CN111278809A - 二环砜类和亚砜类、以及其使用方法 - Google Patents

二环砜类和亚砜类、以及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供：具有通式I的新化合物，其中R1、RB1、RB2、n、p、q、A环和B环如本文中所述；包括所述化合物的药物组合物；和使用所述化合物的方法。

Description

二环砜类和亚砜类、以及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年10月31日提交的美国临时申请号62/579,392的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及可用于治疗与炎症、细胞死亡等有关的疾病和病症的RIP1激酶抑制剂。
背景技术
受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是尤其涉及程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡(necroptosis)的介导的细胞信号转导的调节剂。坏死性(necroptotic)细胞死亡的最佳研究形式由TNFα(肿瘤坏死因子)启动，但坏死性凋亡还能够由TNFα死亡配体家族的其他成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLR)信号传导，以及通过DNA传感器DAI(干扰素调节因子的DNA依赖性激活因子)的病毒感染诱导[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合促使TNFR1三聚化和细胞内复合体络合物-I的形成。TRADD(TNF受体相关的死亡结构域蛋白)与TNFR1的细胞内死亡结构域结合并通过两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初步募集至与TNFR1相关的信号复合体中后，RIP1易位至次级细胞质复合体络合物-II[5-7]。络合物-II由含有死亡结构域的蛋白FADD(Fas相关蛋白)、RIP1、半胱天冬酶-8和cFLIP形成。如果半胱天冬酶-8未被完全激活或其活性被阻断，则蛋白激酶RIP3被募集至复合体，形成坏死体(necrosome)，这将导致坏死性细胞死亡启动[8-10]。一旦形成坏死体，RIP1和RIP3就参与一系列自体和交叉磷酸化事件，这些事件对坏死性细胞死亡是必不可少的。坏死性凋亡可以被所述两种激酶中任一种的激酶失活突变完全阻断或被RIP1激酶抑制剂(necrostatins)或RIP3激酶抑制剂化学阻断[11-13]。RIP3的磷酸化允许坏死性细胞死亡的关键组分--假性激酶MLKL(混合谱系激酶结构域样)的结合和磷酸化[14、15]。
坏死性凋亡在心肌梗死、中锋、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、炎性肠病、视网膜变性和其他多种其他常见的临床疾病中具有重要的病理生理学相关性[16]。因此，RIP1激酶活性的选择性抑制剂被期望作为由该途径介导并与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病的潜在治疗。
先前已经描述了RIP1激酶的抑制剂。第一个发表的RIP1激酶活性抑制剂是necrostatin 1(Nec-1)[17]。该初始发现之后跟随着具有不同的阻断RIP1激酶活性的能力的改良版本的Nec-1[11、18]。最近，已经描述了另外的RIP1激酶抑制剂，其在结构上不同于necrostatin类化合物[19、20、21]。
上面引用的参考文献各自通过引用整体并入本文：
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21)国际专利公开号WO 2014/125444
22)国际专利公开号WO 2017/004500
发明内容
本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0002472259920000061
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CH2-(C3-C6环烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、苄基、4至8元杂环基、和5至6元杂芳基；并且其中，R1任选地被选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、羟基、C1-C6羟基烷基、氰基、C1-C6氰基烷基、C(O)C1-C6烷基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)中的一个或两个取代基取代；
n是0、1或2；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；或者两个R2与它们均连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
A环和B环稠合形成多环环系，其中
A环是具有(i)两个或三个氮原子、(ii)一个氮原子和一个氧原子、或(iii)一个氮原子和一个硫原子作为其仅有的杂原子的5元杂芳族环；其中A环任选在碳原子处被选自氟、氯、甲基、和三氟甲基中的一个取代基取代；并且
B环是4至8元碳环、或具有选自氮、氧、和硫中的1至3个杂原子的4至8元杂环；
p是1或2，且q是0或1；或者p是0，且q是1；
其中当p是1时，RB1是R3a，并且当p是2时，RB1独立地是R3a和R3b，并且每个R3a和R3b在存在的情况下独立地选自卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、和氰基；其中两个C1-C6烷基取代基可以一起形成桥环或螺环；并且其中，如果B环中的氮原子是饱和的，则取代基不是卤素、氰基、或者具有直接与所述氮原子键合的氧原子或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C1-C6烷硫基；并且
其中当q是1时，RB2是R4，并且R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；
其中当R4是苯基、杂芳基、或苄基时，所述苯基或杂芳基环任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
本发明还提供了药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。具体的实施方式包括适合于口服递送的药物组合物。
本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的适合于口服递送的口服制剂。
本发明还提供了与炎症、细胞死亡相关的疾病和病症以及与RIP1激酶有关的其他疾病和病症的治疗方法，其如下文进一步所述。
本发明还提供了用作治疗活性物质的化合物或药物组合物。
本发明还提供了化合物或药物组合物用于治疗与炎症、细胞死亡相关的疾病和病症以及与RIP1激酶有关的其他疾病和病症的用途，其如下文进一步所述。
本发明还提供化合物或药物组合物在制备用于治疗与炎症、细胞死亡相关的疾病和病症以及与RIP1激酶有关的其他疾病和病症的药物中的用途，其如下文进一步所述。
本发明还提供了用于治疗与炎症、细胞死亡相关的疾病和病症以及与RIP1激酶有关的其他疾病和病症的化合物或药物组合物，其如下文进一步所述。
具体实施方式
定义
如本领域普通技术人员所理解的，如本文所提供的所有化学式及通用化学结构应被解释为在原子之间提供适当的化合价和化学上稳定的键。在适当的情况下，取代基可以键合到多于一个相邻原子(例如，烷基包括其中存在两个键的亚甲基)。
在本文提供的化学式中，“卤素”或“卤代”是指氟、氯和溴(即F、Cl、Br)。
除非另外特别定义，否则烷基是指任选取代的直链或支链C1-C12烷基。在一些实施方式中，烷基是指C1-C6烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。本文提供的取代的烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6环烷基、苯基、OH，CO2H、CO2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)C1-C4烷基、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)2和NHSO2(C1-C4烷基)。在一些实施方式中，取代的烷基具有1或2个取代基。在一些实施方式中，烷基是未取代的。
除非另外特别定义，否则环烷基是指任选取代的C3-C12环烷基，并包括稠合的、螺环的和桥接的二环基团，其中取代基选自卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6环烷基、苯基、OH，CO2H、CO2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)C1-C4烷基、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)2和NHSO2(C1-C4烷基)。在一些实施方式中，环烷基是指C3-C6环烷基。在一些实施方式中，C3-C6环烷基任选地被1至3个卤素原子取代。在一些实施方式中，C3-C6环烷基任选地被1至3个氟原子取代。示例性地C3-C6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。示例性的C3-C12环烷基还包括二环[3.1.0]己基、二环[2.1.1]己基、环庚基、二环[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、环辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、十氢萘基和螺[5.4]癸基。在适当的情况下，环烷基可以与其它基团稠合，使得在环烷基和另一个环系(例如，式I的C环)之间存在多于一个的化学键。在一些实施方式中，环烷基是未取代的。
除非另外特别定义，否则卤代烷基是指直链或支链的C1-C12烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替换。在一些实施方式中，卤代烷基是指C1-C6卤代烷基。在一些实施方式中，卤代烷基的1至3个氢原子被卤素替换。在一些实施方式中，卤代烷基的每个氢原子被卤素替换(例如三氟甲基)。在一些实施方式中，卤代烷基如本文所定义，其中在各情况中卤素是氟。示例性的卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基。
除非另外特别定义，否则烷氧基是指直链或支链的C1-C12烷基，其中一个或多个氧原子在各情况下存在于两个碳原子之间。在一些实施方式中，烷氧基是指C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，文中提供的C1-C6烷氧基具有一个氧原子。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3和CH2OCH2OCH2OCH3。
除非另外特别定义，否则环烷氧基是指如上所定义的C4-C10或C4-C6烷氧基，其中所述基团是环状的且含有一个氧原子。示例性的环烷氧基包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
除非另外特别定义，否则卤代烷氧基是指如上所定义的C1-C6卤代烷基，其中一个或两个氧原子在各情况下存在于两个碳原子之间。在一些实施方式中，本文提供的C1-C6卤代烷氧基具有一个氧原子。示例性的卤代烷氧基包括OCF3、OCHF2和CH2OCF3。
除非另外特别定义，否则烷硫基是指其中氧原子被硫原子代替的如上所定义的C1-C12或C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，烷硫基可以包括被一个或两个氧原子取代的硫原子(即烷基砜和烷基亚砜)。示例性的烷硫基是在上述烷氧基的定义中举例说明的那些，其中每个氧原子在各情况下被硫原子替代。
除非另外特别定义，否则环烷硫基是指如上所定义的C4-C10或C4-C6烷硫基，其中所述基团是环状的且含有一个硫原子。在一些实施方式中，环烷硫基的硫原子被一个或两个氧原子取代(即，环状砜或亚砜)。示例性的环烷硫基包括环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、1,1-二氧代环戊硫基、和1,1-二氧代环己硫基。
除非另外特别定义，否则杂环基是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单个饱和或部分不饱和的4至8元环，其中所述原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多缩合环系统(multiple condensed ring system)，该多缩合环系统具有7至12个原子，并在下面进一步描述。因此，该术语包括具有在环中的约1至7个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如3、4、5、6、7或8元环)。该环可以是C-分支的(即被C1-C4烷基取代)。该环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，且硫和氮原子也可以以其氧化形式存在。示例性的杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，多缩合环系统的各个环可以以相对于彼此的任何顺序连接。还应该理解，多缩合环系统(如上面对于杂环所定义的)的连接点可以在多缩合环系统的任何位置。还应理解的是，杂环或杂环多缩合环系统的连接点可以在杂环基的任何合适的原子包括碳原子和氮原子上。示例性杂环包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1′-异吲哚啉基]-3′-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1,4-二噁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、茛菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。
在一些实施方式中，杂环基是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的C4-C10杂环基。在一些实施方式中，杂环基既不是二环的也不是螺环的。在一些实施方式中，杂环基是具有1至3个杂原子的C5-C6杂环基，其中如果存在3个杂原子，则至少2个是氮。
除非另外特别定义，否则芳基是指单个的全碳芳族环或多缩合的全碳环系统，其中至少一个环是芳族的，并且其中芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多缩合环系统(例如包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的(即碳环)。这种多缩合环系统任选地在多缩合环系统的任何碳环结构部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，如上所定义，多缩合环系统的连接点可以在环系统的任何位置，包括环的芳香或碳环结构部分。示例性的芳基包括苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
除非另外特别定义，否则杂芳基是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的5至6元芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳环的具有8至16个原子的多缩合环系统，所述多缩合环系统在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，前提为环是芳香族的。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环体系(例如，包含2或3个环的环体系)，其中如上所定义，杂芳基与一个或多个选自以下的环缩合以形成多缩合环体系：杂芳基(形成例如二氮杂萘基，例如1,8-二氮杂萘基)、杂环(例如形成1,2,3,4-四氢二氮杂萘基如1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘基)、碳环(例如形成5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(例如形成吲唑基)。因此，杂芳基(单芳族环或多缩合环系统)在杂芳基环内具有1至15个碳原子和约1-6个杂原子。这样的多缩合环系统可以在缩合环的碳环或杂环结构部分上任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，多缩合环系统的各个环可以以任何相对于彼此的顺序连接。还应理解，多缩合环系统(如上文对于杂芳基定义的)的连接点可以在多缩合环系统的任何位置，包括多缩合环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环结构部分。还应理解的是，杂芳基或杂芳基多缩合环体系的连接点可以在杂芳基或杂芳基多缩合环体系的任何合适的原子包括碳原子和杂原子(例如氮)上。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑。
如本文所用，术语“手性”是指具有镜像配偶体(partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可在其镜像配偶体上重叠的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间中的排列方面不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交叉的波浪线
Figure BDA0002472259920000131
指示在化学结构中与波浪线相交叉的键与分子的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“C-连接的”是指该术语所描述的基团通过环碳原子连接到分子的其余部分。
如本文所用，术语“N-连接的”是指该术语所描述的基团通过环氮原子连接到分子的其余部分。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析操作如电泳和色谱法下分离。
“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
本文中使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，"立体化学of Organic Compounds"，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994中所述。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图将本发明化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体、以及其混合物如外消旋混合物)构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指明化合物对平面偏振光的旋转符号，(-)或1表示该化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50：50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体定向性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，没有光学活性。
当本文化合物式中的键以非立体化学方式(例如扁平)绘制时，该键所连接的原子包括所有的立体化学可能性。当本文化合物式中的键以确定的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制时，应理解该立体化学键所连接的原子就所示的绝对立体异构体是富集的，除非另有说明。在一个实施方式中，所述化合物可以是至少51％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方式中，所述化合物可以是至少80％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方式中，所述化合物可以是至少90％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方式中，所述化合物可以是至少95％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方式中，所述化合物可以是至少97％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方式中，所述化合物可以是至少98％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方式中，所述化合物可以是至少99％的所描述的绝对立体异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能障互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异构互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组的相互转换。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇，DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
如本文所用，术语“保护基”是指通常用于封闭或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是连接到氨基上阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基及其用途的一般说明，请参阅P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，New York，2006。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上存在的具体取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物与足够量的所需碱在纯净(neat)情况下或在合适的惰性溶剂中接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下有机碱的盐：伯、仲和叔胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物在纯净情况下或在合适的惰性溶剂中与足够量的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge，S.M.等人，"PharmaceuticalSalts"，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团，使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解性，但是在其他方面对于本发明目的而言，盐与化合物的母体形式相当。
除了盐形式之外，本发明还提供前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，其可缓慢转化成本发明的化合物。
本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
其他类型的前药也包括在内。例如，本发明化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将该羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基的基团而衍生为前药，如Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19:115中所描述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，还有羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。羟基作为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的衍生化也包括在内，其中酰基可以是任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，39:10中。更具体的实例包括用以下基团替换醇基团的氢原子，所述基团例如(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(该基团由去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基而产生)。
对于前药衍生物的其他实例，参见例如a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design和Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，Chapter 5"Design和Application of Prodrugs,"by小时。Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8:1-38(1992)；d)d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77:285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32:692(1984)，其各自均通过引用明确地并入本文。
此外，本发明提供了本发明化合物的代谢产物。如本文所用，“代谢产物”是指特定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。这样的产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢产物典型地如下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记的(例如14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)将其肠胃外施用至动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，允许有足够的时间进行新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物因为被标记而易于分离(其他的则通过使用能够结合代谢产物中幸存的表位的抗体分离)。代谢产物结构以常规方式确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。通常，以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢产物的分析。代谢产物只要在体内不以其它方式被发现，它们就可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在被包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所考虑的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如单独的对映异构体)均旨在被包括在本发明的范围内。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
术语“治疗”是指治疗性治疗和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或紊乱，例如癌症的形成或扩展。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病或病症程度的减少、疾病或病症的稳定(即不恶化)状态、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态或病症的缓解或减轻以及缓解(部分或全部)，无论是可检测的还是无法检测的。“治疗”也意味着，与如果不接受治疗的预期存活相比，延长的存活。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及容易患有疾病或病症的那些或者待被预防疾病或病症的那些。
短语“治疗有效量”或“有效量”是指本发明化合物的如下的量：(i)治疗或预防特定疾病、状况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、状况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、状况或病症的一种或多种症状的发作。对于癌症治疗，例如可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语“生物利用度”是指施用至患者的给定量的药物的全身可用性(即血液/血浆水平)。生物利用度是一个绝对的术语，其表示从施用的剂型到达体循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的量度。
RIP1激酶抑制剂
本文描述的所有实施方式可以组合。
本发明提供具有通式I的新化合物：
本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0002472259920000201
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(R2)2、苯基、苄基、二氟(苯基)甲基、4至6元杂环基、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当R1是苯基、苄基、二氟(苯基)甲基、5至6元杂芳基、或CH2-(5至6元杂芳基)时，R1的苯基或芳基部分任选地被选自氟、氯、甲基、乙基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基中的一个或两个取代基取代；
n是1或2；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；或者两个R2与它们均连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
A环和B环稠合形成多环环系，其中
A环是具有(i)两个或三个氮原子、(ii)一个氮原子和一个氧原子、或(iii)一个氮原子和一个硫原子作为其仅有的杂原子的5元杂芳族环；其中A环任选在碳原子处被选自氟、氯、甲基、和三氟甲基中的一个取代基取代；并且
B环是4至8元碳环、或具有选自氮、氧、和硫中的1至3个杂原子的4至8元杂环；
p是1或2，且q是0或1；或者p是0，且q是1；
每个RB1独立地选自卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、和氰基；其中两个C1-C6烷基取代基可以一起形成桥环或螺环；并且其中，如果B环中的氮原子是饱和的，则取代基不是卤素、氰基、或者具有直接与所述氮原子键合的氧原子或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C1-C6烷硫基；并且
RB2选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当RB2是苯基、或苄基时，所述苯基环任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
在本发明提供的一些实施方式中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、苄基、4至8元杂环基、和5至6元杂芳基；其中R1通过碳原子而键合于相邻的-SOn-，并且其中，R1任选地被选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、羟基、C1-C6羟基烷基、氰基、C1-C6氰基烷基、C(O)C1-C6烷基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)中的一个或两个取代基取代；
n是1或2；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；或者两个R2与它们均连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
A环和B环稠合形成多环环系，其中
A环是具有(i)两个或三个氮原子、(ii)一个氮原子和一个氧原子、或(iii)一个氮原子和一个硫原子作为其仅有的杂原子的5元杂芳族环；其中A环任选在碳原子处被选自氟、氯、甲基、和三氟甲基中的一个取代基取代；并且
B环是4至8元碳环、或具有选自氮、氧、和硫中的1至3个杂原子的4至8元杂环；
p是1或2，且q是0或1；或者p是0，且q是1；
其中当p是1时，RB1是R3a，并且当p是2时，RB1独立地是R3a和R3b，并且每个R3a和R3b在存在的情况下独立地选自卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、和氰基；其中两个C1-C6烷基取代基可以一起形成桥环或螺环；并且其中，如果B环中的氮原子是饱和的，则取代基不是卤素、氰基、或者具有直接与所述氮原子键合的氧原子或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C1-C6烷硫基；并且
其中当q是1时，RB2是R4，且R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；
其中当R4是苯基、杂芳基、或苄基时，所述苯基或杂芳基环任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起(包括取代基、p、q、RB1和RB2)选自：
Figure BDA0002472259920000231
其中
R3a和R3b中的一者是H、且另一者选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自氘、氟、氯、羟基、氰基、和甲基，前提是R3a和R3b不能都是OH或CN；或者
R3a和R3b与它们均连接的碳原子一起形成1,1-亚环丙基；并且
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯基环时，其可以被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
在另一个实施方式中，R1、R2、R3a、R3b和R4为，或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基、C1-C6烷基-N(R2)2、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基-C1-C6烷基、苯基、苄基、二氟(苯基)甲基、4至6元杂环基、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；其中：
当R1是苯基、苄基、二氟(苯基)甲基、5至6元杂芳基、或CH2-(5至6元杂芳基)时，R1的苯基或杂芳基部分任选地被独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基中的一个或两个取代基取代；
当R1是环烷基时，环烷基任选地独立地被选自氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6羟基烷基或氰基中的一个、两个或三个取代基取代；
n是1或2；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；或者两个R2与它们均连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
R3a是氢和R3b，当p是2时，RB1独立地是R3a和R3b，并且每个R3a和R3b在存在的情况下独立地选自卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、和氰基；或者
R3a和R3b独立地选自卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、和氰基；或者R3a和R3b与它们连接的原子一起形成桥环或螺环；并且
其中当q是1时，RB2是R4，且R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；
其中当R4是苯基、杂芳基、或苄基时，所述苯基或杂芳基环任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起是：
Figure BDA0002472259920000251
其中
R3a和R3b如下选择：
R3a和R3b中的一者是H，且另一者选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自氘、氟、氯、羟基、氰基、和甲基，前提是R3a和R3b不能都是OH或CN；或者
R3a和R3b与它们均连接的碳原子一起形成1,1-亚环丙基；并且
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯基环时，其可以被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
在另一个实施方式中，R3a和R3b如下选择：
R3a和R3b中的一者是H，且另一者选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者，前提是R3a和R3b不能都是OH或CN；或者
R3a和R3b与它们均连接的碳原子一起形成1,1-亚环丙基。
在又另一个实施方式中，R3a和R3b如下选择：
R3a和R3b中的一者是H，且另一者选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自氘、氟、氯、羟基、氰基、和甲基，前提是R3a和R3b不能都是OH或CN；或者
R3a和R3b与它们均连接的碳原子一起形成1,1-亚环丙基；并且
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基环或吡啶基环任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起选自：
Figure BDA0002472259920000271
其中
R3a和R3b中的一者是H，且另一者选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自氘、氟、氯、羟基、氰基、和甲基，前提是R3a和R3b不能都是OH或CN；或者
R3a和R3b与它们均连接的碳原子一起形成1,1-亚环丙基；并且每个R5独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基；并且
m是1、2或3。
在一些实施方式中，A环和B环一起选自：
Figure BDA0002472259920000281
其中
R3a是氢或氟
每个R5选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方式中，R3a是氟。
在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起选自：
Figure BDA0002472259920000282
其中
每个R5选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基；并且
m是1、2或3。
在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起是：
Figure BDA0002472259920000291
其中
每个R5选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基；并且
m是1、2或3。
在一些实施方式中，R1选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、C3-C6螺环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、苯基、苄基、和二氟(苯基)甲基；或者R1选自甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、氟环丙基、二氟环丙基、苯基、苄基、和二氟(苯基)甲基。或者，R1选自乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、氟环丙基或二氟环丙基。
在一些上述实施方式中，n是1。在一些实施方式中，n是2。
在一些上述实施方式中，m是1。在一些实施方式中，m是2。在一些上述实施方式中，m是3。
在一些实施方式中，R5是卤代基。在一些实施方式中，每个R5独立地选自氯和氟。
在一些上述实施方式中，R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、苄基、和二氟(苯基)甲基。在一些实施方式中，R1选自甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、苄基、和二氟(苯基)甲基。在一些实施方式中，R1选自乙基、二氟甲基、三氟甲基、苄基、和二氟(苯基)甲基。
在一些上述实施方式中，R3a和R3b如下选择：
R3a和R3b中的一者是H，且另一者选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自氘、氟、氯、羟基、氰基、和甲基，前提是R3a和R3b不能都是OH或CN。
在一些上述实施方式中，R3a和R3b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、和三氟甲基。在一些实施方式中，R3a和R3b各自独立地选自氢、氘、氟和氯。在一些实施方式中，R3a和R3b各自独立地选自氢、氟和氯。在一些实施方式中，R3a和R3b各自氟。在一些实施方式中，R3a是氢和R3b是氟。
在一些上述实施方式中，R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯基环时，其可以被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
在一些上述实施方式中，R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基。在一些上述实施方式中，R5选自H、F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、OCF3、CF2H、和OCF2H。在一些上述实施方式中，R5选自H、F和Cl。
在另一个实施方式中，本文提供了选自下表1的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。在另一个实施方式中，本文提供了在RIP1K生化或基于细胞的测定(包括如本文所述的)中具有小于100nM的Ki的表1的化合物。在另一个实施方式中，表1的化合物在RIP1K生化或基于细胞的测定(包括如本文所述的)中具有小于50nM的Ki。在又一个实施方式中，表1的化合物在RIP1K生化或基于细胞的测定(包括如本文所述的)中具有小于25nM的Ki。在又一个实施方式中，表1的化合物在RIP1K生化或基于细胞的测定(包括如本文所述的)中具有小于10nM的Ki。
在一些实施方式中，本文提供了表1的化合物的单一立体异构体，其特征在于参考其手性分离(separation)和分离(isolation)(例如，如在实施例中所述通过手性SFC)。
在一些实施方式中，本文提供了包含如以上实施方式中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。具体的实施方式包括适合于口服递送的药物组合物。
本文还提供了如以上实施方式中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种适合于口服递送的药学上可接受的载体或赋形剂的口服制剂。
在一些实施方式中，本文提供了如以上实施方式中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗神经退行性疾病和病症中的用途。在一些实施方式中，要治疗的疾病和病症是突触核蛋白病(synucleopathy)，例如帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、帕金森叠加综合征。在一些实施方式中，要治疗的疾病和病症是Tau蛋白病(taupathy)，例如阿尔茨海默病和额颞痴呆。在一些实施方式中，要治疗的疾病和病症是脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。
在一些实施方式中，要治疗的疾病和病症是其他神经退行性疾病，例如肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、亨廷顿病、局部缺血和中风。如本文所提供的要治疗的其他示例性神经退行性疾病包括但不限于颅内出血、脑出血、肌营养不良、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹、肾上腺皮质变性和脱髓鞘疾病。
在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是帕金森病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是亨廷顿病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是多发性硬化。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是脊髓性肌萎缩(SMA)。
在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症选自炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离，色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂的施用、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、卒中)、心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、过敏性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化、I型糖尿病、韦格纳(Wegener)肉芽肿、肺结节病、白塞(Behcet)病、白细胞介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺乏综合征、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢(Gaucher)病，并包括GM2、神经节苷脂贮积病(Gangliosidosis)、α-甘露糖苷病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂糖症(Mucolipidosis)、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏症、异染性脑白质病变(Metachromatic Leukodystrophy)、黏多醣贮积症(Mucopolysaccharidoses disorders)、多硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal CeroidLipofuscinoses)、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs和Wolman病)。
在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是炎性肠病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是克罗恩病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是溃疡性结肠炎。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是青光眼。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是银屑病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是类风湿关节炎。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是脊椎关节炎。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是幼年特发性关节炎。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是骨关节炎。
在一些实施方式中，本文提供了用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症与炎症和/或坏死性凋亡相关。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自本文列举的具体疾病和病症。
在一些实施方式中，本文提供了通过使细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制RIP1激酶活性的方法。
药物组合物和施用
本文提供了含有本发明化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素、药学上可接受的盐或前药)以及治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这样的组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度下在合适的pH和所需的纯度下将式I化合物与生理上可接受的载体(即在所应用剂量和浓度下对接受者非毒性的载体)混合而配制为盖伦施用形式。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但优选范围为约3至约8。在一个实例中，式I化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一实施方式中，式I化合物是无菌的。所述化合物可以以例如固体或无定形组合物、冻干制剂或水溶液的形式贮存。
可以以与良好医疗实践一致的方式配制、定量和施用组合物。在本文中考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位置、施用方法、施用方案和医疗实践者已知的其它因素。在一些实施方式中，待施用化合物的“有效量”将由这类考虑所决定，其为抑制RIP1激酶活性以在被治疗的哺乳动物中提供疗效所需的最小量。此外，该有效量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。
在一个实例中，静脉内或肠胃外施用的本发明的化合物的药学有效量将为每剂量约0.1至100mg/kg患者体重，或者每天约0.1至20mg/kg患者体重，或者约0.3至15mg/kg/天。
在另一个实施方式中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约1至约1000mg(例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)的本发明化合物。日剂量在一些实施方式中作为单次日剂量给予或在分开剂量中一天两次至六次给予，或者在缓释形式中给予。对于70kg成人而言，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可以调节该剂量方案以提供最佳的治疗响应。化合物可以以每天1至4次的方案、优选每天一次或两次进行施用。
在一些实施方式中，施用低剂量的本发明化合物以提供治疗益处，同时最小化或预防不良作用。
可将本发明的化合物以任意适宜方式施用，所述方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，如果需要用于局部治疗的话，还包括损伤内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在具体的实施方式中，式I的化合物经口服施用。在其他具体实施方式中，式I的化合物经静脉内施用。
本发明的化合物可以以任意常规施用形式如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并详细记载于例如Ansel，Howard C.等人，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms和Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington：The Science和Practiceof Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；以及Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(drug)(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
适宜的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员已知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀型聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认为对于施用于哺乳动物而言安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和溶于水或混溶于水的其它无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所应用的剂量和浓度对于接收者而言是无毒的，其包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethoniumchloride)；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；尼泊金烷基酯如尼泊金甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如式I化合物或其实施方式)还可以包封在例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微囊例如羟甲基纤维素或明胶微囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊中，包封在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)或粗乳剂中。这类技术公开于Remington：The Science和Practice ofPharmacy：Remington the Science和Practice of Pharmacy(2005)21st Edition，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA。
可以制备本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方式)的缓释制剂。缓释制剂的适宜实例包括含有式I化合物或其实施方式的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-L-谷氨酸乙基酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22:547，1983)、非可降解乙烯-醋酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15:167，1981)、可降解乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙立德组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133，988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030，1980；美国专利号4,485,045和4,544,545；和EP102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调整用于最佳疗法。
在一个实例中，式I化合物或其实施方式可以通过在环境温度下、在适当的pH下和以期望的纯度与生理上可接受的载体(即在所应用的剂量和浓度对接受者是非毒性的载体)混合为盖伦施用形式来配制。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是优选为约3至约8。在一个实例中，式I化合物(或其实施方式)被配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另外的实施方式中，式I化合物或其实施方式是无菌的。化合物可以作为例如固体或无定型组合物、冷冻干燥制剂或水性溶液贮存。
文中提供的适宜的口服剂型的实例是含有与适当量的无水乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和硬脂酸镁混合的约1至约500mg(例如约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg)本发明的化合物的片剂。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，利用常规设备压制成片剂形式。
本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方式)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可以按照已知技术、采用上文已经提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来进行配制。无菌可注射制剂还可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或者制备成冷冻干燥粉末。可以采用的可接受的溶媒和溶剂有水、Ringer′s溶液和等张氯化钠溶液。另外，可以方便地采用无菌固定油作为溶剂或混悬介质。对于该目的，可以采用任何混合固定油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，在可注射剂的制备中同样可以采用脂肪酸如油酸。
可以与载体物质组合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用方式而异。例如，意欲用于口服施用于人的时间释放制剂可含有大约1至1000mg的与适当和方便量的载体物质混合的活性物质，载体物质可占总组合物的约5至约95％(重量：重量)。可以制备药物组合物以提供可容易测定的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液相对于每毫升溶液而言可含有约3至500μg活性成分，以便可以进行约30mL/hr速率的适宜体积的输注。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以包装在单剂量或多剂量容器如密闭安瓿和小瓶中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件中，仅需在临用前加入无菌液体载体如注射用水。由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬剂。
因此，一个实施方式包括含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方式中，包括药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方式提供了穿过血脑屏障的式I化合物(或其实施方式)。在这些实施方式中，本文提供的化合物显示作为神经疾病中的潜在治疗剂的足够的脑渗透。在一些实施方式中，通过评估在啮齿动物体内药代动力学研究中测量的游离脑/血浆比(Bu/Pu)或通过本领域技术人员已知的其它方法评估脑渗透(参见例如Liu，X.等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.，325:349-56，2008)。
某些神经疾病与血脑屏障通透性的增加有关，从而可以容易地将式I化合物(或其实施方式)引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在几种现有技术已知的用于跨血脑屏障传输分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体，并通道的方法。将式I化合物(或其实施方式)穿过血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障中形成开口。
绕行方法包括但不限于直接注射入大脑(参见例如Papanastassiou等人，GeneTherapy 9:398-406，200)、间质输注/对流增强递送(参见例如Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080，1994)，并将递送装置植入脑中(参见例如Gill等人，Nature Med.9:589-595，2003；和Gliadel WafersTM，Guildford。
在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声(参见例如美国专利公开号2002/0038086)、渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇Neuwelt，E.A.，Implication of the Blood-Brain Barrier和its Manipulation，Volumes 1和2，Plenum Press，N.Y.，1989))，并通过例如缓激肽或透化剂A-7的透化作用(参见例如美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
基于脂质的将式I化合物(或其实施方式)穿过血脑屏障的方法包括但不限于将式I或式I-I化合物(或其实施方式)包封在脂质体中，所述脂质体偶联于与血脑屏障的血管内皮上的受体结合的抗体结合片段(参见例如美国专利公开号2002/0025313)，并将式I化合物(或其实施方式)包被在低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见例如美国专利公开号2004/0131692)中。
使式I化合物(或其实施方式)穿过血脑屏障的基于受体，并通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂来增加血脑屏障的通透性(参见例如，美国专利公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见例如美国专利公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(参见例如美国专利公开号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式I或I-I化合物(或其实施方式)并调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利公开号2003/0129186)，和使抗体阳离子化(参见例如，美国专利号5,004,697)。
对于大脑内使用，在某些实施方式中，化合物可以通过输注到CNS的流体贮存器中连续施用，尽管推注可以是可接受的。抑制剂可以被施用到脑室中，或者被引入到CNS或脊髓液中。可以通过使用留置导管和连续施用装置如泵来进行施用，或者可以通过植入例如脑内植入缓释载体来施用。更具体地说，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或者在渗透微型泵的帮助下长期输注。皮下泵是可用的，其通过一个小管道输送蛋白质到脑室。高度复杂的泵可以通过皮肤再填充，并且可以设定其输送速率而无需手术干预。合适的施用方案和涉及皮下泵装置的递送系统或通过完全植入的药物递送系统连续脑室内输注的实例是用于施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂至阿尔茨海默病患者和帕金森病动物模型的那些，如Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24:271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987所述。
适应症和治疗方法
本发明的化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由该途径介导并与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病和病症。
在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是神经退行性疾病或病症。在一些实施方式中，要治疗的疾病和病症是突触核蛋白病，例如帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、帕金森叠加综合征。在一些实施方式中，要治疗的疾病和病症是Tau蛋白病，例如阿尔茨海默病和额颞痴呆。在一些实施方式中，要治疗的疾病和病症是脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。
在一些实施方式中，要治疗的疾病和病症是其他神经退行性疾病，例如肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、亨廷顿病、局部缺血和中风。如本文所提供的要治疗的其他示例性神经退行性疾病包括但不限于颅内出血、脑出血、肌营养不良、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹、肾上腺皮质变性和脱髓鞘疾病。
在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是帕金森病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是亨廷顿病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是多发性硬化。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是脊髓性肌萎缩(SMA)。
在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是炎性疾病或病症。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症选自炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离，色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂的施用、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA，卒中)、心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、过敏性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化、I型糖尿病、韦格纳(Wegener)肉芽肿、肺结节病、白塞(Behcet)病、白细胞介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺乏综合征、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢(Gaucher)病，并包括GM2、神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂糖症(Mucolipidosis)、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏症、异染性脑白质病变(Metachromatic Leukodystrophy)、黏多醣贮积症、多硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal CeroidLipofuscinoses)、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs和Wolman病)。
在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是炎性肠病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是克罗恩病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是溃疡性结肠炎。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是青光眼。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是银屑病。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是类风湿关节炎。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是脊椎关节炎。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是幼年特发性关节炎。在一些实施方式中，要治疗的疾病或病症是骨关节炎。
在一些实施方式中，本文提供的治疗方法是治疗上文列举的疾病或病症的一种或多种症状。
本文还提供了本发明化合物在治疗中的用途。在一些实施方式中，本文提供本发明化合物用于治疗或预防上述疾病和病症的用途。本文还提供本发明化合物在制备用于治疗或预防上述疾病和病症的药物中的用途。本文还提供用于治疗或预防上述疾病和病症的本发明化合物。
本文还提供了一种在需要此治疗的哺乳动物中治疗如上文所提供的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述哺乳动物是人。
本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中，创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种在需要此治疗的人类患者中治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自以上提供的那些，其中所述方法包括口服施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，作为口服可接受的药物组合物。
组合治疗
本发明的化合物可以与本发明的一种或多种其它化合物或一种或多种其他治疗剂以其任何组合的形式组合，用于治疗本文提供的疾病和病症。例如，本发明的化合物可以与已知可用于治疗选自上述那些的疾病或病症的其它治疗剂同时、依次或分别地组合施用。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明化合物和一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或排列(permutation)。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括同时或依次递送本发明的化合物与一种或多种治疗剂。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另外清楚说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
在一些实施方式中，本文提供的化合物可与WO 2016/027253中所述的另一种治疗活性剂组合，其内容通过引用以其整体并入本文。在这样的实施方案中，WO 2016/027253中所述的组合中的抑制RIP1激酶的化合物被本公开的式I化合物代替。
在一些实施方式中，本文提供的化合物可以与DLK抑制剂组合以治疗神经退行性疾病和病症，例如本文其他地方列出的那些，包括但不限于以下：帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、帕金森叠加综合征、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、脱髓鞘疾病诸如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、亨廷顿病、局部缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌营养不良、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹和肾上腺皮质变性。DLK抑制剂描述于例如WO2013/174780、WO 2014/177524、WO 2014/177060、WO 2014/111496、WO 2015/091889和WO2016/142310中。
合成方案
本发明的化合物如在实验部分中描述那样制备。尽管反应方案被改变以适应所制备的独立化合物，但基本方式示于方案A-D。其他的化合物通过下述基本方案而容易地制备。制备的具体内容可以在按照下述所述的实验部分中找到。
方案A-方法21
Figure BDA0002472259920000451
该流程的变体在方案B中描述。该方式允许将对于苯基或杂芳基部分而言的多种部分引入分子中。
在一些情况下，环丙基或双环丙基环在方案B中描述的6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑片段的硫原子上引入无环片段后合成。
方案B
Figure BDA0002472259920000461
在一些情况下，如方案C中描述，环丙基或双环丙基环在6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑中引入后合成。
方案C
Figure BDA0002472259920000462
或者，如方案D中描述，所合成的R1片段可以通过将亚磺酸钠与(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的缩合而引入。
方案D
Figure BDA0002472259920000471
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
这些实施例用于为本领域技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施方式，但是本领域技术人员将会理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
所述实施例中的化学反应可以容易地被适用于制备本发明的许多其它化合物，并且制备本发明化合物的替代方法被认为是在本发明的范围内。例如，非示例性的本发明化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的修改而成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域已知的其它合适的试剂，例如通过适当地保护干扰基团，通过利用除了所描述的那些之外的本领域已知的其他合适的试剂，和/或通过对反应条件进行常规修改。
在下面的实施例中，除非另有说明，所有温度均以摄氏度表示。市售试剂购自Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge等供应商，除非另有说明，否则不经进一步纯化即使用。下面列出的反应一般在氮气或氩气的正压下或者用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常装有橡胶隔板以通过注射器引入底物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或加热干燥。在氘代的CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液(以ppm报告)中使用三甲基硅烷(TMS)或残余的非氘化溶剂峰作为参照标准获得1H NMR谱。当报告峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰、br(变宽的)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数，当给出时，以Hz(赫兹)报告。
用于描述试剂、反应条件或装置的所有缩写都旨在与以下缩写列表中所述的定义一致。通常使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得本发明的各个化合物的化学名称。
缩写
ACN 乙腈
Boc 叔丁氧基羰基
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPH 2,2-二苯基-1-苦基肼基
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
PCC 氯铬酸吡啶鎓
RP 反相
RT或RT 保留时间
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例1：合成方法1
Figure BDA0002472259920000491
步骤1：N-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002472259920000492
向4-氧代-4-苯基-丁酸甲酯(25000mg，130mmol，1.0当量)在四氢呋喃(200mL)和乙酸(100mL)的溶液中添加肼甲酸叔丁酯(34379mg，260mmol，2.0当量)。将所得混合物加热至60℃16小时。在该时间后，将该混合物冷却至0℃并向其中添加氰基硼氢化钠(24520mg，390mmol，3.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在70℃下搅拌6小时。在该时间后，将混合物浓缩至粘稠油，然后用3M NaOH(200mL)中和，并用乙酸异丙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的碳酸氢钠(150mL)、水(150mL)、和盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至100％乙酸异丙酯在庚烷中)，以提供N-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(26500mg，74％收率)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经2.5分钟)保留时间为1.51分钟，ESI+实测[M+H]＝277。
Figure BDA0002472259920000501
步骤2：1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮
在0℃下将乙酰氯(28.5mL，31400mg，400mmol，4.17当量)缓慢添加至甲醇(100mL)中。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下向其中添加N-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(26500mg，95.9mmol，1.00当量)在甲醇(100mL)中的溶液。将混合物缓慢地升温至室温，并搅拌16小时。在该时间后，将混合物浓缩至干，然后在饱和的碳酸钠(300mL)和乙酸异丙酯(75mL)之间分级。将层分离，并将水溶液用乙酸异丙酯再萃取四次。将合并的有机物用硫酸钠干燥并浓缩，以提供1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(16500mg，98％收率)，为黄色油，其不经进一步提纯而使用。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经2.5分钟)保留时间为1.26分钟，ESI+实测[M+H]＝177。
Figure BDA0002472259920000502
步骤3：1-叔丁基-3-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)硫脲
向1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(8000mg，45.4mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(80mL)中的溶液中添加异硫氰酸叔丁酯(17.1mL，15689mg，136.2mmol，3.0当量)。将所得混合物加热至95℃72小时，然后浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至100％乙酸异丙酯在庚烷中)，以提供1-叔丁基-3-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)硫脲(2600mg，20％收率)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经2.5分钟)保留时间为1.48分钟，ESI+实测[M+H]＝292。
Figure BDA0002472259920000511
步骤4：5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇
将1-叔丁基-3-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)硫脲(2600mg，8.9mmol，1.0当量)在浓(～37％)盐酸(20mL)中的溶液加热至90℃16小时。在该时间后，将混合物浓缩，并将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％甲醇在二氯甲烷中)，以提供5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(1600mg，83％收率)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经2.5分钟)保留时间为1.02分钟，ESI+实测[M+H]＝218。
Figure BDA0002472259920000512
步骤5：2-(二氟甲硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和2-甲硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑。
向5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(1400mg，6.4mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(5200mg，16mmol，2.5当量)和氯二氟乙酸钠(1200mg，8.1mmol，1.3当量)。将所得混合物加热至100℃16小时，然后经硅藻土过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％甲醇在二氯甲烷中)，以提供2-(二氟甲硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和2-甲硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的混合物(540mg，31％收率)，为棕色油。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经2.5分钟)保留时间为1.48分钟，ESI+实测[M+H]＝268(二氟甲基化的产物)和保留时间为1.30分钟，ESI+实测[M+H]＝232(甲基化的产物)
Figure BDA0002472259920000521
步骤6：2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和2-(二氟甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和2-甲基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向2-(二氟甲硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和2-甲硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(来自前述步骤的混合物)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(904mg，4.04mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在该时间后，将混合物用DCM(100mL)稀释，并用饱和的硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)的1:1混合物淬灭。将二氯甲烷层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱部分提纯(硅胶，100-200目，0至15％甲醇在二氯甲烷中)，以提供两个级分：一个含有2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和2-甲基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(500mg)，且另一个含有纯的2-(二氟甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(12.9mg，2％收率)，为白色固体。将含有两种化合物的混合物的级分进一步通过反相HPLC提纯(Gemini-NX C18，50×30mm柱；溶剂A：0.1％氢氧化铵在水中；溶剂B：乙腈；梯度为10-60％B)，以提供纯的2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(292mg，51％收率)和2-甲基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(33mg，6％收率)，为白色固体。
2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.19(m，6H)、5.68(dd，J＝8.1、6.2Hz，1H)、3.30-3.02(m，3H)、2.69-2.52(m，1H)。LC-MS室温＝3.96分钟，m/z＝284.0(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为3.96分钟，ESI+实测[M+H]＝284.0。
2-(二氟甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.22(m，6H)、5.77-5.70(m，1H)、3.30-3.03(m，3H)、2.78-2.54(m，1H)。LC-MS室温＝4.46分钟，m/z＝300.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为4.46分钟，ESI+实测[M+H]＝300.1。
2-甲基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.22(m，5H)、5.70-5.55(m，1H)、3.30(s，3H)、3.27-2.98(m，3H)、2.70-2.55(m，1H)。LC-MS室温＝3.53分钟，m/z＝264.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为3.53分钟，ESI+实测[M+H]＝264.1。
Figure BDA0002472259920000541
步骤7：(5S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(292mg)进一步通过手性SFC提纯，以提供随意指定的：(5S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰3，SFC分析保留时间为＝1.12分钟，Chiralpak AD，恒溶剂10％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(58.4mg，20％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.16(m，6H)、5.71-5.64(m，1H)、3.27-3.02(m，3H)、2.69-2.56(m，1H)。LC-MS室温＝3.94分钟，m/z＝284.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为3.94分钟，ESI+实测[M+H]＝284.1。
(5S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰4、SFC分析保留时间为＝1.38分钟，Chiralpak AD，恒溶剂10％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(52.1mg，18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.16(m，6H)、5.72-5.64(m，1H)、3.28-3.01(m，3H)、2.70-2.55(m，1H)。LC-MS室温＝3.98分钟，m/z＝284.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为3.98分钟，ESI+实测[M+H]＝284.1。
SFC条件(制备型)：以两个阶段实施：第一柱：Chiralpak AD 250×21.2mm，5μm，流动相：A：CO2 B：0.1％氢氧化铵在甲醇中，恒溶剂15％B，流速：70mL/min，柱温度40℃。第二柱：Whelk O-1(S,S)150×21.2mm，5μm，流动相：A：CO2 B：0.1％氢氧化铵在甲醇中，恒溶剂30％B，流速：70mL/min，柱温度40℃。
实施例2：方法2
Figure BDA0002472259920000551
2-乙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000552
步骤1：2-乙硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(300mg，1.38mmol，1.0当量，如方法1中制备)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(900mg，2.76mmol，2.0当量)和碘乙烷(0.332mL，646.0mg，4.14mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌16小时。在该时间后，将混合物经硅藻土过滤和浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％甲醇在二氯甲烷中)，以提供2-乙硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(100mg，29％收率)，为黄色油。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经2.5分钟)保留时间为1.40分钟，ESI+实测[M+H]＝246。
Figure BDA0002472259920000553
步骤2：2-乙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向2-乙硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(100mg，0.41mmol，1.0当量)在乙腈(5mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(352mg，2.04mmol，5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。LCMS看起来良好。用饱和的硫代硫酸钠水溶液(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，然后用乙酸异丙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱部分提纯(硅胶，100-200目，0至15％甲醇在二氯甲烷中)，并进一步通过非手性SFC提纯(Torus 1-AA柱，5至60％0.1％氢氧化铵在甲醇中，在CO2中梯度)，以提供2-乙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(38.3mg，34％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.33(m，3H)、7.32-7.24(m，2H)、5.65(dd，J＝8.1、6.2Hz，1H)、3.45-2.99(m，5H)、2.67-2.52(m，1H)、1.17(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS室温＝3.80分钟，m/z＝278.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为3.80分钟，ESI+实测[M+H]＝278.1。
实施例3：方法3
Figure BDA0002472259920000561
(5S)-2-[(S)-乙基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向2-乙硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(90mg，0.37mmol，1.0当量)在冷却至0℃的乙腈(2mL)中的溶液中添加过一硫酸氢钾(113mg，0.18mmol，0.5当量)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。在该时间后，将混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸异丙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱部分提纯(硅胶，100-200目，0至15％甲醇在二氯甲烷中)，以提供2-乙基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40mg，42％收率)，为白色固体。将非对映异构体的混合物进一步通过手性SFC提纯，以提供随意指定的(5S)-2-[(S)-乙基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(3.6mg，4％收率)，为白色固体。(峰3，SFC分析保留时间为＝0.94分钟，Whelk O-1(S,S)，恒溶剂35％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(50.8mg，9％)，为白色固体。LC-MS室温＝3.37分钟，m/z＝262.0(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为3.37分钟，ESI+实测[M+H]＝262.0。
SFC条件(制备型)：以两个阶段实施：第一柱：Whelk O-1(S,S)150×21.2mm，5μm，流动相：A：CO2 B：0.1％氢氧化铵在甲醇中，恒溶剂35％B，流速：70mL/min，柱温度40℃。第二柱：Chiralpak IC 250×21.2mm，5μm，流动相：A：CO2 B：0.1％氢氧化铵在甲醇中，恒溶剂40％B，流速：70mL/min，柱温度25℃。
实施例4和5：方法4
Figure BDA0002472259920000571
2-[二氟(苯基)甲基]磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和2-[二氟(苯基)甲基]亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000572
步骤1：2-[二氟(苯基)甲基]硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(450mg，2.07mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(1349mg，4.14mmol，2.0当量)和(溴二氟甲基)苯(903mg，4.14mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在该时间后，将混合物经硅藻土过滤和浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％甲醇在二氯甲烷中)，以提供2-[二氟(苯基)甲基]硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(440mg，62％收率)，为橙色油。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经2.5分钟)保留时间为1.69分钟，ESI+实测[M+H]＝344。
Figure BDA0002472259920000581
步骤2：2-[二氟(苯基)甲基]磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和2-[二氟(苯基)甲基]亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向2-[二氟(苯基)甲基]硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(220mg，0.64mmol，1.0当量)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(415mg，1.85mmol，2.89当量)并搅拌16小时。将反应用饱和的硫代硫酸钠水溶液(25mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)淬灭，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机物用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC提纯(Gemini-NXC18，50×30mm柱；溶剂A：0.1％甲酸在水中；溶剂B：乙腈；梯度为20-70％B)，以提供2-[二氟(苯基)甲基]磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(47.1mg，16％)和2-[二氟(苯基)甲基]亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(104.9mg，46％)，为白色固体。2-[二氟(苯基)甲基]磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的分析数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.68(m，1H)、7.65-7.56(m，4H)、7.48-7.35(m，3H)、7.30-7.23(m，2H)、5.72(dd，J＝8.6、6.5Hz，1H)、3.33-3.05(m，3H)、2.73-2.57(m，1H)。LC-MS室温＝5.46分钟，m/z＝376.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为5.46分钟，ESI+实测[M+H]＝376.1。
2-[二氟(苯基)甲基]亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的分析数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(dt，J＝7.7、4.0Hz，1H)、7.54-7.19(m，8H)、7.19-7.05(m，1H)、6.99(dd，J＝7.4、2.1Hz，1H)、5.54(dd，J＝8.5、6.1Hz，1H)、3.23-2.89(m，3H)。LC-MS室温＝4.90分钟，m/z＝360.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为4.90分钟，ESI+实测[M+H]＝360.1。
实施例6
Figure BDA0002472259920000591
实施例6的化合物在实施例1中使用上述方法1制备。
实施例7：方法5
Figure BDA0002472259920000592
(S)-5-(2-氟苯基)-2-甲基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000601
步骤1：(S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
向(S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(1.79g，7.24mmol)、4A分子筛(1.0g)、三乙基胺(3.03mL，21.72mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物中经由注射器在氮气氛围下添加叠氮基磷酸二苯酯(4.13mL，18.10mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时，然后在95℃下在氮气氛围下添加至1,4-二噁烷(100mL)和水(33mL)的混合物。将所得混合物在95℃下加热18小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(4mL)而淬灭。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至5％甲醇在二氯甲烷中)，以提供(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺(1.10g，70％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.33(m，1H)、7.27-7.15(m，2H)、7.12-7.04(m，1H)、5.46-5.42(m，1H)、5.29(s，2H)、3.11-3.00(m，1H)、2.91-2.73(m，2H)、2.41-2.31(m，1H)。
Figure BDA0002472259920000602
步骤2：(S)-2-溴-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺(600mg，2.75mmol)、溴化铜(II)(368mg，1.65mmol)和亚硝酸叔丁酯(567mg，5.50mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在75℃下加热2小时，然后通过添加饱和的氯化铵水溶液(20mL)而淬灭。将混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S)-2-溴-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(620mg，80％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.716分钟，m/z＝282.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.716分钟，ESI+实测[M+H]＝282.0。
Figure BDA0002472259920000611
步骤3：(S)-5-(2-氟苯基)-2-甲基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S)-2-溴-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，0.11mmol)、甲烷亚磺酸钠(18mg，0.17mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(6mg，0.04mmol)和双((三氟甲基磺酰基)氧基)铜(II)(7mg，0.02mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物加热至110℃12小时。冷却后，将混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈25–55％/0.05％盐酸盐在水中)，以提供随意指定的(S)-5-(2-氟苯基)-2-甲基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(8.8mg，29％，85％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.40(m，1H)、7.22-7.19(m，3H)、5.84-5.79(m，1H)、3.34-3.33(m，1H)、3.24(s，3H)、3.24-3.14(m，2H)、2.78-2.71(m，1H)。LCMS室温＝0.638分钟，m/z＝282.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.638分钟，ESI+实测[M+H]＝282.0。
实施例8：方法6
Figure BDA0002472259920000621
(S)-2-乙基磺酰基-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000622
步骤1：(S)-5-(2-氟苯基)-2-碘-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺(60mg，0.27mmol)、二碘甲烷(368mg，1.37mmol)和亚硝酸叔丁酯(56.7mg，0.55mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在75℃下加热2小时，然后通过添加饱和的氯化铵水溶液(20mL)而淬灭。将混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S)-5-(2-氟苯基)-2-碘-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(65mg，72％)，为淡黄色固体。LCMS室温＝0.703分钟，m/z＝329.8[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.703分钟，ESI+实测[M+H]＝329.8。
Figure BDA0002472259920000623
步骤2：(S)-2-乙基磺酰基-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(S)-2-碘-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，0.09mmol)、甲烷亚磺酸钠(53mg，0.46mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1mg，0.01mmol)和双((三氟甲基磺酰基)氧基)铜(II)(4mg，0.01mmol)在二甲基亚砜(2.5mL)中的混合物在微波条件下加热至120℃2小时。冷却后，将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈20–50％/0.225％甲酸在水中)，以提供随意指定的(S)-2-乙基磺酰基-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(8.3mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.38(m，1H)、7.21-7.17(m，3H)、5.83-5.79(m，1H)、3.37-3.25(m，3H)、3.25-3.08(m，2H)、2.75-2.70(m，1H)、1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMS室温＝0.784分钟，m/z＝295.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.784分钟，ESI+实测[M+H]＝295.9。
实施例9
Figure BDA0002472259920000631
实施例6的化合物在实施例1中使用上述方法1制备。
实施例10：方法7
Figure BDA0002472259920000632
5-苯基-2-(三氟甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000641
步骤1：5-苯基-2-(三氟甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(500mg，2.3mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(750mg，2.3mmol，1.0当量)和3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷(880mg，2.53mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌72小时。在该时间后，将混合物经硅藻土过滤和浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％甲醇在二氯甲烷中)，以提供5-苯基-2-(三氟甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(130mg，20％收率)，为黄色油。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经2.5分钟)保留时间为1.59分钟，ESI+实测[M+H]＝286。
Figure BDA0002472259920000642
步骤2：5-苯基-2-(三氟甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向5-苯基-2-(三氟甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(130mg，0.456mmol，1.0当量)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(818mg，3.64mmol，8.0当量)。将所得混合物加热至50℃，并搅拌16小时。在该时间后，将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释、用饱和的碳酸氢钠(3×50mL)、水、和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC提纯(Gemini-NX C18，50×30mm柱；溶剂A：0.1％氢氧化铵在水中；溶剂B：乙腈；梯度为20-60％B)，以提供5-苯基-2-(三氟甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(27.7mg，20％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.33(m，3H)、7.33-7.21(m，2H)、5.71(dd，J＝8.1、6.1Hz，1H)、3.39-3.04(m，3H)、2.69-2.56(m，1H)。LC-MS室温＝4.49分钟，m/z＝302.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为4.49分钟，ESI+实测[M+H]＝302.1。
实施例11和12
Figure BDA0002472259920000651
实施例11和12的化合物从如上述方法1中提供的实施例1的混合物中分离。
实施例13：方法8
Figure BDA0002472259920000652
外消旋-(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000653
步骤1：
外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇
将4-甲氧基苄基硫醇(437mg，2.84mmol)、外消旋-(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(400mg，1.42mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(1299mg，1.42mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(820mg，1.42mmol)和三乙基胺(430mg，4.25mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的的混合物在氮气氛围下在100℃下加热15小时，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供外消旋-(5S,7S)-7-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(500mg，99％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.35(m，3H)、7.28-7.25(m，2H)、7.19-7.17(m，2H)、6.80-6.78(m，2H)、6.0-5.98(m，0.5H)、5.86-5.84(m，0.5H)、5.39-5.34(m，1H)、4.35-4.29(m，2H)、3.59-3.49(m，1H)、2.87-2.76(m，1H)。
外消旋-(5S,7S)-7-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(400mg，1.13mmol)在2,2,2-三氟乙酸(7mL)中的溶液在90℃下加热16小时，然后减压下浓缩，以给出粗外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(290mg，100％)，为淡黄色固体。LCMS室温＝0.785分钟，m/z＝236.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经2分钟)保留时间为0.785分钟，ESI+实测[M+H]＝236.1
Figure BDA0002472259920000661
步骤2：
外消旋-(5S,7S)-2-((二氟甲基)硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(270mg，1.15mmol)、(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠(219mg，1.43mmol)和碳酸铯(1122mg，3.44mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)中的混合物在100℃下加热3小时，并用水(15mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈20-45％/0.05％HCl在水中)，以给出外消旋-(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(42mg，13％)，为白色固体。LCMS室温＝1.108分钟，m/z＝286.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经2分钟)保留时间为1.108分钟，ESI+实测[M+H]＝286.1。
Figure BDA0002472259920000671
步骤3：
外消旋-(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将外消旋-(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(35mg，0.12mmol)和3-氯过氧苯甲酸(27mg，0.13mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在0℃下搅拌3小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供随意指定的外消旋-(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(18mg，48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.38(m，3H)、7.24-7.22(m，2H)、6.95-6.68(m，1H)、6.12-6.09(m，0.5H)、5.95-5.90(m，0.5H)、5.76-5.70(m，0.5H)、5.53-5.51(m，0.5H),3.70-3.61(m，0.5H)、3.45-3.35(m，0.5H)、3.03-2.96(m，1H)。LCMS室温＝0.989分钟，m/z＝302.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经2分钟)保留时间为0.989分钟，ESI+实测[M+H]＝302.1。
实施例14：方法9
Figure BDA0002472259920000681
(5R,7R)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将随意指定的(5R,7R)-2-溴-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80mg，0.28mmol)、环丙烷亚磺酸钠(182mg，1.42mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(20mg，0.14mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物在微波条件下在110℃下加热2小时，并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈36-66％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供随意指定的(5R,7R)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40.3mg，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.37(m，3H)、7.29-7.26(m，2H)、6.21-6.18(m，0.5H)、6.07-6.04(m，0.5H)、5.70-5.62(m，1H)、3.84-3.69(m，1H)、2.91-2.78(m，2H)、1.33-1.28(m，2H)、1.19-1.11(m，2H)。LCMS室温＝0.695分钟，m/z＝308.1[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.695分钟，ESI+实测[M+H]＝308.1。
实施例15和16
Figure BDA0002472259920000691
(5R)-5-(2-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑b][1,2,4]三唑和(5S)-5-(2-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
(5R)-5-(2-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S)-5-(2-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法1从4-(2-氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯(Rieke Metals)起始制备。
随意指定的(5R)-5-(2-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的分析数据：(峰1，SFC分析保留时间为＝0.74分钟，Chiralpak IC，恒溶剂15％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(52.0mg，9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.53(m，1H)、7.48-7.29(m，3H)、7.16(dd，J＝7.5、1.9Hz，1H)、6.05(dd，J＝8.6、6.4Hz，1H)、3.43-3.10(m，3H)、2.70-2.56(m，1H)。LC-MS室温＝4.86分钟，m/z＝334.0(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为4.86分钟，ESI+实测[M+H]＝334.0。
随意指定的(5S)-5-(2-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的分析数据：(峰2，SFC分析保留时间为＝1.09分钟，Chiralpak IC，恒溶剂15％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(52.2mg，9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.52(m，1H)、7.51-7.28(m，3H)、7.16(dd，J＝7.5、1.9Hz，1H)、6.05(dd，J＝8.6、6.4Hz，1H)、3.31-3.08(m，3H)、2.70-2.57(m，1H)。LC-MS室温＝4.86分钟，m/z＝334.0(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为4.86分钟，ESI+实测[M+H]＝334.0。
SFC条件(制备型)：Chiralpak IC 250×21.2mm，5μm，流动相：A：CO2 B：0.1％氢氧化铵在甲醇中，恒溶剂15％B，流速：70mL/min，柱温度40℃。
实施例17和18
Figure BDA0002472259920000701
(5S)-5-(2-氯苯基)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S)-5-(2-氯苯基)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法1从4-(2-氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯(Rieke Metals)起始制备。
(5S)-5-(2-氯苯基)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的分析数据：(峰2，SFC分析保留时间为＝0.96分钟，Chiralpak IC，恒溶剂15％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(45.3mg，8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(dd，J＝7.8、1.5Hz，1H)、7.53-7.18(m，3H)、7.06(dd，J＝7.5、1.9Hz，1H)、5.99(dd，J＝8.6、6.0Hz，1H)、3.35-3.22(m，1H)、3.20-3.08(m，2H)、2.59(ddt、J＝12.8、8.8、6.3Hz，1H)。LC-MS室温＝4.44分钟，m/z＝318.0(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为4.44分钟，ESI+实测[M+H]＝318.0。
(5S)-5-(2-氯苯基)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的分析数据：(峰3，SFC分析保留时间为＝1.02分钟，Chiralpak IC，恒溶剂15％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(50.8mg，9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.52(m，1H)、7.52-7.20(m，3H)、7.08(dd，J＝7.5、1.9Hz，1H)、5.99(dd，J＝8.6、5.9Hz，1H)、3.34-3.25(m，1H)、3.19-3.07(m，2H)、2.66-2.53(m，1H)。LC-MS室温＝4.43分钟，m/z＝318.0(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.1％甲酸，经10分钟)保留时间为4.43分钟，ESI+实测[M+H]＝318.0。
SFC条件(制备型)：Chiralpak IC 250×21.2mm，5μm，流动相：A：CO2 B：0.1％氢氧化铵在甲醇中，恒溶剂15％B，流速：70mL/min，柱温度25℃。
实施例19：方法10
Figure BDA0002472259920000711
(5S,7S)-2-苄基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-2-苄硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40mg，0.12mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(63mg，0.37mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌12小时，并用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供随意指定的(5S,7S)-2-苄基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(13.8mg，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.38(m，5H)、7.32-7.25(m，3H)、7.13-7.11(m，2H)、6.10-5.94(m，1H)、5.49-5.45(m，1H)、4.65-4.57(m，2H)、3.69-3.58(m，1H)、3.01-2.90(m，1H)。LCMS室温＝1.910分钟，m/z＝358.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经3分钟)保留时间为1.910分钟，ESI+实测[M+H]＝358.1。
实施例20：方法11
Figure BDA0002472259920000721
(5S,7S)-2-苄基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000722
步骤1：(5S,7S)-2-苄硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(10mg，0.35mmol)、苄基硫醇(100mg，0.81mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(169mg，0.35mmol)、三乙基胺(108mg，1.06mmol)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(325mg，0.35mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的混合物在氮气氛围下在100℃下加热15小时，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(35％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.2)，以提供随意指定的(5S,7S)-2-苄硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80mg，69％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.831分钟，m/z＝326.1[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.831分钟，ESI+实测[M+H]＝326.1。
Figure BDA0002472259920000731
步骤2：
(5S,7S)-2-苄基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-2-苄硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(25mg，0.08mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(13mg，0.08mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，并用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-苄基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(8.49mg，32％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.36(m，3H)、7.28-7.26(m，3H)、7.21-7.15(m，3H)、7.12-7.09(m，1H)、6.12–5.96(m，1H)、5.47-5.43(m，1H)、4.56-4.39(m，2H)、3.67-3.59(m，1H)、3.00-2.89(m，1H)。LCMS室温＝1.734分钟，m/z＝342.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经3分钟)保留时间为1.734分钟，ESI+实测[M+H]＝342.1。
实施例21和22：方法12
Figure BDA0002472259920000741
(5S,7S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000742
步骤1：
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇
将三异丙基硅烷硫醇(1.02g，5.32mmol)、(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(1.00g，3.54mmol)、叔丁醇钠(1.02g，10.63mmol)和Rockphos-Pd-G3(297mg，0.35mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在90℃下加热16小时，并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(40mL)稀释，并过滤。将过滤物在减压下浓缩，以给出粗(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(1.6g，100％)，为淡黄色固体。
Figure BDA0002472259920000743
步骤2：
(5S,7S)-2-((二氟甲基)硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(800mg，3.40mmol)、(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠(648mg，4.25mmol)和碳酸铯(2769mg，8.50mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中的混合物在100℃下加热3小时，然后用水(15mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(200mg，21％)，为白色固体。LCMS室温＝1.230分钟，m/z＝286.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经2分钟)保留时间为1.230分钟，ESI+实测[M+H]＝286.1。
Figure BDA0002472259920000751
步骤3：
(5S,7S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(200mg，0.70mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(213mg，1.05mmol)。将反应在0℃下搅拌16小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈20-45％/0.225％HCl在水中)，以提供随意指定的(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(90mg，43％)，为无色油。LCMS室温＝1.116分钟，m/z＝302.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经2分钟)保留时间为1.116分钟，ESI+实测[M+H]＝302.1。
该外消旋材料(90mg，0.30mmol)进一步通过手性SFC分离，以提供随意指定的：
(5S,7S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝2.977分钟)(39.0mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.40(m，3H)、7.40-7.26(m，2H)、7.09-6.95(m，1H)、6.23-6.20(m，0.5H)、6.08-6.06(m，0.5H)、5.71-5.69(m，1H)、3.83-3.73(m，1H)、2.91-2.80(m，1H)。LCMS室温＝1.630分钟，m/z＝302.0[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.1％氨水，经过3.0分钟)保留时间为1.630分钟，ESI+实测[M+H]＝302.0。
(5S,7S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.832分钟)(40.0mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.41(m，3H)、7.30-7.22(m，2H)、7.09-6.95(m，1H)、6.23-6.21(m，0.5H)、6.09–6.07(m，0.5H)、5.70-5.69(m，1H),3.84–3.73(m，1H)、2.85-2.81(m，1H)。LCMS室温＝1.602分钟，m/z＝302.0[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.1％氨水，经过3.0分钟)保留时间为1.602分钟，ESI+实测[M+H]＝302.0。
SFC条件：柱：Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：异丙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度35℃。
实施例23：方法13
Figure BDA0002472259920000771
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(200mg，0.70mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物添加3-氯过氧苯甲酸(214mg，1.05mmol)。将反应在25℃下搅拌16小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈20-45％/0.225％HCl在水中)，以提供随意指定的(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(21.1mg，9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.42(m，3H)、7.30-7.27(m，2H)、7.08-6.95(m，1H)、6.24-6.22(m，0.5H)、6.10–6.08(m，0.5H)、5.74-5.72(m，1H)、3.84-3.74(m，1H)、2.93-2.82(m，1H)。LCMS室温＝1.823分钟，m/z＝318.0[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.1％氨水，经过3.0分钟)保留时间为1.823分钟，ESI+实测[M+H]＝318.0。
实施例24：方法14
Figure BDA0002472259920000781
(5S,7S)-2-(叔丁基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000782
步骤1：
(5S,7S)-2-(叔丁硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(200mg，0.71mmol)、2-甲基-2-丙烷硫醇(0.51mL，4.55mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(629mg，0.69mmol)、三乙基胺(215mg，2.13mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(416mg，0.72mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在100℃下加热16小时在氮气氛围下.然后，将混合物添加次氯酸钠(2mL)并搅拌0.5小时。然后，将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出(5S,7S)-2-叔丁硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(160mg，47％，60％纯度)，为棕色固体。LCMS室温＝0.839分钟，m/z＝292.1[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间：0.839分钟，ESI+实测[M+H]＝292.1
Figure BDA0002472259920000791
步骤2：
(5S,7S)-2-(叔丁基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-2-叔丁硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80mg，0.16mmol)和3-氯过氧苯甲酸(31mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时，并通过添加饱和的亚硫酸钠水溶液(2mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈26-56％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-叔丁基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(25.8mg，50％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.38(m，3H)、7.25-7.22(m，2H)、6.19-6.16(m，0.5H)、6.05-6.02(m，0.5H)、5.64-5.62(m，1H)、3.80-3.70(m，1H)、2.86-2.78(m，1H)、1.70(s，9H)。LCMS室温＝0.726分钟，m/z＝308.1[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间：0.726分钟，ESI+实测[M+H]＝308.1。
实施例25：方法15
Figure BDA0002472259920000792
(5S,7S)-2-(叔丁基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-2-叔丁硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80mg，0.16mmol)和3-氯过氧苯甲酸(84mg，0.41mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时，并通过添加饱和的亚硫酸钠水溶液(2mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈32-62％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供随意指定的(5S,7S)-2-叔丁基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(32.9mg，61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.38(m，3H)、7.27-7.25(m，2H)、6.22-6.20(m，0.5H)、6.08-6.06(m，0.5H)、5.69-5.68(m，1H)、3.83-3.75(m，1H)、2.86-2.79(m，1H)、1.36(s，9H)。LCMS室温＝0.612分钟，m/z＝324.1[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间：0.612分钟，ESI+实测[M+H]＝324.1。
实施例26：方法16
Figure BDA0002472259920000801
(5S,7S)-2-(苯磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000802
步骤1：
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(苯硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(0.1mL，0.64mmol)、苯基硼酸(0.22mL，1.91mmol)、2,2'-联吡啶(33mg，0.21mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(41mg，0.2 1mmol)、碳酸钠(203mg，1.91mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的混合物在70℃下搅拌5小时。将混合物通过添加饱和的氯化铵水溶液(20mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-苯硫基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(60mg，30％)，为无色油。LCMS室温＝1.309分钟，m/z＝312.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经2分钟)保留时间为1.309分钟，ESI+实测[M+H]＝312.1。
Figure BDA0002472259920000811
步骤2：
(5S,7S)-2-(苯磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-苯硫基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，0.10mmol)和3-氯过氧苯甲酸(83mg，0.48mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供随意指定的(5S,7S)-2-(苯磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(10.8mg，32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝7.2Hz，2H)、7.73-7.62(m，1H)、7.61-7.53(m，2H)、7.40-7.38(m，3H)、7.22-7.20(m，2H)、6.04-5.88(m，1H)、5.49-5.46(m，1H)、3.67-3.54(m，1H)、2.99-2.89(m，1H)。LCMS室温＝0.879分钟，m/z＝343.9[M+H]+。
实施例27、28和29：方法43
(5S,7S)-2-环丙基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-[(R)-环丙基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-[(S)-环丙基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000821
步骤1：3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)丙酸2-乙基己基酯
Figure BDA0002472259920000822
将三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(1.95g，2.13mmol)、(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(3.0g，10.6mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己基酯(3.0g，1.89mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(6.1g，10.6mmol)和三乙基胺(3.2g，31.9mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物在氮气氛围下在110℃下搅拌15小时。将混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(2.7g，61％)，为淡黄色油。LCMS室温＝1.355分钟，m/z＝420.3[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸over 2.0分钟)保留时间为1.355分钟，ESI+实测[M+H]＝420.3。
Figure BDA0002472259920000831
步骤2：(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇
向3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸1-乙基己基酯(2.7g，6.44mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中添加乙醇钠(1.31g，19.31mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)洗涤，并通过添加枸橼酸而调整至pH＝6。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(2.1g，100％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.454分钟，m/z＝236.1[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.454分钟，ESI+实测[M+H]＝236.1。
Figure BDA0002472259920000841
步骤3：(5S,7S)-2-(环丙硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向2,2'-联吡啶(22mg，0.14mmol)、(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(100mg，0.43mmol)、环丙基硼酸(109mg，1.7mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(27mg，0.14mmol)和碳酸钠(135mg，1.27mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的混合物中在70℃下搅拌5小时，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.5)，以提供(5S,7S)-2-(环丙硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，17％)，为黄色油。LCMS室温＝0.638分钟，m/z＝276.1[M+H]+。
步骤4：向(5S,7S)-2-环丙硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(20mg，0.07mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，15mg，0.07mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)而淬灭。将混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(13.1mg，61％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.17(m，3H)、7.13-7.06(m，2H)、6.05-5.76(m，1H)、5.37-5.21(m，1H)、3.59-3.48(m，1H)、2.96-2.74(m，1H)、2.73-2.52(m，1H)、1.28-1.15(m，1H)、1.01-0.85(m，3H)。LC-MS室温＝0.795分钟，m/z＝291.9[M+H]+。
(5S,7S)-2-[(R)-环丙基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰2，保留时间为＝4.926分钟)(20.8mg，13％)，为粉色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.38(m，3H)、7.27-7.24(m，2H)、6.15-5.95(m，1H)、5.53-5.48(m，1H)、3.71-3.62(m，1H)、3.03-2.97(m，1H)、2.82-2.77(m，1H)、1.37-1.35(m，1H)、1.11-1.02(m，3H)。LC-MS室温＝0.779分钟，m/z＝292.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.779分钟，ESI+实测[M+H]＝292.0。
(5S,7S)-2-[(S)-环丙基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰1，保留时间为＝4.304分钟)(25mg，15％)，为粉色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，3H)、7.27-7.22(m，2H)、6.12-5.95(m，1H)、5.52-5.48(m，1H)、3.71-3.62(m，1H)、3.02-2.95(m，1H)、2.79-2.75(m，1H)、1.35-1.33(m，1H)、1.10-1.01(m，3H)。LC-MS室温＝0.769分钟，m/z＝291.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水中+0.03％三氟乙酸，经过1.5分钟)保留时间为0.769分钟，ESI+实测[M+H]＝291.9。
分析SFC条件：柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在5.5分钟中5％至40％的B，并保持40％3分钟，然后5％的B1.5分钟；流速：2.5mL/min，柱温度：40℃。
实施例30：方法17
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000861
将(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，0.18mmol)、环丙烷亚磺酸钠(113mg，0.89mmol)、碘化亚铜(I)(8mg，0.04mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基-1,2-环己烷二胺(13mg，0.09mmol)和碳酸钾(29mg，0.21mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物在微波条件下在110℃下加热1小时。将混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈33-63％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(26mg，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.39(m，3H)、7.26-7.24(m，2H)、6.11(dd，J＝1.6、7.6Hz，0.5H)、5.99(d，J＝5.6Hz，0.5H)、5.56-5.49(m，1H)、3.70-3.61(m，1H)、3.06-2.92(m，1H)、2.78-2.71(m，1H)、1.52-1.43(m，2H)、1.16-1.11(m，2H)。LC-MS室温＝0.736分钟，m/z＝308.1[M+H]+。
实施例31：方法1
(4S,6S)-2-环丙基磺酰基-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
Figure BDA0002472259920000862
(4S,6S)-2-环丙基磺酰基-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑根据方法3从顺式-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出(4S,6S)-2-环丙基磺酰基-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(峰2，保留时间为＝3.894分钟)(24mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，3H)、7.22-7.20(m，2H)、6.89(s，1H)、6.10(d，J＝6.4Hz，0.5H)、5.95(d，J＝6.4Hz，0.5H)、5.55-5.52(m，1H)、3.56-3.48(m，1H)、2.92-2.82(m，1H)、2.65-2.61(m，1H)、1.38-1.36(m，2H)、1.05-1.03(m，2H)。LC-MS室温＝0.835分钟，m/z＝306.9[M+H]+。
SFC条件：柱：OJ-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：A：CO2 B：0.1％NH3H2O EtOH；梯度：30％至30％的B；流速：50mL/min，柱温度：40℃。
实施例32：方法18
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-2-(环丙基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000871
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-2-(环丙基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-7-氟-5-(2-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从2-氯苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-2-(环丙基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(42.8mg，64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(m，1H)、7.36-7.22(m，3H)、6.75(dd，J＝1.2、7.6Hz，1H)、6.12-5.93(m，2H)、3.80-3.65(m，1H)、2.94-2.81(m，1H)、2.80-2.76(m，1H)、1.55-1.48(m，2H)、1.20-1.13(m，2H)。LC-MS室温＝0.798分钟，m/z＝342.1
[M+H]+。
实施例33：方法18
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000881
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从2-氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈44-74％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，53％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.37(m，1H)、7.19-7.15(m，2H)、7.12-6.99(m，1H)、6.14-5.98(m，1H)、5.88-5.84(m，1H)、3.77-3.71(m，1H)、3.00-2.90(m，1H)、2.79-2.75(m，1H)、1.52-1.48(m，2H)、1.19-1.15(m，2H)。LCMS室温＝0.831分钟，m/z＝325.9[M+H]+。
实施例34
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000882
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从4-氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(33mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.29(m，2H)、7.19-7.15(m，2H)、6.24-6.02(m，1H)、5.68(s，1H)、3.83-3.69(m，1H)、2.94-2.76(m，2H)、1.38-1.30(m，2H)、1.22-1.08(m，2H)。LCMS室温＝0.961分钟，m/z＝326.2[M+H]+。
实施例35
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000891
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从2,6-二氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈30-60/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙硫基-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(24mg，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57-7.44(m，1H)、7.11-7.07(m，2H)、6.26-6.07(m，1H)、6.03-5.95(m，1H)、3.93-3.79(m，1H)、3.03-2.88(m，1H)、2.88-2.79(m，1H)、1.36-1.25(m，2H)、1.20-1.11(m，2H)。LCMS室温＝0.973分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
实施例36
(5R,7R)-2-环丙基磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000901
(5R,7R)-2-环丙基磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5R,7R)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从2,3-二氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.225％甲酸在水中)，以给出(5R,7R)-2-环丙基磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(51mg，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.17(m，1H)、7.16-7.08(m，1H)、6.81-6.68(m，1H)、6.13(dd，J＝2.0、7.6Hz，0.5H)、5.99(J＝5.2Hz，0.5H)、5.91-5.81(m，1H)、3.78-3.70(m，1H)、3.03-2.89(m，1H)、2.79-2.69(m，1H)、1.51-1.48(m，2H)、1.18-1.14(m，2H)。LCMS室温＝0.641分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
实施例37
(5S,7S)-2-(环丙基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000902
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从2,5-二氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈30-60/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(22mg，36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.04(m，2H)、6.70-6.64(m，1H)、6.14-5.95(m，1H)、5.85-5.77(m，1H)、3.84-3.59(m，1H)、3.07-2.87(m，1H)、2.84-2.70(m，1H)、1.53-1.50(m，2H)、1.19-1.15(m，2H)。LCMS室温＝1.001分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
实施例38
(5S,7S)-2-(环丙基磺酰基)-7-氟-5-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000911
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(2,3,6-三氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从2,3,6-三氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(19.1mg，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.43(m，1H)、7.12-7.09(m，1H)、6.26(dd，J＝4.0、8.0Hz，0.5H)、6.11(d，J＝7.6Hz，0.5H)、6.09-6.00(m，1H)、3.92-3.85(m，1H)、2.98-2.86(m，1H)、2.85-2.82(m，1H)、1.32-1.28(m，2H)、1.17-1.15(m，2H)。LCMS室温＝0.988分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
实施例39
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000921
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(2,3,5-三氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从2,3,5-三氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈39-69％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(9.5mg，9％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.25(m，1H)、6.81-6.78(m，1H)、6.24-6.08(m，1H)、5.97-5.92(m，1H)、3.90-3.77(m，1H)、2.98-2.85(m，2H)、1.36-1.29(m，2H)、1.20-1.14(m，2H)。LCMS室温＝1.025分钟，m/z＝362.1
[M+H]+。
实施例40
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000922
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法21从2,3-二氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.225％甲酸在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(45mg，53％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.28(m，1H)、7.25-7.17(m，1H)、6.97-6.91(m，1H)、6.21-6.19(m，0.5H)、6.07-6.05(m，0.5H)、5.97-5.89(m，1H)、3.89-3.74(m，1H)、2.95-2.80(m，2H)、1.34-1.25(m，2H)、1.16-1.13(m，2H)。LCMS室温＝0.641分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
实施例41：方法19
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000931
步骤1：叔丁基-[(2-环丙硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基)氧基]-二甲基-硅烷
Figure BDA0002472259920000932
将2,2'-联吡啶(315mg，2.0mmol)、7-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(3.5g，10.0mmol)碳酸钠(3.2g，30.2mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(1.9g，10.1mmol)在1,2-二氯乙烷(100mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至40％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供叔丁基-[(2-环丙硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基)氧基]-二甲基-硅烷(2.5g，64％)，为棕色固体。
Figure BDA0002472259920000941
步骤2：叔丁基-[(2-环丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基)氧基]-二甲基-硅烷
将叔丁基-[(2-环丙硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基)氧基]-二甲基-硅烷(2.5g，6.45mmol)和3-氯过氧苯甲酸(3.3g，19.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时，并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供叔丁基-[(2-环丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基)氧基]-二甲基-硅烷(2.0g，74％)，为白色固体。LCMS室温＝0.858分钟，m/z＝420.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920000942
步骤3：2-环丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇
向叔丁基-[(2-环丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基)氧基]-二甲基-硅烷(2.0g，4.77mmol)的溶液中添加盐酸(4.0M在1,4-二噁烷中，20mL，80.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌6小时，并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至60％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供2-环丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(1.4g，96％)，为白色固体。
Figure BDA0002472259920000951
步骤4：2-环丙基磺酰基-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-酮
向2-环丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(1.38g，4.5mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中添加二氧化锰(1.9g，22.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时，并用水(20mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供2-环丙基磺酰基-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-酮(1.0g，73％)，为白色固体。LCMS室温＝0.583分钟，m/z＝304.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920000952
步骤5：顺式-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇
向2-环丙基磺酰基-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-酮(0.95g，3.1mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中添加硼氘化钠(393mg，9.4mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残留物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以提供粗顺式-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(0.5g，52％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.566分钟，m/z＝307.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920000961
步骤6：反式-7-氯-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向顺式-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(50mg，0.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加磺酰氯(66mg，0.49mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以提供粗反式-7-氯-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，57％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.889分钟，m/z＝325.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920000962
步骤7：(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将反式-7-氯-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(120mg，0.37mmol)和兰尼镍(108mg，1.85mmol)在甲醇(15mL)的混合物在25℃下加氢(15psi)2小时，并过滤。将过滤物在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供顺式-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，47％)，为白色固体。LCMS室温＝0.609分钟，m/z＝291.1[M+H]+。
将顺式混合物进一步通过手性SFC分离，以给出随意指定的：
(5R,7R)-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.083分钟)(2.5mg，5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.34(m，3H)、7.26-7.21(m，2H)、5.61-5.56(m，1H)、3.27-3.19(m，1H)、3.12-3.06(m，1H)、2.86-2.74(m，1H)、2.74-2.62(m，1H)、1.29-1.23(m，2H)、1.15-1.10(m，2H)。LCMS室温＝1.455分钟，m/z＝291.1[M+H]+。
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝4.591分钟)(11.4mg，22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.30(m，3H)、7.27-7.22(m，2H)、5.60-5.55(m，1H)、3.27-3.19(m，1H)、3.13-3.06(m，1H)、2.85-2.72(m，1H)、2.76-2.60(m，1H)、1.30-1.24(m，2H)、1.16-1.11(m，2H)。LCMS室温＝1.453分钟，m/z＝291.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralpak IC 100*4.6mm I.D.，3μm流动相：40％of乙醇(0.05％DEA)在CO2，流速：3mL/min，柱温度：40℃。
实施例42
(5S,7S)-2-(环丙基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000981
(5S,7S)-2-(环丙基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法23从3,5-二氟苯甲酸起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈44-74％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(21.5mg，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89-6.77(m，3H)、6.14-5.95(m，1H)、5.53-5.48(m，1H)、3.76-3.59(m，1H)、3.04-2.91(m，1H)、2.78-2.74(m，1H)、1.53-1.47(m，2H)、1.17-1.15(m，2H)。LC-MS室温＝0.972分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
实施例43
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-(环丙基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000982
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-7-氟-5-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法23从3-氯苯甲酸乙酯起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.225％甲酸在水中)，以给出(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(85mg，59％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.31(m，2H)、7.26-7.24(m，1H)、7.16-7.10(m，1H)、6.14-5.95(m，1H)、5.56-5.45(m，1H)、3.78-3.57(m，1H)、3.06-2.87(m，1H)、2.80-2.70(m，1H)、1.52-1.39(m，2H)、1.22-1.07(m，2H)。LCMS室温＝0.918分钟，m/z＝341.9[M+H]+。
实施例44
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000991
步骤1：(5S,7S)-2-环丙硫基-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920000992
将2,2'-联吡啶(17mg，0.11mmol)、(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(150mg，0.55mmol)、环丙基硼酸(143mg，0.55mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(105mg，0.55mmol)和碳酸钠(176mg，1.66mmol)在1,2-二氯乙烷(7.5mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.5)，以提供(5S,7S)-2-环丙基硫基-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80mg，47％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.868分钟，m/z＝312.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001001
步骤2：(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将氯化钌(III)(5mg，0.03mmol)、高碘酸钠(220mg，1.03mmol)和(5S,7S)-2-环丙硫基-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80mg，0.26mmol)在乙腈(2.5mL)/水(2.5mL)/乙酸乙酯(2.5mL)中的混合物在30℃下搅拌1小时，并过滤。将过滤物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(67.7mg，87％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.18(m，1H)、7.14-7.12(m，1H)、7.11-7.05(m，1H)、6.15-5.97(m，1H)、5.55-5.45(m，1H)、3.73-3.59(m，1H)、3.03-2.86(m，1H)、2.81-2.70(m，1H)、1.52-1.46(m，2H)、1.20-1.13(m，2H)。LCMS室温＝0.902分钟，m/z＝343.9[M+H]+。
实施例45
(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001002
(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法23从2-氯-3-氟苯甲酸起始制备)起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(10.1mg，22％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.32(m，2H)、6.78-6.75(m，1H)、6.23-6.06(m，2H)、3.92-3.81(m，1H)、2.92-2.78(m，2H)、1.36-1.32(m，2H)、1.21-1.17(m，2H)。LC-MS室温＝0.914分钟，m/z＝360.0[M+H]+。
SFC条件(制备型)：柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：A：CO2 B：0.1％NH3H2O EtOH；梯度：25％至25％的B；流速：50mL/min，柱温度：40℃。
实施例46
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001011
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法23从3-氯-2-氟苯甲酸起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％盐酸在水中)，以给出(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(41.2mg，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.53(m，1H)、7.23(t，J＝8.0Hz，1H)、7.13-7.08(m，1H)、6.24-6.07(m，1H)、5.96-5.91(m，1H)、3.90-3.76(m，1H)、2.95-2.83(m，2H)、1.36-1.30(m，2H)、1.20-1.14(m，2H)。LCMS室温＝0.923分钟，m/z＝359.9[M+H]+。
实施例47
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(环丙基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001021
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法23从5-氯-2-氟苯甲酸起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈45-75/0.225％甲酸在水中)，以给出(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40mg，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.31(m，1H)、7.17-7.04(m，1H)、6.98-6.94(m，1H)、6.17-5.96(m，1H)、5.81-5.76(m，1H)、3.77-3.69(m，1H)、3.00-2.89(m，1H)、2.83-2.73(m，1H)、1.55-1.45(m，2H)、1.23-1.12(m，2H)。LCMS室温＝0.995分钟，m/z＝360.1[M+H]+。
实施例48
Figure BDA0002472259920001022
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法23从3-氟苯甲醛起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(37mg，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.43(m，1H)、7.15-7.04(m，3H)、6.25-6.02(m，1H)、5.77-5.65(m，1H)、3.82-3.75(m，1H)、2.91-2.80(m，2H)、1.38-1.25(m，2H)、1.21-1.07(m，2H)。LCMS室温＝1.005分钟，m/z＝326.1[M+H]+。
实施例49
(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001031
向(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，0.09mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，19mg，0.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(16.4mg，51％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.40(m，3H)、7.25-7.22(m，2H)、6.10-5.94(m，1H)、5.52-5.47(m，1H)、3.78-3.72(m，1H)、3.71-3.58(m，1H)、3.46-3.26(m，1H)、3.02-2.92(m，2H)、2.91-2.80(m，1H)、2.78-2.65(m，1H)。LCMS室温＝0.997分钟，m/z＝342.1[M+H]+。
实施例50：方法20
(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001041
步骤1：3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁酮
Figure BDA0002472259920001042
将(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(400mg，1.70mmol)和3-溴环丁酮(329mg，2.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在0℃下在氮气氛围下添加氰化钠(60％，102mg，2.55mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，并通过添加水(20mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁酮(300mg，58％)，为黄色油。LCMS室温＝1.660分钟，m/z＝304.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001051
步骤2：(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁酮(120mg，0.40mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化锍(0.5mL，1.98mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并用二氯甲烷(20mL)稀释。将分离的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×15mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(60mg，47％)，为棕色油。LCMS室温＝0.721分钟，m/z＝326.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001052
步骤3：(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(60mg，0.18mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，112mg，0.55mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(28mg，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.41(m，3H)、7.27-7.23(m，2H)、6.13-6.11(m，0.5H)、6.00-5.97(m，0.5H)、5.55-5.52(m，1H)、4.00-3.96(m，1H)、3.72-3.65(m，1H)、3.26-3.22(m，2H)、3.07-2.90(m，3H)。LCMS室温＝1.064分钟，m/z＝358.1[M+H]+。
实施例51、52、和53：方法21
(5S,7S)-2-((S)-(二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(51)、(5S,7S)-2-((R)-(二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(52)和(5S,7S)-2-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(53)
Figure BDA0002472259920001061
步骤1：1-(2-氟苯基)丁-3-烯-1-醇
向2-氟苯甲醛(15.0g，120.86mmol)在四氢呋喃中(250mL)中的溶液中在0℃下在氮气氛围下添加烯丙基溴化镁(1.0M在四氢呋喃中，150.0mL，150.0mmol)。添加后，将混合物升温至25℃，并在通过添加饱和的氯化铵水溶液(100mL)而淬灭前搅拌2小时。将所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至5％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供1-(2-氟苯基)丁-3-烯-1-醇(6.0g，24％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.27(m，1H)、7.29-7.12(m，2H)、7.05-7.00(m，1H)、5.89-5.80(m，1H)、5.20-5.13(m，2H)、5.15-5.07(m，1H)、2.66-2.55(m，1H)、2.57-5.48(m，1H)。
Figure BDA0002472259920001071
步骤2：叔丁基((1-(2-氟苯基)丁-3-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷
向1-(2-氟苯基)丁-3-烯-1-醇(6.0g，36.1mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中添加咪唑(4.9g，72.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(7.1g，146.9mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，并通过添加水(100mL)而淬灭。将混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，100％石油醚)，以提供叔丁基-[1-(2-氟苯基)丁-3-烯氧基]-二甲基-硅烷(8.5g，84％)，为淡色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.36(m，1H)、7.34-7.18(m，2H)、7.13-7.02(m，1H)、5.97-5.85(m，1H)、5.21-5.07(m，3H)、2.60-2.48(m，2H)、0.99(s，9H)、0.15(s，3H)、0.00(s，3H)。
Figure BDA0002472259920001072
步骤3：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氟苯基)丙醛
向叔丁基-[1-(2-氟苯基)丁-3-烯氧基]-二甲基-硅烷(8.50g，30.3mmol)在水(100mL)和四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加四氧化锇(0.15g，0.6mmol)。在25℃下搅拌30分钟后，高碘酸钠(25.90g，121.2mmol)以小份经2小时添加。将所得混合物在25℃下搅拌2小时，并通过添加冷饱和的硫代硫酸钠水溶液(100mL)而淬灭。将混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至5％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(2-氟苯基)丙醛(5.5g，64％)，为黑色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84-9.77(m，1H)、7.53-7.51(m，1H)、7.31-7.24(m，1H)、7.21-7.13(m，1H)、7.09-6.98(m，1H)、5.58-5.55(m，1H)、2.85-2.80(m，1H)、2.74-2.64(m，1H)、0.92-0.85(m，9H)、0.09(s，3H)、–0.09(s，3H)。
Figure BDA0002472259920001081
步骤4：1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氟苯基)丙-1-醇
向3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(6.3g，20.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的冷却的(-78℃)溶液中在氮气氛围下添加正丁基锂(2.5M在己烷中，8.6mL，21.4mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(2-氟苯基)丙醛(5.5g，19.5mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液。添加后，将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后通过添加饱和的氯化铵水溶液(50mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(2-氟苯基)丙-1-醇(8.0g，80％)，为黄色油。
Figure BDA0002472259920001082
步骤5：2-溴-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇
将1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(2-氟苯基)丙-1-醇(8.0g，15.55mmol)和三氟乙酸(30.0mL)在二氯甲烷(3.0mL)中的混合物在50℃下搅拌5小时，并在减压下浓缩。将残留物通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液而调整至pH＝9，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供2-溴-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(2.0g，43％)，为淡黄色固体。LCMS室温＝0.505分钟，m/z＝298.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001091
步骤6：(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向2-溴-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(750mg，2.52mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中在0℃下添加二乙基氨基三氟化锍(1.62g，10.06mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下缓慢地添加至冰水(20mL)中。将混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至15％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供外消旋-(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(250mg，33％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.27(q、J＝6.6Hz，1H)、7.20-7.10(m，2H)、7.01-6.97(m，1H)、6.10-5.89(m，1H)、5.84-5.75(m，1H)、3.70-3.53(m，1H)、2.96-2.75(m，1H)。LCMS室温＝1.112分钟，m/z＝300.0[M+H]+。
将该顺式混合物进一步通过手性SFC分离，以给出：
(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.408分钟)(100mg，40％)，为白色固体。(5R,7R-异构体也被收集(峰1，保留时间为＝3.139分钟)(100mg，40％))。
SFC条件：柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
步骤7：(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇
Figure BDA0002472259920001101
将(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(500mg，1.67mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.89mL，5.00mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(305mg，0.33mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(964mg，1.67mmol)和3-巯基丙酸-2-乙基己基酯(582mg，2.67mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在110℃下搅拌16小时，并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0-20％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出粗3-[[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(530mg，73％)，为淡黄色固体。
将上述粗品(480mg，1.1mmol)和乙醇钠(224mg，3.29mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在20℃下搅拌30分钟，并在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水相通过添加枸橼酸而调整至pH＝6，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以给出粗(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(300mg，100％，两个批次合并)，为黄色固体。
步骤8：(5S,7S)-2-((二氟甲基)硫基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001111
将(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧化钠(113mg，0.74mmol)、(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(150mg，0.59mmol)和碳酸铯(482mg，1.48mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。将反应用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0-20％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(43mg，24％)，为白色固体。
Figure BDA0002472259920001112
步骤9：(5S,7S)-2-((S)-(二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-((R)-(二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(70mg，0.23mmol)和3-氯过氧苯甲酸(70mg，0.35mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈20-45％/0.225％HCl在水中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(65mg，88％)，为白色固体。该外消旋材料进一步通过手性SFC分离，以给出：
(5S,7S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝2.437分钟)(22.6mg，48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.24(m，1H)、7.22-6.96(m，4H)、6.24(dd，J＝2.4、7.2Hz，0.5H)、6.10(d，J＝4.8Hz，0.5H)、5.98-5.90(m，1H)、3.88-3.78(m，1H)、2.94-2.86(m，1H)。LC-MS室温＝1.671分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
(5S,7S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.071分钟)(17.9mg，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.45(m，1H)、7.24-6.96(m，4H)、6.23(dd，J＝3.2、7.2Hz，0.5H)、6.10(d，J＝7.6Hz，0.5H)、5.98-5.90(m，1H)、3.87-3.78(m，1H)、2.95-2.84(m，1H)。LC-MS室温＝1.651分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
SFC条件：柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在5.5分钟中5％至40％的B，并保持40％3分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：30℃。
步骤10：(5S,7S)-2-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001131
将(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(20mg，0.06mmol)和3-氯过氧苯甲酸(85％，25mg，0.13mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时，并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈20-45％/0.225％HCl在水中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(14.9mg，70％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49-7.46(m，1H)、7.26-7.17(m，3H)、7.97(t，J＝52.4Hz，1H)、6.24(dd，J＝2.8、8.0Hz，0.5H)、6.10(d，J＝2.4Hz，0.5H)、6.00-5.94(m，1H)、3.88-3.79(m，1H)、2.96-2.88(m，1H)。LC-MS室温＝1.847分钟，m/z＝336.0[M+H]+
实施例54、和55
(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(54)和(5S,7S)-2-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(55)
Figure BDA0002472259920001132
(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法21从3-氟苯甲醛起始制备。
(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(38.0mg，18％，白色固体)通过RP-HPLC提纯(乙腈15-45％/0.05％氢氧化铵在水中)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.42(m，1H)、7.22-6.95(m，4H)、6.21-6.05(m，1H)、5.72-5.70(m，1H)、3.82-3.70(m，1H)、2.91-2.80(m，1H)。LC-MS室温＝0.955分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40.0mg，18％，白色固体)通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.44(m，1H)、7.15-6.83(m，4H)、6.23-6.07(m，1H)、5.75-5.74(m，1H)、3.83-3.73(m，1H)、2.93-2.82(m，1H)。LC-MS室温＝1.027分钟，m/z＝336.1[M+H]+。
实施例55、和56
(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001141
(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法21从4-氟苯甲醛起始制备。
(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(17.3mg，10％，无色油)通过RP-HPLC提纯(乙腈36-66％/0.05％氢氧化铵在水中)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.31(m，2H)、7.19-6.94(m，3H)、6.22(dd，J＝2.4、7.2Hz，0.5H)、6.07(d，J＝7.2H、0.5H)、5.71-5.70(m，1H)、3.82-3.72(m，1H)、2.91-2.81(m，1H)。LCMS室温＝0.979分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
实施例57
(4R,6R)-2-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑和(4S,6S)-2-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
Figure BDA0002472259920001151
步骤1：3-[顺式-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯
Figure BDA0002472259920001152
将N,N-二异丙基乙基胺(0.6mL，3.2mmol)、顺式-2-溴-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(300mg，1.1mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(200mg，0.2mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(600mg，1.1mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己基酯(300mg，1.4mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的混合物在115℃下搅拌15小时，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[[顺式-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(300mg，67％)，为淡黄色油.LCMS室温＝0.919分钟，m/z＝419.2[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001161
步骤2：顺式-2-(二氟甲硫基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
将3-[[顺式-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(200mg，0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液添加乙醇钠(2.0M在乙醇中，0.38mL，0.76mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，并添加(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧化钠(109mg，0.72mmol)和碳酸钾(99mg，0.72mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时，并稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(用在石油醚中30％乙酸乙酯洗脱)，以给出顺式-2-(二氟甲硫基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(25mg，18％)，为无色油。LCMS室温＝0.747分钟，m/z＝285.1
[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001162
步骤3：(4R,6R)-2-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑和(4S,6S)-2-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
向氯化钌(III)(2mg，0.01mmol)和顺式-2-(二氟甲硫基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(24mg，0.08mmol)在乙酸乙酯(2mL)、乙腈(2mL)和水(2mL)中的混合物中添加高碘酸钠(90mg，0.42mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并用水(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯，以给出粗品，其进一步通过手性SFC分离，以提供(立体化学随意指定的)：
(4R,6R)-2-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(峰1，保留时间为＝3.877分钟)(6.9mg，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m，3H)、7.20-7.18(m，2H)、7.09(d，J＝2.4Hz，1H)、6.26(t，J＝53.2Hz，1H)、6.13(d，J＝4.4Hz，0.5H)、5.99(d，J＝6.8Hz，0.5H)、5.61-5.55(m，1H)、3.60-3.50(m，1H)、2.97-2.87(m，1H)。LC-MS室温＝0.863分钟，m/z＝316.8[M+H]+。
(4S,6S)-2-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(峰2，保留时间为＝6.030分钟)(8.5mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.36(m，3H)、7.20-7.18(m，2H)、7.09(d，J＝2.4Hz，1H)、6.40-6.14(m，1H)、6.13(s，0.5H)、5.99(d，J＝6.8Hz，0.5H)、5.60-5.58(m，1H)、3.60-3.52(m，1H)、2.97-2.87(m,1H)。LC-MS室温＝0.711分钟，m/z＝317.1[M+H]+。
SFC条件(制备型)：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，5μm)；流动相：A：CO2B：0.1％NH3H2O EtOH；梯度：45％至45％的B；流速：60mL/min，柱温度：40℃。
实施例58
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001181
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法21从2,6-二氟苯甲醛起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(33mg，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.38(m，1H)、6.99(t，J＝8.4Hz，2H)、6.43(t，J＝52.8Hz，1H)、6.25-6.04(m，1H)、6.00-5.90(m，1H)、3.91-3.74(m，1H)、3.18-3.01(m，1H)。LCMS室温＝1.033分钟，m/z＝354.1[M+H]+。
实施例59
(5S,7S)-2-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟-5-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001182
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法21从2,3,6-三氟苯甲醛起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(11.7mg，15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，1H)、7.11-6.83(m，2H)、6.28-6.13(m，1H)、6.07-6.03(m，1H)、3.94-3.87(m，1H)、3.06-2.95(m，1H)。LCMS室温＝1.841分钟，m/z＝372.0[M+H]+。
实施例60
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001191
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法21从2,3,5-三氟苯甲醛起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(18.8mg，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.26(m，1H)、6.99(t，J＝52.4Hz，1H)、6.86-6.78(m，1H)、6.27-6.11(m，1H)、6.02-5.97(m，1H)、3.92-3.79(m，1H)、3.01-2.89(m，1H)。LCMS室温＝1.081分钟，m/z＝372.1[M+H]+。
实施例61
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001192
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法16从3-氯苯甲酸乙酯起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈50-80％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(350mg，79％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.33(m，2H)、7.33-7.27(m，1H)、7.13-7.11(m，1H)、6.68-6.27(m，1H)、6.26-5.98(m，1H)、5.62-5.50(m，1H)、3.85-3.56(m，1H)、3.12-2.86(m，1H)。LC-MS室温＝1.962分钟，m/z＝352.0[M+H]+。
实施例62：方法24
2-[(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈
Figure BDA0002472259920001201
步骤1：3-(((5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)丙酸2-乙基己基酯
Figure BDA0002472259920001202
将(5S,7S)-2-溴-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(1.0g，3.2mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.69mL，9.5mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(579mg，0.63mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.8g，3.2mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己基酯(1.0g，4.7mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在110℃下搅拌15小时，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，15至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(1.0g，70％)，为淡黄色油。LC-MS室温＝0.955分钟，m/z＝454.2[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001211
步骤2：3-(((5S,7S)-5-(2-氰基苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)丙酸2-乙基己基酯
将3-[[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(500mg，1.1mmol)、六氰基铁酸(II)钾三水合物(465mg，1.1mmol)、乙酸钾(14mg，0.14mmol)、t-BuXPhos Phos钯(II)联苯-2-胺甲磺酸盐(88mg，0.11mmol)和2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(47mg，0.11mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(15mL)中的混合物在100℃下搅拌18小时，并过滤。将过滤物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[[(5S,7S)-5-(2-氰基苯基)-7-氟-6,7-二氢5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(74mg，15％)，为淡棕色油。LC-MS室温＝0.899分钟，m/z＝445.3[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001212
步骤3：2-((5S,7S)-7-氟-2-巯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基)苯甲腈
将乙醇钠(2.0M在乙醇中，0.17mL，0.34mmol)、3-[[(5S,7S)-5-(2-氰基苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(74mg，0.17mmol)在乙醇(0.4mL)中的混合物在10℃下搅拌2小时，并在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水相通过添加盐酸(1.0M)而调整至pH＝6，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗2-[(5S,7S)-7-氟-2-硫基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈(43mg，99％)，为红色固体。LC-MS室温＝0.590分钟，m/z＝261.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001221
步骤4：2-((5S,7S)-2-((二氟甲基)硫基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基)苯甲腈
将(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧化钠(32mg，0.21mmol)、2-[(5S,7S)-7-氟-2-硫基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈(43mg，0.17mmol)和碳酸钾(57mg，0.41mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(3.6mL)中的混合物在90℃下搅拌10分钟，并通过添加水(10mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出2-[(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈(27mg，53％)，为淡黄色油。LC-MS室温＝0.682分钟，m/z＝311.1[M+H]+
Figure BDA0002472259920001222
步骤5：2-[(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈
将氯化钌(III)(2mg，0.01mmol)、2-[(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈(27mg，0.09mmol)和高碘酸钠(19mg，0.09mmol)在乙酸乙酯(0.3mL)/乙腈(0.3mL)/水(0.3mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟。将所得混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈45-75％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供2-[(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈(5.3mg，18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.77(m，1H)、7.68-7.63(m，1H)、7.57-7.52(m，1H)、6.95(d，J＝8.0Hz，1H)、6.45(t，J＝52.8Hz，1H)、6.20-6.03(m，2H)、3.96-3.81(m，1H)、3.02-2.92(m，1H)。LC-MS室温＝0.919分钟，m/z＝343.1[M+H]+。
实施例63：方法23
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001231
步骤1：3,4-二氟苯甲酸甲酯
向3,4-二氟苯甲酸(50.0g，316.3mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中添加浓硫酸(26.0mL，478.4mmol)。添加后，将混合物在80℃下搅拌15小时，并冷却至室温。将混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗3,4-二氟苯甲酸甲酯(54.0g，99％)，为黄色油。
Figure BDA0002472259920001241
步骤2：3-(3,4-二氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯
向乙酸乙酯(31.0mL，278.9mmol)在四氢呋喃(300mL)的溶液中在-78℃下在氮气氛围下添加双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1.0M在四氢呋喃中，349.0mL，349.0mmol)，接着添加3,4-二氟苯甲酸甲酯(40.0g，232.4mmol)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的氯化铵水溶液(100mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出3-(3,4-二氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(27.0g，51％)，为棕色油.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.66(m，1H)、7.23(s，2H)、4.19-4.01(m，2H)、3.05-2.81(m，2H)、1.34-1.20(m，3H)。
Figure BDA0002472259920001242
步骤3：(3R)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-丙酸甲酯
向甲酸钾(99.50g，1.2mol)和[[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-(对甲苯基磺酰基)氨基]-氯-钌；1-异丙基-4-甲基-苯(0.75g，1.18mmol)在甲醇(250mL)中的混合物中在氮气氛围下添加3-(3,4-二氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(27.00g，118.3mmol)，并在40℃下搅拌18小时。将所得混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至15％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(3R)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-丙酸甲酯(25.0g，98％)as a red oil。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.25(m，1H)、7.24-7.16(m，1H)、7.07-7.02(m，1H)、5.10-4.98(m，1H)、3.78(s，3H)、2.77-2.72(m，2H)。
Figure BDA0002472259920001251
步骤4：(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸甲酯
向(3R)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-丙酸甲酯(25.0g，115.6mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加咪唑(15.8g，231.3mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(22.7g，150.3mmol)。添加后，将混合物在25℃下搅拌16小时，并通过添加水(100mL)而淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×300mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至5％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸甲酯(24.0g，63％)，为无色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.18(m，1H)、7.13-7.02(m，2H)、5.11-5.09(m，1H)、3.68(s，3H)、2.69-2.66(m，1H)、2.53-2.50(m，1H)、0.86-0.84(m，9H)、0.10(s，3H)、0.03(s，3H)。
Figure BDA0002472259920001252
步骤5：(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺
向(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸甲酯(24.0g，72.6mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(14.2g，145.3mmol)在四氢呋喃(250mL)中的溶液中在-78℃下在氮气氛围下添加异丙基氯化镁(2.0M在四氢呋喃中，109.0mL，218.0mmol)。添加后，将混合物升温至15℃，并搅拌16小时。然后，将混合物通过添加饱和的氯化铵水溶液(200mL)而淬灭，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(18.0g，69％)，为无色油。LC-MS室温＝1.156分钟，m/z＝360.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001261
步骤6：(3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙-1-酮
向(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(17.0g，47.3mmol)和3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(14.7g，47.3mmol)在四氢呋喃(200mL)中的冷却的(-78℃)溶液中在氮气氛围下添加异丙基氯化镁(2.0M在四氢呋喃中，28.0mL，56.0mmol)。添加后，将混合物在15℃下搅拌16小时，然后通过添加饱和的氯化铵水溶液(200mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙-1-酮(19.0g，76％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.19(m，1H)、7.15-7.07(m，2H)、6.24-6.22(m，1H)、5.31-5.27(m，1H)、4.10-4.02(m，1H)、3.75-3.65(m，1H)、3.56-3.53(m，1H)、3.27-3.23(m，1H)、2.35-2.23(m，1H)、1.99-1.90(m，1H)、1.79-1.67(m，2H)、1.30-1.22(m，2H)、0.79(d，J＝2.0Hz，9H)、-0.04(d，J＝7.6Hz，3H)、-0.18(d，J＝8.0Hz，3H)。LCMS室温＝1.282分钟，m/z＝552.1[M+Na]+。
Figure BDA0002472259920001271
步骤7：(1R,3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙-1-醇
向三乙基胺(50.0mL，358.2mmol)、甲酸(7.0mL，179.1mmol)和[[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-(对甲苯基磺酰基)氨基]-氯-钌；1-异丙基-4-甲基-苯(230mg，0.4mmol)在甲醇(150mL)中的混合物中在氮气氛围下添加(3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙-1-酮(19.0g，35.8mmol)。添加后，将混合物在30℃下搅拌16小时，并用水(200mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至15％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(1R,3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙-1-醇(17.0g，89％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.08(m，2H)、7.06(s，1H)、5.64-5.49(m，1H)、5.15-5.12(m，1H)、5.12-5.08(m，1H)、5.07-5.03(m，1H)、4.07-3.99(m，1H)、3.69-3.63(m，1H)、2.34-2.23(m，2H)、2.14-2.07(m，1H)、1.70-1.62(m，4H)、1.26(t，J＝7.2Hz，2H)、0.93(d，J＝4.4Hz，9H)、0.10(d，J＝1.2Hz，3H)、-0.09(d，J＝5.6Hz，3H)。
Figure BDA0002472259920001272
步骤8：2,2-二甲基丙酸[(1R,3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙基]酯
向三乙基胺(12.0mL，84.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(3.4g，28.2mmol)和(1R,3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙-1-醇(15.0g，28.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中在氮气氛围下添加特戊酰氯(5.0g，41.5mmol)。添加后，将混合物在15℃下搅拌1.5小时，并用水(300mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至15％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出2,2-二甲基丙酸[(1R,3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙基]酯(16.0g，92％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.05(m，2H)、6.99-6.97(m，1H)、6.18-6.17(m，0.5H)、5.95-5.70(m，1H)、5.57-5.48(m，0.5H)、4.85-4.70(m，1H)、4.12-3.95(m，1H)、3.77-3.60(m，1H)、2.49-2.24(m，2H)、2.15-2.00(m，2H)、1.99-1.88(m，1H)、1.77-1.60(m，3H)、1.24(d，J＝3.2Hz，9H)、0.91(d，J＝3.6Hz，9H)、0.03(d，J＝11.2Hz，3H)、-0.21(s，3H)。
Figure BDA0002472259920001281
步骤9：2,2-二甲基丙酸[(1R,3R)-1-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-丙基]酯
将2,2-二甲基丙酸[(1R,3R)-1-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,4-二氟苯基)丙基]酯(16.0g，25.9mmol)在盐酸(4.0M在甲醇中，60mL，240.0mmol)中的混合物在15℃下搅拌1.5小时，并在减压下浓缩。将残留物通过添加饱和的碳酸钠水溶液而调整至pH＝7，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至15％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出2,2-二甲基丙酸[(1R,3R)-1-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-丙基]酯(9.0g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.10(m，2H)、7.08(s，1H)、6.13-6.11(m，1H)、4.84-4.82(m，1H)、2.63-2.26(m，2H)、1.29-1.21(m，9H)。
Figure BDA0002472259920001291
步骤10：2,2-二甲基丙酸[(5S,7R)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基]酯
向2,2-二甲基丙酸[(1R,3R)-1-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-丙基]酯(9.0g，21.5mmol)、三苯基膦(6.8g，25.8mmol)在四氢呋喃(135mL)中的溶液中在氮气氛围下添加偶氮二甲酸二异丙酯(5.2g，25.8mmol)。添加后，将混合物在25℃下搅拌1.5小时，并用水(100mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供2,2-二甲基丙酸[(5S,7R)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基]酯(4.0g，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，1H)、7.03-6.96(m，1H)、6.93-6.91(m，1H)、6.16(t，J＝5.2Hz，1H)、5.58(t，J＝6.4Hz，1H)、3.03(t，J＝6.0Hz，2H)、1.24(s，9H)。
Figure BDA0002472259920001292
步骤11：(5S,7R)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇
向2,2-二甲基丙酸[(5S,7R)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基]酯(2.0g，5mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中添加在水(15mL)中的氢氧化钠(600mg，14.99mmol)。添加后，将混合物在15℃下搅拌16小时，并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7R)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(1.3g，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.31(m，1H)、7.25-7.22(m，1H)、7.20-7.07(m，1H)、5.69(t，J＝6.8Hz，1H)、5.31-5.29(m，1H)、3.04-2.86(m，2H)。
Figure BDA0002472259920001301
步骤12：(5S,7S)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7R)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(2.2g，7.0mmol)在甲苯(20mL)中的冷却的(-30℃)溶液中在氮气氛围下添加二乙基氨基三氟化锍(4mL，27.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。添加后，将混合物在0℃下搅拌1小时，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0-20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(1.0g，45％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.17(m，1H)、7.14-7.06(m，1H)、7.06-6.99(m，1H)、6.11-5.88(m，1H)、5.49-5.36(m，1H)、3.67-3.49(m，1H)、2.96-2.77(m，1H)。
Figure BDA0002472259920001311
步骤13：3-[[(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯
将三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(432mg，0.47mmol)、(5S,7S)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(500mg，1.57mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.8mL，4.72mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己基酯(412mg，1.89mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(910mg，1.57mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在氮气氛围下在110℃下搅拌15小时。将混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[[(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(500mg，31％)，为淡黄色油。LCMS室温＝1.05分钟，m/z＝456.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001312
步骤14：(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇
向3-[[(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丙酸2-乙基己基酯(500mg，1.10mmol)在乙醇(7mL)中的溶液中添加乙醇钠(224mg，3.29mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)洗涤，并通过添加枸橼酸而调整至pH＝6。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(100mg，34％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.692分钟，m/z＝272.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001321
步骤15：(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧化钠(70mg，0.46mmol)、(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(100mg，0.37mmol)和碳酸钾(127mg，0.92mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌10分钟。将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.5)，以提供(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，47％)，为淡黄色油。LCMS室温＝0.874分钟，m/z＝322.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001331
步骤16：(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将氯化钌(III)(3mg，0.16mmol)、高碘酸钠(133mg，0.62mmol)和(5S,7S)-2-(二氟甲硫基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，0.16mmol)在乙腈(1mL)、水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)中的混合物在氮气氛围下在30℃下搅拌1小时，并过滤。将过滤物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈45-75％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(14.2mg，32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.19(m，1H)、7.12-7.11(m，1H)、7.05-7.04(m，1H)、6.44(t，J＝53.2Hz，1H)、6.20-5.99(m，1H)、5.58–5.57(m，1H)、3.81-3.62(m，1H)、3.09-2.93(m，1H)。LCMS室温＝1.025分钟，m/z＝354.1[M+H]+。
实施例64
(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001332
(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法23从2-氯-3-氟苯甲酸起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(12.8mg，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.35(m，2H)、7.00(t，J＝52.4Hz，1H)、6.77-6.75(m，1H)、6.26-6.10(m，2H)、3.95-3.81(m，1H)、2.92-2.81(m，1H)。LC-MS室温＝0.957分钟，m/z＝371.4[M+H]+。
SFC条件(制备型)：柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：A：CO2B：0.1％NH3H2O EtOH；梯度：25％至25％的B；流速：50mL/min，柱温度：40℃。
实施例63
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001341
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法23从3-氯-2-氟苯甲酸起始制备。将最终化合物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(21.0mg，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.54(m，1H)、7.24(t，J＝8.0Hz，1H)、7.13-7.08(m，1H)、6.99(t，J＝52.4Hz，1H)、6.27-6.10(m，1H)、6.01-5.95(m，1H)、3.90-3.80(m，1H)、2.99-2.85(m，1H)。LCMS室温＝0.953分钟，m/z＝369.9[M+H]+。
实施例66
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟苯基)-2-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001351
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法23从5-氯-2-氟苯甲酸起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈48-78％/0.225甲酸在水中)，以给出(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(34mg，44％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，1H)、7.12(t，J＝9.2Hz，1H)、6.97-6.93(m，1H)、6.45(t，J＝52.8Hz，1H)、6.15-6.02(m，1H)、5.87-5.80(m，1H)、3.85-3.65(m，1H)、3.07-2.94(m，1H)。LCMS室温＝1.051分钟，m/z＝370.1[M+H]+。
实施例67
(5S,7S)-2-((二氟甲基)磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001352
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法21从2,5-二氟苯甲醛起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(90mg，51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.06(m，2H)、6.71-6.64(m，1H)、6.44(t，J＝52.4Hz，1H)、6.19-6.00(m，1H)、5.95-5.88(m，1H)、3.82-3.65(m，1H)、3.05-2.95(m，1H)。LCMS室温＝1.059分钟，m/z＝354.1[M+H]+。
实施例68
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001361
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法21从2,3-二氟苯甲醛起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.225％甲酸在水中)，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(26.1mg，37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.21(m，1H)、7.13-7.11(m，1H)、6.71-6.69(m，1H)、6.43(t，J＝53.2Hz，1H)、6.14(d，J＝5.6Hz，0.5H)、6.00(d，J＝5.2Hz，0.5H)、5.98-5.92(m，1H)、3.80-3.70(m，1H)、3.05-2.94(m，1H)。LCMS室温＝0.839分钟，m/z＝354.0[M+H]+。
实施例69
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001362
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法23从3,5-二氟苯甲酸起始制备。将最终化合物首先通过RP-HPLC(乙腈43-73％/0.04％氢氧化铵+10mM NH4HCO3在水中)，然后通过SFC提纯，以给出(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，50％，白色固体)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-6.85(m，1H)、6.84-6.77(m，2H)、6.44(t，J＝53.2Hz，1H)、6.17-6.01(m，1H)、5.59-5.57(m，1H)、3.77-3.69(m，1H)、3.07-2.97(m，1H)。LC-MS室温＝1.030分钟，m/z＝354.1[M+H]+。
SFC条件(制备型)：柱：chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5分钟中5％至40％的B和0.5分钟中40％至5％的B，保持5％的B1.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温度：35℃。
实施例70
(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001371
(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法17从3-氟苯甲醛起始制备。
(5S,7S)-2-((二氟甲基)亚磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(38.0mg，18％，白色固体)通过RP-HPLC提纯(乙腈15-45％/0.05％氢氧化铵在水中)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.42(m，1H)、7.22-6.95(m，4H)、6.21-6.05(m，1H)、5.72-5.70(m，1H)、3.82-3.70(m，1H)、2.91-2.80(m，1H)。LC-MS室温＝0.955分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40.0mg，18％，白色固体)通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.44(m，1H)、7.15-6.83(m，4H)、6.23-6.07(m，1H)、5.75-5.74(m，1H)、3.83-3.73(m，1H)、2.93-2.82(m，1H)。LC-MS室温＝1.027分钟，m/z＝336.1[M+H]+。
实施例71：方法25
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001381
步骤1：(5S,7S)-7-氟-2-(氟甲硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001382
向(5S,7S)-7-氟-2-甲硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(149mg，0.60mmol)在乙腈(4mL)中的冷却的(0℃)溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(222mg，0.63mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.4)，以给出(5S,7S)-7-氟-2-(氟甲硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(65mg，41％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.34(m，3H)、7.25-7.22(m，2H)、6.14-6.06(m，1H)、6.06-6.03(m，0.5H)、6.01-5.93(m，1H)、5.92-5.88(m，0.5H)、5.47-5.36(m，1H)、3.67-3.48(m，1H)、2.97-2.79(m，1H)。
Figure BDA0002472259920001391
步骤2：(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-7-氟-2-(氟甲硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(65mg，0.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冷却的(0℃)溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，42mg，0.24mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(47％乙酸乙酯和6％乙醇在石油醚中，Rf＝0.4、0.3)，以提供两种异构体：
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰1，保留时间为＝3.597分钟)(14.1mg，20％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，3H)、7.26-7.21(m，2H)、6.14-5.96(m，1H)、5.72-5.66(m，1H)、5.61-5.55(m，1H)、5.54-5.48(m，1H)、3.72-3.61(m，1H)、3.05-2.94(m，1H)。LC-MS室温＝0.701分钟，m/z＝284.1[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰2，保留时间为＝3.947分钟)(15.7mg，21％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.38(m，3H)、7.26-7.22(m，2H)、6.13-5.96(m，1H)、5.73-5.62(m，1H)、5.61-5.48(m，2H)、3.74-3.59(m，1H)、3.06-2.93(m，1H)。LC-MS室温＝0.692分钟，m/z＝284.1[M+H]+。
分析SFC条件：SFC条件：柱：ChiralPak AD-3流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：在5.5分钟中5％至40％的B，并保持40％3分钟，然后5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：40℃。
实施例72
(5S,7S)-7-氟-2-((氟甲基)磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001401
向(5S,7S)-7-氟-2-(氟甲硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(60mg，0.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，91mg，0.45mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，并用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈22-52％/0.05％盐酸在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-2-(氟甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(23mg，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.40(m，3H)、7.26-7.23(m，2H)、6.14-5.98(m，1H)、5.59-5.53(m，1H)、5.49(s，1H)、5.37(s，1H)、3.74-3.63(m，1H)、3.07-2.96(m，1H)。LCMS室温＝0.932分钟，m/z＝300.1[M+H]+。
实施例74和75
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001411
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法25从(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.4、0.3)，以给出：
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰1，保留时间为＝3.300分钟)(10.4mg，15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.43(m，1H)、7.34-6.98(m，3H)、6.22-6.06(m，1H)、6.06-5.91(m，1H)、5.87-5.77(m，1H)、5.75-5.64(m，1H)、3.88-3.73(m，1H)、2.93-2.80(m，1H)。LC-MS室温＝0.828分钟，m/z＝301.9[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰2，保留时间为＝3.476分钟)(21.6mg，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.23(m，1H)、7.22-7.13(m，3H)、6.21(d，J＝1.6Hz，0.5H)、6.07(d，J＝1.6Hz，0.5H)、5.80-5.78(m，1H)、5.77-5.75(m，1H)、5.74-5.64(m，1H)、3.87-3.74(m，1H)、2.93-2.81(m，1H)。LC-MS室温＝0.828分钟，m/z＝302.1[M+H]+。
分析SFC条件：SFC条件：柱：ChiralPak AD-3流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
实施例76和77
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001421
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法25从(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.277分钟)(31.9mg，26％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.33(m，1H)、7.21-7.20(m，1H)、6.96-6.94(m，1H)、6.23-6.07(m，1H)、5.96-5.94(m，1H)、5.84-5.78(m，1H)、5.74-5.66(m，1H)、3.88-3.78(m，1H)、2.95-2.84(m，1H)。LC-MS室温＝0.720分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.552分钟)(36.4mg，30％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.33(m，1H)、7.22-7.20(m，1H)、6.96-6.94(m，1H)、6.23-6.07(m，1H)、5.96-5.94(m，1H)、5.84-5.78(m，1H)、5.74-5.66(m，1H)、3.87-3.78(m，1H)、2.95-2.85(m，1H)。LC-MS室温＝0.712分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
SFC条件：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：40℃。
实施例78和79
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-((R)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001431
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-((R)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法25从(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物通过制备型TLC提纯((50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.2)，以给出：
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰1，保留时间为＝2.985分钟)(14.5mg，18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.19(m，2H)、6.97-6.91(m，1H)、6.22-6.06(m，1H)、5.89-5.67(m，3H)、3.88-3.74(m，1H)、2.93-2.82(m，1H)。LC-MS室温＝0.869分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰2，保留时间为＝3.221分钟)(20mg，25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.19(m，2H)、7.18-6.91(m，1H)、6.20-6.06(m，1H)、5.89-5.65(m，3H)、3.87-3.74(m，1H)、2.93-2.82(m，1H)。LC-MS室温＝0.853分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
分析SFC条件：SFC条件：柱：ChiralPak AD-3流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
实施例80和81
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((R)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001441
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((R)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法25从(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈30-60％/0.05％HCl在水中)，以给出：
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰1，保留时间为＝3.157分钟)(9.7mg，13％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.46(m，1H)、7.10-7.05(m，2H)、6.23-6.08(m，1H)、6.00-5.98(m，1H)、5.80-5.75(m，1H)、5.74-5.65(m，1H)、3.89-3.82(m，1H)、3.01-2.99(m，1H)。LC-MS室温＝0.836分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰2，保留时间为＝3.53分钟)(2.7mg，4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.39(m，1H)、7.00-6.95(m，2H)、6.03-5.87(m，1H)、5.63-5.61(m，1H)、5.60-5.49(m，2H)、3.85-3.75(m，1H)、3.14-3.02(m，1H)。LC-MS室温＝0.585分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
分析SFC条件：SFC条件：柱：ChiralPak AD-3流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
实施例82和83
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001461
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.305分钟)(22.6mg，22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.37(m，1H)、7.17-7.00(m，2H)、6.95(d，J＝9.2Hz，1H)、6.12-5.95(m，1H)、5.70-5.68(m，1H)、5.63-5.52(m，2H)、3.73-3.60(m，1H)、3.02-2.92(m，1H)。LC-MS室温＝0.857分钟，m/z＝302.1[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.695分钟)(24.7mg，25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.38(m，1H)、7.10-7.09(m，2H)、6.97-6.95(m，1H)、6.12-5.96(m，1H)、5.72-5.60(m，2H)、5.58-5.51(m，1H)、3.73-3.63(m，1H)、3.03-2.92(m，1H)。LC-MS室温＝0.837分钟，m/z＝302.1[M+H]+。
SFC条件：柱：AD(250mm*30mm，5μm)；流动相：A：CO2 B：0.1％NH3H2O MeOH；梯度：25％至25％的B；流速：50mL/min，柱温度：35℃。
实施例84和85
(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-((R)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001471
标题化合物根据方法25从(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝2.932分钟)(7.4mg，21％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.00-6.98(m，1H)、6.95-6.91(m，2H)、6.20-6.18(m，1H)、5.87-5.67(m，3H)、3.80-3.72(m，1H)、2.91-2.80(m，1H)。LC-MS室温＝0.625分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.144分钟)(5.4mg，15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.01-6.98(m，1H)、6.95-6.91(m，2H)、6.20-6.06(m，1H)、5.86-5.65(m，3H)、3.82-3.74(m，1H)、2.91-2.81(m，1H)。LC-MS室温＝0.617分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm，5μm).、3um流动相：A：CO2 B：0.1％NH3.H2O-MeOH梯度：20％至20％的B，流速：50mL/min，柱温度：40℃。
实施例86和87
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-((S)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-((R)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001481
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-((S)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-((R)-(氟甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法10从(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.2)，以给出：
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰1，保留时间为＝3.763分钟)(35mg，25％)，为白色固体1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.52(m，1H)、7.41-7.30(m，2H)、6.91-6.89(m，1H)、6.21-6.18(m，0.5H)、6.08-6.05(m，1.5H)、5.86-5.68(m，2H)、3.91-3.79(m，1H)、2.84-2.74(m，1H)。LC-MS室温＝0.929分钟，m/z＝318.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(在SFC上的峰2，保留时间为＝3.971分钟)(20mg，14％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.52(m，1H)、7.41-7.33(m，2H)、6.91-6.89(m，1H)、6.21-6.18(m，0.5H)、6.08-6.05(m，1.5H)、5.87-5.69(m，2H)、3.90-3.77(m，1H)、2.85-2.74(m，1H)。LC-MS室温＝1.536分钟，m/z＝318.0[M+H]+。
分析SFC条件：SFC条件：柱：ChiralPak AD-3流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
实施例88、89和102
2-[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙腈(89)、2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(102)和2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙腈(88)
Figure BDA0002472259920001491
2-[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙腈、2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈和2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙腈根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和氯乙腈起始制备。
2-[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙腈通过RP-HPLC提纯(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵在水中)(250mg，85％)as lightyellow solid。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.36(m，3H)、7.25-7.21(m，2H)、6.26-6.09(m，1H)、5.65-5.62(m，1H)、4.29-4.19(m，2H)、3.73-3.64(m，1H)、2.69-2.56(m，1H)。LCMS室温＝0.825分钟，m/z＝274.9[M+H]+。
2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈通过RP-HPLC提纯(乙腈45-75％/0.05％氢氧化铵在水中)(20.8mg，39％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.40(m，3H)、7.30-7.25(m，2H)、6.16–5.99(m，1H)、5.63-5.54(m，1H)、4.41-4.31(m，1H)、4.15-4.06(m，1H)、3.72-3.66(m，1H)、3.08-2.95(m，1H)。LC-MS室温＝0.847分钟，m/z＝291.1[M+H]+。
2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙腈通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)(16.7mg，37％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.35(m，4H)、7.33-7.15(m，1H)、6.17-6.00(m，1H)、5.65-5.57(m，1H)、4.52-4.39(m，2H)、3.79-3.64(m，1H)、3.10-2.99(m，1H)。LCMS室温＝0.956分钟，m/z＝307.1[M+H]+。
实施例90
2-(((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)磺酰基)乙腈
Figure BDA0002472259920001501
2-(((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)磺酰基)乙腈根据方法26从(4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-硫醇和氯乙腈起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈32-62％/0.1％碳酸氢盐在水中)，以给出2-(((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)磺酰基)乙腈(14mg，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，3H)、7.23-7.21(m，2H)、7.11(d，J＝2.8Hz，1H)、6.14(d，J＝6.8Hz，0.5H)、5.99(d，J＝6.4Hz，0.5H)、5.70-5.55(m，1H)、4.27-4.17(m，2H)、3.65-3.50(m，1H)、2.97-2.87(m，1H)。LC-MS室温＝0.787分钟，m/z＝306.1[M+H]+。
实施例91和92
2-((S)-((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)亚磺酰基)乙腈(92)和2-((R)-((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)亚磺酰基)乙腈(91)
Figure BDA0002472259920001511
2-((S)-((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)亚磺酰基)乙腈和2-((R)-((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)亚磺酰基)乙腈根据方法11从(4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-硫醇和氯乙腈起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
2-((S)-((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)亚磺酰基)乙腈(峰1，保留时间为＝3.727分钟)(7mg，12％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，3H)、7.27-7.21(m，2H)、7.08(s，1H)、6.13(d，J＝6.8Hz，0.5H)、5.99(d，J＝6.4Hz，0.5H)、5.55-5.50(m，1H)、4.09(d，J＝15.6Hz，1H)、3.84(d，J＝16.0Hz，1H)、3.62-3.49(m，1H)、2.93-2.83(m，1H)。LC-MS室温＝0.718分钟，m/z＝290.1[M+H]+。
2-((R)-((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)亚磺酰基)乙腈(峰2，保留时间为＝3.964分钟)(6mg，11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.36(m，3H)、7.21-7.19(m，2H)、7.07(s，1H)、6.13(d，J＝6.8Hz，0.5H)、5.98(d，J＝6.8Hz，0.5H)、5.55-5.50(m，1H)、4.10(d，J＝15.6Hz，1H)、3.81(d，J＝15.6Hz，1H)、3.61-3.50(m，1H)、2.93-2.83(m，1H)。LC-MS室温＝0.711分钟，m/z＝290.1[M+H]+。
SFC条件：Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm，5μm)；流动相：A：CO2 B：0.1％NH3H2O EtOH；梯度：20％至20％的B；流速：50mL/min，柱温度：40℃。
实施例93和94
2-[(S)-[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈和2-[(R)-[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈
Figure BDA0002472259920001521
2-[(S)-[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈和2-[(R)-[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈根据方法26从(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和氯乙腈起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
2-[(S)-[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰1，保留时间为＝4.505分钟)(22mg，29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(dd，J＝1.2、8.4Hz，1H)、7.36-7.30(m，1H)、7.29-7.27(m，0.5H)、7.25-7.23(m，0.5H)、6.75(dd，J＝1.2、7.6Hz，1H)、6.12(d，J＝5.6Hz，0.5H)、6.05-5.96(m，1.5H)、4.37(d，J＝15.6Hz，1H)、4.14(d，J＝15.6Hz，1H)、3.83-3.67(m，1H)、2.98-2.84(m，1H)。LC-MS室温＝0.956分钟，m/z＝325.1[M+H]+。
2-[(R)-[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰2，保留时间为＝5.032分钟)(17mg，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(dd，J＝1.2、8.8Hz，1H)、7.37-7.27(m，2H)、6.77(d，J＝9.2Hz，1H)、6.11(d，J＝5.2Hz，0.5H)、6.06-5.95(m，1.5H)、4.40(d，J＝15.6Hz，1H)、4.10(d，J＝15.6Hz，1H)、3.83-3.68(m，1H)、2.99-2.84(m，1H)。LC-MS室温＝0.949分钟，m/z＝325.1[M+H]+。
SFC条件：柱：chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温度：35℃。
实施例95和96
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(95)和2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(96)
Figure BDA0002472259920001531
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈和2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈根据方法11从(5S,7S)-5-(2-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和氯乙腈起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰1，保留时间为＝3.929分钟)(33mg，33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.38(m，1H)、7.18-7.13(m，2H)、7.10-6.99(m，1H)、6.15-6.00(m，1H)、5.90-5.88(m，1H)、4.34(d，J＝15.6Hz，1H)、4.14(d，J＝15.6Hz，1H)、3.79-3.67(m，1H)、3.02-2.91(m，1H)。LCMS室温＝0.775分钟，m/z＝308.9[M+H]+。
2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰2，保留时间为＝4.366分钟)(33mg，33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.39(m，1H)、7.20-7.14(m，2H)、7.01-6.98(m，1H)、6.15-6.00(m，1H)、5.99-5.89(m，1H)、4.40(d，J＝15.6Hz，1H)、4.10(d，J＝15.6Hz，1H)、3.79-3.67(m，1H)、3.03-2.93(m，1H)。LCMS室温＝0.762分钟，m/z＝308.9[M+H]+。
SFC条件：柱：手性Amylose-C(250mm*30mm，5μm)；条件：0.1％NH3H2O EtOH；开始B30％，结束B 30％；流速(60mL/min)，柱温度40℃。
实施例97和98
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(97)和2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(98)
Figure BDA0002472259920001541
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈和2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈根据方法26从(5S,7S)-5-(3-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和氯乙腈起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰1，保留时间为＝3.324分钟)(20mg，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，1H)、7.16-6.89(m，3H)、6.18-5.95(m，1H)、5.68-5.58(m，1H)、4.31-4.10(m，2H)、3.78-3.68(m，1H)、3.00-2.88(m，1H)。LCMS室温＝0.914分钟，m/z＝309.1[M+H]+。
2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰2，保留时间为＝3.948分钟)(17mg，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，1H)、7.17-6.92(m，3H)、6.18-5.96(m，1H)、5.58-5.54(m，1H)、4.44-4.03(m，2H)、3.81-3.62(m，1H)、3.04-2.89(m，1H)。LCMS室温＝0.894分钟，m/z＝309.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3μm流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：3.5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B1.5分钟，流速：3mL/min，柱温度：40℃。
实施例99和100
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(99)和2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(100)
Figure BDA0002472259920001561
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈和2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和氯乙腈起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰1，保留时间为＝3.293分钟)(189mg，22％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.25(m，2H)、7.12-7.08(m，2H)、6.14-5.98(m，1H)、5.62-5.58(m，1H)、4.37-4.07(m，2H)、3.74-3.68(m，1H)、3.00-2.89(m，1H)。LCMS室温＝0.907分钟，m/z＝309.1[M+H]+。
2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰2，保留时间为＝3.964分钟)(22mg，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，2H)、7.14-7.10(m，2H)、6.19-5.96(m，1H)、5.70-5.55(m，1H)、4.39-4.06(m，2H)、3.79-3.61(m，1H)、3.02-2.92(m，1H)。LCMS室温＝0.899分钟，m/z＝309.1[M+H]+
SFC条件：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：3.5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B1.5分钟；流速：3mL/min；柱温度：40℃。
实施例101
2-[(S)-[(5R,7R)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈
Figure BDA0002472259920001571
随意指定的2-[(S)-[(5R,7R)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈根据方法26从(5R,7R)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和氯乙腈起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
2-[(S)-[(5R,7R)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(峰1，保留时间为＝5.070分钟)(11mg，17％)as a随意指定的白色固体.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(d，J＝8.4Hz，1H)、7.41-7.35(m，1H)、7.34-7.28(m，1H)、6.89(d，J＝7.6Hz，1H)、6.21(d，J＝5.2Hz，0.5H)、6.12-6.05(m，1.5H)、3.90-3.76(m，1H)、3.38-3.31(m，2H)、2.87-2.72(m，1H)。LC-MS室温＝0.741分钟，m/z＝325.0[M+H]+。
SFC条件：柱：chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.3μm；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
实施例103：方法27
2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]-2-甲基-丙腈
Figure BDA0002472259920001581
向2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈(40mg，0.14mmol)(使用方法16的一般流程制备)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加氰化钠(60％，22mg，0.55mmol)。在20℃下搅拌5分钟后，将反应混合物添加碘甲烷(2.0g，14.1mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌另外2小时，并通过添加饱和的氯化铵水溶液(10mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]-2-甲基-丙腈(14.3mg，29％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，3H)、7.27-7.21(m，2H)、6.14-6.11(m，0.5H)、5.99-5.97(m，0.5H)、5.59-5.54(m，1H)、3.74-3.62(m，1H)、3.03-2.92(m，1H)、1.79-1.77(m，6H)。LC-MS室温＝0.796分钟，m/z＝340.9[M+Na]+。
实施例104
2-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0002472259920001582
2-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)-2-甲基丙腈根据方法24从2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙腈起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(40-70/0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3在水中)，以给出2-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)-2-甲基丙腈(13.6mg，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.40(m，3H)、7.27-7.22(m，2H)、6.17-6.00(m，1H)、5.64-5.61(m，1H)、3.76-3.66(m，1H)、3.08-2.97(m，1H)、1.89-1.87(m，6H)。LCMS室温＝1.794分钟，m/z＝335.1[M+H]+。
实施例105：方法26
(5S,7S)-7-氟-2-甲基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001591
步骤1：(5S,7S)-7-氟-2-甲硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001592
向(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(200mg，0.85mmol)和碳酸钾(352mg，2.55mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中添加碘甲烷(1.2g，8.45mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并过滤。将过滤物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-甲硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(190mg，90％)，为淡棕色固体。
Figure BDA0002472259920001601
步骤2：(5S,7S)-7-氟-2-甲基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-7-氟-2-甲硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40mg，0.16mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，33mg，0.16mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，并用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-2-甲基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(23.4mg，54％)，为黄色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.34(m，3H)、7.27-7.26(m，2H)、6.18-5.91(m，1H)、5.51-5.50(m，1H)、3.79-3.52(m，1H)、3.08-3.05(m，3H)、3.02-2.90(m，1H)。LCMS室温＝1.218&1.256min、m/z＝266.1[M+H]+。
实施例106
(5S,7S)-7-氟-2-甲基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001602
向(5S,7S)-7-氟-2-甲硫基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(70mg，0.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，285mg，1.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-2-甲基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(75.0mg，91％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，3H)、7.30-7.27(m，2H)、6.16-5.95(m，1H)、5.53-5.46(m，1H)、3.75-3.63(m，1H)、3.28-3.20(m，3H)、3.05-2.95(m，1H)。LC-MS室温＝1.471分钟，m/z＝282.1[M+H]+。
实施例107和实施例108
(5S,7S)-2-乙基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-乙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001611
(5S,7S)-2-乙基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-乙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和碘乙烷起始制备。
(5S,7S)-2-乙基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵在水中)(16.7mg，52％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.35(m，3H)、7.26-7.24(m，2H)、6.12-5.95(m，1H)、5.53-5.48(m，1H)、3.73-3.58(m，1H)、3.30-3.22(m，2H)、3.02-2.92(m，1H)、1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMS室温＝0.756分钟，m/z＝280.1[M+H]+。
(5S,7S)-2-乙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵在水中)(13.3mg，39％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.40(m，3H)、7.26-7.24(m，2H)、6.14-5.97(m，1H)、5.56-5.51(m，1H)、3.75-3.60(m，1H)、3.43-3.36(m，2H)、3.06-2.95(m，1H)、1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMS室温＝0.799分钟，m/z＝295.9[M+H]+。
实施例109和实施例110
(5S,7S)-7-氟-2-异丙基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-异丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001621
(5S,7S)-7-氟-2-异丙基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-异丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和2-溴丙烷起始制备。
(5S,7S)-7-氟-2-异丙基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈50-80％/0.05％氢氧化铵在水中)(21.2mg，44％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.25(m，3H)、7.16-7.09(m，2H)、6.00-5.84(m，1H)、5.41-5.37(m，1H)、3.58-3.46(m，1H)、3.41-3.21(m，1H)、2.96-2.71(m，1H)、1.23-1.09(m，6H)。LCMS室温＝0.785分钟，m/z＝293.9[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-异丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)(23.4mg，49％)，为黄色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.30(m，3H)、7.28-7.14(m，2H)、6.22-5.89(m，1H)、5.59-5.53(m，1H)、3.75-3.58(m，1H)、3.57-3.45(m，1H)、3.08-2.90(m，1H)、1.40-1.25(m，6H)。LCMS室温＝0.826分钟，m/z＝309.9[M+H]+。
实施例111和实施例112
(5S,7S)-2-(环丙基甲基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-(环丙基甲基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001631
(5S,7S)-2-(环丙基甲基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-(环丙基甲基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和环丙基甲基溴起始制备。
(5S,7S)-2-(环丙基甲基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)(13.7mg，28％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(m，3H)、7.19-7.02(m，2H)、5.99-5.85(m，1H)、5.41-5.35(m，1H)、3.61-3.48(m，1H)、3.18-2.83(m，3H)、1.05-0.98(m，1H)、0.60-0.45(m，2H)、0.25-0.16(m，2H)。LCMS室温＝0.811分钟，m/z＝305.9[M+H]+。
(5S,7S)-2-(环丙基甲基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈30-70％/0.05％氢氧化铵在水中)(14.7mg，29％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，3H)、7.27-7.16(m，2H)、6.14-5.98(m，1H)、5.57-5.53(m，1H)、3.82-3.58(m，1H)、3.35-3.23(m，2H)、3.12-2.95(m，1H)、1.27-1.13(m，1H)、0.69-0.48(m，2H)、0.31-0.11(m，2H)。LC-MS室温＝0.831分钟，m/z＝321.9[M+H]+。
实施例113和实施例114
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001641
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和2-碘-1,1,1-三氟乙烷起始制备。
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中)(10mg，35.3％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.39(m，3H)、7.27-7.22(m，2H)、6.15-5.97(m，1H)、5.55-5.50(m，1H)、4.20-4.09(m，1H)、4.04-3.95(m，1H)、3.76-3.61(m，1H)、3.06-2.93(m，1H)。LCMS室温＝0.837分钟，m/z＝333.9[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中)(19mg，30％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.38(m，3H)、7.25-7.18(m，2H)、6.19-5.97(m，1H)、5.63-5.53(m，1H)、4.26-4.19(m，2H)、3.75-3.63(m，1H)、3.07-3.06(m，1H)。LCMS室温＝0.674分钟，m/z＝350.1[M+H]+。
实施例115和实施例116
(5S,7S)-7-氟-2-(甲氧基甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-(甲氧基甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001651
(5S,7S)-7-氟-2-(甲氧基甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-(甲氧基甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和氯(甲氧基)甲烷起始制备。
(5S,7S)-7-氟-2-(甲氧基甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)(49.4mg，44％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.40(m，3H)、7.27-7.22(m，2H)、6.16-5.96(m，1H)、5.57-5.51(m，1H)、5.01-4.85(m，2H)、3.70-3.68(m，3H)、3.69-3.55(m，1H)、3.03-2.82(m，1H)。LC-MS室温＝0.761分钟，m/z＝295.9[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-(甲氧基甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈30-65％/0.05％氢氧化铵在水中)(22.6mg，20％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.40(m，3H)、7.27-7.19(m，2H)、6.15-5.99(m，1H)、5.58-5.55(m，1H)、4.86-4.77(m，2H)、3.79-3.61(m，4H)、3.06-2.94(m，1H)。LC-MS室温＝1.580分钟，m/z＝312.1[M+H]+。
实施例117：方法43
Figure BDA0002472259920001661
(5S,7S)-2-((2,2-二氟环丙基)亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，0.16mmol)(类似于实施例16制备)和3-氯过氧苯甲酸(85％，49mg，0.24mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)而淬灭。将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(2mg，3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.38(m，3H)、7.29-7.25(m，2H)、6.21-6.19(m，0.5H)、6.07-6.04(m，0.5H)、5.69-5.65(m，1H)、3.87-3.72(m，2H)、2.90-2.82(m，1H)、2.45-2.37(m，1H)、2.25-2.10(m，1H)。LC-MS室温＝1.571&1.619分钟，m/z＝328.1[M+H]+。
实施例118、实施例119和实施例120
(5S,7S)-2-((2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-(((S)-2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-2-(((R)-2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001671
(5S,7S)-2-((2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法28从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(2mg，3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.39(m，3H)、7.29-7.25(m，2H)、6.22-6.06(m，1H)、5.75-5.66(m，1H)、3.90-3.22(m，2H)、2.91-2.84(m，1H)、2.50-2.40(m，1H)、2.38-2.25(m，1H)。LC-MS室温＝1.727&1.782分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
将一批外消旋材料进一步通过手性SFC分离，以给出：
(5S,7S)-2-(((S)-2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.214分钟)(117mg，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.37(m，3H)、7.29-7.27(m，2H)、6.22-6.06(m，1H)、5.71-5.66(m，1H)、3.89-3.76(m，2H)、2.91-2.83(m，1H)、2.42-2.38(m，1H)、2.29-2.25(m，1H)。LC-MS室温＝1.771分钟，m/z＝344.0[M+H]+。
(5S,7S)-2-(((R)-2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝4.159分钟)(139mg，35％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.38(m，3H)、7.30-7.27(m，2H)、6.22-6.06(m，1H)、5.71-5.67(m，1H)、3.88-3.74(m，2H)、2.90-2.82(m，1H)、2.42-2.38(m，1H)、2.30-2.26(m，1H)。LC-MS室温＝1.770分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
SFC条件：柱：ChiralPak AD-3流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：在5.5分钟中5％至40％的B，并保持40％3分钟，然后5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：40℃。
实施例119和实施例124：方法28
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001681
步骤1：4-甲基苯磺酸乙烯基酯
将正丁基锂(2.5M在己烷中，40.0mL，100.0mmol)在四氢呋喃(110mL)中的溶液在氮气氛围下在35℃下搅拌4小时，然后冷却至-78℃。经30分钟滴加对甲苯磺酰氯(15.3g，80.3mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时并在25℃下搅拌1小时，然后倒入水(250mL)。将溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出4-甲基苯磺酸乙烯基酯(12.0g，75％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.73(m，2H)、7.50-7.29(m，2H)、6.65-6.51(m，1H)、4.92-4.80(m，1H)、4.74-4.51(m，1H)、2.51-2.36(m，3H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸2,2-二氟环丙基酯
向4-甲基苯磺酸乙烯基酯(10.0g，50mmol)和氟化钠(0.21g，5.05mmol)在邻二甲苯(10mL)中的溶液中在120℃下逐滴添加三甲基甲硅烷基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(59.64mL，303mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌2小时，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供4-甲基苯磺酸(2,2-二氟环丙基)酯(8.0g，64％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.80(m，2H)、7.37-7.24(m，2H)、4.25-4.19(m，1H)、2.46(s，3H)、1.70-1.53(m，2H)。
Figure BDA0002472259920001691
步骤3：(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)硫基-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(170mg，0.67mmol)和碳酸铯(656mg，2.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中添加4-甲基苯磺酸(2,2-二氟环丙基)酯(833mg，3.36mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时，并通过添加水(50mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至5％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)硫基-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(170mg，77％)，为黄色油。LC-MS室温＝0.734分钟，m/z＝330.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001692
步骤4：(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将氯化钌(III)(10mg，0.05mmol)、高碘酸钠(441mg，2.06mmol)和(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)硫基-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(170mg，0.52mmol)在乙腈(10mL)/水(10mL)/乙酸乙酯(10mL)中的混合物在30℃下搅拌16小时，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80mg，43％)，为白色固体。The外消旋混合物进一步通过手性SFC分离，以随意地提供：
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝2.766分钟)(5mg，6％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.41(m，1H)、7.27-7.11(m，3H)、6.26-6.06(m，1H)、5.96-5.87(m，1H)、3.92-3.74(m，2H)、2.96-2.80(m，1H)、2.46-2.41(m，1H)、2.30-2.27(m，1H)。LC-MS室温＝1.010分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.151分钟)(11mg，13％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.41(m，1H)、7.26-7.10(m，3H)、6.26-6.06(m，1H)、5.95-5.88(m，1H)、3.95-3.72(m，2H)、2.99-2.77(m，1H)、2.49-2.36(m，1H)、2.34-2.22(m，1H)。LC-MS室温＝1.009分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
SFC条件：柱：chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2 B：甲醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B in 5.5分钟，然后5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：40℃。
实施例120和实施例125
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001711
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法28从(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物首先通过RP-HPLC(乙腈15-45％/0.05％氢氧化铵在水中)，然后通过手性SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.228分钟)(27mg，32％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.0Hz，1H)、7.38-7.28(m，2H)、6.79-6.71(m，1H)、6.16-6.10(m，0.5H)、6.08-6.01(m，1H)、6.00-5.96(m，0.5H)、3.80-3.68(m，1H)、3.58-3.47(m，1H)、2.98-2.87(m，1H)、2.65-2.57(m，1H)、2.22-2.14(m，1H)。LC-MS室温＝1.061分钟，m/z＝378.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.615分钟)(26mg，31％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.6Hz，1H)、7.38-7.28(m，2H)、6.75(d，J＝7.6Hz，1H)、6.13(d，J＝6.8Hz，0.5H)、6.07-6.01(m，1H)、5.99(d，J＝7.2Hz，0.5H)、3.84-3.67(m，1H)、3.56-3.45(m，1H)、3.00-2.85(m，1H)、2.69-2.49(m，1H)、2.23-2.09(m，1H)。LC-MS室温＝1.062分钟，m/z＝378.1[M+H]+。
SFC条件：柱：chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2 B：甲醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B in 5.5分钟，然后5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：40℃。
实施例121、实施例128和实施例129
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001721
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(72.4mg，44％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)、7.15-7.10(m，1H)、6.77-6.70(m，1H)、6.16-6.00(m，1H)、5.95-5.85(m，1H)、3.80-3.68(m，1H)、3.52-3.47(m，1H)、3.05-2.92(m，1H)、2.70-2.52(m，1H)、2.20-2.10(m，1H)。LC-MS室温＝1.823分钟，m/z＝380.0[M+H]+。
将外消旋材料进一步通过手性SFC分离，以给出：
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝2.263分钟)(26.6mg，38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)、7.20-7.10(m，1H)、6.77-6.72(m，1H)、6.16-6.00(m，1H)、5.95-5.85(m，1H)、3.83-3.73(m，1H)、3.55-3.46(m，1H)、3.03-2.95(m，1H)、2.59-2.54(m，1H)、2.16-2.12(m，1H)。LC-MS室温＝1.830分钟，m/z＝380.0[M+H]+。
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝2.606分钟))(26mg，37％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)、7.20-7.08(m，1H)、6.77-6.72(m，1H)、6.16-6.00(m，1H)、5.98-5.85(m，1H)、3.80-3.72(m，1H)、3.52-3.44(m，1H)、3.05-2.88(m，1H)、2.75-2.55(m，1H)、2.17-2.13(m，1H)。LC-MS室温＝1.826分钟，m/z＝380.0[M+H]+。
SFC条件柱：Chiralpak AS(150mm*4.6mm，3μm)，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA),梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
实施例122、实施例126和实施例127
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001731
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法28从(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(12mg，22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.09(m，2H)、6.75-6.68(m，1H)、6.15-5.99(m，1H)、5.90-5.85(m，1H)、3.79-3.68(m，1H)、3.53-3.47(m，1H)、3.03-2.92(m，1H)、2.65-2.55(m，1H)、2.25-2.15(m，1H)。LC-MS室温＝1.024分钟，m/z＝380.1[M+H]+。
将另一批外消旋材料进一步通过手性SFC分离，以给出：
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝2.668分钟)(5mg，10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.05(m，2H)、6.75-6.68(m，1H)、6.16-6.00(m，1H)、5.95-5.85(m，1H)、3.80-3.68(m，1H)、3.60-3.47(m，1H)、3.03-2.98(m，1H)、2.70-2.52(m，1H)、2.20-2.15(m，1H)。LCMS室温＝1.808分钟，m/z＝380.0[M+H]+。
(5S,7S)-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝2.945分钟)(4.9mg，10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.05(m，2H)、6.75-6.68(m，1H)、6.16-5.95(m，1H)、5.90-5.80(m，1H)、3.82-3.65(m，1H)、3.62-3.40(m，1H)、3.07-2.92(m，1H)、2.62-2.55(m，1H)、2.20-2.12(m，1H)。LCMS室温＝1.808分钟，m/z＝380.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
实施例123
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001751
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法28从(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈36-66％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(19mg，25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.38(m，1H)、6.99-6.94(m，2H)、6.20-6.03(m，1H)、5.91-5.87(m，1H)、3.84-3.76(m，1H)、3.49-3.43(m，1H)、3.15-3.00(m，1H)、2.70-2.53(m，1H)、2.14-2.08(m，1H)。LCMS室温＝1.004分钟，m/z＝380.1[M+H]+。
实施例132：方法29
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001752
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。向(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(65mg，0.21mmol)在氯仿(6mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，131mg，0.64mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时，并通过添加饱和的硫代硫酸钠水溶液(15mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(24.8mg，36％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.40(m，3H)、7.27-7.24(m，2H)、6.17-6.13(m，0.5H)、6.03-6.00(m，0.5H)、5.58-5.55(m，1H)、3.75-3.65(m，1H)、3.07-2.96(m，1H)。LCMS室温＝0.862分钟，m/z＝319.9[M+H]+。
实施例135
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001761
步骤1：(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001762
向3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷(72mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中在-78℃下添加(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(50mg，0.20mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3.5小时，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40mg，63％)，为无色油。LCMS室温＝0.761min、m/z＝322.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001771
步骤2：(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将氯化钌(III)(2mg，0.01mmol)、高碘酸钠(80mg，0.37mmol)和(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，0.09mmol)在乙腈(1mL)、水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)中的混合物在30℃下搅拌20分钟，并过滤。将过滤物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(30％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.4)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(18mg，50％)，为弱黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.44(m，1H)、7.17-7.06(m，3H)、6.26-6.10(m，1H)、5.79-5.76(m，1H)、3.86-3.75(m，1H)、2.96-2.85(m，1H)。LCMS室温＝1.135分钟，m/z＝354.1[M+H]+。
实施例133
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001781
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈47-77％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(37mg，41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.41(m，1H)、7.21-7.14(m，2H)、6.99-6.95(m，1H)、6.18(d，J＝7.2Hz，0.5H)、6.05(d，J＝7.2Hz，0.5H)、5.96-5.93(m，1H)、3.84-3.70(m，1H)、3.08-2.92(m，1H)。LC-MS室温＝0.929分钟，m/z＝353.8[M+H]+。
实施例134
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001782
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈50-80％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(98mg，74％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝7.6Hz，1H)、7.40-7.27(m，2H)、6.70(d，J＝7.6Hz，1H)、6.17(d，J＝7.2Hz，0.5H)、6.13-6.07(m，1H)、6.02(d，J＝5.2Hz，0.5H)、3.87-3.71(m，1H)、3.03-2.92(m，1H)。LC-MS室温＝0.900分钟，m/z＝370.0[M+H]+。
实施例136
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001791
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(48mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)、7.20-7.14(m，1H)、6.74-6.70(m，1H)、6.20-6.04(m，1H)、5.96-5.94(m，1H)、3.86-3.72(m，1H)、3.09-2.98(m，1H)。LC-MS室温＝2.022分钟，m/z＝372.0[M+H]+。
实施例137
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001792
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈43-63％/0.05％碳酸氢铵在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(20mg，28％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.42(m，3H)、7.27-7.24(m，2H)、6.19-6.05(m，1H)、5.64-5.60(m，1H)、3.79-3.65(m，1H)、3.12-3.01(m，1H)。LCMS室温＝1.123分钟，m/z＝336.1[M+H]+。
实施例138
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001801
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈50-80％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(17mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.12(m，2H)、6.70-6.67(m，1H)、6.19-6.03(m，1H)、5.90-5.89(m，1H)、3.84-3.70(m，1H)、3.08-2.97(m，1H)。LC-MS室温＝1.134分钟，m/z＝372.1[M+H]+。
实施例139
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001811
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(15mg，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.51(m，1H)、7.13-7.08(m，2H)、6.29-6.13(m，1H)、6.08-6.06(m，1H)、3.95-3.83(m，1H)、3.04-2.92(m，1H)。LCMS室温＝1.124分钟，m/z＝372.1[M+H]+
实施例140
(5R,7R)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001812
随意指定的(5R,7R)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5R,7R)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈50-80％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出随意指定的(5R,7R)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(60mg，32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.24(m，1H)、7.23-7.14(m，1H)、6.75-6.71(m，1H)、6.21-6.05(m，1H)、6.02-5.95(m，1H)、3.88-3.75(m，1H)、3.08-2.97(m，1H)。LC-MS室温＝2.031分钟，m/z＝372.0[M+H]+。
实施例141和实施例142：方法30
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001821
步骤1：反式-2-氟环丙烷甲酰氯
Figure BDA0002472259920001822
将反式-2-氟环丙烷甲酸(25.0g，240mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.8g，24mmol)在二氯甲烷(227mL)中的混合物在0℃下添加草酰氯(30.5mL，360mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，并在减压下浓缩，以给出粗反式-2-氟环丙烷甲酰氯(29.4g，99％)。
Figure BDA0002472259920001823
步骤2：2-[反式-2-氟环丙基]硫基吡啶磺酸酯
将反式-2-氟环丙烷甲酰氯(29.4g，240.2mol)在二氯甲烷(454mL)中冷却的(0℃)溶液在黑暗中分部分添加4-二甲基氨基吡啶(2.9g，24mmol)和1-氧化吡啶-2-硫酮钠(53.7g，360mmol)。添加后，将混合物搅拌2小时，并通过添加水(200mL)而淬灭。将分离的有机层通过硅藻土的短垫过滤，并用二氯甲烷(2×100mL)洗涤。将合并的有机层减压下浓缩(不加热)。将残留物溶解于乙酸乙酯(300mL)，并用600W卤素灯辐照，直至Barton酯完全消耗。然后将粗品直接用于下一步骤而不经进一步提纯。
Figure BDA0002472259920001831
步骤3：2-[反式-2-氟环丙基]磺酰基吡啶
向粗2-[反式-2-氟环丙基]硫基吡啶在乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)中的冷却的(0℃)混合物中添加氯化钌(III)(249mg，1.2mmol)和高碘酸钠(205.3g，959.7mmol)。将反应在20℃下搅拌16小时，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供2-[反式-2-氟环丙基]磺酰基吡啶(13.5g，28％)，为无色油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85-8.84(m，1H)、8.21-8.17(m，1H)、8.08-8.06(m，1H)、7.81-7.80(m，1H)、5.30-5.27(m，0.5H)、5.13-5.12(m，0.5H)、3.68-3.63(m，1H)、1.94-1.87(m，1H)、1.64-1.59(m，1H)。
Figure BDA0002472259920001832
步骤4：反式-2-氟环丙烷亚磺酸钠
向2-[反式-2-氟环丙基]磺酰基吡啶(7.5g，37.3mmol)在四氢呋喃(150mL)中的混合物中在0℃下添加乙硫醇钠(3.8g，44.7mmol)。添加后，将混合物在18℃下搅拌16小时，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％甲醇在二氯甲烷中)，以给出反式-2-氟环丙烷亚磺酸钠(4.5g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.55-4.52(m，0.5H)、4.38-4.36(m，0.5H)、2.15-2.08(m，1H)、1.02-0.89(m，2H)。
Figure BDA0002472259920001841
步骤5
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(300mg，1.00mmol)、反式-2-氟环丙烷亚磺酸钠(292mg，2.00mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(100mg，0.20mmol)、碘化钾(83mg，0.50mmol)和(1R,2R)-N～1～,N～2～-二甲基-1,2-环己烷二胺(71mg，0.50mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液中在微波条件下在100℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈31-61％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-[反式-2-氟环丙基]磺酰基-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(75mg，22％)，为白色固体。将反式混合物进一步通过手性SFC分离，以给出：
(5S,7S)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝4.035分钟)(6mg，7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.37(m，1H)、7.15-7.09(m，1H)、7.08-7.04(m，1H)、7.02-6.95(m，1H)、6.16-5.98(m，1H)、5.58-5.51(m，1H)、5.24-5.04(m，1H)、3.77-3.62(m，1H)、3.23-3.12(m，1H)、3.08-2.95(m，1H)、1.90-1.75(m，2H)。LC-MS室温＝0.974分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝4.600分钟)(15mg，20％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.37(m，1H)、7.15-7.09(m，1H)、7.08-7.04(m，1H)、7.02-6.96(m，1H)、6.14-5.98(m，1H)、5.59-5.49(m，1H)、5.22-5.06(m，1H)、3.80-3.64(m，1H)、3.24-3.10(m，1H)、3.08-2.94(m，1H)、1.93-1.75(m，2H)。LC-MS室温＝0.974分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
SFC条件：柱：chiralpak AY 150×4.6mm I.D.，3μm，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)、梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后5％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃。
实施例126和实施例127
(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001851
(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法29从(5S,7S)-2-溴-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出随意指定的：
(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.495分钟)(15mg，5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.21(m，1H)、7.20-7.10(m，1H)、7.06-7.03(m，1H)、6.14(d，J＝8.4Hz，0.5H)、6.00(d，J＝8.0Hz，0.5H)、5.53-5.21(m，1H)、5.15-5.10(m，0.5H)、5.06-3.02(m，0.5H)、3.73-3.64(m，1H)、3.16-3.12(m，1H)、3.03-2.92(m，1H)、1.89-1.80(m，2H)。LC-MS室温＝0.972分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.709分钟)(17mg，6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(m，1H)、7.16-7.10(m，1H)、7.07-7.03(m，1H)、6.13(d，J＝6.8Hz，0.5H)、6.00(d，J＝8.4Hz，0.5H)、5.54-5.21(m，1H)、5.15-5.10(m，0.5H)、5.06-5.02(m，0.5H)、3.73-3.64(m，1H)、3.19-3.12(m，1H)、3.04-2.93(m，1H)、1.88-1.78(m，2H)。LC-MS室温＝0.792分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
SFC条件：AY-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：A：CO2 B：0.1％NH3H2O EtOH；梯度：25％至25％的B；流速：50mL/min，柱温度：40℃。
实施例145和实施例146
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001861
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法20从(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出随意指定的：
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝4.973分钟)(2.5mg，2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.41(m，3H)、7.32-7.30(m，2H)、6.24-6.08(m，1H)、5.71-5.69(m，1H)、5.22-5.06(m，1H)、3.83-3.76(m，1H)、3.41-3.32(m，1H)、2.95-2.86(m，1H)、1.89-1.84(m，1H)、1.75-1.70(m，1H)。LCMS室温＝0.669分钟，m/z＝326.1[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝5.569分钟)(2.7mg，2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.41(m，3H)、7.31-7.29(m，2H)、6.24-6.08(m，1H)、5.71-5.69(m，1H)、5.22-5.05(m，1H)、3.83-3.76(m，1H)、3.41-3.33(m，1H)、2.95-2.86(m，1H)、1.90-1.74(m，2H)。LCMS室温＝0.670分钟，m/z＝326.1[M+H]+。
SFC条件：柱：ChiralPak AY-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：在5.5分钟中5％至40％的B，并保持40％3分钟，然后5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：40℃。
实施例147
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-((吡啶-2-基甲基)亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001871
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐起始制备。将最终化合物通过柱色谱提纯(硅胶，0-65％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(20mg，62％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49-8.46(m，1H)、7.77-7.74(m，1H)、7.42-7.32(m，5H)、7.26-7.25(m，1H)、7.18-7.15(m，1H)、6.19-6.03(m，1H)、5.64-5.60(m，1H)、4.76-4.71(m，2H)、3.80-3.70(m，1H)、2.88-2.74(m，1H)。LC-MS室温＝1.428分钟，m/z＝343.1[M+H]+。
实施例148
(5S,7S)-2-(2,2-二氟乙基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001881
(5S,7S)-2-(2,2-二氟乙基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和2-碘-1,1-二氟乙烷起始制备。将最终化合物通过制备型TLC提纯(40％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.2)，以给出(5S,7S)-2-(2,2-二氟乙基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(23.1mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.40(m，3H)、7.27-7.24(m，2H)、6.31-6.15(m，1H)、6.13-5.97(m，1H)、5.54-5.50(m，1H)、3.93-3.75(m，1H)、3.73-3.62(m，2H)、3.05-2.98(m，1H)。LC-MS室温＝0.806分钟，m/z＝315.9[M+H]+。
实施例149：方法31
(5S,7S)-2-(1,1-二氟乙基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001891
(5S,7S)-2-(1,1-二氟乙基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法31从2,2-二氟丙酸起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-(1,1-二氟乙基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(2mg，18％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.41(m，3H)、7.28-7.25(m，2H)、6.24-6.08(m，1H)、5.75-5.70(m，1H)、3.86-3.72(m，1H)、2.93-2.82(m，1H)、2.06(t，J＝6.8Hz，3H)。LCMS室温＝1.081分钟，m/z＝332.1[M+H]+。
实施例150
Figure BDA0002472259920001892
(5S,7S)-7-氟-2-(1-甲基环丙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
(5S,7S)-7-氟-2-(1-甲基环丙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法31从1-甲基环丙烷甲酸起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈38-68/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-2-(1-甲基环丙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(2mg，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，3H)、7.27-7.23(m，2H)、6.13-6.11(m，0.5H)、6.00-5.97(m，0.5H)、5.56-5.53(m，1H)、3.71-3.62(m，1H)、3.05-2.94(m，1H)、1.75-1.68(m，2H)、1.52(s，3H)、0.94-0.87(m，2H)。LCMS室温＝0.831分钟，m/z＝321.9[M+H]+。
实施例151和实施例152
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(吡唑-1-基甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(吡唑-1-基甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001901
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(吡唑-1-基甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(吡唑-1-基甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和1-(溴甲基)吡唑起始制备。
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(吡唑-1-基甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过制备型TLC提纯(66％乙酸乙酯在石油醚中)(16mg，41％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.53(m，2H)、7.41-7.39(m，3H)、7.26–7.22(m，2H)、6.27(s，1H)、6.15-5.98(m，1H)、5.69-5.55(m，2H)、5.53-5.47(m，1H)、3.69-3.60(m，1H)、3.02-2.92(m，1H)。LC-MS室温＝0.876分钟，m/z＝332.2[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(吡唑-1-基甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵在水中)(15mg，38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)、7.45-7.35(m，3H)、7.34-7.30(m，1H)、7.21-7.19(m，2H)、6.28-6.27(m，1H)、6.10-5.96(m，1H)、5.75-5.65(m，2H)、5.55-5.48(m，1H)、3.75-3.60(m，1H)、3.05-2.92(m，1H)。LC-MS室温＝0.905分钟，m/z＝348.1[M+H]+。
实施例153和实施例154
(5S,7S)-7-氟-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001911
(5S,7S)-7-氟-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和五氟乙基碘起始制备。
(5S,7S)-7-氟-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)(6.7mg，4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.40(m，3H)、7.29-7.25(m，2H)、6.25-6.22(m，0.5H)、6.11-6.08(m，0.5H)、5.73-5.70(m，1H)、3.85-3.75(m，1H)、2.91-2.80(m，1H)。LCMS室温＝1.959分钟，m/z＝370.0[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑通过RP-HPLC提纯(乙腈40-50％/0.05％氢氧化铵在水中)(30.4mg，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.41(m，3H)、7.29-7.26(m，2H)、6.27-6.24(m，0.5H)、6.13-6.10(m，0.5H)、5.77-5.75(m，1H)、3.85-3.75(m，1H)、2.95-2.84(m，1H)。LCMS室温＝2.113分钟，m/z＝386.0[M+H]+。
实施例155：方法17
(5S,7S)-2-[1-(二氟甲基)环丙基]磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920001921
步骤1：4-溴-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丁酸甲酯
Figure BDA0002472259920001922
向(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(500mg，2.13mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(441mg，3.19mmol)和2,4-二溴丁酸甲酯(829mg，3.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时，并过滤。将过滤物在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.5)，以给出4-溴-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丁酸甲酯(520mg，59％)，为无色油。
Figure BDA0002472259920001923
步骤2：1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸
向4-溴-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]丁酸甲酯(520mg，1.26mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(1.0M在四氢呋喃中，2.51mL，2.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时，并通过添加水(20mL)而淬灭。所得物通过添加盐酸水溶液(1.0M)而调整至pH＝4，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸(380mg，95％)，为棕色固体。
Figure BDA0002472259920001931
步骤3：1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲酸
将1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸(200mg，0.63mmol)、高碘酸钠(536mg，2.51mmol)和氯化钌(III)(1.3mg，0.01mmol)在水(1mL)/乙酸乙酯(1mL)/乙腈(1mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物用盐水(30mL)洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲酸(120mg，55％)，为深棕色固体。
Figure BDA0002472259920001932
步骤4：[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙基]甲醇
向1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲酸(120mg，0.34mmol)和三乙基胺(0.06mL，0.44mmol)在四氢呋喃(3mL)中的冷却的(0℃)溶液中在氮气氛围下添加氯甲酸异丁酯(0.06mL，0.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟，并过滤。将过滤物在水(0.40mL)在0℃下添加硼氢化钠(26mg，0.68mmol)，并在20℃下搅拌2小时。将混合物通过添加饱和的氯化铵水溶液(10mL)而淬灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以给出粗[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙基]甲醇(110mg，96％)，为淡棕色油。
Figure BDA0002472259920001941
步骤5：1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲醛
向[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙基]甲醇(100mg，0.30mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加吡啶鎓氯铬酸盐(96mg，0.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌18小时，并添加另一批吡啶鎓氯铬酸盐(192mg，0.88mmol)。将所得混合物在下搅拌48小时，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.4)，以提供1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲醛(70mg，70％)，为淡黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)、7.46-7.37(m，3H)、7.25-7.21(m，2H)、6.14-5.92(m，1H)、5.60-5.46(m，1H)、3.76-3.54(m，1H)、3.12-2.89(m，1H)、2.06-2.01(m，2H)、1.84-1.71(m，2H)。
Figure BDA0002472259920001951
步骤6：(5S,7S)-2-[1-(二氟甲基)环丙基]磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲醛(60mg，0.18mmol)和二乙基氨基三氟化锍(2.0mL，0.18mmol)的混合物在40℃下加热1小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并倒入冰冷的饱和的碳酸氢钠水溶液。将水性层用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈43-73％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-2-[1-(二氟甲基)环丙基]磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(28.8mg，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.37(m，3H)、7.26-7.18(m，2H)、6.57(t，J＝56.8Hz，1H)、6.12-5.96(m，1H)、5.56-5.53(m，1H)、3.74-3.60(m，1H)、3.02-2.92(m，1H)、1.90-1.84(m，2H)、1.50-1.44(m，2H)。LCMS室温＝1.043分钟，m/z＝358.1[M+H]+。
实施例156：方法18
2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙醇
Figure BDA0002472259920001961
步骤1：2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙酸乙酯
Figure BDA0002472259920001962
将(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(300mg，1.28mmol)、溴二氟乙酸乙酯(388mg，1.91mmol)和碳酸铯(831mg，2.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在氮气氛围下在10℃下搅拌3小时，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙酸乙酯(280mg，61％)，为黄色油。LCMS室温＝0.892分钟，m/z＝358.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001963
步骤2：2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙酸乙酯
将氯化钌(III)(15mg，0.07mmol)、高碘酸钠(748mg，3.5mmol)和2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
-2-基]硫基]乙酸乙酯(250mg，0.70mmol)在乙酸乙酯(4mL)、水(4mL)和乙腈(4mL)中的混合物在35℃下搅拌5小时，并通过添加饱和的亚硫酸钠水溶液(10mL)而淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至40％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙酸乙酯(120mg，44％)，为黄色固体。
Figure BDA0002472259920001971
步骤3：2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙醇
向2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙酸乙酯(90mg，0.23mmol)在甲醇(4mL)中的混合物中添加硼氢化钠(26mg，0.69mmol)。添加后，将混合物在10℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的氯化铵水溶液(10mL)而淬灭。将混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈36-66％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙醇(30mg，36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.40(m，3H)、7.28-7.25(m，2H)、6.24–6.08(m，1H)、5.73-5.71(m，1H)、4.19(t，J＝14.4Hz，2H)、3.84-3.73(m，1H)、2.91-2.80(m，1H)。LCMS室温＝0.972分钟，m/z＝348.1[M+H]+。
实施例157：方法19
1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈
Figure BDA0002472259920001981
步骤1：1-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002472259920001982
将1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸(150mg，0.47mmol)、氯化铵(75mg，1.41mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑o[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(196mg，0.52mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(182mg，1.41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时，并用水(10mL)稀释。将所得混合物萃取乙酸乙酯(3×10mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酰胺(160mg，100％)，为棕色固体。LC-MS室温＝0.617分钟，m/z＝319.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001983
步骤2：1-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丙烷甲腈
向1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酰胺(160mg，0.50mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中逐滴添加三乙基胺(153mg，1.51mmol)和三氟乙酸酐(211mg，1.01mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，并通过添加水(10mL)而淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.4)，以给出1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲腈(150mg，99％)，为白色固体。LC-MS室温＝0.687分钟，m/z＝301.2[M+H]+。
Figure BDA0002472259920001991
步骤3：1-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丙烷甲腈
将1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲腈(150mg，0.50mmol)和3-氯过氧苯甲酸(85％，406mg，2mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在30℃下搅拌5小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈(32.4mg，32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.40(m，2H)、7.38-7.25(m，3H)、6.16-6.00(m，1H)、5.67-5.59(m，1H)、3.78-3.64(m，1H)、3.08-2.96(m，1H)、2.20-2.09(m，2H)、1.95-1.80(m，2H)。LC-MS室温＝0.842分钟，m/z＝354.9[M+Na]+。
实施例158、实施例159和实施例160：方法20
(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S)-1-氟乙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R)-1-氟乙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002001
步骤1：(5S,7S)-2-乙硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002002
向(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(100mg，0.43mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.3mL，1.28mmol)和碘乙烷(133mg，0.85mmol)。将反应在20℃下搅拌1小时，并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-2-乙硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(110mg，98％)，为黄色固体。LC-MS室温＝0.700分钟，m/z＝264.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002003
步骤2：(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟乙硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-2-乙硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(110mg，0.42mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中添加三乙基胺(63mg，0.63mmol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(222mg，0.63mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，并用水(20mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟乙硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80mg，68％)，为黄色固体。LC-MS室温＝0.696分钟，m/z＝282.1[M+H]+。
步骤3：(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S)-1-氟乙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R)-1-氟乙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟乙硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(30mg，0.11mmol)和3-氯过氧苯甲酸(85％，300mg，1.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(17mg，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.40(m，3H)、7.27-7.23(m，2H)、6.15-5.98(m，1H)、5.74-5.56(m，2H)、3.76-3.66(m，1H)、3.07-2.96(m，1H)、1.88-1.80(m，3H)。LC-MS室温＝1.692分钟，m/z＝314.1[M+H]+。
将一批外消旋材料进一步通过手性SFC分离，以给出：(5S,7S)-7-氟-2-[(1S)-1-氟乙基]磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.814分钟)(11.2mg，32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.40(m，3H)、7.27-7.23(m，2H)、6.14-5.98(m，1H)、5.74-5.72(m，0.5H)、5.62-5.57(m，1.5H)、3.74-3.64(m，1H)、3.06-2.96(m，1H)、1.88-1.80(m，3H)。LCMS室温＝1.705分钟，m/z＝314.1[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-[(1R)-1-氟乙基]磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝3.979分钟)(9.4mg，27％)，为白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.40(m，3H)、7.27-7.23(m，2H)、6.15-5.98(m，1H)、5.74-5.71(m，0.5H)、5.62-5.56(m，1.5H)、3.74-3.63(m，1H)、3.07-2.96(m，1H)、1.88-1.79(m，3H)。LCMS室温＝1.704分钟，m/z＝314.1[M+H]+。
SFC条件：柱：ChiralPak OD_3_EtOH_DEA_5_40_25mL_7min；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在5.5分钟中5％至40％的B，并保持40％3分钟，然后5％的B1.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温度：40℃。
实施例165：方法35
(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟-1-甲基-乙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002021
向(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，0.16mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1.0M在四氢呋喃中，0.4mL，0.4mmol)和碘甲烷(1.2g，8.44mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时，并通过添加水(10mL)而淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(40％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.3)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟-1-甲基-乙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(3.1mg，6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，3H)、7.28-7.26(m，2H)、6.24-6.21(m，0.5H)、6.09-6.07(m，0.5H)、5.72-5.69(m，1H)、3.82-3.73(m，1H)、2.91-2.81(m，1H)、1.87-1.69(m，6H)。LCMS室温＝1.745分钟，m/z＝328.1[M+H]+。
实施例161
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(丙基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002031
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(丙基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和1-溴丙烷起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈39–69％/0.05％氢氧化铵)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(丙基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(63.8mg，63％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.40(m，3H)、7.27-7.24(m，2H)、6.13-6.11(m，0.5H)、5.99-5.97(m，0.5H)、5.54-5.52(m，1H)、3.71-3.65(m，1H)、3.36-3.32(m，2H)、3.04-2.94(m，1H)、1.92-1.82(m，2H)、1.05(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS室温＝0.847分钟，m/z＝309.9[M+H]+。
实施例162
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[外消旋-(1S,2S)-2-甲基环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002041
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[外消旋-(1S,2S)-2-甲基环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和反式-2-甲基环丙基]硼酸起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈36-66％/0.225％甲酸在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[外消旋-(1S,2S)-2-甲基环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(1.5mg，5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.40(m，3H)、7.25-7.22(m，2H)、6.12-6.10(m，0.5H)、5.99-5.97(m，0.5H)、5.54-5.51(m，1H)、3.74-3.63(m，1H)、3.05-2.94(m，1H)、2.48-2.44(m，1H)、1.89-1.86(m，1H)、1.63-1.61(m，1H)、1.16(t，J＝5.6Hz，3H)、0.97-0.95(m，1H)。LCMS室温＝0.689分钟，m/z＝322.1[M+H]+。
实施例163
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[外消旋-(1S,2R)-2-(三氟甲基)环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002042
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[外消旋-(1S,2R)-2-(三氟甲基)环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和反式-2-(三氟甲基)环丙基]硼酸起始制备。将最终化合物通过制备型TLC提纯(30％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.4)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[外消旋-(1S,2R)-2-(三氟甲基)环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(11mg，25.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.40(m，3H)、7.27-7.23(m，2H)、6.14-6.12(m，0.5H)、6.00-5.98(m，0.5H)、5.57-5.53(m，1H)、3.72-3.66(m，1H)、3.13-2.96(m，2H)、2.57-2.51(m，1H)、1.92-1.88(m，1H)、1.60-1.55(m，1H)。LCMS室温＝0.846分钟，m/z＝376.1[M+H]+。
实施例164：方法7a
(5S,7S)-7-氟-2-(((1R,3S)-3-氟环丁基)磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002051
步骤1：(1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁醇
Figure BDA0002472259920002052
向3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁酮(300mg，0.99mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中添加硼氢化钠(112mg，2.97mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残留物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供(1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁醇(300mg，99％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.616分钟，m/z＝306.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002061
步骤2：(5S,7S)-7-氟-2-(((1R,3S)-3-氟环丁基)硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁醇(300mg，0.98mmol)在甲苯(10mL)中的冷却的溶液(-50℃)中添加二乙基氨基三氟化锍(633mg，3.93mmol)。将混合物在-50℃下搅拌1小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供(5S,7S)-7-氟-2-(((1R,3S)-3-氟环丁基)硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(150mg，50％)，为白色固体。LCMS室温＝3.205分钟，m/z＝307.9[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002062
步骤3：(5S,7S)-7-氟-2-(((1R,3S)-3-氟环丁基)磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将氯化钌(III)(10mg，0.05mmol)、高碘酸钠(418mg，1.95mmol)和(5S,7S)-7-氟-2-(((1R,3S)-3-氟环丁基)硫基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(150mg，0.49mmol)在乙腈(5mL)、水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中的混合物在30℃下搅拌4小时。将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-(((1R,3S)-3-氟环丁基)磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(24mg，14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.40(m，3H)、7.27-7.23(m，2H)、6.12–5.96(m，1H)、5.55-5.50(m，1H)、5.40-5.24(m，1H)、4.15-4.11(m，1H)、3.71-3.66(m，1H)、3.06-2.99(m，3H)、2.67-2.64(m，2H)。LCMS室温＝0.679分钟，m/z＝340.1[M+H]+。
实施例166
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002071
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和3-溴四氢呋喃起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈26-56％/0.225％乙酸在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(26.2mg，13％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.39(m，3H)、7.26-7.21(m，2H)、6.13–5.96(m，1H)、5.56-5.53(m，1H)、4.33-4.30(m，1H)、4.20-4.02(m，2H)、4.00-3.77(m，2H)、3.75-3.60(m，1H)、3.03-2.95(m，1H)、2.60-2.54(m，1H)、2.30-2.22(m，1H)。LC-MS室温＝0.905分钟，m/z＝338.1[M+H]+。
实施例167：方法16
(5S,7S)-2-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002081
步骤1：(5S,7S)-2-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002082
将(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(400mg，1.7mmol)、2,2-二氟-1-甲基-环丙烷甲酸(694mg，5.1mmol)、硝酸银(577mg，3.4mmol)和过硫酸铵(776mg，3.4mmol)在乙腈(12mL)和水(4mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。将反应用水(35mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×35mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物首先通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至24％乙酸乙酯在石油醚中)，然后通过制备型TLC提纯(35％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.4)，以给出(5S,7S)-2-(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(18mg，3％)，为无色油。LC-MS室温＝0.740分钟，m/z＝326.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002083
步骤2：(5S,7S)-2-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将氯化钌(III)(0.8mg)、高碘酸钠(33mg，0.15mmol)和(5S,7S)-2-(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(16mg，0.04mmol)在乙腈(0.4mL)、水(0.4mL)和乙酸乙酯(0.4mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，并用乙酸乙酯(8mL)稀释。将溶液用盐水(2×8mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈45–75％/0.05％盐酸在水中)，以给出(5S,7S)-2-(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(4.8mg，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，3H)、7.28-7.25(m，2H)、6.22-6.06(m，1H)、5.77-5.65(m，1H)、3.83-3.75(m，1H)、2.90-2.83(m，1H)、2.62-2.57(m，1H)、1.96-1.93(m，1H)、1.61-1.57(m，3H)。LC-MS室温＝0.708分钟，m/z＝358.1[M+H]+。
实施例168：方法36
((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁基)甲醇
Figure BDA0002472259920002091
步骤1：3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁烷甲酸甲酯
向(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(500mg，2.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加3-溴环丁烷甲酸甲酯(820mg，4.25mmol)和碳酸钾(881mg，6.38mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，并倒入水(15mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁烷甲酸甲酯(610mg，83％)，为无色油。
Figure BDA0002472259920002101
步骤2：3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲酸甲酯
向3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁烷甲酸甲酯(590mg，1.70mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，1700mg，8.49mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的碳酸钠水溶液(20mL)而淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至40％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲酸甲酯(540mg，84％)，为白色固体。
Figure BDA0002472259920002102
步骤3：((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁基)甲醇
向3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲酸甲酯(470mg，1.24mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加硼氢化锂(54mg，2.48mmol)at 25℃。将混合物在25℃下搅拌2小时，并通过添加水(20mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物首先通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至80％乙酸乙酯在石油醚中)，然后通过手性SFC提纯，以给出((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁基)甲醇(LHS立体化学随意指定的)(150mg，38％)，为无色油。11H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.38(m，3H)、7.26-7.21(m，2H)、6.11–5.95(m，1H)、5.53-5.49(m，1H)、4.10-4.05(m，1H)、3.70-3.61(m，3H)、2.99-2.95(m，1H)、2.60-2.56(m，1H)、2.50-2.34(m，4H)。LC-MS室温＝0.862分钟，m/z＝352.1[M+H]+。
SFC条件：柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)、梯度：5％至40％的B in 5.5分钟，然后5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度：40℃。
实施例169
((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁基)甲醇
Figure BDA0002472259920002111
向((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁基)甲醇(129mg，0.28mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中在0℃下添加二乙基氨基三氟化锍(0.15mL，1.14mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠(20mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈42–72％/0.225％甲酸在水中)，以提供((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁基)甲醇(9.9mg，10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.38(m，3H)、7.26-7.21(m，2H)、6.12–5.95(m，1H)、5.55-5.50(m，1H)、5.43-4.29(m，2H)、4.15-4.06(m，1H)、3.70-3.64(m，1H)、3.01-2.91(m，1H)、2.75-2.65(m，1H)、2.57-2.47(m，2H)、2.46-2.36(m，2H)。LC-MS室温＝0.976分钟，m/z＝354.1[M+H]+。
实施例170：方法23
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-螺[2.2]戊-2-基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002121
步骤1：1-(甲基磺酰氧基甲基)环丙烷甲酸乙酯
向1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(5.0g，34.7mmol)在二氯甲烷(40mL)和三乙基胺(10.5g，104mmol)中的溶液中添加甲磺酰氯(3.66mL，47mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并用二氯甲烷(50mL)稀释。然后，将溶液用枸橼酸(2×40mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至20％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出1-(甲基磺酰氧基甲基)环丙烷甲酸乙酯(3.0g，39％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.34-4.30(m，2H)、4.20-4.13(m，2H)、3.08(s，3H)、1.45-1.41(m，2H)、1.29-1.24(m，3H)、1.07-1.03(m，2H)。
Figure BDA0002472259920002131
步骤2：1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基甲基]环丙烷甲酸乙酯
向(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(1.0g，4.3mmol)和1-(甲基磺酰氧基甲基)环丙烷甲酸酯(945mg，4.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中添加氰化钠(60％，450mg，11.2mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌4小时，并通过添加饱和的氯化铵水溶液(40mL)而淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基甲基]环丙烷甲酸乙酯(1.2g，79％)，为黄色固体。
Figure BDA0002472259920002132
步骤3：1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙烷甲酸乙酯
向1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基甲基]环丙烷甲酸乙酯(1.0g，2.77mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85％，1.7g，8.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至100％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙烷甲酸乙酯(1.0g，92％)，为黄色油。LCMS室温＝1.063分钟，m/z＝394[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002141
步骤4：[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙基]甲醇
向1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙烷甲酸乙酯(1.0g，2.54mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中在氮气氛围下添加二异丁基氢化铝(1.0M在二氯甲烷中，12.7mL，12.7mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，并通过缓慢添加硫酸钠十水合物(1.0g)而淬灭。将沉淀过滤，并将过滤物在减压下浓缩，以给出粗[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙基]甲醇(740mg，83％)，为黄色油。LCMS室温＝0.886分钟，m/z＝352.2[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002142
步骤5：甲磺酸[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙基]甲基酯
向[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙基]甲醇(740mg，2.11mmol)和三乙基胺(1.2g，11.86mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(840mg，7.33mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并用二氯甲烷(50mL)稀释。将溶液用水(2×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至100％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出甲磺酸[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙基]甲基酯(450mg，50％)，为白色固体。
Figure BDA0002472259920002151
步骤6：(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-螺[2.2]戊-2-基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向甲磺酸[1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基甲基]环丙基]甲基酯(150mg，0.35mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中在-70℃下在氮气保护下添加双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1.0M在四氢呋喃中，1.05mL，1.05mmol)。将混合物搅拌在-70℃下2小时，并通过添加饱和的氯化铵水溶液(20mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈25-60％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-螺[2.2]戊-2-基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(7.3mg，6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.40(m，3H)、7.27-7.22(m，2H)、6.12–5.95(m，1H)、5.53-5.50(m，1H)、3.75-3.67(m，1H)、3.09-2.98(m，2H)、1.97-1.94(m，1H)、1.61-1.57(m，1H)、1.28-1.24(m，1H)、1.18-1.12(m，1H)、0.98-0.85(m，2H)。LCMS室温＝1.768分钟，m/z＝334.1[M+H]+。
实施例171和实施例172
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R)-2,2-二氟环丁基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S)-2,2-二氟环丁基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002161
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R)-2,2-二氟环丁基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S)-2,2-二氟环丁基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法20从2-溴环丁酮起始制备。将最终化合物通过手性SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R)-2,2-二氟环丁基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝4.129分钟)(12.2mg，22％，68％ee)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，3H)、7.26-7.20(m，2H)、6.12-5.96(m，1H)、5.55-5.50(m，1H)、4.62-4.56(m，1H)、3.71-3.62(m，1H)、2.99-2.90(m，1H)、2.88-2.77(m，1H)、2.57-2.50(m，2H)、2.30-2.22(m，1H)。LC-MS室温＝0.918分钟，m/z＝358.0[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S)-2,2-二氟环丁基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.512分钟)(8.5mg，15％，63％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.38(m，3H)、7.26-7.20(m，2H)、6.13-5.96(m，1H)、5.56-5.50(m，1H)、4.64-4.56(m，1H)、3.73-3.64(m，1H)、3.03-2.93(m，1H)、2.88-2.78(m，1H)、2.70-2.55(m，2H)、2.30-2.27(m，1H)。LC-MS室温＝0.915分钟，m/z＝357.9[M+H]+。
SFC条件(制备型)：柱：AD-H(250mm×30mm，5um)；流动相：A：CO2 B：0.1％NH3H2OMeOH；梯度：保持25％的B；流速：50mL/min，柱温度：40℃。
实施例173和实施例174：方法1
(5S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002171
将2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑的非对映异构混合物通过手性SFC分离。随意指定的分析数据：
(5S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑：(峰2，SFC分析保留时间为＝0.73分钟，Whelk O-1(S,S)，恒溶剂15％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(5.5mg，1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.19(m，2H)、7.15-7.04(m，2H)、5.72(dd，J＝8.2、6.3Hz，1H)、3.27-3.12(m，2H)、3.07(ddd、J＝16.1、9.7、6.1Hz，1H)、2.70-2.52(m，1H)。LC-MS室温＝4.30分钟，m/z＝320.0(M+H)+。
(5S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑：(峰4、SFC分析保留时间为＝1.13分钟，Whelk O-1(S,S)，恒溶剂15％MeOH+0.1％NH4OH，2.5分钟法)(8.7mg，2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.20(m，2H)、7.17-7.04(m，2H)、5.72(dd，J＝8.2、6.3Hz，1H)、3.29-3.14(m，2H)、3.13-3.02(m，1H)、2.70-2.57(m，1H)。LC-MS室温＝4.26分钟，m/z＝320.0(M+H)+。
SFC条件(制备型)：Whelk O-1(S,S)250×21.2mm，5um，流动相：A：CO2 B：0.1％氢氧化铵在甲醇中，恒溶剂18％B，流速：80mL/min，柱温度30℃。
实施例175：方法38
2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002181
向2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(70mg，0.22mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(393mg，1.75mmol，8.0当量)。将混合物在室温下搅拌16小时。在该时间后，将反应用饱和的硫代硫酸钠水溶液(25mL)和饱和的碳酸氢钠(25mL)淬灭。将层分离，并将水溶液用二氯甲烷(3×50mL)再萃取三次。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC提纯(Gemini-NX C18，50×30mm柱；溶剂A：0.1％甲酸在水中；溶剂B：乙腈；梯度为20-60％B)，以提供2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
(24mg，33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.24(m，2H)、7.22-7.10(m，2H)、5.82-5.70(m，1H)、3.26-3.01(m，3H)、2.71-2.60(m，1H)。LC-MS室温＝4.73分钟，m/z＝336.0(M+H)+。
实施例176
2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002191
根据方法1从4-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-丁酸乙酯起始制备(Rieke Metals)(140mg，对于最终步骤26％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.19(m，2H)、7.18-7.00(m，2H)、5.77-5.67(m，1H)、3.28-3.14(m，2H)、3.07(ddd、J＝16.3、9.8、6.2Hz，1H)、2.71-2.57(m，1H)。LC-MS室温＝4.35分钟，m/z＝320.0(M+H)+。
实施例177：方法39
5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002192
步骤1：5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002193
向5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(800mg，3.68mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(3600mg，11.0mmol，3.0当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(2.19mL，3520mg，14.7mmol，4.0当量)。将所得非均相混合物在室温下搅拌16小时。在该时间后，将混合物经硅藻土过滤和浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％甲醇在二氯甲烷中)，以提供5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(270mg，25％)，为黄色油。
Figure BDA0002472259920002201
步骤2：5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(270mg，0.90mmol，1.0当量)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(303mg，1.35mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在该时间后，将反应用饱和的硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和的碳酸氢钠(50mL)淬灭。将层分离，并将水溶液用二氯甲烷(3×50mL)再萃取三次。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC提纯(Gemini-NX C18，50×30mm柱；溶剂A：0.1％甲酸在水中；溶剂B：乙腈；梯度为20-60％B)，以提供5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(111mg，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.33(m，3H)、7.31-7.20(m，2H)、5.66(q、J＝7.2Hz，1H)、4.52-4.38(m，2H)、3.29-2.98(m，3H)、2.69-2.56(m，1H)。LC-MS室温＝4.33分钟，m/z＝316.0(M+H)+。
实施例178：方法40
(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟环丙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002211
向(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(1000mg，3.25mmol，1.0当量)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中冷却至-78℃，添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁-氯化锂络合物(Sigma-Aldrich、1M在四氢呋喃中/甲苯、3.9mL，1.2当量)的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后向其中添加固体形式的N-氟苯磺酰亚胺(1230mg，3.9mmol，1.2当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后用5％枸橼酸水溶液(100mL)淬灭。将混合物用乙酸异丙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机物用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱部分提纯(硅胶，100-200目，0至90％乙酸异丙酯在庚烷中)，然后进一步通过反相HPLC提纯(Gemini-NXC18，50×30mm柱；溶剂A：0.1％甲酸在水中；溶剂B：乙腈；梯度为20-60％B)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟环丙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(27mg，3％收率)，为无色残留物.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.36(m，3H)、7.34-7.24(m，2H)、6.31(ddd、J＝56.1、7.3、2.2Hz，1H)、5.82(ddd、J＝8.4、6.5、3.4Hz，1H)、3.79(dddd、J＝25.0、15.5、8.5、7.3Hz，1H)、2.77(dddd、J＝27.1、15.1、3.4、2.1Hz，1H)、1.86-1.63(m，4H)。LC-MS室温＝4.89分钟，m/z＝326.0(M+H)+。
Figure BDA0002472259920002221
实施例192：方法41
3-[(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈
Figure BDA0002472259920002222
向(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(250mg，0.71mmol，如方法16中制造)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(130mg，0.14mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(158mg，0.28mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(12mL)中的溶液中添加锌(5mg，0.09mmol)和氰化锌(150mg，1.28mmol)。将混合物用氮气吹扫，并在120℃下搅拌18小时。将所得混合物过滤。将过滤物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物首先通过RP-HPLC提纯(乙腈23-53％/0.05％碳酸氢铵在水中)，然后通过SFC提纯，以给出3-[(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈(3.6mg，1.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)、7.64-7.53(m，2H)、7.47(d，J＝8.0Hz，1H)、6.43(t，J＝53.2Hz，1H)、6.21-6.02(m，1H)、5.66-5.62(m，1H)、3.84-3.67(m，1H)、3.10-2.96(m，1H)。LCMS室温＝1.058分钟，m/z＝343.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralcel OJ-H(150*4.6mm，5um)流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5％至40％的B in 5.5分钟，然后5％B 1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度40℃。
实施例226：方法42
(5S,7S)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002231
向顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁醇(480mg，1.48mmol)在甲苯(12mL)中的冷却的(-30℃)溶液中经20分钟在氮气氛围下添加二乙基氨基三氟化锍(0.78mL，5.94mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌1小时，用乙酸乙酯(30mL)稀释，并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0-20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)硫基-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(170mg，35％)，为棕色固体。LCMS室温＝0.976分钟，m/z＝325.9[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002241
向(5S,7S)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)硫基-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(150mg，0.46mmol)、氯化钌(III)(10mg，0.05mmol)和高碘酸钠(395mg，1.84mmol)在乙腈(3mL)、水(3mL)和乙酸乙酯(3mL)中的混合物中在30℃下搅拌1小时，并过滤。将过滤物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈42-72％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(92.0mg，91％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.39(m，1H)、7.15-7.10(m，1H)、7.09-7.03(m，1H)、7.02-6.94(m，1H)、6.15-5.92(m，1H)、5.56-5.49(m，1H)、5.44-5.19(m，1H)、4.18-4.07(m，1H)、3.78-3.57(m，1H)、3.11-2.96(m，3H)、2.76-2.61(m，2H)。LCMS室温＝0.918分钟，m/z＝357.9[M+H]+。
实施例193：方法42
(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002251
(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑使用方法42从(5S,7S)-7-氟-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(20.0mg，10.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88-6.83(m，1H)、6.79-6.77(m，2H)、6.12-5.95(m，1H)、5.53-5.51(m，1H)、5.50-5.25(m，1H)、4.17-4.12(m，1H)、3.75-3.64(m，1H)、3.15-2.98(m，3H)、2.75-2.66(m，2H)。LCMS室温＝1.142分钟，m/z＝376.1[M+H]+。
实施例195：方法44
顺式-[[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁醇
Figure BDA0002472259920002252
顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁醇根据方法44从(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁醇(20.6mg，21％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.34(m，1H)、7.14-7.06(m，1H)、7.05-6.99(m，1H)、6.98-6.89(m，1H)、6.16-5.94(m，1H)、5.61-5.50(m，1H)、4.33-4.19(m，1H)、3.80-3.60(m，2H)、3.01-2.88(m，1H)、2.77-2.62(m，2H)、2.60-2.35(m，3H)。LCMS室温＝0.825分钟，m/z＝356.1[M+H]+。
实施例225：方法44
顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁醇_
Figure BDA0002472259920002261
步骤1：3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁酮
Figure BDA0002472259920002262
向(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(650mg，2.8mmol)和3-溴环丁酮(535mg，3.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)在0℃下在氮气氛围下添加氰化钠(60％，165mg，4.1mmol)中的溶液中。将溶液在20℃下搅拌2小时，并通过添加水(20mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至30％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁酮(800mg，96％)，为黄色油。
Figure BDA0002472259920002271
步骤2：顺式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁醇
向3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁酮(200mg，0.66mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中添加硼氢化钠(74.8mg，2.0mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，并通过添加水(30mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至80％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供顺式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁醇(140mg，70％)，为淡黄色固体。
Figure BDA0002472259920002272
步骤3：顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁醇
将3-[[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁醇(90mg，0.28mmol)和3-氯过氧苯甲酸(85％，226mg，1.11mmol)在二氯甲烷(9mL)中的混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵在水中)，以提供3-[[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁醇(20.6mg，21％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.39(m，3H)、7.27-7.25(m，2H)、6.20-6.18(m，0.5H)、6.05-6.03(m，0.5H)、5.67-5.65(m，1H)、4.21-4.15(m，1H)、3.77-3.72(m，2H)、2.90-2.80(m，1H)、2.57-2.51(m，2H)、2.38-2.35(m，2H)。LCMS室温＝0.585分钟，m/z＝338.1[M+H]+。
实施例196和实施例197
(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002281
(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法30从(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物首先通过二氧化硅上的快速色谱提纯(溶剂梯度：0至25％乙酸乙酯在石油醚中)，然后通过SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.735分钟)(14.5mg，13％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.26(m，2H)、7.14-7.07(m，2H)、6.17-5.94(m，1H)、5.57-5.50(m，1H)、5.27-4.98(m，1H)、3.79-3.56(m，1H)、3.20-3.15(m，1H)、3.05-2.91(m，1H)、1.90-1.76(m，2H)。LCMS室温＝0.952分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝4.033分钟)(22.0mg，19.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.27(m，1H)、7.26-7.23(m，1H)、7.14-7.06(m，2H)、6.20-5.92(m，1H)、5.57-5.49(m，1H)、5.27-4.98(m，1H)、3.79-3.56(m，1H)、3.19-3.08(m，1H)、3.05-2.90(m，1H)、1.91-1.76(m，2H)。LCMS室温＝0.956分钟，m/z＝344.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralcel AD-3(150*4.6mm，3um)流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5.5分钟中5％至40％的B，并5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度40℃。
实施例198：方法45
(5S,7S)-2-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002291
步骤1：(5S,7S)-2-[2-(二氟甲氧基)乙硫基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002292
向2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙醇(200mg，0.72mmol)和碘化亚铜(I)(30mg，0.2mmol)在乙腈(1.0mL)中的混合物中在50℃下添加二氟(氟磺酰基)乙酸(500mg，2.8mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液。将混合物在50℃下搅拌40分钟，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出(5S,7S)-2-[2-(二氟甲氧基)乙硫基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(45mg，19％)，为黄色油。LCMS室温＝0.726分钟，m/z＝330.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002301
步骤2：(5S,7S)-2-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(5S,7S)-2-[2-(二氟甲氧基)乙硫基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(45mg，0.14mmol)、氯化钌(III)(6mg，0.03mmol)和高碘酸钠(117mg，0.55mmol).in乙腈(1.8mL)、水(1.8mL)和乙酸乙酯(1.8mL)中的混合物在30℃下搅拌1小时，并过滤。将过滤物在减压下浓缩，并将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈25-55％/0.225％甲酸在水中)，以提供(5S,7S)-2-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(5.3mg，10.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.39(m，3H)、7.30-7.27(m，2H)、6.22(t.J＝74.8Hz，1H)、6.21-6.03(m，1H)、5.68-5.66(m，1H)、4.25(t，J＝5.6Hz，2H)、3.82-3.74(m，3H)、1.31-1.28(m，1H)。LCMS室温＝0.943分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
实施例199和实施例200
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002311
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法30从(5S,7S)-2-溴-5-(3-氯-5-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(根据方法23制备)起始制备。将最终化合物首先通过RP-HPLC(乙腈42-72％/0.225％甲酸在水中)，然后通过SFC提纯，以提供：
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝4.266分钟)(15.5mg，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.13(m，1H)、7.09(s，1H)、6.90-6.87(m，1H)、6.14-5.98(m，1H)、5.52-5.47(m，1H)、5.25-5.05(m，1H)、3.76-3.61(m，1H)、3.20-3.10(m，1H)、3.05-2.94(m，1H)、1.93-1.76(m，2H)。LCMS室温＝1.030分钟，m/z＝378.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝4.480分钟)(8.6mg，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.13(m，1H)、7.09(s，1H)、6.90-6.87(m，1H)、6.14-5.98(m，1H)、5.52-5.47(m，1H)、5.24-5.05(m，1H)、3.76-3.61(m，1H)、3.22-3.13(m，1H)、3.05-2.94(m，1H)、1.89-1.75(m，2H)。LCMS室温＝0.952分钟，m/z＝377.9[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralcel OD-3(150*4.6mm，3um)流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B，并保持40％的B 2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度35℃。
实施例201和实施例202
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002321
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法30从(5S,7S)-2-溴-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物首先通过RP-HPLC(乙腈40-70％/0.05％氢氧化铵在水中)，然后通过SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝2.467分钟)(25.4mg，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.04(m，2H)、6.75-6.65(m，1H)、6.18-5.95(m，1H)、5.89-5.80(m，1H)、5.29-5.01(m，1H)、3.83-3.64(m，1H)、3.26-3.14(m，1H)、3.05-2.89(m，1H)、1.92-1.76(m，2H)。LCMS室温＝0.955分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝2.544分钟)(61.4mg，55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.05(m，2H)、6.76-6.67(m，1H)、6.17-5.97(m，1H)、5.88-5.80(m，1H)、5.29-5.05(m，1H)、3.82-3.65(m，1H)、3.23-3.11(m，1H)、3.05-2.90(m，1H)、1.94-1.77(m，2H)。LCMS室温＝0.952分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralcel AS-3(150*4.6mm，3um)流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B和40％至5％的B in 0.5分钟，保持5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度35℃。
实施例203
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002331
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.225％甲酸在水中)，以提供(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(145mg，81％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.31(m，2H)、7.26-7.24(m，1H)、7.16-7.10(m，1H)、6.14-5.95(m，1H)、5.56-5.48(m，1H)、3.78-3.57(m，1H)、3.06-2.87(m，1H)、2.80-2.70(m，1H)、1.52-1.39(m，2H)、1.22-1.07(m，2H)。LCMS室温＝0.917分钟，m/z＝341.9[M+H]+。
实施例204：方法42
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002332
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法42从(5S,7S)-7-氟-5-(2,3-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈45-75％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(11.9mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.19(m，1H)、7.17-7.10(m，1H)、6.75-6.72(m，1H)、6.17-5.95(m，1H)、5.92-5.81(m，1H)、5.46-5.19(m，1H)、4.24-4.08(m，1H)、3.85-3.64(m，1H)、3.14-2.91(m，3H)、2.79-2.61(m，2H)。LCMS室温＝1.845分钟，m/z＝376.1[M+H]+。
实施例205和实施例206
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002341
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法30从(5S,7S)-2-溴-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物首先通过RP-HPLC(乙腈42-72％/0.05％氢氧化铵在水中)，然后通过SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝2.623分钟)(37.5mg，31.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.37(m，1H)、7.21-7.13(m，2H)、6.99(t，J＝6.8Hz，1H)、6.16-5.98(m，1H)、5.89-5.87(m，1H)、5.27-5.04(m，1H)、3.81-3.64(m，1H)、3.25-3.14(m，1H)、3.06-2.90(m，1H)、1.91-1.75(m，2H)。LCMS室温＝0.897分钟，m/z＝343.9[M+H]+。
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝2.747分钟)(36.4mg，30％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.36(m，1H)、7.21-7.12(m，2H)、6.99(t，J＝7.2Hz，1H)、6.19-5.96(m，1H)、5.88-5.85(m，1H)、5.28-5.07(m，1H)、3.83-3.63(m，1H)、3.18-3.16(m，1H)、3.06-2.90(m，1H)、1.94-1.74(m，2H)。LCMS室温＝0.896分钟，m/z＝343.9[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralcel AS-3(150*4.6mm，3um)流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B和40％至5％的B in 0.5分钟，保持5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度35℃。
实施例207和实施例218
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002351
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法30从(5S,7S)-2-溴-5-(5-氯-2-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物首先通过RP-HPLC(42-72％乙腈/0.05％盐酸在水中)，然后通过SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝4.275分钟)(10.2mg，10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，1H)、7.12(t，J＝9.2Hz，1H)、7.00-6.95(m，1H)、6.17-5.95(m，1H)、5.84-5.76(m，1H)、5.27-5.06(m，1H)、3.80-3.63(m，1H)、3.22-3.12(m，1H)、3.03-2.91(m，1H)、1.93-1.81(m，2H)。LCMS室温＝1.018分钟，m/z＝378.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝4.504分钟)(14.1mg，14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51-7.44(m，1H)、7.30-7.19(m，2H)、6.29-6.05(m，1H)、5.95-5.80(m，1H)、5.30-5.02(m，1H)、3.94-3.71(m，1H)、3.50-3.38(m，1H)、3.01-2.81(m，1H)、1.94-1.81(m，1H)、1.78-1.67(m，1H)。LCMS室温＝1.010分钟，m/z＝378.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralcel OD-3(150×4.6mm，3um)流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟中5％至40％的B和0.5分钟中40％至5％的B，保持5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度35℃。
实施例219和实施例208
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002371
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法30从(5S,7S)-2-溴-5-(3-氯-2-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物首先通过RP-HPLC(45-72％乙腈/0.05％盐酸在水中)，然后通过SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝4.561分钟)(9.9mg，14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.44(m，1H)、7.15-7.10(m，1H)、6.88-6.84(m，1H)、6.15-5.98(m，1H)、5.90-5.85(m，1H)、5.24-5.08(m，1H)、3.81-3.66(m，1H)、3.23-3.11(m，1H)、3.03-2.92(m，1H)、1.89-1.84(m，2H)。LCMS室温＝1.029分钟，m/z＝378.1[M+H]+。
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰2，保留时间为＝4.332分钟)(20.0mg，29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.43(m，1H)、7.16-7.10(m，1H)、6.89-6.85(m，1H)、6.15-5.98(m，1H)、5.90-5.85(m，1H)、5.24-5.03(m，1H)、3.81-3.66(m，1H)、3.23-3.14(m，1H)、3.03-2.92(m，1H)、1.90-1.80(m，2H)。LCMS室温＝0.939分钟，m/z＝337.9[M+H]+。
SFC条件：柱：Chiralcel AD-3(150×4.6mm，3um)流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5.5分钟中5％至40％的B，和5％的B1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温度40℃。
实施例209和实施例212：方法46
(1R,2S)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈和(1S,2R)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈
Figure BDA0002472259920002381
步骤1：反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸乙酯和顺式-2-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丙烷甲酸乙酯
Figure BDA0002472259920002382
将2,2'-联吡啶(71mg，0.45mmol)、(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(535mg，2.3mmol)、碳酸钠(723mg，6.8mmol)、(2-乙氧基羰基环丙基)硼酸(387mg，2.5mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(445mg，2.3mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中的混合物在氮气氛围下在50℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(10mL)，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸乙酯(195mg，25％)和乙基顺式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸盐(210mg，27％)，均为淡黄色固体。
Figure BDA0002472259920002391
步骤2：反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸
向反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸乙酯(180mg，0.5mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(37mg，1.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时，并在减压下浓缩。将残留物通过添加盐酸(4M)而调整至pH＝3，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸(150mg，91％)，为白色固体。LCMS室温＝0.902分钟，m/z＝320.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002392
步骤3：反式-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酰胺
向1-羟基苯并三唑(64mg，0.5mmol)、氯化铵(50mg，0.94mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(182mg，1.4mmol)和反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酸(150mg，0.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg，0.47mmol)。将混合物在25℃下搅拌18小时，并倒入水(30mL)。将所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至8％甲醇在乙酸乙酯中)，以提供反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酰胺(100mg，67％)，为无色油。LCMS室温＝0.590分钟，m/z＝319.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002401
步骤4：反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲腈
向反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲酰胺(100mg，0.31mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加三乙基胺(158mg，1.57mmol)和三氟乙酸酐(198mg，0.94mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时，并通过添加水(20mL)而淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至70％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲腈(70mg，74％)，为白色固体。LCMS室温＝0.811分钟，m/z＝301.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002402
步骤5：(1R,2S)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈和(1S,2R)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈
将反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丙烷甲腈(70mg，0.23mmol)和3-氯过氧苯甲酸(85％，187mg，0.93mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在25℃下搅拌4小时。将混合物用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至80％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供反式-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈(60mg，77％)，为白色固体。LCMS室温＝0.653分钟，m/z＝333.1[M+H]+。
上述外消旋混合物(60mg，0.18mmol)进一步通过手性SFC分离，以提供：
(1R,2S)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈(峰1，保留时间为＝2.795分钟)(19.7mg，33％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，3H)、7.31-7.29(m，2H)、6.23-6.21(m，0.5H)、6.09-6.07(m，0.5H)、5.70-5.69(m，1H)、3.85-3.69(m，2H)、2.93-2.82(m，1H)、2.54-2.50(m，1H)、1.90-1.83(m，2H)。LCMS室温＝0.655分钟，m/z＝333.1[M+H]+。
(1S,2R)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈(峰2，保留时间为＝3.005分钟)(11.4mg，19％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，3H)、7.30-7.28(m，2H)、6.24-6.21(m，0.5H)、6.10-6.07(m，0.5H)、5.71-5.68(m，1H)、3.86-3.68(m，2H)、2.55-2.52(m，1H)、2.51-2.50(m，1H)、1.91-1.84(m，2H)。LCMS室温＝0.655分钟，m/z＝333.1[M+H]+。
SFC条件：柱：Daicel chiralpak AS-H(250mm×30mm，5um)流动相：A：CO2 B：0.1％氢氧化铵-乙醇，梯度：30％B至30％B，流速：65mL/min，柱温度：40℃。
实施例210：方法47
顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲腈
Figure BDA0002472259920002421
步骤1：反式-4-硝基苯甲酸[3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁基]酯
Figure BDA0002472259920002422
向顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁醇(500mg，1.6mmol)、4-硝基苯甲酸(355mg，2.1mmol)和三苯基膦(644mg，2.5mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物中在0℃下在氮气氛围下添加偶氮二甲酸二异丙酯(497mg，2.5mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时，并用水(30mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出反式-4-硝基苯甲酸[3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁基]酯(950mg，43％)，为白色固体。LCMS室温＝0.824分钟，m/z＝455.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002431
步骤2：反式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁醇
将碳酸钾(175mg，1.3mmol)和反式-4-硝基苯甲酸[3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁基]酯(850mg，0.64mmol)在甲醇(15mL)和水(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1.5小时。将反应用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供反式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]环丁醇(430mg，43％纯度，41％)，为白色固体。
Figure BDA0002472259920002432
步骤3：反式-4-甲基苯磺酸3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁基酯
向反式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁醇(200mg,43％纯度，0.28mmol)、三乙基胺(71mg，0.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加对甲苯磺酰氯(80mg，0.42mmol)。将混合物在20℃下搅拌2.5小时，并通过添加水(20mL)而淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供反式-4-甲基苯磺酸3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁基酯(120mg，93％)，为白色固体。
Figure BDA0002472259920002441
步骤4：顺式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁烷甲腈
将反式-4-甲基苯磺酸3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁基酯(90mg，0.2mmol)和氰化钠(19mg，0.39mmol)在二甲基亚砜(9mL)中的混合物在氮气氛围下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至40％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出顺式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁烷甲腈(80.0mg，81％)，为无色油。LCMS室温＝0.685分钟，m/z＝315.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002442
步骤5：顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲腈
将3-氯过氧苯甲酸(85％，155mg，0.76mmol)和顺式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁烷甲腈(60mg，0.19mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)而淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈28-58/0.05％盐酸在水中)，以提供顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲腈(14.6mg，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.38(m，3H)、7.28-7.26(m，2H)、6.35-6.18(m，1H)、5.77-5.73(m，1H)、4.43-4.35(m，1H)、3.83-3.69(m，1H)、3.49-3.43(m，1H)、2.79-2.74(m，1H)、2.72-2.57(m，4H)。LCMS室温＝0.908分钟，m/z＝347.1[M+H]+。
实施例211：方法34
反式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲腈
Figure BDA0002472259920002451
步骤1：顺式-4-甲基苯磺酸3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁基酯
Figure BDA0002472259920002452
向顺式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁醇(110mg，0.36mmol)、三乙基胺(91mg，0.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8.8mg，0.07mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加对甲苯磺酰氯(103mg，0.54mmol)。将混合物在20℃下搅拌2.5小时，并通过添加水(20mL)而淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供顺式-4-甲基苯磺酸3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁基酯(165mg，99％)，为白色固体。
Figure BDA0002472259920002461
步骤2：反式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁烷甲腈将顺式-4-甲基苯磺酸3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁基酯(145mg，0.32mmol)和氰化钠(23mg，0.47mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的混合物在氮气氛围下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至40％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出反式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁烷甲腈(80.0mg，81％)，为无色油。
Figure BDA0002472259920002462
步骤3：反式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲腈
将3-氯过氧苯甲酸(85％，180mg，0.89mmol)和反式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁烷甲腈)(70mg，0.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)而淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈30-60/0.05％盐酸在水中)，以提供反式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲腈(24.5mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.47-7.38(m，3H)、7.30-7.26(m，2H)、6.42-6.18(m，1H)、5.86-5.67(m，1H)、4.45-4.38(m，1H)、3.92-3.60(m，1H)、3.53-3.43(m，1H)、2.83-2.71(m，5H)。LCMS室温＝0.923分钟，m/z＝347.1[M+H]+。
实施例213：方法49
(5S,7S)-2-反式-[3-(二氟甲氧基)环丁基]磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002471
步骤1：(5S,7S)-2-反式-((3-(二氟甲氧基)环丁基)硫基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002472
向反式-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丁醇(200mg，0.28mmol)和碘化亚铜(I)(16mg，0.08mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液中在50℃下添加二氟(氟磺酰基)乙酸(75mg，0.42mmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液。将混合物在50℃下搅拌40分钟，并通过添加水(30mL)而淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(40％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.4)，以给出(5S,7S)-2-反式-[3-(二氟甲氧基)环丁基]硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(70mg，70％)，为黄色油。LCMS室温＝0.759分钟，m/z＝356.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002481
步骤2：(5S,7S)-2-反式-[3-(二氟甲氧基)环丁基]磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向(5S,7S)-2-反式-[3-(二氟甲氧基)环丁基]硫基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(60mg，0.17mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中在25℃下添加3-氯过氧苯甲酸(85％，137mg，0.68)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时，并通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)而淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65/0.05％盐酸在水中)，以提供(5S,7S)-2-反式-[3-(二氟甲氧基)环丁基]磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(27.6mg，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.42(m，3H)、7.27-7.26(m，2H)、6.68(t，J＝75.6Hz，1H)、6.34-6.18(m，1H)、5.80-5.72(m，1H)、4.85-4.72(m，1H)、4.25-4.17(m，1H)、3.80-3.70(m，1H)、2.85-2.73(m，3H)、2.70-2.61(m，2H)。LCMS室温＝1.026分钟，m/z＝388.1[M+H]+。
实施例214
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002491
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法18从(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法23从3-氯-5-氟苯甲酸起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈40-70％/0.05％盐酸在水中)，以提供(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(18.3mg，33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.12(m，1H)、7.08(s，1H)、6.90-6.86(m，1H)、6.13-5.96(m，1H)、5.51-5.46(m，1H)、3.75-3.60(m，1H)、3.02-2.91(m，1H)、2.80-2.72(m，1H)、1.52-1.46(m，2H)、1.20-1.13(m，2H)。LCMS室温＝0.926分钟，m/z＝359.9[M+H]+。
实施例215
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002492
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法6从(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(根据方法6从3-氯-5-氟苯甲酸起始制备)起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈45-75％/0.05％盐酸)，以提供(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(40.9mg，62％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.14(m，1H)、7.07(s，1H)、6.88-6.84(m，1H)、6.44(t，J＝52.8Hz，1H)、6.17-6.00(m，1H)、5.58-5.53(m，1H)、3.79-3.64(m，1H)、3.07-2.96(m，1H)。LCMS室温＝0.972分钟，m/z＝369.9[M+H]+。
实施例216和实施例217
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002501
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑和(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法30从(5S,7S)-2-溴-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑起始制备。将最终化合物提纯首先通过制备型TLC(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.6)，然后通过SFC提纯，以给出：
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(峰1，保留时间为＝3.199分钟)(22.5mg，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.19(m，1H)、7.18-7.07(m，1H)、6.84-6.67(m，1H)、6.21-5.97(m，1H)、5.90-5.88(m，1H)、5.30-5.01(m，1H)、3.79-3.73(m，1H)、3.25-3.16(m，1H)、3.08-2.86(m，1H)、2.01-1.75(m，2H)。LCMS室温＝1.817分钟，m/z＝362.1[M+H]+。
实施例220：方法50
2-(二氟甲基磺酰基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002511
步骤1：(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-苯基-甲酮
Figure BDA0002472259920002512
向N-甲氧基-N-甲基benz酰胺(4.3g，26.0mmol)和3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(9.7g，31.2mmol)在四氢呋喃(45mL)中的冷却的(-78℃)溶液中在氮气氛围下逐滴添加异丙基氯化镁(2.0M在四氢呋喃中，15.6mL，31.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌约1小时，然后在通过添加饱和的氯化铵水溶液(100mL)而淬灭前在15℃下搅拌16小时。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至8％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-苯基-甲酮(7.1g、81％)，为无色油。LCMS室温＝0.795分钟，m/z＝254.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002513
步骤2：(E)-3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙-2-烯酸乙酯
向氢化钠(60％，1014mg，25.3mmol)在四氢呋喃(80mL)中的冰冷悬浮液中添加三乙基磷酰基乙酸酯(4.61mL，23.2mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15分钟，并添加(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-苯基-甲酮(7.1g，21.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1小时，并通过添加饱和的氯化铵水溶液(100mL)而淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至10％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供(E)-3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙-2-烯酸乙酯(8.0g，93％)，为无色油。LCMS室温＝0.803分钟，m/z＝324.1[M+H-85]+。
Figure BDA0002472259920002521
步骤3：3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙酸乙酯将(E)-3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙-2-烯酸乙酯(3.5g，8.6mmol)和氧化铂(0.6g，2.57mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的混合物在20℃下加氢(15psi)16小时，并过滤。将过滤物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0-15％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙酸乙酯(3.5g，99％)，为无色油。LCMS室温＝0.940分钟，m/z＝326.0[M+H-85]+。
Figure BDA0002472259920002522
步骤4：3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙-1-醇
向硼氢化锂(1.04g，47.8mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙酸乙酯(6.50g，15.9mmol)。将混合物在15℃下搅拌1小时，并通过添加饱和的氯化铵水溶液(100mL)而淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙-1-醇(5.5g，94％)，为无色油。LCMS室温＝0.809分钟，m/z＝282.0[M+H-85]+。
Figure BDA0002472259920002531
步骤5：3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-苯基-丙-1-醇
将3-(5-溴-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-苯基-丙-1-醇(5.0g，13.7mmol)和盐酸(4.0M在甲醇中，17.0mL，68.0mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时，并通过添加饱和的碳酸钠(50mL)而淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(100-200目，硅胶，50％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-苯基-丙-1-醇(2.4g，62％)，为白色固体。LCMS室温＝0.538分钟，m/z＝282.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002532
步骤6：2-溴-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
向3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-苯基-丙-1-醇(2.4g，8.5mmol)和三苯基膦(2.7g，10.2mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中在25℃下在氮气氛围下添加偶氮二甲酸二异丙酯(2mL，10.2mmol)。将反应在25℃下搅拌12小时，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0-20％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供2-溴-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(2.3g，60％)，为白色固体。LCMS室温＝0.641分钟，m/z＝266.0[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002541
步骤7：3-[(7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基]丙酸2-乙基己基酯
向2-溴-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(190mg，0.72mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.38mL，2.2mmol)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(198mg，0.22mmol)中的混合物中添加在1,4-二噁烷(5mL)中的3-巯基丙酸2-乙基己基酯(189mg，0.86mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(416mg，0.72mmol)。将混合物在氮气氛围下在110℃下搅拌15小时，并过滤。将过滤物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至15％乙酸乙酯在石油醚中)，以提供3-[(7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基]丙酸2-乙基己基酯(630mg，22％纯度，48％)，为黄色油。LCMS室温＝1.106分钟，m/z＝402.2[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002542
步骤8：7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇
向3-[(7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基]丙酸2-乙基己基酯(630mg，1.57mmol、粗)在乙醇(10mL)中的溶液中添加乙醇钠(2M在乙醇中，2.35mL，4.70mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水相通过添加枸橼酸而调整至pH＝6，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供粗7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(200mg，42％)，为黄色固体。LCMS室温＝0.412分钟，m/z＝218.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002551
步骤9：2-(二氟甲硫基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧化钠(88mg，0.58mmol)、7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(100mg，0.46mmol)和碳酸钾(159mg，1.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌10分钟。冷却后，将混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过制备型TLC提纯(30％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.5)，以给出2-(二氟甲硫基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(20mg，16％)，为淡色油。LCMS室温＝0.682分钟，m/z＝268.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002552
步骤10：2-(二氟甲基磺酰基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
将2-(二氟甲硫基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(20mg，0.08mmol)、氯化钌(III)(2mg，0.008mmol)和高碘酸钠(64mg，0.30mmol)在乙腈(0.5mL)、水(0.5mL)和乙酸乙酯(0.5mL)中的混合物在30℃下搅拌1小时，并过滤。将过滤物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈37-67％/0.05％盐酸盐在水中)，以提供2-(二氟甲基磺酰基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(8.2mg，36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.31(m，3H)、7.24-7.21(m，2H)、6.42(t，J＝53.2Hz，1H)、4.59-4.55(m，1H)、4.52-4.45(m，1H)、4.41-4.33(m，1H)、3.40-3.30(m，1H)、2.89-2.79(m，1H)。LCMS室温＝0.896分钟，m/z＝299.9[M+H]+。
实施例221和实施例222
(1S,2S)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈和(1R,2R)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈
Figure BDA0002472259920002561
(1S,2S)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈和(1R,2R)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈根据方法46从顺式-2-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)硫基)环丙烷甲酸乙酯起始制备。将最终化合物首先通过RP-HPLC(乙腈50-80％/0.05％氢氧化铵在水中)，然后通过手性SFC提纯，以给出：
(1S,2S)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈(峰1，保留时间为＝4.876分钟)(20.3mg，31％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.40(m，3H)、7.30-7.28(m，2H)、6.22-6.20(m，0.5H)、6.09-6.06(m，0.5H)、5.71-5.68(m，1H)、3.81-3.75(m，1H)、3.42-3.38(m，1H)、2.58-2.57(m，1H)、2.46-2.42(m，1H)、1.97-1.94(m，1H)、1.82-1.78(m，1H)。LCMS室温＝0.628分钟，m/z＝333.1[M+H]+。
(1R,2R)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈(峰2，保留时间为＝5.573分钟)(25.6mg，39％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.40(m，3H)、7.30-7.28(m，2H)、6.37-6.34(m，0.5H)、6.23-6.21(m，0.5H)、5.81-5.78(m，1H)、3.83-3.75(m，1H)、3.63-3.34(m，1H)、2.72-2.68(m，2H)、1.89-1.81(m，2H)。LCMS室温＝0.627分钟，m/z＝333.1[M+H]+。
SFC条件：柱:Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm，5um)流动相：A：CO2 B：乙醇(0.1％氢氧化铵)梯度：40％至40％的B，流速：50mL/min，柱温度：35℃。
实施例223:方法37
2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙醇
Figure BDA0002472259920002571
步骤1：2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙醇
Figure BDA0002472259920002572
向(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇(100mg，0.43mmol)和2-溴乙醇(200mg，1.6mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中在20℃下添加碳酸钾(100mg，0.72mmol)。将所得溶液搅拌2小时，并过滤。将过滤物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱提纯(硅胶，100-200目，0至100％乙酸乙酯在石油醚中)，以给出2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙醇(70mg，59％)，为黄色油。LCMS室温＝0.593分钟，m/z＝280.1[M+H]+。
Figure BDA0002472259920002581
步骤2：2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙醇
将2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙醇(50mg，0.18mmol)、氯化钌(III)(7mg，0.04mmol)和高碘酸钠(153mg，0.72mmol)在乙腈(2mL)、水(2mL)和乙酸乙酯(2mL)中的混合物在30℃下搅拌16小时，并用乙酸乙酯(30mL)稀释。将溶液用水(10mL)洗涤，并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC提纯(乙腈25-55％/0.225％甲酸在水中)，以给出2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙醇(18.7mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.40(m，3H)、7.40-7.24(m，2H)、6.34-6.17(m，1H)、5.77-5.73(m，1H)、4.99-4.95(m，1H)、3.79-3.72(m，3H)、3.63-3.59(m，2H)、2.67-2.66(m，1H)。LCMS室温＝0.777分钟，m/z＝312.1[M+H]+。
实施例224
(5S,7S)-7-氟-2-(2-甲氧基乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002591
(5S,7S)-7-氟-2-(2-甲氧基乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-5-苯基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和1-溴-2-甲氧基乙烷起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈32-62％/0.225％甲酸在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-2-(2-甲氧基乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(36.2mg，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.39(m，3H)、7.29-7.26(m，2H)、6.21-6.04(m，1H)、5.70-5.67(m，1H)、3.79-3.64(m，5H)、3.13(s，3H)、2.90-2.82(m，1H)。LCMS室温＝0.865分钟，m/z＝326.1[M+H]+。
实施例227
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002592
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基酯起始制备。将最终化合物通过RP-HPLC提纯(乙腈35-65％/0.05％氢氧化铵在水中)，以给出(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(8.3mg，25％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.35(m，1H)、7.15-7.08(m，1H)、7.06-7.01(m，1H)、6.99-6.92(m，1H)、6.16-5.94(m，1H)、5.59-5.50(m，1H)、5.12-5.04(m，2H)、4.97-4.89(m，2H)、4.80-4.70(m，1H)、3.79-3.59(m，1H)、3.08-2.91(m，1H)。LCMS室温＝0.883分钟，m/z＝342.1[M+H]+。
实施例228
(5S,7S)-7-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
Figure BDA0002472259920002601
(5S,7S)-7-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑根据方法26从(5S,7S)-5-苯基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-硫醇和4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基酯起始制备。将最终化合物通过RP-TLC提纯(50％乙酸乙酯在石油醚中，Rf＝0.3)，以提供(5S,7S)-7-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(33.5mg，32％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，3H)、7.25-7.12(m，2H)、6.14-6.12(m，0.5H)、6.00-5.98(m，0.5H)、5.54-5.52(m，1H)、5.12-5.06(m，2H)、4.93-4.89(m，2H)、4.77-4.74(m，1H)、3.71-3.65(m，1H)、3.06-2.95(m，1H)。LCMS室温＝0.706分钟，m/z＝324.1[M+H]+。
RIP1激酶抑制测定(生物化学测定)：
如下所述测试本发明化合物抑制RIP1K活性的能力。
酶测定：使用Transcreener ADP(腺苷-5′-二磷酸)测定(BellBrook Labs)监测受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化腺苷-5′-三磷酸(ATP)水解的能力。将源自杆状病毒感染的昆虫细胞表达系统的纯化的人RIP1激酶结构域(2-375)(50nM)与测试化合物在含有30mMMgCl2、1mM二硫苏糖醇、50uM ATP、0.002％Brij-35和0.5％二甲基亚砜(DMSO)的50mMHepes缓冲液(pH 7.5)中孵育2小时。通过加入含有另外的12mM EDTA和55ug/mL ADP2抗体和4nM ADP-Alexa
Figure BDA0002472259920002613
633示踪剂的1X Bell Brooks Stop缓冲液B(20mM Hepes(ph7.5)、40mM乙二胺四乙酸和0.02％Brij-35)淬灭反应。与抗体结合的示踪剂被RIP1K反应期间产生的ADP置换，这导致通过用FP酶标仪M1000在633nm激光激发测量的荧光偏振降低。针对测试物品浓度绘制分数活性。使用Genedata Screener软件(Genedata；Basel，Switzerland)，将数据拟合至紧密结合表观抑制常数(Ki app)Morrison方程[Williams，J.W.和Morrison，J.F.(1979)The kinetics of reversible tight-bindinginhibition.Methods Enzymol 63：437-67]。以下方程用于计算分数活性和Ki app：
Figure BDA0002472259920002611
其中[E]T和[I]T分别是活性酶和测试物的总浓度。
表1中提供了本发明的示例性化合物以及它们的理化特性和体外RIP1激酶抑制活性数据。每个表第一列中的“方法”是指用于制备如上述实施例中示出的每个化合物的合成方法。在某些实例中，提供了某些立体异构体的手性柱保留时间(分钟)。除非另外说明，否则在每个结构中示出的立体化学表示单个立体异构体的相对构型，并且绝对构型(即，“R”和/或“S”)是任意指定的。在一些实施方式中，在所述方法被描述为包括立体异构体的分离的情况下，提供了表1化合物的单一立体异构体。
表1
Figure BDA0002472259920002612
Figure BDA0002472259920002621
Figure BDA0002472259920002631
Figure BDA0002472259920002641
Figure BDA0002472259920002651
Figure BDA0002472259920002661
Figure BDA0002472259920002671
Figure BDA0002472259920002681
Figure BDA0002472259920002691
Figure BDA0002472259920002701
Figure BDA0002472259920002711
Figure BDA0002472259920002721
Figure BDA0002472259920002741
Figure BDA0002472259920002751
Figure BDA0002472259920002761
Figure BDA0002472259920002771
Figure BDA0002472259920002781
Figure BDA0002472259920002791
Figure BDA0002472259920002801
Figure BDA0002472259920002811
Figure BDA0002472259920002821
Figure BDA0002472259920002831
Figure BDA0002472259920002841
Figure BDA0002472259920002851
Figure BDA0002472259920002861
Figure BDA0002472259920002871
Figure BDA0002472259920002881
Figure BDA0002472259920002891
Figure BDA0002472259920002901
Figure BDA0002472259920002911
Figure BDA0002472259920002921
Figure BDA0002472259920002931
Figure BDA0002472259920002941
Figure BDA0002472259920002951
Figure BDA0002472259920002961
Figure BDA0002472259920002971
Figure BDA0002472259920002981
Figure BDA0002472259920002991
Figure BDA0002472259920003001
Figure BDA0002472259920003011
Figure BDA0002472259920003021
Figure BDA0002472259920003031
Figure BDA0002472259920003041
Figure BDA0002472259920003051
Figure BDA0002472259920003061
Figure BDA0002472259920003071
Figure BDA0002472259920003081
Figure BDA0002472259920003091
Figure BDA0002472259920003101
Figure BDA0002472259920003111
Figure BDA0002472259920003121
Figure BDA0002472259920003131
Figure BDA0002472259920003141
Figure BDA0002472259920003151
Figure BDA0002472259920003161
Figure BDA0002472259920003171
本说明书中引用的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用以其整体并入本文。
尽管为了便于理解已经详细描述了上述发明，但显然可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。因此，所描述的实施方式被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明不限于本文给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同物内进行修改。

Claims (29)

1.式I化合物：
Figure FDA0002472259910000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CH2-(C3-C6环烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、苄基、4至8元杂环基、和5至6元杂芳基；并且其中，R1任选地被各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2、羟基、C1-C6羟基烷基、氰基、C1-C6氰基烷基、C(O)C1-C6烷基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)中的一个或两个取代基取代；
n是0、1或2；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；或者两个R2与它们均连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
A环和B环稠合形成多环环系，其中
A环是具有(i)两个或三个氮原子、(ii)一个氮原子和一个氧原子、或(iii)一个氮原子和一个硫原子作为其仅有的杂原子的5元杂芳族环；其中A环任选在碳原子处被选自氟、氯、甲基、和三氟甲基中的一个取代基取代；并且
B环是4至8元碳环、或具有选自氮、氧、和硫中的1至3个杂原子的4至8元杂环；
p是1或2，且q是0或1；或者p是0，且q是1；
其中当p是1时，RB1是R3a，并且当p是2时，RB1独立地是R3a和R3b，并且每个R3a和R3b在存在的情况下独立地选自卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、和氰基；其中两个C1-C6烷基取代基可以一起形成桥环或螺环；并且其中，如果B环中的氮原子是饱和的，则取代基不是卤素、氰基、或者具有直接与所述氮原子键合的氧原子或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C1-C6烷硫基；并且
其中当q是1时，RB2是R4，且R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；
其中当R4是苯基、杂芳基、或苄基时，所述苯基或杂芳基环任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起选自：
Figure FDA0002472259910000021
Figure FDA0002472259910000031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基、C1-C6烷基-N(R2)2、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基-C1-C6烷基、苯基、苄基、二氟(苯基)甲基、4至6元杂环基、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；其中：
当R1是苯基、苄基、二氟(苯基)甲基、5至6元杂芳基、或CH2-(5至6元杂芳基)时，R1的苯基或杂芳基部分任选地被独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基中的一个或两个取代基取代；
当R1是环烷基时，所述环烷基任选地被独立地选自氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6羟基烷基或氰基中的一个、两个或三个取代基取代；
n是1或2；
每个R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；或者两个R2与它们均连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
R3a是氢和R3b，当p是2时，RB1独立地是R3a和R3b，并且每个R3a和R3b在存在的情况下独立地选自卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、和氰基；或者
R3a和R3b独立地选自卤素、氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、和氰基；或者R3a和R3b与它们连接的原子一起形成桥环或螺环；并且
其中当q是1时，RB2是R4，且R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(R2)2、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；
其中当R4是苯基、杂芳基、或苄基时，所述苯基或杂芳基环任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起是：
Figure FDA0002472259910000051
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R3a和R3b如下选择：
R3a和R3b中的一者是H，且另一者选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者，前提是R3a和R3b不能都是OH或CN；或者
R3a和R3b与它们均连接的碳原子一起形成1,1-亚环丙基；并且
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、或5至6元杂芳基、和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯基或杂芳基环时，其可以被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
R3a和R3b如下选择：
R3a和R3b中的一者是H，且另一者选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自氘、氟、氯、羟基、氰基、和甲基，前提是R3a和R3b不能都是OH或CN；或者
R3a和R3b与它们均连接的碳原子一起形成1,1-亚环丙基；并且
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基环或吡啶基环任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、和氰基中的1至3个取代基取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3a和R3b独立地是氢或氟，且R4选自乙基、异丙基、正丙基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、任选被取代的苯基或任选被取代的吡啶-2-基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起选自：
Figure FDA0002472259910000061
其中
R3a是氢或氟；
每个R5选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基；并且
m是1、2或3。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起是：
Figure FDA0002472259910000071
其中
每个R5选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基；并且
m是1、2或3。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、OCF3、CF2H、和OCF2H。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5是卤代基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起是：
Figure FDA0002472259910000072
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、C3-C6螺环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、苯基、苄基、和二氟(苯基)甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、氟环丙基、二氟环丙基、苯基、苄基、和二氟(苯基)甲基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、氟环丙基或二氟环丙基。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自：
2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
2-乙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S)-2-[(S)-乙基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
2-[二氟(苯基)甲基]磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
2-[二氟(苯基)甲基]亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
2-(二氟甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(S)-5-(2-氟苯基)-2-甲基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(S)-2-乙基磺酰基-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
2-甲基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
5-苯基-2-(三氟甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5R,7R)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5R)-5-(2-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S)-5-(2-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S)-5-(2-氯苯基)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S)-5-(2-氯苯基)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-苄基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-苄基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-叔丁基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-叔丁基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-[(R)-环丙基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-[(S)-环丙基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(4S,6S)-2-环丙基磺酰基-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑；
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5R,7R)-2-环丙基磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氘代-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-环丙基磺酰基-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(3,3-二氟环丁基)磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基亚磺酰基)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(4R,6R)-2-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
2-[(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2-氯-3-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(氟甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(R)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(S)-氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙腈；
2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]硫基]乙腈；
2-2-(((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)磺酰基)乙腈；
2-2-((R)-((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)亚磺酰基)乙腈；
2-2-((S)-((4S,6S)-4-氟-6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)亚磺酰基)乙腈；
2-[(S)-[(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-[(R)-[外消旋-(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-[(S)-[(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-[(R)-[(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；；
2-[(S)-[(5R,7R)-5-(2-氯苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]乙腈；
2-甲基-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]亚磺酰基]丙腈；
2-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)-2-甲基丙腈；
(5S,7S)-7-氟-2-甲基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-甲基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-乙基亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-乙基磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-异丙基亚磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-异丙基磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(环丙基甲基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(环丙基甲基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(甲氧基甲基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(甲氧基甲基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)亚磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-((2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(2,2-二氟环丙基)磺酰基-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(((S)-2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(((R)-2,2-二氟环丙基)磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2-氯苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5R,7R)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-(三氟甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-[外消旋-(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(2,2-二氟乙基亚磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(1,1-二氟乙基磺酰基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(1-甲基环丙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(吡唑-1-基甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-(吡唑-1-基甲基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基亚磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-[1-(二氟甲基)环丙基]磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
2,2-二氟-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙醇；
1-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈；
(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S)-1-氟乙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R)-1-氟乙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-丙基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[外消旋-(1S,2S)-2-甲基环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[外消旋-(1S,2R)-2-(三氟甲基)环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(3-氟环丁基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟-1-甲基-乙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁基)甲醇；
((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)磺酰基)环丁基)甲醇；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-螺[2.2]戊-2-基磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1R)-2,2-二氟环丁基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(1S)-2,2-二氟环丁基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
(5S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
2-(二氟甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
2-(二氟甲基亚磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-2-(1-氟环丙基)磺酰基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-[(S)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(S)-三氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(R)-三氟甲基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-[(R)-二氟甲基亚磺酰基]-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(S)-2,2,2-三氟乙基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-2-[(R)-2,2,2-三氟乙基亚磺酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-7-氟-2-[(R)-异丙基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-[(R)-乙基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-7-氟-2-[(S)-异丙基亚磺酰基]-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-[(S)-乙基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
外消旋-(5S,7S)-2-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
3-[(5S,7S)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈；
(5S,7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁醇；
(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(4-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-2-[2-(二氟甲氧基)乙基磺酰基]-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,5-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(2-氟苯基)-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(1R,2S)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈；
顺式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲腈；
反式-3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁烷甲腈；
(1S,2R)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈；
(5S,7S)-2-反式-[3-(二氟甲氧基)环丁基]磺酰基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-2-环丙基磺酰基-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(二氟甲基磺酰基)-7-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(2,3-二氟苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
2-(二氟甲基磺酰基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(1R,2R)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈；
(1S,2S)-2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丙烷甲腈；
2-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]乙醇；
(5S,7S)-7-氟-2-(2-甲氧基乙基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；
顺式-(3-[[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]磺酰基]环丁醇；
(5S,7S)-7-氟-2-反式-(3-氟环丁基)磺酰基-5-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；
(5S,7S)-7-氟-5-(3-氟苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2b][1,2,4]三唑；和
(5S,7S)-7-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑；或者其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有小于100nM的RIP1激酶抑制活性Ki。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
18.权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求17所述的药物组合物，其用作治疗活性物质。
19.权利要求1至16和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求16所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、亨廷顿病、局部缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌营养不良、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹、肾上腺皮质变性和脱髓鞘疾病。
20.权利要求1至16和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求16所述的药物组合物用于治疗选自帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、亨廷顿病、局部缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌营养不良、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹、肾上腺皮质变性和脱髓鞘疾病的疾病或病症的用途。
21.权利要求1至16和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗选自帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、亨廷顿病、局部缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌营养不良、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹、肾上腺皮质变性和脱髓鞘疾病的疾病或病症的药物中的用途。
22.一种用于治疗人的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述人施用有效治疗量的权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求15所述的药物组合物，其中所述疾病或病症选自帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、帕金森叠加综合征、Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、亨廷顿病、局部缺血、中风、颅内出血、脑出血、肌营养不良、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹、肾上腺皮质变性和脱髓鞘疾病。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是多发性硬化。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是帕金森病。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是肌萎缩性侧索硬化。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是亨廷顿病。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是脊髓性肌萎缩。
29.如上文所述的发明。
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