JP2021020946A - 二環式ラクタム及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年7月2日出願の米国仮出願第62/188153号明細書及び2015年12月23日出願の米国仮出願第62/387295号明細書に対して米国特許法第119条(e)の下で優先権を主張する。これにより、上に参照した出願の内容全体が、参照により本明細書中に援用される。
本発明は、哺乳類における治療及び/又は予防に有用な有機化合物に、そして、特に、炎症、細胞死等に関連する疾患及び障害を処置するために有用なRIP1キナーゼの阻害剤に関する。
受容体共役タンパク質−1(「RIP1」)キナーゼは、セリン/トレオニンプロテインキナーゼである。RIP1は、特に、プログラム細胞死の経路、(例えば、ネクロプトーシス)の媒介に関与する細胞シグナル伝達のレギュレーターである。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、TNFα(腫瘍壊死因子)によって開始されるが、ネクロプトーシスは、DNAセンサーのDAI(インターフェロン調節因子のDNA依存性活性化因子)を介して、TNFαデスリガンドファミリーの他のメンバー(Fas及びTRAIL/Apo2L)、インターフェロン、Toll−様受容体(TLR)のシグナル伝達及びウイルス感染によっても誘導され得る[1〜3]。TNFαのTNFR1(TNF受容体1)への結合は、TNFR1の三量体化及び細胞内複合体Complex−Iの形成を促進する。TRADD(TNF受容体関連デスドメインタンパク質)は、TNFR1の細胞内デスドメインに結合し、そして、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼRIP1(受容体共役タンパク質1)を動員する[4]。最初のTNFR1−関連シグナル伝達複合体への動員に続いて、RIP1は、二次的な細胞質複合体のComplex−IIに転位する[5〜7]。Complex−IIは、デスドメイン含有タンパク質FADD(Fas−関連タンパク質)、RIP1、カスパーゼ−8及びcFLIPによって形成される。カスパーゼ−8が完全には活性化されていないか又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼRIP3が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始につながる[8〜10]。一旦ネクロソームが形成されると、RIP1及びRIP3は、ネクロプトーシス細胞死に必須である一連の自己及び交差リン酸化事象に関与する。ネクロプトーシスは、2つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼの不活化変異によってか、又はRIP1キナーゼ阻害剤(ネクロスタチン)若しくはRIP3キナーゼ阻害剤によって化学的にのいずれかで、完全にブロックされ得る[11〜13]。RIP3のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼMLKL(混合系統キナーゼドメイン様(mixed lineage kinase domain-like))の結合及びリン酸化が可能になる[14、15]。
式I:
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩(式中、
R1は、H、C1−C4アルキル及びC1−C4ハロアルキルからなる群より選択され;
A環は、シクロプロピル、6員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、A環は、以下:
(a)ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜3個の置換基;ここで、A環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ若しくはC1−C6チオアルキルではない;
(b)C4−C6ヘテロシクリル、C5−C6ヘテロアリール、CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2CH2CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2−(C5−C6ヘテロアリール)、CH2CH2−(C5−C6ヘテロアリール);CH2CH2CH2−(C5−C6ヘテロアリール)からなる群より選択される1個の置換基;並びに、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルコキシからなる群より選択される第2の置換基;又は
(c)フェニル、C5−C6ヘテロアリール、C4−C6ヘテロシクリル若しくはC4−C6シクロアルキルを一緒になって形成する2個の隣接する置換基
で場合により置換されており;
B環は、テトラゾリル、又は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり;B環は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される1〜2個の置換基で場合により置換されており;ここで、B環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ若しくはC1−C6チオアルキルではなく;
C環は、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員シクロアルキル、及び4〜7員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで、C環は、以下:
(a)ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜4個の置換基;ここで、C環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ若しくはC1−C6チオアルキルではない;
(b)C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、及び非置換C5−C6ヘテロアリールからなる群より選択される1〜2個の置換基;又は
(c)フェニル、C5−C6ヘテロアリール、C4−C6ヘテロシクリル若しくはC4−C6シクロアルキルを一緒になって形成する2個の隣接する置換基
で場合により置換されており;
Lは、結合、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH、及びCH2N(CH3)からなる群より選択されるか、又はLは存在せずにその結果B環及びC環は縮合し;
Xは、O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2、及びCHCF3からなる群より選択され;
Z1は、以下:
(i)A環が5又は6員ヘテロアリールである場合、C及びN、
(ii)A環が6員アリールである場合、C、並びに
(iii)A環がシクロプロピルである場合、CH
からなる群より選択され;
mは、1又は4であり;そして、
nは、1又は2である);
ただし、A環が6員アリール又は6員ヘテロアリールである場合、Lは存在せずにその結果B環及びC環は縮合し;
更に、ただし、A環が3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの2個は窒素でなければならず;
更に、ただし、A環が非置換6員アリールであり、かつLが存在しない場合、縮合したB及びC環は、非置換インドリルでも又は1個若しくは2個のハロゲン原子により置換されているインドリルでもなく;そして、
更に、ただし、B環がテトラゾリルである場合、Lは、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2からなる群より選択され;そして、C環は、フェニルである
が本明細書中に提供される。
定義
本明細書中で提供される場合、全ての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解されるとおり、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈すべきである。適切な場合、置換基は、1つを超える隣接する原子に結合し得る(例えば、2つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む)。
(a)ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜3個の置換基;ここで、A環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ若しくはC1−C6チオアルキルではない;
(b)C4−C6ヘテロシクリル、C5−C6ヘテロアリール、CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2−(C5−C6ヘテロアリール)、CH2CH2−(C5−C6ヘテロアリール)からなる群より選択される1個の置換基;並びに、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルコキシからなる群より選択される第2の置換基;又は
(c)フェニル、C5−C6ヘテロアリール、C4−C6ヘテロシクリル若しくはC4−C6シクロアルキルを一緒になって形成する2個の隣接する置換基
で場合により置換されており;そして、
C環は、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜7員シクロアルキル、及び5〜7員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで、C環は、以下:
(d)ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜4個の置換基;ここで、C環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ若しくはC1−C6チオアルキルではない;
(e)C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、及び非置換C5−C6ヘテロアリールからなる群より選択される1〜2個の置換基;又は
(f)フェニル、C5−C6ヘテロアリール、C4−C6ヘテロシクリル若しくはC4−C6シクロアルキルを一緒になって形成する2個の隣接する置換基
で場合により置換されている。
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩(式中、R1、X、Z1、L、n、A環、B環、及びC環は、本明細書中に記載のとおりであり、ここで、
Z2、Z3及びZ4は、それぞれ独立して、CRZ及びNR8からなる群より選択され;
各RZは、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、CH2(C3−C6シクロアルキル)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、CH2(C4−C6シクロアルコキシ)、CH2(C4−C6チオシクロアルキル)、フェニル、ベンジル、4〜6員ヘテロシクリル;及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
各R8は、それが結合している窒素原子が他の原子に対して3つの結合を有する場合にはいずれも存在せず、又は、R8は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、CH2(C3−C6シクロアルキル)、C1−C6ハロアルキル、CH2(C4−C6シクロアルコキシ)、CH2(C4−C6チオシクロアルキル)、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;
ここで、Xが、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(CF3)、C(CH3)2、又はCH(OH)である場合のみ、Z1はNであり;
ここで、Z1がNである場合、Z2、Z3又はZ4のうちの少なくとも1つはCRZであり;
ここで、Z2及びZ3が、それぞれ独立して、CRZ及びNR8から選択される場合、Z2及びZ3は、それらのそれぞれのRZ及びR8置換基と一緒に、6員アリール、6員ヘテロアリール、5〜6員シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリル基を形成してもよく;
ここで、Z3及びZ4が、それぞれ独立して、CRZ及びNR8から選択される場合、Z3及びZ4は、それらのそれぞれのRZ及びR8置換基と一緒に、6員アリール、6員ヘテロアリール、5〜6員シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリル基を形成してもよい)
が本明細書中に提供される。
(式中、各R9は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、(C1−C4アルコキシ)−C1−C2アルキル、フェニル、ベンジル、C4−C6ヘテロシクリル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2−(1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキル)、及びCH2−(C4−C6ヘテロシクリル)からなる群より選択される)。
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩[式中、R1、X、L、n、A環、B環、及びC環は、本明細書中に記載のとおりであり、ここで、
Z1は、CHであり;そして、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、CO2(C1−C6アルキル)、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、−CH2(C3−C6シクロアルキル)、及び−CH2(C4−C6ヘテロシクリル)からなる群より選択される;ただし、R2及びR3のそれぞれがH又はハロ以外である場合、一方は、C1−C4アルキルでなければならない]
が本明細書中に提供される。
が、以下からなる群より選択される、式I、I(a)及びI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
[式中、
Yは、O、S、SO、及びSO2からなる群より選択され;
X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、ここで、X1、X2及びX3のうちの1又は2つは、Nであり;
X4及びX5は、それぞれ独立して、N又はCHであり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、−CH2(C3−C6シクロアルキル)、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、R5a及びR5bは、これらが結合している炭素と一緒に、1若しくは2個のフルオロにより場合により置換されている3〜5員シクロアルキル、又は4〜5員シクロアルコキシを形成してもよく;
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−CH2(C3−C6シクロアルキル)、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、R6a及びR6bは、これらが結合している炭素と一緒に、1若しくは2個のフルオロにより場合により置換されている3〜5員シクロアルキル、又は4〜5員シクロアルコキシを形成してもよく;
ここで、R5a及びR6aがそれぞれHである場合、R5b及びR6bは、3又は4員シクロアルキルを一緒になって形成してもよく;ここで、いずれの場合も、R5a、R5b、R6a及びR6bのうちの2つのみが、H以外であってもよく;
R7は、H、非置換C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、及びC4−C6シクロアルコキシからなる群より選択され;
R10は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;そして、
R11は、H、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、及びC1−C4ハロアルキルからなる群より選択される]。
が、以下からなる群より選択される、式I、I(a)及びI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
(式中、R5b、R5b、R6a、R6b、R7、R10及びR11は、上に定義したとおりであり;そして、YはOである)。
が、以下からなる群より選択される、式I、I(a)及びI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
(式中、R6a及びR11は、上に定義したとおりである)。幾つかの実施態様では、R6aは、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、R11は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、又はフェニルである。
が、以下である、式I、I(a)又はI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
(式中、R6a及びR6bは、上に定義したとおりである)。幾つかの実施態様では、R6a及びR6bは、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、又はフェニルからなる群より選択されるが;ただし、R6a及びR6bのうちの一方がフェニルである場合、他方は、Hである。幾つかの実施態様では、R6a及びR6bは、C3−C6シクロアルキルを一緒になって形成する。
が、以下である、式I、I(a)又はI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
(式中、R6aは、上に定義したとおりである)。幾つかの実施態様では、R6aは、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、又はフェニルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、R6aは、フェニルである。
が、以下からなる群より選択される、式I(a)又はI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
(式中、
R12は、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され;そして、
tは、0、1又は2である)。
が、以下である、式I(a)又はI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
(式中、R12及びtは、上に定義したとおりである)。幾つかの実施態様では、各R12は、フルオロ及びクロロから選択される。幾つかの実施態様では、各R12は、Fであり、そして、tは、1又は2である。
が、以下である、式I(a)又はI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
(式中、R12及びtは、上に定義したとおりである)。幾つかの実施態様では、各R12は、フルオロ及びクロロから選択される。幾つかの実施態様では、各R12は、Fであり、そして、tは、1又は2である。
(式中、R1は、H、メチル、又はエチルであり;R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、(C1−C4アルコキシ)−C1−C2アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;R12は、F又はClであり;そして、tは、0、1、2又は3である)。幾つかの実施態様では、R1は、メチルであり;R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、及び1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;R12は、Fであり;そして、tは、0、1又は2である。
(式中、R1は、H、メチル、又はエチルであり;R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、(C1−C4アルコキシ)−C1−C2アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;R12は、F又はClであり;そして、tは、0、1、2又は3である)。幾つかの実施態様では、R1は、メチルであり;R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、及び1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;R12は、Fであり;そして、tは、0、1又は2である。
(式中、R1、A環、Z1、X、及びR6bは、本明細書中に定義されるとおりである)。幾つかの実施態様では、R1は、H、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はフェニルである。
(式中、R1、A環、Z1、X、及びR6bは、本明細書中に定義されるとおりである)。幾つかの実施態様では、R1は、H、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はフェニルである。
(式中、R1、A環、Z1、X、及びR6bは、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Yは、NH又はOである)。幾つかの実施態様では、R1は、H、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はフェニルである。
(式中、各R13は、ハロ又はC1−C4アルキルであり、vは、0〜2であり;そして、R1、X、及びR6bは、本明細書中に定義されるとおりである)。幾つかの実施態様では、R1は、H、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各R13は、F又はメチルである。
(式中、各R13は、ハロ又はC1−C4アルキルであり、vは、0〜2であり;そして、R1、X、及びR6bは、本明細書中に定義されるとおりである)。幾つかの実施態様では、R1は、H、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各R13は、F又はメチルである。
(式中、各R13は、ハロ又はC1−C4アルキルであり、vは、0〜2であり;Yは、NH又はOであり;そして、R1、X、及びR6bは、本明細書中に定義されるとおりである)。幾つかの実施態様では、R1は、H、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、R1は、H又はメチルであり;A環は、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1は、C又はNであり;Xは、CH2又はOであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各R13は、F又はメチルである。
(式中、R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、(C1−C4アルコキシ)−C1−C2アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである)。幾つかの実施態様では、R9は、H、C1−C4アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜4個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、R9は、H、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。
(式中、R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、(C1−C4アルコキシ)−C1−C2アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである)。幾つかの実施態様では、R9は、H、C1−C4アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜4個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、R9は、H、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。
(式中、Yは、NH又はOであり;R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、(C1−C4アルコキシ)−C1−C2アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;そして、R6bは、本明細書中に定義されるとおりである)。幾つかの実施態様では、R9は、H、C1−C4アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜4個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、R9は、H、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルであり;そして、R6bは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。
5a−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,5’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−インダゾール]−3’−カルボキサミド;
5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル]−5−フェニル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
5,5−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル]−4,7−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(R)−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−2−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5,5−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
1−エチル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキサミド;
1−エチル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−1,1−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5,5−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−6,6−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−(tert−ブチル)−N−((S)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5a−メチル−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド;
(S)−6−クロロ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−3,4,5,5a,6,6a−ヘキサヒドロシクロプロパ[e]インダゾール−1−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−3,4,5,5a,6,6a−ヘキサヒドロシクロプロパ[e]インダゾール−1−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(tert−ブチル)−N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド:
1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド;
N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−クロロ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;及び
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
からなる群より選択される式Iで示される化合物が本明細書中に提供される。
5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル]−5−フェニル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド;
5,5−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル]−4,7−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(R)−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5,5−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
1−エチル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−1,1−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−(tert−ブチル)−N−((S)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(tert−ブチル)−N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド;
N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−クロロ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;及び
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
からなる群より選択される式Iで示される化合物が本明細書中に提供される。
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−クロロ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−(4−フルオロベンジル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(ペルフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(ペルフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4’H,6’H−スピロ[シクロペンタン−1,5’−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール]−3’−カルボキサミド;
(S)−1−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−クロロ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(シクロペンチルメチル)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(R)−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−1−(シクロペンチルメチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(シクロへキシルメチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((S)−1−フェニルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボキサミド;
(S)−1−(4−クロロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
6−イソプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−カルボキサミド;
(S)−1−エチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(S)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボキサミド;
(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
1−シクロプロピル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(ペルフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(4−フルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(4−クロロベンジル)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
(S)−1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピラン]−6−カルボキサミド;
(S)−5−ベンジル−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
7−エチル−7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;及び
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物が本明細書中に提供される。
式Iで示される化合物は、以下のスキームに説明されるプロセスによって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。以下のスキーム1は、式Iで示される化合物を調製する方法の例であり、「R」は、例示的なスキーム2〜14及び26〜35のカルボン酸中間体から誘導されるか(式IのLが存在しない場合)又は国際公開第2014/125444号に記載の手順により調製されるとおりである(Lが存在する場合)、「右手側」ビルディングブロック(building block)を表す。スキーム15〜25は、式I、I(a)及びI(b)で示される化合物の「左手側」ラクタムビルディングブロックを製造する説明的な方法を示す。
本発明の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ)と、治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が本明細書中に提供される。一例では、式Iで示される化合物は、周囲温度、適切なpH及び所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体(即ち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体)と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約3〜約8の範囲のどこかである。一例では、式Iで示される化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様では、式Iで示される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
本発明の化合物は、RIP1キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、そして、炎症及び/又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患又は障害の処置又は防止に有用である。
本明細書中に提供される疾患及び障害の処置において、1つ以上の本発明の他の化合物又は1つ以上の他の治療剤を、それらの任意の組合せとして、本発明の化合物と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と併用して同時に、逐次的に又は別々に投与され得る。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより深く理解される。しかし、該実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
ACN アセトニトリル
Boc tert−ブトキシカルボニル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HPLC 高速(High Pressure)液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
RP 逆相
RT又はRT 保持時間
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
THF テトラヒドロフラン
実施例1:合成法A
合成法Aに従って、5a−メチル−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816;及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。
工程1: 5a−メチル−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(10mL)中のエチル 5a−メチル−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキシラート(200mg、0.907mmol)の撹拌した溶液に、2M LiOHの溶液(0.69mL、1.36mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水に再溶解して、1N HClで中和した。得られた粉砕固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、5a−メチル−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボン酸(120mg、69%収率)を得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した。
工程2: 5a−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、5a−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボン酸(20mg、0.104mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドへキサフルオロホスファート(51mg、0.1357mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン塩酸塩(26mg、0.115mmol)を加えて、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン(0.101mL、0.728mmol)を加え、バイアルにキャップをして、室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、5a−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド(12mg、31%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.09 - 0.00 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.98分、m/z = 367.2 (M+H)+.
工程1: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,5’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−インダゾール]−3’−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(0.350mL)中の1’−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1’,4’,5’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−インダゾール]−3’−カルボン酸(68mg、0.21mmol)の溶液に、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(40mg、0.21mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドへキサフルオロホスファート(86mg、1.3527mmol)及びトリエチルアミン(0.171mL、0.0012mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。残留物をメタノール(2mL)及びジオキサン中の4M HClの溶液(0.135mL、3.66mmol,)に溶解した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,5’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−インダゾール]−3’−カルボキサミド(9mg、12%収率)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 4H). LC-MS 保持時間 = 4.64分、m/z = 367.2 (M+H)+.
合成方法Bに従って、5−(tert−ブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816;及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。
5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン塩酸塩(30mg、0.131mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドへキサフルオロホスファート(75mg、0.197mmol)、5−(tert−ブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(35mg、0.157mmols)を加え、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン(0.127mL、0.918mmol)を加え、バイアルにキャップをして、室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを得た
(9mg、14%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.77 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H). LCMS保持時間 = 5.52分、m/z = 397.2 [M + H]+.
工程1: N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボン酸(44mg、0.247mmol)、3−[ビス(ジメチルアミノ)メチリウミル]−3H−ベンゾトリアゾール−1−オキシド ヘキサフルオロホスファート(127mg、0.3367mmol)、(3S)−3−アミノ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(40mg、0.225mmol)を加えて、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン(0.094mL、0.673mmol)を加え、バイアルにキャップをして、室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、N−((S)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,4a,5,5a,6−ヘキサヒドロシクロプロパ[f]インダゾール−3−カルボキサミド(10.4mg、14%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 1H), -0.05 - -0.14 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.21分、m/z = 339.1 [M + H]+.
合成方法Cに従って、5−tert−ブトキシカルボニル−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816;及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。
工程1: tert−ブチル(S)−3−((5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)カルバモイル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−tert−ブトキシカルボニル−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(455mg、1.15mmol)の溶液に、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(200mg、1.0405mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドへキサフルオロホスファート(524.83mg、1.3527mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.27mL、7.2837mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜20%メタノール)により精製して、tert−ブチル(S)−3−((5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)カルバモイル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(523mg、88%)を無色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 1.62分、m/z = 572.1 [M + H]+.
工程2: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
メタノール中のtert−ブチル 3−[[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]カルバモイル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(523mg、0.915mmol)の撹拌した溶液に、ジオキサン中の4M HClの溶液(0.915mL、3.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(317mg、92%)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS保持時間 = 0.77分、m/z = 342.1 [M + H]+.
工程3: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン中のN−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(30mg、0.07941mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0416mL.、0.2382mmol)を加えた。反応混合物に2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(24.70mg、0.1032mmol)を加えて、35℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(13mg、38%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−フェニル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド
工程1: tert−ブチル 2−[[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]カルバモイル]−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−5−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−tert−ブトキシカルボニル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸(500mg、1.78mmol)の溶液に、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(376mg、1.96mmol) 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(288mg、2.13mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(409mg、2.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌して、次に酢酸エチル(15mL)で希釈した。溶液を水(3×15mL)、ブライン(3×15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製し、tert−ブチル 2−[[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]カルバモイル]−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−5−カルボキシラート(800mg、99%収率)を淡黄色の油状物として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.
工程2: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド 2,2,2−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル 2−[[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]カルバモイル]−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−5−カルボキシラート(780mg、1.71mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド 2,2,2−トリフルオロアセタート(802mg、100%収率)を黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.29分、ESI+ 実測値 [M+H] = 356.
工程3: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−フェニル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド
トルエン(5mL)中のN−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド 2,2,2−トリフルオロアセタート(197mg、0.42mmol)の混合物に、酢酸銅(II)(8mg、0.04mmol)、テトラデカン酸(19mg、0.08mmol)、2,6−ルチジン(45mg、0.42mmol)及びフェニルボロン酸(77mg、0.63mmol)を、酸素(15Psi)下で加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の0〜40%アセトニトリル及び0.1%水酸化アンモニウム)により精製し、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−フェニル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド(2.5mg、1.4%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.54 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 434 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H). LCMS保持時間 = 2.45分、m/z = 432.2 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 2.45分、ESI+ 実測値 [M+H] = 432.2.
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
及び
7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
エチル 2−ジアゾ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセタート
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−ジアゾ酢酸エチル(8.0g、70.1mmol)及び2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(5.0g、43.8mmol)の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2M、39.5mL、79.0mmol)を、窒素下、−78℃で加えた。添加後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製し、エチル 2−ジアゾ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチル−テトラヒドロピラン−4−イル)アセタートを得た(4.0g、40%収率)。
工程2: エチル 5−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート及びエチル 7−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
ピリジン(20mL)中のエチル 2−ジアゾ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチル−テトラヒドロピラン−4−イル)アセタート(3.0g、13.1mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(8.06g、52.6mmol)を加えた。得られた混合物を15℃で3時間撹拌し、次に水(20mL)に注いだ。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜25%酢酸エチル)により精製し、位置異性体の混合物を得て、これをRP−HPLC(水中の15〜45%アセトニトリル及び0.05%アンモニア)によりさらに精製して、エチル 5−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(300mg、収率10.9%)及びエチル 7−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(300mg,1.427mmol、10.9%収率)を白色の固体として得た。
工程3: 5−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)中のエチル 5−メチル−2,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(100mg、0.48mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(320mg、7.61mmol)を加えた。反応混合物を15℃で15時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈して、次に1N塩酸を添加することによりpH=3に調整した。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、5−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(80mg、92.3%収率)を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4: 5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(60mg、0.31mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(50mg、0.37mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(72mg、0.37mmol)及び5−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(63mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の28〜58%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、5−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(55.7mg、収率49%)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.0.
工程5: 7−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)中のエチル 7−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(100mg、0.48mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(320mg、7.61mmol)を加えた。反応混合物を15℃で15時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈して、次に1N塩酸を添加することによりpH=3に調整した。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し7−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(〜80mg、92.3%収率)を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6: 7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(60mg、0.31mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(50mg、0.37mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(72mg、0.37mmol)及び7−メチル−2,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(63mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の25〜48%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−2,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(39.8mg、35%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.0.
(S)−5,5−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
及び
(S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 2−ジアゾ−2−(4−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセタート
テトラヒドロフラン(100mL)中の2,2−ジメチル テトラヒドロピラン−4−オン(5.0g、39.0mmol)及びジアゾ酢酸エチル(7.1g、62.4mmol)の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2M、35.1mL、70.2mmol)を、窒素下、−78℃で加えた。添加後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、エチル 2−ジアゾ−2−(4−ヒドロキシ−2、2−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−イル)アセタート(6.0g、63.5%収率)を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用する。
工程2: エチル 5,5−ジメチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート及びエチル 7,7−ジメチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
ピリジン(60mL)中のエチル 2−ジアゾ−2−(4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−イル)アセタート(3.0g、12.38mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(7.6g、49.53mmol)を加えた。反応混合物を15℃で3時間撹拌して、次に水(30mL)に注いだ。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜25%酢酸エチル)により精製し、エチル 7,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート及びエチル 7,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(1.0g、36%収率、1:1混合物)の混合物を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.62分、m/z = 224.8 [M + H]+. LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.615分、ESI+ 実測値 [M+H] = 224.8.
工程3: 5,5−ジメチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸及び4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(10mL)中のエチル 5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート及びエチル 7,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(200mg、0.9mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(299mg、7.1mmol)を加えた。反応混合物を15℃で15時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈して、1M塩酸でpH=3に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸及び7,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(120mg、68.6%収率)の粗混合物を黄色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した。
工程4: (S)−5,5−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(100mg、0.52mmol)の溶液に、5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸及び7,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(118mg、0.60mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(83mg、0.62mmol)並びにN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(99mg、0.52mmol)の混合物を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の17〜37%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して:
5,5−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,7−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(59mg、30.7%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
7,7−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、10.4%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 13.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 -2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(10mL)中の2−フェニルテトラヒドロピラン−4−オン(1.00g、5.68mmol)の溶液に、ジアゾ酢酸エチル(0.32g、2.84mmol)及びピロリジン(40.3mg、0.57mmol)を窒素保護下で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌して、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた混合物を水(3×50mL)、ブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(180mg、12%収率)を淡黄色の油状物として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.70分、ESI+ 実測値 [M+H] = 273.
工程2: 5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
エタノール(4mL)及び水(4mL)中のエチル 5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(100mg、0.37mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(154mg、3.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈し、1M塩酸でpH=5に調整した。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(89mg、99%収率)を黄色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 245.
工程3: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(88.0mg、0.36mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(58mg、0.43mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(83mg、0.43mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(76mg、0.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の0〜40%アセトニトリル及び0.1%水酸化アンモニア)により精製し、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(24mg、16%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 9H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.88分、m/z = 419 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.88/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.
6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキサミド
工程1: (1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の(1H−イミダゾール−4−イル)メタノール(5.0g、51.0mmol)及びトリエチルアミン(15.5g、152.9mmol)の溶液に、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(15.6g、56.1mmol)をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で3時間撹拌して、次に水(300mL)に注いだ。得られた固体を濾過により集め、水(2×100mL)で洗浄して、ジオキサン(300mL)で再結晶化して、(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール(9.8g、56%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.43 - 7.39 (m, 9H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
工程2: エチル 2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロパノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(400mL)中の(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール(6.0g、17.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、1.4g、35.2mmol)を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌して、エチル2−ブロモプロパノアート(6.4g、35.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温でさらに15時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、エチル 2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロパノアート(2.0g、26%収率)を橙色の油状物として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 = 0.81分、m/z = 449.1 [M -C2H5+CH3+ Na]+.
工程3: 2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロパン−1−オール
メタノール(40mL)中のエチル 2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロパノアート(2.00g、4.54mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.86g、22.70mmol)を少量加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロパン−1−オール(1.30g、72%収率)を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した:
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.80分、ESI+ 実測値 [M+Na] = 421.1.
工程4: 2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(20mL)中の2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロパン−1−オール(1.3g、3.26mmol)及びトリエチルアミン(1.0g、9.79mmo)の溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.8g、3.91mmol)を少量加えた。添加後、混合物を室温で15時間撹拌して、反応物を飽和重炭酸ナトリウム(2×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.8g、99%収率)を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 553.1.
工程5: 2−((1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート 2,2,2−トリフルオロアセタート
2,2,2−トリフルオロ酢酸(20mL)中の2−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.8g、3.26mmol)の混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗2−((1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.0g、99%収率)を赤色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.64分、ESI+ 実測値 [M+H] = 310.9.
工程6: 6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−((1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.0g、3.22mmol)と炭酸セシウム(3.2g、9.67mmol)の混合物を、80℃で15時間加熱した。冷却後、混合物を水(40mL)に注いで、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン(0.2g、46%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 139.1.
工程7: エチル 6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキシラート
−40℃で、アセトニトリル(2mL)中の6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン(0.20g、1.45mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.70g、5.79mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(0.24g、2.17mmol)を加えた。添加後、反応混合物を室温で15時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、エチル 6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキシラート(0.09g、30%収率)を無色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 1.52分、m/z = 211.2 [M + H]+. LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.52分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.
工程8: リチウム 6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキシラート
エタノール(8mL)及び水(4mL)中のエチル 6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキシラート(90mg、0.43mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(180mg、4.28mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。リチウム 6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキシラート(71mg、90.7%収率)を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程9: 6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のリチウム 6−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキシラート(71mg、0.39mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(53mg、0.39mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50mg、0.26mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(75mg、0.39mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の30〜60%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキサミド(37mg、39%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 1.21分、m/z = 357.2 [M + H]+. LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分) 保持時間 1.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.2.
6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: エチル 2−(((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)−2−オキソアセタート
テトラヒドロフラン(10mL)中の(5−メチルピリジン−2−イル)メタンアミン(1.00g、8.19mmol)及びトリエチルアミン(1.24g、12.28mmol)の溶液に、0℃でエチルオキサリルクロリド(1.23g、9.00mmol)を加えた。添加後、反応混合物を20℃で10時間撹拌して、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチした。溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、エチル 2−[(5−メチル−2−ピリジル)メチルアミノ]−2−オキソ−アセタート(1.20mg、66%収率)を褐色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (br., s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程2: エチル 6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
エチル 2−[(5−メチル−2−ピリジル)メチルアミノ]−2−オキソ−アセタート(1.0g、4.5mmol)及びオキシ塩化リン(28.0g、182.6mmol)の混合物を100℃で10時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(20mL)に注いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加することによりpH=8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜70%酢酸エチル)により精製して、エチル 6−メチルイミダゾ[1,5a]ピリジン−3−カルボキシラート(250mg、27.2%収率)を褐色の固体として得た:LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸 1.5分で) 保持時間:0.74分、ESI+ 実測値 [M+H] = 204.8.
工程3: エチル 6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(5mL)中のエチル 6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(200mg、0.98mmol)の溶液を、10%パラジウム担持炭素(200mg、0.19mmol)で処理した。混合物を20℃で24時間水素化して(50psi)、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、粗エチル 6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(200mg、98.1%収率)を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.8Hz, 3H).
工程4: 6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
エタノール(10mL)及び水(5mL)中のエチル 6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(300mg、1.4mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム(345mg、14.4mmol)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、真空圧下で濃縮乾固して、粗リチウム 6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートを得た。
N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(20mL)中の4−フェニルシクロヘキサノン(2.0g、11.48mmol)の溶液に、ピロリジン(40.8mg、0.57mmol)を加えた。混合物を20℃で15分間撹拌して、2−ジアゾ酢酸エチル(654.8mg、5.74mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で15時間撹拌して、次に水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の25%酢酸エチル)により精製し、エチル 6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(830mg、53%収率)を褐色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 3H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 271.2.
工程2: 6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(8mL)及び水(8mL)中のエチル 6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(400mg、1.5mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(354mg、14.8mmol)を加えた。混合物を20℃で22時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(10mL)で希釈して、1M塩酸でpH=3に調整した。得られた固体を濾過により集め、粗6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(320mg、89.3%収率)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 15分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 242.9.
工程3: N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(189mg、0.78mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(105mg、0.78mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(100mg、0.52mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(150mg、0.78mmol)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の40〜70%アセトニトリル及び0.05%アンモニア水和物)により精製して、N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(77mg、34%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 2.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.2.
工程1: エチル 2−オキソ−2−[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]アセタート
エタノール(45mL)中の4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン(15.0g、90.3mmol)の溶液に、0℃で、エタノール(36mL)中のナトリウムエトキシド(6.8g、100.0mmol)の溶液を、続けて、シュウ酸ジエチル(13.19g、90.29mmol)を加えた。添加後、混合物を25℃に放温して、15時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、粗エチル 2−オキソ−2−[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]アセタート(33.0g、138%収率)を黄色の固体として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用する:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.861分、ESI+ 実測値 [M+H] = 266.9.
工程2: (R)−エチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート及び(S)−エチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
氷酢酸(33mL)中のエチル 2−オキソ−2−[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]アセタート(33.0g、90.3mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(6.2g、124.0mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整した。得られた混合物を、メタノール及びジクロロメタン(3×300mL、メタノール/ジクロロメタン=5:95)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、ラセミ体のエチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(5.0g、21%収率)を白色の固体として得た。500mgバッチ中、エナンチオマーを、SFCにより分離して、任意に割り当てられたエナンチオマーを得た:
ピーク1(保持時間:3.36分):
(R)−エチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(180mg、36%収率);
ピーク2(保持時間3.66分):
(S)−エチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(132mg、26%収率)
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.5分でBの5%〜40%、3分間をBの40%で保持、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 40℃.
(5R)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び(5R)−2−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の任意に割り当てられたエチル(R)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(180mg、0.69mmol)の溶液に、炭酸カリウム(104mg、0.76mmol)を加えた。30分間撹拌後、ヨウ化メチル(86mg、0.60mmol)を加えて、撹拌を15時間続けた。反応物を水(50mL)で希釈して、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を、分取−TLC(石油エーテル中の30%酢酸エチル)により精製して、(R)−エチル 1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(Rf=0.2、72mg、37%収率)及び(R)−エチル 2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキシラート(Rf=0.5、53mg、28%収率)を得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.50 (m, 3H), 2.38 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.835分、m/z = 276.9 [M + H]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.835分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9及び保持時間 0.895分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9.
エタノール(5mL)及び水(2mL)中の任意に割り当てられたエチル(R)−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキシラート(72mg、0.26mmol)の溶液に、水酸化カリウム(73mg、1.3mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)に溶解して、1M塩酸でpH=3に調整した。溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(R)−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸(52mg、80%収率)を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.04% ギ酸 2分で) 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.
工程5: (5R)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(R)−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸(52mg、0.20mmol)の溶液に、1−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(62mg、0.46mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(88mg、0.46mmol)、及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(88mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の25〜55%アセトニトリル及び0.225%ギ酸)により精製し、(5R)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド(21mg、25%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.37- 4.31 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.64分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.
工程6: (R)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボン酸
エタノール(5mL)及び水(2mL)中のエチル(R)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキシラート(53mg、0.19mmol)の溶液に、水酸化カリウム(62mg、1.1mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)に溶解して、1M塩酸でpH=3に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、(R)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸(53mg、99%収率)を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.16分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.
工程7: (5R)−2−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(5R)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸(53mg、0.21mmol)の溶液に、メチル(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(121mg、0.64mmol)、1−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(86mg、0.64mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(122mg、0.64mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の25〜55%アセトニトリル及び0.225%ギ酸)により精製して、(5R)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド(33mg、37%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.77 -1.71(m,1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間 6.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.1.
(5S)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び(5S)−2−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド
工程1: (S)−エチル 1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート及び(S)−エチル 2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のエチル(S)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(132mg、0.50mmol)の溶液に、炭酸カリウム(104mg、0.76mmol)を加えた。30分間撹拌後、ヨウ化メチル(86mg、0.60mmol)を加えて、撹拌を15時間続けた。反応物を水(50mL)で希釈して、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取−TLC(石油エーテル中の30%酢酸エチル)により精製して、(S)−エチル 1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(Rf=0.2、38mg、27.5%収率)及び(S)−エチル 2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(Rf=0.5、86mg、62.3%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.83分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9及び保持時間 = 0.89分、m/z = 276.9 [M + H]+.
工程2: (S)−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸
エタノール(5mL)及び水(2mL)中の(S)−エチル 1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(38mg、0.14mmol)の溶液に、水酸化カリウム(38mg、0.69mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)に溶解して、1M塩酸でpH=3に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、生成物(R)−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸(38mg、100%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.12分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.
工程3: (5S)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(S)−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸(38mg、0.14mmol)の溶液に、メチル(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(88mg、0.46mmol)、1−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(62mg、0.46mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチル プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(88mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の25〜55%アセトニトリル及び0.225%ギ酸)により精製して、(5S)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド(31mg、52%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸7分で) 保持時間 6.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.
工程4: (S)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸
エタノール(5mL)及び水(2mL)中の(S)−エチル 2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(86mg、0.31mmol)の溶液に、水酸化カリウム(91mg、1.60mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)に溶解して、1M塩酸でpH=3に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、(R)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸(74mg、92%収率)を白色の固体として得た。LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.17分、ESI+ 実測値[M+H] = 249.0.
工程5: (5S)−2−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(S)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボン酸(74mg、0.30mmol)の溶液に、メチル(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(121mg、0.64mmol)、1−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(86mg、0.64mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチル プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(122mg、0.64mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の25〜55%アセトニトリル及び0.225%ギ酸)により精製して、(5S)−2−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド(33mg、26%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.55(m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間 6.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.
(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: 4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール
テトラヒドロフラン(400mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(30.0g、265mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、15.9g、398mmol)を0℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌して、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(66.3g、398mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を25℃で2時間撹拌して、次に水(100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(60.0g、93%収率)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2: 5−クロロ−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール
テトラヒドロフラン(300mL)中の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(20.0g、82.2mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド(テトラヒドロフラン中1M、89.0mL、89.0mmol)と共に−78℃で加えた。混合物を30分間撹拌して、ヘキサクロロエタン(21.3g、90.1mmol)を滴下した。添加後、混合物を室温に放温して、16時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(80mL)の添加によりクエンチして、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、5−クロロ−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(15.0g、66%収率)を無色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
工程3: (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(1.77g、8.64mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、691mg、17.28mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌して、次に5−クロロ−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(2.40g、8.64mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で3時間撹拌して、1M塩酸(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸(1.00g、26%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 469.1.
工程4: (S)−3−((4−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
メタノール(50mL)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸(600mg、1.34mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(212mg、2.00mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で2時間水素化して(50psi)、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、粗(S)−3−((4−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(500mg、89%収率)を黄色の油状物として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.831分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.2.
工程5: (S)−tert−ブチル (5−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−3−((4−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(500mg、1.20mmol)の溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(275mg、1.44mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、(S)−tert−ブチル (5−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(300mg、63%収率)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
工程6: (S)−6−アミノ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン 2,2,2−トリフロオロアセタート
ジクロロメタン(10mL)中の(S)−tert−ブチル (5−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(100mg、0.25mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(565mg、5.00mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、(S)−6−アミノ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン 2,2,2−トリフロオロアセタート(70mg、99%収率)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程7: エチル 1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(100mL)中のエチル 1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1.4g、9.66mmol)、4−(ブロモメチル)−1,2−ジフルオロベンゼン(1.0g、4.83mmol)及び水酸化カリウム(0.27g、4.83mmol)の混合物を、70℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過して、濾液を真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、エチル 1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(1.2g、93%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間1.25分、ESI+ 実測値 [M+H] = 266.9.
工程8: 1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
エタノール(40mL)及び水(5mL)中のエチル メチル 1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(1.2g、4.51mmol)の混合物に、水酸化カリウム(2.5g、45.07mmol)を加え、25℃で13時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で溶解して、1M塩酸の添加によりpH=3に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させ、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.73g、68%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 238.9.
工程9: (S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン 2,2,2−トリフルオロアセタート(70.0mg、0.25mmol)の溶液に、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(71.4mg、0.30mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(40.5mg、0.30mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(57.3mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を16時間、50℃に加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の18〜48%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(5.9mg、6.1%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.74分、ESI+ 実測値 [M+H] = 389.0.
1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−5−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル]イミダゾール−4−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(100mL)中の4−(ブロモメチル)−1,2−ジフルオロベンゼン(10.0g、48.3mmol)、1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(12.2g、96.6mmol)及び水酸化カリウム(5.4g、96.6mmol)の混合物を、70℃で12時間加熱した。冷却後、混合物を濾過して、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(5.0g、41%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.70分、ESI+ 実測値 [M+H] = 252.8.
工程2: 1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
エタノール(50mL)及び水(5mL)中のメチル 1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(5.0g、19.07mmol)の混合物に、水酸化カリウム(5.4g、95.34mmol)を加えた。混合物を25℃で13時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈して、1M塩酸の添加によりpH=3に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4.5g、99.1%収率)を白色の固体として得た:
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 238.8.
工程3: 1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−5−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル]イミダゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン 2,2,2−トリフルオロアセタート(70mg、0.25mmol)の溶液に、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(71mg、0.30mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(41mg、0.30mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(57mg、0.30mmol)を加えた。混合物を50℃で16時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の17〜47%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(4.9mg、5.1%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 389.1.
工程1: エチル 2−(5,5−ジメチル−2−オキソシクロヘキシル)−2−オキソアセタート
エタノール(30mL)中の4,4−ジメチルシクロヘキサノン(2.5g、19.8mmol)の溶液に、0℃で、エタノール(30mL)中のナトリウムエトキシド(1.5g、21.8mmol)の溶液を、続けて、シュウ酸ジエチル(2.9g、19.8mmol)を加えた。添加後、混合物を25℃で15時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗エチル 2−(5,5−ジメチル−2−オキソシクロヘキシル)−2−オキソアセタート(4.5g、100%収率)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2: 5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸
氷酢酸(5mL)中のエチル 2−(5,5−ジメチル−2−オキソシクロヘキシル)−2−オキソアセタート(4.47g、21.8mmol)の溶液に、0℃でヒドラジン水和物(0.18g、21.8mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌して、次に重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH=8に調整した。得られた混合物をメタノール及びジクロロメタン(3×300mL、メタノール/ジクロロメタン=5:95)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、エチル 5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(700mg)を得た。上記物質をTHF(10mL)及び水(2mL)に溶解して、水酸化リチウム一水和物(500mg、11.9mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。次に、水層を1M HClの添加によりpH=3に調整した。溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(100mg、2工程で2.5%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 195.1.
工程3: 5,5−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(100mg、0.51mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(76mg、0.56mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(108mg、0.56mmol)及びN−1−((エチルアミン)エチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(108mg、0.56mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の45〜75%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、5,5−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−カルボキサミド(30mg、15.8%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 369.0.
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
8−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: 7−メチルオキセパン−4−オン及び2−メチルオキセパン−4−オン
ジクロロメタン(60mL)及びボロンフルオリドエチルエーテル(8.1mL、48%エチルエーテル)中の2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(3.0g、26.68mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(14.5mL、28.91mmol、ヘキサン中2M)を−30℃で滴下した。添加後、得られた溶液を1時間、−30℃で撹拌して、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、7−メチルオキセパン−4−オン及び2−メチルオキセパン−4−オン(1.2g、35.1%収率)の混合物を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2: エチル 5−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート;
エチル 7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート;
エチル 8−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート及び
エチル 6−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(30mL)中の7−メチルオキセパン−4−オン及び2−メチルオキセパン−4−オン(1.00g、7.8mmol)の溶液に、ジアゾ酢酸エチル(1.07g、9.4mmol)、ピロリジン(0.11g、1.56mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌して、水(20mL)で希釈した。溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して:
エチル 5−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(120mg、6.9%収率)を黄色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
エチル 7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(120mg、6.9%収率)を黄色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
エチル 8−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(250mg、14.3%収率)を黄色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)及び
エチル 6−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(250mg、14.3%収率)を黄色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
工程3: 5−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 5−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(110mg、0.49mmol)の溶液に、水酸化リチウム(118mg、4.91mmol)を加えた。混合物を20℃で20時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水(30mL)で希釈して、1M塩酸の添加によりpH=3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗5−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(100mg、100%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 196.9.
工程4: 5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(500mg、0.25mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(41.3mg、0.31mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(58.6mg、0.31mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(53.9mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の50〜80%メタノール及び0.05%アンモニア)により精製して、5−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(30.0mg、32%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程5: 7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(120mg、0.54mmol)の溶液に、水酸化リチウム(128mg、5.35mmol)を加えた。混合物を20℃で20時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水(30mL)で希釈して、1M塩酸の添加によりpH=3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(100mg、95%収率)を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197.0.
工程6: 7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(500mg、0.25mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(41.3mg、0.31mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(58.6mg、0.31mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(53.9mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の50〜80%メタノール及び0.05%アンモニア)により精製して、7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、21%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
8−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程7: 8−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 8−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(250mg、1.11mmol)の溶液に、水酸化リチウム(267mg、11.15mmol)を加えた。混合物を20℃で20時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(30mL)で希釈して、1M塩酸の添加によりpH=3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗8−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(200mg、91%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197.2.
工程8: 8−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の8−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(70.0mg、0.35mol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(57.9mg、0.43mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(82.1mg、0.43mmol)、及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(75.4mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の21〜51%アセトニトリル及び0.05%アンモニア)により精製して、8−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(65mg、49%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程9: 6−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 6−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(250mg、1.11mmol)の溶液に、水酸化リチウム(267mg、11.15mmol)を加えた。混合物を20℃で20時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(30mL)で希釈して、1M塩酸の添加によりpH=3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗6−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(200mg、91%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.27分、ESI+ 実測値 [M+H] =197.2.
工程10: 6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−メチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(70.0mg、0.35mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(57.9mg、0.43mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(82.1mg、0.43mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(75.4mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の23〜53%アセトニトリル及び0.05%アンモニア)により精製して、6−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(62mg、47%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.1.
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
メタノール(150mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(10.0g、64.0mmol)の溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(2.5g、66.1mmol)を加えた。混合物を3時間、20℃に温め、次に水(150mL)に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を綿栓に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(7.0g、69%収率)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 - 3.91 (m, 4H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 5H).
工程2: 1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル 4−メチルベンゼンスルホナート
ピリジン(70mL)中のl,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(7.0g、44.25mmol)の溶液を、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(10.1g、53.1mmol)で処理した。反応混合物を20℃で16時間撹拌して、次にブライン(50mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を0.5M HC1(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル 4−メチルベンゼンスルホナート(10.0g、72.3%収率)を澄明な液体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.54 - 1.50 (m, 2H).
工程3: 1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の水素化ナトリウム(60%、0.97g、24.24mmol)の混合物に、0℃で1H−ピラゾール(1.65g、24.24mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を30分間撹拌して、l,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル 4−メチルベンゼンスルホナート(6.26g、20.03mmol)を加えた。添加後、反応混合物を0℃で10分間、そして60℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却して、水(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、l−(l,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−lH−ピラゾール(2.0g、48%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.87 - 3.90 (m, 4H), 1.98 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 4H).
工程4: 4−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノン
THF(20ml)中のl−(l,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−lH−ピラゾール(2.0g、9.60mmol)及び36% HC1(4.9g、48.02mmol)の溶液を、周囲温度で20時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈して、次に酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗4−(lH−ピラゾール−l−イル)シクロヘキサノン(1.5g、95%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 6H).
工程5: エチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)アセタート
エタノール(15mL)中の4−ピラゾール−1−イルシクロヘキサノン(1.2g、7.31mmol)の溶液に、0℃でエタノール(10mL)中のナトリウムエタンオキシドの溶液を加えた。反応混合物をさらに10分撹拌して、シュウ酸ジエチル(1.1g、7.31mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、エチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)アセタート(2.0g、収率100%以上)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
工程6: エチル 5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
酢酸(10mL)中のエチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)アセタート(1.90g、7.19mmol)の溶液に、0℃で水中の50%ヒドラジン(0.52g、8.04mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌して、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物をメタノール/ジクロロメタン(3×50mL、1:10)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−ピラゾール−1−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(1.0g、53%収率)を黄色の固体として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.61分、ESI+ 実測値 [M+H] = 260.9.
工程7: 5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(200mg、0.77mmol)の溶液に、水酸化リチウム(92mg、3.83mmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(10mL)で希釈して、次に1N塩酸の添加によりpH=3に調整した。溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(100mg、56%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 233.2.
工程8: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(49mg、0.36mmol)の溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(69mg、0.36mmol)、6,6−ジメチル−1,4,5,8−テトラヒドロオキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(63mg、0.30mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(64mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の28〜58%アセトニトリル及び0.05%アンモニア)により精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(60mg、49%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br. s, 1H),7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H),3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.1.
1−エチル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド及び1−エチル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキサミド
工程1: 4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン
n−BuLi(ヘキサン中2.5M、16mL、40mmol)を−78℃でジイソプロピルアミン(4.7g、46.5mmol)の溶液に滴下した。混合物を−78℃で40分間撹拌し、テトラヒドロフラン(30mL)中の2,6−ジクロロニコチン酸(3g、15.6mmol)の溶液を、−78℃で反応混合物に滴下して、得られた混合物を−78℃で3時間撹拌した。ブタノン(10g、139mmol)を−78℃で反応混合物に滴下し、反応混合物をゆっくり室温に温めて、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチしてpH7にし、3N HClで酸性化してpH4にした。混合物を酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、8:1〜6:1〜4:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オンを褐色の固体として得た(1.3g、収率34%)。LCMS: m/z = 246.0/ 248.1 [M+1]. カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H2O(0.01% TFA) (A) / ACN(0.01% TFA)(B) 溶出プログラム: 2.0ml/分での1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.
工程2: 4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール
トルエン(30mL)中の4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(1.3g、5.28mmol)の撹拌した懸濁液に、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M、12mL、12mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌して、−78℃で飽和塩化アンモニウム(50ml)を滴下してクエンチした。混合物をゆっくり室温に温めて、30分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、4:1〜2:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(1g、収率76%)を無色の油状物として得た:LCMS: m/z = 248.0/ 250.1 [M+1]. カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H2O (0.01% TFA) (A) / ACN (0.01% TFA)(B) 溶出プログラム: 2.0ml/分で、1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.
工程3: 4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン
ジクロロメタン(10mL)中の4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(1g、4.06mmol)の撹拌した溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1.5mL、20.1mmol)を滴下して、混合物を0℃で30分間撹拌した。トリエチルシラン(2mL、12.55mmol)を0℃で反応混合物に滴下し、反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解して、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりpH=7に調整した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、8:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(0.83g、収率88%)を得て、白色の固体として得られた。LCMS: m/z = 232.1/ 234.1 [M+1]. カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H2O (0.01% TFA) (A) / ACN (0.01% TFA) (B) 溶出プログラム: 2.0ml/分で、1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.
工程1: メチル 4−クロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート及びメチル 6−クロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキシラート
メタノール(10mL)中の4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン(0.50g、2.15mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.16g、0.22mmol)及びトリエチルアミン(2.18g、21.54mmol)を加えた。反応混合物を80℃で15時間、一酸化炭素(25psi)下で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、メチル 4−クロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート及びメチル 6−クロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキシラート(140mg(3:1混合物)、0.55mmol、25.5%収率混合物)を淡黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程2: メチル 1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート及びメチル 1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキシラート
メタノール(10mL)中のメチル 4−クロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート及びメチル 6−クロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキシラート(140mg、0.55mmol)の溶液に、10%パラジウム(437mg、0.41mmol)担持炭素を加えた。反応混合物を20℃で1時間、水素化して(15psi)、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、メチル 1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキシラート及びメチル 1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(100mg、82.6%収率)を黄色の油状物として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.65分、ESI+ 実測値 [M+H] = 222.
工程3: 1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸及び1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のメチル 1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート及びメチル 1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキシラート(100mg、0.46mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(202mg、4.81mmol)を加えた。反応混合物を15℃で15時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈して、1M塩酸の添加によりpH=3に調整した。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸及び1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(50mg、50.5%収率)を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4: 1−エチル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド及び1−エチル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸及び1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(3:1混合物、41mg、0.20mmol)の溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(59mg、0.31mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50mg、0.26mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(35mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の40〜70%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して得た:
1−エチル−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(15mg、20.7%収率)を白色の固体として及び1−エチル−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボキサミド(7mg、9.6%収率)を白色の固体として:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2, 3H); LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 = 0.87分、m/z = 382.0 [M + H]+ and 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.63 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 = 1.17分、m/z = 382.3 [M + H]+ .
(S)−1,1−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
方法Tについての6−クロロ−1,1−ジメチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン及び類似の出発物質を、商業的に購入するか、又はWO 2005080342 A1;WO 2005074939 A1;及びWO 2004029026 A1に示される例示的な手順に従って調製する。
工程1: 6−クロロ−1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール
室温で、窒素下で、乾燥トルエン(300mL)中の6−クロロ−1,1−ジメチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(18.5g、0.09362mol)の撹拌した溶液を、−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(197.24mL、0.18724mol、トルエン中1M)を滴下して、反応混合物を−70℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、濾過した。濾液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、0〜30%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、6−クロロ−1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(17.5g、94%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.2- 6.40 br., s, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
工程2: 6−クロロ−1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン
6−クロロ−1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(17.5g、0.0877mol)を乾燥ジクロロメタンに溶解して、窒素下で0℃に冷却した。撹拌した溶液にトリフルオロ酢酸(32.66ml、0.438mol.)を滴下して、30分間0℃で撹拌した。トリエチルシラン(42.47ml、0.263mol)を0℃で反応混合物に加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、0〜30%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、6−クロロ−1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(15.2g、94%)を得た:LCMS保持時間 = 1.55分、m/z = 184.04 [M + H]+ . カラム: Acquity UPLC BEH C-18 (2.1X50 mm) 1.7u; 融点: A: 水中0.05% FA, B: アセトニトリル中0.05% FA; T/%B: 0/10, 0.5/10, 1/35, 1.5/45, 2.3/90, 3.2/90, 3.6/10, 4/10; 流量: 0.55 mL; 希釈液: ACN+水 (70:30); カラム温度: 35℃.
工程3: 1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−アミン
乾燥テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(15.0g、0.082mol)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、ベンゾフェノンイミン(15.39g、0.085mol.)及び炭酸セシウム(39.92g、0.12254)を加えた。得られた溶液を10分間窒素で脱気して、窒素雰囲気下、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.88g、0.003mol)及び酢酸パラジウム(II)(0.440g、0.002mol.)を加えた。反応混合物を還流で11時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却し、2N HCl(30mL)を反応混合物に加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、水層を重炭酸ナトリウムの添加によりpH=8に調整した。混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)により精製して、1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−アミン(3g、29%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間 = 1.09分、m/z = 165.11 [M + H]+ .
工程4: 6−ブロモ−1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン
臭化水素酸(0.06mL、1.22mmol)中の1,1−ジメチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−アミン(200mg、1.22mmol)の溶液に、−25℃で水(0.2mL)及び臭素(0.12mL、2.44mmol)中の亜硝酸ナトリウム(210mg、3.05mmol)を加えた。反応物を−25℃で1時間撹拌して、30分で15℃に温めた。溶液を5M水酸化ナトリウム(20mL)で希釈して、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−ブロモ−1,1−ジメチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン(150mg、54%収率)を無色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
工程5: メチル 1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート
メタノール(10mL)中の6−ブロモ−1,1−ジメチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン(150mg、0.66mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(48mg、0.07mmol)及びトリエチルアミン(665mg、6.58mmol)を加えた。反応混合物を、一酸化炭素下(25psi)、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 1,1−ジメチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(100mg、73.4%収率)を微黄色の油状物として得た:LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 208.2.
工程6: 1,1−ジメチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のメチル 1,1−ジメチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(100mg、0.48mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(202mg、4.83mmol)を加えた。反応混合物を15℃で15時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈して、次に1M塩酸の添加によりpH=3に調整した。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗1,1−ジメチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(50mg、53.9%収率)を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程7: S)−1,1−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50mg、0.26mmol)の溶液に、1,1−ジメチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(56mg、0.29mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(60mg、0.31mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(42mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の35〜65%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1,1−ジメチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(18mg、18.8%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m 1H), 4.43 - 3.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] = 368.0.
工程1: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(80mg、0.45mmol)の溶液に、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(96mg、0.50mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(104mg、0.54mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(73mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の0〜40%アセトニトリル及び0.1%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド(26mg、16.5%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 4H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値 [M+H] = 352.2.
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−フェニルシクロヘキシル)アセタート
エタノール(30mL)中の4,4−ジメチルシクロヘキサノン(2.50g、19.8mmol)の溶液に、エタノール(30mL)中のナトリウムエトキシド(1.48g、21.8mmol)の溶液、続けて、0℃で、シュウ酸ジエチル(2.9g、19.8mmol)を加えた。添加後、混合物を25℃で15時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗エチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−フェニルシクロヘキシル)アセタート(5.4g、99.4%収率)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2: エチル 5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
氷酢酸(5mL)中のエチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−フェニルシクロヘキシル)アセタート(5.4g、19.7mmol)の溶液に、0℃で、ヒドラジン水和物(1.09g、21.8mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌して、次に重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH=8に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗エチル 5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(1.5g、28%収率)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
工程3: 5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(8mL)及び水(4mL)中のエチル 5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(405mg、1.5mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(621mg、14.8mmol)を加えた。混合物を25℃で25時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈して、1N塩酸の添加によりpH=3に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(330mg、90.9%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 242.9.
工程4: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(94mg、0.39mmol)の撹拌した溶液に、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50mg、0.26mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg、0.39mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(75mg、0.39mmol)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の42〜72%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(73mg、67.6%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m,1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.3.
5−メチル−N−((S)−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン 2,2,2−トリフルオロアセタート(70mg、0.25mmol)の溶液に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(41mg、0.30mmol)、5−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(55mg、0.30mmol)、及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(57mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の0〜27%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、5−メチル−N−((S)−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(3.3mg、4%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1 H), 4.91 - 4.74 (m, 3 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.35 (m, 1 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 3.2 Hz, 3 H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.35分、ESI+ 実測値 [M+H] =333.0.
(S)−5,5−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: 7,7−ジメチルオキセパン−4−オン及び2,2−ジメチルオキセパン−4−オン
ジクロロメタン(40mL)及びボロンフルオリドエチルエーテル(11.2mL、48%エチルエーテル)中の2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−オン(10.4g、81.14mmol)の溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(48.0mL、96.0mmol、ヘキサン中2M)を−30℃で滴下した。添加後、得られた溶液を−30℃で1時間撹拌して、次に飽和重炭酸ナトリウム(30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、,石油エーテル中の0〜18%酢酸エチル)により精製し7,7−ジメチルオキセパン−4−オン及び2,2−ジメチルオキセパン−4−オン(2.6g、収率22.5%、比率1:1)の混合物を微黄色の油状物として得た。
エチル 7,7−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート;
エチル 6,6−ジメチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(20mL)中の7,7−ジメチルオキセパン−4−オン及び2,2−ジメチルオキセパン−4−オン(2.6g、18.3mmol)及びピロリジン(85mg、1.2mmol)の溶液に、ジアゾ酢酸エチル(1.39g、12.2mmol)をゆっくり加えた。添加後、反応物を22℃で16時間撹拌して、水(30mL)に注いだ。次に、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜18%酢酸エチル)により精製して、3つの位置異性体(900mg、20.6%収率)の混合物を黄色の油状物として得た。位置異性体をSFCにより分離して:
ピーク1(保持時間3.31分)、エチル 5,5−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(200mg)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
ピーク2(保持時間3.37分)、エチル 7,7−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(150mg)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.38 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H)
ピーク3(保持時間6.30分)、エチル 6,6−ジメチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(150mg)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H).
SFC条件: カラム: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%、2.5分間をBの40%で、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃
Column: Chiralpak AY 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: イソ−プロパノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%、2.5分間をBの40%で、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃
工程3: 5,5−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 5,5−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(200mg、0.84mmol)の溶液に、水酸化リチウム(100mg、4.20mmol)を加えた。混合物を20℃で20時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(30mL)で希釈して、1N塩酸の添加によりpH=3に調整した。溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、5,5−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(160mg、90.7%収率)を白色の固体として得た:LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.
工程4: (S)−5,5−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(54mg、0.40mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(77mg、0.40mmol)、5,5−ジメチル−1,4,7,8−テトラヒドロオキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(70mg、0.33mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(70mg、0.37mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の26〜56%アセトニトリル及び0.05%アンモニア)により精製して、(S)−5,5−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(95mg、74.9%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H),3.31 (s, 3H),3.01 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). LCMS保持時間 = 0.80分、m/z = 385.1 [M + H]+. LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.80分、ESI+ 実測値 [M+H] =385.1.
工程5: 7,7−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 7,7−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(150mg、0.63mmol)の溶液に、水酸化リチウム(75mg、3.15mmol)を加えた。混合物を20℃で20時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(20mL)で希釈して、1N塩酸の添加によりpH=3に調整した。溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、7,7−ジメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(95mg、71.8%収率)を白色の固体として得た:LCMS保持時間 = 1.80分、m/z = 211.2 [M + H]+. LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.80分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.
工程6: (S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(39.2mg、0.29mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(55.6mg、0.29mmol)、7,7−ジメチル−1,4,5,8−テトラヒドロオキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(500mg、0.24mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50.3mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の26〜56%アセトニトリル及び0.05%アンモニア)により精製して、(S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(65mg、70.5%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H),3.31 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.79分、m/z = 385.1 [M + H]+. LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] =385.1.
工程7: 6,6−ジメチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 6,6−ジメチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(100mg、0.42mmol)の溶液に、水酸化リチウム(50mg、2.10mmol)を加えた。混合物を23℃で20時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水(20mL)で希釈して、1N塩酸の添加によりpH=3に調整した。溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗6,6−ジメチル−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(70mg、79.3%収率)を白色の固体として得た:LCMS保持時間 = 1.86分、m/z = 211.2 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.
工程8: (S)−6,6−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(54mg、0.40mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(77mg、0.40mmol)、6,6−ジメチル−1,4,5,8−テトラヒドロオキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(70mg、0.33mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(70mg、0.37mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の55〜85%メタノール及び0.05%アンモニア)により精製して、(S)−6,6−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(95mg、74.9%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br. s, 1H),7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H),3.31 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). LCMS保持時間 = 0.81分、m/z = 385.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 385.1.
(S)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び(R)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
ギ酸(10mL)中の1H−ピラゾール−3−アミン(2.5g、30.09mmol)の溶液に、密閉容器中、2時間、110℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、0〜100% 3:1 酢酸イソプロピル:ヘプタン中のメタノール)により精製して、N−(1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(2.75g、82%)を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.25分、m/z = 112 [M + H]+.
窒素下で0℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(100mL)中のN−(1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(2.75g、24.8mmol)の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2M、37.1mL、74.3mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、16時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.97g、82%収率)を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程3: 4−クロロ−N−(1−(4−クロロブタノイル)−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミド
0℃に冷却した無水ジクロロメタン(10mL)中のN−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(200mg、2.06mmol)の撹拌した溶液に、窒素下で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.08mL、6.18mmol)を加え、続けて、4−クロロブタノイルクロリド(0.697g.4.94mmol)を滴下した。得られた混合物に4−ジメチルアミノピリジン(0.025g、0.21mmol)を加えて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、4−クロロ−N−(1−(4−クロロブタノイル)−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミドを無色の油状物として得て(0.450g、71%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.35分、m/z = 306 [M + H]+.
工程4: 4−クロロ−N−メチル−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ブタンアミド
エタノール(2mL)中の4−クロロ−N−(1−(4−クロロブタノイル)−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミド(0.338g、1.10mmol)の撹拌した溶液に、水(1.10mL、1.10mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えて、混合物を室温で5分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、4−クロロ−N−メチル−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ブタンアミドを白色の固体として得て(0.185g、83%)、さらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 202 [M + H]+.
工程5: 4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の4−クロロ−N−メチル−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ブタンアミド(0.185g、0.92mmol)の溶液に、炭酸セシウム(0.597g、1.83mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを粘性の無色の油状物として得て(0.123g、81%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.76分、m/z = 166 [M + H]+.
工程6: 6−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の、−78℃に冷却した4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(0.123g、0.745mmol)の溶液に、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン(2.23mL、2.23mmol)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1mol/L)の溶液を滴下した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、N−ブロモスクシンイミド(0.265、1.49mmol)を加えて、−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチし、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、6−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを微黄色の油状物として得て(0.083g、46%)、次の工程にそのまま使用する:LCMS保持時間 = 0.83分、m/z = 244 [M + H]+.
工程7: 6−アジド−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の6−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(0.083g、0.30mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.026g、0.41mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、6−アジド−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを微橙色の油状物として得て(0.067g、96%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 207 [M + H]+.
工程8: 6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
メタノール(2mL)中の6−アジド−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(0.067g、0.32mmol)の溶液に、10% Pd/C(0.069g、0.065mmol)、水素のバルーンを加えて、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを粘性の油状物として得て(0.055g、94%)、さらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS保持時間 = 0.25分、m/z = 181 [M + H]+.
工程9: 5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(0.055g、0.31mmol)の撹拌した溶液に、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.074g、0.37mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.182g、0.34mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.160mL、0.92mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の0〜35%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを白色の固体として得た(0.029mg、26%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.2 [M + H]+.
工程10: (S)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び(R)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、キラルSFC(IDカラム、30%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 定組成溶出)によりさらに精製して、任意に割り当てられたエナンチオマー(S)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(0.012g、11%)及び(R)−5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(0.012g、11%)を白色の固体として得た:
第1に溶出するエナンチオマーについての分析データ(任意に割り当てられたS配置):SFC 保持時間 (ID Column, 30% メタノール+0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶離, 2.5分法):0.545分、100% ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.1 [M + H]+.
第2に溶出するエナンチオマーについての分析データ(任意に割り当てられたR配置):SFC 保持時間: 0.908分、99% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.2 [M + H]+.
3:
5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
ギ酸(10mL)中の5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.8g、18.5mmol)の溶液を、密閉容器中、3時間、110℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜15%メタノール)により精製して、N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(1.96g、85%)をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.50分、m/z = 126 [M + H]+.
工程2: N,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン
窒素下で0℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(50mL)中のN−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(1.96g、15.7mmol)の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2M、23.5mL、47.0mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、16時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、N,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.79g、103%収率)を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−5−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド
0℃に冷却した無水ジクロロメタン(50mL)中のN,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.74g、15.7mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.19mL、47.0mmol)を加え、続けて、窒素下で4−クロロブタノイルクロリド(5.3g、37.6mmol)を滴下した。得られた混合物に4−ジメチルアミノピリジン(0.191g、1.57mmol)を加えて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−5−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(2.37g、47%)を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.43分、m/z = 320 [M + H]+.
工程4: 4−クロロ−N−メチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド
エタノール(20mL)中の4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−5−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(2.37g、7.4mmol)の撹拌した溶液に、水(7.4mL、7.4mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えて、混合物を室温で5分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)4−クロロ−N−メチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド(1.4g、88%)を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 216 [M + H]+.
工程5: 2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
アセトニトリル(10mL)中の4−クロロ−N−メチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド(1.4g、6.5mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.2g、13.0mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、0〜100%ヘプタン中の酢酸イソプロピル)により精製して、2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.655g、56%)を粘性の無色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.91分、m/z = 180 [M + H]+.
工程6: 6−ヨード−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
窒素下で塩/氷浴中、〜−10℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(20mL)中の2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.655g、3.65mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(2.55g、22mmol)、続けて、ヨードトリメチルシラン(4.4g、22mmol)を加えた。得られた溶液を塩/氷浴中、1.5時間撹拌して、その後、ヨウ素(2.8g、11mmol)を加えた。混合物を、塩/氷浴中でさらに2時間撹拌し続け、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、6−ヨード−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを褐色の固体として得て(0.874g、78%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.03分、m/z = 306 [M + H]+.
工程7: 6−アジド−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−ヨード−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.874g、2.86mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.223g、3.44mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、6−アジド−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを微橙色の油状物として得て(0.606g、96%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 221 [M + H]+.
工程8: 6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
テトラヒドロフラン(5mL)中の6−アジド−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.606g、2.75mmol)の溶液に、水(1mL)、続けて、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(2.75g、〜3mmol/g 荷重(loading))を加えた。混合物を室温で16時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを無色の油状物として得て(0.500g、94%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.54分、m/z = 195 [M + H]+.
工程9: 5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.029g、0.15mmol)の撹拌した溶液に、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.037g、0.18mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.095g、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.45mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の5〜50%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを白色の固体として得た(0.029g、51%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). LCMS保持時間 = 3.58分、m/z = 380.2 [M + H]+.
5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
ギ酸(10mL)中の5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.0g、16.2mmol)の溶液を、密閉容器中、3時間、110℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜15%メタノール)により精製して、N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(1.74g、71%)をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 152 [M + H]+.
工程2: 5−シクロプロピル−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
0℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(50mL)中のN−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(1.74g、11.5mmol)の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2M、17.3mL、34.5mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、16時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、5−シクロプロピル−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.70g、110%収率)を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−5−シクロプロピル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド
0℃に冷却した無水ジクロロメタン(50mL)中の5−シクロプロピル−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.760g、5.5mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.90mL、16.6mmol)を加え、続けて、窒素下で4−クロロブタノイル クロリド(1.87g、13.3mmol)を滴下した。得られた混合物に4−ジメチルアミノピリジン(0.068g、0.55mmol)を加えて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−5−シクロプロピル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(1.18g、62%)を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.50分、m/z = 346 [M + H]+.
工程4: 4−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−ブタンアミド
エタノール(5mL)中の4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−5−シクロプロピル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(1.18g、3.4mmol)の撹拌した溶液に、水(3.4mL、3.4mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えて、混合物を室温で5分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、4−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−ブタンアミド(0.540g、66%)を無色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.08分、m/z = 242 [M + H]+.
工程5: 2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
アセトニトリル(10mL)中の4−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−ブタンアミド(0.540g、2.2mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.46g、4.5mmol)を加えて、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.332g、72%)を桃色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.98分、m/z = 206 [M + H]+.
工程6: 6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
乾燥テトラヒドロフラン(8mL)中の、2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.332g、1.6mmol)の−78℃に冷却した溶液に、窒素下で無水テトラヒドロフラン(3.23mL、3.23mmol)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1mol/L)の溶液を滴下した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、N−ブロモスクシンイミド(0.432、2.42mmol)を加えて、−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチし、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜4%メタノール)により精製して、6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを微黄色の油状物として得て(0.210g、46%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.06分、m/z = 284 [M + H]+.
工程7: 6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.210g、0.74mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.058g、0.89mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを黄色の油状物として得て(0.109g、60%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 247 [M + H]+.
工程8: 6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
テトラヒドロフラン(2mL)中の6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.109g、0.44mmol)の溶液に、水(0.4mL)、続けて、重合体結合トリフェニルホスフィン(0.44g、〜3mmol/g 荷重(loading))を加えた。混合物を室温で16時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを無色の油状物として得て(0.096g、99%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.73分、m/z = 221 [M + H]+.
工程9: 5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.033g、0.15mmol)の撹拌した溶液に、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.037g、0.18mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.095g、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.45mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の5〜50%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを白色の固体として得た(0.038g、62%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H). LCMS保持時間 = 3.95分、m/z = 406.2 [M + H]+.
5−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド
ギ酸(10mL)中の5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(2.3g、15.2mmol)の溶液を、密閉容器中、3時間、110℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜15%メタノール)により精製して、N−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(2.15g、79%)をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.85分、m/z = 180 [M + H]+.
工程2: N−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン
窒素下で0℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(50mL)中のN−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(2.15g、12.0mmol)の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2M、18.0mL、36.0mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を徐々に室温に放温して、16時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、N−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(2.3g、120%収率)を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 4−クロロ−N−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタンアミド
0℃に冷却した無水ジクロロメタン(50mL)中のN−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(2.3g、14mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.3mL、42.0mmol)を加え、続けて、窒素下で4−クロロブタノイル クロリド(4.7g、33mmol)を滴下した。得られた混合物に4−ジメチルアミノピリジン(0.170g、1.4mmol)を加えて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、4−クロロ−N−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタンアミド(1.03g、27%)を橙色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.18分、m/z = 270 [M + H]+.
工程4: 4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
アセトニトリル(10mL)中の4−クロロ−N−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタンアミド(1.0g、3.8mmol)の溶液に、炭酸セシウム(2.5g、7.7mmol)を加えて、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜70%酢酸イソプロピル)により精製して、4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.420g、47%)を黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 234 [M + H]+.
工程5: 6−ヨード−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
塩/氷浴中、窒素下で〜−10℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(20mL)中の4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.420g、1.80mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(1.26g、10.8mmol)、続けて、ヨードトリメチルシラン(2.2g、10.8mmol)を加えた。得られた溶液を塩/氷浴中、1.5時間撹拌し、その後、ヨウ素(1.4g、5.4mmol)を加えた。混合物を塩/氷浴中、あと2時間撹拌して、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜60%酢酸イソプロピル)により精製して、6−ヨード−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを白色の固体として得て(0.470g、73%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.25分、m/z = 360 [M + H]+.
工程6: 6−アジド−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−ヨード−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.470g、1.3mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.102g、1.57mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜70%酢酸イソプロピル)により精製して、6−アジド−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを白色の固体として得て(0.330g、92%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.21分、m/z = 275 [M + H]+.
工程7: 6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
テトラヒドロフラン(5mL)中の6−アジド−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.330g、1.2mmol)の溶液に、水(1mL)、続けて、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(1.2g、〜3mmol/g 荷重(loading))を加えた。混合物を室温で16時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを無色の油状物として得て(0.260g、87%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.89分、m/z = 249 [M + H]+.
工程8: 5−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.037g、0.15mmol)の撹拌した溶液に、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.037g、0.18mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.095g、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.45mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の5〜50%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、5−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを白色の固体として得た(0.039g、60%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.33分、m/z = 434.1 [M + H]+.
5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
ギ酸(10mL)中の4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.3g、13.4mmol)の溶液を、密閉容器中、3時間、110℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜15%メタノール)により精製して、N−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(1.44g、86%)をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.37分、m/z = 126 [M + H]+.
工程2: N,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン
窒素下で0℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(50mL)中のN−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(1.44g、11.5mmol)の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2M、17.3mL、34.5mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、16時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、N,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.29g、101%収率)を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−4−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド
0℃に冷却した無水ジクロロメタン(50mL)中のN,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.28g、11.5mmol)の撹拌した溶液に、窒素下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.03mL、34.6mmol)を加え、続けて、4−クロロブタノイルクロリド(3.9g、27.6mmol)を滴下した。得られた混合物に4−ジメチルアミノピリジン(0.141g、1.15mmol)を加えて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−4−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(2.2g、60%)を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.32分、m/z = 320 [M + H]+.
工程4: 4−クロロ−N−メチル−N−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド
エタノール(20mL)中の4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−4−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(2.2g、6.9mmol)の撹拌した溶液に、水(6.9mL、6.9mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えて、混合物を室温で5分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、4−クロロ−N−メチル−N−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド(1.18g、80%)を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 216 [M + H]+.
工程5: 3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
アセトニトリル(20mL)中の4−クロロ−N−メチル−N−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド(1.47g、6.8mmol)の溶液に、炭酸セシウム(8.9g、27.2mmol)を加えて、得られた懸濁液を室温で48時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.510g、42%)を粘性の白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 180 [M + H]+.
工程6: 6−ヨード−3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
塩/氷浴中、窒素下、〜−10℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(20mL)中の3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.450g、2.51mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(1.75g、15.1mmol)、続けて、ヨードトリメチルシラン(3.0g、15.1mmol)を加えた。得られた溶液を塩/氷浴中、1.5時間撹拌し、その後、ヨウ素(1.91g、7.5mmol)を加えた。混合物を塩/氷浴中、あと2時間撹拌し続け、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、6−ヨード−3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを褐色の固体として得て(0.420g、55%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 306 [M + H]+.
工程7: 6−アジド−3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−ヨード−3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.420g、1.4mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.107g、1.65mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、6−アジド−3,4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを微橙色の油状物として得て(0.289g、95%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.80分、m/z = 221 [M + H]+.
工程8: 6−アミノ−3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
テトラヒドロフラン(5mL)中の6−アジド−3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.289g、1.31mmol)の溶液に、水(1mL)、続けて、重合体結合トリフェニルホスフィン(1.31g、〜3mmol/g 荷重)を加えた。混合物を室温で16時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オンを無色の油状物として得て(0.146g、57%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.65分、m/z = 195 [M + H]+.
工程9: 5−ベンジル−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−アミノ−3,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.029g、0.15mmol)の撹拌した溶液に、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.037g、0.18mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.095g、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.45mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の5〜50%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、5−ベンジル−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを白色の固体として得た(0.036g、63%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). LCMS保持時間 = 3.61分、m/z = 380.2 [M + H]+.
工程1: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(0.025g、0.13mmol)の撹拌した溶液に、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(0.026g、0.16mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.078g、0.14mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.26mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の5〜60%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを白色の固体として得た(0.017g、38%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H). LCMS保持時間 = 4.21分、m/z = 341.2 [M + H]+.
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(0.025g、0.13mmol)の撹拌した溶液に、1H−インダゾール−3−カルボン酸(0.026g、0.16mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.078g、0.14mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.26mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の5〜60%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを白色の固体として得た(0.015g、34%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LCMS保持時間 = 4.32分、m/z = 337.1 [M + H]+.
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)アセタート
0℃に冷却したエタノール(2.7mL、7.2mmol)中のナトリウムエトキシド(2.68mol/L)の撹拌した溶液に、シュウ酸ジエチル(1g、7.2mmol)中の4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン(1g、6mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温めて、4時間撹拌した。次に、反応物を5%クエン酸の水溶液(75mL)でクエンチして、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)アセタートを黄色の油状物として得て(0.623g、39%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.34分、m/z = 267 [M + H]+.
工程2: エチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
酢酸(5mL)中のエチル 2−オキソ−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)アセタート(0.623g、2.34mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(300mg、4.68mmol)を加えた。反応混合物を16時間80℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(0.425g、69%)を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.23分、m/z = 263 [M + H]+.
工程3: 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸
メタノール(4mL)中のエチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(0.425g、1.62mmol)の溶液に、水(4.05mL、4.05mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残りの溶液を水(50mL)中の塩酸(1mol/L)に加えた。得られた沈殿物を集め、1M塩酸で洗浄し、完全に乾燥させて、5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(0.164g、42%収率)を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS保持時間 = 1.03分、m/z = 235 [M + H]+.
工程4: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(0.035g、0.18mmol)の撹拌した溶液に、5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(0.051g、0.22mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.109g、0.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.095mL、0.55mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(0.037g、50%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.3, 10.7, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.0, 7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]+.
工程5: (5S)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び
(5R)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを、キラルSFC(SFC条件: カラム: Regis Whelk O-1 (s,s) 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール(0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 25% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃、BPR: 120 bar)によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー(5S)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(0.015g、20%)及び(5R)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(0.013g、17%)を白色の固体として得た:
第1に溶出するジアステレオマーについての分析データ(任意に割り当てられたS,S配置):SFC 保持時間(Whelk O-1(S,S) column, 25% メタノール+0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法):1.01分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]+.
第2に溶出するジアステレオマーについての分析データ(任意に割り当てられたR,S配置):SFC 保持時間 1.13分、98% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]+.
工程1: エチル 2−オキソ−2−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メチルアミノ]アセタート
窒素下で0℃に冷却した無水テトラヒドロフラン中の[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メタンアミン(1.0g、5.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.19mL、8.5mmol)、続けて、エチル 2−クロロ−2−オキソ−アセタート(0.85g、6.25mmol)を加えた。反応混合物を室温にゆっくり温めて、16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、酢酸イソプロピル(100mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)の間で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、エチル 2−オキソ−2−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メチルアミノ]アセタート(1.2g、77%)を橙色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 277 [M + H]+.
工程2: エチル 6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
塩化ホスホリル(12mL、129mmol)中のエチル 2−オキソ−2−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メチルアミノ]アセタート(1.2g、4.3mmol)の懸濁液を16時間、100℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、ジクロロメタン/メタノール/トリメチルアミン(85:5:10)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル 6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートを褐色の固体として得て(0.460g、32%)、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.26分、m/z = 259 [M + H]+.
工程3: ナトリウム 6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(2mL)中のエチル 6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.100g、0.39mmol)の溶液に、水(0.47mL.0.47mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、ナトリウム 6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートを褐色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 231 [M + H]+.
工程4: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(0.074g、0.32mmol)の撹拌した溶液に、ナトリウム 6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.097g、0.39mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.210g、0.39mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.97mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜70%酢酸イソプロピル)により精製するために直接装填して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドを黄色の固体として得た(0.118g、91%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS保持時間 = 5.64分、m/z = 405.1 [M + H]+.
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
メタノール(2mL)中のN−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(0.034g、0.084mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(10wt%装填、0.020g)、続けて、水素のバルーンを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(34mg、99%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (ddd, J = 11.6, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H). LCMS保持時間 = 5.07分、m/z = 409.1 [M + H]+.
工程1: エチル 2−アミノ−2−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アセタート
0℃に冷却したN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の水素化ナトリウム(95%、0.631g、25mmol)の撹拌した懸濁液に、エチル 2−(ベンズヒドリリデンアミノ)アセタート(5.35g、20mmol)を加えた。撹拌後、反応物を30分間0℃で2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(4g、22mmol)を加えた。反応混合物を室温に温めて、4時間撹拌した。水(50mL)中の塩酸(1mol/L)を加えて、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸イソプロピル(100mL)で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で中和した。層を分離し、水溶液を酢酸イソプロピル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、エチル 2−アミノ−2−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アセタート(0.630g、13%)を得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 249 [M + H]+.
工程2: エチル 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
トルエン(5mL)中のエチル 2−アミノ−2−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アセタート(0.630g、0.254mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.44mL、3.3mmol)を加えて、得られた混合物を密閉容器中、16時間、80℃に加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)により精製して、エチル 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(0.147g、22%)を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.19分、m/z = 259 [M + H]+.
工程3: ナトリウム 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(2mL)中のエチル 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(0.147g、0.57mmol)の撹拌した溶液に、水(1.4mL、1.4mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えた。得られた混合物を6時間、50℃に加熱し、真空下で濃縮乾固して、ナトリウム 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラートを白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 0.95分、m/z = 231 [M + H]+.
工程4: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]アンモニウムクロリド(0.052g、0.23mmol)の撹拌した溶液に、ナトリウム 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(0.069g、0.27mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.148g、0.27mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.68mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の30〜70%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド(0.067g、73%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS保持時間 = 5.03分、m/z = 405.1 [M + H]+.
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド
メタノール(2mL)中のN−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド(0.050g、0.12mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(10wt%荷重、0.030g)、続けて、水素のバルーンを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド(31mg、61%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.81 (dt, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (tt, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.46分、m/z = 409.1 [M + H]+.
(5S)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び(5R)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
工程1: (6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン及び(6R)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
メタノール(10mL)中の6−アジド−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(0.500g、2.42mmol)の溶液に、10% Pd/C(0.258g、0.242mmol)、水素のバルーンを加えて、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(0.210g、48%)を粘性の油状物として得た。得られた化合物をキラルSFC(Chiralpak AD 150×21.2mm I.D column.、5μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック 6.0分間をB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃. BPR: 100 bar)によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.074g、17%)及び(6R)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.074g、17%)を粘性の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した。
第1に溶出するエナンチオマーについての分析データ(任意に割り当てられたS配置):SFC 保持時間 (AD column, 25% メタノール+0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 0.42分、98% ee; 第2に溶出するエナンチオマーについての分析データ(任意に割り当てられたR配置):SFC 保持時間 = 0.69分、97% ee.
工程2: (5S)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び
(5R)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.022g、0.12mmol)の撹拌した溶液に、5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(0.034g、0.15mmol)、((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム へキサフルオロホスファート(V)(0.080g、0.15mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.064mL、0.37mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をRP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル及び0.1%ギ酸)により精製するために直接装填して、N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(0.040g、83%)を白色の固体として得た。
得られた化合物をキラルSFC(SFC条件: カラム: Lux Cellulose-1 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar)によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー(5R)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(0.019g、38%)及び(5S)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(0.019g、38%)を白色の固体として得た:
第1に溶出するジアステレオマーについての分析データ(任意に割り当てられたR,S配置):SFC 保持時間 (Lux Cellulose-1 column, 25% メタノール+0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 1.23分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.97分、m/z = 397.1 [M + H]+.
第2に溶出するジアステレオマーについての分析データ(任意に割り当てられたS,S配置):SFC 保持時間 1.59分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.95分、m/z = 397.1 [M + H]+.
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を、立体異性体のキラル分離を得るために、本発明の選択化合物に行った。SFCキラル条件は、以下のとおりである。すべての単離したピークは、任意に割り当てられた。
(S)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び(R)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
分取:
SFC条件: カラム: Chiralcel OX 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 45% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 4.5分)及びSFC条件: カラム: Chiralcel OX 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 45% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 4.0分).
分析:
SFC条件: カラム: Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 40% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 1.200分)及びSFC条件: カラム: Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 40% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 1.031分).
(S)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド及び(R)−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボキサミド
分取:
SFC条件: カラム: Chiralpak AD 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク 1: 2.6分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak AD 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 3.0分).
分析:
SFC条件: カラム: Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.862分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 0.957分).
(S)−5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び(R)−5−(tert−ブチル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
分取:
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 150x 21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 15% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 2.5分)及びSFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 150x 21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 15% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 2.0分).
分析:
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 15% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 0.551分)及びSFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 15% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.0.470分).
分取:
SFC条件: カラム: Chiralpak ID 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 40% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク 1: 2.0分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak ID 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 40% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 3.25分).
分析:
SFC条件: カラム: Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 30% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.888分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 30% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 1.424分).
(S)−5−シアノ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
方法B
(33mg、59%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.23 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.57分、m/z = 362.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.57分、ESI+ 実測値 [M+H] = 362.1.
工程1: 6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸
スクリューキャップバイアル中、エチル 6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート(70mg、0.259mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(0.2mL)に溶解した。次に、反応物に水酸化リチウム(0.20mL、0.388mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。完了時に、反応物を真空下で濃縮乾固して、粗6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸(62mg、98%収率)を得て、次の工程にそのまま使用した。
工程2: (S)−6−ブロモ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(58mg、0.255mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(120mg、0.316mmol)、及び6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸(62mg、0.243mmol)を加えて、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン(0.136mL、0.973mmol)を加え、バイアルにキャップをして、室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、(S)−6−ブロモ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド(92mg、90%収率)を得て、次の工程にそのまま使用した。
工程3: (S)−6−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
マイクロウェーブバイアル中、(S)−6−ブロモ−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド(92mg、0.221mmol)、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート(68.9mg、0.442mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.96mg、0.022mmol)、ジ(アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィン(12.51mg、0.0332mmol)、及び炭酸セシウム(288.1mg、0.884mmol)を加えて、N2で2分間パージした。次に、バイアルにトルエン(4.42ml、41.8mmol)及び水(0.442ml、24.54mmol)を加えて、反応物を110℃で18時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、(S)−6−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド(18mg、21%収率)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.25 - 9.20 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 4.66分、m/z = 378.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 378.1.
工程1: 1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
スクリューキャップバイアルに、6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(74mg、0.298mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(158mg、0.417mmol)、1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(76mg、0.358mmol)を加えて、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン(0.166mL、1.19mmol)を加え、バイアルにキャップをし、室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(77mg、59%収率)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.34分、m/z = 434.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.34分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.
(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
方法B
(20mg、29%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.03分、m/z = 434.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.
(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
方法B
(12mg、17%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.01分、m/z = 434.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.01分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.
(S)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
方法B
(29mg、42%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.20分、m/z = 427.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 427.1.
(R)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
方法B
(19mg、27%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.19分、m/z = 427.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 427.1.
(S)−5−メチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(24mg、24%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.97分、m/z = 368.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 368.1.
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(35mg、27%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.63分、m/z = 434.1(M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.
(S)−5−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
方法B
(13.8mg、25%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 5.36分、m/z = 377.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 377.1.
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
すべてのNMRスペクトルを、300.0Kで、5mm o.d. tubes[Wilmad NMR tubes (Sigma-Aldrich), 5mm Thin Wall, 7" Length]中、DMSO−d6/CD3OD/CDCl3溶液において記録し、1Hのための400 MHzでのBruker Avance NMRS-400で集めた。化学シフト(δ)をCDCl3(CDCl3=7.26ppm)、d6−DMSO(d6−DMSO=2.5ppm)、CD3OD(CD3OD=3.3ppm)と比較して、ppmで表される。CDCl3、d6−DMSO及びCD3ODにおける化学シフトをテトラメチルシラン(TMS,=0.00ppm)と比較して、ppmで表される。
Column- ZORBAX EXT (4.6×50mm、5u)、(移動相:1.5分で90%[水中の10mM NH4OAc]と10%[CH3CN]〜70%[10mM水中のNH4OAc]と30%[CH3CN]に、さらに3.0分で10%[水中の10mM NH4OAc]と90%[CH3CN]に、この移動相の組成を4分まで保持し、最終的に5.0分で初期条件に戻る)。流速=1.2ml/分。
Column- Restek Ultra AQ C18(30×2.1mm、3u)、(移動相:0.75分間で、98%[水中の0.05% HCOOH]と2%[CH3CN]に保持し、次に1.0分で90%[水中の0.05% HCOOH]と10%[CH3CN]に、さらに2.0分で2%[水中の0.05% HCOOH]と98%[CH3CN]に、この移動相の組成を2.25分まで保持して、最終的に3.0分で初期条件に戻る)。流速=1.5ml/分。
工程1: 5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド
0℃に冷却した無水ジクロロメタン(25mL)中のN,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.500g、5.15mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、15.4mmol)を加え、続けて、窒素下で5−クロロペンタノイルクロリド(1.65mL、12.9mmol)を滴下した。得られた混合物に4−ジメチルアミノピリジン(33.0mg、0.515mmol)を加えて、反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2×125mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(1×100mL)、水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20〜30%酢酸エチル)により精製して、5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド(1.3g、76%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 8.36 (s, 1H); 6.8 (br. s, 1H); 3.69-3.64 (m, 5H); 3.31 (s, 3H); 3.10-3.07 (m, 2H); 2.55 (br. s, 1H); 1.80-1.62 (m, 8H). LCMS保持時間 = 3.46分、m/z = 334 (M+H)+.
工程2: 5−クロロ−N−メチル−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ペンタンアミド
エタノール(70mL)中の5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド(12.5g、37.4mmol)の撹拌した溶液に、水(37mL)中の水酸化ナトリウム(1.5g、37.4mmol)を加えて、混合物を室温で5分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水(200mL)で希釈して、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の50〜60%酢酸エチル)により精製して、5−クロロ−N−メチル−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ペンタンアミド(6g、74%)を黄色の粘着性固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br. s, 1H); 7.75 (s, 1H); 6.22 (s, 1H); 3.55 (br. s, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (br. s, 2H); 1.60 (br. s, 4H). LCMS保持時間 = 2.45分、m/z = 216.3 (M + H)+.
工程3: 4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン
無水アセトニトリル(200mL)中の5−クロロ−N−メチル−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ペンタンアミド(5.0g、23.2mmol)の溶液に、炭酸セシウム(15.11g、46.4mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×200mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の40〜50%酢酸エチル)により精製して、4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(3.4g、82%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 7.49 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 4.33-4.28 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.30-2.24 (m, 1H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.67-1.57 (m, 2H); 1.38-1.42 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.64分、m/z = 180 (M + H)+.
工程4: 6−ヨード−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン
窒素下で塩/氷浴中、〜−10℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(100mL)中の5−クロロ−N−メチル−N−(1H−ピラゾール−5−イル)ペンタンアミド(3.4g、19.0mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(17.1mL、113.8mmol)、続けて、ヨードトリメチルシラン(15.8mL、113.8mmol)を加えた。得られた溶液を塩/氷浴中、1.5時間撹拌して、その後、ヨウ素を加えた(14.44g、56.9mmol)。混合物を塩/氷浴中、あと2時間撹拌し続け、その後、反応混合物を水(100mL)で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム(1×150mL)、水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、6−ヨード−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(5.5g、95%)を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 7.54 (s, 1H); 6.39 (s, 1H); 4.33-4.26 (m, 1H); 4.04-4.00 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.32-2.27 (m, 2H); 1.93-1.61 (m, 2H). LCMS保持時間 = 2.63分、m/z = 306 (M + H)+.
工程5: 6−アジド−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の6−ヨード−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(1.3g、4.26mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.10g、17.0mmol)を加えて、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(3×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の30〜50%酢酸エチル)により精製して、アジド−6−アジド−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(0.500g、53%)を黄色の固体として得た(0.606g、96%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H); 6.37 (s, 1H); 4.34-4.29 (m, 1H); 3.87-3.80 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.17-3.15 (m, 1H); 2.05-1.95 (m, 3H); 1.68-1.57 (m, 1H). LCMS保持時間 = 2.72分、m/z = 221.2 (M + H)+.
工程6: 6−アミノ−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン
メタノール(50mL)中の6−アジド−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(2.2g、9.98mmol)の溶液に、アルゴン下、10%パラジウム担持炭素(1.0g)を加えた。反応混合物を水素下(バルーン圧)、室温で17時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをジクロロメタン中の5%メタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、6−アミノ−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(1.65g、85%)を褐色の粘性液体として得て、次の工程にそのまま使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 7.51 (s, 1H); 6.29 (s, 1H); 4.29-4.24 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.74-2.70 (m, 1H); 1.96-1.88 (m, 3H); 1.66-1.60 (m, 3H). LCMS保持時間 = 1.42分、m/z = 195.2 (M + H)+.
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(58mg、75%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.61分、m/z = 380.2 = (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.61分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(104mg、80%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.72分、m/z = 380.2 = (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.72分、ESI+ 実測値 (M+H] = 380.2.
N−(4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−5−(1−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(34mg、56%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 3.22 (s, J = 2.4 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H). LCMS保持時間 = 3.85分、m/z = 394.2 = (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2.
5−(4−フルオロベンジル)−N−(4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(24mg、40%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.72分、m/z = 398.1 = (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1
5−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−(4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド.
方法B
(41mg、60%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.81分、m/z = 4.16.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2
(S)−5−(4−フルオロベンジル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(55mg、94%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.63分、m/z = 384.1 (M + H])+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.1.
(S)−5−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(42mg、80%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.71分、m/z = 402.1 (M + H])+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.71分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1.
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(1−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(54mg、74%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 3.75分、m/z = 380.2 (M + H])+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.75分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4−フェノキシピコリンアミド
方法B
(22mg、35%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.59分、m/z = 378.2 (M + H])+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.59分、ESI+ 実測値 [M+H] = 378.2.
5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(1H−イミダゾール−5−イル)ホルムアミド
ギ酸(32ml)中の3H−イミダゾール−4−イルアミン(7.9g、96.2mmol)の溶液を、密閉容器中、2時間、110℃で加熱した。反応生成量を室温に冷却して、真空下で濃縮乾固した。残留物をメタノール(3×60ml)で共蒸留して、N−(3H−イミダゾール−4−イル)−ホルムアミド(9.0g、84.18%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H).
工程2: N−メチル−1H−イミダゾール−5−アミン
氷冷条件で、テトラヒドロフラン(170mL)中のN−(3H−イミダゾール−4−イル)−ホルムアミド(4.5g、40.5mmol)の撹拌した溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2M溶液、61mL、121.6mmol)を、非常にゆっくりと加え、反応混合物を徐々に室温で放温して、6時間撹拌した。反応物を固体硫酸ナトリウムでクエンチして、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、粗N−メチル−1H−イミダゾール−5−アミン(3.17g、81%)を無色の液体として得て、次の工程にそのまま使用する。
工程3: 5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−1H−イミダゾール−5−イル)ペンタンアミド
0℃に冷却した無水ジクロロメタン(300mL)中のN−メチル−1H−イミダゾール−5−アミン(6.1g、62.1mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(32.8mL、188.4mmol)を加え、続けて、窒素下で5−クロロペンタノイル クロリド(19.5mL、150.7mmol)を滴下した。得られた混合物に4−ジメチルアミノピリジン(0.767mg、6.28mmol)を加えて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20〜25%酢酸エチル)により精製して、5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−1H−イミダゾール−5−イル)ペンタンアミド(17.5g、83%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 1.67分、m/z = 334.3 [M]+, 336.3 [M+2]+
工程4: 5−クロロ−N−(1H−イミダゾール−5−イル)ペンタンアミド
エタノール(105mL)中の5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−1H−イミダゾール−5−イル)ペンタンアミド(17.5g、52.4mmol)の撹拌した溶液に、水(52.5mL)中の水酸化ナトリウム(2.1g、52.4mmol)を加えて、混合物を室温で5分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水(200mL)で希釈して、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の45〜50%酢酸エチル)により精製して、5−クロロ−N−(1H−イミダゾール−5−イル)ペンタンアミド(8.8g、78%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.60 (br. s, 4H). LCMS保持時間 = 2.57分、m/z = 216.1 (M+H)+.
工程5: 1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン
無水アセトニトリル(350mL)中の5−クロロ−N−(1H−イミダゾール−5−イル)ペンタンアミド(8.8g、40.8mmol)の溶液に、炭酸セシウム(26.6g、81.6mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の45〜50%酢酸エチル)により精製して、1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン(5.6g、77%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 14.09 Hz), 3.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H),1.44-1.38 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.90分、m/z = 180.2 (M + H)+.
工程6: 3−ヨード−1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン
窒素下で塩/氷浴中、〜−10℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(65mL)中の1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン(0.730mg、4.1mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(6.5mL、24.4mmol)、続けて、ヨードトリメチルシラン(3.5mL、24.4mmol)を加えた。得られた溶液を塩/氷浴中、1.5時間撹拌して、その後、ヨウ素を加えた(3.1g、12.2mmol)。混合物を塩/氷浴中、あと2時間撹拌し続け、その後、反応混合物を水(100mL)で希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム(1×150mL)、水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、3−ヨード−1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン(1.15g、93%粗収率)を淡黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 6.42 - 6.39 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 14.6, 3.9 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31-2.26 (s, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H). LCMS保持時間 = 2.54分、m/z = 306.1 (M + H)+.
工程7: 3−アジド−1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の3−ヨード−1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン(1.1g、3.61mmoL粗生成物)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.94g、14.4mmol)を加えて、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(3×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の25〜30%酢酸エチル)により精製して、3−アジド−1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン(0.600g、76%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.33分、m/z = 221.3 (M + H)+.
工程8: 3−アミノ−1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン
メタノール(12mL)中の3−アジド−1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン(0.400mg、1.82mmol)の溶液に、アルゴン下、10%パラジウム担持炭素(0.200g)を加えた。反応混合物を水素下(バルーン圧)、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、3−アミノ−1−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−2(1H)−オン(0.27mg、77%)を淡黄色の液体として得て、次の工程にそのまま使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.661.47 (m, 3H). LCMS保持時間 = 3.64分、m/z = 195.1 (M + H)+.
工程9: 5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(19.6mg、25%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 0H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.46分、m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.46分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(44mg、56%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.55分、m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.55分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド
0℃に冷却した無水ジクロロメタン(300mL)中のN,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(6g、43.7mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(22.8mL、131.2mmol)を加え、続けて、窒素下で5−クロロペンタノイルクロリド(13.5mL、104.96mmol)を滴下した。得られた混合物に4−ジメチルアミノピリジン(0.534mg、4.37mmol)を加えて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド(1.3g、76%)を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:LCMS保持時間 = 1.79分、m/z = 374.1 (M)+, 376.1(M+2)+
工程2: 5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド
エタノール(115mL)中の5−クロロ−N−(1−(5−クロロペンタノイル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド(21.5g、粗生成物)の撹拌した溶液に、水(57.6mL)中の水酸化ナトリウム(2.29g、57.4mmol)を加えて、混合物を室温で5分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の45〜50%酢酸エチル)により精製して、5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド(4.2g、34%)を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (br. s, 2H), 1.87 (br.s, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 2H), 0.69 (br. s, 2H). LCMS保持時間 = 1.49分、m/z = 256 (M)+, 258 (M+2)+
工程3: 2−シクロプロピル−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン
無水アセトニトリル(200mL)中の5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルペンタンアミド(4.2g、19.47mmol)の溶液に、炭酸セシウム(12.69g、38.95mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の45〜50%酢酸エチル)により精製して、2−シクロプロピル−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(3.5g、82%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 10.04 Hz), 3.64 (t, J = 12.32 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.69 (t, J = 11.8 Hz), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 1H) 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63 (br. S, 2H). LCMS保持時間 = 1.39分、m/z = 220.0 (M + H)+.
工程4: 2−シクロプロピル−6−ヨード−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン
窒素下で塩/氷浴中、−10℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(65mL)中の2−シクロプロピル−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(2.5g、11.4mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(18.2mL、68.4mmol)、続けて、ヨードトリメチルシラン(9.7mL、68.4mmol)を加えた。得られた溶液を塩/氷浴中、1.5時間撹拌し、その後、ヨウ素を加えた(8.6g、34.2mmol)。混合物を塩/氷浴中、あと2時間撹拌し続け、その後、反応混合物をで水(100mL)希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム(1×150mL)、水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、2−シクロプロピル−6−ヨード−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(4g、粗収率)を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した。
工程4: 6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン.
N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の2−シクロプロピル−6−ヨード−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(4g、15.4mmoL粗生成物)の溶液に、アジ化ナトリウム(3g、65.0mmol)を加えて、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(3×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の25〜30%酢酸エチル)により精製して、6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(2g、2工程で66%)を黄色の固体として得た(0.606g、96%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.08 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.8, 11.5 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H). LCMS保持時間 = 1.51分、m/z = 261.1 (M + H)+.
工程5: 6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン
メタノール(50mL)中の6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(3g、11.5mmol)の溶液に、アルゴン下、10%パラジウム担持炭素(1.5g)を加えた。反応混合物を水素下(バルーン圧)、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−5(4H)−オン(2.2g、82%)を黄色の粘性液体として得て、次の工程にそのまま使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.00 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.2, 11.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H). LCMS保持時間 = 2.12分、m/z = 235.2 (M + H)+.
工程6: 1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(29mg、65%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 2H). LCMS保持時間 = 4.11分、m/z = 420.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.
5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゾシン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(8.4mg、19%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 0H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 2H). LCMS保持時間 = 3.97分、m/z = 420.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.
1−メチル−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
方法B
(50mg、71%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). LCMS保持時間 = 4.22分、m/z = 424.1 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1.
1−ベンジル−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(50mg、64%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). LCMS保持時間 = 3.71分、m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.71分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法Zに従って1H−インダゾール−3−アミンから調製した。
最終工程の収率:0.057g、70%:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.08分、m/z = 416.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
方法G2
5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 4−[2−(メチルアミノ)ベンゾイミダゾール−1−イル]ブタノアート
アセトニトリル(40mL)中のN−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン(1.36g、9.24mmol、1.00)の溶液に、炭酸セシウム(12g、37.0mmol、4当量)、続けて、メチル 4−ブロモブタノアート(1.40mL、2.01g、11.1mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、メチル 4−[2−(メチルアミノ)ベンゾイミダゾール−1−イル]ブタノアート(0.65g、28%)を橙色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.88分、ESI+ 実測値 [M+H] = 248.
工程2: 1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン
メタノール(3mL)中のメチル 4−[2−(メチルアミノ)ベンゾイミダゾール−1−イル]ブタノアート(0.650g、2.63mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.89mL、2.891mmol、1.100当量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に再懸濁して、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、7.89mmol、3当量)、続けて、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(1.71g、3.15mmol、1.2当量)を加えた。反応物を4時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し(50mL)、次に水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、生成物1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン(0.41g、72%)を黄色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.96分、ESI+ 実測値 [M+H] = 216.
工程3: 3−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン
塩/氷浴中、冷却したジクロロメタン(10mL)中の1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン(0.375g、1.74mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(1.58mL、10.45mmol、6当量)、続けて、ヨードトリメチルシラン(1.491mL、10.45mmol、6当量)を加えた。反応混合物を塩/氷浴中、1.5時間撹拌し、次にヨウ素(1.33g、5.23mmol、3当量)を加えて、混合物を冷却浴中、あと2時間撹拌した。次に、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(50mL)の添加によりクエンチした。層を分離し、水溶液をさらに2回ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、3−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン(0.445g、75%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.06分、ESI+ 実測値 [M+H] = 342.
工程4: 3−アジド−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の3−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン(0.45mg、1.30mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.101g、1.57mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、3−アジド−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン(0.315g、94%)を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.
工程5: 3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン
テトラヒドロフラン(5mL)中の3−アジド−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン(0.315g、1.23mmol、1当量)の溶液に、水(1mL)及びポリスチレン結合トリフェニルホスフィン樹脂(1.23g、〜3mmol/g荷重、3.69mmol、3当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間振とうし、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜15%メタノール)により精製して、3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン(0.197g、70%)を無色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 231.
工程6: 5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オン(0.028g、0.12mmol)の溶液に、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.037g、0.18mmol、1.5当量)、N,N−ジイソプロピルアミン(0.064mL、0.047g、0.36mmol、3当量)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.076mg、0.14mmol、1.15当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸イソプロピル(25mL)で希釈して、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取RP−HPLC(H2O中の5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製して、5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(0.014g、27%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.36 -7.19 (m, 7H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.97分、m/z = 416.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法Z及びG1に従って1H−インダゾール−3−アミンから調製した。最終工程の収率:0.033g、52%:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.26分、m/z = 416.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法G1に従って3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−2−オンから調製した。収率:0.011g、22%:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 14.6, 12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.08分、m/z = 416.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
方法G3
(S)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
工程1: 1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(0.029g、0.13mmol、1当量)の溶液に、1−ベンジルトリアゾール−4−カルボン酸(0.040g、0.20mmol、1.5当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.069mL、0.40mmol、3当量)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.082g、0.15mmol、1.15当量)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に酢酸イソプロピル(25mL)で希釈して、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取RP−HPLC(H2O中の5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製して、1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(0.030g、56%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.46分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.2
1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドをキラルSFC(Whelk O-1 column、40%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 定組成溶出)によりさらに精製して、任意に割り当てられたエナンチオマー(R)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(0.014g、26%)及び(S)−5−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(0.013g、24%)を白色の固体として得た:
第1に溶出するエナンチオマーについての分析データ(任意に割り当てられたR配置):SFC 保持時間 (Whelk O-1 column, 40% メタノール+0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法):0.773分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.15 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.09 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.58 (m, 2H) LCMS保持時間 = 4.46分、m/z = 406.2 (M+H)+.
第2に溶出するエナンチオマーについての分析データ(任意に割り当てられたS配置):SFC 保持時間: 0.960分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.18 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H). LCMS保持時間 = 4.42分、m/z = 406.2 (M+H)+.
方法G4
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: [5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヒドラジン
大きいマイクロ波バイアル中、エタノール(10mL)中の2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、5.5mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.25mL、22mmol、4当量)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、1時間、150℃に加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈して、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヒドラジン(0.95g、97%)を黄褐色の固体として得て、これを精製しないで次の工程に使用した。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 178.
工程2: エチル 2−オキソ−2−[2−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヒドラジノ]アセタート
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(25mL)中の[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヒドラジン(0.95mg、5.4mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.87mL、10.7mmol、2当量)、続けて、エチル 2−クロロ−2−オキソ−アセタート(0.66mL、5.9mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌しながら室温までゆっくりと放温した。混合物を真空下で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル 2−オキソ−2−[2−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヒドラジノ]アセタート(0.63g、42%)を橙色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値 [M+H] = 278.
工程3: エチル 6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート
塩化ホスホリル(6mL、64.6mmol、28.4当量)中のエチル 2−オキソ−2−[2−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヒドラジノ]アセタート(0.63g、2.27mmol)の懸濁液を、16時間、100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100% iPrOAc)により精製して、エチル 6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.266g、45%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.23分、ESI+ 実測値 [M+H] = 260.
工程4: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)に溶解したエチル 6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.266g、1.02mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.23mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に再懸濁し、それに[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(0.040g、0.18mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.092mL、0.067g、0.52mmol)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.114g、0.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド(0.035g、49%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 - 9.40 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.09分、m/z = 406.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.09分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
メタノール(2mL)中の(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド(0.046g、0.11mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(10wt%、0.024g、0.017mmol、0.15当量)を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、16時間室温で撹拌し、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド(0.034g、73%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.56分、m/z = 410.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.56分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1
方法G6
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(ペルフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1: エチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のエチル 6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(0.2g、0.88mmol)の溶液に、(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)(1,10−フェナントロリン−κN1,κN10)銅(0.384g、1.06mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を24時間、90℃に加熱し、次に酢酸イソプロピル(25mL)及び水(25mL)で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸イソプロピル(2×25mL)でさらに2回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(0.031g、11%)を微黄色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 311.
工程2: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(ペルフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキサミド
メタノール(1mL)に溶解したエチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−カルボキシラート(0.031g、0.10mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に再懸濁して、それに[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(0.025g、0.1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.057mL、0.33mmol)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.071g、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド(0.015g、30%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.81分、m/z = 457.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 457.1
方法G7
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(0.030g、0.13mmol)の溶液に、5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(0.036g、0.16mmol、1.2当量、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.046mL、0.26mmol、2当量)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.078g、0.14mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の20〜70%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(0.036mg、67%)を淡褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.43分、m/z = 405.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.43分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.1
方法G13
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(ペルフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: エチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のエチル 6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.100g、0.37mmol)の溶液に、(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)(1,10−フェナントロリン−κN1,κN10)銅(0.201g、0.56mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を24時間、90℃に加熱し、次に酢酸イソプロピル(25mL)及び水(25mL)で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸イソプロピル(2×25mL)でさらに2回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.055mg、0.18mmol、48%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.24分、ESI+ 実測値 [M+H] = 310
工程2: エチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(2mL)中のエチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.055g、0.18mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(10wt%、0.037g、0.027mmol、0.15当量)を加えた。反応混合物を16時間、室温、水素のバルーン下で撹拌した。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、エチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.055g、98%)を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 314
工程3: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(ペルフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド
メタノール(1mL)に溶解したエチル 6−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキシラート(0.055g、0.18mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.200mL)を加えた。反応混合物を1時間、室温で撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に再懸濁して、それに[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(0.030g、0.13mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.069mL、0.39mmol)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.086g、0.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(ペルフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボキサミド(0.049g、81%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.00分、m/z = 460.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.1
方法G8
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(ペルフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: メチル 5−ブロモ−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(10mL)中のメチル 5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(0.500g、1.95mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.544mL、3.93mmol、2当量)、2−メシチレンスルホニルクロリド(0.475g、2.15mmol、1.1当量),及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.024mg、0.20mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固して、メチル 5−ブロモ−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(0.855g、99%)を橙色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440
工程2: メチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
1−メチル−2−ピロリジノン中のメチル 5−ブロモ−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(0.855g、1.95mmol)の溶液に、(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)(1,10−フェナントロリン−κN1,κN10)銅(0.990g、2.73mmol、1.4当量)を加えた。反応混合物を24時間、80℃に加熱して、次に水(100mL)で希釈して、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(75mL)及びブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜25%酢酸イソプロピル)により精製して、メチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(0.020g、3%)を微黄色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.24分、ESI+ 実測値 [M+H] = 296
工程3: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(ペルフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
メタノール(1mL)に溶解したメチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(0.020g、0.07mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.135mL)を加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に再懸濁して、それに[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(0.030g、0.13mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.069mL、0.39mmol)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.086g、0.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌して、次に分取RP−HPLC(水中の20〜70%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(ペルフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(0.005g、17%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.87 (s, 1H), 8.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.43分、m/z = 456.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.43分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1
方法G9
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4’H,6’H−スピロ[シクロペンタン−1,5’−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール]−3’−カルボキサミド
工程1: エチル 2−(8−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イリデン)−2−ニトロ−アセタート
ジクロロメタン(50mL)中の8−アザスピロ[4.4]ノナン−7−オン(1.39g、10mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.15g、30mmol、3当量)及びトリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート(2.96g、20mmol、2当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に水(100mL)で希釈して、層を分離した。水溶液をジクロロメタン(2×75mL)でさらに2回抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をニトル酢酸エチル(4.45mL、40mmol、4当量)に再懸濁して、7時間、70℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸イソプロピル)により直接精製して、エチル 2−(8−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イリデン)−2−ニトロ−アセタート(1.09g、43%)を黄色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.25分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255
工程2: エチル スピロ[4,6−ジヒドロピロロ[1,2−c]トリアゾール−5,1’−シクロペンタン]−3−カルボキシラート
0℃に冷却した酢酸(13.4mL)中のエチル(2E)−2−(8−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イリデン)−2−ニトロ−アセタート(1.09g、4.29mmol)の溶液に、亜鉛末(1.68g、25.7mmol、6当量)を加えた。反応混合物を室温に温めて、1時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を0℃に冷却して、それにトリフルオロ酢酸(1.13mL、15.0mmol、3.5当量)、続けて、亜硝酸tert−ブチル(1.68mL、14.1mmol、3.3当量)を加えた。反応混合物を室温に温めて、2時間撹拌した。この後、水(13.4mL)を加えて、次に全混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜70%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル スピロ[4,6−ジヒドロピロロ[1,2−c]トリアゾール−5,1’−シクロペンタン]−3−カルボキシラート(0.410g、47%)を得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.18分、ESI+ 実測値 [M+H] = 236
工程3: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4’H,6’H−スピロ[シクロペンタン−1,5’−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール]−3’−カルボキサミド
メタノール(1mL)に溶解したエチル スピロ[4,6−ジヒドロピロロ[1,2−c]トリアゾール−5,1’−シクロペンタン]−3−カルボキシラート(0.105g、0.45mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.893mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に再懸濁して、それに[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(0.035g、0.15mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.100g、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(ペルフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(0.039g、66%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J =0.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 8H). LC-MS 保持時間 = 4.82分、m/z = 382.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.82分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.2
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4’H,6’H−スピロ[シクロペンタン−1,5’−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール]−3’−カルボキサミド
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4’H,6’H−スピロ[シクロペンタン−1,5’−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール]−3’−カルボキサミドを、方法G9に従って(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンから調製した。最終工程の収率:0.019g、30%:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H). LC-MS 保持時間 = 3.80分、m/z = 370.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.80分、ESI+ 実測値 [M+H] = 370.2
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール−3−カルボキサミド
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法G9に従って4−フェニル−2−ピロリジノンから調製した。最終工程の収率:0.048g、78%:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 11.6, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.4 Hz, 1H).LC-MS 保持時間 = 4.93分、m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.93分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4’H,6’H−スピロ[シクロペンタン−1,5’−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール]−3’−カルボキサミドを、方法G9に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H),
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール−3−カルボキサミド
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法G9に従って(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び4−フェニル−2−ピロリジノンから調製した。最終工程の収率:0.013g、19%:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H),
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.97分、m/z = 392.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2.
方法G10
(S)−1−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−クロロ−1−イソプロピル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
1−メチル−2−ピロリジノン(2mL)中の6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.417g、2.70mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.745g、5.40mmol、2当量)及び2−ヨードプロパン(0.540mL、5.4mmol、2当量)を加えた。反応混合物を3時間60℃で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、6−クロロ−1−イソプロピル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.240g、45%)を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197.
工程2: 1−イソプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
水(1.5mL)中のシアン化ナトリウム(0.071g、1.46mmol、1.2当量)の溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.025mL、0.24mmol、0.20000当量)、続けて、ジメチルスルホキシド(1.5mL)中の6−クロロ−1−イソプロピル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.240g、1.2205mmol、1当量)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に水(50mL)で希釈して、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、1−イソプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(0.036g、16%)を橙色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 188.
工程3: (S)−1−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
水(0.5mL)中の1−イソプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(0.036g、0.19mmol)の懸濁液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.577mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に再懸濁して、それに[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(0.035g、0.15mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.100g、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、(S)−1−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(0.028g、48%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 6H). LC-MS 保持時間 = 4.44分、m/z = 381.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.1
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドを、方法G11に従って5−フェニルモルホリン−3−オン及び[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウムから調製した。最終工程の収率:0.025g、39%:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 -7.16 (m, 8H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.57分、m/z = 420.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.57分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.1
方法G11
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1: 1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
1,2−ジメトキシエタン(8mL)中の5−フェニルピロリジン−2−オン(0.200g、1.24mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、0.099g、2.48mmol、2当量)を加えた。反応混合物を30分間、室温で撹拌して、次に0℃に冷却した。冷却した混合物に、1,2−ジメトキシエタン(5mL)中のO−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(0.610g、2.83mmol、2.3当量)の溶液を加えた。得られた混合物を室温に温めて、16時間撹拌した。反応物をメタノール(0.1mL)でクエンチして、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸イソプロピル中0〜7.5%メタノール)により精製して、1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(0.195g、89%)を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 177.
工程2: エチル 5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
トルエン(1.5mL)中の1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(0.150g、0.85mmol)の懸濁液に、酢酸(0.15mL、2.6mmol、3当量)、続けて、エチル 2−アミノ−2−チオキソアセタート(0.125g、0.94mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を90℃に加熱して、16時間撹拌した。混合物をシリカゲルに直接装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル 5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(0.024g、11%)を無色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.09分、ESI+ 実測値 [M+H] = 258.
工程3: N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(0.5mL)中のエチル 5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(0.024g、0.09mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.187mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に再懸濁して、それに(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(0.030g、0.17mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.087mL、0.50mmol)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(0.109g、0.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌して、次に分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(0.023g、34%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.73分、m/z = 392.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.73分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2
方法G12
(R)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(S)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(1:1)
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミドを、キラルSFC(Lux Cellulose-4 column、50%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 定組成溶出)によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー(R)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(0.006g、9%)及び(S)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(0.006g、9%)を白色の固体として得た:
第1に溶出するジアステレオマーについての分析データ(任意に割り当てられたR,S配置):SFC 保持時間 (Lux Cellulose-4 column, 50% メタノール+0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 1.14分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 -4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (td, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H). LCMS保持時間 = 3.76分、m/z = 392.2 (M+H)+.
第2に溶出するジアステレオマーについての分析データ(任意に割り当てられたS,S配置):SFC 保持時間: 1.84分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.76分、m/z = 392.2 (M+H)+.
方法C1
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(2,2,2 トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(9.2mL)中の6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1.0g、5.05mmol)の溶液を0℃に冷却して、水素化ナトリウム(油中60質量%、0.460g、11.5mmol)を加えた。5分後、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(3.0g、12.9mmol)を加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、次に室温に温めて、さらに18時間撹拌した。反応混合物を黄色のキャップで密閉し、60℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水及び酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜50%酢酸イソプロピル−ヘプタン)により精製して、6−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.925g、3.30mmol、65%収率)を与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.47 (q, J = 8.8 Hz, 2H). LRMS 保持時間 = 1.25分、m/z = 281 (M+H)+.
工程2: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(2,2,2 トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(3.1mg、0.0134mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.9mg、0.0134mmol)、6−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(75mg、0.268mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(77.2mg、0.402mmol)を、スクリューキャップバイアル(乾燥させない)に加えた。隔壁をバイアルにつけて、絶縁テープで固定した。次に、窒素を反応バイアルに通して15分間パージした。固体をトルエン(0.53mL)に溶解して、トリエチルアミン(0.110mL、0.803mmol)を加えた。反応フラスコを、一酸化炭素のためのバルーンで5分間パージした。一酸化炭素のバルーンを有するバイアルを、80℃加熱ブロックに入れて、16時間撹拌した。(注記:16時間加熱後、溶媒は残存しなかった)。粗残留物を酢酸イソプロピルに溶解して、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の0%〜60%酢酸イソプロピル)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド(102.6mg、0.242mmol、90%収率)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.75 - 5.60 (m, 2H), 4.93 (dt, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LRMS 保持時間 = 5.04分、m/z = 420.1 (M+H)+.
分取HPLC情報:
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル(B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 900 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 220 nm
方法C2
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−ブロモ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(9.2mL)中の水素化ナトリウム(油中60質量%、0.480g、12.0mmol)の懸濁液を0℃に冷却して、6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1.0g、5.05mmol)を加えた。5分後、3−ブロモテトラヒドロフラン(1.80g、11.9mmol)を加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、室温に温めて、さらに18時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム(油中60質量%、0.230g、5.75mmol)及び3−ブロモテトラヒドロフラン(0.90g、5.96mmol)を加えた。反応物を黄色のキャップで密閉して、60℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水及び酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の0%〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、6−ブロモ−1−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.579g、2.16mmol、43%収率)を与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.63 - 5.37 (m, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 2.65 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 1.03分、m/z = 269 (M+H)+.
工程2: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(2.6mg、0.0112mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(6.6mg、0.0112mmol)、6−ブロモ−1−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(60mg、0.224mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(64.5mg、0.336mmol)を、スクリューキャップバイアルに加えた(乾燥させない)。隔壁をバイアルにつけて、絶縁テープで固定した。次に、窒素を反応バイアルに通して15分間パージした。固体をトルエン(0.45mL)に溶解して、次にトリエチルアミン(0.095mL、0.671mmol)を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のためのバルーンで5分間パージした。一酸化炭素のバルーンを有するバイアルを、80℃加熱ブロックに入れて、17時間撹拌した。(注記:17時間加熱後、溶媒は残存しなかった)。粗残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の0%〜75%酢酸イソプロピル)により精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド(55mg、60%収率)を与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 4.49分、m/z = 408.2 (M+H)+.
分取HPLC情報:
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル(B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 900 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 230 nm
方法C3
1−ベンジル−N−((1S,4S,7R)−8,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−((1R,4S,7S)−8,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−6−ヒドロキシヘキサン酸
((ベンジルオキシ)カルボニル)−L−リジン(150g、535mmol)を水(1.5L)に溶解し、溶液を60℃に温め、4M NaOHでpH=9.5に調整して、二ナトリウム ペンタシアノ(ニトロソ)アイアンディウイド(irondiuide)(168g、642mmol)を激しく撹拌しながら10分でゆっくり加えた。反応混合物を60℃で撹拌して、12時間、4N NaOHでpH=9.5を維持した。反応混合物をセライトのベッドを通して濾過し、濾液を塩酸で慎重に酸性化してpH=1にし、次に酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−6−ヒドロキシヘキサン酸(260g、粗生成物)を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
工程2: ベンジル(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−6−ヒドロキシヘキサノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(1L)中の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−6−ヒドロキシヘキサン酸(130g、462mmol,)、炭酸セシウム(75g、231mmol)、ブロモメチルベンゼン(79.g、462mmol)の混合物、そして混合物を、窒素雰囲気下、10℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(5L)で希釈し、水相を酢酸エチル(3×1L)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、50:1〜0:1 石油エーテル中の酢酸エチル)により精製して、ベンジル(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−6−ヒドロキシヘキサノアート(222g、65%)を白色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する:HPLC保持時間 = 3.16 分
工程3: (S)−2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸
メタノール(1L)中の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−6−ヒドロキシヘキサノアート(222g、598mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で10%Pd/C(20g)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気して、水素で数回パージした。混合物を水素下(50psi)、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、(S)−2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸(85g、577mmol、97%収率)を白色の固体として与えて、さらに精製することなく次の工程に使用した:TLC (石油エーテル/酢酸エチル=2/1, Rf = 0.45)
工程4: (S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−ヒドロキシヘキサン酸
(S)−2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸(50g、340mmol)、エチル 1,3−ジオキソイソインドリン−2−カルボキシラート(74g、340mmol)の混合物に、水(500mL)中の炭酸ナトリウム(36g、340mmol)を加え、そして10℃で2時間撹拌した。反応混合物をpH=1に調整して、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を2−メトキシ−2−メチルプロパン(300mL)で洗浄し、乾燥させて、(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−ヒドロキシヘキサン酸(47g、50%)を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する:HPLC保持時間 = 1.83 分
工程5: (S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−ヒドロキシ−N−メチルヘキサンアミド
テトラヒドロフラン(320mL)中の(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−ヒドロキシヘキサン酸(32g、115mmol)、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン(33g、173mmol)、ベンゾトリアゾール−1−オール(16g、115mmol)及びメタンアミン(テトラヒドロフラン中2M溶液、144mL、287.5mmol)の混合物を脱気し、窒素パージして、反応混合物を窒素雰囲気下、10℃で2時間撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加えて、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、200:1、50:1 ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−ヒドロキシ−N−メチルヘキサンアミド(16.5g、49%収率)を得て、次の工程にそのまま使用した。
工程6: 2−((3S)−7−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソアゼパン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
ジメチルスルホキシド(84mL)中の(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−ヒドロキシ−N−メチルヘキサンアミド(13.8g、48mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でトリエチルアミン(24g、238mmol、33mL)及び三酸化硫黄ピリジン複合体(38g、238mmol)を加えて、混合物を10〜20℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、1N HClで処理して、次に酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、2−((3S)−7−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソアゼパン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(21.2g、粗生成物)をオフホワイトの油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10/1, Rf = 0.43)
工程7: (S)−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
トルエン(200mL)中の(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−ヒドロキシ−N−メチルヘキサンアミド(21.2g、73mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(839mg、4.4mmol)の溶液を、還流下、1.5時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、乾燥させて、(S)−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(4.6g、23%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 5.52, 3.01 Hz, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 9.03, 1.51 Hz, 1H), 5.35 - 5.45 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 10.79, 3.26 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.61 (s, 1H).
工程1: 2−((4S)−8,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
ジグリム(5.9mL)中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.42g、9.25mmol)の溶液を、ジグリム(10mL)中の2−[(3S)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−アゼピン−3−イル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.250g、0.925mmol)の還流溶液に、25分で滴下した。添加後、反応物を還流でさらに10分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の0%〜70%酢酸イソプロピル)により精製して、2−[(4S)−8,8−ジフルオロ−6−メチル−5−オキソ−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.270g、0.843mmol、91%収率)を分離できないジアステレオマーの〜6.8:1混合物として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (主異性体) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 1.29分、m/z = 321 (M+H)+.
工程2: 1−ベンジル−N−((1S,4S,7R)−8,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び
1−ベンジル−N−((1R,4S,7S)−8,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
ヒドラジン(0.087mL、2.72mmol)を、エタノール(9.1mL)中の2−[(4S)−8,8−ジフルオロ−6−メチル−5−オキソ−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル]イソインドリン−1,3−ジオン及び(〜6.8:1 dr、0.290g、0.905mmol)の溶液に加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応物を、エタノールを用いるセライトのショートプラグに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、(4S)−4−アミノ−8,8−ジフルオロ−6−メチル−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−5−オン(88.9mg、0.467mmol、51.6%収率)を得た。粗残留物を精製することなく次の工程に使用した。
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル(B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 800 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 210 nm
及び、1−ベンジル−N−((1R,4S,7S)−8,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(任意に割り当てられた)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 3.90分、m/z = 376.1 (M+H)+.
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um、110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル (B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 800 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 210 nm
方法C3及びC4
エチル (1S,4S,7S,8R)−4−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド)−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート及びエチル (1R,4S,7R,8S)−4−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド)−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート
工程1: エチル (4S)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート
ジクロロメタン(3mL)中のジアゾ酢酸エチル(トルエン中15質量%、1.3mL、1.5mmol)の溶液を、ジクロロメタン(5.2mL)中の2−[(3S)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−アゼピン−3−イル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.20g、0.74mmol)及び酢酸ロジウム(II)(6.9mg、0.030mmol)の溶液に4時間にわたり滴下した。その後、反応物をさらに12時間撹拌した。次に、反応物を酢酸イソプロピルを用いるセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の0%〜70%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル(4S)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−メチル−5−オキソ−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート(0.145g、0.407mmol、55%収率)を与えた。LRMS 保持時間 = 1.28分、m/z = 357 (M+H)+.
工程2: エチル (1S,4S,7S,8R)−4−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド)−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート及びエチル (1R,4S,7R,8S)−4−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド)−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート
ヒドラジン(0.040mL、1.18mmol)を、エタノール(3.9mL)中のエチル(4S)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−メチル−5−オキソ−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート(0.140g、0.393mmol)の溶液に加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応物をセライトのショートプラグを通してエタノールを用いて濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく次の工程に付した。
Column: Es Industries Pyridyl Amide(150×30 mm)
移動相: 二酸化炭素(A) / メタノール w/ 0.1% 水酸化アンモニウム (B)
溶出プログラム
勾配: Bの5〜60%
圧力: 2500 psi
流速: 100 mL/分
カラム温度: 40℃
波長: 254 nm
エチル(1R,4S,7R,8S)−4−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド)−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS 保持時間 = 4.22分、m/z = 412.2 (M+H)+.
Column: Es Industries Pyridyl Amide(150×30 mm)
移動相: 二酸化炭素(A) / メタノール w/ 0.1% 水酸化アンモニウム (B)
溶出プログラム
勾配: Bの5〜60%
圧力: 2500 psi
流速: 100 mL/分
カラム温度: 40℃
波長: 254 nm
方法X1
5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−アミン
トルエン(23mL)中の2−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(1.71g、13.2mmol)の溶液にヒドラジン(0.485mL、14.5mmol)を加えて、反応物を85℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した:LCMS保持時間 = 0.80分; m/z = 138 (M + H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程2: N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)ホルムアミド
3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(1.10g、7.7mmol)及びギ酸(4.7mL、120mmol)を共に混合して、反応物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜15%メタノール)により精製して、N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)ホルムアミド(1.143g、90%収率)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.85 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 11.0 Hz, 0.55H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 0.35H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (td, J = 6.0, 1.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 互換異性体をNMRで確認した; LCMS保持時間 = 1.43分; m/z = 166 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程3: N−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(120mL)中のN−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ホルムアミド(2.08g、12.6mmol)の溶液に、0℃でテトラヒドロフラン(20.0mL、40.0mmol)中の水素化アルミニウムリチウム(2mol/L)を加えて、反応物を25℃で6時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えて、混合物を18時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルを使用して固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固して、N−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン(2.03g、106%収率)を無色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.64 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.30分; m/z = 152 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程4: 4−クロロ−N−(1−(4−クロロブタノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N−メチルブタンアミド
ジクロロメタン(53mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.84mL)中のN−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン(2.03g、13.4mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(163.7mg、1.340mmol)の溶液に0℃で4−クロロブチリル クロリド(3.462mL、30.82mmol)を加えて、反応物を0℃で30分間、次に25℃で8時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜40%酢酸エチル)により精製して、4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(3.44g、71%収率)を油状物として得た:LCMS保持時間 = 3.11分; m/z = 360 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程5: 4−クロロ−N−メチル−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド
エタノール(17mL)中の4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(3.44g、9.55mmol)の溶液に、水(9.5mL、9.55mmol,)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えて、反応物を25℃で5分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 2.10分; m/z = 256 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程6: 1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(49mL)中の4−クロロ−N−メチル−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド(2.81g、11.0mmol)の溶液に炭酸セシウム(5.37g、16.5mmol)を加えて、反応物を65℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(2.03g、63%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 - 4.04 (m, 2H), 2.73 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.78分; m/z = 220 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程7: 3−ヨード−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2(3H)−オン
ジクロロメタン(29mL)中の1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(1.00g、3.42mmol)の溶液に、−10℃(1/1 塩/氷浴)でN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(3.09mL、20.5mmol)を、続けて、新鮮なヨードトリメチルシラン(2.93mL、20.5mmol)を加えて、反応物を塩/氷浴(−10〜−15℃で)中、1.5時間撹拌した。ヨウ素(2.60g、10.3mmol)を加えて、反応物を塩/氷浴(−10〜−15℃で)中、2時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び亜硫酸ナトリウムで希釈して、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜70%酢酸エチル)により精製して、3−ヨード−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(0.87g、74%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.56 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 4H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.25分; m/z = 346 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程8: 3−アジド−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中の3−ヨード−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(880mg、2.55mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(222mg、3.3142mmol)を加えて、反応物を25℃で4時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 2.10分; m/z = 261 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程9: 3−アミノ−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2(3H)−オン
テトラヒドロフラン(5.3mL)及び水(1.2mL)中の3−アジド−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(330mg、1.27mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン、重合体結合(7.61mmol)を加えて、反応物を25℃で18時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.39分; m/z = 235 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程10: 5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びアセトニトリル(0.25mL)中の5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(32mg、0.16mmol)の溶液に、0℃で、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(62mg、0.16mmol)を加えて、反応物を0℃で20分間撹拌した。3−アミノ−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(25mg、0.11mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(11mg、25%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.35 - 4.08 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.15分; m/z = 420.2 (M+H)+.
方法X2
1−ベンジル−N−(2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−[5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド
トルエン(9.40mL)中の5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(1.01g、6.35mmol)の溶液にギ酸(3.8mL)を加えて、反応物を110℃で3時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、N−[5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(420mg、35%収率)を淡褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.47 (s, 0.70H), 10.10 (s, 0.30H), 8.62 (d, J = 11.0 Hz, 0.30H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 0.80H), 6.39 (s, 0.70H), 5.90 (d, J = 1.9 Hz, 0.30H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H); 互換異性体をNMRで確認した; LCMS保持時間 = 1.18分; m/z = 188 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程2: 5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(37mL)中のN−[5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(787mg、4.2mmol)の溶液に、0℃で、テトラヒドロフラン(6.38mL、12.6mmol)中の水素化アルミニウムリチウム(2mol/L)を加えて、反応物を25℃で6時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えて、混合物を18時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過して、酢酸エチルを使用して固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固して、5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(950mg)を無色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.06分; m/z = 174 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程3: 4−クロロ−N−(1−(4−クロロブタノイル)−5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルブタンアミド
ジクロロメタン(19mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、12mmol)中の5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(810mg、4.7mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(57mg、0.47mmol)の溶液に、0℃で、4−クロロブチリル クロリド(1.2mL、10mmol)を加えて、反応物を0〜25℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−クロロ−N−(1−(4−クロロブタノイル)−5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルブタンアミド(332mg、56%収率)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (s, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.87 (m, 6H), CH3は、おそらく3.30 ppmでHDOピークと重なり合って、NMRで見られなかった; LCMS保持時間 = 3.07分; m/z = 382 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程4: 4−クロロ−N−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルブタンアミド
エタノール(1.4mL)中の4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(332mg、0.87mmol)の溶液に、水(0.87mL)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えて、反応物を25℃で5分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 2.03分; m/z = 278 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程5: 2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(3.9mL)中の4−クロロ−N−[5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(240mg、0.86mmol)の溶液に炭酸セシウム(422mg、1.30mmol)を加えて、反応物を65℃で18時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液(10%水溶液)で希釈して、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜75%酢酸エチル)により精製して、2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(118mg、56%収率)を無色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 - 6.13 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (td, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.70分; m/z = 242 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程6: 2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
塩/氷浴中、−10℃に冷却したジクロロメタン(4.0mL)中の2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(118mg、0.49mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.44mL、2.9mmol)、続けて、ヨードトリメチルシラン(0.42mL、2.9mmol)を加えて、反応物を10℃で1.5時間撹拌した。ヨウ素(372mg、1.47mmol)を加え、反応物を2時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び亜硫酸ナトリウム溶液で希釈して、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜70%酢酸エチル)により精製して、2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(53mg、29%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.95 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.2, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); LCMS保持時間= 2.15分; m/z = 368 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程7: 6−アジド−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(0.20mL)中の2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(53mg、0.14mmol)の溶液にアジ化ナトリウム(11.6mg、0.17mmol)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。粗混合物をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 2.06分; m/z = 283 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程8: 6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
テトラヒドロフラン(0.5mL)及び水(0.15mL)中の6−アジド−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(41mg、0.14mmol)の溶液に重合体結合トリフェニルホスフィン(0.87mmol)を加えて、反応物を25℃で18時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.19分; m/z = 257 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程9: 1−ベンジル−N−[2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(62mg、0.29mmol)の溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(112mg、0.29mmol)を0℃で加え、反応物を0℃で20分間撹拌した。6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(37mg、0.14mmol、37mg)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、1−ベンジル−N−[2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(36.5mg、57%)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H); LCMS保持時間 = 4.36分; m/z = 442.2 (M+H)+.
方法X3
工程1: 1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(75mg、0.35mmol)の溶液に、0℃で、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(136mg、0.35mmol)を加えて、反応物を0℃で20分間撹拌した。3−アミノ−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(41mg、0.17mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(42mg、57%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.41 - 4.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.55分; m/z = 420.2 (M+H)+.
工程1: 1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(75mg、0.35mmol)の溶液に、0℃で、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(136mg、0.35mmol)を加えて、反応物を0℃で20分間撹拌した。3−アミノ−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(41mg、0.17mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、54%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.35分; m/z = 420.2 (M+H)+.
方法X3
工程1: (5S)−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の(S)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(61mg、0.26mmol)の溶液に、0℃で1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(136mg、0.35mmol)を加えて、反応物を0℃で20分間撹拌した。3−アミノ−1−メチル−4,5,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−2−オン(41mg、0.17mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、(5S)−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピノ[1,2−b]インダゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(28.3mg、34%収率)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H); LCMS保持時間 = 4.84分; m/z = 451.2 (M+H)+.
方法X4
工程1: 5−エトキシ−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の5−エトキシ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(40mg、0.19mmol)の溶液に、0℃で、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(76mg、0.19mmol)を加えて、反応物を0℃で20分間撹拌した。(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(25mg、0.13mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物をRP−HPLCにより精製して、5−エトキシ−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(11.5mg、23%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (bs, 1H), 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS保持時間 = 4.80分; m/z = 382.1 (M+H)+.
工程1: 5−イソプロペニル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)(129mg、0.19mmol)、5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(301mg、1.9mmol)及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(471mg、2.66mmol)を、アセトニトリル(6.0mL)及び水(2.9mL、5.7mmol)中の炭酸ナトリウム(2mol/L)に混合して、反応物を110℃で2時間マイクロ波にあてた。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液(水中の5%)で希釈し、pH9にして、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、5−イソプロペニル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(274mg、58%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H); LCMS保持時間 = 1.44分; m/z = 160 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程2: 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
酢酸エチル(4.0mL)及びメタノール(1.0mL)中の5−イソプロペニル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(201mg、0.82mmol)の溶液にパラジウム担持活性炭素(10%wt)(86mg)を加えて、反応物を、H2バルーンを用いて65℃で4時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗残留物(244mg)をさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.15 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.18分; m/z = 162 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程3: 3−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(4.85mL)中の5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(219mg、0.96mmol)の溶液に、水酸化カリウム(162mg、2.9mmol)、続けて、ヨウ素(441mg、1.74mmol)を加えて、反応物を50℃で1時間、次に25℃で1時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層の色が変化しなくなるまで、亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜40%酢酸エチル)により精製して、3−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(192mg、69%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.22分; m/z = 288 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程4: メチル 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート
3−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(110mg、0.38mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(44mg、0.076mmol)及び酢酸パラジウム(II)(8.6mg、0.038mmol)を、トリエチルアミン(0.80mL、5.75mmol)、メタノール(1.6mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)に混合して、黄色の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下、室温で10分間、次に60℃で2日間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート(96mg、114%収率)をオフホワイトの粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.13分; m/z = 220 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程5: 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(2.0mL)、水(1.0mL)及びメタノール(1.0mL)中のメチル 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート(83mg、0.38mmol)の溶液に水酸化ナトリウム(150mg、3.8mmol)を加えて、反応物を40℃で4時間撹拌した。塩酸溶液(1.0M)を加えて、最終pHを3にした。溶液を真空下で濃縮乾固して、粗残留物をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.37分; m/z = 206 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程6: 5−イソプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(40mg、0.19mmol)の溶液に、0℃で、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(91mg、0.23412mmol)を加えて、反応物を0℃で20分間撹拌した。(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(25mg、0.13mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、5−イソプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(43.2mg、87%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (bs, 1H), 9.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.04 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 4.92分; m/z = 380.2 (M+H)+.
方法X6
1−ベンジル−N−(1−メチル−9,9−ジオキシド−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン
トルエン(11.5mL)中の4−シアノ−3−テトラヒドロチオフェノン(1.01g、7.78mmol)の溶液にヒドラジン(0.33mL、9.7mmol)を加えて、反応物を90℃で10時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.29分; m/z = 170 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程2: N−(4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン(442mg、2.98mmol)及びギ酸(1.3mL)を共に混合して、反応物を110℃で3時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチル(300mL)及び水(30mL)で希釈し、水酸化ナトリウム溶液(水溶液、50%w/w)を0℃で滴下して、水層のpHを7に変化させた。2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した(50mL×2)。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物(2.68g 黄色の固体)をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.39分; m/z = 170 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程3: N−メチル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(201mL)中のN−(4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(2.68g、15.8mmol)の溶液に、0℃で、テトラヒドロフラン(23.8mL、47.5mmol)中の水素化アルミニウムリチウム(2mol/L)を加え、反応物を25℃で2.5時間撹拌して、褐色の溶液が得られた。硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルを使用して、セライト固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固し、粗残留物(3.43g)をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.58分; m/z = 156 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程4: 4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−4,6−ジヒドロチエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド
ジクロロメタン(88mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.71mL、44.2mmol)中のN−メチル−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン(3.43g、22.1mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(270mg、2.21mmol)の溶液に、4−クロロブチリル クロリド(4.47mL、39.8mmol)を0℃で加えて、反応物を0℃で30分間、次に25℃で2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(350mL)で希釈して、水により洗浄した(最終pH〜7)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−4,6−ジヒドロチエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(3.785g、47%収率)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 3.46分; m/z = 364 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程5: 4−クロロ−N−(4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−メチル−ブタンアミド
エタノール(16mL)中の4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−4,6−ジヒドロチエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(3.78g、10.4mmol)の溶液に、水(10mL、10mmol)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えて、反応物を0℃で15分間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質(3.40g 白色の固体)をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.87分; m/z = 260 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程6: 1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(47mL)中の4−クロロ−N−(4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−メチル−ブタンアミド(2.70g、10.4mmol)の溶液に炭酸セシウム(4.41g、13.5mmol)を加えて、反応物を60℃で1.5時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸でpH8に希釈して、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより2回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(1.91g、62%収率)を僅かに黄色の油状物として得て、これはスクラッチ又は結晶種の添加により結晶化させた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 4H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.66分; m/z = 224 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程7: 3−ヨード−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
ジクロロメタン(28mL)中の1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(1001mg、3.3621mmol、純度75%wt)の溶液に、−20℃(アセトン−ドライアイス浴)でN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(4.05mL、27mmol)を、続けて、ヨードトリメチルシラン(3.84mL、27mmol)を加えて、反応物をアセトン−ドライアイス浴(−20〜−15℃)中、3時間撹拌した。ヨウ素(3.41g、13.5mmol)を加えて、反応物をアセトン−ドライアイス浴(−15〜−10℃で)中、2時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びチオ硫酸ナトリウム溶液(10%水溶液、10mL)で希釈して、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、3−ヨード−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(0.80g、68%収率)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.65 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.97分; m/z = 350 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程8: 3−アジド−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(3.50mL)中の3−ヨード−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(310mg、0.89mmol)の溶液にアジ化ナトリウム(89mg、1.33mmol)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、酢酸エチル及び水で希釈した(pH〜8)。2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより2回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質(436mg)をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.07分; m/z = 265 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程9: 3−アジド−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン 9,9−ジオキシド
酢酸(0.081mL、1.41mmol)及びジクロロメタン(11mL)中の3−アジド−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(355mg、1.34mmol)の溶液に、0℃で、3−クロロペルオキシ安息香酸(722mg、3.22mmol)を加えて、反応物を0℃で1時間撹拌した。第二の部分の3−クロロペルオキシ安息香酸(96mg、0.43mmol)を加えて、反応物を25℃で30分間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜60%酢酸エチル)により精製して、3−アジド−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン 9,9−ジオキシド(360mg、90%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 5H), 3.91 (dd, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (dddd, J = 13.5, 10.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 5H), 4.13 (dd, J = 11.3, 7.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.17 (dddd, J = 13.2, 11.4, 6.1, 1.7 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.52分; m/z = 297 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程10: 3−アミノ−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン 9,9−ジオキシド
テトラヒドロフラン(6.9mL)及び水(0.93mL)中の3−アジド−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン 9,9−ジオキシド(291mg、0.84mmol)の懸濁液に重合体結合トリフェニルホスフィン(5.1mmol)を加えて、反応物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、セライト固体をジクロロメタン中のメタノールの溶液(10%v/v)により2回すすいだ。溶液を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗物質(284mg)をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 0.52分; m/z = 271 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で).
工程11: 1−ベンジル−N−(1−メチル−9,9−ジオキシド−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.055mL、0.32mmol)中の1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(68mg、0.32mmol)の懸濁液に、0℃で1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(123mg、0.32mmol)を加え、反応物を0℃で20分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。3−アミノ−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン 9,9−ジオキシド(57mg、0.21mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、1−ベンジル−N−(1−メチル−9,9−ジオキシド−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(61mg、63%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.47分; m/z = 456.1 (M+H)+.
5−ベンジル−N−(1−メチル−9,9−ジオキシド−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(65mg、0.32mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.052mL、0.32mmol)の懸濁液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(123mg、0.32mmol)を0℃で加え、反応物を0℃で20分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。3−アミノ−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン 9,9−ジオキシド(57mg、0.21mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCにより精製して、5−ベンジル−N−(1−メチル−9,9−ジオキシド−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(8mg、8.3%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.42分; m/z = 456.1 (M+H)+.
方法X7
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 3−アミノ−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
テトラヒドロフラン(3.0mL)及び水(1.0mL)中の3−アジド−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(235mg、0.89mmol)の溶液に重合体結合トリフェニルホスフィン、(5.4mmol)を加えて、反応物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、セライト固体をジクロロメタン中のメタノールの溶液(10%v/v、3mL)により2回すすいだ。有機溶液を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗物質(285mg)をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 1.3分; m/z = 239 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程2: 1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(71mg、0.33mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.050mL、0.29mmol)の懸濁液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(129mg、0.33mmol)を0℃で加え、反応物を0℃で20分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。3−アミノ−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(53mg、0.22mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(75mg、80%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.99分; m/z = 424.1 (M+H)+.
工程1: 5−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(16mL)中の5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(501mg、3.16mmol)の溶液に、水酸化カリウム(532mg、9.49mmol)、続けて、0℃でヨウ素(1.45g、5.70mmol)を加えて、反応物を0℃で30分間、次に25℃で30分間、最終的に50℃で1時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層の色が変化しなくなるまで、亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、5−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(770mg、87%収率)を得て、さらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.92分; m/z = 280 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程2: メチル 5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート
5−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(250mg、0.85mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(49mg、0.085mmol,)及び酢酸パラジウム(II)(9.5mg、0.042mmol)を、トリエチルアミン(2.6mL)、メタノール(2.6mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)に混合して、黄色の溶液を一酸化炭素の雰囲気下、室温で10分間、次に70℃で2日間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート(0.12g、67%収率)をオフホワイトの粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LCMS保持時間 = 1.48分; m/z = 212 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程3: 5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(1.0mL)及びメタノール(0.25mL)中のメチル 5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート(30.0mg、0.142mmol)の溶液に、水(0.25mL)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を加えて、反応物を25℃で8時間撹拌した。塩酸溶液(1.0M、0.60mL)を加えて、pH〜6を有する澄明な溶液が得られた。溶液を真空下で濃縮乾固して、粗物質をさらに精製することなく使用した:LCMS保持時間 = 0.91分; m/z = 198 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程4: 5−クロロ−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(35mg、0.18mmol)の溶液に、0℃で、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(70mg、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.042mL)を加えて、反応物を0℃で20分間撹拌した。(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(23mg、0.12mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、5−クロロ−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(12mg、27%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H); LCMS保持時間 = 4.37分; m/z = 372.1 (M+H)+.
工程1: 5−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
プロピオニトリル(0.51mL)中の5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(81mg、0.51mmol)の懸濁液にブロモトリメチルシラン(0.135mL、1.0mmol)を加えて、反応物を100℃で16時間撹拌した。ブロモトリメチルシラン(0.14mL、1.0mmol)の第二の部分を加えて、懸濁液を110℃で6時間撹拌した。粗混合物を氷−水でクエンチした。炭酸ナトリウムを加えて、pHを9に変化させた。水層を酢酸エチル中のメタノールの溶液(10%v/v)により2回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質(189mg ベージュ色の固体)をさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.63分; m/z = 198 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程2: 5−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
テトラヒドロフラン(1.5mL)中の5−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(77mg、0.37mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.3mg、0.037mmol)及びS−Phos(31mg、0.074mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(4mL、2.2mmol)中のシクロプロピル臭化亜鉛(0.5mol/L)を加えて、反応物を110℃で18時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液(10%水溶液)で希釈してpH9にし、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、5−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(33mg、56%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.06分; m/z = 160 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程3: 5−シクロプロピル−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(9.26mL)中の5−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(290mg、1.82mmol)の溶液に、水酸化カリウム(307mg、5.52mmol)、続けて、25℃でヨウ素(832mg、3.3mmol)を加えて、反応物を50℃で1時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層の色が変化しなくなるまで、硫化ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、5−シクロプロピル−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(122mg、23%収率)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H); 保持時間 = 1.22分; m/z = 286 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程4: 5−シクロプロピル−3−ヨード−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン及び5−シクロプロピル−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
ジクロロメタン(2.0mL)中の5−シクロプロピル−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(67mg、0.23mmol)の懸濁液に、4−メチルベンゼンスルホンアミド水和物(4.45mg、0.023mmol)、続けて、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(59mg、0.70mmol)を加え、反応物を25℃で18時間撹拌して、無色の溶液が得られた。さらに3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(59mg、0.705mmol)を加えて、反応溶液を40℃で3.5時間保持する。溶液を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜30%ジクロロメタン)により精製して、5−シクロプロピル−3−ヨード−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(31mg、36%収率)及び5−シクロプロピル−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(15mg、18%収率)を得た:
一方の異性体についての分析データ:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.47分; m/z = 370 (M+H)+.
他方の異性体についての分析データ:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.40 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.62分; m/z = 370 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
注記:下記工程5及び6に続いて、両異性体は、5−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(すなわち、最終生成物)を得た。
工程5: 5−シクロプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
5−シクロプロピル−3−ヨード−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(31mg、0.084mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン塩酸塩(29mg、0.13mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.3mg、0.013mmol)及び酢酸パラジウム(II)(1.9mg、0.0084mmol)をトリエチルアミン(0.076mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.10mL)及びトルエン(5mL)に混合し、黄色の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下、室温で10分間、そして次に80℃で18時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜40%酢酸エチル)により精製して、5−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(20mg、52%収率)を淡褐色の固体として得た:LCMS保持時間 = 3.30分; m/z = 462 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.05% ギ酸5分で)
工程6: 5−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
メタノール(0.26mL)及びジクロロメタン(0.50mL)中の5−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(20mg、0.043mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(0.12mL、0.48mmol)中の塩酸塩(4mol/L)を加えて、反応物を25℃で1時間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL)を加えた。粗混合物を真空下で濃縮乾固した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、5−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(13.2mg、81%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H, CHN), 4.64 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H, Ar-CH), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H); LCMS保持時間 = 4.73分; m/z = 378.2 (M+H)+.
5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(113mg、0.556mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0776mL、0.44mmol)の溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(216mg、0.56mmol,)を0℃で加え、反応物を0℃で20分間撹拌して、褐色の溶液が得られた。3−アミノ−1−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(53mg、0.22mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した。粗物質をRP−HPLCにより精製して、5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(54mg、57%収率)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.87分; m/z = 424.1 (M+H)+.
WX法ZZZ
(S)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び
(R)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを、SFC分離を受けて、(S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンとしてピーク1、及び(R)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンとしてピーク2を得た。
SFC条件: カラム: Chiralpak OD 250×30mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2 B: エタノール(0.05% NH4OH) アイソクラチック: 6分でBの20% 流速: 50 mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 3.11分) (ピーク2: 3.53分).
工程2: (S)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(200mg、0.91mmol)、1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.19g、0.91mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(180mg、1.36mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(260mg、1.36mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中の0.1% HCl)により精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(120mg、32%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H). LCMS保持時間 = 0.98分; m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.98分、ESI+ 実測値 [M+H] =406.2.
7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド)
工程1: メチル 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセタート
テトラヒドロフラン(20mL)中の1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(2.2g、11.5mmol)、4−ブロモピリジン−オキシド(1.0g、5.7mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2g、17.2mmol)及びブロモ[トリ(1−ピロリジニル)]ホスホニウム へキサフルオロホスファート(3.0g、6.3mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌して、次に酢酸エチル(30mL)で希釈した。得られた混合物を水(3×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、メチル 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセタート(1.0g、75%)を得た:LCMS保持時間 = 0.52分; m/z = 232.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.520分、ESI+ 実測値 [M+H] = 232.0.
工程2: (E)−メチル 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセタート
酢酸(60mL)中のメチル 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセタート(4.0g、17.4mmol)の溶液に、0℃で、水(30mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.2g、17.4mmol)を加えた。添加後、混合物を25℃で40分間撹拌した。水(30mL)を加えて、混合物をさらに1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜20%メタノール)により精製して、(E)−メチル 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセタート(3.6g、80%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 0.65分; m/z = 261.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.651分、ESI+ 実測値 [M+H] = 261.0
工程3: メチル 2−アミノ−2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセタート
メタノール(56mL)及び水(36mL)中の亜鉛(1.8g、27.8mmol)及び(E)−メチル 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセタート(3.6g、13.9mmol)の混合物に、ギ酸(36mL、961.9mmol)を、0℃で30分でゆっくり加えた。添加後、混合物を25℃で5時間撹拌して、次に酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水(3×30mL)で洗浄した。合わせた水層を減圧下で濃縮して、粗メチル 2−アミノ−2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセタート(3.0g、88%)を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程4: メチル 7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
メチル 2−アミノ−2−(4−ブロモ−2−ピリジル)アセタート(500mg、2.0mmol)及びオルトギ酸トリエチル(2mL、2.0mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、150℃で10分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、メチル 7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(210mg、40%)を褐色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 0.65分; m/z = 257.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.654分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.0
工程5: メチル 7−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(5mL)中のメチル 7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(210mg、0.8mmol)、炭酸カリウム(227mg、1.7mmol)及びトリメチルボロキシン(310mg、2.5mmol)の混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg、0.04mmol)で処理した。得られた混合物を、窒素下で4時間、120℃に加熱した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、メチル 7−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(110mg、70%)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6: メチル 7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
メタノール(10mL)中のメチル 7−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(90mg、0.47mmol)及び10%パラジウム担持炭素(50mg、0.05mmol)の混合物を、25℃で18時間水素化した(50psi)。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(ジクロロメタン中の7%メタノール)により精製して、メチル 7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(50mg、54%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 1.24分; m/z = 195.1 (M+H)+.
LCMS (10〜80% アセトニトリル 水中の+0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.239分、ESI+ 実測値 [M+H] = 195.1
工程7: 7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボン酸
テトラヒドロフラン(2mL)及び水(2mL)中のメチル 7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート(18mg、0.09mmol)の溶液に水酸化リチウム(11mg、0.46mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、塩酸(1.0M)の添加によりpH=4に調整して、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)及び酢酸エチル(1×30mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボン酸(15mg、90%)を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程8: 7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボン酸(22mg、0.12mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(23mg、0.12mmol)の溶液に、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(76mg、0.15mmol)を加えた。得られた混合物を12時間25℃で撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(水中の27〜57%メタノール及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキサミド(6.6mg、15%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 4.97 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 3H). LCMS保持時間 = 0.74分; m/z = 355.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.740分、ESI+ 実測値 [M+H] = 355.0.
WX法PP
(S)−1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジルトリアゾール−4−カルボン酸(20mg、0.10mmol)、(S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(15mg、0.08mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(22mg、0.11mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(19mg、0.11mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中の0.05%重炭酸アンモニウム)により精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(12.1mg、39%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.909分; m/z = 380.4 (M+H)+.
LCMS (10〜80% アセトニトリル 水中の+0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.909分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.4.
WX法D
6−イソプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: 6−(プロパ−1−エン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン
テトラヒドロフラン(20mL)及び水(2mL)中の6−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン(500mg、2.5mmol)、カリウム イソプロピル トリフルオロボラート(750mg、5.0mmol)、炭酸セシウム(1.654g、5.0mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(185mg、0.1mmol)の混合物を、窒素下で3時間、80℃で加熱した。冷却後、混合物を水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(ジクロロメタン中の10%メタノール)で精製して、6−(プロパ−1−エン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン(300mg、74%)を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 0.26分; m/z = 158.8 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.26分、ESI+ 実測値 [M+H] =158.8
工程2: 6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
メタノール(30mL)中の6−(プロパ−1−エン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン(300mg、1.9mmol)及び10%パラジウム担持炭素(202mg、0.2mmol)の混合物を、20℃で72時間水素化した(50psi)。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(ジクロロメタン中の10%メタノール)により精製して、6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(150mg、48%)を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: エチル 6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(5mL)中の6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(300mg、1.8mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(2.5M、1.1mL、2.7mmol)を加えた。−78℃で撹拌を1時間続けて、次にクロロギ酸エチル(1300mg、12.3mmol)を滴下した。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、100%ジクロロメタン)により精製して、エチル 6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、23%)を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4: 6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、0.45mmol)及び水酸化カリウム(252mg、4.5mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)で希釈して、塩酸(2.0M)の添加によりpH=4に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(80mg、85%)を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5: 6−イソプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(40mg、0.2mmol)、6−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(43mg、0.2mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(42mg、0.3mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(59mg、0.3mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。減圧下で溶媒の蒸発後、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル46〜76%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、6−イソプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(10mg、14%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 6H). LCMS保持時間 = 0.84分; m/z = 393.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] =393.1
WX法FF
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキサミド
工程1: 8−メチレン−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
テトラヒドロフラン(200mL)中の(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウム(34.12g、96.04mmol)の懸濁液に、0℃でカリウム tert−ブトキシド(10.8g、96.0mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌して、次にテトラヒドロフラン(20mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(5.0g、32.0mmol)の溶液を滴下した。添加後、反応混合物をゆっくり23℃に温めて、18時間撹拌した。反応混合物を水(120mL)の添加によりクエンチして、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜5%酢酸エチル)により精製して、8−メチレン−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(3.9g、79%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.67 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 1.73 - 1.70 (m, 4H).
工程2: スピロ[2.5]オクタン−6−オン
トルエン(7.2mL)中の8−メチレン−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(3.9g、25.3mmol)の溶液に、ジエチル亜鉛(1.0M、63.2mL、63.2mmol)を−40℃で加えた。混合物を10分間撹拌して、次にジヨードメタン(33.9g、126.4mmol)を滴下した。添加後、得られた混合物を24℃に放温して、18時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)に注いで、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜5%酢酸エチル)により精製して、を無色の油状物として得た。テトラヒドロフラン(8mL)及び水(7mL)中のこの油状物とトリフルオロ酢酸(2.9mL、38.9mmol)の混合物を、23℃で2時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(2M)の添加によりpH=7に調整して、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗スピロ[2.5]オクタン−6−オン(1.4g、2工程で44.6%)を無色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.67 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 0.47 (s, 4H).
工程3: エチル 2−オキソ−2−(6−オキソスピロ[2.5]オクタン−7−イル)アセタート
エタノール(5mL)中のスピロ[2.5]オクタン−6−オン(500mg、4.03mmol)の溶液に、0℃で、ナトリウムエタンオキシド及びシュウ酸ジエチル(588mg、4.0mmol)を加えた。添加後、混合物を20℃に放温して、20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗エチル 2−オキソ−2−(6−オキソスピロ[2.5]オクタン−7−イル)アセタート(800mg、88%)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程4: エチル スピロ[1,3a,4,6,7,7a−ヘキサヒドロインダゾール−5,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシラート
氷酢酸(3mL)中のエチル 2−オキソ−2−(6−オキソスピロ[2.5]オクタン−7−イル)アセタート(800mg、3.57mmol)の溶液に、0℃でヒドラジン(0.12mL、3.92mmol)を加えた。混合物を23℃で18時間撹拌して、次に酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、エチル スピロ[1,3a,1,4,6,7−テトラヒドロインダゾール−5,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシラート(50mg、6.4%)を微黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 - 4.30 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.44 (s, 4H). LCMS保持時間 = 0.817分; m/z = 220.9 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.817分、ESI+ 実測値 [M+H] = 220.9.
工程5: スピロ[1,3a,4,6,7,7a−ヘキサヒドロインダゾール−5,1’−シクロプロパン]−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のエチル スピロ[1,3a,1,4,6,7−テトラヒドロインダゾール−5,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシラート(50mg、0.23mmol)及び水酸化リチウム水和物(27mg、1.13mmol)の混合物を、23℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、水性残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。次に、溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗スピロ[1,3a,1,4,6,7−テトラヒドロ インダゾール−5,1’−シクロプロパン]−3−カルボン酸(40mg、91%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間 = 1.456分; m/z = 193.2 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.04% ギ酸 3分で) 保持時間 1.456分、ESI+ 実測値 [M+H] = 193.2.
工程6 (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のスピロ[1,3a,1,4,6,7−テトラヒドロインダゾール−5,1’−シクロプロパン]−3−カルボン酸(40mg、0.21mmol)、(3s)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(44mg、0.23mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(33mg、0.25mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(45mg、0.25mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル38〜68%/水中の0.05%アンモニア)により精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキサミド(18.7mg、24%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 3H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.46 - 0.20 (m, 4H). LCMS保持時間 = 0.856分; m/z = 367.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.856分、ESI+ 実測値 [M+H] = 367.1.
WX法RRRRRR
5−ベンジル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(22mg、0.11mmol)、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(20mg、0.11mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(26mg、0.13mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.13mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の14〜24%メタノール及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、5−ベンジル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(5mg、12%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.21分; m/z = 366.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 366.1.
WX法SSSSSS
(5S)−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(5S)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(20mg、0.11mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(26mg、0.13mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の17〜47%メタノール及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5S)−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(10.7mg、24%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.20 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 1H). LCMS保持時間 = 0.69分; m/z = 397.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.69分、ESI+ 実測値 [M+H] = 397.0.
WX法TTTTTT
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール−3−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(20mg、0.11mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(26mg、0.13mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の30〜40%メタノール及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(10.8mg、24%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.38 (s, 3H) 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.99分; m/z = 401.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 401.1.
WX法UUUUUU
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]イミダゾール−4−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(20mg、0.11mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(26mg、0.13mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の13〜43%メタノール及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(13.1mg、29%)を白色の固体として得た: H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.85分; m/z = 401.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 401.1.
WX法DDDDDD
(S)−5−ベンジル−N−(1−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(10.0g、88.4mmol)の溶液に炭酸カリウム(36.7g、265.3mmol)を加え、25℃で1時間撹拌して、次に2−ヨードプロパン(17.6mL、176.9mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−イソプロピル−4−ニトロ−ピラゾール(11.0g、80%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
工程2: 5−クロロ−1−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
テトラヒドロフラン(50mL)中の1−イソプロピル−4−ニトロ−ピラゾール(5.0g、32.2mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アザニド(1.0M、34.9mL、34.9mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌して、次にヘキサクロロエタン(8.36g、35.3mmol)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液(80mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、5−クロロ−1−イソプロピル−4−ニトロ−ピラゾール(5.0g、82%)を無色の固体として得た:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程3: (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((1−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(4.38g、21.4mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.1g、28.5mmol、60%)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。この時に、5−クロロ−1−イソプロピル−4−ニトロ−ピラゾール(2.7g、14.2mmol)を加えた。添加後、混合物を20℃でさらに3時間撹拌して、次に水(30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカのクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((1−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸(0.7g、14%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 0.68分; m/z = 302.9 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.68分、ESI+ 実測値 [M-55] = 302.9.
工程4: (S)−3−((4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
メタノール(20mL)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((1−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸(0.2g、0.56mmol)及び10%パラジウム担持炭素(59mg、0.06mmol)の混合物を、25℃で2時間水素化した(50psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(S)−3−((4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(180mg、98%)を黒色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 0.558分; m/z = 328.9 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.558分、ESI+ 実測値 [M+H] = 328.9.
工程5: (S)−tert−ブチル(1−イソプロピル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−3−((4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(540mg、1.64mmol)の溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(378mg、1.97mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(S)−tert−ブチル(1−イソプロピル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(170mg、33%)を褐色の固体として得た:LCMS保持時間 = 0.79分; m/z = 254.9 (M-56)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M-56]+ = 254.9.
工程6: (S)−tert−ブチル(1−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−tert−ブチル(1−イソプロピル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(170mg、0.55mmol)の溶液に、炭酸カリウム(151mg、1.10mmol)及びヨードメタン(94mg、0.66mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(S)−tert−ブチル(1−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(120mg、68%)を緑色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 0.69分; m/z = 268.9 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.69分、ESI+ 実測値 [M - 56]+ = 268.9.
工程7: (S)−6−アミノ−1−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン
酢酸エチル(5mL)中の(S)−tert−ブチル(1−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(100mg、0.31mmol)及び塩酸(4分、EtOAc、5.0mL、20.0mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニアの添加によりpH=8に調整し、次に減圧下で濃縮して、粗(S)−6−アミノ−1−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン(69mg、100%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程8: (S)−5−ベンジル−N−(1−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(S)−6−アミノ−1−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン(13mg、0.06mmol)、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(12mg、0.06mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(9mg、0.07mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(13mg、0.07mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル0〜40%/水中の0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−5−ベンジル−N−(1−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(7mg、28%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 6H). LCMS保持時間 = 0.99分; m/z = 410.3 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.3.
WX法FFFFFF
(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(1−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(S)−6−アミノ−1−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン(17mg、0.08mmol)、1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール−3−カルボン酸(19mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(13mg、0.09mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(17mg、0.09mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル0〜40%/水中の0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(1−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(13mg、39%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 3H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 6H). LCMS保持時間 1.117分; m/z = 445.3 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.117分、ESI+ 実測値 [M + H]+ = 445.3.
WX法IIIIII
(S)−5−ベンジル−N−(1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(S)−6−アミノ−1,4−ジメチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5−オン(24mg、0.12mmol)、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(25mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(19mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(21mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の13〜43%メチルアルコール及び0.05%塩酸)により精製して、(S)−5−ベンジル−N−(1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.74分; m/z = 382.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.74分、ESI+実測値 [M+H] = 382.1.
WX法JJJJJJ
(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(S)−6−アミノ−1,4−ジメチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5−オン(24mg、0.12mmol)、1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール−3−カルボン酸(32mg、0.13mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(19mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(21mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の13〜43%メチルアルコール及び0.05%塩酸)により精製して、(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(14mg、27%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.80分; m/z = 417.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.80分、ESI+実測値 [M+H] = 417.1.
WX法KKKKKK
(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(S)−6−アミノ−1,4−ジメチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5−オン(24mg、0.12mmol)、1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]イミダゾール−4−カルボン酸(32mg、0.13mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(19mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(21mg、0.15mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の13〜43%メチルアルコール及び0.05%塩酸)により精製して、(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(16mg、32%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.74分; m/z = 417.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.74分、ESI+実測値 [M+H] = 417.0.
方法K及びWX法Cからの非置換酸
(R)−1−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び
(S)−1−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中のエチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(600mg、2.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(474mg、3.4mmol)及びヨードエタン(426mg、2.8mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌して、氷水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、エチル 1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(300mg、45%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.50 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m,1H), 1.40 (q, J = 7.2 Hz, 6H).
工程2: 1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸
エタノール(5mL)及び水(1mL)中のエチル 1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(388mg、1.3mmol)及び水酸化カリウム(375mg、6.7mmol)の混合物を、25℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)に溶解して、塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(263mg、75%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間 = 1.13分; m/z = 263.0 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル+0.1% ギ酸 2.0分で) 保持時間 1.13分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.0.
工程3: (R)−1−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド及び
(S)−1−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(263mg、1.0mmol)の溶液に、メチル(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(193mg、1.0mmol)、(E)−3−(エチルジアゼニル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩(8mg、0.04mmol)及び1−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(385mg、2.0mmol)を加えた。得られた溶液を25℃で13時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(水中の48〜78%アセトニトリル及び0.05% FA)により精製して、1−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(360mg、82.2%)を白色の固体として得た。上記ラセミ体をキラルSFCにより分離して与えた:
ピーク1(保持時間0.545分、96.0%ee、任意に割り当てられたR配置)(61mg、16.9%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.46 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.84分; m/z = 437.2 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] = 437.2.
ピーク2(保持時間0.908分、93.0%ee、任意に割り当てられたS配置)(55mg、13.5%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.84分; m/z = 437.2 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] = 437.2.
WX法BB
5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: 2−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
20%硫酸(100mL)中のプロピオンアルデヒド(5.0g、86.0mmol)とブタ−3−エン−1−オール(6.2g、86.0mmol)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。混合物を冷却して、次に20%重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによりpH=9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の20〜30%酢酸エチル)により精製して、2−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(10.0g、91%)を淡黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m,1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
工程2: 2−エチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
ジクロロメタン(50mL)中の2−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(10.0g、76.8mmol)の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(22.7g、105.6mmol)を5分で少量ずつ加えた。反応物を25℃で18時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−エチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(8.3g、84%)を淡黄色の油状物として得て、そのまま次の工程に使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
工程3: エチル 5−エチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
2−エチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(4.5g、35.1mmol)の溶液に、ピロリジン(125mg、1.75mmol)及びジアゾ酢酸エチル(2.0g、17.5mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌して、次に水(30mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−エチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(640mg、16%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 3H).
工程4: 5−エチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)中のエチル 5−エチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(50mg、0.22mmol)と水酸化リチウム水和物(94mg、2.23mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗5−エチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(40mg、91.4%)を淡黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5: 5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(43mg、0.22mmol)、5−エチル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(40mg、0.20mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(47mg、0.24mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33mg、0.24mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の0.05%水酸化アンモニアを有する24〜54 アセトニトリル)により精製して、5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(9mg、11%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 1.03分; m/z = 371.2 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.2.
WX法F
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: メチル 2−(4−メチルピリジン−2−イル)アセタート
1,4−ジオキサン(5mL)中のメチル 2−(4−ブロモ−2−ピリジル)アセタート(600mg、2.6mmol)、炭酸カリウム(721mg、5.2mmol)、トリメチルボロキシン(982mg、7.8mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg、0.04mmol)の混合物を、窒素下、120℃に4時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 2−(4−メチルピリジン−2−イル)アセタート(350mg、81%)を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2: メチル 5−メチル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
アセトニトリル(10mL)中のメチル 2−(4−メチルピリジン−2−イル)アセタート(300mg、1.82mmol)の溶液に、0℃で、4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(436mg、1.82mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(415mg、2.72mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で2時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル)で精製して、メチルメチル 5−メチル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(200mg、57%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
工程3: メチル 5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(5mL)中のメチル 5−メチル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(200mg、1.0mmol)と10%パラジウム担持炭素(111mg、0.1mmol)の混合物を、25℃で48時間水素化した(50psi)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル 5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(200mg、98%)を褐色の固体として得た:LCMS保持時間 = 1.22分; m/z = 196.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル+0.03% 水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.22分、ESI+ 実測値 [M+H] =196.1
工程4: 5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
エタノール(5mL)及び水(1mL)中のメチル 5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、0.51mmol)と水酸化カリウム(287mg、5.1mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)で希釈して、塩酸(2.0M)の添加によりpH=4に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(80mg、86%)を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6: 5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(40mg、0.21mmol)、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(38mg、0.21mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(42mg、0.31mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(59mg、0.31mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の60〜90%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(20mg、27%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.39 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.81分; m/z = 356.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.81分、ESI+ 実測値 [M+H] =356.1.
WX法HHHHHH
(S)−N−((S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(10.0g、88.4mmol)の溶液に、炭酸カリウム(36.67g、265.3mmol)及びヨドメタン(25.1g、176.8mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(10.0g、89%)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2: 5−クロロ−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
テトラヒドロフラン(50mL)中の1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(5.0g、39.4mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アザニド(1.0M、39.4mL、39.4mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌して、ヘキサクロロエタン(11.1g、47.2mmol)を加えた。添加後、混合物を25℃で18時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(80mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、5−クロロ−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(5.0g、79%)を白色の固体として得て、そのまま次の工程に使用した。
工程3: (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(3.1g、14.9mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.2g、29.7mmol、60%)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌して、次に5−クロロ−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(2.0g、12.4mmol)を加えた。20℃で撹拌を3時間続けて、反応混合物を塩酸(2.0M、30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸(0.6g、15%)を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 0.77分; m/z = 352.9 (M+Na)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+Na]+ = 352.9.
工程4: (S)−3−((4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
メタノール(50mL)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)プロパン酸(600mg、1.82mmol)と10%パラジウム担持炭素(193mg、0.18mmol)の混合物を、20℃で2時間水素化した(50psi)。反応物を混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(S)−3−((4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(500mg、92%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間 = 0.523分; m/z = 301.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.523分、ESI+ 実測値 [M+H]+ = 301.1.
工程5: (S)−tert−ブチル (1−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−3−((4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.5g、1.66mmol)の溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(383mg、2.00mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(S)−tert−ブチル (1−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(200mg、43%)を黄色の油状物として得た。
工程6: (S)−tert−ブチル (1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−tert−ブチル (1−メチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(0.2g、0.71mmol)の溶液に、ヨードメタン(121mg、0.85mmol)及び炭酸カリウム(196mg、1.42mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(S)−tert−ブチル(1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(200mg、95%)を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 0.61分; m/z = 226.8 (M-56)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.61分、ESI+ 実測値 [M-56]+ = 226.8.
工程7: (S)−6−アミノ−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン
酢酸エチル(5mL)中の(S)−tert−ブチル(1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバマート(200mg、0.67mmol)と塩酸(EtOAc中4M、2mL、8mmol)の混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニアの添加によりpH=8に調整した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、(S)−6−アミノ−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン(130mg、101%)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程8: (S)−N−((S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(S)−6−アミノ−1,4−ジメチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5−オン(24mg、0.12mmol)、(5S)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(32mg、0.13mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(19mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(21mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の13〜43%メチルアルコール及び0.05%塩酸)により精製して、(S)−N−((S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(10mg、20%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.49 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H). LCMS保持時間 = 0.79分; m/z = 413.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+実測値 [M+H] = 413.0.
WX法S
2,2−ジフルオロ−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキサミド
工程1: 1,1−ジフルオロスピロ[2.5]オクタン−6−オン
キシレン(5mL)中の8−メチレン−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(1.2g、7.8mmol)、フッ化ナトリウム(33mg、0.78mmol)の混合物に、キシレン(4mL)中のトリメチルシリル 2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセタート(4.9g、19.5mmol)の溶液を120℃で1時間かけて滴下した。添加後、混合物を更に1時間撹拌し、次に20℃に冷却した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、黄色の油状物を与えた。この物質をテトラヒドロフラン(30mL)で希釈し、塩酸(35%、3mL)を加えた。得られた混合物を20℃で16時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH=7に調整した。次に、溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、1,1−ジフルオロスピロ[2.5]オクタン−6−オン(300mg、2工程で24.2%)を無色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 - 2.39 (m, 4H), 2.01 - 1.95 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
工程2: エチル 2−(1,1−ジフルオロ−6−オキソスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−オキソアセタート
エタノール(15mL)中の1,1−ジフルオロスピロ[2.5]オクタン−6−オン(300mg、1.87mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(140mg、2.06mmol)及びジエチル オキサラート(274mg、1.87mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を20℃まで20時間放温した。溶液を減圧下で濃縮して、粗エチル 2−(1,1−ジフルオロ−6−オキソスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−オキソアセタート(480mg、99%)を黄色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3: エチル 2,2−ジフルオロ−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキシラート
酢酸(5mL)中のエチル 2−(1,1−ジフルオロ−6−オキソスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−オキソアセタート(480mg、1.84mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(130mg、2.03mmol、50%)を0℃で加えた。反応物を25℃で1時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物をメタノール/ジクロロメタン(1:10)(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、エチル 2,2−ジフルオロ−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキシラート(150mg、32%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.688分;m/z=256.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.688分、ESI+実測値[M+H]=256.8。
工程4: 2,2−ジフルオロ−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のエチル 2,2−ジフルオロ−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキシラート(150mg、0.59mmol)と水酸化リチウム水和物(140mg、5.85mmol)との混合物を、25℃で20時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2,2−ジフルオロ−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボン酸(50mg、37%)を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程5: 2,2−ジフルオロ−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2,2−ジフルオロ−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボン酸(50mg、0.22mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(36mg、0.26mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(46mg、0.24mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(50mg、0.26mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物をRP−HPLC(水中の34〜64%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、2,2−ジフルオロ−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−インダゾール]−3’−カルボキサミド(37mg、41%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H). LCMS保持時間=0.836分;m/z=403.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.836分、ESI+実測値[M+H]=403.1。
WX法GG
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: メチル 2−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アセタート
テトラヒドロフラン(15mL)中の1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1−イウム(500mg、3.1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2g、9.2mmol)、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(1.1g、6.1mmol)及びブロモ[トリ(1−ピロリジニル)]ホスホニウム へキサフルオロホスファート(1.6g、3.4mmol)の混合物を、45℃で2時間加熱し、次に水(20mL)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、粗メチル 2−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アセタート(485mg、72%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.633分;m/z=219.9(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.633分、ESI+実測値[M+H]=219.9。
工程2: メチル 5−(トリフルオロメチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
アセトニトリル(12mL)中のメチル 2−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アセタート(480mg、2.19mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(500mg、3.29mmol)及び4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(526mg、2.19mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を25℃まで放温し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜40%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−(トリフルオロメチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(380mg、71%)を黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS保持時間=0.749分;m/z=245.9(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.749分、ESI+実測値[M+H]=245.9。
工程3: 5−(トリフルオロメチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル 5−(トリフルオロメチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(75mg、0.31mmol)と水酸化リチウム水和物(36mg、1.53mmol)との混合物を、23℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗5−(トリフルオロメチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(40mg、57%)を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程4: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(トリフルオロメチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(40mg、0.17mmol)、(3s)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(37mg、0.19mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(28mg、0.21mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(40mg、0.21mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル39〜69%/水中の0.05%アンモニア)により精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(37.3mg、53%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS保持時間=0.861分;m/z=406.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.861分、ESI+実測値[M+H]=406.0。
工程1: メチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(5mL)中のメチル 5−(トリフルオロメチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(150mg、0.61mmol)と10%パラジウム担持炭素(65mg、0.06mmol)との混合物を、25℃で18時間水素化した(50psi)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(82mg、54%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.704分;m/z=249.9(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.704分、ESI+実測値[M+H]=249.9。
工程2: 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(82mg、0.33mmol)と水酸化リチウム水和物(39mg、1.65mmol)との混合物を、23℃で18時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた後、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(60mg、77%)を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(60mg、0.26mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(41mg、0.31mmol)、(3s)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(54mg、0.28mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(59mg、0.31mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル33〜63%/水中の0.05%アンモニア)により精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(45.8mg、44%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H). LCMS保持時間=0.833分;m/z=410.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.833分、ESI+実測値[M+H]=410.0。
WX法L
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
工程1: エチル 2−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート
1−メチル−2−ピロリジノン(20mL)中の2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.0g、11.0mmol)、炭酸カリウム(2.3g、16.4mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.8g、5.5mmol)及びエチル−(ジフェニルメチレン)グリシナート(1.5g、5.5mmol)の混合物を、100℃で12時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、エチル 2−(ベンズヒドリデンアミノ)−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート(1.9g、42%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.90分;m/z=414.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.90分、ESI+実測値[M+H]=414.1。
工程2: エチル 2−アミノ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のエチル 2−(ベンズヒドリリデンアミノ)−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート(200mg、0.48mmol)の溶液に、塩酸(1.0M、12mL、12mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン(2×20mL)で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、粗エチル 2−アミノ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート塩酸塩(100mg、83%)を淡黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.41分;m/z=250.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.41分、ESI+実測値[M+H]=250.1。
工程3: エチル 2−ホルムアミド−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート
ギ酸(98%、0.8mL)を、無水酢酸(2mL)に0℃で加えた。得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。この無水物溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)中の2−アミノ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート塩酸塩(100mg、0.40mmol)の溶液に、0℃でゆっくりと加えた。添加後、撹拌を更に6時間続けた。反応混合物を水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜20%メタノール)により精製して、エチル 2−ホルムアミド−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート(70mg、63%)を淡黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.63分;m/z=278.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.63分、ESI+実測値[M+H]=278.1。
工程4: エチル 2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−カルボキシラート
三塩化ホスホリル(2mL)中のエチル 2−ホルムアミド−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アセタート(70mg、0.25mmol)の溶液を、窒素下、115℃で12時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル 2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−カルボキシラート(55mg、84%)を淡黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=1.78分;m/z=260.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 7.0分で)保持時間1.78分、ESI+実測値[M+H]=260.1。
工程5: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(20mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(40mg、0.21mmol)とエチル 2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−カルボキシラート(54mg、0.21mmol)との混合物に、窒素雰囲気下、トリメチルアルミニウム(2.0M、0.62mL、1.25mmol)を滴下した。混合物を75℃で15時間撹拌し、冷却し、次に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(アセトニトリル40〜70%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−カルボキサミド(14mg、16%)を黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H). LCMS保持時間=1.233分;m/z=406.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.233分、ESI+実測値[M+H]=406.1。
実施例194を、方法GG(実施例35を参照)に従って調製した。データを表2に示した。
WX法VVVVVV
1−ベンジル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(41mg、0.20mmol)、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(30mg、0.17mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(45mg、0.25mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(34mg、0.25mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル46〜76%/水中の0.05%アンモニウム)により精製して、1−ベンジル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(26.6mg、42%)を無色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H). LCMS保持時間=1.36分;m/z=366.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で)保持時間1.36分、ESI+実測値[M+H]=366.1。
WX法WWWWWW
1−ベンジル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−ベンジルトリアゾール−4−カルボン酸(41mg、0.20mmol)、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(30mg、0.17mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(45mg、0.25mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(34mg、0.25mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル46〜76%/水中の0.05%アンモニウム)により精製して、1−ベンジル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(12mg、19%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H). LCMS保持時間=1.425分;m/z=366.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で)保持時間1.425分、ESI+実測値[M+H]=366.1。
WX法GGGGGG
(S)−5−ベンジル−N−(1−イソプロピル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(S)−6−アミノ−1−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン(15mg、0.07mmol)、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(15mg、0.07mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(13mg、0.09mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(17mg、0.09mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル12〜42%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−5−ベンジル−N−(1−イソプロピル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(8mg、28%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 6H). LCMS保持時間=0.93分;m/z=396.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間0.93/分、ESI+実測値[M+H]=396.2
WX法YYYYYY
1−ベンジル−N−(6−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−7−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(40mg、0.20mmol)、7−アミノ−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(40mg、0.19mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(44mg、0.23mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(31mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル25〜55/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(6−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−7−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(24mg、31%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 3.96 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H). LCMS保持時間=1.09分;m/z=394.2(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.09分、ESI+実測値[M+H]=394.2。
WX法XXXXXX
5−ベンジル−N−(6−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−7−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 4−ベンジルモルホリン−3−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のモルホリン−3−オン(10.0g、98.9mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(3.96g、98.9mmol、60%)を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次に臭化ベンジル(16.9g、98.9mmol)を加えた。反応混合物を20℃で15時間撹拌し、次に氷水(100mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜75%酢酸エチル)により精製して、4−ベンジルモルホリン−3−オン(10.0g、53%)を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程2: 7−ベンジル−1,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン
N,N−ジメチルホルムアミド(9.9g、135.4mmol)を、1,2−ジクロロエタン(40mL)中の三塩化ホスホリル(16.8g、110.0mmol)の溶液に、0℃で滴下した。混合物を10分間撹拌し、次に1,2−ジクロロメタン(5mL)中の4−ベンジルモルホリン−3−オン(7.0g、36.6mmol)を滴下した。得られた溶液を、0℃で30分間、25℃で3時間及び45℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール(80mL)で希釈した。溶液を0℃に冷却し、ヒドラジン水和物(18.3g、366.0mmol、85%)を滴下した。添加後、混合物を−5℃で1時間、25℃で2時間及び60℃で15時間撹拌して、徐々に溶解して表れた、澄明な、深赤色の溶液を与えた。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、7−ベンジル−1,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン(3.0g、38%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.84分;m/z=216.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間0.84分、ESI+実測値[M+H]=216.2。
工程3: 1,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン
2−プロパノール(50mL)中の7−ベンジル−1,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン(3.0g、13.9mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(5.93g、5.57mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下(15psi)、20℃で15時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、1,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン(1.7g、98%)を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程4: 4−クロロ−1−(5,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン−7(1H)−イル)ブタン−1−オン
4−クロロブタノイルクロリド(10.1g、71.9mmol)中の1,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン(1.8g、14.4mmol)の溶液を、50℃で1時間撹拌した。反応混合物をメタノール(20mL)のゆっくりな添加によりクエンチし、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−クロロ−1−(5,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン−7(1H)−イル)ブタン−1−オン(3.0g、91%)を黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.86分;m/z=230.2(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間0.86分、ESI+実測値[M+H]=230.2。
工程5: 4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−クロロ−1−(5,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−b][1,4]オキサジン−7(1H)−イル)ブタン−1−オン(500mg、2.18mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.4g、4.35mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(300mg、71%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.83分;m/z=194.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間0.83分、ESI+実測値[M+H]=194.1。
工程6: 7−ヨード−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン
ジクロロメタン(10mL)中の4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(100mg、0.52mmol)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(621mg、3.11mmol)及びN1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(360mg、3.11mmol)を−15℃で処理した。混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、次にヨウ素(394mg、1.55mmol)を一度に加えた。添加後、混合物を−15℃で2時間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(5%、40mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、7−ヨード−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(80mg、48%)を淡黄色の固体として与え、次の工程に使用した。
工程7: 7−アジド−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−ヨード−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(50mg、0.16mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(14mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次に氷水(5mL)に注いだ。溶液をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、7−アジド−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(36mg、98%)を淡黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=1.39分;m/z=235.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で)保持時間1.39分、ESI+実測値[M+H]=235.1。
工程8: 7−アミノ−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン
メタノール(10mL)中の7−アジド−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(36mg、0.15mmol)と10%パラジウム担持炭素(164mg、0.15mmol)との混合物を、25℃で2時間水素化した(15psi)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、7−アミノ−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(30mg、94%)を黒色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
5−ベンジル−N−(6−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−7−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(40mg、0.20mmol)、7−アミノ−4,5,8,9−テトラヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−6(7H)−オン(40mg、0.19mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(44mg、0.23mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(31mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル10〜40/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、5−ベンジル−N−(6−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3−オキサ−1,5a,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−7−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(13.9mg、18%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.48 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H). LCMS保持時間=1.09分;m/z=394.2(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.09分、ESI+実測値[M+H]=394.2。
WX法T
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキサミド
工程1: 2−ヒドラジニル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン
エタノール(20mL)中の2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(2.0g、11.0mmol)の混合物を、ヒドラジン水和物(50%、2.2g、21.9mmol)に加えた。混合物を45℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、2−ヒドラジニル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(1.2g、62%)を黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=1.393分;m/z=179.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%ギ酸 3分で)保持時間1.393分、ESI+実測値[M+H]=179.1。
工程2: エチル 2−オキソ−2−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)ヒドラジニル)アセタート
ジクロロメタン(20mL)中の2−ヒドラジニル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(1.1g、6.2mmol)及びトリエチルアミン(937mg、9.26mmol)の溶液に、エチル塩化オキサリル(1.0g、7.4mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で20時間撹拌し、次に水(30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×35mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、エチル 2−オキソ−2−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)ヒドラジニル)アセタート(1.5g、87%)を暗黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=1.511分;m/z=279.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%ギ酸 3分で)保持時間1.511分、ESI+実測値[M+H]=279.1。
工程3: エチル 6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキシラート
トルエン(20mL)中のエチル 2−オキソ−2−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)ヒドラジニル)アセタート(1.0g、3.6mmol)とp−トルエンスルホン酸(310mg、1.8mmol)との混合物を、115℃で20時間加熱した。冷却後、溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル 6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキシラート(600mg、64%)を赤色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.613分;m/z=261.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.613分、ESI+実測値[M+H]=261.1。
工程4: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50mg、0.26mmol)とエチル 6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキシラート(61mg、0.23mmol)との混合物に、トリメチルアルミニウム(2.0M、0.78mL、1.56mmol)を加えた。混合物を50℃で15時間撹拌し、次に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。撹拌を1時間続け、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(水中の30〜60%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキサミド(16mg、17%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS保持時間=0.830分;m/z=407.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.830分、ESI+実測値[M+H]=407.0。
WX法Y
5−エチル−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1: 3−クロロ−5−エチル−5−メチルフロ[3,4−c]ピリダジン−7(5H)−オン
テトラヒドロフラン(100mL)中の6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2.5g、15.8mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアザニド(2.0M、19.7mL、39.4mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次にブタン−2−オン(10.2g、141.9mmol)を加えた。反応混合物を25℃に温め、16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、3−クロロ−5−エチル−5−メチルフロ[3,4−c]ピリダジン−7(5H)−オン(300mg、9%)を黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H).
工程2: 3−クロロ−5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−7−オール
トルエン(15mL)中の3−クロロ−5−エチル−5−メチルフロ[3,4−c]ピリダジン−7(5H)−オン(300mg、1.41mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、2.82mL、2.82mmol)を−70℃で滴下した。添加後、−70℃で撹拌を2時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、3−クロロ−5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−7−オール(250mg、83%)を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程3: 3−クロロ−5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン
ジクロロメタン(20mL)中の3−クロロ−5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−7−オール(250mg、1.16mmol)の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエテラート(826mg、5.82mmol)を0℃で加えた。撹拌を0℃で30分間続け、次にトリエチルシラン(677mg、5.82mmol)を加えた。混合物を25℃で更に3時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜15%酢酸エチル)により精製して、3−クロロ−5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン(100mg、43%)を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程4: メチル 5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボキシラート
メタノール(20mL)中の3−クロロ−5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン(100mg、0.50mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(37mg、0.05mmol)及びトリエチルアミン(255mg、2.52mmol)の混合物を、一酸化炭素下(40psi)、80℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボキシラート(80mg、72%)を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程5: 5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のメチル 5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボキシラート(80mg、0.36mmol)と水酸化リチウム水和物(75.6mg、1.8mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボン酸(60mg、80%)を無色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程6: 5−エチル−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−エチル−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボン酸(60mg、0.29mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(66mg、0.34mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(66mg、0.34mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(46mg、0.34mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中の0.05% HCl)により精製して、5−エチル−5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリダジン−3−カルボキサミド(44.4mg、40%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.74 - 0.71 (m, 3H). LCMS保持時間=0.831分;m/z=383.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.831分、ESI+実測値[M+H]+=383.1。
WX法II
(S)−1−エチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: メチル 1−エチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中のメチル 1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(300mg、1.70mmol)の溶液に、炭酸カリウム(702mg、5.06mmol)及びヨードエタン(528mg、3.39mmol)を加えた。反応混合物を45℃で30分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(アセトニトリル7〜37/水中の0.05%アンモニア)により精製して、
メチル 1−エチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(175mg、55%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS保持時間=1.185分;m/z=206.1(M+H)+。
メチル 2−エチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(110mg、35%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). 1.54 (t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS保持時間=1.242分;m/z=206.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.04%ギ酸 3分で)保持時間1.185分、ESI+実測値[M+H]=206.1、1.242分、ESI+実測値[M+H]=206.1
工程2: 1−エチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 1−エチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(50mg、0.24mmol)と水酸化リチウム水和物(29mg、1.22mmol)との混合物を、25℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗1−エチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(40mg、86%)を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3: (S)−1−エチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−エチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(40mg、0.21mmol)、(3s)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(44mg、0.23mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(34mg、0.25mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(48mg、0.25mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中の0.05%アンモニア)により精製して、(S)−1−エチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド(29.9mg、39.0%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 9.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間=0.812分;m/z=366.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.812分、ESI+実測値[M+H]=366.1。
WX法EEEEEE
(S)−1−ベンジル−N−(1−イソプロピル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(S)−6−アミノ−1−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オン(27mg、0.13mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(27mg、0.13mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(21mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(30mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(0〜40%アセトニトリル/水中の0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−1−ベンジル−N−(1−イソプロピル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(7mg、14%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 6H). LCMS保持時間=0.958分;m/z=396.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間0.958分、ESI+実測値[M+H]+=396.2。
WX法LLLLLL
ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 4−(5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中の5−ニトロ−1H−イミダゾール(60.0g、530.0mmol)、エチル 4−ブロモブチラート(109.0g、557.0mmol)及び炭酸カリウム(146.0g、1.1mol)の混合物を、120℃に2時間加熱した。混合物を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、エチル 4−(5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(7.0g、6%)を無色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2: エチル 4−(5−アミノ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート
1,4−ジオキサン(300mL)中のエチル 4−(5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(7.0g、30.8mmol)と10%パラジウム担持炭素(32.8g、30.8mmol)との混合物を、25℃で12時間水素化した(15psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル 4−(5−アミノ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(4.0g、65%)を褐色の油状物として与えた:LCMS保持時間=1.25分;m/z=198.2(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%水酸化アンモニウム 3.0分で)保持時間1.25分、ESI+実測値[M+H]=198.2
工程3: 4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
エタノール(20mL)中のエチル 4−(5−アミノ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(500mg、2.5mmol)の溶液に、ナトリウムエタノラート(863mg、12.7mmol)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(200mg、52%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H).
工程4: 1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(200mg、1.23mmol)の溶液に、炭酸セシウム(431mg、1.32mmol)及びヨードメタン(175mg、1.23mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(100mg、46%)を白色の固体として与え、次の工程に使用した。
工程5: 3−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
ジクロロメタン(10mL)中の1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(100mg、0.61mmol)の溶液に、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(946mg、7.26mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.45g、7.26mmol)を、−15℃で加えた。混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、次にヨウ素(922mg、3.63mmol)を加えた。撹拌を3時間続け、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(5%、5mL)の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、3−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(10mg、6%)を淡黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=1.34分;m/z=292.0(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間1.34分、ESI+実測値[M+H]=292.0。
工程6: 3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の3−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(10.0mg、0.03mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(0.01mL、0.34mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(6mg、97%)を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程7: 1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(6.8mg、0.03mmol)、3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(6.0mg、0.03mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(7.7mg、0.04mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(5.4mg、0.04mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル0〜40/水中の0.1%アンモニウム)により精製して、1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(1.8mg、14%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.85 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H). LCMS保持時間=1.67分;m/z=366.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間1.67分、ESI+実測値[M+H]=366.1。
WX法I
5−(4−フルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: 2−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
20%硫酸(100mL)中の4−フルオロベンズアルデヒド(10.0g、86.0mmol)とブタ−3−エン−1−オール(11.6g、161.2mmol)との混合物を、80℃で12時間撹拌した。混合物を冷却し、次に20%重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりな添加によりpH=9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の20〜30%酢酸エチル)により精製して、2−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(9.5g、56%)を淡黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2: 2−(4−フルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
ジクロロメタン(50mL)中の2−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(9.5g、48.4mmol)の溶液に、ピリジニウムクロロクロマート(12.0g、55.7mmol)を5分間かけて少しずつ加えた。反応物を25℃で18時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−(4−フルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(7.2g、77%)を淡黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3: エチル 5−(4−フルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
2−(4−フルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(2.00g、10.3mmol)の溶液に、ピロリジン(37mg、0.5mmol)及びエチル ジアゾアセタート(0.59g、5.2mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌し、次に水(30mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−(4−フルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(130mg、4%)を淡黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H).
工程4: 5−(4−フルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)中のエチル 5−(4−フルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(170mg、0.59mmol)と水酸化リチウム水和物(140mg、5.86mmol)との混合物を、25℃で12時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗5−(4−フルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(70mg、46%)を淡黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H).
工程5: 5−(4−フルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の5−(4−フルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(35mg、0.13mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(22mg、0.16mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(26mg、0.13mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(28mg、0.16mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLC(水中の13〜43%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、5−(4−フルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(41mg、70%)を淡黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.33 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H). LCMS保持時間=1.12分;m/z=437.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.12分、ESI+実測値[M+H]+=437.2。
WX法J
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: 2−(3,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
20%硫酸(20mL)中の3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(10.0g、70.4mmol)とブタ−3−エン−1−オール(5.1g、70.4mmol)との混合物を、80℃で12時間撹拌した。混合物を冷却し、次に20%重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりな添加によりpH=9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−(3,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(9.2g、61%)を淡黄色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H).
工程2: 2−(3,4−ジフルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
ジクロロメタン(50mL)中の2−(3,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(9.2g、43.0mmol)の溶液に、ピリジニウムクロロクロマート(11.1g、51.5mmol)を5分間かけて少しずつ加えた。反応物を25℃で18時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−(3,4−ジフルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(6.5g、71%)を淡黄色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 6.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H).
工程3: エチル 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(15mL)中の2−(3,4−ジフルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(2.0g、9.4mmol)の溶液に、ピロリジン(34mg、0.5mmol)及びエチル ジアゾアセタート(538mg、4.7mmol)を加えた。反応物を25℃で16時間撹拌し、次に水(30mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜35%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(180mg、6%)を淡黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).
工程4: 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)中のエチル 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(180mg、0.58mmol)と水酸化リチウム水和物(139mg、5.80mmol)との混合物を、25℃で12時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(60mg、37%)を淡黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H).
工程5: 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N.N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(20mg、0.11mmol)、5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(30mg、0.11mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.13mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(23mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLC(水中の13〜43%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(27mg、55%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.21 (m, 7H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H). LCMS保持時間=1.15分;m/z=455.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.15分、ESI+実測値[M+H]+=455.2。
WX法K
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: 2−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
20%硫酸(20mL)中の2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(10.0g、70.4mmol)とブタ−3−エン−1−オール(5.1g、70.4mmol)との混合物を、80℃で12時間撹拌した。混合物を冷却し、次に20%重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりな添加によりpH=9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(9.2g、61%)を淡黄色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38 (m, 1H), 6.84 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H).
工程2: 2−(2,4−ジフルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
ジクロロメタン(50mL)中の2−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(5.0g、23.5mmol)の溶液に、ピリジニウムクロロクロマート(6.5g、28.0mmol)を5分間かけて少しずつ加えた。反応物を25℃で18時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−(2,4−ジフルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(3.3g、66%)を淡黄色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 2H).
工程3: エチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(12mL)中の2−(2,4−ジフルオロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(2.5g、11.8mmol)の溶液に、ピロリジン(84mg、1.2mmol)及びエチル ジアゾアセタート(1.3g、11.8mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌し、次に水(100mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0〜40%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(185mg、5%)を淡黄色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.11 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程4: 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)中のエチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(160mg、0.52mmol)と水酸化リチウム水和物(124mg、5.20mmol)との混合物を、25℃で12時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(75mg、52%)を淡黄色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程5: 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(30mg、0.11mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.13mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(21mg、0.11mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(23mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLC(水中の13〜43%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、5−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(11mg、23%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 - 7.21 (m, 6H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 3H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.40- 4.36 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H). LCMS保持時間=1.14分;m/z=455.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.14分、ESI+実測値[M+H]+=455.2。
WX法RRRR
1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.5g、15.7mmol)とギ酸(10mL、15.71mmol)との混合物を、密閉容器中、110℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(50mL)で洗浄して、粗N−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(2.7g、92%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=1.149分;m/z=187.9(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.149分、ESI+実測値[M+H]=187.9。
工程2: N−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(100mL)中のN−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(2.1g、11.2mmol)の溶液に、ボラン(1.0M、45.0mL、45.0mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次にメタノール(30mL)及び塩酸(10%、5mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を70℃で30分加熱し、次に水酸化ナトリウム水溶液(10%)の添加によりpH=8に調整した。次に混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、N−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.9g、95%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.52分;m/z=173.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.52分、ESI+実測値[M+H]=173.8。
工程3: 4−クロロ−N−メチル−N−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド
N−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.9g、11.6mmol)と4−クロロブタノイルクロリド(5.2mL、46.2mmol)との混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−クロロ−N−メチル−N−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド(2.3g、66%)を白色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程4: 4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−クロロ−N−メチル−N−(3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタンアミド(2.1g、7.6mmol)の溶液に、炭酸セシウム(4.9g、15.1mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.8g、96%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.66分;m/z=241.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.66分、ESI+実測値[M+H]=241.8。
工程5: 6−ヨード−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.6g、6.6mmol)の溶液に、N1,N1,N3,N3−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン(10.4g、79.6mmol)次いでヨードトリメチルシラン(15.9g、79.6mmol)を−15℃で加えた。得られた溶液を−15℃で2時間撹拌し、ヨウ素(10g、39.80mmol)を一度に加えた。−15℃で2時間撹拌した後、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム(100mL)の添加によりクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−ヨード−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.3g、55.0%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H). LCMS保持時間=0.71分;m/z=367.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.71分、ESI+実測値[M+H]=367.8。
工程6: 6−アミノ−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−ヨード−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(550mg、1.5mmol)及び水酸化アンモニア(2mL、2.25mmol、36%)の溶液を、100℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜3%メタノール)により精製して、6−アミノ−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(200mg、52%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H),3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H).
工程7: 1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(24mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(30mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(33%〜63%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(16mg、31%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.45 - 7.35 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 4.67 - 4.32 (m, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 2.97 - 2.88 (m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H). LCMS保持時間=0.71分;m/z=442.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.71分、ESI+実測値[M+H]=442.0。
WX法SSSS
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(24mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(45mg、0.35mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(27%〜57%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(4mg、7.3%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.30 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 4.64 - 4.34 (m, 3 H), 4.17 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.93 - 2.87 (m, 1 H), 2.33 - 2.31 (m, 1 H). LCMS保持時間=0.69分;m/z=442.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.69分、ESI+実測値[M+H]=442.0。
WX法H
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1: 2−(2,2,2−トリフルオロエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
3,3,3−トリフルオロプロパナール(5.0g、44.6mmol)と3−ブテン−1−オール(4.8g、66.9mmol)との撹拌した混合物に、20%硫酸(5mL)を0℃で加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物をNaHCO3のゆっくりな添加によりpH=9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、2−(2,2,2−トリフルオロエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.7g、20%)を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2: 2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
ジクロロメタン(10mL)中の2−(2,2,2−トリフルオロエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(200mg、1.1mmol)及びモレキュラーシーブ(4Å)の懸濁液に、ピリジニウムクロロクロマート(281mg、1.3mmol)を5分間かけて少しずつ加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の10〜20%酢酸エチル)により精製して、2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを無色の油状物(136mg、64%)として褐色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3: エチル 5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(6mL)中の2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(100mg、0.55mmol)の撹拌した溶液に、ピロリジン(6mg、0.08mmol)を加えた。混合物を20℃で15分間撹拌し、次にエチル ジアゾアセタート(125mg、1.1mmol)を加えた。混合物を20℃で15時間撹拌し、次に水(20mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の10〜30%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラートを褐色の固体として与えた(50mg、31%):LCMS保持時間=0.796分;m/z=278.9(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.796分、ESI+実測値[M+H]=278.9。
工程4: 5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
エタノール(8mL)及び水(2mL)中のエチル 5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキシラート(50mg、0.18mmol)と水酸化カリウム(20mg、0.36mmol)との混合物を、25℃で24時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を塩酸(2.0M)の添加によりpH=2に調整した。溶媒を除去し、残留物をメタノール(10mL)に溶解した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(40mg、88%)を黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.787分;m/z=251.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で)保持時間0.787分、ESI+実測値[M+H]=251.1。
工程5: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(43mg、0.24mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(32mg、0.24mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(31mg、0.16mmol)、及び5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(40mg、0.16mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル46〜76%/水中の0.05% NH4OH)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(6.2mg、9%)を黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.31 (s. 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m. 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H). LCMS保持時間=1.063分;m/z=425.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で)保持時間1.063分、ESI+実測値[M+H]=425.2。
WX法M
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボキサミド
工程1: 5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−イル メタンスルホナート
シクロブタノン(6.0g、85.6mmol)と3−ブテン−1−オール(6.2g、85.6mmol)との混合物に、メタンスルホン酸(17.3g、179.8mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH=9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の10〜20%酢酸エチル)により精製して、5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−イル メタンスルホナート(17.4g、92%)を黄色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 4H), 1.82 - 1.65 (m, 4H).
工程2: 5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−オール
テトラヒドロフラン(180mL)中の5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−イル メタンスルホナート(22.0g、100mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3.0M、50mL、150mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を25℃で20時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の20〜30%酢酸エチル)により精製して、5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−オール(12.9g、90%)を無色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 2H).
工程3: 5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−オール
ジクロロメタン(240mL)中の5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−オール(12.9g、90.5mmol)の溶液に、ピリジニウムクロロクロマート(23.4g、108.6mmo)を少しずつ5分間かけて加えた。反応物を25℃で16時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−オン(11.5g、91%)を無色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 - 3.84 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H).
工程4: エチル 4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(40mL)中の5−オキサスピロ[3.5]ノナン−8−オン(4.9g、35.1mmol)の撹拌した溶液に、ピロリジン(120mg、1.8mmol)、次いでエチル ジアゾアセタート(2.0g、17.5mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌し、次に水(60mL)に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、エチル 4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボキシラート(0.80g、19%)を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 3H).
工程5: 4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボン酸
テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)中のエチル 4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボキシラート(50mg、0.21mmol)と水酸化リチウム水和物(76mg、3.2mmol))との混合物を、25℃で20時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボン酸(49mg、100%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.539分;m/z=208.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.539分、ESI+実測値[M+H]=208.8。
工程6: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(30mg、0.16mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(31mg、0.23mmol)、4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボン酸(49mg、0.23mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(44mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4’,7’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,5’−ピラノ[3,4−c]ピラゾール]−3’−カルボキサミド(16.9mg、27%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H). LCMS保持時間=1.021分;m/z=383.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.021分、ESI+実測値[M+H]+=383.2。
WX法DDDDDD
5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
5−メチル−5−フェニル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸(42mg、0.16mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(31mg、0.16mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(44mg、0.33mmol)の混合物。次にN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(62mg、0.33mmol)を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の0.05%ギ酸を含むアセトニトリル48〜78)により精製して、5−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(25mg、36%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.23 (m, 9H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 3.53- 3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 1.51 (s, 3H). LCMS保持時間=3.37分;m/z=433.4(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.1%ギ酸 7.0分で)保持時間3.37分、ESI+実測値[M+H]=433.4。
WX法JJ
(S)−1−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: メチル 1−イソプロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル 1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(300mg、1.69mmol)の溶液に、炭酸カリウム(702mg、5.08mmol)及び2−ヨードプロパン(576mg、3.39mmol)を加えた。反応混合物を45℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(アセトニトリル12〜42/水中の0.05%アンモニア)により精製して以下を与えた:
メチル 1−イソプロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(150mg、40.4%)を白色の固体として:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 2H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 6H).
メチル 2−イソプロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(70mg、19%)を白色の固体として:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6H).
工程2: 1−イソプロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 1−イソプロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(50mg、0.23mmol)と水酸化リチウム水和物(27mg、1.14mmol)との混合物を、25℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、1−イソプロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(40mg、85%)を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3: (S)−1−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−イソプロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(40mg、0.19mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(41mg、0.21mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(32mg、0.23mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(45mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル36〜66%/水中の0.05%アンモニア)により精製して、(S)−1−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド(32.7mg、43%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1 H), 9.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 3 H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.89 - 4.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 6H). LCMS保持時間=0.834分;m/z=380。0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.834分、ESI+実測値[M+H]=380.0。
WX法MMMMMM
1−ベンジル−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 4−(4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中の5−メチル−4−ニトロ−1H−イミダゾール(58.0g、456.0mmol)、エチル 4−ブロモブチラート(107.0g、548.0mmol)と炭酸カリウム(75.7g、548.0mmol)との混合物を、120℃で2時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、エチル 4−(4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(33.6g、30%)を黄色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程2: エチル 4−(5−アミノ−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート
1,4−ジオキサン(1.5L)中のエチル 4−(4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(33.6g、139.0mmol)と10%パラジウム担持炭素(11.9g、11.2mmol)との混合物を、25℃で24時間水素化した(50psi)。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル 4−(5−アミノ−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(33.4g、79%)を黒色の油状物として与えた。LCMS保持時間=1.366分;m/z=212.2(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分で)保持時間1.366分、ESI+実測値[M+H]=212.2。
工程3: 9−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
エタノール(200mL)中のエチル 4−(5−アミノ−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(30.0g、142.0mmol)とナトリウムエトキシド(48.3g、710.0mmol)との混合物を、25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、9−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(8.0g、34%)を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程4: 1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の9−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(2.0g、12.1mmol)及び炭酸セシウム(3.9g、12.1mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(1.72g、12.1mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(1.0g、46%)を白色の固体として与え、次の工程に使用した。
工程5: 3−ヨード−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
ジクロロメタン(10mL)中の1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(100mg、0.56mmol)の溶液に、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(872mg、6.7mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.3g、6.7mmol)を−15℃で加えた。混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、次にヨウ素(849mg、3.35mmol)一度に加えた。反応混合物を30℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、3−ヨード−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(120mg、71%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS保持時間=1.44分;m/z=306.0(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.1%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間1.44分、ESI+実測値[M+H]=306.0。
工程6: 3−アジド−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ヨード−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(120mg、0.39mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(35mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、氷水(5mL)で希釈した。溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、3−アジド−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(80mg、92%)を黄色の固体として与えた。LCMS保持時間=1.29分;m/z=221.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間1.29分、ESI+実測値[M+H]=221.1
工程7: 3−アミノ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
メタノール(20mL)中の3−アジド−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(80mg、0.36mmol)と10%パラジウム担持炭素(386mg、0.36mmol)との混合物を、25℃で2時間水素化した(15psi)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、3−アミノ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(60mg、85%)を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程8: 1−ベンジル−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(20mg、0.1mmol)、3−アミノ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(19mg、0.1mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.12mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.12mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル10〜40/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(7.2mg、19%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.87 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H). LCMS保持時間=0.91分;m/z=380.3(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間0.91分、ESI+実測値[M+H]=380.3。
WX法TTTT
1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−ベンジルトリアゾール−4−カルボン酸(24mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(45mg、0.35mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(35%〜65%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(8mg、16%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.2, 2 H), 7.44 - 7.28 (m, 8 H), 6.41 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 4.55 - 4.49 (m, 1 H), 4.25 - 4.20 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.16 - 3.09 (m, 1 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H). LCMS保持時間=0.72分;m/z=442.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.72分、ESI+実測値[M+H]=442.0。
WX法CC
(S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1: 2−クロロ−7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン
水(10mL)中の2,4−ジクロロ−7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、2.28mmol)と亜鉛(448mg、6.85mmol)との混合物を、3時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン(150mg、36%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=1.54分;m/z=185.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 1.5分で)保持時間1.54/分、ESI+実測値[M+H]=185.1。
工程2: 7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(8mL)及び水(8mL)中の2−クロロ−7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン(150mg、0.81mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(18mg、0.16mmol)及びシアン化ナトリウム(40mg、0.81mmol)の混合物を加え、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、水(3×30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(80mg、56%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.54分;m/z=175.9(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.54/分、ESI+実測値[M+H]=175.9。
工程3: メチル 7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(2mL)中の7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(80mg、0.46mmol)の溶液を、塩化アセチル(72mg、0.91mmol)に0℃で加えた。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、メチル 7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(12mg、13%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.65分;m/z=209.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間0.65/分、ESI+実測値[M+H]=209.1。
工程4: (S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中のメチル 7,7−ジメチル−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(12mg、0.06mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(12mg、0.06mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(2.0M、0.17mL、0.35mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(アセトニトリル27〜57/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(4mg、19%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). LCMS保持時間=1.53分;m/z=369.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間1.53/分、ESI+実測値[M+H]=369.1。
WX法P
(S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1: 2−クロロ−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン
水(20mL)中の2,4−ジクロロ−7,7−ジメチル−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン(1.0g、4.3mmol)と亜鉛(0.8g、12.8mmol)との混合物を、100℃で12時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜15%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン(400mg、47%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).
工程2: 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(10mL)及び水(10mL)中の2−クロロ−7,7−ジメチル−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン(250mg、1.25mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(122mg、2.49mmol)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(28mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を30℃で12時間撹拌し、次に酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機層を水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(150mg、63%)を白色の固体として与え、次の工程に使用した。
工程3: メチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(3mL)中の7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(40mg、0.18mmol)の溶液に、塩化アセチル(140mg、1.78mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗メチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(38mg、95%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=1.5分;m/z=224.9(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.600分、ESI+実測値[M+H]+=224.9
工程4: (S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中のメチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(38mg、0.17mmol)の溶液に、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(36mg、0.19mmol)及びトリメチルアルミニウム(2.0M、0.5mL、1.00mmol)を加えた。反応混合物を30℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLC(アセトニトリル17〜47/水中の0.05%FA)により精製して、(S)−7,7−ジメチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(2.1mg、3%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.71 (s, 6H). LCMS保持時間=1.065分;m/z=385.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.065分、ESI+実測値[M+H]+=385.2
WX法QQ
(S)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(37mg、0.15mmol)、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.10mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(21mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(30mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(15.5mg、36%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS保持時間=1.143分;m/z=416.3(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.143分、ESI+実測値[M+H]+=416.3
WX法RR
(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(37mg、0.15mmol)、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.10mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(21mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(30mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル23〜53%/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(18.1mg、41%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS保持時間=1.158分;m/z=416.3(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.158分、ESI+実測値[M+H]+=416.3。
WX法WW
(S)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(30mg、0.12mmol)、(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.10mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(21mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(28mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル20〜50%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(32mg、74%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1 H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.25 - 2.24 (m, 4H). LCMS保持時間=0.760分;m/z=416.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.760分、ESI+実測値[M+H]=416.1
WX法XX
(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(27mg、0.12mmol)、(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.10mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(21mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(28mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル20〜50%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(31.4mg、80%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 4H). LCMS保持時間=3.87分;m/z=424.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.745分、ESI+実測値[M+H]=398.0。
WX法AAAA
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.0g、78.7mmol)と炭酸カリウム(21.8g、157.4mmol)との混合物に、3,4−ジフルオロベンジルクロリド(19.6g、94.4mmol)を0℃で滴下した。混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(6.7g、34%)を白色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程2: 1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(40mL)及び水(5mL)中のメチル 1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(2.0g、7.9mmol)と水酸化カリウム(886mg、15.8mmol)との混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(20mL)に溶解した。水溶液を塩酸(1.0M)の添加によりpH=4に調整した。固体生成物を濾過により集め、水(3×25mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.6g、85%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1 H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 5.47 (s, 2 H).
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル17〜47/水中の0.05% HCl)により精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(26mg、65%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 1.12 - 1.11 (m, 2H), 0.90 - 0.88 (m, 2H). LCMS保持時間=1.02分;m/z=442.2(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で)保持時間1.02分、ESI+実測値[M+H]=442.2。
WX法EEEE
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.14mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の27〜57%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(27.9mg、70%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). LCMS保持時間=0.79分;m/z=442.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.79分、ESI+実測値[M+H]=442.1。
WX法GGGG
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(24mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の27〜57%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(29.9mg、78%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H). LCMS保持時間=0.78分;m/z=424.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.78分、ESI+実測値[M+H]=424.1
WX法NNNNNN
5−ベンジル−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(21mg、0.10mmol)、3−アミノ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(20mg、0.10mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.12mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.12mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル10〜40/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、5−ベンジル−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(2.4mg、6%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H). LCMS保持時間=0.84分;m/z=380.2(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間0.84/分、ESI+実測値[M+H]=380.2。
WX法OOOOOO
1−ベンジル−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(21mg、0.10mmol)、3−アミノ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(20mg、0.10mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.12mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.12mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル15〜45/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(7mg、18%)を白色の固体として与えた。:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),7.40 - 7.33 (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H). LCMS保持時間=0.94分;m/z=380.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間0.94/分、ESI+実測値[M+H]=380.1。
工程1: メチル 5−イソプロペニル−1h−インダゾール−3−カルボキシラート
ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 5−ブロモ−1h−インダゾール−3−カルボキシラート(400mg、1.56mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(114mg、0.16mmol)、炭酸セシウム(1000mg、3.14mmol)及びカリウムイソプロペニルトリフルオロボラート(348mg、2.36mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、120℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテルの中0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−イソプロペニル−1h−インダゾール−3−カルボキシラート(175mg、52%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=3.173分;m/z=216.9(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 7分)保持時間3.173分、ESI+実測値[M+H]=216.9。
工程2: メチル 5−イソプロピル−1h−インダゾール−3−カルボキシラート
メタノール(5mL)中のメチル 5−イソプロペニル−1h−インダゾール−3−カルボキシラート(70mg、0.32mmol)と10%パラジウム担持炭素(35mg、0.32mmol)との混合物を、25℃で16時間水素化した(15psi)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル 5−イソプロピル−1h−インダゾール−3−カルボキシラート(64mg、91%)を淡黄色の固体として与えた:LCMS保持時間=3.307分;m/z=219.0(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 7分)保持時間3.307分、ESI+実測値[M+H]+=219.0。
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 5−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(64mg、0.29mmol)と水酸化リチウム水和物(35mg、1.47mmol)との混合物を、25℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。固体を濾過により除去し、水層を減圧下で濃縮して、5−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸(40mg、67%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=1.711分;m/z=205.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.04%ギ酸 3分で)保持時間1.711分、ESI+実測値[M+H]=205.1
工程4: (S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3s)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(41mg、0.22mmol)、5−イソプロピル−1h−インダゾール−3−カルボン酸(40mg、0.20mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(45mg、0.24mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(32mg、0.24mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル46〜76%/水中の0.05%アンモニア)により精製して、(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(31.5mg、収率41.5%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (br.s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6H). LCMS保持時間=1.173分;m/z=379.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 7分)保持時間1.173分、ESI+実測値[M+H]=379.1。
WX法Z
1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)フロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン
テトラヒドロフラン(300mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(13.5g、95.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、50.0mL、125.0mmol)を−78℃で加えた。反応物を−78℃で1時間撹拌し、テトラヒドロフラン(30mL)中の6−クロロニコチン酸(5.0g、31.7mmol)を加えた。−78℃で撹拌を2時間続け、次に4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン(4.0g、31.7mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃に16時間温め、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)フロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(4.0g、47%)を黄色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 1.77 (s, 3H).
工程2: 6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール
トルエン(15mL)中の6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)フロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(3.5g、13.2mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、26.4mL、26.4mmol)を−70℃で滴下した。添加後、−70℃で撹拌を2時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(3.5g、99%)を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程3: 6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン
ジクロロメタン(50mL)中の6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(3.4g、12.7mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(7.2g、63.5mmol)を0℃で滴下した。反応物を0℃で30分間撹拌し、トリエチルシラン(7.4g、63.5mmol)を加た。添加後、混合物を25℃まで3時間かけて放温し、次に飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜15%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(3.0g、94%)を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程4: メチル 1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート
メタノール(80mL)中の6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(3.0g、11.9mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(872mg、1.19mmol)及びトリエチルアミン(6.0g、59.6mmol)の溶液を、一酸化炭素下(40psi)、80℃に4時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(2.5g、76%)を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程5: 1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)中のメチル 1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(2.5g、9.1mmol)と水酸化リチウム水和物(1.9g、45.4mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(2.3g、91%)を黄色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程6: 1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(49mg、0.19mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(25mg、0.19mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(30mg、0.16mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(36mg、0.19mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の0.05%HClを含むアセトニトリル43〜73%)により精製して、1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(45.7mg、67%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 1.57 (s, 3H). LCMS保持時間=0.878分;m/z=436.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.878分、ESI+実測値[M+H]=436.1。
WX法U
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1: エチル 2−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセタート
テトラヒドロフラン(60mL)中の2−((ジフェニルメチレン)アミノ)アセタート(3.0g、11.2mmol)の溶液に、カリウム tert−ブトキシド(1.0M、12.3mL、12.3mmol)を−78℃で滴下した。−78℃で30分撹拌した後、4−クロロ−6−トリフルオロメチルピリミジン(3.1g、16.8mmol)を加え、得られた混合物を0℃まで放温して、更に0.5時間撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×35mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、エチル 2−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセタート(3.5g、23%)を赤色の油状物として与えた:LCMS保持時間=1.001分;m/z=414.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間1.001分、ESI+実測値[M+H]=414.0。
工程2: エチル 2−アミノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセタート塩酸塩
ジクロロメタン(25mL)中のエチル 2−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセタート(3.5g、2.5mmol)と塩酸(36%、514mg、5.08mmol)との混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×25mL)で洗浄した。水相を濃縮乾固して、粗エチル 2−アミノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセタート塩酸塩(600mg、95%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.244分;m/z=249.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.244分、ESI+実測値[M+H]=249.8。
工程3: エチル 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボキシラート
ギ酸(98%、2mL)を、無水酢酸(4.0mL)に0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で4時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(10mL)中のエチル 2−アミノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセタート塩酸塩(600mg、2.41mmol)の溶液を0℃で加えた。添加後、混合物を25℃で6時間撹拌し、次に水(30mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、エチル 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボキシラート(600mg、96%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程4: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50mg、0.26mmol)とエチル 7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボキシラート(60.67mg、0.23mmol)との混合物に、トリメチルアルミニウム(2.0M、0.78mL、1.56mmol)を加えた。混合物を50℃で15時間撹拌し、次に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。溶液を25℃で1時間撹拌し、次に酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(水中の32〜62%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−1−カルボキサミド(31mg、27%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H):LCMS保持時間=0.845分;m/z=406.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.845分、ESI+実測値[M+H]=406.0。
WX法DD
1−(メトキシメチル)−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−3−オン
テトラヒドロフラン(100mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.1g、29.0mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、15mL、37.5mmol)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で40分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(20mL)中の6−クロロニコチン酸(1.5g、9.5mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で更に2時間撹拌し、次にメトキシアセトン(839mg、9.52mmol)を滴下した。添加後、反応物を25℃に温め、16時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、0〜50%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−3−オン(1.5g、69%)を黄色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程2: 6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−3−オール
トルエン(40mL)中の6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−3−オン(1.5g、6.6mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、13.0mL、13.0mmol)を−70℃で滴下した。添加後、−70℃で撹拌を2時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(1.5g、99%)を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン
ジクロロメタン(20mL)中の6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(280mg、1.22mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(695mg、6.10mmol)を0℃で滴下した。反応物を0℃で30分間撹拌し、トリエチルシラン(425mg、3.66mmol)を加えた。添加後、混合物を25℃まで3時間かけて放温し、次に飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン(200mg、77%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.45分;m/z=214.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.45/分、ESI+実測値[M+H]=214.1。
工程4: メチル 1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート
メタノール(10mL)中の6−クロロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン(200mg、0.94mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(68mg、0.09mmol)及びトリエチルアミン(947mg、9.36mmol)の溶液を、一酸化炭素下(25psi)、80℃で12時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(160mg、72%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.52分;m/z=238.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.52/分、ESI+実測値[M+H]=238.0
工程5: 1−(メトキシメチル)−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(4mL)中のメチル 1−(メトキシメチル)−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(20mg、0.08mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(18mg、0.09mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(2.0M、0.25mL、0.51mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル30〜60/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−(メトキシメチル)−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(2mg、7%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS保持時間=1.73分;m/z=398.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間1.73/分、ESI+実測値[M+H]=398.1
WX法Q
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボキサミド
工程1: 6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−3’−オン
テトラヒドロフラン(50mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(2.0M、12.7mL、25.4mmol)の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−クロロニコチン酸(1.0g、6.35mmol)の溶液を−78℃で加えた。添加後、混合物を−78℃で3時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(10mL)中の3−オキソテトラヒドロフラン(5.5g、63.5mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を25℃に温め、12時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜40%メタノール)により精製して、6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−3’−オン(0.6g、41.8%)を黄色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.70 - 2.38 (m, 2H). LCMS保持時間=0.995分;m/z=226(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分で)保持時間0.995分、ESI+実測値[M+H]=226
工程2: 6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−3’−オール
トルエン(65mL)中の6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−3’−オン(550mg、2.44mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、7.3mL、7.3mmol)を−70℃で滴下した。添加後、混合物を−60℃で4時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNaOH水溶液(2%、2×50mL)及び水(20mL)で洗浄した。合わせた水層を塩酸(2.0M)の添加によりpH=4に調整し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−3’−オール(450mg、81%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.521分;m/z=228.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分で)保持時間0.521分、ESI+実測値[M+H]=228.1
工程3: 6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン
ジクロロメタン(20mL)中の6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−3’−オール(450mg、2.0mmol)とトリフルオロ酢酸(1.1g、9.9mmol)との混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、次にトリエチルシラン(689mg、5.9mmol)を加えた。得られた混合物を25℃に温め、50時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油中の0〜40%酢酸エチル)により精製して、6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン(140mg、33%)を無色の油状物として与えた:LCMS保持時間=1.119分;m/z=212.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分で)保持時間1.119分、ESI+実測値[M+H]=212.1。
工程4: メチル 4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボキシラート
メタノール(15mL)中の6’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン(140mg、0.66mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(48mg、0.07mmol)及びトリエチルアミン(669mg、6.6mmol)の混合物を、一酸化炭素下(50psi)、80℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜70%酢酸エチル)により精製して、メチル 4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボキシラート(40mg、25%)を褐色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程5: 4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボン酸。
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中の4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボキシラート(40mg、0.17mmol)と水酸化カリウム(28mg、0.51mmol)との混合物を、25℃で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。水層を減圧下で濃縮して、粗4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボン酸(11mg、30%)を黄色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程6: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボン酸(11mg、0.05mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(11mg、0.08mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(15.0mg、0.08mmol)及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(10mg、0.05mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル17〜47/水中の0.2255% FA)により精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H,3’H−スピロ[フラン−3,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−6’−カルボキサミド(14mg、70.8%)を黄色の油状物として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.00 - 5.05 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H). LCMS保持時間=0796分;m/z=396(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.796分、ESI+実測値[M+H]+=396。
WX法QQQQQQ
(1R)−1−エチル−1−メチル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: エチル 4−(2−ニトロイミダゾール−1−イル)ブタノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−ニトロイミダゾール(10.0g、88.4mmol)、エチル 4−ブロモブチラート(17.2g、88.4mmol)及び炭酸カリウム(22.4g、176.9mol)の混合物を、120℃に2時間加熱した。混合物を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、エチル 4−(2−ニトロイミダゾール−1−イル)ブタノアート(9.0g、45%)を無色の油状物として与えた:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.16 - 4.08 (m, 3 H), 2.35 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.20 - 2.15 (m, 2 H), 1.28 - 1.20 (m, 4 H).
工程2: エチル 4−(2−アミノ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート
1,4−ジオキサン(300mL)中のエチル 4−(2−ニトロイミダゾール−1−イル)ブタノアート(7.0g、30.8mmol)と10%パラジウム担持炭素(32.8g、30.8mmol)との混合物を、25℃で12時間水素化した(15psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル 4−(2−アミノ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(5.0g、81%)を褐色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
エタノール(50mL)中のエチル 4−(2−アミノ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート(4.5g、22.8mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(7.7g、114.1mmol)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(2.0g、58%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.01 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.29 - 2.21 (m, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H).
工程4: 9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(1.8g、11.9mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.9g、11.9mmol)及びヨードメタン(1.7g、11.9mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(1.5g、76%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400MHz, DMSO - d6) δ 7.04 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.23 - 2.13 (m, 4 H).
工程5: 7−アジド−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
テトラヒドロフラン(50mL)中の9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(1.2g、7.3mmol)の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M、10.9mL、21.7mmol)を−78℃で滴下した。−78℃で30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(5mL)中のp−トルエンスルホニルアジド(4.3g、21.8mmol)を加えた。添加後、混合物を−78℃で2時間撹拌し、次に25℃まで更に15時間放温した。反応物を酢酸(0.4mL)の添加によりクエンチし、25℃で3時間撹拌した。次に混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH=8に調製した。混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、7−アジド−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(800mg、53%)を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。
工程6: 7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
メタノール(10mL)中の7−アジド−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(800mg、3.8mmol)と10%パラジウム担持炭素(50mg、0.05mmol)との混合物を、25℃で15時間水素化した(15psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(300mg、43%)を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程7: (1R)−1−エチル−1−メチル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(23mg、0.11mmol)、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(20mg、0.11mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(26mg、0.13mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル20〜50/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(1R)−1−エチル−1−メチル−N−(9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(4mg、9.9%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m,, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H). LCMS保持時間=1.81分;m/z=370.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間1.81分、ESI+実測値[M+H]=370.1。
WX法WWWW
1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド
3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミン(16.0g、98.8mmol)とギ酸(50mL、98.8mmol)との混合物を、密閉容器中、110℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(50mL)で洗浄して、N−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド(15.0g、80%)を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2: 3−ブロモ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン
テトラヒドロフラン(200mL)中のN−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド(15.0g、79.0mmol)の溶液に、ボラン(1.0M、315.8mL、315.8mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次にメタノール(30mL)及び塩酸(10%、5mL)の添加によりクエンチした。次に、混合物を30分間加熱還流し、水酸化ナトリウム水溶液(10%)の添加によりpH=8に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、3−ブロモ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(13.0g、94%)を白色の固体として与え、次の工程に使用した。
工程3: N−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロ−N−メチルブタンアミド
3−ブロモ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(13.5g、76.7mmol)と4−クロロブタノイルクロリド(33.5mL、300mmol)との混合物を、60℃で3時間撹拌した。冷却後、メタノール(50mL)を混合物に注意深く加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、N−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロ−N−メチルブタンアミド(17.0g、79%)を無色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程4: 2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のN−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロ−N−メチルブタンアミド(17.0g、60.6mmol)の混合物に、炭酸セシウム(39.5g、121.2mmol)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。混合物を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(12.0g、76%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.05 (s, 1H), 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H).
工程5: 2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
1,4−ジオキサン(20mL)及び水(4mL)中の2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(500mg、2.1mmol)、3,6−ジヒドロ−2h−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(646mg、3.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(150mg、0.2mmol)及び炭酸カリウム(566mg、4.1mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、110℃に30分加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(400mg、79%)を白色の固体として与えた。LCMS保持時間=1.14分;m/z=248.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分で)保持時間1.14分、ESI+実測値[M+H]=248.1
工程6: 4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
メタノール(20mL)中の2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(650mg、2.6mmol)と10%パラジウム担持炭素(2.8g、2.6mmol)との混合物を、25℃で12時間水素化した(15psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(510mg、78%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.574分;m/z=250.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.574分、ESI+実測値[M+H]=250.1
工程7: 6−ヨード−4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(20mL)中の4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(510mg、2.1mmol)の溶液に、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(1.4g、12.3mmol)、次いでヨードトリメチルシラン(2.5g、12.3mmol)を−15℃で加えた。得られた溶液を−15℃で2時間撹拌し、ヨウ素(1.6g、6.1mmol)を一度に加えた。−15℃で2時間撹拌した後、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム(30mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−ヨード−4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(520mg、収率67.7%)を褐色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.65分;m/z=376.0(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.65分、ESI+実測値[M+H]=376.0
工程8: 6−アジド−4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−ヨード−4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(510mg、1.4mmol)とアジ化ナトリウム(106mg、1.6mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−アジド−4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(340mg、86%)を淡黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.63分;m/z=291.2(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.63分、ESI+実測値[M+H]=291.2
工程9: 6−アミノ−4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
メタノール(30mL)中の6−アジド−4−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(340mg、1.2mmol)と10%パラジウム担持炭素(124mg、0.12mmol)との混合物を、25℃で3時間水素化した(15psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−4−メチル−2−テトラヒドロピラン−4−イル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(300mg、97%)を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程10: 1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−テトラヒドロピラン−4−イル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.08mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(15.4mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(15mg、0.11mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(18mg、0.11mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の25〜35%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(26.3mg、76%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m , 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H). LCMS保持時間=1.67分;m/z=450.2(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分で)保持時間1.67分、ESI+実測値[M+H]=450.2。
WX法XXXX
5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−テトラヒドロピラン−4−イル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.08mmol)、5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(15mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(15mg、0.11mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(18mg、0.11mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の10〜40%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、5−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(11.4mg、32%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.40 (m, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H). LCMS保持時間=1.64分;m/z=450.2(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分で)保持時間1.64分、ESI+実測値[M+H]=450.2。
WX法ZZZZ
(1R)−1−エチル−1−メチル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−テトラヒドロピラン−4−イル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.08mmol)、(R)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(15mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(15mg、0.11mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(18mg、0.11mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の31〜61%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(1R)−1−エチル−1−メチル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(16mg、46%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間=0.79分;m/z=454.2(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.79分、ESI+実測値[M+H]=454.2。
WX法YYYY
1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−テトラヒドロピラン−4−イル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.08mmol)、1−ベンジルトリアゾール−4−カルボン酸(16mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(15mg、0.11mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(18mg、0.11mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の28〜38%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(17mg、49.3%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H). LCMS保持時間=1.72分;m/z=450.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.72分、ESI+実測値[M+H]=450.1。
WX法V
(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: メチル 5−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(375mg、1.46mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(54mg、0.07mmol)、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート(433mg、2.93mmol)及び炭酸セシウム(1193mg、3.66mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、120℃で45分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(130mg、41%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.769分;m/z=217.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.769分、ESI+実測値[M+H]=217.8。
工程2: メチル 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(15mL)中のメチル 5−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(130mg、0.60mmol)と10%パラジウム担持炭素(64mg、0.60mmol)との混合物を、25℃で16時間水素化した(15psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、76%)を無色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.765分;m/z=219.9(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.765分、ESI+実測値[M+H]=219.9。
工程3: 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(50mg、0.23mmol)と水酸化リチウム水和物(96mg、2.28mmol)との混合物を20℃で20時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=4に調整した。溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(40mg、85%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.599分;m/z=205.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.599分、ESI+実測値[M+H]=205.8。
工程4: (S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(40mg、0.19mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(41mg、0.21mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(32mg、0.23mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(45mg、0.23mmol)の混合物を、15℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(水中の30〜60%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(29mg、39%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.2 Hz, 6H): LCMS保持時間=0.840分;m/z=380.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.840分、ESI+実測値[M+H]=380.1。
WX法W
(S)−5−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: メチル 5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル 5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(200mg、0.78mmol)の溶液に、トリエチルアミン(158mg、1.56mmol)及び2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(195mg、1.17mmol)を加えた。反応物を25℃で20時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗メチル 5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(300mg、99%)を黄色の油状物として与えた:LCMS保持時間=0.999分;m/z=387.8(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.999分、ESI+実測値[M+H]=387.8。
工程2: セシウム 5−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(2.5mL)及び水(0.5mL)中のメチル 5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、0.26mmol)、炭酸セシウム(211mg、0.65mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(9mg、0.01mmol)及びシクロプロピルボロン酸(45mg、0.52mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、120℃で60分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗セシウム 5−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(120mg、100%)を暗色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.866分;m/z=333.9(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.866分、ESI+実測値[M+H]=333.9。
工程3: (S)−5−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(40mg、0.21mmol)、セシウム 5−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(107mg、0.23mmol)及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(130mg、0.25mmol)の混合物を、25℃で20時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル中の25%酢酸エチル)により精製して、(S)−5−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(65mg、61%)を白色の固体として与えた:LCMS保持時間=0.868分;m/z=531.0(M+Na)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.868分、ESI+実測値[M+Na]=531.0。
工程4: (S)−5−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の(S)−5−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(60mg、0.12mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.09mL、1.18mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP−HPLC(水中の25〜55%アセトニトリル及び0.05%塩酸)により精製して、(S)−5−シクロプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(29mg、38%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.20 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H). LCMS保持時間=0.844分;m/z=378.1(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分で)保持時間0.844分、ESI+実測値[M+H]=378.1。
WX法SS
(S)−5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(47mg、0.23mmol)、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(30mg、0.15mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(31mg、0.23mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(44mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をSFC(SFC80;Chiralpak OD(100mm*4.6mm、3um);超臨界CO2/エタノール+DEA=5/40;2.8ml/分)により精製して、(S)−5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(32mg、54%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H). LCMS保持時間=1.089分;m/z=380.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.089分、ESI+実測値[M+H]+=380.1
WX法TT
(R)−5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(47mg、0.23mmol)、(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(30mg、0.15mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(31mg、0.23mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(44mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル20〜50%/水中の0.05%塩化水素)により精製して、(R)−5−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(39.8mg、67%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H). LCMS保持時間=1.090分;m/z=380.1(M+H)+。
LCMS(水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.090分、ESI+実測値[M+H]+=380.1
WX法UUU
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び炭酸カリウム(197mg、1.43mmol)の懸濁液に、4−(クロロメチル)−2−メチルピリジン塩酸塩(102mg、0.57mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をRP−HPLC(メタノール40〜70%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを与えた(28mg、14%):1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). LCMS保持時間=1.31分;m/z=421.2(M+H)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分で)保持時間1.31分、ESI+実測値[M+H]=421.2。
WX法BBBB
(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(1S)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(19mg、0.09mmol)、(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(20mg、0.09mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(20mg、0.10mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(14mg、0.10mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(0〜40%アセトニトリル/水中の0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(6.6mg、17%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間=1.09分;m/z=404.1(M+H)+。
LCMS(水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で)保持時間1.09分、ESI+実測値[M+H]+=404.1。
WX法AAAAA
(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロパン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(1.0g、4.87mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(234mg、9.75mmol)を0℃で加え、1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロベンゼン(863mg、4.87mmol)を加えた。反応混合物を15℃で16時間撹拌し、塩酸(2.0M)の添加によりpH=4に調整した。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロパン酸(1.2g、68%)を黄色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS保持時間=0.772分;m/z=385.1(M+Na)+。
LCMS(水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.772分、ESI+実測値[M+Na]+=385.1。
工程2:(S)−3−(2−アミノ−3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
メタノール(30mL)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロパン酸(1.2g、3.31mmol)と10%パラジウム担持炭素(353mg、0.33mmol)との混合物を、15℃で3時間水素化した(15psi)。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、(S)−3−(2−アミノ−3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.8g、73%)を黒色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3:(S)−tert−ブチル (6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の(S)−3−(2−アミノ−3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.8g、2.41mmol)とN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(463mg、2.41mmol)との混合物を、15℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜50%酢酸エチル)で精製して、(S)−tert−ブチル (6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)カルバマート(0.4g、53%)を黄色の固体として得た:LCMS保持時間=0.87分;m/z=258.8(M−56)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.817分、ESI+実測値[M−56]+=258.8
工程4:(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン塩酸塩
酢酸エチル(10mL)中の(S)−tert−ブチル (6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)カルバマート(0.4g、1.27mmol)と塩酸(EtOAc中 4M、4.0mL、16.0mmol)との混合物を、15℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(300mg、94%)を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程5:(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(19mg、0.09mmol)、(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(20mg、0.09mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(20mg、0.10mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(14mg、0.10mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル0〜40%/水中 0.1%水酸化アンモニウム)で精製して、(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(7.1mg、19%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.17 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS保持時間=1.09分;m/z=404.1(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.09分、ESI+実測値[M+H]+=404.1。
WX法BBBB
(R)−N−((S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(23mg、0.11mmol)、6S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.14mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 17〜47%アセトニトリル、及び0.05%重炭酸アンモニウム)で精製して、(R)−N−((S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(15.3mg、41%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.00 - 0.98 (m, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 5H)。LCMS保持時間=1.06分;m/z=410.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間1.06分、ESI+実測値[M+H]=410.2。
WX法ZZ
1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(2.4g、12.4mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(3.3g、18.5mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(170mg、1.24mmol)及び1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.7g、14.8mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜3%メタノール)で精製して、N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(2.8g、75%)を白色の固体として得、次の工程にそのまま使用した。
工程2:1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、4−(ブロモメチル)−1,1−ジフルオロシクロヘキサン(250mg、1.17mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(46〜76%メタノール/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(carboxam)(40.2mg、8%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.751分;m/z=422.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.751分、ESI+実測値[M+H]=422.1。
WX法AAA
1−(シクロブチルメチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、(ブロモメチル)シクロブタン(258mg、1.73mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(メタノール 42〜72%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(シクロブチルメチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50.4mg、16%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.736分;m/z=358.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.736分、ESI+実測値[M+H]=358.1。
WX法BBB
1−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、3−(ブロモメチル)−1,1−ジフルオロ−シクロブタン(320mg、1.73mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(メタノール 42〜72%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、15%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 4H)。LCMS保持時間=0.715分;m/z=394.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.715分、ESI+実測値[M+H]=394.1。
WX法DDD
1−(4−クロロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、4−クロロベンジルブロミド(355mg、1.73mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(46〜76%メタノール/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(4−クロロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60.4mg、17%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 4H)。LCMS保持時間=0.767分;m/z=414.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.767分、ESI+実測値[M+H]=414.1。
WX法EEE
N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、1−ヨード−3,3,3−トリフルオロプロパン(387mg、1.73mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(メタノール 25〜55%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(41.2mg、10%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 3H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 4H)。LCMS保持時間=0.701分;m/z=386.0(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.701分、ESI+実測値[M+H]=386.0。
WX法GGG
1−(シクロペンチルメチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、ブロモメチルシクロペンタン(282mg、1.73mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(メタノール 40〜70%/水中 0.05%水酸化アンモニウム)で精製して、1−(シクロペンチルメチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70.4mg、22%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.157分;m/z=372.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.157分、ESI+実測値[M+H]+=372.2。
WX法LL
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1:4−ブロモ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム
水(200mL)及びジクロロメタン(300mL)中の4−ブロモピリジン塩酸塩(20.0g、102.9mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(16.4g、154.3mmol)を加えた。混合物をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に3−クロロペルオキシ安息香酸(35.5g、205.7mmol)を加えた。添加後、混合物を34℃で2時間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(200mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗4−ブロモ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム(10.0g、56%)を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2:メチル 2−(4−ブロモ−2−ピリジル)アセタート
テトラヒドロフラン(150mL)中の4−ブロモピリジンエン(bromopyridinen)−オキシド(5.0g、28.7mmol)の溶液に、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(10.8g、57.5mmol)、ブロモ[トリ(1−ピロリジニル)]ホスホニウム へキサフルオロホスファート(14.7g、31.6mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.1g、86.2mmol)を25℃で加えた。反応物を45℃で2時間加熱した。冷却後、反応物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜20%酢酸エチル)で精製して、メチル 2−(4−ブロモ−2−ピリジル)アセタート(2.6g、39%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.474分;m/z=229.8(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.474分、ESI+実測値[M+H]=229.8
工程3:メチル 5−ブロモトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
アセトニトリル(300mL)中のメチル 2−(4−ブロモ−2−ピリジル)アセタート(2.7g、11.6mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.6g、17.3mmol)及び4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(2.8g、11.6mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を25℃まで放温し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜20%酢酸エチル)で精製して、メチル 5−ブロモトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(2.2g、74%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.714分;m/z=255.7(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.714分、ESI+実測値[M+H]=255.7。
工程4:メチル 5−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 5−ブロモトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、0.40mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(28mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(254mg、0.78mmol)及び1−(トリフルオロメチル)ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル(130mg、0.58mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、110℃で30分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜35%酢酸エチル)で精製して、メチル 5−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(70mg、66%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.08 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 6.36 - 6.31(m, 2 H), 4.00 (s, 3 H)。LCMS保持時間=0.812分;m/z=271.8(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.812分、ESI+実測値[M+H]=271.8
工程5:メチル 5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(5mL)中のメチル 5−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(60mg、0.22mmol)と10%パラジウム担持炭素(23mg、0.02mmol)との混合物を、45℃で18時間水素化した(50psi)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル 5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(47mg、77%)を黄色の固体として得た:LCMS保持時間=0.778分;m/z=277.9(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.778分、ESI+実測値[M+H]=277.9
工程6:5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−4,5,6,−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(47mg、0.17mmol)と水酸化リチウム水和物(20mg、0.85mmol)との混合物を、29℃で18時間撹拌した。減圧下で有機物をエバポレートした後、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。固体を濾過により除去し、水層を減圧下で濃縮して、粗5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(25mg、56%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=1.560分;m/z=264.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.04%ギ酸 3分間かけて) 保持時間1.560分、ESI+実測値[M+H]=264.1。
工程7:N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(25mg、0.09mmol)、(3s)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(20mg、0.10mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(15mg、0.11mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(22mg、0.11mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル40〜70%/水中 0.05%アンモニア)で精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(11.5mg、27%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 3H)。LCMS保持時間=0.853分;m/z=438.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.853分、ESI+実測値[M+H]=438.1。
WX法FFF
1−(シクロヘキシルメチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.69mmol)と炭酸カリウム(287mg、2.07mmol)との混合物に、シクロヘキシルメチルブロミド(245mg、1.38mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(メタノール 50〜80%/水中 0.05%水酸化アンモニウム)で精製して、1−(シクロヘキシルメチル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(55.5mg、21%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (d, J=8.0, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.226分;m/z=386.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.226分、ESI+実測値[M+H]+=386.2。
WX法NNN
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(3.6g、16.3mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(2.2g、19.6mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(220mg、1.6mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(4.4g、24.5mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜3%メタノール)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(2.6g、46%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=1.07分、m/z=316.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3分間かけて) 保持時間1.07分、ESI+実測値[M+H]=316.1
工程2:N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)及び4−(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(213mg、1.19mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 40〜70%メチルアルコール及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(46mg、14%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.87 - 2.86 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.91 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.57分、m/z=414.2[M+H]+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.57分、ESI+実測値[M+H]=414.2。
WX法OOO
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)及び4−(ブロモメチル)−1,1−ジフルオロシクロヘキサン(253mg、1.19mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 55〜85%メチルアルコール及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(28.3mg、8%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 2.04 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.79分;m/z=448.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.79分、ESI+実測値[M+H]=448.2。
WX法PPP
1−(シクロブチルメチル)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)及び(ブロモメチル)シクロブタン(177mg、1.19mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 55〜85%メチルアルコール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(シクロブチルメチル)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(57.2mg、18%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.73 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.73分;m/z=384.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.73分、ESI+実測値[M+H]=384.2。
WX法QQQ
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)及び4−フルオロベンジルクロリド(172mg、1.19mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 50〜80%メチルアルコール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(52.4mg、15%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.74 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.76分;m/z=424.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.76分、ESI+実測値[M+H]=424.2。
WX法RRR
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)及び1−ヨード−3,3,3−トリフルオロプロパン(266mg、1.19mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 50〜70%メチルアルコール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(42.7mg、13%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.52 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.57-2.55 ( m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.65分;m/z=412.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.65分、ESI+実測値[M+H]=412.1。
WX法SSS
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)及び2−(ブロモメチル)−6−メチルピリジン(221mg、1.19mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 45〜75%メチルアルコール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(36.6mg、11%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.62 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.46分;m/z=421.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.46分、ESI+実測値[M+H]=421.2。
WX法XXX
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(461mg、1.72mmol)及び炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(メタノール 40〜70%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(95.9mg、33%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H), 0.41 - 0.38 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.73分;m/z=370.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.73分、ESI+実測値[M+H]=370.1。
WX法WWW
1−(シクロペンチルメチル)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.69mmol)の溶液に、ブロモメチルシクロペンタン(135mg、0.83mmol)及び炭酸カリウム(287mg、2.07mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 55〜85%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(シクロペンチルメチル)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(41.5mg、15%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 6H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.79分;m/z=398.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.79分、ESI+実測値[M+H]=398.1。
WX法III
1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、2−(ブロモメチル)−1,1−ジフルオロ−シクロプロパン(177mg、1.04mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(メタノール 40〜70%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(62.6mg、19%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 5H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H)。LCMS保持時間=0.696分;m/z=380.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.696分、ESI+実測値[M+H]=380.1。
WX法PPPPPP
(1R)−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(11mg、0.05mmol)、3−アミノ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン(10mg、0.05mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(12mg、0.06mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(9mg、0.06mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(1R)−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(8mg、38%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.87 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.78 - 2.76 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H)。LCMS保持時間=1.87分;m/z=384.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分間かけて) 保持時間1.87/分、ESI+実測値[M+H]=384.2。
WX法UUUU
(3R)−3−エチル−3−メチル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(20mg、0.08mmol)、(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(16mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(16mg、0.12mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(22mg、0.12mmol)の混合物を、25℃(oC)で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(38%〜68%アセトニトリル、水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(3R)−3−エチル−3−メチル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(21mg、60%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 -5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。LCMS保持時間=0.76分;m/z=446.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.76分、ESI+実測値[M+H]=446.1。
WX法VVVV
(3S)−3−エチル−3−メチル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−フェニル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、(1S)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(24mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(38%〜68%アセトニトリル、水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(3S)−3−エチル−3−メチル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(19.2mg、36.2%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。LCMS保持時間=0.75分;m/z=446.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.75分、ESI+実測値[M+H]=446.1。
WX法UU
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(48mg、0.19mmol)、(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(30mg、0.15mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(25mg、0.19mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(38mg、0.19mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 31〜61%/水中 0.05%水酸化アンモニウム)で精製して、N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(57.6mg、84%)を淡赤色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 1.57 (s, 3H)。LCMS保持時間=1.234分;m/z=438.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.234分、ESI+実測値[M+H]+=438.2。
WX法A
1−シクロプロピル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1:6−クロロ−1−シクロプロピル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン
テトラヒドロフラン(500mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(54.0g、381mmol)の混合物に、n−ブチルリチウム(203mL、508mmol、テトラヒドロフラン中 2.5M)を−78℃で加えた。−78℃で40分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(200mL)中の6−クロロニコチン酸(20.0g、127mmol)を混合物に加え、−78℃で2時間撹拌した。1−シクロプロピルエタノン(107.0g、1269mmol)を、混合物に−78℃で滴下して加えた。反応物を25℃に温めるにまかせ、16時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、塩酸(2.0M)を用いてpH=4に酸性化した。反応物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。有機物を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(60mL)を用いた再結晶化で精製して、6−クロロ−1−シクロプロピル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(24.0g、84%)を白色の固体として得、次の工程にそのまま使用した。
工程2:6−クロロ−1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール
トルエン(500mL)中の6−クロロ−1−シクロプロピル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(24.0g、107mmol)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(236mL、236mmol、トルエン中 1.0M)を加え、次に−78℃で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により−78℃でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗6−クロロ−1−シクロプロピル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(23.0g、95%)を無色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。
工程3:6−クロロ−1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン
ジクロロメタン(100mL)中の得られた6−クロロ−1−シクロプロピル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(23.0g、102mmol)と2,2,2−トリフルオロ酢酸(58.1g、510mmol)との混合物に、トリエチルシラン(59.3g、510mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を2時間撹拌し、次に更なる5%水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(200mL)中に溶解した。有機物を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、100%石油エーテル)で精製して、6−クロロ−1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(17.0g、79.6%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.18 - 1.16 (m, 1H), 0.52 - 0.29 (m, 4H)。
工程4:メチル 1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート
メタノール(100mL)中の6−クロロ−1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(5.0g、24mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン二塩化パラジウム(1.7g、2.4mmol)の混合物を、酸化炭素雰囲気下(25psi)、80℃で16時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜30%酢酸エチル)で精製して、1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(5.3g、95%)を無色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.65分;m/z=233.8(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.65分、ESI+実測値[M+H]=233.8。
工程5:1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(50mL)及び水(50mL)中のメチル 1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(5.3g、23.0mmol)と水酸化リチウム(5.4g、227.0mmol)との混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=6に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(3.6g、72.3%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.13- 5.05 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34- 1.27 (m, 1H), 0.50 - 0.30 (m, 4H)。
工程6:1−シクロプロピル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(30mg、0.16mmol)、1−シクロプロピル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(34mg、0.16mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(45mg、0.23mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(32mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をRP−HPLCで精製して、1−シクロプロピル−1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(24mg、38%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 5.17 - 5.03 (m, 3H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 4H)。LCMS保持時間=0.76分;m/z=394.0(M+H)+。
WX法CCC
N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、4−フルオロベンジルブロミド(327mg、1.73mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(46〜76%メタノール/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(43.7mg、13%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.748分、ESI+実測値[M+H]=398.1。
WX法VVV
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)及び炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)の懸濁液に、3−(ブロモメチル)−1,1−ジフルオロ−シクロブタン(293mg、1.59mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 47〜77%メタノール、及び0.05%アンモニア)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、12%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.95分;m/z=420.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間0.95分、ESI+実測値[M+H]=420.2。
WX法HHH
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び(R)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(2.8g、9.8mmol)を、キラルSFC(SFC80;Chiralpak OD(150mm*4.6mm、3um);超臨界CO2/MeOH+NH3・H2O=20/20;2.5ml/分)により分離して、以下を得た:
(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.259分)(1.2g、40%);
(R)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=3.846分)(1.5g、54%)。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、1−(1−ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(263mg、1.30mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(メタノール 50〜80%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(21.2mg、6%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.53(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84 (d, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS保持時間=0.759分;m/z=412.3(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.759分、ESI+実測値[M+H]=412.3。
WX法KKK
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.86mmol)と炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)との混合物に、(1−ブロモエチル)ベンゼン(240mg、1.3mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(メタノール 50〜80%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(24.8mg、7%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (d, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS保持時間=0.758分、m/z=394.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.758分、ESI+実測値[M+H]=394.1。
WX法FFFFF
(S)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(25mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05%重炭酸アンモニウム)で精製して、(S)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(27.9mg、71%)を白色の固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.972分;m/z=430.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間0.972分、ESI+実測値[M+H]=430.2。
WX法GGGGG
(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(25mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05%重炭酸アンモニウム)で精製して、(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(31.3mg、80%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.98分;m/z=430.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間0.98分、ESI+実測値[M+H]=430.2。
WX法DDDDD
(S)−1−ベンジル−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(22.1mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(25mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05%重炭酸アンモニウム)で精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(23.5mg、65%)を白色の固体として得た。11H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.94分;m/z=394.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間0.94分、ESI+実測値[M+H]=394.2。
WX法VV
(R)−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(38mg、0.19mmol)、(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(30mg、0.15mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(25mg、0.19mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(38mg、0.19mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニウム)で精製して、(R)−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(25.5mg、43%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.77 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS保持時間=1.197分;m/z=384.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.197分、ESI+実測値[M+H]+=384.2。
WX法CCCCC
(R)−1−エチル−1−メチル−N−((S)−2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1:N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
ギ酸(75mL)中の4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(15.0g、135.0mmol)の溶液を、密閉容器中、3時間、110℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜15%メタノール)で精製して、N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(15.0g、80%)をオフホワイトの固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2:N−4,5−トリメチル−1H−ピラゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(500mL)中のN−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(15.0g、107.8mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(8.2g、215.2mmol)を0℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を25℃まで放温し、16時間撹拌した。反応物を固体の硫酸ナトリウム十水和物の添加によりクエンチし、25℃で30分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、N−4,5−トリメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(14.0g、104%)を黄色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。
工程3:4−クロロ−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミド
4−クロロブタノイルクロリド(30.0mL、295.0mmol)中のN−4,5−トリメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(14.0g、111.8mmol)の溶液を、2時間、60℃まで加熱した。冷却後、メタノール(30mL)を注意深く加えた。混合物を20℃で更に1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜5%メタノール)で精製して、4−クロロ−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミド(18.0g、70%)を橙色の油状物として得た:LCMS保持時間=1.08分;m/z=230.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.08分、ESI+実測値[M+H]=230.1。
工程4:2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の4−クロロ−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミド(18.0g、78.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム(51.1g、156.7mmol)を加え、得られた懸濁液を20℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(11.0g、73%)を無色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.57分;m/z=193.9(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.57分、ESI+実測値[M+H]=193.9。
工程5:6−ヨード−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(50mL)中の2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(2.0g、10.4mmol)の溶液に、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(7.2g、62.1mmol)、次いでヨードトリメチルシラン(12.4g、62.1mmol)を−15℃で加えた。得られた溶液を−15℃で2時間撹拌し、ヨウ素(7.9g、31.1mmol)を一度に加えた。−15℃で撹拌を2時間続け、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム(100mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、6−ヨード−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを褐色の固体として(2.30g、70%)、黄色の油状物として得、次の工程でそのまま用いた。
工程6:6−アジド−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−ヨード−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(2.0g、6.3mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(611.1mg、9.4mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次に酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、6−アジド−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.35g、92%)を微橙色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.64分;m/z=235.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.64分、ESI+実測値[M+H]=235.1。
工程7:(S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び(R)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
6−アジド−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.4g、5.8mmol)と10%パラジウム担持炭素(613mg、0.58mmol)との混合物を、25℃で10時間水素化した(50psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.3g、104%)を無色の油状物として得た。次に生成物をキラルSFCにより分離して、以下を得た:
(S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(ピーク1、保持時間(Rention time):3.19分)(580mg、収率44.6%);
(R)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(ピーク2、保持時間:3.66分)(500mg、収率38%);
SFC条件:カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA) 勾配:5分で5%〜40%のB、そして、40%を2.5分間保持、次に2.5分間で5%のB 流速:2.5mL/分 カラム温度:35℃ 波長:220nm。
工程8:(R)−1−エチル−1−メチル−N−((S)−2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(23mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(25mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05%重炭酸アンモニウム)で精製して、(R)−1−エチル−1−メチル−N−((S)−2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(16.6mg、収率45.5%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS保持時間=1.022分;m/z=398.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間1.022分、ESI+実測値[M+H]=398.2。
WX法R
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(パーフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1:tert−ブチル 2−(4−(パーフルオロエチル)ピリジン−2−イル)アセタート
トルエン(4mL)中の2−クロロ−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピリジン(100mg、0.43mmol)、tert−ブチル アセタート(37mg、0.32mmol)及びクロロ(2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(30mg、0.04mmol)の撹拌した混合物に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、0.86mL、0.86mmol)を、窒素下、0℃で滴下して加えた。添加後、反応物を0℃で30分間撹拌し、次に25℃まで12時間放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル中 10%酢酸エチル)で精製して、tert−ブチル 2−(4−(パーフルオロエチル)ピリジン−2−イル)アセタート(10mg、7.4%)を黄色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。
工程2:tert−ブチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
アセトニトリル(5mL)中のtert−ブチル 2−(4−(パーフルオロエチル)ピリジン−2−イル)アセタート(80mg、0.26mmol)、4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(68mg、0.28mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(74mg、0.49mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中 20%酢酸エチル、Rf=0.5)で精製して、tert−ブチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(30mg、35%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=0.916分;m/z=281.8(M+H−56)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.916分、ESI+実測値[M+H−56]+=281.8
工程3:tert−ブチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(10mL)中のtert−ブチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(30mg、0.09mmol)と10%パラジウム担持炭素(10mg、0.09mmol)との混合物を、25℃で12時間水素化した(35psi)。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(30mg、98%)を灰色の固体として得た:LCMS保持時間=0.873分;m/z=285.9(M+H−56)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.873分、ESI+実測値[M+H−56]+=285.9
工程4:5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
ジクロロメタン(6mL)中のtert−ブチル 5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(30mg、0.09mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL、13.4mmol)を25℃で加えた。反応混合物を12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(30mg、119%)を無色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.718分;m/z=286.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.718分、ESI+実測値[M+H]=286.1
工程5:N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(パーフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(30mg、0.11mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(32mg、0.23mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(23mg、0.12mol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(47mg、0.25mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05% FA)で精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(パーフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(8.5mg、18%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1 H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H)。LCMS保持時間=0.864分;m/z=460.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.864分、ESI+実測値[M+H]=460.1。
WX法YYY
N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、5−(ブロモメチル)−2−メチルピリジン(636mg、1.72mmol)及び炭酸カリウム(358mg、2.59mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(メタノール 40〜70%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(33mg、10%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.53分;m/z=421.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.53分、ESI+実測値[M+H]=421.1。
WX法X
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1:メチル 5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
ジクロロメタン(20mL)中のメチル 5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(500mg、1.95mmol)の溶液に、ピリジン−1−イウム 4−メチルベンゼンスルホナート(49mg、0.20mmol)及び3,4−ジヒドロ−2h−ピラン(329mg、3.91mmol)を加えた。添加後、混合物を60℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(25mL)中に溶解した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗メチル 5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(600mg、90%)を黄色の固体として得た:LCMS保持時間=0.811分;m/z=340.0(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.811分、ESI+実測値[M+H]=340.0。
工程2:メチル 5−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(3mL)中のメチル 5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(300mg、0.88mmol)、ヨウ化第一銅(8mg、0.04mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(13mg、0.09mmol)及びヨウ化ナトリウム(264mg、1.76mmol)の混合物を、密閉管中、110℃で20時間加熱した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜30%酢酸エチル)で精製して、メチル 5−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(330mg、97%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=0.824分;m/z=388.0(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%ギ酸 2.0分間かけて) 保持時間0.824分、ESI+実測値[M+H]=388.0。
工程3:メチル 5−トリフルオロメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルアセトアミド(2.5mL)中のメチル 5−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(220mg、0.57mmol)、ヨウ化第一銅(108mg、0.57mmol)及びメチル 2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセタート(218mg、1.14mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜30%酢酸エチル)で精製して、メチル 5−トリフルオロメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、53%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=0.884分、m/z=330.0[M+H]+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.884分、ESI+実測値[M+H]=330.0。
工程4:メチル 5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
ジクロロメタン(5mL)中のメチル 5−トリフルオロメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(80mg、0.24mmol)とトリフルオロ酢酸(277mg、2.43mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗メチル 5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(50mg、84%)を黄色の固体として得た:LCMS保持時間=0.699分;m/z=246.0(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.699分、ESI+実測値[M+H]=246.0。
工程5:5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(50mg、0.20mmol)と水酸化リチウム水和物(86mg、2.04mmol)との混合物を、20℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)で希釈し、塩酸(1.0M)の添加によりpH=4に調整した。溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(40mg、85%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=0.612分;m/z=232.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.612分、ESI+実測値[M+H]=232.1。
工程6:(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(40mg、0.19mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(37mg、0.19mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(40mg、0.21mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(28mg、0.21mmol)の混合物を、15℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 40〜70%アセトニトリル、及び0.05%塩酸)で精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(19mg、25%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.848分;m/z=406.0(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.848分、ESI+実測値[M+H]=406.0。
WX法HHHHH
(S)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(28mg、0.12mmol)、(6S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(25mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(MeOH 50〜80%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、73%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (s, 4H), 2.01 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.76分;m/z=430.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.76分、ESI+実測値[M+H]=430.1。
WX法IIIII
(S)−1−(4−フルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(24mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(25mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(MeOH 20〜50%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−1−(4−フルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(10.2mg、27%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.76分;m/z=412.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.76分、ESI+実測値[M+H]=412.1。
WX法HHHH
(S)−5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸(28mg、0.14mmol)、(6S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(メタノール 45〜75%/水中 0.05%水酸化アンモニウム)で精製して、(S)−5−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド(13.9mg、37%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.238分;m/z=407.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.238分、ESI+実測値[M+H]+=407.1。
WX法KKKKK
1−ベンジル−N−((6S)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:ブチル 2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート
アセトニトリル(300mL)中の2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(30.0g、245.8mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(37.4g、245.8mmol)及び1−ヨードブタン(49.8g、270.3mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、次に水(300mL)の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ブチル 2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート(30.0g、69%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2:3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリル
テトラヒドロフラン(500mL)中のアセトニトリル(10mL、185.2mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、74.0mL、185.2mmol)を−78℃で滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、次にブチル 2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート(30.0g、168.4mmol)を加えた。次に、混合物を25℃まで放温し、更に2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリル(20.0g、82%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3:5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン
2−メチル−1−プロパノール(100mL)中の3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−オキソ−プロパンニトリル(20.0g、137.8mmol)とヒドラジン水和物(50mL、85%)との混合物を、12時間、80℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜20%メタノール)で精製して、5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(16.0g、73%)を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間=0.93分;m/z=160.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜30%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム 3分間かけて) 保持時間0.93分、ESI+実測値[M+H]=160.1。
工程4:N−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
ギ酸(80mL)中の5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(16.0g、100.5mmol)の溶液を、110℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、N−[5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(14.0g、74%)を黄色の固体として得た:LCMS保持時間=1.35分;m/z=188.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜30%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間1.35分、ESI+実測値[M+H]=188.1。
工程5:5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(200mL)中のN−[5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(10.0g、53.4mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(4.1g、106.9mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を25℃で更に12時間撹拌し、次に水(5mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)の添加により、ゆっくりとクエンチした。得られた混合物を濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(7.0g、76%)を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程6:4−クロロ−N−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルブタンアミド
4−クロロブタノイルクロリド(20mL)中の5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(9.0g、51.9mmol)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物をメタノール(10mL)の添加により、ゆっくりとクエンチした。減圧下での溶媒、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、4−クロロ−N−[5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(11.0g、76%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.76分;m/z=277.9(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.76分、ESI+実測値[M+H]=277.9。
工程7:2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の4−クロロ−N−[5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(11.0g、39.6mmol)と炭酸セシウム(25.8g、79.2mmol)との混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(9.0g、94%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間=2.36分;m/z=242.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜30%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム 3分間かけて) 保持時間2.36分、ESI+実測値[M+H]=242.1。
工程8:2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(200mL)中の2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.6g、17.5mmol)の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン(20.4g、175.4mmol)及びヨードトリメチルシラン(35.1g、175.4mmol)を−15℃で加えた。得られた混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、次にヨウ素(22.3g、87.7mmol)を一度に加えた。反応混合物を−15℃で3時間撹拌し、次に飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液(70mL)の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8-ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.6g、62%)を無色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。
工程9:6−アジド−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(7.2g、19.6mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.9g、29.4mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次に氷水(5mL)に注いだ。溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗6−アジド−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(5.0g、90%)を淡黄色の油状物として得た:LCMS保持時間=2.86分;m/z=283.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜30%アセトニトリル+0.03%水酸化アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間2.86分、ESI+実測値[M+H]=283.1
工程10:6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
テトラヒドロフラン(100mL)及び水(20mL)中の6−アジド−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(5.0g、17.7mmol)の溶液に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(25g、〜3mmol/g荷重)を加えた。混合物を25℃で16時間振とうし、次にセライトのショートパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(4.5g、99%)を無色の油状物として得た:LCMS保持時間=1.52分;m/z=257.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%水酸化アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間1.52分、ESI+実測値[M+H]=257.1
工程11:(S)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン;
(R)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン;
(R)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び(S)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.9g、7.7mmol)を、SFCにより分離して、以下:
ピーク1(保持時間:2.26分)、仮に:
(S)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(380mg、収率20.0%)
として割り当てた;
ピーク2(保持時間:2.46分)、仮に:
(R)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(400mg、収率21.0%)
として割り当てた;
ピーク3(保持時間:2.64分)、仮に:
(R)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(390mg、収率20.5%)
として割り当てた;
ピーク4(保持時間:3.26分)、仮に:
(S)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(380mg、収率20.0%)
として割り当てた;
を得た、
SFC条件:カラム:Chiralpak AD 100×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05%DEA) イソクラティック:4.5分で5%〜40%のB、そして、40%で2.5分間保持、次に1分間で5%のB 流速:2.8mL/分 カラム温度:40℃、BPR:120bar。
1−ベンジル−N−((6S)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(6S)−6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(100mg、0.39mmol)、1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(120mg、0.59mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(79mg、0.59mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(110mg、0.59mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 22〜52%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−ベンジル−N−((6S)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(100mg、57%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.22 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H)。LCMS保持時間=0.99分;m/z=442.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間0.99分、ESI+実測値[M+H]=442.2。
WX法NNNNN
1−ベンジル−N−((6R)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(6R)−6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(106mg、0.41mmol)、1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(83mg、0.41mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(79mg、0.59mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(110mg、0.59mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 25〜55%アセトニトリル、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−2,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(105.3mg、57%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 6.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 4.16 (m, 1H), 3.321 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.77分;m/z=442.2(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.77分、ESI+実測値[M+H]=442.2。
WX法LLLLL
5−ベンジル−N−((6S)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(6S)−6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(100mg、0.39mmol)、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(79mg、0.39mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(79mg、0.59mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(110mg、0.59mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 22〜52%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、5−ベンジル−N−((6S)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(100mg、57%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 6.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.22 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H)。LCMS保持時間0.98=分;m/z=442.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間0.98分、ESI+実測値[M+H]=442.2。
WX法MMMMM
5−ベンジル−N−((6R)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(6R)−6−アミノ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(100mg、0.39mmol)、5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(79mg、0.39mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(79mg、0.59mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(110mg、0.59mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 20〜50%アセトニトリル、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、5−ベンジル−N−((6R)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(101mg、収率58%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.20 (m, 5H), 6.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H) 2.56 - 2.55 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 1H)。LCMS保持時間=1.74分;m/z=442.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.74分、ESI+実測値[M+H]=442.2。
WX法NN
1−シクロプロピル−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1:(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.5g、7.7mmol)を、キラルSFC(SFC13;Chiralpak OD(250mm*30mm、5um);超臨界CO2/MeOH+NH3・H2O=20/20;60ml/分)により分離して以下を得た:
(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(ピーク1、保持時間=2.757分)(400mg、27%)白色の固体として。
(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(ピーク2、保持時間=3.846分)(350mg、23%)白色の固体として。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.10mmol)、1−シクロプロピル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(23mg、0.10mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(30mg、0.16mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(21mg、0.16mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(25%〜55%アセトニトリル、水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−シクロプロピル−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(13mg、30%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.47 - 0.25 (m, 4H)。LCMS保持時間=0.68分;m/z=396.0(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.68分、ESI+実測値[M+H]=396.0。
WX法TTT
1−(4−クロロベンジル)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のN−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)及び1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(244mg、1.19mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 55〜85%メチルアルコール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(4−クロロベンジル)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(63.3mg、18%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.84分;m/z=440.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.84分、ESI+実測値[M+H]=440.1。
WX法JJJ
(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:1−(ヨードメチル)−1−メチルシクロプロパン
ジクロロメタン(10mL)中のトリフェニルホスフィン(457mg、1.74mmol)の撹拌した懸濁液に、イミダゾール(118mg、1.74mmol)及びヨウ素(442mg、1.74mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチルシクロプロパンメタノール(100mg、1.16mmol)の溶液を加えた。反応混合物を25℃まで放温し、2時間撹拌し、次にブライン(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(5%、10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして、1−(ヨードメチル)−1−メチルシクロプロパン(200mg、88%)を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2:(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(147mg、0.51mmol)と炭酸カリウム(141mg、1.02mmol)との混合物に、1−(ヨードメチル)−1−メチルシクロプロパン(100mg、0.51mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(0〜40%アセトニトリル/水中 0.1%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(12mg、7%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.88 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.76 - 0.73 (m, 2H), 0.50 - 0.47 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.36分、m/z=358.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム 3分間かけて) 保持時間1.36分、ESI+実測値[M+H]+=358.2。
WX法JJJJ
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(328mg、2.38mmol)及び1−(1−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(193mg、0.95mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 55〜85%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40.1mg、11%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 4H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.80分;m/z=438.2(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.80分、ESI+実測値[M+H]=438.2。
WX法KKKK
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(328mg、2.38mmol)及び2−(ブロモメチル)−1,1−ジフルオロ−シクロプロパン(163mg、0.95mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 47〜77%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(57mg、18%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.74分;m/z=406.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.74分、ESI+実測値[M+H]=406.1。
WX法LLLL
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.79mmol)の溶液に、炭酸カリウム(328mg、2.38mmol)及び(1−ブロモエチル)ベンゼン(176mg、0.95mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 55〜85%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(34mg、10%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.82 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 4H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.65 (m, 2H)。LCMS保持時間=0,79分;m/z=420.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.79分、ESI+実測値[M+H]=420.1。
WX法BBBBBBB
5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(20mg、0.10mmol)、3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(15mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.12mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(22mg、0.12mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05% NH4HCO3)で精製して、5−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(8.4mg、収率27%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H)。LCMS保持時間=1.118分;m/z=366.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間1.118分、ESI+実測値[M+H]=366.1。
WX法ZZZZZZ
(1R)−1−エチル−1−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(21mg、0.10mmol)、3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(15mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.12mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(22mg、0.12mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05% NH4HCO3)で精製して、(1R)−1−エチル−1−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(9.8mg、32%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS保持時間=1.385分;m/z=370.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間1.385分、ESI+実測値[M+H]=370.2。
WX法AAAAAA
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジルトリアゾール−4−カルボン酸(20mg、0.10mmol)、3−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(15mg、0.08mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.12mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(22mg、0.12mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05% NH4HCO3)で精製して、1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(12.1mg、39%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H)。LCMS保持時間=1.329分;m/z=366.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間1.329分、ESI+実測値[M+H]=366.2。
WX法MM
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1:メチル 5−ブロモ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(20mL)中のメチル 5−ブロモ−1h−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(1.0g、3.91mmol)の溶液に、トリエチルアミン(790mg、7.81mmol)及び2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(977mg、5.86mmol)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌し、次に水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜6%酢酸エチル)で精製して、メチル 5−ブロモ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(560mg、37%)を無色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。
工程2:メチル 5−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中のメチル 5−ブロモ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(560mg、1.45mmol)、1−(トリフルオロメチル)ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル(482mg、2.17mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(106.mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(944mg、2.9mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、110℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜15%酢酸エチル)で精製して、メチル 5−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(450mg、77%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=0.999分;m/z=402.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.999分、ESI+実測値[M+H]=402.1。
工程3:メチル 5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(5mL)中のメチル 5−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(150mg、0.37mmol)と10%パラジウム担持炭素(40mg、0.04mmol)との混合物を、25℃で18時間水素化した(50psi)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル 5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(111mg、74%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=0.998分;m/z=404.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.998分、ESI+実測値[M+H]=404.1
工程4:5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート(111mg、0.28mmol)と水酸化リチウム水和物(33mg、1.38mmol)との混合物を、29℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。固体を濾過により除去し、水層を減圧下で濃縮して、粗5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(68mg、63%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=2.077分;m/z=390.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.04%ギ酸 3分間かけて) 保持時間2.077分、ESI+実測値[M+H]=390.1
工程5:5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1h−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸
水(5mL)中の5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(68mg、0.17mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中 4.0M、0.2mL、0.80mmol)を加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(32mg、70%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=0.716分;m/z=259.9(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.716分、ESI+実測値[M+H]=259.9。
工程6:N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−1h−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸(32mg、0.12mmol)、(3s)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(26mg、0.13mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(20mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(28mg、0.15mmol)の混合物を、25℃で3時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル41〜51%/水中 0.05%アンモニア)で精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド(24mg、45%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.35 (br. s, 1H), 8.72 - 8.57 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1 H), 3.34 (m, 3H), 1.51 (d, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS保持時間=0.850分;m/z=434.4(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.850分、ESI+実測値[M+H]=434.4。
WX法CCCCCCC
(S)−1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.055mmol)を、キラルSFC(カラム:Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA) 勾配:5分で5%〜40%のB、そして、40%で2.5分間保持、次に2.5分間で5%のB 流速:2.5mL/分 カラム温度:35℃)により分離して、(S)−1−ベンジル−N−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(保持時間=4.174分、8.3mg、41%)を白色の固体として得た。LCMS保持時間=1.664分;m/z=366.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間1.664分、ESI+実測値[M+H]=366.1。
WX法FFFF
(R)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(6R)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 26〜56%アセトニトリル、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(R)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(9.2mg、22%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.79分;m/z=442.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.79分、ESI+実測値[M+H]=442.1。
WX法EE
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピラン]−6−カルボキサミド
工程1:6−クロロスピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−3−オン
テトラヒドロフラン(30mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.7g、19.0mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、10mL、25.0mmol)を−78℃で滴下して加えた。混合物を−78℃で40分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(10mL)中の6−クロロニコチン酸(1.0g、6.4mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で更に2時間撹拌し、次にテトラヒドロ−4h−ピラン−4−オン(1.3g、12.7mmol)を滴下して加えた。添加後、反応物を25℃に至るまで温め、16時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。
工程2:6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−3−オール
ジクロロメタン(40mL)中の6−クロロスピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−3−オン(900mg、3.76mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、9.0mL、9.0mmol)を−70℃で滴下して加えた。添加後、−70℃で撹拌を2時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜50%酢酸エチル)で精製して、6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−3−オール(790mg、87%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.49分;m/z=241.9(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.49/分、ESI+実測値[M+H]=241.9。
工程3:6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]
ジクロロメタン(10mL)中の6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−3−オール(400.mg、1.66mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(944mg、8.28mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、トリエチルシラン(577mg、4.97mmol)を加えた。添加後、混合物を3時間かけて25℃まで放温し、次に飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜50%酢酸エチル)で精製して、6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン](340mg、91%)を黄色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.93分;m/z=226.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間0.93/分、ESI+実測値[M+H]=226.1。
工程4:メチル スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキシラート
メタノール(20mL)中の6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン](340mg、1.41mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(103mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(1.4g、14.1mmol)の溶液を、酸化炭素下(25psi)、80℃で12時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜50%酢酸エチル)で精製して、メチル スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキシラート(160mg、46%)を黄色の固体として得た:LCMS保持時間=0.55分;m/z=249.8(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.55/分、ESI+実測値[M+H]=249.8。
工程5:スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキシラート(30mg、0.12mmol)と水酸化リチウム水和物(14mg、0.60mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=4に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボン酸(25mg、88%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=1.07分;m/z=236.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸 3分間かけて) 保持時間1.07/分、ESI+実測値[M+H]=236.1。
工程6:(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピラン]−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(20mg、0.11mmol)、スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボン酸(25mg、0.11mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.13mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 27〜57/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピラン]−6−カルボキサミド(19mg、44%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H)。LCMS保持時間=2.20分;m/z=410.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3分間かけて) 保持時間2.20/分、ESI+実測値[M+H]=410.1。
WX法EEEEE
(S)−5−ベンジル−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(20mg、0.10mmol) (6S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(25mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05%重炭酸アンモニウム)で精製して、(S)−5−ベンジル−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(12.2mg、37%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.74分;m/z=394.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.74分、ESI+実測値[M+H]=394.1。
WX法MMM
(S)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.21mmol)と炭酸カリウム(86mg、0.62mmol)との混合物に、2−(ブロモメチル)−1,3−ジフルオロ−ベンゼン(52mg、0.25mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(メタノール 45〜75%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(23.8mg、27%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H)。LCMS保持時間=0.739分、m/z=416.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.739分、ESI+実測値[M+H]=416.1。
WX法MMMM
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)の溶液に、炭酸カリウム(79mg、0.57mmol)及び2−(ブロモメチル)−1,3−ジフルオロ−ベンゼン(47mg、0.23mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 52〜82%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(29mg、35%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.78分;m/z=422.2(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.78分、ESI+実測値[M+H]=442.2
WX法NNNN
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)の溶液に、炭酸カリウム(66mg、0.48mmol)及び3,5−ジフルオロベンジルブロミド(47mg、0.23mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 55〜85%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(18.4mg、22%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.80分;m/z=442.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.80分、ESI+実測値[M+H]=442.1。
WX法OOOO
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)の溶液に、炭酸カリウム(79mg、0.57mmol)及び2,5−ジフルオロベンジルブロミド(47mg、0.23mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 53〜83%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(15.5mg、18%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.78分;m/z=442.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.78分、ESI+実測値[M+H]=442.1。
WX法LLL
(S)−1−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.21mmol)の混合物に、炭酸カリウム(86mg、0.62mmol)及び2,5−ジフルオロベンジルブロミド(52mg、0.25mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(メタノール 50〜80%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−1−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(28.4mg、32%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 4H)。LCMS保持時間=0.751分、m/z=416.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.751分、ESI+実測値[M+H]=416.1。
WX法PPPP
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)の溶液に、炭酸カリウム(79mg、0.57mmol)及び2,3−ジクロロベンジルブロミド(55mg、0.23mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 55〜85%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(13.6mg、15%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.83分;m/z=474.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.83分、ESI+実測値[M+H]=474.1。
WX法QQQQ
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)の溶液に、炭酸カリウム(79mg、0.57mmol)及び2,4−ジクロロベンジルブロミド(55mg、0.23mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 60〜90%メタノール、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(16.7mg、18%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.83分;m/z=474.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.83分、ESI+実測値[M+H]=474.1。
WX法IIII
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び(R)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(3.6g、16.3mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(4.4g、24.5mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(220mg、1.63mmol)及び1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(2.2g、19.6mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜3%メタノール)で精製して、N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(2.6g、46%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=1.068分;m/z=316.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜30%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間1.068分、ESI+実測値[M+H]=316.1。
この物質2.4gを、キラルSFCにより分離して以下を得た:
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間:3.657分)(700mg、28%)。
(R)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間:4.150分)(900mg、36%)。
SFC条件:カラム:Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.、3um移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05% DEA) 勾配:5%で0.2分間保持、次に1.4分で5%〜40%のB、そして、40%で1.05分間保持、次に0.35分間で5%のB 流速:4mL/分 カラム温度:40℃。
工程2:(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(126mg、0.40mmol)の溶液に、炭酸カリウム(88mg、0.63mmol)及び1−(ヨードメチル)−1−メチル−シクロプロパン(93mg、0.48mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(水中 0〜40%アセトニトリル、及び0.1%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、20%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55- 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 4H), 0.47 - 0.44 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.96分;m/z=384.3(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム 2分間かけて) 保持時間0.96分、ESI+実測値[M+H]=384.3。
WX法N
7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1:2−クロロ−7−メチル−7−プロピルフロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン
テトラヒドロフラン(80mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(13.4g、94.6mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、50.5mL、126.2mmol)を−78℃で滴下して加えた。混合物を−78℃で40分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(20mL)中の2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(5.0g、31.5mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で更に2時間撹拌し、次に2−ペンタノン(5.4g、63.1mmol)を滴下して加えた。添加後、反応物を25℃に至るまで温め、16時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜10%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−7−メチル−7−プロピルフロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン(1.9g、26%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。
工程2:2−クロロ−7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール
トルエン(30mL)中の2−クロロ−7−メチル−7−プロピルフロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン(1.9g、8.3mmol)の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、20.8mL、20.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。添加後、混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(30mL)の添加によりクエンチした。撹拌を25℃で2時間続け、次に混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜30%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール(820mg、43%)を淡黄色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.640分;m/z=228.7(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.640分、ESI+実測値[M+H]+=228.7。
工程3:2−クロロ−7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン
ジクロロメタン(20mL)中の2−クロロ−7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール(820mg、3.6mmol)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(1.33mL、17.9mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次にトリエチルシラン(2.86mL、17.9mmol)を0℃で滴下して加えた。添加後、混合物を25℃に至るまで温め、15時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜10%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(700mg、92%)を淡黄色の油状物として得た。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.707分、ESI+実測値[M+H]+=212.8。
工程4:7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(5mL)中の2−クロロ−7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(700mg、3.3mmol)の撹拌した溶液に、水(5mL)中のシアン化ナトリウム(322mg、6.6mmol)の溶液及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(74mg、0.66mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌し、次に水(10mL)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜10%酢酸エチル)で精製して、7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(200mg、30%)を淡黄色の油状物として得た:LCMS保持時間=0.708分;m/z=203.8(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.708分、ESI+実測値[M+H]+=203.8。
工程5:メチル 7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(4mL)中の7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(200mg、0.98mmol)の撹拌した溶液に、塩酸(MeOH中 4.0M、2.5mL、10mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を25℃に至るまで温め、15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル 7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(120mg、52%)を白色の固体として得た:LCMS保持時間=0.656分;m/z=236.9(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.656分、ESI+実測値[M+H]+=236.9。
工程6:7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(12mL)及び水(6mL)中のメチル 7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(120mg、0.51mmol)と水酸化リチウム(121mg、5.1mmol)との混合物を、25℃で20時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整し、次に酢酸エチル(3×45mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(100mg、88%)を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程7:7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の7−メチル−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(48mg、0.22mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(35mg、0.18mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(42mg、0.22mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(29mg、0.22mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 36〜66%/水中 0.05%水酸化アンモニウム)で精製して、7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−プロピル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(33.5mg、46%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 3H)。LCMS保持時間=1.056分;m/z=397.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.056分、ESI+実測値[M+H]+=397.2。
WX法AA
7−エチル−7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1:2−クロロ−7−エチル−7−メチルフロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン
テトラヒドロフラン(300mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(13.5g、95.6mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、50mL、125.0mmol)を−78℃で滴下して加えた。混合物を−78℃で40分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(20mL)中の2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(5.0g、31.5mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で更に2時間撹拌し、次にブタン−2−オン(6.8g、94.6mmol)を滴下して加えた。添加後、反応物を25℃に至るまで温め、16時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜20%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−7−エチル−7−メチルフロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン(1.0g、15%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程2:2−クロロ−7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール
トルエン(30mL)中の2−クロロ−7−エチル−7−メチルフロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン(1.0g、4.7mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、9.4mL、9.4mmol)を−70℃で滴下して加えた。添加後、−70℃で撹拌を2時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜30%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール(0.70g、70%)を黄色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。
工程3:2−クロロ−7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン
ジクロロメタン(20mL)中の2−クロロ−7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール(700mg、3.3mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.86g、63.5mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、トリエチルシラン(1.9g、16.5mmol)を加えた。添加後、混合物を3時間かけて25℃まで放温し、次に飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜15%酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(450mg、69%)を黄色の油状物として得た。
工程4:7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(5mL)及び水(2mL)中の2−クロロ−7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(450mg、2.27mmol)の撹拌した溶液に、シアン化ナトリウム(222mg、4.54mmol)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(74mg、0.66mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、次に水(10mL)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜20%酢酸エチル)で精製して、7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(140mg、33%)を黄色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。
工程5:メチル 7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(4mL)中の7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(140mg、0.74mmol)の溶液に、塩酸(MeOH中 4.0M、2.0mL、8mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温に至るまで温め、16時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル 7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(120mg、73%)を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程6:7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のメチル 7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(120mg、0.54mmol)と水酸化リチウム水和物(113mg、2.70mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。減圧下で有機溶媒をエバポレートした後、水性の残留物を塩酸(1.0M)の添加によりpH=5に調整した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(90mg、80%)を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程7:7−エチル−7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(20mg、0.10mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(20mg、0.10mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(22mg、0.11mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(15mg、0.11mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 31〜61%/水中 0.05% NH4OH)で精製して、7−エチル−7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(24.20mg、65%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS保持時間=0.793分;m/z=383.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.793分、ESI+実測値[M+H]=383.1。
WX法YYYYY
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(60mg、0.23mmol)、(1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(84mg、0.35mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(47mg、0.35mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(63mg、0.35mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(11.9mg、11%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.81分;m/z=478.2(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.81分、ESI+実測値[M+H]=478.2。
WX法SSSSS
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(R)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(42mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 25〜55%アセトニトリル、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(38.8mg、69%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.80分;m/z=478.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.80分、ESI+実測値[M+H]=478.1。
WX法ZZZZZ
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(60mg、0.23mmol)、1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(84mg、0.35mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(47mg、0.35mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(63mg、0.35mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 32〜62%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(18mg、16%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.81分;m/z=478.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.81分、ESI+実測値[M+H]=478.1。
WX法TTTTT
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(R)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(42mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 31〜61%アセトニトリル、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(37.1mg、66%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.81分;m/z=478.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.81分、ESI+実測値[M+H]=478.1。
WX法AAAAAA
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(60mg、0.23mmol)、1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(84mg、0.35mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(47mg、0.35mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(63mg、0.35mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(28.8mg、25%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.82 - 2.80 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.80分;m/z=478.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.80分、ESI+実測値[M+H]=478.1。
WX法UUUUU
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(R)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(42mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 25〜55%アセトニトリル、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(24.2mg、43%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.80分;m/z=478.2(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.80分、ESI+実測値[M+H]=478.2。
WX法BBBBBB
N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(60mg、0.23mmol)、1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(78mg、0.35mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(47mg、0.35mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(63mg、0.35mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(18.3mg、17%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.80分;m/z=460.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.80分、ESI+実測値[M+H]=460.1。
WX法VVVVV
N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(R)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(39mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 31〜61%アセトニトリル、及び0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(17.1mg、収率31.5%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H)。LCMS保持時間=0.79分;m/z=460.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.79分、ESI+実測値[M+H]=460.1。
WX法CCCCCC
(S)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(60mg、0.23mmol)、(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(58mg、0.28mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(47mg、0.35mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(63mg、0.35mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 35〜65%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−N−((S)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(25mg、24%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。LCMS保持時間=0.83分;m/z=446.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.83分、ESI+実測値[M+H]=446.1。
WX法PPPPP
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(42mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(2,3−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(13.7mg、24%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H)。LCMS保持時間=1.00分;m/z=478.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間1.00分、ESI+実測値[M+H]=478.2。
WX法OOOOO
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(42mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(39mg、0.29mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(16.1mg、28%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)。LCMS保持時間=1.01分;m/z=478.1(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間1.01分、ESI+実測値[M+H]=478.2。
WX法QQQQQ
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(42mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(28.4mg、50%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。LCMS保持時間=1.00分;m/z=478.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間1.00分、ESI+実測値[M+H]=478.2。
WX法RRRRR
N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(39mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(23.4mg、43%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。LCMS保持時間=0.99分;m/z=460.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間0.99分、ESI+実測値[M+H]=460.2。
WX法WWWWW
(R)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(R)−6−アミノ−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(24mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 42〜62%アセトニトリル、及び0.05%塩酸)で精製して、(R)−N−((R)−2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(20mg、38%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS保持時間=0.84分;m/z=446.2(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.84分、ESI+実測値[M+H]=446.2。
WX法XXXXX
(R)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−6−アミノ−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(30mg、0.12mmol)、(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(29mg、0.14mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.18mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 17〜47/水中 0.05%塩化アンモニウム)で精製して、(R)−N−((S)−2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(20mg、38%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t, J=3.6 Hz, 3H)。LCMS保持時間=1.08分;m/z=446.3(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間1.08分、ESI+実測値[M+H]=446.3。
WX法OO
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(20mg、0.10mmol)、(S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(20mg、0.10mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(22mg、0.11mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(16mg、0.11mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 31〜61%/水中 0.05% NH4OH)で精製して、N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−7−エチル−7−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(29.0mg、77%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS保持時間=0.729分;m/z=385.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.729分、ESI+実測値[M+H]=385.1。
工程1:1−(2−クロロ−4−ピリジル)シクロブタノール
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−クロロ−4−ヨードピリジン(2.4g、10.0mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(13.0mL、13.0mmol、テトラヒドロフラン中 1.0M)を窒素下、−45℃で5分間かけて加えた。−45℃で45分撹拌した後、シクロブタノン(2.1g、30.0mmol)を加えた。混合物を25℃まで放温し、15時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜10%酢酸エチル)で精製して、1−(2−クロロ−4−ピリジル)シクロブタノール(500mg、27%)を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2:メチル 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピコリネート
メタノール(10mL)中の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(80mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(331mg、3.27mmol)及び1−(2−クロロ−4−ピリジル)シクロブタノール(200mg、1.09mmol)の混合物を、酸化炭素下(35psi)、70℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜10%酢酸エチル)で精製して、メチル 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピコリネート(120mg、53%)を黄色の固体として得た:LCMS保持時間=0.554分;m/z=207.8(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分間かけて) 保持時間0.554分、ESI+実測値[M+H]+=207.8。
工程3:4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピコリン酸
エタノール(4mL)及び水(1mL)中のメチル 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピコリネート(60mg、0.29mmol)と水酸化カリウム(32mg、0.58mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸(1.0M)の添加によりpH=3に調整した。水層を減圧下で濃縮して、粗4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピコリン酸(100mg、100%)を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程4:(S)−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)ピコリンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピコリン酸(100.0mg、0.52mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(30.0mg、0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25.0mg、0.19mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(35.9mg、0.19mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニウム)で精製して、(S)−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)ピコリンアミド(30.0mg、36%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H)。LCMS保持時間=0.992分;m/z=368.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間0.992分、ESI+実測値[M+H]+=368.2。
工程1:1−(2−クロロピリジン−4−イル)シクロペンタノール
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−クロロ−4−ヨードピリジン(5.0g、20.9mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(1.0M、27.2mL、27.2mmol)を−45℃で5分間かけて滴下して加えた。−45℃で撹拌を45分間続け、シクロペンタノン(5.3g、62.7mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を25℃まで放温し、更に15時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜20%酢酸エチル)で精製して、1−(2−クロロピリジン−4−イル)シクロペンタノール(500mg、12%)を無色の油状物として得た。LCMS保持時間=1.42分;m/z=198.1(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%水酸化アンモニウム 3.0分間かけて) 保持時間1.42分、ESI+実測値[M+H]=198.1
工程2:メチル 4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピコリネート
メタノール(50mL)中の1−(2−クロロピリジン−4−イル)シクロペンタノール(100mg、0.5mmol)、トリエチルアミン(154mg、1.5mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)(37mg、0.05mmol)の混合物を、酸化炭素雰囲気下(35psi)、70℃で15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中 0〜50%酢酸エチル)で精製して、メチル 4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピコリナート(80mg、71%)を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3:4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピコリン酸
エタノール(5mL)及び水(1mL)中のメチル 4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピコリネート(80mg、0.36mmol)と水酸化カリウム(40mg、0.72mmol)との混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)で希釈し、塩酸(2.0M)の添加によりpH=4に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピコリン酸(60mg、80%)を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程4:(S)−4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)ピコリンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(30.0mg、0.12mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(33.7mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(23.7mg、0.18mmol)及び4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピコリン酸(36.0mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 30〜60%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)ピコリンアミド(25.9mg、57.4%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 8H)。LCMS保持時間=1.03分;m/z=382.2(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間1.03分、ESI+実測値[M+H]=382.2。
WX法YY
(R)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(82mg、0.37mmol)、(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(60mg、0.31mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(63mg、0.46mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(83mg、0.46mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 12〜42%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(R)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(17.5mg、14%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。LCMS保持時間=0.735分;m/z=398.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.735分、ESI+実測値[M+H]=398.1。
WX法JJJJJ
(S)−5−(4−フルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(76mg、0.35mmol)、(6S)−6−アミノ−2,3,4−トリメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(60mg、0.29mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(58mg、0.43mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(78mg、0.43mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 15〜45%/水中 0.05%水酸化アンモニア)で精製して、(S)−5−(4−フルオロベンジル)−N−(2,3,4−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(29.5mg、25%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS保持時間=0.754分;m/z=412.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.03%ギ酸 1.5分間かけて) 保持時間0.754分、ESI+実測値[M+H]=412.1。
WX法CCCC
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(26mg、0.11mmol)、(6S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.14mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 17〜47%アセトニトリル、及び0.05%塩化水素)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(18.9mg、47%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.16 - 1.14 (m, 2H), 0.93 - 0.91 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.00分;m/z=442.1(M+H)+。
LCMS(水中 10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分間かけて) 保持時間1.00分、ESI+実測値[M+H]=442.1。
WX法DDDD
(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(30mg、0.14mmol)、(6S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.09mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(18mg、0.14mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(26mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中 28〜58%アセトニトリル、及び0.05%塩化水素)で精製して、(S)−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(23mg、57%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.90 -2.79 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H)。LCMS保持時間=1.18分;m/z=424.1(M+H)+。
LCMS(水中 0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分間かけて) 保持時間1.18分、ESI+実測値[M+H]+=424.1。
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(57mg、収率89%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.40 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。
LCMS(水中 2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間3.62分、ESI+実測値[M+H]=384.2。
1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(53mg、収率79%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H)。
LCMS(水中 2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間3.69分、ESI+実測値[M+H]=402.1。
1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(68mg、収率99%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H)。
LCMS(水中 2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間3.77分、ESI+実測値[M+H]=402.1。
1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド 方法B
方法B
(52mg、収率78%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。
LCMS(水中 2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間3.69分、ESI+実測値[M+H]=402.1。
方法GH1
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
DMF(15mL)中の(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1200mg、6.66mmol、1.0当量)の溶液に、4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(904mg、8.0mmol、1.2当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.48mL、20.0mmol、3.0当量)、及び最後にPYAOP(4159mg、7.66mmol、1.15当量)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜15%メタノール)で精製して、N(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(1500mg、収率82%)を白色の固体として得、次の工程に使用した。LCMS保持時間=0.71分[2分法]、m/z=256[M+H]+。
工程2:1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アセトニトリル(10mL)中のN−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(500mg、1.8mmol、1.0当量)の懸濁液に、炭酸カリウム(502mg、3.63mmol、2.0当量)、次いで2,6−ジフルオロベンジルブロミド(465mg、2.18mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次にセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLCで精製して、1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(348mg、収率48%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。LCMS保持時間=3.67分[10分法]、m/z=402.2[M+H]+。
(5S)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法G11により、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び市販の(S)−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンから調製した。最終工程の収率:71%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.49 (td, J=7.8, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.5, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H)。LCMS保持時間=3.38分[10分法]、m/z=384.1[M+H]+。
N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法GH2により、(S)−3−アミノ−6−フルオロ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び市販のエチル 5−メチル−4−オキソ−ヘキサノエートから調製した。最終工程の収率:47%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.7, 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 0.95 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 3H), 0.81 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 3H)。LCMS保持時間=4.76分[10分法]、m/z=388.1[M+H]+。
方法GH2
5−イソプロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:tert−ブチル (2−イソプロピル−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマート
テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル 5−メチル−4−オキソ−ヘキサノエート(1000mg、5.80mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸(10mL、174.5mmol、30当量)及びtert−ブチル カルバマート(carbazate)(1151mg、8.71mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷やした後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた(547mg、8.71mmol、1.5当量)。反応混合物を室温で更に4時間撹拌した。この後、反応物を10% Na2HPO4(150mL)でクエンチし、酢酸イソプロピル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を10% Na2HPO4(2×150mL)、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、tert−ブチル (2−イソプロピル−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマートを微黄色の油状物として得(800mg、収率57%)、次の工程にそのまま使用した。LCMS保持時間=1.20分[2分法]、m/z=243[M+H]+。
工程2:2−イソプロピル−5−オキソピロリジン−1−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル (2−イソプロピル−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマートの溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。トルエン(10ml)を加え,混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をトルエン中に再懸濁し、更に2回濃縮乾固して、2−イソプロピル−5−オキソピロリジン−1−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタートを無色の油状物として得、これを精製することなく次の工程にすぐに使用した。LCMS保持時間=0.80分[2分法]、m/z=143[M+H]+ C7H15N2O。
工程3:エチル 5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
アセトニトリル(10mL)中の2−イソプロピル−5−オキソピロリジン−1−アミニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート(850mg、3.3mmol、1.0当量)の溶液に、エチル 2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(0.48mL、500mg、3.5mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に160℃で50分間マイクロ波照射に付した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、エチル 5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラートを微黄色の油状物として得(102mg、収率14%)、次の工程にそのまま使用した。LCMS保持時間=1.08分[2分法]、m/z=224[M+H]+。
工程4:ナトリウム 5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(2mL)中のエチル 5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(106mg、0.47mmol、1.0当量)の溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL、1.0500当量)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固して、ナトリウム 5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラートを褐色の固体として得、これを精製することなく次の工程にすぐに使用した。LCMS保持時間=0.90分[2分法]、m/z=196[M+H]+ C9H13N3O2。
工程5:5−イソプロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(35mg、0.19mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウム 5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(52mg、0.237mmol、1.22当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.102mL、0.58mmol、3.0当量)及びPYAOP(127mg、0.23mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をRP−HPLCで精製して、5−イソプロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(68mg、収率98%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (dd, J=11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.0, 0.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=2.0, 1.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.25 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.15 (pd, J=6.8, 4.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (dd, J=6.8, 1.6 Hz, 3H)。LCMS保持時間=3.71分[10分法]、m/z=358.2[M+H]+。
(5S)−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法G11により、(S)−3−アミノ−6−フルオロ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び市販の(S)−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンから調製した。最終工程の収率:57%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J=10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 4.86 (dt, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=11.2, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H)。LCMS保持時間=4.60分[10分法]、m/z=414.1[M+H]+。
(5S)−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法G11により、(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び市販の(S)−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンから調製した。最終工程の収率:84%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=9.4, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 4.92 (dt, J=11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J=11.1, 10.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 1H)。LCMS保持時間=4.34分[10分法]、m/z=418.1[M+H]+。
5−エチル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法GH2により、(S)−3−アミノ−6−フルオロ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び市販のエチル 4−オキソ−ヘキサノエートから調製した。最終工程の収率:23%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.58 (ddd, J=11.2, 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J=10.1, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (t, J=0.7 Hz, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 3H)。LCMS保持時間=4.44分[10分法]、m/z=374.1[M+H]+。
(5S)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法G11により、(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び市販の(S)−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンから調製した。最終工程の収率:84%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 4.84 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H)。LCMS保持時間=4.86分[10分法]、m/z=396.1[M+H]+。
5−エチル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法GH2により、(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン及び市販のエチル 4−オキソ−ヘキサノエートから調製した。最終工程の収率:77%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 4H), 3.25 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 3H)。LCMS保持時間=3.87分[10分法]、m/z=344.2[M+H]+。
方法GH_キラル_1
(5S)−5−イソプロピル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(5R)−5−イソプロピル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミドを、キラルSFC(SFC条件:カラム:Regis Whelk O-1(s,s)50×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1% NH4OH) イソクラティック:2.5分でB 45% 流速:4mL/分 カラム温度:40℃、BPR:120bar)により更に精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの(5S)−5−イソプロピル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(0.008g、10%)及び(5R)−5−イソプロピル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(0.008g、10%)を得た。
最初に溶離したジアステレオマーについての分析データ(S,Sの立体配置を任意に割り当てた):SFC保持時間(Whelk O-1(S,S)カラム、45%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム イソクラティック溶離、2.5分法):0.57分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=10.9, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J=10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.42 (dtd, J=15.0, 8.7, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS保持時間=5.12分、m/z=388.2[M+H]+。
2番目に溶離したジアステレオマーについての分析データ(S,Rの立体配置を任意に割り当てた):SFC保持時間 0.85分、99%ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J=10.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dt, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 4.85 (dt, J=11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=11.1, 10.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 2.87 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H) LCMS保持時間=5.14分、m/z=388.2[M+H]+。
方法GH_キラル_2
(5R)−5−イソプロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(5S)−5−イソプロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
5−イソプロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミドを、キラルSFC(SFC条件:カラム:Regis Whelk O-1(s,s)50×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1% NH4OH) イソクラティック:2.5分でB 45% 流速:4mL/分 カラム温度:40℃、BPR:120bar)により更に精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの(5R)−5−イソプロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(0.018g、27%)及び(5S)−5−イソプロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(0.019g、28%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマーについての分析データ(S,Rの立体配置を任意に割り当てた):SFC保持時間 (Whelk O-1(S,S)カラム、45%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム イソクラティック溶離、2.5分法):0.90分、99%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS保持時間=4.18分、m/z=358.2[M+H]+。
2番目に溶離したジアステレオマーについての分析データ(S,Sの立体配置を任意に割り当てた):SFC保持時間 1.02分、99%ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS保持時間=4.17分、m/z=358.2[M+H]+。
5−エチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法GH2により、(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び市販のエチル 4−オキソ−ヘキサノエートから調製した。最終工程の収率:13%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J=8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.56 (ddd, J=11.5, 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 -2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 3H)。LCMS保持時間=4.28分[10分法]、m/z=356.1[M+H]+。
方法GH3
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1:6−ブロモ−1−(ブロモジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
アセトニトリル(40mL)中の6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(2000mg、10.1mmol、1.0当量)の懸濁液に、炭酸セシウム(9872mg、30.3mmol、3.0当量)及びジブロモジフルオロメタン(1.85mL、4238mg、20.2mmol、2.0当量)を加えた。容器にキャップをし、反応混合物を激しく撹拌しながら50℃で16時間加熱した。この後、混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、生成物の6−ブロモ−1−(ブロモジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを暗赤色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS保持時間=1.45分[2分法]、m/z=328[M+H]+。
工程2:6−ブロモ−1−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
−78℃まで冷却したジクロロメタン(100mL)中の6−ブロモ−1−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(前工程からの粗生成物)の懸濁液に、テトラフルオロホウ酸銀(2949mg、15.2mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温まで一晩ゆっくり放温した。この後、混合物をジクロロメタン/メタノール(1:1)で希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、6−ブロモ−1−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1700mg、収率63%)を黄色の固体として得、これを更に精製することなく用いた。LCMS保持時間=1.34分[2分法]、m/z=266[M]+。
工程3:メチル 1−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
ガス入口を備えた高圧力容器に、6−ブロモ−1−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1700mg、6.4mmol、1.0当量)、メタノール(30mL)、トリエチルアミン(8.9mL、64mmol、10当量)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(480mg、0.64mmol、0.10当量)を逐次的に入れた。反応器を一酸化炭素ガスで一度フラッシュし、次に一酸化炭素120psiまで加圧した。反応物を16時間、80℃まで加熱した。この後、ガスを放出し、混合物をセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、メチル 1−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(263mg、収率17%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間=1.15分[2分法]、m/z=246[M+H]+。
工程4:ナトリウム 1−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(4mL)中のメチル 1−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(263mg、1.1mmol、1.0当量)の溶液に、1M 水酸化ナトリウム(1.18mL、1.1当量)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固して、ナトリウム 1−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラートを褐色の残留物として得、これを精製することなく次の反応においてそのまま用いた。LCMS保持時間=0.90分[2分法]、m/z=233[M+H]+ C8H4F3N3O2。
工程5:(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(229mg、1mmol)の溶液に、ナトリウム 1−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(271mg、1.07mmol、1.07当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.523mL、3mmol、3当量)及びPYAOP(651mg、1.2mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、RP−HPLCで精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド(303mg、収率75%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (p, J=1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 4.93 (dt, J=11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。LCMS保持時間=5.53分[10分法]、m/z=406.1[M+H]+。
(5S)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法G11により、(S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン及び市販の(S)−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンから調製した。最終工程の収率:73%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J=10.1, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.36 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H)。LCMS保持時間=4.30分[10分法]、m/z=416.1[M+H]+。
方法GH_キラル_3
(5R)−5−エチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(5S)−5−エチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
5−エチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミドを、キラルSFC(SFC条件:カラム:CHIRALCEL OX 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1% NH4OH) イソクラティック:2.5分でB 35% 流速:4mL/分 カラム温度:40℃、BPR:120bar)により更に精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの(5R)−5−エチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(5S)−5−エチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミドを得た。
最初に溶離したジアステレオマーについての分析データ(S,Rの立体配置を任意に割り当てた):SFC保持時間(CHIRALCEL-OXカラム、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム イソクラティック溶離、2.5分法):0.80分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 3H), 4.82 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.89 (ddd, J=13.9, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LCMS保持時間=4.45分、m/z=356.1[M+H]+。
2番目に溶離したジアステレオマーについての分析データ(S,Sの立体配置を任意に割り当てた):SFC保持時間 1.13分、99%ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.88 (dtd, J=14.9, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 1.70 (dt, J=14.0, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LCMS保持時間=4.47分、m/z=356.1[M+H]+。
方法GH4及び方法GH3
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
工程1:メチル 1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
ガス入口を備えた高圧力容器に、6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1000mg、6.47mmol、1.0当量)、2−ブタノール(30mL)、トリエチルアミン(9.0mL、64.7mmol、10.0当量)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(483mg、0.65mmol、0.10当量)を逐次的に入れた。反応器を一酸化炭素ガスで一度フラッシュし、次に一酸化炭素120psiまで加圧した。反応物を16時間、80℃まで加熱した。この後、ガスを放出し、混合物をセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜10%メタノール)で精製して、メチル 1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(470mg、収率41%)を黄色の固体として得た。最初に形成されたsec−ブチルエステルは、クロマトグラフィーの間にメチルエステルにエステル交換されたことに注意されたい。LCMS保持時間=0.84分[2分法]、m/z=179[M+H]+。
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
合成の残りを、方法GH3 工程1、2、4及び5により、メチル 1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラートを用いて完了した。最終工程の収率:15%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.91 (dt, J=10.9, 7.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。LCMS保持時間=4.84分[10分法]、m/z=407.1[M+H]+。
方法GH5及び方法GH2
5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:エチル 4−(メトキシ(メチル)アミノ)−4−オキソブタノアート
0℃まで冷却したジクロロメタン(100mL)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4444.9mg、45.6mmol、1.5当量)の溶液に、トリエチルアミン(12.7mL、91.1mmol、3.0当量)、次いでエチル 4−クロロ−4−オキソ−ブタノアート(4.329mL、5000mg、30.4mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を撹拌し、室温まで一晩ゆっくり放温した。この後、水(100mL)を加え、層を分離して、水性物をジクロロメタン(2×100mL)で更に2回抽出した。合わせた有機物を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、エチル 4−[メトキシ(メチル)アミノ]−4−オキソ−ブタノアート(5100mg、収率89%)を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2:エチル 4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−オキソブタノアート
0℃まで冷却したテトラヒドロフラン(100mL)中の1−メチルイミダゾール(2200mg、27mmol、1.0当量)の溶液に、N−ブチルリチウム(ヘキサン中 2.5M、11mL、27mmol、1.0当量)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、次に−78℃まで冷却した。混合物に、エチル 4−[メトキシ(メチル)アミノ]−4−オキソ−ブタノアート(5100mg、27mmol、1.0当量)を加えた。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温まで放温した。室温に達した後、反応物を5%クエン酸(150mL)でクエンチし、次に酢酸イソプロピル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、エチル 4−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−4−オキソ−ブタノアート(1200mg、収率21%)を黄色の油状物として得た。
5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
標題化合物を、方法GH2により、メチル 4−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−4−オキソ−ブタノアート及びジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オンから調製した。最終工程の収率:53%、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (dd, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.84 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 4.80 (dt, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=11.7, 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J=9.9, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J=0.8 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 4H)。LCMS保持時間=2.70分[10分法]、m/z=408.1[M+H]+。
方法CS1
1−ベンジル−N−[(1R,4S,7S)−8,8−ジフルオロ−6−メチル−5−オキソ−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:2−((4S)−8,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
ジグリム(5.9mL)中のナトリウム クロロジフルオロアセタート(1.42g、9.25mmol)の溶液を、ジグリム(10mL)中の2−[(3S)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−アゼピン−3−イル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.250g、0.925mmol)の還流した溶液に、25分間かけて滴下して加えた。添加後、反応物を還流下で更に10分間撹拌するにまかせた。室温まで冷やした後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜70%酢酸イソプロピル−ヘプタン)で精製して、2−[(4S)−8,8−ジフルオロ−6−メチル−5−オキソ−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.270g、0.843mmol、収率91%)を、分離できないジアステレオマーの〜6.8:1混合物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (主要な異性体) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J=11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H)。LRMS保持時間=1.29分、m/z=321[M=H]+。
工程2:1−ベンジル−N−[(1R,4S,7S)−8,8−ジフルオロ−6−メチル−5−オキソ−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
ヒドラジン(0.087mL、2.72mmol)を、エタノール(9.1mL)中の2−[(4S)−8,8−ジフルオロ−6−メチル−5−オキソ−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル]イソインドリン−1,3−ジオン(〜6.8:1 dr、0.290g、0.905mmol)の溶液に加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を、エタノールを用いたセライトのショートプラグに通して濾過した。濾液をエバポレートし、これで(4S)−4−アミノ−8,8−ジフルオロ−6−メチル−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−5−オン(88.9mg、0.467mmol、収率51.6%)を得た。粗残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。
PYAOP(0.138g、0.254mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.3mL)中の(4S)−4−アミノ−8,8−ジフルオロ−6−メチル−6−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−5−オン(44mg、0.231mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(58mg、0.289mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.120mL、0.694mmol)の溶液に加えた。反応物を室温で18時間撹拌するにまかせた後、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLC(下記参照)で精製して、1−ベンジル−N−((1S,4S,7R)−8,8−ジフルオロ−2−メチル−3−オキソ−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(56.7mg、0.151mmol、収率65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H)。
LRMS保持時間=3.90分、m/z=376.1[M+H]+。
分取HPLC情報:
カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 5□m、110A(50×30mm)
移動相:水中 0.1%水酸化アンモニウム(A)/アセトニトリル(B)
溶離プログラム
勾配:20〜60% B
圧力:800psi
流速:60mL/分
カラム温度:25℃
波長:210nm
方法CS2
1−ベンジル−N−(2−イソプロペニル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:2−ブロモ−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ヨードトリメチルシラン(7.10g、34mmol)を、ジクロロメタン(57mL)中の2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.4g、5.7mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(5.2mL、34mmol)の溶液に、−15℃で加えた。1時間30分後、ヨウ素(4.4g、17mmol)を加え、反応物を更に2時間撹拌するにまかせた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、反応物に加えた。水層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜60%酢酸イソプロピル−ヘプタン)で精製して、2−ブロモ−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.56g、4.22mmol、収率74%)を得た。
1H NMR (400.33 MHz, クロロホルム-d) δ 6.13 (s, 1H), 4.65 (ddd, J=8.6, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (ddt, J=14.4, 8.7, 7.4 Hz, 1H), 2.77 (dddd, J=14.4, 8.6, 6.6, 5.0 Hz, 1H)。
工程2:tert−ブチル (2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
アジ化ナトリウム(0.319g、4.87mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(16.2mL)中の2−ブロモ−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.50g、4.05mmol)の溶液に室温で加えた。反応物を室温で1時間撹拌するにまかせた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなくすぐに次の工程に付した。
LRMS保持時間=1.34分、m/z=304[M−C4H9+H]+。
工程3.tert−ブチル (2−アセチル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(24mg、0.033mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)中のtert−ブチル N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(0.20g、0.56mmol)及びトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.19mL、0.56mmol)の溶液に加えた。フラスコを黄色のキャップで密閉し、100℃で12時間加熱した。シリカゲルを加え、反応物を減圧下でエバポレートした。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜100%酢酸イソプロピル−ヘプタン)で精製して、tert−ブチル N−(2−アセチル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(0.120g、0.372mmol、100質量%、収率67%)を得た。
1H NMR (400.33 MHz, クロロホルム-d) δ 6.58 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=14.4, 8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.03 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.41 (s, 9H)。
LRMS保持時間=1.34分、m/z=267[M−C4H9+H]+。
工程4 1−ベンジル−N−(2−イソプロペニル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
メチルマグネシウムブロミド(THF中(1.4mol/L):トルエン(1:3)、1.60mL、2.23mmol)を、テトラヒドロフラン(3.7mL)中のtert−ブチル N−(2−アセチル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(0.120g、0.372mmol)の溶液に−10℃で加えた。2時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸イソプロピル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残留物を更に精製することなく次の工程に付した。
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 3H), 5.06 (t, J=1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)。
LRMS保持時間=4.47分、m/z=406.2[M+H]+。
分取HPLC情報:
カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 5□m、110A(50×30mm)
移動相:水中 0.1%水酸化アンモニウム(A)/アセトニトリル(B)
溶離プログラム
勾配:20−60 B
圧力:800psi
流速:20mL/分
カラム温度:25℃
波長:254nm
方法CS3
(S)−N−(2−アセチル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:(S)−N−(2−アセチル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(10mL)を、ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル N−[2−(1−エトキシビニル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(0.550g、1.57mmol)の溶液に室温で加えた。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなく次の反応に付した。
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.48 (dd, J=14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 1H)。
LRMS保持時間=3.84分、m/z=408.2[M+H]+。
分取HPLC情報:
カラム:Phenomenex Cellulose-3、5□m(150×21.2mm)
移動相:二酸化炭素(A)/メタノール(B)中 0.1% NH4OH
溶離プログラム
勾配:イソクラティック@35%
圧力:100bar
流速:70mL/分
カラム温度:40℃
波長:220nm
方法CS4
1−ベンジル−N−((6S)−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:1−ベンジル−N−((6S)−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(56.9mg、1.47mmol)を、メタノール(4.1mL)中のN−(2−アセチル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(0.300g(粗生成物)、0.736mmol)の溶液に0℃で加えた。5分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸イソプロピル(5×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を分取HPLC(下記参照)で精製して、1−ベンジル−N−((6S)−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、9.4mg、0.023mmol、収率3.1%)及び1−ベンジル−N−((6S)−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、9.1mg、0.022mmol、収率3.0%)を得た。
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.08 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
LRMS保持時間=3.44分、m/z=410.2[M+H]+。
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.16 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
LRMS保持時間=3.48分、m/z=410.2[M+H]+。
分取HPLC情報:
ステージ1:
カラム:Chiralcel OX、5□m(150×21.2mm)
移動相:二酸化炭素(A)/メタノール(B)中 0.1% NH4OH
溶離プログラム
勾配:イソクラティック@50%
圧力:100bar
流速:70mL/分
カラム温度:40℃
波長:220nm
ステージ2:
カラム:Chiralpak AD、5□m(150×21.2mm)
移動相:二酸化炭素(A)/メタノール(B)中 0.1% NH4OH
溶離プログラム
勾配:イソクラティック@50%
圧力:100bar
流速:70mL/分
カラム温度:40℃
波長:220nm
方法CS5
1−ベンジル−N−[2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:1−ベンジル−N−[2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(63.3mg、0.283mmol)を、ジクロロメタン(0.71mL)中の1−ベンジル−N−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、0.071mmol)の溶液に0℃で加えた。10分後、反応物を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を分取HPLC(下記参照)で精製して、1−ベンジル−N−[2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、10.9mg、0.0256mmol、収率36.2%)及び1−ベンジル−N−[2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、11.9mg、0.028mmol、収率39.5%)を得た
ピーク1:1H NMR (400 .33MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H)。
LRMS保持時間=4.47分、m/z=426.3[M+H]+。
ピーク2:1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H)。
LRMS保持時間=4.47分、m/z=426.3[M+H]+。
カラム:Phenomenex Cellulose-3、5□m、(150×21.2mm)
移動相:二酸化炭素(A)/未希釈のメタノール(B)
溶離プログラム
勾配:イソクラティック@40%
圧力:100bar
流速:70mL/分
カラム温度:40℃
波長:220nm
方法CS6
1−ベンジル−N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
ジエチルアミノサルファートリフルオリド(2.73mL、19.64mmol)を、ジクロロメタン(2.0mL)中のN−(2−アセチル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(0.400g(粗生成物)、0.982mmol)の溶液に加えた。反応物を40℃で8時間加熱した。その後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸イソプロピル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を分取HPLC(下記参照)で精製して、1−ベンジル−N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(16.8mg、0.039mmol、収率3.98%)を得た
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
LRMS保持時間=4.55分、m/z=430.2[M+H]+。
カラム:Es Industries Pyridyl Amide (150×21.2mm)
移動相:二酸化炭素(A)/未希釈のメタノール(B)
溶離プログラム
勾配:イソクラティック@20%
圧力:100bar
流速:70mL/分
カラム温度:40℃
波長:220nm
方法CS7
1−ベンジル−N−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
メチルマグネシウムブロミド(THF中(1.4mol/L):トルエン(1:3)、2.5mL、3.44mmol)を、テトラヒドロフラン(4.3mL)中のN−(2−アセチル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(0.350g(粗生成物)、0.859mmol)の溶液に−50℃で加えた。45分後、反応物をメタノールでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(下記参照)で精製して、1−ベンジル−N−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(33.2mg、0.0784mmol、収率9.13%)を得た
1H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (ddd, J=20.6, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.34 (td, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
LRMS保持時間=3.56分、m/z=406.2[M+H]+。
カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 5□m、110A(50×30mm)
移動相:水中 0.1%水酸化アンモニウム(A)/アセトニトリル(B)
溶離プログラム
勾配:5−50 B
圧力:800psi
流速:60mL/分
カラム温度:25℃
波長:220nm
方法GZ1
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
アセトニトリル(9.4mL)中の5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(580mg、2.70mmol)、フェニルボロン酸(496mg、4.07mmol)、水中の2M 炭酸ナトリウム(2.72ml、5mmol)の混合物を脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(190mg、0.27mmol)を窒素下で加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で25分間、130℃まで加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(389mg、68%)を黄褐色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS保持時間=1.42分、m/z=211(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 5分間かけて) 保持時間1.42分、ESI+実測値[M+H]=211。
工程2:2−ヨード−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(45mL)中の5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1050mg、4.99mmol)及びp−トルエンスルホン酸(3.65g、19.20mmol)の溶液に、水(5mL)中のヨウ化カリウム(2.70g、16.00mmol)及び亜硝酸ナトリウム(865mg、12.50mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水(2×100)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、2−ヨード−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(780mg、49%)を淡黄色の固体として得た。LCMS保持時間=2.27分、m/z=321.9(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 5分間かけて) 保持時間2.27分、ESI+実測値[M+H]=321.9。
工程3:(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
パラジウム(II)アセタート(6.0mg、0.025mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(21.6mg、0.037mmol)、2−ヨード−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(80mg、0.25mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(47.9mg、0.25mmol)を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に、窒素を反応バイアルに通して15分間パージした。固体をトルエン(5mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.226mL、1.62mmol)を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで5分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを、80℃のヒートブロック内に入れ、16時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解し、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中 0%〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(98.0mg、収率95%)を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (ddd, J=14.5, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 4.90 (dt, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LCMS保持時間=5.10分、m/z=414.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間5.10分、ESI+実測値[M+H]=414.1。
方法GZ10
(S)−5−エチル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:5−エチル−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(45mL)中の5−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(800mg、4.93mmol)及びp−トルエンスルホン酸(3.60g、18.94mmol)の溶液に、水(5mL)中のヨウ化カリウム(2.70g、16.23mmol)及び亜硝酸ナトリウム(854mg、12.38mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水(2×120mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、5−エチル−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(908mg、67%)を淡黄色の固体として得た。LC−MS保持時間=1.80分、m/z=273.9(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 5分間かけて) 保持時間1.80分、ESI+実測値[M+H]=273.9。
工程2:(S)−5−エチル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
パラジウム(II)アセタート(8.0mg、0.037mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(31.8mg、0.055mmol)、5−エチル−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg、0.37mmol)、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(66.0mg、0.37mmol)を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して15分間パージした。固体をトルエン(5mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.33mL、2.38mmol)を加えた。反応フラスコを、一酸化炭素のバルーンで5分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを、80℃のヒートブロック内に入れ、16時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解し、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール中 0%〜15%ジクロロメタン)で精製して、(S)−5−エチル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(80.0mg、収率62%)を黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (dq, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (ddd, J=14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (tt, J=12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (td, J=12.3, 6.5 Hz, 1H), 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC−MS保持時間=3.51分、m/z=354.2(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間3.51分、ESI+実測値[M+H]=354.2
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ1により、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンから調製した。残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製した。最終工程の収率:52.8mg、42%:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (ddd, J=14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。LC−MS保持時間=4.12分、m/z=402.1(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間4.12分、ESI+実測値[M+H]=402.1
方法GZ2
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
酢酸(1mL)中の(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(40mg、0.097mmol)の溶液に、酸化白金(IV)(3mg、0.0096mmol、0.10当量)を加えた。反応混合物を水素ガスのバルーン下、室温で16時間撹拌し、次にセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(16mg、40%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (dtd, J=11.6, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=11.5, 9.9, 8.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H)。LC−MS保持時間=4.87分、m/z=418.2(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間4.87分、ESI+実測値[M+H]=418.2。
方法GZ3
5−シクロヘキシル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
酢酸(1mL)中の(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(40mg、0.097mmol)の溶液に、酸化白金(IV)(3mg、0.0096mmol、0.10当量)を加えた。反応混合物を水素ガスのバルーン下、室温で72時間撹拌し、次にセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(10mg、25%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd, J=11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=17.1, 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J=9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.26 (ms, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 5H)。LC−MS保持時間=5.60分、m/z=424.2(M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分間かけて) 保持時間5.60分、ESI+実測値[M+H]=424.2。
(S)−5−エチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−5−エチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ10により、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン及び5−エチル−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製した。白色の固体として、最終工程の収率(35mg、26%収率):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.57分、m/z = 366.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+ 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.57分、ESI+ 実測値[M+H] = 366.1
5−エチル−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−エチル−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−5−エチル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製して、最終生成物(20mg、40%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (dd, J= 10.8, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.24 (s, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LC-MS 保持時間 = 3.50分、m/z = 358.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.50分、ESI+ 実測値[M+H] = 358.2
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を分取RP−HPLC(水中 5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、最終生成物(23mg、28%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt, J = 12.5, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.37 (tq, J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.05 (ddd, J = 14.6, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (p, J = 6.4 Hz, 2H)。LC-MS 保持時間 = 3.95分、m/z = 406.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.95分、ESI+ 実測値[M+H] = 406.2
5−シクロヘキシル−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−シクロヘキシル−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ3により、(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、最終生成物(6.1mg、97%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.35 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.68 (s, 10H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.12 (m, 4H)。LC-MS 保持時間 = 4.71分、m/z = 412.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.71分、ESI+ 実測値[M+H] = 412.2
(S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ1により、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)から精製した。最終工程の収率:59mg、48%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.71 (tt, J = 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (ddd, J = 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。LC-MS 保持時間 = 4.26分、m/z = 438.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.26分、ESI+ 実測値[M+H] = 438.1
5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−5−エチル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製して、最終生成物(11.5mg、44%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd, J = 11.5, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 11.4, 9.7 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.5, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.52分、m/z = 370.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.52分、ESI+ 実測値 [M+H] = 370.2
(S)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(R)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。粗残留物をキラルSFC(Chiralpak AD 157×21.2mm、5um、30%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離)により更に精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの(S)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(7.1mg、20%)及び(R)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(7.5mg、21%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(R,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(ADカラム、20%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):0.94分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (tq, J = 12.4, 5.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J= 6.3 Hz, 2H)。LCMS 保持時間 = 4.00分、m/z = 406.2 (M+H)+ 。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.2
2番目に溶離したジアステレオマー(S,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(ADカラム、20%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム イソクラティック溶離、2.5分法):1.28分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.05 (dd, J= 7.0, 1.8 Hz, 2H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (qt, J = 17.2, 6.3 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (q, J = 6.2 Hz, 2H)。LCMS 保持時間 = 4.00分、m/z = 406.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.00分、ESI+ 実測値[M+H] = 406.2
(S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ1により、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び5−(2−フルオロフェニル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製した。最終工程の収率:18.3mg、17%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.21 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (tt, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H)。LC-MS 保持時間 = 4.19分、m/z = 420.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.19分、ESI+ 実測値[M+H] = 420.1
5−(2−フルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−(2−フルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を分取RP−HPLC(水中 5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、最終生成物(13.1mg、36%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.43 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.43 - 3.21 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.57 (dtd, J = 17.3, 8.8, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.39 (tt, J = 12.7, 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (p, J = 6.2 Hz, 2H)。LC-MS 保持時間 = 3.95分、m/z = 424.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.95分、ESI+ 実測値[M+H] = 424.2
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を分取RP−HPLC(水中 5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、最終生成物(8mg、20%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (dt, J= 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.33 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.35 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt, J = 16.7, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 2.09 (q, J = 11.1, 10.3 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H)。LC-MS 保持時間 = 4.19分、m/z = 442.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.19分、ESI+ 実測値[M+H] = 442.2
方法GZ14
(S)−5−(フラン−3−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:5−(フラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
テトラヒドロフラン(16mL)及び水(4mL)中の5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(500mg、2.347mmol)、フラン−3−ボロン酸(394mg、2.520mmol)、リン酸三カリウム(1495mg、7.041mmol)の混合物を脱気し、次に2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(67mg、0.141mmol)及びX−Phosアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒(XPhos−Pd−G2)(52mg、0.0705mmol)を窒素下で加えた。マイクロ波バイアルにキャップをして、45分間、85℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、5−(フラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(400mg、85%)を黄褐色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.61分、m/z = 201.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 1.61分、ESI+ 実測値[M+H] = 201.1.
工程2:5−(フラン−3−イル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(10mL)中の5−(フラン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(300mg、1.424mmol)及びp−トルエンスルホン酸(1.04g、5.467mmol)の溶液に、水(2mL)中のヨウ化カリウム(780mg、4.698mmol)及び亜硝酸ナトリウム(247mg、3.573mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水(2×100)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、5−(フラン−3−イル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(248mg、56%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 2.48分、m/z = 312.1 (M+H)+。
LCMS (水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分間かけて) 保持時間 2.48分、ESI+ 実測値 [M+H] = 312.1.
工程3:(S)−5−(フラン−3−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
パラジウム(II)アセタート(7mg、0.032mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(28mg、0.0482mmol)、5−(フラン−3−イル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg、0.321mmol)、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(116mg、0.643mmol)を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して15分間パージし、固体をトルエン(3mL)中に溶解して、トリエチルアミン(0.30mL、2.090mmol)を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで5分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを、80℃のヒートブロック内に入れ、16時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解して、セライトに通して濾過した。残留物を分取RP−HPLC(水中 5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、(S)−5−(フラン−3−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを黄褐色の固体(58mg、59%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (ddd, J= 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.50 (m, 2H)。LC-MS 保持時間 = 3.95分、m/z = 392.1 (M+H)+。
LCMS (5 〜 95%アセトニトリル 水中の + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.95分、ESI+ 実測値[M+H] = 392.1
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−5−(フラン−3−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を分取RP−HPLC(水中 5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、最終生成物(0.8mg、2.5%)を白色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 3.21分、m/z = 400.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.21分、ESI+ 実測値[M+H] = 400.2
工程1:7−フェニルベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸
水(0.6mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)中の7−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(500mg、1.88mmol)、フェニルボロン酸(458mg、3.76mmol)、リン酸カリウム(1195mg、5.64mmol)の混合物を脱気し、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(70mg、0.094mmol)を窒素下で加えた。バイアルにキャップをし、3時間、85℃まで加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、7−フェニルベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(469mg、98%)を綿毛状の黄褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
LCMS(5〜95%アセトニトリル 水中の + 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 2.06分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255.9.
工程2:(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−フェニルベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(93mg、0.409mmol)及び7−フェニルベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(63mg、0.272mmol)の溶液に、HATU(135mg、0.343mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.936mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取RP−HPLC(水中 40〜80%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−フェニルベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド(77mg、58%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。LC-MS 保持時間 = 6.75分、m/z = 430.1 (M+H)+。
LCMS(5〜95%水中のアセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 6.75分、ESI+ 実測値[M+H] = 430.1
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−7−フェニルベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−7−フェニルベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミドを、方法GZ9により、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び7−フェニルベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸から調製した。粗残留物を分取RP−HPLC(水中 30〜70%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、最終生成物(79mg、57%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 2H)。LC-MS 保持時間 = 5.70分、m/z = 418.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 5.70分、ESI+ 実測値[M+H] = 418.1
(S)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ14により、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び2−ヨード−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取RP−HPLC(水中 5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製した。最終工程の収率:49.3mg、39.5%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H)。LC-MS 保持時間 = 3.49分、m/z = 406.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.49分、ESI+ 実測値[M+H] = 406.2
方法GZ13
(S)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:5−(2,6−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
テトラヒドロフラン(6mL)及び水(0.6mL)中の5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(100mg、0.469mmol)、2,6−ジフルオロフェニルボロン酸(227mg、1.408mmol)、フッ化カリウム(82mg、1.408mmol)の混合物を脱気し、続いて、トルエン(0.09mL、0.094mmol)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44mg、0.0469mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(1.0mol/l)を、窒素下で加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で15分間、120℃まで加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)水溶液で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、5−(2,6−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(102mg、88%)を黄褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS 保持時間 = 1.60分、m/z = 247.0 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル+ 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 1.60分、ESI+ 実測値[M+H] = 247.0.
工程2:5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(10mL)中の5−(2,6−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(326mg、1.324mmol)及びp−トルエンスルホン酸(967mg、5.084mmol)の溶液に、水(2mL)中のヨウ化カリウム(725mg、4.369mmol)及び亜硝酸ナトリウム(229mg、3.323mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水(2×100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100%iPrOAc)で精製して、5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(339mg、72%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 2.20分、m/z = 357.9 (M+H)+。
LCMS(5〜95%アセトニトリル 水中の + 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 2.20分、ESI+ 実測値[M+H] = 357.9.
工程3:(S)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
パラジウム(II)アセタート(10mg、0.042mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(37mg、0.063mmol)、5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(150mg、0.420mmol)、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(76mg、0.420mmol)を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して15分間パージした。固体をトルエン(8mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.38mL、2.73mmol)を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで5分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを、80℃のヒートブロック内に入れ、16時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解し、セライトに通して濾過して、乾燥するまで濃縮した。粗残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、(S)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを黄褐色の固体(141mg、77%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (tt, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H)。LC-MS 保持時間 = 4.29分、m/z = 438.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.29分、ESI+ 実測値[M+H] = 438.2
(S)−5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ14により、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン及び5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物をSFC(5〜60%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いて溶離、カラム HSS C18、150×30mm)で精製した。最終工程の収率:2.5mg、1.0%。LC-MS 保持時間 = 3.61分、m/z = 408.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.61分、ESI+ 実測値[M+H] = 408.2
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を分取RP−HPLC(水中 5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、最終生成物(26.2mg、23%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J = 20.1, 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.09 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.25分、m/z = 442.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.25分、ESI+ 実測値[M+H] = 442.2
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、最終生成物(23mg、28%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.38 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H)。LC-MS 保持時間 = 3.11分、m/z = 410.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.11分、ESI+ 実測値[M+H] = 410.2
(S)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ14により、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン及び2−ヨード−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製した。最終工程の収率:60.8mg、32.0%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.29分、m/z = 418.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.29分、ESI+ 実測値[M+H] = 418.2
(S)−5−(フラン−3−イル)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−5−(フラン−3−イル)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ14により、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(51.3mg、0.267mmol)及び5−(フラン−3−イル)−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(83.0mg、0.267mmol)から、対応して調製した。代わりに、残留物を分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製した。最終工程の収率:3.3mg、3.0%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 4.99 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.93分、m/z = 404.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.93分、ESI+ 実測値[M+H] = 404.1
方法GZ_キラル_1
(S)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(R)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、キラルSFC(WhelkO-1;156×21.2mm、5um;45%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離)により更に精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの(S)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(32.2mg、28%)及び(R)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(21.2mg、18%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(S,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(Whelko1 s,s、50%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):0.658分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 3H)。LCMS 保持時間 = 4.22分、m/z = 442.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.22分、ESI+ 実測値[M+H] = 442.2
2番目に溶離したジアステレオマー(R,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(Whelko1 s,s、50%メタノール イソクラティック溶離、2.5分法):1.397分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H)。LCMS 保持時間 = 4.23分、m/z = 442.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.23分、ESI+ 実測値[M+H] = 442.2
方法GZ_キラル_2
(R)−5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(S)−5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、キラルSFC(Chiralcel OX;155×21.2mm、5um;40%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離)により更に精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの(R)−5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(17.6mg、16%) (S)−5−エチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(19.8mg、18%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(S,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):0.763分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J= 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (q, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。LCMS 保持時間 = 4.70分、m/z = 370.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.70分、ESI+ 実測値[M+H] = 370.1
2番目に溶離したジアステレオマー(R,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):1.242分、98.9%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (dt, J= 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s,3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS 保持時間 = 4.72分、m/z = 370.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.72分、ESI+ 実測値[M+H] = 370.1
方法GZ_キラル_3
(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、キラルSFC(Chiralpak AD; 153×21.2mm、5um;35%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離)で精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(5.2mg、4.6%)を白色の固体として得た:
分析データ:任意に割り当てた(R,S立体配置):SFC保持時間(AD、30%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):0.565分、97.8%純度、95.5%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H)。LCMS 保持時間 = 3.16分、m/z = 410.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.16分、ESI+ 実測値[M+H] = 410.2
方法GZ4
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
テトラヒドロフラン(16mL)及び水(4mL)中の、5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(600mg、2.82mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(915mg、4.22mmol)、リン酸三カリウム(1793mg、8.45mmol)の混合物を脱気し、次に2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(80mg、0.17mmol)及びX−Phosアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒(XPhos−Pd−G2)(80mg、0.08mmol)を窒素下で加えた。マイクロ波バイアルにキャップをし、45分間、85℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈して、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(502mg、83%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Hz, 2H)。LCMS 保持時間 = 1.08分、m/z = 217.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 1.08分、ESI+ 実測値[M+H] = 217.2.
工程2:5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
エタノール(15mL)中の5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(870mg、4.02mmol)の溶液に、酢酸(15mL)を加え、次に酸化白金(iv)(45mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を水素ガスのバルーン下、室温で16時間撹拌し、次にセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(755mg、86%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.15分、m/z = 219.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値[M+H] = 219.1
工程3:2−ヨード−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(45mL)中の5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(750mg、3.44mmol)及びp−トルエンスルホン酸(2.51g、13.2mmol)の溶液に、水(5mL)中のヨウ化カリウム(1.88g、11.34mmol)及び亜硝酸ナトリウム(595mg、8.62mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を、水(2×100)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100% iPrOAc)で精製して、2−ヨード−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(645mg、57%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.76分、m/z = 330.0 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 1.76分、ESI+ 実測値[M+H] = 330.0。
工程4:(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
パラジウム(II)アセタート(13.6mg、0.061mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(52.7mg、0.091mmol)、2−ヨード−5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg、0.607mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(125.5mg、0.668mmol)を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して5分間パージした。固体をトルエン(10mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.55mL、3.95mmol)を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで5分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを80℃のヒートブロック内に入れ、16時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解し、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中 0%〜100%酢酸イソプロピル)で精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(230mg、90%収率)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (tt, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H)。LCMS 保持時間 = 4.37分、m/z = 422.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.37分、ESI+ 実測値[M+H] = 422.1。
方法GZ11
(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ジオキサン(12mL)中の5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(700mg、3.29mmol)の懸濁液を脱気し、氷浴で冷却し、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)クロリド(178mg、0.329mmol)を窒素下で加え、次にジイソプロピル亜鉛(トルエン中 1M溶液)を、シリンジを介して10分間かけて加えた。氷浴を除去し、95℃に至るまで一晩加熱した。反応混合物をイソプロピルアルコールに注ぎ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(424mg、73%)を黄褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS 保持時間 = 0.90分、m/z = 177.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 2分間かけて) 保持時間 0.90分、ESI+ 実測値[M+H] = 177.2.
工程2:2−ヨード−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(40mL)中の5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(800mg、4.54mmol)及びp−トルエンスルホン酸(3.32g、17.43mmol)の溶液に、水(5mL)中のヨウ化カリウム(2.49g、14.98mmol)及び亜硝酸ナトリウム(786mg、11.40mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、反応混合物に酢酸イソプロピルを加えた。得られた溶液を水(2×100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100% iPrOAc)で精製して、2−ヨード−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(534mg、41%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.38分、m/z = 288.0 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 2分間かけて) 保持時間 1.38分、ESI+ 実測値[M+H] = 288.0.
パラジウム(II)アセタート(16mg、0.069mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(61mg、0.104mmol)、2−ヨード−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg、0.697mmol)、(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(147mg、0.766mmol)を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して15分間パージした。固体をトルエン(10mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.63mL、4.53mmol)を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで5分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを80℃のヒートブロック内に入れ、16時間撹拌するにまかせた。反応混合物を、分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを黄褐色の固体(152.8mgmg、58.0%)として得、これを1H NMRにより64%純度として確認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.76 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.38 (dd, J= 6.9, 0.9 Hz, 6H)。LC-MS 保持時間 = 5.13分、m/z = 380.1 (M+H)+。 LC-MS 保持時間 = 5.13分、m/z = 380.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 5.13分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.1
(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(S)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、キラルSFC(Chiralpak AD;153×21.2mm、5um;35%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離)で精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(5.0mg、8.25%)を白色の固体として、(S)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(5.0mg、8.25%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(R,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(AD、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):0.600分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)。LCMS 保持時間 = 3.91分、m/z = 422.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.91分、ESI+ 実測値[M+H] = 422.1
2番目に溶離したジアステレオマー(S,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(AD、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):0.978分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)。LCMS 保持時間 = 3.89分、m/z = 422.1 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 3.89分、ESI+ 実測値 [M+H] = 422.1
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2により、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物をSFC(Whelko1 s,s、50%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離)で精製して、最終生成物(58.7mg、18.3%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J= 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H)。LC-MS 保持時間 = 4.20分、m/z = 426.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.20分、ESI+ 実測値[M+H] = 426.2
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、キラルSFC(WhelkO−1;154×21.2mm、5um;50%メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離)により更に精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(41.9mg、13.0%)及び(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(58.7mg、18.3%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(R,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(Whelko1 s,s、50%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):0.852分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H)。LCMS 保持時間 = 4.18分、m/z = 426.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.18分、ESI+ 実測値[M+H] = 426.2
2番目に溶離したジアステレオマー(S,S立体配置を任意に割り当てた)についての分析データ:SFC保持時間(Whelko1 s,s、50%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、2.5分法):1.165分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H)。LCMS 保持時間 = 4.20分、m/z = 426.2 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.20分、ESI+ 実測値[M+H] = 426.2
方法GZ5
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ジオキサン(40mL)中の6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(960mg、5.92mmol)の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(0.77mL、6.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物を精製することなく次の工程でエチル N−[[6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]カルバモチオイル]カルバマートとして使用した。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 1.24分、ESI+ 実測値[M+H] = 203.1.
工程2:2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(45mL)中の5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1066mg、5.06mmol)及びp−トルエンスルホン酸(3.70g、19.44mmol)の溶液に、水(5mL)中のヨウ化カリウム(2.77g、16.71mmol)及び亜硝酸ナトリウム(877mg、12.71mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水(2×)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中 0〜100% iPrOAc)で精製して、2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(929mg、58.6%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.93分、m/z = 313.9 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて) 保持時間 1.93分、ESI+ 実測値[M+H] = 313.9.
工程3:メチル 5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート
Easy Maxオートクレーブ中で、MeOH(15mL)中の2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(250mg、0.798mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(60mg、0.08mmol)、トリメチルアミン(1.11mL、7.98mmol)を加えた。オートクレーブを密閉し、COで2回パージして、120psiで加圧した。反応混合物を激しく撹拌し、80℃で15時間加熱して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中 0〜15%メタノール)で精製して、メチル 5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(179mg、91.4%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 保持時間 =1.10分、m/z = 246.0 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 2分間かけて) 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値[M+H] = 246.0.
工程4:5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(4mL)及びメタノール(1mL)中のメチル 5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(64mg、0.261mmol)の溶液に、水(1mL、1.0mmol)中の水酸化リチウム(1mol/L)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水(2mL)で希釈し、次に1N 塩酸の添加によりpH=1に調整した。溶液を酢酸イソプロピル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(60mg、99%収率)を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS 保持時間 = 0.88分、m/z = 232.2 [M + H]+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 2分間かけて) 保持時間 0.88分、ESI+ 実測値[M+H] = 232.2。
工程5:(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(93mg、0.409mmol)及び5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(63mg、0.272mmol)の溶液に、HATU(120.9mg、0.327mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.818mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中 20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により直接精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(65.5mg、58%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dddd, J = 21.7, 14.5, 7.4, 2.0 Hz, 3H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.90分、m/z = 406.0 (M+H)+。
LCMS(水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて) 保持時間 4.90分、ESI+ 実測値[M+H] = 406.0
(R)−5−イソプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−5−イソプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
64%の(S)−5−イソプロピル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドと36%の(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドの混合物を、方法GZ2に従って、還元した。粗残留物を、キラルSFC(Chiralpak ID;150×21.2mm、5um;35%メタノール 二酸化炭素で定組成溶離)によりさらに精製して、4つの異性体(構造異性体を1H NMRに基づき割り当てた;ジアステレオマーを任意に割り当てた)を得た:
(R)−5−イソプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(26mg、23%)を白色の固体として得た。
(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(16.1mg、14%)を白色の固体として得た。
(S)−5−イソプロピル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(22.6mg、19.8%)を白色の固体として得た。
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(12.7mg、10.5%)を白色の固体として得た。
最初に溶離した異性体の分析データ(任意に割り当てたR,S立体配置):SFC RT(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.655分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). LCMS RT = 5.026分、m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.026分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2
2番目に溶離した異性体(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.823分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS RT = 5.12分、m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.12分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2
3番目に溶離した異性体(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.391分、98.8%純度、97.7%ee::1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). LCMS RT = 5.03分, m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2
4番目に溶離した異性体(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.475分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS RT = 5.14分、m/z = 384.2 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2
(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ5に従って、(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製した。最終工程の収率:123mg、78.0%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H). LC-MS RT = 4.72分、m/z = 428 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 428
(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ5に従って、(S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン及び5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製した。最終工程の収率:80.9mg、51.7%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.43 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H). LC-MS RT = 4.69分、m/z = 426 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.69分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426
(S)−N−(6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ5に従って、(S)−3−アミノ−6−フルオロ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製した。最終工程の収率:86.2mg、55%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.94 (dt, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). LC-MS RT = 4.98分、m/z = 424.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.98分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1
方法GZ12
(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1: 5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ジオキサン(12mL)中の5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(700mg、3.29mmol)の懸濁液を脱気し、氷浴に冷却し、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)クロリド(178mg、0.329mmol)を窒素下で加え、続いてジイソプロピル亜鉛(トルエン中の1M溶液)を、シリンジを介して10分間かけて加えた。氷浴を除去し、95℃まで一晩加熱した。反応混合物をイソプロピルアルコールに注ぎ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(424mg、73%)を黄褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS RT = 0.90分、m/z = 177.2 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.90分、ESI+ 実測値 [M+H] = 177.2.
工程2: 2−ヨード−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(40mL)中の5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(800mg、4.54mmol)及びp−トルエンスルホン酸(3.32g、17.43mmol)の溶液に、水(5mL)中のヨウ化カリウム(2.49g、14.98mmol)及び亜硝酸ナトリウム(786mg、11.40mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水(2×100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、2−ヨード−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(534mg、41%)を淡黄色の固体として得た。LCMS RT = 1.38分、m/z = 288.0 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.38分、ESI+ 実測値 [M+H] = 288.0.
工程3: メチル 5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート
Easy Maxオートクレーブ中で、MeOH(20mL)中の2−ヨード−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(1000mg、3.48mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(260mg、0.348mmol)、トリメチルアミン(4.85mL、34.83mmol)を加えた。オートクレーブを密閉し、COで2回パージして、120psiで加圧した。反応混合物を激しく撹拌し、80℃で15時間加熱して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜15%メタノール)により精製して、メチル 5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(710mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS RT = 1.14分、m/z = 220.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 220.1.
工程4: 5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(20mL)及びメタノール(7mL)中のメチル 5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(806mg、3.68mmol)の溶液に、水(7mL、7.0mmol)中の水酸化リチウム(1mol/L)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水(2mL)で希釈し、次に1N塩酸の添加によりpH=1に調整した。溶液を酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(716mg、95%収率)を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS RT = 0.96分、m/z = 206.2 [M + H]+。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.96分、ESI+ 実測値 [M+H] = 206.2.
工程5: (S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の(S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(132mg、0.532mmol)及び5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(95mg、0.460mmol)の溶液に、HATU(215mg、0.560mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.39mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製して、黄褐色の固体(103.7mg、56%)として、64%(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドと36%(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドの混合物を得た。この最終化合物をLC−MSにより単一ピークとして観察し、純度が64%であると示す1H NMRにより確認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.63 (dd, J= 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 3H), 7.29 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (ddt, J = 11.0, 8.7, 1.9 Hz, 3H), 4.43 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 2.30 (ddt, J = 12.4, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS RT = 4.92分、m/z = 400.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.92分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.1
方法GZ15
(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1: 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
テトラヒドロフラン(16mL)及び水(4mL)中の5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(500mg、2.347mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(977mg、4.694mmol)、リン酸三カリウム(1541mg、7.041mmol)の混合物を、脱気し、次に2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(67mg、0.141mmol)及びX−Phosアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒、XPhos−Pd−G2(63mg、0.071mmol)を、窒素下で加えた。マイクロ波バイアルにキャップし、85℃で45分間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(385mg、76.7%)を褐色の固体として得た。LC-MS RT = 1.10分、m/z = 215.0 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 215.0.
工程2: 2−ヨード−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(30mL)中の5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1011mg、4.719mmol)及びp−トルエンスルホン酸(3.45g、18.122mmol)の溶液に、水(5mL)中のヨウ化カリウム(2590mg、15.573mmol)及び亜硝酸ナトリウム(817mg、11.845mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水(2×150)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中の0〜100% iPrOAc)により精製して、2−ヨード−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(800mg、52%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS RT = 2.04分、m/z = 325.9 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 2.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 325.9.
工程3: メチル 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート
Easy Maxオートクレーブ中で、MeOH(20mL)中の2−ヨード−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(800mg、2.461mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(184mg、0.246mmol)、トリメチルアミン(3.43mL、24.607mmol)を加えた。オートクレーブを密閉し、COで2回パージして、120psiで加圧した。反応混合物を激しく撹拌し、80℃で15時間加熱して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜15%メタノール)により精製して、メチル 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(574mg、91%)を褐色の固体として得た。LC-MS RT = 0.97分、m/z = 258.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 258.1.
工程4: 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(12mL)及びメタノール(3mL)中のメチル 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(574mg、2.231mmol)の溶液に、水(4mL、1.0mmol)中の水酸化リチウム(1mol/L)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水(15mL)で希釈し、次に1N塩酸の添加によりpH=1に調整した。溶液を酢酸イソプロピル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(381mg、70%収率)を褐色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS RT = 0.92分、m/z = 244.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.92分、ESI+ 実測値 [M+H] = 244.1.
工程5: (S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(95mg、0.378mmol)及び5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(80mg、0.329mmol)の溶液に、HATU(153mg、0.395mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL、1.316mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)で精製して、(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを黄褐色の固体(2mg、1.4%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 2H), 8.96 - 8.89 (m, 4H), 8.53 (s, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 6H), 7.26 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 9.1, 2.2 Hz, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.47 (s, 1H). LC-MS RT = 4.31分、m/z = 440.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.31分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440.1
方法GZ16
(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1: 5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
テトラヒドロフラン(16mL)及び水(4mL)中の、5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(600mg、2.82mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(915mg、4.22mmol)、リン酸三カリウム(1793mg、8.45mmol)の混合物を、脱気し、次に2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(80mg、0.17mmol)及びX−Phosアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒、XPhos−Pd−G2(80mg、0.08mmol)を窒素下で加えた。マイクロ波バイアルにキャップし、85℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(502mg、83%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Hz, 2H). LCMS RT = 1.08分、m/z = 217.2 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 1.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 217.2.
工程2: 5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
エタノール(15mL)中の5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(870mg、4.02mmol)の溶液に、酢酸(15mL)を加え、次に酸化白金(iv)(45mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、室温で16時間撹拌し、次にCeliteに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸イソプロピル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(755mg、86%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS RT = 1.15分、m/z = 219.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値 [M+H] = 219.1
工程3: 2−ヨード−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(45mL)中の5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(750mg、3.44mmol)及びp−トルエンスルホン酸(2.51g、13.2mmol)の溶液に、水(5mL)中のヨウ化カリウム(1.88g、11.34mmol)及び亜硝酸ナトリウム(595mg、8.62mmol)の溶液を24℃で加えた。18時間後、反応混合物に酢酸イソプロピルを加えた。得られた溶液を水(2×100)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100% iPrOAc)により精製して、2−ヨード−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(645mg、57%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS RT = 1.76分、m/z = 330.0 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 1.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 330.0.
工程3: メチル 5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート
Easy Maxオートクレーブ中で、MeOH(15mL)中の2−ヨード−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(144mg、0.438mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(33mg、0.0438mmol)、トリメチルアミン(0.61mL、4.375mmol)を加えた。オートクレーブを密閉し、COで2回パージして、120psiで加圧した。反応混合物を激しく撹拌し、80℃で15時間加熱して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜15%メタノール)で精製して、メチル 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(79mg、79%)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.72 (tt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H). LC-MS RT = 1.10分、m/z = 262.2 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 262.2.
工程4: 5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(12mL)及びメタノール(3mL)中のメチル 5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(143mg、0.547mmol)の溶液に、水(3mL、3.010mmol)中の水酸化リチウム(1mol/L)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水(15mL)で希釈し、次に1N塩酸の添加によりpH=1に調整した。溶液を酢酸イソプロピル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(65mg、48%収率)を黄褐色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS RT = 0.72分、m/z = 248.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 248.1.
工程5: (S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(112mg、0.447mmol)及び5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(85mg、0.343mmol)の溶液に、HATU(160mg、0.412mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.031mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中の5〜50%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製して、(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを白色の固体(15.2mg、10.0%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). LC-MS RT = 4.44分、m/z = 444.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 444.1
(S)−N−(6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ12に従って、(S)−3−アミノ−6−フルオロ−8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、SFC(5〜40%メタノール 二酸化炭素で溶離、カラム:ピリジルアミド150×30mm)により精製して、(S)−N−(6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを得て、これは、1H NMRにより純度64%、LC−MSについて単一ピークを示した。最終工程の収率:74mg、40%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.94 (dt, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 9.3, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS RT = 5.21分、m/z = 398.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1
(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ12に従って、(S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製して、(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを得て、これは、1H NMRにより純度64%、LC−MSについて単一ピークを示した。最終工程の収率:69.8mg、37.6%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 10.2, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS RT = 5.01分、m/z = 402.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.01分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2に従って、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を、キラルSFC(セルロース−1;155×21.2mm、5um;20%メタノール 二酸化炭素で定組成溶離)によりさらに精製して、任意に割り当てたジアステレオマー(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(15mg、13%)及び(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(16.5mg、14.5%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(Cel-1、15%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.989分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). LCMS RT = 4.760分、m/z = 410.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.760分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1
2番目に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(Cel-1、15%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.372分、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). LCMS RT = 4.81分、m/z = 410.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1
(R)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(S)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2に従って、(S)−N−(6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。粗残留物を、キラルSFC(Chiralpak AD;152×21.2mm、5um;30%メタノール 二酸化炭素で定組成溶離)によりさらに精製して、任意に割り当てたジアステレオマー(R)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(27.2mg、32%)及び(S)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(26.6mg、32.5%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.624分、98.5%純度、97%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS RT = 4.44分、m/z = 428.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 428.1
2番目に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.200分、100%ee:1H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS RT = 4.50分、m/z = 428.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.50分、ESI+ 実測値 [M+H] = 428.1
(R)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(S)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2に従って、(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。粗残留物を、キラルSFC(Chiralpak AD;151×21.2mm、5um;30%メタノール 二酸化炭素で定組成溶離)によりさらに精製して、任意に割り当てたジアステレオマー(R)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(23.5mg、29.7%)及び(S)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(20.6mg、26.0%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.568分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H). LCMS RT = 4.16分、m/z = 430.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.16分、ESI+ 実測値 [M+H] = 430.1
2番目に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.873分、98.07%純度、96.14%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H). LCMS RT = 4.22分、m/z = 430.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 430.1
(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2に従って、(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。粗残留物を、キラルSFC(Chiralpak AD;150×21.2mm、5um;30%メタノール 二酸化炭素で定組成溶離)によりさらに精製して、任意に割り当てたジアステレオマー(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(19.8mg、17.9%)及び(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(21.0mg、20.2%)を白色の固体として得た:
最初に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.535分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H) , 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H). LCMS RT = 4.24分、m/z = 432.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.24分、ESI+ 実測値 [M+H] = 432.1
2番目に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.849分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H). LCMS RT = 4.29分、m/z = 432.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.29分、ESI+ 実測値 [M+H] = 432.1.
N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ2に従って、(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。残留物を、分取RP−HPLC(水中の5〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製して、最終生成物(7.3mg、10.3%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.92 (dt, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 20.0, 10.3 Hz, 2H). LC-MS RT = 3.85分、m/z = 442.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.1
(R)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(R)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
64%(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドと36%(S)−N−(7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドの混合物を、方法GZ2に従って、還元した。粗残留物を、キラルSFC(Chiralpak ID;150×21.2mm、5um;30%メタノール 二酸化炭素で定組成溶離)によりさらに精製して、4つの異性体(構造異性体を1H NMRに基づいて割り当てた;ジアステレオマーを任意に割り当てた):
(R)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(19.6mg、19.8%)を白色の固体として、
(S)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(8.8mg、8.2%)を白色の固体として、
(S)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(19mg、18.6%)を白色の固体として、
(R)−N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(8.1mg、8.2%)を白色の固体として得た。
最初に溶離した異性体(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.719分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Hz, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 4.72分、m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
2番目に溶離した異性体(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.950分、99.6%純度、99.2%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS RT = 4.85分、m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
3番目に溶離した異性体(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.368分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Hz, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 4.78分、m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
4番目に溶離した異性体(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(OX、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.439分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS RT = 4.88分、m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.88分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
(R)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(R)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
64%の(S)−N−(6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドと36%の(S)−N−(6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドの混合物を、方法GZ2に従って、還元した。粗残留物を、キラルSFC(Chiralpak ID;150×21.2mm、5um;35%メタノール 二酸化炭素で定組成溶離)によりさらに精製して、4つの異性体(構造異性体を1H NMRに基づいて割り当てた;ジアステレオマーを任意に割り当てた)を得た:
(R)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(3.5mg、5.0%)を白色の固体として、
(S)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1.6mg、2.1%)を白色の固体として、
(S)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(4.1mg、5.8%)を白色の固体として、
(R)−N−((S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1.8mg、2.4%)を白色の固体として得た。
最初に溶離した異性体(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.874分、99.3%純度、98.5%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 4.94分、m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.94分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
2番目に溶離した異性体(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.019分、94.3%純度、88.6%ee:LCMS RT = 5.05分、m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.05分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
3番目に溶離した異性体(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.220分、98.3%純度、96.6%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 4.91分、m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.91分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
4番目に溶離した異性体(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(AD、25%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):1.513分、95.8%純度、91.6%ee:LCMS RT = 5.08分、m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1.
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
3−フェニルピラジン−2−アミンを用いて、方法GZ5の工程1の6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを置き換え、工程に続く。(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミドを、方法GZ5に従って、(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製した。最終工程の収率:35.5mg、22.9%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS RT = 5.04分、m/z = 415.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1
方法GZ7
1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(モルホリノメチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1−ベンジル−N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
標記化合物を、方法Z(Wuxi)に従って、5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−アミン及び1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H). LCMS RT = 1.23分、m/z = 444.0 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.23分、ESI+ 実測値 [M+H] = 444.0.
(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
64%の(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドと36(S)−N−(6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドの混合物を、方法GZ2に従って、還元した。粗残留物を、キラルSFC(Chiralpak ID;150×21.2mm、5um;30%メタノール 二酸化炭素で定組成溶離)によりさらに精製して、4つの異性体(構造異性体を1H NMRに基づいて割り当てた;ジアステレオマーを任意に割り当てた)を得た:
(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(3mg、4.3%)を白色の固体として、
(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1.1mg、1.7%)を白色の固体として、
(R)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1.4mg、2.1%)を白色の固体として、
(S)−N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(3.6mg、5.5%)を白色の固体として得た。
最初に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(Whelko1 s,s、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.626分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 4.58分、m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.58分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
2番目に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(Whelko1 s,s、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.675分、100%純度、100%ee:)。LCMS RT = 4.68分、m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.68分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
3番目に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたR,S立体配置)の分析データ:SFC RT(Whelko1 s,s、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.918分、93.4%純度、86.8%ee:)。LCMS RT = 4.68分、m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.68分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
4番目に溶離したジアステレオマー(任意に割り当てたS,S立体配置)の分析データ:SFC RT(Whelko1 s,s、35%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、2.5分法):0.975分、100%純度、100%ee:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 4.60分、m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.60分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
方法GZ8
1−ベンジル−N−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
標記化合物を、方法GZ7の工程1から工程3に従って、5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−アミン及び1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸から調製した。LCMS RT = 1.08分[2分法], m/z = 394 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.0.
ジクロロエタン(1mL)中の3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(40mg、0.102mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.04mL、0.305mmol)を加え、10分間撹拌した。1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、0.102mmol)を1回加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(88mg、0.408mmol)を加えて、一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)の添加でクエンチして、20分間撹拌した。酢酸イソプロピル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール)により精製して、1−ベンジル−N−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(69mg、72%収率)を黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd, J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H). LC-MS RT= 2.88分、m/z = 485.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 2.88分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2
方法GZ8に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H). m/z = 465.2 (M+H) +.
方法GZ8
1−ベンジル−N−(2−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法GZ8に従って、1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び3−フルオロアゼチジン塩酸塩から調製し、最終生成物(49mg、85%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.4, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 6H), 2.58 (tt, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS RT = 2.58分、m/z = 453.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 2.58分、ESI+ 実測値 [M+H] = 453.2
1−ベンジル−N−(2−((3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−((3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法GZ8に従って、1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び3−メトキシアゼチジン塩酸塩から調製して、最終生成物(36mg、61%)を白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.29 (ddd, J = 15.8, 8.1, 2.4 Hz, 2H), 4.13 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 21.7, 13.2 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS RT = 2.66分、m/z = 465.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 2.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 465.2
方法GZ6
工程1: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
3−フェニルピラジン−2−アミンを用いて、方法GZ5の工程1の6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを置き換え、工程に続く。(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミドを、方法GZ5に従って、(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製した。最終工程の収率:35.5mg、22.9%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS RT = 5.04分、m/z = 415.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1
工程2: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(20mL)及びメタノール(20mL)中の(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド(368mg、0.88mmol)の溶液に、酸化白金(iv)(20.2mg、0.088mmol)を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、室温で16時間撹拌し、次にCeliteに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0%〜15%メタノール)により精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド(216mg、52%収率)を黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LC-MS RT= 3.26分、m/z = 419.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.1
工程2: 1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(80mL)及び水(20mL)中の1−ベンジル−N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(3860mg、8.69mmol、1.0当量)の懸濁液に、カリウムビニルトリフルオロボラート(2450mg、17.38mmol、2.0当量)及びフッ化セシウム(3959mg、26.06mmol、3.0当量)を加えた。次に混合物を窒素気流で30分間脱気した。混合物に、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(647.5mg、0.8688mmol、0.10当量)を加えた。容器に蓋をして、反応混合物を70℃に4日間加熱した。この後、混合物をジクロロメタン(100mL)及び水(150mL)で希釈した。層を分離し、水溶液をジクロロメタン(2×100mL)で2回以上抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(1070mg、32%収率)を暗褐色の固体として得た。LCMS RT = 1.17分[2分法]、m/z = 392 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.17分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0.
工程3: 1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
メタノール(20mL)中の1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(1070mg、2.73mmol、1.0当量)の溶液にオゾンをバブリングし、−78℃に45分間冷却した。反応物をジメチルスルフィド(1.01mL、849mg、13.7mmol、5.0当量)でクエンチし、室温に放温した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(600mg、56%収率)を黄色の固体として得た。LCMS RT = 1.08分[2分法]、m/z = 394 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.0.
工程4: 1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(モルホリノメチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
ジクロロエタン(1mL)中の1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、0.102mmol)及びモルホリン(0.026mL、0.305mmol)の溶液に、酢酸(0.01mL、0.203mmol)を加え、30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(65mg、0.305mmol)を加え、一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)の添加により塩基性にし、20分間撹拌した。酢酸イソプロピル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0%〜15%メタノール)により精製して、1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(モルホリノメチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、85%収率)を黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H). LC-MS RT = 2.56分、m/z = 465.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 2.56分、ESI+ 実測値 [M+H] = 465.2
(S)−5−ベンジル−N−(1−メチル−9,9−ジオキシド−2−オキソ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロ−8H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法AA
(10.5mg、キラル分離工程の38%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); LCMS RT = 3.40分; m/z = 456.1 [M + H]+.
キラルSFC分離条件: 二酸化炭素中の20% メタノール(0.1 % 水酸化アンモニウムを含む); ChiralPak OJ (250×21.2mm); 70mL/分; 40℃.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.40分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1.
1−ベンジル−N−(2−シクロブチル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(68mg、73%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); LCMS RT = 4.58分; m/z = 420.2 [M + H]+.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.58分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.
1−ベンジル−N−(2−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(52mg、55%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS RT = 4.08分; m/z = 408.2 [M + H]+.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 408.2.
1−ベンジル−N−(2−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(65mg、69%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.04 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 1.06 - 0.89 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 2H), 0.24 - 0.10 (m, 2H); LCMS RT = 4.51分; m/z = 420.2 [M + H]+.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.51分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2
(S)−1−ベンジル−N−(2−シクロブチル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(68mg、73%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); LCMS RT = 4.60分; m/z = 420.2 [M + H]+.
キラルSFC分離条件:二酸化炭素中の40% メタノール(0.1 % 水酸化アンモニウムを含む);セルロース-1(150×21.2mm);70 mL/分; 40℃。
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.60分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.
(S)−1−ベンジル−N−(2−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(18mg、キラルSFC分離工程の72%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 6H); LCMS RT = 4.45分; m/z = 408.2 [M + H]+.
キラルSFC分離条件: 二酸化炭素中の35% メタノール; セルロース-1 (150×21.2 mm); 70 mL/分; 40℃.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.45分、ESI+ 実測値 [M+H] = 408.2
(S)−1−ベンジル−N−(2−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(27.8mg)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.12 (m, 2H); LCMS RT = 4.53分; m/z = 420.2 [M + H]+.
キラルSFC分離条件: 二酸化炭素中の35%メタノール; セルロース-1(150×21.2mm); 70mL/分; 40℃。
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.53分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2
1−ベンジル−N−(2−エチル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(10.8mg、10%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS RT = 4.14分; m/z = 394.2 [M + H]+.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2
1−ベンジル−N−(2−イソプロポキシ−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(84mg、73%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.68 (hepta, J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H); LCMS RT = 4.44分; m/z = 424.2 [M + H]+.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2
(S)−1−ベンジル−5−メチル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法B
(57mg、56%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H); LCMS RT = 3.78分; m/z = 380.2 [M + H]+.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2
N−(2−エチル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(159mg、61%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.15 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS RT = 4.27分; m/z = 412.2 [M + H]+.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.27分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.2
(S)−N−(2−エチル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法Z
(78mg、キラル分離工程で97%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
(R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(10.8mg、14%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 -7.20 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H).
(S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(11.1mg、14%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H).
(S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(10.8mg、14%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H).
(R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(8.8mg、11%収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H).
WX法135
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
工程1: 1−(6−ブロモピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
テトラヒドロフラン(100mL)中の6−ブロモニコチンアルデヒド(3.0g、16.13mmol)の溶液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(467mg、3.28mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.27ml、0.27mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を、25℃に温め、48時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、1−(6−ブロモ−3−ピリジル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(3.8g、92%)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H).
工程2: 5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピコリンアミド
1−メチル−2−ピロリジノン(50mL)中の1−(6−ブロモ−3−ピリジル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(3.8g、14.84mmol)とシアン化銅(I)(2.66g、29.69mmol)の混合物を、130℃に10時間加熱した。反応混合物を10%水酸化アンモニウム(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)により精製して、5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)ピリジン−2−カルボキサミド(2g、61%)を黄色の油状物として得た。LCMS RT = 0.98分; m/z = 221.0 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 0.98/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 221.0.
工程3:
1−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル 4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(50mL)中の5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)ピリジン−2−カルボキサミド(2.0g、9.08mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.84g、18.17mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(2.60g、13.63mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(222mg、1.82mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、[1−(6−カルバモイル−3−ピリジル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]4−メチルベンゼンスルホナート(1.8g、53%)を白色の固体として得た。LCMS RT = 0.72分; m/z = 374.9 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.72分、ESI+ 実測値 [M+H] =374.9.
工程4: 1−(6−シアノピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル 4−メチルベンゼンスルホナート
テトラヒドロフラン(100mL)中の[1−(6−カルバモイル−3−ピリジル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]4−メチルベンゼンスルホナート(1.8g、4.81mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.46g、14.43mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(1.52g、7.21mmol)で0℃にて処理した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜33%酢酸エチル)により精製して、[1−(6−シアノ−3−ピリジル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]4−メチルベンゼンスルホナート(1.5g、87%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.34 - 7.32(m, 1H), 5.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
工程5: tert−ブチル((5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル)メチル)カルバマート
メタノール(100mL)中の[1−(6−シアノ−3−ピリジル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]4−メチルベンゼンスルホナート(1.30g、3.65mmol)、Pd/C(10%、389mg、0.37mmol)及び塩酸(36%、1.11g、10.95mmol)の混合物を、24時間で水素化した(50psi)。反応混合物を濾過し、濾液を2N水酸化ナトリウム(1mL)の添加によりpH=10に調整し、次に二炭酸ジ−tert−ブチル(1.59g、7.30mmol)を上記の溶液に加えた。反応混合物を、25℃で10時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチルN−[[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−ピリジル]メチル]カルバマート(1.0g、94%)白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.47 - 4.45(m, 2H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程6: (5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
酢酸エチル(20mL)中のtert−ブチルN−[[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−ピリジル]メチル]カルバマート(1.0g、3.44mmol)の溶液を、塩酸(酢酸エチル中4N、4.0mL、16.0mmol)で処理した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−ピリジル]メタンアミン塩酸塩(800mg、100%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程7:
エチル 2−オキソ−2−(((5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)アセタート
テトラヒドロフラン(20mL)中の[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−ピリジル]メタンアミン塩酸塩(300mg、1.32mmol)とトリエチルアミン(536mg、5.29mmol)の混合物を、エチルオキサリルクロリド(271mg、1.99mmol)で0℃にて処理した。添加後、反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル2−オキソ−2−[[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−ピリジル]メチルアミノ]アセタート(400mg、100%)を褐色の固体として得た。LCMS RT = 0.53分; m/z = 290.8 (M+H)+. LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.53分、ESI+ 実測値 [M+H] =290.8.
工程8: エチル 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
エチル 2−オキソ−2−[[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−ピリジル]メチルアミノ]アセタート(350mg、1.21mmol)とオキシ塩化リン(16.88g、110.09mmol)の混合物を、110℃に10時間加熱した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、メチル 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(150mg、48%)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.63(m, 2H), 7.04 - 7.02(m, 1H), 4.52(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 4.2 Hz, 2H).
工程9: エチル 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
メタノール(10mL)中のエチル 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(150mg、0.55mmol)とPd/C(10%、30mg)の混合物を、50℃で10時間水素化し(50psi)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル)により精製して、メチル 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、69%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.82 (m, 1H), 2.38-2.09 (m, 5H).
工程10:
カリウム 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート
水(1mL)中のメチル 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(30mg、0.11mmol)とテトラヒドロフラン(2mL)の混合物を、水酸化カリウム(12mg、0.23mmol)で処理した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、粗カリウム 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(30mg、92%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程11:
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のカリウム 6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(30mg、0.10mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(24mg、0.13mmol)及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート(65mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で10時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の40%〜70%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(6.6mg、15%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 1H). LCMS RT = 2.52分、m/z = 423.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 2.52分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.1.
WX法001
N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の炭酸カリウム(328mg、2.38mmol)、N−[(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び2−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(160mg、0.97mmol)の混合物を、25℃で15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル13〜43%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(29.1mg、15%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 5H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.85 (m, 1H),2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). LC-MS RT = 0.700分、m/z = 400.1 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.700分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.1.
1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のメタノール50〜80%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(28mg、32%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.2 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 4H). LC-MS RT = 0.756分、m/z = 416.1 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.756分、ESI+ 実測値 [M+H] =416.1.
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.21mmol)、1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロ−ベンゼン(59mg、0.25mmol)及び炭酸カリウム(86mg、0.62mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のメタノール55〜85%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(19.4mg、21%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H). LCMS RT = 0.791分、m/z = 448.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.791分、ESI+ 実測値 [M+H] = 448.1.
1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のメタノール60〜90%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(16.7mg、18%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H). LC-MS RT = 0.831分、m/z = 474.1 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.831分、ESI+ 実測値 [M+H] = 474.1.
N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル12〜42%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(68.1mg、35%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 5H), 3.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). LC-MS RT = 1.114分、m/z = 374.2 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.114分、ESI+ 実測値 [M+H] = 374.2.
N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロピラン−3−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル22〜32%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、部分的にエピマー化された物質を、キラルSFCによりさらに精製して、N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロピラン−3−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1(保持時間=1.699分)及びピーク2(保持時間=1.883分))(21.2mg、52%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.53 - 4.51(m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 4H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 5H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.34 - 1.31 (m, 1H). LC-MS RT = 1.176分、m/z = 388.1 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.176分、ESI+ 実測値 [M+H] = 388.1.
SFC条件:カラム: chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.、3um 移動相: A:CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%保持、次に0.35分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分. カラム温度:40℃.
N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル0〜40%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(10mg、5%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.86 (s, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 1H) LC-MS RT = 1.298分、m/z = 388.2 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.298分、ESI+ 実測値 [M+H] = 388.2.
N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル0〜40%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(38mg、19%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.13 (m, 4H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.68(m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.84 - 0.68 (m, 2H). LC-MS RT = 1.458分、m/z = 414.2 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.458分、ESI+ 実測値 [M+H] = 414.2.
N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロピラン−3−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル20〜50%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロピラン−3−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(27.4mg、14%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 1.91 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H). LC-MS RT = 1.781分、m/z = 414.2 [M+H] +.
LCMS (水中の0〜60% 水酸化アンモニウム + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.781分、ESI+ 実測値 [M+H] = 414.2
N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル42〜62%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(19.1mg、10%)を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H). LC-MS RT = 1.383分、m/z = 374.2 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.383分、ESI+ 実測値[M+H] = 374.2
N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法001と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル42〜62%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(20.1mg、11%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H). LC-MS RT = 0.813分、m/z = 400.3 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 0.813分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.3
WX法164
N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
工程1: 2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン
テトラヒドロフラン(140mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(26.73g、189.2mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、100.0mL、250.0mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(10.0g、63.1mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌して、シクロペンタノン(10.61g、126.2mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン(2.5g、18%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: 2−クロロスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−5−オール
トルエン(20mL)中の2’−クロロスピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン(1.0g、4.45mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(13.4mL、13.35mmol、トルエン中1.0M)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗2−クロロスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−5−オール(800mg、79%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 2−クロロスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]
ジクロロメタン(20mL)中の2−クロロスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−5−オール(800mg、3.53mmol)及びトリフルオロ酢酸(4.02g、35.30mmol)の溶液に、トリエチルシラン(4.10g、35.30mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、2−クロロスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン](300mg、40%)黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(10mL)及び水(5mL)中の2−クロロスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン](300mg、1.42mmol)の溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(174mg、1.55mmol)及びシアン化ナトリウム(120mg、2.45mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル(250mg、87%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程5:
メチル 5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート
メタノール(3mL)中の5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル(250mg、1.24mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、1.6mL)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱し、減圧下で濃縮し、粗メチル 5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート(200mg、69%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程6:
5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(10mL)中のメチル 5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート(200mg、0.85mmol)と水酸化リチウム水和物(358mg、8.54mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を1N HCl(3mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボン酸(120mg、64%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程7: N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(30mg、0.14mmol)、5’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボン酸(36mg、0.16mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(25mg、0.19mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(40mg、0.21mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル40%〜70%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド(19.5mg、33%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 5.09 (m, 3H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H). LCMS RT = 0.718分、m/z = 416.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 1.5分で) 保持時間 0.718分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.9.
N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法164と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中の35%〜65%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド(25mg、55%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H). LC-MS RT = 2.21分、m/z = 395.2 [M+H] +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 2.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 395.2.
WX法011
N−(S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1R,3S)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1−(((1R,3R)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン/メタノール/水(5mL、2:2:1)中のメチル 1−(((1R,3R)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(140mg、0.53mmol)と水酸化リチウム水和物(112mg、2.66mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、1M HClの添加でpH=4〜5に調整した。得られた固体を、濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗1−(((1R,3R)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(100mg、76%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: N−(S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1R,3S)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(((1R,3R)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(31mg、0.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.19mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(36mg、0.19mmol)及び(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(24mg、0.12mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル46〜76%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1R,3S)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(20.5mg、40%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 2H). LC-MS RT = 0.940分、m/z = 426.3 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.940分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.3.
5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法011と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル12〜42%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(10.54mg、9%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 3H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 4H). LC-MS RT = 0.733分、m/z = 398.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.733分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1.
工程1: 6−クロロ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、3.23mmol)、炭酸カリウム(894mg、6.47mmol)及びシクロペンチルブロミド(506mg、3.4mmol)の混合物を、80℃で5時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜15%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(350mg、47%)を無色の油状物として得た。LCMS RT = 1.064分; m/z = 223.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.064分、ESI+ 実測値 [M+H] = 223.1.
工程2: 1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(10mL)中の6−クロロ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、1.35mmol)の溶液に、水(1mL)中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(15mg、0.13mmol)及びシアン化ナトリウム(132mg、2.69mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(80mg、28%)を黄色の固体として得た。LCMS RT = 1.064分; m/z = 214.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.064分、ESI+ 実測値 [M+H] = 214.1.
工程3: メチル 1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(80mg、0.38mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、1.5mL)を加えた。混合物を20℃で20時間そして50℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗メチル 1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(90mg、97%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS RT = 0.928分; m/z = 247.1 (M+H)+。
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.928分、ESI+ 実測値 [M+H] = 247.1.
工程4: 1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(30mg、0.12mmol)と水酸化リチウム水和物(26mg、0.61mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水相を1N HClの添加によりpH=4に調整した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(25mg、88%)を黄色の固体として得た。LCMS RT = 0.978 分; m/z = 233.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.978分、ESI+ 実測値 [M+H] = 233.1.
工程5: 1−シクロペンチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(23mg、0.12mmol)、1−シクロペンチルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(25mg、0.11mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(25mg、0.13mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル35%〜65%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−シクロペンチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(26.8mg、61%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1.71 (m, 2H). LCMS RT = 0.836分; m/z = 407.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.836分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.1.
WX法153
7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1: 2−クロロ−7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)フロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン
テトラヒドロフラン(300mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(13.5g、95.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、50.0mL、125.0mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(5.0g、31.7mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン(4.0g、31.74mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(50mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)フロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン(1.0g、12%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: 2−クロロ−7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール
脱水トルエン(15mL)中の6−クロロ−1−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)フロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(1.0g、3.75mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(7.5mL、7.50mmol、トルエン中1.0M)を−70℃で加えた。得られた溶液を−70℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール(450mg、45%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 2−クロロ−7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン
ジクロロメタン(25mL)中の2−クロロ−7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール(450mg、1.68mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.91g、16.75mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分撹拌し、トリエチルシラン(974mg、8.38mmol)を加えた。添加後、混合物を25℃で3時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜15%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(350mg、83%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(6mL)及び水(3mL)中の2−クロロ−7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン(350mg、1.39mmol)の溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(155mg、1.39mmol)及びシアン化ナトリウム(160mg、3.26mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(130mg、39%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程5:
メチル 7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(130mg、0.53mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、5mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗メチル 7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(120mg、81%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程6:
7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のメチル 7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(120mg、0.43mmol)と水酸化リチウム水和物(182mg、4.34mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水相を1N HClの添加によりpH=5に調整した。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(90mg、79%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程7: 7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(20mg、0.10mmol)、7−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(27mg、0.10mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(14mg、0.10mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(20mg、0.10mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル28%〜58%/0.05%塩酸)により精製して、7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(19.4mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 1.57 (s, 3H). LCMS RT = 0.806分、m/z = 437.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.806分、ESI+ 実測値 [M+H] =437.1.
7−メチル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法153と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル25%〜55%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、7−メチル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(22.2mg、49%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H). LCMS RT = 0.682分、m/z = 439.2 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.682分、ESI+ 実測値 [M+H] = 439.2.
工程1: 2−(2−クロロピリジン−4−イル)ブタン−2−オール
テトラヒドロフラン(100mL)中の4−ブロモ−2−クロロピリジン(5.0g、26.0mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、13.5mL、33.8mmol)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、メチルエチルケトン(2.81g、39.0mmol)を滴下した。得られた混合物を25℃に15時間かけて放温し、飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、2−(2−クロロピリジン−4−イル)ブタン−2−オール(500mg、10%)を無色の油状物として得た。LCMS RT = 0.584分; m/z = 185.8 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.584分、ESI+ 実測値 [M+H] = 185.8.
工程2: 4−(2−ヒドロキシブタン−2−イル)ピコリン酸メチル
メタノール(50mL)中の2−(2−クロロピリジン−4−イル)ブタン−2−オール(200mg、1.1mmol)、トリエチルアミン(327mg、3.2mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)(79mg、0.1mmol)の混合物を、CO(35psi)下、70℃で15時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−(2−ヒドロキシブタン−2−イル)ピコリン酸メチル(100mg、44%)を淡黄色の油状物として得た。
工程3: 4−(2−ヒドロキシブタン−2−イル)ピコリン酸
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の4−(2−ヒドロキシブタン−2−イル)ピコリン酸エステル(100mg、0.48mmol)と水酸化カリウム(54mg、0.96mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(10mL)で希釈した。溶液を2N HClの添加によりpH=4に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗4−(2−ヒドロキシブタン−2−イル)ピコリン酸(80mg、72%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程4: 4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(51mg、0.26mmol)、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリジン−2−カルボン酸(77mg、0.39mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(53mg、0.39mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(76mg、0.39mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル28%〜58%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(7.0mg、7.2%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H), 0.76 (t, J = 4.0 Hz, 3H). LCMS RT = 1.00分; m/z = 370.2 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 370.2
WX法158
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキサミド
工程1: 6−クロロスピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−3−オン
テトラヒドロフラン(60mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.69g、19.0mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、10.2mL、25.4mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、6−クロロニコチン酸(1.0g、6.4mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(1.27g、12.7mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−クロロスピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−3−オン(1.2g、79%)を淡黄色の固体として得た。LCMS RT = 0.595分; m/z = 240.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.595分、ESI+ 実測値 [M+H] = 240.0
工程2: 6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−3−オール
トルエン(60mL)中の6−クロロスピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−3−オン(1.2g、5.0mmol)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(12.0mL、12.0mmol、トルエン中1.0M)を−78℃で加えた。反応物を−78℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−3−オール(1.0g、76%)を無色の油状物として得た。LCMS RT = 0.552分; m/z = 242.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.552分、ESI+ 実測値 [M+H] = 242.0
工程3: 6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]
ジクロロメタン(20mL)中の6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−3−オール(1.0g、4.1mmol)と2,2,2−トリフルオロ酢酸(2.36g、20.7mmol)の混合物に、トリエチルシラン(1.44g、12.4mmol)を0℃で加えた。混合物を2時間撹拌し、次に1N水酸化ナトリウムの添加によりpH=8に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶液を水(2×50mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン](800mg、86%)を黄色の油状物として得た。
工程4: メチル スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキシラート
メタノール(100mL)中の6−クロロスピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン](800mg、3.55mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(259mg、0.35mmol)の混合物を、CO(25psi)下、80℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、メチル スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキシラート(810mg、92%)を無色の油状物として得た。 LCMS RT = 0.570分; m/z = 250.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.570分、ESI+ 実測値 [M+H] = 250.1
工程5: スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(5mL)中のメチル スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキシラート(200mg、0.80mmol)と水酸化リチウム(58mg、2.41mmol)の混合物を、25℃で3時間撹拌した。混合物を1N HClの添加によりpH=6に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボン酸(150mg、80%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程6: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(20mg、0.10mmol)、スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボン酸(37mg、0.16mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(21mg、0.16mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(21mg、0.16mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル45%〜75%/0.05%ギ酸)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキサミド(3.1mg、7%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 5.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H). LCMS RT = 1.722分; m/z = 410.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.722分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1.
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,3,4−トリメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法011と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のACN25〜55%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,3,4−トリメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(12.03mg、12%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (s, 4H), 2.01 (s, 3H). LC-MS RT = 0.749分、m/z = 430.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.749分、ESI+ 実測値 [M+H] =430.1
WX法009
1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (3−メチルシクロブチル)メタノール
テトラヒドロフラン(15mL)中の3−メチルシクロブタンカルボン酸(500mg、4.38mmol)の溶液に、LiAlH4(333mg、8.76mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に水(0.2mL)、15%NaOH水溶液(0.2mL)及び水(0.6mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、(3−メチルシクロブチル)メタノール(400mg、91%)を無色の油状物として得て、これを次の工程でさらに精製することなく使用して、次の工程で使用した。
工程2: (3−メチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(6mL)中の(3−メチルシクロブチル)メタノール(300mg、3.0mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(642mg、5.3mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(601mg、3.2mmol)を加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、次にブライン(6mL)の添加によりクエンチした。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中10%酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、(3−メチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(450mg、59%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 1−(ブロモメチル)−3−メチルシクロブタン
アセトン(8.0mL)中の臭化リチウム(1229mg、14.2mmol)の溶液に、(3−メチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(450mg、1.8mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗1−(ブロモメチル)−3−メチルシクロブタン(288mg、80%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−メチルシクロブタン(51mg、0.31mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をRP−HPLC(水中の22〜52%アセトニトリル及び0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(11.1mg、19%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 7H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 3H). LCMS RT = 0.942分、m/z = 372.3 (M+H) +。
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.942分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.3.
WX法010
N−(S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1S,3R)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
テトラヒドロフラン(15mL)中の3−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(520mg、3.09mmol)の溶液に、LiAlH4(235mg、6.19mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に水(0.2mL)、15%NaOH水溶液(0.2mL)及び水(0.6mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗(3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(476mg、99%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: (3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(20mL)中の(3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(476mg、3.1mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(755mg、6.2mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(707mg、3.7mmol)を加えた。反応混合物を20℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、(3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(700mg、74%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: メチル 1−(((1R,3R)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート及びメチル 1−(((1S,3S)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(289mg、2.3mmol)及び(3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(700mg、2.27mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(333mg、2.7mmol)、炭酸セシウム(2219mg、6.8mmol)及びヨウ化ナトリウム(408mg、2.7mmol)を加えた。混合物を95℃で12時間撹拌し、水(30mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜90%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−((3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(320mg、54%)を無色の油状物として得た。この物質をさらにSFCにより分離し以下を得た:
メチル 1−(((1R,3R)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(ピーク1、保持時間=4.723分)(140mg、43.4%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H)
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.730分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.9.
メチル 1−(((1S,3S)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(ピーク2、保持時間=5.664分)(140mg、43.4%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H).
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.730分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.9.
SFC条件: カラム: Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:CO2中の40% イソープロパノール(0.05% DEA) 流速:2.5 mL/分 カラム温度:40℃。
SFC条件: カラム: chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3 um 移動相: A:CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃。
工程4: 1−(((1S,3S)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン/メタノール/水(5mL、2:2:1)中のメチル 1−(((1S,3S)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(140mg、0.53mmol)と水酸化リチウム水和物(112mg、2.66mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、1M HClの添加によりpH=4〜5に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させ、1−(((1S,3S)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(100mg、76%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程5: N−(S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1S,3R)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(((1S,3S)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(31mg、0.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.19mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(36mg、0.19mmol)及び(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(24mg、0.12mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル46〜76%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1S,3R)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(35.7mg、68%)白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H). LC-MS RT = 0.927分、m/z = 426.3 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.927分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.3.
N−(S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1S,3R)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法010と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル46〜76%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1S,3R)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(37.9mg、68%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 2H). LC-MS RT = 0.891分、m/z = 412.3 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.891分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.3.
N−(S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1R,3S)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法011と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル46〜76%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(((1R,3S)−3−トリフルオロメチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(25.4mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H). LC-MS RT = 0.903分、m/z = 412.3 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.903分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.3.
WX法014
1−[(1−メチルシクロペンチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル シクロペンタンカルボキシラート
ジクロロメタン(30mL)及びメタノール(10mL)中のシクロペンタンカルボン酸(5.0g、43.8mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、109mL、219.0mmol)を25℃で加えた。添加後、溶液を25℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、メチル シクロペンタンカルボキシラート(5g、89%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 1.90 - 1.87(m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.57 (m, 2H).
工程2: メチル 1−メチルシクロペンタンカルボキシラート
テトラヒドロフラン(80mL)中のジイソプロピルアミン(7.9g、78.0mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、31.2mL、78.0mmol)を−70℃で加えた。混合物を−70℃で0.5時間撹拌し、次にメチル シクロペンタンカルボキシラート(5.0g、39.0mmol)を加えた。添加後、−70℃でさらに0.5時間撹拌を続け、ヨウ化メチル(7.3mL、117.0mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で12時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗メチル 1−メチルシクロペンタンカルボキシラート(5.5g、99%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
工程3: (1−メチルシクロペンチル)メタノール
テトラヒドロフラン(15mL)中のメチル 1−メチルシクロペンタンカルボキシラート(1.0g、7.03mmol)の溶液に、LiAlH4(533mg、14.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に水(0.5mL)、15% NaOH水溶液(0.5mL)及び水(1.5mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、(1−メチルシクロペンチル)メタノール(400mg、50%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.39 (s, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
工程4: (1−メチルシクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(6mL)中の(1−メチルシクロペンチル)メタノール(100mg、0.88mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(214mg、1.75mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(200mg、1.05mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次にブライン(6mL)の添加によりクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中10%酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、(1−メチルシクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(200mg、85%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.45 -1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 2H), 0.98 (s, 3H).
工程5: メチル 1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(50mg、0.39mmol)及び(1−メチルシクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(106mg、0.39mmol)の溶液に、炭酸セシウム(384mg、1.18mmol)、ヨウ化ナトリウム(71mg、0.47mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(58mg、0.47mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、メチル 1−[(1−メチルシクロペンチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(50mg、57%)を無色の油状物として得た。LC-MS RT = 0.973分、m/z = 223.9 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.973分、ESI+ 実測値 [M+H] = 223.9.
工程6: 1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン/メタノール/水(5mL、2:2:1)中のメチル 1−[(1−メチルシクロペンチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(50mg、0.22mmol)と水酸化リチウム水和物(47mg、1.12mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、1M HClの添加によりpH=4〜5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−[(1−メチルシクロペンチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(45mg、96%)を白色の固体として得た。LC-MS RT = 1.055分、m/z = 209.9 [M+H] +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.055分、ESI+ 実測値 [M+H] = 209.9.
工程7:
1−[(1−メチルシクロペンチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の1−[(1−メチルシクロペンチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(32mg、0.15mmol)の撹拌した溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(31mg、0.23mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(44mg、0.23mmol)及び(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(30mg、0.15mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル30〜60%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(1−メチルシクロペンチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(26.4mg、44%)を白色の固体として得た。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57- 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 6H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 0.97 (s, 3H). LC-MS RT =0.677分、m/z = 386.2 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.677分、ESI+ 実測値 [M+H] = 386.2.
WX法015
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3R)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及びN−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3S)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(120mg、0.94mmol)及び(3−メチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(240mg、0.94mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(138mg、1.13mmol)、炭酸セシウム(923mg、2.83mmol)及びヨウ化ナトリウム(170mg、1.13mmol)を加えた。混合物を95℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.2)により精製して、メチル 1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(70mg、35%)を無色の油状物として得た。LC-MS RT = 0.730分、m/z = 209.9 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.730分、ESI+ 実測値 [M+H] = 209.9.
工程2: 1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン/メタノール/水(5mL、2:2:1)中のメチル 1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(70mg、0.33mmol)と水酸化リチウム水和物(84mg、2.01mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、1M HClの添加によりpH=4〜5に調整した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(60mg、92%)を白色の固体として得た。LC-MS RT = 0.377分、m/z = 195.9 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.377分、ESI+ 実測値 [M+H] = 195.9.
工程3:
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3R)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及びN−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3S)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(54mg、0.28mmol)の撹拌した溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(56mg、0.42mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(80mg、0.42mmol)及び(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.28mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル25〜55%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−メチルシクロブチル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(75mg、74%)を白色の固体として得た。
ラセミ化合物をキラルSFCによりさらに分離して以下を得た:
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3R)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=4.957分)(43.8mg、58%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS RT =0.649分、m/z = 358.2 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.649分、ESI+ 実測値 [M+H] = 358.2.
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3S)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.433分)(22.7mg、30%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS RT =0.649分、m/z = 358.2 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.649分、ESI+ 実測値 [M+H] = 358.2.
SFC条件: カラムchiralpak AD (250mm*30mm、5um)、3um 移動相:A:CO2; B: MeOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの35〜35及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分. カラム温度: 40℃。
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3R)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及びN−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3S)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法015と同様にして調製した。得られたラセミ物質(110mg)をキラルにより精製して以下を得た:N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3R)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.887分)(49.1mg、44%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 7H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS RT = 1.531分、m/z = 372.1 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.531分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.1.
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3S)−3−メチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=4.496分)(22.8mg、21%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34- 4.29 (m, 3H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS RT = 1.531分、m/z = 372.0 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.531分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.0.
SFC条件: カラム: chiralpak AD-3 (100×4.6mm)、3um 移動相: A:CO2; B: MeOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速:2.8mL/分. カラム温度: 40℃。
WX法017
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3R)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及びN−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3S)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (3−エチルシクロブチル)メタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の3−エチルシクロブタンカルボン酸(600mg、4.68mmol)の溶液に、LiAlH4(355mg、9.36mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を25℃で16時間撹拌し、水(0.1mL)、15% NaOH水溶液(0.1mL)及び水(0.3mL)の添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗(3−エチルシクロブチル)メタノール(535mg、110%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: (3,3−ジメチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(10mL)中のp−トルエンスルホニルクロリド(1071mg、5.62mmol)の溶液に、(3−エチルシクロブチル)メタノール(535mg、4.69mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1144mg、9.37mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、(3−エチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(810mg、64%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: メチル 1−[(3−エチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(383mg、3.02mmol)及び(3−エチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(810mg、3.02mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(442mg、3.62mmol)、炭酸セシウム(2.95g、9.05mmol)及びヨウ化ナトリウム(543mg、3.62mmol)を加えた。混合物を95℃で12時間撹拌し、水(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜90%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(3−エチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(220mg、33%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 1−[(3−エチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン/メタノール/水(5mL、2:2:1)中のメチル 1−[(3−エチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(100mg、0.45mmol)と水酸化リチウム水和物(94mg、2.24mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水(20mL)で希釈し、2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させ、1−[(3−エチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(74mg、79%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程5
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3R)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及びN−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3S)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(60mg、0.31mmol)の撹拌した溶液に、1−[(3−エチルシクロブチル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(71mg、0.34mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(62mg、0.46mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(89mg、0.46mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル33〜53%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、ラセミ化合物を得て、これをSFCにより分離して以下を得た:N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3R)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間4.975分)(27mg、23%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 4H), 1.39 - 1.37 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 3H). LC-MS RT = 0.804分、m/z = 386.1 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.804分、ESI+ 実測値 [M+H] = 386.1.
N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3S)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間5.253分)(6mg、5%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.56 - 4.52 (m, 1 H), 4.35 - 4.22 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 2.86 - 2.82 (m, 2 H), 2.26 - 2.23 (m, 4 H), 1.95 - 1.91 (m, 2 H), 1.80 - 1.76 (m, 2 H),1.49 - 1.46 (m, 2 H), 0.85 - 0.80 (m, 3 H). LC-MS RT = 0.806分、m/z = 386.1 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.806分、ESI+ 実測値 [M+H] =386.1
SFC条件: カラム: Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% 酢酸エチル)、勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5%、流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃.
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3R)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及びN−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3S)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法017と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル22〜52%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−((3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(75mg、61%)を白色の固体として得た。この物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1R,3R)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=5.49分)(25mg、67%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LCMS RT = 1.62分、m/z = 372.2 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.2.
N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−(((1S,3S)−3−エチルシクロブチル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.78分)(26mg、67%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LCMS RT = 1.62分、m/z = 372.2 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.2.
SFC条件: カラム: Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% 酢酸エチル)、勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5%、 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃
WX法100
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(74mg、0.31mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(59mg、0.31mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42mg、0.31mmol)及び3−アミノ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(50mg、0.26mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の5%〜35%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70mg、66%)を白色の固体として得た。得られたラセミ化合物をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間3.664分)(30mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H). LCMS RT = 0.557分; m/z = 416.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.557分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.0.
SFC条件:カラム: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um、移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度:40℃
1−ベンジル−N−(3R)−1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法100と同様にして調製した。ラセミ物質をキラルSFCにより分離し以下を得た:
1−ベンジル−N−[(3R)−1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間3.944分)(57.7mg、29%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H). LCMS RT = 0.508分; m/z= 380.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.508分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.0
SFC条件: カラム: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B:エタノール(0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃).
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(7S)−9−メチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法100と同様にして調製した。ラセミ物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(7S)−9−メチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間3.766分)(15mg、18.6%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H). LCMS RT = 1.324分; m/z = 402.2 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.324, ESI+ 実測値 [M+H] = 402.2.
SFC条件: カラム: Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.、10um 移動相: A: CO2 B: エタノール(0.05% DEA) 勾配: 30%〜30%、流速: 80mL/分、カラム温度: 40℃
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(3R)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法100と同様にして調製した。ラセミ物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(3R)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間4.162分)(33.8m、33%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m,1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H). LCMS RT = 1.716分; m/z = 402.2 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.716分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.2.
SFC条件:カラム: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃。
WX法162
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド
工程1: 2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン
テトラヒドロフラン(60mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(13.36g、94.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、50.5mL、126.2mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(5.0g、31.5mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、ジヒドロフラン−3(2H)−オン(10.61g、126.2mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチルで溶離)により精製して、2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン(700mg、10%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: 2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オール
トルエン(35mL)中の2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン(700mg、3.09mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(7.67mL、7.67mmol、トルエン中1.0M)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(15mL)の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オール(250mg、35%)を淡黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]
ジクロロメタン(20mL)中の2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オール(250mg、1.1mmol)とトリフルオロ酢酸(0.41mL、5.5mmol)の混合物に、トリエチルシラン(0.87mL、5.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン](190mg、81%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(10mL)及び水(2mL)中の2’−クロロ−4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン](190mg、0.89mmol)の溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(20mg、0.18mmol)及びシアン化ナトリウム(189mg、3.87mmol)を加えた。反応混合物を25℃で7時間撹拌し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル(120mg、66%)を無色の油状物として得た。
工程5: メチル 4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル(120mg、0.59mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、2.4mL)を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗メチル 4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート(130mg、93%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程6:
4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボン酸
テトラヒドロフラン(12mL)及び水(3mL)中のメチル 4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート(130mg、0.55mmol)と水酸化リチウム水和物(132mg、5.50mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を1N HCl(3mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗4,5−ジヒドロ−2H,5’H−スピロ[フラン−3,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボン酸(100mg、82%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程7: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボン酸(69mg、0.31mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50mg、0.26mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(60mg、0.31mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42mg、0.31mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の24%〜54%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド(41mg、40%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H). LC-MS RT = 0.891分、m/z = 397.1 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.891分、ESI+ 実測値 [M+H] = 397.1.
工程1: 1−(2−ブロモピリミジン−4−イル)シクロペンタノール
テトラヒドロフラン(15mL)中の2−ブロモ−4−ヨード−ピリミジン(500mg、1.8mmol)とシクロペンタノン(221mg、2.6mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロン中1.0M、2.0mL、2.0mmol)を−70℃で加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜25%酢酸エチル)により精製して、1−(2−ブロモピリミジン−4−イル)シクロペンタノール(80mg、19%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 6H).
工程2: 4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(2mL)及び水(1mL)中の1−(2−ブロモピリミジン−4−イル)シクロペンタノール(40mg、0.16mmol)の溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(18mg、0.16mmol)及びシアン化ナトリウム(16mg、0.33mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボニトリル(30mg、96%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 6H).
工程3: メチル 4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボニトリル(25mg、0.13mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、1.5mL)を加えた。混合物を25℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して、メチル 4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボキシラート(15mg、51%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 6H). LCMS RT = 0.523分、m/z = 223.0 [M+H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.523分、 ESI+ 実測値 [M+H] = 223.0.
工程4: 4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(2mL)及び水(1mL)中のメチル 4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボキシラート(15mg、0.07mmol)と水酸化リチウム水和物(14mg、0.34mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。溶液を1N HClの添加によりpH=4〜5に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボン酸(11mg、78%)を黄色の固体として得た。LCMS RT = 0.290分、m/z = 208.9 [M+H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.290分、ESI+ 実測値 [M+H] = 208.9.
工程5:
4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(10mg、0.05mmol)、4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミジン−2−カルボン酸(10mg、0.05mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(8mg、0.06mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(11mg、0.06mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル25%〜55%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド(10.3mg、56%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 6H). LC-MS RT = 0.664分、m/z = 383.1 [M+H] +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 2.023分、ESI+ 実測値 [M+H] = 383.1.
WX法160
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
工程1: 2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−5−オン
テトラヒドロフラン(80mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(13.36g、94.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、25.2mL、63.0mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(5.0g、31.5mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(9.47g、94.6mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−5−オン(1.5g、20%)を黄色の固体として得た。
工程2: 2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−5−オール
テトラヒドロフラン(3mL)中の2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−5−オン(100mg、0.42mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.66mL、1.66mmol、トルエン中1.0M)を加えた。反応混合物を−70℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して、2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−5−オール(50mg、50%)を無色の油状物として得た。
工程3: 2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]
ジクロロメタン(5mL)中の2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−5−オール(50mg、0.21mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.4g、3.53mmol)の溶液に、トリエチルシラン(118mg、1.03mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中33%酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン](30mg、64%)を淡黄色の固体として得た。
工程4: 2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(4mL)及び水(2mL)中の2−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン](30mg、0.13mmol)の溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(8mg、0.07mmol)及びシアン化ナトリウム(21mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−2−カルボニトリル(20mg、70%)を淡黄色の固体として得た。
工程5: メチル 2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−2−カルボキシラート
メタノール(1.5mL)中の2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−2−カルボニトリル(20mg、0.09mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、0.5mL)を加えた。反応混合物を25℃で2時間そして35℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗メチル 2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−2−カルボキシラート(15mg、65%)を黄色の固体として得た。
工程6: 2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)及び水(0.5mL)中のメチル 2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−2−カルボキシラート(15mg、0.06mmol)と水酸化リチウム水和物(7mg、0.30mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を1N HCl(3mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−ピラン]−2−カルボン酸(10mg、70%)を白色の固体として得た。
工程7: N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(9mg、0.05mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg、0.05mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(9mg、0.05mmol)、及びスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボン酸(10mg、0.04mmol)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の25%〜55%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド(4mg、21%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 1H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 2H). LC-MS RT = 1.923分、m/z = 411.1 (M+H) +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.923分、ESI+ 実測値[M+H] = 411.1.
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法160と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中の20%〜50%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド(21mg、19.2%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H). LCMS RT =0.913分、m/z = 411.2 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.913分、ESI+ 実測値 [M+H] = 411.2.
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法160と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中の8%〜38%アセトニトリル、0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド(18.1mg、33.8%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.88 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 1.69 -1.66 (m, 2H). LC-MS RT =1.052分、m/z = 413.0 [M+H] +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.052分、ESI+ 実測値 [M+H] = 413.0.
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法011と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル28〜58%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(170mg、79%)を白色の固体として得た。ラセミ物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.977分)(77mg、48%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). LC-MS RT = 0.637分、m/z = 416.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.637分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.1.
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=4.582分)(77.5mg、48%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). LC-MS RT = 0.637分、m/z = 416.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.637分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.1.
SFC条件: カラム: chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A:CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの30%〜30%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分. カラム温度: 40℃。
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法011と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル28〜58%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(100mg、49%)を白色の固体を得た。ラセミ物質をキラルSFCにより分離し以下を得た:
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=4.389分)(42.7mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H). LC-MS RT = 0.704分、m/z = 442.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.704分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.1.
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=4.804分)(54.9mg、54%)を白色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H). LC-MS RT = 0.704分、m/z = 442.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.704分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
SFC条件: カラム: chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A:CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの30%〜30%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分. カラム温度: 40℃。
WX法121
8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド及び(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド及び(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
工程1: 3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール
アセトニトリル(100mL)中の3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(10g、44.1mmol)の溶液に、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(8.0mL、52.9mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.45mL、48.5mmol)を加えた。混合物を90℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール(13g、83%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2:
[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−フェニル−メタノール
テトラヒドロフラン(20mL)中の3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール(2.0g、5.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.6mL、6.5mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次にTHF(2mL)中のベンズアルデヒド(1.2g、11.3mmol)の溶液を加えた。添加後、混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−フェニル−メタノール(1.5g、69.7%)を淡黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3:2−ブロモ−8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン
トルエン(50mL)中の[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−フェニル−メタノール(1.5g、3.92mmol)とp−トルエンスルホン酸(863mg、5.02mmol)の混合物を、5時間加熱還流した。冷却後、反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(1N、20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(800mg、73%)を黄色の油状物として得た。LCMS RT = 0.642分、m/z = 281.6 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.642分、ESI+ 実測値 [M+H] = 281.6
工程4:
メチル 8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート
メタノール(30mL)中の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(13mg、0.02mmol)、2−ブロモ−8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(300mg、1.07mmol)及びトリエチルアミン(1.45mL、10.7mmol)の混合物を、CO(40psi)下、70℃で12時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート(100mg、20%)を褐色の油状物として得た。
LCMS RT = 0.682分、m/z = 259.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.682分、ESI+ 実測値 [M+H] = 259.9
工程5:
8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)中のメチル 8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート(50mg、0.11mmol)と水酸化リチウム(8mg、0.32mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。混合物を2N HClの添加によりpH=3に調整し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(25mg、94%粗収率)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程6:
8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド及び(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド及び(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(23mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(45mg、0.24mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(30mg、0.23mmol)及び8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(25mg、0.10mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の28%〜58%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(14.5mg、33.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H). LCMS RT = 1.009分、m/z = 420.2 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80 %アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.009分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2
ラセミ物質の別のバッチをキラルSFCにより分離して(70mg)以下を得た:
(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間:4.182分)(10.9mg、14%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 4H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.38 (s, 3H). LCMS RT = 0.809分、m/z = 420.0 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.809分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.0
(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間5.374分)(10mg、14%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 5.94 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.38 (s, 3H). LCMS RT = 0.809分、m/z = 420.0 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.809分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.0
SFC条件: カラム: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及びfor 2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃
WX法043
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.0g、78.68mmol)の溶液に、炭酸カリウム(21.7g、157.36mmol)及び2−フルオロベンジルブロミド(17.9g、94.41mmol)を加0えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をブライン(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(5.0g、27%収率)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: 1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(800mL)及び水(200mL)中のメチル 1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(40.0g、170.00mmol)と水酸化カリウム(19.1g、340.12mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。エタノールを減圧下で濃縮し、水溶液を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させ、1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(33.0g、87.7%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程3: 1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(23.9g、108.12mmol)の撹拌した溶液に、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20.0g、102.97mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.78g、20.59mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(29.61g、154.46mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を飽和したブラインに注ぎ、次に白色の固体を形成した。ケークを集め、酢酸エチルで洗浄した。エタノール/水中で固体を再結晶化し、1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(29.1g、71%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H). LC-MS RT =1.426分、m/z =398.2 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80% 水酸化アンモニウム + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.426分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.2
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法049と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル42〜62%/0.05水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間1.663分)(44mg、43%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.32 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 4H). LCMS RT = 0.904分、m/z = 398.2 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.904分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.2
WX法073
工程1: メチル 1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.0g、78.68mmol)の溶液に、炭酸カリウム(21.8g、157.36mmol)及び2−クロロベンジルブロミド(19.4g、94.41mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(5.0g、25%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: 1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(80mL)及び水(15mL)中のメチル 1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(5.0g、19.87mmol)と水酸化カリウム(2.2g、39.73mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈した。溶液を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(3.0g、64%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
工程3: 1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(74mg、0.39mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(52mg、0.39mmol)、1−[(2−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(73mg、0.31mmol)及び(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.26mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル28〜58%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(34.6mg、32%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). LCMS RT = 0.763分、m/z = 414.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.763分、ESI+ 実測値 [M+H] =414.1
WX法077
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.0g、78.68mmol)の溶液に、炭酸カリウム(21.8g、157.36mmol)及び3−クロロベンジルブロミド(19.4g、94.41mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(3.0g、15%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: 1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(80mL)及び水(15mL)中のメチル 1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(3.0g、11.92mmol)と水酸化カリウム(1.3g、23.84mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈した。溶液を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(2.0g、71%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.50 (s, 2H).
工程3:
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(52mg、0.39mmol)、1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(73mg、0.31mmol)、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.26mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(74mg、0.39mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル28〜58%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(36.01mg、34%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (s, 4H). LC-MS RT = 0.755分、m/z = 414.1 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.755分、ESI+ 実測値 [M+H] =414.1
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法073と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のACN45〜75%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(31.5mg、30%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.70 (m, 2H). LCMS RT = 0.794分、m/z = 440.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.794分、ESI+ 実測値 [M+H] =440.1.
WX法066
1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.0g、78.68mmol)の溶液に、炭酸カリウム(21.8g、157.36mmol)及び2,3−ジフルオロベンジルブロミド(19.6g、94.41mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、粗メチル 1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.2g、51%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: 1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(40mL)及び水(5mL)中のメチル 1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(2.0g、7.9mmol)と水酸化カリウム(0.9g、15.8mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈した。混合物を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.6g,85%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 5.61 (s, 2H).
工程3: 1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.20mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(39mg、0.20mmol)及び1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(48mg、0.20mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル30〜60%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、ラセミ物質((80mg、85%)を得て、これをキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間5.327分)(22.8mg、29%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). LCMS RT = 0.812分、m/z = 470.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.812分、ESI+ 実測値 [M+H] =470.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール(0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃。
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法011と同様にして調製した。粗生成物をキラルSFCにより分離して以下を得た:
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間:2.787分)(41mg、44%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.808分、m/z = 470.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.808分、ESI+ 実測値 [M+H] =470.1
5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間:3.099分)(29mg、31%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.808分、m/z = 470.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.808分、ESI+ 実測値 [M+H] =470.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃
WX法067
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.0g、78.68mmol)の溶液に、炭酸カリウム(21.8g、157.36mmol)及び4−フルオロベンジルクロリド(13.7g、94.41mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(7.8g、42%)を白色の固体として得た。
工程2: 1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(40mL)及び水(5mL)中のメチル 1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(2.0g、8.5mmol)と水酸化カリウム(954mg、17.0mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈した。混合物を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.5g、81%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.47 (s, 2H).
工程3:
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.20mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(46mg、0.24mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33mg、0.24mmol)及び1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(53mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル35〜65%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、ラセミ物質を得て、これをキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間5.728分)(35mg、37%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.810分、m/z = 452.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.810分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間7.422分)(33mg、36%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.806分、m/z = 452.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.806分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃。
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法043と同様にして調製した。得られたラセミ化合物をキラルSFCにより分離し以下を得た:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=5.180分)(24mg、25%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.803分、m/z = 452.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.803分、ESI+ 実測値 [M+H] =452.1.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.97分)(18mg、20%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.806分、m/z = 452.0 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.806分、ESI+ 実測値 [M+H] =452.0.
SFC条件: カラムChiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃
WX法049
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.0g、78.68mmol)の溶液に、炭酸カリウム(21.8g、157.36mmol)及び3−フルオロベンジルブロミド(17.9g、94.41mmol)を加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をブライン(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(5.0g、27%)を白色の固体として得た。
工程2: 1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(80mL)及び水(15mL)中のメチル 1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(5.0g、21.26mmol)と水酸化カリウム(2.4g、42.52mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させて、水性残留物を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(3.0g、64%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 5.51 (s, 2H).
工程3:
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.20mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)、1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(44mg、0.20mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(39mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル30〜60%/0.1%水酸化アンモニア)により精製して、1−(3−フルオロベンジル)−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(65mg、69%)を得た。ラセミ物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間5.675分)(28mg、30%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.807分、m/z = 452.0 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.807分、ESI+ 実測値 [M+H] =452.0.
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間7.386分)(29mg、31%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS RT = 0.811分、m/z = 452.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分) 保持時間 0.811分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次にBの2.5分間5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃
WX法076
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法073(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様にして調製した。得られたラセミ化合物をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=4.393分)(20mg、40%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H). LC-MS RT = 1.838分、m/z = 468.1 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.838分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
1−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.055分)(21mg、41%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H). LC-MS RT = 1.838分、m/z = 468.1 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.838分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃。
WX法065
1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(10.0g、78.68mmol)の溶液に、炭酸カリウム(21.8g、157.36mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルブロミド(19.6g、94.41mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をブライン(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(7.7g、38.6%)を白色の固体として得た。
工程2: 1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(40mL)及び水(5mL)中のメチル 1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(2.0g、7.9mmol)と水酸化カリウム(0.9g、15.8mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈した。溶液を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.69g、90%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.54 - 5.49 (m, 2H).
工程3:
1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(42mg、0.22mmol)、1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(55mg、0.23mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)及び6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.20mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル0〜40%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、53%)を白色の固体として得た。得られたラセミ物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.802分)(14mg、27%)白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). LCMS RT = 1.805分; m/z = 470.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.805分、ESI+ 実測値 [M+H] = 470.1.
1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=4.620分)(14mg、27%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). LCMS RT = 1.805分; m/z = 470.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.805分、ESI+ 実測値 [M+H] = 470.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法043と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル42〜62%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(38mg、33.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). LC-MS RT = 0.958分、m/z = 424.2 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.958分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
アミドカップリングをWX法049と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル17〜47%/0.05水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間1.762分)(28mg、25%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). LCMS RT = 0.958分、m/z = 424.2 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.958分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2
WX法070
1−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(3.0g、11.92mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.9g、35.76mmol)及び1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(2.9g、14.3mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(1.6g、54%)を白色の固体として得た。
工程2: 1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(40mL)及び水(5mL)中のメチル 1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(1.6g、6.41mmol)と水酸化カリウム(719mg、12.82mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈した。混合物を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.49g、98%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.47 (s, 2H).
工程3:
1−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.20mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(42mg、0.22mmol)、1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(45mg、0.20mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル0〜40%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、53%)を白色の固体として得た。得られたラセミ化合物をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=5.006分)(18mg、36%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H). LCMS RT = 1.889分、m/z = 468.1 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.889分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
1−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=6.159分)(16mg、32%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m,1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H). LCMS RT = 1.889分、m/z = 468.1 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.889分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃。
WX法079
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法077(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様にして調製した。得られたラセミ化合物をSFCにより分離して以下を得た:
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=4.658分)(14mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H). LC-MS RT = 1.883分、m/z = 468.1 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.883分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.731分)(8mg、15%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m,1H). LC-MS RT = 1.883分、m/z = 468.1 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.883分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、 次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度:40℃。
WX法069
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(1.5g、11.8mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.3g、23.6mmol)及び1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロ−ベンゼン(3.4g、14.16mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(1.91g、57%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: 1−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(40mL)及び水(5mL)中のメチル 1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(1.9g、6.68mmol)と水酸化カリウム(749mg、13.36mmol)の溶液の混合物を、25℃で12時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈した。混合物を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させ、1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.7g、95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 5.66 (s, 2H).
工程3: 1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−アミノ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.20mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(42mg、0.22mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)、1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(54mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル0〜40%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、49%)を白色の固体として得た。得られたラセミ物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=5.069分)(14mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H). LCMS RT = 1.954分、m/z = 502.0 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.954分、ESI+ 実測値 [M+H] = 502.0.
1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.870分)(16mg、31%)を白色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68-8.66 (m,, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m,1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H). LCMS RT = 1.954分、m/z = 502.0 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.954分、ESI+ 実測値 [M+H] = 502.0.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法091
1−ベンジル−N−(2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:
3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(1.2g、7.26mmol)の溶液に、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(776mg、5.81mmol)を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(700mg、48%)を淡黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2:
2−ブロモ−3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(700mg、3.51mmol)の溶液に、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(499mg、2.81mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(670mg、68%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS RT = 1.791分; m/z = 278.0 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.791 ESI+ 実測値 [M+H] =278.0
工程3: 3−クロロ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の2−ブロモ−3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(670mg、2.41mmol)、炭酸セシウム(784mg、2.41mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(302mg、2.41mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(176mg、0.24mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、110℃で0.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、3−クロロ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(120mg、23%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 3−クロロ−7−ヨード−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
ジクロロメタン(30mL)中の3−クロロ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(250mg、1.17mmol)の溶液に、N1,N1,N3,N3−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン(816mg、7.02mmol)及びヨードトリメチルシラン(1405mg、7.02mmol)を−15℃で加えた。反応混合物を−15℃で2時間撹拌し、ヨウ素(891mg、3.51mmol)を加えた。混合物を−15℃でさらに2時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、3−クロロ−7−ヨード−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(280mg、71%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。LCMS RT = 1.848分; m/z = 255.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.848 ESI+ 実測値 [M+H] =255.1
工程5: 7−アジド−3−クロロ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−クロロ−7−ヨード−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(280mg、0.82mmol)とアジ化ナトリウム(380mg、5.85mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(5mL)に加え、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.6)により精製して、7−アジド−3−クロロ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(200mg、95%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程6:
7−アミノ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
1,4−ジオキサン(5mL)中の7−アジド−3−クロロ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(200mg、0.79mmol)とPd/C(10%、836mg、0.79mmol)の混合物を、5時間水素化し(15psi)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、7−アミノ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(80mg、52%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。LCMS RT = 1.074分; m/z = 195.2 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.074 ESI+ 実測値 [M+H] = 195.2
工程7: 1−ベンジル−N−(2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(83mg、0.41mmol)の溶液に、7−アミノ−2,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(80mg、0.41mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg、0.41mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(55mg、0.41mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水中の13%〜43%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(42mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H). LCMS RT = 1.779分、m/z = 380.2 (M + H)+. LCMS RT = 1.779分; m/z = 380.2 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.779分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2
工程1: 6−クロロ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
ジクロロメタン(5mL)中の6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(200mg、1.29mmol)、ピリジン(205mg、2.59mmol)、酢酸銅(II)(470mg、2.59mmol)及びフェニルボロン酸(237mg、1.94mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、80℃で15分間加熱した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(250mg、84%)を微黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: 1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(10mL)中の6−クロロ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(200mg、0.87mmol)の溶液に、水(1mL)中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(10mg、0.09mmol)及びシアン化ナトリウム(85mg、1.73mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中40%酢酸エチル)により精製して、1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(80mg、42%)を黄色の固体として得た。LCMS RT = 1.037分; m/z = 222.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.037分、ESI+ 実測値 [M+H] = 222.1.
工程3: メチル 1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(80mg、0.36mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、1.5mL)を加えた。混合物を20℃で20時間、そして50℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗メチル 1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(90mg、98%)を黄色の固体として得た。LCMS RT = 1.145分; m/z = 255.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.145分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255.1.
工程4: 1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(90mg、0.37mmol)と水酸化リチウム水和物(77mg、1.83mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、水相を2N HClの添加によりpH=4に調整した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(50mg、57%)を黄色の固体として得た。LCMS RT = 1.015分; m/z = 241.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.015分、ESI+ 実測値 [M+H] = 241.1.
工程5: フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(22mg、0.11mmol)、1−フェニルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(25mg、0.10mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.12mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル35%〜65%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(30.9mg、71%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H). LCMS RT = 0.846分; m/z = 415.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.846分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1.
工程1: 1−(2−ブロモピリミジン−4−イル)シクロブタノール
テトラヒドロフラン(60mL)中のシクロブタノン(1.48g、21.06mmol)及び2−ブロモ−4−ヨード−ピリミジン(2.0g、7.02mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(テトラヒドロン中1.0M、10.5mL、10.5mmol)を−70℃で加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10ml)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、1−(2−ブロモピリミジン−4−イル)シクロブタノール(350mg、22%)を黄色の油状物として得た。LC-MS RT = 0.52分、m/z = 228.8 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.52/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 228.8
工程3: 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(5mL)中の1−(2−ブロモピリミジン−4−イル)シクロブタノール(350mg、1.53mmol)の溶液に、水(2.5mL)中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(86mg、0.76mmol)及びシアン化ナトリウム(149mg、3.06mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボニトリル(260mg、97%)を白色の固体として得た。LC-MS RT = 0.60分、m/z = 175.8 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.60/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 175.8
工程4: メチル 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(3mL)中の4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボニトリル(100mg、0.57mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、14.4mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して、メチル 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボキシラート(16mg、14%)を黄色の油状物として得た。LC-MS RT = 1.77分、m/z = 209.0 (M+H) +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%トリフルオロ酢酸 4分で) 保持時間 1.77/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 209.0.
工程5: 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボキシラート(16mg、0.08mmol)と水酸化リチウム(9mg、0.38mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を1N HClの添加によりpH=6に調整し、減圧下で濃縮して、粗4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボン酸(13mg、87%)を黄色の固体として得た。
工程6: 4−(1−ヒドロキシシクロブチル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(22mg、0.11mmol)、4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボン酸(22mg、0.11mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(26mg、0.14mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(18mg、0.14mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の20%〜50%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、4−(1−ヒドロキシシクロブチル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド(11.3mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H). LCMS RT = 1.938分; m/z = 369.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0-60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.938分、ESI+ 実測値 [M+H] = 369.1.
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法077と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のACN35〜65%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(41.56mg、41%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 2H). LC-MS RT = 0.802分、m/z = 440.1 [M+H] +.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.802分、ESI+ 実測値 [M+H] =440.1
WX法142
1−イソプロピル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、3.25mmol)、2−ヨードプロパン(553mg、3.25mmol)及び炭酸カリウム(897mg、6.50mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、47%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程2: 1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(5mL)及び水(5mL)中の6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、1.53mmol)の溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(34mg、0.21mmol)及びシアン化ナトリウム(150mg、3.05mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(140mg、49%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: メチル 1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(140mg、0.75mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、4mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗メチル 1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(120mg、73%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のメチル 1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(120mg、0.54mmol)と水酸化リチウム水和物(229mg、5.45mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を1N HClの添加によりpH=5に調整し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(30mg、27%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程5: 1−イソプロピル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(34mg、0.17mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(24mg、0.17mmol)、1−イソプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(30mg、0.15mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(33mg、0.17mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル30%〜60%、0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−イソプロピル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(32.8mg、58%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (s, 1H) 8.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H). LCMS RT = 0.733分、m/z = 383.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.733分、ESI+ 実測値 [M+H] =383.1.
1−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法149と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル30%〜60%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(20mg、46%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LCMS RT = 0.792分; m/z = 417.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.792分、ESI+ 実測値 [M+H] =417.1.
工程1: メチル 2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のエチル 2H−テトラゾール−5−カルボキシラート(1.0g、7.04mmol)の溶液に、臭化ベンジル(1.2g、7.04mmol)及び炭酸カリウム(972mg、7.04mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−カルボキシラート(200mg、13%)を白色の固体として得て、次の工程に使用した。
工程2: 2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−カルボン酸
エタノール(20mL)中のメチル 2−ベンジルテトラゾール−5−カルボキシラート(200mg、0.92mmol)とトリエチルアミン(185mg、1.83mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈した。溶液を2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させ、2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−カルボン酸(130mg、69.5%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 5.94 (s, 2H).
工程3: 2−ベンジル−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イルテトラゾール−5−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(37mg、0.19mmol)、2−ベンジルテトラゾール−5−カルボン酸(31mg、0.15mmol)、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(25mg、0.13mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(26mg、0.19mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル20〜50%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、2−ベンジル−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イルテトラゾール−5−カルボキサミド(11mg、12%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 5H), 6.12 (s, 1H) 5.94 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 4H). LCMS RT = 0.938分、m/z = 381.2 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.938分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.2
2−ベンジル−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イルテトラゾール−5−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法071と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル28〜58%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、2−ベンジル−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イルテトラゾール−5−カルボキサミド(10mg、11%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H). LCMS RT = 1.002分、m/z = 407.2 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.002分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.2
1−シクロペンチル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法147と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル26%〜56%/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−シクロペンチル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(30.2mg、56%)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.47 - 4.10 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 2H). LCMS RT = 0.787分; m/z = 409.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.787分、ESI+ 実測値 [M+H] = 409.1
WX法161
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
工程1: 2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−5−オン
テトラヒドロフラン(100mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(13.4g、94.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、50.0mL、125.0mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(5.0g、31.5mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(6.3g、63.1mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−5−オン(900mg、12%)を淡黄色の固体として得て、次の工程に使用した。
工程2:
2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−5−オール
トルエン(30mL)中の2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−5−オン(700mg、2.90mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(7.3mL、7.27mmol、トルエン中1.0M)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和酒石酸カリウム四水和物(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)により精製して、2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−5−オール(260mg、37%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程3:
2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]
ジクロロメタン(25mL)中の2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−5−オール(260mg、1.1mmol)と2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.6mL、21.9mmol)の溶液に、トリエチルシラン(1.6mL、10.20mmol)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン](240mg、99%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4:
2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(20mL)中の2−クロロ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン](410mg、1.80mmol)の溶液に、水(4mL)中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(41mg、0.40mmol)及びシアン化ナトリウム(280mg、5.70mmol)を加えた。混合物を25℃で7時間撹拌し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中20〜40%酢酸エチルで溶離)により精製して、2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−2−カルボニトリル(210mg、53%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程5:
メチル 2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−2−カルボキシラート
メタノール(12mL)中の2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−2−カルボニトリル(210mg、1.00mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、2.5mL)を0℃で加えた。混合物を25℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗メチル 2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−2−カルボキシラート(210mg、87%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程6:
2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中のメチル 2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−2−カルボキシラート(210mg、0.8mmol)と水酸化リチウム(201mg、8.4mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧し、水相を1N HClの添加によりpH=4に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗2’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−5H−スピロ[フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−ピラン]−2−カルボン酸(180mg、91%)を淡黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程7:
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法160(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中の20%〜50%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド(7.7mg、12%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H). LCMS RT = 0.580分; m/z = 413.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.580分、ESI+ 実測値 [M+H] = 413.1.
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法158(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル20%〜50%/0.05%塩酸)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[3H−フロ[3,4−c]ピリジン−1,3’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキサミド(15.5mg、18%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.24 -5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m,2H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (s,3H), 2.97 - 2.84 (m,1H), 2.28 - 2.19 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m,3H), 1.78 - 1.70 (m,1H). LCMS RT = 0.887分; m/z = 412.2 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.887分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.2.
WX法095
1−ベンジル−N−(3,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
トルエン(3mL)及び水(1mL)中の2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(500mg、4.01mmol)、3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(400mg、2mmol)、ビス(1−アダマンチル)−ブチル−ホスファン(36mg、0.10mmol)及び炭酸カリウム(831mg、6.01mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、110℃で2時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(80mg、22%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: 7−ヨード−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
ジクロロメタン(10mL)中の3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(40mg、0.22mmol)の溶液に、N1,N1,N3,N3−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン(155mg、1.37mmol)及びヨードトリメチルシラン(268mg、1.34mmol)を−15℃で加えた。反応混合物を−15℃で2時間撹拌し、ヨウ素(170mg、0.67mmol)を加えた。混合物を−15℃でさらに2時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、7−ヨード−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(40mg、58%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。LCMS RT = 1.491分; m/z = 306.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.491 ESI+ 実測値 [M+H] =306.1
工程3: 7−アジド−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−ヨード−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(40mg、0.13mmol)とアジ化ナトリウム(70mg、1.08mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.6)により精製して、7−アジド−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(20mg、69%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 7−アミノ−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン
1,4−ジオキサン(5mL)中の7−アジド−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(20mg、0.09mmol)とPd/C(10%、96mg、0.09mmol)の混合物を5時間水素化し(15psi)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、7−アミノ−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8(9H)−オン(10mg、56%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程5: 1−ベンジル−N−(2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(10mg、0.05mmol)、7−アミノ−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−8−オン(10mg、0.05mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(10mg、0.05mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg、0.05mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の13%〜43%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(3,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(3.9mg、19%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 4H). LCMS RT = 1.792分、m/z = 380.1 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.792分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.1.
WX法084
1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−[(1S)−2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 2−アリル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
テトラヒドロフラン(500mL)中の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(4.2g、5.74mmol)、フッ化セシウム(26.14g、172.1mmol)、アリルボロン酸ピナコールエステル(14.46g、86.07mmol)、2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6h−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(14.0g、53.4mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で16時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜1%メタノール)により精製して、2−アリル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(6.55g、60%)を得た。LCMS RT = 0.63分、m/z = 205.8 [M + H]+
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 205.8.
工程2: 2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
トルエン(50mL)中の2−アリル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(5.0g、24.4mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(235mg、0.7mmol)及び[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−トリメチル−シラン(24.7g、121.8mmol)の混合物を、密閉管中、110℃で5時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜3%メチル)により精製して、2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(3.3g、53%)を褐色の油状物として得た。LCMS RT = 0.63分、m/z = 255.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255.9.
工程3: 2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(100mL)中の2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.4g、13.32mmol)の溶液に、N1,N1,N3,N3−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン(20.82g、159.84mmol)及びヨードトリメチルシラン(32.0g、159.84mmol)を−15℃で加えた。混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、ヨウ素(20.28g、79.92mmol)を一度に加えた。混合物をさらに3時間撹拌し、次に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(200mL)の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(2.2g、43%)を黄色の油状物として得た。LCMS RT = 0.67分、m/z = 381.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.9.
工程4: 6−アジド−2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(2.2g、5.77mmol)とアジ化ナトリウム(0.56g、8.66mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶液を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、6−アジド−2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.5g、88%)を白色の固体として得た。LCMS RT = 0.66分、m/z = 296.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 296.9.
工程5: 6−アミノ−2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
テトラヒドロフラン(50mL)中の6−アジド−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.5g、5.06mmol)の溶液に、水(10mL)及び80%ポリマー結合トリフェニルホスフィン(6.0g、18.3mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.0g、73%)を黄色の油状物として得た。LCMS RT = 0.54分、m/z = 270.8 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.54分、ESI+ 実測値 [M+H] = 270.8.
工程6:
1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−[(1S)−2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の6−アミノ−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(150mg、0.56mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(112mg、0.83mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(112mg、0.56mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(106mg、0.56mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の33%〜63%アセトニトリル、0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−[2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(110mg、44%)を白色の固体として得た。ラセミ体をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−[(1S)−2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間4.169分)(9.1mg、8.3%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H). LCMS RT = 0.684分、m/z = 456.0 (M + H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.684分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.0.
1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間4.225分)(8.9mg、8.1%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.59 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H).
LCMS RT = 0.694分、m/z = 456.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.694分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1.
SFC条件: 方法: カラム: Chiralpak AY-3、150×4.6mm I.D.、3um 移動相: CO2中の50%エタノール (0.05% DEA) 流速: 2.0mL/分 波長: 220nm.
WX法173
4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1: 2−ブロモ−4−ヨードピリミジン
テトラヒドロフラン(140mL)中のクロロ−(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジル)マグネシウム(テトラヒドロン中1.5M、39.0mL、58.1mmol)の溶液に、2−ブロモピリミジン(8.4g、52.8mmol)を−55℃で20分間かけて加えた。得られた混合物を−55℃で1.5時間撹拌し、塩化亜鉛(テトラヒドロン中1M、58.0mL、58.0mmol)をゆっくりと加えた。添加後、混合物を25℃に温め、テトラヒドロフラン(20mL)中のヨウ素(20.1g、79.2mmol)の溶液を滴下した。混合物を45分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(50mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム(150mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル中0〜10%石油エーテル)により精製して、2−ブロモ−4−ヨードピリミジン(4.0g、27%)を白色の固体として得た。
工程2: 2−(2−ブロモピリミジン−4−イル)ブタン−2−オール
テトラヒドロフラン(30mL)中のメチルエチルケトン(2.0g、28.08mmol)及び2−ブロモ−4−ヨード−ピリミジン(4.0g、14.04mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(テトラヒドロン中1.0M、16.2mL、16.2mmol)を−60℃で加えた。混合物を−60℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10ml)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル中0〜20%石油エーテル)により精製して、生成物2−(2−ブロモピリミジン−4−イル)ブタン−2−オール(1.0g、31%)を黄色の油状物として得た。LC-MS RT = 2.45分、m/z = 231.0 (M+H) +.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 4.0分で) 保持時間 2.45/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 231.0
工程3: 4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(5mL)中の2−(2−ブロモピリミジン−4−イル)ブタン−2−オール(1.0g、4.00mmol)の溶液に、水(2.5ml)中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(243mg、2.16mmol)及びシアン化ナトリウム(400mg、8.16mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル中0〜30%石油エーテル)により精製して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリミジン−2−カルボニトリル(600mg、78%)を白色の固体として得た。LC-MS RT = 1.48分、m/z = 178.0 (M+H) +.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 4分で) 保持時間 1.48/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 178.0
工程4: 4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−2−カルボニトリル(600mg、3.39mmol)の溶液に、HCl(メタノール中1M、6.77mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリミジン−2−カルボキシラート(300mg、42%)を黄色の油状物として得た。LC-MS RT = 2.10分、m/z = 211.0 (M+H) +.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 4分で) 保持時間 2.10/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.0.
工程5: 4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリミジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中の4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリミジン−2−カルボキシラート(50mg、0.24mmol)と水酸化リチウム(29mg、1.19mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を1N HClの添加によりpH=6に調整し、次に酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリミジン−2−カルボン酸(30mg、64%)を白色の固体として得た。
工程6: 4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(29mg、0.15mmol)、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)ピリミジン−2−カルボン酸(30mg、0.15mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(35mg、0.18mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の18%〜48%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド(27mg、47%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.81 - 0.77 (m, 3H). LCMS RT = 1.971分; m/z = 371.2 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.971分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.2.
5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法011と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル0〜40%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、5−1−(4−フルオロベンジル)−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、53%)を白色の固体として得た。ラセミ物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=3.822分)(14mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). LC-MS RT = 1.126分、m/z = 452.1 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.126分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.495分)(16mg、31%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). LC-MS RT = 1.128分、m/z = 452.1 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.128分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
SFC条件: カラムChiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.、5um 移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃。
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法162(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中の6%〜36%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド(60mg、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 5H). LC-MS RT = 1.146分、m/z = 399.2 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.146分、ESI+ 実測値 [M+H] = 399.2.
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法164(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中の17%〜47%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド(42.9mg、47%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 4H), 1.94 - 1.91 (m, 4H). LC-MS RT = 1.850分、m/z = 397.2 [M+H] +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.850分、ESI+ 実測値 [M+H] = 397.2.
8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法119(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様にして調製した。粗生成物を、PR−HPLC(水中の32%〜62%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(4mg、33%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H). LCMS RT = 0.831分、m/z = 418.0 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 0.831分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.0
WX法119
8−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1: 8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボニトリル
アセトニトリル(30mL)中の8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(500mg、2.38mmol)とシアン化第一銅(234mg、2.62mmol)の混合物に、亜硝酸イソペンチル(0.45mL、3.33mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に80℃で4時間加熱した。0℃に冷却した後、混合物に水酸化ナトリウム水溶液(2N、8mL)、飽和重炭酸ナトリウム(120mL)及びジクロロメタン(150mL)を加えた。混合物を濾過し、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜15%酢酸エチル)により精製して、8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボニトリル(50mg、10%)を白色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 1.053分、m/z = 221.1 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) RT1.053分、ESI+ 実測値 [M+H] = 221.1
工程2: メチル 8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート
HCl(メタノール中2M、4.0mL、8.0mmol)中の8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボニトリルカルボニトリル(50mg、0.22mmol)の溶液を、20℃で20時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗メチル 8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(30mg、52%)を白色の固体として得た。LCMS RT = 0.778及び0.844分、m/z = 253.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.778分、ESI+ 実測値 [M+H] = 253.9; 保持時間 0.844分、ESI+ 実測値[M+H] = 253.9
工程3:
メチル 8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート
メタノール(10mL)中のメチル 8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(30mg、0.12mmol)とPd/C(10%、126mg、0.12mmol)の混合物を、1時間で水素化し(50psi)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗メチル 8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(20mg、66%)を白色の固体として得た。LCMS RT = 0.729分、m/z = 257.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.729分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.9
工程4:
8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(20mg、0.08mmol)及び水酸化リチウム水和物(16mg、0.39mmol)の混合物を、25℃で4時間撹拌した。溶液を水(20mL)で希釈し、2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(10mg、53%)を得て、次の工程で使用した。
工程5:
8−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(10mg、0.04mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg、0.05mmol)、(6s)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6h−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(9mg、0.05mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(9mg、0.05mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の36%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、8−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(4.5mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 7H). LCMS RT = 0.769分、m/z = 420.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.769分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.1
WX法056
1−[(3,3−ジメチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (3,3−ジメチルシクロブチル)メタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の3,3−ジメチルシクロブタンカルボン酸(300mg、2.34mmol)の溶液に、LiAlH4(178mg、4.68mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、次に水(0.1mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)及び水(0.3mL)の添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗(3,3−ジメチルシクロブチル)メタノール(100mg、86%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: (3,3−ジメチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(10mL)中のp−トルエンスルホニルクロリド(521mg、2.73mmol)の溶液に、(3,3−ジメチルシクロブチル)メタノール(260mg、2.28mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(556mg、4.55mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次に水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、(3,3−ジメチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(350mg、57%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 3−(ブロモメチル)−1,1−ジメチルシクロブタン
アセトン(20mL)中の(3,3−ジメチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(350mg、1.30mmol)の溶液に、臭化リチウム(566mg、6.52mmol)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗3−(ブロモメチル)−1,1−ジメチルシクロブタン(150mg、65%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 1−[(3,3−ジメチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−(ブロモメチル)−1,1−ジメチル−シクロブタン(37mg、0.21mmol)、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.17mmol)及び炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中のアセトニトリル40〜70%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3,3−ジメチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(17.2mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS RT = 0.810分; m/z = 386.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.810分、ESI+ 実測値 [M+H] = 386.1.
WX法169
7,7−ジメチル−6,6−ジオキソ−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1: 2−クロロ−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン
水(20mL)中の2,4−ジクロロ−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン(1.0g、4.25mmol)と亜鉛(834mg、12.76mmol)の混合物を、100℃で12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン(400mg、47%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).
工程2: 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(10mL)及び水(10mL)中の2−クロロ−7,7−ジメチル−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン(250mg、1.25mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(122mg、2.49mmol)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(28mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を30℃で12時間撹拌し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、7,7−ジメチル−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(150mg、63%)を白色の固体として得た。
工程3: メチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の7,7−ジメチル−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(110mg、0.58mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、5mL)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0%〜60%酢酸エチル)により精製して、メチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(120mg、93%)を白色の固体として得た。LCMS RT = 0.600分、m/z = 224.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分) 保持時間 0.600分、ESI+ 実測値 [M + H]+ = 224.9
工程4:
メチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート 6,6−ジオキシド
テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)中のオキソン(658mg、1.07mmol)とメチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(120mg、0.54mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌し、飽和亜硫酸水素ナトリウム(5mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0%〜60%酢酸エチル)により精製して、メチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート 6,6−ジオキシド(120mg、88%)を白色の固体として得た。LCMS RT = 1.226分、m/z = 257.1[M + H]+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.226分、ESI+ 実測値 [M + H]+ = 257.1
工程5: 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸 6,6−ジオキシド
テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)中のメチル 7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート 6,6−ジオキシド(30mg、0.12mmol)と水酸化リチウム(61mg、21.9mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を塩酸(1.0M)の添加によりpH5に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、粗7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸 6,6−ジオキシド(28mg、97%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程6: 7,7−ジメチル−6,6−ジオキソ−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(22mg、0.12mmol)、7,7−ジメチル−6,6−ジオキソ−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(28mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(17mg、0.13mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(24mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル28%〜58%/水中の0.1%水酸化アンモニア)により精製して、7,7−ジメチル−6,6−ジオキソ−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(7mg、15%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). LCMS 保持時間 = 1.543分; m/z = 417.1 (M+H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.543分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.1.
WX法085
1−ベンジル−N−(1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 4−(5−アミノ−1H−イミダゾール−1−イル)ブタノアート
1,4−ジオキサン(200mL)中のエチル 4−(5−ニトロイミダゾール−1−イル)ブタノアート(13.0g、57.21mmol)とPd/C(10%、5.0g、4.7mmol)の混合溶液を、15時間水素化し(25psi)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗エチル 4−(5−アミノイミダゾール−1−イル)ブタノアート(10g、88%)を黒色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: 4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
ジメチルスルホキシド(20mL)中のエチル 4−(5−アミノイミダゾール−1−イル)ブタノアート(10.0g、50.7mmol)とカリウム 2−メチルプロパン−2−オラート(11.38g、101.4mmol)の混合物を、25℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、1,3,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(8.0g、100%)を淡黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の1,3,4,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(3.0g、19.85mmol)の溶液に、炭酸セシウム(6.5g、19.85mmol)及びヨードメタン(2.8g、19.85mmol)を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(2.5g、76%)中の淡黄色の油状物を得て、次の工程で使用した。
工程4: 9−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
クロロホルム(20mL)中の1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(1.0g、6.05mmol)の溶液に、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.73g、5.45mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、9−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(1.0g、83%)を淡黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程5: 7−ブロモ−9−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
クロロホルム(20mL)中の9−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(500mg、2.5mmol)の溶液に、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(446mg、2.5mmol)を加えた。反応混合物を60℃で4時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜60%酢酸エチル)により精製して、7−ブロモ−9−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(650mg、93%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程6: 9−クロロ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボラン(496mg、3.95mmol)、炭酸セシウム(1287mg、3.95mmol)、PdCl2(dppf)(144mg、0.20mmol)及び7−ブロモ−9−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(550mg、1.97mmol)の混合物を、窒素保護下、110℃で4時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、9−クロロ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(300mg、71%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程7: 9−クロロ−3−ヨード−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
ジクロロメタン(20mL)中の9−クロロ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(250mg、1.17mmol)の溶液に、N1,N1,N3,N3−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン(816mg、7.02mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.4g、7.02mmol)を−15℃で加えた。反応混合物を−15℃で2時間撹拌し、ヨウ素(3.56g、14.04mmol)を加えた。混合物を−15℃でさらに2時間撹拌し、次に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、9−クロロ−3−ヨード−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(300mg、75%)無色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程8: 3−アジド−9−クロロ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の9−クロロ−3−ヨード−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(300mg、0.88mmol)とアジ化ナトリウム(500mg、7.69mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌し、次に氷水(5mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.6)により精製して、3−アジド−9−クロロ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(250mg、100%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程9: 3−アミノ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
1,4−ジオキサン(5mL)中の3−アジド−9−クロロ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(50mg、0.20mmol)とPd/C(10%、208mg、0.20mmol)の混合物を、5時間水素化し(15psi)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、3−アミノ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(10mg、26%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程10: 1−ベンジル−N−(1,7−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(10.0mg、0.05mmol)、3−アミノ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(10.0mg、0.05mmol)、1−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(7.0mg、0.05mmol)及び3−(エチルジアゼニル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩(9.9mg、0.050mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(13%〜43%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(6.9mg、37%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.705分、m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.705 ESI+ 実測値 [M+H] =380.2.
WX法151
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.0g、12.9mmol)、炭酸セシウム(8.4g、25.9mmol)、4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン(3.2g、19.4mmol)及びヨウ化ナトリウム(193mg、1.3mmol)の混合物を、50℃で20時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、10%)を白色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 1.024分; m/z = 239.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.024分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.1.
工程2: 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(10mL)中の6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、1.26mmol)の溶液に、水(1mL)中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(14mg、0.13mmol)及びシアン化ナトリウム(180mg、3.67mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中の40%酢酸エチル)により精製して、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(100mg、35%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程3: メチル 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(100mg、0.44mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、1.5mL)を加えた。混合物を20℃で20時間撹拌し、50℃で3時間撹拌した。反応物溶液を減圧下で濃縮し、粗メチル 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(100mg、87%)を黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.930分; m/z = 263.2 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.930分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.2.
工程4:
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中のメチル 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(100mg、0.38mmol)と水酸化リチウム水和物(80mg、1.91mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、水相を2N HClの添加によりpH=4に調整した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(60mg、63%)を黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.788分; m/z = 249.2 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.788分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.2.
工程5: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(33mg、0.17mmol)、1−テトラヒドロピラン−4−イルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(30mg、0.12mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(36mg、0.19mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(25mg、0.19mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル20%〜50%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(37.61mg、73%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.762分; m/z = 423.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.762分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.1.
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法149と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル17%〜47%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(38.5mg、74%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 5H), 1.94 - 1.91 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.705分; m/z = 425.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.792分、ESI+ 実測値 [M+H] =425.1.
WX法057
1−[(1−メチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (1−メチルシクロブチル)メタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の1−メチルシクロブタンカルボン酸(300mg、2.63mmol)の溶液に、LiAlH4(249mg、6.57mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次に水(1.0mL)及び15%水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)の添加によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗(1−メチルシクロブチル)メタノール(260mg、99%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: (1−メチルシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(10mL)中の4−ジメチルアミノピリジン(634mg、5.19mmol)の溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(594mg、3.12mmol)及び(1−メチルシクロブチル)メタノール(260mg、2.60mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次に水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、(1−メチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(500mg、76%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 1−(ブロモメチル)−1−メチルシクロブタン
アセトン(15mL)中の臭化リチウム(598mg、6.88mmol)と(1−メチルシクロブチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(350mg、1.38mmol)の混合物を、70℃で4時間加熱した。冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗1−(ブロモメチル)−1−メチル−シクロブタン(120mg、54%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 1−[(1−メチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、0.10mmol)、1−(ブロモメチル)−1−メチル−シクロブタン(25mg、0.16mmol)及び炭酸カリウム(43mg、0.31mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(1−メチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(7.5mg、13%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.29 - 2.26 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.637分; m/z = 372.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.637分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.0.
1−[(1−メチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化をWX法057と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(1−メチルシクロブチル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(12mg、17%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.727分; m/z = 398.0 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.727分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.0.
WX法136
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
工程1: 1−[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]シクロペンタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール(2g、5.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.6mL、6.5mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(2mL)中のシクロペンタノン(1.2g、14.3mmol)の溶液を滴下した。添加後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、1−[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]シクロペンタノール(1.5g、72%)を無色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.790分、m/z = 361.8 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.790分、ESI+ 実測値 [M+H] = 361.8
メタノール(10mL)中の1−[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]シクロペンタノール(200mg、0.56mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(191mg、1.11mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗1−[5−ブロモ−2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]シクロペンタノール(250mg、110%)を無色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.423分、m/z = 275.9 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.423分、ESI+ 実測値 [M+H] = 275.9
工程3:
2−[3−ブロモ−5−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−1,2,4−トリアゾール−1−イル]エチル4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(5mL)中の1−[5−ブロモ−2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]シクロペンタノール(250mg、0.91mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(11mg、0.09mmol)、トリメチルアミン(0.63mL、4.53mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(190mg、1mmol)の混合物を、19℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:3、Rf=0.6)により精製して、2−[3−ブロモ−5−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−1,2,4−トリアゾール−1−イル]エチル4−メチルベンゼンスルホナート(180mg、46%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 2−ブロモスピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]
テトラヒドロフラン(40mL)中の2−[3−ブロモ−5−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−1,2,4−トリアゾール−1−イル]エチル 4−メチルベンゼンスルホナート(180mg、0.420mmol)の溶液に、−70℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロン中1.0N、0.84mL、0.84mmol)を加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次に12時間かけて20℃に放温した。反応混合物を水(5mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中の33%酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、2−ブロモスピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン](70mg、65%)を黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.646分、m/z = 257.7 (M+H)+.
LCMS (5〜95%アセトニトリル 水中の + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.646分、ESI+ 実測値 [M+H] =257.7
工程5:
エチル スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボキシラート
メタノール(20mL)中の2−ブロモスピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン](60mg、0.23mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(17mg、0.02mmol)及びトリエチルアミン(0.26mL、2.32mmol)の混合物を、CO(35psi)下、70℃で20時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:2、Rf=0.3)により精製して、メチル スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボキシラート(52mg、89%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.30 - 4.25 (m, 2 H), 4.16 - 4.10 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.19 - 2.07 (m, 4 H) 1.95 - 1.84 (m, 4 H). LCMS 保持時間 = 0.602分、m/z = 237.8 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+ 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 0.602分、ESI+ 実測値 [M+H] = 237.8
工程6: スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)中のメチル スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボキシラート(52mg、0.22mmol)と水酸化リチウム(16mg、0.66mmol)の混合物を、18℃で2時間撹拌した。混合物を1N HClの添加によりpH=3に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボン酸(48mg、98%)を無色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.514分、m/z = 223.8 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.514分、ESI+ 実測値 [M+H] =223.8
工程7:
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のスピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボン酸(24mg、0.11mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(33mg、0.22mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(21mg、0.11mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(29mg、0.22mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(40%〜70%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド(24.2mg、57%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 5.02 - 5.00 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.16 - 2.14 (m, 4H), 1.91 - 1.90 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.807分、m/z = 398.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.807分、ESI+ 実測値 [M+H] =398.1
WX法146
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−テトラヒドロピラン−3−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
テトラヒドロフラン(5ml)中の6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.0g、6.47mmol)、トリフェニルホスフィン(2.5g、9.7mmol)とテトラヒドロ−2h−ピラン−3−オール(661mg、6.47mmol)の溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(1.9g、9.7mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.5g、97%)を白色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 1.07分、m/z = 239.2 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.2.
工程2: 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(20mL)中の6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、2.09mmol)の溶液に、水中の(10mL)シアン化ナトリウム(205mg、4.19mmol)を加えた。混合物を40℃で3時間加熱し、水(100mL)で希釈した。溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(120mg、25%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: メチル 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
メタノール(10mL)中の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(120mg、0.52mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、3mL)を加えた。混合物を50℃で24時間撹拌し、減圧下で濃縮して、メチル 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(110mg、80%)を黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.97分、m/z = 263.3 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.3.
工程4:
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のメチル 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(100mg、0.38mmol)と水酸化リチウム(46mg、1.91mmol)の混合物を、25℃で4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物水溶液を1N HClの添加によりpH=2に調整した。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機を減圧下で濃縮し、粗1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(70mg、74%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS 保持時間 = 0.85分、m/z = 249.2 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.2.
工程5: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−テトラヒドロピラン−3−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(23mg、0.12mmol)、1−テトラヒドロピラン−3−イルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(30mg、0.12mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(35mg、0.18mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(25mg、0.19mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル50%〜80%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−テトラヒドロピラン−3−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(14.0mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.17 - 5.11 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 3.85 (m, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.70分、m/z = 423.0 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.70分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.0.
7−メチル−7−プロピル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法Nと同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル26%〜56%/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、7−メチル−7−プロピル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(43mg、41%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.546分、m/z = 395.2 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03% 水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.546分、ESI+ 実測値 [M+H] = 395.2.
N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法136と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(17%〜47%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド(35.6mg、41%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.33 - 2.28(m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 4H), 1.94 - 1.92 (m, 4H). LC-MS 保持時間 = 0.720分、m/z = 383.1 [M+H] +.
LCMS (5 to 95%アセトニトリル 水中の + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.720分、ESI+ 実測値 [M+H] = 383.1.
7−メチル−7−プロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法Nと同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(19%〜49%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、7−メチル−7−プロピル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(32.6mg、30%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.473分、m/z = 385.2 [M+H] +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03% 水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.473分、ESI+ 実測値 [M+H] = 385.2.
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法136と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(13%〜43%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−8,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド(32.9mg、77%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 4H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.43 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.724分、m/z = 400.1 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 0.724分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.1
WX法118
8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1: エチル N−[(3−ブロモ−2−ピリジル)カルバモチオイル]カルバマート
1,4−ジオキサン(50mL)中の3−ブロモ−2−ピリジンアミン(10.0g、57.8mmol)の溶液に、エトキシカルボニル イソチオシアナート(9.1g、69.4mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテル中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、粗エチル N−[(3−ブロモ−2−ピリジル)カルバモチオイル]カルバマート(10.6g、60%)を微黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.728分、m/z = 305.7 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.728分、ESI+ 実測値 [M+H] = 305.7
工程2: 8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
メタノール(300mL)及びエタノール(30mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.51g、104.53mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(12.11g、174.27mmol)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌し、次にエチル N−[(3−ブロモ−2−ピリジル)カルバモチオイル]カルバマート(10.6g、34.85mmol)を加えた。得られた混合物を65℃で16時間加熱し、減圧下で濃縮した。次に残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し濾過した。濾液を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(4.1g、55%)を白色の固体として得て、次の工程で使用した。
工程3: 8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(35mL)及び水(7mL)中の8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(4.1g、19.25mmol)、フェニルボロン酸(3.52g、28.87mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.22g、1.92mmol)及び重炭酸ナトリウム(4.85g、57.73mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、150℃で10分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(300mL)で希釈して、濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜60%酢酸エチル)により精製して、8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(3.0g、74%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS 保持時間 = 0.593分、m/z = 210.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.593分、ESI+ 実測値 [M+H] = 210.9.
工程4: 2−ヨード−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
アセトニトリル(8mL)中の8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(100mg、0.48mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(343mg、1.81mmol)の懸濁液に、水(2mL)中のヨウ化カリウム(261mg、1.57mmol)及び亜硝酸ナトリウム(82mg、1.19mmol)の溶液を13℃で加えた。添加後、反応混合物を13℃で10時間撹拌し、次に酢酸エチル(20mL)で希釈した。分離した有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、2−ヨード−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg、65%)を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS 保持時間 = 0.845分、m/z = 321.8 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.845分、ESI+ 実測値 [M+H] = 321.8
工程5:
8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
トルエン(2mL)中の2−ヨード−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(30mg、0.09mmol)、(3s)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(18mg、0.09mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8mg、0.01mmol)、トリエチルアミン(61mg、0.61mmol)及びパラジウムジアセタート(2mg、0.01mmol)の混合物を、CO雰囲気下(15psi)、80℃で5時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、RR−HPLC(40%〜70%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、8−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(5.7mg、9%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.851分、m/z = 414.1 [M + H]+.
LCMS (5〜95%アセトニトリル 水中の + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.851分、ESI+ 実測値 [M+H] = 414.1
WX法041
1−[(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (3,3−ジフルオロシクロペンチル)メタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中のLiAlH4(253mg、6.66mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(4mL)中の3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(500mg、3.33mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌し、次に水(0.1mL)、15% NaOH水溶液(0.1mL)及び水(0.3mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メタノール(320mg、71%)を無色の油状物として得たて、次の工程で使用した。
工程2: (3,3−ジフルオロシクロペンチル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン(10mL)中の(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メタノール(300mg、2.20mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(323mg、2.64mmol)及び4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(504mg、2.64mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物を25℃で18時間撹拌し、水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(300mg、47%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 1,1−ジフルオロ−3−(ヨードメチル)シクロペンタン
アセトン(5mL)中の(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(100mg、0.34mmol)とヨウ化ナトリウム(154mg、1.03mmol)の混合物を、40℃で18時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗1,1−ジフルオロ−3−(ヨードメチル)シクロペンタン(84mg、99%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程4: 1−[(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1,1−ジフルオロ−3−(ヨードメチル)シクロペンタン(76mg、0.31mmol)、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.16mmol)及び炭酸カリウム(64mg、0.47mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル0〜40%/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(14mg、22%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 1.84 (m, 5H), 1.63 - 1.53 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.512分、m/z = 408.2 (M+H) +.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.512分、ESI+ 実測値 [M+H] = 408.2.
WX法083
1−ベンジル−N−(6S)−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: ブチル 1−フルオロシクロプロパンカルボキシラート
アセトニトリル(60mL)中の1−フルオロシクロプロパンカルボン酸(6.00g、57.65mmol)の溶液に、DBU(9.65g、63.41mmol)及び1−ヨードブタン(11.67g、63.41mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、水(100mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ブチル 1−フルオロシクロプロパンカルボキシラート(7.5g、81%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程2: 3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリル
テトラヒドロフラン(80mL)中のアセトニトリル(3.0mL、51.5mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、21.0mL、51.5mmol)を−78℃で滴下した。得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌し、ブチル 1−フルオロシクロプロパンカルボキシラート(7.5g、46.8mmol)を加えた。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム(50mL)の滴下によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリル(3.7g、62%)を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。
工程3: 5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン
プロパン−2−オール(30mL)中の3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリル(3.7g、29.11mmol)とヒドラジン水和物(50mL)の混合物を、80℃で12時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)により精製して、5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(0.75g、18%)を黄色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.95分、m/z = 142.1 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 0.95分、ESI+ 実測値 [M+H] = 142.1.
工程4: N−(5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(750mg、5.31mmol)とギ酸(15mL)の混合物を、110℃で12時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)により精製して、N−[5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(600mg、67%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br. s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.07 (m, 2H).
工程5: 5−(1−フルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(10mL)中のN−[5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(600mg、3.55mmol)撹拌した溶液に、ボラン(Me2S中10M、1.8mL、18.0mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を0℃で2時間撹拌し、次にメタノール(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)により精製して、5−(1−フルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(380mg、69%)を黄色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 1.44分、m/z = 156.1 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3.0分で)保持時間 1.44分、ESI+実測値 [M+H] = 156.1.
工程6: 4−クロロ−N−(5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルブタンアミド
5−(1−フルオロシクロプロピル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(380mg、2.45mmol)と4−クロロブタノイルクロリド(2mL)の混合物を、60℃で2.5時間加熱し、次にメタノール(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を30分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)により精製して、4−クロロ−N−[5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(450mg、70%)を黄色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.75分、m/z = 259.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.75分、ESI+実測値 [M+H] = 259.9.
工程7: 2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−クロロ−N−[5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(400mg、1.54mmol)と炭酸セシウム(1.0g、3.08mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)により精製して、2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(180mg、52%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 2H).
工程8:
2−(1−フルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(15mL)中の2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(180mg、0.81mmol)の撹拌した溶液に、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(937mg、8.06mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.6g、8.06mmol)を−15℃で加えた。混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、次にヨウ素(614mg、2.42mmol)を加えた。混合物をさらに3時間撹拌し、次に50%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)により精製して、2−(1−フルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(150mg、53%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.13 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 2.07分、m/z = 350.0 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 2.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 350.0.
工程9: 6−アジド−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(1−フルオロシクロプロピル)−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(150mg、0.43mmol)とアジ化ナトリウム(57mg、0.87mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を20%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(30mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6−アジド−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(105mg、93%)を黄色の油状物として得た。
工程10: 6−アミノ−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中の6−アジド−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(60mg、0.23mmol)の溶液に、80%ポリマー結合トリフェニルホスフィン(357mg)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)により精製して、6−アミノ−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、92%)を淡黄色の油状物として得た。
LCMS 保持時間 = 1.48分、m/z = 239.1 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.48分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.1.
工程11: 1−ベンジル−N−(6S)−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(51mg、0.25mmol)、6−アミノ−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.21mmol)、N,N−ジメチル−3(メチルイミノメチレン酢酸エチルアミノ)プロパン−1−アミン塩酸塩(56mg、0.31mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(43mg、0.31mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をRP−HPLC(0%〜40%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60mg、67%)を白色の固体を得た。この物質をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−ベンジル−N−(6S)−2−(1−フルオロシクロプロピル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間3.77分)(8mg、13%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.672分、m/z = 424.2 (M + H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.672分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2
SFC条件: カラム: Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール(0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%保持、次に0.35分間Bの5% 流速:4.0 mL/分 カラム温度:40℃)
WX法115
7−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(7S)−7−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(7R)−7−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法113と同様にして調製した(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。粗生成物を、PR−HPLC(22%〜52%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、7−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(5.5mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 7H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.017分、m/z = 404.3 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.017分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.3.
ラセミ物質(60mg)の別のバッチをキラルSFCにより分離して以下を得た:
(7S)−7−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.325分)(18.3mg、30%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.22 (m, 9H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.011分,m/z = 404.4 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.011分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.4.
(7R)−7−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=3.439分)(16.1mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 9H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.006分、m/z = 404.4 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.006分,ESI+ 実測値 [M+H]=404.4.
SFC条件: カラム: Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: CO2中の40%イソープロパノール (0.05% DEA) 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 40℃.
7−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(7S)−7−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法113と同様にして調製した(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。粗生成物を、PR−HPLC(22%〜52%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、7−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(6.2mg、29%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m,3H), 3.32(s, 3H), 3.30 - 3.24 (m,1H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.920分、m/z = 406.3 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.920分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.3.
ラセミ物質(50mg)の別のバッチをキラルSFCにより分離して以下を得た:
(7S)−7−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間3.64分)(22mg、44%収率)白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS 保持時間 = 1.95分、m/z = 406.2 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.95分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.2.
SFC条件: カラム: Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法085と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(15%〜45%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、54%)を白色の固体として得た。ラセミ化合物をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間4.788分)(23mg、25%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.77分; m/z = 398.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1
SFC条件: カラム: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B:エタノール(0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法085と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(18%〜48%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、52%)を白色の固体として得た。ラセミ化合物をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間4.857分間)(17mg、17.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.796分、m/z = 416.1 (M + H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.796分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.1
SFC条件:カラム: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール(0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(3R)−1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法085と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(20%〜50%アセトニトリル、水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、47%)を白色の固体として得た。ラセミ化合物をキラルSFCにより分離して以下を得た:
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(3R)−1,7−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間4.519分間)(21mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.762分; m/z = 416.2 (M+H)+.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.762分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2
SFC条件: カラムChiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um、移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5%、流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.
7−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法113と同様にして調製した(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。粗生成物を、PR−HPLC(22%〜52%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニア)により精製して、7−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(14.5mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s,1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 -7.25 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.91 -2.79 (m, 1H), 2.76 -2.66 (m, 1H), 2.32 -2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.889分、m/z = 392.3 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.889分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.3.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(3R)−1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法043と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(5%〜35%アセトニトリル、水中0.05% HCl)により精製して、N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70mg、68%)を白色の固体として与えた。このラセミ物質を、キラルSFCにより分離して与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(3R)−1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 3.642分)(47mg、33%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.447分; m/z = 398.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.447分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.0
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法100(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(5%〜35%アセトニトリル、水中0.05% HCl)により精製して、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−(1,9−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70mg、65%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,9−ジメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 3.397分)(26mg、37%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.549分; m/z = 416.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.549分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.0
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法073(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(20%〜50%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(42.7mg、48%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.633分、m/z = 400.0 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.633分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.0.
WX法052
N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:
メチル 1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(50mg、0.39mmol)の溶液に、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(112mg、0.47mmol)及び炭酸カリウム(81mg、0.59mmol)を加えた。混合物を40℃で2時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して、メチル 1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(100mg、89%)を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.690分、m/z = 286.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.690分、ESI+ 実測値 [M+H] = 286.0
工程2: 1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(100mg、0.35mmol)と水酸化リチウム(42mg、1.75mmol)の混合物を、15℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、1N HClの添加によりpH=6に調整した。溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(86mg、90%)を無色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(25mg、0.14mmol)の撹拌した溶液に、1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(45mg、0.17mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(28mg、0.21mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(40mg、0.21mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(17mg、28%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.77 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.935分、m/z = 434.3 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.935分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.3
N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法052と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中0.05水酸化アンモニウム)により精製して、N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(32mg、55%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.971分、m/z = 448.3 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.971分、ESI+ 実測値 [M+H] = 448.3
WX法055
1−ベンジル−N−(6S)−2−シクロプロピル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−(6R)−2−シクロプロピル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 5−シクロプロピル−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−アミン
1,2−ジクロロエタン(400mL)中の2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(29.7g、178.6mmol)及び5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(20.0g、162.4mmol)の溶液に、酢酸(9.75g、162.4mmol)を加えた。反応溶液を25℃で12時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(51.6g、243.6mmol)を、混合物に加えた。撹拌をさらに24時間続け、反応物を水(300mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、5−シクロプロピル−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−アミン(8.0g、18%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 4−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]ブタンアミド
ジクロロメタン(400mL)中の5−シクロプロピル−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−3−アミン(8.00g、29.3mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(0.18g、1.5mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(29.02mL、176.0mmol)及び4−クロロブタノイルクロリド(19.65mL、176.0mmol)を25℃で加えた。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、次にメタノール(5mL)の添加によりクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]ブタンアミド(4.00g、収率36.2%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.07分、m/z = 378.2 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 378.2
工程3: 2−シクロプロピル−4−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中の4−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]ブタンアミド(4.0g、10.59mmol)と炭酸カリウム(4.4g、31.76mmol)の混合物を、70℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)により精製して、2−シクロプロピル−4−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(2.0g、収率55.3%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.816分、m/z = 342.3[M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.816分、ESI+ 実測値 [M+H] = 342.3
工程4: 2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−ヨード−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
ジクロロメタン(200mL)中の2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(2.0gg、5.86mmol)を、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(6.8g、58.58mmol)を用いて−15℃で処理し、続いてヨードトリメチルシラン(11.7g、58.58mmol)で処理した。撹拌を−15℃で1.5時間続け、次にヨウ素(4.46g、17.57mmol)を加えた。混合物をさらに3時間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム(3mL)及び水(15mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−ヨード−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.0g、収率36.5%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.865分、m/z = 468.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.865分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.0
工程5:
6−アジド−2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−ヨード−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.0g、2.14mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.3g、4.28mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、水(15mL)で希釈した。溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−アジド−2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(600mg、73%)を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.0.853分、m/z = 383.1 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.853分、ESI+ 実測値 [M+H] = 383.1
工程6:
6−アミノ−2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
テトラヒドロフラン(25mL)中の80%ポリマー結合トリフェニルホスフィン(5.1 g)の溶液に、水(5mL)を加え、続いて6−アジド−2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(600mg、1.57mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(400mg、72%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程7:
1−ベンジル−N−[2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の6−アミノ−2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(200.0mg、0.56mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(136.8mg、0.67mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(91.0mg、0.67mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(129.1mg、0.67mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出)により精製して、1−ベンジル−N−[2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(150mg、収率49.4%)を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.098分、m/z = 542.3 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.098分、ESI+ 実測値 [M+H] = 542.3
工程8:
1−ベンジル−N−(6S)−2−シクロプロピル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−(6R)−2−シクロプロピル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(3.0mL、40mmol)中の1−ベンジル−N−[2−シクロプロピル−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(150.0mg、0.28mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中0.05% HCl)により精製して、1−ベンジル−N−(6S)−2−シクロプロピル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(80mg、収率73.8%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−シクロプロピル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 3.786分)(39.2mg、収率48.5%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.869分、m/z = 392.0 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.869分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0
1−ベンジル−N−[(6R)−2−シクロプロピル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.390分)(40.0mg、収率50%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.737分、m/z = 392.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.737分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0
SFC条件: Column: Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.、3 um 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間で40%保持、次に2.5分間でBの5% 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃
WX法054
1−ベンジル−N−(6S)−2−メチル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−(6R)−2−メチル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
1,2−ジクロロエタン(100mL)中の2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(18.8g、113.2mmol)及び5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(10.0g、102.9mmol)の溶液に、酢酸(6.1g、102.9mmol)を加えた。反応溶液を25℃で12時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32.7g、154.4mmol)を、混合物に加えた。撹拌をさらに24時間続け、反応物を水(200mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中40〜100%酢酸エチル)により精製して、N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(3.0g、12%)を褐色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 0.617分、m/z = 248.1 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.617分、ESI+ 実測値 [M+H] = 248.1
工程2: 4−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド
ジクロロメタン(150mL)中のN−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(7.00g、28.31mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.42mL、169.84mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.35g、2.83mmol)及び4−クロロブタノイルクロリド(11.97g、84.92mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を20℃で12時間撹拌し、次にメタノール(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド(2.5g、収率25.1%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.875分、m/z = 352.1 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.875分、ESI+ 実測値 [M+H] = 352.1
工程3: 4−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド(800mg、2.27mmol)と炭酸セシウム(1482mg、4.55mmol)の混合物を、20℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、4−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(400mg、55.8%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.69 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.26 - 2.14 (m, 4H), 2.04 (s, 3H).
工程4:
4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−ヨード−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
ジクロロメタン(20mL)中の4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.16mmol)の溶液を、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(184mg、1.59mmol)を用いて−15℃で処理し、続いてヨードトリメチルシラン(317mg、1.59mmol)で処理した。撹拌を−15℃で1.5時間続け、次にヨウ素(120mg、0.48mmol)を加えた。混合物をさらに3時間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム(3mL)及び水(15mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−ヨード−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、72%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5: 6−アジド−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−ヨード−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(40mg、0.09mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(147mg、2.27mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、6−アジド−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(25mg、77%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: 6−アミノ−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
メタノール(15mL)中の6−アジド−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(30mg、0.08mmol)及びパラジウム(10%担持炭素、22mg、0.02mmol)の混合物を、25℃で2時間水素化し(15psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、6−アミノ−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(25mg、90%)を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.618分、m/z = 331.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.618分、ESI+ 実測値 [M+H] = 331.0
工程7: 1−ベンジル−N−[4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の6−アミノ−4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.06mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(16mg、0.08mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg、0.09mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(17mg、0.09mmol)の混合物を、40℃で40分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(ジクロロメタン中10%メタノール、Rf=0.3)により精製して、1−ベンジル−N−[4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(20mg、64%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 1.068分、m/z = 515.9 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.068分、ESI+ 実測値 [M+H] = 515.9
工程8:
1−ベンジル−N−(6S)−2−メチル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−(6R)−2−メチル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(1.5mL、20mmol)中の1−ベンジル−N−[4−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(60.0mg、0.12mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル18〜48%/水中0.05% FA)により精製して、1−ベンジル−N−(2−メチル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、収率94.1%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して与えた:
1−ベンジル−N−(6S)−2−メチル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.974分)(7mg、17%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.689分、m/z = 366.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.689分、ESI+ 実測値 [M+H] = 366.0
1−ベンジル−N−(6R)−2−メチル−5−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.659分)(8.9mg、22%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 ( s., 1H), 2.30 (s., 1H), 2.09 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.684分、m/z = 366.1 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.684分、ESI+ 実測値 [M+H] = 366.1
SFC条件: Column: Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.、5um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間 Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.
WX法034
1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゼン
1,2−ジクロロエタン(30mL)中の2−メチルアニソール(2.0g、16.37mmol)、NBS(2.91g、16.37mmol)及びAIBN(0.05g、0.28mmol)の混合物を、88℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、1−(ブロモメチル)−2−メトキシ−ベンゼン(1.2g、37%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
工程2: メチル 1−(2−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(395mg、3.11mmol)、炭酸カリウム(859mg、6.22mmol)及び1−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゼン(750mg、3.73mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(400mg、52%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
工程3: 1−(2−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)中のメチル 1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(230mg、0.93mmol)と水酸化リチウム(111mg、4.65mmol)の混合物を、25℃で3時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性の残留物を、20% HCl水溶液の添加によりpH=1〜2に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(150mg、69%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程4: 1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(49mg、0.21mmol)の撹拌した溶液に、(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(32mg、0.18mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(51mg、0.27mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(36mg、0.27mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(36mg、50%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 - 7.32(m, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 -6.93 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.48分、m/z = 396.1 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.48分、ESI+実測値 [M+H] = 396.1.
WX法062
1−(o−トリルメチル)−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(2−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(200mg、1.57mmol)の溶液に、炭酸カリウム(435mg、3.14mmol)及び1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼン(349mg、1.89mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜80%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−(2−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(240mg、66%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 1−(2−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン/メタノール/水(5mL、2:2:1)中のメチル 1−(2−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(240mg、1.03mmol)と水酸化カリウム(124mg、5.19mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、混合物を水(20mL)で希釈した。溶液を、2N HClの添加によりpH=4に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗1−(2−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(180mg、80%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3:
1−(o−トリルメチル)−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(40mg、0.22mmol)、1−(o−トリルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(51mg、0.23mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(45mg、0.33mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(64mg、0.33mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−(o−トリルメチル)−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(44mg、51%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.31 - 6.30 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.48分; m/z = 380.2 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%水酸化アンモニウム acid 3分で) 保持時間 1.48分、ESI+ 実測値 [M+H] =380.2.
1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法034と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(47mg、60%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.55分、m/z = 410.1 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.55分、ESI+実測値 [M+H] = 410.1.
1−[(2−シアノフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法059と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル20〜50%/水中HCl)により精製して、1−[(2−シアノフェニル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(26mg、36%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.544分; m/z = 405.3 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.544分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.3.
1−(o−トリルメチル)−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法062と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−(o−トリルメチル)−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(20mg、25%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.565分; m/z = 394.2 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%水酸化アンモニウム acid 3分で) 保持時間1.565分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2.
1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法034と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(42mg、53%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.68分、m/z = 436.1 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.68分、ESI+実測値 [M+H] = 436.1.
WX法059
1−[(2−シアノフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(2−シアノベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(386mg、1.97mmol)の溶液に、メチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(250mg、1.97mmol)及び炭酸カリウム(408mg、2.95mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、0〜50%石油エーテル)により精製して、メチル 1−[(2−シアノフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(240mg、50%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 1−(2−シアノベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 1−[(2−シアノフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(150mg、0.62mmol)及び水酸化リチウム(74mg、3.1mmol)の混合物を、 で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水溶液を1N HClの添加によりpH=5に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗メチル 1−[(2−シアノフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(150mg、85%)を白色の固体として与えた。次の工程にそのまま使用した。
工程3: 1−[(2−シアノフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(6S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(38mg、0.18mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(50mg、0.26mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg、0.26mmol)及び1−[(2−シアノフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(40mg、0.18mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中HCl)により精製して、1−[(2−シアノフェニル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(46mg、61%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.65分; m/z = 431.3 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.65分、ESI+ 実測値 [M+H] = 431.3.
1−[(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−アルキル化を、WX法041と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル0〜40%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3,3−ジフルオロシクロペンチル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを与えた(9.1mg、32%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 3H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 0.945分、m/z = 434.3 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03% TFA 2.0分で) 保持時間 0.945分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.3
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法140と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(35%〜65%アセトニトリル/水中0.05% HCl)により精製して、1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(19mg、27%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 1.851分; m/z = 451.2 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.851分、ESI+ 実測値 [M+H] =451.2.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法096と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(18%〜48%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−(2−フルオロベンジル)−N−(1,7,9−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70mg、71%)を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.147分)(18.9mg、31.2%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.724分、m/z = 412.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.724分、ESI+ 実測値 [M+H] =412.0
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間 Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法096と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(18%〜48%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−(1,7,9−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70mg、71%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 3.054分)(25.1mg、41.4%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.544分; m/z = 430.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.544分、ESI+ 実測値 [M+H] =430.1
SFC条件カラム: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%、及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法096と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(18%〜48%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−(1,7,9−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70mg、71%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 3.240分)(21.7mg、36%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.540分; m/z = 430.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.540分、ESI+ 実測値 [M+H] = 430.0
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法043と同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(3R)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=3.432分)(17.3mg、34%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.693分、m/z = 384.2 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.693分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度:40℃.
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(3R)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法096と同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(3R)−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.941分)(49.1mg 49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.681分; m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.681分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%、及び2.5分間40%で保持、次に1分間でBの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(7R)−9−メチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法043と同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(7R)−9−メチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.621分)(19mg、47.5%):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.293分、m/z = 384.2 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.293、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.、10um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 25%〜25%、流速: 60mL/分、カラム温度: 40℃.
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(7R)−9−メチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法096と同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルSFCにより分離して与えた:
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−[(7R)−9−メチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.289分)(19mg、47.5%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.293分; m/z = 402.1 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.293, ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.、10um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 25%〜25%、流速: 60mL/分、カラム温度: 40℃.
1−[(2−シアノフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法059と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル14〜44%/水中HCl)により精製して、1−[(2−シアノフェニル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(12mg、17%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.732分; m/z = 391.1 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%水酸化アンモニウム acid 3分で) 保持時間1.732分、ESI+ 実測値 [M+H] = 391.1.
1−(o−トリルメチル)−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法062と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−(o−トリルメチル)−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(38mg、49%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.45 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.69分; m/z = 420.2 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%水酸化アンモニウム acid 3分で) 保持時間 1.69分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.
1−イソプロピル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法142と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル32%〜62%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−イソプロピル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(14.7mg、26%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS 保持時間 = 0.787分、m/z = 403.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.787分、ESI+ 実測値 [M+H] =403.0.
1−イソプロピル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法142と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル32%〜62%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−イソプロピル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(19.4mg、33%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.51 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS 保持時間 = 0.787分、m/z = 399.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.787分、ESI+ 実測値 [M+H] =399.0.
1−イソプロピル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法142と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル35%〜65%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−イソプロピル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(34.7mg、60%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS 保持時間 = 0.770分、m/z = 401.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.770分、ESI+ 実測値 [M+H] =401.0.
WX法096
1−ベンジル−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 7−ブロモ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
クロロホルム(20mL)中の1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(500mg、2.79mmol)の溶液に、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(596mg、3.35mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、7−ブロモ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(720mg、100%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の7−ブロモ−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(600mg、2.32mmol)、トリメチルボロキシン(584mg、4.65mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(170mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(1.51g、4.65mmol)の混合物を、95℃で3時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(5%〜35%アセトニトリル、水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(220mg、49%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 3−ヨード−1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン
ジクロロメタン(15mL)中の1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(220mg、1.14mmol)の溶液に、N1,N1,N3,N3−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン(1.06g、9.11mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.82g、9.11mmol)を−15℃で加えた。反応混合物を−15℃で2時間撹拌し、ヨウ素(867mg、3.42mmol)を加えた。混合物を−15℃でさらに2時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、3−ヨード−1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(350mg、96%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 3−アジド−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ヨード−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(350mg、1.15mmol)とアジ化ナトリウム(500mg、7.69mmol)の混合物を、25℃で3時間撹拌し、次に水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗アジド−1,9−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(250mg、99%)を無色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程4: 3−アミノ−1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン
メタノール(30mL)中の3−アジド−1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(250mg、1.07mmol)とPd/C(10%、114mg、0.11mmol)の混合物を、2時間水素化し(15psi)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗3−アミノ−1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(200mg、90%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5:
1−ベンジル−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の3−アミノ−1,7,9−トリメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−オン(30mg、0.14mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(27mg、0.14mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(19mg、0.14mmol)及び1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(29mg、0.14mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(18%〜48%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−N−(1,7,9−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、71%)を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−(3R)−1,7,9−トリメチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.482分)(12.1mg、30%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.332分; m/z = 394.2 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.332分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2.
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間 Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法140
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
工程1: (Z)−2,4,6−トリクロロ−5−((2−(2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ)メチル)ピリミジン
テトラヒドロフラン(400mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.0g、4.73mmol)の溶液に、(2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラジン(682mg、4.73mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、(Z)−2,4,6−トリクロロ−5−((2−(2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ)メチル)ピリミジン(1.2g、75%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 4,6−ジクロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
アセトニトリル(4mL)中の2,6−ジフルオロ−N−[(Z)−(2,4,6−トリクロロピリミジン−5−イル)メチレンアミノ]アニリン(600mg、1.78mmol)の溶液を、マイクロ波条件下、150℃で1.5時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4,6−ジクロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、93%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 6−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
水(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)中の4,6−ジクロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、1.66mmol)、亜鉛(326mg、4.98mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。冷却後、反応物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(350mg、79%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程4: 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(8mL)中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(63mg、0.56mmol)及びシアン化ナトリウム(110mg、2.25mmol)の溶液に、水(4mL)中の6−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、1.13mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(100mg、35%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5: メチル 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(100mg、0.39mmol)の溶液に、HCl(メタノール中4N、5mL)を加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗メチル 1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(50mg、44%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(40mg、0.14mmol)と水酸化リチウム(23mg、0.55mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、水溶液を1N HClの添加によりpH=3に調整した。混合物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(30mg、78%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(21mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg、0.26mmol)、1−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(30mg、0.11mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(50mg、0.26mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(30%〜60%アセトニトリル/水中0.05% HCl)により精製して、1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(25mg、48%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.934分; m/z = 453.3 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.934分、ESI+ 実測値 [M+H] =453.3.
WX法103
(S)−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1: 1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
酢酸エチル(3mL)中のtert−ブチル N−(2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)カルバマート(350mg、1.3mmol)の溶液に、HCl(酢酸エチル中4N、3.0mL、12.0mmol)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(190mg、85%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H).
工程2: エチル (2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート
エタノール(8.0mL)中の1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(270mg、1.53mmol)の撹拌した溶液に、エチルアミノ(チオキソ)アセタート(224mg、1.69mmol)を加えた。混合物を90℃で4時間撹拌し、室温まで冷やした。溶液を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(2×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート(400mg、95%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.581分、m/z = 275.9 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.581分、ESI+ 実測値 [M+H] = 275.9.
工程3:
(S)−エチル 5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート及び
(R)−エチル 5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
POCl3(2mL)中のエチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート(400mg、1.45mmol)の溶液を、120℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム(15mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油中0〜70%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(310mg、81%)を黄色の油状物として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(S)−エチル 5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(ピーク1、保持時間=4.063分)(130mg、42%)黄色の油状物として。LCMS 保持時間 = 0.629分、m/z = 257.8 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.629分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.8.
(R)−エチル 5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(ピーク1、保持時間=5.844分)(135mg、43%)黄色の油状物として。LCMS 保持時間 = 0.631分、m/z = 257.8 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.631分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.8.
SFC条件: Column: Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2; B: MeOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
工程4:
(S)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(2mL)/メタノール(2mL)/水(1mL)中のエチル(5S)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(130mg、0.51mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(127.2mg、3.03mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。溶液を1N HClの添加によりpH=4〜5に調整した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗(S)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(105mg、90%)を淡黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5:
(S)−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(30mg、0.15mmol)、(S)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(35mg、0.15mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(44mg、0.23mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(31mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(26%〜56%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(S)−N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(48.3mg、76%)を白色の固体として与えた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.752分、m/z = 406.1 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.752分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1.
(5S)−5−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法103と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(35%〜65%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5S)−5−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(21.9mg、34%)を白色の固体として与えた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.800分、m/z = 426.0 [M+H] +.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.800分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.0.
(5S)−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法103と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(40%〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5S)−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(36.7mg,57%)を白色の固体として与えた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.24 - 2.95 (m, 4H), 2.82 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間=0.798分、m/z = 424.1 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.798分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1.
(5S)−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法103と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(38%〜68%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5S)−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(22.5mg、39%)を白色の固体として与えた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H). LCMS 保持時間=0.823分、m/z = 404.1 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.823分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1.
(5S)−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法103と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(22%〜52%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5S)−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(27.6mg、47%)を白色の固体として与えた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間=0.753分、m/z = 392.0 [M+H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.753分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0.
(5R)−5−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法108と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(23%〜53%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5R)−5−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(16mg、26%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.759分; m/z = 406.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.759分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1.
WX法155
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロブタン]−2−カルボキサミド
工程1: 2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン
テトラヒドロフラン(300mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(26.7g、189.2mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、76.0mL、189.2mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(10.0g、63.1mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、シクロブタノン(13.2g、189.2mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(50mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜5%酢酸エチル)により精製して、2’−クロロスピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン(4.2g、32%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).
工程2: 2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オール
トルエン(5mL)中の2’−クロロスピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オン(1.0g、4.75mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(14.2mL、14.2mmol、トルエン中1.0M)を−70℃で加えた。得られた溶液を−70℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(20mL)の添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オール(850mg、84%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.58分、m/z = 213.1 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.58分、ESI+実測値 [M+H] = 213.1.
工程3: 2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]
ジクロロメタン(10mL)中の2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−5’−オール(850mg、4.0mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4.6g、40.0mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、トリエチルシラン(4.6g、39.98mmol)を加えた。添加後、混合物を25℃で12時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜35%酢酸エチル)により精製して、2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン](200mg、32%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.94分、m/z = 197.1 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.94分、ESI+実測値 [M+H] = 197.1.
工程4: 5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル
ジメチル スルホキシド(2mL)及び水(1mL)中の2’−クロロ−5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン](200mg、1.02mmol)の溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(143mg、1.27mmol)及びシアン化ナトリウム(150mg、3.06mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(15mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル(200mg、94%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5: メチル 5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート
メタノール(5mL)中の5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボニトリル(200mg、1.07mmol)の混合物に、HCl(メタノール中4N、5mL)を加えた。混合物を70℃で12時間加熱し、減圧下で濃縮して、粗メチル 5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート(225mg、98%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: 5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のメチル 5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボキシラート(220mg、1mmol)とリチウムヒドロキシル水和物(419mg、10mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水層を1N HClの添加によりpH=2〜3に調整した。混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗5’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−フロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−カルボン酸(150mg、73%)を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.40分、m/z = 207.1 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 0.40分、ESI+実測値 [M+H] = 207.1.
工程7: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロブタン]−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(30mg、0.16mmol)、スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロブタン]−2−カルボン酸(35mg、0.17mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(45mg、0.23mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(32mg、0.23mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル25%〜55%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロブタン]−2−カルボキサミド(25.1mg、41.9%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.65分、m/z = 381.1 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.65分、ESI+実測値 [M+H] = 381.1.
N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロブタン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法155と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル25%〜55%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロブタン]−2−カルボキサミド(22mg、38%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 3H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.62分、m/z = 403.1 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 403.1.
N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロブタン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法155と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル22%〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロブタン]−2−カルボキサミド(17mg、30%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.60分、m/z = 401.1 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.60分、ESI+実測値 [M+H] = 401.1.
(7S)−7−メチル−7−プロピル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド及び
(7R)−7−メチル−7−プロピル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法Nと同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(7S)−7−メチル−7−プロピル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 2.196分)(11.7mg、39%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17-5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H). LCMS 保持時間 = 0.815分; m/z = 419.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.815分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.0.
(7R)−7−メチル−7−プロピル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 2.316分)、(8.7mg、29%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 3H). LCMS 保持時間 = 0.997分; m/z = 419.3 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.997分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.3.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%、及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法108と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(30%〜60%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(18mg、27%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.796分; m/z = 426.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.796分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.0
(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法108と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(26%〜56%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(29mg、44%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.797分; m/z = 424.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.797分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.0
WX法108
(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1: (5R)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(2mL)/メタノール(2mL)/水(1mL)中のエチル(5R)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(130mg、0.51mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(127.2mg、3.03mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。溶液を、1N HClの添加によりpH=4〜5に調整した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗(5S)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(110mg、95%)を淡黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2:
(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(30mg、0.16mmol)、(5R)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(30mg、0.16mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(30mg、0.15mmol)及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(21mg、0.16mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(35%〜65%アセトニトリル、水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(29mg、55%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.21 (m, 9H), 5.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.801分; m/z = 404.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.801分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1.
(5R)−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法108と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(28%〜58%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5R)−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(17.4mg、34%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 -2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.727分; m/z = 392.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.727分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0.
WX法113
(7S)−7−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(7R)−7−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1: 1−アミノ−3−フェニルピロリジン−2−オン
酢酸エチル(20mL)中のtert−ブチル N−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)カルバマート(1.4g、5.1mmol)の溶液に、HCl(酢酸エチル中4N、12.0mL、48.0mmol)を加えた。混合物を20℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)の添加によりゆっくりとクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗1−アミノ−3−フェニル−ピロリジン−2−オン(590mg、66%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: エチル 2−イミノ−2−((2−オキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル)アミノ)アセタート
エタノール(10mL)中の1−アミノ−3−フェニル−ピロリジン−2−オン(590mg、3.35mmol)の溶液に、エチル 2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(1458mg、10.04mmol)を加えた。混合物を40℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート(1370mg、100%)を得て、次の工程にそのまま使用した。
工程3:
エチル 7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
オキシ塩化リン(5mL)中のエチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート(1370mg、4.98mmol)の溶液を、120℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム(20mL)の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、エチル 7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(390mg、31%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS 保持時間 = 1.95分、m/z = 258.1 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.95分、ESI+実測値 [M+H] = 258.1.
工程4: 7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のエチル(7S)−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(340mg、1.32mmol)と水酸化リチウム水和物(555mg、13.22mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水性の残留物を20% HClの添加によりpH=2〜3に調整した。混合物をジクロロメタン(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(260mg、85%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5: (7S)−7−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(7R)−7−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(33mg、0.14mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(33mg、0.17mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(29mg、0.21mmol)及び(3s)−3−アミノ−6,8−ジフルオロ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(28mg、0.13mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(22%〜52%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(40mg、72%)を白色の固体として与えた。
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 2.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.1.
(7R)−7−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 7.313分)(19mg、48%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.23分、m/z = 426.2 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 2.23分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.2.
SFC条件: Column: Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃
(7S)−7−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(7R)−7−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法113と同様の方法で調製した。ラセミ物質(70mg)を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(7S)−7−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=6.794分)(34.1mg、48.2%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.730分、m/z = 424.1 [M+H] +.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.730分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1.
(7R)−7−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=7.082分)(32.5mg、46%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.22 - 2.19 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.730分、m/z = 424.1 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.730分、ESI+ 実測値[M+H] = 424.1.
SFC条件: Column: chiralpak AD-3 (250mm*30mm,5um)、3um 移動相: A: CO2; B: EtOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%、及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法125
(8R)−8−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
工程1: (3−ブロモ−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(2−フルオロフェニル)メタノール
テトラヒドロフラン(20mL)中の3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール(2.0g、5.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.6mL、6.5mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次にTHF(2mL)中の2−フルオロベンズアルデヒド(1.4g、11.27mmol)の溶液を加えた。添加後、混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−(2−フルオロフェニル)メタノール(1.0g、44%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.64分、m/z = 401.7 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.64分、ESI+ 実測値 [M+H] = 401.7.
工程2:
2−ブロモ−8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン
トルエン(20mL)中の[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−(2−フルオロフェニル)メタノール(1000mg、2.5mmol)とp−トルエンスルホン酸(546mg、3.17mmol)の混合物を、3時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(300mg、40.3%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3:
メチル 8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート
メタノール(10mL)中の2−ブロモ−8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(290mg、0.97mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(13mg、0.02mmol)及びトリエチルアミン(1.31mL、9.73mmol)の混合物を、CO(25psi)下、80℃で16時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、100%ジクロロメタン)により精製して、メチル 8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート(200mg、74%)を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.59分、m/z = 277.8 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.59分、ESI+ 実測値 [M+H] = 277.8.
工程4:
8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸
エタノール(20mL)及び水(5mL)中のメチル 8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート(200mg、0.72mmol)と水酸化カリウム(80mg、1.44mml)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、水性の残留物を2N HClの添加によりpH=3に調整した。溶液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(180mg、94%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5: (8R)−8−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(50mg、0.26mmol)、8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(102mg、0.39mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(49mg、0.26mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg、0.05mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(36%〜66%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、8−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(60mg、53%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(8R)−8−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 1.825分)(33mg、54.3%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 4H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.80分、m/z = 438.1 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.80分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.1.
SFC: Column: Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び0.2分間5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間 Bの5% カラム温度: 40℃
(8S)−8−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法125と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(35%〜75%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(60mg、53%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質(30mg)を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:(8S)−8−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 1.588分)(30mg、49.5%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 4H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.79分、m/z = 458.1 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] = 458.1.
SFC条件: Column: Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び0.2分間5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に次に0.35分間 Bの5% カラム温度: 40℃.
工程1: N−[(Z)−(2,4,6−トリクロロピリミジン−5−イル)メチレンアミノ]ピリジン−2−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2,4,6−トリクロロ−5−ピリミジンカルボキシアルデヒド(1.0g、4.73mmol)の溶液に、2−ヒドラジノピリジン(530mg、4.86mmol)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌し、水(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を加えた。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、N−[(Z)−(2,4,6−トリクロロピリミジン−5−イル)メチレンアミノ]ピリジン−2−アミン(900mg、63%)を褐色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 4,6−ジクロロ−1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
アセトニトリル(30mL)中のN−[(Z)−(2,4,6−トリクロロピリミジン−5−イル)メチレンアミノ]ピリジン−2−アミン(820mg、2.71mmol)の溶液を、マイクロ波条件下、110℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、4,6−ジクロロ−1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(550mg、76%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 6−クロロ−1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
テトラヒドロフラン(20mL)中の4,6−ジクロロ−1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(550mg、2.07mmol)と亜鉛(418mg、6.39mmol)の混合物に、水酸化アンモニウム(20mL)を0℃で加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりpH=9に調整した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.2)により精製して、6−クロロ−1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(270mg、56%)を淡黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程4: メチル 1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
メタノール(20mL)中の6−クロロ−1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(180mg、0.78mmol)、トリエチルアミン(0.88mL、6.32mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(57mg、0.08mmol)の混合物を、CO(35psi)下、70℃で20時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を分取TLC(酢酸エチル、Rf=0.2)により精製して、メチル 1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(120mg、61%)を褐色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: 1−(2−ピリジル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
トルエン(10mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(23mg、0.12mmol)、メチル 1−(2−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(30mg、0.12mmol)の溶液に、トルエン(10mL)中のトリメチルアルミニウム(0.2mL、0.40mol)を加えた。混合物を110℃で12時間加熱し、次にメタノール(5mL)の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(ジクロロメタン:メタン=10:1、Rf=0.5)により精製して、1−(2−ピリジル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(5mg、9.8%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.757分、m/z = 416.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.757分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.0.
1−(2−ピリジル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド及び1−(2−ピリジル)−N−[(6R)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
エステル−アミド交換を、WX法138と同様の方法で調製した。ラセミ化合物を、キラルSFCにより分離して、任意に割り当てられたエナンチオマーを与えた:
1−(2−ピリジル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 1.70分)(14.5mg、47%)淡黄色の油状物として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.712分、m/z = 418.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.712分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.0.
1−(2−ピリジル)−N−[(6R)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 2.07分)(5.0mg、16%)黄色の油状物として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.709分、m/z = 418.0 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.709分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.0.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 0.2分5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間 40%で保持、次に0.35分間 Bの5% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃.
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法129と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(22%〜52%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド(15mg、56%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.58分、m/z = 398.3 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.58分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.3.
WX法131
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
工程1: エチル 4−アリルテトラヒドロピラン−4−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(200mL)中のエチル テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート(10.0g、63.22mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアザニド(テトラヘドロン中2N、32.91mL、65.81mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に臭化アリル(9.2g、75.86mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル 4−アリルテトラヒドロピラン−4−カルボキシラート(9.0g、72%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: エチル 4−(2−オキソエチル)テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(100mL)及び水(100mL)中のエチル 4−アリルテトラヒドロピラン−4−カルボキシラート(9.0g、45.39mmol)、四酸化オスミウム(500mg、1.97mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(14.5g、68.09mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(300mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、エチル 4−(2−オキソエチル)テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート(4.0g、44%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: tert−ブチル N−(1−オキソ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)カルバマート
酢酸(20mL)及びテトラヒドロフラン(40mL)中のエチル 4−(2−オキソエチル)テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート(4.0g、19.98mmol)の溶液に、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート(3.17g、23.97mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム(3.77g、59.93mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(17%〜47%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、tert−ブチル N−(1−オキソ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)カルバマート(1.0g、18%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程4: 2−アミノ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
酢酸エチル(5mL)中のtert−ブチル N−(1−オキソ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)カルバマート(200mg、0.74mmol)の溶液に、HCl(酢酸エチル中4N、10.0mL、40.0mmol)を加えた。混合物を35℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗2−アミノ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン(120mg、95%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5:
(Z)−エチル 2−アミノ−2−((2−オキソ−8−オキサ−1−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)イミノ)アセタート
エタノール(10mL)中の2−アミノ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩(100mg、0.59mmol)の溶液に、エチル 2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(256mg、1.76mmol)を加えた。混合物を30℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル(2Z)−2−アミノ−2−[(2−オキソ−8−オキサ−1−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)イミノ]アセタート(130mg、82%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.43分、m/z = 270.1 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.43分、ESI+ 実測値 [M+H] = 270.1.
工程6:
エチル 2,3,5,5’,6,6’−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−4,7’−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール]−2’−カルボキシラート
酢酸エチル(10mL)中の(Z)−2−アミノ−2−[(2−オキソ−8−オキサ−1−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)イミノ]アセタート(180mg、0.67mmol)とオキシ塩化リン(5mL、53.28mmol)の混合物を、120℃で1時間加熱し、冷却した。混合物を水(20mL)の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を20%重炭酸ナトリウム(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)により精製して、エチル スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキシラート(85mg、51%)を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程7:
2,3,5,5’,6,6’−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−4,7’−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール]−2’−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中のエチル スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキシラート(80mg、0.32mmol)と水酸化リチウム(153mg、6.37mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた後、混合物を1N HClの添加によりpH=6に調整した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボン酸(60mg、84%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程8: N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法129と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(22%〜52%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド(6.7mg、18.5%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 4H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.13分、m/z = 400.2 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.13分、ESI+実測値 [M+H] = 400.2.
WX法134
4−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1: 3−ブロモ−N−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
テトラヒドロフラン(5mL)中のアニリン(329mg、3.54mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヘドロン中1N、12.86mL、12.86mmol)を加え、次に3,5−ジブロモ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−1,2,4−トリアゾール(500mg、1.61mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、3−ブロモ−N−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(500mg、96%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 3−ブロモ−N−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のヨウ化ナトリウム(232mg、1.55mmol)及び3−ブロモ−N−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(500mg、1.55mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、62mg、1.55mmol)を加えた。反応混合物を50℃で0.5時間撹拌し、次に2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(408mg、1.95mmol)を加えた。添加後、混合物を50℃でさらに15時間撹拌し、次に氷水(5mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、3−ブロモ−N−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(500mg、72%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 2−((3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
ジクロロメタン(10mL)中の3−ブロモ−N−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(500mg、1.11mmol)と2,2,2−トリフルオロ酢酸(126mg、1.11mmol)の混合物を、15℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗2−(N−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロ−アニリノ)エタノール(200mg、64%)を褐色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.315分、m/z = 283.2 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.315分、ESI+ 実測値 [M+H] = 283.2.
工程4: 3−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)−N−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
アセトニトリル(5mL)中の2−(N−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロ−アニリノ)エタノール(100mg、0.35mmol)とホスホリルトリブロミド(101mg、0.35mmol)の混合物を、50℃で15時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、3−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(100mg、82%)を褐色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.719分、m/z = 346.8 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.719分、ESI+ 実測値 [M+H] = 346.8.
工程5: 2−ブロモ−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(90mg、0.26mmol)と炭酸カリウム(36mg、0.26mmol)の混合物を、20℃で15時間撹拌し、次に氷水(3mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、73%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: メチル 4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
メタノール(40mL)中の2−ブロモ−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.19mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(13mg、0.02mmol)及びトリエチルアミン(191mg、1.88mmol)の混合物を、CO(40psi)下、70℃で12時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、メチル 4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(45mg、98%)を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 1.535分、m/z = 245.3 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.535分、ESI+ 実測値 [M+H] = 245.3.
工程7: 4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中のメチル 4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(40mg、0.16mmol)と水酸化リチウム(20mg、0.82mmol)の混合物を、25℃で15時間撹拌した。反応混合物を1N HClの添加によりpH=3に調整し、減圧下で濃縮して、粗4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(40mg、93%)を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 1.309分、m/z = 230.9 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.309分、ESI+ 実測値 [M+H] = 230.9.
工程8: 4−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(40mg、0.17mmol)、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(33mg、0.17mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(56mg、0.42mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(80mg、0.42mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(35%〜65%アセトニトリル/水中0.05% HCl)により精製して、4−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(3.5mg、5%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.752分、m/z = 407.1 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.752分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.1
N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法164と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル38%〜68%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド(30.3mg、51%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.714分、m/z = 414.9 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 1.5分で) 保持時間 0.714分、ESI+実測値 [M+H] = 414.9.
(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド及び(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法121と同様の方法で調製した。ラセミ物質(30mg)を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.962分)(9.4mg、31%)淡黄色の油状物として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.955分、m/z = 440.2 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.955分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440.2
(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.392分)(8.8mg、29%)黄色の油状物として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.955分、m/z = 440.2 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.955分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440.2
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド及び
(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法121と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(17%〜47%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−((S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドを与えた(40mg、42%)。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.810分)(7.7mg、19%)を淡黄色の油状物として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.35 (m, 5H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.956分、m/z = 442.1 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.956分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.1.
(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.392分)(7.9mg、19%)を黄色の油状物として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.33 (m, 5H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.961分、m/z = 442.1 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.961分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.1
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド及び
(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法121と同様の方法で調製した。ラセミ物質(30mg)を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(8S)−8−フェニル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 5.076分)(10.9mg、36%)淡黄色の油状物として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.988分、m/z = 438.2 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.988分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.2
(8R)−8−フェニル−N−[(3S)−6−フルオロ−8−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.374分)(11mg、37%)黄色の油状物として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.994分、m/z = 438.1 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.994分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.1
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法019と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル13〜43%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(8.0mg、15%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.23 (m, 4H). LC-MS 保持時間 = 1.258分、m/z = 395.1 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.258分、ESI+ 実測値 [M+H] = 395.1.
WX法129
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド
工程1: メチル 3−アリルテトラヒドロフラン−3−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(10mL)中のメチル テトラヒドロフラン−3−カルボキシラート(2.6g、19.98mmol)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アザニド(テトラヒドロフラン中1N、20.0mL、20.0mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次にヨウ化アリル(5.0g、29.77mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム(20mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル 3−アリルテトラヒドロフラン−3−カルボキシラート(1.9g、56%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: メチル 3−(2−オキソエチル)テトラヒドロフラン−3−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(30mL)及び水(30mL)中のメチル 3−アリルテトラヒドロフラン−3−カルボキシラート(1.9g、11.16mmol)、四酸化オスミウム(100mg、0.39mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(4.77g、22.33mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 3−(2−オキソエチル)テトラヒドロフラン−3−カルボキシラート(1.0g、57%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: tert−ブチル (6−オキソ−2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)カルバマート
酢酸(7.5mL)及びテトラヒドロフラン(15mL)中のメチル 3−(2−オキソエチル)テトラヒドロフラン−3−カルボキシラート(1.1g、6.39mmol)の溶液に、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート(1.01g、7.67mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、19.17mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、tert−ブチル N−(1−オキソ−7−オキサ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)カルバマート(500mg、31%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程4: 7−アミノ−2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−6−オン
酢酸エチル(10mL)中のtert−ブチル N−(1−オキソ−7−オキサ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)カルバマート(500mg、1.95mmol)の溶液に、HCl(酢酸エチル中4N、5.0mL、20mmol)を加えた。反応混合物を15℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)の添加によりpH=10に調整した。混合物をジクロロメタン(8×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−アミノ−7−オキサ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(200mg、66%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5: (Z)−エチル 2−アミノ−2−((6−オキソ−2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)イミノ)アセタート
エタノール(10mL)中の2−アミノ−7−オキサ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(200mg、1.28mmol)の溶液に、エチル 2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(929mg、6.40mmol)を加えた。混合物を40℃で12時間加熱し、減圧下で濃縮して、粗エチル(2Z)−2−アミノ−2−[(2−オキソ−7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イル)イミノ]アセタート(150mg、46%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6:
エチル スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキシラート
オキシ塩化リン(5mL、56.09mmol)中のエチル(2Z)−2−アミノ−2−[(2−オキソ−7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イル)イミノ]アセタート(150mg、0.59mmol)の溶液を、120℃で1時間加熱し、冷却した。混合物を水(20mL)の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、20%重炭酸ナトリウム(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)により精製して、エチル スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキシラート(80mg、57%)を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程7: スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(3mL)中のエチル スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキシラート(80mg、0.34mmol)と水酸化リチウム一水和物(141mg、3.37mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈した。溶液を1N HCl(5mL)の添加によりpH=5に調整し、次に酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボン酸(40mg、57%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程8: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のスピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボン酸(20mg、0.10mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.19mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(40mg、0.21mmol)、及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(18mg、0.10mmol)の混合物を、15℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル32〜62%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド(8.6mg、23%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.713分; m/z = 384.0 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.713分、ESI+ 実測値 [M+H] =384.0.
N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法129と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(28%〜58%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]スピロ[5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7,3’−テトラヒドロフラン]−2−カルボキサミド(5.9mg、16%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 4H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.626分; m/z = 386.0 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.626分、ESI+ 実測値 [M+H] = 386.0.
WX法019
1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(200mg、1.57mmol)の溶液に、炭酸カリウム(435mg、3.15mmol)及び2−(クロロメチル)−3−メチルピリジン(223mg、1.57mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(150mg、41%)を無色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 0.302分、m/z = 232.9 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.302分、ESI+ 実測値 [M+H] = 232.9.
工程2: 1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン/メタノール/水(5mL、2:2:1)中のメチル 1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(100mg、0.43mmol)と水酸化リチウム水和物(90mg、2.15mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、1M HClの添加によりpH=4〜5に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(90mg、96%)を淡黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3:
1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(25mg、0.14mmol)の撹拌した溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(29mg、0.21mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(39mg、0.21mmol)及び1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(30mg、0.14mmol)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル10〜40%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(7mg、13%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.135分、m/z = 381.2 [M+H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.135分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.2.
1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法019と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル18〜48%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(7.4mg、13%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). LC-MS 保持時間=1.357分、m/z = 421.2 [M+H] +. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.357分、ESI+ 実測値 [M+H] = 421.2.
WX法133
4−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1: 3,5−ジブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
テトラヒドロフラン(50mL)中の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(13.19g、156.85mmol)、4−メチルベンゼンスルホン酸(1.35g、7.84mmol)及び3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(10.0g、44.08mmol)の混合物を、25℃で2時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、3,5−ジブロモ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−1,2,4−トリアゾール(11g、80%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 3−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
テトラヒドロフラン(5mL)中の2,6−ジフルオロアニリン(1.83g、14.15mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヘドロン中1N、12.86mL、12.86mmol)を加え、次に3,5−ジブロモ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−1,2,4−トリアゾール(2.0g、6.43mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で15時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(1.2g、52%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 3−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(700mg、1.95mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、78mg、1.95mmol)を加えた。反応混合物を50℃で0.5時間撹拌し、次に2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(408mg、1.95mmol)及びヨウ化ナトリウム(292mg、1.95mmol)を加えた。反応混合物を50℃で15時間撹拌し、氷水(5mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−テトラヒドロピラン−2−イル−N−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(800mg、84%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.893分、m/z = 508.9 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.893分、ESI+ 実測値 [M+H] = 508.9.
工程4:
2−((3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ)エタノール
ジクロロメタン(10mL)中の5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−テトラヒドロピラン−2−イル−N−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(300mg、0.62mmol)と2,2,2−トリフルオロ酢酸(70mg、0.62mmol)の混合物を、15℃で15時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗2−(N−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロ−アニリノ)エタノール(160mg、81%)を褐色の油状物として、他の精製することなく与えた。LCMS 保持時間 = 0.551分、m/z = 318.9 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.551分、ESI+ 実測値 [M+H]+ = 318.9.
工程5: 3−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
アセトニトリル(5mL)中の2−(N−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロ−アニリノ)エタノール(160mg、0.50mmol)とホスホリルトリブロミド(144mg、0.50mmol)の混合物を、50℃で15時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、3−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(100mg、52%)を褐色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.149分、m/z = 382.9 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.149分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.9.
工程6: 2−ブロモ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(100mg、0.26mmol)と炭酸カリウム(36mg、0.26mmol)の混合物を、20℃で15時間撹拌した。反応混合物を氷水(3mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(65mg、83%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.612分、m/z = 300.1 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.612分、ESI+ 実測値 [M+H] = 300.1.
工程7:
メチル 4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ [1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
メタノール(40mL)中の2−ブロモ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(60.0mg、0.20mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(13mg、0.02mmol)及びトリエチルアミン(0.27mL、1.99mmol)の混合物を、CO(40psi)下、70℃で12時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(30mg、53%)を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.566分、m/z = 280.8 [M + H]+, LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.566分、ESI+ 実測値 [M+H] = 280.8.
工程8: 4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中のメチル 4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(30mg、0.11mmol)と水酸化リチウム(13mg、0.54mmol)の混合物を、25℃で15時間撹拌した。反応混合物を1N HClの添加によりpH=3に調整し、減圧下で濃縮して、粗メチル 4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(30mg、100%)を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.263分、m/z = 267.0 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.263分、ESI+ 実測値 [M+H] = 267.0.
工程9:
4−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(25mg、0.09mmol)、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(17mg、0.09mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(40mg、0.21mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(28mg、0.21mmol)の混合物を加え、20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(35%〜65%アセトニトリル/水中0.05% HCl アセトニトリル)により精製して、4−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(6.5mg、18% 収率)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 3H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.745分、m/z = 443.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.745分、ESI+ 実測値 [M+H] = 443.0
WX法028
1−(2−ピリジルメチル)−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−(2−ピリジルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(2.0g、15.7mmol)、炭酸カリウム(4.35g、31.5mmol)及び2−(ブロモメチル)ピリジン(2.71g、15.7mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−(2−ピリジルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(1.6g、47%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 7.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
工程2: 1−(2−ピリジルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
エタノール(8mL)及び水(2mL)中のメチル 1−(2−ピリジルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(500mg、2.29mmol)と水酸化カリウム(0.26g、4.58mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(5mL)に溶解し、2N HClの添加によりpH=6に調整し、減圧下で濃縮して、粗1−(2−ピリジルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.70g、149%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 1−(2−ピリジルメチル)−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.5mg、0.06mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg、0.42mmol)、(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.28mmol)及び1−(2−ピリジルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(56mg、0.28mmol)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−(2−ピリジルメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(95.6mg、89.9%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.25分、m/z = 367.2 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.25分、ESI+ 実測値 [M+H] = 367.2
1−(2−ピリジルメチル)−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法028と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−(2−ピリジルメチル)−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(64.3mg、63%)を淡黄色の半固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.652分、m/z = 381.2 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.652分、ESI+ 実測値 [M+H] =381.2.
1−(2−ピリジルメチル)−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法028と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−(2−ピリジルメチル)−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70.3mg、75%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.74 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.747分、m/z = 407.2 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.747分、ESI+ 実測値 [M+H] =407.2.
1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法025と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(16mg、30%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.05分、m/z = 385.1 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.05分、ESI+実測値 [M+H] = 385.1.
WX法025
1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: メチル 1−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(128mg、1.01mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1746mg、12.63mmol)及び2−(ブロモメチル)−3−フルオロ−ピリジン(240mg、1.26mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(120mg、収率40%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
工程2: 1−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(8mL)及び水(4mL)中のメチル 1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(120mg、0.51mmol)と水酸化リチウム(114mg、4.75mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を、1N塩酸の添加によりpH=6に調整した。固体を濾過により集め、乾燥させて、粗1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(80mg、71%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(26mg、0.14mmol)の撹拌した溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(38mg、0.20mmol)及び1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(30mg、0.14mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(31mg、56%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 1.17分、m/z = 399.2 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.17分、ESI+実測値 [M+H] = 399.2.
1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法025と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(38mg、65%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.35分、m/z = 425.2 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.35分、ESI+ 実測値 [M+H] = 425.2.
1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法022と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(44mg、73%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.21分、m/z = 401.1 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 401.1.
WX法022
1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジン
ジクロロメタン(15mL)中の(3−クロロ−2−ピリジル)メタノール(120mg、0.84mmol)の撹拌した溶液に、塩化チオニル(497mg、4.18mmol)を25℃で加えた。添加後、混合物を2時間撹拌し、次に水(10mL)の添加によりクエンチした。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH=11に調整し、次にジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジン(130mg、96%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: メチル 1−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(102mg、0.80mmol)の溶液に、3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジン(130mg、0.80mmol)及び炭酸カリウム(333mg、2.41mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(125mg、62%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
工程3: 1−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)中のメチル 1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(125mg、0.50mmol)と水酸化リチウム(104mg、4.35mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を、1N HClの添加によりpH=6に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(110mg、87%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程4: 1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(35mg、0.15mmol)の撹拌した溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(29mg、0.22mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(42mg、0.22mmol)及び(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(31mg、0.16mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(45mg、72%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 1.26分、m/z = 415.1 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1.
1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法022と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(3−クロロ−2−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(37mg、56%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.44分、m/z = 441.1 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 441.1.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(7R)−2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法091と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(20%〜50%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−(2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(35mg、52% 収率)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(7R)−2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 3.433分)(15.5mg、22%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.819分; m/z = 398.1 (M+H)+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.819分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: CO2中エタノールの40% (0.05% DEA) 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(7R)−2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法091と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(20%〜50%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(35mg、50%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(7R)−2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.195分)(18.7mg、26%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.817分; m/z = 416.2 (M+H)+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.817分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(7R)−2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法091と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(20%〜50%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(50mg、71%)を白色の固体として与えた。ラセミ混合物を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−N−(7R)−2,9−ジメチル−8−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.786分)(21.5mg、47%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.852分; m/z = 416.1 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.852分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.1
SFC条件: Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法082
1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−2−(3−モルホリノプロピル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−(6R)−4−メチル−2−(3−モルホリノプロピル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
ギ酸(1.5L)中の化合物 5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−アミン(500g、3.1mol)の溶液を、110℃で3時間還流した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1、Rf=0.35)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を2−メトキシ−2−メチルプロパン(1L)で2回洗浄して、N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(538g、収率92%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 5−ブロモ−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
並行して実施される2つの反応物により、テトラヒドロフラン(2.6L)中の水素化アルミニウムリチウム(105g、2.8mol)の溶液に、化合物 N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(265g、1.4mol)を0℃で加え、反応混合物を10℃で16時間撹拌した。2つの反応物を合わせ、反応混合物を水(106mL)及び15% NaOH溶液(106mL)でクエンチした。得られた固体を濾過し、テトラヒドロフラン(2×2L)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜3:1)により精製して、5−ブロモ−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(200g、収率41%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.85 (s, 2 H), 2.70-2.79 (m, 3 H).
工程3: N−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロ−N−メチルブタンアミド
化合物 5−ブロモ−N−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(175g、1.0mol)及び化合物 4−クロロブタノイルクロリド(661g、4.7mol)の溶液を、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をメタノール(800mL)により−30℃でクエンチし、0℃まで温め、そして1時間撹拌した。次に、混合物をNaOH水溶液(10M)でpH6に中和し、混合物を濃縮し、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0〜30:1)により精製して、N−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロ−N−メチルブタンアミド(180g、収率64%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程4: 2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
並行して実施される2つの反応物により、アセトニトリル(1L)中の化合物 N−(3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロ−N−メチルブタンアミド(100g、356mmol)の溶液に、炭酸セシウム(232g、713mmol)を加え、30℃で16時間撹拌した。2つの反応物を後処理のために合わせ、Cs2CO3を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜1:1)により精製して、2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(110g、収率63%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5: 2−ブロモ−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−
ジクロロメタン(2L)中の化合物 2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(100g、410mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(143g、1.23mol)を加え、−15℃で0.5時間撹拌し、続いてヨード(トリメチル)シラン(246g、1.23mol)を−15℃で1.5時間滴下した。その後、ヨウ素(312g、1.23mol)を加え、反応混合物を−15℃で3時間撹拌した。反応混合物をNa2SO3水溶液(10M、1L)でクエンチし、濾過し、ブライン(1L)で洗浄し、ジクロロメタン(2×3L)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物 2−ブロモ−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(170g、粗)を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6: 6−アジド−2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジメチルホルムアミド(500mL)中の化合物 2−ブロモ−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(170g、460mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(45g、670mol)を加え、30℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×2L)で抽出し、合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、6−アジド−2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(100g、粗生成物)を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程7: 6−アミノ−2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
メタノール(1L)中の化合物 6−アジド−2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(100g、350mmol)の溶液に、Pd/C(15g)を加え、混合物を、H2(30psi)下、30℃で16時間撹拌した。Pd/Cを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカカラム(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜0:1)により精製して、6−アミノ−2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(50g、収率:54%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.43 (s, 1 H), 4.17-4.27 (m, 1 H), 4.05 (ddd, J= 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.13-3.17 (m, 1 H), 2.44-2.50 (m, 1 H), 1.73-1.83 (m, 1 H).
工程8: 1−ベンジル−N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の6−アミノ−2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(4.0g、15.44mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.1g、23.16mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.4g、23.16mmol)及び1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(3.8g、18.53mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、20分間撹拌した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、1−ベンジル−N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(6.8g、収率99%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程9:
1−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(3−オキソプロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び(E)−1−ベンジル−N−(2−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1,4−ジオキサン(10mL)中の1−ベンジル−N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(300mg、0.68mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(262mg、2.03mmol)、アリルアルコール(118mg、2.03mmol)及びビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(34mg、0.07mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、1−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(3−オキソプロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドと(E)−1−ベンジル−N−(2−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(250mg、88%、3:7比)の混合物を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程10:
[(E)−3−[6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アリル]メタンスルホナート
ジクロロメタン(5mL)中の(E)−1−ベンジル−N−(2−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、0.09mmol)の溶液に、トリエチルアミン(38mg、0.30mmol)及びメタンスルホニルクロリド(16mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を15℃で12時間撹拌した。混合物をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗[(E)−3−[6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アリル]メタンスルホナート(35mg、74%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程11:
1−ベンジル−N−[4−メチル−2−[(E)−3−モルホリノプロパ−1−エニル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の[(E)−3−[6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アリル]メタンスルホナート(35mg、0.07mmol)の溶液に、炭酸カリウム(48mg、0.35mmol)及びモルホリン(18mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物を35℃で1時間撹拌し、次に水(15mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−ベンジル−N−[4−メチル−2−[(E)−3−モルホリノプロパ−1−エニル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、87%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程12:
1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−2−(3−モルホリノプロピル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−(6R)−4−メチル−2−(3−モルホリノプロピル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
酢酸エチル(10mL)中の1−ベンジル−N−[4−メチル−2−[(E)−3−モルホリノプロパ−1−エニル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、0.06mmol)とPd/C(10%、19mg、0.02mmol)の混合物を、12時間水素化し(15psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC((アセトニトリル20〜50%/水中0.05% NH3.H2O))により精製して、1−ベンジル−N−[4−メチル−2−(3−モルホリノプロピル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(15mg、50%)を白色の固体として与えた。
1−ベンジル−N−(6S)−4−メチル−2−(3−モルホリノプロピル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=4.402分)(18.3mg、44%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 8H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 1.449分、m/z = 493.3 [M+H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.449分、ESI+ 実測値 [M+H] = 493.3.
1−ベンジル−N−(6R)−4−メチル−2−(3−モルホリノプロピル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=4.483分)(18.8mg、45%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 1.449分、m/z = 493.3 [M+H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.449分、ESI+ 実測値 [M+H] = 493.3.
SFC条件: Column: chiralpak AD-3 (100×4.6 mm)、3um 移動相: A: CO2; B: MeOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法031
1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(239mg、1.88mmol)、炭酸カリウム(520mg、3.76mmol)及び3−(ブロモメチル)−2−メチル−ピリジン(350mg、1.88mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル 1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(0.30g、69%)を黄色の油状物として与えた。
工程2: 1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg、0.41mmol)、(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(49mg、0.27mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg、0.05mmol)及び1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(60mg、0.27mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−N−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(36.1mg、34%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.068分、m/z = 381.2 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.068分、ESI+ 実測値 [M+H] =381.2.
1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法031と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(28.6mg、26%)を淡黄色の半固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s., 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.165分、m/z = 395.2 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.165分、ESI+ 実測値 [M+H] =395.2.
1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法031と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル17〜47%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−[(2−メチル−3−ピリジル)メチル]−N−(6S)−2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(37mg、30%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.287分、m/z = 421.3 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.287分、ESI+ 実測値 [M+H] =421.3.
WX法127
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1: メチル 4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−オキソブタノアート
1,2−ジクロロエタン(100mL)中の1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(5.0g、28.57mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(15.2g、114.29mmol)及びメチル 4−クロロ−4−オキソブチラート(8.6g、57.14mmol)を加えた。混合物を70℃で12時間加熱し、冷却した。反応物を水(20mL)の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、メチル 4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブタノアート(2.0g、24%)を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.995分、m/z = 291.1 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.995分、ESI+ 実測値 [M+H] = 291.1
工程2: tert−ブチル (2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマート
テトラヒドロフラン(10mL)及び酢酸(5mL)中のメチル 4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブタノアート(2.0g、6.91mmol)の溶液に、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート(1.3g、10.38mmol)を加えた。混合物を40℃で12時間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(652mg、10.38mmol)を加えた。撹拌をさらに6時間続け、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル N−[2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]カルバマート(800mg、78%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.067分、m/z = 319.0 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.067分、ESI+ 実測値 [M-55] = 319.0
工程3: tert−ブチル (2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマート
メタノール(10mL)中のtert−ブチル N−[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]カルバマート(800mg、2.14mmol)とPd/C(10%、228mg、0.21mmol)の混合物を、25℃で4時間水素化し(15psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル N−[2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]カルバマート(500mg、79%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.972分、m/z = 239.1 [M + H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.972分、ESI+ 実測値 [M-55] = 239.1
工程4: 1−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩
酢酸エチル(5mL)中のtert−ブチル (2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマート(400mg、1.36mmol)の溶液に、HCl(酢酸エチル中4N、1.0mL、4.0mmol)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗1−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(400mg、100%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程5: (Z)−エチル 2−アミノ−2−((2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)イミノ)アセタート
エタノール(10mL)中の1−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(400mg、2.06mmol)の溶液に、エチル 2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(1.8g、12.36mmol)を加えた。混合物を40℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル (2Z)−2−アミノ−2−[2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]イミノ−アセタート(500mg、82%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: メチル 7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
オキシ塩化リン(5.0mL、135.9mmol)中のエチル (2Z)−2−アミノ−2−[2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]イミノ−アセタート(500mg、1.7mmol)の溶液を、120℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水(20mL)の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を20%重炭酸ナトリウム(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(400mg、85%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.760分、m/z = 275.9 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.760分、ESI+ 実測値 [M+H] = 275.9
工程7: 5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
エタノール(20mL)及び水(5mL)中のエチル 5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(400mg、1.45mmol)と水酸化カリウムの混合物を、25℃で12時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。残留物を水(20mL)で希釈し、2N HClの添加によりpH=4に調整した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(200mg、55%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程8:
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(40mg、0.21mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(59mg、0.31mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(31mg、0.21mmol)、及び5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(50mg、0.21mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(ジクロロメタン中0〜2%メタノール、Rf=0.5)により精製して、N−((S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(60mg、69%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 2.561分)(25mg、41.7%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.53 - 4.49(m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.91分、m/z = 424.2 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.91分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 2.779分)(25mg、41.7%)白色の固体。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.92分、m/z = 424.2 [M + H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.92分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分、カラム温度: 40℃.
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法127と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、5−(2−フルオロフェニル)−N−((S)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(60mg、66%)を与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 2.784分)(25mg、41.2%) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.76分、m/z = 410.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.0.
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 2.950分)(24mg、39.6%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.75分、m/z = 410.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.75分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.0.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間でBの5% 流速: 2.8mL/分、カラム温度: 40℃.
Suzuki法1
1−ベンジル−N−[2−(1−エチルピラゾール−4−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、1−ベンジル−N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.2251mmol)、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(61.21mg、0.27mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(17.34mg、0.023mmol)を入れた。固体をアセトニトリル(0.6431mL)と1N炭酸カリウム(0.6431mL、0.6431mmol)の混合物に溶解し、バイアルを密閉し、そしてマイクロ波中、110℃で10分間照射した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2×5mL)、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物を逆相HPLCにより精製して、1−ベンジル−N−[2−(1−エチルピラゾール−4−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを白色の固体として与えた(30mg、収率29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.21 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.04分、m/z = 460.2 [M+H]+. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.2.
SFC条件: Column: Cellulose-1 150×21.2 mm.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH).、アイソクラチック 勾配: 40% B 37.5分間 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃,
BPR: 120 bar.
1−ベンジル−N−[2−(1−イソブチルピラゾール−4−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
Suzuki法1.(20mg、収率41%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS 保持時間 = 4.51分、m/z = 488.2 [M+H]+.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.51分、ESI+ 実測値 [M+H] = 488.2.
5−ブロモ−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]イソキノリン−3−カルボキサミド
方法B.(74mg、収率90%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.10分、m/z = 414.0 [M+H]+.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 5.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 414.0.
5−ブロモ−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]イソキノリン−3−カルボキサミド
方法B.(74mg、収率88%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (d, J = 0.5 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.32分、m/z = 428.0 [M+H]+. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 5.32分、ESI+ 実測値 [M+H] = 428.0.
5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]イソキノリン−3−カルボキサミド
方法B、その後 Suzuki法1。(32mg、収率36%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 7.20分、m/z = 426.1 [M+H]+.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 7.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.1.
5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]イソキノリン−3−カルボキサミド
方法B、その後 Suzuki法1。(18mg、収率21%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 6.97分、m/z = 412.1 [M+H]+.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 6.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.1.
1−ベンジル−N−[2−(1−エチルピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
Suzuki法1(38mg、収率61%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.45分、m/z = 460.2 [M+H]+.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 5.45分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.2.
方法GH5
1−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(ピラゾール−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 1−ベンジル−N−(2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
0℃に冷却したメタノール(15mL)中の1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(678mg、1.725mmol、1.0当量)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(131mg、3.45mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を5%クエン酸水溶液(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜15%メタノール)により精製して、1−ベンジル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを与えた(350mg、収率51%)。LCMS 保持時間= 0.97分 [2分法]、m/z = 396 [M + H]+.
工程2: (6−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル)メチルメタンスルホナート
0℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の1−ベンジル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(350mg、0.885mmol、1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.370mL、2.66mmol、3.0当量)及びメタンスルホニルクロリド(0.137mL、1.77mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を、1時間かけてゆっくりと室温に放温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、(6−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル)メチル メタンスルホナート(405mg、収率97%)を与え、これをさらに精製することなく使用した。LCMS 保持時間 = 1.13分 [2分法]、m/z = 474 [M + H]+.
工程3: 1−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(ピラゾール−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アセトニトリル(1mL)中の(6−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル)メチルメタンスルホナート(60mg、0.126mmol、1.0当量)の溶液に、ピラゾール(17mg、0.252mmol、2.0当量)及び炭酸セシウム(82mg、0.252mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次に、混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、1−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(ピラゾール−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(31mg、収率55%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.25 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 3.70分 [10分法]、m/z = 446.2 [M + H]+.
1−ベンジル−N−[4−メチル−2−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
標記化合物を、方法GH5に従って、2−メチルイミダゾールから調製した。最終工程の収率:37mg、64%を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 2.66分 [10分法]、m/z = 460.2 [M + H]+.
(S)−1−ベンジル−N−[2−(イミダゾール−1−イルメチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
標記化合物を、方法GH5及び得られたラセミ体のキラル分離に従って、イミダゾールから調製した。最終工程の収率:12mg、22%(キラル分離を含む)を、白色の固体として得た。SFC条件: Column: Phenomenex Lux Amylose-1、50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でBの35% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃、BPR: 120 bar. 分析SFC 保持時間 (Amylose-1カラム、35%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.63分、100% ee (第1に溶出したエナンチオマー)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.58分 [10分法]、m/z = 446.1 [M + H]+.
4−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、方法GH6に従って、2−フルオロフェニルボロン酸から調製した。最終工程の収率:95mg、69%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dddd, J = 8.4, 7.2, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 5.64分 [10分法]、m/z = 431.1 [M + H]+.
方法GH8
(4R)−4−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(4S)−4−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
酢酸(2mL)中の4−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(88mg、0.20mmol、1.0当量)の溶液に、酸化白金(IV)(5mg、0.020mmol、0.10当量)を加えた。反応混合物を、水素のバルーン下で48時間撹拌した。この後、混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、キラルSFC(SFC条件: Column: CHIRALPAK IC 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でBの45% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃、BPR: 120bar)により精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの(4R)−4−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(23mg、26%)及び(4S)−4−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(17mg、19%)を与えた。
第1に溶出したジアステレオマーのための分析データ(任意に割り当てられたS,R配置):SFC 保持時間 (CHIRALPAK ICカラム、45%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.96分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 5.70分 [10分法]、m/z = 435.1 [M + H]+.
第2に溶出したジアステレオマーのための分析データ(任意に割り当てられたS,S配置):SFC 保持時間 1.18分、99% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.90 (q, J = 10.1 Hz, 1H). LCMS 保持時間 = 5.70分 [10分法]、m/z = 435.1 [M + H]+.
1−(3,3−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
標記化合物を、工程2で得られた異性体のイソプロピル 1−(3,3−ジフルオロアリル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラートを掲載している方法GH7に従って、調製した。最終工程の収率:59mg、70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 6.15 (tt, J = 56.2, 4.4 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 5.00分 [10分法]、m/z = 416.1 [M + H]+.
工程1: イソプロピル 1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
2−プロパノール(20mL)中の6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(3000mg、15.150mmol、1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(6.33mL、45mmol、3.0当量)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1131mg、1.51mmol、0.10当量)を加えた。反応容器を、一酸化炭素で120psiに加圧した。次に、反応混合物を、撹拌しながら80℃に16時間加熱した。この後、混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%イソプロピルアルコール)により精製して、イソプロピル 1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(1250mg、収率40%)を赤色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.79分 [2分法]、m/z = 206 [M + H]+.
工程2: イソプロピル 1−(1,1−ジフルオロアリル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート及びイソプロピル 1−(3,3−ジフルオロアリル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
アセトニトリル(20mL)中のイソプロピル 1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(1250mg、6.09mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸セシウム(3970mg、12.2mmol、2.0当量)及び3−ブロモ−3,3−ジフルオロプロペン(0.6481mL、1000mg、6.37117mmol、1.05当量)を加えた。反応容器を密閉し、室温で72時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、イソプロピル 1−(1,1−ジフルオロアリル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(第1に溶出、170mg、収率10%)(LCMS 保持時間 = 1.37分 [2分法]、m/z = 282 [M + H]+)及びイソプロピル 1−(3,3−ジフルオロアリル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(第2に溶出、300mg、収率18%)(LCMS 保持時間= 1.19分 [2分法]、m/z = 282 [M + H]+)を白色の固体として与えた。
工程3: イソプロピル 1−(1,1−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
エタノール(3mL)中のイソプロピル 1−(1,1−ジフルオロアリル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(170mg、0.6043mmol、1.0当量)の溶液に、10% パラジウム担持炭素(64mg、0.06043mmol、0.10当量)を加えた。反応容器に、水素のバルーン下で16時間撹拌しながら入れた。反応混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜60%酢酸イソプロピル)により精製して、イソプロピル 1−(1,1−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(109mg、収率64%)を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.44分 [2分法]、m/z=284 [M + H]+.
工程4: ナトリウム 1−(1,1−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(2mL)中のイソプロピル 1−(1,1−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(109mg、0.385mmol、1.0当量)の溶液に、1M水酸化ナトリウム(0.42mL、0.42mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。この後、混合物を真空下で濃縮乾固して、ナトリウム 1−(1,1−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラートを褐色の残留物として与え、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 0.94分 [2分法]、m/z = 242 [M + H]+.
工程5: 1−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(88mg、0.385mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウム 1−(1,1−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(101mg、0.385mmol、1.0当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.201mL、1.15mmol、3.0当量)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート(251mg、0.46mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この後、粗混合物を、シリカカラムに直接装填し、及びクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜80%酢酸イソプロピル)により精製して、1−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミドを与えた(101mg、収率63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.25 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.92 (dt, J = 11.2, 7.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS 保持時間 = 5.75分 [10分法]、m/z = 416.1 [M + H]+.
工程1: エチル 4−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート
トルエン(8ml)中のエチル 4−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(200mg、0.74mmol、1.0当量)の溶液に、フェニルボロン酸(136mg、1.11mmol、1.5当量)、三塩基性リン酸カリウム(483mg、2.23mmol、3.0当量)、及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(22mg、0.045mmol、0.06当量)を加えた。混合物を窒素流で15分間脱気し、次にそれにクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(18mg、0.022mmol、0.03当量)を加えた。反応容器を密閉し、激しく撹拌しながら80℃に1時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、Celiteに通して濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜70%酢酸イソプロピル)により精製して、エチル 4−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(187mg、収率95%)をオフホワイトの固体として与えた。LCMS 保持時間 = 1.53分 [2分法]、m/z = 267 [M + H]+.
工程2: ナトリウム 4−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(4mL)中のエチル 4−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(187mg、0.70mmol、1.0当量)の溶液に、1M水酸化ナトリウム(0.8427mL、0.8427mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮乾固して、ナトリウム 4−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラートを白色の固体として与え、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 1.22分 [2分法]、m/z = 239 [M + H]+.
工程3: 4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(2mL)中の[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]塩化アンモニウム(80mg、0.35mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウム 4−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシラート(91mg、0.35mmol、1.0当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.1mmol、3.0当量)、及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート(230mg、0.42mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この後、粗混合物をシリカカラム上に直接装填し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜80%酢酸イソプロピル)により精製して、4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを与えた(76mg、収率53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 5.70分 [10分法]、m/z = 413.1 [M + H]+.
(S)−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−4−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、方法GH6に従って、(S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンから調製した。最終工程の収率:94%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 4.86分 [10分法]、m/z = 415.1 [M + H]+.
方法GH_chiral_1に従って、調製した(例えば、実施例352及び354を参照)。
方法GZ9に従って、調製した(例えば、実施例391を参照)。
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
方法GZ6。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 3.26分 [10分法]、m/z = 419.1 [M + H]+.
1−ベンジル−N−[2−[(2−メトキシエチルアミノ)メチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法GZ9。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS: m/z = 419.1 [M + H]+.
(S)−1−ベンジル−N−(2−((3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法GZ9。1H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS: m/z = 465.2.
(S)−1−ベンジル−N−(2−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
方法GZ9。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS: m/z = 453.2.
(S)−1−ベンジル−N−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、キラルSFC(Cellulose-1;150×21.2mm、5um;二酸化炭素を含む35%メタノールの定組成溶出)によりさらに精製して、任意に割り当てられた(S)−1−ベンジル−N−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(25.2mg、34.7%)を白色の固体として与えた:
(S)−1−ベンジル−N−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドのための分析データ:SFC 保持時間 (Cellulose-1、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.876分、純度100%、100% ee: . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd, J= 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J= 14.5, 12.6, 6.6 H, 1H), 3.57 (q, J= 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H). LC-MS 保持時間 = 2.86分、m/z = 485.2 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 2.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
(S)−1−ベンジル−N−(2−(((2−メトキシエチル)アミノ)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−(((2−メトキシエチル)アミノ)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、キラルSFC(Cellulose-1;150×21.2mm、5um;二酸化炭素を含む30%メタノールの定組成溶出)によりさらに精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2−(((2−メトキシエチル)アミノ)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(7.4mg、18.5%)を白色の固体として与えた:
(S)−1−ベンジル−N−(2−(((2−メトキシエチル)アミノ)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドのための分析データ:SFC 保持時間 (Cellulose-1、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.805分、純度99.7%、99.4% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 2.65分、m/z = 453.2 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.65分、ESI+ 実測値[M+H] = 453.2.
(8R)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
実施例723のさらなる精製。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 9H), 5.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LCMS: m/z=419.1 (3.26分).
方法GZ17
7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
工程1: (S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミドを、方法GZ5に従って、(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン及び3−フェニルピラジン−2−アミンから調製した。残留物を、分取RP−HPLC(水中20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製した。最終工程の収率:35.5mg、22.9%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.04分、m/z = 415.1 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 5.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1
工程2: N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(20mL)及びメタノール(20mL)中の(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド(368mg、0.88mmol)の溶液に、酸化白金(iv)(20.2mg、0.088mmol)を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、室温で16時間撹拌し、次にCeliteに通して濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0%〜15%メタノール)により精製して、N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド(216mg、収率52%)を黄褐色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LC-MS 保持時間 = 3.26分、m/z = 419.1 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.26分、ESI+ 実測値[M+H] = 419.1
工程3: 7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
ジクロロエタン(1.5mL)中のN−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド(83mg、0.198mmol)の溶液に、水(0.05mL、0.595mmol)中のホルムアルデヒド(13.31mol/L)を加え、次に酢酸(0.04mL、0.595mmol)を加え、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(168mg、0.793mmol)を加え、そして一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)の添加により塩基性化し、20分間撹拌した。DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固し、粗残留物を、分取RP−HPLC(水中20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸、カラム:Gemini-NX C18 10um、50×30mm)によりさらに精製して、7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド(14.7mg、17%)を黄褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 9H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 3.28 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.29分、m/z = 433.2 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.29分、ESI+ 実測値 [M+H] = 433.2.
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミドを、方法GZ6に従って、3−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミンから調製した。最終工程の収率:6mg、86%を、白色の固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, J= 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 4H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (dtd, J = 11.5, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J= 9.9, 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.87分、m/z = 411.1 (M+H) +. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.87分、ESI+ 実測値[M+H] = 411.1
(S)−1−ベンジル−N−(2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、キラルSFC(Chiralpak AD、150×21.2mm、二酸化炭素を含む30%メタノールの定組成溶出)によりさらに精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(11.6mg、46%)を白色の固体として与えた。
分析データ (S)−1−ベンジル−N−(2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド:SFC 保持時間 (Chiralpak AD、二酸化炭素を含む30%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.824分、純度99.8%、99.6% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.14分、m/z = 396.1 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.14分、ESI+ 実測値[M+H] = 396.1.
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法GZ8に従って、1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び2,2,2−トリフルオロエタンアミン;塩酸塩から調製した。粗残留物を、キラルSFC(Chiralpak OX;150×21.2mm、5um;二酸化炭素を含む40%メタノールの定組成溶出)によりさらに精製して、(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(5mg、8.3%)を白色の固体として与えた:
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−2−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドのための分析データ:SFC 保持時間 (Chiralpak OX、二酸化炭素を含む35%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 1.177分、純度100%、100% ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 3.18分、m/z = 477.2 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 3.18分、ESI+ 実測値 [M+H] = 477.2.
(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド及び(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1:1)
N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、キラルSFC(Cellulose-3;151×21.2mm、5um;二酸化炭素を含む15%メタノールの定組成溶出)によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの(R)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(14.7mg、9.4%)及び(S)−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(10mg、6.4%)を白色の固体として与えた:
第1に溶出したジアステレオマーのための分析データ(任意に割り当てられたR,S配置):SFC 保持時間 (Cellulose-3、二酸化炭素を含む15%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.603分、純度100%、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (h, J = 5.9, 5.4 Hz, 2H). LCMS 保持時間 = 11.60分、m/z = 418.2 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸30分で) 保持時間 11.60分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.2
第2に溶出したジアステレオマーのための分析データ(任意に割り当てられたS,S配置):SFC 保持時間 (Cellulose-3、二酸化炭素を含む15%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.746分、純度99.4%、98.8% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.20 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H). LCMS 保持時間 = 11.72分、m/z = 418.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸30分で) 保持時間 11.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.1.
方法GZ20
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(100mg、0.520mmol)及び5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(126mg、0.546mmol)の溶液に、HATU(224mg、0.752mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に分取RP−HPLC(水中20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製して、(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(169mg、80%)を黄褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 6.00分、m/z = 405.0 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 6.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.0.
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドを、方法GZ20に従って、(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン塩酸塩、及び8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸から対応して、調製した。残留物を、分取RP−HPLC(水中20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により精製した。最終工程の収率:175mg、83%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.81分、m/z = 405.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.1.
1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−2−(3−モルホリノプロピル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
実施例662のさらなる精製。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).
WX法211
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:
1−ベンジル−N−[2−[(E)−3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の[(E)−3−[6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アリル]メタンスルホナート(20mg、0.04mmol)の溶液に、炭酸カリウム(28mg、0.20mmol)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(17mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を35℃で12時間撹拌し、次に水(15mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−ベンジル−N−[2−[(E)−3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(18mg、88%)を黄色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 0.579分、m/z = 511.1 [M+H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.579分、ESI+ 実測値 [M+H] = 511.1.
工程2:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
酢酸エチル(10mL)中の1−ベンジル−N−[2−[(E)−3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(18mg、0.04mmol)及びパラジウム担持炭素(10%、19mg)の混合物を、12時間水素化し(15psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル30〜60%/水中0.05% NH3.H2O)により精製して、1−ベンジル−N−[2−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(13mg、72%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質(50mg、2バッチから)を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.500分)(8.1mg、16%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 4H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 1.639分、m/z = 513.2 [M+H] +. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.639分、ESI+ 実測値 [M+H] = 513.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.268分)(7.7mg、15%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.59 (br. s., 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.07 (br. s., 2H), 2.83 - 2.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.91(m, 2H). LC-MS 保持時間 = 1.647分、m/z = 513.2 [M+H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.647分、ESI+ 実測値 [M+H] = 513.2.
SFC条件: Column: chiralcel OD-3 (100×4.6 mm)、3um 移動相: A: CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間で40%保持、次に1分間でBの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
工程1: メチル 1−ベンジルピラゾール−3−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチル 1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(200mg、1.59mmol)の溶液に、炭酸カリウム(658mg、4.76mmol)及び臭化ベンジル(326mg、1.9mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−ベンジルピラゾール−3−カルボキシラート(240mg、70%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.495分、ESI+ 実測値 [M+H] = 217.1.
工程2: 1−ベンジルピラゾール−3−カルボン酸
エタノール/水(13mL、8:1)中のメチル 1−ベンジルピラゾール−3−カルボキシラート(240mg、1.11mmol)と水酸化リチウム水和物(133mg、5.55mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、2M HClの添加によりpH=4〜5に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗1−ベンジルピラゾール−3−カルボン酸(170mg、76%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジルピラゾール−3−カルボン酸(60mg、0.28mmol)、(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、0.28mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(56mg、0.42mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(80mg、0.42mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル27〜57%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾール−3−カルボキサミド(66.9mg、66%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.755分、m/z = 365.0 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.755分、ESI+ 実測値 [M+H] =365.0.
1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法182と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル27〜57%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]ピラゾール−3−カルボキサミド(66.6mg、68%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 - 4.65 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.37 (m, 4H). LC-MS 保持時間=0.764分、m/z = 379.0 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.764分、ESI+ 実測値 [M+H] =379.0.
WX法186
(1S)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド及び(1R)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
工程1: 6−クロロ−1−メチル−1−(トリフルオロメチル)フロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン
テトラヒドロフラン(100mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(13.5g、95.2mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、38.0mL、95.0mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、6−クロロニコチン酸(5.0g、31.7mmol)を加えた。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、1,1,1−トリフルオロアセトン(10.7g、95mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で24時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−メチル−1−(トリフルオロメチル)フロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(6.0g、75%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 2−(2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
テトラヒドロフラン(60mL)中の6−クロロ−1−メチル−1−(トリフルオロメチル)フロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(3.0g、11.9mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(881mg、24mmol)を数回に分けて−78℃で加えた。添加後、混合物を0℃にゆっくり温め、0℃で30分間撹拌した。混合物を、水(0.05mL)、10% NaOH(0.05mL)で、続いて水(0.15mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物に、無水硫酸ナトリウム(20g)を加え、30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−(2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(400mg、13%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程3: 6−クロロ−1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン
トルエン(40mL)中のN1,N1,N2,N2−テトラメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(808mg、4.7mmol)の溶液に、トリ−n−ブチルホスフィン(950mg、4.7mmol)及び2−[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(400mg、1.6mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジンを与えた(200mg、54%)。LC-MS 保持時間 = 1.5分、m/z = 238.1 [M+H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.98分、ESI+ 実測値 [M+H] = 238.1.
工程4: メチル 1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート
メタノール(50mL)中の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(55mg、0.08mmol)、6−クロロ−1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(180mg、0.76mmol)及びトリエチルアミン(230mg、2.27mmol)の混合物を、CO(35psi)の雰囲気下、70℃で15時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(150mg、76% )を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 0.78分、m/z = 261.9 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 261.9.
工程5:
1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸
エタノール(4mL)及び水(1mL)中のメチル 1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシラート(140mg、0.54mmol)と水酸化カリウム(60mg、1.07mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を1N HCl(3mL)に加え、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール(20mL)に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(120mg、91%)を黄色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6: (1S)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド及び(1R)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(40mg、0.21mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(5.6mg、0.04mmol)、1−メチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(51mg、0.21mmol)及びN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(40mg、0.21mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル48%〜78%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(55mg、63%)を白色の固体として与えた。このラセミ物質を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
(1S)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.376分)(17.9mg、31%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.084分、m/z = 422.2 [M+H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 2分で) 保持時間 1.084分、ESI+ 実測値 [M+H] = 422.2.
(1R)−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.736分)(19.1mg、34%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.092分、m/z = 422.2 [M+H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 2分で) 保持時間 1.092分、ESI+ 実測値 [M+H] = 422.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD (250mm*30mm、10um) 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH3H2O)、超臨界のCO2/EtOH + NH3H2O = 45/ 45; 80 mL/分
WX法188
(7S)−7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド及び(7R)−7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1: 2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)フロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン
テトラヒドロフラン(200mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(27.0g、190.4mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、76.0mL、190.0mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、THF(100mL)中の2−クロロピリミジン−5−カルボン酸(10.0g、63.3mmol)加えた。反応混合物を−78℃でさらに2.5時間撹拌し、1,1,1−トリフルオロアセトン(21.4g、190.0mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で24時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(100mL)の添加によりクエンチした。混合物を、2M HCl(200mL)の添加によりpH=2〜3に調整し、次に酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)フロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン(2.5g、16%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール
トルエン(60mL)中の2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)フロ[3,4−d]ピリミジン−5(7H)−オン(2.5g、9.9mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、20.0mL、20.0mmol)を−78℃で滴下した。添加後、混合物を−78℃で2時間撹拌し、次に水(0.05mL)、10% NaOH(0.05mL)、続いてH2O(0.15mL)の添加によりクエンチした。混合物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール(1.2g、48%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.622分、m/z = 254.9 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.622分、ESI+ 実測値 [M+H] = 254.9.
工程3: 2−(2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
トリフルオロ酢酸(2.69g、23.57mmol)中の2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−5−オール(600mg、2.36mmol)の混合物を、0℃で30分間撹拌し、次にトリエチルシラン(2.74g、23.57mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、2−[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(300mg、50%)を黄色の油状物として与えた。
工程4: 2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン
トルエン(5mL)中の2−[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(300mg、1.17mmol)の溶液に、トリ−n−ブチルホスフィン(355mg、1.75mmol)及びN1,N1,N2,N2−テトラメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(302mg、1.75mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジンを与えた(120mg、43%)。LCMS 保持時間 = 0.692分、m/z = 239.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.692分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.0.
工程5: メチル 7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート
メタノール(20mL)中の2−クロロ−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン(100mg、0.42mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(31mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(212mg、2.1mmol)の混合物を、CO(45psi)下、80℃に8時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、メチル 7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(80mg、73% )を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: 7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)/水(3mL)中のメチル 7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキシラート(80mg、0.31mmol)と水酸化リチウム一水和物(128mg、3.05mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を1N HCl(3mL)の添加により酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(20mL)に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(60mg、79%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程7: (7S)−7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド及び(7R)−7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(28mg、0.15mmol)、7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(30mg、0.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg、0.15mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(28mg、0.15mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル32%〜62%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、7−メチル−N−((S)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(30mg、59%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
(7S)−7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 5.298分)(10.7mg、36%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.817分、m/z = 423.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.817分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.0.
(7R)−7−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 6.174分)(11.7mg、39%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.824分、m/z = 423.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.824分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.0.
SFC条件: Column: ChiralCel (OD-H 150×4.6mm I.D.、5um) 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.5分でBの5%〜40%及び3分間40%で保持、次に1.5分間Bの5%、流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 40℃.
(1S)−1−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド及び(1R)−1−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法184と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル48〜78%/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(55mg、63%)を白色の固体として与えた。ラセミ体を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
(1S)−1−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 3.756分)(18.7mg、34%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.056分、m/z = 442.2 [M+H]+
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 2分で) 保持時間 1.056分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
(1R)−1−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−1−(トリフルオロメチル)−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.978分)(15.6mg、28%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.068分、m/z = 442.2 [M+H]+
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 2分で) 保持時間 1.068分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD 150×4.6mm I.D.、3um、移動相: CO2中25%メタノール (0.05% DEA)、流速: 2.4 mL/分、カラム温度: 40℃.
(7S)−7−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド及び
(7R)−7−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法188と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル32%〜62%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、N−((S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−7−メチル−7−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(30mg、56%)を白色の固体として与えた。ラセミ体を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
(7S)−7−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 3.801分)(9.1mg、30%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.799分、m/z = 443.0 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.799分、ESI+ 実測値 [M+H] = 443.0.
(7R)−7−メチル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−7−(トリフルオロメチル)−5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.334分)(9.9mg、33%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.803分、m/z = 443.0 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.803分、ESI+ 実測値 [M+H] = 443.0. SFC条件: Column: ChiralPak (AD-3 150×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.5分でBの5%〜40%及び3分間40%で保持、次に1.5分間Bの5%、流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 40℃.
工程1: メチル 1−ベンジルイミダゾール−4−カルボキシラート
アセトニトリル(10mL)中のメチル 4−イミダゾールカルボキシラート(500mg、3.96mmol)の溶液に、トリエチルアミン(482mg、4.76mmol)及び臭化ベンジル(678mg、3.96mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル20〜50%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、メチル 1−ベンジルイミダゾール−4−カルボキシラート(118mg、14%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 1.273分、m/z = 217.1 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.273分、ESI+ 実測値[M+H] = 217.1.
工程2: 1−ベンジルイミダゾール−4−カルボン酸
エタノール/水(9mL、8:1)中のメチル 1−ベンジルイミダゾール−4−カルボキシラート(90mg、0.42mmol)と水酸化リチウム水和物(50mg、2.08mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、2M HClの添加によりpH=4〜5に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗1−ベンジルイミダゾール−4−カルボン酸(60mg、71%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]イミダゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジルイミダゾール−4−カルボン酸(34mg、0.17mmol)、(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(30mg、0.17mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(34mg、0.25mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(48mg、0.25mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル7〜37%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]イミダゾール−4−カルボキサミド(14.5mg、24%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 5H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.679分、m/z = 365.1 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.679分、ESI+ 実測値 [M+H] =365.1.
1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]イミダゾール−4−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法184と同様の方法で調製した。粗生成物を、RP−HPLC(アセトニトリル10〜40%/水中0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]イミダゾール−4−カルボキサミド(21.5mg、37%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 4H). LC-MS 保持時間=0.709分、m/z = 379.1 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.709分、ESI+ 実測値 [M+H] =379.1
WX法199
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: tert−ブチル (4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]エチル メタンスルホナート(200mg、0.50mmol)とモルホリン(216mg、2.48mmol)の混合物を、50℃に6時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、tert−ブチル N−[4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(150mg、77%)を無色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 6−アミノ−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩
酢酸エチル(5mL)中のtert−ブチル N−[4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(150mg、0.38mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4.0M、4.0mL、16.0mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩(120mg、96%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(40mg、0.20mmol)、6−アミノ−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩(60mg、0.18mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(38mg、0.20mmol)の混合物を、15℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル35〜65%/水中0.05% NH4OH)により精製して、1−ベンジル−N−[4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(70mg、81%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCによりさらに分離して与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 5.064分)(23mg、32%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.653分、m/z = 479.2 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.653分、ESI+ 実測値 [M+H] = 479.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 6.035分)(22.7mg、32%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H),2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.651分、m/z = 479.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.651分、ESI+ 実測値 [M+H] = 479.2.
SFC条件: Column: Chiralcel (OD-3 100×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A:CO2 B: エタノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分、カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法199と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.621分)(17.4mg、24%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.38 m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.668分、m/z = 497.2 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.668分、ESI+ 実測値 [M+H] = 497.2.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−4−メチル−2−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 6.349分)(19.8mg、27%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.665分、m/z = 497.2 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.665分、ESI+ 実測値 [M+H] = 497.2.
SFC条件: Column: Chiralcel (OD-3 100×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分、カラム温度: 40℃.
WX法213
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(アゼチジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−(アゼチジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル 3−[6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート(60mg、0.12mmol)の撹拌した混合溶液に、トリフルオロ酢酸(120mg、1.05mmol)を加えた。得られた混合物を、25℃で12時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル5〜35%/水中0.05% HCl)により精製して、N−[2−(アゼチジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(35mg、41%)を白色の固体として与えた。
ラセミ物質を、キラルSFCにより分離し、次にRP−HPLC(アセトニトリル5〜35%/水中0.05% HCl)により精製して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(アゼチジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(ピーク1、保持時間 2.254分)(11.0mg、31%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 7H), 3.34 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.187分; m/z = 421.2 (M+H)+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03% アンモニア水 3.0分で) 保持時間 2.187分、ESI+ 実測値[M+H] =421.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−(アゼチジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(ピーク2 保持時間 3.065分)(11.1mg、32%)白色の固体として。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 7H), 3.37 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.195分; m/z = 421.2 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 2.195分、ESI+ 実測値 [M+H] = 421.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: CO2中メタノールの40% (0.1%エタノールアミン)。流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.
WX法192
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (2−メトキシエトキシ)エタン
ヨードメタン(7.7mL、124.0mmol)、エチレングリコールモノビニルエーテル(5.0g、56.8mmol)と水酸化カリウム(3.8g、68.1mmol)の混合物を、0℃で30分間、次に20℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗(2−メトキシエトキシ)エタン(2g、35%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6.52 - 6.47 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H).
工程2: (E)−tert−ブチル (2−(2−(2−メトキシエトキシ)ビニル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート.
1,4−ジオキサン(15mL)中のtert−ブチル N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(500mg、1.39mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(540mg、4.18mmol)、1−メトキシ−2−ビニルオキシ−エタン(142mg、1.39mmol)及びビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(71mg、0.14mmol)の混合物を、窒素保護下、80℃で12時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、(E)−tert−ブチル(2−(2−(2−メトキシエトキシ)ビニル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(140mg、26%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 1.535分、m/z = 381.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.535分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.2.
工程3: tert−ブチル (2−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
メタノール(10mL)中の(E)−tert−ブチル (2−(2−(2−メトキシエトキシ)ビニル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(140mg、0.37mmol)とパラジウム担持炭素(10%、0.1g)の混合物を、25℃で1.5時間水素化し(50psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル (2−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(140mg、99%)を無色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 1.39分、m/z = 383.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.39分、ESI+ 実測値 [M+H] = 383.2.
工程4: 6−アミノ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル (2−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(110mg、0.29mmol)の撹拌した混合溶液に、トリフルオロ酢酸(656mg、5.75mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(80mg、98%)を黄色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 1.256分、m/z = 283.2 [M+H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.256分、ESI+ 実測値 [M+H] = 283.2.
工程5:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(17mg、0.09mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(27mg、0.14mmol)、6−アミノ−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.07mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル25〜45%/水中0.05% NH3.H2O)により精製して、1−ベンジル−N−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(20mg、60%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.593分)(6mg、30%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.355分、m/z = 468.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.355分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.435分)(2mg、10%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.400分、m/z = 468.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.400分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.2.
SFC条件: Column: chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 1.0分間で5%保持、次に4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1.0分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法198
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:
tert−ブチル (2−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
アセトニトリル(5mL)中のアゼチジン塩酸塩(186mg、1.99mmol)の溶液に、炭酸カリウム(549mg、3.98mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。次に、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の2−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル)エチル メタンスルホナート(160mg、0.40mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(308mg、2.39mmol)及びヨウ化ナトリウム(60mg、0.40mmol)の混合物に加えた。混合物を50℃で16時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル (2−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(110mg、76%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 6−アミノ−2−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩
酢酸エチル(20mL)中のtert−ブチル(2−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(110mg、0.30mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4M、12.0mL、48.0mmol)を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−2−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩(90mg、99%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−アミノ−2−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩(60mg、0.20mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(41mg、0.20mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(41mg、0.30mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(58mg、0.30mmol)の混合物を、15℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をRP−HPLC(水中3〜33%アセトニトリルと0.05%塩酸)により精製して、N−(2−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、45%)を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.941分)(4.2mg、5%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 0.603分、m/z = 449.1 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.603分、ESI+ 実測値 [M+H] = 449.1.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.372分)(4.1mg、5%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 0.604分、m/z = 449.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.604分、ESI+ 実測値 [M+H] = 449.1.
SFC条件: カラムchiralpak AD-3 (100mm*4.6mm I.D)、3um 移動相: A: CO2; B: EtOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分、カラム温度: 40℃.
WX法194
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: tert−ブチル (2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
ジクロロメタン(10mL)中の6−アミノ−2−ブロモ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(9.0g、34.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン(14.5mL、104.2mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(11.4g、52.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル (2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(10.5g、84%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: tert−ブチル (4−メチル−5−オキソ−2−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
1,4−ジオキサン(100mL)/水(10mL)中のtert−ブチル(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(6.0g、16.70mmol)、フッ化セシウム(7.6g、50.11mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(1.2g、1.67mmol)及びカリウムビニルトリフルオロボラート(4.5g、33.40mmol)の混合物を、窒素保護下、90℃で16時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル (4−メチル−5−オキソ−2−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(4.2g、82%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 0.687分、m/z = 250.8 [M-56]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.687分、ESI+ 実測値 [M-56] = 250.8.
工程3: tert−ブチル (4−メチル−2−(オキシラン−2−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチル (4−メチル−5−オキソ−2−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(3.7g、12.08mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(2.1g、12.08mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル(4−メチル−2−(オキシラン−2−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(1.1g、28%)を無色の固体として与えた。LC-MS 保持時間 = 0.704分、m/z = 266.8 [M-56]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.704分、ESI+ 実測値 [M-56] = 266.8.
工程4: tert−ブチル (2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
メタノール(15mL)中のtert−ブチル (4−メチル−2−(オキシラン−2−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(1.6g、4.96mmol)、パラジウム担持炭素(10%、528mg)及びギ酸アンモニウム(3.2g、49.63mmol)の混合物を、20℃で16時間水素化し(15psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル (2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(1.4g、87%)を白色の固体として与えた。LC-MS 保持時間 = 0.704分、m/z = 268.9 [M-56]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.704分、ESI+ 実測値 [M-56] = 268.9.
工程5: 2−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル)エチル メタンスルホナート
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル (2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(600mg、1.85mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.77mL、5.55mmol)及びメタンスルホニルクロリド(600mg、5.24mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜80%酢酸エチル)により精製して、2−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル)エチル メタンスルホナート(632mg、85%)を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程6: tert−ブチル (2−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
アセトニトリル(5mL)中の3−メトキシアゼチジンヒドロクロリド(246mg、1.99mmol)の溶液に、炭酸カリウム(549mg、3.98mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の2−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル)エチル メタンスルホナート(160mg、0.40mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(54mg、0.40mmol)及びヨウ化ナトリウム(60mg、0.40mmol)の混合物に加え、50℃で16時間加熱し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル(2−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(150mg、96%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 0.551分、m/z = 394.0 [M-56]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.551分、ESI+ 実測値 [M-56] = 394.0.
工程7: 6−アミノ−2−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩
酢酸エチル(20mL)中のtert−ブチル(2−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(150mg、0.38mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4M、15.0mL、60.0mmol)を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−2−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル −7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩(125mg、99%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程8: 1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−アミノ−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン塩酸塩(80mg、0.24mmol)、1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(49mg、0.24mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(49mg、0.36mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(70mg、0.36mmol)の混合物を、15℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をRP−HPLC(水中5〜35%アセトニトリルと0.05%塩酸)により精製して、1−ベンジル−N−(2−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、34%)を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 1.696分)(3.5mg、3%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.556分、m/z = 479.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.556分、ESI+ 実測値 [M+H] = 479.1.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 1.995分)(3.5mg、3%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.550分、m/z = 479.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.550分、ESI+ 実測値 [M+H] = 479.1.
SFC条件: Column chiralpak AD-3 (50mm*4.6mm I.D)、3um 移動相: A: CO2; B: EtOH (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間Bの5% 流速: 4 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法190
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: tert−ブチル N−[2−[(E)−2−エトキシビニル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ [1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート
1,4−ジオキサン(15mL)中のエチルビニルエーテル(40mg、0.56mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(216mg、1.67mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(28mg、0.06mmol)及びtert−ブチル N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(200mg、0.56mmol)の混合物を、窒素保護下、80℃で12時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、tert−ブチル N−[2−[(E)−2−エトキシビニル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(100mg、51%)を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 2.13分、m/z = 351.2 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 2.13分、ESI+ 実測値 [M+H] = 351.2.
工程2:
tert−ブチル (2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
メタノール(50mL)中のtert−ブチル N−[2−[(E)−2−エトキシビニル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(100mg、0.29mmol)とパラジウム担持炭素(10%、0.1g)の混合物を、25℃で1.5時間水素化し(50psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル(2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(60mg、60%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.779分、m/z = 353.1 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.779分、ESI+ 実測値 [M+H] = 353.1.
工程3: 6−アミノ−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル(2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(90mg、0.26mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(874mg、7.66mmol)を加えた。得られた混合物を、25℃で12時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(50mg、78%)を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.325分、ESI+ 実測値 [M+H] = 253.2.
工程4: 1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(24mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(38mg、0.20mmol)、6−アミノ−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(25mg、0.10mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル22〜52%/水中0.05% NH3.H2O)により精製して、1−ベンジル−N−[2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(25mg、58%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.421分)(4.3mg、17%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.482分、m/z = 438.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.482分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.225分)(7.5mg、30%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.483分、m/z = 438.2 [M+H]+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.483分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.2.
SFC条件: Column: chiralcel OD-3 50×4.6 mm I.D.、3um 移動相: A: CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法212
tert−ブチル 3−[(6S)−6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル 3−[(6R)−6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート
工程1: (6−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル)ボロン酸
1,4−ジオキサン(20mL)中の1−ベンジル−N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(2.5g、5.63mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.1g、8.44mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.4g、0.56mmol)及び酢酸カリウム(1.7g、16.88mmol)の混合物を、90℃で12時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル18〜28/水中0.05% アンモニア)により精製して、[6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]ボロン酸(1.0g、43%)を白色の固体として与えた。LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.687分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1.
工程2:
tert−ブチル 3−[(6S)−6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル 3−[(6R)−6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(15mL)及び水(3mL)中のtert−ブチル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラート(276mg、0.98mmol)、[6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]ボロン酸(200mg、0.49mmol)、炭酸セシウム(159mg、0.49mmol)及びシクロペンチル(ジフェニル)ホスファンジクロロメタンジクロロパラジウム鉄(399mg、0.49mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、90℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、tert−ブチル 3−[6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート(60mg、24%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質(25mg)を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
tert−ブチル 3−[(6S)−6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート(ピーク1 保持時間 5.537分)(7.5mg、30%)を白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). LCMS 保持時間 = 1.747分; m/z = 421.2 (M-100)+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.747分、ESI+ 実測値[M-100] = 421.2.
tert−ブチル 3−[(6R)−6−[(1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート(ピーク2 保持時間 6.650分)(10.0mg、40%)を白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). LCMS 保持時間 = 1.747分; m/z = 421.2 (M-100)+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.747分、ESI+ 実測値[M-100] = 421.2.
SFC条件 Column: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA). 勾配: 5.5分でBの5%〜40%及び3分間40%で保持、次に1.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法192と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.167分)(17mg、56%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.748分、m/z = 508.2.2 [M+Na]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.748分、ESI+ 実測値 [M+Na] = 508.2.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.878分)(11.4mg、38%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.744分、m/z = 508.2 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.744分、ESI+ 実測値 [M+Na] = 508.2.
SFC条件: (Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法203
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: tert−ブチル (2−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル)−4−メチル −5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]エチルメタンスルホナート(230mg、0.57mmol)、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(232mg、1.71mmol)及び炭酸カリウム(237mg、1.71mmol)の混合物を、50℃で6時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(アセトニトリル25〜55%/水中0.05% NH4OH)により精製して、tert−ブチル (2−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(100mg、43%)を無色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 2−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩
酢酸エチル(5mL)中のtert−ブチル (2−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(100mg、0.25mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4M、4.0mL、16.0mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗2−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩(80mg、95%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(30mg、0.15mmol)、2−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩(40mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(16mg、0.12mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル18〜48%/水中0.05% NH4OH)により精製して、1−ベンジル−N−[4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、52%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1及び2、保持時間 5.386分、5.502分)(10.7mg、36%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.670分、m/z = 491.2 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.670分、ESI+ 実測値 [M+H] = 491.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク3、保持時間 6.674分)(9.8mg、33%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62-2.59 (m, 1H),2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.669分、m/z = 491.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.669分、ESI+ 実測値 [M+H] = 491.2.
SFC条件: Column: Chiralcel (OD-3 100×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法203と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1及び2、保持時間 4.939、5.026分)(15.5mg、39%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.680分、m/z = 509.2 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 1.5分で) 保持時間 0.680分、ESI+ 実測値 [M+H] = 509.2.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−4−メチル−2−[2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク3、保持時間 5.812分)(13.9mg、35%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.685分、m/z = 509.2 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.685分、ESI+ 実測値 [M+H] = 509.2.
SFC条件: Column: Chiralcel (OD-3 100×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法190と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.003分)(6.8mg、26%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.760分、m/z = 456.1 [M+H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.760分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−(2−エトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.673分)(9.5mg、36%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.09 (t, J =7.2 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.760分、m/z = 456.1 [M+H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.760分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1.
SFC条件: (Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1.0分間Bの5%、流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法209
(1S)−1−エチル−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg、0.26mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(374mg、1.95mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(250mg、1.30mmol)及び(1S)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(270mg、1.30mmol)の混合物を、15℃で12時間撹拌し、氷水(50mL)に注いだ。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、(1S)−1−エチル−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(406mg、82%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS 保持時間 = 0.841分; m/z = 382.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.841分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.1.
Chiral HPLC 保持時間: 3.978分 (Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um. 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA). 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.)
WX法208
(1R)−1−エチル−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg、0.26mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(374mg、1.95mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(250mg、1.30mmol)及び(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(270mg、1.30mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌し、氷水(100mL)に注いだ。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、(1R)−1−エチル−1−メチル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド(404mg、81%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS 保持時間 = 0.850分; m/z = 382.1 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 1.5分で) 保持時間 0.850分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.1.
Chiral HPLC 保持時間: 3.478分 (Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um. 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA). 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法207
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: 6−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(200mg、0.62mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(703mg、6.17mmol)を加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を加え、そして30分間撹拌した。固体を濾過により除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜50%メタノール)により精製して、6−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(120mg、87%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(63mg、0.31mmol)、6−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(70mg、0.31mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42mg、0.31mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(60mg、0.31mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル10〜40/水中0.05% HCl)により精製して、1−ベンジル−N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、24%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.640分)(11.5mg、38%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.992分; m/z = 410.2 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03% ギ酸 2.0分で) 保持時間 0.992分、ESI+ 実測値 [M+H] =410.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.416分)(10.2mg、33%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.992分; m/z = 410.2 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%ギ酸2.0分で) 保持時間 0.992分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA)勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法196
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: tert−ブチル (2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート.
tert−ブチル N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(250mg、0.77mmol)、ヨードメタン(2mL、32.13mmol)及び酸化銀(II)(893mg、3.85mmol)の混合物を、20℃で14時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル N−[2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(200mg、77%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). LC-MS 保持時間 = 0.653分、m/z = 338.9 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.653分、ESI+ 実測値 [M+H] = 338.9.
工程2:
6−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン.
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル N−[2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(200mg、0.59mmol)の撹拌した混合溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL、5.91mmol)を加えた。得られた混合物を、25℃で12時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(120mg、85%)を黄色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 1.147分、m/z = 239.2 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.147分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.2.
工程3:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(23mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(40mg、0.21mmol)、6−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(25mg、0.10mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(28mg、0.21mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル20〜45%/水中0.225%ギ酸)により精製して、1−ベンジル−N−[2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、90%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:1−ベンジル−N−[(6S)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.453分)(11mg、27%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.429分、m/z = 424.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.429分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.281分)(19.2mg、47%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.361分、m/z = 424.2. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.361分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
SFC条件: (Column: Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法196と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.028分)(11mg、27%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.446分、m/z = 442.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.446分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 4.447分)(25.1mg、61%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.379分、m/z = 442.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.379分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
SFC条件: (Column: Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法201
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: tert−ブチル (2−(2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]エチルメタンスルホナート(200mg、0.50mmol)、炭酸カリウム(155mg、1.12mmol)、3−フルオロアゼチジン(50mg、0.67mmol)及びヨウ化ナトリウム(56mg、0.37mmol)の混合物を、50℃で6時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、溶媒 勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、tert−ブチル N−[2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(120mg、63%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程2: 6−アミノ−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン塩酸塩
酢酸エチル(10mL)中のtert−ブチル N−[2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]カルバマート(120mg、0.31mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4.0M、1.0mL、4.0mmol)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して、6−アミノ−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン塩酸塩(80mg、80%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(26mg、0.13mmol)、6−アミノ−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン塩酸塩(40mg、0.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(26mg、0.19mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(36mg、0.19mmol)の混合物を、15℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル3〜33/水中0.05% HCl)により精製して、1−ベンジル−N−[2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(15mg、26%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.263分)(3.6mg、23%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.472分; m/z = 467.2 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.472分、ESI+ 実測値 [M+H] =467.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 5.366分)(1.8mg、11%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.466分; m/z = 467.2 (M+H)+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.466分、ESI+ 実測値 [M+H] = 467.2.
SFC条件:カラム: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: イソ-プロパノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法201と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.021分)(4.7mg、29%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 0.5H), 5.22 - 5.18 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.486分; m/z = 485.2 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03% アンモニア 水 3.0分で) 保持時間 1.486分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 5.051分)(3.3mg、21%)白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.22 - 5.19 (m, 0.5H), 5.08 - 5.04 (m, 0.5H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 5H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.482分; m/z = 485.2 (M+H)+.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.486分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um移動相: A: CO2 B: イソ-プロパノール(0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間B 5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法194と同様の方法で調製した。残留物を、RP−HPLC(水中5〜35%アセトニトリルと0.05%塩酸)により精製して、1−(2−フルオロベンジル)−N−(2−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、33%)を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルSFCによりさらに分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 1.653分)(5.5mg、5%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.567分、m/z = 497.1 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.567分、ESI+ 実測値 [M+H] = 497.1.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 1.912分)(4.5mg、4%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.574分、m/z = 497.2 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.574分、ESI+ 実測値 [M+H] = 497.2.
SFC条件: Column chiralpak AD-3 (50mm*4.6mm I.D)、3um 移動相: A: CO2; B: EtOH (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間Bの5% 流速: 4 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法205
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: tert−ブチル (2−(2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート
アセトニトリル(5mL)中の3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(241mg、1.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(513mg、3.72mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のヨウ化ナトリウム(59mg、0.37mmol)、2−[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−2−イル]エチル メタンスルホナート(150mg、0.37mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(241mg、1.86mmol)の混合物に加えた。反応混合物を60℃で4時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、tert−ブチル(2−(2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマートを与えた(100mg、67%)。LCMS 保持時間 = 0.547分、m/z = 400.0 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.547分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.0.
工程2: 6−アミノ−2−(2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン塩酸塩
酢酸エチル(5mL)中のtert−ブチル (2−(2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)カルバマート(100mg、0.25mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4M、5.0mL、20.0mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン塩酸塩(84mg、99.9%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(12mg、0.06mmol)、6−アミノ−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン塩酸塩(20mg、0.06mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg、0.09mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(11mg、0.06mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をPR−HPLC(アセトニトリル5〜30%/水中0.05% HCl)により精製して、1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(10mg、7.5%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFC(AD(250mm*30mm、10um)、EtOH中0.1% NH4OH、50%、80mL/分)により分離し、そしてRP−HPLC(アセトニトリル27〜57%/水中0.05%水酸化アンモニア)によりさらに精製して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.921分)(3.1mg、11%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.660分、m/z = 485.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
1−ベンジル−N−[(6R)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 6.833分)(3.0mg、10%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.660分、m/z = 485.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.、3 um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
アミドカップリングを、WX法205と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルSFCにより分離して以下を与えた:
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 4.665分)(2.2mg、22%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.65 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.670分、m/z = 503.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 503.2.
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6R)−2−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 6.242分)(3.0mg、30%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.64 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.675分、m/z = 503.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 503.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.、3 um移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA). 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.
WX法210
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: エチル 2−テトラヒドロピラン−4−イルアセタート
N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の2−テトラヒドロピラン−4−イル酢酸(5.0g、34.68mmol)及び炭酸セシウム(22.6g、69.36mmol)の溶液に、ヨードエタン(10.8g、69.36mmol)を0℃で10分かけて加えた。得られた混合物を、15℃で60時間撹拌し、水(100mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル 2−テトラヒドロピラン−4−イルアセタート(5.8g、97%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
工程2: 3−オキソ−4−テトラヒドロピラン−4−イル−ブタンニトリル
テトラヒドロフラン(60mL)中のアセトニトリル(2mL、37.69mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、15.1mL、37.69mmol)を−78℃で滴下した。添加後、混合物を−78℃で30分間撹拌し、次にエチル 2−テトラヒドロピラン−4−イルアセタート(5.8g、33.68mmol)を滴下した。混合物を室温まで温め、25℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3−オキソ−4−テトラヒドロピラン−4−イル−ブタンニトリル(4.4g、76%)を褐色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン
プロパン−2−オール(30mL)中の3−オキソ−4−テトラヒドロピラン−4−イル−ブタンニトリル(4.4g、26.31mmol)とヒドラジン水和物(30mL)の混合物を、60℃で12時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜7%メタノール)により精製して、5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(3.2g、67%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 1.084分; m/z = 182.2 (M+H)+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分間で) 保持時間 1.084分、ESI+ 実測値 [M+H] = 182.2.
工程4: N−[5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド
5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(3.2g、17.66mmol)とギ酸(30mL)の混合物を、110℃で12時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、N−[5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(3.4g、92%)を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 1.241分; m/z = 210.2 (M+H)+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.241分、ESI+実測値 [M+H] = 210.2.
工程5: N−メチル−5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(100mL)中のN−[5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(3.4g、16.25mmol)の撹拌した溶液に、ボラン(テトラヘドロン中1M、49.0mL、49.0mmol)を0℃で滴下した。添加後、混合物を0℃で2時間撹拌し、次にメタノール(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を、15℃でさらに30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、N−メチル−5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(1.9g、60%)を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 1.316分; m/z = 196.2 (M+H)+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.316分、ESI+実測値 [M+H] = 196.2.
工程6: 4−クロロ−N−メチル−N−[5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタンアミド
4−クロロブタノイルクロリド(10mL)とN−メチル−5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(1.5g、7.68mmol)の混合物を、60℃で1時間加熱し、メタノール(10mL)のゆっくりとした添加によりクエンチした。得られた混合物を15分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、4−クロロ−N−[5−(1−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−ブタンアミド(1.72g、75%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 0.633分; m/z = 299.8 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.633分、ESI+実測値 [M+H] = 299.8.
工程7: 4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の炭酸セシウム(3.7g、11.4mmol)と4−クロロ−N−メチル−N−[5−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタンアミド(1.72g、5.73mmol)の混合物を、25℃で15時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(1.1g、52%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 0.583分; m/z = 263.8 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.583分、ESI+実測値 [M+H] = 263.8.
工程8: 6−ヨード−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
ジクロロメタン(60mL)中の4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(200mg、0.76mmol)の撹拌した溶液に、窒素保護下でN1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(1.14mL、7.59mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.08mL、7.59mmol)を−15℃でゆっくりと加えた。混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、次にヨウ素(578mg、2.28mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌し、次に50%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6−ヨード−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(150mg、53%)を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS 保持時間 = 1.839分、m/z = 390.0 [M + H]+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.839分、ESI+ 実測値 [M+H] = 390.0.
工程9: 6−アジド−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の6−ヨード−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(295mg、0.76mmol)とアジ化ナトリウム(120mg、1.85mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を20%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(30mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗6−アジド−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(230mg、99%)を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程10: 6−アミノ−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン
メタノール(10mL)中の6−アジド−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(230mg、0.76mmol)とパラジウム担持炭素(10%、10mg)の混合物を、20℃で12時間水素化し(15psi)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(ジクロロメタン中10%メタノール、Rf=0.4)により精製して、6−アミノ−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(140mg、66%)を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。
工程11:
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び1−ベンジル−N−[(6R)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(102mg、0.5mmol)、6−アミノ−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(140mg、0.5mmol)、N,N−ジメチル−3 (メチルイミノメチレンエチルアセタートアミノmethyliminomethylenethylacetatemino)プロパン−1−アミン塩酸塩(144mg、0.75mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(101mg、0.75mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(25%〜50%アセトニトリル、水中0.225%ギ酸)により精製して、1−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(130mg、55%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルSFCによりさらに精製して以下を与えた:
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1、保持時間 1.543分)(19.7mg、15.2%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.754分、m/z = 464.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.754分、ESI+ 実測値 [M+H] = 464.2.
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク2、保持時間 1.875分)(26.0mg、20.0%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.752分、m/z = 464.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.752分、ESI+実測値 [M+H] = 464.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間Bの5% 流速: 4 mL/分 カラム温度: 40℃.
Suzuki_法_2
1−ベンジル−N−(2−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、1−ベンジル−N−(2−ブロモ−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(66mg、0.15mmol)、酢酸カリウム(30mg、0.31mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(72mg、0.28mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(9.5mg、0.0129mmol)を入れた。
固体を無水アセトニトリル(2mL)に溶解し、バイアルを密閉し、マイクロ波中、140℃で15分間照射した。反応混合物に、5−ブロモ−1,2−ジメチル−イミダゾール(57mg、0.257mmol)、さらなる[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(9.5mg、0.0129mmol)を加え、1M炭酸カリウム(2mL)で希釈した。バイアルを密閉し、マイクロ波中、110℃で10分間照射した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2×5mL)、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物を逆相HPLCにより精製して、1−ベンジル−N−(2−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(8mg、収率12%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 63.8, 0.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 2.76分、m/z = 460.2 [M+H]+. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.2.
1−ベンジル−N−(2−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
Suzuki_法_2.(7mg、10%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 2.27分、m/z = 460.2 [M+H]+. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 2.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.2.
1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
Suzuki_法_2.(9mg、20%)白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 4H). LC-MS 保持時間 = 3.67分、m/z = 446.2 [M+H]+. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 3.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 446.2.
1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
Suzuki_法_1(13mg、29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.63分、m/z = 446.2 [M+H]+.
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(モルホリノメチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(モルホリノメチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(実施例443)を、キラルSFC(Chiralpak AD;150×21.2mm、5um;二酸化炭素を含む30%メタノールの定組成溶出)によりさらに精製して、(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(モルホリノメチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(13.4mg、28.4%)を白色の固体として与えた:
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−2−(モルホリノメチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドのための分析データ:SFC 保持時間 (AD、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.838分、純度100%、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.21 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 5H). LCMS 保持時間 = 2.55分、m/z = 465.2 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 2.55分、ESI+ 実測値 [M+H] = 465.2.
1−ベンジル−N−(2−(((2−メトキシエチル)アミノ)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−(((2−メトキシエチル)アミノ)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、方法GZ7に従って、1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び2−メトキシエタン−1−アミンから調製した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH中0%〜15% DCM)により精製して、1−ベンジル−N−(2−(((2−メトキシエチル)アミノ)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(49mg、収率85%)を黄褐色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 2.62分、m/z = 453.2 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.62分、ESI+ 実測値[M+H] = 453.2.
(S)−1−ベンジル−N−(2−((3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−((3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、キラルSFC(Cellulose-1;150×21.2mm、5um;二酸化炭素を含む25%メタノールの定組成溶出)によりさらに精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2−((3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(12.7mg、34.7%)を白色の固体として与えた:
(S)−1−ベンジル−N−(2−((3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドのための分析データ:SFC 保持時間 (Cellulose-1、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.883分、純度100%、100% ee: 1H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.62分、m/z = 465.2 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.62分、ESI+ 実測値[M+H] = 465.2
(S)−1−ベンジル−N−(2−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを、1−ベンジル−N−(2−ホルミル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドから調製し、キラルSFC(Cellulose-1;150×21.2mm、5um;二酸化炭素を含む35%メタノールの定組成溶出)によりさらに精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(16.6mg、32.8%)を白色の固体として与えた:
(S)−1−ベンジル−N−(2−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドのための分析データ:SFC 保持時間 (Cellulose-1、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.879分、純度100%、100% ee: . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.59分、m/z = 453.2 (M+H)+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.59分、ESI+ 実測値 [M+H] = 453.2.
(式中、[E]T及び[I]Tは、それぞれ、活性酵素及び試験物品の全濃度である)。
(S)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド
5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(10.0g、81.2mmol)及びギ酸(31mL)の混合物を110℃で12時間加熱し、続いて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)によって精製して、N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド(8.0g、65%)を黄色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。
工程2: 3−シクロプロピル−N−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン
撹拌されているN−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド(8.0g、52.9mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(4.0g、105.8mmol)を少しずつ添加した。添加後、混合物を25℃で15時間撹拌し、続いて、水(4mL)、水酸化ナトリウム水溶液(10%、4mL)、及び水(12mL)を添加することによってゆっくりクエンチした。該混合物に無水硫酸ナトリウム(50g)を添加し、そして、30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、粗3−シクロプロピル−N−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(6.0g、83%)を無色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。
工程3: 4−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミド
3−シクロプロピル−N−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(6.0g、43.7mmol)及び4−クロロブタノイルクロリド(49mL)の混合物を60℃で5時間加熱し、そして、室温に冷却した。メタノール(100mL)をゆっくり添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を30分間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)によって精製して、4−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミド(6.5g、62%)を白色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程4: 2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中4−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルブタンアミド(6.0g、24.9mmol)及び炭酸セシウム(16.2g、49.8mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)によって精製して、黄色の油状物として2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.7g、72%)を与え、次の工程でそのまま用いた。LCMS RT=1.61分、m/z=206.1[M+H]+。
工程5:
2−シクロプロピル−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
撹拌されている2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.7g、18.0mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、−15℃で、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(16.8g、144.2mmol)及びヨードトリメチルシラン(28.9g、144.2mmol)を添加した。混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、続いて、ヨウ素(13.7g、54.0mmol)を添加した。混合物をさらに3時間撹拌し、そして、50% チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加することによってクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)によって精製して、2−シクロプロピル−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(4.5g、75%)を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程6: 6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中2−シクロプロピル−6−ヨード−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(4.5g、13.6mmol)及びアジ化ナトリウム(1.3g、20.4mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物に氷水(5mL)を添加し、そして、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、 そして、減圧下で濃縮して、黄色の固体として粗6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.0g、90%)を与え、次の工程でそのまま用いた。LCMS RT=1.84分、m/z=247.1[M+H]+。
工程7: (S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
メチルアルコール(100mL)中6−アジド−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.0g、12.2mmol)及びパラジウム炭素(10%、1.3g、1.22mmol)を25℃で12時間水素化(15psi)し、続いて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残留物をシリカにおけるカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10% メタノール)によって精製して、粗6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オンを与え、これをキラルSFC(SFC80;Chiralpak OD(250mm×30mm、5μm);超臨界CO2/MeOH+NH3・H2O=20/20;50mL/分)によってさらに分離して、以下を与える:
ピーク1(Rt=3.113分):無色の油状物として(S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(600mg、22%)。LCMS RT=1.65分、m/z=221.2[M+H]+。
ピーク2(Rt=3.525分):無色の油状物として(R)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(700mg、26%)。LCMS RT=1.65分、m/z=221.2[M+H]+。
工程8: (S)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(185mg、0.91mmol)、(S)−6−アミノ−2−シクロプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(200mg、0.91mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(261mg、1.36mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(184mg、1.36mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル中30%〜60%、0.05% HCl)によって精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(123mg、33%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H) LCMS RT=0.978分、m/z=406.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10〜80% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム)保持時間0.978分、ESI+実測値[M+H]=406.2。
SFC条件:カラム:Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:4.5分間でBを5→40%、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1分間Bを5%。流速:2.8mL/分。カラム温度:40℃
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: (S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
エタノール(162mL)中6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(5.2g、29.0mmol)、2−ヒドロキシ−5−ニトロベンズアルデヒド(146mg、0.87mmol)、及び(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸(4.36g、29.0mmol)の混合物を60℃に48時間加熱し、そして、室温に冷却した。固体を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、粗(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸を淡黄色の固体として与えた。
工程2:
(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(23mg、0.11mmol)、(S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(20mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(15mg、0.11mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(32mg、0.17mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をRP−HPLC(12%〜42% アセトニトリル/水中0.05% 水酸化アンモニア)によって精製して、(S)−1−ベンジル−N−(4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(23mg、50%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H). LC−MS RT=0.702分、m/z=366.0[M+H]+。
(S)−1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1: N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド
5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(20.0g、206mmol)及びギ酸(100mL)の混合物を密閉容器内において110℃で3時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)によって精製して、黄色の固体としてN−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド(22.5g、87%)を与え、次の工程でそのまま用いた。
工程2: N,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン
撹拌されているテトラヒドロフラン(400mL)中N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド(10.0g、80mmol)の溶液に、0℃で少しずつ水素化アルミニウムリチウム(6.0g、160mmol)を添加した。添加後、混合物を25℃で15時間撹拌し、続いて、水(6mL)、水酸化ナトリウム水溶液(10%、6mL)、及び水(18mL)を添加することによってゆっくりクエンチした。混合物に無水硫酸ナトリウム(60g)を添加し、そして、30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮して、粗N,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン(8.0g、90%)を無色の油状物として与え、次の工程でさらに精製することなく用いた。
工程3: 4−クロロ−N−メチル−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタンアミド
N,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン(10.0g、90mmol)及び4−クロロブタノイルクロリド(20mL)の混合物を60℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール(5mL)を添加することによって反応混合物をクエンチし、そして、30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)によって精製して、4−クロロ−N−メチル−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタンアミド(6.0g、31%)を黄色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程4: 2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中4−クロロ−N−メチル−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタンアミド(6.0g、27.8mmol)及び炭酸セシウム(18.1g、55.6mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)によって精製して、2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(4.0g、80%)を黄色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程5:
6−ヨード−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
撹拌されている2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(2.7g、15.1mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、−15℃で、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(14.0g、120.0mmol)及びヨードトリメチルシラン(24.0g、120.0mmol)を添加した。混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、続いて、ヨウ素(11.5g、41.2mmol)を添加した。反応混合物をさらに3時間撹拌し、続いて、5% チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加することによってクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)によって精製して、6−ヨード−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.0g、65%)を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程6: 6−アジド−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中6−ヨード−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(3.0g、9.8mmol)及びアジ化ナトリウム(959mg、14.8mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物に氷水(30mL)を添加し、そして、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗6−アジド−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(2.0g、92%)を与えた。LCMS RT=1.85分、m/z=221.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中0〜30% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.85分、ESI+実測値[M+H]=221.2。
工程7: (S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
メチルアルコール(100mL)中6−アジド−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(2.0g、9.1mmol)及びパラジウム炭素(10%、966mg)の混合物を25℃で12時間水素化(15psi)し、そして、濾過した。濾液を濃縮し、そして、残留物をシリカにおけるカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10% メタノール)によって精製して、粗6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(1.5g)を与えた。この粗物質をSFC(SFC80;Chiralpak OD(250mm×30mm、5μm)超臨界CO2/MeOH+NH3・H2O=20/20;50mL/分)によって精製して、以下を与えた:
ピーク1(Rt=2.516分):黄色の固体として(S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(400mg、27%)、次の工程でそのまま用いた。
ピーク2(Rt=2.757分):黄色の固体として(R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(350mg、23%)。
工程8:
(S)−1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(251mg、1.24mmol)、(S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン(200mg、1.03mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(296mg、1.54mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(209mg、1.54mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル17〜47/水中0.05% HCl)によって精製して、(S)−1−ベンジル−N−(2,4−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(221mg、56%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS RT=0.916分、m/z=380.4 [M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10〜80% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム)保持時間0.910分、ESI+実測値[M+H]=380.4。
SFC条件:カラム:Chiralcel AS-H 150×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:0.5分間5%で保持、次いで、3.5分間でBを5%→40%、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1.5分間Bを5%。流速:3mL/分 カラム温度:40℃。
が、以下からなる群より選択される、式I、I(a)及びI(b)で示される化合物が本明細書中に提供される
(式中、R6a及びR11は、上に定義したとおりである)。幾つかの実施態様では、R6aは、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、R11は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、又はフェニルである。
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法164と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中の35%〜65%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,1’−シクロペンタン]−2−カルボキサミド(25mg、55%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H). LC-MS RT = 2.21分、m/z = 395.2 [M+H] +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 2.21分、ESI+ 実測値[M+H] = 395.2.
WX法160
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
工程7: N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(9mg、0.05mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg、0.05mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(9mg、0.05mmol)、及びスピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボン酸(10mg、0.04mmol)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の25%〜55%アセトニトリル/0.05%水酸化アンモニア)により精製して、N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]スピロ[5H−フロ[3,4−d]ピリミジン−7,4’−テトラヒドロピラン]−2−カルボキサミド(4mg、21%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 1H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 2H). LC-MS RT = 1.923分、m/z = 411.1 (M+H) +.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.923分、ESI+ 実測値[M+H] = 411.1.
(S)−2−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−2H−テトラゾール−5−カルボキサミド
アミドカップリングをWX法071と同様にして調製した。粗生成物を、RP−HPLC(水中のアセトニトリル28〜58%/0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−2−ベンジル−N−(2−シクロプロピル−4−メチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−2H−テトラゾール−5−カルボキサミド(10mg、11%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H). LCMS RT = 1.002分、m/z = 407.2 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.002分、ESI+ 実測値[M+H] = 407.2
Claims (29)
- 式I:
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩[式中、
R1は、H及び非置換C1−C4アルキルからなる群より選択され;
A環は、シクロプロピル、5〜6員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、A環は、以下:
(a)ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜3個の置換基;ここで、A環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、又はシアノではない;
(b)C4−C6ヘテロシクリル、C5−C6ヘテロアリール、CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2−(C5−C6ヘテロアリール)、CH2CH2−(C5−C6ヘテロアリール)からなる群より選択される1個の置換基;並びに、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルコキシからなる群より選択される第2の置換基;又は
(c)フェニル、C5−C6ヘテロアリール、C4−C6ヘテロシクリル若しくはC4−C6シクロアルキルを一緒になって形成する2個の隣接する置換基
で場合により置換されており;
B環は、テトラゾリル、又は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり;ここで、B環は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される1〜2個の置換基で場合により置換されており;ここで、B環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、又はシアノではなく;
C環は、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜7員シクロアルキル、及び5〜7員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで、C環は、以下:
(a)ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、及びCH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)からなる群より選択される1〜4個の置換基;ここで、C環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、又はシアノではない;
(b)C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、CH2CH2−(C4−C6ヘテロシクリル)、及び非置換C5−C6ヘテロアリールからなる群より選択される1〜2個の置換基;又は
(c)フェニル、C5−C6ヘテロアリール、C4−C6ヘテロシクリル、若しくはC4−C6シクロアルキルを一緒になって形成する2個の隣接する置換基
で場合により置換されており;
Lは、結合、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH、及びCH2N(CH3)からなる群より選択されるか、又はLは存在せずにその結果B環及びC環は縮合し;
Xは、O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2、及びCHCF3からなる群より選択され;
Z1は、以下:
(i)A環が5又は6員ヘテロアリールである場合、C及びN、
(ii)A環が5又は6員アリールである場合、C、並びに
(iii)A環がシクロプロピルである場合、CH
からなる群より選択され;
mは、1又は4であり;そして、
nは、1又は2である;
ただし、A環が6員アリール又は6員ヘテロアリールである場合、Lは存在せずにその結果B環及びC環は縮合し;
更に、ただし、A環が3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの2個は窒素でなければならず;
更に、ただし、A環が非置換6員アリールであり、かつ、Lが存在しない場合、縮合したB及びC環は、非置換インドリルでも又は1個若しくは2個のハロゲン原子により置換されているインドリルでもなく;そして、
更に、ただし、B環がテトラゾリルである場合、Lは、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2からなる群より選択され;そして、C環は、フェニルである]。 - 式I(a):
で示される請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩[式中、
Z2、Z3及びZ4は、それぞれ独立して、CRZ及びNR8からなる群より選択され;
各RZは、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、CH2(C3−C6シクロアルキル)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、CH2(C4−C6シクロアルコキシ)、CH2(C4−C6チオシクロアルキル)、フェニル、ベンジル、4〜6員ヘテロシクリル;及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
各R8は、それが結合している窒素原子が他の原子に対して3つの結合を有する場合にはいずれも存在せず、又は、R8は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、CH2(C3−C6シクロアルキル)、C1−C6ハロアルキル、CH2(C4−C6シクロアルコキシ)、CH2(C4−C6チオシクロアルキル)、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;
ここで、Xが、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(CF3)、C(CH3)2、又はCH(OH)である場合のみ、Z1は、Nであり;
ここで、Z1がNである場合、Z2、Z3又はZ4のうちの少なくとも1つは、CRZであり;
ここで、Z2及びZ3が、それぞれ独立して、CRZ及びNR8から選択される場合、Z2及びZ3は、それらのそれぞれのRZ及びR8置換基と一緒に、6員アリール、6員ヘテロアリール、5〜6員シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリル基を形成してもよく;
ここで、Z3及びZ4が、それぞれ独立して、CRZ及びNR8から選択される場合、Z3及びZ4は、それらのそれぞれのRZ及びR8置換基と一緒に、6員アリール、6員ヘテロアリール、5〜6員シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリル基を形成してもよい]。 - 各R9が、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、CH2CH2OCH3、C3−C4シクロアルキル、1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C4シクロアルキル、CH2−(C3−C4シクロアルキル)、CH2−(1〜2個のフッ素原子により置換されているC3−C4シクロアルキル)、及びCH2−(C4ヘテロシクリル)からなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
-
が、以下からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物
[式中、
Yは、O、S、SO、及びSO2からなる群より選択され;
X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、ここで、X1、X2及びX3のうちの1つ又は2つは、Nであり;
X4及びX5は、それぞれ独立して、N又はCHであり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、−CH2(C3−C6シクロアルキル)、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、R5a及びR5bは、これらが結合している炭素と一緒に、3〜4員シクロアルキル又は4員シクロアルコキシを形成してもよく;
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−CH2(C3−C6シクロアルキル)、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、R6a及びR6bは、これらが結合している炭素と一緒に、3〜4員シクロアルキル又は4員シクロアルコキシを形成してもよく;
ここで、R5a及びR6aがそれぞれHである場合、R5b及びR6bは、3又は4員シクロアルキルを一緒になって形成してもよく;ここで、いずれの場合も、R5a、R5b、R6a及びR6bのうちの2つのみが、H以外であってもよく;
R7は、H及び非置換C1−C4アルキルからなる群より選択され;
R10は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され;そして、
R11は、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、及びC1−C4ハロアルキルからなる群より選択される]。 - Yが、Oである、請求項6又は7記載の化合物。
- R5a及びR5bが、それぞれHである、請求項6〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、H又はメチルであり;A環が、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1が、C又はNであり;そして、Xが、CH2又はOである、請求項12〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、H又はメチルであり;A環が、6員アリール又は5員ヘテロアリールであり;Z1が、C又はNであり;Xが、CH2又はOであり;そして、R6bが、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルからなる群より選択される、請求項12〜14のいずれか一項記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、H又はCH3である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 表1、表2、表3、表4及び表5からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 表1、表2、表3、表4及び表5からなる群より選択される化合物が、RIP1キナーゼ阻害アッセイにおいて0.1μM以下のKiを有する、請求項19記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 過敏性腸障害(IBD)の予防、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防するための、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疾患又は障害が、過敏性腸障害である、請求項23又は24記載の使用。
- 過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防するための、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- 疾患又は障害が、過敏性腸障害である、請求項26記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜20のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、過敏性腸障害を処置又は予防するための方法。
- 本明細書中に上述される発明。
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