JP2024512740A - 例えばがんの処置のためのＳＨＰ２阻害剤としての（Ｓ）－１－（５－（（ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン誘導体及び同様の化合物 - Google Patents

例えばがんの処置のためのＳＨＰ２阻害剤としての（Ｓ）－１－（５－（（ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン誘導体及び同様の化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は式(I)の化合物に関する。式(I)の化合物は、例えば(S)-1-(5-((ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン誘導体及び同様の化合物である。本発明はまた、例えばがん、心血管疾患、免疫学的障害、自己免疫障害、線維症、眼障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症及びこれらの組合せの処置方法におけるSrc相同性ホスホチロシンホスファターゼ2(SHP2)阻害剤としての使用のための式(I)の化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含有する医薬組成物及びその合成方法に関する。JPEG2024512740000201.jpg42170

Description

本発明は、SHP2ホスファターゼの活性を阻害する能力がある新しい化合物に関する。本発明の化合物は、SHP2脱制御に関連する障害の処置に使用できる。本発明はまた、前記化合物を含有する医薬組成物及びその合成方法に関する。
PTPN11によってコードされるSrc相同性ホスホチロシンホスファターゼ2(SHP2)は、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を含む複数の細胞機能に寄与する、C-末端ドメイン、PTPドメイン及び2つのN-末端Src相同性(N-SH2)ドメインからなる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)である。SHP2は、Ras-マイトジェン-活性化タンパク質キナーゼ、JAK-STAT又はホスホイノシトール-3-キナーゼ-AKT経路を介した幾つかの受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達下流の正の制御因子である。該タンパク質は、N-SH2ドメインと触媒PTPドメインの両方からの残基を含む結合ネットワークによって安定化される不活性の自己阻害立体構造で存在する。活性化受容体へのSHP2の動員は、自己阻害立体構造を放出し、そのホスファターゼドメインの触媒活性化をもたらす。ホスファターゼとしてのその機能に加えて、SHP2はまた、その2つのアミノ末端N-SH2ドメインを介して他のシグナル伝達中間体を動員するためのドッキングタンパク質として働く。SHP2が増殖、分化及び生存をもたらす細胞シグナル伝達の正の制御因子であるため、その構成的活性化は発がんに関連する。
SHP2は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳、肺及び結腸のがん等の様々な疾患の処置において治療標的とするのに魅力的な標的として台頭した。
学術機関と製薬会社の両方が、様々な複素環式足場をベースにSHP2阻害剤を活用する創薬プログラムを開示した。
Novartis社によるWO2015/107493、WO2015/107494及びWO2015/107495は、下記に示す一般式(A)
の化合物を開示する。
更にNovartis社により、下記に示す一般構造(B)、(C)、(D)及び(E)
の化合物がそれぞれWO2016/203404、WO2016/203405及びWO2017/216706に開示されている。
WO2017/216706に開示された一般構造E及びそこで同定された化合物は、2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン5-又は6-チオール誘導体である。
Jacobio Pharmaceuticals社は、下記に示す構造(F)及び(G)
のピラジン誘導体をWO2017/211303及びWO2018/172984に開示した。
アロステリックSHP2阻害剤としての更なるピリジン、ピラジン及びトリアジン化合物は、最近、Revolution Medicines社によってWO2018/013597、WO2018/136264及びWO2019/075265に開示された。
WO2018/136265とWO2019/118909の両方が、一般構造(H)
のイミダゾピラジン、トリアゾロピラジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジンを含む二環式ヘテロ芳香族足場に関する。
ピラゾロピラジン及び縮環ピリミジン-4-オンは、テキサス大学システムの理事会によってそれぞれWO2017/210134及びWO2017/156397に開示された。
ピラゾロピラジンは更に、Relay Therapeutics社によってWO2018/081091、WO2018/218133、WO2018/057884及びWO2019/067843に開示された。
下記に示すイミダゾピリミジンは、Gilead社によってWO2020/072656に開示されている:
したがって、SHP2は、SHP2が関与する様々な疾患の処置のための新規な治療法の開発に非常に魅力的な標的を代表する。したがって、SHP2阻害剤として作用する新規な治療剤の開発が必要とされている。本発明の化合物は、SHP2の活性を阻害する能力がある小分子であるため、このような必要性を満たす。
引用した特許及び特許文献に開示される化合物の多くは、下記に示す一般構造
(式中、C環は芳香族又はヘテロ芳香族環である)
を有する三環式アミンで置換されている複素環式コアを共有する。
予想外にも、1個の窒素が、中央の複素環式コア及び置換基の特定の選択と組み合わされた分子の左側の橋頭位にある、ピラゾール又はイミダゾール又はトリアゾール等の好適なアゾール環の導入は、強力且つ選択的SHP2阻害剤の同定を可能にし、前臨床動物種における優れた薬物動態を付与し、経口投与後、著しい血漿曝露を示す(いずれもCmax及びAUCに関して)。更に、置換又は非置換いずれかのピラゾール部分の存在は、リガンド-生物学的標的動態に影響を与え、koffを減少させることによって、SHP2阻害剤の滞留時間(リガンドがその生物学的標的との接触に費やす時間)を大幅に延長した。
WO2015/107493 WO2015/107494 WO2015/107495 WO2016/203404 WO2016/203405 WO2017/216706 WO2017/211303 WO2018/172984 WO2018/013597 WO2018/136264 WO2019/075265 WO2018/136265 WO2019/118909 WO2017/210134 WO2017/156397 WO2018/081091 WO2018/218133 WO2018/057884 WO2019/067843 WO2020/072656
E.L. Eliel及びS.H. Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119～1190 Berg等、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.、1977:66:1～19 T. Matozaki、Y. Murata、Y. Saito、H. Okazawa、H. Ohnishi、Cancer Sci、100(2009)、1786～1793頁 Y.N. Chen、M.J. LaMarche、H.M. Chan、P. Fekkes、J. Garcia-Fortanet、M.G. Acker等、Nature、535(2016)、148～152頁 S. Mainardi、A. Mulero-Sanchez、A. Prahallad、G. Germano、A. Bosma、P. Krimpenfort等、Nat Med、24(2018)、961～9頁 D.A. Ruess、G.J. Heynen、K.J. Ciecielski、J. Ai、A. Berninger、D. Kabacaoglu等、Nat Med、24(2018)、954～960頁 G.S. Wong、J. Zhou、J.B. Liu、Z. Wu、X. Xu、T. Li等、Nat Med、24(2018)、968～977頁 M. Tajan、A. de Rocca Serra、P. Valet、T. Edouard、A. Yart、Eur J Med Genet、58(2015)、509～525頁 R.J. Salmond、D.R. Alexander、Trends Immunol、27(2006)、154～160頁) W. Liu、W. Guo、L. Shen、Z. Chen、Q. Luo、X. Luo等、Oncotarget、8(2017)、7586～7597頁 Bagdanoff等、J. Med. Chem. 2019、62、1781～1792 T. Greene及びP.G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991 YP Chen等、Nature(535)2016
本発明は、SHP2阻害剤として、且つSHP2によって媒介される状態の処置に有用な複素環式化合物に関する。
本発明者等は、分子の左側に特異的な窒素パターンを有する5員縮合ヘテロ芳香族環を含む一般式を有する化合物が、低ナノモル又は低マイクロモルの範囲でのSHP2阻害に対する酵素IC50値と細胞IC50値の両方から明らかなように特に強力なSHP2阻害剤として作用することを見出した。より具体的には、本発明の化合物は、1個の窒素が、中央の複素環式コア及び置換基の特定の選択と組み合わされた分子の左側の橋頭位にある、ピラゾール又はイミダゾール又はトリアゾール等の好適なアゾール環によって特徴付けられる。
したがって、本発明の目的は一般式(I):
[式中、
X1はCR1又はNであり、X2はCR2又はNであり、X3はCR3又はNであり、X1、X2及びX3のうちの少なくとも1つはNであり、
R1、R2及びR3は各々H、ハロゲン、OC1～3アルキル、又はNH2、OH若しくはハロゲンで任意選択で置換されているC1～3アルキルから任意選択で選択されるか、或いは
R1及びR2は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する縮合5、6又は7員飽和又は部分不飽和環を形成し、各出現時にハロゲン、OH、NH2、OCH3、C1～3アルキルから選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されているか、或いは
R2及びR3は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する縮合5、6又は7員飽和又は部分不飽和環を形成し、各出現時にハロゲン、OH、NH2、OCH3、C1～3アルキルから選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されているか、或いは
X4はCR5R6、O、Sであるか、又はX4は結合であり、
R4はアリール、ヘテロアリール、部分不飽和アリール、部分不飽和ヘテロアリール環であり、前記アリール、ヘテロアリール、部分不飽和アリール、部分不飽和ヘテロアリール環は各々、C(O)CH3、C(O)OCH3、OH、ハロゲン、NH2、NH-C1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、C1～6アルキル、C3～5シクロアルキル、ハロC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、CONR'R''、CN、ハロC1～6アルコキシ、C1～6アルコキシ、飽和5又は6員複素環式環、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、前記飽和5又は6員複素環式環、アリール又はヘテロアリールは各々1個又は複数のCH3、NH2、ハロゲン又はOHで任意選択で置換されており、R'及びR''は各々独立してH又はC1～6アルキル、好ましくはH又はCH3であり、
R5及びR6は各々独立してH、C1～6アルキル、OH、ハロゲンから選択され、
Cy-X4-R4は、下記に示す一般式(A)～(M)
(式中、
- R7は、H、C1～3アルキル及びNH2から、好ましくはH、CH3及びNH2から選択され、
- R8はH、ハロゲン、C1～3アルキルであり、前記C1～3アルキルは任意選択で1個又は複数のハロゲン又はOHで置換されており、
- R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R21及びR26は各出現時に各々独立してH、ハロゲン、C1～6アルキル又はハロC1～6アルキルから選択され、
- R12、R17、R19及びR20はH及びCH3から選択され、
- R23及びR27は独立してH、C1～6アルキル及びヒドロキシC1～6アルキルから選択され、
- R24はH、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル又はハロゲンであり、
- R25はH、ハロゲン、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル又はヒドロキシC1～6アルキルであり、
- Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及びY8は各々独立してN及びCから選択される)
のいずれかに対応する]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
本発明の更なる目的は、
X1がCR1であり、X2がCR2であり、X3がCR3であり、
R1、R2、R3、R4及びX4が上に定義した通りであり、
Cy-X4-R4が、下記に示す一般式(A')～(M)、
(式中、
- R7は、H、C1～3アルキル及びNH2から、好ましくはH、CH3及びNH2から選択され、
- R8はH、ハロゲン、C1～3アルキルであり、前記C1～3アルキルは任意選択で1個又は複数のハロゲン又はOHで置換されており、
- R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R21及びR26は各出現時に各々独立してH、ハロゲン、C1～6アルキル又はハロC1～6アルキルから選択され、
- R12、R17、R19及びR20はH及びCH3から選択され、
- R23及びR27は独立してH、C1～6アルキル及びヒドロキシC1～6アルキルから選択され、
- R24はH、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル又はハロゲンであり、
- R25はH、ハロゲン、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル又はヒドロキシC1～6アルキルであり、
- R28はH、ハロゲン又はC1～3アルキルであり、R29はヘテロアリールであり、
- Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及びY8は各々独立してN及びCから選択される)
のいずれかに対応する、一般式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
好ましい実施形態では、請求項1に記載の式(I)の化合物は、一般式(IA)、(IB)、(IC)又は(ID)
の化合物である。
好ましくは、一般式(IA)、(IB)、(IC)又は(ID)の化合物において、R1、R2及びR3は各々独立してH、Br、Cl、F、CH3、OCH3及びCH2OHから選択されるか、又はR2及びR3は一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピロールから選択される縮合環を形成する。
好ましくは、式(IA)の化合物は、下記に示す一般構造
のうちの1つを有する。
好ましくは式(IB)の化合物は、下記に示す一般構造
のうちの1つを有する。
好ましくは式(IC)の化合物は、下記に示す一般構造
のうちの1つを有する。
好ましくは式(ID)の化合物は、下記に示す一般構造
を有する。
本発明は更に、Cy-X4-R4が
から選択される上に定義した式(I)の化合物を提供する。
好ましくは、X4はSであり、更に好ましくはX4は結合であり、更に好ましくはX4はOである。
好ましくはR4はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インドール、2H-インダゾール、2,3-ジヒドロインドール、2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾキサジン、6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1,8-ナフチリジン、トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オンから選択され、前記環は各々C(=O)CH3、C(=O)OCH3、OH、ハロゲン、NH2、CF3、C(=O)CH3、C1～3アルキル、C(=O)NH2、C(=O)NHC1～3アルキル、C(=O)N(C1～3アルキル)2、CN、C3～5シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、前記アリール又はヘテロアリールは各々1個又は複数のハロゲン、C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、C(=O)N(CH3)2、C1～3アルキル及びNHC(=O)CF3で任意選択で置換されている。
好ましくは、R4は2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル、(S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル、4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル、(R)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル、3,3-ジフルオロインドリン-1-イル-エタン-1-オン、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、2,3-ジクロロフェニル、8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-2-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、6-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル、3-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル、3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、8-クロロ-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド及び8-フルオロキノリン-4-イルからなる群から選択される。
更により好ましくは、R4は
のうちの1つである。
本発明の更なる目的は、
- (S)-1-(5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-ブロモ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(8-((4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(8-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1'-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
- 1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-オール;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-(((R)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-(((S)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(4-((3-アミノ-5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-1-イル)エタン-1-オン;
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
- (S)-(4'-アミノ-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-2',3'-ジイル)ジメタノール;
- (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
- (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリダジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-7'-アミン;
- (S)-1-(5-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-3-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール;
- (S)-3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
- (S)-1-(5-((5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((8-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-N-(7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド;
- (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
- (S)-1-(5-((6-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル;
- (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン;
- (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
- (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
- (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
- (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロ-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
- (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
- (S)-1-(3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(3-(3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(8-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-2-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
- (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
- (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
- (S)-1-(5-((8-フルオロキノリン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミン;
- (S)-1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-6-(1'-アミノ-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
- (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン;
- (S)-1-(3-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
- (S)-1-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
からなる群から選択される上に定義した式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
(S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミンである化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体も本発明の範囲内である。
式(I*)
(式中、X1、X2、X3、X4、Cy及びR4は上に定義した通りである)
の化合物も本発明の範囲内である。
より好ましくは、化合物は、以下の立体化学
を有する。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で使用できる。プロドラッグは、活性な薬物を放出するために体内で形質転換を必要とし、親薬物分子よりも改善された送達特性を有する生物学的に活性な物質(「親薬物」又は「親分子」、即ち本発明の化合物)の薬理学的に不活性な誘導体であってよい。in vivo形質転換は、例えば、カルボン酸、リン酸若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解、又は感受性官能基の還元若しくは酸化等の一部の代謝プロセスの結果としてのものであってよい。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体変化物も含む。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Cl等の同位体が挙げられる。本開示のある特定の同位体変化物、例えば3H又は14C等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布研究に有用である。更に、重水素2H等の同位体での置換は、より優れた代謝安定性から生じる一定の治療上の利点を得ることができる。本発明の化合物の同位体変化物は、概して、以下の説明及び実施例に記載の例示的な方法及び調製物による等、従来の手順によって、好適な試薬の適当な同位体変化物を使用して調製できる。
本発明は、式(I)の化合物又は相対的な塩、例えば水和物、アルコレート及び同様のものの溶媒和物をその範囲内に含む。
本明細書に開示される化合物は、様々な異性体形態で存在してもよく、その全てが本発明により包含される。詳細には、本発明の化合物への任意の言及は、全てのその可能な共鳴形態を含むことが意図される。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく(E.L. Eliel及びS.H. Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119～1190頁に記載されるように)、光学異性体及びアトロプ異性体を含む全ての可能な異性体及びその混合物と共にラセミ体、ラセミ混合物として、並びに個々のジアステレオマーとして生じ、全てのこのような立体異性体は本発明に含まれる。本発明は、ラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対及び絶対立体異性体の混合物を含む。
アトロプ異性体は、単結合の周りの回転障害により生じる立体異性体であり、化合物77、77a、77b、78、78a及び78bは、本発明によるアトロプ異性体の具体例である。
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は、当技術分野で公知の手順を適用して得ることができ、本発明の範囲によって包含されることが意図される。詳細には、「純粋な立体異性形態」又は「立体異性的に純粋な」は、少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%の立体異性体過剰を有する化合物を示す。例えば、鏡像異性体は、そのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ技術によって互いに分離できる。純粋な立体異性形態はまた、適当な出発材料の対応する純粋な立体異性体形態から誘導することができるが、但し反応は立体特異的に起こる。用語「鏡像異性的に純粋な」は、鏡像異性体比を考慮して、同様に解釈されるものとする。
任意の変数(例えばR1及びR2等)が任意の構成要素において1回より多く出現する場合、各出現時のその定義は、他の全ての出現において独立している。また、置換基と変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物になる場合のみ許容できる。置換基から環系の中に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合できることを表す。環系が多環式である場合、結合は、近接する環のみの好適な炭素原子のいずれかに結合していることが意図される。
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、当業者が、化学的に安定であり、当技術分野で公知の技術によって及び下記に示す方法によって、容易に入手可能な出発材料から容易に合成できる化合物を提供するように選択できることが理解される。置換基自体が1個超の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同じ炭素素上にあってもよく、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「任意選択で置換されている」は、語句「1個又は複数の置換基で置換されていない又は置換されている」と等価であると解釈されるべきであり、このような場合、好ましい実施形態は、0～3個の置換基を有する。より詳細には、0～2個の置換基がある。
表現「1個又は複数の置換基」は、詳細には1、2、3、4個以上の置換基、詳細には1、2、3又は4個の置換基、より詳細には1、2又は3個の置換基を指す。
本明細書で使用する「X4は結合である」は、一般式(I)中、Cyが単結合を介してR4に直接連結していることを示す。
本明細書で使用する「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐状と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば「C1～6アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置に1、2、3、4、5又は6個の炭素を有する基を含むと定義され、具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。好ましくは、「C1～6アルキル」は「C1～4アルキル」又は「C1～3アルキル」を指す。「C1～4アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置に1、2、3又は4個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C1～4アルキル」は具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル等を含む。「C1～3アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置に1、2又は3個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C1～3アルキル」は具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル等を含む。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル又はi-ブチルである。
本明細書で使用する「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した表示数の炭素原子のアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は、上記のアルキルの定義を包含する。C1～6アルコキシ基は、好ましくは直鎖状又は分岐状のC1～4アルコキシ基、より好ましくはC1～3アルコキシ基、更により好ましくはC1～2アルコキシ基である。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ又はt-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ及びt-ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロC1～6アルキル」、「ハロC1～6アルコキシ」及び「C1～6ハロアルキル」等のそのバリアントは、1個又は複数(詳細には1～3個)の水素原子が、ハロゲン原子、とりわけフッ素又は塩素原子で置き換えられているC1～6アルキル又はC1～6アルコキシ基を意味する。ハロC1～6アルコキシ基は、好ましくは直鎖状又は分岐状のハロC1～4アルコキシ基、より好ましくはハロC1～3アルコキシ基、更により好ましくはハロC1～2アルコキシ基、例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2又はOCH2CF3、最もとりわけOCF3又はOCHF2である。ハロC1～6アルキル基は、好ましくは直鎖状又は分岐状のハロC1～3アルキル基、より好ましくはハロC1～2アルキル基、例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3又はCH(CH3)CF3、最もとりわけCF3、CHF2又はCH(CH3)CF3である。
本明細書で使用する用語「アリール」又は「芳香族環」は、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式芳香族環を意味する。必要であれば、このような芳香族環は、この場合「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」とも称され、窒素、酸素及び硫黄、好ましくは窒素から独立して選択される1個又は複数のヘテロ原子、好ましくは1～3個のヘテロ原子を含んでいてもよい。当業者に周知なように、ヘテロアリール環は、その全炭素カウンターパートより低い芳香性を有する。したがって、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性があればよい。好ましくは、アリール又はヘテロアリール基の環構成要素は、5又は6員(即ち原子)を含む。更に好ましくは、アリール又はヘテロアリール基は多環式芳香族環である。アリール基の例示的な例は、任意選択で置換されているフェニルである。本発明によるヘテロアリール基の例示的な例としては、任意選択で置換されているチオフェン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン及びピリジンN-オキシドが挙げられる。したがって、1個又は複数のヘテロ原子、例えば1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する単環式アリールの例は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル等であるが、これらに限定されない5又は6員アリール又はヘテロアリール基である。1個又は複数のヘテロ原子、例えば1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する多環式芳香族環の例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、ナフチル、ナフチリジニル及びフタラジニル等であるが、これらに限定されない8～10員アリール又はヘテロアリール基である。本発明による多環式ヘテロ芳香族環の他の例は、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、インダゾール、2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、6H-ピロロ[3,4-b]ピラジン、6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン、2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、1,5-ナフチリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジンである。本発明による好ましいアリールはフェニルである。本発明による好ましいヘテロアリールは、ピリジルである。
表現「任意選択で置換されているアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリール」、「任意選択で置換されているアリールオキシ」、「任意選択で置換されているヘテロアリール-C1～6アルキル」、「任意選択で置換されているヘテロアリール-C1～6アルコキシ」は、総称して、芳香族又はヘテロ芳香族環が1個又は複数の置換基で置換されていてよいアリール、ヘテロアリール又はアリールオキシ基を指す。前記置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、カルボキシアルキル及び同様のものが挙げられる。
アリール又はヘテロアリール環はまた、部分不飽和の構造を有することができ、したがって先に列挙したアリール又はヘテロアリール基の部分水素化アナログから誘導できるが、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合したアリール又はヘテロアリール環からも誘導できる。前記環はまた、SO、SO2及びC=Oから選択される基を含有していてもよい。前記部分不飽和アリール又はヘテロアリール誘導体の例としては、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、イソインドリン、1-メチルインドール-2-オン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン、キナゾリン-4(3H)-オン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン、6',7'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,5'-ピロロ[1,2-a]イミダゾール]、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、インドリン-2-オン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン、3',4'-ジヒドロ-2'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-ピロロ[1,2-a]ピラジン]、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、4-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、キノキサリン-2(1H)-オン、4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、(6aS)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル、ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル及び同様のものが挙げられる。
様々な複素環の異なる異性体が、本明細書全体にわたって使用される定義内で存在してもよいことに留意されるべきである。例えば、ピロリルは、lH-ピロリル又は2H-ピロリルであってよい。
定義で使用されるいずれかの分子部分上の基の位置が、これが化学的に安定である限りこのような部分上のどの場所にあってもよいことにも留意されるべきである。例えば、ピリジルは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルを含む。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、そのうちのフッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で定義される環構造又は飽和骨格中の炭素又は水素以外の原子を指す。典型的なヘテロ原子としては、N(H)、O、Sが挙げられる。
本明細書で使用する表現「C1～6アルキル-NH2」、「C1～6アルキル-NH(CH3)」、「C1～6アルキル-N(CH3)2」、「C1～6アルキル-NHCOCH3」は、いずれか1つの水素が式NH2、NH(CH3)、N(CH3)2又はNHCOCH3の基でそれぞれ置換されている上に定義したC1～6アルキルを指す。好ましくは前記「C1～6アルキル-」は「C1～3アルキル-」であり、したがって1、2又は3個の炭素原子のアルキルを包含する。
本明細書で使用する表現「NH-C1～6アルキル」、「N(C1～6アルキル)2」は、2個の水素のいずれかがC1～6アルキル鎖で置換されているアミノ置換基を指す。
本明細書で使用する表現「飽和5又は6員複素環式環」は、S、N又はO、好ましくはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和5又は6員環を指す。前記飽和5又は6員複素環式環の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及び同様のものである。
式(I)及び式(II)～(VI)のいずれかの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体の遊離塩基が本発明に含まれる。本明細書に例証される特定の化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化された塩である。1個又は複数のN原子を含有する化合物は、N原子のいずれか1つ、幾つか又は全てでプロトン化することができる。用語「遊離塩基」は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される特定の化合物について例証される塩だけでなく、式(I)の化合物の遊離形態の全ての典型的な薬学的に許容される塩も含む。記載される特定の塩化合物の遊離形態は、当技術分野で公知の技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形態は、塩を、希薄な水性NaOH、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウム等の好適な希薄な塩基水溶液で処理することによって再生することができる。遊離形態は、極性溶媒における可溶性等のある特定の物性においてそのそれぞれの塩形態と多少異なってもよいが、酸塩及び塩基塩は、それ以外では、本発明の目的のためのそのそれぞれの遊離形態と薬学的に同等である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する本発明の化合物から合成できる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は遊離塩基を化学量論的量若しくは過剰量の所望の塩形成無機若しくは有機酸と好適な溶媒若しくは溶媒の様々な組合せで反応させることによって調製される。同様に酸性化合物の塩は、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1つの酸性プロトンを有し、対応するナトリウム又はカリウム塩は、例えば適当な塩基との反応によって形成することができる。
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、塩基性の本化合物を無機若しくは有機酸と、又は酸化合物を無機若しくは有機塩基と反応させることによって形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸及び同様のもの等の無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸及び同様のもの等の有機酸から調製される塩が挙げられる。従来の非毒性塩としては更に、カリウム、水酸化ナトリウム、マグネシウム又は水酸化カルシウム等の無機塩基から誘導されるもの、及びエチレンジアミン、リジン、トロメタミン、メグルミン及び同様のもの等の有機塩基から調製される塩が挙げられる。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、式(I)の化合物の1個の等価物及び無機又は有機酸又は塩基の1、2又は3個の等価物を含有する。より詳細には、本発明の薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物塩である。
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛及び同様のものが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩並びにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N1-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミン及び同様のもの等の塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
上記の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、Berg等、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.、1977:66:1～19によってより完全に記載される。
生理学的条件下で、カルボキシル基等の化合物中の脱プロトン化された酸性部分がアニオン性である場合があり、この場合、この電子電荷が、第4級窒素原子等のプロトン化又はアルキル化された塩基性部分のカチオン性電荷に対して内部でバランスを失う場合があるため、本発明の化合物は、潜在的に内部塩又は双性イオンであることも留意される。
好ましくは、その塩、立体異性体及び溶媒和物を含む本発明の化合物は、SHP2阻害剤であり、例えばこれらがSHP2の活性又は機能を阻害できることを意味する。この場合、本発明は、少なくとも1つのSHP2機能の阻害剤としての使用のための化合物、及びSHP2を本明細書に記載の化合物と接触させる工程を含む、少なくとも1つのSHP2機能を阻害する方法に関する。
「SHP2」は「Src相同性-2-ホスファターゼ」を意味し、SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTPID、PTP2C、SAP-2又はPTPN11としても公知である。
SHP2の機能は、SHP2がRAS-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT、NF-κB及びmTOR経路等の複数のシグナル伝達プロセスに関与するため様々である。SHP2は、主としてRAS-ERKシグナル伝達経路を活性化することによってがん細胞の生存及び増殖を調節する(T. Matozaki、Y. Murata、Y. Saito、H. Okazawa、H. Ohnishi、Cancer Sci、100(2009)、1786～1793頁)。RAS-ERK経路において、SHP2は上流で正の制御因子として作用して、RAS-RAF-ERKキナーゼカスケードのシグナル伝達を促進する。したがって、SHP2阻害は、ERKの脱リン酸化及びRAS-RAF-ERK経路の発がん促進機能の抑制をもたらし、がん細胞における細胞成長阻害及びアポトーシス誘導に至る。最近、Chen等(Y.N. Chen、M.J. LaMarche、H.M. Chan、P. Fekkes、J. Garcia-Fortanet、M.G. Acker等、Nature、535(2016)、148～152頁)は、SHP2枯渇に感受性のがん細胞株がEGFR枯渇にも感受性であることを見出し、これによりRTK駆動がん細胞が生存のためにSHP2に依存するという報告が立証された。更に、最近の研究は、SHP2が変異KRAS駆動がんの成長に必要とされ、野生型KRAS増幅胃食道がんが、SHP2とMEK阻害の組合せを通じて制御できることを示した(S. Mainardi、A. Mulero-Sanchez、A. Prahallad、G. Germano、A. Bosma、P. Krimpenfort等、Nat Med、24(2018)、961～9頁;D.A. Ruess、G.J. Heynen、K.J. Ciecielski、J. Ai、A. Berninger、D. Kabacaoglu等、Nat Med、24(2018)、954～960頁;G.S. Wong、J. Zhou、J.B. Liu、Z. Wu、X. Xu、T. Li等、Nat Med、24(2018)、968～977頁)。幾つかの受容体の下流標的として、SHP2は、T細胞のシグナル伝達にも関与する(M. Tajan、A. de Rocca Serra、P. Valet、T. Edouard、A. Yart、Eur J Med Genet、58(2015)、509～525頁;R.J. Salmond、D.R. Alexander、Trends Immunol、27(2006)、154～160頁)。これは、T細胞活性化を抑制するだけでなく、T細胞アネルギーも引き起こすPD-1シグナル伝達経路の下流分子である。T細胞中のSHP2欠損は、マウスの大腸炎関連がんに対して抗腫瘍免疫応答を発動した(W. Liu、W. Guo、L. Shen、Z. Chen、Q. Luo、X. Luo等、Oncotarget、8(2017)、7586～7597頁)。したがって、SHP2を標的とすることで、T細胞機能を回復すること、又は向上させることさえできる。
SHP2阻害は、細胞表現型(例えばEGFR及びc-MET共阻害に対する増殖及び耐性の表現型、BTBC細胞における間葉表現型)で評価又は測定することができ、細胞増殖、SHP2の活性、活性なSHP2によって生じる生化学的結果の変化、SHP2の発現又は天然の結合パートナーとのSHP2の結合は、SHP2阻害の尺度として監視することができる。詳細には、SHP2活性又は機能の阻害は、本明細書の以下のアッセイ又は例えばChen等、Nature(535)2016又はBagdanoff等、J. Med. Chem. 2019、62、1781～1792によって報告されたSHP2阻害についての生化学的アッセイに記載されるように、IC50(SHP2の活性を半最大レベルに低減する阻害剤の濃度)によって測定することができる。好ましくは、本発明の化合物は、SHP2に対するIC50が10μM以下であることを示す。好ましい化合物は、本明細書の下記に定義されるSHP2に対する酵素IC50が3μM以下(好ましくは0.5μM以下又は0.5μM～3μM)であり、且つ/又は本明細書の下記に定義される細胞ベースのアッセイにおけるSHP2の阻害ではIC50が5μM以下(好ましくは1μM以下又は1μM～5μM)であることを示す。この場合、その塩、互変異性体、立体異性体及び溶媒和物を含む本発明の化合物は、SHP2活性を阻害する方法における使用のためのものであってよい。言い換えれば、これらは、SHP2阻害によって寛解する任意の状態の予防及び/又は処置における使用のためのものであってよい。
好ましい実施形態では、上に定義した化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、SHP2活性の阻害における使用のためのものである。SHP2活性の阻害は、SHP2の活性によって媒介される疾患若しくは障害に冒された対象、又はSHP2の活性によって媒介される疾患若しくは障害の治療過程を経た対象等の適切な対照について測定することができる。好ましくは、本発明の化合物は、適切な対照についてSHP2活性を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%阻害する。より好ましくは、本発明の化合物は、適切な対照についてSHP2活性を約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%阻害する。
更により好ましくは、本発明の化合物は、適切な対照についてSHP2活性を90%超、例えば約92%、94%、95%、98%、99%又は100%阻害する。
したがって、本発明の化合物は、疾患の処置のため、及び生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイ又は同様のものを実行するために使用できる。
本発明の目的は、医学的使用のための上に定義した化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
好ましくは、上に定義した化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、SHP2活性の阻害における使用のためのものである。SHP2活性の阻害は更にERKの脱リン酸化及びRAS-RAF-ERK経路の発がん促進機能の抑制をもたらす。この場合、SHP2活性の阻害は、ERKの脱リン酸化によって測定することができ、ここではERKリン酸化が例えば下記の実施例に記載されるような当技術分野で公知の任意の方法で評価することができる。ERKの脱リン酸化は、任意の適切な対照について測定することができる。
より好ましくは、上に定義した化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害の処置及び/又は予防における使用のためのものである。好ましくは、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害は、がん、心血管疾患、免疫学的障害、線維症、眼障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症及びこれらの組合せからなる群から選択される。更に好ましくは、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳がん、食道腫瘍、肺がん、結腸がん、頭部がん、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃がん、膵がん及びこれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、前記がんのいずれかが、原発がん又は転移がんである。
SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害は、SHP2活性の変調、詳細には阻害がその状態及び/又は総体症状を予防、阻害、寛解、減速又は根絶することができる対象の状態を示す。前記疾患又は障害の処置は、治療有効量の本発明による式(I)の化合物をそれを必要とする対象に投与する工程を含むことができる。
SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害において、変異はしばしばN-SH2/PTPインターフェース(例えばE76D/E76K)で観察され、構成的に活性なタンパク質及び異常な増殖に至る。「PTPN11変異」を宿すがんとしては、N58Y;D61Y、V;E69K;A72V、T、D;E76G、Q、K(ALL);G60A;D61Y;E69V;F71K;A72V;T73I;E76G、K;R289G;G503V(AML);G60R、D61Y、V、N;Y62D;E69K;A72T、V;T73I;E76K、V、G、A、Q;E139D;G503A、R;Q506P(JMML);G60V;D61V;E69K;F71L;A72V;E76A(MDS);Y63C(CMML);Y62C;E69K;T507K(神経芽細胞腫);V46L;N58S;E76V(肺がん);R138Q(黒色腫);E76G(結腸がん)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、野生型SHP2に対して低濃度で親和性を示すことができ、またタンパク質の変異形態に対して活性であることが可能である。
本発明の別の態様は、RAS-RAF-ERK経路の発がん促進機能によって媒介されるSHP2媒介性障害(複数可)を予防/治療する方法における使用のための、本明細書で上に定義したその任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を含む本発明の化合物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で上に定義したその任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を含む、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、SHP2媒介性障害を予防/処置する方法に関する。別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と組み合わせて下記に更に定義される治療有効量の化学療法剤をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、SHP2媒介性障害を予防/治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、SHP2媒介性障害の予防/処置における、本明細書で上に定義したその任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を含む本発明の化合物の使用に関する。
本発明の更に別の態様では、がん、心血管疾患、免疫学的障害、線維症、眼障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症及びこれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害の処置及び/又は予防における使用のための上に定義した化合物、塩、溶媒和物、立体異性体が提供される。好ましくは、疾患又は障害は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳がん、食道腫瘍、肺がん、結腸がん、頭部がん、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃がん、膵がん及びこれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、がんは原発がん又は転移がんである。
ある特定の実施形態では、本発明は、前記障害がヌーナン症候群(NS)及びレオパード症候群(LS)から選択される前述の使用/方法に関する。
更なる実施形態では、本発明は、前記SHP2媒介性障害が、がんを含む調節不全の細胞増殖によるものである前述の使用/方法に関する。がんは、乳がんの症例のように、ホルモン依存性又はホルモン耐性であってよい。好ましくは、がんは、RTK駆動又はKRAS増殖胃食道がん等のKRAS駆動である。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍である。他の実施形態では、がんは、リンパ腫又は白血病又は神経膠腫である。ある特定の実施形態では、がんは、本明細書に開示された又は当技術分野で公知の薬物耐性表現型のがんである。がんは、原発性又は転移性であってよい。腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移及び血管新生も、本明細書に開示される組成物及び方法を使用して処置することができる。前癌性新生物も、本明細書に開示される組成物及び方法を使用して処置することができる。
本発明の化合物は、若年性骨髄単球性白血病(JMML);急性骨髄性白血病(AML);骨髄異形成症候群(MDS);B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL);神経芽細胞腫;食道;乳がん;肺がん;結腸がん;胃がん、頭頸部がん;卵巣がん;前立腺がん;口腔及び咽頭(唇、舌、口、喉頭、咽頭)、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓及び胆汁道のがん;膵臓、骨、結合組織、皮膚、頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎細胞癌(RCC)を含む腎臓及び他の泌尿器組織;胃食道がん(好ましくはKRAS増幅胃食道がん)、目、脳、脊髄、及び中枢及び末梢神経系の他の構成要素、並びに髄膜等の関連構造のがん;甲状腺及び他の内分泌腺、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)である白血病及びリンパ球性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択されるが、これらに限定されないがんの処置に使用できる。本発明の化合物及び方法を使用して処置することができる更なるタイプのがんとしては、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、ブラストグリオーマ、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎生癌腫、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃がん、泌尿生殖器がん、多形神経膠芽腫、血管芽腫、肝細胞癌、肝癌、カポシ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系がん、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、上皮性卵巣がん、乳頭癌、乳頭腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺がん、ぶどう膜黒色腫、ウィルムス腫瘍、未分化大細胞リンパ腫、大腸炎関連がんが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、SHP2の異常な活性に関連する任意の他の疾患又は状態の処置に有用であり得る。したがって、更なる態様として、本発明は、NS;LS;JMML;AML;MDS;B-ALL;神経芽細胞腫;食道;乳がん;肺がん;結腸がん;胃がん;頭頸部がんから選択される障害に冒された好ましくはヒトである患者の処置方法に関する。本発明はまた、NS;LS;JMML;AML;MDS;B-ALL;神経芽細胞腫;食道;乳がん;肺がん;結腸がん;胃がん;頭頸部がんから選択される障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
その任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物又は立体異性体を含む本発明の化合物は、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害の予防/処置に有用である任意の別の公知の治療法と有用に組み合わせることができる。このような治療法は、放射線療法を含むことができる。このような治療法はまた、別の薬理学的に活性な化合物又は2種以上の他の薬理学的に活性な化合物、詳細には「抗がん薬」又は「化学療法剤」とも称されるがんの予防/処置に活性な化合物の投与を含むことができる。例えば、上に定義したその任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物又は立体異性体を含む本発明の化合物は、いずれか1種又は複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて同時、順次又は別個に投与することができる。同時投与のために、本発明の化合物及び他の1種又は複数の薬理学的に活性な化合物は、同じ組成で製剤化することができる。
本発明の化合物と組み合わせることができる抗がん薬のクラスとしては、アルキル化剤,代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、植物アルカロイド及びテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、抗ステロイド及び抗アンドロゲン、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤並びにその他が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤としては、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン又はビンフルニン等の有糸分裂阻害剤、及び他の抗がん剤、例えばシスプラチン、5-フルオロウラシル又は5-フルオロ-2-4(lH,3H)-ピリミジンジオン(5FU)、フルタミド又はゲムシタビンが挙げられる。このような組合せは、治療において相乗活性を含む顕著な利点を提供することができる。
アルキル化剤は、アルキル基をDNA分子のグアニン塩基に付加し、二重らせんの鎖がそうあるべきように連結するのを防止し、したがってDNA鎖の切断を引き起こし、がん細胞が繁殖する能力に影響を与えることによって機能する化合物である。代謝拮抗薬は、DNA合成に必要な1種若しくは複数の酵素又はその反応を妨害する薬物である。有糸分裂阻害剤は、有糸分裂を停止させることによって細胞成長を遮断する薬物の一種である。チェックポイント阻害剤は、免疫系によるがん細胞への攻撃を停止させるタンパク質を遮断する免疫療法の一種である。トポイソメラーゼ阻害剤は、正常な細胞周期中にDNA鎖のホスホジエステル骨格の破壊及び再接合を触媒することによってDNA構造の変化を制御する酵素の一種であるトポイソメラーゼ(トポイソメラーゼI及びII)の作用を遮断する化学化合物である。アロマターゼ阻害剤は、芳香族化と呼ばれるプロセスによってアンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素アロマターゼの作用を阻害することによって機能する薬物のクラスである。血管新生阻害剤は、新生血管の成長を阻害する物質であり、血管の増殖に関与するがん及び他の疾患を処置するために使用される。mTOR阻害剤は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)関連キナーゼ(PIKK)のファミリーに属するセリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼであるラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)を阻害する薬物のクラスである。mTORは、2つのタンパク質複合体mTORC1及びmTORC2を形成し、これらを介してシグナル伝達することによって細胞の代謝、成長及び増殖を調節する。最も確立されたmTOR阻害剤は、様々な腫瘍型に対する臨床試験で腫瘍応答を示したいわゆるラパログ(ラパマイシン及びその類似体)である。
したがって、本発明の好ましい目的は、少なくとも1種の更なる治療剤と組み合わせた使用のための上に定義した化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
いずれにせよ、複数の治療剤(そのうちの少なくとも1つが本明細書に開示される化合物である)は、任意の順番で又は更には同時に投与することができる。
好ましくは、前記少なくとも1種の更なる治療剤は、
(a)カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むが、これらに限定されないアルキル化剤;
(b)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキセート(RHEUMATREX)及びラルチトレキセドを含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬;
(c)ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)等のタキサン;ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)及びビンフルニン等のビンカアルカロイドを含むが、これらに限定されない、しばしば植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である有糸分裂阻害剤;
(d)抗PD-1又はPD-L1抗体ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イピリムマブ(YERVOY);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T-細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質3)及び/又はOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的とする阻害剤等のチェックポイント阻害剤;
(e)カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)及びエトポシド(EPOSIN)を含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤;
(f)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むが、これらに限定されない細胞傷害性抗生物質;アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤;
(g)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)及びベバシズマブ(AVASTIN)を含むが、これらに限定されない血管新生阻害剤;
(h)アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)及びニルタミド(NILANDRON)等の抗ステロイド及び抗アンドロゲン;
(i)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)及びアキシチニブ(INLYTA)を含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤;
(j)エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)及びシロリムス等のmTOR阻害剤;トラスツズマブ(HERCEPTIN)及びリツキシマブ(RITUXAN)等のモノクローナル抗体;
(k)アムサクリン;カルメット-ゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート及び他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロアセテート;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミソール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(詳細には光線及び放射線療法との組合せで);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;フルオキシメステロン(HALOTESTIN)等のタンパク質同化ステロイド;エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)及びジエンエストロール等のエストロゲン;酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びメゲストロール等のプロゲスチン;テストステロン;5-フルオロ-2-4(lH,3H)-ピリミジンジオン、並びにこれらの組合せ等の他の剤
からなる群から選択される。
本発明は更に本発明の化合物を含む医薬調製物を提供する。詳細には、本発明の更なる目的は、上に定義した化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を単独で又は少なくとも1種の更なる治療剤及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物中の前記少なくとも1種の更なる治療剤は、上に示したものの中から選択される。
好ましい実施形態では、本発明の薬学的組合せ又は組成物は、本明細書に定義される疾患若しくは障害、詳細にはSHP2の活性によって媒介される疾患若しくは障害、並びに/又はがん、心血管疾患、免疫学的障害、線維症、眼障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症及びこれらの組合せからなる群から選択される疾患若しくは障害の処置並びに/又は予防における使用のためのものである。
本発明はまた、本発明の1種又は複数の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルに好適な形態であってよい。本発明の組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法に従って調製でき、このような組成物は、薬学的に洗練された味の良い調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される1種又は複数の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシア;及び潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は錠剤は、薬物の不快な味を遮蔽するか、若しくは胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期にわたって持続的な作用を提供する公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味遮蔽材料、又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロース等の時間遅延物質が使用できる。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分がポリエチレングリコール等の水溶性担体又は油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムである。分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、1種又は複数の防腐剤、例えばエチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1種又は複数の着色剤、1種又は複数の香味剤及びショ糖、サッカリン又はアスパルテーム等の1種又は複数の甘味剤を含有することができる。
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油に、又は流動パラフィン等の鉱油に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上述のもの等の甘味剤及び香味剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ-トコフェロール等の抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種又は複数の防腐剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上述されたものによって例証される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存することができる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、或いはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤及び抗酸化剤を含有することができる。
シロップ及びエレキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖と共に製剤化することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤及び着色剤、並びに抗酸化剤を含有することができる。
医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってよい。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。
滅菌注射用調製物はまた、活性成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分は最初にダイズ油とレシチンの混合物に溶解することができる。次いで、油性溶液が、水とグリセロールの混合物に導入され、処理されて、マイクロエマルジョンを形成する。
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。代替的には、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達装置が利用できる。このような装置の例はDeltec CADD-PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内又は皮下投与のための滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述したこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術分野に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁化媒体として従来使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が使用できる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射用の調製物における用途がある。
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。この適用のために、局所適用は、マウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。
本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用を介して鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用する経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投薬量の投与は、当然ながら、投薬レジメン全体にわたって断続的というよりも、むしろ連続的である。本発明の化合物はまた、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物等の基剤を使用する座薬として送達することができる。
本発明の化合物は、化合物を標的とするように設計されたリポソーム又は他のマイクロ微粒子若しくは他のナノ粒子で提示することができる。許容されるリポソームは、中性、負又は正に帯電することができ、電荷は、リポソーム成分の電荷及びリポソーム溶液のpHの関数である。リポソームは、通常、リン脂質とコレステロールの混合物を使用して調製することができる。好適なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスホチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールが挙げられる。ポリエチレングリコールが、リポソームの血液循環時間を改善するために添加されてもよい。許容されるナノ粒子としては、アルブミンナノ粒子及び金ナノ粒子が挙げられる。
本発明による化合物がヒト対象に投与される場合、1日の投薬量は、通常処方医によって決定され、投薬量は、一般に個々の患者の年齢、体重、性別及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って変動する。一般に、約0.01mg/kg～約150mg/kg体重程度の投薬量レベルが、上述の状態の処置に有用である。
本明細書で使用する用語「組成物」は、指定量で指定成分を含む生成物、並びに指定量での指定成分の組合せから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
本発明の別の目的は、SHP2を本発明の化合物で阻害するin vitro方法に関する。これは、例えば任意の所与の化合物がSHP2の阻害剤/アクチベーターであり、したがってERK経路でも作用するかどうかを評価するのに有用であり得る。
本発明の更なる目的は、その任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の1回又は複数回用量を含有する少なくとも1種の薬学的に許容されるバイアル又は他のタイプの容器、並びに任意選択でa)哺乳動物におけるその使用のための使用説明書及び/又はb)薬学的に許容される希釈剤を含有する輸液バッグ若しくは容器を含むキットに関する。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、髄腔内、局所、鼻腔内又は全身投与される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物又は組成物を投与される患者は、哺乳動物、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトである。
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で又は薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で標準的な薬務に従って投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物は動物に投与することができる。化合物は、経口又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含む非経口、直腸及び局所投与経路で投与することができる。
本明細書で使用する用語「予防」は、何も起こっていない場合は障害若しくは疾患の進行なし、又は障害若しくは疾患が既に進行している場合は更なる障害若しくは疾患の進行なしを意味する。障害又は疾患に関連する症状の一部又は全部を予防する能力も考慮される。本明細書で使用する「処置(treatment)」/「処置する(treating)」への何らかの言及は、処置される疾患/障害の少なくとも1つの症状の寛解を含む。このような寛解は、本発明の化合物又は組成物の投与前の同じ症状と比較して評価されるべきである。
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めている、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は薬物応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
本発明を、以下の非限定的な実施例及び生物学的データによって記載する。
材料及び方法
化学的性質
本明細書で使用する以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されない場合、一般に許容される意味を有する。
略語
AcCl:塩化アセチル;AcOH:酢酸;AlCl3:塩化アルミニウム;BOP:ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;B2Pin2:4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン);Boc2O:ジ-tert-ブチルジカーボネート;t-BuLi:tert-ブチルリチウム;1-BuOH:1-ブタノール;t-BuOK:tert-ブトキシドカリウム;CDI:1,1'-カルボニルジイミダゾール;CDCl3:重水素化クロロホルム;CHCl3:クロロホルム;mCPBA:メタクロロペルオキシ安息香酸;Cs2CO3:炭酸セシウム;CsF:フッ化セシウム;CuBr:臭化銅;CuI:ヨウ化銅;DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン;DCM:ジクロロメタン;DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート;DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DMA:ジメチルアセトアミド;DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン;DME:ジメトキシエタン;DMF:ジメチルホルムアミド; DMSO:ジメチルスルホキシド;ES+:エレクトロスプレー陽イオン化;Et2O:ジエチルエーテル;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;EtONa:ナトリウムエトキシド;HCl:塩酸;h:時間;H2:水素;HBF4:テトラフルオロホウ酸;HCO2H:ギ酸;H2O:水;H2SO4:硫酸;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;I2:ヨウ素;IPA:イソプロピルアルコール;K2CO3:炭酸カリウム;KOAc:酢酸カリウム;KOH:水酸化カリウム;K3PO4:リン酸カリウム;LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析;LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;MeCN:アセトニトリル;MgSO4:硫酸マグネシウム; MeI:ヨードメタン;MeOH:メタノール;min:分;MW:マイクロ波;NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;NCS:N-クロロスクシンイミド;NIS:N-ヨードスクシンイミド;NaH:水素化ナトリウム;NaNO2:亜硝酸ナトリウム;NaOH:水酸化ナトリウム;NaOMe:ナトリウムメトキシド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;NaOtBu:ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート;NBS:N-ブロモスクシンイミド;NH4HCO2 :ギ酸アンモニウム;NH4OH:水酸化アンモニウム;N2:窒素;PPh3:トリフェニルホスフィン;Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);Pd(dppf)Cl2・DCM:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のDCMとの錯体;Pd(OH)2:水酸化パラジウム;Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);POCl3:塩化ホスホリル;RP:逆相;RT:保持時間;rt:室温;RuPhos:ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン;SEM:トリメチルシリルエトキシメチル;TCDI:1,1'-チオカルボニルジイミダゾール;TEA:トリエチルアミン;[(t-Bu)3PH]BF4:トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート;TFA:トリフルオロ酢酸;TFAA:無水トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;Ti(OEt)4:チタンエトキシド;Sat.:飽和;Sol.:溶液;TsCl:塩化4-トルエンスルホニル;UPLC:超高速液体クロマトグラフィー;Xantphos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
LC-MS分析を、カラム1:ACQUITY UPLC BEH SHIELD、RP18(2.1×50mm、id=1.7μm);カラム2:ACQUITY UPLC HSS T3、RP18(2.1×50mm、id=1.8μm);カラム3:ACQUITY UPLC BEH SHIELD、RP18(2.1×100mm、id=1.7μm)及びカラム4:Phenomenex Kinetex EVO RP18(3×50mM、id= 2.6μm)を使用して、SQD分光計、シングル四重極質量検出器及びTUV検出器を備えたUPLC Acquity Watersシステムで行った。カラム温度40℃又は33℃。試料温度25℃又は33℃。相AはH2O(HPLC-MS用のHiPerSolv Chromanorm、Water、VWR社)+0.05%のTFAで構成された;相BはMeCN(UPLC/UHPLC機器に好適なHiPerSolv Chromanorm、Acetonitrile SuperGradient、VWR社)+0.05%のTFAで構成された;相A2はH2O(HPLC-MS用のHiPerSolv Chromanorm、Water、VWR社)/MeCN(UPLC/UHPLC機器に好適なHiPerSolv Chromanorm、Acetonitrile SuperGradient、VWR社)95/5v/v+20mM NH4HCO2緩衝液、pH=7.4で構成された;相B2はH2O(HPLC-MS用のHiPerSolv Chromanorm、Water、VWR社)/MeCN(UPLC/UHPLC機器に好適なHiPerSolv Chromanorm、Acetonitrile SuperGradient、VWR社)20/80v/v+20mM NH4HCO2緩衝液、pH=7.4で構成された;流速:0.5mL/分又は1.8mL/分;UV検出(ダイオードアレイ)200nm;100～1000m/z範囲のESI+及びESI-検出。
方法1:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で5%Bから100%B+0.2分間100%B、平衡時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法2:カラム2、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で0%Bから45%B+0.2分間100%B、平衡時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法3:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡時間:2分。イオン化モード:ESI+。
方法4:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で40%Bから100%B+0.2分間100%B、平衡時間:0.8分。イオン化モード:ESI+。
方法5:カラム4、実行時間:2分、実行勾配:1.84分で5%B2から95%B2、平衡時間:0.16分。イオン化モード:ESI+
方法6(2分GRAD10 LUNA HILIC AB):カラム4、実行時間:2分、実行勾配:1.5分で92%Bから70%B、平衡時間:0.5分。イオン化モード:ESI+
方法7(5分GRAD10 LUNA HILIC AB):カラム4、実行時間:5分、実行勾配:4.2分で92%Bから70%B、平衡時間:0.8分。イオン化モード:ESI+
方法8(5分規定A2B2 ELS EVO):カラム4、実行時間:5分、実行勾配:4.75分で0%B2から95%B2、平衡時間:0.25分。イオン化モード:ESI+
方法9(5分強A2B2 EVO):カラム4、実行時間:5分、実行勾配:4.75分で50%B2から100%B2、平衡時間:0.25分。イオン化モード:ESI+
本発明の化合物を製造する方法
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法を含む。以下のスキームは、本発明の化合物を調製するために採用することができる合成経路の例である。
下記に記載する反応スキームにおいて、反応性官能基、例えばアミノ、イミノ、ヒドロキシル、チオ又はカルボキシ基を保護して、反応へのその不要な参加を回避することが有用であり得る。従来の保護基は、標準的な慣行に従って使用できる。例えばT. Greene及びP.G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991を参照のこと。
当業者は、本発明のある特定の化合物が標準的な化学的方法に従って(例えば塩化/脱塩化によって)本発明の他の化合物に変換できることを容易に理解するであろう。
以下の例を、適当な出発材料を使用して、以下に記載のスキーム及び手順又はその変形に従って合成した(Table 1(表1))
具体例の合成の例示的且つ非限定的方法をここで以下に報告する。
中間体1:tert-ブチル(S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
ステップ1:1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド
1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1.42g、14.78mmol)、K2CO3(5.10g、36.95mmol)及び臭化ベンジル(3.0mL、25.26mmol)の乾燥MeCN(27mL)中懸濁液を、70℃で12時間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、H2O(×2)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0%から20%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.86g、68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 5.48 (s, 2H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 187 (M+H)+, RT 1.60分.
ステップ2:1-(tert-ブチル)4-エチル4-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
LDA(THF中2N;6mL、12mmol)を、-78℃でエチル1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボキシレート(2.45g、9.52mmol)の乾燥THF(20mL)中撹拌溶液に加えた。10分後、1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(1.86g、9.99mmol)の乾燥THF(5mL)中溶液をゆっくり加えた。5分後、混合物を室温にまで加温した。20分後、混合物をトルエンで希釈し、0℃にて2N HClでpH=6にした。有機層をH2O(×2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の化合物を黄色粘着性固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した(4.35g)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.24-7.13 (m, 2H), 6.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.92- 3.76 (m, 2H), 2.77-2.55 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.59-1.30 (m, 12H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 444 (M+H)+, RT 2.05分.
ステップ3:tert-ブチル4-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
LiAlH4(THF中2N;7.2mL、14.4mmol)を、0℃で1-(tert-ブチル)4-エチル4-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5.28g、11.90mmol)の乾燥THF(30mL)中撹拌溶液に加えた。1.5時間後、LiAlH4(THF中2N;1mL、2.0mmol)を加えた。30分後、混合物を、0℃で5%のクエン酸溶液(pH=6に)及びロッシェル塩溶液をゆっくり加えてクエンチし、トルエンで希釈した。有機層をH2O(×2)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を無色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した(4.70g)。LCMS(ES+)方法1:m/z 402(M+H)+、RT 1.77分。
ステップ4:tert-ブチル4-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.70g、11.71mmol)のDCM(60mL)中撹拌溶液に、乾燥DIPEA(3.1mL、17.8mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.950mL、12.27mmol)を0℃で加えた。5分後、混合物をDCMで希釈し、5%のクエン酸溶液を0℃で加えた。次いで有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20%から70%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色海綿状固体として得た(3.15g、3ステップかけて56%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.51 (br dd, J=15.9, 13.8 Hz, 2H), 3.21-2.96 (m, 5H), 1.57-1.31 (m, 13H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 480 (M+H)+, RT 1.93分.
ステップ5:tert-ブチル4'-ヒドロキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.7g、7.71mmol)の1-BuOH(64mL)中溶液を、密封管中120℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却し、ギ酸アンモニウム(1.46g、23.15mmol)及びPd/C 10重量%(0.41g、0.39mmol)を加えた。混合物を15分間加熱還流し、次いで室温で2時間撹拌した。混合物をアルファセルロースパッド上で濾過し、EtOAc及びMeOHで洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中20%から100%のEtOAc+3%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.40g、2ステップかけて61%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.15 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.55-1.31 (m, 12H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 294 (M+H)+, RT 1.43分.
ステップ6:tert-ブチル4'-オキソ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル4'-ヒドロキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(1.60g、5.45mmol)のDCM(24mL)中撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.55g、6.01mmol)を0℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温にまで加温した。1時間後、混合物をDCMで希釈し、10%のNa2S2O3溶液、H2O及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(1.25g、78%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 292 (M+H)+, RT 1.73分.
ステップ7:tert-ブチル(R,Z)-4'-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル4'-オキソ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(980mg、2.17mmol)及び(R)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミド(790mg、6.52mmol)のTi(OEt)4(4mL)中溶液を、100℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈し、固体が沈殿し、濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層をH2O(×3)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中20%から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(740mg、86%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.98 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.09-2.80 (m, 2H), 1.63-1.86 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.20 (s, 9H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 395 (M+H)+, RT 1.91分.
ステップ8:tert-ブチル(S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
NaBH4(227mg、6.00mmol)を、-50℃でtert-ブチル(S,Z)-4'-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(1.57g、3.97mmol)の乾燥THF(15mL)中溶液に加えた。5分後、混合物を室温にまで加温した。1.5時間後、NaBH4(30mg、0.79mmol)を加え、追加の30分後、混合物を0℃にてEtOAc及びH2Oで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて淡黄色固体を得、これをEtOH(16mL)に溶解し、75℃で1時間加熱した(UPLC-MSにより観察されたジアステレオマー比88/12)。次いで混合物を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%から100%のEtOAc+3%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(908mg、62%;ジアステレオマー比=97/3)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.93 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.82 (br t, J=14.0 Hz, 2H), 3.12-2.80 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.15 (s, 9H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 397 (M+H)+, RT 1.66分.
中間体2、3、4及び5
中間体2:(R)-2-メチル-N-((S)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)プロパン-2-スルフィンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
中間体2を方法Aに従って調製した:
TFA(0.2mL、2.61mmol)を、室温でtert-ブチル(S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(中間体1;90mg、0.227mmol)の乾燥DCM(1.5mL)中溶液に加えた。2時間後、混合物を減圧下で蒸発させて、無色固体を得た(95mg、定量的)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.24 (m, 2H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.20-6.04 (m, 2H), 4.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=19.3, 11.3 Hz, 2H), 3.44-3.18 (m, 2H), 3.17-2.89 (m, 2H), 2.07-1.65 (m, 4H), 1.30-1.09 (m, 9H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 297 (M+H)+, RT 0.89分.
中間体3:(R)-2-メチル-N-((S)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)プロパン-2-スルフィンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
tert-ブチル(S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドを出発物とし、中間体1と同様の手順で調製した;138mg、0.34mmol)を出発物とし、方法Aに従って中間体3を調製した。生成物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製し、EtOAcで摩砕した後、表題化合物をベージュ色固体として得た(68mg、65%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 311(M+H)+、RT 0.98分。
中間体4:(R)-N-((S)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
tert-ブチル(S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(3-メトキシ-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドを出発物とし、中間体1と同様の手順で調製した、160mg;0.38mmol)を出発物とし、方法Aに従って中間体4を調製した。生成物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%から20%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製し、EtOAcで摩砕した後、表題化合物をベージュ色固体として得た(85mg、51%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 327(M+H)+、RT 0.81分。
中間体5:(S)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン二塩酸塩
中間体5を方法Bに従って調製した:
HCl(1,4ジオキサン中4N;2.3mL、9.2mmol)を、室温でtert-ブチル(S)-4'-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(中間体1;908mg、2.29mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に加えた。2時間後、生成物を濾過し、DCMで洗浄し、減圧下で乾燥して、淡黄色固体を得た(463mg、75%)。1H NMR (DMSO-d6+TFA) δ 8.97 (br s, 2H), 8.76 (br s, 3H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 4.41-4.18 (m, 2H), 3.38 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 3.29-3.10 (m, 2H), 3.10-2.87 (m, 1H), 2.17-1.80 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 1H); LCMS (ES+) 方法2: m/z 193 (M+H)+, RT 0.54分.
中間体6、7、8及び9
中間体6:(S)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
ステップ1:tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
乾燥DIPEA(0.40mL、2.30mmol)を、(S)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(中間体5;200mg、0.75mmol)及びBoc2O(412mg、1.89mmol)の乾燥DCM(3mL)中懸濁液に加えた。3時間後、混合物をDCMで希釈し、5%のクエン酸溶液、H2O及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を無色固体として得た(225mg、76%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 393(M+H)+、RT 1.95分。LCMS(ES+)方法1:m/z 393(M+H)+、RT 1.95分。
ステップ2A:tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
N-クロロスクシンイミド(54.5mg、1.05mmol)を、50℃でtert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(152mg、0.39mmol)の乾燥DMF(1.7mL)中撹拌溶液に加えた。2.5時間後、混合物をトルエンで希釈し、H2O(×2)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色固体として得た(158mg、95%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.51 (m, 2H) 4.86 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.71-3.52 (m, 2H), 3.32-3.08 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 18H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 427 (M+H)+, RT 2.14分.
ステップ4:(S)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン二塩酸塩(中間体6)
(S)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミンを、tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(158mg、0.370mmol)を出発物とし、方法B(中間体5を調製するために使用)に従い、白色固体として得た(112mg、定量的)。LCMS(ES+)方法1:m/z 227(M+H)+、RT 0.36分。
中間体7:(S)-3'-ブロモ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
ステップ2B:tert-ブチル(S)-3'-ブロモ-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル(S)-3'-ブロモ-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレートを、NBS(53mg、0.30mmol)及びtert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(中間体6、ステップ1として調製した;110mg、0.28mmol)を出発物として調製して、黄色固体を得た(132mg、定量的)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.44-3.64 (m, 2H), 3.05-3.27 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 4H), 1.41 (d, J=1.9 Hz, 18H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 471 (M+H)+, RT 2.16分
ステップ4:(S)-3'-ブロモ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン二塩酸塩(中間体7)
(S)-3'-ブロモ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミンを、tert-ブチル(S)-3'-ブロモ-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(ステップ2Bから;17mg、0.04mmol)を出発物とし、方法Bに従って調製して、白色粉体を得た(12mg、80%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 271(M+H)+、RT 0.37分。
中間体8:(S)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
ステップ2C:tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(53mg、0.298mmol)を、50℃でtert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(中間体6、ステップ1として調製した;65mg、0.17mmol)の乾燥DMF(1.3mL)中撹拌溶液に加えた。5時間後、混合物をトルエンで希釈し、H2O(×2)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(20%から65%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(10mg、14%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.69-3.48 (m, 2H), 3.26-2.97 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 4H), 1.37 (s, 18H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 411 (M+H)+, RT 2.06分.
ステップ4:(S)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン二塩酸塩(中間体8)
(S)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミンを、tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(ステップ2Cから;10mg、0.02mmol)を出発物とし、方法Bに従って調製して、白色粉体を得た(5mg、73%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 211(M+H)+、RT 0.34分。
中間体9:(S)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
ステップ3:tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
密封したマイクロ波バイアル中、tert-ブチル(S)-3'-ブロモ-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(80mg、0.170mmol)、CsF(52mg、0.34mmol)、トリメチルボロキシン(0.09mL、0.68mmol)及びPd(PPh3)4(19.6mg、0.02mmol)の脱気した乾燥1,4-ジオキサン(1mL)中溶液を、N2雰囲気下105℃で5時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(H2O中10%から55%のMeCN)により精製して、表題化合物を淡黄色粉体として得た(16mg、22%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 407(M+H)+、RT 1.99分。
ステップ4:(S)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(中間体9)
(S)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミンを、tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(ステップ3から;15mg、0.04mmol)を出発物として、方法B(中間体5を調製するために使用)に従い、白色粉体として調製した(8mg、77%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 207(M+H)+、RT 0.36分
中間体10:(S)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
ステップ1:(S)-2'メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン二塩酸塩
(S)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミンを、(R)-2-メチル-N-((S)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(54mg、0.17mmol)を出発物とし、方法B(中間体5を調製するために使用した同様の手順)に従い調製して、白色粉体を得た(42mg、86%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 211(M+H)+、RT 0.37分。
ステップ2:tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレートを、(S)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミンを出発物とし、中間体6ステップ1にて使用した手順に従って調製して、表題化合物を白色粉体として得た(34mg、54%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 407(M+H)+、RT 1.94分。
ステップ3:tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(32mg、0.08mmol)を出発物とし、中間体6ステップ2Aにて使用した手順に従って調製して、淡黄色固体を得た(33mg、95%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 441(M+H)+、RT 2.19分。
ステップ4:(S)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(中間体10)
(S)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミンを、tert-ブチル(S)-4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-カルボキシレート(30mg、0.07mmol)を出発物とし、方法Bに従って調製して、白色粉体を得た(19mg、83%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 241(M+H)+、RT 0.44分。
中間体11:2-クロロ-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
ステップ1:5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン
5-ブロモ-2,3-ピラジンジアミン(4.1g、21.7mmol)及びCDI(7.0g、43.4mmol)のTHF(120mL)中溶液を、60℃に72時間加熱した。次いで、2回目のCDI(7.0g、43.4mmol)を加え、60℃に24時間加熱を続けた。冷却した後、混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(0～50%のMeCN(+0.1%のTFA)/H2O(+0.1%のTFA)の勾配溶出)により精製した。揮発物を蒸発させて残留物を得、これをMeCNで摩砕し、濾別して、表題化合物をベージュ色固体として得た(3.04g、65%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 215, 217 (M+H)+.
ステップ2:5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン
5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(1.0g、4.65mmol)の1,4-ジオキサン(47mL)中溶液を、N2で5分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.21g、0.23mmol)、Xantphos(0.27g、0.47mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-チオール(1.19g、5.12mmol)及びDIPEA(1.62mL、9.3mmol)を順次加えた。反応混合物をN2で更に5分間脱気し、100℃に2時間加熱した。冷却した後、混合物を真空で濃縮し、残留物をMeCNで処理して沈殿物を得、これを濾別して、表題化合物をベージュ色固体として得た(1.33g、91%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 2H), 8.56 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.2及び4.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 314 (M+H)+.
ステップ3:2-クロロ-6-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(中間体11)
5-[(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(1.3g、4.15mmol)のPOCl3(20mL、0.21mol)中溶液を、密封バイアル中120℃に8時間加熱した。冷却した後、混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを逆相クロマトグラフィー(0～100%のMeCN/H2O+0.1%のTFAの勾配溶出)により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(TFA塩;0.26g、19%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.1及び4.6 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 332 (M+H)+.
中間体12:3-クロロ-4-((2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)ピリジン-2-アミン
ステップ1:5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-チオン
5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(5.0g、26.5mmol)の1,4-ジオキサン(55mL)中溶液を、TCDI(6.6g、37.0mmol)で処理した。混合物を50℃で16時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲル(0～50%のEtOAc/石油エーテルで溶出)上で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(5.4g、79%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 2H), 8.22 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 231, 233 (M+H)+.
ステップ2:6-ブロモ-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-チオン(3.0g、13.0mmol)のH2O(85mL)中溶液を、室温にてNaOH(799mg、19.5mmol)で処理し、出発物質が完全に溶解するまでこの温度で撹拌した。次いで、MeI(1.2mL、19.5mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。透明になるまで2N NaOHの溶液を加え、水溶液をCHCl3で洗浄し、濃縮し、6N HCl水溶液でpH=6.5に酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、H2Oで洗浄して、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.8g、56%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 2.55 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 245, 247 (M+H)+.
ステップ3:6-ブロモ-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン
mCPBA(4.2g、18.4mmol)を、0℃で6-ブロモ-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(1.8g、7.3mmol)のDCM(70mL)中溶液に少しずつ加え、次いで得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。6N HCl水溶液(10mL)を加えた後、混合物をCHCl3/EtOH 95:5の溶液(3×150mL)で抽出した。有機相をH2O及びブラインで洗浄した。乾燥した有機層を真空で濃縮し、残留物を逆相シリカゲル(0～50%のMeCN/H2O+0.1%のTFAで溶出)上で精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.5g、75%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 3.56 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 277, 279 (M+H)+.
ステップ4:2-エチルヘキシル3-((2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)プロパノエート
圧力管に、6-ブロモ-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン(800mg、2.9mmol)、2-エチルヘキシル3-メルカプトプロパノエート(722uL、3.2mmol)、DIPEA(1.0mL、5.8mmol)、Xantphos(83mg、0.14mmol)及びPd2(dba)3(66mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)中で入れた。混合物をN2で脱気し、密栓し、100℃で30分間加熱した。冷却した後、混合物を真空で濃縮し、シリカゲル(石油エーテル中10～100%(EtOAc+10%のMeOH)で溶出)上で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(993mg、75%)。LCMS(ES+)m/z 415(M+H)+。
ステップ5:3-クロロ-4-((2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)ピリジン-2-アミン(中間体12)
2-エチルヘキシル3-((2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)チオ)プロパノエート(100mg、0.24mmol)、3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(73.7mg、0.29mmol)、XantPhos(6.9mg、0.012mmol)及びPd2(dba)3(5.5mg、0.006mmol)の溶液を、N2下1,4-ジオキサン(1.4mL)及びDMF(1.0mL)に溶解し、次いでカリウム2-メチルプロパン-2-オレート(40.6mg、0.36mmol)及びDIPEA(0.08mL、0.48mmol)を加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。冷却した後、混合物を真空で濃縮し、シリカゲル(EtOAc中5～100%(EtOAc+20%のMeOH)で溶出)上で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(75mg、87%)。LCMS(ES+)m/z 356(M+H)+。
中間体13:6-クロロ-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-アミン
ステップ1:2-エチルヘキシル3-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート
3-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジン(712mg、3.15mmol)、2-エチルヘキシル3-スルファニルプロパノエート(0.79mL、3.47mmol)、Pd2(dba)3(289mg、0.32mmol)及びXantphos(183mg、0.32mmol)の脱気した乾燥1,4ジオキサン(7mL)中混合物に、N2雰囲気下DIPEA(1.7mL、9.76mmol)を加え、得られた混合物を100℃で1時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0%から20%のEtOAc)により精製して、2-エチルヘキシル3-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)プロパノエートをオレンジ色固体として得た(809mg、70%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 8.17 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 3.95 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.34-1.18 (m, 9H), 0.89-0.79 (m, 6H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 364 (M+H)+, RT 2.08分.
ステップ2:カリウム2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-チオレート
-78℃に冷却した2-エチルヘキシル3-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート(500mg、1.38mmol)の乾燥THF(4mL)中溶液に、t-BuOK(463mg、4.13mmol)の乾燥THF(20mL)中懸濁液を加えた。-78℃で20分間撹拌した後、反応物をK2CO3水溶液(2M、0.25mL)でクエンチし、室温に徐々に加温した(茶褐色固体が沈殿した)。固体を濾別し、THF(×2)で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を茶褐色がかった固体として得た(300mg、98%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.1, 4.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 180 (M+H)+, RT 1.69分.
ステップ3:6-クロロ-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-アミン(中間体13)
2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピラジン(464mg、2.23mmol)及びカリウム2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-チオレート(484mg、2.23mmol)の脱気した乾燥1,4-ジオキサン(10mL)中溶液に、密封管中N2雰囲気下Pd2(dba)3(204mg、0.22mmol)及びXantphos(129mg、0.22mmol)を順次加え、続いて乾燥DIPEA(1mL、5.74mmol)を加えた。得られた混合物を1時間還流させた。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0%から30%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(390mg、57%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.16 (s, 2H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 307, 309 (M+H)+, RT 1.96分.
中間体14:3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン
ステップ1:3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン
3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジン(2.0g、7.77mmol)の1,4ジオキサン(8mL)及びH2O中30%のNH4OH(20mL、155.3mmol)中溶液を、3時間還流させた。混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、相を分離し、水性層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミンを茶褐色がかった固体として得た(1.96g、定量的)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 255 (M+H)+, RT 0.92分.
ステップ2:メチル3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(1.96g、7.70mmol)及びメチル3-メルカプトプロピオネート(0.92mL、8.48mmol)の脱気した乾燥1,4-ジオキサン(30mL)中溶液に、Pd2(dba)3(1g、1.15mmol)及び[(t-Bu)3PH]BF4(334mg、1.15mmol)を順次加え、続いてN2雰囲気下脱気した乾燥DIPEA(4.0mL、23.76mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中20%から100%のEtOAc)により精製して、メチル3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエートをオレンジ色固体として得た(1.8g、93%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H) 3.64 (s, 3H), 3.22 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.0 Hz, 2H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 247 (M+H)+, RT 0.98分.
ステップ3:2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピラジン
メチル3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(1.8g、7.29mmol)のEtOH(22mL)中溶液に、EtONa(EtOH中20重量%の溶液、3.6mL、9.24mmol)を0℃で加えた。混合物を室温に徐々に加温した。30分後、EtOHを減圧下で除去し、残留物をDCM(50mL)で希釈した。生成物の沈殿が観察され、固体を濾過し、DCM(×3)で洗浄して、表題化合物を赤色固体として得た(1.3g、92%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 161,163 (M+H)+, RT 0.56分.
ステップ4:3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(中間体14)
2-アミノ-3-ブロモ-6-クロロピラジン(419mg、2.01mmol)及びナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(367mg、2.01mmol)の脱気した乾燥1,4-ジオキサン(8mL)中溶液に、Pd2(dba)3(184mg、0.20mmol)及び[(t-Bu)3PH]BF4(58.5mg、0.202mmol)を、N2雰囲気下順次加え、続いて乾燥DIPEA(0.87mL、5.02mmol)を加えた。得られた混合物を105℃で1.5時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(H2O中5から45%のMeCN+0.1%のHCO2H)により精製して、表題生成物をオレンジ色固体として得た(116mg、20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 5.97 (d, J=5.3 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 288 (M+H)+, RT 1.13分.
中間体15:ナトリウム(S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-チオレート
ステップ1:メチル(S)-3-((6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)プロパノエート
メチル(S)-3-((6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)プロパノエートを、中間体30(70mg、0.23mmol)を出発物とし、中間体13ステップ1にて使用した手順に従って調製し、C18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(68mg、定量的)。LCMS(ES+)方法1:m/z 295(M+H)+、RT 1.12分。
ステップ2:ナトリウム(S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-チオレート(中間体15)
ナトリウム(S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-チオレートを、(S)-3-((6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)プロパノエート(68mg、0.23mmol)を出発物とし、中間体14ステップ3にて使用した手順に従って調製して、表題化合物を白色粉体として得た(35mg、66%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.53 (m, 1H), 6.65-6.49 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.20-1.78 (m, 4H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 209 (M+H)+, RT 1.64分.
中間体16及び17:3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-アミン(16)及び(S)-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン(17)
ステップ1:メチル3-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)プロパノエート
メチル3-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)プロパノエートを、2-ブロモ-5-クロロピラジン(640mg、3.31mmol)及びメチル3-メルカプトプロピオネート(428mg、3.56mmol)を出発物とし、中間体13ステップ1にて使用した手順に従って調製し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から40%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(710mg、92%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 233(M+H)+、RT 1.80分。
ステップ2:ナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート
ナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレートを、メチル3-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)プロパノエート(710mg、3.05mmol)を出発物とし、中間体14ステップ3にて使用した手順に従って調製して、表題化合物を黄色粉体として得た(457mg、88%)。LCMS(ES+)m/z 147(M+H)+。
ステップ3A:3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-アミン(中間体16)
3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(430mg、1.69mmol)、ナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(250mg、1.48mmol)を出発物とし、中間体13ステップ1にて使用した手順に従って中間体16を調製し、C18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を淡黄色粉体として得た(263mg、65%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.45 (d, J=5.3 Hz, 1H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 274 (M+H)+, RT 1.16分.
ステップ3B:(S)-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン(中間体17)
中間体30(100mg、0.33mmol)及びナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(59mg、0.35mmol)を出発物とし、中間体13ステップ1にて使用した手順に従って中間体17を調製した。生成物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(5%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を茶褐色粉体として得た(60mg、56%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.3, 3.6 Hz, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.16-1.82 (m, 3H), 1.49 (br dd, J=10.0, 7.6 Hz, 1H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 321 (M+H)+, RT 1.23分.
中間体18:8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン
ステップ1:5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)ピリミジン-4-アミン
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(1.5mL、13.76mmol)を、0℃で5-ブロモ-2,4-ジクロロ-ピリミジン(2.05g、8.99mmol)及び乾燥TEA(2.0mL、14.35mmol)のEtOH(15mL)中溶液に加えた。混合物を室温に徐々に加温し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、H2O(×2)で洗浄した。有機層をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色粉体として得た(2.63g、98%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.65 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.48 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.31-3.26 (m, 6H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 296 (M+H)+, RT 1.62分.
ステップ2:8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オール
5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)ピリミジン-4-アミン(2.63g、8.86mmol)の濃H2SO4(8mL)中懸濁液を、75℃で40分間撹拌した。混合物を0℃で冷却し、沈殿物が観察されるまで、5N NaOH(50mL)を加えた(pH=6)。固体を濾過し、濾液をEtOAc(3×5mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色粉体を得た(1.52g;80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 214 (M+H)+, RT 0.64分.
ステップ3:8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン(中間体18)
密封したマイクロ波バイアル中、乾燥DIPEA(1.6mL、9.2mmol)を、0℃で8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オール(380mg、1.78mmol)のPOCl3(8mL、85.6mmol)中懸濁液に加えた。混合物を115℃で9時間撹拌し、冷却し、冷H2OとEtOAcとの撹拌混合物にゆっくり加えた。有機層をH2O(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物をベージュ色粉体として得た(170mg、41%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.18 (m, 2H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 232 (M+H)+, RT 1.21分.
中間体19:(R)-2-メチル-N-((S)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)プロパン-2-スルフィンアミドビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
ステップ1:1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルバルデヒド
1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルバルデヒド(1.0g、7.34mmol)の乾燥MeCN(20.0mL)中懸濁液を、K2CO3(2.54g、18.36mmol)及び臭化ベンジル(1.48mL、12.49mmol)で処理し、70℃で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物をトルエン(200mL)で希釈し、H2O(2×)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～20%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物(1.5g、90%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.44-7.14 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.71-2.39 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法2: m/z 227 (M+H)+, RT 1.68分.
ステップ2:1-(tert-ブチル)4-エチル4-((1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
-78℃で冷却した1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.3g、2.69mmol)の乾燥THF(11.2mL)中溶液を、LDA(THF中2N;3.31mL、6.63mmol)で処理した。反応混合物をこの温度で10分間撹拌し、次いで1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルバルデヒド(1.5g、6.63mmol)の乾燥THF(2.8mL)中溶液で処理した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を0℃にて飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製した。表題化合物を白色粉体として得た(1.3g、41%)。
ステップ3:tert-ブチル4-((1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃で冷却した1-(tert-ブチル)4-エチル4-((1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.3g、2.69mmol)の乾燥THF(6.8mL)中溶液を、LiAlH4(THF中1N;3.23mL、3.23mmol)で処理し、混合物を0℃で4時間撹拌した。反応物をクエン酸(10%の水溶液)でゆっくりクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、飽和ロッシェル塩溶液で洗浄した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得(1.11g、93%)、これを次のステップに粗製物として使用した。LCMS(ES+)方法2:m/z 442(M+H)+、RT 1.83分。
ステップ4:tert-ブチル4-((1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃で冷却したtert-ブチル4-((1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.11g、2.51mmol)の乾燥DCM(9.5mL)中溶液を、DIPEA(1.32mL、7.54mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.42mL、5.52mmol)で処理した。混合物を0℃で50分間撹拌し、次いでこれをクエン酸(10%の水溶液;50mL)でクエンチした。相を分離し、有機層をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAcの勾配溶出)により精製した。表題化合物を茶褐色固体として得た(789mg、60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.26 (m, 3H), 7.18 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.53 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.36-1.33 (m, 2H). LCMS (ES+) 方法2: m/z 520 (M+H)+, RT 1.95分.
ステップ5:tert-ブチル8-ヒドロキシ-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル4-((1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(789mg、1.52mmol)の1-BuOH(9.2mL)中溶液を、密封管中120℃で2時間加熱した。ギ酸アンモニウム(287.2mg、4.55mmol)及びPd(OH)2(100mg、0.71mmol)を注意深く加え、混合物を120℃で1時間加熱した。冷却した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをEtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAcで摩砕した。固体を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。表題化合物を黄色粉体として得(460mg、91%)、これを粗製物として使用した。LCMS(ES+)方法2:m/z 334(M+H)+、RT 1.48分。
ステップ6:tert-ブチル8-オキソ-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
0℃で冷却したtert-ブチル8-ヒドロキシ-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(460mg、1.38mmol)のDCM(6.9mL)中溶液を、デス-マーチンペルヨージナン(643.7mg、1.52mmol)で処理した。得られた混合物を室温に加温し、90分間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、Na2S2O3(1M水溶液)で処理し、相を分離し、水性相をDCM(60mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～70%のEtOAcの勾配溶出)により精製した。表題化合物を白色粉体として得た(287mg、63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (s, 2H), 3.94 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.74-2.66 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法2: m/z 332 (M+H)+, RT 1.82分.
ステップ7:tert-ブチル(S,Z)-8-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル8-オキソ-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(287.0mg、0.87mmol)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(315.0mg、2.60mmol)のTi(OEt)4(2.18mL、10.39mmol)及びTHF(2.0mL)中溶液を、100℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。生成した固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～70%のEtOAcの勾配溶出)により精製した。表題化合物を黄色粉体として得た(161mg、42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (s, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 3H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法2: m/z 435 (M+H)+, RT 1.90分.
ステップ8:tert-ブチル(S)-8-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
-50℃で冷却したtert-ブチル(S,Z)-8-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(161.0mg、0.37mmol)のTHF(2.3mL)中溶液を、NaBH4(21.0mg、0.56mmol)で処理し、混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、相を分離し、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(3mL)に溶解し、溶液を1時間加熱還流させた。揮発物を減圧下で除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0～2.5%のMeOHの勾配溶出)により精製した。表題化合物を白色粉体として得た(65mg、24%、ジアステレオマー比90/10)。LCMS(ES+)方法2:m/z 437(M+H)+、RT 1.72分。
ステップ9:(S)-2-メチル-N-((S)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)プロパン-2-スルフィンアミドビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(中間体19)
tert-ブチル(S)-8-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(65.0mg、0.15mmol)のDCM(1.2mL)中溶液を、TFA(0.3mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物をトルエン及びEt2Oで共沸して、表題化合物を無色油状物として得(130mg、純度50%、77%、ジアステレオマー比88/12)、これを次のステップに粗製物として使用した。LCMS(ES+)方法2:m/z 337(M+H)+、RT 0.98分。
中間体20:2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオール
ステップ1:tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)カルバメート
3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(1.12g、4.40mmol)及びBoc2O(5.06mL、22.01mmol)のDCM(44.0mL)中溶液を、DMAP(107mg、0.88mmol)及びTEA(1.84mL、13.2mmol)で処理し、室温で24時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中5～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製した。表題化合物を白色粉体として得た(1.85g、92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 18H); LCMS (ES+) 方法2: m/z 455 (M+H)+, RT 2.28分.
ステップ2:2-エチルヘキシル3-((2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)カルバメート(1.83g、4.02mmol)及び2-エチルヘキシル3-メルカプトプロパノエート(1.01mL、4.43mmol)の脱気した乾燥1,4-ジオキサン(20.0mL)中溶液を、Pd2(dba)3(99.17mg、0.11mmol)、Xantphos(125.33mg、0.22mmol)及びDIPEA(1.4mL、8.05mmol)で処理し、混合物を95℃で2時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をsolka flocのパッド上で濾過し、次いで揮発物を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(2.19g、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.28 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 18H), 1.39-1.26 (m, 8H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 6H); LCMS (ES+) 方法2: m/z 545 (M+H)+, RT 2.85分.
ステップ3:2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオール(中間体20)
-78℃に冷却した2-エチルヘキシル3-((2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(2.51g、4.60mmol)のTHF(16.0mL)中溶液を、t-BuOK(THF中1.0M溶液;9.21mL、9.21mmol)で処理し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。H2Oを加えた後、有機溶媒を減圧下で除去した。水性相をEt2O(3×)で洗浄し、集めた有機物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(H2O中0～100%のMeCNの勾配溶出)により精製して、モノ及びビス-Boc生成物の混合物(2/1比)を得た。混合物を1,4-ジオキサン/飽和NaHCO3水溶液(50mL、1/1容量/容量)に溶解し、Boc2O(1.0g)で処理した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をH2OとiPrOH/CHCl3との混合物(9/1)で希釈し、HCl(1N)で洗浄した。水性相をiPrOH/CHCl3(9/1)溶液で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(0～100%のMeCN/H2O+0.1%のTFAの勾配溶出)により精製した。表題化合物を黄色粉体として得た(664mg、90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.9 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法2: m/z 161 (M+H)+, RT 0.32分.
中間体21:3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-チオール
ステップ1:3-クロロ-4-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン
3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジン(1.0g、3.88mmol)のDMSO(10.0mL)中溶液を、4-メトキシベンジルアミン(1.02mL、7.77mmol)で処理し、80℃で4時間撹拌した。冷却した後、混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製した。表題化合物を無色油状物として得た(1.35g、93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.35 (br s, 1H), 4.58 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法2: m/z 375 (M+H)+, RT 2.31分.
ステップ2:2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
中間体20の合成にてステップ2に記載した手順を使用し、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(1.61g、96%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.47 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.61 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 6H); LCMS (ES+) 方法2: m/z 465 (M+H)+, RT 2.75分.
ステップ3:3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-チオール(中間体21)
2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(1.61g、3.46mmol)のMeOH(34.7mL、0.86mol)中溶液を、NaOMe(MeOH中25重量%;13.23mL、14.54mmol)で処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。H2Oを加えた後、溶媒を減圧下で除去した。水性相をEt2O(3×)で洗浄し、次いでこれを0℃に冷却し、HCl(6N水溶液)で酸性化し、CHCl3/iPrOH(9/1)の混合物で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(960mg、99%)を得、これを粗製物として使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.61 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法2: m/z 281 (M+H)+, RT 1.11分.
中間体22:3-アミノ-5-クロロピラジン-2-チオール
ステップ1:メチル3-((3-アミノ-5-クロロピラジン-2-イル)チオ)プロパノエート
3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(1.0g、4.8mmol)の脱気した乾燥1,4-ジオキサン(10mL)中溶液を、Pd(OAc)2(26.93mg、0.12mmol)、Xantphos(138.80mg、0.24mmol)、メチル3-メルカプトプロピオネート(0.53mL、4.8mmol)及びDIPEA(1.67mL、9.6mmol)で処理した。混合物を密封バイアル中95℃で18時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をsolka flocのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中5～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を淡黄色粉体として得た(1.06g、89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.47 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J=6.9 Hz, 2H); LCMS (ES+) 方法2: m/z 248 (M+H)+, RT 1.53分.
ステップ2:3-アミノ-5-クロロピラジン-2-チオール(中間体22)
-30℃に冷却したメチル3-((3-アミノ-5-クロロピラジン-2-イル)チオ)プロパノエート(1.06g、4.28mmol)のTHF(8.6mL)中溶液を、EtONa(EtOH中20重量%の溶液;9.9mL、5.56mmol)で処理した。混合物を室温に徐々に加温した。2時間後、EtOHを減圧下で除去し、残留物をDCMで希釈した。生成物の沈殿が観察され、固体を濾過し、NaOH(1N)水溶液で処理した。水性相をDCMで洗浄し、HCl(6N)水溶液で処理した。黄色固体が沈殿し、濾過し、乾燥して、表題化合物(0.69g、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.07 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (br s, 1H). LCMS (ES+) 方法2: m/z 162 (M+H)+, RT 0.68分.
中間体23:1-アセチル-4-((3-アミノ-5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン
ステップ1:3,3-ジフルオロ-4-ヨードインドリン-2-オン
0℃で冷却した4-ヨードインドリン-2,3-ジオン(780mg、2.86mmol)のDCM(10.6mL)中溶液を、N,N-ジエチル-1,1,1-トリフルオロ-λ-4-スルファンアミン(1.13mL、8.57mmol)で滴下処理した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながらNaHCO3の水溶液(10.5mLのH2O中1.95g)に滴下添加した。層を分離し、水性相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を茶褐色粉体として得た(425mg、純度87%、44%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (br s, 1H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 296 (M+H)+, RT 1.60分.
ステップ2:1-アセチル-3,3-ジフルオロ-4-ヨードインドリン-2-オン
0℃で冷却した3,3-ジフルオロ-4-ヨードインドリン-2-オン(200mg、0.680mmol)のTHF(2.6mL)中溶液を、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中2M;1.36mL、2.71mmol)で滴下処理した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、10%のクエン酸水溶液(1mL)を滴下添加することによりクエンチした。次いでH2O(5mL)を加え、混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。DIPEA(0.24mL、1.36mmol)及びAcCl(0.1mL、1.36mmol)を0℃で加え、混合物を2時間撹拌した。H2Oを加え、有機層を分離した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物(70mg、32%)を得た。LCMS(ES+)方法1:m/z 323(M+H)+、RT 1.73分。
ステップ3:1-アセチル-4-((3-アミノ-5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(中間体23)
脱気したXantphos(25.71mg、0.04mmol)、3-アミノ-5-クロロピラジン-2-チオール(中間体22;49.52mg、0.31mmol)、1-アセチル-3,3-ジフルオロ-4-ヨードインドリン-2-オン(90.0mg、0.28mmol)、DIPEA(0.15mL、0.89mmol)及びPd2(dba)3(20.34mg、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中懸濁液を、65℃で1時間加熱した。冷却した後、反応混合物をsolka flocのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、表題化合物を粗製物として使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 355(M-H)-、RT 1.64分。
中間体24:1-ベンジル-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-カルバルデヒド
ステップ1:エチル2-オキソ-2-(4-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)アセテート
-78℃に冷却したジヒドロフラン-3(2H)-オン(2.0g、23.23mmol)のTHF(120mL)中溶液を、LDA(THF中2N;11.62mL、23.23mmol)で処理し、-78℃で15分間撹拌した。シュウ酸ジエチル(3.47mL、25.55mmol)を加え、反応物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液でクエンチし、次いでEtOAcとクエン酸水溶液との間で分配した。有機相を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(3.5g、81%)を得、これを更には精製せずに使用した。
ステップ2:エチル1-ベンジル-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
エチル2-オキソ-2-(4-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)アセテート(3.5g、18.8mmol)のEtOH(25mL)中溶液を、硫酸(0.25mL、13.55mmol)及びベンジルヒドラジン二塩酸塩(3.67g、18.8mmol)で処理し、反応混合物を85℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、反応物を2N NaOHの添加により中和した。次いで混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を分離し、次いで飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.45g、28%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.94-4.92 (m, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 273 (M+H)+, RT 1.59分.
ステップ3:(1-ベンジル-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メタノール
エチル1-ベンジル-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(1.7g、6.24mmol)のTHF(50mL)中溶液を、0℃にてLiAlH4(THF中1M;7.49mL、7.49mmol)で処理し、混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応物を0℃でH2O(1.1mL)及びH2O中15%のNaOH(0.28mL)の添加によりクエンチした。次いでNa2SO4を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。固体をsolka flocのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、表題化合物を無色油状物として得た(1.33g、93%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 231(M+H)+、RT 1.03分。
ステップ4:1-ベンジル-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体24)
(1-ベンジル-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メタノール(1.33g、5.78mmol)のDCM(50mL)中溶液を、0℃にて飽和NaHCO3溶液(1.46g、17.33mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(3.18g、7.51mmol)で処理し、混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応物を1M Na2S2O3水溶液を加えることによりクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～30%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(1.1g、83%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 229(M+H)+、RT 1.38分。
中間体25:(R)-N-((S)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸塩)を、中間体19(ステップ2において1-ベンジル-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-カルバルデヒド中間体24を使用し、ステップ5においてPd(OH)2の代わりにPd/C(10重量/重量%)を使用)にて記載した手順に従って調製した。中間体25を無色油状物として得た。LCMS(ES+)方法1:m/z 339(M+H)+、RT 0.75分。
中間体26:8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
ステップ1:2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-クロロピラジン
2-ブロモ-5-クロロ-3-メチルピラジン(1.0g、4.82mmol)のCCl4(10mL)中溶液を、NBS(1.29g、7.23mmol)及び2-[(E)-(1-シアノ-1-メチル-エチル)アゾ]-2-メチル-プロパンニトリル(166.6mg、0.96mmol)で処理した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM及びH2Oで希釈した。相を分離し、次いで有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～12%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(664mg、純度75%、36%)。
ステップ2:N-((3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)メチル)ホルムアミド
2-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-クロロピラジン(984mg、3.44mmol)のDMF(5.7mL)中溶液を、ナトリウムジホルミルアミド(490mg、5.15mmol)で処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。MeOH(11.4mL)及びH2O(114uL)を加え、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(325mg、純度75%、28%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 248-250(M+H)+、RT 0.90分。
ステップ3:8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン(中間体26)
POCl3(1.5mL、0.64mmol)に溶解した、N-((3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-イル)メチル)ホルムアミド(160.0mg、0.64mmol)の溶液を、90℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で処理した。相を分離し、有機相をH2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOHで処理し、固体を濾過し、MeOHで再度洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(130mg、87%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 230-232(M+H)+、RT 1.14分。
中間体27:6-クロロ-3-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-アミン
ステップ2において中間体22を使用し、中間体41にて記載した手順に従って、上記中間体を調製した。中間体27をオレンジ色固体として得た(52mg、46%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 326(M+H)+、RT 1.33分。
中間体28:(S)-4'-ヨード-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]
ステップ1:tert-ブチル(S)-6-(((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート
2-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン(850mg、7.51mmol)及びtert-ブチル(6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(2.13g、9.39mmol)を乾燥THF(15.0mL)に溶解し、次いでPPh3(3.94g、15.03mmol)及びDIAD(2.95mL、15.03mmol)を、アルゴン雰囲気下室温で加えた。得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0～50%のEtOAc)により精製して、表題化合物(1.26g、52%)を黄色油状物として得た。LCMS(ES+)方法5:m/z 267[M+H-tBu]+。
ステップ2:(S)-6-(((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン
tert-ブチル(S)-6-(((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(1.26g、3.92mmol)をDCM(7mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中HCl(4N;7.0mL)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。完結した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をDCMで希釈し、濃縮して、表題化合物(1.02g、定量的)を灰白色固体(2×HCl塩)として得た。LCMS(ES+)方法6:m/z 223[M+H]+。
ステップ3:(S)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]
(S)-6-(((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(1.02g、4.58mmol)をEtOH(27.5mL)に溶解し、K2CO3(3.17g、22.92mmol)を加えた。混合物を65℃で18時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0～40%のEtOAc)により精製して、表題化合物(448mg、51%)を黄色油状物として得た。LCMS(ES+)方法5:m/z 203[M+H]+。
ステップ4:(S)-4'-ヨード-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン](中間体28)
(S)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン](285mg、1.40mmol)を乾燥THF(7.0mL)に溶解し、次いでt-BuLi(ペンタン中1.7M;2.90mL、4.93mmol)を、N2雰囲気下-78℃で滴下添加した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、I2(715.3mg、2.81mmol)の乾燥THF(1.0mL)中溶液を、-78℃で滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。完結した時点で、反応物を0℃にてH2Oでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0～10%のEtOAc)により精製して、表題化合物(308mg、66%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz DMSO-d6) δ 7.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=10.4, 3.4 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.49 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.83 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.62 (dd, J=11.8, 5.7 Hz, 1H), 0.72-0.55 (m, 4H); LCMS (ES+) m/z 329 [M+H]+
中間体29:2-エチルヘキシル3-(((S)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)プロパノエート
ステップ1:2-エチルヘキシル3-(((S)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)プロパノエート(中間体29)
中間体28(200mg、0.61mmol)を乾燥1,4-ジオキサン(2.0mL)に溶解し、ヘプタン-3-イル3-メルカプトプロパノエート(152.5μL、0.67mmol)、Xantphos(35.2mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(33.5mg、0.04mmol)及びDIPEA(212.9μL、1.22mmol)を20℃で加えた。混合物をアルゴンでパージし、圧力容器中還流温度で1時間加熱した。完結した後、混合物をH2Oで希釈し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0～30%のEtOAc)により精製して、表題化合物(245mg、96%)をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=10.3, 3.3 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.72 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.86 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 6H), 0.78-0.58 (m, 4H); LCMS (ES+) 方法9: m/z 419 [M+H]+.
中間体30:(S)-4-ヨード-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン
ステップ1:tert-ブチル(S)-2-(((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
2-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン(300mg、2.65mmol)及びBoc-L-プロリノール(640.7mg、3.18mmol)を乾燥THF(5.3mL)に溶解し、次いでPPh3(1.04g、3.98mmol)及びDEAD(624μL、3.98mmol)を、N2雰囲気下室温で加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0～20%のEtOAc)により精製して、表題化合物(403mg、51%)を淡黄色油状物として得た。LCMS(ES+)方法5:m/z 241[M+H-tBu]+。
ステップ2:(S)-2-フルオロ-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)ピリジン
tert-ブチル(S)-2-(((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(353mg、1.19mmol)をDCM(2.1mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中HCl(4N;2.1mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。完結した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をDCMで希釈し、再度蒸発させた。この手順を3回繰り返して、表題化合物(284mg、定量的)を白色固体として得た(2×HCl塩)。LCMS(ES+)方法7:m/z 197[M+H]+。
ステップ3:(S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン
(S)-2-フルオロ-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)ピリジンビスHCl塩(284mg、1.16mmol)をEtOH(6.9mL)に溶解し、K2CO3(800mg、5.79mmol)を加えた。混合物を65℃で18時間撹拌した。完結した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中0～3%のMeOH)により精製して、表題化合物(191mg、93%)を黄色油状物として得た。LCMS(ES+)方法5:m/z 177[M+H]+。
ステップ4:(S)-4-ヨード-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン(中間体30)
(S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン(191mg、1.08mmol)を乾燥THF(5.4mL)に溶解し、次いでBuLi(ヘキサン中2.5M;1.08mL、2.71mmol)をN2雰囲気下-78℃で滴下添加した。混合物を0℃に加温し、1.5時間撹拌し、次いで-78℃に再度冷却し、I2(330mg、1.30mmol)の乾燥THF(650μL)中溶液を、-78℃で滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、18時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0～25%のEtOAc)により精製して、表題化合物(85mg、26%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.43 (t, J= 9.8 Hz, 2H), 2.16-1.81 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 1H); LCMS (ES+) 方法8: m/z 303 [M+H]+.
中間体31:5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール
ステップ1:5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール
4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルアニリン(867mg、3.93mmol)のAcOH(17mL)中溶液を、H2O(1.5mL)中のNaNO2(339.0mg、4.91mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をH2O中で懸濁させ、濾過し、H2O及びn-ヘプタンで洗浄した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～30%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を薄オレンジ色固体として得た(328mg、36%)。LCMS(ES+)m/z 231(M+H)+、RT 1.59分。
ステップ2:5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール(中間体31)
0℃での5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(1.49g、6.45mmol)のEtOAc(32mL)中溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.43g、9.65mmol)で処理した。得られた混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。完結した後、混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0～30%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(900mg、57%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 245 (M+H)+, RT 1.69分.
中間体32及び33:3-クロロ-4-ヨード-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン及び2-クロロ-5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン
ステップ1:3-クロロ-4-ヨード-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(中間体32)
3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジン(200mg、0.78mmol)、1H-ピラゾール(105.8mg、1.55mmol)及びK2CO3(217.9mg、1.55mmol)のDMF(3mL)中溶液を、80℃で3時間撹拌した。冷却した後、混合物を5%のクエン酸で処理し、得られた水性層をDCM(3×2mL)で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を非晶性白色固体として得た(196mg、83%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 306(M+H)+、RT 1.70分。
ステップ2:2-クロロ-5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン(中間体33)
ナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した;30mg、0.18mmol)、3-クロロ-4-ヨード-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(中間体32;62mg、0.20mmol)、Xantphos(10.3mg、0.02mmol)、Pd2(dba)3(16.3mg、0.02mmol)及びDIPEA(84uL、0.48mmol)の1,4-ジオキサン(0.6mL)中溶液を、110℃で1時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これを逆相クロマトグラフィー(15～55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製した。溶媒を減圧下で除去した後、得られた残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液で処理した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た(13mg、23%)。
LCMS(ES+)方法1:m/z 324、26(M+H)+、RT 1.88分。
中間体34及び35:3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ヨードピリジン及び2-クロロ-5-((3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン
ステップ1:3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ヨードピリジン(中間体34)
3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジン(200mg、0.78mmol)、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(149.4mg、1.55mmol)及びK2CO3(217.9mg、1.55mmol)のDMF(3mL)中溶液を、マイクロ波照射下80℃で8時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、H2O及び5%のクエン酸で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た(150mg、58%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=2.6 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 334, 336 (M+H)+, RT 1.79分.
ステップ2:2-クロロ-5-((3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン(中間体35)
ナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した;30mg、0.18mmol)、中間体34(67mg、0.20mmol)、Xantphos(20.5mg、0.04mmol)、Pd2(dba)3(32.5mg、0.04mmol)及びDIPEA(92uL、0.53mmol)の1,4-ジオキサン(0.6mL)中溶液を、110℃で1時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をDCM(5mL)に溶解し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中25%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物(29mg、40%)を得た。LCMS(ES+)方法1:m/z 352、354(M+H)+、RT 1.95分。
中間体36:3-クロロ-4-((6-クロロピリダジン-3-イル)チオ)ピリジン-2-アミン
ステップ1:3-クロロ-4-((6-クロロピリダジン-3-イル)チオ)ピリジン-2-アミン
中間体20(25.1mg、0.16mmol)、3-クロロ-6-ヨードピリダジン(25mg、0.10mmol)、Xantphos(12mg、0.02mmol)、Pd2(dba)3(9.5mg、0.01mmol)及びDIPEA(54uL、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)中溶液を、90℃で24時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～70%のEtOAc+5%のMeOHの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(12mg、42%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 273(M+H)+、RT 1.17分。
中間体37:tert-ブチル(S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-1-カルボキシレート
ステップ1:1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド
1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド(1.0g、10.3mmol)、K2CO3(3.6g、25.76mmol)及び臭化ベンジル(1.3mL、10.96mmol)の乾燥MeCN(34mL)中懸濁液を、70℃で1時間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、H2O(×2)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%から30%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(965mg、50%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 5.70 (s, 2H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 188 (M+H)+, RT 1.39分.
ステップ2:1-(tert-ブチル)4-エチル4-((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(965mg、5.15mmol)を出発物とし、中間体1の合成のステップ2に記載した手順と同様の手順。LCMS(ES+)方法1:m/z 445(M+H)+、RT 1.94分
ステップ3:tert-ブチル4-((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(tert-ブチル)4-エチル4-((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(2.0g、4.48mmol)を出発物とし、中間体1の合成のステップ3に記載した手順と同様の手順。LCMS(ES+)(方法1)m/z 403(M+H)+、RT 1.65分
ステップ4:tert-ブチル4-((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.74g、4.32mmol)を出発物とし、中間体1の合成のステップ4に記載した手順と同様の手順を行い、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20%から80%のEtOAc)により精製した後、白色固体を得た(838mg、40%、3ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 5.66-5.54 (m, 3H), 4.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.68-3.47 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 4H), 1.54-1.32 (m, 14H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 481 (M+H)+, RT 1.83分.
ステップ5:tert-ブチル4'-ヒドロキシ-4'H,6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4-カルボキシレート
密封管中、tert-ブチル4-((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(838mg、1.74mmol)の乾燥MeOH(25mL)中溶液を、90℃で24時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した。白色粉体をDME(6mL)に溶解し、NaOH(H2O中20%;2.0mL、11.94mmol)及びチオフェノール(0.9mL、8.74mmol)を加えた。混合物を90℃で6時間加熱した。冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。逆相精製(5%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)後、表題化合物を灰白色粉体として得た(210mg、42%、2ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 5.79 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.57-1.37 (m, 12H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 295 (M+H)+, RT 1.34分
ステップ6:tert-ブチル4'-オキソ-4'H,6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4-カルボキシレート
tert-ブチル4'-ヒドロキシ-4'H,6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4-カルボキシレート(210mg、0.713mmol)を出発物とし、中間体1の合成のステップ6に記載した手順と同様の手順。LCMS(ES+)方法1m/z 293(M+H)+、RT 1.61分。
ステップ7:tert-ブチル(R,Z)-4'-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル4'-オキソ-4'H,6'H-スピロ[シクロヘキサン-1,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4-カルボキシレート(208mg、0.71mmol)を出発物とし、中間体1の合成のステップ7に記載した手順と同様の手順を行い、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から100%のEtOAc+5%のMeOH)により精製した後、表題化合物を白色粉体として得た(265mg、94%、2ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 4.75-4.61 (m, 2H), 3.96 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 3.09-2.84 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 396 (M+H)+, RT 1.87分.
ステップ8:tert-ブチル(S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル(R,Z)-4'-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-1-カルボキシレート(265mg、0.67mmol)を出発物とし、中間体1の合成のステップ8に記載した手順と同様の手順を行い、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0%から3%のMeOH)により精製した後、表題化合物を無色固体として得た(100mg、40%、2ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 6.03 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=24.1, 11.8 Hz, 2H), 3.93-3.70 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.41 (s, 10H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 398 (M+H)+, RT 1.53分.
ステップ9:(R)-2-メチル-N-((S)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(中間体37)
TFA(0.3mL、3.92mmol)を、室温でtert-ブチル(S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-1-カルボキシレート(100mg、0.25mmol)のDCM中溶液に加えた。2時間後、揮発物を減圧下で除去して、無色固体を得た(130mg)。LCMS(ES+)方法1:m/z 298(M+H)+。
中間体38:(2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)ボロン酸
ステップ1:tert-ブチル(4-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート
4-ブロモ-3-クロロピリジン-2-アミン(106mg、0.51mmol)及びBoc2O(558mg、2.55mmol)のDCM(6mL)中溶液を、DMAP(12.5mg、0.10mmol)及びTEA(0.21mL、1.53mmol)で処理した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。H2O(5mL)を滴下添加し、混合物をEt2O(2×50mL)で抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(184mg、88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.36 (s, 18H). LCMS (ES+) m/z 407, 409 (M+H)+, RT 2.26分.
ステップ2:(2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)ボロン酸(中間体38)
tert-ブチル(4-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(100mg、0.25mmol)、KOAc(48.2mg、0.49mmol)、Pd(dppf)Cl2 ・DCM(20.3mg、0.02mmol)及びB2Pin2(68.5mg、0.27mmol)の1,4-ジオキサン(2.5mL)中溶液を、85℃で16時間撹拌した。冷却した後、混合物をsolka flocのパッド上で濾過し、濾液をEtOAcで洗浄した。有機相を真空で濃縮して表題化合物を得、これを次のステップにそのまま使用した。LCMS(ES+)m/z 373(M+H)+、RT 1.55分。
中間体39:6-クロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
ステップ1:6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン(850mg、5.5mmol)をMeCN(7mL)中で懸濁させ、次いでNIS(1.86g、8.25mmol)及びHBF4(H2O中48%;1.72mL、13.14mmol)を順次加えた。得られた混合物を3時間還流させ、次いで氷浴により冷却し、濾過した。黄色沈殿物を冷MeCN(×3)で洗浄して、表題化合物を黄色固体として得た(1.25g、81%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.66 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 281 (M+H)+, RT 1.65分.
ステップ2:6-クロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン(中間体39)
6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン(754mg、2.69mmol)をDCM(13mL)に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.76mL、8.33mmol)及びp-トルエンスルホン酸(155mg、0.90mmol)で処理した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(30mL)中に注ぎ入れ、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から20%のEtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(600mg、61%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 5.99 (dd, J=10.4及び2.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.67 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 365 (M+H)+, RT 2.16分.
中間体40:(R)-2-メチル-N-((S)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-7'-イル)プロパン-2-スルフィンアミド
ステップ1:1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド
1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド(257mg、2.65mmol)の乾燥DMF(6mL)中溶液に、K2CO3(732mg、5.29mmol)を室温で加えた。10分後、塩化トリチル(1.1g、3.97mmol)を加え、反応混合物を50℃で40分間撹拌した。K2CO3(732mg、5.29mmol)を再度加え、反応混合物を50℃で追加の90分間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、H2Oを加えた。有機層を分離し、H2O(×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%から30%のEtOAc)により精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(494mg、55%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.07 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 10H), 7.21-7.10 (m, 5H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 362 (M+Na)+, RT 2.22分.
ステップ2:1-(tert-ブチル)4-エチル4-(ヒドロキシ(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
LDA(THF中2N;1.1mL、2.12mmol)を、-78℃でエチル1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボキシレート(0.39mL、1.58mmol)の乾燥THF(9mL)中溶液に加えた。10分後、1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド(589mg、1.74mmol)の乾燥THF(8mL)中溶液をゆっくり加えた。混合物を室温にまで加温し、40分間撹拌した。反応物を1N HCl溶液の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中30%から50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色泡状物として得た(780mg、83%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 9H), 7.21-7.06 (m, 6H), 4.83 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.19-3.85 (m, 3H), 3.54-3.27 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 10H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (ES+) 方法1 m/z 597 (M+H)+, RT 2.50分.
ステップ3:tert-ブチル4-(ヒドロキシ(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
LiAlH4(THF中2N溶液;0.11mL、0.21mmol)を、0℃で1-(tert-ブチル)4-エチル4-(ヒドロキシ(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(98mg、0.16mmol)の乾燥THF(1mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで追加のLiAlH4(THF中2N溶液;0.05mL、0.095mmol)を加えた。0℃で30分後、混合物をロッシェル塩溶液の添加によりクエンチし、EtOAc及びH2Oで希釈した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の表題化合物を白色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(84mg)。LCMS(ES+)(方法1)m/z 555(M+H)+、RT 2.23分。
ステップ4:tert-ブチル4-(ヒドロキシ(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
粗製のtert-ブチル4-(ヒドロキシ(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(84mg、0.15mmol)の乾燥DCM(1.5mL)中撹拌溶液に、乾燥DIPEA(0.05mL、0.30mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.014mL、0.18mmol)を室温で加えた。反応物を室温で20分間撹拌し、次いでDCMで希釈し、5%のクエン酸溶液及びH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中30%から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色泡状物として得た(21mg、2ステップかけて22%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 9H), 7.18-7.10 (m, 6H), 4.90 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=9.8, 26.3 Hz, 2H), 3.80-3.58 (m, 2H), 3.24-2.98 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 11H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 633 (M+H)+, RT 2.35分.
ステップ5:tert-ブチル7'-ヒドロキシ-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(ヒドロキシ(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.40mmol)の乾燥DMF(2.7mL)中溶液を、140℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、濃縮した。得られた粗製物を分取HPLC(0%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製し、凍結乾燥した。残留物をEtOAcで溶解し、1N NaOH水溶液で洗浄した。水性層をEtOAc/MeOH9:1(×2)で抽出し、次いで合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(42mg、90%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.93 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.40 (s, 10H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 295 (M+H)+, RT 1.12分.
ステップ6:tert-ブチル7'-オキソ-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル7'-ヒドロキシ-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-1-カルボキシレート(145mg、0.49mmol)の乾燥DCM(5.2mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(231mg、0.54mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、Na2S2O3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の化合物を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(240mg)。LCMS(ES+)方法1:m/z 293(M+H)+、RT 1.40分。
ステップ7:tert-ブチル(R,Z)-7'-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-1-カルボキシレート
粗製のtert-ブチル7'-オキソ-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-1-カルボキシレート(理論上0.493mmol)及び(R)-(-)-t-ブチルスルフィンアミド(179mg、1.48mmol)のTi(OEt)4(3mL、14.31mmol)中懸濁液を、100℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈し、固体が沈殿し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%から10%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(105mg、2ステップかけて54%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 4.35-4.13 (m, 4H), 3.13-2.80 (m, 2H), 2.37-2.17 (m, 1H), 2.15-1.96 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.34 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 396 (M+H)+, RT 1.50分.
ステップ8:tert-ブチル(S)-7'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-1-カルボキシレート
NaBH4(18mg、0.48mmol)を、-50℃でtert-ブチル(R,Z)-7'-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-1-カルボキシレート(105mg、0.27mmol)の乾燥THF(2.8mL)中溶液に加えた。反応物を-50℃で30分間撹拌し、次いでH2O及びEtOAcの添加によりクエンチした。相を分離し、水性層をEtOAc/MeOH 9:1で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をEtOH(2.5mL)に溶解し、溶液を70℃で9時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を逆相クロマトグラフィー(0%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(90mg、85%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 9.65 (s, 1H), 6.24 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.80-3.40 (m, 2H), 3.26-2.92 (m, 2H), 1.75-1.46 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 398 (M+H)+, RT 1.37分.
ステップ9:(R)-2-メチル-N-((S)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-7'-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(中間体40)
tert-ブチル(S)-7'-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-1-カルボキシレート(68mg、0.17mmol)のDCM(3.5mL)中溶液に、TFA(0.26mL、3.42mmol)を加え、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して粗製の表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(88mg)。LCMS(ES+)方法1:m/z 298(M+H)+、RT 0.46分。
中間体41:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
ステップ1:8-クロロ-7-ヨード-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(254mg、1mmol)及びクロロアセトン(160uL、2mmol)のEtOH(2.5mL)中混合物を、MW照射下65℃で3時間加熱した。追加のクロロアセトン(640uL)を加え、得られた混合物をMW照射下100℃で8時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCM(2mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J=0.7 Hz, 3H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 293, 295 (M+H)+, RT 1.62分.
ステップ2:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
ナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した;45mg、0.27mmol)、8-クロロ-7-ヨード-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(89mg、0.3mmol)、Xantphos(30mg、0.05mmol)、Pd2(dba)3(48mg、0.05mmol)及びDIPEA(139uL、0.8mmol)の1,4-ジオキサン(0.6mL)中溶液を、110℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAc(2mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物(40mg、48%)を得た。LCMS(ES+)方法1:m/z 311、313(M+H)+、RT 1.14分。
中間体42:エチル6-ブロモ-3-((S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
ステップ1:エチル3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
50mlのフラスコに、EtOH(19.0mL)及び1,2-ジアミノプロパン(0.99mL、11.48mmol)を入れ、得られた無色透明溶液を0℃に冷却した。ジエチル2-オキソプロパンジオエート(1.75mL、11.48mmol)を溶液に加え、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、次いで95℃で24時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中40～100%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(360mg、17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 4.26 (q, J=8.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J=8.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 183 (M+H)+, RT 0.70分.
ステップ2:エチル6-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
フラスコに、エチル3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(300mg、1.65mmol)をDMF(6.6mL)中で入れ、得られた溶液を0℃に冷却した。1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(307.7mg、1.73mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、H2O及びEtOAcで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物を粗製物として得た(430mg、100%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 261～263(M+H)+、RT 1.22分。
ステップ3:エチル6-ブロモ-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
フラスコに、PPh3(1.3g、4.94mmol)、1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(0.67g、5.02mmol)を1,4-ジオキサン(15.0mL)中で入れ、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。エチル6-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(430mg、1.65mmol)を加え、得られた混合物を100℃で1時間加熱した。冷却した後、TEA(4mL、1.65mmol)を加えた。揮発物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中35%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(310mg、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (q, J=8.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.44 (t, J=8.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 279-281 (M+H)+, RT 1.81分.
ステップ4:エチル6-ブロモ-3-((S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(中間体42)
中間体2(422.2mg、0.64mmol)のMeCN(7mL)中溶液を、K2CO3(296.7mg、2.15mmol)で処理した。反応混合物を55℃で18時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(153mg、53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.19 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.32-1.29 (m, 3H), 1.19-1.15 (m, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法2 m/z 539 (M+H)+, RT 1.81分.
中間体43:6-クロロ-3-ヨード-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
ステップ1:4,6-ジクロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
4,6-ジクロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(2.0g、6.35mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.68mL、18.4mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(241.6mg、1.27mmol)のTHF(29mL)中溶液を、70℃で1.5時間加熱した。完結した後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中0～5%のMeOHの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.23g、88%)。LCMS(ES+)m/z 399(M+H)+
ステップ2:6-クロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
4,6-ジクロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(2.82g、7.0mmol)のTHF(28mL)中溶液を、5M NaOH水溶液(12.7mL、63.45mmol)で処理した。混合物を室温で5時間撹拌し、次いでTHF(14mL)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで6M HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をn-ヘプタンで摩砕し、乾燥して、表題化合物(1.8g、67%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 5.66 (dd, J=10.2, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 2H).
ステップ3:6-クロロ-3-ヨード-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
6-クロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(1.75g、4.6mmol)のDMF(21mL)中溶液を、K2CO3(763mg、5.5mmol)で処理し、続いてMeI(314.9μL、5.0mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。完結した後、混合物をH2Oで希釈し、固体沈殿物を濾取した。粗生成物をEtOAcで摩砕して、表題化合物(1.04g、57%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.73 (dd, J=10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.54-1.43 (m, 1H), 2.09 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.86 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.58 (d, J=12.3 Hz, 1H). LCMS (ES+) m/z 311 (M+H-THP)+
中間体44:3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-チオール
ステップ1:2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート
中間体32(500mg、1.64mmol)、2-エチルヘキシル3-スルファニルプロパノエート(0.4mL、1.8mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.04mmol)及びXantphos(51mg、0.09mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)中溶液を、DIPEA(0.57mL、3.27mmol)で処理し、混合物を100℃で2時間加熱した。冷却した後、反応混合物をセルロースのパッド上で濾過し、次いで溶媒を真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAc)により精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(640mg、99%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 396/398(M+H)+、RT 2.49分。
ステップ2:3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-チオール(中間体44)
2-エチルヘキシル3-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)プロパノエート(390mg、0.98mmol)のMeOH(9.8mL)中溶液を、NaOMe(MeOH中25重量%;0.9mL、0.98mmol)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を真空で濃縮した。得られた残留物をH2Oに溶解し、Et2O(3×)で洗浄し、次いで水性相をMeCNで希釈し、凍結乾燥して、表題生成物を黄色粘着性固体として得た(168mg、純度90%、73%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 212(M+H)+、RT 1.12分。
中間体45:5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-2,4-ジクロロ-ピリミジン(2.0g、8.78mmol)のTHF(40mL)中溶液を、NaOH(1M水溶液;30.7mL、30.72mmol)で処理し、室温で90分間撹拌した後、H2O(100mL)で希釈し、HCl(6N水溶液)でpH4～5に酸性化した。混合物をEtOAc(4×100mL)で抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをヘキサンで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た(1.0g、54%)。LCMS(ES+)方法1m/z 209/211(M+H)+、RT 0.72分。
ステップ2:5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(中間体45)
0℃に冷却した5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4(3H)-オン(1.0g、4.77mmol)のDMF(10mL)中溶液を、Cs2CO3(3.1g、9.55mmol)及びMeI(0.89mL、14.32mmol)で処理し、0℃で3時間及び室温で1.5時間撹拌した後、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(5×10mL)で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～80%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(220mg、21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 3.59 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 223/225 (M+H)+, RT 0.97分.
中間体46:4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
ステップ1:5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール
4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルアニリン(867mg、3.93mmol)のAcOH(17mL)中溶液を、H2O(1.5mL)中のNaNO2(339.0mg、4.91mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物をH2O中で懸濁させ、濾過し、H2O及びn-ヘプタンで洗浄した。有機相を真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～30%のEtOAc)により精製して、表題化合物を薄オレンジ色固体として得た(328mg、36%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 231(M+H)+、RT 1.59分。
ステップ2:5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール
0℃での5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(1.49g、6.45mmol)のEtOAc(32mL)中溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.43g、9.65mmol)で処理した。得られた混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。完結した後、混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘプタン中0～30%のEtOAc)により精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(900mg、57%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 245 (M+H)+, RT 1.69分.
ステップ3:4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(中間体46)
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール(548.0mg、2.23mmol)、B2pin2(1.36g、5.36mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(163.3mg、0.223mmol)及びKOAc(657.2mg、6.70mmol)の1,4-ジオキサン(11mL)中懸濁液を、120℃に18時間加熱した。完結した後、混合物を室温に冷却し、固体沈殿物を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、沈殿が発生するまで残留物をトルエン及びn-ヘプタンに溶解した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をn-ヘプタンで摩砕し、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(1.15g、99%)を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.32 (s, 12H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 293 (M+H)+, RT 1.89分.
中間体47:6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル4-ニトロベンゼンスルホネート
6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(1.0g、5.5mmol)のDMF(10mL)中溶液を、TEA(0.92mL、6.6mmol)及び4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.22g、5.51mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでH2O中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾別し、乾燥して、表題生成物を茶褐色固体として得た(1.87g、92%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.52-5.50 (m, 5H), 8.01 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 367 (M+H)+, RT 1.78分.
中間体48:6-クロロ-5-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピラジン-2-アミン
ステップ1:5-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン
-20℃に冷却した6-クロラニルピラジン-2-アミン(1.2g、9.2mmol)の乾燥DCM(40mL)中懸濁液に、NBS(1.64g、9.2mmol)を少しずつ加え、反応混合物を3時間撹拌した。次いで混合物をH2Oで処理し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の化合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中50%から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(1g、51%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (br s, 2H), 7.59-7.72 (m, 1H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 208 (M+H)+, RT 1.53分.
ステップ2:6-クロロ-5-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピラジン-2-アミン
5-ブロマニル-6-クロラニル-ピラジン-2-アミン(56mg、0.27mmol)、ナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した;30mg、0.18mmol)、Xantphos(12.5mg、0.022mmol)及びPd2(dba)3(20mg、0.02mmol)の脱気した乾燥1,4ジオキサン(1.5ml)中混合物に、N2雰囲気下乾燥DIPEA(0.1mL、0.57mmol)を加え、混合物を100℃で1時間加熱した。揮発物を除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィー(10%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製した。集めたフラクションをまとめ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た(10mg、20%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 274(M+H)+、RT 1.72分。
中間体49:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例31のステップ1にて報告した通りに調製した、8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(14mg、0.047mmol)の乾燥DMF(0.5mL)中溶液に、NCSを加えた。得られた混合物を80℃に15分間加熱し、次いでEtOAcで希釈し、H2O(×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た(15mg、96%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H) 7.23 (d, J=7.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 331 (M+H)+, RT 1.88分.
中間体50:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
ステップ1:3-クロロ-2-ヒドラジネイル-4-ヨードピリジン
3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジン(200mg、0.78mmol)、ヒドラジン水和物(0.5mL.10.2mmol)の1-BuOH(0.8mL)中混合物を、室温で3時間撹拌した。固体沈殿物を濾取して、表題化合物を白色固体として得た(200mg、95%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 270(M+H)+、RT 0.81分。
ステップ2:8-クロロ-7-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
マイクロ波バイアルに、3-クロロ-2-ヒドラジネイル-4-ヨードピリジン(200mg、0.74mmol)及びHCO2H(1mL、26.4mmol)を入れ、得られた溶液をMWにより100℃で15時間照射した。溶液をH2Oで希釈し、沈殿物を濾過して、表題化合物を白色固体として得た(142mg、68%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 279(M+H)+、RT 1.15分。
ステップ3:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-クロロ-7-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(50mg、0.18mmol)及び5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、23mg、0.14mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。中間体50を黄色粉体として得た(32mg、55%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 299(M+H)+、RT 1.41分
中間体51:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
ステップ1:8-クロロ-7-ヨード-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
硝酸65重量%(0.38mL、5.50mmol)を、0℃で8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン(中間体41、ステップ1の合成にて報告した通りに調製した;383mg、1.38mmol)の硫酸(7mL)中撹拌溶液に加えた。1時間後、飽和NaHCO3溶液を0℃で混合物にゆっくり加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得(347mg、77%)、これを更には何ら精製せずに次のステップに使用した。1H-NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 324 (M+H)+, RT 1.75分.
ステップ2:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
8-クロロ-7-ヨード-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(50mg、0.15mmol)及び5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、26mg、0.15mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。LCMS(ES+)方法1:m/z 342(M+H)+、RT 1.75分。
中間体52:N-(8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
ステップ1:N-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(500mg、1.96mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(637mg、3.34mmol)のピリジン(0.85mmol)中混合物を、室温で12時間撹拌した。次いで得られた黄色混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を1M HCl溶液で洗浄し、蒸発させた。残留物を1,4-ジオキサン(1.5mL)に溶解し、H2O中10%のKOH(600uL)で処理し、次いで70℃で1.5時間加熱した。得られた溶液を6N HCl(300uL)で酸性化し、次いでDCM(3×)で抽出した。集めた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して白色固体(370mg)を得、更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 409(M+H)+、RT 2.04分。
ステップ2:2-(3-クロロ-4-ヨード-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド
N-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(370mg、0.91mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(173uL、1.00mmol)及びヨードアセトアミド(184mg、1.0mmol)を順次加えた。得られた混合物を室温で2日間撹拌し、75℃に24時間加熱した。追加のDIPEA(173uL、1.0mmol)及びヨードアセトアミド(184mg、1.0mmol)を加え、反応物を75℃で追加の2時間撹拌した。揮発物を除去した後、残留物をEtOAc及びH2O中で分配し、相を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して茶褐色油状物(600mg)を得、更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 466(M+H)+、RT 1.81分。
ステップ3:N-(8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
2-(3-クロロ-4-ヨード-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド(600mg、0.64mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、TFAA(0.7mL、5.03mmol)を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。揮発物を除去し、粗製の化合物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液(3×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の化合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から30%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(170mg、3ステップかけて50%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 390(M+H)+、RT 1.48分。
ステップ4:N-(8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
N-(8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(50mg、0.13mmol)及び5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、23mg、0.14mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。中間体52を茶褐色粉体として得た(32mg、61%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 408 (M+H)+, RT 1.70分.
中間体53:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
ステップ1:エチル8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(100mg、0.39mmol)のIPA(0.7mL)及びH2O(0.7mL)中溶液に、エチルブロモピルベート(0.05mL、0.39mmol)を加えた。得られた混合物を、MW照射下油浴を用い80℃に30分間、次いで追加の6時間加熱した。沈殿物を濾過し、得られた黄色粉体をEt2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物(70mg、60%)を得た。1H NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 351 (M+H)+, RT 1.69分.
ステップ2:8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
エチル8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(68mg、0.19mmol)の1,4ジオキサン(1mL)及びH2O中30%のNH4OH(0.8mL、5.82mmol)中懸濁液を、10時間還流させた。得られた混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、K2CO3を加えた。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色粉体を得た(34mg、54%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.39 (d, J=7.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 321 (M+H)+, RT 1.35分.
ステップ3:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(33mg、0.10mmol)及びナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、18mg、1.07mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物を逆相クロマトグラフィー(5%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を茶褐色粉体として得た(15mg、42%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.74-8.67 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.23 (d, J=7.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 340 (M+H)+, RT 1.54分.
中間体54:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル
ステップ1:8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル
8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(中間体53のステップ2に記載した通りに調製した、82mg、0.25mmol)のPOCl3中懸濁液を、100℃で4時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、MeCN(3×)で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を灰白色粉体として得た(59mg、76%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 304 (M+H)+, RT 1.68分.
ステップ2:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル
8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル(57mg、0.19mmol)及びナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、29mg、0.172mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物を逆相クロマトグラフィー(15%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色固体として得た(29mg、52%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 322 (M+H)+, RT 1.86分.
中間体55:6-クロロ-5-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-アミン
ステップ1:6-クロロ-5-ヨードピリジン-2-アミン
6-クロロピリジン-2-アミン(500mg、3.89mmol)の乾燥MeCN(15mL)中溶液に、NIS(880mg、3.9mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。追加のNIS(500mg、1.22mmol)を加え、混合物を更に30分間撹拌した。H2O(50mL)を加えることにより所望の化合物が沈殿し、濾過し、減圧下で乾燥して、ベージュ色粉体を得た(822mg、83%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 6.23 (d, J=8.4 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 255 (M+H)+, RT 1.69分.
ステップ2:6-クロロ-5-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-アミン
6-クロロ-5-ヨードピリジン-2-アミン(70mg、0.27mmol)及びナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、49mg、0.29mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物を逆相クロマトグラフィー(10%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(47mg、64%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (br s, 2H), 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 273 (M+H)+, RT 1.83分.
中間体56:5-クロロ-6-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
ステップ1:5-クロロ-6-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
中間体55(25mg、0.09mmol)を出発物とし、中間体31のステップ1にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(25mg、91%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 297(M+H)+、RT 1.14分。
中間体57:2-クロロ-5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン
ステップ1において熱加熱を使用し、1H-イミダゾールを出発物とし、DMFの代わりにDMSOを使用し、中間体33にて記載した手順に従って、上記中間体を調製した。中間体57を茶褐色固体として得た(34mg、97%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 324(M+H)+、RT 1.13分。
中間体58:6-クロロ-3-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-アミン
ステップ1において熱加熱を使用し、ステップ2においてナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレートの代わりに中間体22を使用し、中間体33にて記載した手順に従って、上記中間体を調製した。中間体58をベージュ色固体として得た(30mg、95%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 339(M+H)+、RT 1.78分。
中間体59:2-クロロ-5-((3-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン
ステップ1において熱加熱下、1H-イミダゾールを出発物とし、4-フルオロ-1H-ピラゾール及びDMFの代わりにDMSOを使用し、中間体33にて記載した手順に従って、上記中間体を調製した。中間体59をベージュ色固体として得た(24mg、62%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 342(M+H)+、RT 2.03分。
中間体60:6-クロロ-3-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-アミン
ステップ1において熱加熱下、1H-イミダゾールを出発物とし、DMFの代わりにDMSOを使用し、ステップ2において5-クロロピラジン-2-チオレートの代わりに中間体22を使用し、中間体33にて記載した手順に従って、上記中間体を調製した。中間体60をベージュ色固体として得た(18mg、54%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 339(M+H)+、RT 1.13分。
中間体61:2-クロロ-5-((3-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン
ステップ1において熱加熱下、1H-ピロールを出発物とし、塩基としてK2CO3の代わりにNaHを使用し、中間体33にて記載した手順に従って、上記中間体を調製した。中間体61を白色固体として得た(6mg、31%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 323(M+H)+、RT 2.25分。
中間体62:8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン
K2CO3(60mg、0.55mmol)を、ブロモ酢酸(110mg、0.79mmol)のH2O(2.5mL)中溶液に加えた。10分後、3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(200mg、0.79mmol)を加え、混合物を100℃で5時間加熱した。茶褐色沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この固体をMeOH及びTFAに溶解し、逆相クロマトグラフィー(0%から25%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(42mg、18%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 295(M+H)+、RT 0.68分。
中間体63:1-(3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート
tert-ブチル1H-ピロール-3-カルボキシレートを出発物とし、塩基としてK2CO3の代わりにNaH(鉱油中60%)を使用し、熱加熱下、中間体33のステップ1にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10～100%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を無色固体として得た(240mg、70%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (dd, J=5.0, 10.9 Hz, 2H), 7.76 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.2, 3.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 405 (M+H)+, RT 2.40分.
ステップ2:1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸
室温でのtert-ブチル1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート(235mg、0.58mmol)のDCM(2mL)中溶液に、TFA(0.5mL、6.53mmol)を加え、得られた混合物を3時間撹拌した。MeCNを加え、固体沈殿物を濾取して、表題化合物を白色固体として得た(171mg、84%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br s, 1H), 8.18 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.64 (br s, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 349 (M+H)+, RT 1.72分.
ステップ3:1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド
tert-ブチル1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート(50mg、0.14mmol)及びNH4Cl(9.5mg、0.18mmol)の乾燥DMF(0.8mL)中溶液に、乾燥DIPEA(0.08mL、0.43mmol)及びBOP(83mg、0.19mmol)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。H2Oを加え、固体沈殿物を濾取して、表題化合物を白色固体として得た(37mg、74%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, J =5.0, 16.7 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.28 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 348 (M+H)+, RT 1.47分.
ステップ4:1-(3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド
1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド(36mg、0.10mmol)及びナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、22mg、0.10mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物を逆相クロマトグラフィー(5%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を薄赤色粉体として得た(26mg、68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.95 (br s, 1H), 6.68 (dd, J=1.7, 3.0 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 366 (M+H)+, RT 1.64分.
中間体64:1-(3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド
ステップ3においてNH4Clの代わりにTHF中2Mのメチルアミン溶液(0.09mL、0.18mmol)を使用し、中間体63にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。表題化合物を白色固体として得た(35mg、70%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 362(M+H)+、RT 1.58分。
ステップ2:1-(3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド
1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド(36mg、0.10mmol)及びナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、30mg、0.14mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物を逆相クロマトグラフィー(5%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色固体として得た(24mg、65%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.83 (br t, J=1.7 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 6.68 (dd, J=1.6, 2.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J=4.3 Hz, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 380 (M+H)+, RT 1.73分.
中間体65:1-(3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
ステップ1:メチル1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
メチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを出発物とし、塩基としてK2CO3の代わりにNaH(鉱油中60%)を使用し、熱加熱下、中間体33のステップ1にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。混合物を5%のクエン酸溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、化合物をベージュ色固体として得た(280mg、86%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 3H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 364 (M+H)+, RT 1.81分.
ステップ2:1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
密封管中、メチル1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(280mg、0.77mmol)の1,4ジオキサン(4mL)及びH2O中30%のNH4OH(3.1mL、24.3mmol)中溶液を、100℃で9時間加熱した。H2Oを加え、混合物を0℃で冷却し、固体沈殿物を濾取して、表題化合物を白色固体として得た(113mg、40%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.23 (br s, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 349 (M+H)+, RT 1.28分.
ステップ3:1-(3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(113mg、0.32mmol)及び5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、68mg、0.32mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物を逆相クロマトグラフィー(5%から60%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色固体として得た(10mg、8%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.44 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 367 (M+H)+, RT 1.50分.
中間体66:1-(3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
ステップ1:1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
室温でのメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(54mg、0.43mmol)の乾燥DMF(2mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%;18.6mg、0.47mmol)及び3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジン(100mg、0.39mmol)を順次加えた。30分後、混合物をH2Oでクエンチした。THF(2mL)及びNaOH(4N、0.5mL、2mmol)を加え、得られた混合物を更に6時間撹拌し、次いで0℃にて6N HClでpH=1にまで酸性化し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得(137mg)、これを更には何ら精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 350(M+H)+、RT 1.50分。
ステップ2:1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(60mg、0.17mmol)及びNH4Clの代わりにジメチルアミン塩酸塩(21mg、0.26mmol)を出発物とし、中間体63のステップ3にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(51mg、78%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 377(M+H)+、RT 1.42分。
ステップ3:1-(3-クロロ-4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(25mg、0.07mmol)及びナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、15mg、0.07mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物を逆相クロマトグラフィー(5%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を白色粉体として得た(16mg、61%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.19 (br s, 3H), 3.00 (br s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 395 (M+H)+, RT 1.63分.
中間体67:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
ステップ1:8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
エチル8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(中間体53、ステップ1の合成にて報告した通りに調製した、167mg、0.48mmol)のDME(1.5mL)中懸濁液に、NaOH(5N、2mL、10mmol)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、次いで-20℃に冷却した。沈殿物を濾取して、表題化合物を白色固体として得た(92mg、60%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 323(M+H)+、RT 1.18分。
ステップ2:8-クロロ-7-ヨード-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(83mg、0.26mmol)及びNH4Clの代わりにジメチルアミン塩酸塩(32mg、0.40mmol)を使用し、中間体63ステップ3にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。化合物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(62mg、69%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
ステップ3:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
8-クロロ-7-ヨード-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.14mmol)及びナトリウム5-クロロピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ1及び2の合成にて報告した通りに調製した、31mg、0.15mmol)を出発物とし、中間体16のステップ3Aにて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより0%から100%(EtOAc中DCM/10%のMeOH)で直接精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た(40mg、75%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.67 (m, 1H), 8.63-8.52 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.03 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 368 (M+H)+, RT 1.58分.
中間体68a及び68b:6-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:N-(2,3-ジクロロフェニル)アセトイミドアミド
2,3-ジクロロアニリン(1.62g、10.0mmol)の乾燥DCE(10mL)及びMeCN(0.78mL)中溶液を、0℃にてAlCl3(1.47g、11mmol)で処理した。反応混合物を0℃で10分間、次いで100℃で18時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を氷H2O(30mL)で処理し、DCM(2×)で抽出した。NaOH(2Mの水溶液)を混合物に加えてpHを10に調節し、水性相をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物を茶褐色油状物として得(1.62g、80%)、これを更には精製せずに粗製物として使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 203(M+H)+、RT 1.15分。
ステップ2:3-(2,3-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン
N-(2,3-ジクロロフェニル)アセトイミドアミド(1.61g、7.93mmol)のEtOH(8mL)中懸濁液を、ジエチルプロパンジオエート(2.42mL、15.86mmol)及びEtONa(EtOH中20%の溶液;8.88mL、23.78mmol)で処理し、得られた混合物を密封管中120℃で18時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。H2Oを残留物に加え、混合物を0℃に冷却し、HCl(6Mの水溶液)でpH約2に酸性化した。混合物を25℃に加温し、1時間撹拌した。生成した固体を真空濾過により集め、Et2Oで濯ぎ、減圧下で乾燥して、表題化合物(955mg、44%)を得た。LCMS(ES+)方法1:m/z 271(M+H)+、RT 1.08分。
ステップ3:6-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン
3-(2,3-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン(950mg、3.5mmol)のPOCl3(10.0mL)中溶液を、100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。氷H2Oを混合物に加え、これをDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～50%のEtOAc)により精製して、表題化合物をベージュ色粉体として得た(500mg、49%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 289(M+H)+、RT 1.68分。上記アトロプ異性体の混合物を、Chiralcel(登録商標)OD(2×25cm)カラムを使用するBerger SFC(商標)MiniGram-Mettler Toledo AG上でのキラルSFC(流速:10ml/分、Tcol40℃、Pcol:120bar、修飾剤:5%のMeOH(+0,1%のTEA)3分、5～15% 6分、15% 10分、15～5% 1分;超臨界溶出液としてCO2を使用)により分離し;中間体68aを最初の溶出物(RT 10.39分)として得、中間体68bを2番目の溶出物(RT 11.21分)として得た。
(実施例1)
(S)-1-(5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
密封したマイクロ波バイアル中、乾燥DIPEA(0.04mL、0.23mmol)を、中間体5(20mg、0.07mmol)及び中間体11(20mg、0.06mmol)の乾燥DMSO(0.7mL)中溶液に加えた。反応混合物を120℃で3時間加熱した。残留物を分取HPLC-MS(5%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)を用いて直接精製して、表題化合物を淡黄色粉体として得た(12.8mg、35%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 3H) 8.29 (s, 1H) 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 4.42-4.02 (m, 4H), 3.36-3.71 (m, 2H), 2.03-1.67 (m, 4H); LCMS (ES+) 方法3: m/z 488 (M+H)+, RT 2.08分.
(実施例2)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
密封したマイクロ波バイアル中、乾燥DIPEA(0.06mL、0.34mmol)を、中間体12(27mg、0.08mmol)及び中間体5(40.3mg、0.15mmol)の乾燥1-BuOH(0.7mL)中溶液に加えた。混合物を120℃で10時間加熱した。粗製物を分取HPLC(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を白色粉体として得た(4.5mg、10%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.52 (br s, 3H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.53 (br d, J=4.1 Hz, 1H), 4.44-4.13 (m, 4H), 3.66-3.37 (m, 2H), 2.01-1.71 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 469 (M+H)+, RT 1.93分.
(実施例3)
(S)-1-(6-アミノ-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
乾燥DMSO(0.7mL)中の中間体5(14mg、0.05mmol)及び中間体13(22mg、0.07mmol)を出発物とし、実施例1にて使用した手順に従って実施例3を調製して、薄茶褐色粉体を得た(5.3mg、16%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.47 (br d, J=4.7 Hz, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.43-4.16 (m, 4H), 3.33-3.03 (m, 2H), 1.91-1.58 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 463 (M+H)+, RT 2.15分.
(実施例4)
(S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体5(36.6mg、0.14mmol)及び中間体14(20mg、0.07mmol)を出発物とし、実施例1にて使用した手順に従って実施例4を調製して、淡黄色粉体を得た(6.8mg、18%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.46 (br s, 3H), 7.75 (t, J=3.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.55-4.17 (m, 5H), 3.41-2.96 (m, 1H), 1.99-1.51 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 444 (M+H)+, RT 1.42分.
(実施例5)
(S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体6(25mg、0.08mmol)及び中間体14(26mg、0.09mmol)を出発物とし、実施例1にて使用した手順に従って実施例5を調製して、黄色粉体を得た(10.5mg、20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.88-8.02 (m, 3H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.10 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.44-4.14 (m, 4H), 3.39-3.09 (m, 2H), 1.93-1.55 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 478 (M+H)+, RT 1.54分.
(実施例6)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
乾燥DIPEA(0.050mL、0.29mmol)を、中間体16(26mg、0.09mmol)及び中間体5(21mg、0.08mmol)の乾燥NMP(0.5mL)中溶液に加えた。混合物を115℃で10時間加熱した。残留物を分取HPLC-MS(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を淡黄色粉体として得た(13.6mg、31%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.31 (m, 5H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.57-4.21 (m, 5H), 3.49-3.32 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 429 (M+H)+, RT 1.54分.
(実施例7)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体6(25.5mg、0.08mmol)及び中間体16(25mg、0.09mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例7を調製して、灰白色粉体を得た(12mg、25%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.75-8.48 (m, 4H), 8.39 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.46-4.22 (m, 4H), 3.48-3.19 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 463 (M+H)+, RT 1.66分.
(実施例8)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-ブロモ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体7(12mg、0.03mmol)及び中間体16(10.5mg、0.04mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例8を調製して、淡黄色固体を得た(3.6mg、17%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ 8.79-8.62 (m, 4H), 8.50 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.59-4.31 (m, 4H), 3.61-3.29 (m, 2H), 2.08-1.69 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 507 (M+H)+, RT 1.70分.
(実施例9)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体8(5mg、0.02mmol)及び中間体16(7.5mg、0.03mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例9を調製して、黄色粉体を得た(2.7mg、20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84-8.61 (m, 4H), 8.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.55-4.31 (m, 4H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.45-3.27 (m, 1H), 2.09-1.69 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 447 (M+H)+, RT 1.59分.
(実施例10)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体9(8mg、0.03mmol)及び中間体16(11mg、0.04mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例10を調製して、白色固体を得た(4.8mg、20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.67 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.60-8.43 (m, 4H), 7.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.54-4.28 (m, 4H), 3.64-3.48 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 443 (M+H)+, RT 1.64分.
(実施例11)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、中間体16(9.2mg、0.03mmol)及び中間体3(10mg、0.03mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って調製して、粗製の化合物(17mg)を得、これを精製せずに使用した。
LCMS(ES+)方法1:m/z 547(M+H)+、RT 1.40分。
ステップ2:(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(実施例11)
HCl(1,4ジオキサン中4N;0.10mL、0.40mmol)を、前ステップからの物質(17mg、0.03mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に加えた。粗製物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を淡ベージュ色粉体として得た(8.3mg、2ステップかけて49%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.53-8.26 (m, 4H), 7.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.52-4.12 (m, 5H), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.63 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 443 (M+H)+, RT 1.62分.
(実施例12)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、中間体16(13mg、0.05mmol)及び中間体4(15mg、0.04mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って調製して、粗製の化合物(25mg)を得、これを精製せずに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 563(M+H)+、RT 1.38分。
ステップ2:(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
前ステップからの物質を出発物とし、実施例11手順に従って、実施例12を淡ベージュ色粉体として得た(6.7mg、2ステップかけて26%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.57 (br s, 1H), 8.52-8.36 (m, 4H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.50-4.29 (m, 3H), 4.28-4.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42-3.13 (m, 2H), 1.90-1.63 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 459 (M+H)+, RT 1.64分.
(実施例13)
(S)-1-(5-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
K2CO3(26.6mg、0.19mmol)を、中間体17(20mg、0.07mmol)及び中間体5(65mg、0.16mmol)の乾燥MeCN(0.5mL)中溶液に加えた。混合物を110℃で18時間加熱した。粗製物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色固体として得た(21mg、56%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.59-8.43 (m, 4H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.17 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J=10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.54-4.22 (m, 5H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.55-3.33 (m, 2H), 3.29- 3.15 (m, 1H), 2.25-1.97 (m, 3H), 1.93-1.65 (m, 4H), 1.64-1.47 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 477 (M+H)+, RT 1.68分.
(実施例14)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体10(19mg、0.06mmol)及び中間体16(19mg、0.07mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例14を調製して、淡黄色固体を得た(12mg、32%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br s, 4H), 8.39 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.47-4.22 (m, 4H), 3.49-3.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96-1.58 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 477 (M+H)+, RT 1.76分.
(実施例15)
(S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、中間体18(17mg、0.07mmol)及び中間体2(26mg、0.06mmol)を出発物として3時間、実施例6にて使用した手順に従って調製して、粗製の化合物を茶褐色固体として得(45mg)、精製せずに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 492(M+H)+、RT 1.25分。
ステップ2:(R)-N-((S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、(R)-N-((S)-1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(45mg、0.06mmol)及びナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(中間体14ステップ3にて使用した手順に従って調製した;20mg、0.10mmol)を出発物とし、中間体13ステップ1にて使用した手順に従って調製し、分取HPLC-MS(0%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(10mg、2ステップかけて27%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 572(M+H)+、RT 1.19分。
ステップ3:(S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(実施例15)
前ステップからの物質(10mg、0.02mmol)を出発物とし、実施例11ステップ2での手順に従って実施例15を調製し、分取HPLC-MS(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(3.9mg、45%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 1.85-1.72 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 1H), 3.69 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 4.36-4.04 (m, 3H), 4.60-4.37 (m, 2H), 6.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.16 (br s, 2H), 8.50 (br s, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 468 (M+H)+, RT 1.36分.
(実施例16)
(S)-1-(8-((4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート
乾燥DIPEA(0.1mL、0.57mmol)を、中間体18(40mg、0.17mmol)及び中間体5(48mg、0.18mmol)の乾燥NMP(0.9mL)中溶液に加えた。混合物を120℃で1.5時間加熱し、次いで室温に冷却し、Boc2O(113mg、0.52mmol)を加えた。1時間後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をC18カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー(5%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(21mg、2ステップとして24%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 488(M+H)+、RT 1.49分。
ステップ2:メチル(S)-3-((5-(4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)チオ)プロパノエート
メチル(S)-3-((5-(4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)チオ)プロパノエートを、tert-ブチル(S)-(1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート(20mg、0.04mmol)及びメチル3-メルカプトプロピオネート(5.3mg、0.04mmol)を出発物とし、中間体14ステップ2にて使用した手順に従って調製し、分取HPLC-MS(5%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(18mg、83%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 528(M+H)+、RT 1.45分。
ステップ3:ナトリウム(S)-5-(4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-チオレート
ナトリウム(S)-5-(4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-チオレートを、メチル(S)-3-((5-(4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)チオ)プロパノエートを出発物とし、実施例14ステップ3にて使用した手順に従って調製し、淡黄色固体として得た(15mg、94%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 464(M+H)+、RT 1.34分。
ステップ4:tert-ブチル(S)-(1-(8-((4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート
N2雰囲気下の、中間体31(9.5mg、0.03mmol)、ナトリウム(S)-5-(4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-チオレート(15mg、0.03mmol)、Pd2(dba)3(3mg、0.003mmol)、Xantphos(1.9mg、0.003mmol)及びDIPEA(0.02mL、0.115mmol)の脱気した乾燥1,4ジオキサン(7mL)中混合物を、110℃で4時間撹拌した。揮発物を除去した後、粗製物を分取HPLC-MS(10%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製し、白色固体として得た(2mg、10%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 606(M+H)+、RT 1.65分。
ステップ5:(S)-1-(8-((4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
tert-ブチル(S)-(1-(8-((4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメートを出発物とし、実施例11ステップ2の合成にて使用した手順に従って実施例16を調製して、表題化合物を白色粉体として得た(0.6mg、54%)。LCMS(ES+)方法3:m/z 506(M+H)+、RT 1.82分。
(実施例17)
(S)-1-(8-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:tert-ブチル((S)-1-(8-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート
tert-ブチル((S)-1-(8-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメートを、中間体14、ステップ4の調製での手順を使用し、tert-ブチル(S)-(1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート(実施例16、ステップ1として調製した;26mg、0.053mmol)及び中間体15(15mg、0.06mmol)を出発物とし、中間体13(ステップ1)にて記載した手順に従って調製した。揮発物を蒸発させた後に得られた粗製物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%から100%の(EtOAc+3%のMeOH))により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(15mg、45%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 616(M+H)+、RT 1.36分。
ステップ2:(S)-1-(8-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
(S)-1-(8-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミンを、前ステップからの物質(15mg、0.02mmol)を出発物とし、実施例11(ステップ2)での手順に従って調製して、白色粉体を得た(8.1mg、54%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.77-8.36 (m, 4H), 8.15 (d, J=3.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.42-6.31 (m, 2H), 4.89 (dd, J=10.6, 3.5 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 3H), 3.58-3.41 (m, 2H), 2.26-1.91 (m, 6H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 516 (M+H)+, RT 1.46分.
(実施例18)
(S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート
tert-ブチル(S)-(1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメートを、中間体18(40mg、0.17mmol)及び中間体6(57mg、0.19mmol)を出発物とし、実施例16ステップ1にて使用した手順に従って調製し、分取HPLC(10%から65%のMeCN/H2O、+0.1%のTFA)により精製し、EtOAcで希釈し、蒸発乾固した後、表題化合物を黄色固体として得た(32mg、35%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 522(M+H)+、RT 1.66分。
ステップ2:tert-ブチル(S)-(1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート
tert-ブチル(S)-(1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメートを、前ステップからの物質及びナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(中間体14、ステップ3にて使用した手順に従って調製した;16mg、0.08mmol)を出発物とし、中間体13(ステップ1)にて使用した手順に従って調製し、分取HPLC(10%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(25mg、68%);LCMS(ES+)方法1:m/z 602(M+H)+、RT 1.49分。
ステップ3:(S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
前ステップからの物質を出発物とし、実施例11、ステップ2での手順に従って実施例18を得、表題化合物を白色粉体として得た(16mg、65%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.68 (br s, 3H), 8.51-8.44 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.41 (dd, J=11.7, 9.0 Hz, 2H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法3 m/z 502 (M+H)+, RT 1.49分.
(実施例19)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
中間体2(103.4mg、0.25mmol)のDMSO(1.0mL)中溶液を、5-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン(58.6mg、0.25mmol)及びDIPEA(0.16mL、0.88mmol)で処理し、混合物を100℃で40分間加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAc(+20%のMeOH)の勾配溶出)により精製した。表題化合物を淡ピンク色粉体として得た(77mg、61%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.95 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.26 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 1.95-1.66 (m, 4H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 492 (M+H)+, RT 1.15分.
ステップ2:(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Pd2(dba)3(14.32mg、0.02mmol)、(S)-N-((S)-1-(5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(77.0mg、0.16mmol)、中間体20(0.01mL、0.23mmol)、Xantphos(90.48mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.058mL、0.63mmol)の乾燥1,4-ジオキサン(1.0mL)中懸濁液を、110℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物をsolka flocのパッド上で濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAcからDCM中0～20%のMeOHの勾配溶出)により精製した。表題化合物を黄色粉体として得た(29mg、27%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 572(M+H)+、RT 1.17分。
ステップ3:(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
(S)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(29.0mg、0.05mmol)のDCM(1.0mL)中溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中4N;0.05mL、0.10mmol)で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(40%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(10.6mg、44%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (br s, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 6.68 (br s, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 3H), 4.45 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.64-3.42 (m, 2H), 1.96-1.72 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 468 (M+H)+, RT 0.80分.
(実施例20)
(S)-1'-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1'-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-2-メチル-N-((S)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)プロパン-2-スルフィンアミドビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(中間体19;29.0mg、0.04mmol)、3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(中間体14;10.0mg、0.03mmol)及びK2CO3(28.8mg、0.21mmol)のMeCN(0.4mL)中溶液を、85℃で16時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc及びH2Oで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、次のステップに粗製物として使用した。
LCMS(ES+)方法1:m/z 588(M+H)+、RT 1.35分。
ステップ2:(S)-1'-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
(R)-N-((S)-1'-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(25.0mg、0.02mmol)のHCl(MeOH中1.25N;0.27mL、0.34mmol)中溶液を、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(10%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(3.8mg、46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (br s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.89 (br s, 2H), 6.28 (br s, 2H), 5.85 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.38-4.14 (m, 5H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.78-2.56 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 484 (M+H)+, RT 0.89分.
(実施例21及び実施例22)
(S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン(トリフルオロ酢酸塩)及び1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-オール(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1'-(5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
中間体19を使用する実施例19の合成において、ステップ1に記載した手順を使用して、表題化合物を淡ピンク色固体として得た(27mg、59%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 532(M+H)+、RT 1.41分。
ステップ2:(R)-N-((S)-1'-(5-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
中間体21(21.3mg、0.08mmol)、Ruphos-PdG4(8.62mg、0.01mmol)、NaOtBu(24.3mg、0.25mmol)及び(R)-N-((S)-1'-(5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(27.0mg、0.05mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)とH2O(0.2mL)との混合物中懸濁液を、100℃で16時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAcからDCM中0～20%のMeOHの勾配溶出)により精製した。表題化合物をオレンジ色粉体として得た(27mg、純度68%、38%、ジアステレオマー比8/2)。LCMS(ES+)方法1:m/z 732(M+H)+、RT 2.05分。
ステップ3:(S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン(トリフルオロ酢酸塩)及び1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-オール(トリフルオロ酢酸塩)
(R)-N-((S)-1'-(5-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(21mg、0.02mmol)のTFA(1.0mL)中溶液を、室温で20時間撹拌した。得られた混合物をトルエンで希釈し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をHCl(MeOH中3.0M;1.0mL、3mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(15%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、実施例21を白色粉体として得た(TFA塩;0.7mg、7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (br s, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.66 (br s, 2H), 5.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.34 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 5H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.98-1.67 (m, 4H). LCMS (ES+) (方法2) m/z 508 (M+H)+, RT 1.09分.
実施例22を白色粉体として得た(TFA塩;0.4mg、4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.72 (br s, 2H), 5.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 5H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 509 (M+H)+, RT 1.30分.
(実施例23)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
実施例19(ステップ1において中間体3、ステップ2において中間体21を使用し、ステップ3においてTFAを無溶媒で使用)にて報告した手順と同様に、実施例23を調製し、白色粉体として得た(3mg、16%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br s, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.43 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.39-3.65 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 482 (M+H)+, RT 0.95分.
(実施例24)
(S)-1-(5-(((R)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
実施例19の合成にて記載した手順(ステップ2において中間体29及びt-BuOK並びにステップ3においてHCl(MeOH中1.0M)を使用)に従って実施例24を調製し、白色粉体として得た(1.57mg、54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 8.45 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.86 (dd, J1=10.5 Hz, J2=3.7 Hz, 1H), 4.62-4.43 (m, 4H), 4.31 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.72 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.38 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.01-1.87 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 5H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 542 (M+H)+, RT 1.02分.
(実施例25)
(S)-1-(5-(((S)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
(S)-4'-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]2-エチルヘキシル(ステップ3において中間体28を使用する中間体17の合成にて記載した通りに調製)及び中間体5を使用する実施例13の合成にて記載した手順に従って実施例25を調製した。実施例25を淡黄色粉体として得た(4.0mg、25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (br s, 3H), 8.31 (s, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.97 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.35-4.24 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.38-3.17 (m, 3H), 1.92-1.66 (m, 6H), 0.76-0.63 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 503 (M+H)+, RT 0.96分.
(実施例26)
(S)-1-(4-((3-アミノ-5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-1-イル)エタン-1-オン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体5及び中間体23を出発物とし、実施例13にて使用した手順に従って実施例26を調製し、淡黄色粉体として得た(2.0mg、6%)。1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 3H), 8.00 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.09 (br s, 2H), 4.62 (br t, J=17.2 Hz, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.23 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.65-1.61 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 513 (M+H)+, RT 1.06分
(実施例27)
(S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体25及び中間体16(溶媒として1-BuOHを使用)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例27を調製し、白色粉体として得た(13.0mg、38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.45 (br s, 3H), 8.36 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.77 (br s, 2H), 5.90 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.45-4.24 (m, 5H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 471 (M+H)+, RT 0.84分.
(実施例28)
(S)-(4'-アミノ-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-2',3'-ジイル)ジメタノール(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1において中間体25(83mg、0.32mmol)及び5-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン(50mg、0.22mmol)(溶媒としてDMSOを使用)並びにステップ2において中間体21(51mg、0.18mmol)を出発物とし、実施例15にて使用した手順に従って実施例28を調製した。揮発物を減圧下で除去した後、HCl(MeOH中3.0M;1.0mL、0.08mmol)を使用し、続いてTFA(2.0mL)を添加する2ステップでステップ3を行った。分取HPLC(10%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)後に、表題化合物を白色固体として得た(17mg、38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.27 (br s, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.81 (br s, 2H), 5.81 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 6H), 4.42 (br s, 3H), 4.35 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 3H), 1.73-1.65 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 528 (M+H)+, RT 0.70分.
(実施例29)
(S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
TFA(2.0mL)を使用し、溶媒除去した後、続いてHCl(MeOH中1.25M;1.0mL)を加える2ステップでステップ3を行う、実施例28にて使用した手順に従って実施例29を調製した。分取HPLC(10%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)後に、表題化合物を白色固体として得た(3.5mg、31%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.77 (br s, 2H), 5.79 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.86-4.76 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.43 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 4.28 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 1.99-1.75 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 510 (M+H)+, RT 0.86分.
(実施例30)
(S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:4-((5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)チオ)-3-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン
5-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン(200mg、0.86mmol)及び中間体21(330mg、0.88mmol)の1,4-ジオキサン(8.6mL)中混合物を、室温で72時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに希釈し、H2Oを加えた。有機相を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10～100%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(170mg、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.63 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 476-478 (M+H)+, RT 2.13分.
ステップ2:(S)-1-(8-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
4-((5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)チオ)-3-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(50mg、0.10mmol)、中間体2(47mg、0.21mmol)、CuBr(0.38mg、0.03mmol)、1-(2-ヒドロキシ-1-ナフチル)ナフタレン-2-オール(1.5mg、0.01mmol)及びCs2CO3(205mg、0.63mmol)のDMF(1.0mL)中混合物を、100℃で4時間加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをMeOH中HCl(1.0M)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10～100%のEtOAc及びDCM中0～20%のMeOHの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(9.6mg、16%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 588(M+H)+、RT 1.55分。
ステップ3:(S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(実施例30)
前ステップからの物質(9mg、0.02mmol)のTFA(0.5mL)中溶液を、出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌し、次いでトルエンで希釈した。揮発物を真空で除去した後、残留物を分取HPLC(10%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(TFA塩;5.9mg、68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.42 (d, J =5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.54 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 468 (M+H)+, RT 0.88分.
(実施例31)
(S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
H2O中クロロアセトアルデヒド(50重量/重量%;0.08mL、0.63mmol)を、中間体16(57mg、0.21mmol)のH2O(1.5mL)中懸濁液に加え、懸濁液をMW照射下100℃で4時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、H2Oで希釈し、pHをK2CO3で10に調節し、生成物をDCM(3×)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を茶褐色粉体として得た(50mg、81%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 297 (M+H)+, RT 1.11分.
ステップ2:(S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
乾燥DIPEA(0.04mL、0.23mmol)を、中間体2(15mg、0.05mmol)の乾燥NMP(0.5mL)中溶液に加えた。混合物を110℃で6時間加熱した。HCl(1,4ジオキサン中4N;0.13mL、0.51mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。生成物を分取HPLC-MS(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を黄色粉体として得た(8.2mg、29%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.62- 8.37 (m, 5H), 8.37-8.30 (m, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.37-6.28 (m, 1H), 4.55-4.22 (m, 5H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.32-3.16 (m, 1H), 1.98-1.64 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 453 (M+H)+, RT 1.53分.
(実施例32)
(S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン
H2O中クロロアセトアルデヒド(50重量/重量%;0.30mL、2.36mmol)を、3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジン(200mg、0.79mmol)のH2O(2mL)中懸濁液に加え、混合物をMW照射下100℃で4時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、H2Oで希釈し、K2CO3でpH=10に塩基性化し、生成物をDCM(×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を茶褐色粉体として得た(218mg、99%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 279 (M+H)+, RT 0.81分.
ステップ2:メチル3-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)プロパノエート
密封したマイクロ波バイアル中、8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン(52mg、0.19mmol)、メチル3-メルカプトプロピオネート(0.02mL、0.20mmol)、Pd2(dba)3(17.1mg、0.02mmol)及びXantphos(11mg、0.02mmol)を、N2流下脱気した乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)に溶解した。乾燥DIPEA(0.08mL、0.47mmol)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10～100%のEtOAcの勾配溶出)により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(40mg、79%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.41-3.27 (m, 5H), 2.71 (t, J=7.0 Hz, 2H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 271 (M+H)+, RT 0.96分.
ステップ3:ナトリウム8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-チオレート
メチル3-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)プロパノエート(40mg、0.15mmol)のエタノール(1.2mL)中溶液に、NaOEt(EtOH中20重量/重量%の溶液;0.06mL、0.16mmol)を0℃で加えた。混合物を室温にまで加温した。30分後、混合物を減圧下で蒸発させ、生成物をDCMから沈殿させた。オレンジ色粉体を濾過し、DCMで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物(25mg、82%)を得た。LCMS(ES+)方法1:m/z 185(M+H)+、RT 0.62分。
ステップ4:(R)-N-((S)-1-(5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
乾燥DIPEA(0.08mL、0.46mmol)を、5-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン(25mg、0.11mmol)及び中間体2(51mg、0.12mmol)の乾燥DMSO(0.7mL)中溶液に加えた。混合物を85℃で10時間加熱した。分取HPLC(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)後に、表題化合物を黄色固体として得た(31mg、58%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.53-4.21 (m, 4H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 1.95-1.59 (m, 4H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 492 (M+H)+, RT 1.15分.
ステップ5:(R)-N-((S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
密封したマイクロ波バイアル中、(R)-N-((S)-1-(5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(30mg、0.06mmol)、ナトリウム8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-チオレート(ステップ3から;25mg、0.12mmol)、Pd2(dba)3(7mg、0.01mmol)及びXantphos(4.5mg、0.01mmol)を、N2流下脱気した乾燥1,4-ジオキサン(0.5mL)に溶解した。乾燥DIPEA(0.03mL、0.18mmol)を加え、混合物を100℃で1時間加熱した。分取HPLC(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)後に、表題化合物を黄色固体として得た(22mg、61%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.66-4.46 (m, 3H), 4.30 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J =11.0 Hz, 1H), 3.61-3.41 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.19-1.06 (m, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 596 (M+H)+, RT 1.15分.
ステップ6:(S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
HCl(1,4-ジオキサン中4N;0.05mL、0.20mmol)を、前ステップからの物質(21mg、0.04mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。分取HPLC(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)後に、表題化合物を黄色粉体として得た(11mg、50%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 9.02 (s, 1H), 8.76-8.45 (m, 5H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.79-4.23 (m, 5H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.69-3.48 (m, 1H), 2.16-1.72 (m, 4H). LCMS (ES+) (方法3: m/z 492 (M+H)+, RT 1.39分.
(実施例33)
(S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
2-クロロ-5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン(中間体33;15mg、0.06mmol)、中間体5(15mg、0.06mmol)及びDIPEA(28uL、0.16mmol)のNMP(0.4mL)中溶液を、MW下120℃で3時間加熱した。冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、6N HClで抽出した。水性層をDCMで洗浄し、2N NaOH水溶液で塩基性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0～100%(EtOAc中10%のMeOH+1/100NH4OH水溶液)の勾配溶出)により精製した。生成物を含むフラクションを蒸発させ、残留物をMeCN(2mL)、H2O(1mL)及びTFA(数滴)の混合物に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た(4.5mg、23%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ 8.61 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.47 (br s, 3H), 8.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.18-8.27 (m, 2H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=5.3 Hz, 1H) 6.54 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.18-4.59 (m, 5H), 3.18-3.46 (m, 2H), 1.67-1.96 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 480 (M+H)+, RT 2.23分.
(実施例34)
(S)-1-(5-((3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体35(29mg、0.08mmol)、中間体5(31mg、0.12mmol)及びDIPEA(243uL、1.4mmol)のNMP(0.8mL)中溶液を、100℃で3時間加熱した。冷却した後、反応混合物をH2O(2mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これを逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:0～30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物(30mg、69%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ 8.59-8.63 (m, 1H), 8.43-8.52 (m, 3H), 8.43 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.02-6.12 (m, 1H), 4.25-4.53 (m, 5H), 3.33-3.48 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 3H), 2.10-2.15 (m, 3H), 1.68-1.94 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 508 (M+H)+, RT 2.36分.
(実施例35)
(S)-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリダジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体2(28.8mg、0.05mmol)、中間体36(10.0mg、0.04mmol)及びDIPEA(31.9uL、0.18mmol)の1-BuOH(1.0mL)中溶液を、100℃で24時間撹拌した。揮発物を除去した後、残留物をHCl(MeOH中1.25M;3mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC-MS(5%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(3.5mg、22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.46 (br s, 3H), 7.72 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.76 (br s, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.95 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 3H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 3H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 429 (M+H)+, RT 0.69分.
(実施例36)
(S)-1-(6-アミノ-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(6-アミノ-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-1-(6-アミノ-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、乾燥DMSO(0.7mL)中の中間体37(15mg、0.04mmol)及び中間体13(14mg、0.05mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って調製して粗製の化合物(28mg)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 568(M+H)+、RT 1.72分。
ステップ2:(S)-1-(6-アミノ-5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(実施例36)
前ステップからの物質を出発物とし、実施例11にて記載した手順に従って実施例36を調製し、分取HPLC(5%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製した後、表題化合物を茶褐色粉体として得た(3.1mg、15%、2ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.82-8.42 (m, 4H), 7.75 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.76-4.44 (m, 3H), 4.40-4.19 (m, 2H), 3.37-3.06 (m, 2H), 1.91-1.66 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 464 (M+H)+, RT 2.09分.
(実施例37)
(S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、乾燥DMSO(0.7mL)中の中間体37(25mg、0.06mmol)及び中間体14(21mg、0.07mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って調製して粗製の化合物(37mg)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 549(M+H)+、RT 1.13分。
ステップ2:(S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(実施例37)
前ステップからの物質を出発物とし、実施例11にて記載した手順に従って実施例37を調製し、分取HPLC(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製した後、表題化合物を茶褐色粉体として得た(6.5mg、22%、2ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.55 (br s, 3H), 8.27 (br s, 2H), 7.80-7.71 (m, 3H), 6.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.41-4.18 (m, 2H), 3.37-3.07 (m, 2H), 1.94-1.63 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 445 (M+H)+, RT 1.36分.
(実施例38)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、乾燥NMP(0.5mL)中の中間体37(16mg、0.04mmol)及び中間体16(14mg、0.05mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って調製して粗製の化合物(32mg)を得、これを精製せずに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 534(M+H)+、RT 1.25分。
ステップ2:(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(実施例38)
前ステップからの物質を出発物とし、実施例11の手順に従って実施例38を調製し、分取HPLC(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製した後、白色粉体として得た(9mg、47%、2ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br d, J=1.0 Hz, 4H), 8.39 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.85-7.66 (m, 2H), 6.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.76-4.23 (m, 5H), 3.52-3.19 (m, 2H), 1.97-1.70 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 430 (M+H)+, RT 1.47分.
(実施例39)
(S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)カルバメート
tert-ブチル(S)-(1-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)カルバメートを、中間体18(18mg、0.08mmol)及び中間体37(25mg、0.06mmol)(反応の間、スルフィンアミド部分を脱保護化し、Boc2O(30mg、0.14mmol)を加えて再度アミンを保護した)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って調製した。分取HPLC(0%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製した後、表題化合物を黄色固体として得た(15mg、50%)。LCMS(ES+)方法:1m/z 489(M+H)+、RT 1.36分。
ステップ2:tert-ブチル(S)-(1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)カルバメート
tert-ブチル(S)-(1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)カルバメートを、前ステップからの物質(15mg、0.03mmol)及びナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(中間体14ステップ3にて使用した手順に従って調製した;8mg、0.04mmol)を出発物とし、実施例13ステップ1にて使用した手順に従って調製し、分取HPLC(0%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(8mg、46%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 569(M+H)+、RT 1.26分。
ステップ3:(S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(実施例39)
前ステップからの物質(8mg、0.01mmol)を出発物とし、実施例11ステップ2での手順に従って実施例39を調製し、分取HPLC-MS(0%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(4.1mg、62%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.66 (br s, 3H), 8.50 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.83 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.53 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H) 1.77-1.90 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 469 (M+H)+, RT 1.29分.
(実施例40)
(S)-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((4'S)-1-(3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
中間体39(23.0mg、0.06mmol)、中間体2(43.0mg、0.08mmol)及びDIPEA(67.4uL、0.38mmol)の1-BuOH(0.8mL)中溶液を、100℃で16時間撹拌した。冷却した後、混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAc+10%のMeOHの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(19mg、48%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 625(M+H)+、RT 1.70分。
ステップ2:tert-ブチル(4-(6-((S)-4'-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)カルバメート
Pd(dppf)2Cl2 ・DCM(5.0mg、0.01mmol)、(R)-N-((4'S)-1-(3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(19.0mg、0.03mmol)、中間体38(68.0mg、0.09mmol)及びK3PO4(38.8mg、0.18mmol)の脱気した1,4-ジオキサン(0.9mL)とH2O(0.09mL)との混合物中溶液を、85℃で30分間加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAc+10%のMeOHの勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(15mg、68%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 725(M+H)+、RT 2.40分。
ステップ3:(S)-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(実施例40)
前ステップからの物質(15.0mg、0.02mmol)のHCl(MeOH中1.5M;0.07mL、0.21mmol)中溶液を、室温で5時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(0.3mL)に溶解し、TFA(0.3mL)で処理した。揮発物を真空で除去した後、粗製物を分取HPLC(5%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(TFA塩;1.6mg、18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ TFA) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (br s, 3H), 8.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 437 (M+H)+, RT 0.58分.
(実施例41)
(S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((4'S)-1-(3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
中間体37(20.0mg、0.05mmol)、中間体39(18.7mg、0.05mmol)及び乾燥DIPEA(0.04mL、0.26mmol)の乾燥DMF(0.4mL)中溶液を、85℃で5.5時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して茶褐色固体(38mg)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 626(M+H)+、RT 1.79分。
ステップ2:(R)-N-((4'S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
前ステップからの物質(38.0mg、0.05mmol)、(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸(18.5mg、2.02mmol)、Pd(dppf)2Cl2 ・DCM(8.0mg、0.01mmol)及びK3PO4(31.0mg、3.27mmol)の脱気した1,4-ジオキサン/H2O=9/1(5.5mL)中混合物を、100℃で30分間加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、H2O(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して茶褐色固体(45mg)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 644(M+H)+、RT 2.18分。
ステップ3:(S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン(実施例41)
前ステップからの物質(30.0mg、0.05mmol)の乾燥DCM(1.0mL)中溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、0.2ml、0.8mmol)で処理し、得られた溶液を室温で20分間撹拌した。蒸発させた後、残留物を分取HPLC(5%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(9mg、31%、3ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.74-8.41 (m, 4H), 7.84-7.65 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 1H), 4.71 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.65-4.29 (m, 4H), 3.52-3.20 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 456 (M+H)+, RT 2.24分.
(実施例42)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-7'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-7'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
乾燥DIPEA(0.045mL、0.26mmol)を、中間体16(15mg、0.06mmol)及び中間体40(18mg、0.04mmol)の乾燥NMP(0.6mL)中溶液に加え、混合物を115℃で4.5時間加熱した。粗製物を分取HPLC(0%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た(15mg、65%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 9.68 (s, 1H), 8.56 (br d, J=1.0 Hz, 1H), 8.37 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=12.0, 32.8 Hz, 2H), 4.20-3.97 (m, 2H), 3.63-3.41 (m, 2H), 1.97-1.58 (m, 4H), 1.15 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 534 (M+H)+, RT 1.16分.
ステップ2:(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-7'-アミン(実施例42)
HCl(ジオキサン中4N、0.43mL、1.7mmol)を、前ステップからの物質(14mg、0.03mmol)のDCM(1.4mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を分取HPLC(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(10mg、68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 9.19 (s, 1H), 8.90 (br s, 3H), 8.60 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 8.40 (br d, J=1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.48-4.21 (m, 4H), 3.43-3.20 (m, 2H), 1.97-1.67 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 430 (M+H)+, RT 1.38分.
(実施例43)
(S)-1-(5-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体41(40mg、0.13mmol)、中間体5(34mg、0.13mmol)及びDIPEA(380uL、2.19mmol)のNMP(1.3mL)中溶液を、100℃で3時間加熱した。冷却した後、反応物をH2O(2mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:0～25%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(11mg、18%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.46 (m, 5H), 8.40 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.53-4.25 (m, 5H), 3.44-3.18 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 467 (M+H)+, RT 1.60分.
(実施例44)
(S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:6-クロロ-3-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-アミン
6-クロロ-3-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-アミンを、中間体22(25mg、0.14mmol)及び8-クロロ-7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン(中間体41、ステップ1の合成にて報告した通りに調製した;42mg、0.15mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(41mg、70%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.20 (br s, 2H), 6.88 (d, J=7.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 312 (M+H)+, RT 1.07分.
ステップ2:(S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(実施例44)
中間体5(21mg、0.08mmol)及び6-クロロ-3-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-アミン(22mg、0.07mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例44を調製し、逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(12mg、32%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.48 (br s, 3H), 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.48 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.44-4.21 (m, 4H), 3.28 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 468 (M+H)+, RT 1.39分.
(実施例45)
(S)-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-3-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
-78℃での中間体42(50mg、0.09mmol)の乾燥DCM(0.8mL)中溶液を、DIBAL-H(ヘキサン中1M;0.46mL、0.46mmol)で処理し、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した後、室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を-78℃に再度冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液(3mL)で処理し、室温で16時間撹拌した。相を分離し、水性相をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これを分取HPLC(15%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(10mg、22%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 497-499(M+H)+、RT 1.55分。
ステップ2:(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
前ステップからの物質(10mg、0.02mmol)、ナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(中間体14にて記載した通りに調製した;11mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1.8mg、0.002mmol)及びXantphos(2.3mg、0.004mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)中懸濁液を、DIPEA(21uL、0.12mmol)で処理し、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色粉体として得た(12mg、99%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 577(M+H)+、RT 2.11分。
ステップ3:(S)-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-3-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール(実施例45)
前ステップからの物質(13mg、0.02mmol)のHCl(MeOH中1.25M;0.18mL、0.23mmol)中溶液を、室温で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去した後、残留物を分取HPLC(5%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(TFA塩;3mg、27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (br s, 3H), 7.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.76-6.49 (m, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.51 (br s, 3H), 4.37 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.12-3.89 (m, 2H), 3.36-3.09 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.62 (m, 4H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 473 (M+H)+, RT 0.78分.
(実施例46)
(S)-3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:6-((S)-4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-ヨード-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
中間体43(60mg、0.15mmol)、中間体2(94mg、0.15mmol)及びDIPEA(0.13mL、0.76mmol)のDMSO(1mL)中溶液を、120℃で18時間撹拌した。冷却した後、混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを逆相クロマトグラフィー(H2O中0～100%のMeCNの勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(47mg、56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.16 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.94 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.63-3.49 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 3H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 551 (M+H)+, RT 1.23分.
ステップ2:tert-ブチル(4-(6-((S)-4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート
tert-ブチル(4-(6-((S)-4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメートを、実施例40のステップ2の合成にて報告した手順に従って調製した。LCMS(ES+)方法1:m/z 751(M+H)+、RT 1.77分。
ステップ3:(S)-3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(トリフルオロ酢酸塩)(実施例46)
前ステップからの粗製物のDCM/TFA混合物(9/1;0.5mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去した後、残留物を分取HPLC(5%から100%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(TFA塩;0.8mg、2ステップかけて2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (br s, 1H), 8.43 (br s, 3H), 7.94 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 6.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.42 (br s, 2H), 6.32 (br s, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.35 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 3H), 1.75-1.69 (m, 1H); LCMS (ES+) 方法1: m/z 467 (M+H)+, RT 0.60分.
(実施例47)
(S)-1-(5-((5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体48(10mg、0.03mmol)及び中間体5(14mg、0.05mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って表題化合物を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(5%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物をベージュ色粉体として得た(3.5mg、20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.49-8.30 (m, 4H), 8.11 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.38-6.25 (m, 1H), 4.56-4.11 (m, 5H), 3.40-3.03 (m, 2H), 1.93-1.55 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 430 (M+H)+, RT 1.95分
(実施例48)
(S)-1-(5-((3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体49(15mg、0.04mmol)及び中間体5(15mg、0.05mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例48を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物をベージュ色粉体として得た(6.2mg、28%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61-8.33 (m, 6H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.8 Hz, 1H) 4.57-4.20 (m, 5H), 3.47-3.15 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 487 (M+H)+, RT 1.99分.
(実施例49)
(S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
8-クロロ-7-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(実施例31のステップ1に記載した通りに調製した;16mg、0.054mmol)及び中間体8(18.3mg、0.065mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って表題化合物を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(15mg、55%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.54 (m, 5H), 8.40 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.45-4.20 (m, 4H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 1H), 1.94-1.59 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 471 (M+H)+, RT 1.56分.
(実施例50)
(S)-1-(5-((3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体49(15mg、0.04mmol)及び中間体8(16mg、0.06mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って表題化合物を調製した。粗製の化合物を分取HPLC(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(5mg、23%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.70-8.52 (m, 4H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.40-4.23 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 1.91-1.59 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 505 (M+H)+, RT 2.04分.
(実施例51)
(S)-1-(5-((8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体50(35mg、0.12mmol)及び中間体5(25mg、0.09mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って表題化合物を調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中10%のMeOH+1%のNH4OH)により直接精製し、TFAと共に凍結乾燥した後、表題化合物をベージュ色粉体として得た(6mg、7%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.60-8.35 (m, 6H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.54-4.23 (m, 5H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 1.92-1.62 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 454 (M+H)+, RT 1.73分.
(実施例52)
(S)-1-(5-((8-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ナトリウム5-クロラニルピラジン-2-チオレート(中間体16、ステップ3として調製した;26mg、0.16mmol)を、室温で中間体51(50mg、0.15mmol)の乾燥DMSO(0.7mL)中溶液に加えた。4時間後、中間体5(30mg、0.11mmol)及び乾燥DIPEA(0.11mL、0.63mmol)を加え、混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を逆相クロマトグラフィー(5%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(6mg、7% 2ステップ)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14-9.04 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61-8.38 (m, 5H), 7.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.54-4.24 (m, 5H), 3.48-3.15 (m, 2H), 1.96-1.62 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 498 (M+H)+, RT 2.24分.
(実施例53)
(S)-N-(7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(トリフルオロ酢酸塩)
中間体52(25mg、0.06mmol)及び中間体5(19mg、0.07mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例53を調製した。粗製の化合物を分取HPLC(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色固体として得た(3mg、7%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 1.90-1.62 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 4.57-4.19 (m, 5H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.62-8.32 (m, 6H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 564 (M+H)+, RT 2.39分.
(実施例54)
(S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(トリフルオロ酢酸塩)
中間体53(15mg、0.04mmol)及び中間体5(22mg、0.083mmol)を出発物とし、溶媒としてMeCN及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例54を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(5%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物をベージュ色粉体として得た(3.5mg、20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.65-8.32 (m, 7H), 7.93 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.55-4.22 (m, 5H), 3.45-3.12 (m, 2H), 1.92-1.62 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 496 (M+H)+, RT 1.86分.
(実施例55)
(S)-1-(5-((6-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体55(20mg、0.07mmol)及び中間体5(22mg、0.08mmol)を出発物とし、溶媒としてMeCN及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例55を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(14mg、35%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.70-8.34 (m, 4H), 8.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.50-4.22 (m, 4H), 3.45-3.14 (m, 2H), 2.00-1.66 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 429 (M+H)+, RT 2.03分.
(実施例56)
(S)-1-(5-((5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体56(25mg、0.08mmol)及び中間体5(23mg、0.08mmol)を出発物とし、溶媒としてMeCN及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例56を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(18mg、38%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.59-8.40 (m, 5H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.75 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.47 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 4.41-4.19 (m, 4H), 3.39-3.07 (m, 2H), 1.92-1.62 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 453 (M+H)+, RT 1.55分.
(実施例57)
(S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル(トリフルオロ酢酸塩)
中間体54(22mg、0.07mmol)及び中間体5(15mg、0.06mmol)を出発物とし、溶媒としてMeCN及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例57を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(15mg、38%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.56-8.40 (m, 5H), 8.37 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.53-4.21 (m, 5H), 3.43-3.13 (m, 2H), 1.93-1.62 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 478 (M+H)+, RT 2.18分.
(実施例58)
(S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート
2-クロロピラジン(0.02mL、0.28mmol)、中間体5(36mg、0.14mmol)及びK2CO3(94mg、0.68mmol)の乾燥MeCN(1mL)中混合物を、110℃で23時間加熱した。Boc2O(50mg、0.23mmol)の乾燥MeCN(0.3ml)中溶液を加えた。15時間後、得られた混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相クロマトグラフィー(5%から50%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製した。生成物を含むフラクションを集め、NaHCO3粉体を加え、生成物をEtOAcで抽出して、表題化合物を白色固体として得た(26mg、51%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 371(M+H)+、RT 1.50分。
ステップ2:tert-ブチル(S)-(1-(5-ブロモピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート
NBS(12mg、0.07mmol)を、0℃で前ステップからの物質(25mg、0.07mmol)の溶液に加えた。30分後、混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、茶褐色固体を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー(10%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(20mg、65%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 449(M+H)+、RT 2.00分。
ステップ3:メチル(S)-3-((5-(4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)プロパノエート
圧力管に、前ステップからの物質(17mg、0.04mmol)、メチル3-メルカプトプロピオネート(0.01mL、0.08mmol)、Xantphos(3.3mg、0.01mmol)、Pd2(dba)3(5.2mg、0.01mmol)及びDIPEA(0.02mL、0.12mmol)を1,4ジオキサン(0.4mL)中で入れた。得られた混合物をN2で1分間脱気し、密封し、80℃で30分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて茶褐色固体(25mg)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 489(M+H)+、RT 1.94分。
ステップ4:ナトリウム(S)-5-(4'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-チオレート
前ステップからの物質(25mg、0.04mmol)のEtOH(0.5mL)中溶液に、NaOEt(EtOH中20重量%;0.03mL、0.08mmol)を0℃で加えた。混合物を室温にまで加温し、揮発物を減圧下で除去して、赤色粘着性固体を得た。DCMを加え、混合物を0℃に冷却し、超音波処理した。赤色固体が沈殿し、これを濾過し、減圧下で乾燥した(18mg)。LCMS(ES+)方法1:m/z 403(M+H)+、RT 1.52分。
ステップ5:tert-ブチル(S)-(1-(5-((8-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)カルバメート
前ステップからの物質(18mg、0.03mmol)を、中間体62(10.5mg、0.04mmol)の乾燥DMSO(0.5mL)中溶液に加えた。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から50%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(8mg、39%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.58 (s, 1H), 8.44-8.32 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 2H), 6.89 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.83 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.22-4.00 (m, 4H), 3.69-3.43 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 569 (M+H)+, RT 1.46分.
ステップ6:(S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン
前ステップからの物質(8mg、0.01mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、TFA(0.04mL、0.52mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から25%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(4mg、21%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.68-8.31 (m, 6H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.55-4.22 (m, 5H), 3.52-3.19 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 469 (M+H)+, RT 1.39分.
(実施例59)
(S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体57(30mg、0.09mmol)及び中間体5(22mg、0.08mmol)を出発物とし、溶媒としてMeCN及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例59を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から25%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(17mg、36%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 9.70 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.68-8.38 (m, 5H), 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.22 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.57-4.22 (m, 5H), 3.47-3.19 (m, 2H), 1.96-1.65 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 480 (M+H)+, RT 1.57分.
(実施例60)
(S)-1-(6-アミノ-5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体58(28mg、0.08mmol)及び中間体5(20mg、0.07mmol)を出発物とし、溶媒としてNMPを使用し、実施例6にて使用した手順に従って表題化合物を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(10mg、21%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.46 (br s, 3H), 8.25-8.19 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 6.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.55-4.18 (m, 5H), 3.39-3.06 (m, 2H), 1.95-1.59 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 495 (M+H)+, RT 2.06分.
(実施例61)
(S)-1-(5-((3-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体59(24mg、0.07mmol)及び中間体5(21mg、0.08mmol)を出発物とし、溶媒としてMeCN及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例61を調製した。粗製の化合物を分取HPLC-MS(5%から40%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(20mg、46%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.62 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 8.52-8.41 (m, 5H), 8.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=0.7, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.62-4.19 (m, 5H), 3.49-3.33 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 1H), 1.98-1.60 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 498 (M+H)+, RT 2.42分.
(実施例62)
(S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体61(6mg、0.02mmol)及び中間体5(6.1mg、0.02mmol)を出発物とし、実施例6にて使用した手順に従って実施例62を調製した。粗製の化合物を分取HPLC-MS(5%から60%のMeCN/H2O+0.1%TFA)により直接精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(3mg、33%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.59 (s, 1H), 8.52-8.38 (m, 4H), 8.18 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J=2.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.27 (t, J=2.2 Hz, 2H), 4.53-4.22 (m, 5H), 3.19-3.46 (m, 2H), 1.93-1.66 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 479 (M+H)+, RT 2.67分.
(実施例63)
(S)-1-(6-アミノ-5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体60(18mg、0.05mmol)及び中間体5(17.6mg、0.07mmol)を出発物とし、溶媒としてMeCN及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例63を調製した。粗製の化合物を分取HPLC(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(3mg、11%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 9.71 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8.47 (br s, 3H), 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.19 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.54-4.20 (m, 5H), 3.38-3.09 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 495 (M+H)+, RT 1.46分.
(実施例64)
(S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
中間体27(8mg、0.02mmol)及び中間体5(9mg、0.03mmol)を出発物とし、溶媒としてMeCN及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って表題化合物を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(4mg、24%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.46 (br s, 3H), 8.05 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.54-4.21 (m, 5H), 3.35-3.22 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.45 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.92-1.62 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 482 (M+H)+, RT 1.47分.
(実施例65)
(S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(トリフルオロ酢酸塩)
中間体65(9mg、0.02mmol)及び中間体5(8mg、0.03mmol)を出発物とし、溶媒として40%のH2OのDMA中混合物及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例65を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(8.7mg、57%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.78-8.37 (m, 6H), 8.30-8.21 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.57-4.21 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 1.99-1.62 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 523 (M+H)+, RT 1.86分.
(実施例66)
(S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド(トリフルオロ酢酸塩)
中間体63(10mg、0.03mmol)及び中間体5(9mg、0.03mmol)を出発物とし、溶媒として40%のH2OのDMA中混合物及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例66を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を灰白色粉体として得た(13mg、75%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.65-8.60 (m, 1H), 8.56-8.40 (m, 4H), 8.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.31 (dd, J=2.3, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.7, 3.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.56-4.23 (m, 5H), 3.38-3.19 (m, 2H), 1.94-1.65 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 522 (M+H)+, RT 2.02分.
(実施例67)
(S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド(トリフルオロ酢酸塩)
中間体64(10mg、0.03mmol)及び中間体5(9mg、0.03mmol)を出発物とし、溶媒として40%のH2OのDMA中混合物及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例67を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を灰白色粉体として得た(10mg、60%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.59 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.53-8.37 (m, 4H), 8.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.82 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.3, 3.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.54-4.23 (m, 4H), 3.48-3.32 (m, 1H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.96-1.64 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 536 (M+H)+, RT 2.13分.
(実施例68)
(S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロ-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(トリフルオロ酢酸塩)
中間体67(22mg、0.06mmol)及び中間体5(20mg、0.08mmol)を出発物とし、溶媒として40%のH2OのDMA中混合物及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って表題化合物を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から25%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を灰白色粉体として得た(3.6mg、7%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.65-8.35 (m, 7H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.56-4.19 (m, 5H), 3.48-3.15 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 1.92-1.63 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 524 (M+H)+, RT 1.88分.
(実施例69)
(S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(トリフルオロ酢酸塩)
中間体66(7mg、0.02mmol)及び中間体5(6mg、0.02mmol)を出発物とし、溶媒としてDMSOの代わりに40%のH2OのDMA中混合物及び塩基としてDIPEAの代わりにK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って実施例69を調製した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%TFA)により直接精製して、表題化合物を灰白色粉体として得た(8.7mg、72%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.65-8.55 (m, 2H), 8.55-8.38 (m, 4H), 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J =1.8 Hz, 1H), 4.58-4.22 (m, 5H), 3.49-3.33 (m, 1H), 3.33-2.88 (m, 7H), 1.94-1.60 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 551 (M+H)+, RT 2.04分.
(実施例70)
(S)-1-(3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ2において中間体46を使用する実施例40の合成にて記載した手順に従って、実施例70を調製した。脱保護化ステップを室温でHCl(MeOH中3M)中にて行い、表題化合物を黄色粉体として得た(7mg、66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (br s, 3H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 4.52-4.36 (m, 4H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 475 (M+H)+, RT 0.91分.
(実施例71)
(S)-1-(3-(3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((4'S)-1-(3-(3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)ボロン酸(28mg.0.16mmol)を使用し、実施例40ステップ2にて記載した通りに、上記化合物を調製した。表題化合物を黄色粉体として得た(15mg、30%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 628(M+H)+、RT 2.10分。
ステップ2:(R)-N-((S)-1-(3-(3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
前ステップからの物質(15mg、0.02mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、TFA(0.1mL)を加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。蒸発させた後、残留物を逆相クロマトグラフィー(5%から55%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(7mg、53%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 544(M+H)+、RT 1.74分。
ステップ3:(S)-1-(3-(3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン
K2CO3(7.2mg、0.05mmol)、(R)-N-((S)-1-(3-(3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(7mg、0.01mmol)及び1H-ピラゾール(2mg、0.03mmol)の混合物を、MW照射下120℃で5時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、HCl(1,4-ジオキサン中4N;0.05mL、0.20mmol)を加えた。混合物を室温にまで加温した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(2mg、25%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.66-8.57 (m, 2H), 8.42 (br s, 3H), 8.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 6.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.56-4.24 (m, 5H), 3.51-3.22 (m, 2H), 2.01-1.63 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 488 (M+H)+, RT 1.86分.
(実施例72)
(S)-1-(6-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(6-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
中間体47(25mg、0.07mmol)及び中間体2(50mg、0.10mmol)を使用し60℃で18時間溶媒として1,4-ジオキサンを用い、実施例1の合成にて記載した条件を使用して、実施例72を調製した。表題化合物を黄色粉体として得た(30mg、96%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 460(M+H)+、RT 1.50分。
ステップ2:(R)-N-((S)-1-(6-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
前ステップからの物質(30mg、0.07mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)とDMSO(0.2mL)との混合物中溶液を、中間体44(59mg、0.28mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.17mmol)で処理し、100℃で18時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相クロマトグラフィー(H2O中0～100%のMeCN+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(21mg、49%)。
LCMS(ES+)方法1:m/z 635(M+H)+、RT 1.73分。
ステップ3:(S)-1-(6-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)(実施例72)
前ステップからの物質(21mg、0.03mmol)のHCl(MeOH中1.25M;0.5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(H2O中13～100%のMeCN+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(6mg、13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.41 (br s, 3H), 8.37 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 8.29 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 4.63 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.42 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 531 (M+H)+, RT 1.06分.
(実施例73)
(S)-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ2においてナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(中間体14の合成において報告した手順に従って調製した)を使用する実施例72の合成にて記載した手順に従って、実施例73を調製した。表題化合物を黄色粉体として得た(3.5mg、8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.40 (br s, 3H), 8.04 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 3H), 4.41 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.29 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 480 (M+H)+, RT 0.81分.
(実施例74)
(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:tert-ブチル(6-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート
6-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(1.08g、5.18mmol)及びBoc2O(5.95mL、25.91mmol)のDCM(50mL)中溶液を、DMAP(126.6mg、1.04mmol)、TEA(2.17mL、15.54mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した後、DCMで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中5～50%のEtOAcの勾配溶出)により精製した。表題化合物を白色粉体として得た(1.93g、91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 1.36 (s, 18H). LCMS (ES+) 方法1: m/z (M+H)+, RT 2.37分.
ステップ2:tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(3-クロロ-6-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)カルバメート
前ステップからの物質(500mg、1.22mmol)及び中間体21(429mg、1.22mmol)を100℃で1時間使用する中間体11ステップ2の合成にて記載した条件に従って、表題化合物を調製した。化合物を白色粉体として得た(580mg、78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.34 (s, 18H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 608-610 (M+H)+, RT 2.68分.
ステップ3:3-クロロ-6-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-アミン
前ステップからの物質(580mg、0.95mmol)のDCM(8.7mL)中溶液を、TFA(0.87mL)で0℃にて処理し、室温で2時間撹拌した後、トルエン及びEt2Oで共沸した。表題化合物を黄色固体として得た(540mg、純度85%、92%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (br s, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 408 (M+H)+, RT 2.12分.
ステップ4:5-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-N2-メチルピラジン-2,3-ジアミン
3-クロロ-6-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-アミン(100mg、0.25mmol)及びメチルアミン塩酸塩(49.6mg、0.75mmol)を100℃で18時間使用する実施例1の合成にて記載した条件に従って、表題化合物を調製した。化合物を黄色粉体として得た(56mg、57%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.50-4.49 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.88 (d, J=5.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 403 (M+H)+, RT 1.51分.
ステップ5:5-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン
5-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-N2-メチルピラジン-2,3-ジアミン(50mg、0.12mmol)を80℃で3時間使用する中間体11ステップ1の合成にて記載した条件に従って、表題化合物を調製した。化合物を灰白色粉体として得た(35mg、66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 429 (M+H)+, RT 1.77分.
ステップ6:3-クロロ-4-((2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピリジン-2-アミン
5-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(35mg、0.08mmol)を105℃で24時間使用する中間体11ステップ3の合成にて記載した条件を使用して、表題化合物を調製した。化合物を淡黄色粉体として得た(10.2mg、38%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 327(M+H)+、RT 1.10分。
ステップ7:(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
3-クロロ-4-((2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)チオ)ピリジン-2-アミン(45mg、0.14mmol)及び(R)-2-メチル-N-((S)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)プロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体2;72.1mg、0.14mmol)を100℃で4時間使用する実施例1の合成にて記載した条件を使用して、表題化合物を調製した。化合物を茶褐色粉体として得た(5.4mg、7%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 587(M+H)+、RT 1.11分。
ステップ8:(S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)(実施例74)
前ステップからの物質(5.4mg、0.01mmol)のHCl(MeOH中1.0M;0.5mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(MeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物をクリーム状粉体として得た(1.9mg、純度94%、29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (br s, 3H), 8.31 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.45 (br s, 2H), 6.36-6.34 (m, 1H), 5.91-5.89 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.45-4.30 (br m, 2H), 4.16 (br s, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.12-2.10 (br m, 1H), 1.98-1.97 (br m, 1H), 1.92-1.90 (br m, 1H), 1.75 (br d, J=13.4 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 483 (M+H)+, RT 0.69分.
(実施例75)
(S)-1-(8-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:5-ブロモ-8-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン
5-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン(120mg、0.52mmol)及び中間体44(118mg、0.50mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中溶液を、室温で20時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、1,4-ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を淡ベージュ色粉体として得た(200g、95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 407/409 (M+H)+, RT 1.60分.
ステップ2:(S)-1-(8-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)(実施例75)
前ステップからの物質(50mg、0.12mmol)、中間体2(171mg、0.25mmol)、CuBr(0.44mg、0.003mmol)、1-(2-ヒドロキシ-1-ナフチル)ナフタレン-2-オール(1.8mg、0.01mmol)及びCs2CO3(240mg、0.74mmol)のDMF(1.2mL)中溶液を、100℃で2時間加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをHCl(MeOH中1M;1mL)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(MeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(7.0mg、9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (br s, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.21 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 6.70 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.34 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.52 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 4.46 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 519 (M+H)+, RT 1.1分.
(実施例76)
(S)-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-2-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
中間体45(25mg、0.11mmol)、中間体2(76mg、0.12mmol)及びDIPEA(117uL、0.67mmol)のDMA(0.5mL)中溶液を、120℃で1時間撹拌した。冷却した後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0～20%のMeOHの溶出液)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(15mg、28%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 483-485(M+H)+、RT 1.30分。
ステップ2:(R)-N-((S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
前ステップからの物質(15.0mg、0.03mmol)、ナトリウム2-アミノ-3-クロロピリジン-4-チオレート(中間体14の合成にて使用した手順に従って調製した;8.5mg、0.05mmol)、CuI(1.18mg、0.01mmol)、N,N,N',N'-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(1.9uL、0.01mmol)及びK3PO4(19.76mg、0.09mmol)のDMF(0.2mL)中溶液を、MWで150℃にて6時間照射した。冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、セルロースのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した後、表題化合物を茶褐色粉体として得(17mg、97%)、更には精製せずに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 563(M+H)+、RT 1.13分。
ステップ3:(S)-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-2-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(トリフルオロ酢酸塩)(実施例76)
前ステップからの物質(17mg、0.03mmol)のHCl(MeOH中1.25M;0.1mL、0.13mmol)中溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(3～27%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(1.6mg、純度92%、11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (br s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58 (br s, 2H), 6.32 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 6.09 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.37 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 3.71 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 459 (M+H)+, RT 0.68分.
(実施例77)
(S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン(トリフルオロ酢酸塩)
6-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン(中間体68a及び68bの合成にて報告された通りに調製した;30mg、0.10mmol)、中間体5(34.62mg,0.13mmol)及びK2CO3(71.6mg、0.52mmol)のDMA/H2O 6/4の混合物(0.5mL)中懸濁液を、95℃で2時間加熱した。
残留物を逆相クロマトグラフィー(0%から30%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を白色固体として得た(12mg、21%)。1H NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 8.47 (br s, 3H), 7.81 (dd, J=7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.48 (m, 3H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.55-4.15 (m, 5H), 3.34-2.97 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.90-1.56 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 445 (M+H)+, RT 2.12分.
(実施例77a及び77b)
(S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン
実施例77aに関して中間体68a及び実施例77bに関して中間体68bを各々使用する、実施例35の合成にて報告した手順に従って、上記実施例を調製した。ステップ1をDMF中で行った。2種のアトロプ異性体を、Chiralcel(登録商標)OD-Hカラムを使用するBerger SFC(商標)MiniGram-Mettler Toledo AG上でのキラルSFC(流速:10ml/分、Tcol40℃、Pcol:120bar、修飾剤:15%のMeOH(+0.1%のTEA)2分、15～55% 8分、55% 5分、55～15% 1分、15% 2分;超臨界溶出液としてCO2を使用)により分離し;実施例77aを2番目の溶出物(RT 12.35分)として得、77bを最初の溶出物(RT 11.65分)として得た。
(実施例78)
(S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン(トリフルオロ酢酸塩)
実施例77(42mg、0.08mmol)のDCM(1.0mL)中溶液に、NCS(11mg、0.08mmol)を加え、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を逆相クロマトグラフィー(0%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(35mg、78%)。1H NMR (300 MHz DMSO-d6+TFA) δ 8.47 (br s, 3H), 7.84 (dd, J=2.1, 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 6.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.45-4.12 (m, 4H), 3.50-3.31 (m, 1H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.7-1.62 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 479 (M+H)+, RT 2.27分.
(実施例78a及び78b)
(S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン
実施例78のアトロプ異性体の混合物を、Chiralpak(登録商標)IA(1×25cm)カラムを使用するBerger SFC(商標)MiniGram-Mettler Toledo AG上でのキラルSFC(流速:10ml/分、Tcol40℃、Pcol:120bar、修飾剤:30%のMeOH(+0.1%のTEA)3分、30～35% 6分、35～40% 11分、40～30% 2分、30% 2分;超臨界溶出液としてCO2を使用)により分離し;実施例78aを2番目の溶出物(RT 16.79分)として得、78bを最初の溶出物(RT 13.04分)として得た。
(実施例79)
(S)-1-(5-((8-フルオロキノリン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
4-((5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-8-フルオロキノリン(2-クロロ-5-ヨードピラジン及びナトリウム8-フルオロキノリン-4-チオレートからの中間体33の合成にて報告した手順に従って調製した;8mg、0.03mmol)、中間体2(7mg、0.03mmol)及びK2CO3(18.95mg、0.14mmol)のDMA(0.3mL)中溶液を、120℃で4時間加熱した後、冷却し、減圧下で蒸発させて残留物を得(15mg、0.027mmol)、これをMeOH(0.5mL)に溶解し、HCl(MeOH中1.25M;0.3mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(MeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(4mg、33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.44 (br s, 4H), 8.01 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.69 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.50-4.26 (m, 5H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 448 (M+H)+, RT 1.07分.
(実施例80)
(S)-1-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1において2-クロロ-5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン(3-クロロ-4-ヨードピリジンからの中間体33の合成にて報告した手順に従って調製した)からDMA/H2O=1/1中90℃で、実施例79の合成にて記載した手順に従って、実施例80を調製し、黄色粉体として得た(8.4mg、39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.37 (br s, 3H), 8.32 (br s, 1H), 8.21 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.42-4.18 (m, 5H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 414 (M+H)+, RT 1.01分.
(実施例81)
(S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
2-クロロ-5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンからの中間体33の合成にて報告した手順に従って調製した)からDMA/H2O=1/1中90℃で、実施例79の合成にて記載した手順に従って、実施例81を調製し、黄色粉体として得た(1.2mg、8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (br s, 1H), 8.41 (br s, 3H), 8.37 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.49-4.25 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.70-1.66 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 412 (M+H)+, RT 0.94分.
(実施例82)
(S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミン
ステップ1:1-トシル-1H-ピロール-2-カルバルデヒド
NaH(鉱油中60%;547mg、13.7mmol)を、0℃で1H-ピロール-2-カルバルデヒド(1.0g、10.52mmol)の乾燥DMF(20mL)中溶液に加えた。10分後、TsCl(3.0g、15.77mmol)を加え、混合物を室温にまで加温した。16時間後、混合物をEtOAcで希釈し、5%のクエン酸溶液、H2O及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、薄茶褐色固体(2.5g、96%)を得、これを更には何ら精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=1.7, 3.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J=3.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 250 (M+H)+, RT 1.81分.
ステップ2:1-(tert-ブチル)4-メチル4-(ヒドロキシ(1-トシル-1H-ピロール-2-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
1-トシル-1H-ピロール-2-カルバルデヒド(2.5g、10mmol)及びエチル1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボキシレート(2.25g、8.74mmol)を出発物とし、中間体1のステップ2にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物(5g)を何ら精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 507(M+H)+、RT 2.30分。
ステップ3:tert-ブチル4-(ヒドロキシ(1-トシル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(tert-ブチル)4-メチル4-(ヒドロキシ(1-トシル-1H-ピロール-2-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5g)を出発物とし、中間体1のステップ3にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。粗製の化合物(3.9g)を何ら精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 465(M+H)+、RT 1.99分。
ステップ4:tert-ブチル4-(ヒドロキシ(1-トシル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(ヒドロキシ(1-トシル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.9g)を出発物とし、中間体1のステップ4にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0%から70%のEtOAc)により精製して、表題化合物を赤色海綿状固体として得た(1.56g、3ステップかけて34%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 7.72 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=1.6, 3.3 Hz, 1H), 6.37-6.28 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.75-3.48 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.74-1.47 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 3H), 1.33 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 543 (M+H)+, RT 2.07分.
ステップ5:tert-ブチル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-4-(1-トシル-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(ヒドロキシ(1-トシル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.46mmol)を出発物とし、中間体1のステップ6にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から70%のEtOAc)により精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(173mg、69%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.86 (m, 3H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.49 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.63 (br d, J=13.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 -2.79 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.59 (br t, J=10.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 541 (M+H)+, RT 2.16分.
ステップ6:tert-ブチル1'-オキソ-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1-カルボキシレート
NaOH(H2O中4N;4mL、16mmol)を、60℃でtert-ブチル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-4-(1-トシル-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(173mg、0.32mmol)のMeOH(4mL)中撹拌溶液に加えた。1時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して薄茶褐色固体(89mg、95%)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=1.0, 3.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=2.2, 3.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.95 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.03-2.78 (br s, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 291 (M+H)+, RT 1.71分.
ステップ7:1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン塩酸塩
HCl(1,4ジオキサン中4N;0.8mL、3.2mmol)を、室温でtert-ブチル1'-オキソ-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1-カルボキシレート(89mg、0.31mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。3時間後、混合物を減圧下で蒸発させて暗紫色固体(75mg)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 191(M+H)+、RT 0.62分。
ステップ8:1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン
1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン塩酸塩(68mg、0.3mmol)及び中間体33(92mg、0.28mmol)を出発物とし、溶媒として40%のH2OのDMA中混合物及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って上記化合物を調製した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(93mg、3ステップかけて68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32-8.22 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 6.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=0.9, 3.9 Hz, 1H), 6.63-6.54 (m, 2H), 4.55-4.42 (m, 4H), 3.35-3.17 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 478 (M+H)+, RT 1.94分.
ステップ9:(R,Z)-N-(1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
DME(1.5mL)中の1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン(93mg、0.19mmol)及び(R)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミド(70mg、0.58mmol)を出発物とし、中間体1のステップ7にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(60mg、53%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29-8.22 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.89 (d, J =3.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J=2.3, 4.1, 6.4 Hz, 2H), 4.55 (br d, J= 13.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.22 (br t, J=12.5 Hz, 2H), 2.04-1.80 (m, 4H), 1.16 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 581 (M+H)+, RT 2.08分.
ステップ10:(R)-N-((S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
NaBH4(20mg、0.52mmol)を、0℃で前ステップからの物質(60mg、0.10mmol)の乾燥THF(1mL)中溶液に加えた。5分後、混合物を室温にまで加温した。4時間後、NaBH4(30mg、0.79mmol)を加え、追加の20時間後、混合物を0℃にてEtOAc及びH2Oで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて淡黄色固体(59mg)を得、これを精製せずに次のステップに使用した(UPLC-MSにより観察されたジアステレオマー比98.5/1.5)。LCMS(ES+)方法1:m/z 583(M+H)+、RT 2.04分。
ステップ11:(S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミン(実施例82)
HCl(1,4ジオキサン中4N;0.7mL、2.8mmol)を、室温で前ステップからの物質(55mg、0.1mmol)のMeCN/H2O=1/1の混合物(4mL)中溶液に加えた。10分後、HCl(1,4ジオキサン中4N;0.7mL、2.8mmol)を加え、H2O及びEtOAcで希釈し、次いで0℃にて10N KOHでpH=10に塩基性化した。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ベージュ色固体を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0%から10%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(10mg、2ステップかけて19%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38-8.12 (m, 5H), 7.83-7.80 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.55 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.18 (t, J=3.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.44-4.17 (m, 4H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.43 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 3.27 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 1.93-1.54 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 479 (M+H)+, RT 2.45分.
(実施例83)
(S)-1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1において2-クロロ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン(1,2-ジクロロ-3-ヨードベンゼンから中間体33の合成にて報告した手順に従って調製した)からDMA中90℃で、実施例79の合成にて記載した手順に従って実施例83を調製し、灰白色粉体として得た(5.3mg、41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (br s, 3H), 8.33 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.52-4.25 (m, 5H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.69-1.66 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 447 (M+H)+, RT 1.44分.
(実施例84)
(S)-1-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(S)-N-((S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
中間体2(17mg、0.06mmol)、Ruphos(2.4mg、0.01mmol)、Ruphos Pd G4(2.2mg、0.003mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリジン(10mg、0.050mmol)及びNaOtBu(10mg、0.10mmol)の乾燥トルエン(0.52mL)中懸濁液を、N2雰囲気下5分間脱気し、80℃で12時間加熱した。冷却した後、混合物をsolka flocのパッド上で濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～100%のEtOAcからEtOAc中0～40%のMeOHの勾配溶出)により精製した。表題化合物を黄色粉体として得た(10mg、47%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 408-410(M+H)+、RT 1.42分。
ステップ2:(S)-N-((S)-1-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
前ステップからの物質(10mg、0.02mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン(0.3mL、0.004mol)に溶解し、2,3-ジクロロベンゼンチオール(5.3mg、0.03mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.15mmol)で処理し、得られた混合物を130℃で12時間加熱した。冷却した後、混合物を蒸発させ、表題化合物(10mg)を次のステップにそのまま使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 550/552(M+H)+、RT 2.03分。
ステップ3:(S)-1-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)(実施例84)
前ステップからの物質(10mg、0.02mmol)のMeOH(0.5mL)中溶液を、室温にて2時間HCl(MeOH中1.25M;0.25mL)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をHPLC(20%から50%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(0.5mg、4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 4H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.30 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.34 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.78 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.86-3.07 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.82 (br s, 2H), 1.66 (br s, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 446 (M+H)+, RT 1.38分.
(実施例85)
(S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(R)-N-((S)-1-(3-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
3-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン(30mg、0.129mmol)、中間体2(66mg、0.129mmol)及び乾燥DIPEA(90μL、0.52mmol)の乾燥DMF(1.2mL)中溶液を、110℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して茶褐色固体(30mg)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 492-494(M+H)+、RT 0.97分。
ステップ2:(R)-N-((S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
前ステップからの物質(30mg、0.061mmol)、(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸(15mg、0.079mmol)、Pd(dppf)2Cl2 ・DCM(8.9mg、0.01mmol)及びK3PO4(32.0mg、0.15mmol)の脱気した1,4-ジオキサン/H2O=6/4(0.33mL)中混合物を、100℃で45分間加熱した。得られた混合物をsolka flocのパッド上で濾過してMeOHで洗浄し、次いで有機溶媒を減圧下で除去して茶褐色固体(34mg)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)方法1:m/z 558、560(M+H)+、RT 1.30分。
ステップ3:(S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(実施例85)
前ステップからの物質(34mg、0.06mmol)のMeOH(0.5mL)中溶液を、室温にて2時間HCl(MeOH中3M;0.3mL)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色粉体として得た(0.8mg、3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (br s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 3H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.52-4.46 (m, 4H), 4.26 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 454 (M+H)+, RT 0.9分.
(実施例86)
(S)-6-(1'-アミノ-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:1-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン
BOP(120mg、0.27mmol)及びDBU(0.08mL、0.56mmol)を、1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン塩酸塩(実施例82、ステップ7にて記載した手順に従って調製した;54mg、0.24mmol)及び3-(2,3-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン(中間体68a及び68b、ステップ2にて記載した手順に従って調製した;60mg、0.22mmol)の乾燥MeCN(1mL)中懸濁液に加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、次いでこれをEtOAcで希釈し、2N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(61mg、62%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 443(M+H)+、RT 1.83分。
ステップ2:(R,Z)-N-(1-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
1-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン(61mg、0.14mmol)及び(R)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミド(51mg、0.42mmol)を出発物とし、溶媒としてDME(1mL)を使用し、中間体1のステップ7にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から100%の(EtOAc+10%のMeOH))により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(50mg、65%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.77 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.49 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.51-4.24 (m, 4H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.95-1.69 (m, 4H), 1.17 (s, 9H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 546 (M+H)+, RT 1.98分.
ステップ3:(R)-N-((S)-1-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
NaBH4(34mg、0.93mmol)を、室温で(R,Z)-N-(1-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(50mg、0.09mmol)の乾燥THF(1mL)中溶液に加えた。2時間後、NaBH4(34mg、0.93mmol)を加え、3日間撹拌を続けた。混合物を0℃にてEtOAc及びH2Oで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて淡黄色固体(42mg)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。(UPLC-MSにより観察されたジアステレオマー比93/7)。LCMS(ES+)方法1:m/z 548(M+H)+、RT 1.96分。
ステップ4:(S)-6-(1'-アミノ-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン(実施例86)
(R)-N-((S)-1-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(42mg)を出発物とし、実施例82、ステップ11にて記載した手順に従って、上記化合物を調製した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0%から15%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(10mg、2ステップかけて24%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.23 (br s, 3H), 7.84-7.71 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 6.77 (br d, J=14.9 Hz, 1H), 6.16 (t, J=3.0 Hz, 1H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.43-3.94 (m, 5H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.86-1.46 (m, 4H). LCMS (ES+) 方法3: m/z 444 (M+H)+, RT 2.34, 2.38分 (アトロプ異性体の混合物).
(実施例87)
(S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミン
ステップ1:1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン
2-クロロ-5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン(15mg、0.07mmol;4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンを使用し、中間体33の合成にて報告した手順に従って調製した)及び1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-オン塩酸塩(15mg、0.06mmol;実施例82、ステップ7にて報告した手順に従って調製した)を出発物とし、溶媒として40%のH2OのDMA中混合物及び塩基としてK2CO3を使用し、実施例1にて使用した手順に従って表題化合物を調製した。粗製の化合物(24mg)を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)(方法1):m/z 410(M+H)+、RT 1.41分。
ステップ2:(R,Z)-N-(1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
前ステップからの物質(24mg、0.06mmol)及び(R)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミド(21mg、0.18mmol)を出発物とし、DME(0.7mL)を使用し、中間体1ステップ7にて報告した手順に従って表題化合物を調製した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から100%の(EtOAc+10%のMeOH))により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(18mg、2ステップかけて59%)。LCMS(ES+)(方法1):m/z 513(M+H)+、RT 1.58分。
ステップ3:(R)-N-((S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R,Z)-N-(1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを出発物とし、実施例86、ステップ3にて報告した手順に従って、表題化合物を調製した。粗製の化合物(18mg)を更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+)(ジアステレオマー比97/3)(方法1):m/z 515(M+H)+、RT 1.56分。
ステップ4:(S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミン(実施例87)
(R)-N-((S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(18mg)を出発物とし、実施例86ステップ4にて報告した手順に従って、表題化合物を調製した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0%から15%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(4mg、2ステップかけて28%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.18 (m, 4H), 7.13 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 6.10 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.45-4.02 (m, 5H), 3.57-3.35 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 1H), 2.58 (br d, J=2.5 Hz, 3H), 1.93-1.54 (m, 4H). LCMS (ES+) (方法3): m/z 411 (M+H)+, RT 1.84分.
(実施例88)
(S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:(S)-N-((S)-1-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
6-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン(アトロプ異性体の混合物;ステップ2において試薬としてジエチル2-メチルマロネートを使用し、中間体68の合成にて報告した通りに調製した;90mg、0.30mmol)、中間体2(182mg,0.35mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.77mmol)のDMF(1mL)中溶液を、100℃で12時間加熱した。反応混合物をセルロースのパッド上で濾過してEtOAcで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を更には精製せずに次のステップに使用した(105mg)。LCMS(ES+)方法1:m/z 579、581(M+H)+、RT 1.90分。
ステップ2:(S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン(実施例88)
(S)-N-((S)-1-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドのMeOH(1mL)中溶液を、1時間MeOH中HCl(3M、0.5mL)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー(15%から35%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により直接精製して、表題化合物を白色固体として得た(35mg、25%)。1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.42 (br s, 3H), 7.83 (br dd, J=7.2 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.36 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.03-3.78 (m, 2H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.23 (br t, J=12.6 Hz, 1H), 3.14-2.86 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.65 (br d, J=12.7 Hz, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 459 (M+H)+, RT 1.20分.
(実施例89)
(S)-1-(3-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロ酢酸塩)
実施例89を、(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンを出発物とし、中間体46ステップ3の合成にて報告した手順に従って調製した)を使用し、実施例85の合成にて記載した手順に従って調製して、黄色粉体として得た(2.5mg、6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.45 (bs s, 3H), 8.14 (s, 1H),7.60-7.57 (m, 3H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 4H), 4.26 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 419 (M+H)+, RT 0.68分.
(実施例90)
(S)-1-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロアセテート)
ステップ1:5-ブロモ-2-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン
2,3-ジクロロフェノール(80mg、0.49mmol)のTHF(1.2mL)中溶液を、室温にて30分間水素化ナトリウム(39mg、0.98mmol)で処理し、次いで5-ブロモ-2-クロロピリジン(86mg、0.49mmol)を加え、混合物を還流状態で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(27mg、17%)。LCMS(ES+)方法1:m/z 318、320(M+H)+、RT 2.38分。
ステップ2:(S)-1-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン(トリフルオロアセテート)(実施例90)
中間体2(38mg、0.09mmol)、Ruphos(3.9mg、0.01mmol)、Ruphos Pd G4(3.6mg、0.003mmol)、5-ブロモ-2-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン(37mg、0.08mmol)及びNaOtBu(25mg、0.25mmol)の乾燥トルエン(0.8mL)中懸濁液を、N2雰囲気下5分間脱気し、80℃で12時間加熱した。冷却した後、混合物をsolka flocのパッド上で濾過してEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをMeOH(0.8mL)に直接溶解し、室温にて1時間MeOH中HCl(3M、0.5mL、0.08mmol)で処理した。濃縮した後、残留物を逆相クロマトグラフィー(20%から45%のMeCN/H2O+0.1%のTFA)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(6mg、16%)。1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.46 (br s, 3H), 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.31 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.54-3.65 (m, 2H), 2.97 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.82 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 1.98-1.74 (m, 3H), 1.59-1.69 (m, 1H). LCMS (ES+) 方法1: m/z 430 (M+H)+, RT 1.42分.
バイオロジー
SHP2阻害酵素アッセイ
アッセイを、YP Chen等、Nature(535)2016に記載されたように行った。20μL/ウェルのアッセイ体積を、以下の緩衝液;60mM HEPES pH 7.2、75mM NaCl、75mM KCl、1mM EDTA pH 8、0.05%のtween-20、5mM DTTを使用して384ウェル黒色ポリスチレン低結合マイクロプレート(Greiner社)に集めた。SHP-2酵素(Origene社によって合成、Met1～Leu525、cat番号TP750155)を、0.5nMの最終濃度で使用した。酵素を500nM IRS1ペプチド(配列:H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-アミド、配列番号1)で活性化させ、基質として75μM DiFMUP(Sigma社)でインキュベートした。
簡単には、DMSO段階希釈試験化合物をアッセイプレートの底に移動した。次いで、SHP2を、インキュベーションの30分後にIRS1ペプチドと一緒に添加し、DiFMUP基質を反応に添加し、室温で30分間インキュベートした。最後に、5μLの160μM bpV(カリウムビスペルオキソ[1,10-フェナントロリン]オキソバナデート[V]、Sigma社)を添加して、反応を停止及びクエンチさせた。蛍光を、DiFMUPの励起及び発光波長に従ってマイクロプレートリーダー(Envision、PerkinElmer社)で検出した。蛍光が低ければ低いほど、SHP阻害が高くなる。
各化合物希釈物の活性を、ビヒクル(DMSO、0%阻害)と酵素なし(100%阻害)の間の阻害のパーセンテージとして算出した。パーセンテージ阻害を、4パラメーターロジスティック回帰で化合物希釈物に対して適合させる。変曲点(即ち半最大阻害が達成される濃度)はIC50である。
SHP2阻害酵素アッセイにおける本発明の化合物のIC50結果をTable 2(表2)に示す。凡例:Aは0.05μM以下のIC50を示す;Bは0.05μM超及び0.3μM以下のIC50を示す;Cは0.3μMより高いIC50を示す。
リン-ERK細胞アッセイ
ERKリン酸化を、製造業者の試薬及び使用説明書に従って「Advanced phospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)」TR-FRETキット(Cisbio社、Cat番号64AERPEG/H)を使用して検出した。
簡単には、20.000/ウェルKYSE-520細胞(DSMZ ACC 371)を6μLのRPMI-1640(Invitrogen社)成長培地に蒔き、384白色低体積ハイベースTCマイクロプレート(Greiner社)に入れた。
一晩のインキュベーション後、細胞をDMSO段階希釈化合物で処理し、37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、2μL/ウェルの4倍の溶解緩衝液(Cisbio社64KL1FDF)を添加し、静かに撹拌しながら細胞と30分間インキュベートした。最後に、ライセートを、検出緩衝液(Cisbio社キット#64AERPEG/Hで提供)中で1:100に希釈された2μL/ウェルのEuクリプテート(ドナー)とD2(アクセプター)のコンジュゲート抗体(Cisbio社キット#64AERPEG/Hで提供)と共に添加した。次いで、プレートを密封し、暗所において室温でインキュベートした。一晩のインキュベーション後、TR-FRETシグナルを好適なリーダー(Envision、PerkinElmer社)で検出した。TR-FRETシグナルが低ければ低いほど、細胞中のSHP2阻害が高くなる。
各化合物希釈物の活性を、ビヒクルDMSOで処理した細胞と処理なしの細胞、それぞれ0%阻害と100%阻害の間のパーセンテージとして算出した。パーセンテージ活性を、4パラメーターロジスティック回帰で化合物希釈物に対して適合させる。変曲点(即ち半最大阻害が達成される濃度)はIC50である。
リン-ERK細胞アッセイにおける本発明の化合物のIC50結果をTable 3(表3)に示す。凡例:「+」は0.5μM以上のIC50を示す;「++」は0.5μM未満及び0.1μM以上のIC50を示す;「+++」は0.1μM未満のIC50を示す。
表面プラズモン共鳴(SPR)による結合動態アッセイ
SHP2阻害剤の結合動態を測定するための結合アッセイを、Biacore T200機器(Cytiva社、Sweden)を使用して展開した。ホスファターゼの組換えビオチン化バージョン(Avi-G4SG4S-PTPN11(1～525))はViva Biotech Ltd(登録商標)によって製造された。酵素を、HBS-P pH 7.4(Cytiva社、Sweden)中30μg/mlで希釈し、次いで最大6000RUでシリーズSのストレプトアビジンセンサーチップ(SA)上に10μl/分で注入した。化合物を、10mM Hepes pH 7.4、150mM NaCl、0.05%のP-20、1mM EDTA、5mM DTT及び2%のDMSO中で300nMから3.7nMに段階希釈し(1:3希釈)、次いで2分の接触時間及び60分の解離時間を使用してシングルサイクル動態手順(SCK)で試験した。データ分析をBiacore T200評価ソフトウェア(Cytiva社)で行い、動態パラメータを1:1のLangmuir結合モデルに従ってグローバルフィッティングで評価した。各分子を別個の流路で三連で試験した。

Claims (17)

  1. 式(I):
    [式中、
    X1はCR1又はNであり、X2はCR2又はNであり、X3はCR3又はNであり、
    R1、R2及びR3は各々H、ハロゲン、OC1～3アルキル、又はNH2、OH若しくはハロゲンで任意選択で置換されているC1～3アルキルから任意選択で選択されるか、或いは
    R1及びR2は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する縮合5、6又は7員飽和又は部分不飽和環を形成し、各出現時にハロゲン、OH、NH2、OCH3、C1～3アルキルから選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されているか、或いは
    R2及びR3は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する縮合5、6又は7員飽和又は部分不飽和環を形成し、各出現時にハロゲン、OH、NH2、OCH3、C1～3アルキルから選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されているか、或いは
    X4はCR5R6、O、Sであるか、又はX4は結合であり、
    R4はアリール、ヘテロアリール、部分不飽和アリール、部分不飽和ヘテロアリール環であり、前記アリール、ヘテロアリール、部分不飽和アリール、部分不飽和ヘテロアリール環は各々、C(=O)CH3、C(=O)OCH3、OH、ハロゲン、NH2、NH-C1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、C1～6アルキル、C3～5シクロアルキル、ハロC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、C(=O)NR'R''、NR'C(=O)C1-6アルキル、NR'C(=O)C1-6ハロアルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ、C1～6アルコキシ、飽和5又は6員複素環式環、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、前記飽和5又は6員複素環式環、アリール又はヘテロアリールは各々1個又は複数のCH3、NH2、ハロゲン又はOHで任意選択で置換されており、R'及びR''は各々独立してH又はC1～6アルキル、好ましくはH又はCH3であり、
    R5及びR6は各々独立してH、C1～6アルキル、OH、ハロゲンから選択され、
    Cy-X4-R4は、下記に示す一般式(A)～(M)
    (式中、
    - R7は、H、C1～3アルキル及びNH2から、好ましくはH、CH3及びNH2から選択され、
    - R8はH、ハロゲン、C1～3アルキルであり、前記C1～3アルキルは任意選択で1個又は複数のハロゲン又はOHで置換されており、
    - R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R21及びR26は各出現時に各々独立してH、ハロゲン、C1～6アルキル又はハロC1～6アルキルから選択され、
    - R12、R17、R19及びR20はH及びCH3から選択され、
    - R23及びR27は独立してH、C1～6アルキル及びヒドロキシC1～6アルキルから選択され、
    - R24はH、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル又はハロゲンであり、
    - R25はH、ハロゲン、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル又はヒドロキシC1～6アルキルであり、
    - Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及びY8は各々独立してN及びCから選択される)
    のいずれかに対応し、
    X1がCR1であり、X2がCR2であり、X3がCR3であり、Cy-X4-R4が一般式(A)に対応する場合、R4は
    (式中、R28はH、ハロゲン又はC1～3アルキルであり、R29はヘテロアリールである)
    である]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  2. 一般式(IA)、(IB)、(IC)又は(ID)
    を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  3. R1、R2及びR3が各々独立してH、Br、Cl、F、OCH3、CH3及びCH2OHから選択されるか、又はR2及びR3が一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピロールから選択される縮合環を形成する、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
  4. Cy-X4-R4が、
    から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
  5. X4がS、Oであるか、又はX4が結合である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
  6. R4がフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インドール、2H-インダゾール、2,3-ジヒドロインドール、2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾキサジン、6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1,8-ナフチリジン、トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オンから選択され、前記環は各々C(=O)CH3、C(=O)OCH3、OH、ハロゲン、NH2、CF3、C(=O)CH3、C1～3アルキル、C(=O)NH2、C(=O)NHC1～3アルキル、C(=O)N(C1～3アルキル)2、CN、C3～5シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、前記アリール又はヘテロアリールが各々1個又は複数のハロゲン、C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、C(=O)N(CH3)2、C1～3アルキル及びNHC(=O)CF3で任意選択で置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
  7. R4が2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル、2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル、(S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル、4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル、(R)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル、3,3-ジフルオロインドリン-1-イル-エタン-1-オン、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、2,3-ジクロロフェニル、8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-2-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、6-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル、3-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル、3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、8-クロロ-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド及び8-フルオロキノリン-4-イルからなる群から選択される、請求項6に記載の式(I)の化合物。
  8. - (S)-1-(5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-ブロモ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1'-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
    - 1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-オール;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-(((R)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-(((S)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(4-((3-アミノ-5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-1-イル)エタン-1-オン;
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
    - (S)-(4'-アミノ-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-2',3'-ジイル)ジメタノール;
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
    - (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリダジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-7'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-3-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール;
    - (S)-3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
    - (S)-1-(5-((5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-N-(7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド;
    - (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    - (S)-1-(5-((6-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル;
    - (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    - (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
    - (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
    - (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロ-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    - (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    - (S)-1-(3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(3-(3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-2-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-1-(5-((8-フルオロキノリン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-6-(1'-アミノ-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-1-(3-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    から選択される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  9. (S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミンである式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  10. 医学的使用のための請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  11. SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害の処置及び/又は予防における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  12. がん、心血管疾患、免疫学的障害、自己免疫障害、線維症、眼障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症及びこれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害の処置及び/又は予防における使用のための請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  13. 疾患又は障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳がん、食道腫瘍、肺がん、結腸がん、頭部がん、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃がん、膵がん及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項11又は12に規定の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  14. 前記がんのいずれか1つが、原発がん又は転移がんである、請求項12又は13に規定の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  15. 請求項10から14のいずれか一項に規定の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体であって、前記使用が、放射線療法又は少なくとも1種の更なる治療剤との組合せであり、好ましくは前記少なくとも1種の更なる治療剤が
    (a)カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むが、これらに限定されないアルキル化剤;
    (b)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキセート(RHEUMATREX)及びラルチトレキセドを含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬;
    (c)ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)等のタキサン;ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)及びビンフルニン等のビンカアルカロイドを含むが、これらに限定されない、しばしば植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である有糸分裂阻害剤;
    (d)抗PD-1又はPD-L1抗体ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イピリムマブ(YERVOY);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T-細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質3)及び/又はOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的とする阻害剤等のチェックポイント阻害剤;(e)カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)及びエトポシド(EPOSIN)を含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤;
    (f)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むが、これらに限定されない細胞傷害性抗生物質;アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤;
    (g)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)及びベバシズマブ(AVASTIN)を含むが、これらに限定されない血管新生阻害剤;
    (h)アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)及びニルタミド(NILANDRON)等の抗ステロイド及び抗アンドロゲン;
    (i)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)及びアキシチニブ(INLYTA)を含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤;
    (j)エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)及びシロリムス等のmTOR阻害剤;トラスツズマブ(HERCEPTIN)及びリツキシマブ(RITUXAN)等のモノクローナル抗体;
    (k)アムサクリン;カルメット-ゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート及び他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロアセテート;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミソール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(詳細には光線及び放射線療法との組合せで);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;フルオキシメステロン(HALOTESTIN)等のタンパク質同化ステロイド;エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)及びジエンエストロール等のエストロゲン;酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びメゲストロール等のプロゲスチン;テストステロン;5-フルオロ-2-4(lH,3H)-ピリミジンジオン、並びにこれらの組合せ等の他の剤
    からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  16. 請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を単独で又は少なくとも1種の更なる治療剤及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、好ましくは前記少なくとも1種の更なる治療剤が
    (a)カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むが、これらに限定されないアルキル化剤;
    (b)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキセート(RHEUMATREX)及びラルチトレキセドを含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬;
    (c)ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)等のタキサン;ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)及びビンフルニン等のビンカアルカロイドを含むが、これらに限定されない、しばしば植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である有糸分裂阻害剤;
    (d)抗PD-1又はPD-L1抗体ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イピリムマブ(YERVOY);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T-細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質3)及び/又はOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的とする阻害剤等のチェックポイント阻害剤;
    (e)カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)及びエトポシド(EPOSIN)を含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤;
    (f)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むが、これらに限定されない細胞傷害性抗生物質;アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤;
    (g)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)及びベバシズマブ(AVASTIN)を含むが、これらに限定されない血管新生阻害剤;
    (h)アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)及びニルタミド(NILANDRON)等の抗ステロイド及び抗アンドロゲン;
    (i)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)及びアキシチニブ(INLYTA)を含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤;
    (j)エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)及びシロリムス等のmTOR阻害剤;トラスツズマブ(HERCEPTIN)及びリツキシマブ(RITUXAN)等のモノクローナル抗体;
    (k)アムサクリン;カルメット-ゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート及び他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロアセテート;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミソール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(詳細には光線及び放射線療法との組合せで);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;フルオキシメステロン(HALOTESTIN)等のタンパク質同化ステロイド;エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)及びジエンエストロール等のエストロゲン;酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びメゲストロール等のプロゲスチン;テストステロン;5-フルオロ-2-4(lH,3H)-ピリミジンジオン、並びにこれらの組合せ等の他の剤
    からなる群から選択される、医薬組成物。
  17. 請求項11～15のいずれか一項に規定の使用のための請求項16に記載の医薬組成物。
JP2023560678A 2021-04-02 2022-04-01 例えばがんの処置のためのＳＨＰ２阻害剤としての（Ｓ）－１－（５－（（ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン誘導体及び同様の化合物 Pending JP2024512740A (ja)

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