KR101750667B1 - Syk 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 Syk 억제제인 화합물, 및 암 및 염증성 상태를 비롯한 다양한 질환 상태의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 구조는 하기 화학식 I로 주어진다.
<화학식 I>
Figure 112016018015635-pct01419

상기 식에서, X1, X2, X3, R2, R3, R4, R5, 및 Y는 본원에 기재된 바와 같다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 Syk에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위해 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.

Description

Syk 억제제 {SYK INHIBITORS}
본 개시내용은 신규 화합물, 및 암 및 염증성 상태를 비롯한 다양한 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
인간 효소의 가장 큰 패밀리인 단백질 키나제는 500종이 훨씬 넘는 단백질을 포괄한다. 비장 티로신 키나제 (Syk)는 티로신 키나제의 Syk 패밀리의 구성원이며, 이는 조기 B-세포 발달 뿐만 아니라 성숙 B-세포 활성화, 신호전달, 및 생존의 조절인자이다.
Syk는, B 세포, 대식세포, 단핵구, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 호중구, 수지상 세포, T 세포, 자연 킬러 세포, 혈소판, 및 파골세포를 비롯한 다양한 세포 유형에서의 면역수용체- 및 인테그린-매개 신호전달에서 결정적인 역할을 하는 비-수용체 티로신 키나제이다. 본원에 기재된 바와 같은 면역수용체는 전형적인 면역수용체 및 면역수용체-유사 분자를 포함한다. 전형적인 면역수용체는 B-세포 및 T-세포 항원 수용체 뿐만 아니라 다양한 이뮤노글로불린 수용체 (Fc 수용체)를 포함한다. 면역수용체-유사 분자는 면역수용체와 구조적으로 관련이 있거나, 또는 유사한 신호 전달 경로에 관여하며, 호중구 활성화, 자연 킬러 세포 인식, 및 파골세포 활성을 비롯한 비-적응 면역 기능에 주로 관련된다. 인테그린은 선천성 및 적응성 면역 둘 다에서의 백혈구 부착 및 활성화의 제어에서 중요한 역할을 하는 세포 표면 수용체이다.
리간드 결합은 면역수용체 및 인테그린 둘 다의 활성화 (이는 Src 패밀리 키나제가 활성화되게 함) 및 수용체-연관 막횡단 어댑터의 세포질 표면에서의 면역수용체 티로신-기재의 활성화 모티프 (ITAM)의 인산화로 이어진다. Syk는 어댑터의 인산화된 ITAM 모티프에 결합되고, 이는 Syk의 활성화 및 후속되는 인산화 및 하류 신호전달 경로의 활성화로 이어진다.
Syk는 B-세포 수용체 (BCR) 신호전달을 통한 B-세포 활성화에 필수적이다. Syk는 인산화된 BCR에 결합시에 활성화되고, 따라서 BCR 활성화에 따른 조기 신호전달 사건을 개시한다. BCR을 통한 B-세포 신호전달은 폭넓은 범위의 생물학적 결과로 이어질 수 있고, 또한 이는 B-세포의 발달 단계에 의존한다. BCR 신호의 크기 및 지속기간은 정밀하게 조절되어야 한다. 비정상적인 BCR-매개 신호전달은 B-세포 활성화의 조절이상 및/또는 병원성 자가항체의 형성을 야기하여 다중 자가면역 및/또는 염증성 질환을 일으킬 수 있다. Syk 결핍 마우스는 손상된 B-세포 성숙, 감소된 이뮤노글로불린 생산, 손상된 T-세포-독립적 면역 반응 및 BCR 자극에 따른 지속적 칼슘 신호의 현저한 감쇠를 나타낸다.
대량의 증거가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병기전에서의 B-세포 및 체액성 면역계의 역할을 뒷받침한다. B-세포를 고갈시키도록 개발된 단백질-기재 치료제 (예컨대 리툭산(Rituxan))는 다수의 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 대한 접근법을 대표한다. 자가항체 및 그로 인해 생성된 면역 복합체는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환에서 발병 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 이들 항체에 대한 발병 반응은 Fc 수용체를 통한 신호전달에 의존하며, 이는 또한 Syk에 의존한다. B-세포 활성화 뿐만 아니라 FcR 의존성 신호전달에서의 Syk의 역할로 인해, Syk의 억제제는 자가항체 생산을 비롯한 B-세포 매개 발병 활성의 억제제로서 유용할 수 있다. 따라서, 세포 내에서의 Syk 효소적 활성의 억제가 자가 항체 생산에 대한 그의 효과를 통해 자가면역 질환에 대한 치료로서 제안되었다.
Syk는 또한 FCεRI 매개 비만 세포 탈과립화 및 호산구 활성화에서 주요 역할을 한다. 따라서, Syk는 천식을 비롯한 알레르기성 장애에 관련된다. Syk는 그의 SH2 도메인을 통해 FCεRI의 인산화된 감마 쇄에 결합하며, 이는 하류 신호전달에 있어 필수적이다. Syk 결핍 비만 세포는 결손 탈과립화, 아라키돈산 및 시토카인 분비를 나타낸다. 이는 또한, 비만 세포에서 Syk의 활성을 억제하는 약리학적 작용제로 밝혀졌다. Syk 안티센스 올리고뉴클레오티드로의 처리는 천식의 동물 모델에서 호산구 및 호중구의 항원-유도된 침윤을 억제한다. Syk 결핍 호산구는 또한 FCεRI 자극에 반응하여 손상된 활성화를 나타낸다. 따라서, Syk의 소분자 억제제는 천식을 비롯한 알레르기-유도된 염증성 질환의 치료에 유용할 것이다.
Syk는 또한 비만 세포 및 단핵구에서 발현되고, 이들 세포의 기능에 있어 중요한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 마우스에서의 Syk 결핍은, TNF-알파 및 다른 염증성 시토카인 방출의 현저한 감소로 나타나는 손상된 IgE-매개 비만 세포 활성화와 연관된다. Syk 키나제 억제제는 또한 세포 기반 검정에서 비만 세포 탈과립화를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, Syk 억제제는 래트에서의 항원-유도된 수동 피부 아나필락시스, 기관지수축 및 기관지 부종을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, Syk 활성의 억제는 알레르기성 장애, 자가면역 질환 및 염증성 질환, 예컨대 SLE, 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARD) 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 추가로, Syk는, B-세포에서의 중요한 생존 신호인 것으로 공지된 B-세포 수용체를 통한 리간드-독립적 긴장성 신호전달에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 따라서, Syk 활성의 억제는 또한 B-세포 림프종 및 백혈병을 비롯한 특정 유형의 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 Syk 억제제로서 기능하는 신규 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112016018015635-pct00001
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CR1a, NR1b 또는 S이고;
X3은 C 또는 N이고;
여기서,
X1, X2 및 X3은 헤테로방향족 고리계를 형성하는 방식으로 배열되고,
R1a는 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, C6-12 아릴, C2-12 헤테로아릴, 또는 -N(R20)(R22)이고,
여기서 C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴 모이어티는 플루오로, CFH2, CF2H, CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, C3-12 시클로알킬, 및 -N(R20)(R22)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R1b는 수소, 할로알킬, C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴 모이어티는 플루오로, CFH2, CF2H, CF3, 및 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, C3-12 시클로알킬, 및 -N(R20)(R22)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
단 (a) 또는 (b)가 적용되고:
a) X3이 N인 경우에, X2는 CR1a이거나, 또는
b) X2가 S인 경우에, X1은 CH이고 X3은 C이고;
Y는 O 또는 NH이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, C1-6 알콕시, 또는 -N(R20)(R22)이고;
여기서 C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, 또는 C1-6 알콕시 모이어티는 플루오로, CFH2, CF2H, CF3, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, 및 C2-6 알케닐이고,
여기서 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, 및 C2-6 알케닐 모이어티는 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-12 헤테로아릴, -OR20, 또는 -N(R20)(R22)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 모노시클릭 또는 비시클릭 C6-12 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 C3-12 시클로알킬, O, N, 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 C2-8 헤테로시클릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 C2-12 헤테로아릴이고;
여기서 모노시클릭 또는 비시클릭 C6-12 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 C3-12 시클로알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 C2-8 헤테로시클릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 C2-12 헤테로아릴 모이어티는 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로, -NO2, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, C2-12 헤테로아릴, -S(O)2R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴 모이어티는 할로, -NO2, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -S(O)2-R20-N(R20)(R22), 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
여기서 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-6 헤테로아릴, C2-8 헤테로시클릴, 할로, -NO2, -CFH2, -CF2H, -CF3, -OCF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20, S(O)2-N(R20)(R22), -S(O)2-R20-N(R20)(R22), 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R20 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴 및 C2-12 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1-6 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, C6-12 아릴, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 R26은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, C2-6 헤테로아릴, 아실아미노, NH2, -CFH2, -CF3, -CF2H이다.
일부 실시양태는 Syk 억제제에 의해 치료받을 수 있는 환자에서의 질환 또는 상태의 치료에서 화학식 I 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식(들) (예컨대 하기 기재된 화학식 II, III, IV, V 또는 VI)의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 질환 및 상태는 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 또는 암을 포함한다. 본원에 개시된 화합물로 치료될 수 있는 상태는 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치료될 수 있는 추가의 질환 또는 상태는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 루푸스, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 피부근염, 다발성 경화증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식 (예컨대 하기 기재된 화학식 II, III, IV, V 또는 VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 또는 암으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식 (예컨대 하기 기재된 화학식 II, III, IV, V 또는 VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 또는 암으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 화학식 I 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식 (예컨대 하기 기재된 화학식 II, III, IV, V 또는 VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체; 및 Syk 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에서의 상기 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, 화학식 I 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식 (예컨대 하기 기재된 화학식 II, III, IV, V 또는 VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물; 및 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.
본 개시내용의 본 발명은 전반에 걸쳐 기재된다. 추가로, 본 발명의 구체적 실시양태는 본원에 개시된 바와 같다.
정의
또한, 각각 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 별개의 실시양태가 본원에 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure 112016018015635-pct00002
<화학식 Ib>
Figure 112016018015635-pct00003
<화학식 Ic>
Figure 112016018015635-pct00004
상기 식에서, 각 경우에, 가변기 Y, R1a, R1b, R1, R2, R3, R4, R5, 및 X1은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z는 a) 황 또는 b) R1b에 의해 치환된 질소로부터 선택된다.
또한, 각각 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112016018015635-pct00005
<화학식 III>
Figure 112016018015635-pct00006
<화학식 IV>
Figure 112016018015635-pct00007
<화학식 V>
Figure 112016018015635-pct00008
<화학식 VI>
Figure 112016018015635-pct00009
상기 식에서, 각 경우에, 가변기 Y, R1a, R1b, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 각각의 실시양태 내에, Y가 O이고 다른 모든 가변기가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가의 별개의 실시양태가 존재한다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 각각의 실시양태 내에, Y가 O이고, R2가 H 또는 메틸이고, 다른 모든 가변기가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가의, 별개의 실시양태가 또한 존재한다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 각각의 실시양태 내에, Y가 O이고, R2가 H이고, R3이 C1-6 알킬이고, R4가 H 또는 메틸이고, 다른 모든 가변기가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가의 별개의 실시양태가 또한 존재한다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 각각의 실시양태 내에, Y가 O이고, R2가 H이고, R3이 메틸이고, R4가 H이고, 다른 모든 가변기가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 또 다른 추가의 별개의 실시양태가 존재한다.
본 개시내용에 사용된 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 정도를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"알킬"은 모노라디칼 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정 개수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명되는 경우에, 그러한 개수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함할 수 있고; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬 기 (즉, C1-6 알킬)를 지칭한다.
용어 "치환된 알킬"은 하기를 지칭한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa (여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 원자 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)가 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지면서 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10개의 원자 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)가 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기.
용어 "저급 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자가 개재된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지면서 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자가 개재된 상기 정의된 바와 같은 또는 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은, 일부 실시양태에서 1 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어 1-10개의 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자)를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "저급 알킬렌"은, 일부 실시양태에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬렌"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며 1 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, 즉, -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 지칭한다.
용어 "치환된 알케닐"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "알케닐렌"은 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며 1 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "알키닐"은, 일부 실시양태에서 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며 1 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, 즉 -C≡CCH3) 등을 포함한다.
용어 "치환된 알키닐"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "알키닐렌"은, 일부 실시양태에서 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며 1 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬 또는 -Y-Z이고, 여기서 Y가 알킬렌이고 Z가 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 것인 기 R-O-를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 알킬-O-이고, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "저급 알콕시"는 R이 임의로 치환된 저급 알킬인 기 R-O-를 지칭한다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 알콕시"는 R이 치환된 알킬 또는 -Y-Z이고, 여기서 Y가 치환된 알킬렌이고 Z가 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이고, 여기서 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 것인 기 R-O-를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬) 또는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬) 또는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함한다.
용어 "치환된 시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭한다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 또한 시클로알킬 기의 환상 탄소 원자 중 1개 이상이 그에 결합된 옥소 기를 갖는 것인 시클로알킬 기를 포함한다. 추가로, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 상의 치환기는 6,7-고리계에 대한 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐의 부착과 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 그와 같은자리이다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알콕시"는 기 시클로알킬-O-를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알콕시"는 기 치환된 시클로알킬-O-를 지칭한다.
용어 "시클로알케닐옥시"는 기 시클로알케닐-O-를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알케닐옥시"는 기 치환된 시클로알케닐-O-를 지칭한다.
용어 "아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 카르보시클릭 기를 지칭한다. 아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리 (예를 들어, 비페닐) 또는 다중 융합 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴)를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴) 또는 6 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-8 아릴)를 갖는다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 개별적으로 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 포괄하거나 또는 그와 중복되지 않는다. 특정 실시양태에서, 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 유사하게, 1개 이상의 아릴 기가 헤테로시클릭 고리와 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로시클릭이다.
아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴 기가 상기 정의된 바와 같은 것인 기 아릴-O-를 지칭하고, 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함한다. 용어 "아릴티오"는 R이 아릴에 대해 정의된 바와 같은 것인 기 R-S-를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 헤테로시클릴) 또는 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-8 헤테로시클릴); 및 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 한 예에서, 헤테로시클릭 기는 2 내지 8개의 고리 탄소 원자와 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐을 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 융합되거나, 스피로이거나 또는 가교될 수 있는 1개의 초과의 고리를 가질 수 있다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2- C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 카르보시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 다중 고리 또는 다중 융합 고리를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소인 방향족, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 헤테로아릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 헤테로아릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 헤테로아릴) 또는 2 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C2-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 한 예에서, 헤테로아릴은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자와 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로시클릴을 포괄하거나 또는 그와 중복되지 않는다. 특정 실시양태에서, 1개 이상의 헤테로아릴 기가 헤테로시클릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2- C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등, 뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 기 헤테로아릴-O-를 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R 기가 둘 다 수소 또는 기 -Y-Z인 것은 아니고, 여기서 Y가 임의로 치환된 알킬렌이고 Z가 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐인 기 -NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 아민"은 R이 임의로 치환된 알킬인 R-NH2를 지칭한다.
용어 "디알킬 아민"은 각각의 R이 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 R-NHR을 지칭한다.
용어 "트리알킬 아민"은 각각의 R이 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 NR3을 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아지도"는 기
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를 지칭한다.
용어 "케토" 또는 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르"는 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이것이 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 것인 기 -C(O)OR을 지칭한다.
용어 "아실"은 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -C(O)R을 나타낸다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬"은 알킬 및 시클로알킬이 본원에 정의된 바와 같으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 것인 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나 또는 R 기 둘 다가 연결되어 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하는 것인 기 -C(O)NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -OC(O)-R을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -NRC(O)R을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카르보닐아미노"는 R이 알킬이고 Rd가 수소 또는 알킬인 기 -N(Rd)C(O)OR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 각각의 알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐아미노"는 Rc가 수소 또는 알킬이고 각각의 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -NRcC(O)NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티올"은 기 -SH를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐"은 기 =S를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 기 -S-알킬을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬티오"는 기 -S-치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티올"은 헤테로아릴 기가 상기 정의된 바와 같으며 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 포함하는 것인 기 -S-헤테로아릴을 지칭한다.
용어 "술폭시드"는 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -S(O)R을 지칭한다. "치환된 술폭시드"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 기 -S(O)R을 지칭한다.
용어 "술폰"은 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -S(O)2R을 지칭한다. "치환된 술폰"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 기 -S(O)2R을 지칭한다.
용어 "아미노술포닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -S(O)2NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시아미노"는 기 -NHOH를 지칭한다.
용어 "알콕시아미노"는 R이 임의로 치환된 알킬인 기 -NHOR을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 지칭하고, 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 지칭될 수 있다. 예를 들어, 디할로아릴, 디할로알킬 및 트리할로아릴은 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하며, 이는 반드시는 아니지만 동일한 할로겐일 수 있고; 따라서, 예를 들어 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범위 내에 있다. 알킬 쇄의 각각의 H가 할로겐으로 대체된 할로알킬 기는 "퍼할로알킬"로 지칭된다. 용어 "할로알킬"은 "퍼할로알킬" 기를 포함한다. 퍼할로알킬 기의 한 예는 트리플루오로메틸 (-CF3)이다. "플루오로알킬" 및 "퍼플루오로알킬" 기 각각은 각각의 할로겐이 플루오린인 "할로알킬" 및 "퍼할로알킬" 기이며, 예로서 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 트리플루오로프로필 기를 포함한다.
용어 "C1-3 할로알킬"은 1 내지 7개, 또는 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)에 공유 부착된 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 알킬 및 할로겐이 본원에 정의되어 있는 것인 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, C1-3 할로알킬은 예로서 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3-플루오로프로필을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
"치환된" 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합된 것인 (예를 들어 분지를 형성함) 실시양태를 포함하고, 또한 치환기가 치환된 기의 2개의 인접한 원자에 결합된 디라디칼 가교 기이며 이로써 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성할 수 있는 것인 실시양태를 포함한다.
주어진 기 (모이어티)가 제2 기에 부착된 것으로 본원에 기재되고 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 주어진 기는 제2 기의 임의의 이용가능한 부위에 대해 주어진 기의 임의의 이용가능한 부위에서 부착될 수 있다. 예를 들어, "저급 알킬-치환된 페닐"은, 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 페닐 기의 임의의 이용가능한 부위에 부착된 저급 알킬 기의 임의의 이용가능한 부위를 가질 수 있다. 이와 관련하여, "이용가능한 부위"는 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 자기 자신으로 정의함으로써 생성되는 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환된, 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않음을 이해한다. 또한, 치환기가 동일하든 상이하든 관계없이 무한수의 치환기는 포함되지 않는다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 따라서, 각각의 상기 정의는 상기 제한에 의해 제약되며, 예를 들어 치환된 아릴 기는 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
주어진 화학식의 화합물 (예를 들어, 본원의 다른 모든 화학식의 화합물을 또한 포함하는 화학식 I의 화합물)은 본 개시내용의 화합물, 및 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소, 수화물, 다형체, 및 이러한 화합물의 전구약물을 포괄하도록 의도된다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 라세미 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 주어진 화학식의 임의의 주어진 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 따라 달라진다 (2n종의 가능한 입체이성질체가 존재하며, 여기서 n은 비대칭 중심의 수임). 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분해함으로써, 또는 통상의 수단에 의해 화합물을 분해함으로써 수득될 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포괄되며, 이들 모두는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 본 명세서의 구조에 의해 도시되는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절할 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그(Cahn Ingold Prelog) R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다.
일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형 상태이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되든 상관없이, 그리고 호변이성질체 사이에서의 평형의 특성에 상관없이, 통상의 기술자는 화합물이 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 이해한다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 아미드-포함 및 이미드산-포함 호변이성질체의 비제한적 예가 하기 제시된다.
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용어 "치료 유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 하기 정의된 바와 같은 치료를 달성하는데 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "다형체"는 결정질 화합물의 다양한 결정 구조를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 다형성)로 인한 것일 수 있다.
용어 "용매화물"은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "수화물"은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "전구약물"은, 생체내에서 전환되고/거나 분자의 나머지 부분으로부터 분리되어 활성 약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생물학적 활성 대사물을 제공할 수 있는 화학적 기를 포함하는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 지칭한다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 비롯한 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 상기 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 개선시킬 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 유도되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 비롯한 본원에 기재된 화합물에서 치환기로 간주된다는 것을 이해한다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정성 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 상기 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개 (여기서 n은 분자 내의 수소의 수임)의 수소가 중수소에 의해 대체된 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 따라서 포유동물에게 투여시 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 이용함으로써 합성된다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 나타낸다. "Syk 활성의 억제"는 화합물의 부재 하에서의 Syk의 활성과 비교하여, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 Syk 활성에서의 감소를 지칭한다. 활성에서의 감소는 화합물과 Syk의 직접 상호작용에 기인하거나, 또는 본원에 기재된 화학 물질(들)과 Syk 활성에 또한 영향을 미치는 1종 이상의 다른 요인의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들어, 화학 물질(들)의 존재는, Syk에 직접 결합함으로써, 또 다른 요인이 (직접적으로 또는 간접적으로) Syk 활성을 감소시키게 함으로써, 또는 세포 또는 유기체 내에 존재하는 Syk의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 Syk 활성을 감소시킬 수 있다.
Syk 활성의 억제는 또한 Syk 활성에 대한 표준 생화학적 검정, 예컨대 하기 기재된 ATP 가수분해 검정에서 관찰가능한 Syk 활성의 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 100 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 화학 물질은 10 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B-세포 활성의 억제"는 화합물의 부재 하에서의 B-세포의 활성과 비교하여, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 B-세포 활성에서의 감소를 지칭한다. 활성에서의 감소는 화합물과 Syk의 또는 B-세포 활성에 또한 영향을 미치는 1종 이상의 다른 요인의 직접 상호작용에 기인할 수 있다.
B-세포 활성의 억제는 또한 표준 검정, 예컨대 하기 기재된 검정에서 관찰가능한 CD86 발현의 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 500 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B 세포 활성"은 또한 1종 이상의 다양한 B 세포 막 수용체, 또는 막-결합 이뮤노글로불린, 예를 들어 IgM, IgG 및 IgD의 활성화, 재분포, 재구성, 또는 캡핑을 포함한다. 대부분의 B 세포는 또한 항원-항체 복합체 또는 응집된 IgG의 형태로 IgG의 Fc 부분에 대한 막 수용체를 갖는다. B 세포는 또한 보체의 활성화된 성분, 예를 들어 C3b, C3d, C4 및 Clq에 대한 막 수용체를 보유한다. 이들 다양한 막 수용체 및 막-결합 이뮤노글로불린은 막 이동성을 갖고, 신호 전달을 개시할 수 있는 재분포 및 캡핑이 일어날 수 있다.
B 세포 활성은 또한 항체 또는 이뮤노글로불린의 합성 또는 생산을 포함한다. 이뮤노글로불린은 B 세포 계열에 의해 합성되고, 공통적인 구조적 특징 및 구조적 단위를 갖는다. 5가지의 이뮤노글로불린 부류, 즉 IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE는 아미노산 서열 및 폴리펩티드 쇄의 길이를 비롯한 이들의 중쇄의 구조적 차이에 기초하여 인식된다. 주어진 항원에 대한 항체는 모든 또는 여러 부류의 이뮤노글로불린에서 검출될 수 있거나, 또는 이뮤노글로불린의 단일 부류 또는 하위부류로 제한될 수 있다. 자가항체 또는 자가면역 항체도 마찬가지로 하나 또는 여러 부류의 이뮤노글로불린에 속할 수 있다. 예를 들어, 류마티스 인자 (IgG에 대한 항체)는 IgM 이뮤노글로불린으로서 가장 흔하게 인식되지만, 또한 IgG 또는 IgA로 이루어질 수 있다.
추가로, B 세포 활성은 또한 전구체 B 림프구로부터의 B 세포 클론 확장 (증식), 및 항원-결합 및 다른 세포로부터의 시토카인 신호와 관련하여 발생하는 항체-합성 형질 세포로의 분화를 일으키는 일련의 사건들을 포함하는 것으로 의도된다.
"B-세포 증식의 억제"는 비정상 B-세포, 예컨대 암성 B-세포, 예를 들어 림프종 B-세포의 증식의 억제 및/또는 정상 비-질환 B-세포의 억제를 지칭한다. 용어 "B-세포 증식의 억제"는 시험관내 또는 생체내에서의 B-세포 수의 임의의 유의한 감소를 나타낸다. 따라서, B-세포 증식의 시험관내 억제는 화학 물질(들)과 접촉되지 않는 대등한 샘플과 비교하여 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉된 시험관내 샘플에서 B-세포의 수에서의 임의의 유의한 감소일 것이다.
B-세포 증식의 억제는 또한 본원에 기재된 검정과 같은 B-세포 증식에 대한 표준 티미딘 혼입 검정에서 관찰가능한 B-세포 증식의 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 500 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
"알레르기" 또는 "알레르기성 장애"는 물질 (알레르겐)에 대한 후천성 과민증을 지칭한다. 알레르기성 상태는 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 두드러기 (심마진) 및 식품 알레르기, 및 다른 아토피 상태를 포함한다. 식품 알레르기는 화분 알레르기, 유제품 알레르기, 예를 들어 우유 알레르기, 대두 알레르기, 계란 알레르기, 밀 알레르기, 견과류 알레르기, 예를 들어 땅콩 및 각과류 (월넛, 아몬드, 헤이즐넛, 캐슈, 피스타치오, 피칸, 브라질 넛, 비치넛, 버터넛, 체스트넛, 칭커핀 넛, 히코리 넛 등)에 대한 알레르기 및 해산물 알레르기를 포함한다.
"천식"은 염증, 기도 협착 및 흡입된 작용제에 대한 기도의 증가된 반응성을 특징으로 하는 호흡기계 장애를 지칭한다. 천식은 독점적으로는 아니지만 빈번하게 아토피성 또는 알레르기성 증상과 연관된다.
"유의한"은 스튜던츠 T-검정과 같은 통계적 유의성의 표준 파라미터 시험에서 통계학적으로 유의한 임의의 검출가능한 변화 (여기서, p < 0.05)를 의미한다.
"Syk 활성의 억제에 반응성인 질환"은 Syk 키나제의 억제가 치료적 이익, 예컨대 증상의 개선, 질환 진행의 감소, 질환 개시의 예방 또는 지연, 또는 특정 세포-유형 (단핵구, B-세포, 및 비만 세포)의 비정상적 활성의 억제를 제공하는 질환이다.
"환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나, 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및 수의학적 적용 둘 다에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 포유동물이고; 일부 실시양태에서, 환자는 인간이고; 일부 실시양태에서, 환자가 고양이 및 개로부터 선택된다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 하기를 포함하는 목적을 위해 자격있는 간병인의 지시에 의해 또는 지시로 본 발명의 화합물을 질환을 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 의미한다:
(i) 질환을 예방하는 것, 즉 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 유도하는 것;
(ii) 질환을 억제하는 것, 즉 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는
(iii) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상 증상의 퇴행을 유도하는 것.
다수의 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민 (여기서, 아민 상의 치환기 중 적어도 2개는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군 중로부터 선택됨)의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32)를 가지며, 여기서 일치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 2개를 수소로서 갖고, 이치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 1개를 수소로서 갖고, 반면에 삼치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 어느 것도 수소로서 갖지 않는다. R30, R31 및 R32는 다양한 치환기, 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다. 상기 언급된 아민은 질소 상의 1, 2 또는 3개의 치환기가 명칭에 열거된 바와 같은 것인 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "시클로알케닐 아민"은 "시클로알케닐"이 본원에 정의된 바와 같은 것인 시클로알케닐-NH2를 지칭한다. 용어 "디헤테로아릴아민"은 "헤테로아릴"이 본원에 정의된 바와 같은 것인 NH(헤테로아릴)2를 지칭하는 등이다.
적합한 아민의 구체적 예는 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
명명법
본 개시내용의 화합물의 명칭은 화학적 화합물을 명명하기 위한 ACD/Name 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.), 캐나다 토론토)를 사용하여 제공된다. 다른 화합물 또는 라디칼은 일반 명칭, 또는 계통 또는 비-계통 명칭으로 명명될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 명명 및 넘버링이 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온으로도 지칭되는 하기 화학식 I의 대표적인 화합물로 예시된다.
Figure 112016018015635-pct00012
화합물
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 벤조티아졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피라지닐, 피리다진, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린-4(3H)-온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴날린 및 티에노[2,3-c]피리디닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고; 여기서 각각의 R5 모이어티가 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로, -NO2, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, C2-12 헤테로아릴, -S(O)2R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴 모이어티가 할로, -NO2, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -S(O)2-R20-N(R20)(R22), 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
여기서 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴이 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-6 헤테로아릴, C2-8 헤테로시클릴, 할로, -NO2, -CFH2, -CF2H, -CF3, -OCF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20, S(O)2-N(R20)(R22), -S(O)2-R20-N(R20)(R22), 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴 및 C2-12 헤테로아릴이 히드록실, 할로, C1-6 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, C6-12 아릴, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 R26이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, C2-6 헤테로아릴, 아실아미노, NH2, -CFH2, -CF3, -CF2H인
각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
일부 실시양태에서, X1은 CH이다. 다른 실시양태에서, X1은 N이다.
일부 실시양태에서, X2는 CR1a이다. 특정 실시양태에서, R1a는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1a는 수소, 메틸, 클로로, -CF3, -CF2H, -CFH2, 또는 시클로프로필이다. 다른 실시양태에서, R1a는 수소, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R1a는 수소, 메틸, 또는 클로로이다. 다른 실시양태에서, R1a는 -CF3, -CF2H, -CFH2, 또는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R1a는 할로알킬이다. 한 실시양태에서, R1a는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1a는 C3-6 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R1a는 시클로프로필이다.
다른 실시양태에서, X2는 NR1b이다. 특정 실시양태에서, R1b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, 이소프로필), 시클로프로필, CHF2, CH2CF3,
Figure 112016018015635-pct00013
, CH2CH2F, 또는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, R1b는 할로알킬이다. 한 실시양태에서, R1b는 -CF3이다.
다른 실시양태에서, X2는 S이다.
일부 실시양태에서, X3은 C이다. 다른 실시양태에서, X3은 N이다.
특정 실시양태에서, X1, X2 및 X3은
Figure 112016018015635-pct00014
를 형성한다.
한 변형에서, X1, X2 및 X3은 10개의 π 전자를 갖는 헤테로방향족 고리계를 형성하는 방식으로 배열되고 치환된다.
X1, X2 및 X3의 각각의 및 모든 변형은 서로 및 R2, R3, R4, R5, 및 Y의 각각의 및 모든 변형과, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 기재된 경우와 같이 조합될 수 있는 것으로 의도되고 이해된다.
일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 다른 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 한 변형 실시양태에서, R2는 C1-4 알킬이다. 또 다른 변형에서, R2는 메틸이다.
R2의 각각의 및 모든 변형은 X1, X2, X3, R3, R4, 및 R5의 각각의 및 모든 변형과, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 기재된 경우와 같이 조합될 수 있는 것으로 의도되고 이해된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고 R4는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3은 할로겐 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, R4는 수소이다. 다른 실시양태에서, R4는 할로겐 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고 R3은 수소이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, 각각의 화학식에 대한 별개의 실시양태로서 하기와 같은 각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 추가의 별개의 실시양태가 존재한다:
a) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임;
b) R3은 수소임;
c) R4는 수소 또는 C1-6 알킬임;
d) R3은 수소이고 R4는 C1-6 알킬임;
e) 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸,
Figure 112016018015635-pct00015
, CH2CH2F,
Figure 112016018015635-pct00016
, CHF2,
Figure 112016018015635-pct00017
, 에틸, 또는 CH2CHF2임;
f) R3은 수소이고, R4는 메틸,
Figure 112016018015635-pct00018
, CH2CH2F,
Figure 112016018015635-pct00019
, CHF2,
Figure 112016018015635-pct00020
, 에틸, 또는 CH2CHF2임; 및
g) R3은 수소이고, R4는 메틸임.
각각의 상기 실시양태 a)-g)에서, 다른 모든 가변기는 화학식 I 내지 VI 각각에 대해 달리 정의된 바와 같다.
R3 및 R4의 각각의 및 모든 변형은 X1, X2, X3, R2, 및 R5의 각각의 및 모든 변형과, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 기재된 경우와 같이 조합될 수 있는 것으로 의도되고 이해된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로벤족사지닐, 디히드로인돌릴, 벤조디옥솔릴, 티아졸릴, 피라졸로피리디닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사닐, 테트라히드로벤족사제파닐,옥사제파닐, 피페라지닐, 티에노피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폰, 피페리디닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 또는 나프탈레닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리인 각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다. 한 변형에서, 시클릭 고리는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, C2-12 헤테로아릴, -S(O)2-R26, -S(O)2-N(R20)(R22), -N(R20)(R22), -NO2, -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 모이어티는 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R20 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
시클릭 고리는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 특정 실시양태에서, 시클릭 고리는 융합되거나, 스피로이거나 또는 가교될 수 있는 1개 초과의 고리를 가질 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R5는 모노시클릭 또는 비시클릭 C2-8 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, R5는 융합되거나, 스피로이거나 또는 가교될 수 있는 1개 초과의 고리를 갖는 C2-8 헤테로시클릴이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤족사지닐, 벤조디옥솔릴, 티아졸릴, 피라졸로피리디닐, 시클로헥세닐, 테트라히드로벤족사제파닐, 및 티에노피라졸릴이고;
여기서 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤족사지닐, 벤조디옥솔릴, 티아졸릴, 피라졸로피리디닐, 시클로헥세닐, 테트라히드로벤족사제파닐, 및 티에노피라졸릴 모이어티가 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -N(R20)(R22), -NO2, -CF3, -OCF3, -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 모이어티가 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -NO2, -CF3, -OCF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고; 여기서
각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤족사지닐, 벤조디옥솔릴, 티아졸릴, 피라졸로피리디닐, 시클로헥세닐, 테트라히드로벤족사제파닐, 및 티에노피라졸릴이고;
여기서 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤족사지닐, 벤조디옥솔릴, 티아졸릴, 피라졸로피리디닐, 시클로헥세닐, 테트라히드로벤족사제파닐, 및 티에노피라졸릴 모이어티가 할로, -CF3, -CHF2, -OCF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴 모이어티가 할로, -CF3, -CHF2, -OCF3, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -O-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가 하기 기:
Figure 112016018015635-pct00021
Figure 112016018015635-pct00022
Figure 112016018015635-pct00023
로부터 선택된 것인 각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가
Figure 112016018015635-pct00024
Figure 112016018015635-pct00025
Figure 112016018015635-pct00026
의 군으로부터 선택된 것인 각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가
Figure 112016018015635-pct00027
Figure 112016018015635-pct00028
Figure 112016018015635-pct00029
의 군으로부터 선택된 것인 각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가
Figure 112016018015635-pct00030
의 군으로부터 선택된 것인 각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에 의해 확인된 각각의 실시양태에 대해, R5가
Figure 112016018015635-pct00031
로부터 선택된 것인 각각의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각을 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
R5의 각각의 및 모든 변형은 X1, X2, X3, R2, R3, R4, 및 Y의 각각의 및 모든 변형과, 각각의 및 모든 조합은 개별적으로 기재된 경우와 같이 조합될 수 있는 것으로 의도되고 이해된다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 다른 실시양태에서, Y는 NH이다.
화학식 I에 관하여 본원에 기재된 실시양태 및 구조는 적용가능한 경우에 II, III, IV, V 및 VI을 비롯하여 본원에 상술된 임의의 화학식의 화합물에 적합한 것으로 이해되어야 한다.
다른 측면에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112016018015635-pct00032
상기 식에서 R1a, R2, R3, R4, R5 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 명시된 바와 같다.
한 실시양태는
Y가 산소이고;
R1a가 수소, 할로, 할로알킬, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2-C3-6 시클로알킬, 또는 C2-5 헤테로시클릴이고;
R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R3이 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 벤조티아졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피라지닐, 피리다진, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린-4(3H)-온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 및 티에노[2,3-c]피리디닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고;
여기서 각각의 R5 모이어티가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태는
Y가 산소이고;
R1a가 수소, CN, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고;
R2가 수소 또는 메틸이고;
R3이 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐 또는 피라졸릴이고, 여기서 페닐 또는 피라졸릴 모이어티가 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 피페라지닐, 또는 모르폴리노의 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R5 피페라지닐 기가 C2-5 헤테로시클릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴, 및 -C(O)-C1-6 알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 수소, 플루오로, 클로로, CF3, 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 수소, 메틸, CF3, 또는 시클로프로필이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다.
또 다른 실시양태는 Y가 산소이고; R1a가 수소, 메틸, CN, 브로모, 및 클로로로부터 선택되고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 메틸이고; R4가 수소이고; R5가
Figure 112016018015635-pct00033
로부터 선택되고;
R27이 H, C1-4 알킬, -CH2F, CHF2, 또는 CF3이고;
R28, R29, 및 R30이 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 시아노, 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R28 및 R29가 수소 및 -O-C1-4 알킬로부터 선택되고, R30이 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기가 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), -SO2-C3-6 시클로알킬, -SO2-C2-8 헤테로시클릴, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함한다.
또 다른 실시양태는 Y가 산소이고; R1a가 수소, 메틸, 및 클로로로부터 선택되고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 메틸이고; R4가 수소이고; R5가
Figure 112016018015635-pct00034
이고;
R28, R29, 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되거나; 또는 R28 및 R29가 수소이고 R30이 모르폴리노인
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함한다.
추가 실시양태는 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 IIa>
Figure 112016018015635-pct00035
상기 식에서,
R1a는 수소, 메틸, 및 CN으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R1c는 수소 또는 메톡시이고;
R1d는 수소, C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -SO2H, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 R2가 수소인 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2가 수소이고; R1a가 수소 및 메틸로부터 선택되고; R1c가 수소 및 메톡시로부터 선택되고; R1d가 수소, 메틸, -C(O)-CH3, -SO2-CH3, 및 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로-2H-피라닐로부터 선택된 C2-6 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
다른 측면에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다.
<화학식 III>
Figure 112016018015635-pct00036
상기 식에서 R1a, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 상기 명시된 바와 같다.
한 실시양태는
Y가 산소이고;
R1a가 수소, 할로, 할로알킬, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2-C3-6 시클로알킬, 또는 C2-5 헤테로시클릴이고;
R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R3이 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 벤조티아졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피라지닐, 피리다진, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린-4(3H)-온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 및 티에노[2,3-c]피리디닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고;
여기서 각각의 R5 모이어티가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는
Y가 산소이고;
R1a가 수소, 할로, 할로알킬, CN, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 C1-6 알킬이고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 및 인돌린-2-온-일이고;
여기서 R5 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 및 인돌린-2-온-일 모이어티가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
여기서 알킬, 알콕시, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티가 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -NO2, -S(O)2-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는
Y가 산소이고;
R1a가 수소, CN, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 메틸이고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴 모이어티가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, C1-4 플루오로알킬, 시클로프로필, 또는 시클로부틸의 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환될 수 있는 것인
화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 수소, CN, 할로, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 수소, 메틸, 클로로, -CF3, -CF2H, -CFH2, 또는 시클로프로필이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 수소, CN, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 시클로프로필이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 수소, 메틸, 또는 클로로이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 -CF3, -CF2H, -CFH2, 또는 시클로프로필이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 할로알킬이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 -CF3이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 C3-6 시클로알킬이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 III에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1a가 시클로프로필이고 다른 모든 실시양태가 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다.
또 다른 실시양태는 Y가 산소이고; R1a가 수소, 메틸, 클로로, 및 시클로프로필로부터 선택되고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 메틸이고; R4가 수소이고; R5가
Figure 112016018015635-pct00037
로부터 선택되고;
R27이 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R28, R29, 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R28 및 R29가 수소 또는 -OC1-3 알킬이고, R30이 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기가 -SO2H, --SO2(C1-3 알킬), -SO2-C3-6 시클로알킬, -SO2-C2-8 헤테로시클릴, C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R31, R32, 및 R33이 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R31 및 R32가 수소 또는 -OC1-3 알킬이고, R33이 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기가 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
RY가 H, C1-4 알킬, 및 -OC1-3 알킬로부터 선택된 것인
화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함한다.
추가 실시양태는 Y가 산소이고; R1a가 수소, 메틸, 클로로, 및 시클로프로필로부터 선택되고; R2가 수소이고; R3이 메틸이고; R4가 수소이고; R5가
Figure 112016018015635-pct00038
로부터 선택되고;
R27이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 및 트리플루오로프로필로부터 선택되고;
R28, R29, 및 R30이 각각 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되거나;
또는 R28 및 R29가 수소이고 R30이 모르폴리노이고;
R31, R32, 및 R33이 각각 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되거나;
또는 R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되고, R33이 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기가 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), -SO2-C3-6 시클로알킬, -SO2-C2-8 헤테로시클릴, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함한다.
추가 실시양태는 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 IIIa>
Figure 112016018015635-pct00039
상기 식에서,
R1a는 수소, CN, 메틸, 클로로, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
X5는 탄소 또는 질소로부터 선택되고;
R1e는 수소 또는 메톡시이고;
R1f는 수소, -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 R2가 수소인 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R2가 수소이고 X5가 탄소인 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R2가 수소이고 X5가 질소인 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
추가 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112016018015635-pct00040
상기 식에서 R1b, R2, R3, R4, R5 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 명시된 바와 같다.
한 실시양태는
Y가 산소이고;
R1b가 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C2-8 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기가 플루오로 또는 C1-6 알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R3이 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 벤조티아졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피라지닐, 피리다진, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린-4(3H)-온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 및 티에노[2,3-c]피리디닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고;
여기서 각각의 R5 모이어티가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는
Y가 산소이고;
R1b가 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 C1-4 알킬 및 시클로알킬 기가 플루오로 또는 C1-6 알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2가 수소 또는 메틸이고;
R3이 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 인돌리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 벤즈이미다졸릴, 및 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고; 여기서 R5 모이어티가 C1-6 알킬, 시아노, 메톡시, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 에톡시, 프로폭시, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, F, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 시클로프로필, 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R5 C1-6 알킬 치환기가 0 또는 1개의 OH 기로 치환되고;
R5 페닐 모이어티가 모르폴리노, 또는 화학식
Figure 112016018015635-pct00041
의 기로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R5 피리다지닐 모이어티가 모르폴리노, 또는 화학식
Figure 112016018015635-pct00042
의 기로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R5 피리디닐 모이어티가 a) -C(O)-C1-3 알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, 및 -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환된 피페라지닐 모이어티; 및
b) C2-5 헤테로시클릴 및 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐 모이어티
로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R5 피라졸릴 모이어티가 a) C2-5 헤테로시클릴, b) OH, CN, F, -C(O)-모르폴리노, -CO2H, -CO2-C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬, 및 c) 피리디닐로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R5 티아졸릴 모이어티가 a) 모르폴리노, b) OH, CN, F, -C(O)-모르폴리노, -CO2H, -CO2-C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C2-5 헤테로시클릴, 또는 C1-6 알킬에 의해 추가로 치환된 것인
화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 산소이고; R1b는 수소, CN, Cl, 또는 C1-4 알킬, 또는 C1-4 플루오로알킬이고; R2는 수소이고; R3은 C1-4 알킬이고; R4는 수소이고;
R5는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴 모이어티는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 시클로프로필, 또는 시클로부틸의 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 IV에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1b가 수소, CN, 할로, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 IV에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1b가 수소, 메틸, 클로로, -CF3, -CF2H, -CFH2, 또는 시클로프로필이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 IV에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1b가 수소, CN, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 시클로프로필이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 IV에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1b가 수소, 메틸, 또는 클로로이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 IV에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1b가 -CF3, -CF2H, -CFH2, 또는 시클로프로필이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 특정 실시양태에서, R1b는 할로알킬이고 다른 모든 가변기는 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같다. 화학식 IV에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1b는 -CF3인 추가 실시양태가 존재한다. 일부 실시양태에서, R1b는 C3-6 시클로알킬이고 다른 모든 가변기는 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같다. 화학식 IV에 대한 상기 각각의 실시양태에서, R1b가 시클로프로필이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다.
또 다른 실시양태는 Y가 산소이고; R1a가 수소, 메틸, 및 클로로로부터 선택되고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 메틸이고; R4가 수소이고; R5가
Figure 112016018015635-pct00043
로부터 선택되고;
R27이 C1-4 알킬, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬이 OH, CO2H, 및 CO2(C1-3 알킬)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R28, R29, 및 R30이 각각 독립적으로 수소, F, 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R28 및 R29가 수소 또는 -OC1-3 알킬이고, R30이 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기가 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), -SO2-C3-6 시클로알킬, -SO2-C2-8 헤테로시클릴, C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R31, R32, 및 R33이 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R31 및 R32가 수소 또는 -OC1-3 알킬이고, R33이 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기가 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
RY가 H, C1-4 알킬, 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되고;
RZ가 H 및 메틸로부터 선택된 것인
화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함한다.
추가 실시양태는 Y가 산소이고; R1b가 수소, 메틸, 및 클로로로부터 선택되고; R2가 수소이고; R3이 메틸이고; R4가 수소이고; R5가
Figure 112016018015635-pct00044
로부터 선택되고;
R27이 C1-4 알킬, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 및 트리플루오로프로필로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬이 OH, CO2H, 및 CO2(C1-3 알킬)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R28, R29, 및 R30이 각각 독립적으로 수소, F, 및 메톡시로부터 선택되거나;
또는 R28 및 R29가 수소이고 R30이 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기가 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R31, R32, 및 R33이 각각 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되거나;
또는 R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되고, R33이 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기가 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), -SO2-C3-6 시클로알킬, -SO2-C2-8 헤테로시클릴, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((1-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
다른 측면에서, 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다.
<화학식 V>
Figure 112016018015635-pct00045
상기 식에서 R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 상기 명시된 바와 같다.
한 실시양태는
Y가 산소이고;
R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R3이 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 벤조티아졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피라지닐, 피리다진, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린-4(3H)-온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4] 옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 및 티에노[2,3-c]피리디닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고;
여기서 각각의 R5 모이어티가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 Y가 산소이고; R2가 수소 또는 메틸이고;
R3이 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고; R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조모르폴리닐, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 인다졸릴, 인돌린-2-온-일, 퀴나졸린-4(3H)온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 및 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고; 여기서 각각의 R5 모이어티가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 또는 C2-8 헤테로시클릴의 0, 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환되고;
여기서 각각의 R5 모이어티 상의 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환기가 독립적으로 할로, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), 옥소, -CN, 및 -O-R20으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 추가로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태는 Y가 산소이고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 H 또는 메틸이고; R4가 수소이고; R5가 피라졸릴, 티아졸릴, 또는 이미다졸릴 기이고, 상기 피라졸릴, 티아졸릴, 또는 이미다졸릴 기가 비치환되거나 또는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 Y가 산소이고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 H 또는 메틸이고; R4가 수소이고; R5가 피라졸릴, 티아졸릴, 또는 이미다졸릴 기이고, 상기 피라졸릴, 티아졸릴, 또는 이미다졸릴 기가 비치환되거나 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 플루오로알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 Y가 산소이고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 H 또는 메틸이고; R4가 수소이고; R5가 벤조티아졸릴, 벤조모르폴리닐, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 인다졸릴, 인돌린-2-온-일, 퀴나졸린-4(3H)온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 및 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고; 여기서 각각의 R5 모이어티가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 또는 C2-8 헤테로시클릴의 0, 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환된 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Va의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 Va>
Figure 112016018015635-pct00046
상기 식에서,
R2는 수소 또는 메틸이고;
X4는 탄소 또는 질소이고;
R1g는 수소 또는 메톡시이고;
R1h는 수소, -SO2(C1-3 알킬), -SO2-C3-6 시클로알킬, -SO2-C2-8 헤테로시클릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C3-6 시클로알킬, -CO2H, -CO2-C1-6 알킬, 및 1개의 산소 고리 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된다.
추가 실시양태는 R2가 수소인 상기 정의된 바와 같은 화학식 Va의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 V의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-4-((R)-1-((5-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(5-모르폴리노피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
tert-부틸 4-(6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(4-모르폴리노페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
tert-부틸 4-(4-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(R)-4-((R)-1-([4,5'-비벤조[d]티아졸]-7'-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((S)-1-((5-(2-(tert-부틸)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
(R)-4-((R)-1-((5-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
다른 측면에서, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다.
<화학식 VI>
Figure 112016018015635-pct00047
상기 식에서 Y, R1b, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 상기 명시된 바와 같다.
한 실시양태는
Y가 산소이고;
R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R3이 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 벤조티아졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피라지닐, 피리다진, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린-4(3H)-온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 및 티에노[2,3-c]피리디닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고;
여기서 각각의 R5 모이어티가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는
Y가 산소이고;
R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R3이 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 및 티에노[2,3-c]피리디닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고; 여기서 각각의 R5 모이어티가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 VI의 한 실시양태에서,
Y는 산소이고;
R1b는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C2-8 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 플루오로 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 할로 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소이고;
R5는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 시클로헥세닐, 티에노피라졸릴, 또는 피라졸로피리디닐이고;
여기서 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 시클로헥세닐, 티에노피라졸릴, 또는 피라졸로피리디닐 모이어티는 할로, C1- 6알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20의 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 C3-8 시클로알킬 또는 C2-8 헤테로시클릴 모이어티는 독립적으로 C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서,
Y는 산소이고;
R1b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 또는 옥세타닐이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이고;
R3은 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 메톡시에틸, 또는 에톡시에틸이고;
R4는 수소이고;
R5는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 시클로헥세닐, 티에노피라졸릴, 또는 피라졸로피리디닐이고;
여기서 각각의 모이어티는 플루오로, 클로로, 브로모, 부틸, 이소프로필, 메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20의 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 피페라지닐 또는 모르폴리닐은 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 또는 옥소로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R20 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 CF3, CF3CH2-, CF2HCH2-, CFH2CH2-, 메톡시, 에톡시, 모르폴리노, 옥세타닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피라졸릴이다.
화학식 VI의 다른 실시양태에서, R5는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 CF3, CF3CH2-, CF2HCH2-, CFH2CH2-, 메톡시, 에톡시, 모르폴리노, 옥세타닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 VIa>
Figure 112016018015635-pct00048
상기 식에서
R1b는 수소, 할로, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R3은 C1-6 알킬이고;
R4는 H이고;
X4는 탄소 또는 질소이고;
R34, R35, 및 R36은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -CN, 할로겐, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), 및 -SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 -O-C1-6 알킬 기는 독립적으로 OH, CN, 및 할로로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나;
또는 R34 및 R35는 수소 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택되고, R36은
Figure 112016018015635-pct00049
로부터 선택되고;
R37은 수소, C1-3 알킬, -C(O)-C1-3 알킬, -CO2-C1-6 알킬, -SO2H, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는, X4가 탄소인 경우에, R34는 수소 또는 -O-C1-3 알킬이고, R35 및 R36는 이들이 결합되어 있는 페닐 고리와 함께
Figure 112016018015635-pct00050
Figure 112016018015635-pct00051
로부터 선택된 기를 형성하고;
R41 및 R42는 각각 독립적으로 H, 옥소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R44 및 R61은 각각 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R38, R39, R40, R43, R45, R48, R49, R50, R53, R54, R57, R60, 및 R60은 각각 독립적으로 H, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클릴, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH, 할로겐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R46, R47, R51, R52, R55, R56, R58, 및 R59는 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬, 옥소, 및 =N-O-C1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는, 독립적으로, 각각의 인접한 쌍의 치환기 R46 및 R47, R51 및 R52, R55 및 R56, 및 R58 및 R59는 각각
a) 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 스피로사이클 고리 질소 원자는 수소, C1-3 알킬, -C(O)-C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나; 또는
b) 옥소 또는 C1-3 알킬옥시이미노 기를 형성하거나;
또는, X4가 질소인 경우에, R34는 수소 또는 -O-C1-3 알킬이고, R35 및 R36은 이들이 결합되어 있는 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112016018015635-pct00052
의 기를 형성하고;
R61은 H, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클릴, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH, 할로겐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R62 및 R63은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R62 및 R63은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
a) 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 스피로사이클 고리 질소 원자는 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나; 또는
b) 옥소 또는 C1-3 알킬옥시이미노 기를 형성한다.
또 다른 실시양태는 R34, R35, 및 R36이 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택된 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R34, R35, 및 R36이 각각 독립적으로 수소 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택된 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
추가 실시양태는 R34, R35, 및 R36이 각각 독립적으로 수소 및 -O-CH3으로부터 선택된 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R34 및 R35가 -O-CH3이고 R36이 수소 및 -O-CH3으로부터 선택된 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또한,
R1b가 수소, C1-3 할로알킬, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택되고; R2가 H 또는 CH3이고; R3이 CH3이고; R4가 H이고;
R34, R35, 및 R36이 각각 독립적으로 수소, CH3, -O-CH3, -CN, 할로겐, -SO2-CH3, -NH2, -NH(CH3), 및 -N(CH3)2로부터 선택되거나;
또는 R34 및 R35가 독립적으로 수소 또는 -O-CH3이고, R36이
Figure 112016018015635-pct00053
로부터 선택되고;
R37이 수소, CH3, -C(O)-C1-3 알킬, -CO2-C1-6 알킬, -SO2H, 및 -SO2-CH3으로부터 선택되거나;
또는 R34가 수소 또는 -O-CH3이고 R35 및 R36이 이들이 결합되어 있는 페닐 고리와 함께
Figure 112016018015635-pct00054
Figure 112016018015635-pct00055
로부터 선택된 기를 형성하고;
R38이 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
R39가 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
R41, R42, R44, R46, R47, R51, R52, R55, R56, R58, R59, 및 R61이 각각 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R40, R43, R45, R50, R53, R54, R57, R60, 및 R60이 각각 독립적으로 H, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클릴, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬이 -OH, 할로겐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
또는, 독립적으로, 각각의 인접한 쌍의 치환기 R46 및 R47, 및 R51 및 R52, R55 및 R56, 및 R58 및 R59 각각이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개의 고리 질소 원자를 임의로 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클 고리 질소 원자가 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 것인
화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 실시양태가 제공된다.
추가 실시양태는 R1b가 수소, C1-3 할로알킬, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택되고; R2가 H 또는 CH3이고; R3이 CH3이고; R4가 H이고; R34 및 R35가 -O-CH3이고; R36이 수소 및 -O-CH3으로부터 선택된 것인 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 각각의 실시양태 내에, X4가 탄소이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 각각의 실시양태 내에, X4가 질소이고 다른 모든 가변기가 특정한 실시양태에 대해 기재된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다.
3개의 추가 실시양태는 독립적으로 하기 화학식 VIb, VIc, 및 VId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VIb>
Figure 112016018015635-pct00056
<화학식 VIc>
Figure 112016018015635-pct00057
<화학식 VId>
Figure 112016018015635-pct00058
상기 식에서, 각각의 실시양태에서,
R1b는 수소, 할로, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R3은 C1-6 알킬이고;
R4는 H이고;
R64는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
3개의 추가의 실시양태는 독립적으로, 각각의 실시양태에서 R1b가 C1-3 할로알킬 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; R2가 H이고; R3이 -CH3이고; R4가 H이고; R64가 수소 또는 C1-6 알킬인 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIb, 화학식 VIc, 및 화학식 VId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 VI의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2-메톡시에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-3-메톡시프로필)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
(R)-4-((R)-1-(6-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
화학식 VI의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((S)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-2-시클로프로필-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴;
(4R)-4-((1R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디메틸-3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(옥세탄-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
2-메톡시-5-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴2-메톡시-5-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴; 및
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
화학식 VI의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-4-((R)-1-(6-(2-tert-부틸티아졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-(2-tert-부틸티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-(6-시클로헥세닐-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2(1H)-온;
7-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
(R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
(R)-4-((R)-1-((6-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
화학식 VI의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((S)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-7-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온;
N,N-디메틸-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
3개의 추가 실시양태는 독립적으로 하기 화학식 VIe, VIf, 및 VIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VIe>
Figure 112016018015635-pct00059
<화학식 VIf>
Figure 112016018015635-pct00060
<화학식 VIg>
Figure 112016018015635-pct00061
상기 식에서,
R1b는 수소, 할로, CH2F, CHF2, CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R3은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3으로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R65는 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-6 헤테로시클릴, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3으로부터 선택되고;
R66은 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R65 및 R66은 이들이 결합되어 있는 피라졸 고리와 함께 화학식
Figure 112016018015635-pct00062
의 기를 형성한다.
3개의 추가의 실시양태는 독립적으로, 각각의 실시양태에서 R1b가 메틸, CH2F, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고; R2가 H이고; R3이 메틸, 에틸, -CH2-CH=CH, 및 -CH2-CH2-O-CH3으로부터 선택되고; R4가 H이고; R65가 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3,
Figure 112016018015635-pct00063
로부터 선택되고;
R66이 수소 및 메틸로부터 선택되거나;
또는 R65 및 R66이 이들이 결합되어 있는 피라졸 고리와 함께 화학식
Figure 112016018015635-pct00064
의 피라졸로[1,5-a]피리디닐 기를 형성하는 것인
상기 정의된 바와 같은 화학식 VIe, 화학식 VIf, 및 화학식 VIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 VIh의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VIh>
Figure 112016018015635-pct00065
상기 식에서,
R1b는 수소, 메틸, 시클로프로필, CH2F, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R1i는 H 및 메톡시로부터 선택되고;
R1j는 H, C1-4 알킬, C1-3 할로알킬, -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 R1b가 수소, 메틸, 시클로프로필, CH2F, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고; R2가 수소 또는 메틸이고; R1i가 H 및 메톡시로부터 선택되고; R1j가 H, C1-4 알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, 및 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로-2H-피라닐로부터 선택된 C2-6 헤테로시클릴 기로부터 선택된 것인 화학식 VIh의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 VIi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VIi>
Figure 112016018015635-pct00066
상기 식에서,
R1b는 수소, 할로, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R3은 C1-6 알킬이고;
R4는 H이고;
R67은 H, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클릴, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH, 할로겐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R68 및 R69는 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R68 및 R69는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 스피로사이클 고리 질소 원자는 존재하는 경우에 수소, C1-3 알킬, -C(O)-C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나; 또는
R68 및 R69는 함께 옥소 또는 C1-3 알킬옥시이미노 기를 형성한다.
추가 실시양태는 R2가 수소이고 R1b, R3, R4, R45, 및 R46이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 VIi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는
R1b가 C3-6 시클로알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
R2가 수소이고;
R67이 H, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클릴, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬이 -OH, 플루오린, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R68 및 R69가 각각 독립적으로 H, 플루오린, 및 메틸로부터 선택되거나;
또는 R68 및 R69가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
a) 0개의 고리 헤테로원자; 또는
b) 1개의 질소 헤테로원자 (여기서 스피로사이클 고리 질소 헤테로원자는 수소, C1-3 알킬, -C(O)-C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨); 또는
c) 1 또는 2개의 산소 헤테로원자
를 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 스피로사이클을 형성하거나; 또는
R68 및 R69가 함께 옥소 또는 C1-3 알킬옥시이미노 기를 형성하는 것인
화학식 VIi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
2개의 별개의 실시양태는 독립적으로 하기 화학식 VIj 또는 화학식 VIk의 화합물 각각, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VIj>
Figure 112016018015635-pct00067
<화학식 VIk>
Figure 112016018015635-pct00068
상기 식에서, 각각의 실시양태에서,
R1b는 수소, 할로, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R70은 H, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클릴, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH, 할로겐, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R71은 H 또는 옥소이고;
R72 및 R73은 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R72 및 R73은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 스피로사이클 고리 질소 원자는 존재하는 경우에 수소, C1-3 알킬, -C(O)-C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나; 또는
R72 및 R73은 함께 옥소 또는 C1-3 알킬옥시이미노 기를 형성한다.
2개의 추가 실시양태는, 각각의 실시양태에서 R2가 수소이고 R1b, R70, R71, R72, 및 R73이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 VIj 또는 화학식 VIk 각각의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
2개의 추가 실시양태는, 각각의 실시양태에서
R1b가 C1-3 플루오로알킬, C1-4 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2가 수소이고;
R70이 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R71이 H 또는 옥소이고;
R72 및 R73이 각각 독립적으로 H, 플루오로, 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R72 및 R73이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 0개의 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 스피로사이클을 형성하는 것인
화학식 VIj 또는 화학식 VIk의 화합물 각각을 포함한다.
2개의 추가 실시양태는, 각각의 실시양태에서
R1b가 C1-3 플루오로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2가 수소이고;
R70이 H 및 메틸로부터 선택되고;
R71이 옥소이고;
R72 및 R73이 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되거나;
또는 R2 및 R73이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 0개의 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 스피로사이클을 형성하는 것인
화학식 VIj 또는 화학식 VIk의 화합물 각각을 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 그의 비-이성질체 형태로 하기 표 A에 열거된다. 표 A의 화합물은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 12.0을 이용하여 명명되고, 다른 명칭이 동일한 구조의 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 다른 화합물 또는 라디칼은 일반 명칭, 또는 계통 또는 비-계통 명칭으로 명명될 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 화학 초록 서비스 (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC)을 비롯하여 화학 기술분야에서 통상적으로 인지되는 다른 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 명칭 및 넘버링은 하기 표 A 제시된 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 대표적인 화합물로 예시된다.
<표 A> 대표적인 화합물
Figure 112016018015635-pct00069
Figure 112016018015635-pct00070
Figure 112016018015635-pct00071
Figure 112016018015635-pct00072
Figure 112016018015635-pct00073
Figure 112016018015635-pct00074
Figure 112016018015635-pct00075
Figure 112016018015635-pct00076
Figure 112016018015635-pct00077
Figure 112016018015635-pct00078
Figure 112016018015635-pct00079
Figure 112016018015635-pct00080
Figure 112016018015635-pct00081
Figure 112016018015635-pct00082
Figure 112016018015635-pct00083
사용 방법
Syk 활성의 억제에 반응성인 질환을 앓는 환자, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 다른 키나제와 연관된 질환, 질환 증상 및 상태가 또한 치료되도록 이들 키나제를 억제할 수 있다.
치료 방법은 또한 유효 농도의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, Syk 활성의 억제에 반응성인 질환을 앓고 있는 환자의 생체내에서 Syk 또는 일부 다른 메카니즘에 의한 ATP 결합 또는 가수분해를 억제하여 Syk 활성을 억제하고/거나 B-세포 활성을 억제하는 것을 포함한다. 유효 농도의 예는, 시험관내에서 Syk 활성을 억제하기에 충분한 농도이다. 유효 농도는 실험적으로, 예를 들어 화학 물질의 혈중 농도 검정에 의해, 또는 이론적으로, 생체이용률 계산에 의해 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, Syk 활성 및/또는 B-세포 활성의 억제에 반응성인 상태는 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응이다.
또한, 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용에 영향 받을 수 있는 상태 및 질환은 알레르기성 장애, 예를 들어 비제한적으로 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 두드러기 (심마진) 및 식품 알레르기 (화분 알레르기, 유제품 알레르기, 예를 들어 우유 알레르기, 대두 알레르기, 계란 알레르기, 밀 알레르기, 견과류 알레르기, 예를 들어 땅콩 및 각과류, 예를 들어 월넛, 아몬드, 헤이즐넛, 캐슈, 피스타치오, 피칸, 브라질 넛, 비치넛, 버터넛, 체스트넛, 칭커핀 넛, 히코리 넛 등에 대한 알레르기, 및 해산물 알레르기 포함) 및 다른 아토피성 상태; 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예를 들어 비제한적으로 건선, 크론병, 과민성 장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부 및 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 전신 홍반성 루푸스 (및 연관된 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염 (ANCA-연관된 및 다른 혈관염), 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 증후군 (및 연관된 사구체신염 및 폐 출혈), 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 중증 근무력증 등; 급성 염증 반응, 예를 들어 비제한적으로 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 염증성 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염 및 담낭염; 다낭성 신장 질환 및 암, 예를 들어 비제한적으로 B-세포 림프종, 림프종 (호지킨 및 비-호지킨 림프종 포함), 모발상 세포 백혈병, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수 백혈병, 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Syk는 림프종 B-세포에서의 아폽토시스의 공지된 억제제이다. 결손 아폽토시스는 인간 백혈병 및 림프종의 발병기전 및 약물 내성에 기여한다. 따라서, Syk를 발현하는 세포를 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 상기 세포에서 아폽토시스를 촉진하거나 유도하는 방법이 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 암을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)를 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 혈액 악성종양을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 구체적 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병) 또는 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종)이다.
예를 들어, 1일에 체중 킬로그램당 대략 0.1 mg 내지 140 mg의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에서 유용할 수 있다 (1일에 환자당 0.5 mg 내지 7 g). 비히클과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
투여 빈도는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정한 질환에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 위해, 1일 4회 이하의 투여 요법이 사용된다. 일부 실시양태에서, 1일 1 또는 2회의 투여 요법이 사용된다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 요법을 받고 있는 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 약물 조합 및 특정한 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다.
표지된 형태의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에서 본원에 기재된 바와 같은 키나제의 활성을 조정하는 기능을 갖는 화합물을 확인 및/또는 수득하기 위한 진단제로서 사용될 수 있다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 추가로 생물검정을 검증, 최적화 및 표준화하는데 사용될 수 있다. 본원에서 "표지된"은, 화합물이 검출가능한 신호를 제공하는 표지, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자기 입자와 같은 입자, 화학발광 태그 또는 특이적 결합 분자 등으로 직접 또는 간접적으로 표지된 것을 의미한다. 특이적 결합 분자는 비오틴과 스트렙타비딘, 디곡신과 안티디곡신 등과 같은 쌍을 포함한다. 특이적 결합 구성원의 경우에, 상보적 구성원이 통상적으로 상기 요약된 바와 같이, 공지된 절차에 따라 검출을 제공하는 분자로 표지될 것이다. 표지는 검출가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
제약 조성물 및 투여
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 개시내용은 활성 성분으로서 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 중 1종 이상, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예를 들어 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조).
제약 조성물은 유사한 용도를 갖는 작용제의 투여의 임의의 혀용된 방식에 의해, 예를 들어 참조로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 피내 경로, 동맥내 주사, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 스텐트, 예를 들어 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체와 같은 합침 또는 코팅된 장치를 통해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 주사에 의한 투여를 위해 본 개시내용의 신규 조성물이 혼입될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼, 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액 및 유사한 제약 비히클을 포함한다. 염수 중의 수용액이 또한 주사용으로 통상적으로 사용되지만, 본 개시내용의 문맥에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일이 또한 이용할 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요에 따라 적절한 용매 중에 필요량의 본 개시내용에 따른 화합물을 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 혼입한 다음 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은, 활성 성분 + 그의 사전 멸균 여과된 용액으로부터의 추가의 바람직한 임의의 성분의 분말을 생성시키는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 바람직하게는, 비경구 투여를 위한 멸균 주사가능한 용액은 치료 유효량, 예를 들어 0.1 내지 700 mg의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하도록 제조된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
경구 투여는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 이루어질 수 있다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가로 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 제시되어 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 개시내용의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구성될 수 있거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여형으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정량의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플). 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 각각의 투여 단위는 경구 투여의 경우에 1 mg 내지 2 g, 또는 대안적으로 100 mg 내지 500 mg의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 비경구 투여의 경우에 바람직하게는 0.1 mg 내지 700 mg, 또는 대안적으로 0.1 mg 내지 100 mg의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 부형제와 혼합되어 본 개시내용의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고제 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비 제제 조성물이 균질한 것으로서 지칭되는 경우에, 이는 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분포되어 있어서 상기 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다.
본 개시내용의 정제 또는 환제는 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피의 형태일 수 있다. 2종의 성분은, 위에서의 분해에 저항하고 내부 성분을 십이지장 내로 무손상 통과시키거나 또는 방출이 지연되도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로에 의하여 투여된다. 바람직하게는 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
조합 요법
또한, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 제공되는 단독 활성제인 치료 방법이 제공되며, 또한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 추가의 활성제와 조합하여 환자에게 제공하는 치료 방법이 포함된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는데 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 제2 활성제는 항염증제일 수 있다. 제2 활성제로의 치료는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로의 치료 전에, 그와 병용하여, 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 활성제와 단일 투여량 형태로 조합된다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 항종양 치료제는 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 적어도 1종의 상기 화학요법제를 포함하는 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 방사선치료 항종양제를 단독으로 또는 화학요법제와 조합하여 사용할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학감각제로서 유용할 수 있고, 따라서 다른 화학요법 약물, 특히 아폽토시스를 유도하는 약물과 조합되어 유용할 수 있다.
화학요법을 받고 있는 환자에게 화학요법제를, 상기 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 양의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것을 포함하는 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법이 또한 본원에 제공된다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 지향제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴) 및 생물학적 작용제 (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소 및 시토카인)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리툭산(Rituxan)® (리툭시맙(Rituximab)) 또는 CD20+ B-세포를 선택적으로 고갈시킴으로써 작용하는 다른 작용제와 조합되어 사용된다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 항염증제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 50배 이상 더 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항염증 치료제는 금 화합물, 예컨대 골드 소듐 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
일부 실시양태에서, 항염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플릭시맙인 적어도 1종의 항염증 화합물과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 면역억제제 화합물 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸인 적어도 1종의 활성제와 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 화합물 A, B 및 C (이들 구조는 하기 제공됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 1종 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제와 조합되어 사용된다.
Figure 112016018015635-pct00084
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2)의 1종 이상의 억제제, 및 예를 들어 인간 LOXL2에 대해 지시된 이뮤노글로불린 IgG4 이소형을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb)를 비롯하여 LOXL2에 결합하는 물질과 조합되어 사용된다.
키트
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 암 또는 염증성 상태의 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 특정한 변형에서, 지침서는, 예를 들어 백혈병 또는 림프종을 비롯한 암의 치료를 위한 제약 조성물의 사용을 지시한다. 구체적 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)를 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다.
특정한 변형에서, 지침서는 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 사용을 지시한다. 자가면역 질환의 구체적 실시양태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스를 포함한다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 구체적으로 및 개별적으로 키트 사용에 대해 열거된 경우와 동일하게 키트에 사용될 수 있다.
제조 물품
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체가 함유되어 있는 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 본 개시내용에 제공된 제약 조성물을 함유하는 병, 바이알, 앰플, 단일-사용 일회용 어플리케이터 등일 수 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있고, 한 측면에서 또한 암 또는 염증성 상태의 치료에 사용하기 위한 지침을 나타내는, 용기 상의 또는 용기에 결합된 라벨을 포함한다.
활성 성분이 화학적 및 물리적 안정성을 개선시킬 수 있는 임의의 물질, 예컨대 알루미늄 호일 백에 포장될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태가 또한 제공된다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 구체적으로 및 개별적으로 제조 물품의 사용에 대해 열거된 경우와 동일하게 제조 물품에 사용될 수 있다.
합성
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법, 및 본원의 개시내용으로부터 명백해지는 그의 상용적 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 이외에도 통상의 및 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 전형적인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 또는 다른 화학식 중 1개 이상에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다.
일반적 합성
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성할 수 있다. 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 대체하여 상응하게 상이한 생성물을 생성하도록 일반적 반응식을 변경시킬 수 있다는 것은 본원의 기재로부터 명백해질 것이다. 합성의 설명이, 출발 물질을 달리하여 상응하는 생성물을 수득할 수 있는 방법의 다양한 예를 제공하기 위해 이어진다. 치환기가 정의된 목적 생성물의 경우에, 필요한 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용의 실시양태인 화합물의 합성을 위해, 합성될 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로, 본원의 실시예에 주어진 검사의 단순 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체가 명백해지도록 할 것이다.
합성 반응 파라미터
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 방법 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 방법 조건이 또한 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 상용적인 최적화 절차에 따라 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 통상의 보호기는 특정 관능기에서 목적하지 않은 반응이 일어나는 것을 보호하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기 위해 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기들이 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그에 인용된 참고문헌들에 기재되어 있다.
게다가, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로, 또는 입체이성질체-풍부화 혼합물로 제조되거나 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 풍부화 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부화 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발 물질은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기에, 예를 들어 용액이 목적하는 부피 (즉, 100%)가 되도록 하기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 제조된다.
<반응식 1>
Figure 112016018015635-pct00085
반응식 1은 중간체 1-2를 수득하기 위한 가열 조건 하에서의 적절한 고리화로 시작하는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다. 가열 조건 하에 중간체 1-2에 소듐 티오메톡시드를 첨가하는 것을 통한 SnAr 대체로 중간체 술피드 1-3을 수득한다. 염기성 (예를 들어 Cs2CO3) 조건 하에 R1 기를 사용한 질소의 알킬화를 일으켜, 중간체 1-4를 수득한다. 술피드의 산화 (예를 들어 mCPBA)에 이어서 R5 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키(Suzuki))으로 유형 1-6의 중간체를 수득한다. 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 알콜 1-7을 사용한 술폰의 대체로 중간체 1-8을 형성하고, 이를 락탐 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)에 적용하여 유형 1-9의 최종 화합물을 수득한다.
<반응식 2>
Figure 112016018015635-pct00086
반응식 2는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 기재한다. 술폰 2-1을 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 알콜 1-7과 SnAr 반응시켜 중간체 2-2를 형성할 수 있다. 클로라이드 2-2를 R5 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키) 하에 반응시켜 중간체 2-3을 수득하고, 이를 락탐 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)에 적용하여 유형 2-5의 최종 화합물을 수득한다. 또한, 중간체 2-3을 먼저 탈보호하여 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN) 중간체 2-4를 수득할 수 있고, 이어서 이를 R5 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)에 적용하여 유형 2-5의 최종 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112016018015635-pct00087
반응식 3은 가열 조건 하에 4,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 3-1에 벤질 알콜을 첨가하여 클로라이드 3-2를 수득하는 본 발명의 화합물의 대안적 합성을 기재한다. 염기성 (예를 들어 Cs2CO3) 조건 하에 R1 기를 사용한 질소의 알킬화를 일으켜, 중간체 3-3을 수득한다. 이를 R5 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)에 적용하여 중간체 3-4를 수득할 수 있고, 이를 환원시켜 (예를 들어 Pd/C, 포름산암모늄, 가열) 중간체 3-5를 형성할 수 있다. 1-7을 사용한 3-5의 에테르화 (예를 들어 미츠노부(Mitsunobu))로 중간체 3-6을 수득하고, 이를 락탐 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)에 적용하여 유형 3-7의 최종 화합물을 수득한다.
<반응식 4>
Figure 112016018015635-pct00088
반응식 4는 중간체 4-1의 활성화 (예를 들어 POCl3, 가열)로 4-2를 형성하고, 이를 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 알콜 1-7과의 SnAr 반응에 적용하여 중간체 4-3을 형성할 수 있는 것으로 시작하는 본 발명의 화합물의 합성을 기재한다. 락탐 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)로 유형 4-4의 최종 화합물을 수득한다.
<반응식 5>
Figure 112016018015635-pct00089
반응식 5는 술피드 중간체 5-1의 보호 (SEM-Cl, 염기 예를 들어 K2CO3)로 중간체 5-2 및 5-3의 혼합물을 수득하는 것으로 시작하는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 기재한다. 술피드의 산화 (예를 들어 mCPBA)에 이어서 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 알콜 1-7을 사용한 생성된 중간체 5-4 및 5-5의 SnAr로 중간체 5-6 및 5-7의 혼합물을 형성한다. 락탐 탈보호 (예를 들어 CAN)에 이어서 금속 촉매된 커플링 조건 (예를 들어 스즈키) 하에 R5 기의 설치로 중간체 5-10 및 5-11의 혼합물을 수득한다. SEM 기의 탈보호 (예를 들어 TFA/가열 또는 TBAF)에 이어서 염기성 조건 (예를 들어 Cs2CO3) 하에 R1 기를 사용한 질소의 알킬화로 유형 5-13의 최종 화합물을 수득한다.
<반응식 6>
Figure 112016018015635-pct00090
반응식 6은 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민 6-1의 아닐린 보호 (예를 들어 Boc2O 및 염기 예를 들어 TEA)로 중간체 6-2를 수득하는 것으로 시작하는 본 발명의 최종 화합물의 일반적 합성을 기재한다. 니트로 환원 (예를 들어 디티온산나트륨 및 염기 예를 들어 NaHCO3)으로 디아민 6-3을 형성하고, 이를 커플링 조건 (예를 들어 Pd(OAc)2, XPhos, 알킬 할라이드 예를 들어 메틸 아이오다이드, 염기 예를 들어 Cs2CO3 및 가열) 하에 R1b 기로 모노알킬화하여 중간체 6-4를 수득할 수 있다. 보호기 (예를 들어 TFA, DCM)의 제거에 이어서 고리화 (예를 들어 아세트산, 가열)로 중간체 6-6에 R2 기를 설치한다. 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 알콜 1-7과의 SnAr 반응으로 중간체 6-7을 형성한다. 클로라이드 6-7을 R5 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키) 하에 반응시켜 중간체 6-8을 수득하고, 이를 락탐 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)에 적용하여 유형 6-10의 최종 화합물을 수득한다. 또한, 중간체 6-7을 먼저 탈보호하여 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN) 중간체 6-9를 수득하고, 이를 R5 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)에 적용하여 유형 6-10의 최종 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112016018015635-pct00091
반응식 7은 중간체 7-1 및 7-2의 혼합물로 시작하는 본 발명의 최종 화합물의 일반적 합성을 제시한다. 금속 촉매된 커플링 조건 (예를 들어 스즈키) 하에서의 R5 기의 설치로 중간체 7-3 및 7-4의 혼합물을 형성한다. 이 혼합물의 산화 (예를 들어 mCPBA)에 이어서 이성질체 분리로 중간체 7-5를 수득할 수 있다. 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 알콜 1-7과의 SnAr 반응에 이어서 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)로 최종 화합물 7-7을 수득한다.
<반응식 8>
Figure 112016018015635-pct00092
반응식 8은 N-옥시드 8-1을 활성화시키고 (예를 들어 POCl3 및 가열) 후속으로 환원시켜 (예를 들어 Fe, NH4Cl, H2O 및 가열) 중간체 8-3을 수득하는 본 발명의 화합물의 대안적 합성을 기재한다. 고리화 (예를 들어 트리에틸오르토포르메이트, 아세트산 무수물 및 가열)를 일으키고, 이어서 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 생성된 중간체 8-4와 알콜 1-7의 SnAr로 중간체 8-5를 형성한다. 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)로 중간체 8-6을 수득하고, 이를 R5 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)에 적용하여 유형 8-7의 최종 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112016018015635-pct00093
반응식 9는 브로마이드 9-1로 시작하는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다. R1b 기 (예를 들어 디메틸 술페이트 및 염기 예를 들어 수성 수산화나트륨)의 모노알킬화로 중간체 9-2를 수득한다. 환원성 고리화 (예를 들어 Fe, 포름산 및 가열)로 중간체 9-3을 형성한다. 금속 촉매된 커플링 조건 (예를 들어 스즈키) 하에서의 R5 기의 설치로 중간체 9-4를 수득한다. 벤질 제거 (예를 들어 Pd/C, H2)에 이어서 9-6을 사용한 Sn2 대체 (염기 예를 들어 Cs2CO3 및 가열)로 중간체 9-7을 수득한다. 후속의 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)로 최종 화합물 9-8을 수득한다.
<반응식 10>
Figure 112016018015635-pct00094
반응식 10은 브로마이드 10-1의 환원 (예를 들어 BBr3)에 이어서 9-6을 사용한 Sn2 대체 (염기 예를 들어 Cs2CO3 및 가열)로 중간체 10-3을 수득하는 것으로 시작하는 본 발명의 최종 화합물의 일반적 합성을 기재한다. 탈보호 (예를 들어 TFA 및 가열 또는 CAN)에 이어서 금속 촉매된 커플링 조건 (예를 들어 스즈키) 하에서의 R5 기의 설치로 최종 화합물 10-5를 수득한다.
<반응식 11>
Figure 112016018015635-pct00095
반응식 11은 유형 11-7 및 11-8의 중간체의 일반적 합성을 기재한다. 가열 조건 하에 11-1 및 이타콘산의 고리화로 산 11-3을 수득한다. 펩티드 커플링 (예를 들어 CDI, 웨인렙(Weinreb) 아민 및 염기 예를 들어 DIPEA)에 이어서 카르보닐 첨가 (예를 들어 그리냐르(Grignard) 시약 첨가)로 유형 11-5의 케톤을 형성한다. 이를 환원 (예를 들어 NaBH4)시켜 키랄 알콜 11-7 및 11-8을 수득할 수 있다. 대안적으로, 웨인렙 아미드 11-4의 그의 상응하는 알데히드 11-6으로의 환원 (예를 들어 LAH)에 이어서 친핵성 첨가 (예를 들어 R3MgBr)로 또한 키랄 알콜 11-7 및 11-8을 수득한다.
<반응식 12>
Figure 112016018015635-pct00096
반응식 12는 알콜 중간체 12-3 및 12-4의 일반적 합성을 기재한다. 알데히드 12-1의 에폭시화 (예를 들어 트리메틸술폭소늄 아이오다이드, DMSO 및 염기 예를 들어 NaH)로 에폭시드 12-2를 형성하고, 이를 반응시키고 (예를 들어 NaOMe, MeOH 및 가열) 개방하여 키랄 알콜 12-3 및 12-4를 수득할 수 있다.
<반응식 13>
Figure 112016018015635-pct00097
반응식 13은 알콜 13-1의 활성화 (예를 들어 MsCl 및 염기 예를 들어 TEA)의 생성물인 중간체 13-2의 일반적 합성을 기재한다.
<반응식 14>
Figure 112016018015635-pct00098
반응식 14는 염기성 (예를 들어 K2CO3) 조건 하에 중간체 14-1 및 14-2를 반응시켜 중간체 14-3을 수득하는 것으로 시작하는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다. 가열 조건 하에 아세트산암모늄을 사용한 고리화로 중간체 14-4를 수득한다. 중간체 14-4의 활성화 (예를 들어 POCl3, 가열)로 중간체 14-5를 수득하고, 이를 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 알콜 14-6과 반응시켜 유형 14-9의 최종 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 14-5를 염기성 (예를 들어 KOtBu) 조건 하에 알콜 1-7과 반응시키고, 이어서 중간체 14-8의 탈보호 (예를 들어 TFA, 가열)로 유형 14-9의 최종 화합물을 수득할 수 있다. 또 다른 대안에서, 중간체 14-4를 염기성 (예를 들어 Cs2CO3), 가열 조건 하에 14-7과 반응시키고, 이어서 중간체 14-8의 탈보호 (예를 들어 TFA, 가열)로 유형 14-9의 최종 화합물을 수득할 수 있다.
임의의 치환기의 첨가가 다수의 이성질체 생성물 (이들 중 임의의 것 또는 모두는 통상의 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있음)을 생성할 수 있음을 또한 인지할 것이다.
하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 나타내기 위해 포함된다. 통상의 기술자는 하기 실시예에 개시된 기술이 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 것으로 본 발명자들에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 본 발명의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어 본 개시내용의 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 개시되어 있는 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있으며 여전히 유사하거나 비슷한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
약어 및 두문자어 목록
Figure 112016018015635-pct00099
Figure 112016018015635-pct00101
Figure 112016018015635-pct00102
실시예
SNAr 및 미츠노부 반응을 위한 알콜 중간체의 제조
실시예 1.01. (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure 112016018015635-pct00103
70℃에서 NMP 중 이타콘산 (35g, 269 mmol)의 교반 용액에 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (37g, 245 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 120℃로 추가로 4시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 550 mL에 격렬히 교반하면서 부었다. 혼합물을 1시간 동안 숙성시켰고, 상기 시간에 걸쳐 슬러리가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시키고, 플라스크로 옮기고, iPrOH로부터 재결정화하였다. 냉각시키고 교반한 후, 농후한 슬러리를 수득하였으며, 이를 여과하여 주요 부분입체이성질체로 풍부화된 고체를 수득하였다. 이 물질을 iPrOH로부터 다시 재결정화하여 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 1.01을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00104
실시예 1.02. (R)-N-메톡시-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-N-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112016018015635-pct00105
2-MeTHF (5 mL) 중 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 1.01 (1.0g, 3.80 mmol)의 현탁액에 CDI (925 mg, 5.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75분 동안 교반하였고, 상기 시간에 걸쳐 반응물이 균질해졌다. 디이소프로필에틸 아민 (800 μL, 4.56 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 (445 mg, 4.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 3M HCl (4mL, 12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-메톡시-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-N-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 1.02를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00106
실시예 1.03. (R)-4-아세틸-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00107
THF (70 mL) 중 (R)-N-메톡시-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-N-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 1.02 (6.87 g, 22.4 mmol)의 용액을 Ar 하에 -19℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 14.9 mL, 44.7 mmol)를 -10℃ 미만의 내부 온도가 유지되도록 약 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 내부 온도가 -12℃에 도달하였으며, 이어서 빙조에서 0℃로 가온하였다. 추가로 50분 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하고, EtOAc (150 mL) 및 물로 희석하여 고체를 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 25 g 실리카 겔 상에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 15% → 45% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-아세틸-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.03을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00108
실시예 1.04. (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00109
Ar 하에 바이알에서, [Rh(C5Me5)Cl2]2 (120 mg, 0.19 mmol) 및 (1S,2S)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (168 mg, 0.458 mmol)을 MeCN (2 mL)에 녹였다. 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 사용 전에 45분간 교반하였다.
분리형 플라스크에서, MeCN (34 mL) 중 (R)-4-아세틸-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.03 (1.8 g, 6.9 mmol)의 용액을 열전쌍이 장착된 재킷 3구 플라스크에서 Ar 하에 -10℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 0℃에서 냉각 경사 동안 트리에틸아민 (5.1 mL, 36 mmol)을 첨가하였다. 내부 온도가 -10℃에 도달하면 포름산 (0.525 mL, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 추가의 MeCN (2 x 1 mL)으로 세척하면서 상기 언급된 촉매 혼합물을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 -10℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 추가로 4.5시간 후, 염산 (3 M, 13 mL, 39 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (50 mL) 및 염수 (30 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 35% → 50% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00110
실시예 1.05. (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00111
N2 하에 바이알에서, [Rh(C5Me5)Cl2]2 (62 mg, 0.10 mmol) 및 (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (87 mg, 0.24 mmol)을 MeCN (1 mL)에 녹였다. 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 사용 전에 40분간 교반하였다. 그 동안에, MeCN (20 mL) 중 (R)-4-아세틸-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.03 (1.06 g, 4.06 mmol) 및 트리에틸아민 (3 mL, 21.3 mmol)의 용액을 열전쌍이 장착된 재킷 3구 플라스크에서 Ar 하에 -10℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 내부 온도가 0℃에 도달하면 포름산 (0.525 mL, 13.9 mmol)을 냉각 경사 동안 첨가하였다. 내부 온도가 -10℃에 도달하면, 추가의 MeCN (3 x 1 mL)으로 세척하면서 상기 언급된 촉매 혼합물을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 -10℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 염산 (3 M, 7.5 mL, 22.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (50 mL) 및 염수 (30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 10 g 실리카 겔 상에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 35% → 50% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.05를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00112
실시예 1.06. (R)-4-(히드록시메틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00113
0℃에서 THF (6 mL) 중 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 1.01 (610 mg, 2.32 mmol)의 용액에 BH3-Me2S (2M, 1.74 mL, 3.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (4 x 25 mL)로 추출하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc→EtOAc 중 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-(히드록시메틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.06을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00114
실시예 1.07. (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르브알데히드의 제조
Figure 112016018015635-pct00115
0℃에서 THF (6 mL) 중 (R)-N-메톡시-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-N-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 1.02 (260 mg, 0.85 mmol)의 용액에 THF 중 LAH의 용액 (1M, 430 μL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, KHSO4 (포화 수성, 15 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, Et2O (20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르브알데히드 1.07을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00116
실시예 1.08. (R)-4-((R)-1-히드록시부트-3-에닐)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00117
실온에서 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르브알데히드 1.07 (0.93 g, 3.76 mmol)의 용액에 (S,S)-2-알릴-1,3-비스-(4-브로모벤질)-2-클로로옥타히드로-2-1H-1,3,2-벤조디아자실롤 (3.338 g, 6.02 mmol)에 이어서 Sc(III) 트리플레이트 (0.093 g, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물에 Et2O (80 mL) 및 1M HCl (20 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 에테르로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 Et2O (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-히드록시부트-3-에닐)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.08을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00118
실시예 1.09. (R)-4-((R)-2-시클로프로필-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00119
0℃에서 (R)-4-((R)-1-히드록시부트-3-에닐)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.08 (145 mg, 0.50 mmol)의 용액에 1M 디에틸 아연 (2.51 ml, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 디아이오도메탄 (0.404 ml, 5.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (10mL)을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 5분간 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10mL)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20-->100% EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-2-시클로프로필-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.09를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00120
실시예 1.10. (4R)-4-(2-플루오로-1-히드록시-2-(페닐술포닐)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00121
디이소프로필 아민 (0.27 ml, 1.88 mmol)을 THF (5 mL)에 첨가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.06 mL, 1.70 mmol, 헥산 중 1.6M)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 유지하고, -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 THF (5 mL) 중 (플루오로메틸술포닐)벤젠 (327 mg, 1.88 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르브알데히드 1.07 (400 mg, 1.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LC/MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 -78℃에서 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다.
잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4R)-4-(2-플루오로-1-히드록시-2-(페닐술포닐)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.10을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00122
실시예 1.12. (R)-4-((S)-2-플루오로-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00123
(4R)-4-(2-플루오로-1-히드록시-2-(페닐술포닐)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.10 (170 mg, 0.403 mol)을 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, Na2HPO4 (430 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -15℃로 냉각시키고, 나트륨-수은 아말감 (10% Na, 556 mg)을 첨가하였다. 반응물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 교반을 중단하고, 고체가 침강되도록 하였다. MeOH 층을 경사분리하고, 여과하였다. 고체를 MeOH로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 2종의 부분입체이성질체를 RP-HPLC (C18 제미니(Gemini) 칼럼)에 의해 분리하였고, 나중에 용리하는 부분입체이성질체 (R)-4-((S)-2-플루오로-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.12의 입체화학을 (R)-4-((R)-1-히드록시부트-3-에닐)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.08에 대한 지정과의 유사성을 기초로 지정하였다.
Figure 112016018015635-pct00124
제1 용리 부분입체이성질체를 수득하고 (R)-4-((R)-2-플루오로-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.11로서 지정하였다.
실시예 1.13. (4R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(옥시란-2-일)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00125
DMSO (5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (579 mg, 2.63 mmol)의 현탁액에 NaH (60%, 116 mg, 2.89 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. DMSO (5 mL) 중 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르브알데히드 1.07 (650 mg, 2.63 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (20 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 50→100% EtOAc)하여 (4R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(옥시란-2-일)피롤리딘-2-온 1.13을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00126
실시예 1.14. (4R)-4-(1-히드록시-2-메톡시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00127
MeOH (5mL) 중 (4R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(옥시란-2-일)피롤리딘-2-온 1.13 (150 mg, 0.57 mmol)의 용액에 NaOMe (125mg, MeOH 중 25%)를 첨가하고, 용액을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc→EtOAC 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 단리된 혼합물을 RP-HPLC (C18 제미니 칼럼)에 의해 정제하여 나중에 용리하는 부분입체이성질체를 수득하였으며, 이를 (R)-4-((S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.15로서 지정하였다.
Figure 112016018015635-pct00128
실시예 1.17. (S)-1-((R)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00129
DCM (6 mL) 중 (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온 1.16 ((R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 대신에 (R)-1-페닐에탄아민을 사용한 순서로 출발하여 실시예 1.05와 유사한 방식으로 제조) (300mg, 1.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 80% EtOAc/헥산 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-1-((R)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.17을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00130
실시예 1.18. (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00131
TFA (3.6 mL) 중 (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온 (500 mg, 2.1 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 가열하였다. 90분 후, 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (15 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 수성 상을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 10% → 30% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 1.18을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00132
실시예 1.19. (4R)-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-4-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00133
불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지한 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 (3R)-N-메톡시-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 1.02 (15 g, 48.96 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 -66℃에서 교반하면서 THF 중 브로모(에테닐)마그네슘 (1 M) (147 mL, 3.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 -66℃에서 3시간 동안 교반하고, 물/얼음 250 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 250 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 3x300 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (4R)-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-4-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-온 1.19를 수득하였다.
실시예 1.20. (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(3-메톡시프로파노일)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00134
불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지한 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 메탄올 (120 mL) 중 (4R)-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-4-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-온 1.19 (12 g, 43.90 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 0℃에서 교반하면서 황산 (6.24 mL, 98%)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물/얼음 100 mL를 첨가하여 켄칭하고, 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 3x300 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(3-메톡시프로파노일)피롤리딘-2-온 1.20을 수득하였다.
실시예 1.21. (R)-4-((R)-1-히드록시-3-메톡시프로필)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00135
불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지한 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(3-메톡시프로파노일)피롤리딘-2-온 1.20 (12 g, 39.30 mmol, 1.00 당량), 에탄올 (100 mL)을 넣고, 이어서 0℃에서 교반하면서 NaBH4 (3.35 g, 88.16 mmol, 2.50 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물/얼음 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 3x300 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올 (200:1-80:1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 (4R)-4-(1-히드록시프로필)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩(CHIRALPAK) IC)에 의해 분리하고, 나중에 용리하는 부분입체이성질체를 수집하여 (R)-4-((R)-1-히드록시-3-메톡시프로필)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.21을 수득하였다. 이 화합물은 RP-HPLC 조건 (제미니 칼럼, 물/아세토니트릴/TFA) 하에 나중에 용리하는 부분입체이성질체였다.
Figure 112016018015635-pct00136
실시예 1.22. (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-프로피오닐피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00137
불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지한 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 N-메톡시-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 1.02 (20 g, 65.28 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 -10℃에서 교반하면서 THF 중 브로모(에틸)마그네슘 (1 M) (44 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 물/얼음 200 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 3x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 2x500 mL의 염화수소 (1 M) 및 3x500 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트: 석유 에테르 (1:5-1:1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-프로피오닐피롤리딘-2-온 1.22를 수득하였다.
실시예 1.23. (R)-4-((R)-1-히드록시프로필)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00138
불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지한 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 (4R)-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-4-프로파노일피롤리딘-2-온 1.22 (6 g, 21.79 mmol, 1.00 당량), 에탄올 (60 mL)을 넣고, 이어서 0℃에서 교반하면서 NaBH4 (1.85 g, 48.68 mmol, 2.50 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물/얼음 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 2x200 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1x100 mL의 에테르로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 (4R)-4-(1-히드록시프로필)-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]피롤리딘-2-온을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 분리하고, 보다 먼저 용리하는 부분입체이성질체를 수집하여 (R)-4-((R)-1-히드록시프로필)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.23을 수득하였다. 이 화합물은 RP-HPLC 조건 (제미니 칼럼, 물/아세토니트릴/TFA) 하에 나중에 용리하는 부분입체이성질체였다.
Figure 112016018015635-pct00139
실시예 1.24. 4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00140
질소 분위기 하에, KF (0.28 g, 1.87 mmol) 및 18-크라운-6 (0.49 g, 1.87 mmol)을 (3R)-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르브알데히드 1.07 (420 mg, 1.7 mmol) 및 (디플루오로메틸)트리메틸실란 (530 mg, 0.52 mmol, 68 uL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0→15% MeOH)에 의해 정제하여 4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.24를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 이 단계에서 분리하지 않았다.
Figure 112016018015635-pct00141
실시예 1.25. (R)-4-((R)-1-(4-메톡시벤질옥시)부트-3-에닐)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00142
0℃에서 DMF 8 mL 중 알콜 1.08 (480 mg 1.7 mmol)의 용액에 NaH (166 mg, 오일 중 60% 분산액, 4.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. p-메톡시벤질 클로라이드 (0.36 mL, 2.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30-70% EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(4-메톡시벤질옥시)부트-3-에닐)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.25를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00143
실시예 1.26 및 1.27. (R)-4-((R)-3,3-디플루오로-1-(4-메톡시벤질옥시)프로필)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00144
THF (9 ml) 및 물 (3 mL) 중 1.25 (250 mg, 0.61 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린 옥시드 (93 mg, 0.79 mmol) 및 OsO4 (0.194 ml, 0.031 mmol, 물 중 4 w%)를 첨가하고, 반응물을 빛으로부터 보호하고, 밤새 교반하였다. 혼합물에 중아황산나트륨 (127 mg, 1.22 mmol) 및 물 (5 ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. EtoAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
0℃에서 디옥산/물 (3:1, 12 ml) 중 상기 기재된 바와 같이 수득한 조 디올 (400 mg, 0.90 mmol)의 용액에 2,6 루티딘 (193 mg, 1.80 mmol)을 첨가하고, 5분간 교반하였다. NaIO4 (523 mg, 2.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 5분 동안 가온하였다. 물 (5 mL), 염수 (5 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtoAc로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-3-(4-메톡시벤질옥시)-3-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)프로판알 1.26을 수득하였다.
0℃에서 1 ml DCM 중 1.26 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DAST (29 mg, 0.18 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3(포화 수성)을 적가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-3,3-디플루오로-1-(4-메톡시벤질옥시)프로필)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.27을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00145
실시예 1.28. (R)-4-((R)-3,3-디플루오로-1-히드록시프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00146
아세토니트릴/물 (1:1, 2mL) 중 1.27 (44 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 질산세륨암모늄 (233 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10-20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-3,3-디플루오로-1-히드록시프로필)피롤리딘-2-온 1.28을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00147
실시예 1.29. (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00148
불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지한 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 톨루엔 (100 mL), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (2.9 mL) 중 (3R)-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르브알데히드 1.07 (7 g, 28.31 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 -60℃에서 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1mol/L) (1.53 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물/얼음 100 mL를 첨가하여 켄칭하고, 3x300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 3x300 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올 (200:1-80:1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 (4R)-1-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IC)에 의해 분리하고, 나중에 용리하는 부분입체이성질체를 수집하여 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 1.29를 수득하였다. 이 화합물은 RP-HPLC 조건 (제미니 칼럼, 물/아세토니트릴/TFA) 하에 보다 먼저 용리하는 부분입체이성질체였다.
Figure 112016018015635-pct00149
실시예 1.30. (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00150
이 중간체를 출발 물질로서 (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.05를 사용하면서 실시예 1.17과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00151
공통 중간체의 제조
실시예 2.01. 6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00152
실온에서 DMF (21 mL) 중 4,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.01 g, 10.7 mmol)의 용액에 소듐 메탄티올레이트 (1.88 g, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 추가로 소듐 메탄티올레이트 801 mg을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 메탄티올레이트 340 mg을 첨가하고 120℃에서 5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 100 mL에 부었다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트 (5 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 50% 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.01을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00153
실시예 2.02. 6-클로로-3-메틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00154
아이오도메탄 (0.52 mL, 8.36 mmol)을 실온에서 DMF 46 mL 중 6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.01 (1.40 g, 7.04 mmol) 및 탄산칼륨 (1.95 g, 14.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹이고, 50% 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 층을 분리한 후, 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 모든 합한 유기 층을 50% 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-25% 아세톤)에 의해 정제하여 6-클로로-3-메틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.02 (제1 용리 생성물)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00155
실시예 2.04. 6-클로로-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00156
0℃에서 디클로로메탄 (16 mL) 중 6-클로로-3-메틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.02 (450 mg, 2.11 mmol)의 용액에 mCPBA (≤77%, 972 mg, 4.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 80분 후, 추가의 mCPBA 200 mg을 첨가하였다. 추가로 20분 후, 50% 포화 Na2S2O3 (수성)의 용액 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (4 x 15 mL)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 30 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.04를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00157
실시예 2.05. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00158
THF 중 NaHMDS의 용액 (1.0 M, 1.05 mL, 1.05 mmol)을 실온에서 DMF (14 mL) 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (277 mg, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18분 후, DMF (4 mL) 중 6-클로로-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.04 (237 mg, 0.967 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 40분 후, LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 15 mL로 켄칭하고, 물 30 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 50% 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00159
실시예 2.06. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00160
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (32 mg, 0.075 mmol)를 실온에서 트리플루오로아세트산 (1.1 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 55 내지 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 1:1 포화 NaHCO3 (수성): 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00161
실시예 2.07 및 2.08. 6-클로로-4-(메틸티오)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 6-클로로-4-(메틸티오)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00162
(2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (251mg, 1.51 mmol)을 실온에서 DMF 10 mL 중 6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.01 (300 mg, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨 (1.224 g, 3.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2.07 및 2.08의 혼합물을 수득하였고, 이을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00163
실시예 2.09 및 2.10. 6-클로로-4-(메틸술포닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 6-클로로-4-(메틸술포닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00164
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-클로로-4-(메틸술포닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.07 및 6-클로로-4-(메틸술포닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.08 (536 mg, 1.62 mmol)의 용액 내로 mCPBA (≤77%, 841 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, Na2S2O3 (수성)의 20% 용액 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 100%의 에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 6-클로로-4-(메틸술포닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.09 및 6-클로로-4-(메틸술포닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.10을 수득하였다.
6-클로로-4-(메틸술포닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.09:
Figure 112016018015635-pct00165
6-클로로-4-(메틸술포닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.10:
Figure 112016018015635-pct00166
실시예 2.11. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00167
THF 중 NaHMDS의 용액 (1M, 0.85ml, 0.85 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL) 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (205 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, DMF (2 mL) 중 6-클로로-4-(메틸술포닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.09 (256 mg, 0.707 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 15 mL로 켄칭하고, 물 30 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.11을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00168
실시예 2.12. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00169
물 10 mL 중 CAN (1.28g, 2.34 mmol)의 용액을 실온에서 MeCN (10 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.11 (425 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 30 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.12를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00170
실시예 2.13 및 2.14. 6-클로로-3-에틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 6-클로로-1-에틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00171
아이오도에탄 (0.474g, 3.04 mmol)을 실온에서 DMF 10 mL 중 6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.01 (0.506 g, 2.53 mmol) 및 탄산칼륨 (0.56 g, 4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-3-에틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.13 및 6-클로로-1-에틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.14의 혼합물을 수득하였다.
6-클로로-3-에틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.13:
Figure 112016018015635-pct00172
6-클로로-1-에틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.14:
Figure 112016018015635-pct00173
실시예 2.15 및 2.16. 6-클로로-3-에틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 6-클로로-1-에틸-4-(메틸술포닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00174
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-클로로-3-에틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.13 및 6-클로로-1-에틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.14 (306 mg, 1.34 mmol)의 용액에 mCPBA (≤77%, 557 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, Na2S2O3 (수성)의 20% 용액 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 6-클로로-3-에틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.15 및 6-클로로-1-에틸-4-(메틸술포닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.16을 수득하였다.
6-클로로-3-에틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.15:
Figure 112016018015635-pct00175
6-클로로-1-에틸-4-(메틸술포닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.16:
Figure 112016018015635-pct00176
실시예 2.17. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00177
6-클로로-3-에틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.15 (65 mg, 0.25 mmol) 및 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (72 mg, 0.275 mmol)로 시작하여 실시예 2.11의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.17을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00178
실시예 2.18 및 2.19. 6-클로로-3-이소프로필-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 6-클로로-1-이소프로필-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00179
2-아이오도프로판 (255 mg, 1.5 mmol)을 실온에서 DMF 10 mL 중 6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.01 (300mg, 1.5 mmol) 및 탄산세슘 (1.23 g, 3.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-3-이소프로필-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.18 및 6-클로로-1-이소프로필-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.19의 혼합물을 수득하였다.
6-클로로-3-이소프로필-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.18:
Figure 112016018015635-pct00180
6-클로로-1-이소프로필-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.19:
Figure 112016018015635-pct00181
실시예 2.20. 6-클로로-3-이소프로필-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00182
이전 단계로부터의 6-클로로-3-이소프로필-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.18 및 6-클로로-1-이소프로필-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.19의 혼합물 (355mg, 1.5 mmol)로 시작하여 실시예 2.15의 절차에 따라, 6-클로로-3-이소프로필-4-(메틸술포닐로부터임)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.20을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00183
실시예 2.22. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00184
6-클로로-3-이소프로필-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.20 (32mg, 0.12 mmol) 및 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (35 mg, 0.132 mmol)로 시작하여 실시예 2.11의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.22를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00185
실시예 2.23. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00186
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.22 (50 mg, 0.109 mmol)로 시작하여 실시예 2.12의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.23을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00187
실시예 2.24. 4-(벤질옥시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00188
BnOH (23 mL) 중 4,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.00g, 10.6 mmol)의 용액에 분말 NaOH (1.28g, 31.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 150℃로 밤새 가열하였다. 벤질 알콜을 진공 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 물 (15 mL) 중에 현탁시키고, AcOH (3 mL)를 첨가하여 pH를 ~7로 만들었다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 hex EtOAc --> EtOAc/10% MeOH)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.24를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00189
실시예 2.25. 4-(벤질옥시)-6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00190
4-(벤질옥시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.24 (1.00 g, 3.85mmol) 및 K2CO3 (1.06g, 7.70 mmol)의 혼합물을 DMF 중에 현탁시키고, 아이오도메탄 (0.312 mL 5.01 mmol)을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였고, LC 및 TLC에 의해 완료된 것으로 판단하였다. 반응물을 농축시키고, NaHCO3 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2→5% THF)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.25를 제1 용리 이성질체로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00191
실시예 2.26. 4-(벤질옥시)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00192
N2 하에 4-(벤질옥시)-6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.25 (0.54 g, 1.97 mmol), K2CO3 (0.68 g, 4.93 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.1 mmol), 및 디메톡시 페닐 보론산 (0.65 g, 3.55 mmol)의 혼합물에 톨루엔, iPrOH, 및 물 (2:1:1, 10mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (40 mL)/NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 0-->5% MeOH 구배)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.26을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00193
실시예 2.27. 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-올의 제조
Figure 112016018015635-pct00194
N2 하에 4-(벤질옥시)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.26 (290 mg, 0.772 mmol), Pd(OH)2 (46 mg, 60 mg/mmol), 및 포름산암모늄 (975 mg, 15.5 mmol)의 혼합물에 EtOH (12 mL) 및 DMF (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH/DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 상에 건조 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc→ 10%MeOH /EtOAc)에 의해 정제하여 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-올 2.27을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00195
실시예 2.28. 4-(벤질옥시)-6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00196
DMF (3 mL) 중 4-(벤질옥시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.24 (252 mg, 0.97 mmol) 및 K2CO3 (570 mg, 4.1 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 클로로디플루오로메탄을 현탁액을 통해 약 5 버블/초의 속도로 버블링하였다. 45분 후, 클로로디플루오로메탄의 버블링을 중지하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조 잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% → 20% → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.28을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00197
실시예 2.29. 3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00198
4-(벤질옥시)-6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.28 (113 mg, 0.365 mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산 (107 mg, 0.588 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (14.5 mg, 0.0205 mmol) 및 K2CO3 (164 mg, 1.19 mmol)을 Ar 하에 톨루엔 (3 mL) 및 물 (0.6 mL)에 녹였다. 교반 혼합물을 90℃로 가열하였다. 3.5시간 후, 추가의 보론산 (35 mg, 0.19 mmol), 촉매 (4.5 mg, 0.0064 mmol), 및 K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol)을 톨루엔 (1 mL) 및 물 (0.3 mL) 중의 현탁액으로서 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 50% 아세톤)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOH (3 mL) 및 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 포름산암모늄 (260 mg, 4.1 mmol) 및 탄소 상 Pd(OH)2 (20 중량% Pd, 40 mg)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF (5 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 10% MeOH)에 의해 정제하여 3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 2.29를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00199
실시예 2.30. (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00200
3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 2.29 (49 mg, 0.153 mmol), 락탐 알콜 1.05 (60 mg, 0.23 mmol), 및 PPh3 (60 mg, 0.23 mmol)을 THF (2 mL)에 녹였다. 생성된 현탁액에 DEAD (38 μL, 0.24 mmol)를 적가하였다. 생성된 투명한 무색 용액을 40℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM으로 희석하고, 실리카 겔 상에 직접 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.30을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00201
실시예 2.31. 4-(벤질옥시)-6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00202
4-(벤질옥시)-6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.28 (109 mg, 0.352 mmol), 1-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피라졸 (177 mg, 0.708 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (17 mg, 0.024 mmol) 및 K3PO4 (235 mg, 1.11 mmol)를 Ar 하에 디옥산 (3 mL)에 녹였다. 물 (0.45 mL)을 첨가하고, 교반 혼합물을 100℃로 가열하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL) 및 반포화 염수 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 15% → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.31을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00203
실시예 2.33. 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00204
EtOH (2 mL) 및 DMF (2 mL) 중 4-(벤질옥시)-6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.31 (136 mg, 0.342 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (265 mg, 4.2 mmol) 및 탄소 상 Pd(OH)2 (20 중량% Pd, 58 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF (5 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 2.33을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00205
실시예 2.34. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00206
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 2.33 (33 mg, 0.107 mmol), 락탐 알콜 1.05 (42 mg, 0.16 mmol), 및 PPh3 (44 mg, 0.17 mmol)을 THF (1 mL)에 녹였다. 생성된 현탁액에 DEAD (26 μL, 0.17 mmol)를 적가하였다. 생성된 탁한 용액을 40℃로 가열하고, 1.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM으로 희석하고, 실리카 겔 상에 직접 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 15% → 60% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.34를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00207
실시예 2.35. 4-(벤질옥시)-6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00208
바이알에서, Cu(OAc)2 (356 mg, 1.96 mmol) 및 2,2'-비피리딘 (306 mg, 1.95 mmol)을 1,2-DCE (3 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 70℃로 가열하고 사용 전에 5분간 교반하였다.
분리형 플라스크에서, 4-(벤질옥시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.24 (502 mg, 1.93 mmol), 시클로프로판 보론산 (334 mg, 3.89 mmol) 및 Na2CO3 (415 mg, 3.9 mmol)을 1,2-DCE (13 mL)에 녹였다. 이어서, 상기 언급된 촉매 혼합물을 4 x 1 mL 1,2-DCE로 세척하면서 이 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 공기에 개방하여 교반하였다. 7시간 후, 추가의 Na2CO3 (215 mg, 2.03 mmol) 및 보론산 (170 mg, 2.0 mmol)을 1,2-DCE (3 mL) 중 Cu(OAc)2 (182 mg, 1.0 mmol) 및 2,2'-비피리딘 (155 mg, 0.99 mmol)의 가열된 현탁액과 함께 첨가하였다. 추가로 1.5시간 후, 추가의 보론산 (340 mg, 4.0 mmol) 및 Na2CO3 (415 mg, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마개를 막고, 밤새 교반하였다. 추가로 14.5시간 후, 추가의 보론산 (150 mg, 1.7 mmol) 및 Na2CO3 (215 mg, 2.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 공기에 개방하여 교반하였다. 추가로 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 반포화 수성 NH4Cl (75 mL), 물 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 5% THF)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.35를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00209
실시예 2.36. 4-(벤질옥시)-3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00210
4-(벤질옥시)-6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.35 (306 mg, 1.02 mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산 (297 mg, 1.63 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (36 mg, 0.051 mmol) 및 K2CO3 (450 mg, 3.3 mmol)을 Ar 하에 톨루엔 (8.3 mL) 및 물 (1.7 mL)에 녹였다. 교반 혼합물을 90℃로 가열하였다. 4시간 후, 온도를 100℃로 증가시켰다. 추가로 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 35% → 65% 아세톤)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.36을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00211
실시예 2.37. 3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00212
EtOH (6.5 mL) 및 DMF (2.1 mL) 중 4-(벤질옥시)-3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.36 (270 mg, 0.67 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (670 mg, 10.6 mmol) 및 탄소 상 Pd(OH)2 (20 중량% Pd, 70 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF (10 mL) 및 EtOH (10 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 15% MeOH)에 의해 정제하여 3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 2.37을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00213
실시예 2.38. (R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00214
3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 2.37 (48.9 mg, 0.157 mmol), 락탐 알콜 1.05 (63 mg, 0.24 mmol), 및 PPh3 (63 mg, 0.24 mmol)을 THF (1.6 mL)에 녹였다. 생성된 현탁액에 DEAD (38 μL, 0.24 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM으로 희석하고, 실리카 겔 상에 직접 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 35% → 55% → 65% → 100% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.38을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00215
실시예 2.41. 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00216
단계 1: 6-클로로-3-메틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.02 및 6-클로로-1-메틸-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.03 (상기 기재된 바와 같이 제조, 위치이성질체의 ~1:2 혼합물, 1.25 g, 5.85 mmol), 1-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피라졸 (2.20 g, 8.78 mmol), 및 Cs2CO3 (5.72 g, 17.6 mmol)의 혼합물에 DME (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 탈기하였다. [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (397 mg, 0.585 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수성 층을 제거하고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 0-->5% MeOH 구배)에 의해 정제하여 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.39 및 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.40을 수득하였으며, 이를 혼합물로서 단리시켰고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00217
단계 2: 0℃에서 DCM 중 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.39 및 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.40 (1.44 g, 4.78 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (2.47 g, 14.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (40 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 NaHCO3 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.41을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00218
실시예 2.42. tert-부틸 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일카르바메이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00219
THF (10mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민 (3.0g, 14.42mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.98g, 18.24mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.19 g, 1.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 재용해시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 (30% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일카르바메이트 2.42를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00220
실시예 2.43. tert-부틸 3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일카르바메이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00221
tert-부틸 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일카르바메이트 2.42 (2.0g, 6.49mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 물 10 mL 중에 용해시킨 아디티온산나트륨 (3.39g, 19.47mmol), 및 NaHCO3 (1.6g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 재용해시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 tert-부틸 3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일카르바메이트 2.43을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00222
실시예 2.44. tert-부틸 2,6-디클로로-3-(메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00223
아세트산팔라듐 (II) (0.21g, 0.31mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-phos) (0.36g, 0.75 mmol)을 톨루엔 중에서 합하고 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 3분 동안 가열하였다. 이 혼합물에 tert-부틸 3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일카르바메이트 2.43 (0.87g, 3.12mmol), Cs2CO3 (3.06g, 9.38mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.196mL, 3.12mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴 중에서 가열하고, 고체를 여과하여 tert-부틸 2,6-디클로로-3-(메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트 2.44를 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00224
실시예 2.45. 2,6-디클로로-N3-메틸피리딘-3,4-디아민의 제조
Figure 112016018015635-pct00225
tert-부틸 2,6-디클로로-3-(메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트 2.44 (0.60 g)를 DCM/TFA 1:1의 혼합물 (5mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N HCl로 세척하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 (수성)으로 다시 추출하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2,6-디클로로-N3-메틸피리딘-3,4-디아민 2.45를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00226
실시예 2.47. 4,6-디클로로-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00227
2,6-디클로로-N3-메틸피리딘-3,4-디아민 2.45 (0.15g, 0.78mmol)를 AcOH (5 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 가열하였다. 48시간 후, LC/MS는 목적 중간체 4,6-디클로로-2,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 2.46으로의 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, MeOH (3 mL)로 재용해시키고, 4-메틸벤젠술폰산 (220mg, 1.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 가열하였다. 20분 후, LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 희석하고 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 4,6-디클로로-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.47을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00228
실시예 2.48. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00229
THF 중 tBuOK의 용액 (1.0 M, 0.92 mL, 0.92 mmol)을 실온에서 THF (3 mL) 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (128 mg, 0.486mmol)의 용액에 첨가하였다. 18분 후, THF (3 mL) 중 4,6-디클로로-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.47 (0.1g, 0.463mmol)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.48을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00230
실시예 2.50. 2-(벤질옥시)-4-브로모-N-메틸-6-니트로아닐린의 제조
Figure 112016018015635-pct00231
실온에서 톨루엔 (20 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-브로모-6-니트로아닐린 2.7g의 현탁액에, 16mL 50% 수산화나트륨 용액, 0.30g 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 0.91mL 디메틸 술페이트를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 수성 층으로분터 분리하고, 이어서 EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 2% EtOAc/헥산 → 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(벤질옥시)-4-브로모-N,N-디메틸-6-니트로아닐린 2.49 (칼럼 상에 먼저 용리) 및 2-(벤질옥시)-4-브로모-N-메틸-6-니트로아닐린 2.50을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00232
실시예 2.51. 7-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
Figure 112016018015635-pct00233
에탄올 (12 mL) 및 포름산 (15 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-브로모-N-메틸-6-니트로아닐린 2.50 (770 mg, 2.25 mmol)의 용액에 철 (630 mg, 11.27 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였으며, LCMS는 여전히 많은 출발 물질이 존재하는 것으로 나타내었다. 철 500 mg을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 pH~7로 산성화시킨 다음, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100% EtOAc)에 의해 정제하여 7-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 2.51을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00234
실시예 2.52. 7-(벤질옥시)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
Figure 112016018015635-pct00235
혼합물 7-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 2.51 (105 mg, 0.33 mmol), 3,4-디메톡시 페닐 보론산 (72 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3 (294 mg, 0.90 mmol) 및 펩시"-IPr(PEPPSI"-IPr) 촉매 (10.2 mg, 0.015 mmol)에 DME 및 물 (1:1, 3 mL)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0% MeOH/EtOAc → 20% MeOHEtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 7-(벤질옥시)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 2.52를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00236
실시예 2.53. 5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올의 제조
에탄올 (4 mL) 중 7-(벤질옥시)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 2.52 (106 mg)의 용액에 Pd/C (10% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 1 atm H2 에서 밤새 교반하였다. LCMS는 일부 출발 물질이 여전히 남아있었음을 나타내었으며, 추가의 Pd/C (10% 습윤) 50 mg을 첨가하고, H2 (풍선) 하에 1시간 후, 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1% MeOH/EtOAc → 30% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 2.53을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00237
실시예 2.55. (R)-4-((R)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00238
DMF (3 mL) 중 5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 2.53 (42 mg, 0.148 mmol)의 용액에 (S)-1-((R)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.17 (55 mg, 0.177 mmol) 및 Cs2CO3 (72 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 2%MeOH/EtOAc 25% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온 2.55를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00239
실시예 2.56. 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올의 제조
Figure 112016018015635-pct00240
0℃에서 DCM (3 mL) 중 7-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 2.51 (157 mg, 0.495 mmol)의 용액에 THF 중 1.0M BBr3의 용액 (1.1 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척한 다음, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0% MeOH/EtOAc- 10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 2.56을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00241
실시예 2.57. (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00242
DMF (2 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 2.56 (15 mg, 0.066 mmol)의 용액에 (S)-1-((R)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.17 (41 mg, 0.312 mmol) 및 Cs2CO3 (33 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 이어서 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온 2.57을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00243
실시예 2.58. (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00244
TFA (2 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온 2.57을 마이크로웨이브 하에 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.58을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00245
실시예 2.59. 6-브로모-2-클로로-N-메틸-4-니트로피리딘-3-아민의 제조
Figure 112016018015635-pct00246
옥시염화인 (35 mL, 374 mmol) 중 2-브로모-5-(메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (3.35 g, 13.51 mmol)의 현탁액을 110℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0% EtOAc/헥산 → 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-브로모-2-클로로-N-메틸-4-니트로피리딘-3-아민 2.59를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00247
실시예 2.60. 6-브로모-4-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00248
에탄올 (10 ml) 중 6-브로모-2-클로로-N-메틸-4-니트로피리딘-3-아민 2.59 (1g, 3.75 mmol)의 용액에 Fe 분말 (1.05g, 18.7 mmol) 및 물 (3 mL) 중 염화암모늄 (1g, 18.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 증발시켜 6-브로모-2-클로로-N3-메틸피리딘-3,4-디아민 2.59-A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00249
상기 조 디아민 2.59-A를 트리에틸오르토포르메이트:아세트산 무수물의 혼합물 (1:1, 9mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 155℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 2.5M NaOH (20 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 45분간 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, AcOH로 중화시키고, 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 6-브로모-4-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.60을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00250
실시예 2.61. (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00251
건조 THF (6 mL) 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (135 mg, 0.51 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (72 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 6-브로모-4-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.60 (105 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 12시간 후, 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0% MeOH/EtOAc → 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 ((R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.61을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00252
실시예 2.62. (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00253
TFA (8 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.61 (256 mg, 0.54 mmol)의 용액을 55℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 증발시켜 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.62를 TFA 염으로서 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00254
실시예 2.64. (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00255
단계 1: DMF (20 mL) 중 6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.01 (1.19 g, 5.96 mmol) 및 K2CO3 (3.3 g, 24 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 클로로디플루오로메탄을 교반 혼합물을 통해 5-10 버블/초의 속도로 버블링하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 반포화 염수 (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 2.5% THF)에 의해 정제하여 6-클로로-3-(디플루오로메틸)-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 먼저 용리하는 이성질체로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00256
단계 2: DCM (12 mL) 중 6-클로로-3-(디플루오로메틸)-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (431 mg, 1.73 mmol)의 용액에 m-CPBA (최대 77%, 1.1 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 포화 수성 티오황산나트륨 (30 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 (2 x 50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-클로로-3-(디플루오로메틸)-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.63을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00257
단계 3: Ar 하에, NaHMDS (THF 중 1.0 M, 0.96 mL, 0.96 mmol)를 DMF (3 mL) 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (255 mg, 0.968 mmol)의 용액에 30초에 걸쳐 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 DMF (3 mL) 중 6-클로로-3-(디플루오로메틸)-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (215 mg, 0.763 mmol)의 냉각된 (-20℃) 용액에 약 45초에 걸쳐 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20 - 45% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00258
단계 4: (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (460 mg, 0.99 mmol)을 TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 70℃로 가열하였다. 5.5시간 후, 온도를 60℃로 감소시켰다. 추가로 15시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (75 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3:염수의 1:1 혼합물 (80 mL)로 세척하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.64를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00259
실시예 2.65. 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct00260
6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.65를 3,4-디메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 2.41과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00261
실시예 2.66. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00262
단계 1: (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.2당량)을 실온에서 DMF 중 4,6-디클로로-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.47 (1당량) 및 탄산칼륨 (3.0당량)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 2.65A의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00263
단계 2: THF 중 tBuOK의 용액 (1.0 M, 1.5당량)을 실온에서 THF 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (1당량)의 용액에 첨가하였다. 18분 후, THF 중 4,6-디클로로-2-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.65A (0.1g, 0.9당량)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)에 의해 정제하여 2.65B를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00264
단계 3: (R)-4-((R)-1-(6-클로로-2-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.65B (1당량), 3,4-디메톡시 페닐 보론산 (1.3당량), Cs2CO3 (3.0당량) 및 펩시"-IPr 촉매 (0.1당량)에 1-4 디옥산 및 물 (2:1)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피 (헥산:아세톤 1:1)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00265
단계 4: (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 TFA 중에 용해시켰다. 반응물을 60℃로 가열하였다. 6시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수, 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.66을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00266
실시예 2.67. 2-브로모-5-(시클로프로필아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드의 제조:
Figure 112016018015635-pct00267
THF (10 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥시드 (3000 mg, 12.66 mmol)의 용액에 시클로프로필아민 (868 mg, 15.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜 2-브로모-5-(시클로프로필아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 2.67을 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00268
실시예 2.68. 6-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-4-니트로피리딘-3-아민 및 2,6-디클로로-N-시클로프로필-4-니트로피리딘-3-아민의 제조:
Figure 112016018015635-pct00269
옥시염화인 (20 mL, 219 mmol) 중 2-브로모-5-(시클로프로필아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (2.0 g, 7.3 mmol)의 현탁액을 60℃에서 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 격렬한 교반 하에 실온에서 물 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc와 탄산수소나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5:1)에 의해 정제하여 6-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-4-니트로피리딘-3-아민 및 2,6-디클로로-N-시클로프로필-4-니트로피리딘-3-아민의 ~2:1 혼합물 (혼합물 = 2.68)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00270
실시예 2.69. 6-브로모-4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 4,6-디클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 4,6-디클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조:
Figure 112016018015635-pct00271
단계 1: 에탄올 (10 mL) 중 6-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-4-니트로피리딘-3-아민 및 2,6-디클로로-N-시클로프로필-4-니트로피리딘-3-아민의 혼합물 (혼합물 = 2.68) (1.14 g, 3.93 mmol)에 Fe 분말 (1.08g, 19.5 mmol) 및 염화암모늄 (1.04 g, 19.49 mmol)의 수용액 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 증발시켜 6-브로모-2-클로로-N3-시클로프로필피리딘-3,4-디아민 및 2,6-디클로로-N3-시클로프로필피리딘-3,4-디아민의 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00272
단계 2: 상기로부터의 조 물질을 트리에틸 오르토포르메이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고; 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/아세톤 2:1)에 의해 정제하여 6-브로모-4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 4,6-디클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 ~2:1 혼합물 (혼합물 = 2.69)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00273
실시예 2.70. (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00274
6-브로모-4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 4,6-디클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 혼합물 2.69 (0.85 mg, ~3.1 mmol)과 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (987 mg, 3.75 mmol)로 시작하여 실시예 2.65B의 합성을 위한 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (혼합물 = 2.70)을 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00275
실시예 2.71. (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00276
트리플루오로아세트산 (25 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 2.70 (1.37 g, ~2.75 mmol)을 60℃에서 22시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 125 mL에 녹이고, 70 mL 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (5x90 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (혼합물 = 2.71)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00277
실시예 2.72. (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00278
2-브로모-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥시드 및 1-메틸시클로프로판아민으로 시작하여 중간체 혼합물 2.69 및 2.70에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (혼합물 = 2.72)을 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00279
실시예 2.73. 5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-올의 제조
Figure 112016018015635-pct00280
단계 1: 2-브로모-1-메톡시-3-니트로벤젠 (10.6 g, 45.7 mmol) 및 시클로프로필아민 (16 mL, 230 mmol)을 1,4-디옥산 (50 mL) 중에 용해시켰다. 교반 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 115℃로 가열하였다. 66시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 20% EtOAc)에 의해 정제하여 N-시클로프로필-2-메톡시-6-니트로아닐린을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00281
단계 2: N-시클로프로필-2-메톡시-6-니트로아닐린 (1.05 g, 5.04 mmol)을 MeOH (25 mL) 중에 용해시켰다. 브로민 (0.27 mL, 5.2 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 브로민 (0.05 mL, 0.98 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (75 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하고, 수성 상을 포화 수성 NH4OH (2 mL)로 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여 4-브로모-N-시클로프로필-2-메톡시-6-니트로아닐린을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00282
단계 3: 4-브로모-N-시클로프로필-2-메톡시-6-니트로아닐린 (1.05 g, 3.66 mmol) 및 철 분말 (1.43 g, 25.6 mmol)을 에탄올 (19 mL) 및 아세트산 (9.5 mL) 중에 현탁시켰다. 교반 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하고, EtOH (20 mL EtOH)로 희석하였다. 셀라이트 (15 g)를 첨가하고, 혼합물을 EtOH를 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 30 mL EtOH에 녹이고, 그로부터 1회 농축시켜 조 4-브로모-N1-시클로프로필-6-메톡시벤젠-1,2-디아민을 수득하였고, 이를 즉시 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00283
단계 4: 상기로부터의 조 생성물 (약 3.66 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (13 mL) 중에 N2 하에 현탁시켰다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.82 mL, 6.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 교반 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, DCM을 사용하여 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 (~10 g) 상에 흡착시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5 - 30% 아세톤)에 의해 정제하여 5-브로모-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00284
단계 5: 5-브로모-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸 (0.54 g, 2.01 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL) 중에 N2 하에 용해시켰다. DCM 중 1M BBr3 용액 (12 mL, 12 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 교반 현탁액을 35℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이어서, MeOH 중 7M 암모니아 용액 (7.5 mL, 53 mmol)을 시린지를 통해 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 빙조로부터 제거하였다. 추가로 10분 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 MeOH (30 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 고체를 DCM 중 20% MeOH (30 mL) 중에 현탁시키고, DCM 중 20% MeOH로 용리시키면서 실리카의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 (2.73)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00285
실시예 2.74. (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00286
5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 2.73 (1.4 g, 5.53 mmol), (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.05 (2.04 g, 7.75 mmol), 및 트리페닐포스핀 (2.04 g, 7.78 mmol)을 THF (30 mL)에 녹였다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.2 ml, 7.65 mmol)를 1분에 걸쳐 적가하고, 생성된 교반 용액을 40℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가 분량의 중간체 1.05 (0.27 g, 1.02 mmol), 트리페닐포스핀 (0.27 g, 1.02 mmol), 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.15 ml, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 상에 직접 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20 - 100% 아세톤:헥산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (2.74)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00287
실시예 2.75. (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00288
(R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.74 (2.09 g, 4.19 mmol)를 TFA (42 mL, 550 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 70℃로 가열하고, 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (75 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 -20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (2.75)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00289
실시예 2.76. (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00290
(R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.75 (496 mg, 1.36 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 디클로로메탄 (0.06 g, 0.07 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.56 g, 2.19 mmol) 및 KOAc (0.41 g, 4.18 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (10 mL)에 녹였다. 교반 혼합물을 105℃로 가열하였다. 1.25시간 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 농축물을 실리카 겔 (헥산 중 50 - 100% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (2.76)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00291
실시예 2.77. (R)-4-((R)-1-((5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온:
Figure 112016018015635-pct00292
단계 1: 4,5-디메틸-2-니트로플루오로아세트아닐리드: 트리플루오로아세트산 무수물 (1.34 mL, 9.6 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-브로모-6-니트로아닐린 (1.56 g, 4.8 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.1 mmol)을 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 2 M HCl, NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 4,5-디메틸-2-니트로플루오로아세트아닐리드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00293
단계 2: 2-(벤질옥시)-4-브로모-N-에틸-6-니트로아닐린: DMF (12 mL) 중 4,5-디메틸-2-니트로플루오로아세트아닐리드 (1.04 g, 2.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.7 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 아이오다이드 (0.3 mL, 3.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMF를 진공-증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (5x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색-적색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00294
단계 3: 7-(벤질옥시)-5-브로모-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸: 에탄올 (10 mL) 및 포름산 (10 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-브로모-N-에틸-6-니트로아닐린 (230 mg, 0.66 mmol)의 용액에 철 (731 mg, 13.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 pH ~7로 만들고, 이어서 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00295
단계 4: 5-브로모-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올: 0℃에서 DCM (8 mL) 중 7-(벤질옥시)-5-브로모-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸 (225 mg, 0.679 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M BBr3의 용액 (0.66 mL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 메탄올 (1.5 mL), 및 디에틸아민 (1.3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00296
단계 5: (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트: DMF (5 mL) 중 5-브로모-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 (126 mg, 0.523 mmol)의 용액에 ((S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (303 mg, 0.888 mmol) 및 Cs2CO3 (306 mg, 0.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 20% MeOH / 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00297
단계 6: (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸) 피롤리딘-2-온: TFA (5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (155 mg, 0.319 mmol)을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.77을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00298
실시예 2.78. N-(6-브로모-2-클로로-3-(메틸아미노)피리딘-4-일)프로피온아미드의 제조
Figure 112016018015635-pct00299
6-브로모-2-클로로-N3-메틸피리딘-3,4-디아민 2.59 (410 mg, 2.74 mmol)를 피리딘 (10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 프로파노일 클로라이드 (207 mg)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 N-(6-브로모-2-클로로-3-(메틸아미노)피리딘-4-일)프로피온아미드 (2.78)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00300
실시예 2.79. 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조.
Figure 112016018015635-pct00301
N-(6-브로모-2-클로로-3-(메틸아미노)피리딘-4-일)프로피온아미드 2.78 (213 mg, 0.73 mmol)을 HCl (37% 수용액) 및 AcOH 1:5의 혼합물 (12 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 가열하였다. 2시간 후, LC/MS는 목적 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 고체를 NaHCO3의 무염기성 수용액 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.79를 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00302
실시예 2.80. (R)-4-((R)-1-((6-브로모-2-에틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00303
6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.79 (150 mg, 0.54mmol)와 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (213 mg, 0.76 mmol)로 시작하여 실시예 2.65B의 합성을 위한 절차에 따라, 화합물 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-2-에틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.80을 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00304
실시예 3A.01-3A.13의 합성에 대한 일반적 절차 A
Figure 112016018015635-pct00305
교반용 자석 막대가 들어있는 적절한 크기의 용기에, (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (1 당량), 보론산 또는 에스테르 (1.2 당량), 탄산세슘 (3 당량), 펩시 -IPr 촉매 (0.1 당량)를 첨가하고, 시약을 2:1 DME:물에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 혼합물을 55-60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 1:1 포화 NaHCO3 (수성): 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 3A.01-3A.13을 수득하였다.
실시예 3A.01. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00306
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (93 mg, 0.217 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시페닐보론산 (52 mg, 0.245 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.01을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00307
실시예 3A.02. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00308
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (73 mg, 0.171 mmol) 및 1-tert-부틸-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (51 mg, 0.204 mmol)로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.02를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00309
실시예 3A.03. (R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00310
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (30 mg, 0.070 mmol) 및 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일-1H 피라졸 (21.7 mg, 0.084 mmol)로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, 역상 HPLC에 의한 정제 후에 (R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.03을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00311
실시예 3A.04. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00312
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (49 mg, 0.114 mmol) 및 6-모르폴리노피리딘-3-일보론산 (28 mg, 0.135 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.04를합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00313
실시예 3A.05. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00314
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (49 mg, 0.114 mmol) 및 4-모르폴리노페닐보론산 (28 mg, 0.135 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.05를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00315
실시예 3A.06. 4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct00316
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (49 mg, 0.089 mmol) 및 4-시아노페닐보론산 (17 mg, 0.116 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, 4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴 3A.06을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00317
실시예 3A.07. (R)-4-((R)-1-(6-(2-tert-부틸티아졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00318
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (53 mg, 0.124 mmol) 및 2-tBu-티아졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (39 mg, 0.146 mmol)로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(2-tert-부틸티아졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.07을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00319
실시예 3A.08. (R)-4-((R)-1-(6-(2-tert-부틸티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00320
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (32 mg, 0.075 mmol) 및 2-(tert-부틸)-티아졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (25 mg, 0.094 mmol)로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(2-tert-부틸티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.08을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00321
실시예 3A.09. (R)-4-((R)-1-(6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00322
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (20 mg, 0.047 mmol) 및 1-이소부틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (14 mg, 0.056 mmol)로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.09를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00323
실시예 3A.10. (R)-4-((R)-1-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00324
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (20 mg, 0.047 mmol) 및 1-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (13.1 mg, 0.056 mmol)로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.10을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00325
실시예 3A.11. (R)-4-((R)-1-(6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00326
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (20 mg, 0.047 mmol) 및 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일-1H 피라졸 (12.4 mg, 0.056 mmol)로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.11을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00327
실시예 3A.12. (R)-4-((R)-1-(6-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00328
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (20 mg, 0.047 mmol) 및 1-시클로부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14 mg, 0.056 mmol)로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(6-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.12를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00329
실시예 3A.13 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00330
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (100 mg, 0.233 mmol) 및 4-(4-BOC-피페라지노)페닐보론산 (93 mg, 0.303 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 A에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.13을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00331
실시예 3B.01-3B.31의 합성에 대한 일반적 절차 B
Figure 112016018015635-pct00332
교반용 자석 막대가 들어있는 적절한 크기의 용기에 아릴 할라이드 2.06, 2.58 또는 2.62 (1 당량), 보론산 또는 에스테르 (1.2 당량), 탄산세슘 (3 당량), 펩시 -IPr 촉매 (0.1 당량)를 첨가하고, 시약을 2:1 DME:물에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 3B.01-3B.31을 수득하였다.
실시예 3B.01. (R)-4-((R)-1-(6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00333
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (30 mg, 0.070 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (13 mg, 0.076 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.01을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00334
실시예 3B.02. 2-메톡시-5-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct00335
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (21 mg, 0.072 mmol) 및 3-시아노-4-메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르 (24 mg, 0.093 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 2-메톡시-5-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴 3B.02를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00336
실시예 3B.03. (R)-4-((R)-1-(6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00337
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (22.1 mg, 0.075 mmol) 및 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산 (18.2 mg, 0.090 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.03을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00338
실시예 3B.04. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00339
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (22.1 mg, 0.075 mmol) 및 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일보론산 (17.4 mg, 0.09 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.04를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00340
실시예 3B.05. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00341
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (22.5 mg, 0.076 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일보론산 (16.2 mg, 0.091 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.05를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00342
실시예 3B.06. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00343
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (22.1 mg, 0.075 mmol) 및 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (25 mg, 0.091 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.06을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00344
실시예 3B.07. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00345
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (25 mg, 0.085 mmol) 및 1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (28 mg, 0.11 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.07을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00346
실시예 3B.08. (R)-4-((R)-1-(6-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00347
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (27 mg, 0.092 mmol) 및 1-(2-플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (29 mg, 0.12 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(6-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.08을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00348
실시예 3B.09. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00349
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (34 mg, 0.12 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (41 mg, 0.15 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.09를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00350
실시예 3B.10. (R)-4-((R)-1-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00351
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (30.0 mg, 0.102 mmol) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-4-보론산 에스테르 (31.2 mg, 0.132 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.10을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00352
실시예 3B.11. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00353
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (30.0 mg, 0.102 mmol) 및 1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (36.8 mg, 0.132 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.11을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00354
실시예 3B.12. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00355
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (28 mg, 0.095 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산 (16 mg, 0.12 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 후에 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.12를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00356
실시예 3B.13. (R)-4-((R)-1-(6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00357
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (42 mg, 0.143 mmol) 및 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (44 mg, 0.175 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.13을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00358
실시예 3B.14. 2-메톡시-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct00359
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (41 mg, 0.139 mmol) 및 4-시아노-3-메톡시페닐보론산 (31 mg, 0.18 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 2-메톡시-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴 3B.14를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00360
실시예 3B.15. tert-부틸 4-(4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00361
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (34 mg, 0.12 mmol) 및 4-(4-BOC-피페라지노)페닐보론산 (46 mg, 0.15 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제한 다음 중화시켜 tert-부틸 4-(4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 3B.15를 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00362
실시예 3B.16. (R)-4-((R)-1-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00363
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (28 mg, 0.095 mmol) 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (30 mg, 0.124 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.16을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00364
실시예 3B.17. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00365
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (28 mg, 0.095 mmol) 및 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)보론산 (16 mg, 0.127 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.17을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00366
실시예 3B.18. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00367
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (50mg, 0.17mmol) 및 4-(메틸술포닐)페닐보론산 (44.1 mg, 0.22mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.18을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00368
실시예 3B.19. (R)-4-((R)-1-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00369
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (25mg, 0.085mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-일보론산 (16.8 mg, 0.11mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.19를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00370
실시예 3B.22. (R)-4-((R)-1-(5-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00371
조 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.58 (50 mg, 0.15 mmol) 및 1-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (74 mg, 0.30 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 역상 크로마토그래피 후에 (R)-4-((R)-1-(5-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.22를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00372
실시예 3B.23: (R)-4-((R)-1-(1-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00373
조 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.58 (50 mg, 0.15 mmol) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (81 mg, 0.30 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 역상 크로마토그래피 후에 표제 화합물 3B.23을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00374
실시예 3B.24: (R)-4-((R)-1-(5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00375
조 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.58 (50 mg, 0.15 mmol) 및 6-메톡시피리딘-2-일보론산 (45 mg, 0.30 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 역상 크로마토그래피 후에 표제 화합물 3B.24를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00376
실시예 3B.26. (R)-4-((R)-1-(6-(4-(디메틸아미노)-3-메틸페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00377
(R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.62 (50 mg, 0.15 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-3-메틸페닐보론산 (53 mg, 0.30 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 역상 크로마토그래피 후에 표제 화합물 3B.26을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00378
실시예 3B.27. (R)-4-((R)-1-(6-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00379
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (50 mg, 0.17 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸 (49 mg, 0.19 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 칼럼 크로마토그래피 후에 (R)-4-((R)-1-(6-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온3B.27을 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00380
실시예 3B.28. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00381
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (31 mg, 0.104 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸 (22 mg, 0.114 mmol)로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 칼럼 크로마토그래피 후에 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.28을 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00382
실시예 3B.29. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00383
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (35 mg, 0.119 mmol) 및 1-메틸-1H-인다졸-5-일보론산 (23 mg, 0.131 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 칼럼 크로마토그래피 후에 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.29를 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00384
실시예 3B.30. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00385
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (35 mg, 0.119 mmol) 및 1-메틸-1H-인다졸-6-일보론산 (23 mg, 0.131 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 칼럼 크로마토그래피 후에 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.30을 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00386
실시예 3B.31. (R)-4-((R)-1-(6-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00387
조 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (45 mg, 0.153 mmol) 및 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일보론산 (35 mg, 0.183 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 B에 따라, 칼럼 크로마토그래피 후에 (R)-4-((R)-1-(6-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3B.31을 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00388
실시예 3C.01-3C.02의 합성에 대한 일반적 절차 C
Figure 112016018015635-pct00389
알콜 (1.5 - 2 당량), PPh3 (1.5 - 2 당량), 및 DEAD (1.5 - 2 당량)의 혼합물에 THF를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-올 2.27 (1당량)을 첨가하고, 반응물을 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 밀봉가능한 바이알로 옮기고, TFA를 첨가하고, 반응물을 60℃로 12-18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예 3C.01-3C.02를 수득하였다.
실시예 3C.01. (R)-4-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)메틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00390
6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-올 2.27 (30 mg, 0.105 mmol) 및 (R)-4-(히드록시메틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.06 (52 mg, 0.210 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 C에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% HCl 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)메틸)피롤리딘-2-온 3C.01을 HCl 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00391
실시예 3C.02. (R)-4-((S)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00392
6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-올 2.27 (31 mg, 0.109 mmol) 및 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (43mg, 0.163 mmol)로 시작하여 일반적 절차 C에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% HCl 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((S)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3C.02를 HCl 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00393
실시예 3D.01-3D.09의 합성에 대한 일반적 절차 D
Figure 112016018015635-pct00394
DMF 중 알콜 (1.0-1.2당량)의 용액에 NaHMDS (THF 중 1.0M, 1.3 당량)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 2.41 또는 2.65 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 밀봉가능한 바이알로 옮기고, TFA를 첨가하고, 반응물을 60℃로 12-18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예 3D.01-3D.09를 수득하였다.
실시예 3D.01. (R)-4-((R)-2-시클로프로필-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00395
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.41 (43 mg, 0.142 mmol) 및 (R)-4-((R)-2-시클로프로필-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.09 (45mg, 0.149 mmol)로 시작하여 일반적 절차 D에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% HCl 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-2-시클로프로필-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3D.01을 HCl 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00396
실시예 3D.02. (R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00397
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.41 (21.5 mg, 0.064 mmol) 및 (R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온 1.12 (18.0 mg, 0.064 mmol)로 시작하여 일반적 절차 D에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% HCl 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온 3D.02를 HCl 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00398
실시예 3D.03. (R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2-메톡시에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00399
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.41 (31 mg, 0.093 mmol) 및 1.15 (27 mg, 0.092 mmol)로 시작하여 일반적 절차 D에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% HCl 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2-메톡시에틸)피롤리딘-2-온 3D.03을 HCl 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00400
실시예 3D.04. ((R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)부트-3-에닐)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00401
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.41 (100 mg, 0.30 mmol) 및 1.08 (87 mg, 0.030 mmol)로 시작하여 일반적 절차 D에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)부트-3-에닐)피롤리딘-2-온 3D.04를 TFA 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00402
실시예 3D.05. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-3-메톡시프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00403
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.41 (32 mg, 0.097 mmol) 및 1.21 (33 mg, 0.106 mmol)로 시작하여 일반적 절차 D에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-3-메톡시프로필)피롤리딘-2-온 3D.05를 TFA 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00404
실시예 3D.06. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00405
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.41 (30 mg, 0.090 mmol) 및 1.23 (27.5 mg, 0.099 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 D에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온 3D.06을 TFA 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00406
실시예 3D.07. (R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00407
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.41 (30 mg, 0.090 mmol) 및 1.24 (29.6 mg, 0.099 mmol, 4종의 부분입체이성질체의 혼합물)로 시작하여 일반적 절차 D에 따랐다. SnAr 반응 후, 2종의 바람직하지 않은 부분입체이성질체를 RP-HPLC (제미니 칼럼, 물/CH3CN/HCl, 가장 나중에 용리하는 피크가 바람직한 것임)를 통해 바람직한 것으로부터 분리하였다. 나머지 2종의 부분입체이성질체를 TFA 탈보호에 적용하고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하였다. 이 물질을 키랄 HPLC 크로마토그래피 (키랄팩 IC, 100% EtOH, 나중에 용리하는 부분입체이성질체)에 적용하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온 3D.07을 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00408
실시예 3D.08. (R)-4-((S)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00409
6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.65 (30 mg, 0.086 mmol) 및 1.29 (32.9 mg, 0.104 mmol)로 시작하여 일반적 절차 D에 따랐다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((S)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온 3D.08을 TFA 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00410
실시예 3D.09. ((R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00411
6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.65 (30 mg, 0.086 mmol) 및 1.29 (28.7 mg, 0.104 mmol)로 시작하여 일반적 절차 D에 따랐다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온 3D.09를 TFA 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00412
실시예 3D.10. (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-3-메톡시프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00413
6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.65 (50 mg, 0.14 mmol) 및 (R)-4-((R)-1-히드록시-3-메톡시프로필)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.21 (53 mg, 0.17 mmol)로 시작하여 일반적 절차 D에 따라, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-3-메톡시프로필)피롤리딘-2-온 3D.10을 TFA 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00414
실시예 3E.01-3E.05의 합성에 대한 일반적 절차 E
Figure 112016018015635-pct00415
교반용 자석 막대가 들어있는 적절한 크기의 용기에 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (1 당량), 보론산 또는 에스테르 (1.2 당량), 인산이칼륨 (3.0 당량), X-phos (0.5 당량), Pd2(dba)3 (0.1 당량)을 첨가하고, 시약을 이소프로판올에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 혼합물을 100℃에서 1 내지 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 55-60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 3E.01-3E.05를 수득하였다.
실시예 3E.01. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00416
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (30mg, 0.07mmol) 및 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (24.3mg, 0.084mmol)으로 시작하여 일반적 절차 E에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3E.01을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00417
실시예 3E.02. 7-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00418
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (30mg, 0.07mmol) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (24.3mg, 0.084mmol)으로 시작하여 일반적 절차 E에 따라, 7-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 3E.02를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00419
실시예 3E.03. 4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00420
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (30mg, 0.07mmol) 및 2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (23.3mg, 0.084mmol)으로 시작하여 일반적 절차 E에 따라, 4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2(1H)-온 3E.03을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00421
실시예 3E.04. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3-(메틸술포닐) 페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00422
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (30mg, 0.07mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(메틸술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (23.7mg, 0.084mmol)으로 시작하여 일반적 절차 E에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3E.04를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00423
실시예 3E.05. N,N-디메틸-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112016018015635-pct00424
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (1당량) 및 4-(N,N-디메틸술파모일)페닐보론산 (1.2당량)으로 시작하여 일반적 절차 E에 따라, N,N-디메틸-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤젠술폰아미드 3E.05를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00425
실시예 3F.01. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00426
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.14의 트리플루오로아세트산 염 (75 mg, 0.14 mmol), 트리에틸아민 (59 μL, 0.42 mmol) 및 디클로로메탄 (1.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (10 μL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3F.01을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00427
실시예 3F.02. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00428
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.14 (44 mg, 0.11 mmol), 3-옥세타논 (22 μL, 0.37 mmol) 및 THF (1 mL)를 첨가하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (100 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 붓고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3F.02를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00429
실시예 3F.03. (R)-4-((R)-1-(6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00430
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.14 (50 mg, 0.12 mmol), HATU (90 mg, 0.24 mmol), N-메틸모르폴린 (52 μL, 0.48 mmol) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 아세트산 (8 μL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3F.03을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00431
실시예 3.01. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00432
CH2Cl2 (6 mL) 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 1.18 (350 mg, 2.73 mmol), PPh3 (720 mg, 2.73 mmol), 및 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-올 2.27 (130mg, 0.60 mmol)의 혼합물에 DEAD (475 mg, 2.73 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 CH2Cl2→10%MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.01을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00433
실시예 3.02: (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00434
(R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.30 (최대 0.153 mmol)을 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 22시간 후, 적색 용액을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 2 g 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 2.5% → 5% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.02를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00435
실시예 3.03. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00436
(R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.34 (최대 0.107 mmol)를 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 15시간 후, 적색 용액을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (20 mL) 및 1:1 포화 수성 NaHCO3: 염수 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 40% → 100% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.03을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00437
실시예 3.04. (R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00438
(R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.38 (80 mg, 0.14 mmol)을 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 1.75시간 후, 온도를 65℃로 증가시켰다. 추가로 4.25시간 후, 온도를 55℃로 감소시켰다. 추가로 18시간 후, 적색 용액을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (15 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 10% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.04를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00439
실시예 3.05. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00440
마이크로웨이브 바이알에서, (R)-4-((R)-1-(6-클로로-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.48 (0.1g, 0.22mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산 (43mg, 0.23mmol), K2HPO4 (154mg, 0.67mmol), X-phos (54mg, 0.11mmol) 및 Pd2(dba)3 (21mg, 0.023mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 시약을 이소프로판올 (5 mL)에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 혼합물을 100℃에서 1 내지 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중에 용해시키고, 55-60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.05를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00441
실시예 3.06. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00442
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.17 (107 mg, 0.24 mmol)로 시작하여 실시예 3.05의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.06을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00443
실시예 3.07. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00444
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.23 (52 mg 조 물질)으로 시작하여 실시예 3.08의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.07을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00445
실시예 3.08 및 3.09. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00446
2:1 DME:물 (10ml) 중 (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.12 (267mg, 0.65mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (142mg, 0.78mmol)의 용액 내로 탄산세슘 (3 당량), 및 펩시 -IPr 촉매 (0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.08을 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00447
THF (5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.08 (200mg, 0.39mmol)의 용액 내로 THF 중 TBAF의 1 M 용액 (3.9 mL, 3.9mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150mL)에 녹이고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.09를 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00448
실시예 3.10 및 3.11. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00449
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (13 mg, 0.056 mmol)를 실온에서 DMF 5 mL 중 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.09 (20 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (43 mg, 0.132 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.10 및 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.11을 수득하였다.
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.10의 경우:
Figure 112016018015635-pct00450
실시예 3.12: (R)-4-((R)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00451
DMF (1 mL) 중 조 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.09 (약 0.13 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (114 mg, 0.35 mmol)에 이어서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (36 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 40분 후, 추가 분량의 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (7 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 추가로 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL), 물 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 10% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.12를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00452
실시예 3.13: (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00453
DMF (1 mL) 중의 용액으로서의 조 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.09 (약 0.12 mmol)에 Cs2CO3 (110 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 클로로플루오로메탄을 생성된 교반 현탁액을 통해 약 5 버블/초의 속도로 연속적으로 버블링하였다. 1.5시간 후, 클로로플루오로메탄의 첨가를 중지하고, 반응물을 EtOAc (20 mL), 물 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (제1 실행: DCM 중 0% → 10% MeOH; 제2 실행: 49:49:2 → 47.5:47.5:5 DCM:THF:MeOH)에 의한 순차적 정제로 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.13을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00454
실시예 3.14: (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(옥세탄-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00455
DMF (1 mL) 중의 용액으로서의 조 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.09 (0.064 mmol)에 Cs2CO3 (52 mg, 0.16 mmol)에 이어서 3-아이오도-옥세탄 (7.0 μL, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 온도를 60℃로 증가시켰다. 추가로 40분 후, 3-아이오도-옥세탄 (7.0 μL, 0.078 mmol)을 첨가하고, 반응 온도를 100℃로 증가시켰다. 100℃에서 추가로 35분간 교반한 후, 3-아이오도-옥세탄 (3.0 μL, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 추가로 40분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL), 물 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 10% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(옥세탄-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.14를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00456
실시예 3.15. ((R)-4-((R)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00457
TFA (3 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온 2.55 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 ((R)-4-((R)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.15를 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00458
실시예 3.16. (R)-4-((R)-1-(5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00459
(R)-4-((R)-1-(5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.58 (22 mg, 0.066 mmol), 2,3-디메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (35 mg, 0.132 mmol), Cs2CO3 (107 mg, 0.33 mmol) 및 펩시"-IPr 촉매 (3 mg, 0.003 mmol)의 혼합물에 DME 및 물 (1:1, 2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.16을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00460
실시예 3.17. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00461
(R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.62 (50 mg, 0.15 mmol), 페닐 보론산 (36 mg, 0.30 mmol), Cs2CO3 (240 mg, 0.74 mmol) 및 펩시"-IPr 촉매 (5 mg, 0.007 mmol)의 혼합물에 DME 및 물 (2:1, 3 mL)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.17을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00462
실시예 3.18. (R)-4-((R)-1-(6-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00463
(R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.62 (50 mg, 0.15 mmol), 2,3-디메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (78 mg, 0.30 mmol), Cs2CO3 (240 mg, 0.74 mmol) 및 펩시"-IPr 촉매 (5 mg, 0.007 mmol)의 혼합물에 DME 및 물 (2:1, 3 mL)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.18을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00464
실시예 3.19. (R)-4-((R)-1-(6-시클로헥세닐-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00465
(R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.62 (50 mg, 0.15 mmol), 2-시클로헥세닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (31 mg, 0.30 mmol), Cs2CO3 (240 mg, 0.74 mmol) 및 펩시"-IPr 촉매 (5 mg, 0.007 mmol)의 혼합물에 DME 및 물 (2:1, 3 mL)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.19를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00466
실시예 3.20. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00467
Ar 하에, (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.06 (21.7 mg, 0.074 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (40 mg, 0.16 mmol), K3PO4 (57 mg, 0.27 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (3.3 mg, 0.0047 mmol)을 디옥산 (0.65 mL) 및 물 (0.07 mL)에 녹였다. 교반 혼합물을 70분 동안 100℃로 가열하였고, 상기 시점에 추가의 보론산 에스테르 (28 mg, 0.12 mmol), K3PO4 (45 mg, 0.21 mmol) 및 전촉매 (3.3 mg, 0.0047 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 실리카 겔 상에 직접 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% → 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.20을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00468
실시예 3.21. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00469
DMF (0.5 mL) 중 1.28 (16 mg, 0.090 mmol)의 용액에 NaHMDS (0.10 mL, 0.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DMF (1.0 mL) 중 2.41 (30 mg, 0.90 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 추가로 4시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)피롤리딘-2-온 3.21을 TFA 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00470
실시예 3.22: (R)-4-((R)-1-(6-(벤조[d]티아졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00471
중간체 2.06 (30.3 mg, 0.103 mmol), Pd-펩시-IPr 전촉매 (7.1 mg, 0.010 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸 (34 mg, 0.13 mmol), 및 Cs2CO3 (102 mg, 0.313 mmol)을 Ar 하에 DME (1.15 mL)에 녹였다. 물 (0.57 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 추가의 Pd-펩시-IPr 전촉매 (7.4 mg, 0.011 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸 (34 mg, 0.13 mmol), 및 Cs2CO3 (100 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(벤조[d]티아졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.22를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00472
실시예 3.23: (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00473
중간체 2.06 (29 mg, 0.098 mmol), Pd-펩시-IPent 전촉매 (4 mg, 0.005 mmol), 플루오린화세슘 (32 mg, 0.21 mmol) 및 분말 4Å 분자체 (25 mg)를 Ar 하에 디옥산 (1 mL)에 녹였다. 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 (46 μL, 0.13 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65-70℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 온도를 80℃로 증가시켰다. 추가로 18시간 후, 추가의 Pd-펩시-IPent 전촉매 (3 mg, 0.004 mmol), CsF (35 mg, 0.23 mmol) 및 스탄난 (23 μL, 0.065 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 추가로 3시간 후, 추가의 Pd-펩시-IPent 전촉매 (5 mg, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 추가로 16시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.23을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00474
실시예 3.24: (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00475
중간체 2.64 (24 mg, 0.073 mmol), 4-모르폴리노페닐보론산 (33 mg, 0.16 mmol), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) (1.7 mg, 0.0024 mmol) 및 K3PO4 (52 mg, 0.25 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (0.9 mL)에 녹였다. 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 생성된 교반 혼합물을 100℃로 가열하였다. 1.75시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (2 mL), 물 (1 mL), 및 염수 (1 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.24를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00476
실시예 3.25: (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00477
중간체 2.64 (27 mg, 0.082 mmol), 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (40 mg, 0.17 mmol), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) (1.8 mg, 0.0025 mmol) 및 K3PO4 (52 mg, 0.25 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (0.9 mL)에 녹였다. 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 생성된 교반 혼합물을 100℃로 가열하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (2 mL), 물 (1 mL), 및 염수 (1 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.25를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00478
실시예 3.26: (R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온
Figure 112016018015635-pct00479
중간체 2.64 (25 mg, 0.076 mmol), 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (40 mg, 0.16 mmol), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) (1.6 mg, 0.0023 mmol) 및 K3PO4 (52 mg, 0.25 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (0.9 mL)에 녹였다. 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 생성된 교반 혼합물을 100℃로 가열하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (2 mL), 물 (1 mL), 및 염수 (1 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.26을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00480
실시예 3.27. (R)-4-((R)-1-(3-시클로부틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-의 제조
Figure 112016018015635-pct00481
브로모시클로부탄 (18 mg, 0.137 mmol)을 실온에서 DMF 5 mL 중 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.09 (50 mg, 0.131 mmol) 및 탄산세슘 (127 mg, 0.392 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-시클로부틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.27을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00482
실시예 3.28. (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00483
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.66 및 클로로디플루오로메탄으로 시작하여 실시예 2.28의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.28을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00484
실시예 3.29. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온
Figure 112016018015635-pct00485
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.66 (1당량) 및 2-아이오도프로판 (2당량)으로 시작하여 실시예 2.18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.29를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00486
실시예 3.30 (R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온
Figure 112016018015635-pct00487
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.66 (1당량)으로 시작하여 실시예 2.35의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.30을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00488
실시예 3.31: (R)-4-((R)-1-(5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00489
단계 1: 에탄올 (7 mL) 및 아세트산 (7 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-브로모-N-메틸-6-니트로아닐린 (2.50) (185 mg, 0.55 mmol)의 용액에 철 (306 mg, 5.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 pH~7로 산성화시킨 다음, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100% EtOAc)에 의해 정제하여 7-(벤질옥시)-5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00490
단계 2: 0℃에서 DCM (8 mL) 중 7-(벤질옥시)-5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (134mg, 0.41 mmol)의 용액에 THF 중 1.0M BBr3의 용액 (1.1 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척한 다음, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1% MeOH/EtOAc- 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00491
실시예 3.32. (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00492
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 2.72 (50 mg, ~0.1 mmol) 및 (3,4-디메톡시페닐)보론산 (21.27 mg, 0.117 mmol)으로 출발하여 일반적 절차 3A에 기재된 프로토콜에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.32 (49 mg)를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00493
실시예 3.33. (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00494
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-2-에틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.80 (200 mg, 0.39 mmol) 및 (3,4-디메톡시페닐)보론산 (87 mg, 0.0.48 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 3A에 따라, 화합물 (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.33을 합성하였다 (15 mg).
Figure 112016018015635-pct00495
실시예 3.34. (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00496
1,2-디클로로에탄 (1.0 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.13 (44.0 mg, 0.105 mmol), 4-옥소테트라히드로피란 (37.7 mg, 0.366 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (100 mg, 0.471 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성) 및 메탄올로 희석하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.34 (26 mg)를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00497
실시예 3.35. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00498
THF (1.0 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.13 (29 mg, 0.069 mmol), 아세톤 (18 μL, 0.24 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (66 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성) 및 메탄올로 희석하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.35 (19 mg)를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00499
실시예 3.36. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00500
바이알에 DMF (2.0 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.13 (32 mg, 0.076 mmol), HATU (58 mg, 0.15 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (33 μL, 0.30 mmol)을 채웠다. 이소부티르산 (8.5 μL, 0.091 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.36 (21 mg)을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00501
실시예 3.37. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00502
적절한 크기의 바이알에, (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3A.13 (40 mg, 0.062 mmol) 및 트리에틸아민 (247 mg, 0.248 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (13 mg, 0.062 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.37을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00503
실시예 3.38. (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00504
단계 1: 디옥산 (3 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (60 mg, 0.14 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)-4-(6-(트리부틸스탄닐)피리딘-3-일)피페라진 7.16 (78 mg, 0.154 mmol)의 혼합물 내로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (16 mg) 및 KF (24 mg)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 마이크로웨이브에 의해 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 50 mL로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 86 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00505
단계 2: (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (14 mg, 0.023 mmol)으로부터 출발하여 절차 3A에 기재된 TFA-매개 탈보호 프로토콜에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.38 4.5 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00506
실시예 3.39. (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00507
단계 1: (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.05 (200 mg, 0.466 mmol) 및 tert-부틸 4-(6-(트리부틸스탄닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.14 (283 mg, 0.51 mmol)로부터 출발하여 중간체 3.38에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 141 mg을 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00508
단계 2: tert-부틸 4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (141 mg)로부터 출발하여 일반적 절차 3A에 기재된 TFA-매개 탈보호 프로토콜에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.39 91 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00509
실시예 3.40. (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00510
.
DCM (2 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.39 (50 mg, 0.119 mmol) 및 TEA (0.12 g)의 용액 내로 0℃에서 아세트산 무수물 (0.02 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.40 36 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00511
실시예 3.41. (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00512
아세트산 무수물 대신에 메틸술폰산 무수물 (25 mg)을 사용하여 중간체 3.40에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.41 47.2 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00513
실시예 3.42. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00514
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (400 mg, ~0.8 mmol)과 (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산 (319 mg, 1.04 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 3A를 사용하여, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.42를 그의 TFA 염 (215 mg, 0.48 mmol)으로서 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00515
실시예 3.43. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00516
적절한 크기의 바이알에서 트리플루오로아세트산 염 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.42 (50 mg, 0.063 mmol) 및 3-옥세타논 (13 μL, 0.22 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 붓고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.43을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00517
실시예 3.44. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00518
적절한 크기의 바이알에서 트리플루오로아세트산 염 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.42 (120 mg, 0.214 mmol) 및 트리에틸아민 (130mg, 1.27mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 아세트산 무수물 (26 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.44를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00519
실시예 3.45. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00520
적절한 크기의 바이알에서 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.42의 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.089 mmol) 및 트리에틸아민 (45 mg, 0.54 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 메탄술폰산 무수물 (19 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.45를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00521
실시예 3.46. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00522
적절한 크기의 바이알에서 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.42의 트리플루오로아세트산 염 (25 mg, 0.044 mmol) 및 트리에틸아민 (27 mg, 0.27mmol)을 DCM (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (11 mg, 0.051 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.46을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct00523
실시예 3.47. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00524
적절한 크기의 바이알에서 트리플루오로아세트산 염 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.42 (25 mg, 0.046 mmol) 및 트리에틸아민 (27 mg, 0.27 mmol)을 DCM (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (12 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.47을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00525
실시예 3.48. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00526
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (30 mg, 0.06 mmol)과 (4-모르폴리노페닐)보론산 (15 mg, 0.072 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 3A를 사용하여, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.48 (2.7 mg)을 트리플루오로아세트산 염으로서 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00527
실시예 3.49. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00528
단계 1: (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (61 mg, 0.12 mmol), 및 1-(옥세탄-3-일)-4-(6-(트리부틸스탄닐)피리딘-3-일)피페라진 7.16으로 출발하여 중간체 3.38의 제조에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (60 mg)을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00529
단계 2: (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (60 mg, 0.094 mmol)으로부터 출발하여 일반적 절차 3A에 기재된 TFA-매개 탈보호 프로토콜에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.49 (35.3 mg)를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00530
실시예 3.50. (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00531
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (200 mg)로부터 출발하여 중간체 3.39 및 실시예 3.40에 대해 기재된 프로토콜에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.50 (42 mg)을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00532
실시예 3.50a. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00533
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (200 mg)로 출발하여 중간체 3.39 및 실시예 3.41에 대해 기재된 절차에 따라,, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.50a (36 mg)를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00534
실시예 3.51. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00535
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (100 mg, ~0.2 mmol)과 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 7.08 (125 mg, 0.29 mmol)로 시작하여 일반적 절차 3A에 따라,, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.51을 트리플루오로아세트산 염으로서 합성하였다 (100 mg).
Figure 112016018015635-pct00536
실시예 3.52. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00537
적절한 크기의 바이알에 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.51의 트리플루오로아세트산 염 (80 mg, 0.085 mmol) 및 트리에틸아민 (52 mg, 0.51 mmol)을 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 아세트산 무수물 (10.5 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.52를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00538
실시예 3.53. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00539
적절한 크기의 바이알에, 트리플루오로아세트산 염 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.51 (18 mg, 0.025 mmol) 및 3-옥세타논 (5.2 μL, 0.089 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (24 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 붓고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.53을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00540
실시예 3.54. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00541
적절한 크기의 바이알에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.51의 트리플루오로아세트산 염 (18 mg, 0.025 mmol) 및 트리에틸아민 (15.5 mg, 0.15 mmol)을 DCM (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 메탄술폰산 무수물 (5.3 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.54를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00542
실시예 3.55. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00543
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (42 mg, ~0.084 mmol)과 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (49 mg, 0.1 mmol)로 시작하여 일반적 절차 3A에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.55를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 합성하였다 (8 mg).
Figure 112016018015635-pct00544
실시예 3.56. 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)모르폴린-3-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00545
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (50 mg, ~0.1mmol)과 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린-3-온 (36 mg, 0.12 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 3A에 따라, 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)모르폴린-3-온 3.56 (9.5 mg)을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00546
실시예 3.57. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(디메틸아미노)-3-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00547
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (50 mg, ~0.1 mmol)과 (4-(디메틸아미노)-3-메틸페닐)보론산 (22.4 mg, 0.125 mmol)으로 시작하여 일반적 절차 3A에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(디메틸아미노)-3-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.57 (14 mg)을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00548
실시예 3.59. (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온:
Figure 112016018015635-pct00549
단계 1: 디옥산 (5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 2.74 (305 mg, 0.612 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (249 mg, 0.980 mmol), 아세트산칼륨 (180 mg, 1.84 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (25 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트 중 0% - 20% MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00550
단계 2: (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (178 mg, 0.326 mmol), tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.13 (156 mg, 0.457 mmol), Cs2CO3 (318 mg, 0.98 mmol) 및 펩시-IPr (22 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 DME 및 물 (2.5:1.2, 3.7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0% - 20% MeOH / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00551
단계 3: tert-부틸 4-(6-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (129 mg, 0.189 mmol)를 TFA (3 mL)로 60℃에서 14시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.58을 TFA 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00552
단계 4: DCM (1 mL) 및 TEA (0.07 mL, 0.5 mmol) 중 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 TFA 염 (45 mg, 0.1 mmol)에 아세트산 무수물 (0.014 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (MeCN:물 구배; TFA 개질됨)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.59를 TFA 염으로서 수득하였다. 이어서, 염을 MP 카르보네이트 수지를 사용한 처리에 의해 유리 염기로 전환시켰다.
Figure 112016018015635-pct00553
실시예 3.60. (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온:
Figure 112016018015635-pct00554
DCM (1 mL) 및 TEA (0.07 mL, 0.5 mmol) 중 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.58의 TFA 염 (45 mg, 0.1 mmol)에 메탄술폰산 무수물 (26 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (MeCN:물 구배; TFA 개질됨)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.60을 TFA 염으로서 수득하였다. 이어서, 염을 MP 카르보네이트 수지를 사용하여 유리 염기로 전환시켰다.
Figure 112016018015635-pct00555
실시예 3.62. (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00556
단계 1: 중간체 2.75 (120 mg, 0.33 mmol), (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산 (180 mg, 0.59 mmol), K3PO4 (240 mg, 1.1 mmol) 및 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐 (II) (12 mg, 0.017 mmol)을 1,4-디옥산 (5.3 mL) 및 물 (0.53 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 25% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00557
단계 2: tert-부틸 4-(4-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (167 mg, 0.306 mmol)를 TFA (3.5 mL) 중에 용해시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.61)의 조 TFA 염을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00558
단계 3: (3.61)의 조 TFA 염 (0.15 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, iPr2NEt (27 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 이어서 옥세탄-3-온 (50 μL, 0.8 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (145 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하고, 염수, 5% (w/v) 수성 Na2CO3, 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 25% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.62)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00559
실시예 3.64. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00560
단계 1: (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.64 (192 mg, 0.581 mmol), (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산 (355 mg, 1.16 mmol), K3PO4 (400 mg, 1.9 mmol) 및 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐 (II) (21 mg, 0.029 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 1.5시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc (30 mL), 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 12.5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-(디플루오로메틸)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00561
단계 2: tert-부틸 4-(4-(3-(디플루오로메틸)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (313 mg, 0.562 mmol)를 TFA (10 mL) 중에 용해시켰다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.63)의 조 TFA 염을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00562
단계 3: 3.63의 TFA 염 (0.06 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (60 μL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (6.8 μL, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, EtOAc, 물 및 염수로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.64)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00563
실시예 3.65. (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00564
(R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.63의 조 TFA 염 (0.06 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 현탁시키고, Et3N (60 μL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술폰산 무수물 (10.5 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.65)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00565
실시예 3.66. (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00566
(R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.63)의 조 TFA 염 (0.06 mmol)을 THF (1.05 mL) 중에 용해시키고, iPr2NEt (11 μL, 0.063 mmol)을 첨가하고, 이어서 옥세탄-3-온 (15 μL, 0.26 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (57 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-55℃에서 3시간 동안 교반하고, 물, 5% (w/v) 수성 Na2CO3, 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 25% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.66)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00567
실시예 3.67. (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00568
단계 1: (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.64 (102 mg, 0.308 mmol), tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 7.08 (160 mg, 0.38 mmol), K3PO4 (191 mg, 0.9 mmol) 및 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐 (II) (7.2 mg, 0.01 mmol)을 1,4-디옥산 (4.4 mL) 및 물 (0.44 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 1.5시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-(디플루오로메틸)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00569
단계 2: tert-부틸 4-(4-(3-(디플루오로메틸)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (158 mg, 0.269 mmol)를 TFA (5 mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.67)의 TFA 염을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00570
실시예 3.68. (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00571
(R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.67의 조 TFA 염 (0.054 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 현탁시키고, Et3N (60 μL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술폰산 무수물 (10 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.68)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00572
실시예 3.69. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00573
(R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.67의 조 TFA 염 (0.064 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (70 μL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (7.5 μL, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, EtOAc, 물 및 염수로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.69)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00574
실시예 3.70. (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00575
(R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 3.67의 조 TFA 염 (0.064 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, iPr2NEt (12 μL, 0.07 mmol)를 첨가하고, 이어서 옥세탄-3-온 (18 μL, 0.30 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (61 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-55℃에서 18시간 동안 교반하고, 물, 5% (w/v) 수성 Na2CO3, 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (3.70)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00576
실시예 3.71. 2-(3-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산의 제조
Figure 112016018015635-pct00577
단계 1: (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.76 (40 mg, 0.097 mmol), tert-부틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 7.03 (65 mg, 0.19 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐 (II) (1.4 mg, 0.002 mmol), 및 K3PO4 (71 mg, 0.34 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (1.6 mL) 및 물 (0.16 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 2.5시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc, 물, 및 염수로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하고, 수득한 주요 생성물을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 상기로부터 수득한 생성물을 DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물:아세토니트릴 혼합물로부터 동결건조시켜 2-(3-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산 (3.71)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00578
실시예 3.72. 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00579
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (혼합물 = 2.70) (54 mg) 및 6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 7.61 (40 mg)로부터 출발하여 일반적 절차 3A에 따라, 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 3.72 (20 mg)를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00580
실시예 3.74. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,3-트리메틸인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00581
단계 1: (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (2.70) (103 mg) 및 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (71 mg)으로부터 출발하여 일반적 절차 3A에 기재된 교차 커플링 프로토콜에 따라, 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 3.73 83 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00582
단계 2: THF (5 mL) 중 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (185 mg, 0.32 mmol)의 용액 내로 THF 중 NaHMDS의 1M 용액 (0.4 mL)을 실온에서 첨가하고, 30분 후, MeI (50 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,3-트리메틸인돌린-2-온 174 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00583
단계 3: 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,3-트리메틸인돌린-2-온 (174 mg)으로부터 출발하여 일반적 절차 A에 기재된 TFA-매개 탈보호 프로토콜에 따라, 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,3-트리메틸인돌린-2-온 (3.74) 90 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00584
실시예 3.75. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00585
6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 3.73 (25 mg) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄으로부터 출발하여 실시예 3.74에 대해 기재된 절차로부터의 단계 2 및 3에 따라, 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온 3.75 9.3 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00586
실시예 3.76. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00587
6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 3.73 (72 mg) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 히드로클로라이드로부터 출발하여 실시예 3.74에 대해 기재된 절차로부터의 단계 2 및 3에 따라, 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온 3.76 (17 mg)을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00588
실시예 3.77. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-(3-히드록시프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00589
6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 3.73 (41 mg) 및 3-브로모프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 3.74에 대해 기재된 절차로부터의 단계 2 및 3에 따라, 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-(3-히드록시프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온 3.77 5 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00590
실시예 3.78. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00591
tert-부틸 2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 7.33 (111 mg), 및 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 2.71 (118 mg)로 출발하여 일반적 절차 3A에 기재된 프로토콜에 따라, 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 3.78 32 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00592
실시예 3.79. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(옥세탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00593
DCM (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 3.78 (TFA 염) (28 mg)의 용액에 옥세탄-3-온 (4.98 mg, 0.069 mmol) 및 TEA (1 mL) (TFA의 중화를 위해)를 첨가하였다. 혼합물을 45분 이어서 동안 교반하고, 이어서 Na(CN)BH3 (5.1 mg, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응은 LCMS를 기초로 수행하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN:물 구배, TFA 개질됨)에 의해 정제하여 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(옥세탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (3.79)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00594
실시예 3.80. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00595
DMF 중 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 3.78 (94 mg, 0.19 mmol)의 용액에 TEA (117 mg, 1.1 mmol)를 첨가한 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (45 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (MeCN:물 구배, TFA 개질됨)에 의해 정제하여 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 3.80을 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00596
실시예 3.81. 1'-아세틸-6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00597
DMF 중 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 3.78 (0.1 g, 0.21 mmol)의 용액에 TEA (0.062 g, 0.62 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.019 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (MeCN:물 구배, TFA 개질됨)에 의해 정제하여 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 3.81을 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00598
Figure 112016018015635-pct00599
6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
DMF 중 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (0.094 g, 0.193 mmol)의 용액에 TEA (0.119 g, 1 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.022 g, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였고; LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. TFA를 첨가하고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112016018015635-pct00600
Figure 112016018015635-pct00601
(R)-4-((R)-1-((6-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온
단계 1: 디옥산/ H2O (3ml/1.5 ml) 중 2-브로모피리딘-4-올 (0.4 g, 2 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (0.99 g, 3 mmol)의 용액에 PEPSI-IPr 촉매 (0.078 g, 0.115 mmol)를 첨가하고, 이어서 Cs2CO3 (1.65 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, HCl (1N)로 세척하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리콘 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 그리고 2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-올을 수득하였다 (0.61 g, 91.1%).
Figure 112016018015635-pct00602
단계 2: DCM 중 2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-올 (0.67 g, 2 mmol)의 용액에 TEA (0.69 g, 7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0C에서 교반하고, (Tf)2O (0.843 g, 3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 그리고 잔류물을 실리콘 겔 칼럼에 의해 정제하여 2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.56 g, 58%)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00603
단계 3: 디옥산 중 2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.14g, 0.3 mmol)의 용액에 dppf (0.0184 g, 0.033 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0.013 g, 0.017 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (0.125 g, 0.496 mmol) 및 KOAc (0.064 g, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DME에 녹이고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00604
단계 4: 디옥산/ H2O (3ml/1.5 ml) 중 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (0.12 g, 0.33 mmol) 및 (2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)보론산 (0.105g, 0.33 mmol)의 용액에 PEPSI-IPr 촉매 (0.011 g, 0.016 mmol)를 첨가하고, 이어서 Cs2CO3 (0.21 g, 0.66mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00605
단계 5: 조 물질 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 실온에서 30분 동안 TFA로 처리하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 스트리핑하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00606
Figure 112016018015635-pct00607
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (25 mg) 및 4-(1-(6-브로모피리딘-3-일)피페리딘-4-일)모르폴린 (24 mg)으로부터 출발하여 일반적 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 20 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00608
Figure 112016018015635-pct00609
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (25 mg) 및 2-브로모-5-(4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)피리딘 (22 mg)으로부터 출발하여 일반적 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 25 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00610
Figure 112016018015635-pct00611
(4R)-4-((1R)-1-((5-(5-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (50 mg) 및 3-(6-브로모피리딘-3-일)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (34 mg)으로부터 출발하여 일반적 절차에 따라, (4R)-4-((1R)-1-((5-(5-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 34 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00612
Figure 112016018015635-pct00613
1,4,4-트리메틸-7-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온의 제조
(R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (63 mg), 및 1,4,4-트리메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 (67mg)으로부터 출발하여 일반적 절차 A에 따라, 1,4,4-트리메틸-7-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 55 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00614
Figure 112016018015635-pct00615
4,4-디메틸-7-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온의 제조
(R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (41 mg), 및 4,4-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 (46mg)으로부터 출발하여 일반적 절차 A에 따라, 4,4-디메틸-7-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 35 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00616
Figure 112016018015635-pct00617
6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)인돌린-2-온의 제조: 마이크로웨이브 반응 용기에 디옥산 (1 ml) 및 2N Na2CO3 (1 ml) 중 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (50.0 mg, 0.14 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (141.9 mg, 0.55 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (11.1 mg, 0.010 mmol)의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 15초 동안 초음파처리하고, 질소 기체로 30초 동안 탈기하였다. 이어서, 이것을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 15분 동안 두었다. 반응 혼합물을 사전 패킹된 실리카 카트리지 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 25% MeOH)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)인돌린-2-온 17 mg (30%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00618
Figure 112016018015635-pct00619
6-브로모-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온의 제조: 25-mL, 둥근-바닥, 1구 플라스크에 DMF (5 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온 (500 mg, 2.07 mmol)을 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaH (60%, 99.55 mg, 2.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 MeI (0.39 ml, 6.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이것을 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 유기 층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 6-브로모-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온 455 mg (86%)을 수득하였다.
1,3,3-트리메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 6-브로모-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온 (130 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 실시예 7.17의 합성에 대해 상기 기재된 절차에 의해 제조하여 1,3,3-트리메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온 (125 mg, 약 90% 순도)을 수득하였고, 이를후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 1,3,3-트리메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하여 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)인돌린-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온 27.2 mg (43%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00620
Figure 112016018015635-pct00621
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 10 ml 마이크로웨이브 반응기 바이알에 DME (1 ml) 및 2N Na2CO3 (1 ml) 중 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (150.0 mg, 0.36 mmol), 6-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (172.5 mg, 0.8 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (21.1 mg, 0.02 mmol)를 넣었다. 혼합물을 초음파처리하고, 1분 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 135℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 사전 패킹된 실리카 카트리지 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 25% MeOH)를 이용하여 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 52.7 mg (34%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00622
Figure 112016018015635-pct00623
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 27.9 mg (18%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00624
Figure 112016018015635-pct00625
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 3-브로모-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 52.7 mg (61%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00626
Figure 112016018015635-pct00627
3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린의 제조: 출발 물질로서 대신에 6-브로모-3,3-디메틸인돌린 (450.0 mg, 1.99 mmol)을 사용하여 실시예 7.17의 합성에 대해 상기 기재된 절차에 의해 제조하여, 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린 330.0 mg (61%)을 수득하였다.
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3,3-디메틸인돌린-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린을 사용하여 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)인돌린-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3,3-디메틸인돌린-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 22.0 mg (19%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00628
Figure 112016018015635-pct00629
4-(4-브로모페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 제조: 둥근-바닥, 1구, 100-mL 플라스크에 THF (15 mL) 중 4-(4-브로모페닐)피페리딘 (500.0 mg, 2.08 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.08 mmol), 3-옥세타논 (0.27 mL, 4.16 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1544.5 mg, 7.3 mmol)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 켄칭하고, 유기 층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(4-브로모페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘 350.0 mg (57%)을 수득하였다.
1-(옥세탄-3-일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘의 제조: 출발 물질로서 대신에 4-(4-브로모페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘을 사용하여 실시예 7.17의 합성에 대해 상기 기재된 절차에 의해 제조하여, 1-(옥세탄-3-일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘 110.0 mg (24%)을 수득하였다.
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 환류 응축기가 장착된 둥근-바닥, 100-mL, 1구 플라스크에 DME (3 mL) 및 2N Na2CO3 (2 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 (85.0 mg, 0.23 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘 (103.9 mg, 0.30 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (10.3 mg, 0.010 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 30초 동안 초음파처리하고, 질소 기체로 30초 동안 탈기하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 유기 층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 25% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 55.9 mg (48%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00630
Figure 112016018015635-pct00631
tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 제조: 48 mL 밀봉된 튜브에 톨루엔 (36 ml) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (1498.3 mg, 5.30 mmol), tert-부틸 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (1000.0 mg, 5.04 mmol), Pd2(dba)3 (138.6 mg, 0.15 mmol), XantPhos (262.7 mg, 0.45 mmol), 및 소듐 t-부톡시드 (1454.2 mg, 15.13 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것을 물로 켄칭하고, 유기 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 500.0 mg (28%)을 수득하였다.
tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 제조: 출발 물질로서 대신에 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트을 사용하여 실시예 7.17의 합성에 대해 상기 기재된 절차에 의해 제조하여, tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 566.6 mg (53%)을 수득하였다.
tert-부틸 3-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 제조: 대신에 DME (3 mL) 및 2N Na2CO3 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (289.4 mg, 0.72 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (34.8 mg, 0.030 mmol)를 사용하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하였다. 반응 혼합물을 30초 동안 초음파처리하고, 30초 동안 질소 기체로 탈기하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 사전 패킹된 실리카 카트리지 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 25% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 200.0 mg (59%)을 수득하였다.
(4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 둥근-바닥, 100-mL, 1구 플라스크에 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.27 mmol)를 넣었다. 여기에 트리플루오로아세트산 (3.1 ml, 40.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 유기 층을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 25% MeOH)에 의해 정제하여 (4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 124.8 mg (71%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00632
(4R)-4-((1R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(6-(옥세탄-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 (4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 사용하여 4-(4-브로모페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성에 대해 상기 기재된 절차에 의해 제조하여, (4R)-4-((1R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(6-(옥세탄-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 10.1 mg (11%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00633
Figure 112016018015635-pct00634
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,3-디메틸인돌린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 마이크로웨이브 반응기 바이알에 DME (1 ml) 및 2N Na2CO3 (1 ml) 중 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (150.0 mg, 0.36 mmol), 6-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (172.5 mg, 0.80 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (21.1 mg, 0.020 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 30초 동안 초음파처리하고, 질소 기체로 1분 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 135℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 사전 패킹된 실리카 카트리지 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 25% MeOH)을 이용하여 정제하였다. 분획을 수집하고, 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 유기 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,3-디메틸인돌린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 52.7 mg (30%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00635
Figure 112016018015635-pct00636
3-(4-브로모페닐)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄의 제조: 출발 물질로서 대신에 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄을 사용하여 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 합성에 대해 상기 기재된 절차에 의해 제조하여, 3-(4-브로모페닐)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 570.0 mg (61%)을 수득하였다.
3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄의 제조: 출발 물질로서 대신에 3-(4-브로모페닐)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄을 사용하여 실시예 7.17의 합성에 대해 상기 기재된 절차에 의해 제조하여, 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 245.0 mg (65%)을 수득하였다.
(4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 대신에 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (123.7 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)인돌린-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 51.2 mg (41%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00637
Figure 112016018015635-pct00638
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 마이크로웨이브 반응 바이알에서 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100.0 mg, 0.27 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (168.4 mg, 0.82 mmol), 탄산나트륨(116.0 mg, 1.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (31.6 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)에 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 30 mL)와 염수 (2 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc → EtOAc 중 20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 52.0 mg (52.3%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00639
Figure 112016018015635-pct00640
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 적절한 크기의 반응 용기에서 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100.0 mg, 0.24 mmol), 4-브로모피리미딘 (77.3 mg, 0.49 mmol), 탄산나트륨 (77.3 mg, 0.73 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (14.04 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8 ml), 물 (1 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 30 mL)와 염수 (2 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc → EtOAc 중 20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 45.0 mg (50.9%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00641
Figure 112016018015635-pct00642
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 페닐보론산 (100.0 mg, 0.82 mmol)을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸) 피롤리딘-2-온 32.6 mg (33.3%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00643
Figure 112016018015635-pct00644
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (217.8 mg, 0.82 mmol)을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 70.0 mg (60.3%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00645
Figure 112016018015635-pct00646
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 마이크로웨이브 반응 바이알에서 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100.0 mg, 0.274 mmol), 페닐보론산 (100.0 mg, 0.82 mmol), 탄산나트륨 (116.4 mg, 1.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (31.6 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 디옥산 (4 L) 및 물 (1 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 30 mL)와 염수 (2 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc → EtOAc 중 20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 70.0 mg (60.3%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00647
Figure 112016018015635-pct00648
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 마이크로웨이브-튜브 내로 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100.0 mg, 0.27 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피라진 (152.0 mg, 0.91 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (28.9 mg, 0.04 mmol) 및 디옥산 (8mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 포화 KF로 켄칭하고, EtOAc (3x30ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc → 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 23.0 mg (23.0%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00649
Figure 112016018015635-pct00650
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 마이크로웨이브-튜브 내로 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100.0 mg, 0.275 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (152.0 mg, 0.412 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (28.9 mg, 0.04 mmol) 및 디옥산 (8mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 포화 KF로 켄칭하고, EtOAc (3x30ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc → 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 18.0 mg (18.1%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00651
Figure 112016018015635-pct00652
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 (3-에톡시-4-메톡시페닐)보론산 (80.5 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 38.8 mg (32.5%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00653
Figure 112016018015635-pct00654
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (106.3 mg, 0.411 mmol)을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 51.0 mg (42.7%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00655
Figure 112016018015635-pct00656
2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄올: 2-((4-브로모-2-니트로소페닐)(메틸)아미노)에탄올 (6.5g, 0.025 mol)을 THF (100 ml) 중에 용해시키고, 차아황산나트륨 (26.2 g, 물 150 mL 중 0.15 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄올 3.1 g (50.3%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00657
4-브로모-N1-(2-클로로에틸)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민: 2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄올 (3.09 g, 0.013 mol)을 DMF (10 방울)을 함유하는 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (1.8 g, 10 ml DCM 중 0.015 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안, 이어서 80℃에서 30분 동안, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH와 DCM (2x30 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 4-브로모-N1-(2-클로로에틸)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 3.2 g (96.3%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00658
6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린: 4-브로모-N1-(2-클로로에틸)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 l (3.1 g, 0.012 mol)을 DMF (6 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (3.3 g, 0.024 mol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc (2x30 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 1.9g (69.6%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00659
tert-부틸 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트: 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.1g, 4.8 mmol)을 DCM (4 ml) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.3g, 5.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (59 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2x30ml)와 물 (2x20ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 1.4g (86.6%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00660
tert-부틸 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트: tert-부틸 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (1.1 g, 3.36 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.28 g, 5 mmol), KOAc (1.3 g, 13.5 mmol), Pd(dppf).CH2Cl2 (137 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 디옥산 (30 mL)에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5% → 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 0.7 (55.6%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00661
tert-부틸 7-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트: 출발 물질로서 대신에 tert-부틸 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (92.0 mg, 0.24 mmol)를 사용하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, tert-부틸 7-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-메틸-3,4 디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 40.0 mg (45.6%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00662
Figure 112016018015635-pct00663
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온: tert-부틸 7-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (40 mg, 0.075 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.29 mL, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (3x30ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5% → 20%MeOH/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 23.8 mg (73.3%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00664
tert-부틸 7-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조: 출발 물질로서 대신에 tert-부틸 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (92.2 mg, 0.24 mmol)를 사용하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, tert-부틸 7-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 15.0 mg (17.1%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00665
Figure 112016018015635-pct00666
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 tert-부틸 tert-부틸 7-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (15.0 mg, 0.028 mmol)를 사용하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 Boc 보호 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 10.0 mg (82.1%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00667
Figure 112016018015635-pct00668
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (106.3 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 65.0 mg (57.0%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00669
Figure 112016018015635-pct00670
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 출발 물질로서 대신에 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (123.3 mg, 0.411 mmol)을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 50.0 mg (39.8%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00671
Figure 112016018015635-pct00672
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온(GS0697836)의 제조: 출발 물질로서 대신에 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (123.6 mg, 0.412 mmol)을 사용하여 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 절차에 의해 제조하여, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온(GS0697836) 60.0 mg (47.8%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00673
Figure 112016018015635-pct00674
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(티아졸-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (300 mg, 0.729 mmol), 2-브로모-4-클로로티아졸 (144.8 mg, 0.729 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (2.41 mL, 2.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (84.3 mg, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코(ISCO) 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 황색 고체 16.4 mg (수율 6.1%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00675
Figure 112016018015635-pct00676
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.243 mmol), 2-(5-브로모티아졸-2-일)프로판-2-올 (80 mg, 0.36 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (1.08 mL, 1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (20.8 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 51.5 mg (수율 33.5%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00677
Figure 112016018015635-pct00678
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (165.5 mg, 0.401 mmol), 4-(5-브로모티아졸-2-일)모르폴린 (120 mg, 0.482 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (1.20 mL, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (23.2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 갈색 고체 28.3 mg (수율 15.5%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00679
Figure 112016018015635-pct00680
(4R)-4-((1R)-1-((3-시클로프로필-6-(2,3-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (165.5 mg, 0.401 mmol), 2-브로모티에노[2,3-c]피리딘 (128.9 mg, 0.602 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (1.20 mL, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (23.2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 갈색 고체 37.4 mg (수율 22.2%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00681
Figure 112016018015635-pct00682
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메틸이소티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (133.6 mg, 0.324 mmol), 5-브로모-3-메틸이소티아졸 (69.2 mg, 0.389 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.97 mL, 0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (18.7 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 백색 고체 7.9 mg (수율 6.4%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00683
Figure 112016018015635-pct00684
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 4-브로모-2-메틸티아졸 (103.9 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 백색 고체 9.0 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00685
Figure 112016018015635-pct00686
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (133.6 mg, 0.324 mmol), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)티아졸 (90.2 mg, 0.389 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.97 mL, 0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (18.7 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 22.8 mg (수율 16.1%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00687
Figure 112016018015635-pct00688
5-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸의 제조: 교반용 막대 및 N2 티가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.05 g, 10.31 mmol), 5-아이오도-1H-피라졸 (2.00 g, 10.31 mmol), 트리페닐포스핀 (3.33 g, 12.68 mmol), (g, mmol) 및 THF (22.9 mL)를 첨가하였다. DIAD (2.71 g, 13. 4 mmol)의 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에서 진공 하에 대부분의 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 H2O (50 mL X 1), 염수 (50 mL X 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하고, 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트: 헥산 = 0: 100 → 100: 0)에 통과시켜, 회백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다. 920 mg (수율 32.1%).
Figure 112016018015635-pct00689
Figure 112016018015635-pct00690
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 5-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 (97.4 mg, 0. 0.35 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.88 mL, 0.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (16.9 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 백색 고체 72.6 mg (수율 57.1%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00691
Figure 112016018015635-pct00692
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 2-브로모-4,5-디메틸티아졸 (112.1 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.73 mL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (14.0 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 56.0 mg (수율 48.4%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00693
Figure 112016018015635-pct00694
(R)-4-((R)-1-((5-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 2-브로모-4-(tert-부틸)티아졸 (128.5 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.73 mL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (14.0 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 44.5 mg (수율 35.9%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00695
Figure 112016018015635-pct00696
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (167.0 mg, 0.405 mmol), 2-(5-브로모티아졸-2-일)프로판-2-올 (90.0 mg, 0.405 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.55 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (10.6 mg, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 갈색 고체 26.1 mg (수율 15.1%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00697
Figure 112016018015635-pct00698
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.243 mmol), 5-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (65.5 mg, 0.264 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.60 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (11.6 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 57.5 mg (수율 52.3%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00699
Figure 112016018015635-pct00700
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 3-아이오도-1,5-디메틸-1H-피라졸 (129.6 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 69.2 mg (수율 62.5%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00701
Figure 112016018015635-pct00702
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 4-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (102.1 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 백색 고체 19.7 mg (수율 17.8%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00703
Figure 112016018015635-pct00704
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (104.5 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 담황색 고체 58.1 mg (수율 51.9%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00705
1-(tert-부틸)-3-아이오도-1H-피라졸의 제조: 교반용 막대 및 N2 티가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3-아이오도-1H-피라졸 (2.00 g, 10 mmol), 2-메틸프로판-2-올 (7.64 g, 103 mmol) 및 진한 황산 (1.08 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다.
Figure 112016018015635-pct00706
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 1-(tert-부틸)-3-아이오도-1H-피라졸 (145.9 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 황색 고체 71.6 mg (수율 60.2%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00707
Figure 112016018015635-pct00708
(R)-4-((R)-1-((6-(2-(tert-부틸)티아졸-5-일)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (167.0 mg, 0.405 mmol), 5-브로모-2-(tert-부틸)티아졸 (133.8 mg, 0.608 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.55 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (10.6 mg, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 9.8 mg (수율 5.7%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00709
Figure 112016018015635-pct00710
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (182.8 mg, 0.443 mmol), 5-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (50 mg, 0.201 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.60 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (11.6 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 담황색 고체 9.2 mg (수율 10.1%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00711
Figure 112016018015635-pct00712
tert-부틸 5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트의 제조: 교반용 막대 및 N2 티가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸 (1.00 g, 4.81 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.574 g, 7.212 mmol), DCM (11 mL), NEt3 (2.432 g, 24.04 mmol), 및 DMAP (58.7 mg, 0.481 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가열하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O (50 mL X 1), 염수 (50 mL X 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하고, 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트: 헥산 = 0: 100 → 100: 0)에 통과시켜, 황색 오일을 목적 생성물로서 수득하였다. 1.23 g (수율 83.0%).
Figure 112016018015635-pct00713
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (200 mg, 0.486 mmol), tert-부틸 5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (299.7 mg, 0.973 mmol), 1,4-디옥산 (1.1 mL), 물 (0.82 mL), K3PO4 (355 mg, 1.673 mmol)를 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (27.5 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 밤새 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 담갈색 고체 1.1 mg (수율 0.6%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00714
Figure 112016018015635-pct00715
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-메틸티아졸-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 2-브로모-5-메틸티아졸 (103.9 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 42.2 mg (수율 37.8%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00716
Figure 112016018015635-pct00717
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (121.4 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 오일 조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 백색 고체 40.5 mg (수율 38.0%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00718
Figure 112016018015635-pct00719
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.292 mmol), 4-브로모-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸 (94.5 mg, 0.584 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (33.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 81.7 mg (수율 76.4%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00720
Figure 112016018015635-pct00721
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.274 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (184.9 mg, 0.821 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (1.1 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.82 mL, 0.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (31.6 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 하에 140℃에서 20분 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 15.3 mg (수율 14.6%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00722
Figure 112016018015635-pct00723
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-메틸티오펜-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.274 mmol), (5-메틸티오펜-2-일)보론산 (70.0 mg, 0.493 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (1.1 mL), 1 N Na2CO3 수용액 (0.55 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (31.6 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL X 4), 염수 (20 mL X 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 통과시켜 회백색 고체 57.2 mg (수율 54.6%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00724
Figure 112016018015635-pct00725
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온: 응축기 및 교반용 자석 막대가 구비된 25ml 3구 플라스크에 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.27 mmol), 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (90 mg, 0.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (32mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 이어서 배기시키고 N2로 충전하였다 (3x). 2mL DME 및 2N 탄산나트륨 (0.41 ml, 0.82 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고 105℃ 오일 조에서 ~2시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 LC-MS는 반응의 완결을 나타내었다. 냉각시키고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피: 이스코 50g C18 역상 0-30% 물/아세토니트릴/0.1%TFA에 의해 정제하였다. 감압 하에 부분적으로 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 bicarb를 첨가하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00726
Figure 112016018015635-pct00727
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온: 응축기 및 교반용 자석 막대가 구비된 25ml 3구 플라스크에 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.27 mmol), (4-에톡시-3-메톡시페닐)보론산 (64mg, 0.33 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (32mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 이어서 배기시키고 N2로 충전하였다 (3x). 2mL DME 및 2N 탄산나트륨 (0.41 ml, 0.82 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 105℃ 오일 조에서 ~2시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 냉각시키고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피: 이스코 50g C18 역상 0-30% 물/아세토니트릴/0.1%TFA에 의해 정제하였다. 감압 하에 부분적으로 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 bicarb를 첨가하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00728
Figure 112016018015635-pct00729
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온: 교반용 자석 막대 및 응축기가 구비된 50mL 3구 플라스크에 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (125 mg, 0.34 mmol), 2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (135 mg, 0.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (40mg, 0.027 mmol)를 넣었다. 배기시키고 질소로 충전하였다 (3X). 2.5 mL DME 및 2N 탄산나트륨 (0.51 ml, 1.03 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 105℃ 오일 조에서 ~2시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 냉각시키고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피: 이스코 50g C18 역상 0-30% 물/아세토니트릴/0.1%TFA에 의해 정제하였다. 감압 하에 부분적으로 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 bicarb를 첨가하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00730
Figure 112016018015635-pct00731
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온: 응축기 및 교반용 자석 막대가 구비된 25ml 3구 플라스크에 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.33 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (112 mg, 0.41 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (32mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 이어서 배기시키고 N2로 충전하였다 (3x). 2mL DME 및 2N 탄산나트륨 (0.41 ml, 0.82 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 105℃ 오일 조에서 ~2시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 냉각시켰다. 후처리: EtOAc, 물, 염수, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피: 이스코, 24g 실리카 골드(Gold), 0-6% MeOH/DCM에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00732
Figure 112016018015635-pct00733
단계 1. tert-부틸 5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트: 응축기 및 교반용 자석 막대가 구비된 100mL 3구 플라스크에 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (1500 mg, 3 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (1292 mg, 3.75 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (347mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 배기시키고 N2로 충전하였다 (3x). 20mL DME 및 2N 탄산나트륨 (3.3 ml, 6.6 mmol)을 첨가하고, 110℃ 오일 조에서 ~1시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 냉각시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼: 20g 고체 로더를 갖는 이스코 40g 실리카를 실행하여, 목적 생성물을 수득하였다. NMR 및 LC-MS에 의해 보정하였다.
단계 2. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온: 250mL RBF에 단계 1로부터의 생성물 (930 mg, 1.46 mmol)을 넣고, 메탄올 (11mL) 중에 용해시키고,이어서 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (11 ml, 44mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 감압 하에 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 비카르보네이트를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 명명된 생성물 750mg, 96%를 수득하였다.
단계 3. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온: N2 하에 건조 플라스크에 단계 2로부터의 생성물 (150 mg, 0.28 mmol)을 넣고, DMF 2mL 중에 용해시켰다. NaH (오일 중 60%) (22 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (0.074 ml, 0.84 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na4SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피: 이스코 24g 골드 실리카, 0-10% MeOH/DCM에 의해 정제하여 명명된 생성물을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00734
단계 4. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온: 마이크로웨이브 바이알에 단계 3으로부터의 생성물 (100 mg, 0.17 mmol)을 넣고, 1.5mL TFA 중에 용해시켰다. 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 감압 하에 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 bicarb를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 진공 하에 건조시켜 명명된 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00735
Figure 112016018015635-pct00736
Figure 112016018015635-pct00737
단계 1. 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘: 6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.1g, 5.5 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.5g, 6.6mmol) 및 탄산세슘 (5.4g, 16.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 먼저 용리하는 목적 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (373 mg) 및 위치이성질체 생성물 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-4-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 혼합물 (0.942 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00738
단계 2. 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘: 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-4-(메틸티오)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (373 mg, 1.1 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, MCPBA (886 mg, 2.5 mmol, 75% 순도)를 25℃에서 첨가하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00739
단계 3. (R)-4-((R)-1-((3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온: (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (320 mg, 0.821 mmol)을 DMF (25 mL) 중에 용해시키고, 소듐 헥사메틸디실라지드 (1 mL, 1M THF)를 25℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-4-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (260 mg, 0.985 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 디클로로메탄 및 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (R)-4-((R)-1-((3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00740
단계 4. (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-(2-히드록시에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온: (R)-4-((R)-1-((3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸) 피롤리딘-2-온 (250 mg, 0.436 moml)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 및 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-(2-히드록시에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00741
단계 5. (R)-4-((R)-1-((3-(2-히드록시에틸)-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조: 25 mL 밀봉된 튜브에서 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-(2-히드록시에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (85 mg, 0.26 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 (108.12 mg, 0.31 mmol), 탄산세슘 (255 mg, 0.78 mmol), 및 펩시"-IPr 촉매 (20 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 디옥산 (4 ml) 및 물 (1 mL)에 녹이고, 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 디클로로메탄 및 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 28.1 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00742
Figure 112016018015635-pct00743
(R)-4-(((3-시클로프로필-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온의 제조: (R)-4-(((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (50 mg, 0.14 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 (63.28 mg, 0.18 mmol), 탄산세슘 (137.18 mg, 0.42 mmol), 및 펩시"-IPr 촉매 (20 mg, 0.03 mmol)를 디옥산 (4 ml) 및 물 (1 mL)에 녹이고, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실리카 겔 0-30% DCM/MeOH에서 크로마토그래피하여 (R)-4-(((3-시클로프로필-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 94 mg (68 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00744
실시예 3G.01-3G.31 및 3H.01-3H.14의 제조에 대한 일반적 절차
Figure 112016018015635-pct00745
실시예 3G.01-3G.31의 제조에 대한 일반적 절차 G.
적절한 크기의 반응 용기에 아릴 할라이드 중간체 2.06, 2.58, 2.62, 2.64, 2.71, 또는 2.77 (1 당량), 보론산 또는 에스테르 (1 - 2 당량), 탄산세슘 (약 3 당량), 및 펩시-IPr 전촉매 (약 0.1 당량)를 (명시된 바와 같이) 첨가하였다. 시약을 2:1 DME:물에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 교반 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 표 3A에 도시된 실시예 3G.01-3G.31을 유리 염기 또는 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 3H.01-3H.14의 제조에 대한 일반적 절차 H
적절한 크기의 반응 용기에 아릴 할라이드 중간체 2.06, 2.58, 2.62, 2.64, 2.71, 또는 2.77 (1 당량), 보론산 또는 에스테르 (1 - 3 당량), K3PO4 (3-4 당량), 및 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐 (II) (2-15 mol %)을 (명시된 바와 같이) 첨가하였다. 시약을 Ar 또는 N2 하에 10:1 1,4-디옥산:물에 녹였다 (한계 시약에 대해 약 0.05 M). 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 교반 혼합물을 약 100-110℃로 가열하였다 (특정 경우에, 추가의 보론산/에스테르, 염기, 및/또는 전촉매를 첨가하여 반응이 완결되도록 유도하였다). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 표 3A에 도시된 실시예 3H.01-3H.14를 유리 염기 또는 TFA 염으로서 수득하였다.
<표 3A> 실시예 3G.01-3G.31 및 3H.01-3H.14.
Figure 112016018015635-pct00746
Figure 112016018015635-pct00747
Figure 112016018015635-pct00748
Figure 112016018015635-pct00749
Figure 112016018015635-pct00750
Figure 112016018015635-pct00751
Figure 112016018015635-pct00752
Figure 112016018015635-pct00753
Figure 112016018015635-pct00754
Figure 112016018015635-pct00755
Figure 112016018015635-pct00756
Figure 112016018015635-pct00757
Figure 112016018015635-pct00758
Figure 112016018015635-pct00759
Figure 112016018015635-pct00760
Figure 112016018015635-pct00761
실시예 3.82. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디플루오로인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00762
순수한 TFA (2 mL) 내로 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-2-온 3G.31 (70 mg)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반한 후, TFA를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조제로 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6-브로모-3,3-디플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-2-온 3.82 35 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00763
실시예 3.83. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)인돌린-2,3-디온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00764
MeOH (3 mL) 중 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)스피로[[1,3]디옥솔란-2,3'-인돌린]-2'-온 3G.26 (20 mg)의 용액 내로 수성 HCl (37%, 1 mL)을 첨가하였다. 4시간 동안 환류한 후, 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 목적 생성물을 침전시켰다. 여과하고 진공 건조시킨 후, 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)인돌린-2,3-디온 3.83 (5 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00765
실시예 3.84. tert-부틸 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-메틸-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 (GS# 없음)의 제조
Figure 112016018015635-pct00766
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서, (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물 2.71 (50 mg, 0.14 mmol), tert-부틸 1'-메틸-2'-옥소-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 7.59 (68 mg, 0.16 mmol), 탄산세슘 (140 mg, 0.43 mmol), 및 펩시-IPr 촉매 (8.2 mg, 0.01 mmol)를 디메톡시에탄 (1.8 mL) 및 물 (0.9 mL)에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-메틸-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 3.84 (53 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00767
실시예 3.85. 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-메틸스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00768
TFA (1.3 mL)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-메틸-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 3.84 (53 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 1.5 mL 메탄올에 녹이고, 애질런트 스트라토스피어스(Agilent StratoSpheres)TM PL-HCO3 MP 수지 중화 칼럼 (메탄올로 예비-컨디셔닝함) 상에 로딩하였다. 칼럼을 메탄올로 세척하고, 수집된 액체를 감압 하에 농축시켜 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-메틸스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 3.85 (9 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00769
실시예 3.86. 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,1'-디메틸스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00770
물 중 포름알데히드 (37%, 0.07 mL, 0.89 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-메틸스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 3.85 (42 mg, 0.089 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 15분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (78 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 - 20% 메탄올)에 의해 정제하여 6'-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,1'-디메틸스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 3.86을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00771
실시예 3.88 및 3.89. (E)-6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3-(메톡시이미노)인돌린-2-온 및 (Z)-6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3-(메톡시이미노)인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct00772
MeOH (20 mL) 중 조 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)인돌린-2,3-디온 3.87 (150 mg)의 용액 내로 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (29 mg) 및 포화 중탄산나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 이것을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제 및 분리하여 먼저 용리하는 이성질체 3.88 15 mg 및 제2 용리 이성질체 3.89 6 mg을 수득하였다. 생성물의 기하구조를 엄격하게 지정하지 않았다.
제1 용리 이성질체 3.88에 대한 특성화 데이터:
Figure 112016018015635-pct00773
제2 용리 이성질체 3.89에 대한 특성화 데이터:
Figure 112016018015635-pct00774
Figure 112016018015635-pct00775
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(3-모르폴리노아제티딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00776
단계-1 4-(1-(4-브로모페닐)아제티딘-3-일)모르폴린의 제조.
1-브로모-4-아이오도벤젠 (172.61 mg, 0.61 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 디히드로클로라이드 (250 mg, 0.58 mmol)로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, 4-(1-(4-브로모페닐)아제티딘-3-일)모르폴린 530 mg을 합성하였다.
단계-2 4-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-3-일)모르폴린의 제조.
Figure 112016018015635-pct00777
4-(1-(4-브로모페닐)아제티딘-3-일)모르폴린으로부터 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, 4-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-3-일)모르폴린 200 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(3-모르폴리노아제티딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00778
2-5 ml 마이크로웨이브 바이알에서 디옥산 (2.3 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (85 mg, 0.23 mmol), 4-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-3-일)모르폴린 (100.15 mg, 0.29 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (26.89 mg, 0.02 mmol), 물 중 1M 탄산나트륨 용액 (0.7 ml)을 합하고, 질소를 취입시켰다. 반응물을 150℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 유기부를 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.2 mg, 3.6%)을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00779
Figure 112016018015635-pct00780
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 7-(4-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 제조.
Figure 112016018015635-pct00781
1-브로모-4-아이오도벤젠 (1196.39 mg, 4.23 mmol) 및 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (500 mg, 4.03 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, 7-(4-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 1124 mg을 합성하였다.
단계-2 7-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 제조
Figure 112016018015635-pct00782
7-(4-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (220 mg, 0.79 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, 7-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 220 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온
Figure 112016018015635-pct00783
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 실시예 실시예 3.90에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 49.5 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00784
Figure 112016018015635-pct00785
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 7-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 제조.
Figure 112016018015635-pct00786
1-브로모-4-아이오도벤젠 (773 mg, 2.73 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (500 mg, 2.6 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, 7-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 220 mg을 합성하였다.
단계-2 7-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 제조
Figure 112016018015635-pct00787
7-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (220 mg, 0.63 mmol)으로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, 7-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 170 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온
Figure 112016018015635-pct00788
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.90에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 58.6 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00789
Figure 112016018015635-pct00790
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00791
(R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.90에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 34.8 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00792
Figure 112016018015635-pct00793
(R)-4-((R)-1-((6-(3-클로로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조.
Figure 112016018015635-pct00794
4-브로모-2-클로로-1-아이오도벤젠 (2108.99 mg, 6.65 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (900 mg, 6.33 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 1180 mg을 합성하였다.
단계-2 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조.
Figure 112016018015635-pct00795
1-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (500 mg, 1.51 mmol)으로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 520 mg 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((6-(3-클로로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00796
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.90에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-(3-클로로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.0 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00797
Figure 112016018015635-pct00798
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조.
Figure 112016018015635-pct00799
1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (1999.63 mg, 6.65 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (900 mg, 6.33 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 1650 mg을 합성하였다.
단계-2 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조.
Figure 112016018015635-pct00800
1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (800 mg, 2.54 mmol)으로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 340 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00801
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.90에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 54.0 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00802
Figure 112016018015635-pct00803
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조.
Figure 112016018015635-pct00804
1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (1999.63 mg, 6.65 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (900 mg, 6.33 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 1650 mg을 합성하였다.
단계-2 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조.
Figure 112016018015635-pct00805
1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (800 mg, 2.54 mmol)으로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 340 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00806
(R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.90에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 58.6 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00807
Figure 112016018015635-pct00808
(R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016018015635-pct00809
5-브로모-2-아이오도피리딘 (4001.14 mg, 14.09 mmol), Boc-피페라진 (2500 mg, 13.42 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 3640 mg을 합성하였다.
단계-2 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016018015635-pct00810
tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3000 mg, 8.77 mmol)로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 1600 mg을 합성하였다.
단계-3 tert-부틸 4-(5-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00811
(R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (150 mg, 0.51 mmol), tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (277.37 mg, 0.71 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (324 mg, 0.1.53 mmol), 비스[디-tert-부틸(4 디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) (11.92 mg, 0.017 mmol)을 물 (0.72 ml) 및 1,4-디옥산 (9 ml) 중에서 합하였다. 반응물을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
단계-4 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00812
tert-부틸 4-(5-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (76%, 265 mg, 0.39 mmol)를 TFA (4.4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 7의 pH로 중화시키고, 불순물의 제거를 위해 디클로로메탄 30 mL, 이어서 25% 메탄올/디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (130 mg, 두 단계 동안 80%)을 수득하였다.
단계-5 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00813
(R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (130 mg, 0.31 mmol)을 THF (7.71 ml) 중에 용해시키고, 이어서 휘니그 염기 (0.05 ml, 0.31 mmol), 3-옥세타논 (0.2 ml, 3.08 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (228.79 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 25% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (32.9 mg, 22%)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00814
Figure 112016018015635-pct00815
(R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(5-(3-(디플루오로메틸)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00816
(R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-(디플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (200 mg, 0.6 mmol), tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (329.6 mg, 0.85 mmol)로부터 출발하여 단계-3, 실시예 3.97로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(5-(3-(디플루오로메틸)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-2 (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00817
tert-부틸 4-(5-(3-(디플루오로메틸)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.26 mmol)로부터 출발하여 단계-4, 실시예 3.97로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 100 mg을 합성하였다 (130 mg, 두 단계 동안 80%).
단계-3 (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00818
(R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.22 mmol)으로부터 출발하여 단계-5, 실시예 3.97로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 29.8 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00819
Figure 112016018015635-pct00820
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(4-브로모-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016018015635-pct00821
4-브로모-1-아이오도-2-메틸벤젠 (4184.9 mg, 14.09 mmol), Boc-피페라진 (2500 mg, 13.42 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(4-브로모-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트 4760 mg을 합성하였다.
단계-2 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016018015635-pct00822
tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3000 mg, 8.77 mmol)로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 1600 mg을 합성하였다.
단계-3 tert-부틸 4-(4-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00823
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (190 mg, 0.52 mmol), tert-부틸 4-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (219.77 mg, 0.55 mmol)로부터 출발하여 실시예 3.90의 단계-3으로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 260 mg tert-부틸 4-(4-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-4 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00824
tert-부틸 4-(4-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 100 mg을 합성하였다.
단계-5 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00825
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (90 mg, 0.2 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 35.4 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00826
Figure 112016018015635-pct00827
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016018015635-pct00828
4-브로모-2-플루오로-1-아이오도벤젠 (4240.77 mg, 14.09 mmol), Boc-피페라진 (2500 mg, 13.42 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, 4800 mg tert-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-2 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016018015635-pct00829
tert-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2400 mg, 6.68 mmol)로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 2360 mg을 합성하였다.
단계-3 tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00830
합한 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (85 mg, 0.23 mmol (215 mg, 0.59 mmol), tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (299 mg, 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 3.90의 단계-3으로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 320 mg tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-4 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00831
tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.43 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 200 mg을 합성하였다.
단계-5 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00832
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (130 mg, 0.0003 mmol)으로부터 출발하여 3.45에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 52 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00833
Figure 112016018015635-pct00834
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00835
(R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (245 mg, 0.67 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (284.16 mg, 0.71 mmol) (B10)로부터 출발하여 실시예 3.90에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트 260 mg을 수득하였다.
단계-2 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00836
tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.35 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 160 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00837
5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 (110 mg, 0.23 mmol)로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 22 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00838
Figure 112016018015635-pct00839
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00840
(R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (245 mg, 0.67 mmol), tert-부틸 4-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (284.16 mg, 0.71 mmol) (BB8)로부터 출발하여 실시예 3.90의 단계-3으로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 250 mg tert-부틸 4-(5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-2 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00841
tert-부틸 4-(5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.35 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 150 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00842
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (150 mg, 0.34 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 14.1 mg (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00843
Figure 112016018015635-pct00844
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
3.98
단계-1 tert-부틸 4-(4-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00845
합한 (R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (250 mg, 0.69 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (348.59 mg, 0.86 mmol) (B11)로부터 출발하여 실시예 3.100의 단계-3으로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 250 mg tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-2 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00846
tert-부틸 4-(4-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.34 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 150 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00847
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (150 mg, 0.32 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 108.1 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00848
Figure 112016018015635-pct00849
5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016018015635-pct00850
압력 튜브에서, 디메틸술폭시드 (10 ml) 중 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (2500 mg, 12.5 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2444.45 mg, 13.12 mmol), 트리에틸아민 (5.23 ml, 37.5 mmol)을 합하고, 100℃에서 밤새 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 황산나트륨을 사용하여 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (5-60% 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 담갈색 오일, tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3660 mg, 80%)를 수득하였다.
단계-2 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00851
tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.23 mmol)로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, 500 mg tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-3 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00852
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (215 mg, 0.59 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (255.48 mg, 0.62 mmol)로부터 출발하여 실시예 3.90의 단계-3으로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(2-시아노-4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 160 mg을 합성하였다.
단계-4 5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴.
Figure 112016018015635-pct00853
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.17 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 80 mg을 합성하였다.
단계-5 5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴.
Figure 112016018015635-pct00854
5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 (110 mg, 0.23 mmol)로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 33.3 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00855
Figure 112016018015635-pct00856
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-플루오로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
Figure 112016018015635-pct00857
압력 튜브에서, 디메틸술폭시드 (40 ml) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (7.89 ml, 49.9 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (9293.48 mg, 49.9 mmol), 탄산칼륨 (8275.33 mg, 59.88 mmol)을 합하고, 120℃에서 밤새 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 용액을 물 (40 mL x2), 염수 (50 mL)로 세척하고, 여과하고, 건조시키고, 농축시켰다. 반응물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5000 mg, 28%)를 수득하였다.
단계-2 제조 tert-부틸 4-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00858
tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3000 mg, 8.77 mmol)로 출발하여 중간체 7.17에 대해 기재된 절차에 따라, 1600 mg tert-부틸 4-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-3 tert-부틸 4-(5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00859
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (215 mg, 0.59 mmol), tert-부틸 4-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (287.71 mg, 0.71 mmol)로 출발하여 실시예 2.52에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 4-(5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 230 mg을 수득하였다.
단계-4 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-플루오로-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00860
tert-부틸 4-(5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.31 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 140 mg (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-플루오로-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 합성하였다.
단계-5 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-플루오로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00861
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-플루오로-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (140 mg, 0.3 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-플루오로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 81 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00862
Figure 112016018015635-pct00863
5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00864
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (215 mg, 0.59 mmol), tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (255.48 mg, 0.62 mmol)로부터 출발하여 중간체 2.52에 대해 기재된 절차에 따라, 160 mg tert-부틸 4-(2-시아노-4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-2 5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴.
Figure 112016018015635-pct00865
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.28 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 110 mg을 합성하였다.
단계-3 5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴.
Figure 112016018015635-pct00866
5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 (110 mg, 0.23 mmol)로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 70.1 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00867
Figure 112016018015635-pct00868
(R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00869
(R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (172.42 mg, 0.42 mmol) 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (100.00 mg, 0.34 mmol)으로부터 출발하여 중간체 2.52에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 41.5 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00870
Figure 112016018015635-pct00871
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00872
합한 (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (215 mg, 0.59 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (298.97 mg, 0.74 mmol)로부터 출발하여 중간체 2.52에 대해 기재된 절차에 따라, 320 tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-2 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00873
(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.43 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 200 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00874
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (200 mg, 0.43 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 108.1 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00875
Figure 112016018015635-pct00876
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 tert-부틸 4-(5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure 112016018015635-pct00877
(R)-4-((R)-1-((5-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (250 mg, 0.69 mmol), tert-부틸 4-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (333.1 mg, 0.86 mmol)로부터 출발하여 중간체 2.52에 대해 기재된 절차에 따라, 330 mg tert-부틸 4-(5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계-2 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00878
tert-부틸 4-(5-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.46 mmol)로 출발하여 실시예 3.97의 단계-4로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 180 mg을 합성하였다.
단계-3 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온.
Figure 112016018015635-pct00879
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.22 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.97의 단계-5로부터의 중간체에 대해 기재된 절차에 따라, 98.4 mg (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00880
Figure 112016018015635-pct00881
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00882
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.22 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.02 ml, 0.25 mmol)로부터 출발하여 중간체 3.45에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 49.3 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00883
Figure 112016018015635-pct00884
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00885
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (90 mg, 0.2 mmol) 및 프로판-2-술포닐 클로라이드 (0.02 ml, 0.22 mmol)로부터 출발하여 중간체 3.45에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 16.6 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00886
Figure 112016018015635-pct00887
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00888
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (180 mg, 0.4 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.05 ml, 0.44 mmol)로부터 출발하여 중간체 3.45에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 25.3 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00889
Figure 112016018015635-pct00890
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(옥세탄-3-일술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
단계-1 실시예 A24의 제조. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(옥세탄-3-일술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조.
Figure 112016018015635-pct00891
(R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (90 mg, 0.2 mmol) 및 옥세탄-3-술포닐 클로라이드 (0.12 ml, 0.89 mmol)로부터 출발하여 중간체 3.45에 대해 기재된 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(4-(4-(옥세탄-3-일술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 42.4 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00892
실시예 3I.01-3I.07 및 3J.01-3J.06의 제조에 대한 일반적 절차
Figure 112016018015635-pct00893
실시예 3I.01-3I.07의 합성에 대한 일반적 절차 I
적절한-크기의 바이알에 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.76 (1 당량), 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 (~1.1 - 3 당량), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (1 - 10 mol %), 및 K3PO4 (~3 당량)를 첨가하였다. 용기를 Ar로 퍼징하고, 시약을 ~10:1 (v/v) 디옥산:물에 녹였다 (한계 시약에 대해 약 0.05 M). HPLC, LC/MS 또는 TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 생성된 혼합물을 100-105℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 표 3B의 실시예 3I.01-3I.07을 수득하였다.
실시예 3J.01-3J.06의 합성에 대한 일반적 절차 J
적절한-크기의 바이알에 (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2.76 (1 당량), 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 (~1.1 - 3 당량), 펩시-IPr (1 - 10 mol %), 및 Cs2CO3 (~2-3 당량)을 첨가하였다. 용기를 중성 분위기로 퍼징하고, 시약을 2:1 (v/v) DME:물에 녹였다 (한계 시약에 대해 약 0.03-0.05 M). HPLC, LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 생성된 혼합물을 85-100℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 또는 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 하기 표 3B의 실시예 3J.01-3J.06을 수득하였다.
<표 3B> 실시예 3I.01-3I.07 및 실시예 3J.01-3J.06.
Figure 112016018015635-pct00894
Figure 112016018015635-pct00895
Figure 112016018015635-pct00896
Figure 112016018015635-pct00897
Figure 112016018015635-pct00898
단계 3: DMF (3 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 (30mg, 0.124 mmol)의 용액에 (S)-1-((R)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.17 (60mg, 0.193 mmol) 및 Cs2CO3 (69mg, 0.212 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 (3x), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 다음 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00899
단계 4: TFA (3 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00900
단계 5: (R)-4-((R)-1-(5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (12 mg, 0.034 mmol), 2,3-디메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (18 mg, 0.068 mmol), Cs2CO3 (33 mg, 0.10 mmol) 및 펩시"-IPr 촉매 (3 mg, 0.003 mmol)의 혼합물에 DME 및 물 (1.5:0.75, 2.25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3.31을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00901
실시예 3K.01-3K.12의 제조에 대한 일반적 절차.
Figure 112016018015635-pct00902
적절한 크기의 반응 용기에 아릴 할라이드 중간체 2.71, 2.75, 또는 2.76 (1 당량), 보론산 또는 에스테르 (1 - 2 당량), 탄산나트륨 (약 3 당량), 및 테트라키스-트리페닐포스핀-Pd(0) (약 0.1 당량)를 (명시된 바와 같이) 첨가하였다. 시약을 2:1 DME:물에 녹였다. 배기시키고 질소로 재충전한 후, 교반 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 또는 10% 메탄올성 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 표 3A에 도시된 실시예 3K.01-3K.12를 유리 염기로서 수득하였다.
<표 3A>
Figure 112016018015635-pct00903
Figure 112016018015635-pct00904
Figure 112016018015635-pct00905
Figure 112016018015635-pct00906
Figure 112016018015635-pct00907
실시예 4.01. tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00908
2-브로모-5-아이오도피리딘 (3.00 g, 10.6 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.71 g, 9.2 mmol), Pd2(dba)3 (337 mg, 0.368 mmol), 및 XantPhos (640 mg, 1.1 mmol)를 PhCH3 (90 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL) 및 물 (150 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.01)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00909
실시예 4.02. 3-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 제조
Figure 112016018015635-pct00910
3-아이오도-1H-피라졸 (250 mg, 1.29 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중의 용액으로서 빙수조에서 예비-냉각시킨 NaHMDS의 1.0 M THF 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 추가 분량의 DMF (2 x 0.35 mL)를 사용하여 완전히 옮겨지도록 보장하였다. 2-아이오도프로판을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL), 물 (20 mL), 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (4.02)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00911
실시예 4.04. (R)-4-((R)-1-(5-히드록시벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00912
단계 1: 1-(3-(벤질옥시)-5-브로모페닐)티오우레아 (WO 2012/045124 A1에 기재된 바와 같이 제조) (2.07 g, 6.14 mmol)를 CHCl3 (85 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 Ar 하에 -78℃로 냉각시켰다. 브로민 (0.33 mL, 6.4 mmol)을 CHCl3 (20 mL) 중의 용액으로서 15분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 5 mL CHCl3으로 헹구면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 5분 후, 용액을 환류 하에 가열하고, 1.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (75 mL), 28% 수성 NH4OH (15 mL), 및 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4.02A를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00913
단계 2: 이전 단계로부터의 조 4.02A (2.02 g, 6.0 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (40 mL) 중에 현탁시켰다. t-BuONO (1.7 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 5분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조 잔류물로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)-7-브로모벤조[d]티아졸 (4.03)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00914
단계 3: 5-(벤질옥시)-7-브로모벤조[d]티아졸 (0.65 g, 2.0 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0.10 mmol), 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (180 mg, 0.42 mmol)을 Ar 하에 1,4-디옥산 (7.2 mL)에 녹였다. 수성 2 M KOH (3 mL, 6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하였다. 35분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL), 물 (15 mL), 및 염수 (15 mL)로 희석하였다. 3 M 수성 HCl (3 mL, 9 mmol)을 사용하여 수성 상을 산성화시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 - 60% EtOAc)에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)벤조[d]티아졸-7-올 4.03B를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00915
단계 4: 5-(벤질옥시)벤조[d]티아졸-7-올 (420 mg, 1.63 mmol), (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (607 mg, 2.31 mmol), 및 PPh3 (615 mg, 2.35 mmol)을 THF (15 ml) 중에 용해시켰다. DEAD (0.36 mL, 2.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 가열하였다. 17시간 후, 추가의 (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (105 mg, 0.40 mmol), PPh3 (110 mg, 0.42 mmol) 및 DEAD (0.060 mL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반한 다음 실리카 겔 상에 직접 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 70 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(벤질옥시)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 4.03C를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00916
단계 5: (R)-4-((R)-1-(5-(벤질옥시)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (500 mg, 1.0 mmol)을 Ar 하에 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. BBr3의 1.0 M 용액 (10 mL, 10 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가로 45분 후, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, MeOH (4 mL, 99 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. Et3N (5.6 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 이어서 Et2NH (0.25 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 생성된 농축물을 EtOAc (100 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 0.2 M 수성 HCl (30 mL) 및 염수 (30 mL)의 혼합물에 이어서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)의 혼합물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(5-히드록시벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-히드록시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00917
단계 6: 이전 단계로부터의 조 (R)-4-((R)-1-(5-히드록시벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-히드록시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (~1 mmol)을 TFA (10 mL, 130 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 65℃로 가열하였다. 15시간 후, 추가의 TFA (5 mL, 65 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 70℃로 증가시켰다. 추가로 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(5-히드록시벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00918
단계 7: 이전 단계로부터의 조 (R)-4-((R)-1-(5-히드록시벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (~1 mmol)을 MeCN (10 mL)에 녹였다. Et3N (0.56 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 이어서 PhN(Tf)2 (0.57 g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL), 0.2 M 수성 HCl (30 mL), 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수의 1:1 혼합물 (40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20 → 100% 아세톤)에 의해 정제하여 7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.04)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00919
실시예 4.05. (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00920
7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.04) (270 mg, 0.66 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (290 mg, 1.14 mmol), KOAc (245 mg, 2.5 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (27 mg, 0.033 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (6.5 mL)에 녹이고, 생성된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 50 → 100% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.05)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00921
실시예 4.06. 2-메틸-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00922
단계 1: LiHMDS의 1.0 M THF 용액 (3.0 mL, 3.0 mmol)을 Ar 하에 THF (20 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 5-(벤질옥시)-7-브로모벤조[d]티아졸 (4.03) (807 mg, 2.52 mmol)을 추가의 THF (3 x 2 mL)로 세척하면서 2분에 걸쳐 THF (4 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, MeI (0.47 mL, 7.6 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 1.25시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL), 물 (15 mL), 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 20% EtOAc)에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)-7-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 4.03D를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00923
단계 2: 5-(벤질옥시)-7-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 4.03D (560 mg, 1.7 mmol), Pd2(dba)3 (77 mg, 0.084 mmol), 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (142 mg, 0.335 mmol)을 Ar 하에 1,4-디옥산 (6 mL)에 녹였다. 수성 2 M KOH (2.5 mL, 5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL), 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 3 M 수성 HCl (1.8 mL, 5.4 mmol)을 사용하여 수성 상을 산성화시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 - 55% EtOAc)에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-올 4.03E를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00924
단계 3: 5-(벤질옥시)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-올 4.03E (420 mg, 1.55 mmol), (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.05 (530 mg, 2.0 mmol), 및 PPh3 (520 mg, 2.0 mmol)을 THF (10 ml) 중에 용해시켰다. DEAD (0.31 mL, 2.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1.25시간 후, 추가의 (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.05 (80 mg, 0.3 mmol), PPh3 (80 mg, 0.3 mmol) 및 DEAD (0.050 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 45분 동안 교반한 다음 실리카 겔 상에 직접 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 → 25 → 30% 아세톤)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(벤질옥시)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 4.03F를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00925
단계 4: (R)-4-((R)-1-(5-(벤질옥시)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 4.03F (490 mg, 0.95 mmol)를 Ar 하에 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, DCM 중 BBr3의 1.0 M 용액 (7.1 mL, 7.1 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, MeOH (4.6 mL, 110 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, Et3N (4.1 mL, 29 mmol) 및 Et2NH (0.31 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 냉각 조로부터 제거하였다. 추가로 15분 후, 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 MeOH (30 mL) 중에 용해시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (25 mL), 3 M 수성 HCl (7.5 mL), 및 염수 (25 mL)의 혼합물로 세척하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)의 혼합물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (R)-4-((R)-1-(5-히드록시-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-히드록시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 단계 4로부터의 조 생성물을 TFA (10 mL, 130 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 70℃로 가열하였다. 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 염수 및 포화 NaHCO3의 1:1 혼합물 (100 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(5-히드록시-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 상기 기재된 조 (R)-4-((R)-1-(5-히드록시-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 MeCN (10 mL)에 녹이고, Et3N (0.55 mL, 3.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 PhN(Tf)2 (557 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.75시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL), 물 (30 mL), 및 염수 (30 mL)로 희석하였다. 수성 상을 3 M 수성 HCl (1.5 mL)로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 15 - 65% 아세톤)에 의해 정제하여 2-메틸-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.06)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00926
실시예 4.07-4.17의 합성에 대한 일반적 절차 4A
Figure 112016018015635-pct00927
적절한-크기의 바이알에 7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.04) (1 당량), 보론산 또는 피나콜 에스테르 (~2 당량), Pd(OAc)2 (3-15 mol %), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos) (Pd(OAc)2에 대해 2-3 당량), 및 K3PO4 (~3 당량)를 첨가하였다. 용기를 Ar로 퍼징하고, 시약을 THF (트리플레이트에 대해 약 25 부피) 및 물 (75-100 당량)에 녹였다. HPLC, LC/MS 또는 TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 생성된 혼합물을 65℃에서 교반하였다. 불완전한 전환이 관찰된 특정 경우에, 추가의 보론산/에스테르, Pd(OAc)2, 및 XPhos를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 표 B에 요약된 실시예 4.07-4.17을 수득하였다.
<표 B>
Figure 112016018015635-pct00928
Figure 112016018015635-pct00929
Figure 112016018015635-pct00930
Figure 112016018015635-pct00931
Figure 112016018015635-pct00932
Figure 112016018015635-pct00933
실시예 4.18-4.21의 합성에 대한 일반적 절차 4B
Figure 112016018015635-pct00934
적절한-크기의 바이알에 (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.05) (1 당량), 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 (~1.3 - 2 당량), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (3 - 10 mol %), 및 K3PO4 (~3 당량)를 첨가하였다. 용기를 Ar로 퍼징하고, 시약을 디옥산 (보론산 에스테르에 대해 약 30-40 부피) 및 물 (75-100 당량)에 녹였다. HPLC, LC/MS 또는 TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 생성된 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 표 C의 실시예 4.18-4.21을 수득하였다.
<표 C>
Figure 112016018015635-pct00935
Figure 112016018015635-pct00936
Figure 112016018015635-pct00937
실시예 4.22. (R)-4-((R)-1-(5-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00938
7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.04) (25.5 mg, 0.062 mmol), 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 (WO2012/177714 및 US2012/043276에 기재된 프로토콜에 따라 제조) (35 mg, 0.082 mmol)을 DMF (0.6 mL)에 녹이고, CsF (24 mg, 0.16 mmol), CuI (2.7 mg, 0.014 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (8.4 mg, 0.007 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 Ar로 플러싱하고, 혼합물을 45℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.22)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00939
실시예 4.24. (R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00940
단계 1: tert-부틸 4-(6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.21) (157 mg, 0.30 mmol)를 TFA (5 mL, 65 mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 DCM (5 mL)에 이어서 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 그로부터 농축시켰다. (R)-4-((R)-1-(5-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.23)의 생성된 조 TFA 염을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 상기로부터의 조 염의 부분 (0.06 mmol)을 DCM에 녹이고, Et3N (0.060 mL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 Ac2O (6.5 μL, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc (2 mL)와 물 (1 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 0.2 M 수성 HCl로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조 잔류물로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.24)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00941
실시예 4.25. (R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00942
상기 기재된 (R)-4-((R)-1-(5-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.23)의 조 TFA 염 (0.06 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, iPr2NEt (21 μL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 이어서 옥세탄-3-온 (12 μL, 0.21 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (55 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 물 (1 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 mL), 및 EtOAc (2 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 25% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.25)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00943
실시예 4.26. (R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00944
상기 기재된 (R)-4-((R)-1-(5-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.23)의 조 TFA 염 (0.06 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, iPr2NEt (21 μL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 이어서 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (28 μL, 0.30 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (57 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 물 (1 mL), 5% 수성 Na2CO3 (2 mL), 및 EtOAc (2 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 25% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.26)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00945
실시예 4.28. (R)-4-((R)-1-(5-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00946
단계 1: tert-부틸 4-(4-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (92 mg, 0.18 mmol)를 TFA (3 mL, 39 mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 45시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 DCM 및 PhCH3의 혼합물 중에 용해시키고, 그로부터 농축시켰다. (R)-4-((R)-1-(5-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.27)의 생성된 조 TFA 염을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00947
단계 2: 조 TFA 염 4.27 (0.058 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, iPr2NEt (10 μL, 0.057 mmol)를 첨가하고, 이어서 옥세탄-3-온 (12 μL, 0.21 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (55 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.28)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00948
실시예 4.29. (R)-4-((R)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00949
2-메틸-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.06) (32 mg, 0.075 mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산 (27 mg, 0.15 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (1.5 mg, 0.002 mmol), 및 인산칼륨 (53 mg, 0.25 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.11 mL)에 녹였다. 교반 혼합물을 100 ℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 mL), 물 (1 mL), 및 염수 (1 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.29)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00950
실시예 4.30. (R)-4-((R)-1-(5-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00951
표제 화합물 4.30을 2-메틸-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 4.06으로부터, 보론산 에스테르 커플링 파트너로서 1-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 4.29에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00952
실시예 4.31. (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00953
4.27의 조 TFA 염 (0.058 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 현탁시키고, Et3N (60 μL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (6.5 μL, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 HCl로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.31)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00954
실시예 4.32. (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00955
4.27의 조 TFA 염 (0.088 mmol)을 DCM (2 mL) 중에 현탁시키고, Et3N (120 μL, 0.88 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술폰산 무수물 (20 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.32)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00956
실시예 4.33. (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00957
시클로프로판카르복실산 (9.6 μL, 0.12 mmol)을 iPr2NEt (30 μL, 0.17 mmol)와 함께 DMF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 HATU (46 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, DMF (0.5 mL) 중 4.23의 조 TFA 염 (0.06 mmol) 및 iPr2NEt (50 μL, 0.29 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 추가의 DMF (2 x 0.25 mL)를 사용하여 완전히 옮겨지도록 보장하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc, 물 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 25% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.33)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00958
실시예 4.35. (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00959
단계 1: 7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.04) (100.7 mg, 0.245 mmol), tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 7.08 (144 mg, 0.344 mmol), Pd(OAc)2 (2.8 mg, 0.012 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (12 mg,, 0.025 mmol), 및 K3PO4 (155 mg, 0.73 mmol)를 Ar 하에 THF (3.6 mL)에 녹였다. 물 (0.36 mL)을 첨가하고, 생성된 교반 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00960
단계 2: tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.22 mmol)를 TFA (4 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 1.75시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((5-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.34)의 TFA 염을 조 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00961
단계 3: 4.34의 조 TFA 염 (0.072 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 현탁시키고, Et3N (72 μL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (8.2 μL, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.35)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00962
실시예 4.36. (R)-4-((R)-1-((5-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00963
(R)-4-((R)-1-((5-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.34의 TFA 염으로 출발하여 실시예 4.25에 대해 기재된 절차를 사용하여, (R)-4-((R)-1-((5-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.36을 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00964
실시예 4.37. (R)-4-((R)-1-((5-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00965
(R)-4-((R)-1-((5-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.37을, (R)-4-((R)-1-((5-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.34의 조 TFA 염으로 출발하여 실시예 4.32에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00966
실시예 4.39. (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00967
단계 1: (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.05) (43 mg, 0.11 mmol), tert-부틸 4-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.10 (50 mg, 0.15 mmol), K3PO4 (70.5 mg, 0.33 mmol), 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (1.8 mg, 0.003 mmol)을 Ar 하에 1,4-디옥산 (1.6 mL) 및 물 (0.16 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제하여 tert-부틸 4-(2-메톡시-6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00968
단계 2: tert-부틸 4-(2-메톡시-6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (55.7 mg, 0.101 mmol)를 TFA (3 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 1.75시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((5-(6-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.38)의 TFA 염을 조 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00969
단계 3: (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.39를, (R)-4-((R)-1-((5-(6-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.38의 TFA 염으로 출발하여 실시예 4.31에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00970
실시예 4.40. (R)-4-((R)-1-((5-(6-메톡시-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00971
(R)-4-((R)-1-((5-(6-메톡시-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.40을 4.38의 조 TFA 염으로 출발하여 실시예 4.32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00972
실시예 4.41. (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00973
단계 1: (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.05 (40 mg, 0.10 mmol), tert-부틸 4-(5-아이오도피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.11 (48 mg, 0.12 mmol), K3PO4 (65.6 mg, 0.31 mmol), 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (1.3 mg, 0.002 mmol)을 Ar 하에 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.15 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 100℃에서 40분 동안 교반한 다음, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00974
단계 2: tert-부틸 4-(5-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.065 mmol)를 TFA (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((5-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 TFA 염을 수득하였으며, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 (R)-4-((R)-1-((5-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 조 TFA 염을 DCM (2 mL)에 녹였다. Et3N (0.1 mL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술폰산 무수물 (15.7 mg, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 직접 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.41을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00975
실시예 4.42. (R)-4-((R)-1-((5-(6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리다진-3-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00976
(R)-4-((R)-1-((5-(6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리다진-3-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.42를, (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.05 및 tert-부틸 4-(6-아이오도피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.12로 출발하여 실시예 4.41에 대해 사용된 것과 유사한 3-단계 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112016018015635-pct00977
실시예 4.43. (R)-4-((R)-1-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00978
7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 4.04 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여 절차 4A에 따라, (R)-4-((R)-1-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.43을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00979
<표 C> (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.05로 출발하여 일반적 방법 4B를 사용하여 제조한 유사체 4.44-4.48
Figure 112016018015635-pct00980
Figure 112016018015635-pct00981
실시예 4.49. (R)-4-((R)-1-((5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00982
단계 1: (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.05) (20 mg, 0.052 mmol), 중간체 7.54 (22 mg, 0.077 mmol), K3PO4 (40 mg, 0.19 mmol), 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (1 mg, 0.001 mmol)을 Ar 하에 1,4-디옥산 (0.9 mL) 및 물 (0.09 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 40 - 100% 아세톤)에 의해 정제하여 주요 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 상기로부터 수득한 주요 생성물을 TFA (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1.25시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 애질런트 스트라토스피어스 PL-HCO3 수지 카트리지를 통해 여과하여 조 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.49)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00983
실시예 4.50. 3,3-디메틸-6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00984
단계 1: (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 (4.05) (26 mg, 0.067 mmol), 중간체 7.55 (31 mg, 0.094 mmol), K3PO4 (48 mg, 0.23 mmol), 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (1.1 mg, 0.002 mmol)을 Ar 하에 1,4-디옥산 (1.1 mL) 및 물 (0.11 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 주요 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 상기로부터 수득한 주요 생성물을 TFA (1 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 고체에 5% 수성 Na2CO3을 첨가하였다. LC/MS를 통해 포름알데히드 헤미아미날이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 격렬히 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 3,3-디메틸-6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (4.50)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00985
실시예 4.51-4.63의 제조에 대한 일반적 절차 4C
Figure 112016018015635-pct00986
불활성 분위기 하에, (R)-4-((R)-1-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 4.05 (1 당량), 아릴 할라이드 (1.2 - 3 당량), 탄산세슘 (3 당량), 및 펩시-IPr 촉매 (0.01 - 0.1 당량)를 2:1 DME:물에 녹였다. 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 교반 혼합물을 85-100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC (MeCN:물 구배 + TFA 개질제)에 의해 정제하여 하기 표 D에 도시된 실시예 4.51 - 4.63을 유리 염기 또는 TFA 염으로서 수득하였다.
<표 D>
Figure 112016018015635-pct00987
Figure 112016018015635-pct00988
Figure 112016018015635-pct00989
Figure 112016018015635-pct00990
실시예 4.64. 3,3-디메틸-6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00991
보론산 에스테르 성분으로서의 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (1 당량) 및 아릴 슈도할라이드 성분으로서의 7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 4.04 (1 당량)를 사용하여 일반적 절차 4C에 따라, 3,3-디메틸-6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)인돌린-2-온 4.64를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct00992
실시예 4.65. (R)-4-((R)-1-((5-(6-아미노피라진-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00993
단계 1: 보로네이트 에스테르 성분으로서의 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피라진 (1.5 당량) 및 아릴 슈도할라이드 성분으로서의 7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1 당량)를 사용하여 일반적 절차 4C에 따라, (R)-4-((R)-1-((5-(6-아미노피라진-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 제조하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 조 (R)-4-((R)-1-((5-(6-아미노피라진-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 10:1 DCM:TFA에 녹였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN:물 구배, TFA-개질됨)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((5-(6-아미노피라진-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온을 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00994
실시예 5.01. 에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct00995
실온에서 아세톤 (36 mL) 중 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (1.95 g, 7.53 mmol) 및 에틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.22 g, 8.72 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.28 g, 9.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 격렬히 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 4:1 물/염수로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.01을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct00996
실시예 5.02. 6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct00997
아세트산암모늄 (4.16 g, 54.0 mmol)을 실온에서 아세트산 (5.4 mL) 중 에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.01 (195 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 아세트산암모늄 900 mg을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 아세트산을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1:1 물/포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 염수/ 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.02를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct00998
실시예 5.03 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진의 제조
Figure 112016018015635-pct00999
6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.02 (74 mg, 0.27 mmol)를 옥시염화인 (1.4 mL, 15 mmol)에 녹이고, 혼합물을 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 내부 온도를 모니터링하면서 45℃ 미만의 내부 온도가 유지되도록 하는 속도로, 혼합물을 격렬히 교반하는 물 (15 mL)에 피펫을 통해 조심스럽게 첨가하였다. 반응 플라스크를 에틸 아세테이트 15 mL로 세척하고, 수성 혼합물에 첨가하여 완전히 옮겨지도록 보장하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 염수/ 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진 5.03을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01000
실시예 5.04. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01001
THF 중 1M 소듐 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액 (0.18 mL, 0.18 mmol)을 실온에서 DMF (1 mL) 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 1.18 (22.9 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 8분 후, DMF (1.1 mL) 중 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진 5.03 (34 mg, 0.12 mmol)의 용액을 아르곤 하에 첨가하였다. 암갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물, 염수 및 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 50% 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.04를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01002
실시예 5.05. 에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure 112016018015635-pct01003
2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (1.02 g, 3.92 mmol) 및 에틸 4-메틸피라졸-3-카르복실레이트 (637 mg, 4.13 mmol)로 시작하여 실시예 5.01의 절차에 따라, 에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.05를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01004
실시예 5.06. 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01005
에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.05 (93 mg, 0.28 mmol)로 시작하여 실시예 5.02의 절차에 따라, 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.06 (78 mg)을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01006
실시예 5.07. 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진의 제조
Figure 112016018015635-pct01007
6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.06 (78 mg, 0.273 mmol)으로 시작하여 실시예 5.03의 절차에 따라, 4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진 5.07을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01008
실시예 5.08. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01009
4-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진 5.07 (58 mg, 0.191 mmol)로 시작하여 실시예 5.04의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.08을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01010
실시예 5.09. 에틸 4-메틸-1-(2-(4-모르폴리노페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01011
2-브로모-1-(4-모르폴리노페닐)에타논 (1.45 g, 5.12 mmol) 및 에틸 4-메틸피라졸-3-카르복실레이트 (837 mg, 5.43 mmol)로 시작하여 실시예 5.01의 절차에 따라, 에틸 4-메틸-1-(2-(4-모르폴리노페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.09를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01012
실시예 5.10. 3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01013
에틸 4-메틸-1-(2-(4-모르폴리노페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.09 (96 mg, 0.269 mmol)로 시작하여 실시예 5.02의 절차에 따라, 3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.10을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01014
실시예 5.11. 4-(4-(4-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)모르폴린의 제조
Figure 112016018015635-pct01015
3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.10 (45 mg, 0.145 mmol)으로 시작하여 실시예 5.03의 절차에 따라, 4-(4-(4-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)모르폴린 5.11을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01016
실시예 5.12. (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01017
THF 중 1M 칼륨 tert부톡시드의 용액 (0.10 mL, 0.10 mmol)을 실온에서 THF (0.5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (27 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, THF (1.2 mL) 중 4-(4-(4-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)모르폴린 5.11 (20 mg, 0.06 mmol)의 용액을 아르곤 하에 첨가하였다. 90분 후, 추가의 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 14 mg 및 THF 중 1M 칼륨 tert부톡시드 0.05 mL를 첨가하였다. 5시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 1:1 물/염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.12를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01018
실시예 5.13. (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01019
(R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.12 (34 mg, 0.061 mmol)를 TFA (1.5 mL)에 녹이고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 필름을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 1:1 염수/ 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-15% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.13을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01020
실시예 5.14. 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)에타논의 제조
Figure 112016018015635-pct01021
무수 THF (9.5 ml) 중 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸 (973 mg, 4.79 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 헥산 중 n-BuLi의 용액 (1.6 M, 3.2 mL, 5.12 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 80분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.55 ml, 5.17 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃로 가온하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가를 통해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 50% 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)에타논 5.14를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01022
실시예 5.15. 2-브로모-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)에타논의 제조
Figure 112016018015635-pct01023
피리디늄 트리브로마이드 (930 mg, 2.89 mmol)를 디클로로메탄 (9.8 mL) 및 무수 에탄올 (2.5 mL) 중 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)에타논 5.14 (478 mg, 2.88 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.
추가의 피리디늄 트리브로마이드 45 mg을 첨가하였다. 추가로 7시간 후, 혼합물을 물 35 mL의 첨가를 통해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 50% 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)에타논 5.15를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01024
실시예 5.16. 에틸 1-(2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01025
2-브로모-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)에타논 5.15 (715 mg, 94% 순도, 2.74 mmol) 및 에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (488 mg, 3.17 mmol)로 시작하여 실시예 5.01의 절차에 따라, 에틸 1-(2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.16을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01026
실시예 5.17. 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01027
에틸 1-(2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.16 (77 mg, 0.227 mmol)으로 시작하여 실시예 5.02의 절차에 따라, 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.17을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01028
실시예 5.18. 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-4-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진의 제조
Figure 112016018015635-pct01029
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.17 (47 mg, 0.172 mmol)로 시작하여 실시예 5.03의 절차에 따라, 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-4-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진 5.18을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01030
실시예 5.19. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01031
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-4-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진 5.18 (50 mg, 0.172 mmol) 및 (R)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.04 (79 mg, 0.300 mmol)로 시작하여 실시예 5.12의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.19를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01032
실시예 5.20. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01033
(R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.19 (65 mg, 0.126 mmol)로 시작하여 실시예 5.13의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.20을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01034
실시예 5.21. 에틸 4-클로로-1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01035
2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (1.20 g, 4.63 mmol) 및 메틸 4-클로로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (855 mg, 5.33 mmol)로 시작하여 실시예 5.01의 절차에 따라, 메틸 4-클로로-1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.21을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01036
실시예 5.22. 3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01037
메틸 4-클로로-1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.21 (110 mg, 0.331 mmol)로 시작하여 실시예 5.02의 절차에 따라, 3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.22를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01038
실시예 5.23. (R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01039
DMF (2.5 mL) 중 3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.22 (88 mg, 0.288 mmol), (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (129 mg, 0.38 mmol), 및 탄산세슘 (144 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 50% 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.23을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01040
실시예 5.24. (R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01041
(R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.23 (30 mg, 0.054 mmol)으로 시작하여 실시예 5.13의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.24를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01042
실시예 5.25. 에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01043
2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (1.19 g, 4.59 mmol) 및 에틸-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (820 mg, 5.32 mmol)로 시작하여 실시예 5.01의 절차에 따라, 에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.25를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01044
실시예 5.26. 6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01045
에틸 1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.25 (316 mg, 0.951 mmol)로 시작하여 실시예 5.02의 절차에 따라, 6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.26을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01046
실시예 5.27. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01047
6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.26 (80 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (124 mg, 0.363 mmol)으로 시작하여 실시예 5.23의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.27을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01048
실시예 5.28. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01049
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.27 (45 mg, 0.085 mmol)로 시작하여 실시예 5.13의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.28을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01050
실시예 5.29. 에틸 4-브로모-1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01051
2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (999 mg, 3.86 mmol) 및 에틸 4-브로모-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (995 mg, 4.54 mmol)로 시작하여 실시예 5.01의 절차에 따라, 에틸 4-브로모-1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.29 (143 mg)를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01052
실시예 5.30. 3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01053
에틸 4-브로모-1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5.29 (92 mg, 0.231 mmol)로 시작하여 실시예 5.02의 절차에 따라, 3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.30 (61 mg)을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01054
실시예 5.31. (R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01055
3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 5.30 (61 mg, 0.175 mmol)으로 시작하여 실시예 5.12 및 5.12의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.31 (60 mg)을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01056
실시예 5.32. (R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01057
(R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.31 (41 mg, 0.069 mmol)로 시작하여 실시예 5.13의 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.32를 합성하였다 (6.5 mg).
Figure 112016018015635-pct01058
실시예 5.33. 2-(벤질옥시)-6-클로로피라진의 제조
Figure 112016018015635-pct01059
0℃에서 THF (20 mL) 중 수소화나트륨 (60%, 300 mg, 7.5 mmol)의 냉각된 혼합물에 벤질 알콜 (0.75 mL, 7.24 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 2,6-디클로로피라진 (999 mg, 6.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl(수성)로 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(벤질옥시)-6-클로로피라진 5.33 (1.45 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01060
실시예 5.34. 1-아미노-3-(벤질옥시)-5-클로로피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01061
디클로로메탄 (12 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-클로로피라진 5.33 (559 mg, 2.53 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 추가의 DCM (2 mL)으로 세척하면서 O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (644 mg, 2.99 mmol, 문헌 [Org. Proc. Res. Dev. 2009, 13, 263-267]에 보고된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-아미노-3-(벤질옥시)-5-클로로피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 5.34를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01062
실시예 5.35. 메틸 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01063
탄산칼륨 (457 mg, 3.31 mmol)을 실온에서 DMF (11 mL) 중 1-아미노-3-(벤질옥시)-5-클로로피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 5.34 (992 mg, 2.28 mmol) 및 메틸 프로피올레이트 (0.24 mL, 2.66 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 50% 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트 5.35 (320 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01064
실시예 5.36. 6-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피라진의 제조
Figure 112016018015635-pct01065
단계 1: 메틸 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트 (5.35) (894 mg, 2.81 mmol)를 THF (7.5 mL), 물 (2.5 mL), 및 MeOH (2.5 mL) 중에 현탁시켰다. 30℃에서 5시간 동안 교반한 후, HPLC는 1종의 주요 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 물, EtOAc 및 2-Me-THF 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 및 2-Me-THF의 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 조 6-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01066
단계 2: 상기로부터의 조 6-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산 (611 mg, 2.68 mmol)을 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트 (401 mg, 1.2 mmol)와 함께 DMF (24 mL) 중에 용해시켰다. DMSO (1.6 mL) 및 TFA (2 mL, 26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc, 포화 수성 NaHCO3 및 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 (헥산 중 5 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피라진 5.36을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01067
실시예 5.37 및 5.38. 6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 및 6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-올의 제조
Figure 112016018015635-pct01068
압력 바이알에서, 물 중 HBr (0.25 mL, 4.6 mmol)을 아세트산 (7 mL) 중 6-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피라진 5.36 (117 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 밀봉된 바이알에서 60℃에서 가열하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 사이에 조심스럽게 분배하였다. 버블링이 둔화되고 pH가 >7이 될 때까지 고체 NaHCO3을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 1:1 염수/포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 5.37 및 6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 5.38의 혼합물 (122 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 5.37:
Figure 112016018015635-pct01069
6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 5.38:
Figure 112016018015635-pct01070
실시예 5.39 및 5.40. (R)-4-((R)-1-((6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01071
DMF (5 mL) 중 6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 5.37 및 6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 5.38 (122 mg), 탄산세슘 (304 mg, 0.93 mmol), 및 (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (328 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 5시간 후, 추가의 메실레이트 1.30 102 mg을 첨가하였다. 추가로 3시간 후, 26 mg의 메실레이트 1.30 및 30 mg Cs2CO3을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 50% 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.39 및 (R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.40의 혼합물 (129 mg)을 수득하였다.
(R)-4-((R)-1-((6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.39의 LC/MS:
Figure 112016018015635-pct01072
(R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.40의 LC/MS:
Figure 112016018015635-pct01073
실시예 5.41 및 5.42. (R)-4-((R)-1-((6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01074
TFA (5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.39 및 (R)-4-((R)-1-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.40 (111 mg)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 25 mL에 녹이고, 15 mL 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 1:1 염수/포화 NaHCO3(수성)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.41 및 (R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.42의 혼합물 (75 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(R)-4-((R)-1-((6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.41:
Figure 112016018015635-pct01075
(R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.42:
Figure 112016018015635-pct01076
실시예 5.43. tert-부틸 4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01077
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서, (R)-4-((R)-1-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.41 및 (R)-4-((R)-1-(6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.42의 혼합물 (37.6 mg), 4-(4-N-Boc-피페라지노)페닐보론산 (64 mg, 0.21 mmol), 탄산세슘 (138 mg, 0.42 mmol), 및 펩시-IPr 촉매 (12 mg, 0.02 mmol)를 디메톡시에탄 (1.8 mL) 및 물 (0.9 mL)에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 70분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5.43 (52.2 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01078
실시예 5.44. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01079
tert-부틸 4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5.43 (51 mg, 0.1 mmol)을 TFA (4 mL, 52.23 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.44를 트리플루오로아세트산 염 (41 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01080
실시예 5.45. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01081
아세트산 무수물 (5 μl, 0.05 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (1.8 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.44 (22.38 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 정제 (0-8% 메탄올/디클로로메탄)하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.45 (17.1 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01082
실시예 5.46. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01083
메탄술폰산 무수물 (9.3 mg, 0.05 mmol)을 디클로로메탄 (1.8 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.44 (22.38 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 정제 (0-8% 메탄올/디클로로메탄)하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.46 (19.2 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01084
실시예 5.47. tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01085
(R)-4-((R)-1-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.41 및 (R)-4-((R)-1-(6-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.42의 혼합물 (37.62 mg) 및 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 7.08 (71 mg, 0.17 mmol)로 시작하여 실시예 5.43의 절차에 따라, tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5.47 (51 mg)을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01086
실시예 5.48. (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01087
tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5.47 (51 mg, 0.1 mmol)을 TFA (4 mL, 52.23 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하여 (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.48을 트리플루오로아세트산 염 (40 mg)로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01088
실시예 5.49. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01089
아세트산 무수물 (5 μL, 0.05 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (1.8 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.48 (22.4 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고, 정제 (0-8% 메탄올/디클로로메탄)하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.49 (15.9 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01090
실시예 5.50. (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01091
메탄술폰산 무수물 (9.5 mg, 0.05 mmol)을 디클로로메탄 (1.8 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.48 (22.4 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고, 정제 (0-8% 메탄올/디클로로메탄)하여 (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.50 (19 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01092
실시예 5.51. (4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄올의 제조
Figure 112016018015635-pct01093
THF (6 mL) 중 메틸 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트 5.35 (427 mg, 1.34 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 수소화알루미늄리튬의 용액 (1 M, 1.52 mL, 1.52 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이것을 0.060 mL 물, 0.060 mL 15% NaOH (수성), 및 0.18 mL의 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 15분 후, MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄올 5.51 (143 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01094
실시예 5.52. 6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-올의 제조
Figure 112016018015635-pct01095
트리에틸실란 (0.2 ml, 1.25 mmol)을 TFA (3 mL) 중 (4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄올 5.51 (142 mg, 0.49 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 19시간 후, 추가의 트리에틸실란 0.4 mL를 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 60도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 녹이고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 5.52 (90 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01096
실시예 5.53. (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01097
DMF (2 mL) 중 6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-올 5.52 (48 mg, 0.262 mmol), (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (135 mg, 0.394 mmol), 및 탄산세슘 (136 mg, 0.417 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 50% 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.53 (37 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01098
실시예 5.54. (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01099
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 5.53 (31 mg, 0.07 mmol)을 TFA 1.5 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 1:1 포화 NaHCO3 (수성)/염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.54 (21 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01100
실시예 5.55. tert-부틸 4-(4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01101
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서, (R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.54 (21 mg, 0.07 mmol), 4-(4-N-Boc-피페라지노)페닐보론산 (34 mg, 0.11 mmol), 탄산세슘 (74 mg, 0.23 mmol), 및 펩시"-IPr 촉매 (8 mg, 0.01 mmol)를 디메톡시에탄 (1.6 mL) 및 물 (0.8 mL)에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 70분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5.55 (25.2 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01102
실시예 5.56. (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01103
tert-부틸 4-(4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (20.2 mg, 0.04 mmol) 5.55를 TFA (1.5 mL, 20 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하여 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.56을 트리플루오로아세트산 염 (21 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01104
실시예 5.57. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01105
아세트산 무수물 (3.1 μL, 0.03 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.56 (14.6 mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 정제 (0-10% 메탄올/디클로로메탄)하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.57 (11 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01106
실시예 5.58. (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01107
트리에틸아민 (0.02 mL, 0.14 mmol)을 DCM (1 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.56 (5.8 mg, 0.011 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메탄술폰산 무수물 (2.3 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 추가의 메탄술폰산 무수물 1.4 mg을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실리카 상에 로딩하고, 정제 (0-7% 메탄올/디클로로메탄)하여 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.58 (3.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01108
실시예 5.59. tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01109
(R)-4-((R)-1-(6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.54 (25.3 mg, 0.086 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 7.08 (44 mg, 0.105 mmol)로 시작하여 실시예 5.55의 절차에 따라, tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5.59 (35 mg)를 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01110
실시예 5.60. (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01111
tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5.59 (35 mg, 0.06 mmol)를 TFA (2.5 mL, 32.7 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하여 (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.60을 트리플루오로아세트산 염 (36 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01112
실시예 5.61. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01113
아세트산 무수물 (4 μl, 0.04 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.60 (18.1 mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 ml, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 정제 (0-8% 메탄올/디클로로메탄)하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.61 (13.6 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01114
실시예 5.62. (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01115
트리에틸아민 (0.04 mL, 0.28 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.60 (15.2 mg, 0.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 메탄술폰산 무수물 (6.8 mg, 0.04 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 정제 (0-8% 메탄올/디클로로메탄)하여 (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.62 (12.1 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01116
실시예 5.63. (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01117
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.09 mmol)을 실온에서 THF (1.5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5.60 (21.45 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3-옥세타논 (0.03 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (58 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 8 mL 물/10 mL 포화 Na2CO3(수성)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-12% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 5.63 (9 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01118
실시예 5.64. 6-클로로-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01119
단계 1: 1-아미노-3-(벤질옥시)-5-클로로피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (5.34) (657 mg, 1.51 mmol)를 1,4-디옥산 (5.75 mL) 중에 현탁시키고, 아크릴로니트릴 (0.23 mL, 3.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 iPr2NEt (0.32 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반하고, DDQ (720 mg, 3.2 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 20% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01120
단계 2: 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 (295 mg, 1.04 mmol)을 Ar 하에 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 Ar 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM 중 1.0 M BBr3 용액 (5.2 mL, 5.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 냉각 조로부터 제거하였다. 추가로 1.25시간 동안 교반한 후, 반응물을 Et3N (4.3 mL, 31 mmol), Et2NH (0.21 mL, 2.1 mmol) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물로 켄칭하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH에 녹였다. 혼합물을 농축시키고, 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 50 - 100% 아세톤)에 의해 정제하여 6-클로로-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01121
단계 3: 6-클로로-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 (122 mg, 0.627 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. (R)-4-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1.05 (255 mg, 0.97 mmol) 및 PPh3 (255 mg, 0.97 mmol)을 첨가하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.16 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃로 가열하고, 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시키고, 2 g 실리카 겔 상에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 25 - 100% EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 (5.64)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01122
실시예 5.66. 6-(3,4-디메톡시페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01123
단계 1: 중간체 5.64 (41 mg, 0.093 mmol)를 TFA (1.5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 70℃로 가열하였다. 6.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 6-클로로-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 (5.65)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01124
단계 2: 이전 단계로부터의 조 중간체 5.65, (3,4-디메톡시페닐)보론산 (34 mg, 0.19 mmol), K3PO4 (79 mg, 0.37 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (3.3 mg, 0.005 mmol)을 Ar 하에 1,4-디옥산 (1.35 mL) 및 물 (0.14 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하고, 생성된 유화액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 세척하여 모든 생성물을 용리시키고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 6-(3,4-디메톡시페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 5.66을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01125
실시예 5.68. 6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01126
단계 1: 중간체 5.64 (218 mg, 0.496 mmol), (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산 (303 mg, 0.99 mmol), K3PO4 (420 mg, 2.0 mmol) 및 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐 (II) (18 mg, 0.025 mmol)을 1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (0.72 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01127
단계 2: tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (215 mg, 0.323 mmol)를 TFA (7.4 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 60℃로 가열하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 (5.67)의 생성된 조 TFA 염을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01128
단계 3: 5.67의 조 TFA 염 (0.107 mmol)을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (13 μL, 0.13 mmol)로 처리하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 농축물을 실리카 겔 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 (5.68)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01129
실시예 5.69. 6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01130
5.67의 조 TFA 염 (0.107 mmol)을 DCM (2 mL)에 녹이고, Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)으로 처리하였다. 메탄술폰산 무수물 (24 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 추가의 메탄술폰산 무수물 (12 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 추가의 메탄술폰산 무수물 (9 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 15% MeOH)에 의해 정제하여 6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 (5.69)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01131
실시예 5.70. 6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01132
5.67의 조 TFA 염 (0.089 mmol)을 THF (2 mL)에 녹이고, iPr2NEt (16 μL, 0.089 mmol), 3-옥세타논 (29 μL, 0.45 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (132 mg, 0.62 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM, 물 및 5% (w/v) 포화 수성 Na2CO3 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH)에 의해 정제하여 6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴 5.70을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01133
실시예 6.02-6.08, 6.14, 6.16, 6.32 및 6.34의 합성에 대한 일반적 절차 6A
Figure 112016018015635-pct01134
단계 1: DMF (4 mL) 중 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (125 mg, 0.587 mmol)의 용액에 (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (220 mg, 0.645 mmol) 및 Cs2CO3 (239 mg, 0.733 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온 6.01을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01135
단계 2: 밀봉가능한 튜브에 들은 (R)-4-((R)-1-(6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온 6.01 (1 당량), 적절한 보론산/에스테르 (1.1-2.0 당량), 및 Cs2CO3 (3.0 당량)의 혼합물에 디옥산/물 (2:1)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 펩시-IPr (0.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 30-120분 동안 가열하였다. 수성 후처리 후, 목적 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 또는 RP-HPLC에 의해 단리할 수 있다.
단계 3: 단계 2로부터의 생성물을 TFA 중에 용해시키고, 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
하기 유사체를 절차 6A에 따라 제조하였다:
실시예 6.02. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01136
Figure 112016018015635-pct01137
실시예 6.03. (R)-4-((R)-1-(6-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01138
Figure 112016018015635-pct01139
실시예 6.04. (R)-4-((R)-1-(6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01140
Figure 112016018015635-pct01141
실시예 6.05. (R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01142
Figure 112016018015635-pct01143
실시예 6.06. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01144
Figure 112016018015635-pct01145
실시예 6.07. (R)-4-((R)-1-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01146
Figure 112016018015635-pct01147
실시예 6.08. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01148
Figure 112016018015635-pct01149
실시예 6.14. (R)-4-((R)-1-((6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01150
Figure 112016018015635-pct01151
실시예 6.17. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01152
단계 1: 중간체 6.15를 일반적 절차 6A의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01153
단계 2: tert-부틸 4-(4-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 6.15 (50 mg, 0.078 mmol)를 TFA (2.0 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고 (용매 교환을 아세토니트릴 및 톨루엔으로 수행함), 잔류물을 중합체-지지된 비카르보네이트 칼럼에 통과시켜 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.16을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01154
단계 3: 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.16 (31 mg, 0.078 mmol)의 용액에 3-옥세타논 (20 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (75 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 (수성) 및 MeOH로 켄칭하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.17을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01155
실시예 6.18. (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01156
DMF (1 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.16 (36 mg, 0.089 mmol), HATU (68 mg, 0.18 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (39 μL, 0.36 mmol)의 용액에 AcOH (7.1 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.18을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01157
실시예 6.22. (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01158
단계 1: 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.01 (60.0 mg, 0.131 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (58.2 mg, 0.229 mmol), 및 아세트산칼륨 (19.3 mg 0.196 mmol)의 현탁액을 5분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (4.59 mg, 0.00655 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 보로네이트 에스테르 6.19를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01159
단계 2: (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-1-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.19 (55.0 mg, 0.109 mmol), tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.13 (65.2 mg, 0.190 mmol) 및 Cs2CO3 (106 mg, 0.326 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 펩시-IPr 촉매 (7.42 mg, 0.0109 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 50 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 6.20을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01160
단계 3: 4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 6.20 (30 mg, 0.036 mmol)을 TFA (2.0 mL) 중에 용해시키고, 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 농축 건조시켰다 (용매 교환을 아세토니트릴 및 톨루엔으로 수행함). 잔류물을 중합체-지지된 비카르보네이트 칼럼에 통과시켜 (R)-4-((R)-1-((6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.21을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01161
단계 4: 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 6.21 (14.5 mg, 0.0360 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 μL, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (3.1 μl, 0.040 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 디클로로메탄 및 NaHCO3(수성)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.22를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01162
실시예 6.23. (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01163
DMF (1 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.21 (15 mg, 0.089 mmol), HATU (28 mg, 0.074 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (16 μL, 0.15 mmol)의 혼합물에 AcOH (3.0 μL, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.23을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01164
실시예 6.24-6.27의 합성에 대한 일반적 절차 6B
Figure 112016018015635-pct01165
단계 1: 교반용 자석 막대가 들어있는 적절한 크기의 용기에 조 보로네이트 에스테르 6.19 (1 당량), 아릴/헤테로아릴 할라이드 (1.2 당량), 탄산세슘 (3 당량)을 첨가하고, 펩시-IPr 촉매 (0.1 당량)를 첨가하고, 시약을 2:1 DME:물 (0.05-0.5 M)에 녹였다. 배기시키고 아르곤으로 재충전한 후, 혼합물을 90-110℃에서 30-120분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 혼합물을 수득하였으며, 그로부터 목적 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 또는 RP-HPLC에 의해 단리할 수 있다. 대안적으로, 조 잔류물을 후속 반응에 사용할 수 있다.
단계 2: 단계 1로부터의 생성물을 TFA 중에 용해시키고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다.
실시예 6.24. (R)-4-((R)-1-((6-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01166
보로네이트 에스테르 6.19 및 4-(6-브로모피리딘-3-일)모르폴린 (WO2007/116922에 기재된 바와 같이 제조)으로 시작하여 일반적 절차 6B에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸로서)피롤리딘-2-온 6.24를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01167
실시예 6.25. (R)-4-((R)-1-((6-(5,6-디메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01168
보로네이트 에스테르 6.19 및 6-브로모-2,3-디메틸피리딘으로 시작하여 일반적 절차 6B에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-(5,6-디메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.25를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01169
실시예 6.26. (R)-4-((R)-1-((6-(5-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01170
보로네이트 에스테르 6.19 및 2-클로로-5-메톡시피리미딘으로 시작하여 일반적 절차 6B에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-(5-메톡시피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.26을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01171
실시예 6.27. (R)-4-((R)-1-((6-(5-모르폴리노피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01172
보로네이트 에스테르 6.19 및 4-(2-브로모피리미딘-5-일)모르폴린으로 시작하여 일반적 절차 6B에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-(5-모르폴리노피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.27을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01173
실시예 6.29. (R)-4-((R)-1-((6-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01174
단계 1: (R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.01 (30 mg, 0.065 mmol) 및 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-티에노[3,2-c]피라졸 (36 mg, 0.085mmol, WO2012/177714 및 US2012/043276에 기재된 프로토콜에 따라 제조)의 용액을 DMF (0.6 mL) 중에 용해시켰다. 플루오린화세슘 (20 mg, 0.13 mmol), 아이오딘화제1구리 (2.5 mg, 0.013 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7.6 mg, 0.0066 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 기체를 반응 혼합물을 통해 2분 동안 버블링하고, 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 잔류물로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-1-((6-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.28을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01175
단계 2: TFA (1.5 mL) 중 (R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-1-((6-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.28 (30 mg, 0.058 mmol)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.29를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01176
실시예 6.09. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01177
단계 1: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 6-브로모피라졸로[1,5a]피리딘-4-올 (100 mg, 0.469 mmol), 1-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (153 mg, 0.612 mmol), 탄산세슘 (459 mg, 1.41 mmol), 디옥산 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 펩시-iPr 촉매 (32.0 mg, 0.0469 mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, pH 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01178
단계 2: 아세토니트릴 (6 mL) 중 6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (138 mg, 0.538 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (105 mg, 0.590 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 2N NaOH로 세척하였다. 합한 수성 층을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01179
단계 3: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 3-브로모-6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (60 mg, 0.18 mmol), (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (73 mg, 0.21 mmol), 탄산세슘 (82 mg, 0.25 mmol) 및 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.30을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01180
단계 4: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (60 mg, 0.10 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (7.7 mg, 0.010 mmol)을 첨가하였다. 배기시키고 질소로 재충전한 후, 디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 이어서 디메틸아연 (0.13 mL, 0.26 mmol, 톨루엔 중 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 탈할로겐화 출발 물질 및 표제 화합물 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01181
단계 5: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, TFA (1.5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 탈할로겐화 부산물의 혼합물 (19 mg)을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.09를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01182
실시예 6.32 및 6.33. (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01183
단계 1: 0℃에서 THF (3.0 mL) 중 메틸 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (220 mg, 0.692 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (0.783 mL, 0.783 mmol, THF 중 1M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 KHSO4의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 더이상 탁하지 않을 때까지 수성 층을 EtOAc로 수회 세척하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01184
단계 2: TFA (3.0 mL) 중 (4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올 (274 mg, 0.946 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.604 mL, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 벤질 기의 불완전한 제거가 관찰되었다. 반응물을 농축시키고, HBr (48%, 3.5 ml) 중에 용해시키고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 2N NaOH를 첨가하여 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 포화 NaHCO3 (수성), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01185
단계 3: 이 반응을 6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 및 메실레이트 1.30으로 시작하여 일반적 절차 6A의 단계 1과 유사한 방식으로 수행하여 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.31을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01186
단계 4-5: 이들 반응을 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.31 및 (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산으로 시작하여 일반적 절차 6A의 단계 2 및 3과 유사한 방식으로 수행하여 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.32를 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01187
단계 6: 본 실시예를 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.32로 시작하여 실시예 6.54와 유사한 방식으로 제조하여 (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.33을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01188
실시예 6.34. (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01189
본 실시예를 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.31 및 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 7.08로 시작하여 일반적 절차 6A의 단계 2 및 3과 유사한 방식으로 제조하여 (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.34를 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01190
실시예 6.35. (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01191
본 실시예를 (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.34로 시작하여 실시예 6.54와 유사한 방식으로 제조하여 (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.35를 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01192
중간체 6.10. (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01193
단계 1: 아세토니트릴 (2.4 mL) 중 (R)-4-((R)-1-(6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.01 (111 mg, 0.242 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (38.8 mg, 0.290 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.36을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01194
단계 2: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 조 (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 TFA (1.5 mL) 중에서 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.10을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01195
실시예 6.11-6.13 및 6.37의 합성에 대한 일반적 절차 6C
Figure 112016018015635-pct01196
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.10의 조 트리플루오로아세트산 염 (1 당량), 적절한 보론산 또는 에스테르 (1.2-2.0 당량), 탄산세슘 (3 당량), 디옥산 및 물 (2:1, 0.1-0.5M)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매 (0.01-0.10 당량)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 6.11-6.13을 수득하였다.
하기 유사체를 절차 6C에 따라 제조하고, 트리플루오로아세트산 염으로서 단리하였다:
실시예 6.11. (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01197
Figure 112016018015635-pct01198
실시예 6.12. (R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01199
Figure 112016018015635-pct01200
실시예 6.13. (R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01201
Figure 112016018015635-pct01202
실시예 6.37. (R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01203
Figure 112016018015635-pct01204
실시예 6.39 및 6.40. (R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01205
단계 1: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-((6-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.36 (118 mg, 0.239 mmol), (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산 (73.3 mg, 0.239 mmol), 탄산세슘 (234 mg, 0.718 mmol), 디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매 (27.7 mg, 0.0239 mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-클로로-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 6.38을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01206
단계 2: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, TFA (1.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(3-클로로-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 6.38 (15 mg, 0.022 mmol)을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.39를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01207
단계 3: 10 mL 바이알에 DMF (2.0 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.39 (41 mg, 0.093 mmol), HATU (71 mg, 0.19 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (41 μL, 0.37 mmol)을 채웠다. 아세트산 (10 μL, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 ((R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.40을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01208
실시예 6.44. (R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01209
실시예 6.44를 출발 물질로서의 (R)-4-((R)-1-(6-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.36 및 커플링 파트너로서의 7.13으로 시작하여 실시예 6.22에 따라 제조하고, 4 합성 단계 후에 (R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.44를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01210
실시예 6.45. (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01211
(R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.43으로 시작하여 6.23의 합성에 대한 절차에 따라, (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.45를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01212
실시예 6.47. (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01213
단계 1: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-((3-브로모-6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.30 (48 mg, 0.083 mmol) 및 [(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노)-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트 (8.7 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 배기시키고 질소로 재충전한 후, THF (3.0 mL)를 첨가하고, 이어서 시클로프로필아연 브로마이드 (0.83 mL, 0.41 mmol, THF 중 0.5M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4 메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.46을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01214
단계 2: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, TFA (1.5 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.46 (15 mg, 0.028 mmol)을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.47을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01215
실시예 6.50, 6.51 및 6.52. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온, 및 (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01216
단계 1: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, tert-부틸 4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 6.20 (47 mg, 0.073 mmol) 및 아세토니트릴 (3.0 mL)을 첨가하였다. N-아이오도숙신이미드 (17 mg, 0.076 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 1M NaOH에 이어서 티오황산나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(6-(3-아이오도-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 6.48을 추가 정제 없이 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01217
단계 2: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 4-(6-(3-아이오도-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 6.48 (35 mg, 0.046 mmol) 및 [(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노)-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트 (3.7 mg, 0.0046 mmol)를 첨가하였다. 배기시키고 질소로 재충전한 후, THF (1.0 mL)를 첨가하고, 이어서 시클로프로필아연 브로마이드 (0.55 mL, 0.27 mmol, THF 중 0.5M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 6.49를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01218
Figure 112016018015635-pct01219
단계 3: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, TFA (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(3 시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 6.49 (16 mg, 0.024 mmol)를 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.50을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01220
Figure 112016018015635-pct01221
단계 4a: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.50의 트리플루오로아세트산 염 (28 mg, 0.050 mmol), 트리에틸아민 (56 μL, 0.40 mmol) 및 디클로로메탄 (1.0 mL)을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (3.9 μL, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.51을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01222
Figure 112016018015635-pct01223
단계 4b: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.50의 트리플루오로아세트산 염 (6.5 mg, 0.012 mmol), 트리에틸아민 (30 μL, 0.22 mmol) 및 디클로로메탄 (1.0 mL)을 첨가하였다. 아세트산 무수물 (7.0 μL, 0.074 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.52를 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01224
실시예 6.53. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01225
단계 1: 디클로로메탄 (30.0 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-클로로피리딘 (4.00 g, 18.2 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (5.23g, 10% 물, 21.9 mmol, 문헌 [Org. Proc. Res. Dev. 2009, 13, 263-267]에 보고된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에테르 100 mL를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 차가운 에테르로 세척하고, 프릿 상에서 건조시켜 1-아미노-3-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01226
단계 2: DMF (50.0 mL) 중 1-아미노-3-(벤질옥시)-5-클로로피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (2.18 g, 5.01 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.73g, 12.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 메틸 프로피올레이트 (2.11 g, 25.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 공기에 개방하여 밤새 교반하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5-20% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였으며, 이는 제1 용리 부분입체이성질체였다.
Figure 112016018015635-pct01227
단계 3: 메틸 4-(벤질옥시)-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (152 mg, 0.480 mmol)를 HBr (48%, 2.0 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. AcOH/HBr (1.0 mL)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M NaOH로 중화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01228
단계 4: 6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (120 mg, 0.712 mmol), (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (365 mg, 1.07 mmol) 및 탄산세슘 (278 mg, 0.854 mmol)을 DMF (2.0 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01229
단계 5: (R)-4-((R)-1-((6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (216 mg, 0.522 mmol)을 아세토니트릴 (10.0 mL) 중에 용해시키고, N-아이오도숙신이미드 (124 mg, 0.548 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 1M NaOH에 이어서 티오황산나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01230
단계 6: (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (58 mg, 0.11 mmol) 및 [(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노)-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트 (8.7 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 배기시키고 질소로 재충전한 후, THF (1.1 mL)을 첨가하고, 이어서 시클로프로필아연 브로마이드 (1.3 mL, 0.65 mmol, THF 중 0.5M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01231
단계 7: (R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (32 mg, 0.070 mmol), tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 7.08 (44 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3 (69 mg, 0.21 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (6.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하고, 펩시-IPr 촉매 (4.8 mg, 0.0071 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 10분 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01232
단계 8: tert-부틸 4-(4-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.070 mmol)를 TFA (1.5 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.53을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01233
실시예 6.54. (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01234
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 6.53 (25 mg, 0.053 mmol)의 용액에 Et3N (44 μL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (4.0 μl, 0.053 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.54를 트리플루오로아세트산 염으로서 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01235
실시예 6.55, 6.56, 및 6.57.
Figure 112016018015635-pct01236
단계 1: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, DMF (7.22 mL, 93.0 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (0.346 mL, 3.72 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (3.0 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 6.01 (851 mg, 1.86 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 천천히 켄칭하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 6-브로모-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드를 단리시켰다.
Figure 112016018015635-pct01237
단계 2: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 (466 mg, 0.958 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (79.9 mg, 1.15 mmol), 중탄산나트륨 (96.6 mg, 1.15 mmol) 및 에탄올 (8.0 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 (E)-6-브로모-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 옥심을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01238
단계 3: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 조 (E)-6-브로모-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 옥심 (511 mg, 1.02 mmol)을 아세트산 무수물 (5.0 mL) 중에서 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01239
단계 4: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 6-브로모-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (91.0 mg, 0.188 mmol), (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산 (86.5 mg, 0.282 mmol), 탄산세슘 (184 mg, 0.565 mmol), 디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매 (21.8 mg, 0.0188 mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01240
실시예 6.55. 4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01241
단계 5: TFA (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.181 mmol)를 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물의 분취물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 6.55를 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 나머지 잔류물을 다음 반응에 트리플루오로아세트산 염으로서 조 물질로 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01242
실시예 6.56. 6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01243
단계 6a: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 6.55의 트리플루오로아세트산 염 (46 mg, 0.085 mmol), 트리에틸아민 (94 μL, 0.68 mmol) 및 디클로로메탄 (1.0 mL)을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (6.5 μL, 0.085 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 6.56을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01244
실시예 6.57. 6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01245
단계 6b: 적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 6.55의 트리플루오로아세트산 염 (40 mg, 0.074 mmol), 트리에틸아민 (82 μL, 0.59 mmol) 및 디클로로메탄 (1.0 mL)을 첨가하였다. 아세트산 무수물 (6.2 μL, 0.066 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 2-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 6.57을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01246
실시예 6.58. 5-클로로-2-(프로프-1-인-1-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리딘의 제조:
Figure 112016018015635-pct01247
단계 1: 10%의 수성 수산화나트륨 (53 mL) 중 브로민 (8.82 g)의 용액을 10% 수성 수산화나트륨 (50 mL) 중 5-클로로피리딘-3-올 (7.2 g)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 진한 HCl로 중화시켰다. 생성물이 침전되었고, 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 2-브로모-5-클로로피리딘-3-올 3.5 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01248
단계 2: DMF (50 mL) 중 2-브로모-5-클로로피리딘-3-올 (2.6 g)의 용액 내로 THF 중 NaHMDS의 1 M 용액 (15 mL)을 첨가하고, 30분 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (2.496 g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 건조시키고 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-5-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리딘 3.9 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01249
단계 3: THF (100 mL) 중 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (3.73 g)의 용액 내로 TEA (2.79 g), CuI (0.21 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii) (0.775 g)을 첨가하였다. 이어서, 프로프-1-인을 첨가하여 공기를 대체하였다. 밤새 프로프-1-인 분위기 하에 둔 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(프로프-1-인-1-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리딘 6.58 2.85 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01250
실시예 6.59. 6-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올의 제조
Figure 112016018015635-pct01251
단계 1: MeCN (10 mL) 중 5-클로로-2-(프로프-1-인-1-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리딘 6.58 (969 mg, 3 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (700 mg, 3 mmol, 문헌 [Org. Proc. Res. Dev. 2009, 13, 263-267]에 보고된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-아미노-5-클로로-2-(프로프-1-인-1-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01252
단계 2: AcOH (5 mL)를 1-아미노-5-클로로-2-(프로프-1-인-1-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, AcOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실온에서 LiOH의 2 M 용액 (5 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 6.59를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01253
실시예 6.60. (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01254
단계 1: 혼합물 6-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 6.59 (17 mg), 1-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19 mg), Cs2CO3 (76 mg) 및 펩시-IPr (6 mg)에 DME 및 물 (2:1, 3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 10 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01255
단계 2: DMF (3 mL) 중 6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (5 mg)의 용액에 실온에서 (S)-1-((R)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 1.30 (9 mg) 및 THF 중 NaHMDS의 1 M 용액 (0.15 mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 3 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01256
단계 3: TFA (2 mL) 중 (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (5 mg)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 TFA를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.60 3 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01257
실시예 6.61. 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01258
(R)-4-((R)-1-((6-클로로-3-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온 6.53a (55 mg) 및 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온으로부터 출발하여 실시예 6.53의 제조에 사용된 절차로부터의 단계 7 및 8에 따라, 6-(3-시클로프로필-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 13 mg을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01259
실시예 7.01. 3-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 제조
Figure 112016018015635-pct01260
3-아이오도-1H-피라졸 (250 mg, 1.29 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중의 용액으로서 빙수조에서 사전에 냉각된 NaHMDS의 1.0 M THF 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 추가량의 DMF (2 x 0.35 mL)를 사용하여 완전히 옮겨지도록 보장하였다. 2-아이오도프로판을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL), 물 (20 mL), 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (7.01)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01261
실시예 7.02. 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-아이오도-1H-피라졸의 제조
Figure 112016018015635-pct01262
THF 중 NaHMDS의 교반 용액 (1.0 M, 3.1 mL, 3.1 mmol)을 빙수조에서 Ar 하에 냉각시켰다. 3-아이오도-1H-피라졸 (500 mg, 2.6 mmol)을 추가의 DMF (2 x 1 mL)로 세척하면서 DMF (1 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (0.47 mL, 5.2 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 냉각 조로부터 제거하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0 - 15% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-아이오도-1H-피라졸 7.02 (339 mg)를 수득하였다. 위치화학을 NOE 연구에 의해 지정하였다.
Figure 112016018015635-pct01263
실시예 7.03. tert-부틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01264
THF 중 NaHMDS의 교반 용액 (1.0 M, 3.1 mL, 3.1 mmol)을 빙수조에서 Ar 하에 냉각시켰다. 3-아이오도-1H-피라졸 (500 mg, 2.6 mmol)을 추가의 DMF (2 x 1 mL)로 세척하면서 DMF (1 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (0.58 mL, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 40℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 20% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 7.03 (649 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01265
실시예 7.04. 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산의 제조
Figure 112016018015635-pct01266
tert-부틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 7.03 (530 mg, 1.58 mmol)을 DCM (7 mL) 및 TFA (7 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산 7.04를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01267
실시예 7.05. 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
Figure 112016018015635-pct01268
2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산 7.04 (200 mg, 0.71 mmol)를 Ar 하에 DCM (7 mL) 중에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4OH (2 mL)에 첨가하였다. 추가의 THF (2 x 1.5 mL)를 사용하여 완전히 옮겨지도록 보장하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 7.05 (180 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01269
실시예 7.06. 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-모르폴리노프로판-1-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01270
중간체 7.06을, NH4OH를 모르폴린 (7.04에 대해 10 당량)으로 대체하여 중간체 7.05와 유사한 방식으로 합성하였다. 생성된 조 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-모르폴리노프로판-1-온을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01271
실시예 7.07. 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴의 제조
Figure 112016018015635-pct01272
2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 7.05 (100 mg, 0.36 mmol)를 DCM (3 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (70 μL, 0.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 수성 HCl로 2회 세척하고 (제2 세척액은 여전히 산성이었음) 이어서 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴 7.07을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01273
실시예 7.08. tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01274
단계 1: MeCN (50 mL) 중 4-브로모-2-메톡시아닐린 (2.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 파라-톨루엔술폰산 (5.1 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이어서, 물 (50 mL) 중 NaNO2 (1.36 g, 19.7 mmol) 및 KI (4.11 g, 24.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조로부터 제거하였다. 출발 물질의 소모가 관찰되면, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-1-아이오도-2-메톡시벤젠을 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-1-아이오도-2-메톡시벤젠 (647 mg, 2.07 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.88 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (541 mg, 5.6 mmol), Pd2(dba)3 (52 mg, 0.056 mmol) 및 XantPhos (98 mg, 0.17 mmol)를 Ar 하에 톨루엔 (18 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 45℃로 가열하였다. 추가로 2.5시간 후, 온도를 65℃로 증가시켰다. 추가로 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 7.09를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01275
단계 3: 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (630 mg, 1.70 mmol), KOAc (600 mg, 6.1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (750 mg, 3.0 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (70 mg, 0.086 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (17 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 110℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5 - 40% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 7.08을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01276
실시예 7.10. tert-부틸 4-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01277
3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘 (1.15 g, 5.17 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (900 mg, 4.8 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (1.39 g, 14.5 mmol), Pd2(dba)3 (130 mg, 0.15 mmol) 및 XantPhos (250 mg, 0.44 mmol)를 Ar 하에 톨루엔 (36 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 3% Et2O)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.10을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01278
실시예 7.11. tert-부틸 4-(5-아이오도피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01279
2-브로모-5-아이오도피라진 (503 mg, 1.77 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (355 mg, 1.91 mmol)를 tBuOH (8 mL)에 녹였다. iPr2NEt (400 μL, 2.3 mmol)를 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 66시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc, 물 및 염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-아이오도피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.11을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01280
실시예 7.12. tert-부틸 4-(6-아이오도피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01281
3-클로로-6-아이오도피리다진 (510 mg, 2.1 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (415 mg, 2.23 mmol)를 tBuOH (8 mL)에 녹였다. iPr2NEt (480 μL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 25% Et2O)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-아이오도피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.12를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01282
실시예 7.13. tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
톨루엔 (90 mL) 중 2-브로모-5-아이오도피리딘 (9.15 g, 32.2 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (5 g, 27 mmol)의 혼합물 용액 내로 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (0.983 g, 1.1 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.17 g, 3.2 mmol) 및 NaOtBu (7.8 g, 80.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 헥산의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.13 8.4 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01284
실시예 7.14. tert-부틸 4-(6-(트리부틸스탄닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
Figure 112016018015635-pct01285
THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.13 (1.65 g, 4.8 mmol)의 용액 내로 -70℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1M 용액 (5 mL) 및 n-Bu3SnCl (1.66 g, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(트리부틸스탄닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 7.14 0.58 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01286
실시예 7.15. 1-(6-브로모피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조:
Figure 112016018015635-pct01287
2-브로모-5-아이오도피리딘 (3.83 g, 13.5 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.6 g, 11.3 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.13에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(6-브로모피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 7.15 2.45 g을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01288
실시예 7.16. 1-(옥세탄-3-일)-4-(6-(트리부틸스탄닐)피리딘-3-일)피페라진의 제조:
Figure 112016018015635-pct01289
1-(6-브로모피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.78 g, 5.97 mmol)으로부터 출발하여 중간체 7.14에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(옥세탄-3-일)-4-(6-(트리부틸스탄닐)피리딘-3-일)피페라진 7.16 1.78 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01290
실시예 7.17. 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01291
6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (275 mg, 1.21 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (466 mg, 1.84 mmol), 아세트산칼륨 (184 mg, 1.87 mmol), 및 디클로로 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 (47 mg, 0.06 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 용기를 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다. 시약을 디옥산 (9 mL)에 녹이고, 시스템을 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 7.17 (320 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01292
실시예 7.18. 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진의 제조
Figure 112016018015635-pct01293
6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (258 mg, 1.21 mmol)으로 시작하여 실시예 7.17의 절차에 따라, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 7.18을 합성하였다 (308 mg).
Figure 112016018015635-pct01294
실시예 7.19. 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01295
7-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (275 mg, 1.21 mmol)으로 시작하여 실시예 7.17의 절차에 따라, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 7.19를 합성하였다 (320 mg).
Figure 112016018015635-pct01296
실시예 7.20. 에틸 1-(4-브로모-2-니트로페녹시)시클로프로판카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01297
수소화나트륨 (60%, 166 mg, 4.15 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) 중 에틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트 (0.41 mL, 3.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 3 방울의 15-크라운-5를 첨가하고, 이어서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (0.42 mL, 3.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 50 mL로 희석한 후, 혼합물을 염수 (25 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 1-(4-브로모-2-니트로페녹시)시클로프로판카르복실레이트 7.20 (750 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01298
실시예 7.21. 6-브로모스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-3(4H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01299
철 (1173 mg, 21 mmol)을 실온에서 아세트산 (10 mL) 중 에틸 1-(4-브로모-2-니트로페녹시)시클로프로판카르복실레이트 7.20 (693 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-브로모스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-3(4H)-온 7.21 (523 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01300
실시예 7.22. 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-3(4H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01301
6-브로모스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-3(4H)-온 7.21 (251 mg, 0.988 mmol)로 시작하여 실시예 7.17의 절차에 따라, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-3(4H)-온 7.22를 합성하였다 (277 mg).
Figure 112016018015635-pct01302
실시예 7.23. 6-브로모-3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]의 제조
Figure 112016018015635-pct01303
THF 중 1 M 보란-THF 착물의 용액 (2.6 mL)을 실온에서 THF (1.5 mL) 중 6-브로모스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-3(4H)-온 7.21 (135 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판] 7.23 (127 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01304
실시예 7.24. 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]의 제조
Figure 112016018015635-pct01305
6-브로모-3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판] 7.23 (127 mg, 0.531 mmol)로 시작하여 실시예 7.17의 절차에 따라, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판] 7.24를 합성하였다 (76 mg).
Figure 112016018015635-pct01306
실시예 7.25. 7-브로모-2-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01307
2-아미노-4-브로모벤조산 (825 mg, 3.82 mmol)을 아세트산 무수물 (5.2 mL, 55.01 mmol)에 녹이고, 혼합물을 130℃에서 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 방치하였다. 침전된 고체를 여과하고, 차가운 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 7-브로모-2-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 7.25 (451 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01308
실시예 7.26. 7-브로모-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01309
7-브로모-2-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 7.25 (400 mg, 1.58 mmol)를 26% 수성 수산화암모늄 (5 mL, 33.38 mmol)에 녹이고, 밀봉된 튜브에서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 물로 세척하면서 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 7-브로모-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 7.26 (213 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01310
실시예 7.27. 6-브로모-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01311
아세톤 (5 mL) 중 2-아미노-6-브로모피리딘-3-올 (250 mg, 1.32 mmol) 및 K2CO3의 현탁액에 에틸 2-브로모이소부티레이트 (0.29 ml, 1.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 및 환류 하에 밤새 교반하였다. 아세톤을 제거하고, 잔류물에 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (1x)으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 6-브로모-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 7.27 (300 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01312
실시예 7.28. 6-클로로-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01313
0℃에서 DMF (1 mL) 중 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (50 mg, 0.30 mmol)의 용액에 NaH (48 mg, 1.2 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (210 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였고, 반응물이 농후한 슬러리가 되었다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 물, EtOAc, 및 염수를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-클로로-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 7.28을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01314
실시예 7.29. 6-클로로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01315
0℃에서 THF 중 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (120 mg, 0.712 mmol)의 용액에 LDA (2.4 mL, 2.4 mmol, THF/헥산 중 1M 용액)를 적가하고, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. TMEDA (0.30 mL, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (0.15 mL, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20-100% EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 7.29 (68 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01316
실시예 7.30. 2,2-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01317
디옥산 (2 mL) 중 6-브로모-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (113 mg, 0.441 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (168 mg, 0.662 mmol), 아세트산칼륨 (65.0 mg, 0.662 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16.1 mg, 0.0220 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 반응물을 95℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2,2-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 7.30을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01318
실시예 7.31 및 7.32. 6-브로모-2,2,4-트리메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 및 2,2,4-트리메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01319
단계 1: 0℃에서 DMF (3 mL) 중 6-브로모-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (185 mg, 0.722 mmol)의 용액에 NaH (43.3 mg, 1.08 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (205 mg, 1.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 물, EtOAc, 및 염수를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-35% EtOAc)에 의해 정제하여 6-브로모-2,2,4-트리메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 7.31 (132 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01320
단계 2: 디옥산 (2 mL) 중 6-브로모-2,2,4-트리메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (60 mg, 0.22 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (85 mg, 0.33 mmol), 아세트산칼륨 (33 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8.1 mg, 0.011 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 반응물을 95℃로 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2,2,4-트리메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 7.32를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01321
실시예 7.33. tert-부틸 2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조:
Figure 112016018015635-pct01322
단계 1. DCM (20 mL) 중 6-브로모스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 (0.5 g, 1.6 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.41 g, 1.89 mmol), 및 TEA (0.48 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 재용해시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-브로모-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 0.8 g을 수득하였다.
단계 2. 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (800 mg, 2.1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (693 mg, 2.73 mmol), 아세트산칼륨 (618 mg, 6.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (153 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 7.33 679 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01323
실시예 7.34. 6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[[1,3]디옥솔란-2,3'-인돌린]-2'-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01324
단계 1: 톨루엔 (90 mL) 중 6-브로모인돌린-2,3-디온 (3.3 g)의 용액 내로 에틸렌 글리콜 (9 g) 및 p-TsOH (555 mg)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 가열하고, 물을 제거하였다. 반응이 완결된 후, 톨루엔을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6'-브로모스피로[[1,3]디옥솔란-2,3'-인돌린]-2'-온 3.38 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01325
단계 2: 6'-브로모스피로[[1,3]디옥솔란-2,3'-인돌린]-2'-온 (1.35 g)으로부터 출발하여 실시예 7.33 (단계 2)에 대해 기재된 절차에 따라, 6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[[1,3]디옥솔란-2,3'-인돌린]-2'-온 7.34 1.38 g을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01326
실시예 7.35. 6-브로모-3,3-디플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01327
단계 1: DCM (20 mL) 중 6-브로모인돌린-2,3-디온 (0.5 g)의 빙냉 용액 내로 순수한 데옥소-플루오르 (1.5 g)를 첨가하고, 30분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 용액으로 켄칭한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3,3-디플루오로인돌린-2-온 0.48 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01328
단계 2: DMF (5 mL) 중 6-브로모-3,3-디플루오로인돌린-2-온의 용액 내로 THF 중 1M NaHMDS 용액 (1.6 mL)을 첨가하고, 30분 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (269 mg)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3,3-디플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-2-온 7.35 0.46 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01329
실시예 7.36. 3,3-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-2-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01330
6-브로모-3,3-디플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-2-온 7.35 (84 mg)로부터 출발하여 중간체 7.33 (단계 2)에 대해 기재된 절차에 따라, 조 3,3-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-2-온 7.36 94 mg을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 7.37. 7-브로모-4,4-디메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01331
단계 1: THF (50 mL) 중 2-아미노-4-브로모페닐 아세테이트 (2.3 g)의 용액 내로 THF 중 MeMgBr의 1M 용액 (50 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 제거하여 2-(2-아미노-4-브로모페닐)프로판-2-올의 2.3 g 조 물질을 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01332
단계 2: THF (50 mL) 중 2-(2-아미노-4-브로모페닐)프로판-2-올 (2.3 g)의 용액 내로 CDI (1.95 g)를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 60℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1M HCl(수성) 및 염수로 세척하고, 건조제로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 DCM 및 헥산으로부터 결정화하여 7-브로모-4,4-디메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 7.37 2.3 g을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01333
실시예 7.38. 7-브로모-1,4,4-트리메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01334
DMF (20 mL) 중 7-브로모-4,4-디메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 7.37 (1.35 g)의 용액 내로 THF 중 NaHMDS의 1M 용액 (7 mL)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, MeI (0.85 g)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조제로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 DCM 및 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 7-브로모-1,4,4-트리메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 7.38 1.2 g을 합성하였다.
Figure 112016018015635-pct01335
실시예 7.39. 4,4-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01336
7-브로모-4,4-디메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 7.37 (60 mg)로부터 출발하여 중간체 7.33 (단계 2)에 대해 기재된 절차에 따라, 4,4-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 7.39 77 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01337
실시예 7.40. 1,4,4-트리메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온의 제조:
Figure 112016018015635-pct01338
7-브로모-1,4,4-트리메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 7.38 (540 mg)로부터 출발하여 중간체 7.33 (단계 2)에 대해 기재된 절차에 따라, 1,4,4-트리메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온 7.40 560 mg을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01339
실시예 7.41. 6-클로로-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01340
Ar 하에 THF 중 6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (50 mg, 0.30 mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. 아이오도메탄 (0.1 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 LiHMDS의 THF 용액 (1.0 M, 1.15 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 추가로 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 - 70% EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (7.41)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01341
실시예 7.42. 1,4,4-트리메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01342
단계 1: 7-브로모-4,4-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (210 mg, 0.83 mmol) 및 K2CO3 (335 mg, 2.42 mmol)을 DMF (5 mL)에 녹였다. 아이오도메탄 (0.15 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 추가의 물로 세척하여 조 7-브로모-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 7-브로모-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (180 mg, 0.67 mmol), KOAc (240 mg, 2.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (290 mg, 1.1 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (29 mg, 0.035 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (7 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, EtOAc 및 염수로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20 - 100% EtOAc)에 의해 정제하여 1,4,4-트리메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (7.42)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01343
실시예 7.43. 3,3-디메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01344
DMF (1 mL) 중 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (56 mg, 0.20 mmol) 및 3-아이오도옥세탄 (85 μL, 0.98 mmol)의 용액에 NaHMDS의 THF 용액 (1.0 M, 0.21 mL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 추가로 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 3-아이오도옥세탄 (30 μL, 0.34 mmol) 및 NaHMDS 용액 (0.1 mL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc, 물, 및 염수로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여 3,3-디메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (7.43)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01345
실시예 7.44. 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01346
단계 1: 철 (5.88 g, 105 mmol), 에탄올 (16 mL) 및 2 M 염산 (3.1 mL)의 혼합물을 질소로 10분 동안 폭기한 다음, 환류 하에 가열하였다. 에탄올 (14 mL), 메탄올 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 4-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린 (1.43 g, 6.19 mmol)의 용액을 뜨거운 혼합물에 첨가하고, 반응물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 탄산칼륨 (~850 mg)을 사용하여 pH 8-9로 조정하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (300 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 구배, 메틸렌 클로라이드 → 19:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 4-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01347
단계 2: 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 4-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (581 mg, 2.89 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 20% 포스겐의 용액 (1.52 mL)으로 적가 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때, 트리에틸아민 (585 mg, 5.78 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 1 M 염산 (80 mL)에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로의 연화처리에 의해 정제하여 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01348
단계 3: 1,4-디옥산 (4.5 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (300 mg, 1.32 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (403 mg, 1.58 mmol) 및 아세트산칼륨 (389 mg, 3.96 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하면서 질소로 폭기하였다. 이어서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 메틸렌 클로라이드 부가물 (193 mg, 0.264 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물 층을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 구배, 메틸렌 클로라이드 → 1:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (7.44)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01349
실시예 7.45 및 7.46. 6-브로모-3-메톡시-1,3-디메틸인돌린-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01350
단계 1: THF (3.0 mL) 중 6-브로모이사틴 (255 mg, 1.13 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.12 mL, 3.39 mmol, 에테르 중 3M)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-브로모-3-히드록시-3-메틸인돌린-2-온 7.45를 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01351
단계 2: ACN / DMF (2:1, 6 mL) 중 6-브로모-3-히드록시-3-메틸인돌린-2-온 7.45 (200 mg, 0.826 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 탄산세슘 (942 mg, 2.89 mmol) 및 디메틸 술페이트 (274 μL, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3-메톡시-1,3-디메틸인돌린-2-온 7.46을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01352
실시예 7.47. 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판니트릴의 제조:
Figure 112016018015635-pct01353
디옥산 (3 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판니트릴 (110 mg, 0.491 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (187 mg, 0.736 mmol), 아세트산칼륨 (72.3 mg, 0.736 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (18.0 mg, 0.0250 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 반응물을 95℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판니트릴을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01354
실시예 7.48. 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 제조:
Figure 112016018015635-pct01355
단계 1: 아세톤 (20 mL) 중 5-클로로-2-아이오도페놀 (1.21g, 4.76 mmol) 및 K2CO3 (723 mg, 5.23 mmol)의 혼합물에 3-브로모-2-메틸-프로펜 (0.53 ml, 5.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-1-아이오도-2-((2-메틸알릴)옥시)벤젠을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 탈기된 DMF (1.5 mL) 중 4-클로로-1-아이오도-2-((2-메틸알릴)옥시)벤젠 (160 mg, 0.519 mmol), 포름산나트륨 (35.3 mg, 0.519 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (144 mg, 0.519 mmol), 및 Pd(OAc)2 (23.3 mg, 0.104 mmol)의 혼합물에 Et3N (0.181 ml, 1.30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5-20% EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 7.48 (55 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01356
실시예 7.49. 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피라진의 제조:
Figure 112016018015635-pct01357
단계 1: 6-브로모피라진-2-아민 (5 g, 28.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (25.1 g, 115 mmol)의 혼합물에 DCM (10 mL)에 이어서 DMAP (0.351 g, 29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 실리카 겔 상에서 정제하고, 농축시켜 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 10.75 g을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01358
단계 2: 건조 플라스크에 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 (1.0 g, 2.7 mmol), KOAc (790 mg, 8.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (750 mg, 2.9 mmol), Pd2(dba)3 (170 mg, 0.19 mmol) 및 X-phos (130 mg, 0.27mmol)에 이어서 1,4-디옥산 (25 mL)을 첨가하고, 용액을 N2로 퍼징하였다. 반응물을 110℃에서 90분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시켜 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피라진 7.49를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
실시예 7.50. 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌의 제조
Figure 112016018015635-pct01359
6-브로모-2-메틸-1H-인돌 (250 mg, 1.19 mmol), KOAc (410 mg, 4.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (520 mg, 2.0 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (50 mg, 0.061 mmol)를 Ar 하에 1,4-디옥산 (7 mL)에 녹였다. 교반된 반응 혼합물을 105℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, EtOAc 및 염수로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 - 60% EtOAc)에 의해 정제하여 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (7.50)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01360
실시예 7.51. 6-브로모-2H-스피로[벤조푸란-3,1'-시클로펜탄]-2-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01361
바이알에 1-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실산 (200 mg, 0.743 mmol), 아이오도벤젠 디아세테이트 (359 mg, 1.11 mmol), Boc-L-발린 (48.4 mg, 0.223 mmol), 아세트산칼륨 (146 mg, 1.49 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) 삼량체 (8.34 mg, 5 mol%)를 채웠다. tert-부탄올 (7.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 11시간 동안 가열한 다음, 실온에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2H-스피로[벤조푸란-3,1'-시클로펜탄]-2-온 7.51 (75 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01362
실시예 7.52. 4,4-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112016018015635-pct01363
7-브로모-4,4-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (210 mg, 0.83 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (360 mg, 1.4 mmol), 아세트산칼륨 (290 mg, 3.0 mmol), 및 디클로로 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 (35 mg, 0.043 mmol)을 Ar 하에 1,4-디옥산 (7 mL)에 녹였다. 이어서, 교반 혼합물을 105℃로 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수로 희석하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 - 60% EtOAc)에 의해 정제하여 4,4-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 7.52 (245 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01364
실시예 7.53. 3-아이오도-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸의 제조
Figure 112016018015635-pct01365
3-아이오도-1H-피라졸 (503 mg, 2.6 mmol)을 DMF (1 mL) 중의 용액으로서 빙수조에서 사전에 냉각된 NaHMDS의 1.0 M THF 용액 (2.9 mL, 2.9 mmol)에 첨가하였다. 추가량의 DMF (2 x 1 mL)를 사용하여 완전히 옮겨지도록 보장하였다. 3-아이오도옥세탄 (0.41 mL, 4.7 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 추가로 75시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc, 및 물로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여 3-아이오도-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸 7.53 (414 mg)을 수득하였다. NOE 연구를 통해 위치화학을 도시된 바와 같이 확인하였다.
Figure 112016018015635-pct01366
실시예 7.54. 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 / 6-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct01367
6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (500 mg, 3.3 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.7 mL, 9.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.2 mL, 6.78 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여 제1-용리 이성질체 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (또는 6-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 위치화학은 결정되지 않음) 7.54 610 mg을 수득하였다. 이러한 지정에서의 불확실성은 중간체 7.54의 다른 서술에도 내포되어 있다.
Figure 112016018015635-pct01368
실시예 7.55. 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 / 6-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조
Figure 112016018015635-pct01369
단계 1: 6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1 g, 6.6 mmol)을 Ar 하에 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. THF 중 NaHMDS의 1 M 용액 (7.5 mL, 7.5 mmol)을 1.5분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.3 mL, 7.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01370
단계 2: 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.53 g, 5.4 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 용액으로서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 피리디늄 트리브로마이드 (8.7 g, 27 mmol)의 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물 (25 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 물 (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 3,3-디브로모-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112016018015635-pct01371
단계 3: 조 3,3-디브로모-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (~5.4 mmol)을 THF (30 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (8 mL)의 혼합물에 녹였다. 아연 분말 (3.6 g, 0.055 mmol)을 첨가하고, 빙조를 통해 적당한 발열을 유지시켰다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 반응물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 합한 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 - 100% EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (1.04 g)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01372
단계 4: 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (188 mg, 0.629 mmol)을 -78℃ 조에서 Ar 하에 THF (4 mL) 중 아이오도메탄 (0.2 mL, 3.2 mmol)으로 용해시켰다. THF 중 LiHMDS의 1.0 M 용액 (1.6 mL, 1.6 mmol)을 30초에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 25시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가량의 아이오도메탄 (0.2 mL, 3.2 mmol) 및 LiHMDS 용액 (0.63 mL, 0.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-3,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 7.55 (136 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01373
실시예 7.56. tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01374
HATU (980 mg, 2.58 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (8 mL) 중 2-브로모-5-클로로아닐린 (352 mg, 1.7 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (402 mg, 2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.74 mL, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 7.56 (490 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01375
실시예 7.57. tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01376
THF (3 mL) 중 tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 7.56 (400 mg, 1.03 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60%, 63 mg, 1.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (0.45 mL, 7.23 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc에 녹였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 7.57 (393 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01377
실시예 7.58. tert-부틸 6'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01378
tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 7.57 (112 mg, 0.28 mmol), 아세트산팔라듐 (6.6 mg, 0.03 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (8.4 mg, 0.03 mmol), 및 소듐 t-부톡시드 (42 mg, 0.44 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 시스템을 배기시키고, 아르곤 하에 두었다. 디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 50% 포화 NH4Cl (수성)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 7.58 (63 mg)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01379
실시예 7.59. tert-부틸 1'-메틸-2'-옥소-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016018015635-pct01380
tert-부틸 6'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 7.58 (53 mg, 0.16 mmol), 아세트산칼륨 (50 mg, 0.51 mmol), 비스 (피나콜레이토) 디보론 (128 mg, 0.5 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (9.7 mg, 0.01 mmol), 및 XPhos (18 mg, 0.04 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 시스템을 아르곤 하에 두었다. 시약을 디옥산 (1.5 mL)에 녹이고, 시스템을 다시 배기시키고, 아르곤 하에 두었다. 이어서, 혼합물을 105℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 1'-메틸-2'-옥소-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 7.59 (68 mg)를 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01381
실시예 7.60. 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure 112016018015635-pct01382
2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올 7.60을 실시예 7.32 (단계 2)에 대해 사용된 것과 제조한 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 7.61. 6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure 112016018015635-pct01383
질소 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 혼합물 6'-브로모스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 3 (4 g, 16.76 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (6.7 g, 26.2 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 메틸렌 클로라이드 부가물 (3.6 g, 4.4 mmol) 및 아세트산칼륨 (6.4 g, 65.5 mmol)을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL)과 에틸 아세테이트 (500 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 여과물 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA= 6:1)에 의해 정제하여 6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 7.61 (4.2 g)을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01384
실시예 7.62. 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure 112016018015635-pct01385
DMF (10 mL) 중 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (235 mg, 0.857 mmol) 및 아이오도메탄 (0.267 mL, 4.29 mmol)의 용액에 K2CO3 (592 mg, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23시간 동안 교반한 다음, 생성물을 물로 침전시켰다. 표제 화합물을 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112016018015635-pct01386
실시예 7.63. 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판올
Figure 112016018015635-pct01387
1-(4-브로모페닐)시클로프로판올 (250 mg, 1.17 mmol), 아세트산칼륨 (177 mg, 1.8 mmol), 비스 (피나콜레이토) 디보론 (449 mg, 1.77 mmol), 및 디클로로 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 (44 mg, 0.06 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 시스템을 아르곤 하에 두었다. 시약을 디옥산 (10 mL)에 녹이고, 시스템을 다시 배기시키고, 아르곤 하에 두었다. 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판올 7.63을 수득하였다.
Figure 112016018015635-pct01388
생물학적 실시예
실시예 7: 고처리량 Syk 생화학적 검정
Syk 활성을 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 면역검정인 KinEASE (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 측정하였다. 본 검정에서, Syk는 XL665-표지된 펩티드 기질의 인산화를 촉매한다. 유로퓸 접합된 포스포-티로신 특이적 항체는 생성된 인산화 펩티드에 결합한다. 인산화 펩티드의 형성은 공여자로서의 유로퓸 및 수용자 XL665를 사용하여 2-단계 종점 검정으로 TR-FRET에 의해 정량화된다. 간략하게, DMSO 중에 연속 희석된 시험 화합물을 에코(Echo) 550 음향 액체 분배기 (랩사이트(Labcyte)®)를 사용하여 코닝(Corning) 백색, 저 부피, 비-결합 384 웰 플레이트 내로 전달하였다. Syk 효소 및 기질을 멀티-플로(Multi-Flo) (바이오-텍 인스트루먼츠(Bio-Tek Instruments))를 사용하여 검정 플레이트 내로 분배하였다. 표준 5μL 반응 혼합물은 반응 완충제 (50 mM Hepes, pH 7.0, 0.02% NaN3, 0.1% BSA, 0.1 mM 오르토바나데이트, 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.025% NP-40) 중에 20μM ATP, 1μM 비오티닐화 펩티드, 0.015nM의 Syk를 함유하였다. 실온에서 30분 인큐베이션 후, 5 μL의 정지 및 검출 용액 (1:200 유로퓸 크립테이트 표지된 항-인산화 펩티드 항체 용액 및 충분한 EDTA를 함유하는 50mM Hepes pH 7.0 검출 완충제 중 125 nM 스트렙타비딘-XL665 트레이서)을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 120분 동안 추가로 인큐베이션하고, 각각 340nm/615nm/665nm에서의 여기/방출/FRET 방출로 엔비전 2103 멀티라벨드 리더(Envision 2103 Multilabeled reader) (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 판독하였다. 615nm 및 665nm 방출 파장에서의 형광 강도를 비 (665nm/615nm)로서 표현하였다. 퍼센트 억제를 하기와 같이 계산하였다:
% 억제 = 100 x (비 샘플 - 비 0% 억제)/(비 100% 억제 - 비 0% 억제)
상기 식에서, 0.1% DMSO (0% 억제)는 음성 대조군이고, 1 uM K252a (100% 억제)는 양성 대조군으로서 사용되었다.
<표 D>
Figure 112016018015635-pct01389
Figure 112016018015635-pct01390
Figure 112016018015635-pct01391
Figure 112016018015635-pct01392
Figure 112016018015635-pct01393
Figure 112016018015635-pct01394
Figure 112016018015635-pct01395
Figure 112016018015635-pct01396
Figure 112016018015635-pct01397
2014의 모든 신규 화합물
Figure 112016018015635-pct01398
Figure 112016018015635-pct01399
Figure 112016018015635-pct01400
Figure 112016018015635-pct01401
Figure 112016018015635-pct01402
Figure 112016018015635-pct01403
Figure 112016018015635-pct01404
Figure 112016018015635-pct01405

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112016122666419-pct01406

    상기 식에서,
    X1은 CH 또는 N이고;
    X2는 CR1a, NR1b 또는 S이고;
    X3은 C 또는 N이고;
    여기서,
    X1, X2 및 X3은 헤테로방향족 고리계를 형성하는 방식으로 배열되고,
    R1a는 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2-C3-6 시클로알킬, 또는 C2-5 헤테로시클릴이고,
    여기서 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C2-5 헤테로시클릴 모이어티는 플루오로, CFH2, CF2H, CF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, C3-12 시클로알킬, 및 -N(R20)(R22)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    R1b는 수소, 할로알킬, C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, 또는 C2-12 헤테로시클릴이고,
    여기서 C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴 모이어티는 플루오로, CFH2, CF2H, CF3, 및 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, C3-12 시클로알킬, 및 -N(R20)(R22)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
    단 (a) 또는 (b)가 적용되고:
    a) X3이 N인 경우에, X2는 CR1a이거나, 또는
    b) X2가 S인 경우에, X1은 CH이고 X3은 C이고;
    Y는 O 또는 NH이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, C1-6 알콕시, 또는 -N(R20)(R22)이고;
    여기서 C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 헤테로시클릴, 또는 C1-6 알콕시 모이어티는 플루오로, CFH2, CF2H, CF3, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, 또는 C2-6 알케닐이고,
    여기서 C1-6 알킬 모이어티는 할로겐, C1-6 알킬, 또는 -OR20으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 벤조티아졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피라지닐, 피리다진, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린-4(3H)-온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 및 티에노[2,3-c]피리디닐로부터 선택되고; 여기서 각각의 R5 모이어티가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R20 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 또는 C2-12 헤테로아릴이고;
    여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴 및 C2-12 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1-6 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, C6-12 아릴, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 R26은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, C2-6 헤테로아릴, 아실아미노, NH2, -CFH2, -CF3, 또는 -CF2H이고;
    여기서 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터의 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 시클릭 알킬 기를 지칭하고; 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터의 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 카르보시클릭 기를 지칭한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    Y가 산소이고;
    R1a가 수소, 할로, 할로알킬, CN, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2-C3-6 시클로알킬, 또는 C2-5 헤테로시클릴이고;
    R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R3이 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬 기가 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 시클로헥스-1-에닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온-일, 벤조티아졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 에티닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피라지닐, 피리다진, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린-4(3H)-온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 인돌린-2-온, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소인돌린-1-온-일, 벤조모르폴린-3-온-일, 벤조모르폴린-2-온-일, 벤즈이미다졸린-2-온-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온-일, 벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온-일, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온-일, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로프로판]-일, 인돌릴, 벤족사졸린-2-온-일, 피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온-일, 티오페닐, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 및 티에노[2,3-c]피리디닐의 군으로부터 선택된 모이어티인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 II>
    Figure 112016122666419-pct01407

    상기 식에서,
    Y는 산소이고;
    R1a는 수소, CN, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 페닐 또는 피라졸릴이고, 여기서 페닐 또는 피라졸릴 모이어티는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 피페라지닐, 또는 모르폴리노의 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 R5 피페라지닐 기는 C2-5 헤테로시클릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴, 및 -C(O)-C1-6 알킬로부터 선택된 0 또는 1개의 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 II>
    Figure 112016122666419-pct01420

    상기 식에서,
    Y는 산소이고; R1a는 수소, 메틸, CN, 브로모, 및 클로로로부터 선택되고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 메틸이고; R4는 수소이고; R5는
    Figure 112016122666419-pct01408
    로부터 선택되고;
    R27은 H, C1-4 알킬, -CH2F, CHF2, 또는 CF3이고;
    R28, R29, 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 시아노, 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R28 및 R29는 수소 및 -O-C1-4 알킬로부터 선택되고, R30은 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기는 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), -SO2-C3-6 시클로알킬, -SO2-C2-8 헤테로시클릴, C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-5 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환된다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 II>
    Figure 112016122666419-pct01421

    상기 식에서,
    Y는 산소이고; R1a는 수소, 메틸, 및 클로로로부터 선택되고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 메틸이고; R4는 수소이고; R5는
    Figure 112016122666419-pct01409
    이고;
    R28, R29, 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되거나; 또는 R28 및 R29는 수소이고 R30은 모르폴리노이다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 IIa>
    Figure 112016122666419-pct01410

    상기 식에서,
    R1a는 수소, 메틸, 및 CN으로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R1c는 수소 또는 메톡시이고;
    R1d는 수소, C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -SO2H, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된다.
  9. (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-브로모-6-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (R)-4-((R)-1-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    tert-부틸 4-(4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    6-클로로-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴;
    6-(3,4-디메톡시페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴;
    6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴;
    6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴;
    6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((S)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-2-시클로프로필-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴;
    (4R)-4-((1R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디메틸-3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(옥세탄-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3-(플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    2-메톡시-5-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴2-메톡시-5-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤조니트릴;
    (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(3-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(2-tert-부틸티아졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(2-tert-부틸티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-시클로헥세닐-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-2(1H)-온;
    7-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온;
    (R)-4-((R)-1-(3-메틸-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((S)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-7-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온;
    N,N-디메틸-4-(3-메틸-4-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-4-((R)-1-((3-(디플루오로메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-시클로프로필-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(6-아미노피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (4R)-4-((1R)-1-((5-(5-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    5-(1-시클로프로필-7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(3,3-디메틸인돌린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(티아졸-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H 피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(5-메틸티아졸-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
    (R)-4-((R)-1-((1-시클로프로필-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(5-모르폴리노피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    tert-부틸 4-(6-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(5,6-디메톡시피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(4-모르폴리노페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    tert-부틸 4-(4-(7-((R)-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)에톡시)벤조[d]티아졸-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (R)-4-((R)-1-([4,5'-비벤조[d]티아졸]-7'-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-4-((S)-1-((5-(2-(tert-부틸)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온; 및
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)벤조[d]티아졸-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-(6-(벤조[d]티아졸-4-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((6-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((R)-1-((3-메틸-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온
    의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 III>
    Figure 112016122666419-pct01411

    상기 식에서,
    Y는 산소이고;
    R1a는 수소, 할로, 할로알킬, CN, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 C1-6 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 인돌린-2-온-일이고;
    여기서 R5 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 및 인돌린-2-온-일 모이어티는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, 옥소, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    여기서 알킬, 알콕시, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 모이어티는 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-12 아릴, C2-8 헤테로시클릴, C2-6 헤테로아릴, -NO2, -S(O)2-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 및 -O-R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R20 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 III>
    Figure 112016122666419-pct01422

    상기 식에서,
    Y는 산소이고;
    R1a는 수소, CN, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 메틸이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 페닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴 모이어티는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, C1-4 플루오로알킬, 시클로프로필, 또는 시클로부틸의 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환될 수 있다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 III>
    Figure 112016122666419-pct01423

    상기 식에서,
    Y는 산소이고; R1a는 수소, 메틸, 클로로, 및 시클로프로필로부터 선택되고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 메틸이고; R4는 수소이고; R5는
    Figure 112016122666419-pct01412
    로부터 선택되고;
    R27은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R28, R29, 및 R30은 각각 독립적으로 수소 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R28 및 R29는 수소 또는 -OC1-3 알킬이고, R30은 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기는 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
    R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R31 및 R32는 수소 또는 -OC1-3 알킬이고, R33은 모르폴리노 또는 피페라지닐이고, 여기서 피페라지닐 기는 -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), -SO2-C3-6 시클로알킬, -SO2-C2-8 헤테로시클릴, C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환되고;
    RY는 H, C1-4 알킬, 및 -OC1-3 알킬로부터 선택된다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 IIIa>
    Figure 112016122666419-pct01413

    상기 식에서,
    R1a는 수소, CN, 메틸, 클로로, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    X5는 탄소 또는 질소로부터 선택되고;
    R1e는 수소 또는 메톡시이고;
    R1f는 수소, -SO2H, -SO2(C1-3 알킬), C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C2-6 헤테로시클릴로부터 선택된다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 IV>
    Figure 112016122666419-pct01414

    상기 식에서,
    Y는 산소이고;
    R1b는 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 C1-4 알킬 및 시클로알킬 기는 플루오로 또는 C1-6 알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 벤조모르폴리닐, 티아졸릴, 인돌리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온-일, 피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일, 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 벤즈이미다졸릴, 및 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고; 여기서 R5 모이어티는 C1-6 알킬, 시아노, 메톡시, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 에톡시, 프로폭시, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, F, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 시클로프로필, 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R5 C1-6 알킬 치환기는 0 또는 1개의 OH 기로 치환되고;
    R5 페닐 모이어티는 모르폴리노, 또는 화학식
    Figure 112016122666419-pct01415
    의 기로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R5 피리다지닐 모이어티는 모르폴리노, 또는 화학식
    Figure 112016122666419-pct01416
    의 기로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R5 피리디닐 모이어티는 a) -C(O)-C1-3 알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-C3-6 시클로알킬, -S(O)2-C2-8 헤테로시클릴로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환된 피페라지닐 모이어티, 및 b) C2-5 헤테로시클릴 및 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐 모이어티로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R5 피라졸릴 모이어티는 a) C2-5 헤테로시클릴, b) OH, CN, F, -C(O)-모르폴리노, -CO2H, -CO2-C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬, 및 c) 피리디닐로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R5 티아졸릴 모이어티는 a) 모르폴리노, b) OH, CN, F, -C(O)-모르폴리노, -CO2H, -CO2-C1-3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C2-5 헤테로시클릴, 또는 C1-6 알킬에 의해 추가로 치환된다.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 V>
    Figure 112016122666419-pct01417

    상기 식에서,
    Y는 산소이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조모르폴리닐, 티에노[3,2-c]피라졸릴, 인다졸릴, 인돌린-2-온-일, 퀴나졸린-4(3H)온-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 및 3,4-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐의 군으로부터 선택된 모이어티이고; 여기서 각각의 R5 모이어티는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 또는 C2-8 헤테로시클릴의 0, 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 치환되고;
    여기서 각각의 R5 모이어티 상의 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환기는 독립적으로 할로, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), 옥소, -CN, 및 -O-R20으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 추가로 치환될 수 있고;
    여기서 각각의 R20 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
    <화학식 VI>
    Figure 112016122666419-pct01418

    상기 식에서,
    Y는 산소이고;
    R1b는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C2-8 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 플루오로 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 H, C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 또는 C2-3 알키닐, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
    여기서 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 할로 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소이고;
    R5는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 시클로헥세닐, 티에노피라졸릴, 또는 피라졸로피리디닐이고;
    여기서 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 시클로헥세닐, 티에노피라졸릴, 또는 피라졸로피리디닐 모이어티는 할로, C1-6알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 또는 -O-R20의 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 C3-8 시클로알킬 또는 C2-8 헤테로시클릴 모이어티는 독립적으로 C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소, 또는 -O-R20으로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
    여기서 각각의 R20 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C2-8 헤테로시클릴, C6-12 아릴, 및 C2-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 또는 암으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 또는 암으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에서 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 또는 암으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 질환 또는 상태가 림프종, 다발성 골수종 또는 백혈병인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 질환 또는 상태가 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 루푸스, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 피부근염 또는 다발성 경화증인 제약 조성물.
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