.31 mmol), 6-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(70 mg, 0.31 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(42 mg, 0.31 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(60 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 10-40% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(30 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.640 min)(11.5 mg, 38%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.41-7.29(m, 5H), 6.19(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.39-4.31(m, 1H), 4.28-4.17(m, 1H), 3.82(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS RT = 0.992 min; m/z = 410.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.992 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.416 min)(10.2 mg, 33%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.41-7.29(m, 5H), 6.19(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.58-4.53(m, 1H), 4.39-4.31(m, 1H), 4.28-4.17(m, 1H), 3.82(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H). LCMS RT = 0.992 min; m/z = 410.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 폼산) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 2.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.992 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 410.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 767
WX 방법 196
Figure pat01826
1-벤질-N-[(6S)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01827
단계 1: 3급-부틸 (2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트.
3급-부틸 N-[2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(250 mg, 0.77 mmol), 요오도메탄(2 mL, 32.13 mmol) 및 은(II) 옥사이드(893 mg, 3.85 mmol)의 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 N-[2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(200 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 5.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). LC-MS RT = 0.653min, m/z = 338.9 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.653 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 338.9.
Figure pat01828
단계 2: 6-아미노-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 N-[2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(200 mg, 0.59 mmol)의 교반된 혼합물 용액에 트라이플루오로아세트산(3 mL, 5.91 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(5 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아미노-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(120 mg, 85%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.147min, m/z = 239.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.147 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 239.2.
Figure pat01829
단계 3: 1-벤질-N-[(6S)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(23 mg, 0.12 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol), 6-아미노-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(25 mg, 0.10 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(28 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.225% 폼산) 중 20-45% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.453 min)(11 mg, 27%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 6.18(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.58-4.52(m, 1H), 4.34-4.30(m, 1H), 4.25-4.22(m, 1H), 3.66(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H). LC-MS RT = 1.429min, m/z = 424.2 [M+H]+. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.429 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2.
1-벤질-N-[(6R)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.281 min)(19.2 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H). LC-MS RT = 1.361 min, m/z = 424.2. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.361 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 424.2.
SFC 조건: (칼럼: 키랄셀 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% 에틸 아세테이트), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 768
Figure pat01830
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 196과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.028 min)(11 mg, 27%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.42-7.33(m, 2H), 7.22-7.09(m, 2H), 6.17(s, 1H), 5.54(s, 2H), 4.58-4.51(m, 1H), 4.36-4.29(m, 1H), 4.26-4.16(m, 1H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). LC-MS RT = 1.446min, m/z = 442.2 [M+H]+. LCMS(물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.446 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 4.447 min)(25.1 mg, 61%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H). LC-MS RT = 1.379 min, m/z = 442.2 [M+H] +. LCMS (물(0.03% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.379 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 442.2.
SFC 조건: (칼럼: 키랄셀 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% 에틸 아세테이트), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 769
WX 방법 201
Figure pat01831
1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01832
단계 1: 3급-부틸 (2-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 2-[6-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]에틸메탄설포네이트(200 mg, 0.50 mmol), 탄산 칼륨(155 mg, 1.12 mmol), 3-플루오로아제티딘(50 mg, 0.67 mmol) 및 나트륨 요오다이드(56 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여, 3급-부틸 N-[2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(120 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01833
단계 2: 6-아미노-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]카바메이트(120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 염산(에틸 아세테이트 4.0 M, 1.0 mL, 4.0 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 6-아미노-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온 하이드로클로라이드(80mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01834
단계 3:
1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(26 mg, 0.13 mmol), 6-아미노-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온 하이드로클로라이드(40 mg, 0.13 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(26 mg, 0.19 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(36 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 3-33% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(15 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.263 min)(3.6 mg, 23%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.41-7.30(m, 5H), 6.18(s, 1H), 5.48(s, 2H), 5.24-5.18(m, 0.5H), 5.09-5.04(m, 0.5H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.38-4.30(m, 1H), 4.26-4.17(m, 1H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.39-3.32(m, 5H), 2.91-2.81(m, 3H), 2.71-2.64(m, 2H), 2.30-2.21(m, 1H). LCMS RT = 1.472 min; m/z = 467.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모니아) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.472 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 467.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 5.366 min)(1.8 mg, 11%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.41-7.30(m, 5H), 6.18(s, 1H), 5.48(s, 2H), 5.24-5.18(m, 0.5H), 5.09-5.04(m, 0.5H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.38-4.30(m, 1H), 4.26-4.17(m, 1H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.39-3.32(m, 5H), 2.91-2.81(m, 3H), 2.71-2.64(m, 2H), 2.30-2.21(m, 1H). LCMS RT = 1.466 min; m/z = 467.2 (M+H)+. LCMS(물(0.03% 암모니아) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.466 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 467.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 이소-프로판올(0.05% DEA), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 770
Figure pat01835
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 201과 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.021 min)(4.7 mg, 29%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.56(s, 2H), 5.33-5.25(m, 0.5H), 5.22-5.18(m, 0.5H), 4.58-4.49(m, 1H), 4.36-4.33(m, 1H), 4.25-4.22(m, 1H), 4.15-4.06(m, 2H), 3.85-3.76(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.21-3.18(m, 2H), 2.86-2.79(m, 3H), 2.29-2.25(m, 1H). LCMS RT = 1.486 min; m/z = 485.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모니아) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.486 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 485.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 5.051 min)(3.3 mg, 21%). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.22 - 5.19 (m, 0.5H), 5.08 - 5.04 (m, 0.5H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 5H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H). LCMS RT = 1.482 min; m/z = 485.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 암모니아) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.486 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 485.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2, B: 이소-프로판올(0.05% DEA), 구배: 4.5min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
실시예 771
Figure pat01836
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 194와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 염산) 중 5-35% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-(2-플루오로벤질)-N-(2-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 키랄 SFC로 추가로 분리하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 1.653 min)(5.5 mg, 5%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.16(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.36-4.31(m, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 4.06-4.04(m, 1H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.03-3.00(m, 2H), 2.87-2.80(m, 3H), 2.68-2.66(m, 2H), 2.28-2.20(m, 1H). LC-MS RT = 0.567min, m/z = 497.1 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.567 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 497.1.
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 1.912 min)(4.5 mg, 4%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.22-7.12(m, 2H), 6.16(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.34-4.30(m, 1H), 4.25-4.20(m, 1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.00(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H). LC-MS RT = 0.574min, m/z = 497.2 (M+H)+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.574 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 497.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 (50mm*4.6mm I.D), 3um, 이동 상: A: CO2;B: EtOH(0.05%DEA); 구배: 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B. 유속: 4 mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 772
WX 방법 205
Figure pat01837
1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01838
단계 1: 3급-부틸 (2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트
아세토나이트릴(5 mL) 중의 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(241 mg, 1.86 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(513 mg, 3.72 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 나트륨 요오다이드(59 mg, 0.37 mmol), 2-[6-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-2-일]에틸메탄설포네이트(150 mg, 0.37 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(241 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 용매 구배: 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여, 3급-부틸 (2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(100 mg, 67%)를 수득하였다. LCMS RT = 0.547min, m/z = 400.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.547 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 400.0.
Figure pat01839
단계 2: 6-아미노-2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 3급-부틸 (2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)카바메이트(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 염산(에틸 아세테이트 중 4 M, 5.0 mL, 20.0 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아미노-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온 하이드로클로라이드(84 mg, 99.9%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01840
단계 3:
1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(12 mg, 0.06 mmol), 6-아미노-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온 하이드로클로라이드(20 mg, 0.06 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(12 mg, 0.09 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(11 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 5-30% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(10 mg, 7.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC(AD(250mm*30mm,10um), EtOH 중 0.1% NH4OH, 50%, 80mL/min)로 분리하고, RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 27-57% 아세토나이트릴)로 추가로 정제하여, 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.921 min)(3.1 mg, 11%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.42-7.35(m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.50(s, 2H), 4.59-4.52(m, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 3.67(t, J= 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS RT = 0.660min, m/z = 485.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.66 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 485.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6R)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 6.833 min)(3.0 mg, 10%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.42-7.35(m, 5H), 6.20(s, 1H), 5.50(s, 2H), 4.58-4.52(m, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 4.26-4.21(m, 1H), 3.67(t, J= 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 1H). LCMS RT = 0.660min, m/z = 485.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.66 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 485.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6 mm I.D., 3 um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 773
Figure pat01841
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
WX 방법 205와 유사한 방식으로 아마이드 커플링을 수행하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 4.665 min)(2.2 mg, 22%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.20-7.12(m, 2H), 6.19(s, 1H), 5.50(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.65(t, J= 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS RT = 0.670min, m/z = 503.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.67 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 503.2.
백색 고체로서 1-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 6.242 min)(3.0 mg, 30%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.20-7.12(m, 2H), 6.19(s, 1H), 5.57(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.64(t, J= 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS RT = 0.675min, m/z = 503.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.67 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 503.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 100×4.6 mm I.D., 3 um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA). 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B. 유속: 2.8 mL/min. 칼럼 온도: 40℃.
실시예 774
WX 방법 210
Figure pat01842
1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat01843
단계 1: 에틸 2-테트라하이드로피란-4-일아세테이트
N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL) 중의 2-테트라하이드로피란-4-일아세트산(5.0 g, 34.68 mmol) 및 세슘 카보네이트(22.6 g, 69.36 mmol)의 용액에 요오도에탄(10.8 g, 69.36 mmol)을 10분에 걸쳐 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 15℃에서 60시간 동안 교반하고, 물(100 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 에틸 2-테트라하이드로피란-4-일아세테이트(5.8 g, 97%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21- 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.42 -1.31 (m, 2H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
Figure pat01844
단계 2: 3-옥소-4-테트라하이드로피란-4-일-부탄나이트릴
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 아세토나이트릴(2 mL, 37.69 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 15.1 mL, 37.69 mmol)을 -78℃에서 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 2-테트라하이드로피란-4-일 아세테이트(5.8 g, 33.68 mmol)를 적가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)를 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 3-옥소-4-테트라하이드로피란-4-일-부탄나이트릴(4.4 g, 76%)을 갈색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01845
단계 3: 5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-아민
프로판-2-올(30 mL) 중의 3-옥소-4-테트라하이드로피란-4-일-부탄나이트릴(4.4 g, 26.31 mmol) 및 히드라진 수화물(30 mL)의 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 7% 메탄올)로 정제하여, 5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-아민(3.2 g, 67%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.084 min; m/z = 182.2 (M+H)+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3분에 걸쳐), 체류 시간 1.084 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 182.2.
Figure pat01846
단계 4: N-[5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드
5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-아민(3.2 g, 17.66 mmol) 및 폼산(30 mL)의 혼합물을 110℃로 12시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, N-[5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(3.4 g, 92%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.241 min; m/z = 210.2 (M+H)+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.241 min, ESI+실측치 [M+H] = 210.2.
Figure pat01847
단계 5: N-메틸-5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-아민
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 N-[5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]폼아마이드(3.4 g, 16.25 mmol)의 용액에 보란(테트라히드론 중 1M, 49.0 mL, 49.0 mmol)을 0℃에서 적가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올(10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 15℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, N-메틸-5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-아민(1.9 g, 60%)을 연황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.316 min; m/z = 196.2 (M+H)+. LCMS(물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 1.316 min, ESI+실측치 [M+H] = 196.2.
Figure pat01848
단계 6: 4-클로로-N-메틸-N-[5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]부탄아마이드
4-클로로부타노일클로라이드(10 mL) 및 N-메틸-5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-아민(1.5 g, 7.68 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 메탄올(10 mL)을 가하여 천천히 켄칭하였다. 생성 혼합물을 15분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 4-클로로-N-[5-(1-플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸-부탄아마이드(1.72 g, 75%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.633 min; m/z = 299.8 (M+H)+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.633 min, ESI+실측치 [M+H] = 299.8.
Figure pat01849
단계 7: 4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 세슘 카보네이트(3.7 g, 11.4 mmol) 및 4-클로로-N-메틸-N-[5-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]부탄아마이드(1.72 g, 5.73 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(1.1 g, 52%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 0.583 min; m/z = 263.8 (M+H)+. LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.583 min, ESI+실측치 [M+H] = 263.8.
Figure pat01850
단계 8: 6-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
다이클로로메탄(60 mL) 중의 4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(200 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(1.14 mL, 7.59 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(1.08 mL, 7.59 mmol)을 -15℃에서 질소 보호 하에 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 요오드(578 mg, 2.28 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 50% 수성 나트륨 티오설페이트(10 mL)를 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 80 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(150 mg, 53%)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.839min, m/z = 390.0 [M+H]+. LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.839 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 390.0.
Figure pat01851
단계 9: 6-아자이도-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 6-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(295 mg, 0.76 mmol) 및 나트륨 아자이드(120 mg, 1.85 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 20% 수성 하이포아염소산 나트륨(30 mL)을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아자이도-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(230 mg, 99%)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01852
단계 10: 6-아미노-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온
메탄올(10 mL) 중의 6-아자이도-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(230 mg, 0.76 mmol) 및 Pd/C(10%, 10 mg)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 수소화시키고(15 psi), 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용 TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올, Rf=0.4)로 정제하여, 6-아미노-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(140 mg, 66%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat01853
단계 11: 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 1-벤질-N-[(6R)-4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(102 mg, 0.5 mmol), 6-아미노-4-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(140 mg, 0.5 mmol), N,N-다이메틸-3-(메틸이미노메틸렌에틸아세트아미노)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(144 mg, 0.75 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(101 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.225% 폼산) 중 25% 내지 50% 아세토나이트릴)로 정제하여, 1-벤질-N-[4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(130 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 정제하여 하기를 수득하였다:
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 1, 체류 시간 1.543 min)(19.7 mg, 15.2%). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.40-7.33(m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H). LCMS RT = 0.754min, m/z = 464.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.754 min, ESI+실측치 [M+H] = 464.2.
백색 고체로서 1-벤질-N-[(6S)-4-메틸-5-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(피크 2, 체류 시간 1.875 min)(26.0 mg, 20.0%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.40-7.33(m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H). LCMS RT = 0.752min, m/z = 464.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 1.5 min에 걸쳐), 체류 시간 0.752 min, ESI+실측치 [M+H] = 464.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-3 50*4.6mm I.D., 3um, 이동 상: A: CO2B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 0.2 min 동안 5% 유지, 이어서 1.4 min 내에 5% → 40% B, 및 1.05 min 동안 40% 유지, 이어서 0.35 min 동안 5% B. 유속: 4 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 775
스즈키_방법_2
Figure pat01854
1-벤질-N-(2-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
마이크로파 바이알에, 1-벤질-N-(2-브로모-4-메틸-5-옥소-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(66 mg, 0.15 mmol), 칼륨아세테이트(30 mg, 0.31 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(72 mg, 0.28 mmol) 및 (9.5 mg, 0.0129 mmol)을 넣었다. 이 고형분을 무수 아세토나이트릴(2 mL)에 용해시키고, 상기 바이알을 밀봉하고, 140℃에서 15분 동안 마이크로파 내에서 조사하였다. 이 반응 혼합물에, 5-브로모-1,2-다이메틸-이미다졸(57 mg, 0.257 mmol), 및 추가로 (9.5 mg, 0.0129 mmol)을 가하고, 1 M 탄산 칼륨(2 mL)으로 희석하였다. 이 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 10분 동안 마이크로파 내에서 조사하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 물(2 x 5 mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조하고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 1-벤질-N-(2-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(8 mg, 12% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.58(d, J=7.8Hz, 1H), 8.34(s, 2H), 7.45-7.24(m, 5H), 7.05(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.49(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.27(s, 3H), 2.81(dd, J=63.8, 0.6Hz, 1H), 2.71-2.56(m, 1H), 2.32(s, 3H). LC-MS RT = 2.76min, m/z = 460.2 [M+H]+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.76 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.2.
실시예 776
Figure pat01855
1-벤질-N-(2-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
스즈키_방법_2 (7mg, 10%) 백색 고체로서. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.52(d, J=7.8Hz, 1H), 8.32(s, 2H), 7.46-7.23(m, 5H), 6.46(s, 1H), 5.48(s, 2H), 3.56(s, 3H), 3.26(s, 3H), 2.73-2.57(m, 1H), 2.29(s, 3H). LC-MS RT = 2.27min, m/z = 460.2 [M+H]+. LCMS(물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.72 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 460.2.
실시예 777
Figure pat01856
1-벤질-N-(4-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
스즈키_방법_2 (9 mg, 20%) 백색 고체로서. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.54(d, J=7.8Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.2, 0.4Hz, 1H), 7.45-7.20(m, 5H), 6.58(s, 1H), 6.50(d, J=2.2Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 4.37(s, 1H), 4.11-3.98(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.17(d, J=5.2Hz, 4H). LC-MS RT = 3.67min, m/z = 446.2 [M+H]+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 2 내지 98% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 3.67 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 446.2.
실시예 778
Figure pat01857
1-벤질-N-(4-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
스즈키_방법_1 (13mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 1H). LC-MS RT = 3.63min, m/z = 446.2 [M+H]+.
실시예 779
Figure pat01858
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-2-(모폴리노메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(4-메틸-2-(모폴리노메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(실시예 443)를 키랄 SFC(키랄팩 AD; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 30% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(4-메틸-2-(모폴리노메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(13.4 mg, 28.4%)를 백색 고체로서 수득하였다:
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-2-(모폴리노메틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드에 대한 분석 데이터: SFC RT(AD, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.838 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.51(d, J=7.7Hz, 1H), 7.42-7.26(m, 5H), 6.26(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.36-4.24(m, 2H), 4.14(m, 1H), 3.57(m, 4H), 3.48-3.21(m, 5H), 2.59(m, 1H), 2.43-2.29(m, 5H). LCMS RT = 2.55min, m/z = 465.2 (M+H)+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.55 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 465.2.
실시예 780
Figure pat01859
1-벤질-N-(2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 방법 GZ7에 따라 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드 및 2-메톡시에탄-1-아민으로부터 제조하였다. 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH 중 0% 내지 15% DCM)로 정제하여, 1-벤질-N-(2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(49 mg, 85% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS RT = 2.62min, m/z = 453.2(M+H)+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.62 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 453.2.
실시예 781
Figure pat01860
(S)-1-벤질-N-(2-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(2-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 키랄 SFC(셀룰로스-1; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(12.7 mg, 34.7%)를 백색 고체로서 수득하였다:
(S)-1-벤질-N-(2-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드에 대한 분석 데이터: SFC RT(셀룰로스-1, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.883 min, 100% 순도, 100% ee: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.51(d, J=7.7Hz, 1H), 7.42-7.26(m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.35-4.23(m, 2H), 4.13(m, 1H), 3.94(p, J=5.8Hz, 1H), 3.57-3.32(m, 4H), 3.18(ds, 6H), 2.86(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.41-2.28(m, 1H). LCMS RT = 2.62min, m/z = 465.2 (M+H)+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.62 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 465.2
실시예 782
Figure pat01861
(S)-1-벤질-N-(2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
1-벤질-N-(2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드를 1-벤질-N-(2-폼일-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드로부터 제조하고, 키랄 SFC(셀룰로스-1; 150 x21.2 mm, 5um; 이산화탄소와 함께 35% 메탄올 등용매 용리)로 추가로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(16.6 mg, 32.8%)를 백색 고체로서 수득하였다:
(S)-1-벤질-N-(2-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드에 대한 분석 데이터: SFC RT(셀룰로스-1, 이산화탄소와 함께 25% 메탄올 + 0.1% 암모늄 하이드록사이드 등용매 용리, 2.5 min 방법): 0.879 min, 100% 순도, 100% ee. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.52(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS RT = 2.59min, m/z = 453.2 (M+H)+. LCMS (물(0.1% 폼산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 10 min에 걸쳐), 체류 시간 2.59 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 453.2.
실시예 783 내지 793은 상기 제시된 이전 실시예의 키랄 분리이다.
실시예 794: RIP1 키나아제 억제 분석(생화학적 분석)
본 발명의 화합물을, 후술되는 바와 같이, RIP1K 활성을 억제하는 이의 능력에 대해 시험하였다.
수용체 상호작용 단백질 키나아제(RIPK1)가 아데노신 5-트라이포스페이트(ATP)의 가수 분해를 촉진하는 능력을, 트랜스스크리너(Transcreener) ADP(아데노신-5'-다이포스페이트) 분석(벨브룩 랩스(BellBrook Labs))을 사용하여 모니터링하였다. 배큘로바이러스-감염된 곤충 세포 발현 시스템으로부터 유래된 정제된 인간 RIP1 키나아제 도메인(2-375)(50nM)을, 시험 화합물과 함께, 30 mM MgCl2, 1 mM 다이티오트레톨, 50 uM ATP, 0.002% Brij-35, 및 0.5% 다이메틸설폭사이드 (DMSO)를 함유하는 50 mM Hepes 완충액(pH 7.5) 중에서 2시간 동안 배양하였다. 추가의 12 mM EDTA, 55 ug/mL ADP2 항체 및 4 nM 에이디피-알렉사플루오르(ADP-AlexaFluor, 등록상표) 633 트레이서를 함유하는 1X 벨 브룩스(Bell Brooks) 정지 완충액 B(20 mM Hepes (ph7.5), 40 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산 및 0.02% Brij-35)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 항체에 결합된 트레이서는, RIP1K 반응 도중에 생성된 ADP로 대체되었으며, 이는, FP 마이크로 플레이트 판독기 M1000을 사용하여 633 nm에서의 레이저 여기에 의해 측정되는 형광 편광의 감소를 유발한다. 부분 활성(fractional activity)을 시험 물질 농도에 대해 플로팅하였다. 젠데이터 스크리너(Genedata Screener) 소프트웨어(젠데이터(Genedata), 스위스 바젤 소재)를 사용하여, 데이터를 친밀-결합(tight-binding) 겉보기 억제 상수(Ki app) 모리슨(Morrison) 방정식으로 피팅하였다(문헌[Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67]. 하기 수학식 1을 사용하여 부분 활성과 Ki app를 계산하였다:
[수학식 1]
Figure pat01862
상기 식에서, [E]T 및 [I]T는 각각, 활성 효소 및 시험 물질의 총 농도이다.
본 발명의 예시적인 화합물을, 이의 생리화학적 특성분석 및 시험관내 RIP1 키나아제 억제 활성 데이터와 함께 하기 표에 제시한다. 각각의 표의 첫 번째 칼럼에서 "방법"은, 상기 실시예에서 제시된 바와 같은 각각의 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 방법(들)을 지칭한다. 특정 예에서, 특정 입체 이성질체에 대한 키랄 칼럼 체류 시간(min)이 제공된다.
Figure pat01863
Figure pat01864
Figure pat01865
Figure pat01866
Figure pat01867
Figure pat01868
Figure pat01869
Figure pat01870
Figure pat01871
Figure pat01872
Figure pat01873
Figure pat01874
Figure pat01875
Figure pat01876
Figure pat01877
Figure pat01878
Figure pat01879
Figure pat01880
Figure pat01881
Figure pat01882
Figure pat01883
Figure pat01884
Figure pat01885
Figure pat01886
Figure pat01887
Figure pat01888
Figure pat01889
Figure pat01890
Figure pat01891
Figure pat01892
Figure pat01893
Figure pat01894
Figure pat01895
Figure pat01896
Figure pat01897
Figure pat01898
Figure pat01899
Figure pat01900
Figure pat01901
Figure pat01902
Figure pat01903
Figure pat01904
Figure pat01905
Figure pat01906
Figure pat01907
Figure pat01908
Figure pat01909
Figure pat01910
Figure pat01911
Figure pat01912
Figure pat01913
Figure pat01914
Figure pat01915
Figure pat01916
Figure pat01917
Figure pat01918
Figure pat01919
Figure pat01920
Figure pat01921
Figure pat01922
Figure pat01923
Figure pat01924
Figure pat01925
Figure pat01926
Figure pat01927
Figure pat01928
Figure pat01929
Figure pat01930
Figure pat01931
Figure pat01932
Figure pat01933
Figure pat01934
Figure pat01935
Figure pat01936
Figure pat01937
Figure pat01938
Figure pat01939
Figure pat01940
Figure pat01941
Figure pat01942
Figure pat01943
Figure pat01944
Figure pat01945
Figure pat01946
Figure pat01947
Figure pat01948
Figure pat01949
Figure pat01950
Figure pat01951
Figure pat01952
Figure pat01953
Figure pat01954
Figure pat01955
Figure pat01956
Figure pat01957
Figure pat01958
Figure pat01959
Figure pat01960
Figure pat01961
Figure pat01962
Figure pat01963
Figure pat01964
Figure pat01965
Figure pat01966
Figure pat01967
Figure pat01968
Figure pat01969
Figure pat01970
Figure pat01971
Figure pat01972
Figure pat01973
Figure pat01974
Figure pat01975
Figure pat01976
Figure pat01977
Figure pat01978
Figure pat01979
Figure pat01980
Figure pat01981
Figure pat01982
Figure pat01983
Figure pat01984
Figure pat01985
Figure pat01986
Figure pat01987
하기 표 3, 4 및 5의 화합물을 전술된 방법에 따라 제조하였다. 명세서의 특정 방법에 대한 언급은, 이들 화합물이 어떻게 제조되는가에 대한 비제한적인 예로서 제공된다.
Figure pat01988
Figure pat01989
Figure pat01990
Figure pat01991
Figure pat01992
Figure pat01993
Figure pat01994
Figure pat01995
Figure pat01996
Figure pat01997
Figure pat01998
Figure pat01999
Figure pat02000
Figure pat02001
Figure pat02002
Figure pat02003
Figure pat02004
Figure pat02005
Figure pat02006
Figure pat02007
Figure pat02008
Figure pat02009
Figure pat02010
Figure pat02011
Figure pat02012
Figure pat02013
Figure pat02014
Figure pat02015
Figure pat02016
Figure pat02017
Figure pat02018
Figure pat02019
Figure pat02020
Figure pat02021
Figure pat02022
Figure pat02023
Figure pat02024
Figure pat02025
Figure pat02026
Figure pat02027
Figure pat02028
Figure pat02029
Figure pat02030
Figure pat02031
Figure pat02032
Figure pat02033
Figure pat02034
Figure pat02035
Figure pat02036
Figure pat02037
Figure pat02038
Figure pat02039
Figure pat02040
Figure pat02041
Figure pat02042
Figure pat02043
Figure pat02044
Figure pat02045
Figure pat02046
Figure pat02047
Figure pat02048
Figure pat02049
Figure pat02050
Figure pat02051
Figure pat02052
Figure pat02053
Figure pat02054
Figure pat02055
Figure pat02056
Figure pat02057
Figure pat02058
Figure pat02059
Figure pat02060
Figure pat02061
Figure pat02062
Figure pat02063
Figure pat02064
Figure pat02065
Figure pat02066
Figure pat02067
Figure pat02068
Figure pat02069
Figure pat02070
Figure pat02071
Figure pat02072
Figure pat02073
Figure pat02074
Figure pat02075
Figure pat02076
Figure pat02077
Figure pat02078
Figure pat02079
Figure pat02080
Figure pat02081
Figure pat02082
Figure pat02083
Figure pat02084
Figure pat02085
Figure pat02086
Figure pat02087
Figure pat02088
Figure pat02089
Figure pat02090
Figure pat02091
Figure pat02092
Figure pat02093
Figure pat02094
Figure pat02095
Figure pat02096
Figure pat02097
Figure pat02098
Figure pat02099
Figure pat02100
Figure pat02101
Figure pat02102
Figure pat02103
Figure pat02104
Figure pat02105
Figure pat02106
Figure pat02107
Figure pat02108
Figure pat02109
Figure pat02110
Figure pat02111
Figure pat02112
Figure pat02113
Figure pat02114
Figure pat02115
Figure pat02116
Figure pat02117
Figure pat02118
Figure pat02119
Figure pat02120
Figure pat02121
Figure pat02122
Figure pat02123
Figure pat02124
Figure pat02125
Figure pat02126
Figure pat02127
Figure pat02128
Figure pat02129
Figure pat02130
Figure pat02131
Figure pat02132
Figure pat02133
Figure pat02134
Figure pat02135
Figure pat02136
Figure pat02137
Figure pat02138
Figure pat02139
Figure pat02140
Figure pat02141
Figure pat02142
Figure pat02143
Figure pat02144
Figure pat02145
Figure pat02146
Figure pat02147
Figure pat02148
Figure pat02149
하기 방법은, 본원에 제공된 화합물의 합성에 대한 대규모화 방법을 예시하는 것이다.
실시예 A:
Figure pat02150
(S)-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat02151
단계 1: N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)폼아마이드
5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민(10.0 g, 81.2 mmol) 및 폼산(31 mL)의 혼합물을 110℃로 12시간 동안 가열하고, 후속적으로 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)폼아마이드(8.0 g, 65%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02152
단계 2: 3-사이클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-아민
테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)폼아마이드(8.0 g, 52.9 mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.0 g, 105.8 mmol)를 0℃에서 소분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 후속적으로 물(4 mL), 수성 수산화 나트륨(10%, 4 mL) 및 물(12 mL)을 가하여 천천히 켄칭하였다. 이 혼합물에 무수 나트륨 설페이트(50 g) 및 30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 조질 3-사이클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-아민(6.0 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02153
단계 3: 4-클로로-N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸부탄아마이드
3-사이클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-5-아민(6.0 g, 43.7 mmol) 및 4-클로로부타노일클로라이드(49 mL)의 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응물을, 메탄올(100 mL)을 천천히 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 4-클로로-N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸부탄아마이드(6.5 g, 62%)를 백색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02154
단계 4: 2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL) 중의 4-클로로-N-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸부탄아마이드(6.0 g, 24.9 mmol) 및 세슘 카보네이트(16.2 g, 49.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.7 g, 72%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.61 min, m/z = 206.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.61 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 206.1.
Figure pat02155
단계 5: 2-사이클로프로필-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(200 mL) 중의 2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.7 g, 18.0 mmol)의 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(16.8 g, 144.2 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(28.9 g, 144.2 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 후속적으로 요오드(13.7 g, 54.0 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, 50% 수성 나트륨 티오설페이트(50 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 2-사이클로프로필-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(4.5 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02156
단계 6: 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 2-사이클로프로필-6-요오도-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(4.5 g, 13.6 mmol) 및 나트륨 아자이드(1.3 g, 20.4 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 빙수(5 mL)를 가하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.0 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS RT = 1.84 min, m/z = 247.1 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 60% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.84 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 247.1.
Figure pat02157
단계 7: (S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
메틸 알코올(100 mL) 중의 6-아자이도-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.0 g, 12.2 mmol) 및 Pd/C(10%, 1.3 g, 1.22 mmol)를 25℃에서 12시간 동안 수소화시키고(15 psi), 후속적으로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피(용매 구배: 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여, 조질 6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온을 수득하고, 이를 키랄 SFC(SFC80; 키랄팩 OD (250mm*30mm, 5um); 초임계 CO2/MeOH+NH3·H2O=20/20; 50mL/min)로 추가로 분리하여, 하기를 수득하였다:
피크 1(Rt = 3.113 min): 무색 오일로서 (S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(600 mg, 22%). LCMS RT = 1.65 min, m/z = 221.2 [M+H]+.
피크 2 (Rt = 3.525 min): 무색 오일로서 (R)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(700 mg, 26%). LCMS RT = 1.65 min, m/z = 221.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.65 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 221.2.
Figure pat02158
단계 8: (S)-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(185 mg, 0.91 mmol), (S)-6-아미노-2-사이클로프로필-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(200 mg, 0.91 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(261 mg, 1.36 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(184 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 30% 내지 60% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2-사이클로프로필-4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(123 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83(s, 1H), 8.54(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H) LCMS RT = 0.978 min, m/z = 406.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.978 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 406.2.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1 min 동안 5% B, 유속: 2.8 mL/min, 칼럼 온도: 40℃.
실시예 B:
Figure pat02159
(S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat02160
단계 1: (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
에탄올(162 mL) 중의 6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(5.2 g, 29.0 mmol), 2-하이드록시-5-나이트로벤즈알데하이드(146 mg, 0.87 mmol) 및 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시부탄이산(4.36 g, 29.0 mmol)의 혼합물을 60℃로 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 감압 하에 건조하여, 조질 (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(2R,3R)-2,3-다이하이드록시부탄이산을 연황색 고체로서 수득하였다.
이 조질 물질을 메탄올/H2O(9:1,50mL/g)로부터 2회 재결정화시켜, 미세한 바늘형 결정(7.0g, 73%)을 수득하였다. 상기 결정(900 mg, 2.7 mmol)을 진한 수성 암모니아(31 mL) 및 다이클로로메탄(75 mL)의 용액에 가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 (6S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(400 mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02161
단계 2: (S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(23 mg, 0.11 mmol), (S)-6-아미노-4-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5-온(20 mg, 0.11 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(15 mg, 0.11 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(32 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% 암모니아 하이드록사이드) 중 12-42% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(4-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(23 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.54(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H). LC-MS RT = 0.702min, m/z = 366.0 [M+H]+.
LCMS (물(0.03% 트라이플루오로아세트산) 중 5 내지 95% 아세토나이트릴, 3.0 min에 걸쳐), 체류 시간 0.702 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 366.0.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5.0 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 2.5 min 동안 5% B, 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 35℃.
실시예 C:
Figure pat02162
(S)-1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
Figure pat02163
단계 1: N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)폼아마이드
밀봉된 용기 내에서 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(20.0 g, 206 mmol) 및 폼산(100 mL)의 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)폼아마이드(22.5 g, 87%)를 황색 고체로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02164
단계 2: N,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민
테트라하이드로퓨란(400 mL) 중의 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)폼아마이드(10.0 g, 80 mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.0 g, 160 mmol)를 0℃에서 소분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 후속적으로 물(6 mL), 수성 수산화 나트륨(10%, 6 mL) 및 물(18 mL)을 가하여 천천히 켄칭하였다. 이 혼합물에 무수 나트륨 설페이트(60 g)을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 조질 N,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민(8.0 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02165
단계 3: 4-클로로-N-메틸-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)부탄아마이드
N,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민(10.0 g, 90 mmol) 및 4-클로로부타노일클로라이드(20 mL)의 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을, 메탄올(5 mL)을 가하여 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 4-클로로-N-메틸-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)부탄아마이드(6.0 g, 31%)를 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02166
단계 4: 2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL) 중의 4-클로로-N-메틸-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)부탄아마이드(6.0 g, 27.8 mmol) 및 세슘 카보네이트(18.1 g, 55.6 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(4.0 g, 80%)을 황색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02167
단계 5: 6-요오도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
다이클로로메탄(200 mL) 중의 2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(2.7 g, 15.1 mmol)의 교반된 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(14.0 g, 120.0 mmol) 및 요오도트라이메틸실란(24.0 g, 120.0 mmol)을 -15℃에서 가했다. 이 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 후속적으로 요오드(11.5 g, 41.2 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, 후속적으로 5% 수성 나트륨 티오설페이트(20 mL)를 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 6-요오도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.0 g, 65%)을 무색 오일로서 수득하고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat02168
단계 6: 6-아자이도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL) 중의 6-요오도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(3.0 g, 9.8 mmol) 및 나트륨 아자이드(959 mg, 14.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 빙수(30 mL)를 가하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조질 6-아자이도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(2.0 g, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.85 min, m/z = 221.2 [M+H]+.
LCMS (물(0.05% 암모늄 하이드록사이드) 중 0 내지 30% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 1.85 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 221.2.
Figure pat02169
단계 7: (S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온
메틸 알코올(100 mL) 중의 6-아자이도-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(2.0 g, 9.1 mmol) 및 Pd/C(10%, 966 mg)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소화시키고(15 psi), 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피(용매 구배: 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여, 조질 6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(1.5 g)을 수득하였다. 조 물질을 SFC(SFC80; 키랄팩 OD (250mm*30mm, 5um); 초임계 CO2/MeOH+NH3·H2O=20/20; 50 mL/min)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
피크 1(RT = 2.516 min): 황색 고체로서 (S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(400 mg, 27%); 그대로 다음 단계에 사용됨.
피크 2 (Rt = 2.757 min): 황색 고체로서 (R)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(350 mg, 23%).
Figure pat02170
단계 8: (S)-1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 1-벤질-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(251 mg, 1.24 mmol), (S)-6-아미노-2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-5(6H)-온(200 mg, 1.03 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(296 mg, 1.54 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(209 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC(물(0.05% HCl) 중 17-47% 아세토나이트릴)로 정제하여, (S)-1-벤질-N-(2,4-다이메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,3]다이아제핀-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드(221 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83(s, 1H), 8.54(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS RT = 0.916 min, m/z = 380.4 [M+H](물(0.05% 중탄산 암모늄) 중 10 내지 80% 아세토나이트릴, 3 min에 걸쳐), 체류 시간 0.910 min, ESI+ 실측치 [M+H] = 380.4.
SFC 조건: 칼럼: 키랄셀 AS-H 150 x 4.6 mm I.D., 3 um, 이동 상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 0.5 min 동안 5% 유지, 이어서 3.5 min 내에 5% → 40% B, 및 2.5 min 동안 40% 유지, 이어서 1.5 min 동안 5% B, 유속: 3 mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
Figure pat02171
Figure pat02172
본원 명세서에 인용된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비특허 문헌 전체를 본원에 참고로 인용한다.
전술된 발명은 이해를 용이하게 하기 위해 일부 자세히 기술되었지만, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 특정 변화 및 변형이 수행될 수 있음은 자명할 것이다. 따라서, 기술된 실시양태는 예시적인 것이며 제한적이 아닌 것으로 간주되어야 하며, 본 발명은 본원에 제시된 세부사항으로 한정되어서는 안되며, 첨부된 특허청구범위 내에서 변형될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat02173

    상기 식에서,
    R1은 H 및 비치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 A 고리는, 6원 아릴; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    이때 상기 A 고리는 임의적으로,
    (a) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(이때, 상기 A 고리 내의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 또는 시아노가 아님);
    (b) C4-C6 헤테로사이클릴, C5-C6 헤테로아릴, CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2-(C5-C6 헤테로아릴), 및 CH2CH2-(C5-C6 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기; 및 임의적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 치환기; 또는
    (c) 함께 페닐, C5-C6 헤테로아릴, C4-C6 헤테로사이클릴 또는 C4-C6 사이클로알킬을 형성하는 2개의 인접 치환기
    로 치환되고;
    상기 B 고리는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 이때 상기 B 고리는 임의적으로, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 상기 B 고리 내의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 또는 시아노가 아니고;
    상기 C 고리는, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 사이클로알킬, 및 5원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 C 고리는 임의적으로,
    (a) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 시아노, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 및 CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기(이때, 상기 C 고리 내의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 또는 시아노가 아님);
    (b) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), CH2CH2-(C4-C6 헤테로사이클릴), 및 비치환된 C5-C6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기; 또는
    (c) 함께 페닐, C5-C6 헤테로아릴, C4-C6 헤테로사이클릴 또는 C4-C6 사이클로알킬을 형성하는 2개의 인접 치환기
    로 치환되고;
    L은, 상기 B 고리 및 상기 C 고리가 융합되도록 부재하고;
    X는 O, S, SO, SO2, CH2, C(CH3)2, CF2 및 CHCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z1은,
    (i) C 및 N(상기 A 고리가 6원 헤테로아릴인 경우), 및
    (ii) C(상기 A 고리가 6원 아릴인 경우)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1 또는 4이고;
    n은 1 또는 2이되;
    단, 상기 A 고리가, 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로원자들 중 2개는 질소여야 하고;
    또한, 단, 상기 A 고리가 비치환된 6원 아릴인 경우, 상기 융합된 B 및 C 고리는, 비치환된 인돌릴, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 인돌릴이 아니고,
    또한, 단, 상기 A 고리가 비치환된 6원 아릴인 경우, C 고리는 클로로티오페닐이 아니고;
    또한, 단, 상기 A 고리가, 하나의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴인 경우, C 고리는 클로로페닐 또는 브로모티오페닐이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure pat02174
    이 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat02175

    Figure pat02176

    Figure pat02177

    상기 식에서,
    Y는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1, X2 및 X3은, 각각 독립적으로, N 또는 CH이고, 이때 X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이고;
    X4 및 X5는, 각각 독립적으로, N 또는 CH이고;
    R5a 및 R5b는, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 벤질, -CH2(C3-C6 사이클로알킬); 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 R5a 및 R5b는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3원 또는 4원 사이클로알킬 또는 4원 사이클로알콕시를 형성할 수 있고;
    R6a 및 R6b는, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 모노- 또는 다이-플루오로페닐, 벤질, -CH2(C3-C6 사이클로알킬), 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a 및 R6b는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3원 또는 4원 사이클로알킬 또는 4원 사이클로알콕시를 형성할 수 있고;
    R5a 및 R6a가 각각 H인 경우, R5b 및 R6b는 함께 3원 또는 4원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R5a, R5b, R6a 및 R6b 중 2개만, 각각의 경우 H가 아닐 수 있고;
    R7은 H 및 비치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Figure pat02178
    이 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat02179

    상기 식에서,
    R5a 및 R5b는 각각 H이거나;
    R5a 및 R6a는 각각 H이고, R5b 및 R6b가 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
  4. 제 2 항에 있어서,
    Y가 O인, 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R5a 및 R5b가 각각 H인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식의 화합물인, 화합물:
    Figure pat02180

    상기 식에서,
    R6b는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 모노- 또는 다이-플루오로페닐, 벤질, -CH2(C3-C6 사이클로알킬), 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식의 화합물인, 화합물:
    Figure pat02181

    상기 식에서,
    R6b는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 모노- 또는 다이-플루오로페닐, 벤질, -CH2(C3-C6 사이클로알킬), 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식의 화합물인, 화합물:
    Figure pat02182

    상기 식에서,
    Y는 NH 또는 O이고;
    R6b는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 모노- 또는 다이-플루오로페닐, 벤질, -CH2(C3-C6 사이클로알킬), 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제 6 항에 있어서,
    R1이 H 또는 메틸이고;
    상기 A 고리가 6원 아릴이고;
    Z1이 C 또는 N이고;
    X가 CH2 또는 O인, 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    R1이 H 또는 메틸이고;
    상기 A 고리가 6원 아릴이고;
    Z1이 C 또는 N이고;
    X가 CH2 또는 O이고;
    R6b가 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 플루오로페닐 또는 다이-플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H 또는 CH3인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 표에 기재된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat02183

    Figure pat02184

    Figure pat02185

    Figure pat02186

    Figure pat02187

    Figure pat02188

    Figure pat02189

    Figure pat02190

    Figure pat02191

    Figure pat02192

    Figure pat02193

    Figure pat02194

    Figure pat02195

    Figure pat02196

    Figure pat02197

    Figure pat02198

    Figure pat02199

    Figure pat02200

    Figure pat02201

    Figure pat02202

    Figure pat02203

    Figure pat02204

    Figure pat02205

    Figure pat02206

    Figure pat02207

    Figure pat02208

    Figure pat02209

    Figure pat02210

    Figure pat02211

    Figure pat02212

    Figure pat02213

    Figure pat02214

    Figure pat02215

    Figure pat02216

    Figure pat02217

    Figure pat02218

    Figure pat02219

    Figure pat02220

    Figure pat02221

    Figure pat02222

    Figure pat02223

    Figure pat02224

    Figure pat02225

    Figure pat02226

    Figure pat02227

    Figure pat02228

    Figure pat02229

    Figure pat02230

    Figure pat02231

    Figure pat02232

    Figure pat02233

    Figure pat02234

    Figure pat02235

    Figure pat02236

    Figure pat02237

    Figure pat02238

    Figure pat02239

    Figure pat02240

    Figure pat02241

    Figure pat02242

    Figure pat02243

    Figure pat02244

    Figure pat02245

    Figure pat02246

    Figure pat02247

    Figure pat02248

    Figure pat02249
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물이 RIP1 키나아제 억제 분석에서 0.1 μM 이하의 Ki를 갖는, 화합물.
  15. 과민성 대장 장애(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 심근 경색증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 아테롬성 동맥경화증, 신장, 간 및 폐의 허혈성-재관류 손상, 시스플라틴-유도된 신장 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 췌장염, 건선, 색소성 망막염, 망막 변성, 만성 신장 질환, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 과민성 대장 장애인, 약학 조성물.
  17. 인간을 제외한 동물에게 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 과민성 대장 장애의 치료 또는 예방 방법.
KR1020197037917A 2015-07-02 2016-07-01 이환형 락탐 및 이의 사용 방법 KR102603915B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562188153P 2015-07-02 2015-07-02
US62/188,153 2015-07-02
US201562387295P 2015-12-23 2015-12-23
US62/387,295 2015-12-23
PCT/US2016/040659 WO2017004500A1 (en) 2015-07-02 2016-07-01 Bicyclic lactams and methods of use thereof
KR1020187003088A KR102104911B1 (ko) 2015-07-02 2016-07-01 이환형 락탐 및 이의 사용 방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187003088A Division KR102104911B1 (ko) 2015-07-02 2016-07-01 이환형 락탐 및 이의 사용 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190143848A true KR20190143848A (ko) 2019-12-31
KR102603915B1 KR102603915B1 (ko) 2023-11-21

Family

ID=56411952

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187003088A KR102104911B1 (ko) 2015-07-02 2016-07-01 이환형 락탐 및 이의 사용 방법
KR1020197037917A KR102603915B1 (ko) 2015-07-02 2016-07-01 이환형 락탐 및 이의 사용 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187003088A KR102104911B1 (ko) 2015-07-02 2016-07-01 이환형 락탐 및 이의 사용 방법

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10988459B2 (ko)
EP (2) EP3760625B1 (ko)
JP (2) JP6785252B2 (ko)
KR (2) KR102104911B1 (ko)
CN (3) CN107849023B (ko)
AU (4) AU2016287581B2 (ko)
CA (2) CA3094197C (ko)
CL (2) CL2017003486A1 (ko)
CO (1) CO2017013709A2 (ko)
CR (1) CR20170573A (ko)
ES (1) ES2930749T3 (ko)
HK (1) HK1251899A1 (ko)
IL (2) IL255830B (ko)
MA (2) MA42302A (ko)
MX (2) MX2017016482A (ko)
MY (1) MY192762A (ko)
PE (2) PE20221048A1 (ko)
PH (1) PH12018500034A1 (ko)
PL (1) PL3317269T3 (ko)
RU (1) RU2716136C2 (ko)
SG (1) SG10201913880XA (ko)
TW (2) TWI788830B (ko)
UA (1) UA122150C2 (ko)
WO (1) WO2017004500A1 (ko)
ZA (1) ZA201707812B (ko)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2930749T3 (es) 2015-07-02 2022-12-21 Hoffmann La Roche Lactamas bicíclicas como inhibidores de la proteína de interacción con el receptor 1 (RIP1) cinasa para tratar, por ejemplo, enfermedades inflamatorias
EP3366684B1 (en) * 2015-10-23 2020-09-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
AU2017213628B2 (en) 2016-02-05 2021-07-29 Denali Therapeutics Inc. Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
CN109843886B (zh) * 2016-10-17 2022-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 二环吡啶酮内酰胺及其使用方法
CN110023313B (zh) * 2016-12-02 2022-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 二环酰胺化合物及其使用方法
PT3552017T (pt) 2016-12-09 2022-05-04 Denali Therapeutics Inc Compostos úteis como inibidores de ripk1
US11072607B2 (en) * 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
JP2020509009A (ja) 2017-02-27 2020-03-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
GB201706102D0 (en) * 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CN107200737B (zh) * 2017-06-29 2019-03-26 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁氧羰基-3-(羟甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺制法
CA3067944C (en) 2017-07-14 2023-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic ketone compounds and methods of use thereof
MA50356A (fr) * 2017-10-11 2021-04-21 Hoffmann La Roche Composés bicycliques destinés à être utilisés en tant qu'inhibiteurs de la kinase rip1
CN111278809A (zh) * 2017-10-31 2020-06-12 豪夫迈·罗氏有限公司 二环砜类和亚砜类、以及其使用方法
WO2019204537A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Genentech, Inc. N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
ES2947446T3 (es) 2018-05-03 2023-08-09 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para fabricar y usar los mismos
HUE063896T2 (hu) 2018-05-03 2024-02-28 Rigel Pharmaceuticals Inc RIP1 inhibitorvegyületek, valamint ezek elõállítása és alkalmazása
CA3104757A1 (en) * 2018-06-26 2020-01-02 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN110642874B (zh) * 2018-06-26 2023-03-28 中国科学院上海有机化学研究所 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
WO2020054657A1 (ja) * 2018-09-10 2020-03-19 科研製薬株式会社 新規ヘテロ芳香族アミド誘導体及びそれを含有する医薬
CN109134448B (zh) * 2018-10-16 2020-11-27 中南大学湘雅医院 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
AR119673A1 (es) 2019-01-11 2022-01-05 Hoffmann La Roche Compuestos bicíclicos de cetona y métodos para utilizarlos
KR20210118893A (ko) * 2019-01-25 2021-10-01 베이징 사이텍-엠큐 파마슈티컬즈 리미티드 아실아미노 가교된 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 조성물 및 적용
AR118243A1 (es) 2019-03-07 2021-09-22 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas
EP3978492A4 (en) * 2019-05-31 2023-06-28 Medshine Discovery Inc. Bicyclic compound as rip-1 kinase inhibitor and application thereof
CN110183442A (zh) * 2019-06-06 2019-08-30 无锡合全药业有限公司 一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法
CR20220075A (es) 2019-09-06 2022-07-14 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de rip1 y métodos para prepararlos y usarlos
EP4025568A1 (en) * 2019-09-06 2022-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
CA3155259A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
KR20220079919A (ko) 2019-11-07 2022-06-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 헤테로시클릭 rip1 억제 화합물
US11690850B2 (en) * 2019-11-26 2023-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
KR20220118525A (ko) 2019-12-20 2022-08-25 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체
EP4110765A4 (en) * 2020-02-28 2024-03-06 Univ Texas INHIBITORS OF RECEPTOR INTERACTING PROTEIN KINASE I FOR THE TREATMENT OF DISEASES
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
CA3174320A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Jonathan Bentley Condensed pyrazole derivatives as inhibitors of sarm1
EP4153566A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Azabicyclic(thio)amides as fungicidal compounds
EP4165038A1 (en) 2020-06-10 2023-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Azabicyclyl-substituted heterocycles as fungicides
AR122703A1 (es) 2020-07-01 2022-09-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
EP3974414A1 (de) 2020-09-25 2022-03-30 Bayer AG 5-amino substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2022171110A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Fused tricyclic compounds as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
TW202300490A (zh) * 2021-03-11 2023-01-01 美商雷傑製藥公司 雜環rip1激酶抑制劑
WO2022212809A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Genentech, Inc. Processes for making bicyclic ketone compounds
CN113651810B (zh) * 2021-07-16 2023-10-13 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-甲酰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成方法
US11767310B2 (en) 2021-08-10 2023-09-26 Abbvie Inc. Nicotinamide RIPK1 inhibitors
WO2023020486A1 (zh) * 2021-08-17 2023-02-23 广州市恒诺康医药科技有限公司 Rip1激酶抑制剂类化合物及其组合物和用途
US20230060797A1 (en) * 2021-09-02 2023-03-02 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Therapeutic compound for neuronal ceroid lipofuscinosis
KR20230100646A (ko) 2021-12-24 2023-07-05 제일약품주식회사 Ripk1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2023240379A1 (zh) * 2022-06-13 2023-12-21 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
WO2024013736A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing substituted benzamides

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040002495A1 (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Philip Sher Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2014125444A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206234A (en) 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
CA2274250A1 (en) 1996-12-06 1998-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
GB0021831D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003046222A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Exelixis, Inc. MAP4Ks AS MODIFIERS OF BRANCHING MORPHOGENESIS AND METHODS OF USE
CA2502685A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Exelixis, Inc. Cdkl1 as modifier of branching morphogenesis and methods of use
US7390798B2 (en) 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
JP2009521909A (ja) 2005-12-30 2009-06-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＩＬ−６とＩＬ−６Ｒαの複合体のｇｐ１３０への結合を阻害する抗ＩＬ−６抗体
CA2658573A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cgrp receptor antagonists
KR101324804B1 (ko) 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
EP2552208A4 (en) * 2010-03-31 2014-07-09 Glaxo Group Ltd IMIDAZOLYL-IMIDAZOLES AS KINASE INHIBITORS
GB201106817D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
US20140357570A1 (en) 2011-10-21 2014-12-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Compositions comprising necrosis inhibitors, such as necrostatins, alone or in combination, for promoting axon regeneration and nerve function, thereby treating cns disorders
WO2014009495A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiproliferative benzo [b] azepin- 2 - ones
JP6266617B2 (ja) 2012-08-09 2018-01-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 置換ヘテロアゼピノン
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
US20160051629A1 (en) 2013-04-15 2016-02-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Inhibition of rip kinases for treating lysosomal storage diseases
EP3182974A1 (en) 2014-08-21 2017-06-28 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
EP3778607B1 (en) 2015-07-02 2023-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
KR20170004814A (ko) 2015-07-02 2017-01-11 주식회사 녹십자 헌터증후군 치료제
ES2930749T3 (es) 2015-07-02 2022-12-21 Hoffmann La Roche Lactamas bicíclicas como inhibidores de la proteína de interacción con el receptor 1 (RIP1) cinasa para tratar, por ejemplo, enfermedades inflamatorias
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017001661A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
US10709692B2 (en) 2015-12-04 2020-07-14 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
UY37028A (es) 2015-12-17 2017-07-31 Astex Therapeutics Ltd Compuestos inhibidores de prostaglandina d sintasa ematopoyética (h-pgds
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
CN108699085A (zh) 2015-12-23 2018-10-23 哈佛学院院长等 皮质抑素类似物及其用途
AU2017213628B2 (en) * 2016-02-05 2021-07-29 Denali Therapeutics Inc. Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
CN109843886B (zh) 2016-10-17 2022-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 二环吡啶酮内酰胺及其使用方法
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
WO2019204537A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Genentech, Inc. N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
EP4025568A1 (en) * 2019-09-06 2022-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
AR121717A1 (es) * 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040002495A1 (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Philip Sher Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2014125444A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR102603915B1 (ko) 2023-11-21
RU2018104092A3 (ko) 2019-08-05
CL2017003486A1 (es) 2018-08-03
EP3760625A1 (en) 2021-01-06
UA122150C2 (uk) 2020-09-25
JP2021020946A (ja) 2021-02-18
EP3317269A1 (en) 2018-05-09
US10988459B2 (en) 2021-04-27
PH12018500034A1 (en) 2018-07-09
JP6785252B2 (ja) 2020-11-18
CN111269221A (zh) 2020-06-12
TW201716394A (zh) 2017-05-16
CN112979660A (zh) 2021-06-18
US20220348559A1 (en) 2022-11-03
CO2017013709A2 (es) 2018-03-28
AU2019203444A1 (en) 2019-06-06
TW202130636A (zh) 2021-08-16
CA3094197C (en) 2023-02-28
WO2017004500A9 (en) 2017-11-30
TWI788830B (zh) 2023-01-01
WO2017004500A1 (en) 2017-01-05
BR112018000080A2 (pt) 2018-08-28
IL255830A (en) 2018-01-31
PE20180501A1 (es) 2018-03-09
MA53835A (fr) 2021-08-11
MA42302A (fr) 2018-05-09
AU2021202398A1 (en) 2021-05-20
HK1251899A1 (zh) 2019-04-26
KR20180023988A (ko) 2018-03-07
IL274391B (en) 2022-02-01
AU2016287581A9 (en) 2018-03-15
AU2016287581B2 (en) 2019-06-06
CR20170573A (es) 2018-02-20
RU2716136C2 (ru) 2020-03-06
MX2021002978A (es) 2021-05-14
JP2018519319A (ja) 2018-07-19
AU2019203444B2 (en) 2021-01-21
JP7190471B2 (ja) 2022-12-15
CL2020003007A1 (es) 2021-10-01
CA2988601A1 (en) 2017-01-05
MX2017016482A (es) 2018-03-08
CN111269221B (zh) 2023-09-26
RU2018104092A (ru) 2019-08-05
CN107849023A (zh) 2018-03-27
AU2016287581A1 (en) 2017-12-07
CA2988601C (en) 2021-12-07
US20170008877A1 (en) 2017-01-12
PL3317269T3 (pl) 2023-01-02
CN107849023B (zh) 2021-03-23
PE20221048A1 (es) 2022-06-30
IL255830B (en) 2021-02-28
MY192762A (en) 2022-09-07
ZA201707812B (en) 2024-02-28
SG10201913880XA (en) 2020-03-30
EP3760625B1 (en) 2024-03-27
TWI763630B (zh) 2022-05-11
ES2930749T3 (es) 2022-12-21
AU2022279425A1 (en) 2023-01-19
CA3094197A1 (en) 2017-01-05
EP3317269B1 (en) 2022-09-21
KR102104911B1 (ko) 2020-04-28
IL274391A (en) 2020-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7190471B2 (ja) 二環式ラクタム及びその使用方法
CN112166110B (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
JP2024512740A (ja) 例えばがんの処置のためのＳＨＰ２阻害剤としての（Ｓ）－１－（５－（（ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン誘導体及び同様の化合物
BR112018000080B1 (pt) Lactamas bicíclicas e métodos de uso das mesmas

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant