JP2022511213A - 細胞壊死阻害剤、その調製方法およびその使用 - Google Patents

細胞壊死阻害剤、その調製方法およびその使用 Download PDF

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Abstract

細胞壊死阻害剤、その調製方法およびその使用が本出願により提供される；特に、細胞壊死および／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）の阻害剤が本出願により提供される。本阻害剤は、以下の式Ｉに示す構造を有する。本化合物およびそれを含む組成物は、細胞死および／または炎症を伴う疾患を予防および／または治療するために使用することができる。JPEG2022511213000120.jpg3970

Description

本出願は、細胞壊死および／または受容体相互作用タンパク質１（ＲＩＰ１）キナーゼを阻害する化合物、ならびにその調製方法および使用に関する。本出願の化合物およびそれを含む組成物は、細胞死および／または炎症を伴う疾患を予防および／または治療するための方法において使用することができる。
プログラム壊死性細胞死は、プログラム壊死としても知られており、近年発見された新たな様式の細胞死である。プログラム壊死は、細胞死の高炎症性形態であり、神経変性疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、網膜変性疾患、炎症性腸疾患、腎疾患、肝疾患、および他の多くの関連疾患を含む、多くの変性および炎症性疾患における重要な病理学的因子と考えられる。
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）により誘導される核内因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化は、免疫系および炎症応答において極めて重要な役割を果たす。ＲＩＰ１は、ＮＦ－κＢ活性化、アポトーシスおよび細胞壊死の媒介に関与する多機能シグナル伝達物質であり、細胞死を決定する交差点であり、それにより、例えば細胞生存およびアポトーシスまたはプログラム壊死などのプロセスにおいて重要な役割を果たす。ＲＩＰ１キナーゼの活性は、カスパーゼ非依存性の壊死性細胞死経路であるプログラム細胞壊死の媒介に決定的に関与する。
研究により、当技術分野で公知のＲＩＰ１キナーゼ阻害剤であるネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１）が多様な炎症性疾患において有効な治療効果を示すことが示されている。後に、異なる構造を有するいくつかのＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が当技術分野で発見された。しかしながら、既存のＲＩＰ１キナーゼ阻害剤は、例えば不満足な活性、不十分な薬物動態特性、または低い経口バイオアベイラビリティ等、種々の側面で欠点を有し、一部のものは、血液脳関門を通過して中枢神経系に入ることができない。これらすべての欠点が、それらの阻害剤のさらなる研究および臨床応用の妨げとなっている。
したがって、ＲＩＰ１依存性プログラム細胞壊死を阻止し、さらにＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患もしくは障害またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害を予防および治療するための、臨床的価値を有する非常に有効かつ選択的な低分子ＲＩＰ１キナーゼ阻害剤を提供することが当技術分野で依然として必要とされている。
本出願は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患もしくは障害またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害を予防および治療するために使用することができる、新たなＲＩＰ１キナーゼ阻害剤を提供する。
一態様では、本出願は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022511213000002
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
環Ｍは、
Figure 2022511213000003
の構造を有し、ここで、環Ａは、置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロアリールおよび置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
環Ｂは、置換されたまたは非置換の５から１２員のアリール、置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｃは、置換されたまたは非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、置換されたまたは非置換の５から１２員のアリール、置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－、（置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン）２－Ｎ－、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換されたまたは非置換のＣ３～Ｃ６アルケニレン、および置換されたまたは非置換のＣ３～Ｃ６アルケニレン－Ｏ－からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、「置換された」とは、基上の１個または複数の水素原子が、ハロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、ヒドロキシル、アミノ、ベンジル、オキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）－からなる群から選択される置換基で置換されていることを指す）
を提供する。
別の態様では、本出願は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法：
Figure 2022511213000004
（式中、Ｒ４は、－ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯ－Ｇ＋であり、ここで、Ｇ＋は、アルカリ金属イオンである）であって、
ＲがＨである場合、式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
Ｒがアミノ保護基である場合、Ｒを式（ＩＩ）の化合物から酸性条件下で除去し、次いで、Ｒを除去した式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、方法を提供する。
さらに別の態様では、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本出願は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患もしくは障害またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本出願は、対象においてＲＩＰ１キナーゼを阻害するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
さらに別の態様では、本出願は、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１種の追加の活性薬剤とを含む、薬物の組合せを提供する。
さらなる態様では、本出願は、式（ＩＩ）の中間化合物：
Figure 2022511213000005
（式中、
Ｒは、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、「置換された」とは、基上の１個または複数の水素原子が、ハロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、ヒドロキシル、アミノ、ベンジル、オキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）－からなる群から選択される置換基で置換されていることを指す）
を提供する。
種々の用量（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ）のＲＩＰ１－０３４をＴＮＦ－α誘導性致死性ショックのマウスモデルに投与した後の時間の関数としてマウスの体温を示す図である。 本出願の化合物ＲＩＰ１－０３４の単回経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の時間の関数として各マウスの血漿中濃度を示す図である。 本出願の化合物ＲＩＰ１－０３４の単回経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の時間の関数としてマウスの平均血漿中濃度を示す図である。
これから本発明のある特定の実施形態に詳細に言及し、その例を添付の構造および式に示す。本発明を列挙された実施形態と併せて説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図したものではないと理解されよう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲に規定する本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、改変物、および均等物を網羅することを意図している。本明細書に記載された方法および材料と類似または均等の多くの方法および材料が当業者には認識され、これらを本発明の実施において使用することができる。本発明は、記載された方法および材料に決して限定されない。定義された用語、用語の用法、記載された技術などを含むがこれらに限定されない援用された文献および類似の資料の１つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先する。
明確にするために、別個の実施形態に関連して記載されている本開示のある特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態に関連して記載されている本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
定義
本明細書では、別段の記載がない限り、以下の定義を使用する。本出願の目的において、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って特定される。加えて、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能部分および反応性については、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの文献の全体を参照により本明細書に援用する。
連結置換基が本明細書に記載されている。構造に連結基が明らかに必要である場合、その基について挙げられたマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。例えば、構造に連結基が必要であり、かつその変数についてのマーカッシュ群の定義に「アルキル」が挙げられている場合、この「アルキル」は、連結アルキレン基を表すと理解される。
本明細書で使用する「置換された」という用語は、「場合により」という用語が前に付くか否かを問わず、化学基の１個または複数の水素原子が除去され、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指定がない限り、「場合により置換された」基は、その基の置換可能な各位置において適切な置換基を有してもよく、所与の構造中の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本出願により企図される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用する「安定な」という用語は、化合物の生成、検出、またある特定の実施形態では、回収および精製を可能にする条件に供されるとき、ならびに本明細書に開示された目的の１つまたは複数のために使用されるときに、実質的に変化しないままである化合物を指す。「非置換の」と明示されていない限り、本明細書に記載された化学部分は、置換基を含むと理解すべきである。例えば、「アリール」という場合、置換アリールおよび非置換アリールを含む。
ある置換基との結合がある環内の２個の原子を連結する結合を横切ると示されている場合、かかる置換基は、その環内のいずれの原子に結合していてもよい。ある置換基が、その置換基が所与の式の化合物の残りの部分にいずれの原子を介して結合しているかを示すことなく挙げられている場合、かかる置換基は、かかる式中のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは許容されるが、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合に限る。
化合物のいずれかの構成要素または式中のいずれかの変数（例えばＲｉ）が２回以上出現する場合、その定義は、各出現において、互いに独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲｉ部分で置換されていると示されている場合、その基は、最大２個のＲｉ部分で場合により置換されていてもよく、Ｒｉは、各出現において、Ｒｉの定義から独立して選択される。
本明細書で使用する「Ｃｉ～ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここで、ｉおよびｊは、整数であり、ｊは、ｉよりも大きく、炭素原子数の範囲は、端点（すなわち、ｉおよびｊ）ならびに端点の間の各整数を含む。例えば、Ｃ１～６は、１から６個の炭素原子の範囲を示し、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、「Ｃ１～１２」という用語は、１から１２個、特に１から１０個、特に１から８個、特に１から６個、特に１から５個、特に１から４個、特に１から３個、または特に１から２個の炭素原子を示す。
本明細書で使用する「炭化水素」という用語は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を介して連結された基を指し、この基は、一般に、少なくとも１つの炭素－水素結合および主炭素骨格を有し、場合によりヘテロ原子を含有してもよい。したがって、炭化水素基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどを含むことができるがこれらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、別の用語の一部としてか独立して使用されるかを問わず、飽和の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。「Ｃｉ～ｊアルキル」という用語は、ｉからｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１から１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１から１１個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、１から９個の炭素原子、１から８個の炭素原子、１から７個の炭素原子、１から６個の炭素原子、１から５個の炭素原子、１から４個の炭素原子、１から３個の炭素原子、または１から２個の炭素原子を含有する。アルキルの例は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、２－プロピル（イソプロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、２－メチル－１－プロピル（イソブチル）、２－ブチル（ネオブチル）、２－メチル－２－プロピル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル、１－オクチルなどを含むがこれらに限定されない。「Ｃ１～１２アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルを含むがこれらに限定されない。「Ｃ１～６アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチルなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本明細書で使用する「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。
本明細書で使用する「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、－ＮＨ２を指す。
本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用する「オキシ」という用語は、別の原子（例えば炭素または硫黄）との二重結合を有する酸素原子を指す。例えば、炭素原子と直接連結された場合、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）が形成される。
本明細書で使用する「アシル」という用語は、カルボニル基を含有する官能基、例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を指し、ここで、Ｒ’は、水素または炭化水素基である。一部の実施形態では、アシルは、アルキルＣ（Ｏ）－の式により表される基である。
本明細書で使用する「スルホニル」という用語は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ’基を指し、ここで、Ｒ’は、炭化水素基である。
本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指し、該１個または複数のハロゲン原子は、アルキル基の１個または複数の炭素原子上の１個または複数の水素原子を独立して置き換える。例えば、「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、１から７個、１から６個、１から５個、１から４個、１から３個、または１から２個のハロゲン原子を有するＣ１～６アルキルを含み、例は、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、および６，６，６－トリフルオロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、別の用語の一部として使用されるか独立して使用されるかを問わず、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指し、この基は、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、または「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。一部の実施形態では、アルケニル基は、２から１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２から１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子、２から９個の炭素原子、２から８個の炭素原子、２から７個の炭素原子、２から６個の炭素原子、２から５個の炭素原子、２から４個の炭素原子、または２から３個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、５－ヘキセニルなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、別の用語の一部として使用されるか独立して使用されるかを問わず、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指し、この基は、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルキニル基は、２から１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２から１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子、２から９個の炭素原子、２から８個の炭素原子、２から７個の炭素原子、２から６個の炭素原子、２から５個の炭素原子、２から４個の炭素原子、または２から３個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニルなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指し、本明細書で使用する「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指し、本明細書で使用する「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル基を指す。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、別の用語の一部として使用されるか独立して使用されるかを問わず、酸素原子を介して親分子に結合した上に定義したアルキル基を指す。「Ｃｉ～ｊアルコキシ」という用語は、ｉからｊ個の炭素原子を有するアルコキシ基のアルキル部分を指す。一部の実施形態では、アルコキシ基は、１から１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は、１から１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は、１から１０個の炭素原子、１から９個の炭素原子、１から８個の炭素原子、１から７個の炭素原子、１から６個の炭素原子、１から５個の炭素原子、１から４個の炭素原子、１から３個の炭素原子、または１から２個の炭素原子を含有する。「Ｃ１～１２アルコキシ基」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ネオペンチルオキシ、およびｎ－ヘキシルオキシなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指し、該１個または複数のハロゲン原子は、アルコキシ基の１個または複数の炭素原子上の１個または複数の水素原子を独立して置き換える。例えば、「Ｃ１～６ハロアルコキシ」という用語は、１から７個、１から６個、１から５個、１から４個、１から３個、または１から２個のハロゲン原子を有するＣ１～６アルコキシ基を含む。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、別の用語の一部として使用されるか独立して使用されるかを問わず、合計５から２０個の環員を有する単環式または多環式環系であって、環系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系内の各環が３から１２個の環員を含有するものを指す。「アリール」の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むがこれらに限定されず、これらは、１つまたは複数の置換基を有してもよい。芳香族環が１つまたは複数の追加の環に縮合した基もまた、本明細書で使用する「アリール」という用語の範囲内に含まれる。多環式環系の場合、環のうち１つのみが芳香族である必要がある（例えば、２，３－ジヒドロインドール）が、環のすべてが芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。第２の環は、縮合または架橋していてもよい。多環式アリール基の例は、ベンゾフラニル、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチルなどを含むがこれらに限定されない。アリール基は、１つまたは複数の環位置において、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
本明細書で使用する「ベンジル」という用語は、－ＣＨ２－フェニルを指す。
本明細書で使用する「シクロアルキル」、「カルボシクリル」および「炭素環」という用語は、交換可能であり、別の用語の一部として使用されるか独立して使用されるかを問わず、すべての環原子が炭素であり、かつ少なくとも３個の環形成炭素原子を含有する、飽和、部分不飽和または完全不飽和（すなわち、芳香族）の単環式および多環式環系を指す。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３から１２個の環形成炭素原子、３から１１個の環形成炭素原子、３から１０個の環形成炭素原子、３から９個の環形成炭素原子、３から８個の環炭素原子、３から７個の環炭素原子、３から６個の環炭素原子、３から５個の環炭素原子、４から１２個の環炭素原子、４から１１個の環炭素原子、４から１０個の環形成炭素原子、４から９個の環形成炭素原子、４から８個の環形成炭素原子、４から７個の環形成炭素原子、４から６個の環形成炭素原子、または４から５個の環形成炭素原子を含有してもよい。シクロアルキル基は、１つまたは複数の環位置において、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。シクロアルキルは、飽和、部分不飽和または完全不飽和であってよい。一部の実施形態では、シクロアルキルは、飽和環状アルキル基であってもよい。一部の実施形態では、シクロアルキルは、環系内に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和環状アルキル基であってもよい。
一部の実施形態では、シクロアルキルは、飽和または不飽和の単環式炭素環系であってもよく、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、シクロアルキルは、飽和または不飽和の多環式（例えば、二環式および三環式）炭素環系であってもよく、この環系は、縮合、スピロまたは架橋環系であってもよい。本明細書で使用する「縮合環」という用語は、２個の隣接する原子を共有する２つの環を有する環系を指し、「スピロ環」という用語は、単一の共通の原子を介して繋がった２つの環を有する環系を指し、「架橋環」という用語は、３個以上の原子を共有する２つの環を有する環系を指す。縮合炭素環基の例は、ナフチル、ベンゾピレニル、アントラセニル、アセナフテニル、フルオレニルなどを含むがこれらに限定されない。スピロカルボシクリルの例は、スピロ［５．５］ウンデシル、スピロ－ペンタジエニル、スピロ［３．６］－デシルなどを含むがこれらに限定されない。架橋カルボシクリルの例は、ビシクロ［１，１，１］ペンテニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニルなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、硫黄またはリンを指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、別の用語の一部として使用されるか独立して使用されるかを問わず、炭素原子に加えて１個または複数のヘテロ原子を有するアリール基を指し、この基は、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基で場合により独立して置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、およびプテリジニル等を含むがこれらに限定されない。ヘテロアリール基はまた、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環に縮合した基を含む。非限定的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キナジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンを含む。一部の実施形態では、「５から１０員のヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、硫黄もしくはリンから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、硫黄もしくはリンから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環式ヘテロアリール基を指す。
本明細書で使用する「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、１個または複数の環原子が窒素、酸素、硫黄またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素である、飽和、部分不飽和または完全不飽和の炭素環基を指し、ここで、１個または複数の環原子は、１つまたは複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、環系内に１つまたは複数の二重結合を有する不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、任意の酸化形態の炭素、窒素、硫黄またはリンおよび任意の四級化形態の塩基性窒素を含んでもよい。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル基が飽和、部分不飽和、または完全不飽和（すなわち、芳香族）の炭素環または複素環と縮合した基を含む。ヘテロシクリルは、炭素または窒素で連結されていてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、炭素で連結されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素で連結されている。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（窒素連結）またはピロール－３－イル（炭素連結）であってもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イル（窒素連結）またはイミダゾール－３－イル（炭素連結）であってもよい。
一部の実施形態では、「３から１２員のヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、硫黄またはリンから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から１２員の飽和または部分不飽和の単環式または多環式の複素環系を指す。縮合、スピロおよび架橋環系もまた、上の定義に含まれる。単環式複素環基の例は、オキセタニル、１，１－ジオキシドチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミジノニル、ピラジノニル、ピリダジノニル、ピロリジニル、およびトリアジノニル等を含むがこれらに限定されない。縮合複素環基の例は、フェニル縮合環またはピリジル縮合環、例えばキノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、イソベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジル、および［１，２，３］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジル等を含むがこれらに限定されない。スピロ複素環基の例は、スピロピラニル、およびスピロオキサジニル等を含むがこれらに限定されない。架橋複素環基の例は、モルホリニル、ヘキサメチレンテトラミン、３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等を含むがこれらに限定されない。
「場合により置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロ；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ°－；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°は、下に定義するとおり置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族基、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５から６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり；あるいは、上の定義にかかわらず、２個の独立して出現するＲ°は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式環を形成し、下に定義するとおり置換されていてもよい。
Ｒ°上の（または２個の独立して出現するＲ°によりそれらの介在する原子と一緒になって形成された環上の）適切な一価の置換基は、独立して、ハロ、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つもしくは複数のハロのみで置換されており、Ｃ１～４脂肪族基、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
「場合により置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－を含み、ここで、Ｒ＊は、各出現において、水素、下に定義するとおり置換されていてもよいＣ１～６脂肪族基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。「場合により置換された」基の置換可能なオルト炭素に結合した適切な二価の置換基は、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－を含み、ここで、Ｒ＊は、各出現において、水素、下に定義するとおり置換されていてもよいＣ１～６脂肪族基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基は、ハロ、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２を含み、ここで、各Ｒ●は、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つもしくは複数のハロのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族基、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環である。
「場合により置換された」基の置換可能な窒素原子上の適切な置換基は、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み、ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、下に定義するとおり置換されていてもよいＣ１～６脂肪族基、非置換の－ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環であり；あるいは、上の定義にかかわらず、２個の独立して出現するＲ†は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロ、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つもしくは複数のハロのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族基、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
本明細書で使用する「保護基」という用語は、分子中の反応性官能基に連結されたときに官能基の反応性をブロックする、低減するまたは妨げる原子の群を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護するアミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等を含むがこれらに限定されない。同様に、「ヒドロキシル保護基」とは、ヒドロキシル官能基をブロックまたは保護するヒドロキシル基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチルおよびシリルを含む。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシル官能基をブロックまたは保護するカルボキシル基の置換基を指す。慣用のカルボキシル保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフィニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、およびニトロエチル等を含む。保護基の概要およびその使用については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６を参照されたい。
化合物
一態様では、本出願は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022511213000006
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
環Ｍは、
Figure 2022511213000007
の構造を有し、ここで、環Ａは、置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロアリールおよび置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
環Ｂは、置換されたまたは非置換の５から１２員のアリール、置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｃは、置換されたまたは非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、置換されたまたは非置換の５から１２員のアリール、置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－、（置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン）２－Ｎ－、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換されたまたは非置換のＣ３～Ｃ６アルケニレン、および置換されたまたは非置換のＣ３～Ｃ６アルケニレン－Ｏ－からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のアミノ、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、「置換された」とは、基上の１個または複数の水素原子が、ハロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、ヒドロキシル、アミノ、ベンジル、オキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）－からなる群から選択される置換基で置換されていることを指す）
を提供する。
一部の実施形態では、Ｘは、ＯまたはＳである。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
一部の実施形態では、環Ａは、置換されたもしくは非置換の５員のヘテロアリールまたは置換されたもしくは非置換の５員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、置換されたもしくは非置換の５員のヘテロアリールまたは置換されたもしくは非置換の５員のヘテロシクリルであり、該５員のヘテロアリールおよび５員のヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する。
一部の実施形態では、環Ａは、置換されたもしくは非置換の６員のヘテロアリールまたは置換されたもしくは非置換の６員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、置換されたもしくは非置換の６員のヘテロアリールまたは置換されたもしくは非置換の６員のヘテロシクリルであり、該６員のヘテロアリールおよび６員のヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する。
一部の実施形態では、環Ｂは、置換されたもしくは非置換の５から１２員のアリール、置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、環Ｂは、置換されたまたは非置換の５から１０員のアリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、置換されたまたは非置換の５から６員のアリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、置換されたまたは非置換のフェニルである。
一部の実施形態では、環Ｂは、置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロアリールまたは置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ｂは、置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロシクリルであり、該５から６員のヘテロアリールおよび５から６員のヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する。
一部の実施形態では、環Ｂは、
Figure 2022511213000008
からなる群から選択される基であり、これらの基は各々、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基で場合により置換されている。
一部の実施形態では、Ｃは、置換されたまたは非置換の５から１２員のアリールである。一部の実施形態では、Ｃは、置換されたまたは非置換の５～１０員のアリールである。一部の実施形態では、Ｃは、置換されたまたは非置換の５から６員のアリールである。一部の実施形態では、Ｃは、置換されたまたは非置換の６員のアリールである。一部の実施形態では、Ｃは、置換されたまたは非置換のフェニルである。一部の実施形態では、Ｃは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で置換されている。一部の実施形態では、Ｃは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の基で置換されている。一部の実施形態では、Ｃは、ハロおよびアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の基で置換されている。
一部の実施形態では、Ｌは、Ｏ、ＮＨまたは置換されたもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、Ｏ、ＮＨまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｌは、ＮＨである。一部の実施形態では、Ｌは、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアセチルである。
一部の実施形態では、ｍは、０または１である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。
一部の実施形態では、ｎは、１または２である。一部の実施形態では、ｎは、１である。
一部の実施形態では、本出願は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2022511213000009
またはその薬学的に許容される塩（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｃ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義したとおりである）を提供する。
一部の実施形態では、本出願は、式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2022511213000010
またはその薬学的に許容される塩（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは、上に定義したとおりであり、Ｌは、ＯまたはＣＨ２であり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ３は、ハロまたは置換されたもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ｐは、０、１、２または３である）を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物中、式
Figure 2022511213000011
により表される構造部分は、
Figure 2022511213000012
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはアセチルである。
一部の実施形態では、ｍは、０または１である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。
一部の実施形態では、本出願は、式（Ｉｃ）の化合物：
Figure 2022511213000013
またはその薬学的に許容される塩（式中、環Ａは、置換されたもしくは非置換の６員のヘテロアリールまたは置換されたもしくは非置換の６員のヘテロシクリルであり、環Ｂ、Ｃ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上に定義したとおりである）を提供する。
一部の実施形態では、本出願は、式（Ｉｄ）の化合物：
Figure 2022511213000014
またはその薬学的に許容される塩（式中、環Ａは、置換されたもしくは非置換の６員のヘテロアリールまたは置換されたもしくは非置換の６員のヘテロシクリルであり、Ｌは、ＯまたはＣＨ２であり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ３は、ハロおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｐは、０、１、２または３であり、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上に定義したとおりである）を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物中、式
Figure 2022511213000015
により表される構造部分は、
Figure 2022511213000016
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
一部の実施形態では、ｍは、０または１である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。
一部の実施形態では、本出願は、
Figure 2022511213000017
Figure 2022511213000018
Figure 2022511213000019
Figure 2022511213000020
Figure 2022511213000021
Figure 2022511213000022
Figure 2022511213000023
Figure 2022511213000024

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書で提供する化合物は、いくつかの異なる形態または誘導体で存在することができ、すべて本出願の範囲内にある。これらの形態または誘導体は、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ、溶媒和形態、種々の結晶形態または多形、および活性代謝物を含む。
本明細書で提供する化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、様々な立体異性形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。したがって、本明細書で提供する化合物およびその組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であってもよく、または立体異性体の混合物の形態であってもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供する化合物は、エナンチオピュアな化合物である。一部の実施形態では、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が提供される。
本明細書で使用する「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。本明細書で使用する「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像でない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
加えて、別段の指示がない限り、本明細書で提供するある特定の化合物は、ＺまたはＥ異性体として存在することができる１つまたは複数の二重結合を有してもよい。加えて、本出願は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは、様々な異性体の混合物、例えば、エナンチオマーのラセミ混合物としての化合物を包含する。上記の化合物自体に加えて、本出願はまた、１種または複数の化合物を含む組成物を包含する。
本明細書で使用する「異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体および立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－異性体、Ｅ－およびＺ－異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｄ－異性体、Ｌ－異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む。例えば、一部の実施形態では、立体異性体は、１つまたは複数の対応するエナンチオマーを実質的に含まない形態で提供することができ、これは、「立体化学的に富化された」ということができる。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、本出願の化合物は、反対のエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとして提供することができ、「光学的に富化された」ということができる。本明細書で使用する「光学的に富化された」とは、化合物が顕著により高い割合の１つのエナンチオマーで構成されることを意味する。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０ｗｔ％の好ましいエナンチオマーで構成される。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５ｗｔ％、９８ｗｔ％、または９９ｗｔ％の好ましいエナンチオマーで構成される。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成および結晶化を含む、当技術分野で公知の任意の方法によりラセミ混合物から単離することができ、または不斉合成により調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２）を参照されたい。
本明細書で提供する化合物はまた、種々の互変異性形態で存在することができ、すべてのかかる形態が本出願の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト－エノール、アミド－イミド酸、ラクタム－ラクチム、エナミン－イミン異性化、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。互変異性形態は、平衡状態にあるかまたは適当な置換により１つの形態に立体的に固定され得る。別段の指示がない限り、名称または構造により１つの特定の互変異性形態として特定された本出願の化合物は、他の互変異性形態を含むことを意図している。
一部の実施形態では、本出願の化合物は、Ｓ－エナンチオマーである。一部の実施形態では、本出願の化合物は、Ｒ－エナンチオマーである。
本出願の化合物はまた、そのプロドラッグ、活性代謝誘導体（活性代謝物）、活性中間体、および薬学的に許容される塩を含む。
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で代謝されたときまたは加溶媒分解により変換されたときに、所望の活性化合物を生じる、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。プロドラッグは、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カルボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物を含むがこれらに限定されない。一般に、プロドラッグは、不活性であるか、または活性化合物よりも活性が低いが、１つまたは複数の有利な取扱、投与、および／または代謝特性を実現することができる。例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステルであり、代謝分解（ｍｅｔａｂｏｌｙｓｉｓ）の間に、エステル基が切断されて、活性薬物を生じる。また、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応により、活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグは、プロドラッグ形態から活性形態へと単一のステップで進むことができ、またはそれ自体活性を有してもよく不活性であってもよい１つもしくは複数の中間形態を有することができる。プロドラッグの調製および使用については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されている。
本明細書で使用する「代謝物」、例えば活性代謝物という用語は、上記のプロドラッグと重複する。したがって、かかる代謝物は、薬理学的に活性な化合物、または対象の体内での代謝プロセスから得られる誘導体である薬理学的に活性な化合物にさらに代謝される化合物である。例えば、かかる代謝物は、投与された化合物もしくは塩またはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得ることができる。これらのうち、活性代謝物は、かかる薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は、一般に、不活性であるかまたは代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物については、親化合物は、活性化合物であってもよく、または不活性プロドラッグであってもよい。
プロドラッグおよび活性代謝物は、当技術分野で公知の常用の技術により同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４０：２０１１～２０１６；Ｓｈａｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８６：７５６～７５７；およびＢａｇｓｈａｗｅ、１９９５、ＤｒｕｇＤｅｖ Ｒｅｓ ３４：２２０～２３０を参照されたい。
本明細書で使用する「活性中間体」という用語は、最終合成化合物と同じまたは本質的に同じ生物学的活性を示す、合成プロセスにおける中間化合物を指す。
本出願の化合物は、薬学的に許容される塩として製剤化するかまたは薬学的に許容される塩の形態とすることができる。反対の指示がない限り、本明細書で提供する化合物は、かかる化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本明細書で使用する「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれにより治療される対象と、化学的および／または毒性学的に適合することを示す。
別段の指示がない限り、本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的に望ましくないものでない塩を含む。企図される薬学的に許容される塩形態は、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、投与される量および濃度で非毒性である。かかる塩の調製は、化合物の生理学的効果の発揮を妨げることなく化合物の物理的特性を変化させることにより、薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性の有用な変化は、融点を下げて経粘膜投与を容易にすること、および溶解性を増加させてより高濃度の薬物の投与を容易にすることを含む。
薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩およびキナ酸を含有するものを含むことができる。薬学的に許容される塩は、硫酸、塩酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸およびキナ酸などの酸から得ることができる。
薬学的に許容される塩はまた、酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノールが存在する場合は、塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、亜鉛およびアルキルアミンを含有するものを含むことができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第２巻、１４５７頁、１９９５；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２を参照されたい。かかる塩は、適当な対応する塩基を使用して調製することができる。
薬学的に許容される塩は、標準的な技術により調製することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態を適切な溶媒、例えば適当な酸を含有する水溶液または水－アルコール溶液に溶解し、次いで、溶液を蒸発させることにより単離することができる。したがって、特定の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等）でまたは有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α－ヒドロキシ酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸もしくはケイ皮酸、およびスルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）で処理することにより調製することができる。
同様に、特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製することができる。適切な塩の実例は、アミノ酸（例えばＬ－グリシン、Ｌ－リシンおよびＬ－アルギニン）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、環状アミン（例えばヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン）から得られる有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから得られる無機塩を含む。
また、本出願の化合物は、非溶媒和形態、溶媒和形態（例えば水和形態）および固体形態（例えば結晶または多形形態）で存在することができ、本出願は、すべてのかかる形態を包含することを意図していると理解すべきである。
本明細書で使用する「溶媒和物」または「溶媒和形態」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を指す。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉することにより、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、アセトン、およびエーテル等を含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する「結晶形態」、「多形形態」および「多形」という用語は、互換的に使用することができ、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配列で結晶化され、すべて同じ元素組成を有する結晶構造を指す。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性ならびに溶解性等を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度および他の因子により、１つの結晶形態が優位を占める場合がある。化合物の多形は、種々の条件下での結晶化により調製することができる。
本出願はまた、化合物中の原子のすべての同位体を含むことを意図している。原子の同位体は、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子を含む。例えば、別段の指示がない限り、本出願の化合物中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素はまた、例えば、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉおよび１３１Ｉであるがこれらに限定されないその同位体を含む。一部の実施形態では、水素は、プロチウム、ジュウテリウム、トリチウムまたはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、炭素は、１２Ｃ、１３Ｃまたはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、ある特定の元素の様々な同位体原子の存在度は、その元素が自然界に天然に存在する状態、またはある特定の同位体が富化された状態であってよい。
化合物の合成
本出願の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の合成を下記の例における合成スキームに示す。本出願の化合物は、任意の公知の有機合成技術により調製することができ、可能な任意の合成経路に従って合成することができる。したがって、本明細書で提供するスキームは、例示的なものにすぎず、本出願の化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定しようとするものではない。
本出願の化合物を調製するために使用される反応は、適切な溶媒中で実施してもよい。適切な溶媒は、反応が実施される温度（例えば、溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度）で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は、１種の溶媒中でまたは２種以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適切な溶媒を、当業者が選択することができる。
本出願の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴ってもよい。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者が決定することができる。保護基の化学については、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。
反応は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によりモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈもしくは１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外分光法、分光光度法（例えば紫外可視）、質量分析により、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングすることができる。化合物は、ＨＰＬＣおよび順相シリカクロマトグラフィーを含む、多様な方法で精製することができる。
例示のために、本出願の化合物および中間体を調製するための一般的な合成経路を下に示す。
一態様では、本出願は、下に示す本出願の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法：
Figure 2022511213000025
（式中、Ｒ４は、－ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯ－Ｇ＋であり、ここで、Ｇ＋は、アルカリ金属イオンである）であって、
ＲがＨである場合、式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
Ｒがアミノ保護基である場合、Ｒを式（ＩＩ）の化合物から酸性条件下で除去し、次いで、Ｒを除去した式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、Ｇ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である。
一部の実施形態では、本出願の式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2022511213000026
からなる群から選択されるスキームによって調製することができる。
一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
一部の実施形態では、不活性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、縮合試薬は、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ピリジンまたはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、Ｒは、アミノ保護基であり、Ｒを式（ＩＩ）の化合物から酸性条件下で除去し、次いで、Ｒを除去した式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
一部の実施形態では、酸性条件とは、反応系が塩酸またはトリフルオロメタンスルホン酸を含有することを意味する。
一部の実施形態では、不活性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、縮合試薬は、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ピリジンまたはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、アシル、およびアルキル等を含むがこれらに限定されない官能基を、従来の方法により、例えば、下記のスキームに示すとおり、式（Ｉ）の化合物にさらに導入することができる：
Figure 2022511213000027
さらに別の態様では、本出願は、式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＩＩ）の中間化合物：
Figure 2022511213000028
（式中、
Ｒは、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、「置換された」とは、基上の１個または複数の水素原子が、ハロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、ヒドロキシル、アミノ、ベンジル、オキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）－からなる群から選択される置換基で置換されていることを指す）
を提供する。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の中間化合物は、
Figure 2022511213000029
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびベンジルから選択される）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の中間化合物は、
Figure 2022511213000030
（式中、Ｒは、Ｈ、ＢｏｃまたはＴＦＡであり、Ｒ’は、Ｈ、ＢｏｃまたはＳＥＭから選択される）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本出願の式（ＩＩ）の化合物は、下に示すスキーム：
Figure 2022511213000031
によって調製することができ、このスキームは、
（ａ）式ＩＩａの化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で式ＩＩｂの化合物と反応させて、式ＩＩｃの化合物を得るステップと、
（ｂ）式ＩＩｃの化合物中のニトロ基を、アルコール溶媒中、水素雰囲気下および／または金属触媒の存在下で還元し、次いで、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で環化して、式ＩＩ’の化合物を得るステップと、
（ｃ）式ＩＩ’の化合物を、塩基の存在下でＲ１Ｉと反応させて、式ＩＩの化合物を得るステップと
を含む。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）における塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ｎ－ＢｕＬｉ、ＫＨＭＤＳ、またはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）および（ｂ）における不活性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、またはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、－２０℃から１００℃の温度で実施される。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）におけるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、またはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における金属触媒は、Ｐｄ／Ｃである。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における縮合試薬は、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）における塩基は、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ピリジン、またはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、本出願の式（ＩＩ）の化合物は、下に示すスキーム：
Figure 2022511213000032
によって調製することができ、このスキームは、
（ａ）式ＩＩｄの化合物を、不活性溶媒中、銅触媒およびリガンドＬの存在下でアンモニア水とのカップリング反応に供して、式ＩＩｅの化合物を得るステップと、
（ｂ）式ＩＩｅの化合物を、酸性または塩基性条件下で脱水閉環反応に供して、式ＩＩ’’の化合物を得るステップと
を含む。
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、Ｈ、メチル、メトキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ナフチル等であってもよく、他の基は、上に定義したとおりである。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）におけるリガンドＬは、
Figure 2022511213000033
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）における不活性溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４－ジオキサン、またはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）における銅触媒は、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ２Ｏ、またはそれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）におけるアンモニア水と不活性溶媒の重量比は、１：１０から１：１である。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）における銅触媒の量は、式ＩＩｄの化合物に対して０．５～２０ｍｏｌ％である。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）におけるリガンドＬの量は、式ＩＩｄの化合物に対して０．５～３０ｍｏｌ％である。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、４０℃から１５０℃の温度で実施される。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における酸性条件とは、反応系が酢酸、１５％硫酸、またはそれらの組合せからなる群から選択される酸を含有することを意味する。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における塩基性条件とは、反応系が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム、またはそれらの組合せからなる群から選択される塩基を含有することを意味する。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、室温（１０℃～４０℃）から８０℃、例えば、１０℃から８０℃、１５℃から８０℃、２０℃から８０℃、２５℃から８０℃、３０℃から８０℃、３５℃から８０℃、または４０℃から８０℃の温度で実施される。
式（ＩＩ）の例示的化合物は、下に示すスキーム：
Figure 2022511213000034
により調製することができ、この場合、化合物２５をジクロロメタン中、塩基性条件下でクロロギ酸メチルと－５℃から室温の温度で反応させて、中間体２９を得る。中間体２９のトリフルオロアセチル保護基を塩基性条件下で除去し、次いで、Ｂｏｃ無水物と反応させることにより第一級アミノ基をＢｏｃで保護し、それにより、化合物３０を生成する。次いで、不活性溶媒中、銅触媒およびリガンドＬの存在下で、化合物３０をアンモニア水とのカップリング反応に供して、化合物３１を得る。その後、塩基性条件下で加熱することにより脱水閉環反応を実施して、式ＩＩ－１０の化合物を得る。
化合物の使用
一態様では、本出願は、ＲＩＰ１キナーゼの活性を阻害することができる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
したがって、別の態様では、本出願は、対象においてＲＩＰ１キナーゼを阻害するための方法であって、有効量の本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本出願の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼの活性を０．１ｎＭ～１０００μＭ、１ｎＭ～５００μＭ、０．１ｎＭ～１００μＭ、０．１ｎＭ～８０μＭ、０．１ｎＭ～５０μＭ、０．１ｎＭ～４０μＭ、０．１ｎＭ～３０μＭ、０．１ｎＭ～２０μＭ、０．１ｎＭ～１０μＭ、０．１ｎＭ～５μＭ、０．１ｎＭ～１μＭ、０．１ｎＭ～０．５μＭ、０．１ｎＭ～０．１μＭ、０．１ｎＭ～０．０５μＭ、０．１ｎＭ～４０ｎＭ、０．１ｎＭ～３０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～４ｎＭ、０．１ｎＭ～３ｎＭ、０．１ｎＭ～２ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、および０．１ｎＭ～０．５ｎＭのＩＣ５０値で阻害することができる。
したがって、別の態様では、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＲＩＰ１キナーゼの活性を阻害するための医薬の製造において使用することができる。
さらに別の態様では、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＲＩＰ１キナーゼ関連疾患を予防または治療するための医薬の製造において使用することができる。
さらに別の態様では、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩は、プログラム細胞壊死により引き起こされる疾患または障害を予防または治療するための医薬の製造において使用することができる。
医薬組成物
一態様では、本出願は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本出願の医薬組成物は、２種以上の本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、本出願の医薬組成物は、１種または複数の本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
薬学的に許容される担体は、当技術分野における従来の医薬担体であり、製薬分野で公知の方法により調製することができる。一部の実施形態では、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と混合して、医薬組成物を調製することができる。
本明細書で使用する「薬学的に許容される」という用語は、化合物、材料、組成物および／または剤形が、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、他の問題または合併症を引き起こすことなく、ヒトまたは動物組織との接触に適切であり、合理的な利益／リスク比を有することを示す。一部の実施形態では、薬学的に許容される化合物、材料、組成物および／または剤形は、動物、特にヒトにおける使用について規制機関（例えば、米国食品医薬品局、中国国家薬品監督管理局、および欧州医薬品庁）により承認されているかまたは一般に認められた薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方、および欧州薬局方）に挙げられているものである。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」という用語は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩をある位置、体液、組織、臓器（内部もしくは外部）または身体部分から別の位置、体液、組織、臓器または身体部分へと運搬または送達することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を指す。薬学的に許容される担体は、過度の毒性または有害反応なしに動物組織と接触して使用することができるビヒクル、希釈剤、賦形剤または他の材料であってもよい。例示的な薬学的に許容される担体は、炭水化物、デンプン、セルロース、麦芽、トラガカント、ゼラチン、リンゲル液、アルギン酸、等張食塩水、および緩衝液等を含むがこれらに限定されない。本出願において使用することができる薬学的に許容される担体は、当技術分野で公知のもの、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に開示されたものを含む。
医薬組成物はまた、例えば、薬学的に許容される液体、ゲル、もしくは固体担体、水性媒体（例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、もしくはデキストロースおよび乳酸リンゲル注射液）、非水性媒体（例えば、植物由来固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、もしくはラッカセイ油）、抗菌物質、等張物質（例えば塩化ナトリウムもしくはグルコース）、緩衝液（例えばリン酸もしくはクエン酸緩衝液）、酸化防止剤（例えば硫酸水素ナトリウム）、麻酔剤（例えばプロカイン塩酸塩）、懸濁化剤／分散剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはポリビニルピロリドン）、キレート剤（例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）もしくはＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（２－アミノエチルエーテル）四酢酸））、乳化剤（例えばポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ－８０））、希釈剤、着臭剤、風味剤、甘味剤、佐剤、助剤、もしくは非毒性補助物質、当技術分野で公知の他の成分、または前述のものの様々な組合せを含むがこれらに限定されない、生理的条件に近似させるのに必要な薬学的に許容される助剤を含有してもよい。適切な成分は、例えば、フィラー、結合剤、崩壊剤、緩衝液、保存剤、滑沢剤、風味剤、増粘剤、着色剤または乳化剤を含むことができる。
医薬組成物の形態は、例えば、投与経路、疾患の重症度、または投与量等を含む、複数の因子によって決まる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口経路、注射（例えば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、心臓内注射、髄腔内注射、胸腔内注射、および腹腔内注射等）、粘膜経路（例えば鼻腔内投与、および口腔内投与等）、舌下経路、直腸経路、経皮経路、眼内経路、ならびに肺経路を含むがこれらに限定されない適当な経路によって対象に投与されるように製剤化することができる。所望の投与経路に応じて、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、カシェ剤、トローチ剤、坐剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてのまたは液体媒体中の）、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、貼付剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、および吸入剤等に製剤化することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口製剤である。経口製剤は、カプセル剤、サシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味付け用の基剤は、多くの場合スクロース、アラビアゴムもしくはトラガカントである）、散剤、顆粒剤、水性もしくは非水性の液剤もしくは懸濁剤、油中水型もしくは水中油型乳剤、エリキシル剤もしくはシロップ剤、ドロップ剤（この場合、適切な不活性基剤は、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースもしくはアラビアゴムを含む）および／または洗口剤、またはそれらの類似物を含むがこれらに限定されない。
経口固体製剤（例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤等）は、活性物質ならびに１種もしくは複数の薬学的に許容される助剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下の物質：（１）フィラーもしくは補充剤（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のシリケートおよび／もしくは炭酸ナトリウム；（５）遅延剤溶液（ｒｅｔａｒｄｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）滑沢剤、例えばアセトールおよびモノステアリン酸グリセリル；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト；（９）流動化剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに（１０）着色剤を含む。
経口液体製剤は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性物質に加えて、液体剤形はまた、慣用の不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸ソルビトールエステル、またはそれらの２種以上の混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、佐剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、風味剤、顔料、香料および保存剤もまた、経口液体製剤に添加することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、注射用製剤である。注射用製剤は、滅菌水溶液、分散液、懸濁液またはエマルションを含む。すべての場合において、注射用製剤は、無菌であり、注射を容易にするための液体状態で、製造および保存条件下で安定なままでなければならず、かつ微生物（例えば、細菌および真菌）による汚染に耐性がなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリヒドロキシ化合物（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）およびそれらの適切な混合物、ならびに／または植物油を含む溶媒または分散媒であってもよい。注射用製剤は、適正な流動性を有する必要があり、流動性は、多様な方法により、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、界面活性剤の使用等により維持することができる。微生物汚染に対する耐性は、様々な抗細菌および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサール等）を添加することにより実現することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口スプレー製剤または点鼻スプレー製剤である。スプレー製剤は、水性エアゾール剤、非水性懸濁液、リポソーム製剤または固体粒子製剤等を含むがこれらに限定されない。水性エアゾール剤は、活性薬剤の水性の溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容される賦形剤および安定剤とともに製剤化することにより得られる。担体および安定剤は、具体的な化合物の必要性に応じて変化し、一般に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、もしくはポリエチレングリコール）、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシン、緩衝液、塩、糖または糖アルコールを含む。エアゾール剤は、通常、等張溶液から調製され、ネブライザーによって送達することができる。
医薬組成物は、対象への投与後に有効成分の急速放出、持続放出または遅延放出を実現するように製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、持続放出形態に製剤化することができる。本明細書で使用する「持続放出形態」という用語は、活性薬剤が、対象において（例えば、対象の胃腸管において）生物学的に吸収されるように、医薬組成物から長期間にわたって放出されること（延長放出）またはある特定の場所で放出されること（制御放出）を示す。一部の実施形態では、長期間は、約１から２４時間、２から１２時間、３から８時間、４から６時間、１から２日またはより長い期間であってもよい。一部の実施形態では、長期間は、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間であってもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態に製剤化することができる。例えば、活性薬剤の放出速度は、ｐＨ非依存的に胃腸液に溶解し、次いで、錠剤または丸剤から拡散する活性薬剤により制御することができるだけでなく、錠剤の崩壊および溶出の物理的プロセスによっても影響を受ける場合がある。一部の実施形態では、「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）、ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、１９８３、Ｊ Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．２３：６１、Ｌｅｖｙら、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０、Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１、ならびにＨｏｗａｒｄら、１９８９、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５に開示されたポリマー材料を持続放出のために使用することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、１～９９ｗｔ％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、５～９９ｗｔ％、１０～９９ｗｔ％、１５～９９ｗｔ％、２０～９９ｗｔ％、２５～９９ｗｔ％、３０～９９ｗｔ％、３５～９９ｗｔ％、４０～９９ｗｔ％、４５～９９ｗｔ％、５０～９９ｗｔ％、５５～９９ｗｔ％、６０～９９ｗｔ％、または６５～９９ｗｔ％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、各々０．０１～１０００ｍｇ、０．０１～９００ｍｇ、０．０１～８００ｍｇ、０．０１～７００ｍｇ、０．０１～６００ｍｇ、０．０１～５００ｍｇ、０．０１～４００ｍｇ、０．０１～３００ｍｇ、０．０１～２００ｍｇ、０．０１～１００ｍｇ、０．０１～５０ｍｇ、０．０５～９００ｍｇ、０．０５～８００ｍｇ、０．０５～７００ｍｇ、０．０５～６００ｍｇ、０．０５～５００ｍｇ、０．０５～４００ｍｇ、０．０５～３００ｍｇ、０．０５～２００ｍｇ、０．０５～１００ｍｇ、０．０５～５０ｍｇ、０．１～１０００ｍｇ、０．１～９００ｍｇ、０．１～８００ｍｇ、０．１～７００ｍｇ、０．１～６００ｍｇ、０．１～５００ｍｇ、０．１～４００ｍｇ、０．１～３００ｍｇ、０．１～２００ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、または０．１～５０ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、単位剤形に製剤化することができる。本明細書で使用する「単位剤形」という用語は、単位用量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬担体とともに、所望の治療効果を生じるように計算された所定の分量の有効成分を含有する。かかる単位剤形の例は、錠剤（割線錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤、オブラート剤、坐剤、注射用溶液または懸濁液、および類似の剤形、ならびにその分割された複数用量形態である。当然ながら、本出願の化合物の１日用量は、使用される化合物、投与方式、所望の治療および治療される具体的な疾患に応じて変化する。一部の実施形態では、本出願の化合物の１日用量は、１回で投与される０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重、または別個に投与される０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与方法にかかわらず、個体に最適な用量は、具体的な治療によって決まる。一般に、低用量から開始して、最も適切な用量が見付かるまで用量を漸増させる。
薬物組合せ
一態様では、本出願は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の追加の活性薬剤とを含む、薬物組合せを提供する。
一部の実施形態では、薬物組合せは、ＲＩＰ１キナーゼ媒介性の疾患もしくは障害、またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害を治療または予防するために使用される。
一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の活性薬剤は、血栓溶解剤、組織型プラスミノーゲン活性化因子、抗凝血薬、血小板凝集阻害剤、抗菌剤（抗生物質、広域スペクトル抗生物質、β－ラクタム、抗マイコバクテリア薬、殺菌性抗生物質、および抗ＭＲＳＡ療法）、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドおよび長時間作用型ベータ作動薬の組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調節薬、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２／Ｄ型プロスタグランジン受容体拮抗薬、アドレナリン吸入エアゾール剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ－３阻害剤およびホスホジエステラーゼ－４阻害剤の組合せ、長時間作用型吸入抗コリン作用薬、ムスカリン拮抗薬、長時間作用型ムスカリン拮抗薬、低用量ステロイド、吸入コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、局所コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所皮膚保湿剤、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン－１受容体阻害剤、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、粘液溶解薬、パンクレアチン、気管支拡張薬、硝子体内注射液、抗血管内皮成長因子阻害剤、毛様体神経栄養成長因子、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス剤、不活化インフルエンザワクチン、毛様体神経栄養成長因子、遺伝子導入剤、免疫調節薬、カルシニューリン阻害剤、インターフェロンγ、抗ヒスタミン薬、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体、抗胸腺細胞ガンマグロブリンウマ抗体、抗胸腺細胞グロブリンウサギ抗体、抗ＣＤ４０拮抗薬、ＪＡＫ阻害剤ならびに抗ＴＣＲマウスｍＡｂを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の追加の活性薬剤は、別個に、同時に、または任意の順序で順次投与される。
治療方法および適応
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＲＩＰ１キナーゼの活性を阻害することができる。したがって、一態様では、本出願は、ＲＩＰ１キナーゼ媒介性の疾患もしくは障害、またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害を治療または予防するための方法であって、有効量の本出願の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本出願の医薬組成物もしくは薬物組合せを対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書で使用する「対象」という用語は、生物、組織または細胞を指す。対象は、医学的目的（例えば、既存の状態もしくは疾患の診断および／もしくは治療、または状態もしくは疾患の発症を予防するための予防的処置）のためのヒト対象、または医学的もしくは獣医学的目的もしくは開発目的のための動物対象を含むことができる。対象はまた、組織培養、細胞培養、臓器複製、および幹細胞産生等からの試料物質を含む。適切な動物対象は、哺乳動物および鳥類を含む。本明細書で使用する「哺乳動物」という用語は、霊長類（例えばヒト、サル、および類人猿等）、ウシ（例えば雄ウシ等）、ヒツジ（例えばヒツジ、ヤギ等）、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、げっ歯類（例えばマウス、ラット等）などを含むがこれらに限定されない。本明細書で使用する「鳥類」という用語は、ニワトリ、カモ、ガチョウ、ウズラ、シチメンチョウ、およびキジ等を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物または哺乳動物細胞である。一部の実施形態では、対象は、ヒトまたはヒト細胞である。ヒト対象は、胎児、新生児、幼児、青年および成人対象を含むがこれらに限定されない。加えて、「対象」は、ある特定の状態または疾患に罹患しているまたは罹患している疑いのある患者を含むことができる。したがって、「対象」および「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用する。対象はまた、試験における実験室またはバイオプロセス培地中の細胞を指すことができる。
本明細書で使用する「有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または臨床医が求める生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬品の量を指す。加えて、「治療有効量」という用語は、かかる量の投与を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは緩和の改善、または疾患もしくは障害の進行の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理的機能を増強するのに有効な量を含む。１種または複数の本出願の化合物の治療有効量は、当業者に公知であり、または当技術分野で公知の標準的な方法により容易に決定することができる。
一部の実施形態では、ＲＩＰ１キナーゼ媒介性の疾患もしくは障害またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜変性疾患、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、自己免疫性肝胆道系疾患、原発性硬化性胆管炎、アセトアミノフェン中毒、肝毒性、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植片拒絶、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管発作、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン－１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、歯周炎、脳卒中、熱傷、熱傷ショック、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、シスプラチン誘導性腎傷害、急性腎傷害、膵炎、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、ゴーシェ病、ニーマンピック病、急性肝不全、がん（例えば膵がん）、細菌感染、喫煙誘導性傷害、嚢胞性線維症、ＮＦ－κ－Ｂ主要調節遺伝子突然変異、ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ－１欠損症、鎖状ユビキチン鎖集合複合体（ｃｈａｉｎ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）欠損症候群、血液悪性腫瘍、実質臓器悪性腫瘍、インフルエンザ、ブドウ球菌感染、マイコバクテリア感染、リソソーム蓄積症、ＧＭ２ガングリオシドーシス、α－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチノーシス、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコ脂質蓄積、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病、テイ－サックス病、ウォルマン病、スティーブンス－ジョンソン症候群、および中毒性表皮壊死融解症からなる群から選択される。
本出願はまた、以下の実施形態を含むがこれらに限定されない。
項目１．式（Ｉ）の化合物、またはその光学異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩：
Figure 2022511213000035
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
環Ｍは、
Figure 2022511213000036
の構造を有し、ここで、環Ａは、置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の環骨格は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を有し、
ｎは、１、２または３から選択され、
Ｂは、置換されたまたは非置換のフェニル、置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－、（置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン）２－Ｎ－、置換されたまたは非置換のＣ３～Ｃ６アルケニレン、および置換されたまたは非置換のＣ３～Ｃ６アルケニレン－Ｏ－からなる群から選択され、
Ｃは、Ｈ、置換されたまたは非置換の（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、置換されたまたは非置換のフェニル、置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、または置換されたもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロ置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択されるフェニル環上の１つまたは複数の置換基であり、
ここで、別段の指示がない限り、「置換された」とは、基上の１個または複数の水素原子が、ハロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、ヒドロキシル、アミノ、ベンジル、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）－からなる群から選択される置換基で置換されていることを指し、
各キラル中心の立体配置は、独立して、Ｒ－立体配置またはＳ－立体配置である）。
項目２．Ｃが、置換されたもしくは非置換のフェニル、または置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
項目３．Ｌが、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンである、項目１に記載の化合物。
項目４．環Ａが、環骨格上に１個または複数のＮ原子を有する５員環である、項目１に記載の化合物。
項目５．項目１に記載の化合物を調製するための方法であって、ステップ（ａ）または（ｂ）：
Figure 2022511213000037
（ａ）式ＩＩの化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ（式中、Ｒは、Ｈである）、または
（ｂ）アミノ保護基を式ＩＩの化合物から酸性条件下で脱保護し、次いで、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ（式中、Ｒは、アミノ保護基（好ましくはＢｏｃ）であり、他の基は、項目１に定義したとおりである）
を含む、方法。
項目６．（ａ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せと、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
項目７．ＲＩＰ１キナーゼ媒介性の疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための医薬組成物の製造における、またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための医薬組成物の製造における、項目１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、Ｒ－異性体、Ｓ－異性体またはそれらの混合物の使用。
項目８．疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道系疾患、原発性硬化性胆管炎、アセトアミノフェン中毒、肝毒性、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植片拒絶、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管発作、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン－１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、および歯周炎からなる群から選択される、項目７に記載の使用。
項目９．下記の式ＩＩの中間化合物：
Figure 2022511213000038
（式中、Ｒは、Ｈおよびアミノ保護基（好ましくはＢｏｃ）からなる群から選択され、他の基は、請求項１に定義したとおりである）。
項目１０．
Figure 2022511213000039
からなる群から選択される、項目９に記載の中間化合物。
本出願は、ＲＩＰ１キナーゼの活性を阻害する新たなクラスの化合物を提供する。既存の化合物と比較して、本出願の化合物は、プログラム細胞壊死に対してより良好な阻害効果を有し、改善された選択性および薬物動態を有する。
実施例
本出願を具体的な実施例と併せて下記でさらに説明する。これらの実施例は、本出願を例示するものにすぎず、本出願の範囲を限定することを意図したものではないと理解すべきである。以下の実施例において具体的な条件を示していない実験方法では、従来の条件または製造業者が推奨する条件を用いる。別段の記載がない限り、百分率および部は、重量によるものである。
例示的化合物ＲＩＰ１－００１、ＲＩＰ１－００３、ＲＩＰ１－０２３、ＲＩＰ１－１３６、およびＲＩＰ１－１８２の合成
方法１：
Figure 2022511213000040
化合物ＩＩ－１（２７．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一つ口フラスコに入れ、次いで、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で３０分間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥し、ＤＭＦ（４ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５１．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および５－ベンジル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸ＩＩＩ－１（２０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥して、ＲＩＰ１－００１：白色固体１４．０ｍｇ（４０．４％）を得た。
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物を変更することにより、化合物ＲＩＰ１－００２、ＲＩＰ１－０１３からＲＩＰ１－０２０、ＲＩＰ１－０２６からＲＩＰ１－０３０、ＲＩＰ１－０３６からＲＩＰ１－０４０、ＲＩＰ１－０９２からＲＩＰ１－１３５、ＲＩＰ１－１４５からＲＩＰ１－１５０、ＲＩＰ１－１５６からＲＩＰ１－１６５、ＲＩＰ１－１６８からＲＩＰ１－１８０、ＲＩＰ１－１８７からＲＩＰ１－１８９、ＲＩＰ１－１９３からＲＩＰ１－２０５、ＲＩＰ１－２０７からＲＩＰ１－２１０、およびＲＩＰ１－２１４からＲＩＰ１－２１５もまた、方法１により調製することができる。
方法２：
Figure 2022511213000041
ＩＩ－１（３０．０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタンおよびＴＦＡを回転蒸発により除去して、Ｂｏｃ脱保護されたアミノトリフルオロアセテートを得た。
前のステップにおいて得られたＢｏｃ脱保護された中間体（１７．７ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（４３．３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１９．３ｍｇ）、およびＨＯＢｔ（１３．６ｍｇ）を順次添加し、常温で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。前のステップにおいて得られたトリフルオロアセテートをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、反応溶液にゆっくり滴下添加した。反応溶液を室温に移し、終夜継続して反応させた。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）をゆっくり添加し、０．５時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を収集し、乾燥し、回転蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により分離して、ＲＩＰ１－００３（１９．０ｍｇ、収率６６％）を得た。
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物を変更することにより、化合物ＲＩＰ１－００４からＲＩＰ１－０１２、ＲＩＰ１－０４１からＲＩＰ１－０５８、およびＲＩＰ１－０６１からＲＩＰ１－０８８もまた、方法２により調製することができる。
方法３：
Figure 2022511213000042
化合物ＩＩ－４（２７．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ封管に入れ、次いで、３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、１００℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥し、ＤＭＦ（４ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および５－ベンジル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（１５．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥して、ＲＩＰ１－０２３：白色固体１０ｍｇ（４０％）を得た。
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物を変更することにより、化合物ＲＩＰ１－０２１からＲＩＰ１－０２５、ＲＩＰ１－０３１からＲＩＰ１－０３５、ＲＩＰ１－０５９からＲＩＰ１－０６０、ＲＩＰ１－０８９からＲＩＰ１－０９１およびＲＩＰ１－１９０もまた、方法３により調製することができる。
方法４：
Figure 2022511213000043
化合物ＩＩ－２５（１．０当量）を一つ口フラスコに入れ、次いで、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合溶媒を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥し、無水ＤＭＦに再溶解した。ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、および化合物ステップ１）の後に得られた粗生成物（１．１当量）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、脱イオン水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥して、化合物ＲＩＰ１－１３６を得た。
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物を変更することにより、化合物ＲＩＰ１－１３７からＲＩＰ１－１４３、ＲＩＰ１－１５３、ＲＩＰ１－１６６からＲＩＰ１－１６７およびＲＩＰ１－１８１もまた、方法４により調製することができる。
方法５：
Figure 2022511213000044
ＩＩ－２１（６０ｍｇ、０．１８２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３６４６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、室温で終夜反応させた。反応が完了した後、溶媒を回転蒸発により除去した。ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２１８７ｍｍｏｌ）、ＩＩＩ－１（４３ｍｇ、０．１９１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．９１１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（４ｍＬ）を溶媒として添加した。室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、逆相カラムクロマトグラフィーにより、ＲＩＰ１－１８２（２８ｍｇ、収率３６．８％）を得た。
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物を変更することにより、化合物ＲＩＰ１－１８３からＲＩＰ１－１８６、ＲＩＰ１－２０６、ＲＩＰ１－２１１からＲＩＰ１－２１３、およびＲＩＰ１－２１７からＲＩＰ１－２２２もまた、方法５により調製することができる。
本出願の式（Ｉ）の化合物の合成方法、中間体および収率を以下のとおりまとめる。
Figure 2022511213000045
Figure 2022511213000046
Figure 2022511213000047
Figure 2022511213000048
Figure 2022511213000049
Figure 2022511213000050
Figure 2022511213000051
Figure 2022511213000052
Figure 2022511213000053
Figure 2022511213000054
Figure 2022511213000055
Figure 2022511213000056
Figure 2022511213000057
Figure 2022511213000058
Figure 2022511213000059
Figure 2022511213000060
Figure 2022511213000061
Figure 2022511213000062
Figure 2022511213000063
Figure 2022511213000064
Figure 2022511213000065
Figure 2022511213000066
Figure 2022511213000067
各化合物の試験データを下に示す。
ＲＩＰ１－００１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.86 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.8, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 11.1, 6.9, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.83 (t, J = 11.2, 1H); ESI-MS m/z 433.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－００２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.79 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.06 (s, 2H),, 4.66-4.73 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.16 (brs, 1H); ESI-MS (M+H)+=447.1.
ＲＩＰ１－００３
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.1, 2H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.86, 169.89, 158.15, 158.01, 137.99, 135.24, 129.36, 128.88, 128.74, 127.31, 126.83, 119.90, 117.90, 116.81, 103.06, 101.54, 49.68, 38.12, 37.19, 33.16; MS-ESI: 433.3 (M+H)+.
ＲＩＰ１－００４
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.4, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7, 1.5, 2H), 7.03 (d, J = 7.3, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.80 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.01, 161.45, 138.86, 137.98, 135.42, 134.74, 130.83, 129.45, 129.14, 128.63, 128.12, 126.99, 119.95, 118.52, 118.03, 116.86, 103.08, 56.63, 49.78, 38.65, 37.33; MS-ESI: 432.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－００５
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 0.6, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.3, 1H), 7.08 (d, J = 1.7, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 6.8, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.76 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.55, 159.08, 141.63, 137.96, 136.58, 134.72, 132.64, 129.46, 128.94, 128.08, 127.32, 127.02, 125.32, 119.90, 117.97, 116.92, 103.08, 50.02, 49.66, 38.47, 37.33, 1.16; MS-ESI: 432.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－００６
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.2, 1H), 7.44 (d, J = 1.3, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.7, 2H), 6.48-6.45 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.83 (ddd, J = 11.2, 7.8, 7.0, 1H), 3.80 (dd, J=11.1, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, cdcl3) δ 170.79, 161.75, 138.15, 137.17, 137.13, 135.27, 134.70, 129.39, 129.27, 128.74, 127.60, 126.93, 122.47, 119.90, 117.99, 116.74, 102.86, 51.44, 49.37, 38.68, 37.27; MS-ESI: 432.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－００７
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 7.1, 1.6, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.4, 1H), 7.15 (d, J = 7.1, 2H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 11.1, 6.8, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.95, 166.48, 141.85, 140.53, 137.95, 134.79, 134.04, 132.55, 129.46, 129.01, 128.86, 128.70, 127.82, 127.07, 126.42, 124.99, 119.89, 118.08, 116.86, 103.00, 50.35, 41.87, 38.55, 37.32; MS-ESI: 442.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－００８
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.03 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.8, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.36, 158.12, 157.01, 144.07, 137.82, 134.82, 133.91, 129.47, 129.31, 129.08, 128.37, 127.17, 119.62, 118.30, 116.78, 102.83, 54.45, 49.89, 38.52, 37.36; MS-ESI: 433.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－００９
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 7.4, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.3, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.1, 2H), 7.15 (d, J = 3.1, 1H), 6.48 (d, J = 3.0, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ173.96, 170.03, 158.33, 158.12, 137.72, 135.63, 135.41, 131.53, 129.95, 129.02, 128.89, 127.46, 119.55, 117.07, 116.41, 101.70, 101.57, 49.83, 38.33, 37.31, 33.31, 31.77; MS-ESI: 447.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１０
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.1, 1H), 6.96 (d, J = 7.3, 1H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.78 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.00, 161.31, 138.80, 137.66, 135.66, 135.46, 131.49, 130.81, 129.91, 129.13, 128.61, 128.12, 119.63, 118.60, 117.04, 116.41, 101.55, 56.62, 49.75, 38.71, 37.30, 33.30; MS-ESI: 446.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.1, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.4, 1H), 7.16 (d, J = 1.2, 1H), 7.15 (d, J = 3.0, 2H), 6.48 (d, J = 3.7, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 11.1, 6.8, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.97, 166.28, 141.78, 140.56, 137.68, 135.67, 134.16, 132.43, 131.50, 129.92, 129.01, 128.81, 128.69, 127.81, 126.40, 124.97, 119.63, 117.06, 116.42, 101.56, 50.29, 41.87, 38.60, 37.27, 33.29; MS-ESI: 456.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１２
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 7.5, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.5, 1H), 7.26 (d, J = 2.0, 1H), 7.15 (d, J = 3.1, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.7, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.36, 157.94, 157.08, 143.97, 137.67, 135.65, 133.95, 131.49, 129.94, 129.30, 129.06, 128.36, 119.55, 117.06, 116.53, 101.51, 54.42, 49.80, 38.53, 37.32, 33.29; MS-ESI: 447.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 5H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 158.2, 138.8, 138.6, 135.9, 134.2, 128.8, 127.2, 126.1, 123.8, 117.5, 116.8, 49.5, 37.5, 37.3, 33.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.90 (dt, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.0, 162.1, 139.1, 138.6, 138.5, 135.3, 134.7, 131.1, 129.1, 128.6, 128.2, 126.0, 123.9, 118.0, 116.8, 116.8, 56.6, 49.6, 37.7, 37.6. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.15 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.89 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.2, 169.7, 158.5, 158.1, 138.9, 138.7, 135.3, 135.0, 129.0, 128.9, 127.5, 126.5, 124.2, 117.0, 116.9, 101.7, 49.6, 37.6, 37.5, 33.3. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.94 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.91 (ddd, J = 11.4, 8.0, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3, 162.2, 138.7, 138.6, 137.3, 136.7, 135.2, 134.5, 129.3, 128.7, 127.6, 126.0, 123.8, 122.8, 116.7, 116.6, 51.4, 49.1, 37.8, 37.4. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.46 (m, 5H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.12-6.97 (m, 2H), 5.44 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.86 (t, J = 11.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 159.4, 141.8, 138.7, 136.5, 134.8, 133.0, 128.9, 128.1, 127.3, 126.3, 125.1, 124.0, 117.0, 116.9, 53.6, 50.2, 49.4, 37.6. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０１９
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.58-5.45 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 170.0, 159.4, 142.8, 138.9, 138.7, 134.5, 133.8, 129.3, 129.2, 128.3, 126.4, 125.7, 124.0, 117.1, 116.9, 54.6, 49.2, 37.51, 37.49. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２０
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 170.1, 158.1, 156.6, 144.2, 138.8, 138.6, 134.4, 133.8, 129.3, 129.1, 128.3, 126.1, 123.9, 117.5, 116.8, 54.4, 49.6, 49.5, 37.52, 37.47. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.1, 9.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 168.4, 158.8, 158.0, 150.0, 138.6, 135.3, 135.2, 131.7, 129.1, 128.9, 127.5, 120.6, 115.4, 103.2, 101.7, 76.6, 49.2, 36.7, 33.3. ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (br s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 5.15-5.04 (m, 3H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 162.4, 150.0, 137.3, 136.8, 135.2, 134.9, 131.8, 129.3, 128.8, 127.7, 122.7, 115.1, 103.0, 77.0, 51.5, 48.7, 36.5. ESI-MS: m/z 417.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 5.01 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 158.7, 154.5, 149.7, 138.7, 135.9, 134.3, 131.4, 128.9, 127.3, 120.3, 115.2, 103.6, 76.4, 49.0, 36.6, 33.3. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (s, 3H), 5.53-5.36 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 159.9, 149.9, 142.8, 138.6, 134.9, 133.8, 131.7, 129.4, 129.2, 128.4, 125.7, 120.5, 115.2, 103.1, 76.7, 54.7, 48.9, 36.6. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.54 (br s, 1H), 8.17-7.86 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.09-4.96 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 158.8, 156.7, 149.6, 144.3, 138.8, 134.6, 133.8, 131.3, 129.3, 129.1, 128.5, 120.5, 115.0, 103.7, 76.7, 54.5, 49.4, 36.6. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.88-4.75 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (t, J = 11.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.7, 158.5, 156.7, 144.3, 139.9, 139.2, 134.8, 133.7, 129.4, 129.2, 128.5, 127.4, 121.3, 118.3, 115.2, 54.6, 49.8, 37.6, 37.4. ESI-MS: m/z 468.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 4.70 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.86 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.8, 158.4, 139.9, 139.4, 135.8, 134.6, 129.0, 128.9, 127.9, 127.3, 121.2, 118.4, 115.3, 49.5, 37.6, 37.2, 33.2. ESI-MS: m/z 466.0 (M-H)-.
ＲＩＰ１－０２８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.69 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 5.12 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.87 (dt, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.97 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.1, 162.3, 139.7, 139.6, 137.4, 136.6, 135.1, 135.0, 129.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.9, 121.2, 117.3, 115.3, 51.5, 49.1, 37.7, 37.5. ESI-MS: m/z 467.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０２９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 169.5, 158.6, 158.0, 139.7, 139.7, 135.5, 135.3, 129.1, 128.9, 128.2, 127.5, 121.5, 117.5, 115.6, 101.7, 49.5, 37.6, 37.3, 33.3. ESI-MS: m/z 468.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３０
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 11.85 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 2H), 5.57-5.46 (m, 2H), 4.84-4.68 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 29.4 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 169.9, 159.4, 142.8, 139.7, 139.6, 134.9, 133.8, 129.4, 129.2, 128.3, 128.1, 125.7, 121.3, 117.7, 115.5, 54.6, 49.2, 37.6, 37.4. ESI-MS: m/z 468.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 5.21-5.04 (m, 3H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 162.8, 150.7, 139.7, 137.4, 136.4, 135.1, 134.7, 132.3, 129.3, 128.8, 127.7, 122.9, 117.6, 113.6, 103.5, 76.8, 51.5, 48.7, 36.5. ESI-MS: m/z 451.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.53 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 159.0, 156.5, 150.3, 144.4, 139.9, 134.4, 133.7 131.8, 129.3, 129.2, 128.5, 117.7, 113.5, 104.6, 76.6, 54.6, 49.5, 36.6. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.38 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.11 (m, 6H), 6.24 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 168.2, 159.1, 157.8, 150.8, 139.7, 135.2, 135.1, 132.3, 129.0, 128.9, 127.5, 117.8, 114.0, 103.8, 101.7, 76.4, 49.1, 36.7, 33.3. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３４
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.32-7.12 (m, 6H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 168.5, 158.8, 150.5, 139.9, 135.7, 134.3, 132.0, 128.84, 128.80, 127.2, 117.6, 113.7, 104.2, 76.3, 49.0, 36.6, 33.1. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H), 5.51 (s, 2H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.49 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 159.8, 150.6, 142.3, 139.8, 134.3, 133.8, 132.1, 129.2, 129.0, 128.1, 125.8, 117.5, 113.8, 103.9, 76.3, 54.4, 48.6, 36.5. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.77 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.89 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 161.6, 153.1, 147.4, 141.4, 137.1, 135.3, 129.6, 129.2, 128.7, 127.6, 123.3, 122.4, 118.3, 117.3, 106.8, 51.4, 49.1, 38.7, 37.1. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dt, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.2, 157.9, 156.9, 153.1, 147.5, 144.0, 141.0, 133.9, 129.6, 129.2, 129.0, 128.3, 123.0, 118.4, 117.3, 106.7, 54.3, 49.5, 38.5, 37.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.79 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H), 6.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.74 (dt, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.0, 169.9, 158.2, 158.1, 153.1, 147.5, 141.1, 135.3, 129.7, 129.0, 128.9, 127.4, 123.1, 118.4, 117.4, 106.8, 101.7, 49.6, 38.3, 37.2, 33.3. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０３９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (s, 5H), 6.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 158.7, 153.1, 147.5, 141.1, 136.1, 129.8, 128.9, 128.7, 127.0, 123.0, 118.3, 117.4, 106.8, 49.6, 38.3, 37.3, 32.9. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.59-5.45 (m, 2H), 4.77 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.2, 159.1, 153.1, 147.5, 143.1, 141.3, 133.9, 129.7, 129.4, 129.2, 128.3, 125.4, 123.2, 118.3, 117.3, 106.8, 54.6, 49.3, 38.5, 37.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.59 (s, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1, 1H). MS-ESI: 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４２
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.51 (d, J = 7.1, 2H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, cdcl3) δ 170.33, 159.19, 143.19, 138.10, 134.68, 133.93, 129.45, 129.37, 129.17, 128.31, 127.00, 125.44, 119.89, 118.01, 116.83, 102.98, 54.59, 49.56, 38.48, 37.33; MS-ESI: 433.2 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４３
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, cdcl3) δ 169.94, 159.74, 155.64, 137.78, 134.80, 132.51, 129.54, 129.43, 129.26, 128.73, 127.21, 119.64, 118.26, 116.88, 103.00, 57.59, 50.07, 38.32, 37.40; MS-ESI: 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (t, J = 2.7, 1H), 7.08 (d, J = 7.8, 2H), 6.98 (d, J = 7.9, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 11.1, 6.8, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.2, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.84, 161.46, 144.46, 143.36, 137.92, 136.61, 134.74, 133.66, 129.58, 129.36, 128.34, 127.05, 119.66, 118.07, 116.69, 106.81, 102.72, 77.48, 77.16, 76.84, 49.50, 38.65, 37.27, 37.12, 31.56, 21.12; MS-ESI: 460.2 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４５
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.68 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 11.0, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.78 (t, J = 11.1, 1H), 2.33 (s, 3H); MS-ESI: 460.15 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４６
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.85 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 11.1, 6.8, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.31, 162.98, 159.70, 141.31, 137.89, 135.78, 134.64, 134.58, 129.33, 128.80, 128.80, 127.31, 126.89, 119.70, 117.90, 116.70, 102.85, 49.36, 38.37, 37.16, 34.49; MS-ESI: 433.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４７
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J=3.1, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 6.55 (dd, J=3.1, 0.7, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.64 (dd, J=11.2, 6.9, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.95 (t, J=11.4, 1H); MS-ESI: 432.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４８
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (d, J = 7.5, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.8, 1H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 5.52 (d, J = 7.6, 2H), 4.81-1.74 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (dd, J=7.0, 4.2, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t, J=11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ170.30, 159.10, 143.24, 137.88, 135.60, 133.96, 131.45, 129.92, 129.38, 129.18, 128.32, 125.43, 119.69, 117.06, 116.37, 101.54, 54.60, 49.56, 38.52, 37.30, 33.29; MS-ESI: 447.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０４９
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3.0, 1H), 6.48 (d, J = 3.0, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 2.86 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.47, 163.01, 159.70, 141.36, 137.83, 136.05, 135.63, 134.85, 131.47, 129.94, 128.94, 127.44, 119.65, 119.54, 117.06, 116.40, 101.55, 49.45, 38.56, 37.26, 34.65, 33.30; MS-ESI: 447.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５０
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.85 (brs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.0, 2H), 7.23 (t, J = 7.3, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.0, 1H), 7.02 (d, J = 5.9, 1H), 6.47 (d, J = 3.1, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 11.4, 7.0, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (t, J = 11.4, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.54, 159.75, 148.15, 137.59, 135.62, 131.65, 129.99, 129.25, 129.17, 128.78, 128.60, 127.73, 119.59, 117.19, 116.18, 101.75, 101.54, 53.56, 50.53, 49.68, 37.71, 33.29; MS-ESI: 447.3 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.3, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.82 (d, J = 3.1, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.0, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.79 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.38, 156.74, 137.78, 135.46, 134.75, 134.24, 129.92, 129.57, 128.78, 128.31, 128.05, 127.16, 119.75, 118.03, 117.03, 103.24, 53.28, 50.04, 38.17, 37.49 MS-ESI: 433.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５２
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.17 (d, J=3.0, 1H), 6.50 (d, J=3.0, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.75 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.15, 156.66, 137.40, 135.98, 135.69, 135.45, 134.14, 131.69, 130.00, 128.78, 128.34, 128.11, 119.33, 117.14, 116.43, 101.64, 53.24, 50.03, 38.26, 37.39, 33.32; MS-ESI: 447.3 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５４
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.1, 1H), 7.14 (d, J = 2.9, 1H), 7.07 (d, J = 7.0, 2H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 11.1, 6.7, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.75 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.53, 159.00, 141.58, 137.61, 136.60, 135.62, 132.56, 131.51, 129.90, 128.91, 128.06, 127.35, 127.27, 119.52, 117.06, 116.35, 101.55, 49.97, 49.63, 38.50, 37.26, 33.25; MS-ESI: 446.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５５
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.03 (d, J = 7.7, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.5, 3H), 6.46 (d, J = 3.0, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.86 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.77, 161.55, 138.01, 137.24, 137.06, 135.56, 135.31, 131.33, 129.86, 129.23, 128.69, 127.57, 122.37, 119.81, 117.00, 116.33, 101.48, 51.40, 49.30, 38.69, 37.21, 33.25; MS-ESI: 446.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５６
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.9, 1H), 7.08 (d, J = 7.8, 2H), 6.98 (d, J = 7.8, 2H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1, 1H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.86, 161.24, 144.67, 143.21, 137.91, 136.60, 135.60, 133.73, 131.38, 129.89, 129.58, 128.34, 119.76, 117.01, 116.39, 106.82, 101.50, 49.46, 38.69, 37.22, 37.09, 33.27, 31.58, 21.12; MS-ESI: 474.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５７
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (d, J = 3.0, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.3, 1H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.77 (t, J = 11.1, 1H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.44, 158.73, 150.97, 137.56, 136.44, 136.02, 135.64, 135.30, 131.55, 129.94, 129.42, 128.74, 119.42, 117.01, 116.37, 105.91, 101.57, 49.71, 39.07, 38.45, 37.18, 34.20, 33.26, 21.17; MS-ESI: 474.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５８
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.4, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.16 (d, J = 3.0, 1H), 6.49 (d, J = 3.0, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H) ; MS-ESI: 448.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０５９
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 6H), 5.26 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.98 (t, J = 11.4 Hz, 1H); ESI: m/z 433.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０６０
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 4H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 5.44 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 1H); ESI: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０６１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 7.0, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.3, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.4, 7.9, 1H), 4.22 (t, J = 10.5, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS-ESI: 432.1 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H22O4N5 (M+H)+の計算値: 432.1666, 実測値: 432.1662.
ＲＩＰ１－０６２
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.8, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.6, 7.6, 1H), 4.21 (t, J = 10.5, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS-ESI: 431.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H23O3N6 (M+H)+ の計算値: 431.1826, 実測値: 431.1827.
ＲＩＰ１－０６３
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 7.3, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.51 (d, J = 3.9, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 9.3, 7.8, 1H), 4.24 (t, J = 0.5, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); MS-ESI: 432.3 (M+H)+; HRMS (ESI) C22H22O3N7 (M+H)+の計算値: 432.1779, 実測値: 432.1778.
ＲＩＰ１－０６４
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.0, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.20 (t, J = 10.4, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); MS-ESI: 432.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C22H22O3N7 (M+H)+の計算値: 432.1779, 実測値: 432.1779.
ＲＩＰ１－０６５
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.6, 7.6, 1H), 4.24 (t, J = 10.5, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ168.70, 163.42, 160.70, 153.52, 146.05, 141.68, 136.01, 135.52, 134.61, 131.65, 128.96, 128.92, 128.67, 127.51, 109.29, 107.33, 77.16, 49.14, 36.31, 34.60, 14.95; MS-ESI: 432.3 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H22O4N5 (M+H)+の計算値: 432.1666, 実測値: 432.1668.
ＲＩＰ１－０６６
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.68-7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6.5, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.24 (d, J = 6.5, 2H), 7.18 (t, J = 7.3, 1H), 7.15 (d, J = 7.6, 2H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 9.5, 7.6, 1H), 4.25 (t, J = 10.4, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.13, 167.46, 153.51, 146.01, 142.09, 140.34, 133.42, 132.99, 131.31, 129.02, 128.96, 128.72, 127.82, 126.49, 125.02, 109.75, 109.71, 106.91, 106.87, 77.41, 50.00, 41.83, 36.38, 14.96; MS-ESI: 431.3 (M+H)+; HRMS (ESI) C26H25O3N4 (M+H)+の計算値: 431.1921, 実測値: 432.1922.
ＲＩＰ１－０６７
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.7, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 9.7, 7.8, 1H), 4.29 (t, J = 10.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 171.00, 164.12, 155.23, 147.60, 139.43, 137.54, 136.79, 133.32, 130.05, 129.42, 128.86, 124.35, 110.26, 110.25, 108.27, 108.24, 78.21, 52.01, 50.22, 36.48, 14.35; MS-ESI: 431.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H23O3N6 (M+H)+の計算値: 431.1826, 実測値: 431.1829.
ＲＩＰ１－０６８
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 6.8, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 9.2, 7.9, 1H), 4.25 (t, J = 10.4, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.59, 159.01, 156.58, 153.60, 145.85, 144.35, 133.69, 131.17, 129.35, 129.17, 128.33, 109.89, 109.84, 107.10, 107.05, 77.36, 54.54, 49.69, 36.35, 14.92; MS-ESI: 432.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C22H22O3N7 (M+H)+の計算値: 432.1779, 実測値: 432.1777.
ＲＩＰ１－０６９
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.07 (d, J = 1.3, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 9.7, 7.6, 1H), 4.23- 4.09 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.19, 159.69, 153.28, 146.06, 141.71, 136.46, 132.94, 131.44, 128.97, 128.16, 127.25, 125.03, 109.68, 109.66, 107.23, 107.22, 77.36, 50.14, 49.18, 36.39, 15.06; MS-ESI: 431.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H23O6N3 (M+H)+の計算値: 431.1826, 実測値: 431.1829.
ＲＩＰ１－０７０
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.11 (d, J = 6.9, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 6H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 9.6, 7.8, 1H), 4.26-4.20 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS-ESI: 433.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C22H21O4N6 (M+H)+の計算値: 433.1619, 実測値: 433.1613.
ＲＩＰ１－０７１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.16 (d, J = 6.7, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 9.6, 7.7, 1H), 4.25 (t, J = 10.4, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ168.24, 159.37, 156.51, 153.65, 146.04, 132.32, 131.31, 129.55, 129.32, 128.76, 110.18, 110.14, 107.06, 107.01, 77.04, 57.75, 49.82, 36.42, 14.96; MS-ESI: 433.3 (M+H)+; HRMS (ESI) C21H21O3N8 (M+H)+の計算値: 433.1731, 実測値: 433.1733.
ＲＩＰ１－０７２
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J = 7.1, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.8, 2H), 6.98 (d, J = 7.7, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.68 (t, J = 8.6, 1H), 4.24 (t, J=10.4, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.97, 162.35, 153.60, 145.99, 143.87, 143.82, 136.74, 133.46, 131.58, 129.62, 128.35, 109.21, 109.16, 107.33, 107.25, 106.77, 77.36, 49.22, 37.21, 36.26, 31.58, 21.10, 14.93; MS-ESI: 459.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C25H27O3N6 (M+H)+の計算値: 459.2139, 実測値: 59.2141.
ＲＩＰ１－０７３
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.6, 7.6, 1H), 4.16 (t, J = 10.5, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.86, 159.53, 153.46, 151.15, 146.25, 136.27, 136.10, 134.95, 131.73, 129.43, 128.71, 107.19, 107.17, 107.13, 107.13, 106.33, 77.29, 49.32, 39.10, 36.34, 34.14, 21.14, 15.01; MS-ESI: 459.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C25H27O3N6 (M+H)+の計算値: 459.2139, 実測値: 459.2140.
ＲＩＰ１－０７４
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 9.8, 7.8, 1H), 4.41 (dd, J = 11.5, 9.9, 1H), 3.41 (s, 3H); ESI-MS m/z 433.0 (M + H)+.
ＲＩＰ１－０７５
1H NMR (500 MHz, CD3OD ) δ = 7.46-7.43 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 11.4, 7.7, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 10.0, 1H), 3.42 (s, 2H); ESI-MS m/z 435.3 (M + H)+.
ＲＩＰ１－０７６
1H NMR (500 MHz, CD3OD ) δ = 7.35-7.28 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 11.2, 7.5, 1H), 4.37 (dd, J = 11.1, 10.1, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.42 (s, 3H); ESI-MS m/z 434.4 (M + H)+.
ＲＩＰ１－０７７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J = 8.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.0, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 5.7, 1H), 4.27 (t, J = 10.5, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (s, 3H). HRMS (ESI) C23H18F3N5O4 (M+H)+の計算値: 486.1389, 実測値: 486.1392.
ＲＩＰ１－０７８
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 12.22 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.27 (d, J = 3.3, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.33 (t, J=10.5, 1H), 3.67-3.33 (m, 4H); HRMS (ESI) C22H18F3N7O3Na (M+Na)+の計算値: 508.1321, 実測値: 508.1315.
ＲＩＰ１－０７９
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 4H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.36 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.54 (s, 2H); HRMS (ESI) C23H18F3N5O4 (M+H)+の計算値: 486.1389, 実測値: 486.1390.
ＲＩＰ１－０８０
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 7.3, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.5, 2H), 7.15 (d, J = 2.7, 1H), 6.48 (d, J = 2.9, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.97, 170.04, 158.30, 158.11, 137.68, 135.62, 135.39, 131.53, 129.94, 129.01, 128.88, 127.45, 119.51, 117.06, 116.39, 101.69, 101.55, 49.82, 38.31, 37.30, 33.29, 29.45; MS-ESI: 447.3 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８１
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 7.2, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.16 (d, J = 3.0, 1H), 6.49 (d, J = 3.1, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.44, 167.63, 158.80, 152.21, 137.46, 135.66, 133.05, 131.67, 130.02, 129.14, 129.00, 127.92, 119.28, 117.11, 116.47, 101.61, 50.24, 38.13, 37.39, 33.32, 31.96; ; MS-ESI: 448.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８２
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3, 2H), 7.14 (d, J = 2.4, 1H), 7.07 (d, J = 7.2, 1H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.79 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.11, 161.37, 138.86, 137.65, 135.64, 135.46, 131.49, 130.83, 129.90, 129.09, 128.57, 128.10, 119.60, 118.55, 117.04, 116.38, 101.54, 56.57, 49.73, 38.66, 37.31, 33.27; MS-ESI: 446.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８３
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 7H), 7.22 (d, J = 1.5, 1H), 7.21 (d, J = 3.1, 2H), 7.16 (d, J = 0.7, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.54 (d, J = 3.1, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.82-4.75 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.78 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.18, 161.43, 138.92, 137.87, 136.76, 135.45, 135.23, 130.86, 130.83, 130.12, 129.09, 129.07, 129.04, 128.54, 128.09, 126.97, 119.92, 118.49, 117.19, 116.52, 102.27, 56.53, 50.44, 49.70, 38.59, 37.36, 1.14; MS-ESI: 522.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８４
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (d, J = 7.9, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 7.26 -7.22 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.0, 1H), 7.15 (d, J = 7.3, 2H), 6.53 (d, J = 3.1, 1H), 5.51 (d, J = 6.4, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.31, 159.09, 143.19, 138.04, 136.77, 135.15, 133.95, 130.82, 130.10, 129.32, 129.10, 129.06, 128.26, 128.06, 126.96, 125.43, 119.94, 117.17, 116.48, 102.23, 54.53, 50.42, 49.49, 38.45, 37.32; ; MS-ESI: 523.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８５
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (d, J = 7.7, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.1, 1H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 11.3, 6.5, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ173.96, 170.04, 158.28, 158.11, 137.89, 136.75, 135.36, 135.20, 130.91, 130.15, 129.10, 128.99, 128.86, 128.10, 127.43, 126.98, 119.82, 117.20, 116.54, 102.27, 101.67, 50.45, 49.79, 38.26, 37.34, 33.26; ; MS-ESI: 523.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８６
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 7.6, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.0, 1H), 7.26 (t, J = 3.7, 2H), 7.21 (d, J = 3.1, 1H), 7.17 (d, J = 7.4, 2H), 6.54 (d, J = 3.1, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.1, 7.0, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.34, 157.91, 156.99, 144.00, 137.84, 136.77, 135.22, 133.92, 130.85, 130.11, 129.25, 129.08, 129.00, 128.31, 128.07, 127.00, 119.84, 117.19, 116.62, 102.23, 54.37, 50.43, 49.74, 38.48, 37.36; MS-ESI: 523.5 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８７
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J = 3.1, 1H), 7.16 (d, J = 7.2, 2H), 6.54 (d, J = 3.1, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 11.0, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.45, 163.02, 159.69, 141.37, 138.01, 136.78, 135.99, 135.20, 134.80, 130.84, 130.13, 129.10, 128.91, 128.09, 127.90, 127.41, 126.97, 119.94, 117.18, 116.53, 102.26, 50.45, 49.41, 38.50, 37.29, 34.61; MS-ESI: 523.4 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８８
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (d, J = 7.9, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 6H), 7.19 (d, J = 2.2, 1H), 7.15 (d, J = 7.8, 2H), 7.13 (d, J = 7.0, 2H), 6.53 (d, J = 2.9, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.0, 6.8, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.77, 161.52, 138.16, 137.13, 137.02, 136.80, 135.23, 135.12, 130.71, 130.05, 129.20, 129.04, 128.66, 128.02, 127.56, 126.95, 122.43, 120.07, 117.13, 116.45, 102.20, 51.38, 50.39, 49.29, 38.59, 37.25; ; MS-ESI: 522.3 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０８９
1H NMR (400 MHz, CD3OD_SPE) δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 18.8, 6.7 Hz, 5H), 6.33 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 11.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD_SPE) δ 174.48 (s), 170.74 (s), 159.07 (s), 157.90 (s), 143.94 (s), 141.00 (s), 135.77 (s), 128.47 (s), 128.45 (s), 126.85 (s), 121.08 (s), 49.89 (s), 36.95 (s), 36.10 (s), 32.22 (s). ESI: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９０
1H NMR (400 MHz, CD3OD_SPE) δ 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 5H), 4.70 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H). ESI: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 28.9, 5.7 Hz, 5H), 5.54 (s, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.35 (s), 159.33 (s), 159.26 (s), 143.32 (s), 142.62 (s), 142.59 (s), 140.73 (s), 139.38 (s), 136.30 (s), 133.76 (s), 129.19 (s), 129.01 (s), 128.12 (s), 125.65 (s), 121.87 (s), 121.19 (s), 112.26 (s), 63.44 (s), 54.43 (s), 38.09 (s), 37.12 (s). ESI: m/z 434.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 5H), 4.77 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.01, 158.15, 151.46, 149.38, 141.76, 135.89, 135.02, 131.82, 130.26, 128.87, 128.80, 127.13, 127.06, 124.16, 122.32, 60.46, 50.79, 49.72, 39.25, 36.93, 33.20. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.84 (dt, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.94, 158.02, 156.69, 151.46, 149.52, 143.95, 141.71, 135.07, 133.77, 131.71, 130.33, 129.20, 128.98, 128.24, 127.10, 124.19, 122.23, 54.34, 49.68, 39.52, 36.90. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.04 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.38, 161.63, 151.35, 149.45, 142.03, 137.07, 136.74, 135.08, 135.07, 131.86, 130.06, 129.16, 128.66, 127.50, 127.19, 124.23, 122.54, 122.20, 51.35, 49.27, 39.62, 36.80. MS (ESI): m/z 444.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.79 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.86, 159.14, 151.44, 149.50, 142.86, 141.91, 135.03, 133.75, 131.77, 130.22, 129.28, 129.11, 128.22, 127.10, 125.42, 124.21, 122.25, 54.52, 49.45, 39.45, 36.86. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.10, 171.58, 158.19, 157.97, 151.51, 149.51, 141.74, 135.18, 135.01, 131.70, 130.36, 128.93, 128.75, 127.39, 127.03, 124.18, 122.30, 101.58, 49.72, 39.27, 36.88, 33.18. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９７
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 5H), 4.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.45 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.32 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.13, 149.77, 149.28, 145.94, 132.31, 130.26, 129.57, 128.49, 128.36, 126.82, 125.23, 124.19, 121.90, 77.28, 49.09, 36.43. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.17 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 3.47 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.89, 158.47, 156.57, 150.04, 149.22, 146.78, 143.98, 133.72, 131.10, 131.08, 129.57, 129.22, 129.01, 128.27, 125.30, 124.07, 121.71, 78.16, 54.39, 48.95, 37.41. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－０９９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 20.9, 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 3H), 4.76 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.46 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.28, 162.04, 149.96, 149.25, 146.77, 137.07, 135.05, 131.19, 130.96, 130.87, 130.27, 129.88, 129.19, 128.70, 127.52, 126.58, 125.30, 124.43, 124.15, 123.92, 122.51, 121.61, 78.41, 51.39, 48.52, 37.33. MS (ESI): m/z 428.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１００
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 5.54 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.80, 159.56, 150.04, 149.20, 146.78, 142.75, 133.71, 131.14, 131.00, 129.74, 129.31, 129.14, 128.26, 125.45, 125.24, 124.10, 121.70, 78.13, 54.55, 48.74, 37.40. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.07 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ174.17, 170.51, 158.63, 157.86, 150.10, 149.17, 146.79, 135.16, 131.14, 131.06, 129.57, 128.94, 128.77, 127.40, 125.19, 124.05, 121.75, 101.59, 49.03, 37.41, 33.20, 29.33. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 5H), 4.77 (dt, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.07 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.58, 153.09, 144.48, 140.90, 135.87, 133.17, 131.66, 131.47, 129.76, 128.89, 128.83, 128.29, 127.17, 116.00, 100.00, 77.25, 49.55, 39.17, 36.59, 33.25. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.06 (t, J = 11.1 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.60, 158.03, 156.64, 153.19, 144.62, 143.97, 140.85, 133.73, 133.21, 131.64, 131.47, 129.79, 129.21, 129.00, 128.24, 128.23, 115.91, 54.36, 49.55, 39.37, 36.56. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.09 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.03, 161.63, 153.10, 144.56, 141.18, 137.06, 136.75, 135.05, 133.20, 131.72, 131.53, 129.77, 129.18, 128.69, 128.00, 127.49, 122.53, 116.02, 51.37, 49.12, 39.52, 36.45. MS (ESI): m/z 444.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.79 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.53, 159.16, 153.16, 144.66, 142.83, 141.07, 133.73, 133.16, 131.61, 131.50, 129.78, 129.30, 129.13, 128.22, 128.11, 125.42, 115.95, 54.54, 49.29, 39.33, 36.52. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.13, 171.24, 158.20, 157.94, 153.21, 144.73, 140.90, 135.17, 133.13, 131.53, 131.45, 129.78, 128.93, 128.76, 128.23, 127.40, 115.88, 101.57, 49.56, 39.14, 36.54, 33.18. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 5H), 5.06 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.45 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ170.42, 158.63, 152.90, 152.36, 143.92, 135.85, 132.00, 129.55, 129.07, 128.89, 128.83, 127.20, 127.18, 123.58, 115.79, 77.93, 48.81, 37.08, 33.24. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.55, 158.49, 156.55, 153.04, 152.36, 144.16, 143.97, 133.69, 131.99, 129.46, 129.24, 129.06, 129.04, 128.28, 127.25, 123.64, 115.67, 78.14, 54.42, 48.83, 37.05. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１０９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 3H), 7.28-7.22 (m, J = 8.8 Hz, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.95, 162.06, 152.96, 152.39, 144.04, 137.10, 136.67, 135.04, 132.06, 129.35, 129.25, 129.19, 128.70, 127.52, 127.21, 123.61, 122.56, 115.78, 78.39, 51.39, 48.38, 36.97. MS (ESI): m/z 428.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１１０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 5.65 - 5.46 (m, 2H), 5.10 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.47, 159.59, 153.00, 152.33, 144.13, 142.70, 133.71, 132.02, 129.37, 129.31, 129.23, 129.15, 128.25, 127.22, 125.47, 123.55, 115.73, 78.10, 54.56, 48.60, 37.04. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１１１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.05 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.21, 170.18, 158.65, 157.82, 153.04, 152.30, 144.20, 135.15, 131.97, 129.50, 129.07, 128.95, 128.78, 127.41, 127.23, 123.51, 115.67, 101.57, 77.88, 48.89, 37.05, 33.20. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１１２
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.43 - 7.01 (m, 9H), 6.27 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.16 (m,2H), 4.05 (s, 2H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１１３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J = 91.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 7.44 -7.35 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.37 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.92, 168.71, 158.53, 156.72, 150.46, 150.11, 146.25, 135.34, 133.81, 129.20, 128.96, 128.28, 125.99, 119.43, 105.15, 103.10, 57.00, 54.33, 49.26, 36.36. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１１４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 6.47 - 6.44 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.99 (dd, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 9.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.49, 168.24, 160.97, 145.31, 135.99, 134.09, 133.06, 129.08, 128.90, 128.14, 127.62, 126.49, 124.60, 124.15, 121.32, 113.94, 103.45, 101.71, 50.32, 47.74, 35.24, 34.91. MS (ESI): m/z 416.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 416.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１１５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 6.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 16.4, 8.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.88, 159.57, 150.15, 146.56, 142.94, 135.17, 133.78, 129.29, 129.10, 128.25, 125.36, 119.51, 118.72, 104.95, 102.90, 99.99, 57.17, 54.51, 49.02, 36.52. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１１６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.04, 168.59, 158.61, 150.13, 146.45, 135.23, 130.95, 128.93, 128.79, 127.38, 126.20, 122.97, 119.48, 118.68, 114.00, 104.97, 101.55, 65.61, 57.20, 49.22, 33.19. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１１９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.14 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 417.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.1, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 6H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.09 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 207.1, 179.5, 168.2, 163.1, 155.7, 153.0, 147.6, 146.8, 132.6, 132.1, 129.1, 129.0, 128.0, 125.1, 115.3, 106.4, 106.0, 49.4, 36.4, 33.0, 31.0; ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.06 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.1, 9.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ESI-MS: m/z 445.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 6.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 3H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (dt, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.18 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 9.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 158.5, 156.5, 151.4, 145.4, 145.2, 144.0, 142.0, 141.0, 140.0, 133.7, 129.3, 129.1, 128.3, 122.6, 121.6, 76.4, 54.4, 49.1, 36.3; ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１２９
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.72 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.3, 163.1, 162.0, 151.6, 146.2, 146.2, 141.4, 140.8, 140.7, 139.4, 138.3, 137.6, 137.5, 136.1, 132.8, 129.3, 129.2, 128.5, 128.4, 128.2, 128.2, 126.8, 123.4, 122.7, 120.8, 76.0, 51.5, 50.3, 36.0; ESI-MS: m/z 429.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H), 7.43-7.23 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 5.14 (dt, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.38 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 159.6, 151.5, 145.4, 145.1, 142.7, 141.9, 141.0, 140.2, 133.7, 129.3, 129.2, 128.3, 125.5, 122.5, 121.4, 76.4, 54.6, 48.9, 36.3; ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 5H), 5.81 (s, 2H), 5.18 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.1, 159.3, 156.1, 151.3, 145.5, 145.2, 142.0, 141.0, 139.8, 132.3, 129.4, 129.2, 128.7, 122.7, 121.6, 76.1, 57.6, 49.3, 36.3; ESI-MS: m/z 431.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 5.12 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.1, 10.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.7, 167.9, 162.9, 155.8, 151.3, 145.6, 145.3, 142.0, 141.0, 139.7, 132.6, 129.1, 129.0, 128.0, 122.8, 121.6, 76.0, 49.4, 36.3, 33.0; ESI-MS: m/z 431.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.13 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 161.7, 151.6, 145.3, 145.1, 144.0, 143.4, 141.9, 141.0, 140.3, 136.6, 133.5, 129.5, 128.3, 122.5, 121.4, 106.9, 80.1, 65.6, 48.8, 37.1, 36.2, 31.5, 21.0; ESI-MS: m/z 457.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.07 (dt, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.8, 167.5, 158.4, 152.7, 151.2, 145.6, 145.3, 142.0, 141.0, 139.7, 132.8, 129.1, 128.9, 127.9, 122.8, 121.6, 75.8, 49.5, 36.4, 31.9; ESI-MS: m/z 431.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.19 (d, J = 13.4 Hz, 5H), 5.09 (dt, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 162.7, 158.7, 151.4, 145.4, 145.2, 141.9, 140.9, 140.0, 135.8, 128.8, 128.8, 127.1, 122.6, 121.4, 76.2, 49.1, 36.3, 33.1; ESI-MS: m/z 430.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.32 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.3, 158.8, 156.3, 144.5, 133.4, 129.3, 128.4, 76.4, 54.6, 49.6, 36.5; ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.05 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.31 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１３９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.83 (s, 2H), 5.08 (dt, J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.30 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H); ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.54 (s, 3H); ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.75-7.45 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ESI-MS: m/z 446.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (dt, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４３
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.13-7.56 (m, 2H), 7.37-7.10 (m, 6H), 4.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63-4.29 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４５
２６．９ｍｇ、収率７３％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.48, 160.64, 158.47, 156.53, 154.79, 147.83, 147.60, 143.99, 136.34, 133.73, 129.22, 129.01, 128.27, 121.13, 120.88, 119.66, 77.27, 54.39, 48.96, 36.14, 34.24. ESI-MS m/z 460.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４６
２７．６ｍｇ、収率７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 5H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.34, 160.62, 158.75, 154.74, 147.71, 147.67, 136.33, 135.91, 128.83, 128.73, 127.05, 120.91, 120.87, 119.61, 76.51, 48.97, 36.14, 34.30, 33.04. ESI-MS m/z 460.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４７
２５．３ｍｇ、収率６９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (brs, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.88, 162.02, 160.69, 154.95, 147.69, 147.44, 137.08, 136.72, 136.68, 135.06, 129.19, 128.70, 127.53, 122.53, 120.97, 120.74, 119.56, 51.38, 48.52, 36.03, 34.23. ESI-MS m/z 459.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４８
ESI-MS: m/z 429.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１４９
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.76 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 6H), 4.98 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H); ESI-MS: m/z 415.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１５０
ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１５３
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42-7.23 (m, 5H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.3, 167.9, 158.8, 153.5, 148.6, 136.0, 134.4, 129.4, 129.3, 127.8, 110.3, 107.4, 75.1, 49.7, 36.4, 31.2; ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１５６
１３．１ｍｇ、収率３３％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 4.88 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). ESI-MS m/z 496.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１５７
１１．０ｍｇ、収率２７％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.89 (dt, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). ESI-MS m/z 514.0(M+H)+.
ＲＩＰ１－１５８
５．４ｍｇ、収率２１％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.96 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.75, 160.43, 154.61, 149.50, 147.72, 136.72, 131.04, 130.95, 120.69, 120.44, 119.66, 115.89, 115.68, 75.91, 49.05, 35.86, 34.13. ESI-MS m/z 478.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１５９
６．４ｍｇ、収率２５％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.75, 163.85, 161.43, 160.42, 154.61, 149.49, 147.72, 136.71, 131.01, 130.92, 130.12, 125.28, 125.25, 120.68, 120.43, 119.65, 116.08, 115.86, 114.13, 113.93, 99.99, 75.91, 49.06, 35.86, 34.13. ESI-MS m/z 478.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６０
８．０ｍｇ、収率２１％。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 4.90 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.74, 161.97, 160.42, 159.54, 154.60, 149.48, 147.71, 136.71, 131.75, 131.71, 129.58, 129.50, 125.06, 125.02, 120.67, 120.43, 119.65, 115.92, 115.70, 75.90, 49.05, 35.85, 34.13. ESI-MS m/z 478.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 6.95-6.82 (m, 2H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 465.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 483.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６６
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); ESI-MS: m/z 455.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６７
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.27 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 3H), 7.21-7.10 (m, 3H), 4.86 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); ESI-MS: m/z 437.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99-8.91 (m, 1H), 8.28-7.99 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); ESI-MS: m/z 465.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１６９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.22-8.02 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 483.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１７０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.26-8.00 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.97-6.91 (m 1H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.39 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１７１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１７２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１７３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 470.1 (M-H)-.
ＲＩＰ１－１７４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 436.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１７５
１５．１ｍｇ、収率４０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.30 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.69, 166.13, 163.72, 160.66, 154.87, 153.72, 151.23, 150.15, 147.76, 147.53, 136.56, 130.35, 125.76, 120.95, 120.79, 119.62, 114.53, 110.66, 76.79, 49.21, 36.05, 34.24. ESI-MS m/z 472.0(M+H)+.
ＲＩＰ１－１７６
ESI-MS: m/z 496.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１７７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.80 - 8.70 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.54 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.68, 165.10, 162.70, 152.68, 150.50, 150.17, 149.11, 144.33, 144.08, 140.90, 139.98, 139.17, 129.31, 124.72, 121.43, 120.34, 119.74, 113.51, 109.64, 75.37, 48.31, 35.13. ESI-MS m/z 442.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１７８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.73, 166.11, 163.76, 153.70, 153.01, 152.34, 151.23, 150.16, 144.12, 132.01, 130.34, 129.38, 129.28, 127.21, 125.76, 123.52, 120.77, 115.73, 114.50, 110.64, 78.13, 49.03, 36.98. ESI-MS m/z 441.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１７９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 17.3, 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.03, 165.07, 162.70, 152.66, 150.24, 149.10, 148.99, 148.16, 145.72, 130.09, 129.96, 129.30, 128.75, 124.71, 124.16, 123.05, 120.65, 119.73, 113.46, 109.59, 77.11, 48.13, 36.30. ESI-MS m/z 441.1(M+H)+.
ＲＩＰ１－１８０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.1, 9.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８１
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96-8.76 (m, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.87-4.69 (m, 1H), 4.54-4.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z 431.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.05 (brs, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 5H), 4.97 (dd, J = 17.4, 7.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). ESI-MS m/z 419.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (brs, J = 6.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). ESI-MS m/z 455.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (brs, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). ESI-MS m/z 473.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (brs, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). ESI-MS m/z 437.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.10, 166.13, 163.72, 154.11, 153.71, 151.29, 150.13, 147.81, 147.17, 138.69, 135.07, 130.35, 125.76, 120.79, 114.50, 114.15, 110.66, 105.77, 77.46, 49.32, 36.15. ESI-MS m/z 431.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８７
ESI-MS m/z 446.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８８
ESI-MS m/z 458.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１８９
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.0, 9.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: 429.45 [M+H]+.
ＲＩＰ１－１９０
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.52 (s, 3H) ; ESI-MS: 430.40 [M+H]+.
ＲＩＰ１－１９３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１９４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１９５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00-8.94 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.10 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.50 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.0, 164.6, 164.5, 153.6, 150.2, 149.2, 148.7, 146.8, 144.2, 131.3, 131.0, 129.8, 129.4, 125.2, 124.0, 121.8, 121.3, 115.6, 109.6, 78.1, 49.6, 37.5; ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１９６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.13 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１９７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 166.2, 163.7, 158.9, 151.4, 150.2, 150.1, 149.5, 149.2, 146.8, 131.1, 131.0, 129.8, 125.2, 124.1, 122.4, 122.3, 121.7, 117.2, 116.9, 114.3, 110.3, 78.2, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 459.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１９８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 17.1, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (ddd, J = 14.4, 7.0, 4.4 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 3H), 5.10 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 477.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－１９９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 5.08 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 442.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２００
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 19.8, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 440.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 5.12 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 440.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 165.6, 163.6, 151.4, 150.2, 150.1, 149.2, 146.8, 131.1, 131.0, 129.8, 127.3, 127.2, 125.3, 125.27, 124.1, 123.5, 121.7, 117.7, 117.5, 113.8, 109.7, 78.2, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 459.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.01-6.93 (ddd, J = 10.0, 6.9, 2.1 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 459.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 5.11 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 477.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 5.1 -5.02 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 437.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94-6.84 (m, 2H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); ESI-MS: m/z 448.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 - 8.72 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (dt, J = 18.1, 8.1 Hz, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). ESI-MS m/z 448.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２０９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 - 8.78 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.79 (m, 3H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (s, 3H). ESI-MS m/z 448.1 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２１０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.0, 165.4, 163.4, 151.6, 150.5, 150.5, 150.1, 149.2, 146.9, 146.8, 143.1, 131.1, 131.0, 129.7, 128.1, 125.2, 124.6, 124.1, 121.7, 114.6, 110.5, 78.1, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 442.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２１１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (brs, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.46 (s, 3H). ESI-MS m/z 421.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２１２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (brs, J = 7.4 Hz, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.52 (s, 3H). ESI-MS m/z 432.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２１３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.99 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.45 (s, 3H). ESI-MS m/z 432.0 (M+H)+.
ＲＩＰ１－２１４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.57 - 8.43 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H). ESI-MS m/z 443.0(M+H)+.
ＲＩＰ１－２１５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.81 - 8.76 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 3.55 (s, 3H). ESI-MS m/z 443.0(M+H)+.
ＲＩＰ１－２１７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 3H), 5.02 (dd, J = 18.1, 7.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). ESI-MS m/z 437.1(M+H)+.
ＲＩＰ１－２１８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 5H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MS m/z 419.0(M+H)+.
ＲＩＰ１－２１９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.86 (m, 2H), 4.97 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MS m/z 437.0(M+H)+.
ＲＩＰ１－２２０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 5H), 4.92 (dt, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). ESI-MS m/z 433.0(M+H)+.
ＲＩＰ１－２２１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.02 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MS m/z 429.1(M+H)+.
ＲＩＰ１－２２２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 3H), 4.97 (dd, J = 18.3, 7.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.23 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (s, 3H). ESI-MS m/z 437.1(M+H)+.
化合物ＲＩＰ１－０１８の合成
Figure 2022511213000068
化合物ＲＩＰ１－０１５（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ一つ口フラスコに入れ、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）、無水酢酸１滴、およびＴＥＡ ２滴を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で３０分間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥して、ＲＩＰ１－０１８：白色固体１０ｍｇ（７０．７％）を得た。
ＲＩＰ１－０１８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.1, 171.0, 169.7, 158.2, 158.1, 142.3, 139.1, 137.4, 135.3, 129.8, 129.0, 128.9, 127.5, 127.5, 122.5, 116.7, 101.7, 49.5, 37.7, 37.4, 33.3, 23.0. ESI-MS: m/z 476.1 (M+H)+.
化合物ＩＩ－１の合成
Figure 2022511213000069
ＮａＮＯ３（１１．３３ｇ）およびＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を５００ｍＬ反応フラスコに添加し、撹拌し、氷浴中で０℃に冷却した。化合物１－１（２０．００ｇ）をＨ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４中の１－１の溶液を反応フラスコにゆっくり滴下添加した。添加の完了後、０℃で１時間反応を継続し、次いで、反応溶液を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄して中性とした。濾過ケーキをスラリー化し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３）（８０ｍＬ）で０．５時間洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥して、２－１の粗生成物（１８．８３ｇ、収率７４％）を得た。
２－１（９．１０ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－システイン（１３．２４ｇ）、およびＮａＨＣＯ３（５．６７ｇ）を反応フラスコに順次添加し、次いで、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、７０℃で８時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を撹拌しながら冷却し、大量の固体が析出した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、さらに０．５時間撹拌して、生成物を完全に析出させた。濾過後、濾過ケーキをスラリー化し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で０．５時間洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥して、３－１の粗生成物（１７．５ｇ、収率９５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 13.0, 3.8, 1H), 3.31 (dd, J=12.8, 10.8, 1H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 181.47, 170.82, 160.37, 155.35, 153.15, 149.16, 139.90, 122.60, 114.61, 107.90, 78.81, 52.43, 51.51, 33.36, 28.04; ESI-MS m/z 424.1 (M-H)-.
３－１（１０．００ｇ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、撹拌して溶解した。次いで、溶液を－１０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）中のＢＨ３の溶液を反応溶液にゆっくり添加した。添加の完了後、反応溶液を室温に加温し、２時間反応させ、次いで、５０℃に移し、１５分間反応させた。０℃に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）をゆっくり添加することにより反応をクエンチし、０．５時間撹拌し、回転蒸発に供して大部分のＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、回転蒸発乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）により分離して、４－１（６．６ｇ、収率７１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 8.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.2, 1H), 6.63 (d, J = 3.1, 1H), 4.39 (dd, J = 8.3, 5.0, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 13.8, 5.0, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 8.5, 1H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 172.95, 157.70, 143.95, 140.05, 129.85, 127.13, 125.92, 120.12, 113.10, 104.46, 80.86, 61.53, 52.89, 28.61, 14.46; ESI-MS m/z 394.1, 433.4 (M-H)-.
４－１（３．００ｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加して溶解した。ＤＩＥＡ（１．２７ｇ）およびＢｏｃ無水物（２．０７ｇ）を撹拌しながら順次添加した。反応溶液を５０℃に加熱し、終夜反応させた。反応の完了後、反応溶液を室温に冷却し、回転蒸発乾固し、酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル相を収集し、乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）により分離して、化合物５－１（３．５７ｇ、収率９５％）を得た。ESI-MS m/z 496.3 (M+H)+.
５－１（３．５０ｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加して溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．８９ｇ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を氷浴中で１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、回転蒸発させて大部分のＴＨＦを除去し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を収集し、乾燥し、回転蒸発乾固して、６－１の粗生成物を得た。
６－１の粗生成物にメタノール（３０ｍＬ）を添加して溶解し、アルゴンで３回パージした。Ｐｄ－Ｃ（０．７５ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加し、次いで、水素を撹拌しながら添加し、２５℃で２４時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液をケイソウ土を通して濾過してＰｄ－Ｃを除去し、濾液を回転蒸発乾固して、７－１の粗生成物を得た。
７－１の粗生成物に無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加して溶解した。ＤＩＥＡ（２．０１ｇ）を添加し、撹拌しながら０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（５．３７ｇ）をゆっくり添加し、添加の完了後、反応溶液を室温に加温し、終夜反応させた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、大部分のＴＨＦを回転蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル層を収集し、乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により分離して、８－１（１．８５ｇ、３ステップの全収率６０％）を得た。
８－１（１．８０ｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加して溶解した。炭酸セシウム（１．７６ｇ）を添加し、撹拌しながら－５℃に冷却した。次いで、ヨードメタン（０．６８ｇ）をゆっくり添加した。添加の完了後、反応溶液を室温に加温し、室温で３時間反応させた。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を反応溶液にゆっくり添加し、その間に、大量の固体が析出した。添加の完了後、反応溶液を０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥して、１．６３ｇ（１．６３ｇ、収率８８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.5, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (d, J = 3.6, 1H), 5.65 (d, J = 7.7, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 6.7, 1H), 2.87 (t, J = 11.4, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.51, 154.70, 149.32, 134.71, 133.57, 132.01, 128.14, 122.58, 122.02, 116.02, 106.92, 80.16, 50.40, 39.06, 38.74, 28.39, 28.26; ESI-MS m/z 448.2 (M+H)+.
化合物ＩＩ－２の合成
Figure 2022511213000070
４－１（３ｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加して溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．９６ｇ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を氷浴中で１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、回転蒸発させて大部分のＴＨＦを除去し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を収集し、乾燥し、回転蒸発乾固して、５－２の粗生成物を得た。MS-ESI: C16H19N3O6S(M)の計算値: 381.1, 実測値ESI-MS m/z 380.0433.4 (M-H)-.
５－２の粗生成物にメタノール（３０ｍＬ）を添加して溶解し、アルゴンで３回パージした。Ｐｄ－Ｃ（０．８１ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加し、次いで、水素を撹拌しながら添加し、２５℃で２４時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液をケイソウ土を通して濾過してＰｄ－Ｃを除去し、濾液を回転蒸発乾固して、６－２の粗生成物を得た。ESI-MS m/z 352.1 (M+H)+.
６－２の粗生成物に無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加して溶解した。ＤＩＥＡ（２．１５ｇ）を添加し、撹拌しながら０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（５．７７ｇ）をゆっくり添加し、室温に加温し、終夜反応させた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、大部分のＴＨＦを回転蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル層を収集し、乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により分離して、７－２（１．４３ｇ、３ステップの全収率５７％）を得た。ESI-MS m/z 334.1 (M+H)+.
７－２（１．４０ｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加して溶解した。炭酸セシウム（１．７８ｇ）を添加し、次いで、撹拌しながら－５℃に冷却した。次に、ヨードメタン（０．６９ｇ）をゆっくり添加し、室温に加温し、室温で３時間反応させた。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を反応溶液にゆっくり添加し、その間に、大量の固体が析出した。添加の完了後、反応溶液を０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥して、ＩＩ－２（１．２５ｇ、収率８６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.9, 1H), 6.46 (d, J = 2.6, 1H), 5.61 (d, J = 7.6, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.7, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.75 (t, J = 11.2, 1H), 1.36 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.13, 154.65, 137.94, 135.56, 131.37, 129.84, 119.70, 117.06, 116.16, 101.52, 79.92, 50.78, 39.01, 37.11, 33.22, 28.40; ESI-MS m/z 362.1 (M+H)+.
化合物ＩＩ－３の合成
Figure 2022511213000071
ＮａＮＯ３（５１００ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（６０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。６－フルオロインダゾール１（８１６７ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２．５時間反応させた。反応溶液を氷－水混合物（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾紙を通して吸引濾過した。濾液をＥＡで抽出した。有機相を吸引濾過により得られた固相と合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により分離して、２：淡黄色固体（３３００ｍｇ、３０．３％）を得た。
化合物２（１４４９ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（２０９５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で２時間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、Ｂｏｃ保護された中間体が得られた。この中間体を精製することなく次のステップにおいて直接使用した。Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－システイン（２６５５ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８１９ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（８０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の反応ａにおいて得られたＢｏｃ保護された中間体の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、３：淡黄色固体２４００ｍｇ（６２．２％）を得た。
化合物３（２３１０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ三つ口フラスコに入れ、アルゴンで３回パージした。Ｐｄ／Ｃ（４０００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加し、水素で３回パージし、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、水素雰囲気下室温で８時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して吸引濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（４０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（１８２５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２４０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により分離して、４：黄土色固体（８００ｍｇ、３８％）を得た。
４（４３４．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（４０７．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（１７７．４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により分離して、ＩＩ－３：淡黄色固体（４１７ｍｇ、９３％）を得た。
ＩＩ－３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.7, 154.6, 148.7, 141.8, 139.0, 138.0, 129.4, 126.9, 121.6, 116.8, 85.9, 80.2, 50.6, 38.4, 37.2, 28.4, 28.2. ESI-MS: m/z 471.1 (M+H)+.
化合物８を出発物質として用いて、化合物ＩＩ－５を本実施例の２からＩＩ－３までの同じ合成方法に従って得ることができた。８の合成は、実施例７に記載のとおりであった。
ＩＩ－５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.72 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 154.6, 148.0, 142.5, 140.5, 138.8, 131.1, 124.6, 122.0, 115.6, 80.3, 50.5, 38.3, 37.2, 28.4, 28.2. ESI-MS: m/z 505.1 (M+Na)+.
化合物ＩＩ－４の合成
Figure 2022511213000072
ＮａＮＯ３（５１００ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（６０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。６－フルオロインダゾール１（８１６７ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２．５時間反応させた。反応溶液を氷－水混合物（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾紙を通して吸引濾過した。濾液をＥＡで抽出した。有機相を吸引濾過により得られた固相と合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により分離して、２：淡黄色固体（３３００ｍｇ、３０．３％）を得た。
化合物２（１０８６．８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＳＥＭＣｌ（１．３３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、次いで、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で４時間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）により分離して、５：淡黄色固体（９００ｍｇ、４８．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8 (d, J = 262.1 Hz), 140.8 (d, J = 11.5 Hz), 134.0 (d, J = 10.9 Hz), 136.3, 121.0, 120.0, 98.3 (d, J = 26.1 Hz), 78.5, 67.2, 17.8, -1.4.
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（１０２６．１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、アルゴンで３回パージした。アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５（７７８．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、６：淡黄色固体（４７３ｍｇ、３８．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.73-5.60 (m, 2H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H), -0.08 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.4, 155.1, 150.0, 138.2, 134.0, 132.2, 121.9, 115.3, 103.1, 80.3, 78.0, 66.6, 49.9, 36.4, 28.3, 17.7, -1.4.
化合物６（４５０ｍｇ、０．９０６２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ三つ口フラスコに入れ、アルゴンで３回パージした。Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加し、水素で３回パージし、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、水素雰囲気下室温で４時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して吸引濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（３８０．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により分離して、褐色固体７（２６０ｍｇ、６４％）を得た。
Ｃｓ２ＣＯ３（２２６．６ｍｇ、０．６９５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を７に添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（９８．７ｍｇ、０．６９５５ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により分離して、ＩＩ－４：褐色固体（２０２ｍｇ、７５．３％）を得た。
ＩＩ－４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.72-5.62 (m, 2H), 5.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.95-0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ169.4, 155.1, 150.0, 138.2, 133.96, 132.2, 121.9, 115.3, 103.1, 80.3, 78.0, 66.6, 49.9, 36.4, 28.3, 17.7, -1.4.
化合物８を出発物質として用いて、化合物ＩＩ－６を本実施例の２からＩＩ－４までの同じ合成方法に従って得ることができた。８の合成は、実施例７に記載のとおりであった。
ＩＩ－６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.65-5.58 (m, 2H), 5.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 2H), -0.02 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 155.1, 151.0, 139.3, 134.1, 133.1, 119.1, 114.0, 103.6, 80.2, 78.1, 77.3, 66.9, 49.8, 36.3, 28.2, 17.7, -1.4.
化合物８の合成
Figure 2022511213000073
化合物２（２０００ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＮａＯＣｌ（２０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により分離して、８：淡黄色固体（２０００ｍｇ、８４．３％）を得た。
８：1H NMR (400 MHz, CD3OD_SPE) δ 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD_SPE) δ 156.2 (d, J = 260.0 Hz), 143.4 (d, J = 12.2 Hz), 137.7, 135.2 (d, J = 11.6 Hz), 120.2, 116.8, 99.8 (d, J = 26.4 Hz).
化合物ＩＩ－７の合成
Figure 2022511213000074
ＮａＮＯ３（５１００ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（６０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン９（９２４８ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２．５時間反応させた。反応溶液を氷－水混合物（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾紙を通して吸引濾過した。濾液をＥＡで抽出した。有機相を吸引濾過により得られた固相と合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）により分離して、１０：淡黄色固体（４５７０ｍｇ、３８．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.02 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.2, 168.5 (d, J = 14.5 Hz), 161.9, 159.2, 130.6, 116.0 (d, J = 2.5 Hz), 107.6 (d, J = 23.0 Hz), 26.9.
ＣｕＢｒ２（１８９８ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、加熱還流した。クロロホルム（５０ｍＬ）中の１０（９９５．７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に添加し、還流下で２４時間反応させた。反応液の緑色が退色し、黄緑色の固体が形成された。１０が大部分変換されたことがＴＬＣにより示された。固体をケイソウ土により吸引濾別した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０から１：１０）により分離して、１１：褐色固体（８３３ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.8 (d, J = 12.4 Hz), 155.3, 152.7, 148.6 (d, J = 3.7 Hz), 123.6 (d, J = 2.1 Hz), 119.2 (d, J = 1.8 Hz), 107.3 (d, J = 1.2 Hz), 101.5 (d, J = 25.8 Hz).
化合物１１（５００４ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）を添加し、次いで、ＤＩＥＡ（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で４５分間反応させた。ＮａＢＨ４（２７２３ｍｇ、７２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で８時間反応させた。メタノールをゆっくり添加することにより反応をクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解した。次いで、４Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、７５℃に３時間加熱した。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）により分離して、１２：黄色固体：（１２００ｍｇ、３６．８％）を得た。
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－システイン（２６６０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８１９ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２（１０８６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２４時間反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、１３：淡黄色固体２７８０ｍｇ（定量的（ｑｕｎｔ．））を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.1, 157.2, 155.9, 147.8, 143.5, 132.4, 124.9, 119.7, 110.4, 107.1, 80.5, 53.5, 36.1, 28.4. ESI-MS: m/z 383.1 (M+H)+.
化合物１３（９５６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｆｅ（６９８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２６７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で４時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（６０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥ（０．８３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して、黄褐色固体１４（５００ｍｇ、５９．８％）を得た。
１４（１５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１７５９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（７６６．５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により分離して、ＩＩ－７：白色固体１３２０ｍｇ（８４．２％）を得た。
ＩＩ－７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.3, 7.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.79 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.0, 154.6, 153.1, 147.4, 141.4, 129.6, 123.3, 118.1, 117.4, 106.7, 80.0, 50.7, 39.0, 37.0, 28.4.
化合物ＩＩ－８の合成
Figure 2022511213000075
ＮａＮＯ３（２５２０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（３０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。６－フルオロベンゾイミダゾール１５（２９ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２．５時間反応させた。反応溶液を氷－水混合物（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＣＯ３溶液で塩基性ｐＨに調整した。反応溶液をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、褐色固体粉末が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製することなく次の反応において直接使用した。
化合物１６（２３００ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｃｓ２ＣＯ３（５２００ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＳＥＭＣｌ（２．８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、次いで、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で４時間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）により分離して、カラムクロマトグラフィーにより分離することができない約１：１の比の一対の異性体１７および１７’：淡黄色固体（９００ｍｇ）を得た。
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－システイン（２８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８３７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を室温で添加し、１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１７および１７’の混合物の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離して、一対の異性体、化合物１８および１８’：淡黄色固体（１４０．６ｍｇ、８６％）を得た。
化合物１８および１８’（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ三つ口フラスコに入れ、アルゴンで３回パージした。アルゴン雰囲気下、Ｆｅ粉末（１８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１７２．２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エタノール（１２．５ｍＬ）、および脱イオン水（１０ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、還流下で３時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して吸引濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、一対の異性体１９および１９’の粗生成物が得られた。
ＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の化合物１９および１９’の溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水で、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により分離して、一対の異性体２０および２０’：黄土色固体（２４０ｍｇ、３８％）を得た。
化合物２０および２０’（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により分離して、一対の異性体ＩＩ－８およびＩＩ－８’：淡黄色固体（１２０ｍｇ、９３％）を得た。その後、中間体の対から保護基を除去した後、最終縮合反応のための共通の中間化合物が得られた。
ＩＩ－８＋ＩＩ－８’のデータ：ESI: m/z 479.2 (M+H)+.
化合物ＩＩ－９の合成
Figure 2022511213000076
化合物２１（８ｇ）を、回転子を装着した２５０ｍＬ一つ口フラスコに添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して溶解した。トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を撹拌しながら添加し、反応溶液を室温で１時間撹拌し、続いて、回転蒸発させてジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を水（８０ｍＬ）で抽出し、ｐＨ８～９に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、回転蒸発乾固して、化合物２２を褐色固体（５．８ｇ）として得た。ESI-MS m/z (79Br) 271.0および(81Br) 273.0 (M+H)+.
化合物２２（５．５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９３ｇ）、およびトリフルオロ酢酸無水物（５．７５ｇ）を、回転子を装着した２５０ｍＬ一つ口フラスコに順次添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して溶解し、室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を収集し、飽和ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して無水硫酸ナトリウムを除去し、回転蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）により分離して、化合物２３（７．３０ｇ、収率９８％）を得た。ESI-MS m/z (79Br) 367.1および(81Br) 369.1 (M+H)+.
トリフルオロ酢酸無水物（６０ｍＬ）を、温度計および回転子を装着した２５０ｍＬ二つ口フラスコに添加し、－３０℃に冷却した。化合物２３（７ｇ）を添加し、撹拌しながら溶解した。濃硝酸（１．４ｇ）をゆっくり滴下添加し、次いで、温度を－１０℃以下で維持しながら４時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、十分に撹拌した。大量の固体が析出し、これを吸引濾過した。濾過ケーキを中性になるまで水で洗浄し、収集し、乾燥して、化合物２４を黄色固体（７．７０ｇ、収率９６％）として得た。EI-MS m/z (79Br) 411および(81Br) 413 (M)+.
化合物２４（７ｇ）、鉄粉末（７．６ｇ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、およびエタノール（１００ｍＬ）を、回転子を装着した２５０ｍＬ一つ口フラスコに順次添加し、９０℃に加熱し、５時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液をケイソウ土を通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を収集し、回転蒸発させて大部分のエタノールおよびジクロロメタンを除去した。残液を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ８～９に調整し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を収集し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により分離して、化合物２５（４．０２ｇ）を白色固体として得た。収率６２％；ESI-MS m/z (79Br) 382.1および(81Br) 384.0 (M+H)+.
化合物２５（４ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｇ）を、温度計および回転子を装着した２５０ｍＬ二つ口フラスコに順次添加し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加して撹拌しながら溶解した。次いで、反応溶液を－１０℃に冷却した。塩化アセチル（１．０６ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン中の塩化アセチルの溶液を上記の反応溶液にゆっくり滴下添加し、添加の間反応溶液の温度が－５℃以下で維持されるようにした。次いで、反応溶液を室温にゆっくり加温し、終夜反応させた。反応が完了した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、抽出した。有機相を収集し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により分離、精製して、化合物２６を白色固体（３．１９ｇ）として得た。収率７２％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.3, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 9.8, 7.4, 1H), 4.22 (dd, J = 10.9, 10.1, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.38, 167.73, 156.74 (q, J = 38.4), 149.71, 135.40, 131.81, 126.45, 115.78, 115.57 (q, J = 287.6), 108.53, 77.41, 77.16, 76.91, 76.35, 49.75, 35.76, 25.04; ESI-MS m/z 424.1 (79Br)および426.1 (81Br) (M + H)+.
化合物２６（３ｇ）および無水炭酸カリウム（３ｇ）を、撹拌子を装着した１００ｍＬ一つ口フラスコに順次添加し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加して溶解した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、Ｂｏｃ無水物（２．３１ｇ）を反応溶液に添加し、室温で５時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾固して、化合物２７を白色固体（３ｇ、収率９９％）として得た。ESI-MS m/z (79Br) 428.0および(81Br) 429.9 (M+H)+.
ＣｕＩ（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ビス（５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサミド（４２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物２７（０．８５６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．４２４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、回転子を装着した１０ｍＬシュレンク管に順次添加した。その後、２５％アンモニア水（０．２８ｇ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下でシュレンク管にシリンジによって順次添加し、シュレンク管を密封した。反応溶液を６０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ケイソウ土を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸留した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製、分離して、化合物２８を褐色固体（０．５９ｇ、収率８１％）として得た。ESI-MS: C17H24N4O5 (M)の計算値:364.1, 実測値 ESI-MS m/z 365.1 (M+H)+.
化合物２８（１ｇ）を、撹拌子を装着した５０ｍＬ一つ口フラスコに添加し、次いで、酢酸（１５ｍＬ）を添加し、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）により分離、精製して、中間体ＩＩ－９を淡黄色固体（０．７４ｇ、収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.3, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 9.4, 7.5, 1H), 4.14 (t, J = 10.4, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.49, 155.56, 153.52, 149.54, 146.13, 136.19, 131.83, 109.50, 107.07, 80.67, 77.84, 50.25, 36.20, 28.34, 14.94; ESI-MS m/z 347.0 (M + H)+; ESI-HRMS C17H23O4N4 (M + H)+の計算値: 347.1714, 実測値: 347.1717.
化合物ＩＩ－１０の合成
Figure 2022511213000077
化合物２５（４ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｇ）を、温度計および回転子を装着した２５０ｍＬ二つ口フラスコに順次添加し、次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加して撹拌しながら溶解した。反応溶液を－５℃に冷却した。塩化アセチル（１．２９ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン中の塩化アセチルの溶液を上記の反応溶液にゆっくり滴下添加し、添加の間反応溶液の温度が０℃以下で維持されるようにした。次いで、反応溶液を室温にゆっくり加温し、終夜反応させた。反応が完了した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、抽出した。有機相を収集し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により分離、精製して、化合物２９を白色固体（３．１９ｇ、収率６７％）として得た、ESI-MS m/z 440.2 (79Br)および442.2 (81Br) (M + H)+.
化合物２９（３ｇ）および無水炭酸カリウム（３ｇ）を、撹拌子を装着した１００ｍＬ一つ口フラスコに順次添加し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加して溶解した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、Ｂｏｃ無水物（２．３０ｇ）を反応溶液に添加し、室温で５時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾固して、化合物３０を白色固体（３ｇ、収率９９％）として得た。ESI-MS m/z 465.8 (79Br)および467.8 (81Br) (M + Na)+.
ＣｕＩ（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ビス（５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサミド（４２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物３０（０．８８８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．４２４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、回転子を装着した１０ｍＬシュレンク管に順次添加した。その後、２５％アンモニア水（０．２８ｇ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下でシュレンク管にシリンジによって順次添加し、シュレンク管を密封した。反応溶液を７０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ケイソウ土を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製、分離して、化合物３１を褐色固体（０．４０ｇ、収率５３％）として得た。ESI-MS m/z 381.1 (M + H)+.
化合物３１（１ｇ）を、撹拌子を装着した２５ｍＬ一つ口フラスコに添加し、次いで、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびリン酸カリウム（１．６７ｇ）を添加し、１００℃に加熱し、５時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により分離、精製して、化合物ＩＩ－１０を淡黄色固体（０．６９ｇ、収率７８％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10.58 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.72 (d, J = 7.1, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); ESI-MS m/z 371.1.
化合物ＩＩ－１１の合成
Figure 2022511213000078
化合物２５（４ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｇ）を、温度計および回転子を装着した２５０ｍＬ二つ口フラスコに順次添加し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加して撹拌しながら溶解した。次いで、反応溶液を－２０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２．９ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸無水物の溶液を上記の反応溶液にゆっくり滴下添加し、添加の間反応溶液の温度が－１０℃以下で維持されるようにした。次いで、反応溶液を室温にゆっくり加温し、終夜反応させた。反応が完了した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、抽出した。有機相を収集し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により分離、精製して、化合物３２を白色固体（４．２０ｇ）として得た。収率８４％。ESI-MS m/z 475.8 (79Br)および477.8 (81Br) (M - H)-.
ＣｕＩ（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ビス（５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサミド（４２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物３２（０．９５６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．４２４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、回転子を装着した１０ｍＬシュレンク管に順次添加した。その後、２５％アンモニア水（０．２８ｇ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下でシュレンク管にシリンジによって順次添加し、シュレンク管を密封した。室温で２４時間反応を継続した。反応が完了した後、酢酸（５ｍＬ）を添加し、さらに８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ケイソウ土を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製、分離して、化合物３３を褐色固体（０．４０ｇ、収率５１％）として得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ = 10.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.24 (t, J = 9.0, 1H), 3.53 (s, 3H); ESI-MS m/z 397.0 (M + H)+.
化合物３３（０．４ｇ）を、回転子を装着した一つ口フラスコに添加し、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加して撹拌しながら溶解した。次いで、無水Ｋ２ＣＯ３（０．４２ｇ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固して、化合物ＩＩ－１１（０．３ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 9.9, 7.6, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 10.1, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 7.6, 1H), 3.37 (s, 3H); ESI-MS m/z 301.3 (M + H)+.
化合物ＩＩ－１４の合成
Figure 2022511213000079
ＮａＮＯ３（５．２ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（６０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。６－クロロキノリン（１０．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２時間反応させた。反応溶液を氷－水混合物（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾紙を通して吸引濾過した。濾液をＥＡで抽出した。有機相を吸引濾過により得られた固相と合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）により分離して、３５：淡黄色固体（１１．２ｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H).
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－システイン（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加し、０℃で１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３５（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２４時間反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、３６：淡黄色固体（４．２ｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 - 8.67 (m, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
化合物３６（２．０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｆｅ（１．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で２時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（８０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で３０分間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高速カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して、３７を淡黄色固体（１．２ｇ、２ステップの収率：６８％）として得た。
化合物３７（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（４９４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で３時間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により分離して、化合物ＩＩ－１４：白色固体（０．９５ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 19.8, 8.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.66, 154.45, 151.37, 149.42, 141.92, 134.89, 131.82, 130.13, 127.13, 124.21, 122.23, 80.18, 50.78, 39.98, 36.76, 28.26.
化合物ＩＩ－１５の合成
Figure 2022511213000080
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（３．２５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．７６ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、アルゴンで３回パージした。アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間反応させた。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３５（２．２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、３８：淡黄色固体２．１ｇ（５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.89 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
化合物３８（１．９２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｆｅ（１．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で２時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（８０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で３０分間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高速カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して、３７を淡黄色固体（１．１ｇ、２ステップの収率：６６％）として得た。
化合物３９（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（５１８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で３時間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により分離して、化合物ＩＩ－１５：白色固体（０．９６ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.59, 154.95, 149.94, 149.15, 146.67, 131.16, 130.89, 129.73, 125.11, 124.08, 121.63, 80.30, 78.72, 49.94, 37.26, 28.21.
化合物ＩＩ－１６の合成
Figure 2022511213000081
ＮａＮＯ３（５．２ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（６０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。６－クロロイソキノリン４０（１０．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２時間反応させた。反応溶液を氷－水混合物（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾紙を通して吸引濾過した。濾液をＥＡで抽出した。有機相を吸引濾過により得られた固相と合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）により分離して、４１：淡黄色固体（１１．２ｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－システイン（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加し、０℃で１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物４１（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２４時間反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、４２：淡黄色固体（４．２ｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 15.0, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
化合物４２（２．０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｆｅ（１．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で２時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（８０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で３０分間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して、４３を淡黄色固体（１．２ｇ、２ステップの収率：６８％）として得た。
化合物４３（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（４９４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で３時間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により分離して、化合物ＩＩ－１６：白色固体（０．９５ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 12.5, 9.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.29, 154.43, 153.10, 144.60, 141.08, 133.02, 131.67, 131.49, 129.73, 128.01, 116.00, 80.25, 50.62, 39.84, 36.41, 28.26.
化合物ＩＩ－１７の合成
Figure 2022511213000082
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（３．２５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．７６ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、アルゴンで３回パージした。アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間反応させた。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４１（２．２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、４４：淡黄色固体（２．１ｇ、５３％）を得た。
化合物４４（１．９２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｆｅ（１．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で２時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（８０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で３０分間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高速カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して、４５を淡黄色固体（１．１ｇ、２ステップの収率：６６％）として得た。
化合物４５（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（５１８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で３時間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により分離して、化合物ＩＩ－１７：白色固体（０．９６ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.24, 154.94, 152.95, 152.31, 144.12, 132.01, 129.26, 129.21, 127.13, 123.44, 115.74, 80.40, 78.75, 49.79, 36.92, 28.23.
化合物ＩＩ－１８の合成
Figure 2022511213000083
化合物２－１（９．４８ｇ、４５．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３（１３５．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をアルゴン雰囲気下０℃で添加した。反応溶液を室温に加温し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、２時間反応させた。１Ｍ ＨＣｌを添加して反応をクエンチし、次いで、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により分離して、化合物４６（６．０ｇ、収率７４％）を得た。
化合物４６（６．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．６８ｇ、４１．６４ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）に０℃で溶解し、温度を維持して３０分間反応させた。その後、ＳＥＭＣｌ（８．８２ｍＬ、４９．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、終夜反応させた。１Ｍ ＨＣｌを添加して反応をクエンチし、次いで、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：８）により分離して、化合物４７（８．２２ｇ、収率８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), -0.00 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.46, 152.91, 140.01, 139.90, 132.89, 132.86, 125.77, 121.15, 121.14, 105.86, 100.31, 100.05, 77.66, 67.93, 19.17, 0.00.
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（４．９６ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（７．２３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、窒素で３回パージした。アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間反応させた。次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４７（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で終夜反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、４８：淡黄色固体（１．６７ｇ、２１％）を得た。
化合物４８（１．６７ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１６７ｍｇ）を添加した。水素を有する雰囲気下、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で３時間反応を継続した。Ｐｄ／Ｃをケイソウ土を通して濾過することにより除去し、溶媒を減圧下での蒸留により除去した。得られた粗生成物をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡおよびＨＡＴＵを添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で１時間反応させた。次いで、水を添加し、系を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、化合物４９（１．０ｇ、２ステップの収率：６６％）を得た。
化合物４９（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間反応させた。ヨードメタン（３８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で３時間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）により分離して、化合物５０：白色固体（０．９６ｇ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 2H), 4.70 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.9, 9.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 13C NMR (100 Hz, CDCl3) δ 171.03, 156.49, 147.69, 136.09, 131.71, 130.81, 127.63, 116.59, 105.00, 103.74, 81.39, 79.21, 77.27, 67.38, 51.47, 37.56, 29.65, 19.06, 0.00.
アルゴン雰囲気下、化合物５０（０．９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＢＡＦ溶液（１３．６５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、７０℃で４時間反応させた。反応が完了した後、ＴＨＦを除去し、水を添加した。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により分離して、化合物ＩＩ－１８（２１０ｍｇ、収率３３％）を得た。ESI-MS m/z 330.1 (M-H)-.
化合物ＩＩ－２３の合成
Figure 2022511213000084
ＮａＮＯ３（５．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（６０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン９（９．２５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２．５時間反応させた。反応溶液を氷－水混合物（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾紙を通して吸引濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を吸引濾過により得られた固相と混合し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：２０ＡＭ）により分離して、１０：淡黄色固体（４．９ｇ、４１％）を得た。化合物１０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.02 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.1, 168.4, 168.3, 161.8, 159.1, 130.5, 115.9, 115.9, 107.6, 107.4, 26.8; ESI-MS: m/z 200.0 (M+H)+.
ＣｕＢｒ２（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、加熱還流した。クロロホルム（５０ｍＬ）中の１０（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に添加し、還流下で２４時間反応させた。反応液の緑色が退色し、黄緑色の固体が形成された。１０が大部分変換されたことがＴＬＣにより示された後、反応溶液をケイソウ土を通して吸引濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で４５分間反応させた。ＮａＢＨ４を系に添加し、室温で２時間反応させた。反応が完了した後、メタノールをゆっくり添加することにより反応をクエンチし、次いで、４Ｎ ＨＣｌを添加し、６５℃で終夜反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）による分離により、１２：黄色固体（０．５６ｇ、２ステップの収率６２％）を得た。化合物１２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.8, 156.7, 155.2, 152.6, 148.5, 148.4, 123.5, 123.5, 119.1, 119.1, 107.2, 107.2, 101.6, 101.3; ESI-MS: m/z 182.0 (M+H)+.
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（４５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１０５．６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（８ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で４．５時間反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、１－２３：３５０ｍｇ、収率８６％を得た。
化合物１－２３（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｆｅ粉末（６１０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２３３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で４時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（９９５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して、化合物２－２３（３８０ｍｇ、２ステップの収率：５５％）を得た。
化合物２－２３（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（５８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（２０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：４）により分離して、ＩＩ－２３：白色固体３８５ｍｇ、収率９７％を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.9, 9.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.5, 155.1, 152.9, 147.7, 146.6, 132.7, 124.7, 115.2, 106.4, 105.7, 80.2, 77.9, 50.0, 36.1, 28.2; ESI-MS: m/z 333.0 (M+H)+.
化合物ＩＩ－２４の合成
Figure 2022511213000085
化合物１－２４（５．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ピリジン（２５ｍＬ）に溶解したＴｓＣｌ（１５．２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、８０℃に加熱し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、終夜反応させた。反応溶液を室温に冷却し、３Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を氷浴しながら添加した。大量の固体が析出し、これを０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキは、土状固体であった。生成物２－２４が得られた（１７．４ｇ、収率：定量的）。
化合物２－２４（２０ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、発煙硝酸（４．８ｍＬ）を添加し、６０℃に加熱し、２時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を濾過し、次いで、エタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。化合物３－２４が白色固体として得られた（１５ｇ、収率６８％）。
化合物３－２４（１３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合系に添加し、８５℃に加熱し、１時間反応させた。冷却後、系を氷水（３００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、固体が析出した。固体をゆっくり加熱することにより溶解し、アンモニア水でｐＨ９に調整し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、化合物４－２４が固体として得られた（４．２ｇ、収率８８％）。
化合物４－２４（４．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、オキスアルデヒド（ｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（水中４０％、５．６７ｍＬ）を添加した。系を９０℃に加熱し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で蒸留してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：２）により分離して、化合物５－２４を白色固体（４．４６ｇ、収率９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02-8.97 (m, 2H), 8.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.5, 152.9, 148.4, 146.7, 146.6, 145.3, 145.2, 138.71, 138.69, 128.4, 116.9, 116.7; ESI-MS: m/z 194.0 (M+H)+.
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（３．１８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．９３ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物５－２４（１．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で３時間反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、６－２４（２．０ｇ、収率６８％）を得た。
化合物６－２４（２．４３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｆｅ粉末（１．７９ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．６９ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で４時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３２ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して、化合物７－２４（５４０ｍｇ、２ステップの収率：２５％）を得た。
化合物７－２４（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（５０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（１７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：４）により分離して、ＩＩ－２４：白色固体３４５ｍｇ、収率９７％を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.73 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.3, 155.0, 151.5, 145.3, 145.1, 141.9, 140.9, 140.2, 122.5, 121.2, 80.5, 50.1, 36.1, 28.2; ESI-MS: m/z 345.0 (M+H)+.
化合物ＩＩ－２５の合成
Figure 2022511213000086
中間化合物１－２５（４．４ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、亜硝酸ナトリウム（３．８５ｇ、５５．７９ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。温度を維持して１０分間反応させ、変換を完了させた。反応溶液を回転蒸発させて酢酸を除去し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、化合物２－２５を固体（４．３７ｇ、収率９４％）として得た。
化合物２－２５（４．０ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（６．０７ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（５．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間反応を保持し、変換を完了させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：６）により精製して、化合物３－２５（３．９ｇ、収率５７％）を得た。
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（５．１１ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（６０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３－２５（３．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で２時間反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、化合物４－２５を黄色固体粉末（４．４ｇ、収率７１％）として得た。
化合物４－２５（４．３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．１５ｇ）を添加した。水素雰囲気下、原料が完全に変換されるまで、常温常圧で４時間反応を継続した。反応溶液をケイソウ土を通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮してメタノールを除去した。得られた粗生成物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．９５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により分離して、化合物５－２５（１．７ｇ、２ステップの収率：４４％）を得た。
化合物５－２５（１．７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（０．５９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、高速カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：４）により分離して、ＩＩ－２５：白色固体１．６９ｇ、収率９６％を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 11.2, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 156.5, 152.2, 144.8, 136.6, 132.7, 115.5, 104.8, 81.8, 68.8, 51.3, 37.9, 29.7, 19.1, 0.0; ESI-MS: m/z 464.1 (M+H)+.
化合物ＩＩ－１９の合成
Figure 2022511213000087
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（９．８０ｇ、４７．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３．８０ｇ、９５．６０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）を添加し、０℃で３０分間反応させた。１－１９（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、反応溶液にゆっくり滴下添加し、０℃で３．５時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して、２－１９（４．９９ｇ、収率５３％）を得た。ESI-MS m/z 393.0 (M-H)-.
２－１９（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、メタノール（２０ｍＬ）を添加して溶解した。水素雰囲気下室温で５時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液をケイソウ土を通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、回転蒸発乾固して溶媒を除去し、その結果、粗製の３－１９を得た。ESI-MS m/z 363.1 (M-H)-.
粗製の３－１９、ＨＡＴＵ（１．０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７５５μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加してそれらを溶解した。７５℃で終夜反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して、４－１９（１５５ｍｇ、収率１９．６％）を得た。ESI-MS m/z 347.0 (M+H)+.
４－１９（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７９１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加した。０℃で１０分間の反応後、ヨードメタン（１５２μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、０℃で１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により分離して、最終生成物ＩＩ－１９（２７５ｍｇ、収率６４％）を得た。ESI-MS m/z 375.1 (M+H)+.
化合物ＩＩ－２６の合成
Figure 2022511213000088
ＮａＮＯ３（２．７３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（１５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。化合物１－２６（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で３時間反応させた。反応溶液を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、大量の白色固体が析出した。反応溶液を濾紙を通して濾過し、濾過ケーキを氷水で３回洗浄し、乾燥して、化合物２－３６を白色固体粉末（６．２５ｇ、収率９８％）として得た。化合物２－２６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ153.1, 140.2, 135.9, 130.2, 127.4, 127.2, 125.8, 123.0; ESI-MS: m/z 209.0 (M+H)+.
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（５．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．７３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物２－２６（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、０℃で終夜反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、３－２６を黄色固体粉末：０．２７ｇ、収率５％として得た。
化合物３－２６（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下、原料が完全に変換されるまで、常温常圧で２時間反応を継続した。反応溶液をケイソウ土を通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮してメタノールを除去した。得られた粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（２７４．２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．９５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により分離して、化合物４－２６（９５ｍｇ、２ステップの収率：５４％）を得た。ESI-MS: m/z 330.0 (M+H)+.
化合物４－２６（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（２４．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：４）により分離して、ＩＩ－２６：白色固体４０ｍｇ、収率９５％を得た。ESI-MS: m/z 344.0 (M+H)+.
化合物ＩＩ－２７の合成
Figure 2022511213000089
ＢＭＤＡ（５．２７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を－２５℃で添加した。温度を維持して３０分間反応させた。化合物１－２７（５．０６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、－２５℃で３０分間反応させた。ｎ－ＢｕＬｉ（３３．６ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を添加し、０℃で２時間反応させた。次いで、系を－８０℃に冷却し、次いで、ＤＭＦ（８．４ｍＬ、１１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、－８０℃で１０分間、次いで０℃で２時間反応させた。ＮＨ４Ｃｌ（５．７６ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（４．２ｍＬ、６８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で終夜反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２：１）により分離して、化合物２－２７（５．０ｇ、収率８５％）を得た。
化合物２－２７（２ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、発煙硝酸（３．８３ｇ、６０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、原料が完全に変換されるまで、２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、アンモニア水で中性ｐＨに調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２：１）により分離して、化合物３－２７（２．２８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 209.0 (M+H)+.
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（２．９４ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．１５ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）を０℃で添加し、１５分間反応させた。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３－２７（２．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下添加し、０℃で５時間反応させた。反応溶液を０．２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離して、化合物４－２７を黄色固体粉末（２．８ｇ、収率７７％）として得た。
化合物４－２７（１．１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。水素雰囲気下、原料が完全に変換されるまで、常温常圧で２時間反応を継続した。反応溶液をケイソウ土を通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮してメタノールを除去した。得られた粗生成物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して、化合物５－２７（３９０ｍｇ、２ステップの収率：３８％）を得た。ESI-MS: m/z 331.0 (M+H)+.
化合物５－２７（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（１２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：２０）により分離して、ＩＩ－２７：白色固体１２０ｍｇ、収率４８％を得た。ESI-MS: m/z 345.0 (M+H)+.
化合物ＩＩ－２１の合成
Figure 2022511213000090
１－２１（１０ｇ、６３．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．３９ｇ、１９０．９６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（３００ｍＬ）を添加した。臭化アリル（１７ｍＬ、１９０．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で３時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により分離して、２－２１（１２．４１ｇ、収率９９％）を得た。ESI-MS m/z 198.0 (M+H)+.
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（７．８０ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３．６ｇ、８８．８１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を溶媒として添加した。０℃で３０分間反応を継続した。２－２１（５．００ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、反応溶液にゆっくり滴下添加し、０℃で１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固して、粗製の３－２１（４．９９ｇ、収率５３％）を得た。ESI-MS m/z 381.1 (M-H)-.
すべての粗生成物３－２１、還元鉄粉末（７．１ｇ、１２６．８７ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２．２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、エタノール／水（１２０ｍＬ／３０ｍＬ）を添加した。還流下７０℃で１時間反応を実施した。反応が完了した後、反応溶液をケイソウ土を通して濾過して鉄粉末を除去し、濾液を回転蒸発乾固し、その結果、粗製の４－２１を得た。ESI-MS m/z 351.1 (M+H)+.
すべての粗製の４－２１、ＨＡＴＵ（１１．６ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１７ｍＬ、１０１．４８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を溶媒として添加した。室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を回転蒸発させてＴＨＦを除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により分離して、５－２１（４．００ｇ、収率２３．６％）を得た。ESI-MS m/z 333.1 (M-H)-.
５－２１（２．８５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（８５ｍＬ）を添加した。０℃で３０分間反応を実施し、次いで、ヨードメタン（６３５μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、０℃で１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物６－２１（２．９０ｇ、収率９８％）を得た。ESI-MS m/z 347.2 (M-H)-.
６－２１（２．９０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ジクロロメタン（６４ｍＬ）およびＴＦＡ（１６ｍＬ）を添加した。室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を回転蒸発させて溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８～９に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を回転蒸発乾固し、トリフルオロ酢酸無水物（１．７０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＭ（８５ｍＬ）を溶媒として添加した。室温で終夜反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を回転蒸発させて溶媒を除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、７－２１（２．６５ｇ、収率９２．７％）を得た。ESI-MS m/z 345.0 (M+H)+.
７－２１（２．６５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（８０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、－３０℃に冷却した。濃硝酸（５６０μＬ、８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、続いて、－１０℃以下に制御された温度で１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、化合物８－２１（２．７０ｇ、収率９０．２％）を得た。ESI-MS m/z 390.0 (M+H)+.
８－２１（２．７０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルスズ水素化物（５．６ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）、および酢酸（２．５ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＣＭ（７０ｍＬ）を溶媒として添加した。室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を回転蒸発させて溶媒を除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物９－２１（１．１０ｇ、収率４５．７％）および副生成物１０－２１（８４９ｍｇ、収率３８．６％）を得た。ESI-MS m/z 350.0 (M+H)+.
９－２１（１．１０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．１ｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、メタノール（３５ｍＬ）を添加した。水素雰囲気下室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液をケイソウ土を通して濾過してＰｄ／Ｃを除去した。濾液を回転蒸発乾固して、１０－２１（８６０ｍｇ、収率８７％）を得た。ESI-MS m/z 320.1 (M+H)+.
１０－２１（１．７１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、還流下１３０℃で３時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、ＩＩ－２１（１．７０ｇ、収率９８％）を得た。ESI-MS m/z 330.1 (M+H)+.
化合物ＩＩ－２９の合成
Figure 2022511213000091
１－２９（１０ｇ、６３．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．３９ｇ、１９０．９６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（３００ｍＬ）を添加した。臭化アリル（１７ｍＬ、１９０．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で３時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により分離して、２－２９（１２．３０ｇ、収率９８％）を得た。ESI-MS m/z 198.0 (M+H)+.
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（７．８０ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３．６ｇ、８８．８１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を溶媒として添加した。０℃で３０分間反応を継続した。２－２９（５．００ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、反応溶液にゆっくり滴下添加し、０℃で１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固して、粗製の３－２９（４．９９ｇ、収率５３％）を得た。ESI-MS m/z 381.1 (M-H)-.
すべての粗生成物３－２９、還元鉄粉末（７．１ｇ、１２６．８７ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２．２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、エタノール／水（１２０ｍＬ／３０ｍＬ）を添加した。還流下７０℃で１時間反応を実施した。反応が完了した後、反応溶液をケイソウ土を通して濾過して鉄粉末を除去し、濾液を回転蒸発乾固し、その結果、粗製の４－２９を得た。ESI-MS m/z 353.1 (M+H)+.
すべての粗製の４－２９、ＨＡＴＵ（１１．６ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１７ｍＬ、１０１．４８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を溶媒として添加した。室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を回転蒸発させてＴＨＦを除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により分離して、５－２９（１．５０ｇ、収率１７．７％）を得た。ESI-MS m/z 333.2 (M-H)-.
５－２９（１．９７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。０℃で３０分間の反応後、ヨードメタン（４３８μＬ、７．０３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、０℃で１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物６－２９（１．６５ｇ、収率８１％）を得た。ESI-MS m/z 293.1 (M+H)+.
６－２９（１．６５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を回転蒸発させて溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８～９に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を回転蒸発乾固し、トリフルオロ酢酸無水物（９０５μＬ、６．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を溶媒として添加した。室温で終夜反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を回転蒸発させて溶媒を除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、７－２９（１．６０ｇ、収率９８．８％）を得た。ESI-MS m/z 345.0 (M+H)+.
７－２９（１．５０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（４５ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、－３０℃に冷却した。濃硝酸（３２０μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、－１０℃以下に制御された温度で１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、化合物８－２９（１．４３ｇ、収率８５．６％）を得た。ESI-MS m/z 390.0 (M+H)+.
８－２９（１．３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルスズ水素化物（２．７４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．２２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＤＣＭ（３５ｍＬ）を溶媒として添加した。室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液を回転蒸発させて溶媒を除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、９－２９（８００ｍｇ、収率６７．４％）および生成物１０－２９（３１２ｍｇ、２７．０％）を得た。ESI-MS m/z 349.9 (M+H)+.
９－２９（０．８０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．８０ｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、メタノール（２５ｍＬ）を添加した。水素雰囲気下室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、反応溶液をケイソウ土を通して濾過してＰｄ／Ｃを除去した。濾液を回転蒸発乾固して、１０－２９（６３６ｍｇ、収率９０．６％）を得た。ESI-MS m/z 320.0 (M+H)+.
１０－２９（０．９４８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、還流下１３０℃で３時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、ＩＩ－２９（０．９００ｇ、収率９２．１％）を得た。ESI-MS m/z 330.0 (M+H)+.
ＴＮＦ誘導性プログラムＪｕｒｋａｔ（ＦＡＤＤ－／－）細胞壊死の阻害（ＩＣ５０）の試験
ＲＰＭＩ－１６４０培地（血清、１ウェル当たり５０μＬを含有する）を白色９６ウェル細胞培養プレートに添加し、次いで、本出願の化合物または対照化合物７－Ｃｌ－Ｏ－Ｎｅｃ－１もしくはＧＳＫ２９８２７７２（７－Ｃｌ－Ｏ－Ｎｅｃ－１およびＧＳＫ２９８２７７２は、公知のＲＩＰ１キナーゼ阻害剤である）を含む対応する濃度の薬液０．５μＬまたは１００％ＤＭＳＯ ０．５μＬを各ウェルに添加した。各化合物の各濃度について２つの複製ウェルを設定した。
Ｊｕｒｋａｔ（ＦＡＤＤ－／－）細胞（ヒト由来末梢血白血病Ｔ細胞株、ＦＡＤＤ遺伝子をノックアウトしたもの）をｉｎ ｖｉｔｒｏで培養した。対数増殖期まで増殖させた後、細胞を収穫し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞を新鮮な培地に再懸濁し、５×１０５／ｍＬの細胞密度に調整した。細胞懸濁液を、薬物（１ウェル当たり４０μＬ）を含有する培養プレートに添加した。処理群において、細胞培養培地で希釈したＴＮＦ（腫瘍壊死因子、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）１０μＬを各ウェルに添加し、細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内で２０時間インキュベートした。その後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液５０μＬを各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。次いで、発光をＢｉｏＴｅｋプレートリーダーで検出して、細胞内ＡＴＰレベルを測定した。ＴＮＦ誘導性細胞壊死の阻害における試験化合物の効果を完全活性ウェルおよびバックグラウンドウェルから計算し（未処理のＤＭＳＯ対照ウェルを１００％の細胞生存率として）、化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ統計ソフトウェアにより計算した。結果を下の表１に示した。
ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）ＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害（Ｋｉ）の試験
ヒトＲＩＰ１遺伝子をＳｆ－９昆虫細胞に形質導入し、ＲＩＰ１タンパク質をＮｉ＋アフィニティークロマトグラフィーにより、次いでＳ－２００分子篩により精製して、タンパク質多量体を除去した。得られたＲＩＰ１タンパク質を－７０℃で保存し、自己リン酸化の触媒におけるＲＩＰ１タンパク質の活性をＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ活性アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）により検出し、ＲＩＰ１キナーゼに対する薬物の阻害活性を決定した。
薬物（本出願の化合物ならびに対照化合物７－Ｃｌ－Ｏ－Ｎｅｃ－１およびＧＳＫ２９８２７７２）を１００％ＤＭＳＯに溶解し、３倍段階希釈して合計１１の濃度勾配を得、１００倍溶液を調製した。化合物１００ｎＬを３８４ウェルアッセイプレートに移した。各薬物の各濃度について２つの複製ウェルを設定した。
ＲＩＰ１酵素溶液およびＡＴＰ溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＣＨＡＰＳ、および０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含有する）中で配合した。次いで、ＲＩＰ１酵素溶液（最終濃度５０ｎＭ）５μＬをアッセイプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。ＡＴＰ溶液（最終濃度１０μＭ）５μＬをアッセイプレートに添加し、室温で４時間インキュベートした。次いで、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬５μＬをアッセイプレートに添加し、室温で６０分間インキュベートした。キナーゼアッセイ溶液５μＬをアッセイプレートに添加し、室温で３０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み出した後、各ウェルにおける阻害率を完全活性ウェルおよびバックグラウンドウェルから計算し、化合物のＫｉをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウェアにより計算した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式を使用して曲線をフィッティングし、Ｋｉを計算した）。結果を表１に示す。
Figure 2022511213000092
Figure 2022511213000093
Figure 2022511213000094
Figure 2022511213000095
Figure 2022511213000096
Figure 2022511213000097
表１から分かるとおり、本出願の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼの活性を有効に阻害することができる。
マウスにおけるＴＮＦ－α誘導性ショック試験におけるｉｎ ｖｉｖｏでの有効性
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを特別に滅菌し、動物をその体重に応じて無作為にグループ分けした。０．１５ｍｇ／ｍＬのＴＮＦ－αを調製した。各マウスにＴＮＦ－アルファ２００μＬ（１マウス当たり３０μｇ）を尾静脈から注射した。ＴＮＦ－α誘導の１５分前に、薬物を体重に応じて投与した。０時間、１時間、２時間、４時間、および６時間の時点で、マウスの体温を小動物体温計により検出して記録し、動物の状態を試験の間観察した。６時間後、マウスをＣＯ２で安楽死させた。実験データをＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７によりプロットし、平均±標準誤差（平均±ＳＥＭ）として表した。臨床スコア曲線下面積を一元配置ＡＮＯＶＡにより分析した。ｐ＜０．０５を対照群と比較して有意差があるとみなす。
図１は、マウスに本出願の化合物ＲＩＰ１－０３４を種々の用量（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ）で投与した後の時間の関数としてマウスの体温を示している。本試験は、化合物ＲＩＰ１－０３４の投与がＴＮＦ－αにより引き起こされる全身性炎症反応に起因する体温の低下を有効に阻害することを示している。
単回経口投与後のマウスにおける血漿中濃度の測定
本出願の化合物ＲＩＰ１－０３４を含有する経口液剤を、投与日に０．５％ＭＣ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する水溶液を用いて新たに調製した。すべての動物を投与前に終夜絶食させ、投与の４時間後に自由に食物摂取させた。各群は３匹のマウスを含み、実験日に各マウスに１０ｍｇ／ｋｇの単回用量を経口投与した。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間の時点で全血約３０μＬを足背静脈から採取し、ヘパリンナトリウムを含有する抗凝固管に移し、数回反転させることにより完全に混合した。採取した血液試料を４℃および４０００ｇで５分間遠心分離して血漿を採取し、血漿試料を清浄なポリエチレン微小遠心管に分注し、次いで、分析まで－７５±１５℃の冷凍庫において保存した。実際の投与体積は、動物の体重に基づいて計算した。すべての試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析し、試料中の試験される薬物の濃度を標準曲線法により決定した。単回経口投与後の各測定時点での各マウスの血漿中濃度を図２に示す。単回経口投与後の各測定時点での３匹のマウスの群における平均血漿中濃度を図３に示す。
本試験は、化合物ＲＩＰ１－０３４が経口投与後に望ましい血漿中濃度に到達できることを示している。
一部の実施形態では、本出願は、式（Ｉｄ）の化合物：
Figure 2022511213000124
またはその薬学的に許容される塩（式中、環Ａは、置換されたもしくは非置換の６員のヘテロアリールまたは置換されたもしくは非置換の６員のヘテロシクリルであり、Ｌは、ＯまたはＣＨ２であり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ３は、ハロまたは置換されたもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｐは、０、１、２または３であり、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上に定義したとおりである）を提供する。
項目９．下記の式ＩＩの中間化合物：
Figure 2022511213000125
（式中、Ｒは、Ｈおよびアミノ保護基（好ましくはＢｏｃ）からなる群から選択され、他の基は、項目１に定義したとおりである）。
ＩＩ－２１（６０ｍｇ、０．１８２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３６４６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ反応フラスコに添加し、次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、室温で終夜反応させた。反応が完了した後、溶媒を回転蒸発により除去した。ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２１８７ｍｍｏｌ）、ＩＩＩ－１７（４３ｍｇ、０．１９１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．９１１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（４ｍＬ）を溶媒として添加した。室温で１時間反応を継続した。反応が完了した後、逆相カラムクロマトグラフィーにより、ＲＩＰ１－１８２（２８ｍｇ、収率３６．８％）を得た。
８－１（１．８０ｇ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加して溶解した。炭酸セシウム（１．７６ｇ）を添加し、撹拌しながら－５℃に冷却した。次いで、ヨードメタン（０．６８ｇ）をゆっくり添加した。添加の完了後、反応溶液を室温に加温し、室温で３時間反応させた。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を反応溶液にゆっくり添加し、その間に、大量の固体が析出した。添加の完了後、反応溶液を０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥して、ＩＩ－１（１．６３ｇ、収率８８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.5, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (d, J = 3.6, 1H), 5.65 (d, J = 7.7, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 6.7, 1H), 2.87 (t, J = 11.4, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.51, 154.70, 149.32, 134.71, 133.57, 132.01, 128.14, 122.58, 122.02, 116.02, 106.92, 80.16, 50.40, 39.06, 38.74, 28.39, 28.26; ESI-MS m/z 448.2 (M+H)+.
化合物３８（１．９２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｆｅ（１．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、５０℃で２時間反応させた。反応溶液をケイソウ土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（８０ｍＬ）に再溶解した。ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、室温で３０分間反応させた。反応溶液をＥＡで抽出し、脱イオン水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高速カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により分離して、３９を淡黄色固体（１．１ｇ、２ステップの収率：６６％）として得た。
ＮａＮＯ３（２．７３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れ、次いで、濃硫酸（１５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。化合物１－２６（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を濃硫酸中のＮａＮＯ３の溶液にゆっくり滴下添加し、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、０℃で３時間反応させた。反応溶液を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、大量の白色固体が析出した。反応溶液を濾紙を通して濾過し、濾過ケーキを氷水で３回洗浄し、乾燥して、化合物２－２６を白色固体粉末（６．２５ｇ、収率９８％）として得た。化合物２－２６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ153.1, 140.2, 135.9, 130.2, 127.4, 127.2, 125.8, 123.0; ESI-MS: m/z 209.0 (M+H)+.

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022511213000098
    またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
    環Ｍは、
    Figure 2022511213000099
    の構造を有し、ここで、環Ａは、置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロアリールおよび置換されたまたは非置換の５から６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
    環Ｂは、置換されたまたは非置換の５から１２員のアリール、置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｃは、置換されたまたは非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、置換されたまたは非置換の５から１２員のアリール、置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロアリール、および置換されたまたは非置換の５から１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－、（置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン）２－Ｎ－、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換されたまたは非置換のＣ２～Ｃ６アルケニレン、および置換されたまたは非置換のＣ２～Ｃ６アルケニレン－Ｏ－からなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のアミノ、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択され、
    ｍは、０、１、２または３であり、
    ｎは、１、２または３であり、
    ここで、「置換された」とは、基上の１個または複数の水素原子が、ハロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、ヒドロキシル、アミノ、ベンジル、オキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、およびアルキルＣ（Ｏ）－からなる群から選択される置換基で置換されていることを指す）。
  2. Ｘが、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ａが、置換されたもしくは非置換の５員のヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換の５員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａが、置換されたもしくは非置換の６員のヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換の６員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 環Ｂが、置換されたもしくは非置換の５から１２員のアリール、置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｃが、置換されたもしくは非置換の５から１２員のアリール、置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換の５から６員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｌが、Ｏ、ＮＨ、または置換されたもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択される環Ｍ上の置換基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2022511213000100
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 化合物が、式（Ｉｂ）：
    Figure 2022511213000101
    （式中、
    Ｌは、ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ３は、ハロおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    ｐは、０、１、２または３である）
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 式
    Figure 2022511213000102
    により表される構造部分が、
    Figure 2022511213000103
    からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 化合物が、式（Ｉｃ）：
    Figure 2022511213000104
    （式中、環Ａは、置換されたもしくは非置換の６員のヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換の６員のヘテロシクリルである）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 化合物が、式（Ｉｄ）：
    Figure 2022511213000105
    （式中、
    環Ａは、置換されたもしくは非置換の６員のヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換の６員のヘテロシクリルであり、
    Ｌは、ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ３は、ハロおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    ｐは、０、１、２または３である）
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 式
    Figure 2022511213000106
    により表される構造部分が、
    Figure 2022511213000107
    からなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 環Ｂが、
    Figure 2022511213000108
    からなる群から選択される基である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 化合物が、
    Figure 2022511213000109
    Figure 2022511213000110
    Figure 2022511213000111
    Figure 2022511213000112
    Figure 2022511213000113
    Figure 2022511213000114
    Figure 2022511213000115
    Figure 2022511213000116

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１に記載の化合物を調製するための方法
    Figure 2022511213000117
    （式中、Ｒ４は、－ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯ－Ｇ＋であり、ここで、Ｇ＋は、アルカリ金属イオンである）であって、
    ＲがＨである場合、式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
    Ｒがアミノ保護基である場合、Ｒを式（ＩＩ）の化合物から酸性条件下で除去し、次いで、Ｒを除去した式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、縮合試薬および塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、方法。
  21. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  22. ＲＩＰ１キナーゼ媒介性の疾患もしくは障害またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
  23. ＲＩＰ１キナーゼ媒介性の疾患もしくは障害またはプログラム細胞壊死により引き起こされる疾患もしくは障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜変性疾患、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、自己免疫性肝胆道系疾患、原発性硬化性胆管炎、アセトアミノフェン中毒、肝毒性、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植片拒絶、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管発作、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン－１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、歯周炎、脳卒中、熱傷、熱傷ショック、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、シスプラチン誘導性腎傷害、急性腎傷害、膵炎、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、ゴーシェ病、ニーマンピック病、急性肝不全、がん（例えば膵がん）、細菌感染、喫煙誘導性傷害、嚢胞性線維症、ＮＦ－κ－Ｂ主要調節遺伝子突然変異、ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ－１欠損症、鎖状ユビキチン鎖集合複合体欠損症候群、血液悪性腫瘍、実質臓器悪性腫瘍、インフルエンザ、ブドウ球菌感染、マイコバクテリア感染、リソソーム蓄積症、ＧＭ２ガングリオシドーシス、α－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチノーシス、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコ脂質蓄積、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病、テイ－サックス病、ウォルマン病、スティーブンス－ジョンソン症候群、および中毒性表皮壊死融解症からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
  24. 対象においてＲＩＰ１キナーゼを阻害するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２１に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
  25. （ａ）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１種の追加の活性薬剤とを含む、薬物の組合せ。
  26. 少なくとも１種の追加の活性薬剤が、血栓溶解剤、組織型プラスミノーゲン活性化因子、抗凝血薬、血小板凝集阻害剤、抗菌剤（抗生物質、広域スペクトル抗生物質、β－ラクタム、抗マイコバクテリア薬、殺菌性抗生物質、および抗ＭＲＳＡ療法）、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドおよび長時間作用型ベータ作動薬の組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調節薬、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２／Ｄ型プロスタグランジン受容体拮抗薬、アドレナリン吸入エアゾール剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ－３阻害剤およびホスホジエステラーゼ－４阻害剤の組合せ、長時間作用型吸入抗コリン作用薬、ムスカリン拮抗薬、長時間作用型ムスカリン拮抗薬、低用量ステロイド、吸入コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、局所コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所皮膚保湿剤、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン－１受容体阻害剤、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、粘液溶解薬、パンクレアチン、気管支拡張薬、硝子体内注射液、抗血管内皮成長因子阻害剤、毛様体神経栄養成長因子、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス剤、不活化インフルエンザワクチン、毛様体神経栄養成長因子、遺伝子導入剤、免疫調節薬、カルシニューリン阻害剤、インターフェロンγ、抗ヒスタミン薬、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体、抗胸腺細胞ガンマグロブリンウマ抗体、抗胸腺細胞グロブリンウサギ抗体、抗ＣＤ４０拮抗薬、ＪＡＫ阻害剤ならびに抗ＴＣＲマウスｍＡｂから選択される、請求項２４に記載の薬物の組合せ。
  27. 式（ＩＩ）の中間化合物：
    Figure 2022511213000118
    （式中、
    Ｒは、Ｈまたはアミノ保護基であり、
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
    Ｒ１は、Ｈおよび置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、オキシ、ベンジル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アシルからなる群から選択され、
    ｍは、０、１、２または３であり、
    ｎは、１、２または３であり、
    ここで、「置換された」とは、基上の１個または複数の水素原子が、ハロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、ヒドロキシル、アミノ、ベンジル、オキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）－からなる群から選択される置換基で置換されていることを指す）。
  28. Figure 2022511213000119
    （式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびベンジルからなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項２７に記載の中間化合物。
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