TW202130636A - 雙環內醯胺及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供具有通式I之新穎化合物，

其中R¹ 、X、Z¹ 、L、n、A環、B環及C環如本文所述；包括該等化合物之醫藥組合物；及使用該等化合物之方法。

Description

雙環內醯胺及其使用方法

本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療及/或預防之有機化合物，且特定言之，係關於適用於治療與炎症、細胞死亡及其他者相關之疾病及病症的RIP1激酶抑制劑。

受體相互作用蛋白-1 (「RIP1」)激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。RIP1為尤其參與介導漸進式細胞死亡路徑(例如，壞死性凋亡)的細胞信號傳導之調節因子。得到最佳研究的壞死性凋亡細胞死亡之形式係由TNFα(腫瘤壞死因子)引發，但壞死性凋亡亦可經由DNA感應器DAI(DNA依賴性干擾素調節因子活化劑)，由TNFα死亡配位體家族之其他成員(Fas及TRAIL/Apo2L)、干擾素、Toll樣受體(TLR)信號傳導及病毒感染誘導[1-3]。TNFα與TNFR1 (TNF受體1)之結合促進TNFR1三聚合及胞內複合物，即複合物-I之形成。TRADD (TNF受體相關死亡域蛋白)結合至TNFR1之胞內死亡域且經由存在於兩種蛋白質中之死亡域募集蛋白激酶RIP1(受體相互作用蛋白1) [4]。在初始募集至TNFR1相關信號傳導複合物中之後，RIP1易位至二級細胞質複合物，即複合物-II [5-7]。複合物-II由含死亡域之蛋白質FADD (Fas相關蛋白)、RIP1、卡斯蛋白酶-8(caspase-8)及cFLIP形成。若卡斯蛋白酶-8未完全活化或其活性經阻斷，則蛋白激酶RIP3變得募集至複合物，形成壞死體，其將導致壞死性細胞死亡起始[8-10]。在壞死體形成後，RIP1及RIP3即參與一系列自身磷酸化及交叉磷酸化事件，該等事件對於壞死性細胞死亡為必需的。壞死性凋亡可藉由兩種激酶中之任一者中之激酶失活突變，或以化學方式藉由RIP1激酶抑制劑(壞死抑素)或RIP3激酶抑制劑來完全阻斷[11-13]。RIP3之磷酸化允許假激酶MLKL(混合系激酶域樣蛋白；壞死性細胞死亡之一種關鍵組分)之結合及磷酸化[14, 15]。 壞死性凋亡在心肌梗塞、中風、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、發炎性腸病、視網膜變性及多種其他常見臨床病症中具有關鍵病理生理學相關性[16]。因此，需要RIP1激酶活性之選擇性抑制劑因此作為由此路徑介導且與炎症及/或壞死性細胞死亡相關之疾病的潛在治療。 先前已描述RIP1激酶之抑制劑。首個公開之RIP1激酶活性抑制劑為壞死抑素1 (Nec-1) [17]。此初始發現之後為Nec-1的具有各種阻斷RIP1激酶活性之能力之經修飾形式[11, 18]。最近，已描述結構上不同於壞死抑素類化合物之其他RIP1激酶抑制劑[19, 20, 21]。 上文所引用之參考文獻，其中之每一者係特此以全文引用之方式併入： 1)    Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H.及Vandenabeele, P. 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本文提供式I化合物：

(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R¹ 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基； A環係選自由以下組成之群：環丙基、6員芳基及具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至6員雜芳基；其中該A環視情況經以下各者取代： (a)       1至3個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)；其中若該A環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C₁ -C₆ 硫烷基； (b)       1個選自由以下組成之群之取代基：C₄ -C₆ 雜環基、C₅ -C₆ 雜芳基、CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ CH₂ CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ -(C₅ -C₆ 雜芳基)、CH₂ CH₂ -(C₅ -C₆ 雜芳基)、CH₂ CH₂ CH₂ -(C₅ -C₆ 雜芳基)；及視情況存在之選自由以下組成之群的第二取代基：C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基及C₁ -C₆ 鹵烷氧基；或 (c)       兩個一起形成苯基、C₅ -C₆ 雜芳基、C₄ -C₆ 雜環基或C₄ -C₆ 環烷基之相鄰取代基； B環為四唑基或具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至6員雜芳基；其中該B環視情況經1至2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 鹵烷氧基及氰基；且其中若該B環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C₁ -C₆ 硫烷基； C環係選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、4至7員環烷基及4至7員雜環基；其中該C環視情況經以下各者取代： (a)       1至4個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)；其中若該C環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C₁ -C₆ 硫烷基； (b)       1至2個選自由以下組成之群之取代基：C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)及未經取代之C₅ -C₆ 雜芳基；或 (c)       兩個一起形成苯基、C₅ -C₆ 雜芳基、C₄ -C₆ 雜環基或C₄ -C₆ 環烷基之相鄰取代基； L係選自由以下組成之群：一鍵、O、S、NH、NCH₃ 、(CH₂ )_m 、CH(CH₃ )、C(CH₃ )₂ 、CF₂ 、CH₂ O、CH₂ S、CH(OH)、CH₂ NH及CH₂ N(CH₃ )，或L不存在以使得該B環與該C環稠合； X係選自由以下組成之群：O、S、SO、SO₂ 、CH₂ 、C(CH₃ )₂ 、CF₂ 及CHCF₃ ； Z¹ 係選自由以下組成之群： (i)        當該A環為5或6員雜芳基時，C及N， (ii)      當該A環為6員芳基時，C，及 (iii)     當該A環為環丙基時，CH； m為1或4；且 n為1或2； 其限制條件為若該A環為6員芳基或6員雜芳基，則L不存在以使得該B環與該C環稠合； 此外，其限制條件為若該A環為具有3個雜原子之5至6員雜芳基，則該等雜原子中之兩者必須為氮； 此外，其限制條件為若該A環為未經取代之6員芳基且L不存在，則該等稠合之B及C環不為未經取代之吲哚基或經一或兩個鹵素原子取代之吲哚基；且 此外，其限制條件為若該B環為四唑基，則L係選自由以下組成之群：CH₂ 、CH(CH₃ )、C(CH₃ )₂ 、CF₂ ；且該C環為苯基。 在以下描述中，所有對式I之提及亦包括式I之亞實施例(亦即，式1a、1b等)。 本文亦提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。特定實施例包括適用於靜脈內或經口遞送之醫藥組合物。 本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的經口調配物，其適用於經口遞送。 本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的非經腸調配物，其適用於非經腸遞送。 在一些實施例中，本文提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療疾病及病症。在一些實施例中，待治療之疾病及病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。 在一些實施例中，待治療之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、視網膜剝離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰臟炎、異位性皮炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、骨關節炎、椎關節炎、痛風、全身發作幼年型特發性關節炎(SoJIA)、牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性硬皮病、抗磷脂症候群(APS)、血管炎、肝損害/肝病(非酒精性脂肪變性肝炎、酒精性脂肪變性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、乙醯胺苯酚毒性、肝毒性)、腎損害/損傷(腎炎、腎移植、手術、例如順鉑之腎毒性藥物的投與、急性腎損傷(AKI))、脂瀉病、自體免疫性特發性血小板減少性紫癜、移植排斥、實體器官之缺血再灌注損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA，中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、過敏性疾病(包括哮喘及異位性皮炎)、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納氏肉芽腫病(韋格納氏肉芽腫病)、肺肉狀瘤病、白塞氏病(Behcet's disease)、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱為卡斯蛋白酶-1)相關發熱症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱為IKK γ或IKKG)缺乏症候群)、HOIL-1缺乏((亦稱為RBCKl)血紅素氧化IRP2泛素連接酶-1缺乏)、線性泛素鏈組裝複合物(LUBAC)缺乏症候群、血液及實體器官惡性腫瘤、細菌感染及病毒感染(諸如肺結核及流感)及溶酶體貯積病(尤其戈謝病(Gaucher Disease)，且包括GM2、神經節苷脂貯積症、α-甘露糖苷貯積症、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽固醇酯貯積病、慢性己醣胺酶A缺乏、胱胺酸症、達農病(Danon disease)、法布立病(Fabry disease)、法伯病(Farber disease)、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積症、黏脂貯積症、嬰兒游離唾液酸貯積病、幼年型己醣胺酶A缺乏、克拉培病(Krabbe disease)、溶酶體酸脂肪酶缺乏、異染性腦白質營養不良、黏多醣貯積症、多硫酸酯酶缺乏、尼曼-匹克病(Niemann-Pick Disease)、神經元蠟樣質脂褐質沈積症、龐培病(Pompe disease)、密骨發育障礙、山多夫病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸貯積病、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)及沃爾曼病(Wolman disease))。 在一些實施例中，待治療之疾病及病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎及視網膜變性。 在一些實施例中，本文提供用治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療或預防疾病或病症之方法，其中該疾病或病症與炎症及/或壞死性凋亡相關。在一些實施例中，該疾病或病症係選自本文列舉之特定疾病及病症。 在一些實施例中，本文提供抑制RIP1激酶活性之方法，其藉由使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來進行。

定義 如本文所提供，所有化學式及通用化學結構應如一般熟習此項技術者所理解而解釋為提供適當原子價及原子之間的化學穩定鍵。適當時，取代基可鍵結至一個以上相鄰原子(例如，烷基包括存在兩個鍵之亞甲基)。 在本文所提供之化學式中，「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯及溴(亦即，F、Cl、Br)。 除非另外明確定義，否則烷基係指視情況經取代之直鏈或分支鏈C₁ -C₁₂ 烷基。在一些實施例中，烷基係指C₁ -C₆ 烷基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基。本文所提供之經取代之烷基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃ -C₆ 環烷基、苯基、OH、CO₂ H、CO₂ (C₁ -C₄ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ -C₄ 烷基)、N(C₁ -C₄ 烷基)₂ 、NH(C=O)C₁ -C₄ 烷基、(C=O)NH(C₁ -C₄ 烷基)、(C=O)N(C₁ -C₄ 烷基)₂ 、S(C₁ -C₄ 烷基)、SO(C₁ -C₄ 烷基)、SO₂ (C₁ -C₄ 烷基)、SO₂ NH(C₁ -C₄ 烷基)、SO₂ N(C₁ -C₄ 烷基)₂ 及NHSO₂ (C₁ -C₄ 烷基)。在一些實施例中，經取代之烷基具有1或2個取代基。在一些實施例中，烷基未經取代。 除非另外明確定義，否則環烷基係指視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基且包括稠合、螺環及橋接雙環基團，其中取代基係選自由以下組成之群：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃ -C₆ 環烷基、苯基、OH、CO₂ H、CO₂ (C₁ -C₄ 烷基)、NH₂ 、NH(C₁ -C₄ 烷基)、N(C₁ -C₄ 烷基)₂ 、NH(C=O)C₁ -C₄ 烷基、(C=O)NH(C₁ -C₄ 烷基)、(C=O)N(C₁ -C₄ 烷基)₂ 、S(C₁ -C₄ 烷基)、SO(C₁ -C₄ 烷基)、SO₂ (C₁ -C₄ 烷基)、SO₂ NH(C₁ -C₄ 烷基)、SO₂ N(C₁ -C₄ 烷基)₂ 及NHSO₂ (C₁ -C₄ 烷基)。在一些實施例中，環烷基係指C₃ -C₆ 環烷基。在一些實施例中，C₃ -C₆ 環烷基視情況經1至三個鹵素原子取代。在一些實施例中，C₃ -C₆ 環烷基視情況經1至三個氟原子取代。例示性C₃ -C₆ 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。例示性C₃ -C₁₂ 環烷基進一步包括雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.1]己基、環庚基、雙環[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、環辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、十氫萘基及螺[5.4]癸基。適當時，環烷基可與其他基團稠合，以使得一個以上化學鍵存在於環烷基與另一環系統(例如，式I之C環)之間。在一些實施例中，環烷基未經取代。 除非另外明確定義，否則鹵烷基係指直鏈或分支鏈C₁ -C₁₂ 烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。在一些實施例中，鹵烷基係指C₁ -C₆ 鹵烷基。在一些實施例中，鹵烷基之1至3個氫原子經鹵素置換。在一些實施例中，鹵烷基之每個氫原子經鹵素置換(例如，三氟甲基)。在一些實施例中，鹵烷基如本文所定義，其中鹵素在各情況下為氟。例示性鹵烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及五氟乙基。 除非另外明確定義，否則烷氧基係指直鏈或分支鏈C₁ -C₁₂ 烷基，其中在各情況下一或多個氧原子存在於兩個碳原子之間。在一些實施例中，烷氧基係指C₁ -C₆ 烷氧基。在一些實施例中，本文所提供之C₁ -C₆ 烷氧基具有一個氧原子。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、CH₂ OCH₃ 、CH₂ CH₂ OCH₃ 、CH₂ OCH₂ CH₃ 、CH₂ CH₂ OCH₂ CH₃ 、CH₂ OCH₂ CH₂ CH₃ 、CH₂ CH₂ CH₂ OCH₃ 、CH₂ OCH(CH₃ )₂ 、CH₂ OC(CH₃ )₃ 、CH(CH₃ )OCH₃ 、CH₂ CH(CH₃ )OCH₃ 、CH(CH₃ )OCH₂ CH₃ 、CH₂ OCH₂ OCH₃ 、CH₂ CH₂ OCH₂ CH₂ OCH₃ 及CH₂ OCH₂ OCH₂ OCH₃ 。 除非另外明確定義，否則環烷氧基係指如上文所定義之C₄ -C₁₀ 或C₄ -C₆ 烷氧基，其中該基團為環狀的且含有一個氧原子。例示性環烷氧基包括氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。 除非另外明確定義，否則鹵烷氧基係指如上文所定義之C₁ -C₆ 鹵烷基，其中在各情況下一或兩個氧原子存在於兩個碳原子之間。在一些實施例中，本文所提供之C₁ -C₆ 鹵烷氧基具有一個氧原子。例示性鹵烷氧基包括OCF₃ 、OCHF₂ 及CH₂ OCF₃ 。 除非另外明確定義，否則硫烷基係指如上文所定義之C₁ -C₁₂ 或C₁ -C₆ 烷氧基，其中氧原子經硫原子置換。在一些實施例中，硫烷基可包括經一或兩個氧原子取代之硫原子(亦即，烷基碸及烷基亞碸)。例示性硫烷基為以上烷氧基定義中例示之硫烷基，其中在各情況下每個氧原子經硫原子置換。 除非另外明確定義，否則硫環烷基係指如上文所定義之C₄ -C₁₀ 或C₄ -C₆ 硫烷基，其中該基團為環狀的且含有一個硫原子。在一些實施例中，硫環烷基之硫原子經一或兩個氧原子取代(亦即，環狀碸或亞碸)。例示性硫環烷基包括硫雜環丁烷基、硫雜環戊烷基、硫雜環己烷基、1,1-二氧硫雜環戊烷基及1,1-二氧硫雜環己烷基。 除非另外明確定義，否則雜環基係指在環中具有至少一個不為碳之原子的單飽和或部分不飽和4至8員環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；該術語亦包括具有至少一個該飽和或部分不飽和環之多縮合環系統，該等多縮合環系統具有7至12個原子且在下文進一步描述。因此，該術語包括在環中具有約1至7個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單飽和或部分不飽和環(例如，3、4、5、6、7或8員環)。環可為C-分支的(亦即，經C₁ -C₄ 烷基取代)。環可經一或多個(例如，1、2或3個)側氧基取代，且硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。例示性雜環包括(但不限於)氮雜環丁烷基、四氫呋喃基及哌啶基。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，多縮合環系統之連接點(如上文關於雜環所定義)可在多縮合環系統之任何位置處。亦應理解，雜環或雜環多縮合環系統之連接點可在雜環基之任何適合原子處，包括碳原子及氮原子。例示性雜環包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并噁嗪基、二氫噁唑基、

烷基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉基-1-酮、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷基、咪唑啶-2-酮N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、1,4-二噁烷、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、哌喃、3-吡咯啉、硫哌喃、哌喃酮、四氫噻吩、

啶、

烷、2-氮螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及吡咯啶-2-酮。 在一些實施例中，雜環基為具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的C₄ -C₁₀ 雜環基。在一些實施例中，雜環基既不為雙環亦不為螺環。在一些實施例中，雜環基為具有1至3個雜原子之C₅ -C₆ 雜環基，其中若存在3個雜原子，則至少2個雜原子為氮。 除非另外明確定義，否則芳基係指單全碳芳環或多縮合全碳環系統，其中至少一個環為芳族且其中芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、6至12個碳原子或6至10個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多縮合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環為芳族且其中其他環可為芳族或並非芳族(亦即，碳環)。該等多縮合環系統視情況在多個縮合環系統之任何碳環部分上經一或多個(例如，1、2或3個)側氧基取代。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。應理解，如上文所定義之多縮合環系統之連接點可在環系統之任何位置處，包括環之芳族或碳環部分。例示性芳基包括苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似基團。 除非另外明確定義，否則雜芳基係指在環中具有至少一個不為碳之原子的5至6員芳環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個該芳環的具有8至16個原子之多縮合環系統，該等多縮合環系統在下文進一步描述。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單芳環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，其限制條件為環為芳族。例示性雜芳基環系統包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統(例如，包含2或3個環之環系統)，其中如上文所定義之雜芳基與一或多個選自以下各者之環縮合以形成多縮合環系統：雜芳基(以形成例如

啶基，諸如1,8-

啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫

啶基，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-

啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)。因此，雜芳基(單芳環或多縮合環系統)在雜芳基環內具有1至15個碳原子及約1至6個雜原子。該等多縮合環系統可視情況在縮合環之碳環或雜環部分上經一或多個(例如，1、2、3或4個)側氧基取代。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，多縮合環系統之連接點(如上文關於雜芳基所定義)可在多縮合環系統之任何位置處，包括多縮合環系統之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分。亦應理解，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之連接點可在雜芳基或雜芳基多縮合環系統之任何適合原子處，包括碳原子及雜原子(例如氮)。例示性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑。 如本文所用，術語「對掌性」係指與鏡像搭配物具有不重疊性之特性的分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像搭配物重疊之分子。 如本文所用，術語「立體異構體」係指具有相同化學構成但在原子或基團之空間排列方面不同的化合物。 如本文所用，在化學結構中與一鍵相交之波浪線「圖」表示在化學結構中該波浪鍵所相交的該鍵與分子之剩餘部分的連接點。 如本文所用，術語「C連接」意謂該術語所描述之基團經由環碳原子連接至分子之剩餘部分。 如本文所用，術語「N連接」意謂該術語所描述之基團經由環氮原子連接至分子之剩餘部分。 「非對映異構體」係指具有兩個或兩個以上對掌性中心且其分子彼此不為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。 「對映異構體」係指化合物的彼此為不可重疊鏡像之兩種立體異構體。 本文所用之立體化學定義及慣例一般遵循S. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。希望本發明化合物之全部立體異構形式形成本發明之一部分，該等立體異構形式包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，前綴D及L或R及S用以表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用以表示平面偏振光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。具有前綴(+)或d之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其彼此為鏡像的。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或製程中不具有立體選擇或立體特異性的情況下出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其不含光學活性。 當本文的化合物化學式中之一鍵以非立體化學方式(例如平直)繪製時，該鍵所連接之原子包括全部立體化學可能性。當本文的化合物化學式中之一鍵以規定立體化學方式(例如粗體、粗體-斜體、虛線或虛線-斜體)繪製時，應理解，除非另外指出，否則該立體化學鍵所連接之原子的所描繪之絕對立體異構體增濃。在一個實施例中，化合物可為至少51%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少80%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少90%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少95%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少97%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少98%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少99%所描繪之絕對立體異構體。 如本文所用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構體，其可經由低能量障壁相互轉化。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。原子價互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組相互轉化。 如本文所用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑的實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。 如本文所用，術語「保護基」係指通常用以阻斷或保護化合物上之特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」為連接至胺基之取代基，其阻斷或保護化合物中之胺基官能基。適合胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指羥基之阻斷或保護羥基官能基之取代基。適合保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指羧基之阻斷或保護羧基官能基之取代基。常見羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基次磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。關於保護基及其使用之通用描述，參見P.G.M. Wuts及T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 第4版, Wiley-Interscience, New York, 2006。 如本文所用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽，其視本文所描述之化合物上所存在之特定取代基而定。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，其包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似無機酸；以及衍生自相對無毒之有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似有機酸。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似鹽；以及有機酸之鹽，該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似有機酸(參見例如Berge, S. M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。 化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。 除鹽形式之外，本發明提供前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，當與適合酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。 本發明之前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價接合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基包括(但不限於)20種通常由三個字母符號表示的天然存在之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八羥吲哚-2-甲酸、他汀(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯基丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。 亦涵蓋額外類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉化成諸如(但不限於)磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯基氧甲基氧羰基之基團來衍生為前藥，如Fleisher, D.等人，(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，同樣包括羥基之碳酸酯前藥，磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J. Med. Chem., (1996), 39:10中。更特定實例包括將醇基之氫原子置換為一基團，諸如(C_{1 - 6} )烷醯氧基甲基、1-((C_{1 - 6} )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C_{1 - 6} )烷醯氧基)乙基、C_{1 - 6} )烷氧基羰氧基甲基、N-(C_{1 - 6} )烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C_{1 - 6} )烷醯基、α-胺基(C_{1 - 4} )烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)₂ 、-P(O)(O(C_{1 - 6} )烷基)₂ 或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生的基團)。 關於前藥衍生物之其他實例，參見例如a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)及Methods in Enzymology, 第42卷, 第309-396頁, K. Widder等人編 (Academic Press, 1985)；b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 第5章 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaard 第113-191頁 (1991)；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；d) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及e) N. Kakeya等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)，其中之每一者以引用的方式具體併入本文中。 另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指特定化合物或其鹽在體內經由代謝產生之產物。該等產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶裂解及其類似反應產生。 代謝物產物典型地藉由以下方式鑑別：製備本發明化合物之放射性標記(例如，¹⁴ C或³ H)同位素，將其以可偵測劑量(例如，大於約0.5 mg/kg)向諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴之動物或向人類非經腸投與，給予足以使代謝發生之時間(典型地約30秒至30小時)，及將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣品分離。此等產物因為其經標記而容易分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中繼續存在之抗原決定基的抗體來分離)。代謝物結構以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，代謝物之分析以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物產物只要未另外存在於活體內，則適用於本發明化合物之治療劑量的診斷分析。 某些本發明化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲涵蓋於本發明範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。 某些本發明化合物擁有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如獨立對映異構體)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。 如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分的產物以及任何直接或間接由組合規定量之規定成分所產生的產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。 術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」係指治療性治療及/或防治性治療或預防性措施兩者，其中目標為預防或減緩(減輕)非所要的生理變化或病症，諸如癌症之發展或擴散。出於本發明之目的，有益或所要的臨床結果包括(但不限於)無論可偵測或不可偵測的症狀緩解、疾病或病症之程度減弱、疾病或病症之狀態穩定(亦即，不惡化)、疾病進程延遲或減緩、疾病病況或病症改善或緩和及緩解(無論局部或整體)。「治療」亦可意謂與若未接受治療之預計存活期相比延長存活期。彼等需要治療者包括已患有疾病或病症者以及易於患有疾病或病症者或體內疾病或病症待預防者。 片語「治療有效量」或「有效量」意謂本發明化合物實現以下作用之量：(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀發作。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測功效。 術語「生物可用性」係指向患者投與之既定量之藥物的全身可用性(亦即血液/血漿含量)。生物可用性為指示藥物自所投與劑型到達全身循環之時間(速率)及總量(程度)之量度的絕對術語。 RIP1激酶抑制劑 本發明提供具有通式I之新穎化合物：

(I) 其中R¹ 、X、Z¹ 、L、n、A環、B環及C環如本文所述。 在式(I)之一些實施例中，A環係選自由以下組成之群：環丙基、6員芳基及具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至6員雜芳基；其中該A環視情況經以下各者取代： (a)       1至3個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)；其中若該A環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C₁ -C₆ 硫烷基； (b)       1個選自由以下組成之群之取代基：C₄ -C₆ 雜環基、C₅ -C₆ 雜芳基、CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ -(C₅ -C₆ 雜芳基)、CH₂ CH₂ -(C₅ -C₆ 雜芳基)；及視情況存在之選自由以下組成之群的第二取代基：C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基及C₁ -C₆ 鹵烷氧基；或 (c)       兩個一起形成苯基、C₅ -C₆ 雜芳基、C₄ -C₆ 雜環基或C₄ -C₆ 環烷基之相鄰取代基；且 C環係選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、5至7員環烷基及5至7員雜環基；其中該C環視情況經以下各者取代： (d)       1至4個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)；其中若該C環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C₁ -C₆ 硫烷基； (e)       1至2個選自由以下組成之群之取代基：C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)及未經取代之C₅ -C₆ 雜芳基；或 (f)        兩個一起形成苯基、C₅ -C₆ 雜芳基、C₄ -C₆ 雜環基或C₄ -C₆ 環烷基之相鄰取代基。 在一些實施例中，R¹ 係選自由以下組成之群：H、甲基、乙基及異丙基。在一些實施例中，R¹ 為H。在其他實施例中，R¹ 為甲基。 在一些實施例中，X為CH₂ 。在一些實施例中，X為CF₂ 。在一些實施例中，X為O且Z¹ 為C。在一些實施例中，X為S且Z¹ 為C。 在一些實施例中，X為O，Z¹ 為CH，且該A環為環丙基。 在一些實施例中，L為(CH₂ )_m 且m為1或2。在一些實施例中，L為(CH₂ )_m 且m為1。在其他實施例中，L不存在，使得該B環與該C環稠合。 在一些實施例中，n為1。 在一些實施例中，該A環為環丙基。在一些實施例中，該A環為未經取代之環丙基。在一些實施例中，該A環為經1至2個C₁ -C₄ 烷基取代之環丙基。在一些實施例中，該A環為經一個選自由C₁ -C₄ 烷基、苯基或苯甲基組成之群之取代基取代的環丙基。在一些實施例中，該A環為經一或兩個鹵素取代之環丙基。在一些實施例中，該A環如此段落中所定義，且n為1。在一些實施例中，該A環如此段落中所定義，且X係選自由以下組成之群：CH₂ 、C(CH₃ )₂ 、CF₂ 及CHCF₃ 。 在一些實施例中，該A環為具有1至2個氮原子及0至1個氧或硫原子作為僅有的雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，該A環為具有1至2個氮原子及0至1個氧或硫原子作為僅有的雜原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代或經C₁ -C₄ 烷基取代。在一些實施例中，該A環為具有2個氮原子作為僅有的雜原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代或經C₁ -C₄ 烷基取代。在其中該A環如此段落中所定義之一些實施例中，X為CH₂ 或O。 在一些實施例中，該A環為未經取代之6員芳基。在一些實施例中，該A環為經一或兩個選自由鹵素及C₁ -C₄ 烷基組成之群之取代基取代的6員芳基。在一些實施例中，該A環為經一或兩個選自由鹵素及甲基組成之群之取代基取代的6員芳基。在一些實施例中，該A環為經一或兩個選自由氟及甲基組成之群之取代基取代的6員芳基。 在一些實施例中，該B環為在環中具有1至3個氮原子之5或6員雜芳基。在其他實施例中，該B環為在環中具有1至2個氮原子及0至1個氧或硫原子之5或6員雜芳基。在一些實施例中，該B環係選自由以下組成之群：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基及三唑基。在一些實施例中，該B環為吡唑基。在一些實施例中，該B環為咪唑基。在一些實施例中，該B環為噁唑基。在一些實施例中，該B環為噻唑基。在一些實施例中，該B環為三唑基。在一些實施例中，該B環為噁二唑基。在一些實施例中，該B環為吡啶基或嘧啶基。在此段落之一些實施例中，該B環未經取代。 在其中L不存在以使得該等B與C環稠合之一些實施例中，該C環為含有1至2個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至7員雜環基。在其中L不存在以使得該等B與C環稠合之一個實施例中，該C環為含有1個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至7員雜環基。在其中L不存在以使得該等B與C環稠合之其他實施例中，該C環為5至7員環烷基。在其中L不存在以使得該等B與C環稠合之其他實施例中，該C環為苯基。在此段落之一些實施例中，該C環未經取代。 在其中L存在之一些實施例中，該C環為經1或2個選自由鹵素、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 烷氧基組成之群之取代基取代的苯基。在其中L存在之其他實施例中，該C環為未經取代之苯基。 在一些實施例中，本文提供式I(a)化合物：

(I(a)) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、X、Z¹ 、L、n、A環、B環及C環如本文所述，其中 Z² 、Z³ 及Z⁴ 各自獨立地選自由CR^Z 及NR⁸ 組成之群； 各R^Z 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、CH₂ (C₄ -C₆ 環烷氧基)、CH₂ (C₄ -C₆ 硫環烷基)、苯基、苯甲基、4至6員雜環基及5至6員雜芳基； 各R⁸ 在其所連接之氮原子具有三個與其他原子鍵結之鍵時不存在，或R⁸ 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)、C₁ -C₆ 鹵烷基、CH₂ (C₄ -C₆ 環烷氧基)、CH₂ (C₄ -C₆ 硫環烷基)、苯基及苯甲基； 其中Z¹ 僅在X為CH₂ 、CF₂ 、CH(CH₃ )、CH(CF₃ )、C(CH₃ )₂ 或CH(OH)時為N； 其中若Z¹ 為N，則Z² 、Z³ 或Z⁴ 中之至少一者為CR^Z ； 其中當Z² 及Z³ 各自獨立地選自CR^Z 及NR⁸ 時，Z² 及Z³ 與其各別R^Z 及R⁸ 取代基一起可形成6員芳基、6員雜芳基、5至6員環烷基或5至6員雜環基； 其中當Z³ 及Z⁴ 各自獨立地選自CR^Z 及NR⁸ 時，Z³ 及Z⁴ 與其各別R^Z 及R⁸ 取代基一起可形成6員芳基、6員雜芳基、5至6員環烷基或5至6員雜環基； 在式I(a)之一些實施例中，R¹ 係選自H及CH₃ 。在一些實施例中，R¹ 為H。在其他實施例中，R¹ 為CH₃ 。 在式I(a)之一些實施例中，X為CH₂ 或O；Z¹ 為C；且Z² 、Z³ 及Z⁴ 各自獨立地選自由CR^Z 、NH、NCH₃ 組成之群。在式I(a)之一些實施例中，X為CH₂ 或O；Z¹ 為C；且Z² 、Z³ 及Z⁴ 各自獨立地選自由CH及NH組成之群。 在式I(a)之一些實施例中，X為CH₂ ；Z¹ 為N；且Z² 、Z³ 及Z⁴ 各自獨立地選自由CR^Z 、NH、NCH₃ 組成之群，其中Z² 、Z³ 及Z⁴ 中之至少一者為CR^Z 。在式I(a)之一些實施例中，X為CH₂ ；Z¹ 為N；且Z² 、Z³ 及Z⁴ 各自獨立地選自由CH及NH組成之群，其中Z² 、Z³ 及Z⁴ 中之至少一者為CH。 在式I(a)之一些實施例中，n為1。 在式I(a)之一些實施例中，該化合物具有選自由以下組成之群之化學式：

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及

； 其中各R⁹ 獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、(C₁ -C₄ 烷氧基)-C₁ -C₂ 烷基、苯基、苯甲基、C₄ -C₆ 雜環基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)、CH₂ -(經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)。 在一些實施例中，各R⁹ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基、CH₂ CH₂ OCH₃ 、C₃ -C₄ 環烷基、經1至2個氟原子取代之C₃ -C₄ 環烷基、CH₂ -(C₃ -C₄ 環烷基)、CH₂ -(經1至2個氟原子取代之C₃ -C₄ 環烷基)及CH₂ -(C₄ 雜環基)。 在式I(a)之一些實施例中，該化合物具有選自由以下組成之群之化學式：

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及

。 在一些以上式I(a)之實施例中，R¹ 為H或甲基。 在一些實施例中，本文提供式I(b)化合物：

(I(b)) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、X、L、n、A環、B環及C環如本文所述，其中 Z¹ 為CH；且 R² 及R³ 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、CO₂ (C₁ -C₆ 烷基)、苯基、苯甲基、5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及-CH₂ (C₄ -C₆ 雜環基)；其限制條件為當R² 及R³ 中之每一者不為H或鹵基時，一者必須為C₁ -C₄ 烷基。 在式I(b)之一些實施例中，R² 及R³ 各自獨立地選自由以下組成之群：H、氟、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、CO₂ (C₁ -C₆ 烷基)、苯基、苯甲基、5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及-CH₂ (C₄ -C₆ 雜環基)；其限制條件為當R² 及R³ 中之每一者不為H或氟時，一者必須為C₁ -C₄ 烷基。 在式I(b)之一些實施例中，R² 及R³ 各自獨立地為H或C₁ -C₆ 烷基。 在式I(b)之一些實施例中，R¹ 為H或甲基。 在一些實施例中，本文提供式I、I(a)及I(b)之化合物，其中

係選自由以下組成之群：

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及

；其中 Y係選自由以下組成之群：O、S、SO及SO₂ ； X¹ 、X² 及X³ 各自獨立地為N或CH，其中X¹ 、X² 及X³ 中之1或2者為N； X⁴ 及X⁵ 各自獨立地為N或CH； R^5a 及R^5b 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、苯基、苯甲基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及5至6員雜芳基；其中R^5a 及R^5b 與其所連接之碳一起可形成視情況經一或兩個氟取代之3至5員環烷基、或4至5員環烷氧基； R^6a 及R^6b 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、苯基、單氟苯基或二氟苯基、苯甲基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及5至6員雜芳基；其中R^6a 及R^6b 與其所連接之碳一起可形成視情況經一或兩個氟取代之3至5員環烷基、或4至5員環烷氧基； 其中當R^5a 及R^6a 各自為H時，R^5b 及R^6b 可一起形成3或4員環烷基； 且其中R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 中僅兩者在各情況下可不為H； R⁷ 係選自由以下組成之群：H、未經取代之C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及C₄ -C₆ 環烷氧基； R¹⁰ 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、苯基及苯甲基；且 R¹¹ 係選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基。 在一些實施例中，Y為O。 在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自為H。 在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自為H；且R^6a 及R^6b 各自獨立地為C₁ -C₄ 烷基。在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自為H；R^6a 為H；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自為H；R^6a 為H；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 鹵烷基。在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自為H；R^6a 為甲基；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基或C₃ -C₄ 環烷基。在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自為H；R^6a 為甲基；且R^6b 為苯基。 在一些實施例中，R^5a 及R^6a 各自為H，且R^5b 及R^6b 一起形成環丙基或環丁基；且Y為O。 在一些實施例中，R⁷ 為H或甲基。 在一些實施例中，R¹⁰ 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基、苯基及苯甲基。 在一些實施例中，R¹¹ 係選自由以下組成之群：H、鹵素、甲基及三氟甲基。 在一些實施例中，本文提供式I、I(a)及I(b)之化合物，其中

係選自由以下組成之群：

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及

； 其中R^5b 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R⁷ 、R¹⁰ 及R¹¹ 如上文所定義；且Y為O。 在一些實施例中，本文提供式I、I(a)及I(b)之化合物，其中

係選自由以下組成之群：

其中R^6a 及R¹¹ 如上文所定義。在一些實施例中，R^6a 為C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，R¹¹ 為C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或苯基。 在一些實施例中，本文提供式I、I(a)或I(b)之化合物，其中

為

其中R^6a 及R^6b 如上文所定義。在一些實施例中，R^6a 及R^6b 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或苯基；其限制條件為若R^6a 及R^6b 之一為苯基，則另一者為H。在一些實施例中，R^6a 及R^6b 一起形成C₃ -C₆ 環烷基。 在一些實施例中，本文提供式I、I(a)或I(b)之化合物，其中

為

其中R^6a 如上文所定義。在一些實施例中，R^6a 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，R^6a 為苯基。 在一些實施例中，本文提供式I(a)或I(b)之化合物，其中

係選自由以下組成之群：

、

、

、

、

、

及

；其中 R¹² 係選自由鹵素及甲基組成之群；且 t為0、1或2。 在一些實施例中，R¹² 為氟且t為1或2。在一些實施例中，t為0。 在一些實施例中，本文提供式I(a)或I(b)之化合物，其中

為

； 其中R¹² 及t如上文所定義。在一些實施例中，各R¹² 係選自氟及氯。在一些實施例中，各R¹² 為F且t為1或2。 在一些實施例中，本文提供式I(a)或I(b)之化合物，其中

為

； 其中R¹² 及t如上文所定義。在一些實施例中，各R¹² 係選自氟及氯。在一些實施例中，各R¹² 為F且t為1或2。 本文亦提供以上式I、I(a)及I(b)之實施例中之每一者的化合物之特定立體異構體：

(I)

(I(a))

(I(b)) 且各取代基如上文所定義。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

其中各取代基如上文所定義。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

其中R¹ 為H、甲基或乙基；R⁹ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、(C₁ -C₄ 烷氧基)-C₁ -C₂ 烷基、苯基及苯甲基；R¹² 為F或Cl；且t為0、1、2或3。在一些實施例中，R¹ 為甲基；R⁹ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基；R¹² 為F；且t為0、1或2。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

其中各取代基如上文所定義。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

其中R¹ 為H、甲基或乙基；R⁹ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、(C₁ -C₄ 烷氧基)-C₁ -C₂ 烷基、苯基及苯甲基；R¹² 為F或Cl；且t為0、1、2或3。在一些實施例中，R¹ 為甲基；R⁹ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基；R¹² 為F；且t為0、1或2。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中R¹ 、A環、Z¹ 、X及R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中R¹ 、A環、Z¹ 、X及R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中R¹ 、A環、Z¹ 、X及R^6b 如本文所定義，且Y為NH或O。在一些實施例中，R¹ 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中各R¹³ 為鹵基或C₁ -C₄ 烷基，v為0至2；且R¹ 、X及R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；X為CH₂ 或O；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，各R¹³ 為F或甲基。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中各R¹³ 為鹵基或C₁ -C₄ 烷基，v為0至2；且R¹ 、X及R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；X為CH₂ 或O；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，各R¹³ 為F或甲基。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中各R¹³ 為鹵基或C₁ -C₄ 烷基，v為0至2；Y為NH或O；且R¹ 、X及R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；X為CH₂ 或O；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，各R¹³ 為F或甲基。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中R⁹ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、(C₁ -C₄ 烷氧基)-C₁ -C₂ 烷基、苯基及苯甲基；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R⁹ 為H、C₁ -C₄ 烷基或C₃ -C₆ 環烷基；且 R^6b 為視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代的C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)。在一些實施例中，R⁹ 為H、C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基、苯基、氟苯基或二氟苯基。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中R⁹ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、(C₁ -C₄ 烷氧基)-C₁ -C₂ 烷基、苯基及苯甲基；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R⁹ 為H、C₁ -C₄ 烷基或C₃ -C₆ 環烷基；且R^6b 為視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代的C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)。在一些實施例中，R⁹ 為H、C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基、苯基、氟苯基或二氟苯基。 在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：

或

其中Y為NH或O；R⁹ 係選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經1至2個氟原子取代之C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、(C₁ -C₄ 烷氧基)-C₁ -C₂ 烷基、苯基及苯甲基；且R^6b 如本文所定義。在一些實施例中，R⁹ 為H、C₁ -C₄ 烷基或C₃ -C₆ 環烷基；且R^6b 為視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代的C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)。在一些實施例中，R⁹ 為H、C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基、苯基、氟苯基或二氟苯基。 本文亦提供對應於上文所述者中之每一者的實施例，其中除非該實施例中明確提供，否則各取代基未經取代。 式I、I(a)、I(b)及II(下文統稱為「式I」)之特定化合物包括以下各者，其中各化合物為表A之「左手側」胺(LHS胺)與表A之「右手側」羧酸(RHS酸)之間縮合以形成式I之醯胺的結果。為簡單起見，未繪示氫。涵蓋LHS胺與RHS酸之全部可能的組合，且其在本發明之範疇內。表 A

在一個實施例中，本文提供選自由以下組成之群之式I化合物： 5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺； 5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； 5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； 6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲醯胺； 6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺； 5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺； 6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； 1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲醯胺； 1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； (S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺； (S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺； (S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚并[c]吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺； 5-(第三丁基)-N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺； (S)-N-(7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺； N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺； (S)-6-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺； (S)-N-(7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷并[e]吲唑-1-甲醯胺； (S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷并[e]吲唑-1-甲醯胺； (R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (R)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； 5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； 5-(第三丁基)-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； 1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺； N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺；及 (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺。 在一個實施例中，本文提供選自由以下組成之群之式I化合物： 5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺； 5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； 6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； (R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； 5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； 1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； (S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺； (R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺； 5-(第三丁基)-N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (R)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； 5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； 5-(第三丁基)-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； 1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺； N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺；及 (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺。 在另一實施例中，本文提供選自以下表1、2、3、4及5之化合物的化合物。在一個實施例中，該化合物為表1之化合物。在另一實施例中，該化合物為表2之化合物。 在一個實施例中，本文中提供選自由以下組成之群之化合物： (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)苯并[d]異噻唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-5-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-(2,3-二氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 1-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺； (S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺； (S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺； (S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺； 1-苯甲基-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 1-苯甲基-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮

-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-(環戊基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； (S)-1-(環戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-(環己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺； (S)-1-(4-氯苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 6-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲醯胺； (S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺； 5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； 5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺； (S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺； (S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺； (S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； 1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲醯胺； (S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； 1-環丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； (S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 1-(4-氯苯甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺； (S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2',3',5',6'-四氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-哌喃]-6-甲醯胺； (S)-5-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺； 7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺； 1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；及 (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。 合成 式I化合物可藉由以下流程中說明之製程或藉由一般熟習此項技術者已知的方法製備。以下流程1為製備式I化合物之方法之一實例，其中「R」表示衍生自例示性流程2-14及26-35之羧酸中間物(當式I之L不存在時)或根據WO 2014/125444中描述之程序製備(當L存在時)的「右手側」構築嵌段。流程15-25展示製備式I、I(a)及I(b)之化合物之「左手側」內醯胺構築嵌段的說明性方法。流程 1

流程 2

流程 3

流程 4

流程 5

流程 6

流程 7

流程 8

流程 9

流程 10

流程 11

異噻唑係以流程11中所示之相同方式藉由用NH₂ -OH取代NH₂ -SH製備。流程 12

流程 13

流程 14

流程 15

流程 16

流程 17

流程 18

流程 19

流程 20

流程 21

流程 22

流程 23

流程 24

流程 25

流程 26

流程 27

流程 28

流程 29

流程 30

流程 31

流程 32

流程 33

流程 34

流程 35

醫藥組合物及投與 本文提供醫藥組合物或藥物，其含有本發明化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及治療學上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑；以及使用該等本發明化合物製備該等組合物及藥物之方法。在一個實例中，式I化合物可藉由在環境溫度下在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即，在用於蓋倫投藥劑型中之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合而調配。調配物之pH值主要視特定用途及化合物之濃度而定，但較佳為約3至約8範圍內之任何數值。在一個實例中，式I化合物在乙酸鹽緩衝液中在pH 5下調配。在另一實施例中，式I化合物為無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物形式、以凍乾調配物或水溶液形式儲存。 組合物以與良好醫學實踐一致之方式調配、給予及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症起因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知的其他因素。在一些實施例中，待投與之化合物之「有效量」將由該等考慮因素決定，且為抑制RIP1激酶活性以便在所治療之哺乳動物中提供治療效果所必需的最小量。另外，該種有效量可低於對正常細胞或哺乳動物整體有毒之量。 在一個實例中，靜脈內或非經腸投與的本發明化合物之醫藥學上有效量將在約0.1至100 mg/kg、或者約0.1至20 mg/kg患者體重/天、或者約0.3至15 mg/kg/天之每劑量範圍中。 在另一實施例中，諸如錠劑及膠囊之經口單位劑型較佳含有約1至約1000 mg(例如，1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、200 mg、250 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg)本發明化合物。在某些實施例中，日劑量以單次日劑量或每天2至6次分次劑量或持續釋放形式提供。在70 kg成人之情況下，總日劑量一般將為約7 mg至約1,400 mg。此給藥方案可經調節以提供最佳治療反應。化合物可以每天1至4次、較佳每天一或兩次之方案投與。 在一些實施例中，投與低劑量之本發明化合物以便提供治療益處同時最小化或預防不良作用。 本發明化合物可藉由任何適合方式投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且視局部治療需要，病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。在特定實施例中，式I化合物係經口投與。在其他特定實施例中，式I化合物係靜脈內投與。 本發明化合物可以任何適宜投藥形式投與，該形式例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值改質劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。 藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑來製備典型調配物。適合載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之其他已知添加劑。 適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物之物質。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之方式及目的而定。溶劑一般基於待向哺乳動物投與的熟習此項技術者公認為安全(GRAS)之溶劑選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及在水中可溶或可與水互溶的其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之其他已知添加劑。 可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；酚醇、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之活性醫藥成分(例如，式I化合物或其實施例)包覆於微膠囊中，該等微膠囊例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備，例如為分別在膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。該等技術揭示於Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA中。 可製備本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式I化合物或其實施例之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈例如膜或微膠囊之成形製品形式。持續釋放基質之實例包括聚酯；水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸脂)或聚(乙烯醇))；聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)；L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman等人, Biopolymers 22:547, 1983)；不可降解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人, J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)；可降解乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林構成之可注射微球)；及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括經脂質體包覆之化合物，其可藉由本身已知的方法製備(Epstein等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體屬於小(約200-800埃)單層型，其中脂質含量大於約30莫耳%膽固醇，該所選擇之比例經調節適用於最佳療法。 在一個實例中，式I化合物或其實施例可藉由在環境溫度下在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即，在用於蓋倫投藥劑型中之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合而調配。調配物之pH值主要視特定用途及化合物之濃度而定，但較佳為約3至約8範圍內之任何數值。在一個實例中，式I化合物(或其實施例)在乙酸鹽緩衝液中在pH 5下調配。在另一實施例中，式I化合物或其實施例為無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物形式、以凍乾調配物或水溶液形式儲存。 本文所提供之適合經口劑型之一實例為含有約1至約500 mg(例如，約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、150 mg、250 mg、300 mg及500 mg)之本發明化合物與適量之無水乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP) K30及硬脂酸鎂混配的錠劑。首先將粉末狀成分混合在一起，且隨後與PVP溶液混合。將所得組合物乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。 本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之調配物可呈無菌可注射製劑(諸如無菌可注射水性或油性懸浮液)形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文所提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用者為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習知地可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。 可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。舉例而言，欲用於向人類經口投與之時間釋放調配物可含有與適當及適宜量之載劑物質混配的約1至1000 mg之活性物質，該載劑物質之量可在約5%至約95%之總組合物(重量:重量)之範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供容易量測之量以供投與。舉例而言，欲用於靜脈內輸注之水溶液之每毫升溶液可含有約3至500 μg活性成分，以便可在約30 mL/h之速率下進行適合體積之輸注。 適用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。 調配物可封裝於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之注射用無菌液體載劑。自先前所描述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。 因此，一實施例包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。另一實施例包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 當結合標靶位於腦中時，本發明之某些實施例提供式I化合物(或其實施例)以穿越血腦障壁。在此等實施例中，本文所提供之化合物作為用於神經疾病之潛在治療劑展現充足腦滲透。在一些實施例中，腦滲透藉由如在嚙齒動物之活體內藥物動力學研究中量測或藉由熟習此項技術者已知的其他方法量測，評估游離腦/血漿比(B_u /P_u )來評定(參見例如，Liu, X.等人, J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008)。 某些神經疾病與血腦障壁滲透性增加相關，使得式I化合物(或其實施例)可容易引入至腦中。當血腦障壁保持完整時，存在若干本技術已知之用於穿過該血腦障壁輸送分子的方法，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。輸送式I化合物(或其實施例)穿過血腦障壁之物理方法包括(但不限於)完全避開血腦障壁或藉由在血腦障壁中形成開口。 規避方法包括(但不限於)直接注射至大腦中(參見例如，Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強之遞送(參見例如，Bobo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994)及在大腦中植入遞送裝置(參見例如，Gill等人，Nature Med. 9:589-595, 2003；及Gliadel Wafers™, Guildford)。 在障壁中形成開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如，美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如，藉由投與高滲透壓甘露糖醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及2卷，Plenum Press, N.Y., 1989))及藉由例如緩激肽(bradykinin)或滲透劑A-7之滲透(參見例如，美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。 輸送式I化合物(或其實施例)穿過血腦障壁的基於脂質之方法包括(但不限於)將式I或I-I之化合物(或其實施例)囊封於脂質體中，該等脂質體與結合至血腦障壁之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶合(參見例如，美國專利公開案第2002/0025313號)；及在低密度脂蛋白粒子(參見例如，美國專利公開案第2004/0204354號)或脂蛋白元E (參見例如，美國專利公開案第2004/0131692號)中塗佈式I化合物(或其實施例)。 輸送式I化合物(或其實施例)穿過血腦障壁的基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑以增大血腦障壁之滲透性(參見例如，美國專利公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；激活鉀通道(參見例如，美國專利公開案第2005/0089473號)；抑制ABC藥物轉運體(參見例如，美國專利公開案第2003/0073713號)；用轉鐵蛋白塗佈式I或I-I之化合物(或其實施例)，及調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如，美國專利公開案第2003/0129186號)；及使抗體陽離子電離(參見例如，美國專利第5,004,697號)。 關於腦內用途，在某些實施例中，化合物可藉由輸注至CNS之儲液層中來連續投與，但快速注射可為可接受的。抑制劑可投與至腦室中或以其他方式引入至CNS或脊髓液中。投藥可藉由使用留置導管及諸如泵之連續投藥構件進行；或其可藉由植入投與，例如藉由腦內植入持續釋放媒劑。更確切而言，抑制劑可經由長期植入之插管注射或藉助於滲透微型泵長期灌注。可用皮下泵，其經由小管將蛋白質遞送至腦室。高度精密泵可經由皮膚再填充且其遞送速率可經設定，無需手術介入。涉及皮下泵裝置或經由完全植入之藥物遞送系統來連續腦室內輸注的適合投藥方案及遞送系統之實例為用於向阿茲海默氏病患者及帕金森氏病動物模型投與多巴胺、多巴胺激動劑及膽鹼激導性激動劑之實例，如Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987；及DeYebenes等人, Mov. Disord. 2: 143, 1987所描述。 適應症及治療方法 本發明化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本發明化合物適用於治療由此路徑介導且與炎症及/或壞死性細胞死亡相關之疾病及病症。本發明化合物因此適用於治療或預防選自由以下組成之群之疾病或病症：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)。 在另一實施例中，本發明化合物適用於治療以上疾病及病症之一或多種症狀。在一些實施例中，疾病或病症為腸激躁病症。在一些實施例中，疾病或病症為腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，疾病或病症為腎、肝及肺之缺血再灌注損傷。在一些實施例中，疾病或病症為慢性腎病。在一些實施例中，疾病或病症為急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。在一些實施例中，疾病或病症為慢性阻塞性肺病(COPD)。 在一些實施例中，待治療之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、視網膜剝離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰臟炎、異位性皮炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、骨關節炎、椎關節炎、痛風、全身發作幼年型特發性關節炎(SoJIA)、牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、休格連氏症候群、全身性硬皮病、抗磷脂症候群(APS)、血管炎、肝損害/肝病(非酒精性脂肪變性肝炎、酒精性脂肪變性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、乙醯胺苯酚毒性、肝毒性)、腎損害/損傷(腎炎、腎移植、手術、例如順鉑之腎毒性藥物的投與、急性腎損傷(AKI))、脂瀉病、自體免疫性特發性血小板減少性紫癜、移植排斥、實體器官之缺血再灌注損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA，中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、過敏性疾病(包括哮喘及異位性皮炎)、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納氏肉芽腫病(韋格納氏肉芽腫病)、肺肉狀瘤病、白塞氏病(Behcet's disease)、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱為卡斯蛋白酶-1)相關發熱症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱為IKK γ或IKKG)缺乏症候群)、HOIL-1缺乏((亦稱為RBCKl)血紅素氧化IRP2泛素連接酶-1缺乏)、線性泛素鏈組裝複合物(LUBAC)缺乏症候群、血液及實體器官惡性腫瘤、細菌感染及病毒感染(諸如肺結核及流感)及溶酶體貯積病(尤其戈謝病，且包括GM2、神經節苷脂貯積症、α-甘露糖苷貯積症、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽固醇酯貯積病、慢性己醣胺酶A缺乏、胱胺酸症、達農病、法布立病、法伯病、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積症、黏脂貯積症、嬰兒游離唾液酸貯積病、幼年型己醣胺酶A缺乏、克拉培病、溶酶體酸脂肪酶缺乏、異染性腦白質營養不良、黏多醣貯積症、多硫酸酯酶缺乏、尼曼-匹克病、神經元蠟樣質脂褐質沈積症、龐培病、密骨發育障礙、山多夫病、辛德勒病、唾液酸貯積病、泰-薩二氏病及沃爾曼病)。 本文亦提供本發明化合物於治療中之用途。在一些實施例中，本文提供本發明化合物之用途，其用於治療或預防以上疾病及病症。本文亦提供本發明化合物之用途，其用於製造供治療或預防以上疾病及病症用之藥物。 本文亦提供一種治療需要該治療之哺乳動物的疾病或病症之方法，該疾病或病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦提供一種治療需要該治療之哺乳動物的疾病或病症之症狀之方法，該疾病或病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦提供一種治療需要該治療之哺乳動物的疾病或病症之方法，該疾病或病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎，其中該方法包含向該哺乳動物以經口可接受之醫藥組合物形式經口投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 組合療法 本發明化合物可與一或多種其他本發明化合物或一或多種其他治療劑以其任何組合形式組合，用於治療本文所提供之疾病及病症。舉例而言，本發明化合物可與已知適用於治療選自以上列舉之疾病或病症之疾病或病症的其他治療劑組合地同時、依序或分開投與。 在一些實施例中，本文所提供之化合物可與如WO 2016/027253中列舉之另一治療活性劑組合，該文獻之內容特此以全文引用之方式併入。在該等實施例中，在WO 2016/027253中列舉之組合中抑制RIP1激酶之化合物經本發明之式I化合物置換。 如本文所用，「組合」係指一或多種本發明化合物及一或多種其他本發明化合物或一或多種額外治療劑之任何混合物或置換。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括同時或依序遞送本發明化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括投與本發明化合物與另一治療劑之途徑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所描述之劑型、投藥途徑及醫藥組合物。 實例 參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。 此等實例用以向熟練技術人員提供製備及使用本發明之化合物、組合物及方法的指南。同時描述本發明之特定實施例，但熟練技術人員將瞭解，可在不悖離本發明之精神及範疇的情況下作出多種變化及修改。 所描述實例中之化學反應可容易改適以製備本發明之許多其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法在本發明範疇內。舉例而言，根據本發明非例示之化合物之合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修改，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用此項技術中已知的其他適合試劑，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用此項技術中已知的不為所描述者之其他適合試劑及/或藉由對反應條件進行慣例修改，而成功地進行。 在以下實例中，除非另外指示，否則全部溫度均以攝氏度為單位闡述。可商購試劑係購自供應商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指示，否則不經進一步純化即使用。下文所闡述之反應一般係在氮氣或氬氣之正壓力下或在無水溶劑中利用乾燥管完成(除非另外說明)，且反應燒瓶通常裝配有橡膠膈膜以便經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘乾及/或熱乾燥。¹ H NMR光譜係在氘化CDCl₃ 、d₆ -DMSO、CH₃ OD或d₆ -丙酮溶劑溶液(以ppm為單位報導)中，使用三甲基矽烷(TMS)或殘餘非氘化溶劑峰作為參考標準獲得。當報導峰值多峰性時，使用以下縮寫：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)、dd (雙重峰之雙重峰)、dt (三重峰之雙重峰)。耦合常數當給出時係以赫茲(Hertz，Hz)為單位報導。 在以下實例中，根據以下條件進行LCMS方法10或30分鐘： Agilent 10 min LCMS方法：使用ESI作為電離源在與Agilent MSD (6140)質譜儀耦合之Agilent 1290 UHPLC上進行實驗。LC分離係使用Phenomenex XB-C18，1.7 mm，50×2.1 mm管柱，0.4 ml/min流速。溶劑A為具有0.1% FA之水，且溶劑B為具有0.1% FA之乙腈。梯度由以下組成：經7 min 2-98%溶劑B，且在平衡1.5 min之後，保持98% B 1.5 min。LC管柱溫度為40℃。UV吸光度係在220 nm及254 nm下收集，且質譜完全掃描應用於全部實驗。 Agilent 30 min LCMS方法：使用ESI作為電離源在與Agilent MSD質譜儀耦合之Agilent 1100 HPLC上進行實驗。LC分離係使用Agilent Eclipse XDB-C18，3.5 mm，100×3.0 mm管柱，0.7 ml/min流速。溶劑A為具有0.1% FA之水，且溶劑B為具有0.1% FA之乙腈。梯度由以下組成：經25.5 min 2-98%溶劑B，且在平衡1.5 min之後，保持98% B 2.5 min。UV吸光度係在220 nm及254 nm下收集，且質譜完全掃描應用於全部實驗。 用以描述試劑、反應條件或設備之全部縮寫意欲與以下縮寫清單中闡述之定義一致。離散本發明化合物之化學名稱典型地係使用ChemDraw命名程式之結構命名特徵獲得。縮寫 ACN          乙腈 Boc 第三丁氧基羰基 DMF          N,N-二甲基甲醯胺 DMSO       二甲亞碸 HPLC        高壓液相層析 LCMS        液相層析質譜分析 RP             逆相 RT或R_T 滯留時間 SEM          2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基 THF          四氫呋喃 製備實例實 例 1 ：合成方法 A 根據合成方法A，5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸及類似羧酸系統係根據以下段落或由J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727；J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816；及WO 2014023258 A1中描述之程序製備。

步 驟 1 ： 5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六 氫環 丙烷并 [f] 吲唑 -3- 甲酸 向5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸乙酯(200 mg，0.907 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加2 M LiOH溶液(0.69 mL，1.36 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，再溶解於水中，且用1 N HCl中和。將所得沈澱出之固體過濾，用水洗滌，且乾燥，得到5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸(120 mg，69%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 5a- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六 氫環 丙烷并 [f] 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向螺帽小瓶中添加5a-甲基-4,4a,5,6-四氫-1H-環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸(20 mg，0.104 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(51 mg，0.1357 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮鹽酸鹽(26 mg，0.115 mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.101 mL，0.728 mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺(12 mg，31%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.09 - 0.00 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.98 min，m/z = 367.2 (M+H)⁺ 。實 例 2 ：方法 A '

步 驟 1 ： (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺 向1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸(68 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.350 mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40 mg，0.21 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(86 mg，1.3527 mmol)及三乙胺(0.171 mL，0.0012 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將殘餘物溶解於甲醇(2 mL)及4 M HCl於二噁烷中之溶液(0.135 mL，3.66 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺(9 mg，12%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 4H)。LC-MS R_T = 4.64 min，m/z = 367.2 (M+H)⁺ 。實 例 3 ：方法 B 根據合成方法B，5-(第三丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸及類似羧酸系統係根據以下段落或由J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727；J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816；及WO 2014023258 A1中描述之程序製備。

5-( 第三丁基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向螺帽小瓶中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮鹽酸鹽(30 mg，0.131 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(75 mg，0.197 mmol)、5-(第三丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(35 mg，0.157 mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.127 mL，0.918 mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(9 mg，14%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.77 (m, 1H), 7.91 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。LCMS R_T = 5.52 min，m/z = 397.2 [M + H]⁺ 。實例 4 ：方法 B '

步 驟 1 ： N-((S)-4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六 氫環 丙烷并 [f] 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向螺帽小瓶中添加1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸(44 mg，0.247 mmol)、3-[雙(二甲基胺基)甲基鎓基]-3H -苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸鹽(127 mg，0.3367 mmol)、(3S)-3-胺基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40 mg，0.225 mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.094 mL，0.673 mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺(10.4 mg，14%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 1H), -0.05 - -0.14 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.21 min，m/z = 339.1 [M + H]⁺ 。實 例 5 ：方法 C 根據合成方法C，5-第三丁氧基羰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸及類似羧酸系統係根據以下段落或由J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727；J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816；及WO 2014023258 A1中描述之程序製備。

步 驟 1 ： (S)-3-((5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 ) 胺甲 醯 基 )-1-((2-( 三甲基矽 烷 基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,6,7- 四 氫 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -5- 甲酸第三丁 酯 向5-第三丁氧基羰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(455 mg，1.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(200 mg，1.0405 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(524.83 mg，1.3527 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.27 mL，7.2837 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之(S)-3-((5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)胺甲醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(523 mg，88%)：LCMS R_T = 1.62 min，m/z = 572.1 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽 向3-[[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]胺甲醯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(523 mg，0.915 mmol)於甲醇中之攪拌溶液中添加4 M HCl於二噁烷中之溶液(0.915 mL，3.66 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到粗(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(317  mg，92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS R_T = 0.77 min，m/z = 342.1 [M + H]⁺ 。

步 驟 3 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-(2,2,2- 三氟乙基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(30 mg，0.07941 mmol)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.0416 mL，0.2382 mmol)。向反應混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(24.70 mg，0.1032 mmol)，且在35℃下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(13 mg，38%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 5.6 Hz, 2H)。實 例 6 ：方法 D

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-5- 苯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-[[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ] 胺甲醯基 ]-4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 甲酸第三丁酯 向5-第三丁氧基羰基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(500 mg，1.78 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(376 mg，1.96 mmol)、1-羥基苯并三唑(288 mg，2.13 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(409 mg，2.13 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後用乙酸乙酯(15 mL)稀釋。將溶液用水(3×15 mL)、鹽水(3×15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-[[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]胺甲醯基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸第三丁酯(800 mg，99%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 456。

步驟 2 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽 向2-[[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]胺甲醯基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸第三丁酯(780 mg，1.71 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(802 mg，100%產率)，其原樣用於下一步驟：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.29 min，ESI+實驗值[M+H] = 356。

步驟 3 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-5- 苯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 在氧氣(15 Psi)下，向N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(197 mg，0.42 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加乙酸銅(II) (8 mg，0.04 mmol)、十四烷酸(19 mg，0.08 mmol)、2,6-二甲基吡啶(45 mg，0.42 mmol)及苯基

酸(77 mg，0.63 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (0-40%乙腈/水及0.1%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(2.5 mg，1.4%產率)：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.54 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 434 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H)。LCMS R_T = 2.45 min，m/z = 432.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間2.45 min，ESI+實驗值[M+H] = 432.2。實例 7 ：方法 E

及

5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四 氫哌 喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 及7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-2,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 步 驟 1 ：

2- 重氮基 -2-(4- 羥 基 -2- 甲基四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 ) 乙酸乙 酯 在-78℃下在氮氣下向2-重氮乙酸乙酯(8.0 g，70.1 mmol)及2-甲基二氫-2H-哌喃-4(3H )-酮(5.0 g，43.8 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加二異丙胺基鋰(2 M於四氫呋喃中，39.5 mL，79.0 mmol)。在添加之後，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(60 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2-重氮基-2-(4-羥基-2-甲基-四氫哌喃-4-基)乙酸乙酯(4.0 g，40%產率)。

步 驟 2 ： 5- 甲基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯 及 7- 甲基 - 1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯 向2-重氮基-2-(4-羥基-2-甲基-四氫哌喃-4-基)乙酸乙酯(3.0 g，13.1 mmol)於吡啶(20 mL)中之溶液中添加氧氯化磷(8.06 g，52.6 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌3小時，且隨後傾入水(20 mL)中。將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到結構異構體之混合物，其藉由RP-HPLC (15-45%乙腈/水及0.05%氨)進一步純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(300 mg，10.9%產率)及7-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(300 mg，1.427 mmol，10.9%產率)。

步 驟 3 ： 5- 甲基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向5-甲基-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100 mg，0.48 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(320 mg，7.61 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，且隨後藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 3。將混合物用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。將經合併之層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(80 mg，92.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 4 ： 5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(60 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(50 mg，0.37 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(72 mg，0.37 mmol)及5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63 mg，0.34 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (28-58%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(55.7 mg，49%產率)：¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1 H), 1.32 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.77 min，ESI+實驗值[M+H] =357.0。

步 驟 5 ： 7- 甲基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向7-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100 mg，0.48 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(320 mg，7.61 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，且隨後藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 3。將混合物用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。將經合併之層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之7-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(約80 mg，92.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 6 ： 7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-2,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(60 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(50 mg，0.37 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(72 mg，0.37 mmol)及7-甲基-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63 mg，0.34 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (25-48%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(39.8 mg，35%產率)：¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 1.47 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.76 min，ESI+實驗值[M+H] =357.0。實 例 8 ：方法 F

及

(S)-5,5- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 及(S)-7,7- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-2,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 重氮基 -2-(4- 羥 基 -2,2- 二甲基四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 ) 乙酸乙 酯 在-78℃下在氮氣下向2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮(5.0 g，39.0 mmol)及重氮乙酸乙酯(7.1 g，62.4 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加二異丙胺基鋰(2 M於四氫呋喃中，35.1 mL，70.2 mmol)。在添加之後，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(60 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-重氮基-2-(4-羥基-2,2-二甲基-四氫哌喃-4-基)乙酸乙酯(6.0 g，63.5%產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 5,5- 二甲基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯 及 7,7- 二甲基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯 向2-重氮基-2-(4-羥基-2, 2-二甲基-四氫哌喃-4-基)乙酸乙酯(3.0 g，12.38 mmol)於吡啶(60 mL)中之溶液中添加氧氯化磷(7.6 g，49.53 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌3小時，且隨後傾入水(30 mL)中。將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之7,7-二甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與7,7-二甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯之混合物(1.0 g，36%產率，1:1混合物)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.62 min，m/z = 224.8 [M + H]⁺ 。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.615 min，ESI+實驗值[M+H] = 224.8。

步 驟 3 ： 5,5- 二甲基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸及 4,4- 二甲基 -1,4,6,7- 四 氫哌喃并 [4,3-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向5,5-二甲基-4,7-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯及7,7-二甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200 mg，0.9 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(299 mg，7.1 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，且用1 M鹽酸調節至pH = 3。將所得混合物用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之5,5-二甲基-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸與7,7-二甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸之粗混合物(120 mg，68.6%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 4 ： (S)-5,5- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(100 mg，0.52 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加5,5-二甲基- 4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸與7,7-二甲基-4,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸之混合物(118 mg，0.60 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(83 mg，0.62 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(99 mg，0.52 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (17-37%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到： 呈白色固體狀之5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(59 mg，30.7%產率)：¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] = 371.0。 呈白色固體狀之7,7-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(20 mg，10.4%產率)：¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 13.10 (s, 1H), 7.99 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 -2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] = 371.0。實例 9 ：方法 G

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 苯基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯 在氮氣保護下向2-苯基四氫哌喃-4-酮(1.00 g，5.68 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加重氮乙酸乙酯(0.32 g，2.84 mmol)及吡咯啶(40.3 mg，0.57 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。將所得混合物用水(3×50 mL)、鹽水(3×50  mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180 mg，12%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.70 min，ESI+實驗值[M+H] = 273。

步 驟 2 ： 5- 苯基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100 mg，0.37 mmol)於乙醇(4 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(154 mg，3.67 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，且用1 M鹽酸調節至pH = 5。將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(89 mg，99%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.62 min，ESI+實驗值[M+H] = 245。

步 驟 3 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(88.0 mg，0.36 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(58 mg，0.43 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(83 mg，0.43 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(76 mg，0.40 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (0-40%乙腈/水及0.1%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基] -5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(24 mg，16%產率)：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 9H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.88 min，m/z = 419 [M + H]⁺ 。 LCMS (10-80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.88/ min，ESI+實驗值[M+H] = 419。實 例 10 ：方法 H

6- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-6,8- 二氫 -5H- 咪唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -3- 甲醯胺

步 驟 1 ： (1- 三苯甲基 -1H- 咪 唑 -4- 基 ) 甲醇 向(1H -咪唑-4-基)甲醇(5.0 g，51.0 mmol)及三乙胺(15.5 g，152.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中緩慢添加(氯甲烷三基)三苯(15.6 g，56.1 mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且隨後傾入水(300 mL)中。將所得固體藉由過濾收集，用水(2×100 mL)洗滌，且用二噁烷(300 mL)再結晶，得到呈白色固體狀之(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(9.8 g，56%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 - 7.39 (m, 9H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (d,J = 5.6 Hz, 2H)。

步 驟 2 ： 2-((1- 三苯甲基 -1H- 咪 唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 丙酸乙 酯 向(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(6.0 g，17.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(400 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%，1.4 g，35.2 mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且添加2-溴丙酸乙酯(6.4 g，35.2 mmol)。將所得混合物再在室溫下攪拌15小時，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(300 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈橙色油狀之2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(2.0 g，26%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) R_T = 0.81 min，m/z = 449.1 [M -C₂ H₅ +CH₃ + Na]⁺ 。

步 驟 3 ： 2-((1- 三苯甲基 -1H- 咪 唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 丙 -1- 醇 向2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(2.00 g，4.54 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中以小份方式添加硼氫化鈉(0.86 g，22.70 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(40 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之粗2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇(1.30 g，72%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟： LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+Na] = 421.1。

步 驟 4 ： 4- 甲基苯磺酸 2-((1- 三苯甲基 -1H- 咪 唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 丙 酯 向2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇(1.3 g，3.26 mmol)及三乙胺(1.0 g，9.79 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中以小份方式添加4-甲基苯-1-磺醯氯(0.8 g，3.91 mmol)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉(2×15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之粗4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯(1.8 g，99%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.86 min，ESI+實驗值[M+H] = 553.1。

步 驟 5 ： 4- 甲基苯磺酸 2,2,2- 三氟乙酸 2-((1H- 咪 唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 丙酯 將4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯(1.8 g，3.26 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈紅色油狀之粗4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯(1.0 g，99%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.64 min，ESI+實驗值[M+H] = 310.9。

步 驟 6 ： 6- 甲基 -6,8- 二 氫 -5H- 咪唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 將4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯(1.0 g，3.22 mmol)及碳酸銫(3.2 g，9.67 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在80℃下加熱15小時。在冷卻之後，將混合物傾入水(40 mL)中，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(0.2 g，46%產率)：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.19 min，ESI+實驗值[M+H] = 139.1。

步 驟 7 ： 6- 甲基 -6,8- 二 氫 -5H- 咪唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -3- 甲酸乙 酯 在-40℃下向6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(0.20 g，1.45 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.70 g，5.79 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.24 g，2.17 mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌15小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(0.09 g，30%產率)：LCMS R_T = 1.52 min，m/z = 211.2 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.52 min，ESI+實驗值[M+H] = 211.2。

步 驟 8 ： 6- 甲基 -6,8- 二 氫 -5H- 咪唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -3- 甲酸 鋰 向6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(90 mg，0.43 mmol)於乙醇(8 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(180 mg，4.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸鋰(71 mg，90.7%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 9 ： 6- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6,8- 二 氫 -5H- 咪唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -3- 甲 醯 胺 向6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸鋰(71 mg，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53 mg，0.39 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(75 mg，0.39 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (30-60%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲醯胺(37 mg，39%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.21 min，m/z = 357.2 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸2 min) 滯留時間1.21 min，ESI+實驗值[M+H] = 357.2。實 例 11 ：方法 I

6- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2-(((5- 甲基吡 啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側 氧基乙酸乙 酯 在0℃下向(5-甲基吡啶-2-基)甲胺(1.00 g，8.19 mmol)及三乙胺(1.24 g，12.28 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加乙基草醯氯(1.23 g，9.00 mmol)。在添加之後，將反應混合物在20℃下攪拌10小時，且隨後用飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.20 mg，66%產率)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (br., s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

步 驟 2 ： 6- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲酸乙 酯 將2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.0 g，4.5 mmol)及氧氯化磷(28.0 g，182.6 mmol)之混合物在100℃下加熱10小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物傾入水(20 mL)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)調節至pH = 8。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之6-甲基咪唑并[1,5a]吡啶-3-甲酸乙酯(250 mg，27.2%產率)：LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經1.5 min) 滯留時間：0.74 min，ESI+實驗值[M+H] = 204.8。

步 驟 3 ： 6- 甲基 -5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲酸乙 酯 將6-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg，0.98 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液用10%鈀/碳(200 mg，0.19 mmol)處理。將混合物在20℃下氫化(50 psi) 24小時，且隨後經Celite過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之粗6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200 mg，98.1%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 6.93 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H),  2.77 - 2.75 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m,  2H), 1.47 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d,J = 6.8Hz, 3H)。

步 驟 4 ： 6- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300 mg，1.4 mmol)於乙醇(10 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(345 mg，14.4 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且在真空壓力中濃縮至乾燥，得到粗6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鋰。 向粗6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鋰(70 mg，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53 mg，0.39 mmol)及N-1-((乙胺)伸乙基)-N₃ ,N₃ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(75 mg，0.39 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (49%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(29 mg，31.4%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1 H), 1.38 - 1.32 (m, 1 H), 0.99 (d,J = 6.4 Hz, 3 H)。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.1% NH4OH經3 min) 滯留時間1.90 min，ESI+實驗值[M+H] = 355.2。實 例 12 ：方法 J

N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6- 苯基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 6- 苯基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 向4-苯基環己酮(2.0 g，11.48 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加吡咯啶(40.8 mg，0.57 mmol)。將混合物在20℃下攪拌15分鐘，且添加2-重氮乙酸乙酯(654.8 mg，5.74 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌15小時，且隨後用水(20 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之6-苯基- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(830 mg，53%產率)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 3H)。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.99 min，ESI+實驗值[M+H] = 271.2。

步 驟 2 ： 6- 苯基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸 向6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(400 mg，1.5 mmol)於四氫呋喃(8 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(354 mg，14.8 mmol)。將混合物在20℃下攪拌22小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且用1 M鹽酸調節至pH = 3。將所得固體藉由過濾收集，得到呈黃色固體狀之粗6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(320 mg，89.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.67 min，ESI+實驗值[M+H] = 242.9。

步 驟 3 ： N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6- 苯基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(189 mg，0.78 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(105 mg，0.78 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(100 mg，0.52 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(150 mg，0.78 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (40-70%乙腈/水及0.05%水合氨)純化，得到呈白色固體狀之N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- 6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(77 mg，34%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.94 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.0, 1H), 7.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H)。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間2.03 min，ESI+實驗值[M+H] = 417.2。實 例 13 ：方法 K

步 驟 1 ： 2- 側 氧基 -2-[2- 側 氧基 -5-( 三氟甲基 ) 環 己基 ] 乙酸乙 酯 在0℃下向4-(三氟甲基)環己酮(15.0 g，90.3 mmol)於乙醇(45 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(6.8 g，100.0 mmol)於乙醇(36 mL)中之溶液，隨後添加草酸二乙酯(13.19 g，90.29 mmol)。在添加之後，使混合物升溫至25℃且攪拌15小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗2-側氧基-2-[2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基]乙酸乙酯(33.0 g，138%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.861 min，ESI+實驗值[M+H] = 266.9。

步 驟 2 ： (R)-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 及 (S)-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 在0℃下向2-側氧基-2-[2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基]乙酸乙酯(33.0 g，90.3 mmol)於冰乙酸(33 mL)中之溶液中添加水合肼(6.2 g，124.0 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後用碳酸氫鈉水溶液調節至pH=8。將所得混合物用甲醇及二氯甲烷(3×300 mL，甲醇/二氯甲烷= 5:95)萃取。將經合併之有機萃取物用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之外消旋5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(5.0 g，21%產率)。在500 mg批次中，藉由SFC分離對映異構體，得到任意指定之對映異構體： 峰1 (滯留時間：3.36 min)： (R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(180 mg，36%產率)；峰2(滯留時間3.66 min)： (S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(132 mg，26%產率) SFC條件：管柱：Lux Cellulose-2 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5.5 min且保持40% 3 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：40℃。實例 14 ：方法 L

(5R)-1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 及(5R)-2- 甲基 -N-[(3S)- 5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲 醯 胺 步驟3：(R)-1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 及 (R)-2- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -2H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯

向任意指定之(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(180 mg，0.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(104 mg，0.76 mmol)。在攪拌30分鐘之後，添加碘代甲烷(86 mg，0.60 mmol)，且繼續攪拌15小時。將反應物用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型TLC (30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf = 0.2，72 mg，37%產率)及(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf = 0.5，53 mg，28%產率)：¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.50 (m, 3H), 2.38 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.835 min，m/z = 276.9 [M + H]⁺ ；¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.835 min，ESI+實驗值[M+H] = 276.9及滯留時間0.895 min，ESI+實驗值[M+H] = 276.9。步 驟 4 ： (R)-1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲酸

向任意指定之(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸乙酯(72 mg，0.26 mmol)於乙醇(5 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(73 mg，1.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(5 mL)中，且用1 M鹽酸調節pH = 3。將溶液用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(52 mg，80%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經2 min) 滯留時間1.10 min，ESI+實驗值[M+H] = 249.0。

步 驟 5 ： (5R)-1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(52 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加1-1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(62 mg，0.46 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫- 1,5-苯并噁氮呯-4-酮(88 mg，0.46 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(88 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (25-55%乙腈/水及0.225%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(21 mg，25%產率)：¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.37- 4.31 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H)。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.64 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.2。

步 驟 6 ： (R)-2- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -2H- 吲唑 -3- 甲酸 向(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸乙酯(53 mg，0.19 mmol)於乙醇(5 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(62 mg，1.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(5 mL)中，且用1 M鹽酸調節pH = 3。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(53 mg，99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.16 min，ESI+實驗值[M+H] = 249.0。

步 驟 7 ： (5R)-2- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲 醯 胺 向(5R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(53 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加甲基(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(121 mg，0.64 mmol)、1-1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(86 mg，0.64 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(122 mg，0.64 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (25-55%乙腈/水及0.225%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基) -4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(33 mg，37%產率)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.55  (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.77 -1.71(m,1H)。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經7 min) 滯留時間6.00 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.1。實例 15 ：方法 M

(5S)-1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 及(5S)-2- 甲基 -N-[(3S)- 5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲 醯 胺

及

步 驟 1 ： (S)-1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 及(S)-2- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -2H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 向(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(132 mg，0.50 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(104 mg，0.76 mmol)。在攪拌30分鐘之後，添加碘代甲烷(86 mg，0.60 mmol)，且繼續攪拌15小時。將反應物用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型TLC (30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf = 0.2，38 mg，27.5%產率)及(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf = 0.5，86 mg，62.3%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.83 min，ESI+實驗值[M+H] = 276.9及R_T = 0.89 min，m/z = 276.9 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： (S)-1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲酸 向(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫- 1H-吲唑-3-甲酸乙酯(38 mg，0.14 mmol)於乙醇(5 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(38 mg，0.69 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(5 mL)中，且用1 M鹽酸調節pH = 3。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之產物(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(38 mg，100%產率)：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.12  min，ESI+實驗值[M+H] = 249.0。

步 驟 3 ： (5S)-1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(38 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加甲基(3S)-3-胺基- 5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(88 mg，0.46 mmol)、1-1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(62 mg，0.46 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(88 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (25-55%乙腈/水及0.225%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(31 mg，52%產率)：¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m,  1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H)。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經7 min) 滯留時間6.20 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.2。

步 驟 4 ： (S)-2- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲酸 向(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫- 1H-吲唑-3-甲酸乙酯(86 mg，0.31 mmol)於乙醇(5 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(91 mg，1.60 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(5 mL)中，且用1 M鹽酸調節pH = 3。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(74 mg，92%產率)。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.17 min，ESI+實驗值[M+H] = 249.0。

步 驟 5 ： (5S)-2- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -2H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(74 mg，0.30 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加甲基(3S)-3-胺基- 5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(121 mg，0.64 mmol)、1-1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(86 mg，0.64 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(122 mg，0.64 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (25-55%乙腈/水及0.225%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(33 mg，26%產率)：¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.55(m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H)。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經7 min) 滯留時間6.00 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.2。實例 16 ：方法 N

(S )-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N -(5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H - 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-1H - 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4- 硝基 -1-((2-( 三甲基矽 烷 基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 吡 唑 在0℃下向4-硝基-1H -吡唑(30.0 g，265 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，15.9 g，398 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，且在0℃下添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(66.3 g，398 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加水(100 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑(60.0 g，93%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 5- 氯 -4- 硝基 -1-((2-( 三甲基矽 烷 基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 吡 唑 在-78℃下向4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(20.0 g，82.2 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)氰酸鋰(1 M於四氫呋喃中，89.0 mL，89.0 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，且逐滴添加六氯乙烷(21.3 g，90.1 mmol)。在添加之後，使混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(80 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(15.0 g，66%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.61 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 0.86 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H)。

步 驟 3 ： (S )-2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 )-3-((4- 硝基 -1-((2-( 三甲基矽 烷 基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 吡 唑 -5- 基 ) 氧基 ) 丙酸 在0℃下向(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(1.77 g，8.64 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，691 mg，17.28 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後添加5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑(2.40 g，8.64 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時，且藉由添加1 M鹽酸(30 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)丙酸(1.00 g，26%產率)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.99 min，ESI+實驗值[M+H] = 469.1。

步 驟 4 ： (S )-3-((4- 胺基 -1-((2-( 三甲基矽 烷 基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 吡 唑 -5- 基 ) 氧基 )-2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 丙酸 向(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)丙酸(600 mg，1.34 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(212 mg，2.00 mmol)。將所得混合物在20℃下氫化(50 psi) 2小時，且隨後經Celite過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之粗(S )-3-((4-胺基-1- ((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(500 mg，89%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.831 min，ESI+實驗值[M+H] = 417.2。

步 驟 5 ： (S )-(5- 側 氧基 -1-((2-( 三甲基矽 烷 基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 4,5,6,7- 四 氫 -1H - 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向(S )-3-((4-胺基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基) -2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(500 mg，1.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(275 mg，1.44 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S )-(5-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，63%產率)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.35 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.22 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.62 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 0.93 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H)。

步 驟 6 ： (S )-6- 胺基 -6,7- 二 氫 -1H - 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -5(4H )- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽 向(S )-(5-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基) -4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.25 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(565 mg，5.00 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70 mg，99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 7 ： 1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯 將1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4 g，9.66 mmol), 4-(溴甲基)-1,2-二氟苯 (1.0 g，4.83 mmol)及氫氧化鉀(0.27 g，4.83 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾，且將濾液在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.2 g，93%產率)：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.25 min，ESI+實驗值[M+H] = 266.9。

步 驟 8 ： 1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 甲酸 將1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.2  g，4.51 mmol)於乙醇(40 mL)及水(5 mL)中及氫氧化鉀(2.5 g，45.07 mmol)之混合物在25℃下攪拌13小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)溶解，且藉由添加1 M鹽酸調節pH = 3。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.73 g，68%產率)：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.07 min，ESI+實驗值[M+H] = 238.9。

步 驟 9 ： (S )-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N -(5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H - 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-1H - 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70.0 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1-(3,4-二氟苯甲基)-1H -吡唑-3-甲酸(71.4 mg，0.30 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(40.5 mg，0.30 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(57.3 mg，0.30 mmol)。將反應混合物加熱至50℃後持續16小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (18-48%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S )-1-(3,4-二氟苯甲基)-N -(5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5.9 mg，6.1%產率)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.74 min，ESI+實驗值[M+H] = 389.0。實例 17 ：方法 O

1-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-5- 側氧基 -1,4,6,7- 四氫吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮呯 -6- 基 ] 咪唑 -4- 甲醯胺

步 驟 1 ： 1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H- 咪 唑 -4- 甲酸甲 酯 將4-(溴甲基)-1,2-二氟苯 (10.0 g，48.3 mmol)、1H-咪唑-4-甲酸酯(12.2 g，96.6 mmol)及氫氧化鉀(5.4 g，96.6 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之混合物在70℃下加熱12小時。在冷卻之後，將混合物過濾，且將濾液在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0 g，41%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.70 min，ESI+實驗值[M+H] = 252.8。

步 驟 2 ： 1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H- 咪 唑 -4- 甲酸 向1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0 g，19.07 mmol)於乙醇(50 mL)及水(5 mL)中之混合物中添加氫氧化鉀(5.4 g，95.34 mmol)。將混合物在25℃下攪拌13小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，且藉由添加1 M鹽酸調節pH = 3。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.5 g，99.1%產率)： LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.22 min，ESI+實驗值[M+H] = 238.8。

步 驟 3 ： 1-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-5- 側 氧基 -1,4,6,7- 四 氫 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 ] 咪 唑 -4- 甲 醯 胺 向(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1-(3,4-二氟苯甲基)-1H -咪唑-4-甲酸(71 mg，0.30 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41 mg，0.30 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(57 mg，0.30 mmol)。將混合物在50℃下加熱16小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (17-47%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S )-1-(3,4-二氟苯甲基)-N -(5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H -咪唑-4-甲醯胺(4.9 mg，5.1%產率)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H)。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.36 min，ESI+實驗值[M+H] = 389.1。實 例 18 ：方法 P

5,5- 二甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1,4,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2-(5,5- 二甲基 -2- 側 氧基 環 己基 )-2- 側 氧基乙酸乙 酯 在0℃下向4,4-二甲基環己酮(2.5 g，19.8 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(1.5 g，21.8 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液，隨後添加草酸二乙酯(2.9 g，19.8 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗2-(5,5-二甲基-2-側氧基環己基)-2-側氧基乙酸乙酯(4.5 g，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 5,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸 在0℃下向2-(5,5-二甲基-2-側氧基環己基)-2-側氧基乙酸乙酯(4.47 g，21.8 mmol)於冰乙酸(5 mL)中之溶液中添加水合肼(0.18 g，21.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 8。將所得混合物用甲醇及二氯甲烷(3×300 mL，甲醇/二氯甲烷= 5:95)萃取。將經合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫- 1H-吲唑-3-甲酸乙酯(700 mg)。將以上物質溶解於THF (10 mL)及水(2 mL)中，且添加單水合氫氧化鋰(500 mg，11.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌。隨後藉由添加1 M HCl將水層調節至pH = 3。將溶液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(100 mg，2.5%產率經2個步驟)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.66 min，ESI+實驗值[M+H] = 195.1。

步 驟 3 ： 5,5- 二甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1,4,6,7- 四 氫吲唑 -3- 甲 醯 胺 向5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(100 mg，0.51 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(76 mg，0.56 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(108 mg，0.56 mmol)及N-1-((乙胺)伸乙基)-N₃ ,N₃ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(108 mg，0.56 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (45-75%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(30 mg，15.8%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.45 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.86 min，ESI+實驗值[M+H] = 369.0。實 例 19 ：方法 Q

5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 甲醯胺

8- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,8- 四 氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

6- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,8- 四 氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步驟 1 ： 7- 甲基氧雜環庚烷 -4- 酮及 2- 甲基氧雜環庚烷 -4- 酮 在-30℃下向2-甲基二氫-2H -哌喃-4(3H )-酮(3.0 g，26.68 mmol)於二氯甲烷(60 mL)及氟化硼乙醚(8.1 mL，48%乙醚)中之溶液中逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷(14.5 mL，28.91 mmol，2 M於己烷中)。在添加之後，將所得溶液在-30℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉(30 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之7-甲基氧雜環庚烷-4-酮與2-甲基氧雜環庚烷-4-酮之混合物(1.2 g，35.1%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： 5- 甲基 -4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯； 7- 甲基 -4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯； 8- 甲基 -4,5,6,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯及 6- 甲基 -4,5,6,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯 向7-甲基氧雜環庚烷-4-酮及2-甲基氧雜環庚烷-4-酮(1.00 g，7.8 mmol)於二甲亞碸(30 mL)中之溶液中添加重氮乙酸乙酯(1.07 g，9.4 mmol)、吡咯啶(0.11 g，1.56 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時，且用水(20 mL)稀釋。將溶液用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到： 呈黃色固體狀之5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120 mg，6.9%產率)：¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 4.38 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d,J = 6.4 Hz, 3H)； 呈黃色固體狀之7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120 mg，6.9%產率)：¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 4.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d,J = 6.0 Hz, 3H)； 呈黃色固體狀之8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250 mg，14.3%產率)：¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t,J = 7.2 Hz, 3H)及 呈黃色固體狀之6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250 mg，14.3%產率)：¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 4.92 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。

步驟 3 ： 5- 甲基 -4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 甲酸 向5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(110 mg，0.49 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(118 mg，4.91 mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30 mL)稀釋，且藉由添加1 M鹽酸調節pH = 3。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(100 mg，100%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.86 min，ESI+實驗值[M+H] =196.9。

步驟 4 ： 5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 甲醯胺 向5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41.3 mg，0.31 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(58.6 mg，0.31 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(53.9 mg，0.28 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (50-80%甲醇/水及0.05%氨)純化，得到5-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺(30.0 mg，32%產率)：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.13 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] =371.0。

7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 5 ： 7- 甲基 -4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120 mg，0.54 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(128 mg，5.35 mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30 mL)稀釋，且藉由添加1 M鹽酸調節pH = 3。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(100 mg，95%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.85 min，ESI+實驗值[M+H] =197.0。

步 驟 6 ： 7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41.3 mg，0.31 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(58.6 mg，0.31 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(53.9 mg，0.28 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (50-80%甲醇/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺(20 mg，21%產率)：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] =371.0。

8- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,8- 四 氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 7 ： 8- 甲基 -4,5,6,8- 四 氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250 mg，1.11 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(267 mg，11.15 mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30 mL)稀釋，且藉由添加1 M鹽酸調節pH = 3。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(200 mg，91%產率)：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.26 min，ESI+實驗值[M+H] =197.2。

步 驟 8 ： 8- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,8- 四 氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70.0 mg，0.35 mol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(57.9 mg，0.43 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(82.1 mg，0.43 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(75.4 mg，0.39 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (21-51%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(65 mg，49%產率)：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] =371.0。

6- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,8- 四 氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 9 ： 6- 甲基 -4,5,6,8- 四 氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250 mg，1.11 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(267 mg，11.15 mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30 mL)稀釋，且藉由添加1 M鹽酸調節pH = 3。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(200 mg，91%產率)：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.27 min，ESI+實驗值[M+H] =197.2。

步 驟 10 ： 6- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,8- 四 氫 -1H - 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70.0 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(57.9 mg，0.43 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(82.1 mg，0.43 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(75.4 mg，0.39 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (23-53%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(62 mg，47%產率)：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.70 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] =371.1。實 例 20 ：方法 R

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-(1H- 吡 唑 -1- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1,4- 二氧螺 [4.5] 癸 -8- 醇 在0℃下向1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(10.0 g，64.0 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(2.5 g，66.1 mmol)。將混合物升溫至20℃後持續3小時，且隨後傾入水(150 mL)中。將所得混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將經合併之有機相經由棉塞過濾，且將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到1,4-二氧螺[4.5]癸-8-醇(7.0 g，69%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 3.95 - 3.91 (m, 4H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 5H)。

步 驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 1,4- 二氧螺 [4.5] 癸 -8- 酯 將l,4-二氧螺[4.5]癸-8-醇(7.0 g，44.25 mmol)於吡啶(70 mL)中之溶液用4-甲基苯磺醯氯(10.1 g，53.1 mmol)處理。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加鹽水(50 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機物用0.5 M HC1 (100 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈透明液體狀之4-甲基苯磺酸1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酯(10.0 g，72.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.54 - 1.50 (m, 2H)。

步 驟 3 ： 1-(1,4- 二氧螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-1H- 吡 唑 在0℃下向氫化鈉(60%，0.97 g，24.24 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中緩慢添加1H-吡唑(1.65 g，24.24 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，且添加4-甲基苯磺酸l,4-二氧螺[4.5]癸-8-酯(6.26 g，20.03 mmol)。在添加之後，將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且在60℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻，且藉由添加水(30 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之l-(l,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-lH-吡唑(2.0 g，48%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.20 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.87 - 3.90 (m, 4H), 1.98 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 4H)。

步 驟 4 ： 4-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 環 己 酮 將l-(l,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-lH -吡唑(2.0 g，9.60 mmol)及36 % HC1 (4.9 g，48.02 mmol)於THF (20 ml)中之溶液在環境溫度下攪拌20小時。將混合物用水(30 mL)稀釋，且隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗4-(lH-吡唑-l-基)環己酮(1.5 g，95%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.26 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 6H)。

步 驟 5 ： 2- 側 氧基 -2-(2- 側 氧基 -5-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 環 己基 ) 乙酸乙 酯 在0℃下向4-吡唑-1-基環己酮(1.2 g，7.31 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加乙醇鈉於乙醇(10 mL)中之溶液。將反應混合物再攪拌10分鐘，且添加草酸二乙酯(1.1 g，7.31 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之2-側氧基-2-(2-側氧基-5-吡唑-1-基-環己基)乙酸乙酯(2.0 g，經100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 6 ： 5-(1H- 吡 唑 -1- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 在0℃下向2-側氧基-2-(2-側氧基-5-吡唑-1-基-環己基)乙酸乙酯(1.90 g，7.19 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加50%肼水溶液(0.52 g，8.04 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將混合物用甲醇/二氯甲烷(3×50  mL，1:10)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-吡唑-1-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.0 g，53%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.61 min，ESI+實驗值[M+H] = 260.9。

步 驟 7 ： 5-(1H- 吡 唑 -1- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸 向5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200 mg，0.77 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(92 mg，3.83 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且隨後藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 3。將溶液用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(100 mg，56%產率)：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.36 min，ESI+實驗值[M+H] =233.2。

步 驟 8 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-(1H- 吡 唑 -1- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(49 mg，0.36 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(69 mg，0.36 mmol)、6,6-二甲基-1,4,5,8-四氫氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63 mg，0.30 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(64 mg，0.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (28-58%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5- (1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(60 mg，49%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br. s, 1H), 7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] =407.1。實 例 21 ：方法 S

1- 乙基 -1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺及 1- 乙基 -1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 - 2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -4- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4,6- 二 氯 -1- 乙基 -1- 甲基 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -3(1H)- 酮 在-78℃下逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，16 mL，40 mmol)至二異丙胺(4.7 g，46.5 mmol)之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且在-78℃下逐滴添加2,6-二氯菸鹼酸(3 g，15.6 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液至反應混合物中，且將所得混合物在-78℃下攪拌3小時。在-78℃下逐滴添加丁酮(10 g，139 mmol)至反應混合物中，且將反應混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨淬滅至pH 7，且用3 N HCl酸化至pH 4。將混合物用乙酸乙酯(30 mL×4)萃取。將經合併之有機層合併，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，8:1至6:1至4:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3 g，產率34%)。LCMS：m/z = 246.0/ 248.1 [M+1]。管柱：MERCK RP18 (50-3)。移動相：H₂ O (0.01% TFA) (A) / CAN (0.01% TFA) (B) 溶離程式：梯度10至95% B以2.0 ml/min經1.8 min。溫度：45℃。3 min梯度。

步 驟 2 ： 4,6- 二 氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -3- 醇 在-78℃下向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3 g，5.28 mmol)於甲苯(30 mL)中之攪拌懸浮液中添加二異丁基氫化鋁(1 M於甲苯中，12 mL，12 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時，且在-78℃下用飽和氯化銨(50 ml)逐滴淬滅。將混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將經合併之有機層合併，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，4:1至2:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈無色油狀之4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1 g，產率76%)：LCMS：m/z = 248.0/ 250.1 [M+1]。管柱：MERCK RP18 (50-3)。移動相：H₂ O (0.01% TFA) (A) / CAN (0.01% TFA) (B) 溶離程式：梯度10至95% B以2.0 ml/min經1.8 min。溫度：45℃。3 min梯度。

步 驟 3 ： 4,6- 二 氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 在0℃下向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1 g，4.06 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.5 mL，20.1 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下逐滴添加三乙基矽烷(2 mL，12.55 mmol)至反應混合物中，且將反應混合物緩慢升溫至室溫，且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉調節至pH = 7。將乙酸乙酯層分離，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，8:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(0.83 g，產率88%)。LCMS：m/z = 232.1/234.1 [M+1]。管柱：MERCK RP18 (50-3)。移動相：H₂ O (0.01% TFA) (A) / ACN (0.01% TFA) (B) 溶離程式：梯度10至95% B以2.0 ml/min經1.8 min。溫度：45℃。3 min梯度。

步驟 1 ： 4- 氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯及 6- 氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -4- 甲酸甲酯 向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(0.50 g，2.15 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.16 g，0.22 mmol)及三乙胺(2.18 g，21.54 mmol)。將反應混合物在80℃下在一氧化碳(25 psi)下攪拌15小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140 mg (3:1混合物)，0.55 mmol，25.5%產率混合物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： 1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯及 1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -4- 甲酸甲酯 向4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140 mg，0.55 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(437 mg，0.41 mmol)。將反應混合物在20℃下氫化(15 psi) 1小時，且隨後經Celite過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯及1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100 mg，82.6%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.65 min，ESI+實驗值[M+H] = 222。

步驟 3 ： 1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸及 1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -4- 甲酸 向1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(100 mg，0.46 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(202 mg，4.81 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，且藉由添加1 M鹽酸調節至pH = 3。將混合物用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸及1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(50 mg，50.5 %產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1- 乙基 -1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺及 1- 乙基 -1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -4- 甲 醯 胺 向1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸及1-乙基- 1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(3:1混合物，41 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(59 mg，0.31 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(35 mg，0.26 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (40-70%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到： 呈白色固體狀之1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(15 mg，20.7%產率)及呈白色固體狀之1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲醯胺(7 mg，9.6%產率)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.16 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.41  (t,J = 9.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t,J = 7.2, 3H)；LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) R_T = 0.87 min，m/z =382.0 [M + H]⁺ 及¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 5.16 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.63 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 4.41  (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.75 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) R_T = 1.17 min，m/z =382.3 [M + H]⁺ 。實 例 22 ：方法 T

(S)-1,1- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲醯胺 6-氯-1,1-二甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮及用於方法T之類似起始物質係商業上購買或根據WO 2005080342 A1、WO 2005074939 A1及WO 2004029026 A1中所示之例示性程序製備。

步驟 1 ： 6- 氯 -1,1- 二甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3- 醇 在室溫下在氮氣下向冷卻至-70℃的6-氯-1,1-二甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(18.5 g，0.09362 mol)於無水甲苯(300 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(197.24 mL，0.18724 mol，1 M於甲苯中)，且使反應混合物在-70℃下攪拌3小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且過濾。將濾液用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，且將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(17.5 g，94%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.2- 6.40 br., s, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

步 驟 2 ： 6- 氯 -1,1- 二甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 將6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(17.5 g，0.0877 mol)溶解於無水二氯甲烷中，且在氮氣下冷卻至0℃。向攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(32.66 ml，0.438 mol)，且在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加三乙基矽烷(42.47 ml，0.263 mol)至反應混合物中，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，且用二氯甲烷(2×200 mL)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(15.2 g，94%)：LCMS R_T = 1.55 min，m/z = 184.04 [M + H]⁺ 。管柱：Acquity UPLC BEH C-18 (2.1×50 mm) 1.7 u；MP：A：0.05% FA/水，B：0.05% FA/乙腈；T/% B：0/10、0.5/10、1/35、1.5/45、2.3/90、3.2/90、3.6/10、4/10；流量：0.55 mL；稀釋劑：ACN +水(70:30)；管柱溫度：35℃。

步 驟 3 ： 1,1- 二甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 胺 在氮氣氛圍下向6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(15.0 g，0.082 mol)於無水四氫呋喃中之攪拌溶液中添加二苯甲酮亞胺(15.39 g，0.085 mol)及碳酸銫(39.92 g，0.12254)。將所得溶液用氮氣脫氣10分鐘，且在氮氣氛圍下添加2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(1.88 g，0.003 mol)及乙酸鈀(II) (0.440 g，0.002 mol)。將反應混合物在回流下加熱11小時。將反應物冷卻至室溫，經Celite過濾，且用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於四氫呋喃中，冷卻至0℃，且添加2 N HCl (30 mL)至反應混合物中，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾入水中，用乙醚萃取，且藉由添加碳酸氫鈉將水層調節至pH = 8。將混合物用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(3 g，29%)：LCMS R_T = 1.09 min，m/z = 165.11 [M + H]⁺ 。

步驟 4 ： 6- 溴 -1,1- 二甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 在-25℃下向1,1-二甲基-3H -呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(200 mg，1.22 mmol)於氫溴酸(0.06 mL，1.22 mmol)中之溶液中添加含亞硝酸鈉(210 mg，3.05 mmol)之水(0.2 mL)及溴(0.12 mL，2.44 mmol)。將反應物在-25℃下攪拌1小時，且經30分鐘升溫至15℃。將溶液用5 M 氫氧化鈉(20 mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-溴-1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(150 mg，54%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 5 ： 1,1- 二甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 向6-溴-1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(150 mg，0.66 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (48 mg，0.07 mmol)及三乙胺(665 mg，6.58 mmol)。將反應混合物在80℃下在一氧化碳(25 psi)下攪拌15小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100 mg，73.4%產率)：LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 208.2。

步驟 6 ： 1,1- 二甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸 向1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100 mg，0.48 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(202 mg，4.83 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，且隨後藉由添加1 M鹽酸調節至pH = 3。將混合物用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。將經合併之層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之粗1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(50 mg，53.9%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 7 ： (S)-1,1- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(56 mg，0.29 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(60 mg，0.31 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42 mg，0.31 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (35-65%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1,1-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(18 mg，18.8%產率)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m 1H), 4.43 - 3.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.84 min，ESI+實驗值[M+H] =368.0。實 例 23 ：方法 U

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 異 喹 啉 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 異 喹 啉 -3- 甲 醯 胺 向5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲酸(80 mg，0.45 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(96 mg，0.50 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(104 mg，0.54 mmol)及1-羥基苯并三唑(73 mg，0.54 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (0-40%乙腈/水及0.1%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲醯胺(26 mg，16.5%產率)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 4H)。LCMS (10- 80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.15 min，ESI+實驗值[M+H] = 352.2。實 例 24 ：方法 V

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 側 氧基 -2-(2- 側 氧基 -5- 苯基 環 己基 ) 乙酸乙 酯 在0℃下向4,4-二甲基環己酮(2.50 g，19.8 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(1.48 g，21.8 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液，隨後添加草酸二乙酯(2.9 g，19.8 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗2-側氧基-2-(2-側氧基-5-苯基環己基)乙酸乙酯(5.4 g，99.4%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 5- 苯基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 在0℃下向2-側氧基-2-(2-側氧基-5-苯基環己基)乙酸乙酯(5.4 g，19.7 mmol)於冰乙酸(5 mL)中之溶液中添加水合肼(1.09 g，21.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 8。將所得固體藉由過濾收集且乾燥，得到粗5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.5 g，28%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 5- 苯基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸 向5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(405 mg，1.5 mmol)於四氫呋喃(8 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(621 mg，14.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌25小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，且藉由添加1 N鹽酸調節pH = 3。將所得固體藉由過濾收集且乾燥，得到呈白色固體狀之粗5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(330 mg，90.9%產率)：LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.77 min，ESI+實驗值[M+H] = 242.9。

步驟 4 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(94 mg，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之攪拌溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)、1-羥基苯并三唑(53 mg，0.39 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(75 mg，0.39 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (42-72%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(73 mg，67.6%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m,1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H)。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.19 min，ESI+實驗值[M+H] = 417.3。實 例 25 ：方法 W

5- 甲基 -N -((S )-5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H - 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c ] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41 mg，0.30 mmol)、5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c ]吡唑-3-甲酸(55 mg，0.30 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(57 mg，0.30 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱16小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (0 to 27%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-N -((S )-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c ]吡唑-3-甲醯胺(3.3 mg，4%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.52 (s, 1 H), 4.91 - 4.74 (m, 3 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.35 (m, 1 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 1.36 (d,J = 3.2 Hz, 3 H)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.35 min，ESI+實驗值[M+H] =333.0。實 例 26 ：方法 X (S)-5,5- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

(S)-7,7- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

(S)-6,6- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 7,7- 二甲基氧 雜環 庚 烷 -4- 酮 及 2,2- 二甲基氧 雜環 庚 烷 -4- 酮 在-30℃下向2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮(10.4 g，81.14 mmol)於二氯甲烷(40 mL)及氟化硼乙醚(11.2 mL，48%乙醚)中之溶液中逐滴添加(重氮甲基)三甲基矽烷(48.0 mL，96.0 mmol，2 M於己烷中)。在添加之後，將所得溶液在-30℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉(30 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至18%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之7,7-二甲基氧雜環庚烷-4-酮與2,2-二甲基氧雜環庚烷-4-酮之混合物(2.6 g，22.5%產率，比率1:1)。步 驟 2 ： 5,5- 二甲基 -4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯； 7,7- 二甲基 -4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯； 6,6- 二甲基 -4,5,6,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸乙 酯

向7,7-二甲基氧雜環庚烷-4-酮及2,2-二甲基氧雜環庚烷-4-酮(2.6 g，18.3 mmol)及吡咯啶(85 mg，1.2 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中緩慢添加重氮乙酸乙酯(1.39 g，12.2 mmol)。在添加之後，將反應物在22℃下攪拌16小時，且傾入水(30 mL)中。隨後將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至18%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之三種結構異構體之混合物(900 mg，20.6%產率)。藉由SFC分離結構異構體，得到： 峰1 (滯留時間3.31 min)，5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200 mg)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.97 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 1.37 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H) 峰2 (滯留時間3.37 min)，呈黃色油狀之7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150 mg)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.38 (t,J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H) 峰3 (滯留時間6.30 min)，呈黃色油狀之6,6-二甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150 mg)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.39 (t,J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H)。 SFC條件： 管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min 流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃ 管柱：Chiralpak AY 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：異丙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃

步 驟 3 ： 5,5- 二甲基 -4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200 mg，0.84 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(100 mg，4.20 mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30 mL)稀釋，且藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 3。將溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(160 mg，90.7%產率)：LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.76 min，ESI+實驗值[M+H] =211.2。

步 驟 4 ： (S)-5,5- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-羥基苯并三唑(54 mg，0.40 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(77 mg，0.40 mmol)、5,5-二甲基-1,4,7,8-四氫氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(70 mg，0.33 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(70 mg，0.37 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (26-56%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺(95 mg，74.9%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 1.04 (s, 6H)。LCMS R_T = 0.80 min，m/z = 385.1 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] =385.1。

步 驟 5 ： 7,7- 二甲基 -4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150 mg，0.63 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(75 mg，3.15 mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，且藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 3。將溶液用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(95 mg，71.8%產率)：LCMS R_T = 1.80 min，m/z = 211.2 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.80 min，ESI+實驗值[M+H] =211.2。

步 驟 6 ： (S)-7,7- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,7,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-羥基苯并三唑(39.2 mg，0.29 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(55.6 mg，0.29 mmol)、7,7-二甲基-1,4,5,8-四氫氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0 mg，0.24 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50.3 mg，0.26 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (26-56%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺(65 mg，70.5%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.79 min，m/z = 385.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] =385.1。

步 驟 7 ： 6,6- 二甲基 -4,5,6,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲酸 向6,6-二甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100 mg，0.42 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(50 mg，2.10 mmol)。將混合物在23℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，且藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 3。將溶液用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗6,6-二甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70 mg，79.3%產率)：LCMS R_T = 1.86 min，m/z = 211.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.86 min，ESI+實驗值[M+H] =211.2。

步 驟 8 ： (S)-6,6- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,8- 四 氫 -1H- 氧呯并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-羥基苯并三唑(54 mg，0.40 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(77 mg，0.40 mmol)、6,6-二甲基-1,4,5,8-四氫氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70 mg，0.33 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(70 mg，0.37 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(95 mg，74.9%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br. s, 1H), 7.97 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.20 (s, 6H)。LCMS R_T = 0.81 min，m/z = 385.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.81 min，ESI+實驗值[M+H] =385.1。實例 27 ：方法 Y

(S)-5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 (R)-5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 在密封容器中將1H-吡唑-3-胺(2.5 g，30.09 mmol)於甲酸(10 mL)中之溶液加熱至110℃後持續2小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% 3:1乙酸異丙酯:甲醇/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(1H-吡唑-3-基)甲醯胺(2.75 g，82%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.25 min，m/z = 112 [M + H]⁺ 。步 驟 2 ： N- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺

在氮氣下向在氮氣下冷卻至0℃的N-(1H-吡唑-3-基)甲醯胺(2.75 g，24.8 mmol)於無水四氫呋喃(100 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2 M於四氫呋喃中，37.1 mL，74.3 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之N-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.97 g，82%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N -(1-(4- 氯 丁 醯 基 )-1H - 吡 唑 -5- 基 )-N- 甲基丁 醯 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的N -甲基-1H -吡唑-5-胺(200 mg，2.06 mmol)於無水二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(1.08 mL，6.18 mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(0.697 g，4.94 mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.025 g，0.21 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之4-氯-N -(1-(4-氯丁醯基)-1H -吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(0.450 g，71%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.35 min，m/z = 306 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： 4- 氯 -N - 甲基 -N-(1H - 吡 唑 -5- 基 ) 丁 醯 胺 向4-氯-N -(1-(4-氯丁醯基)-1H -吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(0.338 g，1.10 mmol)於乙醇(2 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(1.10 mL，1.10 mmol)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N -甲基-N-(1H -吡唑-5-基)丁醯胺(0.185 g，83%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS R_T = 0.86 min，m/z = 202 [M + H]⁺ 。

步 驟 5 ： 4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H )- 酮 向4-氯-N -甲基-N-(1H -吡唑-5-基)丁醯胺(0.185 g，0.92 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.597 g，1.83 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黏性無色油狀之4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.123 g，81%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.76 min，m/z = 166 [M + H]⁺ 。

步 驟 6 ： 6- 溴 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H )- 酮 在氮氣下向冷卻至-78℃的4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.123 g，0.745 mmol)於無水四氫呋喃(5 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 mol/L)於無水四氫呋喃(2.23 mL，2.23 mmol)中之溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，且添加N-溴丁二醯亞胺(0.265，1.49 mmol)，且在-78℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50 mL)淬滅，且用乙酸異丙酯(3×50 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之6-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.083 g，46%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.83 min，m/z = 244 [M + H]⁺ 。

步 驟 7 ： 6- 疊氮基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H )- 酮 向6-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.083 g，0.30 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.026 g，0.41 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺橙色油狀之6-疊氮基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.067 g，96%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.93 min，m/z = 207 [M + H]⁺ 。

步 驟 8 ： 6- 胺基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向6-疊氮基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.067 g，0.32 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.069 g，0.065 mmol)、氫氣球，且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黏性油狀之6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(0.055 g，94%%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS R_T = 0.25 min，m/z = 181 [M + H]⁺ 。

步 驟 9 ： 5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.055 g，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.074 g，0.37 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.182 g，0.34 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.160 mL，0.92 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (0至35%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.029  mg，26%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.35 min，m/z = 366.2 [M + H]⁺ 。

步 驟 10 ： (S)-5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 (R)-5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC (ID管柱，30%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之對映異構體(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.012 g，11%)及(R)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.012 g，11%)： 第一溶離對映異構體(任意指定之S組態)之分析資料：SFC R_T (ID管柱，30%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.545 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.35 min，m/z = 366.1 [M + H]⁺ 。 第二溶離對映異構體(任意指定之R組態)之分析資料：SFC R_T ：0.908 min，99% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.35 min，m/z = 366.2 [M + H]⁺ 。實 例 28 ：方法 Z

3: 5- 苯甲基 -N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(5- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 在密封容器中將5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.8 g，18.5 mmol)於甲酸(10 mL)中之溶液加熱至110℃後持續3小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.96  g，85%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.50 min，m/z = 126 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： N,5- 二甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 在氮氣下向在氮氣下冷卻至0℃的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.96 g，15.7 mmol)於無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2 M於四氫呋喃中，23.5 mL，47.0 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.79 g，103%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N-[1-(4- 氯 丁 醯 基 )-5- 甲基 - 吡 唑 -3- 基 ]-N- 甲基 - 丁 醯 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.74 g，15.7 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(8.19 mL，47.0 mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(5.3 g，37.6 mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.191 g，1.57 mmol) ，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(2.37 g，47%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.43 min，m/z = 320 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： 4- 氯 -N- 甲基 -N-(5- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丁 醯 胺 向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(2.37 g，7.4 mmol)於乙醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(7.4 mL，7.4 mmol)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(1.4 g，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS R_T = 0.99 min，m/z = 216 [M + H]⁺ 。

步 驟 5 ： 2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(1.4 g，6.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.2 g，13.0 mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黏性無色油狀之2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.655 g，56%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.91 min，m/z = 180 [M + H]⁺ 。

步 驟 6 ： 6- 碘 -2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.655 g，3.65 mmol)於無水二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.55g, 22 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(4.4 g，22 mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(2.8 g，11 mmol)。繼續再在鹽/冰浴中攪拌混合物2小時，其後將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50 mL)淬滅。分離各層，且將水溶液用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈褐色固體狀之6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.874 g，78%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.03 min，m/z = 306 [M + H]⁺ 。

步 驟 7 ： 6- 疊氮基 -2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.874 g，2.86 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.223 g，3.44 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺橙色油狀之6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.606 g，96%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.99 min，m/z = 221 [M + H]⁺ 。

步 驟 8 ： 6- 胺基 -2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.606 g，2.75 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加水(1 mL)，隨後添加聚合物結合三苯基膦(2.75 g，約3 mmol/g負荷)。將混合物在室溫下震盪16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.500 g，94%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.54 min，m/z = 195 [M + H]⁺ 。

步 驟 9 ： 5- 苯甲基 -N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.029 g，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037 g，0.18 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.095 g，0.18 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.078 mL，0.45 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (5至50%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.029 g，51%)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。LCMS R_T = 3.58 min，m/z = 380.2 [M + H]⁺ 。實 例 29 ：方法 AA

5- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(5- 環 丙基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 在密封容器中將5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0 g，16.2 mmol)於甲酸(10 mL)中之溶液加熱至110℃後持續3小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.74  g，71%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.86 min，m/z = 152 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： 5- 環 丙基 -N- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.74 g，11.5 mmol)於無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2 M於四氫呋喃中，17.3 mL，34.5 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之5-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.70 g，110%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N-[1-(4- 氯 丁 醯 基 )-5- 環 丙基 - 吡 唑 -3- 基 ]-N- 甲基 - 丁 醯 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的5-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.760 g，5.5 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(2.90 mL，16.6 mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(1.87 g，13.3 mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.068 g，0.55 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-環丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(1.18 g，62%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.50 min，m/z = 346 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： 4- 氯 -N-(5- 環 丙基 -1H- 吡 唑 -3- 基 )-N- 甲基 - 丁 醯 胺 向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-環丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(1.18 g，3.4 mmol)於乙醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(3.4 mL，3.4 mmol)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁醯胺(0.540 g，66%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.08 min，m/z = 242 [M + H]⁺ 。

步 驟 5 ： 2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁醯胺(0.540 g，2.2 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.46  g，4.5 mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈粉紅色油狀之2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.332 g，72%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.98 min，m/z = 206 [M + H]⁺ 。

步 驟 6 ： 6- 溴 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 在氮氣下向冷卻至-78℃的2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.332 g，1.6 mmol)於無水四氫呋喃(8 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 mol/L)於無水四氫呋喃(3.23 mL，3.23 mmol)中之溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，且添加N-溴丁二醯亞胺(0.432，2.42 mmol)，且在-78℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50 mL)淬滅，且用乙酸異丙酯(3×50 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至4%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淺黃色油狀之6-溴-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.210 g，46%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.06 min，m/z = 284 [M + H]⁺ 。

步 驟 7 ： 6- 疊氮基 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-溴-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.210 g，0.74 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.058 g，0.89 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.109 g，60%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.05 min，m/z = 247 [M + H]⁺ 。

步 驟 8 ： 6- 胺基 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.109 g，0.44 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加水(0.4 mL)，隨後添加聚合物結合之三苯基膦(0.44 g，約3 mmol/g負荷)。將混合物在室溫下震盪16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.096 g，99%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.73 min，m/z = 221 [M + H]⁺ 。

步 驟 9 ： 5- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.033 g，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037 g，0.18 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.095 g，0.18 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.078 mL，0.45 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (5至50%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.038 g，62%)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H)。LCMS R_T = 3.95 min，m/z = 406.2 [M + H]⁺ 。實 例 30 ：方法 BB

5- 苯甲基 -N-[4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-[5-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ] 甲 醯 胺 在密封容器中將5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3 g，15.2 mmol)於甲酸(10 mL)中之溶液加熱至110℃後持續3小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(2.15 g，79%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.85 min，m/z = 180 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： N- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 胺 在氮氣下向在氮氣下冷卻至0℃的N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(2.15 g，12.0 mmol)於無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2 M於四氫呋喃中，18.0 mL，36.0 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3 g，120%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N- 甲基 -N-[5-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ] 丁 醯 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3 g，14 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(7.3 mL，42.0 mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(4.7 g，33 mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.170 g，1.4 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色固體狀之4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁醯胺(1.03 g，27%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.18 min，m/z = 270 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： 4- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁醯胺(1.0 g，3.8 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.5 g，7.7 mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.420 g，47%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.05 min，m/z = 234 [M + H]⁺ 。

步 驟 5 ： 6- 碘 -4- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.420 g，1.80 mmol)於無水二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.26 g，10.8 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(2.2 g，10.8 mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(1.4 g，5.4 mmol)。繼續再在鹽/冰浴中攪拌混合物2小時，其後將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50 mL)淬滅。分離各層，且將水溶液用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.470 g，73%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.25 min，m/z = 360 [M + H]⁺ 。

步 驟 6 ： 6- 疊氮基 -4- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.470 g，1.3 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.102 g，1.57 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之6-疊氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.330 g，92%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.21 min，m/z = 275 [M + H]⁺ 。

步 驟 7 ： 6- 胺基 -4- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-疊氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.330 g，1.2 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加水(1 mL)，隨後添加聚合物結合之三苯基膦(1.2 g，約3 mmol/g負荷)。將混合物在室溫下震盪16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.260 g，87%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.89 min，m/z = 249 [M + H]⁺ 。

步 驟 8 ： 5- 苯甲基 -N-[4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.037 g，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037 g，0.18 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.095 g，0.18 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.078 mL，0.45 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (5至50%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.039 g，60%)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.33 min，m/z = 434.1 [M + H]⁺ 。實 例 31 ：方法 CC

5- 苯甲基 -N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(4- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 在密封容器中將4-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.3 g，13.4 mmol)於甲酸(10 mL)中之溶液加熱至110℃後持續3小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.44  g，86%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.37 min，m/z = 126 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： N,4- 二甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 在氮氣下向在氮氣下冷卻至0℃的N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.44 g，11.5 mmol)於無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2 M於四氫呋喃中，17.3 mL，34.5 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29 g，101%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N-[1-(4- 氯 丁 醯 基 )-4- 甲基 - 吡 唑 -3- 基 ]-N- 甲基 - 丁 醯 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.28 g，11.5 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(6.03 mL，34.6 mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(3.9 g，27.6 mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.141 g，1.15 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(2.2 g，60%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.32 min，m/z = 320 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： 4- 氯 -N- 甲基 -N-(4- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丁 醯 胺 向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(2.2 g，6.9 mmol)於乙醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(6.9 mL，6.9 mmol)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(1.18 g，80%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.99 min，m/z = 216 [M + H]⁺ 。

步 驟 5 ： 3,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(1.47 g，6.8 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(8.9 g，27.2 mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌48小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黏性白色固體狀之3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.510 g，42%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.86 min，m/z = 180 [M + H]⁺ 。

步 驟 6 ： 6- 碘 -3,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.450 g，2.51 mmol)於無水二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.75 g，15.1 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(3.0 g，15.1 mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(1.91 g，7.5 mmol)。繼續再在鹽/冰浴中攪拌混合物2小時，其後將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50 mL)淬滅。分離各層，且將水溶液用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈褐色固體狀之6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.420 g，55%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.99 min，m/z = 306 [M + H]⁺ 。

步 驟 7 ： 6- 疊氮基 -3,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.420 g，1.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.107 g，1.65 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺橙色油狀之6-疊氮基-3,4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.289 g，95%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.80 min，m/z = 221 [M + H]⁺ 。

步 驟 8 ： 6- 胺基 -3,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-疊氮基-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.289g, 1.31 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加水(1 mL)，隨後添加聚合物結合之三苯基膦(1.31 g，約3 mmol/g負荷)。將混合物在室溫下震盪16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.146 g，57%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.65 min，m/z = 195 [M + H]⁺ 。

步 驟 9 ： 5- 苯甲基 -N-(3,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.029 g，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037 g，0.18 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.095 g，0.18 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.078 mL，0.45 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (5至50%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.036 g，63%)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)。LCMS R_T = 3.61 min，m/z = 380.2 [M + H]⁺ 。實 例 32 ：方法 DD

步 驟 1 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(0.025 g，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之攪拌溶液中添加4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(0.026 g，0.16 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.078 g，0.14 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.045 mL，0.26 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (5至60%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.017 g，38%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H)。LCMS R_T = 4.21 min，m/z = 341.2 [M + H]⁺ 。實 例 33 ：方法 EE

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(0.025 g，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之攪拌溶液中添加1H-吲唑-3-甲酸(0.026 g，0.16 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.078 g，0.14 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.045 mL，0.26 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (5至60%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.015 g，34%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LCMS R_T = 4.32 min，m/z = 337.1 [M + H]⁺ 。實 例 34 ：方法 FF

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 側 氧基 -2-(2- 側 氧基 -5-( 三氟甲基 ) 環 己基 ) 乙酸乙 酯 向冷卻至0℃的乙醇鈉(2.68 mol/L)於乙醇(2.7 mL，7.2 mmol)中之攪拌溶液中逐滴添加4-(三氟甲基)環己酮(1 g，6 mmol)於草酸二乙酯(1 g，7.2 mmol)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。隨後將反應物用5%檸檬酸水溶液(75 mL)淬滅，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之2-側氧基-2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基)乙酸乙酯(0.623 g，39%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.34 min，m/z = 267 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： 5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙 酯 向2-側氧基-2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基)乙酸乙酯(0.623 g，2.34 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加水合肼(300 mg，4.68 mmol)。將反應混合物加熱至80℃後持續16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.425 g，69%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.23 min，m/z = 263 [M + H]⁺ 。

步 驟 3 ： 5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸 向5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.425 g，1.62 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(4.05 mL，4.05 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。此後，將混合物在真空中濃縮以移除甲醇。將剩餘溶液添加至鹽酸(1 mol/L)/水(50 mL)中。將所得沈澱物收集，用1 M鹽酸洗滌，且澈底乾燥，得到呈白色固體狀之5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(0.164 g，42%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS R_T = 1.03 min，m/z = 235 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(0.035 g，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(0.051 g，0.22 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.109 g，0.2 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.095 mL，0.55 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (20至60%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.037 g，50%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.3, 10.7, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.0, 7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.95 min，m/z = 409.1 [M + H]⁺ 。

步 驟 5 ： (5S)-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺及 (5R)-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 將N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC (SFC條件：管柱：Regis Whelk O-1 (s,s) 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：25% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.015 g，20%)及(5R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.013 g，17%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelk O-1 (S,S)管柱，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：1.01 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.95 min，m/z = 409.1 [M + H]⁺ 。 第二溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T 1.13 min，98% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.95 min，m/z = 409.1 [M + H]⁺ 。實 例 35 ：方法 GG

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 側 氧基 -2-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡 啶 基 ] 甲基胺基 ] 乙酸乙 酯 向在氮氣下冷卻至0℃的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(1.0 g，5.7 mmol)於無水四氫呋喃中之溶液中添加三乙胺(1.19 mL，8.5 mmol)，隨後添加2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(0.85 g，6.25 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且分配於乙酸異丙酯(100 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)之間。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈橙色固體狀之2-側氧基-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯(1.2 g，77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS R_T = 1.05 min，m/z = 277 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： 6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲酸乙 酯 將2-側氧基-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯(1.2 g，4.3 mmol)於磷醯氯(12 mL，129 mmol)中之懸浮液加熱至100℃後持續16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，用二氯甲烷/甲醇/三甲胺(85:5:10)稀釋，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈褐色固體狀之6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.460 g，32%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.26 min，m/z = 259 [M + H]⁺ 。

步 驟 3 ： 6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲酸 鈉 向6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100 g，0.39 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(0.47 mL，0.47 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色固體狀之6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鈉，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS R_T = 0.93 min，m/z = 231 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.074 g，0.32 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鈉(0.097 g，0.39 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.210 g，0.39 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.17 mL，0.97 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(0.118 g，91%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。LCMS R_T = 5.64 min，m/z = 405.1 [M + H]⁺ 。實 例 36 ：方法 HH

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(0.034 g，0.084 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(10重量%負荷，0.020 g)，隨後添加氫氣球。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(34 mg，99%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (ddd, J = 11.6, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H)。LCMS R_T = 5.07 min，m/z = 409.1 [M + H]⁺ 。實 例 37 ：方法 II

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -1- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 胺基 -2-[4-( 三氟甲基 )-2- 吡 啶 基 ] 乙酸乙 酯 向冷卻至0℃的氫化鈉(95%, 0.631 g，25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之攪拌懸浮液中添加2-(二苯亞甲基胺基)乙酸乙酯(5.35 g，20 mmol)。在於0℃下攪拌反應物30分鐘之後，添加2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(4 g，22 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。添加鹽酸(1 mol/L)/水(50 mL)，且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸異丙酯(100 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中和。分離各層，且將水溶液用乙酸異丙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到2-胺基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(0.630 g，13%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.93 min，m/z = 249 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： 7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -1- 甲酸乙 酯 向2-胺基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(0.630 g，0.254 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(0.44 mL，3.3 mmol)，且在密封容器中將所得混合物加熱至80℃後持續16小時。隨後將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(0.147 g，22%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.19 min，m/z = 259 [M + H]⁺ 。

步 驟 3 ： 7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -1- 甲酸 鈉 向7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(0.147 g，0.57 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(1.4 mL，1.4 mmol)。將所得混合物加熱至50℃後持續6小時，在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸鈉，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 0.95 min，m/z = 231 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -1- 甲 醯 胺 向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.052 g，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸鈉(0.069 g，0.27 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.148 g，0.27 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.12 mL，0.68 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (30至70%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(0.067 g，73%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。LCMS R_T = 5.03 min，m/z = 405.1 [M + H]⁺ 。實 例 38 ：方法 JJ

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -1- 甲 醯 胺 向N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(0.050 g，0.12 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(10重量%負荷，0.030 g)，隨後添加氫氣球。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(31 mg，61%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.81 (dt, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (tt, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.46 min，m/z = 409.1 [M + H]⁺ 。實 例 39 ：方法 KK

(5S)-N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺及 (5R)-N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (6S)-6- 胺基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 及 (6R)-6- 胺基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-疊氮基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.500 g，2.42 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.258 g，0.242 mmol)、氫氣球，且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黏性油狀之6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(0.210 g，48%)。將所得化合物藉由對掌性SFC (Chiralpak AD 150×21.2 mm I.D管柱，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度25% B持續6.0 min。流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃。BPR：100巴)進一步純化，得到呈黏性油狀之任意指定之非對映異構體(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.074 g，17%)及(6R)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.074 g，17%)，其原樣用於下一步驟。 第一溶離對映異構體(任意指定之S組態)之分析資料：SFC R_T (AD管柱，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.42 min，98% ee；第二溶離對映異構體(任意指定之R組態)之分析資料：SFC R_T = 0.69 min，97% ee。

步 驟 2 ： (5S)-N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺及 (5R)-N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.022 g，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(0.034 g，0.15 mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.080 g，0.15 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.064 mL，0.37 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC (20至60%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.040 g，83%)。 將所得化合物藉由對掌性SFC (SFC條件：管柱：Lux Cellulose-1 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：20% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.019 g，38%)及(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.019 g，38%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (Lux Cellulose-1管柱，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：1.23 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.97 min，m/z = 397.1 [M + H]⁺ 。 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T 1.59 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.95 min，m/z = 397.1 [M + H]⁺ 。實 例 40-43 ： 對 掌性分離化合物 對所選本發明化合物進行超臨界流體層析(SFC)以便對掌性分離立體異構體。SFC對掌性條件如下。任意指定全部分離峰。實 例 40 ：

(S)-5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺及 (R)-5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 製 備 ： SFC條件：管柱：Chiralcel OX 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1% NH₄ OH) 等度：45% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰2：4.5 min)及SFC條件：管柱：Chiralcel OX 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1% NH₄ OH) 等度：45% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：4.0 min)。分析： SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1% NH₄ OH) 等度：40% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰2：1.200 min)及SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1% NH₄ OH) 等度：40% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰1：1.031 min)。實例 41 ：

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺及(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺製備： SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.1% NH₄ OH) 等度：25% B經6.0 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：2.6 min)及SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.1% NH₄ OH) 等度：25% B經6.0 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰2：3.0 min)。分析： SFC條件：管柱：Chiralpak AD 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.1% NH₄ OH) 等度：20% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰1：0.862 min)及SFC條件：管柱：Chiralpak AD 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.1% NH₄ OH) 等度：20% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰2：0.957 min)。實例 42 ：

(S)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(R)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺製備： SFC條件：管柱：Lux Cellulose-3 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1% NH₄ OH) 等度：15% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰2：2.5 min)及SFC條件：管柱：Lux Cellulose-3 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1% NH₄ OH) 等度：15% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：2.0 min)。分析： SFC條件：管柱：Lux Cellulose-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1% NH₄ OH) 等度：15% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰2：0.551 min)及SFC條件：管柱：Lux Cellulose-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1% NH₄ OH) 等度：15% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰1：0.0.470 min)。實例 43 ：

製備： SFC條件：管柱：Chiralpak ID 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.1% NH₄ OH) 等度：40% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：2.0 min)及SFC條件：管柱：Chiralpak ID 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.1% NH₄ OH) 等度：40% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰2：3.25 min)。分析： SFC條件：管柱：Chiralpak ID 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.1% NH₄ OH) 等度：30% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰1：0.888 min)及SFC條件：管柱：Chiralpak ID 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.1% NH₄ OH) 等度：30% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰2：1.424 min)。實 例 44-82 係根據以上程序及如以下表1中所示之合成流程製備。實 例 83

(S)-5- 氰 基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (33 mg，59%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.23 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.57 min，m/z = 362.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.57 min，ESI+實驗值[M+H] = 362.1。

步 驟 1 ： 6- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲酸 在螺帽小瓶中，將6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70 mg，0.259 mmol)溶解於四氫呋喃(1 mL)及甲醇( 0.2 mL)中。隨後向反應物中添加氫氧化鋰(0.20 mL，0.388 mmol)，且在室溫下攪拌18小時。在完成後，將反應物在真空中濃縮至乾燥，得到粗6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸(62 mg，98%產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： (S)-6- 溴 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向螺帽小瓶中添加(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽(58  mg，0.255 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(120 mg，0.316 mmol)及6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸(62 mg，0.243 mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.136 mL，0.973 mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(92 mg，90%產率)，其原樣用於下一步驟。實 例 84

步 驟 3 ： (S)-6- 環 丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 在微波小瓶中，添加(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(92 mg，0.221 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(68.9 mg，0.442 mmol)、乙酸鈀(II) (4.96 mg，0.022mmol)、二(金剛烷1-基)(丁基)膦(12.51 mg，0.0332 mmol)及碳酸銫(288.1 mg，0.884mmol)，且用N₂ 吹掃2分鐘。隨後向小瓶中添加甲苯(4.42 ml，41.8 mmol)及水(0.442 ml，24.54 mmol)，且使反應物在110℃下攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到(S)-6-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(18 mg，21%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.25 - 9.20 (m, 1H), 7.99 (dd,J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H)。LC-MS R_T = 4.66 min，m/z = 378.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.66 min，ESI+實驗值[M+H] = 378.1。實 例 85

步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B 向螺帽小瓶中添加6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(74 mg，0.298 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(158 mg，0.417 mmol)、1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(76 mg，0.358 mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.166 mL，1.19 mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(77 mg，59%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.34 min，m/z = 434.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.34 min，ESI+實驗值[M+H] = 434.1。實 例 86

(S)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (20 mg，29%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H)。LC-MS R_T = 5.03 min，m/z = 434.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.03 min，ESI+實驗值[M+H] = 434.1。實 例 87

(R)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (12 mg，17%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H)。LC-MS R_T = 5.01 min，m/z = 434.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.01 min，ESI+實驗值[M+H] = 434.1。實 例 88

(S)-N-((S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (29 mg，42%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.00 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H)。LC-MS R_T = 5.20 min，m/z = 427.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.20 min，ESI+實驗值[M+H] = 427.1。實 例 89

(R)-N-((S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (19 mg，27%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H)。LC-MS R_T = 5.19 min，m/z = 427.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.19 min，ESI+實驗值[M+H] = 427.1。實 例 90

(S)-5- 甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 ) 苯并 [d] 異 噻唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (24 mg，24%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。LC-MS R_T = 5.97 min，m/z = 368.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 368.1。實 例 91

(S)-1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (35 mg，27%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.63 min，m/z = 434.1(M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.63 min，ESI+實驗值[M+H] = 434.1。實 例 92

(S)-5- 環 丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (13.8 mg，25%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.58 (s, 1H), 8.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd,J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H)。LC-MS R_T = 5.36 min，m/z = 377.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.36 min，ESI+實驗值[M+H] = 377.1。實 例 93 ( 通用於所有 8 員內醯胺 )

5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 全部NMR光譜係在300.0 K下在5 mm o.d.管[Wilmad NMR管(Sigma-Aldrich)，5 mm薄壁，7"長度]中在DMSO-d₆ /CD₃ OD/CDCl₃ 溶液中記錄，且在400 MHz下在Bruker Avance NMRS-400上關於¹ H收集。化學位移(δ)係相對於CDCl₃ (CDCl₃ = 7.26 ppm)、d₆ -DMSO (d₆ -DMSO = 2.5 ppm)、CD₃ OD (CD₃ OD = 3.3 ppm)且以ppm為單位表達。CDCl₃ 、d₆ -DMSO及CD₃ OD之化學位移係相對於四甲基矽烷(TMS，= 0.00 ppm)且以ppm為單位表達。 全部LC-MS係使用以下方法進行： 管柱- ZORBAX EXT (4.6×50 mm，5 u)，(移動相：90% [10 mM NH4OAc/水]及10% [CH3CN]至70% [10 mM NH4OAc/水]及30% [CH3CN]經1.5 min，進一步至10% [10 mM NH4OAc/水]及90% [CH3CN]經3.0 min，保持此移動相組成達至4.0 min且最終返回至起始條件經5.0 min)。流速= 1.2 ml/min。 管柱- Restek Ultra AQ C18 (30×2.1 mm，3 u)，(移動相：98% [0.05% HCOOH/水]及2% [CH3CN]保持0.75 min，隨後至90% [0.05% HCOOH/水]及10% [CH3CN]經1.0 min，進一步至2% [0.05% HCOOH/水]及98% [CH3CN]經2.0 min，保持此移動相組成達至2.25 min且最終返回至起始條件經3.0 min)。流速= 1.5 ml/min

步 驟 1 ： 5- 氯 -N-(1-(5- 氯 戊 醯 基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 )-N- 甲基戊 醯 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(0.500 g，5.15 mmol)於無水二氯甲烷(25  mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(2.0 mL，15.4 mmol)，隨後逐滴添加5-氯戊醯氯(1.65 mL，12.9  mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(33.0 mg，0.515 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物用二氯甲烷(2×125 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉(1×100 mL)、水(1×100 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(1.3 g，76%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.36 (s, 1H); 6.8 (br. s, 1H); 3.69-3.64 (m, 5H); 3.31 (s, 3H); 3.10-3.07 (m, 2H); 2.55 (br. s, 1H); 1.80-1.62 (m, 8H)。LCMS R_T = 3.46 min，m/z = 334 (M+H)⁺ 。

步 驟 2 ： 5- 氯 -N- 甲基 -N-(1H- 吡 唑 -5- 基 ) 戊 醯 胺 向5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(12.5 g，37.4 mmol)於乙醇(70 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1.5 g，37.4 mmol)之水(37mL)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將濾液用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，50至60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色黏性固體狀之5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊醯胺(6 g，74%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.76 (br. s, 1H); 7.75 (s, 1H); 6.22 (s, 1H); 3.55 (br. s, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (br. s, 2H); 1.60 (br. s, 4H)。LCMS R_T = 2.45 min，m/z = 216.3 (M + H)⁺ 。

步 驟 3 ： 4- 甲基 -6,7,8,9- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-5(4H)- 酮 向5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊醯胺(5.0  g，23.2 mmol)於無水乙腈(200 mL)中之溶液中添加碳酸銫(15.11 g，46.4  mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，且用水(2×200 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，40至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(3.4 g，82%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.49 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 4.33-4.28 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.30-2.24 (m, 1H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.67-1.57 (m, 2H); 1.38-1.42 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.64 min，m/z = 180 (M + H)⁺ 。

步 驟 4 ： 6- 碘 -4- 甲基 -6,7,8,9- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-5(4H)- 酮 在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊醯胺(3.4 g，19.0 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(17.1 mL，113.8 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(15.8 mL，113.8 mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(14.44 g，56.9 mmol)。將混合物繼續再在鹽/冰浴中攪拌2小時，其後將反應混合物用水(100 mL)稀釋。分離各層，且將水溶液用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物用亞硫酸氫鈉(1×150 mL)、水(1×100 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈淡黃色油狀之6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(5.5 g，95%)，其原樣用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.54 (s, 1H); 6.39 (s, 1H); 4.33-4.26 (m, 1H); 4.04-4.00 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.32-2.27 (m, 2H); 1.93-1.61 (m, 2H)。LCMS R_T = 2.63 min，m/z = 306 (M + H)⁺ 。

步 驟 5 ： 6- 疊氮基 -4- 甲基 -6,7,8,9- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-5(4H)- 酮 向6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(1.3 g，4.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.10 g，17.0 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(3×100 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，30至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之疊氮基-6-疊氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(0.500 g，53%) (0.606 g，96%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.53 (s, 1H); 6.37 (s, 1H); 4.34-4.29 (m, 1H); 3.87-3.80 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.17-3.15 (m, 1H); 2.05-1.95 (m, 3H); 1.68-1.57 (m, 1H)。LCMS R_T = 2.72 min，m/z = 221.2 (M + H)⁺ 。

步 驟 6 ： 6- 胺基 -4- 甲基 -6,7,8,9- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-5(4H)- 酮 在氬氣下向6-疊氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(2.2 g，9.98 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.0 g)。將反應混合物在室溫下在氫氣(氣球壓力)下攪拌17小時。將反應混合物經Celite過濾，將濾餅用5%甲醇/二氯甲烷洗滌，且將經合併之濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈黏性褐色液體狀之6-胺基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(1.65 g，85%)，其原樣用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.51 (s, 1H); 6.29 (s, 1H); 4.29-4.24 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.74-2.70 (m, 1H); 1.96-1.88 (m, 3H); 1.66-1.60 (m, 3H)。LCMS R_T = 1.42 min，m/z = 195.2 (M + H)⁺ 。

5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (58 mg，75%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.61 min，m/z = 380.2 = (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.61 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2。實 例 94

1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (104 mg，80%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.72 min，m/z = 380.2 = (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2。實 例 95

N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-5-(1- 苯基乙基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (34 mg，56%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 3.22 (s,J = 2.4 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H)。LCMS R_T = 3.85 min，m/z = 394.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.85 min，ESI+實驗值[M+H] = 394.2。實 例 96

5-(4- 氟苯甲基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (24 mg，40%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.72 min，m/z = 398.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.1實 例 97

5-(2,3- 二氟苯甲基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 . 方法 B (41 mg，60%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.81 min，m/z = 4.16.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.81 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.2實 例 98

(S)-5-(4- 氟苯甲基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (55 mg，94%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.63 min，m/z = 384.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.63 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.1。實 例 99

(S)-5-(2,3- 二氟苯甲基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (42 mg，80%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.71 min，m/z = 402.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.71 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1。實 例 100

N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5-(1- 苯基乙基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (54 mg，74%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.52 (s, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.63 (d,J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS R_T = 3.75 min，m/z = 380.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.75 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2。實 例 101

(S)-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4- 苯氧基吡 啶 甲 醯 胺 方法 B (22 mg，35%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.92 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.59 min，m/z = 378.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.59 min，ESI+實驗值[M+H] = 378.2。實 例 102

5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,6- 六 氫 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(1H- 咪 唑 -5- 基 ) 甲 醯 胺 在密封容器中將3H-咪唑-4-基胺(7.9 g，96.2 mmol)於甲酸(32 ml)中之溶液在110℃下加熱2小時。將反應物質冷卻至室溫，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物與甲醇(3×60 ml)共蒸餾，得到呈白色固體狀之N-(3H-咪唑-4-基)-甲醯胺(9.0 g，84.18%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.38 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H)。

步 驟 2 ： N- 甲基 -1H- 咪 唑 -5- 胺 在氮氣下在冰冷卻條件下向N-(3H-咪唑-4-基)-甲醯胺(4.5g, 40.5 mmol)於四氫呋喃(170mL)中之攪拌溶液中極慢地添加氫化鋁鋰(2 M於四氫呋喃中之溶液，61 mL，121.6 mmol)，且使反應混合物在室溫下逐漸升溫，且攪拌6小時。將反應物用固體硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且經Celite床過濾，且將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色液體狀之粗N-甲基-1H-咪唑-5-胺(3.17 g，81%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 5- 氯 -N-(1-(5- 氯 戊 醯 基 )-1H- 咪 唑 -5- 基 ) 戊 醯 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的N-甲基-1H-咪唑-5-胺(6.1 g，62.1 mmol)於無水二氯甲烷(300  mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(32.8  mL，188.4 mmol)，隨後逐滴添加5-氯戊醯氯(19.5 mL，150.7 mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.767 mg，6.28 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-咪唑-5-基)戊醯胺(17.5 g，83%)：LCMS R_T = 1.67 min，m/z = 334.3 [M]⁺ , 336.3 [M+2]⁺

步 驟 4 ： 5- 氯 -N-(1H- 咪 唑 -5- 基 ) 戊 醯 胺 向5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-咪唑-5-基)戊醯胺(17.5 g，52.4 mmol)於乙醇(105 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(2.1 g，52.4 mmol)之水(52.5 mL)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將濾液用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，45至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊醯胺(8.8 g，78%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.60 (br. s, 4H)。LCMS R_T = 2.57 min，m/z = 216.1 (M+H)⁺ 。

步 驟 5 ： 1- 甲基 -3,4,5,6- 四 氫 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-2(1H)- 酮 向5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊醯胺(8.8  g，40.8 mmol)於無水乙腈(350 mL)中之溶液中添加碳酸銫(26.6 g，81.6  mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，45至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮

-2(1H)-酮(5.6 g，77%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (br. d,J = 14.09 Hz), 3.75 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H),1.44-1.38 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.90 min，m/z = 180.2 (M + H)⁺ 。

步 驟 6 ： 3- 碘 -1- 甲基 -3,4,5,6- 四 氫 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-2(1H)- 酮 在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮

-2(1H)-酮(0.730 mg，4.1 mmol)於無水二氯甲烷(65 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(6.5 mL，24.4 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(3.5 mL，24.4 mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(3.1 g，12.2 mmol)。將混合物繼續再在鹽/冰浴中攪拌2小時，其後將反應混合物用水(100 mL)稀釋。分離各層，且將水溶液用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物用亞硫酸氫鈉(1×150 mL)、水(1×100 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈淡黃色固體狀之3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮

-2(1H)-酮(1.15 g，93%粗產率)，其原樣用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.54 (s, 1H), 6.42 - 6.39 (s, 1H), 4.29 (dd,J = 14.6, 3.9 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31-2.26 (s, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H)。LCMS R_T = 2.54 min，m/z = 306.1 (M + H)⁺ 。

步 驟 7 ： 3- 疊氮基 -1- 甲基 -3,4,5,6- 四 氫 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-2(1H)- 酮 向3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮

-2(1H)-酮(1.1 g，3.61 mmoL粗)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.94 g，14.4 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(3×100 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，25至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之3-疊氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮

-2(1H)-酮(0.600 g，76%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 (t,J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.33 min，m/z = 221.3 (M + H)⁺ 。

步 驟 8 ： 3- 胺基 -1- 甲基 -3,4,5,6- 四 氫 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-2(1H)- 酮 在氬氣下向3-疊氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮

-2(1H)-酮(0.400 mg，1.82 mmol)於甲醇(12 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.200 g)。將反應混合物在室溫下在氫氣(氣球壓力)下攪拌3小時。將反應混合物經Celite過濾，將濾餅用甲醇洗滌，且將經合併之濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈淡黃色液體狀之3-胺基-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮

-2(1H)-酮(0.27 mg，77%)，其原樣用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (dd,J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (t,J = 11.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.661.47 (m, 3H)。LCMS R_T = 3.64 min，m/z = 195.1 (M + H)⁺ 。

步 驟 9 ： 5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,6- 六 氫 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (19.6 mg，25%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 0H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.46 min，m/z = 380.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.46 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2。實 例 103

1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,6- 六 氫 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (44 mg，56%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.55 min，m/z = 380.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.55 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2。實 例 104

1- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 氯 -N-(1-(5- 氯 戊 醯 基 )-3- 環 丙基 -1H- 吡 唑 -5- 基 )-N- 甲基戊 醯 胺 在氮氣下向冷卻至0℃的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(6 g，43.7 mmol)於無水二氯甲烷(300  mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(22.8 mL，131.2 mmol)，隨後逐滴添加5-氯戊醯氯(13.5 mL，104.96  mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.534 mg，4.37 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(1.3 g，76%)，其原樣用於下一步驟：LCMS R_T = 1.79 min，m/z = 374.1 (M)⁺ , 376.1(M+2)⁺

步 驟 2 ： 5- 氯 -N-(3- 環 丙基 -1H- 吡 唑 -5- 基 )-N- 甲基戊 醯 胺 向5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(21.5 g，粗)於乙醇(115 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(2.29 g，57.4 mmol)之水(57.6 mL)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，45至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(4.2 g，34%)，其原樣用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (br. s, 2H), 1.87 (br.s, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 0.92 (d,J = 6 Hz, 2H), 0.69 (br. s, 2H)。LCMS R_T = 1.49 min，m/z = 256 (M)⁺ , 258 (M+2)⁺

步 驟 3 ： 2- 環 丙基 -4- 甲基 -6,7,8,9- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-5(4H)- 酮 向5-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(4.2  g，19.47 mmol)於無水乙腈(200 mL)中之溶液中添加碳酸銫(12.69 g，38.95  mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，45至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(3.5 g，82%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 5.99 (s, 1H), 4.30 (br. d,J = 10.04 Hz), 3.64 (t,J = 12.32 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.69 (t,J = 11.8 Hz), 1.54-1.51 (m, 1H),1.39-1.33 (m, 1H) 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63 (br. S, 2H)。LCMS R_T = 1.39 min，m/z = 220.0 (M + H)⁺ 。

步 驟 4 ： 2- 環 丙基 -6- 碘 -4- 甲基 -6,7,8,9- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-5(4H)- 酮 在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(2.5 g，11.4 mmol)於無水二氯甲烷(65 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(18.2 mL，68.4 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(9.7 mL，68.4 mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(8.6 g，34.2 mmol)。將混合物繼續再在鹽/冰浴中攪拌2小時，其後將反應混合物用水(100 mL)稀釋。分離各層，且將水溶液用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物用亞硫酸氫鈉(1×150 mL)、水(1×100 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈淡黃色油狀之2-環丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(4 g，粗產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 6- 疊氮基 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -6,7,8,9- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-5(4H)- 酮 . 向2-環丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(4 g，15.4 mmoL粗)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(3 g，65.0 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(3×100 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，25至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(2 g，66%經兩個步驟) (0.606 g，96%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.08 (s, 1H), 4.20 (dd,J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 14.8, 11.5 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.85 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 3H), 0.64 (dd,J = 7.4, 5.1 Hz, 2H)。LCMS R_T = 1.51 min，m/z = 261.1 (M + H)⁺ 。

步 驟 5 ： 6- 胺基 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -6,7,8,9- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-5(4H)- 酮 在氬氣下向6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(3 g，11.5 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.5 g)。將反應混合物在室溫下在氫氣(氣球壓力)下攪拌3小時。將反應混合物經Celite過濾，將濾餅用甲醇洗滌，且將經合併之濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈黏性黃色液體狀之6-胺基-2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮

-5(4H)-酮(2.2 g，82%)，其原樣用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.00 (s, 1H), 4.15 (dd,J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd,J = 14.2, 11.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 3H), 0.85 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H)。LCMS R_T = 2.12 min，m/z = 235.2 (M + H)⁺ 。

步 驟 6 ： 1- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (29 mg，65%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 2H)。LCMS R_T = 4.11 min，m/z = 420.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.11 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2。實 例 105

5- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7,8,9- 六 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮

-6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (8.4 mg，19%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.44 (s, 0H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 2H)。LCMS R_T = 3.97 min，m/z = 420.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2。實 例 106

1- 甲基 -N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 方法 B (50 mg，71%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 3H)。LCMS R_T = 4.22 min，m/z = 424.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.22 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.1。實 例 107

1- 苯甲基 -N-(3,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B (50 mg，64%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)。LCMS R_T = 3.71 min，m/z = 380.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.71 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2。實 例 108

5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法Z自1H-吲唑-3-胺製備。最終步驟之產率：0.057 g，70%：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。LC-MS R_T = 4.08 min，m/z = 416.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.2。實 例 109

方法G25- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4-[2-( 甲基胺基 ) 苯并咪 唑 -1- 基 ] 丁酸甲 酯 向N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(1.36 g，9.24 mmol，1.00)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碳酸銫(12 g，37.0 mmol，4當量)，隨後添加4-溴丁酸甲酯(1.40 mL，2.01 g，11.1 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈橙色油狀之4-[2-(甲基胺基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(0.65 g，28%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.88 min，ESI+實驗值[M+H] = 248。

步驟 2 ： 1- 甲基 -4,5- 二氫 -3H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-a] 苯并咪唑 -2- 酮 向4-[2-(甲基胺基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(0.650 g，2.63 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(2.89 mL，2.891 mmol，1.100當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，且向其中添加N,N-二異丙基乙胺(1.38 mL，7.89 mmol，3當量)，隨後添加六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(1.71 g，3.15 mmol，1.2當量)。將反應物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用乙酸異丙酯(50 mL)稀釋，隨後用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之產物1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.41 g，72%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.96 min，ESI+實驗值[M+H] = 216。

步 驟 3 ： 3- 碘 -1- 甲基 -4,5- 二 氫 -3H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-a] 苯并咪 唑 -2- 酮 向於鹽/冰浴中冷卻的1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.375 g，1.74 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.58 mL，10.45 mmol，6當量)，隨後添加碘三甲基矽烷(1.491 mL，10.45 mmol，6當量)。將反應混合物在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，隨後添加碘(1.33 g，5.23 mmol，3當量)，且將混合物再在冷卻浴中攪拌2小時。隨後將反應物藉由添加飽和亞硫酸鈉溶液(50 mL)淬滅。分離各層，且將水溶液再用二氯甲烷(2×50 mL)萃取兩次。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之3-碘-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.445 g，75%產率)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.06 min，ESI+實驗值[M+H] = 342。

步驟 4 ： 3- 疊氮基 -1- 甲基 -4,5- 二 氫 -3H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-a] 苯并咪 唑 -2- 酮 向3-碘-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.45 mg，1.30 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.101 g，1.57 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之3-疊氮基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.315 g，94%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.04 min，ESI+實驗值[M+H] = 257。

步驟 5 ： 3- 胺基 -1- 甲基 -4,5- 二氫 -3H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-a] 苯并咪唑 -2- 酮 向3-疊氮基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.315 g，1.23 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加水(1 mL)及聚苯乙烯結合之三苯基膦樹脂(1.23 g，約3 mmol/g負荷，3.69 mmol，3當量)。將反應混合物在室溫下震盪16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.197 g，70%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.76 min，ESI+實驗值[M+H] = 231。

步驟 6 ： 5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.028 g，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037 g，0.18 mmol，1.5當量)、N,N-二異丙胺(0.064 mL，0.047 g，0.36 mmol，3當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.076 mg，0.14 mmol，1.15當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用乙酸異丙酯(25 mL)稀釋，用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5至50%乙腈/H2O + 0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.014 g，27%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.36 -7.19 (m, 7H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H)。LC-MS R_T = 3.97 min，m/z = 416.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.2。實 例 110

1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法Z及G1自1H-吲唑-3-胺製備。最終步驟之產率：0.033 g，52%：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H),  7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.26 min，m/z = 416.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.26 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.2。實 例 111

1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法G1自3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮製備。產率：0.011 g，22%：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 14.6, 12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.08 min，m/z = 416.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.2。實 例 112 方法 G3

(S)-1- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -4- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -4- 甲 醯 胺 向6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.029 g，0.13 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加1-苯甲基三唑-4-甲酸(0.040 g，0.20 mmol，1.5當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.069 mL，0.40 mmol，3當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.082 g，0.15 mmol，1.15當量)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後用乙酸異丙酯(25 mL)稀釋，用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5至50%乙腈/H2O + 0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(0.030 g，56%產率)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.46 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.2 將1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺藉由對掌性SFC (Whelk O-1管柱，40%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之對映異構體(R)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(0.014 g，26%)及(S)-5-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(0.013 g，24%)： 第一溶離對映異構體(任意指定之R組態)之分析資料：SFC R_T (Whelk O-1管柱，40%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.773 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.15 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.09 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.58 (m, 2H) LCMS R_T = 4.46 min，m/z = 406.2 (M+H)⁺ 。 第二溶離對映異構體(任意指定之S組態)之分析資料：SFC R_T : 0.960 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.18 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H)。LCMS R_T = 4.42 min，m/z = 406.2 (M+H)⁺ 。實 例 113 方法 G4

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： [5-( 三氟甲基 )-2- 吡 啶 基 ] 肼 向大微波小瓶中2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0 g，5.5 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加水合肼(1.25 mL，22 mmol，4當量)。將小瓶蓋上，且在微波中加熱至150℃後持續1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼 (0.95 g，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.77 min，ESI+實驗值[M+H] = 178。

步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-[2-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 肼基 ] 乙酸乙酯 向冷卻至0℃的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼 (0.95 mg，5.4 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.87 mL，10.7 mmol，2當量)，隨後添加2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(0.66 mL，5.9 mmol，1.1當量)。使反應混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫後持續16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色固體狀之2-側氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯(0.63 g，42%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.15 min，ESI+實驗值[M+H] = 278。

步驟 3 ： 6-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -3- 甲酸乙酯 將2-側氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯(0.63 g，2.27 mmol)於磷醯氯(6 mL，64.6 mmol，28.4當量)中之懸浮液加熱至100℃後持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.266 g，45%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.23 min，ESI+實驗值[M+H] = 260。

步驟 4 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.266 g，1.02 mmol)溶解於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(1.23 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.040 g，0.18 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.092 mL，0.067 g，0.52 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.114 g，0.21 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.035 g，49%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 - 9.40 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.09 min，m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.09 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.1方法 G5

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.046 g，0.11 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(10重量%，0.024 g，0.017 mmol，0.15當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.034 g，73%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.56 min，m/z = 410.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.56 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.1實 例 114 方法G6

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6-( 全氟乙基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-b] 噠嗪 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-b] 噠嗪 -3- 甲酸乙酯 向6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(0.2 g，0.88 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-啡啉-κN1,κN10)銅(0.384 g，1.06 mmol，1.2當量)。將反應混合物加熱至90℃後持續24小時，隨後用乙酸異丙酯(25 mL)及水(25 mL)稀釋。分離各層，且將水溶液再用乙酸異丙酯(2×25 mL)萃取兩次。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(0.031 g，11%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.20 min，ESI+實驗值[M+H] = 311。

步驟 2 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6-( 全氟乙基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-b] 噠嗪 -3- 甲 醯 胺 向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(0.031 g，0.10 mmol)溶解於甲醇(1 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(0.15 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.025 g，0.1 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.057 mL，0.33 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.071 g，0.13 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.015 g，30%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.81 min，m/z = 457.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.81 min，ESI+實驗值[M+H] = 457.1實 例 115 方法G7

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.030 g，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.036 g，0.16 mmol，1.2當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.046 mL，0.26 mmol，2當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.078 g，0.14 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC (20至70%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈淡褐色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.036 mg，67%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LC-MS R_T = 5.43 min，m/z = 405.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.43 min，ESI+實驗值[M+H] = 405.1實 例 116 方法G13

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6-( 全氟乙基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺

步驟 1 ： 6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -3- 甲酸乙酯 向6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100 g，0.37 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-啡啉-κN1,κN10)銅(0.201 g，0.56 mmol，1.5當量)。將反應混合物加熱至90℃後持續24小時，隨後用乙酸異丙酯(25 mL)及水(25 mL)稀釋。分離各層，且將水溶液再用乙酸異丙酯(2×25 mL)萃取兩次。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055 mg，0.18 mmol，48%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.24 min，ESI+實驗值[M+H] = 310

步 驟 2 ： 6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲酸乙 酯 向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055 g，0.18 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(10重量%，0.037 g，0.027 mmol，0.15當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時。隨後將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055 g，98%)，其不經進一步純化即使用。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.14 min，ESI+實驗值[M+H] = 314

步 驟 3 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6-( 全氟乙基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055 g，0.18 mmol)溶解於甲醇(1 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(0.200 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.030 g，0.13 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.069 mL，0.39 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.086 g，0.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.049 g，81%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H)。LC-MS R_T = 5.00 min，m/z = 460.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.00 min，ESI+實驗值[M+H] = 460.1實 例 117 方法G8

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 全氟乙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺

步驟1：5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯 向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.500 g，1.95 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.544 mL，3.93 mmol，2當量)、2-磺醯氯基均三甲苯(0.475 g，2.15 mmol，1.1當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.024 mg，0.20 mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈橙色固體狀之5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.855 g，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.77 min，ESI+實驗值[M+H] = 440

步驟 2 ： 5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 向5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.855 g，1.95 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮中之溶液中添加(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-啡啉-κN1,κN10)銅(0.990 g，2.73 mmol，1.4當量)。將反應混合物加熱至80℃後持續24小時，隨後用水(100 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機物用水(75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至25%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.020 g，3%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.24 min，ESI+實驗值[M+H] = 296

步驟 3 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 全氟乙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.020 g，0.07 mmol)溶解於甲醇(1 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(0.135 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.030 g，0.13 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.069 mL，0.39 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.086 g，0.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-70%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(0.005 g，17%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.87 (s, 1H), 8.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (dt,J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。LC-MS R_T = 5.43 min，m/z = 456.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.43 min，ESI+實驗值[M+H] = 456.1實 例 118 方法 G9

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4'H,6'H- 螺 [ 環 戊 烷 -1,5'- 吡咯并 [1,2-c][1,2,3] 三 唑 ]-3'- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2-(8- 氮螺 [4.4] 壬 -7- 亞 基 )-2- 硝基 - 乙酸乙 酯 向8-氮螺[4.4]壬-7-酮(1.39 g，10 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.15 g，30 mmol，3當量)及四氟硼酸三甲基氧鎓(2.96 g，20 mmol，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後用水(100 mL)稀釋，且分離各層。將水溶液再用二氯甲烷(2×75 mL)萃取兩次。將經合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於硝基乙酸乙酯(4.45 mL，40 mmol，4當量)中，且加熱至70℃後持續7小時。在冷卻至室溫之後，將混合物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)直接純化，得到呈黃色油狀之2-(8-氮螺[4.4]壬-7-亞基)-2-硝基-乙酸乙酯(1.09 g，43%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.25 min，ESI+實驗值[M+H] = 255

步驟 2 ：螺 [4,6- 二氫吡咯并 [1,2-c] 三唑 -5,1'- 環戊烷 ]-3- 甲酸乙酯 向冷卻至0℃的(2E)-2-(8-氮螺[4.4]壬-7-亞基)-2-硝基-乙酸乙酯(1.09 g，4.29 mmol)於乙酸(13.4 mL)中之溶液中添加鋅粉(1.68 g，25.7 mmol，6當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。此後，將混合物經Celite過濾，將濾液冷卻至0℃，且向其中添加三氟乙酸(1.13 mL，15.0 mmol，3.5當量)，隨後添加亞硝酸四丁酯(1.68 mL，14.1 mmol，3.3當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。此後，添加水(13.4 mL)，且隨後將整個混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到螺[4,6-二氫吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-環戊烷]-3-甲酸乙酯(0.410 g，47%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.18 min，ESI+實驗值[M+H] = 236

步 驟 3 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-4'H,6'H- 螺 [ 環 戊 烷 -1,5'- 吡咯并 [1,2-c][1,2,3] 三 唑 ]-3'- 甲 醯 胺 向螺[4,6-二氫吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-環戊烷]-3-甲酸乙酯(0.105 g，0.45 mmol)溶解於甲醇(1 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(0.893 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.035 g，0.15 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.080 mL，0.46 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.100 g，0.18 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(0.039 g，66%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J =0.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 8H)。LC-MS R_T = 4.82 min，m/z = 382.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.82 min，ESI+實驗值[M+H] = 382.2

(S)-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4'H,6'H- 螺 [ 環 戊 烷 -1,5'- 吡咯并 [1,2-c][1,2,3] 三 唑 ]-3'- 甲 醯 胺 (S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺係根據方法G9自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮製備。最終步驟之產率：0.019 g，30%：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H)。LC-MS R_T = 3.80 min，m/z = 370.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.80 min，ESI+實驗值[M+H] = 370.2實 例 119

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -5,6- 二 氫 -4H- 吡咯并 [1,2-c][1,2,3] 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺係根據方法G9自4-苯基-2-吡咯啶酮製備。最終步驟之產率：0.048 g，78%：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 11.6, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.4 Hz, 1H)。LC-MS R_T = 4.93 min，m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.93 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.1實 例 120

(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺係根據方法G9製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.2實 例 121

N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -5,6- 二 氫 -4H- 吡咯并 [1,2-c][1,2,3] 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺係根據方法G9自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及4-苯基-2-吡咯啶酮製備。最終步驟之產率：0.013 g，19%：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H)。LC-MS R_T = 3.97 min，m/z = 392.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.2。實 例 122 方法G10

(S)-1- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 6- 氯 -1- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.417 g，2.70 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.745 g，5.40 mmol，2當量)及2-碘丙烷(0.540 mL，5.4 mmol，2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時，隨後用二氯甲烷稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-異丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.240 g，45%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.11 min，ESI+實驗值[M+H] = 197。

步驟 2 ： 1- 異丙基吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲腈 向氰化鈉(0.071 g，1.46 mmol，1.2當量)於水(1.5 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.025 mL，0.24 mmol，0.20000當量)，隨後添加6-氯-1-異丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.240 g，1.2205 mmol，1當量)於二甲亞碸(1.5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後用水(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水(75 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色固體狀之1-異丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(0.036 g，16%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.14 min，ESI+實驗值[M+H] = 188。

步驟 3 ： (S)-1- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺 向1-異丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(0.036 g，0.19 mmol)於水(0.5 mL)中之懸浮液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(0.577 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.035 g，0.15 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.080 mL，0.46 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.100 g，0.18 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(0.028 g，48%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 6H)。LC-MS R_T = 4.44 min，m/z = 381.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.44 min，ESI+實驗值[M+H] = 381.1實 例 123

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -5,6- 二 氫 -8H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺 N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺係根據方法G11自5-苯基嗎啉-3-酮及[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨製備。最終步驟之產率：0.025 g，39%：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 -7.16 (m, 8H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.57 min，m/z = 420.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.57 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.1實 例 124 方法 G11

N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 胺基 -5- 苯基 - 吡咯 啶 -2- 酮 向5-苯基吡咯啶-2-酮(0.200 g，1.24 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之懸浮液，0.099 g，2.48 mmol，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後冷卻至0℃。向冷卻混合物中添加O-均三甲苯磺醯基羥胺(0.610 g，2.83 mmol，2.3當量)於1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。將反應物用甲醇(0.1 mL)淬滅，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至7.5%甲醇/乙酸異丙酯)純化，得到呈白色固體狀之1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(0.195 g，89%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.11 min，ESI+實驗值[M+H] = 177。

步驟 2 ： 5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 甲酸乙酯 向1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(0.150 g，0.85 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之懸浮液中添加乙酸(0.15 mL，2.6 mmol，3當量)，隨後添加2-胺基-2-硫酮基-乙酸乙酯(0.125 g，0.94 mmol，1.1當量)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌16小時。將混合物直接裝載至矽膠上，且藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(0.024 g，11%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.09 min，ESI+實驗值[M+H] = 258。

步驟 3 ： N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 向5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(0.024 g，0.09 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(0.187 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且向其中添加(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(0.030 g，0.17 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.087 mL，0.50 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.109 g，0.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.023 g，34%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。LC-MS R_T = 3.73 min，m/z = 392.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.73 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.2實例 125 及 126 方法 G12

(R)-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (S)-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺藉由對掌性SFC (Lux Cellulose-4管柱，50%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.006 g，9%)及(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.006 g，9%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (Lux Cellulose-4管柱，50%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：1.14 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 -4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (td, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H)。LCMS R_T = 3.76 min，m/z = 392.2 (M+H)⁺ 。 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T : 1.84 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.76 min，m/z = 392.2 (M+H)⁺ 。實例 127 方法 C1

N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑并 [4,3-c ] 吡啶 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 溴 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c ] 吡啶 將6-溴-1H-吡唑并[4,3-c ]吡啶(1.0 g，5.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.2 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加氫化鈉(60質量%於油中，0.460 g，11.5 mmol)。在5分鐘之後，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.0 g，12.9 mmol)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，且隨後升溫至室溫，且再攪拌18小時。將反應混合物用黃色蓋密封，且在60℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，將反應物用水及乙酸異丙酯稀釋。將水層用乙酸異丙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至50%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c ]吡啶(0.925 g，3.30 mmol，65%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.47 (q, J = 8.8 Hz, 2H)。LRMS R_T = 1.25 min，m/z = 281 (M+H)⁺ 。

步驟 2 ： N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑并 [4,3-c ] 吡啶 -6- 甲醯胺 添加乙酸鈀(II) (3.1 mg，0.0134 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.9 mg，0.0134 mmol)、6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c ]吡啶(75 mg，0.268 mmol)、(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(77.2 mg，0.402 mmol)至螺帽小瓶(未經乾燥)中。將隔膜置於小瓶上，且用電氣膠帶固定。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(0.53 mL)中，且添加三乙胺(0.110 mL，0.803 mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。(注意：在加熱16小時之後無溶劑剩餘)。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至60%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c ]吡啶-6-甲醯胺(102.6 mg，0.242 mmol，90%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.26 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 9.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.75 - 5.60 (m, 2H), 4.93 (dt,J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。LRMS R_T = 5.04 min，m/z = 420.1 (M+H)⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5 μm，110A (50×30 mm) 移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B) 溶離程式 梯度：20至60% B 壓力：900 psi 流速：60 mL/min 管柱溫度：25℃ 波長：220 nm實例 128 方法 C2

N-((S )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b ][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c ] 吡啶 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 溴 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c ] 吡啶 將氫化鈉(60質量%於油中，0.480 g，12.0 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.2 mL)中之懸浮液冷卻至0℃，且添加6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0 g，5.05 mmol)。在5分鐘之後，添加3-溴四氫呋喃(1.80 g，11.9 mmol)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，升溫至室溫，且再攪拌18小時。添加額外氫化鈉(60質量%於油中，0.230 g，5.75 mmol)及3-溴四氫呋喃(0.90 g，5.96 mmol)。將反應物用黃色蓋密封，且在60℃下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，將反應物用水及乙酸異丙酯稀釋。將水層用乙酸異丙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到6-溴-1-四氫呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c ]吡啶(0.579 g，2.16 mmol，43%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.63 - 5.37 (m, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 2.65 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H)。LRMS R_T = 1.03 min，m/z = 269 (M+H)⁺ 。

步驟 2 ： N-((S )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b ][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c ] 吡啶 -6- 甲醯胺 添加乙酸鈀(II) (2.6 mg，0.0112 mmol), 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(6.6 mg，0.0112 mmol), 6-溴-1-四氫呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c ]吡啶(60 mg，0.224 mmol), (3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(64.5 mg，0.336 mmol)至螺帽小瓶(未經乾燥)中。將隔膜置於小瓶上，且用電氣膠帶固定。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(0.45 mL)中，且隨後添加三乙胺(0.095 mL，0.671 mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌17小時。(注意：在加熱17小時之後無溶劑剩餘)。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至75%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到N-((S )-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b ][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c ]吡啶-6-甲醯胺(55 mg，60%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H)。LRMS R_T = 4.49 min，m/z = 408.2 (M+H)⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5 μm，110A (50×30 mm) 移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B) 溶離程式 梯度：20至60% B 壓力：900 psi 流速：60 mL/min 管柱溫度：25℃ 波長：230 nm實例 129 及 130 方法 C3

1- 苯甲基 -N-((1S ,4S ,7R )-8,8- 二氟 -2- 甲基 -3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛 -4- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺及 1- 苯甲基 -N-((1R ,4S ,7S )-8,8- 二氟 -2- 甲基 -3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛 -4- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： (S)-2-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 羥基己酸 將((苯甲氧基)羰基)-L-離胺酸(150 g，535 mmol)溶解於水(1.5 L)中，且將溶液升溫至60℃，且用4 M NaOH調節至pH = 9.5，在劇烈攪拌下經10分鐘緩慢添加亞硝基鐵氰化鈉(disodium pentacyano(nitroso)irondiuide)(168 g，642 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌且用4 N NaOH維持pH = 9.5持續12小時。將反應混合物經Celite床過濾，將濾液用鹽酸小心地酸化至pH = 1，且隨後用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色油狀之(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸(260 g，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： (S)-2-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 羥基己酸苯甲酯 將(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸(130 g，462 mmol)、碳酸銫(75 g，231 mmol)、溴甲基苯(79 g，462 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 L)中之混合物在10℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將反應混合物過濾，將濾液用水(5 L)稀釋，將水相用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將經合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，50:1至0:1乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色油狀之(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸苯甲酯(222 g，65%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：HPLC R_T = 3.16 min

步驟 3 ： (S)-2- 胺基 -6- 羥基己酸 在氮氣氛圍下向(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸苯甲酯(222 g，598 mmol)於甲醇(1 L)中之溶液中添加10% Pd/C (20 g)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣吹掃數次。將混合物在50℃下在氫氣(50 psi)下攪拌2小時。將反應混合物過濾，且將濾液在真空中濃縮乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-2-胺基-6-羥基己酸(85 g，577 mmol，97%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2/1，Rf = 0.45)

步驟 4 ： (S)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-6- 羥基己酸 向(S)-2-胺基-6-羥基己酸(50 g，340 mmol)、1,3-二側氧基異吲哚啉-2-甲酸乙酯(74 g，340 mmol)之混合物中添加含碳酸鈉(36 g，340 mmol)之水(500 mL)，在10℃下攪拌2小時。將反應混合物調節pH = 1，且用乙酸乙酯(3×250 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(300 mL)洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基己酸(47 g，50%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：HPLC R_T = 1.83 min

步驟 5 ： (S)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-6- 羥基 -N- 甲基己醯胺 將(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基己酸(32 g，115 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N ,N -二甲基丙-1-胺(33 g，173 mmol)、苯并三唑-1-醇(16 g，115 mmol)及甲胺(2 M於四氫呋喃中之溶液，144 mL，287.5 mmol)於四氫呋喃(320 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃，且將反應混合物在氮氣氛圍下在10℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加水(200 mL)，且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，200:1，50:1甲醇/二氯甲烷)純化，得到(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基-N-甲基己醯胺(16.5 g，49%產率)，其原樣用於下一步驟

步驟 6 ： 2-((3S)-7- 羥基 -1- 甲基 -2- 氧氮雜環庚烷 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 在氬氣氛圍下在0℃下向(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基-N-甲基己醯胺(13.8 g，48 mmol)於二甲亞碸(84 mL)中之溶液中添加三乙胺(24 g，238 mmol，33 mL)及三氧化硫吡啶錯合物(38 g，238 mmol)，且將混合物在10-20℃下攪拌2.5小時。將反應混合物用水淬滅，且用1 N HCl處理，且隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈灰白色油狀之2 -((3S)-7-羥基-1-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(21.2 g，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟：TLC (二氯甲烷/甲醇= 10/1，Rf = 0.43)

步驟 7 ： (S)-2-(1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 氮呯 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 將(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基-N-甲基己醯胺(21.2 g，73 mmol)及單水合對甲苯磺酸(839 mg，4.4 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液在回流下攪拌1.5小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-2-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-氮呯-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.6 g，23%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )  δ 7.88 (dd,J = 5.52, 3.01 Hz, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 5.96 (dd,J = 9.03, 1.51 Hz, 1H), 5.35 - 5.45 (m, 1H), 5.04 (dd,J = 10.79, 3.26 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.61 (s, 1H)。

步驟 1 ： 2-((4S )-8,8- 二氟 -2- 甲基 -3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 經25分鐘逐滴添加氯二氟乙酸鈉(1.42 g，9.25 mmol)於二乙二醇二甲醚(5.9 mL)中之溶液至2-[(3S )-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-氮呯-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.250 g，0.925 mmol)於二乙二醇二甲醚(10 mL)中之回流溶液。在添加之後，使反應物再在回流下攪拌10分鐘。在冷卻至室溫之後，將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到2-[(4S )-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.270 g，0.843 mmol，91%產率)，為非對映異構體之約6.8:1不可分離混合物：¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ (主要異構體) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd,J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H)。LRMS R_T = 1.29 min，m/z = 321 (M+H)⁺ 。

步 驟 2 ： 1- 苯甲基 -N-((1S ,4S ,7R )-8,8- 二氟 -2- 甲基 -3- 側 氧基 -2- 氮 雜 雙 環 [5.1.0] 辛 -4- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-((1R ,4S ,7S )-8,8- 二氟 -2- 甲基 -3- 側 氧基 -2- 氮 雜 雙 環 [5.1.0] 辛 -4- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 添加肼(0.087 mL，2.72 mmol)至2-[(4S )-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]異吲哚啉-1,3-二酮(約6.8:1 dr，0.290 g，0.905 mmol)於乙醇(9.1 mL)中之溶液中。將反應物在80℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物經短Celite塞使用乙醇過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到(4S )-4-胺基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-酮(88.9 mg，0.467 mmol，51.6%產率)。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。 添加六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.138 g，0.254 mmol)至(4S )-4-胺基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-酮(44 mg，0.231 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(58 mg，0.289 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.120 mL，0.694 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.3 mL)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌18小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型逆相HPLC純化，得到任意指定之1-苯甲基-N-((1S ,4S ,7R )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(56.7 mg，0.151 mmol，65%產率)及1-苯甲基-N-((1R ,4S ,7S )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(5.7 mg，6.6%)： 1-苯甲基-N-((1S ,4S ,7R )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(任意指定)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 5.00 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (m, 1H)。LRMS R_T = 4.18 min，m/z = 376.1 (M+H)⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5 μm，110A (50×30 mm) 移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B) 溶離程式 梯度：20至60% B 壓力：800 psi 流速：60 mL/min 管柱溫度：25℃ 波長：210 nm 及 1-苯甲基-N-((1R ,4S ,7S )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(任意指定)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H)。LRMS R_T = 3.90 min，m/z = 376.1 (M+H)⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5 μm，110A (50×30 mm) 移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B) 溶離程式 梯度：20至60% B 壓力：800 psi 流速：60 mL/min 管柱溫度：25℃ 波長：210 nm實例 131 及 132 方法C3及C4

(1S ,4S ,7S ,8R )-4-(1- 苯甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -8- 甲酸乙酯及 (1R ,4S ,7R ,8S )-4-(1- 苯甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -8- 甲酸乙酯

步驟 1 ： (4S )-4-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -8- 甲酸乙酯 經4小時之時間逐滴添加重氮乙酸乙酯(15質量%於甲苯中，1.3 mL，1.5 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液至2-[(3S )-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-氮呯-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.20 g，0.74 mmol)及乙酸銠(II) (6.9 mg，0.030 mmol)於二氯甲烷(5.2 mL)中之溶液中。之後，使反應物再攪拌12小時。隨後將反應物經Celite使用乙酸異丙酯過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到(4S )-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(0.145 g，0.407 mmol，55%產率)。LRMS R_T = 1.28 min，m/z = 357 (M+H)⁺ 。

步驟 2 ： (1S ,4S ,7S ,8R )-4-(1- 苯甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -8- 甲酸乙酯及 (1R ,4S ,7R ,8S )-4-(1- 苯甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -8- 甲酸乙酯 添加肼(0.040 mL，1.18 mmol)至(4S )-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(0.140 g，0.393 mmol)於乙醇(3.9 mL)中之溶液中。將反應物在80℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物經短Celite塞使用乙醇過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物不經進一步純化即進入下一步驟。 添加六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.235 g，0.432 mmol)至粗殘餘物1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(99.8 mg，0.491 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.21 mL，1.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.9 mL)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌18小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到任意指定之(1S ,4S ,7S ,8R )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(23.5 mg，0.057 mmol，14.5%產率)及(1R ,4S ,7R ,8S )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(15.6 mg，0.038 mmol，9.7%產率)。 (1S ,4S ,7S ,8R )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6  Hz, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 1H)。LRMS R_T = 4.19 min，m/z = 412.2 (M+H)⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Es Industries吡啶基醯胺(150×30 mm) 移動相：二氧化碳(A) /甲醇與0.1%氫氧化銨(B) 溶離程式 梯度：5至60% B 壓力：2500 psi 流速：100 mL/min 管柱溫度：40℃ 波長：254 nm (1R ,4S ,7R ,8S )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6  Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LRMS R_T = 4.22 min，m/z = 412.2 (M+H)⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Es Industries吡啶基醯胺(150×30 mm) 移動相：二氧化碳(A) /甲醇與0.1%氫氧化銨(B) 溶離程式 梯度：5至60% B 壓力：2500 psi 流速：100 mL/min 管柱溫度：40℃ 波長：254 nm實 例 133 方法 X1

5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5,8,9,10,11- 八 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4,5,6,7- 四 氫 -2H- 吲唑 -3- 胺 向2-側氧基環己烷甲腈(1.71 g，13.2 mmol)於甲苯(23 mL)中之溶液中添加肼(0.485 mL，14.5 mmol)，且將反應物在85℃下攪拌5小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS R_T = 0.80 min；m/z = 138 (M + H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 2 ： N-(4,5,6,7- 四 氫 -2H- 吲唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 將3-胺基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(1.10 g，7.7 mmol)及甲酸(4.7 mL，120 mmol)混合在一起，且將反應物在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基)甲醯胺(1.143 g，90%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.85 (dd,J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 11.0 Hz, 0.55H), 8.08 (d,J = 1.7 Hz, 0.35H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (td,J = 6.0, 1.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H)，互變異構體發現於NMR中；LCMS R_T = 1.43 min；m/z = 166 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 3 ： N- 甲基 -4,5,6,7- 四 氫 -2H- 吲唑 -3- 胺 在0℃下向N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)甲醯胺(2.08 g，12.6 mmol)於四氫呋喃(120 mL)中之溶液中添加含氫化鋁鋰(2 mol/L)之四氫呋喃(20.0 mL，40.0 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌6小時。添加十水合硫酸鈉，且將混合物攪拌18小時。將混合物經celite過濾，且將乙酸乙酯用以沖洗固體。將經合併之液體在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之N-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺(2.03 g，106%產率)，其不經進一步純化即使用：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.64 (d,J = 5.3 Hz, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 4H)；LCMS R_T = 1.30 min；m/z = 152 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 4 ： 4- 氯 -N-(1-(4- 氯 丁 醯 基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 基 )-N- 甲基丁 醯 胺 在0℃下向N-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺(2.03 g，13.4 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(163.7 mg，1.340 mmol)於二氯甲烷(53 mL)及N,N-二異丙基乙胺(5.84 mL)中之溶液中添加4-氯丁醯氯(3.462 mL，30.82 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在25℃下攪拌8小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(3.44 g，71%產率)：LCMS R_T = 3.11 min；m/z = 360 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 5 ： 4- 氯 -N- 甲基 -N-(4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 丁 醯 胺 向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(3.44 g，9.55 mmol)於乙醇(17 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(9.5 mL，9.55 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物未經進一步純化即使用：LCMS R_T = 2.10 min；m/z = 256 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 6 ： 1- 甲基 -4,5,8,9,10,11- 六 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -2(3H)- 酮 向4-氯-N-甲基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)丁醯胺(2.81 g，11.0 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(49 mL)中之溶液中添加碳酸銫(5.37 g，16.5 mmol)，且將反應物在65℃下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(2.03 g，63%產率)：¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.18 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (dd,J = 6.4, 5.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H)；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 - 4.04 (m, 2H), 2.73 (d,J = 0.6 Hz, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.43 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H)；LCMS R_T = 1.78 min；m/z = 220 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 7 ： 3- 碘 -1- 甲基 -4,5,8,9,10,11- 六 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -2(3H)- 酮 在-10℃ (1/1鹽/冰浴)下向1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(1.00 g，3.42 mmol)於二氯甲烷(29 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(3.09 mL，20.5 mmol)，隨後添加新鮮碘三甲基矽烷(2.93 mL，20.5 mmol)，且將反應物在鹽/冰浴中(在-10至-15℃下)攪拌1.5小時。添加碘(2.60 g，10.3 mmol)，且將反應物在鹽/冰浴中(在-10至-15℃下)攪拌2小時。將粗混合物用乙酸乙酯及亞硫酸鈉稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-70%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈白色粉末狀之3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(0.87 g，74%產率)：¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.56 (dd,J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 4H)；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 (dd,J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H)；LCMS R_T = 1.25 min；m/z = 346 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 8 ： 3- 疊氮基 -1- 甲基 -4,5,8,9,10,11- 六 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -2(3H)- 酮 向3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(880 mg，2.55 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(222 mg，3.3142 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌4小時。將粗混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗殘餘物不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 2.10 min；m/z = 261 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 9 ： 3- 胺基 -1- 甲基 -4,5,8,9,10,11- 六 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -2(3H)- 酮 向3-疊氮基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(330 mg，1.27 mmol)於四氫呋喃(5.3 mL)及水(1.2 mL)中之溶液中添加聚合物結合之三苯基膦(7.61 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗混合物經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗殘餘物不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.39 min；m/z = 235 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 10 ： 5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5,8,9,10,11- 八 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(32 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)及乙腈(0.25 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(62 mg，0.16 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(25 mg，0.11 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11 mg，25%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.35 - 4.08 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H)；LCMS R_T = 4.15 min；m/z = 420.2 (M+H)⁺ 。實 例 134 方法 X2

1- 苯甲基 -N-(2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-[5-(2,2- 二氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ] 甲 醯 胺 向5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(1.01 g，6.35 mmol)於甲苯(9.40 mL)中之溶液中添加甲酸(3.8 mL)，且將反應物在110℃下攪拌3小時。將粗混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈淡褐色固體狀之N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(420 mg，35%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.47 (s, 0.70H), 10.10 (s, 0.30H), 8.62 (d,J = 11.0 Hz, 0.30H), 8.14 (d,J = 1.8 Hz, 0.80H), 6.39 (s, 0.70H), 5.90 (d,J = 1.9 Hz, 0.30H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H)；互變異構體發現於NMR中；LCMS R_T = 1.18 min；m/z = 188 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 2 ： 5-(2,2- 二氟 環 丙基 )-N- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 在0℃下向N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(787 mg，4.2 mmol)於四氫呋喃(37 mL)中之溶液中添加含氫化鋁鋰(2 mol/L)之四氫呋喃(6.38 mL，12.6 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌6小時。添加十水合硫酸鈉，且將混合物攪拌18小時。將混合物經celite過濾，且將乙酸乙酯用以沖洗固體。將經合併之液體在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(950 mg)，其不經進一步純化即使用：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (d,J = 5.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H)；LCMS R_T = 1.06 min；m/z = 174 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 3 ： 4- 氯 -N-(1-(4- 氯 丁 醯 基 )-5-(2,2- 二氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 )-N- 甲基丁 醯 胺 在0℃下向5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(810 mg，4.7 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(57 mg，0.47 mmol)於二氯甲烷(19 mL)及N,N-二異丙基乙胺(2.0 mL，12 mmol)中之溶液中添加4-氯丁醯氯(1.2 mL，10 mmol)，且將反應物在0至25℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到4-氯-N-(1-(4-氯丁醯基)-5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁醯胺(332 mg，56%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (s, 1H), 3.74 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.87 (m, 6H)，CH₃ 未見於NMR中，很可能與在3.30 ppm處之HDO峰重疊；LCMS R_T = 3.07 min；m/z = 382 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 4 ： 4- 氯 -N-(5-(2,2- 二氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 )-N- 甲基丁 醯 胺 向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(332 mg，0.87 mmol)於乙醇(1.4 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(0.87 mL)，且將反應物在25℃下攪拌5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物未經進一步純化即使用：LCMS R_T = 2.03 min；m/z = 278 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 5 ： 2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向4-氯-N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(240 mg，0.86 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.9 mL)中之溶液中添加碳酸銫(422 mg，1.30 mmol)，且將反應物在65℃下攪拌18小時。將粗混合物用乙酸乙酯及檸檬酸溶液(10% aq.)稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-75%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(118 mg，56%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 - 6.13 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (td,J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H)；LCMS R_T = 1.70 min；m/z = 242 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 6 ： 2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-6- 碘 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向在鹽/冰浴中冷卻至-10℃的2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(118 mg，0.49 mmol)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.44 mL，2.9 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(0.42 mL，2.9 mmol)，且將反應物在-10℃下攪拌1.5小時。添加碘(372 mg，1.47 mmol)，且將反應物攪拌2小時。將粗混合物用乙酸乙酯及亞硫酸鈉溶液稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-70%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(53 mg，29%產率)：¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 5.95 (dd,J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.62 (ddd,J = 9.2, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H)；LCMS R_T = 2.15 min；m/z = 368 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 7 ： 6- 疊氮基 -2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(53 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.20 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(11.6 mg，0.17 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌2小時。粗混合物不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 2.06 min；m/z = 283 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 8 ： 6- 胺基 -2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向6-疊氮基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(41 mg，0.14 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)及水(0.15 mL)中之溶液中添加聚合物結合之三苯基膦(0.87 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗混合物經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗物質不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.19 min；m/z = 257 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 9 ： 1- 苯甲基 -N-[2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(62 mg，0.29 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(112 mg，0.29 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(37 mg，0.14 mmol，37 mg)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-[2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36.5 mg，57%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (d,J = 2.1 Hz, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H)；LCMS R_T = 4.36 min；m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。實 例 135 方法 X3

步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5,8,9,10,11- 八 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -4- 甲 醯 胺 在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(75 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(136 mg，0.35 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(41 mg，0.17 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(42 mg，57%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.41 - 4.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 4H)；LCMS R_T = 4.55 min；m/z = 420.2 (M+H)⁺ 。實 例 136

步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5,8,9,10,11- 八 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(75 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(136 mg，0.35 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(41 mg，0.17 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，54%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H)；LCMS R_T = 4.35 min；m/z = 420.2 (M+H)⁺ 。實 例 137 方法 X3

步 驟 1 ： (5S )-N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5,8,9,10,11- 八 氫 -1H-[1,3] 二氮呯并 [1,2-b] 吲唑 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向(S )-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(61 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(136 mg，0.35 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(41 mg，0.17 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到(5S )-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(28.3 mg，34%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.97 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H)；LCMS R_T = 4.84 min；m/z = 451.2 (M+H)⁺ 。實 例 138 方法 X4

步 驟 1 ： 5- 乙氧基 -N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向5-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(40 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(76 mg，0.19 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(25 mg，0.13 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-乙氧基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(11.5 mg，23%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (bs, 1H), 9.15 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (dd,J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.0 Hz, 3H)；LCMS R_T = 4.80 min；m/z = 382.1 (M+H)⁺ 。實 例 139 方法 X5

5- 異丙基 -N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 異丙 烯 基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 將雙(三環己基膦)鈀(0) (129 mg，0.19 mmol)、5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(301 mg，1.9 mmol)及異丙烯基

酸頻哪醇酯(471 mg，2.66 mmol)混合於乙腈(6.0 mL)及含碳酸鈉(2 mol/L)之水(2.9 mL，5.7 mmol)中，且將反應物在110℃下微波處理2小時。將粗混合物用乙酸乙酯及檸檬酸溶液(5%水溶液)稀釋至pH 9，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈白色粉末狀之5-異丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(274 mg，58%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (dd,J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.38 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 2.22 (dd,J = 1.5, 0.8 Hz, 3H)；LCMS R_T = 1.44 min；m/z = 160 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 2 ： 5- 異丙基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 向5-異丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(201 mg，0.82 mmol)於乙酸乙酯(4.0 mL)及甲醇(1.0 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳(10% wt) (86 mg)，且將反應物在65℃下在H2氣球下攪拌4小時。將粗混合物經celite過濾，且將celite用乙酸乙酯洗滌。將有機層合併且在真空中濃縮至乾燥，且粗殘餘物(244 mg)不經進一步純化即使用：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.15 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d,J = 6.9 Hz, 6H)；LCMS R_T = 1.18 min；m/z = 162 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 3 ： 3- 碘 -5- 異丙基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 向5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(219 mg，0.96 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.85 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(162 mg，2.9 mmol)，隨後添加碘(441 mg，1.74 mmol)，且將反應物在50℃下攪拌1小時，且隨後在25℃下攪拌1小時。將粗混合物用乙酸乙酯稀釋，且用亞硫酸鈉溶液洗滌直至有機層之顏色不變化。將水層合併且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色粉末狀之3-碘-5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(192 mg，69%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 1.29 (d,J = 6.9 Hz, 6H)；LCMS R_T = 1.22 min；m/z = 288 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 4 ： 5- 異丙基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯 將3-碘-5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(110 mg，0.38 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(44 mg，0.076 mmol)及乙酸鈀(II) (8.6 mg，0.038 mmol)混合於三乙胺(0.80 mL，5.75 mmol)、甲醇(1.6 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1.2 mL)中，且將黃色溶液在室溫下在一氧化碳氛圍下攪拌10分鐘，且隨後在60℃下攪拌2天。使粗混合物在真空中達至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色粉末狀之5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(96 mg，114%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (bs, 1H), 8.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d,J = 6.9 Hz, 6H)；LCMS R_T = 1.13 min；m/z = 220 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 5 ： 5- 異丙基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲酸 向5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(83 mg，0.38 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)、水(1.0 mL)及甲醇(1.0 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(150 mg，3.8 mmol)，且將反應物在40℃下攪拌4小時。添加鹽酸溶液(1.0 M)，且最終pH值為3。將溶液在真空中濃縮至乾燥，且粗殘餘物不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.37 min；m/z = 206 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 6 ： 5- 異丙基 -N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(40 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91 mg，0.23412 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(25 mg，0.13 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-異丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(43.2 mg，87%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (bs, 1H), 9.65 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.04 (dt,J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.41 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS R_T = 4.92 min；m/z = 380.2 (M+H)⁺ 。實 例 140 方法 X6

1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -9,9- 二氧離子基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2,6- 二 氫 -4H- 噻吩并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 胺 向4-氰基-3-四氫噻吩酮(1.01 g，7.78 mmol)於甲苯(11.5 mL)中之溶液中添加肼(0.33 mL，9.7 mmol)，且將反應物在90℃下攪拌10小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物未經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.29 min；m/z = 170 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 2 ： N-(4,6- 二 氫 -2H- 噻吩并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 將4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(442 mg，2.98 mmol)及甲酸(1.3 mL)混合在一起，且將反應物在110℃下攪拌3小時。將粗反應混合物用乙酸乙酯(300 mL)及水(30 mL)稀釋，且在0℃下逐滴添加氫氧化鈉溶液(aq，50% w/w)以使水層之pH值變為7。分離兩個層。將水層用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗殘餘物(2.68 g黃色固體)不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.39 min；m/z = 170 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 3 ： N- 甲基 -4,6- 二 氫 -2H- 噻吩并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 胺 在0℃下向N-(4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)甲醯胺(2.68 g，15.8 mmol)於四氫呋喃(201 mL)中之溶液中添加含氫化鋁鋰(2 mol/L)之四氫呋喃(23.8 mL，47.5 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌2.5小時，產生褐色溶液。添加十水合硫酸鈉，且將混合物攪拌18小時。將混合物經celite過濾，且將乙酸乙酯用以沖洗celite固體。將經合併之液體在真空中濃縮至乾燥，且粗殘餘物(3.43 g)不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.58 min；m/z = 156 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 4 ： 4- 氯 -N-[1-(4- 氯 丁 醯 基 )-4,6- 二 氫噻吩并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 基 ]-N- 甲基 - 丁 醯 胺 在0℃下向N-甲基-4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(3.43 g，22.1 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(270 mg，2.21 mmol)於二氯甲烷(88 mL)及N,N-二異丙基乙胺(7.71 mL，44.2 mmol)中之溶液中添加4-氯丁醯氯(4.47 mL，39.8 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在25℃下攪拌2小時。將反應溶液用乙酸乙酯(350 mL)稀釋，且用水洗滌(最終pH約7)。將有機層經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,6-二氫噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(3.785 g，47%產率)：LCMS R_T = 3.46 min；m/z = 364 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 5 ： 4- 氯 -N-(4,6- 二 氫 -1H- 噻吩并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 基 )-N- 甲基 - 丁 醯 胺 向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,6-二氫噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(3.78 g，10.4 mmol)於乙醇(16 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(10 mL，10 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌15分鐘。將粗混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗物質(3.40 g白色固體)不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.87 min；m/z = 260 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 6 ： 1- 甲基 -1,4,5,10- 四 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 向4-氯-N-(4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)-N-甲基-丁醯胺(2.70 g，10.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(47 mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.41 g，13.5 mmol)，且將反應物在60℃下攪拌1.5小時。將粗混合物用乙酸乙酯及檸檬酸稀釋至pH 8，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈微黃色油狀之1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(1.91 g，62%產率)，其在刮擦或添加晶種時結晶：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 4H)；¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) d 4.21 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 4H)；LCMS R_T = 1.66 min；m/z = 224 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 7 ： 3- 碘 -1- 甲基 -1,4,5,10- 四 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 在-20℃ (丙酮-乾冰浴)下向1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(1001 mg，3.3621 mmol，75% wt純度)於二氯甲烷(28 mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(4.05 mL，27 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(3.84 mL，27 mmol)，且將反應物在丙酮-乾冰浴(-20至-15℃)中攪拌3小時。添加碘(3.41 g，13.5 mmol)，且將反應物在丙酮-乾冰浴中(在-15至-10℃下)攪拌2小時。將粗混合物用乙酸乙酯及硫代硫酸鈉溶液(10% aq.，10 mL)稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(0.80 g，68%產率)：¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.65 (dd,J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (ddd,J = 8.3, 5.9, 1.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H)；LCMS R_T = 1.97 min；m/z = 350 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 8 ： 3- 疊氮基 -1- 甲基 -1,4,5,10- 四 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 向3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(310 mg，0.89 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.50 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(89 mg，1.33 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且用乙酸乙酯及水稀釋(pH約8)。分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗物質(436 mg)不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.07 min；m/z = 265 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 9 ： 3- 疊氮基 -1- 甲基 -1,4,5,10- 四 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 9,9- 二氧化物 在0℃下向3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(355 mg，1.34 mmol)於乙酸(0.081 mL，1.41 mmol)及二氯甲烷(11 mL)中之溶液中添加3-氯過氧基苯甲酸(722 mg，3.22 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌1小時。添加第二份3-氯過氧基苯甲酸(96 mg，0.43 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌30分鐘。將粗混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機溶液用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-60%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物(360 mg，90%產率)：¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 5H), 3.91 (dd,J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (dddd,J = 13.5, 10.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H)；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 5H), 4.13 (dd,J = 11.3, 7.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.17 (dddd,J = 13.2, 11.4, 6.1, 1.7 Hz, 1H)；LCMS R_T = 1.52 min；m/z = 297 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 10 ： 3- 胺基 -1- 甲基 -1,4,5,10- 四 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 9,9- 二氧化物 向3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物(291 mg，0.84 mmol)於四氫呋喃(6.9 mL)及水(0.93 mL)中之懸浮液中添加聚合物結合之三苯基膦(5.1 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物經celite過濾，且將celite固體用甲醇/二氯甲烷之溶液(10% v/v)沖洗兩次。將溶液合併且在真空中濃縮至乾燥，且粗物質(284 mg)不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 0.52 min；m/z = 271 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)。

步 驟 11 ： 1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -9,9- 二氧離子基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(68 mg，0.32 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.055 mL，0.32 mmol)中之懸浮液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(123 mg，0.32 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘，產生黃色溶液。添加3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物(57 mg，0.21 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(61 mg，63%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)；LCMS R_T = 3.47 min；m/z = 456.1 (M+H)⁺ 。實 例 141

5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -9,9- 二氧離子基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 步 驟 1 ： 5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -9,9- 二氧離子基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(65 mg，0.32 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.052 mL，0.32 mmol)中之懸浮液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(123 mg，0.32 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘，產生黃色溶液。添加3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物(57 mg，0.21 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8 mg，8.3%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H)；LCMS R_T = 3.42 min；m/z = 456.1 (M+H)⁺ 。實 例 142 方法 X7

1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 3- 胺基 -1- 甲基 -1,4,5,10- 四 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 向3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(235 mg，0.89 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)及水(1.0 mL)中之溶液中添加聚合物結合之三苯基膦(5.4 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌5小時。將反應混合物經celite過濾，且將celite固體用甲醇/二氯甲烷之溶液(10% v/v，3 mL)沖洗兩次。將有機溶液合併且在真空中濃縮至乾燥，且粗物質(285 mg)不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 1.3 min；m/z = 239 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 2 ： 1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(71 mg，0.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.050 mL，0.29 mmol)中之懸浮液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129 mg，0.33 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘，產生黃色溶液。添加3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(53 mg，0.22 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(75 mg，80%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H, NH), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.40 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H)；LCMS R_T = 3.99 min；m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。實 例 143 方法 X8

5- 氯 -N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 氯 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 在0℃下向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(501 mg，3.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(16 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(532 mg，9.49 mmol)，隨後添加碘(1.45 g，5.70 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在25℃下攪拌30分鐘，且最終在50℃下攪拌1小時。將粗混合物用乙酸乙酯稀釋，且用亞硫酸鈉溶液洗滌直至有機層之顏色不變化。將水層合併且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(770 mg，87%產率)，其不經進一步純化即使用：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.89 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.8 Hz, 1H)；LCMS R_T = 1.92 min；m/z = 280 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 2 ： 5- 氯 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲酸甲 酯 將5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(250 mg，0.85 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(49 mg，0.085 mmol)及乙酸鈀(II) (9.5 mg，0.042 mmol)混合於三乙胺(2.6 mL)、甲醇(2.6 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，且將黃色溶液在室溫下在一氧化碳氛圍下攪拌10分鐘，且隨後在70℃下攪拌2天。將粗混合物在真空中濃縮至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色粉末狀之5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.12 g，67%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)；LCMS R_T = 1.48 min；m/z = 212 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 3 ： 5- 氯 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲酸 向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(30.0 mg，0.142 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)及甲醇(0.25 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1 mol/L)之水(0.25 mL)，且將反應物在25℃下攪拌8小時。添加鹽酸溶液(1.0 M，0.60 mL)，產生pH約6之透明溶液。將溶液在真空中濃縮至乾燥，且粗物質不經進一步純化即使用：LCMS R_T = 0.91 min；m/z = 198 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 4 ： 5- 氯 -N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(35 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(70 mg，0.18 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.042 mL)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23 mg，0.12 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-氯-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(12 mg，27%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (bs, 1H), 8.75 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.97 (dt,J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H)；LCMS R_T = 4.37 min；m/z = 372.1 (M+H)⁺ 。實 例 144 方法 X9

5- 環 丙基 -N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 溴 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(81 mg，0.51 mmol)於丙腈(0.51 mL)中之懸浮液中添加溴三甲基矽烷(0.135 mL，1.0 mmol)，且將反應物在100℃下攪拌16小時。添加第二份溴三甲基矽烷(0.14 mL，1.0 mmol)，且將懸浮液在100℃下攪拌6小時。將粗混合物用冰水淬滅。添加碳酸鈉以使pH值變為9。將水層用甲醇於乙酸乙酯中之溶液(10% v/v)萃取兩次。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗物質(189 mg米色固體)不經進一步純化即使用：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.29 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H)；LCMS R_T = 1.63 min；m/z = 198 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 2 ： 5- 環 丙基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 向5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(77 mg，0.37 mmol)、乙酸鈀(II) (8.3 mg，0.037 mmol)及S-Phos (31 mg，0.074 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中添加含環丙基溴化鋅(0.5 mol/L)之四氫呋喃(4 mL，2.2 mmol)，且將反應物在110℃下攪拌18小時。將粗混合物用乙酸乙酯及檸檬酸溶液(10% aq.)稀釋至pH 9，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈白色粉末狀之5-環丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(33 mg，56%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.28 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H)；LCMS R_T = 1.06 min；m/z = 160 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 3 ： 5- 環 丙基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 在25℃下向5-環丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(290 mg，1.82 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.26 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(307 mg，5.52 mmol)，隨後添加碘(832 mg，3.3 mmol)，且將反應物在50℃下攪拌1小時。將粗混合物用乙酸乙酯稀釋，且用硫化鈉溶液洗滌直至有機層之顏色不變化。將水層合併且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之5-環丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(122 mg，23%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H)；R_T = 1.22 min；m/z = 286 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 4 ： 5- 環 丙基 -3- 碘 -1- 四 氫哌 喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 及 5- 環 丙基 -3- 碘 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 向5-環丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(67 mg，0.23 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之懸浮液中添加水合4-甲基苯磺醯胺(4.45 mg，0.023 mmol)，隨後添加3,4-二氫-2H-哌喃(59 mg，0.70 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌18小時，產生無色溶液。添加更多3,4-二氫-2H-哌喃(59 mg，0.705 mmol)，且將反應溶液保持在40℃下3.5小時。將溶液在真空中濃縮至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%二氯甲烷/庚烷)純化，得到5-環丙基-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(31 mg，36%產率)及5-環丙基-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(15 mg，18%產率)： 一種異構體之分析資料：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 4H)；LCMS R_T = 1.47 min；m/z = 370 (M+H)⁺ 。 另一異構體之分析資料：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.83 (dd,J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.40 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 4H)；LCMS R_T = 1.62 min；m/z = 370 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min) 注意：按照以下步驟5及6，兩種異構體均得到5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(亦即，最終產物)。

步 驟 5 ： 5- 環 丙基 -N-((S )-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 將5-環丙基-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(31 mg，0.084 mmol)、(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮鹽酸鹽(29 mg，0.13 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.3 mg，0.013 mmol)及乙酸鈀(II) (1.9 mg，0.0084 mmol)混合於三乙胺(0.076 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.10 mL)及甲苯(5 mL)中，且將黃色溶液在室溫下在一氧化碳氛圍下攪拌10分鐘，且隨後在80℃下攪拌18小時。將粗混合物在真空中濃縮至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈淡褐色固體狀之5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(20 mg，52%產率)：LCMS R_T = 3.30 min；m/z = 462 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%甲酸，經5 min)

步 驟 6 ： 5- 環 丙基 -N-[(3S )-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 向5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(0.26 mL)及二氯甲烷(0.50 mL)中之溶液中添加含氫氯化物(4 mol/L)之1,4-二噁烷(0.12 mL，0.48 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌1小時。添加N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL)。將粗混合物在真空中濃縮至乾燥。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(13.2 mg，81%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.01 (dt,J = 11.3, 7.3 Hz, 1H, CHN), 4.64 (dd,J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd,J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H, Ar-CH), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H)；LCMS R_T = 4.73 min；m/z = 378.2 (M+H)⁺ 。實 例 145

5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 步 驟 1 ： 5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H- 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下向5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(113 mg，0.556 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.0776 mL，0.44 mmol)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(216 mg，0.56 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘，產生褐色溶液。添加3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(53 mg，0.22 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(54 mg，57%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 4.40 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H)；LCMS R_T = 3.87 min；m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。實 例 146-170 係根據以上方法製備且係根據以下對掌性方法章節純化。表2提供此等化合物之資料。對 掌性方法

實例編號	SFC分析方法	SFC製備型方法
149	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：25% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
147	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：25% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
148	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：25% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
150	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralcel OJ 250×21.1 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：20% B經10 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
149	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralcel OJ 250×21.1 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：20% B經10 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
153	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralcel OJ 250×21.1 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：15% B經10 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
152	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralcel OJ 250×21.1 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：15% B經10 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
154	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 250×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：40% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
156	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 250×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：40% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
155	SFC條件：管柱：Chiralpak AD 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：30% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
161	SFC條件：管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：15% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
168	SFC條件：管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3 150×21.2 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：15% B經6 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
159	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD 150×30 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經6 min，流速：100 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
169	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AS 150×30 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經6 min，流速：100 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
170	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD 150×30 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 5-60% B經10 min，流速：100 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
162	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD 150×30 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 5-60% B經10 min，流速：100 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
157	SFC條件：管柱：Chiralpak AD 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×30.0 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：35% B經6 min，流速：150 mL/min，管柱溫度：25℃，BPR：100巴
167	SFC條件：管柱：Chiralpak AD 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×30.0 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：35% B經6 min，流速：150 mL/min，管柱溫度：25℃，BPR：100巴
163	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Cellulose-1 150×21.1mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：25% B經10 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
160	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：Cellulose-1 150×21.1mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：30% B經10 min，流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
166	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD 150×30 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 5-60% B經10 min，流速：100 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
158	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD 150×30 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 5-60% B經10 min，流速：100 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴
165	SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 梯度：5-60% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴	SFC條件：管柱：ES Industries AD 150×30 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 5-60% B經10 min，流速：100 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴

實 例 171 WX 方法 ZZZ

(S)-1- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (S)-6- 胺基 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 及 (R)-6- 胺基 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮經歷SFC分離，得到峰1為(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及峰2為(R)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮。 SFC條件：管柱：Chiralpak OD 250×30 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% NH₄ OH) 等度：20% B經6 min，流速：50 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：3.11 min) (峰2：3.53 min)。

步 驟 2 ： (S)-1- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5(6H)-酮(200 mg，0.91 mmol)、1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.19 g，0.91 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(180 mg，1.36 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(260 mg，1.36 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/0.1% HCl水溶液)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(120 mg，32%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.98 min；m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.98 min，ESI+實驗值[M+H] =406.2。WX 方法 B

7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醯胺 )

步驟 1 ： 2-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 將1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲氧基乙烯(2.2 g，11.5 mmol)、4-溴吡啶烯-氧化物(1.0 g，5.7 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.2 g，17.2 mmol)及六氟磷酸溴[三(1-吡咯啶基)]鏻(3.0 g，6.3 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後用乙酸乙酯(30 mL)稀釋。將所得混合物用水(3×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.0 g，75%)：LCMS R_T = 0.52 min；m/z = 232.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.520 min，ESI+實驗值[M+H] = 232.0

步驟 2 ： (E)-2-(4- 溴吡啶 -2- 基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙酸甲酯 在0℃下向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(4.0 g，17.4 mmol)於乙酸(60 mL)中之溶液中添加含亞硝酸鈉(1.2 g，17.4 mmol)之水(30 mL)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌40分鐘。添加水(30 mL)，且將混合物再攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且使殘餘物溶於乙酸乙酯(100 mL)中，用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸甲酯(3.6 g，80%)：LCMS R_T = 0.65 min；m/z = 261.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.651 min，ESI+實驗值[M+H] = 261.0

步驟 3 ： 2- 胺基 -2-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在0℃下經30分鐘向鋅(1.8 g，27.8 mmol)及(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸甲酯(3.6 g，13.9 mmol)於甲醇(56 mL)及水(36 mL)中之混合物中緩慢添加甲酸(36 mL，961.9 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌5小時，且隨後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。將有機層用水(3×30 mL)洗滌。將經合併之水層在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-胺基-2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(3.0 g，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 4 ： 7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲酸甲酯 將2-胺基-2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(500 mg，2.0 mmol)及原甲酸三乙酯(2 mL，2.0 mmol)之混合物在微波條件下在150℃下加熱10分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(210 mg，40%)：LCMS R_T = 0.65 min；m/z = 257.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.654 min，ESI+實驗值[M+H] = 257.0

步驟 5 ： 7- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲酸甲酯 將7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(210 mg，0.8 mmol), 碳酸鉀(227 mg，1.7 mmol)及三甲基硼氧雜環己烷(310 mg，2.5 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物用肆(三苯基膦)鈀(0) (47 mg，0.04 mmol)處理。將所得混合物在氮氣下加熱至120℃後持續4小時。將混合物過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(110 mg，70%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 6 ： 7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲酸甲酯 將7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(90 mg，0.47 mmol)及10%鈀/碳(50 mg，0.05 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在25℃下氫化(50 psi) 18小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (7%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(50 mg，54%)：LCMS R_T = 1.24 min；m/z = 195.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.239 min，ESI+實驗值[M+H] = 195.1

步驟 7 ： 7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲酸 向7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(18 mg，0.09 mmol)於四氫呋喃(2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(11 mg，0.46 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 4，且在減壓下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(30 mL)及乙酸乙酯(1×30 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(15 mg，90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 8 ： 7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )- 5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醯胺 向7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(22 mg，0.12 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(76 mg，0.15 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (27-57%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- 5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(6.6 mg，15%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 4.97 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.74 min；m/z = 355.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.740 min，ESI+實驗值[M+H] = 355.0。實例 172 WX 方法 PP

(S)-1- 苯甲基 -N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基三唑-4-甲酸(20 mg，0.10 mmol)、(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(15 mg，0.08 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg，0.11 mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19 mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12.1 mg，39%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.85 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.909 min；m/z = 380.4 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.909 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.4。實例 173 WX 方法 D

6- 異丙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 將6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(500 mg，2.5 mmol)、異丙基三氟硼酸鉀(750 mg，5.0 mmol)、碳酸銫(1.654 g，5.0 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (185 mg，0.1 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及水(2 mL)中之混合物在氮氣下在80℃下加熱3小時。在冷卻之後，將混合物用水(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物用製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色油狀之6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300 mg，74%)。LCMS R_T = 0.26 min；m/z = 158.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.26 min，ESI+實驗值[M+H] =158.8

步驟 2 ： 6- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 將6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300 mg，1.9 mmol)及10%鈀/碳(202 mg，0.2 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物在20℃下氫化(50 psi) 72小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色油狀之6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶(150 mg，48%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： 6- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸乙酯 在-78℃下向6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶(300 mg，1.8 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M，1.1 mL，2.7 mmol)。繼續在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加氯甲酸乙酯(1300 mg，12.3 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，100%二氯甲烷)純化，得到呈褐色油狀之6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg，23%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 4 ： 6- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 將6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg，0.45 mmol)及氫氧化鉀(252 mg，4.5 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且藉由添加鹽酸(2.0 M)調節至pH = 4。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(80 mg，85%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 5 ： 6- 異丙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 將(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(40 mg，0.2 mmol)、6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(43 mg，0.2 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42 mg，0.3 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(59 mg，0.3 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。在於減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到6-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(10 mg，14%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 6H)。LCMS R_T = 0.84 min；m/z = 393.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.84 min，ESI+實驗值[M+H] =393.1實例 174 WX 方法 FF

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1',4',6',7'- 四氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 吲唑 ]-3'- 甲醯胺

步驟 1 ： 8- 亞甲基 -1,4- 二氧螺 [4.5] 癸烷 在0℃下向(溴甲基)三苯基膦(34.12 g，96.04 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之懸浮液中逐份添加第三丁醇鉀(10.8 g，96.0 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後逐滴添加1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(5.0 g，32.0 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。在添加之後，將反應混合物緩慢升溫至23℃且攪拌18小時。將反應混合物藉由添加水(120 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之8-亞甲基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷(3.9 g，79%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.67 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 1.73 - 1.70 (m, 4H)。

步驟 2 ：螺 [2.5] 辛 -6- 酮 在-40℃下向8-亞甲基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷(3.9 g，25.3 mmol)於甲苯(7.2 mL)中之溶液中添加二乙基鋅(1.0 M，63.2 mL，63.2 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，且隨後逐滴添加二碘甲烷(33.9 g，126.4 mmol)。在添加之後，使所得混合物升溫至24℃且攪拌18小時。將反應混合物傾至冰冷卻之飽和氯化銨水溶液(30 mL)上，且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將經合併之有機萃取物用水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到無水油。將此油及三氟乙酸(2.9 mL，38.9 mmol)於四氫呋喃(8 mL)及水(7 mL)中之混合物在23℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加氫氧化鈉水溶液(2 M)調節至pH = 7，且用乙醚(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗螺[2.5]辛-6-酮(1.4 g，44.6%經2個步驟)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 2.40 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.67 (t,J = 6.4 Hz, 4H), 0.47 (s, 4H)。

步驟 3 ： 2- 側氧基 -2-(6- 側氧基螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 乙酸乙酯 在0℃下向螺[2.5]辛-6-酮(500 mg，4.03 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加乙醇鈉及草酸二乙酯(588 mg，4.0 mmol)。在添加之後，使混合物升溫至20℃且攪拌20小時。將溶劑在減壓下移除，得到呈黃色固體狀之粗2-側氧基-2-(6-側氧基螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯(800 mg，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 4 ： 螺 [1,3a,4,6,7,7a- 六氫吲唑 -5,1'- 環丙烷 ]-3- 甲酸乙酯 在0℃下向2-側氧基-2-(6-側氧基螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯(800 mg，3.57 mmol)於冰乙酸(3 mL)中之溶液中添加肼(0.12 mL，3.92 mmol)。將混合物在23℃下攪拌18小時，且隨後用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀之螺[1,3a,1,4,6,7-四氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸乙酯(50 mg，6.4%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.41 - 4.30 (m, 2H), 2.76 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.62 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.44 (s, 4H)。LCMS R_T = 0.817 min；m/z = 220.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.817 min，ESI+實驗值[M+H] = 220.9。

步驟 5 ： 螺 [1,3a,4,6,7,7a- 六氫吲唑 -5,1'- 環丙烷 ]-3- 甲酸 將螺[1,3a,1,4,6,7-四氫吲唑-5,1'-環丙烷] -3-甲酸乙酯(50 mg，0.23 mmol)及水合氫氧化鋰(27 mg，1.13 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在23℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。隨後將溶液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗螺[1,3a,1,4,6,7-四氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸(40 mg，91%)：LCMS R_T = 1.456 min；m/z = 193.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經3 min) 滯留時間1.456 min，ESI+實驗值[M+H] = 193.2。

步驟 6 (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1',4',6',7'- 四氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 吲唑 ]-3'- 甲醯胺 將螺[1,3a,1,4,6,7-四氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸(40 mg，0.21 mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(44 mg，0.23 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(33 mg，0.25 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈38-68%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺(18.7 mg，24%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.90 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 3H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.49 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 0.46 - 0.20 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.856 min；m/z = 367.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.856 min，ESI+實驗值[M+H] = 367.1。實例 175 WX 方法 RRRRRR

5- 苯甲基 -N-(9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )- 4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(22 mg，0.11 mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20 mg，0.11 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26 mg，0.13 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (14-24%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)- 4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(5 mg，12%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.21 min；m/z = 366.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.21 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.1。實例 176 WX 方法 SSSSSS

(5S)-N-(9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 將(5S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20 mg，0.11 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26 mg，0.13 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (17-47%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(10.7 mg，24%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.09 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.20 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.69 min；m/z = 397.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.69 min，ESI+實驗值[M+H] = 397.0。實例 177 WX 方法 TTTTTT

1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-(9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1H- 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20 mg，0.11 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26 mg，0.13 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (30-40%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(9-甲基-8-側氧基- 6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(10.8 mg，24%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.38 (s, 3H) 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.99 min；m/z = 401.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.99 min，ESI+實驗值[M+H] = 401.1。實 例 178 WX 方法 UUUUUU

1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-(9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1H- 咪 唑 -4- 甲 醯 胺 將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]咪唑-4-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20 mg，0.11 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26 mg，0.13 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13-43%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(13.1 mg，29%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.85 min；m/z = 401.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.85 min，ESI+實驗值[M+H] = 401.1。實例 179 WX 方法 DDDDDD

(S)-5- 苯甲基 -N-(1- 異丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 異丙基 -4- 硝基 -1H- 吡 唑 向4-硝基-1H -吡唑(10.0 g，88.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(36.7 g，265.3 mmol)且在25℃下攪拌1小時，隨後添加2-碘丙烷(17.6 mL，176.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-異丙基-4-硝基-吡唑(11.0 g，80%)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 1.52 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。

步 驟 2 ： 5- 氯 -1- 異丙基 -4- 硝基 -1H- 吡 唑 向1-異丙基-4-硝基-吡唑(5.0 g，32.2 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)氰酸鋰(1.0 M，34.9 mL，34.9 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後添加六氯乙烷(8.36 g，35.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌18小時，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(80 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色固體狀之5-氯-1-異丙基-4-硝基-吡唑(5.0 g，82%)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.26 (s, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

步 驟 3 ： (S)-2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 )-3-((1- 異丙基 -4- 硝基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 氧基 ) 丙酸 在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(4.38 g，21.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.1 g，28.5 mmol，60%)。將混合物在0℃下攪拌1小時。此時添加5-氯-1-異丙基-4-硝基-吡唑(2.7 g，14.2 mmol)。在添加之後，將混合物再在20℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加水(30 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.7 g，14%)：LCMS R_T = 0.68 min；m/z = 302.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.68 min，ESI+實驗值[M-55] = 302.9。

步 驟 4 ： (S)-3-((4- 胺基 -1- 異丙基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 氧基 )-2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 丙酸 將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.2 g，0.56 mmol)及10%鈀/碳(59 mg，0.06 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在25℃下氫化(50 psi) 2小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之(S)-3-((4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(180 mg，98%)：LCMS R_T = 0.558 min；m/z = 328.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.558 min，ESI+實驗值[M+H] = 328.9。

步 驟 5 ： (S)-(1- 異丙基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向(S)-3-((4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氧基) -2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(540 mg，1.64 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基) -N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(378 mg，1.97 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之(S)-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(170 mg，33%)：LCMS R_T = 0.79 min；m/z = 254.9 (M-56)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M-56]⁺ = 254.9。

步 驟 6 ： (S)-(1- 異丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向(S)-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(170 mg，0.55 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(151 mg，1.10 mmol)及碘甲烷(94 mg，0.66 mmol)。將混合物攪拌1小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈綠色油狀之(S)-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(120 mg，68%)。LCMS R_T = 0.69 min；m/z = 268.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.69 min，ESI+實驗值[M - 56]⁺ = 268.9。

步 驟 7 ： (S)-6- 胺基 -1- 異丙基 -6,7- 二 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -5(4H)- 酮 將(S)-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.31 mmol)及鹽酸(4 M於EtOAc中，5.0 mL，20.0 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加氫氧化銨調節pH = 8，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(69 mg，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 8 ： (S)-5- 苯甲基 -N-(1- 異丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(13 mg，0.06 mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(12 mg，0.06 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(9 mg，0.07 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(13 mg，0.07 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7 mg，28%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 6H)。LCMS R_T = 0.99 min；m/z = 410.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10- 80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.99 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.3。實例 180 WX 方法 FFFFFF

(S)-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-(1- 異丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-1H- 咪 唑 -4- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(17 mg，0.08 mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(19 mg，0.08 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(13 mg，0.09 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(17 mg，0.09 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(13 mg，39%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 3H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 6H)。LCMS R_T 1.117 min；m/z = 445.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10- 80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.117 min，ESI+實驗值[M + H]⁺ = 445.3。實例 181 WX 方法 IIIIII

(S)-5- 苯甲基 -N-(1,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-1,4-二甲基-6,7-二氫吡唑并[3,4-b] [1,4]噁氮呯-5-酮(24 mg，0.12 mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(25 mg，0.12 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13至43%甲醇/水及0.05%鹽酸)純化，得到(S)-5-苯甲基-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.74 min；m/z = 382.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.74 min，ESI+實驗值[M+H] = 382.1。實例 182 WX 方法 JJJJJJ

(S)-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-(1,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-1H- 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-1,4-二甲基-6,7-二氫吡唑并[3,4-b] [1,4]噁氮呯-5-酮(24 mg，0.12 mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(32 mg，0.13 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13至43%甲醇/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈淡黃色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(14 mg，27%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.80 min；m/z = 417.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] = 417.1。實例 183 WX 方法 KKKKKK

(S)-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-(1,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-1H- 咪 唑 -4- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-1,4-二甲基-6,7-二氫吡唑并[3,4-b] [1,4]噁氮呯-5-酮(24 mg，0.12 mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]咪唑-4-甲酸(32 mg，0.13 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13至43%甲醇/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(16 mg，32%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 5.50 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.74 min；m/z = 417.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.74 min，ESI+實驗值[M+H] = 417.0。實例 184 及 185 來自方法K及WX方法C之未經取代之酸

(R)-1- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲唑 -3- 甲醯胺及 (S)-1- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 1- 乙基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸乙酯 向5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(600 mg，2.3 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(474 mg，3.4 mmol)及碘乙烷(426 mg，2.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且藉由添加冰水(10 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(300 mg，45%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.50 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m,1H), 1.40 (q,J = 7.2 Hz, 6H)。

步驟 2 ： 1- 乙基 -5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲唑 -3- 甲酸 將1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(388 mg，1.3 mmol)及氫氧化鉀(375 mg，6.7 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶解於水(10 mL)中，且藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(263 mg，75%)：LCMS R_T = 1.13 min；m/z = 263.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2.0 min) 滯留時間1.13 min，ESI+實驗值[M+H] = 263.0。

及

步驟 3 ： (R)-1- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲唑 -3- 甲醯胺及 (S)-1- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲唑 -3- 甲醯胺 向1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(263 mg，1.0 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加甲基(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(193 mg，1.0 mmol)、(E)-3-(乙基二氮烯基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(8 mg，0.04 mmol)及1-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(385 mg，2.0 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌13小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (48-78%乙腈/水及0.05% FA)純化，得到呈白色固體狀之1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(360 mg，82.2%)。 將以上外消旋體藉由對掌性SFC分離，得到： 峰1 (滯留時間0.545 min，96.0% ee，任意指定之R組態) (61 mg，16.9%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.46 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.84 min；m/z = 437.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.84 min，ESI+實驗值[M+H] = 437.2。 峰2 (滯留時間0.908 min，93.0% ee，任意指定之S組態) (55 mg，13.5%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.84 min；m/z = 437.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.84 min，ESI+實驗值[M+H] = 437.2。實 例 186 WX 方法 BB

5- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 乙基四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 將丙醛(5.0 g，86.0 mmol)及丁-3-烯-1-醇(6.2 g，86.0 mmol)於20%硫酸(100 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻，且隨後藉由緩慢添加20%碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-乙基四氫-2H-哌喃-4-醇(10.0 g，91%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m,1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。

步驟 2 ： 2- 乙基二氫 -2H- 哌喃 -4(3H)- 酮 經5分鐘向2-乙基四氫-2H-哌喃-4-醇(10.0 g，76.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(22.7 g，105.6 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-乙基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(8.3 g，84%)，其原樣用於下一步驟：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 3H)

步驟 3 ： 5- 乙基 -1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯 向2-乙基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(4.5 g，35.1 mmol)之溶液中添加吡咯啶(125 mg，1.75 mmol)及重氮乙酸乙酯(2.0 g，17.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後用水(30 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(640 mg，16%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 4.94 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.71 (d,J = 14.4, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 3H)。

步驟 4 ： 5- 乙基 -1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸 將5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50 mg，0.22 mmol)及水合氫氧化鋰(94 mg，2.23 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40 mg，91.4%)，其不經進一步純化用於下一步驟。

步驟 5 ： 5- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(43 mg，0.22 mmol)、5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40 mg，0.20 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(47 mg，0.24 mmol)及1-羥基苯并三唑(33 mg，0.24 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈24-54%與含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(9 mg，11%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.03 min；m/z = 371.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.03 min，ESI+實驗值[M+H] = 371.2。實 例 187 WX 方法 F

5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 將2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(600 mg，2.6 mmol)、碳酸鉀(721 mg，5.2 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(982 mg，7.8 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (47 mg，0.04 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物在氮氣下加熱至120℃後持續4小時。在冷卻之後，將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯)純化，得到呈褐色油狀之2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(350 mg，81%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： 5- 甲基 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 在0℃下向2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(300 mg，1.82 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(436 mg，1.82 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(415 mg，2.72 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，57%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.71(d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.98 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。

步驟 3 ： 5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，1.0 mmol)及10%鈀/碳(111 mg，0.1 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在25℃下氫化(50 psi) 48小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之粗5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，98%)：LCMS R_T = 1.22 min；m/z = 196.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.22 min，ESI+實驗值[M+H] =196.1

步驟 4 ： 5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 將5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.51 mmol)及氫氧化鉀(287 mg，5.1 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且藉由添加鹽酸(2.0 M)調節至pH = 4。將溶液在減壓下濃縮，得到粗呈白色固體狀之5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(80 mg，86%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 6 ： 5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40 mg，0.21 mmol)、5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(38 mg，0.21 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42 mg，0.31 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(59 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (60至90%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基) -4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(20 mg，27%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.42 - 8.39 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.04 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.81 min；m/z = 356.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.81 min，ESI+實驗值[M+H] =356.1。實 例 188 WX 方法 HHHHHH

(S)-N-((S)-1,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 甲基 -4- 硝基 -1H- 吡 唑 向4-硝基-1H-吡唑(10.0 g，88.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(36.67 g，265.3 mmol)及碘甲烷(25.1 g，176.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(10.0 g，89%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 5- 氯 -1- 甲基 -4- 硝基 -1H- 吡 唑 向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0 g，39.4 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)氰酸鋰(1.0 M，39.4 mL，39.4 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且添加六氯乙烷(11.1 g，47.2 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌18小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(80 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0 g，79%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： (S)-2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 )-3-((1- 甲基 -4- 硝基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 氧基 ) 丙酸 在0℃下向(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(3.1 g，14.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.2 g，29.7 mmol，60%)。將混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後添加5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.0 g，12.4 mmol)。繼續在20℃下攪拌3小時，且將反應混合物藉由添加鹽酸(2.0 M，30 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.6 g，15%)。LCMS R_T = 0.77 min；m/z = 352.9 (M+Na)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.77 min，ESI+實驗值[M+Na]⁺ = 352.9。

步 驟 4 ： (S)-3-((4- 胺基 -1- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 氧基 )-2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 丙酸 將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5 -基)氧基)丙酸(600 mg，1.82 mmol)及10%鈀/碳(193 mg，0.18 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物在20℃下氫化(50 psi) 2小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-3-((4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(500 mg，92%)：LCMS R_T = 0.523 min；m/z = 301.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.523 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 301.1。

步 驟 5 ： (S)-(1- 甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6-y l) 胺基甲酸第三丁 酯 向(S)-3-((4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基) -2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.5 g，1.66 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(383 mg，2.00 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-(1-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，43%)。

步 驟 6 ： (S)-(1,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向(S)-(1-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.71 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碘甲烷(121 mg，0.85 mmol)及碳酸鉀(196 mg，1.42 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，95%)。LCMS R_T = 0.61 min；m/z = 226.8 (M-56)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.61 min，ESI+實驗值[M-56]⁺ = 226.8。

步 驟 7 ： (S)-6- 胺基 -1- 甲基 -6,7- 二 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -5(4H)- 酮 將(S)-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.67 mmol)及鹽酸(4 M於EtOAc中，2 mL，8 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加氫氧化銨調節至pH = 8。隨後將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之(S)-6-胺基-1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(130 mg，101%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 8 ： (S)-N-((S)-1,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吲唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-1,4-二甲基-6,7-二氫吡唑并[3,4-b] [1,4]噁氮呯-5-酮(24 mg，0.12 mmol)、(5S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(32 mg，0.13 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13至43%甲醇/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈淡黃色固體狀之(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(10 mg，20%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.65 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.49 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.79 min；m/z = 413.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] = 413.0。實 例 189 WX 方法 S

2,2- 二氟 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1',4',6',7'- 四氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 吲唑 ]-3'- 甲醯胺

步驟 1 ： 1,1- 二氟螺 [2.5] 辛 -6- 酮 在120℃下經1小時時間向8-亞甲基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷(1.2 g，7.8 mmol)、氟化鈉(33 mg，0.78 mmol)於二甲苯(5 mL)中之混合物中逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基矽烷酯(4.9 g，19.5 mmol)於二甲苯(4 mL)中之溶液。在添加之後，將混合物再攪拌1小時，且隨後冷卻至20℃。將混合物用水(20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色油。將該物質用四氫呋喃(30 mL)稀釋，且添加鹽酸(35%，3 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 7。隨後將溶液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮(300 mg，24.2%經2個步驟)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 2.51 - 2.39 (m, 4H), 2.01 - 1.95 (m, 4H), 1.26 (t,J = 8.4 Hz, 2H)。

步驟 2 ： 2-(1,1- 二氟 -6- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 基 )-2- 側氧基乙酸乙酯 在0℃下向1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮(300 mg，1.87 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(140 mg，2.06 mmol)及草酸二乙酯(274 mg，1.87 mmol)。在添加之後，使混合物升溫至20℃後持續20小時。將溶液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗2-(1,1-二氟-6-側氧基螺[2.5]辛-5-基)-2-側氧基乙酸乙酯(480 mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： 2,2- 二氟 -1',4',6',7'- 四氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 吲唑 ]-3'- 甲酸乙酯 在0℃下向2-(1,1-二氟-6-側氧基螺[2.5]辛-5-基)-2-側氧基乙酸乙酯(480 mg，1.84 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加水合肼(130 mg，2.03 mmol，50%)。將反應物在25℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將混合物用甲醇/二氯甲烷(1:10) (3×15 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯(150 mg，32%)：LCMS R_T = 0.688 min；m/z = 256.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.688 min，ESI+實驗值[M+H] =256.8。

步驟 4 ： 2,2- 二氟 -1',4',6',7'- 四氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 吲唑 ]-3'- 甲酸 將2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯(150 mg，0.59 mmol)及水合氫氧化鋰(140 mg，5.85 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌20小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷- 1,5'-吲唑]-3'-甲酸(50 mg，37%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 5 ： 2,2- 二氟 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1',4',6',7'- 四氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 吲唑 ]-3'- 甲醯胺 將2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸(50 mg，0.22 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(36 mg，0.26 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(46 mg，0.24 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(50 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (34-64%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺(37 mg，41%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.836 min；m/z = 403.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.836 min，ESI+實驗值[M+H] =403.1。實 例 190 係根據WX方法B(參見以上實例171)製備。資料提供於表2中。實 例 191 WX 方法 GG

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙酸甲酯 將1-氧離子基-4-(三氟甲基)吡啶-1-鎓(500 mg，3.1 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.2 g，9.2 mmol)、1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲氧基乙烯(1.1 g，6.1 mmol)及六氟磷酸溴[三(1-吡咯啶基)]鏻(1.6 g，3.4 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之混合物在45℃下加熱2小時，且隨後傾入水(20 mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之粗2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(485 mg，72%)：LCMS R_T = 0.633 min；m/z = 219.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.633 min，ESI+實驗值[M+H] = 219.9。

步驟 2 ： 5-( 三氟甲基 ) 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 在0℃下向2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(480 mg，2.19 mmol)於乙腈(12 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(500 mg，3.29 mmol)及4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(526 mg，2.19 mmol)。使所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(380 mg，71%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 3.98 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.749 min；m/z = 245.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.749 min，ESI+實驗值[M+H] = 245.9。

步驟 3 ： 5-( 三氟甲基 ) 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 將5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(75 mg，0.31 mmol)及水合氫氧化鋰(36 mg，1.53 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物在23℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40 mg，57%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 4 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 將5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40 mg，0.17 mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(37 mg，0.19 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(28 mg，0.21 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈39-69%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(37.3 mg，53%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 9.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.861 min；m/z = 406.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.861 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.0。實 例 192 WX 方法 HH

N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(150 mg，0.61 mmol)及10%鈀/碳(65 mg，0.06 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在25℃下氫化(50 psi) 18小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(82 mg，54%)：LCMS R_T = 0.704 min；m/z = 249.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.704 min，ESI+實驗值[M+H] = 249.9。

步驟 2 ： 5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 將5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(82 mg，0.33 mmol)及水合氫氧化鋰(39 mg，1.65 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在23℃下攪拌18小時。在蒸發有機溶劑之後，將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶 -3-甲酸(60 mg，77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 將5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(60 mg，0.26 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41 mg，0.31 mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(54 mg，0.28 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(59 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈33-63%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(45.8 mg，44%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.833 min；m/z = 410.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.833 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.0。實 例 193 WX 方法 L

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 將2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(2.0 g，11.0 mmol)、碳酸鉀(2.3 g，16.4 mmol)、四丁基溴化銨(1.8 g，5.5 mmol)及n-(二苯基亞甲基)甘胺酸乙酯(1.5 g，5.5 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(20 mL)中之混合物在100℃下加熱12小時。在冷卻之後，將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋。將有機層用水(3×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(二苯亞甲基胺基)-2-(4- (三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(1.9 g，42%)：LCMS R_T = 0.90 min；m/z = 414.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.90 min，ESI+實驗值[M+H] = 414.1。

步驟 2 ： 2- 胺基 -2-(4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯鹽酸鹽 向2-(二苯亞甲基胺基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(200 mg，0.48 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中緩慢添加鹽酸(1.0 M，12 mL，12 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且分離各層。將水層用二氯甲烷(2×20 mL)洗滌，且隨後在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗2-胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(100 mg，83%)：LCMS R_T = 0.41 min；m/z = 250.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.41 min，ESI+實驗值[M+H] = 250.1。

步驟 3 ： 2- 甲醯胺基 -2-(4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 在0℃下添加甲酸(98%，0.8 mL)至乙酸酐(2 mL)中。將所得溶液在50℃下攪拌4小時。在0℃下將此酸酐溶液緩慢添加至2-胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(100 mg，0.40 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在添加之後，繼續再攪拌6小時。將反應混合物藉由添加水(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(4×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-甲醯胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(70 mg，63%)：LCMS R_T = 0.63 min；m/z = 278.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.63 min，ESI+實驗值[M+H] = 278.1。

步驟 4 ： 2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯 將2-甲醯胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(70 mg，0.25 mmol)於磷醯三氯(2 mL)中之溶液在氮氣下在115℃下加熱12小時。在冷卻之後，將反應混合物傾至冰水(30 mL)上，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(55 mg，84%)：LCMS R_T = 1.78 min；m/z = 260.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經7.0 min) 滯留時間1.78 min，ESI+實驗值[M+H] = 260.1。

步驟 5 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲醯胺 在氮氣氛圍下向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40 mg，0.21 mmol)及2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(54 mg，0.21 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中逐滴添加三甲基鋁(2.0 M，0.62 mL，1.25 mmol)。將混合物在75℃下攪拌15小時，冷卻，且隨後藉由添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10 mL)淬滅。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2- (三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲醯胺(14 mg，16%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.14 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.233 min；m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.233 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.1。實 例 194 係根據方法GG(參見實例35)製備。資料提供於表2中。實 例 195 WX 方法 VVVVVV

1- 苯甲基 -N-(9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(41 mg，0.20 mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(30 mg，0.17 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45 mg，0.25 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05%氨之水)純化，得到呈無色固體狀之1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26.6 mg，42%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.36 min；m/z = 366.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間1.36 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.1。實 例 196 WX 方法 WWWWWW

1- 苯甲基 -N-(9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -4- 甲 醯 胺 將1-苯甲基三唑-4-甲酸(41 mg，0.20 mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(30 mg，0.17 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45 mg，0.25 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(12 mg，19%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.425 min；m/z = 366.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間1.425 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.1。實 例 197 WX 方法 GGGGGG

(S)-5- 苯甲基 -N-(1- 異丙基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(15 mg，0.07 mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(15 mg，0.07 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(13 mg，0.09 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(17 mg，0.09 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8 mg，28%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.34 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.41 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMS R_T = 0.93 min；m/z = 396.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10 - 80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間0.93/ min，ESI+實驗值[M+H] = 396.2實 例 198 WX 方法 YYYYYY

1- 苯甲基 -N-(6- 側氧基 -4,5,6,7,8,9- 六氫 -3- 氧雜 -1,5a,9a- 三氮雜苯并 [cd] 薁 -7- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(40 mg，0.20 mmol)、7-胺基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(40 mg，0.19 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44 mg，0.23 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈25-55/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(24 mg，31%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.76 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 3.96 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.09 min；m/z = 394.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.09 min，ESI+實驗值[M+H] =394.2。實 例 199 WX 方法 XXXXXX

5- 苯甲基 -N-(6- 側氧基 -4,5,6,7,8,9- 六氫 -3- 氧雜 -1,5a,9a- 三氮雜苯并 [cd] 薁 -7- 基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 4- 苯甲基嗎啉 -3- 酮 向嗎啉-3-酮(10.0 g，98.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加氫化鈉(3.96 g，98.9 mmol，60%)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，且隨後添加溴甲苯(16.9 g，98.9 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌15小時，且隨後傾至冰水(100 mL)上。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至75%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-苯甲基嗎啉-3-酮(10.0 g，53%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 7- 苯甲基 -1,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 在0℃下逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(9.9 g，135.4 mmol)至磷醯三氯(16.8 g，110.0 mmol)於1,2-二氯乙烷(40 mL)中之溶液中。使混合物攪拌10分鐘，且隨後逐滴添加含4-苯甲基嗎啉-3-酮(7.0 g，36.6 mmol)之1,2-二氯甲烷(5 mL)。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘，在25℃下攪拌3小時，且在45℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物用乙醇(80 mL)稀釋。將溶液冷卻至0℃，且逐滴添加水合肼(18.3 g，366.0 mmol，85%)。在添加之後，將混合物在-5℃下攪拌1小時，在25℃下攪拌2小時，且在60℃下攪拌15小時，得到顯現之逐漸溶解且透明深紅色的溶液。隨後將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7-苯甲基-1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪(3.0 g，38%)：LCMS R_T = 0.84 min；m/z = 216.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.84 min，ESI+實驗值[M+H] =216.2。

步驟 3 ： 1,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 向7-苯甲基-1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪(3.0 g，13.9 mmol)於2-丙醇(50 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(5.93 g，5.57mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍(15 psi)下在20℃下攪拌15小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪(1.7 g，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 4 ： 4- 氯 -1-(5,6- 二 氫 吡唑并 [4,3-b][1,4] 噁 嗪 -7(1H)- 基 ) 丁 -1- 酮 將1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪(1.8 g，14.4 mmol)於4-氯丁醯氯(10.1 g，71.9 mmol)中之溶液在50℃下攪拌1小時。將反應混合物藉由緩慢添加甲醇(20 mL)淬滅，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-1-(5,6-二氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪-7(1H)-基)丁-1-酮(3.0 g，91%)：LCMS R_T = 0.86 min；m/z = 230.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.86 min，ESI+實驗值[M+H] =230.2。

步驟 5 ： 4,5,8,9- 四氫 -3- 氧雜 -1,5a,9a- 三氮雜苯并 [cd] 薁 -6(7H)- 酮 向4-氯-1-(5,6-二氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪-7(1H)-基)丁-1-酮(500 mg，2.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.4 g，4.35 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(300 mg，71%)：LCMS R_T = 0.83 min；m/z = 194.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.83 min，ESI+實驗值[M+H] =194.1。

步驟 6 ： 7- 碘 -4,5,8,9- 四氫 -3- 氧雜 -1,5a,9a- 三氮雜苯并 [cd] 薁 -6(7H)- 酮 在-15℃下將4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(100 mg，0.52 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液用碘三甲基矽烷(621 mg，3.11 mmol)及N¹ ,N¹ ,N² ,N² -四甲基乙-1,2-二胺(360 mg，3.11mmol)處理。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，隨後以一份方式添加碘(394 mg，1.55 mmol)。在添加之後，將混合物在-15℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(5%，40 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×40 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之7-碘-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(80 mg，48%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 7 ： 7- 疊氮基 -4,5,8,9- 四 氫 -3- 氧 雜 -1,5a,9a- 三氮 雜 苯并 [cd] 薁 -6(7H)- 酮 向7-碘-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(50 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(14 mg，0.21 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後傾入冰水(5 mL)中。將溶液用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之7-疊氮基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(36 mg，98%)：LCMS R_T = 1.39 min；m/z = 235.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間1.39 min，ESI+實驗值[M+H] =235.1。

步驟 8 ： 7- 胺基 -4,5,8,9- 四氫 -3- 氧雜 -1,5a,9a- 三氮雜苯并 [cd] 薁 -6(7H)- 酮 將7-疊氮基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(36 mg，0.15 mmol)及10%鈀/碳(164 mg，0.15 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 2小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之7-胺基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(30 mg，94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

5- 苯甲基 -N-(6- 側氧基 -4,5,6,7,8,9- 六氫 -3- 氧雜 -1,5a,9a- 三氮雜苯并 [cd] 薁 -7- 基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 將5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(40 mg，0.20 mmol)、7-胺基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(40 mg，0.19 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44 mg，0.23 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈10-40/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13.9 mg，18%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.48 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.09 min；m/z = 394.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.09 min，ESI+實驗值[M+H] =394.2。實 例 200 WX 方法 T

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 肼基 -5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 向2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(2.0 g，11.0 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物中添加水合肼(50%，2.2 g，21.9 mmol)。將混合物在45℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪(1.2 g，62%)：LCMS R_T = 1.393 min；m/z = 179.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經3 min) 滯留時間1.393 min，ESI+實驗值[M+H] =179.1。

步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-(2-(5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 肼基 ) 乙酸乙酯 在0℃下向2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪(1.1 g，6.2 mmol)及三乙胺(937 mg，9.26 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加乙基草醯氯(1.0 g，7.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌20小時，且隨後藉由添加水(30 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×35 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈深黃色固體狀之2-側氧基-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯(1.5 g，87%)：LCMS R_T = 1.511 min；m/z = 279.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經3 min) 滯留時間1.511 min，ESI+實驗值[M+H] =279.1。

步驟 3 ： 6-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -3- 甲酸乙酯 將2-側氧基-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯(1.0 g，3.6 mmol)及對甲苯磺酸(310 mg，1.8 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物在115℃下加熱20小時。在冷卻之後，將溶液用水(20 mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈紅色固體狀之粗6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(600 mg，64%)：LCMS R_T = 0.613 min；m/z = 261.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.613 min，ESI+實驗值[M+H] =261.1。

步驟 4 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -3- 甲醯胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)及6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(61 mg，0.23 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之混合物中添加三甲基鋁(2.0 M，0.78 mL，1.56 mmol)。將混合物在50℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10 mL)淬滅。繼續攪拌1小時，且將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (30-60%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲醯胺(16 mg，17%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.74 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.830 min；m/z = 407.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.830 min，ESI+實驗值[M+H] =407.0。實 例 201 WX 方法 Y

5- 乙基 -5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,7- 二氫呋喃并 [3,4-c] 噠嗪 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3- 氯 -5- 乙基 -5- 甲基呋喃并 [3,4-c] 噠嗪 -7(5H)- 酮 在-78℃下向6-氯噠嗪-3-甲酸(2.5 g，15.8 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加二異丙基氰酸鋰(2.0 M，19.7 mL，39.4 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後添加丁-2-酮(10.2 g，141.9 mmol)。將反應混合物升溫達至25℃且攪拌16小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]噠嗪-7(5H) -酮(300 mg，9%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.63 (s, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 0.87 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。

步驟 2 ： 3- 氯 -5- 乙基 -5- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-c] 噠嗪 -7- 醇 在-70℃下向3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]噠嗪-7(5H)-酮(300 mg，1.41 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0 M，2.82 mL，2.82 mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-7-醇(250 mg，83%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： 3- 氯 -5- 乙基 -5- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-c] 噠嗪 在0℃下向3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-7-醇(250 mg，1.16 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚(826 mg，5.82 mmol)。繼續在0℃下攪拌30分鐘，且隨後添加三乙基矽烷(677 mg，5.82 mmol)。將混合物再在25℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將所得溶液用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪(100 mg，43%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 5- 乙基 -5- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-c] 噠嗪 -3- 甲酸甲酯 將3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪(100 mg，0.50 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(37 mg，0.05 mmol)及三乙胺(255 mg，2.52 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在碳氧化物(40 psi)下在80℃下加熱4小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯(80 mg，72%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： 5- 乙基 -5- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-c] 噠嗪 -3- 甲酸 將5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯(80 mg，0.36 mmol)及水合氫氧化鋰(75.6 mg，1.8 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。在於減壓下蒸發有機溶劑之後，將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)酸化至pH = 5，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸(60 mg，80%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 6 ： 5- 乙基 -5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 ) -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-c] 噠嗪 -3- 甲醯胺 將5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸(60 mg，0.29 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(66 mg，0.34 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(66 mg，0.34 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(46 mg，0.34 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺(44.4 mg，40%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.28 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.74 - 0.71 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.831 min；m/z = 383.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.831 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 383.1。實 例 202 WX 方法 II

(S)-1- 乙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 1- 乙基吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(300 mg，1.70 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(702 mg，5.06 mmol)及碘乙烷(528 mg，3.39 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌30分鐘，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈7-37/含0.05%氨之水)純化，得到： 呈白色固體狀之1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(175 mg，55%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.16 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.185 min；m/z = 206.1 (M+H)⁺ 。 呈白色固體狀之2-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(110 mg，35%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.23 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)。1.54 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.242 min；m/z = 206.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經3 min) 滯留時間1.185 min，ESI+實驗值[M+H] = 206.1，1.242 min，ESI+實驗值[M+H] = 206.1

步驟 2 ： 1- 乙基吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲酸 將1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(50 mg，0.24 mmol)及水合氫氧化鋰(29 mg，1.22 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40 mg，86%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： (S)-1- 乙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲醯胺 將1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40 mg，0.21 mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(44 mg，0.23 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34 mg，0.25 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(48 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺(29.9 mg，39.0%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.18 (s, 1H), 9.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.39 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.812 min；m/z = 366.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.812 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.1。實 例 203 WX 方法 EEEEEE

(S)-1- 苯甲基 -N-(1- 異丙基 -5- 側 氧基 -4,5,6,7- 四 氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b][1,4] 噁氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(27 mg，0.13 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(27 mg，0.13 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7 mg，14%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 6H)。LCMS R_T = 0.958 min；m/z = 396.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10- 80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.958 min，ESI+實驗值[M + H]⁺ = 396.2。實 例 204 WX 方法 LLLLLL

苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4-(5- 硝基 -1H - 咪 唑 -1- 基 ) 丁酸乙 酯 將5-硝基-1H -咪唑(60.0 g，530.0 mmol)、4-溴丁酸乙酯(109.0 g，557.0 mmol)及碳酸鉀(146.0 g，1.1 mol)於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之混合物加熱至120℃後持續2小時。將混合物用水(400 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將經合併之有機層用水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0 g，6%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4-(5- 胺基 -1H - 咪 唑 -1- 基 ) 丁酸乙 酯 將4-(5-硝基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0 g，30.8 mmol)及10%鈀/碳(32.8 g，30.8 mmol)於1,4-二噁烷(300 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之4-(5-胺基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(4.0 g，65%)：LCMS R_T = 1.25 min；m/z = 198.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.25 min，ESI⁺ 實驗值[M+H] =198.2

步 驟 3 ： 4,5- 二 氫 -1H - 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H )- 酮 向4-(5-胺基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(500 mg，2.5 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(863 mg，12.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(200 mg，52%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.04 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H)。

步 驟 4 ： 1- 甲基 -4,5- 二 氫 -1H - 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H )- 酮 向4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(200 mg，1.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(431 mg，1.32 mmol)及碘甲烷(175 mg，1.23 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(100 mg，46%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： 3- 碘 -1- 甲基 -4,5- 二氫 -1H - 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -2(3H )- 酮 在-15℃下向1-甲基-4,5-二氫-3H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(100 mg，0.61 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加N¹ ,N¹ ,N² ,N² -四甲基乙-1,2-二胺(946 mg，7.26 mmol)及碘三甲基矽烷(1.45 g，7.26 mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(922 mg，3.63 mmol)。繼續攪拌3小時，且將反應物藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(5%，5 mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(100-200目矽膠，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之3-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(10 mg，6%)：LCMS R_T = 1.34 min；m/z = 292.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.34 min，ESI+實驗值[M+H] =292.0。

步驟 6 ： 3- 胺基 -1- 甲基 -4,5- 二氫 -1H - 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -2(3H )- 酮 向3-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(10.0 mg，0.03 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加氫氧化銨(0.01 mL，0.34 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(6 mg，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 7 ： 1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H - 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(6.8 mg，0.03 mmol)、3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(6.0 mg，0.03 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(7.7 mg，0.04 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(5.4 mg，0.04 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40/含0.1%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基) -1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1.8 mg，14%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.85 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.67 min；m/z = 366.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨3 min) 滯留時間1.67 min，ESI+實驗值[M+H] =366.1。實 例 205 WX 方法 I

5-(4- 氟苯基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(4- 氟苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 將4-氟苯甲醛(10.0 g，86.0 mmol)及丁-3-烯-1-醇(11.6 g，161.2 mmol)於20%硫酸(100 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻，且隨後藉由緩慢添加20%碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.5 g，56%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： 2-(4- 氟苯基 ) 二氫 -2H- 哌喃 -4(3H)- 酮 經5分鐘向2-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.5 g，48.4 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(12.0 g，55.7 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(4-氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(7.2 g，77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： 5-(4- 氟苯基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯 向2-(4-氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.00 g，10.3 mmol)之溶液中添加吡咯啶(37 mg，0.5 mmol)及重氮乙酸乙酯(0.59 g，5.2 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後用水(30 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(130 mg，4%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟 4 ： 5-(4- 氟苯基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸 將5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(170 mg，0.59 mmol)及水合氫氧化鋰(140 mg，5.86 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70 mg，46%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H)。

步驟 5 ： 5-(4- 氟苯基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺 將5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(35 mg，0.13 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(22 mg，0.16 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(26 mg，0.13 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(28 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13至43%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(41 mg，70%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.33 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.12 min；m/z = 437.2(M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.12 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 437.2。實 例 206 WX 方法 J

5-(3,4- 二氟苯基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(3,4- 二氟苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 將3,4-二氟苯甲醛(10.0 g，70.4 mmol)及丁-3-烯-1-醇(5.1 g，70.4 mmol)於20%硫酸(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻，且隨後藉由緩慢添加20%碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之2-(3,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.2 g，61%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.17 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H)。

步驟 2 ： 2-(3,4- 二氟苯基 ) 二氫 -2H- 哌喃 -4(3H)- 酮 經5分鐘向2-(3,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.2 g，43.0 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(11.1 g，51.5 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗物質藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(3,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(6.5 g，71%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 6.88 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H)。

步驟 3 ： 5-(3,4- 二氟苯基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯 向2-(3,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.0 g，9.4 mmol)於二甲亞碸(15 mL)中之溶液中添加吡咯啶(34 mg，0.5 mmol)及重氮乙酸乙酯(538 mg，4.7 mmol)。將反應物在25℃下攪拌16小時，且隨後用水(30 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至35%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180 mg，6%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.34 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。

步驟 4 ： 5-(3,4- 二氟苯基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸 將5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180 mg，0.58 mmol)及水合氫氧化鋰(139 mg，5.80 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(60 mg，37%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 3.18 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H)。

步驟 5 ： 5-(3,4- 二氟苯基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20 mg，0.11 mmol)、5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(30 mg，0.11 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.13 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(23 mg，0.13 mmol)於N , N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13至43%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(27 mg，55%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.40 - 7.21 (m, 7H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.15 min；m/z = 455.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.15 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 455.2。實例 207 WX 方法 K

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(2,4- 二氟苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 將2,4-二氟苯甲醛(10.0 g，70.4 mmol)及丁-3-烯-1-醇(5.1 g，70.4 mmol)於20%硫酸(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻，且隨後藉由緩慢添加20%碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之2-(2,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.2 g，61%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.44 - 7.38 (m, 1H), 6.84 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.55 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H)。

步驟 2 ： 2-(2,4- 二氟苯基 ) 二氫 -2H- 哌喃 -4(3H)- 酮 經5分鐘向2-(2,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(5.0 g，23.5 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(6.5 g，28.0 mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(2,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(3.3 g，66%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 2H)。

步驟 3 ： 5-(2,4- 二氟苯基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯 向2-(2,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.5 g，11.8 mmol)於二甲亞碸(12 mL)中之溶液中添加吡咯啶(84 mg，1.2 mmol)及重氮乙酸乙酯(1.3 g，11.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後用水(100 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由管柱層析(0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(185 mg，5%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.11 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 2H), 4.36 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟 4 ： 5-(2,4- 二氟苯基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸 將5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(160 mg，0.52 mmol)及水合氫氧化鋰(124 mg，5.20 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(75 mg，52%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 5 ： 5-(2,4- 二氟苯基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺 將5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(30 mg，0.11 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.13 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(21 mg，0.11 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(23 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13至43%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基- 2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(11 mg，23%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.57 - 7.21 (m, 6H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 3H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.40- 4.36 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.14 min；m/z = 455.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.14 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 455.2。實 例 208 WX 方法 RRRR

1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(5- 苯基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 將5-苯基-1H-吡唑-3-胺(2.5 g，15.7 mmol)及甲酸(10 mL，15.71 mmol)之混合物在密封容器中在110℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用水(50 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之粗N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(2.7 g，92%)：LCMS R_T = 1.149 min；m/z = 187.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.149 min，ESI+實驗值[M+H] = 187.9。

步 驟 2 ： N- 甲基 -5- 苯基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 向N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(2.1 g，11.2 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加硼烷(1.0 M，45.0 mL，45.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加甲醇(30 mL)及鹽酸(10%，5 mL)淬滅。將所得混合物在70℃下加熱30分鐘，且隨後藉由添加氫氧化鈉水溶液(10%)調節至pH = 8。隨後將混合物濃縮至乾燥，且使殘餘物溶於乙酸乙酯(100 mL)中，用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(1.9 g，95%)：LCMS R_T = 0.52 min；m/z = 173.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.52 min，ESI+實驗值[M+H] = 173.8。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N- 甲基 -N-(5- 苯基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丁 醯 胺 將N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(1.9 g，11.6 mmol)及4-氯丁醯氯(5.2 mL，46.2 mmol)之混合物在60℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮。使殘餘物溶於乙酸乙酯(300 mL)中，且用水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(2.3 g，66%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 4- 甲基 -2- 苯基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向4-氯-N-甲基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丁醯胺(2.1 g，7.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.9 g，15.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.8 g，96%)：LCMS R_T = 0.66 min；m/z = 241.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.66 min，ESI+實驗值[M+H] = 241.8。

步 驟 5 ： 6- 碘 -4- 甲基 -2- 苯基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a] [1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 在-15℃下向4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.6 g，6.6 mmol)於無水二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N¹ ,N¹ ,N³ ,N³ -四甲基丙-1,3-二胺(10.4 g，79.6 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(15.9 g，79.6 mmol)。將所得溶液在-15℃下攪拌2小時，且以一份方式添加碘(10 g，39.80 mmol)。在於-15℃下攪拌2小時之後，將反應混合物藉由添加飽和亞硫酸氫鈉(100 mL)淬滅，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.3 g，55.0%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.71 min；m/z = 367.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.71 min，ESI+實驗值[M+H] = 367.8。

步 驟 6 ： 6- 胺基 -4- 甲基 -2- 苯基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(550 mg，1.5 mmol)及氫氧化銨(2 mL，2.25 mmol，36%)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H) -酮(200 mg，52%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.76 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H),3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H)。

步 驟 7 ： 1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(24 mg，0.12 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(30 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (33%至63%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純 化 ，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16 mg，31%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.57 (s, 1 H), 7.82 (d,J = 7.2 Hz, 2 H), 7.45 - 7.35 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 4.67 - 4.32 (m, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 2.97 - 2.88 (m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H)。LCMS R_T = 0.71 min；m/z = 442.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.71 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.0。實 例 209 WX 方法 SSSS

5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(24 mg，0.12 mmol), 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(45 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (27%至57%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(4 mg，7.3%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.82 (d,J = 6.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.30 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 4.64 - 4.34 (m, 3 H), 4.17 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.93 - 2.87 (m, 1 H), 2.33 - 2.31 (m, 1 H)。LCMS R_T = 0.69 min；m/z = 442.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.69 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.0。實 例 210 WX 方法 H

N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 在0℃下向3,3,3-三氟丙醛(5.0 g，44.6 mmol)及3-丁烯-1-醇(4.8 g，66.9 mmol)之攪拌混合物中添加20%硫酸(5 mL)。將混合物在80℃下攪拌3小時。在冷卻之後，將混合物藉由緩慢添加NaHCO₃ 調節至pH = 9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(2,2,2-三氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1.7 g，20%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： 2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 二氫 -2H- 哌喃 -4(3H)- 酮 經5分鐘向2-(2,2,2-三氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇(200 mg，1.1 mmol)及分子篩(4 Å)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(281 mg，1.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析(矽膠，100-200目，10至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之呈無色油狀之2-(2,2,2-三氟乙基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(136 mg，64%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： 5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸乙酯 向2-(2,2,2-三氟乙基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(100 mg，0.55 mmol)於二甲亞碸(6 mL)中之攪拌溶液中添加吡咯啶(6 mg，0.08 mmol)。將混合物在20℃下攪拌15分鐘，隨後添加重氮乙酸乙酯(125 mg，1.1 mmol)。將混合物在20℃下攪拌15小時，且隨後傾入水(20 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，10至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50 mg，31%)：LCMS R_T = 0.796 min；m/z = 278.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.796 min，ESI+實驗值[M+H] = 278.9。

步驟 4 ： 5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲酸 將5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50 mg，0.18 mmol)及氫氧化鉀(20 mg，0.36 mmol)於乙醇(8 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌24小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由添加鹽酸(2.0 M)調節至pH = 2。將溶劑移除，且將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)中。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之5-(2,2,2-三氟乙基) -1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40 mg，88%)：LCMS R_T = 0.787 min；m/z = 251.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.787 min，ESI+實驗值[M+H] = 251.1。

步驟 5 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,4,5,7- 四氫哌喃并 [3,4-c] 吡唑 -3- 甲醯胺 將N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(43 mg，0.24 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32 mg，0.24 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(31 mg，0.16 mmol)及5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05% NH₄ OH之水)純化，得到呈黃色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基] -5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(6.2 mg，9%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.06 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.31 (s. 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m. 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.063 min；m/z = 425.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.063 min，ESI+實驗值[M+H] = 425.2。實 例 211 WX 方法 M

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-4',7'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丁烷 -1,5'- 哌喃并 [3,4-c] 吡唑 ]-3'- 甲醯胺

步驟 1 ：甲磺酸 5- 氧螺 [3.5] 壬 -8- 酯 向環丁酮(6.0 g，85.6 mmol)及3-丁烯-1-醇(6.2 g，85.6 mmol)之混合物中添加甲磺酸(17.3 g，179.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 9。將所得溶液用二氯甲烷(4×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，10-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之甲磺酸5-氧螺[3.5]壬-8-酯(17.4 g，92%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 4H), 1.82 - 1.65 (m, 4H)。

步驟 2 ： 5- 氧螺 [3.5] 壬 -8- 醇 在0℃下向甲磺酸5-氧螺[3.5]壬-8-酯(22.0 g，100 mmol)於四氫呋喃(180 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(3.0 M，50 mL，150 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌20小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(5×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-氧螺[3.5]壬-8-醇(12.9 g，90%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 2H)。

步驟 3 ： 5- 氧螺 [3.5] 壬 -8- 醇 經5分鐘向5-氧螺[3.5]壬-8-醇(12.9 g，90.5 mmol)於二氯甲烷(240 mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(23.4 g，108.6 mmo)。將反應物在25℃下攪拌16小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-氧螺[3.5]壬-8-酮(11.5 g，91%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 3.87 - 3.84 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H)。

步驟 4 ： 4',7'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丁烷 -1,5'- 哌喃并 [3,4-c] 吡唑 ]-3'- 甲酸乙酯 向5-氧螺[3.5]壬-8-酮(4.9 g，35.1 mmol)於二甲亞碸(40 mL)中之攪拌溶液中添加吡咯啶(120 mg，1.8 mmol)，隨後添加重氮乙酸乙酯(2.0 g，17.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後傾入水(60 mL)中。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑] -3'-甲酸乙酯(0.80 g，19%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 4.79 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 3H)。

步驟 5 ： 4',7'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丁烷 -1,5'- 哌喃并 [3,4-c] 吡唑 ] -3'- 甲酸 將4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑] -3'-甲酸乙酯(50 mg，0.21 mmol)及水合氫氧化鋰(76 mg，3.2 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌20小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸(49 mg，100%)：LCMS R_T = 0.539 min；m/z = 208.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.539 min，ESI+實驗值[M+H] = 208.8。

步驟 6 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-4',7'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丁烷 -1,5'- 哌喃并 [3,4-c] 吡唑 ]-3'- 甲醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30 mg，0.16 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31 mg，0.23 mmol)、4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸(49 mg，0.23 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲醯胺(16.9 mg，27%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 12.99 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.021 min；m/z = 383.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.021 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 383.2。實 例 212 WX 方法 DDDDDD

5- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -1,4,5,7- 四 氫哌喃并 [3,4-c] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 將5-甲基-5-苯基-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(42 mg，0.16 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(31 mg，0.16 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(44 mg，0.33 mmol)、隨後N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(62 mg，0.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈48-78%與含0.05%甲酸之水)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(25 mg，36%)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 7.42 - 7.23 (m, 9H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 3.53- 3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 1.51 (s, 3H)。LCMS R_T = 3.37 min；m/z = 433.4 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經7.0 min) 滯留時間3.37 min，ESI+實驗值[M+H] =433.4。實 例 213 WX 方法 JJ

(S)-1- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 1- 異丙基吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(300 mg，1.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(702 mg，5.08 mmol)及2-碘丙烷(576 mg，3.39 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈12-42/含0.05%氨之水)純化，得到： 呈白色固體狀之1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(150 mg，40.4%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.16 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 2H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。 呈白色固體狀之2-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(70 mg，19%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.22 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.58 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

步驟 2 ： 1- 異丙基吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲酸 將1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(50 mg，0.23 mmol)及水合氫氧化鋰(27 mg，1.14 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40 mg，85%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： (S)-1- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲醯胺 將1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40 mg，0.19 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(41 mg，0.21 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32 mg，0.23 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈36-66%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺(32.7 mg，43%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.17 (s, 1 H), 9.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 3 H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.89 - 4.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 6H)。LCMS R_T = 0.834 min；m/z = 380. 0(M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.834 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.0。實 例 214 省略。實 例 215 WX 方法 MMMMMM

1- 苯甲基 -N-(1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4-(4- 甲基 -5- 硝基 -1H - 咪 唑 -1- 基 ) 丁酸乙 酯 將5-甲基-4-硝基-1H -咪唑(58.0 g，456.0 mmol)、4-溴丁酸乙酯(107.0 g，548.0 mmol)及碳酸鉀(75.7 g，548.0 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(250 mL)中之混合物在120℃下攪拌2小時。將混合物用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0 to 30 %乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-(4-甲基-5-硝基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.6 g，30%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4-(5- 胺基 -4- 甲基 -1H - 咪 唑 -1- 基 ) 丁酸乙 酯 將4-(4-甲基-5-硝基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.6 g，139.0 mmol)及10%鈀/碳(11.9 g，11.2 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 L)中之混合物在25℃下氫化(50 psi) 24小時。將反應物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之4-(5-胺基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.4 g，79%)。LCMS R_T = 1.366 min；m/z = 212.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.366 min，ESI+實驗值[M+H] = 212.2。

步驟 3 ： 9- 甲基 -4,5- 二氫 -1H - 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -2(3H )- 酮 將4-(5-胺基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(30.0 g，142.0 mmol)及乙醇鈉(48.3 g，710.0 mmol)於乙醇(200 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之9-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(8.0 g，34%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 1,9- 二甲基 -4,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -2(3H)- 酮 向9-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(2.0 g，12.1 mmol)及碳酸銫(3.9 g，12.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中添加碘代甲烷(1.72 g，12.1 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1,9-二甲基-4,5-二氫- 1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(1.0 g，46%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： 3- 碘 -1,9- 二甲基 -4,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -2(3H)- 酮 在-15℃下向1,9-二甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(100 mg，0.56 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加N¹ ,N¹ ,N² ,N² -四甲基乙-1,2-二胺(872 mg，6.7 mmol)及碘三甲基矽烷(1.3 g，6.7 mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後以一份方式添加碘(849 mg，3.35 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(120 mg，71%)。LCMS R_T = 1.44 min；m/z = 306.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.1%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.44 min，ESI+實驗值[M+H] =306.0。

步驟 6 ： 3- 疊氮基 -1,9- 二甲基 -4,5- 二 氫 -1H - 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H )- 酮 向3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-2(3H)-酮(120 mg，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(35 mg，0.53 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且用冰水(5 mL)稀釋。將溶液用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之3-疊氮基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(80 mg，92%)。LCMS R_T = 1.29 min；m/z = 221.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.29 min，ESI+實驗值[M+H] =221.1

步驟 7 ： 3- 胺基 -1,9- 二甲基 -4,5- 二氫 -1H - 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -2(3H )- 酮 將3-疊氮基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(80 mg，0.36 mmol)及10%鈀/碳(386 mg，0.36 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 2小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(60 mg，85%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 8 ： 1- 苯甲基 -N-(1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(20 mg，0.1 mmol)、3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(19 mg，0.1 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.12 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在30℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈10-40/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7.2 mg，19%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.87 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.91 min；m/z = 380.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.91 min，ESI+實驗值[M+H] =380.3。實 例 216 WX 方法 TTTT

1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -4- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-苯甲基三唑-4-甲酸(24 mg，0.12 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(45 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(8 mg，16%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.76 (d,J = 7.2, 2 H), 7.44 - 7.28 (m, 8 H), 6.41 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 4.55 - 4.49 (m, 1 H), 4.25 - 4.20 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.16 - 3.09 (m, 1 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H)。LCMS R_T = 0.72 min；m/z = 442.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.0。實 例 217 WX 方法 CC

(S)-7,7- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -7,7- 二甲基 -5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 將2,4-二氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(500 mg，2.28 mmol)及鋅(448 mg，6.85 mmol)於水(10 mL)中之混合物在回流下加熱3小時。在冷卻之後，將反應混合物用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(150 mg，36%)：LCMS R_T = 1.54 min；m/z = 185.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經1.5 min) 滯留時間1.54/ min，ESI+實驗值[M+H] = 185.1。

步驟 2 ： 7,7- 二甲基 -5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲腈 將2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(150 mg，0.81 mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(18 mg，0.16 mmol)及氰化鈉(40 mg，0.81mmol)於二甲亞碸(8 mL)及水(8 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物用二氯甲烷(30 mL)稀釋，且用水(3×30 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(80 mg，56%)：LCMS R_T = 0.54 min；m/z = 175.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.54/ min，ESI+實驗值[M+H] = 175.9。

步驟 3 ： 7,7- 二甲基 -5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸甲酯 在0℃下向7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(80 mg，0.46 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加乙醯氯(72 mg，0.91 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R _f = 0.4)純化，得到呈黃色油狀之7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(12 mg，13%)：LCMS R_T = 0.65 min；m/z = 209.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10 - 80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間0.65/ min，ESI+實驗值[M+H] = 209.1。

步驟 4 ： (S)-7,7- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺 向7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(12 mg，0.06 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(12 mg，0.06 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加三甲基鋁(2.0 M，0.17 mL，0.35 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(4 mg，19%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。LCMS R_T = 1.53 min；m/z = 369.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10 - 80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.53/ min，ESI+實驗值[M+H] = 369.1。實 例 218 WX 方法 P

(S)-7,7- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,7- 二氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -7,7- 二甲基 -5,7- 二氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 將2,4-二氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0 g，4.3 mmol)及鋅(0.8 g，12.8 mmol)於水(20 mL)中之混合物在100℃下加熱12小時。在冷卻之後，將混合物用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶(400 mg，47%)：¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.60 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.69 (s, 6H)。

步驟 2 ： 7,7- 二甲基 -5,7- 二氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲腈 向2-氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(250 mg，1.25 mmol)於二甲亞碸(10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加氰化鈉(122 mg，2.49 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(28 mg，0.25 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時，且隨後用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。將有機層用水(3×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(150 mg，63%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： 7,7- 二甲基 -5,7- 二氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸甲酯 向7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(40 mg，0.18 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加乙醯氯(140 mg，1.78 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(38 mg，95%)：LCMS R_T = 1.5 min；m/z = 224.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.600 min，ESI+實驗值[M + H]+ = 224.9

步驟 4 ： (S)-7,7- 二甲基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,7- 二氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺 向7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(38 mg，0.17 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(36 mg，0.19 mmol)及三甲基鋁(2.0 M，0.5 mL，1.00 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05% FA之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(2.1 mg，3%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。LCMS R_T = 1.065 min；m/z = 385.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10- 80%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.065 min，ESI+實驗值[M + H]+ = 385.2實 例 219 WX 方法 QQ

(S)-1-(2,3- 二氟苯甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(37 mg，0.15 mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.10 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15.5 mg，36%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.143 min；m/z = 416.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.143 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 416.3實 例 220 WX 方法 RR

(S)-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(37 mg，0.15 mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.10 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈23-53%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18.1 mg，41%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.158 min；m/z = 416.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.158 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 416.3。實 例 221 WX 方法 WW

(S)-1-(2,4- 二氟苯甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30 mg，0.12 mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.10 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(28 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(32 mg，74%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1 H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.25 - 2.24 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.760 min；m/z = 416.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.760 min，ESI+實驗值[M+H] =416.1實 例 222 WX 方法 XX

(S)-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(27 mg，0.12 mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.10 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(28 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31.4 mg，80%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 4H)。LCMS R_T = 3.87 min；m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.745 min，ESI+實驗值[M+H] =398.0。實 例 223 WX 方法 AAAA

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 在0℃下向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0 g，78.7 mmol)及碳酸鉀(21.8 g，157.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之混合物中逐滴添加3,4-二氟氯甲苯(19.6 g，94.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(6.7 g，34%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0 g，7.9 mmol)及氫氧化鉀(886 mg，15.8 mmol)於乙醇(40 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物溶解於水(20 mL)中。將水溶液藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 4。將固體產物藉由過濾收集，用水(3×25 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.6 g，85%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.66 (s, 1 H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 5.47 (s, 2 H)。

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26 mg，65%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 1.12 - 1.11 (m, 2H), 0.90 - 0.88 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.02 min；m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.02 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2。實 例 224 WX 方法 EEEE

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2,4- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.14 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (27-57%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(27.9 mg，70%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.79 min；m/z = 442.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] =442.1。實 例 225 WX 方法 GGGG

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(24 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (27-57%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29.9 mg，78%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.78 min；m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] =424.1實 例 226 WX 方法 NNNNNN

5- 苯甲基 -N-(1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(21 mg，0.10 mmol)、3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(20 mg，0.10 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.12 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈10-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.4 mg，6%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.84 min；m/z = 380.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.84/ min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2。實 例 227 WX 方法 OOOOOO

1- 苯甲基 -N-(1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -4- 甲 醯 胺 將5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(21 mg，0.10 mmol)、3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(20 mg，0.10 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.12 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈15 – 45%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(7 mg，18%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),7.40 - 7.33 (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.94 min；m/z = 380.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.94/ min，ESI+實驗值[M+H] = 380.1。實 例 228 WX 方法 KK

(S)-5- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 異丙烯基 -1 H - 吲唑 -3- 甲酸甲酯 將5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(400 mg，1.56 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(114 mg，0.16 mmol)、碳酸銫(1000 mg，3.14 mmol)及異丙烯基三氟硼酸鉀(348 mg，2.36 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在微波條件下在120℃下加熱1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-異丙烯基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(175 mg，52%)：LCMS R_T = 3.173 min；m/z = 216.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸7 min) 滯留時間3.173 min，ESI+實驗值[M+H] = 216.9。

步驟 2 ： 5- 異丙基 -1 H - 吲唑 -3- 甲酸甲酯 將5-異丙烯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(70 mg，0.32 mmol)及10%鈀/碳(35 mg，0.32 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 16小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(64 mg，91%)：LCMS R_T = 3.307 min；m/z = 219.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸7 min) 滯留時間3.307 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 219.0。步驟 3 ： 5- 異丙基 -1 H - 吲唑 -3- 甲酸

將5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(64 mg，0.29 mmol)及水合氫氧化鋰(35 mg，1.47 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將固體藉由過濾移除，且將水層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸(40 mg，67%)：LCMS R_T = 1.711 min；m/z = 205.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經3 min) 滯留時間1.711 min，ESI+實驗值[M+H] = 205.1

步驟 4 ： (S)-5- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醯胺 將(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(41 mg，0.22 mmol)、5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸(40 mg，0.20 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45 mg，0.24 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32 mg，0.24 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-異丙基- N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(31.5 mg，41.5%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.65 (br.s, 1H), 8.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS R_T = 1.173 min；m/z = 379.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸7 min) 滯留時間1.173 min，ESI+實驗值[M+H] = 379.1。實 例 229 WX 方法 Z

1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯 -1- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3(1H)- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5 g，95.6 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M，50.0 mL，125.0 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌1小時，且添加含6-氯菸鹼酸(5.0 g，31.7 mmol)之四氫呋喃(30 mL)。繼續在-78℃下攪拌2小時，隨後添加4,4,4-三氟丁-2-酮(4.0 g，31.7 mmol)。在添加之後，將反應混合物升溫達至25℃後持續16小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(4.0 g，47%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。

步驟 2 ： 6- 氯 -1- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3- 醇 在-70℃下向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(3.5 g，13.2 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0 M，26.4 mL，26.4 mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(3.5 g，99%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： 6- 氯 -1- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 在0℃下向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(3.4 g，12.7 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(7.2 g，63.5 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(7.4 g，63.5 mmol)。在添加之後，使混合物經3小時升溫至25℃，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(3.0 g，94%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 1- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 將6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(3.0 g，11.9 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(872 mg，1.19 mmol)及三乙胺(6.0 g，59.6 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液在碳氧化物(40 psi)下加熱至80℃後持續4小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶- 6-甲酸甲酯(2.5 g，76%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： 1- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸 將1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5 g , 9.1 mmol)及水合氫氧化鋰(1.9 g，45.4 mmol)於四氫呋喃(15 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將所得水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(2.3 g，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 6 ： 1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1- (2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲醯胺 將1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(49 mg，0.19 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25 mg，0.19 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5 -苯并噁氮呯-4-酮(30 mg，0.16 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(36 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈43-73%與含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(45.7 mg，67%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 1.57 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.878 min；m/z = 436.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.878 min，ESI+實驗值[M+H] = 436.1。實 例 230 WX 方法 U

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-c] 嘧啶 -1- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 )-2-(6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 在-78℃下向2-((二苯基亞甲基)胺基)乙酸酯(3.0 g，11.2 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(1.0 M，12.3 mL，12.3 mmol)。在於-78℃下攪拌30分鐘之後，添加4-氯-6-三氟甲基嘧啶(3.1 g，16.8 mmol)，且使所得混合物升溫至0℃且再攪拌0.5小時。將反應物用水(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×35 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈紅色油狀之2-((二苯基亞甲基)胺基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(3.5 g，23%)：LCMS R_T = 1.001 min；m/z = 414.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間1.001 min，ESI+實驗值[M+H] =414.0。

步驟 2 ： 2- 胺基 -2-(6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯鹽酸鹽 將2-((二苯基亞甲基)胺基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(3.5 g，2.5 mmol)及鹽酸(36%，514 mg，5.08 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(20 mL)稀釋，且用二氯甲烷(2×25 mL)洗滌。將水相濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之粗2-胺基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(600 mg，95%)：LCMS R_T = 0.244 min；m/z = 249.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.244 min，ESI+實驗值[M+H] = 249.8。

步驟 3 ： 7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-c] 嘧啶 -1- 甲酸乙酯 在0℃下逐滴添加甲酸(98%，2 mL)至乙酸酐(4.0 mL)中。將所得溶液在0℃下攪拌4小時，且隨後在0℃下添加至2-胺基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(600 mg，2.41 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌6小時，且隨後用水(30 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶- 1-甲酸乙酯(600 mg，96%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 1.45 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟 4 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-c] 嘧啶 -1- 甲醯胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)及7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯(60.67 mg，0.23 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之混合物中添加三甲基鋁(2.0 M，0.78 mL，1.56 mmol)。將混合物在50℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10 mL)淬滅。將溶液在25℃下攪拌1小時，且隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (32-62%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲醯胺(31 mg，27%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H): LCMS R_T = 0.845 min；m/z = 406.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.845 min，ESI+實驗值[M+H] =406.0。實 例 231 WX 方法 DD

1-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯 -1-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(4.1 g，29.0 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M，15 mL，37.5 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且隨後添加含6-氯菸鹼酸(1.5 g，9.5 mmol)之四氫呋喃(20 mL)。將所得混合物再在-78℃下攪拌2小時，且隨後逐滴添加甲氧基丙酮(839 mg，9.52 mmol)。在添加之後，將反應物升溫達至25℃且攪拌16小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1.5 g，69%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 6- 氯 -1-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3- 醇 在-70℃下向6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1.5 g，6.6 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0 M，13.0 mL，13.0 mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基- 3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1.5 g，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： 6- 氯 -1-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 在0℃下向6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(280 mg，1.22 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(695 mg，6.10 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(425 mg，3.66 mmol)。在添加之後，使混合物經3小時升溫至25℃，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(200 mg，77%)：LCMS R_T = 0.45 min；m/z = 214.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.45/ min，ESI+實驗值[M+H] = 214.1。

步驟 4 ： 1-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 將6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(200 mg，0.94 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(68 mg，0.09 mmol)及三乙胺(947 mg，9.36 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液在碳氧化物(25 psi)下在80℃下加熱12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(160 mg，72%)：LCMS R_T = 0.52 min；m/z = 238.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.52/ min，ESI+實驗值[M+H] = 238.0

步驟 5 ： 1-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲醯胺 向1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(20 mg，0.08 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(18 mg，0.09 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加三甲基鋁(2.0 M，0.25 mL，0.51 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30 – 60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(2 mg，7%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.73 min；m/z = 398.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10 - 80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.73/ min，ESI+實驗值[M+H] = 398.1實 例 232 WX 方法 Q

N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-4,5- 二氫 -2H,3'H- 螺 [ 呋喃 -3,1'- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 ]-6'- 甲醯胺

步驟 1 ： 6'- 氯 -4,5- 二氫 -2H,3'H- 螺 [ 呋喃 -3,1'- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 ]-3'- 酮 在-78℃下向二異丙胺基鋰(2.0 M，12.7 mL，25.4 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之攪拌溶液中添加6-氯菸鹼酸(1.0 g，6.35 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌3小時，且隨後添加3-側氧基四氫呋喃(5.5 g，63.5 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。將所得混合物升溫達至25℃且攪拌12小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-40%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮(0.6 g，41.8%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.70 - 2.38 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.995 min；m/z = 226 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間0.995 min，ESI+實驗值[M+H] = 226

步驟 2 ： 6'- 氯 -4,5- 二氫 -2H,3'H- 螺 [ 呋喃 -3,1'- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 ]-3'- 醇 在-70℃下向6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮(550 mg，2.44 mmol)於甲苯(65 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0 M，7.3 mL，7.3 mmol)。在添加之後，將混合物在-60℃下攪拌4小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(70 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用NaOH水溶液(2%，2×50 mL)及水(20 mL)洗滌。將經合併之水層藉由添加鹽酸(2.0 M)調節至pH = 4，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇(450 mg，81%)：LCMS R_T = 0.521 min；m/z = 228.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間0.521 min，ESI+實驗值[M+H] = 228.1

步驟 3 ： 6'- 氯 -4,5- 二氫 -2H,3'H- 螺 [ 呋喃 -3,1'- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 將6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇(450 mg，2.0 mmol)及三氟乙酸(1.1 g，9.9 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物在0℃下攪拌0.5小時，且隨後添加三乙基矽烷(689 mg，5.9 mmol)。將所得混合物升溫達至25℃且攪拌50小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈無色油狀之6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶(140 mg，33%)：LCMS R_T = 1.119 min；m/z = 212.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.119 min，ESI+實驗值[M+H] = 212.1。

步驟 4 ： 4,5- 二氫 -2H,3'H- 螺 [ 呋喃 -3,1'- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 ]-6'- 甲酸甲酯 將6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶(140 mg，0.66 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(48 mg，0.07 mmol)及三乙胺(669 mg，6.6 mmol)於甲醇(15 mL)中之混合物在碳氧化物(50 psi)下在80℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶] -6'-甲酸甲酯(40 mg，25%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： 4,5- 二氫 -2H,3'H- 螺 [ 呋喃 -3,1'- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 ]-6'- 甲酸 . 將4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸甲酯(40 mg，0.17 mmol)及氫氧化鉀(28 mg，0.51 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將水層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸(11 mg，30%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 6 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-4,5- 二氫 -2H,3'H- 螺 [ 呋喃 -3,1'- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 ]-6'- 甲醯胺 將4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸(11 mg，0.05 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(11 mg，0.08 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(15.0 mg，0.08 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(10 mg，0.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.225% FA之水)純化，得到呈黃色油狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基- 2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺(14 mg，70.8%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.00 - 5.05 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H)。LCMS R_T = 0796 min；m/z = 396 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.796 min，ESI+實驗值[M+H]+=396。實 例 233 WX 方法 QQQQQQ

(1R)-1- 乙基 -1- 甲基 -N-(9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4-(2- 硝基咪 唑 -1- 基 ) 丁酸乙 酯 將2-硝基咪唑(10.0 g，88.4 mmol)、4-溴丁酸乙酯(17.2 g，88.4 mmol)及碳酸鉀(22.4 g，176.9 mol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物加熱至120℃後持續2小時。將混合物用水(400 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(9.0 g，45%)：¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 7.11 (d,J = 10.4 Hz, 2 H), 4.48 (t,J = 7.2 Hz, 2 H), 4.16 - 4.08 (m, 3 H), 2.35 (t,J = 7.2 Hz, 2 H), 2.20 - 2.15 (m, 2 H), 1.28 - 1.20 (m, 4 H)。

步 驟 2 ： 4-(2- 胺基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 丁酸乙 酯 將4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0 g，30.8 mmol)及10%鈀/碳(32.8 g，30.8 mmol)於1,4-二噁烷(300 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之4-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(5.0 g，81%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 向4-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(4.5 g，22.8 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(7.7 g，114.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(2.0 g，58%)：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.12 (br. s., 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.01 (t,J = 6.8 Hz, 2 H), 2.29 - 2.21 (m, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H)。

步 驟 4 ： 9- 甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 向6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(1.8 g，11.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.9 g，11.9 mmol)及碘甲烷(1.7 g，11.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(1.5 g，76%)：¹ H NMR (400MHz, DMSO -d ₆ ) δ 7.04 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 6.79 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 3.99 (t,J = 6.8 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.23 - 2.13 (m, 4 H)。

步驟 5 ： 7- 疊氮基 -9- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮呯 -8(9H)- 酮 在-78℃下向9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(1.2 g，7.3 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之混合物中添加二異丙胺基鋰(2.0 M，10.9 mL，21.7 mmol)。在於-78℃下攪拌30分鐘之後，添加含對甲苯磺醯疊氮化物(4.3 g，21.8 mmol)之四氫呋喃(5 mL)。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌2小時，隨後使其升溫至25℃後再持續15小時。將反應物藉由添加乙酸(0.4 mL)淬滅，且在25℃下攪拌3小時。隨後將混合物藉由添加飽和碳酸鈉水溶液調節至pH = 8。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之7-疊氮基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(800 mg，53%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 6 ： 7- 胺基 -9- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮呯 -8(9H)- 酮 將7-疊氮基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(800 mg，3.8mmol)及10%鈀/碳(50 mg，0.05 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 15小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(300 mg，43%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 7 ： (1R)-1- 乙基 -1- 甲基 -N-(9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23 mg，0.11mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20 mg，0.11 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26 mg，0.13 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20 – 50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(4 mg，9.9%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m,, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H)。LCMS R_T = 1.81 min；m/z = 370.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.81 min，ESI+實驗值[M+H] = 370.1。實 例 234 WX 方法 WWWW

1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(3- 溴 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 醯 胺 將3-溴-1H-吡唑-5-胺(16.0 g，98.8 mmol)及甲酸(50 mL，98.8 mmol)之混合物在密封容器中在110℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用水(50 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(15.0 g，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 3- 溴 -N- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 胺 向N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(15.0 g，79.0 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加硼烷(1.0 M，315.8 mL，315.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加甲醇(30 mL)及鹽酸(10%，5 mL)淬滅。隨後將混合物在回流下加熱30分鐘，及且藉由添加氫氧化鈉水溶液(10%)調節至pH = 8。將混合物在減壓下濃縮，且使殘餘物溶於乙酸乙酯(100 mL)中，用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(13.0 g，94%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： N-(3- 溴 -1H- 吡 唑 -5- 基 )-4- 氯 -N- 甲基丁 醯 胺 將3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(13.5 g，76.7 mmol)及4-氯丁醯氯(33.5 mL，300 mmol)之混合物在60℃下攪拌3小時。在冷卻之後，小心添加甲醇(50 mL)至混合物中，且將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺(17.0 g，79%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 4 ： 2- 溴 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺(17.0 g，60.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之混合物中添加碳酸銫(39.5 g，121.2 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。將混合物用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5(6H)-酮(12.0 g，76%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 6.05 (s, 1H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H)。

步 驟 5 ： 2-(3,6- 二 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(500 mg，2.1 mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-

酸頻哪醇酯(646 mg，3.1 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(150 mg，0.2 mmol)及碳酸鉀(566 mg，4.1 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物在微波條件下加熱至110℃後持續30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，Rf = 0.3)純化，得到呈白色固體狀之2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(400 mg，79%)。LCMS R_T = 1.14 min；m/z = 248.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.14 min，ESI+實驗值[M+H] = 248.1

步 驟 6 ： 4- 甲基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(650 mg，2.6 mmol)及10%鈀/碳(2.8 g，2.6 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(510 mg，78%)：LCMS R_T = 0.574 min；m/z = 250.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.574 min，ESI+實驗值[M+H] = 250.1

步 驟 7 ： 6- 碘 -4- 甲基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 在-15℃下向4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(510 mg，2.1 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(1.4 g，12.3 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(2.5 g，12.3 mmol)。將所得溶液在-15℃下攪拌2小時，且以一份方式添加碘(1.6 g，6.1 mmol)。在於-15℃下攪拌2小時之後，將反應混合物藉由添加飽和亞硫酸氫鈉(30 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之6-碘-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(520 mg，67.7%產率)：LCMS R_T = 0.65 min；m/z = 376.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.65 min，ESI+實驗值[M+H] = 376.0

步 驟 8 ： 6- 疊氮基 -4- 甲基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將6-碘-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(510 mg，1.4 mmol)及疊氮化鈉(106 mg，1.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入冰水(20 mL)中，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(340 mg，86%)：LCMS R_T = 0.63 min；m/z = 291.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.63 min，ESI+實驗值[M+H] = 291.2

步 驟 9 ： 6- 胺基 -4- 甲基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(340 mg，1.2 mmol)及10%鈀/碳(124 mg，0.12 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 3小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(300 mg，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 10 ： 1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.08 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(15.4 mg，0.08 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15 mg，0.11 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(18 mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (25-35%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基) -5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26.3 mg，76%)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD)δ 8.56 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m , 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.67 min；m/z = 450.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.67 min，ESI+實驗值[M+H] = 450.2。實 例 235 WX 方法 XXXX

5- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.08 mmol)、5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(15 mg，0.08 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15 mg，0.11 mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(18 mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (10 - 40%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11.4 mg，32%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.40 (m , 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.64 min；m/z = 450.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.64 min，ESI+實驗值[M+H] = 450.2。實 例 236 WX 方法 ZZZZ

(1R)-1- 乙基 -1- 甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.08 mmol)、(R)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(15 mg，0.08 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15 mg，0.11 mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(18 mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (31-61%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(16 mg，46%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.79 min；m/z = 454.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] = 454.2。實 例 237 WX 方法 YYYY

1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -4- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.08 mmol)、1-苯甲基三唑-4-甲酸(16 mg，0.08 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15 mg，0.11 mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(18 mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (28-38%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(17 mg，49.3%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.34 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.72 min；m/z = 450.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 450.1。實 例 238 WX 方法 V

(S)-5- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(375 mg，1.46 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(54 mg，0.07 mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(433 mg，2.93 mmol)及碳酸銫(1193 mg，3.66 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在微波條件下在120℃下加熱45分鐘。在冷卻之後，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130 mg，41%)：LCMS R_T = 0.769 min；m/z = 217.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.769 min，ESI+實驗值[M+H] = 217.8。

步驟 2 ： 5- 異丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130 mg，0.60 mmol)及10%鈀/碳(64 mg，0.60 mmol)於甲醇(15 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 16小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，76%)：LCMS R_T = 0.765 min；m/z = 219.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.765 min，ESI+實驗值[M+H] = 219.9。

步驟 3 ： 5- 異丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸 將5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50 mg，0.23 mmol)及水合氫氧化鋰(96 mg，2.28 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在20℃下攪拌20小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 4。將溶液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3 -甲酸(40 mg，85%)：LCMS R_T = 0.599 min；m/z = 205.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.599 min，ESI+實驗值[M+H] = 205.8。

步驟 4 ： (S)-5- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 將5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40 mg，0.19 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(41 mg，0.21 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32 mg，0.23 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (30-60%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(29 mg，39%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.22 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.22 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 1.26 (d,J = 7.2 Hz, 6H)：LCMS R_T = 0.840 min；m/z = 380.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.840 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.1。實 例 239 WX 方法 W

(S)-5- 環丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.78 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(158 mg，1.56 mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯甲烷(195 mg，1.17 mmol)。將反應物在25℃下攪拌20小時，且用水(10 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，99%)：LCMS R_T = 0.999 min；m/z = 387.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.999 min，ESI+實驗值[M+H] = 387.8。

步驟 2 ： 5- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸銫 將5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.26 mmol)、碳酸銫(211 mg，0.65 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(9 mg，0.01 mmol)及環丙基

酸(45 mg，0.52 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在微波條件下在120℃下加熱60分鐘。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈深色固體狀之粗5-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸銫(120 mg，100%)：LCMS R_T = 0.866 min；m/z = 333.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.866 min，ESI+實驗值[M+H] = 333.9。

步驟 3 ： (S)-5- 環丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40 mg，0.21 mmol)、5-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸銫(107 mg，0.23 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(130 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌20小時。將溶液用水(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(65 mg，61%)：LCMS R_T = 0.868 min；m/z = 531.0 (M+Na)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.868 min，ESI+實驗值[M+Na] = 531.0。

步驟 4 ： (S)-5- 環丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 向(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(60 mg，0.12 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.09 mL，1.18 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且將溶劑在減壓下移除。將殘餘物藉由RP-HPLC (25-55%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(29 mg，38%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.20 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.844 min；m/z = 378.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.844 min，ESI+實驗值[M+H] = 378.1。實 例 240 WX 方法 SS

(S)-5- 苯甲基 -N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(47 mg，0.23 mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30 mg，0.15 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31 mg，0.23 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由SFC (SFC80；Chiralpak OD (100 mm×4.6 mm，3 μm)；超臨界CO₂ /乙醇+DEA=5/40；2.8 ml/min)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(32 mg，54%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.089 min；m/z = 380.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.089 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 380.1實 例 241 WX 方法 TT

(R)-5- 苯甲基 -N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(47 mg，0.23 mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30 mg，0.15 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31 mg，0.23 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20-50%/含0.05%氯化氫之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(39.8 mg，67%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.090 min；m/z = 380.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.090 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 380.1實 例 242 WX 方法 UUU

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((2- 甲基吡 啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(150 mg，0.48 mmol)及碳酸鉀(197 mg，1.43 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之懸浮液中添加4-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(102 mg，0.57 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28 mg，14%)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.31 min；m/z = 421.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.31 min，ESI+實驗值[M+H] =421.2。實 例 243 WX 方法 BBBB

(S)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(19 mg，0.09 mmol)、(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽(20 mg，0.09 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基) -N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(20 mg，0.10 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14 mg，0.10 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(6.6 mg，17%)：¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.09 min；m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10- 80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.09 min，ESI+實驗值[M + H]⁺ = 404.1。實 例 244 WX 方法 AAAAA

(R)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (S)-2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 )-3-(3,5- 二氟 -2- 硝基苯氧基 ) 丙酸 在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(1.0 g，4.87 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(234 mg，9.75 mmol)，添加1,3,5-三氟-2-硝基苯(863 mg，4.87 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌16小時，且藉由添加鹽酸(2.0 M)調節至pH = 4。將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(1.2 g，68%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 0.772 min；m/z = 385.1 (M+Na)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.772 min，ESI+實驗值[M+Na]⁺ = 385.1。

步 驟 2 ： (S)-3-(2- 胺基 -3,5- 二氟苯氧基 )-2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 丙酸 將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(1.2 g，3.31 mmol)及10%鈀/碳(353 mg，0.33 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物在15℃下氫化(15 psi) 3小時。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色固體狀之(S)-3-(2-胺基-3,5-二氟苯氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.8 g，73%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： (S)-(6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 將(S)-3-(2-胺基-3,5-二氟苯氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.8 g，2.41 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(463 mg，2.41 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.4 g，53%)：LCMS R_T = 0.87 min；m/z = 258.8 (M-56)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.817 min，ESI+實驗值[M-56]⁺ = 258.8

步 驟 4 ： (S)-3- 胺基 -6,8- 二氟 -2,3- 二 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -4(5H)- 酮鹽酸鹽 將(S)-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.4 g，1.27 mmol)及鹽酸(4 M於EtOAc中，4.0 mL，16.0 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽(300 mg，94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 5 ： (R)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(19 mg，0.09 mmol)、(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽(20 mg，0.09 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(20 mg，0.10 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14 mg，0.10 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(7.1 mg，19%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.17 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.09 min；m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10- 80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.09 min，ESI+實驗值[M + H]⁺ = 404.1。實 例 245 WX 方法 BBBB

(R)-N-((S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.14 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (17-47%乙腈/水及0.05%碳酸氫銨)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(15.3 mg，41%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.00 - 0.98 (m, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 5H)。LCMS R_T = 1.06 min；m/z = 410.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.06 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.2。實 例 246 WX 方法 ZZ

1-((4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步 驟 1 ： N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2.4 g，12.4 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(3.3 g，18.5 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(170 mg，1.24 mmol)及1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.7 g，14.8 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.8 g，75%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 1-((4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(250 mg，1.17 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-((4,4-二氟環己基)甲基) -N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40.2 mg，8%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.751 min；m/z = 422.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.751 min，ESI+實驗值[M+H] =422.1。實 例 247 WX 方法 AAA

1-( 環丁基甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加(溴甲基)環丁烷(258 mg，1.73 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇42-72%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(環丁基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50.4 mg，16%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.736  min；m/z = 358.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.736 min，ESI+實驗值[M+H] =358.1。實 例 248 WX 方法 BBB

1-((3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加3-(溴甲基)-1,1-二氟-環丁烷(320 mg，1.73 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇42-72%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，15%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.715 min；m/z = 394.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.715 min，ESI+實驗值[M+H] =394.1。實 例 249 WX 方法 DDD

1-(4- 氯苯甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加4-氯溴甲苯(355 mg，1.73 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60.4 mg，17%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.767 min；m/z = 414.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.767 min，ESI+實驗值[M+H] =414.1。實 例 250 WX 方法 EEE

N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加1-碘-3,3,3-三氟丙烷(387 mg，1.73 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇25-55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(41.2 mg，10%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 3H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.701 min；m/z = 386.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.701 min，ESI+實驗值[M+H] =386.0。實 例 251 WX 方法 GGG

1-( 環 戊基甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加溴甲基環戊烷(282 mg，1.73 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(環戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70.4 mg，22%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.157 min；m/z = 372.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.157 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 372.2。實 例 252 WX 方法 LL

N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 4- 溴 -1- 氧離子基 - 吡啶 -1- 鎓 向4-溴吡啶鹽酸鹽(20.0 g，102.9 mmol)於水(200 mL)及二氯甲烷(300 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(16.4 g，154.3 mmol)。將混合物用二氯甲烷(2×200 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且隨後添加3-氯過氧基苯甲酸(35.5 g，205.7 mmol)。在添加之後，將混合物在34℃下攪拌2小時，且隨後用飽和亞硫酸鈉水溶液(200 mL)、飽和碳酸鈉水溶液(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4-溴-1-氧離子基-吡啶-1-鎓(10.0 g，56%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： 2-(4- 溴 -2- 吡啶基 ) 乙酸甲酯 在25℃下向4-溴吡啶-氧化物(5.0 g，28.7 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中添加1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲氧基乙烯(10.8 g，57.5 mmol)、六氟磷酸溴[三(1-吡咯啶基)]鏻(14.7 g，31.6 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(11.1 g，86.2 mmol)。將反應物在45℃下加熱2小時。在冷卻之後，將反應物傾入水(100 mL)中，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(2.6 g，39%)：¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.474 min；m/z = 229.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.474 min，ESI+實驗值[M+H] = 229.8

步驟 3 ： 5- 溴三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 在0℃下向2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(2.7 g，11.6 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.6 g，17.3 mmol)及4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(2.8 g，11.6 mmol)。在添加之後，使混合物升溫至25℃且攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(2.2 g，74%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.25 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.714 min；m/z = 255.7 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.714 min，ESI+實驗值[M+H] = 255.7。

步驟 4 ： 5-[1-( 三氟甲基 ) 乙烯基 ] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.40 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(28 mg，0.04 mmol)、碳酸銫(254 mg，0.78 mmol)及1-(三氟甲基)乙烯基

酸己二醇酯(130 mg，0.58 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在微波條件下在110℃下加熱30分鐘。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至35%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(70 mg，66%)：¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.08 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 6.36 - 6.31(m, 2 H), 4.00 (s, 3 H)。LCMS R_T = 0.812 min；m/z = 271.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.812 min，ESI+實驗值[M+H] = 271.8

步驟 5 ： 5-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-4,5,6,7- 四氫三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(60 mg，0.22mmol)及10%鈀/碳(23 mg，0.02 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在45℃下氫化(50 psi) 18小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47 mg，77%)：LCMS R_T = 0.778 min；m/z = 277.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.778 min，ESI+實驗值[M+H] = 277.9

步驟 6 ： 5-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-4,5,6,- 四氫三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 將5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47 mg，0.17 mmol)及水合氫氧化鋰(20 mg，0.85 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在29℃下攪拌18小時。在於減壓下蒸發有機物之後，將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將固體藉由過濾移除，且將水層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(25 mg，56%)：LCMS R_T = 1.560 min；m/z = 264.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經3 min) 滯留時間1.560 min，ESI+實驗值[M+H] = 264.1。

步驟 7 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 將5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(25 mg，0.09 mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20 mg，0.10 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15 mg，0.11 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈40-70%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(11.5 mg，27%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.43 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.39 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.853 min；m/z = 438.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.853 min，ESI+實驗值[M+H] = 438.1。實 例 253 WX 方法 FFF

1-( 環 己基甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(200 mg，0.69 mmol)及碳酸鉀(287 mg，2.07 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加環己基溴甲烷(245 mg，1.38 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(環己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(55.5 mg，21%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (d,J = 8.0, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.226 min；m/z = 386.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.226 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 386.2。實例 254 WX 方法 NNN

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(3.6 g，16.3 mmol)、1H -1,2,4-三唑-3-甲酸(2.2 g，19.6 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(220 mg，1.6 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(4.4 g，24.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。在於減壓下移除溶劑之後，將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.6 g，46%)：LCMS R_T = 1.07 min，m/z = 316.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.07 min，ESI+實驗值[M+H] = 316.1

步 驟 2 ： N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)及4-(溴甲基)四氫哌喃(213 mg，1.19 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (40-70%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(46 mg，14%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.87 - 2.86 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.91 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.57 min，m/z = 414.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.57 min，ESI+實驗值[M+H] = 414.2。實 例 255 WX 方法 OOO

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((4,4- 二氟 環 己基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)及4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(253 mg，1.19 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.3 mg，8%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 2.04 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.79 min；m/z = 448.2  (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.79 min，ESI+實驗值[M+H] = 448.2。實 例 256 WX 方法 PPP

1-( 環 丁基甲基 )-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)及(溴甲基)環丁烷(177 mg，1.19 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到1-(環丁基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(57.2 mg，18%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.47 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.73 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.73 min；m/z = 384.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.73 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.2。實 例 257 WX 方法 QQQ

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)及4-氟氯甲苯(172 mg，1.19 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (50-80%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(52.4 mg，15%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.02 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.74 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.76  min；m/z = 424.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.76 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2。實 例 258 WX 方法 RRR

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)及1-碘-3,3,3-三氟丙烷(266 mg，1.19 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (50-70%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(42.7 mg，13%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.52 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.57-2.55 ( m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.65 min；m/z = 412.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.65 min，ESI+實驗值[M+H] = 412.1。實 例 259 WX 方法 SSS

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((6- 甲基吡 啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)及2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(221 mg，1.19 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (45-75%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36.6 mg，11%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.62 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.46 min；m/z = 421.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.46 min，ESI+實驗值[M+H] = 421.2。實 例 260 WX 方法 XXX

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-( 環 丙基甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(溴甲基)環丙烷(461 mg，1.72 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(95.9 mg，33%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H), 0.41 - 0.38 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.73 min；m/z = 370.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.73 min，ESI+實驗值[M+H] =370.1。實 例 261 WX 方法 WWW

1-( 環 戊基甲基 )-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(200 mg，0.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加溴甲基環戊烷(135 mg，0.83 mmol)及碳酸鉀(287 mg，2.07 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(環戊基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(41.5 mg，15%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.47 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 6H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.79 min；m/z = 398.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] =398.1。實 例 262 WX 方法 III

1-((2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 )-N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加2-(溴甲基)-1,1-二氟-環丙烷(177 mg，1.04 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-((2,2-二氟環丙基)甲基) -N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(62.6 mg，19%) ：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 5H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.696 min；m/z = 380.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.696 min，ESI+實驗值[M+H] =380.1。實 例 263 WX 方法 PPPPPP

(1R)-N-(1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(11 mg，0.05 mmol)、3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(10 mg，0.05 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(12 mg，0.06 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(9 mg，0.06 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17 – 47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(1R)-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(8 mg，38%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.87 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.78 - 2.76 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H)。LCMS R_T = 1.87 min；m/z = 384.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.87/ min，ESI+實驗值[M+H] = 384.2。實 例 264 WX 方法 UUUU

(3R)-3- 乙基 -3- 甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(20 mg，0.08 mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(16 mg，0.08 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(16 mg，0.12 mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (38%至68%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(3R)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(21 mg，60%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 -5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.76 min；m/z = 446.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.76 min，ESI+實驗值[M+H] = 446.1。實 例 265 WX 方法 VVVV

(3S)-3- 乙基 -3- 甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(24 mg，0.12 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (38%至68%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(3S)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(19.2 mg，36.2%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.75 min；m/z = 446.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.75 min，ESI+實驗值[M+H] = 446.1。實 例 266 WX 方法 UU

N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(48 mg，0.19 mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(30 mg，0.15 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25 mg，0.19 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(38 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈31-61%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈淡紅色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(57.6 mg，84%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 1.57 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.234 min；m/z = 438.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.234 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 438.2。實 例 267 WX 方法 A

1- 環丙基 -1- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯 -1- 環丙基 -1- 甲基呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3(1H)- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(54.0 g，381 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之混合物中添加正丁基鋰(203 mL，508 mmol，2.5 M於四氫呋喃中)。在於-78℃下攪拌40分鐘之後，添加含6-氯菸鹼酸(20.0 g，127 mmol)之四氫呋喃(200 mL)至混合物中，且在-78℃下攪拌2小時。在-78℃下逐滴添加1-環丙基乙酮(107.0 g，1269 mmol)至混合物中。使反應物升溫至25℃且攪拌16小時。將反應物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，且藉由使用鹽酸(2.0 M)酸化至pH = 4。將反應物用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將有機物用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌。將經合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用乙酸乙酯(60 mL)再結晶而純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-環丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(24.0 g，84%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 6- 氯 -1- 環丙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3- 醇 向6-氯-1-環丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(24.0 g，107 mmol)於甲苯(500 mL)中之混合物中添加二異丁基氫化鋁(236 mL，236 mmol，1.0 M於甲苯中)，且隨後在-78℃下攪拌2小時。將混合物在-78℃下藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗6-氯-1- 環丙基- 1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(23.0 g，95%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： 6- 氯 -1- 環丙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 在0℃下向6-氯-1-環丙基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(23.0 g，102 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(58.1 g，510 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物中添加三乙基矽烷(59.3 g，510 mmol)。在添加之後，將混合物攪拌2小時，且隨後藉由額外的5%氫氧化鈉水溶液調節至pH = 8。將混合物在減壓下濃縮至乾燥。使殘餘物溶於乙酸乙酯(200 mL)中。將有機物用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，100%石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(17.0 g，79.6%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.18 - 1.16 (m, 1H), 0.52 - 0.29 (m, 4H)。

步驟 4 ： 1- 環丙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 將6-氯-1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(5.0 g，24 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1.7 g，2.4 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物在碳氧化物氛圍(25 psi)下在80℃下攪拌16小時。將反應物過濾，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(5.3 g，95%)：LCMS R_T = 0.65 min；m/z = 233.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.65 min，ESI+實驗值[M+H] = 233.8。

步驟 5 ： 1- 環丙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸 將1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(5.3 g，23.0 mmol)及氫氧化鋰(5.4 g，227.0 mmol)於四氫呋喃(50 mL)及水(50 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 6。將所得溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(3.6 g，72.3%)：¹ H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.13- 5.05 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34- 1.27 (m, 1H), 0.50 - 0.30 (m, 4H)。

步驟 6 ： 1- 環丙基 -1- 甲基 -N-((S )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30 mg，0.16 mmol)、1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(34 mg，0.16 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45 mg，0.23 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-環丙基-1-甲基-N-((S )-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(24 mg，38%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 5.17 - 5.03 (m, 3H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.76 min；m/z = 394.0 (M+H)⁺ 。實例 268 WX 方法 CCC

N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加4-氟溴甲苯(327 mg，1.73 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(43.7 mg，13%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.748 min，ESI+實驗值[M+H] =398.1。實例 269 WX 方法 VVV

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((3,3- 二氟 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)及碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之懸浮液中添加3-(溴甲基)-1,1-二氟-環丁烷(293 mg，1.59 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (47-77%甲醇/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，12%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.95 min；m/z = 420.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.95 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2。實例 270 WX 方法 HHH

N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1-(1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步 驟 1 ： (S)-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 (R)-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.8 g，9.8 mmol)係藉由對掌性SFC (SFC80；Chiralpak OD (150 mm×4.6 mm，3 μm)；超臨界CO₂ /MeOH+NH₃ •H₂ O = 20/20；2.5 ml/min)分離，得到： (S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，R_T = 3.259 min) (1.2 g，40%)； (R)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，R_T =  3.846 min) (1.5 g，54%)。步 驟 2 ： N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1-(1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加1-(1-溴甲基)-4-氟苯(263 mg，1.30 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(21.2 mg，6%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.51 (s, 1H), 8.53(d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.759 min；m/z = 412.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.759 min，ESI+實驗值[M+H] =412.3。實例 271 WX 方法 KKK

N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1-(1- 苯基乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.86 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加(1-溴乙基)苯(240 mg，1.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5, 6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(24.8 mg，7%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.758 min，m/z = 394.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.758 min，ESI+實驗值[M+H] =394.1。實例 272 WX 方法 FFFFF

(S)-1-(2,3- 二氟苯甲基 )-N-(2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(27.9 mg，71%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.972 min；m/z = 430.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.972 min，ESI+實驗值[M+H] = 430.2。實例 273 WX 方法 GGGGG

(S)-1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-(2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31.3 mg，80%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.98 min；m/z = 430.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.98 min，ESI+實驗值[M+H] = 430.2。實例 274 WX 方法 DDDDD

(S)-1- 苯甲基 -N-(2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(22.1 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23.5 mg，65%)。¹¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.94 min；m/z = 394.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.94 min，ESI+實驗值[M+H] = 394.2。實例 275 WX 方法 VV

(R)-N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(38 mg，0.19 mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(30 mg，0.15 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25 mg，0.19 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(38 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(25.5 mg，43%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.77 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.197 min；m/z = 384.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.197 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 384.2。實例 276 WX 方法 CCCCC

(R)-1- 乙基 -1- 甲基 -N-((S)-2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(4,5- 二甲基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 將4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(15.0 g，135.0 mmol)於甲酸(75 mL)中之溶液在密封容器中加熱至110℃後持續3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(15.0 g，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： N-4,5- 三甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 在0℃下向N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(15.0 g，107.8 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰(8.2 g，215.2 mmol)。在添加之後，使反應混合物升溫至25℃且攪拌16小時。將反應物藉由添加固體十水合硫酸鈉淬滅，且在25℃下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，經celite過濾，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺(14.0 g，104%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N-(3,4- 二甲基 -1H- 吡 唑 -5- 基 )-N- 甲基丁 醯 胺 將N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺(14.0 g，111.8 mmol)於4-氯丁醯氯(30.0 mL，295.0 mmol)中之溶液加熱至60℃後持續2小時。在冷卻之後，小心添加甲醇(30 mL)。將混合物再在20℃下攪拌1小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈橙色油狀之4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(18.0 g，70%)：LCMS R_T = 1.08 min；m/z = 230.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 230.1。

步 驟 4 ： 2,3,4- 三甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(18.0 g，78.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加碳酸銫(51.1 g，156.7 mmol)，且將所得懸浮液在20℃下攪拌16小時。將反應混合物經celite過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(11.0 g，73%)：LCMS R_T = 0.57 min；m/z = 193.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.57 min，ESI+實驗值[M+H] = 193.9。

步 驟 5 ： 6- 碘 -2,3,4- 三甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6 H)- 酮 在-15℃下向2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2.0 g，10.4 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加N¹ ,N¹ ,N² ,N² -四甲基乙-1,2-二胺(7.2 g，62.1 mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(12.4 g，62.1 mmol)。將所得溶液在-15℃下攪拌2小時，且以一份方式添加碘(7.9 g，31.1 mmol)。繼續在-15℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和亞硫酸氫鈉(100 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之呈褐色固體狀之6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.30 g，70%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 6- 疊氮基 -2,3,4- 三甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5 (6H)- 酮 向6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯- 5(6H)-酮(2.0 g，6.3 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(611.1 mg，9.4 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後用乙酸乙酯(3×50  mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淺橙色油狀之6-疊氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.35 g，92%)：LCMS R_T = 0.64 min；m/z = 235.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.64 min，ESI+實驗值[M+H] = 235.1。

步 驟 7 ： (S)-6- 胺基 -2,3,4- 三甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 及 (R)-6- 胺基 -2,3,4- 三甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將6-疊氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.4 g，5.8 mmol)及10%鈀/碳(613 mg，0.58 mmol)之混合物在25℃下氫化(50 psi) 10小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.3 g，104%)。隨後藉由對掌性SFC分離產物，得到： (S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(峰1，滯留時間：3.19 min) (580 mg，44.6%產率)； (R)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(峰2，滯留時間：3.66 min) (500 mg，38%產率)； SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃ 波長：220 nm。

步 驟 8 ： (R)-1- 乙基 -1- 甲基 -N-((S)-2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(16.6 mg，45.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.022 min；m/z = 398.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.022 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.2。實例 277 WX 方法 R

N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 全氟乙基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(4-( 全氟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸第三丁酯 在氮氣下在0℃下向2-氯-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶(100 mg，0.43 mmol)、乙酸第三丁酯(37 mg，0.32 mmol)及氯(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II) (30 mg，0.04 mmol)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0 M，0.86 mL，0.86 mmol)。在添加之後，將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後使其升溫至25℃後持續12小時。將反應物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(10 mg，7.4%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯 將2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(80 mg，0.26 mmol)、4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(68 mg，0.28 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(74 mg，0.49 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (20%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.5)純化，得到呈白色固體狀之5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯(30 mg，35%)：LCMS R_T = 0.916 min；m/z = 281.8 (M+H-56)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.916 min，ESI+實驗值[M+H-56]+=281.8

步驟 3 ： 5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-4,5,6,7- 四氫三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯 將5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯(30 mg，0.09 mmol)及10%鈀/碳(10 mg，0.09 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在25℃下氫化(35 psi) 12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈灰色固體狀之5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯(30 mg，98%)：LCMS R_T = 0.873 min；m/z = 285.9 (M+H-56)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.873 min，ESI+實驗值[M+H-56]+=285.9

步驟 4 ： 5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-4,5,6,7- 四氫三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 在25℃下向5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯(30 mg，0.09 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL，13.4 mmol)。將反應混合物攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30 mg，119%)：LCMS R_T = 0.718 min；m/z = 286.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.718 min，ESI+實驗值[M+H] = 286.1

步驟 5 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5- ( 全氟乙基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 將5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30 mg，0.11 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32 mg，0.23 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23 mg，0.12 mol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(47 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05% FA之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(8.5 mg，18%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1 H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.864 min；m/z = 460.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.864 min，ESI+實驗值[M+H] = 460.1。實例 278 WX 方法 YYY

N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((6- 甲基吡 啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加5-(溴甲基)-2-甲基吡啶(636 mg，1.72 mmol)及碳酸鉀(358 mg，2.59 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(33 mg，10%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.53 min；m/z = 421.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.53 min，ESI+實驗值[M+H] =421.1。實例 279 WX 方法 X

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500 mg，1.95 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓(49 mg，0.20 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(329 mg，3.91 mmol)。在添加之後，將混合物在60℃下攪拌6小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(25 mL)中。將分離之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(600 mg，90%)：LCMS R_T = 0.811 min；m/z = 340.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.811 min，ESI+實驗值[M+H] = 340.0。

步驟 2 ： 5- 碘 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.88 mmol)、碘化亞銅(8 mg，0.04 mmol)、(1R,2R)-N¹ ,N² -二甲基環己-1,2-二胺(13 mg，0.09 mmol)及碘化鈉(264 mg，1.76 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物在密封管中在110℃下加熱20小時。將溶液過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(330 mg，97%)：LCMS R_T = 0.824 min；m/z = 388.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經2.0 min) 滯留時間0.824 min，ESI+實驗值[M+H] = 388.0。

步驟 3 ： 5- 三氟甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(220 mg，0.57 mmol)、碘化亞銅(108 mg，0.57 mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(218 mg，1.14 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2.5 mL)中之混合物在100℃下加熱2小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-三氟甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，53%)：LCMS R_T = 0.884 min，m/z = 330.0[M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.884 min，ESI+實驗值[M+H] = 330.0。

步驟 4 ： 5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-三氟甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80 mg，0.24 mmol)及三氟乙酸(277 mg，2.43 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下移除，得到呈黃色固體狀之粗5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50 mg，84%)：LCMS R_T = 0.699 min；m/z = 246.0(M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.699 min，ESI+實驗值[M+H] = 246.0。

步驟 5 ： 5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸 將5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50 mg，0.20 mmol)及水合氫氧化鋰(86 mg，2.04 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在20℃下攪拌20小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且藉由添加鹽酸(1.0 M)調節pH = 4。將溶液用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40 mg，85%)：LCMS R_T = 0.612 min；m/z = 232.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.612 min，ESI+實驗值[M+H] = 232.1。

步驟 6 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 將5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40 mg，0.19 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(37 mg，0.19 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(28 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (40-70%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(19 mg，25%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.848 min；m/z = 406.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.848 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.0。實例 280 WX 方法 HHHHH

(S)-1-(2,4- 二氟苯甲基 )-N-(2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(28 mg，0.12 mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (MeOH 50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，73%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (s, 4H), 2.01 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.76 min；m/z = 430.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.76 min，ESI+實驗值[M+H] =430.1。實例 281 WX 方法 IIIII

(S)-1-(4- 氟苯甲基 )-N-(2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(24 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (MeOH 20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(10.2 mg，27%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.76 min；m/z = 412.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.76 min，ESI+實驗值[M+H] =412.1。實例 282 WX 方法 HHHH

(S)-5- 苯甲基 -N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1,3,4- 噁二 唑 -2- 甲 醯 胺 將5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(28 mg，0.14 mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇45-75%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(13.9 mg，37%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.238 min；m/z = 407.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.238 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 407.1。實例 283 WX 方法 KKKKK

1- 苯甲基 -N-((6S)-2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2,2- 二氟 環 丙 烷 甲酸丁 酯 在0℃下向2,2-二氟環丙烷甲酸(30.0 g，245.8 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(37.4 g，245.8 mmol)及1-碘丁烷(49.8 g，270.3 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加水(300 mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2,2-二氟環丙烷甲酸丁酯(30.0 g，69%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 3-(2,2- 二氟 環 丙基 )-3- 側 氧基丙 腈 在-78℃下向乙腈(10 mL，185.2 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M，74.0 mL，185.2 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加2,2-二氟環丙烷甲酸丁酯(30.0 g，168.4 mmol)。隨後使混合物升溫至25℃且再攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗3-(2,2-二氟環丙基)-3-側氧基丙腈(20.0 g，82%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 5-(2,2- 二氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 胺 將3-(2,2-二氟環丙基)-3-側氧基-丙腈(20.0 g，137.8 mmol)及水合肼(50 mL，85%)於2-甲基-1-丙醇(100 mL)中之混合物加熱至80℃後持續12小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(16.0 g，73%)。LCMS R_T = 0.93 min；m/z = 160.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間0.93 min，ESI+實驗值[M+H] = 160.1。

步 驟 4 ： N-(5-(2,2- 二氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 將5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(16.0 g，100.5 mmol)於甲酸(80 mL)中之溶液在110℃下加熱15小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(14.0 g，74%)：LCMS R_T = 1.35 min；m/z = 188.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.35 min，ESI+實驗值[M+H] = 188.1。

步 驟 5 ： 5-(2,2- 二氟 環 丙基 )-N- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 在0℃下向N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(10.0 g，53.4 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中以小份添加氫化鋁鋰(4.1 g，106.9 mmol)。將反應混合物再在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加水(5 mL)、10%氫氧化鈉水溶液(5 mL)緩慢淬滅。將所得混合物過濾。將濾液經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(7.0 g，76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 6 ： 4- 氯 -N-(5-(2,2- 二氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 )-N- 甲基丁 醯 胺 將5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(9.0 g，51.9 mmol)於4-氯丁醯氯(20 mL)中之溶液在60℃下攪拌4小時。在冷卻之後，將反應混合物藉由添加甲醇(10 mL)緩慢淬滅。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(11.0 g，76%)：LCMS R_T = 0.76 min；m/z = 277.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.76 min，ESI+實驗值[M+H] = 277.9。

步 驟 7 ： 2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將4-氯-N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(11.0 g，39.6 mmol)及碳酸銫(25.8 g，79.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(9.0 g，94%)：LCMS R_T = 2.36 min；m/z = 242.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間2.36 min，ESI+實驗值[M+H] = 242.1。

步 驟 8 ： 2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-6- 碘 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 在-15℃下向2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.6 g，17.5 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加四甲基乙二胺(20.4 g，175.4 mmol)及碘三甲基矽烷(35.1 g，175.4 mmol)。將所得混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後以一份方式添加碘(22.3 g，87.7 mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和亞硫酸氫鈉溶液(70 mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.6 g，62%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 9 ： 6- 疊氮基 -2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(7.2 g，19.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.9 g，29.4 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後傾入冰水(5 mL)中。將溶液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之粗6-疊氮基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(5.0 g，90%)：LCMS R_T = 2.86 min；m/z = 283.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間2.86 min，ESI+實驗值[M+H] =283.1

步 驟 10 ： 6- 胺基 -2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向6-疊氮基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(5.0 g，17.7 mmol)於四氫呋喃(100 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加聚合物結合之三苯基膦(25 g，約3 mmol/g負荷)。將混合物在25℃下震盪16小時，且隨後經短celite墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(4.5 g，99%)：LCMS R_T = 1.52 min；m/z = 257.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.52 min，ESI+實驗值[M+H] =257.1

步 驟 11 ： (S)-6- 胺基 -2-((S)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 ； (R)-6- 胺基 -2-((S)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 ； (R)-6- 胺基 -2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 及 (S)-6- 胺基 -2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.9 g，7.7 mmol)係藉由SFC分離，得到： 峰1 (滯留時間：2.26 min)，暫時指定為： (S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(380 mg，20.0%產率)； 峰2 (滯留時間：2.46 min)，暫時指定為： (R)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(400 mg，21.0%產率)； 峰3 (滯留時間：2.64 min)，暫時指定為： (R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(390 mg，20.5%產率)； 峰4 (滯留時間：3.26 min)，暫時指定為： (S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(380 mg，20.0%產率)； SFC條件：管柱：Chiralpak AD 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.05% DEA) 等度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴。

1- 苯甲基 -N-((6S)-2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(6S)-6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100 mg，0.39 mmol)、1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(120 mg，0.59 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79 mg，0.59 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(110 mg，0.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(100 mg，57%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.22 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.99 min；m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.99 min，ESI+實驗值[M+H] =442.2。實例 284 WX 方法 NNNNN

1- 苯甲基 -N-((6R)-2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(6R)-6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(106 mg，0.41 mmol)、1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(83 mg，0.41 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79 mg，0.59 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(110 mg，0.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (25-55%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-2,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(105.3 mg，57%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 6.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 4.16 (m, 1H), 3.321 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.77 min；m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.77 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2。實例 285 WX 方法 LLLLL

5- 苯甲基 -N-((6S)-2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(6S)-6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100 mg，0.39 mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(79 mg，0.39 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79 mg，0.59 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(110 mg，0.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(100 mg，57%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 6.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.22 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H)。LCMS R_T 0.98= min；m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.98 min，ESI+實驗值[M+H] =442.2。實例 286 WX 方法 MMMMM

5- 苯甲基 -N-((6R)-2-(2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(6R)-6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100 mg，0.39 mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(79 mg，0.39 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79 mg，0.59 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(110 mg，0.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (20-50%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-((6R)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(101 mg，58%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.32 - 7.20 (m, 5H), 6.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H) 2.56 - 2.55 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.74 min；m/z = 442.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.74 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2。實例 287 WX 方法 NN

1- 環 丙基 -N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (6S)-6- 胺基 -2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 ( 6R)-6- 胺基 -2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.5 g，7.7 mmol)係藉由對掌性SFC (SFC1₃ ；Chiralpak OD (250 mm×30 mm，5 μm)；超臨界CO₂ /MeOH+NH₃ •H₂ O = 20/20；60 ml/min)分離，得到： 呈白色固體狀之(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(峰1，R_T = 2.757 min) (400 mg，27%)。 呈白色固體狀之(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(峰2，R_T = 3.846 min) (350 mg，23%)。步 驟 2 ： 1- 環 丙基 -N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.10 mmol)、1-環丙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23 mg，0.10 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30 mg，0.16 mmol)及1H-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (25%至55%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-環丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(13 mg，30%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.47 - 0.25 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.68 min；m/z = 396.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.68 min，ESI+實驗值[M+H] = 396.0。實例 288 WX 方法 TTT

1-(4- 氯 苯甲基 )-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)及1-(溴甲基)-4-氯苯(244 mg，1.19 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到1-(4-氯苯甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(63.3 mg，18%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.84 min；m/z = 440.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.84 min，ESI+實驗值[M+H] = 440.1。實例 289 WX 方法 JJJ

(S)-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((1- 甲基 環 丙基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-( 碘甲基 )-1- 甲基 環 丙 烷 在0℃下向三苯基膦(457 mg，1.74 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌懸浮液中添加咪唑(118 mg，1.74 mmol)及碘(442 mg，1.74 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，且添加1-甲基環丙烷甲醇(100 mg，1.16 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至25℃且攪拌2小時，且隨後藉由添加鹽水(10 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×10 mL)、硫代硫酸鈉水溶液(5%，10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之1-(碘甲基)-1-甲基環丙烷(200 mg，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： (S)-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((1- 甲基 環 丙基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(147 mg，0.51 mmol)及碳酸鉀(141 mg，1.02 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中添加1-(碘甲基)-1-甲基環丙烷(100 mg，0.51 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12 mg，7%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.55 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.88 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.76 - 0.73 (m, 2H), 0.50 - 0.47 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.36 min，m/z = 358.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.36 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 358.2。實 例 290 WX 方法 JJJJ

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(328 mg，2.38 mmol)及1-(1-溴乙基)-4-氟苯(193 mg，0.95 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40.1 mg，11%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 4H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.80 min；m/z = 438.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] =438.2。實 例 291 WX 方法 KKKK

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((2,2- 二氟 環 丙基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(328 mg，2.38 mmol)及2-(溴甲基)-1,1-二氟-環丙烷(163 mg，0.95 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (47-77%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(57 mg，18%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.74 min；m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.74 min，ESI+實驗值[M+H] =406.1。實 例 292 WX 方法 LLLL

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(1- 苯基乙基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250 mg，0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(328 mg，2.38 mmol)及(1-溴乙基)苯(176 mg，0.95 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(34 mg，10%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.82 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 4H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.65 (m, 2H)。LCMS R_T = 0,79 min；m/z = 420.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] =420.1。實 例 293 WX 方法 BBBBBBB

5- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(20 mg，0.10 mmol)、3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(15 mg，0.08 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.12 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05% NH₄ HCO₃ 之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8.4 mg，27%產率)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.118 min；m/z = 366.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.118 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.1。實 例 294 WX 方法 ZZZZZZ

(1R)-1- 乙基 -1- 甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(21 mg，0.10 mmol)、3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(15 mg，0.08 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.12 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05% NH₄ HCO₃ 之水)純化，得到呈白色固體狀之(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(9.8 mg，32%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.385 min；m/z = 370.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.385 min，ESI+實驗值[M+H] = 370.2。實 例 295 WX 方法 AAAAAA

1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -4- 甲 醯 胺 將1-苯甲基三唑-4-甲酸(20 mg，0.10 mmol)、3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(15 mg，0.08 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.12 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05% NH₄ HCO₃ 之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(12.1 mg，39%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.329 min；m/z = 366.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.329 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.2。實 例 296 WX 方法 MM

N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 向5-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0 g，3.91 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(790 mg，7.81 mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯甲烷(977 mg，5.86 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且隨後用水(10 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至6%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(560 mg，37%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 5-[1-( 三氟甲基 ) 乙烯基 ]-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(560 mg，1.45 mmol)、1-(三氟甲基)乙烯基

酸己二醇酯(482 mg，2.17 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(106. mg，0.14 mmol)及碳酸銫(944 mg，2.9 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物在微波條件下在110℃下加熱1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(450 mg，77%)：LCMS R_T = 0.999 min；m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.999 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1。

步驟 3 ： 5-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1- (2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 將5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150 mg，0.37 mmol)及10%鈀/碳(40 mg，0.04 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在25℃下氫化(50 psi) 18小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1- (2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(111 mg，74%)：LCMS R_T = 0.998 min；m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.998 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.1

步驟 4 ： 5-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸 將5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(111 mg，0.28 mmol)及水合氫氧化鋰(33 mg，1.38 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在29℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將固體藉由過濾移除，且將水層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(68 mg，63%)：LCMS R_T = 2.077min;m/z = 390.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.04%甲酸，經3 min) 滯留時間2.077 min，ESI+實驗值[M+H] = 390.1

步驟 5 ： 5-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1 H - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲酸 向5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(68 mg，0.17 mmol)於水(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0 M於二噁烷中，0.2 mL，0.80 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(32 mg，70%)：LCMS R_T = 0.716 min；m/z = 259.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.716 min，ESI+實驗值[M+H] = 259.9。

步驟 6 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 將5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(32 mg，0.12 mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫- 1,5-苯并噁氮呯-4-酮(26 mg，0.13 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(20 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(28 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈41-51%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(24 mg 45%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.35 (br. s, 1H), 8.72 - 8.57 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1 H), 3.34 (m, 3H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.850 min；m/z = 434.4 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.850 min，ESI+實驗值[M+H] = 434.4。實 例 297 WX 方法 CCCCCCC

(S)-1- 苯甲基 -N-(1- 甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20 mg，0.055 mmol) 係藉由對掌性SFC (管柱：Chiralpak AS-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃)分離，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。(R_T = 4.174 min，8.3 mg，41%)。LCMS R_T = 1.664 min；m/z = 366.1(M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.664 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.1。實 例 298 WX 方法 FFFF

(R)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2,4- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(6R)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基] -1,2,4-三唑-3-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (26-56%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(9.2 mg，22%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.79 min；m/z = 442.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] =442.1。實 例 299 WX 方法 EE

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-2',3',5',6'- 四氫 -3H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,4'- 哌喃 ]-6- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯螺 [ 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,4'- 四氫哌喃 ]-3- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.7 g，19.0 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M，10 mL，25.0 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且隨後添加含6-氯菸鹼酸(1.0 g，6.4 mmol)之四氫呋喃(10 mL)。將所得混合物再在-78℃下攪拌2小時，且隨後逐滴添加四氫-4H-哌喃-4-酮(1.3 g，12.7 mmol)。在添加之後，將反應物升溫達至25℃且攪拌16小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。 將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-酮(900 mg，59%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H)。

步驟 2 ： 6- 氯螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,4'- 四氫哌喃 ]-3- 醇 在-70℃下向6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-酮(900 mg，3.76 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0 M，9.0 mL，9.0 mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-醇(790 mg，87%)：LCMS R_T = 0.49 min；m/z = 241.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.49/ min，ESI+實驗值[M+H] = 241.9。

步驟 3 ： 6- 氯螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,4'- 四氫哌喃 ] 在0℃下向6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-醇(400 mg，1.66 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(944 mg，8.28 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(577 mg，4.97 mmol)。在添加之後，使混合物經3小時升溫至25℃，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃] (340 mg，91%)：LCMS R_T = 0.93 min；m/z = 226.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.93/ min，ESI+實驗值[M+H] = 226.1。

步驟 4 ： 螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,4'- 四氫哌喃 ]-6- 甲酸甲酯 將6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃] (340 mg，1.41 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(103 mg，0.14 mmol)及三乙胺(1.4 g，14.1 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液在碳氧化物(25 psi)下在80℃下加熱12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯(160 mg，46%)：LCMS R_T = 0.55 min；m/z = 249.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.55 min，ESI+實驗值[M+H] = 249.8。

步驟 5 ：螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,4'- 四氫哌喃 ]-6- 甲酸 將螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃] -6-甲酸甲酯(30 mg，0.12 mmol)及水合氫氧化鋰(14 mg，0.60 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 4。將溶液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸(25 mg，88%)：LCMS R_T = 1.07 min；m/z = 236.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.07 min，ESI+實驗值[M+H] = 236.1。

步驟 6 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-2',3',5',6'- 四氫 -3H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,4'- 哌喃 ]-6- 甲醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20 mg，0.11 mmol)、螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸(25 mg，0.11 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.13 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2',3',5',6'-四氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-哌喃]-6-甲醯胺(19 mg，44%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H)。LCMS R_T = 2.20 min；m/z = 410.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間2.20 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.1。實 例 300 WX 方法 EEEEE

(S)-5- 苯甲基 -N-(2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(20 mg，0.10 mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12.2 mg，37%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.74 min；m/z = 394.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.74 min，ESI+實驗值[M+H] = 394.1。實 例 301 WX 方法 MMM

(S)-1-(2,6- 二氟苯甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，0.21 mmol)及碳酸鉀(86 mg，0.62 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(52 mg，0.25 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇45-75%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,6-二氟苯甲基) -N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23.8 mg，27%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.739 min，m/z = 416.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.739 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.1。實 例 302 WX 方法 MMMM

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2,6- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)及2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(47 mg，0.23 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (52-82%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29 mg，35%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.78 min；m/z = 422.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2實 例 303 WX 方法 NNNN

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(3,5- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(66 mg，0.48 mmol)及3,5-二氟溴甲苯(47 mg，0.23 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18.4 mg，22%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.80 min；m/z = 442.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] =442.1。實 例 304 WX 方法 OOOO

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2,5- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)及2,5-二氟溴甲苯(47 mg，0.23 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (53-83%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15.5 mg，18%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.78 min；m/z = 442.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] =442.1。實 例 305 WX 方法 LLL

(S)-1-(2,5- 二氟苯甲基 )-N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(86 mg，0.62 mmol)及2,5-二氟溴甲苯(52 mg，0.25 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.4 mg，32%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.751 min，m/z = 416.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.751 min，ESI+實驗值[M+H] =416.1。實 例 306 WX 方法 PPPP

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2,3- 二 氯 苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)及2,3-二氯溴甲苯(55 mg，0.23 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13.6 mg，15%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.83 min；m/z = 474.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.83 min，ESI+實驗值[M+H] =474.1。實 例 307 WX 方法 QQQQ

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2,4- 二 氯 苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)及2,4-二氯溴甲苯(55 mg，0.23mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (60-90%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.7 mg，18%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.83 min；m/z = 474.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.83 min，ESI+實驗值[M+H] =474.1。實 例 308 WX 方法 IIII

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((1- 甲基 環 丙基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 (R)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(3.6 g，16.3 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(4.4 g，24.5 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(220 mg，1.63 mmol)及1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(2.2 g，19.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.6 g，46%)：LCMS R_T = 1.068 min；m/z = 316.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.068 min，ESI+實驗值[M+H] = 316.1。 藉由對掌性SFC分離2.4 g此物質，得到： (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間：3.657 min) (700 mg，28%)。 (R)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間：4.150 min) (900 mg，36%)。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.05% DEA) 梯度：保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min，流速：4 mL/min 管柱溫度：40℃。

步 驟 2 ： (S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-((1- 甲基 環 丙基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(126 mg，0.40 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(88 mg，0.63 mmol)及1-(碘甲基)-1-甲基-環丙烷(93 mg，0.48 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (0至40%乙腈/水及0.1%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，20%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.51 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55- 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 4H), 0.47 - 0.44 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.96 min；m/z = 384.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經2 min) 滯留時間0.96 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.3。實 例 309 WX 方法 N

7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-7- 丙基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7- 丙基呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -5(7H)- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.4 g，94.6 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M，50.5 mL，126.2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且隨後添加含2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0 g，31.5 mmol)之四氫呋喃(20 mL)。將所得混合物再在-78℃下攪拌2小時，且隨後逐滴添加2-戊酮(5.4 g，63.1 mmol)。在添加之後，將反應物升溫達至25℃且攪拌16小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.9 g，26%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.06 (s, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。

步驟 2 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7- 丙基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -5- 醇 在-78℃下向2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.9 g，8.3 mmol)於甲苯(30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0 M，20.8 mL，20.8 mmol)。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)及飽和酒石酸鉀鈉水溶液(30 mL)淬滅。繼續在25℃下攪拌2小時，且隨後將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(820 mg，43%)：LCMS R_T = 0.640 min；m/z = 228.7 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.640 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 228.7。

步驟 3 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7- 丙基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 在0℃下向2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(820 mg，3.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.33 mL，17.9 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在0℃下逐滴添加三乙基矽烷(2.86 mL，17.9 mmol)。在添加之後，將混合物升溫達至25℃且攪拌15小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(700 mg，92%)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.707 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 212.8。

步驟 4 ： 7- 甲基 -7- 丙基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲腈 向2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(700 mg，3.3 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之攪拌溶液中添加氰化鈉(322 mg，6.6 mmol)於水(5 mL)中之溶液及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(74 mg，0.66 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後傾入水(10 mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(200 mg，30%)：LCMS R_T = 0.708 min；m/z = 203.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.708 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 203.8。

步驟 5 ： 7- 甲基 -7- 丙基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸甲酯 在0℃下向7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(200 mg，0.98 mmol)於甲醇(4 mL)中之攪拌溶液中添加鹽酸(4.0 M於MeOH中，2.5 mL，10 mmol)。將所得混合物升溫達至25℃且攪拌15小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120 mg，52%)：LCMS R_T = 0.656 min；m/z = 236.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.656 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 236.9。

步驟 6 ： 7- 甲基 -7- 丙基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸 將7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120 mg，0.51 mmol)及氫氧化鋰(121 mg，5.1 mmol)於四氫呋喃(12 mL)及水(6 mL)中之混合物在25℃下攪拌20小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3，且隨後用乙酸乙酯(3×45 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之粗7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(100 mg，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 7 ： 7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-7- 丙基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺 將7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(48 mg，0.22 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(35 mg，0.18 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(42 mg，0.22 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(29 mg，0.22 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈36-66%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-((S)- 5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(33.5 mg，46%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 3H)。LCMS R_T = 1.056 min；m/z = 397.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.056 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 397.2。實 例 310 WX 方法 AA

7- 乙基 -7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -7- 乙基 -7- 甲基呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -5(7H)- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5 g，95.6 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M，50 mL，125.0 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且隨後添加含2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0 g，31.5 mmol)之四氫呋喃(20 mL)。將所得混合物再在-78℃下攪拌2小時，且隨後逐滴添加丁-2-酮(6.8 g，94.6 mmol)。在添加之後，將反應物升溫達至25℃且攪拌16小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0 g，15%)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.07 (s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.81 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟 2 ： 2- 氯 -7- 乙基 -7- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -5- 醇 在-70℃下向2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0 g，4.7 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0 M，9.4 mL，9.4 mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(0.70 g，70%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： 2- 氯 -7- 乙基 -7- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 在0℃下向2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(700 mg，3.3 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.86 g，63.5 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(1.9 g，16.5 mmol)。在添加之後，使混合物經3小時升溫至25℃，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(450 mg，69%)。

步驟 4 ： 7- 乙基 -7- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲腈 向2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(450 mg，2.27 mmol)於二甲亞碸(5 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液中添加氰化鈉(222 mg，4.54 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(74 mg，0.66 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後傾入水(10 mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(140 mg，33%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： 7- 乙基 -7- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸甲酯 在0℃下向7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(140 mg，0.74 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0 M於MeOH中，2.0 mL，8 mmol)。使所得混合物升溫達至室溫且攪拌16小時。隨後將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120 mg，73%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。

步驟 6 ： 7- 乙基 -7- 甲基 -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸 將7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120 mg , 0.54 mmol)及水合氫氧化鋰(113 mg，2.70 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。在於減壓下蒸發有機溶劑之後，將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 5。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(90 mg，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 7 ： 7- 乙基 -7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 ) -5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺 將7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(20 mg，0.10 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5 -苯并噁氮呯-4-酮(20 mg，0.10 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg，0.11 mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15 mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈31-61%/含0.05% NH₄ OH之水)純化，得到呈白色固體狀之7-乙基-7-甲基-N-((S)- 5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(24.20 mg，65%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.83 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.793 min；m/z = 383.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.793 min，ESI+實驗值[M+H] = 383.1。實 例 311 WX 方法 YYYYY

1-(2,3- 二氟苯甲基 )-N-((S)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60 mg，0.23 mmol)、(1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84 mg，0.35 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47 mg，0.35 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11.9 mg，11%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.81 min；m/z = 478.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.81 min，ESI+實驗值[M+H] =478.2。實 例 312 WX 方法 SSSSS

1-(2,3- 二氟苯甲基 )-N-((R)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (25-55%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38.8 mg，69%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.63 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.80 min；m/z = 478.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] = 478.1。實 例 313 WX 方法 ZZZZZ

1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-((S)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60 mg，0.23 mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84 mg，0.35 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47 mg，0.35 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈32-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18 mg，16%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.81 min；m/z = 478.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.81 min，ESI+實驗值[M+H] =478.1。實 例 314 WX 方法 TTTTT

1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-((R)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (31-61%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(37.1 mg，66%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.60 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.81 min；m/z = 478.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.81 min，ESI+實驗值[M+H] = 478.1。實 例 315 WX 方法 AAAAAA

1-(2,4- 二氟苯甲基 )-N-((S)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60 mg，0.23 mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84 mg，0.35 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47 mg，0.35 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.8 mg，25%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.82 - 2.80 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.80 min；m/z = 478.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] =478.1。實 例 316 WX 方法 UUUUU

1-(2,4- 二氟苯甲基 )-N-((R)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (25-55%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(24.2 mg，43%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.80 min；m/z = 478.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] = 478.2。實 例 317 WX 方法 BBBBBB

N-((S)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60 mg，0.23 mmol)、1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(78 mg，0.35 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47 mg，0.35 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18.3 mg，17%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.80 min；m/z = 460.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] =460.1。實 例 318 WX 方法 VVVVV

N-((R)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(39 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (31-61%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(17.1 mg，31.5%產率)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.79 min；m/z = 460.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] = 460.1。實 例 319 WX 方法 CCCCCC

(S)-N-((S)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60 mg，0.23 mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(58 mg，0.28 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47 mg，0.35 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63 mg，0.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈35-65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(25 mg，24%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.83 min；m/z = 446.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.83 min，ESI+實驗值[M+H] =446.1。實 例 320 WX 方法 PPPPP

1-(2,3- 二氟苯甲基 )-N-((S)-2-((S)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13.7 mg，24%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.00 min；m/z = 478.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.00 min，ESI+實驗值[M+H] =478.2。實 例 321 WX 方法 OOOOO

1-(3,4- 二氟苯甲基 )-N-((S)-2-((S)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(39 mg，0.29 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.1 mg，28%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.01 min；m/z = 478.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.01 min，ESI+實驗值[M+H] =478.2。實 例 322 WX 方法 QQQQQ

1-(2,4- 二氟苯甲基 )-N-((S)-2-((S)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 - 5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.4 mg，50%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.00 min；m/z = 478.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.00 min，ESI+實驗值[M+H] =478.2。實 例 323 WX 方法 RRRRR

N-((S)-2-((S)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(39 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23.4 mg，43%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 6.0, 8.4 Hz, 2H), 7.10 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.99 min；m/z = 460.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.99 min，ESI+實驗值[M+H] =460.2。實 例 324 WX 方法 WWWWW

(R)-N-((R)-2-((R)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(24 mg，0.12 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (42-62%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(20 mg，38%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.84 min；m/z = 446.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.84 min，ESI+實驗值[M+H] = 446.2。實 例 325 WX 方法 XXXXX

(R)-N-((S)-2-((S)-2,2- 二氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30 mg，0.12 mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(29 mg，0.14 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.18 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氯化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(20 mg，38%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t,J = 3.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.08 min；m/z = 446.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 446.3。實 例 326 WX 方法 OO

N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-7- 乙基 -7- 甲基 -5,7- 二 氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 將7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(20 mg，0.10 mmol)、(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(20 mg，0.10 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg，0.11 mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(16 mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈31-61%/含0.05% NH₄ OH之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(29.0 mg，77%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.729 min；m/z = 385.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.729 min，ESI+實驗值[M+H] = 385.1。實 例 327 WX 方法 O

(S)-4-(1- 羥基環丁基 )-N- (5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺

步驟 1 ： 1-(2- 氯 -4- 吡啶基 ) 環丁醇 在氮氣下在-45℃下經5分鐘向2-氯-4-碘吡啶(2.4 g，10.0 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂(13.0 mL，13.0 mmol，1.0 M於四氫呋喃中)。在於-45℃下攪拌45分鐘之後，添加環丁酮(2.1 g，30.0 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌15小時。將混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-(2-氯-4-吡啶基)環丁醇(500 mg，27%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2 ： 4-(1- 羥基環丁基 ) 吡啶甲酸甲酯 將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(80 mg，0.11 mmol)、三乙胺(331 mg，3.27 mmol)及1-(2-氯-4-吡啶基)環丁醇(200 mg，1.09 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在碳氧化物(35 psi) 下在70℃下攪拌15小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸甲酯(120 mg，53%)：LCMS R_T = 0.554 min；m/z = 207.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.554 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 207.8。

步驟 3 ： 4-(1- 羥基環丁基 ) 吡啶甲酸 將4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸甲酯(60 mg，0.29 mmol)及氫氧化鉀(32 mg，0.58 mmol)於乙醇(4 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH = 3。將水層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸(100 mg，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 4 ： (S)-4-(1- 羥基環丁基 )-N- (5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 將4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸(100.0 mg，0.52 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30.0 mg，0.16 mmol)、1-羥基苯并三唑(25.0 mg，0.19 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(35.9 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-4-(1-羥基環丁基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺(30.0 mg，36%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.63 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.992 min；m/z = 368.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.992 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 368.2。實 例 328 WX 方法 E

(S)-4-(1- 羥基環戊基 )-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺

步驟 1 ： 1-(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 環戊醇 在-45℃下經5分鐘向2-氯-4-碘吡啶(5.0 g，20.9 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂(1.0 M，27.2 mL，27.2 mmol)。繼續在-45℃下攪拌45分鐘，逐滴添加環戊酮(5.3 g，62.7 mmol)。使所得混合物升溫至25℃且再攪拌15小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-(2-氯吡啶-4-基)環戊醇(500 mg，12%)。LCMS R_T = 1.42 min；m/z = 198.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.42 min，ESI+實驗值[M+H] =198.1

步驟 2 ： 4-(1- 羥基環戊基 ) 吡啶甲酸甲酯 將1-(2-氯吡啶-4-基)環戊醇(100 mg，0.5 mmol)、三乙胺(154 mg，1.5 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀) (37 mg，0.05 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物在碳氧化物氛圍(35 psi)下在70℃下攪拌15小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸甲酯(80 mg，71%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： 4-(1- 羥基環戊基 ) 吡啶甲酸 將4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸甲酯(80 mg，0.36 mmol)及氫氧化鉀(40 mg，0.72 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且藉由添加鹽酸(2.0 M)調節至pH = 4。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸(60 mg，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 4 ： (S)-4-(1- 羥基環戊基 )-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30.0 mg，0.12 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(33.7 mg，0.18 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(23.7 mg，0.18 mmol)及4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸(36.0 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-4-(1-羥基環戊基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺(25.9 mg，57.4%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 8H)。LCMS R_T = 1.03 min；m/z = 382.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.03 min，ESI+實驗值[M+H] =382.2。實 例 329 WX 方法 YY

(R)-N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-5-(4- 氟苯甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 將5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(82 mg，0.37 mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(60 mg，0.31 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(63 mg，0.46 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(83 mg，0.46 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(17.5 mg，14%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.735 min；m/z = 398.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.735 min，ESI+實驗值[M+H] =398.1。實 例 330 WX 方法 JJJJJ

(S)-5-(4- 氟苯甲基 )-N-(2,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 將5-[(3-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(76 mg，0.35 mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(60 mg，0.29 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(58 mg，0.43 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(78 mg，0.43 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈15-45%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29.5 mg，25%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.28 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.754 min；m/z = 412.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經1.5 min) 滯留時間0.754 min，ESI+實驗值[M+H] =412.1。實 例 331 WX 方法 CCCC

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2,3- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26 mg，0.11 mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.14 mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (17-47%乙腈/水及0.05%氯化氫)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18.9 mg，47%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.16 - 1.14 (m, 2H), 0.93 - 0.91 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.00 min；m/z = 442.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.00 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.1。實 例 332 WX 方法 DDDD

(S)-N-(2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5-(4- 氟苯甲基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將5-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(30 mg，0.14 mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.09 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18 mg，0.14 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (28-58%乙腈/水及0.05%氯化氫)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23 mg，57%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.90 -2.79 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.18 min；m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.18 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 424.1。實 例 333-338 之化合物及其製備方法展示於下表3中。實 例 339

1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[rac-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法B (57 mg，89%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.40 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.62 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.2。實 例 340

1-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[rac-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法B (53 mg，79%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H)。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.69 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1。實 例 341

1-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[rac-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法B (68 mg，99%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.55 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H)。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.77 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1。實 例 342

1-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[rac-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法 B 方法B (52 mg，78%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.69 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1。實 例 343 方法 GH1

1-[(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (S)-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1200 mg，6.66 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(904 mg，8.0 mmol，1.2當量)、N,N-二異丙基乙胺(3.48 mL，20.0 mmol，3.0當量)及最後PYAOP (4159 mg，7.66 mmol，1.15當量)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1500 mg，82%產率)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 0.71 min [2 min方法]，m/z = 256 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： 1-[(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(500 mg，1.8 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(502 mg，3.63 mmol，2.0當量)，隨後添加2,6-二氟溴甲苯(465 mg，2.18 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(348 mg，48%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.67 min [10 min方法]，m/z = 402.2 [M + H]⁺ 。實 例 344

(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺 標題化合物係根據方法G11自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：71%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (td,J = 7.8, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (ddd,J = 14.5, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.38 min [10 min方法]，m/z = 384.1 [M + H]⁺ 。實 例 345

N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺 標題化合物係根據方法GH2自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售5-甲基-4-側氧基-己酸乙酯製備。最終步驟之產率：47%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (dd,J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt,J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 0.95 (dd,J = 6.9, 1.5 Hz, 3H), 0.81 (dd,J = 6.9, 0.9 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.76 min [10 min方法]，m/z = 388.1 [M + H]⁺ 。實 例 346 方法 GH2

5- 異丙基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (2- 異丙基 -5- 側 氧基吡咯 啶 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向5-甲基-4-側氧基-己酸乙酯(1000 mg，5.80 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加乙酸(10 mL，174.5 mmol，30當量)及肼基甲酸第三丁酯(1151 mg，8.71 mmol，1.5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。在將混合物冷卻至室溫之後，添加氰基硼氫化鈉(547 mg，8.71 mmol，1.5當量)。將反應混合物進一步在室溫下攪拌4小時。此後，將反應物用10% Na₂ HPO₄ (150 mL)淬滅，且用乙酸異丙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機物用10% Na₂ HPO₄ (2×150 mL)、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之(2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(800 mg，57%產率)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 1.20 min [2 min方法]，m/z = 243 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： 2,2,2- 三氟乙酸 2- 異丙基 -5- 側 氧基吡咯 啶 -1- 銨 向(2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加甲苯(10 ml)，且將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於甲苯中，且再濃縮至乾燥兩次，得到呈無色油狀之2,2,2-三氟乙酸2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-銨，其不經純化立即用於下一步驟。LCMS R_T = 0.80 min [2 min方法]，m/z = 143 [M + H]⁺ ，C₇ H₁₅ N₂ O。

步 驟 3 ： 5- 異丙基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸乙 酯 向2,2,2-三氟乙酸2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-銨(850 mg，3.3 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(0.48 mL，500 mg，3.5 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後在160℃下經歷微波輻照50分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(102 mg，14%產率)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 1.08 min [2 min方法]，m/z = 224 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： 5- 異丙基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸 鈉 向5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(106 mg，0.47 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(0.5 mL，1.0500當量)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色固體狀之5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸鈉，其不經純化立即用於下一步驟。LCMS R_T = 0.90 min [2 min方法]，m/z = 196 [M + H]⁺ ，C₉ H₁₃ N₃ O₂ 。

步 驟 5 ： 5- 異丙基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(35 mg，0.19 mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸鈉(52 mg，0.237 mmol，1.22當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.102 mL，0.58 mmol，3.0當量)及PYAOP (127 mg，0.23 mmol，1.2當量)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(68 mg，98%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (dd,J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.25 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.15 (pd,J = 6.8, 4.7 Hz, 1H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 3.71 min [10 min方法]，m/z = 358.2 [M + H]⁺ 。實 例 347

(5S)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺 標題化合物係根據方法G11自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：57%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (ddd,J = 10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 4.86 (dt,J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 11.2, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H)。LCMS R_T = 4.60 min [10 min方法]，m/z = 414.1 [M + H]⁺ 。實 例 348

(5S)-N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法G11自(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：84%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (ddd,J = 10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd,J = 9.4, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 4.92 (dt,J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 11.1, 10.2 Hz, 1H), 4.52 (dd,J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.34 min [10 min方法]，m/z = 418.1 [M + H]⁺ 。實 例 349

5- 乙基 -N-[(3S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法GH2自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售4-側氧基-己酸乙酯製備。最終步驟之產率：23%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (ddd,J = 10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.58 (ddd,J = 11.2, 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.46 (ddd,J = 10.1, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (t,J = 0.7 Hz, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.91 (td,J = 7.4, 1.0 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.44 min [10 min方法]，m/z = 374.1 [M + H]⁺ 。實 例 350

(5S)-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法G11自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：84%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 4.84 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.86 min [10 min方法]，m/z = 396.1 [M + H]⁺ 。實 例 351

5- 乙基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法GH2自(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮及市售4-側氧基-己酸乙酯製備。最終步驟之產率：77%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 4H), 3.25 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td,J = 7.4, 1.0 Hz, 3H)。LCMS R_T = 3.87 min [10 min方法]，m/z = 344.2 [M + H]⁺ 。實 例 352 及 354 方法 GH_ 對 掌性 _1

(5S)-5- 異丙基 -N-[(3S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (5R)-5- 異丙基 -N-[(3S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺藉由對掌性SFC (SFC條件：管柱：Regis Whelk O-1 (s,s) 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：45% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到任意指定之非對映異構體(5S)-5-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.008 g，10%)及(5R)-5-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.008 g，10%)。 第一溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelk O-1 (S,S)管柱，45%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.57 min，100% ee：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.42 (dtd, J = 15.0, 8.7, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 5.12 min，m/z = 388.2 [M + H]⁺ 。 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,R組態)之分析資料：SFC R_T 0.85 min，99% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 10.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.1, 10.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS R_T = 5.14 min，m/z = 388.2 [M + H]⁺ 。實 例 353 方法 GH_ 對 掌性 _2

(5R)-5- 異丙基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (5S)-5- 異丙基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺藉由對掌性SFC (SFC條件：管柱：Regis Whelk O-1 (s,s) 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：45% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(5R)-5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.018 g，27%)及(5S)-5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.019 g，28%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之S,R組態)之分析資料：SFC R_T (Whelk O-1 (S,S)管柱，45%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.90 min，99% ee：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.18 min，m/z = 358.2 [M + H]⁺ 。 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T 1.02 min，99% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.17 min，m/z = 358.2 [M + H]⁺ 。實 例 355

5- 乙基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法GH2自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售4-側氧基-己酸乙酯製備。最終步驟之產率：13%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (dd,J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.56 (ddd,J = 11.5, 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 -2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td,J = 7.5, 1.1 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.28 min [10 min方法]，m/z = 356.1 [M + H]⁺ 。實 例 356 方法 GH3

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 6- 溴 -1-( 溴二氟甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2000 mg，10.1 mmol，1.0當量)於乙腈(40 mL)中之懸浮液中添加碳酸銫(9872 mg，30.3 mmol，3.0當量)及二溴二氟甲烷(1.85 mL，4238 mg，20.2 mmol，2.0當量)。將容器蓋上，且將反應混合物在50℃下在劇烈攪拌下加熱16小時。此後，將混合物用二氯甲烷稀釋，且經Celite過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈深紅色固體狀之產物6-溴-1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 1.45 min [2 min方法]，m/z = 328 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： 6- 溴 -1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 向冷卻至-78℃的6-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(來自前一步驟之粗物質)於二氯甲烷(100 mL)中之懸浮液中添加四氟硼酸銀(2949 mg，15.2 mmol，1.5當量)。使反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。此後，將混合物用二氯甲烷/甲醇(1:1)稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之6-溴-1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶(1700 mg，63%產率)，其不經進一步純化即使用。LCMS R_T = 1.34 min [2 min方法]，m/z = 266 [M]⁺ 。

步 驟 3 ： 1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲酸甲 酯 向具有進氣口之高壓容器相繼饋送6-溴-1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶(1700 mg，6.4 mmol，1.0當量)、甲醇(30 mL)、三乙胺(8.9 mL，64 mmol，10當量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (480 mg，0.64 mmol，0.10當量)。將反應器用一氧化碳氣體沖洗一次，隨後加壓至120 psi一氧化碳。將反應物加熱至80℃後持續16小時。此後，釋放氣體，且將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(263 mg，17%產率)。LCMS R_T = 1.15 min [2 min方法]，m/z = 246 [M + H]⁺ 。

步 驟 4 ： 1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲酸 鈉 向1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(263 mg，1.1 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1M 氫氧化鈉(1.18 mL，1.1當量)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色殘餘物形式之1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉，其不經純化直接用於下一反應。LCMS R_T = 0.90 min [2 min方法]，m/z = 233 [M + H]⁺ ，C₈ H₄ F₃ N₃ O₂ 。

步 驟 5 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(229 mg，1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉(271 mg，1.07 mmol，1.07當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.523 mL，3 mmol，3當量)及PYAOP (651 mg，1.2 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺(303 mg，75%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 9.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (p,J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 4.93 (dt,J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。LCMS R_T = 5.53 min [10 min方法]，m/z = 406.1 [M + H]⁺ 。實 例 357

(5S)-N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法G11自(S)-3-胺基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：73%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.36 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H)。LCMS R_T = 4.30 min [10 min方法]，m/z = 416.1 [M + H]⁺ 。實 例 358 及 359 方法 GH_ 對 掌性 _3

(5R)-5- 乙基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (5S)-5- 乙基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺藉由對掌性SFC (SFC條件：管柱：CHIRALCEL OX 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：35% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到任意指定之非對映異構體(5R)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(5S)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺。 第一溶離非對映異構體(任意指定之S,R組態)之分析資料：SFC R_T (CHIRALCEL-OX管柱，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.80 min，100% ee：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.9, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.45 min，m/z = 356.1 [M + H]⁺ 。 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T 1.13 min，99% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.88 (dtd, J = 14.9, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.47 min，m/z = 356.1 [M + H]⁺ 。實 例 360 方法GH4及方法GH3

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲 酯 向具有進氣口之高壓容器相繼饋送6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1000 mg，6.47 mmol，1.0當量)、2-丁醇(30 mL)、三乙胺(9.0 mL，64.7 mmol，10.0當量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (483 mg，0.65 mmol，0.10當量)。將反應器用一氧化碳氣體沖洗一次，隨後加壓至120 psi一氧化碳。將反應物加熱至80℃後持續16小時。此後，釋放氣體，且將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(470 mg，41%產率)。注意，最初形成之第二丁酯在層析期間酯基轉移為甲酯。LCMS R_T = 0.84 min [2 min方法]，m/z = 179 [M + H]⁺ 。

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺 合成之剩餘部分係根據方法GH3步驟1、2、4及5使用1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯完成。最終步驟之產率：15%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 1H), 9.15 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.91 (dt,J = 10.9, 7.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。LCMS R_T = 4.84 min [10 min方法]，m/z = 407.1 [M + H]⁺ 。實 例 361 方法GH5及方法GH2

5-(1- 甲基咪 唑 -2- 基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸乙 酯 向冷卻至0℃的N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4444.9 mg，45.6 mmol，1.5當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三乙胺(12.7 mL，91.1 mmol，3.0當量)，隨後添加4-氯-4-側氧基-丁酸乙酯(4.329 mL，5000 mg，30.4 mmol，1.0當量)。將反應混合物攪拌且使其緩慢升溫至室溫隔夜。此後，添加水(100 mL)，分離各層，且再將水溶液用二氯甲烷(2×100 mL)萃取兩次。將經合併之有機物用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-側氧基-丁酸乙酯(5100 mg，89%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4-(1- 甲基 -1H- 咪 唑 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙 酯 向冷卻至0℃的1-甲基咪唑(2200 mg，27 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，11 mL，27 mmol，1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後冷卻至-78℃。向混合物中添加4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-側氧基-丁酸乙酯(5100 mg，27 mmol，1.0當量)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後使其升溫至室溫。在達至室溫之後，將反應物用5%檸檬酸(150 mL)淬滅，隨後用乙酸異丙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之4-(1-甲基咪唑-2-基)-4-側氧基-丁酸乙酯(1200 mg，21%產率)。

5-(1- 甲基咪 唑 -2- 基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法GH2自4-(1-甲基咪唑-2-基)-4-側氧基-丁酸乙酯及二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮製備。最終步驟之產率：53%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (dd,J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.84 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 4.80 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd,J = 11.7, 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (ddd,J = 9.9, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 4H)。LCMS R_T = 2.70 min [10 min方法]，m/z = 408.1 [M + H]⁺ 。實 例 364 方法 CS1

1- 苯甲基 -N-[(1R,4S,7S)-8,8- 二氟 -6- 甲基 -5- 側 氧基 -6- 氮 雜 雙 環 [5.1.0] 辛 -4- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2-((4S )-8,8- 二氟 -2- 甲基 -3- 側 氧基 -2- 氮 雜 雙 環 [5.1.0] 辛 -4- 基 ) 異 吲哚 啉 -1,3- 二 酮 將氯二氟乙酸鈉(1.42 g，9.25 mmol)於二乙二醇二甲醚(5.9 mL)中之溶液經25分鐘逐滴添加至2-[(3S )-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-氮呯-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.250 g，0.925 mmol)於二乙二醇二甲醚(10 mL)中之回流溶液中。在添加之後，使反應物再在回流下攪拌10分鐘。在冷卻至室溫之後，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至70%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到2-[(4S )-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.270 g，0.843 mmol，91%產率)，為非對映異構體之約6.8:1不可分離混合物。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ (主要異構體) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd,J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H)。LRMS R_T = 1.29 min，m/z = 321 [M = H]⁺ 。

步 驟 2 ： 1- 苯甲基 -N-[(1R,4S,7S)-8,8- 二氟 -6- 甲基 -5- 側 氧基 -6- 氮 雜 雙 環 [5.1.0] 辛 -4- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 添加肼(0.087 mL，2.72 mmol)至2-[(4S )-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]異吲哚啉-1,3-二酮(約6.8:1 dr，0.290 g，0.905 mmol)於乙醇(9.1 mL)中之溶液中。將反應物在80℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物經短celite塞使用乙醇過濾。將濾液蒸發，得到(4S )-4-胺基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-酮(88.9 mg，0.467 mmol，51.6%產率)。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。 添加PYAOP (0.138 g，0.254 mmol)至(4S )-4-胺基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-酮(44 mg，0.231 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(58 mg，0.289 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.120 mL，0.694 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.3 mL)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌18小時，隨後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-((1S ,4S ,7R )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(56.7 mg，0.151 mmol，65%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H)。 LRMS R_T = 3.90 min，m/z = 376.1 [M + H]⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5 μm，110A (50×30 mm) 移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B) 溶離程式 梯度：20至60% B 壓力：800 psi 流速：60 mL/min 管柱溫度：25℃ 波長：210 nm實 例 365 方法 CS2

1- 苯甲基 -N-(2- 異丙 烯 基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 溴 -6- 碘 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 在-15℃下添加碘三甲基矽烷(7.10 g，34 mmol)至2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.4 g，5.7 mmol)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(5.2 mL，34 mmol)於二氯甲烷(57 mL)中之溶液中。在1小時30分鐘之後，添加碘(4.4 g，17 mmol)，且使反應物再攪拌2小時。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液至反應物中。將水層用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0%至60%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.56 g，4.22 mmol，74%產率)。¹ H NMR (400.33 MHz，氯仿-d ) δ 6.13 (s, 1H), 4.65 (ddd,J = 8.6, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (ddt,J = 14.4, 8.7, 7.4 Hz, 1H), 2.77 (dddd,J = 14.4, 8.6, 6.6, 5.0 Hz, 1H)。

步 驟 2 ： (2- 溴 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 在室溫下添加疊氮化鈉(0.319 g，4.87 mmol)至2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.50 g，4.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(16.2 mL)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在真空下移除，且殘餘物不經任何進一步純化立即進入下一步驟。 添加三苯基膦(2.15 g，8.11 mmol)至6-疊氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮於四氫呋喃(40.5 mL)及水(2.0 mL)中之溶液中。將反應物在55℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，將揮發物在真空下移除。將殘餘物溶解於二氯甲烷(40.5 mL)中，隨後相繼添加三乙胺(2.85 mL，20.3 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(2.23 g，10.1 mmol)。在1小時之後，將揮發物在真空下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，20%至100%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.29 g，3.59 mmol，89%產率)。 LRMS R_T = 1.34 min，m/z = 304 [M - C₄ H₉ + H ]⁺ 。

步 驟 3. (2- 乙 醯 基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (24 mg，0.033 mmol)至N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.20 g，0.56 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫 (0.19 mL，0.56 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中。將燒瓶用黃色蓋密封，且在100℃下加熱12小時。添加矽膠，且將反應物在減壓下蒸發。將粗物質藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至100%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g，0.372 mmol，100質量%，67%產率)。¹ H NMR (400.33 MHz，氯仿-d ) δ 6.58 (s, 1H), 5.43 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 14.4, 8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.03 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.41 (s, 9H)。 LRMS R_T = 1.34 min，m/z = 267 [M - C₄ H₉ + H ]⁺ 。

步 驟 4 1- 苯甲基 -N-(2- 異丙 烯 基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在-10℃下添加甲基溴化鎂((1.4 mol/L)於THF:甲苯(1:3)中，1.60 mL，2.23 mmol)至N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g，0.372 mmol)於四氫呋喃(3.7 mL)中之溶液中。在2小時之後，將反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。將水層用乙酸異丙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮，且殘餘物不經進一步純化即進入下一步驟。 在0℃下添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol，99質量%)至粗N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(50 mg 0.148 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中。在10分鐘之後，將反應物升溫至室溫且再攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下移除，且殘餘物不經進一步純化即進入下一反應。 添加PYAOP (88.3 mg，0.163 mmol)至粗殘餘物，1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(37.5 mg，0.185 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.08 mL，0.443 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL，19.1 mmol)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-(2-異丙烯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(25 mg，0.0617 mmol，41.7%產率)¹ H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 3H), 5.06 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)。 LRMS R_T = 4.47 min，m/z = 406.2 [M + H]⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5 μm，110A (50×30 mm) 移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B) 溶離程式 梯度：20-60B 壓力：800 psi 流速：20 mL/min 管柱溫度：25℃ 波長：254 nm實 例 366 方法 CS3

(S)-N-(2- 乙醯基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1- 苯甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： (S)-N-(2- 乙醯基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1- 苯甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 在室溫下添加三氟乙酸(10 mL)至N-[2-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(0.550 g，1.57 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。在2小時之後，將溶劑在減壓下移除，且殘餘物不經進一步純化即進入下一反應。 在室溫下添加N,N-二異丙基乙胺(0.82, 4.71 mmol)至粗殘餘物，1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.319 g，1.57 mmol)及PYAOP (0.852 g，1.57 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15.7 mL)中之溶液中。在3小時之後，將溶劑在減壓下移除。將一部分粗殘餘物(200 mg)藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到(S)-N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15.7 mg，0.0385 mmol)。¹ H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 1H)。 LRMS R_T = 3.84 min，m/z = 408.2 [M + H]⁺ 。 製備型HPLC資訊： 管柱：Phenomenex Cellulose-3，5 μm (150×21.2 mm) 移動相：二氧化碳(A)/含0.1% NH₄ OH之甲醇(B) 溶離程式 梯度：35%下等度 壓力：100巴 流速：70 mL/min 管柱溫度：40℃ 波長：220 nm實 例 367 及 368 方法 CS4

及

1- 苯甲基 -N-((6S)-2-(1- 羥 基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

及

步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-((6S)-2-(1- 羥 基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 在0℃下添加硼氫化鈉(56.9 mg，1.47 mmol)至N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.300 g (粗)，0.736 mmol)於甲醇(4.1 mL)中之溶液中。在5分鐘之後，添加飽和氯化銨水溶液。將水層用乙酸異丙酯(5×40 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-((6S)-2-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，9.4 mg，0.023 mmol，3.1%產率)及1-苯甲基-N-((6S)-2-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，9.1 mg，0.022 mmol，3.0%產率)。 實例367之資料：¹ H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 LRMS R_T = 3.44 min，m/z = 410.2 [M + H]⁺ 。 實例368之資料：¹ H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 LRMS R_T = 3.48 min，m/z = 410.2 [M + H]⁺ 。 製備型HPLC資訊： 階段1： 管柱：Chiralcel OX，5 μm (150×21.2 mm) 移動相：二氧化碳(A)/含0.1% NH₄ OH之甲醇(B) 溶離程式 梯度：50%下等度 壓力：100巴 流速：70 mL/min 管柱溫度：40℃ 波長：220 nm 階段2： 管柱：Chiralpak AD，5 μm (150×21.2 mm) 移動相：二氧化碳(A)/含0.1% NH₄ OH之甲醇(B) 溶離程式 梯度：50%下等度 壓力：100巴 流速：70 mL/min 管柱溫度：40℃ 波長：220 nm實 例 369 及 370 方法 CS5

及

1- 苯甲基 -N-[2-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺及 1- 苯甲基 -N-[2-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

及

步驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-[2-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺及 1- 苯甲基 -N-[2-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 在0℃下添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(63.3 mg，0.283 mmol)至1-苯甲基-N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，0.071 mmol)於二氯甲烷(0.71 mL)中之溶液中。在10分鐘之後，將反應物小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將水層用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，10.9 mg，0.0256 mmol，36.2%產率)及1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，11.9 mg，0.028 mmol，39.5%產率) G03074389之資料： 峰1：¹ H NMR (400.33MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H),  2.66 - 2.54 (m, 1H),  2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H)。 LRMS R_T = 4.47 min，m/z = 426.3 [M + H]⁺ 。 G03074390之資料： 峰2：¹ H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H)。 LRMS R_T = 4.47 min，m/z = 426.3 [M + H]⁺ 。 管柱：Phenomenex Cellulose-3，5 μm，(150×21.2 mm) 移動相：二氧化碳(A)/純甲醇(B) 溶離程式 梯度：40%下等度 壓力：100巴 流速：70 mL/min 管柱溫度：40℃ 波長：220 nm實 例 371 方法 CS6

1- 苯甲基 -N-[2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-[2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 添加二乙基胺基三氟化硫(2.73 mL，19.64 mmol)至N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.400 g (粗)，0.982 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中。將反應物在40℃下加熱8小時。之後，將反應物小心地傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將水層用乙酸異丙酯(4×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.8 mg，0.039 mmol，3.98%產率)¹ H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.00 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。 LRMS R_T = 4.55 min，m/z = 430.2 [M + H]⁺ 。 管柱：Es Industries吡啶基醯胺(150×21.2 mm) 移動相：二氧化碳(A)/純甲醇(B) 溶離程式 梯度：20%下等度 壓力：100巴 流速：70 mL/min 管柱溫度：40℃ 波長：220 nm實 例 372 方法 CS7

1- 苯甲基 -N-[2-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 步驟1：1-苯甲基-N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 在-50℃下添加甲基溴化鎂((1.4 mol/L)於THF:甲苯(1:3)中，2.5 mL，3.44 mmol)至N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.350 g (粗)，0.859 mmol)於四氫呋喃(4.3 mL)中之溶液中。在45分鐘之後，將反應物用甲醇淬滅。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(33.2 mg，0.0784 mmol，9.13%產率)¹ H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (ddd, J = 20.6, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。 LRMS R_T = 3.56 min，m/z = 406.2 [M + H]⁺ 。 管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5 μm，110A (50×30 mm) 移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B) 溶離程式 梯度：5-50B 壓力：800 psi 流速：60 mL/min 管柱溫度：25℃ 波長：220 nm實 例 373 方法GZ1

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(580 mg，2.70 mmol)、苯基

酸(496 mg，4.07 mmol)、2 M碳酸鈉水溶液(2.72 ml, 5 mmol)於乙腈(9.4 mL)中之混合物脫氣，且在氮氣下添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (190 mg，0.27 mmol)。將小瓶蓋上，且在微波中加熱至130℃後持續25分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(389 mg，68%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 1.42 min，m/z = 211 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.42 min，ESI+實驗值[M+H] = 211。

步驟 2 ： 2- 碘 -5- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1050 mg，4.99 mmol)及對甲苯磺酸(3.65 g，19.20 mmol)於乙腈(45 mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.70 g，16.00 mmol)及亞硝酸鈉(865 mg，12.50 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(780 mg，49%)。LCMS R_T = 2.27 min，m/z = 321.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間2.27 min，ESI+實驗值[M+H] = 321.9。

步驟 3 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲醯胺 添加乙酸鈀(II) (6.0 mg，0.025 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(21.6 mg，0.037 mmol)、2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(80 mg，0.25 mmol)、(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(47.9 mg，0.25 mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(5 mL)中，且添加三乙胺(0.226 mL，1.62 mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(98.0 mg，95%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (ddd,J = 14.5, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 4.90 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LCMS R_T = 5.10 min，m/z = 414.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.10 min，ESI+實驗值[M+H] = 414.1。實 例 374 方法GZ10

(S)-5- 乙基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步驟 1 ： 5- 乙基 -2- 碘 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800 mg，4.93 mmol)及對甲苯磺酸(3.60 g，18.94 mmol)於乙腈(45 mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.70 g，16.23 mmol)及亞硝酸鈉(854 mg，12.38 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×120 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(908 mg，67%)。LC-MS R_T = 1.80 min，m/z = 273.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.80 min，ESI+實驗值[M+H] = 273.9。

步驟 2 ： (S)-5- 乙基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 添加乙酸鈀(II) (8.0 mg，0.037 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(31.8 mg，0.055 mmol)、5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100 mg，0.37 mmol)、(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(66.0 mg，0.37 mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(5 mL)中，且添加三乙胺(0.33 mL，2.38 mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15%二氯甲烷/甲醇)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(80.0 mg，62%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dq,J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (tt,J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (td,J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 1.37 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 3.51 min，m/z = 354.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.51 min，ESI+實驗值[M+H] = 354.2實 例 375

(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ1自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：52.8 mg，42%：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.12 min，m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.12 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1實 例 376 方法GZ2

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(40 mg，0.097 mmol)於乙酸(1 mL)中之溶液中添加氧化鉑(iv) (3 mg，0.0096 mmol，0.10當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(16 mg，40%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.39 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.80 (dtd,J = 11.6, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (ddd,J = 11.5, 9.9, 8.0 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H)。LC-MS R_T = 4.87 min，m/z = 418.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.87 min，ESI+實驗值[M+H] = 418.2。實 例 377 方法GZ3

5- 環 己基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(40 mg，0.097 mmol)於乙酸(1 mL)中之溶液中添加氧化鉑(iv) (3 mg，0.0096 mmol，0.10當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌72小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(10 mg，25%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.37 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd,J = 11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (ddd,J = 17.1, 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.14 (dt,J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.26 (ms, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 5H)。LC-MS R_T = 5.60 min，m/z = 424.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.60 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2。實 例 378

(S)-5- 乙基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ10對應自(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮及5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率(35 mg，26%產率)，呈白色固體狀：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 4H), 4.91 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 1.36 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 4.57 min，m/z = 366.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.57 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.1實 例 379

5- 乙基 -N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 5-乙基-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備，得到呈白色之最終產物(20 mg，40%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.43 (dd,J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (dt,J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.24 (s, 2H), 0.91 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 3.50 min，m/z = 358.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.50 min，ESI+實驗值[M+H] = 358.2實 例 380

N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(23 mg，28%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.33 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 5.57 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt,J = 12.5, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.37 (tq,J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.05 (ddd,J = 14.6, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (p,J = 6.4 Hz, 2H)。LC-MS R_T = 3.95 min，m/z = 406.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.95 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.2實 例 381

5- 環 己基 -N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 5-環己基-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ3自(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(6.1 mg，97%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.55 - 8.35 (m, 1H), 7.50 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.68 (s, 10H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.12 (m, 4H)。LC-MS R_T = 4.71 min，m/z = 412.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.71 min，ESI+實驗值[M+H] = 412.2實 例 382

(S)-5-(2,5- 二氟苯基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ1對應自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及5-(2,5-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：59 mg，48%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.71 (tt,J = 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (ddd,J = 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.26 min，m/z = 438.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.26 min，ESI+實驗值[M+H] = 438.1實 例 383

5- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備，得到呈白色之最終產物(11.5 mg，44%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd,J = 11.5, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (dt,J = 11.4, 9.7 Hz, 1H), 4.41 (ddd,J = 9.5, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 4.52 min，m/z = 370.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.52 min，ESI+實驗值[M+H] = 370.2實 例 384 及 385

(S)-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (R)-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak AD 157×21.2 mm，5 μm，30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(7.1 mg，20%)及(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(7.5 mg，21%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD管柱，20%甲醇與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.94 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (ddd,J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (tq,J = 12.4, 5.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p,J = 6.3 Hz, 2H)。LCMS R_T = 4.00 min，m/z = 406.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.00 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.2 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD管柱，20%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：1.28 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.05 (dd,J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (qt,J = 17.2, 6.3 Hz, 2H), 2.56 (ddd,J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (q,J = 6.2 Hz, 2H)。LCMS R_T = 4.00 min，m/z = 406.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.00 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.2實 例 386

(S)-5-(2- 氟苯基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ1對應自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及5-(2-氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：18.3 mg，17%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.21 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (tt,J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.41 (td,J = 12.4, 6.4 Hz, 1H)。LC-MS R_T = 4.19 min，m/z = 420.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.19 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.1實 例 387

5-(2- 氟苯基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(13.1 mg，36%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.55 - 8.43 (m, 1H), 7.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (td,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.33 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 5.74 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.43 - 3.21 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.57 (dtd,J = 17.3, 8.8, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.39 (tt,J = 12.7, 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (p,J = 6.2 Hz, 2H)。LC-MS R_T = 3.95 min，m/z = 424.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.95 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2實 例 388

5-(2,5- 二氟苯基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 5-(2,5-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(8 mg，20%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.50 (dd,J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (dt,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.33 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.35 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt,J = 16.7, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (dt,J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 2.09 (q,J = 11.1, 10.3 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 7.9 Hz, 2H)。LC-MS R_T = 4.19 min，m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.19 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2實 例 389 方法GZ14

(S)-5-( 呋 喃 -3- 基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5-( 呋 喃 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500 mg，2.347 mmol)、呋喃-3-

酸(394 mg，2.520 mmol)、磷酸三鉀(1495 mg，7.041 mmol)於四氫呋喃(16 mL)及水(4 mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(67 mg，0.141 mmol)及X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑(XPhos-Pd-G2) (52 mg，0.0705 mmol)。將微波小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續45分鐘。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈茶色固體狀之5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400 mg，85%)。LC-MS R_T = 1.61 min，m/z = 201.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.61 min，ESI+實驗值[M+H] = 201.1。

步驟 2 ： 5-( 呋喃 -3- 基 )-2- 碘 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300 mg，1.424 mmol)及對甲苯磺酸(1.04 g，5.467 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加碘化鉀(780 mg，4.698 mmol)及亞硝酸鈉(247 mg，3.573 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(248 mg，56%)。LC-MS R_T = 2.48 min，m/z = 312.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間2.48 min，ESI+實驗值[M+H] = 312.1。

步驟 3 ： (S)-5-( 呋喃 -3- 基 )-N-(4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲醯胺 添加乙酸鈀(II) (7 mg，0.032 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(28 mg，0.0482 mmol)、5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100 mg，0.321 mmol)、(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(116 mg，0.643 mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(3 mL)中，且添加三乙胺(0.30 mL，2.090 mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(58 mg，59%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (ddd,J = 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.50 (m, 2H)。LC-MS R_T = 3.95 min，m/z = 392.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.95 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.1實 例 390

N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5-( 四 氫呋 喃 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(四氫呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之最終產物(0.8 mg，2.5%)。LC-MS R_T = 3.21 min，m/z = 400.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.21 min，ESI+實驗值[M+H] = 400.2實 例 391 方法GZ9

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-7- 苯基苯并 [d] 噻唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 7- 苯基苯并 [d] 噻唑 -2- 甲酸 將7-溴苯并[d]噻唑-2-甲酸(500 mg，1.88 mmol)、苯基

酸(458 mg，3.76 mmol)、磷酸鉀(1195 mg，5.64 mmol)於水(0.6 mL)及1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣，且在氮氣下添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (70 mg，0.094 mmol)。將小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈蓬鬆茶色固體狀之7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸(469 mg，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間2.06 min，ESI+實驗值[M+H] = 255.9。

步驟 2 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-7- 苯基苯并 [d] 噻唑 -2- 甲 醯 胺 向(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(93 mg，0.409 mmol)及7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸(63 mg，0.272 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加HATU (135 mg，0.343 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.16 mL，0.936  mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型RP-HPLC (40-80%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(77 mg，58%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。LC-MS R_T = 6.75 min，m/z = 430.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間6.75 min，ESI+實驗值[M+H] = 430.1實 例 392

(S)-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-7- 苯基苯并 [d] 噻唑 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲醯胺係根據方法GZ9自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸製備。將粗殘餘物藉由製備型RP-HPLC (30-70%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色之最終產物(79 mg，57%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.38 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 2H)。LC-MS R_T = 5.70 min，m/z = 418.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.70 min，ESI+實驗值[M+H] = 418.1實 例 393

(S)-5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ14對應自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：49.3 mg，39.5%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.03 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.24 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H)。LC-MS R_T = 3.49 min，m/z = 406.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.49 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.2實 例 394 方法GZ13

(S)-5-(2,6- 二氟苯基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5-(2,6- 二氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100 mg，0.469 mmol)、2,6-二氟苯基

酸(227 mg，1.408 mmol)、氟化鉀(82 mg，1.408 mmol)於四氫呋喃(6 mL)及水(0.6 mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加含參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (44 mg，0.0469 mmol)、三-第三丁基膦(1.0 mol/l)之甲苯(0.09 mL，0.094 mmol)。將小瓶蓋上，且在微波中加熱至120℃後持續15分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(102 mg，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS R_T = 1.60 min，m/z = 247.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.60 min，ESI+實驗值[M+H] = 247.0。

步驟 2 ： 5-(2,6- 二氟苯基 )-2- 碘 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(326 mg，1.324 mmol)及對甲苯磺酸(967 mg，5.084 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加碘化鉀(725 mg，4.369 mmol)及亞硝酸鈉(229 mg，3.323 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(339 mg，72%)。LC-MS R_T = 2.20 min，m/z = 357.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間2.20 min，ESI+實驗值[M+H] = 357.9。

步驟 3 ： (S)-5-(2,6- 二氟苯基 )-N-(4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲醯胺 添加乙酸鈀(II) (10 mg，0.042 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(37 mg，0.063 mmol)、5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(150 mg，0.420 mmol)、(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(76 mg，0.420 mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(8 mL)中，且添加三乙胺(0.38 mL，2.73 mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾，且濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(141 mg，77%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (tt,J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (tt,J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.29 min，m/z = 438.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.29 min，ESI+實驗值[M+H] = 438.2實 例 395

(S)-5-(3,6- 二 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ14對應自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由SFC (5-60%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳溶離，管柱HSS C18，150×30 mm)純化。最終步驟之產率：2.5 mg，1.0%。LC-MS R_T = 3.61 min，m/z = 408.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.61 min，ESI+實驗值[M+H] = 408.2實 例 396

5-(2,6- 二氟苯基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(26.2 mg，23%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.48 (dd,J = 20.1, 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 3.09 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 3H)。LC-MS R_T = 4.25 min，m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.25 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2實 例 397

5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之最終產物(23 mg，28%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.52 - 8.38 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H)。LC-MS R_T = 3.11 min，m/z = 410.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.11 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.2實 例 398

(S)-5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ14對應自(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮及2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：60.8 mg，32.0%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.55 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 4.96 (dt,J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.29 min，m/z = 418.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.29 min，ESI+實驗值[M+H] = 418.2實 例 399

(S)-5-( 呋 喃 -3- 基 )-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-5-(呋喃-3-基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ14對應自(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(51.3 mg，0.267mmol)及5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(83.0 mg，0.267mmol)製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：3.3 mg，3.0%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.23 (s, 1H), 9.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 4.99 (dt,J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 4.74 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.93 min，m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.93 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.1實 例 400 及 401 方法GZ_對掌性_1

(S)-5-(2,6- 二氟苯基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (R)-5-(2,6- 二氟苯基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) 5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺藉由對掌性SFC (WhelkO-1；156×21.2 mm，5 μm；45%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(32.2 mg，28%)及(R)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(21.2 mg，18%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelko1 s,s，50%甲醇與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.658 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 3H)。LCMS R_T = 4.22 min，m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.22 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2 第二溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelko1 s,s，50%甲醇等度溶離，2.5 min方法)：1.397 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H)。LCMS R_T = 4.23 min，m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.23 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2實 例 402 及 403 方法GZ_對掌性_2

(R)-5- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (S)-5- 乙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) 5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺藉由對掌性SFC (Chiralcel OX；155×21.2 mm，5 μm；40%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(17.6 mg，16%)、(S)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(19.8 mg，18%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.763 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.42 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (q,J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.70 min，m/z = 370.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.70 min，ESI+實驗值[M+H] = 370.1 第二溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.242 min，98.9% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.40 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (dt,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s,3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 0.90 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.72 min，m/z = 370.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 370.1實 例 404 方法GZ_對掌性_3

(R)-5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係藉由對掌性SFC (Chiralpak AD；153×21.2 mm，5 μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(5.2 mg，4.6%)： 分析資料：任意指定之(R,S組態)：SFC R_T (AD，30%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.565 min，97.8%純度，95.5% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H)。LCMS R_T = 3.16 min，m/z = 410.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.16 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.2實 例 405 方法 GZ4

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5-(3,6- 二 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600 mg，2.82 mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-

酸頻哪醇酯(915 mg，4.22 mmol)、磷酸三鉀(1793 mg，8.45 mmol)於四氫呋喃(16 mL)及水(4 mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(80 mg，0.17 mmol)及X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑，XPhos-Pd-G2 (80 mg，0.08 mmol)。將微波小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續45分鐘。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈茶色固體狀之5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502 mg，83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Hz, 2H)。LCMS R_T = 1.08 min，m/z = 217.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 217.2。

步驟 2 ： 5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 向5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(870 mg，4.02 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加乙酸(15 mL)，隨後添加氧化鉑(iv) (45 mg，0.20 mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(755 mg，86%)。LC-MS R_T = 1.15 min，m/z = 219.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.15 min，ESI+實驗值[M+H] = 219.1

步驟 3 ： 2- 碘 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(750 mg，3.44 mmol)及對甲苯磺酸(2.51 g，13.2 mmol)於乙腈(45 mL)中之溶液中添加碘化鉀(1.88 g，11.34 mmol)及亞硝酸鈉(595 mg，8.62 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(645 mg，57%)。LC-MS R_T = 1.76 min，m/z = 330.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.76 min，ESI+實驗值[M+H] = 330.0。

步驟 4 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲醯胺 添加乙酸鈀(II) (13.6 mg，0.061 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(52.7 mg，0.091 mmol)、2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200 mg，0.607 mmol)、(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(125.5 mg，0.668 mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(10 mL)中，且添加三乙胺(0.55 mL，3.95 mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(230 mg，90%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 4.91 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (tt,J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (td,J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 4.37 min，m/z = 422.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.37 min，ESI+實驗值[M+H] = 422.1。實 例 406 方法GZ11

(S)-5- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700 mg，3.29 mmol)於二噁烷 (12 mL)中之懸浮液脫氣，冷卻至冰浴，在氮氣下添加1,3-雙(二苯基膦基)丙烷氯化鎳(II) (178 mg，0.329 mmol)，隨後經由注射器經10分鐘添加二異丙基鋅(1 M於甲苯中之溶液)。移除冰浴，加熱達至95℃隔夜。將反應混合物傾入異丙醇中，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用飽和氯化銨(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(424 mg，73%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS R_T = 0.90 min，m/z = 177.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.90 min，ESI+實驗值[M+H] = 177.2。

步驟 2 ： 2- 碘 -5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800 mg，4.54 mmol)及對甲苯磺酸(3.32 g，17.43 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.49 g，14.98 mmol)及亞硝酸鈉(786 mg，11.40 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534 mg，41%)。LC-MS R_T = 1.38 min，m/z = 288.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.38 min，ESI+實驗值[M+H] = 288.0。

步驟 3 ： (S)-5- 異丙基 -N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 添加乙酸鈀(II) (16 mg，0.069 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(61 mg，0.104 mmol)、2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200 mg，0.697 mmol)、(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(147 mg，0.766 mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(10 mL)中，且添加三乙胺(0.63 mL，4.53 mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將反應混合物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(152.8 mg，58.0%)，其藉由¹ H NMR證實為64%純度。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.79 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.76 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.38 (dd,J = 6.9, 0.9 Hz, 6H)。LC-MS R_T = 5.13 min，m/z = 380.1 (M+H)⁺ 。LC-MS R_T = 5.13 min，m/z = 380.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.13 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.1實 例 407 及 411

(R)-5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (S)-5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係藉由對掌性SFC (Chiralpak AD；153×21.2 mm，5 μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)純化，得到任意指定之非對映異構體呈白色固體狀之(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(5.0 mg，8.25%)及呈白色固體狀之(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(5.0 mg，8.25%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.600 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd,J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)。LCMS R_T = 3.91 min，m/z = 422.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.91 min，ESI+實驗值[M+H] = 422.1 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.978 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd,J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)。LCMS R_T = 3.89 min，m/z = 422.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.89 min，ESI+實驗值[M+H] = 422.1實 例 408

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由SFC (Whelko1 s,s，50%甲醇與二氧化碳等度溶離)純化，得到呈白色之最終產物(58.7 mg，18.3%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.37 (dd,J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd,J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt,J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt,J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh,J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd,J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d,J = 13.3 Hz, 1H)。LC-MS R_T = 4.20 min，m/z = 426.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.20 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.2實 例 409 及 410

(R)-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (S)-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺藉由對掌性SFC (WhelkO-1；154×21.2 mm，5 μm；50%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(41.9 mg，13.0%)及(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(58.7 mg，18.3%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelko1 s,s，50%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.852 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.37 (dd,J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd,J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt,J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt,J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh,J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd,J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d,J = 13.3 Hz, 1H)。LCMS R_T = 4.18 min，m/z = 426.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.18 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.2 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelko1 s,s，50%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.165 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.37 (dd,J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd,J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt,J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt,J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh,J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd,J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d,J = 13.3 Hz, 1H)。LCMS R_T = 4.20 min，m/z = 426.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.20 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.2實 例 412 方法GZ5

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(960 mg，5.92 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰酯(0.77 mL，6.52 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑，且將殘餘物不經純化即用於下一步驟，為N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯。 向羥胺鹽酸鹽(960 mg，5.92 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.77 mL，6.52 mmol)於MeOH (8 mL)及EtOH (8 mL)中之溶液中添加粗N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯於MeOH (8 mL)及EtOH (8 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，加熱至60℃後持續18小時直至反應完全。將反應混合物冷卻，蒸發溶劑。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈白色固體狀之5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1066 mg，89%)。LC-MS R_T = 1.24 min，m/z = 203.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.24 min，ESI+實驗值[M+H] = 203.1。

步驟 2 ： 2- 碘 -5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1066 mg，5.06 mmol)及對甲苯磺酸(3.70 g，19.44 mmol)於乙腈(45 mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.77 g，16.71 mmol)及亞硝酸鈉(877 mg，12.71 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(929 mg，58.6%)。LC-MS R_T = 1.93 min，m/z = 313.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.93 min，ESI+實驗值[M+H] = 313.9。

步驟 3 ： 5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在Easy Max高壓釜中向2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(250 mg，0.798 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (60 mg，0.08 mmol)、三甲胺(1.11 mL，7.98 mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃兩次，且在120 psi下加壓。將反應混合物劇烈攪拌，且在80℃下加熱15小時，在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(179  mg，91.4%)。LC-MS R_T =1.10 min，m/z = 246.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.10 min，ESI+實驗值[M+H] = 246.0。

步驟 4 ： 5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸 向5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(64 mg，0.261 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及甲醇(1mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(1 mol/L)之水(1 mL，1.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(2 mL)稀釋，且隨後藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 1。將溶液用乙酸異丙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(60 mg，99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 0.88 min，m/z = 232.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.88 min，ESI+實驗值[M+H] = 232.2。

步驟 5 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 向(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(93 mg，0.409 mmol)及5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(63 mg，0.272 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加HATU (120.9 mg，0.327 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.14 mL，0.818 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(65.5 mg，58%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dddd,J = 21.7, 14.5, 7.4, 2.0 Hz, 3H), 4.92 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.90 min，m/z = 406.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.90 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.0實 例 413 - 416

(R)-5- 異丙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-5- 異丙基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (R)-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 64% (S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36% (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物係根據方法GZ2 還原。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak ID；150×21.2 mm，5 μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到四種異構體(結構異構體係基於1H NMR指定；非對映異構體係任意指定)： 呈白色固體狀之(R)-5-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(26 mg，23%)。 呈白色固體狀之(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(16.1 mg，14%)。 呈白色固體狀之(S)-5-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(22.6 mg，19.8%)。 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(12.7 mg，10.5%)。 第一溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.655 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd,J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)。LCMS R_T = 5.026 min，m/z = 384.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.026 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.2 第二溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.823 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd,J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q,J = 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS R_T = 5.12 min，m/z = 384.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.12 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.2 第三溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.391 min，98.8%純度，97.7% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd,J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)。LCMS R_T = 5.03 min，m/z = 384.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.03 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.2 第四溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.475 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd,J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q,J = 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS R_T = 5.14 min，m/z = 384.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.14 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.2實 例 417

(S)-N-(6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：123 mg，78.0%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.12 (s, 1H), 8.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.25 (ddd,J = 10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (dt,J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dt,J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.72 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 10.2, 7.1 Hz, 1H)。LC-MS R_T = 4.72 min，m/z = 428 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 428實 例 418

(S)-N-(7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮及5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：80.9 mg，51.7%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.02 (s, 1H), 8.72 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.29 (ddd,J = 10.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.43 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H)。LC-MS R_T = 4.69 min，m/z = 426 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.69 min，ESI+實驗值[M+H] = 426實 例 419

(S)-N-(6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：86.2 mg，55%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.00 (dd,J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.94 (dt,J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.67 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.98 min，m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.98 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.1實 例 420 方法GZ12

(S)-N-(7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700 mg，3.29 mmol)於二噁烷 (12 mL)中之懸浮液脫氣，冷卻至冰浴，在氮氣下添加1,3-雙(二苯基膦基)丙烷氯化鎳(II) (178 mg，0.329 mmol)，隨後經由注射器經10分鐘添加二異丙基鋅(1 M於甲苯中之溶液)。移除冰浴，加熱達至95℃隔夜。將反應混合物傾入異丙醇中，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用飽和氯化銨(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(424 mg，73%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 0.90 min，m/z = 177.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.90 min，ESI+實驗值[M+H] = 177.2。

步驟 2 ： 2- 碘 -5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800 mg，4.54 mmol)及對甲苯磺酸(3.32 g，17.43 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.49 g，14.98 mmol)及亞硝酸鈉(786 mg，11.40 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534 mg，41%)。LCMS R_T = 1.38 min，m/z = 288.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.38 min，ESI+實驗值[M+H] = 288.0。

步驟 3 ： 5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在Easy Max高壓釜中向2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1000 mg，3.48 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (260 mg，0.348 mmol)、三甲胺(4.85 mL，34.83 mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃兩次，且在120 psi下加壓。將反應混合物劇烈攪拌，且在80℃下加熱15小時，在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(710  mg，93%)。LCMS R_T = 1.14 min，m/z = 220.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.14 min，ESI+實驗值[M+H] = 220.1。

步驟 4 ： 5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸 向5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(806 mg，3.68 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及甲醇(7 mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(1 mol/L)之水(7 mL，7.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(2 mL)稀釋，且隨後藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 1。將溶液用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(716 mg，95%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 0.96 min，m/z = 206.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.96 min，ESI+實驗值[M+H] = 206.2。

步驟 5 ： (S)-N-(7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 向(S)-3-胺基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(132 mg，0.532 mmol)及5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(95 mg，0.460 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加HATU (215 mg，0.560 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.24 mL，1.39 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到茶色固體(103.7 mg，56%)，為64% (S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36% (S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物。此最終化合物藉由LC-MS觀測為單峰，藉由¹ H NMR證實，展示純度為64%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.00 (s, 1H), 8.63 (dd,J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 3H), 7.29 (ddd,J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (ddt,J = 11.0, 8.7, 1.9 Hz, 3H), 4.43 (dt,J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (h,J = 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.83 (dd,J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 2.30 (ddt,J = 12.4, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。LC-MS R_T = 4.92 min，m/z = 400.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.92 min，ESI+實驗值[M+H] = 400.1實 例 421 方法GZ15

(S)-N-(6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500 mg，2.347 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

-2-基)吡唑(977 mg，4.694 mmol)、磷酸三鉀(1541 mg，7.041 mmol)於四氫呋喃(16 mL)及水(4 mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(67 mg，0.141 mmol)及X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑，XPhos-Pd-G2 (63 mg，0.071 mmol)。將微波小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續45分鐘。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈褐色固體狀之5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(385 mg，76.7%)。LC-MS R_T = 1.10 min，m/z = 215.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.10 min，ESI+實驗值[M+H] = 215.0。

步驟 2 ： 2- 碘 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1011 mg，4.719 mmol)及對甲苯磺酸(3.45 g，18.122 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加碘化鉀(2590 mg，15.573 mmol)及亞硝酸鈉(817 mg，11.845 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×150 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(800 mg，52%)。LC-MS R_T = 2.04 min，m/z = 325.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間2.04 min，ESI+實驗值[M+H] = 325.9。

步驟 3 ： 5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在Easy Max高壓釜中向2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(800 mg，2.461 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (184 mg，0.246 mmol)、三甲胺(3.43 mL，24.607 mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃兩次，且在120 psi下加壓。將反應混合物劇烈攪拌，且在80℃下加熱15小時，在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色固體狀之5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(574  mg，91%)。LC-MS R_T = 0.97 min，m/z = 258.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 258.1。

步驟 4 ： 5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸 向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(574 mg，2.231 mmol)於四氫呋喃(12 mL)及甲醇(3mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(1 mol/L)之水(4 mL，1.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(15 mL)稀釋，且隨後藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 1。將溶液用乙酸異丙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色固體狀之5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(381 mg，70%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 0.92 min，m/z = 244.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.92 min，ESI+實驗值[M+H] = 244.1。

步驟 5 ： (S)-N-(6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 向(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(95 mg，0.378 mmol)及5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(80 mg，0.329 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加HATU (153 mg，0.395 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.23 mL，1.316 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(2 mg，1.4%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 2H), 8.96 - 8.89 (m, 4H), 8.53 (s, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 6H), 7.26 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 9.1, 2.2 Hz, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.47 (s, 1H)。LC-MS R_T = 4.31 min，m/z = 440.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.31 min，ESI+實驗值[M+H] = 440.1實 例 422 方法GZ16

(S)-N-(6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5-(3,6- 二 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600 mg，2.82 mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-

酸頻哪醇酯(915 mg，4.22 mmol)、磷酸三鉀(1793 mg，8.45 mmol)於四氫呋喃(16 mL)及水(4 mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(80 mg，0.17 mmol)及X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑，XPhos-Pd-G2 (80 mg，0.08 mmol)。將微波小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續45分鐘。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈茶色固體狀之5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502 mg，83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Hz, 2H)。LCMS R_T = 1.08 min，m/z = 217.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 217.2。

步驟 2 ： 5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 向5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(870 mg，4.02 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加乙酸(15 mL)，隨後添加氧化鉑(iv) (45 mg，0.20 mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(755 mg，86%)。LC-MS R_T = 1.15 min，m/z = 219.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.15 min，ESI+實驗值[M+H] = 219.1

步驟 3 ： 2- 碘 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在24℃下向5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(750 mg，3.44 mmol)及對甲苯磺酸(2.51 g，13.2 mmol)於乙腈(45 mL)中之溶液中添加碘化鉀(1.88 g，11.34 mmol)及亞硝酸鈉(595 mg，8.62 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(645 mg，57%)。LC-MS R_T = 1.76 min，m/z = 330.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經5 min) 滯留時間1.76 min，ESI+實驗值[M+H] = 330.0。

步驟 3 ： 5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在Easy Max高壓釜中向2-碘-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(144 mg，0.438 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (33 mg，0.0438 mmol)、三甲胺(0.61 mL，4.375 mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃兩次，且在120 psi下加壓。將反應混合物劇烈攪拌，且在80℃下加熱15小時，在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色固體狀之5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(79  mg，79%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.72 (tt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H)。LC-MS R_T = 1.10 min，m/z = 262.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.10 min，ESI+實驗值[M+H] = 262.2。

步驟 4 ： 5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸 向5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(143 mg，0.547 mmol)於四氫呋喃(12 mL)及甲醇(3mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(1 mol/L)之水(3 mL，3.010 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(15 mL)稀釋，且隨後藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 1。將溶液用乙酸異丙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(65 mg，48%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 0.72 min，m/z = 248.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間0.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 248.1。

步驟 5 ： (S)-N-(6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 向(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(112 mg，0.447 mmol)及5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(85 mg，0.343 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加HATU (160 mg，0.412 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.18 mL，1.031 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC (5-50%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(15.2 mg，10.0%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H)。LC-MS R_T = 4.44 min，m/z = 444.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.44 min，ESI+實驗值[M+H] = 444.1實 例 423

(S)-N-(6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ12對應自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。將殘餘物藉由SFC (5-40%甲醇與二氧化碳溶離，管柱：吡啶基醯胺150×30 mm)純化，得到(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，其藉由¹ H NMR展示64%純度，LC-MS展示為單峰。最終步驟之產率：74 mg，40%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.94 (dt, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 9.3, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LC-MS R_T = 5.21 min，m/z = 398.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.21 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.1實 例 424

(S)-N-(6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ12對應自(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，其藉由¹ H NMR展示64%純度，LC-MS展示為單峰。最終步驟之產率：69.8 mg，37.6%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 10.2, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LC-MS R_T = 5.01 min，m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.01 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1實 例 425 及 426

(R)-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (S)-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。殘餘物藉由對掌性SFC (Cellulose-1；155×21.2 mm，5 μm；20%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(15 mg，13%)及(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(16.5 mg，14.5%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (Cel-1，15%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.989 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H)。LCMS R_T = 4.760 min，m/z = 410.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.760 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.1 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (Cel-1，15%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.372 min，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H)。LCMS R_T = 4.81 min，m/z = 410.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.81 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.1實 例 427 及 428

(R)-N-((S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (S)-N-((S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak AD；152×21.2 mm，5 μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(27.2 mg，32%)及(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(26.6 mg，32.5%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.624 min，98.5%純度，97% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Hz, 2H)。LCMS R_T = 4.44 min，m/z = 428.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.44 min，ESI+實驗值[M+H] = 428.1 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.200 min，100% ee：¹ H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Hz, 2H)。LCMS R_T = 4.50 min，m/z = 428.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.50 min，ESI+實驗值[M+H] = 428.1實 例 429 及 430

(R)-N-((S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (S)-N-((S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak AD；151×21.2 mm，5 μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(23.5 mg，29.7%)及(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(20.6 mg，26.0%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.568 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H)。LCMS R_T = 4.16 min，m/z = 430.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.16 min，ESI+實驗值[M+H] = 430.1 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.873 min，98.07%純度，96.14% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H)。LCMS R_T = 4.22 min，m/z = 430.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.22 min，ESI+實驗值[M+H] = 430.1實 例 431 及 432

(R)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (S)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak AD；150×21.2 mm，5 μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(19.8 mg，17.9%)及(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(21.0 mg，20.2%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.535 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H) , 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H)。LCMS R_T = 4.24 min，m/z = 432.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.24 min，ESI+實驗值[M+H] = 432.1 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.849 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H) , 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H)。LCMS R_T = 4.29 min，m/z = 432.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.29 min，ESI+實驗值[M+H] = 432.1。實 例 433

N-((S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (5-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(7.3 mg，10.3%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.92 (dt, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 20.0, 10.3 Hz, 2H)。LC-MS R_T = 3.85 min，m/z = 442.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.85 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.1實 例 434 - 437

(R)-N-((S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-((S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5- 丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-((S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (R)-N-((S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 苯并 [b] 氮 呯 -3- 基 )-5- 丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 64% (S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36% (S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物係根據方法GZ2還原。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak ID；150×21.2 mm，5 μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到四種異構體(結構異構體係基於1H NMR指定；非對映異構體係任意指定)： 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(19.6 mg，19.8%) 呈白色固體狀之(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(8.8 mg，8.2%) 呈白色固體狀之(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(19 mg，18.6%) 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(8.1 mg，8.2%)。 第一溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.719  min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Hz, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.72 min，m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.1 第二溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.950 min，99.6%純度，99.2% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.85 min，m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.85 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.1 第三溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.368 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Hz, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.78 min，m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.78 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.1 第四溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.439 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.88 min，m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.88 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.1實 例 438 - 441

(R)-N-((S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-((S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-((S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (R)-N-((S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 64% (S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36% (S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物係根據方法GZ2還原。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak ID；150×21.2 mm，5 μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到四種異構體(結構異構體係基於1H NMR指定；非對映異構體任意指定)： 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(3.5 mg，5.0%) 呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1.6 mg，2.1%) 呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(4.1 mg，5.8%) 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1.8 mg，2.4%)。 第一溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.874 min，99.3%純度，98.5% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.94 min，m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.94 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1 第二溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.019 min，94.3%純度，88.6% ee：LCMS R_T = 5.05 min，m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.05 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1 第三溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.220 min，98.3%純度，96.6% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.91 min，m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.91 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1 第四溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.513 min，95.8%純度，91.6% ee：LCMS R_T = 5.08 min，m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1。實 例 442

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺 在方法GZ5之步驟1中利用3-苯基吡嗪-2-胺替代6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，按照所述步驟。(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：35.5 mg，22.9%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS R_T = 5.04 min，m/z = 415.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.04 min，ESI+實驗值[M+H] = 415.1實 例 443 方法GZ7

1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -2-( 嗎 啉基甲基 )-5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-(2- 溴 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法Z (Wuxi)自5-溴-1H-吡唑-3-胺及1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.23 min，m/z = 444.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.23 min，ESI+實驗值[M+H] = 444.0。實 例 444 - 447

(R)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (R)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-((S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 異丙基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 64% (S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36% (S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物係根據方法GZ2還原。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak ID；150×21.2 mm，5 μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到四種異構體(結構異構體係基於1H NMR指定；非對映異構體係任意指定)： 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(3 mg，4.3%) 呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1.1 mg，1.7%) 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1.4 mg，2.1%) 呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(3.6 mg，5.5%)。 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelko1 s,s，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.626 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.58 min，m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.58 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.1 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelko1 s,s，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.675 min，100%純度，100% ee：LCMS R_T = 4.68 min，m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.68 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.1 第三溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelko1 s,s，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.918 min，93.4%純度，86.8% ee：LCMS R_T = 4.68 min，m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.68 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.1 第四溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (Whelko1 s,s，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.975 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS R_T = 4.60 min，m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.60 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.1實 例 448 方法GZ8

1- 苯甲基 -N-(2-((3,3- 二氟吡咯 啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-(2- 甲 醯 基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法GZ7按照步驟1至步驟3自5-溴-1H-吡唑-3-胺及1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備。LCMS R_T = 1.08 min [2 min方法]，m/z = 394 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 394.0。步驟 2 ： 1- 苯甲基 -N-(2-((3,3- 二氟吡咯 啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40 mg，0.102 mmol)於二氯乙烷(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.04 mL，0.305 mmol)，且使其攪拌10分鐘。以一份方式添加1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，0.102 mmol)，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(88 mg，0.408 mmol)，且使其攪拌隔夜。將反應物藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)淬滅，且攪拌20分鐘。用乙酸異丙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈茶色固體狀之1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(69  mg，72%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd,J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q,J = 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t,J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H)。LC-MS R_T = 2.88 min，m/z = 485.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.88 min，ESI+實驗值[M+H] = 485.2實 例 449

根據方法GZ8製備。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd,J = 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H)。m/z = 465.2 (M+H)⁺ 。實 例 450 方法GZ8

1- 苯甲基 -N-(2-((3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法GZ8自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽製備，得到呈白色之最終產物(49 mg，85%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (ddd,J = 14.4, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 6H), 2.58 (tt,J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LC-MS R_T = 2.58 min，m/z = 453.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.58 min，ESI+實驗值[M+H] = 453.2實 例 451

1- 苯甲基 -N-(2-((3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法GZ8自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備，得到呈白色之最終產物(36 mg，61%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.29 (ddd, J = 15.8, 8.1, 2.4 Hz, 2H), 4.13 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 21.7, 13.2 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LC-MS R_T = 2.66 min，m/z = 465.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.66 min，ESI+實驗值[M+H] = 465.2實 例 452 方法GZ6

步 驟 1 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺 在方法GZ5之步驟1中利用3-苯基吡嗪-2-胺替代6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，按照所述步驟。(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：35.5 mg，22.9%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS R_T = 5.04 min，m/z = 415.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.04 min，ESI+實驗值[M+H] = 415.1

步 驟 2 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺 向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(368 mg，0.88 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及甲醇(20 mL)中之溶液中添加氧化鉑(iv) (20.2 mg，0.088 mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈茶色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(216  mg，52%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.34 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd,J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd,J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H)。LC-MS R_T = 3.26 min，m/z = 419.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.26 min，ESI+實驗值[M+H] = 419.1

步 驟 2 ： 1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2- 乙 烯 基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(3860 mg，8.69 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(80 mL)及水(20 mL)中之懸浮液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(2450 mg，17.38 mmol，2.0當量)及氟化銫(3959 mg，26.06 mmol，3.0當量)。隨後將混合物用氮氣流脫氣30分鐘。向混合物中添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (647.5 mg，0.8688 mmol，0.10當量)。將容器蓋上，且將反應混合物加熱至70℃後持續4天。此後，將混合物用二氯甲烷(100 mL)及水(150 mL)稀釋。分離各層，且將水溶液再用二氯甲烷(2×100 mL)萃取兩次。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈深褐色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1070 mg，32%產率)。LCMS R_T = 1.17 min [2 min方法]，m/z = 392 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.17 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.0。

步驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-(2- 甲 醯 基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 鼓泡臭氧通過冷卻至-78℃的1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1070 mg，2.73 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液45分鐘。將反應物用二甲基硫醚(1.01 mL，849 mg，13.7 mmol，5.0當量)淬滅，且使其升溫至室溫。將混合物在真空中蒸發至乾燥，且將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(600 mg，56%產率)。LCMS R_T = 1.08 min [2 min方法]，m/z = 394 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經2 min) 滯留時間1.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 394.0。

步驟 4 ： 1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -2-( 嗎 啉基甲基 )-5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，0.102 mmol)及嗎啉(0.026 mL，0.305 mmol)於二氯乙烷(1 mL)中之溶液中添加乙酸(0.01 mL，0.203 mmol)，且使其攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(65 mg，0.305 mmol)，且使其攪拌隔夜。將反應物藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)變為鹼性，且攪拌20分鐘。用乙酸異丙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈茶色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40  mg，85%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd,J = 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H)。LC-MS R_T = 2.56 min，m/z = 465.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.56 min，ESI+實驗值[M+H] = 465.2實 例 453

(S )-5- 苯甲基 -N -(1- 甲基 -9,9- 二氧離子基 -2- 側 氧基 -1,2,3,4,5,10- 六 氫 -8H - 噻吩并 [3',4':3,4] 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-4H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法AA (10.5 mg，38%產率，對掌性分離步驟)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H)；LCMS R_T = 3.40 min；m/z = 456.1 [M + H]⁺ 。 對掌性SFC分離條件：20%甲醇(含有0.1% 氫氧化銨)/二氧化碳；ChiralPak OJ (250×21.2 mm)；70 mL/min；40℃。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.40 min，ESI+實驗值[M+H] = 456.1。實 例 454

1- 苯甲基 -N -(2- 環 丁基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (68 mg，73%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H)；LCMS R_T = 4.58 min；m/z = 420.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.58 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2。實 例 455

1- 苯甲基 -N -(2- 異丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (52 mg，55%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.21 (d,J = 6.9 Hz, 6H)；LCMS R_T = 4.08 min；m/z = 408.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.08 min，ESI+實驗值[M+H] = 408.2。實 例 456

1- 苯甲基 -N -(2-( 環 丙基甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (65 mg，69%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.04 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 1.06 - 0.89 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 2H), 0.24 - 0.10 (m, 2H)；LCMS R_T = 4.51 min；m/z = 420.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.51 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2實 例 457

(S )-1- 苯甲基 -N -(2- 環 丁基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (68 mg，73%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H)；LCMS R_T = 4.60 min；m/z = 420.2 [M + H]⁺ 。 對掌性SFC分離條件：40%甲醇(含有0.1%氫氧化銨)/二氧化碳；Cellulose-1 (150×21.2 mm)；70 mL/min；40℃。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.60 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2。實 例 458

(S )-1- 苯甲基 -N -(2- 異丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (18 mg，72%產率，對掌性SFC分離步驟)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 1.21 (dd,J = 6.9, 4.4 Hz, 6H)；LCMS R_T = 4.45 min；m/z = 408.2 [M + H]⁺ 。 對掌性SFC分離條件：35%甲醇/二氧化碳；Cellulose-1 (150×21.2 mm)；70 mL/min；40℃。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.45 min，ESI+實驗值[M+H] = 408.2實 例 459

(S )-1- 苯甲基 -N -(2-( 環 丙基甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (27.8 mg)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.12 (m, 2H)；LCMS R_T = 4.53 min；m/z = 420.2 [M + H]⁺ 。 對掌性SFC分離條件：35%甲醇，二氧化碳；Cellulose-1 (150×21.2 mm)；70 mL/min；40℃。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.53 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2實 例 460

1- 苯甲基 -N -(2- 乙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (10.8 mg，10%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；LCMS R_T = 4.14 min；m/z = 394.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.14 min，ESI+實驗值[M+H] = 394.2實 例 461

1- 苯甲基 -N -(2- 異丙氧基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (84 mg，73%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.68 (hepta,J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d,J = 6.1 Hz, 3H)；LCMS R_T = 4.44 min；m/z = 424.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.44 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2實 例 462

(S )-1- 苯甲基 -5- 甲基 -N -(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法B (57 mg，56%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H)；LCMS R_T = 3.78 min；m/z = 380.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.78 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2實 例 463

N -(2- 乙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H - 吡唑并 [1,5-a ][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2- 氟苯甲基 )-1H -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (159 mg，61%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.15 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；LCMS R_T = 4.27 min；m/z = 412.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.27 min，ESI+實驗值[M+H] = 412.2實 例 464

(S)-N-(2- 乙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(2- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法Z (78 mg，97%產率，對掌性分離步驟)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實 例 465

(R)-5-(2- 氟苯基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 (10.8 mg，14%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 -7.20 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H)。實 例 466

(S)-5-(2- 氟苯基 )-N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 (11.1 mg，14%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H)。實 例 467

(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺 (10.8 mg，14%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H)。實 例 468

(R)-5-(2- 氟苯基 )-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 (8.8 mg，11%產率) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H)。實例 469 WX 方法 135

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-6-(2,2,2- 三氟乙基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙醇 在0℃下向6-溴菸鹼醛(3.0 g，16.13 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(467 mg，3.28 mmol)及四丁基氟化銨(0.27 ml, 0.27 mmol)。使所得混合物升溫至25℃且攪拌48小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之1-(6-溴-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙醇(3.8 g , 92%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (q,J = 6.8 Hz, 1H)。

步驟 2 ： 5-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基乙基 ) 吡啶甲醯胺 將1-(6-溴-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙醇(3.8 g，14.84 mmol)及氰化銅(I) (2.66 g，29.69 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(50 mL)中之混合物加熱至130℃後持續10小時。將反應混合物傾入10% 氫氧化銨(30 mL)中，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)吡啶-2-甲醯胺(2 g，61%)。LCMS R_T = 0.98 min；m/z = 221.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (10 - 80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間0.98/ min，ESI+實驗值[M+H] = 221.0。

步驟 3 ： 4- 甲基苯磺酸 1-(6- 胺甲 醯 基吡 啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙 酯 在0℃下向5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)吡啶-2-甲醯胺(2.0 g，9.08 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.84 g，18.17 mmol)、對甲苯磺醯氯(2.60 g，13.63 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(222 mg，1.82 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入水(5 mL)中，且用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸[1-(6-胺甲醯基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.8 g，53%)。LCMS R_T = 0.72 min；m/z = 374.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.72 min，ESI+實驗值[M+H] =374.9。

步驟 4 ： 4- 甲基苯磺酸 1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙酯 在0℃下將4-甲基苯磺酸[1-(6-胺甲醯基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.8 g，4.81 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液用三乙胺(1.46 g，14.43 mmol)及三氟乙酸酐(1.52 g，7.21 mmol)處理。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至33%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸[1-(6-氰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.5 g，87%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.70 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.34 - 7.32(m, 1H), 5.75 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。

步驟 5 ： ((5-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將4-甲基苯磺酸[1-(6-氰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.30 g，3.65 mmol)、Pd/C (10%，389 mg，0.37 mmol)及鹽酸(36%, 1.11 g，10.95 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物氫化(50 psi) 24小時。將反應混合物過濾，且將濾液藉由添加2 N氫氧化鈉(1 mL)調節至pH = 10，且隨後添加二碳酸二-第三丁酯(1.59 g，7.30 mmol)至以上溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌10小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之N-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，94%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.47 (s 1H), 7.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.31(d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.47 - 4.45(m, 2H), 3.40 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。

步驟 6 ： (5-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 將N-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，3.44 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液用鹽酸(4 N於乙酸乙酯中，4.0 mL，16.0 mmol)處理。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(800 mg，100%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 7 ： 2- 側氧基 -2-(((5-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙酸乙酯 在0℃下將[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(300 mg，1.32 mmol)及三乙胺(536 mg，5.29 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物用乙基草醯氯(271 mg，1.99 mmol)處理。在添加之後，將反應混合物攪拌至25℃後持續5小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之粗2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯(400 mg，100%)。LCMS R_T = 0.53 min；m/z = 290.8 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.53 min，ESI+實驗值[M+H] =290.8。

步驟 8 ： 6-(2,2,2- 三氟乙基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸乙酯 將2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯(350 mg，1.21 mmol)及氧氯化磷(16.88 g，110.09 mmol)之混合物加熱至110℃後持續10小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(150 mg，48%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.34 (s, 1H), 7.65(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.31(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.63(m, 2H), 7.04 - 7.02(m, 1H), 4.52(q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (t,J = 4.2 Hz, 2H)。

步驟 9 ： 6-(2,2,2- 三氟乙基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸乙酯 將6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg，0.55 mmol)及Pd/C (10%，30 mg)於甲醇(10 mL)中之混合物在50℃下氫化(50 psi) 10小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，69%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 6.95 (s, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.82 (m, 1H), 2.38-2.09 (m, 5H)。

步驟 10 ： 6-(2,2,2- 三氟乙基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸鉀 將6-(2,2,2-三氟乙基) -5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(30 mg，0.11 mmol)於水(1 mL)及四氫呋喃(2 mL)中之混合物用氫氧化鉀(12 mg，0.23 mmol)處理。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鉀 (30 mg，92%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 11 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6-(2,2,2- 三氟乙基 )-5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -3- 甲 醯 胺 將6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鉀(30 mg，0.10 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(24 mg，0.13 mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(65 mg，0.13 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌10小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (40%至70%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(6.6 mg，15%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 1H)。LCMS R_T = 2.52 min，m/z = 423.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間2.52 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.1。實 例 470 WX 方法 001

N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1-( 四 氫呋 喃 -2- 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將碳酸鉀(328 mg，2.38 mmol)、N-[(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(150 mg，0.48 mmol)及2-(溴甲基)四氫呋喃(160 mg，0.97 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈13-43%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29.1 mg，15%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 5H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.85 (m, 1H),2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.700 min，m/z = 400.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.700 min，ESI+實驗值[M+H] = 400.1。實 例 471

1-[(3,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28 mg，32%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.2 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 4H)。LC-MS R_T = 0.756 min，m/z = 416.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.756 min，ESI+實驗值[M+H] =416.1。實 例 472

將N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，0.21 mmol)、1-(溴甲基)-2,3-二氯-苯(59 mg，0.25 mmol)及碳酸鉀(86 mg，0.62 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (甲醇55-85%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(19.4 mg，21%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.791 min，m/z = 448.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.791 min，ESI+實驗值[M+H] = 448.1。實 例 473

1-[(2,4- 二 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (甲醇60-90%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.7 mg，18%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.831 min，m/z = 474.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.831 min，ESI+實驗值[M+H] = 474.1。實 例 474

N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1-( 四 氫呋 喃 -2- 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(68.1 mg，35%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 5H), 3.83 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.114 min，m/z = 374.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.114 min，ESI+實驗值[M+H] = 374.2。實 例 475

N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1-( 四 氫哌 喃 -3- 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22-32%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，且將部分差向異構化物質藉由對掌性SFC進一步純化，得到呈黃色油狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，(滯留時間= 1.699 min)及峰2 (滯留時間= 1.883 min)) (21.2 mg，52%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.53 - 4.51(m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 4H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 5H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.34 - 1.31 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.176 min，m/z = 388.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.176 min，ESI+實驗值[M+H] = 388.1。 SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 476

N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1-( 四 氫哌 喃 -2- 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(10 mg，5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.41 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.86 (s, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 1H)  LC-MS R_T = 1.298 min，m/z = 388.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.298 min，ESI+實驗值[M+H] = 388.2。實 例 477

N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1-( 四 氫哌 喃 -2- 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38 mg，19%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.43 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.13 (m, 4H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.68(m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.84 - 0.68 (m, 2H)。LC-MS R_T = 1.458 min，m/z = 414.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.458 min，ESI+實驗值[M+H] = 414.2。實 例 478

N-(6S)-2- 環丙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1-( 四氫哌喃 -3- 基甲基 )-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(27.4 mg，14%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 1.91 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H)。LC-MS R_T = 1.781 min，m/z = 414.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (0至60%氫氧化銨/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.781 min，ESI+實驗值[M+H] = 414.2實 例 479

N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1-( 四 氫呋 喃 -3- 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈42-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(19.1 mg，10%)。¹ H NMR (CD₃ OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.383 min，m/z = 374.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間1.383 min，ESI+實驗值[M+H] = 374.2實 例 480

N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1-( 四 氫呋 喃 -3- 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈42-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20.1 mg，11%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.813 min，m/z = 400.3 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間0.813 min，ESI+實驗值[M+H] = 400.3實 例 481 WX 方法 164

N-[(3S)-6,8- 二 氟 -4- 側氧 基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 2'- 氯 -5'H- 螺 [ 環 戊 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-5'- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(26.73 g，189.2 mmol)於四氫呋喃(140 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，100.0 mL，250.0 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0 g，63.1 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加環戊酮(10.61 g，126.2 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2'-氯-5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(2.5 g，18%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 2- 氯 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 戊 烷 ]-5- 醇 在-78℃下向2'-氯螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(1.0 g，4.45 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(13.4 mL，13.35 mmol，1.0 M於甲苯中)。將反應混合物在-78℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-5-醇(800 mg，79%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 2- 氯 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 戊 烷 ] 在0℃下向2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-5-醇(800 mg，3.53 mmol)及三氟乙酸(4.02 g，35.30 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(4.10 g，35.30 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷] (300 mg，40%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 5'H- 螺 [ 環 戊 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲 腈 向2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷] (300 mg，1.42 mmol)於二甲亞碸(10 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(174 mg，1.55 mmol)及氰化鈉(120 mg，2.45 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(250 mg，87%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 5'H- 螺 [ 環 戊 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲酸甲 酯 向5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(250 mg，1.24 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，1.6 mL)。將反應混合物加熱至70℃後持續2小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(200 mg，69%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 5'H- 螺 [ 環 戊 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲酸 將5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(200 mg，0.85 mmol)及水合氫氧化鋰(358 mg，8.54 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(10 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1 N HCl (3 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(120 mg，64%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 7 ： N-[(3S)-6,8- 二 氟 -4- 側氧 基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-6,8-二氟-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30 mg，0.14 mmol)、5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(36 mg，0.16 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25 mg，0.19 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈40%至70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(19.5 mg，33%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.80 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 5.09 (m, 3H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.718 min，m/z = 416.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經1.5 min) 滯留時間0.718 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.9。實 例 482

N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 164 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(25 mg，55%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H)。LC-MS R_T = 2.21 min，m/z = 395.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間2.21 min，ESI+實驗值[M+H] = 395.2。實 例 483 WX 方法 011

N-(S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1-(((1R,3S)-3- 三氟甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(((1R,3R)-3-( 三氟甲基 ) 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H- 1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(140 mg，0.53 mmol)及水合氫氧化鋰(112 mg，2.66 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5 mL，2:2:1)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(10 mL)稀釋，且藉由添加1 M HCl調節至pH = 4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100 mg，76%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： N-(S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 - 6- 基 ]-1-(((1R,3S)-3- 三氟甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31 mg，0.12 mmol)、1-羥基苯并三唑(25 mg，0.19 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36 mg，0.19 mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(24 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯- 6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20.5 mg，40%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.940 min，m/z = 426.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.940 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.3。實 例 484

5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(10.54 mg，9%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.28 (dd,J = 5.2, 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 3H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 4H)。LC-MS R_T = 0.733 min，m/z = 398.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.733 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.1。實 例 485 WX 方法 147

1- 環 戊基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 6- 氯 -1- 環 戊基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 將6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500 mg，3.23 mmol)、碳酸鉀(894 mg，6.47 mmol)及溴環戊烷(506 mg，3.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌5小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-氯-1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(350 mg，47%)。LCMS R_T = 1.064 min；m/z = 223.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.064 min，ESI+實驗值[M+H] = 223.1。

步 驟 2 ： 1- 環 戊基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 腈 向6-氯-1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300 mg，1.35 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(15 mg，0.13 mmol)及氰化鈉(132 mg，2.69 mmol)之水(1 mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且用水(20 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型薄層層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80 mg，28%)。LCMS R_T = 1.064 min；m/z = 214.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.064 min，ESI+實驗值[M+H] = 214.1。

步 驟 3 ： 1- 環 戊基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲 酯 向1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80 mg，0.38 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，1.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在50℃下攪拌3小時。將反應溶液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90 mg，97%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 0.928 min；m/z = 247.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.928 min，ESI+實驗值[M+H] = 247.1。

步 驟 4 ： 1- 環 戊基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸 將1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(30 mg，0.12 mmol)及水合氫氧化鋰(26 mg，0.61 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水相藉由添加1 N HCl調節至pH = 4。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25 mg，88%)。LCMS R_T = 0.978 min；m/z = 233.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.978 min，ESI+實驗值[M+H] = 233.1。

步 驟 5 ： 1- 環 戊基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23 mg，0.12 mmol)、1-環戊基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25 mg，0.11 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25 mg，0.13 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈35%至65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-環戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(26.8 mg，61%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1.71 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.836 min；m/z = 407.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.836 min，ESI+實驗值[M+H] = 407.1。實 例 486 WX 方法 153

7- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ]-7-(2,2,2- 三 氟 乙基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7-(2,2,2- 三 氟 乙基 ) 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -5(7H)- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5 g，95.6 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，50.0 mL，125.0 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0 g，31.7 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加4,4,4-三氟丁-2-酮(4.0 g，31.74 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(50 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0 g，12%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7-(2,2,2- 三 氟 乙基 )-5,7- 二 氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -5- 醇 在-70℃下向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.0 g，3.75 mmol)於無水甲苯(15 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(7.5 mL，7.50 mmol，1.0 M於甲苯中)。將所得溶液在-70℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(10 mL)淬滅。將混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(450 mg，45%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7-(2,2,2- 三 氟 乙基 )-5,7- 二 氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 在0℃下向2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(450 mg，1.68 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.91 g，16.75 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(974 mg，8.38 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌3小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(350 mg，83%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 7- 甲基 -7-(2,2,2- 三 氟 乙基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 腈 向2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(350 mg，1.39 mmol)於二甲亞碸(6 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(155 mg，1.39 mmol)及氰化鈉(160 mg，3.26 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(130 mg，39%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 7- 甲基 -7-(2,2,2- 三 氟 乙基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸甲 酯 向7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(130 mg，0.53 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120 mg，81%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 7- 甲基 -7-(2,2,2- 三 氟 乙基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸 將7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120 mg，0.43 mmol)及水合氫氧化鋰(182 mg，4.34 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水相藉由添加1 N HCl調節至pH = 5。將混合物用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將經合併之有機層乾燥，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(90 mg，79%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 7 ： 7- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ]-7-(2,2,2- 三 氟 乙基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20 mg，0.10 mmol)、7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(27 mg，0.10 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14 mg，0.10 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(20 mg，0.10 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈28%至58%/含0.05%鹽酸之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(19.4 mg，42%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 1.57 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.806 min，m/z = 437.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.806 min，ESI+實驗值[M+H] =437.1。實例 487

7- 甲基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-7-(2,2,2- 三氟乙基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 153 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(22.2 mg，49%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.682 min，m/z = 439.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.682 min，ESI+實驗值[M+H] = 439.2。實 例 488 WX 方法 176

4-(1- 羥 基 -1- 甲基 - 丙基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 2-(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 丁 -2- 醇 在-78℃下向4-溴-2-氯吡啶(5.0 g，26.0 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，13.5 mL，33.8 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，且逐滴添加甲基乙基酮(2.81 g，39.0 mmol)。使所得混合物經15小時升溫至25℃，且藉由添加飽和氯化銨淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇(500 mg，10%)。LCMS R_T = 0.584 min；m/z = 185.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.584 min，ESI+實驗值[M+H] = 185.8。

步 驟 2 ： 4-(2- 羥 基丁 -2- 基 ) 吡啶 甲酸甲 酯 將2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇(200 mg，1.1 mmol)、三乙胺(327 mg，3.2 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀) (79 mg，0.1 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物在CO (35 psi)下在70℃下加熱15小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之4-(2-羥基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯(100 mg，44%)。

步 驟 3 ： 4-(2- 羥 基丁 -2- 基 ) 吡啶 甲酸 將4-(2-羥基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯(100 mg，0.48 mmol)及氫氧化鉀(54 mg，0.96 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物用水(10 mL)稀釋。將溶液藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(2-羥基丁-2-基)吡啶甲酸(80 mg，72%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 4-(1- 羥 基 -1- 甲基 - 丙基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(51 mg，0.26 mmol)、4-(1-羥基-1-甲基-丙基)吡啶-2-甲酸(77 mg，0.39 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53 mg，0.39 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(76 mg，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈28%至58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡啶-2-甲醯胺(7.0 mg，7.2%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H), 0.76 (t,J = 4.0 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.00 min；m/z = 370.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.00 min，ESI+實驗值[M+H] =370.2實 例 489 WX 方法 158

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,3'- 四 氫哌 喃 ]-6- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 6- 氯 螺 [ 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,3'- 四 氫哌 喃 ]-3- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.69 g，19.0 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，10.2 mL，25.4 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加6-氯菸鹼酸(1.0 g，6.4 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(1.27 g，12.7 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-酮(1.2 g，79%)。LCMS R_T = 0.595 min；m/z = 240.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.595 min，ESI+實驗值[M+H] = 240.0

步 驟 2 ： 6- 氯 螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,3'- 四 氫哌 喃 ]-3- 醇 在-78℃下向6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-酮(1.2 g，5.0 mmol)於甲苯(60 mL)中之混合物中添加二異丁基氫化鋁(12.0 mL，12.0 mmol，1.0 M於甲苯中)。將反應物在-78℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(20 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-醇(1.0 g，76%)。LCMS R_T = 0.552 min；m/z = 242.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.552 min，ESI+實驗值[M+H] = 242.0

步 驟 3 ： 6- 氯 螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,3'- 四 氫哌 喃 ] 在0℃下向6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-醇(1.0 g，4.1 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(2.36 g，20.7 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中添加三乙基矽烷(1.44 g，12.4 mmol)。將混合物攪拌2小時，且隨後藉由添加1 N氫氧化鈉調節至pH = 8。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。將溶液用水(2×50 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃] (800 mg，86%)。

步 驟 4 ：螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,3'- 四 氫哌 喃 ]-6- 甲酸甲 酯 將6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃] (800 mg，3.55 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(259 mg，0.35 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物在CO (25 psi)下在80℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯(810 mg，92%)。LCMS R_T = 0.570 min；m/z = 250.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.570 min，ESI+實驗值[M+H] = 250.1

步 驟 5 ：螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,3'- 四 氫哌 喃 ]-6- 甲酸 將螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯(200 mg，0.80 mmol)及氫氧化鋰(58 mg，2.41 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 6。將所得溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃] -6-甲酸(150 mg，80%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,3'- 四 氫哌 喃 ]-6- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20 mg，0.10 mmol)、螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸(37 mg，0.16 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21 mg，0.16 mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈45%至75%/含0.05%甲酸之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺(3.1 mg，7%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 5.20 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.722 min；m/z = 410.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.722 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.1。實 例 490

5-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,3,4- 三甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (ACN 25-55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12.03 mg，12%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (s, 4H), 2.01 (s, 3H)。LC-MS R_T = 0.749 min，m/z = 430.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.749 min，ESI+實驗值[M+H] =430.1實 例 491 WX 方法 009

1-[(3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (3- 甲基 環 丁基 ) 甲醇 在0℃下向3-甲基環丁烷甲酸(500 mg，4.38 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (333 mg，8.76 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加水(0.2 mL)、15% NaOH水溶液(0.2 mL)及水(0.6 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(20 mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之(3-甲基環丁基)甲醇(400 mg，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟，原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 (3- 甲基 環 丁基 ) 甲 酯 向(3-甲基環丁基)甲醇(300 mg，3.0 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(642 mg，5.3 mmol)及對甲苯磺醯氯(601 mg，3.2 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加鹽水(6 mL)淬滅。將經分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10%乙酸乙酯/石油醚，Rf = 0.5)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3-甲基環丁基)甲酯(450 mg，59%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-( 溴甲基 )-3- 甲基 環 丁 烷 向溴化鋰(1229 mg，14.2 mmol)於丙酮(8.0 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(3-甲基環丁基)甲酯(450 mg，1.8 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗1-(溴甲基)-3-甲基環丁烷(288 mg，80%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1-[(3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(45 mg，0.16 mmol)、碳酸鉀(65 mg，0.47 mmol)及1-(溴甲基)-3-甲基環丁烷(51 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (22-52%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11.1 mg，19%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 7H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.942 min，m/z = 372.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.942 min，ESI+實驗值[M+H] = 372.3。實 例 492 WX 方法 010

N-(S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1-(((1S,3R)-3- 三氟甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (3-( 三氟甲基 ) 環 丁基 ) 甲醇 在0℃下向3-(三氟甲基)環丁烷甲酸(520 mg，3.09 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (235 mg，6.19 mmol)。在添加之後，將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加水(0.2 mL)、15% NaOH水溶液(0.2 mL)及水(0.6 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(20 mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(3-(三氟甲基)環丁基)甲醇(476 mg，99%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 (3-( 三氟甲基 ) 環 丁基 ) 甲 酯 向(3-(三氟甲基)環丁基)甲醇(476 mg，3.1 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(755 mg，6.2 mmol)及對甲苯磺醯氯(707 mg，3.7 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠：100-200目，0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)環丁基)甲酯(700 mg，74%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-(((1R,3R)-3-( 三氟甲基 ) 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 及 1-(((1S,3S)-3-( 三氟甲基 ) 環 丁基 ) 甲基 ) -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(289 mg，2.3 mmol)及4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)環丁基)甲酯(700 mg，2.27 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(333 mg，2.7 mmol)、碳酸銫(2219 mg，6.8 mmol)及碘化鈉(408 mg，2.7 mmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且用水(30 mL)稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×20 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠：100-200目，0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-((3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(320 mg，54%)。此物質藉由SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(峰1，滯留時間= 4.723 min) (140 mg，43.4%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H) LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.730 min，ESI+實驗值[M+H] = 263.9。 呈白色固體狀之1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(峰2，滯留時間= 5.664 min) (140 mg，43.4%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.13 (s, 1H), 4.27 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H)。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.730 min，ESI+實驗值[M+H] = 263.9。 SFC條件：管柱：Chiralcel IC-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：40%異丙醇(0.05% DEA)/CO₂ ，流速：2.5 mL/min 管柱溫度：40℃。 SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ ；B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。

步 驟 4 ： 1-(((1S,3S)-3-( 三氟甲基 ) 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H- 1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(140 mg，0.53 mmol)及水合氫氧化鋰(112 mg，2.66 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5 mL，2:2:1)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(10 mL)稀釋，且藉由添加1 M HCl調節至pH = 4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100 mg，76%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： N-(S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 - 6- 基 ]-1-(((1S,3R)-3- 三氟甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31 mg，0.12 mmol)、1-羥基苯并三唑(25 mg，0.19 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36 mg，0.19 mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(24 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35.7 mg，68%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.927 min，m/z = 426.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.927 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.3。實 例 493

N-(S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1-(((1S,3R) -3- 三氟甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 010 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(37.9 mg，68%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.891 min，m/z = 412.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.891 min，ESI+實驗值[M+H] = 412.3。實 例 494

N-(S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1-(((1R,3S) -3- 三氟甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1R,3S) -3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(25.4 mg，45%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.903 min，m/z = 412.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.903 min，ESI+實驗值[M+H] = 412.3。實 例 495 WX 方法 014

1-[(1- 甲基 環 戊基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 環 戊 烷 甲酸甲 酯 在25℃下向環戊烷甲酸(5.0 g，43.8 mmol)於二氯甲烷(30 mL)及甲醇(10 mL)中之溶液中添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0 M於己烷中，109 mL，219.0 mmol)。在添加之後，將溶液在25℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之環戊烷甲酸甲酯(5 g，89%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 3.67 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 1.90 - 1.87(m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.57 (m, 2H)。

步 驟 2 ： 1- 甲基 環 戊 烷 甲酸甲 酯 在-70℃下向二異丙胺(7.9 g，78.0 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，31.2 mL，78.0 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌0.5小時，隨後添加環戊烷甲酸甲酯(5.0 g，39.0 mmol)。在添加之後，繼續再在-70℃下攪拌0.5小時，添加碘代甲烷(7.3 mL，117.0 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-甲基環戊烷甲酸甲酯(5.5 g，99%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 3.67 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 3H)。

步 驟 3 ： (1- 甲基 環 戊基 ) 甲醇 在0℃下向1-甲基環戊烷甲酸甲酯(1.0 g，7.03 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (533 mg，14.1 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加水(0.5 mL)、15% NaOH水溶液(0.5 mL)及水(1.5 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(20 mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之(1-甲基環戊基)甲醇(400 mg，50%)。¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 3.39 (s, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (s, 3H)。

步 驟 4 ： 4- 甲基苯磺酸 (1- 甲基 環 戊基 ) 甲 酯 向(1-甲基環戊基)甲醇(100 mg，0.88 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(214 mg，1.75 mmol)及對甲苯磺醯氯(200 mg，1.05 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加鹽水(6 mL)淬滅。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.4)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(1-甲基環戊基)甲酯(200 mg，85%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.45 -1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 2H), 0.98 (s, 3H)。

步 驟 5 ： 1-((1- 甲基 環 戊基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50 mg，0.39 mmol)及4-甲基苯磺酸(1-甲基環戊基)甲酯(106 mg，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加碳酸銫(384 mg，1.18 mmol)、碘化鈉(71 mg，0.47 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(58 mg，0.47 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，且用水(2×10 mL)洗滌。將經分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.5)純化，得到呈無色油狀之1-[(1-甲基環戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50 mg，57%)。LC-MS R_T = 0.973 min，m/z = 223.9 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.973 min，ESI+實驗值[M+H] = 223.9。

步 驟 6 ： 1-((1- 甲基 環 戊基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(1-甲基環戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50 mg，0.22 mmol)及水合氫氧化鋰(47 mg，1.12 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5 mL，2:2:1)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(10 mL)稀釋，且藉由添加1 M HCl調節至pH = 4-5。將所得混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-[(1-甲基環戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45 mg，96%)。LC-MS R_T = 1.055 min，m/z = 209.9 [M+H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.055 min，ESI+實驗值[M+H] = 209.9。

步 驟 7 ： 1-[(1- 甲基 環 戊基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-[(1-甲基環戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(32 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(31 mg，0.23 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(44 mg，0.23 mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30 mg，0.15 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(1-甲基環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26.4 mg，44%)。¹ HNMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57- 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 6H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 0.97 (s, 3H)。LC-MS R_T =0.677 min，m/z = 386.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.677 min，ESI+實驗值[M+H] = 386.2。實 例 496 及 497 WX 方法 015

N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1S,3R)-3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1R,3S)-3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[(3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120 mg，0.94 mmol)及4-甲基苯磺酸(3-甲基環丁基)甲酯(240 mg，0.94 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(138 mg，1.13 mmol)、碳酸銫(923 mg，2.83 mmol)及碘化鈉(170 mg，1.13 mmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(2×10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.2)純化，得到呈無色油狀之1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(70 mg，35%)。LC-MS R_T = 0.730 min，m/z = 209.9 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.730 min，ESI+實驗值[M+H] = 209.9。

步 驟 2 ： 1-((1- 甲基 環 戊基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(70 mg，0.33 mmol)及水合氫氧化鋰(84 mg，2.01 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5 mL，2:2:1)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(10 mL)稀釋，且藉由添加1 M HCl調節至pH = 4-5。將混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(60 mg，92%)。LC-MS R_T = 0.377 min，m/z = 195.9 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.377 min，ESI+實驗值[M+H] = 195.9。

步 驟 3 ： N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1S,3R)-3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1R,3S)-3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(54 mg，0.28 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(56 mg，0.42 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80 mg，0.42 mmol)及(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.28 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈25-55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-甲基環丁基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(75 mg，74%)。 外消旋化合物藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 4.957 min) (43.8 mg，58%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.23 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LC-MS R_T =0.649 min，m/z = 358.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.649 min，ESI+實驗值[M+H] = 358.2。 呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 5.433 min) (22.7 mg，30%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.12 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS R_T =0.649 min，m/z = 358.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.649 min，ESI+實驗值[M+H] = 358.2。 SFC條件：管柱chiralpak AD (250 mm×30 mm，5 μm)，3 μm 移動相：A：CO2；B：MeOH (0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 498 及 499

N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1S,3R)-3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1R,3S)-3- 甲基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 015 之方式製備。所獲得之外消旋物質(110 mg)對掌性純化，得到：呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 3.887 min) (49.1 mg，44%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 7H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 1.531 min，m/z = 372.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.531 min，ESI+實驗值[M+H] = 372.1。 呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2 滯留時間= 4.496 min) (22.8 mg，21%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34- 4.29 (m, 3H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.12 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 1.531 min，m/z = 372.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.531 min，ESI+實驗值[M+H] = 372.0。 SFC條件：管柱：chiralpak AD-3 (100×4.6 mm)，3 μm 移動相：A：CO2；B：MeOH (0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 500 及 501 WX 方法 017

N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1R,3R)-3- 乙基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1S,3S)-3- 乙基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (3- 乙基 環 丁基 ) 甲醇 在0℃下向3-乙基環丁烷甲酸(600 mg，4.68 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (355 mg，9.36 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加水(0.1 mL)、15% NaOH水溶液(0.1 mL)及水(0.3 mL)淬滅。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(3-乙基環丁基)甲醇(535 mg，110%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 (3,3- 二甲基 環 丁基 ) 甲 酯 向對甲苯磺醯氯(1071 mg，5.62 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加(3-乙基環丁基)甲醇(535 mg，4.69 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1144 mg，9.37 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。隨後將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3-乙基環丁基)甲酯(810 mg，64%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-[(3- 乙基 環 丁基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(383 mg，3.02 mmol)及4-甲基苯磺酸(3-乙基環丁基)甲酯(810 mg，3.02 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(442 mg，3.62 mmol)、碳酸銫(2.95 g，9.05 mmol)及碘化鈉(543 mg，3.62 mmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且藉由添加水(30 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×20 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠：100-200目，0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(220 mg，33%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1-[(3- 乙基 環 丁基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100 mg，0.45 mmol)及水合氫氧化鋰(94 mg，2.24 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5 mL，2:2:1)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，且藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(74 mg，79%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1R,3R)-3- 乙基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1S,3S)-3- 乙基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(60 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之攪拌溶液中添加1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(71 mg，0.34 mmol)、1-羥基苯并三唑(62 mg，0.46 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(89 mg，0.46 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈33-53%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到外消旋化合物，其藉由SFC分離，得到：呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.975 min) (27 mg，23%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.45 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 4H), 1.39 - 1.37 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 3H)。LC-MS R_T = 0.804 min，m/z = 386.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.804 min，ESI+實驗值[M+H] = 386.1。 呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.253 min) (6 mg，5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.49 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.56 - 4.52 (m, 1 H), 4.35 - 4.22 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 2.86 - 2.82 (m, 2 H), 2.26 - 2.23 (m, 4 H), 1.95 - 1.91 (m, 2 H), 1.80 - 1.76 (m, 2 H),1.49 - 1.46 (m, 2 H), 0.85 - 0.80 (m, 3 H)。LC-MS R_T = 0.806 min，m/z = 386.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.806 min，ESI+實驗值[M+H] =386.1 SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經5.0 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min 管柱溫度：35℃實 例 502 及 503

N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1R,3R)-3- 乙基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 N-((S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1-(((1S,3S)-3- 乙基 環 丁基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 017 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22至52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(75 mg，61%)。此物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 5.49 min) (25 mg，67%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 0.79 (t,J = 7.2 Hz, 1H)。LCMS R_T = 1.62 min，m/z = 372.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.62 min，ESI+實驗值[M+H] = 372.2。 呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 5.78 min) (26 mg，67%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 0.82 (t,J = 7.2 Hz, 1H)。LCMS R_T = 1.62 min，m/z = 372.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.62 min，ESI+實驗值[M+H] = 372.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經5.0 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 504 WX 方法 100

1-[(2,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(3R)-1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(74 mg，0.31mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(59 mg，0.31 mmol)、1-羥基苯并三唑(42 mg，0.31 mmol)及3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(50 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (5%至35%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70 mg，66%)。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.664 min) (30 mg，42%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.557 min；m/z = 416.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.557 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.0。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm，移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃實 例 505

1- 苯甲基 -N-(3R)-1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 100 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.944 min) (57.7 mg，29%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.508 min；m/z = 380.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.508 min，ESI+實驗值[M+H] =380.0 SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 506

1-[(2,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(7S)-9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 100 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(7S)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間3.766 min) (15 mg，18.6%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.324 min；m/z = 402.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.324，ESI+實驗值[M+H] = 402.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 250×30 mm I.D.，10 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：30%至30%，流速：80 mL/min，管柱溫度：40℃實 例 507

1-[(2,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(3R)-1- 甲基 -2- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -3- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 100 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.162 min) (33.8 mg 33%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m,1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.716 min；m/z = 402.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.716 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 508 WX 方法 162

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 四氫呋喃 ]-2- 甲醯胺

步驟 1 ： 2'- 氯 -4,5- 二氫 -2H,5'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-5'- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.36 g，94.6 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，50.5 mL，126.2 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0 g，31.5 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加二氫呋喃-3(2H)-酮(10.61 g，126.2 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，溶離0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(700 mg，10%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 2'- 氯 -4,5- 二氫 -2H,5'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-5'- 醇 在-78℃下向2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(700 mg，3.09 mmol)於甲苯(35 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(7.67 mL，7.67 mmol，1.0 M於甲苯中)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(15 mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(250 mg，35%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： 2'- 氯 -4,5- 二氫 -2H,5'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ] 在0℃下向2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(250 mg，1.1 mmol)及三氟乙酸(0.41 mL，5.5 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中添加三乙基矽烷(0.87 mL，5.5 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶] (190 mg，81%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 4,5- 二氫 -2H,5'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲腈 向2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶] (190 mg，0.89 mmol)於二甲亞碸(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(20 mg，0.18 mmol)及氰化鈉(189 mg，3.87 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌7小時，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶] -2'-甲腈(120 mg，66%)。

步驟 5 ： 4,5- 二氫 -2H,5'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲酸甲酯 向4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(120 mg，0.59 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，2.4 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(130 mg，93%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 6 ： 4,5- 二氫 -2H,5'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲酸 將4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(130 mg，0.55 mmol)及水合氫氧化鋰(132 mg，5.50 mmol)於四氫呋喃(12 mL)及水(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1 N HCl (3 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(100 mg，82%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 7 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 四氫呋喃 ]-2- 甲醯胺 將螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸(69 mg，0.31 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(60 mg，0.31 mmol)及1-羥基苯并三唑(42 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (24%至54%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(41 mg，40%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.891 min，m/z = 397.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.891 min，ESI+實驗值[M+H] = 397.1。實 例 509 WX 方法 175

4-(1- 羥 基 環 戊基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 1-(2- 溴嘧啶 -4- 基 ) 環 戊醇 在-70℃下向2-溴-4-碘-嘧啶(500 mg，1.8 mmol)及環戊酮(221 mg，2.6 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂(1.0 M於四面體中，2.0 mL，2.0 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨(10 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×20 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-(2-溴嘧啶-4-基)環戊醇(80 mg，19%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.55 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 6H)。

步 驟 2 ： 4-(1- 羥 基 環 戊基 ) 嘧啶 -2- 甲 腈 向1-(2-溴嘧啶-4-基)環戊醇(40 mg，0.16 mmol)於二甲亞碸(2 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(18 mg，0.16 mmol)及氰化鈉(16 mg，0.33 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲腈(30 mg，96%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.84 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 6H)。

步 驟 3 ： 4-(1- 羥 基 環 戊基 ) 嘧啶 -2- 甲酸甲 酯 向4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲腈(25 mg，0.13 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，1.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌20小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.3)純化，得到呈無色油狀之4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯(15 mg，51%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.86 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 6H)。LCMS R_T = 0.523 min，m/z = 223.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.523 min，ESI+實驗值[M+H] = 223.0。

步 驟 4 ： 4-(1- 羥 基 環 戊基 ) 嘧啶 -2- 甲酸 將4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯(15 mg，0.07 mmol)及水合氫氧化鋰(14 mg，0.34 mmol)於四氫呋喃(2 mL)、甲醇(2 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將溶液藉由添加1 N HCl調節至pH = 4-5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸(11 mg，78%)。LCMS R_T = 0.290 min，m/z = 208.9 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.290 min，ESI+實驗值[M+H] = 208.9。

步 驟 5 ： 4-(1- 羥 基 環 戊基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(10 mg，0.05 mmol)、4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸(10 mg，0.05 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(8 mg，0.06 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(11 mg，0.06 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基環戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺(10.3 mg，56%)。¹ H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 6H)。LC-MS R_T = 0.664 min，m/z = 383.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間2.023 min，ESI+實驗值[M+H] = 383.1。實 例 510 WX 方法 160

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺

步驟 1 ： 2- 氯 -2',3',5',6'- 四氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,4'- 哌喃 ]-5- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.36 g，94.6 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，25.2 mL，63.0 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0 g，31.5 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(9.47 g，94.6 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-酮(1.5 g，20%)。

步驟 2 ： 2- 氯 -2',3',5',6'- 四氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,4'- 哌喃 ]-5- 醇 向2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-酮(100 mg，0.42 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(1.66 mL，1.66 mmol，1.0 M於甲苯中)。將反應混合物在-70℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(10 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，Rf = 0.3)純化，得到呈無色油狀之2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-醇(50 mg，50%)。

步驟 3 ： 2- 氯 -2',3',5',6'- 四氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,4'- 哌喃 ] 在0℃下向2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-醇(50 mg，0.21 mmol)及三氟乙酸(0.4 g，3.53 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(118 mg，1.03 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (33%乙酸乙酯/石油醚，Rf = 0.4)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃] (30 mg，64%)。

步驟 4 ： 2',3',5',6'- 四氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,4'- 哌喃 ]-2- 甲腈 向2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃] (30 mg，0.13 mmol)於二甲亞碸(4 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(8 mg，0.07 mmol)及氰化鈉(21 mg，0.43 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲腈(20 mg，70%)。

步驟 5 ： 2',3',5',6'- 四氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,4'- 哌喃 ]-2- 甲酸甲酯 向2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃] -2-甲腈(20 mg，0.09 mmol)於甲醇(1.5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，0.5 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且在35℃下攪拌15小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲酸甲酯(15 mg，65%)。

步驟 6 ： 2',3',5',6'- 四氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,4'- 哌喃 ]-2- 甲酸 將2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲酸甲酯(15 mg，0.06 mmol)及水合氫氧化鋰(7 mg，0.30 mmol)於四氫呋喃(1 mL)、甲醇(1 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1 N HCl (3 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲酸(10 mg，70%)。

步 驟 7 ： N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(9 mg，0.05 mmol)、1-羥基苯并三唑(7 mg，0.05 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9 mg，0.05 mmol)及螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氫哌喃]-2-甲酸(10 mg，0.04 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (25%至55%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(4 mg，21%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 1H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS R_T = 1.923 min，m/z = 411.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.923 min，ESI+實驗值[M+H] = 411.1。實 例 511

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 160 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(21 mg，19.2%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H)。LCMS R_T =0.913 min，m/z = 411.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.913 min，ESI+實驗值[M+H] = 411.2。實例 512

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,4'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 160 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (8%至38%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(18.1 mg，33.8%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.88 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 1.69 -1.66 (m, 2H)。LC-MS R_T =1.052 min，m/z = 413.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.052 min，ESI+實驗值[M+H] = 413.0。實 例 513

5-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 5-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(170 mg，79%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 3.977 min) (77 mg，48%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。LC-MS R_T = 0.637 min，m/z = 416.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.637 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.1。 呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 4.582 min) (77.5 mg，48%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。LC-MS R_T = 0.637 min，m/z = 416.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.637 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.1。 SFC條件：管柱：chiralpak OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：30%至30% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 514

5-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 5-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(100 mg，49%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 4.389 min) (42.7 mg，42%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.704 min，m/z = 442.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.704 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.1。 呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 4.804 min) (54.9 mg，54%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.704 min，m/z = 442.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.704 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2。 SFC條件：管柱：chiralpak OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：30%至30% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 515 、 516 及 517 WX 方法 121

8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺及 (8S)-8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺及 (8R)-8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 3,5- 二溴 -1-(2- 四 氫哌 喃 -2- 基氧基乙基 )-1,2,4- 三 唑 向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10 g，44.1 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(8.0 mL，52.9 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(8.45mL, 48.5mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(2×50 mL)、鹽水(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(13 g，83%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： [5- 溴 -2-(2- 四 氫哌 喃 -2- 基氧基乙基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 基 ]- 苯基 - 甲醇 在-78℃下向3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2.0 g，5.6 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.6 mL，6.5 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後添加苯甲醛(1.2 g，11.3 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在添加之後，將混合物再在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨(10 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基) -1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5 g，69.7%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 2- 溴 -8- 苯基 -6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 將[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5 g，3.92 mmol)及對甲苯磺酸(863 mg，5.02 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物在回流下加熱5小時。在冷卻之後，將反應物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用氫氧化鈉(1 N，20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-溴-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(800 mg，73%)。LCMS R_T = 0.642 min，m/z = 281.6 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.642 min，ESI+實驗值[M+H] = 281.6

步驟 4 ： 8- 苯基 -6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲酸甲 酯 將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(13 mg，0.02 mmol)、2-溴-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(300 mg，1.07 mmol)及三乙胺(1.45 mL，10.7 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物在CO (40 psi)下在70℃下加熱12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(100 mg，20%)。 LCMS R_T = 0.682 min，m/z = 259.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.682 min，ESI+實驗值[M+H] = 259.9

步 驟 5 ： 8- 苯基 -6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲酸 將8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪- 2-甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)及氫氧化鋰(8 mg，0.32 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物藉由添加2 N HCl調節至pH = 3，且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(25 mg，94%粗產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺及 (8S)-8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺及 (8R)-8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23 mg，0.12 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(45 mg，0.24 mmol)、1-羥基苯并三唑(30 mg，0.23 mmol)及8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(25 mg，0.10 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (28%至58%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(14.5 mg，33.6%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.009 min，m/z = 420.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.009 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2另一批外消旋物質藉由對掌性 SFC 分離 ( 70 mg ) ， 得到 ： 呈淡黃色油狀之(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰1，滯留時間：4.182 min) (10.9 mg，14%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 4H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.38 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.809 min，m/z = 420.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.809 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.0 呈淡黃色油狀之(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間5.374 min) (10 mg，14%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 5.94 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.38 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.809 min，m/z = 420.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.809 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.0 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃實 例 518 WX 方法 043

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0 g，78.68 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.7 g，157.36 mmol)及2-氟溴甲苯(17.9 g，94.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽水(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0 g，27%產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(40.0 g，170.00 mmol)及氫氧化鉀(19.1 g，340.12 mmol)於乙醇(800 mL)及水(200 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇在減壓下濃縮，且將水溶液藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(33.0 g，87.7%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(23.9 g，108.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之攪拌溶液中添加(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20.0 g，102.97 mmol)、1-羥基苯并三唑(2.78 g，20.59 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(29.61 g，154.46 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物傾入飽和鹽水中，隨後形成白色固體。將濾餅收集，且用乙酸乙酯洗滌。將固體於乙醇/水中再結晶，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29.1 g，71%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H)。LC-MS R_T =1.426 min,m/z =398.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%氫氧化銨/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間1.426 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.2實 例 519

1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 049 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈42-62%/0.05氫氧化銨/水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.663 min) (44 mg，43%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.32 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.904 min，m/z = 398.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.904 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.2實 例 520 WX 方法 073

1-[(2- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[(2- 氯 苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0 g，78.68 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8 g，157.36 mmol)及2-氯溴甲苯(19.4 g，94.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0 g，25%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0 g，19.87 mmol)及氫氧化鉀(2.2 g，39.73 mmol)於乙醇(80 mL)及水(15 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且用水(20 mL)稀釋。將溶液藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基] -1,2,4-三唑-3-甲酸(3.0 g，64%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.59 (s, 2H)。

步 驟 3 ： 1-[(2- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(74 mg，0.39 mmol)、1-羥基苯并三唑(52 mg，0.39 mmol)、1-[(2-氯苯基)甲基] -1,2,4-三唑-3-甲酸(73 mg，0.31 mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(34.6 mg，32%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.763 min，m/z = 414.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.763 min，ESI+實驗值[M+H] =414.1實 例 521 WX 方法 077

1-[(3- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[(3- 氯 苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0 g，78.68 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8 g，157.36 mmol)及3-氯溴甲苯(19.4 g，94.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0 g，15%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-[(3- 氯 苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0 g，11.92 mmol)及氫氧化鉀(1.3 g，23.84 mmol)於乙醇(80 mL)及水(15 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且用水(20 mL)稀釋。將溶液藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基] -1,2,4-三唑-3-甲酸(2.0 g，71%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.50 (s, 2H)。

步 驟 3 ： 1-[(3- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-羥基苯并三唑(52 mg，0.39 mmol)、1-[(3-氯苯基)甲基] -1,2,4-三唑-3-甲酸(73 mg，0.31 mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.26 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(74 mg，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36.01 mg，34%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (s, 4H)。LC-MS R_T = 0.755 min，m/z = 414.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.755 min，ESI+實驗值[M+H] =414.1實 例 522

1-[(2- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 073 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (ACN 45-75%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31.5 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.70 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.794 min，m/z = 440.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.794 min，ESI+實驗值[M+H] =440.1。實 例 523 WX 方法 066

1-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(2,3- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0 g，78.68 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8 g，157.36 mmol)及2,3-二氟溴甲苯(19.6 g，94.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之粗1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2, 4-三唑-3-甲酸甲酯(10.2 g，51%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-(2,3- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0 g，7.9 mmol)及氫氧化鉀(0.9 g，15.8 mmol)於乙醇(40 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇蒸發，且將殘餘物用水(20 mL)稀釋。將混合物藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-(2, 3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.6 g，85%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 5.61 (s, 2H)。

步 驟 3 ： 1-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.20 mmol)、1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39 mg，0.20 mmol)及1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(48 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到外消旋物質(80 mg，85%)，其藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.327 min) (22.8 mg，29%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.812 min，m/z = 470.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.812 min，ESI+實驗值[M+H] =470.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 524

5-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 5-[(2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 011 之方式製備。將粗物質藉由對掌性SFC分離，得到： 5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間：2.787 min) (41 mg，44%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.69 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.808 min，m/z = 470.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.808 min，ESI+實驗值[M+H] =470.1 5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間：3.099 min) (29 mg，31%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.808 min，m/z = 470.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.808 min，ESI+實驗值[M+H] =470.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 525 WX 方法 067

1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0 g，78.68 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8 g，157.36 mmol)及4-氟氯甲苯(13.7 g，94.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.8 g，42%)。

步 驟 2 ： 1-(4- 氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0 g，8.5 mmol)及氫氧化鉀(954 mg，17.0 mmol)於乙醇(40 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇蒸發，且將殘餘物用水(20 mL)稀釋。將混合物藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.5 g，81%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.47 (s, 2H)。

步 驟 3 ： 1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(46 mg，0.24 mmol)、1-羥基苯并三唑(33 mg，0.24 mmol)及1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(53 mg，0.24 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈35-65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到外消旋物質，其藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.728 min) (35 mg，37%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.810 min，m/z = 452.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.810 min，ESI+實驗值[M+H] =452.1。 呈白色固體狀之1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間7.422 min) (33 mg，36%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.806 min，m/z = 452.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.806 min，ESI+實驗值[M+H] =452.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 526

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 043 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 5.180 min) (24 mg，25%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.803 min，m/z = 452.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.803 min，ESI+實驗值[M+H] =452.1。 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 5.97 min) (18 mg，20%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.806 min，m/z = 452.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.806 min，ESI+實驗值[M+H] =452.0。 SFC條件：管柱Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 527 WX 方法 049

1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0 g，78.68 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8 g，157.36 mmol)及3-氟溴甲苯(17.9 g，94.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0 g，27%)。

步 驟 2 ： 1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0 g，21.26 mmol)及氫氧化鉀(2.4 g，42.52 mmol)於乙醇(80 mL)及水(15 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.0 g，64%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 5.51 (s, 2H)。

步 驟 3 ： 1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基) -7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20 mmol)、1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(44 mg，0.20 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39 mg，0.20 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到1-(3-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(65 mg，69%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.675 min) (28 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.807 min，m/z = 452.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.807 min，ESI+實驗值[M+H] =452.0。 呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間7.386 min) (29 mg，31%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.811 min，m/z = 452.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.811 min，ESI+實驗值[M+H] =452.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 528 WX 方法 076

1-[(2- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-1-[(2- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 073 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離： 呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 4.393 min) (20 mg，40%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.838 min，m/z = 468.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.838 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.1。 呈白色固體狀之1-1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 5.055 min) (21 mg，41%)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.838 min，m/z = 468.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.838 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃實 例 529 WX 方法 065

1-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(2,4- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0 g，78.68 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8 g，157.36 mmol)及2,4-二氟溴甲苯(19.6 g，94.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.7 g，38.6%)。

步 驟 2 ： 1-(2,4- 二氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0 g，7.9 mmol)及氫氧化鉀(0.9 g，15.8 mmol)於乙醇(40 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇在減壓下蒸發，且將殘餘物用水(20 mL)稀釋。將溶液藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.69 g，90%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.54 - 5.49 (m, 2H)。

步 驟 3 ： 1-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42 mg，0.22 mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(55 mg，0.23 mmol)、1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20mmol)及6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，53%)。所獲得之外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 3.802 min) (14 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.805 min；m/z = 470.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.805 min，ESI+實驗值[M+H] = 470.1。 呈白色固體狀之1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 4.620 min) (14 mg，27%產率)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.805 min；m/z = 470.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.805 min，ESI+實驗值[M+H] = 470.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實例 530

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 043 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈42-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38 mg，33.6%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.958 min，m/z = 424.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.958 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2。實 例 531

1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 049 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/0.05氫氧化銨/水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.762 min) (28 mg，25%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.958 min，m/z = 424.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.958 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2實 例 532 WX 方法 070

1-[(4- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(4- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(4- 氯 苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0 g，11.92 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.9 g，35.76 mmol)及1-(溴甲基)-4-氯苯(2.9 g，14.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6 g，54%)。

步 驟 2 ： 1-(4- 氯 苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6 g，6.41 mmol)及氫氧化鉀(719 mg，12.82 mmol)於乙醇(40 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇蒸發，且將殘餘物用水(20 mL)稀釋。將混合物藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.49 g，98%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.47 (s, 2H)。

步 驟 3 ： 1-[(4- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(4- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42 mg，0.22 mmol)、1-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45 mg，0.20 mmol)、1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(4-氯苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，53%)。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 5.006 min) (18 mg，36%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.889 min，m/z = 468.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.889 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.1。 呈白色固體狀之1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 6.159 min) (16 mg，32%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m,1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.889 min，m/z = 468.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.889 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 533 WX 方法 079

1-[(3- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(3- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 077 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 4.658 min) (14 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.883 min，m/z = 468.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.883 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.1。 呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 5.731 min) (8 mg，15%)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.62 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m,1H)。LC-MS R_T = 1.883 min，m/z = 468.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.883 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 534 WX 方法 069

1-[(2,3- 二 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2,3- 二 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(2,3- 二 氯 苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.5 g，11.8 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.3 g，23.6 mmol)及1-(溴甲基)-2,3-二氯-苯(3.4 g，14.16 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.91 g，57%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-(2,3- 二 氯 苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.9 g，6.68 mmol)及氫氧化鉀(749 mg，13.36 mmol)於乙醇(40 mL)及水(5 mL)中之溶液之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇蒸發，且將殘餘物用水(20 mL)稀釋。將混合物藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(2, 3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.7 g，95%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 5.66 (s, 2H)。

步 驟 3 ： 1-[(2,3- 二 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2,3- 二 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42 mg，0.22 mmol)、1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20 mmol)、1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(54 mg，0.20 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，49%)。所獲得之外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 5.069 min) (14 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.954 min，m/z = 502.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.954 min，ESI+實驗值[M+H] = 502.0。 呈白色固體狀之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 5.870 min) (16 mg，31%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68-8.66 (m,, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m,1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.954 min，m/z = 502.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.954 min，ESI+實驗值[M+H] = 502.0。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 535 WX 方法 091

1- 苯甲基 -N-(2,9- 二甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步驟 1 ： 3- 氯 -9- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮呯 -8(9H)- 酮 向9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(1.2 g，7.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(776 mg，5.81 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(700 mg，48%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 2- 溴 -3- 氯 -9- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮呯 -8(9H)- 酮 向3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a] [1,3]二氮呯-8-酮(700 mg，3.51 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(499 mg，2.81mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(670 mg，68%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT = 1.791 min；m/z = 278.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.791 ESI+實驗值[M+H] =278.0

步驟 3 ： 3- 氯 -2,9- 二甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 將2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(670 mg，2.41 mmol)、碳酸銫(784 mg，2.41 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼

(302 mg，2.41 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (176 mg，0.24 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物在微波條件下在110℃下加熱0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(120 mg，23%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 3- 氯 -7- 碘 -2,9- 二甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 在-15℃下向3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a] [1,3]二氮呯-8-酮(250 mg，1.17 mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(816 mg，7.02 mmol)及碘三甲基矽烷(1405 mg，7.02 mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌2小時，且添加碘(891 mg，3.51 mmol)。將混合物再在-15℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(10 mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(280 mg，71%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT = 1.848 min；m/z = 255.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.848 ESI+實驗值[M+H] =255.1

步驟 5 ： 7- 疊氮基 -3- 氯 -2,9- 二甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 將3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(280 mg，0.82 mmol)及疊氮化鈉(380 mg，5.85 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物添加至冰水(5 mL)中，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.6)純化，得到呈黃色油狀之7-疊氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(200 mg，95%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 6 ： 7- 胺基 -2,9- 二甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 將7-疊氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(200 mg，0.79 mmol)及Pd/C (10%，836 mg，0.79 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物氫化(15 psi) 5小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之7-胺基-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(80 mg，52%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT = 1.074 min；m/z = 195.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.074 ESI+實驗值[M+H] =195.2

步驟 7 ： 1- 苯甲基 -N-(2,9- 二甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(83 mg，0.41 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加7-胺基-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(80 mg，0.41 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(79 mg，0.41mmol)及1-羥基苯并三唑(55 mg，0.41 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (13%至43%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a] [1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(42 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.779 min，m/z = 380.2 (M + H)⁺ 。LCMS RT = 1.779 min；m/z = 380.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.779 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.2實 例 536 WX 方法 149

苯 基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 6- 氯 -1- 苯 基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 將6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200 mg，1.29 mmol)、吡啶(205 mg，2.59 mmol)、乙酸銅(II) (470 mg，2.59 mmol)及苯基

酸(237 mg，1.94 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物在微波條件下在80℃下加熱15分鐘。將溶液過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀之6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(250 mg，84%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1- 苯 基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 腈 向6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200 mg，0.87 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(10 mg，0.09 mmol)及氰化鈉(85 mg，1.73 mmol)之水(1 mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且用水(10 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80 mg，42%)。LCMS R_T = 1.037 min；m/z = 222.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.037 min，ESI+實驗值[M+H] = 222.1。

步 驟 3 ： 1- 苯 基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲 酯 向1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80 mg，0.36 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，1.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在50℃下攪拌3小時。將反應溶液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90 mg，98%)。LCMS R_T = 1.145 min；m/z = 255.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.145 min，ESI+實驗值[M+H] = 255.1。

步 驟 4 ： 1- 苯 基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸 將1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90 mg，0.37 mmol)及水合氫氧化鋰(77 mg，1.83 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水相藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(50 mg，57%)。LCMS R_T = 1.015 min；m/z = 241.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.015 min，ESI+實驗值[M+H] = 241.1。

步 驟 5 ： 苯 基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(22 mg，0.11 mmol)、1-苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25 mg，0.10 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.12 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈35%至65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(30.9 mg，71%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.846 min；m/z = 415.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.846 min，ESI+實驗值[M+H] = 415.1。實 例 537 WX 方法 174

4-(1- 羥 基 環 丁基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 嘧啶 -2

步 驟 1 ： 1-(2- 溴 嘧啶 -4- 基 ) 環 丁醇 在-70℃下向環丁酮(1.48 g，21.06 mmol)及2-溴-4-碘-嘧啶(2.0 g，7.02 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中添加異丙基溴化鎂(1.0 M於四面體中，10.5 mL，10.5 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將所得溶液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×10 ml)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(2-溴嘧啶-4-基)環丁醇(350 mg，22%)。LC-MS R_T = 0.52 min，m/z = 228.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.52 min，ESI+實驗值[M+H] = 228.8

步 驟 3 ： 4-(1- 羥 基 環 丁基 ) 嘧啶 -2- 甲 腈 向1-(2-溴嘧啶-4-基)環丁醇(350 mg，1.53 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(86 mg，0.76 mmol)及氰化鈉(149 mg，3.06 mmol)之水(2.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且用水(10 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲腈(260 mg，97%)。LC-MS R_T = 0.60 min，m/z = 175.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.60 min，ESI+實驗值[M+H] = 175.8

步 驟 4 ： 4-(1- 羥 基 環 丁基 ) 嘧啶 -2- 甲酸甲 酯 向4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲腈(100 mg，0.57 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，14.4 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.3)純化，得到呈黃色油狀之4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯(16 mg,14%)。LC-MS R_T = 1.77 min，m/z = 209.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經4 min) 滯留時間1.77 min，ESI+實驗值[M+H] = 209.0。

步 驟 5 ： 4-(1- 羥 基 環 丁基 ) 嘧啶 -2- 甲酸 將4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯(16 mg，0.08 mmol)及氫氧化鋰(9 mg，0.38 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 6，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸(13 mg，87%)。

步 驟 6 ： 4-(1- 羥 基 環 丁基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(22 mg，0.11 mmol)、4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸(22 mg，0.11 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26 mg，0.14 mmol)及1-羥基苯并三唑(18 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基環丁基) -N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺(11.3 mg，26%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.89 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 1H), 4.44 - 4.42(m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H)。LCMS RT = 1.938 min；m/z = 369.1 (M+H)+。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.938 min，ESI+實驗值[M+H] = 369.1。實 例 538

1-[(3- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 077 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (ACN 35-65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基] -N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(41.56 mg，41%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.802 min，m/z = 440.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.802 min，ESI+實驗值[M+H] =440.1實 例 539 WX 方法 142

1- 異 丙基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧 基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二 氮呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 6- 氯 -1- 異 丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 將6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500 mg，3.25 mmol)、2-碘丙烷(553 mg，3.25 mmol)及碳酸鉀(897 mg，6.50 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300 mg，47%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1- 異 丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 腈 向6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300 mg，1.53 mmol)於二甲亞碸(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(34 mg，0.21 mmol)及氰化鈉(150 mg，3.05 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(140 mg，49%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 異 丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲 酯 向1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(140 mg，0.75 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，4 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120 mg，73%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1- 異 丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸 將1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120 mg , 0.54 mmol)及水合氫氧化鋰(229 mg，5.45 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 5，且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30 mg，27%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 1- 異 丙基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧 基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二 氮呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(34 mg，0.17 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24 mg，0.17 mmol)、1-異丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30 mg，0.15 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(33 mg，0.17 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30%至60%, 含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(32.8 mg，58%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.35 (s, 1H) 8.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H)。LCMS R_T = 0.733 min，m/z = 383.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.733 min，ESI+實驗值[M+H] =383.1。實 例 540

1- 苯 基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧 基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二 氮呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 149 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈30%至60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(20 mg，46%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.58 (s, 1H), 9.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.792 min；m/z = 417.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.792 min，ESI+實驗值[M+H] =417.1。實 例 541 WX 方法 071

2- 苯甲基 -N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基四 唑 -5- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 苯甲基 -2H- 四 唑 -5- 甲酸甲 酯 向2H-四唑-5-甲酸乙酯(1.0 g，7.04 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加溴甲苯(1.2 g，7.04 mmol)及碳酸鉀(972 mg，7.04 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-2H-四唑-5-甲酸甲酯(200 mg，13%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 2- 苯甲基 -2H- 四 唑 -5- 甲酸 將2-苯甲基四唑-5-甲酸甲酯(200 mg，0.92 mmol)及三乙胺(185 mg，1.83 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且用水(20 mL)稀釋。將溶液藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-2H-四唑-5-甲酸(130 mg，69.5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 5.94 (s, 2H)。

步 驟 3 ： 2- 苯甲基 -N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基四 唑 -5- 甲 醯 胺 將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(37 mg，0.19 mmol)、2-苯甲基四唑-5-甲酸(31 mg，0.15 mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25 mg，0.13 mmol)及1-羥基苯并三唑(26 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺(11 mg，12%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 5H), 6.12 (s, 1H) 5.94 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.938 min，m/z = 381.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.938 min，ESI+實驗值[M+H] = 381.2實 例 542

2- 苯甲基 -N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基四 唑 -5- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 071 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺(10 mg，11%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.002 min，m/z = 407.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.002 min，ESI+實驗值[M+H] = 407.2實 例 543

1- 環 戊基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 147 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈26%至56%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-環戊基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(30.2 mg，56%)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.47 - 4.10 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.787 min；m/z = 409.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.787 min，ESI+實驗值[M+H] = 409.1實 例 544 WX 方法 161

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 氯 -2',4',5',6'- 四 氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 哌 喃 ]-5- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.4 g，94.6 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，50.0 mL，125.0 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0 g，31.5 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(6.3 g，63.1 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-酮(900 mg，12%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 2- 氯 -2',4',5',6'- 四 氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 哌 喃 ]-5- 醇 在-78℃下向2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-酮(700 mg，2.90 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(7.3 mL，7.27 mmol，1.0 M於甲苯中)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和四水合酒石酸鉀(10 mL)淬滅。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶離50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-醇(260 mg，37%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 2- 氯 -2',4',5',6'- 四 氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 哌 喃 ] 向2-氯-2', 4', 5', 6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-醇(260 mg，1.1 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(1.6 mL，21.9 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(1.6 mL，10.20 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃] (240 mg，99%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 2',4',5',6'- 四 氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 哌 喃 ]-2- 甲 腈 向2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃] (410 mg，1.80 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(41 mg，0.40 mmol)及氰化鈉(280 mg，5.70 mmol)之水(4 mL)。將混合物在25℃下攪拌7小時，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，溶離20-40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲腈(210 mg，53%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 2',4'5',6'- 四 氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 哌 喃 ]-2- 甲酸甲 酯 在0℃下向2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲腈(210 mg，1.00 mmol)於甲醇(12 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，2.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲酸甲酯(210 mg，87%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 2',4',5',6'- 四 氫 -5H- 螺 [ 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 哌 喃 ]-2- 甲酸 將2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲酸甲酯(210 mg，0.8 mmol)及氫氧化鋰(201 mg，8.4 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。對有機溶劑減壓處理，且將水相藉由添加1 N HCl調節至pH = 4。將混合物在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲酸(180 mg，91%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 7 ： N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 160 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(7.7 mg，12%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.580 min；m/z = 413.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.580 min，ESI+實驗值[M+H] = 413.1。實 例 545

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧 基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二 氮呯 -6- 基 ] 螺 [3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -1,3'- 四 氫哌 喃 ]-6- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 158 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈20%至50%/含0.05%鹽酸之水)純化，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺(15.5 mg，18%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.24 -5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m,2H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (s,3H), 2.97 - 2.84 (m,1H), 2.28 - 2.19 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m,3H), 1.78 - 1.70 (m,1H)。LCMS R_T = 0.887 min；m/z = 412.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.887 min，ESI+實驗值[M+H] = 412.2。實 例 546 WX 方法 095

1- 苯甲基 -N-(3,9- 二甲基 -8- 側 氧基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步驟 1 ： 3,9- 二甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 將2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼

(500 mg，4.01 mmol)、3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(400 mg，2 mmol)、雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(36 mg，0.10 mmol)及碳酸鉀(831 mg，6.01 mmol)於甲苯(3 mL)及水(1 mL)中之混合物在微波條件下在110℃下加熱2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(80 mg，22%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 7- 碘 -3,9- 二甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 在-15℃下向3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(40 mg，0.22 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(155 mg，1.37 mmol)及碘三甲基矽烷(268 mg，1.34 mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌2小時，且添加碘(170 mg，0.67 mmol)。將混合物再在-15℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(10 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(40 mg，58%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 1.491 min；m/z = 306.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.491 ESI+實驗值[M+H] =306.1

步驟 3 ： 7- 疊氮基 -3,9- 二甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 將7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(40 mg，0.13 mmol)及疊氮化鈉(70 mg，1.08 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.6)純化，得到呈黃色油狀之7-疊氮基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20 mg，69%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 7- 胺基 -3,9- 二甲基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -8(9H)- 酮 將7-疊氮基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(20 mg，0.09 mmol)及Pd/C (10%，96 mg，0.09 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物氫化(15 psi) 5小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之7-胺基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(10 mg，56%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： 1- 苯甲基 -N-(2,9- 二甲基 -8- 側 氧基 -6,7,8,9- 四 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(10 mg，0.05 mmol)、7-胺基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(10 mg，0.05 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(10 mg，0.05 mmol)及1-羥基苯并三唑(7 mg，0.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13%至43%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(3,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(3.9 mg，19%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.792 min，m/z = 380.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.792 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.1。實 例 547 及 548 WX 方法 084

1- 苯甲基 -N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-[(1S)-2,2- 二氟 環 丙基甲基 ]-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-[(1R)-2,2- 二氟 環 丙基甲基 ]-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 烯 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(4.2 g，5.74 mmol)、氟化銫(26.14 g，172.1 mmol)、烯丙基

酸頻哪醇酯(14.46 g，86.07 mmol)、2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6h-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(14.0 g，53.4 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌16小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(200 mL)稀釋，用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至1%甲醇/二氯甲烷)純化，得到2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(6.55 g，60%)。LCMS R_T = 0.63 min，m/z = 205.8 [M + H]⁺ LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.63 min，ESI+實驗值[M+H] = 205.8。

步 驟 2 ： 2-((2,2- 二氟 環 丙基 ) 甲基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(5.0 g，24.4 mmol)、四丁基溴化銨(235 mg，0.7 mmol)及[溴(二氟)甲基]-三甲基-矽烷(24.7 g，121.8 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物在密封管中在110℃下加熱5小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲基/二氯甲烷)純化，得到呈褐色油狀之2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(3.3 g，53%)。LCMS RT = 0.63 min，m/z = 255.9 [M + H]+。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.63 min，ESI+實驗值[M+H] = 255.9。

步 驟 3 ： 2-((2,2- 二氟 環 丙基 ) 甲基 )-6- 碘 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -5(6H)- 酮 在-15℃下向2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.4 g，13.32 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(20.82 g，159.84 mmol)及碘三甲基矽烷(32.0 g，159.84 mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且以一份方式添加碘(20.28 g，79.92 mmol)。將混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液(200 mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(2×200 mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.2 g，43%)。LCMS RT = 0.67 min，m/z = 381.9 [M + H]+。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.67 min，ESI+實驗值[M+H] = 381.9。

步驟 4 ： 6- 疊氮基 -2-((2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 )-4- 甲基 -7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -5(6H)- 酮 將2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫- 4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.2 g，5.77 mmol)及疊氮化鈉(0.56 g，8.66 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。將溶液用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-疊氮基-2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.5 g，88%)。LCMS RT = 0.66 min，m/z = 296.9 [M + H]+。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.66 min，ESI+實驗值[M+H] = 296.9。

步驟 5 ： 6- 胺基 -2-((2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 )-4- 甲基 -7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向6-疊氮基-2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.5 g，5.06 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加水(10 mL)及80%聚合物結合之三苯基膦(6.0 g，18.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之6-胺基-2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.0 g，73%)。LCMS RT = 0.54 min，m/z = 270.8 [M + H]+。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.54 min，ESI+實驗值[M+H] = 270.8。

步驟 6 ： 1- 苯甲基 -N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-[(1S)-2,2- 二氟 環 丙基甲基 ]-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-[(1R)-2,2- 二氟 環 丙基甲基 ]-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(150 mg，0.56 mmol)、1-羥基苯并三唑(112 mg，0.83 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(112 mg，0.56 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(106 mg，0.56 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (33%至63%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(110 mg，44%)。外消旋體藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1S)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.169 min) (9.1 mg，8.3%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H)。LCMS RT = 0.684 min，m/z = 456.0 (M + H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.684 min，ESI+實驗值[M+H] = 456.0。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1R)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.225 min) (8.9 mg，8.1%)。¹ H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.59 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H)。 LCMS RT = 0.694 min，m/z = 456.1 [M + H]+。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.694 min，ESI+實驗值[M+H] = 456.1。 SFC條件：方法：管柱：Chiralpak AY-3，150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：50%乙醇(0.05% DEA)/CO2，流速：2.0 mL/min 波長：220 nm。實 例 549 WX 方法 173

4-(1- 羥 基 -1- 甲基 - 丙基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 溴 -4- 碘 嘧啶 在-55℃下經20分鐘向氯-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)鎂(1.5 M於四面體中，39.0 mL，58.1 mmol)於四氫呋喃(140 mL)中之溶液中添加2-溴嘧啶(8.4 g，52.8 mmol)。將所得混合物在-55℃下攪拌1.5小時，且緩慢添加二氯化鋅(1 M於四面體中，58.0 mL，58.0 mmol)。在添加之後，將混合物升溫達至25℃，且逐滴添加碘(20.1 g，79.2 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。將混合物攪拌45分鐘，且藉由添加飽和氯化銨(50 mL)及飽和硫代硫酸鈉(150 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-4-碘嘧啶(4.0 g，27%)。

步 驟 2 ： 2-(2- 溴 嘧啶 -4- 基 ) 丁 -2- 醇 在-60℃下向甲基乙基酮(2.0 g，28.08 mmol)及2-溴-4-碘-嘧啶(4.0 g，14.04 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加異丙基溴化鎂(1.0 M於四面體中，16.2 mL，16.2 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將所得溶液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×10 ml)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈黃色油狀之產物2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇(1.0 g，31%)。LC-MS R_T = 2.45 min，m/z = 231.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-30%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經4.0 min) 滯留時間2.45/ min，ESI+實驗值[M+H] = 231.0

步 驟 3 ： 4-(1- 羥 基 -1- 甲基 - 丙基 ) 嘧啶 -2- 甲 腈 向2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇(1.0 g，4.00 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(243 mg，2.16 mmol)及氰化鈉(400 mg，8.16 mmol)之水(2.5 ml)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲腈(600 mg，78%)。LC-MS R_T = 1.48 min，m/z = 178.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-30%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經4 min) 滯留時間1.48/ min，ESI+實驗值[M+H] = 178.0

步 驟 4 ： 4-(1- 羥 基 -1- 甲基 - 丙基 ) 嘧啶 -2- 甲酸酯 向4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲腈(600 mg，3.39 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (1 M於甲醇中，6.77 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉(20 mL)淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.3)純化，得到呈黃色油狀之4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯(300 mg，42%)。LC-MS R_T = 2.10 min，m/z = 211.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-30%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經4 min) 滯留時間2.10/ min，ESI+實驗值[M+H] = 211.0。

步 驟 5 ： 4-(1- 羥 基 -1- 甲基 - 丙基 ) 嘧啶 -2- 甲酸 將4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯(50 mg，0.24 mmol)及氫氧化鋰(29 mg，1.19 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 6，且隨後用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸(30 mg，64%)。

步 驟 6 ： 4-(1- 羥 基 -1- 甲基 - 丙基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(29 mg，0.15 mmol)、4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸(30 mg，0.15 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(35 mg，0.18 mmol)及1-羥基苯并三唑(25 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺(27 mg，47%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.89 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.81 - 0.77 (m, 3H)。LCMS R_T = 1.971 min；m/z = 371.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.971 min，ESI+實驗值[M+H] = 371.2。實 例 550

5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 三氟甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-4H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-1-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，53%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 3.822 min) (14 mg，27%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.126 min，m/z = 452.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.126 min，ESI+實驗值[M+H] = 452.1。 呈白色固體狀之5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 3.495 min) (16 mg，31%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.128 min，m/z = 452.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.128 min，ESI+實驗值[M+H] = 452.1。 SFC條件：管柱Chiralpak AS-H 250×4.6 mm I.D.，5 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5.0 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 551

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,3'- 四 氫呋 喃 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 162 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (6%至36%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(60 mg，64%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 5H)。LC-MS R_T = 1.146 min，m/z = 399.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.146 min，ESI+實驗值[M+H] = 399.2。實 例 552

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 164 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (17%至47%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(42.9 mg，47%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 4H), 1.94 - 1.91 (m, 4H)。LC-MS R_T = 1.850 min，m/z = 397.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.850 min，ESI+實驗值[M+H] = 397.2。實 例 553

8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 119 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由PR-HPLC (32%至62%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(4 mg，33%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.831 min，m/z = 418.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間0.831 min，ESI+實驗值[M+H] = 418.0實 例 554 WX 方法 119

8- 苯基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 8- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 腈 在0℃下向8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500 mg，2.38 mmol)及氰化亞銅(234 mg，2.62 mmol)於乙腈(30 mL)中之混合物中添加亞硝酸異戊酯(0.45 mL，3.33 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後在80℃下加熱4小時。在冷卻至0℃之後，向混合物中添加氫氧化鈉水溶液(2 N，8 mL)、飽和碳酸氫鈉(120 mL)及二氯甲烷(150 mL)。將混合物過濾，且將有機相用鹽水(50 mL)洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(50 mg，10%)。LCMS R_T = 1.053 min，m/z = 221.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.053 min，ESI+實驗值[M+H] = 221.1

步 驟 2 ： 8- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲酸甲 酯 將8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(50 mg，0.22 mmol)於HCl (2 N於甲醇中，4.0 mL，8.0 mmol)中之溶液在20℃下攪拌20小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(30 mg，52%)。LCMS R_T = 0.778及0.844 min，m/z = 253.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.778 min，ESI+實驗值[M+H] = 253.9；滯留時間0.844 min，ESI+實驗值[M+H] = 253.9

步 驟 3 ： 8- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲酸甲 酯 將8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(30 mg，0.12 mmol)及Pd/C (10%，126 mg，0.12 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物氫化(50 psi) 1小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(20 mg，66%)。LCMS R_T = 0.729 min，m/z = 257.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.729 min，ESI+實驗值[M+H] = 257.9

步 驟 4 ： 8- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲酸 將8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(20 mg，0.08 mmol)及水合氫氧化鋰(16 mg，0.39 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。將溶液用水(20 mL)稀釋，且藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得溶液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(10 mg，53%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 8- 苯基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 將8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(10 mg，0.04 mmol)、1-羥基苯并三唑(7 mg，0.05 mmol)、(6s)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6h-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(9 mg，0.05 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9 mg，0.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (36%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(4.5 mg，26%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 7H)。LCMS R_T = 0.769 min，m/z = 420.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.769 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.1實 例 555 WX 方法 056

1-[(3,3- 二甲基 環 丁基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (3,3- 二甲基 環 丁基 ) 甲醇 在0℃下向3,3-二甲基環丁烷甲酸(300 mg，2.34 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (178 mg，4.68 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加水(0.1 mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.1 mL)及水(0.3 mL)淬滅。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(3,3-二甲基環丁基)甲醇(100 mg，86%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 (3,3- 二甲基 環 丁基 ) 甲 酯 向對甲苯磺醯氯(521 mg，2.73 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加(3,3-二甲基環丁基)甲醇(260 mg，2.28 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(556 mg，4.55 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加水(10 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基環丁基)甲酯(350 mg，57%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 3-( 溴甲基 )-1,1- 二甲基 環 丁 烷 向4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基環丁基)甲酯(350 mg，1.30 mmol)於丙酮(20 mL)中之溶液中添加溴化鋰(566 mg，6.52 mmol)。將反應混合物加熱至70℃後持續2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈無色油狀之粗3-(溴甲基)-1,1-二甲基環丁烷(150 mg，65%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1-[(3,3- 二甲基 環 丁基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將3-(溴甲基)-1,1-二甲基-環丁烷(37 mg，0.21 mmol)、N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，0.17 mmol)及碳酸鉀(72 mg，0.52 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3,3-二甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(17.2 mg，26%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.810 min；m/z = 386.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.810 min，ESI+實驗值[M+H] = 386.1。實 例 556 WX 方法 169

7,7- 二甲基 -6,6- 二 側氧 基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ]-5H- 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 2- 氯 -7,7- 二甲基 -5,7- 二 氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 將2,4-二氯-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0 g，4.25 mmol)及鋅(834 mg，12.76 mmol)於水(20 mL)中之混合物在100℃下加熱12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×100 mL)、鹽水(1×100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶(400 mg，47%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.69 (s, 6H)。

步 驟 2 ： 7,7- 二甲基 -5,7- 二 氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 腈 向2-氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(250 mg，1.25 mmol)於二甲亞碸(10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加氰化鈉(122 mg，2.49 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(28 mg，0.25 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(150 mg，63%)。

步 驟 3 ： 7,7- 二甲基 -5,7- 二 氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸甲 酯 向7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(110 mg，0.58 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，5 mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，0%至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120 mg，93%)。LCMS R_T = 0.600 min，m/z = 224.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.600 min，ESI+實驗值[M + H]⁺ = 224.9

步 驟 4 ： 7,7- 二甲基 -5,7- 二 氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸甲 酯 6,6- 二氧化物 將過硫酸氫鉀(658 mg，1.07 mmol)及7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120 mg，0.54 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時，且藉由添加飽和亞硫酸氫鈉(5 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，0%至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物(120 mg，88%)。LCMS R_T = 1.226 min，m/z = 257.1[M + H]⁺ 。 LCMS (0-60%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.226 min，ESI+實驗值[M + H]⁺ = 257.1

步 驟 5 ： 7,7- 二甲基 -5,7- 二 氫噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸 6,6- 二 氧 化物 將7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物(30 mg，0.12 mmol)及氫氧化鋰(61 mg，21.9 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加鹽酸(1.0 M)調節至pH 5。將所得溶液在減壓下濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸6,6-二氧化物 (28 mg，97%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 7,7- 二甲基 -6,6- 二 側氧 基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ]-5H- 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(22 mg，0.12 mmol)、7,7-二甲基-6,6-二側氧基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(28 mg，0.12 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17 mg，0.13 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24 mg，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈28%至58%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-6,6-二側氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(7 mg，15%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。LCMS R_T = 1.543 min；m/z = 417.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.543 min，ESI+實驗值[M+H] = 417.1。實 例 557 WX 方法 085

1- 苯甲基 -N-(1,7- 二甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4-(5- 胺基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 丁酸乙 酯 將4-(5-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(13.0 g，57.21 mmol)及Pd/C (10%，5.0 g，4.7 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之混合物溶液氫化(25 psi) 15小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之粗4-(5-胺基咪唑-1-基)丁酸乙酯(10 g，88%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4,5- 二 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 將4-(5-胺基咪唑-1-基)丁酸乙酯(10.0 g，50.7 mmol)及2-甲基丙-2-醇鉀(11.38 g，101.4 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之1,3,4,5-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(8.0 g，100%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 甲基 -4,5- 二 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 向1,3,4,5-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(3.0 g，19.85 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(6.5 g，19.85 mmol)及碘甲烷(2.8 g，19.85 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(2.5 g，76%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 9- 氯 -1- 甲基 -4,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -2(3H)- 酮 向1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(1.0 g，6.05 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.73 g，5.45 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之9-氯-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(1.0 g，83%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： 7- 溴 -9- 氯 -1- 甲基 -4,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a] [1,3] 二氮呯 -2(3H)- 酮 向9-氯-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(500 mg，2.5 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(446 mg，2.5 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱4小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(650 mg，93%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 6 ： 9- 氯 -1,7- 二甲基 -4,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -2(3H)- 酮 在氮氣保護下將2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼

(496 mg，3.95 mmol)、碳酸銫(1287 mg，3.95 mmol)、PdCl₂ (dppf) (144 mg，0.20 mmol)及7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(550 mg，1.97 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在110℃下加熱4小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(300 mg，71%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 7 ： 9- 氯 -3- 碘 -1,7- 二甲基 -4,5- 二 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 在-15℃下向9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-2-酮(250 mg，1.17 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(816 mg，7.02 mmol)及碘三甲基矽烷(1.4 g，7.02 mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌2小時，且添加碘(3.56 g，14.04 mmol)。將混合物再在-15℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。 將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色固體狀之9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(300 mg，75%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 8 ： 3- 疊氮基 -9- 氯 -1,7- 二甲基 -4,5- 二 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 將9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(300 mg，0.88 mmol)及疊氮化鈉(500 mg，7.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後傾入冰水(5 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.6)純化，得到呈黃色油狀之3-疊氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(250 mg，100%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 9 ： 3- 胺基 -1,7- 二甲基 -4,5- 二 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 將3-疊氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(50 mg，0.20 mmol)及Pd/C (10%，208 mg，0.20 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物氫化(15 psi) 5小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之3-胺基-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(10 mg，26%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 10 ： 1- 苯甲基 -N-(1,7- 二甲基 -2- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(10.0 mg，0.05 mmol)、3-胺基-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(10.0 mg，0.05 mmol)、1-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(7.0 mg，0.05 mmol)及3-(乙基二氮烯基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(9.9 mg，0.050 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (13%至43%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(6.9 mg，37%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.705 min，m/z = 380.2 (M + H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.705 ESI+實驗值[M+H] =380.2。實 例 558 WX 方法 151

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ]-1- 四 氫哌 喃 -4- 基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 6- 氯 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 將6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.0 g，12.9 mmol)、碳酸銫(8.4 g，25.9 mmol)、4-溴四氫-2H-哌喃(3.2 g，19.4 mmol)及碘化鈉(193 mg，1.3 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之混合物在50℃下加熱20小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300 mg，10%)。LCMS R_T = 1.024 min；m/z = 239.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.024 min，ESI+實驗值[M+H] = 239.1。

步 驟 2 ： 1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 腈 向6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300 mg，1.26 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(14 mg，0.13 mmol)及氰化鈉(180 mg，3.67 mmol)之水(1 mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且用水(10 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100 mg，35%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲 酯 向1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100 mg，0.44 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，1.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在50℃下攪拌3小時。將反應溶液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100 mg，87%)。LCMS R_T = 0.930 min；m/z = 263.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.930 min，ESI+實驗值[M+H] = 263.2。

步 驟 4 ： 1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸 將1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100 mg，0.38 mmol)及水合氫氧化鋰(80 mg，1.91 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水相藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(60 mg，63%)。LCMS R_T = 0.788 min；m/z = 249.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.788 min，ESI+實驗值[M+H] = 249.2。

步 驟 5 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ]-1- 四 氫哌 喃 -4- 基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(33 mg，0.17 mmol)、1-四氫哌喃-4-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30 mg，0.12 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(36 mg，0.19 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20%至50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(37.61 mg，73%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (s, 1H), 9.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.762 min；m/z = 423.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5-95%乙腈/水+ 0.05%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.762 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.1。實 例 559

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧 基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二 氮呯 -6- 基 ]-1- 四 氫哌 喃 -4- 基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 149 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈17%至47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(38.5 mg，74%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 5H), 1.94 - 1.91 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.705 min；m/z = 425.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.792 min，ESI+實驗值[M+H] =425.1。實 例 560 WX 方法 057

1-[(1- 甲基 環 丁基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (1- 甲基 環 丁基 ) 甲醇 在0℃下向1-甲基環丁烷甲酸(300 mg，2.63 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (249 mg，6.57 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加水(1.0 mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.3 mL)淬滅。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(1-甲基環丁基)甲醇(260 mg，99%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 (1- 甲基 環 丁基 ) 甲 酯 向4-二甲基胺基吡啶(634 mg，5.19 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(594 mg，3.12 mmol)及(1-甲基環丁基)甲醇(260 mg，2.60 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加水(10 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(1-甲基環丁基)甲酯(500 mg，76%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-( 溴甲基 )-1- 甲基 環 丁 烷 將溴化鋰(598 mg，6.88 mmol)及4-甲基苯磺酸(1-甲基環丁基)甲酯(350 mg，1.38 mmol)於丙酮(15 mL)中之混合物加熱至70℃後持續4小時。在冷卻之後，將混合物用水(20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-(溴甲基)-1-甲基-環丁烷(120 mg，54%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1-[(1- 甲基 環 丁基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，0.10 mmol)、1-(溴甲基)-1-甲基-環丁烷(25 mg，0.16 mmol)及碳酸鉀(43 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7.5 mg，13%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.29 - 2.26 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.637 min；m/z = 372.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.637 min，ESI+實驗值[M+H] = 372.0。實 例 561

1-[(1- 甲基 環 丁基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 057 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12 mg，17%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.727 min；m/z = 398.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.727 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.0。實 例 562 WX 方法 136

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -8,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[5- 溴 -2-(2- 四 氫哌 喃 -2- 基氧基乙基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 基 ] 環 戊醇 在-78℃下向3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2 g，5.6 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.6 mL，6.5 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加環戊酮(1.2 g，14.3 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液。在添加之後，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨(10 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇(1.5 g，72%)。LCMS R_T = 0.790 min，m/z = 361.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.790 min，ESI+實驗值[M+H] = 361.8

步 驟 2 ： 1-[5- 溴 -2-(2- 羥 基乙基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 基 ] 環 戊醇 向1-[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇(200 mg，0.56 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(191 mg，1.11 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗1-[5-溴-2-(2-羥基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇(250 mg，110%)。LCMS R_T = 0.423 min，m/z = 275.9 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.423 min，ESI+實驗值[M+H] =275.9

步 驟 3 ： 4- 甲基苯磺酸 2-[3- 溴 -5-(1- 羥 基 環 戊基 )-1,2,4- 三 唑 -1- 基 ] 乙酯 將1-[5-溴-2-(2-羥基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇(250 mg，0.91 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(11 mg，0.09 mmol)、三甲胺(0.63 mL，4.53 mmol)及對甲苯磺醯氯(190 mg，1 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物在19℃下攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯:石油醚= 1:3，R_f = 0.6)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙酯(180 mg，46%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 2- 溴螺 [5,6- 二 氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -8,1'- 環 戊 烷 ] 在-70℃下向4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙酯(180 mg，0.420 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0 N於四面體中，0.84 mL，0.84 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，且隨後經12小時使其升溫至20℃。將反應混合物藉由添加水(5 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (33%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.5)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷] (70 mg，65%)。LCMS R_T = 0.646 min，m/z = 257.7 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.646 min，ESI+實驗值[M+H] =257.7

步 驟 5 ： 螺 [5,6- 二 氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -8,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲酸乙 酯 將2-溴螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷] (60 mg，0.23 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(17 mg，0.02 mmol)及三乙胺(0.26 mL，2.32 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在CO (35 psi)下在70℃下加熱20小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯:石油醚= 1:2，R_f = 0.3)純化，得到呈黃色油狀之螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸甲酯(52 mg，89%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 4.30 - 4.25 (m, 2 H), 4.16 - 4.10 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.19 - 2.07 (m, 4 H) 1.95 - 1.84 (m, 4 H)。LCMS R_T = 0.602 min，m/z = 237.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間0.602 min，ESI+實驗值[M+H] = 237.8

步 驟 6 ：螺 [5,6- 二 氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -8,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲酸 將螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪 -8,1'-環戊烷]-2-甲酸甲酯(52 mg，0.22 mmol)及氫氧化鋰(16 mg，0.66 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之混合物在18℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 3。將混合物在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸(48 mg，98%)。LCMS R_T = 0.514 min，m/z = 223.8 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.514 min，ESI+實驗值[M+H] =223.8

步 驟 7 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -8,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯 胺 將螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸(24 mg，0.11 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(33 mg，0.22 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(21 mg，0.11 mmol)及1-羥基苯并三唑(29 mg，0.22 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (40%至70%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(24.2 mg，57%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 5.02 - 5.00 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.16 - 2.14 (m, 4H), 1.91 - 1.90 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.807 min，m/z = 398.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.807 min，ESI+實驗值[M+H] =398.1實 例 563 WX 方法 146

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ]-1- 四 氫哌 喃 -3- 基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 6- 氯 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0 g，6.47 mmol)、三苯基膦(2.5 g，9.7 mmol)及四氫-2H-哌喃-3-醇(661 mg，6.47 mmol)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.9 g，9.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.5 g，97%)。LCMS R_T = 1.07 min，m/z = 239.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間1.07 min，ESI+實驗值[M+H] = 239.2。

步 驟 2 ： 1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 腈 向6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500 mg，2.09 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加含氰化鈉(205 mg，4.19 mmol)之水(10 mL)。將混合物在40℃下加熱3小時，且用水(100 mL)稀釋。將溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(120 mg，25%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲 酯 向1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(120 mg，0.52 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，3 mL)。將混合物在50℃下攪拌24小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(110 mg，80%)。LCMS R_T = 0.97 min，m/z = 263.3 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 263.3。

步 驟 4 ： 1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸 將1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100 mg，0.38 mmol)及氫氧化鋰(46 mg，1.91 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加1 N HCl調節至pH = 2。將混合物用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將經合併之有機物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(70 mg，74%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 0.85 min，m/z = 249.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.85 min，ESI+實驗值[M+H] = 249.2。

步 驟 5 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ]-1- 四 氫哌 喃 -3- 基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23 mg，0.12 mmol)、1-四氫哌喃-3-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30 mg，0.12 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(35 mg，0.18 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25 mg，0.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈50%至80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(14.0 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.17 - 5.11 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 3.85 (m, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.70 min，m/z = 423.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.70 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.0。實 例 564

7- 甲基 -7- 丙基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 N 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈26%至56%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(43 mg ,41%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 1.546 min，m/z = 395.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.546 min，ESI+實驗值[M+H] = 395.2。實 例 565

N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 136 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (17%至47%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(35.6 mg，41%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.33 - 2.28(m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 4H), 1.94 - 1.92 (m, 4H)。LC-MS R_T = 0.720 min，m/z = 383.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.720 min，ESI+實驗值[M+H] = 383.1。實 例 566

7- 甲基 -7- 丙基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 N 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (19%至49%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(32.6 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.55 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 1.473 min，m/z = 385.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.473 min，ESI+實驗值[M+H] = 385.2。實 例 567

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -8,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 136 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (13%至43%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈無色油狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(32.9 mg，77%),。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 4H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.43 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.724 min，m/z = 400.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間0.724 min，ESI+實驗值[M+H] = 400.1實 例 568 WX 方法 118

8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-[(3- 溴 -2- 吡 啶 基 ) 硫代胺甲 醯 基 ] 胺基甲酸乙 酯 向3-溴-2-吡啶胺(10.0 g，57.8 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰酯(9.1 g，69.4 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將所得固體於乙醚中濕磨，過濾，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之粗N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(10.6 g，60%)。LCMS R_T = 0.728 min，m/z = 305.7 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.728 min，ESI+實驗值[M+H] = 305.7

步 驟 2 ： 8- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 向N,N-二異丙基乙胺(13.51 g，104.53 mmol)於甲醇(300 mL)及乙醇(30 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(12.11 g，174.27 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，且隨後添加N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(10.6 g，34.85 mmol)。將所得混合物在65℃下加熱16小時，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中，且過濾。將濾液用水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之粗8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.1 g，55%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 8- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 胺 將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.1 g，19.25 mmol)、苯基

酸(3.52 g，28.87 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (2.22 g，1.92 mmol)及碳酸氫鈉(4.85 g，57.73 mmol)於1,4-二噁烷(35 mL)及水(7 mL)中之混合物在微波條件下在150℃下加熱10分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，且過濾。將濾液經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.0 g，74%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 0.593 min，m/z = 210.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.593 min，ESI+實驗值[M+H] = 210.9。

步 驟 4 ： 2- 碘 -8- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 在13℃下向8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100 mg，0.48mmol)及單水合對甲苯磺酸(343 mg，1.81 mmol)於乙腈(8 mL)中之懸浮液中添加碘化鉀(261 mg，1.57 mmol)及亞硝酸鈉(82 mg，1.19 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在添加之後，將反應混合物在13℃下攪拌10小時，且隨後用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。將經分離之有機層用水(2×10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100 mg，65%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 0.845 min，m/z = 321.8 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.845 min，ESI+實驗值[M+H] = 321.8

步 驟 5 ： 8- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 將2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30 mg，0.09 mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(18 mg，0.09 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(8 mg，0.01 mmol)、三乙胺(61 mg，0.61 mmol)及二乙酸鈀(2 mg，0.01 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物在CO氛圍(15 psi)下在80℃下加熱5小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RR-HPLC (40%至70%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(5.7 mg，9%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.06 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.851 min，m/z = 414.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.851 min，ESI+實驗值[M+H] = 414.1實 例 569 WX 方法 041

1-[(3,3- 二氟 環 戊基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (3,3- 二氟 環 戊基 ) 甲醇 在0℃下向LiAlH₄ (253 mg，6.66 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中添加含3,3-二氟環戊烷甲酸(500 mg，3.33 mmol)之四氫呋喃(4 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，且隨後藉由添加水(0.1 mL)、15% NaOH水溶液(0.1 mL)及水(0.3 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(20 mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(3,3-二氟環戊基)甲醇(320 mg，71%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 (3,3- 二氟 環 戊基 ) 甲 酯 在0℃下向(3,3-二氟環戊基)甲醇(300 mg，2.20 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(323 mg，2.64 mmol)及4-甲基苯-1-磺醯氯(504 mg，2.64 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌18小時，且藉由添加水(10 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(2×20 ml)萃取。將經合併之有機層用水(2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環戊基)甲酯(300 mg，47%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1,1- 二氟 -3-( 碘甲基 ) 環 戊 烷 將4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環戊基)甲酯(100 mg，0.34 mmol)及碘化鈉(154 mg，1.03 mmol)於丙酮(5 mL)中之混合物在40℃下加熱18小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，且用水 (3×20 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈無色油狀之粗1,1-二氟-3-(碘甲基)環戊烷(84 mg，99%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1-[(3,3- 二氟 環 戊基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1,1-二氟-3-(碘甲基)環戊烷(76 mg，0.31 mmol)、N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(45 mg，0.16 mmol)及碳酸鉀(64 mg，0.47 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(14 mg，22%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 1.84 (m, 5H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.512 min，m/z = 408.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.512 min，ESI+實驗值[M+H] = 408.2。實 例 570 WX 方法 083

1- 苯甲基 -N-(6S)-2-(1- 氟環丙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步 驟 1 ： 1- 氟 環 丙 烷 甲酸丁 酯 在0℃下向1-氟環丙烷甲酸(6.00 g，57.65 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液中逐滴添加DBU (9.65 g，63.41 mmol)及1-碘丁烷(11.67 g，63.41 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且藉由添加水(100 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-氟環丙烷甲酸丁酯(7.5 g，81%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 3-(1- 氟 環 丙基 )-3- 側 氧基丙 腈 在-78℃下向乙腈(3.0 mL，51.5 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，21.0 mL，51.5 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，且添加1-氟環丙烷甲酸丁酯(7.5 g，46.8 mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨(50 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗3-(1-氟環丙基)-3-側氧基丙腈(3.7 g，62%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 5-(1- 氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 胺 將3-(1-氟環丙基)-3-側氧基丙腈(3.7 g，29.11 mmol)及水合肼(50 mL)於丙-2-醇(30 mL)中之混合物在80℃下加熱12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(0.75 g，18%)。LCMS R_T = 0.95 min，m/z = 142.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間0.95 min，ESI+實驗值[M+H] = 142.1。

步 驟 4 ： N-(5-(1- 氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 將5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(750 mg，5.31 mmol)及甲酸(15 mL)之混合物 在110℃下加熱12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(600 mg，67%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (br. s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.07 (m, 2H)。

步 驟 5 ： 5-(1- 氟 環 丙基 )-N- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 在0℃下向N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(600 mg，3.55 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中添加硼烷(10 M於Me₂ S中，1.8 mL，18.0 mmol)。在添加之後，將混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加甲醇(10 mL)淬滅。將混合物攪拌30分鐘，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之5-(1-氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(380 mg，69%)。LCMS R_T = 1.44 min，m/z = 156.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.44 min，ESI+實驗值[M+H] = 156.1。

步 驟 6 ： 4- 氯 -N-(5-(1- 氟 環 丙基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 )-N- 甲基丁 醯 胺 將5-(1-氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(380 mg，2.45 mmol)及4-氯丁醯氯(2 mL)之混合物在60℃下加熱2.5小時，且隨後藉由添加甲醇(10 mL)淬滅。將混合物攪拌30分鐘，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(450 mg，70%)。LCMS R_T = 0.75 min，m/z = 259.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.75 min，ESI+實驗值[M+H] = 259.9。

步 驟 7 ： 2-(1- 氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將4-氯-N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(400 mg，1.54 mmol)及碳酸銫(1.0 g，3.08 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(180 mg，52%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 6.09 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 2H)。

步 驟 8 ： 2-(1- 氟 環 丙基 )-6- 碘 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 在-15℃下向2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(180 mg，0.81 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加N¹ ,N¹ ,N² ,N² -四甲基乙-1,2-二胺(937 mg，8.06 mmol)及碘三甲基矽烷(1.6 g，8.06 mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，隨後添加碘(614 mg，2.42 mmol)。將混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加50%硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(2×30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(1-氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫- 6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(150 mg，53%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 6 .13 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 2H)。LCMS R_T = 2.07 min，m/z = 350.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間2.07 min，ESI+實驗值[M+H] = 350.0。

步 驟 9 ： 6- 疊氮基 -2-(1- 氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將2-(1-氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(150 mg，0.43 mmol)及疊氮化鈉(57 mg，0.87 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加20%次氯酸鈉水溶液(30 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-疊氮基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(105 mg，93%)。

步 驟 10 ： 6- 胺基 -2-(1- 氟 環 丙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向6-疊氮基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(60 mg，0.23 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加80%聚合物結合之三苯基膦(357 mg)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之6-胺基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，92%)。 LCMS R_T = 1.48 min，m/z = 239.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.48 min，ESI+實驗值[M+H] = 239.1。

步 驟 11 ： 1- 苯甲基 -N-(6S)-2-(1- 氟 環 丙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(51 mg，0.25 mmol)、6-胺基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.21 mmol)、N ,N -二甲基-3(甲基亞胺基亞甲基乙基乙酸酯胺基)丙-1-胺鹽酸鹽(N ,N -dimethyl-3(methyliminomethylenethyl acetatemino) propan-1-amine hydrochloride)(56 mg，0.31 mmol)及1-羥基苯并三唑(43 mg，0.31 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由RP-HPLC (0%至40%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60 mg，67%)。此物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間3.77 min) (8 mg，13%)。¹ H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H)。LCMS RT = 1.672 min，m/z = 424.2 (M + H)+。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.672 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2 SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min。流速：4.0 mL/min 管柱溫度：40℃實 例 571 、 572 及 573 WX 方法 115

7- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (7S)-7- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (7R)-7- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 113 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由PR-HPLC (22%至52%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(5.5 mg，26%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 7H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.017 min，m/z = 404.3 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.017 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.3。另一批外消旋物質 ( 60 mg ) 藉由對掌性 SFC 分離 ， 得到 ： 呈白色固體狀之(7S)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間= 3.325 min) (18.3 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.42 - 7.22 (m, 9H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.011 min，m/z = 404.4 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.011 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.4。 呈白色固體狀之(7R)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間= 3.439 min) (16.1 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 9H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.006 min，m/z = 404.4 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.006 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.4。 SFC條件：管柱：Chiralcel IC-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：40%異丙醇(0.05% DEA)/CO₂ ，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 574 及 575

7- 苯基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (7S)-7- 苯基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 113 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由PR-HPLC (22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(6.2 mg，29%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m,3H), 3.32(s, 3H), 3.30 - 3.24 (m,1H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.920 min，m/z = 406.3 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.920 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.3。另一批外消旋物質 ( 50 mg ) 藉由對掌性 SFC 分離 ， 得到 ： 呈白色固體狀之(7S)-7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間3.64 min) (22 mg，44%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS R_T = 1.95 min，m/z = 406.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.95 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃實 例 576

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(3R)-1,7- 二甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 085 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (15%至45%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，54%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.788 min) (23 mg，25%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.77 min；m/z = 398.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.77 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.1 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 577

1-[(2,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(3R)-1,7- 二甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 085 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (18%至48%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，52%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.857 min) (17 mg，17.5%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.796 min，m/z = 416.1 (M + H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.796 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.1 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃。實 例 578

1-[(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(3R)-1,7- 二甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 085 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (20%至50%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，47%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.519 min) (21 mg，42%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H)。LCMS RT = 1.762 min；m/z = 416.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.762 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.2 SFC條件：管柱Chiralcel OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm，移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5.0 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃。實 例 579

7- 苯基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 113 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由PR-HPLC (22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(14.5 mg，45%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.52 (s,1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 -7.25(m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.57 -4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.91 -2.79 (m, 1H), 2.76 -2.66 (m, 1H), 2.32 -2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.889 min，m/z = 392.3 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.889 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.3。實 例 580

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(3R)-1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 043 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (5%至35%乙腈, 含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70 mg，68%)。此外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.642 min) (47 mg，33%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.447 min；m/z = 398.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.447 min，ESI+實驗值[M+H] =398.0 SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 581

1-[(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(3R)-1,9- 二甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 100 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (5%至35%乙腈, 含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70 mg，65%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.397 min) (26 mg，37%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.549 min；m/z = 416.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.549 min，ESI+實驗值[M+H] =416.0 SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 582

1-[(2- 氯 苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 073 (RIP1K_experimental_3^rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(42.7 mg，48%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。LC-MS R_T =0.633 min，m/z = 400.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.633 min，ESI+實驗值[M+H] = 400.0。實 例 583 WX 方法 052

N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50 mg，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加2-(三氟甲基)溴甲苯(112 mg，0.47 mmol)及碳酸鉀(81 mg，0.59 mmol)。將混合物在40℃下攪拌2小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.3)純化，得到呈無色油狀之1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] -1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100 mg，89%)。LCMS R_T = 0.690 min，m/z = 286.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.690 min，ESI+實驗值[M+H] = 286.0

步 驟 2 ： 1-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100 mg，0.35 mmol)及氫氧化鋰(42 mg，1.75 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物過濾，且將濾液藉由添加1 N HCl調節至pH = 6。將溶液用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(86 mg，90%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之攪拌溶液中添加1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45 mg，0.17 mmol)、1-羥基苯并三唑(28 mg，0.21 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(17 mg，28%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.77 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (d,J = 8.0Hz, 1H), 6.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.935 min，m/z = 434.3 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.935 min，ESI+實驗值[M+H] = 434.3實 例 584

N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 052 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/0.05氫氧化銨/水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(32 mg，55%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.971 min，m/z = 448.3 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.971 min，ESI+實驗值[M+H] = 448.3實 例 585 WX 方法 055

1- 苯甲基 -N-(6S)-2- 環 丙基 -5- 側 氧基 -4,6,7,8- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-(6R)-2- 環 丙基 -5- 側 氧基 -4,6,7,8- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 5- 環 丙基 -N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-1H- 吡 唑 -3- 胺 向2,4-二甲氧基苯甲醛(29.7 g，178.6 mmol)及5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(20.0 g，162.4 mmol)於1,2-二氯乙烷(400 mL)中之溶液中添加乙酸(9.75 g，162.4 mmol)。將反應溶液在25℃下攪拌12小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(51.6 g，243.6 mmol)至混合物中。繼續再攪拌24小時，且將反應物藉由添加水(300 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(8.0 g，18%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4- 氯 -N-(5- 環 丙基 -1H- 吡 唑 -3- 基 )-N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ] 丁 醯 胺 在25℃下向5-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(8.00 g，29.3 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.18 g，1.5 mmol)於二氯甲烷(400 mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(29.02 mL，176.0 mmol)及4-氯丁醯氯(19.65 mL，176.0 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加甲醇(5 mL)淬滅。將混合物攪拌0.5小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁醯胺(4.00 g，36.2%產率)。LCMS R_T = 1.07 min，m/z = 378.2  [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間1.07 min，ESI+實驗值[M+H] = 378.2

步 驟 3 ： 2- 環 丙基 -4-[(3,5- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 將4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁醯胺(4.0 g，10.59 mmol)及碳酸鉀(4.4 g，31.76 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中之混合物在70℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-環丙基-4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基] -7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2.0 g，55.3%產率)。LCMS R_T = 0.816 min，m/z = 342.3[M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.816 min，ESI+實驗值[M+H] = 342.3

步 驟 4 ： 2- 環 丙基 -4-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-6- 碘 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 將含2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2.0 g，5.86 mmol)之二氯甲烷(200 mL)在-15℃下用N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(6.8 g，58.58 mmol)處理，隨後用碘三甲基矽烷(11.7 g，58.58 mmol)處理。繼續在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(4.46 g，17.57 mmol)。將混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和亞硫酸鈉(3 mL)及水(15 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.0 g，36.5%產率)。LCMS R_T = 0.865 min，m/z = 468.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.865 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.0

步 驟 5 ： 6- 疊氮基 -2- 環 丙基 -4-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.0 g，2.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.3 g，4.28 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且用水(15 mL)稀釋。將溶液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-疊氮基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(600 mg，73%)。LCMS R_T = 0.0.853 min，m/z = 383.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.853 min，ESI+實驗值[M+H] = 383.1

步 驟 6 ： 6- 胺基 -2- 環 丙基 -4-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向80%聚合物結合之三苯基膦(5.1 g)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加水(5 mL)，隨後添加6-疊氮基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(600 mg，1.57 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物經Celite過濾，且濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之6-胺基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(400 mg，72%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 7 ： 1- 苯甲基 -N-[2- 環 丙基 -4-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(200.0 mg，0.56 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(136.8 mg，0.67 mmol)、1-羥基苯并三唑(91.0 mg，0.67 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(129.1 mg，0.67 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將此反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠：100-200目，溶離5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之1-苯甲基-N-[2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(150 mg，49.4%產率)。LCMS R_T = 1.098 min，m/z = 542.3  [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間1.098 min，ESI+實驗值[M+H] = 542.3

步 驟 8 ： 1- 苯甲基 -N-(6S)-2- 環 丙基 -5- 側 氧基 -4,6,7,8- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-(6R)-2- 環 丙基 -5- 側 氧基 -4,6,7,8- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-N-[2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(150.0 mg，0.28 mmol)於三氟乙酸(3.0 mL，40 mmol)中之混合物在60℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(80 mg，73.8%產率)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間3.786 min) (39.2 mg，48.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.869 min，m/z = 392.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.869 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.0 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.390 min) (40.0 mg，50%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.737 min，m/z = 392.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.737 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.0 SFC條件：管柱：Chiralpak AS-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃實 例 586 WX 方法 054

1- 苯甲基 -N-(6S)-2- 甲基 -5- 側 氧基 -4,6,7,8- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-(6R)-2- 甲基 -5- 側 氧基 -4,6,7,8- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 向2,4-二甲氧基苯甲醛(18.8 g，113.2 mmol)及5-甲基-1H-吡唑-3-胺(10.0 g，102.9 mmol)於1,2-二氯乙烷(100 mL)中之溶液中添加乙酸(6.1 g，102.9 mmol)。將反應溶液在25℃下攪拌12小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(32.7 g，154.4 mmol)至混合物中。繼續再攪拌24小時，且將反應物藉由添加水(200 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，40至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基] -5-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.0 g，12%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 0.617 min，m/z = 248.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.617 min，ESI+實驗值[M+H] = 248.1

步 驟 2 ： 4- 氯 -N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N-(5- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丁 醯 胺 在0℃下向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(7.00 g，28.31 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(17.42 mL，169.84 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.35 g，2.83mmol)及4-氯丁醯氯(11.97 g，84.92 mmol)。在添加之後，將混合物在20℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加甲醇(10 mL)淬滅。將混合物攪拌0.5小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈微黃色油狀之4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(2.5 g，25.1%產率)。LCMS R_T = 0.875 min，m/z = 352.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.875 min，ESI+實驗值[M+H] = 352.1

步 驟 3 ： 4-[(3,5- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 將4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基] -N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(800 mg，2.27 mmol)及碳酸銫(1482 mg，4.55 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在20℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基] -2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(400 mg，55.8%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.00 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.69 (d,J = 8.8 Hz, 6H), 2.26 - 2.14 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)。

步 驟 4 ： 4-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-6- 碘 -2- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 將4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫- 6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.16 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液在-15℃下用N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(184 mg，1.59 mmol)處理，隨後用碘三甲基矽烷(317 mg，1.59 mmol)處理。繼續在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(120 mg，0.48 mmol)。將混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和亞硫酸鈉(3 mL)及水(15 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.5)純化，得到呈黃色固體狀之4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，72%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 6- 疊氮基 -4-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 向4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基- 7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(40 mg，0.09 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(147 mg，2.27mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，R_f = 0.5)純化，得到呈白色固體狀之6-疊氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25 mg，77%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 6- 胺基 -4-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 將6-疊氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30 mg，0.08 mmol)及鈀(10%於碳上，22 mg，0.02 mmol)於甲醇(15 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 2小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之6-胺基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25 mg，90%)。LCMS R_T = 0.618 min，m/z = 331.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.618 min，ESI+實驗值[M+H] = 331.0

步 驟 7 ： 1- 苯甲基 -N-[4-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.06 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(16 mg，0.08 mmol)、1-羥基苯并三唑(12 mg，0.09 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(17 mg，0.09 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在40℃下攪拌40分鐘。將此反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷，R_f = 0.3)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20 mg，64%)。LCMS R_T = 1.068 min，m/z = 515.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間1.068 min，ESI+實驗值[M+H] = 515.9

步 驟 8 ： 1- 苯甲基 -N-(6S)-2- 甲基 -5- 側 氧基 -4,6,7,8- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-(6R)-2- 甲基 -5- 側 氧基 -4,6,7,8- 四 氫 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-側氧基- 7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60.0 mg，0.12 mmol)於三氟乙酸(1.5 mL，20 mmol)中之混合物在60℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈18-48%/含0.05% FA之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，94.1%產率)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.974 min) (7 mg，17%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.09 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.689 min，m/z = 366.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.689 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.0 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6R)-2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.659 min) (8.9 mg，22%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 ( s., 1H), 2.30 (s., 1H), 2.09 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.684 min，m/z = 366.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.684 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.1 SFC條件：管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6 mm I.D.，5 μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5.0 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃。實 例 587 WX 方法 034

1-[(2- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-( 溴甲基 )-2- 甲氧基苯 將2-甲基苯甲醚(2.0 g，16.37 mmol)、NBS (2.91 g，16.37 mmol)及AIBN (0.05 g，0.28 mmol)於1,2-二氯乙烷(30 mL)中之混合物在88℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(溴甲基)-2-甲氧基-苯(1.2 g，37%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-(2- 甲氧基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸甲酯 將1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(395 mg，3.11 mmol)、碳酸鉀(859 mg，6.22 mmol)及1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(750 mg，3.73 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲氧基苯基)甲基] -1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(400 mg，52%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。

步驟 3 ： 1-(2- 甲氧基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸 將1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(230 mg，0.93 mmol)及氫氧化鋰(111 mg，4.65 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時，且將有機溶劑在減壓下蒸發。將水性殘餘物藉由添加20% HCl水溶液調節至pH = 1-2。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(150 mg，69%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 1-[(2- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(49 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(32 mg，0.18 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(51 mg，0.27 mmol)及1-羥基苯并三唑(36 mg，0.27 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36 mg，50%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 - 7.32(m, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 -6.93 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.48 min，m/z = 396.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.48 min，ESI+實驗值[M+H] = 396.1。實 例 588 WX 方法 062

1-( 鄰 甲苯基甲基 )-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(2- 甲基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200 mg，1.57 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(435 mg，3.14 mmol)及1-(溴甲基)-2-甲基苯(349 mg，1.89 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240 mg，66%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-(2- 甲基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240 mg，1.03 mmol)及氫氧化鉀(124 mg，5.19 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5 mL，2:2:1)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將混合物用水(20 mL)稀釋。將溶液藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(180 mg，80%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-( 鄰 甲苯基甲基 )-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(40 mg，0.22 mmol)、1-(鄰甲苯基甲基) -1,2,4-三唑-3-甲酸(51 mg，0.23 mmol)、1-羥基苯并三唑(45 mg，0.33 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(64 mg，0.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(44 mg，51%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.31 - 6.30 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.48 min；m/z = 380.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.48 min，ESI+實驗值[M+H] =380.2。實 例 589

1-[(2- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 034 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(47 mg，60%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.55 min，m/z = 410.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.55 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.1。實 例 590

1-[(2- 氰 基苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 059 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈20-50%/含HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26 mg，36%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.544 min；m/z = 405.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.544 min，ESI+實驗值[M+H] = 405.3。實 例 591

1-( 鄰 甲苯基甲基 )-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 062 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20 mg，25%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.565 min；m/z = 394.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.565 min，ESI+實驗值[M+H] = 394.2。實 例 592

1-[(2- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環丙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 034 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(42 mg，53%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.68 min，m/z = 436.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.68 min，ESI+實驗值[M+H] = 436.1。實 例 593 WX 方法 059

1-[(2- 氰 基苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(2- 氰 基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向2-(溴甲基)苯甲腈(386 mg，1.97 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(250 mg，1.97 mmol)及碳酸鉀(408 mg，2.95 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240 mg，50%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-(2- 氰 基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150 mg，0.62 mmol)及氫氧化鋰(74 mg，3.1 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水溶液藉由添加1 N HCl調節至pH = 5。將所得混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150 mg，85%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-[(2- 氰 基苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(38 mg，0.18 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50 mg，0.26 mmol)、1-羥基苯并三唑(35 mg，0.26 mmol)及1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(40 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(46 mg，61%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.65 min；m/z = 431.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間1.65 min，ESI+實驗值[M+H] = 431.3。實 例 594

1-[(3,3- 二氟 環 戊基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 N-烷基化以類似於WX 方法 041 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(9.1 mg，32%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 3H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.945 min，m/z = 434.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03% TFA經2.0 min) 滯留時間0.945 min，ESI+實驗值[M+H] = 434.3實 例 595

1-(2,6- 二氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 140 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯基)- N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(19 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.23 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.851 min；m/z = 451.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間1.851 min，ESI+實驗值[M+H] =451.2。實 例 596

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(3R)-1,7,9- 三甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 096 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氟苯甲基)-N-(1,7,9-三甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70 mg，71%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.147 min) (18.9 mg，31.2%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.724 min，m/z = 412.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.724 min，ESI+實驗值[M+H] =412.0 SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 597

1-[(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(3R)-1,7,9- 三甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 096 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(1,7,9-三甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70 mg，71%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.054 min) (25.1 mg，41.4%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.544 min；m/z = 430.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.544 min，ESI+實驗值[M+H] =430.1 SFC條件 管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃實 例 598

1-[(2,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(3R)-1,7,9- 三甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 096 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(1,7,9-三甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70 mg，71%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.240 min) (21.7 mg，36%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.540 min；m/z = 430.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.540 min，ESI+實驗值[M+H] =430.0 SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 599

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(3R)-1- 甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 043 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 3.432 min) (17.3 mg，34%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.693 min，m/z = 384.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.693 min，ESI+實驗值[M+H] = 384.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 600

1-[(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(3R)-1- 甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 096 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.941 min) (49.1 mg，49%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.681 min；m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.681 min，ESI+實驗值[M+H] = 402.1 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃實 例 601

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(7R)-9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 043 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.621 min) (19 mg，47.5%)：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.293 min，m/z = 384.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.293, ESI+實驗值[M+H] = 384.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 250×30 mm I.D.，10 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：25%至25%，流速：60 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 602

1-[(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(7R)-9- 甲基 -8- 側 氧基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 096 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(7R)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.289 min) (19 mg，47.5%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.293 min；m/z = 402.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.293, ESI+實驗值[M+H] = 402.1 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 250×30 mm I.D.，10 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：25%至25%，流速：60 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 603

1-[(2- 氰 基苯基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 059 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈14-44%/含HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氰基苯基)甲基] -N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12 mg，17%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.732 min；m/z = 391.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.732 min，ESI+實驗值[M+H] = 391.1。實 例 604

1-( 鄰 甲苯基甲基 )-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 062 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(鄰甲苯基甲基) -N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38 mg，49%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.45 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.69 min；m/z = 420.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.69 min，ESI+實驗值[M+H] = 420.2。實 例 605

1- 異 丙基 -N-[(3S)-6,8- 二 氟 -4- 側氧 基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 142 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈32%至62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(14.7 mg，26%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 1.60 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。LCMS R_T = 0.787 min，m/z = 403.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.787 min，ESI+實驗值[M+H] =403.0。實 例 606

1- 異 丙基 -N-[(3S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側氧 基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 142 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈32%至62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(19.4 mg，33%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.51 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。LCMS R_T = 0.787 min，m/z = 399.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.787 min，ESI+實驗值[M+H] =399.0。實 例 607

1- 異 丙基 -N-[(3S)-7,9- 二 氟 -2- 側氧 基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 142 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈35%至65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(34.7 mg，60%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS R_T = 0.770 min，m/z = 401.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.770 min，ESI+實驗值[M+H] =401.0。實 例 608 WX 方法 096

1- 苯甲基 -N-(3R)-1,7,9- 三甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 7- 溴 -1,9- 二甲基 -4,5- 二 氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2(3H)- 酮 向1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(500 mg，2.79 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(596 mg，3.35 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(720 mg，100%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1,7,9- 三甲基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 酮 將7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-2-酮(600 mg，2.32 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(584 mg，4.65 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(170 mg，0.23 mmol)及碳酸銫(1.51 g，4.65 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在95℃下加熱3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (5%至35%乙腈, 含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(220 mg，49%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 3- 碘 -1,7,9- 三甲基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 酮 在-15℃下向1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(220 mg，1.14 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(1.06 g，9.11 mmol)及碘三甲基矽烷(1.82 g，9.11 mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌2小時，且添加碘(867 mg，3.42 mmol)。將混合物再在-15℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(20 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之3-碘-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(350 mg，96%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 3- 疊氮基 -1,9- 二甲基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 酮 將3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(350 mg，1.15 mmol)及疊氮化鈉(500 mg，7.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後用水(20 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗疊氮基-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(250 mg，99%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 3- 胺基 -1,7,9- 三甲基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 酮 將3-疊氮基-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-2-酮(250 mg，1.07 mmol)及Pd/C (10%，114 mg，0.11 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物氫化(15 psi) 2小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗3-胺基-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(200 mg，90%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 1- 苯甲基 -N-(3R)-1,7,9- 三甲基 -2- 側 氧基 -4,5- 二 氫 -3H- 咪唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -3- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將3-胺基-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(30 mg，0.14 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(27 mg，0.14 mmol)、1-羥基苯并三唑(19 mg，0.14 mmol)及1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(29 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1,7,9-三甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，71%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.482 min) (12.1 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.332 min；m/z = 394.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.332 min，ESI+實驗值[M+H] = 394.2。 SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 609 WX 方法 140

1-(2,6- 二氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (Z)-2,4,6- 三 氯 -5-((2-(2,6- 二氟苯基 ) 亞肼 基 ) 甲基 ) 嘧啶 在0℃下向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(1.0 g，4.73 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之溶液中添加(2,6-二氟苯基)肼(682 mg，4.73 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(Z)-2,4,6-三氯-5-((2-(2,6-二氟苯基)亞肼基)甲基)嘧啶(1.2 g，75%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4,6- 二 氯 -1-(2,6- 二氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 將2,6-二氟-N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亞甲基胺基]苯胺(600 mg，1.78 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液在微波條件下在150℃下加熱1.5小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(500 mg，93%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 6- 氯 -1-(2,6- 二氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 將4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(500 mg，1.66 mmol)、鋅(326 mg，4.98 mmol)於水(10 mL)及四氫呋喃(10 mL)中之混合物在100℃下加熱1小時。在冷卻之後，將反應物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×10 mL)、鹽水(1×10 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(350 mg，79%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1-(2,6- 二氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 腈 向1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(63 mg，0.56 mmol)及氰化鈉(110 mg，2.25 mmol)於二甲亞碸(8 mL)中之溶液中添加含6-氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(300 mg，1.13 mmol)之水(4 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100 mg，35%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 1-(2,6- 二氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲 酯 向1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100 mg，0.39 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於甲醇中，5 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(50 mg，44%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 1-(2,6- 二氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸 將1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(40 mg，0.14 mmol)及氫氧化鋰(23 mg，0.55 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下濃縮，且將水溶液藉由添加1 N HCl調節至pH = 3。將混合物用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30 mg，78%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 1-(2,6- 二氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺 將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(21 mg，0.11 mmol)、1-羥基苯并三唑(35 mg，0.26 mmol)、1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30 mg，0.11 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (30%至60%乙腈/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(25 mg，48%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.934 min；m/z = 453.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.934 min，ESI+實驗值[M+H] =453.3。實 例 610 WX 方法 103

(S)-N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 胺基 -5- 苯基 - 吡咯 啶 -2- 酮 向N-(2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg，1.3 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於乙酸乙酯中，3.0 mL，12.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由添加飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×20 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(190 mg，85%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H)。

步 驟 2 ： (2Z)-2- 胺基 -2-(2- 側 氧基 -5- 苯基 - 吡咯 啶 -1- 基 ) 亞 胺基 - 乙酸乙 酯 向1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(270 mg，1.53 mmol)於乙醇(8.0 mL)中之攪拌溶液中添加胺基(硫酮基)乙酸乙酯(224 mg，1.69 mmol)。將混合物在90℃下攪拌4小時，且冷卻至室溫。將溶液用乙酸乙酯(15 mL)稀釋，用水(2×5 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2Z)-2-胺基-2- (2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(400 mg，95%)。LCMS R_T = 0.581 min，m/z = 275.9 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.581 min，ESI+實驗值[M+H] = 275.9。

步 驟 3 ： (S)-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸乙 酯 及 (R)-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸乙 酯 將(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(400 mg，1.45 mmol)於POCl₃ (2 mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時。在冷卻之後，將混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉(15 mL)淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-70%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈黃色油狀之5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(310 mg，81%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈黃色油狀之(S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1，滯留時間= 4.063 min) (130 mg，42%)。LCMS R_T = 0.629 min，m/z = 257.8 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.629 min，ESI+實驗值[M+H] = 257.8。 呈黃色油狀之(R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1，滯留時間= 5.844 min) (135 mg，43%)。LCMS R_T = 0.631 min，m/z = 257.8 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.631 min，ESI+實驗值[M+H] = 257.8。 SFC條件：管柱：Lux Cellulose-2 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2；B：MeOH (0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。

步 驟 4 ： (S)-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸 向(5S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑- 2-甲酸乙酯(130 mg，0.51 mmol)於四氫呋喃(2 mL)/甲醇(2 mL)/水(1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(127.2 mg，3.03 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且用水(10 mL)稀釋。將溶液藉由添加1 N HCl調節至pH = 4-5。將混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗(S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(105 mg，90%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： (S)-N-((S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30 mg，0.15 mmol)、(S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b] [1,2,4]三唑-2-甲酸(35 mg，0.15 mmol)、N¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N³ ,N³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44 mg，0.23 mmol)及1H-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-醇(31 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (26%至56%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(48.3 mg，76%)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 4H)。LCMS R_T =0.752 min，m/z = 406.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.752 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.1。實 例 611

(5S)-5- 苯基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 103 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(21.9 mg，34%)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H)。LCMS R_T =0.800 min，m/z = 426.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.800 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.0。實 例 612

(5S)-5- 苯基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 103 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (40%至70%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(36.7 mg，57%)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.24 - 2.95 (m, 4H), 2.82 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H)。LCMS R_T =0.798 min，m/z = 424.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.798 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.1。實 例 613

(5S)-5- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 103 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (38%至68%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(22.5 mg，39%)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.54 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H)。LCMS R_T =0.823 min，m/z = 404.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.823 min，ESI+實驗值[M+H] = 404.1。實 例 614

(5S)-5- 苯基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 103 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(27.6 mg，47%)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T =0.753 min，m/z = 392.0 [M+H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.753 min，ESI+實驗值[M+H] = 392.0。實 例 615

(5R)-5- 苯基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 108 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (23%至53%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(16 mg，26%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.759 min；m/z = 406.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.759 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.1。實 例 616 WX 方法 155

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 丁 烷 ]-2- 甲 醯胺

步 驟 1 ： 2'- 氯 -5'H- 螺 [ 環 丁 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-5'- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(26.7 g，189.2 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，76.0 mL，189.2 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0 g，63.1 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加環丁酮(13.2 g，189.2 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(50 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2'-氯螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(4.2 g，32%)。¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 8.97 (s, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H)。

步 驟 2 ： 2'- 氯 -5'H- 螺 [ 環 丁 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-5'- 醇 在-70℃下向2'-氯螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(1.0 g，4.75 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(14.2 mL，14.2 mmol，1.0 M於甲苯中)。將所得溶液在-70℃下攪拌0.5小時，且藉由添加飽和氯化銨(20 mL)淬滅。將混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，得到呈黃色油狀之粗2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(850 mg，84%)。LCMS R_T = 1.58 min，m/z = 213.1 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.58 min，ESI+實驗值[M+H] = 213.1。

步 驟 3 ： 2'- 氯 -5'H- 螺 [ 環 丁 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ] 在0℃下向2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(850 mg，4.0 mol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.6 g，40.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(4.6 g，39.98 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌12小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉(20 mL)淬滅。將所得溶液用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至35%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶] (200 mg，32%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.37 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.94 min，m/z = 197.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.94 min，ESI+實驗值[M+H] = 197.1。

步 驟 4 ： 5'H- 螺 [ 環 丁 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲 腈 向2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶] (200 mg，1.02 mmol)於二甲亞碸(2 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(143 mg，1.27 mmol)及氰化鈉(150 mg，3.06 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且用水(15 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(200 mg，94%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 5'H- 螺 [ 環 丁 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲酸甲 酯 向5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(200 mg，1.07 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加 HCl (4 N於甲醇中，5 mL)。將混合物在70℃下加熱12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(225 mg，98%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 5'H- 螺 [ 環 丁 烷 -1,7'- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 ]-2'- 甲酸 將5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(220 mg，1 mmol)及水合羥基鋰(419 mg，10 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水層藉由添加1 N HCl調節至pH = 2-3。將混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(150 mg，73%)。LCMS R_T = 0.40 min，m/z = 207.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間0.40 min，ESI+實驗值[M+H] = 207.1。

步 驟 7 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側氧 基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 丁 烷 ]-2- 甲 醯胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30 mg，0.16 mmol)、螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲酸(35 mg，0.17 mmol)、N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45 mg，0.23 mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺(25.1 mg，41.9%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8 .78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.65 min，m/z = 381.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.65 min，ESI+實驗值[M+H] = 381.1。實 例 617

N-[(3S)-6,8- 二 氟 -4- 側氧 基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并 噁 氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 丁 烷 ]-2- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 155 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺(22 mg，38%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 3H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.62 min，m/z = 403.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.62 min，ESI+實驗值[M+H] = 403.1。實 例 618

N-[(3S)-7,9- 二 氟 -2- 側氧 基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 丁 烷 ]-2- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 155 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22%至52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺(17 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.60 min，m/z = 401.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.60 min，ESI+實驗值[M+H] = 401.1。實 例 619 及 620

(7S)-7- 甲基 -7- 丙基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺及 (7R)-7- 甲基 -7- 丙基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 N 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰1，滯留時間2.196 min) (11.7 mg，39%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17-5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.815 min；m/z = 419.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.815 min，ESI+實驗值[M+H] = 419.0。 呈白色固體狀之(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰2，滯留時間2.316 min) (8.7 mg，29%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 3H)。LCMS R_T = 0.997 min；m/z = 419.3 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.997 min，ESI+實驗值[M+H] = 419.3。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 621

(5R)-5- 苯基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 108 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (30%至60%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(18 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.796 min；m/z = 426.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.796 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.0實 例 622

(5R)-5- 苯基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 108 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (26%至56%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(29 mg，44%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.797 min；m/z = 424.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.797 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.0實 例 623 WX 方法 108

(5R)-5- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (5R)-5- 苯基 -6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸 向(5R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑- 2-甲酸乙酯(130 mg，0.51 mmol)於四氫呋喃(2 mL)/甲醇(2 mL)/水(1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(127.2 mg，3.03 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且用水(10 mL)稀釋。將溶液藉由添加1 N HCl調節至pH = 4-5。將混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗(5S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(110 mg，95%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： (5R)-5- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30 mg，0.16 mmol)、(5R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(30 mg，0.16 mmol)、N¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N³ ,N³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30 mg，0.15 mmol)及1H-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(29 mg，55%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.41 - 7.21 (m, 9H), 5.54 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.801 min；m/z = 404.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.801 min，ESI+實驗值[M+H] =404.1。實 例 624

(5R)-5- 苯基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 108 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (28%至58%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(17.4 mg，34%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 -2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.727 min；m/z = 392.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.727 min，ESI+實驗值[M+H] =392.0。實 例 625 及 626 WX 方法 113

(7S)-7- 苯基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側氧基 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 甲醯胺及 (7R)-7- 苯基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側氧基 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 1- 胺基 -3- 苯基吡咯啶 -2- 酮 向N-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，5.1 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於乙酸乙酯中，12.0 mL，48.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由添加飽和碳酸氫鈉(30 mL)緩慢淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-胺基-3-苯基-吡咯啶-2-酮(590 mg，66%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 2- 亞胺基 -2-((2- 側氧基 -3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 胺基 ) 乙酸乙酯 向1-胺基-3-苯基-吡咯啶-2-酮(590 mg，3.35 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(1458 mg，10.04 mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮，得到粗(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(1370 mg，100%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： 7- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 甲酸乙酯 將(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(1370 mg，4.98 mmol)於氧氯化磷(5 mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時。在冷卻之後，將混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉(20 mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(390 mg，31%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q,J = 8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 1.95 min，m/z = 258.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.95 min，ESI+實驗值[M+H] = 258.1。

步驟 4 ： 7- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 甲酸 將(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(340 mg，1.32 mmol)及水合氫氧化鋰(555 mg，13.22 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加20% HCl調節至pH = 2-3。將混合物用二氯甲烷(5×30 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(260 mg，85%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： (7S)-7- 苯基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側氧基 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 甲醯胺及 (7R)-7- 苯基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側氧基 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噁氮呯 -3- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 甲醯胺 將7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(33 mg，0.14 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(33 mg，0.17 mmol)、1-羥基苯并三唑(29 mg，0.21 mmol)及(3s)-3-胺基-6,8-二氟-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(28 mg，0.13 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(40 mg，72%)。 外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間6.694 min) (20 mg，50%)。¹ H NMR (400 MHz, CD³ OD) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 685 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.26 - 3.25 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H)。LCMS R_T = 2.22 min，m/z = 426.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間2.22 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.1。 呈白色固體狀之(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間7.313 min) (19 mg，48%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H)。LCMS RT = 2.23 min，m/z = 426.2 [M + H]+。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間2.23 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃實 例 627 及 628

(7S)-7- 苯基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (7R)-7- 苯基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 113 之方式製備。外消旋物質(70 mg)藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之(7S)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間= 6.794 min) (34.1 mg，48.2%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.730 min，m/z = 424.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.730 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.1。 呈白色固體狀之(7R)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間= 7.082 min) (32.5 mg，46%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.22 - 2.19 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.730 min，m/z = 424.1 [M+H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.730 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.1。 SFC條件：管柱：chiralpak AD-3 (250 mm×30 mm，5 μm)，3 μm 移動相：A：CO2；B：EtOH (0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 629 WX 方法 125

(8R)-8-(2- 氟苯基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (3- 溴 -1-(2-(( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -5- 基 )(2- 氟苯基 ) 甲醇 在-78℃下向3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2.0 g，5.6 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.6 mL，6.5 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後添加2-氟苯甲醛(1.4 g，11.27 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在添加之後，將混合物再在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨(10 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1.0 g，44%)。LCMS R_T = 0.64 min，m/z = 401.7 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.64 min，ESI+實驗值[M+H] = 401.7。

步 驟 2 ： 2- 溴 -8-(2- 氟苯基 )-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 將[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1000 mg，2.5 mmol)及對甲苯磺酸(546 mg，3.17 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物在回流下加熱3小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪(300 mg，40.3%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 8-(2- 氟苯基 )-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲酸甲 酯 將2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(290 mg，0.97 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(13 mg，0.02 mmol)及三乙胺(1.31 mL，9.73 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在CO (25 psi)下在80℃下加熱16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，100%二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(200 mg，74%)。LCMS R_T = 0.59 min，m/z = 277.8 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.59 min，ESI+實驗值[M+H] = 277.8。

步 驟 4 ： 8-(2- 氟苯基 )-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲酸 將8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(200 mg，0.72 mmol)及氫氧化鉀(80 mg，1.44 mml)於乙醇(20 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將乙醇在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加2 N HCl調節至pH = 3。將溶液用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，得到呈黃色固體狀之粗8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(180 mg，94%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： (8R)-8-(2- 氟苯基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50 mg，0.26 mmol)、8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(102 mg，0.39 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(49 mg，0.26 mmol)及1-羥基苯并三唑(7 mg，0.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (36%至66%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(60 mg，53%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間1.825 min) (33 mg，54.3%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 4H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.80 min，m/z = 438.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H] = 438.1。 SFC：管柱：Chiralcel AD-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min，管柱溫度：40℃實 例 630

(8S)-8-(2- 氟苯基 )-N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 125 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (35%至75%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(60 mg，53%)。外消旋物質(30 mg)藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之(8S)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間1.588 min) (30 mg，49.5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 4H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.79 min，m/z = 458.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.79 min，ESI+實驗值[M+H] = 458.1。 SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5 min且保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min，管柱溫度：40℃。實 例 631 WX 方法 138

1-(2- 吡 啶 基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-[(Z)-(2,4,6- 三 氯嘧啶 -5- 基 ) 亞 甲基胺基 ] 吡 啶 -2- 胺 向2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(1.0 g，4.73 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-肼基吡啶(530 mg，4.86 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，且添加水(20 mL)、飽和碳酸氫鈉(10 mL)。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈褐色固體狀之N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基) 亞甲基胺基]吡啶-2-胺(900 mg，63%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4,6- 二 氯 -1-(2- 吡 啶 基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 將N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亞甲基胺基]吡啶-2-胺(820 mg，2.71 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液在微波條件下在110℃下攪拌6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(550 mg，76%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 6- 氯 -1-(2- 吡 啶 基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 在0℃下向4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(550 mg，2.07 mmol)及鋅(418 mg，6.39 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中添加氫氧化銨(20 mL)。將反應混合物攪拌1.5小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉調節至pH = 9。將混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:1，R_f = 0.2)純化，得到呈淡黃色固體狀之6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(270 mg，56%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 1-(2- 吡 啶 基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲 酯 將6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(180 mg，0.78 mmol)、三乙胺(0.88 mL，6.32 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(57 mg，0.08 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在CO (35 psi)下在70℃下加熱20小時，且過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯，R_f = 0.2)純化，得到呈褐色油狀之1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120 mg，61%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 1-(2- 吡 啶 基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺 向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23 mg，0.12 mmol)、1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(30 mg，0.12 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加含三甲基鋁(0.2 mL，0.40 mol)之甲苯(10 mL)。將混合物在110℃下加熱12小時，且隨後藉由添加甲醇(5 mL)淬滅。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲烷= 10:1，R_f = 0.5)純化，得到呈黃色油狀之1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(5 mg，9.8%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H)。LC-MS R_T = 0.757 min，m/z = 416.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.757 min，ESI+實驗值[M+H] =416.0。實 例 632 及 633

1-(2- 吡 啶 基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺及 1-(2- 吡 啶 基 )-N-[(6R)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲 醯 胺 酯-醯胺交換以類似於WX 方法 138 之方式製備。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到任意指定之對映異構體： 呈淡黃色油狀之1-(2-吡啶基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(峰1，滯留時間1.70 min) (14.5 mg，47%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。LC-MS R_T = 0.712 min，m/z = 418.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.712 min，ESI+實驗值[M+H] = 418.0。 呈黃色油狀之1-(2-吡啶基)-N-[(6R)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(峰2，滯留時間2.07 min) (5.0 mg，16%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。LC-MS R_T = 0.709 min，m/z = 418.0 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.709 min，ESI+實驗值[M+H] = 418.0。 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min，流速：4 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 634

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -7,4'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 129 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(15 mg，56%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.58 min，m/z = 398.3 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.58 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.3。實 例 635 WX 方法 131

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -7,4'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4- 烯 丙基四 氫哌 喃 -4- 甲酸乙 酯 在-78℃下向四氫哌喃-4-甲酸乙酯(10.0 g，63.22 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加二異丙基氰酸鋰(2N於四面體中，32.91 mL，65.81 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後添加烯丙基溴(9.2 g，75.86 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(20 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗4-烯丙基四氫哌喃-4-甲酸乙酯(9.0 g，72%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 4-(2- 側 氧基乙基 ) 四 氫哌 喃 -4- 甲酸乙 酯 將4-烯丙基四氫哌喃-4-甲酸乙酯(9.0 g，45.39 mmol)、四氧化鋨(500 mg，1.97 mmol)及過碘酸鈉(14.5 g，68.09 mmol)於四氫呋喃(100 mL)及水(100 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加水(300 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-(2-側氧基乙基)四氫哌喃-4-甲酸乙酯(4.0 g，44%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： N-(1- 側 氧基 -8- 氧 雜 -2- 氮螺 [4.5] 癸 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向4-(2-側氧基乙基)四氫哌喃-4-甲酸乙酯(4.0 g，19.98 mmol)於乙酸(20 mL)及四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁酯(3.17 g，23.97mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且添加氰基硼氫化鈉(3.77 g，59.93 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱6小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (17%至47%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(1-側氧基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，18%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 2- 胺基 -8- 氧雜 -2- 氮螺 [4.5] 癸 -1- 酮鹽酸鹽 向N-(1-側氧基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-2-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.74 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於乙酸乙酯中，10.0 mL，40.0 mmol)。將混合物在35℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-胺基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-1-酮(120 mg，95%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 5 ： (Z)-2- 胺基 -2-((2- 側氧基 -8- 氧雜 -1- 氮螺 [4.5] 癸 -1- 基 ) 亞胺基 ) 乙酸乙酯 向2-胺基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽(100 mg，0.59 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(256 mg，1.76 mmol)。將混合物在30℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2Z)-2-胺基-2-[(2-側氧基-8-氧雜-1-氮螺[4.5]癸-1-基)亞胺基]乙酸乙酯(130 mg，82%)。LCMS R_T = 1.43 min，m/z = 270.1 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.43 min，ESI+實驗值[M+H] = 270.1。

步驟 6 ： 2,3,5,5',6,6'- 六氫螺 [ 哌喃 -4,7'- 吡咯并 [1,2-b] [1,2,4] 三唑 ]-2'- 甲酸乙酯 將(Z)-2-胺基-2-[(2-側氧基-8-氧雜-1-氮螺[4.5]癸-1-基)亞胺基]乙酸乙酯(180 mg，0.67 mmol)及氧氯化磷(5 mL，53.28 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，且冷卻。將混合物藉由添加水(20 mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用20%碳酸氫鈉(20 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲酸乙酯(85 mg，51%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 7 ： 2,3,5,5',6,6'- 六 氫 螺 [ 哌 喃 -4,7'- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 ]-2'- 甲酸 將螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲酸乙酯(80 mg，0.32 mmol)及氫氧化鋰(153 mg，6.37 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。在蒸發有機溶劑之後，將混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 6。將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲酸(60 mg，84%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 8 ： N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -7,4'- 四 氫哌 喃 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 129 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(6.7 mg，18.5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 4H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.13 min，m/z = 400.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.13 min，ESI+實驗值[M+H] = 400.2。實 例 636 WX 方法 134

4- 苯基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5,6- 二 氫 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 3- 溴 -N- 苯基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -5- 胺 在0℃下向苯胺(329 mg，3.54 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1N於四面體中，12.86 mL，12.86 mmol)，且隨後添加3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑(500 mg，1.61 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15小時，且藉由添加飽和氯化銨(10 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500 mg，96%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 3- 溴 -N- 苯基 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-N-(2-(( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -5- 胺 向碘化鈉(232 mg，1.55 mmol)及3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500 mg，1.55 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，62 mg，1.55 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌0.5小時，隨後添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(408 mg，1.95 mmol)。在添加之後，將混合物再在50℃下攪拌15小時，且隨後用冰水(5 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500 mg，72%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 2-((3- 溴 -1H-1,2,4- 三 唑 -5- 基 )( 苯基 ) 胺基 ) 乙醇 將3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500 mg，1.11 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(126 mg，1.11 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物在15℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之粗2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯胺基)乙醇(200 mg，64%)。LCMS R_T = 1.315 min，m/z = 283.2 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間1.315 min，ESI+實驗值[M+H] = 283.2。

步 驟 4 ： 3- 溴 -N-(2- 溴乙基 )-N- 苯基 -1H-1,2,4- 三 唑 -5- 胺 將2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯胺基)乙醇(100 mg，0.35 mmol)及磷醯三溴(101 mg，0.35 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物在50℃下加熱15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之3-溴-N-(2-溴乙基) -N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100 mg，82%)。LCMS R_T = 0.719 min，m/z = 346.8 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.719 min，ESI+實驗值[M+H] = 346.8。

步 驟 5 ： 2- 溴 -4- 苯基 -5,6- 二 氫 -4H- 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 將3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(90 mg，0.26 mmol)及碳酸鉀(36 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌15小時，且隨後用冰水(3 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三唑(50 mg，73%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 4- 苯基 -5,6- 二 氫 -4H- 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸甲 酯 將2-溴-4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(50 mg，0.19 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(13 mg，0.02 mmol)及三乙胺(191 mg，1.88 mmol)於甲醇(40 mL)中之混合物在CO (40 psi)下在70℃下加熱12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(45 mg，98%)。LCMS R_T = 1.535 min，m/z = 245.3 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間1.535 min，ESI+實驗值[M+H] = 245.3。

步 驟 7 ： 4- 苯基 -5,6- 二 氫 -4H- 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸 將4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(40 mg，0.16 mmol)及氫氧化鋰(20 mg，0.82 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 3，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(40 mg，93%)。LCMS R_T = 1.309 min，m/z = 230.9 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間1.309 min，ESI+實驗值[M+H] = 230.9。

步 驟 8 ： 4- 苯基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5,6- 二 氫 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 將4-苯基-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(40 mg，0.17 mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-5-酮(33 mg，0.17 mmol)、1-羥基苯并三唑(56 mg，0.42mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80 mg，0.42 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(3.5 mg，5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.752 min，m/z = 407.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.752 min，ESI+實驗值[M+H] = 407.1實 例 637

N-[(3S)-7,9- 二 氟 -2- 側氧 基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮呯 -3- 基 ] 螺 [5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -7,1'- 環 戊 烷 ]-2- 甲 醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 164 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈38%至68%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(30.3 mg，51%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.714 min，m/z = 414.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經1.5 min) 滯留時間0.714 min，ESI+實驗值[M+H] = 414.9。實 例 638 及 639

(8S)-8- 苯基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺及 (8R)-8- 苯基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 121 之方式製備。外消旋物質(30 mg)藉由對掌性SFC分離，得到： 呈淡黃色油狀之(8S)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰1，滯留時間4.962 min) (9.4 mg，31%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.955 min，m/z = 440.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.955 min，ESI+實驗值[M+H] = 440.2 呈黃色油狀之(8R)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間5.392 min) (8.8 mg，29%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.955 min，m/z = 440.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.955 min，ESI+實驗值[M+H] = 440.2 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 640 及 641

(8S)-8- 苯基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺及 (8R)-8- 苯基 -N-[(3S)-6,8- 二氟 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 121 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (17%至47%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(40 mg，42%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈淡黃色油狀之(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰1，滯留時間4.810 min) (7.7 mg，19%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.45 - 7.35 (m, 5H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.956 min，m/z = 442.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.956 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.1。 呈黃色油狀之(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間5.392 min) (7.9 mg，19%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.47 - 7.33 (m, 5H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.961 min，m/z = 442.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.961 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.1 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 642 及 643

(8S)-8- 苯基 -N-[(3S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺及 (8R)-8- 苯基 -N-[(3S)-6- 氟 -8- 甲基 -4- 側 氧基 -3,5- 二 氫 -2H-1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-6,8- 二 氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁 嗪 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 121 之方式製備。外消旋物質(30 mg)藉由對掌性SFC分離，得到： 呈淡黃色油狀之(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰1，滯留時間5.076 min) (10.9 mg，36%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.988 min，m/z = 438.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.988 min，ESI+實驗值[M+H] = 438.2 呈黃色油狀之(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間5.374 min) (11 mg，37%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.994 min，m/z = 438.1 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.994 min，ESI+實驗值[M+H] = 438.1 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 644

1-[(3- 甲基 -2- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 019 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈13-43%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8.0 mg，15%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.23 (m, 4H)。LC-MS R_T =1.258 min，m/z = 395.1 [M+H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.258 min，ESI+實驗值[M+H] = 395.1。實 例 645 WX 方法 129

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -7,3'- 四 氫呋 喃 ]-2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 3- 烯 丙基 四 氫呋 喃 -3- 甲酸甲 酯 在-78℃下向四氫呋喃-3-甲酸甲酯(2.6 g，19.98 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)氰酸鈉(1 N於四氫呋喃中，20.0 mL，20.0 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後添加碘丙烯(5.0 g，29.77 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌15分鐘，且隨後藉由添加飽和氯化銨(20 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之3-烯丙基四氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.9 g，56%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 3-(2- 側 氧基乙基 ) 四 氫呋 喃 -3- 甲酸甲 酯 將3-烯丙基四氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.9 g，11.16 mmol)、四氧化鋨(100 mg，0.39 mmol)及過碘酸鈉(4.77 g，22.33 mmol)於四氫呋喃(30 mL)及水(30 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物用水(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-(2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.0 g，57%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： (6- 側 氧基 -2- 氧 雜 -7- 氮螺 [4.4] 壬 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向3-(2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.1 g，6.39 mmol)於乙酸(7.5 mL)及四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁酯(1.01 g，7.67 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且添加氰基硼氫化鈉(1.2 g，19.17 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(1-側氧基-7-氧雜-2-氮螺[4.4]壬-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，31%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 7- 胺基 -2- 氧 雜 -7- 氮螺 [4.4] 壬 -6- 酮 向N-(1-側氧基-7-氧雜-2-氮螺[4.4]壬-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.95 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於乙酸乙酯中，5.0 mL，20 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌4小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(10 mL)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉(10 mL)調節至pH = 10。將混合物用二氯甲烷(8×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-胺基-7-氧雜-2-氮螺[4.4]壬-1-酮(200 mg，66%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： (Z)-2- 胺基 -2-((6- 側 氧基 -2- 氧 雜 -7- 氮螺 [4.4] 壬 -7- 基 ) 亞 胺基 ) 乙酸乙 酯 向2-胺基-7-氧雜-2-氮螺[4.4]壬-1-酮(200 mg，1.28 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(929 mg，6.40 mmol)。將混合物在40℃下加熱12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2Z)-2-胺基-2-[(2-側氧基-7-氧雜-1-氮螺[4.4]壬-1-基)亞胺基]乙酸乙酯(150 mg，46%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 螺 [5,6- 二 氫 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -7,3'- 四 氫呋 喃 ] -2- 甲酸乙 酯 將(2Z)-2-胺基-2-[(2-側氧基-7-氧雜-1-氮螺[4.4]壬-1-基)亞胺基]乙酸乙酯(150 mg，0.59 mmol)於氧氯化磷(5 mL，56.09 mmol)中之溶液在120℃下加熱1小時，且冷卻。將混合物藉由添加水(20 mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用20%碳酸氫鈉(20 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸乙酯(80 mg，57%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 7 ：螺 [5,6- 二 氫 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -7,3'- 四 氫呋 喃 ]-2- 甲酸 將螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸乙酯(80 mg，0.34 mmol)及單水合氫氧化鋰(141 mg，3.37 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且用水(10 mL)稀釋。將溶液藉由添加1 N HCl (5 mL)調節至pH = 5，且隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸(40 mg，57%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 8 ： N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -7,3'- 四 氫呋 喃 ]-2- 甲 醯 胺 將螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃] -2-甲酸(20 mg，0.10 mmol)、1-羥基苯并三唑(25 mg，0.19 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(18 mg，0.10 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈32-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(8.6 mg，23%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.43 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.713 min；m/z = 384.0 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.713 min，ESI+實驗值[M+H] =384.0。實 例 646

N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 螺 [5,6- 二 氫 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -7,3'- 四 氫呋 喃 ]-2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 129 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (28%至58%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(5.9 mg，16%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 4H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.626 min；m/z = 386.0 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.626 min，ESI+實驗值[M+H] =386.0。實 例 647 WX 方法 019

1-[(3- 甲基 -2- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[(3- 甲基 -2- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200 mg，1.57 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(435 mg，3.15 mmol)及2-(氯甲基)-3-甲基吡啶(223 mg，1.57 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150 mg，41%)。LC-MS R_T =0.302 min，m/z = 232.9 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.302 min，ESI+實驗值[M+H] = 232.9。

步 驟 2 ： 1-[(3- 甲基 -2- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100 mg，0.43 mmol)及水合氫氧化鋰(90 mg，2.15 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5 mL，2:2:1)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶液用水(10 mL)稀釋，且藉由添加1 M HCl調節至pH = 4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之粗1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(90 mg，96%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-[(3- 甲基 -2- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(29 mg，0.21 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39 mg，0.21 mmol)及1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30 mg，0.14 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈10-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7 mg，13%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H)。LC-MS R_T =1.135 min，m/z = 381.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.135 min，ESI+實驗值[M+H] = 381.2。實 例 648

1-[(3- 甲基 -2- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 019 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈18-48%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7.4 mg，13%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H)。LC-MS R_T =1.357 min，m/z = 421.2 [M+H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.357 min，ESI+實驗值[M+H] = 421.2。實 例 649 WX 方法 133

4-(2,6- 二氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5,6- 二 氫 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 3,5- 二溴 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 將3,4-二氫-2H-哌喃(13.19 g，156.85 mmol)、4-甲基苯磺酸(1.35g, 7.84mmol)及3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10.0 g，44.08 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之混合物在25℃下加熱2小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑(11g, 80%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 3- 溴 -N-(2,6- 二氟苯基 )-1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -5- 胺 在0℃下向2,6-二氟苯胺(1.83 g，14.15 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1N於四面體中，12.86 mL，12.86 mmol)，隨後添加3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑(2.0 g，6.43 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15小時，且藉由添加飽和氯化銨(10 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(1.2 g，52%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 3- 溴 -N-(2,6- 二氟苯基 )-1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-N-(2-(( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -5- 胺 向5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(700 mg，1.95 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，78 mg，1.95 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌0.5小時，隨後添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(408 mg，1.95 mmol)及碘化鈉(292 mg，1.95 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌15小時，且傾至冰水(5 mL)上。將混合物用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氫哌喃-2-基-N-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-胺(800 mg，84%)。LCMS R_T = 0.893 min，m/z = 508.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.893 min，ESI+實驗值[M+H] = 508.9。

步 驟 4 ： 2-((3- 溴 -1H-1,2,4- 三 唑 -5- 基 )(2,6- 二氟苯基 ) 胺基 ) 乙醇 將5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氫哌喃-2-基-N- (2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-胺(300 mg，0.62 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(70 mg，0.62 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物在15℃下攪拌15小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之粗2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯胺基)乙醇(160 mg，81%)，其不經其他純化。LCMS R_T = 0.551 min，m/z = 318.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.551 min，ESI+實驗值[M+H]⁺ = 318.9。

步 驟 5 ： 3- 溴 -N-(2- 溴乙基 )-N-(2,6- 二氟苯基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -5- 胺 將2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯胺基)乙醇(160 mg，0.50 mmol)及磷醯三溴(144 mg，0.50 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物在50℃下加熱15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100 mg，52%)。LCMS R_T = 1.149 min，m/z = 382.9 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間1.149 min，ESI+實驗值[M+H] = 382.9。

步 驟 6 ： 2- 溴 -4-(2,6- 二氟苯基 )-5,6- 二 氫 -4H- 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 將3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基) -1H-1,2,4-三唑-5-胺(100 mg，0.26 mmol)及碳酸鉀(36 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌15小時。將反應混合物用冰水(3 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-4-(2,6-二氟苯基) -5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(65 mg，83%)。LCMS R_T = 0.612 min，m/z = 300.1 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.612 min，ESI+實驗值[M+H] = 300.1。

步 驟 7 ： 4-(2,6- 二氟苯基 )-5,6- 二 氫 -4H- 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸甲 酯 將2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三唑(60.0 mg，0.20 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(13 mg，0.02 mmol)及三乙胺(0.27 mL，1.99 mmol)於甲醇(40 mL)中之混合物在CO (40 psi)下在70℃下加熱12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30 mg，53%)。LCMS R_T = 0.566 min，m/z = 280.8 [M + H]⁺ ，LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.566 min，ESI+實驗值[M+H] = 280.8。

步 驟 8 ： 4-(2,6- 二氟苯基 )-5,6- 二 氫 -4H- 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸 將4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30 mg，0.11 mmol)及氫氧化鋰(13 mg，0.54 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 3，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30 mg，100%)。LCMS R_T = 0.263 min，m/z = 267.0 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.263 min，ESI+實驗值[M+H] = 267.0。

步 驟 9 ： 4-(2,6- 二氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-5,6- 二 氫 咪唑并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 將4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(25 mg，0.09 mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(17 mg，0.09 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)及1-羥基苯并三唑(28 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈/0.05% HCl/水乙腈)純化，得到呈白色固體狀之4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(6.5 mg，18%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 3H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.745 min，m/z = 443.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.745 min，ESI+實驗值[M+H] = 443.0實 例 650 WX 方法 028

1-(2- 吡 啶 基甲基 )-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-(2- 吡 啶 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸甲 酯 將1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0 g，15.7 mmol)、碳酸鉀(4.35 g，31.5 mmol)及2-(溴甲基)吡啶(2.71 g，15.7 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6 g，47%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 7.83 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。

步 驟 2 ： 1-(2- 吡 啶 基甲基 )-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(500 mg，2.29 mmol)及氫氧化鉀(0.26 g，4.58 mmol)於乙醇(8 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶解於水(5 mL)中，且藉由添加2 N HCl調節至pH = 6，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.70 g，149%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1-(2- 吡 啶 基甲基 )-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向1-羥基苯并三唑(7.5 mg，0.06 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(79 mg，0.42 mmol)、(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.28 mmol)及1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(56 mg，0.28 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(95.6 mg，89.9%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.25 min，m/z = 367.2 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.25 min，ESI+實驗值[M+H] =367.2實 例 651

1-(2- 吡 啶 基甲基 )-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 028 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈淡黃色半固體狀之1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(64.3 mg，63%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H)。LCMS R_T = 0.652 min，m/z = 381.2 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.652 min，ESI+實驗值[M+H] =381.2。實 例 652

1-(2- 吡 啶 基甲基 )-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 028 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70.3 mg，75%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.74 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.747 min，m/z = 407.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2 min) 滯留時間0.747 min，ESI+實驗值[M+H] =407.2。實 例 653

1-[(3- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 025 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.05 min，m/z = 385.1 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.05 min，ESI+實驗值[M+H] = 385.1。實例 654 WX 方法 025

1-[(3- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-((3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸甲酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(128 mg，1.01 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1746 mg，12.63 mmol)及2-(溴甲基)-3-氟-吡啶(240 mg，1.26 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120 mg，40%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8 .32 (s, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-((3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸 將1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120 mg，0.51 mmol)及氫氧化鋰(114 mg，4.75 mmol)於四氫呋喃(8 mL)及水(4 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1 N鹽酸調節至pH = 6。將固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(80 mg，71%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： 1-[(3- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(26 mg，0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38 mg，0.20 mmol)及1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30 mg，0.14 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31 mg，56%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.17 min，m/z = 399.2 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.17 min，ESI+實驗值[M+H] = 399.2。實 例 655

1-[(3- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環丙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 025 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38 mg，65%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.35 min，m/z = 425.2 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.35 min，ESI+實驗值[M+H] = 425.2。實 例 656

1-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N-[rac-(6S)-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 022 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(44 mg，73%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.21 min，m/z = 401.1 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.21 min，ESI+實驗值[M+H] = 401.1。實例 657 WX 方法 022

1-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3- 氯 -2-( 氯甲基 ) 吡啶 在25℃下向(3-氯-2-吡啶基)甲醇(120 mg，0.84 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(497 mg，4.18 mmol)。在添加之後，將混合物攪拌2小時，且隨後藉由添加水(10 mL)淬滅。將溶液藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH = 11，且隨後用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗3-氯-2-(氯甲基)吡啶(130 mg，96%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 2 ： 1-((3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸甲酯 向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(102 mg，0.80 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加3-氯-2-(氯甲基)吡啶(130 mg，0.80 mmol)及碳酸鉀(333 mg，2.41 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(125 mg，62%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.38 (dd,J = 1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。

步驟 3 ： 1-((3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸 將1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(125 mg，0.50 mmol)及氫氧化鋰(104 mg，4.35 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1 N HCl調節至pH = 6。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基] -1,2,4-三唑-3-甲酸(110 mg，87%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 4 ： 1-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 向1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(35 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(29 mg，0.22 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42 mg，0.22 mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(31 mg，0.16 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(45 mg，72%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。LCMS R_T = 1.26 min，m/z = 415.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.26 min，ESI+實驗值[M+H] = 415.1。實例 658

1-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環丙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 022 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(37 mg，56%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.44 min，m/z = 441.1 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.44 min，ESI+實驗值[M+H] = 441.1。實例 659

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-(7R)-2,9- 二甲基 -8- 側 氧基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 091 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35 mg，52%產率)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.433 min) (15.5 mg，22%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 4H)。LCMS RT = 1.819 min；m/z = 398.1 (M+H)+。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.819 min，ESI+實驗值[M+H] = 398.1 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：40%乙醇(0.05% DEA)/CO₂ ，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃。實 例 660

1-[(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(7R)-2,9- 二甲基 -8- 側 氧基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 091 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35 mg，50%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.195 min) (18.7 mg，26%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 4H)。LCMS RT = 1.817 min；m/z = 416.2 (M+H)⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.817 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 661

1-[(2,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-N-(7R)-2,9- 二甲基 -8- 側 氧基 -6,7- 二 氫 -5H- 咪唑并 [1,2-a][1,3] 二氮 呯 -7- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 091 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50 mg，71%)。外消旋混合物藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.786 min) (21.5 mg，47%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.852 min；m/z = 416.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間1.852 min，ESI+實驗值[M+H] = 416.1 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 662 WX 方法 082

1- 苯甲基 -N-(6S)-4- 甲基 -2-(3- 嗎 啉基丙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-(6R)-4- 甲基 -2-(3- 嗎 啉基丙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N -(5- 溴 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲 醯 胺 將化合物5-溴-1H-吡唑-3-胺(500 g，3.1 mol)於甲酸(1.5 L)中之溶液在110℃下回流3小時。TLC (二氯甲烷:甲醇= 10:1，R_f = 0.35)顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(1 L)洗滌兩次，得到呈白色固體狀之N -(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(538 g，92%產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 5- 溴 -N- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 兩個反應平行地進行，在0℃下向氫化鋁鋰(105 g，2.8 mol)於四氫呋喃(2.6 L)中之溶液中添加化合物N -(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(265 g，1.4 mol)，且將反應混合物在10℃下攪拌16小時。將兩個反應物合併，且將反應混合物用水(106 mL)及15% NaOH溶液(106 mL)淬滅。將所得固體過濾，且用四氫呋喃(2×2 L)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，且將粗產物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 50:1-3:1)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(200 g，41%產率)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 4.85 (s, 2 H), 2.70-2.79 (m, 3 H)。

步 驟 3 ： N-(3- 溴 -1H- 吡 唑 -5- 基 )-4- 氯 -N- 甲基丁 醯 胺 將化合物5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(175 g，1.0 mol)及化合物4-氯丁醯氯(661 g，4.7 mol)之溶液在60℃下攪拌1小時。將反應混合物在-30℃下用甲醇(800 mL)淬滅，且使其升溫至0℃，且攪拌1小時。隨後將混合物用NaOH水溶液(10 M)中和至pH 6，將混合物濃縮、用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，且將經合併之濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 1:0-30:1)純化，得到呈黃色油狀之N -(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺(180 g，64%產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 2- 溴 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 兩個反應平行地進行，向化合物N -(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺(100 g，356 mmol)於乙腈(1 L)中之溶液中添加碳酸銫(232 g，713 mmol)，且在30℃下攪拌16小時。將兩個反應物合併用於處理，過濾Cs₂ CO₃ ，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 50:1-1:1)純化，得到呈黃色油狀之2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(110 g，63%產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 2- 溴 -6- 碘 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向化合物2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100 g，410 mmol)於二氯甲烷(2 L)中之溶液中添加N ,N ,N ',N '-四甲基乙-1,2-二胺(143 g，1.23 mol)，在-15℃下攪拌0.5小時，隨後在-15℃下經1.5小時逐滴添加碘(三甲基)矽烷(246 g，1.23 mol)。隨後添加碘(312 g，1.23 mol)，且將反應混合物在-15℃下攪拌3小時。將反應混合物用Na₂ SO₃ 水溶液(10 M，1 L)淬滅，過濾，用鹽水(1 L)洗滌，用二氯甲烷(2×3 L)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之化合物2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(170 g，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 6 ： 6- 疊氮基 -2- 溴 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向化合物2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(170 g，460 mmol)於二甲基甲醯胺(500 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(45 g，670 mol)，且在30℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(500 mL)稀釋，且用二氯甲烷(2×2 L)萃取，將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之6-疊氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100 g，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 7 ： 6- 胺基 -2- 溴 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向化合物6-疊氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100 g，350 mmol)於甲醇(1 L)中之溶液中添加Pd/C (15 g)，將混合物在H₂ (30 psi)下在30℃下攪拌16小時。將Pd/C過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯= 50:1-0:1)純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(50 g，產率：54%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.43 (s, 1 H), 4.17-4.27 (m, 1 H), 4.05 (ddd,J = 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.13-3.17 (m, 1 H), 2.44-2.50 (m, 1 H), 1.73-1.83 (m, 1 H)。

步 驟 8 ： 1- 苯甲基 -N-(2- 溴 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(4.0 g，15.44 mmol)、1-羥基苯并三唑(3.1 g，23.16 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.4 g，23.16 mmol)及1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.8 g，18.53 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中，且攪拌20分鐘。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(6.8 g，99%產率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 9 ： 1- 苯甲基 -N-[4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-(3- 側 氧基丙基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 (E)-1- 苯甲基 -N-(2-(3- 羥 基丙 -1- 烯 -1- 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(300 mg，0.68 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(262 mg，2.03 mmol)、烯丙醇(118 mg，2.03 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(34 mg，0.07 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物在N₂ 氛圍下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基- 5-側氧基-2-(3-側氧基丙基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及(E)-1-苯甲基-N-(2-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之混合物(250 mg，88%，3:7比率)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 10 ： [(E)-3-[6-[(1- 苯甲基 -1,2,4- 三 唑 -3- 羰 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 基 ] 烯 丙基 ] 甲磺酸 酯 向(E)-1-苯甲基-N-(2-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，0.09 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(38 mg，0.30 mmol)及甲磺醯氯(16 mg，0.14 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌12小時。將混合物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗[(E)-3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]烯丙基]甲磺酸酯(35 mg，74%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 11 ： 1- 苯甲基 -N-[4- 甲基 -2-[(E)-3- 嗎 啉基丙 -1- 烯 基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向[(E)-3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]烯丙基]甲磺酸酯(35 mg，0.07 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(48 mg，0.35 mmol)及嗎啉(18 mg，0.21 mmol) 。將反應混合物在35℃下攪拌1小時，且隨後傾入水(15 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-苯甲基-N-[4-甲基-2- [(E)-3-嗎啉基丙-1-烯基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，87%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 12 ： 1- 苯甲基 -N-(6S)-4- 甲基 -2-(3- 嗎 啉基丙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-(6R)-4- 甲基 -2-(3- 嗎 啉基丙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-嗎啉基丙-1-烯基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，0.06 mmol)及Pd/C (10%，19 mg，0.02 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物氫化(15 psi) 12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20-50%/含0.05% NH₃ .H₂ O之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15 mg，50%)。 兩批外消旋物質(40 mg)藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間= 4.402 min) (18.3 mg，44%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.72 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 8H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H)。LC-MS R_T = 1.449 min，m/z = 493.3 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.449 min，ESI+實驗值[M+H] = 493.3。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6R)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 4.483 min) (18.8 mg，45%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H)。LC-MS R_T = 1.449 min，m/z = 493.3 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.449 min，ESI+實驗值[M+H] = 493.3。 SFC條件：管柱：chiralpak AD-3 (100×4.6 mm)，3 μm 移動相：A：CO2；B：MeOH (0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 663 WX 方法 031

1-[(2- 甲基 -3- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1-[(2- 甲基 -3- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲酸 將1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(239 mg，1.88 mmol)、碳酸鉀(520 mg，3.76 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲基-吡啶(350 mg，1.88  mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(0.30 g，69%)。 將以上粗物質用水(5 mL)稀釋，且在25℃下攪拌10分鐘。將混合物藉由添加2 N HCl調節至pH = 6。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(260 mg，92%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1-[(2- 甲基 -3- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-N-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(79 mg，0.41 mmol)、(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(49 mg，0.27 mmol)、1-羥基苯并三唑(7 mg，0.05 mmol)及1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(60 mg，0.27 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36.1 mg，34%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.41 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.068 min，m/z = 381.2 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.068 min，ESI+實驗值[M+H] =381.2。實 例 664

1-[(2- 甲基 -3- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 031 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈淡黃色半固體狀之1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.6 mg，26%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.39 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s., 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 4H)。LCMS R_T = 1.165 min，m/z = 395.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.165 min，ESI+實驗值[M+H] =395.2。實 例 665

1-[(2- 甲基 -3- 吡 啶 基 ) 甲基 ]-N-(6S)-2- 環 丙基 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 -1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 031 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(37 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H)。LCMS R_T = 1.287 min，m/z = 421.3 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3 min) 滯留時間1.287 min，ESI+實驗值[M+H] =421.3。實 例 666 及 667 WX 方法 127

(5R)-5-(2- 氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (5S)-5-(2- 氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-4- 側氧基丁酸甲酯 向1-溴-3-氟苯(5.0 g，28.57 mmol)於1,2-二氯乙烷(100 mL)中之溶液中添加氯化鋁(15.2 g，114.29 mmol)及4-氯-4-側氧基丁酸甲酯(8.6 g，57.14 mmol)。將混合物在70℃下加熱12小時，且冷卻。將反應物藉由添加水(20 mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-側氧基-丁酸甲酯(2.0 g，24%)。LCMS R_T = 0.995 min，m/z = 291.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.995 min，ESI+實驗值[M+H] = 291.1

步 驟 2 ： (2-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-5- 側 氧基吡咯 啶 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-側氧基-丁酸甲酯(2.0 g，6.91 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及乙酸(5 mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁酯(1.3 g，10.38 mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時，且隨後添加氰基硼氫化鈉(652 mg，10.38 mmol)。繼續再攪拌6小時，且將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水(2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之N-[2-(2-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]胺基甲酸第三丁酯(800 mg，78%)。LCMS R_T = 1.067 min，m/z = 319.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間1.067 min，ESI+實驗值[M-55] = 319.0

步 驟 3 ： (2-(2- 氟苯基 )-5- 側 氧基吡咯 啶 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 將N-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]胺基甲酸第三丁酯(800 mg，2.14 mmol)及Pd/C (10%，228 mg，0.21 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 4小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗N-[2-(2-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg，79%)。LCMS R_T = 0.972 min，m/z = 239.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.972 min，ESI+實驗值[M-55] = 239.1

步 驟 4 ： 1- 胺基 -5-(2- 氟苯基 ) 吡咯 啶 -2- 酮鹽酸鹽 向(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.36 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於乙酸乙酯中，1.0 mL，4.0 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(400 mg，100%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： (Z)-2- 胺基 -2-((2-(2- 氟苯基 )-5- 側 氧基吡咯 啶 -1- 基 ) 亞 胺基 ) 乙酸乙 酯 向1-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(400 mg，2.06 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(1.8 g，12.36 mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2Z)-2-胺基-2-[2-(2-氟苯基) -5-側氧基-吡咯啶-1-基]亞胺基-乙酸乙酯(500 mg，82%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 7- 甲基 -5,6,7,8- 四 氫 咪唑并 [1,5-a] 吡 啶 -1- 甲酸甲 酯 將(2Z)-2-胺基-2-[2-(2-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]亞胺基-乙酸乙酯(500 mg，1.7 mmol)於氧氯化磷(5.0 mL，135.9 mmol)中之溶液在120℃下加熱1小時。在冷卻之後，將混合物藉由添加水(20 mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用20%碳酸氫鈉(20 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(400 mg，85%)。LCMS R_T = 0.760 min，m/z = 275.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.760 min，ESI+實驗值[M+H] = 275.9

步 驟 7 ： 5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲酸 將5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(400 mg，1.45 mmol)及氫氧化鉀於乙醇(20 mL)及水(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇在減壓下移除。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，且藉由添加2 N HCl調節至pH = 4。將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(200 mg，55%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 8 ： (5R)-5-(2- 氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (5S)-5-(2- 氟苯基 )-N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(40 mg，0.21 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(59 mg，0.31 mmol)、1-羥基苯并三唑(31 mg，0.21 mmol)及5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(50 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (0-2%甲醇/二氯甲烷，R_f = 0.5)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(60 mg，69%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間2.561 min) (25 mg，41.7%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.53 - 4.49(m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.91 min，m/z = 424.2 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.91 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2。 呈白色固體狀之(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間2.779 min) (25 mg，41.7%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.92 min，m/z = 424.2 [M + H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經2.0 min) 滯留時間0.92 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 668 及 669

(5R)-5-(2- 氟苯基 )-N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺及 (5S)-5-(2- 氟苯基 )-N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-6,7- 二 氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三 唑 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 127 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(60 mg，66%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： (5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間2.784 min) (25 mg，41.2%)¹ H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.76 min，m/z = 410.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.76 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.0。 呈白色固體狀之(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間2.950 min) (24 mg，39.6%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.75 min，m/z = 410.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.75 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.0。 SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 670-697 ( 「對掌性表 1 」 ) ： 在以下各實例中，溶劑A為CO₂ 且溶劑B為0.1% NH₄ OH/甲醇。在各實例中管柱溫度為40℃。

實例編號	儀器	初始B %	最終B %	波長	管柱類型	管柱尺寸	流速
670	PIC 100 Chiral	30		220	Chiralpak AD	150×21.2 mm	70
671	Thar 100 Chiral			220	Cellulose-1	150×30 mm	100
672	PIC 100 Chiral	30		220	Whelko-01	150×21.2 mm	70
673	PIC 100 Chiral	20		220	Chiralpak AS	150×21.2 mm	70
674	Thar 100 Chiral			220	Cellulose-1	150×30 mm	100
675	Thar 100 Chiral			220	Cellulose-1	150×30 mm	100
676	PIC 100 Chiral	30		220	Chiralpak AD	150×21.2 mm	70
677	Thar 100 Chiral			220	Cellulose-1	150×30 mm	100
678	Thar 100 Chiral			220	Cellulose-1	150×30 mm	100
679	Thar 100 Chiral			220	Cellulose-1	150×30 mm	100
680	Thar 100 Chiral			220	Cellulose-1	150×30 mm	100
681	Thar 100 Chiral			220	Cellulose-1	150×30 mm	100
682	Jasco 150	30	30	240 nm	Chiralpak OX	250×21.2 mm，5 μm	70
683	Jasco 150	35	35	240 nm	Chiralpak OX	250×21.2 mm，5 μm	70
684	Jasco 150	35	35	240 nm	Chiralpak OX	250×21.2 mm，5 μm	70
685	Jasco 150	30	30	240 nm	Chiralpak OX	250×21.2 mm，5 μm	70
686	PIC 100 Chiral	35	35	230	Whelko-01	150×21.2 mm	70
687	PIC 100 Chiral	20	20	230	Cellulose-1	150×21.2 mm	70
688	PIC 100 Chiral	20	20	230	Chiralpak AD	150×21.2 mm	70
689	PIC 100 Chiral	35	35	230	Whelko-01	150×21.2 mm	70
690	PIC 100 Chiral	20	20	230	Cellulose-1	150×21.2 mm	70
691	PIC 100 Chiral	20	20	230	Chiralpak AD	150×21.2 mm	70
692	PIC 100 Chiral			254 nm	Chiralpak AS	150×21.2 mm	70
693	PIC 100 Chiral			254 nm	Cellulose-3	150×21.2 mm	70
694	PIC 100 Chiral			254 nm	Chiralpak AD	150×21.2 mm	70
695	Thar 100 Chiral			254 nm	Chiralpak AD	150×30 mm	100
696	PIC 100 Chiral			254 nm	Chiralpak AS	150×21.2 mm	70
697	PIC 100 Chiral			254 nm	Chiralpak AD	150×21.2 mm	70

實 例 698 鈴 木 (Suzuki) 方法 1

1- 苯甲基 -N-[2-(1- 乙基吡 唑 -4- 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向微波小瓶中饋入1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(100 mg，0.2251 mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

-2-基)-1H-吡唑(61.21 mg，0.27 mmol)及[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯鈀 (II) (1:1) (17.34 mg，0.023 mmol)。將固體溶解於乙腈(0.6431 mL)及1 N碳酸鉀(0.6431 mL，0.6431 mmol)之混合物中，將小瓶密封，且在微波中在110℃下輻照10分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水(2 x 5 mL)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-(1-乙基吡唑-4-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，29%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.21 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 4.04 min，m/z = 460.2 [M+H]⁺ 。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.04 min，ESI+實驗值[M+H] = 460.2。 SFC條件：管柱：Cellulose-1 150×21.2 mm，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)，等度梯度：40% B經37.5 min。流速：70 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴。實 例 699

1- 苯甲基 -N-[2-(1- 異丁基吡 唑 -4- 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 鈴 木方法 1. (20 mg，41%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。LC-MS R_T = 4.51 min，m/z = 488.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.51 min，ESI+實驗值[M+H] = 488.2。實 例 700

5- 溴 -N-[rac-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 異 喹 啉 -3- 甲 醯 胺 方法 B . (74 mg，90%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.49 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.13 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H)。LC-MS R_T = 5.10 min，m/z = 414.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.10 min，ESI+實驗值[M+H] = 414.0。實 例 701

5- 溴 -N-[rac-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 異 喹 啉 -3- 甲 醯 胺 方法 B . (74 mg，88%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.49 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.11 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.26 (dd,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (d,J = 0.5 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 5.32 min，m/z = 428.0 [M+H]⁺ 。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.32 min，ESI+實驗值[M+H] = 428.0。實 例 702

5- 苯基 -N-[rac-(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 異 喹 啉 -3- 甲 醯 胺 方法 B 及隨後鈴 木方法 1. (32 mg，36%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.06 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS R_T = 7.20 min，m/z = 426.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間7.20 min，ESI+實驗值[M+H] = 426.1。實 例 703

5- 苯基 -N-[rac-(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 異 喹 啉 -3- 甲 醯 胺 方法 B 及隨後鈴 木方法 1. (18 mg，21%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.08 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H)。LC-MS R_T = 6.97 min，m/z = 412.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間6.97 min，ESI+實驗值[M+H] = 412.1。實 例 704

1- 苯甲基 -N-[2-(1- 乙基吡 唑 -3- 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 鈴 木方法 1 (38 mg，61%產率)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.39 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。LC-MS R_T = 5.45 min，m/z = 460.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.45 min，ESI+實驗值[M+H] = 460.2。實 例 705 方法 GH5

1- 苯甲基 -N-[4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 吡 唑 -1- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-(2-( 羥 基甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向冷卻至0℃的1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(678 mg，1.725 mmol，1.0當量)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(131 mg，3.45 mmol，2.0當量)。將反應混合物升溫至室溫，且攪拌2小時。將反應物用5%檸檬酸水溶液(50 mL)淬滅，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到1-苯甲基-N-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(350 mg，51%產率)。LCMS R_T = 0.97 min [2 min方法]，m/z = 396 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ：甲磺酸 (6-(1- 苯甲基 -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 基 ) 甲 酯 向冷卻至0℃的1-苯甲基-N-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(350 mg，0.885 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.370 mL，2.66 mmol，3.0當量)及甲磺醯氯(0.137 mL，1.77 mmol，2.0當量)。使反應混合物經1小時緩慢升溫至室溫。將反應物藉由飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)淬滅，且用二氯甲烷 (3×50  mL)萃取。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到甲磺酸(6-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)甲酯(405 mg，97%產率)，其不經進一步純化即使用。LCMS R_T = 1.13 min [2 min方法]，m/z = 474 [M + H]⁺ 。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 吡 唑 -1- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向甲磺酸(6-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)甲酯(60 mg，0.126 mmol，1.0當量)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加吡唑(17 mg，0.252 mmol，2.0當量)及碳酸銫(82 mg，0.252 mmol，2.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。隨後將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31 mg，55%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.25 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.70 min [10 min方法]，m/z = 446.2 [M + H]⁺ 。實 例 706

1- 苯甲基 -N-[4- 甲基 -2-[(2- 甲基咪 唑 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法GH5自2-甲基咪唑製備。最終步驟之產率：37 mg，64%，獲得為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。LCMS RT  = 2.66 min [10 min方法]，m/z = 460.2 [M + H]+。實 例 707

(S)-1-苯甲基-N-[2-(咪唑-1-基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 標題化合物係根據方法GH5及對掌性分離所得外消旋體自咪唑製備。最終步驟之產率：12 mg，22% (包括對掌性分離)，獲得為白色固體。SFC條件：管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：35% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴。分析SFC R_T (Amylose-1管柱，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.63 min，100% ee (第一溶離對映異構體)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H)。LCMS RT  = 2.58 min [10 min方法]，m/z = 446.1 [M + H]+。實 例 708

4-(2- 氟苯基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法GH6自2-氟苯基

酸製備。最終步驟之產率：95 mg，69%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dddd, J = 8.4, 7.2, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。LCMS RT  = 5.64 min [10 min方法]，m/z = 431.1 [M + H]+。實 例 709 及 710 方法 GH8

(4R)-4-(2- 氟苯基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-4,5,6,7- 四 氫 吡唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (4S)-4-(2- 氟苯基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-4,5,6,7- 四 氫 吡唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 向4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(88 mg，0.20 mmol，1.0當量)於乙酸(2 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (5 mg，0.020 mmol，0.10當量)。將反應混合物在氫氣球下攪拌48小時。此後，將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由對掌性SFC (SFC條件：管柱：CHIRALPAK IC 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH) 等度：45% B經2.5 min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)純化，得到任意指定之非對映異構體(4R)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(23 mg，26%)及(4S)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(17 mg，19%)。 第一溶離非對映異構體(任意指定之S,R組態)之分析資料：SFC R_T (CHIRALPAK IC管柱，45%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.96 min，100% ee：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H)。LCMS R_T = 5.70 min [10 min方法]，m/z = 435.1 [M + H]⁺ 。 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T 1.18 min，99% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.90 (q, J = 10.1 Hz, 1H)。LCMS R_T = 5.70 min [10 min方法]，m/z = 435.1 [M + H]⁺ 。實 例 711

1-(3,3-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺 標題化合物係根據方法GH7，使在步驟2中獲得之異構體1-(3,3-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯繼續進行反應來製備。最終步驟之產率：59 mg，70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 6.15 (tt, J = 56.2, 4.4 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H)。LCMS RT  = 5.00 min [10 min方法]，m/z = 416.1 [M + H]+。實 例 712

1-(1,1- 二氟丙基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲酸異丙 酯 向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3000 mg，15.150 mmol，1.0當量)於2-丙醇(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(6.33 mL，45 mmol，3.0當量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1131 mg，1.51 mmol，0.10當量)。將反應容器用一氧化碳加壓至120 psi。隨後將反應混合物在攪拌下加熱至80℃後持續16小時。此後，將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%異丙醇/二氯甲烷)純化，得到呈紅色固體狀之1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(1250 mg，40%產率)。LCMS RT  = 0.79 min [2 min方法]，m/z = 206 [M + H]+。

及

步 驟 2 ： 1-(1,1- 二氟 烯 丙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲酸異丙 酯 及 1-(3,3- 二氟 烯 丙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲酸異丙 酯 向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(1250 mg，6.09 mmol，1.0當量)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3970 mg，12.2 mmol，2.0當量)及3-溴-3,3-二氟丙烯(0.6481 mL，1000 mg，6.37117 mmol，1.05當量)。將反應容器密封，且在室溫下攪拌72小時。將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(第一溶離，170 mg，10%產率) (LCMS RT  = 1.37 min [2 min方法]，m/z = 282 [M + H]+)及1-(3,3-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(第二溶離，300 mg，18%產率) (LCMS RT = 1.19 min [2 min方法]，m/z = 282 [M + H]+)。

步 驟 3 ： 1-(1,1- 二氟丙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲酸異丙 酯 向1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(170 mg，0.6043 mmol，1.0當量)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(64 mg，0.06043 mmol，0.10當量)。將反應容器在攪拌下置於氫氣球下16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(109 mg，64%產率)。LCMS RT = 1.44 min [2 min方法]，m/z = 284 [M + H]+。

步 驟 4 ： 1-(1,1- 二氟丙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲酸鈉 向1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(109 mg，0.385 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉(0.42 mL，0.42 mmol，1.1當量)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色殘餘物之1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉，其直接用於下一反應。LCMS RT = 0.94 min [2 min方法]，m/z = 242 [M + H]+。

步 驟 5 ： 1-(1,1- 二氟丙基 )-N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 吡唑并 [4,3-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(88 mg，0.385 mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉(101 mg，0.385 mmol，1.0當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.201 mL，1.15 mmol，3.0當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(251 mg，0.46 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。此後，將粗混合物直接裝載於矽膠管柱上，且藉由層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺(101 mg，63%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.25 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.92 (dt, J = 11.2, 7.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS RT = 5.75 min [10 min方法]，m/z = 416.1 [M + H]+。實 例 713 方法 GH6

4- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 4- 苯基吡唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲酸乙 酯 向4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(200 mg，0.74 mmol，1.0當量)於甲苯(8 ml)中之溶液中添加苯基

酸(136 mg，1.11 mmol，1.5當量)、磷酸三鉀(483 mg，2.23 mmol，3.0當量)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(22 mg，0.045 mmol，0.06當量)。將混合物在氮氣流下脫氣15分鐘，隨後向其中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (18 mg，0.022 mmol，0.03當量)。將反應容器密封，且在劇烈攪拌下加熱至80℃後1小時。將混合物冷卻至室溫，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(187 mg，95%產率)。LCMS R_T = 1.53 min [2 min方法]，m/z = 267 [M + H]⁺ 。

步 驟 2 ： 4- 苯基吡唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲酸 鈉 向4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(187 mg，0.70 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉(0.8427 mL，0.8427 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸鈉，其直接用於下一步驟。LCMS R_T = 1.22 min [2 min方法]，m/z = 239 [M + H]⁺ 。

步 驟 3 ： 4- 苯基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(80 mg，0.35 mmol，1.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸鈉(91 mg，0.35 mmol，1.0當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.18 mL，1.1 mmol，3.0當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(230 mg，0.42 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。此後，將粗混合物直接裝載於矽膠管柱上，且藉由層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(76 mg，53%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。LCMS RT = 5.70 min [10 min方法]，m/z = 413.1 [M + H]+。實 例 714

(S)-N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-4- 苯基吡唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 標題化合物係根據方法GH6自(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮製備。最終步驟之產率：94%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。LCMS RT  = 4.86 min [10 min方法]，m/z = 415.1 [M + H]+。實 例 715-718 根據方法GH_對掌性_1 (參見例如實例352及354)製備。實 例 719-722 根據方法GZ9 (參見例如實例391)製備。實 例 723

N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-8- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺 方法GZ6.¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.34 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd,J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd,J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H)。LCMS RT  = 3.26 min [10 min方法]，m/z = 419.1 [M + H]+。實 例 724

1- 苯甲基 -N-[2-[(2- 甲氧基乙基胺基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法GZ9.¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LCMS：m/z = 419.1 [M + H]+。實 例 725

(S)-1- 苯甲基 -N-(2-((3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法GZ9.¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LCMS：m/z = 465.2。實 例 726

(S)-1- 苯甲基 -N-(2-((3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 方法GZ9.¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LCMS：m/z = 453.2。實 例 727

(S)-1- 苯甲基 -N-(2-((3,3- 二氟吡咯 啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC (Cellulose-1；150×21.2 mm，5 μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之(S)-1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(25.2 mg，34.7%)： (S)-1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC R_T (Cellulose-1，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.876 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd,J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 H, 1H), 3.57 (q,J = 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t,J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H)。LC-MS R_T = 2.86 min，m/z = 485.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.86 min，ESI+實驗值[M+H] = 485.2。實 例 728

(S)-1- 苯甲基 -N-(2-(((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC (Cellulose-1；150×21.2 mm，5 μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7.4 mg，18.5%)： (S)-1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC R_T (Cellulose-1，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.805 min，99.7%純度：99.4% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LC-MS R_T = 2.65 min，m/z = 453.2 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.65 min，ESI+實驗值[M+H] = 453.2。實 例 729

(8R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺 進一步純化實 例 723 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 9H), 5.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H)。LCMS：m/z=419.1 (3.26 min)。實 例 730 方法 GZ17

7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8- 苯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺係根據方法GZ5自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及3-苯基吡嗪-2-胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：35.5 mg，22.9%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS R_T = 5.04 min，m/z = 415.1 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間5.04 min，ESI+實驗值[M+H] = 415.1

步 驟 2 ： N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺 向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(368 mg，0.88 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及甲醇(20 mL)中之溶液中添加氧化鉑(iv) (20.2 mg，0.088 mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈茶色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(216  mg，52%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.34 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd,J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd,J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H)。LC-MS R_T = 3.26 min，m/z = 419.1 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.26 min，ESI+實驗值[M+H] = 419.1

步 驟 3 ： 7- 甲基 -N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺 向N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(83 mg，0.198 mmol)於二氯乙烷(1.5 mL)中之溶液中添加含甲醛(13.31 mol/L)之水(0.05 mL，0.595 mmol)，隨後添加乙酸(0.04 mL，0.595 mmol)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(168 mg，0.793 mmol)，且使其攪拌隔夜。將反應混合物藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)變為鹼性，且攪拌20分鐘。用DCM (3×30 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸，管柱：Gemini-NX C18 10 μm，50×30 mm)進一步純化，得到呈茶色固體狀之7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(14.7 mg，17%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 9H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 3.28 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.29 min，m/z = 433.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.29 min，ESI+實驗值[M+H] = 433.2。實 例 731

N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 嗪 -2- 甲 醯 胺 N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺係根據方法GZ6自3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺製備。最終步驟之產率：6 mg，86%，分離為白色固體。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.44 (dd,J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 4H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (dtd,J = 11.5, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.60 (dt,J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.43 (ddd,J = 9.9, 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H)。LC-MS R_T = 3.87 min，m/z = 411.1 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.87 min，ESI+實驗值[M+H] = 411.1實 例 732

(S)-1- 苯甲基 -N-(2-( 羥 基甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC (Chiralpak AD，150×21.2 mm，30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11.6 mg，46%)。 (S)-1-苯甲基-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC R_T (Chiralpak AD，30%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.824 min，99.8%純度，99.6% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LC-MS R_T = 3.14 min，m/z = 396.1 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.14 min，ESI+實驗值[M+H] = 396.1。實 例 733

(S)-1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-(((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法GZ8自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC (Chiralpak OX；150×21.2 mm，5 μm；40%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(5 mg，8.3%)： (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC R_T (Chiralpak OX，35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：1.177 min，100%純度，100% ee。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 3.18 min，m/z = 477.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.18 min，ESI+實驗值[M+H] = 477.2。實 例 734 及 735

(R)-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺及 (S)-N-((S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-5- 苯基 -5,6,7,8- 四 氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 ( 1:1) N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺藉由對掌性SFC (Cellulose-3；151×21.2 mm，5 μm；15%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(14.7 mg，9.4%)及(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(10 mg，6.4%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC R_T (Cellulose-3，15%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.603 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (h, J = 5.9, 5.4 Hz, 2H)。LCMS R_T = 11.60 min，m/z = 418.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經30 min) 滯留時間11.60 min，ESI+實驗值[M+H] = 418.2 第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC R_T (Cellulose-3，15%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.746 min，99.4%純度，98.8% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.20 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H)。LCMS R_T = 11.72 min，m/z = 418.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經30 min) 滯留時間11.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 418.1。實 例 736 方法 GZ20

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲醯胺 向(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(100 mg，0.520 mmol)及5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(126 mg，0.546 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加HATU (224 mg，0.752 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.28 mL，1.56 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(169 mg，80%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LCMS R_T = 6.00 min，m/z = 405.0 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間6.00 min，ESI+實驗值[M+H] = 405.0。實 例 737

(S)-N-(5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3,4,5- 四 氫 苯并 [b][1,4] 噁氮 呯 -3- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡 啶 -2- 甲 醯 胺 (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ20對應自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽及8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC (20-60%乙腈/水+ 0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：175 mg，83%。¹ H  NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS R_T = 4.81 min，m/z = 405.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間4.81 min，ESI+實驗值[M+H] = 405.1。實 例 738

1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 進一步純化實例 662 。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H)。實 例 739 WX 方法 211

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[3-(3,3- 二氟吡咯 啶 -1- 基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[3-(3,3- 二氟吡咯 啶 -1- 基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 苯甲基 -N-[2-[(E)-3-(3,3- 二氟吡咯 啶 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向[(E)-3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]烯丙基]甲磺酸酯(20 mg，0.04 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(28 mg，0.20 mmol)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(17 mg，0.12 mmol)。將反應混合物在35℃下攪拌12小時，且隨後傾入水(15 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-苯甲基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18 mg，88%)。LC-MS R_T = 0.579 min，m/z = 511.1 [M+H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.579 min，ESI+實驗值[M+H] = 511.1。

步 驟 2 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[3-(3,3- 二氟吡咯 啶 -1- 基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[3-(3,3- 二氟吡咯 啶 -1- 基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18 mg，0.04 mmol)及鈀/碳(10%，19 mg)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物氫化(15 psi) 12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈30-60%/含0.05% NH₃ .H₂ O之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13 mg，72%)。外消旋物質(50 mg，來自2個批次)藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.500 min) (8.1 mg，16%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 4H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H)。LC-MS R_T = 1.639 min，m/z = 513.2 [M+H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.639 min，ESI+實驗值[M+H] = 513.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間= 5.268 min) (7.7 mg，15%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (br. s., 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.07 (br. s., 2H), 2.83 - 2.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.91(m, 2H)。LC-MS R_T = 1.647 min，m/z = 513.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.647 min，ESI+實驗值[M+H] = 513.2。 SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 (100×4.6 mm)，3 μm 移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 740 WX 方法 182

1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 苯甲基吡 唑 -3- 甲酸甲 酯 向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200 mg，1.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(658 mg，4.76 mmol)及溴甲苯(326 mg，1.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基吡唑-3-甲酸甲酯(240 mg，70%)，其原樣用於下一步驟。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.495 min，ESI+實驗值[M+H] = 217.1。

步 驟 2 ： 1- 苯甲基吡 唑 -3- 甲酸 將1-苯甲基吡唑-3-甲酸甲酯(240 mg，1.11 mmol)及水合氫氧化鋰(133 mg，5.55 mmol)於乙醇/水(13 mL，8:1)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶液用水(10 mL)稀釋，且藉由添加2 M HCl調節至pH = 4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-苯甲基吡唑-3-甲酸(170 mg，76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基吡唑-3-甲酸(60 mg，0.28 mmol)、(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，0.28 mmol)、1-羥基苯并三唑(56 mg，0.42 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80 mg，0.42 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺(66.9 mg，66%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 6.74 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.755 min，m/z = 365.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.755 min，ESI+實驗值[M+H] =365.0。實 例 741

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 吡 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 182 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺(66.6 mg，68%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 - 4.65 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.37 (m, 4H)。LC-MS R_T =0.764 min，m/z = 379.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.764 min，ESI+實驗值[M+H] =379.0。實 例 742 及 744 WX 方法 186

(1S)-1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1-( 三氟甲基 )-3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺及 (1R)-1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1-( 三氟甲基 )-3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 6- 氯 -1- 甲基 -1-( 三 氟 甲基 ) 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3(1H)- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5 g，95.2 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，38.0 mL，95.0 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加6-氯菸鹼酸(5.0 g，31.7 mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加1,1,1-三氟丙酮(10.7 g，95 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌24小時，且藉由添加飽和氯化銨(30 mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(6.0 g，75%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 2-(2- 氯 -5-( 羥 基甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-1,1,1- 三 氟 丙 -2- 醇 在-78℃下向6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(3.0 g，11.9 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中以多份方式添加氫化鋁鋰(881 mg，24 mmol)。在添加之後，將混合物緩慢升溫至0℃，且在0℃下攪拌30分鐘。將混合物藉由添加水(0.05 mL)、10% NaOH (0.05 mL)及隨後水(0.15 mL)淬滅。向所得混合物中添加無水硫酸鈉(20 g)，且攪拌30分鐘。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-(2-氯-5-(羥基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(400 mg，13%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 3 ： 6- 氯 -1- 甲基 -1-( 三 氟 甲基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 在氮氣氛圍下向N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(808 mg，4.7 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加三-正丁基膦(950 mg，4.7 mmol)及2-[2-氯-5-(羥基甲基)-4-吡啶基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(400 mg，1.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(200 mg，54%)。LC-MS R_T = 1.5 min，m/z = 238.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.98 min，ESI+實驗值[M+H] = 238.1。

步 驟 4 ： 1- 甲基 -1-( 三 氟 甲基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲 酯 將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(55 mg，0.08 mmol)、6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(180 mg，0.76 mmol)及三乙胺(230 mg，2.27 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物在CO氛圍(35 psi)下在70℃下加熱15小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(150 mg，76%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS R_T = 0.78 min，m/z = 261.9 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.78 min，ESI+實驗值[M+H] = 261.9。

步 驟 5 ： 1- 甲基 -1-( 三 氟 甲基 )-1,3- 二 氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸 將1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(140 mg，0.54 mmol)及氫氧化鉀(60 mg，1.07 mmol)於乙醇(4 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。向混合物中添加1 N HCl (3 mL)，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於甲醇(20 mL)中，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-甲基-1-(三氟甲基) -1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(120 mg，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 6 ： (1S)-1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1-( 三氟甲基 )-3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺及 (1R)-1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-1-( 三氟甲基 )-3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40 mg，0.21 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(5.6 mg，0.04 mmol)、1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(51 mg，0.21 mmol)及N ¹ -((乙基亞胺基)亞甲基)-N ³ ,N ³ -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈48%至78%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(55 mg，63%)。此外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(峰1，滯留時間4.376 min) (17.9 mg，31%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。LC-MS R_T = 1.084 min，m/z = 422.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經2 min) 滯留時間1.084 min，ESI+實驗值[M+H] = 422.2。 呈白色固體狀之(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(峰2，滯留時間5.736 min) (19.1 mg，34%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.89 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。LC-MS R_T = 1.092 min，m/z = 422.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經2 min) 滯留時間1.092 min，ESI+實驗值[M+H] = 422.2。 SFC條件：管柱：Chiralpak AD (250 mm×30 mm，10 μm) 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.1%NH₃ H₂ O)，超臨界CO₂ /EtOH + NH₃ H₂ O = 45/ 45；80 mL/min。實 例 743 及 745 WX 方法 188

(7S)-7- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺及 (7R)-7- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7-( 三 氟 甲基 ) 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -5(7H)- 酮 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(27.0 g，190.4 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，76.0 mL，190.0 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加含2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0 g，63.3 mmol)之THF (100 mL)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2.5小時，且添加1,1,1-三氟丙酮(21.4 g，190.0 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌24小時，且藉由添加飽和氯化銨(100 mL)淬滅。將混合物藉由添加2 M HCl (200 mL)調節至pH = 2-3，且隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(2.5 g，16%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7-( 三 氟 甲基 )-5,7- 二 氫呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -5- 醇 在-78℃下向2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(2.5 g，9.9 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0 M於甲苯中, 20.0 mL，20.0 mmol)。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加水(0.05 mL)、10% NaOH (0.05 mL)及隨後水H₂ O (0.15 mL)淬滅。將混合物經Na₂ SO₄ 乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(1.2 g，48%)。LCMS R_T = 0.622 min，m/z = 254.9 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.622 min，ESI+實驗值[M+H] = 254.9。

步 驟 3 ： 2-(2- 氯 -5-( 羥 基甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,1,1- 三氟丙 -2- 醇 將2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(600 mg，2.36 mmol)於三氟乙酸(2.69 g，23.57 mmol)中之混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後添加三乙基矽烷(2.74 g，23.57 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-[2-氯-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(300 mg，50%)。

步 驟 4 ： 2- 氯 -7- 甲基 -7-( 三 氟 甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 向2-[2-氯-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(300 mg，1.17 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加三-正丁基膦(355 mg，1.75 mmol)及N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(302 mg，1.75 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(120 mg，43%)。LCMS R_T = 0.692 min，m/z = 239.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.692 min，ESI+實驗值[M+H] = 239.0。

步 驟 5 ： 7- 甲基 -7-( 三 氟 甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸甲 酯 將2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(100 mg，0.42 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(31 mg，0.04 mmol)及三乙胺(212 mg，2.1 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在CO (45 psi)下加熱至80℃後持續8小時。在冷卻之後，將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(80 mg，73%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 7- 甲基 -7-( 三 氟 甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲酸 將7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(80 mg，0.31 mmol)及單水合氫氧化鋰(128 mg，3.05 mmol)於四氫呋喃(5 mL)/水(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1 N HCl (3 mL)酸化，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(60 mg，79%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 7 ： (7S)-7- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺及 (7R)-7- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(28 mg，0.15 mmol)、7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(30 mg，0.12 mmol)、1-羥基苯并三唑(20 mg，0.15 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈32%至62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(30 mg，59%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰1，滯留時間5.298 min) (10.7 mg，36%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.817 min，m/z = 423.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.817 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.0。 呈白色固體狀之(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰2，滯留時間6.174 min) (11.7 mg，39%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.824 min，m/z = 423.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.824 min，ESI+實驗值[M+H] = 423.0。 SFC條件：管柱：ChiralCel (OD-H 150×4.6 mm I.D.，5 μm) 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5.5 min且保持40% 3 min、隨後5% B 1.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 746 及 748

(1S)-1- 甲基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-1-( 三氟甲基 )-3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺及 (1R)-1- 甲基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-1-( 三氟甲基 )-3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 184 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈48-78%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(55 mg，63%)。外消旋體藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之(1S)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(峰1，滯留時間3.756 min) (18.7 mg，34%)。¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 8.84 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H)。LC-MS R_T = 1.056 min，m/z = 442.2 [M+H]⁺ LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經2 min) 滯留時間1.056 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2。 呈白色固體狀之(1R)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(峰2，滯留時間5.978 min) (15.6 mg，28%)。¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 8.84 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H)。LC-MS R_T = 1.068 min，m/z = 442.2 [M+H]⁺ LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經2 min) 滯留時間1.068 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2。 SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×4.6 mm I.D.，3 μm，移動相：25%甲醇(0.05% DEA)/CO₂ ，流速：2.4 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 747 及 749

(7S)-7- 甲基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺及 (7R)-7- 甲基 -N-[(3S)-7,9- 二氟 -2- 側 氧基 -1,3,4,5- 四 氫 -1- 苯并氮 呯 -3- 基 ]-7-( 三氟甲基 )-5H- 呋喃并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 188 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈32%至62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(30 mg，56%)。外消旋體藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之(7S)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰1，滯留時間3.801 min) (9.1 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.799 min，m/z = 443.0 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.799 min，ESI+實驗值[M+H] = 443.0。 呈白色固體狀之(7R)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰2，滯留時間4.334 min) (9.9 mg，33%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)。LCMS R_T = 0.803 min，m/z = 443.0 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.803 min，ESI+實驗值[M+H] = 443.0。SFC條件：管柱：ChiralPak (AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm) 移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經5.5 min且保持40% 3 min、隨後5% B 1.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 750 WX 方法 184

1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 咪 唑 -4- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 1- 苯甲基咪 唑 -4- 甲酸甲 酯 向4-咪唑甲酸甲酯(500 mg，3.96 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(482 mg，4.76 mmol)及溴甲苯(678 mg，3.96 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基咪唑-4-甲酸甲酯(118 mg，14%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS R_T = 1.273 min，m/z = 217.1 [M+H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.273 min，ESI+實驗值[M+H] = 217.1。

步 驟 2 ： 1- 苯甲基咪 唑 -4- 甲酸 將1-苯甲基咪唑-4-甲酸甲酯(90 mg，0.42 mmol)及水合氫氧化鋰(50 mg，2.08 mmol)於乙醇/水(9 mL，8:1)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶液用水(10 mL)稀釋，且藉由添加2 M HCl調節至pH = 4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-苯甲基咪唑-4-甲酸(60 mg，71%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 咪 唑 -4- 甲 醯 胺 將1-苯甲基咪唑-4-甲酸(34 mg，0.17 mmol)、(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30 mg，0.17 mmol)、1-羥基苯并三唑(34 mg，0.25 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(48 mg，0.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈7-37%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺(14.5 mg，24%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 5H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.679 min，m/z = 365.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.679 min，ESI+實驗值[M+H] =365.1。實 例 751

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ] 咪 唑 -4- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 184 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC (乙腈10-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺(21.5 mg，37%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 4H)。LC-MS R_T =0.709 min，m/z = 379.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.709 min，ESI+實驗值[M+H] =379.1實 例 752 WX 方法 199

1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -2-(2- 嗎 啉基乙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-4- 甲基 -2-(2- 嗎 啉基乙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (4- 甲基 -2-(2- 嗎啉 基乙基 )-5- 側氧 基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二 氮呯 -6- 基 ) 胺 基甲酸第三丁 酯 將甲磺酸2-[6-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]乙酯(200 mg，0.50 mmol)及嗎啉(216 mg，2.48 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物加熱至50℃後持續6小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之N-[4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，77%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 6- 胺基 -4- 甲基 -2-(2- 嗎 啉基乙基 )-7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮鹽酸鹽 向N-[4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.38 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0 M於乙酸乙酯中，4.0 mL，16.0 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(120 mg，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -2-(2- 嗎 啉基乙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-4- 甲基 -2-(2- 嗎 啉基乙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(40 mg，0.20 mmol)、6-胺基-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(60 mg，0.18 mmol)、1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈35-65%/含0.05% NH₄ OH之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70 mg，81%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.064 min) (23 mg，32%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.653 min，m/z = 479.2 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.653 min，ESI+實驗值[M+H] = 479.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間6.035 min) (22.7 mg，32%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H),2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.651 min，m/z = 479.2 [M + H]+。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.651 min，ESI+實驗值[M+H] = 479.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel (OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm) 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 753

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-4- 甲基 -2-(2- 嗎 啉基乙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-4- 甲基 -2-(2- 嗎 啉基乙基 )-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 199 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.621 min) (17.4 mg，24%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.38 m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.668 min，m/z = 497.2 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.668 min，ESI+實驗值[M+H] = 497.2。 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間6.349 min) (19.8 mg，27%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.665 min，m/z = 497.2 [M + H]+。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min ) 滯留時間0.665 min，ESI+實驗值[M+H] = 497.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel (OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm) 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 754 WX 方法 213

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-( 氮 雜環 丁 烷 -3- 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽 及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-( 氮 雜環 丁 烷 -3- 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 鹽 酸 鹽 向3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.12 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌混合溶液中添加三氟乙酸(120 mg，1.05 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈5-35%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35 mg，41%)。 外消旋物質藉由對掌性SFC分離，且隨後藉由RP-HPLC (乙腈5-35%/含0.05% HCl之水)純化，得到 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(峰1，滯留時間2.254 min) (11.0 mg，31%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 7H), 3.34 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H)。LCMS R_T = 2.187 min；m/z = 421.2 (M+H)⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03% 氨水經3.0 min) 滯留時間2.187 min，ESI+實驗值[M+H] =421.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(峰2 滯留時間3.065 min) (11.1 mg，32%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 7H), 3.37 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H)。LCMS R_T = 2.195 min；m/z = 421.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03% 氨水經3.0 min) 滯留時間2.195 min，ESI+實驗值[M+H] = 421.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：40%甲醇(0.1%乙醇胺)/CO₂ 。流速：2.5 mL/min。管柱溫度：35℃。實 例 755 WX 方法 192

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (2- 甲氧基乙氧基 ) 乙烷 將碘甲烷(7.7 mL，124.0 mmol)、乙二醇單乙烯醚(5.0 g，56.8 mmol)及氫氧化鉀(3.8 g，68.1 mmol)之混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後在20℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2 g，35%)。¹ H NMR (CDC1₃ , 400 MHz) δ 6.52 - 6.47 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 2.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H)。

步 驟 2 ： (E)-(2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙 烯 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 - 5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 . 在氮氣保護下將N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.39 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(540 mg，4.18 mmol)、1-甲氧基-2-乙烯氧基-乙烷(142 mg，1.39 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0) (71 mg，0.14 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物在80℃下加熱12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(140 mg，26%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS R_T = 1.535 min，m/z = 381.2 [M+H] +。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.535 min，ESI+實驗值[M+H] = 381.2。

步 驟 3 ： (2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 - 5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 將(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(140 mg，0.37 mmol)及鈀/碳(10%，0.1 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在25℃下氫化(50 psi) 1.5小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(140 mg，99%)。LC-MS R_T = 1.39 min，m/z = 383.2 [M+H]+。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.39 min，ESI+實驗值[M+H] = 383.2。

步 驟 4 ： 6- 胺基 -2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.29 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌混合溶液中添加三氟乙酸(656 mg，5.75 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-胺基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(80 mg，98%)。LC-MS R_T = 1.256 min，m/z = 283.2 [M+H]+。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.256 min，ESI+實驗值[M+H] = 283.2。

步 驟 5 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(17 mg，0.09 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(27 mg，0.14 mmol)、6-胺基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.07 mmol)及1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈25-45%/含0.05% NH₃ .H₂ O之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20 mg，60%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.593 min) (6 mg，30%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.355 min，m/z = 468.2 [M+H] +。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.355 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.435 min) (2 mg，10%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.400 min，m/z = 468.2 [M+H]+。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.400 min，ESI+實驗值[M+H] = 468.2。 SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ ；B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：保持5% 1.0 min、隨後5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1.0 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 756 WX 方法 198

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-( 氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-( 氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (2-(2-( 氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向氮雜環丁烷鹽酸鹽(186 mg，1.99 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(549 mg，3.98 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。隨後將固體藉由過濾移除，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物添加至甲磺酸2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)乙酯(160 mg，0.40 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(308 mg，2.39 mmol)及碘化鈉(60 mg，0.40 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物中。將混合物在50℃下加熱16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，76%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 6- 胺基 -2-(2-( 氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮鹽酸鹽 向(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.30 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M於乙酸乙酯中，12.0 mL，48.0 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(90 mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-( 氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-( 氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(60 mg，0.20 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(41 mg，0.20 mmol)、1-羥基苯并三唑(41 mg，0.30 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(58 mg，0.30 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (3-33%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，45%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.941 min) (4.2 mg，5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.603 min，m/z = 449.1 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.603 min，ESI+實驗值[M+H] = 449.1。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.372 min) (4.1 mg，5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H)。LC-MS R_T = 0.604 min，m/z = 449.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.604 min，ESI+實驗值[M+H] = 449.1。 SFC條件：管柱chiralpak AD-3 (100 mm×4.6 mm I.D)，3 μm 移動相：A：CO2；B：EtOH (0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 757 WX 方法 194

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-(3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-(3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (2- 溴 -4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 在0℃下向6-胺基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(9.0 g，34.7 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(14.5 mL，104.2 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(11.4 g，52.1 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(10.5 g，84%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： (4- 甲基 -5- 側 氧基 -2- 乙 烯 基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 在氮氣保護下將(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(6.0 g，16.70 mmol)、氟化銫(7.6 g，50.11 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (1.2 g，1.67 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(4.5 g，33.40 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)/水(10 mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。在冷卻之後，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(4.2 g，82%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS R_T = 0.687 min，m/z = 250.8 [M-56]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.687 min，ESI+實驗值[M-56] = 250.8。

步 驟 3 ： (4- 甲基 -2-( 環 氧乙 烷 -2- 基 )-5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 在0℃下向(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(3.7 g，12.08 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加3-氯過氧基苯甲酸(2.1 g，12.08 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(5 mL)淬滅。將有機層分離，用鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色固體狀之(4-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，28%)。LC-MS R_T = 0.704 min，m/z = 266.8 [M-56]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.704 min，ESI+實驗值[M-56] = 266.8。

步 驟 4 ： (2-(2- 羥 基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 將(4-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.6 g，4.96 mmol)、鈀/碳(10%，528 mg)及甲酸銨(3.2 g，49.63 mmol)於甲醇(15 mL)中之混合物在20℃下氫化(15 psi) 16小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗(2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，87%)。LC-MS R_T = 0.704 min，m/z = 268.9 [M-56]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.704 min，ESI+實驗值[M-56] = 268.9。

步 驟 5 ：甲磺酸 2-(6-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 基 ) 乙 酯 向(2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，1.85 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.77 mL，5.55 mmol)及甲磺醯氯(600 mg，5.24 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之甲磺酸2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)乙酯(632 mg，85%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： (2-(2-(3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 - 4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 向3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(246 mg，1.99 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(549 mg，3.98 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物添加至甲磺酸2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)乙酯(160 mg，0.40 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(54 mg，0.40 mmol)及碘化鈉(60 mg，0.40 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物中，在50℃下加熱16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，96%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS R_T = 0.551 min，m/z = 394.0 [M-56]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.551 min，ESI+實驗值[M-56] = 394.0。

步 驟 7 ： 6- 胺基 -2-(2-(3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮鹽酸鹽 向(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.38 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M於乙酸乙酯中，15.0 mL，60.0 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(125 mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 8 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-(3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-(3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將6-胺基-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(80 mg，0.24 mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(49 mg，0.24 mmol)、1-羥基苯并三唑(49 mg，0.36 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(70 mg，0.36 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC (5-35%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，34%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.696 min) (3.5 mg，3%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.63 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.556 min，m/z = 479.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.556 min，ESI+實驗值[M+H] = 479.1。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間1.995 min) (3.5 mg，3%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.550 min，m/z = 479.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.550 min，ESI+實驗值[M+H] = 479.1。 SFC條件：管柱chiralpak AD-3 (50 mm×4.6 mm I.D)，3 μm 移動相：A：CO2；B：EtOH (0.05% DEA) 梯度：保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min。流速：4 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 758 WX 方法 190

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-(2- 乙氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-(2- 乙氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： N-[2-[(E)-2- 乙氧基乙烯基 ]-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在氮氣保護下將乙基乙烯醚(40 mg，0.56 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(216 mg，1.67 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(28 mg，0.06 mmol)及N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.56 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物在80℃下加熱12小時。在冷卻之後，將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，51%)。LCMS R_T = 2.13 min，m/z = 351.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間2.13 min，ESI+實驗值[M+H] = 351.2。

步驟 2 ： (2-(2- 乙氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.29 mmol)及鈀/碳(10%，0.1 g)於甲醇(50 mL)中之混合物在25℃下氫化(50 psi) 1.5小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，60%)。LCMS R_T = 0.779 min，m/z = 353.1 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.779 min，ESI+實驗值[M+H] = 353.1。

步驟 3 ： 6- 胺基 -2-(2- 乙氧基乙基 )-4- 甲基 -7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -5(6H)- 酮 向(2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.26 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(874 mg，7.66 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-胺基-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50 mg，78%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.325 min，ESI+實驗值[M+H] = 253.2。

步驟 4 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-(2- 乙氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-(2- 乙氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -7,8- 二氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(24 mg，0.12 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38 mg，0.20 mmol)、6-胺基-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25 mg，0.10 mmol)及1-羥基苯并三唑(27 mg，0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈22-52%/含0.05% NH₃ .H₂ O之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(25 mg，58%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.421 min) (4.3 mg，17%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.61 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS RT = 1.482 min，m/z = 438.2 [M+H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.482 min，ESI+實驗值[M+H] = 438.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.225 min) (7.5 mg，30%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.61 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS RT = 1.483 min，m/z = 438.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.483 min，ESI+實驗值[M+H] = 438.2。 SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ ；B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實例 759 WX 方法 212

3-[(6S)-6-[(1- 苯甲基 -1,2,4- 三 唑 -3- 羰 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 - 7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 基 ] 氮 雜環 丁 烷 -1- 甲酸第三丁 酯 及 3-[(6R)-6-[(1- 苯甲基 -1,2,4- 三 唑 -3- 羰 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 - 7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 基 ] 氮 雜環 丁 烷 -1- 甲酸第三丁 酯

步 驟 1 ： (6-(1- 苯甲基 -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 基 )

酸 將1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.5 g，5.63 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼

) (2.1 g，8.44 mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.4 g，0.56 mmol)及乙酸鉀(1.7 g，16.88 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物在90℃下加熱12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈18-28/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫- 6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]

酸(1.0 g，43%)。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.687 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.1。

步 驟 2 ： 3-[(6S)-6-[(1- 苯甲基 -1,2,4- 三 唑 -3- 羰 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 - 7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 基 ] 氮 雜環 丁 烷 -1- 甲酸第三丁 酯 及 3-[(6R)-6-[(1- 苯甲基 -1,2,4- 三 唑 -3- 羰 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 - 7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -2- 基 ] 氮 雜環 丁 烷 -1- 甲酸第三丁 酯 將3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(276 mg，0.98 mmol)、[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]

酸(200 mg，0.49 mmol)、碳酸銫(159 mg，0.49 mmol)及環戊基(二苯基)膦二氯甲烷二氯鈀鐵(399 mg，0.49 mmol)於1,4-二噁烷(15mL)及水(3 mL)中之混合物在微波條件下在90℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(60 mg，24%)。外消旋物質(25 mg)藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之3-[(6S)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(峰1滯留時間5.537 min) (7.5 mg，30%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。LCMS R_T = 1.747 min；m/z = 421.2 (M-100)⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03% 氨水經3.0 min) 滯留時間1.747 min，ESI+實驗值[M-100] =421.2。 呈白色固體狀之3-[(6R)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(峰2滯留時間6.650 min) (10.0 mg，40%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。LCMS R_T = 1.747 min；m/z = 421.2 (M-100)⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03% 氨水經3.0 min) 滯留時間1.747 min，ESI+實驗值[M-100] = 421.2。 SFC條件 管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：5%至40% B經5.5 min且保持40% 3 min、隨後5% B 1.5 min。流速：2.5 mL/min。管柱溫度：40℃。實例 760

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 192 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.167 min) (17 mg，56%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.748 min，m/z = 508.2.2 [M+Na]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.748 min，ESI+實驗值[M+Na] = 508.2。 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.878 min) (11.4 mg，38%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.744 min，m/z = 508.2 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.744 min，ESI+實驗值[M+Na] = 508.2。 SFC條件：(管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實例 761 WX 方法 203

1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -2-[2-(2- 氧 雜 -5- 氮 雜 雙 環 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基 ) 乙基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-4- 甲基 -2-[2-(2- 氧 雜 -5- 氮 雜 雙 環 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基 ) 乙基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (2-(2-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧 基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二 氮呯 -6- 基 ) 胺 基甲酸第三丁 酯 將甲磺酸2-[6-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]乙酯(230 mg，0.57 mmol)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(232 mg，1.71 mmol)及碳酸鉀(237 mg，1.71 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在50℃下加熱6小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈25-55%/含0.05% NH₄ OH之水)純化，得到呈無色油狀之(2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，43%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 2-(2-(2- 氧 雜 -5- 氮 雜 雙 環 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基 ) 乙基 )-6- 胺基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮鹽酸鹽 向(2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.25 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M於乙酸乙酯中，4.0 mL，16.0 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(80 mg，95%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -2-[2-(2- 氧 雜 -5- 氮 雜 雙 環 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基 ) 乙基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-4- 甲基 -2-[2-(2- 氧 雜 -5- 氮 雜 雙 環 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基 ) 乙基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(30 mg，0.15 mmol)、2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(40 mg，0.12 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23 mg，0.12 mmol)及1-羥基苯并三唑(16 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈18-48%/含0.05% NH₄ OH之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，52%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1及2，滯留時間5.386 min，5.502 min) (10.7 mg，36%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.670 min，m/z = 491.2 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.670 min，ESI+實驗值[M+H] = 491.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰3，滯留時間6.674 min) (9.8 mg，33%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62-2.59 (m, 1H),2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.669 min，m/z = 491.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.669 min，ESI+實驗值[M+H] = 491.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel (OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm) 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實例 762

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-4- 甲基 -2-[2-(2- 氧 雜 -5- 氮 雜 雙 環 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基 ) 乙基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-4- 甲基 -2-[2-(2- 氧 雜 -5- 氮 雜 雙 環 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基 ) 乙基 ]-5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 203 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1及2，滯留時間4.939，5.026 min) (15.5 mg，39%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.680 min，m/z = 509.2 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經1.5 min) 滯留時間0.680 min，ESI+實驗值[M+H] = 509.2。 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰3，滯留時間5.812 min) (13.9 mg，35%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.685 min，m/z = 509.2 [M + H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.685 min，ESI+實驗值[M+H] = 509.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel (OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm) 移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實例 763

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-2-(2- 乙氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-2-(2- 乙氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 190 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.003 min) (6.8 mg，26%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.08 (t,J =7.2 Hz, 3H)。LC-MS RT = 0.760 min，m/z = 456.1 [M+H]⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.760 min，ESI+實驗值[M+H] = 456.1 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.673 min) (9.5 mg，36%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.09 (t,J =7.2 Hz, 3H)。LC-MS RT = 0.760 min，m/z = 456.1 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.760 min，ESI+實驗值[M+H] = 456.1。 SFC條件：(管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1.0 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 764 WX 方法 209

(1S)-1- 乙基 -1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將1-羥基苯并三唑(35 mg，0.26 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(374 mg，1.95 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(250 mg，1.30 mmol)及(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(270 mg，1.30 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時，且傾入冰水(50 mL)中。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之(1S)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(406 mg，82%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.68 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.841 min；m/z = 382.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.841 min，ESI+實驗值[M+H] = 382.1。 對掌性HPLC滯留時間：3.978 min (管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm。移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。)實 例 765 WX 方法 208

(1R)-1- 乙基 -1- 甲基 -N-[(3S)-5- 甲基 -4- 側 氧基 -2,3- 二 氫 -1,5- 苯并噁氮 呯 -3- 基 ]-3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡 啶 -6- 甲 醯 胺 將1-羥基苯并三唑(35 mg，0.26 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(374 mg，1.95 mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(250 mg，1.30 mmol)及(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(270 mg，1.30 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且傾入冰水(100 mL)中。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之(1R)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(404 mg，81%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.76 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS R_T = 0.850 min；m/z = 382.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經1.5 min) 滯留時間0.850 min，ESI+實驗值[M+H] = 382.1。 對掌性HPLC滯留時間：3.478 min (管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm。移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。)實 例 766 WX 方法 207

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-(2- 羥 基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-(2- 羥 基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 6- 胺基 -2-(2- 羥 基乙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 向N-[2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.62 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(703 mg，6.17 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(10 mL)中，添加碳酸鉀(1.38 g，10 mmol)，且攪拌30分鐘。將固體藉由過濾移除，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之6-胺基-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(120 mg，87%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-(2- 羥 基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-(2- 羥 基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(63 mg，0.31 mmol)、6-胺基-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(70 mg，0.31 mmol)、1-羥基苯并三唑(42 mg，0.31 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(60 mg，0.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈10-40%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30 mg，24%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.640 min) (11.5 mg，38%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.992 min；m/z = 410.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經2.0 min) 滯留時間0.992 min，ESI+實驗值[M+H] =410.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.416 min) (10.2 mg，33%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.992 min；m/z = 410.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%甲酸，經2.0 min) 滯留時間0.992 min，ESI+實驗值[M+H] = 410.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA) 梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 767 WX 方法 196

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (2-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 . 將N-[2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(250 mg，0.77 mmol)、碘甲烷(2 mL，32.13 mmol)及氧化銀(II) (893 mg，3.85 mmol)之混合物在20℃下攪拌14小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，77%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 5.93 (s, 1H), 5.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS R_T = 0.653 min，m/z = 338.9 (M+H)+。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.653 min，ESI+實驗值[M+H] = 338.9。

步 驟 2 ： 6- 胺基 -2-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 . 向N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.59 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌混合溶液中添加三氟乙酸(3 mL，5.91 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(5×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(120 mg，85%)。LC-MS R_T = 1.147 min，m/z = 239.2 (M+H)+。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.147 min，ESI+實驗值[M+H] = 239.2。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(23 mg，0.12 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)、6-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25 mg，0.10 mmol)及1-羥基苯并三唑(28 mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈20-45%/含0.225%甲酸之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，90%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.453 min) (11 mg，27%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.66 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.429 min，m/z = 424.2 [M+H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.429 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.281 min) (19.2 mg，47%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.47 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.57 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H)。LC-MS RT = 1.361 min，m/z = 424.2。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.361 min，ESI+實驗值[M+H] = 424.2。 SFC條件：(管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。)實例 768

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-2-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-2-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 196 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.028 min) (11 mg，27%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.65 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H)。LC-MS R_T = 1.446 min，m/z = 442.2 [M+H]⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.446 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2。 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.447 min) (25.1 mg，61%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.57 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.66 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H)。LC-MS RT = 1.379 min，m/z = 442.2 [M+H]+。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨經3.0 min) 滯留時間1.379 min，ESI+實驗值[M+H] = 442.2。 SFC條件：(管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 769 WX 方法 201

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-(3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-(3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (2-(2-(3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁 酯 將甲磺酸2-[6-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫- 6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]乙酯(200 mg，0.50 mmol)、碳酸鉀(155 mg，1.12 mmol)、3-氟氮雜環丁烷(50 mg，0.67 mmol)及碘化鈉(56 mg，0.37 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在50℃下加熱6小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶劑梯度：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(120 mg，63%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 6- 胺基 -2-[2-(3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮鹽酸鹽 向N-[2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.31 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0 M於乙酸乙酯中，1.0 mL，4.0 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(80 mg，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-(3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-(3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(26 mg，0.13 mmol)、6-胺基-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(40 mg，0.13 mmol)、1-羥基苯并三唑(26 mg，0.19 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36 mg，0.19 mmol)之混合物於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在15℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈3-33%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15 mg，26%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.263 min) (3.6 mg，23%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.472 min；m/z = 467.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氨水經3.0 min) 滯留時間1.472 min，ESI+實驗值[M+H] =467.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.366 min) (1.8 mg，11%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.466 min；m/z = 467.2 (M+H)⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氨水經3.0 min) 滯留時間1.466 min，ESI+實驗值[M+H] = 467.2。 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO2 B：異丙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min，管柱溫度：40℃。實 例 770

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-2-[2-(3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-2-[2-(3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 201 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.021 min) (4.7 mg，29%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 0.5H), 5.22 - 5.18 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.486 min；m/z = 485.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氨水經3.0 min) 滯留時間1.486 min，ESI+實驗值[M+H] =485.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.051 min) (3.3 mg，21%)。¹ H NMR (400MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.22 - 5.19 (m, 0.5H), 5.08 - 5.04 (m, 0.5H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 5H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H)。LCMS R_T = 1.482 min；m/z = 485.2 (M+H)⁺ 。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.03%氨水經3.0 min) 滯留時間1.486 min，ESI+實驗值[M+H] =485.2。 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm移動相：A：CO₂ B：異丙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 771

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-2-[2-(3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-2-[2-(3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 194 之方式製備。將殘餘物藉由RP-HPLC (5-35%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氟苯甲基)-N-(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，33%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.653 min) (5.5 mg，5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.567 min，m/z = 497.1 (M+H)⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.567 min，ESI+實驗值[M+H] = 497.1。 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間1.912 min) (4.5 mg，4%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.574 min，m/z = 497.2 (M+H)+。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.574 min，ESI+實驗值[M+H] = 497.2。 SFC條件：管柱chiralpak AD-3 (50 mm×4.6 mm I.D)，3 μm 移動相：A：CO₂ ；B：EtOH (0.05% DEA) 梯度：保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min。流速：4 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 772 WX 方法 205

1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-(3,3- 二氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 及1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-(3,3- 二氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (2-(2-(3,3- 二 氟氮雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧 基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二 氮呯 -6- 基 ) 胺 基甲酸第三丁 酯 向3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(241 mg，1.86 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(513 mg，3.72 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物添加至碘化鈉(59 mg，0.37 mmol)、甲磺酸2-[6-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]乙酯(150 mg，0.37 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(241 mg，1.86 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中。將反應混合物在60℃下加熱4小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶劑梯度：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到(2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，67%)。LCMS R_T = 0.547 min，m/z = 400.0 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.547 min，ESI+實驗值[M+H] = 400.0。

步 驟 2 ： 6- 胺基 -2-(2-(3,3- 二氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮鹽酸鹽 向(2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.25 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M於乙酸乙酯中，5.0 mL，20.0 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(84 mg，99.9%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-2-[2-(3,3- 二氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-2-[2-(3,3- 二氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(12 mg，0.06 mmol)、6-胺基-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(20 mg，0.06 mmol)、1-羥基苯并三唑(12 mg，0.09 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(11 mg，0.06 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由PR-HPLC (乙腈5-30%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基- 7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(10 mg，7.5%)。外消旋物質藉由對掌性SFC (AD (250 mm×30 mm，10 μm)，含0.1% NH₄ OH之EtOH，50%，80 mL/min)分離，且藉由RP-HPLC (乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)進一步純化，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.921 min) (3.1 mg，11%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 (t,J = 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.660 min，m/z = 485.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.66 min，ESI+實驗值[M+H] = 485.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間6.833 min) (3.0 mg，10%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.67 (t,J = 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.660 min，m/z = 485.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.66 min，ESI+實驗值[M+H] = 485.2。 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min，流速：2.8 mL/min管柱溫度：40℃。實 例 773

1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6S)-2-[2-(3,3- 二氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N-[(6R)-2-[2-(3,3- 二氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側 氧基 -7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 醯胺偶合以類似於WX 方法 205 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.665 min) (2.2 mg，22%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.65 (t,J = 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.670 min，m/z = 503.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.67 min，ESI+實驗值[M+H] = 503.2。 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間6.242 min) (3.0 mg，30%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.64 (t,J = 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。LCMS R_T = 0.675 min，m/z = 503.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.67 min，ESI+實驗值[M+H] = 503.2。 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃。實 例 774 WX 方法 210

1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： 2- 四 氫哌 喃 -4- 基乙酸乙 酯 在0℃下經10分鐘向2-四氫哌喃-4-基乙酸(5.0 g，34.68 mmol)及碳酸銫(22.6 g，69.36 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加碘乙烷(10.8 g，69.36 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌60小時，且藉由添加水(100 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-四氫哌喃-4-基乙酸乙酯(5.8 g，97%)。¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (t,J = 8.0 Hz, 3H)。

步 驟 2 ： 3- 側 氧基 -4- 四 氫哌 喃 -4- 基 - 丁 腈 在-78℃下向乙腈(2 mL，37.69 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，15.1 mL，37.69 mmol)。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後逐滴添加2-四氫哌喃-4-基乙酸乙酯(5.8 g，33.68 mmol)。將混合物升溫達至室溫，且再在25℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之3-側氧基-4-四氫哌喃-4-基-丁腈(4.4 g，76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 5-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 胺 將3-側氧基-4-四氫哌喃-4-基-丁腈(4.4 g，26.31 mmol)及水合肼(30 mL)於丙-2-醇(30 mL)中之混合物在60℃下加熱12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至7%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(3.2 g，67%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 1.084 min；m/z = 182.2 (M+H)⁺ 。LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.084 min，ESI+實驗值[M+H] = 182.2。

步 驟 4 ： N-[5-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ] 甲 醯 胺 將5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(3.2 g，17.66 mmol)及甲酸(30 mL)之混合物在110℃下加熱12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(3.4 g，92%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 1.241 min；m/z = 210.2 (M+H)⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.241 min，ESI+實驗值[M+H] = 210.2。

步 驟 5 ： N- 甲基 -5-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 胺 在0℃下向N-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(3.4 g，16.25 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加硼烷(1 M於四面體中，49.0 mL，49.0 mmol)。在添加之後，將混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加甲醇(10 mL)淬滅。將所得混合物再在15℃下攪拌30分鐘，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之N-甲基-5-(四氫哌喃-4-基甲基) -1H-吡唑-3-胺(1.9 g，60%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 1.316 min；m/z = 196.2 (M+H)⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3.0 min) 滯留時間1.316 min，ESI+實驗值[M+H] = 196.2。

步 驟 6 ： 4- 氯 -N- 甲基 -N-[5-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ] 丁 醯 胺 將4-氯丁醯氯(10 mL)及N-甲基-5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(1.5 g，7.68 mmol)之混合物在60℃下加熱1小時，且藉由緩慢添加甲醇(10 mL)淬滅。將所得混合物攪拌15分鐘，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-[5-(1-氟環丙基) -1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(1.72 g，75%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 0.633 min；m/z = 299.8 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.633 min，ESI+實驗值[M+H] = 299.8。

步 驟 7 ： 4- 甲基 -2-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 將碳酸銫(3.7 g，11.4 mmol)及4-氯-N-甲基-N-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]丁醯胺(1.72 g，5.73 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.1 g，52%)，其原樣用於下一步驟。LCMS R_T = 0.583 min；m/z = 263.8 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.583 min，ESI+實驗值[M+H] = 263.8。

步 驟 8 ： 6- 碘 -4- 甲基 -2-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 在氮氣保護下在-15℃下向4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(200 mg，0.76 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加N¹ ,N¹ ,N² ,N² -四甲基乙-1,2-二胺(1.14 mL，7.59 mmol)及碘三甲基矽烷(1.08 mL，7.59 mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(578 mg，2.28 mmol)。將反應混合物再攪拌2小時，且隨後藉由添加50%硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(2×80 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-碘-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(150 mg，53%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS R_T = 1.839 min，m/z = 390.0 [M + H]⁺ 。LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.839 min，ESI+實驗值[M+H] = 390.0。

步 驟 9 ： 6- 疊氮基 -4- 甲基 -2-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 將6-碘-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(295 mg，0.76 mmol)及疊氮化鈉(120 mg，1.85 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加20%次氯酸鈉水溶液(30 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(230 mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 10 ： 6- 胺基 -4- 甲基 -2-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5- 酮 將6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(230 mg，0.76 mmol)及鈀/碳(10%，10 mg)於甲醇(10 mL)中之混合物在20℃下氫化(15 psi) 12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷，R_f = 0.4)純化，得到呈黃色油狀之6-胺基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(140 mg，66%)，其原樣用於下一步驟。

步驟 11 ： 1- 苯甲基 -N-[(6S)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺及 1- 苯甲基 -N-[(6R)-4- 甲基 -5- 側 氧基 -2-( 四 氫哌 喃 -4- 基甲基 )-7,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 ]-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(102 mg，0.5 mmol)、6-胺基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(140 mg，0.5 mmol)、N ,N -二甲基-3 (甲基亞胺基亞甲基乙基乙酸酯胺基)丙-1-胺鹽酸鹽(N ,N -dimethyl-3 (methyliminomethylenethyl acetatemino)propan-1-amine hydrochloride)(144 mg，0.75 mmol)及1-羥基苯并三唑(101 mg，0.75 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC (25%至50%乙腈，0.225%甲酸/水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(130 mg，55%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步純化，得到 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.543 min) (19.7 mg，15.2%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.754 min，m/z = 464.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.754 min，ESI+實驗值[M+H] = 464.2。 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間1.875 min) (26.0 mg，20.0%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H)。LCMS R_T = 0.752 min，m/z = 464.2 [M + H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經1.5 min) 滯留時間0.752 min，ESI+實驗值[M+H] = 464.2。 SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：甲醇(0.05% DEA) 梯度：保持5% 0.2 min、隨後5%至40% B經1.4 min且保持40% 1.05 min、隨後5% B 0.35 min。流速：4 mL/min 管柱溫度：40℃。實 例 775 鈴 木方法 2

1- 苯甲基 -N-(2-(1,2- 二甲基 -1H- 咪 唑 -5- 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 向微波小瓶中饋入1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(66 mg，0.15 mmol)、乙酸鉀(30 mg，0.31 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

-2-基)-1,3,2-二氧硼

(72 mg，0.28 mmol)及[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯鈀 (II) (1:1) (9.5 mg，0.0129 mmol)。 將固體溶解於無水乙腈(2 mL)中，且將小瓶密封，且在微波中在140℃下輻照15分鐘。向反應混合物中添加5-溴-1,2-二甲基-咪唑(57 mg，0.257 mmol)、另外的[1,1'- 雙 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯鈀 (II) (1:1) (9.5 mg，0.0129 mmol)，且用1 M碳酸鉀(2 mL)稀釋。將小瓶密封，且在微波中在110℃下輻照10分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水(2×5 mL)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8 mg，12%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 63.8, 0.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)。LC-MS R_T = 2.76 min，m/z = 460.2 [M+H]⁺ 。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.76 min，ESI+實驗值[M+H] = 460.2。實 例 776

1- 苯甲基 -N-(2-(1,2- 二甲基 -1H- 咪 唑 -4- 基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 鈴 木方法 2 呈白色固體狀(7 mg，10%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)。LC-MS R_T = 2.27 min，m/z = 460.2 [M+H]⁺ 。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.72 min，ESI+實驗值[M+H] = 460.2。實 例 777

1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 基 )-5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 鈴 木方法 2. 呈白色固體狀(9 mg，20%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 4H)。LC-MS R_T = 3.67 min，m/z = 446.2 [M+H]⁺ 。LCMS (2至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間3.67 min，ESI+實驗值[M+H] = 446.2。實 例 778

1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 鈴 木方法 1 (13 mg，29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 1H)。LC-MS R_T = 3.63 min，m/z = 446.2 [M+H]⁺ 。實例 779

(S)-1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -2-( 嗎 啉基甲基 )-5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(實 例 443 )藉由對掌性SFC (Chiralpak AD；150×21.2 mm，5 μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13.4 mg，28.4%)： (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC R_T (AD，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.838 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.21 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 5H)。LCMS R_T = 2.55 min，m/z = 465.2 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.55 min，ESI+實驗值[M+H] = 465.2。實例 780

1- 苯甲基 -N-(2-(((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法GZ7自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及2-甲氧基乙-1-胺製備。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15% DCM/MeOH)純化，得到呈茶色固體狀之1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(49 mg，85%產率)：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LC-MS R_T = 2.62 min，m/z = 453.2 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.62 min，ESI+實驗值[M+H] = 453.2。實 例 781

(S)-1- 苯甲基 -N-(2-((3- 甲氧基氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC (Cellulose-1；150×21.2 mm，5 μm；25%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12.7 mg，34.7%)： (S)-1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC R_T (Cellulose-1，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.883 min，100%純度，100% ee：¹ H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LCMS R_T = 2.62 min，m/z = 465.2 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.62 min，ESI+實驗值[M+H] = 465.2實例 782

(S)-1- 苯甲基 -N-(2-((3- 氟氮 雜環 丁 烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺製備，藉由對掌性SFC (Cellulose-1；150×21.2 mm，5 μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.6 mg，32.8%)： (S)-1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC R_T (Cellulose-1，25%甲醇+ 0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5 min方法)：0.879 min，100%純度，100% ee：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。LCMS R_T = 2.59 min，m/z = 453.2 (M+H)⁺ 。LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，經10 min) 滯留時間2.59 min，ESI+實驗值[M+H] = 453.2。實例 783-793 為如上文提供之前述實例之對掌性分離。實 例 794 ： RIP1 激酶抑制分析 ( 生物化學分析 ) 如下文所描述測試本發明化合物抑制RIP1K活性之能力。酶分析 ： 使用Transcreener ADP(5'-二磷酸腺苷)分析(BellBrook Labs)監測受體相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化5'-三磷酸腺苷(ATP)水解之能力。將衍生自受桿狀病毒感染之昆蟲細胞表現系統的經純化之人類RIP1激酶結構域(2-375) (50 nM)與測試化合物一起在含有30 mM MgCl₂ 、1 mM二硫蘇糖醇、50 μM ATP、0.002% Brij-35及0.5%二甲亞碸(DMSO)之50 mM Hepes緩衝液(pH 7.5)中培育2小時。藉由添加含有另外的12 mM EDTA及55 μg/mL ADP2抗體及4 nM ADP-AlexaFluor® 633示蹤劑之1倍Bell Brooks終止緩衝液B (20 mM Hepes(ph7.5)、40 mM乙二胺四乙酸及0.02% Brij-35)淬滅反應物。結合至抗體之示蹤劑由在RIP1K反應期間產生之ADP置換，此導致用FP微量盤讀取器M1000藉由633 nm下之雷射激發所量測之螢光偏振減小。繪製針對測試物濃度之分率活性。使用Genedata Screener軟體(Genedata；Basel, Switzerland)，將資料擬合為緊密結合表觀抑制常數(K _i ^app ) Morrison方程[Williams, J.W.及Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol 63 : 437-67]。以下方程式用以計算分率活性及K _i ^app ：

其中[E]_T 及[I]_T 分別為活性酶及測試物之總濃度。 例示性本發明化合物與其生理化學特徵及活體外RIP1激酶抑制活性資料一起提供於下表中。各表之第一欄中的「方法」係指如以上實例中所示用以製備各化合物之合成方法。在某些實例中，對某些立體異構體提供對掌性管柱滯留時間(min)。表 1

化合物 實 例 編 號 方法	RIP1 Ki (µM)	結 構及名稱	1 H NMR 資 料	MS (m/z)
實 例1 方法A	4.7	5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.09 - 0.00 (m, 1H)。	367.2
實 例2 方法A'	6.5	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 4H)。	367.2
實 例3 方法B	0.0688	5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.77 (m, 1H), 7.91 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。	397.2
實 例4 方法B'	5.5	N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 1H), -0.05 - -0.14 (m, 1H)。	339.1
實 例5 方法C	1.5	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H)。	424.1
實 例6 方法D	0.375	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.54 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H)	432.2
實 例7 方法E	3	5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.0 Hz, 3H)	357.0
實 例7 方法E	＞10	7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 1.47 (d,J = 6.8 Hz, 3H)	357.0
實 例8 方法F	0.469	5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)	371.0
實 例9 方法G	0.282	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 13.10 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 9H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H)	419.2
實 例10 方法H	2.6	6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d,J = 6.4 Hz, 3H)	357.2
實 例11 方法I	0.329	6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 0.99 (d,J = 6.4 Hz, 3H)	355.2
實 例12 方法J	＞3.1	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6):δ 12.94 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.0, 1H), 7.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 6H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H)	417.2
實 例14 方法K， 方法L	0.167	(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.37- 4.31 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H)	423.2
實 例14 方法K， 方法L	＞10	(R)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.55  (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.77 -1.71(m,1H)	423.2
實 例15 方法K， 方法M	0.0626	(S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m,  1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H)	423.2
實 例15 方法K， 方法M	8.8	(S)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 4.98 - 4.94(m, 1H), 4.60 - 4.55(m, 1H), 4.44 - 4.37(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H)	423.2
實 例16 方法N	＞10	1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-5-側氧基-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H)	389.0
實 例17 方法O	＞10	1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-5-側氧基-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H)	389.1
實 例18 方法P	0.0415	5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.45 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H)	369.0
實 例19 方法Q	3.3	5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.13 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。	371.0
實 例19 方法Q	＞10	7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	371.0
實 例19 方法Q	＞10	8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。	371.0
實 例19 方法Q	8.2	6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.70 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。	371.1
實 例20 方法R	0.745	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br. s, 1H), 7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H)。	407.1
實 例21 方法S	5.9	1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.60 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 5.16 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.63 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 4.41  (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.75 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。	382.3
實 例21 方法S	0.349	1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.16 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.41  (t,J = 9.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t,J = 7.2, 3H)。	382.0
實 例22 方法T	0.898	(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m 1H), 4.43 - 3.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。	368.0
實 例23 方法U	2	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 4H)。	352.2
實 例24 方法V	0.0279	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m,1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H)。	417.3
實 例25 方法W	＞10	5-甲基-N-((S)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.52 (s, 1 H), 4.91 - 4.74 (m, 3 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.35 (m, 1 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 1.36 (d,J = 3.2 Hz, 3 H)。	333.0
實 例26 方法X	1.5	(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 1.04 (s, 6H)。	385.1
實 例26 方法X	＞10	(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。	385.1
實 例26 方法X	9.6	(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br. s, 1H), 7.97 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.20 (s, 6H)。	385.1
實 例27 方法Y	0.0841	5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H)。	366.2
實 例27 方法Y	0.0454	(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。	366.2
實 例27 方法Y	＞10	(R)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H)。	366.2
實 例28 方法Z	0.137	5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。	380.2
實 例29 方法AA	0.117	5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H)。	406.2
實 例30 方法BB	0.208	5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H)。	434.1
實 例31 方法CC	0.140	5-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)。	380.2
實 例32 方法DD	3.4	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H)。	341.2
實 例33 方法EE	3.5	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。	337.1
實 例34 方法FF	0.0152	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.3, 10.7, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.0, 7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H)。	409.1
實 例34 方法FF	0.00768	(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H)。	409.1
實 例34 方法FF	0.0454	(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H)。	409.1
實 例35 方法GG	0.00874	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。	405.1
實 例36 方法HH	0.185	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (ddd, J = 11.6, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H)。	409.1
實 例37 方法II	0.00508	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。	405.1
實 例38 方法JJ	0.0874	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.81 (dt, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (tt, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H)。	409.1
實 例39 方法KK	3.9	(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 1H)。	397.1
實 例39 方法KK	0.504	(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H)	397.1
實 例44 方法B	3	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚并[c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 4H)。	355.2
實 例45 方法B	0.0626	5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 0.98 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。	355.2
實 例46 方法B	0.135	N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 2.86 - 2.58 (m, 5H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 0.99 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。	373.1
實 例47 方法B	0.35	5-(第三丁基)-N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 2.86 - 2.65 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.36 - 1.12 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。	415.2
實 例48 方法B	8.6	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 2H)。	327.1
實 例49 方法B	7.6	(S)-N-(7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.06 - 10.01 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.43 - 4.20 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.45 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 1H)。	345.1
實 例50 方法A	3.9	N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 2.64 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.35 - 0.25 (m, 1H), 0.10 - 0.01 (m, 1H)。	385.1
實 例51 方法B	8.9	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)。	352.2
實 例52 方法B	1.2	(S)-6-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 9.21 (m, 1H), 8.61 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。	373.1
實 例53 方法A'	4.5	(S)-N-(7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。	387.1
實 例54 方法B'	7.7	N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷并[e]吲唑-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 4H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 1H), 1.38 (s, 1H), 0.98 - 0.74 (m, 1H), 0.41 (s, 1H)	339.1
實 例55 方法B'	0.103	(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 3H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 2H), 2.86 - 2.59 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	355.2
實 例56 方法B'	0.922	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.05 (m, 3H), 4.97 - 4.72 (m, 1H), 4.60 - 4.25 (m, 2H), 3.21 - 2.63 (m, 4H), 1.35 - 1.00 (m, 2H), 0.59 - 0.40 (m, 1H), -0.01 - -0.18 (m, 1H)。	353.2
實 例57 方法B'	0.276	5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 6.97 (m, 4H), 4.95 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 2.94 - 2.57 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 16.2, 9.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.57 (m, 3H), 1.49 - 1.23 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。	341.2
實 例58 方法B'	0.121	(S)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 3H), 4.96 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.30 (m, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 2H), 2.21 - 1.87 (m, 3H), 1.39 - 1.10 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。	397.2
實 例59 方法B'	1.7	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷并[e]吲唑-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 3H), 5.00 - 4.73 (m, 1H), 4.60 - 4.26 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 1H), 0.91 - 0.71 (m, 1H), 0.40 (s, 1H)。	353.1
實 例60 方法B'	0.0156	(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.94 - 4.67 (m, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 3H), 2.15 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.57 (m, 2H), 1.44 - 1.22 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	355.2
實 例61 方法B'	0.048	(R)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.13 (m, 4H), 4.82 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.27 (m, 2H), 2.75 (ddd, J = 28.3, 16.0, 4.4 Hz, 2H), 2.23 - 1.83 (m, 2H), 1.41 - 1.11 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。	397.2
實 例62 方法B'	0.254	5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 4H), 4.95 - 4.71 (m, 1H), 4.58 - 4.28 (m, 2H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.17 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	342.1
實 例63 方法B'	0.74	5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.20 - 6.97 (m, 4H), 4.87 - 4.70 (m, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 1H), 1.07 - 0.93 (m, 3H)。	342.1
實 例64 方法B'	0.0735	5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.94 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 3H), 4.92 - 4.72 (m, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 1H), 3.10 - 2.78 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.41 - 1.11 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)	398.2
實 例65 方法B'	0.404	5-(第三丁基)-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.96 - 8.80 (m, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 4H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 0H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.45 - 1.13 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)。	384.2
實 例66 方法B'	0.0374	5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.81 - 8.67 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 3H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 2.89 - 2.56 (m, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 3H)。	356.2
實 例67 方法B'	0.107	5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.99 - 8.77 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.10 (m, 3H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.23 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 3H)。	356.2
實 例68 方法B'	0.0538	(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.91 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 1H), 2.23 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 2H), 1.45 - 1.16 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	356.2
實 例69 方法B'	0.0845	(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 3H), 4.96 - 4.74 (m, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 1H), 2.93 - 2.57 (m, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 2H), 1.53 - 1.31 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	356.1
實 例70 方法B'	0.219	(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.12 (m, 3H), 4.82 (q, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.13 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	356.2
實 例71 方法B'	0.0192	(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 3H), 4.91 - 4.74 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 2.86 - 2.58 (m, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	356.2
實 例72 方法B 或 方法G1	0.068	1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.16 (d, J = 0.5 Hz, 3H)。	380.2 3.69 min
實 例73 方法B 或 方法G1	0.027	(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.42 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H)。	366.1 3.47 min
實 例74 方法B	0.013	5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。	369.2 5.17 min
實 例75 流程33 及 方法B 或 方法G4	0.231	(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.63 (m, 2H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.22 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H)。	393.1 4.03 min
實 例76 流程33 及 方法B 或 方法G4	0.536	N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)	407.1 4.25 min
實 例77 SFC純化實例28	0.058	(S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.30 (s, 2H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 12H), 6.12 (s, 2H), 4.38 - 4.21 (m, 5H), 4.16 - 4.00 (m, 7H), 3.71 (s, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.50 - 2.25 (m, 2H), 1.84 (s, 1H)。	380.2 3.60 min
實 例78 方法B	0.021	(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 4.94 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。	371.1 5.12 min
實 例79 SFC純化實例29	0.034	(S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.21 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.17 (d, J = 48.9 Hz, 3H), 3.20 (s, 4H), 1.96 - 1.66 (m, 1H), 0.95 - 0.48 (m, 4H)。	406.2 3.99 min
實 例80    SFC純化實例30	0.064	(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.16 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.56 - 4.25 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 1H)。	434.1 4.38 min
實 例81 流程34 及 方法B 或 方法G4	0.567	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (dt, J = 9.8, 0.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)	407.1 4.25 min
實 例82 流程35， 方法B 及 方法G4	0.393	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 - 9.40 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。	406.1 4.90 min

表 2

化合物 實 例 編 號 方法	RIP1 Ki (µM)	結 構及名稱	1 H NMR 資 料	MS (m/z)
實 例83 方法B	0.167	(S)-5-氰基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.23 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。	362.1 4.57 min
實 例84 類似於方法A	1.4	(S)-6-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.25 - 9.20 (m, 1H), 7.99 (dd,J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H)	378.1 4.66 min
實 例85 方法B	0.0768	1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H)。	434.1 4.60 min
實 例86 任意指定之CF3對掌性 方法B	0.0208	(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H)。	431.1 5.03 min
實 例87 任意指定之CF3對掌性 方法B	0.104	(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H)。	431.1 5.01 min
實 例88 方法B	0.0167	(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.00 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H)。	427.1 5.20 min
實 例89 方法B	0.0554	(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H)。	427.1 5.19 min
實 例90 方法B	0.0186	(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)苯并[d]異噻唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。	368.1 5.97 min
實 例91 方法B	0.0271	(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H)。	434.1 4.63 min
實 例92 方法B	0.0129	(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.58 (s, 1H), 8.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd,J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H)。	377.1 5.36 min
實 例93 方法B	0.381	5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 -6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H)。	380.2 3.61 min
實 例94 方法B	0.0925	1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 -6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H)。	380.2 3.72 min
實 例95 方法B	4.3	N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 -6-基)-5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 3.22 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H)。	394.2 3.85 min
實 例96 方法B	0.801	5-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 -6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H)。	398.1 3.72 min
實 例97 方法B	0.215	5-(2,3-二氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 -6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H)。	416.2 3.81 min
實 例98 方法B	0.0704	(S)-5-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H)。	384.1 3.63
實 例99 方法B	0.0346	(S)-5-(2,3-二氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H)。	402.1 3.71 min
實 例100 方法B	0.189	N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.63 (d,J = 7.3 Hz, 3H)。	380.2 3.75 min
實 例101 方法B	0.189	(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H)。	378.2 4.59 min
實 例102 方法B	0.335	5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮 -3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 0H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H)。	380.2 3.46 min
實 例103 方法B	0.124	1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮 -3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H)。	380.2 3.55 min
實 例104 方法B	0.149	1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 -6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 2H)。	420.2 4.11 min
實 例105 方法B	0.262	5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 -6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 0H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 2H)。	420.2 3.97 min
實 例106 方法B	0.834	1-甲基-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 3H)。	424.1 4.22 min
實 例107 方法B	0.0697	1-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)。	380.2 3.71 min
實 例108 方法Z及G1	0.133	5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。	416.2 4.08 min
實 例109 方法G2	0.124	5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.36 -7.19 (m, 7H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H)。	416.2 3.97 min
實 例110 方法Z及G1	0.0652	1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H),  7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65- 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H)。	416.2 4.26 min
實 例111 方法G1	0.126	1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 14.6, 12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H)。	416.2 4.08 min
實 例112 方法G3	0.139	(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.18 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H)。	406.2 4.46 min
實 例113 方法G4及G5	1.7	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (ddd,J = 9.8, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (dd,J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H)。	410.1 4.56 min
實 例114 方法G6	0.0683	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。	457.1 4.81 min
實 例115 方法G7	0.0049	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。	405.1 5.43 min
實 例116 方法G13	0.371	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H)。	460.1 5.00 min
實 例117 方法G8	0.0056	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.87 (s, 1H), 8.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (dt,J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。	456.1 5.43 min
實 例118 方法G9	0.0504	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 8H)。	382.2 4.82 min
實 例119 方法G9	0.201	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 11.6, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.4 Hz, 1H)。	404.1 4.93 min
實 例120 方法G9	2.1	(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H)。	370.2 3.80 min
實 例121 方法G9	8.7	N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H)。	392.2 3.97 min
實 例122 方法G10	0.0195	(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 6H)。	381.1 4.44 min
實 例123 方法G11	0.268	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 8H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。	420.1 4.57 min
實 例124 方法G11	0.0768	N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。	392.2 3.73 min
實 例125 方法G12	0.891	(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 -4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (td, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H)。	392.2 3.76 min
實 例126 方法G12	0.0241	(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H)。	392.2 3.76 min
實 例127 方法C1	0.237	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 9.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.75 - 5.60 (m, 2H), 4.93 (dt,J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。	420.1 5.04 min
實 例128 方法C2	0.0614	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H)。	408.2 4.49 min
實 例129 方法C3	0.388	1-苯甲基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 5.00 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (m, 1H)。	376.1 4.18 min
實 例130 方法C3	＞10	1-苯甲基-N-((1R,4S,7S)-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H)。	376.1 3.90 min
實 例131 方法C3及C4	1.3	(1S,4S,7S,8R)-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6  Hz, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 1H)。	412.2 4.19 min
實 例132 方法C3及C4	5	(1R,4S,7R,8S)-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6  Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。	412.2 4.22 min
實 例133 方法X1	0.127	5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.35 - 4.08 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H)。	420.2 4.15 min
實 例134 方法X2	0.0736	1-苯甲基-N-(2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H)。	442.2 4.36 min
實 例135 方法X3	0.39	1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.41 - 4.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 4H)。	420.2 4.55 min
實 例136 方法X3	0.11	1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H)。	420.2 4.35 min
實 例137 方法X3	1.8	(5S)-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H)。	451.2 4.84 min
實 例138 方法X4	3.7	(S)-5-乙氧基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (bs, 1H), 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。	382.1 4.80 min
實 例139 方法X5	0.0292	(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (bs, 1H), 9.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.04 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	380.2 4.92 min
實 例140 方法X6	0.316	1-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	456.1 3.47 min
實 例141 方法X6	0.544	5-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H)。	456.1 3.42 min
實 例142 方法X7	0.0658	1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H)。	424.1 3.99 min
實 例143 方法X8	0.0515	(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (bs, 1H), 8.75 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.97 (dt,J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H)。	372.1 4.37 min
實 例144 方法X9	0.248	(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 9.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.34 (tt, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 2H)。	378.2 4.73 min
實 例145 方法X7	0.0786	5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 5H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.00 - 3.80 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H)。	424.1 3.87 min
實 例146 方法KK及方法B	0.301	(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 1H), 6.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.49 - 4.04 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.57 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.07 (s, 1H)。	401.1 4.27 min
實 例147 對掌性方法	0.0462	1-苯甲基-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.27 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.16 (dd,J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.37- 2.25  (m, 1H), 2.05 - 1.63 (m, 2H)。	442.1 4.36 min
實 例148 對掌性方法	0.04	1-苯甲基-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 6.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.47 - 4.02 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.63 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H)。	442.2 4.38 min
實 例149 對掌性方法	0.0643	(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 2H), 4.86 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.45 - 3.17 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.84 (dd,J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 1H)。	410.1 4.90 min
實 例150 對掌性方法	0.125	(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.86 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.40 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.47 - 3.16 (m, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.84 (dd,J = 17.3, 10.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H)。	410.1 4.86 min
實 例151 對掌性方法	0.0266	(S)-1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.13 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	366.2 2.83 min
實 例152 對掌性方法	0.106	(R)-5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 7.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 3H)。	385.2 4.65 min
實 例153 對掌性方法	0.414	(S)-5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 7.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.45 - 3.19 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 1H), 1.08 (s, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H)。	385.2 4.66 min
實 例154 對掌性方法	0.0415	N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 9.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 1H), 8.37 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 5.70 (dt,J = 6.8, 3.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 1H)。	408.2 4.38 min
實 例155 對掌性方法	0.0382	(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 -6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 5H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.35 (dd,J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.74 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.09 - 1.48 (m, 3H)。	380.2 3.56 min
實 例156 對掌性方法	0.0683	N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 9.02 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 1H), 8.37 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 4H), 5.76 - 5.57 (m, 1H), 4.91 (dd,J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 3H), 4.16 - 3.99 (m, 3H), 3.97 - 3.74 (m, 3H), 2.41 - 2.00 (m, 1H)。	408.1 4.41 min
實 例157 對掌性方法	0.0562	(S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮 -3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 5H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.08 - 3.71 (m, 3H), 3.21 (s, 4H), 2.01 (dd,J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 1.61 (dd,J = 16.0, 11.2 Hz, 1H)。	380.2 3.85 min
實 例158 對掌性方法	0.9855	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((R)-1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (d,J = 0.5 Hz, 2H), 1.85 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。	394.2 3.95 min
實 例159 對掌性方法 螺係任意指定	0.3267	(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 5.14 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.40 (m, 2H), 4.09 - 3.73 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.42 - 2.03 (m, 2H)。	396.1 4.29 min
實 例160 對掌性方法	0.0245	(S)-1-(環戊基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.16 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.16 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.60 (m, 2H)。	398.2 4.35 min
實 例161 對掌性方法	0.0089	(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.68 (q,J = 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 1.50 (s, 3H)。	436.1 5.29 min
實 例162 S內醯胺 對掌性方法	0.0363	(S)-1-(環戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.43 - 3.97 (m, 5H), 3.22 (s, 3H), 2.72 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 2.17 (d,J = 0.5 Hz, 3H), 1.73 - 1.42 (m, 6H), 1.32 - 1.11 (m, 2H)。	372.2 3.95 min
實 例163 對掌性方法	0.0223	(S)-1-(環己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.63 (dd,J = 23.2, 10.8 Hz, 3H), 1.50 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 2H)。	386.2 4.27 min
實 例164 S-對映異構體 對掌性方法	0.0245	(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (d,J = 0.5 Hz, 3H)。	398.2 3.81 min
實 例165 對掌性方法	0.0474	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.81 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H),  3.21 (s, 3H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.16 (d,J = 0.5 Hz, 3H), 1.86 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。	394.2 3.95 min
實 例166 對掌性方法	0.0200	(S)-1-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.01 (d,J = 0.6 Hz, 3H)。	380.2 3.74 min
實 例167 S-對映異構體 對掌性方法	7.6824	(S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮 -3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 4H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.44 - 3.27 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 1H)。	380.2 3.59 min
實 例168 對掌性方法	0.2692	(S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.14 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.56 (dd,J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.15 - 2.85 (m, 2H), 1.50 (s, 3H)。	436.1 5.30 min
實 例169 對掌性方法	0.0193	(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.01 - 4.76 (m, 1H), 4.65 - 4.40 (m, 2H), 4.12 - 3.73 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.35 - 2.10 (m, 2H)。	396.1 4.32 min
實 例170 S-對映異構體 對掌性方法	0.0132	(S)-1-(4-氯苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (d,J = 0.5 Hz, 3H)。	414.1 4.12 min
實例171 WX方法ZZZ	0.0162	(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。	406.2
實例172 WX方法PP	0.0229	(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。	380.4
實 例173 WX方法D	0.0391	6-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 6H)。	383.1
實 例174 WX方法FF	0.166	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 3H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.49 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 0.46 - 0.20 (m, 4H)。	367.1
實 例175 WX方法RRRRRR	0.212	5-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)。	366.1
實 例176 WX方法SSSSSS	1.4	(5S)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.09 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.20 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 1H)。	397.0
實 例177 WX方法TTTTTT	1.9	1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.38 (s, 3H) 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。	401.1
實 例178 WX方法UUUUUU	0.477	1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H)。	401.1
實 例179 WX方法DDDDDD	0.254	(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 6H)	410.3
實 例180 WX方法FFFFFF	8.5	(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 3H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 6H)。	445.3
實 例181 WX方法IIIIII	0.0936	(S)-5-苯甲基-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。	382.1
實 例182 WX方法JJJJJJ	2.3	(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。	417.1
實 例183 WX方法KKKKKK	1.6	(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 5.50 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。	417.1
實 例184 方法K (酸)及WX方法C	0.407	(R)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.46 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。	437.2
實 例185 方法K (酸)及WX方法C	0.825	(S)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。	437.1
實 例186 WX方法BB	0.135	5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。	371.2
實 例187 WX方法F	0.21	5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 - 8.39 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.04 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	356.1
實 例188 WX方法HHHHHH	4.5	(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.65 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.49 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H)。	413.0
實 例189 WX方法S	0.26	2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H)。	403.1
實 例190 WX方法B	0.262	7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 4.97 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 3H)。	355.0
實 例191 WX方法GG	0.022	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 9.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。	406.0
實 例192 WX方法HH	0.105	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H)。	410.0
實 例193 WX方法L	0.0575	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。	406.1
實 例194 WX方法G	0.167	5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.86 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。	385
實 例195 WX方法VVVVVV	0.123	1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H)。	366.1
實 例196 WX方法WWWWWW	0.341	1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H)。	366.1
實 例197 WX方法GGGGGG	5.1	(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.34 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.41 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。	396.2
實 例198 WX方法YYYYYY	0.232	1-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.76 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 3.96 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H)。	394.2
實 例199 WX方法XXXXXX	0.766	5-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.48 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H)。	394.2
實 例200 WX方法T	1.7	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。	407.0
實 例201 WX方法Y	0.411	5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.74 - 0.71 (m, 3H)。	383.1
實 例202 WX方法II	0.0576	(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 9.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.39 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。	366.0
實 例203 WX方法EEEEEE	0.912	(S)-1-苯甲基-N-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 6H)。	396.2
實 例204 WX方法LLLLLL	0.0843	1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.85 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H)。	366.1
實 例205 WX方法I	0.0983	5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.33 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.80  - 2.74 (m, 1H)。	437.2
實 例206 WX方法J	0.131	5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.40 - 7.21 (m, 7H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H)。	455.2
實 例207 WX方法K	0.0617	5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.57 - 7.21 (m, 6H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 3H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.40- 4.36 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H)。	455.2
實 例208 WX方法RRRR	0.12	1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.57 (s, 1 H), 7.82 (d,J = 7.2 Hz, 2 H), 7.45 - 7.35 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 4.67 - 4.32 (m, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 2.97 - 2.88 (m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H)。	442.0
實 例209 WX方法SSSS	0.0756	5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.82 (d,J = 6.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.30 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 4.64 - 4.34 (m, 3 H), 4.17 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.93 - 2.87 (m, 1 H), 2.33 - 2.31 (m, 1 H)。	442.0
實 例210 WX方法H	0.193	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.31 (s. 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m. 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H)。	425.2
實 例211 WX方法M	0.156	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 12.99 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H)。	383.2
實 例212 WX方法DDDDDDD	0.573	5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.42 - 7.23 (m, 9H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 3.53- 3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 1.51 (s, 3H)。	433.4
實 例213 WX方法JJ	0.0123	(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (s, 1 H), 9.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 3 H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.89 - 4.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 6H)	380.0
實 例214 (刪除)
實 例215 WX方法MMMMMM	0.106	1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.87 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H)。	380.3
實 例216 WX方法TTTT	0.0972	1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.76 (d,J = 7.2, 2 H), 7.44 - 7.28 (m, 8 H), 6.41 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 4.55 - 4.49 (m, 1 H), 4.25 - 4.20 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.16 - 3.09 (m, 1 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H)。	442.0
實 例217 WX方法CC	0.0617	(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。	369.1
實 例218 WX方法P	0.0254	(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。	385.2
實 例219 WX方法QQ	0.0297	(S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。	416.3
實 例220 WX方法RR	0.0471	(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。	416.3
實 例221 WX方法WW	0.0377	(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1 H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.25 - 2.24 (m, 4H)。	416.1
實 例222 WX方法XX	0.0259	(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 4H)。	398.0
實 例223 方法AAAA	0.0319	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 1.12 - 1.11 (m, 2H), 0.90 - 0.88 (m, 2H)。	442.2
實 例224 WX方法EEEE	0.0219	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。	442.1
實 例225 WX方法GGGG	0.021	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H)	424.1
實 例226 WX方法NNNNNN	0.183	5-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H)。	380.2
實 例227 WX方法OOOOOO	0.419	1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),7.40 - 7.33 (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H)。	380.1
實 例228 WX方法KK	0.005	(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.65 (br.s, 1H), 8.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。	379.1
實 例229 WX方法Z	0.0446	1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 1.57 (s, 3H)。	436.1
實 例230 WX方法U	0.0217	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。	406.0
實 例231 WX方法DD	0.511	1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)。	398.1
實 例232 WX方法Q	0.0887	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.00 - 5.05 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H)。	396.0
實 例233 WX方法QQQQQQ	2	(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m,, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H)。	370.1
實 例234 WX方法WWWW	0.199	1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD)δ 8.56 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m , 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H)。	450.2
實 例235 WX方法XXXX	0.226	5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.40 (m , 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H)。	450.2
實 例236 WX方法ZZZZ	8	(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。	454.2
實 例237 WX方法YYYY	1.4	1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.34 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H)。	450.1
實 例238 WX方法V	0.0547	(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.22 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.22 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 1.26 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。	380.1
實 例239 WX方法W	0.289	(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.20 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H)。	378.1
實 例240 WX方法SS	0.0846	(S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H)。	380.1
實 例241 WX方法TT	8.9	(R)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。	380.1
實 例242 WX方法UUU	5.7	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H)。	421.2
實 例243 WX方法BBBBB	0.27	(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。	404.1
實 例244 WX方法AAAAA	0.0368	(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.17 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。	404.1
實 例245 WX方法BBBB	0.782	(R)-N-((S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.00 - 0.98 (m, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 5H)。	410.2
實 例246 WX方法ZZ	0.695	1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 2H)。	422.1
實 例247 WX方法AAA	0.221	1-(環丁基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H)。	358.1
實 例248 WX方法BBB	1.1	1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 4H)。	394.1
實 例249 WX方法DDD	0.0921	1-(4-氯苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 4H)。	414.1
實 例250 WX方法EEE	1	N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 3H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 4H)。	386.0
實 例251 WX方法GGG	0.136	1-(環戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 2H)。	372.2
實 例252 WX方法LL	0.0707	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.39 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 3H)。	438.1
實 例253 WX方法FFF	0.171	1-(環己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (d,J = 8.0, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H)。	386.2
實 例254 WX方法NNN	2.2	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.87 - 2.86 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.91 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H)。	414.2
實 例255 WX方法OOO	0.421	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 2.04 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。	448.2
實 例256 WX方法PPP	0.21	1-(環丁基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.47 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.73 (m, 2H)。	384.2
實 例257 方法QQQ	0.0829	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.02 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.74 (m, 2H)。	424.2
實 例258 WX方法RRR	1.6	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.52 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.57-2.55 ( m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H)。	412.1
實 例259 WX方法SSS	0.789	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.62 (m, 2H)。	421.2
實 例260 WX方法XXX	1.9	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H), 0.41 - 0.38 (m, 2H)。	370.1
實 例261 WX方法WWW	0.104	1-(環戊基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 6H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H)。	398.1
實 例262 WX方法III	0.511	1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 5H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H)。	380.1
實 例263 WX方法PPPPPP	0.854	(1R)-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.87 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.78 - 2.76 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H)。	384.2
實 例264 WX方法UUUU	0.232	(3R)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 -5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。	446.1
實 例265 WX方法VVVV	4.9	(3S)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。	446.1
實 例266 WX方法UU	1.3	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 1.57 (s, 3H)。	438.2
實 例267 WX方法A	0.0374	1-環丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 5.17 - 5.03 (m, 3H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 4H)。	394.0
實 例268 WX方法CCC	0.0977	N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。	398.1
實 例269 WX方法VVV	0.811	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。	420.2
實 例270 WX方法HHH	0.0885	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.53(d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。	412.3
實 例271 WX方法KKK	0.0936	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。	394.1
實 例272 WX方法FFFFF	0.0452	(S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。	430.2
實 例273 WX方法GGGGG	0.0467	(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。	430.2
實 例274 WX方法DDDDD	0.0395	(S)-1-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。	394.2
實 例275 WX方法VV	1.1	(R)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.77 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。	384.2
實 例276 WX方法CCCCC	0.936	(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。	398.2
實 例277 WX方法R	0.0239	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1 H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H)。	460.1
實 例278 WX方法YYY	0.516	N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。	421.1
實 例279 WX方法X	0.0981	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。	406.0
實 例280 WX方法HHHHH	0.0509	(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (s, 4H), 2.01 (s, 3H)。	430.1
實 例281 方法IIIII	0.0387	(S)-1-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。	412.1
實 例282 WX方法HHHH	0.0594	(S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。	407.1
實 例283 WX方法KKKKK	0.0722	1-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.22 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H)。	442.2
實 例284 WX方法NNNNN	0.0864	1-苯甲基-N-((6R)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 6.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 4.16 (m, 1H), 3.321 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H)。	442.2
實 例285 WX方法LLLLL	0.219	5-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 6.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.22 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H)。	442.2
實 例286 WX方法MMMMM	0.0924	5-苯甲基-N-((6R)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.32 - 7.20 (m, 5H), 6.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H) 2.56 - 2.55 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 1H)。	442.2
實 例287 WX方法NN	1.4	1-環丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.47 - 0.25 (m, 4H)。	396.0
實 例288 WX方法TTT	0.0623	1-(4-氯苯甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。	440.1
實 例289 WX方法JJJ	0.395	(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.55 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.88 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.76 - 0.73 (m, 2H), 0.50 - 0.47 (m, 2H)。	358.2
實 例290 WX方法JJJJ	0.117	N-((S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 4H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H)。	438.2
實 例291 WX方法KKKK	0.82	N-((S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H)。	406.1
實 例292 WX方法LLLL	0.1	N-((S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.82 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 4H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.65 (m, 2H)。	420.1
實 例293 WX方法BBBBBBB	0.0728	5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H)。	366.1
實 例294 WX方法ZZZZZZ	0.557	(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。	370.2
實 例295 WX方法AAAAAAA	0.118	1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺	1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H)。	366.2
實 例296 WX方法MM	0.0612	N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.35 (br. s, 1H), 8.72 - 8.57 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1 H), 3.34 (m, 3H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。	434.1
實 例297 WX方法CCCCCCC	0.0208	(S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H)。	366.1
實 例298 WX方法FFFF	2.5579	(R)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H)。	442.1
實 例299 WX方法EE 0.0740 0.0740	0.0740	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2',3',5',6'-四氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-哌喃]-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H)。	410.1
實 例300 WX方法EEEEE	0.0504	(S)-5-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。	394.1
實 例301 WX方法MMM	0.0104	(S)-1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H)。	416.1
實 例302 WX方法MMMM	0.0268	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H)。	442.2
實 例303 WX方法NNNN	0.0185	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H)。	442.1
實 例304 WX方法OOOO	0.0103	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。	442.1
實 例305 WX方法LLL	0.015	(S)-1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 4H)。	416.1
實 例306 WX方法PPPP	0.0146	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。	474.1
實 例307 WX方法QQQQ	0.0085	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)。	474.1
實 例308 WX方法IIII	0.1715	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.51 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55- 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 4H), 0.47 - 0.44 (m, 2H)。	384.3
實 例309 WX方法N	0.0528	7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 3H)。	397.2
實 例310 WX方法AA	0.0372	7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.83 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。	383.1
實 例311 WX方法YYYYY	5.247	1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。	478.2
實 例312 WX方法SSSSS	0.0178	1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.63 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。	478.1
實 例313 WX方法ZZZZZ	5.94	1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H)。	478.1
實 例314 WX方法TTTTT	0.0435	1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.60 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。	478.1
實 例315 WX方法AAAAAA	9.5	1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.82 - 2.80 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。	478.1
實 例316 WX方法UUUUU	0.0318	1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。	478.2
實 例317 WX方法BBBBBB	6.609	N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H)。	460.1
實 例318 WX方法VVVVV	0.0253	N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H)。	460.1
實 例319 WX方法CCCCCC	＞10	(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。	446.1
實 例320 WX方法PPPPP	0.0164	1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H)。	478.2
實 例321 WX方法OOOOO	0.067	1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)。	478.2
實 例322 WX方法QQQQQ	0.0286	1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。	478.2
實 例323 WX方法RRRRR	0.0578	N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 6.0, 8.4 Hz, 2H), 7.10 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。	460.2
實 例324 WX方法WWWWW	1.2895	(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。	446.2
實 例325 WX方法XXXXX	3.338	(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t,J = 3.6 Hz, 3H)。	446.3
實 例326 WX內醯胺合成 方法Z及WX； 方法OO	0.6185	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。	385.1
實 例327 WX方法O	1.37	(S)-4-(1-羥基環丁基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.63 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H)。	368.2
實 例328 方法E	0.99	(S)-4-(1-羥基環戊基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 8H)。	382.2
實 例329 WX方法YY	3.806	(R)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。	398.1
實 例330 WX方法JJJJJ	0.103	(S)-5-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.28 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。	412.1
實 例331 WX方法CCCC	0.013	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.16 - 1.14 (m, 2H), 0.93 - 0.91 (m, 2H)。	442.1
實 例332 WX方法DDDD	0.088	(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.90 -2.79 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H)。	424.1

以下表3、4及5之化合物係根據上文所述之方法製備。提供對本說明書之特定方法之提及以作為此等化合物如何製備之非限制性實例。表 3

實 例 Ki (µM) 方法	結 構	1 H NMR	MS (m/z)
實 例333 0.068方法B	1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.16 (d, J = 0.5 Hz, 3H)。	380.2 3.69 min
實 例334 0.027方法B	(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.42 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H)。	366.1 3.47 min
實 例335 0.013方法B	5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。	369.2 5.17 min
實 例336 0.231方法II	(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.63 (m, 2H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.22 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H)。	393.1 4.03 min
實 例337 0.536方法II	N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)	407.1 4.25 min
實 例338 0.021方法B	(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 4.94 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。	371.1 5.12 min

表 4

實 例 Ki (µM) 方法	結 構	立體	1 H NMR	MS (m/z) R.T.
實 例339 0.0282 方法B	1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.40 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。	384.2 3.62 min
實 例340 0.0128 方法B	1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H)。	402.1 3.69 min
實 例341 0.0170 方法B	1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.55 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H)。	402.1 3.77 min
實 例342 0.0109 方法B	1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。	402.2 3.69 min
實 例343 0.00973方法GH1	1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。	402.2 3.67 min
實 例344 0.226方法GH1	(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (td,J = 7.8, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (ddd,J = 14.5, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H)。	384.1 3.38 min
實 例345 0.020方法GH2	N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (dd,J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt,J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 0.95 (dd,J = 6.9, 1.5 Hz, 3H), 0.81 (dd,J = 6.9, 0.9 Hz, 3H)。	388.1 4.76 min
實 例346 0.175方法GH2	5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (dd,J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.25 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.15 (pd,J = 6.8, 4.7 Hz, 1H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 3H)。	358.2 3.72 min
實 例347 0.00491方法GH1	(5S)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (ddd,J = 10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 4.86 (dt,J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 11.2, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H)。	414.1 4.60 min
實 例348 0.0138 方法G11	(5S)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (ddd,J = 10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd,J = 9.4, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 4.92 (dt,J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 11.1, 10.2 Hz, 1H), 4.52 (dd,J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 1H)。	418.1 4.34 min
實 例349 0.0335 方法GH2	5-乙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (ddd,J = 10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.58 (ddd,J = 11.2, 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.46 (ddd,J = 10.1, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (t,J = 0.7 Hz, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.91 (td,J = 7.4, 1.0 Hz, 3H)	374.1 4.44 min
實 例350 0.0194 方法G11	(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 4.84 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H)。	396.1 4.86 min
實 例351 0.394 方法GH2	5-乙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 4H), 3.25 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td,J = 7.4, 1.0 Hz, 3H)。	344.2 3.87 min
實 例352 0.0969GH_ 對 掌性_1	(5S)-5-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.42 (dtd, J = 15.0, 8.7, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。	388.2 5.12 min
實 例353 0.0498GH_ 對 掌性_2	(5S)-5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。	358.2 4.17 min
實 例354 0.0045GH_ 對 掌性_1	(5R)-5-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 10.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.1, 10.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	388.2 5.14 min
實 例355 0.0521 方法GH2	5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (dd,J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.56 (ddd,J = 11.5, 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 -2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td,J = 7.5, 1.1 Hz, 3H)。	356.1 4.28 min
實 例356 0.00702方法GH3	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 9.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (p,J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 4.93 (dt,J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。	406.1 5.53 min
實 例357 0.0461 方法G11	(5S)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.36 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H)。	416.1 4.30 min
實 例358 0.0090GH_ 對 掌性_3	(5S)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.88 (dtd, J = 14.9, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。	356.1 4.47 min
實 例359 0.303GH_ 對 掌性_3	(5R)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.9, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。	356.1 4.45 min
實 例360 0.0104 方法GH4及方法GH3	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 1H), 9.15 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.91 (dt,J = 10.9, 7.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。	407.1 4.84 min
實 例361 0.511 方法GH5及方法GH2	5-(1-甲基咪唑-2-基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (dd,J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.84 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 4.80 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd,J = 11.7, 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (ddd,J = 9.9, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 4H)。	408.1 2.70
實 例362    0.896	(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 -4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (td, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H)。LCMS RT = 3.76 min，m/z = 392.2 (M+H)+ 。	392.2 3.76 min
實 例363    0.0212	(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H)。	392.2 3.76 min
實 例364 0.450方法CS1	1-苯甲基-N-[(1R,4S,7S)-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H)。	376.2 4.26 min
實 例365 0.0311方法CS2	1-苯甲基-N-(2-異丙烯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H  NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 3H), 5.06 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)。	406.2 4.47 min
實 例366 0.0173方法CS3	(S)-N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H  NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 1H)。	408.2 3.84 min
實 例367 0.161方法CS4	1-苯甲基-N-((6S)-2-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H  NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。	410.2 3.44 min
實 例368 0.154方法CS4	1-苯甲基-N-((6S)-2-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H  NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。	410.2 3.48 min
實 例369 0.345方法CS5	未在任意指定下繪製，吾人不知曉絕對立體化學 1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H  NMR (400.33MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H),  2.66 - 2.54 (m, 1H),  2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H)。	426.3 4.47 min
實 例370 0.555方法CS5	未在任意指定下繪製，吾人不知曉絕對立體化學 1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H  NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H)。	426.3 4.47 min
實 例371 0.100方法CS6	1-苯甲基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H  NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.00 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。	430.2 4.55 min
實 例372 0.488方法CS7	1-苯甲基-N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H  NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (ddd, J = 20.6, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。	406.2 3.56 min
實 例373 0.0043方法GZ1	5-乙基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (ddd,J = 14.5, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 4.90 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)	414.1 5.10 min
實 例374 0.269方法GZ10	5-乙基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dq,J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (tt,J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (td,J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 1.37 (t,J = 7.5 Hz, 3H)	354.2 3.51 min
實 例375 0.0280 方法GZ1	N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)	402.1 4.12 min
實 例376 0.0423方法GZ2	5-苯基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.80 (dtd,J = 11.6, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (ddd,J = 11.5, 9.9, 8.0 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H)	418.2 4.87 min
實 例377 0.0108方法GZ3	5-環己基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd,J = 11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (ddd,J = 17.1, 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.14 (dt,J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.26 (ms, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 5H)	424.2 5.60 min
實 例378 0.00668 方法GZ10	5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 4H), 4.91 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 1.36 (t,J = 7.5 Hz, 3H)	366.1 4.57 min
實 例379 0.374 方法GZ2	5-乙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (dd,J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (dt,J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.24 (s, 2H), 0.91 (t,J = 7.4 Hz, 3H)	358.2 3.50 min
實 例380 0.154 方法GZ2	5-苯基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.33 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 5.57 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt,J = 12.5, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.37 (tq,J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.05 (ddd,J = 14.6, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (p,J = 6.4 Hz, 2H)	無LC/MS於SMDI中
實 例381 0.282 方法GZ3	5-環己基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.35 (m, 1H), 7.50 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.68 (s, 10H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.12 (m, 4H)	412.2 4.71 min
實 例382 0.0131 方法GZ1	5-(2,5-二氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.71 (tt,J = 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (ddd,J = 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)	438.1 4.26 min
實 例383 0.0295 方法GZ2	5-乙基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd,J = 11.5, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (dt,J = 11.4, 9.7 Hz, 1H), 4.41 (ddd,J = 9.5, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 3H)	370.2 4.52 min
實 例384 2.1 方法GZ2	(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (ddd,J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (tq,J = 12.4, 5.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p,J = 6.3 Hz, 2H)	406.2 4.001 min
實 例385 0.0244 方法GZ2	rac-(5R)-5-苯基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.05 (dd,J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (qt,J = 17.2, 6.3 Hz, 2H), 2.56 (ddd,J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (q,J = 6.2 Hz, 2H)	406.2 4.00 min
實 例386 0.0148 方法GZ1	5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.21 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (tt,J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.41 (td,J = 12.4, 6.4 Hz, 1H)	420.1 4.19 min
實 例387 0.10 方法GZ2	5-(2-氟苯基)-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd,J = 11.5, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (dt,J = 11.4, 9.7 Hz, 1H), 4.41 (ddd,J = 9.5, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 3H)	424.2 4.13 min
實 例388 0.124 方法GZ2	5-(2,5-二氟苯基)-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (dd,J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (dt,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.33 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.35 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt,J = 16.7, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (dt,J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 2.09 (q,J = 11.1, 10.3 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 7.9 Hz, 2H)	442.2 4.19 min
實 例389 0.0735方法GZ14	5-(3-呋喃基)-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (ddd,J = 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.50 (m, 2H)	392.1 3.95 min
實 例390 3 方法GZ2	N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-四氫呋喃-3-基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	無NMR，因為最終僅有0.8 mg。在先前步驟中證實NMR。	400.2 3.21 min
實 例391 0.0658方法GZ9	7-苯基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.30 (dddd,J = 23.0, 15.6, 7.5, 1.9 Hz, 3H), 4.89 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd,J = 11.6, 9.7 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)	430.1 6.75 min
實 例392 0.0963 方法GZ9	7-苯基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 2H)	418.1 5.70 min
實 例393 0.463 方法GZ14	N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.24 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H)	406.2 3.49 min
實 例394 0.00604 方法GZ13	5-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (tt,J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (tt,J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H)	438.2 4.29 min
實 例395 0.104 方法GZ14	5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	無NMR	408.2 3.61 min
實 例396 0.152 方法GZ2	5-(2,6-二氟苯基)-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (dd,J = 20.1, 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 3.09 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 3H)	442.2 4.25 min
實 例397 0.709 方法GZ2	5-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 - 8.38 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H)	410.2 3.11 min
實 例398 0.036 方法GZ14	5-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.55 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 4.96 (dt,J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)	418.2 4.29 min
實 例399 0.0045 方法GZ14	5-(3-呋喃基)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 9.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 4.99 (dt,J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 4.74 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)	404.1 4.93 min
實 例400 0.834 GZ_對掌性_1	rac-(5S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 3H)	442.2 4.22 min
實 例401 0.0879 GZ_對掌性_1	rac-(5R)-5-(2,6-二氟苯基)-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H)	442.2 4.23min
實 例402 0.0087 GZ_對掌性_2	rac-(5R)-5-乙基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (q,J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (t,J = 7.4 Hz, 3H)	370.1 4.72 min
實 例403 0.0819 GZ_對掌性_2	rac-(5S)-5-乙基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (dt,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s,3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 0.90 (t,J = 7.5 Hz, 3H)	370.1 4.70 min
實 例404 0.318 GZ_對掌性_3	rac-(5R)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H)	410.2 3.16 min
實 例405 0.0356方法GZ4	N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-四氫哌喃-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 4.91 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (tt,J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (td,J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H)	422.1 4.37 min
實 例406 0.00472 方法GZ11	5-異丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.76 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.38 (dd,J = 6.9, 0.9 Hz, 6H)	380.1 5.13 min
實 例407 0.0549	rac-(5R)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd,J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)	422.1 3.91 min
實 例408 0.147	N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-四氫哌喃-4-基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (dd,J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd,J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt,J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt,J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh,J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd,J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d,J = 13.3 Hz, 1H)	426.2 4.20 min
實 例409 0.565	rac-(5R)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-四氫哌喃-4-基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (dd,J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd,J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt,J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt,J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh,J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd,J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d,J = 13.3 Hz, 1H)。	426.2 4.18 min
實 例410 0.121	rac-(5S)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-四氫哌喃-4-基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (dd,J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd,J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt,J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt,J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh,J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd,J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d,J = 13.3 Hz, 1H)	426.2 4.20 min
實 例411 6.5	rac-(5S)-5-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd,J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)	422.1 3.89 min
實 例412 0.0195方法GZ5	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dddd,J = 21.7, 14.5, 7.4, 2.0 Hz, 3H), 4.92 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)	406 4.90 min
實 例413 0.227 方法GZ2	(R)-5-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd,J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)	384.2 5.026 min
實 例414 0.0136 方法GZ2	rac-(5S)-5-異丙基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd,J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q,J = 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)	384.2 5.03 min
實 例415 0.0126 方法GZ2	rac-(5S)-5-丙基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td,J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd,J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)	384.2 5.12 min
實 例416 0.00463 方法GZ2	rac-(5R)-5-丙基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt,J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd,J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q,J = 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)	384.2 5.14 min
實 例417 0.0365 方法GZ5	N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.25 (ddd,J = 10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (dt,J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dt,J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.72 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 10.2, 7.1 Hz, 1H)	428 4.72 min
實 例418 0.0343 方法GZ5	N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (s, 1H), 8.72 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.29 (ddd,J = 10.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.43 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H)	426 4.69 min
實 例419 0.0094 方法GZ5	N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.00 (dd,J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.94 (dt,J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.67 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)	424.1 4.98 min
實 例420 0.00471 方法GZ12	5-異丙基-N-[rac-(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.00 (s, 1H), 8.63 (dd,J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 3H), 7.29 (ddd,J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (ddt,J = 11.0, 8.7, 1.9 Hz, 3H), 4.43 (dt,J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (h,J = 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.83 (dd,J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 2.30 (ddt,J = 12.4, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (d,J = 6.9 Hz, 6H)	400.1 4.92 min
實 例421 0.0159 方法GZ15	5-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[rac-(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 2H), 8.96 - 8.89 (m, 4H), 8.53 (s, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 6H), 7.26 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 9.1, 2.2 Hz, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.47 (s, 1H)	440.1 4.31 min
實 例422 0.0274 方法GZ16	N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-四氫哌喃-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (tt, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (qt, J = 12.4, 4.6 Hz, 2H)	444.1 4.44 min
實 例423 0.0034 方法GZ12	N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.94 (dt, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 9.3, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)	398.1 5.21 min
實 例424 0.0030 方法GZ12	N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 10.2, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)	402.1 5.01min
實 例425 0.471 方法GZ2	(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H)	410.1 4.760 min
實 例426 0.0137 方法GZ2	rac-(5S)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H)	410.1 4.81 min
實 例427 0.210 方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Hz, 2H)	428.1 4.44 min
實 例428 0.00814 方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Hz, 2H)	428.1 4.50 min
實 例429 0.213方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H)	430.1 4.16 min
實 例430 0.0210方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H)	430.1 4.22 min
實 例431 0.434 方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H) , 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H)	432.1 4.24 min
實 例432 0.0127 方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H) , 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H)	432.1 4.29 min
實 例433 0.143 方法GZ2	5-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[rac-(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.92 (dt, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 20.0, 10.3 Hz, 2H)	442.1 3.85 min
實 例434 0.174 方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Hz, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	404.1 4.72 min
實 例435 0.0252 方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)	404.1 4.85 min
實 例436 0.0203 方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Hz, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	404.1 4.78 min
實 例437 0.00843 方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)	404.1 4.88 min
實 例438 0.150 方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	402.1 4.94 min
實 例439 0.00662 方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	無NMR	402.1 5.05 min
實 例440 0.00346 方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	402.1 4.91 min
實 例441 0.00929 方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	無NMR	402.1 5.08 min
實 例442 0.00783 方法GZ5	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)	415.1 5.04 min
實 例443 0.299方法GZ7	1-苯甲基-N-[4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd,J = 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H)	465.2 2.56 min
實 例444 0.00467 方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	406.1 4.60 min
實 例445 0.00347 方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	無NMR	406.1 4.68 min
實 例446 0.00706 方法GZ2	(5S)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	無NMR	406.1 4.68 min
實 例447 0.207 方法GZ2	(5R)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	406.1 4.58 min
實 例448 0.214方法GZ8	1-苯甲基-N-[2-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd,J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q,J = 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t,J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H)	485.2 2.88 min
實 例449 0.115 方法GZ8	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd,J = 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H)。	465.2 2.55min
實 例450 0.355 方法GZ8	1-苯甲基-N-[2-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (ddd,J = 14.4, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 6H), 2.58 (tt,J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)	453.2 2.58 min
實 例451 0.444 方法GZ8	1-苯甲基-N-[2-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.29 (ddd, J = 15.8, 8.1, 2.4 Hz, 2H), 4.13 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 21.7, 13.2 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)	465.2 2.66 min
實 例452 0.206方法GZ6	8-苯基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd,J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd,J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H)	419.1 3.26 min
實 例453 0.301 方法AA	(S)-5-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H)。	456.1 3.40 min
實 例454 0.046 方法Z	1-苯甲基-N-(2-環丁基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H)。	420.2 4.58 min
實 例455 0.060 方法Z	1-苯甲基-N-(2-異丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.21 (d,J = 6.9 Hz, 6H)	408.2 4.42 min
實 例456 0.051 方法Z	1-苯甲基-N-(2-(環丙基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.04 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 1.06 - 0.89 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 2H), 0.24 - 0.10 (m, 2H)。	420.2 4.51 min
實 例457 方法Z	(S)-1-苯甲基-N-(2-環丁基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H)。	420.2 4.60 min
實 例458 0.010 方法Z	(S)-1-苯甲基-N-(2-異丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 1.21 (dd,J = 6.9, 4.4 Hz, 6H)。	408.2 4.45 min
實 例459 0.007 方法Z	(S)-1-苯甲基-N-(2-(環丙基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.12 (m, 2H)。	420.2 4.53 min
實 例460 0.041 方法Z	1-苯甲基-N-(2-乙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。	394.2 4.14 min
實 例461 0.050 方法Z	1-苯甲基-N-(2-異丙氧基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.68 (hepta,J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dt,J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。	424.2 4.44 min
實 例462 0.033 方法B	(S)-1-苯甲基-5-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H)。	380.2 3.78 min
實 例463 0.045 方法Z	N-(2-乙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.15 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。	412.2 4.27 min
實 例464 0.014 方法Z	(S )-N -(2-乙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2-氟苯甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。	412.2 4.16 min
實 例465 0.009 方法G11	(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 -7.20 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H)。	410.2 3.90 min
實 例466 0.803 方法G11	(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H)。	410.2 3.90 min
實 例467 0.057 方法G11	(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺		1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H)。	422.2 4.90  min
實 例468 0.004 方法G11	(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺		1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H)。	422.2 4.94 min
實 例469 1 WX方法135	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 1H)。	RT = 2.52 min，m/z = 423.1
實 例470 2.4 WX方法001	N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 5H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.85 (m, 1H),2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H)。	RT = 0.700 min，m/z = 400.1。
實 例471 0.021 WX方法001	1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.2 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 4H)。	RT = 0.756 min，m/z = 416.1
實 例472 0.0051 WX方法001	1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H)。	RT = 0.791 min，m/z = 448.1
實 例473 0.0078 WX方法001	1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)。	RT = 0.831 min，m/z = 474.1
實 例474 1.3 WX方法001	N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 5H), 3.83 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H)。	RT = 1.114 min，m/z = 374.2。
實 例475 0.36 WX方法001	N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.53 - 4.51(m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 4H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 5H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.34 - 1.31 (m, 1H)。	RT = 1.176 min，m/z = 388.1。
實 例476 0.31 WX方法001	N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.41 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.86 (s, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 1H)	RT = 1.298 min，m/z = 388.2。
實 例477 0.29 WX方法001	N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.13 (m, 4H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.68(m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.84 - 0.68 (m, 2H)。	RT = 1.458 min，m/z = 414.2
實 例478 0.29 WX方法001	N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 1.91 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H)。	RT = 1.781 min，m/z = 414.2。
實 例479 2.8 WX方法001	N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (CD3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H)。	RT = 1.383 min，m/z = 374.2。
實 例480 2.6 WX方法001	N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H)。	RT = 0.813 min，m/z = 400.3.
實 例481 0.0049 WX方法164	N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.80 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 5.09 (m, 3H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H)。	RT = 0.718 min，m/z = 416.9
實 例482 0.0057 WX方法164	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H)。	RT = 2.21 min，m/z = 395.2
實 例483 0.11 WX方法011	N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 2H)。	RT = 0.940 min，m/z = 426.3。
實 例484 0.082 WX方法011	5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.28 (dd,J = 5.2, 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 3H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 4H)。	RT = 0.733 min，m/z = 398.1。
實 例485 0.0042 WX方法147	1-環戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1.71 (m, 2H)。	RT = 0.836 min；m/z = 407.1
實 例486 0.041 WX方法153	7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 1.57 (s, 3H)。	RT = 0.806 min，m/z = 437.1
實 例487 0.37 WX方法153	7-甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H)。	RT = 0.682 min，m/z = 439.2
實 例488 1.8 WX方法176	4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H), 0.76 (t,J = 4.0 Hz, 3H)。	RT = 1.00 min；m/z = 370.2
實 例489 0.094 WX方法158	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 5.20 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H)。	RT = 1.722 min；m/z = 410.1
實 例490 0.04 WX方法011	5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (s, 4H), 2.01 (s, 3H)。	RT = 0.749 min，m/z = 430.1
實 例491 0.037 WX方法009	1-[(3-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 7H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 3H)。	RT = 0.942 min，m/z = 372.3。
實 例492 0.18 WX方法010	N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H)	RT = 0.927 min，m/z = 426.3。
實 例493 0.092 WX方法010	N-(S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R) -3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 2H)。	RT = 0.891 min，m/z = 412.3。
實 例494 0.11 WX方法011	N-(S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1R,3S) -3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H)。	RT = 0.903 min，m/z = 412.3。
實 例495 0.13 WX方法014	1-[(1-甲基環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 HNMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57- 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 6H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 0.97 (s, 3H)。	RT =0.677 min，m/z = 386.2。
實 例496 0.052 WX方法015	N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.23 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	RT =0.649 min，m/z = 358.2。
實 例497 0.041 WX方法015	N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.12 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。	RT =0.649 min，m/z = 358.2。
實 例498 0.40 WX方法015	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34- 4.29 (m, 3H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.12 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	RT = 1.531 min，m/z = 372.0。
實 例499 0.87 WX方法015	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 7H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	RT = 1.531 min，m/z = 372.1。
實 例500 0.036 WX方法017	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 4H), 1.39 - 1.37 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 3H)。	RT = 0.804 min，m/z = 386.1。
實 例501 0.067 WX方法017	N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.56 - 4.52 (m, 1 H), 4.35 - 4.22 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 2.86 - 2.82 (m, 2 H), 2.26 - 2.23 (m, 4 H), 1.95 - 1.91 (m, 2 H), 1.80 - 1.76 (m, 2 H),1.49 - 1.46 (m, 2 H), 0.85 - 0.80 (m, 3 H)。	RT = 0.806 min，m/z = 386.1。
實 例502 0.027 WX方法017	N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 0.79 (t,J = 7.2 Hz, 1H)。	RT = 1.62 min，m/z = 372.2
實 例503 0.023 WX方法017	N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 0.82 (t,J = 7.2 Hz, 1H)。	RT = 1.62 min，m/z = 372.2
實 例504 0.05 WX方法100	1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H)。	RT = 0.557 min；m/z = 416.0
實 例505 0.036 WX方法100	1-苯甲基-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H)。	RT = 0.508 min；m/z = 380.0
實 例506 0.019 WX方法100	1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(7S)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H)。	RT = 1.324 min；m/z = 402.2
實 例507 0.026 WX方法100	1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m,1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H)	RT = 1.716 min；m/z = 402.2
實 例508 0.09 WX方法162	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H)。	RT = 0.891 min，m/z = 397.1
實 例509 0.44 WX方法175	4-(1-羥基環戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 6H)。	RT = 0.664 min，m/z = 383.1
實 例510 0.33 WX方法160	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 1H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 2H)。	RT = 1.923 min，m/z = 411.1
實 例511 0.083 WX方法160	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H)。	RT =0.913 min，m/z = 411.2
實 例512 0.84 WX方法160	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.88 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 1.69 -1.66 (m, 2H)。	RT =1.052 min，m/z = 413.0
實 例513 0.029 WX方法011	5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。	RT = 0.637 min，m/z = 416.1
實 例514 0.019 WX方法011	5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H)。	RT = 0.704 min，m/z = 442.1
實 例515 0.029 WX方法121	8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H)。	RT = 1.009 min，m/z = 420.2
實 例516 0.018 WX方法121	(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 4H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.38 (s, 3H)。	RT = 0.809 min，m/z = 420.0
實 例517 0.66 WX方法121	(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 5.94 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.38 (s, 3H)。	RT = 0.809 min，m/z = 420.0
實 例518 0.0075 WX方法043	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H)。	RT = 1.426 min，m/z = 398.2
實 例519 0.011 WX方法049	1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.32 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 4H)。	RT = 0.904 min，m/z = 398.2
實 例520 0.006 WX方法073	1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。	RT = 0.763 min，m/z = 414.1
實 例521 0.0069 WX方法077	1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (s, 4H)。	RT = 0.755 min，m/z = 414.1
實 例522 0.0035 GNT_E425_464 WX方法073	1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.70 (m, 2H)。	RT = 0.794 min，m/z = 440.1
實 例523 0.013 WX方法066	1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H)。	RT = 0.812 min，m/z = 470.1
實 例524 0.072 WX方法011	5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。	RT = 0.808 min，m/z = 470.1
實 例525 0.046 WX方法067	1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。	RT = 0.810 min，m/z = 452.1
實 例526 0.02 WX方法043	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。	RT = 0.803 min，m/z = 452.1
實 例527 0.023 WX方法049	1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)。	RT = 0.807 min，m/z = 452.0
實 例528 0.0048 WX方法076	1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H)	RT = 1.838 min，m/z = 468.1
實 例529 0.028 WX方法065	1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H)。	RT = 1.805 min；m/z = 470.1
實 例530 0.011 WX方法043	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。	RT = 0.958 min，m/z = 424.2
實 例531 0.014 WX方法049	1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H)。	RT = 0.958 min，m/z = 424.2
實 例532 0.024 WX方法070	1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H)。	RT = 1.889 min，m/z = 468.1
實 例533 0.045 WX方法079	1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H)。	RT = 1.883 min，m/z = 468.1
實 例534 0.0076 WX方法069	1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H)。	RT = 1.954 min，m/z = 502.0
實 例535 0.13 WX方法091	1-苯甲基-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)。	RT = 1.779 min，m/z = 380.2
實 例536 0.0035 WX方法149	1-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H)。	RT = 0.846 min；m/z = 415.1
實 例537 2.1 WX方法174	4-(1-羥基環丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.89 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 1H), 4.44 - 4.42(m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H)。	RT = 1.938 min；m/z = 369.1
實 例538 0.019 WX方法077	1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 2H)。	RT = 0.802 min，m/z = 440.1
實 例539 0.15 WX方法142	1-異丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.35 (s, 1H) 8.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H)。	RT = 0.733 min，m/z = 383.1
實 例540 0.057 WX方法148	1-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。	RT = 0.792 min；m/z = 417.1
實 例541 0.005 WX方法071	2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 5H), 6.12 (s, 1H) 5.94 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 4H)。	RT = 0.938 min，m/z = 381.2
實 例542 0.0062 WX方法071	2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。	RT = 1.002 min，m/z = 407.2
實 例543 0.068 WX方法147	1-環戊基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.47 - 4.10 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 2H)。	RT = 0.787 min；m/z = 409.1
實 例544 1.2 WX方法161	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H)。	RT = 0.580 min；m/z = 413.1
實 例545 2.1 WX方法158	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.24 -5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m,2H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (s,3H), 2.97 - 2.84 (m,1H), 2.28 - 2.19 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m,3H), 1.78 - 1.70 (m,1H)。	LCMS RT = 0.887 min；m/z = 412.2
實 例546 0.22 WX方法095	1-苯甲基-N-(3,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 4H)。	RT = 1.792 min，m/z = 380.1
實 例547 0.0085 WX方法084	1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1S)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H)。	RT = 0.684 min，m/z = 456.0。
實 例548 0.0097 WX方法084	1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1R)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.59 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H)。	RT = 0.694 min，m/z = 456.1。
實 例549 3.7 WX方法173	4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.89 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.81 - 0.77 (m, 3H)。	RT = 1.971 min；m/z = 371.2
實 例550 0.21 WX方法011	5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H)。	RT = 1.126 min，m/z = 452.1
實 例551 0.96 WX方法162	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 5H)。	RT = 1.146 min，m/z = 399.2
實 例552 0.11 WX方法164	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 4H), 1.94 - 1.91 (m, 4H)。	RT = 1.850 min，m/z = 397.2
實 例553 0.0087 WX方法119	8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H)。	RT = 0.831 min，m/z = 418.0
實 例554 0.33 WX方法119	8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 7H)。	RT = 0.769 min，m/z = 420.1
實 例555 0.043 WX方法056	1-[(3,3-二甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。	RT = 0.810 min；m/z = 386.1
實 例556 2.7 WX方法169	7,7-二甲基-6,6-二側氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。	RT = 1.543 min；m/z = 417.1
實 例557 0.13 WX方法085	1-苯甲基-N-(1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 1H)。	RT = 1.705 min，m/z = 380.2。
實 例558 0.039 WX方法151	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 9.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H)。	RT = 0.762 min；m/z = 423.1
實 例559 0.57 WX方法152	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 5H), 1.94 - 1.91 (m, 2H)。	RT = 0.705 min；m/z = 425.1
實 例560 0.14 WX方法057	1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.29 - 2.26 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。	RT = 0.637 min；m/z = 372.0
實 例561 0.1 WX方法057	1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H)。	RT = 0.727 min；m/z = 398.0
實 例562 0.02 WX方法136	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 5.02 - 5.00 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.16 - 2.14 (m, 4H), 1.91 - 1.90 (m, 4H)。	RT = 0.807 min，m/z = 398.1
實 例563 0.054 WX方法146	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.17 - 5.11 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 3.85 (m, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H)。	RT = 0.70 min，m/z = 423.0
實 例564 0.59 WX方法N	7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。	RT = 1.546 min，m/z = 395.2
實 例565 0.075 WX方法136	N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.33 - 2.28(m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 4H), 1.94 - 1.92 (m, 4H)。	RT = 0.720 min，m/z = 383.1
實 例566 0.48 WX方法N	7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.55 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。	RT = 1.473 min，m/z = 385.2
實 例567 0.41 WX方法136	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 4H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.43 (m, 4H)。	RT = 0.724 min，m/z = 400.1
實 例568 0.0081 WX方法118	8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.06 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H)。	RT = 0.851 min，m/z = 414.1
實 例569 0.58 WX方法041	1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 1.84 (m, 5H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。	RT = 1.512 min，m/z = 408.2
實 例570 0.024 WX方法083	1-苯甲基-N-(6S)-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H)。	RT = 1.672 min，m/z = 424.2
實 例571 G03075775 0.023 WX方法115	7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 7H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H)。	RT = 1.017 min，m/z = 404.3
實 例572 0.45 WX方法115	(7S)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.42 - 7.22 (m, 9H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H)。	RT = 1.011 min，m/z = 404.4
實 例573 0.017 WX方法115	(7R)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 9H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H)。	RT = 1.006 min，m/z = 404.4
實 例574 0.058 WX方法113	7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m,3H), 3.32(s, 3H), 3.30 - 3.24 (m,1H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 4H)。	RT = 0.920 min，m/z = 406.3
實 例575 0.028 WX方法113	rac-(7S)-7-苯基-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。	RT = 1.95 min，m/z = 406.2
實 例576 0.04 WX方法085	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。	RT = 1.77 min；m/z = 398.1。
實 例577 0.08 WX方法085	1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。	RT = 1.796 min，m/z = 416.1。
實 例578 0.04 WX方法085	1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H)。	RT = 1.762 min；m/z = 416.2。
實 例579 0.037 WX方法113	7-苯基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.52 (s,1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 -7.25(m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.57 -4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.91 -2.79 (m, 1H), 2.76 -2.66 (m, 1H), 2.32 -2.21 (m, 1H)。	RT = 0.889 min，m/z = 392.3
實 例580 0.054 WX方法043	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H)。	RT = 0.447 min；m/z = 398.0
實 例581 0.047 WX方法100	1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H)。	RT = 0.549 min；m/z = 416.0
實 例582 0.0076 WX方法073	1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。	RT =0.633 min，m/z = 400.0
實 例583 0.024 WX方法052	N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.77 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (d,J = 8.0Hz, 1H), 6.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H)。	RT = 0.935 min，m/z = 434.3
實 例584 0.025 WX方法052	N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H)。	RT = 0.971 min，m/z = 448.3
實 例585 0.043 WX方法055	1-苯甲基-N-(6S)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。	RT = 0.869 min, m/z = 392.0。
實 例586 0.063 WX方法054	1-苯甲基-N-(6S)-2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.09 (s, 3H)。	RT = 0.689 min，m/z = 366.0
實 例587 0.047 WX方法034	1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 - 7.32(m, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 -6.93 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)。	RT = 1.48 min，m/z = 396.1。
實 例588 0.013 WX方法062	1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.31 - 6.30 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H)。	RT = 1.48 min；m/z = 380.2
實 例589 0.048 WX方法034	1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H)。	RT = 1.55 min，m/z = 410.1。
實 例590 0.1 WX方法059	1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H)。	RT = 1.544 min；m/z = 405.3。
實 例591 0.017 WX方法062	1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 4H)。	RT = 1.565 min；m/z = 394.2。
實 例592 0.048 WX方法034	1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H)。	RT = 1.68 min，m/z = 436.1
實 例593 0.079 WX方法059	1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H)。	RT = 1.65 min；m/z = 431.3
實 例594 0.42 WX方法041	1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 3H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H)。	RT = 0.945 min，m/z = 434.3
實 例595 0.0047 WX方法140	1-(2,6-二氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.23 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H)。	RT = 1.851 min；m/z = 451.2
實 例596 0.1 WX方法096	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H)。	RT = 0.724 min，m/z = 412.0
實 例597 0.13 WX方法096	1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H)。	RT = 0.544 min；m/z = 430.1
實 例598 0.13 WX方法099	1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H)。	RT = 0.540 min；m/z = 430.0
實 例599 0.035 WX方法043	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H)。	RT = 1.693 min，m/z = 384.2+
實 例600 0.05 WX方法96	1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H)	RT = 1.681 min；m/z = 402.1
實 例601 0.043 WX方法043	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H)。	RT = 1.293 min，m/z = 384.2
實 例602 0.031 WX方法96 (對掌性指定為R)	1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(7R)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H)。	RT = 1.293 min；m/z = 402.1
實 例603 0.37 WX方法059	1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H)。	RT = 1.732 min；m/z = 391.1
實 例604 0.021 WX方法062	1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.45 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。	RT = 1.69 min；m/z = 420.2
實 例605 0.0095 WX方法142	1-異丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 1.60 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。	RT = 0.787 min，m/z = 403.0
實 例606 0.0048 WX方法142	1-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.51 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。	RT = 0.787 min，m/z = 399.0
實 例607 G03078610 0.028 WX方法142	1-異丙基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。	RT = 0.770 min，m/z = 401.0
實 例608 0.19 WX方法096 (對掌性指定為R)	1-苯甲基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H)。	RT = 1.332 min；m/z = 394.2
實 例609 0.071 WX方法140	1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 4H)。	RT = 0.934 min；m/z = 453.3
實 例610 0.92 WX方法103	(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 4H)。	RT =0.752 min，m/z = 406.1
實 例611 0.12 WX方法10	( 5S)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H)。	RT =0.800 min，m/z = 426.0
實 例612 0.071 WX方法103	(5S)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.24 - 2.95 (m, 4H), 2.82 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H)。	RT =0.798 min，m/z = 424.1
實 例613 0.071 WX方法103	rac-(5S)-5-苯基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.54 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H)。	RT =0.823 min，m/z = 404.1
實 例614 0.79 WX方法103	rac-(5S)-5-苯基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H)。	RT =0.753 min，m/z = 392.0
實 例615 0.011 WX方法108	(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H)。	RT = 0.759 min；m/z = 406.1
實 例616 0.0057 WX方法155	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8 .78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。	RT = 1.65 min，m/z = 381.1
實 例617 0.011 WX方法155	N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 3H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。	RT = 1.62 min，m/z = 403.1
實 例618 0.024 WX方法155	N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H)。	RT = 1.60 min，m/z = 401.1
實 例619 0.18 WX方法N	(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17-5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。	RT = 0.815 min；m/z = 419.0
實 例620 0.014 WX方法N	(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17-5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。	RT = 0.815 min；m/z = 419.0
實 例621 0.0031 WX方法108	(5R)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 1H)。	RT = 0.796 min；m/z = 426.0
實 例622 0.005 WX方法108	(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 1H)。	RT = 0.797 min；m/z = 424.0
實 例623 0.0034 WX方法108	(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.41 - 7.21 (m, 9H), 5.54 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H)。	RT = 0.801 min；m/z = 404.1
實 例624 0.02 WX方法108	(5R)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 -2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H)。	RT = 0.727 min；m/z = 392.0
實 例625 0.45 WX方法113	(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H)。	RT = 2.23 min，m/z = 426.2
實 例626 0.014 WX方法113	(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 685 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.26 - 3.25 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H)。	RT = 2.22 min，m/z = 426.1
實 例627 0.16 WX方法114	(7R)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.22 - 2.19 (m, 1H)。	RT = 1.730 min，m/z = 424.1
實 例628 0.005 WX方法114	(7S)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 1H)。	RT = 1.730 min，m/z = 424.1
實 例629 0.014 WX方法125	(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 4H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H)。	RT = 0.80 min，m/z = 438.1
實 例630 0.03 WX方法125	(8S)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 4H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H)。	RT = 0.79 min，m/z = 458.1
實 例631 0.16 WX方法138	1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H)。	RT = 0.757 min，m/z = 416.0
實 例632 3.1 WX方法138	1-(2-吡啶基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。	RT = 0.712 min，m/z = 418.0
實 例633 3.8 WX方法138	1-(2-吡啶基)-N-[(6R)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。	RT = 0.709 min，m/z = 418.0
實 例634 0.24 WX方法129	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H)。	RT = 1.58 min，m/z = 398.3
實 例635 7.3 WX方法131	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 4H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)。	RT = 1.13 min，m/z = 400.2
實 例636 0.13 WX方法134	4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 4H)。	RT = 0.752 min，m/z = 407.1
實 例637 0.018 WX方法164	N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H)。	RT = 0.714 min，m/z = 414.9
實 例638 0.038 WX方法121	(8S)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H)。	RT = 0.955 min，m/z = 440.2
實 例639 0.42 WX方法121	(8R)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H)。	RT = 0.955 min，m/z = 440.2
實 例640 0.0094 WX方法121	(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.35 (m, 5H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H)。	RT = 0.956 min，m/z = 442.1
實 例641 0.47 WX方法121	(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.47 - 7.33 (m, 5H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H)。	RT = 0.961 min，m/z = 442.1
實 例642 0.012 WX方法121	(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。	RT = 0.988 min，m/z = 438.2
實 例643 0.36 WX方法121	(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。	RT = 0.994 min，m/z = 438.1
實 例644 0.31 WX方法019	1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.23 (m, 4H)。	RT =1.258 min，m/z = 395.1
實 例645 1.2 WX方法129	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.43 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H)。	RT = 0.713 min；m/z = 384.0
實 例646 9.3 WX方法129	N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 4H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H)。	RT = 0.626 min；m/z = 386.0
實 例647 0.16 WX方法019	1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H)。	RT =1.135 min，m/z = 381.2
實 例648 0.28 WX方法019	1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H)。	RT =1.357 min，m/z = 421.2
實 例649 0.14 WX方法133	4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 3H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 4H)。	RT = 0.745 min，m/z = 443.0
實 例650 0.19 WX方法028	1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H)。	RT = 1.25 min，m/z = 367.2
實 例651 0.29 WX方法028	1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H)。	RT = 0.652 min，m/z = 381.2
實 例652 0.19 WX方法028	1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.74 (m, 2H)。	RT = 0.747 min，m/z = 407.2。
實 例653 0.11 WX方法025	1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H)。	RT = 1.05 min，m/z = 385.1
實 例654 0.11 WX方法025	1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。	RT = 1.17 min，m/z = 399.2
實 例655 0.14 WX方法025	1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H)。	RT = 1.35 min，m/z = 425.2
實 例656 0.061 WX方法022	1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H)。	RT = 1.21 min，m/z = 401.1
實 例657 0.074 WX方法022	1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。	RT = 1.26 min，m/z = 415.1
實 例658 0.054 GNT_E425_651 WX方法024	1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H)。	RT = 1.44 min，m/z = 441.1
實 例659 0.035 WX方法091	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 4H)。	RT = 1.819 min；m/z = 398.1
實 例660 0.062 WX方法091	1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 4H)。	RT = 1.817 min；m/z = 416.2
實 例661 0.057 WX方法091	1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 4H)。	RT = 1.852 min；m/z = 416.1
實 例662 0.063 WX方法082	1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.72 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 8H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H)。	RT = 1.449 min，m/z = 493.3
實 例663 0.42 WX方法031	1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.41 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H)。	RT = 1.068 min，m/z = 381.2
實 例664 0.73 WX方法031	1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.39 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s., 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 4H)。	RT = 1.165 min，m/z = 395.2
實 例665 0.74 WX方法031	1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H)。	RT = 1.287 min，m/z = 421.3
實 例666 0.04 WX方法127	(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.53 - 4.49(m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。	RT = 0.91 min，m/z = 424.2
實 例667 0.53 WX方法127	(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。	RT = 0.92 min，m/z = 424.2
實 例668 0.022 WX方法128	(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)。	RT = 0.76 min，m/z = 410.0
實 例669 0.61 WX方法128	(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)。	RT = 0.75 min，m/z = 410.0
實 例670 0.0266 對掌性表1	N-[rac-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-[rac-(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.39 (ddd, J = 9.0, 5.4, 0.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 0H), 3.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.33 (s, 0H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 0.96 - 0.50 (m, 3H)。	438.2
實 例671 8.2 對掌性表1	(R)-1-(4-氯苯甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.22 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 21.5, 13.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.01 - 1.68 (m, 1H), 1.05 - 0.47 (m, 2H)。	440.1 4.55 min
實 例672 0.056 對掌性表1	5-苯甲基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[rac-(1R)-2,2-二氟環丙基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.10 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 3H), 3.22 (s, 4H), 3.00 - 2.76 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.09 - 1.69 (m, 1H)。	442.1 4.19 min
實 例673 0.0412 對掌性表1	5-苯甲基-N-[rac-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-[rac-(1R)-2,2-二氟環丙基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.14 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 2H), 4.15 (d, J = 31.7 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (td, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 0H), 2.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。	442.2 4.20 min
實 例674 3.9 81599331 對掌性表1	1-苯甲基-N-[rac-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-[rac-(1R)-2,2-二氟環丙基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 5H), 6.27 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.05 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.89 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 2.13 - 1.42 (m, 1H)。	442.2 4.32 min
實 例675 0.0164 對掌性表1	1-苯甲基-N-[rac-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-[rac-(1S)-2,2-二氟環丙基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.41 - 4.07 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.02 - 2.70 (m, 1H), 2.59 (s, 0H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 1.70 (m, 2H)。	442.2 4.33 min
實 例676 3.1 對掌性表1	N-[rac-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-[rac-(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 3H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 5H), 2.57 (tt, J = 12.8, 8.1 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 0.94 - 0.78 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H)。	438.2 4.47 min
實 例677 0.00758 對掌性表1	1-[(4-氯苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.40 - 3.99 (m, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 1.70 (m, 1H), 0.98 - 0.51 (m, 4H)。	440.1 4.55 min
實 例678 5.3 對掌性表1	1-[(4-氯苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。	442.1 4.34 min
實 例679 0.0216 對掌性表1	1-苯甲基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[rac-(1R)-2,2-二氟環丙基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H)。	442.2 4.33 min
實 例680 9.2 對掌性表1	1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[rac-(6R)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 7.15 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 2H), 0.74 - 0.59 (m, 2H)。	424.2 4.25 min
實 例681 0.0237 對掌性表1	1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 2H), 0.74 - 0.59 (m, 2H)。	424.2 4.25 min
實 例682 0.0738 81604618 對掌性表1	(7R)-7-乙基-7-甲基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.86 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 4.88 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.41 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 1.93 - 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。	383.1 4.45 min
實 例683 0.0109 對掌性表1	(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.89 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.88 (dt, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.97 (s, 0H), 1.05 - 0.88 (m, 0H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。	397.2 4.88 min
實 例684 0.163 對掌性表1	rac-(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.80 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 0H), 7.43 - 7.20 (m, 2H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 5.01 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.36 (m, 1H), 1.99 - 1.63 (m, 1H), 1.40 (s, 2H), 0.97 (d, J = 7.1 Hz, 0H), 0.88 - 0.70 (m, 2H)。	397.2 4.86 min
實 例685 0.0214 對掌性表1	rac-(7S)-7-乙基-7-甲基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.84 (m, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.77 (m, 0H), 4.71 - 4.38 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.96 - 1.66 (m, 1H), 1.41 (s, 2H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。	383.2 4.45 min
實 例686 1.1 對掌性表1	rac-(7R)-7-甲基-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 - 8.95 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。	439.2 4.02 min
實 例687 0.251 對掌性表1	rac-(7R)-7-乙基-7-甲基-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.31 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.74 (t, 7.4 Hz, 3H)。	385.2 3.73 min
實 例688 0.0437 對掌性表1	rac-(7S)-7-甲基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.97 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 1.51 (s, 3H)。	437.1 4.79 min
實 例689 0.176 對掌性表1	rac-(7S)-7-甲基-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 8.96 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。	439.2 4.02 min
實 例690 1.1 81618025 對掌性表1	rac-(7S)-7-乙基-7-甲基-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.64 (m, 1H), 6.15 (s, 0H), 5.12 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 - 3.97 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.67 (d, J = 8.0 Hz, 0H), 2.33 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 0H), 2.18 (s, 1H), 1.96 - 1.70 (m, 1H), 1.41 (s, 1H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。	385.2 3.73 min
實 例691 0.0228 對掌性表1	rac-(7R)-7-甲基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.97 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, 3H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 1.51 (s, 3H)。	437.1 4.80 min
實 例692 0.113 對掌性表1	rac-(7R)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.84 (m, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 0H), 7.42 - 7.15 (m, 2H), 5.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 0H), 4.67 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.41 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.17 - 1.52 (m, 1H)。	411.2 4.07 min
實 例693 0.0305 對掌性表1	1-苯甲基-N-[rac-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 14.3, 12.8, 6.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 0H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.10 (d, J = 1.0 Hz, 2H)。	380.2 2.81 min
實 例694 0.0722 對掌性表1	rac-(7S)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.92 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 5.15 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.89 (dt, J = 11.2, 7.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H)。	397.1 3.92 min
實 例695 0.694 對掌性表1	rac-(8S)-8-苯基-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	無NMR ＜ 2.9 mg經分離	420.2 4.82 min
實 例696 0.120 對掌性表1	rac-(7S)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.91 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 5.15 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.39 - 3.23 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H)。	411.2 4.07 min
實 例697 對掌性表1	rac-(7R)-N-[rac-(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 - 8.80 (m, 1H), 7.70 - 7.42 (m, 0H), 7.41 - 7.16 (m, 2H), 5.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.79 (m, 0H), 4.73 - 4.37 (m, 1H), 4.20 - 3.81 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.27 (ddd, J = 7.1, 6.3, 3.6 Hz, 1H)。	397.1 3.92 min

表 5

實 例 Ki (µM) 方法	結 構	立體	1 H NMR	MS (m/z)
實 例698 0.027 鈴木方法1	1-苯甲基-N-[2-(1-乙基吡唑-4-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.21 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。	460.2 4.04 min
實 例699 0.053 鈴木方法1	1-苯甲基-N-[2-(1-異丁基吡唑-4-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。	488.2 4.51 min
實 例700 0.448 方法B	5-溴-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]異喹啉-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.13 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H)。	414.0 5.10 min
實 例701 0.618 方法B	5-溴-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]異喹啉-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.11 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.26 (dd,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d,J = 0.4 Hz, 0H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (d,J = 0.5 Hz, 3H)。	428.0 5.32 min
實 例702 0.033 方法B及鈴木方法1	5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]異喹啉-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.06 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。	426.1 7.20 min
實 例703 0.024 方法B及鈴木方法1	5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]異喹啉-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.08 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H)。	412.1 6.97 min
實 例704 0.095 鈴木方法1	1-苯甲基-N-[2-(1-乙基吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.39 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。	460.2 5.45 min
實 例705 0.114 方法GH5	1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.25 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。
實 例706 0.413 方法GH5	1-苯甲基-N-[4-甲基-2-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。LCMS RT  = 2.66 min [10 min方法]，m/z = 460.2 [M + H]+。
實 例707 0.053 方法GH5	(S)-1-苯甲基-N-[2-(咪唑-1-基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H)。
實 例708 0.004 方法GH6	4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dddd, J = 8.4, 7.2, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。
實 例709 0.034 方法GH8	(4R)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H)。
實 例710 0.009 方法GH8	(4S)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.90 (q, J = 10.1 Hz, 1H)。
實 例711 0.073 方法GH7	1-(3,3-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 6.15 (tt, J = 56.2, 4.4 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H)。
實 例712 0.004 方法GH7	1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.25 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.92 (dt, J = 11.2, 7.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
實 例713 0.005 方法GH6	4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)。
實 例714 0.013 方法GH6	(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。
實 例715 0.005 GZ_對掌性_1	(5S)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。	406.1 4.60 min
實 例716 0.003 GZ_對掌性_1	(5R)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	無	406.1 4.68 min
實 例717 0.207 GZ_對掌性_1	(5R)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。	406.1 4.58 min
實 例718 0.007 GZ_對掌性_1	(5R)- (S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	無	406.1 4.68 min
實 例719 0.214 方法GZ9	1-苯甲基-N-[2-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd,J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q,J = 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t,J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H)	485.2 2.88 min
實 例720 0.155 方法GZ9	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.21 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 5H)。	465.2 2.55 min
實 例721 0.355 方法GZ9	1-苯甲基-N-[2-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	453.2 2.58 min
實 例722 0.444 方法GZ9	1-苯甲基-N-[2-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	465.2 2.66 min
實 例723 0.206方法GZ6	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd,J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd,J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H)。	419.1 3.26 min
實 例724 0.598 方法GZ9	1-苯甲基-N-[2-[(2-甲氧基乙基胺基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	453.2 2.62 min
實 例725 0.172 方法GZ9	(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	465.2 2.62 min
實 例726 0.142 方法GZ9	(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	453.2 2.59 min
實 例727 0.059 方法GZ9	(S)-1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd,J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q,J = 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t,J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H)。	485.2 2.86 min
實 例728 0.225	(S)-1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	453.2 2.65 min
實 例729 0.074 (純化實例723)	(8R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 9H), 5.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H)。	419.1 3.26 min
實 例730 0.112 方法GZ17	7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 9H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 3.28 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)	433.2 4.29 min
實 例731 0.309	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (dd,J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 4H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (dtd,J = 11.5, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.60 (dt,J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.43 (ddd,J = 9.9, 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H)。	411.1 3.87 min
實 例732 0.061	1-苯甲基-N-[(6S)-2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)	396.1 3.14 min
實 例733 0.068	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基胺基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H)	477.2 3.18 min
實 例734 0.149	(5R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (h, J = 5.9, 5.4 Hz, 2H)	418.2 11.60
實 例735 0.013	(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.20 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H)	418.1 11.72
實 例736 0.070 方法GZ20	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)	405.0 6.00
實 例737 TBD 方法GZ20	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H  NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)	405.0 4.81
實 例738 4.018 (純化實例662)	1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H)。	493.3
實 例739 0.036 WX方法211	1-苯甲基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 4H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H)。	513.2
實例740 0.137 WX方法182	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H)。	365.0
實例741 0.14 WX方法182	1-苯甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 - 4.65 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.37 (m, 4H)	379.0
實例742 0.01 WX方法186	(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)	422.2
實例743 0.017 WX方法188	(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。	423.0
實例744 0.01 WX方法186	(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.148 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)	422.2
實例745 0.012 WX方法188	(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。	423.0
實例746 0.023 WX方法184	(1S)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H)	442.2
實例747 0.042 WX方法188	(7S)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)。	443.0
實例748 0.014 WX方法184	(1R)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H)	442.2
實例749 0.012 WX方法188	(7R)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)。	443.0
實例750 0.066 WX方法184	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 5H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H)。	365.1
實例751 0.044 WX方法184	1-苯甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺	單一已知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 4H)	379.1
實例752 0.116 WX方法199	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H)。	479.2
實例753 0.074 WX方法199	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.38 m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.23 (m, 1H)。	497.2
實例754 0.411 WX方法213	1-苯甲基-N-[(6S)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺鹽酸鹽	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 7H), 3.34 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H)	421.2
實例755 0.124 WX方法192	1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H)。	468.2
實例756 0.623 WX方法198	1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 2H)。	449.0
實例757 0.168 WX方法194	1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)	479.1
實例758 0.086 WX方法190	1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)	438.2
實例759 0.024 WX方法212	3-[(6S)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)	421.2 (M-100+1)
實例760 G03086942 0.077 WX方法192	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H)。	508.2 (M+Na)+
實例761 0.159 WX方法203	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H)。	491.2
實例762 0.182 WX方法203	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H)。	509.2
實例763 0.073 WX方法190	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.08 (t, J =7.2 Hz, 3H)。	456.1
實例764 0.267 WX方法209	(1S)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H)	382.1
實例765 0.015 WX方法208	(1R)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。	382.1
實例766 0.084 WX方法207	1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H)	410.2
實例767 0.064 WX方法196	1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H)。	424.2
實例768 0.051 WX方法196	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H)。	442.2
實例769 0.233 WX方法201	1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)	467.2
實例770 0.337 WX方法201	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 0.5H), 5.22 - 5.18 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H)。	485.2
實例771 0.172 WX方法194	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H)。	497.1
實例772 0.115 WX方法205	1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。	485.2
實例773 0.189 WX方法205	1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.65 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H)。	503.2
實例774 0.037 WX方法210	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H)。	464.2
實例775 0.183 鈴木方法2	1-苯甲基-N-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 63.8, 0.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)	460.2 2.76 min
實例776 0.212 鈴木方法2		對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)	460.2 2.72 min
實例777 0.070 鈴木方法2	1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 4H)。	446.2 3.67 min
實例778 0.171 鈴木方法1	1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 1H)	446.2 3.63 min
實例779 0.155 (對掌性分離實例443)	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.21 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 5H)。	465.2 2.55 min
實例780 0.598 方法GZ7	1-苯甲基-N-[2-[(2-甲氧基乙基胺基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	453.2 2.62 min
實例781 0.172 對掌性分離	(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	465.2 2.62 min
實例782 0.142 對掌性分離	(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	453.2 2.59 min
實例783 0.059 對掌性分離	(S)-1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd,J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd,J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q,J = 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t,J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H)。	485.2 2.86 min
實例784 0.225 對掌性分離	(S)-1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)。	453.2 2.65 min
實例785 0.074 對掌性分離	(8R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 9H), 5.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H)。	419.1 3.26 min
實例786 0.112 方法GZ17	7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 9H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 3.28 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)	433.2 4.29 min
實例787 0.309 方法GZ6	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺	非對映異構體之混合物	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (dd,J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 4H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (dtd,J = 11.5, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.60 (dt,J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.43 (ddd,J = 9.9, 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H)。	411.1 3.87 min
實例788 0.061 對掌性分離	1-苯甲基-N-[(6S)-2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H)	396.1 3.14 min
實例789 0.068 方法GZ8	1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基胺基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H)	477.2 3.18 min
實例790 0.149 對掌性分離	(5R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (h, J = 5.9, 5.4 Hz, 2H)	418.2 11.60
實例791 0.013 對掌性分離	(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺	單一未知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.20 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H)	418.1 11.72
實例792 0.070 方法GZ20	N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)	405.0 6.00
實例793 TBD 方法GZ20	(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H  NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)	405.0 4.81

以下方法例示用於合成本文所提供之化合物的按比例擴大製程。實 例 A ：

(S)-1- 苯甲基 -N-(2- 環丙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺

步 驟 1 ： N-(3- 環 丙基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 醯 胺 將5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(10.0 g，81.2 mmol)及甲酸(31 mL)之混合物在110℃下加熱12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(8.0 g，65%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： 3- 環 丙基 -N- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 胺 在0℃下以小份方式向N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(8.0 g，52.9 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋁鋰(4.0 g，105.8 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加水(4 mL)、氫氧化鈉水溶液(10%，4 mL)及水(12 mL)緩慢淬滅。向混合物中添加無水硫酸鈉(50 g)，且攪拌30分鐘。將所得混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗3-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(6.0 g，83%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N-(3- 環 丙基 -1H- 吡 唑 -5- 基 )-N- 甲基丁 醯 胺 將3-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(6.0 g，43.7 mmol)及4-氯丁醯氯(49 mL)之混合物在60℃下加熱5小時，且冷卻至室溫。將反應物藉由緩慢添加甲醇(100 mL)淬滅。將所得混合物攪拌30分鐘，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(6.5 g，62%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將4-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(6.0 g，24.9 mmol)及碳酸銫(16.2 g，49.8 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.7 g，72%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT = 1.61 min，m/z = 206.1 [M + H]+。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.61 min，ESI+實驗值[M+H] = 206.1。

步 驟 5 ： 2- 環 丙基 -6- 碘 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 在-15℃下向2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.7 g，18.0 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加N¹ ,N¹ ,N² ,N² -四甲基乙-1,2-二胺(16.8 g，144.2 mmol)及碘三甲基矽烷(28.9 g，144.2 mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(13.7 g，54.0 mmol)。將混合物再攪拌3小時，且藉由添加50%硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之2-環丙基-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(4.5 g，75%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 6- 疊氮基 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將2-環丙基-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(4.5 g，13.6 mmol)及疊氮化鈉(1.3 g，20.4 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加冰水(5 mL)，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.0 g，90%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT = 1.84 min，m/z = 247.1 [M + H]+。 LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.84 min，ESI+實驗值[M+H] = 247.1。

步 驟 7 ： (S)-6- 胺基 -2- 環 丙基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將含6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.0 g，12.2 mmol)及鈀/碳(10%，1.3 g，1.22 mmol)之甲醇(100 mL)在25℃下氫化(15 psi) 12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(溶劑梯度：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到粗6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮，其藉由對掌性SFC (SFC80；Chiralpak OD (250 mm×30 mm，5 μm)；超臨界CO₂ /MeOH+NH₃ •H₂ O = 20/20；50 mL/min)進一步分離，得到： 峰1 (Rt = 3.113 min)：呈無色油狀之(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(600 mg，22%)。LCMS RT = 1.65 min，m/z = 221.2 [M + H]+。 峰2 (Rt = 3.525 min) 呈無色油狀之(R)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(700 mg，26%)。LCMS RT = 1.65 min，m/z = 221.2 [M + H]+。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.65 min，ESI+實驗值[M+H] = 221.2。

步 驟 8 ： (S)-1- 苯甲基 -N-(2- 環丙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(185 mg，0.91 mmol)、(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(200 mg，0.91 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(261 mg，1.36 mmol)及1-羥基苯并三唑(184 mg，1.36 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由RP-HPLC (30%至60%乙腈，0.05% HCl)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(123 mg，33%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)  LCMS RT = 0.978 min，m/z = 406.2 [M + H]+。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間0.978 min，ESI+實驗值[M+H] = 406.2。 SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1 min。流速：2.8 mL/min。管柱溫度：40℃實 例 B ：

(S)-1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： (S)-6- 胺基 -4- 甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(5.2 g，29.0 mmol)、2-羥基-5-硝基苯甲醛(146 mg，0.87 mmol)及(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸(4.36 g，29.0 mmol)於乙醇(162 mL)中之混合物加熱至60℃後持續48小時，且冷卻至室溫。將固體藉由過濾收集，用乙醇洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之粗(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸。 將此粗物質自乙醇/H₂ O (9:1，50 mL/g)再結晶三次，得到細針晶體(7.0 g，73%)。將晶體(900 mg，2.7 mmol)添加至濃氨水溶液(31 mL)及二氯甲烷(75 mL)之溶液中，且在25℃下攪拌30分鐘。分離各層，且將水層用二氯甲烷(2×25 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(400 mg，82%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： (S)-1- 苯甲基 -N-(4- 甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(23 mg，0.11 mmol)、(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20 mg，0.11 mmol)、1-羥基苯并三唑(15 mg，0.11 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(32 mg，0.17 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23 mg，50%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H)。LC-MS R_T = 0.702 min，m/z = 366.0 [M+H]⁺ 。 LCMS (5至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，經3.0 min) 滯留時間0.702 min，ESI+實驗值[M+H] = 366.0。 SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經5.0 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5 min。流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃。實 例 C ：

(S)-1- 苯甲基 -N-(2,4- 二甲基 -5- 側 氧基 -5,6,7,8- 四 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三 唑 -3- 甲 醯 胺

步 驟 1 ： N-(3- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 醯 胺 將5-甲基-1H-吡唑-3-胺(20.0 g，206 mmol)及甲酸(100 mL)之混合物在密封容器中在110℃下加熱3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(22.5 g，87%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 2 ： N,3- 二甲基 -1H- 吡 唑 -5- 胺 在0℃下以小份方式向N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(10.0 g，80 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋁鋰(6.0 g，160 mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加水(6 mL)、氫氧化鈉水溶液(10%，6 mL)及水(18 mL)緩慢淬滅。向混合物中添加無水硫酸鈉(60 g)，且攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，且將濾液濃縮，得到呈無色油狀之粗N,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(8.0 g，90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步 驟 3 ： 4- 氯 -N- 甲基 -N-(3- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 丁 醯 胺 將N,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(10.0 g，90 mmol)及4-氯丁醯氯(20 mL)之混合物在60℃下加熱5小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物藉由添加甲醇(5 mL)淬滅，且攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁醯胺(6.0 g，31%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 4 ： 2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將4-氯-N-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁醯胺(6.0 g，27.8 mmol)及碳酸銫(18.1 g，55.6 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(4.0 g，80%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 5 ： 6- 碘 -2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 在-15℃下向2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.7 g，15.1 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加N¹ ,N¹ ,N² ,N² -四甲基乙-1,2-二胺(14.0 g，120.0 mmol)及碘三甲基矽烷(24.0 g，120.0 mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(11.5 g，41.2 mmol)。將反應混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.0 g，65%)，其原樣用於下一步驟。

步 驟 6 ： 6- 疊氮基 -2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.0 g，9.8 mmol)及疊氮化鈉(959 mg，14.8 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(30 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加冰水(30 mL)，且用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.0 g，92%)。LCMS RT = 1.85 min，m/z = 221.2 [M + H]+。 LCMS (0至30%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨經3 min) 滯留時間1.85 min，ESI+實驗值[M+H] = 221.2。

步 驟 7 ： (S)-6- 胺基 -2,4- 二甲基 -7,8- 二 氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮 呯 -5(6H)- 酮 將6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.0 g，9.1 mmol)及鈀/碳(10%，966 mg)於甲醇(100 mL)中之混合物在25℃下氫化(15 psi) 12小時，且過濾。將濾液濃縮，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(溶劑梯度：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到粗6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.5 g)。粗物質藉由SFC (SFC80；Chiralpak OD (250 mm×30 mm，5 μm)；超臨界CO₂ /MeOH+NH₃ •H₂ O= 20/20；50 mL/min)純化，得到： 峰1 (Rt = 2.516 min)：呈黃色固體狀之(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(400 mg，27%)，其原樣用於下一步驟。 峰2 (Rt = 2.757 min) 呈黃色固體狀之(R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(350 mg，23%)。

步 驟 8 ： (S)-1- 苯甲基 -N-(2,4- 二甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,3] 二氮呯 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(251 mg，1.24 mmol)、(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(200 mg，1.03 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(296 mg，1.54 mmol)及1-羥基苯并三唑(209 mg，1.54 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由RP-HPLC (乙腈17-47%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(221 mg，56%)。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。LCMS RT = 0.916 min，m/z = 380.4 [M + H]+。 LCMS (10至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨經3 min) 滯留時間0.910 min，ESI+實驗值[M+H] = 380.4。 SFC條件：管柱：Chiralcel AS-H 150×4.6 mm I.D.，3 μm 移動相：A：CO₂ B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：保持5% 0.5 min、隨後5%至40% B經3.5 min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 1.5 min。流速：3 mL/min 管柱溫度：40℃。基於以上按比例擴大實驗之資料：

實 例 Ki (μM)	Ex	結 構	立體	1 H NMR	MS (m/z) R.T.
實 例A 0.016		(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。	406.2 0.978 min
實 例B 0.013		(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H)。	366.0 0.702 min
實 例C 0.022		(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺	單一已知立體異構體	1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。	380.4 0.910 min

本說明書中所參考之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用的方式併入本文中。 儘管已相當詳細地描述以上發明以促進理解，但顯而易見可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些變化及修改。相應地，所描述實施例將視為說明性而非限制性，且本發明並不限於本文中給出之細節，但可在隨附申請專利範圍之範疇及等效物內進行修改。

無

無

Claims (23)

1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

   

   (I)， 其中 R¹ 係選自由以下組成之群：H及未經取代之C₁ -C₄ 烷基； A環係選自由以下組成之群：環丙基、6員芳基及具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的6員雜芳基；其中該A環視情況經以下各者取代： (a)  1至3個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)；其中若該A環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基或氰基； (b)  1個選自由以下組成之群之取代基：C₄ -C₆ 雜環基、C₅ -C₆ 雜芳基、CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ -(C₅ -C₆ 雜芳基)、CH₂ CH₂ -(C₅ -C₆ 雜芳基)；及視情況存在之選自由以下組成之群的第二取代基：C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基及C₁ -C₆ 鹵烷氧基；或 (c)  一起形成苯基、C₅ -C₆ 雜芳基、C₄ -C₆ 雜環基或C₄ -C₆ 環烷基之兩個相鄰取代基； B環為四唑基或具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至6員雜芳基；其中該B環視情況經1至2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 鹵烷氧基及氰基；且其中若該B環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基或氰基； C環係選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、5至7員環烷基及5至7員雜環基；其中該C環視情況經以下各者取代： (a)  1至4個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)及CH₂ CH₂ -(C₃ -C₆ 環烷基)；其中若該C環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、C₁ -C₆ 硫烷基或氰基； (b)  1至2個選自由以下組成之群之取代基：C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)、CH₂ CH₂ -(C₄ -C₆ 雜環基)及未經取代之C₅ -C₆ 雜芳基；或 (c)  一起形成苯基、C₅ -C₆ 雜芳基、C₄ -C₆ 雜環基或C₄ -C₆ 環烷基之兩個相鄰取代基； L係選自由以下組成之群：一鍵、O、S、NH、NCH₃ 、(CH₂ )_m 、CH(CH₃ )、C(CH₃ )₂ 、CF₂ 、CH₂ O、CH₂ S、CH(OH)、CH₂ NH及CH₂ N(CH₃ )，或L不存在以使得該B環與該C環稠合； X係選自由以下組成之群：O、S、SO、SO₂ 、CH₂ 、C(CH₃ )₂ 、CF₂ 及CHCF₃ ； Z¹ 係選自由以下組成之群： (i)   當該A環為6員雜芳基時，C及N， (ii)  當該A環為6員芳基時，C，及 (iii) 當該A環為環丙基時，CH； m為1或4；且 n為1或2； 其限制條件為若該A環為6員芳基或6員雜芳基，則L不存在以使得該B環與該C環稠合； 此外，其限制條件為若該A環為具有3個雜原子之6員雜芳基，則該等雜原子中之兩者必須為氮； 此外，其限制條件為若該A環為未經取代之6員芳基且L不存在，則該等稠合之B及C環不為未經取代之吲哚基或經一或兩個鹵素原子取代之吲哚基；且 此外，其限制條件為若該B環為四唑基，則L係選自由以下組成之群：CH₂ 、CH(CH₃ )、C(CH₃ )₂ 、CF₂ ；且該C環為苯基。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式I(b)：

   

   I(b)，其中 Z¹ 為CH；且 R² 及R³ 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、苯基、苯甲基、5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及-CH₂ (C₄ -C₆ 雜環基)；其限制條件為當R² 及R³ 中之每一者不為H時，一者必須為C₁ -C₄ 烷基。
3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

   

   係選自由以下組成之群：

   

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   、

   

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   、

   

   、

   

   及

   

   ；其中 Y係選自由以下組成之群：O、S、SO及SO₂ ； X¹ 、X² 及X³ 各自獨立地為N或CH，其中X¹ 、X² 及X³ 中之1或2者為N； X⁴ 及X⁵ 各自獨立地為N或CH； R^5a 及R^5b 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、苯基、苯甲基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及5至6員雜芳基；其中R^5a 及R^5b 與其所連接之碳一起可形成3至4員環烷基或4員環烷氧基； R^6a 及R^6b 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、苯基、單氟苯基或二氟苯基、苯甲基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及5至6員雜芳基；其中R^6a 及R^6b 與其所連接之碳一起可形成3至4員環烷基或4員環烷氧基； 其中當R^5a 及R^6a 各自為H時，R^5b 及R^6b 可一起形成3或4員環烷基； 且其中R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 中僅兩者在各情況下可不為H； R⁷ 係選自由以下組成之群：H及未經取代之C₁ -C₄ 烷基； R¹⁰ 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、苯基及苯甲基；且 R¹¹ 係選自由以下組成之群：H、鹵素、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基。
4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中

   

   係選自由以下組成之群：

   

   、

   

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   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   及

   

   ；其中 R^5a 及R^5b 各自為H；或 R^5a 及R^6a 各自為H，且R^5b 及R^6b 一起形成環丙基或環丁基。
5. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
6. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^5a 及R^5b 各自為H。
7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中

   

   係選自由以下組成之群：

   

   。
8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中

   

   為

   

   ； R¹² 係選自由鹵素及甲基組成之群；且 t為0、1或2。
9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式：

   

   或

   

   其中R^6b 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、苯基、單氟苯基或二氟苯基、苯甲基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及5至6員雜芳基。
10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式：

    

    或

    

    其中R^6b 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、苯基、單氟苯基或二氟苯基、苯甲基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及5至6員雜芳基。
11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式：

    

    或

    

    其中Y為NH或O；且R^6b 係選自由以下組成之群：H、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、苯基、單氟苯基或二氟苯基、苯甲基、-CH₂ (C₃ -C₆ 環烷基)及5至6員雜芳基。
12. 如請求項9至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；且X為CH₂ 或O；且R^6b 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基或苯基。
13. 如請求項9至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z¹ 為C或N；X為CH₂ 或O；且R^6b 係選自由以下組成之群：C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基、苯基、氟苯基或二氟苯基。
14. 2及9至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
15. 2及9至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為H或CH₃ 。
16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：表1、表2、表3、表4及表5。
17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該選自由表1、表2、表3、表4及表5組成之群之化合物在RIP1激酶抑制性分析中的K_i 小於或等於0.1 µM。
18. 2、9至11、16及17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作治療活性物質。
19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
20. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療選自由以下組成之群之疾病或病症用的藥物：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
21. 如請求項20之用途，其中該疾病或病症為腸激躁病症。
22. 2、9至11、16及17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防選自由以下組成之群之疾病或病症：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
23. 請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為腸激躁病症。