CN112979660A - 二环内酰胺和其应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二环内酰胺和其应用方法，尤其提供其中R1、X、Z1、L、n、A环、B环和C环如文中所定义的具有通式(I)的新化合物，包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。

Description

二环内酰胺和其应用方法
申请人于2016年7月1日提交了发明名称为“二环内酰胺和其应用方法”的PCT申请PCT/US2016/040659，所述PCT申请2017年12月29日进入中国国家阶段，申请号为201680039261.1，本申请为该申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.119(e)要求于2015年7月2日提交的美国临时专利申请62/188,153和2015年12月23日提交的美国临时专利申请62/387,295的优先权。上述申请的全部内容通过引用引入到本文中。
技术领域
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，尤其涉及可用于治疗与炎症、细胞死亡等有关的疾病和病症的RIP1激酶抑制剂。
背景技术
受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是尤其涉及程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡(necroptosis)的介导的细胞信号转导的调节剂。坏死性(necroptotic)细胞死亡的最佳研究形式由TNFα(肿瘤坏死因子)启动，但坏死性凋亡还能够由TNFα死亡配体家族的其他成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLRs)信号和通过DNA传感器DAI(干扰素调节因子的DNA依赖性激活因子)的病毒感染诱导[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合促使TNFR1三聚化和细胞内复合体Complex-I的形成。TRADD(TNF受体相关的死亡结构域蛋白)与TNFR1的细胞内死亡结构域结合并通过该两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初步募集至与TNFR1相关的信号复合体中后，RIP1易位至次级细胞质复合体Complex-II[5-7]。Complex-II由含有蛋白FADD(Fas相关蛋白)、RIP1、半胱天冬酶-8和cFLIP的死亡结构域形成。如果半胱天冬酶-8未被完全激活或其活性被阻断，则蛋白激酶RIP3被募集至复合体，形成坏死体(necrosome)，这将导致坏死性细胞死亡启动[8-10]。一旦形成坏死体，RIP1和RIP3就参与一系列自体和交叉磷酸化事件，这些事件对坏死性细胞死亡是必不可少的。坏死性凋亡可以被所述两种激酶中任一种的激酶失活突变完全阻断或被RIP1激酶抑制剂(necrostatins)或RIP3激酶抑制剂化学阻断[11-13]。RIP3的磷酸化允许坏死性细胞死亡的关键组分--假性激酶MLKL(混合谱系激酶结构域样)的结合和磷酸化[14,15]。
坏死性凋亡在心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、炎症性肠病、视网膜变性和其他一些常见的临床疾病中具有重要的病理生理学意义[16]。因此，RIP1激酶活性的选择性抑制剂被期望作为由该途径介导并与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病的潜在治疗。
先前已经描述了RIP1激酶的抑制剂。第一个发表的RIP1激酶活性抑制剂是necrostatin1(Nec-1)[17]。该最初的发现之后跟随着具有不同的阻断RIP1激酶活性的能力的改良版本的Nec-1[11,18]。最近，已经描述了另外的RIP1激酶抑制剂，其在结构上不同于necrostatin类化合物[19,20,21]。
上面引用的参考文献，其每一篇都通过引用整体并入本文：
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21)国际专利公开No.WO 2014/125444.
发明内容
本文提供了式I化合物：
Figure BDA0002957717470000031
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
A环选自环丙基、6元芳基和含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中A环任选被以下基团取代：
(a)1-3个选自以下的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果A环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、氰基或具有直接键合至该氮原子的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基；
(b)1个选自以下的取代基：C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2CH2-(C4-C6杂环基)、CH2-(C5-C6杂芳基)、CH2CH2-(C5-C6杂芳基)；CH2CH2CH2-(C5-C6杂芳基)；和任选的另一个选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；或
(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基；B环是四唑基或含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中B环任选被1-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；并且其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、氰基或具有直接键合至该氮原子的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基；C环选自苯基、5至6元杂芳基、4至7元环烷基和4至7元杂环基；其中C环任选被以下基团取代：
(a)1至4个选自以下的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果C环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、氰基或具有直接键合至该氮原子的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基；
(b)1至2个选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)和未取代的C5-C6杂芳基；或
(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基；
L选自键、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH和CH2N(CH3)，或L不存在，从而B环和C环稠合；
X选自O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2和CHCF3；
Z1选自：
(i)C和N，当A环是5或6元杂芳基时，
(ii)C，当A环是6元芳基时，和
(iii)CH，当A环是环丙基时；
m是1或4；且
n是1或2；
前提是如果A环是6元芳基或6元杂芳基，则L不存在从而B环和C环稠合；
另外前提是如果A环是含有3个杂原子的5至6元杂芳基，则所述杂原子中的两个必须是氮；
另外前提是如果A环是未取代的6元芳基且L不存在，则所述稠合的B和C环不是未取代的吲哚基或被1或2个卤素原子取代的吲哚基；且
另外前提是如果B环是四唑基，则L选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2；且C环是苯基。
在以下描述中，所有对式I的提及还包括式I的子实施方案(即式1a、1b等)。
本文还提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。具体的实施方案包括适合静脉内或口服递送的药物组合物。
本文还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐和适合于口服递送的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的口服制剂。
本文还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐和适于肠胃外递送的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的肠胃外制剂。
在一些实施方案中，本文提供了式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疾病和病症的用途。在一些实施方案中，待治疗的疾病和病症选自易激性肠病(irritablebowel disorders，IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症选自炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂的施用、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA,中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、过敏性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳(Wegener)肉芽肿、肺结节病、白塞(Behcet)病、白细胞介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺乏综合征、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢(Gaucher)病，并包括GM2、神经节苷脂贮积病(Gangliosidosis)、α-甘露糖苷病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂糖症(Mucolipidosis)、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏症、异染性脑白质病变(Metachromatic Leukodystrophy)、黏多醣贮积症(Mucopolysaccharidoses disorders)、多硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal CeroidLipofuscinoses)、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs和Wolman病)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病和病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎和视网膜变性。
在一些实施方案中，本文提供了用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症与炎症和/或坏死性凋亡相关。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自本文所述的具体疾病和病症。
在一些实施方案中，本文提供通过使细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制RIP1激酶活性的方法。
发明详述
定义
如本文所提供，如本领域普通技术人员所理解的，所有化学式和通用化学结构应被解释为在原子之间提供适当的化合价和化学上稳定的键。在适当的情况下，取代基可以键合到多于一个相邻原子(例如，烷基包括其中存在两个键的亚甲基)。
在本文提供的化学式中，“卤素”或“卤代”是指氟、氯和溴(即F、Cl、Br)。
除非另外特别定义，烷基是指任选取代的直链或支链C1-C12烷基基团。在一些实施方案中，烷基是指C1-C6烷基基团。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。本文提供的取代的烷基基团被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6环烷基、苯基、OH、CO2H、CO2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)C1-C4烷基、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)2和NHSO2(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，取代的烷基基团具有1或2个取代基。在一些实施方案中，烷基基团是未取代的。
除非另外特别定义，环烷基是指任选取代的C3-C12环烷基基团，并包括稠合的、螺环的和桥接的二环基团，其中取代基选自卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6环烷基、苯基、OH、CO2H、CO2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)C1-C4烷基、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)2和NHSO2(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，环烷基是指C3-C6环烷基基团。在一些实施方案中，C3-C6环烷基基团任选被1至3个卤素原子取代。在一些实施方案中，C3-C6环烷基基团任选被1至3个氟原子取代。示例性C3-C6环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。示例性C3-C12环烷基基团还包括二环[3.1.0]己基、二环[2.1.1]己基、环庚基、二环[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、环辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、十氢萘基和螺[5.4]癸基。在适当的情况下，环烷基可以与其它基团稠合，使得在环烷基和另一个环系统(例如，式I的C环)之间存在多于一个的化学键。在一些实施方案中，环烷基是未被取代的。
除非另外特别定义，卤代烷基是指直链或支链的C1-C12烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替换。在一些实施方案中，卤代烷基是指C1-C6卤代烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团的1至3个氢原子被卤素替换。在一些实施方案中，卤代烷基基团的每个氢原子被卤素替换(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，卤代烷基如文中所定义，其中在各情况中卤素是氟。示例性卤代烷基基团包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基。
除非另外特别定义，烷氧基是指直链或支链的C1-C12烷基基团，其中一个或多个氧原子在各情况下存在于两个碳原子之间。在一些实施方案中，烷氧基是指C1-C6烷氧基基团。在一些实施方案中，文中提供的C1-C6烷氧基基团具有一个氧原子。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3和CH2OCH2OCH2OCH3。
除非另外特别定义，环烷氧基是指如上所定义的C4-C10或C4-C6烷氧基基团，其中所述基团是环状的且含有一个氧原子。示例性环烷氧基基团包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
除非另外特别定义，卤代烷氧基是指如上所定义的C1-C6卤代烷基基团，其中一个或两个氧原子在各情况下存在于两个碳原子之间。在一些实施方案中，文中提供的C1-C6卤代烷氧基基团具有一个氧原子。示例性卤代烷氧基基团包括OCF3、OCHF2和CH2OCF3。
除非另外特别定义，烷硫基是指其中氧原子被硫原子代替的如上所定义的C1-C12或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，烷硫基基团可以包含被一个或两个氧原子取代的硫原子(即烷基砜和烷基亚砜)。示例性的烷硫基是在上述烷氧基的定义中举例说明的那些，其中每个氧原子在各情况下被硫原子替代。
除非另外特别定义，环烷硫基是指如上所定义的C4-C10或C4-C6烷硫基基团，其中所述基团是环状的且含有一个硫原子。在一些实施方案中，环烷硫基的硫原子被一个或两个氧原子取代(即环状的砜或亚砜)。示例性的环烷硫基包括硫杂环丁烷基、硫杂环戊烷基、硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和1,1-二氧代硫杂环己烷基。
除非另外特别定义，杂环基是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单饱和或部分不饱和的4至8元环，其中所述原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多缩合环系统(multiple condensed ring system)，该多缩合环系统具有7至12个原子，并在下面进一步描述。因此，该术语包括具有在环中的约1至7个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如3、4、5、6、7或8元环)。该环可以是C-分支的(即被C1-C4烷基取代)。该环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，且硫和氮原子也可以以其氧化形式存在。示例性的杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，多缩合环系统的各个环可以以相对于彼此的任何顺序连接。还应该理解，多缩合环系统(如上面对于杂环所定义的)的连接点可以在多缩合环系统的任何位置。还应理解的是，杂环或杂环多缩合环系统的连接点可以在杂环基的任何合适的原子包括碳原子和氮原子上。示例性杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢
Figure BDA0002957717470000071
唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并
Figure BDA0002957717470000072
嗪基、二氢
Figure BDA0002957717470000073
唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二
Figure BDA0002957717470000074
烷基、螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉基]-3'-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1,4-二氧六环、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。
在一些实施方案中，杂环基是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的C4-C10杂环基。在一些实施方案中，杂环基既不是二环的也不是螺环的。在一些实施方案中，杂环基是具有1至3个杂原子的C5-C6杂环基，其中如果存在3个杂原子，则至少2个是氮。
除非另外特别定义，芳基是指单个的全碳芳族环或多缩合的全碳环系统，其中至少一个环是芳族的，并且其中芳基具有6-20个碳原子、6-14个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9-20个碳原子的多缩合环系统(例如包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的(即碳环)。这种多缩合环系统任选地在多缩合环系统的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，如上所定义，多缩合环系统的连接点可以在环系统的任何位置，包括环的芳香或碳环部分。示例性的芳基包括苯基、茚基，萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
除非另外特别定义，杂芳基是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的5-6元芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳环的具有8至16个原子的多缩合环系统，所述多缩合环系统在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，前提为环是芳香族的。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、
Figure BDA0002957717470000081
唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环体系(例如，包含2或3个环的环体系)，其中如上所定义，杂芳基与一个或多个选自以下的环缩合以形成多缩合环体系：杂芳基(形成例如二氮杂萘基，例如1,8-二氮杂萘基)、杂环(例如形成1,2,3,4-四氢二氮杂萘基如1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘基)、碳环(例如形成5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(例如形成吲唑基)。因此，杂芳基(单芳族环或多缩合环系统)在杂芳基环内具有1至15个碳原子和约1-6个杂原子。这样的多缩合环系统可以在缩合环的碳环或杂环部分上任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，多缩合环系统的各个环可以以任何相对于彼此的顺序连接。还应理解，多缩合环系统(如上文对于杂芳基定义的)的连接点可以在多缩合环系统的任何位置，包括多缩合环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应理解的是，杂芳基或杂芳基多缩合环体系的连接点可以在杂芳基或杂芳基多缩合环体系的任何合适的原子包括碳原子和杂原子(例如氮)上。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、
Figure BDA0002957717470000082
唑基、异
Figure BDA0002957717470000083
唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure BDA0002957717470000084
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0002957717470000085
唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑。
如本文所用，术语“手性”是指具有镜像配偶体(partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可在其镜像配偶体上重叠的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间中的排列方面不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交叉的波浪线
Figure BDA0002957717470000086
指示在化学结构中与波浪线相交叉的键与分子的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“C-连接的”是指该术语所描述的基团通过环碳原子连接到分子的其余部分。
如本文所用，术语“N-连接的”是指该术语所描述的基团通过环氮原子连接到分子的其余部分。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析操作如电泳和色谱法下分离。
“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
本文中使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.中所述。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图本发明化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体、以及其混合物如外消旋混合物)构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指明化合物对平面偏振光的旋转符号，(-)或1表示该化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体定向性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，没有光学活性。
当本文化合物式中的键以非立体化学方式(例如扁平)绘制时，该键所连接的原子包括所有的立体化学可能性。当本文化合物式中的键以确定的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制时，应理解该立体化学键所连接的原子就所示的绝对立体异构体是富集的，除非另有说明。在一个实施方案中，所述化合物可以是至少51％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少80％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少90％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少95％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少97％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少98％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少99％的所描述的绝对立体异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能障互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异构互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组的相互转换。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
如本文所用，术语“保护基”是指通常用于封闭或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是连接到氨基上阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基及其用途的一般说明，请参阅P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上存在的具体取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物与足够量的所需碱在纯净(neat)情况下或在合适的惰性溶剂中接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下有机碱的盐：伯、仲和叔胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物在纯净情况下或在合适的惰性溶剂中与足够量的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge，SM等，"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团，使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解性，但是在其他方面对于本发明目的而言，盐与化合物的母体形式相当。
除了盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，其可缓慢转化成本发明的化合物。
本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
其他类型的前药也包括在内。例如，本发明化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将该羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基的基团而衍生为前药，如Fleisher,D.等,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所描述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，还有羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。羟基作为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的衍生化也包括在内，其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用以下基团替换醇基团的氢原子，所述基团例如(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(该基团由去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基而产生)。
对于前药衍生物的其他实例，参见例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder,等编辑.(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章"Design and Application of Prodrugs,"byH.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard,等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya,等,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，其中的每一个都通过引用明确地并入本文。
此外，本发明提供了本发明化合物的代谢产物。如本文所用，“代谢产物”是指特定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。这样的产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢产物典型地如下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记的(例如14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)将其肠胃外施用至动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，允许有足够的时间进行新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物因为被标记而易于分离(其他的则通过使用能够结合代谢产物中幸存的表位的抗体分离)。代谢产物结构以常规方式确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。通常，以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢产物的分析。代谢产物只要在体内不以其它方式被发现，它们就可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在被包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所考虑的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如单独的对映异构体)均旨在被包括在本发明的范围内。
文中使用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
术语“治疗”是指治疗性治疗和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或紊乱，例如癌症的形成或扩展。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病或病症程度的减少、疾病或病症的稳定(即不恶化)状态、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态或病症的缓解或减轻以及缓解(部分或全部)，无论是可检测的还是无法检测的。“治疗”也意味着，与如果不接受治疗的预期存活相比，延长的存活。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及容易患有疾病或病症的那些或者待被预防疾病或病症的那些。
短语“治疗有效量”或“有效量”是指本发明化合物的如下的量：(i)治疗或预防特定疾病、疾患或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状的发作。对于癌症治疗，例如可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语“生物利用度”是指施用至患者的给定量的药物的全身可用性(即血液/血浆水平)。生物利用度是一个绝对的术语，其表示从施用的剂型到达体循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的量度。
RIP1激酶的抑制剂
本发明提供具有通式I的新化合物：
Figure BDA0002957717470000121
其中R1、X、Z1、L、n、A环、B环和C环如文中所述。
在式(I)的一些实施方案中，A环选自环丙基、6元芳基和含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中A环任选被以下基团取代:
(a)1-3个选自以下的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果A环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、氰基或具有直接键合至该氮原子的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基；
(b)1个选自以下的取代基：C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)、CH2-(C5-C6杂芳基)、CH2CH2-(C5-C6杂芳基)；和任选的另一个选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；或
(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基；且
C环选自苯基、5至6元杂芳基、5至7元环烷基和5至7元杂环基；其中C环任选被以下基团取代：
(d)1至4个选自以下的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果C环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、氰基或具有直接键合至该氮原子的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基；
(e)1至2个选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)和未取代的C5-C6杂芳基；或
(f)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基。
在一些实施方案中，R1选自H、甲基、乙基和异丙基。在一些实施方案中，R1是H。在其它实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，X是CH2。在一些实施方案中，X是CF2。在一些实施方案中，X是O且Z1是C。在一些实施方案中，X是S且Z1是C。
在一些实施方案中，X是O，Z1是CH且A环是环丙基。
在一些实施方案中，L是(CH2)m且m是1或2。在一些实施方案中，L是(CH2)m且m是1。在其它实施方案中，L不存在从而B环和C环稠合。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，A环是环丙基。在一些实施方案中，A环是未取代的环丙基。在一些实施方案中，A环是被1至2个C1-C4烷基基团取代的环丙基。在一些实施方案中，A环是被选自以下的1个取代基取代的环丙基：C1-C4烷基、苯基或苄基。在一些实施方案中，A环是被1或2个卤素取代的环丙基。在一些实施方案中，A环如该段中所定义并且n是1。在一些实施方案中，A环如该段中所定义，并且X选自CH2、C(CH3)2、CF2和CHCF3。
在一些实施方案中，A环是具有作为仅有的杂原子的1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，A环是具有作为仅有的杂原子的1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的5元杂芳基，其中该5元杂芳基是未取代的或被C1-C4烷基取代的。在一些实施方案中，A环是具有作为仅有的杂原子的2个氮原子的5元杂芳基，其中该5元杂芳基是未取代的或被C1-C4烷基取代的。在一些实施方案中，其中A环如该段中所定义，X是CH2或O。
在一些实施方案中，A环是未取代的6元芳基。在一些实施方案中，A环是被1或2个选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素和C1-C4烷基。在一些实施方案中，A环是被1或2个选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素和甲基。在一些实施方案中，A环是被1或2个选自以下的取代基取代的6元芳基：氟和甲基。
在一些实施方案中，B环是在环中含有1-3个氮原子的5或6元杂芳基。在其它实施方案中，B环是在环中含有1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，B环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0002957717470000131
唑基、异
Figure BDA0002957717470000132
唑基、噻唑基、异噻唑基和三唑基。在一些实施方案中，B环是吡唑基。在一些实施方案中，B环是咪唑基。在一些实施方案中，B环是
Figure BDA0002957717470000133
唑基。在一些实施方案中，B环是噻唑基。在一些实施方案中，B环是三唑基。在一些实施方案中，B环是
Figure BDA0002957717470000134
二唑基。在一些实施方案中，B环是吡啶基或嘧啶基。在该段的一些实施方案中，B环是未取代的。
在一些实施方案中，其中L不存在从而B和C环稠合，C环是含有选自氮、氧和硫的1至2个杂原子的5至7元杂环基。在一个实施方案中，其中L不存在从而B和C环稠合，C环是含有选自氮、氧和硫的1个杂原子的5至7元杂环基。在其它实施方案中，其中L不存在从而B和C环稠合，C环是5至7元环烷基。在其它实施方案中，其中L不存在从而B和C环稠合，C环是苯基。在该段落的一些实施方案中，C环是未取代的。
在一些实施方案中，其中L是存在的，C环是被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在其它实施方案中，其中L是存在的，C环是未取代的苯基。
在一些实施方案中，本文提供了式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000141
或其药学上可接受的盐，其中R1、X、Z1、L、n、A环、B环和C环如文中所述，其中
Z2、Z3和Z4各自独立地选自CRZ和NR8；
各RZ独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CH2(C3-C6环烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、CH2(C4-C6环烷氧基)、CH2(C4-C6环烷硫基)、苯基、苄基、4至6元杂环基；和5至6元杂芳基；
各R8是不存在，当它所连接的氮原子具有与其它原子的三个键时，或R8选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CH2(C3-C6环烷基)、C1-C6卤代烷基、CH2(C4-C6环烷氧基)、CH2(C4-C6环烷硫基)、苯基和苄基；
其中只有X是CH2、CF2、CH(CH3)、CH(CF3)、C(CH3)2或CH(OH)时，Z1是N；
其中如果Z1是N，则Z2、Z3或Z4中的至少一个是CRZ；
其中，当Z2和Z3各自独立地选自CRZ和NR8时，Z2和Z3与其各自的RZ和R8取代基一起可以形成6元芳基、6元杂芳基、5至6元环烷基或5至6元杂环基基团；
其中，当Z3和Z4各自独立地选自CRZ和NR8时，Z3和Z4与其各自的RZ和R8取代基一起可以形成6元芳基、6元杂芳基、5至6元环烷基或5至6元杂环基基团；
在式I(a)的一些实施方案中，R1选自H和CH3。在一些实施方案中，R1是H。在其它实施方案中，R1是CH3。
在式I(a)的一些实施方案中，X是CH2或O；Z1是C；且Z2、Z3和Z4各自独立地选自CRZ、NH、NCH3。在式I(a)的一些实施方案中，X是CH2或O；Z1是C；且Z2、Z3和Z4各自独立地选自CH和NH。
在式I(a)的一些实施方案中，X是CH2；Z1是N；且Z2、Z3和Z4各自独立地选自CRZ、NH、NCH3，其中Z2、Z3和Z4中的至少一个是CRZ。在式I(a)的一些实施方案中，X是CH2；Z1是N；且Z2、Z3和Z4各自独立地选自CH和NH，其中Z2、Z3和Z4中的至少一个是CH。
在式I(a)的一些实施方案中，n是1。
在式I(a)的一些实施方案中，化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0002957717470000142
Figure BDA0002957717470000151
其中各R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基、苄基、C4-C6杂环基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基)和CH2-(C4-C6杂环基)。
在一些实施方案中，各R9选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CH2CH2OCH3、C3-C4环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C4环烷基、CH2-(C3-C4环烷基)、CH2-(被1至2个氟原子取代的C3-C4环烷基)和CH2-(C4杂环基)。
在式I(a)的一些实施方案中，化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0002957717470000161
Figure BDA0002957717470000171
Figure BDA0002957717470000181
在式I(a)的以上实施方案的一些中，R1是H或甲基。
在一些实施方案中，本文提供了式I(b)化合物：
Figure BDA0002957717470000182
或其药学上可接受的盐，其中R1、X、L、n、A环、B环和C环如文中所述，其中
Z1是CH；且
R2和R3各自独立地选自H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CO2(C1-C6烷基)、苯基、苄基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基、-CH2(C3-C6环烷基)和-CH2(C4-C6杂环基)；前提是当R2和R3中每一个不是H或卤代时，一个必须是C1-C4烷基。
在式I(b)的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、氟、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CO2(C1-C6烷基)、苯基、苄基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基、-CH2(C3-C6环烷基)和-CH2(C4-C6杂环基)；前提是当R2和R3中每一个不是H或氟时，一个必须是C1-C4烷基。
在式I(b)的一些实施方案中，R2和R3各自独立地是H或C1-C6烷基。
在式I(b)的一些实施方案中，R1是H或甲基。
在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)和I(b)化合物，其中
Figure BDA0002957717470000183
选自：
Figure BDA0002957717470000191
Figure BDA0002957717470000201
Figure BDA0002957717470000211
Figure BDA0002957717470000212
其中
Y选自O、S、SO和SO2；
X1、X2和X3各自独立地是N或CH，其中X1、X2和X3中的1或2个是N；
X4和X5各自独立地是N或CH；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)；和5至6元杂芳基；其中R5a和R5b与它们所连接的碳一起可以形成任选被1或2个氟取代的3至5元环烷基，或4至5元环烷氧基；
R6a和R6b各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、单-或二-氟苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)和5至6元杂芳基；其中R6a和R6b与它们所连接的碳一起可以形成任选被1或2个氟取代的3至5元环烷基，或4至5元环烷氧基；
其中当R5a和R6a各自是H时，R5b和R6b可以一起形成3或4元环烷基；
且其中R5a、R5b、R6a和R6b中的仅两个在各情况下可以不是H；
R7选自H、未取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷氧基；
R10选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苄基；且
R11选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，Y是O。
在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H。
在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；且R6a和R6b各自独立地是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；R6a是H；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；R6a是H；且R6b是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；R6a是甲基；且R6b是C1-C4烷基或C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；R6a是甲基；且R6b是苯基。
在一些实施方案中，R5a和R6a各自是H，且R5b和R6b一起形成环丙基或环丁基；且Y是O。
在一些实施方案中，R7是H或甲基。
在一些实施方案中，R10选自H、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、苯基和苄基。
在一些实施方案中，R11选自H、卤素、甲基和三氟甲基。
在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)和I(b)化合物，其中
Figure BDA0002957717470000221
选自：
Figure BDA0002957717470000222
Figure BDA0002957717470000231
其中R5b、R5b、R6a、R6b、R7、R10和R11如上所定义；且Y是O。
在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)和I(b)化合物，其中
Figure BDA0002957717470000232
选自：
Figure BDA0002957717470000233
其中R6a和R11如上所定义。在一些实施方案中，R6a是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或苯基。在一些实施方案中，R11是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或苯基。
在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)或I(b)的化合物，其中
Figure BDA0002957717470000234
是
Figure BDA0002957717470000235
其中R6a和R6b如上所定义。在一些实施方案中，R6a和R6b各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或苯基；前提是如果R6a和R6b中的一个是苯基，则另一个是H。在一些实施方案中，R6a和R6b一起形成C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)或I(b)化合物，其中
Figure BDA0002957717470000236
是
Figure BDA0002957717470000237
其中R6a如上所定义。在一些实施方案中，R6a选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或苯基。在一些实施方案中，R6a是苯基。
在一些实施方案中，本文提供了式I(a)或I(b)化合物，其中
Figure BDA0002957717470000238
选自：
Figure BDA0002957717470000241
Figure BDA0002957717470000242
其中
R12选自卤素和甲基；且
t是0、1或2。
在一些实施方案中，R12是氟且t是1或2。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，本文提供了式I(a)或I(b)化合物，其中
Figure BDA0002957717470000243
是
Figure BDA0002957717470000244
其中R12和t如上所定义。在一些实施方案中，各R12选自氟和氯。在一些实施方案中，各R12是F，且t是1或2。
在一些实施方案中，本文提供了式I(a)或I(b)化合物，其中
Figure BDA0002957717470000245
是
Figure BDA0002957717470000246
其中R12和t如上所定义。在一些实施方案中，各R12选自氟和氯。在一些实施方案中，各R12是F，且t是1或2。
本文还提供了上面的式I、I(a)和I(b)各实施方案的化合物的具体立体异构体：
Figure BDA0002957717470000247
Figure BDA0002957717470000251
并且各取代基如上所定义。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000252
其中各取代基如上所定义。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000253
其中R1是H、甲基或乙基；R9选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基和苄基；R12是F或Cl；且t是0、1、2或3。在一些实施方案中，R1是甲基；R9选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基；R12是F；且t是0、1或2。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000254
其中各取代基如上所定义。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000255
其中R1是H、甲基或乙基；R9选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基和苄基；R12是F或Cl；且t是0、1、2或3。在一些实施方案中，R1是甲基；R9选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基；R12是F；且t是0、1或2。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000261
其中R1、A环、Z1、X和R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000262
其中R1、A环、Z1、X和R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000263
其中R1、A环、Z1、X和R6b如文中所定义，且Y是NH或O。在一些实施方案中，R1是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000264
其中各R13是卤代或C1-C4烷基，v是0至2；且R1、X和R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R1是H或甲基；X是CH2或O；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。在一些实施方案中，各R13是F或甲基。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000271
其中各R13是卤代或C1-C4烷基，v是0至2；且R1、X和R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R1是H或甲基；X是CH2或O；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。在一些实施方案中，各R13是F或甲基。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000272
其中各R13是卤代或C1-C4烷基，v是0至2；Y是NH或O；且R1、X和R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R1是H或甲基；X是CH2或O；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。在一些实施方案中，各R13是F或甲基。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000273
其中R9选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基和苄基；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R9是H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基，其任选被1至4个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)。在一些实施方案中，R9是H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、氟苯基或二-氟苯基。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000281
其中R9选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基和苄基；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R9是H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基，其任选被1至4个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)。在一些实施方案中，R9是H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、氟苯基或二-氟苯基。
在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：
Figure BDA0002957717470000282
其中Y是NH或O；R9选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基和苄基；且R6b如文中所定义。在一些实施方案中，R9是H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基，其任选被1至4个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)。在一些实施方案中，R9是H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、氟苯基或二-氟苯基。
本文还提供了对应于上述各个实施方案的实施方案，其中各取代基是未被取代的，除非在实施方案中明确地提供了。
具体的式I、I(a)、I(b)和II(下文统称为“式I”)化合物包括以下的，其中各化合物是表A的“左手侧”胺(LHS胺)和表A的“右手侧”羧酸(RHS酸)综合，形成式I的酰胺而得到的。为了简便起见，氢未示出。LHS胺与RHS酸的所有可能的组合都被考虑并且在本发明的范围内。
表A
Figure BDA0002957717470000291
Figure BDA0002957717470000301
Figure BDA0002957717470000311
Figure BDA0002957717470000321
Figure BDA0002957717470000331
Figure BDA0002957717470000341
Figure BDA0002957717470000351
Figure BDA0002957717470000361
Figure BDA0002957717470000371
Figure BDA0002957717470000381
Figure BDA0002957717470000391
Figure BDA0002957717470000401
Figure BDA0002957717470000411
Figure BDA0002957717470000421
Figure BDA0002957717470000431
Figure BDA0002957717470000441
Figure BDA0002957717470000451
Figure BDA0002957717470000461
Figure BDA0002957717470000471
Figure BDA0002957717470000481
Figure BDA0002957717470000491
Figure BDA0002957717470000501
Figure BDA0002957717470000511
Figure BDA0002957717470000521
Figure BDA0002957717470000531
Figure BDA0002957717470000541
Figure BDA0002957717470000551
Figure BDA0002957717470000561
Figure BDA0002957717470000571
Figure BDA0002957717470000581
Figure BDA0002957717470000591
Figure BDA0002957717470000601
Figure BDA0002957717470000611
Figure BDA0002957717470000621
Figure BDA0002957717470000631
Figure BDA0002957717470000641
Figure BDA0002957717470000651
Figure BDA0002957717470000661
Figure BDA0002957717470000671
Figure BDA0002957717470000681
Figure BDA0002957717470000691
在一个实施方案中，文中提供了选自以下的式I化合物：
5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000692
-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000693
-3-基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000694
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000695
-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000696
-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470000697
-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0002957717470000698
-2-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470000699
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470000701
-3-基]-4,7-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470000702
-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470000703
-3-基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470000704
嗪-3-甲酰胺；
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470000705
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000706
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000707
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000708
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470000709
-3-基]-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007010
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700007011
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺；
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007012
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700007013
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007014
-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007015
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；
1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007016
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007017
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007018
-3-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007019
-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007020
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700007021
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺；
(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007022
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700007023
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007024
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007025
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000711
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000712
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000713
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000714
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000715
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000716
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000717
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000718
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000719
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007110
-3-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007111
-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007112
-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007113
-3-基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007114
-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007115
-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007116
-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氢环庚三烯并[c]吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007117
-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00029577174700007118
-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00029577174700007119
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007120
-3-基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470000721
-3-基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺；
N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470000722
-3-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000723
-3-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
(S)-6-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000724
-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470000725
-3-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000726
-3-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙烯并[e]吲唑-1-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000727
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000728
-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000729
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007210
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007211
-3-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙烯并[e]吲唑-1-甲酰胺；
(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007212
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(R)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007213
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007214
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA00029577174700007215
唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007216
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007217
唑-3-甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007218
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007219
唑-3-甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007220
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007221
唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007222
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA00029577174700007223
唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007224
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007225
唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007226
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007227
唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007228
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA0002957717470000731
唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000732
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA0002957717470000733
唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000734
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA0002957717470000735
唑-3-甲酰胺:
1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000736
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000737
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000738
-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000739
-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007310
-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007311
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007312
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007313
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007314
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007315
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺；和
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007316
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺。
在一个实施方案中，文中提供了选自以下的式I化合物：
5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007317
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700007318
-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00029577174700007319
-2-甲酰胺；
5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700007320
-3-基]-4,7-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700007321
-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700007322
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007323
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007324
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470000741
-3-基]-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000742
-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000743
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000744
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000745
-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000746
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000747
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000748
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000749
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007410
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007411
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007412
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007413
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007414
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007415
-3-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007416
-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007417
-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007418
-3-基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007419
-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007420
-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470000751
-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470000752
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000753
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000754
-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000755
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000756
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000757
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(R)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000758
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000759
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA00029577174700007510
唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007511
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007512
唑-3-甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007513
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007514
唑-3-甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007515
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007516
唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007517
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA00029577174700007518
唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007519
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007520
唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007521
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007522
唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007523
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA00029577174700007524
唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007525
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异
Figure BDA00029577174700007526
唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007527
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA00029577174700007528
唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007529
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007530
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000761
-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000762
-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000763
-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000764
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000765
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000766
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000767
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000768
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺；和
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000769
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺。
在另一个实施方案中，文中提供了化合物，其选自下面的表1、2、3、4和5中的化合物。在一个实施方案中，所述化合物是表1的化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是表2的化合物。
在一个实施方案中，文中提供了选自以下的化合物：
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007610
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007611
-6-
基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007612
-3-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007613
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007614
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007615
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007616
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007617
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007618
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000771
-3-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000772
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000773
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(4-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000774
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(2,3-二氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000775
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000776
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000777
并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000778
-3-基)-6-(全氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000779
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007710
-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007711
-3-基)-4'H,6'H-螺[环戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲酰胺；
(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007712
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007713
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007714
-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007715
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007716
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007717
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007718
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007719
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007720
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000781
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000782
-3-基)-1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(环戊基甲基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000783
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000784
-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-1-(环戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000785
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(环己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000786
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000787
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000788
-6-基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000789
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007810
-3-基)-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007811
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007812
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007813
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
6-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007814
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007815
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007816
-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺；
(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007817
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007818
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000791
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺；
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000792
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺；
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000793
-3-基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000794
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000795
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000796
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000797
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000798
-6-基)-1-(3,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000799
-6-基)-1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007910
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007911
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007912
-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007913
-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酰胺；
(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007914
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007915
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007916
-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007917
-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-环丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700007918
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007919
-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700007920
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000801
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000802
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000803
-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000804
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000805
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-(4-氯苄基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000806
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000807
-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000808
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470000809
-3-基)-2',3',5',6'-四氢-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-吡喃]-6-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008010
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008011
-6-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008012
-6-基)-1-(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008013
-6-基)-1-(2,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,5-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008014
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008015
-6-基)-1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008016
-6-基)-1-(2,4-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700008017
-3-基)-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺；
7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700008018
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺；
1-(2,3-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008019
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700008020
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-(2,4-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000812
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000813
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2,3-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000814
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-(3,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000815
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000816
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000817
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000818
-6-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；和
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470000819
-6-基)-5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
合成
式I化合物可以通过以下流程中所示的方法或通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。以下流程1是制备式I化合物的方法的实例，其中“R”代表衍生自示例性流程2-14和26-35(当式I的L不存在时)的羧酸中间体的或者如根据WO 2014/125444(当L存在时)中所述的方法制备的“右手侧”结构单元。流程15-25显示了制备式I、I(a)和I(b)化合物的“左手侧”内酰胺结构单元的说明性方法。
流程1
Figure BDA0002957717470000811
流程2
Figure BDA0002957717470000821
流程3
Figure BDA0002957717470000822
流程4
Figure BDA0002957717470000823
流程5
Figure BDA0002957717470000831
流程6
Figure BDA0002957717470000832
流程7
Figure BDA0002957717470000833
流程8
Figure BDA0002957717470000841
流程9
Figure BDA0002957717470000842
流程10
Figure BDA0002957717470000843
流程11
Figure BDA0002957717470000844
用流程11中所示的相同方法通过用NH2-SH代替NH2-OH制备异噻唑。
流程12
Figure BDA0002957717470000851
流程13
Figure BDA0002957717470000852
流程14
Figure BDA0002957717470000853
流程15
Figure BDA0002957717470000861
流程16
Figure BDA0002957717470000862
流程17
Figure BDA0002957717470000863
流程18
Figure BDA0002957717470000871
流程19
Figure BDA0002957717470000872
流程20
Figure BDA0002957717470000873
流程21
Figure BDA0002957717470000881
流程22
Figure BDA0002957717470000882
流程23
Figure BDA0002957717470000891
流程24
Figure BDA0002957717470000892
流程25
Figure BDA0002957717470000893
流程26
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流程35
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药物组合物和施用
本文提供含有本发明化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这样的组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度下在合适的pH和所需的纯度下将式I化合物与生理上可接受的载体(即在所应用剂量和浓度下对接受者非毒性的载体)混合而配制为盖伦施用形式。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但优选范围为约3至约8。在一个实例中，式I化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一实施方案中，式I化合物是无菌的。所述化合物可以以例如固体或无定形组合物、冻干制剂或水溶液的形式贮存。
可以以与良好医疗实践一致的方式配制、定量和施用组合物。在本文中考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位置、施用方法、施用方案和医疗实践者已知的其它因素。在一些实施方案中，待施用化合物的“有效量”将由这类考虑所决定，其为抑制RIP1激酶活性以在被治疗的哺乳动物中提供疗效所需的最小量。此外，该有效量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。
在一个实例中，静脉内或肠胃外施用的本发明的化合物的药学有效量将为每剂量约0.1-100mg/kg患者体重，或者每天约0.1至20mg/kg患者体重，或者约0.3至15mg/kg/天。
在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约1至约1000mg(例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)的本发明化合物。日剂量在一些实施方案中作为单次日剂量给予或在分开剂量中一天两次至六次给予，或者在缓释形式中给予。对于70kg成人而言，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可以调节该剂量方案以提供最佳的治疗响应。化合物可以以每天1至4次的方案、优选每天一次或两次进行施用。
在一些实施方案中，施用低剂量的本发明化合物以提供治疗益处，同时最小化或预防不利作用。
可将本发明的化合物以任意适宜方式施用，所述方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，如果需要用于局部治疗的话，还包括损伤内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在具体的实施方案中，式I的化合物经口服施用。在其他具体实施方案中，式I化合物经静脉内施用。
本发明的化合物可以以任意常规施用形式如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并详细记载于例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.费城:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:Science and Practiceof Pharmacy.费城:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbookof Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(drug)(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
适宜的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员已知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀型聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认为对于施用于哺乳动物而言安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和溶于水或混溶于水的其它无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所应用的剂量和浓度对于接收者而言是无毒的，其包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethoniumchloride)；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；尼泊金烷基酯如尼泊金甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如式I化合物或其实施方案)还可以包封在例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微囊例如羟甲基纤维素或明胶微囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊中，包封在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)或粗乳剂中。这类技术公开于Remington:Science and Practice ofPharmacy:Remington Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版,LippincottWilliams&Wilkins,费城,PA。
可以制备本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方案)的缓释制剂。缓释制剂的适宜实例包括含有式I化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-L-谷氨酸乙基酯的共聚物(Sidman等,Biopolymers 22:547,1983)、非可降解乙烯-醋酸乙烯酯(Langer等,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、可降解乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙立德组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；U.S.专利号4,485,045和4,544,545；和EP102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调整用于最佳疗法。
在一个实例中，式I化合物或其实施方案可以通过在环境温度下、在适当的pH下和以期望的纯度与生理上可接受的载体(即在所应用的剂量和浓度对接受者是非毒性的载体)混合为盖伦施用形式来配制。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是优选为约3至约8。在一个实例中，式I化合物(或其实施方案)被配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另外的实施方案中，式I化合物或其实施方案是无菌的。化合物可以作为例如固体或无定型组合物、冷冻干燥制剂或水性溶液贮存。
文中提供的适宜的口服剂型的实例是含有与适当量的无水乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和硬脂酸镁混合的约1至约500mg(例如约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg)本发明的化合物的片剂。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，利用常规设备压制成片剂形式。
本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方案)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可以按照已知技术、采用上文已经提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来进行配制。无菌可注射制剂还可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或者制备成冷冻干燥粉末。可以采用的可接受的溶媒和溶剂有水、Ringer's溶液和等张氯化钠溶液。另外，可以方便地采用无菌固定油作为溶剂或混悬介质。对于该目的，可以采用任何混合固定油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，在可注射剂的制备中同样可以采用脂肪酸如油酸。
可以与载体物质组合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用方式而异。例如，意欲用于口服施用于人的时间释放制剂可含有大约1至1000mg的与适当和方便量的载体物质混合的活性物质，载体物质可占总组合物的约5至约95％(重量:重量)。可以制备药物组合物以提供可容易测定的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液相对于每毫升溶液而言可含有约3至500μg活性成分，以便可以进行约30mL/hr速率的适宜体积的输注。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以包装在单剂量或多剂量容器如密闭安瓿和小瓶中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件中，仅需在临用前加入无菌液体载体如注射用水。由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬剂。
因此，一个实施方案包括含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方案提供了穿过血脑屏障的式I化合物(或其实施方案)。在这些实施方案中，本文提供的化合物显示作为神经疾病中的潜在治疗剂的足够的脑渗透。在一些实施方案中，通过评估在啮齿动物体内药代动力学研究中测量的游离脑/血浆比(Bu/Pu)或通过本领域技术人员已知的其它方法评估脑渗透(参见例如Liu,X.等,J.Pharmacol.Exp.Therap.,325:349-56,2008)。
某些神经疾病与血脑屏障通透性的增加有关，从而可以容易地将式I化合物(或其实施方案)引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在几种现有技术已知的用于跨血脑屏障传输分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。将式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障中形成开口。
绕行方法包括但不限于直接注射入大脑(参见例如Papanastassiou等,GeneTherapy9:398-406,2002)、间质输注/对流增强递送(参见例如Bobo等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)，和将递送装置植入脑中(参见例如Gill等,Nature Med.9:589-595,2003；和Gliadel WafersTM,Guildford。
在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声(参见例如U.S.专利公开No.2002/0038086)、渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of theBlood-Brain Barrier and its Manipulation,第1和2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))，和通过例如缓激肽或透化剂A-7的透化作用(参见例如U.S.专利Nos.5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
基于脂质的将式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的方法包括但不限于将式I或式I-I化合物(或其实施方案)包封在脂质体中，所述脂质体偶联于与血脑屏障的血管内皮上的受体结合的抗体结合片段(参见例如美国专利公开号2002/0025313)，和将式I化合物(或其实施方案)包被在低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见例如美国专利公开号2004/0131692)中。
使式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂来增加血脑屏障的通透性(参见例如，美国专利公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见例如美国专利公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(参见例如美国专利公开号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式I或I-I化合物(或其实施方案)并调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利公开号2003/0129186)，和使抗体阳离子化(参见例如，美国专利号5,004,697)。
对于大脑内使用，在某些实施方案中，化合物可以通过输注到CNS的流体贮存器中连续施用，尽管推注可以是可接受的。抑制剂可以被施用到脑室中，或者被引入到CNS或脊髓液中。可以通过使用留置导管和连续施用装置如泵来进行施用，或者可以通过植入例如脑内植入缓释载体来施用。更具体地说，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或者在渗透微型泵的帮助下长期输注。皮下泵是可用的，其通过一个小管道输送蛋白质到脑室。高度复杂的泵可以通过皮肤再填充，并且可以设定其输送速率而无需手术干预。合适的施用方案和涉及皮下泵装置的递送系统或通过完全植入的药物递送系统连续脑室内输注的实例是用于施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂至阿尔茨海默氏病患者和帕金森氏病动物模型的那些，如Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24:271,1987；和DeYebenes等,Mov.Disord.2:143,1987所述。
适应症和治疗方法
本发明的化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由该通路介导的和与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病和病症。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗上述疾病和病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，所述疾病或病症是易激性肠病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性肾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症选自炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂的施用、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA,中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、过敏性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳(Wegener)肉芽肿、肺结节病、白塞(Behcet)病、白细胞介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺乏综合征、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢(Gaucher)病，并包括GM2、神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂糖症(Mucolipidosis)、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏症、异染性脑白质病变(Metachromatic Leukodystrophy)、黏多醣贮积症、多硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal Ceroid Lipofuscinoses)、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs和Wolman病)。
本文还提供了本发明化合物在治疗中的用途。在一些实施方案中，本文提供了本发明化合物用于治疗或预防上述疾病和病症的用途。本文还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防上述疾病和病症的药物中的用途。
本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，其中所述方法包括向所述哺乳动物口服施用作为口服可接受的药物组合物的治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
组合治疗
本发明的化合物可以与本发明的一种或多种其它化合物或一种或多种其他治疗剂以其任何组合的形式组合，用于治疗本文提供的疾病和病症。例如，本发明的化合物可以与已知可用于治疗选自上述那些的疾病或病症的其它治疗剂同时、依次或分别地组合施用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以与WO 2016/027253中所述的另一种治疗活性剂组合，其内容通过引用整体并入本文。在这样的实施方案中，在WO 2016/027253中列举的组合中抑制RIP1激酶的化合物被本公开的式I化合物替代。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明化合物和一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或排列(permutation)。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括同时或依次递送本发明的化合物与一种或多种治疗剂。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另外清楚说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
具体实施方式
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
这些实施例用于为本领域技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将会理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
所述实施例中的化学反应可以容易地被适用于制备本发明的许多其它化合物，并且制备本发明化合物的替代方法被认为是在本发明的范围内。例如，非示例性的本发明化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的修改而成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域已知的其它合适的试剂，例如通过适当地保护干扰基团，通过利用除了所描述的那些之外的本领域已知的其他合适的试剂和/或通过对反应条件进行常规修改。
在下面的实施例中，除非另有说明，所有温度均以摄氏度表示。市售试剂购自AldrichChemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge等供应商，除非另有说明，否则不经进一步纯化即使用。下面列出的反应一般在氮气或氩气的正压下或者用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常装有橡胶隔板以通过注射器引入底物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或加热干燥。在氘代的CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液(以ppm报告)中使用三甲基硅烷(TMS)或残余的非氘化溶剂峰作为参照标准获得1H NMR谱。当报告峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰、br(变宽的)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数，当给出时，以Hz(赫兹)报告。
在下面的实施例中，LCMS方法根据以下条件进行10或30分钟：
Agilent 10min LCMS方法：使用ESI作为电离源，在与Agilent MSD(6140)质谱仪耦联的Agilent 1290UHPLC上进行实验。LC分离使用Phenomenex XB-C18,1.7mm,50×2.1mm柱，流速为0.4ml/分钟。溶剂A是含有0.1％FA的水，溶剂B是含有0.1％FA的乙腈。梯度如下构成：在7分钟内2-98％溶剂B并且在平衡1.5分钟后在98％B保持1.5分钟。LC柱温度为40℃。在220nm和254nm处收集UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
Agilent 30min LCMS方法：使用ESI作为电离源，在与Agilent MSD质谱仪耦联的Agilent 1100HPLC上进行实验。LC分离使用Agilent Eclipse XDB-C18,3.5mm,100×3.0mm柱，流速为0.7ml/分钟。溶剂A是含有0.1％FA的水，溶剂B是含有0.1％FA的乙腈。梯度如下构成：在25.5min内2-98％溶剂B并且在平衡1.5分钟后在98％B保持1.5分钟。在220nm和254nm处收集UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
用于描述试剂、反应条件或装置的所有缩写都旨在与以下缩写列表中所述的定义一致。通常使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得本发明的各个化合物的化学名称。
缩写
ACN 乙腈
Boc 叔丁氧基羰基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
HPLC 高压液相色谱法
LCMS 液相色谱-质谱联用
RP 反相
RT或RT 保留时间
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
THF 四氢呋喃
制备实施例
实施例1:合成方法A
根据合成方法A，根据下面的段落或J.Med.Chem.(2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem.(2015),58(9),3806-3816；和WO 2014023258A1中所述的方法制备5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸和类似的羧酸系统。
Figure BDA0002957717470001001
步骤1:5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸
向搅拌的5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,0.907mmol)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入2M LiOH溶液(0.69mL,1.36mmol)，并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，再溶解在水中并用1N HCl中和。将得到的析出固体过滤，用水洗涤并干燥，得到5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(120mg,69％产率)，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001002
步骤2:5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001003
-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺
向螺盖瓶中，加入5a-甲基-4,4a,5,6-四氢-1H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(20mg,0.104mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470001004
3-氧化物六氟磷酸盐(51mg,0.1357mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001005
-4-酮盐酸盐(26mg,0.115mmol)并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向反应混合物中加入三甲胺(0.101mL,0.728mmol)，将瓶加盖并在RT搅拌16h。将混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001006
-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺(12mg,31％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.96–7.87(m,1H),7.52–7.44(m,1H),7.35–7.26(m,2H),7.25–7.21(m,1H),4.88–4.75(m,1H),4.53–4.44(m,1H),4.43–4.36(m,1H),3.11–3.02(m,1H),2.98–2.90(m,1H),2.79–2.70(m,1H),2.70–2.60(m,1H),1.19(s,3H),1.03–0.93(m,1H),0.35–0.26(m,1H),0.09–0.00(m,1H).LC-MS RT＝4.98min,m/z＝367.2(M+H)+.
实施例2:方法A’
Figure BDA0002957717470001011
步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001013
-3-基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酰胺
向1'-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸(68mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.350mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001014
-4-酮(40mg,0.21mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470001015
3-氧化物六氟磷酸盐(86mg,1.3527mmol)和三乙胺(0.171mL,0.0012mmol)并在RT搅拌16h。将残留物溶解在甲醇(2mL)和4M HCl的二氧六环溶液(0.135mL,3.66mmol,)中。将反应混合物在RT搅拌16h，在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001016
-3-基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酰胺(9mg,12％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.35–7.26(m,2H),7.25–7.21(m,1H),4.90–4.76(m,1H),4.56–4.32(m,2H),2.68–2.55(m,2H),2.48–2.42(m,2H),1.53–1.37(m,2H),0.42–0.33(m,4H).LC-MS RT＝4.64min,m/z＝367.2(M+H)+.
实施例3:方法B
根据合成方法B，根据下面的段落或J.Med.Chem.(2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem.(2015),58(9),3806-3816；和WO 2014023258A1中所述的方法制备5-(叔丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸和类似的羧酸系统。
Figure BDA0002957717470001012
5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001017
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向螺盖瓶中，加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001018
-4-酮盐酸盐(30mg,0.131mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470001019
3-氧化物六氟磷酸盐(75mg,0.197mmol)、5-(叔丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(35mg,0.157mmols)并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向反应混合物中加入三甲胺(0.127mL,0.918mmol)，将瓶加盖并在RT搅拌16h。将混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700010110
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(9mg,14％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88–12.77(m,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.35–7.26(m,2H),7.27–7.19(m,1H),4.88–4.77(m,1H),4.55–4.35(m,2H),2.86–2.65(m,2H),2.19–2.05(m,1H),2.01–1.91(m,1H),1.37–1.17(m,2H),0.89(s,9H).LCMS RT＝5.52min,m/z＝397.2[M+H]+.
实施例4:方法B’
Figure BDA0002957717470001021
步骤1:N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001023
-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺
向螺盖瓶中，加入1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(44mg,0.247mmol)、3-[双(二甲基氨基)甲基
Figure BDA0002957717470001024
]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐(127mg,0.3367mmol)、3S)-3-氨基-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001025
-4-酮(40mg,0.225mmol)并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向反应混合物中加入三甲胺(0.094mL,0.673mmol)，将瓶加盖并在RT搅拌16h。将混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001026
-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺(10.4mg,14％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),10.12(s,1H),8.02–7.87(m,1H),7.22–7.05(m,4H),4.87–4.66(m,1H),4.55–4.32(m,2H),3.23–3.09(m,1H),3.00–2.62(m,4H),2.15–2.01(m,1H),1.32–1.09(m,2H),0.62–0.40(m,1H),-0.05–-0.14(m,1H).LCMS RT＝4.21min,m/z＝339.1[M+H]+.
实施例5:方法C
根据合成方法C，根据下面的段落或J.Med.Chem.(2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem.(2015),58(9),3806-3816；和WO 2014023258A1中所述的方法制备5-叔丁氧基羰基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸和类似的羧酸系统。
Figure BDA0002957717470001022
步骤1:(S)-3-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001027
-3-基)氨基甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向5-叔丁氧基羰基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(455mg,1.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001028
-4-酮(200mg,1.0405mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470001029
3-氧化物六氟磷酸盐(524.83mg,1.3527mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.27mL,7.2837mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干,并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(S)-3-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700010210
-3-基)氨基甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(523mg,88％)，为无色油状物:LCMS RT＝1.62min,m/z＝572.1[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001031
步骤2:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001035
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向搅拌的3-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001036
-3-基]氨基甲酰基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(523mg,0.915mmol)的甲醇溶液中加入4M HCl的二氧六环溶液(0.915mL,3.66mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h并在真空中浓缩至干，得到粗(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001037
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(317mg,92％)，没有进一步纯化，即用于下一步骤:LCMS RT＝0.77min,m/z＝342.1[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001032
步骤3:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001038
-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001039
-3-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(30mg,0.07941mmol)的二氯甲烷溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.0416mL.,0.2382mmol)。向反应混合物中加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(24.70mg,0.1032mmol)并在35℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700010310
-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(13mg,38％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.23(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),4.87–4.75(m,1H),4.58–4.47(m,1H),4.44–4.35(m,1H),3.74(s,2H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H).
实施例6:方法D
Figure BDA0002957717470001033
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700010311
-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00029577174700010312
-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001034
步骤1:2-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001041
-3-基]氨基甲酰基]-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0002957717470001042
-5-甲酸叔丁酯
向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0002957717470001043
-2-甲酸(500mg,1.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001044
-4-酮(376mg,1.96mmol)、1-羟基苯并三唑(288mg,2.13mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(409mg,2.13mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h然后用乙酸乙酯(15mL)稀释。将溶液用水(3x15mL)、盐水(3x15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001045
-3-基]氨基甲酰基]-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0002957717470001046
-5-甲酸叔丁酯(800mg,99％产率)，为浅黄色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.72min,ESI+实测值[M+H]＝456.
Figure BDA0002957717470001047
步骤2:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001048
-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0002957717470001049
-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向2-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700010410
-3-基]氨基甲酰基]-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00029577174700010411
-5-甲酸叔丁酯(780mg,1.71mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后在真空中浓缩至干，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700010412
-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00029577174700010413
-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(802mg,100％产率)，为黄色固体，其直接用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.29min,ESI+实测值[M+H]＝356.
Figure BDA00029577174700010414
步骤3:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700010415
-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00029577174700010416
-2-甲酰胺
在氧气(15Psi)下，向N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700010417
-3-基]-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00029577174700010418
-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(197mg,0.42mmol)的甲苯(5mL)混合物中加入乙酸铜(II)(8mg,0.04mmol)、十四烷酸(19mg,0.08mmol)、2,6-二甲基吡啶(45mg,0.42mmol)和苯基硼酸(77mg,0.63mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(0-40％乙腈的水溶液和0.1％氢氧化铵)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700010419
-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00029577174700010420
-2-甲酰胺(2.5mg,1.4％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.35-7.18(m,3H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(s,1H),6.58(t,J＝7.2Hz,1H),4.83-4.64(m,3H),4.54-4.40(m,3H),4.37–434(m,1H),3.93-3.79(m,2H),3.29(s,3H),1.84–1.82(m,2H).LCMS RT＝2.45min,m/z＝432.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间2.45min,ESI+实测值[M+H]＝432.2.
实施例7:方法E
Figure BDA0002957717470001051
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001052
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
和
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001053
-3-基)-2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
步骤1:
Figure BDA0002957717470001054
2-重氮基-2-(4-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯
在-78℃在氮气下，向2-重氮基乙酸乙酯(8.0g,70.1mmol)和2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0g,43.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入二异丙基氨基锂(2M的四氢呋喃溶液,39.5mL,79.0mmol)。加入后，将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(60mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-重氮基-2-(4-羟基-2-甲基-四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(4.0g,40％产率).
Figure BDA0002957717470001055
步骤2:5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-重氮基-2-(4-羟基-2-甲基-四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(3.0g,13.1mmol)的吡啶(20mL)溶液加入三氯氧化磷(8.06g,52.6mmol)。将得到的混合物在15℃搅拌3h，然后倒入水(20mL)中。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到区域异构体混合物，将其进一步通过RP-HPLC纯化(15-45％乙腈的水溶液和0.05％氨)，得到5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(300mg,10.9％产率)和7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(300mg,1.427mmol,10.9％产率)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470001061
步骤3:5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向5-甲基-2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.48mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(320mg,7.61mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h，然后在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将合并的层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(80mg,92.3％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即将其用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001062
步骤4:5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001063
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001064
-4-酮(60mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(50mg,0.37mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(72mg,0.37mmol)和5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63mg,0.34mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(28-58％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到5-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001065
-3-基]-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(55.7mg,49％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.44-7.40(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.82-4.77(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.61-4.57(m,1H),4.41-4.33(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.41(s,3H),2.87-2.82(m,1H),2.50-2.44(m,1H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H).LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.77min,ESI+实测值[M+H]＝357.0.
Figure BDA0002957717470001066
步骤5:7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.48mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(320mg,7.61mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h，然后在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将合并的层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(～80mg,92.3％产率)，为白色固体，没有进一步纯化，即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001071
步骤6:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001072
-3-基)-2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001073
-4-酮(60mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(50mg,0.37mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(72mg,0.37mmol)和7-甲基-2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63mg,0.34mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(25-48％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001074
-3-基]-2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(39.8mg,35％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.44-7.40(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.77-4.75(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.41(s,3H),2.80-2.73(m,1H),1.47(d,J＝6.8 Hz,3H).LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝357.0.
实施例8:方法F
Figure BDA0002957717470001075
(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001076
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
和
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001077
-3-基)-2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001078
步骤1:2-重氮基-2-(4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯
在-78℃在氮气下，向2,2-二甲基四氢吡喃-4-酮(5.0g,39.0mmol)和重氮基乙酸乙酯(7.1g,62.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入二异丙基氨基锂(2M的四氢呋喃溶液,35.1mL,70.2mmol)。加入后，将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(60mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-重氮基-2-(4-羟基-2,2-二甲基-四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(6.0g,63.5％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001081
步骤2:5,5-二甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和7,7-二甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-重氮基-2-(4-羟基-2,2-二甲基-四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(3.0g,12.38mmol)的吡啶(60mL)溶液加入三氯氧化磷(7.6g,49.53mmol)。将反应混合物在15℃搅拌3h，然后倒入水(30mL)中。将混合物用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和7,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的混合物(1.0g,36％产率,1:1混合物)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.62min,m/z＝224.8[M+H]+.LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.615min,ESI+实测值[M+H]＝224.8.
Figure BDA0002957717470001082
步骤3:5,5-二甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸和4,4-二甲基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸
向5,5-二甲基-4,7-二氢-2H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和7,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200mg,0.9mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(299mg,7.1mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x15mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5,5-二甲基-4,7-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸和7,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸的粗混合物(120mg,68.6％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001083
步骤4:(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001084
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001085
-4-酮(100mg,0.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入5,5-二甲基-4,7-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸和7,7-二甲基-4,5-二氢-2H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸的混合物(118mg,0.60mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(83mg,0.62mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(99mg,0.52mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(17-37％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到:
5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001091
-3-基]-4,7-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(59mg,30.7％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.44-7.40(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.71(s,2H),4.62-4.57(m,1H),4.39-4.36(m,1H),3.42(s,3H),2.68(s,2H),1.25(s,6H).LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝371.0.
7,7-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001092
-3-基]-4,5-二氢-2H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg,10.4％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ13.10(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.22(m,3H),4.87-4.80(m,1H),4.55-4.49(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.73(s,2H),3.31(s,3H),2.58-2.20(m,2H),1.39(s,6H).LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝371.0.
实施例9:方法G
Figure BDA0002957717470001093
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001094
-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001095
步骤1:5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
在氮气保护下，向2-苯基四氢吡喃-4-酮(1.00g,5.68mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液加入重氮基乙酸乙酯(0.32g,2.84mmol)和吡咯烷(40.3mg,0.57mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将得到的混合物用水(3x50mL)、盐水(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg,12％产率)，为浅黄色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.70min,ESI+实测值[M+H]＝273.
Figure BDA0002957717470001096
步骤2:5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.37mmol)的乙醇(4mL)和水(4mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(154mg,3.67mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并用1M盐酸调节至pH＝5。将混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(89mg,99％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.62min,ESI+实测值[M+H]＝245.
Figure BDA0002957717470001101
步骤3:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001102
-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
向5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(88.0mg,0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(58mg,0.43mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(83mg,0.43mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001103
-4-酮(76mg,0.40mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(0-40％乙腈的水溶液和0.1％氢氧化铵)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001104
-3-基]-5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(24mg,16％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(br.s,1H),8.04(br.s,1H),7.47-7.23(m,9H),4.97-4.92(m,1H),4.85–4.82(m,2H),4.60-4.54(m,2H),4.46-4.35(m,1H),3.33(s,3H),3.05–3.01(m,1H),2.68-2.56(m,1H).LCMS RT＝1.88min,m/z＝419[M+H]+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.88/min,ESI+实测值[M+H]＝419.
实施例10:方法H
Figure BDA0002957717470001105
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001106
-3-基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001107
嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001108
步骤1:(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
向(1H-咪唑-4-基)甲醇(5.0g,51.0mmol)和三乙胺(15.5g,152.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液缓慢加入三苯基氯甲烷(15.6g,56.1mmol)。加入后，将反应混合物在RT搅拌3h，然后倒入水(300mL)中。通过过滤收集得到的固体，用水(2x100mL)洗涤并用二氧六环(300mL)重结晶，得到(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(9.8g,56％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43-7.39(m,9H),7.29(s,1H),7.10-7.08(m,6H),6.72(s,1H),4.89-4.86(m,1H),4.33-4.32(d,J＝5.6Hz,2H).
Figure BDA0002957717470001111
步骤2:2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯
向(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(6.0g,17.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(400mL)溶液分份加入氢化钠(60％,1.4g,35.2mmol)。加入后，将反应混合物在RT搅拌2h，并加入2-溴丙酸乙酯(6.4g,35.2mmol)。将得到的混合物在RT再搅拌15h，并通过加入饱和的氯化铵水溶液(300mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(2.0g,26％产率)，为橙色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)RT＝0.81min,m/z＝449.1[M–C2H5+CH3+Na]+.
Figure BDA0002957717470001112
步骤3:2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇
向2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(2.00g,4.54mmol)的甲醇(40mL)溶液分小份地加入硼氢化钠(0.86g,22.70mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(40mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇(1.30g,72％产率)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+Na]＝421.1.
Figure BDA0002957717470001113
步骤4:4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯
向2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇(1.3g,3.26mmol)和三乙胺(1.0g,9.79mmo)的二氯甲烷(20mL)溶液分小份地加入4-甲基苯-1-磺酰氯(0.8g,3.91mmol)。加入后，将混合物在RT搅拌15h。将反应物用饱和的碳酸氢钠(2x15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯(1.8g,99％产率)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.86min,ESI+实测值[M+H]＝553.1.
Figure BDA0002957717470001121
步骤5:4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯2,2,2-三氟乙酸盐
将4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯(1.8g,3.26mmol)的2,2,2-三氟乙酸(20mL)混合物在RT搅拌3h并在真空中浓缩至干，得到粗4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯(1.0g,99％产率)，为红色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.64min,ESI+实测值[M+H]＝310.9.
Figure BDA0002957717470001122
步骤6:6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001123
嗪
将4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯(1.0g,3.22mmol)和碳酸铯(3.2g,9.67mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在80℃加热15h。冷却后，将混合物倒入水(40mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001124
嗪(0.2g,46％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.19min,ESI+实测值[M+H]＝139.1.
Figure BDA0002957717470001125
步骤7:6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001126
嗪-3-甲酸乙酯
在-40℃，向6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001127
嗪(0.20g,1.45mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.70g,5.79mmol)的乙腈(2mL)溶液加入氯甲酸乙酯(0.24g,2.17mmol)。加入后，将反应混合物在RT搅拌15h，然后在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001128
嗪-3-甲酸乙酯(0.09g,30％产率)，为无色油状物:LCMS RT＝1.52min,m/z＝211.2[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.52min,ESI+实测值[M+H]＝211.2.
Figure BDA0002957717470001129
步骤8:6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700011210
嗪-3-甲酸锂
向6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700011211
嗪-3-甲酸乙酯(90mg,0.43mmol)的乙醇(8mL)和水(4mL)溶液加入氢氧化锂水合物(180mg,4.28mmol)。将混合物在RT搅拌1h并在真空中浓缩至干，得到6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700011212
嗪-3-甲酸锂(71mg,90.7％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001131
步骤9:6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001132
-3-基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001133
嗪-3-甲酰胺
向6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001134
嗪-3-甲酸锂(71mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53mg,0.39mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001135
-4-酮(50mg,0.26mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(75mg,0.39mmol)。将混合物在20℃搅拌2h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(30-60％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001136
-3-基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470001137
嗪-3-甲酰胺(37mg,39％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39-8.36(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.29-7.24(m,1H),6.89(s,1H),4.99-4.95(m,1H),4.78-4.73(m,2H),4.60-4.56(m,2H),4.52-4.39(m,1H),3.84-3.83(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.31(s,3H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS RT＝1.21min,m/z＝357.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸2mins)保留时间1.21min,ESI+实测值[M+H]＝357.2.
实施例11:方法I
Figure BDA0002957717470001138
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001139
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00029577174700011310
步骤1:2-(((5-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
在0℃，将(5-甲基吡啶-2-基)甲胺(1.00g,8.19mmol)和三乙胺(1.24g,12.28mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入草酰氯单乙酯(1.23g,9.00mmol)。加入后，将反应混合物在20℃搅拌10h，然后用饱和的碳酸钠水溶液(20mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(1.20mg,66％产率)，为棕色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.19(br.,s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
Figure BDA00029577174700011311
步骤2:6-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(1.0g,4.5mmol)和三氯氧化磷(28.0g,182.6mmol)的混合物在100℃加热10h并在真空中浓缩至干。将残留物倒入水(20mL)中并通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)调节至pH＝8。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-甲基咪唑并[1,5a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg,27.2％产率)，为棕色固体:LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经1.5mins)保留时间:0.74min,ESI+实测值[M+H]＝204.8.
Figure BDA0002957717470001141
步骤3:6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,0.98mmol)的甲醇(5mL)溶液用10％钯炭(200mg,0.19mmol)处理。将混合物在20℃氢化(50psi)24h，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到粗6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,98.1％产率)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.62(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.77-2.75(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.47-1.40(m,4H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H).
Figure BDA0002957717470001142
步骤4:6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001143
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg,1.4mmol)的乙醇(10mL)和水(5mL)溶液中加入氢氧化锂(345mg,14.4mmol)。将混合物在20℃搅拌1h并在真空压力下浓缩至干，得到粗6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸锂。
向粗6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸锂(70mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001144
-4-酮(50mg,0.26mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53mg,0.39mmol)和N-1-((乙基胺)亚乙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(75mg,0.39mmol)。将混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(49％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001145
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(29mg,31.4％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.25(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.24-7.23(m,1H),6.82(s,1H),4.82-4.75(m,1H),4.58-4.51(m,2H),4.42-4.40(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.31(s,3H),2.86-2.85(m,1H),2.72-2.64(m,1H),2.53–2.51(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.38-1.32(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.1％NH4OH，历经3mins)保留时间1.90min,ESI+实测值[M+H]＝355.2.
实施例12:方法J
Figure BDA0002957717470001151
N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001152
-3-基)-6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001153
步骤1:6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向4-苯基环己酮(2.0g,11.48mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液加入吡咯烷(40.8mg,0.57mmol)。将混合物在20℃搅拌15min，并加入2-重氮基乙酸乙酯(654.8mg,5.74mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌15h然后用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(830mg,53％产率)，为棕色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.32(m,2H),7.27-7.22(m,3H),4.39-4.33(m,2H),3.08-2.97(m,3H),2.81-2.72(m,2H),2.15-2.12(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.38-1.34(m,3H).LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.99min,ESI+实测值[M+H]＝271.2.
Figure BDA0002957717470001154
步骤2:6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸
向6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(400mg,1.5mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(8mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(354mg,14.8mmol)。将混合物在20℃搅拌22h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(10mL)稀释并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的固体通过过滤收集，得到粗6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(320mg,89.3％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.67min,ESI+实测值[M+H]＝242.9.
Figure BDA0002957717470001161
步骤3:N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001162
-3-基)-6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(189mg,0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(105mg,0.78mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001163
-4-酮(100mg,0.52mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(150mg,0.78mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(40-70％乙腈的水溶液和0.05％氨水合物)，得到N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001164
-3-基)-6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(77mg,34％产率，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),7.96(d,J＝8.0,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,6H),7.25-7.22(m,2H),4.88-4.83(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.44-4.41(m,1H),3.32(s,3H),2.93-2.69(m,4H),2.58–2.55(m,1H),1.93–1.90(m,1H),1.81–1.78(m,1H).LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间2.03min,ESI+实测值[M+H]＝417.2.
实施例13:方法K
Figure BDA0002957717470001165
步骤1:2-氧代-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)环己基]乙酸乙酯
在0℃，向4-(三氟甲基)环己酮(15.0g,90.3mmol)的乙醇(45mL)溶液加入乙醇钠(6.8g,100.0mmol)的乙醇(36mL)溶液，随后加入草酸二乙酯(13.19g,90.29mmol)。加入后，将混合物升温至25℃并搅拌15h。将反应混合物在真空中浓缩至干，得到粗2-氧代-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)环己基]乙酸乙酯(33.0g,138％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.861min,ESI+实测值[M+H]＝266.9.
Figure BDA0002957717470001166
步骤2:(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向2-氧代-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)环己基]乙酸乙酯(33.0g,90.3mmol)的冰醋酸(33mL)溶液加入肼水合物(6.2g,124.0mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后用碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8。将得到的混合物用甲醇和二氯甲烷(3x300mL,甲醇/二氯甲烷＝5:95)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到外消旋的5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(5.0g,21％产率)，为白色固体。在500mg批次中，通过SFC分离对映异构体，得到任意指定的对映异构体:
峰1(保留时间:3.36min):
(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(180mg,36％产率)；峰2(保留时间3.66min):
(S)--5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(132mg,26％产率)
SFC条件:柱:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5.5min内从5％至40％的B并在40％保持3min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温:40℃。
实施例14:方法L
Figure BDA0002957717470001171
(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001172
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5R)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001173
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺
步骤3:
(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002957717470001174
向任意指定的(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(180mg,0.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(104mg,0.76mmol)。搅拌30min后，加入碘甲烷(86mg,0.60mmol)并持续搅拌15h。将反应物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过prep-TLC(30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf＝0.2,72mg,37％产率)和(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf＝0.5,53mg,28％产率):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40-4.35(m,2H),3.80(s,3H),3.22-3.15(m,1H),2.81-2.50(m,3H),2.38-2.40(m,1H),2.31-2.19(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.835min,m/z＝276.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37-4.32(m,2H),4.10(s,3H),3.15-3.09(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.49-2.30(m,1H),2.27-2.13(m,1H),1.76-1.61(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.835min,ESI+实测值[M+H]＝276.9和保留时间0.895min,ESI+实测值[M+H]＝276.9.
步骤4:(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸
Figure BDA0002957717470001181
向任意指定的(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(72mg,0.26mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化钾(73mg,1.3mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在水(5mL)中并用1M盐酸调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(52mg,80％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经2mins)保留时间1.10min,ESI+实测值[M+H]＝249.0.
Figure BDA0002957717470001182
步骤5:(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001183
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(52mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入1-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(62mg,0.46mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001184
-4-酮(88mg,0.46mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(88mg,0.46mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(25-55％乙腈的水溶液和0.225％甲酸)，得到(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001185
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺(21mg,25％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.44-7.41(m,1H),7.33-7.22(m,3H),4.97-4.94(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.37-4.31(m,1H),3.77(s,3H),3.42(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.68-2.45(m,3H),2.26-2.21(m,1H),1.76-1.63(m,1H).LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.64min,ESI+实测值[M+H]＝423.2.
Figure BDA0002957717470001186
步骤6:(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸
向(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(53mg,0.19mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化钾(62mg,1.1mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在水(5mL)中并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干，得到(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(53mg,99％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.16min,ESI+实测值[M+H]＝249.0.
Figure BDA0002957717470001191
步骤7:(5R)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001192
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺
向(5R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(53mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入甲基(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001193
-4-酮(121mg,0.64mmol)、1-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(86mg,0.64mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(122mg,0.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(25-55％乙腈的水溶液和0.225％甲酸)，得到(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001194
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺(33mg,37％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45-7.41(m,1H),7.35-7.18(m,3H),5.03-4.97(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.43-4.37(m,1H),3.91(s,3H),3.42(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.87-2.30(m,4H),2.26-2.22(m,1H),1.77-1.71(m,1H).LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经7mins)保留时间6.00min,ESI+实测值[M+H]＝423.1.
实施例15:方法M
Figure BDA0002957717470001195
(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001196
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5S)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001197
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001198
步骤1:(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸乙酯
向(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(132mg,0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(104mg,0.76mmol)。搅拌30min后，加入碘甲烷(86mg,0.60mmol)并持续搅拌15h。将反应物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过prep-TLC纯化(30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf＝0.2,38mg,27.5％产率)和(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf＝0.5,86mg,62.3％产率)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝276.9和RT＝0.89min,m/z＝276.9[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001201
步骤2:(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸
向(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(38mg,0.14mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化钾(38mg,0.69mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在水(5mL)中并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到产物(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(38mg,100％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.12min,ESI+实测值[M+H]＝249.0.
Figure BDA0002957717470001202
步骤3:(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001203
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺
向(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(38mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入甲基(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001204
-4-酮(88mg,0.46mmol)、1-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(62mg,0.46mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(88mg,0.46mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(25-55％乙腈的水溶液和0.225％甲酸)，得到(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001205
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺(31mg,52％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.46-7.40(m,1H),7.36-7.20(m,3H),4.99-4.94(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.79(s,3H),3.41(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.67-2.46(m,3H),2.25-2.21(m,1H),1.75-1.67(m,1H).LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经7mins)保留时间6.20min,ESI+实测值[M+H]＝423.2.
Figure BDA0002957717470001211
步骤4:(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸
向(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(86mg,0.31mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化钾(91mg,1.60mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在水(5mL)中并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(74mg,92％产率)，为白色固体。LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.17min,ESI+实测值[M+H]＝249.0.
Figure BDA0002957717470001212
步骤5:(5S)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001213
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺
向(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(74mg,0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入甲基(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001214
-4-酮(121mg,0.64mmol)、1-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(86mg,0.64mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(122mg,0.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(25-55％乙腈的水溶液和0.225％甲酸)，得到(5S)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001215
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺(33mg,26％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.45-7.41(m,1H),7.36-7.17(m,3H),4.98-4.94(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.44-4.37(m,1H),3.90(s,3H),3.42(s,3H),3.09-3.04(m,1H),2.83-2.60(m,4H),2.28-2.19(m,1H),1.75-1.65(m,1H).LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经7mins)保留时间6.00min,ESI+实测值[M+H]＝423.2.
实施例16:方法N
Figure BDA0002957717470001216
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001217
-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001221
步骤1:4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在0℃向4-硝基-1H-吡唑(30.0g,265mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液加入氢化钠(60％,15.9g,398mmol)。将反应混合物搅拌30min，并在0℃加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(66.3g,398mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌2h，然后通过加入水(100mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(60.0g,93％产率)，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001222
步骤2:5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在-78℃，向4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(20.0g,82.2mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液,89.0mL,89.0mmol)。将混合物搅拌30min，并滴加加入六氯乙烷(21.3g,90.1mmol)。加入后，将混合物升温至RT并搅拌16h。将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液(80mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x80mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(15.0g,66％产率)，为无色油状物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),5.56(s,2H),3.61(t,J＝8.2Hz,2H),0.86(t,J＝8.2Hz,2H),0.05(s,9H).
Figure BDA0002957717470001223
步骤3:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(1.77g,8.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入氢化钠(60％,691mg,17.28mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后加入5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.40g,8.64mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌3h，并通过加入1M盐酸(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(1.00g,26％产率)，为黄色油状物。LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.99min,ESI+实测值[M+H]＝469.1.
Figure BDA0002957717470001231
步骤4:(S)-3-((4-氨基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(600mg,1.34mmol)的甲醇(50mL)溶液加入10％钯炭(212mg,2.00mmol)。将得到的混合物在20℃氢化(50psi)2h，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到粗(S)-3-((4-氨基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(500mg,89％产率)，为黄色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.831min,ESI+实测值[M+H]＝417.2.
Figure BDA0002957717470001232
步骤5:(S)-(5-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001233
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-氨基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(500mg,1.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(275mg,1.44mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-(5-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001234
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,63％产率)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.22(s,1H),5.79(s,1H),5.35(d,J＝11.2Hz,1H),5.22(d,J＝11.2Hz,1H),4.63(d,J＝11.2Hz,1H),4.53(s,1H),4.24-4.20(m,1H),3.62(t,J＝8.2Hz,2H),1.48(s,9H),0.93(t,J＝8.2Hz,2H),0.01(s,9H).
Figure BDA0002957717470001235
步骤6:(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001236
-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐
向(S)-(5-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001237
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入2,2,2-三氟乙酸(565mg,5.00mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并在真空中浓缩至干，得到(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001238
-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(70mg,99％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001239
步骤7:1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g,9.66mmol)、4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(1.0g,4.83mmol)和氢氧化钾(0.27g,4.83mmol)的四氢呋喃(100mL)混合物在70℃搅拌12h。冷却至RT后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.2g,93％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.25min,ESI+实测值[M+H]＝266.9.
Figure BDA0002957717470001241
步骤8:1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
向甲基1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.2g,4.51mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物加入氢氧化钾(2.5g,45.07mmol)，在25℃搅拌13h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)溶解并通过加入1M盐酸调节pH＝3。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.73g,68％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.07min,ESI+实测值[M+H]＝238.9.
Figure BDA0002957717470001242
步骤9:(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001243
-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001244
-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(70.0mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(71.4mg,0.30mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(40.5mg,0.30mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(57.3mg,0.30mmol)。将反应混合物加热至50℃反应16h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(18-48％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001247
-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5.9mg,6.1％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.14-7.10(m,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.89-4.85(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.33-4.28(m,1H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝389.0.
实施例17:方法O
Figure BDA0002957717470001245
1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-5-氧代-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001246
-6-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001251
步骤1:1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(10.0g,48.3mmol)、1H-咪唑-4-甲酸酯(12.2g,96.6mmol)和氢氧化钾(5.4g,96.6mmol)的四氢呋喃(100mL)混合物在70℃加热12h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0g,41％产率)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.70min,ESI+实测值[M+H]＝252.8.
Figure BDA0002957717470001252
步骤2:1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸
向1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0g,19.07mmol)的乙醇(50mL)和水(5mL)混合物加入氢氧化钾(5.4g,95.34mmol)。将混合物在25℃搅拌13h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并通过加入1M盐酸调节pH＝3。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.5g,99.1％产率)，为白色固体:
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.22min,ESI+实测值[M+H]＝238.8.
Figure BDA0002957717470001253
步骤3:1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-5-氧代-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001254
-6-基]咪唑-4-甲酰胺
向(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001255
-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(70mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸(71mg,0.30mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41mg,0.30mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(57mg,0.30mmol)。将混合物在50℃加热16h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(17-47％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001256
-6-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(4.9mg,5.1％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.36(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.14-7.05(m,1H),5.26(s,2H),4.82-4.50(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.31-4.26(m,1H).LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.36min,ESI+实测值[M+H]＝389.1.
实施例18:方法P
Figure BDA0002957717470001257
5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001261
-3-基]-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001262
步骤1:2-(5,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯
在0℃，向4,4-二甲基环己酮(2.5g,19.8mmol)的乙醇(30mL)溶液加入乙醇钠(1.5g,21.8mmol)的乙醇(30mL)溶液，随后加入草酸二乙酯(2.9g,19.8mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干，得到粗2-(5,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯(4.5g,100％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001263
步骤2:5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸
在0℃，向2-(5,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯(4.47g,21.8mmol)的冰醋酸(5mL)溶液加入肼水合物(0.18g,21.8mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后通过加入碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8。将得到的混合物用甲醇和二氯甲烷(3x300mL,甲醇/二氯甲烷＝5:95)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(700mg)。将上述物质溶解在THF(10mL)和水(2mL)中，并加入氢氧化锂单水合物(500mg,11.9mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。然后通过加入1M HCl将水层调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(100mg,2.5％产率，历经2步)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.66min,ESI+实测值[M+H]＝195.1.
Figure BDA0002957717470001264
步骤3:5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001265
3-基]-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺
向5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(100mg,0.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(76mg,0.56mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001266
-4-酮(108mg,0.56mmol)和N-1-((乙基胺)亚乙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(108mg,0.56mmol)。将混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(45-75％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001271
-3-基]-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺(30mg,15.8％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.45(m,1H),7.31–7.19(m,3H),4.82–4.77(m,1H),4.51–4.34(m,2H),3.29(s,3H),2.57–2.52(m,2H),2.32(s,2H),1.45(t,J＝6.4Hz,2H),0.88(s,6H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.86min,ESI+实测值[M+H]＝369.0.
实施例19:方法Q
Figure BDA0002957717470001272
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001273
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001274
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001275
8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001276
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001277
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001278
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001279
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700012710
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA00029577174700012711
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700012712
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700012713
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA00029577174700012714
步骤1:7-甲基氧杂环庚-4-酮和2-甲基氧杂环庚-4-酮
在-30℃，向2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(3.0g,26.68mmol)的二氯甲烷(60mL)和三氟化硼乙醚(8.1mL,48％乙醚)溶液滴加加入三甲基硅烷基重氮甲烷(14.5mL,28.91mmol,2M的己烷溶液)。加入后，将得到的溶液在-30℃搅拌1h，并通过加入饱和的碳酸氢钠(30mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基氧杂环庚-4-酮和2-甲基氧杂环庚-4-酮的混合物(1.2g,35.1％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001281
步骤2:5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001282
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯；
7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001283
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯；
8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001284
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和
6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001285
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向7-甲基氧杂环庚-4-酮和2-甲基氧杂环庚-4-酮(1.00g,7.8mmol)的二甲基亚砜(30mL)溶液加入重氮基乙酸乙酯(1.07g,9.4mmol)、吡咯烷(0.11g,1.56mmol)。将混合物在20℃搅拌16h，并用水(20mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层用水(3x25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到:5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001286
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120mg,6.9％产率)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38(q,J＝6.8Hz,2H),4.24-4.20(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.45-3.41(m,1H),3.06-3.05(m,1H),2.97-2.89(m,1H),2.70-2.63(m,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)；
7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001287
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120mg,6.9％产率)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),3.67-3.56(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.04-2.90(m,1H),2.90-2.83(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H)；
8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001288
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250mg,14.3％产率)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.60-4.55(m,1H),4.44-4.35(m,2H),4.33-4.28(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.80-2.76(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)和
6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001289
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250mg,14.3％产率)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.52(d,J＝14.4Hz,1H),4.41-4.35(m,2H),3.86-3.82(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H).
Figure BDA00029577174700012810
步骤3:5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700012811
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
向5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700012812
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(110mg,0.49mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(118mg,4.91mmol)。将混合物在20℃搅拌20h，然后在真空中浓缩至干。将残留物用水(30mL)稀释，并通过加入1M盐酸调节pH＝3。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001291
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(100mg,100％产率)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.86min,ESI+实测值[M+H]＝196.9.
Figure BDA0002957717470001292
步骤4:5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001293
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001294
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
向5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001295
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41.3mg,0.31mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(58.6mg,0.31mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001296
-4-酮(53.9mg,0.28mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(50-80％甲醇的水溶液和0.05％氨)，得到5-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001297
-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001298
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺(30.0mg,32％产率)，为白色固体:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.37-4.35(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.49-3.45(m,3H),3.31(s,3H),2.87-2.80(m,2H),2.49-2.35(m,1H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝371.0.
Figure BDA0002957717470001299
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700012910
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700012911
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA00029577174700012912
步骤5:7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700012913
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
向7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700012914
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120mg,0.54mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(128mg,5.35mmol)。将混合物在20℃搅拌20h，然后在真空中浓缩至干。将残留物用水(30mL)稀释并通过加入1M盐酸调节pH＝3。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700012915
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(100mg,95％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.85min,ESI+实测值[M+H]＝197.0.
Figure BDA0002957717470001301
步骤6:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001302
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001303
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
向7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001304
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41.3mg,0.31mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(58.6mg,0.31mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001305
-4-酮(53.9mg,0.28mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(50-80％甲醇的水溶液和0.05％氨)，得到7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001306
-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001307
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg,21％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.23(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.38-3.36(m,1H),3.31(s,3H),3.30-3.26(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.61-2.50(m,1H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H).
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝371.0.
Figure BDA0002957717470001308
8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001309
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700013010
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA00029577174700013011
步骤7:8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700013012
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700013013
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250mg,1.11mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(267mg,11.15mmol)。将混合物在20℃搅拌20h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(30mL)稀释并通过加入1M盐酸调节pH＝3。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700013014
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(200mg,91％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.26min,ESI+实测值[M+H]＝197.2.
Figure BDA0002957717470001311
步骤8:8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001312
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001313
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
向8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001314
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70.0mg,0.35mol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(57.9mg,0.43mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(82.1mg,0.43mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001315
-4-酮(75.4mg,0.39mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(21-51％乙腈的水溶液和0.05％氨)，得到8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001316
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001317
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(65mg,49％产率)，为白色固体:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.00(br.s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.26-7.24(m,1H),4.84-4.81(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.48-4.39(m,2H),4.09-4.07(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.32(s,3H),3.20-3.17(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝371.0.
Figure BDA0002957717470001318
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001319
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700013110
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA00029577174700013111
步骤9:6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700013112
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700013113
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250mg,1.11mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(267mg,11.15mmol)。将混合物在20℃搅拌20h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(30mL)稀释并通过加入1M盐酸调节pH＝3。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700013114
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(200mg,91％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.27min,ESI+实测值[M+H]＝197.2.
Figure BDA00029577174700013115
步骤10:6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700013116
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001321
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
向6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001322
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70.0mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(57.9mg,0.43mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(82.1mg,0.43mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001323
-4-酮(75.4mg,0.39mmol)，将反应混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(23-53％乙腈的水溶液和0.05％氨)，得到6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001324
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001325
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(62mg,47％产率)，为白色固体:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.03(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.33-7.23(m,3H),4.84-4.80(m,1H),4.70(d,J＝14.8Hz,1H),4.49-4.40(m,3H),3.78-3.74(m,1H),3.31(s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.49-2.47(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.41-1.32(m,1H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝371.1.
实施例20:方法R
Figure BDA0002957717470001326
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001327
-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001328
步骤1:1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在0℃，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.0g,64.0mmol)的甲醇(150mL)溶液加入硼氢化钠(2.5g,66.1mmol)。将混合物升温至20℃反应3h，然后倒入水(150mL)。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x200mL)。将合并的有机相通过棉塞过滤，并将滤液在真空中浓缩至干，得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(7.0g,69％产率)，没有进一步纯化即用于下一步骤:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95-3.91(m,4H),3.80-3.77(m,1H),1.87-1.80(m,4H),1.69-1.56(m,5H).
Figure BDA0002957717470001329
步骤2:4-甲基苯磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯
将l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(7.0g,44.25mmol)的吡啶(70mL)溶液用4-甲基苯磺酰氯(10.1g,53.1mmol)处理。将反应混合物在20℃搅拌16h，然后通过加入盐水(50mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机物用0.5M HC1(100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到4-甲基苯磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(10.0g,72.3％产率)，为澄清液体，没有进一步纯化即用于下一步骤:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),4.63-4.60(m,1H),3.93-3.86(m,4H),2.42(s,3H),1.84-1.76(m,6H),1.54-1.50(m,2H).
Figure BDA0002957717470001331
步骤3:1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑
在0℃，向氢化钠(60％,0.97g,24.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中缓慢加入1H-吡唑(1.65g,24.24mmol)。将反应混合物搅拌30min，并加入4-甲基苯磺酸l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(6.26g,20.03mmol)。加入后，将反应混合物在0℃搅拌10min并在60℃搅拌5h。将反应混合物冷却并通过加入水(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到l-(l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-lH-吡唑(2.0g,48％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),6.20(t,J＝2.0Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),3.87-3.90(m,4H),1.98-1.93(m,4H),1.75-1.65(m,4H).
Figure BDA0002957717470001332
步骤4:4-(1H-吡唑-1-基)环己酮
将l-(l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-lH-吡唑(2.0g,9.60mmol)和36％HC1(4.9g,48.02mmol)的THF(20ml)溶液在环境温度搅拌20h。将混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗4-(lH-吡唑-l-基)环己酮(1.5g,95％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),6.26(t,J＝1.8Hz,1H),4.74-4.67(m,1H),2.59-2.52(m,2H),2.33-2.17(m,6H).
Figure BDA0002957717470001333
步骤5:2-氧代-2-(2-氧代-5-(1H-吡唑-1-基)环己基)乙酸乙酯
在0℃，向4-吡唑-1-基环己酮(1.2g,7.31mmol)的乙醇(15mL)溶液加入乙醇钠的乙醇溶液(10mL)。将反应混合物再搅拌10min并加入草酸二乙酯(1.1g,7.31mmol)。将得到的混合物在RT搅拌20h并在真空中浓缩至干，得到2-氧代-2-(2-氧代-5-吡唑-1-基-环己基)乙酸乙酯(2.0g,超过100％产率)，为黄色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001334
步骤6:5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向2-氧代-2-(2-氧代-5-吡唑-1-基-环己基)乙酸乙酯(1.90g,7.19mmol)的乙酸(10mL)溶液加入50％肼的水溶液(0.52g,8.04mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用甲醇/二氯甲烷(3x50mL,1:10)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-吡唑-1-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.0g,53％产率)，为黄色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.61min,ESI+实测值[M+H]＝260.9.
Figure BDA0002957717470001341
步骤7:5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸
向5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,0.77mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(92mg,3.83mmol)。将混合物在RT搅拌20h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(10mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(100mg,56％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.36min,ESI+实测值[M+H]＝233.2.
Figure BDA0002957717470001342
步骤8:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001343
-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(49mg,0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(69mg,0.36mmol)、6,6-二甲基-1,4,5,8-四氢氧杂
Figure BDA0002957717470001344
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63mg,0.30mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001345
-4-酮(64mg,0.33mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(28-58％乙腈的水溶液和0.05％氨)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001346
-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(60mg,49％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(br.s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.35-7.19(m,3H),6.26-6.18(m,1H),4.87-4.77(m,1H),4.62-4.46(m,2H),4.44-4.36(m,1H),3.31(s,3H),3.20-3.10(m,1H),2.98-2.65(m,3H),2.25-2.09(m,2H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝407.1.
实施例21:方法S
Figure BDA0002957717470001351
1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001352
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺和1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001353
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001354
步骤1:4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃，将n-BuLi(2.5M的己烷溶液,16mL,40mmol)滴加加入至二异丙基胺溶液(4.7g,46.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，并在-78℃将2,6-二氯烟酸(3g,15.6mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液滴加加至反应混合物中，并将得到的混合物在-78℃搅拌3h。在-78℃将丁酮(10g,139mmol)滴加加至反应混合物中，并将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵淬灭至pH 7并用3N HCl酸化至pH 4。将混合物用乙酸乙酯萃取(30mLx4)。将合并的有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,8:1至6:1至4:1乙酸乙酯:石油醚)，得到4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮，为棕色固体(1.3g,产率34％).LCMS:m/z＝246.0/248.1[M+1].柱:MERCK RP18(50-3).流动相:H2O(0.01％TFA)(A)/ACN(0.01％TFA)(B)洗脱程序:梯度在1.8min内从10至95％的B,2.0mL/min.温度:45℃.3min梯度.
Figure BDA0002957717470001355
步骤2:4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
在-78℃，向搅拌的4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3g,5.28mmol)的甲苯(30mL)混悬液加入二异丁基氢化铝(1M的甲苯溶液,12mL,12mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1.5h，并在-78℃滴加饱和的氯化铵(50ml)淬灭。将混合物缓慢升温至RT并搅拌30min。将反应混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。将合并的有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,4:1至2:1乙酸乙酯:石油醚)，得到4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1g,产率76％)，为无色油状物:LCMS:m/z＝248.0/250.1[M+1].柱:MERCK RP18(50-3).流动相:H2O(0.01％TFA)(A)/ACN(0.01％TFA)(B)洗脱程序:梯度在1.8min内从10至95％的B,2.0mL/min.温度:45℃.3min梯度.
Figure BDA0002957717470001361
步骤3:4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶
在0℃，向搅拌的4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1g,4.06mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加加入三氟乙酸(1.5mL,20.1mmol)，并将混合物在0℃搅拌30min。在0℃将三乙基硅烷(2mL,12.55mmol)滴加加至反应混合物中，并将反应混合物缓慢升温至RT并在RT搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩至干。将残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)中并通过加入饱和的碳酸氢钠调节至pH＝7。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,8:1乙酸乙酯:石油醚)，得到4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(0.83g,产率88％)，为白色固体。LCMS:m/z＝232.1/234.1[M+1].柱:MERCK RP18(50-3).流动相:H2O(0.01％TFA)(A)/ACN(0.01％TFA)(B)洗脱程序:梯度在1.8min内从10至95％的B,2.0mL/min.温度:45℃.3min梯度.
Figure BDA0002957717470001362
步骤1:4-氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯
向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(0.50g,2.15mmol)的甲醇(10mL)溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.16g,0.22mmol)和三乙胺(2.18g,21.54mmol)。在一氧化碳(25psi)下将反应混合物在80℃搅拌15h。冷却至RT后，将反应混合物在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140mg(3:1混合物),0.55mmol,25.5％产率混合物)，为浅黄色油状物，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001363
步骤2:1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯
向4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140mg,0.55mmol)的甲醇(10mL)溶液加入10％钯炭(437mg,0.41mmol)。将反应混合物在20℃氢化(15psi)1h，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg,82.6％产率)，为黄色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.65min,ESI+实测值[M+H]＝222.
Figure BDA0002957717470001371
步骤3:1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸和1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸
向1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(100mg,0.46mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(202mg,4.81mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h，并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并通过加入1M盐酸调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷萃取(3×15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸和1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(50mg,50.5％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001372
步骤4:1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001373
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺和1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001374
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺
向1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸和1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(3:1混合物,41mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(59mg,0.31mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001375
-4-酮(50mg,0.26mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(35mg,0.26mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(40-70％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到:
1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001376
-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(15mg,20.7％产率)，为白色固体，和1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001377
-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺(7mg,9.6％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.86(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.39-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.16(d,J＝3.6Hz,2H),5.05-5.00(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.41(t,J＝9.6,1H),3.43(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.46(s,3H),0.77(t,J＝7.2,3H)；LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)RT＝0.87min,m/z＝382.0[M+H]+和1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.34-7.24(m,3H),5.33-5.28(m,2H),5.02-4.97(m,1H),5.16(d,J＝3.6Hz,2H),5.05-5.00(m,1H),4.63(t,J＝10.0Hz,1H),4.41(t,J＝9.6Hz,1H),3.43(s,3H),1.87-1.81(m,2H),1.45(s,3H),0.75(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)RT＝1.17min,m/z＝382.3[M+H]+.
实施例22:方法T
Figure BDA0002957717470001381
(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001382
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
6-氯-1,1-二甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮和方法T的类似的起始原料是可商购的或根据WO 2005080342A1；WO 2005074939A1；和WO 2004029026A1中的示例方法制备。
Figure BDA0002957717470001383
步骤1:6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
在RT在氮气下，将搅拌的6-氯-1,1-二甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(18.5g,0.09362mol)的干甲苯(300mL)溶液冷却至-70℃，滴加加入二异丁基氢化铝(197.24mL,0.18724mol,1M的甲苯溶液)，并将反应混合物在-70℃搅拌3h。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液淬灭并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯:石油醚)，得到6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(17.5g,94％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.4(s,1H),7.65(s,1H),7.2-6.40br.,s,1H),6.35(s,1H),1.35(s,3H),1.23(s,3H).
Figure BDA0002957717470001384
步骤2:6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶
在氮气下，将6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(17.5g,0.0877mol)溶解在干燥二氯甲烷中，并冷却至0℃。向搅拌的溶液滴加加入三氟乙酸(32.66ml 0.438mol.)，并在0℃搅拌30min。在0℃，将三乙基硅烷(42.47ml,0.263mol)加至反应混合物中并在RT搅拌3h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取(2x200mL)。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯:石油醚)，得到6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(15.2g,94％):LCMS RT＝1.55min,m/z＝184.04[M+H]+.柱:Acquity UPLC BEH C-18(2.1X50mm)1.7u；MP:A:0.05％FA的水溶液,B:0.05％FA的乙腈溶液；T/％B:0/10,0.5/10,1/35,1.5/45,2.3/90,3.2/90,3.6/10,4/10；流量(Flow):0.55mL；稀释剂:ACN+水(70:30)；柱温:35℃.
Figure BDA0002957717470001385
步骤3:1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺
在氮气气氛下，向搅拌的6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(15.0g,0.082mol)的干燥四氢呋喃溶液中加入二苯甲酮亚胺(15.39g,0.085mol.)和碳酸铯(39.92g,0.12254)。将得到的溶液用氮气脱气10min，并在氮气气氛下加入2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.88g,0.003mol)和乙酸钯(II)(0.440g,0.002mol.)。将反应混合物加热回流11h。将反应物冷却至RT，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在四氢呋喃中，冷却至0℃，并将2N HCl(30mL)加至反应混合物并在RT搅拌3h。将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取并通过加入碳酸氢钠将水层调节至pH＝8。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(3g,29％)，为白色固体:LCMS RT＝1.09min,m/z＝165.11[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001391
步骤4:6-溴-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶
在-25℃，向1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(200mg,1.22mmol)的氢溴酸(0.06mL,1.22mmol)溶液加入亚硝酸钠(210mg,3.05mmol)的水(0.2mL)溶液和溴(0.12mL,2.44mmol)。历经30min将反应在-25℃搅拌1h并升温至15℃。将溶液用5M氢氧化钠(20mL)稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-溴-1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(150mg,54％产率)，为无色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001392
步骤5:1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向6-溴-1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(150mg,0.66mmol)的甲醇(10mL)溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(48mg,0.07mmol)和三乙胺(665mg,6.58mmol)。在一氧化碳下(25psi)将反应混合物在80℃搅拌15h。将反应混合物在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg,73.4％产率)，为淡黄色油状物:LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.97min,ESI+实测值[M+H]＝208.2.
Figure BDA0002957717470001393
步骤6:1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
向1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg,0.48mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(202mg,4.83mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h，然后在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释，然后通过加入1M盐酸调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷萃取(3×15mL)。将合并的层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(50mg,53.9％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001401
步骤7:S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001402
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001403
-4-酮(50mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(56mg,0.29mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(60mg,0.31mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42mg,0.31mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(35-65％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1,1-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001404
-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(18mg,18.8％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.44-7.43(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.15(s,2H),5.05-5.00(m,1H),4.65-4.62(m 1H),4.43-3.98(m,1H),3.43(s,3H),1.49(s,6H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝368.0.
实施例23:方法U
Figure BDA0002957717470001405
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001406
-3-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001407
步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001408
-3-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酰胺
向5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酸(80mg,0.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001409
-4-酮(96mg,0.50mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(104mg,0.54mmol)和1-羟基苯并三唑(73mg,0.54mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(0-40％乙腈的水溶液和0.1％氢氧化铵)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700014010
-3-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酰胺(26mg,16.5％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.71(s,1H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.37-7.19(m,3H),5.02-4.97(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.37(t,J＝10.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.83-2.81(m,4H),1.87-1.82(m,4H).LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]＝352.2.
实施例24:方法V
Figure BDA0002957717470001411
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001412
-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001413
步骤1:2-氧代-2-(2-氧代-5-苯基环己基)乙酸乙酯
在0℃，向4,4-二甲基环己酮(2.50g,19.8mmol)的乙醇(30mL)溶液加入乙醇钠(1.48g,21.8mmol)的乙醇(30mL)溶液，随后加入草酸二乙酯(2.9g,19.8mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干，得到粗2-氧代-2-(2-氧代-5-苯基环己基)乙酸乙酯(5.4g,99.4％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001414
步骤2:5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向2-氧代-2-(2-氧代-5-苯基环己基)乙酸乙酯(5.4g,19.7mmol)的冰醋酸(5mL)溶液加入肼水合物(1.09g,21.8mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后通过加入碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.5g,28％产率)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001415
步骤3:5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸
向5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(405mg,1.5mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(4mL)溶液加入氢氧化锂水合物(621mg,14.8mmol)。将混合物在25℃搅拌25h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并通过加入1N盐酸调节pH＝3。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(330mg,90.9％产率)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.77min,ESI+实测值[M+H]＝242.9.
Figure BDA0002957717470001421
步骤4:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001422
-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向搅拌的5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(94mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001423
-4-酮(50mg,0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(53mg,0.39mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(75mg,0.39mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(42-72％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001424
-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(73mg,67.6％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.33-7.25(m,6H),7.23-7.17(m,2H),4.85-4.78(m,1H),4.54-4.47(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.31(s,3H),2.98-2.92(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.56-2.53(m,1H),1.98-1.89(m,2H).LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.19min,ESI+实测值[M+H]＝417.3.
实施例25:方法W
Figure BDA0002957717470001425
5-甲基-N-((S)-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001426
-6-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
向(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001427
-5(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(70mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41mg,0.30mmol)、5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(55mg,0.30mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(57mg,0.30mmol)。将反应混合物在50℃加热16h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(0至27％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到5-甲基-N-((S)-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001428
-6-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(3.3mg,4％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(s,1H),4.91-4.74(m,3H),4.58-4.54(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.55-2.51(m,1H),1.36(d,J＝3.2Hz,3H).LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.35min,ESI+实测值[M+H]＝333.0.
实施例26:方法X
(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001429
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700014210
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001431
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001432
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001433
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001434
(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001435
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001436
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001437
步骤1:7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮和2,2-二甲基氧杂环庚-4-酮
在-30℃，向2,2-二甲基四氢吡喃-4-酮(10.4g,81.14mmol)的二氯甲烷(40mL)和三氟化硼乙醚(11.2mL,48％乙醚)溶液滴加加入(重氮基甲基)三甲基硅烷(48.0mL,96.0mmol,2M的己烷溶液)。加入后，将得到的溶液在-30℃搅拌1h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠(30mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至18％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮和2,2-二甲基氧杂环庚-4-酮的混合物(2.6g,22.5％产率,比例1:1)，为淡黄色油状物。
步骤2:5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001438
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯；
7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001439
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯；
6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700014310
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA00029577174700014311
向7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮和2,2-二甲基氧杂环庚-4-酮(2.6g,18.3mmol)和吡咯烷(85mg,1.2mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液缓慢加入重氮基乙酸乙酯(1.39g,12.2mmol)。加入后，将反应在22℃搅拌16h并倒入水(30mL)中。然后将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至18％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到三种区域异构体的混合物(900mg,20.6％产率)，为黄色油状物。通过SFC分离所述区域异构体，得到:
峰1(保留时间3.31min),5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001441
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200mg):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38-4.33(m,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.11(s,2H),2.97(t,J＝6.00Hz,2H),1.37(t,J＝6.00Hz,2H),1.21(s,6H)
峰2(保留时间3.37min),7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001442
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150mg)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39-4.34(m,2H),3.92-3.87(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.98(s,2H),1.38(t,J＝6.0Hz,3H),1.23(s,6H)
峰3(保留时间6.30min),6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001443
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150mg)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.68(s,2H),4.40-4.35(m,2H),3.00-2.92(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.39(t,J＝6.0Hz,3H),1.33(s,6H).
SFC条件:
柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min
流速:2.5mL/min柱温.:35℃
柱:Chiralpak AY 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:异丙醇
(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃
Figure BDA0002957717470001444
步骤3:5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001445
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
向5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001446
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200mg,0.84mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(100mg,4.20mmol)。将混合物在20℃搅拌20h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(30mL)稀释并通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001447
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(160mg,90.7％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.76min,ESI+实测值[M+H]＝211.2.
Figure BDA0002957717470001448
步骤4:(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001449
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700014410
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
向1-羟基苯并三唑(54mg,0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg,0.40mmol)、5,5-二甲基-1,4,7,8-四氢氧杂
Figure BDA00029577174700014411
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(70mg,0.33mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700014412
-4-酮(70mg,0.37mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(26-56％乙腈的水溶液和0.05％氨)，得到(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001451
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001452
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺(95mg,74.9％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),7.35-7.19(m,3H),4.85-4.78(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.77-3.75(m,2H),3.31(s,3H),3.01(s,2H),2.82-2.79(m,2H),1.04(s,6H).LCMS RT＝0.80min,m/z＝385.1[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝385.1.
Figure BDA0002957717470001453
步骤5:7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001454
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
向7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001455
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150mg,0.63mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(75mg,3.15mmol)。将混合物在20℃搅拌20h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(20mL)稀释并通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001456
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(95mg,71.8％产率)，为白色固体:LCMS RT＝1.80min,m/z＝211.2[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.80min,ESI+实测值[M+H]＝211.2.
Figure BDA0002957717470001457
步骤6:(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001458
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001459
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺
向1-羟基苯并三唑(39.2mg,0.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(55.6mg,0.29mmol)、7,7-二甲基-1,4,5,8-四氢氧杂
Figure BDA00029577174700014510
并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0mg,0.24mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700014511
-4-酮(50.3mg,0.26mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(26-56％乙腈的水溶液和0.05％氨)，得到(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700014512
-3-基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700014513
并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺(65mg,70.5％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.36-7.19(m,3H),4.85-4.78(m,1H),4.54-4.37(m,2H),3.73-3.71(m,2H),3.31(s,3H),2.89-2.79(m,4H),1.12(s,3H),1.11(s,3H).LCMS RT＝0.79min,m/z＝385.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝385.1.
Figure BDA00029577174700014514
步骤7:6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001461
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001462
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.42mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(50mg,2.10mmol)。将混合物在23℃搅拌20h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(20mL)稀释并通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001463
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70mg,79.3％产率)，为白色固体:LCMS RT＝1.86min,m/z＝211.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.86min,ESI+实测值[M+H]＝211.2.
Figure BDA0002957717470001464
步骤8:(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001465
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA0002957717470001466
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
向1-羟基苯并三唑(54mg,0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg,0.40mmol)、6,6-二甲基-1,4,5,8-四氢氧杂
Figure BDA0002957717470001467
并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70mg,0.33mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001468
-4-酮(70mg,0.37mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氨)，得到(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001469
-3-基)-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂
Figure BDA00029577174700014610
并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(95mg,74.9％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(br.s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.16(m,3H),4.83-4.81(m,1H),4.61-4.33(m,4H),3.31(s,3H),2.80-2.70(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.20(s,6H).LCMS RT＝0.81min,m/z＝385.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝385.1.
实施例27:方法Y
Figure BDA00029577174700014611
(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700014612
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和(R)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700014613
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA00029577174700014614
步骤1:N-(1H-吡唑-3-基)甲酰胺
将1H-吡唑-3-胺(2.5g,30.09mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应2h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％3:1乙酸异丙酯:甲醇的庚烷溶液)，得到N-(1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.75g,82％)，为白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.25min,m/z＝112[M+H]+.
步骤2:N-甲基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0002957717470001471
在氮气下，向在氮气下冷却至0℃的N-(1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.75g,24.8mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,37.1mL,74.3mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。此后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤,并在真空中浓缩，得到N-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.97g,82％产率)，为橙色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001472
步骤3:4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺
在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N-甲基-1H-吡唑-5-胺(200mg,2.06mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.08mL,6.18mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(0.697g.4.94mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.025g,0.21mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺，为无色油状物(0.450g,71％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.35min,m/z＝306[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001473
步骤4:4-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)丁酰胺
向搅拌的4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺(0.338g,1.10mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(1.10mL,1.10mmol)并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)丁酰胺，为白色固体(0.185g,83％)，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS RT＝0.86min,m/z＝202[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001474
步骤5:4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001475
-5(6H)-酮
向4-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)丁酰胺(0.185g,0.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入碳酸铯(0.597g,1.83mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001476
-5(6H)-酮，为粘稠无色油状物(0.123g,81％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.76min,m/z＝166[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001481
步骤6:6-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001482
-5(6H)-酮
在氮气下，向冷却至-78℃的4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001483
-5(6H)-酮(0.123g,0.745mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液滴加加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1mol/L)的干燥四氢呋喃溶液(2.23mL,2.23mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌30min，并加入N-溴琥珀酰亚胺(0.265,1.49mmol)，并在-78℃搅拌2h。将反应混合物用饱和的亚硫酸氢钠(50mL)淬灭并用乙酸异丙酯(3x50mL)萃取，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001484
-5(6H)-酮，为淡黄色油状物(0.083g,46％)，直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.83min,m/z＝244[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001485
步骤7:6-叠氮基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001486
-5(6H)-酮
向6-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001487
-5(6H)-酮(0.083g,0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液加入叠氮化钠(0.026g,0.41mmol)并将反应混合物在RT搅拌2h。将反应混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-叠氮基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001488
-5(6H)-酮，为浅橙色油状物(0.067g,96％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.93min,m/z＝207[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001489
步骤8:6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700014810
-5(6H)-酮
向6-叠氮基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700014811
-5(6H)-酮(0.067g,0.32mmol)的甲醇(2mL)溶液加入10％Pd/C(0.069g,0.065mmol)、一气球的氢气，并将混合物在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干，得到6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700014812
-5(6H)-酮，为粘稠油状物(0.055g,94％)，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS RT＝0.25min,m/z＝181[M+H]+.
Figure BDA00029577174700014813
步骤9:5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700014814
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700014815
-5(6H)-酮(0.055g,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.074g,0.37mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0002957717470001491
六氟磷酸盐(V)(0.182g,0.34mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.160mL,0.92mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(0至35％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001492
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(0.029mg,26％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.42(s,1H),8.56(s,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.38–7.16(m,5H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.42–4.13(m,3H),4.11(s,2H),3.24(s,3H),2.69–2.53(m,1H),2.47–2.32(m,1H).LCMS RT＝3.35min,m/z＝366.2[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001493
步骤10:(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001494
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和(R)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001495
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001496
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(ID柱,30％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱)，得到任意指定的对映异构体(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001497
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(0.012g,11％)和(R)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001498
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(0.012g,11％)，为白色固体:
第1个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的S构型):SFC RT(ID柱,30％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):0.545min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.44(s,1H),8.54(s,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.42–4.13(m,3H),4.10(s,2H),3.24(s,3H),2.65–2.53(m,1H),2.44–2.30(m,1H).LCMS RT＝3.35min,m/z＝366.1[M+H]+.
第2个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的R构型):SFC RT:0.908min,99％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.43(s,1H),8.54(s,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.43–7.13(m,5H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.42–4.13(m,3H),4.10(s,2H),2.67–2.52(m,1H),2.46–2.29(m,1H).LCMS RT＝3.35min,m/z＝366.2[M+H]+.
实施例28:方法Z
Figure BDA0002957717470001499
3:5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700014910
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA00029577174700014911
步骤1:N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺
将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.8g,18.5mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应3h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.96g,85％)，为灰白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.50min,m/z＝126[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001501
步骤2:N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺
在氮气下，向在氮气下冷却至0℃的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.96g,15.7mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,23.5mL,47.0mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。此后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.79g,103％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001502
步骤3:4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺
在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.74g,15.7mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(8.19mL,47.0mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(5.3g,37.6mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.191g,1.57mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(2.37g,47％)，为橙色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.43min,m/z＝320[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001503
步骤4:4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺
向搅拌的4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(2.37g,7.4mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(7.4mL,7.4mmol)并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(1.4g,88％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS RT＝0.99min,m/z＝216[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001504
步骤5:2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001505
-5-酮
向4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(1.4g,6.5mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碳酸铯(3.2g,13.0mmol)并将得到的混悬液在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001511
-5-酮(0.655g,56％)，为粘稠无色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.91min,m/z＝180[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001512
步骤6:6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001513
-5-酮
在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001514
-5-酮(0.655g,3.65mmol)的干燥二氯甲烷(20mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.55g,22mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(4.4g,22mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(2.8g,11mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用饱和的亚硫酸氢钠(50mL)淬灭。分离水层，并将水层用二氯甲烷萃取(2x50mL)。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001515
-5-酮，为棕色固体(0.874g,78％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.03min,m/z＝306[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001516
步骤7:6-叠氮基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001517
-5-酮
向6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001518
-5-酮(0.874g,2.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入叠氮化钠(0.223g,3.44mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2h。将反应混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-叠氮基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001519
-5(6H)-酮，为浅橙色油状物(0.606g,96％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.99min,m/z＝221[M+H]+.
Figure BDA00029577174700015110
步骤8:6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015111
-5-酮
向6-叠氮基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015112
-5-酮(0.606g,2.75mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入水(1mL)，随后加入聚合物-结合的三苯基膦(2.75g,～3mmol/g载荷)。将混合物在RT振摇16h，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015113
-5-酮，为无色油状物(0.500g,94％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.54min,m/z＝195[M+H]+.
Figure BDA00029577174700015114
步骤9:5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015115
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001521
-5-酮(0.029g,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g,0.18mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0002957717470001522
六氟磷酸盐(V)(0.095g,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.078mL,0.45mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(5至50％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001523
-5-酮，为白色固体(0.029g,51％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.39(s,1H),8.53(s,1H),7.36–7.21(m,6H),6.13(s,1H),4.39–4.21(m,2H),4.18–4.01(m,4H),3.22(s,3H),2.57(ddd,J＝12.8,8.0,4.9Hz,1H),2.41–2.29(m,1H),2.17(s,3H).LCMS RT＝3.58min,m/z＝380.2[M+H]+.
实施例29:方法AA
Figure BDA0002957717470001524
5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001525
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001526
步骤1:N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺
将5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g,16.2mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应3h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.74g,71％)，为灰白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.86min,m/z＝152[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001527
步骤2:5-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
在氮气下，向冷却至0℃的N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.74g,11.5mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,17.3mL,34.5mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。然后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到5-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.70g,110％产率)，为橙色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001528
步骤3:4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-环丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺
在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的5-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.760g,5.5mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.90mL,16.6mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(1.87g,13.3mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.068g,0.55mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-环丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(1.18g,62％)，为橙色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.50min,m/z＝346[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001531
步骤4:4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺
向搅拌的4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-环丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(1.18g,3.4mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(3.4mL,3.4mmol)并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺(0.540g,66％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.08min,m/z＝242[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001532
步骤5:2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001533
-5-酮
向4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺(0.540g,2.2mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碳酸铯(1.46g,4.5mmol)并将得到的混悬液在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001534
-5-酮(0.332g,72％)，为粉红色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.98min,m/z＝206[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001535
步骤6:6-溴-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001536
-5-酮
在氮气下，向冷却至-78℃的2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001537
-5-酮(0.332g,1.6mmol)的干燥四氢呋喃(8mL)溶液滴加加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1mol/L)的无水四氢呋喃溶液(3.23mL,3.23mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌30min，并加入N-溴琥珀酰亚胺(0.432,2.42mmol)并在-78℃搅拌2h。将反应混合物用饱和的亚硫酸氢钠(50mL)淬灭并用乙酸异丙酯(3x50mL)萃取，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至4％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-溴-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001538
-5-酮，为淡黄色油状物(0.210g,46％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.06min,m/z＝284[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001541
步骤7:6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001542
-5-酮
向6-溴-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001543
-5-酮(0.210g,0.74mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入叠氮化钠(0.058g,0.89mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2h。将反应混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001544
-5-酮，为黄色油状物(0.109g,60％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.05min,m/z＝247[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001545
步骤8:6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001546
-5-酮
向6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001547
-5-酮(0.109g,0.44mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入水(0.4mL)，随后加入聚合物-结合的三苯基膦(0.44g,～3mmol/g载荷)。将混合物在RT振摇16h，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001548
-5-酮，为无色油状物(0.096g,99％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.73min,m/z＝221[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001549
步骤9:5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015410
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015411
-5-酮(0.033g,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g,0.18mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA00029577174700015412
六氟磷酸盐(V)(0.095g,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.078mL,0.45mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(5至50％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015413
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(0.038g,62％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.19(m,5H),6.06(s,1H),4.37–4.20(m,2H),4.16–4.02(m,3H),3.20(s,3H),2.65–2.53(m,1H),2.40–2.27(m,1H),1.91–1.80(m,1H),0.92–0.81(m,2H),0.73–0.60(m,2H).LCMS RT＝3.95min,m/z＝406.2[M+H]+.
实施例30:方法BB
Figure BDA0002957717470001551
5-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001552
-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001553
步骤1:N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺
将5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g,15.2mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应3h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(2.15g,79％)，为灰白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.85min,m/z＝180[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001554
12.0mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液在氮气下缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,18.0mL,36.0mmol)。将反应混合物逐渐升温至RT并搅拌16h。此后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30min。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g,120％产率)，为橙色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001555
步骤3:4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁酰胺
在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g,14mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(7.3mL,42.0mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(4.7g,33mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.170g,1.4mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁酰胺(1.03g,27％)，为橙色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.18min,m/z＝270[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001556
步骤4:4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001557
-5-酮
向4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁酰胺(1.0g,3.8mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碳酸铯(2.5g,7.7mmol)并将得到的混悬液在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001561
-5-酮(0.420g,47％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.05min,m/z＝234[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001562
步骤5:6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001563
-5-酮
向在氮气下、在盐/冰浴中冷却至～-10℃的4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001564
-5-酮(0.420g,1.80mmol)的干燥二氯甲烷(20mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.26g,10.8mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(2.2g,10.8mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h,然后加入碘(1.4g,5.4mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用饱和的亚硫酸氢钠(50mL)淬灭。分离水层，并将水层用二氯甲烷萃取(2x50mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001565
-5-酮，为白色固体(0.470g,73％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.25min,m/z＝360[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001566
步骤6:6-叠氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001567
-5-酮
向6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001568
-5-酮(0.470g,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入叠氮化钠(0.102g,1.57mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2h。将反应混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)6-叠氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001569
-5-酮，为白色固体(0.330g,92％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.21min,m/z＝275[M+H]+.
Figure BDA00029577174700015610
步骤7:6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015611
-5-酮
向6-叠氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015612
-5-酮(0.330g,1.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入水(1mL)，随后加入聚合物-结合的三苯基膦(1.2g,～3mmol/g载荷)。将混合物在RT振摇16h，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015613
-5-酮，为无色油状物(0.260g,87％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.89min,m/z＝249[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001571
步骤8:5-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001572
-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001573
-5-酮(0.037g,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g,0.18mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0002957717470001574
六氟磷酸盐(V)(0.095g,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.078mL,0.45mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(5至50％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到5-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001575
-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(0.039g,60％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.42(s,1H),8.64(s,1H),7.47–7.13(m,5H),6.93(s,1H),4.53–4.41(m,1H),4.41–4.26(m,2H),4.11(s,2H),3.27(s,3H),2.74–2.57(m,1H).LCMS RT＝4.33min,m/z＝434.1[M+H]+.
实施例31:方法CC
Figure BDA0002957717470001576
5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001577
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001578
步骤1:N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺
将4-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.3g,13.4mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应3h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.44g,86％)，为灰白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.37min,m/z＝126[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001579
步骤2:N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺
向在氮气下冷却至0℃的N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.44g,11.5mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液在氮气下缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,17.3mL,34.5mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。此后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29g,101％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001581
步骤3:4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺
在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.28g,11.5mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(6.03mL,34.6mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(3.9g,27.6mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.141g,1.15mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(2.2g,60％)，为橙色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.32min,m/z＝320[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001582
步骤4:4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺
向搅拌的4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(2.2g,6.9mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(6.9mL,6.9mmol)并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(1.18g,80％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.99min,m/z＝216[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001583
步骤5:3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001584
-5-酮
向4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(1.47g,6.8mmol)的乙腈(20mL)溶液加入碳酸铯(8.9g,27.2mmol)并将得到的混悬液在RT搅拌48h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001585
-5-酮(0.510g,42％)，为粘稠白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.86min,m/z＝180[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001586
步骤6:6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001587
-5-酮
在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001588
-5-酮(0.450g,2.51mmol)的干燥二氯甲烷(20mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.75g,15.1mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(3.0g,15.1mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(1.91g,7.5mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用饱和的亚硫酸氢钠淬灭(50mL)。分离水层，并将水层用二氯甲烷萃取(2x50mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001591
-5-酮，为棕色固体(0.420g,55％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.99min,m/z＝306[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001592
步骤7:6-叠氮基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001593
-5-酮
向6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001594
-5-酮(0.420g,1.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入叠氮化钠(0.107g,1.65mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2h。将反应混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-叠氮基-3,4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001595
-5(6H)-酮，为浅橙色油状物(0.289g,95％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.80min,m/z＝221[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001596
步骤8:6-氨基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001597
-5-酮
向6-叠氮基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001598
-5-酮(0.289g,1.31mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入水(1mL)，随后加入聚合物-结合的三苯基膦(1.31g,～3mmol/g载荷)。将混合物在RT振摇16h，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001599
-5-酮，为无色油状物(0.146g,57％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.65min,m/z＝195[M+H]+.
Figure BDA00029577174700015910
步骤9:5-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015911
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的6-氨基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700015912
-5-酮(0.029g,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g,0.18mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA00029577174700015913
六氟磷酸盐(V)(0.095g,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.078mL,0.45mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(5至50％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到5-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001601
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(0.036g,63％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.41(s,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.12(m,6H),4.40–3.99(m,5H),3.21(s,3H),2.62–2.51(m,1H),2.36–2.21(m,1H),2.01(s,3H).LCMS RT＝3.61min,m/z＝380.2[M+H]+.
实施例32:方法DD
Figure BDA0002957717470001602
步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001603
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向搅拌的(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001604
-4-酮(0.025g,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(0.026g,0.16mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0002957717470001605
六氟磷酸盐(V)(0.078g,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.045mL,0.26mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(5至60％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001606
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺，为白色固体(0.017g,38％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.37–7.20(m,3H),4.82(dt,J＝11.3,7.8Hz,1H),4.49(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),4.40(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.62–2.53(m,4H),1.75–1.57(m,4H).LCMS RT＝4.21min,m/z＝341.2[M+H]+.
实施例33:方法EE
Figure BDA0002957717470001607
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700016012
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
向搅拌的(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001609
-4-酮(0.025g,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入1H-吲唑-3-甲酸(0.026g,0.16mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA00029577174700016010
六氟磷酸盐(V)(0.078g,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.045mL,0.26mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(5至60％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700016011
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，为白色固体(0.015g,34％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71(s,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.63(dt,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.42(ddd,J＝8.4,6.9,1.1Hz,1H),7.38–7.19(m,4H),4.95(dt,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.63(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.47(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H).LCMS RT＝4.32min,m/z＝337.1[M+H]+.
实施例34:方法FF
Figure BDA0002957717470001611
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001612
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001613
步骤1:2-氧代-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯
向冷却至0℃的搅拌的乙醇钠(2.68mol/L)的乙醇(2.7mL,7.2mmol)溶液中滴加加入4-(三氟甲基)环己酮(1g,6mmol)的草酸二乙酯(1g,7.2mmol)溶液。将反应混合物升温至RT并搅拌4h。然后将反应物用5％柠檬酸水溶液(75mL)淬灭并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-氧代-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯，为黄色油状物(0.623g,39％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.34min,m/z＝267[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001614
步骤2:5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向2-氧代-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯(0.623g,2.34mmol)的乙酸(5mL)溶液加入肼水合物(300mg,4.68mmol)。将反应混合物加热至80℃反应16h。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.425g,69％)，为白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.23min,m/z＝263[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001615
步骤3:5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸
向5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.425g,1.62mmol)的甲醇(4mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(4.05mL,4.05mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。此后，将混合物在真空中浓缩除去甲醇。将剩余的溶液加至盐酸(1mol/L)的水(50mL)溶液中。将得到的沉淀收集，用1M盐酸洗涤，并彻底干燥，得到5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(0.164g,42％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS RT＝1.03min,m/z＝235[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001621
步骤4:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001622
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向搅拌的(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001623
-4-酮(0.035g,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(0.051g,0.22mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0002957717470001624
六氟磷酸盐(V)(0.109g,0.2mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.095mL,0.55mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(20至60％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001625
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.037g,50％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.37–7.20(m,3H),4.83(dt,J＝11.5,8.1Hz,1H),4.52(ddd,J＝11.3,10.7,3.9Hz,1H),4.40(ddd,J＝10.0,7.7,2.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.98(dt,J＝16.0,4.4Hz,1H),2.85–2.54(m,3H),2.49–2.38(m,1H),2.15–2.01(m,1H),1.71–1.53(m,1H).LCMS RT＝4.95min,m/z＝409.1[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001626
步骤5:(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001627
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5R)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001628
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
将N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001629
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(SFC条件:柱:RegisWhelk O-1(s,s)50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:在2.5min内25％B流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴)，得到任意指定的非对映异构体(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700016210
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.015g,20％)和(5R)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700016211
-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.013g,17％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(Whelk O-1(S,S)柱,25％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):1.01min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.68–7.41(m,1H),7.41–7.06(m,3H),4.83(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),4.51(dd,J＝11.5,9.8Hz,1H),4.40(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.98(dd,J＝16.0,5.1Hz,1H),2.86–2.74(m,1H),2.74–2.57(m,2H),2.47–2.37(m,1H),2.16–2.02(m,1H),1.72–1.51(m,1H).LCMS RT＝4.95min,m/z＝409.1[M+H]+.
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT 1.13min,98％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.63–7.39(m,1H),7.43–7.11(m,3H),4.83(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.52(dd,J＝11.5,9.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.99(dd,J＝16.0,5.1Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.74–2.58(m,2H),2.48–2.38(m,1H),2.16–2.03(m,1H),1.71–1.53(m,1H).LCMS RT＝4.95min,m/z＝409.1[M+H]+.
实施例35:方法GG
Figure BDA0002957717470001631
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001632
-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001633
步骤1:2-氧代-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯
在氮气下，向冷却至0℃的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(1.0g,5.7mmol)的无水四氢呋喃溶液加入三乙胺(1.19mL,8.5mmol)，随后加入2-氯-2-氧代-乙酸乙酯(0.85g,6.25mmol)。将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干并在乙酸异丙酯(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干，得到2-氧代-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯(1.2g,77％)，为橙色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS RT＝1.05min,m/z＝277[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001634
步骤2:6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氧代-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯(1.2g,4.3mmol)的磷酰氯(12mL,129mmol)混悬液加热至100℃反应16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，用二氯甲烷/甲醇/三甲胺(85:5:10)稀释，并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，为棕色固体(0.460g,32％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.26min,m/z＝259[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001641
步骤3:6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钠
向6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.39mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(0.47mL.0.47mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，在真空中浓缩至干，得到6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钠，为棕色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS RT＝0.93min,m/z＝231[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001642
步骤4:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001643
-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001644
-3-基]铵(0.074g,0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钠(0.097g,0.39mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0002957717470001645
六氟磷酸盐(V)(0.210g,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.17mL,0.97mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001646
-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，为黄色固体(0.118g,91％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(p,J＝1.2Hz,1H),8.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(dt,J＝9.6,0.9Hz,1H),7.81(d,J＝0.8Hz,1H),7.58–7.46(m,1H),7.41–7.19(m,4H),4.91(dt,J＝11.6,7.8Hz,1H),4.69(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.46(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H).LCMS RT＝5.64min,m/z＝405.1[M+H]+.
实施例36:方法HH
Figure BDA0002957717470001647
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001648
-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001649
-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(0.034g,0.084mmol)的甲醇(2mL)溶液加入氢氧化钯(10wt％载荷,0.020g)，随后加入一气球氢气。将反应混合物在RT搅拌16h，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700016410
-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(34mg,99％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.45(m,1H),7.37–7.19(m,3H),6.89(d,J＝0.8Hz,1H),4.91–4.69(m,2H),4.57(ddd,J＝11.6,9.8,3.6Hz,1H),4.40(ddd,J＝9.8,7.6,2.0Hz,1H),4.12–4.01(m,2H),3.31(s,3H),3.04–2.92(m,1H),2.84–2.69(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.83–1.67(m,1H).LCMS RT＝5.07min,m/z＝409.1[M+H]+.
实施例37:方法II
Figure BDA0002957717470001651
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001652
-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001653
步骤1:2-氨基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯
向冷却至0℃的搅拌的氢化钠(95％,0.631g,25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)混悬液加入2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(5.35g,20mmol)。将反应在0℃搅拌30min后，加入2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(4g,22mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌4h。加入盐酸(1mol/L)的水溶液(50mL)，并将得到的混合物在RT搅拌3h。将混合物用乙酸异丙酯稀释(100mL)，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)中和。分离水层，并将水层用乙酸异丙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，在真空中浓缩至干，并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-氨基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(0.630g,13％)，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.93min,m/z＝249[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001654
步骤2:7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
向2-氨基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(0.630g,0.254mmol)的甲苯(5mL)溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.44mL,3.3mmol)，并将得到的混合物在密闭容器中加热至80℃反应16h。然后将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(0.147g,22％)，为白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.19min,m/z＝259[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001661
步骤3:7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸钠
向搅拌的7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(0.147g,0.57mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(1.4mL,1.4mmol)。将得到的混合物加热至50℃反应6h，在真空中浓缩至干，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸钠，为白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝0.95min,m/z＝231[M+H]+.
Figure BDA0002957717470001662
步骤4:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001663
-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺
向搅拌的氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001664
-3-基]铵(0.052g,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸钠(0.069g,0.27mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0002957717470001665
六氟磷酸盐(V)(0.148g,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.12mL,0.68mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(30至70％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001666
-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(0.067g,73％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71–8.66(m,2H),8.36–8.25(m,2H),7.55–7.47(m,1H),7.39–7.21(m,3H),7.12(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),4.92(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.60(dd,J＝11.5,9.8Hz,1H),4.47(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.33(s,3H).LCMS RT＝5.03min,m/z＝405.1[M+H]+.
实施例38:方法JJ
Figure BDA0002957717470001667
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001668
-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺
向N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001669
-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(0.050g,0.12mmol)的甲醇(2mL)溶液加入氢氧化钯(10wt％载荷,0.030g)，随后加入一气球氢气。将反应混合物在RT搅拌16h，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700016610
-3-基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(31mg,61％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.53–7.45(m,1H),7.36–7.20(m,3H),4.81(dt,J＝11.2,7.9Hz,1H),4.54–4.36(m,2H),4.33–4.23(m,1H),3.95(tt,J＝12.4,4.4Hz,1H),3.39–3.33(m,1H),3.31(s,3H),3.05–2.86(m,1H),2.80–2.64(m,1H),2.26–2.12(m,1H),1.95–1.78(m,1H).LCMS RT＝4.46min,m/z＝409.1[M+H]+.
实施例39:方法KK
Figure BDA0002957717470001671
(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001672
-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001673
-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001674
步骤1:(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001675
-5-酮和(6R)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001676
-5-酮
向6-叠氮基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001677
-5(6H)-酮(0.500g,2.42mmol)的甲醇(10mL)溶液加入10％Pd/C(0.258g,0.242mmol)、一气球氢气，并将混合物在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩至干，并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001678
-5(6H)-酮(0.210g,48％)，为粘稠油状物。将得到的化合物通过手性SFC进一步纯化(Chiralpak AD 150×21.2mm I.D柱.,5μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的25％B，6.0min.流速:70mL/min柱温:40℃.BPR:100巴)，得到任意指定的非对映异构体(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001679
-5-酮(0.074g,17％)和(6R)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700016710
-5-酮(0.074g,17％)，为粘稠油状物，其直接用于下一步骤。
第1个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的S构型):SFC RT(AD柱,25％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):0.42min,98％ee；第2个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的R构型):SFC RT＝0.69min,97％ee.
Figure BDA00029577174700016711
步骤2:(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700016712
-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001681
-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向搅拌的(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001682
-5-酮(0.022g,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(0.034g,0.15mmol)、((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0002957717470001683
六氟磷酸盐(V)(0.080g,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.064mL,0.37mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物直接上样用于通过RP-HPLC纯化(20至60％乙腈的水溶液和0.1％甲酸)，得到N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001684
-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.040g,83％)，为白色固体。
将得到的化合物通过手性SFC进一步纯化(SFC条件:柱:Lux Cellulose-1 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:在2.5min内20％B流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴)，得到任意指定的非对映异构体(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001685
-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.019g,38％)和(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001686
-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.019g,38％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(LuxCellulose-1柱,25％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):1.23min,100％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.42–4.24(m,2H),4.23–4.12(m,1H),3.25(s,3H),3.05–2.93(m,2H),2.84–2.74(m,1H),2.74–2.54(m,3H),2.39–2.25(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.72–1.55(m,1H).LCMS RT＝3.97min,m/z＝397.1[M+H]+.
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT 1.59min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),4.45–4.09(m,3H),3.25(s,3H),3.01(dd,J＝16.0,5.1Hz,1H),2.87–2.56(m,4H),2.47–2.25(m,2H),2.18–2.02(m,1H),1.74–1.52(m,1H).LCMS RT＝3.95min,m/z＝397.1[M+H]+.
实施例40-43:化合物的手性分离
对选定的本发明化合物进行超临界流体色谱法(SFC)以获得立体异构体的手性分离。SFC手性条件如下。所有分离的峰是任意指定的。
实施例40:
Figure BDA0002957717470001687
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001688
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001689
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
制备的:
SFC条件:柱:Chiralcel OX 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:45％B，6min，流速:70mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰2:4.5min)和SFC条件:柱:Chiralcel OX 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:45％B，6min，流速:70mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰1:4.0min).
分析的:
SFC条件:柱:Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:40％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴(峰2:1.200min)和SFC条件:柱:Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:40％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴(峰1:1.031min).
实施例41:
Figure BDA0002957717470001691
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001692
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA0002957717470001693
唑-3-甲酰胺和(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001694
-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异
Figure BDA0002957717470001695
唑-3-甲酰胺
制备的:
SFC条件:柱:Chiralpak AD 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.1％NH4OH)等度的:25％B，6.0min，流速:70mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰1:2.6min)和SFC条件:柱:Chiralpak AD 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.1％NH4OH)等度的:25％B，6.0min，流速:70mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰2:3.0min).
分析的:
SFC条件:柱:Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.1％NH4OH)等度的:在2.5min内20％B流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴(峰1:0.862min)和SFC条件:柱:Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.1％NH4OH)等度的:在2.5min内20％B流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴(峰2:0.957min).
实施例42:
Figure BDA0002957717470001696
(S)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001697
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(R)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001698
-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
制备的:
SFC条件:柱:Lux Cellulose-3 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:15％B,6min,流速:70mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰2:2.5min)和SFC条件:柱:Lux Cellulose-3 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:15％B,6min,流速:70mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰1:2.0min).
分析的:
SFC条件:柱:Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:15％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴(峰2:0.551min)和SFC条件:柱:Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:15％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴(峰1:0.0.470min).
实施例43:
Figure BDA0002957717470001701
制备的:
SFC条件:柱:Chiralpak ID 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.1％NH4OH)等度的:40％B，6min，流速:70mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰1:2.0min)和SFC条件:柱:Chiralpak ID 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.1％NH4OH)等度的:40％B，6min，流速:70mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰2:3.25min).
分析的:
SFC条件:柱:Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.1％NH4OH)等度的:30％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴(峰1:0.888min)和SFC条件:柱:Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.1％NH4OH)等度的:30％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴(峰2:1.424min).
根据上面的方法和下面表1所示的合成流程制备实施例44-82。
实施例83
Figure BDA0002957717470001702
(S)-5-氰基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001704
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺方法B
(33mg,59％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.23(s,1H),8.68–8.59(m,1H),8.52–8.43(m,1H),7.87–7.74(m,2H),7.58–7.48(m,1H),7.42–7.18(m,3H),5.00–4.88(m,1H),4.73–4.60(m,1H),4.53–4.41(m,1H),3.33(s,3H).LC-MS RT＝4.57min,m/z＝362.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.57min,ESI+实测值[M+H]＝362.1.
Figure BDA0002957717470001703
步骤1:6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸
在螺盖瓶中，将6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70mg,0.259mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.2mL)中。然后向反应物加入氢氧化锂(0.20mL,0.388mmol)并在RT搅拌18h。一旦反应完成，将反应物在真空中浓缩至干，得到粗6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸(62mg,98％产率)，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001711
步骤2:(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001713
-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺
向螺盖瓶中，加入(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001714
-4(5H)-酮盐酸盐(58mg,0.255mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470001715
3-氧化物六氟磷酸盐(120mg,0.316mmol)和6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸(62mg,0.243mmol)并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向反应混合物中加入三甲胺(0.136mL,0.973mmol)，将瓶加盖并在RT搅拌16h。将混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001716
-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺(92mg,90％产率)，其直接用于下一步骤。
实施例84
Figure BDA0002957717470001712
步骤3:(S)-6-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001717
-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺
在微波瓶中，加入(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001718
-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺(92mg,0.221mmol)、环丙基三氟硼酸钾(68.9mg,0.442mmol)、乙酸钯(II)(4.96mg,0.022mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(12.51mg,0.0332mmol)和碳酸铯(288.1mg,0.884mmol)，并用N2冲洗2min。然后向瓶中加入甲苯(4.42ml,41.8mmol)和水(0.442ml,24.54mmol)，并将反应物在110℃搅拌18h。将混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到(S)-6-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001719
-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺(18mg,21％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),9.25–9.20(m,1H),7.99(dd,J＝9.7,1.0Hz,1H),7.72(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),7.59–7.49(m,1H),7.42–7.22(m,3H),5.02–4.87(m,1H),4.81–4.67(m,1H),4.54–4.41(m,1H),1.79–1.69(m,1H),1.03–0.93(m,2H),0.80–0.69(m,2H).LC-MS RT＝4.66min,m/z＝378.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.66min,ESI+实测值[M+H]＝378.1.
实施例85
Figure BDA0002957717470001721
步骤1:1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001723
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
向螺盖瓶中，加入6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001724
-5(6H)-酮(74mg,0.298mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470001725
3-氧化物六氟磷酸盐(158mg,0.417mmol)、1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(76mg,0.358mmol)并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向反应混合物中加入三甲胺(0.166mL,1.19mmol)，将瓶加盖并在RT搅拌16h。将混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001726
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(77mg,59％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.19(m,5H),6.93(s,1H),5.49(s,2H),4.51–4.42(m,1H),4.39–4.27(m,2H),3.27(s,3H),2.72–2.59(m,1H),2.48–2.42(m,1H).LC-MS RT＝4.34min,m/z＝434.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.34min,ESI+实测值[M+H]＝434.1.
实施例86
Figure BDA0002957717470001722
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001727
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
方法B
(20mg,29％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),10.03(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.16(m,1H),7.12–6.96(m,1H),4.95–4.81(m,1H),4.69–4.56(m,1H),4.56–4.44(m,1H),3.10–2.95(m,1H),2.87–2.58(m,3H),2.17–2.03(m,1H),1.72–1.55(m,1H).LC-MS RT＝5.03min,m/z＝434.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.03min,ESI+实测值[M+H]＝434.1.
实施例87
Figure BDA0002957717470001731
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001734
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
方法B
(12mg,17％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),10.03(s,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.12(m,1H),7.12–6.87(m,1H),5.06–4.81(m,1H),4.67–4.55(m,1H),4.55–4.45(m,1H),3.08–2.95(m,1H),2.87–2.59(m,3H),2.20–2.02(m,1H),1.76–1.56(m,1H).LC-MS RT＝5.01min,m/z＝434.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.01min,ESI+实测值[M+H]＝434.1.
实施例88
Figure BDA0002957717470001732
(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001735
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
方法B
(29mg,42％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),9.95(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.05–6.93(m,1H),6.93–6.83(m,1H),4.90–4.77(m,1H),4.60–4.51(m,1H),4.49–4.41(m,1H),3.06–2.95(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.74–2.58(m,2H),2.47–2.42(m,1H),2.30(s,3H),2.14–2.09(m,1H),1.70–1.56(m,1H).LC-MS RT＝5.20min,m/z＝427.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.20min,ESI+实测值[M+H]＝427.1.
实施例89
Figure BDA0002957717470001733
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001736
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
方法B
(19mg,27％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),9.95(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.07–6.92(m,1H),6.92–6.80(m,1H),4.97–4.74(m,1H),4.63–4.49(m,1H),4.49–4.37(m,1H),3.07–2.94(m,1H),2.87–2.74(m,1H),2.74–2.59(m,2H),2.48–2.42(m,1H),2.30(s,3H),2.18–2.02(m,1H),1.72–1.55(m,1H).LC-MS RT＝5.19min,m/z＝427.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.19min,ESI+实测值[M+H]＝427.1.
实施例90
Figure BDA0002957717470001741
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001743
-3-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
方法B
(24mg,24％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.48–8.40(m,1H),8.23–8.14(m,1H),7.59–7.46(m,2H),7.40–7.20(m,3H),4.99–4.86(m,1H),4.72–4.62(m,1H),4.54–4.42(m,1H),3.34(s,3H),2.46(s,3H).LC-MS RT＝5.97min,m/z＝368.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.97min,ESI+实测值[M+H]＝368.1.
实施例91
Figure BDA0002957717470001742
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001744
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(35mg,27％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.17(m,5H),6.93(s,1H),5.49(s,2H),4.52–4.43(m,1H),4.39–4.27(m,2H),3.27(s,3H),2.70–2.58(m,1H),2.47–2.42(m,1H).LC-MS RT＝4.63min,m/z＝434.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.63min,ESI+实测值[M+H]＝434.1.
实施例92
Figure BDA0002957717470001751
(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001753
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
方法B
(13.8mg,25％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.70(m,1H),7.58–7.46(m,2H),7.39–7.22(m,3H),7.16(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),5.03–4.83(m,1H),4.67–4.57(m,1H),4.52–4.42(m,1H),2.10–1.96(m,1H),1.00–0.91(m,2H),0.68–0.59(m,2H).LC-MS RT＝5.36min,m/z＝377.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.36min,ESI+实测值[M+H]＝377.1.
实施例93(对所有8元内酰胺通用)
Figure BDA0002957717470001752
5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
所有的NMR谱在5mm o.d.管[Wilmad NMR管(Sigma-Aldrich),5mm薄壁，7”长度]中在DMSO-d6/CD3OD/CDCl3溶液中在300.0K记录，并且对于1H在400MHz下在Bruker AvanceNMRS-400上收集。化学位移(δ)相对于CDCl3(CDCl3＝7.26ppm)、d6-DMSO(d6-DMSO＝2.5ppm)、CD3OD(CD3OD＝3.3ppm)并以ppm表示。在CDCl3、d6-DMSO和CD3OD中的化学位移相对于四甲基硅烷(TMS,＝0.00ppm)并以ppm表示。
所有LC-MS使用以下方法完成；
柱-ZORBAX EXT(4.6X50mm,5u),(流动相:在1.5min从90％[10mM NH4OAc的水溶液]和10％[CH3CN]至70％[10mM NH4OAc的水溶液]和30％[CH3CN]，在3.0min再至10％[10mM NH4OAc的水溶液]和90％[CH3CN]，使该流动相组成保持高至4.0分钟，最后在5.0min内回到初始条件。流量＝1.2ml/min。
柱-Restek Ultra AQ C18(30x2.1mm,3u),(流动相:98％[0.05％HCOOH的水溶液]和2％[CH3CN]保持0.75min，然后在1.0min内至90％[0.05％HCOOH的水溶液]和10％[CH3CN]，再在2.0min内至2％[0.05％HCOOH的水溶液]和98％[CH3CN]，将该流动相组成保持高至2.25min，最后在3.0min内回到初始条件)。流量＝1.5ml/min
Figure BDA0002957717470001761
步骤1:5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺
在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(0.500g,5.15mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.0mL,15.4mmol)，随后滴加加入5-氯戊酰氯(1.65mL,12.9mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(33.0mg,0.515mmol)，并将反应混合物在RT搅拌6h。将混合物用二氯甲烷稀释(2x125mL)，并用饱和的碳酸氢钠(1x100mL)、水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(1.3g,76％)，为黄色油状物:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.36(s,1H)；6.8(br.s,1H)；3.69-3.64(m,5H)；3.31(s,3H)；3.10-3.07(m,2H)；2.55(br.s,1H)；1.80-1.62(m,8H).LCMS RT＝3.46min,m/z＝334(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001762
步骤2:5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊酰胺
向搅拌的5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(12.5g,37.4mmol)的乙醇(70mL)溶液中加入氢氧化钠(1.5g,37.4mmol)的水(37mL)溶液并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,50至60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊酰胺(6g,74％)，为黄色粘性固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(br.s,1H)；7.75(s,1H)；6.22(s,1H)；3.55(br.s,2H)；3.09(s,3H)；2.17(br.s,2H)；1.60(br.s,4H).LCMSRT＝2.45min,m/z＝216.3(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001763
步骤3:4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮
向5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊酰胺(5.0g,23.2mmol)的无水乙腈(200mL)溶液加入碳酸铯(15.11g,46.4mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(2x200mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,40至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(3.4g,82％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H)；6.28(s,1H)；4.33-4.28(m,1H)；3.78-3.71(m,1H)；3.15(s,3H)；2.30-2.24(m,1H)；1.93-1.88(m,2H)；1.67-1.57(m,2H)；1.38-1.42(m,1H).LCMS RT＝1.64min,m/z＝180(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001771
步骤4:6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮
在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊酰胺(3.4g,19.0mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(17.1mL,113.8mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(15.8mL,113.8mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(14.44g,56.9mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用水(100mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取物用亚硫酸氢钠(1x150mL)、水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干，得到6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(5.5g,95％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.54(s,1H)；6.39(s,1H)；4.33-4.26(m,1H)；4.04-4.00(m,1H)；3.78-3.71(m,1H)；3.17(s,3H)；2.32-2.27(m,2H)；1.93-1.61(m,2H).LCMS RT＝2.63min,m/z＝306(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001772
步骤5:6-叠氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮
向6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(1.3g,4.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入叠氮化钠(1.10g,17.0mmol)，并将反应混合物在RT搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,30至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到叠氮基-6-叠氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(0.500g,53％)，为黄色固体(0.606g,96％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H)；6.37(s,1H)；4.34-4.29(m,1H)；3.87-3.80(m,1H)；3.18(s,3H)；3.17-3.15(m,1H)；2.05-1.95(m,3H)；1.68-1.57(m,1H).LCMS RT＝2.72min,m/z＝221.2(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001773
步骤6:6-氨基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮
在氩气下，向6-叠氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(2.2g,9.98mmol)的甲醇(50mL)溶液加入10％钯炭(1.0g)。将反应混合物在氢气下在RT搅拌(气球压力)17h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤，并将合并的滤液在真空中浓缩至干，得到6-氨基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(1.65g,85％)，为粘稠棕色液体，其直接用于下一步骤:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.51(s,1H)；6.29(s,1H)；4.29-4.24(m,1H)；3.78-3.71(m,1H)；3.17(s,3H)；2.74-2.70(m,1H)；1.96-1.88(m,3H)；1.66-1.60(m,3H).LCMS RT＝1.42min,m/z＝195.2(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001781
5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(58mg,75％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.29–7.21(m,3H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.42–4.29(m,1H),4.09(s,2H),3.97–3.80(m,2H),3.21(s,3H),2.07–1.96(m,1H),1.93–1.77(m,2H),1.66–1.53(m,1H).LCMS RT＝3.61min,m/z＝380.2＝(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.61min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.
实施例94
Figure BDA0002957717470001782
1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(104mg,80％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.24(d,J＝7.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.27(m,5H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.42–4.28(m,1H),3.98–3.77(m,2H),3.21(s,3H),2.08–1.95(m,1H),1.92–1.76(m,2H),1.67–1.54(m,1H).LCMS RT＝3.72min,m/z＝380.2＝(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.72min,ESI+实测值(M+H]＝380.2.
实施例95
Figure BDA0002957717470001783
N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(34mg,56％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31–8.20(m,1H),7.59–7.54(m,1H),7.36–7.17(m,6H),6.41–6.32(m,1H),4.47–4.24(m,2H),4.02–3.76(m,2H),3.22(s,J＝2.4Hz,3H),2.05–1.97(m,1H),1.92–1.76(m,2H),1.64–1.58(m,4H).LCMS RT＝3.85min,m/z＝394.2＝(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.85min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.
实施例96
Figure BDA0002957717470001791
5-(4-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(24mg,40％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32–8.22(m,1H),7.61–7.49(m,1H),7.34–7.25(m,2H),7.18–7.09(m,2H),6.41–6.31(m,1H),4.41–4.28(m,1H),4.09(s,2H),3.98–3.79(m,2H),3.21(s,3H),2.08–1.96(m,1H),1.94–1.77(m,2H),1.68–1.52(m,1H).LCMS RT＝3.72min,m/z＝398.1＝(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.72min,ESI+实测值[M+H]＝398.1
实施例97
Figure BDA0002957717470001792
5-(2,3-二氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(41mg,60％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.25(m,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.27(m,1H),7.23–7.10(m,2H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),4.41–4.29(m,1H),4.17(s,2H),3.97–3.78(m,2H),3.21(s,3H),2.07–1.97(m,1H),1.96–1.77(m,2H),1.67–1.53(m,1H).LCMS RT＝3.81min,m/z＝4.16.2(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.81min,ESI+实测值[M+H]＝416.2
实施例98
Figure BDA0002957717470001793
(S)-5-(4-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001794
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(55mg,94％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.50(m,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.38–7.24(m,2H),7.20–7.08(m,2H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),4.42–4.25(m,2H),4.24–4.13(m,1H),4.09(s,2H),3.25(s,3H),2.67–2.53(m,1H),2.44–2.29(m,1H).LCMS RT＝3.63min,m/z＝384.1(M+H])+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.63min,ESI+实测值[M+H]＝384.1.
实施例99
Figure BDA0002957717470001801
(S)-5-(2,3-二氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001804
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(42mg,80％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.51(m,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.28(m,1H),7.23–7.09(m,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.41–4.26(m,2H),4.23–4.14(m,3H),3.24(s,3H),2.62–2.55(m,1H),2.44–2.33(m,1H).LCMS RT＝3.71min,m/z＝402.1(M+H])+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.71min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.
实施例100
Figure BDA0002957717470001802
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001805
-6-基)-5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(54mg,74％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.36–7.18(m,6H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.42–4.26(m,4H),4.24–4.13(m,1H),3.25(s,3H),1.63(d,J＝7.3Hz,3H).LCMS RT＝3.75min,m/z＝380.2(M+H])+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.75min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.
实施例101
Figure BDA0002957717470001803
(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001806
-6-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
方法B
(22mg,35％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝7.8Hz,1H),8.62–8.54(m,1H),7.57–7.45(m,3H),7.39–7.30(m,2H),7.27–7.17(m,3H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),4.44–4.14(m,3H),3.25(s,3H),2.74–2.61(m,1H),2.41–2.27(m,1H).LCMS RT＝4.59min,m/z＝378.2(M+H])+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.59min,ESI+实测值[M+H]＝378.2.
实施例102
Figure BDA0002957717470001811
5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001812
步骤1:N-(1H-咪唑-5-基)甲酰胺
将3H-咪唑-4-基胺(7.9g,96.2mmol)的甲酸(32ml)溶液在密闭容器中在110℃加热2h。将反应物质冷却至RT并在真空中浓缩至干。将残留物与甲醇共蒸馏(3x60mL)，得到N-(3H-咪唑-4-基)-甲酰胺(9.0g,84.18％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),10.51(s,1H),8.16(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s,1H).
Figure BDA0002957717470001813
步骤2:N-甲基-1H-咪唑-5-胺
在氮气下，在冰冷却的条件下，向搅拌的N-(3H-咪唑-4-基)-甲酰胺(4.5g,40.5mmol)的四氢呋喃(170mL)溶液中非常缓慢地加入氢化铝锂(2M的四氢呋喃溶液,61mL,121.6mmol)，并将反应混合物在RT逐渐升温并搅拌6h。将反应混合物用固体硫酸钠淬灭并在RT搅拌30min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空中浓缩至干，得到粗N-甲基-1H-咪唑-5-胺(3.17g,81％)，为无色液体，直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001814
步骤3:5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-咪唑-5-基)戊酰胺
在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N-甲基-1H-咪唑-5-胺(6.1g,62.1mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(32.8mL,188.4mmol)，随后滴加加入5-氯戊酰氯(19.5mL,150.7mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.767mg,6.28mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-咪唑-5-基)戊酰胺(17.5g,83％)，为黄色油状物:LCMS RT＝1.67min,m/z＝334.3[M]+,336.3[M+2]+
Figure BDA0002957717470001821
步骤4:5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊酰胺
向搅拌的5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-咪唑-5-基)戊酰胺(17.5g,52.4mmol)的乙醇(105mL)溶液中加入氢氧化钠(2.1g,52.4mmol)的水(52.5mL)溶液并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,45至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊酰胺(8.8g,78％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),7.75(s,1H),6.22(s,1H),3.56(br.s,2H),3.09(s,3H),2.17(s,1H),1.99(br.s,2H),1.60(br.s,4H).LCMS RT＝2.57min,m/z＝216.1(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001822
步骤5:1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮
向5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊酰胺(8.8g,40.8mmol)的无水乙腈(350mL)溶液加入碳酸铯(26.6g,81.6mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,45至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(5.6g,77％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),6.28(s,1H),4.30(br.d,J＝14.09Hz),3.75(t,J＝12.1Hz,1H),3.15(s,3H),2.29-2.25(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.44-1.38(m,1H).LCMS RT＝1.90min,m/z＝180.2(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001823
步骤6:3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮
在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(0.730mg,4.1mmol)的干燥二氯甲烷(65mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(6.5mL,24.4mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(3.5mL,24.4mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(3.1g,12.2mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用水(100mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取物用亚硫酸氢钠(1x150mL)、水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(1.15g,93％粗产率)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),6.42–6.39(s,1H),4.29(dd,J＝14.6,3.9Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.78-3.71(m,2H),3.16(s,3H),2.31-2.26(s,2H),1.84-1.81(m,1H),1.72-1.61(m,1H).LCMS RT＝2.54min,m/z＝306.1(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001831
步骤7:3-叠氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮
向3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(1.1g,3.61mmol粗)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入叠氮化钠(0.94g,14.4mmol)，并将反应混合物在RT搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,25至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-叠氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(0.600g,76％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),6.38(s,1H),4.32(d,J＝14.7Hz,1H),3.84(t,J＝12.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.21-3.17(m,1H),2.05-1.98(m,3H),1.26-1.23(m,1H).LCMS RT＝1.33min,m/z＝221.3(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001832
步骤8:3-氨基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮
在氩气下，向3-叠氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(0.400mg,1.82mmol)的甲醇(12mL)溶液加入10％钯炭(0.200g)。将反应混合物在氢气(气球压力)下在RT搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤并将合并的滤液在真空中浓缩至干，得到3-氨基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(0.27mg,77％)，为浅黄色液体，其直接用于下一步骤:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),6.30(s,1H),4.27(dd,J＝14.4,5.3Hz,1H),3.75(t,J＝11.3Hz,1H),3.17(s,3H),2.73-2.67(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.661.47(m,3H).LCMS RT＝3.64min,m/z＝195.1(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001833
步骤9:5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(19.6mg,25％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31–8.21(m,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.37–7.18(m,5H),6.59(s,0H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.41–4.29(m,1H),4.09(s,2H),3.98–3.76(m,2H),3.21(s,3H),2.06–1.98(m,1H),1.93–1.79(m,2H),1.68–1.52(m,1H).LCMS RT＝3.46min,m/z＝380.2(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.46min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.
实施例103
Figure BDA0002957717470001841
1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(44mg,56％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.42–7.26(m,6H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.42–4.29(m,1H),3.97–3.76(m,2H),3.21(s,3H),2.07–1.97(m,1H),1.92–1.77(m,2H),1.68–1.53(m,1H).LCMS RT＝3.55min,m/z＝380.2(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.55min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.
实施例104
Figure BDA0002957717470001842
1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001843
步骤1:5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺
在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(6g,43.7mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(22.8mL,131.2mmol)，随后滴加加入5-氯戊酰氯(13.5mL,104.96mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.534mg,4.37mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，得到5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(1.3g,76％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS RT＝1.79min,m/z＝374.1(M)+,376.1(M+2)+
Figure BDA0002957717470001844
步骤2:5-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺
向搅拌的5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(21.5g,粗品)的乙醇(115mL)溶液中加入氢氧化钠(2.29g,57.4mmol)的水(57.6mL)溶液并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,45至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(4.2g,34％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),5.89(s,1H),3.56(br.s,2H),3.04(s,3H),2.18(br.s,2H),1.87(br.s,1H),1.61-1.57(m,4H),0.92(d,J＝6Hz,2H),0.69(br.s,2H).LCMS RT＝1.49min,m/z＝256(M)+,258(M+2)+
Figure BDA0002957717470001851
步骤3:2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮
向5-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(4.2g,19.47mmol)的无水乙腈(200mL)溶液加入碳酸铯(12.69g,38.95mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,45至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(3.5g,82％)，为灰白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.99(s,1H),4.30(br.d,J＝10.04Hz),3.64(t,J＝12.32Hz,1H),3.11(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.87-1.78(m,3H),1.69(t,J＝11.8Hz),1.54-1.51(m,1H),1.39-1.33(m,1H)0.85-0.82(m,2H),0.63(br.S,2H).LCMS RT＝1.39min,m/z＝220.0(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001852
步骤4:2-环丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮
在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(2.5g,11.4mmol)的干燥二氯甲烷(65mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(18.2mL,68.4mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(9.7mL,68.4mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(8.6g,34.2mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用水(100mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取物用亚硫酸氢钠(1x150mL)、水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到2-环丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(4g,粗产率)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470001853
步骤4:6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮
向2-环丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(4g,15.4mmol粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液加入叠氮化钠(3g,65.0mmol)，并将反应混合物在RT搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,25至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(2g,66％，历经两步)，为黄色固体(0.606g,96％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.08(s,1H),4.20(dd,J＝14.8,5.2Hz,1H),3.72(dd,J＝14.8,11.5Hz,1H),3.30-3.17(m,1H),3.18(s,3H),1.99-1.92(m,3H),1.95(s,2H),1.85-1.80(m,1H),1.65-1.60(m,1H),0.85(dd,J＝8.4,2.4Hz,3H),0.64(dd,J＝7.4,5.1Hz,2H).LCMS RT＝1.51min,m/z＝261.1(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001861
步骤5:6-氨基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮
在氩气下，向6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(3g,11.5mmol)的甲醇(50mL)溶液加入10％钯炭(1.5g)。将反应混合物在氢气(气球压力)下在RT搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤并将合并的滤液在真空中浓缩至干，得到6-氨基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(2.2g,82％)，为粘稠黄色液体，其直接用于下一步骤:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.00(s,1H),4.15(dd,J＝14.2,4.9Hz,1H),3.64(dd,J＝14.2,11.4Hz,1H),3.13(s,3H),2.74(d,J＝7.3Hz,1H),1.95(s,1H),1.83-1.82(m,2H),1.63-1.52(m,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,2H),0.63(s,2H).LCMS RT＝2.12min,m/z＝235.2(M+H)+.
Figure BDA0002957717470001862
步骤6:1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(29mg,65％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.21(d,J＝7.1Hz,1H),7.39–7.24(m,5H),6.07(s,1H),5.47(s,2H),4.32–4.15(m,1H),3.98–3.67(m,2H),3.17(s,3H),2.03–1.72(m,4H),1.67–1.50(m,1H),0.93–0.79(m,2H),0.77–0.53(m,2H).LCMS RT＝4.11min,m/z＝420.2(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.11min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.
实施例105
Figure BDA0002957717470001863
5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(8.4mg,19％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,0H),8.28–8.17(m,1H),7.42–7.18(m,4H),6.68(s,1H),6.07(s,1H),4.29–4.18(m,1H),4.09(s,2H),3.93–3.72(m,2H),3.17(s,3H),2.03–1.74(m,4H),1.65–1.50(m,1H),0.91–0.81(m,2H),0.71–0.56(m,2H).LCMS RT＝3.97min,m/z＝420.2(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.97min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.
实施例106
Figure BDA0002957717470001871
1-甲基-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001874
-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
方法B
(50mg,71％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94–8.88(m,1H),8.67(s,1H),8.14(s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),5.19–5.11(m,2H),4.45–4.33(m,2H),4.31–4.16(m,1H),3.27(s,3H),3.14–3.03(m,1H),2.99–2.87(m,1H),2.78–2.62(m,1H),2.41–2.29(m,1H),1.50(s,3H).LCMS RT＝4.22min,m/z＝424.1(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.22min,ESI+实测值[M+H]＝424.1.
实施例107
Figure BDA0002957717470001872
1-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001875
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(50mg,64％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.44–7.25(m,6H),5.48(s,2H),4.34–4.12(m,3H),3.21(s,3H),2.61–2.53(m,1H),2.29–2.19(m,1H),2.01(s,3H).LCMS RT＝3.71min,m/z＝380.2(M+H)+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.71min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.
实施例108
Figure BDA0002957717470001873
5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001876
并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001877
并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺根据方法Z由1H-吲唑-3-胺制备。终步骤的产率:0.057g,70％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(dt,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.62(dt,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.38–7.18(m,6H),7.12(ddd,J＝8.5,6.6,0.9Hz,1H),4.61(dd,J＝10.7,4.1Hz,2H),4.22(dt,J＝11.4,8.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.47(s,3H),2.18(t,J＝7.4Hz,1H),1.47(d,J＝7.5Hz,1H).LC-MS RT＝4.08min,m/z＝416.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.08min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.
实施例109
Figure BDA0002957717470001881
方法G2
5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001884
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001882
步骤1:4-[2-(甲基氨基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯
向N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(1.36g,9.24mmol,1.00)的乙腈(40mL)溶液加入碳酸铯(12g,37.0mmol,4当量)，随后加入4-溴丁酸甲酯(1.40mL,2.01g,11.1mmol,1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-[2-(甲基氨基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(0.65g,28％)，为橙色油状物。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.88min,ESI+实测值[M+H]＝248.
Figure BDA0002957717470001883
步骤2:1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001885
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮
向4-[2-(甲基氨基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(0.650g,2.63mmol)的甲醇(3mL)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(2.89mL,2.891mmol,1.100当量)。将反应混合物在RT搅拌1h。将混合物在真空中浓缩至干并再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并向其加入N,N-二异丙基乙基胺(1.38mL,7.89mmol,3当量)，随后加入(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470001886
六氟磷酸盐(1.71g,3.15mmol,1.2当量)。将反应在RT搅拌4h。将反应混合物用乙酸异丙酯稀释(50mL)，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到产物1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001887
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.41g,72％)，为黄色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.96min,ESI+实测值[M+H]＝216.
Figure BDA0002957717470001891
步骤3:3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001894
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮
向在盐/冰浴中冷却的1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001895
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.375g,1.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.58mL,10.45mmol,6当量)，随后加入三甲基碘硅烷(1.491mL,10.45mmol,6当量)。将反应混合物在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(1.33g,5.23mmol,3当量)，并将混合物在冷却浴中再搅拌2h。然后将反应物通过加入饱和的亚硫酸钠溶液(50mL)淬灭。分离水层，并将水层用二氯甲烷再萃取两次(2x50mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001896
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.445g,75％产率)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.06min,ESI+实测值[M+H]＝342.
Figure BDA0002957717470001892
步骤4:3-叠氮基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001897
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮
向3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001898
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.45mg,1.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入叠氮化钠(0.101g,1.57mmol,1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌2h，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到3-叠氮基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001899
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.315g,94％)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.04min,ESI+实测值[M+H]＝257.
Figure BDA0002957717470001893
步骤5:3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700018910
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮
向3-叠氮基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700018911
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.315g,1.23mmol,1当量)的四氢呋喃(5mL)溶液加入水(1mL)和聚苯乙烯-结合的三苯基膦树脂(1.23g,～3mmol/g载荷,3.69mmol,3当量)。将反应混合物在RT振摇16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700018912
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.197g,70％)，为无色油状物.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝231.
Figure BDA0002957717470001901
步骤6:5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001903
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001904
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.028g,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g,0.18mmol,1.5当量)、N,N-二异丙基胺(0.064mL,0.047g,0.36mmol,3当量)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470001905
六氟磷酸盐(0.076mg,0.14mmol,1.15当量)。将反应混合物在RT搅拌16h，用乙酸异丙酯(25mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5至50％乙腈的H2O溶液+0.1％甲酸)，得到5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001906
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(0.014g,27％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.32(s,1H),8.61(s,1H),7.67–7.58(m,2H),7.36–7.19(m,7H),4.72–4.61(m,1H),4.49(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.19–3.98(m,3H),3.42(s,3H),2.76–2.60(m,1H),2.61–2.51(m,1H).LC-MS RT＝3.97min,m/z＝416.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.97min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.
实施例110
Figure BDA0002957717470001902
1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001907
并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法Z和G1由1H-吲唑-3-胺制备1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001908
并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。终步骤的产率:0.033g,52％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(dt,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.62(dt,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.43–7.25(m,6H),7.12(ddd,J＝8.5,6.6,0.9Hz,1H),5.47(s,2H),4.65–4.56(m,2H),4.22(dt,J＝11.5,7.9Hz,1H),3.47(s,3H),2.79–2.65(m,1H),2.61–2.51(m,1H).LC-MS RT＝4.26min,m/z＝416.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.26min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.
实施例111
Figure BDA0002957717470001911
根据方法G1由3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001914
并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮制备1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001915
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。产率:0.011g,22％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.56(m,2H),7.43–7.17(m,8H),5.49(s,2H),4.71–4.60(m,1H),4.48(dt,J＝11.5,7.7Hz,1H),4.05(ddd,J＝14.6,12.8,6.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.76–2.62(m,1H),2.56–2.45(m,1H).LC-MS RT＝4.08min,m/z＝416.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.08min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.
实施例112
方法G3
Figure BDA0002957717470001912
(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001916
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001913
步骤1:1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001917
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
向6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001918
-5-酮(0.029g,0.13mmol,1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入1-苄基三唑-4-甲酸(0.040g,0.20mmol,1.5当量)、N,N-二异丙基乙基胺(0.069mL,0.40mmol,3当量)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470001919
六氟磷酸盐(0.082g,0.15mmol,1.15当量)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸异丙酯(25mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5至50％乙腈的H2O溶液+0.1％甲酸)，得到1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700019110
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(0.030g,56％产率)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.46min,ESI+实测值[M+H]＝406.2
通过手性SFC(Whelk O-1柱,40％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱)进一步纯化1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001923
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，得到任意指定的对映异构体(R)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001924
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(0.014g,26％)和(S)-5-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470001925
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(0.013g,24％)，为白色固体:
第1个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的R构型):SFC RT(Whelk O-1柱,40％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):0.773min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.54–7.15(m,5H),6.05(s,1H),5.65(s,2H),4.39–4.19(m,3H),4.09(ddd,J＝14.6,12.6,6.5Hz,1H),3.19(s,3H),2.62–2.52(m,1H),2.40–2.28(m,1H),1.85(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),0.89–0.81(m,2H),0.75–0.58(m,2H)LCMS RT＝4.46min,m/z＝406.2(M+H)+.
第2个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的S构型):SFC RT:0.960min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.56–7.18(m,5H),6.05(s,1H),5.65(s,2H),4.46–4.16(m,2H),4.16–3.97(m,1H),3.19(s,3H),2.62–2.52(m,1H),2.42–2.28(m,1H),1.85(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),0.91–0.80(m,2H),0.73–0.59(m,2H).LCMS RT＝4.42min,m/z＝406.2(M+H)+.
实施例113
方法G4
Figure BDA0002957717470001921
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001926
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001922
步骤1:[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼
在大微波瓶中，向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0g,5.5mmol)的乙醇(10mL)溶液加入肼水合物(1.25mL,22mmol,4当量)。将瓶加盖并在微波中加热至150℃反应1h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼(0.95g,97％)，为棕褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.77min,ESI+实测值[M+H]＝178.
Figure BDA0002957717470001931
步骤2:2-氧代-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯
向冷却至0℃的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼(0.95mg,5.4mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(1.87mL,10.7mmol,2当量)，随后加入2-氯-2-氧代-乙酸乙酯(0.66mL,5.9mmol,1.1当量)。将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将混合物在真空中浓缩至干并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-氧代-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯(0.63g,42％)，为橙色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]＝278.
Figure BDA0002957717470001932
步骤3:6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氧代-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯(0.63g,2.27mmol)的磷酰氯(6mL,64.6mmol,28.4当量)混悬液加热至100℃反应16h。将反应混合物冷却至RT并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.266g,45％)，为灰白色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.23min,ESI+实测值[M+H]＝260.
Figure BDA0002957717470001933
步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001934
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺
向溶解在四氢呋喃(4mL)中的6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.266g,1.02mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(1.23mL)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001935
-3-基]铵(0.040g,0.18mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.092mL,0.067g,0.52mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470001936
六氟磷酸盐(0.114g,0.21mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001937
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺(0.035g,49％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49–9.40(m,2H),8.25–8.14(m,1H),7.83(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),7.58–7.49(m,1H),7.40–7.19(m,3H),4.95(dt,J＝11.6,7.8Hz,1H),4.76(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),4.47(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H).LC-MSRT＝4.09min,m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.09min,ESI+实测值[M+H]＝406.1
方法G5
Figure BDA0002957717470001941
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001944
-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺
向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001945
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺(0.046g,0.11mmol)的甲醇(2mL)溶液加入氢氧化钯(10wt％,0.024g,0.017mmol,0.15当量)。将反应混合物在RT在一气球氢气气体下搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001946
-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺(0.034g,73％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.37–7.20(m,3H),4.89–4.79(m,1H),4.72–4.54(m,2H),4.41(ddd,J＝9.8,7.6,3.4Hz,1H),4.06(dd,J＝13.3,10.4Hz,1H),3.31(s,3H),3.23–3.05(m,2H),3.00–2.86(m,1H),2.22–2.10(m,1H),1.99–1.83(m,1H).LC-MS RT＝4.56min,m/z＝410.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.56min,ESI+实测值[M+H]＝410.1
实施例114
方法G6
Figure BDA0002957717470001942
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001947
-3-基)-6-(全氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001943
步骤1:6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
向6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.2g,0.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-菲咯啉-κN1,κN10)铜(0.384g,1.06mmol,1.2当量)。将反应混合物加热至90℃反应24h，然后用乙酸异丙酯(25mL)和水(25mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸异丙酯再萃取两次(2x25mL)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.031g,11％)，为浅黄色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.20min,ESI+实测值[M+H]＝311.
Figure BDA0002957717470001951
步骤2:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001952
-3-基)-6-(全氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺
向溶解在甲醇(1mL)中的6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.031g,0.10mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.15mL)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001953
-3-基]铵(0.025g,0.1mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.057mL,0.33mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470001954
六氟磷酸盐(0.071g,0.13mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001955
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺(0.015g,30％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝7.8Hz,1H),8.90–8.79(m,1H),7.93(d,J＝9.8Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.41–7.23(m,3H),4.97(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.62(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.52(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),3.35(s,3H).LC-MSRT＝4.81min,m/z＝457.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.81min,ESI+实测值[M+H]＝457.1
实施例115
方法G7
Figure BDA0002957717470001961
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001964
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
向氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001965
-3-基]铵(0.030g,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.036g,0.16mmol,1.2当量、N,N-二异丙基乙基胺(0.046mL,0.26mmol,2当量)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470001966
六氟磷酸盐(0.078g,0.14mmol,1.1当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(20至70％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001967
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.036mg,67％)，为浅棕色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.15(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.55–8.28(m,1H),7.91–7.83(m,1H),7.75–7.68(m,1H),7.56–7.49(m,1H),7.40–7.22(m,3H),4.96(dt,J＝11.6,7.8Hz,1H),4.66(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.48(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H).LC-MS RT＝5.43min,m/z＝405.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.43min,ESI+实测值[M+H]＝405.1
实施例116
方法G13
Figure BDA0002957717470001962
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001968
-3-基)-6-(全氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001963
步骤1:6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-菲咯啉-κN1,κN10)铜(0.201g,0.56mmol,1.5当量)。将反应混合物加热至90℃反应24h，然后用乙酸异丙酯(25mL)和水(25mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸异丙酯再萃取两次(2x25mL)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055mg,0.18mmol,48％)，为灰白色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.24min,ESI+实测值[M+H]＝310
Figure BDA0002957717470001971
步骤2:6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g,0.18mmol)的甲醇(2mL)溶液加入氢氧化钯(10wt％,0.037g,0.027mmol,0.15当量)。将反应混合物在RT在一气球氢气下搅拌16h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干，得到6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g,98％)，为白色固体，其没有进一步纯化即使用。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]＝314
Figure BDA0002957717470001972
步骤3:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001973
-3-基)-6-(全氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺
向溶解在甲醇(1mL)中的6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g,0.18mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.200mL)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001974
-3-基]铵(0.030g,0.13mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.069mL,0.39mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470001975
六氟磷酸盐(0.086g,0.16mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001976
-3-基)-6-(全氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺(0.049g,81％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.3,1.9,0.9Hz,1H),7.38–7.26(m,2H),7.26–7.20(m,1H),4.89–4.78(m,1H),4.72–4.59(m,2H),4.40(ddd,J＝9.8,7.6,3.3Hz,1H),4.13–4.02(m,1H),3.32(s,3H),3.17–3.08(m,1H),3.00–2.88(m,1H),2.26–2.15(m,1H),2.01–1.83(m,1H).LC-MS RT＝5.00min,m/z＝460.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.00min,ESI+实测值[M+H]＝460.1
实施例117
方法G8
Figure BDA0002957717470001981
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001984
-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001982
步骤1:5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.500g,1.95mmol)的四氢呋喃(10mL)混悬液加入三乙胺(0.544mL,3.93mmol,2当量)，2-1,3,5-三甲基苯磺酰氯(0.475g,2.15mmol,1.1当量)和4-(二甲基氨基)吡啶0.024mg,0.20mmol,0.1当量)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后在真空中浓缩至干，得到5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.855g,99％)，为橙色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.77min,ESI+实测值[M+H]＝440
Figure BDA0002957717470001983
步骤2:5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.855g,1.95mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液加入(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-菲咯啉-κN1,κN10)铜(0.990g,2.73mmol,1.4当量)。将反应混合物加热至80℃反应24h，然后用水(100mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机物用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至25％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.020g,3％)，为淡黄色油状物。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.24min,ESI+实测值[M+H]＝296
Figure BDA0002957717470001991
步骤3:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001994
-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
向溶解在甲醇(1mL)中的5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.020g,0.07mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.135mL)。将反应混合物在70℃搅拌16h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470001995
-3-基]铵(0.030g,0.13mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.069mL,0.39mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470001996
六氟磷酸盐(0.086g,0.16mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(20-70％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001997
-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(0.005g,17％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.87(s,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.38–7.22(m,3H),4.95(dt,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.69(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.47(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H).LC-MS RT＝5.43min,m/z＝456.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.43min,ESI+实测值[M+H]＝456.1
实施例118
方法G9
Figure BDA0002957717470001992
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470001998
-3-基)-4'H,6'H-螺[环戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲酰胺
Figure BDA0002957717470001993
步骤1:2-(8-氮杂螺[4.4]壬-7-亚基)-2-硝基-乙酸乙酯
向8-氮杂螺[4.4]壬-7-酮(1.39g,10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入碳酸钾(4.15g,30mmol,3当量)和三甲基氧
Figure BDA0002957717470001999
四氟硼酸盐(2.96g,20mmol,2当量)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后用水(100mL)稀释并分离各层。将水层用二氯甲烷再萃取两次(2x75mL)。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在硝基乙酸乙酯(4.45mL,40mmol,4当量)中并加热至70℃反应7h。冷却至RT后，将混合物通过柱色谱直接纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-(8-氮杂螺[4.4]壬-7-亚基)-2-硝基-乙酸乙酯(1.09g,43％)，为黄色油状物。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.25min,ESI+实测值[M+H]＝255
Figure BDA0002957717470002001
步骤2:螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-环戊烷]-3-甲酸乙酯
向冷却至0℃的(2E)-2-(8-氮杂螺[4.4]壬-7-亚基)-2-硝基-乙酸乙酯(1.09g,4.29mmol)的乙酸(13.4mL)溶液加入锌粉(1.68g,25.7mmol,6当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌1h。此后，将混合物通过硅藻土过滤,将滤液冷却至0℃，并向其加入三氟乙酸(1.13mL,15.0mmol,3.5当量)，随后加入亚硝酸叔丁酯(1.68mL,14.1mmol,3.3当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌2h。此后，加入水(13.4mL)，然后将全部混合物在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-环戊烷]-3-甲酸乙酯(0.410g,47％).
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.18min,ESI+实测值[M+H]＝236
Figure BDA0002957717470002002
步骤3:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002003
-3-基)-4'H,6'H-螺[环戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲酰胺
向溶解在甲醇(1mL)中的螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-环戊烷]-3-甲酸乙酯(0.105g,0.45mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.893mL)。将反应混合物在50℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002004
-3-基]铵(0.035g,0.15mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.080mL,0.46mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470002005
六氟磷酸盐(0.100g,0.18mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002006
-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(0.039g,66％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.38–7.19(m,3H),4.84(dt,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.25(d,J＝0.9Hz,2H),3.31(s,3H),2.88(s,2H),1.80–1.62(m,8H).LC-MS RT＝4.82min,m/z＝382.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.82min,ESI+实测值[M+H]＝382.2
Figure BDA0002957717470002011
(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002013
-6-基)-4'H,6'H-螺[环戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲酰胺
根据方法G9由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002014
-5(6H)-酮制备(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002015
-6-基)-4'H,6'H-螺[环戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲酰胺。终步骤的产率:0.019g,30％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.43–4.27(m,2H),4.25(d,J＝1.0Hz,2H),4.19(ddd,J＝14.6,12.7,6.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.89(s,2H),2.58(ddd,J＝12.9,8.0,5.0Hz,1H),2.47–2.35(m,1H),1.81–1.59(m,8H).LC-MS RT＝3.80min,m/z＝370.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.80min,ESI+实测值[M+H]＝370.2
实施例119
Figure BDA0002957717470002012
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002016
-3-基)-5-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酰胺
根据方法G9由4-苯基-2-吡咯烷酮制备N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002017
-3-基)-5-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酰胺。终步骤的产率:0.048g,78％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.42–7.20(m,8H),4.91–4.81(m,2H),4.63(ddd,J＝11.6,9.9,1.5Hz,1H),4.49–4.31(m,3H),3.48–3.38(m,1H),3.32(s,3H),3.00(dd,J＝16.3,8.4Hz,1H).LC-MS RT＝4.93min,m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.93min,ESI+实测值[M+H]＝404.1
实施例120
Figure BDA0002957717470002021
根据方法G9制备(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002023
-6-基)-4'H,6'H-螺[环戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.42–7.32(m,4H),7.32–7.24(m,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.85(ddd,J＝11.3,8.1,3.6Hz,1H),4.50–4.27(m,3H),
4.20(ddd,J＝14.6,12.6,6.6Hz,1H),3.48–3.38(m,1H),3.25(d,J＝1.6Hz,3H),3.01(dd,J＝16.4,8.3Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.48–2.37(m,1H).
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.97min,ESI+实测值[M+H]＝392.2
实施例121
Figure BDA0002957717470002022
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002024
-6-基)-5-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酰胺
根据方法G9由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002025
-5(6H)-酮和4-苯基-2-吡咯烷酮制备N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002026
-6-基)-5-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酰胺。终步骤的产率:0.013g,19％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.42–7.32(m,4H),7.32–7.24(m,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.85(ddd,J＝11.3,8.1,3.6Hz,1H),4.50–4.27(m,3H),
4.20(ddd,J＝14.6,12.6,6.6Hz,1H),3.48–3.38(m,1H),3.25(d,J＝1.6Hz,3H),3.01(dd,J＝16.4,8.3Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.48–2.37(m,1H).LC-MS RT＝3.97min,m/z＝392.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.97min,ESI+实测值[M+H]＝392.2.
实施例122
方法G10
Figure BDA0002957717470002031
(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002035
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002032
步骤1:6-氯-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.417g,2.70mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液加入碳酸钾(0.745g,5.40mmol,2当量)和2-碘丙烷(0.540mL,5.4mmol,2当量)。将反应混合物在60℃搅拌3h，然后用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-氯-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.240g,45％)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.11min,ESI+实测值[M+H]＝197.
Figure BDA0002957717470002033
步骤2:1-异丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向氰化钠(0.071g,1.46mmol,1.2当量)的水(1.5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.025mL,0.24mmol,0.20000当量)，随后加入6-氯-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.240g,1.2205mmol,1当量)的二甲基亚砜(1.5mL)溶液。将反应混合物在RT搅拌16h，然后用水(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机物用盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-异丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(0.036g,16％)，为橙色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]＝188.
Figure BDA0002957717470002034
步骤3:(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002036
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
向1-异丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(0.036g,0.19mmol)的水(0.5mL)混悬液加入1M氢氧化钠水溶液(0.577mL)。将反应混合物在50℃搅拌2h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002044
-3-基]铵(0.035g,0.15mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.080mL,0.46mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470002045
六氟磷酸盐(0.100g,0.18mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002046
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(0.028g,48％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.51(s,1H),7.58–7.49(m,1H),7.39–7.24(m,3H),5.27(p,J＝6.7Hz,1H),4.92(dt,J＝11.1,7.9Hz,1H),4.65–4.49(m,2H),3.35(s,3H),1.53(dd,J＝6.7,0.8Hz,6H).LC-MS RT＝4.44min,m/z＝381.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.44min,ESI+实测值[M+H]＝381.1
实施例123
Figure BDA0002957717470002041
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002047
-3-基)-5-苯基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470002048
嗪-2-甲酰胺
根据方法G11由5-苯基吗啉-3-酮和氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002049
-3-基]铵制备N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700020410
-3-基)-5-苯基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700020411
嗪-2-甲酰胺。终步骤的产率:0.025g,39％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.43–7.16(m,8H),5.65(t,J＝4.5Hz,1H),5.13(d,J＝15.7Hz,1H),5.04–4.96(m,1H),4.81(dt,J＝11.5,7.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.44–4.31(m,2H),3.30(s,3H).LC-MSRT＝4.57min,m/z＝420.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.57min,ESI+实测值[M+H]＝420.1
实施例124
方法G11
Figure BDA0002957717470002042
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700020412
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002043
步骤1:1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮
向5-苯基吡咯烷-2-酮(0.200g,1.24mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(8mL)溶液加入氢化钠(60％在矿物油中的混悬液,0.099g,2.48mmol,2当量)。将反应混合物在RT搅拌30mins，然后冷却至0℃。向冷却的混合物加入O-1,3,5-三甲基苯磺酰基羟基胺(0.610g,2.83mmol,2.3当量)的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液。将得到的混合物升温至RT并搅拌16h。将反应物用甲醇(0.1mL)淬灭并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至7.5％甲醇的乙酸异丙酯溶液)，得到1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(0.195g,89％)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.11min,ESI+实测值[M+H]＝177.
Figure BDA0002957717470002051
步骤2:5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
向1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(0.150g,0.85mmol)的甲苯(1.5mL)混悬液加入乙酸(0.15mL,2.6mmol,3当量)，随后加入2-氨基-2-硫代-乙酸乙酯(0.125g,0.94mmol,1.1当量)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。将混合物直接上载到硅胶上并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(0.024g,11％)，为无色油状物。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]＝258.
Figure BDA0002957717470002052
步骤3:N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002053
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
向5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(0.024g,0.09mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.187mL)。将反应混合物在50℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002054
-5(6H)-酮(0.030g,0.17mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.087mL,0.50mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470002055
六氟磷酸盐(0.109g,0.20mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002056
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(0.023g,34％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.44–7.32(m,3H),7.27–7.20(m,2H),6.33(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),5.57(dd,J＝8.2,5.9Hz,1H),4.41–4.24(m,2H),4.24–4.12(m,1H),3.24(d,J＝1.1Hz,3H),3.22–3.06(m,2H),3.05–2.94(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.44–2.30(m,1H).LC-MS RT＝3.73min,m/z＝392.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.73min,ESI+实测值[M+H]＝392.2
实施例125和126
方法G12
Figure BDA0002957717470002061
(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002063
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002064
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(1:1)
通过手性SFC(Lux Cellulose-4柱,50％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱)进一步纯化N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002065
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺，得到任意指定的非对映异构体(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002066
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(0.006g,9％)和(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002067
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(0.006g,9％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(LuxCellulose-4柱,50％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):1.14min,100％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.44–7.32(m,3H),7.28–7.20(m,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.57(dd,J＝8.2,5.9Hz,1H),4.41–4.32(m,1H),4.32–4.23(m,1H),4.23–4.13(m,1H),3.24(s,3H),3.21–3.14(m,1H),3.14–3.04(m,1H),3.04–2.93(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.37(td,J＝12.5,6.6Hz,1H).LCMS RT＝3.76min,m/z＝392.2(M+H)+.
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT:1.84min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.43–7.32(m,3H),7.26–7.21(m,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.57(dd,J＝8.3,5.8Hz,1H),4.41–4.24(m,2H),4.24–4.12(m,1H),3.24(s,3H),3.22–3.06(m,2H),3.05–2.94(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.42–2.31(m,1H).LCMS RT＝3.76min,m/z＝392.2(M+H)+.
实施例127
方法C1
Figure BDA0002957717470002062
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002068
-3-基]-1-(2,2,2三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002071
步骤1:6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g,5.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9.2mL)溶液冷却至0℃，并加入氢化钠(60质量％在油中,0.460g,11.5mmol)。5min后，加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.0g,12.9mmol)。将反应在0℃搅拌10min，然后升温至RT并再搅拌18h。将反应混合物用黄色盖密封并在60℃加热1h。冷却至RT后，将反应物用水和乙酸异丙酯稀释。将水层用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩至干，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至50％乙酸异丙酯-庚烷)，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶(0.925g,3.30mmol,65％产率):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),5.47(q,J＝8.8Hz,2H).LRMSRT＝1.25min,m/z＝281(M+H)+.
Figure BDA0002957717470002072
步骤2:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002073
-3-基]-1-(2,2,2三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
将乙酸钯(II)(3.1mg,0.0134mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(7.9mg,0.0134mmol)、6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶(75mg,0.268mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002074
-4-酮(77.2mg,0.402mmol)加至螺盖瓶中(未干燥的)。将隔膜置于瓶上并用电工胶带绑住。然后用氮气冲洗反应瓶15min。将固体溶解在甲苯(0.53mL)中，并加入三乙胺(0.110mL,0.803mmol)。将反应烧瓶用一氧化碳气球冲洗5分钟。将带有一氧化碳气球的瓶置于80℃加热器中，并搅拌16h。(注意:加热16h后没有溶剂剩余)。将粗残留物溶解在乙酸异丙酯中,并通过硅藻土过滤。将粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至60％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002075
-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(102.6mg,0.242mmol,90％产率)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝1.2Hz,1H),9.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.59(d,J＝0.8Hz,1H),8.52(bs,1H),7.57–7.47(m,1H),7.40–7.24(m,3H),5.75–5.60(m,2H),4.93(dt,J＝10.8,8.0Hz,1H),4.62–4.48(m,2H),3.35(s,3H).LRMS RT＝5.04min,m/z＝420.1(M+H)+.
Prep HPLC信息:
柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5um,110A(50x30mm)
流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)
洗脱程序
梯度:20至60％B
压力:900psi
流速:60mL/min
柱温:25℃
波长:220nm
实施例128
方法C2
Figure BDA0002957717470002081
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002084
-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002082
步骤1:6-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将氢化钠(60质量％在油中,0.480g,12.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9.2mL)混悬液冷却至0℃，并加入6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g,5.05mmol)。5min后，加入3-溴四氢呋喃(1.80g,11.9mmol)。将反应在0℃搅拌10min，升温至RT并再搅拌18h。再加入氢化钠(60质量％在油中,0.230g,5.75mmol)和3-溴四氢呋喃(0.90g,5.96mmol)。将反应物用黄色盖密封并在60℃加热4h。冷却至RT后，将反应物用水和乙酸异丙酯稀释。将水层用乙酸异丙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩至干，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-溴-1-四氢呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.579g,2.16mmol,43％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.34(s,1H),8.06(s,1H),5.63–5.37(m,1H),4.21–3.98(m,2H),3.98–3.72(m,2H),2.65–2.36(m,1H),2.36–2.19(m,1H).LRMS RT＝1.03min,m/z＝269(M+H)+.
Figure BDA0002957717470002083
步骤2:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002085
-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
将乙酸钯(II)(2.6mg,0.0112mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(6.6mg,0.0112mmol)、6-溴-1-四氢呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(60mg,0.224mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002086
-4-酮(64.5mg,0.336mmol)加至螺盖瓶中(未干燥的)。将隔膜置于瓶上并用电工胶带绑住。然后用氮气冲洗反应瓶15min。将固体溶解在甲苯(0.45mL)中，然后加入三乙胺(0.095mL,0.671mmol)。将反应烧瓶用一氧化碳气球冲洗5分钟。将带有一氧化碳气球的瓶置于80℃加热器中并搅拌17h。(注意:加热17h后没有溶剂剩余)。将粗残留物溶解在乙酸异丙酯中，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至75％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002093
-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(55mg,60％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝0.8Hz,1H),9.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.47-8.46(m,1H),8.40-8.36(m,1H),7.57–7.47(m,1H),7.39–7.24(m,3H),5.73-5.66(m,1H),4.96-4.89(m,1H),4.61–4.50(m,2H),4.14–4.01(m,2H),3.96–3.82(m,2H),3.35(s,3H),2.51–2.39(m,1H),2.34–2.19(m,1H).LRMS RT＝4.49min,m/z＝408.2(M+H)+.
Prep HPLC信息:
柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5um,110A(50x30mm)
流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)
洗脱程序
梯度:20至60％B
压力:900psi
流速:60mL/min
柱温:25℃
波长:230nm
实施例129和130
方法C3
Figure BDA0002957717470002091
1-苄基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-((1R,4S,7S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002092
步骤1:(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸
将((苄氧基)羰基)-L-赖氨酸(150g,535mmol)溶解在水(1.5L)中，并将溶液升温至60℃，并用4M NaOH调节至pH＝9.5，缓慢加入五氰基(亚硝基)铁酸二钠(168g,642mmol)，并剧烈搅拌10min。将反应混合物在60℃搅拌，并用4N NaOH在pH＝9.5保持12h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液用盐酸小心酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取(3x1000mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干，得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸(260g,粗品)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002101
步骤2:(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸苄酯
(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸(130g,462mmol,)、碳酸铯(75g,231mmol)、溴甲基苯(79.g,462mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1L)混合物，并将混合物在氮气气氛下在10℃搅拌18h。将反应混合物过滤，将滤液用水(5L)稀释，将水相用乙酸乙酯萃取(3x1L)。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,50:1至0:1乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸苄酯(222g,65％)，为白色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤:HPLC RT＝3.16min
Figure BDA0002957717470002102
步骤3:(S)-2-氨基-6-羟基己酸
在氮气气氛下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸酯(222g,598mmol)的甲醇(1L)溶液加入10％Pd/C(20g)。将混悬液在真空下脱气并用氢气冲洗数次。将混合物在50℃在氢气下(50psi)搅拌2hrs。将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩至干，得到(S)-2-氨基-6-羟基己酸(85g,577mmol,97％产率)，为白色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤:TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,Rf＝0.45)
Figure BDA0002957717470002103
步骤4:(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基己酸
向(S)-2-氨基-6-羟基己酸(50g,340mmol)、1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酸乙酯(74g,340mmol)的混合物中加入碳酸钠(36g,340mmol)的水(500mL)溶液，在10℃搅拌2。将反应混合物调节pH＝1并用乙酸乙酯萃取(3x250mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(300mL)洗涤并干燥，得到(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基己酸(47g,50％)，为白色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤:HPLC RT＝1.83min
Figure BDA0002957717470002111
步骤5:(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基-N-甲基己酰胺
将(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基己酸(32g,115mmol)、3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺(33g,173mmol)、苯并三唑-1-醇(16g,115mmol)和甲胺(2M的四氢呋喃溶液,144mL,287.5mmol)的四氢呋喃(320mL)混合物脱气并用氮气冲洗，并将反应混合物在氮气气氛下在10℃搅拌2h。向反应混合物中加入水(200mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,200:1,50:1甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基-N-甲基己酰胺(16.5g,49％产率)，其直接用于下一步骤
Figure BDA0002957717470002112
步骤6:2-((3S)-7-羟基-1-甲基-2-氧代氮杂环庚-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在0℃、在氩气气氛下，向(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基-N-甲基己酰胺(13.8g,48mmol)的二甲基亚砜(84mL)溶液加入三乙胺(24g,238mmol,33mL)和三氧化硫吡啶络合物(38g,238mmol)，并将混合物在10-20℃搅拌2.5h。将反应混合物用水淬灭并用1N HCl处理，然后用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到2-((3S)-7-羟基-1-甲基-2-氧代氮杂环庚-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(21.2g,粗品)，为灰白色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤:TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1,Rf＝0.43)
Figure BDA0002957717470002113
步骤7:(S)-2-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002957717470002114
-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基-N-甲基己酰胺(21.2g,73mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(839mg,4.4mmol)的甲苯(200mL)溶液在回流下搅拌1.5h。冷却至RT后，将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物用乙酸乙酯洗涤(10mL)并干燥，得到(S)-2-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002957717470002115
-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.6g,23％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝5.52,3.01Hz,2H),7.71-7.77(m,2H),5.96(dd,J＝9.03,1.51Hz,1H),5.35-5.45(m,1H),5.04(dd,J＝10.79,3.26Hz,1H),3.10(s,3H),2.46-2.57(m,1H),2.23-2.40(m,2H),1.61(s,1H).
Figure BDA0002957717470002121
步骤1:2-((4S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮
历经25分钟，将氯二氟乙酸钠(1.42g,9.25mmol)的二甘醇二甲醚(5.9mL)溶液滴加加至回流的2-[(3S)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-氮杂
Figure BDA0002957717470002123
-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(0.250g,0.925mmol)的二甘醇二甲醚(10mL)溶液。加入后，在回流下将反应物再搅拌10分钟。冷却至RT后，将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-[(4S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]异吲哚啉-1,3-二酮(0.270g,0.843mmol,91％产率)，为不可分离的非对映异构体的～6.8:1的混合物:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ(主要异构体)7.90–7.81(m,2H),7.75-7.70(m,2H),5.44(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H),3.66-3.30(m,1H),3.26–3.11(m,1H),3.02(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.04–1.90(m,2H),1.85-1.72(m,1H).LRMS RT＝1.29min,m/z＝321(M+H)+.
Figure BDA0002957717470002122
步骤2:1-苄基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-((1R,4S,7S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将肼(0.087mL,2.72mmol)加至2-[(4S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]异吲哚啉-1,3-二酮和(～6.8:1dr,0.290g,0.905mmol)的乙醇(9.1mL)溶液。将反应物在80℃加热2h。冷却至RT后，将反应物通过硅藻土短塞使用乙醇过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到(4S)-4-氨基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮杂二环[5.1.0]辛-5-酮(88.9mg,0.467mmol,51.6％产率)。将粗残留物没有进一步纯化即用于下一步骤。
将(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470002124
六氟磷酸盐(0.138g,0.254mmol)加至(4S)-4-氨基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮杂二环[5.1.0]辛-5-酮(44mg,0.231mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(58mg,0.289mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.120mL,0.694mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.3mL)溶液。将反应物在RT搅拌18h，然后在真空中浓缩至干。将粗残留物通过制备反相HPLC纯化，得到任意指定的1-苄基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(56.7mg,0.151mmol,65％产率)和1-苄基-N-((1R,4S,7S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(5.7mg,6.6％):1-苄基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(任意指定的):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.19(m,2H),7.45–7.20(m,5H),5.49(s,2H),5.00(dt,J＝10.8,7.2Hz,1H),3.72–3.49(m,1H),2.90(s,3H),2.43–1.96(m,4H),1.61(m,1H),1.27(m,1H).LRMS RT＝4.18min,m/z＝376.1(M+H)+.
Prep HPLC信息:
柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5um,110A(50x30mm)
流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)
洗脱程序
梯度:20至60％B
压力:800psi
流速:60mL/min
柱温:25℃
波长:210nm
和1-苄基-N-((1R,4S,7S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(任意指定的):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),5.48(s,2H),4.43–4.33(m,1H),3.27–3.14(m,1H),2.80(s,3H),2.55-2.43(m,1H),2.10-2.00(m,3H),1.30–1.10(m,1H).LRMS RT＝3.90min,m/z＝376.1(M+H)+.
Prep HPLC信息:
柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5um,110A(50x30mm)
流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)
洗脱程序
梯度:20至60％B
压力:800psi
流速:60mL/min
柱温:25℃
波长:210nm
实施例131和132
方法C3&C4
Figure BDA0002957717470002131
(1S,4S,7S,8R)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和(1R,4S,7R,8S)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
Figure BDA0002957717470002132
步骤1:(4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
历经4h，将重氮基乙酸乙酯(15质量％的甲苯溶液,1.3mL,1.5mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加加至2-[(3S)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-氮杂
Figure BDA0002957717470002133
-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g,0.74mmol)和乙酸铑(II)(6.9mg,0.030mmol)的二氯甲烷(5.2mL)溶液。然后，将反应物再搅拌12h。然后使用乙酸异丙酯将反应物通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到(4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(0.145g,0.407mmol,55％产率).LRMS RT＝1.28min,m/z＝357(M+H)+.
Figure BDA0002957717470002141
步骤2:(1S,4S,7S,8R)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和(1R,4S,7R,8S)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
将肼(0.040mL,1.18mmol)加至(4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(0.140g,0.393mmol)的乙醇(3.9mL)溶液。将反应物在80℃加热2h。冷却至RT后，使用乙醇将反应物通过硅藻土短塞过滤。将滤液在真空中浓缩至干，并将残留物进行下一步骤而没有进一步纯化。
将(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470002142
六氟磷酸盐(0.235g,0.432mmol)加至粗残留物、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(99.8mg,0.491mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.21mL,1.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.9mL)溶液。将反应物在RT搅拌18h，然后在真空中浓缩至干。将粗残留物通过反相制备HPLC纯化，得到任意指定的(1S,4S,7S,8R)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(23.5mg,0.057mmol,14.5％产率)和(1R,4S,7R,8S)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(15.6mg,0.038mmol,9.7％产率)。
(1S,4S,7S,8R)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.19(m,4H),5.49(s,2H),5.07(dt,J＝10.8,7.2Hz,1H),4.09(m,2H),3.41–3.20(m,1H),2.85(s,3H),2.30–2.12(m,2H),2.01–1.77(m,2H),1.60–1.43(m,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.15–0.95(m,1H).LRMS RT＝4.19min,m/z＝412.2(M+H)+.
Prep HPLC信息:
柱:Es Industries Pyridyl Amide(150x30mm)
流动相:二氧化碳(A)/甲醇w/0.1％氢氧化铵(B)
洗脱程序
梯度:5至60％B
压力:2500psi
流速:100mL/min
柱温:40℃
波长:254nm
(1R,4S,7R,8S)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),5.49(s,2H),4.98(dt,J＝11.2,7.6Hz,1H),4.16–4.02(m,2H),3.38–3.27(m,1H),2.74(s,3H),2.30-2.22(m,1H),2.16–1.94(m,2H),1.97–1.83(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).LRMS RT＝4.22min,m/z＝412.2(M+H)+.
Prep HPLC信息:
柱:Es Industries Pyridyl Amide(150x30mm)
流动相:二氧化碳(A)/甲醇w/0.1％氢氧化铵(B)
洗脱程序
梯度:5至60％B
压力:2500psi
流速:100mL/min
柱温:40℃
波长:254nm
实施例133
方法X1
Figure BDA0002957717470002151
5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002155
并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002152
步骤1:4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-胺
向2-氧代环己烷甲腈(1.71g,13.2mmol)的甲苯(23mL)溶液加入肼(0.485mL,14.5mmol)并将反应在85℃搅拌5h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS RT＝0.80min；m/z＝138(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002153
步骤2:N-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基)甲酰胺
将3-氨基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(1.10g,7.7mmol)和甲酸(4.7mL,120mmol)混合在一起，并将反应在110℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基)甲酰胺(1.143g,90％产率)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),9.85(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H),8.51(d,J＝11.0Hz,0.55H),8.08(d,J＝1.7Hz,0.35H),2.54–2.50(m,2H),2.32(td,J＝6.0,1.9Hz,2H),1.77–1.55(m,4H),在NMR中发现互变异构体；LCMS RT＝1.43min；m/z＝166(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002154
步骤3:N-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-胺
在0℃，向N-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)甲酰胺(2.08g,12.6mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液加入氢化铝锂(2mol/L)的四氢呋喃溶液(20.0mL,40.0mmol)，并将反应在25℃搅拌6h。加入硫酸钠十水合物，并将混合物搅拌18h。将混合物通过硅藻土过滤，并将乙酸乙酯用于淋洗固体。将合并的液体在真空中浓缩至干，得到N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-胺(2.03g,106％产率)，为无色油状物，没有进一步纯化即使用:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),4.54(s,1H),2.64(d,J＝5.3Hz,3H),2.45–2.37(m,2H),2.23–2.15(m,2H),1.69–1.56(m,4H)；LCMS RT＝1.30min；m/z＝152(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002161
步骤4:4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基丁酰胺
在0℃，向N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-胺(2.03g,13.4mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(163.7mg,1.340mmol)的二氯甲烷(53mL)和N,N-二异丙基乙基胺(5.84mL)溶液加入4-氯丁酰氯(3.462mL,30.82mmol)，并将反应在0℃搅拌30min，然后在25℃搅拌8h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(3.44g,71％产率)，为油状物:LCMS RT＝3.11min；m/z＝360(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002162
步骤5:4-氯-N-甲基-N-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)丁酰胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(3.44g,9.55mmol)的乙醇(17mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(9.5mL,9.55mmol,)并将反应在25℃搅拌5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝2.10min；m/z＝256(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002163
步骤6:1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002164
并[1,2-b]吲唑-2(3H)-酮
向4-氯-N-甲基-N-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)丁酰胺(2.81g,11.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(49mL)溶液加入碳酸铯(5.37g,16.5mmol)并将反应在65℃搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002165
并[1,2-b]吲唑-2-酮(2.03g,63％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.18(t,J＝6.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.65(dd,J＝6.4,5.6Hz,2H),2.53–2.42(m,2H),2.42–2.25(m,4H),1.90–1.74(m,4H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.13–4.04(m,2H),2.73(d,J＝0.6Hz,3H),2.56–2.47(m,2H),2.43(t,J＝5.9Hz,2H),2.23–2.07(m,4H),1.79–1.61(m,4H)；LCMS RT＝1.78min；m/z＝220(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002171
步骤7:3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002174
并[1,2-b]吲唑-2(3H)-酮
在-10℃(1/1盐/冰浴)，向1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002175
并[1,2-b]吲唑-2-酮(1.00g,3.42mmol)的二氯甲烷(29mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(3.09mL,20.5mmol)，随后加入新鲜的三甲基碘硅烷(2.93mL,20.5mmol)并将反应物在盐/冰浴(在-10～-15℃)中搅拌1.5h。加入碘(2.60g,10.3mmol)，并将反应物在盐/冰浴中搅拌(在-10～-15℃)2h。将粗混合物用乙酸乙酯和亚硫酸钠稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-70％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002176
并[1,2-b]吲唑-2-酮(0.87g,74％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.56(dd,J＝9.3,7.7Hz,1H),4.23–4.13(m,2H),3.29(s,3H),3.02–2.89(m,1H),2.81–2.70(m,1H),2.69–2.62(m,2H),2.53–2.43(m,2H),1.93–1.69(m,4H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.56(dd,J＝8.7,7.8Hz,1H),4.14–4.07(m,2H),3.17(s,3H),2.91–2.77(m,1H),2.62–2.54(m,1H),2.47–2.39(m,2H),1.82–1.63(m,4H)；LCMS RT＝1.25min；m/z＝346(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002172
步骤8:3-叠氮基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002177
并[1,2-b]吲唑-2(3H)-酮
向3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002178
并[1,2-b]吲唑-2-酮(880mg,2.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液加入叠氮化钠(222mg,3.3142mmol)并将反应在25℃搅拌4h。将粗混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝2.10min；m/z＝261(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002173
步骤9:3-氨基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002179
并[1,2-b]吲唑-2(3H)-酮
向3-叠氮基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700021710
并[1,2-b]吲唑-2-酮(330mg,1.27mmol)的四氢呋喃(5.3mL)和水(1.2mL)溶液加入聚合物-结合的三苯基膦(7.61mmol)并将反应在25℃搅拌18h。将粗混合物通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.39min；m/z＝235(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002181
步骤10:5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002185
并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，向5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(32mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和乙腈(0.25mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002186
3-氧化物六氟磷酸盐(62mg,0.16mmol)，并将反应在0℃搅拌20min。加入3-氨基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002187
并[1,2-b]吲唑-2-酮(25mg,0.11mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002188
并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(11mg,25％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.38–7.16(m,5H),4.35–4.08(m,3H),4.06(s,2H),3.19(s,3H),2.65–2.51(m,3H),2.49–2.40(m,2H),2.27–2.16(m,1H),1.87–1.59(m,4H)；LCMS RT＝4.15min；m/z＝420.2(M+H)+.
实施例134
方法X2
Figure BDA0002957717470002182
1-苄基-N-(2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002189
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002183
步骤1:N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺
向5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(1.01g,6.35mmol)的甲苯(9.40mL)溶液加入甲酸(3.8mL)并将反应在110℃搅拌3h。将粗混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(420mg,35％产率)，为浅棕色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),10.47(s,0.70H),10.10(s,0.30H),8.62(d,J＝11.0Hz,0.30H),8.14(d,J＝1.8Hz,0.80H),6.39(s,0.70H),5.90(d,J＝1.9Hz,0.30H),3.04–2.85(m,1H),2.15–2.00(m,1H),1.96–1.81(m,1H)；在NMR中发现互变异构体；LCMS RT＝1.18min；m/z＝188(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002184
步骤2:5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
在0℃，向N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(787mg,4.2mmol)的四氢呋喃(37mL)溶液加入氢化铝锂(2mol/L)的四氢呋喃溶液(6.38mL,12.6mmol)，并将反应在25℃搅拌6h。加入硫酸钠十水合物，并将混合物搅拌18h。将混合物通过硅藻土过滤，并将乙酸乙酯用于淋洗固体。将合并的液体在真空中浓缩至干，得到5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(950mg)，为无色油状物，没有进一步纯化即使用:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),5.23(bs,1H),2.81–2.66(m,1H),2.61(d,J＝5.3Hz,3H),1.98–1.87(m,1H),1.77–1.65(m,1H)；LCMS RT＝1.06min；m/z＝174(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002191
步骤3:4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺
在0℃，向5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(810mg,4.7mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(57mg,0.47mmol)的二氯甲烷(19mL)和N,N-二异丙基乙基胺(2.0mL,12mmol)溶液加入4-氯丁酰氯(1.2mL,10mmol)，并将反应在0～25℃搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺(332mg,56％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(s,1H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),3.71–3.62(m,2H),3.43–3.33(m,2H),3.23(t,J＝7.3Hz,2H),2.73–2.62(m,2H),2.18–1.87(m,6H)，在NMR中未见CH3，可能与在3.30ppm的HDO峰重叠；LCMS RT＝3.07min；m/z＝382(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002192
步骤4:4-氯-N-(5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-(2,2-二氟环丙基)吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(332mg,0.87mmol)的乙醇(1.4mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水(0.87mL)溶液并将反应在25℃搅拌5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝2.03min；m/z＝278(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002193
步骤5:2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002194
-5-酮
向4-氯-N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(240mg,0.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.9mL)溶液加入碳酸铯(422mg,1.30mmol)并将反应在65℃搅拌18h。将粗混合物用乙酸乙酯和柠檬酸溶液(10％aq.)稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-75％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002195
-5-酮(118mg,56％产率)，为无色油状物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.18–6.13(m,1H),4.21–4.12(m,2H),3.15(s,3H),2.86(td,J＝12.1,8.0Hz,1H),2.27–2.17(m,4H),2.03–1.90(m,1H),1.88–1.75(m,1H)；LCMS RT＝1.70min；m/z＝242(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002201
步骤6:2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002205
-5-酮
向在盐/冰浴中冷却至-10℃的2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002206
-5-酮(118mg,0.49mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.44mL,2.9mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(0.42mL,2.9mmol)并将反应在-10℃搅拌1.5h。加入碘(372mg,1.47mmol)，并将反应物搅拌2h。将粗混合物用乙酸乙酯和亚硫酸钠溶液稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002207
-5-酮(53mg,29％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.95(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),4.62(ddd,J＝9.2,7.4,4.7Hz,1H),4.31–4.14(m,2H),3.33(s,3H),3.05–2.89(m,1H),2.84–2.67(m,2H),1.91–1.76(m,1H),1.78–1.65(m,1H)；LCMS RT＝2.15min；m/z＝368(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002202
步骤7:6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002208
-5-酮
向2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002209
-5-酮(53mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.20mL)溶液加入叠氮化钠(11.6mg,0.17mmol)并将反应在25℃搅拌2h。将粗混合物没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝2.06min；m/z＝283(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002203
步骤8:6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022010
-5-酮
向6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022011
-5-酮(41mg,0.14mmol)的四氢呋喃(0.5mL)和水(0.15mL)溶液加入聚合物-结合的三苯基膦(0.87mmol)并将反应在25℃搅拌18h。将粗混合物通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗物质没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.19min；m/z＝257(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002204
步骤9:1-苄基-N-[2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002213
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，向1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(62mg,0.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002214
3-氧化物六氟磷酸盐(112mg,0.29mmol)，并将反应在0℃搅拌20min。加入6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002215
-5-酮(37mg,0.14mmol,37mg)。将反应在25℃搅拌18h。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到1-苄基-N-[2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002216
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(36.5mg,57％)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.25(m,5H),6.34–6.23(m,1H),5.48(s,2H),4.36–4.25(m,2H),4.23–4.09(m,1H),3.22(d,J＝2.1Hz,3H),2.99–2.78(m,1H),2.67–2.53(m,1H),2.44–2.31(m,1H),2.02–1.80(m,2H)；LCMS RT＝4.36min；m/z＝442.2(M+H)+.
实施例135
方法X3
Figure BDA0002957717470002211
步骤1:1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002217
并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
在0℃，向1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(75mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002218
3-氧化物六氟磷酸盐(136mg,0.35mmol)，并将反应在0℃搅拌20min。加入3-氨基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002219
并[1,2-b]吲唑-2-酮(41mg,0.17mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022110
并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(42mg,57％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.25(m,5H),5.65(s,2H),4.41–4.03(m,3H),3.18(s,3H),2.59–2.51(m,3H),2.48–2.40(m,2H),2.35–2.22(m,1H),1.86–1.57(m,4H)；LCMS RT＝4.55min；m/z＝420.2(M+H)+.
实施例136
Figure BDA0002957717470002212
步骤1:1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022111
并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，向1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(75mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00029577174700022112
3-氧化物六氟磷酸盐(136mg,0.35mmol)，并将反应在0℃搅拌20min。加入3-氨基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022113
并[1,2-b]吲唑-2-酮(41mg,0.17mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022114
并[1,2-b]吲唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,54％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.24(m,5H),5.48(s,2H),4.37–4.06(m,3H),3.19(s,3H),2.66–2.52(m,3H),2.48–2.39(m,2H),2.32–2.17(m,1H),1.87–1.59(m,4H)；LCMS RT＝4.35min；m/z＝420.2(M+H)+.
实施例137
方法X3
Figure BDA0002957717470002221
步骤1:(5S)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002223
并[1,2-b]吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
在0℃，向(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(61mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002224
3-氧化物六氟磷酸盐(136mg,0.35mmol)，并将反应在0℃搅拌20min。加入3-氨基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002225
并[1,2-b]吲唑-2-酮(41mg,0.17mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到(5S)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002226
并[1,2-b]吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(28.3mg,34％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.37–4.03(m,3H),3.19(s,3H),3.06–2.95(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.72–2.52(m,5H),2.50–2.40(m,3H),2.28–2.16(m,1H),2.14–2.08(m,1H),1.88–1.55(m,5H)；LCMS RT＝4.84min；m/z＝451.2(M+H)+.
实施例138
方法X4
Figure BDA0002957717470002222
步骤1:5-乙氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002227
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃，向5-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002228
3-氧化物六氟磷酸盐(76mg,0.19mmol)，并将反应在0℃搅拌20min。加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002229
-4-酮(25mg,0.13mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将反应混合物通过RP-HPLC纯化，得到5-乙氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700022210
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(11.5mg,23％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.90(bs,1H),9.15(d,J＝7.1Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.40–7.23(m,3H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),5.10–4.95(m,1H),4.72–4.57(m,3H),4.31(dd,J＝11.3,9.8Hz,1H),3.37(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS RT＝4.80min；m/z＝382.1(M+H)+.
实施例139
方法X5
Figure BDA0002957717470002231
5-异丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002234
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002232
步骤1:5-异丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
将双(三环己基膦)钯(0)(129mg,0.19mmol)、5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(301mg,1.9mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(471mg,2.66mmol)在乙腈(6.0mL)和碳酸钠(2mol/L)的水溶液(2.9mL,5.7mmol)中混合并将反应物在110℃微波处理2h。将粗混合物用乙酸乙酯和柠檬酸溶液(5％的水溶液)稀释至pH 9，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-异丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(274mg,58％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),8.27(s,1H),7.96(dd,J＝8.9,1.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),5.91–5.83(m,1H),5.38(d,J＝1.5Hz,1H),2.22(dd,J＝1.5,0.8Hz,3H)；LCMS RT＝1.44min；m/z＝160(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002233
步骤2:5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-异丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(201mg,0.82mmol)的乙酸乙酯(4.0mL)和甲醇(1.0mL)溶液加入在活性碳上的钯(10％wt)(86mg)并将反应物在H2球下在65℃搅拌4h。将粗混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。合并有机层并在真空中浓缩至干，粗残留物(244mg)没有进一步纯化即使用:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.18(s,1H),7.91(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),3.15(hept,J＝6.9Hz,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H)；LCMS RT＝1.18min；m/z＝162(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002241
步骤3:3-碘-5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(219mg,0.96mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.85mL)溶液加入氢氧化钾(162mg,2.9mmol)，随后加入碘(441mg,1.74mmol)并将反应在50℃搅拌1h，然后在25℃搅拌1h。将粗混合物用乙酸乙酯稀释并用亚硫酸钠溶液洗涤直到有机层的颜色不发生变化。将水层合并并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-碘-5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(192mg,69％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),3.18(hept,J＝6.9Hz,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)；LCMSRT＝1.22min；m/z＝288(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002242
步骤4:5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将3-碘-5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(110mg,0.38mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(44mg,0.076mmol)和乙酸钯(II)(8.6mg,0.038mmol)在三乙胺(0.80mL,5.75mmol)、甲醇(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中混合，并将黄色溶液在室温在一氧化碳气氛下搅拌10min，然后在60℃搅拌2天。将粗混合物在真空中至干，并将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(96mg,114％产率)，为灰白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.95(bs,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.20(hept,J＝6.9Hz,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H)；LCMS RT＝1.13min；m/z＝220(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002243
步骤5:5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(83mg,0.38mmol)的四氢呋喃(2.0mL)、水(1.0mL)和甲醇(1.0mL)溶液加入氢氧化钠(150mg,3.8mmol)并将反应在40℃搅拌4h。加入盐酸溶液(1.0M)，并且终pH为3。将溶液在真空中浓缩至干，并且粗残留物没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.37min；m/z＝206(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002251
步骤6:5-异丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002255
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃，向5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002256
3-氧化物六氟磷酸盐(91mg,0.23412mmol)，并将反应在0℃搅拌20min。加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002257
-4-酮(25mg,0.13mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到5-异丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002258
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(43.2mg,87％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.88(bs,1H),9.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.38–7.26(m,3H),5.04(dt,J＝11.3,7.3Hz,1H),4.66(dd,J＝9.8,7.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.3,9.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.30–3.24(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS RT＝4.92min；m/z＝380.2(M+H)+.
实施例140
方法X6
Figure BDA0002957717470002252
1-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002259
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002253
步骤1:2,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺
向4-氰基-3-四氢噻吩酮(1.01g,7.78mmol)的甲苯(11.5mL)溶液加入肼(0.33mL,9.7mmol)并将反应在90℃搅拌10h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.29min；m/z＝170(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002254
步骤2:N-(4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酰胺
将4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(442mg,2.98mmol)和甲酸(1.3mL)混合在一起，并将反应在110℃搅拌3h。将粗反应混合物用乙酸乙酯(300mL)和水(30mL)稀释，并在0℃滴加加入氢氧化钠溶液(aq,50％w/w)以改变水层的pH至7。将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。合并有机层，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物(2.68g黄色固体)没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.39min；m/z＝170(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002261
步骤3:N-甲基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺
在0℃，向N-(4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酰胺(2.68g,15.8mmol)的四氢呋喃(201mL)溶液加入氢化铝锂(2mol/L)的四氢呋喃溶液(23.8mL,47.5mmol)，并将反应在25℃搅拌2.5h，得到棕色溶液。加入硫酸钠十水合物，并将混合物搅拌18h。将混合物通过硅藻土过滤，并使用乙酸乙酯淋洗硅藻土固体。将合并的液体在真空中浓缩至干，并且粗残留物(3.43g)没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.58min；m/z＝156(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002262
步骤4:4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,6-二氢噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺
在0℃，向N-甲基-4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(3.43g,22.1mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(270mg,2.21mmol)的二氯甲烷(88mL)和N,N-二异丙基乙基胺(7.71mL,44.2mmol)溶液加入4-氯丁酰氯(4.47mL,39.8mmol)，并将反应在0℃搅拌30min，然后在25℃搅拌2h。将反应物溶液用乙酸乙酯(350mL)稀释并用水洗涤(最终pH～7)。将有机层用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,6-二氢噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(3.785g,47％产率)，为黄色油状物:LCMS RT＝3.46min；m/z＝364(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002263
步骤5:4-氯-N-(4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,6-二氢噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(3.78g,10.4mmol)的乙醇(16mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(10mL,10mmol)并将反应在0℃搅拌15min。将粗混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗物质(3.40g白色固体)没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.87min；m/z＝260(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002264
步骤6:1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002265
-2(3H)-酮
向4-氯-N-(4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺(2.70g,10.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(47mL)溶液加入碳酸铯(4.41g,13.5mmol)并将反应在60℃搅拌1.5h。将粗混合物用乙酸乙酯稀释并用柠檬酸调至pH 8，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002273
-2(3H)-酮(1.91g,62％产率)，为浅黄色油状物，其经刮擦或加入晶种而结晶:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.14(t,J＝6.7Hz,2H),3.88(s,4H),3.12(s,3H),2.33–2.15(m,4H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 4.21(t,J＝6.8Hz,2H),4.03–3.95(m,2H),3.89–3.82(m,2H),3.23(s,3H),2.50–2.30(m,4H)；LCMS RT＝1.66min；m/z＝224(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002271
步骤7:3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002274
-2(3H)-酮
在-20℃，向1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002275
-2(3H)-酮(1001mg,3.3621mmol,75％wt纯度)的二氯甲烷(28mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(4.05mL,27mmol)(丙酮-干冰浴)，随后加入三甲基碘硅烷(3.84mL,27mmol)并将反应物在丙酮-干冰浴(-20～-15℃)中搅拌3h。加入碘(3.41g,13.5mmol)，并将反应物在丙酮-干冰浴(在-15～-10℃)中搅拌2h。将粗混合物用乙酸乙酯和硫代硫酸钠溶液(10％aq.,10mL)稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002276
-2(3H)-酮(0.80g,68％产率)，为灰白色固体:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.65(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),4.19(ddd,J＝8.3,5.9,1.5Hz,2H),4.03–3.95(m,2H),3.93–3.85(m,2H),3.29(s,3H),3.05–2.89(m,1H),2.85–2.71(m,1H)；LCMS RT＝1.97min；m/z＝350(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002272
步骤8:3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002277
-2(3H)-酮
向3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002278
-2(3H)-酮(310mg,0.89mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.50mL)溶液加入叠氮化钠(89mg,1.33mmol)并将反应在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩至干并用乙酸乙酯和水稀释(pH～8)。将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗物质(436mg)没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.07min；m/z＝265(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002281
步骤9:3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002284
-2(3H)-酮9,9-二氧化物
在0℃，向3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002285
-2(3H)-酮(355mg,1.34mmol)的乙酸(0.081mL,1.41mmol)和二氯甲烷(11mL)溶液加入3-氯过氧苯甲酸(722mg,3.22mmol)，并将反应在0℃搅拌1h。加入第二份3-氯过氧苯甲酸(96mg,0.43mmol)，并将反应在25℃搅拌30min。将粗混合物用乙酸乙酯稀释。将有机溶液通过水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002286
-2(3H)-酮9,9-二氧化物(360mg,90％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.55–4.39(m,1H),4.33–4.16(m,5H),3.91(dd,J＝10.6,7.9Hz,1H),3.32(s,3H),2.88–2.74(m,1H),2.30(dddd,J＝13.5,10.7,6.6,1.8Hz,1H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(d,J＝14.7Hz,1H),4.48–4.25(m,5H),4.13(dd,J＝11.3,7.9Hz,1H),3.25(s,3H),2.84–2.64(m,1H),2.17(dddd,J＝13.2,11.4,6.1,1.7Hz,1H)；LCMS RT＝1.52min；m/z＝297(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002282
步骤10:3-氨基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002287
-2(3H)-酮9,9-二氧化物
向3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002288
-2(3H)-酮9,9-二氧化物(291mg,0.84mmol)的四氢呋喃(6.9mL)和水(0.93mL)混悬液加入聚合物-结合的三苯基膦(5.1mmol)并将反应在25℃搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土固体用甲醇的二氯甲烷溶液(10％v/v)淋洗两次。将溶液合并并在真空中浓缩至干，并且粗物质(284mg)没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝0.52min；m/z＝271(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins).
Figure BDA0002957717470002283
步骤11:1-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002289
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，向1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(68mg,0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.055mL,0.32mmol)混悬液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00029577174700022810
3-氧化物六氟磷酸盐(123mg,0.32mmol)，并将反应在0℃搅拌20min，得到黄色溶液。加入3-氨基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022811
-2(3H)-酮9,9-二氧化物(57mg,0.21mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到1-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002294
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(61mg,63％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.23(m,5H),5.49(s,2H),4.56–4.33(m,6H),4.34–4.19(m,1H),3.20(s,3H),2.73–2.60(m,1H),2.41–2.28(m,1H)；LCMS RT＝3.47min；m/z＝456.1(M+H)+.
实施例141
Figure BDA0002957717470002291
5-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002295
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1:5-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002296
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，向5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(65mg,0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.052mL,0.32mmol)混悬液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002297
3-氧化物六氟磷酸盐(123mg,0.32mmol)，并将反应在0℃搅拌20min，得到黄色溶液。加入3-氨基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002298
-2(3H)-酮9,9-二氧化物(57mg,0.21mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到5-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002299
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(8mg,8.3％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(bs,1H),7.40–7.17(m,5H),4.56–4.33(m,6H),4.33–4.20(m,1H),4.10(s,2H),3.20(s,3H),2.75–2.59(m,1H),2.41–2.29(m,1H)；LCMS RT＝3.42min；m/z＝456.1(M+H)+.
实施例142
方法X7
Figure BDA0002957717470002292
1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022910
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002293
步骤1:3-氨基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022911
-2(3H)-酮
向3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700022912
-2(3H)-酮(235mg,0.89mmol)的四氢呋喃(3.0mL)和水(1.0mL)溶液加入聚合物-结合的三苯基膦(5.4mmol)并将反应在25℃搅拌5h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土固体用甲醇的二氯甲烷溶液(10％v/v,3mL)淋洗两次。将有机溶液合并并在真空中浓缩至干，并且粗物质(285mg)没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝1.3min；m/z＝239(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002301
步骤2:1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002304
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，向1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(71mg,0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.050mL,0.29mmol)混悬液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002305
3-氧化物六氟磷酸盐(129mg,0.33mmol)，并将反应在0℃搅拌20min，得到黄色溶液。加入3-氨基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002306
-2(3H)-酮(53mg,0.22mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002307
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(75mg,80％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H,NH),7.44–7.26(m,5H),5.48(s,2H),4.40(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.31–4.12(m,2H),3.99–3.78(m,4H),3.19(s,3H),2.73–2.56(m,1H),2.37–2.21(m,1H)；LCMS RT＝3.99min；m/z＝424.1(M+H)+.
实施例143
方法X8
Figure BDA0002957717470002302
5-氯-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002308
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002303
步骤1:5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在0℃，向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(501mg,3.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液加入氢氧化钾(532mg,9.49mmol)，随后加入碘(1.45g,5.70mmol)，并将反应在0℃搅拌30min，然后在25℃搅拌30min，并最终在50℃搅拌1h。将粗混合物用乙酸乙酯稀释并用亚硫酸钠溶液洗涤直到有机层的颜色不发生变化。将水层合并并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(770mg,87％产率)，没有进一步纯化即使用:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H)；LCMS RT＝1.92min；m/z＝280(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002311
步骤2:5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(250mg,0.85mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(49mg,0.085mmol,)和乙酸钯(II)(9.5mg,0.042mmol)在三乙胺(2.6mL)、甲醇(2.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中混合，并将黄色溶液在室温在一氧化碳气氛下搅拌10min，然后在70℃搅拌2天。将粗混合物在真空中浓缩至干，并且将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.12g,67％产率)，为灰白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.36(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,3H)；LCMS RT＝1.48min；m/z＝212(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002312
步骤3:5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(30.0mg,0.142mmol)的四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.25mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水(0.25mL)溶液并将反应在25℃搅拌8h。加入盐酸溶液(1.0M,0.60mL)，得到pH～6的澄清溶液。将溶液在真空中浓缩至干，并将粗物质没有进一步纯化即使用:LCMS RT＝0.91min；m/z＝198(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002313
步骤4:5-氯-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002314
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
在0℃，向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(35mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002315
3-氧化物六氟磷酸盐(70mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.042mL)，并将反应在0℃搅拌20min。加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002316
-4-酮(23mg,0.12mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到5-氯-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002317
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(12mg,27％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.22(bs,1H),8.75(d,J＝7.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),7.39–7.24(m,3H),4.97(dt,J＝11.4,7.4Hz,1H),4.59(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),4.44(dd,J＝11.4,9.9Hz,1H),3.36(s,3H)；LCMS RT＝4.37min；m/z＝372.1(M+H)+.
实施例144
方法X9
Figure BDA0002957717470002321
5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002325
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002322
步骤1:5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(81mg,0.51mmol)的丙腈(0.51mL)混悬液加入三甲基溴硅烷(0.135mL,1.0mmol)并将反应在100℃搅拌16h。加入第二份三甲基溴硅烷(0.14mL,1.0mmol)，并将混悬液在110℃搅拌6h。将粗混合物用冰水淬灭。加入碳酸钠以改变pH至9。将水层用甲醇的乙酸乙酯溶液(10％v/v)萃取两次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗物质(189mg米黄色固体)没有进一步纯化即使用:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H)；LCMS RT＝1.63min；m/z＝198(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002323
步骤2:5-环丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(77mg,0.37mmol)、乙酸钯(II)(8.3mg,0.037mmol)和S-Phos(31mg,0.074mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液加入环丙基溴化锌(0.5mol/L)的四氢呋喃溶液(4mL,2.2mmol)并将反应在110℃搅拌18h。将粗混合物用乙酸乙酯和柠檬酸溶液(10％aq.)稀释至pH 9，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-环丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(33mg,56％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(bs,1H),8.10(s,1H),7.93–7.82(m,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),2.27–2.16(m,1H),0.99–0.92(m,4H)；LCMS RT＝1.06min；m/z＝160(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002324
步骤3:5-环丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-环丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(290mg,1.82mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9.26mL)溶液加入氢氧化钾(307mg,5.52mmol)，随后在25℃加入碘(832mg,3.3mmol)，并将反应在50℃搅拌1h。将粗混合物用乙酸乙酯稀释，并用硫化钠溶液洗涤直到有机层的颜色不发生变化。将水层合并并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-环丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(122mg,23％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),2.30–2.20(m,1H),1.05–0.93(m,4H)；RT＝1.22min；m/z＝286(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002331
步骤4:5-环丙基-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶和5-环丙基-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-环丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(67mg,0.23mmol)的二氯甲烷(2.0mL)混悬液加入4-甲基苯磺酰胺水合物(4.45mg,0.023mmol)，随后加入3,4-二氢-2H-吡喃(59mg,0.70mmol)并将反应在25℃搅拌18h，得到无色溶液。再加入3,4-二氢-2H-吡喃(59mg,0.705mmol)，并将反应溶液在40℃保持3.5h。将溶液在真空中浓缩至干，并将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％二氯甲烷的庚烷溶液)，得到5-环丙基-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(31mg,36％产率)和5-环丙基-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(15mg,18％产率):
一种异构体的分析数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),5.88–5.78(m,1H),4.02–3.90(m,1H),3.78–3.65(m,1H),2.49–2.38(m,1H),2.30–2.16(m,1H),2.13–1.91(m,1H),1.83–1.39(m,3H),1.06–0.93(m,4H)；LCMS RT＝1.47min；m/z＝370(M+H)+.
另一种异构体的分析数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),3.91–3.83(m,1H),3.78–3.65(m,1H),2.38–2.21(m,2H),2.07–1.91(m,2H),1.79–1.40(m,3H),1.07–0.91(m,4H)；LCMS RT＝1.62min；m/z＝370(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
注意:按照下面的步骤5和6，两种异构体都提供5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002332
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(即,终产物).
Figure BDA0002957717470002341
步骤5:5-环丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002344
-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
将5-环丙基-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(31mg,0.084mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002345
-4-酮盐酸盐(29mg,0.13mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(7.3mg,0.013mmol)和乙酸钯(II)(1.9mg,0.0084mmol)在三乙胺(0.076mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)和甲苯(5mL)中混合，并将黄色溶液在室温在一氧化碳气氛下搅拌10min，然后在80℃搅拌18h。将粗混合物在真空中浓缩至干，并将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002346
-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(20mg,52％产率)，为浅棕色固体:LCMS RT＝3.30min；m/z＝462(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)
Figure BDA0002957717470002342
步骤6:5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002347
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
向5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002348
-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(20mg,0.043mmol)的甲醇(0.26mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液加入盐酸盐(4mol/L)的1,4-二氧六环溶液(0.12mL,0.48mmol)并将反应在25℃搅拌1h。加入N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL)。将粗混合物在真空中浓缩至干。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002349
-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(13.2mg,81％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.38–7.27(m,3H),5.01(dt,J＝11.3,7.3Hz,1H,CHN),4.64(dd,J＝9.8,7.4Hz,1H),4.29(dd,J＝11.3,9.9Hz,1H),3.38(s,3H),2.41–2.28(m,1H,Ar-CH),1.43–1.33(m,1H),1.27–1.17(m,1H),1.15–1.05(m,2H)；LCMS RT＝4.73min；m/z＝378.2(M+H)+.
实施例145
Figure BDA0002957717470002343
5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002352
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1:5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002353
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，向5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(113mg,0.556mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.0776mL,0.44mmol)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0002957717470002354
3-氧化物六氟磷酸盐(216mg,0.56mmol,)，并将反应在0℃搅拌20min，得到棕色溶液。加入3-氨基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002355
-2(3H)-酮(53mg,0.22mmol)。将反应在25℃搅拌18h。将粗物质通过RP-HPLC纯化，得到5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002356
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(54mg,57％产率)，为白色粉末:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.40(bs,1H),8.48(bs,1H),7.42–7.16(m,5H),4.40(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.32–4.15(m,2H),4.11(s,2H),4.02–3.78(m,4H),3.19(s,3H),2.69–2.56(m,1H),2.40–2.25(m,1H)；LCMS RT＝3.87min；m/z＝424.1(M+H)+.
根据上面的方法制备实施例146-170并根据下面的手性方法部分纯化。表2提供这些化合物的数据。
手性方法
Figure BDA0002957717470002351
Figure BDA0002957717470002361
Figure BDA0002957717470002371
Figure BDA0002957717470002381
实施例171
WX方法ZZZ
Figure BDA0002957717470002382
(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002384
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002383
步骤1:(S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002385
-5(6H)-酮和(R)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002386
-5(6H)-酮
将6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002387
-5(6H)-酮进行SFC分离，得到为(S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002388
-5(6H)-酮的峰1和为(R)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002389
-5(6H)-酮的峰2。
SFC条件:柱:Chiralpak OD 250x30mm I.D.,5μm流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％NH4OH)等度的:20％B，6min流速:50mL/min柱温:40℃,BPR:100巴(峰1:3.11min)(峰2:3.53min).
Figure BDA0002957717470002391
步骤2:(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002394
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002395
-5(6H)-酮(200mg,0.91mmol)、1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.19g,0.91mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(180mg,1.36mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(260mg,1.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.1％HCl的水溶液)，得到(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002396
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(120mg,32％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.28(m,5H),6.06(s,1H),5.48(s,2H),4.34–4.22(m,2H),4.12–4.04(m,1H),3.19(s,3H),2.61–2.54(m,1H),2.37–2.29(m,1H),1.88–1.81(m,1H),0.89–0.81(m,2H),0.70–0.61(m,2H).LCMS RT＝0.98min；m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.98min,ESI+实测值[M+H]＝406.2.
WX方法B
Figure BDA0002957717470002392
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002397
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺)
Figure BDA0002957717470002393
步骤1:2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
将1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(2.2g,11.5mmol)、4-溴吡啶n-氧化物(1.0g,5.7mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(2.2g,17.2mmol)和溴[三(1-吡咯烷基)]
Figure BDA0002957717470002398
六氟磷酸盐(3.0g,6.3mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物在25℃搅拌1h然后用乙酸乙酯(30mL)稀释。将得到的混合物用水(3×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.0g,75％):LCMS RT＝0.52min；m/z＝232.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.520min,ESI+实测值[M+H]＝232.0
Figure BDA0002957717470002401
步骤2:(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯
在0℃，向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(4.0g,17.4mmol)的乙酸(60mL)溶液加入亚硝酸钠(1.2g,17.4mmol)的水(30mL)溶液。加入后，将混合物在25℃搅拌40min。加入水(30mL)，并将混合物再搅拌1h。将反应物在减压下浓缩至干，并将残留物溶取在乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(3.6g,80％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.65min；m/z＝261.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.651min,ESI+实测值[M+H]＝261.0
Figure BDA0002957717470002402
步骤3:2-氨基-2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
在0℃历经30min，向锌(1.8g,27.8mmol)和(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(3.6g,13.9mmol)的甲醇(56mL)和水(36mL)混合物缓慢加入甲酸(36mL,961.9mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌5h，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用水(3×30mL)洗涤。将合并的水层在减压下浓缩，得到粗2-氨基-2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(3.0g,88％)，为黄色油状物，其没有进一步纯化直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470002403
步骤4:7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
将2-氨基-2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(500mg,2.0mmol)和原甲酸三乙酯(2mL,2.0mmol)的混合物在微波条件下在150℃加热10min。将混合物在减压下浓缩并通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(210mg,40％)，为棕色油状物:LCMS RT＝0.65min；m/z＝257.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.654min,ESI+实测值[M+H]＝257.0
Figure BDA0002957717470002404
步骤5:7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
将7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(210mg,0.8mmol)、碳酸钾(227mg,1.7mmol)和三甲基环三硼氧烷(310mg,2.5mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物用四(三苯基膦)钯(0)(47mg,0.04mmol)处理。在氮气下，将得到的混合物加热至120℃反应4h。将混合物过滤并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(110mg,70％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002411
步骤6:7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
将7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(90mg,0.47mmol)和10％钯炭(50mg,0.05mmol)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(50psi)18h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(50mg,54％)，为黄色油状物:LCMS RT＝1.24min；m/z＝195.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.239min,ESI+实测值[M+H]＝195.1
Figure BDA0002957717470002412
步骤7:7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸
向7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(18mg,0.09mmol)的四氢呋喃(2mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化锂(11mg,0.46mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，通过加入盐酸(1.0M)调节至pH＝4并在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷(30mL)和乙酸乙酯(1×30mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，得到7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(15mg,90％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002413
步骤8:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002414
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺
向7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(22mg,0.12mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002415
-4-酮(23mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470002416
六氟磷酸盐(76mg,0.15mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(27-57％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002417
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(6.6mg,15％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55–7.53(m,1H),7.43–7.41(m,1H),7.32–7.29(m,2H),7.11–6.92(m,1H),4.97–4.96(m,1H),4.59–4.55(m,1H),4.35–4.21(m,2H),3.94–3.93(m,1H),3.42–3.41(m,3H),3.31–3.24(m,1H),2.41–2.34(m,1H),2.01–1.98(m,2H),1.63–1.59(m,1H),1.12–1.09(m,3H).LCMS RT＝0.74min；m/z＝355.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.740min,ESI+实测值[M+H]＝355.0.
实施例172
WX方法PP
Figure BDA0002957717470002421
(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002425
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基三唑-4-甲酸(20mg,0.10mmol)、(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002424
-5(6H)-酮(15mg,0.08mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.11mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％碳酸氢铵的水溶液)，得到(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002426
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(12.1mg,39％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.29(m,5H),6.13(s,1H),5.49(s,2H),4.15–4.10(m,2H),4.08–4.06(m,1H),3.21(s,3H),2.59–2.54(m,1H),2.35–2.29(m,1H),2.16(s,3H).LCMS RT＝0.909min；m/z＝380.4(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.909min,ESI+实测值[M+H]＝380.4.
实施例173
WX方法D
Figure BDA0002957717470002422
6-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002427
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002423
步骤1:6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶
在氮气下，将6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(500mg,2.5mmol)、异丙基三氟硼酸钾(750mg,5.0mmol)、碳酸铯(1.654g,5.0mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(185mg,0.1mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(2mL)混合物在80℃加热3h。冷却后，将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg,74％)，为棕色油状物。LCMS RT＝0.26min；m/z＝158.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.26min,ESI+实测值[M+H]＝158.8
Figure BDA0002957717470002431
步骤2:6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
将6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.9mmol)和10％钯炭(202mg,0.2mmol)的甲醇(30mL)混合物在20℃氢化(50psi)72h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶(150mg,48％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002432
步骤3:6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在-78℃，向6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入正丁基锂(2.5M,1.1mL,2.7mmol).在-78℃持续搅拌1h，然后滴加加入氯甲酸乙酯(1300mg,12.3mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,100％二氯甲烷)，得到6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg,23％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002433
步骤4:6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯(100mg,0.45mmol)和氢氧化钾(252mg,4.5mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残留物用水(10mL)稀释并通过加入盐酸(2.0M)调节至pH＝4。将混合物在减压下浓缩，得到粗6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(80mg,85％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002441
步骤5:6-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002444
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002445
-4(5H)-酮(40mg,0.2mmol)、6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(43mg,0.2mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42mg,0.3mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(59mg,0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。在减压下蒸发溶剂后，将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到6-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002446
-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(10mg,14％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.25–7.21(m,1H),6.81(s,1H),4.83–4.75(m,1H),4.63–4.51(m,2H),4.43–4.37(m,1H),3.69–3.62(m,1H),3.31(s,3H),2.95–2.87(m,1H),2.67–2.58(m,1H),1.93–1.85(m,1H),1.68–1.54(m,2H),1.41–1.28(m,1H),0.92–0.88(m,6H).LCMS RT＝0.84min；m/z＝393.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝393.1
实施例174
WX方法FF
Figure BDA0002957717470002442
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002447
-3-基)-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002443
步骤1:8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃，向(溴甲基)三苯基
Figure BDA0002957717470002448
(34.12g,96.04mmol)的四氢呋喃(200mL)混悬液分份加入叔丁醇钾(10.8g,96.0mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1h，然后滴加加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5.0g,32.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。加入后，将反应混合物缓慢升温至23℃并搅拌18h。将反应混合物通过加入水(120mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.9g,79％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.67(s,2H),3.98(s,4H),2.37–2.30(m,4H),1.73–1.70(m,4H).
Figure BDA0002957717470002451
步骤2:螺[2.5]辛-6-酮
在-40℃，向8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.9g,25.3mmol)的甲苯(7.2mL)溶液加入二乙基锌(1.0M,63.2mL,63.2mmol)。将混合物搅拌10min，然后滴加加入二碘甲烷(33.9g,126.4mmol)。加入后，将得到的混合物升温至24℃并搅拌18h。将反应混合物倒在冰冷的饱和的氯化铵水溶液(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×60mL)。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到无色油状物。将该油和三氟乙酸(2.9mL,38.9mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(7mL)混合物在23℃搅拌2h。通过加入氢氧化钠水溶液(2M)将混合物调节至pH＝7并用乙醚(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗的螺[2.5]辛-6-酮(1.4g,44.6％，历经2步)，为无色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.40(t,J＝6.8Hz,4H),1.67(t,J＝6.4Hz,4H),0.47(s,4H).
Figure BDA0002957717470002452
步骤3:2-氧代-2-(6-氧代螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯
在0℃，向螺[2.5]辛-6-酮(500mg,4.03mmol)的乙醇(5mL)溶液加入乙醇钠和草酸二乙酯(588mg,4.0mmol)。加入后，将混合物升温至20℃并搅拌20h。在减压下除去溶剂，得到粗的2-氧代-2-(6-氧代螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯(800mg,88％)，为黄色固体，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002453
步骤4:
螺[1,3a,4,6,7,7a-六氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸乙酯
在0℃，向2-氧代-2-(6-氧代螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯(800mg,3.57mmol)的冰醋酸(3mL)溶液加入肼(0.12mL,3.92mmol)。将混合物在23℃搅拌18h，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[1,3a,1,4,6,7-四氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸乙酯(50mg,6.4％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41–4.30(m,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.62(s,2H),1.62(t,J＝6.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),0.44(s,4H).LCMSRT＝0.817min；m/z＝220.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.817min,ESI+实测值[M+H]＝220.9.
Figure BDA0002957717470002461
步骤5:
螺[1,3a,4,6,7,7a-六氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸
将螺[1,3a,1,4,6,7-四氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸乙酯(50mg,0.23mmol)和氢氧化锂水合物(27mg,1.13mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在23℃搅拌18h。在减压下除去有机溶剂并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。然后将溶液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗的螺[1,3a,1,4,6,7-四氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸(40mg,91％)，为白色固体:LCMS RT＝1.456min；m/z＝193.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间1.456min,ESI+实测值[M+H]＝193.2.
Figure BDA0002957717470002462
步骤6
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002463
-3-基)-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酰胺
将螺[1,3a,1,4,6,7-四氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸(40mg,0.21mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002464
-4-酮(44mg,0.23mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(33mg,0.25mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(45mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈38-68％/0.05％氨的水溶液)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002465
-3-基)-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酰胺(18.7mg,24％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.37–7.16(m,3H),4.85–4.75(m,1H),4.53–4.44(m,1H),4.42–4.35(m,1H),3.31(s,3H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,2H),1.49(t,J＝5.6Hz,2H),0.46–0.20(m,4H).LCMS RT＝0.856min；m/z＝367.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.856min,ESI+实测值[M+H]＝367.1.
实施例175
WX方法RRRRRR
Figure BDA0002957717470002471
5-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002473
-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(22mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002474
-8(9H)-酮(20mg,0.11mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(26mg,0.13mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(14-24％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到5-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002475
-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(5mg,12％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34–7.22(m,5H),7.09(s,1H),6.96(s,1H),4.53–4.48(m,1H),4.32–4.26(m,1H),4.16(s,2H),4.10–4.02(m,1H),3.38(s,3H),2.77–2.90(m,1H),2.29–2.21(m,1H).LCMS RT＝1.21min；m/z＝366.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.21min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.
实施例176
WX方法SSSSSS
Figure BDA0002957717470002472
(5S)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002476
-7-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
将(5S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002477
-8(9H)-酮(20mg,0.11mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(26mg,0.13mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(17-47％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(5S)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002478
-7-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(10.7mg,24％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝1.2Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),4.52–4.47(m,1H),4.32–4.26(m,1H),4.07–4.05(m,1H),3.39(s,3H),3.14–3.10(m,1H),2.88–2.84(m,2H),2.76–2.70(m,1H),2.64–2.48(m,2H),2.21–2.20(m,2H),1.74–1.69(m,1H).LCMS RT＝0.69min；m/z＝397.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.69min,ESI+实测值[M+H]＝397.0.
实施例177
WX方法TTTTTT
Figure BDA0002957717470002481
1-(3,4-二氟苄基)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002483
-7-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002484
-8(9H)-酮(20mg,0.11mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(26mg,0.13mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(30-40％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-(3,4-二氟苄基)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002485
-7-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(10.8mg,24％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.21(m,2H),7.09–7.01(m,2H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.75–6.74(m,1H),5.38(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.31–4.26(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.38(s,3H)2.85–2.79(m,1H),2.29–2.23(m,1H).LCMS RT＝1.99min；m/z＝401.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.99min,ESI+实测值[M+H]＝401.1.
实施例178
WX方法UUUUUU
Figure BDA0002957717470002482
1-(3,4-二氟苄基)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002486
-7-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]咪唑-4-甲酸(26mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002487
-8(9H)-酮(20mg,0.11mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(26mg,0.13mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13-43％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-(3,4-二氟苄基)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002488
-7-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(13.1mg,29％)，为白色固体:H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.28–7.23(m,2H),7.11–7.08(m,2H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.50–4.46(m,1H),4.31–4.26(m,1H),4.07–4.02(m,1H),3.38(s,3H),2.86–2.80(m,1H),2.25–2.19(m,1H).LCMS RT＝1.85min；m/z＝401.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.85min,ESI+实测值[M+H]＝401.1.
实施例179
WX方法DDDDDD
Figure BDA0002957717470002491
(S)-5-苄基-N-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002495
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002492
步骤1:1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吡唑(10.0g,88.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入碳酸钾(36.7g,265.3mmol)并在25℃搅拌1h，然后加入2-碘丙烷(17.6mL,176.9mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1-异丙基-4-硝基-吡唑(11.0g,80％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),8.09(s,1H),4.61-4.54(m,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,6H).
Figure BDA0002957717470002493
步骤2:5-氯-1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑
向冷却的(-78℃)1-异丙基-4-硝基-吡唑(5.0g,32.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M,34.9mL,34.9mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后加入六氯乙烷(8.36g,35.3mmol)。将混合物在25℃搅拌18h，并通过加入饱和的氯化铵水溶液(80mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-氯-1-异丙基-4-硝基-吡唑(5.0g,82％)，为无色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),4.85-4.80(m,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H).
Figure BDA0002957717470002494
步骤3:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(4.38g,21.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液加入氢化钠(1.1g,28.5mmol,60％)。将混合物在0℃搅拌1h。此时加入5-氯-1-异丙基-4-硝基-吡唑(2.7g,14.2mmol)。加入后，将混合物在20℃再搅拌3h，然后通过加入水(30mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.7g,14％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.68min；m/z＝302.9(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.68min,ESI+实测值[M-55]＝302.9.
Figure BDA0002957717470002501
步骤4:(S)-3-((4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.2g,0.56mmol)和10％钯炭(59mg,0.06mmol)的甲醇(20mL)混合物在25℃氢化(50psi)2h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到(S)-3-((4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(180mg,98％)，为黑色油状物:LCMS RT＝0.558min；m/z＝328.9(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.558min,ESI+实测值[M+H]＝328.9.
Figure BDA0002957717470002502
步骤5:
(S)-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002504
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(540mg,1.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(378mg,1.97mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002505
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,33％)，为棕色固体:LCMS RT＝0.79min；m/z＝254.9(M-56)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M-56]+＝254.9.
Figure BDA0002957717470002503
步骤6:(S)-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002506
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002507
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(151mg,1.10mmol)和碘甲烷(94mg,0.66mmol)。将混合物搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002514
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,68％)，为绿色油状物。LCMS RT＝0.69min；m/z＝268.9(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.69min,ESI+实测值[M-56]+＝268.9.
Figure BDA0002957717470002511
步骤7:(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002515
-5(4H)-酮
将(S)-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002516
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.31mmol)和盐酸(4M的EtOAc溶液,5.0mL,20.0mmol)的乙酸乙酯(5mL)混合物在25℃搅拌2h。通过加入氢氧化铵将反应混合物调节pH＝8，然后在减压下浓缩，得到粗(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002517
-5(4H)-酮(69mg,100％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002512
步骤8:(S)-5-苄基-N-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002518
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002519
-5(4H)-酮(13mg,0.06mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(12mg,0.06mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(9mg,0.07mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(13mg,0.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-5-苄基-N-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700025110
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7mg,28％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(s,1H),7.35–7.21(m,5H),4.67–4.64(m,1H),4.60–4.53(m,2H),4.45–4.40(m,1H),4.18(s,2H),3.37(s,3H),1.45–1.40(m,6H).LCMS RT＝0.99min；m/z＝410.3(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.99min,ESI+实测值[M+H]＝410.3.
实施例180
WX方法FFFFFF
Figure BDA0002957717470002513
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700025111
-6-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700025112
-5(4H)-酮(17mg,0.08mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(19mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(13mg,0.09mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(17mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002523
-6-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(13mg,39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.29–7.18(m,2H),7.12–7.10(m,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),5.39(s,2H),4.67–4.53(m,3H),4.44–4.39(m,1H),3.37(s,3H),1.46–1.40(m,6H).LCMS RT 1.117min；m/z＝445.3(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.117min,ESI+实测值[M+H]+＝445.3.
实施例181
WX方法IIIIII
Figure BDA0002957717470002521
(S)-5-苄基-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002524
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-1,4-二甲基-6,7-二氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002525
-5-酮(24mg,0.12mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(25mg,0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(21mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13至43％甲醇的水溶液和0.05％盐酸)，得到(S)-5-苄基-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002526
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69(s,1H),7.38–7.31(m,5H),4.98–4.93(m,1H),4.72–4.69(m,1H),4.58–4.53(m,1H),4.34(s,2H),3.72(s,3H),3.37(s,3H).LCMSRT＝0.74min；m/z＝382.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝382.1.
实施例182
WX方法JJJJJJ
Figure BDA0002957717470002522
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002527
-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-1,4-二甲基-6,7-二氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002528
-5-酮(24mg,0.12mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(32mg,0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(21mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13至43％甲醇的水溶液和0.05％盐酸)，得到(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002533
-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(14mg,27％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.26–7.21(m,2H),7.12–7.10(m,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.81–4.78(m,1H),4.68–4.65(m,1H),4.50–4.45(m,1H),3.71(s,3H),3.37(s,3H).LCMS RT＝0.80min；m/z＝417.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝417.1.
实施例183
WX方法KKKKKK
Figure BDA0002957717470002531
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002534
-6-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-6-氨基-1,4-二甲基-6,7-二氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002535
-5-酮(24mg,0.12mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]咪唑-4-甲酸(32mg,0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(21mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13至43％甲醇的水溶液和0.05％盐酸)，得到(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002536
-6-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(16mg,32％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(s,1H),8.24(s,1H),7.62(s,1H),7.52–7.50(m,1H),7.40–7.35(m,2H),5.50(d,J＝6.0Hz,2H),5.00–4.93(m,1H),4.65–4.57(m,2H),3.70(s,3H),3.35(s,3H).LCMS RT＝0.74min；m/z＝417.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝417.0.
实施例184和185
来自方法K&WX方法C的未取代的酸
Figure BDA0002957717470002532
(R)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002537
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和
(S)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002538
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002541
步骤1:1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(600mg,2.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入碳酸钾(474mg,3.4mmol)和碘乙烷(426mg,2.8mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，并通过加入冰水(10mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(300mg,45％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.37–4.31(m,1H),4.16–4.10(m,1H),3.32–3.29(m,1H),2.96–2.93(m,1H),2.78–2.50(m,3H),2.34–2.23(m,1H),1.78–1.73(m,1H),1.40(q,J＝7.2Hz,6H).
Figure BDA0002957717470002542
步骤2:
1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸
将1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(388mg,1.3mmol)和氢氧化钾(375mg,6.7mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌15h。在减压下除去溶剂。将残留物溶解在水(10mL)中并通过加入盐酸(1.0M)调节至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(263mg,75％)，为白色固体:LCMS RT＝1.13min；m/z＝263.0(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2.0mins)保留时间1.13min,ESI+实测值[M+H]＝263.0.
Figure BDA0002957717470002543
步骤3:(R)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002544
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和
(S)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002545
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
向1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(263mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入甲基(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002546
-4-酮(193mg,1.0mmol)、(E)-3-(乙基二氮烯基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(8mg,0.04mmol)和1-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(385mg,2.0mmol)。将得到的溶液在25℃搅拌13h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(48-78％乙腈的水溶液和0.05％FA)，得到1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002554
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(360mg,82.2％)，为白色固体。
通过手性SFC分离上面的外消旋体，得到:
峰1(保留时间0.545min,96.0％ee,任意指定的R构型)(61mg,16.9％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46–7.41(m,1H),7.35–7.23(m,3H),4.96–4.89(m,1H),4.62–4.56(m,1H),4.39–4.36(m,1H),4.12–4.08(m,2H),3.41(s,3H),3.11–3.06(m,1H),2.92–2.86(m,1H),2.72–2.46(m,3H),2.23–2.13(m,1H),1.74–1.71(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).LCMSRT＝0.84min；m/z＝437.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝437.2.
峰2(保留时间0.908min,93.0％ee,任意指定的S构型)(55mg,13.5％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43–7.41(m,1H),7.32–7.23(m,3H),4.97–4.93(m,1H),4.60–4.55(m,1H),4.37–4.32(m,1H),4.11–4.07(m,2H),3.41(s,3H),3.12–3.07(m,1H),2.84–2.78(m,1H),2.72–2.41(m,3H),2.27–2.15(m,1H),1.73–1.70(m,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).LCMSRT＝0.84min；m/z＝437.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝437.2.
实施例186
WX方法BB
Figure BDA0002957717470002551
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002555
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002552
步骤1:2-乙基四氢-2H-吡喃-4-醇
将丙醛(5.0g,86.0mmol)和丁-3-烯-1-醇(6.2g,86.0mmol)的20％硫酸(100mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物冷却，然后通过缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-乙基四氢-2H-吡喃-4-醇(10.0g,91％)为浅黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03–3.98(m,1H),3.80–3.72(m,1H),3.42–3.35(m,1H),3.21–3.14(m,1H),1.98–1.93(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.63–1.42(m,3H),1.22–1.13(m,1H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H).
Figure BDA0002957717470002553
步骤2:2-乙基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮
历经5min，分份向2-乙基四氢-2H-吡喃-4-醇(10.0g,76.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入氯铬酸吡啶
Figure BDA0002957717470002564
(22.7g,105.6mmol)。将反应物在25℃搅拌18h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-乙基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(8.3g,84％)，为浅黄色油状物，直接用于下一步骤:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30–4.25(m,1H),3.73–3.61(m,1H),3.52–3.46(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.42–2.23(m,3H),1.72–1.62(m,1H),1.60–1.50(m,1H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)
Figure BDA0002957717470002561
步骤3:5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-乙基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(4.5g,35.1mmol)溶液加入吡咯烷(125mg,1.75mmol)和重氮基乙酸乙酯(2.0g,17.5mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，然后用水(30mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(640mg,16％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94(d,J＝14.8Hz,1H),4.71(d,J＝14.4,1H),4.42–4.36(m,2H),3.51–3.45(m,1H),2.94–2.89(m,1H),2.61–2.54(m,1H),1.78–1.66(m,2H),1.41–1.38(m,3H),1.07–1.03(m,3H).
Figure BDA0002957717470002562
步骤4:5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
将5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.22mmol)和氢氧化锂水合物(94mg,2.23mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg,91.4％)，为浅黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002563
步骤5:5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002565
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002566
-4-酮(43mg,0.22mmol)、5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg,0.20mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(47mg,0.24mmol)和1-羟基苯并三唑(33mg,0.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈24-54，具有0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002567
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(9mg,11％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42–7.40(m,1H),7.30–7.28(m,2H),7.24–7.21(m,1H),5.00–4.94(m,1H),4.82–4.67(m,1H),4.60–4.58(m,2H),4.36–4.35(m,1H),3.42–3.41(m,4H),2.85–2.80(m,1H),2.52–2.32(m,1H),1.70–1.60(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝1.03min；m/z＝371.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.03min,ESI+实测值[M+H]＝371.2.
实施例187
WX方法F
Figure BDA0002957717470002571
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002575
-3-基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002572
步骤1:2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在氮气下，将2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(600mg,2.6mmol)、碳酸钾(721mg,5.2mmol)、三甲基环三硼氧烷(982mg,7.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(47mg,0.04mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物加热至120℃反应4h。冷却后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯)，得到2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(350mg,81％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002573
步骤2:5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(300mg,1.82mmol)的乙腈(10mL)溶液加入4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(436mg,1.82mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(415mg,2.72mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到甲基5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,57％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝6.8Hz,1H),8.05(s,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.05(s,3H),2.54(s,3H).
Figure BDA0002957717470002574
步骤3:
5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,1.0mmol)和10％钯炭(111mg,0.1mmol)的甲醇(5mL)混合物在25℃氢化(50psi)48h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,98％)，为棕色固体:LCMS RT＝1.22min；m/z＝196.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.22min,ESI+实测值[M+H]＝196.1
Figure BDA0002957717470002581
步骤4:
5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,0.51mmol)和氢氧化钾(287mg,5.1mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残留物用水(10mL)稀释并通过加入盐酸(2.0M)调节至pH＝4。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(80mg,86％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。.
Figure BDA0002957717470002582
步骤6:5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002583
-3-基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002584
-4-酮(40mg,0.21mmol)、5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(38mg,0.21mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42mg,0.31mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(59mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(60至90％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002585
-3-基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(20mg,27％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42–8.39(m,1H),7.51–7.47(m,1H),7.33–7.26(m,2H),7.25–7.21(m,1H),4.88–4.81(m,1H),4.65–4.57(m,1H),4.55–4.47(m,1H),4.42–4.36(m,1H),4.24–4.20(m,1H),3.31(s,3H),3.15–3.07(m,1H),2.44–2.31(m,2H),2.01–1.95(m,1H),1.72–1.63(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS RT＝0.81min；m/z＝356.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝356.1.
实施例188
WX方法HHHHHH
Figure BDA0002957717470002591
(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002595
-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002592
步骤1:1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吡唑(10.0g,88.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入碳酸钾(36.67g,265.3mmol)和碘甲烷(25.1g,176.8mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(10.0g,89％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002593
步骤2:5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向冷却的(-78℃)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0g,39.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M,39.4mL,39.4mmol)。将混合物在-78℃搅拌30mins，并加入六氯乙烷(11.1g,47.2mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌18h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(80mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0g,79％)，为白色固体，直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002594
步骤3:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(3.1g,14.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入氢化钠(1.2g,29.7mmol,60％)。将混合物在0℃搅拌1h，然后加入5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.0g,12.4mmol)。在20℃持续搅拌3h，并将反应混合物通过加入盐酸(2.0M,30mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.6g,15％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.77min；m/z＝352.9(M+Na)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.77min,ESI+实测值[M+Na]+＝352.9.
Figure BDA0002957717470002601
步骤4:(S)-3-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(600mg,1.82mmol)和10％钯炭(193mg,0.18mmol)的甲醇(50mL)混合物在20℃氢化(50psi)2h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到(S)-3-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(500mg,92％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.523min；m/z＝301.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.523min,ESI+实测值[M+H]+＝301.1.
Figure BDA0002957717470002602
步骤5:(S)-(1-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002604
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.5g,1.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(383mg,2.00mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-(1-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002605
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,43％)，为黄色油状物。
Figure BDA0002957717470002603
步骤6:(S)-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002606
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002607
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.71mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碘甲烷(121mg,0.85mmol)和碳酸钾(196mg,1.42mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002613
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,95％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.61min；m/z＝226.8(M-56)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.61min,ESI+实测值[M-56]+＝226.8.
Figure BDA0002957717470002611
步骤7:(S)-6-氨基-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002614
-5(4H)-酮
将(S)-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002615
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.67mmol)和盐酸(4M的EtOAc溶液,2mL,8mmol)的乙酸乙酯(5mL)混合物在20℃搅拌2h。通过加入氢氧化铵将反应混合物调节至pH＝8。然后将混合物在减压下浓缩，得到(S)-6-氨基-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002616
-5(4H)-酮(130mg,101％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002612
步骤8:(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002617
-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-1,4-二甲基-6,7-二氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002618
-5-酮(24mg,0.12mmol)、(5S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(32mg,0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(21mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13至43％甲醇的水溶液和0.05％盐酸)，得到(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002619
-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(10mg,20％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),5.06–4.95(m,1H),4.68–4.65(m,1H),4.49–4.44(m,1H),3.72(s,3H),3.37(s,3H),3.20–3.15(m,1H),2.94–2.84(m,1H),2.79–2.49(m,3H),2.27–2.18(m,1H),1.82–1.67(m,1H).LCMS RT＝0.79min；m/z＝413.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝413.0.
实施例189
WX方法S
Figure BDA0002957717470002621
2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002625
-3-基)-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002622
步骤1:1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮
历经1h在120℃，向8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.2g,7.8mmol)、氟化钠(33mg,0.78mmol)的二甲苯(5mL)混合物滴加加入三甲基硅烷基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(4.9g,19.5mmol)的二甲苯(4mL)溶液中。加入后，将混合物再搅拌1h，然后冷却至20℃。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到黄色油状物。将该物质用四氢呋喃(30mL)稀释并加入盐酸(35％,3mL)。将得到的混合物在20℃搅拌16h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7。然后将溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮(300mg,24.2％，历经2步)，为无色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51–2.39(m,4H),2.01–1.95(m,4H),1.26(t,J＝8.4Hz,2H).
Figure BDA0002957717470002623
步骤2:2-(1,1-二氟-6-氧代螺[2.5]辛-5-基)-2-氧代乙酸乙酯
在0℃，向1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮(300mg,1.87mmol)的乙醇(15mL)溶液加入乙醇钠(140mg,2.06mmol)和草酸二乙酯(274mg,1.87mmol)。加入后，将混合物升温至20℃反应20h。将溶液在减压下浓缩，得到粗的2-(1,1-二氟-6-氧代螺[2.5]辛-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(480mg,99％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002624
步骤3:2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯
在0℃，向2-(1,1-二氟-6-氧代螺[2.5]辛-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(480mg,1.84mmol)的乙酸(5mL)溶液加入肼水合物(130mg,2.03mmol,50％)。将反应在25℃搅拌1h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用甲醇/二氯甲烷(1:10)萃取(3×15mL)。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯(150mg,32％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.688min；m/z＝256.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.688min,ESI+实测值[M+H]＝256.8.
Figure BDA0002957717470002631
步骤4:2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸
将2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯(150mg,0.59mmol)和氢氧化锂水合物(140mg,5.85mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌20h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将水层用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸(50mg,37％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002632
步骤5:2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002633
-3-基)-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酰胺
将2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸(50mg,0.22mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(36mg,0.26mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002634
-4-酮(46mg,0.24mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(50mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(34-64％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002635
-3-基)-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酰胺(37mg,41％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.24–7.22(m,1H),4.85–4.80(m,1H),4.51–4.47(m,1H),4.42–4.38(m,1H),3.31(s,3H),2.79–2.74(m,1H),2.70–2.67(m,2H),2.59–2.55(m,1H),1.80–1.78(m,2H),1.38–1.32(m,1H),1.28–1.23(m,1H).LCMS RT＝0.836min；m/z＝403.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.836min,ESI+实测值[M+H]＝403.1.
根据WX方法B制备实施例190(参见上面的实施例171)。数据提供在表2中。
实施例191
WX方法GG
Figure BDA0002957717470002641
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002645
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002642
步骤1:2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯
将1-氧化基-4-(三氟甲基)吡啶-1-
Figure BDA0002957717470002646
(500mg,3.1mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.2g,9.2mmol)、1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(1.1g,6.1mmol)和溴[三(1-吡咯烷基)]
Figure BDA0002957717470002647
六氟磷酸盐(1.6g,3.4mmol)的四氢呋喃(15mL)混合物在45℃加热2h，然后倒入水(20mL)中。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到粗2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(485mg,72％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.633min；m/z＝219.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.633min,ESI+实测值[M+H]＝219.9.
Figure BDA0002957717470002643
步骤2:5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(480mg,2.19mmol)的乙腈(12mL)溶液加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(500mg,3.29mmol)和4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(526mg,2.19mmol)。将得到的混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(380mg,71％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(s,1H),7.71–7.68(m,1H),3.98(s,3H).LCMS RT＝0.749min；m/z＝245.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.749min,ESI+实测值[M+H]＝245.9.
Figure BDA0002957717470002644
步骤3:5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(75mg,0.31mmol)和氢氧化锂水合物(36mg,1.53mmol)的四氢呋喃(5mL)混合物在23℃搅拌18h。将有机溶剂在减压下蒸发，并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物在减压下浓缩，得到粗5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40mg,57％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002651
步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002654
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40mg,0.17mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002655
-4-酮(37mg,0.19mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(28mg,0.21mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈39-69％/0.05％氨的水溶液)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002656
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(37.3mg,53％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,J＝7.6Hz,1H),9.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(s,1H),7.67–7.61(m,1H),7.56–7.49(m,1H),7.38–7.22(m,3H),5.00–4.91(m,1H),4.77–4.70(m,1H),4.48–4.43(m,1H),3.33(s,3H).LCMS RT＝0.861min；m/z＝406.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.861min,ESI+实测值[M+H]＝406.0.
实施例192
WX方法HH
Figure BDA0002957717470002652
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002657
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002653
步骤1:5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,0.61mmol)和10％钯炭(65mg,0.06mmol)的甲醇(5mL)混合物在25℃氢化(50psi)18h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(82mg,54％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.704min；m/z＝249.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M+H]＝249.9.
Figure BDA0002957717470002661
步骤2:5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(82mg,0.33mmol)和氢氧化锂水合物(39mg,1.65mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在23℃搅拌18h。蒸发有机溶剂后，通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物在减压下浓缩，得到粗5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(60mg,77％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002662
步骤3:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002664
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(60mg,0.26mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41mg,0.31mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002665
-4-酮(54mg,0.28mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(59mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈33-63％/0.05％氨的水溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002666
-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(45.8mg,44％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56–8.49(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.40–7.15(m,3H),4.91–4.80(m,1H),4.68–4.60(m,2H),4.44–4.23(m,2H),3.31(s,3H),3.15–3.02(m,1H),2.89–2.79(m,1H),2.53–2.51(m,1H),2.34–2.26(m,1H),2.13–1.99(m,1H).LCMS RT＝0.833min；m/z＝410.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.833min,ESI+实测值[M+H]＝410.0.
实施例193
WX方法L
Figure BDA0002957717470002663
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002667
-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002671
步骤1:2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯
将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(2.0g,11.0mmol)、碳酸钾(2.3g,16.4mmol)、四丁基溴化铵(1.8g,5.5mmol)和n-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(1.5g,5.5mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)混合物在100℃加热12h。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机层用水洗涤(3×50mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(二苯亚甲基氨基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(1.9g,42％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.90min；m/z＝414.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.90min,ESI+实测值[M+H]＝414.1.
Figure BDA0002957717470002672
步骤2:2-氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐
向2-(二苯亚甲基氨基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(200mg,0.48mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢加入盐酸(1.0M,12mL,12mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h并分离各层。将水层用二氯甲烷洗涤(2×20mL)，然后在减压下浓缩，得到粗2-氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(100mg,83％)，为浅黄色固体:LCMS RT＝0.41min；m/z＝250.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.41min,ESI+实测值[M+H]＝250.1.
Figure BDA0002957717470002673
步骤3:2-甲酰氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯
在0℃，将甲酸(98％,0.8mL)加至乙酸酐(2mL)。将得到的溶液在50℃搅拌4h。在0℃将该酸酐溶液缓慢加入2-氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(100mg,0.40mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。加入后，再持续搅拌6h。将反应混合物通过加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(4x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-甲酰氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(70mg,63％)，为浅黄色固体:LCMS RT＝0.63min；m/z＝278.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.63min,ESI+实测值[M+H]＝278.1.
Figure BDA0002957717470002681
步骤4:2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
在氮气下，将2-甲酰氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(70mg,0.25mmol)的三氯氧磷(2mL)溶液在115℃加热12h。冷却后，将反应混合物倒在冰水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x30mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(55mg,84％)，为浅黄色固体:LCMS RT＝1.78min；m/z＝260.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经7.0mins)保留时间1.78min,ESI+实测值[M+H]＝260.1.
Figure BDA0002957717470002682
步骤5:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002683
-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺
在氮气气氛下，向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002684
-4-酮(40mg,0.21mmol)和2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(54mg,0.21mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物中滴加加入三甲基铝(2.0M,0.62mL,1.25mmol)。将混合物在75℃搅拌15h，冷却，然后通过加入饱和的酒石酸钠钾水溶液(10mL)淬灭。将得到的混合物在25℃搅拌1h并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002685
-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺(14mg,16％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝6.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.52–7.50(m,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.25(m,3H),4.95–4.88(m,1H),4.55–4.44(m,2H),3.34(s,3H).LCMS RT＝1.233min；m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.233min,ESI+实测值[M+H]＝406.1.
根据方法GG制备实施例194(参见实施例35)。数据提供在表2中。
实施例195
WX方法VVVVVV
Figure BDA0002957717470002691
1-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002693
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(41mg,0.20mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002694
-8(9H)-酮(30mg,0.17mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(45mg,0.25mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002695
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(26.6mg,42％)，为无色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.30(m,5H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),5.48(s,2H),4.32–4.22(m,2H),3.95–3.90(m,1H),3.25(s,3H),2.67–2.65(m,1H),2.39–2.33(m,1H).LCMS RT＝1.36min；m/z＝366.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.36min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.
实施例196
WX方法WWWWWW
Figure BDA0002957717470002692
1-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002696
-7-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
将1-苄基三唑-4-甲酸(41mg,0.20mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002697
-8(9H)-酮(30mg,0.17mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(45mg,0.25mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002698
-7-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(12mg,19％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.66(s,1H),7.38–7.33(m,5H),7.12(s,1H),6.88(s,1H),5.65(s,2H),4.32–4.23(m,2H),3.94–3.90(m,1H),3.25(s,3H),2.67(s,1H),2.37–2.33(m,1H).LCMS RT＝1.425min；m/z＝366.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.425min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.
实施例197
WX方法GGGGGG
Figure BDA0002957717470002701
(S)-5-苄基-N-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002704
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002705
-5(4H)-酮(15mg,0.07mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(15mg,0.07mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(13mg,0.09mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(17mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-5-苄基-N-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002706
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(8mg,28％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34–7.26(m,5H),7.25–7.20(m,1H),4.87–4.68(m,1H),4.67–4.64(m,1H),4.55–4.51(m,1H),4.41–4.36(m,1H),4.18(s,2H),1.41(d,J＝7.2Hz,6H).LCMS RT＝0.93min；m/z＝396.2(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.93/min,ESI+实测值[M+H]＝396.2
实施例198
WX方法YYYYYY
Figure BDA0002957717470002702
1-苄基-N-(6-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002707
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002703
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg,0.20mmol)、7-氨基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002708
-6(7H)-酮(40mg,0.19mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25-55/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(6-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002709
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(24mg,31％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.40–7.31(m,5H),7.27(s,1H),5.50(s,2H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),4.41–4.29(m,4H),3.96(t,J＝8.0Hz,1H),3.32–3.28(m,1H),2.50–2.27(m,2H).LCMS RT＝1.09min；m/z＝394.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.
实施例199
WX方法XXXXXX
Figure BDA0002957717470002711
5-苄基-N-(6-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002715
-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002712
步骤1:4-苄基吗啉-3-酮
向吗啉-3-酮(10.0g,98.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液加入氢化钠(3.96g,98.9mmol,60％)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入苄基溴(16.9g,98.9mmol)。将反应混合物在20℃搅拌15h，然后倒在冰水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至75％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-苄基吗啉-3-酮(10.0g,53％)，为无色油状物，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470002713
步骤2:7-苄基-1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA0002957717470002716
嗪
在0℃，将N,N-二甲基甲酰胺(9.9g,135.4mmol)滴加加至三氯氧磷(16.8g,110.0mmol)的1,2-二氯乙烷(40mL)溶液中。将混合物搅拌10min，然后滴加加入4-苄基吗啉-3-酮(7.0g,36.6mmol)的1,2-二氯甲烷(5mL)溶液。将得到的溶液在0℃搅拌30min，在25℃搅拌3h并在45℃搅拌1h。在减压下除去溶剂，并将残留物用乙醇(80mL)稀释。将溶液冷却至0℃并滴加加入肼水合物(18.3g,366.0mmol,85％)。加入后，将混合物在-5℃搅拌1h，在25℃搅拌2h并在60℃搅拌15h，逐渐溶解，并得到澄清深红色溶液。然后将反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-苄基-1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA0002957717470002717
嗪(3.0g,38％)，为白色固体:LCMS RT＝0.84min；m/z＝216.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝216.2.
Figure BDA0002957717470002714
步骤3:1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA0002957717470002724
嗪
向7-苄基-1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA0002957717470002725
嗪(3.0g,13.9mmol)的2-丙醇(50mL)溶液加入10％钯炭(5.93g,5.57mmol)。将反应混合物在氢气气氛下(15psi)在20℃搅拌15h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA0002957717470002726
嗪(1.7g,98％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002721
步骤4:4-氯-1-(5,6-二氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA0002957717470002727
嗪-7(1H)-基)丁-1-酮
将1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA0002957717470002728
嗪(1.8g,14.4mmol)的4-氯丁酰氯(10.1g,71.9mmol)溶液在50℃搅拌1h。将反应混合物通过缓慢加入甲醇(20mL)淬灭，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-1-(5,6-二氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA0002957717470002729
嗪-7(1H)-基)丁-1-酮(3.0g,91％)，为黄色固体:LCMS RT＝0.86min；m/z＝230.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.86min,ESI+实测值[M+H]＝230.2.
Figure BDA0002957717470002722
步骤5:4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA00029577174700027210
-6(7H)-酮
向4-氯-1-(5,6-二氢吡唑并[4,3-b][1,4]
Figure BDA00029577174700027211
嗪-7(1H)-基)丁-1-酮(500mg,2.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸铯(1.4g,4.35mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA00029577174700027212
-6(7H)-酮(300mg,71％)，为白色固体:LCMS RT＝0.83min；m/z＝194.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝194.1.
Figure BDA0002957717470002723
步骤6:7-碘-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA00029577174700027213
-6(7H)-酮
在-15℃将4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA00029577174700027214
-6(7H)-酮(100mg,0.52mmol)的二氯甲烷(1 0mL)溶液用三甲基碘硅烷(621mg,3.11mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(360mg,3.11mmol)处理。将混合物在-15℃搅拌1.5h，然后一次性加入碘(394mg,1.55mmol)。加入后，将混合物在-15℃搅拌2h，然后通过加入饱和的亚硫酸钠水溶液(5％,40mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x40mL)。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-碘-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002734
-6(7H)-酮(80mg,48％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002731
步骤7:7-叠氮基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002735
-6(7H)-酮
向7-碘-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002736
-6(7H)-酮(50mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入叠氮化钠(14mg,0.21mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后倒入冰水(5mL)中。将溶液用二氯甲烷萃取(2x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到7-叠氮基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002737
-6(7H)-酮(36mg,98％)，为浅黄色油状物:LCMS RT＝1.39min；m/z＝235.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.39min,ESI+实测值[M+H]＝235.1.
Figure BDA0002957717470002732
步骤8:7-氨基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002738
-6(7H)-酮
将7-叠氮基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA0002957717470002739
-6(7H)-酮(36mg,0.15mmol)和10％钯炭(164mg,0.15mmol)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(15psi)2h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到7-氨基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA00029577174700027310
-6(7H)-酮(30mg,94％)，为黑色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002733
5-苄基-N-(6-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA00029577174700027311
-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg,0.20mmol)、7-氨基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA00029577174700027312
-6(7H)-酮(40mg,0.19mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈10-40/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-苄基-N-(6-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]
Figure BDA00029577174700027313
-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(13.9mg,18％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.48(br.s.,1H),8.75(s,1H),7.36–7.22(m,6H),4.80–4.72(m,1H),4.39–4.24(m,4H),4.13(s,2H),4.00–3.92(m,1H),3.30–3.27(m,1H),2.50–2.27(m,2H).LCMS RT＝1.09min；m/z＝394.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.
实施例200
WX方法T
Figure BDA0002957717470002741
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002744
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002742
步骤1:2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪
将2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(2.0g,11.0mmol)的乙醇(20mL)混合物加入肼水合物(50％,2.2g,21.9mmol)。将混合物在45℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪(1.2g,62％)，为黄色固体:LCMS RT＝1.393min；m/z＝179.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经3mins)保留时间1.393min,ESI+实测值[M+H]＝179.1.
Figure BDA0002957717470002743
步骤2:2-氧代-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯
在0℃，向2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪(1.1g,6.2mmol)和三乙胺(937mg,9.26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入草酰氯单乙酯(1.0g,7.4mmol)。将混合物在25℃搅拌20h，然后通过加入水(30mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3×35mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-氧代-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯(1.5g,87％)，为深黄色固体:LCMS RT＝1.511min；m/z＝279.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经3mins)保留时间1.511min,ESI+实测值[M+H]＝279.1.
Figure BDA0002957717470002751
步骤3:6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
将2-氧代-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯(1.0g,3.6mmol)和对-甲苯磺酸(310mg,1.8mmol)的甲苯(20mL)混合物在115℃加热20h。冷却后，将溶液用水(20mL)稀释并用二氯甲烷萃取(3×25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(600mg,64％)，为红色固体:LCMS RT＝0.613min；m/z＝261.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.613min,ESI+实测值[M+H]＝261.1.
Figure BDA0002957717470002752
步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002754
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002755
-4-酮(50mg,0.26mmol)和6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(61mg,0.23mmol)的四氢呋喃(3mL)混合物中加入三甲基铝(2.0M,0.78mL,1.56mmol)。将混合物在50℃搅拌15h，然后通过加入饱和的酒石酸钠钾水溶液(10mL)淬灭。持续搅拌1h，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(30-60％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002756
-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺(16mg,17％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.67(s,1H),9.31(s,1H),7.55–7.52(m,1H),7.35–7.26(m,3H),4.96–4.92(m,1H),4.81–4.74(m,1H),4.49–4.44(m,1H),3.33(s,3H).LCMS RT＝0.830min；m/z＝407.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.830min,ESI+实测值[M+H]＝407.0.
实施例201
WX方法Y
Figure BDA0002957717470002753
5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002757
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002761
步骤1:3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]哒嗪-7(5H)-酮
在-78℃，向6-氯哒嗪-3-甲酸(2.5g,15.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入二异丙基氨基锂(2.0M,19.7mL,39.4mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后加入丁-2-酮(10.2g,141.9mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]哒嗪-7(5H)-酮(300mg,9％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),2.16–2.08(m,1H),2.02–1.96(m,1H),1.73(s,3H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).
Figure BDA0002957717470002762
步骤2:3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-7-醇
在-70℃，向3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]哒嗪-7(5H)-酮(300mg,1.41mmol)的甲苯(15mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,2.82mL,2.82mmol)。加入后，在-70℃持续搅拌2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-7-醇(250mg,83％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002763
步骤3:3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪
在0℃，向3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-7-醇(250mg,1.16mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入三氟化硼乙醚络合物(826mg,5.82mmol)。在0℃持续搅拌30min，然后加入三乙基硅烷(677mg,5.82mmol)。将混合物在25℃再搅拌3h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将得到的溶液用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪(100mg,43％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002771
步骤4:
5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯
在二氧化碳(40psi)下，将3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪(100mg,0.50mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(37mg,0.05mmol)和三乙胺(255mg,2.52mmol)的甲醇(20mL)混合物在80℃加热4h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯(80mg,72％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002772
步骤5:5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸
将5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯(80mg,0.36mmol)和氢氧化锂水合物(75.6mg,1.8mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下蒸发有机溶剂后，通过加入盐酸(1.0M)将水层酸化至pH＝5并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸(60mg,80％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002773
步骤6:5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002774
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺
将5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸(60mg,0.29mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002775
-4-酮(66mg,0.34mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(66mg,0.34mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(46mg,0.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％HCl的水溶液)，得到5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002776
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺(44.4mg,40％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝4.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),5.26(s,2H),4.97–4.92(m,1H),4.72–4.67(m,1H),4.51–4.46(m,1H),3.34(s,3H),1.90–1.78(s,2H),1.46(s,3H),0.74–0.71(m,3H).LCMS RT＝0.831min；m/z＝383.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.831min,ESI+实测值[M+H]+＝383.1.
实施例202
WX方法II
Figure BDA0002957717470002781
(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002785
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002782
步骤1:1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg,1.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入碳酸钾(702mg,5.06mmol)和碘乙烷(528mg,3.39mmol)。将反应混合物在45℃搅拌30min，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈7-37/0.05％氨的水溶液)，得到:
1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(175mg,55％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.46(s,1H),8.42(s,1H),4.60–4.54(m,2H),3.91(s,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS RT＝1.185min；m/z＝206.1(M+H)+.
2-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(110mg,35％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.83(s,1H),8.29(s,1H),4.61–4.54(m,2H),3.88(s,3H).1.54(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS RT＝1.242min；m/z＝206.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间1.185min,ESI+实测值[M+H]＝206.1,1.242min,ESI+实测值[M+H]＝206.1
Figure BDA0002957717470002783
步骤2:1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸
将1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(50mg,0.24mmol)和氢氧化锂水合物(29mg,1.22mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌18h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物在减压下浓缩，得到粗1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg,86％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002784
步骤3:(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002793
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
将1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg,0.21mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002794
-4-酮(44mg,0.23mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34mg,0.25mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(48mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氨的水溶液)，得到(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002795
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(29.9mg,39.0％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),9.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),7.57–7.47(m,1H),7.41–7.23(m,3H),4.97–4.88(m,1H),4.61–4.49(m,4H),3.34(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.812min；m/z＝366.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.812min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.
实施例203
WX方法EEEEEE
Figure BDA0002957717470002791
(S)-1-苄基-N-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002798
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002796
-5(4H)-酮(27mg,0.13mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(27mg,0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(30mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-苄基-N-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002797
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7mg,14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.37(s,5H),7.20(s,1H),5.49(s,2H),4.83(s,1H),4.67–4.64(m,1H),4.56–4.48(m,1H),4.40–4.36(m,1H),1.43–1.40(m,6H).LCMS RT＝0.958min；m/z＝396.2(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.958min,ESI+实测值[M+H]+＝396.2.
实施例204
WX方法LLLLLL
Figure BDA0002957717470002792
苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002799
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002801
步骤1:4-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
将5-硝基-1H-咪唑(60.0g,530.0mmol)、4-溴丁酸乙酯(109.0g,557.0mmol)和碳酸钾(146.0g,1.1mol)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)混合物加热至120℃反应2h。将混合物用水(400mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x300mL)。将合并的有机层用水洗涤(200mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g,6％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002802
步骤2:4-(5-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
将4-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g,30.8mmol)和10％钯炭(32.8g,30.8mmol)的1,4-二氧六环(300mL)混合物在25℃氢化(15psi)12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4-(5-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(4.0g,65％)，为棕色油状物:LCMS RT＝1.25min；m/z＝198.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.25min,ESI+实测值[M+H]＝198.2
Figure BDA0002957717470002803
步骤3:4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002805
-2(3H)-酮
向4-(5-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(500mg,2.5mmol)的乙醇(20mL)溶液加入乙醇钠(863mg,12.7mmol)。将混合物在25℃搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002806
-2(3H)-酮(200mg,52％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.48(s,1H),6.53(s,1H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),2.23-2.18(m,2H),2.15-2.07(m,2H).
Figure BDA0002957717470002804
步骤4:1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002807
-2(3H)-酮
向4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002808
-2(3H)-酮(200mg,1.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸铯(431mg,1.32mmol)和碘甲烷(175mg,1.23mmol)。将混合物在25℃搅拌3h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002809
-2(3H)-酮(100mg,46％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002811
步骤5:3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002814
-2(3H)-酮
在-15℃，向1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002815
-2-酮(100mg,0.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(946mg,7.26mmol)和三甲基碘硅烷(1.45g,7.26mmol)。将混合物在-15℃搅拌1.5h，然后加入碘(922mg,3.63mmol)。持续搅拌3h，并将反应物通过加入饱和的亚硫酸钠水溶液(5％,5mL)淬灭。将溶液用二氯甲烷萃取(2x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002816
-2(3H)-酮(10mg,6％)，为浅黄色固体:LCMSRT＝1.34min；m/z＝292.0(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.34min,ESI+实测值[M+H]＝292.0.
Figure BDA0002957717470002812
步骤6:3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002817
-2(3H)-酮
向3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002818
-2(3H)-酮(10.0mg,0.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入氢氧化铵(0.01mL,0.34mmol)。将反应物混合物在80℃搅拌2h，然后在减压下浓缩，得到3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002819
-2(3H)-酮(6mg,97％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002813
步骤7:1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700028110
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(6.8mg,0.03mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700028111
-2(3H)-酮(6.0mg,0.03mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(7.7mg,0.04mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(5.4mg,0.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40/0.1％铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700028112
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1.8mg,14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.62(s,1H),7.37–7.33(m,5H),6.99(s,1H),5.47(s,2H),4.85–4.59(m,1H),4.45–4.39(m,1H),4.03–3.97(m,1H),3.35(s,3H),2.79–2.72(m,1H),2.20–2.15(m,1H).LCMS RT＝1.67min；m/z＝366.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵3mins)保留时间1.67min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.
实施例205
WX方法I
Figure BDA0002957717470002821
5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002825
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002822
步骤1:2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将4-氟苯甲醛(10.0g,86.0mmol)和丁-3-烯-1-醇(11.6g,161.2mmol)的20％硫酸(100mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物冷却，然后通过缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.5g,56％)为浅黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002823
步骤2:2-(4-氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮
历经5min，分份向2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.5g,48.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入氯铬酸吡啶
Figure BDA0002957717470002826
盐(12.0g,55.7mmol)。将反应物在25℃搅拌18h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(4-氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(7.2g,77％)为浅黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002824
步骤3:
5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-(4-氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.00g,10.3mmol)溶液加入吡咯烷(37mg,0.5mmol)和重氮基乙酸乙酯(0.59g,5.2mmol)。将混合物在25℃搅拌15h然后用水(30mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(130mg,4％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.39(m,2H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),5.11–5.07(m,1H),4.92–4.89(m,1H),4.61–4.55(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.17–3.13(m,1H),2.93–2.86(m,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0002957717470002831
步骤4:
5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
将5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(170mg,0.59mmol)和氢氧化锂水合物(140mg,5.86mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70mg,46％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.45(m,2H),7.23–7.16(m,2H),4.92–4.88(m,1H),4.82–4.79(m,1H),4.66–4.62(m,1H),3.11–3.06(m,1H),2.71–2.64(m,1H).
Figure BDA0002957717470002832
步骤5:5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002833
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(35mg,0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(22mg,0.16mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002834
-4-酮(26mg,0.13mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(28mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13至43％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002835
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(41mg,70％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48–7.38(m,3H),7.30–7.28(m,3H),7.09–7.06(m,2H),4.98–4.93(m,2H),4.88–4.83(m,1H),4.61–4.58(m,2H),4.57–4.33(m,1H),3.40(s,3H),3.13–3.08(m,1H),2.80–2.74(m,1H).LCMS RT＝1.12min；m/z＝437.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.12min,ESI+实测值[M+H]+＝437.2.
实施例206
WX方法J
Figure BDA0002957717470002841
5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002844
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002842
步骤1:2-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将3,4-二氟苯甲醛(10.0g,70.4mmol)和丁-3-烯-1-醇(5.1g,70.4mmol)的20％硫酸(20mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物冷却，然后通过缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.2g,61％)，为浅黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.04(m,2H),7.00(s,1H),4.24–4.21(m,1H),4.13–4.09(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.51(t,J＝12.0Hz,1H),2.37(br.s.,1H),2.10–2.07(m,1H),1.92–1.88(m,1H),1.60–1.50(m,1H),1.43–1.35(m,1H).
Figure BDA0002957717470002843
步骤2:2-(3,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮
历经5min，向2-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.2g,43.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液分份加入氯铬酸吡啶
Figure BDA0002957717470002845
盐(11.1g,51.5mmol)。将反应物在25℃搅拌18h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。粗物质通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(3,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(6.5g,71％)为浅黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.44(m,1H),6.88(t,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.74(m,1H),4.87–4.84(m,1H),4.42–4.37(m,1H),3.85–3.78(m,1H),2.73–2.61(m,2H),2.55–2.49(m,1H),2.42–2.38(m,1H).
Figure BDA0002957717470002851
步骤3:5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-(3,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.0g,9.4mmol)的二甲基亚砜(15mL)溶液加入吡咯烷(34mg,0.5mmol)和重氮基乙酸乙酯(538mg,4.7mmol)。将反应物在25℃搅拌16h然后用水(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至35％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg,6％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.27(m,1H),7.16–7.13(m,2H),5.12–5.08(m,1H),4.92–4.88(m,1H),4.61–4.55(m,1H),4.37(q,J＝7.6Hz,2H),3.17–3.12(m,1H),2.91–2.80(m,1H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H).
Figure BDA0002957717470002852
步骤4:5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
将5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg,0.58mmol)和氢氧化锂水合物(139mg,5.80mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(60mg,37％)，为浅黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58–7.45(m,2H),7.36(s,1H),5.00–4.96(m,1H),4.88–4.85(m,1H),4.72–4.70(m,1H),3.18(d,J＝12.0Hz,1H),2.75–2.68(m,1H).
Figure BDA0002957717470002853
步骤5:5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002854
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002855
-4-酮(20mg,0.11mmol)、5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(30mg,0.11mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.13mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(23mg,0.13mmol)的N.N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13至43％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002856
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(27mg,55％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40–7.21(m,7H),5.00–4.95(m,2H),4.86–4.82(m,1H),4.60–4.56(m,2H),4.37–4.33(m,1H),3.31(s,3H),3.16–3.12(m,1H),2.75–2.67(m,1H).LCMS RT＝1.15min；m/z＝455.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]+＝455.2.
实施例207
WX方法K
Figure BDA0002957717470002861
5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002864
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002862
步骤1:2-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将2,4-二氟苯甲醛(10.0g,70.4mmol)和丁-3-烯-1-醇(5.1g,70.4mmol)的20％硫酸(20mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物冷却，然后通过缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.2g,61％)，为浅黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.38(m,1H),6.84(t,J＝8.4Hz,1H),6.77–6.71(m,1H),4.55(d,J＝11.0Hz,1H),4.14–4.10(m,1H),3.93–3.85(m,1H),3.55(t,J＝12.0Hz,1H),2.19(br.s.,1H),2.12(m,1H),1.94–1.90(m,1H),1.64–1.53(m,1H),1.49–1.39(m,1H).
Figure BDA0002957717470002863
步骤2:2-(2,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮
历经5min，向2-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(5.0g,23.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液分份加入氯铬酸吡啶
Figure BDA0002957717470002865
盐(6.5g,28.0mmol)。将反应物在25℃搅拌18h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(3.3g,66％)为浅黄色油状物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24–7.09(m,2H),7.04(s,1H),4.59–4.56(m,1H),4.42–4.37(m,1H),3.83–3.76(m,1H),2.72–2.59(m,2H),2.54–2.38(m,2H).
Figure BDA0002957717470002871
步骤3:5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-(2,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.5g,11.8mmol)的二甲基亚砜(12mL)溶液加入吡咯烷(84mg,1.2mmol)和重氮基乙酸乙酯(1.3g,11.8mmol)。将混合物在25℃搅拌15h然后用水(100mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残留物通过柱色谱纯化(0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(185mg,5％)为浅黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.50(m,1H),6.92–6.88(m,1H),6.83–6.78(m,1H),5.11(d,J＝14.6Hz,1H),4.93–4.85(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.19–3.14(m,1H),2.88–2.81(m,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
Figure BDA0002957717470002872
步骤4:5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
将5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(160mg,0.52mmol)和氢氧化锂水合物(124mg,5.20mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(75mg,52％)，为浅黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002873
步骤5:5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002874
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(30mg,0.11mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.13mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002875
-4-酮(21mg,0.11mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(23mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13至43％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002876
-3-基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(11mg,23％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57–7.21(m,6H),6.97–6.94(m,1H),4.99–4.86(m,3H),4.60–4.58(m,2H),4.40–4.36(m,1H),3.41(s,3H),3.16–3.08(m,1H),2.81–2.70(m,1H).LCMS RT＝1.14min；m/z＝455.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]+＝455.2.
实施例208
WX方法RRRR
Figure BDA0002957717470002881
1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002885
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002882
步骤1:N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺
将5-苯基-1H-吡唑-3-胺(2.5g,15.7mmol)和甲酸(10mL,15.71mmol)混合物在密闭容器中在110℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用水(50mL)洗涤，得到粗N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.7g,92％)，为白色固体:LCMS RT＝1.149min；m/z＝187.9(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.149min,ESI+实测值[M+H]＝187.9.
Figure BDA0002957717470002883
步骤2:N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺
向N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.1g,11.2mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入硼烷(1.0M,45.0mL,45.0mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后通过加入甲醇(30mL)和盐酸(10％,5mL)淬灭。将得到的混合物在70℃加热30min，然后通过加入氢氧化钠水溶液(10％)调节至pH＝8。然后将混合物浓缩至干，并将残留物溶取在乙酸乙酯(100mL)中，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(1.9g,95％)，为白色固体:LCMS RT＝0.52min；m/z＝173.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.52min,ESI+实测值[M+H]＝173.8.
Figure BDA0002957717470002884
步骤3:4-氯-N-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺
将N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(1.9g,11.6mmol)和4-氯丁酰氯(5.2mL,46.2mmol)混合物在60℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩。将残留物溶取在乙酸乙酯(300mL)中并用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(2.3g,66％)，为白色固体，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470002891
步骤4:4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002894
-5(6H)-酮
向4-氯-N-甲基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺(2.1g,7.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸铯(4.9g,15.1mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002895
-5(6H)-酮(1.8g,96％)，为白色固体:LCMS RT＝0.66min；m/z＝241.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.66min,ESI+实测值[M+H]＝241.8.
Figure BDA0002957717470002892
步骤5:6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002896
-5(6H)-酮
在-15℃，向4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002897
-5-酮(1.6g,6.6mmol)的干燥二氯甲烷(20mL)溶液加入N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二胺(10.4g,79.6mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(15.9g,79.6mmol)。将得到的溶液在-15℃搅拌2h并一次性加入碘(10g,39.80mmol)。在-15℃搅拌2h后，将反应混合物通过加入饱和的亚硫酸氢钠(100mL)淬灭并用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002898
-5(6H)-酮(1.3g,55.0％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.6Hz,2H),7.43-7.32(m,3H),6.40(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.34-4.24(m,2H),3.41(s,3H),3.05-2.99(m,1H),2.85-2.82(m,1H).LCMS RT＝0.71min；m/z＝367.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.71min,ESI+实测值[M+H]＝367.8.
Figure BDA0002957717470002893
步骤6:6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002899
-5(6H)-酮
将6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700028910
-5(6H)-酮(550mg,1.5mmol)和氢氧化铵(2mL,2.25mmol,36％)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在100℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002903
-5(6H)-酮(200mg,52％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝2.0Hz,2H),7.42-7.32(m,3H),6.35(s,1H),4.47-4.42(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.39(s,3H),2.88-2.82(m,1H),1.95-1.91(m,1H).
Figure BDA0002957717470002901
步骤7:1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002904
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002905
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg,0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(30mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(33％至63％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002906
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16mg,31％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.45–7.35(m,8H),6.71(s,1H),5.49(s,2H),4.67–4.32(m,3H),3.42(s,3H),2.97–2.88(m,1H),2.38–2.29(m,1H).LCMS RT＝0.71min；m/z＝442.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.71min,ESI+实测值[M+H]＝442.0.
实施例209
WX方法SSSS
Figure BDA0002957717470002902
5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002907
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002908
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg,0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(45mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(27％至57％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002909
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(4mg,7.3％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝6.8Hz,2H),7.45–7.30(m,8H),6.71(s,1H),4.64–4.34(m,3H),4.17(s,2H),3.42(s,3H),2.93–2.87(m,1H),2.33–2.31(m,1H).LCMS RT＝0.69min；m/z＝442.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.69min,ESI+实测值[M+H]＝442.0.
实施例210
WX方法H
Figure BDA0002957717470002911
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002915
-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002912
步骤1:2-(2,2,2-三氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-醇
在0℃，向搅拌的3,3,3-三氟丙醛(5.0g,44.6mmol)和3-丁烯-1-醇(4.8g,66.9mmol)混合物加入20％硫酸(5mL)。将混合物在80℃搅拌3h。冷却后，通过缓慢加入NaHCO3将混合物调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2,2,2-三氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.7g,20％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002913
步骤2:2-(2,2,2-三氟乙基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮
历经5min，向2-(2,2,2-三氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-醇(200mg,1.1mmol)和分子筛
Figure BDA0002957717470002916
的二氯甲烷(10mL)混悬液分份加入氯铬酸吡啶
Figure BDA0002957717470002917
盐(281mg,1.3mmol)。将混合物在25℃搅拌16h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,10至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2,2,2-三氟乙基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，为无色油状物(136mg,64％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002914
步骤3:5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向搅拌的2-(2,2,2-三氟乙基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(100mg,0.55mmol)的二甲基亚砜(6mL)溶液中加入吡咯烷(6mg,0.08mmol)。将混合物在20℃搅拌15min，然后加入重氮基乙酸乙酯(125mg,1.1mmol)。将混合物在20℃搅拌15h，然后倒入水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,10至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯，为棕色固体(50mg,31％):LCMS RT＝0.796min；m/z＝278.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.796min,ESI+实测值[M+H]＝278.9.
Figure BDA0002957717470002921
步骤4:5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
将5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.18mmol)和氢氧化钾(20mg,0.36mmol)的乙醇(8mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌24h。将反应物在减压下浓缩至干，并通过加入盐酸(2.0M)将残留物调节至pH＝2。除去溶剂，并将残留物溶解在甲醇(10mL)中。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg,88％)，为黄色固体:LCMS RT＝0.787min；m/z＝251.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.787min,ESI+实测值[M+H]＝251.1.
Figure BDA0002957717470002922
步骤5:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002923
-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
将N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(43mg,0.24mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg,0.24mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002924
-4-酮(31mg,0.16mmol)和5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％NH4OH的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002925
-3-基]-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(6.2mg,9％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.05–8.02(m,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.32–7.22(m,3H),4.84(m,2H),4.71–4.54(m,1H),4.43–4.42(m,1H),4.42–4.40(m,1H),3.81(s,1H),3.31(s.3H),2.84–2.80(m,1H),2.67–2.63(m.2H),2.61–2.50(m,1H).LCMS RT＝1.063min；m/z＝425.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.063min,ESI+实测值[M+H]＝425.2.
实施例211
WX方法M
Figure BDA0002957717470002931
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002935
-3-基)-4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002932
步骤1:甲烷磺酸5-氧杂螺[3.5]壬-8-基酯
向环丁酮(6.0g,85.6mmol)和3-丁烯-1-醇(6.2g,85.6mmol)的混合物加入甲烷磺酸(17.3g,179.8mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的溶液用二氯甲烷萃取(4×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,10-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到甲烷磺酸5-氧杂螺[3.5]壬-8-基酯(17.4g,92％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.87–4.80(m,1H),3.84–3.78(m,1H),3.51–3.44(m,1H),3.02(s,3H),2.27–2.22(m,1H),2.19–2.11(m,1H),2.04–1.98(m,4H),1.82–1.65(m,4H).
Figure BDA0002957717470002933
步骤2:5-氧杂螺[3.5]壬-8-醇
在0℃，向甲烷磺酸5-氧杂螺[3.5]壬-8-基酯(22.0g,100mmol)的四氢呋喃(180mL)溶液加入甲基溴化镁(3.0M,50mL,150mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌20h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(5×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得5-氧杂螺[3.5]壬-8-醇(12.9g,90％)，为无色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.84–3.75(m,2H),3.45–3.38(m,1H),2.19–2.10(m,2H),2.00–1.90(m,4H),1.85–1.73(m,2H),1.70–1.58(m,1H),1.52–1.35(m,2H).
Figure BDA0002957717470002934
步骤3:5-氧杂螺[3.5]壬-8-醇
历经5min，向5-氧杂螺[3.5]壬-8-醇(12.9g,90.5mmol)的二氯甲烷(240mL)溶液分份加入氯铬酸吡啶
Figure BDA0002957717470002936
盐(23.4g,108.6mmo)。将反应物在25℃搅拌16h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-氧杂螺[3.5]壬-8-酮(11.5g,91％)，为无色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.87–3.84(m,2H),2.54(s,2H),2.39–2.36(m,2H),2.17–2.09(m,2H),1.98–1.92(m,2H),1.82–1.74(m,1H),1.67–1.55(m,1H).
Figure BDA0002957717470002941
步骤4:4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯
向搅拌的5-氧杂螺[3.5]壬-8-酮(4.9g,35.1mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液中加入吡咯烷(120mg,1.8mmol)，随后加入重氮基乙酸乙酯(2.0g,17.5mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，然后倒入水(60mL)中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯(0.80g,19％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.79(s,2H),4.43–4.38(m,2H),2.96(s,2H),2.29–2.21(m,2H),1.95–1.84(m,3H),1.81–1.69(m,1H),1.43–1.40(m,3H).
Figure BDA0002957717470002942
步骤5:4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸
将4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯(50mg,0.21mmol)和氢氧化锂水合物(76mg,3.2mmol))的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌20h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸(49mg,100％)，为白色固体:LCMS RT＝0.539min；m/z＝208.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.539min,ESI+实测值[M+H]＝208.8.
Figure BDA0002957717470002943
步骤6:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002944
-3-基)-4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002945
-4-酮(30mg,0.16mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg,0.23mmol)、4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸(49mg,0.23mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002946
-3-基)-4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酰胺(16.9mg,27％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.48(m,1H),7.35–7.27(m,2H),7.25–7.22(m,1H),4.87–4.80(m,1H),4.65(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.43–4.39(m,1H),3.32(s,3H),2.74(s,2H),2.12–2.05(m,2H),1.79–1.64(m,4H).LCMS RT＝1.021min；m/z＝383.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.021min,ESI+实测值[M+H]+＝383.2.
实施例212
WX方法DDDDDD
Figure BDA0002957717470002951
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002954
-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺
将5-甲基-5-苯基-4,7-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(42mg,0.16mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002955
-4-酮(31mg,0.16mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(44mg,0.33mmol)。然后将N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(62mg,0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈48-78(具有0.05％甲酸)的水溶液)，得到5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002956
-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺(25mg,36％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42–7.23(m,9H),5.05–5.00(m,1H),4.73–4.69(m,1H),4.61–4.59(m,1H),4.39–4.35(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.40(s,3H),2.96–2.91(m,1H),1.51(s,3H).LCMS RT＝3.37min；m/z＝433.4(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经7.0mins)保留时间3.37min,ESI+实测值[M+H]＝433.4.
实施例213
WX方法JJ
Figure BDA0002957717470002952
(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002957
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002953
步骤1:1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg,1.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(702mg,5.08mmol)和2-碘丙烷(576mg,3.39mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42/0.05％氨的水溶液)，得到:
1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(150mg,40.4％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.48–8.43(m,2H),5.27–5.16(m,1H),3.91(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,6H).
2-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(70mg,19％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.86(s,1H),8.30(s,1H),5.02–4.91(m,1H),3.88(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H).
Figure BDA0002957717470002961
步骤2:1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸
将1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(50mg,0.23mmol)和氢氧化锂水合物(27mg,1.14mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌18h。在减压下除去有机溶剂并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物在减压下浓缩，得到1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg,85％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002962
步骤3:(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002964
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
将1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg,0.19mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470002965
-4-酮(41mg,0.21mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg,0.23mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(45mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈36-66％/0.05％氨的水溶液)，得到(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470002966
-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(32.7mg,43％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),9.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(s,1H),7.53–7.47(m,1H),7.37–7.24(m,3H),5.23–5.11(m,1H),4.97–4.87(m,1H),4.89–4.49(m,2H),3.34(s,3H),1.52–1.41(m,6H).LCMS RT＝0.834min；m/z＝380.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.834min,ESI+实测值[M+H]＝380.0.
省略实施例214。
实施例215
WX方法MMMMMM
Figure BDA0002957717470002963
1-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002967
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470002971
步骤1:4-(4-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
将5-甲基-4-硝基-1H-咪唑(58.0g,456.0mmol)、4-溴丁酸乙酯(107.0g,548.0mmol)和碳酸钾(75.7g,548.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(250mL)混合物在120℃搅拌2h。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x300mL)。将合并的有机物用盐水洗涤(2x50mL)，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(4-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.6g,30％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002972
步骤2:4-(5-氨基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
将4-(4-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.6g,139.0mmol)和10％钯炭(11.9g,11.2mmol)的1,4-二氧六环(1.5L)混合物在25℃氢化(50psi)24h。将反应物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4-(5-氨基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.4g,79％)，为黑色油状物。LCMS RT＝1.366min；m/z＝212.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.366min,ESI+实测值[M+H]＝212.2.
Figure BDA0002957717470002973
步骤3:9-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002975
-2(3H)-酮
将4-(5-氨基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(30.0g,142.0mmol)和乙醇钠(48.3g,710.0mmol)的乙醇(200mL)混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到9-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002976
-2(3H)-酮(8.0g,34％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002974
步骤4:1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002977
-2(3H)-酮
向9-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002978
-2(3H)-酮(2.0g,12.1mmol)和碳酸铯(3.9g,12.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液加入碘甲烷(1.72g,12.1mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002979
-2(3H)-酮(1.0g,46％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002981
步骤5:3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002985
-2(3H)-酮
在-15℃，向1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002986
-2(3H)-酮(100mg,0.56mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(872mg,6.7mmol)和三甲基碘硅烷(1.3g,6.7mmol)。将混合物在-15℃搅拌1.5h，然后一次性加入碘(849mg,3.35mmol)。将反应混合物在30℃搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002987
-2(3H)-酮(120mg,71％)，为浅黄色固体。LCMS RT＝1.44min；m/z＝306.0(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.1％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.44min,ESI+实测值[M+H]＝306.0.
Figure BDA0002957717470002982
步骤6:3-叠氮基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002988
-2(3H)-酮
向3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002989
-2(3H)-酮(120mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入叠氮化钠(35mg,0.53mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h并用冰水(5mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到3-叠氮基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700029810
-2(3H)-酮(80mg,92％)，为黄色固体。LCMS RT＝1.29min；m/z＝221.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.29min,ESI+实测值[M+H]＝221.1
Figure BDA0002957717470002983
步骤7:3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700029811
-2(3H)-酮
将3-叠氮基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700029812
-2(3H)-酮(80mg,0.36mmol)和10％钯炭(386mg,0.36mmol)的甲醇(20mL)混合物在25℃氢化(15psi)2h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700029813
-2(3H)-酮(60mg,85％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470002984
步骤8:1-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700029814
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg,0.1mmol)、3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002993
-2(3H)-酮(19mg,0.1mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.12mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在30℃搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈10-40/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002994
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7.2mg,19％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.41–7.33(m,5H),5.47(s,2H),4.87–4.54(m,1H),4.36–4.31(m,1H),3.98–3.91(m,1H),3.35(s,3H),2.75–2.63(m,1H),2.22(s,3H),2.15–2.07(m,1H).LCMS RT＝0.91min；m/z＝380.3(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.91min,ESI+实测值[M+H]＝380.3.
实施例216
WX方法TTTT
Figure BDA0002957717470002991
1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002995
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002996
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-苄基三唑-4-甲酸(24mg,0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(45mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470002997
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(8mg,16％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.92(m,2H),7.76(d,J＝7.2,2H),7.44–7.28(m,8H),6.41(s,1H),5.58(s,2H),4.81–4.76(m,1H),4.55–4.49(m,1H),4.25–4.20(m,1H),3.42(s,3H),3.16–3.09(m,1H),2.16–2.08(m,1H).LCMS RT＝0.72min；m/z＝442.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.72min,ESI+实测值[M+H]＝442.0.
实施例217
WX方法CC
Figure BDA0002957717470002992
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003005
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003001
步骤1:2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶
将2,4-二氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(500mg,2.28mmol)和锌(448mg,6.85mmol)的水(10mL)混合物加热回流3h。冷却后，将反应混合物用二氯甲烷萃取(3×15mL)。将合并的有机层用水洗涤(3×15mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(150mg,36％)，为白色固体:LCMS RT＝1.54min；m/z＝185.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经1.5mins)保留时间1.54/min,ESI+实测值[M+H]＝185.1.
Figure BDA0002957717470003002
步骤2:7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
将2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(150mg,0.81mmol)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(18mg,0.16mmol)和氰化钠(40mg,0.81mmol)的二甲基亚砜(8mL)和水(8mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并用水洗涤(3×30mL)。将有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(80mg,56％)，为白色固体:LCMS RT＝0.54min；m/z＝175.9(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.54/min,ESI+实测值[M+H]＝175.9.
Figure BDA0002957717470003003
步骤3:7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
在0℃，将7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(80mg,0.46mmol)的甲醇(2mL)溶液加入乙酰氯(72mg,0.91mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.4)，得到7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(12mg,13％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.65min；m/z＝209.1(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.65/min,ESI+实测值[M+H]＝209.1.
Figure BDA0002957717470003004
步骤4:(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003006
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
向7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(12mg,0.06mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003014
-4-酮(12mg,0.06mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液加入三甲基铝(2.0M,0.17mL,0.35mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈27-57/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003015
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(4mg,19％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.47–7.45(m,1H),7.35–7.32(m,2H),7.28–7.27(m,1H),5.16(s,2H),5.06–5.04(m,1H),4.69–4.68(m,1H),4.52–4.47(m,1H),3.45(s,3H),1.54(s,6H).LCMS RT＝1.53min；m/z＝369.1(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.53/min,ESI+实测值[M+H]＝369.1.
实施例218
WX方法P
Figure BDA0002957717470003011
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003016
-3-基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003012
步骤1:2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶
将2,4-二氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0g,4.3mmol)和锌(0.8g,12.8mmol)的水(20mL)混合物在100℃加热12h。冷却后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(400mg,47％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),4.18(s,2H),1.69(s,6H).
Figure BDA0002957717470003013
步骤2:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向2-氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(250mg,1.25mmol)的二甲基亚砜(10mL)和水(10mL)溶液加入氰化钠(122mg,2.49mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(28mg,0.25mmol)。将反应混合物在30℃搅拌12h，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机层用水洗涤(3×50mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(150mg,63％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003021
步骤3:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
向7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(40mg,0.18mmol)的甲醇(3mL)溶液加入乙酰氯(140mg,1.78mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩，得到粗7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(38mg,95％)，为白色固体:LCMS RT＝1.5min；m/z＝224.9(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.600min,ESI+实测值[M+H]+＝224.9
Figure BDA0002957717470003022
步骤4:(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003024
-3-基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
向7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(38mg,0.17mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003025
-4-酮(36mg,0.19mmol)和三甲基铝(2.0M,0.5mL,1.00mmol)。将反应混合物在30℃搅拌12h，然后在减压下浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％FA的水溶液)，得到(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003026
-3-基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(2.1mg,3％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),7.45–7.41(m,1H),7.34–7.28(m,2H),7.25–7.22(m,1H),4.69–4.63(m,2H),4.44–4.39(m,1H),4.23(s,2H),3.42(s,3H),1.71(s,6H).LCMS RT＝1.065min；m/z＝385.2(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.065min,ESI+实测值[M+H]+＝385.2
实施例219
WX方法QQ
Figure BDA0002957717470003023
(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003027
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(37mg,0.15mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003028
-5-酮(20mg,0.10mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(30mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003033
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(15.5mg,36％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.27–7.15(m,2H),6.12(s,1H),5.61(s,2H),4.34–4.23(m,2H),4.11–4.04(m,1H),3.21(s,3H),2.62–2.54(m,1H),2.36–2.28(m,1H),2.16(s,3H).LCMS RT＝1.143min；m/z＝416.3(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.143min,ESI+实测值[M+H]+＝416.3
实施例220
WX方法RR
Figure BDA0002957717470003031
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003034
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(37mg,0.15mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003035
-5-酮(20mg,0.10mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(30mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈23-53％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003036
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18.1mg,41％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),7.19–7.17(m,1H),6.12(s,1H),5.48(s,2H),4.35–4.23(m,2H),4.11–4.04(m,1H),3.21(s,3H),2.62–2.54(m,1H),2.36–2.28(m,1H),2.16(s,3H).LCMS RT＝1.158min；m/z＝416.3(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.158min,ESI+实测值[M+H]+＝416.3.
实施例221
WX方法WW
Figure BDA0002957717470003032
(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003037
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.12mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003038
-5-酮(20mg,0.10mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(28mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003039
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(32mg,74％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.48–7.45(m,1H),7.05–7.00(m,2H),6.11(s,1H),5.52(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.33–4.23(m,2H),3.32(s,3H),2.85–2.83(m,1H),2.25–2.24(m,4H).LCMS RT＝0.760min；m/z＝416.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.760min,ESI+实测值[M+H]＝416.1
实施例222
WX方法XX
Figure BDA0002957717470003041
(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003044
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(27mg,0.12mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003045
-5-酮(20mg,0.10mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(28mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003046
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(31.4mg,80％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.42–7.38(m,2H),7.12–7.08(m,2H),6.11(s,1H),5.46(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.30–4.22(m,2H),3.32(s,3H),2.86–2.80(m,1H),2.29–2.23(m,4H).LCMS RT＝3.87min；m/z＝424.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.745min,ESI+实测值[M+H]＝398.0.
实施例223
WX方法AAAA
Figure BDA0002957717470003042
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003047
-6-基)-1-(3,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003043
步骤1:1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
在0℃，向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.7mmol)和碳酸钾(21.8g,157.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)混合物中滴加加入3,4-二氟苄基氯(19.6g,94.4mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(6.7g,34％)，为白色固体，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470003051
步骤2:1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,7.9mmol)和氢氧化钾(886mg,15.8mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并将残留物溶解在水(20mL)中。通过加入盐酸(1.0M)将水溶液调节至pH＝4。将固体产物通过过滤收集，用水洗涤(3x25mL)并在真空下干燥，得到1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.6g,85％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),7.36-7.21(m,3H),5.47(s,2H).
Figure BDA0002957717470003052
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003054
-6-基)-1-(3,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003055
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％HCl的水溶液)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003056
-6-基)-1-(3,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(26mg,65％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),7.36–7.20(m,3H),6.29(s,1H),5.49(s,2H),4.71–4.67(m,1H),4.45–4.35(m,2H),3.21(s,3H),2.88–2.86(m,1H),2.40–2.38(m,1H),1.12–1.11(m,2H),0.90–0.88(m,2H).LCMS RT＝1.02min；m/z＝442.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.02min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
实施例224
WX方法EEEE
Figure BDA0002957717470003053
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003057
-6-基)-1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003063
-5-酮(20mg,0.09mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.14mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(27-57％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003064
-6-基)-1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(27.9mg,70％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.50–7.46(m,1H),7.06–6.99(m,2H),6.00(s,1H),5.53(s,2H),4.52–4.49(m,1H),4.29–4.19(m,2H),3.18(s,3H),2.85–2.80(m,1H),2.25–2.23(m,1H),1.92–1.89(m,1H),0.95–0.92(m,2H),0.75–0.72(m,2H).LCMS RT＝0.79min；m/z＝442.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.
实施例225
WX方法GGGG
Figure BDA0002957717470003061
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003065
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003066
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(27-57％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003067
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(29.9mg,78％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.40–7.36(m,2H),7.10–7.06(m,2H),5.98(s,1H),5.44(s,2H),4.51–4.47(m,1H),4.27–4.18(m,2H),3.29(s,3H),2.84–2.78(m,1H),2.24–2.21(m,1H),1.90–1.85(m,1H),0.92–0.90(m,2H),0.72–0.70(m,2H).LCMS RT＝0.78min；m/z＝424.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝424.1
实施例226
WX方法NNNNNN
Figure BDA0002957717470003062
5-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003068
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(21mg,0.10mmol)、3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003069
-2(3H)-酮(20mg,0.10mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.12mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈10-40/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003073
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(2.4mg,6％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),7.34–7.24(m,5H),4.57–4.55(m,1H),4.37–4.31(m,1H),4.18–4.16(m,2H),3.97–3.91(m,1H),3.31(s,3H),2.72–2.65(m,1H),2.22(s,3H),2.11–2.07(m,1H).LCMS RT＝0.84min；m/z＝380.2(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.84/min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.
实施例227
WX方法OOOOOO
Figure BDA0002957717470003071
1-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003074
-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
将5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(21mg,0.10mmol)、3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003075
-2(3H)-酮(20mg,0.10mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.12mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈15-45/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003076
-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(7mg,18％)，为白色固体。:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.55(s,1H),7.40–7.33(m,5H),5.64(s,2H),4.58–4.53(m,1H),4.37–4.32(m,1H),3.97–3.92(m,1H),3.31(s,3H),2.70–2.64(m,1H),2.22(s,3H),2.17–2.12(m,1H).LCMS RT＝0.94min；m/z＝380.1(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.94/min,ESI+实测值[M+H]＝380.1.
实施例228
WX方法KK
Figure BDA0002957717470003072
(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003077
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003081
步骤1：5-异丙烯基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯
将5-溴-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(400mg,1.56mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(114mg,0.16mmol)、碳酸铯(1000mg,3.14mmol)和异丙烯基三氟硼酸钾(348mg,2.36mmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)混合物在微波条件下在120℃加热1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-异丙烯基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(175mg,52％)，为白色固体:LCMS RT＝3.173min；m/z＝216.9(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸7mins)保留时间3.173min,ESI+实测值[M+H]＝216.9.
Figure BDA0002957717470003082
步骤2:5-异丙基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯
将5-异丙烯基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(70mg,0.32mmol)和10％钯炭(35mg,0.32mmol)的甲醇(5mL)混合物在25℃氢化(15psi)16h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-异丙基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(64mg,91％)，为浅黄色固体:LCMS RT＝3.307min；m/z＝219.0(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸7mins)保留时间3.307min,ESI+实测值[M+H]+＝219.0.
步骤3:5-异丙基-1h-吲唑-3-甲酸
Figure BDA0002957717470003083
将5-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(64mg,0.29mmol)和氢氧化锂水合物(35mg,1.47mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌18h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。通过过滤除去固体并将水层在减压下浓缩，得到5-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(40mg,67％)，为白色固体:LCMS RT＝1.711min；m/z＝205.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间1.711min,ESI+实测值[M+H]＝205.1
Figure BDA0002957717470003084
步骤4:
(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003094
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003095
-4-酮(41mg,0.22mmol)、5-异丙基-1h-吲唑-3-甲酸(40mg,0.20mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(45mg,0.24mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg,0.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％氨的水溶液)，得到(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003096
-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(31.5mg,41.5％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(br.s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.60–7.49(m,2H),7.40–7.23(m,4H),4.99–4.89(m,1H),4.68–4.58(m,1H),4.52–4.43(m,1H),3.34(s,3H),3.04–2.93(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS RT＝1.173min；m/z＝379.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸7mins)保留时间1.173min,ESI+实测值[M+H]＝379.1.
实施例229
WX方法Z
Figure BDA0002957717470003091
1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003097
-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003092
步骤1:6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g,95.6mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入正丁基锂(2.5M,50.0mL,125.0mmol)。将反应在-78℃搅拌1h，并加入6-氯烟酸(5.0g,31.7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。在-78℃搅拌持续2h，然后加入4,4,4-三氟丁-2-酮(4.0g,31.7mmol)。加入后，将反应混合物升温至25℃反应16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(4.0g,47％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.48(s,1H),2.95–2.88(m,1H),2.82–2.76(m,1H),1.77(s,3H).
Figure BDA0002957717470003093
步骤2:6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
在-70℃，向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(3.5g,13.2mmol)的甲苯(15mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,26.4mL,26.4mmol)。加入后，在-70℃持续搅拌2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水洗涤(50mL)、盐水(50mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(3.5g,99％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003101
步骤3:6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶
在0℃，向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(3.4g,12.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加加入三氟乙酸(7.2g,63.5mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(7.4g,63.5mmol)。加入后，将混合物升温至25℃历经3h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(3.0g,94％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003102
步骤4:1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在氧化碳(40psi)下，将6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(3.0g,11.9mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(872mg,1.19mmol)和三乙胺(6.0g,59.6mmol)的甲醇(80mL)溶液加热至80℃反应4h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5g,76％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003103
步骤5:1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
将1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5g,9.1mmol)和氢氧化锂水合物(1.9g,45.4mmol)的四氢呋喃(15mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发，并通过加入盐酸(1.0M)将得到的水层调节至pH＝5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(2.3g,91％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003111
步骤6:1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003114
-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(49mg,0.19mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg,0.19mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003115
-4-酮(30mg,0.16mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈43-73％(含有0.05％HCl)的水溶液)，得到1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003116
-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(45.7mg,67％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.05(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.34–7.31(m,2H),7.27–7.24(m,1H),5.21(s,2H),5.04–5.01(m,1H),4.67–4.62(m,1H),4.44–4.41(m,1H),3.43(s,3H),2.90–2.79(m,2H),1.57(s,3H).LCMS RT＝0.878min；m/z＝436.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.878min,ESI+实测值[M+H]＝436.1.
实施例230
WX方法U
Figure BDA0002957717470003112
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003117
-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003113
步骤1:2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯
在-78℃，向2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸酯(3.0g,11.2mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液滴加加入叔丁醇钾(1.0M,12.3mL,12.3mmol)。在-78℃搅拌30min后，加入4-氯-6-三氟甲基嘧啶(3.1g,16.8mmol)，并将得到的混合物升温至0℃并再搅拌0.5h。将反应物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×35mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(3.5g,23％)，为红色油状物:LCMS RT＝1.001min；m/z＝414.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间1.001min,ESI+实测值[M+H]＝414.0.
Figure BDA0002957717470003121
步骤2:2-氨基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐
将2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(3.5g,2.5mmol)和盐酸(36％,514mg,5.08mmol)的二氯甲烷(25mL)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(20mL)稀释并用二氯甲烷洗涤(2×25mL)。将水相浓缩至干，得到粗2-氨基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(600mg,95％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.244min；m/z＝249.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.244min,ESI+实测值[M+H]＝249.8.
Figure BDA0002957717470003122
步骤3:7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯
在0℃，将甲酸(98％,2mL)滴加加至乙酸酐(4.0mL)。将得到的溶液在0℃搅拌4h，然后在0℃加至2-氨基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(600mg,2.41mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。加入后，将混合物在25℃搅拌6h，然后用水(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯(600mg,96％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),4.50–4.45(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
Figure BDA0002957717470003123
步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003124
-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003125
-4-酮(50mg,0.26mmol)和7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯(60.67mg,0.23mmol)的四氢呋喃(3mL)混合物中加入三甲基铝(2.0M,0.78mL,1.56mmol)。将混合物在50℃搅拌15h，然后通过加入饱和的酒石酸钠钾水溶液(10mL)淬灭。将溶液在25℃搅拌1h，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(32-62％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003134
-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酰胺(31mg,27％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.82(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),4.95–4.89(m,1H),4.66–4.61(m,1H),4.47–4.29(m,1H),3.33(s,3H):LCMS RT＝0.845min；m/z＝406.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.845min,ESI+实测值[M+H]＝406.0.
实施例231
WX方法DD
Figure BDA0002957717470003131
1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003135
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003132
步骤1:6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮
在-78℃，向搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(4.1g,29.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M,15mL,37.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入6-氯烟酸(1.5g,9.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。将得到的混合物在-78℃再搅拌2h，然后滴加加入甲氧基丙酮(839mg,9.52mmol)。加入后，将反应物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯/石油醚)，得到6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1.5g,69％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003133
步骤2:6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
在-70℃，向6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1.5g,6.6mmol)的甲苯(40mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,13.0mL,13.0mmol)。加入后，在-70℃搅拌持续2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1.5g,99％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003141
步骤3:6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶
在0℃，向6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(280mg,1.22mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加加入三氟乙酸(695mg,6.10mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(425mg,3.66mmol)。加入后，历经3h将混合物升温至25℃，然后通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg,77％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.45min；m/z＝214.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.45/min,ESI+实测值[M+H]＝214.1.
Figure BDA0002957717470003142
步骤4:1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在氧化碳(25psi)下，将6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg,0.94mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(68mg,0.09mmol)和三乙胺(947mg,9.36mmol)的甲醇(10mL)溶液在80℃加热12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(160mg,72％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.52min；m/z＝238.0(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.52/min,ESI+实测值[M+H]＝238.0
Figure BDA0002957717470003143
步骤5:1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003144
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
向1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(20mg,0.08mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003145
-4-酮(18mg,0.09mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液加入三甲基铝(2.0M,0.25mL,0.51mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003146
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(2mg,7％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.93(s,1H),7.45–7.43(m,1H),7.34–7.32(m,2H),7.26–7.24(m,1H),5.18(s,2H),5.05–5.00(m,1H),4.67–4.65(m,2H),4.43–4.40(m,1H),3.57–3.51(m,2H),3.43(s,3H),3.27(s,3H),1.46(s,3H).LCMS RT＝1.73min；m/z＝398.1(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.73/min,ESI+实测值[M+H]＝398.1
实施例232
WX方法Q
Figure BDA0002957717470003151
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003154
-3-基)-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003152
步骤1:6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮
在-78℃，向搅拌的二异丙基氨基锂(2.0M,12.7mL,25.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入6-氯烟酸(1.0g,6.35mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。加入后，将混合物在-78℃搅拌3h，然后加入3-氧代四氢呋喃(5.5g,63.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将得到的混合物升温至25℃并搅拌12h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-40％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮(0.6g,41.8％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H),7.90(s,1H),4.29-4.13(m,2H),4.09(s,2H),2.70-2.38(m,2H).LCMS RT＝0.995min；m/z＝226(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间0.995min,ESI+实测值[M+H]＝226
Figure BDA0002957717470003153
步骤2:6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇
在-70℃，向6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮(550mg,2.44mmol)的甲苯(65mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,7.3mL,7.3mmol)。加入后，将混合物在-60℃搅拌4h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(70mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用NaOH水溶液(2％,2×50mL)和水(20mL)洗涤。通过加入盐酸(2.0M)将合并的水层调节至pH＝4，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇(450mg,81％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.521min；m/z＝228.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间0.521min,ESI+实测值[M+H]＝228.1
Figure BDA0002957717470003161
步骤3:6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶
将6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇(450mg,2.0mmol)和三氟乙酸(1.1g,9.9mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入三乙基硅烷(689mg,5.9mmol)。将得到的混合物升温至25℃并搅拌50h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶(140mg,33％)，为无色油状物:LCMS RT＝1.119min；m/z＝212.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵历经3.0min)保留时间1.119min,ESI+实测值[M+H]＝212.1.
Figure BDA0002957717470003162
步骤4:4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸甲酯
在氧化碳(50psi)下，将6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶(140mg,0.66mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(48mg,0.07mmol)和三乙胺(669mg,6.6mmol)的甲醇(15mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸甲酯(40mg,25％)，为棕色油状物，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470003163
步骤5:4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸.
将4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸酯(40mg,0.17mmol)和氢氧化钾(28mg,0.51mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌1h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将水层在减压下浓缩，得到粗4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸(11mg,30％)，为黄色固体，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470003164
步骤6:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003165
-3-基)-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酰胺
将4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸(11mg,0.05mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(11mg,0.08mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(15.0mg,0.08mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003175
-4-酮(10mg,0.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将溶剂在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.225％FA的水溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003176
-3-基)-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酰胺(14mg,70.8％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.99(s,1H),7.47–7.41(m,1H),7.37–7.28(m,2H),7.27–7.21(m,1H),5.18(s,2H),5.00–5.05(m,1H),4.67–4.61(m,1H),4.44–4.36(m,1H),4.15–4.02(m,2H),3.96–3.99(m,1H),3.90–3.83(m,1H),3.43(s,3H),2.38–2.23(m,2H).LCMS RT＝0796min；m/z＝396(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.796min,ESI+实测值[M+H]+＝396.
实施例233
WX方法QQQQQQ
Figure BDA0002957717470003171
(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003177
-7-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003172
步骤1:4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯
将2-硝基咪唑(10.0g,88.4mmol)、4-溴丁酸乙酯(17.2g,88.4mmol)和碳酸钾(22.4g,176.9mol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物加热至120℃反应2h。将混合物用水(400mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(9.0g,45％)，为无色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝10.4Hz,2H),4.48(t,J＝7.2Hz,2H),4.16-4.08(m,3H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.15(m,2H),1.28-1.20(m,4H).
Figure BDA0002957717470003173
步骤2:4-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
将4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g,30.8mmol)和10％钯炭(32.8g,30.8mmol)的1,4-二氧六环(300mL)混合物在25℃氢化(15psi)12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(5.0g,81％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003174
步骤3:6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003178
-8(9H)-酮
向4-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(4.5g,22.8mmol)的乙醇(50mL)溶液加入乙醇钠(7.7g,114.1mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003185
-8(9H)-酮(2.0g,58％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(br.s.,1H),7.00(s,1H),6.71(s,1H),4.01(t,J＝6.8Hz,2H),2.29-2.21(m,2H),2.19-2.06(m,2H).
Figure BDA0002957717470003181
步骤4:9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003186
-8(9H)-酮
向6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003187
-8(9H)-酮(1.8g,11.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入碳酸铯(3.9g,11.9mmol)和碘甲烷(1.7g,11.9mmol)。将混合物在25℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003188
-8(9H)-酮(1.5g,76％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(d,J＝1.6Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),3.99(t,J＝6.8Hz,2H),3.17(s,3H),2.23-2.13(m,4H).
Figure BDA0002957717470003182
步骤5:7-叠氮基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003189
-8(9H)-酮
在-78℃，向9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700031810
-8(9H)-酮(1.2g,7.3mmol)的四氢呋喃(50mL)混合物中滴加加入二异丙基氨基锂(2.0M,10.9mL,21.7mmol)。在-78℃搅拌30min后，加入对-甲苯磺酰基叠氮化物(4.3g,21.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。加入后，将混合物在-78℃搅拌2h，然后升温至25℃，再搅拌15h。将反应物通过加入乙酸(0.4mL)淬灭并在25℃搅拌3h。然后通过加入饱和的碳酸钠水溶液将混合物调节至pH＝8。将混合物浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7-叠氮基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700031811
-8(9H)-酮(800mg,53％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003183
步骤6:7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700031812
-8(9H)-酮
将7-叠氮基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700031813
-8(9H)-酮(800mg,3.8mmol)和10％钯炭(50mg,0.05mmol)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(15psi)15h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700031814
-8(9H)-酮(300mg,43％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003184
步骤7:(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700031815
-7-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003195
-8(9H)-酮(20mg,0.11mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(26mg,0.13mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003196
-7-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(4mg,9.9％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.87(s,1H),7.13(s,1H),7.00–6.99(m,1H),5.21–5.13(m,2H),4.58–4.55(m,1H),4.35–4.30(m,1H),4.12–4.10(m,1H),3.41(s,3H),2.95–2.92(m,1H),2.32–2.26(m,,1H),1.89–1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.80–0.76(m,3H).LCMS RT＝1.81min；m/z＝370.1(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.81min,ESI+实测值[M+H]＝370.1.
实施例234
WX方法WWWW
Figure BDA0002957717470003191
1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003197
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003192
步骤1:N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲酰胺
将3-溴-1H-吡唑-5-胺(16.0g,98.8mmol)和甲酸(50mL,98.8mmol)混合物在密闭容器中在110℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用水(50mL)洗涤，得到N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(15.0g,80％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003193
步骤2:3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺
向N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(15.0g,79.0mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入硼烷(1.0M,315.8mL,315.8mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后通过加入甲醇(30mL)和盐酸(10％,5mL)淬灭。然后将混合物加热回流30min，并通过加入氢氧化钠水溶液(10％)调节至pH＝8。将混合物在减压下浓缩，并将残留物溶取在乙酸乙酯(100mL)中，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(13.0g,94％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003194
步骤3:N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺
将3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(13.5g,76.7mmol)和4-氯丁酰氯(33.5mL,300mmol)混合物在60℃搅拌3h。冷却后，将甲醇(50mL)小心地加入混合物中，并将混合物在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺(17.0g,79％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003201
步骤4:2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003204
-5(6H)-酮
向N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺(17.0g,60.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混合物中加入碳酸铯(39.5g,121.2mmol)并在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将混合物用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。然后将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003205
-5(6H)-酮(12.0g,76％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.05(s,1H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.43-2.32(m,4H).
Figure BDA0002957717470003202
步骤5:2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003206
-5(6H)-酮
将2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003207
-5(6H)-酮(500mg,2.1mmol)、3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(646mg,3.1mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(150mg,0.2mmol)和碳酸钾(566mg,4.1mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)混合物在微波条件下加热至110℃反应30min。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.3)，得到2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003208
-5(6H)-酮(400mg,79％)，为白色固体。LCMS RT＝1.14min；m/z＝248.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]＝248.1
Figure BDA0002957717470003203
步骤6:4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003209
-5(6H)-酮
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700032010
-5(6H)-酮(650mg,2.6mmol)和10％钯炭(2.8g,2.6mmol)的甲醇(20mL)混合物在25℃氢化(15psi)12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700032011
-5(6H)-酮(510mg,78％)，为白色固体:LCMS RT＝0.574min；m/z＝250.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.574min,ESI+实测值[M+H]＝250.1
Figure BDA0002957717470003211
步骤7:6-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003214
-5(6H)-酮
在-15℃，向4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003215
-5(6H)-酮(510mg,2.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(1.4g,12.3mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(2.5g,12.3mmol)。将得到的溶液在-15℃搅拌2h，并一次性加入碘(1.6g,6.1mmol)。在-15℃搅拌2h后，将反应混合物通过加入饱和的亚硫酸氢钠(30mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003216
-5(6H)-酮(520mg,67.7％产率)，为棕色固体:LCMS RT＝0.65min；m/z＝376.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.65min,ESI+实测值[M+H]＝376.0
Figure BDA0002957717470003212
步骤8:6-叠氮基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003217
-5(6H)-酮
将6-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003218
-5(6H)-酮(510mg,1.4mmol)和叠氮化钠(106mg,1.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物倒入冰水(20mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-叠氮基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003219
-5(6H)-酮(340mg,86％)，为浅黄色油状物:LCMS RT＝0.63min；m/z＝291.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.63min,ESI+实测值[M+H]＝291.2
Figure BDA0002957717470003213
步骤9:6-氨基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700032110
-5(6H)-酮
将6-叠氮基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700032111
-5(6H)-酮(340mg,1.2mmol)和10％钯炭(124mg,0.12mmol)的甲醇(30mL)混合物在25℃氢化(15psi)3h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8–二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700032112
-5-酮(300mg,97％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003221
步骤10:1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H–吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003223
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003224
-5-酮(20mg,0.08mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(15.4mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg,0.11mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(18mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(25-35％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003225
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(26.3mg,76％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.36–7.32(m,5H),6.19(s,1H),5.47(s,2H),4.53–4.51(m,1H),4.50–4.48(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.01–3.99(m,2H),3.57–3.51(m,2H),3.33(s,3H),2.89–2.84(m,2H),2.26–2.25(m,1H),1.90–1.85(m,2H),1.79–1.75(m,2H).LCMS RT＝1.67min；m/z＝450.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.67min,ESI+实测值[M+H]＝450.2.
实施例235
WX方法XXXX
Figure BDA0002957717470003222
5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003226
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003227
-5-酮(20mg,0.08mmol)、5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(15mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg,0.11mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(18mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(10-40％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003228
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(11.4mg,32％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30–7.20(m,5H),6.19(s,1H),4.30–4.28(m,2H),4.25–4.22(m,3H),3.87–3.84(m,2H),3.30–3.26(m,2H),3.18(s,3H),2.78–2.73(m,1H),2.42–2.40(m,2H),1.80–1.56(m,4H).LCMS RT＝1.64min；m/z＝450.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.64min,ESI+实测值[M+H]＝450.2.
实施例236
WX方法ZZZZ
Figure BDA0002957717470003231
(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003233
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003234
-5-酮(20mg,0.08mmol)、(R)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(15mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg,0.11mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(18mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(31-61％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003235
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(16mg,46％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.86(s,1H),6.20(s,1H),5.16–5.15(m,2H),4.59–4.52(m,1H),4.36–4.34(m,1H),4.29–4.25(m,1H),4.02–4.00(m,2H),3.58–3.53(m,2H),3.35(s,3H),2.94–2.87(m,2H),2.30–2.21(m,1H),1.89–1.81(m,6H),1.46(s,3H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.79min；m/z＝454.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝454.2.
实施例237
WX方法YYYY
Figure BDA0002957717470003232
1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003236
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003237
-5-酮(20mg,0.08mmol)、1-苄基三唑-4-甲酸(16mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg,0.11mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(18mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(28-38％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003238
-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(17mg,49.3％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.37–7.32(m,5H),6.18(s,1H),5.63(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.34–4.32(m,1H),4.26–4.17(m,1H),4.01–3.98(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.33(s,3H),2.88–2.82(m,2H),2.28–2.21(m,1H),1.87–1.76(m,4H).LCMS RT＝1.72min；m/z＝450.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.72min,ESI+实测值[M+H]＝450.1.
实施例238
WX方法V
Figure BDA0002957717470003241
(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003245
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003242
步骤1:5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(375mg,1.46mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(54mg,0.07mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(433mg,2.93mmol)和碳酸铯(1193mg,3.66mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)混合物在微波条件下在120℃加热45min。冷却后，在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130mg,41％)，为白色固体:LCMS RT＝0.769min；m/z＝217.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.769min,ESI+实测值[M+H]＝217.8.
Figure BDA0002957717470003243
步骤2:5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130mg,0.60mmol)和10％钯炭(64mg,0.60mmol)的甲醇(15mL)混合物在25℃氢化(15psi)16h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,76％)，为无色油状物:LCMS RT＝0.765min；m/z＝219.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.765min,ESI+实测值[M+H]＝219.9.
Figure BDA0002957717470003244
步骤3:5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
将5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg,0.23mmol)和氢氧化锂水合物(96mg,2.28mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在20℃搅拌20h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝4。将溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg,85％)，为白色固体:LCMS RT＝0.599min；m/z＝205.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.599min,ESI+实测值[M+H]＝205.8.
Figure BDA0002957717470003251
步骤4:(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003254
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
将5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.19mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003255
-4-酮(41mg,0.21mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg,0.23mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(45mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在15℃搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(30-60％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003256
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(29mg,39％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.22(s,1H),8.57–8.54(m,2H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.53–7.52(m,1H),7.51–7.26(m,3H),4.96–4.91(m,1H),4.69–4.63(m,1H),4.48–4.43(m,1H),3.33(s,3H),3.14–3.07(m,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H):LCMS RT＝0.840min；m/z＝380.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.840min,ESI+实测值[M+H]＝380.1.
实施例239
WX方法W
Figure BDA0002957717470003252
(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003257
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003253
步骤1:5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,0.78mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入三乙胺(158mg,1.56mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(195mg,1.17mmol)。将反应在25℃搅拌20h并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg,99％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.999min；m/z＝387.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.999min,ESI+实测值[M+H]＝387.8.
Figure BDA0002957717470003261
步骤2:5-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸铯
将5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,0.26mmol)、碳酸铯(211mg,0.65mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(9mg,0.01mmol)和环丙基硼酸(45mg,0.52mmol)的1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)混合物在微波条件下在120℃加热60min。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸铯(120mg,100％)，为黑色固体:LCMS RT＝0.866min；m/z＝333.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.866min,ESI+实测值[M+H]＝333.9.
Figure BDA0002957717470003262
步骤3:(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003263
-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003264
-4-酮(40mg,0.21mmol)、5-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸铯(107mg,0.23mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470003265
六氟磷酸盐(130mg,0.25mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)混合物在25℃搅拌20h。将溶液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003266
-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(65mg,61％)，为白色固体:LCMS RT＝0.868min；m/z＝531.0(M+Na)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.868min,ESI+实测值[M+Na]＝531.0.
Figure BDA0002957717470003271
步骤4:(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003273
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
向(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003274
-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(60mg,0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入三氟乙酸(0.09mL,1.18mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，并在减压下除去溶剂。将残留物通过RP-HPLC纯化(25-55％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003275
-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(29mg,38％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.20(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(s,1H),7.98(s,1H),7.52–7.50(m,1H),7.34–7.25(m,3H),4.94–4.90(m,1H),4.68–4.62(m,1H),4.47–4.42(m,1H),3.32(s,3H),2.15–2.09(m,1H),1.04–1.00(m,2H),0.74–0.71(m,2H).LCMS RT＝0.844min；m/z＝378.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.844min,ESI+实测值[M+H]＝378.1.
实施例240
WX方法SS
Figure BDA0002957717470003272
(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003276
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(47mg,0.23mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003277
-5-酮(30mg,0.15mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg,0.23mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过SFC纯化(SFC80；Chiralpak OD(100mm*4.6mm,3um)；超临界CO2/乙醇+DEA＝5/40；2.8ml/min)，得到(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003278
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(32mg,54％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.41–7.31(m,5H),6.43(s,1H),4.73–4.68(m,1H),4.52–4.47(m,1H),4.43–4.38(m,3H),3.38(s,3H),2.93–2.83(m,1H),2.48–2.41(m,4H).LCMS RT＝1.089min；m/z＝380.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.089min,ESI+实测值[M+H]+＝380.1
实施例241
WX方法TT
Figure BDA0002957717470003281
(R)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003284
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(47mg,0.23mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003285
-5-酮(30mg,0.15mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg,0.23mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％氯化氢的水溶液)，得到(R)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003286
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(39.8mg,67％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.41–7.33(m,5H),6.39(s,1H),4.70–4.63(m,1H),4.49–4.39(m,2H),4.36(s,2H),3.37(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.46–2.41(m,1H),2.39(s,3H).LCMS RT＝1.090min；m/z＝380.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.090min,ESI+实测值[M+H]+＝380.1
实施例242
WX方法UUU
Figure BDA0002957717470003282
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003287
-6-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003288
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(150mg,0.48mmol)和碳酸钾(197mg,1.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)混悬液加入4-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(102mg,0.57mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇40-70％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003289
-6-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(28mg,14％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),6.01(s,1H),5.54(s,2H),4.55–4.51(m,1H),4.32–4.28(m,1H),4.23–4.19(m,1H),2.87–2.80(m,1H),2.51(s,3H),2.28–2.21(m,1H),1.93–1.87(m,1H),0.97–0.90(m,2H),0.77–0.70(m,2H).LCMS RT＝1.31min；m/z＝421.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.31min,ESI+实测值[M+H]＝421.2.
实施例243
WX方法BBBB
Figure BDA0002957717470003283
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003294
-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(19mg,0.09mmol)、(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003295
-4(5H)-酮盐酸盐(20mg,0.09mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(20mg,0.10mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14mg,0.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003296
-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(6.6mg,17％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.90(s,1H),6.99–6.84(m,2H),5.22–5.13(m,2H),5.09–5.05(m,1H),4.72–4.68(m,1H),4.55–4.48(m,1H),1.89–1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝1.09min；m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]+＝404.1.
实施例244
WX方法AAAAA
Figure BDA0002957717470003291
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003297
-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003292
步骤1:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(1.0g,4.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入氢化钠(234mg,9.75mmol)，加入1,3,5-三氟-2-硝基苯(863mg,4.87mmol)。将反应混合物在15℃搅拌16h，并通过加入盐酸(2.0M)调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(1.2g,68％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝0.772min；m/z＝385.1(M+Na)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.772min,ESI+实测值[M+Na]+＝385.1.
Figure BDA0002957717470003293
步骤2:(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(1.2g,3.31mmol)和10％钯炭(353mg,0.33mmol)的甲醇(30mL)混合物在15℃氢化(15psi)3h。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.8g,73％)，为黑色固体体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003301
步骤3:(S)-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003304
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.8g,2.41mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(463mg,2.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在15℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003305
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,53％)，为黄色固体:LCMS RT＝0.87min；m/z＝258.8(M-56)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.817min,ESI+实测值[M-56]+＝258.8
Figure BDA0002957717470003302
步骤4:(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003306
-4(5H)-酮盐酸盐
将(S)-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003307
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,1.27mmol)和盐酸(4M的EtOAc溶液,4.0mL,16.0mmol)的乙酸乙酯(10mL)混合物在15℃搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，得到粗(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003308
-4(5H)-酮盐酸盐(300mg,94％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003303
步骤5:(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003309
-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(19mg,0.09mmol)、(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700033010
-4(5H)-酮盐酸盐(20mg,0.09mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(20mg,0.10mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14mg,0.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700033011
-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(7.1mg,19％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.90(s,1H),6.99–6.84(m,2H),5.17–5.13(m,2H),5.09–5.05(m,1H),4.72–4.68(m,1H),4.55–4.48(m,1H),1.89–1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.78(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS RT＝1.09min；m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]+＝404.1.
实施例245
WX方法BBBB
Figure BDA0002957717470003311
(R)-N-((S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003314
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg,0.11mmol)、6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003315
-5-酮(20mg,0.09mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.14mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(17-47％乙腈的水溶液和0.05％碳酸氢铵)，得到(R)-N-((S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003316
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(15.3mg,41％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.92(s,1H),6.06(s,1H),5.25–5.21(m,2H),4.63–4.59(m,1H),4.38–4.23(m,2H),3.38(s,3H),3.02–2.93(m,1H),2.31–2.30(m,1H),1.96–1.88(m,3H),1.51(s,3H),1.00–0.98(m,2H),0.84–0.79(m,5H).LCMS RT＝1.06min；m/z＝410.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.06min,ESI+实测值[M+H]＝410.2.
实施例246
WX方法ZZ
Figure BDA0002957717470003312
1-((4,4-二氟环己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003317
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003313
步骤1:N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003318
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003319
-5-酮(2.4g,12.4mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(3.3g,18.5mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(170mg,1.24mmol)和1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.7g,14.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700033110
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(2.8g,75％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003321
步骤2:1-((4,4-二氟环己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003323
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003324
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入4-(溴甲基)-1,1-二氟环己烷(250mg,1.17mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-((4,4-二氟环己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003325
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40.2mg,8％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),6.10(s,1H),4.52–4.49(m,1H),4.29–4.17(m,4H),3.29(s,3H),2.85–2.80(m,1H),2.27–2.22(m,4H),2.20–2.04(m,4H),1.78–1.67(m,3H),1.34–1.27(m,2H).LCMS RT＝0.751min；m/z＝422.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.751min,ESI+实测值[M+H]＝422.1.
实施例247
WX方法AAA
Figure BDA0002957717470003322
1-(环丁基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003326
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003327
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入(溴甲基)环丁烷(258mg,1.73mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇42-72％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(环丁基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003328
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50.4mg,16％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),6.09(s,1H),4.51–4.48(m,1H),4.29–4.19(m,4H),3.28(s,3H),2.87–2.83(m,2H),2.23–2.04(m,4H),2.05–2.03(m,2H),1.92–1.90(m,2H),1.84–1.80(m,2H).LCMS RT＝0.736min；m/z＝358.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.736min,ESI+实测值[M+H]＝358.1.
实施例248
WX方法BBB
Figure BDA0002957717470003331
1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003334
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003335
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入3-(溴甲基)-1,1-二氟-环丁烷(320mg,1.73mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇42-72％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003336
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,15％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),6.12(s,1H),4.54–4.52(m,1H),4.41(d,J＝6.8Hz,2H),4.32–4.22(m,2H),3.31(s,3H),2.85–2.68(m,2H),2.66–2.64(m,2H),2.48–2.44(m,2H),2.30–2.26(m,4H).LCMS RT＝0.715min；m/z＝394.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.715min,ESI+实测值[M+H]＝394.1.
实施例249
WX方法DDD
Figure BDA0002957717470003332
1-(4-氯苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003337
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003338
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入4-氯苄基溴(355mg,1.73mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(4-氯苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003339
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60.4mg,17％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),7.37–7.32(m,4H),6.32(s,1H),5.46(s,2H),4.63–4.61(m,1H),4.40–4.30(m,2H),3.29(s,3H),2.88–2.82(m,1H),2.38–2.32(m,4H).LCMS RT＝0.767min；m/z＝414.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.767min,ESI+实测值[M+H]＝414.1.
实施例250
WX方法EEE
Figure BDA0002957717470003333
N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700033310
-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003343
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入1-碘-3,3,3-三氟丙烷(387mg,1.73mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇25-55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003344
-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(41.2mg,10％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),6.10(s,1H),4.56–4.52(m,3H),4.29–4.20(m,2H),3.29(s,3H),2.90–2.83(m,3H),2.29–2.24(m,4H).LCMS RT＝0.701min；m/z＝386.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.701min,ESI+实测值[M+H]＝386.0.
实施例251
WX方法GGG
Figure BDA0002957717470003341
1-(环戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003345
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003346
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入溴甲基环戊烷(282mg,1.73mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇40-70％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(环戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003347
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70.4mg,22％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.35–4.15(m,4H),3.34(s,3H),2.91–2.81(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.30–2.23(m,4H),1.70–1.58(m,6H),1.34–1.28(m,2H).LCMS RT＝1.157min；m/z＝372.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.157min,ESI+实测值[M+H]+＝372.2.
实施例252
WX方法LL
Figure BDA0002957717470003342
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003354
-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003351
步骤1:4-溴-1-氧化基-吡啶-1-
Figure BDA0002957717470003355
向4-溴吡啶盐酸盐(20.0g,102.9mmol)的水(200mL)和二氯甲烷(300mL)溶液加入碳酸钠(16.4g,154.3mmol)。将混合物用二氯甲烷萃取(2×200mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后加入3-氯过氧苯甲酸(35.5g,205.7mmol)。加入后，将混合物在34℃搅拌2h，然后用饱和的亚硫酸钠水溶液(200mL)、饱和的碳酸钠水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4-溴-1-氧化基-吡啶-1-
Figure BDA0002957717470003356
(10.0g,56％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003352
步骤2:2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯
在25℃，向4-溴吡啶n-氧化物(5.0g,28.7mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液加入1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(10.8g,57.5mmol)、溴[三(1-吡咯烷基)]
Figure BDA0002957717470003357
六氟磷酸盐(14.7g,31.6mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(11.1g,86.2mmol)。将反应物在45℃加热2h。冷却后，将反应物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(2.6g,39％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.57–7.53(m,1H),3.90–3.80(m,2H),3.71(s,3H).LCMS RT＝0.474min；m/z＝229.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.474min,ESI+实测值[M+H]＝229.8
Figure BDA0002957717470003353
步骤3:5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(2.7g,11.6mmol)的乙腈(300mL)溶液加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(2.6g,17.3mmol)和4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(2.8g,11.6mmol)。加入后，将混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(2.2g,74％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.56(d,J＝6.0Hz,1H),3.93(s,3H).LCMS RT＝0.714min；m/z＝255.7(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.714min,ESI+实测值[M+H]＝255.7.
Figure BDA0002957717470003361
步骤4:5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,0.40mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(28mg,0.04mmol)、碳酸铯(254mg,0.78mmol)和1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(130mg,0.58mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)混合物在微波条件下在110℃加热30min。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至35％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(70mg,66％)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.47–7.43(m,1H),6.36–6.31(m,2H),4.00(s,3H).LCMS RT＝0.812min；m/z＝271.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.812min,ESI+实测值[M+H]＝271.8
Figure BDA0002957717470003362
步骤5:5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(60mg,0.22mmol)和10％钯炭(23mg,0.02mmol)的甲醇(5mL)混合物在45℃氢化(50psi)18h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47mg,77％)，为黄色固体:LCMS RT＝0.778min；m/z＝277.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.778min,ESI+实测值[M+H]＝277.9
Figure BDA0002957717470003363
步骤6:
5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47mg,0.17mmol)和氢氧化锂水合物(20mg,0.85mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在29℃搅拌18h。在减压下蒸发有机物后，通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。通过过滤除去固体并将水层在减压下浓缩，得到粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(25mg,56％)，为白色固体:LCMS RT＝1.560min；m/z＝264.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间1.560min,ESI+实测值[M+H]＝264.1.
Figure BDA0002957717470003371
步骤7:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003373
-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(25mg,0.09mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003374
-4-酮(20mg,0.10mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg,0.11mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈40-70％/0.05％氨的水溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003375
-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(11.5mg,27％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝6.4Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.36–7.19(m,3H),4.90–4.78(m,1H),4.65–4.53(m,2H),4.39(t,J＝8.4Hz,1H),4.31–4.17(m,1H),3.30(s,3H),3.21–3.04(m,1H),2.79–2.59(m,2H),2.35–2.18(m,1H),2.14–1.99(m,1H),1.97–1.77(m,1H),1.16–1.02(m,3H).LCMS RT＝0.853min；m/z＝438.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.853min,ESI+实测值[M+H]＝438.1.
实施例253
WX方法FFF
Figure BDA0002957717470003372
1-(环己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003376
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003377
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(200mg,0.69mmol)和碳酸钾(287mg,2.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入环己基甲基溴(245mg,1.38mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇50-80％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(环己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003378
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(55.5mg,21％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.35–4.18(m,2H),4.11(d,J＝8.0,2H),3.34(s,3H),2.91–2.81(m,1H),2.30–2.23(m,4H),1.96–1.91(m,1H),1.76–1.68(m,3H),1.63–1.56(m,2H),1.33–1.19(m,3H),1.06–0.97(m,2H).LCMS RT＝1.226min；m/z＝386.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.226min,ESI+实测值[M+H]+＝386.2.
实施例254
WX方法NNN
Figure BDA0002957717470003381
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003384
-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003382
步骤1:N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003385
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003386
-5-酮(3.6g,16.3mmol)、1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(2.2g,19.6mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(220mg,1.6mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(4.4g,24.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003387
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(2.6g,46％)，为白色固体:LCMS RT＝1.07min,m/z＝316.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.07min,ESI+实测值[M+H]＝316.1
Figure BDA0002957717470003383
步骤2:N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003388
-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003389
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(329mg,2.38mmol)和4-(溴甲基)四氢吡喃(213mg,1.19mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(40-70％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700033810
-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(46mg,14％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),6.03(s,1H),4.60–4.56(m,2H),4.34–4.30(m,1H),4.18-4.16(m,2H),4.00–3.94(m,2H),3.44–3.40(m,2H),3.38–3.34(m,3H),2.87–2.86(m,1H),2.28–2.26(m,2H),1.92–1.91(m,1H),1.50–1.41(m,2H),1.39–1.28(m,2H),0.97–0.94(m,2H),0.78–0.75(m,2H).LCMS RT＝1.57min,m/z＝414.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.57min,ESI+实测值[M+H]＝414.2.
实施例255
WX方法OOO
Figure BDA0002957717470003391
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003393
-6-基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003394
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(329mg,2.38mmol)和4-(溴甲基)-1,1-二氟环己烷(253mg,1.19mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003395
-6-基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(28.3mg,8％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),6.00(s,1H),4.55–4.50(m,1H),4.29–4.18(m,4H),3.33(s,3H),2.88–2.83(m,1H),2.27–2.22(m,1H),2.05–2.04(m,3H),1.90–1.66(m,5H),1.35–1.32(m,2H),0.95–0.92(m,2H),0.75–0.72(m,2H).LCMS RT＝1.79min；m/z＝448.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.79min,ESI+实测值[M+H]＝448.2.
实施例256
WX方法PPP
Figure BDA0002957717470003392
1-(环丁基甲基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003396
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003397
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(329mg,2.38mmol)和(溴甲基)环丁烷(177mg,1.19mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-(环丁基甲基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003398
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(57.2mg,18％):1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),6.01(s,1H),4.55–4.50(m,1H),4.34–4.28(m,4H),3.32(s,3H),2.90–2.84(m,2H),2.26–2.08(m,1H),1.95–1.93(m,2H),1.92–1.83(m,5H),0.99–0.93(m,2H),0.76–0.73(m,2H).LCMS RT＝1.73min；m/z＝384.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.73min,ESI+实测值[M+H]＝384.2.
实施例257
WX方法QQQ
Figure BDA0002957717470003401
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003403
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003404
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(329mg,2.38mmol)和4-氟苄基氯(172mg,1.19mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(50-80％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003405
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(52.4mg,15％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.31–7.27(m,2H),7.10–7.06(m,2H),5.78(s,1H),5.36(s,2H),4.78–4.74(m,1H),4.40–4.34(m,1H),4.13–4.06(m,1H),3.34(s,3H),3.19–3.14(m,1H),2.04–2.01(m,1H),2.00–1.88(m,1H),0.95–0.93(m,2H),0.75–0.74(m,2H).LCMS RT＝1.76min；m/z＝424.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.76min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.
实施例258
WX方法RRR
Figure BDA0002957717470003402
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003406
-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003407
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，加入碳酸钾(329mg,2.38mmol)和1-碘-3,3,3-三氟丙烷(266mg,1.19mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(50-70％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003408
-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(42.7mg,13％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),6.05(s,1H),4.52(t,J＝6.8Hz,2H),4.31–4.22(m,2H),4.20–4.07(m,1H),3.18(s,3H),3.00–2.90(m,2H),2.57-2.55(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.85–1.81(m,1H),0.85–0.82(m,2H),0.66–0.63(m,2H).LCMS RT＝1.65min；m/z＝412.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.65min,ESI+实测值[M+H]＝412.1.
实施例259
WX方法SSS
Figure BDA0002957717470003411
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003413
-6-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003414
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(329mg,2.38mmol)和2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(221mg,1.19mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(45-75％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003415
-6-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(36.6mg,11％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.03(s,1H),5.51(s,2H),4.34–4.19(m,2H),4.12–4.07(m,1H),3.17(s,3H),2.54–2.52(m,1H),2.40(s,3H),2.35–2.30(m,1H),1.88–1.80(m,1H),0.84–0.82(m,2H),0.65–0.62(m,2H).LCMS RT＝1.46min；m/z＝421.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.46min,ESI+实测值[M+H]＝421.2.
实施例260
WX方法XXX
Figure BDA0002957717470003412
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003416
-6-基)-1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003417
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入(溴甲基)环丙烷(461mg,1.72mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇40-70％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003418
-6-基)-1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(95.9mg,33％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,1H),4.33–4.22(m,2H),4.12–4.08(m,3H),3.20(s,3H),2.58–2.55(m,1H),2.34–2.30(m,1H),1.86–1.83(m,1H),1.30–1.26(m,1H),0.87–0.84(m,2H),0.68–0.65(m,2H),0.56–0.53(m,2H),0.41–0.38(m,2H).LCMS RT＝0.73min；m/z＝370.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.73min,ESI+实测值[M+H]＝370.1.
实施例261
WX方法WWW
Figure BDA0002957717470003421
1-(环戊基甲基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003423
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003424
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(200mg,0.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入溴甲基环戊烷(135mg,0.83mmol)和碳酸钾(287mg,2.07mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-(环戊基甲基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003425
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(41.5mg,15％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),5.99(s,1H),4.53–4.48(m,1H),4.27–4.17(m,4H),3.28(s,3H),2.85–2.80(m,1H),2.48–2.47(m,1H),2.22–2.10(m,1H),1.88–1.78(m,1H),1.75–1.66(m,6H),1.28–1.25(m,2H),0.93–0.90(m,2H),0.73–0.71(m,2H).LCMS RT＝0.79min；m/z＝398.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝398.1.
实施例262
WX方法III
Figure BDA0002957717470003422
1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003426
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003427
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入2-(溴甲基)-1,1-二氟-环丙烷(177mg,1.04mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇40-70％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003428
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(62.6mg,19％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),6.10(s,1H),4.55–4.43(m,2H),4.33–4.20(m,3H),3.29(s,3H),2.87–2.80(m,1H),2.29–2.24(m,5H),1.64–1.60(m,1H),1.48–1.42(m,1H).LCMS RT＝0.696min；m/z＝380.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.696min,ESI+实测值[M+H]＝380.1.
实施例263
WX方法PPPPPP
Figure BDA0002957717470003431
(1R)-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003433
-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(11mg,0.05mmol)、3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003434
-2(3H)-酮(10mg,0.05mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(12mg,0.06mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(9mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(1R)-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003435
-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(8mg,38％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.87–4.57(m,1H),4.39–4.33(m,1H),4.00–3.96(m,1H),3.34(s,3H),2.78–2.76(m,1H),2.23(s,3H),2.15–2.11(m,1H),1.89–1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.80–0.76(m,3H).LCMS RT＝1.87min；m/z＝384.2(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.87/min,ESI+实测值[M+H]＝384.2.
实施例264
WX方法UUUU
Figure BDA0002957717470003432
(3R)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003436
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003437
-5(6H)-酮(20mg,0.08mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(16mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(16mg,0.12mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(38％至68％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(3R)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003438
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(21mg,60％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.86–7.80(m,3H),7.43–7.31(m,3H),6.70(s,1H),5.19–5.12(m,2H),4.68–4.36(m,3H),3.42(s,3H),3.02–2.94(m,1H),2.35–2.27(m,1H),1.87–1.82(m,2H),1.45(s,3H),0.78–0.74(m,3H).LCMS RT＝0.76min；m/z＝446.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝446.1.
实施例265
WX方法VVVV
Figure BDA0002957717470003441
(3S)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003443
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003444
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(24mg,0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(38％至68％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(3S)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003445
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(19.2mg,36.2％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.86–7.80(m,3H),7.43–7.31(m,3H),6.70(s,1H),5.19–5.12(m,2H),4.68–4.36(m,3H),3.42(s,3H),3.02–2.94(m,1H),2.35–2.29(m,1H),1.87–1.82(m,2H),1.45(s,3H),0.78–0.74(m,3H).LCMS RT＝0.75min；m/z＝446.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.75min,ESI+实测值[M+H]＝446.1.
实施例266
WX方法UU
Figure BDA0002957717470003442
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003446
-6-基)-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(48mg,0.19mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003447
-5-酮(30mg,0.15mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg,0.19mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(38mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈31-61％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003448
-6-基)-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(57.6mg,84％)，为浅红色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.61(s,1H),8.03(s,1H),6.13(s,1H),5.20(s,2H),4.63–4.57(m,1H),4.35–4.24(m,2H),3.35(s,3H),2.92–2.81(m,3H),2.32–2.25(m,4H),1.57(s,3H).LCMS RT＝1.234min；m/z＝438.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.234min,ESI+实测值[M+H]+＝438.2.
实施例267
WX方法A
Figure BDA0002957717470003451
1-环丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003455
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003452
步骤1:6-氯-1-环丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(54.0g,381mmol)的四氢呋喃(500mL)混合物中加入正丁基锂(203mL,508mmol,2.5M的四氢呋喃溶液)。在-78℃搅拌40min后，将6-氯烟酸(20.0g,127mmol)的四氢呋喃(200mL)加入混合物中，并在-78℃搅拌2h。在-78℃，将1-环丙基乙酮(107.0g,1269mmol)滴加加入混合物中。将反应物升温至25℃并搅拌16h。将反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，并使用盐酸(2.0M)酸化至pH＝4。将反应物用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。将有机物用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(60mL)重结晶纯化，得到6-氯-1-环丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(24.0g,84％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003453
步骤2:6-氯-1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
向6-氯-1-环丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(24.0g,107mmol)的甲苯(500mL)混合物中加入二异丁基氢化铝(236mL,236mmol,1.0M的甲苯溶液)，然后在-78℃搅拌2h。在-78℃将混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氯-1-环丙基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(23.0g,95％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003454
步骤3:6-氯-1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶
在0℃，向得到的6-氯-1-环丙基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(23.0g,102mmol)和2,2,2-三氟乙酸(58.1g,510mmol)的二氯甲烷(100mL)混合物中加入三乙基硅烷(59.3g,510mmol)。加入后，将混合物搅拌2h，然后通过加入5％氢氧化钠水溶液调节至pH＝8。将混合物在减压下浓缩至干。将残留物溶取在乙酸乙酯(200mL)中。将有机物用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,100％石油醚)，得到6-氯-1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(17.0g,79.6％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.14(s,1H),5.07–4.99(m,2H),1.47(s,3H),1.18–1.16(m,1H),0.52–0.29(m,4H).
Figure BDA0002957717470003461
步骤4:1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在氧化碳气氛(25psi)下，将6-氯-1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(5.0g,24mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(1.7g,2.4mmol)的甲醇(100mL)混合物在80℃搅拌16h。将反应物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸酯(5.3g,95％)，为无色油状物:LCMS RT＝0.65min；m/z＝233.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.65min,ESI+实测值[M+H]＝233.8.
Figure BDA0002957717470003462
步骤5:1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
将1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(5.3g,23.0mmol)和氢氧化锂(5.4g,227.0mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(50mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入盐酸(1.0M)将混合物调节至pH＝6。将得到的溶液在减压下浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(3.6g,72.3％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(s,1H),7.98(s,1H),5.13–5.05(m,2H),1.52(s,3H),1.34–1.27(m,1H),0.50–0.30(m,4H).
Figure BDA0002957717470003463
步骤6:1-环丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003464
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003465
-4-酮(30mg,0.16mmol)、1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(34mg,0.16mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(45mg,0.23mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩至干，并将残留物通过RP-HPLC纯化，得到1-环丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003466
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(24mg,38％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.95(s,1H),7.47–7.28(m,4H),5.17–5.03(m,3H),4.69–4.65(m,1H),4.45–4.40(m,1H),3.45(s,3H),1.52(s,3H),1.31–1.26(m,1H),0.50–0.28(m,4H).LCMS RT＝0.76min；m/z＝394.0(M+H)+.
实施例268
WX方法CCC
Figure BDA0002957717470003471
N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003473
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003474
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入4-氟苄基溴(327mg,1.73mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003475
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(43.7mg,13％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.23–7.19(m,2H),6.12(s,1H),5.47(s,2H),4.32–4.26(m,2H),4.12–4.09(m,1H),3.21(s,3H),2.50–2.44(m,2H),2.16(s,3H).
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.748min,ESI+实测值[M+H]＝398.1.
实施例269
WX方法VVV
Figure BDA0002957717470003472
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003476
-6-基)-1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003477
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)和碳酸钾(329mg,2.38mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混悬液加入3-(溴甲基)-1,1-二氟-环丁烷(293mg,1.59mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(47-77％甲醇的水溶液和0.05％氨)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003478
-6-基)-1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,12％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.01(d,J＝6.4Hz,1H),5.76(s,1H),4.76–4.73(m,1H),4.39–4.30(m,3H),4.11–4.05(m,1H),3.33(s,3H),3.20–3.12(m,1H),2.78–2.70(m,3H),2.39–2.33(m,2H),1.90–1.87(m,2H),0.94–0.91(m,2H),0.75–0.72(m,2H).LCMS RT＝0.95min；m/z＝420.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.95min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.
实施例270
WX方法HHH
Figure BDA0002957717470003481
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003484
-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003482
步骤1:(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003485
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和(R)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003486
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003487
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(2.8g,9.8mmol)通过手性SFC分离(SFC80；Chiralpak OD(150mm*4.6mm,3um)；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝20/20；2.5ml/min)，得到:
(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003488
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,RT＝3.259min)(1.2g,40％)；
(R)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003489
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,RT＝3.846min)(1.5g,54％).
步骤2:N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700034810
-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700034811
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入1-(1-溴甲基)-4-氟苯(263mg,1.30mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇50-80％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700034812
-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(21.2mg,6％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.37(m,2H),7.22–7.18(m,2H),6.13(s,1H),5.86–5.81(m,1H),4.32–4.25(m,2H),4.12–4.07(m,1H),3.21(s,3H),2.67–2.50(m,2H),2.16(s,3H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.759min；m/z＝412.3(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.759min,ESI+实测值[M+H]＝412.3.
实施例271
WX方法KKK
Figure BDA0002957717470003483
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003493
-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003494
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.86mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入(1-溴乙基)苯(240mg,1.3mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇50-80％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003495
-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(24.8mg,7％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.30(m,5H),6.13(s,1H),5.84–5.78(m,1H),4.33–4.23(m,2H),4.12–4.09(m,1H),3.21(s,3H),2.59–2.57(m,1H),2.37–2.34(m,1H),2.16(s,3H),1.85(d,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.758min,m/z＝394.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.758min,ESI+实测值[M+H]＝394.1.
实施例272
WX方法FFFFF
Figure BDA0002957717470003491
(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003496
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003497
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％碳酸氢铵的水溶液)，得到(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003498
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(27.9mg,71％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.29–7.26(m,1H),7.18–7.15(m,2H),5.59(s,2H),4.43–4.38(m,1H),4.24–4.18(m,2H),3.30(s,3H),2.78–2.70(m,1H),2.19(m,4H),2.00(s,3H).LCMS RT＝0.972min；m/z＝430.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.972min,ESI+实测值[M+H]＝430.2.
实施例273
WX方法GGGGG
Figure BDA0002957717470003492
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003499
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003503
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％碳酸氢铵的水溶液)，得到(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003504
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(31.3mg,80％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.32–7.24(m,2H),7.18–7.17(m,1H),5.45(s,2H),4.39–4.39(m,1H),4.24–4.18(m,2H),3.30(s,3H),2.81–2.73(m,1H),2.20–2.16(m,4H),2.00(s,3H).LCMS RT＝0.98min；m/z＝430.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.98min,ESI+实测值[M+H]＝430.2.
实施例274
WX方法DDDDD
Figure BDA0002957717470003501
(S)-1-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003505
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(22.1mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003506
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％碳酸氢铵的水溶液)，得到(S)-1-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003507
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(23.5mg,65％)，为白色固体。11H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.38–7.32(m,5H),5.46(s,2H),4.44–4.39(m,1H),4.24–4.18(m,2H),3.30(s,3H),2.81–2.73(m,1H),2.21–2.18(m,4H),2.00(s,3H).LCMS RT＝0.94min；m/z＝394.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.94min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.
实施例275
WX方法VV
Figure BDA0002957717470003502
(R)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003508
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(38mg,0.19mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003509
-5-酮(30mg,0.15mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg,0.19mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(38mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(R)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003515
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(25.5mg,43％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.87(s,1H),6.13(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.59–4.55(m,1H),4.33–4.24(m,2H),3.35(s,3H),2.95–2.88(m,1H),2.29–2.22(m,4H),1.89–1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS RT＝1.197min；m/z＝384.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.197min,ESI+实测值[M+H]+＝384.2.
实施例276
WX方法CCCCC
Figure BDA0002957717470003511
(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003516
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003512
步骤1:N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺
在密闭容器中，将4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(15.0g,135.0mmol)的甲酸(75mL)溶液加热至110℃反应3h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(15.0g,80％)，为灰白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003513
步骤2:N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺
在0℃，向N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(15.0g,107.8mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液缓慢加入氢化铝锂(8.2g,215.2mmol)。加入后，将反应混合物升温至25℃并搅拌16h。通过加入固体硫酸钠十水合物将反应淬灭并在25℃搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，得到N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺(14.0g,104％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003514
步骤3:4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺
将N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺(14.0g,111.8mmol)的4-氯丁酰氯(30.0mL,295.0mmol)溶液加热至60℃反应2h。冷却后，小心地加入甲醇(30mL)。将混合物在20℃再搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺(18.0g,70％)，为橙色油状物:LCMS RT＝1.08min；m/z＝230.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝230.1.
Figure BDA0002957717470003521
步骤4:2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003524
-5(6H)-酮
向4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺(18.0g,78.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸铯(51.1g,156.7mmol)并将得到的混悬液在20℃搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003525
-5(6H)-酮(11.0g,73％)，为无色油状物:LCMS RT＝0.57min；m/z＝193.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.57min,ESI+实测值[M+H]＝193.9.
Figure BDA0002957717470003522
步骤5:
6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003526
-5(6H)-酮
在-15℃，向2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003527
-5-酮(2.0g,10.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(7.2g,62.1mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(12.4g,62.1mmol)。将得到的溶液在-15℃搅拌2h，并一次性加入碘(7.9g,31.1mmol)。在-15℃持续搅拌2h，并将反应混合物通过加入饱和的亚硫酸氢钠(100mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003528
-5(6H)-酮，为棕色固体(2.30g,70％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470003523
步骤6:
6-叠氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003529
-5(6H)-酮
向6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700035210
-5(6H)-酮(2.0g,6.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入叠氮化钠(611.1mg,9.4mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-叠氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700035211
-5(6H)-酮(1.35g,92％)，为浅橙色油状物:LCMS RT＝0.64min；m/z＝235.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.64min,ESI+实测值[M+H]＝235.1.
Figure BDA0002957717470003531
步骤7:(S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003533
-5(6H)-酮和(R)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003534
-5(6H)-酮
将6-叠氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003535
-5(6H)-酮(1.4g,5.8mmol)和10％钯炭(613mg,0.58mmol)混合物在25℃氢化(50psi)10h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003536
-5(6H)-酮(1.3g,104％)，为无色油状物。然后通过手性SFC分离产物，得到:
(S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003537
-5(6H)-酮(峰1,保留时间:3.19min)(580mg,44.6％产率)；
(R)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003538
-5(6H)-酮(峰2,保留时间:3.66min)(500mg,38％产率)；
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃波长:220nm.
Figure BDA0002957717470003532
步骤8:(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003539
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700035310
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％碳酸氢铵的水溶液)，得到(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700035311
-6-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(16.6mg,45.5％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.86(s,1H),5.20–5.12(m,2H),4.48–4.44(m,1H),4.26–4.21(m,2H),3.34(s,3H),2.87–2.81(m,1H),2.19–2.16(m,4H),2.02(s,3H),1.87–1.82(m,2H),1.46(s,3H),0.76(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS RT＝1.022min；m/z＝398.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.022min,ESI+实测值[M+H]＝398.2.
实施例277
WX方法R
Figure BDA0002957717470003541
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003545
-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003542
步骤1:2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯
在氮气下、在0℃，向搅拌的2-氯-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶(100mg,0.43mmol)、乙酸叔丁酯(37mg,0.32mmol)和氯(2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(30mg,0.04mmol)的甲苯(4mL)混合物滴加加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M,0.86mL,0.86mmol)。加入后，将反应在0℃搅拌30min，然后升温至25℃反应12h。将反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2×10mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(10mg,7.4％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003543
步骤2:5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
将2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(80mg,0.26mmol)、4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(68mg,0.28mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(74mg,0.49mmol)的乙腈(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(20％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.5)，得到5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(30mg,35％)，为白色固体:LCMS RT＝0.916min；m/z＝281.8(M+H-56)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.916min,ESI+实测值[M+H-56]+＝281.8
Figure BDA0002957717470003544
步骤3:5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
将5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(30mg,0.09mmol)和10％钯炭(10mg,0.09mmol)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(35psi)12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(30mg,98％)，为灰色固体:LCMS RT＝0.873min；m/z＝285.9(M+H-56)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.873min,ESI+实测值[M+H-56]+＝285.9
Figure BDA0002957717470003551
步骤4:5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
在25℃，向5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(30mg,0.09mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入三氟乙酸(1mL,13.4mmol)。将反应混合物搅拌12h，然后在减压下浓缩，得到粗5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30mg,119％)，为无色油状物:LCMS RT＝0.718min；m/z＝286.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.718min,ESI+实测值[M+H]＝286.1
Figure BDA0002957717470003552
步骤5:
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003554
-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30mg,0.11mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg,0.23mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003555
-4-酮(23mg,0.12mol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(47mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％FA的水溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003556
-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(8.5mg,18％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46–7.40(m,1H),7.36–7.26(m,2H),7.26–7.20(m,1H),5.00–4.97(m,1H),4.72–4.68(m,1H),4.62–4.57(m,1H),4.43–4.39(m,1H),4.38–4.29(m,1H),3.54–3.45(m,1H),3.42(s,3H),3.05–2.93(m,2H),2.48–2.44(m,1H),2.19–2.07(m,1H).LCMS RT＝0.864min；m/z＝460.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.864min,ESI+实测值[M+H]＝460.1.
实施例278
WX方法YYY
Figure BDA0002957717470003553
N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003564
-6-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003565
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入5-(溴甲基)-2-甲基吡啶(636mg,1.72mmol)和碳酸钾(358mg,2.59mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇40-70％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003566
-6-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(33mg,10％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.75–7.73(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.00(s,1H),5.51(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.29–4.15(m,2H),3.31(s,3H),2.86–2.80(m,1H),2.53(s,3H),2.28–2.23(m,1H),1.92–1.87(m,1H),0.95–0.92(m,2H),0.75–0.72(m,2H).LCMS RT＝0.53min；m/z＝421.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.53min,ESI+实测值[M+H]＝421.1.
实施例279
WX方法X
Figure BDA0002957717470003561
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003567
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003562
步骤1:5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg,1.95mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入4-甲基苯磺酸吡啶-1-
Figure BDA0002957717470003568
盐(49mg,0.20mmol)和3,4-二氢-2h-吡喃(329mg,3.91mmol)。加入后，将混合物在60℃搅拌6h。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在乙酸乙酯(25mL)中。将分离的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(600mg,90％)，为黄色固体:LCMS RT＝0.811min；m/z＝340.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.811min,ESI+实测值[M+H]＝340.0.
Figure BDA0002957717470003563
步骤2:5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在密封管中，将5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg,0.88mmol)、碘化亚铜(8mg,0.04mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(13mg,0.09mmol)和碘化钠(264mg,1.76mmol)的1,4-二氧六环(3mL)混合物在110℃加热20h。将溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(330mg,97％)，为白色固体:LCMS RT＝0.824min；m/z＝388.0(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经2.0mins)保留时间0.824min,ESI+实测值[M+H]＝388.0.
Figure BDA0002957717470003571
步骤3:5-三氟甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(220mg,0.57mmol)、碘化亚铜(108mg,0.57mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(218mg,1.14mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2.5mL)混合物在100℃加热2h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-三氟甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,53％)，为白色固体:LCMS RT＝0.884min,m/z＝330.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.884min,ESI+实测值[M+H]＝330.0.
Figure BDA0002957717470003572
步骤4:5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-三氟甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg,0.24mmol)和三氟乙酸(277mg,2.43mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去溶剂，得到粗5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg,84％)，为黄色固体:LCMS RT＝0.699min；m/z＝246.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.699min,ESI+实测值[M+H]＝246.0.
Figure BDA0002957717470003573
步骤5:5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
将5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg,0.20mmol)和氢氧化锂水合物(86mg,2.04mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在20℃搅拌20h。在减压下除去溶剂。将残留物用水(10mL)稀释并通过加入盐酸(1.0M)调节pH＝4。将溶液用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg,85％)，为白色固体:LCMS RT＝0.612min；m/z＝232.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.612min,ESI+实测值[M+H]＝232.1.
Figure BDA0002957717470003581
步骤6:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003583
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
将5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.19mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003584
-4-酮(37mg,0.19mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(28mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在15℃搅拌1h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(40-70％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003585
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(19mg,25％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.53–7.51(m,1H),7.35–7.26(m,3H),4.98–4.93(m,1H),4.71–4.66(m,1H),4.48–4.44(m,1H),3.33(s,3H).LCMS RT＝0.848min；m/z＝406.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.848min,ESI+实测值[M+H]＝406.0.
实施例280
WX方法HHHHH
Figure BDA0002957717470003582
(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003586
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(28mg,0.12mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003587
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(MeOH 50-80％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003588
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,73％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.49–7.43(m,1H),7.05–6.98(m,2H),5.52(s,2H),4.44–4.40(m,1H),4.24–4.19(m,2H),3.31(s,3H),2.81–2.73(m,1H),2.22–2.19(s,4H),2.01(s,3H).LCMS RT＝0.76min；m/z＝430.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝430.1.
实施例281
WX方法IIIII
Figure BDA0002957717470003591
(S)-1-(4-氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003593
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003594
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(MeOH 20-50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-(4-氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003595
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(10.2mg,27％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.23–7.19(m,2H),5.47(s,2H),4.25–4.09(m,3H),3.19(s,3H),2.50–2.49(m,1H),2.25–2.10(m,1H),2.09(s,3H),1.93(s,3H).LCMS RT＝0.76min；m/z＝412.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝412.1.
实施例282
WX方法HHHH
Figure BDA0002957717470003592
(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003596
-6-基)-1,3,4-
Figure BDA0002957717470003597
二唑-2-甲酰胺
将5-苄基-1,3,4-
Figure BDA0002957717470003598
二唑-2-甲酸(28mg,0.14mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003599
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇45-75％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700035910
-6-基)-1,3,4-
Figure BDA00029577174700035911
二唑-2-甲酰胺(13.9mg,37％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35–7.28(m,5H),6.02(s,1H),4.50–4.45(m,1H),4.33–4.21(m,4H),3.32(s,3H),2.81–2.75(m,1H),2.35–2.31(m,1H),1.92–1.88(m,1H),0.95–0.92(m,2H),0.75–0.72(m,2H).LCMS RT＝1.238min；m/z＝407.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.238min,ESI+实测值[M+H]+＝407.1.
实施例283
WX方法KKKKK
Figure BDA0002957717470003601
1-苄基-N-((6S)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003606
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003602
步骤1:2,2-二氟环丙烷甲酸丁酯
在0℃，向2,2-二氟环丙烷甲酸(30.0g,245.8mmol)的乙腈(300mL)溶液加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(37.4g,245.8mmol)和1-碘丁烷(49.8g,270.3mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入水(300mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗2,2-二氟环丙烷甲酸丁酯(30.0g,69％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003603
步骤2:3-(2,2-二氟环丙基)-3-氧代丙腈
在-78℃，向乙腈(10mL,185.2mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M,74.0mL,185.2mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入2,2-二氟环丙烷甲酸丁酯(30.0g,168.4mmol)。然后将混合物升温至25℃并再搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗3-(2,2-二氟环丙基)-3-氧代丙腈(20.0g,82％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003604
步骤3:5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺
将3-(2,2-二氟环丙基)-3-氧代-丙腈(20.0g,137.8mmol)和肼水合物(50mL,85％)的2-甲基-1-丙醇(100mL)混合物加热至80℃反应12h。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(16.0g,73％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.93min；m/z＝160.1(M+H)+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3分钟)保留时间0.93min,ESI+实测值[M+H]＝160.1.
Figure BDA0002957717470003605
步骤4:N-(5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)甲酰胺
将5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(16.0g,100.5mmol)的甲酸(80mL)溶液在110℃加热15h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(14.0g,74％)，为黄色固体:LCMS RT＝1.35min；m/z＝188.1(M+H)+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.35min,ESI+实测值[M+H]＝188.1.
Figure BDA0002957717470003611
步骤5:5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
向N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(10.0g,53.4mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液分小份在0℃加入氢化铝锂(4.1g,106.9mmol)。将反应混合物在25℃再搅拌12h，然后通过缓慢加入水(5mL)、10％氢氧化钠水溶液(5mL)淬灭。将得到的混合物过滤。将滤液用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(7.0g,76％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003612
步骤6:
4-氯-N-(5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺
将5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(9.0g,51.9mmol)的4-氯丁酰氯(20mL)溶液在60℃搅拌4h。冷却后，将反应混合物通过缓慢加入甲醇(10mL)淬灭。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(11.0g,76％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.76min；m/z＝277.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝277.9.
Figure BDA0002957717470003613
步骤7:
2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003614
-5(6H)-酮
将4-氯-N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(11.0g,39.6mmol)和碳酸铯(25.8g,79.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液，得到2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003615
-5-酮(9.0g,94％)，为黄色油状物:LCMS RT＝2.36min；m/z＝242.1(M+H)+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间2.36min,ESI+实测值[M+H]＝242.1.
Figure BDA0002957717470003621
步骤8:2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003624
-5(6H)-酮
在-15℃，向2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003625
-5(6H)-酮(3.6g,17.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入四甲基乙二胺(20.4g,175.4mmol)和三甲基碘硅烷(35.1g,175.4mmol)。将得到的混合物在-15℃搅拌1.5h，然后一次性加入碘(22.3g,87.7mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌3h，然后通过加入饱和的亚硫酸氢钠溶液(70mL)淬灭。将溶液用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8–二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003626
-5(6H)-酮(3.6g,62％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003622
步骤9:6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003627
-5(6H)-酮
向2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003628
-5(6H)-酮(7.2g,19.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液加入叠氮化钠(1.9g,29.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后倒入冰水(5mL)中。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003629
-5(6H)-酮(5.0g,90％)，为浅黄色油状物:LCMS RT＝2.86min；m/z＝283.1(M+H)+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间2.86min,ESI+实测值[M+H]＝283.1
Figure BDA0002957717470003623
步骤10:6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036210
-5(6H)-酮
向6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036211
-5(6H)-酮(5.0g,17.7mmol)的四氢呋喃(100mL)和水(20mL)溶液加入聚合物-结合的三苯基膦(25g,～3mmol/g载荷)。将混合物在25℃振摇16h，然后通过硅藻土短垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036212
-5(6H)-酮，为无色油状物(4.5g,99％):LCMS RT＝1.52min；m/z＝257.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.52min,ESI+实测值[M+H]＝257.1
Figure BDA0002957717470003631
步骤11:(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003633
-5(6H)-酮；(R)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003634
-5(6H)-酮；(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003635
-5(6H)-酮和(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003636
-5(6H)-酮
将6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003637
-5(6H)-酮(1.9g,7.7mmol)通过SFC分离，得到:
峰1(保留时间:2.26min)，暂时指定为:
(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003638
-5(6H)-酮(380mg,20.0％产率)；
峰2(保留时间:2.46min)，暂时指定为:
(R)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003639
-5(6H)-酮(400mg,21.0％产率)；
峰3(保留时间:2.64min)，暂时指定为:
(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036310
-5(6H)-酮(390mg,20.5％产率)；
峰4(保留时间:3.26min)，暂时指定为:
(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036311
-5(6H)-酮(380mg,20.0％产率)；
SFC条件:柱:Chiralpak AD100×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)等度的:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃,BPR:120巴.
Figure BDA0002957717470003632
1-苄基-N-((6S)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036312
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036313
-5(6H)-酮(100mg,0.39mmol)、1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(120mg,0.59mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79mg,0.59mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(110mg,0.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-((6S)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003643
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(100mg,57％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.28(m,5H),6.29(d,J＝8.8Hz,1H),5.48(s,2H),4.35–4.26(m,2H),4.19–4.07(m,1H),3.22(d,J＝1.6Hz,3H),2.94–2.87(m,1H),2.41–2.32(m,2H),2.00–1.93(m,1H),1.89–1.81(m,1H).LCMS RT＝0.99min；m/z＝442.2(M+H)+。
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.99min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
实施例284
WX方法NNNNN
Figure BDA0002957717470003641
1-苄基-N-((6R)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003644
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(6R)-6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003645
-5(6H)-酮(106mg,0.41mmol)、1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(83mg,0.41mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79mg,0.59mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(110mg,0.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(25-55％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-苄基-N-[(6R)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-2,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003646
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(105.3mg,57％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.29(m,5H),6.28(d,J＝8.8Hz,1H),5.48(s,2H),4.33–4.29(m,2H),4.17–4.16(m,1H),3.321(s,3H),2.93–2.88(m,1H),2.59–2.50(m,1H),2.37–2.36(m,1H),1.96–1.84(m,2H).LCMS RT＝1.77min；m/z＝442.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.77min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
实施例285
WX方法LLLLL
Figure BDA0002957717470003642
5-苄基-N-((6S)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003647
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003648
-5(6H)-酮(100mg,0.39mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(79mg,0.39mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79mg,0.59mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(110mg,0.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-苄基-N-((6S)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003654
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(100mg,57％):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34–7.21(m,5H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.26(m,2H),4.20–4.15(m,1H),4.11(s,2H),3.22(d,J＝1.6Hz,3H),2.93–2.88(m,1H),2.59–2.57(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.90–1.81(m,1H).LCMS RT0.98＝min；m/z＝442.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.98min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
实施例286
WX方法MMMMM
Figure BDA0002957717470003651
5-苄基-N-((6R)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003655
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(6R)-6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003656
-5(6H)-酮(100mg,0.39mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(79mg,0.39mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79mg,0.59mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(110mg,0.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(20-50％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到5-苄基-N-((6R)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003657
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(101mg,58％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32–7.20(m,5H),6.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.32–4.27(m,2H),4.15–4.09(m,3H),3.19(s,3H),2.89–2.86(m,1H),2.66–2.63(m,1H)2.56–2.55(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.84–1.82(m,1H).LCMS RT＝1.74min；m/z＝442.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.74min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
实施例287
WX方法NN
Figure BDA0002957717470003652
1-环丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003658
-6-基)-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003653
步骤1:(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003659
-5-酮(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036510
-5-酮
将6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036511
-5(6H)-酮(1.5g,7.7mmol)通过手性SFC分离(SFC13；Chiralpak OD(250mm*30mm,5um)；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝20/20；60ml/min)，得到:
(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003662
-5-酮(峰1,RT＝2.757min)(400mg,27％)，为白色固体。
(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003663
-5-酮(峰2,RT＝3.846min)(350mg,23％)，为白色固体。
步骤2:1-环丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003664
-6-基)-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003665
-5-酮(20mg,0.10mmol)、1-环丙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg,0.10mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(30mg,0.16mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(25％至55％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-环丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003666
-6-基)-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(13mg,30％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.92(s,1H),6.10(s,1H),5.13–5.04(m,2H),4.58–4.55(m,1H),4.35–4.22(m,2H),3.33(s,3H),2.92–2.85(m,1H),2.27–2.21(m,4H),1.48(s,3H),1.28–1.23(m,1H),0.47–0.25(m,4H).LCMS RT＝0.68min；m/z＝396.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.68min,ESI+实测值[M+H]＝396.0.
实施例288
WX方法TTT
Figure BDA0002957717470003661
1-(4-氯苄基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003667
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003668
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(329mg,2.38mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(244mg,1.19mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-(4-氯苄基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003669
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(63.3mg,18％):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.04(s,1H),5.47(s,2H),4.29–4.21(m,2H),4.19–4.05(m,1H),3.17(s,3H),2.57–2.45(m,2H),1.86–1.80(m,1H),0.84–0.82(m,2H),0.65–0.59(m,2H).LCMS RT＝1.84min；m/z＝440.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.84min,ESI+实测值[M+H]＝440.1.
实施例289
WX方法JJJ
Figure BDA0002957717470003671
(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003675
-6-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003672
步骤1:1-(碘甲基)-1-甲基环丙烷
在0℃，向搅拌的三苯基膦(457mg,1.74mmol)的二氯甲烷(10mL)混悬液加入咪唑(118mg,1.74mmol)和碘(442mg,1.74mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并加入1-甲基环丙烷甲醇(100mg,1.16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将反应混合物升温至25℃并搅拌2h，然后通过加入盐水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(2x10mL)、硫代硫酸钠水溶液(5％,10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到1-(碘甲基)-1-甲基环丙烷(200mg,88％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003673
步骤2:(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003676
-6-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003677
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(147mg,0.51mmol)和碳酸钾(141mg,1.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物加入1-(碘甲基)-1-甲基环丙烷(100mg,0.51mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003678
-6-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(12mg,7％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),6.14(s,1H),4.88–4.54(m,1H),4.34–4.32(m,1H),4.27–4.24(m,1H),4.15(s,2H),3.35(s,3H),2.92–2.85(m,1H),2.32–2.26(m,4H),1.05(s,3H),0.76–0.73(m,2H),0.50–0.47(m,2H).LCMS RT＝1.36min,m/z＝358.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.36min,ESI+实测值[M+H]+＝358.2.
实施例290
WX方法JJJJ
Figure BDA0002957717470003674
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003679
-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700036710
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(328mg,2.38mmol)和1-(1-溴乙基)-4-氟苯(193mg,0.95mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003683
-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40.1mg,11％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.37(m,2H),7.22–7.18(m,2H),6.06(s,1H),5.86–5.81(m,1H),4.32–4.21(m,2H),4.09–4.08(m,1H),3.19(s,3H),2.59–2.55(m,1H),2.40–2.32(m,1H),1.87–1.83(m,4H),0.87–0.84(m,2H),0.67–0.64(m,2H).LCMS RT＝0.80min；m/z＝438.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝438.2.
实施例291
WX方法KKKK
Figure BDA0002957717470003681
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003684
-6-基)-1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003685
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(328mg,2.38mmol)和2-(溴甲基)-1,1-二氟-环丙烷(163mg,0.95mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(47-77％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003686
-6-基)-1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(57mg,18％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,1H),4.45–4.30(m,4H),4.24–4.09(m,1H),3.20(s,3H),2.61–2.58(m,1H),2.34–2.32(m,2H),1.87–1.85(m,1H),1.83–1.80(m,1H),1.77–1.67(m,1H),0.86–0.84(m,2H),0.69–0.64(m,2H).LCMS RT＝0.74min；m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝406.1.
实施例292
WX方法LLLL
Figure BDA0002957717470003682
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003687
-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003688
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg,0.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(328mg,2.38mmol)和(1-溴乙基)苯(176mg,0.95mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003693
-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(34mg,10％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.32(m,5H),6.06(s,1H),5.82–5.80(m,1H),4.32–4.21(m,2H),4.12–4.08(m,1H),3.19(s,3H),2.57–2.50(m,1H),2.37–2.33(m,1H),1.86–1.84(m,4H),0.86–0.84(m,2H),0.67–0.65(m,2H).LCMS RT＝0,79min；m/z＝420.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝420.1.
实施例293
WX方法BBBBBBB
Figure BDA0002957717470003691
5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003694
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg,0.10mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003695
-2-酮(15mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.12mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％NH4HCO3的水溶液)，得到5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003696
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(8.4mg,27％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(s,1H),7.31–7.24(m,5H),7.01(s,1H),4.45–4.41(m,2H),4.16(s,2H),4.04–3.96(m,1H),3.35(s,3H),2.80–2.72(m,1H),2.21–2.13(m,1H).LCMS RT＝1.118min；m/z＝366.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.118min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.
实施例294
WX方法ZZZZZZ
Figure BDA0002957717470003692
(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003697
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(21mg,0.10mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003698
-2-酮(15mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.12mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％NH4HCO3的水溶液)，得到(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003703
-3-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(9.8mg,32％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.87(s,1H),7.65(s,1H),7.01(s,1H),5.16–5.15(m,2H),4.65–4.60(m,1H),4.66–4.41(m,1H),4.05–3.98(m,1H),3.37(s,3H),2.84–2.80(m,1H),2.21–2.17(m,1H),1.88–1.82(m,2H),1.46(s,3H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝1.385min；m/z＝370.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.385min,ESI+实测值[M+H]＝370.2.
实施例295
WX方法AAAAAA
Figure BDA0002957717470003701
1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003704
-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
将1-苄基三唑-4-甲酸(20mg,0.10mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003705
-2-酮(15mg,0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.12mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％NH4HCO3的水溶液)，得到1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003706
-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(12.1mg,39％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.61(s,1H),7.36–7.32(m,5H),6.98(s,1H),5.63(s,2H),4.61–4.56(m,1H),4.44–4.38(m,1H),4.03–3.98(m,1H),3.34(s,3H),2.75–2.69(m,1H),2.24–2.18(m,1H).LCMS RT＝1.329min；m/z＝366.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.329min,ESI+实测值[M+H]＝366.2.
实施例296
WX方法MM
Figure BDA0002957717470003702
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003707
-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003711
步骤1:5-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g,3.91mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入三乙胺(790mg,7.81mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(977mg,5.86mmol)。将混合物在25℃搅拌4h然后用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至6％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(560mg,37％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003712
步骤2:5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(560mg,1.45mmol)、1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(482mg,2.17mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(106.mg,0.14mmol)和碳酸铯(944mg,2.9mmol)的1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)混合物在微波条件下在110℃加热1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(450mg,77％)，为白色固体:LCMS RT＝0.999min；m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.999min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.
Figure BDA0002957717470003713
步骤3:5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,0.37mmol)和10％钯炭(40mg,0.04mmol)的甲醇(5mL)混合物在25℃氢化(50psi)18h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(111mg,74％)，为白色固体:LCMS RT＝0.998min；m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.998min,ESI+实测值[M+H]＝404.1
Figure BDA0002957717470003721
步骤4:5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
将5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(111mg,0.28mmol)和氢氧化锂水合物(33mg,1.38mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在29℃搅拌18h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。通过过滤除去固体并将水层在减压下浓缩，得到粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(68mg,63％)，为白色固体:LCMS RT＝2.077min；m/z＝390.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间2.077min,ESI+实测值[M+H]＝390.1
Figure BDA0002957717470003722
步骤5:5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
向5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(68mg,0.17mmol)的水(5mL)溶液加入盐酸(4.0M的二氧六环溶液,0.2mL,0.80mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18h，然后在减压下浓缩，得到5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(32mg,70％)，为白色固体:LCMS RT＝0.716min；m/z＝259.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.716min,ESI+实测值[M+H]＝259.9.
Figure BDA0002957717470003723
步骤6:
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003724
-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
将5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(32mg,0.12mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003725
-4-酮(26mg,0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(20mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(28mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌3h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈41-51％/0.05％氨的水溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003733
-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(24mg45％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.35(br.s,1H),8.72–8.57(m,2H),8.44(s,1H),7.56–7.47(m,1H),7.40–7.19(m,3H),4.98–4.89(m,1H),4.71–4.63(m,1H),4.50–4.43(m,1H),4.17–4.06(m,1H),3.34(m,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.850min；m/z＝434.4(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.850min,ESI+实测值[M+H]＝434.4.
实施例297
WX方法CCCCCCC
Figure BDA0002957717470003731
(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003734
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003735
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(20mg,0.055mmol)通过手性SFC分离(柱:Chiralpak AS-3150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃)，得到(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003736
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺.(RT＝4.174min,8.3mg,41％)，为白色固体。LCMS RT＝1.664min；m/z＝366.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.664min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.
实施例298
WX方法FFFF
Figure BDA0002957717470003732
(R)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003737
-6-基)-1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(6R)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003738
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(26-56％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(R)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003739
-6-基)-1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(9.2mg,22％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.46–7.44(m,1H),7.04–6.97(m,2H),5.99(s,1H),5.51(s,2H),4.52–4.47(m,1H),4.28–4.26(m,1H),4.22–4.17(m,1H),3.29(s,3H),2.83–2.78(m,1H),2.23–2.20(m,1H),1.91–1.86(m,1H),0.93–0.91(m,2H),0.72–0.70(m,2H).LCMS RT＝0.79min；m/z＝442.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.
实施例299
WX方法EE
Figure BDA0002957717470003741
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003744
-3-基)-2',3',5',6'-四氢-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-吡喃]-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003742
步骤1:6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-酮
在-78℃，向搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(2.7g,19.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M,10mL,25.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入6-氯烟酸(1.0g,6.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将得到的混合物在-78℃再搅拌2h，然后滴加加入四氢-4h-吡喃-4-酮(1.3g,12.7mmol)。加入后，将反应物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。
将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-酮(900mg,59％)，为黄色油状物:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.16(s,1H),4.01–3.86(m,2H),3.67–3.64(m,2H),2.31–2.25(m,2H),1.79–1.61(m,2H).
Figure BDA0002957717470003743
步骤2:6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-醇
在-70℃，向6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-酮(900mg,3.76mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,9.0mL,9.0mmol)。加入后，在-70℃持续搅拌2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-醇(790mg,87％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.49min；m/z＝241.9(M+H)+.
LCMS(5–95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.49/min,ESI+实测值[M+H]＝241.9.
Figure BDA0002957717470003751
步骤3:6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]
在0℃，向6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-醇(400.mg,1.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加加入三氟乙酸(944mg,8.28mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(577mg,4.97mmol)。加入后，历经3h将混合物升温至25℃，然后通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃](340mg,91％)，为黄色油状物:LCMS RT＝0.93min；m/z＝226.1(M+H)+.
LCMS(0–60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.93/min,ESI+实测值[M+H]＝226.1.
Figure BDA0002957717470003752
步骤4:
螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯
在氧化碳(25psi)下，将6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃](340mg,1.41mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(103mg,0.14mmol)和三乙胺(1.4g,14.1mmol)的甲醇(20mL)溶液在80℃加热12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯(160mg,46％)，为黄色固体:LCMS RT＝0.55min；m/z＝249.8(M+H)+.
LCMS(5–95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.55/min,ESI+实测值[M+H]＝249.8.
Figure BDA0002957717470003753
步骤5:螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸
将螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯(30mg,0.12mmol)和氢氧化锂水合物(14mg,0.60mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去有机溶剂并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝4。将溶液在减压下浓缩，得到粗螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸(25mg,88％)，为白色固体:LCMS RT＝1.07min；m/z＝236.1(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.07/min,ESI+实测值[M+H]＝236.1.
Figure BDA0002957717470003761
步骤6:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003763
-3-基)-2',3',5',6'-四氢-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-吡喃]-6-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003764
-4-酮(20mg,0.11mmol)、螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸(25mg,0.11mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.13mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈27-57/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003765
-3-基)-2',3',5',6'-四氢-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-吡喃]-6-甲酰胺(19mg,44％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.93(s,1H),7.44–7.43(m,1H),7.34–7.31(m,2H),7.26–7.25(m,1H),5.20(s,2H),5.05–5.02(m,1H),4.67–4.64(m,1H),4.43–4.40(m,1H),3.92–3.41(m,4H),3.31(s,3H),2.09–2.01(m,2H),1.68–1.65(m,2H).LCMS RT＝2.20min；m/z＝410.1(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间2.20/min,ESI+实测值[M+H]＝410.1.
实施例300
WX方法EEEEE
Figure BDA0002957717470003762
(S)-5-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003766
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg,0.10mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003767
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％碳酸氢铵的水溶液)，得到(S)-5-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003768
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(12.2mg,37％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31–7.23(m,5H),4.44–4.39(m,1H),4.22–4.18(m,2H),4.15(s,2H),3.30(s,3H),2.81–2.72(m,1H),2.18–2.16(m,4H),2.00(s,3H).LCMS RT＝0.74min；m/z＝394.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝394.1.
实施例301
WX方法MMM
Figure BDA0002957717470003771
(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003773
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003774
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.21mmol)和碳酸钾(86mg,0.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(52mg,0.25mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇45-75％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003775
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(23.8mg,27％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.45–7.42(m,1H),7.05–7.01(m,2H),6.08(s,1H),5.57(s,2H),4.48–4.46(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.24–4.19(m,1H),3.29(s,3H),2.83–2.77(m,1H),2.25–2.21(m,4H).LCMS RT＝0.739min,m/z＝416.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.739min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.
实施例302
WX方法MMMM
Figure BDA0002957717470003772
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003776
-6-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003777
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(47mg,0.23mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(52-82％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003778
-6-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(29mg,35％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.49–7.42(m,1H),7.08–7.02(m,2H),5.99(s,1H),5.59(s,2H),4.52–4.47(m,1H),4.28–4.24(m,1H),4.22–4.18(m,1H),3.31(s,3H),2.85–2.78(m,1H),2.24–2.22(m,1H),1.91–1.88(m,1H),0.94–0.91(m,2H),0.74–0.72(m,2H).LCMS RT＝0.78min；m/z＝422.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝442.2
实施例303
WX方法NNNN
Figure BDA0002957717470003781
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003783
-6-基)-1-(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003784
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(66mg,0.48mmol)和3,5-二氟苄基溴(47mg,0.23mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003785
-6-基)-1-(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18.4mg,22％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),6.97–6.91(m,3H),5.99(s,1H),5.49(s,2H),4.54–4.50(m,1H),4.28–4.26(m,1H),4.21–4.14(m,1H),3.30(s,3H),2.86–2.80(m,1H),2.29–2.24(m,1H),1.91–1.87(m,1H),0.94–0.91(m,2H),0.74–0.71(m,2H).LCMS RT＝0.80min；m/z＝442.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.
实施例304
WX方法OOOO
Figure BDA0002957717470003782
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003786
-6-基)-1-(2,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003787
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和2,5-二氟苄基溴(47mg,0.23mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(53-83％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003788
-6-基)-1-(2,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(15.5mg,18％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.25(m,3H),6.06(s,1H),5.54(s,2H),4.30–4.26(m,2H),4.25-4.21(m,1H),3.19(s,3H),2.54-2.52(m,1H),2.50–2.33(m,1H),1.85–1.83(m,1H),0.86–0.84(m,2H),0.68–0.64(m,2H).LCMS RT＝0.78min；m/z＝442.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.
实施例305
WX方法LLL
Figure BDA0002957717470003791
(S)-1-(2,5-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003794
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003795
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加入碳酸钾(86mg,0.62mmol)和2,5-二氟苄基溴(52mg,0.25mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇50-80％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-(2,5-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003796
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(28.4mg,32％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.18–7.11(m,3H),6.09(s,1H),5.53(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.30–4.27(m,1H),4.25–4.19(m,1H),3.30(s,3H),2.84–2.78(m,1H),2.28–2.22(m,4H).LCMS RT＝0.751min,m/z＝416.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.751min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.
实施例306
WX方法PPPP
Figure BDA0002957717470003792
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003797
-6-基)-1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003798
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和2,3-二氯苄基溴(55mg,0.23mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(55-85％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003799
-6-基)-1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(13.6mg,15％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.64(s,2H),4.31–4.23(m,2H),4.21–4.07(m,1H),3.19(s,3H),2.58–2.50(m,1H),2.44–2.32(m,1H),1.85–1.83(m,1H),0.86–0.84(m,2H),0.68–0.64(m,2H).LCMS RT＝0.83min；m/z＝474.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝474.1.
实施例307
WX方法QQQQ
Figure BDA0002957717470003793
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700037910
-6-基)-1-(2,4-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003803
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和2,4-二氯苄基溴(55mg,0.23mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(60-90％甲醇的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003804
-6-基)-1-(2,4-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16.7mg,18％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),5.99(s,1H),5.57(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.28–4.26(m,1H),4.20–4.17(m,1H),3.29(s,3H),2.85–2.78(m,1H),2.27–2.22(m,1H),1.91–1.86(m,1H),0.93–0.91(m,2H),0.77–0.71(m,2H).LCMS RT＝0.83min；m/z＝474.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝474.1.
实施例308
WX方法IIII
Figure BDA0002957717470003801
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003805
-6-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003802
步骤1:(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003806
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和(R)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003807
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003808
-5-酮(3.6g,16.3mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(4.4g,24.5mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(220mg,1.63mmol)和1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(2.2g,19.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003809
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(2.6g,46％)，为白色固体:LCMS RT＝1.068min；m/z＝316.1(M+H)+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.068min,ESI+实测值[M+H]＝316.1.
将2.4g该物质通过手性SFC分离，得到:
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700038010
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间:3.657min)(700mg,28％).
(R)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700038011
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间:4.150min)(900mg,36％).
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min流速:4mL/min柱温:40℃.
Figure BDA0002957717470003811
步骤2:(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003814
-6-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003815
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(126mg,0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(88mg,0.63mmol)和1-(碘甲基)-1-甲基-环丙烷(93mg,0.48mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过RP-HPLC纯化(0至40％乙腈的水溶液和0.1％氢氧化铵)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003816
-6-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,20％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),6.00(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.30–4.24(m,1H),4.22–4.19(m,1H),4.12(s,2H),3.30(s,3H),2.89–2.83(m,1H),2.27–2.24(m,1H),1.92–1.87(m,1H),1.03(s,3H),0.94–0.91(m,2H),0.75–0.71(m,4H),0.47–0.44(m,2H).LCMS RT＝0.96min；m/z＝384.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵历经2mins)保留时间0.96min,ESI+实测值[M+H]＝384.3.
实施例309
WX方法N
Figure BDA0002957717470003812
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003817
-3-基)-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003813
步骤1:2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
在-78℃，向搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(13.4g,94.6mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M,50.5mL,126.2mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将得到的混合物在-78℃再搅拌2h，然后滴加加入2-戊酮(5.4g,63.1mmol)。加入后，将反应物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.9g,26％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),2.06–2.04(m,1H),2.00–1.96(m,1H),1.68(s,3H),1.39–1.36(m,1H),0.99–0.95(m,1H),0.90–0.86(m,3H).
Figure BDA0002957717470003821
步骤2:2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇
在-78℃，向搅拌的2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.9g,8.3mmol)的甲苯(30mL)溶液中滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,20.8mL,20.8mmol)。加入后，将混合物在-78℃搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)和饱和的酒石酸钠钾水溶液(30mL)淬灭。在25℃持续搅拌2h，然后将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(820mg,43％)为浅黄色油状物:LCMS RT＝0.640min；m/z＝228.7(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.640min,ESI+实测值[M+H]+＝228.7.
Figure BDA0002957717470003822
步骤3:2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶
在0℃，向搅拌的2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(820mg,3.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(1.33mL,17.9mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在0℃滴加加入三乙基硅烷(2.86mL,17.9mmol)。加入后，将混合物升温至25℃并搅拌15h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(700mg,92％)为浅黄色油状物。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.707min,ESI+实测值[M+H]+＝212.8.
Figure BDA0002957717470003823
步骤4:7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向搅拌的2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(700mg,3.3mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入氰化钠(322mg,6.6mmol)的水(5mL)溶液和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(74mg,0.66mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，然后倒入水(10mL)中。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(200mg,30％)为浅黄色油状物:LCMS RT＝0.708min；m/z＝203.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.708min,ESI+实测值[M+H]+＝203.8.
Figure BDA0002957717470003831
步骤5:
7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
在0℃，向搅拌的7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(200mg,0.98mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入氢氯酸(4.0M的MeOH溶液,2.5mL,10mmol)。将得到的混合物升温至25℃并搅拌15h。将混合物在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,52％)，为白色固体:LCMS RT＝0.656min；m/z＝236.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.656min,ESI+实测值[M+H]+＝236.9.
Figure BDA0002957717470003832
步骤6:7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
将7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,0.51mmol)和氢氧化锂(121mg,5.1mmol)的四氢呋喃(12mL)和水(6mL)混合物在25℃搅拌20h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取(3×45mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(100mg,88％)为浅黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003833
步骤7:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003834
-3-基)-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
将7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(48mg,0.22mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003835
-4-酮(35mg,0.18mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(42mg,0.22mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(29mg,0.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌1h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈36-66％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003836
-3-基)-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(33.5mg,46％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.46–7.44(m,1H),7.36–7.24(m,3H),5.20–5.12(m,2H),5.08–5.03(m,1H),4.71–4.66(m,1H),4.48–4.42(m,1H),3.44(s,3H),1.96–1.79(m,2H),1.54–1.38(m,4H),1.08–0.95(m,1H),0.89–0.85(m,3H).LCMS RT＝1.056min；m/z＝397.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.056min,ESI+实测值[M+H]+＝397.2.
实施例310
WX方法AA
Figure BDA0002957717470003841
7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003844
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470003842
步骤1:2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
在-78℃，向搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g,95.6mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M,50mL,125.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将得到的混合物在-78℃再搅拌2h，然后滴加加入丁-2-酮(6.8g,94.6mmol)。加入后，将反应物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x80mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0g,15％)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),2.15–2.03(m,2H),1.69(s,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H).
Figure BDA0002957717470003843
步骤2:2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇
在-70℃，向2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0g,4.7mmol)的甲苯(30mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,9.4mL,9.4mmol)。加入后，在-70℃搅拌持续2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(0.70g,70％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003851
步骤3:2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶
在0℃，向2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(700mg,3.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加加入三氟乙酸(1.86g,63.5mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(1.9g,16.5mmol)。加入后，历经3h将混合物升温至25℃，然后通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(450mg,69％)，为黄色油状物.
Figure BDA0002957717470003852
步骤4:7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向搅拌的2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(450mg,2.27mmol)的二甲基亚砜(5mL)和水(2mL)溶液中加入氰化钠(222mg,4.54mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(74mg,0.66mmol)。将混合物在25℃搅拌16h，然后倒入水(10mL)中。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(140mg,33％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003853
步骤5:7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
向7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(140mg,0.74mmol)的甲醇(4mL)溶液加入氢氯酸(4.0M的MeOH溶液,2.0mL,8mmol)在0℃。将得到的混合物升温至RT并搅拌16h。然后将混合物在减压下浓缩，得到粗7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,73％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003854
步骤6:7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
将7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,0.54mmol)和氢氧化锂水合物(113mg,2.70mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下蒸发有机溶剂后，通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(90mg,80％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003861
步骤7:7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003863
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
将7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(20mg,0.10mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003864
-4-酮(20mg,0.10mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.11mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈31-61％/0.05％NH4OH的水溶液)，得到7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003865
-3-基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(24.20mg,65％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.34–7.32(m,2H),7.27–7.24(m,1H),5.19–5.15(m,2H),5.08–5.03(m,1H),4.71–4.66(m,1H),4.47–4.44(m,1H),3.44(s,3H),2.01–1.85(m,2H),1.49(s,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.793min；m/z＝383.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.793min,ESI+实测值[M+H]＝383.1.
实施例311
WX方法YYYYY
Figure BDA0002957717470003862
1-(2,3-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003866
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003867
-5(6H)-酮(60mg,0.23mmol)、(1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84mg,0.35mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg,0.35mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(63mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2,3-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003868
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(11.9mg,11％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),7.29–7.25(m,1H),7.17–7.12(m,2H),6.20(s,1H),5.58(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.36–4.23(m,2H),3.31(s,3H),2.84–2.79(m,2H),2.26–2.21(m,1H),1.87–1.80(m,2H).LCMS RT＝0.81min；m/z＝478.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.
实施例312
WX方法SSSSS
Figure BDA0002957717470003871
1-(2,3-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003873
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003874
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(25-55％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-(2,3-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003875
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(38.8mg,69％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),7.32–7.27(m,1H),7.19–7.16(m,2H),6.21(s,1H),5.60(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.36–4.34(m,1H),4.27–4.24(m,1H),3.33(s,3H),2.88–2.80(m,2H),2.28–2.26(m,1H),1.90–1.78(m,2H).LCMS RT＝0.80min；m/z＝478.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝478.1.
实施例313
WX方法ZZZZZ
Figure BDA0002957717470003872
1-(3,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003876
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003877
-5(6H)-酮(60mg,0.23mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84mg,0.35mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg,0.35mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(63mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈32-62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(3,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003878
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18mg,16％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.34–7.26(m,2H),7.25–7.18(m,1H),6.20(s,1H),5.45(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.36–4.34(m,1H),4.26–4.23(m,1H),3.30(s,3H),2.85–2.80(m,2H),2.27–2.26(m,1H),1.89–1.77(m,2H).LCMS RT＝0.81min；m/z＝478.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝478.1.
实施例314
WX方法TTTTT
Figure BDA0002957717470003881
1-(3,4-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003883
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003884
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(31-61％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-(3,4-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003885
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(37.1mg,66％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.35–7.26(m,2H),7.20–7.19(m,1H),6.21(s,1H),5.46(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.37–4.35(m,1H),4.27–4.24(m,1H),3.33(s,3H),2.88–2.80(m,2H),2.28–2.27(m,1H),1.90–1.78(m,2H).LCMS RT＝0.81min；m/z＝478.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝478.1.
实施例315
WX方法AAAAAA
Figure BDA0002957717470003882
1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003886
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003887
-5(6H)-酮(60mg,0.23mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84mg,0.35mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg,0.35mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(63mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003888
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(28.8mg,25％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.44(s,1H),7.01–7.00(m,2H),6.20(s,1H),5.51(s,2H),4.52–4.50(m,1H),4.35–4.22(m,2H),3.31(s,3H),2.82–2.80(m,2H),2.26–2.23(m,1H),1.87–1.80(m,2H).LCMS RT＝0.80min；m/z＝478.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝478.1.
实施例316
WX方法UUUUU
Figure BDA0002957717470003891
1-(2,4-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003893
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003894
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(25-55％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-(2,4-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003895
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(24.2mg,43％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.49–7.43(m,1H),7.06–6.98(m,2H),6.21(s,1H),5.53(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.38–4.34(m,1H),4.27–4.24(m,1H),3.33(s,3H),2.87–2.77(m,2H),2.27–2.26(m,1H),1.90–1.78(m,2H).LCMS RT＝0.80min；m/z＝478.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.
实施例317
WX方法BBBBBB
Figure BDA0002957717470003892
N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003896
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003897
-5(6H)-酮(60mg,0.23mmol)、1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(78mg,0.35mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg,0.35mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(63mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003898
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18.3mg,17％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.41–7.37(m,2H),7.11–7.07(m,2H),6.20(s,1H),5.45(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.35–4.33(m,1H),4.26–4.23(m,1H),3.30(s,3H),2.84–2.78(m,2H),2.27–2.25(m,1H),1.89–1.78(m,2H).LCMS RT＝0.80min；m/z＝460.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝460.1.
实施例318
WX方法VVVVV
Figure BDA0002957717470003901
N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003903
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003904
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(39mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(31-61％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003905
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(17.1mg,31.5％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.42–7.39(m,2H),7.11(t,J＝8.4Hz,2H),6.21(s,1H),5.46(s,2H),4.55–4.51(m,1H),4.37–4.35(m,1H),4.27–4.24(m,1H),3.33(s,3H),2.88–2.80(m,2H),2.28–2.27(m,1H),1.97–1.80(m,2H).LCMS RT＝0.79min；m/z＝460.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝460.1.
实施例319
WX方法CCCCCC
Figure BDA0002957717470003902
(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003906
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003907
-5(6H)-酮(60mg,0.23mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(58mg,0.28mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg,0.35mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(63mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003908
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(25mg,24％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.86(s,1H),6.21(s,1H),5.19–5.15(m,2H),4.55–4.39(m,1H),4.38–4.35(m,1H),4.30–4.26(m,1H),3.30(s,3H),2.92–2.81(m,2H),2.26–2.25(m,1H),1.94–1.78(m,4H),1.45(s,3H),0.78–0.74(m,3H).LCMS RT＝0.83min；m/z＝446.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝446.1.
实施例320
WX方法PPPPP
Figure BDA0002957717470003911
1-(2,3-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003913
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003914
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2,3-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003915
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(13.7mg,24％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),7.33–7.24(m,1H),7.22–7.13(m,2H),6.19(s,1H),5.60(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.42–4.33(m,1H),4.30–4.19(m,1H),3.33(s,3H),2.90–2.75(m,2H),2.28-2.24(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82–1.74(m,1H).LCMS RT＝1.00min；m/z＝478.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.00min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.
实施例321
WX方法OOOOO
Figure BDA0002957717470003912
1-(3,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003916
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003917
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-(3,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(39mg,0.29mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(3,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003918
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16.1mg,28％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.36–7.23(m,2H),7.21–7.19(m,1H),6.20(s,1H),5.46(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.42–4.34(m,1H),4.30–4.20(m,1H),3.33(s,3H),2.91–2.75(m,2H),2.31–2.22(m,1H),1.92–1.88(m,1H),1.83–1.74(m,1H).LCMS RT＝1.01min；m/z＝478.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.01min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.
实施例322
WX方法QQQQQ
Figure BDA0002957717470003921
1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003923
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003924
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003925
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(28.4mg,50％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.50–7.42(m,1H),7.06–6.96(m,2H),6.19(s,1H),5.52(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.41–4.33(m,1H),4.28–4.17(m,1H),3.33(s,3H),2.90–2.76(m,2H),2.30-2.19(m,1H),1.95–1.84(m,1H),1.83–1.73(m,1H).LCMS RT＝1.00min；m/z＝478.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.00min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.
实施例323
WX方法RRRRR
Figure BDA0002957717470003922
N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003926
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003927
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(39mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003928
-6-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(23.4mg,43％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.40(dd,J＝6.0,8.4Hz,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),6.19(s,1H),5.46(s,2H),4.53–4.45(m,1H),4.41–4.34(m,1H),4.30–4.20(m,1H),3.33(s,3H),2.90–2.75(m,2H),2.29–2.14(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.83–1.73(m,1H).LCMS RT＝0.99min；m/z＝460.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.99min,ESI+实测值[M+H]＝460.2.
实施例324
WX方法WWWWW
Figure BDA0002957717470003931
(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003933
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003934
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(24mg,0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(42-62％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003935
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(20mg,38％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.87(s,1H),6.23(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.59–4.55(m,1H),4.39–4.37(m,2H),3.36(s,3H),2.94–2.79(m,2H),2.28–2.26(m,1H),1.92–1.78(m,4H),1.47(s,3H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝0.84min；m/z＝446.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝446.2.
实施例325
WX方法XXXXX
Figure BDA0002957717470003932
(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003936
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003937
-5(6H)-酮(30mg,0.12mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(29mg,0.14mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.18mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％氯化铵的水溶液)，得到(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003938
-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(20mg,38％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.87(s,1H),6.21(s,1H),5.20–5.16(m,2H),4.58–4.53(m,1H),4.38–4.27(m,2H),3.35(s,3H),2.98–2.78(m,2H),2.27–2.17(m,1H),1.92–1.78(m,4H),1.46(s,3H),0.76(t,J＝3.6Hz,3H).LCMS RT＝1.08min；m/z＝446.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝446.3.
实施例326
WX方法OO
Figure BDA0002957717470003941
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003944
-6-基)-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
将7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(20mg,0.10mmol)、(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003945
-5(6H)-酮(20mg,0.10mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.11mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(16mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈31-61％/0.05％NH4OH的水溶液)，得到N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003946
-6-基)-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(29.0mg,77％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),6.13(s,1H),5.18–5.12(m,2H),4.62–4.57(m,1H),4.34–4.25(m,2H),3.35(s,3H),2.97–2.92(m,1H),2.32–2.27(m,4H),1.99–1.85(m,2H),1.49(s,3H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS RT＝0.729min；m/z＝385.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.729min,ESI+实测值[M+H]＝385.1.
实施例327
WX方法O
Figure BDA0002957717470003942
(S)-4-(1-羟基环丁基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003947
-3-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002957717470003943
步骤1:1-(2-氯-4-吡啶基)环丁醇
在-45℃，历经5mins在氮气下，向2-氯-4-碘吡啶(2.4g,10.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入异丙基氯化镁(13.0mL,13.0mmol,1.0M的四氢呋喃溶液)。在-45℃搅拌45mins后，加入环丁酮(2.1g,30.0mmol)。将混合物升温至25℃并搅拌15h。将混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机层，用盐水洗涤(1×50mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-氯-4-吡啶基)环丁醇(500mg,27％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003951
步骤2:4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸甲酯
在氧化碳(35psi)下，将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(80mg,0.11mmol)、三乙胺(331mg,3.27mmol)和1-(2-氯-4-吡啶基)环丁醇(200mg,1.09mmol)的甲醇(10mL)混合物在70℃搅拌15h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸甲酯(120mg,53％)，为黄色固体:LCMS RT＝0.554min；m/z＝207.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.554min,ESI+实测值[M+H]+＝207.8.
Figure BDA0002957717470003952
步骤3:4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸
将4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸甲酯(60mg,0.29mmol)和氢氧化钾(32mg,0.58mmol)的乙醇(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将水层在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸(100mg,100％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003953
步骤4:(S)-4-(1-羟基环丁基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003954
-3-基)吡啶酰胺
将4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸(100.0mg,0.52mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003955
-4-酮(30.0mg,0.16mmol)、1-羟基苯并三唑(25.0mg,0.19mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(35.9mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌1h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-4-(1-羟基环丁基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003956
-3-基)吡啶酰胺(30.0mg,36％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.63(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.72–7.70(m,1H),7.46–7.44(m,1H),7.35–7.24(m,3H),5.06–4.99(m,1H),4.67–4.63(m,1H),4.43–4.38(m,1H),3.43(s,3H),2.52–2.36(m,4H),2.14–2.01(m,1H),1.89–1.78(m,1H).LCMS RT＝0.992min；m/z＝368.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.992min,ESI+实测值[M+H]+＝368.2.
实施例328
WX方法E
Figure BDA0002957717470003961
(S)-4-(1-羟基环戊基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003965
-3-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002957717470003962
步骤1:1-(2-氯吡啶-4-基)环戊醇
在-45℃、历经5min，向2-氯-4-碘吡啶(5.0g,20.9mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液滴加加入异丙基氯化镁(1.0M,27.2mL,27.2mmol)。在-45℃持续搅拌45min，滴加加入环戊酮(5.3g,62.7mmol)。将得到的混合物升温至25℃并再搅拌15h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-氯吡啶-4-基)环戊醇(500mg,12％)，为无色油状物。LCMS RT＝1.42min；m/z＝198.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.42min,ESI+实测值[M+H]＝198.1
Figure BDA0002957717470003963
步骤2:4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸甲酯
将1-(2-氯吡啶-4-基)环戊醇(100mg,0.5mmol)、三乙胺(154mg,1.5mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯)(37mg,0.05mmol)的甲醇(50mL)混合物在氧化碳气氛(35psi)下在70℃搅拌15h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸甲酯(80mg,71％)为浅黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003964
步骤3:4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸
将4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸甲酯(80mg,0.36mmol)和氢氧化钾(40mg,0.72mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残留物用水(10mL)稀释并通过加入盐酸(2.0M)调节至pH＝4。将混合物在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸(60mg,80％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470003971
步骤4:(S)-4-(1-羟基环戊基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003974
-3-基)吡啶酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470003975
-4-酮(30.0mg,0.12mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(33.7mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(23.7mg,0.18mmol)和4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸(36.0mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-4-(1-羟基环戊基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470003976
-3-基)吡啶酰胺(25.9mg,57.4％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.67–7.65(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.35–7.29(m,2H),7.27–7.22(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.67–4.58(m,1H),4.43–4.36(m,1H),3.43(s,3H),2.03–1.84(m,8H).LCMS RT＝1.03min；m/z＝382.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.03min,ESI+实测值[M+H]＝382.2.
实施例329
WX方法YY
Figure BDA0002957717470003972
(R)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003977
-6-基)-5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(82mg,0.37mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003978
-5-酮(60mg,0.31mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(63mg,0.46mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(83mg,0.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(R)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003979
-6-基)-5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(17.5mg,14％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31–7.27(m,2H),7.06–6.99(m,2H),6.10(s,1H),4.54–4.49(m,1H),4.30–4.28(m,2H),4.13(s,2H),3.30(s,3H),2.86–2.80(m,1H),2.27–2.21(m,4H).LCMS RT＝0.735min；m/z＝398.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.735min,ESI+实测值[M+H]＝398.1.
实施例330
WX方法JJJJJ
Figure BDA0002957717470003973
(S)-5-(4-氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003983
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-[(3-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(76mg,0.35mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003984
-5-酮(60mg,0.29mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(58mg,0.43mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(78mg,0.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈15-45％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-5-(4-氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003985
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(29.5mg,25％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28–7.27(m,2H),7.05–7.01(m,2H),4.43–4.38(m,1H),4.22–4.20(m,2H),4.13(s,2H),3.30(s,3H),2.80–2.73(m,1H),2.19–2.17(m,4H),2.00(s,3H).LCMS RT＝0.754min；m/z＝412.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.754min,ESI+实测值[M+H]＝412.1.
实施例331
WX方法CCCC
Figure BDA0002957717470003981
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003986
-6-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003987
-5-酮(20mg,0.09mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.14mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(17-47％乙腈的水溶液和0.05％氯化氢)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003988
-6-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18.9mg,47％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.33–7.26(m,1H),7.19–7.18(m,2H),6.34(s,1H),5.63(s,2H),4.73–4.69(m,1H),4.48–4.36(m,2H),3.31(s,3H),2.90–2.84(m,1H),2.41(m,1H),2.03–2.01(m,1H),1.16–1.14(m,2H),0.93–0.91(m,2H).LCMS RT＝1.00min；m/z＝442.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.00min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.
实施例332
WX方法DDDD
Figure BDA0002957717470003982
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003989
-6-基)-5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.14mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003993
-5-酮(20mg,0.09mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg,0.14mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(26mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(28-58％乙腈的水溶液和0.05％氯化氢)，得到(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003994
-6-基)-5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(23mg,57％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CD3OD):7.35–7.32(m,2H),7.11–7.07(m,2H),6.16(s,1H),4.62–4.57(m,1H),4.41–4.23(m,4H),3.33(s,3H),2.90–2.79(m,1H),2.37–2.29(m,1H),1.99–1.93(m,1H),1.05–1.03(m,2H),0.87–0.78(m,2H).LCMS RT＝1.18min；m/z＝424.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.18min,ESI+实测值[M+H]+＝424.1.
实施例333-338的化合物和它们的制备方法显示在下面的表3中。
实施例339
Figure BDA0002957717470003991
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003995
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(57mg,89％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.45–7.33(m,2H),7.28–7.14(m,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.40–4.11(m,3H),3.24(s,3H),2.64–2.56(m,1H),2.42–2.30(m,1H).
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.62min,ESI+实测值[M+H]＝384.2.
实施例340
Figure BDA0002957717470003992
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470003996
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(53mg,79％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.40(m,2H),7.38–7.25(m,1H),7.20–7.04(m,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.46–4.09(m,3H),3.24(s,3H),2.66–2.54(m,1H),2.43–2.30(m,1H).
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.69min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.
实施例341
Figure BDA0002957717470004001
1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004004
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(68mg,99％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.39(m,2H),7.30–7.11(m,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.61(s,2H),4.42–4.13(m,3H),3.24(s,3H),2.65–2.54(m,1H),2.44–2.29(m,1H).
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.77min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.
实施例342
Figure BDA0002957717470004002
1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004005
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺方法B
方法B
(52mg,78％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.58–7.35(m,3H),7.30–7.04(m,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.43–4.12(m,3H),3.24(s,3H),2.63–2.56(m,1H),2.44–2.30(m,1H).
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.69min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.
实施例343
方法GH1
Figure BDA0002957717470004003
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004006
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004011
步骤1:(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004014
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004015
-5-酮(1200mg,6.66mmol,1.0当量)的DMF(15mL)溶液加入4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(904mg,8.0mmol,1.2当量)、N,N-二异丙基乙基胺(3.48mL,20.0mmol,3.0当量)和最后的PYAOP(4159mg,7.66mmol,1.15当量)。将反应混合物搅拌过夜，然后在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004016
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1500mg,82％产率)，为白色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.71min[2min方法],m/z＝256[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004012
步骤2:1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004017
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004018
-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(500mg,1.8mmol,1.0当量)的乙腈(10mL)混悬液加入碳酸钾(502mg,3.63mmol,2.0当量)，随后加入2,6-二氟苄基溴(465mg,2.18mmol,1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化，得到1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004019
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(348mg,48％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.57–7.44(m,2H),7.23–7.10(m,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.56(s,2H),4.42–4.09(m,3H),3.24(s,3H),2.65–2.53(m,1H),2.42–2.30(m,1H).LCMS RT＝3.67min[10min方法],m/z＝402.2[M+H]+.
实施例344
Figure BDA0002957717470004013
(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700040110
-6-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法G11由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700040111
-5(6H)-酮和可商业获得的(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。终步骤的产率:71％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.49(td,J＝7.8,6.9,3.4Hz,1H),4.44–4.26(m,2H),4.20(ddd,J＝14.5,12.7,6.6Hz,1H),3.25(s,3H),3.15–2.92(m,3H),2.82–2.70(m,1H),2.65–2.54(m,1H),2.44–2.32(m,1H).LCMS RT＝3.38min[10min方法],m/z＝384.1[M+H]+.
实施例345
Figure BDA0002957717470004021
N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004025
-3-基]-5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法GH2由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004026
-4(5H)-酮和可商业获得的5-甲基-4-氧代-己酸乙酯制备标题化合物。终步骤的产率:47％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.35(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),6.99(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),6.89(s,1H),4.90–4.80(m,1H),4.63–4.53(m,1H),4.47(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),4.34(dt,J＝9.1,4.9Hz,1H),2.92–2.83(m,2H),2.79–2.65(m,1H),2.48–2.35(m,1H),2.30(s,3H),2.23–2.09(m,1H),0.95(dd,J＝6.9,1.5Hz,3H),0.81(dd,J＝6.9,0.9Hz,3H).LCMS RT＝4.76min[10min方法],m/z＝388.1[M+H]+.
实施例346
方法GH2
Figure BDA0002957717470004022
5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004027
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004023
步骤1:(2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向5-甲基-4-氧代-己酸乙酯(1000mg,5.80mmol,1.0当量)的四氢呋喃(20mL)溶液加入乙酸(10mL,174.5mmol,30当量)和肼基甲酸叔丁酯(1151mg,8.71mmol,1.5当量)。将反应混合物在50℃搅拌16h。将混合物冷却至RT后，加入氰基硼氢化钠(547mg,8.71mmol,1.5当量)。将反应混合物再在RT搅拌4h。此后，将反应物用10％Na2HPO4(150mL)淬灭并用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机物用10％Na2HPO4(2x150mL)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到(2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物(800mg,57％产率)，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.20min[2min方法],m/z＝243[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004024
步骤2:2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
向(2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(5mL)溶液加入三氟乙酸(5ml)。将反应混合物在RT搅拌1.5h。加入甲苯(10ml)，并将混合物在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在甲苯中并浓缩至干再进行两次，得到2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐，为无色油状物，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.80min[2min方法],m/z＝143C7H15N2O的[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004031
步骤3:5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
向2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(850mg,3.3mmol,1.0当量)的乙腈(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(0.48mL,500mg,3.5mmol,1.1当量)。将得到的混合物在RT搅拌1h，然后在160℃微波辐射50mins。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯，为淡黄色油状物(102mg,14％产率)，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.08min[2min方法],m/z＝224[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004032
步骤4:5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸钠
向5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(106mg,0.47mmol,1.0当量)的四氢呋喃(2mL)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.5mL,1.0500当量)。将反应混合物在50℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干，得到5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸钠，为棕色固体，其没有进一步纯化直接用于下一步骤.LCMSRT＝0.90min[2min方法],m/z＝196C9H13N3O2的[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004033
步骤5:5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004034
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
向(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004035
-5-酮(35mg,0.19mmol,1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸钠(52mg,0.237mmol,1.22当量)、N,N-二异丙基乙基胺(0.102mL,0.58mmol,3.0当量)和PYAOP(127mg,0.23mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜，然后在真空中浓缩至干。将残留物通过RP-HPLC纯化，得到5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004036
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(68mg,98％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(dd,J＝11.1,7.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),6.34(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H),4.45–4.24(m,3H),4.24–4.11(m,1H),3.25(d,J＝1.5Hz,3H),2.92–2.81(m,2H),2.78–2.54(m,2H),2.46–2.28(m,2H),2.15(pd,J＝6.8,4.7Hz,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(dd,J＝6.8,1.6Hz,3H).LCMS RT＝3.71min[10min方法],m/z＝358.2[M+H]+.
实施例347
Figure BDA0002957717470004041
(5S)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004044
-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法G11由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004045
-4(5H)-酮和可商业获得的(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。终步骤的产率:57％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(ddd,J＝10.7,1.8,0.8Hz,1H),6.90(s,1H),5.58–5.43(m,1H),4.86(dt,J＝11.1,7.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.2,10.1Hz,1H),4.46(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),3.16–2.96(m,3H),2.84–2.70(m,1H),2.35–2.27(m,3H).LCMS RT＝4.60min[10min方法],m/z＝414.1[M+H]+.
实施例348
Figure BDA0002957717470004042
(5S)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004046
-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法G11由(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004047
-4(5H)-酮和可商业获得的(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。终步骤的产率:84％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(ddd,J＝10.4,9.1,2.9Hz,1H),7.04(ddd,J＝9.4,2.9,1.8Hz,1H),5.57–5.44(m,1H),4.92(dt,J＝11.1,7.4Hz,1H),4.66(dd,J＝11.1,10.2Hz,1H),4.52(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),3.15–2.97(m,4H),2.83–2.71(m,1H).LCMS RT＝4.34min[10min方法],m/z＝418.1[M+H]+.
实施例349
Figure BDA0002957717470004043
5-乙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004048
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法GH2，由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004049
-4(5H)-酮和可商业获得的4-氧代-己酸乙酯制备标题化合物。终步骤的产率:23％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.35(dd,J＝7.8,2.7Hz,1H),6.98(ddd,J＝10.7,1.8,0.8Hz,1H),6.89(s,1H),4.90–4.79(m,1H),4.58(ddd,J＝11.2,10.1,5.5Hz,1H),4.46(ddd,J＝10.1,7.3,1.8Hz,1H),4.43–4.34(m,1H),2.93–2.76(m,3H),2.37–2.31(m,1H),2.30(t,J＝0.7Hz,3H),1.96–1.83(m,1H),1.78–1.64(m,1H),0.91(td,J＝7.4,1.0Hz,3H).LCMS RT＝4.44min[10min方法],m/z＝374.1[M+H]+.
实施例350
Figure BDA0002957717470004051
(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004054
-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法G11由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004055
-4(5H)-酮和可商业获得的(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。终步骤的产率:84％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.38–7.20(m,3H),5.56–5.44(m,1H),4.84(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.59(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.32(s,3H),3.12–2.97(m,3H),2.81–2.71(m,1H).LCMS RT＝4.86min[10min方法],m/z＝396.1[M+H]+.
实施例351
Figure BDA0002957717470004052
5-乙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004056
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法GH2由(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004057
-5-酮和可商业获得的4-氧代-己酸乙酯制备标题化合物。终步骤的产率:77％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(dd,J＝2.0,0.5Hz,1H),6.34(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),4.43–4.12(m,4H),3.25(d,J＝1.5Hz,3H),2.94–2.76(m,3H),2.69–2.54(m,1H),2.45–2.27(m,2H),1.95–1.83(m,1H),1.78–1.63(m,1H),0.91(td,J＝7.4,1.0Hz,3H).LCMS RT＝3.87min[10min方法],m/z＝344.2[M+H]+.
实施例352和354
方法GH_chiral_1
Figure BDA0002957717470004053
(5S)-5-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004058
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(5R)-5-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004059
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700040510
-3-基]-5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(SFC条件:柱:Regis Whelk O-1(s,s)50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:45％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴)，得到任意指定的非对映异构体(5S)-5-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700040511
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(0.008g,10％)和(5R)-5-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700040512
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(0.008g,10％).
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(Whelk O-1(S,S)柱,45％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):0.57min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.36(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),4.85(dt,J＝11.1,7.5Hz,1H),4.58(t,J＝10.7Hz,1H),4.47(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),4.34(dt,J＝9.0,4.8Hz,1H),2.92–2.82(m,2H),2.79–2.64(m,1H),2.42(dtd,J＝15.0,8.7,8.2,4.8Hz,1H),2.30(s,3H),2.22–2.08(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝5.12min,m/z＝388.2[M+H]+.
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,R构型):SFC RT 0.85min,99％ee.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.35(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(ddd,J＝10.8,1.9,0.8Hz,1H),6.89(dt,J＝1.9,1.0Hz,1H),4.85(dt,J＝11.0,7.5Hz,1H),4.57(dd,J＝11.1,10.1Hz,1H),4.47(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),4.34(dt,J＝8.4,4.9Hz,1H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.78–2.65(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.33–2.28(m,3H),2.21–2.09(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)LCMS RT＝5.14min,m/z＝388.2[M+H]+.
实施例353
方法GH_chiral_2
Figure BDA0002957717470004061
(5R)-5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004062
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(5S)-5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004063
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004064
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(SFC条件:柱:Regis Whelk O-1(s,s)50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:45％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴)，得到任意指定的非对映异构体(5R)-5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004065
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(0.018g,27％)和(5S)-5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004066
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(0.019g,28％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,R构型):SFC RT(Whelk O-1(S,S)柱,45％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):0.90min,99％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.43–4.14(m,4H),3.25(s,3H),2.91–2.82(m,2H),2.78–2.54(m,2H),2.46–2.29(m,2H),2.21–2.09(m,1H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝4.18min,m/z＝358.2[M+H]+.
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT 1.02min,99％ee.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.44–4.14(m,4H),3.25(s,3H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.77–2.56(m,2H),2.46–2.30(m,2H),2.22–2.09(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).LCMSRT＝4.17min,m/z＝358.2[M+H]+.
实施例355
Figure BDA0002957717470004071
5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004075
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法GH2由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004076
-4(5H)-酮和可商业获得的4-氧代-己酸乙酯制备标题化合物。终步骤的产率:13％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.37–7.21(m,3H),4.88–4.77(m,1H),4.56(ddd,J＝11.5,9.9,7.0Hz,1H),4.46–4.34(m,2H),3.31(s,3H),2.93–2.75(m,3H),2.39–2.27(m,1H),1.96–1.82(m,1H),1.77–1.63(m,1H),0.91(td,J＝7.5,1.1Hz,3H).LCMS RT＝4.28min[10min方法],m/z＝356.1[M+H]+.
实施例356
方法GH3
Figure BDA0002957717470004072
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004077
-3-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004073
步骤1:6-溴-1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2000mg,10.1mmol,1.0当量)的乙腈(40mL)混悬液加入碳酸铯(9872mg,30.3mmol,3.0当量)和二溴二氟甲烷(1.85mL,4238mg,20.2mmol,2.0当量)。将容器加盖，并将反应混合物在剧烈搅拌下在50℃加热16h。此后，将混合物用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤，将滤液在真空中浓缩至干，得到产物6-溴-1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，为深红色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝1.45min[2min方法],m/z＝328[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004074
步骤2:6-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向冷却至-78℃的6-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(来自前面步骤的粗品)的二氯甲烷(100mL)混悬液加入四氟硼酸银(2949mg,15.2mmol,1.5当量)。将反应混合物缓慢升温至RT过夜。此后，将混合物用二氯甲烷/甲醇(1:1)稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干，得到6-溴-1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶(1700mg,63％产率)，为黄色固体，其没有进一步纯化即使用。LCMS RT＝1.34min[2min方法],m/z＝266[M]+.
Figure BDA0002957717470004081
步骤3:1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将带有气体进口的高压容器相继加入6-溴-1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶(1700mg,6.4mmol,1.0当量)、甲醇(30mL)、三乙胺(8.9mL,64mmol,10当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(480mg,0.64mmol,0.10当量)。将反应器用一氧化碳气体冲洗一次，然后加压至120psi一氧化碳。将反应物加热至80℃反应16h。此后，释放气体，并将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(263mg,17％产率)，为灰白色固体。LCMS RT＝1.15min[2min方法],m/z＝246[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004082
步骤4:1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠
向1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(263mg,1.1mmol,1.0当量)的四氢呋喃(4mL)溶液加入1M氢氧化钠(1.18mL,1.1当量)。将反应混合物在50℃搅拌2h，然后在真空中浓缩至干，得到1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠，为棕色残留物，其没有纯化直接用于下一反应。LCMS RT＝0.90min[2min方法],m/z＝233C8H4F3N3O2的[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004083
步骤5:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004084
-3-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004085
-4-酮(229mg,1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠(271mg,1.07mmol,1.07当量)、N,N-二异丙基乙基胺(0.523mL,3mmol,3当量)和PYAOP(651mg,1.2mmol,1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌16h。此后，将混合物在真空中浓缩至干并通过RP-HPLC纯化，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004086
-3-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(303mg,75％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝1.1Hz,1H),9.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.94(s,1H),8.21(p,J＝1.3Hz,1H),7.52(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.39–7.23(m,3H),4.93(dt,J＝11.3,7.8Hz,1H),4.66–4.48(m,2H),3.35(s,3H).LCMS RT＝5.53min[10min方法],m/z＝406.1[M+H]+.
实施例357
Figure BDA0002957717470004091
(5S)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470004093
-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法G11由(S)-3-氨基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004094
-2-酮和可商业获得的(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。终步骤的产率:73％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(ddd,J＝10.1,9.0,2.8Hz,1H),7.20–7.10(m,1H),5.55–5.43(m,1H),4.36(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),3.12–2.97(m,3H),2.85–2.70(m,3H),2.48–2.38(m,1H),2.31–2.18(m,1H).LCMS RT＝4.30min[10min方法],m/z＝416.1[M+H]+.
实施例358和359
方法GH_chiral_3
Figure BDA0002957717470004092
(5R)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004095
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(5S)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004096
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004097
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(SFC条件:柱:CHIRALCEL OX50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:35％B，2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴)，得到任意指定的非对映异构体(5R)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004098
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(5S)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004099
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺.
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,R构型):SFC RT(CHIRALCEL-OX柱,35％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):0.80min,100％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.38–7.16(m,3H),4.82(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.57(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.47–4.33(m,2H),3.32(s,3H),2.97–2.75(m,3H),2.39–2.26(m,1H),1.89(ddd,J＝13.9,7.4,5.2Hz,1H),1.78–1.63(m,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS RT＝4.45min,m/z＝356.1[M+H]+.
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT 1.13min,99％ee.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.38–7.20(m,3H),4.83(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.55(dd,J＝11.4,9.9Hz,1H),4.46–4.33(m,2H),3.32(s,3H),2.92–2.76(m,3H),2.38–2.25(m,1H),1.88(dtd,J＝14.9,7.4,5.1Hz,1H),1.70(dt,J＝14.0,7.2Hz,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS RT＝4.47min,m/z＝356.1[M+H]+.
实施例360
方法GH4&方法GH3
Figure BDA0002957717470004101
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004105
-3-基]-1-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004102
步骤1:1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将带有气体进口的高压容器相继加入6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1000mg,6.47mmol,1.0当量)、2-丁醇(30mL)、三乙胺(9.0mL,64.7mmol,10.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(483mg,0.65mmol,0.10当量)。将反应器用一氧化碳气体冲洗一次，然后加压至120psi一氧化碳。将反应物加热至80℃反应16h。此后，释放气体，并将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(470mg,41％产率)，为黄色固体。注意最初形成的仲丁酯在色谱分离期间转酯化为甲酯。LCMS RT＝0.84min[2min方法],m/z＝179[M+H]+.
Figure BDA0002957717470004103
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004106
-3-基]-1-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
合成的剩余部分采用1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯根据方法GH3步骤1、2、4和5完成。终步骤的产率:15％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.92(s,1H),7.57–7.50(m,1H),7.39–7.24(m,3H),4.91(dt,J＝10.9,7.9Hz,1H),4.64–4.50(m,2H),3.35(s,3H).LCMS RT＝4.84min[10min方法],m/z＝407.1[M+H]+.
实施例361
方法GH5和方法GH2
Figure BDA0002957717470004104
5-(1-甲基咪唑-2-基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004114
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004111
步骤1:4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯
向冷却至0℃的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4444.9mg,45.6mmol,1.5当量)的二氯甲烷(100mL)溶液加入三乙胺(12.7mL,91.1mmol,3.0当量)，随后加入4-氯-4-氧代-丁酸乙酯(4.329mL,5000mg,30.4mmol,1.0当量)。将反应混合物搅拌并缓慢升温至RT过夜。此后，加入水(100mL)，分离各层，并将水层用二氯甲烷再萃取两次(2x100mL)。将合并的有机物用5％柠檬酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代-丁酸乙酯(5100mg,89％产率)，为黄色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004112
步骤2:4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代丁酸乙酯
向冷却至0℃的1-甲基咪唑(2200mg,27mmol,1.0当量)的四氢呋喃(100mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,11mL,27mmol,1.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌30mins，然后冷却至-78℃。向该混合物加入4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代-丁酸乙酯(5100mg,27mmol,1.0当量)。将得到的混合物在-78℃搅拌1h，然后升温至RT。在RT反应后，将反应物用5％柠檬酸(150mL)淬灭，然后用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-(1-甲基咪唑-2-基)-4-氧代-丁酸乙酯(1200mg,21％产率)，为黄色油状物。
Figure BDA0002957717470004113
5-(1-甲基咪唑-2-基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004115
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
根据方法GH2由4-(1-甲基咪唑-2-基)-4-氧代-丁酸乙酯和二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004116
-4(5H)-酮制备标题化合物。终步骤的产率:53％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),7.54–7.45(m,1H),7.36–7.18(m,4H),6.84(d,J＝1.1Hz,1H),5.91–5.80(m,1H),4.80(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.55(ddd,J＝11.7,9.9,2.2Hz,1H),4.39(ddd,J＝9.9,7.7,4.4Hz,1H),3.79(d,J＝0.8Hz,3H),3.31(s,3H),3.19–2.95(m,4H).LCMS RT＝2.70min[10min方法],m/z＝408.1[M+H]+.
实施例364
方法CS1
Figure BDA0002957717470004121
1-苄基-N-[(1R,4S,7S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004122
步骤1:2-((4S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮
历经25分钟，将氯二氟乙酸钠(1.42g,9.25mmol)的二甘醇二甲醚(5.9mL)溶液滴加加至回流的2-[(3S)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-氮杂
Figure BDA0002957717470004124
-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(0.250g,0.925mmol)的二甘醇二甲醚(10mL)溶液。加入后，将反应物在回流下再搅拌10分钟。冷却至RT后，在减压下除去溶剂，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅,0％至70％乙酸异丙酯-庚烷)，得到2-[(4S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]异吲哚啉-1,3-二酮(0.270g,0.843mmol,91％产率)，为不可分离的非对映异构体的～6.8:1混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ(主要异构体)7.90–7.81(m,2H),7.75-7.70(m,2H),5.44(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H),3.66-3.30(m,1H),3.26–3.11(m,1H),3.02(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.04–1.90(m,2H),1.85-1.72(m,1H).LRMS RT＝1.29min,m/z＝321[M＝H]+.
Figure BDA0002957717470004123
步骤2:1-苄基-N-[(1R,4S,7S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将肼(0.087mL,2.72mmol)加至2-[(4S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]异吲哚啉-1,3-二酮和(～6.8:1dr,0.290g,0.905mmol)的乙醇(9.1mL)溶液。将反应物在80℃加热2h。冷却至RT后，使用乙醇通过硅藻土短塞将反应物过滤。将滤液蒸发，得到(4S)-4-氨基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮杂二环[5.1.0]辛-5-酮(88.9mg,0.467mmol,51.6％产率)。将粗残留物没有进一步纯化即用于下一步骤。
将PYAOP(0.138g,0.254mmol)加至(4S)-4-氨基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮杂二环[5.1.0]辛-5-酮(44mg,0.231mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(58mg,0.289mmol),和N,N-二异丙基乙基胺(0.120mL,0.694mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.3mL)溶液中。将反应物在RT搅拌18h，然后在减压下浓缩。将粗残留物通过制备HPLC纯化(参见下面的)，得到1-苄基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(56.7mg,0.151mmol,65％产率).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),5.48(s,2H),4.43–4.33(m,1H),3.27–3.14(m,1H),2.80(s,3H),2.55-2.43(m,1H),2.10-2.00(m,3H),1.30–1.10(m,1H).
LRMS RT＝3.90min,m/z＝376.1[M+H]+.
Prep HPLC信息:
柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5m,110A(50x30mm)
流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)
洗脱程序
梯度:20至60％B
压力:800psi
流速:60mL/min
柱温:25℃
波长:210nm
实施例365
方法CS2
Figure BDA0002957717470004131
1-苄基-N-(2-异丙烯基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004134
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004132
步骤1:2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004135
-5(6H)-酮
在-15℃，将三甲基碘硅烷(7.10g,34mmol)加至2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004136
-5-酮(1.4g,5.7mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(5.2mL,34mmol)的二氯甲烷(57mL)溶液中。1h 30分钟后，加入碘(4.4g,17mmol)，并将反应物再搅拌2h。将饱和的硫代硫酸钠水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液加至反应物中。将水层用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅,0％至60％乙酸异丙酯-庚烷)，得到2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004137
-5-酮(1.56g,4.22mmol,74％产率).
1H NMR(400.33MHz,氯仿-d)δ6.13(s,1H),4.65(ddd,J＝8.6,7.4,3.4Hz,1H),4.36–4.14(m,2H),3.33(s,3H),2.95(ddt,J＝14.4,8.7,7.4Hz,1H),2.77(dddd,J＝14.4,8.6,6.6,5.0Hz,1H).
Figure BDA0002957717470004133
步骤2:(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004138
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在rt将叠氮化钠(0.319g,4.87mmol)加至2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004143
-5-酮(1.50g,4.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16.2mL)溶液中。将反应物在rt搅拌1h。在真空下除去溶剂，并没有进一步纯化将残留物直接用于下一步骤。
将三苯基膦(2.15g,8.11mmol)加至6-叠氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004144
-5-酮的四氢呋喃(40.5mL)和水(2.0mL)溶液中。将反应物在55℃加热1h。冷却至rt后，在真空下除去挥发物。将残留物溶解在二氯甲烷(40.5mL)中，然后依次加入三乙胺(2.85mL,20.3mmol)和二碳酸二-叔丁酯(2.23g,10.1mmol)。1h后，在真空下除去挥发物，并将残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅,20％至100％乙酸异丙酯-庚烷)，得到N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004145
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.29g,3.59mmol,89％产率).
LRMS RT＝1.34min,m/z＝304[M–C4H9+H]+.
Figure BDA0002957717470004141
步骤3.(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004146
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(24mg,0.033mmol)加至N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004147
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g,0.56mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.19mL,0.56mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中。将烧瓶用黄色盖密封并在100℃加热12h。加入硅胶并将反应物在减压下蒸发。将粗物质通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅,0％至100％乙酸异丙酯-庚烷)，得到N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004148
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g,0.372mmol,100质量％,67％产率)。
1H NMR(400.33MHz,氯仿-d)δ6.58(s,1H),5.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.46(dd,J＝14.4,8.2Hz,1H),4.33–4.03(m,2H),3.35(s,3H),3.06–2.88(m,1H),2.56(s,3H),2.02(s,1H),1.41(s,9H).
LRMS RT＝1.34min,m/z＝267[M–C4H9+H]+.
Figure BDA0002957717470004142
步骤4 1-苄基-N-(2-异丙烯基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004149
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在-10℃，将甲基溴化镁((1.4mol/L)的THF:甲苯(1:3),1.60mL,2.23mmol)加至N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700041410
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g,0.372mmol)的四氢呋喃(3.7mL)溶液。2h后，将反应物用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将水层用乙酸异丙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，并将残留物进行下一步骤而没有进一步纯化。
在0℃，将三氟乙酸(1.0mL,13mmol,99质量％)加至粗N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004153
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg 0.148mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。10min后，将反应物升温至rt并再搅拌30min。在减压下除去溶剂，并将残留物进行下一反应而没有进一步纯化。
将PYAOP(88.3mg,0.163mmol)加至粗残留物、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(37.5mg,0.185mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.08mL,0.443mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL,19.1mmol)溶液中。将反应物在rt搅拌18h。将反应物浓缩，并将残留物通过制备HPLC纯化(参见下面)，得到1-苄基-N-(2-异丙烯基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004154
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(25mg,0.0617mmol,41.7％产率)
1H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.18(m,5H),6.59(s,1H),5.56–5.43(m,3H),5.06(t,J＝1.7Hz,1H),4.42–4.28(m,2H),4.28–4.09(m,1H),3.25(s,3H),2.72–2.53(m,1H),2.38(dd,J＝12.5,6.4Hz,1H),2.04(s,3H).
LRMS RT＝4.47min,m/z＝406.2[M+H]+.
Prep HPLC信息:
柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5m,110A(50x30mm)
流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)
洗脱程序
梯度:20-60B
压力:800psi
流速:20mL/min
柱温:25℃
波长:254nm
实施例366
方法CS3
Figure BDA0002957717470004151
(S)-N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004155
-6-基)-1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004152
步骤1:(S)-N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004156
-6-基)-1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在rt，将三氟乙酸(10mL)加至N-[2-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004157
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(0.550g,1.57mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。2h后，在减压下除去溶剂，并将残留物进行下一反应而没有进一步纯化。
在rt，将N,N-二异丙基乙基胺(0.82,4.71mmol)加至粗残留物、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.319g,1.57mmol)和PYAOP(0.852g,1.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.7mL)溶液。3h后，在减压下除去溶剂。将一部分粗残留物(200mg)通过制备HPLC纯化(参见下面)，得到(S)-N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004164
-6-基)-1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(15.7mg,0.0385mmol).
1H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),6.83(s,1H),5.48(s,2H),4.48(dd,J＝14.5,7.9Hz,1H),4.41–4.26(m,2H),3.26(s,3H),2.72–2.57(m,1H),2.48(s,3H),2.52-2.40(m,1H).
LRMS RT＝3.84min,m/z＝408.2[M+H]+.
Prep HPLC信息:
柱:Phenomenex Cellulose-3,5m(150x21.2mm)
流动相:二氧化碳(A)/0.1％NH4OH的甲醇溶液(B)
洗脱程序
梯度:等度的@35％
压力:100巴
流速:70mL/min
柱温:40℃
波长:220nm
实施例367和368
方法CS4
Figure BDA0002957717470004161
1-苄基-N-((6S)-2-(1-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004162
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004163
步骤1:1-苄基-N-((6S)-2-(1-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004165
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，将硼氢化钠(56.9mg,1.47mmol)加至N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004166
-6-基)-1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(0.300g(粗的),0.736mmol)的甲醇(4.1mL)溶液。5min后，加入饱和的氯化铵水溶液。将水层用乙酸异丙酯萃取(5x40mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，并将残留物通过制备HPLC纯化(参见下面)，得到1-苄基-N-((6S)-2-(1-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004167
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,9.4mg,0.023mmol,3.1％产率)和1-苄基-N-((6S)-2-(1-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004168
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,9.1mg,0.022mmol,3.0％产率).
实施例367的数据:
1H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),5.08(d,J＝5.1Hz,1H),4.69–4.58(m,1H),4.38–4.24(m,2H),4.20–4.07(m,1H),3.23(s,3H),2.64-2.45(m,1H),2.39-2.29(m,1H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H).
LRMS RT＝3.44min,m/z＝410.2[M+H]+.
实施例368的数据:
1H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),6.27(s,1H),5.48(s,2H),5.16(d,J＝4.5Hz,1H),4.72–4.61(m,1H),4.40–4.23(m,2H),4.21–4.07(m,1H),3.24(s,3H),2.64-2.50(m,1H),2.39-2.29(m,1H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H).
LRMS RT＝3.48min,m/z＝410.2[M+H]+.
Prep HPLC信息:
阶段1:
柱:Chiralcel OX,5m(150x21.2mm)
流动相:二氧化碳(A)/0.1％NH4OH的甲醇溶液(B)
洗脱程序
梯度:等度的@50％
压力:100巴
流速:70mL/min
柱温:40℃
波长:220nm
阶段2:
柱:Chiralpak AD,5m(150x21.2mm)
流动相:二氧化碳(A)/0.1％NH4OH的甲醇溶液(B)
洗脱程序
梯度:等度的@50％
压力:100巴
流速:70mL/min
柱温:40℃
波长:220nm
实施例369和370
方法CS5
Figure BDA0002957717470004171
1-苄基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004172
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004174
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004173
步骤1:1-苄基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004175
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004176
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃，将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(63.3mg,0.283mmol)加至1-苄基-N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004182
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,0.071mmol)的二氯甲烷(0.71mL)溶液。10min后，将反应物用饱和的碳酸氢钠水溶液小心淬灭。将水层用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并将残留物通过制备HPLC纯化(参见下面)，得到1-苄基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004183
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,10.9mg,0.0256mmol,36.2％产率)和1-苄基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004184
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,11.9mg,0.028mmol,39.5％产率)
G03074389的数据:
峰1:1H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),6.48(s,1H),5.48(s,2H),4.40–4.24(m,2H),4.25-4.13(m,1H),3.25(s,3H),2.66–2.54(m,1H),2.44-2.32(m,1H),1.71(d,7.7Hz,3H),1.66(d,7.7Hz,3H).
LRMS RT＝4.47min,m/z＝426.3[M+H]+.
G03074390的数据:
峰2:1H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),6.48(s,1H),5.48(s,2H),4.40-4.27(m,2H),4.25-4.13(m,1H),3.25(s,3H),2.66–2.53(m,1H),2.44-2.32(m,1H),1.71(d,7.7Hz,3H),1.66(d,7.7Hz,3H).
LRMS RT＝4.47min,m/z＝426.3[M+H]+.
柱:Phenomenex Cellulose-3,5m,(150x21.2mm)
流动相:二氧化碳(A)/纯净的甲醇(B)
洗脱程序
梯度:等度的@40％
压力:100巴
流速:70mL/min
柱温:40℃
波长:220nm
实施例371
方法CS6
Figure BDA0002957717470004181
1-苄基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004185
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1:1-苄基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004186
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将二乙基氨基三氟化硫(2.73mL,19.64mmol)加至N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004187
-6-基)-1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(0.400g(粗品),0.982mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中。将反应物在40℃加热8h。然后，将反应物小心倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。将水层用乙酸异丙酯萃取(4x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，并将残留物通过制备HPLC纯化(参见下面)，得到1-苄基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004188
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16.8mg,0.039mmol,3.98％产率)
1H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),6.65(s,1H),5.48(s,2H),4.45–4.19(m,3H),3.26(s,3H),2.71–2.54(m,1H),2.51–2.36(m,1H),2.00(t,J＝18.8Hz,3H).
LRMS RT＝4.55min,m/z＝430.2[M+H]+.
柱:Es Industries Pyridyl Amide(150x21.2mm)
流动相:二氧化碳(A)/纯净的甲醇(B)
洗脱程序
梯度:等度的@20％
压力:100巴
流速:70mL/min
柱温:40℃
波长:220nm
实施例372
方法CS7
Figure BDA0002957717470004191
1-苄基-N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004192
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1:1-苄基-N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004193
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在-50℃，将甲基溴化镁((1.4mol/L)在THF:甲苯(1:3)中,2.5mL,3.44mmol)加至N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004194
-6-基)-1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(0.350g(粗品),0.859mmol)的四氢呋喃(4.3mL)溶液中。45min后，将反应物用甲醇淬灭。在减压下除去溶剂，并将残留物通过制备HPLC纯化(参见下面)，得到1-苄基-N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004195
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(33.2mg,0.0784mmol,9.13％产率)
1H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.25(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.97(s,1H),4.39–4.25(m,2H),4.20–4.07(m,1H),3.23(s,3H),2.60(ddd,J＝20.6,7.8,5.2Hz,1H),2.34(td,J＝12.6,6.6Hz,1H),1.45(s,3H),1.40(s,3H).
LRMS RT＝3.56min,m/z＝406.2[M+H]+.
柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5m,110A(50x30mm)
流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)
洗脱程序
梯度:5-50B
压力:800psi
流速:60mL/min
柱温:25℃
波长:220nm
实施例373
方法GZ1
Figure BDA0002957717470004201
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004204
-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004202
步骤1:5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(580mg,2.70mmol)、苯基硼酸(496mg,4.07mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.72ml,5mmol)的乙腈(9.4mL)混合物脱气，并在氮气下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(190mg,0.27mmol)。将瓶加盖并在微波中加热至130℃反应25分钟。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(389mg,68％)，为棕褐色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝1.42min,m/z＝211(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.42min,ESI+实测值[M+H]＝211.
Figure BDA0002957717470004203
步骤2:2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1050mg,4.99mmol)和对-甲苯磺酸(3.65g,19.20mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(2.70g,16.00mmol)和亚硝酸钠(865mg,12.50mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(780mg,49％)，为浅黄色固体。LCMS RT＝2.27min,m/z＝321.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.27min,ESI+实测值[M+H]＝321.9.
Figure BDA0002957717470004211
步骤3:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004214
-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(6.0mg,0.025mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(21.6mg,0.037mmol)、2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(80mg,0.25mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004215
-4-酮(47.9mg,0.25mmol)加至螺盖瓶中。然后使用氮气冲洗反应物瓶15min。将固体溶解在甲苯(5mL)中并加入三乙胺(0.226mL,1.62mmol)。将反应烧瓶用一氧化碳气球冲洗5分钟。将具有一氧化碳气球的瓶置于80℃加热器中，并搅拌16h。将粗残留物溶解在乙酸异丙酯中，并通过硅藻土过滤。将粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004216
-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(98.0mg,95％产率)，为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝7.8Hz,1H),8.03–7.91(m,3H),7.88(m,1H),7.65–7.55(m,3H),7.50(ddd,J＝14.5,7.3,1.7Hz,2H),7.41–7.22(m,3H),4.90(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.63(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.48(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H).LCMS RT＝5.10min,m/z＝414.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.10min,ESI+实测值[M+H]＝414.1.
实施例374
方法GZ10
Figure BDA0002957717470004212
(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004217
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004213
步骤1:5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg,4.93mmol)和对-甲苯磺酸(3.60g,18.94mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(2.70g,16.23mmol)和亚硝酸钠(854mg,12.38mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x120mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(908mg,67％)，为浅黄色固体。LC-MS RT＝1.80min,m/z＝273.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.80min,ESI+实测值[M+H]＝273.9.
Figure BDA0002957717470004221
步骤2:(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004223
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(8.0mg,0.037mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(31.8mg,0.055mmol)、5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg,0.37mmol)、(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004224
-5(6H)-酮(66.0mg,0.37mmol)加至螺盖瓶中。然后使用氮气冲洗反应物瓶15min。将固体溶解在甲苯(5mL)中，并加入三乙胺(0.33mL,2.38mmol)。将反应烧瓶用一氧化碳气球冲洗5分钟。将带有一氧化碳气球的瓶置于80℃加热器中，并搅拌16h。将粗残留物溶解在乙酸异丙酯中，并通过硅藻土过滤。将粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至15％二氯甲烷的甲醇溶液)，得到(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004225
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,62％产率)，为棕褐色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.85–7.71(m,2H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dq,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),4.46–4.33(m,2H),4.23(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.45–3.23(m,3H),3.25-3.11(m,2H),2.67(tt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.44(td,J＝12.3,6.5Hz,1H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS RT＝3.51min,m/z＝354.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.51min,ESI+实测值[M+H]＝354.2
实施例375
Figure BDA0002957717470004222
根据方法GZ1由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004226
-5(6H)-酮制备(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004227
-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:52.8mg,42％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝7.7Hz,1H),8.04–7.83(m,4H),7.65–7.54(m,3H),7.53–7.44(m,2H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.45–4.31(m,2H),4.22(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.39–3.19(m,3H),2.76–2.59(m,1H),2.42(m,1H).LC-MS RT＝4.12min,m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.12min,ESI+实测值[M+H]＝402.1
实施例376
方法GZ2
Figure BDA0002957717470004231
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004233
-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004234
-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(40mg,0.097mmol)的乙酸(1mL)溶液加入氧化铂(iv)(3mg,0.0096mmol,0.10当量)。将反应混合物在一气球氢气气体下在RT搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004235
-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(16mg,40％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.40–7.18(m,6H),7.09–7.01(m,2H),5.57(t,J＝5.8Hz,1H),4.80(dtd,J＝11.6,7.8,2.3Hz,1H),4.57(ddd,J＝11.5,9.9,8.0Hz,1H),4.38(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.44–3.17(m,3H),3.01(m,2H),2.45–2.32(m,1H),2.10–1.99(m,1H),1.92–1.82(m,2H).LC-MS RT＝4.87min,m/z＝418.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.87min,ESI+实测值[M+H]＝418.2.
实施例377
方法GZ3
Figure BDA0002957717470004232
5-环己基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004236
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004237
-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(40mg,0.097mmol)的乙酸(1mL)溶液加入氧化铂(iv)(3mg,0.0096mmol,0.10当量)。将反应混合物在一气球氢气气体下在RT搅拌72h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004238
-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(10mg,25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(m,1H),7.55–7.47(m,1H),7.37–7.20(m,3H),4.83(dtd,J＝11.2,7.9,3.1Hz,1H),4.57(ddd,J＝17.1,11.5,9.8Hz,1H),4.42(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.14(dt,J＝9.0,4.3Hz,1H),3.42–3.23(m,3H),2.94–2.72(m,2H),2.26(ms,1H),2.00(m,2H),1.90–1.57(m,6H),1.32–1.21(m,1H),1.11(m,5H).LC-MS RT＝5.60min,m/z＝424.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.60min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.
实施例378
Figure BDA0002957717470004241
(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004244
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ10由(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004245
-4-酮和5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004246
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。代替地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率(35mg,26％产率)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.86–7.71(m,2H),7.53(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.39–7.17(m,4H),4.91(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.64(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.49(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H),3.32–3.12(m,2H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS RT＝4.57min,m/z＝366.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.57min,ESI+实测值[M+H]＝366.1
实施例379
Figure BDA0002957717470004242
5-乙基-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004247
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004248
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备5-乙基-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004249
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，得到终产物(20mg,40％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(dd,J＝10.8,7.9Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.42–4.12(m,3H),3.25(d,J＝1.9Hz,3H),2.94–2.74(m,2H),2.67–2.52(m,1H),2.37(dt,J＝13.3,8.2Hz,1H),2.20–1.91(m,3H),1.87–1.65(m,4H),1.24(s,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS RT＝3.50min,m/z＝358.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.50min,ESI+实测值[M+H]＝358.2
实施例380
Figure BDA0002957717470004243
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700042410
-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700042411
-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004253
-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(23mg,28％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(m,1H),7.48(s,1H),7.40–7.26(m,3H),7.09–7.02(m,2H),6.33(t,J＝1.8Hz,1H),5.57(t,J＝5.8Hz,1H),4.26(m,3H),3.23(s,3H),3.11–2.87(m,2H),2.57(ddt,J＝12.5,8.2,4.3Hz,1H),2.37(tq,J＝11.8,5.6Hz,2H),2.05(ddd,J＝14.6,7.5,4.8Hz,1H),1.86(p,J＝6.4Hz,2H).LC-MS RT＝3.95min,m/z＝406.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.95min,ESI+实测值[M+H]＝406.2
实施例381
Figure BDA0002957717470004251
5-环己基-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004254
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ3由(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004255
-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备5-环己基-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004256
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(6.1mg,97％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55–8.35(m,1H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),4.26–4.10(m,2H),3.45(s,3H),2.94–2.84(m,1H),2.00(m,2H),1.76(t,J＝6.2Hz,2H),1.68(s,10H),1.43(m,2H),1.24(s,4H),1.12(m,4H).LC-MS RT＝4.71min,m/z＝412.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.71min,ESI+实测值[M+H]＝412.2
实施例382
Figure BDA0002957717470004252
(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004257
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ1由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004258
-5(6H)-酮和5-(2,5-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004259
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。代替地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:59mg,48％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(dd,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0,7.1Hz,1H),7.71(tt,J＝6.1,2.1Hz,1H),7.59–7.47(m,4H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),4.44–4.29(m,2H),4.21(ddd,J＝14.4,12.6,6.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.76–2.57(m,1H),2.42(m,1H).LC-MS RT＝4.26min,m/z＝438.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.26min,ESI+实测值[M+H]＝438.1
实施例383
Figure BDA0002957717470004261
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004263
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004264
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004265
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，得到终产物(11.5mg,44％)，为白色。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),4.83(dtd,J＝11.5,7.8,2.0Hz,1H),4.56(dt,J＝11.4,9.7Hz,1H),4.41(ddd,J＝9.5,7.7,1.3Hz,1H),4.17(d,J＝8.5Hz,1H),2.95–2.76(m,2H),2.18–1.91(m,3H),1.86–1.65(m,3H),0.91(td,J＝7.5,1.4Hz,3H).LC-MS RT＝4.52min,m/z＝370.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.52min,ESI+实测值[M+H]＝370.2
实施例384和385
Figure BDA0002957717470004262
(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004266
-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004267
-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
根据方法GZ2由(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004268
-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004269
-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化(Chiralpak AD157x21.2mm,5um,30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700042610
-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(7.1mg,20％)和(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700042611
-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(7.5mg,21％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(AD柱,20％甲醇与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.94min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.26(m,3H),7.09–7.01(m,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.57(t,J＝5.8Hz,1H),4.41–4.11(m,3H),3.24(s,3H),3.10–2.90(m,2H),2.57(ddd,J＝12.9,8.0,5.0Hz,1H),2.37(tq,J＝12.4,5.9Hz,2H),2.11–1.98(m,1H),1.86(p,J＝6.3Hz,2H).LCMS RT＝4.00min,m/z＝406.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.00min,ESI+实测值[M+H]＝406.2
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(AD柱,20％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):1.28min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.41–7.26(m,3H),7.05(dd,J＝7.0,1.8Hz,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.57(t,J＝5.9Hz,1H),4.41–4.11(m,3H),3.23(s,3H),3.00(qt,J＝17.2,6.3Hz,2H),2.56(ddd,J＝12.9,8.0,5.0Hz,1H),2.43–2.32(m,2H),2.11–1.98(m,1H),1.87(q,J＝6.2Hz,2H).LCMS RT＝4.00min,m/z＝406.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.00min,ESI+实测值[M+H]＝406.2
实施例386
Figure BDA0002957717470004271
(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004273
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ1由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004274
-5(6H)-酮和5-(2-氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004275
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:18.3mg,17％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.7Hz,1H),8.07–7.85(m,2H),7.80–7.62(m,2H),7.52–7.32(m,4H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),4.44–4.28(m,2H),4.21(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.65(tt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.41(td,J＝12.4,6.4Hz,1H).LC-MS RT＝4.19min,m/z＝420.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.19min,ESI+实测值[M+H]＝420.1
实施例387
Figure BDA0002957717470004272
5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004276
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004277
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004278
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(13.1mg,36％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55–8.43(m,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.44–7.34(m,1H),7.29–7.14(m,2H),6.94(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.33(t,J＝1.6Hz,1H),5.74(t,J＝6.5Hz,1H),4.41–4.11(m,3H),3.43–3.21(m,4H),3.07–2.92(m,2H),2.57(dtd,J＝17.3,8.8,8.3,4.4Hz,1H),2.39(tt,J＝12.7,6.0Hz,2H),2.15–2.01(m,1H),1.92(p,J＝6.2Hz,2H).LC-MS RT＝3.95min,m/z＝424.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.95min,ESI+实测值[M+H]＝424.2
实施例388
Figure BDA0002957717470004281
5-(2,5-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004284
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004285
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备5-(2,5-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004286
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(8mg,20％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝12.8,7.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.37–7.19(m,2H),6.93(dt,J＝8.6,4.2Hz,1H),6.33(t,J＝1.7Hz,1H),5.75–5.66(m,1H),4.41–4.11(m,3H),3.35(d,J＝16.9Hz,1H),3.24(d,J＝1.7Hz,3H),3.08–2.87(m,2H),2.57(ddt,J＝16.7,8.6,3.8Hz,1H),2.38(dt,J＝12.3,6.2Hz,2H),2.09(q,J＝11.1,10.3Hz,1H),1.95(d,J＝7.9Hz,2H).LC-MS RT＝4.19min,m/z＝442.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.19min,ESI+实测值[M+H]＝442.2
实施例389
方法GZ14
Figure BDA0002957717470004282
(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004287
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004283
步骤1:5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg,2.347mmol)、呋喃-3-硼酸(394mg,2.520mmol)、磷酸三钾(1495mg,7.041mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(4mL)混合物脱气，然后在氮气下，加入2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(67mg,0.141mmol)和X-Phos氨基联苯基氯化钯预催化剂(XPhos-Pd-G2)(52mg,0.0705mmol)。将微波瓶加盖并加热至85℃反应45分钟。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400mg,85％)，为棕褐色固体。LC-MS RT＝1.61min,m/z＝201.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.61min,ESI+实测值[M+H]＝201.1.
Figure BDA0002957717470004291
步骤2:5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg,1.424mmol)和对-甲苯磺酸(1.04g,5.467mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碘化钾(780mg,4.698mmol)和亚硝酸钠(247mg,3.573mmol)的水(2mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(248mg,56％)，为浅黄色固体。LC-MS RT＝2.48min,m/z＝312.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.48min,ESI+实测值[M+H]＝312.1.
Figure BDA0002957717470004292
步骤3:(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004293
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(7mg,0.032mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(28mg,0.0482mmol)、5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg,0.321mmol)、(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004294
-5(6H)-酮(116mg,0.643mmol)加至螺盖瓶中。然后使用氮气冲洗反应瓶15min。将固体溶解在甲苯(3mL)中并加入三乙胺(0.30mL,2.090mmol)。将反应烧瓶用一氧化碳气球冲洗5分钟。将带有一氧化碳气球的瓶置于80℃加热器中，并搅拌16h。将粗残留物溶解在乙酸异丙酯中,并通过硅藻土过滤。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004295
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，为黄褐色固体(58mg,59％产率).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝1.4Hz,1H),9.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(t,J＝1.8Hz,1H),7.94–7.77(m,3H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.50–4.38(m,2H),4.24(ddd,J＝14.4,12.6,6.6Hz,1H),3.29(s,3H),2.76–2.50(m,2H).LC-MS RT＝3.95min,m/z＝392.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.95min,ESI+实测值[M+H]＝392.1
实施例390
Figure BDA0002957717470004301
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004304
-6-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004305
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004306
-6-基)-5-(四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(0.8mg,2.5％)，为白色固体。LC-MSRT＝3.21min,m/z＝400.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.21min,ESI+实测值[M+H]＝400.2
实施例391
方法GZ9
Figure BDA0002957717470004302
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004307
-3-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004303
步骤1:7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸
将7-溴苯并[d]噻唑-2-甲酸(500mg,1.88mmol)、苯基硼酸(458mg,3.76mmol)、磷酸钾(1195mg,5.64mmol)的水(0.6mL)和1,4-二氧六环(2mL)混合物脱气，并在氮气下加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(70mg,0.094mmol)。将瓶加盖并加热至85℃反应3h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸(469mg,98％)，为蓬松的黄褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.06min,ESI+实测值[M+H]＝255.9.
Figure BDA0002957717470004311
步骤2:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004313
-3-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
向(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004314
-4(5H)-酮(93mg,0.409mmol)和7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸(63mg,0.272mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入HATU(135mg,0.343mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.16mL,0.936mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过制备RP-HPLC直接纯化(40-80％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004315
-3-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(77mg,58％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.83–7.68(m,4H),7.62–7.45(m,4H),7.30(m,3H),4.89(m,1H),4.75(m,1H),4.48(m,1H),3.33(s,3H).LC-MS RT＝6.75min,m/z＝430.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间6.75min,ESI+实测值[M+H]＝430.1
实施例392
Figure BDA0002957717470004312
(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004316
-6-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
根据方法GZ9由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004317
-5(6H)-酮和7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸制备(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004318
-6-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺。将粗残留物通过制备RP-HPLC直接纯化(30-70％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(79mg,57％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝7.7Hz,1H),8.21(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.83–7.67(m,4H),7.62–7.45(m,4H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.47–4.17(m,3H),3.27(s,3H),2.65(m,2H).LC-MS RT＝5.70min,m/z＝418.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.70min,ESI+实测值[M+H]＝418.1
实施例393
Figure BDA0002957717470004321
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004324
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ14相应地由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004325
-5(6H)-酮和2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004326
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:49.3mg,39.5％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝7.8Hz,1H),8.94(s,1H),8.51(s,1H),7.87–7.72(m,3H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.49–4.36(m,2H),4.24(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.29(s,3H),2.76–2.61(m,1H),2.58–2.44(m,1H).LC-MS RT＝3.49min,m/z＝406.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.49min,ESI+实测值[M+H]＝406.2
实施例394
方法GZ13
Figure BDA0002957717470004322
(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004327
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004323
步骤1:5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg,0.469mmol)、2,6-二氟苯基硼酸(227mg,1.408mmol)、氟化钾(82mg,1.408mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(0.6mL)混合物脱气，随后在氮气下加入三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(44mg,0.0469mmol)、三-叔丁基膦(1.0mol/l)的甲苯(0.09mL,0.094mmol)溶液。将瓶加盖并在微波中加热至120℃反应15分钟。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(102mg,88％)，为棕褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS RT＝1.60min,m/z＝247.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.60min,ESI+实测值[M+H]＝247.0.
Figure BDA0002957717470004331
步骤2:5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(326mg,1.324mmol)和对-甲苯磺酸(967mg,5.084mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碘化钾(725mg,4.369mmol)和亚硝酸钠(229mg,3.323mmol)的水(2mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(339mg,72％)，为浅黄色固体。LC-MS RT＝2.20min,m/z＝357.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.20min,ESI+实测值[M+H]＝357.9.
Figure BDA0002957717470004332
步骤3:(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004333
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(10mg,0.042mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(37mg,0.063mmol)、5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(150mg,0.420mmol)、(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004334
-5(6H)-酮(76mg,0.420mmol)加至螺盖瓶中。然后使用氮气冲洗反应瓶15min。将固体溶解在甲苯(8mL)中并加入三乙胺(0.38mL,2.73mmol)。将反应烧瓶用一氧化碳气球冲洗5分钟。将带有一氧化碳气球的瓶置于80℃加热器中，并搅拌16h。将粗残留物溶解在乙酸异丙酯中,并通过硅藻土过滤并浓缩至干。将粗残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004335
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，为黄褐色固体(141mg,77％产率).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(dd,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.93(dd,J＝9.0,7.1Hz,1H),7.76(tt,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,2H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),4.44–4.14(m,3H),3.26(s,3H),2.64(tt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.50–2.35(m,1H).LC-MS RT＝4.29min,m/z＝438.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.29min,ESI+实测值[M+H]＝438.2
实施例395
Figure BDA0002957717470004341
(S)-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004344
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ14相应地由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004345
-5(6H)-酮和5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备(S)-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004346
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过SFC纯化(5-60％甲醇+0.1％氢氧化铵，二氧化碳洗脱,柱HSS C18,150x30mm)。终步骤的产率:2.5mg,1.0％.LC-MS RT＝3.61min,m/z＝408.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.61min,ESI+实测值[M+H]＝408.2
实施例396
Figure BDA0002957717470004342
5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004347
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004348
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004349
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(26.2mg,23％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(dd,J＝20.1,7.8Hz,1H),7.54–7.39(m,2H),7.14(t,J＝9.2Hz,2H),6.32(t,J＝1.9Hz,1H),5.85–5.70(m,1H),4.41–4.10(m,3H),3.23(d,J＝1.9Hz,3H),3.09–2.85(m,2H),2.64–2.50(m,1H),2.48–2.29(m,2H),2.20–1.97(m,3H).LC-MS RT＝4.25min,m/z＝442.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.25min,ESI+实测值[M+H]＝442.2
实施例397
Figure BDA0002957717470004343
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004353
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004354
-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004355
-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(23mg,28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52–8.38(m,1H),7.65–7.59(m,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.42–4.12(m,3H),3.79(s,3H),3.24(d,J＝2.8Hz,3H),3.02–2.83(m,2H),2.66–2.52(m,1H),2.43–2.24(m,2H),2.19–2.05(m,1H),1.93(m,2H).LC-MS RT＝3.11min,m/z＝410.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.11min,ESI+实测值[M+H]＝410.2
实施例398
Figure BDA0002957717470004351
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004356
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ14相应地由(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004357
-4-酮和2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004358
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:60.8mg,32.0％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01–8.90(m,2H),8.53(s,1H),7.88–7.73(m,3H),7.55(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.40–7.21(m,3H),4.96(dt,J＝11.5,7.9Hz,1H),4.73(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.51(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.35(s,3H).LC-MS RT＝4.29min,m/z＝418.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.29min,ESI+实测值[M+H]＝418.2
实施例399
Figure BDA0002957717470004352
(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004359
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ14相应地由(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700043510
-4-酮(51.3mg,0.267mmol)和5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(83.0mg,0.267mmol)制备(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700043511
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:3.3mg,3.0％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(t,J＝1.9Hz,1H),7.95–7.81(m,3H),7.59–7.52(m,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.24(m,3H),4.99(dt,J＝11.8,7.9Hz,1H),4.74(t,J＝10.7Hz,1H),4.49(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),3.35(s,3H).LC-MS RT＝4.93min,m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.93min,ESI+实测值[M+H]＝404.1
实施例400和401
方法GZ_chiral_1
Figure BDA0002957717470004361
(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004362
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(R)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004363
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
将5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004364
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(WhelkO-1；156x21.2mm,5um；45％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004365
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(32.2mg,28％)和(R)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004366
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(21.2mg,18％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(Whelko1s,s,50％甲醇与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.658min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.41(m,2H),7.14(t,J＝9.0Hz,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝9.3,5.5Hz,1H),4.41–4.10(m,3H),3.23(s,3H),3.09–2.86(m,2H),2.56(m,1H),2.49–2.32(m,3H),2.21–1.94(m,3H).LCMS RT＝4.22min,m/z＝442.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.22min,ESI+实测值[M+H]＝442.2
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(Whelko1s,s,50％甲醇等度洗脱,2.5min方法):1.397min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.54–7.41(m,2H),7.14(t,J＝9.2Hz,2H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),4.41–4.11(m,3H),3.23(s,3H),3.12–2.87(m,2H),2.57(m,1H),2.38(m,3H),2.20–1.98(m,3H).LCMS RT＝4.23min,m/z＝442.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.23min,ESI+实测值[M+H]＝442.2
实施例402和403
方法GZ_chiral_2
Figure BDA0002957717470004371
(R)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004373
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(S)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004374
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
将5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004375
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(Chiralcel OX；155x21.2mm,5um；40％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(R)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004376
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(17.6mg,16％)(S)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004377
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(19.8mg,18％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.763min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.38–7.20(m,3H),4.82(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.60(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.40(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),4.18(s,1H),3.31(s,3H),2.85(q,J＝6.9,6.0Hz,2H),2.18–1.91(m,3H),1.86–1.65(m,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS RT＝4.70min,m/z＝370.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.70min,ESI+实测值[M+H]＝370.1
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.242min,98.9％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.38–7.20(m,3H),4.83(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.57(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.40(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),4.18(dt,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.34(s,3H),2.92–2.79(m,2H),2.18–2.02(m,2H),1.98(q,J＝6.9Hz,1H),1.86–1.66(m,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS RT＝4.72min,m/z＝370.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.72min,ESI+实测值[M+H]＝370.1
实施例404
方法GZ_chiral_3
Figure BDA0002957717470004372
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004378
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004379
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺通过手性SFC纯化(Chiralpak AD；153x21.2mm,5um；35％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004383
-6-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(5.2mg,4.6％)，为白色固体:
分析数据:任意指定的(R,S构型):SFC RT(AD,30％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.565min,97.8％纯度,95.5％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(s,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),5.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.42–4.12(m,3H),3.79(s,3H),3.24(s,3H),2.93(td,J＝6.3,3.2Hz,2H),2.43–2.24(m,1H),2.18–2.05(m,1H),2.01–1.82(m,2H).LCMS RT＝3.16min,m/z＝410.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.16min,ESI+实测值[M+H]＝410.2
实施例405
方法GZ4
Figure BDA0002957717470004381
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004384
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004382
步骤1:5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg,2.82mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(915mg,4.22mmol)、磷酸三钾(1793mg,8.45mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(4mL)混合物脱气，然后在氮气下加入2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(80mg,0.17mmol)和X-Phos氨基联苯基氯化钯预催化剂XPhos-Pd-G2(80mg,0.08mmol)。将微波瓶加盖并加热至85℃反应45分钟。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg,83％)，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.18(tt,J＝2.9,1.5Hz,1H),6.86(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.00(s,2H),4.32(q,J＝2.8Hz,2H),3.85(t,J＝5.4Hz,2H),2.62(dddd,J＝6.6,5.2,3.3,1.9Hz,2H).LCMS RT＝1.08min,m/z＝217.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝217.2.
Figure BDA0002957717470004391
步骤2:5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(870mg,4.02mmol)的乙醇(15mL)溶液，加入乙酸(15mL)，然后加入氧化铂(iv)(45mg,0.20mmol)。将反应混合物在RT在一气球氢气气体下搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(755mg,86％)，为灰白色固体。LC-MS RT＝1.15min,m/z＝219.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]＝219.1
Figure BDA0002957717470004392
步骤3:2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(750mg,3.44mmol)和对-甲苯磺酸(2.51g,13.2mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(1.88g,11.34mmol)和亚硝酸钠(595mg,8.62mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(645mg,57％)，为浅黄色固体。LC-MS RT＝1.76min,m/z＝330.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.76min,ESI+实测值[M+H]＝330.0.
Figure BDA0002957717470004393
步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004394
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(13.6mg,0.061mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(52.7mg,0.091mmol)、2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg,0.607mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004395
-4-酮(125.5mg,0.668mmol)加至螺盖瓶中。然后使用氮气冲洗反应物瓶15min。将固体溶解在甲苯(10mL)中并加入三乙胺(0.55mL,3.95mmol)。将反应烧瓶用一氧化碳气球冲洗5分钟。将带有一氧化碳气球的瓶置于80℃加热器中，并搅拌16h。将粗残留物溶解在乙酸异丙酯中，并通过硅藻土过滤。将粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004404
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(230mg,90％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.88–7.74(m,2H),7.53(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.46–7.13(m,5H),4.91(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.64(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.49(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.05–3.96(m,2H),3.73(tt,J＝11.9,3.6Hz,1H),3.57(td,J＝11.8,2.0Hz,2H),3.30(s,3H),2.05–1.96(m,2H),1.89–1.72(m,2H).LCMS RT＝4.37min,m/z＝422.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.37min,ESI+实测值[M+H]＝422.1.
实施例406
方法GZ11
Figure BDA0002957717470004401
(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004405
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004402
步骤1:5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg,3.29mmol)的二氧六环(12mL)混悬液脱气，冰浴中冷却，在氮气下加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷氯化镍(II)(178mg,0.329mmol)，随后历经10mins通过注射器加入二异丙基锌(1M的甲苯溶液)。除去冰浴，加热至95℃反应过夜。将反应混合物倒入异丙醇中，并在真空中浓缩至干。将残留物用饱和的氯化铵(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(424mg,73％)，为棕褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS RT＝0.90min,m/z＝177.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.90min,ESI+实测值[M+H]＝177.2.
Figure BDA0002957717470004403
步骤2:2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg,4.54mmol)和对-甲苯磺酸(3.32g,17.43mmol)的乙腈(40mL)溶液加入碘化钾(2.49g,14.98mmol)和亚硝酸钠(786mg,11.40mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534mg,41％)，为浅黄色固体。LC-MS RT＝1.38min,m/z＝288.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.38min,ESI+实测值[M+H]＝288.0.
Figure BDA0002957717470004411
步骤3:(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004413
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将乙酸钯(II)(16mg,0.069mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(61mg,0.104mmol)、2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg,0.697mmol)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004414
-4(5H)-酮(147mg,0.766mmol)加至螺盖瓶中。然后使用氮气冲洗反应瓶15min。将固体溶解在甲苯(10mL)中并加入三乙胺(0.63mL,4.53mmol)。将反应烧瓶用一氧化碳气球冲洗5分钟。将带有一氧化碳气球的瓶置于80℃加热器中并搅拌16h。将反应混合物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004415
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，为黄褐色固体(152.8mg,58.0％)，其通过1HNMR确认为64％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝3.3Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.38–7.30(m,3H),7.23–7.21(s,1H),4.91(m,1H),4.64(m,1H),4.49(m,1H),3.76(p,J＝6.8Hz,1H),3.33(s,3H),1.38(dd,J＝6.9,0.9Hz,6H).LC-MS RT＝5.13min,m/z＝380.1(M+H)+.LC-MS RT＝5.13min,m/z＝380.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.13min,ESI+实测值[M+H]＝380.1
实施例407和411
Figure BDA0002957717470004412
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004416
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004417
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004418
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺通过手性SFC纯化(Chiralpak AD；153x21.2mm,5um；35％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004419
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(5.0mg,8.25％)，为白色固体，和(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700044110
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(5.0mg,8.25％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(AD,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.600min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.39–7.19(m,4H),5.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.81(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),4.55(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,3H),2.93(td,J＝6.4,2.6Hz,2H),2.29(ddd,J＝8.6,5.2,3.3Hz,1H),2.12(dtd,J＝14.0,7.5,6.6,3.0Hz,1H),2.03–1.83(m,2H).LCMS RT＝3.91min,m/z＝422.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.91min,ESI+实测值[M+H]＝422.1
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(AD,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.978min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.39–7.19(m,4H),5.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.81(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),4.55(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,3H),2.93(td,J＝6.4,2.6Hz,2H),2.29(ddd,J＝8.6,5.2,3.3Hz,1H),2.12(dtd,J＝14.0,7.5,6.6,3.0Hz,1H),2.03–1.83(m,2H).LCMS RT＝3.89min,m/z＝422.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.89min,ESI+实测值[M+H]＝422.1
实施例408
Figure BDA0002957717470004421
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004422
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004423
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004424
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过SFC纯化(Whelko1 s,s,50％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到终产物(58.7mg,18.3％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),4.89–4.77(m,1H),4.57(ddd,J＝16.0,11.5,9.9Hz,1H),4.41(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.19(dt,J＝9.1,4.8Hz,1H),3.94–3.79(m,2H),3.42–3.17(m,4H),2.84(dtt,J＝21.9,13.8,5.0Hz,2H),2.45(m,1H),2.02(dh,J＝12.7,7.2Hz,2H),1.93–1.79(m,1H),1.80–1.68(m,1H),1.56(d,J＝13.4Hz,1H),1.40(dqd,J＝16.1,12.5,4.2Hz,2H),1.10(d,J＝13.3Hz,1H).LC-MSRT＝4.20min,m/z＝426.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.20min,ESI+实测值[M+H]＝426.2
实施例409和410
Figure BDA0002957717470004431
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004432
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004433
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
将N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004434
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(WhelkO-1；154x21.2mm,5um；50％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004435
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(41.9mg,13.0％)和(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004436
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(58.7mg,18.3％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(Whelko1s,s,50％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.852min,100％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),4.89–4.77(m,1H),4.57(ddd,J＝16.0,11.5,9.9Hz,1H),4.41(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.19(dt,J＝9.1,4.8Hz,1H),3.94–3.79(m,2H),3.42–3.17(m,4H),2.84(dtt,J＝21.9,13.8,5.0Hz,2H),2.45(m,1H),2.02(dh,J＝12.7,7.2Hz,2H),1.93–1.79(m,1H),1.80–1.68(m,1H),1.56(d,J＝13.4Hz,1H),1.40(dqd,J＝16.1,12.5,4.2Hz,2H),1.10(d,J＝13.3Hz,1H).LCMS RT＝4.18min,m/z＝426.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.18min,ESI+实测值[M+H]＝426.2
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(Whelko1s,s,50％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.165min,100％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),4.89–4.77(m,1H),4.57(ddd,J＝16.0,11.5,9.9Hz,1H),4.41(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.19(dt,J＝9.1,4.8Hz,1H),3.94–3.79(m,2H),3.42–3.17(m,4H),2.84(dtt,J＝21.9,13.8,5.0Hz,2H),2.45(m,1H),2.02(dh,J＝12.7,7.2Hz,2H),1.93–1.79(m,1H),1.80–1.68(m,1H),1.56(d,J＝13.4Hz,1H),1.40(dqd,J＝16.1,12.5,4.2Hz,2H),1.10(d,J＝13.3Hz,1H).LCMS RT＝4.20min,m/z＝426.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.20min,ESI+实测值[M+H]＝426.2
实施例412
方法GZ5
Figure BDA0002957717470004441
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004444
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004442
步骤1:5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(960mg,5.92mmol)的二氧六环(40mL)溶液加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.77mL,6.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，并将残留物没有纯化即用于下一步骤，为N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯。
向羟基胺盐酸盐(960mg,5.92mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.77mL,6.52mmol)的MeOH(8mL)和EtOH(8mL)溶液加入粗N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯的MeOH(8mL)和EtOH(8mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，加热至60℃反应18小时直到反应完全。将反应混合物冷却，蒸发溶剂。将残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1066mg,89％)，为白色固体。LC-MS RT＝1.24min,m/z＝203.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.24min,ESI+实测值[M+H]＝203.1.
Figure BDA0002957717470004443
步骤2:2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1066mg,5.06mmol)和对-甲苯磺酸(3.70g,19.44mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(2.77g,16.71mmol)和亚硝酸钠(877mg,12.71mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(929mg,58.6％)，为浅黄色固体。LC-MS RT＝1.93min,m/z＝313.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.93min,ESI+实测值[M+H]＝313.9.
Figure BDA0002957717470004451
步骤3:5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
在Easy Max高压釜中，向2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(250mg,0.798mmol)的MeOH(15mL)溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(60mg,0.08mmol)、三甲胺(1.11mL,7.98mmol)。将高压釜密封，用CO冲洗两次，并在120psi加压。将反应混合物剧烈搅拌并在80℃加热15h，在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(179mg,91.4％)，为灰白色固体。LC-MS RT＝1.10min,m/z＝246.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.10min,ESI+实测值[M+H]＝246.0.
Figure BDA0002957717470004452
步骤4:5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
向5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(64mg,0.261mmol)的四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)溶液加入氢氧化锂(1mol/L)的水溶液(1mL,1.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。此后，将混合物在真空中浓缩至干。将残留物用水(2mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝1。将溶液用乙酸异丙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(60mg,99％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝0.88min,m/z＝232.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.88min,ESI+实测值[M+H]＝232.2.
Figure BDA0002957717470004453
步骤5:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004454
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
向(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004455
-4(5H)-酮(93mg,0.409mmol)和5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(63mg,0.272mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入HATU(120.9mg,0.327mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.14mL,0.818mmol。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后通过制备RP-HPLC直接纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004456
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(65.5mg,58％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),8.00–7.89(m,2H),7.53(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.31(dddd,J＝21.7,14.5,7.4,2.0Hz,3H),4.92(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.66(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.49(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H).LC-MS RT＝4.90min,m/z＝406.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.90min,ESI+实测值[M+H]＝406.0
实施例413-416
Figure BDA0002957717470004461
(R)-5-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004462
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(S)-5-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004463
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004464
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004465
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将64％(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004466
-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和36％(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004467
-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺的混合物根据方法GZ2还原。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化(Chiralpak ID；150x21.2mm,5um；35％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到四个异构体(基于1H NMR指定结构异构体；任意指定非对映异构体):
(R)-5-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004468
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(26mg,23％)，为白色固体。
(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004469
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(16.1mg,14％)，为白色固体。
(S)-5-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700044610
-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(22.6mg,19.8％)，为白色固体。
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700044611
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(12.7mg,10.5％)，为白色固体。
第一个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.655min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.39–7.19(m,4H),5.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.81(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),4.55(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,3H),2.93(td,J＝6.4,2.6Hz,2H),2.29(ddd,J＝8.6,5.2,3.3Hz,1H),2.12(dtd,J＝14.0,7.5,6.6,3.0Hz,1H),2.03–1.83(m,2H).LCMS RT＝5.026min,m/z＝384.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.026min,ESI+实测值[M+H]＝384.2
第二个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.823min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),4.83(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.58(dd,J＝11.5,9.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.24(d,J＝13.1Hz,1H),3.31(s,3H),2.84(q,J＝6.1,5.5Hz,2H),2.19–1.91(m,3H),1.85–1.57(m,3H),1.48–1.29(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS RT＝5.12min,m/z＝384.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.12min,ESI+实测值[M+H]＝384.2
第三个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.391min,98.8％纯度,97.7％ee::1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.39–7.19(m,4H),5.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.81(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),4.55(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,3H),2.93(td,J＝6.4,2.6Hz,2H),2.29(ddd,J＝8.6,5.2,3.3Hz,1H),2.12(dtd,J＝14.0,7.5,6.6,3.0Hz,1H),2.03–1.83(m,2H).LCMS RT＝5.03min,m/z＝384.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.03min,ESI+实测值[M+H]＝384.2
第四个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.475min,100％纯度,100％ee::1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),4.83(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.58(dd,J＝11.5,9.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.24(d,J＝13.1Hz,1H),3.31(s,3H),2.84(q,J＝6.1,5.5Hz,2H),2.19–1.91(m,3H),1.85–1.57(m,3H),1.48–1.29(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS RT＝5.14min,m/z＝384.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.14min,ESI+实测值[M+H]＝384.2
实施例417
Figure BDA0002957717470004471
(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004472
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004473
-4(5H)-酮和5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸制备(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004474
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:123mg,78.0％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.01–7.90(m,2H),7.25(ddd,J＝10.4,9.1,2.9Hz,1H),7.06(dt,J＝9.3,2.3Hz,1H),5.00(dt,J＝10.9,7.3Hz,1H),4.72(t,J＝10.6Hz,1H),4.60(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H).LC-MS RT＝4.72min,m/z＝428(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.72min,ESI+实测值[M+H]＝428
实施例418
Figure BDA0002957717470004481
(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004483
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004484
-2-酮和5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸制备(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004485
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:80.9mg,51.7％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.72(d,J＝7.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.00–7.89(m,2H),7.29(ddd,J＝10.0,8.9,2.8Hz,1H),7.21–7.13(m,1H),4.43(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),3.37–3.22(m,3H),2.87–2.74(m,2H),2.39–2.25(m,1H).LC-MS RT＝4.69min,m/z＝426(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.69min,ESI+实测值[M+H]＝426
实施例419
Figure BDA0002957717470004482
(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004486
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004487
-4(5H)-酮和5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸制备(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004488
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:86.2mg,55％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.86(d,J＝7.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.01–7.90(m,2H),7.00(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),6.92(s,1H),4.94(dt,J＝11.0,7.4Hz,1H),4.67(t,J＝10.7Hz,1H),4.54(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H),2.31(s,3H).LC-MS RT＝4.98min,m/z＝424.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.98min,ESI+实测值[M+H]＝424.1
实施例420
方法GZ12
Figure BDA0002957717470004491
(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004495
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004492
步骤1:5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg,3.29mmol)的二氧六环(12mL)混悬液脱气，冰浴中冷却，在氮气下加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷氯化镍(II)(178mg,0.329mmol)，随后历经10mins通过注射器加入二异丙基锌(1M的甲苯溶液)。除去冰浴，加热至95℃过夜。将反应混合物倒入异丙醇中，并在真空中浓缩至干。将残留物用饱和的氯化铵(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(424mg,73％)，为棕褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝0.90min,m/z＝177.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.90min,ESI+实测值[M+H]＝177.2.
Figure BDA0002957717470004493
步骤2:2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg,4.54mmol)和对-甲苯磺酸(3.32g,17.43mmol)的乙腈(40mL)溶液加入碘化钾(2.49g,14.98mmol)和亚硝酸钠(786mg,11.40mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534mg,41％)，为浅黄色固体。LCMS RT＝1.38min,m/z＝288.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.38min,ESI+实测值[M+H]＝288.0.
Figure BDA0002957717470004494
步骤3:5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
在Easy Max高压釜中，向2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1000mg,3.48mmol)的MeOH(20mL))溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(260mg,0.348mmol)、三甲胺(4.85mL,34.83mmol)。将高压釜密封，用CO冲洗两次，并在120psi加压。将反应混合物剧烈搅拌并在80℃加热反应15h，在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(710mg,93％)，为灰白色固体。LCMS RT＝1.14min,m/z＝220.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]＝220.1.
Figure BDA0002957717470004501
步骤4:5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
向5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(806mg,3.68mmol)的四氢呋喃(20mL)和甲醇(7mL)溶液加入氢氧化锂(1mol/L)的水溶液(7mL,7.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。此后，将混合物在真空中浓缩至干。将残留物用水(2mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝1。将溶液用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(716mg,95％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝0.96min,m/z＝206.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.96min,ESI+实测值[M+H]＝206.2.
Figure BDA0002957717470004502
步骤5:(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004503
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
向(S)-3-氨基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004504
-2-酮(132mg,0.532mmol)和5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(95mg,0.460mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入HATU(215mg,0.560mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.24mL,1.39mmol。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到黄褐色固体(103.7mg,56％)，为64％(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004505
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和36％(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004506
-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺的混合物。该最终化合物在LC-MS观察为单一峰，1H NMR确认纯度为64％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.63(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),7.85–7.68(m,3H),7.29(ddd,J＝10.2,8.9,2.8Hz,1H),7.18(ddt,J＝11.0,8.7,1.9Hz,3H),4.43(dt,J＝11.6,7.7Hz,1H),3.77(h,J＝6.8Hz,1H),3.39–3.25(m,1H),2.83(dd,J＝11.1,5.5Hz,2H),2.30(ddt,J＝12.4,9.3,4.0Hz,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS RT＝4.92min,m/z＝400.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.92min,ESI+实测值[M+H]＝400.1
实施例421
方法GZ15
Figure BDA0002957717470004511
(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004514
-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004512
步骤1:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg,2.347mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(977mg,4.694mmol)、磷酸三钾(1541mg,7.041mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(4mL)混合物脱气，然后在氮气下加入2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(67mg,0.141mmol)和X-Phos氨基联苯基氯化钯预催化剂XPhos-Pd-G2(63mg,0.071mmol)。将微波瓶加盖并加热至85℃反应45分钟。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(385mg,76.7％)，为棕色固体。LC-MS RT＝1.10min,m/z＝215.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.10min,ESI+实测值[M+H]＝215.0.
Figure BDA0002957717470004513
步骤2:2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1011mg,4.719mmol)和对-甲苯磺酸(3.45g,18.122mmol)的乙腈(30mL)溶液加入碘化钾(2590mg,15.573mmol)和亚硝酸钠(817mg,11.845mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x150)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(800mg,52％)，为浅黄色固体。LC-MS RT＝2.04min,m/z＝325.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.04min,ESI+实测值[M+H]＝325.9.
Figure BDA0002957717470004521
步骤3:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
在Easy Max高压釜中，向2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(800mg,2.461mmol)的MeOH(20mL))溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(184mg,0.246mmol)、三甲胺(3.43mL,24.607mmol)。将高压釜密封，用CO冲洗两次，并在120psi加压。将反应混合物剧烈搅拌并在80℃加热15h，在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(574mg,91％)，为棕色固体。LC-MS RT＝0.97min,m/z＝258.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.97min,ESI+实测值[M+H]＝258.1.
Figure BDA0002957717470004522
步骤4:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(574mg,2.231mmol)的四氢呋喃(12mL)和甲醇(3mL)溶液加入氢氧化锂(1mol/L)的水溶液(4mL,1.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。此后，将混合物在真空中浓缩至干。将残留物用水(15mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝1。将溶液用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(381mg,70％产率)，为棕色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝0.92min,m/z＝244.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.92min,ESI+实测值[M+H]＝244.1.
Figure BDA0002957717470004523
步骤5:(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004524
-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
向(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004525
-4(5H)-酮(95mg,0.378mmol)和5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(80mg,0.329mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入HATU(153mg,0.395mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.23mL,1.316mmol。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004534
-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，为黄褐色固体(2mg,1.4％产率).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,2H),8.96–8.89(m,4H),8.53(s,2H),7.88–7.73(m,6H),7.26(ddd,J＝10.3,9.0,2.9Hz,2H),7.07(dt,J＝9.1,2.2Hz,2H),5.02(dt,J＝11.1,7.5Hz,2H),4.78(t,J＝10.7Hz,2H),4.62(dd,J＝10.2,7.2Hz,2H),4.00(s,6H),3.32–3.22(m,1H),2.47(s,1H).LC-MS RT＝4.31min,m/z＝440.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.31min,ESI+实测值[M+H]＝440.1
实施例422
方法GZ16
Figure BDA0002957717470004531
(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004535
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004532
步骤1:5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg,2.82mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(915mg,4.22mmol)、磷酸三钾(1793mg,8.45mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(4mL)混合物脱气，然后在氮气下加入2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(80mg,0.17mmol)和X-Phos氨基联苯基氯化钯预催化剂XPhos-Pd-G2(80mg,0.08mmol)。将微波瓶加盖，并加热至85℃反应45分钟。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg,83％)，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.18(tt,J＝2.9,1.5Hz,1H),6.86(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.00(s,2H),4.32(q,J＝2.8Hz,2H),3.85(t,J＝5.4Hz,2H),2.62(dddd,J＝6.6,5.2,3.3,1.9Hz,2H).LCMS RT＝1.08min,m/z＝217.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝217.2.
Figure BDA0002957717470004533
步骤2:5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(870mg,4.02mmol)的乙醇(15mL)溶液，加入乙酸(15mL)，然后加入氧化铂(iv)(45mg,0.20mmol)。将反应混合物在一气球氢气气体下在RT搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(755mg,86％)，为灰白色固体。LC-MS RT＝1.15min,m/z＝219.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]＝219.1
Figure BDA0002957717470004541
步骤3:2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃，向5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(750mg,3.44mmol)和对-甲苯磺酸(2.51g,13.2mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(1.88g,11.34mmol)和亚硝酸钠(595mg,8.62mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(645mg,57％)，为浅黄色固体。LC-MS RT＝1.76min,m/z＝330.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.76min,ESI+实测值[M+H]＝330.0.
Figure BDA0002957717470004542
步骤3:5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
在Easy Max高压釜中，向2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(144mg,0.438mmol)的MeOH(15mL))溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(33mg,0.0438mmol)、三甲胺(0.61mL,4.375mmol)。将高压釜密封，用CO冲洗两次，并在120psi加压。将反应混合物剧烈搅拌并在80℃加热15h，在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(79mg,79％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,7.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H),4.07–3.97(m,2H),3.95(d,J＝1.3Hz,3H),3.72(tt,J＝12.1,3.7Hz,1H),3.58(t,J＝11.6Hz,2H),2.07–1.94(m,2H),1.82(qd,J＝12.3,4.3Hz,2H).LC-MS RT＝1.10min,m/z＝262.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.10min,ESI+实测值[M+H]＝262.2.
Figure BDA0002957717470004551
步骤4:5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
向5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(143mg,0.547mmol)的四氢呋喃(12mL)和甲醇(3mL)溶液加入氢氧化锂(1mol/L)的水溶液(3mL,3.010mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。此后，将混合物在真空中浓缩至干。将残留物用水(15mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝1。将溶液用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(65mg,48％产率)，为棕褐色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝0.72min,m/z＝248.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.72min,ESI+实测值[M+H]＝248.1.
Figure BDA0002957717470004552
步骤5:(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004554
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
向(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004555
-4(5H)-酮(112mg,0.447mmol)和5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(85mg,0.343mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入HATU(160mg,0.412mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.18mL,1.031mmol。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后通过制备性RP-HPLC纯化(5-50％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004556
-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，为白色固体(15.2mg,10.0％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.88–7.74(m,2H),7.30–7.20(m,2H),7.06(dt,J＝9.3,2.3Hz,1H),4.99(dt,J＝11.0,7.3Hz,1H),4.71(t,J＝10.7Hz,1H),4.59(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),4.06–3.97(m,2H),3.74(m,1H),3.58(m,2H),2.10–1.96(m,2H),1.82(m,2H).LC-MS RT＝4.44min,m/z＝444.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.44min,ESI+实测值[M+H]＝444.1
实施例423
Figure BDA0002957717470004553
(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004557
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ12相应地由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004563
-4(5H)-酮和5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸制备(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004564
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过SFC纯化(5-40％甲醇与二氧化碳洗脱,柱:Pyridyl Amide150x30mm)，得到(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004565
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，通过1H NMR显示64％纯度，LC-MS显示单峰。终步骤的产率:74mg,40％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.76(dd,J＝7.8,2.6Hz,1H),7.86–7.70(m,2H),7.21(dt,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.94(dt,J＝11.2,7.4Hz,1H),4.65(t,J＝10.6Hz,1H),4.54(ddd,J＝9.3,7.4,1.6Hz,1H),3.77(p,J＝6.9Hz,1H),2.31(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS RT＝5.21min,m/z＝398.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.21min,ESI+实测值[M+H]＝398.1
实施例424
Figure BDA0002957717470004561
(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004566
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ12相应地由(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004567
-4(5H)-酮和5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸制备(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004568
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004569
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，通过1H NMR显示64％纯度，LC-MS显示单峰。终步骤的产率:69.8mg,37.6％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.78(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),7.86–7.70(m,2H),7.30–7.17(m,2H),7.06(dt,J＝9.4,2.3Hz,1H),5.05–4.93(m,1H),4.71(t,J＝10.7Hz,1H),4.59(ddd,J＝10.2,7.1,1.5Hz,1H),3.77(p,J＝6.9Hz,1H),3.38–3.23(m,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS RT＝5.01min,m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.01min,ESI+实测值[M+H]＝402.1
实施例425和426
Figure BDA0002957717470004562
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700045610
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700045611
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
根据方法GZ2由(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700045612
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004572
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过手性SFC(Cellulose-1；155x21.2mm,5um；20％甲醇与二氧化碳等度洗脱)进一步纯化，得到任意指定的非对映异构体(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004573
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(15mg,13％)和(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004574
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(16.5mg,14.5％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(Cel-1,15％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.989min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),5.41(h,J＝6.8Hz,1H),4.83(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.42(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.42–3.18(m,3H),3.07–2.87(m,2H),2.39–2.15(m,2H),2.02–1.87(m,2H).LCMS RT＝4.760min,m/z＝410.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.760min,ESI+实测值[M+H]＝410.1
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(Cel-1,15％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.372min,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),5.41(h,J＝6.8Hz,1H),4.83(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.42(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.42–3.18(m,3H),3.07–2.87(m,2H),2.39–2.15(m,2H),2.02–1.87(m,2H).LCMS RT＝4.81min,m/z＝410.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.81min,ESI+实测值[M+H]＝410.1
实施例427和428
Figure BDA0002957717470004571
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004575
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004576
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
根据方法GZ2由(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004577
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004578
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化(ChiralpakAD；152x21.2mm,5um；30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004579
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(27.2mg,32％)和(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700045710
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(26.6mg,32.5％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.624min,98.5％纯度,97％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.47(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),6.89(s,1H),5.41(h,J＝6.8Hz,1H),4.85(dt,J＝11.1,7.4Hz,1H),4.61(t,J＝10.7Hz,1H),4.47(dd,J＝10.1,7.2Hz,1H),3.07–2.87(m,2H),2.30(m,5H),1.96(h,J＝6.7Hz,2H).LCMS RT＝4.44min,m/z＝428.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.44min,ESI+实测值[M+H]＝428.1
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.200min,100％ee:1H 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.47(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),6.89(s,1H),5.41(h,J＝6.8Hz,1H),4.85(dt,J＝11.1,7.4Hz,1H),4.61(t,J＝10.7Hz,1H),4.47(dd,J＝10.1,7.2Hz,1H),3.07–2.87(m,2H),2.30(m,5H),1.96(h,J＝6.7Hz,2H).LCMS RT＝4.50min,m/z＝428.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.50min,ESI+实测值[M+H]＝428.1
实施例429和430
Figure BDA0002957717470004581
(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004582
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004583
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
根据方法GZ2由(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004584
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004585
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化(Chiralpak AD；151x21.2mm,5um；30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004586
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(23.5mg,29.7％)和(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004587
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(20.6mg,26.0％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.568min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(ddd,J＝10.2,8.9,2.8Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),5.40(h,J＝6.8Hz,1H),4.34(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),3.06–2.71(m,4H),2.50–2.15(m,4H),1.94(m,2H).LCMS RT＝4.16min,m/z＝430.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.16min,ESI+实测值[M+H]＝430.1
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.873min,98.07％纯度,96.14％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(ddd,J＝10.2,8.9,2.8Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),5.40(h,J＝6.8Hz,1H),4.34(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),3.06–2.71(m,4H),2.50–2.15(m,4H),1.94(m,2H).LCMS RT＝4.22min,m/z＝430.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.22min,ESI+实测值[M+H]＝430.1
实施例431和432
Figure BDA0002957717470004591
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004592
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004593
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
根据方法GZ2由(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004594
-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004595
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化(Chiralpak AD；150x21.2mm,5um；30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004596
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(19.8mg,17.9％)和(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004597
-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(21.0mg,20.2％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.535min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(ddd,J＝10.3,9.0,2.9Hz,1H),7.03(dt,J＝9.4,2.3Hz,1H),5.42(h,J＝6.8Hz,1H),4.90(dt,J＝11.1,7.3Hz,1H),4.67(t,J＝10.7Hz,1H),4.53(dd,J＝10.1,7.1Hz,1H),3.07–2.87(m,2H),2.40–2.16(m,2H),1.96(h,J＝6.6Hz,2H).LCMS RT＝4.24min,m/z＝432.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.24min,ESI+实测值[M+H]＝432.1
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.849min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(ddd,J＝10.3,9.0,2.9Hz,1H),7.03(dt,J＝9.4,2.3Hz,1H),5.42(h,J＝6.8Hz,1H),4.90(dt,J＝11.1,7.3Hz,1H),4.67(t,J＝10.7Hz,1H),4.53(dd,J＝10.1,7.1Hz,1H),3.07–2.87(m,2H),2.40–2.16(m,2H),1.96(h,J＝6.6Hz,2H).LCMS RT＝4.29min,m/z＝432.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.29min,ESI+实测值[M+H]＝432.1.
实施例433
Figure BDA0002957717470004601
N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004603
-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ2由(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004604
-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺制备N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004605
-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(5-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到终产物(7.3mg,10.3％)，为白色。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.19(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(s,1H),7.26(td,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),5.46(t,J＝5.8Hz,1H),4.32(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.08(q,J＝5.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.17(d,J＝5.3Hz,3H),2.92(dt,J＝10.0,5.4Hz,2H),2.82–2.71(m,2H),2.33–2.17(m,2H),2.12(m,1H),1.92(dd,J＝20.0,10.3Hz,2H).LC-MS RT＝3.85min,m/z＝442.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.85min,ESI+实测值[M+H]＝442.1
实施例434–437
Figure BDA0002957717470004602
(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004606
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004607
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004608
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004609
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将64％(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00029577174700046010
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和36％(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00029577174700046011
-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺的混合物根据方法GZ2还原。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化通过手性SFC纯化(Chiralpak ID；150x21.2mm,5um；30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到四个异构体(基于1H NMR指定结构异构体；任意指定非对映异构体):
(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004611
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(19.6mg,19.8％)，为白色固体
(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004612
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(8.8mg,8.2％)，为白色固体
(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004613
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(19mg,18.6％)，为白色固体
(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0002957717470004614
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(8.1mg,8.2％)，为白色固体。
第一个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.719min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(ddd,J＝10.1,8.9,2.8Hz,1H),7.19–7.10(m,1H),4.34(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.15(p,J＝4.4Hz,1H),2.95–2.85(m,1H),2.72(dtd,J＝59.4,7.0,6.5,4.0Hz,5H),2.50–2.37(m,1H),2.30–2.16(m,1H),2.10–1.96(m,2H),1.73(ddd,J＝10.7,8.2,5.2Hz,2H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.68(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝4.72min,m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.72min,ESI+实测值[M+H]＝404.1
第二个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.950min,99.6％纯度,99.2％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(ddd,J＝10.1,8.9,2.8Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),4.34(dt,J＝11.5,7.9Hz,1H),4.21(d,J＝7.5Hz,1H),2.93–2.71(m,4H),2.50–2.36(m,1H),2.30–1.91(m,4H),1.86–1.57(m,3H),1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS RT＝4.85min,m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.85min,ESI+实测值[M+H]＝404.1
第三个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.368min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(ddd,J＝10.1,8.9,2.8Hz,1H),7.19–7.10(m,1H),4.34(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.15(p,J＝4.4Hz,1H),2.95–2.85(m,1H),2.72(dtd,J＝59.4,7.0,6.5,4.0Hz,5H),2.50–2.37(m,1H),2.30–2.16(m,1H),2.10–1.96(m,2H),1.73(ddd,J＝10.7,8.2,5.2Hz,2H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.68(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝4.78min,m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.78min,ESI+实测值[M+H]＝404.1
第四个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.439min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(ddd,J＝10.1,8.9,2.8Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),4.34(dt,J＝11.5,7.9Hz,1H),4.21(d,J＝7.5Hz,1H),2.93–2.71(m,4H),2.50–2.36(m,1H),2.30–1.91(m,4H),1.86–1.57(m,3H),1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS RT＝4.88min,m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.88min,ESI+实测值[M+H]＝404.1
实施例438–441
Figure BDA0002957717470004621
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004622
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004623
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004624
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004625
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将64％(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004626
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和36％(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004627
-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺的混合物根据方法GZ2还原。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化通过手性SFC纯化(Chiralpak ID；150x21.2mm,5um；35％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到四个异构体(基于1H NMR指定结构异构体；任意指定非对映异构体):
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004628
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(3.5mg,5.0％)，为白色固体
(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004629
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.6mg,2.1％)，为白色固体
(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700046210
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(4.1mg,5.8％)，为白色固体
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700046211
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.8mg,2.4％)，为白色固体。
第一个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.874min,99.3％纯度,98.5％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.03–6.94(m,1H),6.89(s,1H),4.84(dt,J＝11.1,7.5Hz,1H),4.59(t,J＝10.7Hz,1H),4.46(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),4.16(dt,J＝8.6,4.6Hz,1H),2.96–2.85(m,1H),2.79(ddd,J＝17.7,9.9,5.3Hz,1H),2.72–2.59(m,1H),2.30(s,3H),2.07–1.98(m,2H),1.73(ddd,J＝10.8,8.5,5.7Hz,2H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝4.94min,m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.94min,ESI+实测值[M+H]＝402.1
第二个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.019min,94.3％纯度,88.6％ee:LCMSRT＝5.05min,m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.05min,ESI+实测值[M+H]＝402.1
第三个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.220min,98.3％纯度,96.6％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.03–6.94(m,1H),6.89(s,1H),4.84(dt,J＝11.1,7.5Hz,1H),4.59(t,J＝10.7Hz,1H),4.46(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),4.16(dt,J＝8.6,4.6Hz,1H),2.96–2.85(m,1H),2.79(ddd,J＝17.7,9.9,5.3Hz,1H),2.72–2.59(m,1H),2.30(s,3H),2.07–1.98(m,2H),1.73(ddd,J＝10.8,8.5,5.7Hz,2H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝4.91min,m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.91min,ESI+实测值[M+H]＝402.1
第四个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.513min,95.8％纯度,91.6％ee:LCMSRT＝5.08min,m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.08min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.
实施例442
Figure BDA0002957717470004631
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004632
-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
使用3-苯基吡嗪-2-胺替换方法GZ5的步骤1中的6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，遵循所述步骤。根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004633
-4(5H)-酮和8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸制备(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004634
-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:35.5mg,22.9％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15–9.03(m,2H),8.84–8.75(m,2H),8.47(d,J＝4.5Hz,1H),7.70–7.58(m,3H),7.55(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.40–7.23(m,3H),4.98(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.73(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.51(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.35(s,3H).LC-MS RT＝5.04min,m/z＝415.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.04min,ESI+实测值[M+H]＝415.1
实施例443
方法GZ7
Figure BDA0002957717470004641
1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004644
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004642
步骤1:1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004645
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法Z(Wuxi)由5-溴-1H-吡唑-3-胺和1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.62–8.57(m,1H),7.39–7.30(m,5H),6.57(s,1H),5.48(s,2H),4.39–4.31(m,2H),4.26–4.19(m,1H),3.22(s,3H),2.65–2.56(m,1H),2.44–2.36(m,1H).LCMS RT＝1.23min,m/z＝444.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.23min,ESI+实测值[M+H]＝444.0.
实施例444–447
Figure BDA0002957717470004643
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700046411
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004646
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004647
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004648
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将64％(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004649
-3-基)-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和36(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700046410
-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺的混合物根据方法GZ2还原。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化通过手性SFC纯化(ChiralpakID；150x21.2mm,5um；30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到四个异构体(基于1H NMR指定结构异构体；任意指定非对映异构体):
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004651
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(3mg,4.3％)，为白色固体
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004652
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.1mg,1.7％)，为白色固体
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004653
-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.4mg,2.1％)，为白色固体
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004654
-3-基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(3.6mg,5.5％)，为白色固体。
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(Whelko1s,s,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.626min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(ddd,J＝10.4,9.0,2.9Hz,1H),7.03(dt,J＝9.4,2.2Hz,1H),4.90(dt,J＝11.1,7.4Hz,1H),4.65(t,J＝10.7Hz,1H),4.52(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),4.17(dt,J＝8.8,4.6Hz,1H),2.90(d,J＝16.6Hz,1H),2.79(td,J＝12.3,10.8,5.0Hz,1H),2.68–2.59(m,1H),2.10–1.98(m,2H),1.84–1.65(m,2H),0.98(d,J＝7.1Hz,3H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝4.58min,m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.58min,ESI+实测值[M+H]＝406.1
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(Whelko1s,s,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.675min,100％纯度,100％ee:).LCMS RT＝4.68min,m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.68min,ESI+实测值[M+H]＝406.1
第三个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(Whelko1s,s,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.918min,93.4％纯度,86.8％ee:).LCMS RT＝4.68min,m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.68min,ESI+实测值[M+H]＝406.1
第四个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型SFC RT(Whelko1 s,s,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.975min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(ddd,J＝10.4,9.0,2.9Hz,1H),7.03(dt,J＝9.4,2.2Hz,1H),4.90(dt,J＝11.1,7.4Hz,1H),4.65(t,J＝10.7Hz,1H),4.52(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),4.17(dt,J＝8.8,4.6Hz,1H),2.90(d,J＝16.6Hz,1H),2.79(td,J＝12.3,10.8,5.0Hz,1H),2.68–2.59(m,1H),2.10–1.98(m,2H),1.84–1.65(m,2H),0.98(d,J＝7.1Hz,3H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS RT＝4.60min,m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.60min,ESI+实测值[M+H]＝406.1
实施例448
方法GZ8
Figure BDA0002957717470004661
1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004664
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004662
步骤1:1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004665
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法GZ7按照步骤1至步骤3由5-溴-1H-吡唑-3-胺和1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸制备标题化合物。LCMS RT＝1.08min[2min方法],m/z＝394[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝394.0.
步骤2:1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004666
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(40mg,0.102mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液加入三乙胺(0.04mL,0.305mmol)并搅拌10mins。一次性加入1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004667
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,0.102mmol)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(88mg,0.408mmol)并搅拌过夜。将反应物加入饱和的aq.NaHCO3溶液(10mL)淬灭并搅拌20min。用乙酸异丙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004668
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(69mg,72％产率)，为黄褐色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.31(qd,J＝7.9,2.4Hz,2H),4.15(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.57(q,J＝13.4Hz,2H),3.23(s,3H),2.91(t,J＝13.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.0Hz,2H),2.67–2.54(m,1H),2.43–2.10(m,3H).LC-MS RT＝2.88min,m/z＝485.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.88min,ESI+实测值[M+H]＝485.2
实施例449
Figure BDA0002957717470004663
根据方法GZ8制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.36–4.24(m,2H),4.14(ddd,J＝14.5,12.5,6.6Hz,1H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.48–3.32(m,2H),3.23(s,3H),2.59(m,1H),2.50–2.29(m,5H).m/z＝465.2(M+H)+.
实施例450
方法GZ8
Figure BDA0002957717470004671
1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004673
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法GZ8由1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004674
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制备1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004675
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，得到终产物(49mg,85％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.26(m,6H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.26–4.98(m,1H),4.35–4.23(m,2H),4.14(ddd,J＝14.4,12.5,6.6Hz,1H),3.67–3.44(m,5H),3.26–3.12(m,6H),2.58(tt,J＝13.5,8.5Hz,1H),2.41–2.28(m,1H).LC-MS RT＝2.58min,m/z＝453.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.58min,ESI+实测值[M+H]＝453.2
实施例451
Figure BDA0002957717470004672
1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004676
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法GZ8由1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004677
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐制备1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004678
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，得到终产物(36mg,61％)，为白色.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.23(m,5H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),4.29(ddd,J＝15.8,8.1,2.4Hz,2H),4.13(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.94(p,J＝5.8Hz,1H),3.48(dt,J＝21.7,13.2Hz,4H),3.22(s,3H),3.14(s,3H),2.92–2.81(m,2H),2.57(ddd,J＝12.7,8.0,4.9Hz,1H),2.41–2.28(m,1H).LC-MSRT＝2.66min,m/z＝465.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.66min,ESI+实测值[M+H]＝465.2
实施例452
方法GZ6
Figure BDA0002957717470004681
步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004683
-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
使用3-苯基吡嗪-2-胺替换方法GZ5步骤1中的6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，遵循其步骤。根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004684
-4(5H)-酮和8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸制备(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004685
-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺。替代地，将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:35.5mg,22.9％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15–9.03(m,2H),8.84–8.75(m,2H),8.47(d,J＝4.5Hz,1H),7.70–7.58(m,3H),7.55(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.40–7.23(m,3H),4.98(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.73(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.51(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.35(s,3H).LC-MS RT＝5.04min,m/z＝415.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.04min,ESI+实测值[M+H]＝415.1
Figure BDA0002957717470004682
步骤2:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004686
-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004687
-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(368mg,0.88mmol)的四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)溶液加入氧化铂(iv)(20.2mg,0.088mmol)。将反应混合物在一气球氢气气体下在RT搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004688
-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(216mg,52％产率)，为黄褐色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.49(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.44–7.11(m,9H),5.20(t,J＝5.0Hz,1H),4.91–4.75(m,1H),4.56(ddd,J＝11.5,9.9,4.1Hz,1H),4.37(ddd,J＝9.9,7.6,6.0Hz,1H),4.32–4.15(m,2H),3.37(q,J＝5.3Hz,1H),3.32–3.11(m,4H).LC-MS RT＝3.26min,m/z＝419.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.26min,ESI+实测值[M+H]＝419.1
Figure BDA0002957717470004691
步骤2:1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004694
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004695
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(3860mg,8.69mmol,1.0当量)的四氢呋喃(80mL)和水(20mL)混悬液加入乙烯基三氟硼酸钾(2450mg,17.38mmol,2.0当量)和氟化铯(3959mg,26.06mmol,3.0当量)。然后将混合物用氮气流脱气30mins。向混合物加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(647.5mg,0.8688mmol,0.10当量)。将容器加盖，并将反应混合物加热至70℃反应4天。此后，将混合物用二氯甲烷(100mL)和水(150mL)稀释。分离水层，并将水层用二氯甲烷再萃取两次(2x100mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004696
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1070mg,32％产率)，为深棕色固体。LCMS RT＝1.17min[2min方法],m/z＝392[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.17min,ESI+实测值[M+H]＝392.0.
Figure BDA0002957717470004692
步骤3:1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004697
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
使臭氧鼓泡通过冷却至-78℃的1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004698
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1070mg,2.73mmol,1.0当量)的甲醇(20mL)溶液持续45mins。将反应物用二甲基硫醚(1.01mL,849mg,13.7mmol,5.0当量)淬灭并升温至RT。将混合物在真空中蒸发至干，并将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004699
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(600mg,56％产率)，为黄色固体。LCMS RT＝1.08min[2min方法],m/z＝394[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝394.0.
Figure BDA0002957717470004693
步骤4:1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004703
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004704
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,0.102mmol)和吗啉(0.026mL,0.305mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液加入乙酸(0.01mL,0.203mmol)并搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(65mg,0.305mmol)并搅拌过夜。加入饱和的aq.NaHCO3溶液(10mL)使反应物成碱性并搅拌20min。用乙酸异丙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004705
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,85％产率)，为黄褐色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.36–4.24(m,2H),4.14(ddd,J＝14.5,12.5,6.6Hz,1H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.48–3.32(m,2H),3.23(s,3H),2.59(m,1H),2.50–2.29(m,5H).LC-MS RT＝2.56min,m/z＝465.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.56min,ESI+实测值[M+H]＝465.2
实施例453
Figure BDA0002957717470004701
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004706
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法AA
(10.5mg,38％产率，对于手性分离步骤)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(bs,1H),7.40–7.17(m,5H),4.56–4.33(m,6H),4.33–4.20(m,1H),4.10(s,2H),3.20(s,3H),2.75–2.59(m,1H),2.41–2.29(m,1H)；LCMS RT＝3.40min；m/z＝456.1[M+H]+.
手性SFC分离条件:20％甲醇(含有0.1％氢氧化铵)在二氧化碳中；ChiralPak OJ(250x21.2mm)；70mL/min；40℃.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.40min,ESI+实测值[M+H]＝456.1.
实施例454
Figure BDA0002957717470004702
1-苄基-N-(2-环丁基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004707
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(68mg,73％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.27(m,5H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),4.38–4.23(m,2H),4.17–4.05(m,1H),3.52–3.38(m,1H),3.23(s,3H),2.39–2.06(m,5H),2.02–1.76(m,3H)；LCMS RT＝4.58min；m/z＝420.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.58min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.
实施例455
Figure BDA0002957717470004711
1-苄基-N-(2-异丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004714
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(52mg,55％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),4.39–4.23(m,2H),4.20–4.03(m,1H),3.22(s,3H),2.86(hept,J＝7.0Hz,1H),2.40–2.24(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)；LCMS RT＝4.08min；m/z＝408.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.08min,ESI+实测值[M+H]＝408.2.
实施例456
Figure BDA0002957717470004712
1-苄基-N-(2-(环丙基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004715
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(65mg,69％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.24(m,5H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),4.37–4.04(m,3H),3.23(s,3H),2.47–2.29(m,4H),1.06–0.89(m,1H),0.52–0.41(m,2H),0.24–0.10(m,2H)；LCMS RT＝4.51min；m/z＝420.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.51min,ESI+实测值[M+H]＝420.2
实施例457
Figure BDA0002957717470004713
(S)-1-苄基-N-(2-环丁基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004716
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(68mg,73％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.27(m,5H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),4.38–4.23(m,2H),4.17–4.05(m,1H),3.52–3.38(m,1H),3.23(s,3H),2.39–2.06(m,5H),2.02–1.76(m,3H)；LCMS RT＝4.60min；m/z＝420.2[M+H]+.
手性SFC分离条件:40％甲醇(含有0.1％氢氧化铵)在二氧化碳中；Cellulose-1(150x21.2mm)；70mL/min；40℃.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.60min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.
实施例458
Figure BDA0002957717470004721
(S)-1-苄基-N-(2-异丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004724
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(18mg,72％产率，对于手性SFC分离步骤)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.24(m,5H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),4.38–4.23(m,2H),4.18–4.03(m,1H),3.22(s,3H),2.86(hept,J＝6.9Hz,1H),2.66–2.53(m,1H),2.41–2.26(m,1H),1.21(dd,J＝6.9,4.4Hz,6H)；LCMS RT＝4.45min；m/z＝408.2[M+H]+.
手性SFC分离条件:35％甲醇在二氧化碳中；Cellulose-1(150x21.2mm)；70mL/min；40℃.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.45min,ESI+实测值[M+H]＝408.2
实施例459
Figure BDA0002957717470004722
(S)-1-苄基-N-(2-(环丙基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004725
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(27.8mg)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.22(m,5H),6.22(s,1H),5.48(s,2H),4.38–4.22(m,2H),4.20–4.04(m,1H),3.23(s,3H),2.63–2.55(m,1H),2.43(t,J＝6.5Hz,2H),2.39–2.28(m,1H),1.03–0.93(m,1H),0.52–0.42(m,2H),0.25–0.12(m,2H)；LCMS RT＝4.53min；m/z＝420.2[M+H]+.
手性SFC分离条件:35％甲醇在二氧化碳中；Cellulose-1(150x21.2mm)；70mL/min；40℃.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.53min,ESI+实测值[M+H]＝420.2
实施例460
Figure BDA0002957717470004723
1-苄基-N-(2-乙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004726
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(10.8mg,10％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.26(m,5H),6.16(s,1H),5.48(s,2H),4.40–4.23(m,2H),4.15–4.04(m,1H),3.22(s,3H),2.62–2.51(m,3H),2.40–2.25(m,1H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS RT＝4.14min；m/z＝394.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.14min,ESI+实测值[M+H]＝394.2
实施例461
Figure BDA0002957717470004731
1-苄基-N-(2-异丙氧基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004734
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(84mg,73％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),5.79(s,1H),5.48(s,2H),4.68(hepta,J＝6.1Hz,1H),4.37(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.15–4.02(m,2H),3.20(s,3H),2.64–2.53(m,1H),2.39–2.25(m,1H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H),1.26(d,J＝6.1Hz,3H)；LCMS RT＝4.44min；m/z＝424.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.44min,ESI+实测值[M+H]＝424.2
实施例462
Figure BDA0002957717470004732
(S)-1-苄基-5-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004735
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法B
(57mg,56％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.44(s,2H),4.44–4.12(m,3H),3.25(s,3H),2.66–2.53(m,1H),2.46(s,3H),2.43–2.32(m,1H)；LCMS RT＝3.78min；m/z＝380.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.78min,ESI+实测值[M+H]＝380.2
实施例463
Figure BDA0002957717470004733
N-(2-乙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004736
-6-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(159mg,61％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.15(m,4H),6.16(s,1H),5.55(s,2H),4.39–4.22(m,2H),4.14–4.00(m,1H),3.22(s,3H),2.62–2.52(m,3H),2.41–2.25(m,1H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS RT＝4.27min；m/z＝412.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.27min,ESI+实测值[M+H]＝412.2
实施例464
Figure BDA0002957717470004741
(S)-N-(2-乙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004744
-6-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法Z
(78mg,97％产率，手性分离步骤中)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.18(m,4H),6.16(s,1H),5.55(s,2H),4.39–4.23(m,2H),4.19–4.03(m,1H),3.22(s,3H),2.70–2.50(m,3H),2.41–2.21(m,1H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例465
Figure BDA0002957717470004742
(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004745
-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
(10.8mg,14％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.30–7.20(m,3H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),4.42–4.09(m,3H),3.28–3.17(m,4H),3.14–2.97(m,2H),2.70–2.53(m,2H),2.43–2.27(m,1H).
实施例466
Figure BDA0002957717470004743
(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004746
-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
(11.1mg,14％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.31–7.19(m,3H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),4.43–4.09(m,3H),3.29–3.17(m,4H),3.11–2.99(m,2H),2.71–2.53(m,2H),2.43–2.28(m,1H).
实施例467
Figure BDA0002957717470004751
(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004755
-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
(10.8mg,14％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.0Hz,1H,NH),7.52–7.47(m,1H),7.47–7.40(m,1H),7.34–7.19(m,6H),5.78(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),4.81(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.58(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.30(s,3H),3.27–3.18(m,1H),3.16–2.95(m,2H),2.70–2.54(m,1H).
实施例468
Figure BDA0002957717470004752
(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470004756
-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
(8.8mg,11％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.0Hz,1H,NH),7.53–7.45(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.35–7.19(m,6H),5.78(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),4.81(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.57(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.31(s,3H),3.28–3.17(m,1H),3.11–2.98(m,2H),2.68–2.56(m,1H).
实施例469
WX方法135
Figure BDA0002957717470004753
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004757
-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004754
步骤1:1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇
在0℃，向6-溴烟醛(3.0g,16.13mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入(三氟甲基)三甲基硅烷(467mg,3.28mmol)和四丁基氟化铵(0.27ml,0.27mmol)。将得到的混合物升温至25℃并搅拌48h。将反应混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(6-溴-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙醇(3.8g,92％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.74(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(q,J＝6.8Hz,1H).
Figure BDA0002957717470004761
步骤2:5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶酰胺
将1-(6-溴-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙醇(3.8g,14.84mmol)和氰化亚铜(I)(2.66g,29.69mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)混合物加热至130℃反应10h。将反应混合物倒入10％氢氧化铵(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(2g,61％)，为黄色油状物。LCMSRT＝0.98min；m/z＝221.0(M+H)+.
LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.98/min,ESI+实测值[M+H]＝221.0.
Figure BDA0002957717470004762
步骤3:
4-甲基苯磺酸1-(6-氨基甲酰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯
在0℃，向5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(2.0g,9.08mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入三乙胺(1.84g,18.17mmol)、对-甲苯磺酰氯(2.60g,13.63mmol)和4-二甲基氨基吡啶(222mg,1.82mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物倒入水(5mL)中并用二氯甲烷萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸[1-(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.8g,53％)，为白色固体。LCMS RT＝0.72min；m/z＝374.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.72min,ESI+实测值[M+H]＝374.9.
Figure BDA0002957717470004763
步骤4:4-甲基苯磺酸1-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯
在0℃，将4-甲基苯磺酸[1-(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.8g,4.81mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液用三乙胺(1.46g,14.43mmol)和三氟乙酸酐(1.52g,7.21mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至33％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸[1-(6-氰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.5g,87％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.92–7.90(m,1H),7.74–7.70(m,3H),7.34–7.32(m,1H),5.75(q,J＝6.8Hz,1H),2.46(s,3H).
Figure BDA0002957717470004771
步骤5:((5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-甲基苯磺酸[1-(6-氰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.30g,3.65mmol)、Pd/C(10％,389mg,0.37mmol)和氢氯酸(36％,1.11g,10.95mmol)的甲醇(100mL)混合物氢化(50psi)24h。将反应混合物过滤，并通过加入2N氢氧化钠(1mL)将滤液调节至pH＝10，然后将二碳酸二-叔丁酯(1.59g,7.30mmol)加至上述溶液中。将反应混合物在25℃搅拌10h并在减压下浓缩。将残留物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,94％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s 1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),5.54(s,1H),4.47–4.45(m,2H),3.40(q,J＝6.8Hz,2H),1.47(s,9H).
Figure BDA0002957717470004772
步骤6:(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
将N-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.44mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液用氢氯酸(4N的乙酸乙酯溶液,4.0mL,16.0mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌1h并在减压下浓缩，得到粗[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(800mg,100％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004773
步骤7:
2-氧代-2-(((5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸乙酯
将[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(300mg,1.32mmol)和三乙胺(536mg,5.29mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物在0℃用草酰氯单乙酯(271mg,1.99mmol)处理。加入后，将反应混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2-氧代-2-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯(400mg,100％)，为棕色固体。LCMS RT＝0.53min；m/z＝290.8(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.53min,ESI+实测值[M+H]＝290.8.
Figure BDA0002957717470004774
步骤8:6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氧代-2-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯(350mg,1.21mmol)和三氯氧化磷(16.88g,110.09mmol)混合物加热至110℃反应10h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,48％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.65–7.63(m,2H),7.04–7.02(m,1H),4.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.40(q,J＝6.8Hz,2H),1.49(t,J＝4.2Hz,2H).
Figure BDA0002957717470004781
步骤9:6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150mg,0.55mmol)和Pd/C(10％,30mg)的甲醇(10mL)混合物在50℃氢化(50psi)10h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,69％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),4.84–4.79(m,1H),3.94–3.85(m,4H),3.02–2.97(m,1H),2.83–2.82(m,1H),2.38–2.09(m,5H).
Figure BDA0002957717470004782
步骤10:
6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钾
将6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(30mg,0.11mmol)的水(1mL)和四氢呋喃(2mL)混合物用氢氧化钾(12mg,0.23mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌1h，然后在减压下浓缩，得到粗6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钾(30mg,92％)，为白色固体，直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004783
步骤11:
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004784
-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钾(30mg,0.10mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004785
-4-酮(24mg,0.13mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470004786
六氟磷酸盐(65mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌10h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(40％至70％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004793
-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(6.6mg,15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44–7.41(m,1H),7.32–7.29(m,2H),7.24–7.22(m,1H),6.83(s,1H),4.95–4.90(m,1H),4.85–4.80(m,1H),4.60–4.55(m,1H),4.38–4.34(m,1H),3.85–3.83(m,1H),3.41(s,3H),3.01–2.96(m,1H),2.80–2.78(m,1H),2.35–2.30(m,3H),2.08–2.05(m,1H),1.62–1.60(m,1H).LCMS RT＝2.52min,m/z＝423.1(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间2.52min,ESI+实测值[M+H]＝423.1.
实施例470
WX方法001
Figure BDA0002957717470004791
N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004794
-6-基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将碳酸钾(328mg,2.38mmol)、N-[(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004795
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(150mg,0.48mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(160mg,0.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌15h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈13-43％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004796
-6-基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(29.1mg,15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),6.01(s,1H),4.56–4.51(m,1H),4.38–4.23(m,5H),3.84–3.74(m,2H),3.32(s,3H),2.87–2.85(m,1H),2.27–2.25(m,1H),2.25–2.23(m,1H),1.94–1.87(m,3H),1.83–1.81(m,1H),0.95–0.92(m,2H),0.75–0.73(m,2H).LC-MSRT＝0.700min,m/z＝400.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.700min,ESI+实测值[M+H]＝400.1.
实施例471
Figure BDA0002957717470004792
1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004797
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(甲醇50-80％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004798
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(28mg,32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),6.96–6.90(m,3H),6.10(s,1H),5.48(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.2–4.27(m,1H),4.24–4.19(m,1H),3.29(m,3H),2.85–2.79(m,1H),2.28–2.21(m,4H).LC-MS RT＝0.756min,m/z＝416.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.756min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.
实施例472
Figure BDA0002957717470004801
将N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004804
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.21mmol)、1-(溴甲基)-2,3-二氯-苯(59mg,0.25mmol)和碳酸钾(86mg,0.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(甲醇55-85％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004805
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(19.4mg,21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.55–7.53(m,1H),7.33–7.29(m,1H),7.22–7.20(m,1H),6.09(s,1H),5.63(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.29–4.27(m,1H),4.22–4.15(m,1H),3.30(s,3H),2.85–2.78(m,1H),2.27–2.20(m,4H).LCMS RT＝0.791min,m/z＝448.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.791min,ESI+实测值[M+H]＝448.1.
实施例473
Figure BDA0002957717470004802
1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004806
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(甲醇60-90％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004807
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16.7mg,18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.52(s,1H),7.41–7.30(m,2H),5.99(s,1H),5.57(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.28–4.26(m,1H),4.20–4.17(m,1H),3.29(s,3H),2.85–2.78(m,1H),2.27–2.22(m,1H),1.91–1.86(m,1H),0.92–0.91(m,2H),0.77–0.71(m,2H).LC-MS RT＝0.831min,m/z＝474.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.831min,ESI+实测值[M+H]＝474.1.
实施例474
Figure BDA0002957717470004803
N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004808
-6-基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004809
-6-基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(68.1mg,35％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),6.12(s,1H),4.55–4.53(m,1H),4.41–4.18(m,5H),3.83(q,J＝6.8Hz,1H),3.78–3.71(m,1H),3.33(s,3H),2.91–2.82(m,1H),2.33–2.19(m,4H),2.12–2.05(m,1H),1.94–1.79(m,2H),1.73–1.65(m,1H).LC-MS RT＝1.114min,m/z＝374.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.114min,ESI+实测值[M+H]＝374.2.
实施例475
Figure BDA0002957717470004811
N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004813
-6-基-1-(四氢吡喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-32％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，并将部分差向异构化物质通过手性SFC进一步纯化，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004814
-6-基-1-(四氢吡喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,(保留时间＝1.699min)&峰2(保留时间＝1.883min))(21.2mg,52％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),6.12(s,1H),4.53–4.51(m,1H),4.31–4.19(m,4H),3.76–3.74(m,2H),3.48–3.46(m,1H),3.33(s,3H),3.31–3.25(m,1H),2.85–2.83(m,1H),2.28–2.22(m,5H),1.73–1.70(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.34–1.31(m,1H).LC-MS RT＝1.176min,m/z＝388.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.176min,ESI+实测值[M+H]＝388.1.
SFC条件:柱:chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例476
Figure BDA0002957717470004812
N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004815
-6-基-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004816
-6-基-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(10mg,5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),6.11(s,1H),4.54–4.40(m,1H),4.37–4.17(m,4H),3.96–3.87(m,1H),3.76–3.67(m,1H),3.38–3.31(m,4H),2.93–2.78(m,1H),2.26(s,4H),1.86(s,1H),1.67–1.65(m,1H),1.61–1.46(m,3H),1.34–1.20(m,1H)LC-MS RT＝1.298min,m/z＝388.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.298min,ESI+实测值[M+H]＝388.2.
实施例477
Figure BDA0002957717470004821
N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004824
-6-基-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004825
-6-基-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(38mg,19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),6.03(s,1H),4.55–4.53(m,1H),4.37–4.13(m,4H),3.93–3.82(m,1H),3.79–3.67(m,1H),3.44–3.36(m,1H),3.34(s,3H),2.94–2.80(m,1H),2.31–2.23(m,1H),2.00–1.83(m,2H),1.71–1.68(m,1H),1.63–1.48(m,3H),1.39-1.21(m,1H),0.97–0.94(m,2H),0.84–0.68(m,2H).LC-MS RT＝1.458min,m/z＝414.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.458min,ESI+实测值[M+H]＝414.2.
实施例478
Figure BDA0002957717470004822
N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004826
-6-基-1-(四氢吡喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到
N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004827
-6-基-1-(四氢吡喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(27.4mg,14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),6.00(s,1H),4.54–4.53(m,1H),4.30–4.20(m,4H),3.76–3.73(m,2H),3.50–3.46(m,1H),3.31(s,3H),3.28–3.27(m,1H),2.90–2.85(m,1H),2.26–2.21(m,2H),1.91–1.90(m,1H),1.80–1.70(m,2H),1.70–1.65(m,1H),1.40–1.35(m,1H),0.94–0.92(m,2H),0.75–0.70(m,2H).LC-MS RT＝1.781min,m/z＝414.2[M+H]+.
LCMS(0至60％氢氧化铵的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.781min,ESI+实测值[M+H]＝414.2
实施例479
Figure BDA0002957717470004823
N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004828
-6-基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈42-62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004834
-6-基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(19.1mg,10％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.53(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.54(m,1H),4.36–4.18(m,4H),3.93–3.86(m,1H),3.82–3.71(m,2H),3.62–3.60(m,1H),3.34(s,3H),2.92–2.80(m,2H),2.31–2.22(m,4H),2.11–2.01(m,1H),1.76–1.66(m,1H).LC-MS RT＝1.383min,m/z＝374.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.383min,ESI+实测值[M+H]＝374.2
实施例480
Figure BDA0002957717470004831
N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004835
-6-基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈42-62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004836
-6-基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(20.1mg,11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),6.02(s,1H),4.56–4.54(m,1H),4.35–4.15(m,4H),3.95–3.90(m,1H),3.82–3.71(m,2H),3.62–3.60(m,1H),3.32(s,3H),2.92–2.80(m,2H),2.30–2.26(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.76–1.66(m,1H),0.98–0.91(m,2H),0.78–0.71(m,2H).LC-MS RT＝0.813min,m/z＝400.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间0.813min,ESI+实测值[M+H]＝400.3
实施例481
WX方法164
Figure BDA0002957717470004832
N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004837
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004833
步骤1:2'-氯-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(26.73g,189.2mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,100.0mL,250.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g,63.1mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入环戊酮(10.61g,126.2mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2'-氯-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(2.5g,18％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004841
步骤2:2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-5-醇
在-78℃，向2'-氯螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(1.0g,4.45mmol)的甲苯(20mL)溶液加入二异丁基氢化铝(13.4mL,13.35mmol,1.0M的甲苯溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌2h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-5-醇(800mg,79％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004842
步骤3:2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]
在0℃，向2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-5-醇(800mg,3.53mmol)和三氟乙酸(4.02g,35.30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入三乙基硅烷(4.10g,35.30mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷](300mg,40％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004843
步骤4:5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈
向2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷](300mg,1.42mmol)的二甲基亚砜(10mL)和水(5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(174mg,1.55mmol)和氰化钠(120mg,2.45mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(250mg,87％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004851
步骤5:
5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯
向5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(250mg,1.24mmol)的甲醇(3mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.6mL)。将反应混合物加热至70℃反应2h并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(200mg,69％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004852
步骤6:
5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸
将5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(200mg,0.85mmol)和氢氧化锂水合物(358mg,8.54mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物通过加入1N HCl(3mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(120mg,64％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004853
步骤7:N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004854
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-6,8-二氟-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004855
-4-酮(30mg,0.14mmol)、5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(36mg,0.16mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg,0.19mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈40％至70％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004856
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺(19.5mg,33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),6.97–6.87(m,2H),5.12–5.09(m,3H),4.78–4.73(m,1H),4.57–4.51(m,1H),2.14–2.00(m,4H),1.98–1.87(m,4H).LCMS RT＝0.718min,m/z＝416.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经1.5mins)保留时间0.718min,ESI+实测值[M+H]＝416.9.
实施例482
Figure BDA0002957717470004861
N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004865
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
以与WX方法164类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004866
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺(25mg,55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),7.46–7.44(m,1H),7.34–7.32(m,2H),7.27–7.24(m,1H),5.12(s,2H),5.07–5.02(m,1H),4.69–4.68(m,1H),4.46–4.43(m,1H),3.44(s,3H),2.08–2.04(m,4H),1.95–1.93(m,4H).LC-MS RT＝2.21min,m/z＝395.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间2.21min,ESI+实测值[M+H]＝395.2.
实施例483
WX方法011
Figure BDA0002957717470004862
N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004867
-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004863
步骤1:1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(140mg,0.53mmol)和氢氧化锂水合物(112mg,2.66mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(10mL)稀释并加入1M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100mg,76％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004864
步骤2:N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004868
-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31mg,0.12mmol)、1-羟基苯并三唑(25mg,0.19mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004869
-5-酮(24mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004874
-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(20.5mg,40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.40–4.22(m,4H),3.34(s,3H),2.96–2.83(m,3H),2.30–2.27(m,6H),2.18–2.12(m,2H).LC-MS RT＝0.940min,m/z＝426.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.940min,ESI+实测值[M+H]＝426.3.
实施例484
Figure BDA0002957717470004871
5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004875
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004876
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(10.54mg,9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(dd,J＝5.2,8.0Hz,2H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),6.09(s,1H),4.48–4.53(m,1H),4.19–4.34(m,2H),4.05–4.17(m,2H),3.16–3.28(m,3H),2.77–2.85(m,1H),2.14–2.28(m,4H).LC-MS RT＝0.733min,m/z＝398.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.733min,ESI+实测值[M+H]＝398.1.
实施例485
WX方法147
Figure BDA0002957717470004872
1-环戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004877
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004873
步骤1:6-氯-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,3.23mmol)、碳酸钾(894mg,6.47mmol)和环戊基溴(506mg,3.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在80℃搅拌5h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(350mg,47％)，为无色油状物。LCMSRT＝1.064min；m/z＝223.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.064min,ESI+实测值[M+H]＝223.1.
Figure BDA0002957717470004881
步骤2:1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.35mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(15mg,0.13mmol)和氰化钠(132mg,2.69mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在25℃搅拌16h并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备薄层色谱纯化(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg,28％)，为黄色固体。LCMS RT＝1.064min；m/z＝214.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.064min,ESI+实测值[M+H]＝214.1.
Figure BDA0002957717470004882
步骤3:1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg,0.38mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.5mL)。将混合物在20℃搅拌20h并在50℃搅拌3h。将反应物溶液在减压下浓缩，得到粗1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg,97％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.928min；m/z＝247.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.928min,ESI+实测值[M+H]＝247.1.
Figure BDA0002957717470004883
步骤4:1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
将1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(30mg,0.12mmol)和氢氧化锂水合物(26mg,0.61mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去有机溶剂并通过加入1N HCl将水相调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到粗1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25mg,88％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.978min；m/z＝233.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.978min,ESI+实测值[M+H]＝233.1.
Figure BDA0002957717470004891
步骤5:1-环戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004894
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004895
-4-酮(23mg,0.12mmol)、1-环戊基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25mg,0.11mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(25mg,0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈35％至65％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-环戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004896
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(26.8mg,61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.54–7.51(m,1H),7.35–7.27(m,3H),5.47–5.41(m,1H),4.93–4.88(m,1H),4.61–4.52(m,2H),3.35(s,3H),2.17–2.14(m,2H),2.00–1.91(m,4H),1.74–1.71(m,2H).LCMS RT＝0.836min；m/z＝407.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.836min,ESI+实测值[M+H]＝407.1.
实施例486
WX方法153
Figure BDA0002957717470004892
7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004897
-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004893
步骤1:2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g,95.6mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,50.0mL,125.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.7mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h，并加入4,4,4-三氟丁-2-酮(4.0g,31.74mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0g,12％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004901
步骤2:2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇
在-70℃，向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.0g,3.75mmol)的干燥甲苯(15mL)溶液加入二异丁基氢化铝(7.5mL,7.50mmol,1.0M的甲苯溶液)。将得到的溶液在-70℃搅拌2h，并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩在减压下。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(450mg,45％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004902
步骤3:2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶
在0℃，向2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(450mg,1.68mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入三氟乙酸(1.91g,16.75mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(974mg,8.38mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌3小时并通过加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(350mg,83％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004903
步骤4:7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(350mg,1.39mmol)的二甲基亚砜(6mL)和水(3mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(155mg,1.39mmol)和氰化钠(160mg,3.26mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(130mg,39％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004911
步骤5:
7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
向7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(130mg,0.53mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,5mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,81％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004912
步骤6:
7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
将7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,0.43mmol)和氢氧化锂水合物(182mg,4.34mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入1N HCl将水相调节至pH＝5。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机层干燥，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(90mg,79％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004913
步骤7:7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004914
-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004915
-4-酮(20mg,0.10mmol)、7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(27mg,0.10mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14mg,0.10mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(20mg,0.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈28％至58％/0.05％盐酸的水溶液)，得到7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004916
-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(19.4mg,42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),7.45–7.24(m,4H),5.25–5.21(m,2H),5.08–5.02(m,1H),4.69–4.65(m,1H),4.48–4.43(m,1H),3.43(s,3H),2.97–2.85(m,2H),1.57(s,3H).LCMS RT＝0.806min,m/z＝437.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.806min,ESI+实测值[M+H]＝437.1.
实施例487
Figure BDA0002957717470004921
7-甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004924
-6-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
以与WX方法153类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈25％至55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004925
-6-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(22.2mg,49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.31–4.22(m,4H),3.33(s,3H),3.01–2.83(m,3H),2.28–2.24(m,6H),2.01–1.98(m,2H).LCMS RT＝0.682min,m/z＝439.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.682min,ESI+实测值[M+H]＝439.2.
实施例488
WX方法176
Figure BDA0002957717470004922
4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004926
-3-基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004923
步骤1:2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇
在-78℃，向4-溴-2-氯吡啶(5.0g,26.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,13.5mL,33.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌2h并滴加加入甲基乙基酮(2.81g,39.0mmol)。历经15h将得到的混合物升温至25℃并通过加入饱和的氯化铵淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇(500mg,10％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.584min；m/z＝185.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.584min,ESI+实测值[M+H]＝185.8.
Figure BDA0002957717470004931
步骤2:4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯
将2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇(200mg,1.1mmol)、三乙胺(327mg,3.2mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯)(79mg,0.1mmol)的甲醇(50mL)混合物在70℃在CO(35psi)下加热15h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯(100mg,44％)为浅黄色油状物。
Figure BDA0002957717470004932
步骤3:4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸
将4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸酯(100mg,0.48mmol)和氢氧化钾(54mg,0.96mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物用水(10mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将混合物在减压下浓缩，得到粗4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸(80mg,72％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004933
步骤4:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004934
-3-基]吡啶-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004935
-4-酮(51mg,0.26mmol)、4-(1-羟基-1-甲基-丙基)吡啶-2-甲酸(77mg,0.39mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53mg,0.39mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(76mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈28％至58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004936
-3-基]吡啶-2-甲酰胺(7.0mg,7.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.65–7.61(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.36–7.29(m,2H),7.27–7.22(m,1H),5.06–4.99(m,1H),4.68–4.62(m,1H),4.59(s,1H),4.44–4.37(m,1H),3.43(s,3H),1.85–1.77(m,2H),1.50(s,3H),0.76(t,J＝4.0Hz,3H).LCMS RT＝1.00min；m/z＝370.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.00min,ESI+实测值[M+H]＝370.2
实施例489
WX方法158
Figure BDA0002957717470004941
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004945
-3-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004942
步骤1:6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.69g,19.0mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,10.2mL,25.4mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入6-氯烟酸(1.0g,6.4mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.27g,12.7mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-酮(1.2g,79％)，为浅黄色固体。LCMS RT＝0.595min；m/z＝240.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.595min,ESI+实测值[M+H]＝240.0
Figure BDA0002957717470004943
步骤2:6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-醇
在-78℃，向6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-酮(1.2g,5.0mmol)的甲苯(60mL)混合物中加入二异丁基氢化铝(12.0mL,12.0mmol,1.0M的甲苯溶液)。将反应物在-78℃搅拌2h并通过加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-醇(1.0g,76％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.552min；m/z＝242.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.552min,ESI+实测值[M+H]＝242.0
Figure BDA0002957717470004944
步骤3:6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]
在0℃，向6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-醇(1.0g,4.1mmol)和2,2,2-三氟乙酸(2.36g,20.7mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物中加入三乙基硅烷(1.44g,12.4mmol)。将混合物搅拌2h，然后通过加入1N氢氧化钠调节至pH＝8。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将溶液用水(2x50mL)、盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃](800mg,86％)，为黄色油状物。
Figure BDA0002957717470004951
步骤4:螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯
将6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃](800mg,3.55mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(259mg,0.35mmol)的甲醇(100mL)混合物在CO(25psi)下在80℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯(810mg,92％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.570min；m/z＝250.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.570min,ESI+实测值[M+H]＝250.1
Figure BDA0002957717470004952
步骤5:螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸
将螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯(200mg,0.80mmol)和氢氧化锂(58mg,2.41mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌3h。通过加入1NHCl将混合物调节至pH＝6。将得到的溶液在减压下浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸(150mg,80％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004953
步骤6:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004954
-3-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004955
-4-酮(20mg,0.10mmol)、螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸(37mg,0.16mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(21mg,0.16mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈45％至75％/0.05％甲酸的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470004956
-3-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酰胺(3.1mg,7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),8.03(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.33–7.32(m,2H),7.26–7.24(m,1H),5.20(d,J＝8.0Hz,2H),5.05–5.00(m,1H),4.67–4.62(m,1H),4.43–4.38(m,1H),3.82(s,1H),3.73–3.72(m,1H),3.65–3.64(m,2H),3.43(s,3H),2.03–2.00(m,3H),1.97–1.74(m,1H).LCMS RT＝1.722min；m/z＝410.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.722min,ESI+实测值[M+H]＝410.1.
实施例490
Figure BDA0002957717470004961
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004965
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(ACN25-55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004966
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(12.03mg,12％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20–7.10(m,3H),4.43–4.38(m,1H),4.23–4.19(m,4H),3.30(s,3H),2.78–2.71(m,1H),2.20–2.18(s,4H),2.01(s,3H).LC-MS RT＝0.749min,m/z＝430.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.749min,ESI+实测值[M+H]＝430.1
实施例491
WX方法009
Figure BDA0002957717470004962
1-[(3-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004967
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004963
步骤1:(3-甲基环丁基)甲醇
在0℃，向3-甲基环丁烷甲酸(500mg,4.38mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入LiAlH4(333mg,8.76mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后通过加入水(0.2mL)、15％NaOH水溶液(0.2mL)和水(0.6mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到(3-甲基环丁基)甲醇(400mg,91％)，为无色油状物，没有进一步纯化，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004964
步骤2:4-甲基苯磺酸(3-甲基环丁基)甲酯
向(3-甲基环丁基)甲醇(300mg,3.0mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(642mg,5.3mmol)和对-甲苯磺酰氯(601mg,3.2mmol)。将反应混合物在20℃搅拌3h，然后通过加入盐水(6mL)淬灭。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.5)，得到4-甲基苯磺酸(3-甲基环丁基)甲酯(450mg,59％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004971
步骤3:1-(溴甲基)-3-甲基环丁烷
向溴化锂(1229mg,14.2mmol)的丙酮(8.0mL)溶液加入4-甲基苯磺酸(3-甲基环丁基)甲酯(450mg,1.8mmol)。将反应混合物在70℃加热2h，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)中并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-(溴甲基)-3-甲基环丁烷(288mg,80％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004972
步骤4:1-[(3-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004975
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004976
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(45mg,0.16mmol)、碳酸钾(65mg,0.47mmol)和1-(溴甲基)-3-甲基环丁烷(51mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌16h。在减压下蒸发溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(22-52％乙腈的水溶液和0.05％氢氧化铵)，得到1-[(3-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004977
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(11.1mg,19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),6.12(s,1H),4.56–4.52(m,1H),4.34–4.22(m,5H),3.33(s,3H),2.89–2.64(m,2H),2.27–2.20(m,7H),1.41–1.39(m,1H),1.13–1.02(m,3H).LCMS RT＝0.942min,m/z＝372.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.942min,ESI+实测值[M+H]＝372.3.
实施例492
WX方法010
Figure BDA0002957717470004973
N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004978
-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470004974
步骤1:(3-(三氟甲基)环丁基)甲醇
在0℃，向3-(三氟甲基)环丁烷甲酸(520mg,3.09mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入LiAlH4(235mg,6.19mmol)。加入后，将反应混合物在0℃搅拌2h，然后通过加入水(0.2mL),15％NaOH水溶液(0.2mL)和水(0.6mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗(3-(三氟甲基)环丁基)甲醇(476mg,99％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004981
步骤2:4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)环丁基)甲酯
向(3-(三氟甲基)环丁基)甲醇(476mg,3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(755mg,6.2mmol)和对-甲苯磺酰氯(707mg,3.7mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶:100-200目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)环丁基)甲基酯(700mg,74％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004982
步骤3:1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯&1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(289mg,2.3mmol)和4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)环丁基)甲酯(700mg,2.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(333mg,2.7mmol)、碳酸铯(2219mg,6.8mmol)和碘化钠(408mg,2.7mmol)。将混合物在95℃搅拌12h并用水(30mL)稀释。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(4x20mL)。将合并的有机层用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶:100-200目,0-90％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-((3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(320mg,54％)，为无色油状物。通过SFC进一步分离该物质，得到:
1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(峰1,保留时间＝4.723min)(140mg,43.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.31–4.22(m,4H),3.33(s,3H),3.01–2.83(m,3H),2.28–2.24(m,6H),2.01–1.98(m,2H)
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.730min,ESI+实测值[M+H]＝263.9.
1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(峰2,保留时间＝5.664min)(140mg,43.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),4.27(d,J＝7.6Hz,2H),4.01(s,1H),2.94–2.88(m,2H),2.33–2.30(m,2H),2.01–1.84(m,2H).
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.730min,ESI+实测值[M+H]＝263.9.
SFC条件:柱:Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:40％异丙醇(0.05％DEA)的CO2流速:2.5mL/min柱温:40℃.
SFC条件:柱:chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
Figure BDA0002957717470004991
步骤4:1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(140mg,0.53mmol)和氢氧化锂水合物(112mg,2.66mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(10mL)稀释并加入1M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100mg,76％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470004992
步骤5:N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004994
-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31mg,0.12mmol)、1-羟基苯并三唑(25mg,0.19mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004995
-5-酮(24mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌12h。在减压下蒸发溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004996
-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(35.7mg,68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.31–4.22(m,4H),3.33(s,3H),3.01–2.83(m,3H),2.28–2.24(m,6H),2.01–1.98(m,2H).LC-MS RT＝0.927min,m/z＝426.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.927min,ESI+实测值[M+H]＝426.3.
实施例493
Figure BDA0002957717470004993
N-(S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004997
-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法010类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470004998
-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(37.9mg,68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.53(s,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),4.55–4.41(m,2H),4.31–4.29(m,3H),3.37(s,3H),3.01–2.85(m,3H),2.30–2.25(m,3H),2.01–1.94(m,2H).LC-MS RT＝0.891min,m/z＝412.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.891min,ESI+实测值[M+H]＝412.3.
实施例494
Figure BDA0002957717470005001
N-(S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005005
-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005006
-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(25.4mg,45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),4.52–4.29(m,5H),3.37(s,3H),3.07–2.88(m,3H),2.33–2.26(m,3H),2.18–2.14(m,2H).LC-MS RT＝0.903min,m/z＝412.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.903min,ESI+实测值[M+H]＝412.3.
实施例495
WX方法014
Figure BDA0002957717470005002
1-[(1-甲基环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005007
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005003
步骤1:环戊烷甲酸甲酯
在25℃，向环戊烷甲酸(5.0g,43.8mmol)的二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)溶液加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液,109mL,219.0mmol)。加入后，将溶液在25℃搅拌2h，然后在减压下浓缩，得到环戊烷甲酸甲酯(5g,89％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),2.77–2.71(m,1H),1.90–1.87(m,2H),1.81–1.70(m,4H),1.59–1.57(m,2H).
Figure BDA0002957717470005004
步骤2:1-甲基环戊烷甲酸甲酯
在-70℃，向二异丙基胺(7.9g,78.0mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,31.2mL,78.0mmol,)。将混合物在-70℃搅拌0.5h，然后加入环戊烷甲酸甲酯(5.0g,39.0mmol)。加入后，在-70℃搅拌再持续0.5h，加入碘甲烷(7.3mL,117.0mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌12h并通过加入饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-甲基环戊烷甲酸甲酯(5.5g,99％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),2.11–2.05(m,2H),1.69–1.66(m,4H),1.48–1.45(m,2H),1.24(s,3H).
Figure BDA0002957717470005011
步骤3:(1-甲基环戊基)甲醇
在0℃，向1-甲基环戊烷甲酸甲酯(1.0g,7.03mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入LiAlH4(533mg,14.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后通过加入水(0.5mL)、15％NaOH水溶液(0.5mL)和水(1.5mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(1-甲基环戊基)甲醇(400mg,50％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.39(s,2H),1.67–1.62(m,4H),1.50–1.47(m,2H),1.32–1.30(m,2H),1.02(s,3H).
Figure BDA0002957717470005012
步骤4:4-甲基苯磺酸(1-甲基环戊基)甲酯
向(1-甲基环戊基)甲醇(100mg,0.88mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(214mg,1.75mmol)和对-甲苯磺酰氯(200mg,1.05mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后通过加入盐水(6mL)淬灭。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.4)，得到4-甲基苯磺酸(1-甲基环戊基)甲酯(200mg,85％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),3.77(s,2H),2.46(s,3H),1.63–1.55(m,4H),1.45–1.44(m,2H),1.33–1.31(m,2H),0.98(s,3H).
Figure BDA0002957717470005013
步骤5:1-((1-甲基环戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg,0.39mmol)和4-甲基苯磺酸(1-甲基环戊基)甲酯(106mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入碳酸铯(384mg,1.18mmol)、碘化钠(71mg,0.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(58mg,0.47mmol)。将混合物在100℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水洗涤(2x10mL)。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.5)，得到1-[(1-甲基环戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg,57％)，为无色油状物。LC-MS RT＝0.973min,m/z＝223.9[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.973min,ESI+实测值[M+H]＝223.9.
Figure BDA0002957717470005021
步骤6:1-((1-甲基环戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(1-甲基环戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg,0.22mmol)和氢氧化锂水合物(47mg,1.12mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入1M HCl调节至pH＝4-5。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-[(1-甲基环戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45mg,96％)，为白色固体。LC-MS RT＝1.055min,m/z＝209.9[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.055min,ESI+实测值[M+H]＝209.9.
Figure BDA0002957717470005022
步骤7:
1-[(1-甲基环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005024
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的1-[(1-甲基环戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(32mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(31mg,0.23mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005025
-5-酮(30mg,0.15mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(1-甲基环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005026
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(26.4mg,44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.31–4.22(m,2H),4.18(s,2H),3.34(s,3H),2.90–2.83(m,1H),2.30–2.23(m,4H),1.71–1.65(m,6H),1.39–1.36(m,2H),0.97(s,3H).LC-MS RT＝0.677min,m/z＝386.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.677min,ESI+实测值[M+H]＝386.2.
实施例496和497
WX方法015
Figure BDA0002957717470005023
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005027
-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005034
-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005031
步骤1:1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg,0.94mmol)和4-甲基苯磺酸(3-甲基环丁基)甲酯(240mg,0.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(138mg,1.13mmol)、碳酸铯(923mg,2.83mmol)和碘化钠(170mg,1.13mmol)。将混合物在95℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释(20mL)，用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.2)，得到1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(70mg,35％)，为无色油状物。LC-MS RT＝0.730min,m/z＝209.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.730min,ESI+实测值[M+H]＝209.9.
Figure BDA0002957717470005032
步骤2:1-((1-甲基环戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(70mg,0.33mmol)和氢氧化锂水合物(84mg,2.01mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入1M HCl调节至pH＝4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(60mg,92％)，为白色固体。LC-MS RT＝0.377min,m/z＝195.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.377min,ESI+实测值[M+H]＝195.9.
Figure BDA0002957717470005033
步骤3:
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005035
-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005036
-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(54mg,0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(56mg,0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(80mg,0.42mmol)和(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005037
-5-酮(50mg,0.28mmol)。将混合物在25℃搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-甲基环丁基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005038
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(75mg,74％)，为白色固体。
通过手性SFC进一步分离外消旋的化合物，得到:
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005042
-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝4.957min)(43.8mg,58％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(d,J＝1.2Hz,1H),4.54–4.40(m,2H),4.43–4.41(m,1H),4.23(d,J＝7.6Hz,2H),3.36(s,3H),2.88–2.83(m,1H),2.68–2.64(m,1H),2.31–2.17(m,4H),1.44–1.36(m,2H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H).LC-MS RT＝0.649min,m/z＝358.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.649min,ESI+实测值[M+H]＝358.2.
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005043
-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝5.433min)(22.7mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(s,1H),4.54–4.49(m,2H),4.34–4.29(m,3H),3.36(s,3H),2.87–2.82(m,2H),2.49–2.40(m,1H),2.29–2.20(m,1H),2.01–1.94(m,2H),1.76–1.71(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS RT＝0.649min,m/z＝358.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.649min,ESI+实测值[M+H]＝358.2.
SFC条件:柱chiralpak AD(250mm*30mm,5um).,3um流动相:A:CO2；B:MeOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例498和499
Figure BDA0002957717470005041
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005044
-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005045
-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法015类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的物质(110mg)通过手性纯化，得到:N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005046
-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝3.887min)(49.1mg,44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),6.11(s,1H),4.57–4.51(m,1H),4.35–4.29(m,1H),4.23–4.21(m,3H),3.33(s,3H),2.89–2.84(m,1H),2.68–2.64(m,1H),2.28–2.17(m,7H),1.43–1.36(m,2H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H).LC-MSRT＝1.531min,m/z＝372.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.531min,ESI+实测值[M+H]＝372.1.
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005047
-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2保留时间＝4.496min)(22.8mg,21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),6.11(s,1H),4.56–4.51(m,1H),4.34–4.29(m,3H),4.24–4.22(m,1H),3.33(s,3H),2.89–2.83(m,2H),2.45–2.43(m,1H),2.25–2.19(m,4H),2.01–1.94(m,2H),1.76–1.69(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H).LC-MS RT＝1.531min,m/z＝372.0[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.531min,ESI+实测值[M+H]＝372.0.
SFC条件:柱:chiralpak AD-3(100×4.6mm),3um流动相:A:CO2；B:MeOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例500和501
WX方法017
Figure BDA0002957717470005051
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005054
-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005055
-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005052
步骤1:(3-乙基环丁基)甲醇
在0℃，向3-乙基环丁烷甲酸(600mg,4.68mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入LiAlH4(355mg,9.36mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌16h并通过加入水(0.1mL)、15％NaOH水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗(3-乙基环丁基)甲醇(535mg,110％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005053
步骤2:4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯
向对-甲苯磺酰氯(1071mg,5.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入(3-乙基环丁基)甲醇(535mg,4.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1144mg,9.37mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h。然后将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(3-乙基环丁基)甲酯(810mg,64％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005061
步骤3:1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(383mg,3.02mmol)和4-甲基苯磺酸(3-乙基环丁基)甲酯(810mg,3.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(442mg,3.62mmol)、碳酸铯(2.95g,9.05mmol)和碘化钠(543mg,3.62mmol)。将混合物在95℃搅拌12h并通过加入水(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(4x20mL)。将合并的有机层用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶:100-200目,0-90％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(220mg,33％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005062
步骤4:1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.45mmol)和氢氧化锂水合物(94mg,2.24mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌2h。在减压下蒸发溶剂。将残留物用水(20mL)稀释并通过加入2N HCl调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(74mg,79％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005063
步骤5N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005064
-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005065
-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005066
-5-酮(60mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(71mg,0.34mmol)、1-羟基苯并三唑(62mg,0.46mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(89mg,0.46mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈33-53％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到外消旋的化合物，将其通过SFC分离，得到:N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005067
-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.975min)(27mg,23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),6.12(s,1H),4.56–4.52(m,1H),4.31–4.22(m,4H),3.33(s,3H),2.88–2.83(m,1H),2.72–2.68(m,1H),2.26–2.18(m,4H),2.17–2.09(m,4H),1.39–1.37(m,2H),0.82–0.78(m,3H).LC-MS RT＝0.804min,m/z＝386.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.804min,ESI+实测值[M+H]＝386.1.
N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005072
-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间5.253min)(6mg,5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),6.12(s,1H),4.56-4.52(m,1H),4.35-4.22(m,4H),3.33(s,3H),2.86-2.82(m,2H),2.26-2.23(m,4H),1.95–1.91(m,2H),1.80–1.76(m,2H),1.49-1.46(m,2H),0.85-0.80(m,3H).LC-MS RT＝0.806min,m/z＝386.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.806min,ESI+实测值[M+H]＝386.1
SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B2.5min,流速:2.5mL/min柱温:35℃
实施例502和503
Figure BDA0002957717470005071
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005073
-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005074
-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法017类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22至52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005075
-6-基)-1-((3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(75mg,61％)，为白色固体。
将该物质通过手性SFC分离，得到:
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005076
-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝5.49min)(25mg,67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.52(s,1H),6.30(s,1H),4.54–4.38(m,2H),4.33–4.25(m,1H),4.22(d,J＝7.2Hz,2H),3.35(s,3H),2.89–2.87(m,1H),2.67–2.64(m,1H),2.28–2.25(m,1H),2.16–2.07(m,3H),1.42–1.34(m,4H),0.79(t,J＝7.2Hz,1H).LCMS RT＝1.62min,m/z＝372.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.62min,ESI+实测值[M+H]＝372.2.
N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005077
-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝5.78min)(26mg,67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.52(s,1H),6.30(s,1H),4.53–4.51(m,1H),4.42–4.39(m,1H),4.34–4.27(m,3H),3.35(s,3H),2.89–2.81(m,2H),2.27–2.22(m,2H),1.92–1.89(m,2H),1.79–1.75(m,2H),1.48–1.44(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,1H).LCMS RT＝1.62min,m/z＝372.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.62min,ESI+实测值[M+H]＝372.2.
SFC条件:柱:Chiralcel AD-3150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min,流速:2.5mL/min柱温:35℃
实施例504
WX方法100
Figure BDA0002957717470005081
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005083
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(74mg,0.31mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(59mg,0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(42mg,0.31mmol)和3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005084
-2-酮(50mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(5％至35％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005085
-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70mg,66％)，为白色固体。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005086
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.664min)(30mg,42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.04(s,1H),7.21–7.14(m,3H),5.56(s,2H),4.63–4.58(m,1H),4.47–4.41(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.32(s,3H),2.73–2.65(m,1H),2.27(s,3H),2.22–2.16(m,1H).LCMS RT＝0.557min；m/z＝416.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.557min,ESI+实测值[M+H]＝416.0.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100x4.6mm I.D.,3um,流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃
实施例505
Figure BDA0002957717470005082
1-苄基-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005087
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法100类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
1-苄基-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005088
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.944min)(57.7mg,29％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.78(s,1H),7.39–7.32(m,4H),5.47(s,2H),4.59–4.54(m,1H),4.41–4.35(m,1H),4.01–3.94(m,1H),3.31(s,3H),2.72–2.66(m,1H),2.24(s,3H),2.15–2.10(m,1H).LCMS RT＝0.508min；m/z＝380.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.508min,ESI+实测值[M+H]＝380.0
SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.8mL/min柱温.:40℃).
实施例506
Figure BDA0002957717470005091
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(7S)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005093
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法100类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(7S)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005094
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间3.766min)(15mg,18.6％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.19–7.10(m,3H),7.09(s,1H),6.95(s,1H),5.53(s,2H),4.54–4.47(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.09–4.02(m,1H),3.38(s,3H),2.87–2.79(m,1H),2.30–2.24(m,1H).LCMS RT＝1.324min；m/z＝402.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.324,ESI+实测值[M+H]＝402.2.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.,10um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:from 30％至30％,流速:80mL/min,柱温.:40℃
实施例507
Figure BDA0002957717470005092
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005095
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法100类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005096
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.162min)(33.8mg33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.39–7.18(m,3H),6.96(s,1H),5.54(s,2H),4.43–4.30(m,2H),3.87–3.78(m,1H),3.23(s,3H),2.44(s,1H),2.28–2.22(m,1H).LCMS RT＝1.716min；m/z＝402.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.716min,ESI+实测值[M+H]＝402.2.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例508
WX方法162
Figure BDA0002957717470005101
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005105
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005102
步骤1:2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.36g,94.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,50.5mL,126.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入二氢呋喃-3(2H)-酮(10.61g,126.2mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目,用0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(700mg,10％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005103
步骤2:2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇
在-78℃，向2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(700mg,3.09mmol)的甲苯(35mL)溶液加入二异丁基氢化铝(7.67mL,7.67mmol,1.0M的甲苯溶液)。将混合物在-78℃搅拌2h并通过加入饱和的氯化铵(15mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(250mg,35％)为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005104
步骤3:2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]
在0℃，将2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(250mg,1.1mmol)和三氟乙酸(0.41mL,5.5mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物加入三乙基硅烷(0.87mL,5.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](190mg,81％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005111
步骤4:4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈
向2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](190mg,0.89mmol)的二甲基亚砜(10mL)和水(2mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(20mg,0.18mmol)和氰化钠(189mg,3.87mmol)。将反应混合物在25℃搅拌7h并用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(120mg,66％)，为无色油状物。
Figure BDA0002957717470005112
步骤5:4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯
向4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(120mg,0.59mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,2.4mL)。将反应混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩，得到粗4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(130mg,93％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005113
步骤6:
4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸
将4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(130mg,0.55mmol)和氢氧化锂水合物(132mg,5.50mmol)的四氢呋喃(12mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌2h。通过加入1N HCl(3mL)将混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(100mg,82％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005114
步骤7:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005115
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺
将螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸(69mg,0.31mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005124
-4-酮(50mg,0.26mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg,0.31mmol)和1-羟基苯并三唑(42mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(24％至54％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005125
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺(41mg,40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),7.46–7.44(m,1H),7.36–7.29(m,2H),7.27–7.24(m,1H),5.19(s,2H),5.08–5.03(m,1H),4.68–4.64(m,1H),4.49–4.43(m,1H),4.17–4.02(m,4H),3.43(s,3H),2.49–2.40(m,1H),2.34–2.29(m,1H).LC-MSRT＝0.891min,m/z＝397.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.891min,ESI+实测值[M+H]＝397.1.
实施例509
WX方法175
Figure BDA0002957717470005121
4-(1-羟基环戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005126
-3-基]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005122
步骤1:1-(2-溴嘧啶-4-基)环戊醇
在-70℃，向2-溴-4-碘-嘧啶(500mg,1.8mmol)和环戊酮(221mg,2.6mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入异丙基氯化镁(1.0M的四氢呋喃溶液,2.0mL,2.0mmol)。将混合物在-70℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-溴嘧啶-4-基)环戊醇(80mg,19％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝5.3Hz,1H),2.21–2.13(m,2H),2.00–1.83(m,6H).
Figure BDA0002957717470005123
步骤2:4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲腈
向1-(2-溴嘧啶-4-基)环戊醇(40mg,0.16mmol)的二甲基亚砜(2mL)和水(1mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(18mg,0.16mmol)和氰化钠(16mg,0.33mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲腈(30mg,96％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),2.19–2.17(m,2H),1.99–1.87(m,6H).
Figure BDA0002957717470005131
步骤3:4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲腈(25mg,0.13mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.5mL)。将混合物在25℃搅拌20h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.3)，得到4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯(15mg,51％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝5.6Hz,1H),4.00(s,3H),2.27–2.23(m,2H),1.98–1.86(m,6H).LCMS RT＝0.523min,m/z＝223.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.523min,ESI+实测值[M+H]＝223.0.
Figure BDA0002957717470005132
步骤4:4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸
将4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯(15mg,0.07mmol)和氢氧化锂水合物(14mg,0.34mmol)的四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1N HCl将溶液调节至pH＝4-5。将混合物在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸(11mg,78％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.290min,m/z＝208.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.290min,ESI+实测值[M+H]＝208.9.
Figure BDA0002957717470005133
步骤5:
4-(1-羟基环戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005134
-3-基]嘧啶-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005135
-4-酮(10mg,0.05mmol)、4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸(10mg,0.05mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(8mg,0.06mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(11mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25％至55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到4-(1-羟基环戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005136
-3-基]嘧啶-2-甲酰胺(10.3mg,56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.36–7.29(m,2H),7.28–7.23(m,1H),5.05–5.00(m,1H),4.71–4.67(m,1H),4.44–4.39(m,1H),3.44(s,3H),2.28–2.24(m,2H),2.03–1.96(m,6H).LC-MS RT＝0.664min,m/z＝383.1[M+H]+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间2.023min,ESI+实测值[M+H]＝383.1.
实施例510
WX方法160
Figure BDA0002957717470005141
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005145
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005142
步骤1:2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.36g,94.6mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,25.2mL,63.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(9.47g,94.6mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵淬灭(30mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-酮(1.5g,20％)，为黄色固体。
Figure BDA0002957717470005143
步骤2:2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-醇
向2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-酮(100mg,0.42mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液加入二异丁基氢化铝(1.66mL,1.66mmol,1.0M的甲苯溶液)。将反应混合物在-70℃搅拌2h并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.3)，得到2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-醇(50mg,50％)，为无色油状物。
Figure BDA0002957717470005144
步骤3:2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]
在0℃，向2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-醇(50mg,0.21mmol)和三氟乙酸(0.4g,3.53mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三乙基硅烷(118mg,1.03mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(33％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.4)，得到2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃](30mg,64％)，为浅黄色固体。
Figure BDA0002957717470005151
步骤4:2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲腈
向2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃](30mg,0.13mmol)的二甲基亚砜(4mL)和水(2mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(8mg,0.07mmol)和氰化钠(21mg,0.43mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲腈(20mg,70％)，为浅黄色固体。
Figure BDA0002957717470005152
步骤5:2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸甲酯
向2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲腈(20mg,0.09mmol)的甲醇(1.5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,0.5mL)。将反应混合物在25℃搅拌2h并在35℃搅拌15h。将混合物在减压下浓缩，得到粗2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸甲酯(15mg,65％)，为黄色固体。
Figure BDA0002957717470005153
步骤6:2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸
将2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸甲酯(15mg,0.06mmol)和氢氧化锂水合物(7mg,0.30mmol)的四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.5mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物通过加入1N HCl(3mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸(10mg,70％)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470005154
步骤7:N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005155
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005156
-4-酮(9mg,0.05mmol)、1-羟基苯并三唑(7mg,0.05mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9mg,0.05mmol)和螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酸(10mg,0.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(25％至55％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005157
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢吡喃]-2-甲酰胺(4mg,21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),7.46–7.44(m,1H),7.35–7.31(m,2H),7.26–7.25(m,1H),5.19(s,2H),5.07–5.03(m,1H),4.71–4.68(m,1H),4.66–4.42(m,1H),3.99–3.97(m,2H),3.87–3.82(m,2H),3.44(s,3H),2.24–2.21(m,2H),1.70–1.67(m,2H).LC-MS RT＝1.923min,m/z＝411.1(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.923min,ESI+实测值[M+H]＝411.1.
实施例511
Figure BDA0002957717470005161
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005164
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
以与WX方法160类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005165
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢吡喃]-2-甲酰胺(21mg,19.2％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),7.46–7.44(m,1H),7.36–7.30(m,2H),7.27–7.24(m,1H),5.22(s,2H),5.07–5.03(m,1H),4.70–4.66(m,1H),4.47–4.42(m,1H),3.97–3.94(m,1H),3.82–3.74(m,2H),3.69–3.61(m,1H),3.44(s,3H),2.22–2.15(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.94–1.89(m,1H),1.78–1.72(m,1H).LCMS RT＝0.913min,m/z＝411.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.913min,ESI+实测值[M+H]＝411.2.
实施例512
Figure BDA0002957717470005162
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005166
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
以与WX方法160类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(8％至38％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005167
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酰胺(18.1mg,33.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),6.14(s,1H),5.20(s,2H),4.88–4.57(m,1H),4.33–4.26(m,2H),3.98–3.88(m,2H),3.85–3.82(m,2H),3.36(s,3H),2.96–2.91(m,1H),2.30–2.21(m,6H),1.69–1.66(m,2H).LC-MS RT＝1.052min,m/z＝413.0[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.052min,ESI+实测值[M+H]＝413.0.
实施例513
Figure BDA0002957717470005163
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005168
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005172
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005173
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(170mg,79％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005174
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝3.977min)(77mg,48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20–7.11(m,3H),6.10(s,1H),4.54–4.49(m,1H),4.30–4.20(m,4H),3.32(s,3H),2.86–2.79(m,1H),2.27–2.21(m,4H).LC-MS RT＝0.637min,m/z＝416.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.637min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005175
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝4.582min)(77.5mg,48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20–7.11(m,3H),6.10(s,1H),4.54–4.49(m,1H),4.30–4.20(m,4H),3.32(s,3H),2.86–2.79(m,1H),2.27–2.21(m,4H).LC-MSRT＝0.637min,m/z＝416.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.637min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.
SFC条件:柱:chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从30％至30％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例514
Figure BDA0002957717470005171
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005176
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005177
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005178
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(100mg,49％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005179
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝4.389min)(42.7mg,42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26–7.07(m,3H),6.01(s,1H),4.53–4.50(m,1H),4.33–4.16(m,4H),3.35–3.32(m,3H),2.85–2.79(m,1H),2.26–2.22(m,1H),1.92–1.98(m,1H),0.98–0.89(m,2H),0.77–0.69(m,2H).LC-MS RT＝0.704min,m/z＝442.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005184
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝4.804min)(54.9mg,54％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26–7.07(m,3H),6.01(s,1H),4.53–4.50(m,1H),4.33–4.16(m,4H),3.35–3.32(m,3H),2.85–2.79(m,1H),2.26–2.22(m,1H),1.92–1.98(m,1H),0.98–0.89(m,2H),0.77–0.69(m,2H).LC-MS RT＝0.704min,m/z＝442.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
SFC条件:柱:chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从30％至30％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例515、516和517
WX方法121
Figure BDA0002957717470005181
8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005185
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005186
嗪-2-甲酰胺和(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005187
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005188
嗪-2-甲酰胺和
(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005189
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700051810
嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005182
步骤1:3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10g,44.1mmol)的乙腈(100mL)溶液加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(8.0mL,52.9mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(8.45mL,48.5mmol)。将混合物在90℃搅拌3h并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠(2x50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(13g,83％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005183
步骤2:
[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇
在-78℃，向3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2.0g,5.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.6mL,6.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后加入苯甲醛(1.2g,11.3mmol)的THF(2mL)溶液。加入后，将混合物在-78℃再搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5g,69.7％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005191
步骤3:2-溴-8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005194
嗪
将[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5g,3.92mmol)和对-甲苯磺酸(863mg,5.02mmol)的甲苯(50mL)混合物加热回流5h。冷却后，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用氢氧化钠(1N,20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005195
嗪(800mg,73％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.642min,m/z＝281.6[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.642min,ESI+实测值[M+H]＝281.6
Figure BDA0002957717470005192
步骤4:
8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005196
嗪-2-甲酸甲酯
将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg,0.02mmol)、2-溴-8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005197
嗪(300mg,1.07mmol)和三乙胺(1.45mL,10.7mmol)的甲醇(30mL)混合物在CO(40psi)下在70℃加热12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005198
嗪-2-甲酸甲酯(100mg,20％)，为棕色油状物。
LCMS RT＝0.682min,m/z＝259.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.682min,ESI+实测值[M+H]＝259.9
Figure BDA0002957717470005193
步骤5:
8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005199
嗪-2-甲酸
将8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700051910
嗪-2-甲酸甲酯(50mg,0.11mmol)和氢氧化锂(8mg,0.32mmol)的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌1h。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝3并用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005202
嗪-2-甲酸(25mg,94％粗产率)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005201
步骤6:
8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005203
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005204
嗪-2-甲酰胺和
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005205
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005206
嗪-2-甲酰胺和
(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005207
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005208
嗪-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005209
-4-酮(23mg,0.12mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(45mg,0.24mmol)、1-羟基苯并三唑(30mg,0.23mmol)和8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700052010
嗪-2-甲酸(25mg,0.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并将残留物通过RP-HPLC纯化(28％至58％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700052011
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700052012
嗪-2-甲酰胺(14.5mg,33.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),7.46–7.44(m,1H),7.34–7.32(m,2H),7.27–7.24(m,1H),5.12(s,2H),5.07–5.02(m,1H),4.69–4.68(m,1H),4.46–4.43(m,1H),3.44(s,3H),2.08–2.04(m,4H),1.95–1.93(m,4H).LCMS RT＝1.009min,m/z＝420.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.009min,ESI+实测值[M+H]＝420.2
通过手性SFC分离另一批次的外消旋的物质(70mg)，得到:
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700052013
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700052014
嗪-2-甲酰胺(峰1,保留时间:4.182min)(10.9mg,14％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41–7.38(m,6H),7.30–7.29(m,2H),7.22–7.21(m,1H),5.94(s,1H),5.01-4.96(m,1H),4.58–4.53(m,1H),4.47–4.35(m,4H),4.30–4.25(m,1H),3.38(s,3H).LCMS RT＝0.809min,m/z＝420.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.809min,ESI+实测值[M+H]＝420.0
(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700052015
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700052016
嗪-2-甲酰胺(峰2,保留时间5.374min)(10mg,14％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41–7.38(m,6H),7.30–7.29(m,2H),7.22–7.21(m,1H),5.94(s,1H),5.01–4.96(m,1H),4.57–4.47(m,2H),4.40–4.35(m,3H),4.25–4.20(m,1H),3.38(s,3H).LCMS RT＝0.809min,m/z＝420.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.809min,ESI+实测值[M+H]＝420.0
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃
实施例518
WX方法043
Figure BDA0002957717470005211
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005215
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005212
步骤1:1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.7g,157.36mmol)和2-氟苄基溴(17.9g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用盐水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,27％产率)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005213
步骤2:1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(40.0g,170.00mmol)和氢氧化钾(19.1g,340.12mmol)的乙醇(800mL)和水(200mL)混合物在25℃搅拌12h。将乙醇在减压下浓缩并通过加入2N HCl将水溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(33.0g,87.7％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005214
步骤3:1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005216
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(23.9g,108.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005217
-5-酮(20.0g,102.97mmol)、1-羟基苯并三唑(2.78g,20.59mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29.61g,154.46mmol)。将混合物在20℃搅拌2h。将混合物倒入饱和的盐水中，然后形成白色固体。将滤饼收集并用乙酸乙酯洗涤。将固体在乙醇/水中重结晶，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005224
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(29.1g,71％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.40–7.35(m,2H),7.21–7.12(m,2H),6.10(s,1H),5.54(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.29–4.15(m,2H),3.31(s,3H),2.87–2.79(m,1H),2.27–2.20(m,4H).LC-MS RT＝1.426min,m/z＝398.2(M+H)+.
LCMS(10至80％氢氧化铵的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.426min,ESI+实测值[M+H]＝398.2
实施例519
Figure BDA0002957717470005221
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005225
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法049类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈42-62％/0.05氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005226
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间1.663min)(44mg,43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.42–7.36(m,1H),7.17–7.06(m,3H),6.11(s,1H),5.49(s,2H),4.56–4.51(m,1H),4.31-4.18(m,2H),3.32(d,J＝5.2Hz,3H),2.87–2.81(m,1H),2.28–2.23(m,4H).LCMS RT＝0.904min,m/z＝398.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.904min,ESI+实测值[M+H]＝398.2
实施例520
WX方法073
Figure BDA0002957717470005222
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005227
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005223
步骤1:1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和2-氯苄基溴(19.4g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,25％)，为白色固体，其直接用于下一步骤，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005231
步骤2:1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,19.87mmol)和氢氧化钾(2.2g,39.73mmol)的乙醇(80mL)和水(15mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.0g,64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.52–7.50(m,1H),7.41–7.37(m,2H),7.37–7.29(m,2H),5.59(s,2H).
Figure BDA0002957717470005232
步骤3:1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005235
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(74mg,0.39mmol)、1-羟基苯并三唑(52mg,0.39mmol)、1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(73mg,0.31mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005236
-5-酮(50mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005237
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(34.6mg,32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.46–7.36(m,1H),7.35–7.32(m,3H),6.10(s,1H),5.60(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.33–4.19(m,2H),3.30(s,3H),2.85–2.79(m,1H),2.27–2.21(m,4H).LCMS RT＝0.763min,m/z＝414.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.763min,ESI+实测值[M+H]＝414.1
实施例521
WX方法077
Figure BDA0002957717470005233
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005238
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005234
步骤1:1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和3-氯苄基溴(19.4g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g,15％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005241
步骤2:1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g,11.92mmol)和氢氧化钾(1.3g,23.84mmol)的乙醇(80mL)和水(15mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(2.0g,71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.42–7.38(m,3H),7.29–7.26(m,1H),5.50(s,2H).
Figure BDA0002957717470005242
步骤3:
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005244
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-羟基苯并三唑(52mg,0.39mmol)、1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(73mg,0.31mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005245
-5-酮(50mg,0.26mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(74mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005246
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(36.01mg,34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.37–7.25(m,4H),6.10(s,1H),5.46(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.29–4.27(m,1H),4.24–4.19(m,1H),3.31–3.29(m,3H),2.85–2.79(m,1H),2.28–2.21(s,4H).LC-MS RT＝0.755min,m/z＝414.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.755min,ESI+实测值[M+H]＝414.1
实施例522
Figure BDA0002957717470005243
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005247
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法073类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(ACN45-75％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005255
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(31.5mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.45–7.30(m,4H),5.98(s,1H),5.59(s,2H),4.52–4.47(m,1H),4.29–4.17(m,2H),3.30(s,3H),2.83–2.78(m,1H),2.24–2.21(m,1H),1.90–1.87(m,1H),0.93–0.90(m,2H),0.73–0.70(m,2H).LCMS RT＝0.794min,m/z＝440.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.794min,ESI+实测值[M+H]＝440.1.
实施例523
WX方法066
Figure BDA0002957717470005251
1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005256
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005252
步骤1:1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和2,3-二氟苄基溴(19.6g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到粗1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.2g,51％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005253
步骤2:1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,7.9mmol)和氢氧化钾(0.9g,15.8mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。蒸发乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.6g,85％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),7.31–7.28(m,1H),7.20–7.18(m,2H),5.61(s,2H).
Figure BDA0002957717470005254
步骤3:1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005262
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005263
-5-酮(50mg,0.20mmol)、1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39mg,0.20mmol)和1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(48mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在20℃搅拌2h。在减压下蒸发溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到外消旋的物质((80mg,85％)，将其通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005264
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间5.327min)(22.8mg,29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.48–7.42(m,1H),7.05–6.97(m,2H),6.66(s,1H),5.52(s,2H),4.53–4.44(m,2H),4.39–4.33(m,1H),3.36(s,3H),2.89–2.84(m,1H),2.35–2.29(m,1H).LCMS RT＝0.812min,m/z＝470.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.812min,ESI+实测值[M+H]＝470.1.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃
实施例524
Figure BDA0002957717470005261
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005265
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005266
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过手性SFC分离，得到:
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005267
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间:2.787min)(41mg,44％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.37–7.31(m,1H),7.19–7.13(m,2H),6.94(s,1H),4.50–4.44(m,1H),4.36–4.32(m,2H),4.19(s,2H),3.27(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.52–2.48(m,1H).LCMS RT＝0.808min,m/z＝470.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.808min,ESI+实测值[M+H]＝470.1
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005268
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间:3.099min)(29mg,31％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.37–7.31(m,1H),7.19–7.13(m,2H),6.94(s,1H),4.50–4.44(m,1H),4.36–4.32(m,2H),4.19(s,2H),3.27(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.52–2.48(m,1H).LCMS RT＝0.808min,m/z＝470.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.808min,ESI+实测值[M+H]＝470.1.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃
实施例525
WX方法067
Figure BDA0002957717470005271
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005275
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005276
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005272
步骤1:1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和4-氟苄基氯(13.7g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.8g,42％)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470005273
步骤2:1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,8.5mmol)和氢氧化钾(954mg,17.0mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。蒸发乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.5g,81％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),7.44–7.40(m,2H),7.14–7.09(m,2H),5.47(s,2H).
Figure BDA0002957717470005274
步骤3:
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005277
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005278
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005279
-5-酮(50mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)、1-羟基苯并三唑(33mg,0.24mmol)和1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(53mg,0.24mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到外消旋的物质，将其通过手性SFC分离，得到:
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005282
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间5.728min)(35mg,37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(s,1H),5.47(s,2H),4.48–4.44(m,1H),4.37–4.30(m,2H),3.27(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.52–2.48(m,1H).LCMS RT＝0.810min,m/z＝452.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.810min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005283
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间7.422min)(33mg,36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(s,1H),5.47(s,2H),4.48–4.44(m,1H),4.37–4.30(m,2H),3.27(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.52–2.48(m,1H).LCMS RT＝0.806min,m/z＝452.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.806min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃
实施例526
Figure BDA0002957717470005281
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005284
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005285
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005286
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝5.180min)(24mg,25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.26–7.20(m,2H),6.94(s,1H),5.55(s,2H),4.49–4.44(m,1H),4.36–4.30(m,2H),3.26(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.52–2.48(m,1H).LCMS RT＝0.803min,m/z＝452.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.803min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005287
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝5.97min)(18mg,20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.26–7.20(m,2H),6.94(s,1H),5.55(s,2H),4.49–4.44(m,1H),4.36–4.30(m,2H),3.26(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.52–2.48(m,1H).LCMS RT＝0.806min,m/z＝452.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.806min,ESI+实测值[M+H]＝452.0.
SFC条件:柱Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃
实施例527
WX方法049
Figure BDA0002957717470005291
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005295
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005296
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005292
步骤1:1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和3-氟苄基溴(17.9g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用盐水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,27％)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470005293
步骤2:1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,21.26mmol)和氢氧化钾(2.4g,42.52mmol)的乙醇(80mL)和水(15mL)混合物在25℃搅拌12h。将乙醇在减压下蒸发并通过加入2N HCl将水性残留物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.0g,64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.47-7.35(m,1H),7.23-7.09(m,2H),5.51(s,2H).
Figure BDA0002957717470005294
步骤3:
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005297
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005298
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005299
-5-酮(50mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)、1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(44mg,0.20mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39mg,0.20mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(3-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005302
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(65mg,69％)。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005303
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间5.675min)(28mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.19–7.12(m,3H),6.94(s,1H),5.51(s,2H),4.50–4.44(m,1H),4.37–4.31(m,2H),3.27(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.52–2.48(m,1H).LCMS RT＝0.807min,m/z＝452.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.807min,ESI+实测值[M+H]＝452.0.
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005304
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间7.386min)(29mg,31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.19–7.12(m,3H),6.94(s,1H),5.51(s,2H),4.50–4.44(m,1H),4.37–4.31(m,2H),3.27(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.52–2.48(m,1H).LCMS RT＝0.811min,m/z＝452.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.811min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃
实施例528
WX方法076
Figure BDA0002957717470005301
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005305
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005306
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法073类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离:
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005307
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝4.393min)(20mg,40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.47–7.42(m,1H),7.42–7.28(m,3H),6.68(s,1H),5.61(s,2H),4.56–4.46(m,2H),4.41–4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.93–2.86(m,1H),2.36–2.29(m,1H).LC-MS RT＝1.838min,m/z＝468.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.838min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.
1-1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005314
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝5.055min)(21mg,41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(s,1H),7.47–7.42(m,1H),7.42–7.28(m,3H),6.68(s,1H),5.61(s,2H),4.56–4.46(m,2H),4.41–4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.93–2.86(m,1H),2.36–2.29(m,1H).LC-MS RT＝1.838min,m/z＝468.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.838min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃
实施例529
WX方法065
Figure BDA0002957717470005311
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005315
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005316
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005312
步骤1:1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和2,4-二氟苄基溴(19.6g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物用盐水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.7g,38.6％)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470005313
步骤2:1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,7.9mmol)和氢氧化钾(0.9g,15.8mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将乙醇在减压下蒸发，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.69g,90％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),7.51–7.47(m,1H),7.06–7.00(m,2H),5.54–5.49(m,2H).
Figure BDA0002957717470005321
步骤3:
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005323
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005324
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg,0.22mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(55mg,0.23mmol)、1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)和6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005325
-5-酮(50mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005326
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,53％)，为白色固体。将该获得的外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005327
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝3.802min)(14mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.48–7.42(m,1H),7.05–6.97(m,2H),6.66(s,1H),5.52(s,2H),4.53–4.44(m,2H),4.39–4.33(m,1H),3.36(s,3H),2.89–2.84(m,1H),2.35–2.29(m,1H).LCMS RT＝1.805min；m/z＝470.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.805min,ESI+实测值[M+H]＝470.1.
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005328
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝4.620min)(14mg,27％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.50–7.42(m,1H),7.08–6.94(m,2H),6.68(s,1H),5.53(s,2H),4.57–4.47(m,2H),4.41–4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.92–2.84(m,1H),2.35–2.29(m,1H).LCMS RT＝1.805min；m/z＝470.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.805min,ESI+实测值[M+H]＝470.1.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例530
Figure BDA0002957717470005322
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005329
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈42-62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005334
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(38mg,33.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.41–7.36(m,2H),7.21–7.15(m,2H),6.00(s,1H),5.55(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.32–4.21(m,2H),3.31(s,3H),2.86–2.79(m,1H),2.25–2.23(m,1H),1.91–1.87(m,1H),0.95–0.92(m,2H),0.75–0.72(m,2H).LC-MS RT＝0.958min,m/z＝424.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.958min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.
实施例531
Figure BDA0002957717470005331
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005335
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法049类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005336
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间1.762min)(28mg,25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.40–7.36(m,1H),7.17–7.08(m,3H),6.00(s,1H),5.49(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.31–4.19(m,2H),3.31(s,3H),2.87–2.80(m,1H),2.28–2.24(m,1H),1.91-1.88(m,1H),0.95–0.92(m,2H),0.75–0.73(m,2H).LCMS RT＝0.958min,m/z＝424.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.958min,ESI+实测值[M+H]＝424.2
实施例532
WX方法070
Figure BDA0002957717470005332
1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005337
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005338
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005333
步骤1:1-(4-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g,11.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液加入碳酸钾(4.9g,35.76mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(2.9g,14.3mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(4-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g,54％)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470005341
步骤2:1-(4-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g,6.41mmol)和氢氧化钾(719mg,12.82mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。蒸发乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-(4-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.49g,98％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),7.40–7.34(m,4H),5.47(s,2H).
Figure BDA0002957717470005342
步骤3:
1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005343
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005344
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005345
-5-酮(50mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg,0.22mmol)、1-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45mg,0.20mmol)、1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(4-氯苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005346
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,53％)，为白色固体。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005347
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝5.006min)(18mg,36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.70–8.68(m,1H),7.41–7.39(m,2H),7.20–7.22(m,2H),6.94(s,1H),5.49(s,2H),4.95–4.44(m,1H),4.38–4.30(m,2H),3.26(s,3H),2.66–2.63(m,1H),2.32–2.29(m,1H).LCMS RT＝1.889min,m/z＝468.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.889min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.
1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005348
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝6.159min)(16mg,32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.70–8.68(m,1H),7.41–7.39(m,2H),7.20–7.22(m,2H),6.94(s,1H),5.49(s,2H),4.95–4.44(m,1H),4.38–4.30(m,2H),3.26(s,3H),2.66–2.63(m,1H),2.32–2.29(m,1H).LCMS RT＝1.889min,m/z＝468.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.889min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例533
WX方法079
Figure BDA0002957717470005351
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005353
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005354
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法077类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将获得的外消旋的化合物通过SFC分离，得到:
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005355
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝4.658min)(14mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.69–8.67(m,1H),7.46–7.32(m,3H),7.28–7.25(m,1H),6.94(s,1H),5.50(s,2H),4.49–4.44(m,1H),4.37–4.32(m,2H),3.26(s,3H),2.65(s,1H),2.46–2.42(m,1H).LC-MS RT＝1.883min,m/z＝468.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.883min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005356
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝5.731min)(8mg,15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(s,1H),7.45–7.32(m,3H),7.29–7.28(m,1H),6.68(s,1H),5.48(s,2H),4.58–4.47(m,2H),4.41–4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.91–2.86(m,1H),2.36–2.31(m,1H).LC-MS RT＝1.883min,m/z＝468.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.883min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例534
WX方法069
Figure BDA0002957717470005352
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005357
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005358
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005361
步骤1:1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.5g,11.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液加入碳酸钾(3.3g,23.6mmol)和1-(溴甲基)-2,3-二氯-苯(3.4g,14.16mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.91g,57％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005362
步骤2:1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.9g,6.68mmol)和氢氧化钾(749mg,13.36mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物溶液在25℃搅拌12h。蒸发乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.7g,95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),7.59–7.57(m,1H),7.37–7.24(m,2H),5.66(s,2H).
Figure BDA0002957717470005363
步骤3:1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005364
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005365
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005366
-5-酮(50mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg,0.22mmol)、1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)、1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(54mg,0.20mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005367
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,49％)，为白色固体。将该获得的外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005368
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝5.069min)(14mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.68–8.66(m,1H),7.67–7.64(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.21–7.19(m,1H),6.94(s,1H),5.65(s,2H),4.47–4.38(m,1H),4.38–4.29(m,2H),3.27(s,3H),2.67–2.65(m,1H),2.33–2.31(m,1H).LCMS RT＝1.954min,m/z＝502.0[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.954min,ESI+实测值[M+H]＝502.0.
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005374
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝5.870min)(16mg,31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.68-8.66(m,,1H),7.67–7.64(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.21–7.19(m,1H),6.94(s,1H),5.65(s,2H),4.47–4.38(m,1H),4.38–4.29(m,2H),3.27(s,3H),2.67–2.65(m,1H),2.33–2.31(m,1H).LCMS RT＝1.954min,m/z＝502.0[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.954min,ESI+实测值[M+H]＝502.0.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例535
WX方法091
Figure BDA0002957717470005371
1-苄基-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005375
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005372
步骤1:
3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005376
-8(9H)-酮
向9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005377
-8-酮(1.2g,7.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(776mg,5.81mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005378
-8-酮(700mg,48％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005373
步骤2:
2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005379
-8(9H)-酮
向3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700053710
-8-酮(700mg,3.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(499mg,2.81mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700053711
-8-酮(670mg,68％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.791min；m/z＝278.0(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.791ESI+实测值[M+H]＝278.0
Figure BDA0002957717470005381
步骤3:3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005385
-8(9H)-酮
将2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005386
-8-酮(670mg,2.41mmol)、碳酸铯(784mg,2.41mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(302mg,2.41mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(176mg,0.24mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)混合物在微波条件下在110℃加热0.5h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005387
-8-酮(120mg,23％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005382
步骤4:3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005388
-8(9H)-酮
在-15℃，向3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005389
-8-酮(250mg,1.17mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二胺(816mg,7.02mmol)和三甲基碘硅烷(1405mg,7.02mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌2h并加入碘(891mg,3.51mmol)。将混合物在-15℃再搅拌2h并通过加入饱和的亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。将溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700053810
-8-酮(280mg,71％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.848min；m/z＝255.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.848ESI+实测值[M+H]＝255.1
Figure BDA0002957717470005383
步骤5:7-叠氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700053811
-8(9H)-酮
将3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700053812
-8-酮(280mg,0.82mmol)和叠氮化钠(380mg,5.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物加至冰水(5mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.6)，得到7-叠氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700053813
-8-酮(200mg,95％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005384
步骤6:
7-氨基-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700053814
-8(9H)-酮
将7-叠氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005394
-8-酮(200mg,0.79mmol)和Pd/C(10％,836mg,0.79mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物氢化(15psi)5h并过滤，将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7-氨基-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005395
-8-酮(80mg,52％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.074min；m/z＝195.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.074ESI+实测值[M+H]＝195.2
Figure BDA0002957717470005391
步骤7:1-苄基-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005396
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(83mg,0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入7-氨基-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005397
-8-酮(80mg,0.41mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg,0.41mmol)和1-羟基苯并三唑(55mg,0.41mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(13％至43％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005398
-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(42mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.39–7.32(m,5H),6.78(s,1H),5.47(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.21–4.15(m,1H),4.03–3.98(m,1H),3.36(s,3H),2.85–2.79(m,1H),2.29–2.23(m,1H),2.19(s,3H).LCMS RT＝1.779min,m/z＝380.2(M+H)+.LCMSRT＝1.779min；m/z＝380.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.779min,ESI+实测值[M+H]＝380.2
实施例536
WX方法149
Figure BDA0002957717470005392
苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005399
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005393
步骤1:6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg,1.29mmol)、吡啶(205mg,2.59mmol)、乙酸铜(II)(470mg,2.59mmol)和苯基硼酸(237mg,1.94mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物在微波条件下在80℃加热15min。将溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(250mg,84％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005401
步骤2:1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg,0.87mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(10mg,0.09mmol)和氰化钠(85mg,1.73mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在25℃搅拌3h并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg,42％)，为黄色固体。LCMS RT＝1.037min；m/z＝222.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.037min,ESI+实测值[M+H]＝222.1.
Figure BDA0002957717470005402
步骤3:1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg,0.36mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.5mL)。将混合物在20℃搅拌20h并在50℃搅拌3h。将反应溶液在减压下浓缩，得到粗1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg,98％)，为黄色固体。LCMS RT＝1.145min；m/z＝255.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.145min,ESI+实测值[M+H]＝255.1.
Figure BDA0002957717470005403
步骤4:1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
将1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg,0.37mmol)和氢氧化锂水合物(77mg,1.83mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入2N HCl将水相调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到粗1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(50mg,57％)，为黄色固体。LCMS RT＝1.015min；m/z＝241.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.015min,ESI+实测值[M+H]＝241.1.
Figure BDA0002957717470005411
步骤5:苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005415
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005416
-4-酮(22mg,0.11mmol)、1-苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25mg,0.10mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈35％至65％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005417
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(30.9mg,71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.65-7.61(m,2H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35-7.28(m,3H),4.95-4.90(m,1H),4.62-4.54(m,2H).LCMS RT＝0.846min；m/z＝415.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.846min,ESI+实测值[M+H]＝415.1.
实施例537
WX方法174
Figure BDA0002957717470005412
4-(1-羟基环丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005418
-3-基]嘧啶-2
Figure BDA0002957717470005413
步骤1:1-(2-溴嘧啶-4-基)环丁醇
在-70℃，向环丁酮(1.48g,21.06mmol)和2-溴-4-碘-嘧啶(2.0g,7.02mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液加入异丙基溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液,10.5mL,10.5mmol)。将混合物在-70℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(2x10ml)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-溴嘧啶-4-基)环丁醇(350mg,22％)，为黄色油状物。LC-MS RT＝0.52min,m/z＝228.8(M+H)+.
LCMS(5–95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.52/min,ESI+实测值[M+H]＝228.8
Figure BDA0002957717470005414
步骤3:4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲腈
向1-(2-溴嘧啶-4-基)环丁醇(350mg,1.53mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(86mg,0.76mmol)和氰化钠(149mg,3.06mmol)的水(2.5mL)溶液。将混合物在25℃搅拌16h并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲腈(260mg,97％)，为白色固体。LC-MSRT＝0.60min,m/z＝175.8(M+H)+.
LCMS(5–95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.60/min,ESI+实测值[M+H]＝175.8
Figure BDA0002957717470005421
步骤4:4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲腈(100mg,0.57mmol)的甲醇(3mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,14.4mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.3)，得到4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯(16mg,14％)，为黄色油状物。LC-MS RT＝1.77min,m/z＝209.0(M+H)+.
LCMS(0–60％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经4mins)保留时间1.77/min,ESI+实测值[M+H]＝209.0.
Figure BDA0002957717470005422
步骤5:4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸
将4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯(16mg,0.08mmol)和氢氧化锂(9mg,0.38mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1N HCl将混合物调节至pH＝6并在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸(13mg,87％)，为黄色固体。
Figure BDA0002957717470005423
步骤6:4-(1-羟基环丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005424
-3-基]嘧啶-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005425
-4-酮(22mg,0.11mmol)、4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸(22mg,0.11mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg,0.14mmol)和1-羟基苯并三唑(18mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到4-(1-羟基环丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005426
-3-基]嘧啶-2-甲酰胺(11.3mg,26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.46–7.44(m,1H),7.34–7.27(m,2H),7.26–7.25(m,1H),5.06–5.04(m,1H),4.73–4.72(m,1H),4.44–4.42(m,1H),3.45(s,3H),2.72–2.68(m,2H),2.43–2.35(m,2H),2.12–2.07(m,2H).LCMS RT＝1.938min；m/z＝369.1(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.938min,ESI+实测值[M+H]＝369.1.
实施例538
Figure BDA0002957717470005431
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005434
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法077类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(ACN35-65％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005435
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(41.56mg,41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),7.37–7.25(m,4H),6.18(s,1H),5.47(s,2H),4.61–4.58(m,1H),4.40–4.26(m,2H),3.28(s,3H),2.87–2.81(m,1H),2.32–2.30(m,1H),1.97–1.93(m,1H),1.05–1.03(m,2H),0.84–0.81(m,2H).LC-MS RT＝0.802min,m/z＝440.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.802min,ESI+实测值[M+H]＝440.1
实施例539
WX方法142
Figure BDA0002957717470005432
1-异丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005436
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005433
步骤1:6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,3.25mmol)、2-碘丙烷(553mg,3.25mmol)和碳酸钾(897mg,6.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,47％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005441
步骤2:1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.53mmol)的二甲基亚砜(5mL)和水(5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(34mg,0.21mmol)和氰化钠(150mg,3.05mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(140mg,49％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005442
步骤3:1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(140mg,0.75mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,4mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩，得到粗1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg,73％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005443
步骤4:1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
将1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg,0.54mmol)和氢氧化锂水合物(229mg,5.45mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌2h。通过加入1NHCl将混合物调节至pH＝5并用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg,27％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005444
步骤5:1-异丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005447
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005445
-5-酮(34mg,0.17mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg,0.17mmol)、1-异丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg,0.15mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(33mg,0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30％至60％,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-异丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005446
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(32.8mg,58％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H)8.38(s,1H),6.14(s,1H),5.47-5.42(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.37-4.26(m,2H),3.37(s,3H),3.00-2.94(m,1H),2.35-2.27(m,4H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS RT＝0.733min,m/z＝383.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.733min,ESI+实测值[M+H]＝383.1.
实施例540
Figure BDA0002957717470005451
1-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005455
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与WX方法149类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈30％至60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005456
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(20mg,46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.64–7.59(m,2H),7.46–7.41(m,1H),6.15(s,1H),4.43–4.39(m,1H),4.32–4.27(m,1H),4.18–4.15(m,1H),3.26(s,3H),2.74–2.69(m,1H),2.37–2.34(m,1H),2.18(s,3H).LCMS RT＝0.792min；m/z＝417.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.792min,ESI+实测值[M+H]＝417.1.
实施例541
WX方法071
Figure BDA0002957717470005452
2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005457
-6-基四唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005453
步骤1:2-苄基-2H-四唑-5-甲酸甲酯
向2H-四唑-5-甲酸乙酯(1.0g,7.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入苄基溴(1.2g,7.04mmol)和碳酸钾(972mg,7.04mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-苄基-2H-四唑-5-甲酸甲酯(200mg,13％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005454
步骤2:2-苄基-2H-四唑-5-甲酸
将2-苄基四唑-5-甲酸甲酯(200mg,0.92mmol)和三乙胺(185mg,1.83mmol)的乙醇(20mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，获得2-苄基-2H-四唑-5-甲酸(130mg,69.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44–7.36(m,5H),5.94(s,2H).
Figure BDA0002957717470005461
步骤3:2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005463
-6-基四唑-5-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(37mg,0.19mmol)、2-苄基四唑-5-甲酸(31mg,0.15mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005464
-5-酮(25mg,0.13mmol)和1-羟基苯并三唑(26mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005465
-6-基四唑-5-甲酰胺(11mg,12％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43–7.37(m,5H),6.12(s,1H)5.94(s,2H),4.58–4.53(m,1H),4.35–4.29(m,1H),4.26–4.22(m,1H),3.32(s,3H),2.84–2.78(m,1H),2.34–2.25(m,4H).LCMS RT＝0.938min,m/z＝381.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.938min,ESI+实测值[M+H]＝381.2
实施例542
Figure BDA0002957717470005462
2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005466
-6-基四唑-5-甲酰胺
以与WX方法071类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005467
-6-基四唑-5-甲酰胺(10mg,11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44–7.34(m,5H),6.00(s,1H),5.93(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.34–4.26(m,1H),4.24–4.14(m,1H),3.30(s,3H),2.86–2.81(m,1H),2.34–2.30(m,1H),1.94–1.85(m,1H),0.96–0.90(m,2H),0.77–0.68(m,2H).LCMS RT＝1.002min,m/z＝407.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.002min,ESI+实测值[M+H]＝407.2
实施例543
Figure BDA0002957717470005471
1-环戊基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005474
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与WX方法147类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈26％至56％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-环戊基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005475
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(30.2mg,56％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),9.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.51(s,1H),6.16(s,1H),5.49–5.41(m,1H),4.47–4.10(m,3H),3.25(s,3H),2.77–2.66(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.23–2.11(m,5H),2.06–1.86(m,4H),1.80–1.65(m,2H).LCMS RT＝0.787min；m/z＝409.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.787min,ESI+实测值[M+H]＝409.1
实施例544
WX方法161
Figure BDA0002957717470005472
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005476
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005473
步骤1:2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.4g,94.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,50.0mL,125.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(6.3g,63.1mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目,30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-酮(900mg,12％)，为浅黄色固体，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470005481
步骤2:
2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-醇
在-78℃，向2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-酮(700mg,2.90mmol)的甲苯(30mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(7.3mL,7.27mmol,1.0M的甲苯溶液)。将混合物在-78℃搅拌2h并通过加入饱和的酒石酸钾四水合物(10mL)淬灭。将得到的混合物在25℃搅拌1h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,用50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-醇(260mg,37％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005482
步骤3:
2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]
向2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-醇(260mg,1.1mmol)和2,2,2-三氟乙酸(1.6mL,21.9mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入三乙基硅烷(1.6mL,10.20mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩。将残留物用饱和的碳酸氢钠(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃](240mg,99％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005483
步骤4:
2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲腈
向2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃](410mg,1.80mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(41mg,0.40mmol)和氰化钠(280mg,5.70mmol)的水(4mL)溶液。将混合物在25℃搅拌7h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目,用20-40％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲腈(210mg,53％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005484
步骤5:
2',4'5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸甲酯
在0℃，向2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲腈(210mg,1.00mmol)的甲醇(12mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,2.5mL)。将混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩，得到粗2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸甲酯(210mg,87％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005491
步骤6:
2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸
将2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸甲酯(210mg,0.8mmol)和氢氧化锂(201mg,8.4mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下除去并通过加入1N HCl将水相调节至pH＝4。将混合物在减压下浓缩，得到粗2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸(180mg,91％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005492
步骤7:
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005496
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
以与WX方法160类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005494
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢吡喃]-2-甲酰胺(7.7mg,12％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),6.14(s,1H),5.22(s,2H),4.62–4.56(m,1H),4.34–4.24(m,2H),3.95–3.90(m,1H),3.79–3.65(m,3H),3.35(s,3H),2.96–2.90(m,1H),2.31–2.20(m,5H),2.07–2.03(m,1H),1.94–1.90(m,1H),1.77–1.73(m,1H).LCMS RT＝0.580min；m/z＝413.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.580min,ESI+实测值[M+H]＝413.1.
实施例545
Figure BDA0002957717470005493
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005498
-6-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酰胺
以与WX方法158类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈20％至50％/0.05％盐酸的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005497
-6-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酰胺(15.5mg,18％).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.03(s,1H),6.12(s,1H),5.24–5.15(m,2H),4.59–4.54(m,1H),4.36–4.19(m,2H),3.87–3.61(m,4H),3.34(s,3H),2.97–2.84(m,1H),2.28–2.19(m,4H),2.07–1.89(m,3H),1.78–1.70(m,1H).LCMS RT＝0.887min；m/z＝412.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.887min,ESI+实测值[M+H]＝412.2.
实施例546
WX方法095
Figure BDA0002957717470005501
1-苄基-N-(3,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005505
-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005502
步骤1:3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005506
-8(9H)-酮
将2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(500mg,4.01mmol)、3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005507
-8-酮(400mg,2mmol)、双(1-金刚烷基)-丁基-膦烷(36mg,0.10mmol)和碳酸钾(831mg,6.01mmol)的甲苯(3mL)和水(1mL)混合物在微波条件下在110℃加热2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005508
-8-酮(80mg,22％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005503
步骤2:7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005509
-8(9H)-酮
在-15℃，向3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055010
-8(9H)-酮(40mg,0.22mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二胺(155mg,1.37mmol)和三甲基碘硅烷(268mg,1.34mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌2h并加入碘(170mg,0.67mmol)。将混合物在-15℃再搅拌2h并通过加入饱和的亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055011
-8(9H)-酮(40mg,58％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.491min；m/z＝306.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.491ESI+实测值[M+H]＝306.1
Figure BDA0002957717470005504
步骤3:7-叠氮基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055012
-8(9H)-酮
将7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005514
-8(9H)-酮(40mg,0.13mmol)和叠氮化钠(70mg,1.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.6)，得到7-叠氮基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005515
-8(9H)-酮(20mg,69％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005511
步骤4:7-氨基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005516
-8(9H)-酮
将7-叠氮基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005517
-8-酮(20mg,0.09mmol)和Pd/C(10％,96mg,0.09mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物氢化(15psi)5h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到7-氨基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005518
-8(9H)-酮(10mg,56％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005512
步骤5:1-苄基-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005519
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(10mg,0.05mmol)、7-氨基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055110
-8-酮(10mg,0.05mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10mg,0.05mmol)和1-羟基苯并三唑(7mg,0.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13％至43％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(3,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055111
-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(3.9mg,19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.39–7.35(m,5H),6.71(s,1H),5.47(s,2H),4.51–4.46(m,1H),4.22–4.16(m,1H),3.95–3.87(m,1H),3.37(s,3H),2.84–2.74(m,1H),2.29–2.19(m,4H).LCMS RT＝1.792min,m/z＝380.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.792min,ESI+实测值[M+H]＝380.1.
实施例547和548
WX方法084
Figure BDA0002957717470005513
1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055112
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055113
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005521
步骤1:2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005524
-5(6H)-酮
将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(4.2g,5.74mmol)、氟化铯(26.14g,172.1mmol)、烯丙基硼酸频哪醇酯(14.46g,86.07mmol)、2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6h-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005525
-5-酮(14.0g,53.4mmol)的四氢呋喃(500mL)混合物在氮气气氛下在70℃搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷(200mL)稀释，用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至1％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005526
-5-酮(6.55g,60％).LCMS RT＝0.63min,m/z＝205.8[M+H]+
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.63min,ESI+实测值[M+H]＝205.8.
Figure BDA0002957717470005522
步骤2:2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005527
-5(6H)-酮
将2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005528
-5-酮(5.0g,24.4mmol)、四丁基溴化铵(235mg,0.7mmol)和[溴(二氟)甲基]-三甲基-硅烷(24.7g,121.8mmol)的甲苯(50mL)混合物在密封管中在110℃加热5h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至3％甲基的二氯甲烷溶液)，得到2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005529
-5-酮(3.3g,53％)，为棕色油状物。LCMS RT＝0.63min,m/z＝255.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.63min,ESI+实测值[M+H]＝255.9.
Figure BDA0002957717470005523
步骤3:2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055210
-5(6H)-酮
在-15℃，向2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055211
-5(6H)-酮(3.4g,13.32mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液加入N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二胺(20.82g,159.84mmol)和三甲基碘硅烷(32.0g,159.84mmol)。将混合物在-15℃搅拌1.5h并一次性加入碘(20.28g,79.92mmol)。将混合物再搅拌3h，然后通过加入5％硫代硫酸钠水溶液(200mL)淬灭。将溶液用二氯甲烷萃取(2x200mL)。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055212
-5(6H)-酮(2.2g,43％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.67min,m/z＝381.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.67min,ESI+实测值[M+H]＝381.9.
Figure BDA0002957717470005531
步骤4:6-叠氮基-2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005534
-5(6H)-酮
将2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005535
-5(6H)-酮(2.2g,5.77mmol)和叠氮化钠(0.56g,8.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)混合物在25℃搅拌16h并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将溶液用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-叠氮基-2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005536
-5(6H)-酮(1.5g,88％)，为白色固体。LCMS RT＝0.66min,m/z＝296.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.66min,ESI+实测值[M+H]＝296.9.
Figure BDA0002957717470005532
步骤5:6-氨基-2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005537
-5(6H)-酮
将6-叠氮基-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005538
-5-酮(1.5g,5.06mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入水(10mL)和80％聚合物-结合的三苯基膦(6.0g,18.3mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005539
-5-酮(1.0g,73％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.54min,m/z＝270.8[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.54min,ESI+实测值[M+H]＝270.8.
Figure BDA0002957717470005533
步骤6:
1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055310
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055311
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005543
-5-酮(150mg,0.56mmol)、1-羟基苯并三唑(112mg,0.83mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(112mg,0.56mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg,0.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(33％至63％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-[2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005544
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(110mg,44％)，为白色固体。将外消旋体通过手性SFC分离，得到:
1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005545
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.169min)(9.1mg,8.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.48–7.20(m,5H),6.23(s,1H),5.43(s,2H),4.57–4.53(m,1H),4.38–4.34(m,1H),4.26–4.22(m,1H),3.35(s,3H),2.95–2.65(m,3H),2.40–2.20(m,1H),2.05–1.80(m,1H),1.65–1.45(m,1H),1.25–1.10(m,1H).LCMS RT＝0.684min,m/z＝456.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.684min,ESI+实测值[M+H]＝456.0.
1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005546
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.225min)(8.9mg,8.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.59(s,1H),7.48–7.20(m,5H),6.24(s,1H),5.49(s,2H),4.57–4.53(m,1H),4.37–4.35(m,1H),4.28–4.23(m,1H),3.35(s,3H),2.95–2.65(m,3H),2.40–2.20(m,1H),2.05–1.80(m,1H),1.65–1.45(m,1H),1.25–1.10(m,1H).
LCMS RT＝0.694min,m/z＝456.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.694min,ESI+实测值[M+H]＝456.1.
SFC条件:方法:柱:Chiralpak AY-3,150x4.6mm I.D.,3um流动相:50％乙醇(0.05％DEA)的CO2流速:2.0mL/min波长:220nm.
实施例549
WX方法173
Figure BDA0002957717470005541
4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005547
-3-基]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005542
步骤1:2-溴-4-碘嘧啶
历经20min，在-55℃向氯-(2,2,6,6-四甲基-1-哌淀基)镁(1.5M的四氢呋喃溶液,39.0mL,58.1mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液加入2-溴嘧啶(8.4g,52.8mmol)。将得到的混合物在-55℃搅拌1.5h并缓慢加入二氯化锌(1M的四氢呋喃溶液,58.0mL,58.0mmol)。加入后，将混合物升温至25℃并滴加加入碘(20.1g,79.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将混合物搅拌45min并通过加入饱和的氯化铵(50mL)和饱和的硫代硫酸钠(150mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x300mL)。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％石油醚的乙酸乙酯溶液)，得到2-溴-4-碘嘧啶(4.0g,27％)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470005551
步骤2:2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇
在-60℃，向甲基乙基酮(2.0g,28.08mmol)和2-溴-4-碘-嘧啶(4.0g,14.04mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入异丙基溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液,16.2mL,16.2mmol)。将混合物在-60℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(2x10ml)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％石油醚的乙酸乙酯溶液)，得到产物2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇(1.0g,31％)，为黄色油状物。LC-MS RT＝2.45min,m/z＝231.0(M+H)+.
LCMS(0–30％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经4.0mins)保留时间2.45/min,ESI+实测值[M+H]＝231.0
Figure BDA0002957717470005552
步骤3:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲腈
向2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇(1.0g,4.00mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(243mg,2.16mmol)和氰化钠(400mg,8.16mmol)的水(2.5mL)溶液。将混合物在25℃搅拌16h并用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％石油醚的乙酸乙酯溶液)，得到4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲腈(600mg,78％)，为白色固体。LC-MS RT＝1.48min,m/z＝178.0(M+H)+.
LCMS(0–30％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经4mins)保留时间1.48/min,ESI+实测值[M+H]＝178.0
Figure BDA0002957717470005553
步骤4:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯
将4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲腈(600mg,3.39mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(1M的甲醇溶液,6.77mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的碳酸氢钠(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.3)，得到4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯(300mg,42％)，为黄色油状物。LC-MS RT＝2.10min,m/z＝211.0(M+H)+.
LCMS(0–30％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经4mins)保留时间2.10/min,ESI+实测值[M+H]＝211.0.
Figure BDA0002957717470005554
步骤5:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸
将4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯(50mg,0.24mmol)和氢氧化锂(29mg,1.19mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1N HCl将混合物调节至pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸(30mg,64％)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470005561
步骤6:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005563
-3-基]嘧啶-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005564
-4-酮(29mg,0.15mmol)、4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸(30mg,0.15mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(35mg,0.18mmol)和1-羟基苯并三唑(25mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005565
-3-基]嘧啶-2-甲酰胺(27mg,47％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.34–7.24(m,3H),5.06–5.02(m,1H),4.70–4.66(m,1H),4.47–4.42(m,1H),3.44(s,3H),2.01–1.87(m,2H),1.56(s,3H),0.81–0.77(m,3H).LCMS RT＝1.971min；m/z＝371.2(M+H)+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.971min,ESI+实测值[M+H]＝371.2.
实施例550
Figure BDA0002957717470005562
5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005566
-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005567
-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-1-(4-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005568
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,53％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005569
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝3.822min)(14mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.67(s,1H),4.56-4.47(m,2H),4.42-4.33(m,1H),4.14(s,2H),3.37(s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.35-2.28(m,1H).LC-MS RT＝1.126min,m/z＝452.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.126min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.
5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700055610
-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝3.495min)(16mg,31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33–7.29(m,2H),7.07–7.03(m,2H),6.67(s,1H),4.56–4.47(m,2H),4.42–4.33(m,1H),4.14(s,2H),3.37(s,3H),2.94–2.85(m,1H),2.35–2.28(m,1H).LC-MS RT＝1.128min,m/z＝452.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.128min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.
SFC条件:柱Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温:35℃
实施例551
Figure BDA0002957717470005571
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005573
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺
以与WX方法162类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过RP-HPLC纯化(6％至36％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005574
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺(60mg,64％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),6.13(s,1H),5.19(s,2H),4.62–4.57(m,1H),4.37–4.21(m,2H),4.18–4.00(m,4H),3.35(s,3H),2.99–2.88(m,1H),2.50–2.41(m,1H),2.35–2.27(m,5H).LC-MS RT＝1.146min,m/z＝399.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.146min,ESI+实测值[M+H]＝399.2.
实施例552
Figure BDA0002957717470005572
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005575
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
以与WX方法164类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过RP-HPLC纯化(17％至47％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005576
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺(42.9mg,47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),6.13(s,1H),5.11(s,2H),4.59–4.57(m,1H),4.33–4.25(m,2H),3.35(s,3H),2.98–2.91(m,1H),2.31–2.25(m,4H),2.13–1.99(m,4H),1.94–1.91(m,4H).LC-MS RT＝1.850min,m/z＝397.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.850min,ESI+实测值[M+H]＝397.2.
实施例553
Figure BDA0002957717470005581
8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005584
-3-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
以与WX方法119类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过PR-HPLC纯化(32％至62％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005585
-3-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(4mg,33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.39(m,1H),7.36–7.20(m,6H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),5.02–4.95(m,1H),4.58–4.51(m,1H),4.40–4.32(m,4H),3.39(s,3H),2.40–2.33(m,1H),2.24–2.03(m,3H).LCMS RT＝0.831min,m/z＝418.0[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.831min,ESI+实测值[M+H]＝418.0
实施例554
WX方法119
Figure BDA0002957717470005582
8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005586
-6-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005583
步骤1:8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈
在0℃，向8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg,2.38mmol)和氰化亚铜(234mg,2.62mmol)的乙腈(30mL)混合物中加入异戊腈(0.45mL,3.33mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在80℃加热4h。冷却至0℃后，将混合物加入氢氧化钠水溶液(2N,8mL)、饱和的碳酸氢钠(120mL)和二氯甲烷(150mL)。将混合物过滤并将有机相用盐水(50mL)洗涤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(50mg,10％)，为白色固体。LCMSRT＝1.053min,m/z＝221.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.053min,ESI+实测值[M+H]＝221.1
Figure BDA0002957717470005591
步骤2:8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
将8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈甲腈(50mg,0.22mmol)的HCl(2N的甲醇溶液,4.0mL,8.0mmol)溶液在20℃搅拌20h并在减压下浓缩，得到粗8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(30mg,52％)，为白色固体。LCMS RT＝0.778&0.844min,m/z＝253.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.778min,ESI+实测值[M+H]＝253.9；保留时间0.844min,ESI+实测值[M+H]＝253.9
Figure BDA0002957717470005592
步骤3:
8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
将8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(30mg,0.12mmol)和Pd/C(10％,126mg,0.12mmol)的甲醇(10mL)混合物氢化(50psi)1h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(20mg,66％)，为白色固体。LCMS RT＝0.729min,m/z＝257.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.729min,ESI+实测值[M+H]＝257.9
Figure BDA0002957717470005593
步骤4:
8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
将8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(20mg,0.08mmol)和氢氧化锂水合物(16mg,0.39mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌4h。将溶液用水(20mL)稀释并通过加入2N HCl调节至pH＝4。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(10mg,53％)，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005594
步骤5:
8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005604
-6-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(10mg,0.04mmol)、1-羟基苯并三唑(7mg,0.05mmol)、(6s)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6h-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005605
-5-酮(9mg,0.05mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9mg,0.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(36％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005606
-6-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(4.5mg,26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39–7.23(m,3H),7.20–7.08(m,2H),6.10(s,1H),4.53–4.47(m,1H),4.38–4.12(m,5H),3.34–3.31(m,3H),2.83–2.72(m,1H),2.40–2.32(m,1H),2.31–1.99(m,7H).LCMSRT＝0.769min,m/z＝420.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.769min,ESI+实测值[M+H]＝420.1
实施例555
WX方法056
Figure BDA0002957717470005601
1-[(3,3-二甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005607
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005602
步骤1:(3,3-二甲基环丁基)甲醇
在0℃，向3,3-二甲基环丁烷甲酸(300mg,2.34mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入LiAlH4(178mg,4.68mmol)。将混合物在25℃搅拌16h，然后通过加入水(0.1mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗(3,3-二甲基环丁基)甲醇(100mg,86％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005603
步骤2:4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯
向对-甲苯磺酰氯(521mg,2.73mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入(3,3-二甲基环丁基)甲醇(260mg,2.28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(556mg,4.55mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h，然后通过加入水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯(350mg,57％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005611
步骤3:3-(溴甲基)-1,1-二甲基环丁烷
向4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯(350mg,1.30mmol)的丙酮(20mL)溶液加入溴化锂(566mg,6.52mmol)。将反应混合物加热至70℃反应2h，然后在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗3-(溴甲基)-1,1-二甲基环丁烷(150mg,65％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005612
步骤4:1-[(3,3-二甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005615
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将3-(溴甲基)-1,1-二甲基-环丁烷(37mg,0.21mmol)、N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005616
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,0.17mmol)和碳酸钾(72mg,0.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3,3-二甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005617
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(17.2mg,26％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.32–4.24(m,4H),3.34(s,3H),2.86–2.79(m,2H),2.29–2.23(m,4H),1.87–1.82(m,2H),1.67–1.61(m,2H),1.16(s,3H),1.08(s,3H).LCMS RT＝0.810min；m/z＝386.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.810min,ESI+实测值[M+H]＝386.1.
实施例556
WX方法169
Figure BDA0002957717470005613
7,7-二甲基-6,6-二氧代-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005618
-3-基]-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005614
步骤1:2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶
将2,4-二氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0g,4.25mmol)和锌(834mg,12.76mmol)的水(20mL)混合物在100℃加热12h。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(400mg,47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),4.18(s,2H),1.69(s,6H).
Figure BDA0002957717470005621
步骤2:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向2-氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(250mg,1.25mmol)的二甲基亚砜(10mL)和水(10mL)溶液加入氰化钠(122mg,2.49mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(28mg,0.25mmol)。将反应混合物在30℃搅拌12h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(150mg,63％)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470005622
步骤3:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
将7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(110mg,0.58mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,5mL)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100–200目,0％至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,93％)，为白色固体。LCMS RT＝0.600min,m/z＝224.9[M+H]+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.600min,ESI+实测值[M+H]+＝224.9
Figure BDA0002957717470005623
步骤4:
7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物
将过硫酸氢钾制剂(Oxone)(658mg,1.07mmol)和7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,0.54mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在20℃搅拌12h并通过加入饱和的亚硫酸氢钠(5mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100–200目,0％至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物(120mg,88％)，为白色固体。LCMS RT＝1.226min,m/z＝257.1[M+H]+.
LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.226min,ESI+实测值[M+H]+＝257.1
Figure BDA0002957717470005631
步骤5:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸6,6-二氧化物
将7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物(30mg,0.12mmol)和氢氧化锂(61mg,21.9mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入盐酸(1.0M)将混合物调节pH至5。将得到的溶液在减压下浓缩至干，得到粗7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸6,6-二氧化物(28mg,97％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005632
步骤6:7,7-二甲基-6,6-二氧代-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005635
-3-基]-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005636
-4-酮(22mg,0.12mmol)、7,7-二甲基-6,6-二氧代-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(28mg,0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.13mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈28％至58％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到7,7-二甲基-6,6-二氧代-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005637
-3-基]-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(7mg,15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),7.45–7.43(m,1H),7.36–7.22(m,3H),5.06–5.02(m,1H),4.87–4.86(m,2H),4.66–4.58(m,1H),4.47–4.42(m,1H),3.43(s,3H),1.68(s,6H).LCMS RT＝1.543min；m/z＝417.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.543min,ESI+实测值[M+H]＝417.1.
实施例557
WX方法085
Figure BDA0002957717470005633
1-苄基-N-(1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005638
-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005634
步骤1:4-(5-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
将4-(5-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(13.0g,57.21mmol)和Pd/C(10％,5.0g,4.7mmol)的1,4-二氧六环(200mL)混合物溶液氢化(25psi)15h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗4-(5-氨基咪唑-1-基)丁酸乙酯(10g,88％)，为黑色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005641
步骤2:4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005645
-2(3H)-酮
将4-(5-氨基咪唑-1-基)丁酸乙酯(10.0g,50.7mmol)和2-甲基丙-2-醇钾(11.38g,101.4mmol)的二甲基亚砜(20mL)混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1,3,4,5-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005646
-2-酮(8.0g,100％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005642
步骤3:1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005647
-2(3H)-酮
向1,3,4,5-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005648
-2-酮(3.0g,19.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入碳酸铯(6.5g,19.85mmol)和碘甲烷(2.8g,19.85mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005649
-2-酮(2.5g,76％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005643
步骤4:9-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056410
-2(3H)-酮
向1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056411
-2-酮(1.0g,6.05mmol)的氯仿(20mL)溶液加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.73g,5.45mmol)。将反应混合物在60℃加热1h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到9-氯-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056412
-2-酮(1.0g,83％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005644
步骤5:7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056413
-2(3H)-酮
向9-氯-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056414
-2-酮(500mg,2.5mmol)的氯仿(20mL)溶液加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(446mg,2.5mmol)。将反应混合物在60℃加热4h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056415
-2-酮(650mg,93％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005651
步骤6:9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005654
-2(3H)-酮
在氮气保护下，将2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(496mg,3.95mmol)碳酸铯(1287mg,3.95mmol)、PdCl2(dppf)(144mg,0.20mmol)和7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005655
-2-酮(550mg,1.97mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合物在110℃加热4h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005656
-2-酮(300mg,71％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005652
步骤7:9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005657
-2(3H)-酮
在-15℃，向9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005658
-2-酮(250mg,1.17mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二胺(816mg,7.02mmol)和三甲基碘硅烷(1.4g,7.02mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌2h并加入碘(3.56g,14.04mmol)。将混合物在-15℃再搅拌2h，然后通过加入5％硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。将溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。
将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005659
-2-酮(300mg,75％)，为无色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005653
步骤8:3-叠氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056510
-2(3H)-酮
将9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056511
-2-酮(300mg,0.88mmol)和叠氮化钠(500mg,7.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h，然后倒入冰水(5mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.6)，得到3-叠氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700056512
-2-酮(250mg,100％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005661
步骤9:3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005664
-2(3H)-酮
将3-叠氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005665
-2-酮(50mg,0.20mmol)和Pd/C(10％,208mg,0.20mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物氢化(15psi)5h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005666
-2-酮(10mg,26％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005662
步骤10:1-苄基-N-(1,7-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005667
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(10.0mg,0.05mmol)、3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005668
-2-酮(10.0mg,0.05mmol)、1-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(7.0mg,0.05mmol)和3-(乙基二氮烯基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(9.9mg,0.050mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(13％至43％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005669
-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(6.9mg,37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.27(m,5H),6.80(s,1H),5.48(s,2H),4.40–4.32(m,1H),4.22–4.16(m,1H),3.73–3.71(m,1H),3.24–3.16(m,3H),2.47–2.41(m,1H),2.29(s,3H),2.23–2.20(m,1H).LCMS RT＝1.705min,m/z＝380.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.705ESI+实测值[M+H]＝380.2.
实施例558
WX方法151
Figure BDA0002957717470005663
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700056610
-3-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005671
步骤1:6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.0g,12.9mmol)、碳酸铯(8.4g,25.9mmol)、4-溴四氢-2H-吡喃(3.2g,19.4mmol)和碘化钠(193mg,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)混合物在50℃加热20h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,10％)，为白色固体。LCMS RT＝1.024min；m/z＝239.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.024min,ESI+实测值[M+H]＝239.1.
Figure BDA0002957717470005672
步骤2:1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.26mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(14mg,0.13mmol)和氰化钠(180mg,3.67mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在25℃搅拌3h并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg,35％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005673
步骤3:1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg,0.44mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.5mL)。将混合物在20℃搅拌20h并在50℃搅拌3h。将反应物溶液在减压下浓缩，得到粗1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg,87％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.930min；m/z＝263.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.930min,ESI+实测值[M+H]＝263.2.
Figure BDA0002957717470005674
步骤4:
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
将1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg,0.38mmol)和氢氧化锂水合物(80mg,1.91mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入2N HCl将水相调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到粗1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(60mg,63％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.788min；m/z＝249.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.788min,ESI+实测值[M+H]＝249.2.
Figure BDA0002957717470005681
步骤5:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005683
-3-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005684
-4-酮(33mg,0.17mmol)、1-四氢吡喃-4-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg,0.12mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20％至50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005685
-3-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(37.61mg,73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),9.14(d,J＝6.4Hz,1H),8.54(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.35-7.28(m,3H),5.17-5.10(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.62-4.50(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.34(s,3H),2.24-2.15(m,2H),1.94-1.91(m,2H).LCMS RT＝0.762min；m/z＝423.1(M+H)+.
LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.762min,ESI+实测值[M+H]＝423.1.
实施例559
Figure BDA0002957717470005682
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005686
-6-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与WX方法149类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17％至47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005687
-6-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(38.5mg,74％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),9.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(s,1H),6.16(s,1H),5.19-5.15(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.21-4.11(m,1H),4.04-3.99(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.25(s,3H),2.74-2.69(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.22-2.18(m,5H),1.94-1.91(m,2H).LCMS RT＝0.705min；m/z＝425.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.792min,ESI+实测值[M+H]＝425.1.
实施例560
WX方法057
Figure BDA0002957717470005691
1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005695
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005692
步骤1:(1-甲基环丁基)甲醇
在0℃，向1-甲基环丁烷甲酸(300mg,2.63mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入LiAlH4(249mg,6.57mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后通过加入水(1.0mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.3mL)淬灭。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗(1-甲基环丁基)甲醇(260mg,99％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005693
步骤2:4-甲基苯磺酸(1-甲基环丁基)甲酯
向4-二甲基氨基吡啶(634mg,5.19mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入对-甲苯磺酰氯(594mg,3.12mmol)和(1-甲基环丁基)甲醇(260mg,2.60mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h，然后通过加入水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(1-甲基环丁基)甲酯(500mg,76％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005694
步骤3:1-(溴甲基)-1-甲基环丁烷
将溴化锂(598mg,6.88mmol)和4-甲基苯磺酸(1-甲基环丁基)甲酯(350mg,1.38mmol)的丙酮(15mL)混合物加热至70℃反应4h。冷却后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-(溴甲基)-1-甲基-环丁烷(120mg,54％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005701
步骤4:1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005704
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005705
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,0.10mmol)、1-(溴甲基)-1-甲基-环丁烷(25mg,0.16mmol)和碳酸钾(43mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005706
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7.5mg,13％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),6.12(s,1H),4.57–4.52(m,1H),4.35–4.23(m,4H),3.34(s,3H),2.91–2.87(m,1H),2.29–2.26(m,4H),2.13–2.08(m,2H),1.96–1.92(m,1H),1.87–1.83(m,1H),1.77–1.72(m,2H),1.10(s,3H).LCMS RT＝0.637min；m/z＝372.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.637min,ESI+实测值[M+H]＝372.0.
实施例561
Figure BDA0002957717470005702
1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005707
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法057类似的方式进行N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005708
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(12mg,17％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),6.01(s,1H),4.56–4.51(m,1H),4.32–4.21(m,4H),3.32(s,3H),2.89–2.83(m,1H),2.28–2.24(m,1H),2.12–2.08(m,2H),1.95–1.90(m,3H),1.77–1.73(m,2H),1.10(s,3H),0.95–0.93(m,2H),0.74–0.72(m,2H).LCMS RT＝0.727min；m/z＝398.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.727min,ESI+实测值[M+H]＝398.0.
实施例562
WX方法136
Figure BDA0002957717470005703
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005709
-3-基]螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700057010
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005711
步骤1:1-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇
在-78℃，向3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2g,5.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,2.6mL,6.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后滴加加入环戊酮(1.2g,14.3mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。加入后，将反应混合物在-78℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇(1.5g,72％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.790min,m/z＝361.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.790min,ESI+实测值[M+H]＝361.8
Figure BDA0002957717470005712
步骤2:1-[5-溴-2-(2-羟基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇
向1-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇(200mg,0.56mmol)的甲醇(10mL)溶液加入对-甲苯磺酸(191mg,1.11mmol)。将混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩，得到粗1-[5-溴-2-(2-羟基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇(250mg,110％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.423min,m/z＝275.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.423min,ESI+实测值[M+H]＝275.9
Figure BDA0002957717470005713
步骤3:
4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羟基环戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙基酯
将1-[5-溴-2-(2-羟基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇(250mg,0.91mmol)、4-二甲基氨基吡啶(11mg,0.09mmol)、三甲胺(0.63mL,4.53mmol)和对-甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物在19℃搅拌4h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:3,Rf＝0.6)，得到4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羟基环戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙酯(180mg,46％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005721
步骤4:2-溴螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005724
嗪-8,1'-环戊烷]
在-70℃，向4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羟基环戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙酯(180mg,0.420mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0N的四氢呋喃溶液,0.84mL,0.84mmol)。将混合物在-70℃搅拌1h，然后历经12h升温至20℃。将反应混合物通过加入水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(3x10mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(33％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.5)，得到2-溴螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005725
嗪-8,1'-环戊烷](70mg,65％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.646min,m/z＝257.7(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.646min,ESI+实测值[M+H]＝257.7
Figure BDA0002957717470005722
步骤5:
螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005726
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酸乙酯
将2-溴螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005727
嗪-8,1'-环戊烷](60mg,0.23mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(17mg,0.02mmol)和三乙胺(0.26mL,2.32mmol)的甲醇(20mL)混合物在CO(35psi)下在70℃加热20h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:2,Rf＝0.3)，得到螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005728
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酸甲酯(52mg,89％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.30-4.25(m,2H),4.16-4.10(m,2H),3.94(s,3H),2.19-2.07(m,4H)1.95-1.84(m,4H).LCMS RT＝0.602min,m/z＝237.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间0.602min,ESI+实测值[M+H]＝237.8
Figure BDA0002957717470005723
步骤6:螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005729
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酸
将螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700057210
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酸甲酯(52mg,0.22mmol)和氢氧化锂(16mg,0.66mmol)的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合物在18℃搅拌2h。通过加入1N HCl将混合物调节至pH＝3。将混合物在减压下浓缩，得到粗螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700057211
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酸(48mg,98％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.514min,m/z＝223.8(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.514min,ESI+实测值[M+H]＝223.8
Figure BDA0002957717470005731
步骤7:
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005734
-3-基]螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005735
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
将螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005736
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酸(24mg,0.11mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg,0.22mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005737
-4-酮(21mg,0.11mmol)和1-羟基苯并三唑(29mg,0.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物在20℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(40％至70％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005738
-3-基]螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005739
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酰胺(24.2mg,57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.42(m,1H),7.32–7.30(m,2H),7.25–7.23(m,1H),5.02–5.00(m,1H),4.62–4.58(m,1H),4.45–4.41(m,1H),4.27–4.25(m,2H),4.13–4.11(m,2H),3.42(s,3H),2.16–2.14(m,4H),1.91–1.90(m,4H).LCMS RT＝0.807min,m/z＝398.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.807min,ESI+实测值[M+H]＝398.1
实施例563
WX方法146
Figure BDA0002957717470005732
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700057310
-3-基]-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005733
步骤1:6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g,6.47mmol)、三苯基膦(2.5g,9.7mmol)和四氢-2h-吡喃-3-醇(661mg,6.47mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9g,9.7mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.5g,97％)，为白色固体。LCMS RT＝1.07min,m/z＝239.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.07min,ESI+实测值[M+H]＝239.2.
Figure BDA0002957717470005741
步骤2:1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,2.09mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液加入氰化钠(205mg,4.19mmol)的水(10mL)溶液。将混合物在40℃加热3h并用水(100mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(120mg,25％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005742
步骤3:1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(120mg,0.52mmol)的甲醇(10mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,3mL)。将混合物在50℃搅拌24h并在减压下浓缩，得到1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(110mg,80％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.97min,m/z＝263.3[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.97min,ESI+实测值[M+H]＝263.3.
Figure BDA0002957717470005743
步骤4:
1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
将1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg,0.38mmol)和氢氧化锂(46mg,1.91mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌4h。在减压下除去有机溶剂并通过加入1N HCl将水性残留物调节至pH＝2。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机物在减压下浓缩，得到粗1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(70mg,74％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.85min,m/z＝249.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.85min,ESI+实测值[M+H]＝249.2.
Figure BDA0002957717470005751
步骤5:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005753
-3-基]-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005754
-4-酮(23mg,0.12mmol)、1-四氢吡喃-3-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg,0.12mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(35mg,0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈50％至80％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005755
-3-基]-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(14.0mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(s,1H),8.38(s,1H),7.47–7.44(m,1H),7.34–7.27(m,3H),5.17–5.11(m,2H),4.75–4.65(m,1H),4.58–4.40(m,1H),4.15–3.85(m,3H),3.65–3.53(m,1H),3.45(s,3H),2.40–2.33(m,1H),2.25–2.21(m,1H),1.98–1.91(m,2H).LCMS RT＝0.70min,m/z＝423.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.70min,ESI+实测值[M+H]＝423.0.
实施例564
Figure BDA0002957717470005752
7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005756
-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
以与WX方法N类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈26％至56％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005757
-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(43mg,41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),6.13(s,1H),5.20–5.12(m,2H),4.62–4.55(m,1H),4.37–4.21(m,2H),3.36(s,3H),3.00–2.90(m,1H),2.31–2.25(m,4H),1.95–1.79(m,2H),1.49–1.40(m,4H),1.08–0.95(m,1H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS RT＝1.546min,m/z＝395.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.546min,ESI+实测值[M+H]＝395.2.
实施例565
Figure BDA0002957717470005761
N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005764
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
以与WX方法136类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(17％至47％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005765
-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺(35.6mg,41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),7.54(s,1H),6.32(s,1H),5.11(s,2H),4.59–4.57(m,1H),4.55–4.43(m,1H),4.33–4.31(m,1H),3.38(s,3H),3.00–2.95(m,1H),2.33–2.28(m,1H),2.07–2.03(m,4H),1.94–1.92(m,4H).LC-MS RT＝0.720min,m/z＝383.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.720min,ESI+实测值[M+H]＝383.1.
实施例566
Figure BDA0002957717470005762
7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005766
-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
以与WX方法N类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(19％至49％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005767
-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(32.6mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.33(s,1H),5.20–5.12(m,2H),4.60–4.55(m,1H),4.49–4.43(m,1H),4.36–4.28(m,1H),3.39(s,3H),3.03–2.92(m,1H),2.35–2.28(m,1H),1.96–1.79(m,2H),1.49–1.40(m,4H),1.08–0.95(m,1H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS RT＝1.473min,m/z＝385.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.473min,ESI+实测值[M+H]＝385.2.
实施例567
Figure BDA0002957717470005763
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005768
-6-基]螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470005769
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
以与WX方法136类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(13％至43％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700057610
-6-基]螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700057611
嗪-8,1'-环戊烷]-2-甲酰胺(32.9mg,77％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝7.2Hz,1H),6.13(s,1H),4.40–4.20(m,4H),4.16–4.03(m,3H),3.22(s,3H),2.63–2.54(m,1H),2.39–2.30(m,1H),2.17(s,3H),2.11–1.96(m,4H),1.87–1.43(m,4H).LCMS RT＝0.724min,m/z＝400.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间0.724min,ESI+实测值[M+H]＝400.1
实施例568
WX方法118
Figure BDA0002957717470005771
8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005775
-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005772
步骤1:N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
向3-溴-2-吡啶胺(10.0g,57.8mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(9.1g,69.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将得到的固体在乙醚中研磨，过滤并干燥，得到粗N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(10.6g,60％)，为浅黄色固体。LCMS RT＝0.728min,m/z＝305.7[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.728min,ESI+实测值[M+H]＝305.7
Figure BDA0002957717470005773
步骤2:8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向N,N-二异丙基乙基胺(13.51g,104.53mmol)的甲醇(300mL)和乙醇(30mL)溶液加入羟基胺盐酸盐(12.11g,174.27mmol)。将混合物在25℃搅拌30min，然后加入N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(10.6g,34.85mmol)。将得到的混合物在65℃加热16h并在减压下浓缩。然后将残留物溶解在乙酸乙酯(30mL)中并过滤。将滤液用水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.1g,55％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005774
步骤3:8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.1g,19.25mmol)、苯基硼酸(3.52g,28.87mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.22g,1.92mmol)和碳酸氢钠(4.85g,57.73mmol)的1,4-二氧六环(35mL)和水(7mL)混合物在微波条件下在150℃加热10min。将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释(300mL)并过滤。将滤液用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.0g,74％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.593min,m/z＝210.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.593min,ESI+实测值[M+H]＝210.9.
Figure BDA0002957717470005781
步骤4:2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在13℃，向8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg,0.48mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(343mg,1.81mmol)的乙腈(8mL)混悬液加入碘化钾(261mg,1.57mmol)和亚硝酸钠(82mg,1.19mmol)的水(2mL)溶液。加入后，将反应混合物在13℃搅拌10h，然后用乙酸乙酯稀释(20mL)。将分离的有机层用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg,65％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.845min,m/z＝321.8[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.845min,ESI+实测值[M+H]＝321.8
Figure BDA0002957717470005782
步骤:5:
8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005783
-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
将2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,0.09mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005784
-4-酮(18mg,0.09mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(8mg,0.01mmol)、三乙胺(61mg,0.61mmol)和二乙酸钯(2mg,0.01mmol)的甲苯(2mL)混合物在CO气氛(15psi)下在80℃加热5h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过RR-HPLC纯化(40％至70％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005785
-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(5.7mg,9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83–8.77(m,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,2H),7.94–7.88(m,1H),7.57–7.51(m,2H),7.50–7.42(m,2H),7.40–7.28(m,3H),7.27–7.21(m,1H),5.12–5.04(m,1H),4.67–4.62(m,1H),4.52–4.46(m,1H),3.43(s,3H).LCMS RT＝0.851min,m/z＝414.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.851min,ESI+实测值[M+H]＝414.1
实施例569
WX方法041
Figure BDA0002957717470005791
1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005796
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005792
步骤1:(3,3-二氟环戊基)甲醇
在0℃，向LiAlH4(253mg,6.66mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物中加入3,3-二氟环戊烷甲酸(500mg,3.33mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。将反应混合物在25℃搅拌18h，然后通过加入水(0.1mL)、15％NaOH水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(3,3-二氟环戊基)甲醇(320mg,71％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005793
步骤2:4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环戊基)甲酯
在0℃，向(3,3-二氟环戊基)甲醇(300mg,2.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(323mg,2.64mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(504mg,2.64mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌18h并通过加入水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(2x20mL)。将合并的有机层用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环戊基)甲酯(300mg,47％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005794
步骤3:1,1-二氟-3-(碘甲基)环戊烷
将4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环戊基)甲酯(100mg,0.34mmol)和碘化钠(154mg,1.03mmol)的丙酮(5mL)混合物在40℃加热18h并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗1,1-二氟-3-(碘甲基)环戊烷(84mg,99％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005795
步骤4:1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005797
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1,1-二氟-3-(碘甲基)环戊烷(76mg,0.31mmol)、N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005805
-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(45mg,0.16mmol)和碳酸钾(64mg,0.47mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005806
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(14mg,22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),6.11(s,1H),4.59–4.51(m,2H),4.31–4.27(m,2H),4.26–4.18(m,1H),3.33(s,3H),2.94–2.69(m,3H),2.25(s,3H),2.22–1.84(m,5H),1.63–1.53(m,1H).LC-MS RT＝1.512min,m/z＝408.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.512min,ESI+实测值[M+H]＝408.2.
实施例570
WX方法083
Figure BDA0002957717470005801
1-苄基-N-(6S)-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005807
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005802
步骤1:1-氟环丙烷甲酸丁酯
在0℃，将1-氟环丙烷甲酸(6.00g,57.65mmol)的乙腈(60mL)溶液滴加加入DBU(9.65g,63.41mmol)和1-碘丁烷(11.67g,63.41mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h并通过加入水(100mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-氟环丙烷甲酸丁酯(7.5g,81％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005803
步骤2:3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙腈
在-78℃，向乙腈(3.0mL,51.5mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,21.0mL,51.5mmol)。将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟并加入1-氟环丙烷甲酸丁酯(7.5g,46.8mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌2h，然后通过加入饱和的氯化铵(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙腈(3.7g,62％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005804
步骤3:5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺
将3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙腈(3.7g,29.11mmol)和肼水合物(50mL)的丙-2-醇(30mL)混合物在80℃加热12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(0.75g,18％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.95min,m/z＝142.1[M+H]+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3分钟)保留时间0.95min,ESI+实测值[M+H]＝142.1.
Figure BDA0002957717470005811
步骤4:N-(5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)甲酰胺
将5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(750mg,5.31mmol)和甲酸(15mL)的混合物在110℃加热12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(600mg,67％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(br.s,1H),10.56(br.s,1H),8.15(s,1H),6.46(s,1H),1.45–1.36(m,2H),1.09–1.07(m,2H).
Figure BDA0002957717470005812
步骤5:5-(1-氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
在0℃，向搅拌的N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(600mg,3.55mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入硼烷(10M的Me2S溶液,1.8mL,18.0mmol)。加入后，将混合物在0℃搅拌2h，然后通过加入甲醇(10mL)淬灭。将混合物搅拌30min并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(380mg,69％)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.44min,m/z＝156.1[M+H]+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.44min,ESI+实测值[M+H]＝156.1.
Figure BDA0002957717470005813
步骤6:4-氯-N-(5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺
将5-(1-氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(380mg,2.45mmol)和4-氯丁酰氯(2mL)的混合物在60℃加热2.5h，然后通过加入甲醇(10mL)淬灭。将混合物搅拌30mn，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(450mg,70％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.75min,m/z＝259.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.75min,ESI+实测值[M+H]＝259.9.
Figure BDA0002957717470005821
步骤7:2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005824
-5(6H)-酮
将4-氯-N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(400mg,1.54mmol)和碳酸铯(1.0g,3.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005825
-5-酮(180mg,52％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.09(s,1H),4.19–4.15(m,2H),3.24(s,3H),2.42–2.35(m,2H),2.34–2.25(m,2H),1.41–1.31(m,2H),1.12–1.04(m,2H).
Figure BDA0002957717470005822
步骤8:
2-(1-氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005826
-5(6H)-酮
在-15℃，向搅拌的2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005827
-5-酮(180mg,0.81mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(937mg,8.06mmol)和三甲基碘硅烷(1.6g,8.06mmol)。将混合物在-15℃搅拌1.5h，然后加入碘(614mg,2.42mmol)。将混合物再搅拌3h，然后通过加入50％硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(2x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-(1-氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005828
-5-酮(150mg,53％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(s,1H),4.58–4.54(m,1H),4.19–4.10(m,2H),3.29(s,3H),2.94–2.83(m,1H),2.75–2.65(m,1H),1.39–1.32(m,2H),1.12–1.02(m,2H).LCMS RT＝2.07min,m/z＝350.0[M+H]+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间2.07min,ESI+实测值[M+H]＝350.0.
Figure BDA0002957717470005823
步骤9:6-叠氮基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005829
-5(6H)-酮
将2-(1-氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700058210
-5-酮(150mg,0.43mmol)和叠氮化钠(57mg,0.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物通过加入20％次氯酸钠水溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-叠氮基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005833
-5-酮(105mg,93％)，为黄色油状物。
Figure BDA0002957717470005831
步骤10:6-氨基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005834
-5(6H)-酮
向6-叠氮基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005835
-5-酮(60mg,0.23mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入80％聚合物-结合的三苯基膦(357mg)。将反应混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005836
-5-酮(50mg,92％)，为浅黄色油状物。
LCMS RT＝1.48min,m/z＝239.1[M+H]+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.48min,ESI+实测值[M+H]＝239.1.
Figure BDA0002957717470005832
步骤11:1-苄基-N-(6S)-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005837
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(51mg,0.25mmol)、6-氨基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005838
-5-酮(50mg,0.21mmol)、N,N-二甲基-3(甲基亚氨基亚甲基乙基乙酸酯氨基)丙-1-胺盐酸盐(56mg,0.31mmol)和1-羟基苯并三唑(43mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(0％至40％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005839
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,67％)，为白色固体。将该物质通过手性SFC分离，得到:
1-苄基-N-(6S)-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700058310
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间3.77min)(8mg,13％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.41–7.28(m,5H),6.37(s,1H),5.46(s,2H),4.56–4.53(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.29–4.20(m,1H),3.34(s,3H),2.84(m,1H),2.26(m,1H),1.42–1.34(m,2H),1.18–1.07(m,2H).LCMS RT＝1.672min,m/z＝424.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.672min,ESI+实测值[M+H]＝424.2
SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 50x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后在1.4min内5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min.流速:4.0mL/min柱温:40℃)
实施例571、572和573
WX方法115
Figure BDA0002957717470005841
7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005842
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和
(7S)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005843
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和
(7R)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005844
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法113类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过PR-HPLC纯化(22％至52％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005845
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(5.5mg,26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.41(m,1H),7.39–7.26(m,7H),7.25–7.21(m,1H),5.02–4.97(m,1H),4.60–4.52(m,2H),4.45–4.35(m,2H),4.32–4.22(m,1H),3.40(s,3H),3.28–3.23(m,1H),2.76–2.67(m,1H).LCMS RT＝1.017min,m/z＝404.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.017min,ESI+实测值[M+H]＝404.3.
通过手性SFC分离另一批外消旋物质(60mg)，得到:
(7S)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005846
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰1,保留时间＝3.325min)(18.3mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42–7.22(m,9H),5.00–4.87(m,1H),4.61–4.53(m,2H),4.42–4.39(m,2H),4.37–4.28(m,1H),3.40(s,3H),3.28–3.25(m,1H),2.76–2.70(m,1H).LCMS RT＝1.011min,m/z＝404.4[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.011min,ESI+实测值[M+H]＝404.4.
(7R)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470005847
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰2,保留时间＝3.439min)(16.1mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41–7.24(m,9H),5.00–4.97(m,1H),4.60–4.54(m,2H),4.42–4.39(m,2H),4.37–4.28(m,1H),3.41(s,3H),3.28–3.25(m,1H),2.76–2.69(m,1H).LCMS RT＝1.006min,m/z＝404.4[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.006min,ESI+实测值[M+H]＝404.4.
SFC条件:柱:Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:40％异丙醇(0.05％DEA)在CO2中流速:2.5mL/min柱温:40℃.
实施例574和575
Figure BDA0002957717470005851
7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005853
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(7S)-7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005855
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法113类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过PR-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005856
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(6.2mg,29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39–7.25(m,5H),6.11(s,1H),4.57–4.49(m,2H),4.45–4.36(m,1H),4.35–4.15(m,3H),3.32(s,3H),3.30–3.24(m,1H),2.90–2.66(m,2H),2.33–2.14(m,4H).LCMS RT＝0.920min,m/z＝406.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.920min,ESI+实测值[M+H]＝406.3.
通过手性SFC分离另一批外消旋物质(50mg)，得到:
(7S)-7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005857
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰1,保留时间3.64min)(22mg,44％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),8.38(s,1H),7.05–7.00(m,2H),5.45–5.40(m,1H),4.69–4.64(m,1H),3.05–3.02(m,1H),2.89–2.76(m,2H),2.32–2.26(m,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS RT＝1.95min,m/z＝406.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.95min,ESI+实测值[M+H]＝406.2.
SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃
实施例576
Figure BDA0002957717470005852
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005858
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法085类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(15％至45％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-N-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005859
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,54％)，为白色固体。将外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700058510
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.788min)(23mg,25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.38–7.31(m,1H),7.28–7.19(m,2H),6.80(s,1H),5.55(s,2H),4.38–4.33(m,1H),4.23–4.17(m,1H),3.75–3.71(m,1H),3.23–3.17(m,3H),2.47–2.41(m,1H),2.29(s,3H),2.25–2.17(m,1H).LCMS RT＝1.77min；m/z＝398.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.77min,ESI+实测值[M+H]＝398.1
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃
实施例577
Figure BDA0002957717470005861
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005863
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法085类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005864
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,52％)，为白色固体。将外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005865
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.857min)(17mg,17.5％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.22(m,3H),6.80(s,1H),5.54(s,2H),4.40–4.32(m,1H),4.22–4.16(m,1H),3.75–3.69(m,1H),3.21(s,3H),2.47–2.41(m,1H),2.29(s,3H),2.25–2.17(m,1H).LCMS RT＝1.796min,m/z＝416.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.796min,ESI+实测值[M+H]＝416.1
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃.
实施例578
Figure BDA0002957717470005862
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005866
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法085类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005867
-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,47％)，为白色固体。将外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005868
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.519min)(21mg,42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.19–7.15(m,2H),6.80(s,1H),5.55(s,2H),4.37–4.30(m,1H),4.21–4.16(m,1H),3.75–3.67(m,1H),3.20(s,3H),2.46–2.40(m,1H),2.29(s,3H),2.24–2.16(m,1H).LCMS RT＝1.762min；m/z＝416.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.762min,ESI+实测值[M+H]＝416.2
SFC条件:柱Chiralcel OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um,流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min,流速:2.5mL/min柱温:35℃.
实施例579
Figure BDA0002957717470005871
7-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005875
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法113类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过PR-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005873
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(14.5mg,45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(s,1H),7.39–7.32(m,2H),7.32–7.25(m,3H),6.30(s,1H),4.57–4.46(m,2H),4.45–4.35(m,2H),4.33–4.20(m,2H),3.35(s,3H),3.30–3.24(m,1H),2.91–2.79(m,1H),2.76–2.66(m,1H),2.32–2.21(m,1H).LCMS RT＝0.889min,m/z＝392.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.889min,ESI+实测值[M+H]＝392.3.
实施例580
Figure BDA0002957717470005872
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005876
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(5％至35％乙腈,0.05％HCl的水溶液)，得到N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005877
-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70mg,68％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005878
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.642min)(47mg,33％).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.56(s,1H),7.41–7.38(m,2H),7.22–7.15(m,2H),5.55(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.37–4.31(m,1H),3.96–3.93(m,1H),3.31(s,3H),2.72–2.63(m,1H),2.22(s,3H),2.15–2.09(m,1H).LCMS RT＝0.447min；m/z＝398.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.447min,ESI+实测值[M+H]＝398.0
SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.8mL/min柱温.:40℃.
实施例581
Figure BDA0002957717470005881
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005883
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法100类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过RP-HPLC纯化(5％至35％乙腈,0.05％HCl的水溶液)，得到1-(2,6-二氟苄基)-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005884
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70mg,65％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005885
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.397min)(26mg,37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.33(s,1H),7.50–7.44(m,1H),7.09–7.02(m,2H),5.62(s,2H),4.65–4.60(m,1H),4.50–4.46(m,1H),4.13–4.08(m,1H),3.32(s,3H),2.73–2.65(m,1H),2.32(s,3H),2.26–2.15(m,1H).LCMS RT＝0.549min；m/z＝416.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.549min,ESI+实测值[M+H]＝416.0
SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.8mL/min柱温.:40℃.
实施例582
Figure BDA0002957717470005882
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005886
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法073类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3rd_WX.doc)。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005887
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(42.7mg,48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.37–7.32(m,3H),6.30(s,1H),5.61(s,2H),4.50–4.41(m,2H),4.30–4.27(m,1H),3.35(s,3H),2.88–2.82(m,1H),2.29–2.23(m,1H).LC-MS RT＝0.633min,m/z＝400.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.633min,ESI+实测值[M+H]＝400.0.
实施例583
WX方法052
Figure BDA0002957717470005891
N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005895
-6-基]-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005892
步骤1:
1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入2-(三氟甲基)苄基溴(112mg,0.47mmol)和碳酸钾(81mg,0.59mmol)。将混合物在40℃搅拌2h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.3)，得到1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg,89％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.690min,m/z＝286.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.690min,ESI+实测值[M+H]＝286.0
Figure BDA0002957717470005893
步骤2:1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.35mmol)和氢氧化锂(42mg,1.75mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在15℃搅拌2h。将混合物过滤并通过加入1N HCl将滤液调节至pH＝6。将溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(86mg,90％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005894
步骤3:N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005896
-6-基]-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005897
-5-酮(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45mg,0.17mmol)、1-羟基苯并三唑(28mg,0.21mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)。将混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005904
-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(17mg,28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.60(m,1H),7.57–7.49(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),5.70(s,2H),4.51–4.49(m,1H),4.45–4.37(m,1H),4.32–4.21(m,1H),3.34(s,3H),2.89–2.83(m,1H),2.32–2.26(m,1H).LCMS RT＝0.935min,m/z＝434.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.935min,ESI+实测值[M+H]＝434.3
实施例584
Figure BDA0002957717470005901
N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005905
-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法052类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005906
-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(32mg,55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.58–7.52(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.11(s,1H),5.71(s,2H),4.56–4.51(m,1H),4.35–4.27(m,1H),4.26–4.15(m,1H),3.32(s,3H),2.87–2.80(m,1H),2.30–2.21(m,4H).LCMS RT＝0.971min,m/z＝448.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.971min,ESI+实测值[M+H]＝448.3
实施例585
WX方法055
Figure BDA0002957717470005902
1-苄基-N-(6S)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005907
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(6R)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005908
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005903
步骤1:5-环丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺
向2,4-二甲氧基苯甲醛(29.7g,178.6mmol)和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(20.0g,162.4mmol)的1,2-二氯乙烷(400mL)溶液加入乙酸(9.75g,162.4mmol)。将反应物溶液在25℃搅拌12h，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(51.6g,243.6mmol)加至混合物。再持续搅拌24h并将反应物通过加入水(300mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x200mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-环丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(8.0g,18％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005911
步骤2:4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁酰胺
在25℃，向5-环丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(8.00g,29.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.18g,1.5mmol)的二氯甲烷(400mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(29.02mL,176.0mmol)和4-氯丁酰氯(19.65mL,176.0mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入甲醇(5mL)淬灭。将混合物搅拌0.5h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁酰胺(4.00g,36.2％产率)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.07min,m/z＝378.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.07min,ESI+实测值[M+H]＝378.2
Figure BDA0002957717470005912
步骤3:2-环丙基-4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005914
-5-酮
将4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁酰胺(4.0g,10.59mmol)和碳酸钾(4.4g,31.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)混合物在70℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-环丙基-4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005915
-5-酮(2.0g,55.3％产率)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.816min,m/z＝342.3[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.816min,ESI+实测值[M+H]＝342.3
Figure BDA0002957717470005913
步骤4:2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005916
-5-酮
在-15℃，将2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005923
-5-酮(2.0gg,5.86mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液用N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(6.8g,58.58mmol)处理，随后加入三甲基碘硅烷(11.7g,58.58mmol)。在-15℃持续搅拌1.5h，然后加入碘(4.46g,17.57mmol)。将混合物再搅拌3h，然后通过加入饱和的亚硫酸钠(3mL)和水(15mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005924
-5-酮(1.0g,36.5％产率)，为浅黄色固体。LCMS RT＝0.865min,m/z＝468.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.865min,ESI+实测值[M+H]＝468.0
Figure BDA0002957717470005921
步骤5:
6-叠氮基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005925
-5-酮
向2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005926
-5-酮(1.0g,2.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入叠氮化钠(0.3g,4.28mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并用水(15mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-叠氮基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005927
-5-酮(600mg,73％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.0.853min,m/z＝383.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.853min,ESI+实测值[M+H]＝383.1
Figure BDA0002957717470005922
步骤6:
6-氨基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005928
-5-酮
向80％聚合物-结合的三苯基膦(5.1g)的四氢呋喃(25mL)溶液加入水(5mL)，随后加入6-叠氮基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005929
-5-酮(600mg,1.57mmol)。将混合物在20℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700059210
-5-酮(400mg,72％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005931
步骤7:
1-苄基-N-[2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005933
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005934
-5-酮(200.0mg,0.56mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(136.8mg,0.67mmol)、1-羟基苯并三唑(91.0mg,0.67mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(129.1mg,0.67mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)混合物在20℃搅拌2h。将该反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶:100-200目,用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到1-苄基-N-[2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005935
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(150mg,49.4％产率)，为无色油状物。LCMS RT＝1.098min,m/z＝542.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.098min,ESI+实测值[M+H]＝542.3
Figure BDA0002957717470005932
步骤8:
1-苄基-N-(6S)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005936
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(6R)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005937
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-[2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005938
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(150.0mg,0.28mmol)的三氟乙酸(3.0mL,40mmol)混合物在60℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％HCl的水溶液)，得到1-苄基-N-(6S)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005939
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(80mg,73.8％产率)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700059310
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间3.786min)(39.2mg,48.5％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.82(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.26(m,5H),5.66(s,1H),5.48(s,2H),4.38–4.35(m,1H),4.28–4.20(m,1H),4.13–4.02(m,1H),2.59–2.54(m,1H),2.34–2.25(m,1H),1.84–1.75(m,1H),0.85–0.79(m,2H),0.65–0.59(m,2H).LCMS RT＝0.869min,m/z＝392.0[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.869min,ESI+实测值[M+H]＝392.0
1-苄基-N-[(6R)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700059311
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.390min)(40.0mg,50％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s.,1H),8.82(s,1H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.26(m,5H),5.66(s,1H),5.48(s,2H),4.37(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.13-4.02(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.84-1.75(m,1H),0.85-0.79(m,2H),0.65-0.59(m,2H).LCMS RT＝0.737min,m/z＝392.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.737min,ESI+实测值[M+H]＝392.0
SFC条件:柱:Chiralpak AS-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃
实施例586
WX方法054
Figure BDA0002957717470005941
1-苄基-N-(6S)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005944
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(6R)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005945
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005942
步骤1:N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺
向2,4-二甲氧基苯甲醛(18.8g,113.2mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(10.0g,102.9mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液加入乙酸(6.1g,102.9mmol)。将反应溶液在25℃搅拌12h，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(32.7g,154.4mmol)加至混合物。再持续搅拌24h并将反应通过加入水(200mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,40至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.0g,12％)，为棕色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.617min,m/z＝248.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.617min,ESI+实测值[M+H]＝248.1
Figure BDA0002957717470005943
步骤2:4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺
在0℃，向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(7.00g,28.31mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(17.42mL,169.84mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(0.35g,2.83mmol)和4-氯丁酰氯(11.97g,84.92mmol)。加入后，将混合物在20℃搅拌12h，然后通过加入甲醇(10mL)淬灭。将混合物搅拌0.5h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(2.5g,25.1％产率)，为浅黄色油状物。LCMS RT＝0.875min,m/z＝352.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.875min,ESI+实测值[M+H]＝352.1
Figure BDA0002957717470005951
步骤3:4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005954
-5-酮
将4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(800mg,2.27mmol)和碳酸铯(1482mg,4.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在20℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005955
-5-酮(400mg,55.8％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝8Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.48–6.41(m,1H),5.77(s,1H),4.69(s,2H),4.01–3.98(m,2H),3.69(d,J＝8.8Hz,6H),2.26–2.14(m,4H),2.04(s,3H).
Figure BDA0002957717470005952
步骤4:
4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005956
-5-酮
在-15℃，将4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005957
-5-酮(50mg,0.16mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(184mg,1.59mmol)处理，随后加入三甲基碘硅烷(317mg,1.59mmol)。在-15℃持续搅拌1.5h，然后加入碘(120mg,0.48mmol)。将混合物再搅拌3h，然后通过加入饱和的亚硫酸钠(3mL)和水(15mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.5)，得到4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005958
-5-酮(50mg,72％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005953
步骤5:6-叠氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005963
-5-酮
向4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005964
-5-酮(40mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入叠氮化钠(147mg,2.27mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.5)，得到6-叠氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005965
-5-酮(25mg,77％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005961
步骤6:6-氨基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005966
-5-酮
将6-叠氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005967
-5-酮(30mg,0.08mmol)和钯(10％在炭上,22mg,0.02mmol)的甲醇(15mL)混合物在25℃氢化(15psi)2h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到6-氨基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005968
-5-酮(25mg,90％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.618min,m/z＝331.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.618min,ESI+实测值[M+H]＝331.0
Figure BDA0002957717470005962
步骤7:1-苄基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005969
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700059610
-5-酮(20mg,0.06mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(16mg,0.08mmol)、1-羟基苯并三唑(12mg,0.09mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(17mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在40℃搅拌40min。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液,Rf＝0.3)，得到1-苄基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700059611
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(20mg,64％)，为白色固体。LCMS RT＝1.068min,m/z＝515.9[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.068min,ESI+实测值[M+H]＝515.9
Figure BDA0002957717470005971
步骤8:
1-苄基-N-(6S)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005974
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(6R)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005975
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005976
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60.0mg,0.12mmol)的三氟乙酸(1.5mL,20mmol)混合物在60℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈18-48％/0.05％FA的水溶液)，得到1-苄基-N-(2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005977
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,94.1％产率)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-苄基-N-(6S)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005978
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.974min)(7mg,17％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.25(m,5H),5.72(s,1H),5.46(s,2H),4.39–4.34(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.13–4.01(m,1H),2.64(s,1H),2.30(s,1H),2.09(s,3H).LCMS RT＝0.689min,m/z＝366.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.689min,ESI+实测值[M+H]＝366.0
1-苄基-N-(6R)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005979
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间5.659min)(8.9mg,22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.25(m,5H),5.72(s,1H),5.46(s,2H),4.36(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.13-4.01(m,1H),2.64(s.,1H),2.30(s.,1H),2.09(s,3H).LCMS RT＝0.684min,m/z＝366.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.684min,ESI+实测值[M+H]＝366.1
SFC条件:柱:Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温:35℃.
实施例587
WX方法034
Figure BDA0002957717470005972
1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700059710
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005973
步骤1:1-(溴甲基)-2-甲氧基苯
将2-甲基苯甲醚(2.0g,16.37mmol)、NBS(2.91g,16.37mmol)和AIBN(0.05g,0.28mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)混合物在88℃搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(溴甲基)-2-甲氧基-苯(1.2g,37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,2H),6.94–6.87(m,2H),4.57(s,2H),3.90(s,3H).
Figure BDA0002957717470005981
步骤2:1-(2-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
将1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(395mg,3.11mmol)、碳酸钾(859mg,6.22mmol)和1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(750mg,3.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(400mg,52％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.38–7.29(m,2H),6.98–6.90(m,2H),5.40(s,2H),3.97(s,3H),3.84(s,3H).
Figure BDA0002957717470005982
步骤3:1-(2-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(230mg,0.93mmol)和氢氧化锂(111mg,4.65mmol)的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌3h并将有机溶剂在减压下蒸发。通过加入20％HCl水溶液将水性残留物调节至pH＝1～2。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(150mg,69％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005983
步骤4:1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005984
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(49mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005985
-5-酮(32mg,0.18mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(51mg,0.27mmol)和1-羟基苯并三唑(36mg,0.27mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005986
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(36mg,50％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.51(s,1H),7.36–7.32(m,1H),7.28–7.26(m,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.96–6.93(m,1H),6.29(s,1H),5.42(s,2H),4.51–4.46(m,1H),4.44–4.38(m,1H),4.30–4.22(m,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.89–2.79(m,1H),2.29–2.21(m,1H).LCMS RT＝1.48min,m/z＝396.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.48min,ESI+实测值[M+H]＝396.1.
实施例588
WX方法062
Figure BDA0002957717470005991
1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005995
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470005992
步骤1:1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液加入碳酸钾(435mg,3.14mmol)和1-(溴甲基)-2-甲基苯(349mg,1.89mmol)。将混合物在25℃搅拌2h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg,66％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470005993
步骤2:1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg,1.03mmol)和氢氧化钾(124mg,5.19mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发，并将混合物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(180mg,80％)，为白色固体，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470005994
步骤3:
1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005996
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005997
-5-酮(40mg,0.22mmol)、1-(o-甲苯基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(51mg,0.23mmol)、1-羟基苯并三唑(45mg,0.33mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg,0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在20℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470005998
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(44mg,51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.52–7.51(m,1H),7.26–7.15(m,4H),6.31–6.30(m,1H),5.50(s,2H),4.53–4.40(m,2H),4.30–4.25(m,1H),3.35(s,3H),2.89–2.83(m,1H),2.34(s,3H),2.31–2.23(m,1H).LCMS RT＝1.48min；m/z＝380.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵酸，历经3mins)保留时间1.48min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.
实施例589
Figure BDA0002957717470006001
1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006004
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法034类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006005
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(47mg,60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.36–7.32(m,1H),7.30–7.26(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),6.09(s,1H),5.42(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.32–4.26(m,1H),4.23–4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.87–2.76(m,1H),2.24(s,3H),2.26–2.18(m,1H).LCMS RT＝1.55min,m/z＝410.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.55min,ESI+实测值[M+H]＝410.1.
实施例590
Figure BDA0002957717470006002
1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006006
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法059类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/HCl的水溶液)，得到1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006007
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(26mg,36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.59–7.53(m,1H),7.51–7.49(m,1H),6.44(s,1H),5.74(s,2H),4.73–4.68(m,1H),4.51–4.44(m,1H),4.42–4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.94–2.82(m,1H),2.46–2.35(m,4H).LCMS RT＝1.544min；m/z＝405.3(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.544min,ESI+实测值[M+H]＝405.3.
实施例591
Figure BDA0002957717470006003
1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006008
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法062类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006014
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(20mg,25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.26–7.22(m,2H),7.20–7.15(m,2H),6.11(s,1H),5.50(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.30–4.28(m,1H),4.23–4.20(m,1H),3.32(s,3H),2.87–2.81(m,1H),2.34(s,3H),2.28–2.20(m,4H).LCMS RT＝1.565min；m/z＝394.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵酸，历经3mins)保留时间1.565min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.
实施例592
Figure BDA0002957717470006011
1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006015
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法034类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006016
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(42mg,53％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.36–7.32(m,1H),7.30–7.26(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),5.98(s,1H),5.42(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.32–4.26(m,1H),4.23–4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.83–2.78(m,1H),2.22–2.20(m,1H),1.91–1.86(m,1H),0.93–0.91(m,2H),0.73–0.71(m,2H).LCMS RT＝1.68min,m/z＝436.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.68min,ESI+实测值[M+H]＝436.1.
实施例593
WX方法059
Figure BDA0002957717470006012
1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006017
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006013
步骤1:1-(2-氰基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向2-(溴甲基)苯甲腈(386mg,1.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(250mg,1.97mmol)和碳酸钾(408mg,2.95mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％石油醚)，得到1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg,50％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006021
步骤2:1-(2-氰基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg,0.62mmol)和氢氧化锂(74mg,3.1mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入1N HCl将水溶液调节至pH＝5。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg,85％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006022
步骤3:1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006024
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006025
-5-酮(38mg,0.18mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg,0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(35mg,0.26mmol)和1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/HCl的水溶液)，得到1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006026
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(46mg,61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.59–7.48(m,2H),6.38(s,1H),5.75(s,2H),4.75–4.70(m,1H),4.54–4.45(m,1H),4.42–4.33(m,1H),3.36(s,3H),2.94–2.83(m,1H),2.46–2.36(m,1H),2.09–2.01(m,1H),1.20–1.17(m,2H),1.00–0.91(m,2H).LCMS RT＝1.65min；m/z＝431.3(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.65min,ESI+实测值[M+H]＝431.3.
实施例594
Figure BDA0002957717470006023
1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006027
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法041类似的方式进行N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006028
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(9.1mg,32％).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),6.01(s,1H),4.57–4.50(m,1H),4.35–4.27(m,3H),4.24–4.16(m,1H),3.32(s,3H),2.92–2.70(m,3H),2.29–2.11(m,3H),1.97–1.83(m,3H),1.63–1.55(m,1H),0.99–0.91(m,2H),0.79–0.69(m,2H).LC-MS RT＝0.945min,m/z＝434.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％TFA，历经2.0mins)保留时间0.945min,ESI+实测值[M+H]＝434.3
实施例595
Figure BDA0002957717470006031
1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006033
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与WX方法140类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈/0.05％HCl的水溶液)，得到1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006034
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(19mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.53(s,1H),9.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.70(s,1H),7.74–7.67(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.34–7.28(m,3H),7.26–7.21(m,1H),5.06–5.01(m,1H),4.69–4.65(m,1H),4.45–4.38(m,1H),3.42(s,3H).LCMS RT＝1.851min；m/z＝451.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.851min,ESI+实测值[M+H]＝451.2.
实施例596
Figure BDA0002957717470006032
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006035
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2-氟苄基)-N-(1,7,9-三甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006036
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70mg,71％)，为白色固体。将外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006037
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.147min)(18.9mg,31.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.43–7.36(m,2H),7.22–7.12(m,2H),5.48(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.25–4.19(m,1H),3.83–3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.68–2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.09–2.05(m,1H).LCMS RT＝0.724min,m/z＝412.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.724min,ESI+实测值[M+H]＝412.0
SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.8mL/min柱温.:40℃.
实施例597
Figure BDA0002957717470006041
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006043
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2,6-二氟苄基)-N-(1,7,9-三甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006044
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70mg,71％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006045
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.054min)(25.1mg,41.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.50-7.42(m,1H),7.08-7.03(m,2H),5.48(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.68-2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.09-2.05(m,1H).LCMS RT＝0.544min；m/z＝430.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.544min,ESI+实测值[M+H]＝430.1
SFC条件柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.8mL/min柱温.:40℃
实施例598
Figure BDA0002957717470006042
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006046
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2,5-二氟苄基)-N-(1,7,9-三甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006047
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70mg,71％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006048
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.240min)(21.7mg,36％).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),7.19–7.13(m,3H),5.54(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.25–4.19(m,1H),3.83–3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.68–2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.09–2.05(m,1H).LCMS RT＝0.540min；m/z＝430.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.540min,ESI+实测值[M+H]＝430.0
SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.8mL/min柱温.:40℃.
实施例599
Figure BDA0002957717470006051
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006053
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006054
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝3.432min)(17.3mg,34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.44–7.33(m,2H),7.27–7.19(m,2H),6.95(s,1H),5.55(s,2H),4.38–4.31(m,2H),3.88–3.81(m,1H),3.23(s,3H),2.44(s,1H),2.27–2.21(m,1H).LCMS RT＝1.693min,m/z＝384.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.693min,ESI+实测值[M+H]＝384.2.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例600
Figure BDA0002957717470006052
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006055
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006056
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.941min)(49.1mg49％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.43(m,2H),7.20–7.16(m,2H),6.95(s,1H),5.56(s,2H),4.39–4.25(m,2H),3.88–3.78(m,1H),3.22(s,3H),2.48–2.39(m,1H),2.27–2.20(m,1H).LCMS RT＝1.681min；m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.681min,ESI+实测值[M+H]＝402.1
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃
实施例601
Figure BDA0002957717470006061
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006064
-7-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006065
-7-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.621min)(19mg,47.5％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.21–7.11(m,2H),7.08(s,1H),6.95(s,1H),5.54(s,2H),4.54–4.47(m,1H),4.32–4.25(m,1H),4.09–4.02(m,1H),3.38(s,3H),2.87–2.79(m,1H),2.28–2.23(m,1H).LCMS RT＝1.293min,m/z＝384.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.293,ESI+实测值[M+H]＝384.2.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.,10um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:25％至25％,流速:60mL/min,柱温.:40℃.
实施例602
Figure BDA0002957717470006062
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(7R)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006066
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(7R)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006067
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.289min)(19mg,47.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,2H),7.12(s,1H),6.87(s,1H),5.56(s,2H),4.29–4.23(m,2H),3.95–3.87(m,1H),3.24(s,3H),3.51–3.50(m,1H),2.38–2.34(m,1H).LCMS RT＝1.293min；m/z＝402.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.293,ESI+实测值[M+H]＝402.1
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.,10um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:从25％至25％,流速:60mL/min,柱温.:40℃.
实施例603
Figure BDA0002957717470006063
1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006068
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法059类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈14-44％/HCl的水溶液)，得到1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006073
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(12mg,17％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),5.74(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.50–4.44(m,1H),4.38–4.27(m,1H),3.36(s,3H),2.91–2.81(m,1H),2.35–2.28(m,1H).LCMS RT＝1.732min；m/z＝391.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵酸，历经3mins)保留时间1.732min,ESI+实测值[M+H]＝391.1.
实施例604
Figure BDA0002957717470006071
1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006074
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法062类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006075
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(38mg,49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.26–7.15(m,4H),6.00(s,1H),5.50(s,2H),4.45–4.49(m,1H),4.28–4.23(m,1H),4.20–4.18(m,1H),3.35(s,3H),2.85–2.80(m,1H),2.34(s,3H),2.24–2.22(m,1H),1.92–1.88(m,1H),0.95–0.92(m,2H),0.75–0.72(m,2H).LCMS RT＝1.69min；m/z＝420.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵酸，历经3mins)保留时间1.69min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.
实施例605
Figure BDA0002957717470006072
1-异丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006076
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与WX方法142类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈32％至62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-异丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006077
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(14.7mg,26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(s,1H),8.39(s,1H),6.98–6.88(m,2H),5.46–5.42(m,1H),5.16–5.13(m,1H),4.80–4.76(m,1H),4.58(t,J＝10.4Hz,1H),1.60(d,J＝6.4Hz,6H).LCMSRT＝0.787min,m/z＝403.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.787min,ESI+实测值[M+H]＝403.0.
实施例606
Figure BDA0002957717470006081
1-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006084
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与WX方法142类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈32％至62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006085
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(19.4mg,33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(s,1H),8.39(s,1H),6.91–6.88(m,2H),5.47–5.42(m,1H),5.12–5.09(m,1H),4.76–4.72(m,1H),4.51(t,J＝10.4Hz,1H),2.36(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,6H).LCMS RT＝0.787min,m/z＝399.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.787min,ESI+实测值[M+H]＝399.0.
实施例607
Figure BDA0002957717470006082
1-异丙基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006086
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与WX方法142类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈35％至65％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-异丙基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006087
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(34.7mg,60％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),8.38(s,1H),7.05–7.00(m,2H),5.45–5.40(m,1H),4.69–4.64(m,1H),3.05–3.02(m,1H),2.89–2.76(m,2H),2.32–2.26(m,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS RT＝0.770min,m/z＝401.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.770min,ESI+实测值[M+H]＝401.0.
实施例608
WX方法096
Figure BDA0002957717470006083
1-苄基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006088
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006091
步骤1:7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006095
-2(3H)-酮
向1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006096
-2-酮(500mg,2.79mmol)的氯仿(20mL)溶液加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(596mg,3.35mmol)。将反应混合物在70℃加热2h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006097
-2-酮(720mg,100％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006092
步骤2:1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006098
-2-酮
将7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006099
-2-酮(600mg,2.32mmol)、三甲基环三硼氧烷(584mg,4.65mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(170mg,0.23mmol)和碳酸铯(1.51g,4.65mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合物在95℃加热3h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(5％至35％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700060910
-2-酮(220mg,49％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006093
步骤3:3-碘-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700060911
-2-酮
在-15℃，向1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700060912
-2-酮(220mg,1.14mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液加入N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二胺(1.06g,9.11mmol)和三甲基碘硅烷(1.82g,9.11mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌2h并加入碘(867mg,3.42mmol)。将混合物在-15℃再搅拌2h并通过加入饱和的亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到3-碘-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700060913
-2-酮(350mg,96％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006094
步骤3:3-叠氮基-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700060914
-2-酮
将3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700060915
-2-酮(350mg,1.15mmol)和叠氮化钠(500mg,7.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌3h然后用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗叠氮基-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700060916
-2-酮(250mg,99％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006101
步骤4:3-氨基-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006104
-2-酮
将3-叠氮基-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006105
-2-酮(250mg,1.07mmol)和Pd/C(10％,114mg,0.11mmol)的甲醇(30mL)混合物氢化(15psi)2h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗3-氨基-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006106
-2-酮(200mg,90％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006102
步骤5:
1-苄基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006107
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将3-氨基-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006108
-2-酮(30mg,0.14mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27mg,0.14mmol)、1-羟基苯并三唑(19mg,0.14mmol)和1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(29mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-(1,7,9-三甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006109
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,71％)，为白色固体。将外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
1-苄基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700061010
-3-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.482min)(12.1mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.39–7.35(m,5H),5.48(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.25–4.19(m,1H),3.83–3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.68–2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.09–2.05(m,1H).LCMS RT＝1.332min；m/z＝394.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.332min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.
SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.8mL/min柱温.:40℃.
实施例609
WX方法140
Figure BDA0002957717470006103
1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700061011
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006111
步骤1:(Z)-2,4,6-三氯-5-((2-(2,6-二氟苯基)亚肼基)甲基)嘧啶
在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(1.0g,4.73mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液加入(2,6-二氟苯基)肼(682mg,4.7 3mmol)。将混合物在20℃搅拌1.5h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(Z)-2,4,6-三氯-5-((2-(2,6-二氟苯基)亚肼基)甲基)嘧啶(1.2g,75％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006112
步骤2:4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将2,6-二氟-N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亚甲基氨基]苯胺(600mg,1.78mmol)的乙腈(4mL)溶液在微波条件下在150℃加热1.5h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,93％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006113
步骤3:6-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,1.66mmol)、锌(326mg,4.98mmol)的水(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合物在100℃加热1h。冷却后，将反应物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(2x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(350mg,79％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006114
步骤4:1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(63mg,0.56mmol)和氰化钠(110mg,2.25mmol)的二甲基亚砜(8mL)溶液加入6-氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.13mmol)的水(4mL)溶液。将反应混合物在25℃搅拌12h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg,35％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006121
步骤5:1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg,0.39mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,5mL)。将反应混合物在20℃搅拌3h并在减压下浓缩，得到粗1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(50mg,44％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006122
步骤6:1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
将1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(40mg,0.14mmol)和氢氧化锂(23mg,0.55mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在20℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下浓缩并通过加入1N HCl将水溶液调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷萃取(2x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg,78％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006123
步骤6:1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006124
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006125
-5-酮(21mg,0.11mmol)、1-羟基苯并三唑(35mg,0.26mmol)、1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg,0.11mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(30％至60％乙腈/0.05％HCl的水溶液)，得到1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006126
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(25mg,48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.58(s,1H),8.76(s,1H),7.77–7.68(m,1H),7.35–7.31(m,2H),6.35(s,1H),4.73–4.71(m,1H),4.47–4.40(m,1H),4.38–4.31(m,1H),3.38(s,3H),3.00–2.92(m,1H),2.42–2.30(m,4H).LCMS RT＝0.934min；m/z＝453.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.934min,ESI+实测值[M+H]＝453.3.
实施例610
WX方法103
Figure BDA0002957717470006131
(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006135
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006132
步骤1:1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮
向N-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,1.3mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,3.0mL,12.0mmol)。将混合物在20℃搅拌1h并在减压下浓缩。将残留物通过加入饱和的碳酸氢钠(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(190mg,85％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42–7.32(m,3H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),4.66–4.62(m,1H),3.95(br.s.,2H),2.63–2.45(m,3H),1.91–1.88(m,1H).
Figure BDA0002957717470006133
步骤2:(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯
向搅拌的1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(270mg,1.53mmol)的乙醇(8.0mL)溶液中加入氨基(硫代)乙酸乙酯(224mg,1.69mmol)。将混合物在90℃搅拌4h并冷却至室温。将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(2x5mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(400mg,95％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.581min,m/z＝275.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.581min,ESI+实测值[M+H]＝275.9.
Figure BDA0002957717470006134
步骤3:
(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯和
(R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
将(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(400mg,1.45mmol)的POCl3(2mL)溶液在120℃搅拌1h。冷却后，将混合物通过加入饱和的碳酸氢钠(15mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(310mg,81％)，为黄色油状物。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1,保留时间＝4.063min)(130mg,42％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.629min,m/z＝257.8[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.629min,ESI+实测值[M+H]＝257.8.
(R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1,保留时间＝5.844min)(135mg,43％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.631min,m/z＝257.8[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.631min,ESI+实测值[M+H]＝257.8.
SFC条件:柱:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2；B:MeOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
Figure BDA0002957717470006141
步骤4:
(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
向(5S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(130mg,0.51mmol)的四氢呋喃(2mL)/甲醇(2mL)/水(1mL)溶液加入氢氧化锂水合物(127.2mg,3.03mmol)。将混合物在25℃搅拌1h并用水(10mL)稀释。通过加入1N HCl将溶液调节至pH＝4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(105mg,90％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006142
步骤5:
(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006143
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006144
-5-酮(30mg,0.15mmol)、(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(35mg,0.15mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(26％至56％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006145
-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(48.3mg,76％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38–7.34(m,3H),7.21–7.20(m,2H),6.10(s,1H),5.55–5.52(m,1H),4.53–4.48(m,1H),4.28–4.26(m,1H),4.21–4.18(m,1H),3.31(s,3H),3.26–3.24(m,1H),3.14–3.12(m,1H),3.06–3.04(m,1H),2.91–2.80(m,1H),2.66–2.64(m,1H),2.24–2.20(m,4H).LCMS RT＝0.752min,m/z＝406.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.752min,ESI+实测值[M+H]＝406.1.
实施例611
Figure BDA0002957717470006151
(5S)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006154
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法103类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5S)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006155
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(21.9mg,34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38–7.34(m,3H),7.22–7.20(m,2H),6.94–6.84(m,2H),5.57–5.53(m,1H),5.07–5.02(m,1H),4.66–4.62(m,1H),4.50–4.47(m,1H),3.25–3.15(m,1H),3.13–3.03(m,2H),2.69–2.66(m,1H).LCMS RT＝0.800min,m/z＝426.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.800min,ESI+实测值[M+H]＝426.0.
实施例612
Figure BDA0002957717470006152
(5S)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006156
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法103类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(40％至70％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5S)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006157
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(36.7mg,57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40–7.33(m,3H),7.21–7.20(m,2H),7.01–6.97(m,2H),5.55–5.52(m,1H),4.57–4.52(m,1H),3.24–2.95(m,4H),2.82–2.81(m,1H),2.67–2.62(m,2H),2.23–2.17(m,1H).LCMS RT＝0.798min,m/z＝424.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.798min,ESI+实测值[M+H]＝424.1.
实施例613
Figure BDA0002957717470006153
(5S)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006158
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法103类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(38％至68％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5S)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006159
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(22.5mg,39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40–7.30(m,6H),7.29–7.20(m,3H),5.54(t,J＝6.8Hz,1H),4.98–4.95(m,1H),4.58–4.54(m,1H),4.40–4.35(m,1H),3.39(s,3H),3.27–3.24(m,1H),3.14–3.04(m,2H),2.67–2.65(m,1H).LCMS RT＝0.823min,m/z＝404.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.823min,ESI+实测值[M+H]＝404.1.
实施例614
Figure BDA0002957717470006161
(5S)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006164
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法103类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5S)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006165
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(27.6mg,47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(s,1H),7.38–7.34(m,3H),7.22–7.20(m,2H),6.29(s,1H),5.55(t,J＝6.8Hz,1H),4.51–4.38(m,2H),4.26–4.25(m,1H),3.34(s,3H),3.26–3.24(m,1H),3.14–3.04(m,2H),2.88–2.83(m,1H),2.67–2.65(m,1H),2.28–2.23(m,1H).LCMS RT＝0.753min,m/z＝392.0[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.753min,ESI+实测值[M+H]＝392.0.
实施例615
Figure BDA0002957717470006162
(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006166
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法108类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(23％至53％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006167
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(16mg,26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41–7.23(m,3H),7.23–7.21(m,2H),6.10(s,1H),5.56–5.52(m,1H),4.53–4.48(m,1H),4.29–4.19(m,2H),3.31(s,3H),3.26–3.24(m,1H),3.15–3.05(m,2H),2.85–2.81(m,1H),2.67–2.60(m,1H),2.25–2.21(m,4H).LCMS RT＝0.759min；m/z＝406.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.759min,ESI+实测值[M+H]＝406.1.
实施例616
WX方法155
Figure BDA0002957717470006163
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006174
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环丁烷]-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006171
步骤1:2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(26.7g,189.2mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,76.0mL,189.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g,63.1mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入环丁酮(13.2g,189.2mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2'-氯螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(4.2g,32％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),2.84–2.72(m,2H),2.66–2.57(m,2H),2.29–2.16(m,1H),2.15–2.03(m,1H).
Figure BDA0002957717470006172
步骤2:2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇
在-70℃，向2'-氯螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(1.0g,4.75mmol)的甲苯(5mL)溶液加入二异丁基氢化铝(14.2mL,14.2mmol,1.0M的甲苯溶液)。将得到的溶液在-70℃搅拌0.5h并通过加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，得到粗2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(850mg,84％)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.58min,m/z＝213.1[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.58min,ESI+实测值[M+H]＝213.1.
Figure BDA0002957717470006173
步骤3:2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]
在0℃，向2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(850mg,4.0mol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(4.6g,40.0mmol)。将混合物在0℃搅拌30min并加入三乙基硅烷(4.6g,39.98mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌12h并通过加入饱和的碳酸氢钠(20mL)淬灭。将得到的溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至35％乙酸乙酯的石油醚溶液，得到2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](200mg,32％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),5.00(s,2H),2.50–2.40(m,4H),2.14–2.00(m,1H),1.91–1.79(m,1H).LCMS RT＝1.94min,m/z＝197.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.94min,ESI+实测值[M+H]＝197.1.
Figure BDA0002957717470006181
步骤4:5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈
向2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](200mg,1.02mmol)的二甲基亚砜(2mL)和水(1mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(143mg,1.27mmol)和氰化钠(150mg,3.06mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h并用水(15mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(200mg,94％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006182
步骤5:5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯
将5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(200mg,1.07mmol)的甲醇(5mL)混合物加入HCl(4N的甲醇溶液,5mL。将混合物在70℃加热12h并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(225mg,98％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006183
步骤6:5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸
将5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(220mg,1mmol)和氢氧化锂水合物(419mg,10mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在20℃搅拌12h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入1N HCl将水层调节至pH＝2-3。将混合物用二氯甲烷萃取(3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(150mg,73％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.40min,m/z＝207.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间0.40min,ESI+实测值[M+H]＝207.1.
Figure BDA0002957717470006184
步骤7:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006185
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环丁烷]-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006186
-4-酮(30mg,0.16mmol)、螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环丁烷]-2-甲酸(35mg,0.17mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(45mg,0.23mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25％至55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006187
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环丁烷]-2-甲酰胺(25.1mg,41.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),7.43(m,1H),7.35–7.20(m,3H),5.13(s,2H),5.08–4.99(m,1H),4.71(m,1H),4.43(m,1H),3.44(s,3H),2.59–2.47(m,4H),2.35–2.20(m,1H),1.92(m,1H).LCMS RT＝1.65min,m/z＝381.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.65min,ESI+实测值[M+H]＝381.1.
实施例617
Figure BDA0002957717470006191
N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006194
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环丁烷]-2-甲酰胺
以与WX方法155类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈25％至55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006195
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环丁烷]-2-甲酰胺(22mg,38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),6.99–6.80(m,2H),5.22–5.06(m,3H),4.81–4.75(m,1H),4.59–4.47(m,1H),2.61–2.45(m,4H),2.35–2.21(m,1H),1.92(m,1H).LCMS RT＝1.62min,m/z＝403.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.62min,ESI+实测值[M+H]＝403.1.
实施例618
Figure BDA0002957717470006192
N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006196
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环丁烷]-2-甲酰胺
以与WX方法155类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22％至52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006197
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环丁烷]-2-甲酰胺(17mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),7.07–6.98(m,2H),5.13(s,2H),4.70–4.57(m,1H),3.08–2.96(m,1H),2.89–2.75(m,2H),2.59–2.47(m,4H),2.33–2.19(m,2H),1.97–1.87(m,1H).LCMS RT＝1.60min,m/z＝401.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.60min,ESI+实测值[M+H]＝401.1.
实施例619和620
Figure BDA0002957717470006193
(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006198
-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺和
(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006199
-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
以与WX方法N类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:
(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006203
-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(峰1,保留时间2.196min)(11.7mg,39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),6.97–6.88(m,2H),5.17-5.07(m,3H),4.79–4.74(m,1H),4.58–4.52(m,1H),1.93–1.83(m,2H),1.50–1.40(m,4H),1.07–1.01(m,1H),0.90–0.86(m,3H).LCMS RT＝0.815min；m/z＝419.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.815min,ESI+实测值[M+H]＝419.0.
(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006204
-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(峰2,保留时间2.316min),(8.7mg,29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),6.97–6.88(m,2H),5.17–5.07(m,3H),4.79–4.74(m,1H),4.58–4.52(m,1H),1.93–1.83(m,2H),1.50–1.40(m,4H),1.07–1.01(m,1H),0.89–0.86(m,3H).LCMS RT＝0.997min；m/z＝419.3(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.997min,ESI+实测值[M+H]＝419.3.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例621
Figure BDA0002957717470006201
(5R)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006205
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法108类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(30％至60％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006206
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(18mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41–7.35(m,3H),7.23–7.21(m,2H),6.92–6.84(m,2H),5.57–5.53(m,1H),5.07–5.03(m,1H),4.67–4.65(m,1H),4.63–4.48(m,1H),3.27–3.25(m,1H),3.14–3.13(m,1H),3.08–3.06(m,1H),2.70–2.67(m,1H).LCMS RT＝0.796min；m/z＝426.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.796min,ESI+实测值[M+H]＝426.0
实施例622
Figure BDA0002957717470006202
(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006207
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法108类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(26％至56％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006214
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(29mg,44％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40–7.34(m,3H),7.22–7.21(m,2H),7.00–6.98(m,2H),5.56–5.52(m,1H),4.60–4.53(m,1H),3.27–3.25(m,1H),3.12–3.10(m,1H),3.07–3.05(m,1H),2.96–2.93(m,1H),2.85–2.82(m,1H),2.66–2.63(m,2H),2.21–2.16(m,1H).LCMS RT＝0.797min；m/z＝424.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.797min,ESI+实测值[M+H]＝424.0
实施例623
WX方法108
Figure BDA0002957717470006211
(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006215
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006212
步骤1:(5R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
向(5R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(130mg,0.51mmol)的四氢呋喃(2mL)/甲醇(2mL)/水(1mL)溶液加入氢氧化锂水合物(127.2mg,3.03mmol)。将混合物在25℃搅拌1h并用水(10mL)稀释。通过加入1N HCl将溶液调节至pH＝4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(5S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(110mg,95％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006213
步骤2:
(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006216
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006217
-4-酮(30mg,0.16mmol)、(5R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(30mg,0.16mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(30mg,0.15mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006224
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(29mg,55％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.41–7.21(m,9H),5.54(t,J＝6.8Hz,1H),5.00–4.96(m,1H),4.59–4.56(m,1H),4.41–4.36(m,1H),3.40(s,3H),3.27–3.24(m,1H),3.15–3.04(m,2H),2.67–2.65(m,1H).LCMS RT＝0.801min；m/z＝404.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.801min,ESI+实测值[M+H]＝404.1.
实施例624
Figure BDA0002957717470006221
(5R)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006225
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法108类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(28％至58％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006226
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(17.4mg,34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(s,1H),7.38–7.34(m,3H),7.22–7.20(m,2H),6.29(s,1H),5.55(t,J＝6.8Hz,1H),4.51–4.38(m,2H),4.26–4.25(m,1H),3.34(s,3H),3.26–3.24(m,1H),3.14–3.04(m,2H),2.88–2.83(m,1H),2.67–2.65(m,1H),2.28–2.23(m,1H).LCMS RT＝0.727min；m/z＝392.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.727min,ESI+实测值[M+H]＝392.0.
实施例625和626
WX方法113
Figure BDA0002957717470006222
(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006227
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006228
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006223
步骤1:1-氨基-3-苯基吡咯烷-2-酮
向N-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,5.1mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,12.0mL,48.0mmol)。将混合物在20℃搅拌3h并在减压下浓缩。将残留物通过缓慢加入饱和的碳酸氢钠(30mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗1-氨基-3-苯基-吡咯烷-2-酮(590mg,66％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006231
步骤2:2-亚氨基-2-((2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)氨基)乙酸乙酯
向1-氨基-3-苯基-吡咯烷-2-酮(590mg,3.35mmol)的乙醇(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(1458mg,10.04mmol)。将混合物在40℃搅拌12h并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(1370mg,100％)，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006232
步骤3:
7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
将(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(1370mg,4.98mmol)的三氯氧化磷(5mL)溶液在120℃搅拌1h。冷却后，将混合物通过加入饱和的碳酸氢钠(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(390mg,31％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.14(m,5H),4.45(q,J＝8.0Hz,4H),4.40–4.36(m,1H),4.26–4.23(m,1H),3.29–3.22(m,1H),2.78–2.70(m,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝1.95min,m/z＝258.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.95min,ESI+实测值[M+H]＝258.1.
Figure BDA0002957717470006233
步骤4:7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
将(7S)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(340mg,1.32mmol)和氢氧化锂水合物(555mg,13.22mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在20℃搅拌12h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入20％HCl将水性残留物调节至pH＝2-3。将混合物用二氯甲烷萃取(5x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(260mg,85％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006234
步骤5:(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006242
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006243
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(33mg,0.14mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg,0.17mmol)、1-羟基苯并三唑(29mg,0.21mmol)和(3s)-3-氨基-6,8-二氟-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006244
-4-酮(28mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006245
-3-基]-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(40mg,72％)，为白色固体。
将外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006246
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰1,保留时间6.694min)(20mg,50％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38–7.33(m,2H),7.31–7.26(m,3H),6.96–6.89(m,1H),6.88–685(m,1H),5.08–5.04(m,1H),4.68–4.64(m,1H),4.56–4.37(m,3H),4.32–4.23(m,1H),3.26–3.25(m,1H),2.78–2.66(m,1H).LCMS RT＝2.22min,m/z＝426.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间2.22min,ESI+实测值[M+H]＝426.1.
(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006247
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰2,保留时间7.313min)(19mg,48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29–7.22(m,2H),7.21–7.14(m,3H),6.87–6.79(m,1H),6.78–6.75(m,1H),4.98–4.94(m,1H),4.58–4.56(m,1H),4.48–4.27(m,3H),4.32–4.19(m,1H),3.18–3.14(m,1H),2.67–2.56(m,1H).LCMS RT＝2.23min,m/z＝426.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间2.23min,ESI+实测值[M+H]＝426.2.
SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃
实施例627和628
Figure BDA0002957717470006241
(7S)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006248
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(7R)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006249
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法113类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质(70mg)通过手性SFC分离，得到:
(7S)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA00029577174700062410
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰1,保留时间＝6.794min)(34.1mg,48.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37–7.26(m,5H),7.02–6.98(m,2H),4.60–4.51(m,2H),4.43–4.40(m,1H),4.30–4.27(m,1H),3.30–3.27(m,1H),2.98–2.96(m,1H),2.83–2.81(m,1H),2.71–2.63(m,2H),2.21–2.19(m,1H).LCMS RT＝1.730min,m/z＝424.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.730min,ESI+实测值[M+H]＝424.1.
(7R)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006253
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰2,保留时间＝7.082min)(32.5mg,46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37–7.33(m,2H),7.32–7.26(m,3H),7.01–6.98(m,2H),4.59–4.50(m,2H),4.45–4.40(m,1H),4.27–4.25(m,1H),3.30–3.27(m,1H),2.98–2.96(m,1H),2.83–2.81(m,1H),2.71–2.63(m,2H),2.22–2.19(m,1H).LCMS RT＝1.730min,m/z＝424.1[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.730min,ESI+实测值[M+H]＝424.1.
SFC条件:柱:chiralpak AD-3(250mm*30mm,5um),3um流动相:A:CO2；B:EtOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例629
WX方法125
Figure BDA0002957717470006251
(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006254
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006255
嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006252
步骤1:(3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(2-氟苯基)甲醇
在-78℃，向3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2.0g,5.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.6mL,6.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后加入2-氟苯甲醛(1.4g,11.27mmol)的THF(2mL)溶液。加入后，将混合物在-78℃再搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1.0g,44％)，为浅黄色油状物。LCMS RT＝0.64min,m/z＝401.7[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.64min,ESI+实测值[M+H]＝401.7.
Figure BDA0002957717470006261
步骤2:
2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006264
嗪
将[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1000mg,2.5mmol)和对-甲苯磺酸(546mg,3.17mmol)的甲苯(20mL)混合物加热回流3h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006265
嗪(300mg,40.3％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006262
步骤3:
8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006266
嗪-2-甲酸甲酯
将2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006267
嗪(290mg,0.97mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg,0.02mmol)和三乙胺(1.31mL,9.73mmol)的甲醇(10mL)混合物在CO(25psi)下在80℃加热16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,100％二氯甲烷)，得到8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006268
嗪-2-甲酸甲酯(200mg,74％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.59min,m/z＝277.8[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.59min,ESI+实测值[M+H]＝277.8.
Figure BDA0002957717470006263
步骤4:
8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006269
嗪-2-甲酸
将8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700062610
嗪-2-甲酸甲酯(200mg,0.72mmol)和氢氧化钾(80mg,1.44mml)的乙醇(20mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将乙醇在减压下蒸发并通过加入2N HCl将水性残留物调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层浓缩，得到粗8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700062611
嗪-2-甲酸(180mg,94％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006271
步骤5:(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006273
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006274
嗪-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006275
-4-酮(50mg,0.26mmol)、8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006276
嗪-2-甲酸(102mg,0.39mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg,0.26mmol)和1-羟基苯并三唑(7mg,0.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(36％至66％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006277
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006278
嗪-2-甲酰胺(60mg,53％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006279
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700062710
嗪-2-甲酰胺(峰2,保留时间1.825min)(33mg,54.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.45–7.39(m,1H),7.34–7.20(m,5H),6.18(s,1H),4.86–4.77(m,1H),4.61–4.55(m,1H),4.45–4.32(m,4H),4.25–4.17(m,1H),3.29(s,3H).LCMS RT＝0.80min,m/z＝438.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝438.1.
SFC:柱:Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min柱温.:40℃
实施例630
Figure BDA0002957717470006272
(8S)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA00029577174700062711
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700062712
嗪-2-甲酰胺
以与WX方法125类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(35％至75％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00029577174700062713
-3-基)-8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700062714
嗪-2-甲酰胺(60mg,53％)，为白色固体。将该外消旋物质(30mg)通过手性SFC分离，得到:(8S)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA00029577174700062715
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700062716
嗪-2-甲酰胺(峰2,保留时间1.588min)(30mg,49.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47–7.41(m,1H),7.37–7.32(m,1H),7.23–7.12(m,2H),7.01–6.94(m,3H),6.13(s,1H),4.57–4.33(m,4H),4.27–4.18(m,1H),3.00–2.89(m,1H),2.72–2.75(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.23–2.15(m,1H).LCMS RT＝0.79min,m/z＝458.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝458.1.
SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min柱温.:40℃.
实施例631
WX方法138
Figure BDA0002957717470006281
1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006285
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006282
步骤1:N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亚甲基氨基]吡啶-2-胺
向2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(1.0g,4.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入2-肼基吡啶(530mg,4.86mmol)。将混合物在20℃搅拌12h并加入水(20mL)、饱和的碳酸氢钠(10mL)。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亚甲基氨基]吡啶-2-胺(900mg,63％)，为棕色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006283
步骤2:4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶
将N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亚甲基氨基]吡啶-2-胺(820mg,2.71mmol)的乙腈(30mL)溶液在微波条件下在110℃搅拌6h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(550mg,76％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006284
步骤3:6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶
在0℃，向4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(550mg,2.07mmol)和锌(418mg,6.39mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物中加入氢氧化铵(20mL)。将反应混合物搅拌1.5h并通过加入饱和的碳酸氢钠调节至pH＝9。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0.2)，得到6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(270mg,56％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006291
步骤4:1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(180mg,0.78mmol)、三乙胺(0.88mL,6.32mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(57mg,0.08mmol)的甲醇(20mL)混合物在CO(35psi)下在70℃加热20h并过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过制备TLC纯化(乙酸乙酯,Rf＝0.2)，得到1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg,61％)，为棕色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006292
步骤6:1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006294
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006295
-4-酮(23mg,0.12mmol)、1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(30mg,0.12mmol)的甲苯(10mL)溶液加入三甲基铝(0.2mL,0.40mol)的甲苯(10mL)溶液。将混合物在110℃加热12h，然后通过加入甲醇(5mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(二氯甲烷:甲烷＝10:1,Rf＝0.5)，得到1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006296
-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(5mg,9.8％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.53(s,1H),8.68(s,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.19–8.12(m,1H),7.54–7.50(m,1H),7.48–7.44(m,1H),7.36–7.30(m,2H),7.28–7.25(m,1H),5.12–5.07(m,1H),4.73–4.69(m,1H),4.55–4.47(m,1H),3.45(s,3H).LC-MS RT＝0.757min,m/z＝416.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.757min,ESI+实测值[M+H]＝416.0.
实施例632和633
Figure BDA0002957717470006293
1-(2-吡啶基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006302
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺和1-(2-吡啶基)-N-[(6R)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006303
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
以与WX方法138类似的方式进行酯-酰胺交换。将外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到任意指定的对映异构体:
1-(2-吡啶基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006304
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(峰1,保留时间1.70min)(14.5mg,47％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.53(s,1H),8.68(s,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.18–8.11(m,1H),7.55–7.50(m,1H),6.14(s,1H),4.66–4.59(m,1H),4.36–4.27(m,2H),3.37(s,3H),3.02–2.92(m,1H),2.39–2.31(m,1H),2.27(s,3H).LC-MS RT＝0.712min,m/z＝418.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.712min,ESI+实测值[M+H]＝418.0.
1-(2-吡啶基)-N-[(6R)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006305
-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺(峰2,保留时间2.07min)(5.0mg,16％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.52(s,1H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),6.14(s,1H),4.67–4.59(m,1H),4.41–4.25(m,2H),3.37(s,3H),3.01–2.93(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.27(s,3H).LC-MSRT＝0.709min,m/z＝418.0(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.709min,ESI+实测值[M+H]＝418.0.
SFC条件:柱:Chiralpak AD–3 50*4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min流速:4mL/min柱温:40℃.
实施例634
Figure BDA0002957717470006301
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006306
-3-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
以与WX方法129类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006307
-3-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酰胺(15mg,56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46–7.40(m,1H),7.36–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,1H),5.03–4.98(m,1H),4.62–4.58(m,1H),4.45–4.39(m,1H),4.27–4.23(m,2H),4.08–4.00(m,2H),3.79–3.70(m,2H),3.42(s,3H),2.71–2.67(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.82–1.70(m,2H).LCMS RT＝1.58min,m/z＝398.3[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.58min,ESI+实测值[M+H]＝398.3.
实施例635
WX方法131
Figure BDA0002957717470006311
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006315
-6-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006312
步骤1:4-烯丙基四氢吡喃-4-甲酸乙酯
在-78℃，向四氢吡喃-4-甲酸乙酯(10.0g,63.22mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入二异丙基氨基锂(2N的四氢呋喃溶液,32.91mL,65.81mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后加入烯丙基溴(9.2g,75.86mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4-烯丙基四氢吡喃-4-甲酸乙酯(9.0g,72％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006313
步骤2:4-(2-氧代乙基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯
将4-烯丙基四氢吡喃-4-甲酸乙酯(9.0g,45.39mmol)、四氧化锇(500mg,1.97mmol)和高碘酸钠(14.5g,68.09mmol)的四氢呋喃(100mL)和水(100mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物通过加入水(300mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2-氧代乙基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯(4.0g,44％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006314
步骤3:N-(1-氧代-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(2-氧代乙基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯(4.0g,19.98mmol)的乙酸(20mL)和四氢呋喃(40mL)溶液加入肼甲酸叔丁酯(3.17g,23.97mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并加入氰基硼氢化钠(3.77g,59.93mmol)。将反应混合物在50℃加热6h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(17％至47％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(1-氧代-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,18％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006321
步骤4:2-氨基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐
向N-(1-氧代-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.74mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,10.0mL,40.0mmol)。将混合物在35℃搅拌12h并在减压下浓缩，得到粗2-氨基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(120mg,95％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006322
步骤5:
(Z)-2-氨基-2-((2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-基)亚氨基)乙酸乙酯
向2-氨基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(100mg,0.59mmol)的乙醇(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(256mg,1.76mmol)。将混合物在30℃搅拌12h并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-[(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-基)亚氨基]乙酸乙酯(130mg,82％)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.43min,m/z＝270.1[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.43min,ESI+实测值[M+H]＝270.1.
Figure BDA0002957717470006323
步骤6:
2,3,5,5',6,6'-六氢螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑]-2'-甲酸乙酯
将(Z)-2-氨基-2-[(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-基)亚氨基]乙酸酯(180mg,0.67mmol)和三氯氧化磷(5mL,53.28mmol)的乙酸乙酯(10mL)混合物在120℃加热1h并冷却。将混合物通过加入水(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用20％碳酸氢钠(20mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酸乙酯(85mg,51％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006324
步骤7:
2,3,5,5',6,6'-六氢螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑]-2'-甲酸
将螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酸乙酯(80mg,0.32mmol)和氢氧化锂(153mg,6.37mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在20℃搅拌12h。蒸发有机溶剂后，通过加入1N HCl将混合物调节至pH＝6。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酸(60mg,84％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006331
步骤8:N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006335
-6-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酰胺
以与WX方法129类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006336
-6-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺(6.7mg,18.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.11(s,1H),4.59–4.49(m,1H),4.37–4.16(m,4H),4.06–4.02(m,2H),3.80–3.68(m,2H),3.33(s,3H),2.86–2.84(m,1H),2.74–2.65(m,2H),2.30–2.21(m,4H),1.99–1.88(m,2H),1.82–1.71(m,2H).LCMS RT＝1.13min,m/z＝400.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.13min,ESI+实测值[M+H]＝400.2.
实施例636
WX方法134
Figure BDA0002957717470006332
4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006334
-6-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006333
步骤1:3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
在0℃向苯胺(329mg,3.54mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1N的四氢呋喃溶液,12.86mL,12.86mmol)，然后加入3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(500mg,1.61mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15h并通过加入饱和氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(2x20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,96％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006341
步骤2:3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
向碘化钠(232mg,1.55mmol)和3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,1.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入氢化钠(60％,62mg,1.55mmol)。将反应混合物在50℃搅拌0.5小时，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(408mg,1.95mmol)。加入后，将混合物在50℃再搅拌15h然后用冰水(5mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,72％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006342
步骤3:2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)氨基)乙醇
将3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,1.11mmol)和2,2,2-三氟乙酸(126mg,1.11mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物在15℃搅拌15h并在减压下浓缩，得到粗2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯氨基)乙醇(200mg,64％)，为棕色油状物。LCMS RT＝1.315min,m/z＝283.2[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.315min,ESI+实测值[M+H]＝283.2.
Figure BDA0002957717470006343
步骤4:3-溴-N-(2-溴乙基)-N-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺
将2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯氨基)乙醇(100mg,0.35mmol)和三溴氧磷(101mg,0.35mmol)的乙腈(5mL)混合物在50℃加热15h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg,82％)，为棕色油状物。LCMS RT＝0.719min,m/z＝346.8[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.719min,ESI+实测值[M+H]＝346.8.
Figure BDA0002957717470006344
步骤5:2-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑
将3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(90mg,0.26mmol)和碳酸钾(36mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌15h，然后用冰水(3mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg,73％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006351
步骤6:4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯
将2-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg,0.19mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg,0.02mmol)和三乙胺(191mg,1.88mmol)的甲醇(40mL)混合物在CO(40psi)下在70℃加热12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(45mg,98％)，为黄色固体。LCMS RT＝1.535min,m/z＝245.3[M+H]+.LCMS(0o 60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.535min,ESI+实测值[M+H]＝245.3.
Figure BDA0002957717470006352
步骤7:4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
将4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(40mg,0.16mmol)和氢氧化锂(20mg,0.82mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌15h。通过加入1N HCl将反应混合物调节至pH＝3并在减压下浓缩，得到粗4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(40mg,93％)，为黄色固体。LCMS RT＝1.309min,m/z＝230.9[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.309min,ESI+实测值[M+H]＝230.9.
Figure BDA0002957717470006353
步骤8:4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006354
-6-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将4-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(40mg,0.17mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006355
-5-酮(33mg,0.17mmol)、1-羟基苯并三唑(56mg,0.42mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(80mg,0.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈/0.05％HCl的水溶液)，得到4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006363
-6-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(3.5mg,5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.41–7.37(m,2H),7.06–7.02(m,1H),6.15(s,1H),4.63–4.51(m,3H),4.48–4.41(m,2H),4.33(s,1H),4.29–4.23(m,1H),3.35(s,3H),2.91–2.84(m,1H),2.38–2.21(m,4H).LCMS RT＝0.752min,m/z＝407.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.752min,ESI+实测值[M+H]＝407.1
实施例637
Figure BDA0002957717470006361
N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006364
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺
以与WX方法164类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈38％至68％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006365
-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-2-甲酰胺(30.3mg,51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),7.06–7.00(m,2H),5.11(s,2H),4.65–4.60(m,1H),3.07–2.98(m,1H),2.86–2.76(m,2H),2.27–2.22(m,1H),2.10–2.00(m,4H),1.98–1.87(m,4H).LCMS RT＝0.714min,m/z＝414.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经1.5mins)保留时间0.714min,ESI+实测值[M+H]＝414.9.
实施例638和639
Figure BDA0002957717470006362
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006366
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006367
嗪-2-甲酰胺和(8R)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006368
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006369
嗪-2-甲酰胺
以与WX方法121类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质(30mg)通过手性SFC分离，得到:
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA00029577174700063610
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700063611
嗪-2-甲酰胺(峰1,保留时间4.962min)(9.4mg,31％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46–7.34(m,5H),7.04–6.96(m,2H),5.94(s,1H),4.59–4.52(m,1H),4.50–4.43(m,1H),4.40–4.33(m,2H),4.25–4.17(m,1H),3.01–2.91(m,1H),2.84–2.76(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.26–2.14(m,1H).LCMS RT＝0.955min,m/z＝440.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.955min,ESI+实测值[M+H]＝440.2
(8R)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006372
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006373
嗪-2-甲酰胺(峰2,保留时间5.392min)(8.8mg,29％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46–7.34(m,5H),7.03–6.95(m,2H),5.94(s,1H),4.60–4.52(m,1H),4.50–4.43(m,1H),4.40–4.32(m,2H),4.25–4.16(m,1H),3.01–2.91(m,1H),2.84–2.76(m,1H),2.66–2.54(m,1H),2.24–2.13(m,1H).LCMS RT＝0.955min,m/z＝440.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.955min,ESI+实测值[M+H]＝440.2
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例640和641
Figure BDA0002957717470006371
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006374
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006375
嗪-2-甲酰胺和
(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006376
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006377
嗪-2-甲酰胺
以与WX方法121类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(17％至47％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006378
-3-基)-8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006379
嗪-2-甲酰胺(40mg,42％)。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700063710
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700063711
嗪-2-甲酰胺(峰1,保留时间4.810min)(7.7mg,19％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.35(m,5H),6.96–6.89(m,1H),6.88–6.82(m,1H),5.95(s,1H),5.09–5.01(m,1H),4.68–4.60(m,1H),4.51–4.46(m,2H),4.42–4.33(m,2H),4.26–4.17(m,1H).LCMS RT＝0.956min,m/z＝442.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.956min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.
(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA00029577174700063712
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700063713
嗪-2-甲酰胺(峰2,保留时间5.392min)(7.9mg,19％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47–7.33(m,5H),6.97–6.89(m,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),5.95(s,1H),5.09–5.01(m,1H),4.66–4.59(m,1H),4.52–4.44(m,2H),4.40–4.33(m,2H),4.26–4.17(m,1H).LCMS RT＝0.961min,m/z＝442.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.961min,ESI+实测值[M+H]＝442.1
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例642和643
Figure BDA0002957717470006381
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006383
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006384
嗪-2-甲酰胺和
(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006385
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006386
嗪-2-甲酰胺
以与WX方法121类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质(30mg)通过手性SFC分离，得到:
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006387
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA0002957717470006388
嗪-2-甲酰胺(峰1,保留时间5.076min)(10.9mg,36％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44–7.36(m,5H),6.89–6.83(m,2H),5.94(s,1H),5.06–4.98(m,1H),4.63–4.56(m,1H),4.52–4.33(m,5H),4.25–4.17(m,1H),2.33(s,3H).LCMS RT＝0.988min,m/z＝438.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.988min,ESI+实测值[M+H]＝438.2
(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006389
-3-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
Figure BDA00029577174700063810
嗪-2-甲酰胺(峰2,保留时间5.374min)(11mg,37％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.36(m,5H),6.90–6.82(m,2H),5.95(s,1H),5.06–4.98(m,1H),4.62–4.55(m,1H),4.52–4.33(m,5H),4.25–4.17(m,1H),2.33(s,3H).LCMS RT＝0.994min,m/z＝438.1[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.994min,ESI+实测值[M+H]＝438.1
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例644
Figure BDA0002957717470006382
1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700063811
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法019类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈13-43％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700063812
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(8.0mg,15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.32(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.27(m,1H),6.10(s,1H),5.63(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.33–4.20(m,2H),3.30(s,3H),2.85–2.83(m,1H),2.46(s,3H),2.25–2.23(m,4H).LC-MS RT＝1.258min,m/z＝395.1[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.258min,ESI+实测值[M+H]＝395.1.
实施例645
WX方法129
Figure BDA0002957717470006391
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006395
-3-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006392
步骤1:3-烯丙基四氢呋喃-3-甲酸甲酯
在-78℃，向四氢呋喃-3-甲酸甲酯(2.6g,19.98mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基钠(1N的四氢呋喃溶液,20.0mL,20.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后加入烯丙基碘(5.0g,29.77mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌15min，然后通过加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到3-烯丙基四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.9g,56％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006393
步骤2:3-(2-氧代乙基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯
将3-烯丙基四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.9g,11.16mmol)、四氧化锇(100mg,0.39mmol)和高碘酸钠(4.77g,22.33mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(30mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-(2-氧代乙基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.0g,57％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470006394
步骤3:(6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(2-氧代乙基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.1g,6.39mmol)的乙酸(7.5mL)和四氢呋喃(15mL)溶液加入肼甲酸叔丁酯(1.01g,7.67mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并加入氰基硼氢化钠(1.2g,19.17mmol)。将反应混合物在50℃加热16h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(1-氧代-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,31％)，为白色固体，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470006401
步骤4:7-氨基-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-6-酮
向N-(1-氧代-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.95mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,5.0mL,20mmol)。将反应混合物在15℃搅拌4h并在减压下浓缩。将残留物溶解在水(10mL)中并通过加入饱和的碳酸氢钠(10mL)调节至pH＝10。将混合物用二氯甲烷萃取(8x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到2-氨基-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-1-酮(200mg,66％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470006402
步骤5:(Z)-2-氨基-2-((6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)亚氨基)乙酸乙酯
向2-氨基-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-1-酮(200mg,1.28mmol)的乙醇(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(929mg,6.40mmol)。将混合物在40℃加热12h并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-[(2-氧代-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)亚氨基]乙酸乙酯(150mg,46％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470006403
步骤6:
螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸乙酯
将(2Z)-2-氨基-2-[(2-氧代-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)亚氨基]乙酸乙酯(150mg,0.59mmol)的三氯氧化磷(5mL,56.09mmol)溶液在120℃加热1h并冷却。将混合物通过加入水(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用20％碳酸氢钠(20mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸乙酯(80mg,57％)为浅黄色油状物，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470006404
步骤7:螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸
将螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸乙酯(80mg,0.34mmol)和氢氧化锂单水合物(141mg,3.37mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(3mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并用水(10mL)稀释。通过加入1N HCl(5mL)将溶液调节至pH＝5，然后用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸(40mg,57％)，为黄色固体，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470006411
步骤8:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006413
-3-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺
将螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸(20mg,0.10mmol)、1-羟基苯并三唑(25mg,0.19mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006414
-4-酮(18mg,0.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在15℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈32-62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006415
-3-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺(8.6mg,23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.33–7.30(m,2H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),5.00–4.84(m,1H),4.61–4.57(m,1H),4.43–4.40(m,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),4.13–4.09(m,1H),4.03–4.00(m,1H),3.95–3.91(m,1H),3.88–3.85(m,1H),3.42(s,3H),2.85–2.79(m,2H),2.40–2.35(m,1H),2.21–2.18(m,1H).LCMS RT＝0.713min；m/z＝384.0(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.713min,ESI+实测值[M+H]＝384.0.
实施例646
Figure BDA0002957717470006412
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006416
-6-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺
以与WX方法129类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(28％至58％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006417
-6-基]螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酰胺(5.9mg,16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.11(s,1H),4.54–4.52(m,1H),4.53–4.24(m,4H),4.15–4.10(m,1H),4.05–4.01(m,1H),3.94–3.92(m,1H),3.89–3.86(m,1H),3.33(s,3H),2.85–2.79(m,3H),2.40–2.35(m,1H),2.26(s,3H),2.24–2.19(m,2H).LCMS RT＝0.626min；m/z＝386.0(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.626min,ESI+实测值[M+H]＝386.0.
实施例647
WX方法019
Figure BDA0002957717470006421
1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006425
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006422
步骤1:1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入碳酸钾(435mg,3.15mmol)和2-(氯甲基)-3-甲基吡啶(223mg,1.57mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg,41％)，为无色油状物。LC-MS RT＝0.302min,m/z＝232.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.302min,ESI+实测值[M+H]＝232.9.
Figure BDA0002957717470006423
步骤2:1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.43mmol)和氢氧化锂水合物(90mg,2.15mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌2h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入1M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(90mg,96％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006424
步骤3:
1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006428
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006426
-5-酮(25mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(29mg,0.21mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39mg,0.21mmol)和1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.14mmol)。将混合物在20℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈10-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006427
-6-基]-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7mg,13％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),5.63(s,2H),4.52–4.39(m,2H),4.32–4.28(m,1H),3.35(s,3H),2.89–2.84(m,1H),2.45(s,3H),2.28–2.24(m,1H).LC-MS RT＝1.135min,m/z＝381.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.135min,ESI+实测值[M+H]＝381.2.
实施例648
Figure BDA0002957717470006431
1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006434
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法019类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈18-48％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006435
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7.4mg,13％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),8.33(d,J＝4.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),6.00(s,1H),5.63(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.31–4.26(m,1H),4.24–4.20(m,1H),3.32(s,3H),2.86–2.80(m,1H),2.46(s,3H),2.25–2.21(m,1H),1.91–1.87(m,1H),0.94–0.92(m,2H),0.75–0.73(m,2H).LC-MS RT＝1.357min,m/z＝421.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.357min,ESI+实测值[M+H]＝421.2.
实施例649
WX方法133
Figure BDA0002957717470006432
4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006436
-6-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006433
步骤1:3,5-二溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑
将3,4-二氢-2H-吡喃(13.19g,156.85mmol)、4-甲基苯磺酸(1.35g,7.84mmol)和3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10.0g,44.08mmol)的四氢呋喃(50mL)混合物在25℃加热2h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(11g,80％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006441
步骤2:3-溴-N-(2,6-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
在0℃，向2,6-二氟苯胺(1.83g,14.15mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1N的四氢呋喃溶液,12.86mL,12.86mmol)，然后加入3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(2.0g,6.43mmol)。将混合物在0℃搅拌15h并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(2x20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(1.2g,52％)，为黄色固体，直接用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470006442
步骤3:3-溴-N-(2,6-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
向5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(700mg,1.95mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入氢化钠(60％,78mg,1.95mmol)。将反应混合物在50℃搅拌0.5h，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(408mg,1.95mmol)和碘化钠(292mg,1.95mmol)。将反应混合物在50℃搅拌15h并倒在冰水(5mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氢吡喃-2-基-N-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-胺(800mg,84％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.893min,m/z＝508.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.893min,ESI+实测值[M+H]＝508.9.
Figure BDA0002957717470006443
步骤4:
2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)(2,6-二氟苯基)氨基)乙醇
将5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氢吡喃-2-基-N-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-胺(300mg,0.62mmol)和2,2,2-三氟乙酸(70mg,0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物在15℃搅拌15h，然后在减压下浓缩，得到粗2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯氨基)乙醇(160mg,81％)，为棕色油状物，其没有进一步纯化。LCMS RT＝0.551min,m/z＝318.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.551min,ESI+实测值[M+H]+＝318.9.
Figure BDA0002957717470006451
步骤5:3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
将2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯氨基)乙醇(160mg,0.50mmol)和三溴氧磷(144mg,0.50mmol)的乙腈(5mL)混合物在50℃加热15h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg,52％)，为棕色油状物。LCMS RT＝1.149min,m/z＝382.9[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.149min,ESI+实测值[M+H]＝382.9.
Figure BDA0002957717470006452
步骤6:2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑
将3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg,0.26mmol)和碳酸钾(36mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌15小时。将反应混合物用冰水(3mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(65mg,83％)，为白色固体。LCMS RT＝0.612min,m/z＝300.1[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.612min,ESI+实测值[M+H]＝300.1.
Figure BDA0002957717470006453
步骤7:
4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯
将2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(60.0mg,0.20mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg,0.02mmol)和三乙胺(0.27mL,1.99mmol)的甲醇(40mL)混合物在CO(40psi)下在70℃加热12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg,53％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.566min,m/z＝280.8[M+H]+,LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.566min,ESI+实测值[M+H]＝280.8.
Figure BDA0002957717470006454
步骤8:4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
将4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg,0.11mmol)和氢氧化锂(13mg,0.54mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌15h。通过加入1N HCl将反应混合物调节至pH＝3并在减压下浓缩，得到粗4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg,100％)，为黄色固体。LCMSRT＝0.263min,m/z＝267.0[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.263min,ESI+实测值[M+H]＝267.0.
Figure BDA0002957717470006461
步骤9:
4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006464
-6-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(25mg,0.09mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006465
-5-酮(17mg,0.09mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)和1-羟基苯并三唑(28mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈/0.05％HCl的水溶液乙腈)，得到4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006466
-6-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(6.5mg,18％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52–7.43(m,1H),7.21–7.17(m,2H),6.46(s,1H),4.72–4.60(m,3H),4.60–4.53(m,2H),4.51–4.45(m,1H),4.43–4.35(m,1H),3.38(s,3H),2.91–2.82(m,1H),2.45–2.35(m,4H).LCMS RT＝0.745min,m/z＝443.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.745min,ESI+实测值[M+H]＝443.0
实施例650
WX方法028
Figure BDA0002957717470006462
1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006467
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006463
步骤1:1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
将1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,15.7mmol)、碳酸钾(4.35g,31.5mmol)和2-(溴甲基)吡啶(2.71g,15.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g,47％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.52(br.s.,1H),7.83(t,J＝7.3Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),5.62(s,2H),3.82(s,3H).
Figure BDA0002957717470006471
步骤2:1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(500mg,2.29mmol)和氢氧化钾(0.26g,4.58mmol)的乙醇(8mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去溶剂。将残留物溶解在水(5mL)中并通过加入2N HCl调节至pH＝6并在减压下浓缩，得到粗1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.70g,149％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006472
步骤3:1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006474
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向1-羟基苯并三唑(7.5mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg,0.42mmol)、(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006475
-5-酮(50mg,0.28mmol)和1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(56mg,0.28mmol)。将混合物在20℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006476
-6-基]-1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(95.6mg,89.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.42–7.38(m,2H),6.32(s,1H),5.62(s,2H),4.55–4.42(m,2H),4.31–4.29(m,1H),3.38(s,3H),2.91–2.81(m,1H),2.36–2.28(m,1H).LCMS RT＝1.25min,m/z＝367.2[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.25min,ESI+实测值[M+H]＝367.2
实施例651
Figure BDA0002957717470006473
1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006477
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法028类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006483
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(64.3mg,63％)，为浅黄色半固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.89–7.80(m,1H),7.43–7.32(m,2H),6.10(s,1H),5.60(s,2H),4.57–4.48(m,1H),4.36–4.27(m,1H),4.26–4.14(m,1H),3.32(s,3H),2.90–2.77(m,1H),2.30–2.20(m,4H).LCMS RT＝0.652min,m/z＝381.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.652min,ESI+实测值[M+H]＝381.2.
实施例652
Figure BDA0002957717470006481
1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006484
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法028类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006485
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70.3mg,75％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.40–7.37(m,2H),6.00(s,1H),5.60(s,2H),4.56–4.51(m,1H),4.30–4.28(m,1H),4.23–4.18(m,1H),3.32(s,3H),2.88–2.81(m,1H),2.29–2.24(m,1H),1.93–1.90(m,1H),0.96–0.93(m,2H),0.76–0.74(m,2H).LCMS RT＝0.747min,m/z＝407.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.747min,ESI+实测值[M+H]＝407.2.
实施例653
Figure BDA0002957717470006482
1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006486
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法025类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006487
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.71–7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.46–7.43(m,1H),6.29(s,1H),5.70(s,2H),4.52–4.38(m,2H),4.29–4.26(m,1H),3.34(s,3H),2.87–2.81(m,1H),2.36–2.21(m,1H).LCMS RT＝1.05min,m/z＝385.1[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.05min,ESI+实测值[M+H]＝385.1.
实施例654
WX方法025
Figure BDA0002957717470006491
1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006495
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006492
步骤1:1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(128mg,1.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(1746mg,12.63mmol)和2-(溴甲基)-3-氟-吡啶(240mg,1.26mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg,40％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,2H),7.42–7.38(m,1H),7.28–7.26(m,1H),5.58(s,2H),3.91(s,3H).
Figure BDA0002957717470006493
步骤2:1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg,0.51mmol)和氢氧化锂(114mg,4.75mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(4mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1N盐酸将混合物调节至pH＝6。将固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(80mg,71％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006494
步骤3:1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006496
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006497
-5-酮(26mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg,0.20mmol)和1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.14mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006498
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(31mg,56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.70–7.62(m,1H),7.46–7.42(m,1H),6.09(s,1H),5.70(s,2H),4.53–4.49(m,1H),4.34–4.26(m,1H),4.24–4.12(m,1H),3.31(s,3H),2.87–2.77(m,1H),2.27–2.18(m,1H),2.24(s,3H).LCMS RT＝1.17min,m/z＝399.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.17min,ESI+实测值[M+H]＝399.2.
实施例655
Figure BDA0002957717470006501
1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006505
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法025类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006506
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(38mg,65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.69–7.60(m,1H),7.45–7.43(m,1H),5.99(s,1H),5.70(s,2H),4.52–4.47(m,1H),4.33–4.24(m,1H),4.23–4.12(m,1H),3.29(s,3H),2.85–2.78(m,1H),2.28–2.17(m,1H),1.94–1.85(m,1H),0.97–0.88(m,2H),0.75–0.69(m,2H).LCMS RT＝1.35min,m/z＝425.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.35min,ESI+实测值[M+H]＝425.2.
实施例656
Figure BDA0002957717470006502
1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006507
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法022类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006508
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(44mg,73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.43–8.41(m,1H),7.91–7.89(m,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.39–7.35(m,1H),6.29(d,J＝1.8Hz,1H),5.78(s,2H),4.52–4.47(m,1H),4.46–4.38(m,1H),4.31–4.22(m,1H),3.34(s,3H),2.81–2.80(m,1H),2.30–2.22(m,1H).LCMS RT＝1.21min,m/z＝401.1[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.21min,ESI+实测值[M+H]＝401.1.
实施例657
WX方法022
Figure BDA0002957717470006503
1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006509
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006504
步骤1:3-氯-2-(氯甲基)吡啶
在25℃向搅拌的(3-氯-2-吡啶基)甲醇(120mg,0.84mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入亚硫酰氯(497mg,4.18mmol)。加入后，将混合物搅拌2h，然后通过加入水(10mL)淬灭。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液将溶液调节至pH＝11，然后用二氯甲烷萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗3-氯-2-(氯甲基)吡啶(130mg,96％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006511
步骤2:1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(102mg,0.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入3-氯-2-(氯甲基)吡啶(130mg,0.80mmol)和碳酸钾(333mg,2.41mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(125mg,62％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(dd,J＝1.4,4.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.68(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),5.65(s,2H),3.92(s,3H).
Figure BDA0002957717470006512
步骤3:1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(125mg,0.50mmol)和氢氧化锂(104mg,4.35mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1NHCl将混合物调节至pH＝6。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(110mg,87％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006513
步骤4:1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006514
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向搅拌的1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(35mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(29mg,0.22mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg,0.22mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006515
-5-酮(31mg,0.16mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006516
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(45mg,72％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.43–8.41(m,1H),7.91–7.89(m,1H),7.39–7.35(m,1H),6.09(s,1H),5.78(s,2H),4.54–4.50(m,1H),4.35–4.27(m,1H),4.25–4.14(m,1H),3.31(s,3H),2.88–2.78(m,1H),2.29–2.18(m,1H),2.24(s,3H).LCMS RT＝1.26min,m/z＝415.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.26min,ESI+实测值[M+H]＝415.1.
实施例658
Figure BDA0002957717470006521
1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006524
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法022类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006525
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(37mg,56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.43–8.41(m,1H),7.91–7.89(m,1H),7.51(s,1H),7.39–7.35(m,1H),6.29(s,1H),5.78(s,2H),4.52–4.47(m,1H),4.46–4.38(m,1H),4.31–4.22(m,1H),3.34(s,3H),2.81–2.80(m,1H),2.30–2.22(m,1H).LCMS RT＝1.44min,m/z＝441.1[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.44min,ESI+实测值[M+H]＝441.1.
实施例659
Figure BDA0002957717470006522
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006526
-7-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法091类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006527
-7-基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(35mg,52％产率)，为白色固体。将外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006528
-7-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.433min)(15.5mg,22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.45–7.33(m,2H),7.24–7.11(m,2H),6.77(s,1H),5.55(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.21–4.15(m,1H),4.04–3.95(m,1H),3.36(s,3H),2.87–2.78(m,1H),2.28–2.14(m,4H).LCMS RT＝1.819min；m/z＝398.1(M+H)+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.819min,ESI+实测值[M+H]＝398.1
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:40％乙醇(0.05％DEA)的CO2流速:2.5mL/min柱温.:35℃.
实施例660
Figure BDA0002957717470006523
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006529
-7-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法091类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006533
-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(35mg,50％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006534
-7-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.195min)(18.7mg,26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.50–7.42(m,1H),7.07–7.03(m,2H),6.77(s,1H),5.60(s,2H),4.53–4.48(m,1H),4.21–4.15(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.36(s,3H),2.84–2.76(m,1H),2.26–2.16(m,4H).LCMS RT＝1.817min；m/z＝416.2(M+H)+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.817min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例661
Figure BDA0002957717470006531
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006535
-7-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法091类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006536
-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,71％)，为白色固体。将外消旋混合物通过手性SFC分离，得到:
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006537
-7-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.786min)(21.5mg,47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.22–7.11(m,3H),6.78(s,1H),5.54(s,2H),4.55–4.48(m,1H),4.21–4.16(m,1H),4.05–3.98(m,1H),3.36(s,3H),2.86–2.76(m,1H),2.31–2.15(m,4H).LCMS RT＝1.852min；m/z＝416.1(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.852min,ESI+实测值[M+H]＝416.1
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例662
WX方法082
Figure BDA0002957717470006532
1-苄基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006538
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(6R)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006546
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006541
步骤1:N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲酰胺
将化合物5-溴-1H-吡唑-3-胺(500g,3.1mol)的甲酸(1.5L)溶液在110℃回流3hr。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1,Rf＝0.35)显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(1L)洗涤两次，得到N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(538g,92％产率)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006542
步骤2:5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
平行进行两个反应，在0℃向氢化铝锂(105g,2.8mol)的四氢呋喃(2.6L)溶液加入化合物N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(265g,1.4mol)，并将反应混合物在10℃搅拌16hr。将两个反应合并，并将反应混合物用水(106mL)和15％NaOH水溶液(106mL)淬灭。将得到的固体过滤并用四氢呋喃(2x2L)洗涤。将滤液在减压下浓缩并将粗产物通过二氧化硅柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～3:1)，得到5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(200g,41％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.85(s,2H),2.70-2.79(m,3H).
Figure BDA0002957717470006543
步骤3:N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺
将化合物5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(175g,1.0mol)和化合物4-氯丁酰氯(661g,4.7mol)的溶液在60℃搅拌1hr。在-30℃将反应混合物用甲醇(800mL)淬灭，并升温至0℃并搅拌1h。然后将混合物用NaOH水溶液(10M)中和至pH 6，将混合物浓缩，用二氯甲烷萃取(3x300mL)并将合并的滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0～30:1)，得到N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺(180g,64％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006544
步骤4:2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006547
-5(6H)-酮
平行进行两个反应，向化合物N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺(100g,356mmol)的乙腈(1L)溶液加入碳酸铯(232g,713mmol)并在30℃搅拌16hr。将两个反应合并用于后处理，过滤Cs2CO3并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～1:1)，得到2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006548
-5(6H)-酮(110g,63％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006545
步骤5:2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006554
-5(6H)-
向化合物2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006555
-5(6H)-酮(100g,410mmol)的二氯甲烷(2L)溶液加入N,N,N′,N′-四甲基乙烷-1,2-二胺(143g,1.23mol)，在-15℃搅拌0.5hr，随后在-15℃滴加加入碘(三甲基)硅烷(246g,1.23mol)，1.5hr。随后加入碘(312g,1.23mol)，并将反应混合物在-15℃搅拌3hr。将反应混合物用aq.Na2SO3(10M,1L)淬灭，过滤，用盐水(1L)洗涤，用二氯甲烷萃取(2x3L)，用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到化合物2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006556
-5(6H)-酮(170g,粗)，为棕色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006551
步骤6:6-叠氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006557
-5(6H)-酮
将化合物2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006558
-5(6H)-酮(170g,460mmol)的二甲基甲酰胺(500mL)溶液加入叠氮化钠(45g,670mol)并在30℃搅拌2hr。将反应混合物用水(500mL)稀释并用二氯甲烷萃取(2x2L)，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到6-叠氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006559
-5(6H)-酮(100g,粗品)，为黄色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006552
步骤7:6-氨基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065510
-5(6H)-酮
向化合物6-叠氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065511
-5(6H)-酮(100g,350mmol)的甲醇(1L)溶液加入Pd/C(15g)，将混合物在H2(30psi)下在30℃搅拌16hr。Pd/C过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速二氧化硅柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～0:1)，得到6-氨基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065512
-5(6H)-酮(50g,产率:54％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.43(s,1H),4.17-4.27(m,1H),4.05(ddd,J＝14.6,12.7,6.7Hz,1H),3.19(s,3H),3.13-3.17(m,1H),2.44-2.50(m,1H),1.73-1.83(m,1H).
Figure BDA0002957717470006553
步骤8:1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065513
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065514
-5-酮(4.0g,15.44mmol)、1-羟基苯并三唑(3.1g,23.16mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.4g,23.16mmol)和1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.8g,18.53mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物倒入水(100mL)中并搅拌20min。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065515
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(6.8g,99％产率)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006561
步骤9:
1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(3-氧代丙基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006564
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和(E)-1-苄基-N-(2-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006565
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006566
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(300mg,0.68mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(262mg,2.03mmol)、烯丙基醇(118mg,2.03mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(34mg,0.07mmol)的1,4-二氧六环(10mL)混合物在N2气氛下在80℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(3-氧代丙基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006567
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和(E)-1-苄基-N-(2-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006568
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的混合物(250mg,88％,3:7比例)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006562
步骤10:
甲烷磺酸[(E)-3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006569
-2-基]烯丙基]酯
向(E)-1-苄基-N-(2-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065610
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,0.09mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三乙胺(38mg,0.30mmol)和甲烷磺酰氯(16mg,0.14mmol)。将反应混合物在15℃搅拌12h。将混合物用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗甲烷磺酸[(E)-3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065611
-2-基]烯丙基]酯(35mg,74％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006563
步骤11:
1-苄基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-吗啉代丙-1-烯基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065612
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向甲烷磺酸[(E)-3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700065613
-2-基]烯丙基]酯(35mg,0.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(48mg,0.35mmol)和吗啉(18mg,0.21mmol)。将反应混合物在35℃搅拌1h，然后倒入水(15mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-苄基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-吗啉代丙-1-烯基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006572
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,87％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006571
步骤12:
1-苄基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006573
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(6R)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006574
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-吗啉代丙-1-烯基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006575
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,0.06mmol)和Pd/C(10％,19mg,0.02mmol)的乙酸乙酯(10mL)混合物氢化(15psi)12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化((乙腈20-50％/0.05％NH3.H2O的水溶液))，得到1-苄基-N-[4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006576
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(15mg,50％)，为白色固体。
通过手性SFC分离两批外消旋物质(40mg)，得到:
1-苄基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006577
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝4.402min)(18.3mg,44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.38–7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.33–4.30(m,1H),4.27–4.23(m,1H),3.72(t,J＝4.4Hz,4H),3.32(s,3H),2.83–2.80(m,1H),2.66–2.48(m,8H),2.26–2.24(m,1H),1.92–1.88(m,2H).LC-MS RT＝1.449min,m/z＝493.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.449min,ESI+实测值[M+H]＝493.3.
1-苄基-N-(6R)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006578
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝4.483min)(18.8mg,45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.38–7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.33–4.30(m,1H),4.27–4.21(m,1H),3.69(t,J＝4.8Hz,4H),3.33(s,3H),2.83–2.80(m,1H),2.66–2.62(m,2H),2.48–2.40(m,6H),2.26–2.24(m,1H),1.89–1.86(m,2H).LC-MS RT＝1.449min,m/z＝493.3[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.449min,ESI+实测值[M+H]＝493.3.
SFC条件:柱:chiralpak AD-3(100×4.6mm),3um流动相:A:CO2；B:MeOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例663
WX方法031
Figure BDA0002957717470006581
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006584
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006582
步骤1:1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
将1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(239mg,1.88mmol)、碳酸钾(520mg,3.76mmol)和3-(溴甲基)-2-甲基-吡啶(350mg,1.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(0.30g,69％)，为黄色油状物。
将上面的粗品用水(5mL)稀释并在25℃搅拌10min。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝6。将得到的混合物在减压下浓缩，得到粗1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(260mg,92％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006583
步骤2:1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006585
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg,0.41mmol)、(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006586
-5-酮(49mg,0.27mmol)、1-羟基苯并三唑(7mg,0.05mmol)和1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(60mg,0.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)混合物在20℃搅拌12h并浓缩在减压下。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％氢氧化铵的水溶液，得到1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006587
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(36.1mg,34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.41(d,J＝4.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.56–7.52(m,1H),7.32–7.29(m,1H),6.33–6.31(m,1H),5.60(s,2H),4.55–4.42(m,2H),4.35–4.24(m,1H),3.37(s,3H),2.95–2.82(m,1H),2.61(s,3H),2.35–2.25(m,1H).LCMS RT＝1.068min,m/z＝381.2[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.068min,ESI+实测值[M+H]＝381.2.
实施例664
Figure BDA0002957717470006591
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006594
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法031类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006595
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(28.6mg,26％)，为浅黄色半固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),6.11(s,1H),5.58(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.35–4.27(m,1H),4.26–4.16(m,1H),3.32(s.,3H),2.90–2.78(m,1H),2.59(s,3H),2.30–2.20(m,4H).LCMS RT＝1.165min,m/z＝395.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.165min,ESI+实测值[M+H]＝395.2.
实施例665
Figure BDA0002957717470006592
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006596
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法031类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006597
-6-基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(37mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),6.01(s,1H),5.59(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.35–4.27(m,1H),4.25–4.15(m,1H),3.33–3.32(m,3H),2.90–2.78(m,1H),2.60(s,3H),2.33–2.19(m,1H),1.96–1.87(m,1H),0.98–0.91(m,2H),0.78–0.70(m,2H).LCMS RT＝1.287min,m/z＝421.3[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.287min,ESI+实测值[M+H]＝421.3.
实施例666和667
WX方法127
Figure BDA0002957717470006593
(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006598
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006599
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006601
步骤1:4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯
向1-溴-3-氟苯(5.0g,28.57mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液加入氯化铝(15.2g,114.29mmol)和4-氯-4-氧代丁酸甲酯(8.6g,57.14mmol)。将混合物在70℃加热12h并冷却。将反应物通过加入水(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷萃取(2x100mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(2.0g,24％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.995min,m/z＝291.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.995min,ESI+实测值[M+H]＝291.1
Figure BDA0002957717470006602
步骤2:(2-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(2.0g,6.91mmol)的四氢呋喃(10mL)和乙酸(5mL)溶液加入肼甲酸叔丁酯(1.3g,10.38mmol)。将混合物在40℃搅拌12h，然后加入氰基硼氢化钠(652mg,10.38mmol)。再持续搅拌6h，并将混合物在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg,78％)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.067min,m/z＝319.0[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.067min,ESI+实测值[M-55]＝319.0
Figure BDA0002957717470006603
步骤3:(2-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg,2.14mmol)和Pd/C(10％,228mg,0.21mmol)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(15psi)4h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗N-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg,79％)，为白色固体。LCMS RT＝0.972min,m/z＝239.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.972min,ESI+实测值[M-55]＝239.1
Figure BDA0002957717470006611
步骤4:1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
向(2-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.36mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,1.0mL,4.0mmol)。将混合物在25℃搅拌4h，然后在减压下浓缩，得到粗1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(400mg,100％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006612
步骤5:(Z)-2-氨基-2-((2-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)亚氨基)乙酸乙酯
向1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(400mg,2.06mmol)的乙醇(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(1.8g,12.36mmol)。将混合物在40℃搅拌12h并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]亚氨基-乙酸乙酯(500mg,82％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006613
步骤6:7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
将(2Z)-2-氨基-2-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]亚氨基-乙酸乙酯(500mg,1.7mmol)的三氯氧化磷(5.0mL,135.9mmol)溶液在120℃加热1h。冷却后，将混合物通过加入水(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用20％碳酸氢钠(20mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(400mg,85％)，为浅黄色油状物。LCMS RT＝0.760min,m/z＝275.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.760min,ESI+实测值[M+H]＝275.9
Figure BDA0002957717470006614
步骤7:5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
将5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(400mg,1.45mmol)和氢氧化钾的乙醇(20mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去乙醇。将残留物用水(20mL)稀释并通过加入2N HCl调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(200mg,55％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006621
步骤8:
(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006622
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006623
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006624
-5-酮(40mg,0.21mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(59mg,0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(31mg,0.21mmol)和5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(50mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液,Rf＝0.5)，得到N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006625
-6-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(60mg,69％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006626
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰1,保留时间2.561min)(25mg,41.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.38(m,1H),7.24–7.14(m,3H),6.12(s,1H),5.79–5.75(m,1H),4.53–4.49(m,1H),4.35–4.28(m,1H),4.26–4.16(m,1H),3.37–3.33(m,3H),3.32–3.27(m,1H),3.19–3.05(m,2H),2.88–2.79(m,1H),2.78–2.68(m,1H),2.26(s,3H),2.25–2.17(m,1H).LCMS RT＝0.91min,m/z＝424.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.91min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006627
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰2,保留时间2.779min)(25mg,41.7％)白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.38(m,1H),7.24–7.14(m,3H),6.12(s,1H),5.80–5.76(m,1H),4.54–4.49(m,1H),4.35–4.28(m,1H),4.26–4.16(m,1H),3.37–3.33(m,3H),3.32–3.27(m,1H),3.19–3.05(m,2H),2.88–2.79(m,1H),2.78–2.68(m,1H),2.26(s,3H),2.25–2.17(m,1H).LCMS RT＝0.92min,m/z＝424.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.92min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min,柱温.:40℃.
实施例668和669
Figure BDA0002957717470006631
(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006633
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺和(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006634
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
以与WX方法127类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006635
-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(60mg,66％)。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006636
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰1,保留时间2.784min)(25mg,41.2％)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.22–7.13(m,3H),6.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝8.0,12.0Hz,1H),4.52–4.38(m,2H),4.30–4.22(m,1H),3.34(s,3H),3.30–3.25(m,1H),3.19–3.03(m,2H),2.88–2.80(m,1H),2.74–2.68(m,1H),2.30–2.21(m,1H).LCMS RT＝0.76min,m/z＝410.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝410.0.
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006637
-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(峰2,保留时间2.950min)(24mg,39.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(s,1H),7.43–7.37(m,1H),7.22–7.12(m,3H),6.30(s,1H),5.80–5.76(m,1H),4.53–4.38(m,2H),4.30–4.22(m,1H),3.35(s,3H),3.30–3.25(m,1H),3.19–3.03(m,2H),2.90–2.79(m,1H),2.76–2.67(m,1H),2.30–2.21(m,1H).LCMS RT＝0.75min,m/z＝410.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.75min,ESI+实测值[M+H]＝410.0.
SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min,柱温.:40℃.
实施例670–697(“手性(Chiral)表1”):
在下面的各实施例中，溶剂A是CO2且溶剂B是0.1％NH4OH/甲醇。在各实施例中柱温是40℃。
Figure BDA0002957717470006632
Figure BDA0002957717470006641
Figure BDA0002957717470006651
实施例698
Suzuki方法1
Figure BDA0002957717470006652
1-苄基-N-[2-(1-乙基吡唑-4-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006654
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向微波瓶中，加入1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006655
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(100mg,0.2251mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(61.21mg,0.27mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(17.34mg,0.023mmol)。将固体溶解在乙腈(0.6431mL)和1N碳酸钾(0.6431mL,0.6431mmol)的混合物中，将瓶密封并在微波中在110℃辐射10min。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(2x5mL)、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将滤液在真空中浓缩至干，并将残留物通过反相HPLC纯化，得到1-苄基-N-[2-(1-乙基吡唑-4-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006656
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，为白色固体(30mg,29％产率).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.72(d,J＝0.7Hz,1H),7.55–7.21(m,5H),6.50(s,1H),5.48(s,2H),4.45–4.28(m,2H),4.24–4.09(m,3H),3.26(s,3H),2.69–2.57(m,1H),2.43–2.30(m,1H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H).LC-MS RT＝4.04min,m/z＝460.2[M+H]+.LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.04min,ESI+实测值[M+H]＝460.2.
SFC条件:柱:Cellulose-1 150x21.2mm.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH).,等度梯度:40％B持续37.5min.流速:70mL/min柱温:40℃,
BPR:120巴.
实施例699
Figure BDA0002957717470006653
1-苄基-N-[2-(1-异丁基吡唑-4-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006663
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Suzuki方法1.(20mg,41％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝0.7Hz,1H),7.73(d,J＝0.7Hz,1H),7.44–7.23(m,5H),6.51(s,1H),5.48(s,2H),4.46–4.29(m,2H),4.25–4.11(m,1H),3.93(d,J＝7.2Hz,2H),3.26(s,3H),2.71–2.58(m,1H),2.43–2.32(m,1H),2.19–2.05(m,1H),0.85(d,J＝6.7Hz,6H).LC-MS RT＝4.51min,m/z＝488.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.51min,ESI+实测值[M+H]＝488.2.
实施例700
Figure BDA0002957717470006661
5-溴-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006664
-6-基]异喹啉-3-甲酰胺
方法B.(74mg,90％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J＝0.8Hz,1H),9.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.58(t,J＝0.9Hz,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),4.50–4.37(m,2H),4.33–4.19(m,1H),3.29(s,3H),2.81–2.71(m,1H),2.46–2.35(m,1H).LC-MS RT＝5.10min,m/z＝414.0[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.10min,ESI+实测值[M+H]＝414.0.
实施例701
Figure BDA0002957717470006662
5-溴-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006665
-6-基]异喹啉-3-甲酰胺
方法B.(74mg,88％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J＝0.9Hz,1H),9.11(d,J＝7.8Hz,1H),8.58(t,J＝0.9Hz,1H),8.40–8.31(m,1H),8.26(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.54–4.38(m,1H),4.38–4.25(m,1H),4.24–4.08(m,1H),3.26(s,3H),2.89(d,J＝0.4Hz,1H),2.80–2.66(m,2H),2.42–2.31(m,1H),2.19(d,J＝0.5Hz,3H).LC-MSRT＝5.32min,m/z＝428.0[M+H]+.LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.32min,ESI+实测值[M+H]＝428.0.
实施例702
Figure BDA0002957717470006671
5-苯基-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006674
-6-基]异喹啉-3-甲酰胺
方法B，随后Suzuki方法1。(32mg,36％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝0.9Hz,1H),9.06(d,J＝7.7Hz,1H),8.44–8.18(m,2H),7.97–7.79(m,2H),7.66–7.46(m,5H),6.12(s,1H),4.45–4.34(m,1H),4.34–4.22(m,1H),4.22–4.08(m,1H),3.24(s,3H),2.75–2.62(m,1H),2.39–2.27(m,1H),2.17(s,3H).LC-MS RT＝7.20min,m/z＝426.1[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间7.20min,ESI+实测值[M+H]＝426.1.
实施例703
Figure BDA0002957717470006672
5-苯基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006675
-6-基]异喹啉-3-甲酰胺
方法B，随后Suzuki方法1。(18mg,21％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(d,J＝0.9Hz,1H),9.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.40–8.25(m,2H),7.97–7.79(m,2H),7.66–7.46(m,6H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),4.45–4.32(m,2H),4.32–4.17(m,1H),3.27(s,3H),2.78–2.64(m,1H),2.44–2.31(m,1H).LC-MS RT＝6.97min,m/z＝412.1[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间6.97min,ESI+实测值[M+H]＝412.1.
实施例704
Figure BDA0002957717470006673
1-苄基-N-[2-(1-乙基吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006676
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Suzuki方法1(38mg,61％产率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.46–7.25(m,5H),6.59(s,1H),6.50(d,J＝2.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.44–4.33(m,2H),4.28–4.19(m,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.28(s,3H),2.69–2.60(m,1H),2.42–2.33(m,1H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H).LC-MS RT＝5.45min,m/z＝460.2[M+H]+.
LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.45min,ESI+实测值[M+H]＝460.2.
实施例705
方法GH5
Figure BDA0002957717470006681
1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006684
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006682
步骤1:1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006685
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向冷却至0℃的1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006686
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(678mg,1.725mmol,1.0当量)的甲醇(15mL)溶液加入硼氢化钠(131mg,3.45mmol,2.0当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌2h。将反应物用5％柠檬酸水溶液(50mL)淬灭并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-苄基-N-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006687
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(350mg,51％产率)。LCMS RT＝0.97min[2min方法],m/z＝396[M+H]+.
Figure BDA0002957717470006683
步骤2:甲烷磺酸(6-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006688
-2-基)甲酯
向冷却至0℃的1-苄基-N-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006689
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(350mg,0.885mmol,1.0当量)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三乙胺(0.370mL,2.66mmol,3.0当量)和甲烷磺酰氯(0.137mL,1.77mmol,2.0当量)。历经1h将反应混合物缓慢升温至RT。将反应物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到甲烷磺酸(6-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006693
-2-基)甲酯(405mg,97％产率)，其没有进一步纯化即使用。LCMS RT＝1.13min[2min方法],m/z＝474[M+H]+.
Figure BDA0002957717470006691
步骤3:1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006694
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向甲烷磺酸(6-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006695
-2-基)甲酯(60mg,0.126mmol,1.0当量)的乙腈(1mL)溶液加入吡唑(17mg,0.252mmol,2.0当量)和碳酸铯(82mg,0.252mmol,2.0当量)。将得到的混合物在RT搅拌16hr。然后将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006696
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(31mg,55％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),7.44(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.41–7.27(m,5H),6.25(dd,J＝2.3,1.8Hz,1H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),5.32–5.20(m,2H),4.38–4.25(m,2H),4.16(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.20(s,3H),2.65–2.53(m,1H),2.42–2.30(m,1H).LCMS RT＝3.70min[10min方法],m/z＝446.2[M+H]+.
实施例706
Figure BDA0002957717470006692
1-苄基-N-[4-甲基-2-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006697
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法GH5由2-甲基咪唑制备标题化合物。终步骤的产率:37mg,64％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.25(m,5H),7.08(d,J＝1.3Hz,1H),6.71(d,J＝1.3Hz,1H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.12–4.96(m,2H),4.39–4.23(m,2H),4.16(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.20(s,3H),2.68–2.52(m,1H),2.44–2.34(m,1H),2.31(s,3H).LCMS RT＝2.66min[10min方法],m/z＝460.2[M+H]+.
实施例707
Figure BDA0002957717470006701
(S)-1-苄基-N-[2-(咪唑-1-基甲基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006704
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法GH5由咪唑制备标题化合物并将得到的外消旋体手性分离。终步骤的产率:12mg,22％(包括手性分离),作为白色固体获得。SFC条件:柱:Phenomenex LuxAmylose-1,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:35％B2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴.分析的SFC RT(Amylose-1柱,35％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):0.63min,100％ee(第一个洗脱的对映异构体).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝1.1Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),7.19(t,J＝1.2Hz,1H),6.89(t,J＝1.1Hz,1H),6.29(s,1H),5.48(s,2H),5.20–5.07(m,2H),4.37–4.25(m,2H),4.17(ddd,J＝14.6,12.7,6.7Hz,1H),3.22–3.19(m,3H),2.65–2.54(m,1H),2.42–2.31(m,1H).LCMS RT＝2.58min[10min方法],m/z＝446.1[M+H]+.
实施例708
Figure BDA0002957717470006702
4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006705
-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GH6由2-氟苯基硼酸制备标题化合物。终步骤的产率:95mg,69％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dt,J＝7.0,1.0Hz,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.56(dddd,J＝8.4,7.2,5.3,1.8Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),7.46–7.36(m,3H),7.36–7.26(m,2H),7.26–7.23(m,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),6.80(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),4.91(dt,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.44(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H).LCMS RT＝5.64min[10min方法],m/z＝431.1[M+H]+.
实施例709和710
方法GH8
Figure BDA0002957717470006703
(4R)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006706
-3-基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(4S)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006712
-3-基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
向4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006713
-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(88mg,0.20mmol,1.0当量)的乙酸(2mL)溶液加入氧化铂(iv)(5mg,0.020mmol,0.10当量)。将反应混合物在一气球氢气下搅拌48h。此后，将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过手性SFC纯化(SFC条件:柱:CHIRALPAK IC 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:45％B2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴)，得到任意指定的非对映异构体(4R)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006714
-3-基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(23mg,26％)和(4S)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006715
-3-基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(17mg,19％).
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,R构型):SFC RT(CHIRALPAK IC柱,45％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱,2.5min方法):0.96min,100％ee:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.37–7.24(m,3H),7.24–7.11(m,4H),6.03(d,J＝1.0Hz,1H),4.81(dt,J＝11.5,7.9Hz,1H),4.53(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.5,4.7Hz,1H),4.36(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.32–4.14(m,2H),3.30(s,3H),2.20–1.99(m,3H),1.99–1.84(m,1H).LCMS RT＝5.70min[10min方法],m/z＝435.1[M+H]+.
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT 1.18min,99％ee.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.38–7.24(m,3H),7.24–7.12(m,4H),6.04(d,J＝0.9Hz,1H),4.81(dt,J＝11.5,7.9Hz,1H),4.51(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.36(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.33–4.14(m,2H),3.30(s,3H),2.19–2.00(m,3H),1.90(q,J＝10.1Hz,1H).LCMS RT＝5.70min[10min方法],m/z＝435.1[M+H]+.
实施例711
Figure BDA0002957717470006711
1-(3,3-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006716
-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据方法GH7基于步骤2中获得的异构体1-(3,3-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙基酯制备标题化合物。终步骤的产率:59mg,70％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.1Hz,1H),9.03(d,J＝7.8Hz,1H),8.48(d,J＝1.0Hz,1H),8.34(t,J＝1.1Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.40–7.24(m,3H),6.15(tt,J＝56.2,4.4Hz,1H),4.93(dt,J＝10.5,8.2Hz,1H),4.70(t,J＝6.8Hz,2H),4.60–4.49(m,2H),3.35(s,3H),2.47–2.36(m,2H).LCMS RT＝5.00min[10min方法],m/z＝416.1[M+H]+.
实施例712
Figure BDA0002957717470006721
1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006725
-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006722
步骤1:1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3000mg,15.150mmol,1.0当量)的2-丙醇(20mL)溶液加入三乙胺(6.33mL,45mmol,3.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1131mg,1.51mmol,0.10当量)。将反应容器用一氧化碳加压至120psi。然后将反应混合物在搅拌下加热至80℃反应16h。此后，将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％异丙醇的二氯甲烷溶液)，得到1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(1250mg,40％产率)，为红色固体。LCMS RT＝0.79min[2min方法],m/z＝206[M+H]+.
Figure BDA0002957717470006723
步骤2:1-(1,1-二氟烯丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯和1-(3,3-二氟烯丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(1250mg,6.09mmol,1.0当量)的乙腈(20mL)溶液加入碳酸铯(3970mg,12.2mmol,2.0当量)和3-溴-3,3-二氟丙烯(0.6481mL,1000mg,6.37117mmol,1.05当量)。将反应容器密封并在RT搅拌72hr。将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(第一个洗脱的,170mg,10％产率)(LCMS RT＝1.37min[2min方法],m/z＝282[M+H]+)和1-(3,3-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(第二个洗脱的,300mg,18％产率)(LCMSRT＝1.19min[2min方法],m/z＝282[M+H]+)，为白色固体。
Figure BDA0002957717470006724
步骤3:1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯
向1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(170mg,0.6043mmol,1.0当量)的乙醇(3mL)溶液加入10％钯炭(64mg,0.06043mmol,0.10当量)。将反应容器在搅拌下置于一气球氢气下反应16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(109mg,64％产率)，为无色油状物。LCMS RT＝1.44min[2min方法],m/z＝284[M+H]+.
Figure BDA0002957717470006731
步骤4:1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠
向1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(109mg,0.385mmol,1.0当量)的四氢呋喃(2mL)溶液加入1M氢氧化钠(0.42mL,0.42mmol,1.1当量)。将反应混合物在50℃搅拌2h。此后，将混合物在真空中浓缩至干，得到1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠，为棕色残留物，其直接用于下一反应。LCMS RT＝0.94min[2min方法],m/z＝242[M+H]+.
Figure BDA0002957717470006732
步骤5:1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006734
-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
向[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006735
-3-基]氯化铵(88mg,0.385mmol,1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠(101mg,0.385mmol,1.0当量)、N,N-二异丙基乙基胺(0.201mL,1.15mmol,3.0当量)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470006736
六氟磷酸盐(251mg,0.46mmol,1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌16h。此后，将粗混合物直接上载至二氧化硅柱并通过色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至80％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006737
-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(101mg,63％产率).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝1.1Hz,1H),9.08(d,J＝7.8Hz,1H),8.74(d,J＝0.9Hz,1H),8.25(p,J＝1.3Hz,1H),7.58–7.48(m,1H),7.38–7.25(m,3H),4.92(dt,J＝11.2,7.8Hz,1H),4.65–4.46(m,2H),3.35(s,3H),2.86–2.70(m,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS RT＝5.75min[10min方法],m/z＝416.1[M+H]+.
实施例713
方法GH6
Figure BDA0002957717470006733
4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006738
-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006741
步骤1:4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
向4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(200mg,0.74mmol,1.0当量)的甲苯(8ml)溶液加入苯基硼酸(136mg,1.11mmol,1.5当量)、磷酸钾(483mg,2.23mmol,3.0当量)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(22mg,0.045mmol,0.06当量)。将混合物用氮气流脱气15mins，然后向其加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(18mg,0.022mmol,0.03当量)。将反应容器密封并加热至80℃，剧烈搅拌1h。将混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(187mg,95％产率)，为灰白色固体。LCMS RT＝1.53min[2min方法],m/z＝267[M+H]+.
Figure BDA0002957717470006742
步骤2:4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸钠
向4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(187mg,0.70mmol,1.0当量)的四氢呋喃(4mL)溶液加入1M氢氧化钠(0.8427mL,0.8427mmol,1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后在真空中浓缩至干，得到4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸钠，为白色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.22min[2min方法],m/z＝239[M+H]+.
Figure BDA0002957717470006743
步骤3:4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006744
-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
向[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006745
-3-基]氯化铵(80mg,0.35mmol,1.0当量)的DMF(2mL)溶液加入4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸钠(91mg,0.35mmol,1.0当量)、N,N-二异丙基乙基胺(0.18mL,1.1mmol,3.0当量)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0002957717470006746
六氟磷酸盐(230mg,0.42mmol,1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌16h。此后，将粗混合物直接上载至二氧化硅柱并通过色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至80％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006747
-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(76mg,53％产率).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(dt,J＝7.0,1.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.61–7.45(m,4H),7.41(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),7.38–7.22(m,3H),7.22–7.13(m,1H),7.07(d,J＝1.0Hz,1H),4.92(dt,J＝11.4,7.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.45(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H).LCMS RT＝5.70min[10min方法],m/z＝413.1[M+H]+.
实施例714
Figure BDA0002957717470006751
(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006754
-6-基)-4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GH6由(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006755
-5(6H)-酮制备标题化合物。终步骤的产率:94％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dt,J＝7.0,1.0Hz,1H),8.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.77–7.69(m,2H),7.62–7.53(m,2H),7.53–7.45(m,1H),7.40(dd,J＝7.1,1.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.0Hz,1H),7.08(d,J＝1.0Hz,1H),6.14(s,1H),4.41(dt,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.29(dd,J＝14.5,7.9Hz,1H),4.20–4.05(m,1H),3.23(s,3H),2.68–2.56(m,1H),2.41–2.30(m,1H),2.18(s,3H).LCMS RT＝4.86min[10min方法],m/z＝415.1[M+H]+.
根据方法GH_chiral_1制备实施例715–718(参见例如实施例352和354)。
根据方法GZ9(参见例如实施例391)制备实施例719–722。
实施例723
Figure BDA0002957717470006752
N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006756
-3-基]-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
方法GZ6.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.49(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.44–7.11(m,9H),5.20(t,J＝5.0Hz,1H),4.91–4.75(m,1H),4.56(ddd,J＝11.5,9.9,4.1Hz,1H),4.37(ddd,J＝9.9,7.6,6.0Hz,1H),4.32–4.15(m,2H),3.37(q,J＝5.3Hz,1H),3.32–3.11(m,4H).LCMS RT＝3.26min[10min方法],m/z＝419.1[M+H]+.
实施例724
Figure BDA0002957717470006753
1-苄基-N-[2-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006757
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法GZ9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.31(m,2H),4.21–4.07(m,1H),3.66(d,J＝2.1Hz,2H),3.46–3.31(m,2H),3.23(s,6H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(m,1H),2.41–2.28(m,1H).LCMS:m/z＝419.1[M+H]+.
实施例725
Figure BDA0002957717470006761
(S)-1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006764
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法GZ9.1H 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),4.35–4.23(m,2H),4.13(m,1H),3.94(p,J＝5.8Hz,1H),3.57–3.32(m,4H),3.18(ds,6H),2.86(m,2H),2.58(m,1H),2.41–2.28(m,1H).LCMS:m/z＝465.2.
实施例726
Figure BDA0002957717470006762
(S)-1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006765
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
方法GZ9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.26–5.01(m,1H),4.35–4.23(m,2H),4.14(m,1H),3.63–3.50(m,4H),3.27–3.06(m,5H),2.58(m,1H),2.41–2.28(m,1H).LCMS:m/z＝453.2.
实施例727
Figure BDA0002957717470006763
(S)-1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006766
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006767
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(Cellulose-1；150x21.2mm,5um；35％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的(S)-1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006768
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(25.2mg,34.7％)，为白色固体:
(S)-1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006773
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的分析数据:SFCRT(Cellulose-1,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.876min,100％纯度,100％ee:.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.31(qd,J＝7.9,2.4Hz,2H),4.15(ddd,J＝14.5,12.6,6.6H,1H),3.57(q,J＝13.4Hz,2H),3.23(s,3H),2.91(t,J＝13.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.0Hz,2H),2.67–2.54(m,1H),2.43–2.10(m,3H).LC-MS RT＝2.86min,m/z＝485.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.86min,ESI+实测值[M+H]＝485.2.
实施例728
Figure BDA0002957717470006771
(S)-1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006774
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006775
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(Cellulose-1；150x21.2mm,5um；30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到(S)-1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006776
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7.4mg,18.5％)，为白色固体:
(S)-1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006777
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的分析数据:SFCRT(Cellulose-1,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.805min,99.7％纯度,99.4％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.31(m,2H),4.21–4.07(m,1H),3.66(d,J＝2.1Hz,2H),3.46–3.31(m,2H),3.23(s,6H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(m,1H),2.41–2.28(m,1H).LC-MS RT＝2.65min,m/z＝453.2(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.65min,ESI+实测值[M+H]＝453.2.
实施例729
Figure BDA0002957717470006772
(8R)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006778
-3-基]-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
实施例723的进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.42–7.18(m,9H),5.20(d,J＝5.3Hz,1H),4.81(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.56(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.36(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),4.32–4.15(m,2H),3.37(q,J＝5.1Hz,1H),3.32–3.11(m,4H).LCMS:m/z＝419.1(3.26min).
实施例730
方法GZ17
Figure BDA0002957717470006781
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006784
-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006782
步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006785
-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
根据方法GZ5由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006786
-4(5H)-酮和3-苯基吡嗪-2-胺制备(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006787
-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:35.5mg,22.9％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15–9.03(m,2H),8.84–8.75(m,2H),8.47(d,J＝4.5Hz,1H),7.70–7.58(m,3H),7.55(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.40–7.23(m,3H),4.98(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.73(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.51(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.35(s,3H).LC-MS RT＝5.04min,m/z＝415.1(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.04min,ESI+实测值[M+H]＝415.1
Figure BDA0002957717470006783
步骤2:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006788
-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006789
-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(368mg,0.88mmol)的四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)溶液加入氧化铂(iv)(20.2mg,0.088mmol)。将反应混合物在一气球氢气气体下在RT搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00029577174700067810
-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(216mg,52％产率)，为黄褐色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.49(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.44–7.11(m,9H),5.20(t,J＝5.0Hz,1H),4.91–4.75(m,1H),4.56(ddd,J＝11.5,9.9,4.1Hz,1H),4.37(ddd,J＝9.9,7.6,6.0Hz,1H),4.32–4.15(m,2H),3.37(q,J＝5.3Hz,1H),3.32–3.11(m,4H).LC-MS RT＝3.26min,m/z＝419.1(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.26min,ESI+实测值[M+H]＝419.1
Figure BDA0002957717470006791
步骤3:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006793
-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
向N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006794
-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(83mg,0.198mmol)的二氯乙烷(1.5mL)溶液加入甲醛(13.31mol/L)的水溶液(0.05mL,0.595mmol)，然后加入乙酸(0.04mL,0.595mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(168mg,0.793mmol)并搅拌过夜。加入饱和的aq.NaHCO3溶液(10mL)使反应混合物成碱性并搅拌20min。用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，粗残留物通过制备性RP-HPLC进一步纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸,柱:Gemini-NX C18 10um,50x30mm)，得到7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006795
-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(14.7mg,17％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.48(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.42–7.17(m,9H),4.85–4.72(m,1H),4.61–4.49(m,2H),4.45–4.27(m,3H),3.28(d,J＝1.9Hz,4H),3.00–2.87(m,1H),2.21(s,3H).LC-MS RT＝4.29min,m/z＝433.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.29min,ESI+实测值[M+H]＝433.2.
实施例731
Figure BDA0002957717470006792
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006796
-3-基)-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
根据方法GZ6由3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺制备N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006797
-3-基)-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺。终步骤的产率:6mg,86％,作为白色固体分得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.57–7.45(m,1H),7.39–7.16(m,4H),5.16–4.99(m,1H),4.85(dtd,J＝11.5,7.8,3.8Hz,1H),4.60(dt,J＝11.5,9.7Hz,1H),4.43(ddd,J＝9.9,7.6,6.8Hz,1H),4.25(m,1H),4.21–4.04(m,1H),3.68(m,1H),3.31(s,3H),3.27–3.19(m,1H).LC-MS RT＝3.87min,m/z＝411.1(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.87min,ESI+实测值[M+H]＝411.1
实施例732
Figure BDA0002957717470006801
(S)-1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006803
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006804
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(ChiralpakAD,150x21.2mm,30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到(S)-1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006805
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(11.6mg,46％)，为白色固体。
(S)-1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006806
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的分析数据:SFC RT(Chiralpak AD,30％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.824min,99.8％纯度,99.6％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),5.10(t,J＝5.8Hz,1H),4.45–4.24(m,4H),4.15(m,1H),3.24(s,3H),2.58(m,1H),2.41–2.28(m,1H).LC-MS RT＝3.14min,m/z＝396.1(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.14min,ESI+实测值[M+H]＝396.1.
实施例733
Figure BDA0002957717470006802
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006807
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法GZ8由1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006808
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和2,2,2-三氟乙胺；盐酸盐制备1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006809
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。将粗残留物通过手性SFC进一步纯化(Chiralpak OX；150x21.2mm,5um；40％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700068010
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(5mg,8.3％)，为白色固体:
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700068011
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的分析数据:SFCRT(Chiralpak OX,35％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):1.177min,100％纯度,100％ee.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.31(m,2H),4.15(m,1H),3.79–3.64(m,2H),3.33–3.15(m,4H),2.77(p,J＝6.9Hz,1H),2.59(m,1H),2.50–2.29(m,1H).LCMS RT＝3.18min,m/z＝477.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.18min,ESI+实测值[M+H]＝477.2.
实施例734和735
Figure BDA0002957717470006811
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006813
-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺和(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006814
-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1:1)
将N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006815
-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(Cellulose-3；151x21.2mm,5um；15％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006816
-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(14.7mg,9.4％)和(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006817
-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(10mg,6.4％)，为白色固体:
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC RT(Cellulose-3,15％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.603min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.40–7.18(m,6H),7.09–7.01(m,2H),5.57(t,J＝5.9Hz,1H),4.80(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.57(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.30(s,3H),3.11–2.89(m,2H),2.49–2.32(m,1H),2.11–1.98(m,1H),1.87(h,J＝5.9,5.4Hz,2H).LCMSRT＝11.60min,m/z＝418.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经30mins)保留时间11.60min,ESI+实测值[M+H]＝418.2
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC RT(Cellulose-3,15％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.746min,99.4％纯度,98.8％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.40–7.19(m,6H),7.09–7.01(m,2H),5.57(t,J＝5.9Hz,1H),4.80(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.56(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.38(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.44–3.20(s,3H),3.10–2.90(m,2H),2.38(dt,J＝11.5,6.4Hz,1H),2.10–1.98(m,1H),1.86(p,J＝6.3Hz,2H).LCMS RT＝11.72min,m/z＝418.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经30mins)保留时间11.72min,ESI+实测值[M+H]＝418.1.
实施例736
方法GZ20
Figure BDA0002957717470006812
Figure BDA0002957717470006821
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006824
-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006825
-4-酮(100mg,0.520mmol)和5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(126mg,0.546mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入HATU(224mg,0.752mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.28mL,1.56mmol。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)，得到(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006826
-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(169mg,80％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(q,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.1Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.30(m,3H),4.91(dt,J＝11.4,7.9Hz,1H),4.60(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.47(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H).LCMS RT＝6.00min,m/z＝405.0(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间6.00min,ESI+实测值[M+H]＝405.0.
实施例737
Figure BDA0002957717470006822
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006827
-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
根据方法GZ20相应地由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006828
-4(5H)-酮盐酸盐和8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸制备(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006829
-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。将残留物通过制备性RP-HPLC纯化(20-60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸)。终步骤的产率:175mg,83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝6.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(dt,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.39–7.23(m,3H),7.14(t,J＝7.0Hz,1H),4.91(dt,J＝11.3,7.7Hz,1H),4.64–4.45(m,2H),3.35(s,3H).LC-MS RT＝4.81min,m/z＝405.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.81min,ESI+实测值[M+H]＝405.1.
实施例738
Figure BDA0002957717470006823
1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700068210
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
实施例662的进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.38–7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.33–4.30(m,1H),4.27–4.21(m,1H),3.69(t,J＝4.8Hz,4H),3.33(s,3H),2.83–2.80(m,1H),2.66–2.62(m,2H),2.48–2.40(m,6H),2.26–2.24(m,1H),1.89–1.86(m,2H).
实施例739
WX方法211
Figure BDA0002957717470006831
1-苄基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006834
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006835
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006832
步骤1:
1-苄基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006836
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向甲烷磺酸[(E)-3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006837
-2-基]烯丙基]酯(20mg,0.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入碳酸钾(28mg,0.20mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(17mg,0.12mmol)。将反应混合物在35℃搅拌12h，然后倒入水(15mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x10mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-苄基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006838
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18mg,88％)，为黄色油状物。LC-MS RT＝0.579min,m/z＝511.1[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.579min,ESI+实测值[M+H]＝511.1.
Figure BDA0002957717470006833
步骤2:
1-苄基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006839
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700068310
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700068311
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18mg,0.04mmol)和钯炭(10％,19mg)的乙酸乙酯(10mL)混合物氢化(15psi)12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％NH3.H2O的水溶液)，得到1-苄基-N-[2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006844
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(13mg,72％)，为白色固体。将该外消旋物质(50mg,来自2批次)通过手性SFC进一步分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006845
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.500min)(8.1mg,16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.39–7.33(m,5H),6.17(s,1H),5.48(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.32–4.30(m,1H),4.26–4.21(m,1H),3.33(s,3H),3.07–3.03(m,2H),2.91–2.83(m,3H),2.68–2.65(m,4H),2.36–2.27(m,3H),1.91–1.87(m,2H).LC-MS RT＝1.639min,m/z＝513.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.639min,ESI+实测值[M+H]＝513.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006846
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝5.268min)(7.7mg,15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(br.s.,1H),7.39–7.33(m,5H),6.17(s,1H),5.48(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.32–4.30(m,1H),4.25–4.22(m,1H),3.33(s,3H),3.23–3.20(m,2H),3.07(br.s.,2H),2.83–2.80(m,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.40–2.37(m,2H),2.35–2.25(m,1H),1.95–1.91(m,2H).LC-MS RT＝1.647min,m/z＝513.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.647min,ESI+实测值[M+H]＝513.2.
SFC条件:柱:chiralcel OD-3(100×4.6mm),3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例740
WX方法182
Figure BDA0002957717470006841
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006847
-6-基]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006842
步骤1:1-苄基吡唑-3-甲酸甲酯
向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(658mg,4.76mmol)和苄基溴(326mg,1.9mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-苄基吡唑-3-甲酸甲酯(240mg,70％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.495min,ESI+实测值[M+H]＝217.1.
Figure BDA0002957717470006843
步骤2:1-苄基吡唑-3-甲酸
将1-苄基吡唑-3-甲酸甲酯(240mg,1.11mmol)和氢氧化锂水合物(133mg,5.55mmol)的乙醇/水(13mL,8:1)混合物在25℃搅拌12h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入2M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-苄基吡唑-3-甲酸(170mg,76％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006851
步骤3:1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006853
-6-基]吡唑-3-甲酰胺
将1-苄基吡唑-3-甲酸(60mg,0.28mmol)、(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006854
-5-酮(50mg,0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(56mg,0.42mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(80mg,0.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈27-57％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006855
-6-基]吡唑-3-甲酰胺(66.9mg,66％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.26(m,5H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.46–4.44(m,1H),4.34–4.31(m,1H),3.36(s,3H),2.89–2.82(m,1H),2.34–2.28(m,1H).LC-MS RT＝0.755min,m/z＝365.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.755min,ESI+实测值[M+H]＝365.0.
实施例741
Figure BDA0002957717470006852
1-苄基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006856
-6-基]吡唑-3-甲酰胺
以与WX方法182类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈27-57％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006857
-6-基]吡唑-3-甲酰胺(66.6mg,68％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(s,1H),7.36–7.25(m,5H),6.75(s,1H),6.39–6.34(m,1H),5.40(s,2H),4.66–4.65(m,1H),4.44–4.34(m,2H),3.36(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.39–2.37(m,4H).LC-MS RT＝0.764min,m/z＝379.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.764min,ESI+实测值[M+H]＝379.0.
实施例742和744
WX方法186
Figure BDA0002957717470006861
(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006865
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺和(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006866
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006862
步骤1:6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g,95.2mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,38.0mL,95.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入6-氯烟酸(5.0g,31.7mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入1,1,1-三氟丙酮(10.7g,95mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌24h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(6.0g,75％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006863
步骤2:2-(2-氯-5-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
在-78℃，向6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(3.0g,11.9mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液分份加入氢化铝锂(881mg,24mmol)。加入后，将混合物缓慢升温至0℃并在0℃搅拌30min。将混合物加入水(0.05mL)、10％NaOH(0.05mL)并随后加入水(0.15mL)淬灭。将得到的混合物加入无水硫酸钠(20g)并搅拌30min。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2-氯-5-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(400mg,13％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006864
步骤3:6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶
在氮气气氛下，向N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(808mg,4.7mmol)的甲苯(40mL)溶液加入三-正丁基膦(950mg,4.7mmol)和2-[2-氯-5-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(400mg,1.6mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg,54％).LC-MS RT＝1.5min,m/z＝238.1[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.98min,ESI+实测值[M+H]＝238.1.
Figure BDA0002957717470006871
步骤4:1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(55mg,0.08mmol)、6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(180mg,0.76mmol)和三乙胺(230mg,2.27mmol)的甲醇(50mL)混合物在CO(35psi)气氛下在70℃加热15h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(150mg,76％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。LC-MS RT＝0.78min,m/z＝261.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝261.9.
Figure BDA0002957717470006872
步骤5:
1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
将1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(140mg,0.54mmol)和氢氧化钾(60mg,1.07mmol)的乙醇(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物加入1N HCl(3mL)并在减压下浓缩。将粗物质溶解在甲醇(20mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(120mg,91％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006873
步骤6:(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006874
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺和(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006875
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006876
-4-酮(40mg,0.21mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(5.6mg,0.04mmol)、1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(51mg,0.21mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈48％至78％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006877
-3-基)-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(55mg,63％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC进一步纯化，得到:
(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006878
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(峰1,保留时间4.376min)(17.9mg,31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.08(s,1H),7.27–7.26(m,3H),5.31(s,2H),5.14–5.05(m,1H),4.79(t,J＝8.0Hz,1H),4.36–4.27(m,1H),3.46(s,3H),1.71(s,3H).LC-MS RT＝1.084min,m/z＝422.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经2mins)保留时间1.084min,ESI+实测值[M+H]＝422.2.
(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006884
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(峰2,保留时间5.736min)(19.1mg,34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝7.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.08(s,1H),7.26(s,3H),5.31(s,2H),5.15–5.05(m,1H),4.79(t,J＝8.0Hz,1H),4.33–4.27(m,1H),3.46(s,3H),1.71(s,3H).LC-MS RT＝1.092min,m/z＝422.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经2mins)保留时间1.092min,ESI+实测值[M+H]＝422.2.
SFC条件:柱:Chiralpak AD(250mm*30mm,10um)流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH3H2O),超临界CO2/EtOH+NH3H2O＝45/45；80mL/min.
实施例743和745
WX方法188
Figure BDA0002957717470006881
(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006885
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺和(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006886
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006882
步骤1:2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(27.0g,190.4mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,76.0mL,190.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g,63.3mmol)的THF(100mL)溶液。将反应混合物在-78℃再搅拌2.5h并加入1,1,1-三氟丙酮(21.4g,190.0mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌24h并通过加入饱和的氯化铵(100mL)淬灭。通过加入2M HCl(200mL)将混合物调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(2.5g,16％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006883
步骤2:2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇
在-78℃，向2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(2.5g,9.9mmol)的甲苯(60mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯溶液,20.0mL,20.0mmol)。加入后，将混合物在-78℃搅拌2h，然后通过加入水(0.05mL)、10％NaOH(0.05mL)和随后的H2O(0.15mL)淬灭。将混合物用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(1.2g,48％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.622min,m/z＝254.9[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.622min,ESI+实测值[M+H]＝254.9.
Figure BDA0002957717470006891
步骤3:2-(2-氯-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
将2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(600mg,2.36mmol)的三氟乙酸(2.69g,23.57mmol)混合物在0℃搅拌30min，然后加入三乙基硅烷(2.74g,23.57mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-[2-氯-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(300mg,50％)，为黄色油状物。
Figure BDA0002957717470006892
步骤4:2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶
向2-[2-氯-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(300mg,1.17mmol)的甲苯(5mL)溶液加入三-正丁基膦(355mg,1.75mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(302mg,1.75mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(120mg,43％).LCMS RT＝0.692min,m/z＝239.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.692min,ESI+实测值[M+H]＝239.0.
Figure BDA0002957717470006893
步骤5:7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
在CO(45psi)下，将2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(100mg,0.42mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(31mg,0.04mmol)和三乙胺(212mg,2.1mmol)的甲醇(20mL)混合物加热至80℃反应8h。冷却后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。然后将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(80mg,73％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006901
步骤6:7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
将7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(80mg,0.31mmol)和氢氧化锂单水合物(128mg,3.05mmol)的四氢呋喃(5mL)/水(3mL)混合物在20℃搅拌2h。通过加入1N HCl(3mL)将混合物酸化并在减压下浓缩。将残留物溶解在甲醇(20mL)中并过滤将滤液在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(60mg,79％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006902
步骤7:(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006909
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺和(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006904
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006905
-4-酮(28mg,0.15mmol)、7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(30mg,0.12mmol)、1-羟基苯并三唑(20mg,0.15mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈32％至62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002957717470006906
-3-基)-7-(三氟甲基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(30mg,59％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC进一步分离，得到:
(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006907
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(峰1,保留时间5.298min)(10.7mg,36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.34–7.24(m,3H),5.32(s,2H),5.04–4.96(m,1H),4.72–4.67(m,1H),4.48–4.42(m,1H),3.44(s,3H),1.76(s,3H).LCMS RT＝0.817min,m/z＝423.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.817min,ESI+实测值[M+H]＝423.0.
(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470006908
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(峰2,保留时间6.174min)(11.7mg,39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.34–7.24(m,3H),5.32(s,2H),5.04–4.96(m,1H),4.72–4.67(m,1H),4.48–4.42(m,1H),3.44(s,3H),1.76(s,3H).LCMS RT＝0.824min,m/z＝423.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.824min,ESI+实测值[M+H]＝423.0.
SFC条件:柱:ChiralCel(OD-H 150×4.6mm I.D.,5um)流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5.5min内从5％至40％的B并在40％保持3min，然后5％的B持续1.5min,流速:2.5mL/min柱温:40℃.
实施例746和748
Figure BDA0002957717470006911
(1S)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006913
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺和(1R)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006914
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
以与WX方法184类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈48-78％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006915
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(55mg,63％)，为白色固体。将外消旋体通过手性SFC进一步分离，得到:
(1S)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006916
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(峰1,保留时间3.756min)(18.7mg,34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝6.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.17(s,1H),6.91–6.82(m,2H),5.31(s,2H),4.79–4.70(m,1H),3.12–3.01(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.21–2.10(m,1H),1.72(s,3H).LC-MS RT＝1.056min,m/z＝442.2[M+H]+
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经2mins)保留时间1.056min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
(1R)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006917
-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(峰2,保留时间5.978min)(15.6mg,28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝7.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.17(s,1H),6.91–6.82(m,2H),5.31(s,2H),4.79–4.70(m,1H),3.12–3.01(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.21–2.10(m,1H),1.72(s,3H).LC-MS RT＝1.068min,m/z＝442.2[M+H]+
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经2mins)保留时间1.068min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
SFC条件:柱:Chiralpak AD 150×4.6mm I.D.,3um,流动相:25％甲醇(0.05％DEA)在CO2中,流速:2.4mL/min,柱温.:40℃.
实施例747和749
Figure BDA0002957717470006912
(7S)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006918
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺和
(7R)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006919
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺
以与WX方法188类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈32％至62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00029577174700069110
-3-基)-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(30mg,56％)，为白色固体。将外消旋体通过手性SFC分离，得到:
(7S)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA00029577174700069111
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(峰1,保留时间3.801min)(9.1mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),7.04–6.99(m,2H),5.32(s,2H),4.66–4.61(m,1H),3.04–2.98(m,1H),2.87–2.75(m,2H),2.28–2.23(m,1H),1.76(s,3H).LCMS RT＝0.799min,m/z＝443.0[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.799min,ESI+实测值[M+H]＝443.0.
(7R)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0002957717470006925
-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺(峰2,保留时间4.334min)(9.9mg,33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),7.04–6.99(m,2H),5.32(s,2H),4.66–4.61(m,1H),3.04–2.98(m,1H),2.87–2.75(m,2H),2.28–2.23(m,1H),1.76(s,3H).LCMS RT＝0.803min,m/z＝443.0[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.803min,ESI+实测值[M+H]＝443.0.SFC条件:柱:ChiralPak(AD-3 150×4.6mm I.D.,3um)流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在5.5min内从5％至40％的B并在40％保持3min，然后5％的B持续1.5min,流速:2.5mL/min柱温度:40℃.
实施例750
WX方法184
Figure BDA0002957717470006921
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006926
-6-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006922
步骤1:1-苄基咪唑-4-甲酸甲酯
向4-咪唑甲酸甲酯(500mg,3.96mmol)的乙腈(10mL)溶液加入三乙胺(482mg,4.76mmol)和苄基溴(678mg,3.96mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基咪唑-4-甲酸甲酯(118mg,14％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。LC-MS RT＝1.273min,m/z＝217.1[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.273min,ESI+实测值[M+H]＝217.1.
Figure BDA0002957717470006923
步骤2:1-苄基咪唑-4-甲酸
将1-苄基咪唑-4-甲酸甲酯(90mg,0.42mmol)和氢氧化锂水合物(50mg,2.08mmol)的乙醇/水(9mL,8:1)混合物在25℃搅拌12h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入2M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-苄基咪唑-4-甲酸(60mg,71％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006924
步骤3:1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006927
-6-基]咪唑-4-甲酰胺
将1-苄基咪唑-4-甲酸(34mg,0.17mmol)、(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006934
-5-酮(30mg,0.17mmol)、1-羟基苯并三唑(34mg,0.25mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈7-37％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006935
-6-基]咪唑-4-甲酰胺(14.5mg,24％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.10(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.42–7.41(m,5H),6.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.44(s,2H),4.44–4.37(m,2H),4.25–4.22(m,1H),3.25(s,3H),2.70–2.65(m,1H),2.27–2.22(m,1H).LC-MS RT＝0.679min,m/z＝365.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.679min,ESI+实测值[M+H]＝365.1.
实施例751
Figure BDA0002957717470006931
1-苄基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006936
-6-基]咪唑-4-甲酰胺
以与WX方法184类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈10-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006937
-6-基]咪唑-4-甲酰胺(21.5mg,37％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H),8.16(s,1H),7.47–7.42(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.58–4.53(m,1H),4.39–4.27(m,2H),3.30(s,3H),2.77–2.71(m,1H),2.32–2.28(m,4H).LC-MS RT＝0.709min,m/z＝379.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.709min,ESI+实测值[M+H]＝379.1
实施例752
WX方法199
Figure BDA0002957717470006932
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006938
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006939
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006933
步骤1:(4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069310
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将甲烷磺酸2-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069311
-2-基]乙酯(200mg,0.50mmol)和吗啉(216mg,2.48mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物加热至50℃反应6h，然后在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006943
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg,77％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006941
步骤2:6-氨基-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006944
-5(6H)-酮盐酸盐
向N-[4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006945
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.38mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液加入盐酸(4.0M的乙酸乙酯溶液,4.0mL,16.0mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩，得到粗6-氨基-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006946
-5(6H)-酮盐酸盐(120mg,96％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006942
步骤3:
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006947
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006948
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg,0.20mmol)、6-氨基-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006949
-5(6H)-酮盐酸盐(60mg,0.18mmol)、1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在15℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈35-65％/0.05％NH4OH的水溶液)，得到1-苄基-N-[4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069410
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(70mg,81％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC进一步分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069411
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间5.064min)(23mg,32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.37–7.34(m,5H),6.20(s,1H),5.48(s,2H),4.53–4.50(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.23–4.21(m,1H),3.73–3.71(m,4H),3.33(s,3H),2.86–2.81(m,3H),2.72–2.67(m,2H),2.58–2.52(m,4H),2.26–2.24(m,1H).LCMS RT＝0.653min,m/z＝479.2[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.653min,ESI+实测值[M+H]＝479.2.
1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069412
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间6.035min)(22.7mg,32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.37–7.34(m,5H),6.20(s,1H),5.48(s,2H),4.53–4.50(m,1H),4.34–4.31(m,1H),4.24–4.21(m,1H),3.73(m,4H),3.33(s,3H),2.86–2.80(m,3H),2.72–2.67(m,2H),2.58–2.52(m,4H),2.26–2.24(m,1H).LCMS RT＝0.651min,m/z＝479.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.651min,ESI+实测值[M+H]＝479.2.
SFC条件:柱:Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.,3um)流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min,柱温:40℃.
实施例753
Figure BDA0002957717470006951
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006953
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006954
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺以与WX方法199类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006955
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.621min)(17.4mg,24％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.41–7.38m,2H),7.22–7.15(m,2H),6.19(s,1H),5.55(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.23–4.21(m,1H),3.73–3.71(m,4H),3.33(s,3H),2.86–2.81(m,3H),2.72–2.67(m,2H),2.58–2.52(m,4H),2.26–2.23(m,1H).LCMS RT＝0.668min,m/z＝497.2[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.668min,ESI+实测值[M+H]＝497.2.
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006956
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间6.349min)(19.8mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.42–7.38(m,2H),7.22–7.15(m,2H),6.19(s,1H),5.55(s,2H),4.54–4.52(m,1H),4.33–4.30(m,1H),4.24–4.21(m,1H),3.73–3.70(m,4H),3.33(s,3H),2.86–2.81(m,3H),2.72–2.68(m,2H),2.58–2.52(m,4H),2.26–2.24(m,1H).LCMS RT＝0.665min,m/z＝497.2[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.665min,ESI+实测值[M+H]＝497.2.
SFC条件:柱:Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.,3um)流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min,柱温:40℃.
实施例754
WX方法213
Figure BDA0002957717470006952
1-苄基-N-[(6S)-2-(氮杂环丁-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006957
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺盐酸盐和1-苄基-N-[(6R)-2-(氮杂环丁-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006958
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺盐酸盐
向搅拌的3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006959
-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物溶液加入三氟乙酸(120mg,1.05mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈5-35％/0.05％HCl的水溶液)，得到N-[2-(氮杂环丁-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006963
-6-基]-1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(35mg,41％)，为白色固体。
将外消旋的物质通过手性SFC分离，然后通过RP-HPLC纯化(乙腈5-35％/0.05％HCl的水溶液)，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-(氮杂环丁-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006964
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺盐酸盐(峰1,保留时间2.254min)(11.0mg,31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),7.41–7.30(m,5H),6.36(s,1H),5.52(s,2H),4.53–4.50(m,1H),4.47–4.14(m,7H),3.34(s,3H),2.88–2.78(m,1H),2.35–2.27(m,1H).LCMS RT＝2.187min；m/z＝421.2(M+H)+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间2.187min,ESI+实测值[M+H]＝421.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-(氮杂环丁-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006965
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺盐酸盐(峰2保留时间3.065min)(11.1mg,32％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.43–7.30(m,5H),6.37(s,1H),5.53(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.48–4.14(m,7H),3.37(s,3H),2.89–2.78(m,1H),2.37–2.29(m,1H).LCMS RT＝2.195min；m/z＝421.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间2.195min,ESI+实测值[M+H]＝421.2.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:40％甲醇(0.1％乙醇胺)在CO2中。流速:2.5mL/min.柱温:35℃.
实施例755
WX方法192
Figure BDA0002957717470006961
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006966
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006967
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006962
步骤1:(2-甲氧基乙氧基)乙烷
将碘甲烷(7.7mL,124.0mmol)、乙二醇单乙烯基醚(5.0g,56.8mmol)和氢氧化钾(3.8g,68.1mmol)的混合物在0℃搅拌30min，然后在20℃搅拌3h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2g,35％)，为无色油状物。1H NMR(CDC13,400MHz)δ6.52–6.47(m,1H),4.19–4.02(m,1H),4.01–3.99(m,1H),3.82(t,J＝4.4Hz,2H),3.62(t,J＝2.4Hz,2H),3.37(s,3H).
Figure BDA0002957717470006971
步骤2:(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006974
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，将N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006975
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.39mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(540mg,4.18mmol)、1-甲氧基-2-乙烯基氧基-乙烷(142mg,1.39mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(71mg,0.14mmol)的1,4-二氧六环(15mL)混合物在80℃加热12h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006976
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,26％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LC-MS RT＝1.535min,m/z＝381.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.535min,ESI+实测值[M+H]＝381.2.
Figure BDA0002957717470006972
步骤3:(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006977
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006978
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.37mmol)和钯炭(10％,0.1g)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(50psi)1.5h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过快速柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006979
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,99％)，为无色油状物。LC-MS RT＝1.39min,m/z＝383.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.39min,ESI+实测值[M+H]＝383.2.
Figure BDA0002957717470006973
步骤4:6-氨基-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069710
-5(6H)-酮
向搅拌的(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069711
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.29mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物溶液加入三氟乙酸(656mg,5.75mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氨基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069712
-5-酮(80mg,98％)，为黄色油状物。LC-MS RT＝1.256min,m/z＝283.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.256min,ESI+实测值[M+H]＝283.2.
Figure BDA0002957717470006981
步骤5:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006983
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006984
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(17mg,0.09mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27mg,0.14mmol)、6-氨基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006985
-5-酮(20mg,0.07mmol)和1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在20℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25-45％/0.05％NH3.H2O的水溶液)，得到1-苄基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006986
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(20mg,60％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC进一步分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006987
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.593min)(6mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.30–7.22(m,5H),6.11(s,1H),5.37(s,2H),4.44–4.40(m,1H),4.27–4.20(m,1H),4.16–4.07(m,1H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),3.54–3.51(m,2H),3.46–3.42(m,2H),3.25(s,3H),3.23(s,3H),2.79–2.71(m,3H),2.16–2.13(m,1H).LC-MS RT＝1.355min,m/z＝468.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.355min,ESI+实测值[M+H]＝468.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006988
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间5.435min)(2mg,10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.30–7.23(m,5H),6.11(s,1H),5.38(s,2H),4.44–4.40(m,1H),4.27–4.20(m,1H),4.16–4.07(m,1H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),3.54–3.51(m,2H),3.46–3.42(m,2H),3.26(s,3H),3.23(s,3H),2.79–2.73(m,3H),2.18–2.14(m,1H).LC-MS RT＝1.400min,m/z＝468.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.400min,ESI+实测值[M+H]＝468.2.
SFC条件:柱:chiralcel OD-3 100x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5％保持1.0min，然后在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1.0min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例756
WX方法198
Figure BDA0002957717470006982
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006994
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006995
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470006991
步骤1:
(2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006996
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向氮杂环丁烷盐酸盐(186mg,1.99mmol)的乙腈(5mL)溶液加入碳酸钾(549mg,3.98mmol)。将混合物在25℃搅拌3h。然后通过过滤除去固体，并将滤液在减压下浓缩。将残留物加至甲烷磺酸2-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006997
-2-基)乙酯(160mg,0.40mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(308mg,2.39mmol)和碘化钠(60mg,0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物中。将混合物在50℃加热16h并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006998
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,76％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006992
步骤2:6-氨基-2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470006999
-5(6H)-酮盐酸盐
向(2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069910
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.30mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液加入盐酸(4M的乙酸乙酯溶液,12.0mL,48.0mmol。将反应混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩，得到粗6-氨基-2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069911
-5(6H)-酮盐酸盐(90mg,99％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470006993
步骤3:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069912
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069913
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069914
-5(6H)-酮盐酸盐(60mg,0.20mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(41mg,0.20mmol)、1-羟基苯并三唑(41mg,0.30mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg,0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在15℃搅拌12h。在减压下蒸发溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(3-33％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到N-(2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700069915
-6-基)-1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,45％)，为白色固体。通过手性SFC进一步分离外消旋的化合物，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007004
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.941min)(4.2mg,5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.39–7.31(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.24–4.21(m,1H),3.36–3.34(m,2H),3.33(s,3H),3.32–3.30(m,2H),2.87–2.78(m,3H),2.67–2.63(m,2H),2.25–2.22(m,1H),2.15–2.10(m,2H).LC-MS RT＝0.603min,m/z＝449.1(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.603min,ESI+实测值[M+H]＝449.1.
1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007005
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间5.372min)(4.1mg,5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.40–7.32(m,5H),6.16(s,1H),5.47(s,2H),4.57–4.51(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.25–4.16(m,1H),3.33(s,3H),3.32–3.30(m,2H),3.29–3.28(m,2H),2.87–2.82(m,1H),2.77(t,J＝8.0Hz,2H),2.66–2.61(m,2H),2.29–2.21(m,1H),2.16–2.08(m,2H).LC-MS RT＝0.604min,m/z＝449.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.604min,ESI+实测值[M+H]＝449.1.
SFC条件:柱chiralpak AD-3(100mm*4.6mm I.D),3um流动相:A:CO2；B:EtOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min,柱温:40℃.
实施例757
WX方法194
Figure BDA0002957717470007001
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007006
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007007
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470007002
步骤1:(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007008
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向6-氨基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007009
-5-酮(9.0g,34.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三乙胺(14.5mL,104.2mmol)和二碳酸二-叔丁酯(11.4g,52.1mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h并在减压下浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070010
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(10.5g,84％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007003
步骤2:(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007014
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，将(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007015
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g,16.70mmol)、氟化铯(7.6g,50.11mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1.2g,1.67mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(4.5g,33.40mmol)的1,4-二氧六环(100mL)/水(10mL)混合物在90℃加热16h。冷却后，在减压下除去溶剂，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007016
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g,82％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LC-MS RT＝0.687min,m/z＝250.8[M-56]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.687min,ESI+实测值[M-56]＝250.8.
Figure BDA0002957717470007011
步骤3:(4-甲基-2-(环氧乙烷-2-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007017
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007018
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g,12.08mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液加入3-氯过氧苯甲酸(2.1g,12.08mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h，然后通过加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(5mL)淬灭。将有机层分离，用盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(4-甲基-2-(环氧乙烷-2-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007019
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,28％)，为无色固体。LC-MS RT＝0.704min,m/z＝266.8[M-56]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M-56]＝266.8.
Figure BDA0002957717470007012
步骤4:(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070110
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-甲基-2-(环氧乙烷-2-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070111
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,4.96mmol)、钯炭(10％,528mg)和甲酸铵(3.2g,49.63mmol)的甲醇(15mL)混合物在20℃氢化(15psi)16h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070112
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,87％)，为白色固体。LC-MS RT＝0.704min,m/z＝268.9[M-56]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M-56]＝268.9.
Figure BDA0002957717470007013
步骤5:甲烷磺酸2-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070113
-2-基)乙酯
向(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007024
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.85mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入三乙胺(0.77mL,5.55mmol)和甲烷磺酰氯(600mg,5.24mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到甲烷磺酸2-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007025
-2-基)乙酯(632mg,85％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007021
步骤6:(2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007026
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(246mg,1.99mmol)的乙腈(5mL)溶液加入碳酸钾(549mg,3.98mmol)。将混合物在25℃搅拌3h并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物加至甲烷磺酸2-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007027
-2-基)乙酯(160mg,0.40mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(54mg,0.40mmol)和碘化钠(60mg,0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合物中在50℃加热16h并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007028
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,96％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LC-MS RT＝0.551min,m/z＝394.0[M-56]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.551min,ESI+实测值[M-56]＝394.0.
Figure BDA0002957717470007022
步骤7:6-氨基-2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007029
-5(6H)-酮盐酸盐
向(2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070210
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.38mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液加入盐酸(4M的乙酸乙酯溶液,15.0mL,60.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩，得到粗6-氨基-2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070211
-5(6H)-酮盐酸盐(125mg,99％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007023
步骤8:1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070212
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070213
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将6-氨基-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070214
-5-酮盐酸盐(80mg,0.24mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(49mg,0.24mmol)、1-羟基苯并三唑(49mg,0.36mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(70mg,0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在15℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(5-35％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到1-苄基-N-(2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007033
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,34％)，为白色固体。通过手性SFC进一步分离外消旋的化合物，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007034
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间1.696min)(3.5mg,3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.35(s,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.37–4.31(m,1H),4.26–4.19(m,1H),4.06–4.00(m,1H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),3.33(s,3H),3.25(s,3H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.84–2.80(m,3H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.29–2.21(m,1H).LC-MS RT＝0.556min,m/z＝479.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.556min,ESI+实测值[M+H]＝479.1.
1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007035
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间1.995min)(3.5mg,3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.38–7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.36–4.31(m,1H),4.26–4.17(m,1H),4.06–4.02(m,1H),3.63(t,J＝7.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.25(s,3H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.84–2.80(m,3H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),2.29–2.21(m,1H).LC-MS RT＝0.550min,m/z＝479.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.550min,ESI+实测值[M+H]＝479.1.
SFC条件:柱chiralpak AD-3(50mm*4.6mm I.D),3um流动相:A:CO2；B:EtOH(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min.流速:4mL/min.柱温:40℃.
实施例758
WX方法190
Figure BDA0002957717470007031
1-苄基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007036
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007037
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470007032
步骤1:N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007038
-6-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，将乙基乙烯基醚(40mg,0.56mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(216mg,1.67mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(28mg,0.06mmol)和N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007044
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.56mmol)的1,4-二氧六环(15mL)混合物在80℃加热12h。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007045
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,51％)，为黄色固体。LCMS RT＝2.13min,m/z＝351.2[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间2.13min,ESI+实测值[M+H]＝351.2.
Figure BDA0002957717470007041
步骤2:
(2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007046
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007047
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.29mmol)和钯炭(10％,0.1g)的甲醇(50mL)混合物在25℃氢化(50psi)1.5h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007048
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,60％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.779min,m/z＝353.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.779min,ESI+实测值[M+H]＝353.1.
Figure BDA0002957717470007042
步骤3:6-氨基-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007049
-5(6H)-酮
向(2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070410
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三氟乙酸(874mg,7.66mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氨基-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070411
-5-酮(50mg,78％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.325min,ESI+实测值[M+H]＝253.2.
Figure BDA0002957717470007043
步骤4:1-苄基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007051
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007052
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg,0.12mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg,0.20mmol)、6-氨基-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007053
-5-酮(25mg,0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在20℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％NH3.H2O的水溶液)，得到1-苄基-N-[2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007054
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(25mg,58％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC进一步分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007055
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.421min)(4.3mg,17％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.27–7.24(m,5H),6.09(s,1H),5.38(s,2H),4.44–4.41(m,1H),4.36–4.30(m,1H),4.24–4.19(m,1H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.45–3.43(m,2H),3.23(s,3H),2.78–2.74(m,3H),2.17–2.13(m,1H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS RT＝1.482min,m/z＝438.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.482min,ESI+实测值[M+H]＝438.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007056
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间5.225min)(7.5mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.27–7.24(m,5H),6.09(s,1H),5.38(s,2H),4.44–4.41(m,1H),4.30–4.20(m,1H),4.19–4.10(m,1H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.45–3.43(m,2H),3.23(s,3H),2.78–2.74(m,3H),2.19–2.13(m,1H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS RT＝1.483min,m/z＝438.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.483min,ESI+实测值[M+H]＝438.2.
SFC条件:柱:chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例759
WX方法212
Figure BDA0002957717470007057
3-[(6S)-6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007058
-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[(6R)-6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007059
-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00029577174700070510
步骤1:(6-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070511
-2-基)硼酸
将1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007061
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(2.5g,5.63mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(2.1g,8.44mmol)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.4g,0.56mmol)和乙酸钾(1.7g,16.88mmol)的1,4-二氧六环(20mL)混合物在90℃加热12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈18-28/0.05％氨的水溶液)，得到[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007062
-2-基]硼酸(1.0g,43％)，为白色固体。LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.687min,ESI+实测值[M+H]＝410.1.
Figure BDA0002957717470007063
步骤2:
3-[(6S)-6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007064
-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[(6R)-6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007065
-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(276mg,0.98mmol)、[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007066
-2-基]硼酸(200mg,0.49mmol)、碳酸铯(159mg,0.49mmol)和环戊基(二苯基)膦烷二氯甲烷二氯钯铁(399mg,0.49mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)混合物在微波条件下在90℃搅拌0.5h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007067
-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg,24％)，为白色固体。将该外消旋物质(25mg)通过手性SFC进一步分离，得到:
3-[(6S)-6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007068
-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(峰1保留时间5.537min)(7.5mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.41–7.31(m,5H),6.30(s,1H),5.47(s,2H),4.58–4.49(m,1H),4.44–4.19(m,4H),4.09–3.98(m,2H),3.85–3.76(m,1H),3.39(s,3H),2.92–2.79(m,1H),2.32–2.22(s,1H),1.46(s,9H).LCMS RT＝1.747min；m/z＝421.2(M-100)+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间1.747min,ESI+实测值[M-100]＝421.2.
3-[(6R)-6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007069
-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(峰2保留时间6.650min)(10.0mg,40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.41–7.31(m,5H),6.30(s,1H),5.47(s,2H),4.58–4.48(m,1H),4.45–4.19(m,4H),4.09–3.98(m,2H),3.85–3.76(m,1H),3.39(s,3H),2.92–2.79(m,1H),2.32–2.22(s,1H),1.46(s,9H).LCMS RT＝1.747min；m/z＝421.2(M-100)+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间1.747min,ESI+实测值[M-100]＝421.2.
SFC条件柱:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA).梯度:在5.5min内从5％至40％的B并在40％保持3min，然后5％的B持续1.5min.流速:2.5mL/min.柱温:40℃.
实施例760
Figure BDA0002957717470007071
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007072
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007073
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法192类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007074
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.167min)(17mg,56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.30–7.26(m,2H),7.11–7.02(m,2H),6.11(s,1H),5.45(s,2H),4.43–4.40(m,1H),4.25–4.22(m,1H),4.15–4.10(m,1H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.52–3.51(m,2H),3.49–3.45(m,2H),3.25(s,3H),3.22(s,3H),2.78–2.75(m,3H),2.19–2.14(m,1H).LC-MS RT＝0.748min,m/z＝508.2.2[M+Na]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.748min,ESI+实测值[M+Na]＝508.2.
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007075
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.878min)(11.4mg,38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.30–7.26(m,2H),7.11–7.02(m,2H),6.11(s,1H),5.45(s,2H),4.43–4.40(m,1H),4.26–4.22(m,1H),4.16–4.10(m,1H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.52–3.51(m,2H),3.49–3.44(m,2H),3.25(s,3H),3.22(s,3H),2.78–2.75(m,3H),2.19–2.14(m,1H).LC-MS RT＝0.744min,m/z＝508.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.744min,ESI+实测值[M+Na]＝508.2.
SFC条件:(柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例761
WX方法203
Figure BDA0002957717470007076
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007077
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007078
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470007079
步骤1:(2-(2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070710
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将甲烷磺酸2-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007081
-2-基]乙基酯(230mg,0.57mmol)、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(232mg,1.71mmol)和碳酸钾(237mg,1.71mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在50℃加热6h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25-55％/0.05％NH4OH的水溶液)，得到(2-(2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007082
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,43％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007083
步骤2:2-(2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007084
-5(6H)-酮盐酸盐
向(2-(2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007085
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.25mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液加入盐酸(4M的乙酸乙酯溶液,4.0mL,16.0mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩，得到粗2-(2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007086
-5(6H)-酮盐酸盐(80mg,95％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007087
步骤3:
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007088
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007089
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.15mmol)、2-(2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070810
-5(6H)-酮盐酸盐(40mg,0.12mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23mg,0.12mmol)和1-羟基苯并三唑(16mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈18-48％/0.05％NH4OH的水溶液)，得到1-苄基-N-[4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070811
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,52％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700070812
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1和2,保留时间5.386min,5.502min)(10.7mg,36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.39–7.33(m,5H),6.20(s,1H),5.47(s,2H),4.55–4.52(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.30–4.25(m,1H),4.24–4.15(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.64–3.61(m,2H),3.33(s,3H),2.93–2.77(m,6H),2.62–2.59(m,1H),2.26–2.20(m,1H),1.92–1.89(m,1H),1.78–1.75(m,1H).LCMS RT＝0.670min,m/z＝491.2[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.670min,ESI+实测值[M+H]＝491.2.
1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007091
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰3,保留时间6.674min)(9.8mg,33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.57(s,1H),7.39–7.33(m,5H),6.20(s,1H),5.47(s,2H),4.55–4.52(m,1H),4.34–4.30(m,1H),4.30–4.24(m,1H),4.25–4.15(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.64–3.61(m,2H),3.33(s,3H),2.93–2.77(m,6H),2.62-2.59(m,1H),2.26–2.20(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.78–1.74(m,1H).LCMS RT＝0.669min,m/z＝491.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.669min,ESI+实测值[M+H]＝491.2.
SFC条件:柱:Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.,3um)流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例762
Figure BDA0002957717470007092
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007093
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007094
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法203类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007095
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1和2,保留时间4.939,5.026min)(15.5mg,39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.41–7.36(m,2H),7.21–7.14(m,2H),6.20(s,1H),5.47(s,2H),4.55–4.52(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.30–4.25(m,1H),4.24–4.15(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.64–3.61(m,2H),3.33(s,3H),2.93–2.77(m,6H),2.62–2.59(m,1H),2.26–2.20(m,1H),1.92–1.89(m,1H),1.78–1.75(m,1H).LCMS RT＝0.680min,m/z＝509.2[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经1.5mins)保留时间0.680min,ESI+实测值[M+H]＝509.2.
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007096
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰3,保留时间5.812min)(13.9mg,35％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.41–7.36(m,2H),7.21–7.14(m,2H),6.20(s,1H),5.55(s,2H),4.55–4.52(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.30–4.25(m,1H),4.24–4.15(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.64–3.61(m,2H),3.33(s,3H),2.93–2.77(m,6H),2.62–2.59(m,1H),2.26–2.20(m,1H),1.92–1.89(m,1H),1.78–1.75(m,1H).LCMS RT＝0.685min,m/z＝509.2[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.685min,ESI+实测值[M+H]＝509.2.
SFC条件:柱:Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.,3um)流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例763
Figure BDA0002957717470007101
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007102
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007103
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法190类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007104
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.003min)(6.8mg,26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.34–7.22(m,2H),7.12–7.00(m,2H),6.08(s,1H),5.45(s,2H),4.45–4.40(m,1H),4.27–4.19(m,1H),4.16–4.07(m,1H),3.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.43(q,J＝6.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.78–2.70(m,3H),2.19–2.11(m,1H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS RT＝0.760min,m/z＝456.1[M+H]+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.760min,ESI+实测值[M+H]＝456.1
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007105
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.673min)(9.5mg,36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.33–7.22(m,2H),7.13–7.00(m,2H),6.08(s,1H),5.45(s,2H),4.44–4.40(m,1H),4.27–4.19(m,1H),4.16–4.07(m,1H),3.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.43(q,J＝6.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.78–2.70(m,3H),2.19–2.11(m,1H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS RT＝0.760min,m/z＝456.1[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.760min,ESI+实测值[M+H]＝456.1.
SFC条件:(柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1.0min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例764
WX方法209
Figure BDA0002957717470007106
(1S)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470007107
-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将1-羟基苯并三唑(35mg,0.26mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(374mg,1.95mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470007108
-4-酮(250mg,1.30mmol)和(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(270mg,1.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在15℃搅拌12h并倒入冰水(50mL)中。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到(1S)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470007111
-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(406mg,82％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.64(s,1H),7.88(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.36–7.24(m,3H),5.15(s,2H),4.91–4.85(m,1H),4.59–4.46(m,2H),3.35–3.34(m,3H),1.87–1.73(m,2H),1.40(s,3H),0.68(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.841min；m/z＝382.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.841min,ESI+实测值[M+H]＝382.1.
Chiral HPLC保留时间:3.978min(柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um.流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA).梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.)
实施例765
WX方法208
Figure BDA0002957717470007112
(1R)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470007113
-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将1-羟基苯并三唑(35mg,0.26mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(374mg,1.95mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470007114
-4-酮(250mg,1.30mmol)和(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(270mg,1.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌12h并倒入冰水(100mL)中。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到(1R)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂
Figure BDA0002957717470007115
-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(404mg,81％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.85(s,1H),7.45–7.42(m,1H),7.33–7.31(m,2H),7.30–7.23(m,1H),5.16(s,2H),5.15–5.12(m,1H),4.66–4.62(m,1H),4.42–4.37(m,1H),3.42(s,3H),1.87–1.82(m,2H),1.45(s,3H),0.76(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS RT＝0.850min；m/z＝382.1(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经1.5mins)保留时间0.850min,ESI+实测值[M+H]＝382.1.
Chiral HPLC保留时间:3.478min(柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um.流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA).梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例766
WX方法207
Figure BDA0002957717470007116
1-苄基-N-[(6S)-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007117
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007118
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470007121
步骤1:6-氨基-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007122
-5(6H)-酮
向N-[2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007123
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(703mg,6.17mmol)。将反应混合物在20℃搅拌3h并在减压下浓缩。将残留物溶解在乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(1.38g,10mmol)并搅拌30min。通过过滤除去固体，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目0至50％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氨基-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-78-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007124
-5-酮(120mg,87％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007125
步骤2:
1-苄基-N-[(6S)-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007126
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007127
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(63mg,0.31mmol)、6-氨基-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007128
-5-酮(70mg,0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(42mg,0.31mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)混合物在20℃搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈10-40/0.05％HCl的水溶液)，得到1-苄基-N-[2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007129
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,24％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC进一步分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071210
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.640min)(11.5mg,38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.41–7.29(m,5H),6.19(s,1H),5.48(s,2H),4.58–4.53(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.28–4.17(m,1H),3.82(t,J＝6.8Hz,2H),3.35–3.33(m,3H),2.92–2.77(m,3H),2.29–2.21(m,1H).LCMS RT＝0.992min；m/z＝410.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经2.0mins)保留时间0.992min,ESI+实测值[M+H]＝410.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071211
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间5.416min)(10.2mg,33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.41–7.29(m,5H),6.19(s,1H),5.47(s,2H),4.58–4.53(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.28–4.17(m,1H),3.82(t,J＝6.8Hz,2H),3.37–3.33(m,3H),2.92–2.76(m,3H),2.29–2.20(m,1H).LCMS RT＝0.992min；m/z＝410.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经2.0mins)保留时间0.992min,ESI+实测值[M+H]＝410.2.
SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例767
WX方法196
Figure BDA0002957717470007131
1-苄基-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007132
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007133
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470007134
步骤1:(2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007135
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007136
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.77mmol)、碘甲烷(2mL,32.13mmol)和氧化银(II)(893mg,3.85mmol)混合物在20℃搅拌14h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007137
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,77％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.93(s,1H),5.39(d,J＝7.8Hz,1H),4.36–4.23(m,2H),4.07–3.98(m,1H),3.65–3.61(m,2H),3.37(s,3H),3.30(s,3H),2.94–2.87(m,1H),2.84(d,J＝8.0Hz,2H),1.94–1.86(m,1H),1.39(s,9H).LC-MS RT＝0.653min,m/z＝338.9(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.653min,ESI+实测值[M+H]＝338.9.
Figure BDA0002957717470007138
步骤2:
6-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007139
-5(6H)-酮
向搅拌的N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071310
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.59mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物溶液加入三氟乙酸(3mL,5.91mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(5x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071311
-5-酮(120mg,85％)，为黄色油状物。LC-MS RT＝1.147min,m/z＝239.2(M+H)+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.147min,ESI+实测值[M+H]＝239.2.
Figure BDA0002957717470007141
步骤3:
1-苄基-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007142
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007143
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(23mg,0.12mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)、6-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007144
-5-酮(25mg,0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(28mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20–45％/0.225％甲酸的水溶液)，得到1-苄基-N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007145
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,90％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:1-苄基-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007146
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.453min)(11mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.38–7.31(m,5H),6.18(s,1H),5.47(s,2H),4.58–4.52(m,1H),4.34–4.30(m,1H),4.25–4.22(m,1H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.31(s,3H),2.87–2.83(m,3H),2.27–2.21(m,1H).LC-MS RT＝1.429min,m/z＝424.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.429min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007147
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间5.281min)(19.2mg,47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.31–7.20(m,5H),6.09(s,1H),5.38(s,2H),4.45–4.41(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.15–4.09(m,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.23(s,3H),2.78–2.71(m,3H),2.18–2.13(m,1H).LC-MS RT＝1.361min,m/z＝424.2.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.361min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.
SFC条件:(柱:Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例768
Figure BDA0002957717470007148
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007149
6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071410
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺以与WX方法196类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071411
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.028min)(11mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.42–7.33(m,2H),7.22–7.09(m,2H),6.17(s,1H),5.54(s,2H),4.58–4.51(m,1H),4.36–4.29(m,1H),4.26–4.16(m,1H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.31(s,3H),2.86–2.77(m,3H),2.28–2.20(m,1H).LC-MS RT＝1.446min,m/z＝442.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.446min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007151
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间4.447min)(25.1mg,61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.44–7.35(m,2H),7.22–7.11(m,2H),6.17(s,1H),5.54(s,2H),4.54–4.50(m,1H),4.36–4.30(m,1H),4.25–4.17(m,1H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.32(s,3H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.83-2.77(m,1H),2.26-2.20(m,1H).LC-MS RT＝1.379min,m/z＝442.2[M+H]+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.379min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.
SFC条件:(柱:Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例769
WX方法201
Figure BDA0002957717470007152
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007153
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007154
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470007155
步骤1:(2-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007156
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将甲烷磺酸2-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007157
-2-基]乙酯(200mg,0.50mmol)、碳酸钾(155mg,1.12mmol)、3-氟氮杂环丁烷(50mg,0.67mmol)和碘化钠(56mg,0.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在50℃加热6h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,溶剂梯度:0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007158
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg,63％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007159
步骤2:6-氨基-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071510
-5-酮盐酸盐
向N-[2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071511
-6-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.31mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液加入盐酸(4.0M的乙酸乙酯溶液,1.0mL,4.0mmol)。将混合物在25℃搅拌4h并在减压下浓缩，得到6-氨基-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007161
-5-酮盐酸盐(80mg,80％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007162
步骤3:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007163
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007164
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺向1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.13mmol)、6-氨基-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007165
-5-酮盐酸盐(40mg,0.13mmol)、1-羟基苯并三唑(26mg,0.19mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)的混合物的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在15℃搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈3-33/0.05％HCl的水溶液)，得到1-苄基-N-[2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007166
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(15mg,26％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC进一步分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007167
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.263min)(3.6mg,23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.41–7.30(m,5H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),5.24–5.18(m,0.5H),5.09–5.04(m,0.5H),4.57–4.52(m,1H),4.38–4.30(m,1H),4.26–4.17(m,1H),3.76–3.66(m,2H),3.39–3.32(m,5H),2.91–2.81(m,3H),2.71–2.64(m,2H),2.30–2.21(m,1H).LCMS RT＝1.472min；m/z＝467.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间1.472min,ESI+实测值[M+H]＝467.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007168
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间5.366min)(1.8mg,11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.41–7.30(m,5H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),5.24–5.18(m,0.5H),5.09–5.04(m,0.5H),4.57–4.52(m,1H),4.38–4.30(m,1H),4.26–4.17(m,1H),3.76–3.66(m,2H),3.39–3.32(m,5H),2.91–2.81(m,3H),2.71–2.64(m,2H),2.30–2.21(m,1H).LCMS RT＝1.466min；m/z＝467.2(M+H)+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间1.466min,ESI+实测值[M+H]＝467.2.
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:异丙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例770
Figure BDA0002957717470007169
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007171
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007172
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法201类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007173
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.021min)(4.7mg,29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.40–7.37(m,2H),7.22–7.13(m,2H),6.20(s,1H),5.56(s,2H),5.33–5.25(m,0.5H),5.22–5.18(m,0.5H),4.58–4.49(m,1H),4.36–4.33(m,1H),4.25–4.22(m,1H),4.15–4.06(m,2H),3.85–3.76(m,2H),3.33(s,3H),3.21–3.18(m,2H),2.86–2.79(m,3H),2.29–2.25(m,1H).LCMS RT＝1.486min；m/z＝485.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间1.486min,ESI+实测值[M+H]＝485.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007174
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间5.051min)(3.3mg,21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.18(s,1H),5.56(s,2H),5.22-5.19(m,0.5H),5.08-5.04(m,0.5H),4.56-4.51(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.25–4.17(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.35-3.29(m,5H),2.89-2.84(m,3H),2.70-2.66(m,2H),2.26-2.21(m,1H).LCMS RT＝1.482min；m/z＝485.2(M+H)+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间1.486min,ESI+实测值[M+H]＝485.2.
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:异丙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例771
Figure BDA0002957717470007175
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007176
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007177
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法194类似的方式进行酰胺偶联。将残留物通过RP-HPLC纯化(5-35％乙腈的水溶液和0.05％盐酸)，得到1-(2-氟苄基)-N-(2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007178
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,33％)，为白色固体。通过手性SFC进一步分离外消旋的化合物，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007179
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间1.653min)(5.5mg,5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.40–7.36(m,2H),7.22–7.13(m,2H),6.16(s,1H),5.55(s,2H),4.56–4.51(m,1H),4.36–4.31(m,1H),4.25–4.17(m,1H),4.06–4.04(m,1H),3.65–3.61(m,2H),3.32(s,3H),3.25(s,3H),3.03–3.00(m,2H),2.87–2.80(m,3H),2.68–2.66(m,2H),2.28–2.20(m,1H).LC-MS RT＝0.567min,m/z＝497.1(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.567min,ESI+实测值[M+H]＝497.1.
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007181
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间1.912min)(4.5mg,4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.43–7.36(m,2H),7.22–7.12(m,2H),6.16(s,1H),5.55(s,2H),4.56–4.51(m,1H),4.34–4.30(m,1H),4.25–4.20(m,1H),4.05–4.02(m,1H),3.64–3.60(m,2H),3.32(s,3H),3.25(s,3H),3.00(t,J＝7.0Hz,2H),2.87–2.78(m,3H),2.68–2.64(m,2H),2.28–2.21(m,1H).LC-MS RT＝0.574min,m/z＝497.2(M+H)+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.574min,ESI+实测值[M+H]＝497.2.
SFC条件:柱chiralpak AD-3(50mm*4.6mm I.D),3um流动相:A:CO2；B:EtOH(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min.流速:4mL/min.柱温:40℃.
实施例772
WX方法205
Figure BDA0002957717470007182
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007183
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007184
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470007185
步骤1:(2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007186
-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(241mg,1.86mmol)的乙腈(5mL)溶液加入碳酸钾(513mg,3.72mmol)。将混合物在25℃搅拌3h并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物加至碘化钠(59mg,0.37mmol)、甲烷磺酸2-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007187
-2-基]乙基酯(150mg,0.37mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(241mg,1.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物中。将反应混合物在60℃加热4h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,溶剂梯度:0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007188
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,67％).LCMS RT＝0.547min,m/z＝400.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.547min,ESI+实测值[M+H]＝400.0.
Figure BDA0002957717470007191
步骤2:6-氨基-2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007192
-5(6H)-酮盐酸盐
向(2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007193
-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.25mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液加入盐酸(4M的乙酸乙酯溶液,5.0mL,20.0mmol)。将混合物在25℃搅拌3h并在减压下浓缩，得到粗6-氨基-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007194
-5-酮盐酸盐(84mg,99.9％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007195
步骤3:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007196
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007197
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(12mg,0.06mmol)、6-氨基-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007198
5-酮盐酸盐(20mg,0.06mmol)、1-羟基苯并三唑(12mg,0.09mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过PR-HPLC纯化(乙腈5-30％/0.05％HCl的水溶液)，得到1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007199
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(10mg,7.5％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC分离(AD(250mm*30mm,10um),0.1％NH4OH的EtOH溶液,50％,80mL/min)，并通过RP-HPLC进一步纯化(乙腈27-57％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到:
1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071910
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.921min)(3.1mg,11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.42–7.35(m,5H),6.21(s,1H),5.50(s,2H),4.59–4.52(m,1H),4.36–4.32(m,1H),4.26–4.22(m,1H),3.67(t,J＝12.0Hz,4H),3.35(s,3H),2.97–2.82(m,3H),2.75–2.65(m,2H),2.29–2.23(m,1H).LCMS RT＝0.660min,m/z＝485.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.66min,ESI+实测值[M+H]＝485.2.
1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700071911
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间6.833min)(3.0mg,10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.42–7.35(m,5H),6.20(s,1H),5.50(s,2H),4.58–4.52(m,1H),4.36–4.32(m,1H),4.26–4.21(m,1H),3.67(t,J＝12.0Hz,4H),3.35(s,3H),2.97–2.82(m,3H),2.75–2.65(m,2H),2.30–2.23(m,1H).LCMS RT＝0.660min,m/z＝485.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.66min,ESI+实测值[M+H]＝485.2.
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min柱温:40℃.
实施例773
Figure BDA0002957717470007201
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007202
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007203
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
以与WX方法205类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋物质通过手性SFC分离，得到:
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007204
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间4.665min)(2.2mg,22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.42–7.35(m,2H),7.20–7.12(m,2H),6.19(s,1H),5.50(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.36–4.32(m,1H),4.24–4.20(m,1H),3.65(t,J＝12.0Hz,3H),3.30(s,3H),2.97–2.82(m,3H),2.75–2.67(m,2H),2.29–2.23(m,1H).LCMS RT＝0.670min,m/z＝503.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.67min,ESI+实测值[M+H]＝503.2.
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007205
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间6.242min)(3.0mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.42–7.35(m,2H),7.20–7.12(m,2H),6.19(s,1H),5.57(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.36–4.32(m,1H),4.24–4.20(m,1H),3.64(t,J＝12.0Hz,3H),3.30(s,3H),2.93–2.82(m,3H),2.75–2.67(m,2H),2.29–2.23(m,1H).LCMS RT＝0.675min,m/z＝503.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.67min,ESI+实测值[M+H]＝503.2.
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA).梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.
实施例774
WX方法210
Figure BDA0002957717470007206
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007211
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007212
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470007213
步骤1:2-四氢吡喃-4-基乙酸乙酯
在0℃历经10min，将2-四氢吡喃-4-基乙酸(5.0g,34.68mmol)和碳酸铯(22.6g,69.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液加入碘乙烷(10.8g,69.36mmol)。将得到的混合物在15℃搅拌60h并通过加入水(100mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x300mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2-四氢吡喃-4-基乙酸乙酯(5.8g,97％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21–4.08(m,2H),4.00–3.90(m,2H),3.47–3.35(m,2H),2.24(d,J＝8.0Hz,1H),2.09–1.96(m,1H),1.70–1.58(m,2H),1.42–1.31(m,2H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H).
Figure BDA0002957717470007214
步骤2:3-氧代-4-四氢吡喃-4-基-丁腈
在-78℃，向乙腈(2mL,37.69mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,15.1mL,37.69mmol)。加入后，将混合物在-78℃搅拌30min，然后滴加加入2-四氢吡喃-4-基乙酸乙酯(5.8g,33.68mmol)。将混合物升温至室温并在25℃再搅拌2h。将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(2x200mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到3-氧代-4-四氢吡喃-4-基-丁腈(4.4g,76％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007215
步骤3:5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
将3-氧代-4-四氢吡喃-4-基-丁腈(4.4g,26.31mmol)和肼水合物(30mL)的丙-2-醇(30mL)混合物在60℃加热12h并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(3.2g,67％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.084min；m/z＝182.2(M+H)+.LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3分钟)保留时间1.084min,ESI+实测值[M+H]＝182.2.
Figure BDA0002957717470007221
步骤4:N-[5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺
将5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(3.2g,17.66mmol)和甲酸(30mL)的混合物在110℃加热12h并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(3.4g,92％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.241min；m/z＝210.2(M+H)+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.241min,ESI+实测值[M+H]＝210.2.
Figure BDA0002957717470007222
步骤5:N-甲基-5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
在0℃，向搅拌的N-[5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(3.4g,16.25mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加加入硼烷(1M的四氢呋喃溶液,49.0mL,49.0mmol)。加入后，将混合物在0℃搅拌2h，然后通过加入甲醇(10mL)淬灭。将得到的混合物在15℃再搅拌30min并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-甲基-5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(1.9g,60％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.316min；m/z＝196.2(M+H)+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.316min,ESI+实测值[M+H]＝196.2.
Figure BDA0002957717470007223
步骤6:4-氯-N-甲基-N-[5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]丁酰胺
将4-氯丁酰氯(10mL)和N-甲基-5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(1.5g,7.68mmol)混合物在60℃加热1h并通过缓慢加入甲醇(10mL)淬灭。将得到的混合物搅拌15min并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(1.72g,75％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.633min；m/z＝299.8(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.633min,ESI+实测值[M+H]＝299.8.
Figure BDA0002957717470007231
步骤7:4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007232
-5-酮
将碳酸铯(3.7g,11.4mmol)和4-氯-N-甲基-N-[5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]丁酰胺(1.72g,5.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在25℃搅拌15h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007233
-5-酮(1.1g,52％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝0.583min；m/z＝263.8(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.583min,ESI+实测值[M+H]＝263.8.
Figure BDA0002957717470007234
步骤8:6-碘-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007235
-5-酮
在-15℃、在氮气保护下，向搅拌的4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007236
-5-酮(200mg,0.76mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中缓慢加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(1.14mL,7.59mmol)和三甲基碘硅烷(1.08mL,7.59mmol)。将混合物在-15℃搅拌1.5h，然后加入碘(578mg,2.28mmol)。将反应混合物再搅拌2h，然后通过加入50％硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(2x80mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-碘-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007237
-5-酮(150mg,53％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS RT＝1.839min,m/z＝390.0[M+H]+.LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.839min,ESI+实测值[M+H]＝390.0.
Figure BDA0002957717470007238
步骤9:6-叠氮基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007239
-5-酮
将6-碘-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700072310
-5-酮(295mg,0.76mmol)和叠氮化钠(120mg,1.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物通过加入20％次氯酸钠水溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-叠氮基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007241
-5-酮(230mg,99％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007242
步骤10:6-氨基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007243
-5-酮
将6-叠氮基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007244
-5-酮(230mg,0.76mmol)和钯炭(10％,10mg)的甲醇(10mL)混合物在20℃氢化(15psi)12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液,Rf＝0.4)，得到6-氨基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007245
-5-酮(140mg,66％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470007246
步骤11:
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007247
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007248
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(102mg,0.5mmol)、6-氨基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007249
-5-酮(140mg,0.5mmol)、N,N-二甲基-3(甲基亚氨基亚甲基乙基乙酸酯氨基)丙-1-胺盐酸盐(144mg,0.75mmol)和1-羟基苯并三唑(101mg,0.75mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物并通过RP-HPLC纯化(25％至50％乙腈,0.225％甲酸的水溶液)，得到1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700072410
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(130mg,55％)，为白色固体。将该外消旋物质通过手性SFC进一步纯化，得到:
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700072411
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间1.543min)(19.7mg,15.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.40–7.33(m,5H),6.16(s,1H),5.48(s,2H),4.54–4.48(m,1H),4.37–4.30(m,1H),4.27–4.17(m,1H),3.96–3.90(m,2H),3.44–3.36(m,2H),3.33(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.57–2.53(m,2H),2.30–2.22(m,1H),1.92–1.82(m,1H),1.68–1.62(m,2H),1.35–1.31(m,2H).LCMS RT＝0.754min,m/z＝464.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.754min,ESI+实测值[M+H]＝464.2.
1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007251
-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间1.875min)(26.0mg,20.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.40–7.33(m,5H),6.16(s,1H),5.48(s,2H),4.54–4.48(m,1H),4.38–4.30(m,1H),4.27–4.17(m,1H),3.96–3.90(m,2H),3.44–3.36(m,2H),3.33(s,3H),2.90–2.81(m,1H),2.57–2.53(m,2H),2.30–2.22(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.69–1.62(m,2H),1.35–1.31(m,2H).LCMS RT＝0.752min,m/z＝464.2[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.752min,ESI+实测值[M+H]＝464.2.
SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min.流速:4mL/min柱温:40℃.
实施例775
Suzuki_方法_2
Figure BDA0002957717470007252
1-苄基-N-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007253
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向微波瓶中加入1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007254
-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(66mg,0.15mmol)、乙酸钾(30mg,0.31mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(72mg,0.28mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(9.5mg,0.0129mmol)
将固体溶解在无水乙腈(2mL)中并将瓶密封，并在微波中在140℃辐射15min。向反应混合物加入5-溴-1,2-二甲基-咪唑(57mg,0.257mmol)、另外的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(9.5mg,0.0129mmol)并用1M碳酸钾(2mL)稀释。将瓶密封并在微波中在110℃辐射10min。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(2x5mL)、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将滤液在真空中浓缩至干，并将残留物通过反相HPLC纯化，得到1-苄基-N-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007255
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(8mg,12％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(s,2H),7.45–7.24(m,5H),7.05(s,1H),6.60(s,1H),5.49(s,2H),3.76(s,3H),3.27(s,3H),2.81(dd,J＝63.8,0.6Hz,1H),2.71–2.56(m,1H),2.32(s,3H).LC-MS RT＝2.76min,m/z＝460.2[M+H]+.LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.76min,ESI+实测值[M+H]＝460.2.
实施例776
Figure BDA0002957717470007256
1-苄基-N-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007257
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Suzuki_方法_2(7mg,10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),8.32(s,2H),7.46–7.23(m,5H),6.46(s,1H),5.48(s,2H),3.56(s,3H),3.26(s,3H),2.73–2.57(m,1H),2.29(s,3H).LC-MS RT＝2.27min,m/z＝460.2[M+H]+.LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.72min,ESI+实测值[M+H]＝460.2.
实施例777
Figure BDA0002957717470007261
1-苄基-N-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007264
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Suzuki_方法_2.(9mg,20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(dd,J＝2.2,0.4Hz,1H),7.45–7.20(m,5H),6.58(s,1H),6.50(d,J＝2.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.37(s,1H),4.11–3.98(m,1H),3.86(s,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,4H).LC-MS RT＝3.67min,m/z＝446.2[M+H]+.LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.67min,ESI+实测值[M+H]＝446.2.
实施例778
Figure BDA0002957717470007262
1-苄基-N-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007265
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Suzuki_方法_1(13mg,29％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(d,J＝0.9Hz,1H),7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.47–7.19(m,4H),6.50(s,1H),5.48(s,2H),4.45–4.08(m,2H),3.86(s,3H),3.26(s,4H),2.44–2.24(m,1H).LC-MS RT＝3.63min,m/z＝446.2[M+H]+.
实施例779
Figure BDA0002957717470007263
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007266
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007267
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(实施例443)通过手性SFC进一步纯化(Chiralpak AD；150x21.2mm,5um；30％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到(S)-1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007268
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(13.4mg,28.4％)，为白色固体:
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007273
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的分析数据:SFC RT(AD,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.838min,100％纯度,100％ee:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.36–4.24(m,2H),4.14(m,1H),3.57(m,4H),3.48–3.21(m,5H),2.59(m,1H),2.43–2.29(m,5H).LCMS RT＝2.55min,m/z＝465.2(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.55min,ESI+实测值[M+H]＝465.2.
实施例780
Figure BDA0002957717470007271
1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007274
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据方法GZ7由1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007275
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和2-甲氧基乙-1-胺制备1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007276
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。将粗残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至15％DCM的MeOH溶液)，得到1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007277
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(49mg,85％产率)，为棕褐色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.31(m,2H),4.21–4.07(m,1H),3.66(d,J＝2.1Hz,2H),3.46–3.31(m,2H),3.23(s,6H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(m,1H),2.41–2.28(m,1H).LC-MS RT＝2.62min,m/z＝453.2(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.62min,ESI+实测值[M+H]＝453.2.
实施例781
Figure BDA0002957717470007272
(S)-1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007278
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007279
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺通过手性SFC进一步纯化(Cellulose-1；150x21.2mm,5um；25％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到(S)-1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700072710
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(12.7mg,34.7％)，为白色固体:
(S)-1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700072711
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的分析数据:SFCRT(Cellulose-1,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.883min,100％纯度,100％ee:1H1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),4.35–4.23(m,2H),4.13(m,1H),3.94(p,J＝5.8Hz,1H),3.57–3.32(m,4H),3.18(ds,6H),2.86(m,2H),2.58(m,1H),2.41–2.28(m,1H).LCMS RT＝2.62min,m/z＝465.2(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.62min,ESI+实测值[M+H]＝465.2
实施例782
Figure BDA0002957717470007281
(S)-1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007282
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
由1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007283
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺制备1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007284
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，通过手性SFC进一步纯化(Cellulose-1；150x21.2mm,5um；35％甲醇与二氧化碳等度洗脱)，得到(S)-1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007285
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16.6mg,32.8％)，为白色固体:
(S)-1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470007286
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的分析数据:SFC RT(Cellulose-1,25％甲醇+0.1％氢氧化铵与二氧化碳等度洗脱,2.5min方法):0.879min,100％纯度,100％ee:.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.26–5.01(m,1H),4.35–4.23(m,2H),4.14(m,1H),3.63–3.50(m,4H),3.27–3.06(m,5H),2.58(m,1H),2.41–2.28(m,1H).LCMS RT＝2.59min,m/z＝453.2(M+H)+.LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.59min,ESI+实测值[M+H]＝453.2.
实施例783–793是如上所提供的前述实施例的手性分离。
实施例794：RIP1激酶抑制测定(生物化学测定)如下所述测试本发明化合物抑制RIP1K活性的能力。
酶测定：使用Transcreener ADP(腺苷-5'-二磷酸)测定(BellBrook Labs)监测受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化腺苷-5′-三磷酸(ATP)水解的能力。将源自杆状病毒感染的昆虫细胞表达系统的纯化的人RIP1激酶结构域(2-375)(50nM)与测试化合物在含有30mMmgCl2、1mM二硫苏糖醇、50uM ATP、0.002％Brij-35和0.5％二甲基亚砜(DMSO)的50mMHepes缓冲液(pH7.5)中温育2小时。通过加入含有另外的12mM EDTA和55ug/mL ADP2抗体和4nM ADP-
Figure BDA0002957717470007287
633示踪剂的1X Bell Brooks Stop缓冲液B(20mM Hepes(ph7.5)、40mM乙二胺四乙酸和0.02％Brij-35)淬灭反应。与抗体结合的示踪剂被RIP1K反应期间产生的ADP置换，这导致通过用FP酶标仪M1000在633nm激光激发测量的荧光偏振降低。针对测试物品浓度绘制分数活性。使用Genedata Screener软件(Genedata；Basel,Switzerland)，将数据拟合至紧密结合表观抑制常数(Ki app)Morrison方程[Williams,J.W.和Morrison,J.F.(1979)The kinetics of reversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol63:437-67]。以下方程用于计算分数活性和Ki app：
Figure BDA0002957717470007291
其中[E]T和[I]T分别是活性酶和测试物品的总浓度。
下面的表格提供了本发明的示例性化合物以及它们的生理化学表征和体外RIP1激酶抑制活性数据。每个表的第一栏中的“方法”是指如上述实施例中所示的用于制备各化合物的合成方法。在某些实施例中，为某些立体异构体提供了手性柱保留时间(min)。
表1
Figure BDA0002957717470007292
Figure BDA0002957717470007301
Figure BDA0002957717470007311
Figure BDA0002957717470007321
Figure BDA0002957717470007331
Figure BDA0002957717470007341
Figure BDA0002957717470007351
Figure BDA0002957717470007361
Figure BDA0002957717470007371
Figure BDA0002957717470007381
Figure BDA0002957717470007391
Figure BDA0002957717470007401
Figure BDA0002957717470007411
Figure BDA0002957717470007421
Figure BDA0002957717470007431
Figure BDA0002957717470007441
Figure BDA0002957717470007451
Figure BDA0002957717470007461
Figure BDA0002957717470007471
Figure BDA0002957717470007481
Figure BDA0002957717470007491
Figure BDA0002957717470007501
Figure BDA0002957717470007511
表2
Figure BDA0002957717470007512
Figure BDA0002957717470007521
Figure BDA0002957717470007531
Figure BDA0002957717470007541
Figure BDA0002957717470007551
Figure BDA0002957717470007561
Figure BDA0002957717470007571
Figure BDA0002957717470007581
Figure BDA0002957717470007591
Figure BDA0002957717470007601
Figure BDA0002957717470007611
Figure BDA0002957717470007621
Figure BDA0002957717470007631
Figure BDA0002957717470007641
Figure BDA0002957717470007651
Figure BDA0002957717470007661
Figure BDA0002957717470007671
Figure BDA0002957717470007681
Figure BDA0002957717470007691
Figure BDA0002957717470007701
Figure BDA0002957717470007711
Figure BDA0002957717470007721
Figure BDA0002957717470007731
Figure BDA0002957717470007741
Figure BDA0002957717470007751
Figure BDA0002957717470007761
Figure BDA0002957717470007771
Figure BDA0002957717470007781
Figure BDA0002957717470007791
Figure BDA0002957717470007801
Figure BDA0002957717470007811
Figure BDA0002957717470007821
Figure BDA0002957717470007831
Figure BDA0002957717470007841
Figure BDA0002957717470007851
Figure BDA0002957717470007861
Figure BDA0002957717470007871
Figure BDA0002957717470007881
Figure BDA0002957717470007891
Figure BDA0002957717470007901
Figure BDA0002957717470007911
Figure BDA0002957717470007921
Figure BDA0002957717470007931
Figure BDA0002957717470007941
Figure BDA0002957717470007951
Figure BDA0002957717470007961
Figure BDA0002957717470007971
Figure BDA0002957717470007981
Figure BDA0002957717470007991
Figure BDA0002957717470008001
Figure BDA0002957717470008011
Figure BDA0002957717470008021
Figure BDA0002957717470008031
Figure BDA0002957717470008041
Figure BDA0002957717470008051
Figure BDA0002957717470008061
Figure BDA0002957717470008071
Figure BDA0002957717470008081
Figure BDA0002957717470008091
Figure BDA0002957717470008101
根据上述方法制备下面表3、4和5的化合物。提供本说明书的具体方法来参考，作为如何制备这些化合物的非限制性实施例。
表3
Figure BDA0002957717470008102
Figure BDA0002957717470008111
Figure BDA0002957717470008121
表4
Figure BDA0002957717470008122
Figure BDA0002957717470008131
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表5
Figure BDA0002957717470009032
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Figure BDA0002957717470009051
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Figure BDA0002957717470009121
Figure BDA0002957717470009131
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Figure BDA0002957717470009201
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Figure BDA0002957717470009241
Figure BDA0002957717470009251
以下方法举例说明了用于合成本文提供的化合物的规模放大方法。
实施例A:
Figure BDA0002957717470009252
(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009253
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470009254
步骤1:N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺
将5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(10.0g,81.2mmol)和甲酸(31mL)的混合物在110℃加热12h并随后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(8.0g,65％)，为黄色固体，直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009255
步骤2:3-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺
在0℃，向搅拌的N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(8.0g,52.9mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中分小份加入氢化铝锂(4.0g,105.8mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌15h，随后通过加入水(4mL)、氢氧化钠水溶液(10％,4mL)和水(12mL)缓慢淬灭。向混合物中加入无水硫酸钠(50g)并搅拌30min。将得到的混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗3-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(6.0g,83％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009256
步骤3:4-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺
将3-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(6.0g,43.7mmol)和4-氯丁酰氯(49mL)的混合物在60℃加热5h并冷却至室温。将反应物通过缓慢加入甲醇(100mL)淬灭。将得到的混合物搅拌30min并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺(6.5g,62％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009261
步骤4:2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009262
-5(6H)-酮
将4-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺(6.0g,24.9mmol)和碳酸铯(16.2g,49.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混合物在25℃搅拌12h并过滤，将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009263
-5(6H)-酮(3.7g,72％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.61min,m/z＝206.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.61min,ESI+实测值[M+H]＝206.1.
Figure BDA0002957717470009264
步骤5:
2-环丙基-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009265
-5(6H)-酮
在-15℃，向搅拌的2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009266
-5(6H)-酮(3.7g,18.0mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(16.8g,144.2mmol)和三甲基碘硅烷(28.9g,144.2mmol)。将混合物在-15℃搅拌1.5h，随后加入碘(13.7g,54.0mmol)。将混合物再搅拌3h并通过加入50％硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-环丙基-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009267
-5(6H)-酮(4.5g,75％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009268
步骤6:6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009269
-5(6H)-酮
将2-环丙基-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700092610
-5(6H)-酮(4.5g,13.6mmol)和钠叠氮化物(1.3g,20.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在25℃搅拌2h。向反应混合物加入冰水(5mL)并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700092611
-5(6H)-酮(3.0g,90％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS RT＝1.84min,m/z＝247.1[M+H]+.
LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.84min,ESI+实测值[M+H]＝247.1.
Figure BDA0002957717470009271
步骤7:(S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009274
-5(6H)-酮
将6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009275
-5(6H)-酮(3.0g,12.2mmol)和钯炭(10％,1.3g,1.22mmol)的甲醇(100mL)混合物在25℃氢化(15psi)12h，随后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过二氧化硅柱色谱纯化(溶剂梯度:0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到粗6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009276
-5(6H)-酮，其通过手性SFC进一步分离(SFC80；Chiralpak OD(250mm*30mm,5um)；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝20/20；50mL/min)，得到:
峰1(Rt＝3.113min):(S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009277
-5(6H)-酮(600mg,22％)，为无色油状物。LCMS RT＝1.65min,m/z＝221.2[M+H]+.
峰2(Rt＝3.525min)(R)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009278
-5(6H)-酮(700mg,26％)，为无色油状物。LCMS RT＝1.65min,m/z＝221.2[M+H]+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.65min,ESI+实测值[M+H]＝221.2.
Figure BDA0002957717470009272
步骤8:(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009279
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(185mg,0.91mmol)、(S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700092710
-5(6H)-酮(200mg,0.91mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(261mg,1.36mmol)和1-羟基苯并三唑(184mg,1.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(30％至60％乙腈,0.05％HCl)，得到(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700092711
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(123mg,33％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),6.06(s,1H),5.48(s,2H),4.34-4.24(m,2H),4.10-4.03(m,1H),3.19(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.87-1.81(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.70-0.61(m,2H)LCMS RT＝0.978min,m/z＝406.2[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.978min,ESI+实测值[M+H]＝406.2.
SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 100x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃
实施例B:
Figure BDA0002957717470009273
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700092712
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470009281
步骤1:(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009284
-5(6H)-酮
将6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009285
-5-酮(5.2g,29.0mmol)、2-羟基-5-硝基苯甲醛(146mg,0.87mmol)和(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸(4.36g,29.0mmol)的乙醇(162mL)混合物加热至60℃反应48小时并冷却至室温。将固体通过过滤收集，用乙醇洗涤并在减压下干燥，得到粗(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009286
-5-酮(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸，为浅黄色固体。
将该粗品从乙醇/H2O(9:1,50mL/g)中重结晶三次，得到细针状晶体(7.0g,73％)。将晶体(900mg,2.7mmol)加入浓氨水(31mL)和二氯甲烷(75mL)的溶液中，并在25℃搅拌30min。分离各层并将水层用二氯甲烷萃取(2x25mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009287
-5-酮(400mg,82％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009282
步骤2:(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009288
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(23mg,0.11mmol)、(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009289
-5-酮(20mg,0.11mmol)、1-羟基苯并三唑(15mg,0.11mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg,0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700092810
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(23mg,50％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.40–7.27(m,5H),6.34(d,J＝1.6Hz,1H),5.48(s,2H),4.40–4.27(m,2H),4.23–4.14(m,1H),3.24(s,3H),2.64–2.55(m,1H),2.43–2.31(m,1H).LC-MS RT＝0.702min,m/z＝366.0[M+H]+.
LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间0.702min,ESI+实测值[M+H]＝366.0.
SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min.流速:2.5mL/min柱温:35℃.
实施例C:
Figure BDA0002957717470009283
(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700092811
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002957717470009291
步骤1:N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺
将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(20.0g,206mmol)和甲酸(100mL)的混合物在密闭容器中在110℃加热3h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(22.5g,87％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009292
步骤2:N,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺
在0℃，向搅拌的N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(10.0g,80mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中分小份加入氢化铝锂(6.0g,160mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌15h，随后通过加入水(6mL)、氢氧化钠水溶液(10％,6mL)和水(18mL)缓慢淬灭。向混合物中加入无水硫酸钠(60g)并搅拌30min。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗N,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(8.0g,90％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤.
Figure BDA0002957717470009293
步骤3:4-氯-N-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺
将N,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(10.0g,90mmol)和4-氯丁酰氯(20mL)的混合物在60℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物通过加入甲醇(5mL)淬灭并搅拌30min。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺(6.0g,31％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009294
步骤4:2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009296
-5(6H)-酮
将4-氯-N-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺(6.0g,27.8mmol)和碳酸铯(18.1g,55.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混合物在25℃搅拌15h并过滤，将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009297
-5(6H)-酮(4.0g,80％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009295
步骤5:
6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009298
-5(6H)-酮
在-15℃，向搅拌的2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009299
-5(6H)-酮(2.7g,15.1mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(14.0g,120.0mmol)和三甲基碘硅烷(24.0g,120.0mmol)。将混合物在-15℃搅拌1.5h，随后加入碘(11.5g,41.2mmol)。将反应混合物再搅拌3h，随后通过加入5％硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009304
-5(6H)-酮(3.0g,65％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002957717470009301
步骤6:6-叠氮基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009305
-5(6H)-酮
将6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009306
-5(6H)-酮(3.0g,9.8mmol)和叠氮化钠(959mg,14.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)混合物在25℃搅拌2h。向反应混合物中加入冰水(30mL)并用二氯甲烷萃取(3x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-叠氮基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009307
-5(6H)-酮(2.0g,92％)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.85min,m/z＝221.2[M+H]+.
LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.85min,ESI+实测值[M+H]＝221.2.
Figure BDA0002957717470009302
步骤7:(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009308
-5(6H)-酮
将6-叠氮基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009309
-5(6H)-酮(2.0g,9.1mmol)和钯炭(10％,966mg)的甲醇(100mL)混合物在25℃氢化(15psi)12h并过滤。将滤液浓缩，并将残留物通过二氧化硅柱色谱纯化(溶剂梯度:0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到粗6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700093010
-5(6H)-酮(1.5g)。将粗品通过SFC纯化(SFC80；Chiralpak OD(250mm*30mm,5um)；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝20/20；50mL/min)，得到:
峰1(Rt＝2.516min):(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700093011
-5(6H)-酮(400mg,27％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
峰2(Rt＝2.757min)(R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700093012
-5(6H)-酮(350mg,23％)，为黄色固体。
Figure BDA0002957717470009303
步骤8:(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700093013
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(251mg,1.24mmol)、(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA00029577174700093014
-5(6H)-酮(200mg,1.03mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(296mg,1.54mmol)和1-羟基苯并三唑(209mg,1.54mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47/0.05％HCl的水溶液)，得到(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0002957717470009312
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(221mg,56％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),6.12(s,1H),5.48(s,2H),4.34-4.25(m,2H),4.23-4.06(m,1H),3.21(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.16(s,3H).LCMS RT＝0.916min,m/z＝380.4[M+H]+.
LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.910min,ESI+实测值[M+H]＝380.4.
SFC条件:柱:Chiralcel AS-H150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在5％保持0.5min，然后在3.5min从5％至40％的B内并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1.5min.流速:3mL/min柱温:40℃.
基于上面规模放大实验的数据：
Figure BDA0002957717470009311
Figure BDA0002957717470009321
在本说明书中引用的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物通过引用以其整体并入本文。
尽管为了便于理解已经详细描述了上述发明，但显然可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。因此，所描述的实施方案被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明不限于文中给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同物内被修改。

Claims (28)

1.式I化合物:
Figure FDA0002957717460000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H和未取代的C1-C4烷基；
A环选自环丙基、5至6元芳基和含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中A环任选被以下基团取代:
(a)1-3个选自以下的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果A环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或氰基；
(b)1个选自以下的取代基：C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)、CH2-(C5-C6杂芳基)、CH2CH2-(C5-C6杂芳基)；和任选的另一个选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；或
(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基；
B环是四唑基或含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中B环任选被1-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；并且其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或氰基；
C环选自苯基、5至6元杂芳基、5至7元环烷基和5至7元杂环基；其中C环任选被以下基团取代：
(a)1至4个选自以下的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果C环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或氰基；
(b)1至2个选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)和未取代的C5-C6杂芳基；或
(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基；
L选自键、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH和CH2N(CH3)，或L不存在，从而B环和C环稠合；
X选自O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2和CHCF3；
Z1选自:
(i)C和N，当A环是5或6元杂芳基时，
(ii)C，当A环是5或6元芳基时，和
(iii)CH，当A环是环丙基时；
m是1或4；且
n是1或2；
前提是如果A环是6元芳基或6元杂芳基，则L不存在从而B环和C环稠合；
另外前提是如果A环是含有3个杂原子的5至6元杂芳基，则所述杂原子中的两个必须是氮；
另外前提是如果A环是未取代的6元芳基且L不存在，则所述稠合的B和C环不是未取代的吲哚基或被1或2个卤素原子取代的吲哚基；且
另外前提是如果B环是四唑基，则L选自CH2CH(CH3)、C(CH3)2、CF2；且C环是苯基。
2.式I(a)的根据权利要求1所述的化合物：
Figure FDA0002957717460000021
或其药学上可接受的盐，其中
Z2、Z3和Z4各自独立地选自CRZ和NR8；
各RZ独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CH2(C3-C6环烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、CH2(C4-C6环烷氧基)、CH2(C4-C6环烷硫基)、苯基、苄基、4至6元杂环基；和5至6元杂芳基；
各R8是不存在，当它所连接的氮原子具有与其它原子的三个键时,或R8选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CH2(C3-C6环烷基)、C1-C6卤代烷基、CH2(C4-C6环烷氧基)、CH2(C4-C6环烷硫基)、苯基和苄基；
其中只有X是CH2、CF2、CH(CH3)、CH(CF3)、C(CH3)2或CH(OH)时，Z1是N；
其中如果Z1是N，则Z2、Z3或Z4中的至少一个是CRZ；
其中，当Z2和Z3各自独立地选自CRZ和NR8时，Z2和Z3与其各自的RZ和R8取代基一起可以形成6元芳基、6元杂芳基、5至6元环烷基或5至6元杂环基基团；
其中，当Z3和Z4各自独立地选自CRZ和NR8时，Z3和Z4与它们各自的RZ和R8取代基一起可以形成6元芳基、6元杂芳基、5至6元环烷基或5至6元杂环基基团。
3.根据权利要求2所述的式I(a)化合物，其中所述化合物具有选自以下的式：
Figure FDA0002957717460000031
Figure FDA0002957717460000041
其中各R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基、苄基、C4-C6杂环基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基)和CH2-(C4-C6杂环基)。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中各R9选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CH2CH2OCH3、C3-C4环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C4环烷基、CH2-(C3-C4环烷基)、CH2-(被1至2个氟原子取代的C3-C4环烷基)和CH2-(C4杂环基)。
5.式I(b)的根据权利要求1所述的化合物：
Figure FDA0002957717460000042
或其药学上可接受的盐，其中
Z1是CH；且
R2和R3各自独立地选自H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基、-CH2(C3-C6环烷基)和-CH2(C4-C6杂环基)；前提是当R2和R3中每一个不是H时，一个必须是C1-C4烷基。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的化合物，其中：
Figure FDA0002957717460000043
选自：
Figure FDA0002957717460000051
Figure FDA0002957717460000061
Figure FDA0002957717460000071
Figure FDA0002957717460000072
其中
Y选自O、S、SO和SO2；
X1、X2和X3各自独立地是N或CH，其中X1、X2和X3中的1或2个是N；
X4和X5各自独立地是N或CH；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)；和5至6元杂芳基；其中R5a和R5b与它们所连接的碳一起可以形成3至4元环烷基或4元环烷氧基；
R6a和R6b各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、单-或二-氟苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)和5至6元杂芳基；其中R6a和R6b与它们所连接的碳一起可以形成3至4元环烷基或4元环烷氧基；
其中当R5a和R6a各自是H时，R5b和R6b可以一起形成3或4元环烷基；
并且其中R5a、R5b、R6a和R6b中的仅两个在各情况下可以不是H；
R7选自H和未取代的C1-C4烷基；
R10选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苄基；且
R11选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
Figure FDA0002957717460000081
Figure FDA0002957717460000082
其中
R5a和R5b各自是H；或
R5a和R6a各自是H，且R5b和R6b一起形成环丙基或环丁基。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中Y是O。
9.根据权利要求6-8中任何一项所述的化合物，其中R5a和R5b各自是H。
10.根据权利要求2-4中任何一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002957717460000083
选自：
Figure FDA0002957717460000091
11.根据权利要求2-4中任何一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002957717460000092
是
Figure FDA0002957717460000093
R12选自卤素和甲基；且
t是0、1或2。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式:
Figure FDA0002957717460000094
其中R6b选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、单-或二-氟苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)和5至6元杂芳基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式:
Figure FDA0002957717460000095
其中R6b选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、单-或二-氟苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)和5至6元杂芳基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式:
Figure FDA0002957717460000096
其中Y是NH或O；且R6b选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、单-或二-氟苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)和5至6元杂芳基。
15.根据权利要求12至14中任何一项所述的化合物，其中R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；且X是CH2或O。
16.根据权利要求12至14中任何一项所述的化合物，其中R1是H或甲基；A环是6元芳基或5元杂芳基；Z1是C或N；X是CH2或O；且R6b选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、氟苯基或二-氟苯基。
17.根据权利要求1至16中任何一项所述的化合物，其中n是1。
18.根据权利要求1至17中任何一项所述的化合物，其中R1是H或CH3。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物选自表1、表2、表3、表4和表5。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物选自表1、表2、表3、表4和表5，具有小于或等于0.1μM的在RIP1激酶抑制测定中的Ki。
21.根据权利要求1至20中任何一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1-20中任何一项所述的化合物和治疗惰性载体。
23.根据权利要求1至20中任何一项所述的化合物用于治疗或预防疾病或病症的用途，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
24.根据权利要求1至20中任何一项所述的化合物在制备治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
25.根据权利要求23或24的用途，其中所述疾病或病症是易激性肠病。
26.根据权利要求1至20中任何一项所述的化合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
27.根据权利要求26的化合物，其中所述疾病或病症是易激性肠病。
28.用于治疗或预防易激性肠病的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1-20中任何一项所定义的化合物。
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