JPWO2022207924A5 - - Google Patents

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JPWO2022207924A5
JPWO2022207924A5 JP2023560678A JP2023560678A JPWO2022207924A5 JP WO2022207924 A5 JPWO2022207924 A5 JP WO2022207924A5 JP 2023560678 A JP2023560678 A JP 2023560678A JP 2023560678 A JP2023560678 A JP 2023560678A JP WO2022207924 A5 JPWO2022207924 A5 JP WO2022207924A5
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Claims (17)

  1. 式(I):
    [式中、
    X1はCR1又はNであり、X2はCR2又はNであり、X3はCR3又はNであり、
    R1、R2及びR3は各々H、ハロゲン、OC1～3アルキル、又はNH2、OH若しくはハロゲンで任意選択で置換されているC1～3アルキルから任意選択で選択されるか、或いは
    R1及びR2は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する縮合5、6又は7員飽和又は部分不飽和環を形成し、各出現時にハロゲン、OH、NH2、OCH3、C1～3アルキルから選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されているか、或いは
    R2及びR3は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する縮合5、6又は7員飽和又は部分不飽和環を形成し、各出現時にハロゲン、OH、NH2、OCH3、C1～3アルキルから選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されているか、或いは
    X4はCR5R6、O、Sであるか、又はX4は結合であり、
    R4はアリール、ヘテロアリール、部分不飽和アリール、部分不飽和ヘテロアリール環であり、前記アリール、ヘテロアリール、部分不飽和アリール、部分不飽和ヘテロアリール環は各々、C(=O)CH3、C(=O)OCH3、OH、ハロゲン、NH2、NH-C1～6アルキル、N(C1～6アルキル)2、C1～6アルキル、C3～5シクロアルキル、ハロC1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、C(=O)NR'R''、NR'C(=O)C1-6アルキル、NR'C(=O)C1-6ハロアルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ、C1～6アルコキシ、飽和5又は6員複素環式環、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、前記飽和5又は6員複素環式環、アリール又はヘテロアリールは各々1個又は複数のCH3、NH2、ハロゲン又はOHで任意選択で置換されており、R'及びR''は各々独立してH又はC1～6アルキル、好ましくはH又はCH3であり、
    R5及びR6は各々独立してH、C1～6アルキル、OH、ハロゲンから選択され、
    Cy-X4-R4は、下記に示す一般式(A)～(M)
    (式中、
    - R7は、H、C1～3アルキル及びNH2から、好ましくはH、CH3及びNH2から選択され、
    - R8はH、ハロゲン、C1～3アルキルであり、前記C1～3アルキルは任意選択で1個又は複数のハロゲン又はOHで置換されており、
    - R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R21及びR26は各出現時に各々独立してH、ハロゲン、C1～6アルキル又はハロC1～6アルキルから選択され、
    - R12、R17、R19及びR20はH及びCH3から選択され、
    - R23及びR27は独立してH、C1～6アルキル及びヒドロキシC1～6アルキルから選択され、
    - R24はH、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル又はハロゲンであり、
    - R25はH、ハロゲン、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル又はヒドロキシC1～6アルキルであり、
    - Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及びY8は各々独立してN及びCから選択される)
    のいずれかに対応し、
    X1がCR1であり、X2がCR2であり、X3がCR3であり、Cy-X4-R4が一般式(A)に対応する場合、R4は
    (式中、R28はH、ハロゲン又はC1～3アルキルであり、R29はヘテロアリールである)
    である]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  2. 一般式(IA)、(IB)、(IC)又は(ID)
    を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  3. R1、R2及びR3が各々独立してH、Br、Cl、F、OCH3、CH3及びCH2OHから選択されるか、又はR2及びR3が一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピロールから選択される縮合環を形成する、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  4. Cy-X4-R4が、
    から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  5. X4がS、Oであるか、又はX4が結合である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  6. R4がフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インドール、2H-インダゾール、2,3-ジヒドロインドール、2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾキサジン、6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1,8-ナフチリジン、トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オンから選択され、前記環は各々C(=O)CH3、C(=O)OCH3、OH、ハロゲン、NH2、CF3、C(=O)CH3、C1～3アルキル、C(=O)NH2、C(=O)NHC1～3アルキル、C(=O)N(C1～3アルキル)2、CN、C3～5シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択で置換されており、前記アリール又はヘテロアリールが各々1個又は複数のハロゲン、C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、C(=O)N(CH3)2、C1～3アルキル及びNHC(=O)CF3で任意選択で置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  7. R4が2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル、2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル、(S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル、4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル、(R)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル、3,3-ジフルオロインドリン-1-イル-エタン-1-オン、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、2,3-ジクロロフェニル、8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-2-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、6-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル、3-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル、5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル、3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、8-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、8-クロロ-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、3-クロロピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド及び8-フルオロキノリン-4-イルからなる群から選択される、請求項6に記載の式(I)の化合物。
  8. - (S)-1-(5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-ブロモ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2'-メトキシ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-クロロ-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-(((S)-6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-3'-クロロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1'-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
    - 1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,2,3,8-テトラヒドロ-6H-スピロ[シクロペンタ[d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-オール;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-2'-メチル-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-(((R)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-(((S)-6a',7'-ジヒドロ-6'H,9'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジン]-4'-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(4-((3-アミノ-5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-1-イル)エタン-1-オン;
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
    - (S)-(4'-アミノ-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-2',3'-ジイル)ジメタノール;
    - (S)-1'-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-1,8-ジヒドロ-3H,6H-スピロ[フロ[3,4-d]ピロロ[1,2-b]ピラゾール-7,4'-ピペリジン]-8-アミン;
    - (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリダジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-((トリフルオロメチル))ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5'H,7'H-スピロ[ピペリジン-4,6'-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-7'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-3-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール;
    - (S)-3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
    - (S)-1-(5-((5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3'-フルオロ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((8-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-N-(7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド;
    - (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    - (S)-1-(5-((6-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル;
    - (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((3-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-アミノ-5-((8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    - (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
    - (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-N-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
    - (S)-7-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-8-クロロ-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    - (S)-1-(4-((5-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    - (S)-1-(3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(3-(3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(8-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-2-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-5-クロロ-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-1-(5-((8-フルオロキノリン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(5-((3-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミン;
    - (S)-1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-6-(1'-アミノ-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-6-(4'-アミノ-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン;
    - (S)-1-(3-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    - (S)-1-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-4'H,6'H-スピロ[ピペリジン-4,5'-ピロロ[1,2-b]ピラゾール]-4'-アミン;
    から選択される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  9. (S)-1-(5-((3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1'H,3'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピロリジン]-1'-アミンである式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
  10. 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む、医学的使用のための組成物。
  11. 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む、SHP2の活性によって媒介される疾患又は障害の処置及び/又は予防における使用のための組成物。
  12. 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む、がん、心血管疾患、免疫学的障害、自己免疫障害、線維症、眼障害、全身性エリテマトーデス、糖尿病、好中球減少症及びこれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害の処置及び/又は予防における使用のための組成物。
  13. 疾患又は障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳がん、食道腫瘍、肺がん、結腸がん、頭部がん、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃がん、膵がん及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
  14. 前記がんのいずれか1つが、原発がん又は転移がんである、請求項12に記載の組成物。
  15. 請求項10に記載の組成物であって、放射線療法又は少なくとも1種の更なる治療剤との組合せにおいて使用され、好ましくは前記少なくとも1種の更なる治療剤が
    (a)カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むが、これらに限定されないアルキル化剤;
    (b)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキセート(RHEUMATREX)及びラルチトレキセドを含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬;
    (c)ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)等のタキサン;ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)及びビンフルニン等のビンカアルカロイドを含むが、これらに限定されない、しばしば植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である有糸分裂阻害剤;
    (d)抗PD-1又はPD-L1抗体ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イピリムマブ(YERVOY);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T-細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質3)及び/又はOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的とする阻害剤等のチェックポイント阻害剤;(e)カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)及びエトポシド(EPOSIN)を含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤;
    (f)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むが、これらに限定されない細胞傷害性抗生物質;アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤;
    (g)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)及びベバシズマブ(AVASTIN)を含むが、これらに限定されない血管新生阻害剤;
    (h)アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)及びニルタミド(NILANDRON)等の抗ステロイド及び抗アンドロゲン;
    (i)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)及びアキシチニブ(INLYTA)を含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤;
    (j)エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)及びシロリムス等のmTOR阻害剤;トラスツズマブ(HERCEPTIN)及びリツキシマブ(RITUXAN)等のモノクローナル抗体;
    (k)アムサクリン;カルメット-ゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート及び他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロアセテート;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミソール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(詳細には光線及び放射線療法との組合せで);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;フルオキシメステロン(HALOTESTIN)等のタンパク質同化ステロイド;エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)及びジエンエストロール等のエストロゲン;酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びメゲストロール等のプロゲスチン;テストステロン;5-フルオロ-2-4(lH,3H)-ピリミジンジオン、並びにこれらの組合せ等の他の剤
    からなる群から選択される、組成物。
  16. 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を単独で又は少なくとも1種の更なる治療剤及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、好ましくは前記少なくとも1種の更なる治療剤が
    (a)カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むが、これらに限定されないアルキル化剤;
    (b)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキセート(RHEUMATREX)及びラルチトレキセドを含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬;
    (c)ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)等のタキサン;ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)及びビンフルニン等のビンカアルカロイドを含むが、これらに限定されない、しばしば植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である有糸分裂阻害剤;
    (d)抗PD-1又はPD-L1抗体ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イピリムマブ(YERVOY);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T-細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質3)及び/又はOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的とする阻害剤等のチェックポイント阻害剤;
    (e)カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)及びエトポシド(EPOSIN)を含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤;
    (f)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むが、これらに限定されない細胞傷害性抗生物質;アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤;
    (g)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)及びベバシズマブ(AVASTIN)を含むが、これらに限定されない血管新生阻害剤;
    (h)アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)及びニルタミド(NILANDRON)等の抗ステロイド及び抗アンドロゲン;
    (i)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)及びアキシチニブ(INLYTA)を含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤;
    (j)エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)及びシロリムス等のmTOR阻害剤;トラスツズマブ(HERCEPTIN)及びリツキシマブ(RITUXAN)等のモノクローナル抗体;
    (k)アムサクリン;カルメット-ゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート及び他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロアセテート;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミソール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(詳細には光線及び放射線療法との組合せで);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;フルオキシメステロン(HALOTESTIN)等のタンパク質同化ステロイド;エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)及びジエンエストロール等のエストロゲン;酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びメゲストロール等のプロゲスチン;テストステロン;5-フルオロ-2-4(lH,3H)-ピリミジンジオン、並びにこれらの組合せ等の他の剤
    からなる群から選択される、医薬組成物。
  17. 請求項11～15のいずれか一項に規定の使用のための請求項16に記載の医薬組成物。
JP2023560678A 2021-04-02 2022-04-01 例えばがんの処置のためのＳＨＰ２阻害剤としての（Ｓ）－１－（５－（（ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン誘導体及び同様の化合物 Pending JP2024512740A (ja)

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