EA031601B1 - Ингибиторы syk - Google Patents

Ингибиторы syk Download PDF

Info

Publication number
EA031601B1
EA031601B1 EA201690094A EA201690094A EA031601B1 EA 031601 B1 EA031601 B1 EA 031601B1 EA 201690094 A EA201690094 A EA 201690094A EA 201690094 A EA201690094 A EA 201690094A EA 031601 B1 EA031601 B1 EA 031601B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
pyrrolidin
methyl
alkyl
oxy
Prior art date
Application number
EA201690094A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690094A1 (ru
Inventor
Кевин С. Карри
Чжиминь Ду
Джули Фаранд
Хуан А. Герреро
Эшли А. Катана
Деррил Катто
Скотт Е. Лазервит
Цзяяо Ли
Джон О. Линк
Николас Май
Грегори Нотт
Хьюн-Цзюн Пюнь
Майкл Санджи
Аарон К. Шмитт
Адам Дж. Шриер
Кирк Л. Стивенс
Чандрасекар Венкатарамани
Уильям Дж. Уоткинс
Чжэн-Юй Ян
Джефф Заблоцки
Шейла Зипфел
Дженнифер Ло
Сёнг Х. Ли
Чжундун Чжао
Джеффри Кропф
Цзяньцзюнь Сюй
Питер Бломгрен
Скотт А. Митчелл
Цзиньмин Сюн
Джаяраман Чандрасекхар
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201690094A1 publication Critical patent/EA201690094A1/ru
Publication of EA031601B1 publication Critical patent/EA031601B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы Syk, и к их применению для лечения различных болезненных состояний, в том числе раковых заболеваний и воспалительных состояний. Согласно конкретным вариантам реализации структура соединений представлена формулой (II)где R, R, R, R, Rи Y такие, как описано в настоящем документе. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемые соли, и способы применения указанных соединений и композиций для лечения состояний, опосредованных Syk.

Description

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы Syk, и к их применению для лечения различных болезненных состояний, в том числе раковых заболеваний и воспалительных состояний. Согласно конкретным вариантам реализации структура соединений представлена формулой (II)
031601 Bl
где Rla, R2, R3, R4, R5 и Y такие, как описано в настоящем документе. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемые соли, и способы применения указанных соединений и композиций для лечения состояний, опосредованных Syk.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и к их применению для лечения различных заболеваний, в том числе раковых заболеваний и воспалительных состояний. Изобретение также относится к способам получения соединений и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Уровень техники
Протеинкиназы, представляющие собой крупнейшее семейство ферментов человека, охватывают более 500 белков. Тирозинкиназа селезёнки (Syk) является членом семейства Syk тирозинкиназ и является регулятором раннего развития B-клеток, а также активации, передачи сигналов и выживания зрелых B-клеток.
Syk представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, которая играет важную роль в иммунорецепторной и интегрин-опосредованной передаче сигналов в различных типах клеток, включая B-клетки, макрофаги, моноциты, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, дендритные клетки, Tклетки, естественные клетки-киллеры, тромбоциты и остеокласты. Как описано в настоящем документе, иммунорецепторы включают классические иммунорецепторы и подобные иммунорецепторам молекулы. Классические иммунорецепторы включают B-клеточные и T-клеточные антигенные рецепторы, а также различные иммуноглобулиновые рецепторы (Fc рецепторы). Подобные иммунорецепторам молекулы либо структурно родственны иммунорецепторам, либо участвуют в аналогичных путях передачи сигнала и главным образом вовлечены в неадаптивные иммунные функции, включая активацию нейтрофилов, распознавание естественных клеток-киллеров и активность остеокластов. Интегрины представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые играют ключевую роль в регулировании адгезии и активации лейкоцитов как во врожденном, так и в адаптивном иммунитете.
Связывание лиганда приводит к активации как иммунорецепторов, так и интегринов, что приводит к активации киназ семейства Src и фосфорилированию иммунорецепторных тирозиновых активирующих мотивов (ITAM) в цитоплазматической поверхности трансмембранных адаптеров, ассоциированных с рецептором. Syk связывается с фосфорилированными ITAM мотивами адаптеров, что приводит к активации Syk и последующему фосфорилированию и активации нисходящих сигнальных путей.
Syk является существенным для активации B-клеток через B-клеточный рецептор (BCR) сигнализации. Syk активируется при связывании с фосфорилированным BCR и, таким образом, инициирует ранние сигнальные события, следующие за активацией BCR. B-клеточная передача сигналов через BCR может привести к широкому ряду биологических ответов, которые в свою очередь зависят от стадии развития B-клеток. Величина и продолжительность сигналов BCR должны быть точно отрегулированы. Аберрантная BCR-опосредованная передача сигнала может вызвать нерегулируемую активацию B-клеток и/или образование патогенных аутоантител, приводящих к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мыши, лишенные Syk, продемонстрировали нарушенное созревание Bклеток, сокращение объемов выработки иммуноглобулина, аномальные T-клеточно независимые иммунные ответы и заметное ослабление устойчивой передачи сигнала по кальциевым каналам при стимуляции BCR.
Большое количество доказательств свидетельствует о роли B-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Белковые терапевтические средства (например, Ритуксан), разработанные для истощения B-клеток, представляют собой один из подходов для лечения ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Аутоантитела и их результирующие иммунные комплексы, как известно, играют патогенную роль в аутоиммунных заболеваниях и/или воспалительных заболеваниях. Патогенный ответ на указанные антитела зависит от передачи сигналов через Fc-рецепторы, которые, в свою очередь, зависят от Syk. Из-за роли Syk в активации B-клеток, а также FcR-зависимой передачи сигнала, ингибиторы Syk могут быть использованы в качестве ингибиторов патогенной активности, опосредованной B-клетками, в том числе образования аутоантител. Поэтому ингибирование ферментатной активности Syk в клетках предлагается в качестве метода лечения аутоиммунных заболеваний через его влияние на образование аутоантител.
Syk также играет ключевую роль в опосредованной FCeRI дегрануляции тучных клеток и активации эозинофилов. Таким образом, Syk участвует в аллергических расстройствах, включая астму. Syk связывается с фосфорилированной гамма цепью FC'eRI с помощью своих SH2 доменов и имеет важное значение для последующей передачи сигнала. Тучные клетки с недостатком Syk демонстрируют дефектную дегрануляцию и секрецию цитокинов и арахидоновой кислоты. Это также наблюдалось для фармакологических агентов, которые ингибируют активность Syk в тучных клетках. Лечение с антисмысловыми олигонуклеотидами Syk ингибирует индуцированную антигеном инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в животной модели астмы. Syk-дефицитные эозинофилы также показывают нарушенную активацию в ответ на стимуляцию FCeRI. Поэтому низкомолекулярные ингибиторы Syk будут полезны для лечения воспалительных заболеваний, индуцированных аллергией, включая астму.
Syk также экспрессируется в тучных клетках и моноцитах и была показана его важность для функционирования указанных клеток. Например, дефицит Syk у мышей связан с нарушением IgEопосредованной активации тучных клеток, которое представляет собой заметное уменьшение TNF-альфа
- 1 031601 и высвобождение других воспалительных цитокинов. Было показано, что ингибиторы Syk-киназы также ингибируют дегрануляцию тучных клеток в анализах на основе клеток. Кроме того, было показано, что ингибиторы Syk ингибируют индуцированную антигеном пассивную кожную анафилаксию, бронхоконстрикцию и бронхиальный отек у крыс.
Таким образом, ингибирование активности Syk может быть полезно для лечения аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, таких как SLE, ревматоидный артрит, рассеянный васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), миастения гравис, аллергический ринит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресссиндром взрослых (РДСВ) и астма. Кроме того, сообщалось, что Syk играет важную роль в лиганднезависимой тонической передачи сигнала через B-клеточный рецептор, который является важным сигналом выживания в B-клетках. Таким образом, ингибирование активности Syk может быть также полезно для лечения некоторых видов раковых заболеваний, в том числе B-клеточной лимфомы и лейкоза.
Краткое описание изобретения
Соответственно, в настоящем описании предложены новые соединения, которые действуют в качестве ингибиторов Syk. Согласно одному из вариантов реализации в описании предложены соединения формулы I
где X1 представляет собой CH или N;
X2 представляет собой CR1a, NR1b или S;
X3 представляет собой C или N;
где X1, X2 и X3 расположены таким образом, что образуют гетероароматическую кольцевую систему;
R1a представляет собой водород, галоген, галогеналкил, циано, С1-6алкил, C1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, С3-12циклоалкил, С2-12гетероциклил, Сварил, С2-12гетероарил или -N(R20)(R22), где указанные фрагменты С1-6алкила, С3-12циклоалкила, С2-12гетероциклила, С6-12арила или С2-12гетероарила могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, СБН2, СБ2Н, СБ3, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, С3-12циклоалкила и -N(R20)(R22);
R1b представляет собой водород, галогеналкил, С1-6алкил, С3-12циклоалкил, С2-12гетероциклил, С6-12арил или С2-12гетероарил, где указанные фрагменты С1-6алкила, С3-12циклоалкила, С2-12гетероциклила, С6-12арила или С2-12гетероарила могут быть могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, СБН2, СБ2Н, СБ3, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, С3-12циклоалкила и -N(R20)(R22), при условии, что применимо либо (а), либо (b):
a) когда X3 представляет собой N, тогда X2 представляет собой CR1a, или
b) когда X2 представляет собой S, тогда X1 представляет собой СН и X3 представляет собой С;
Y представляет собой O или NH;
R2 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-12циклоалкил, С2-12гетероциклил, С1-6алкокси или -N(R20)(R22);
где указанные фрагменты С1-6алкила, С3-12циклоалкила, С2-12гетероциклила или С1-6алкокси могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, СБН2, СБ2Н, СБ3, С1-6алкила и С1-6алкокси;
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С2-8гетероциклил и С2-6алкенил, где указанные фрагменты С1-6алкила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила и С2-6алкенила могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-12арила, С2-8гетероциклила, С2-12гетероарила, -OR20 или -N(R20)(R22);
- 2 031601
R5 представляет собой моноциклический или бициклический С6-12арил. моноциклический или бициклический С3.12циклоалкил, моноциклический или бициклический С2-8гетероциклил или моноциклический или бициклический С2-12гетероарил. содержащий один. два. три или четыре гетероатома. независимо выбранных из O. N. и S;
где указанный фрагмент моноциклического или бициклического С6-12арила. моноциклического или бициклического С3-12циклоалкила. моноциклического или бициклического С2-8гетероциклила или моноциклического или бициклического С2-12гетероарила может быть необязательно замещен одним. двумя или тремя заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из С1-6алкила. С2-6алкинила. С1-6алкокси. галогена. -NO2. -СБН2. -GF3 -СР2Н. -ОСБ3. С3-6циклоалкила. С2-8гетероциклила. С6-12арила. С2-12гетероарила. -S(O)2R20. -S(O)2-N(R20)(R22). -N(R20)(R22). -N(R20)-S(O)2-R20. ^Щ20)-С(О)Щ22. -С(С))-1Р . -QO^OR20. -QO^N^Zr22). -ON. оксо и -O-R20;
где указанный фрагмент С1-6алкила. С2-6алкинила. С1-6алкокси. С3-8циклоалкила. С2-8гетероциклила. С6-12арила или С2-12гетероарила может быть необязательно дополнительно замещен одним. двумя или тремя заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из галогена. -NO2. -СРН2. -OF3. ^F^. -OCF3. С1-6алкила. С3-6циклоалкила. С6-12арила. С2-8гетероциклила. С2-6гетероарила. -N(R20)(R22). -QO^R20. -QO^OR20. -С^-ИЩ^Щ22). -ON. -S(O)2R20. -S(O)2-N(R20)(R22). -S(O)2-R20-N(R20)(R22). оксо и -O-R20;
где указанный С1-6алкил. С3-6циклоалкил. С2-8гетероциклил. С6-12арил и С2-6гетероарил может быть необязательно дополнительно замещен одним. двумя или тремя заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из С1-6алкила. С3-6циклоалкила. С6-12арила. С2-6гетероарила. С2-8гетероциклила. галогена. -NO2. -0¾ ^Н. -OCFз. -N(R20)(R22). -QO^R20. -QO)-OR20. -С^-ЫЩ20^22). -СЦ
-S(O)2-R20. S(O)2-N(R20)(R22). -S(O)2-R20-N(R20)(R22). оксо и -O-R20; и каждый из R20 и R22 независимо представляет собой водород. С1-6алкил. С2-6алкенил. С2-6алкинил. С3-6циклоалкил. С2-8гетероциклил. С6-12арил или С2-12гетероарил;
где каждый С1-6алкил. С2-6алкенил. С2-6алкинил. С3-6циклоалкил. С2-8гетероциклил. С6-12арил и С2-12гетероарил может быть необязательно замещен одним. двумя или тремя заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из гидроксила. галогена. С1-6алкила. ациламино. оксо. -NO2. -S(O)2R26. -ON. С1-6алкокси. Сз-6циклоалкокси. ^¾. ^3. ^Н. -OCFз. -OCH2CFз. -С^-РН С6-12арила. С3-6циклоалкила. С2-8гетероциклила и С2-6гетероарила; и где R26 представляет собой С1-6алкил. С2-6алкенил. С2-6алкинил. С3-6циклоалкил. С2-8гетероциклил. С6-12арил. С2-6гетероарил. ациламино. NH2. -СТН3. ^F3. -СТ3Н;
или их фармацевтически приемлемая соль. сложный эфир. стереоизомер. смесь стереоизомеров или таутомер.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ применения соединений формулы I или дополнительной формулы (формул). описанных в настоящем документе (таких как формулы II. III. IV. V или VI. описанные ниже). для лечения заболевания или состояния у пациента. которое поддается лечению ингибитором Syk. Такие заболевания и состояния включают воспалительные заболевания. аллергические нарушения. аутоиммунные заболевания или раковые заболевания. Состояния. которые можно лечить с помощью соединений. описанных в настоящем документе. включают. но не ограничиваются ими. лимфомы. множественную миелому и лейкоз. Дополнительные заболевания и состояния. которые можно лечить. включают. но не ограничиваются ими. острый лимфоцитарный лейкоз (ALL). острый миелоидный лейкоз (AML). хронический лимфоцитарный лейкоз (OLL). мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL). миелодиспластический синдром (MDS). миелопролиферативное заболевание (MPD). хронический миелоидный лейкоз (OML). множественную миелому (MM). неходжкинскую лимфому (NHL). лимфому из клеток мантийной зоны (MOL). фолликулярную лимфому. макроглобулинемию Вальденстрема (WM). T-клеточную лимфому. B-клеточную лимфому. диффузную B-крупноклеточную лимфому (DLBOL). рак поджелудочной железы. рак мочевого пузыря. колоректальный рак. рак молочной железы. рак предстательной железы. рак почек. гепатоцеллюлярный рак. рак легких. рак яичника. рак шейки матки. рак желудка. рак пищевода. рак шеи и головы. меланому. нейроэндокринный рак. рак ЦНС. рак мозга. костный рак. саркому мягких тканей. немелкоклеточный рак легкого. мелкоклеточный рак легкого. рак толстой кишки. системную красную волчанку (SLE). миастению гравис. ревматоидный артрит (РА). острый рассеянный энцефаломиелит. идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. рассеянный склероз (MS). синдром Шегрена. аутоиммунную гемолитическую анемию. астму. ревматоидный артрит. рассеянный склероз или волчанку. псориаз. язвенный колит. болезнь Крона. синдром раздраженного кишечника. дерматомиозит или рассеянный склероз.
Согласно некоторым вариантам реализации в описании предложены фармацевтические композиции. содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или дополнительных формул. описанных в настоящем документе (таких как формулы II. III. IV. V или VI. описанные ниже). или его фармацевтически приемлемую соль. сложный эфир. стереоизомер. смесь стереоизомеров или таутомер и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Также предложены способы лечения заболевания или состояния. выбранного из воспалительного нарушения. аллергического нарушения. аутоиммунного заболевания или ракового заболевания. у паци
- 3 031601 ента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или дополнительных формул, описанных в настоящем документе (таких как формулы II, III, IV, V или VI, описанные ниже), или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера, или его фармацевтической композиции.
Также предложен набор, который включает соединение формулы I или дополнительных формул, описанных в настоящем документе (таких как формулы II, III, IV, V или VI, описанные ниже), или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер; и этикетку и/или инструкции по применению соединения для лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью Syk.
Также предложены изделия, которые включают соединение формулы I или дополнительных формул, описанных в настоящем документе (таких как формулы II, III, IV, V или VI, описанные ниже), или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват; и емкость. Согласно одному из вариантов реализации емкость может представлять собой виалу, банку, ампулу, предварительно наполненный шприц или пакет для внутривенного введения.
Изобретения согласно настоящему описанию описаны в настоящем документе. Кроме того, конкретные варианты реализации изобретения являются такими, как описано в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Определения
Также предложены отдельные варианты реализации, каждый из которых включает соединение
Также предложены отдельные варианты реализации, каждый из которых включает соединение формул II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль:
- 4 031601
где, в каждом случае, переменные Y, R1a, R1b, R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено выше для формулы I.
В каждом варианте реализации, описанном выше, содержащем соединение формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль, существует дополнительный отдельный вариант реализации, в котором Y представляет собой О и все другие переменные являются такими, как определено выше для формулы I. В каждом варианте реализации, описанном выше, содержащем соединение формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль, существует дополнительный отдельный вариант реализации, в котором Y представляет собой O, R2 представляет собой H или метил, и все другие переменные являются такими, как определено выше для формулы I. В каждом варианте реализации, описанном выше, содержащем соединение формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, или VI, или VI или его фармацевтически приемлемую соль, существует дополнительный отдельный вариант реализации, в котором Y представляет собой O, R2 представляет собой H, R3 представляет собой С1-6алкил, R4 представляет собой H или метил и все другие переменные являются такими, как определено выше для формулы I. В каждом варианте реализации, описанном выше, содержащем соединение формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль, существует другой дополнительный отдельный вариант реализации, в котором Y представляет собой O, R2 представляет собой H, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой H и все другие переменные являются такими, как определено выше для формулы I.
В настоящем описании, следующие слова и фразы обычно имеют имеют значения, как указано ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает иное.
Алкил относится к монорадикальной неразветвленный или разветвленный насыщенной углеводородной цепи. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе алкил содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-20алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. С1-8алкил), от 1 до 6 атомов углерода (т.е. ^-6алкил) или от 1 до 4 атомов углерода (т.е. ^^алкил). Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. Если назван алкильный остаток, имеющий определенное число атомов углерода, могут охватываться все геометрические изомеры, имеющие такое число атомов углерода; таким образом, например, бутил может включать н-бутил, втор-бутил, изобутил и третбутил; пропил может включать н-пропил и изопропил. Согласно некоторым вариантам реализации низший алкил относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода (т.е. ^^алкил).
Термин замещенный алкил относится к:
1) алкильной группе, как определено выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (согласно не- 5 031601 которым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -Б(О)-алкила, -S(O)циклоалкила, -S(О)-гетероциклила, -Б(О)-арила, -Б(О)-гетероарила, -Б(О)2-алкила, -Б(О)2-С3-6циклоалкила, ^(О)2-С2-8гетероциклила, ^(О)2-гетероциклила, ^(О)2-арила и ^(О)2-гетероарила. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2; или
2) алкильной группе, как определено выше, которая прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), независимо выбранными из кислорода, серы и NRa, где Ra выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинил, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, галогеналкилом, амино, замещенным амино, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2; или
3) алкильной группе, как определено выше, которая как содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, так и прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), как определено выше.
Термин низший алкил относится к монорадикальной неразветвленный или разветвленный насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Данный термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нгексил и т. п.
Термин замещенный низший алкил относится к низшему алкилу, как определено выше, содержащему от 1 до 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), как определено для замещенного алкила или низшей алкильной группе, как определено выше, которая прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено для замещенного алкила или низший алкильная группа как определено выше, который как содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, так и прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), как определено выше.
Термин алкилен относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, согласно некоторым вариантам реализации содержащей от 1 до 20 атомов углерода (например, 1-10 атомов углерода или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода). Данный термин иллюстрируется такими группами, как метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), изомерами пропилена (например, -CH2CH2CH2- и -CH(CH3)CH2-) и т.п.
Термин низший алкилен относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, согласно некоторым вариантам реализации содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин замещенный алкилен относится к алкиленовой группе, как определено выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), как определено для замещенного алкила.
Термин алкенил относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей от 2 до 20 атомов углерода (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода) и содержащей от 1 до 6 двойных связей углерод-углерод, например 1, 2 или 3 двойных связей углерод-углерод. Согласно некоторым вариантам реализации алкенильные группы включают этенил (или винил, т.е. -CH=CH2), 1-пропилен (или аллил, т.е. -CH2CH=CH2), изопропилен (-C(CH3)=CH2) и т.п.
Термин низший алкенил относится к алкенилу, как определено выше, содержащему от 2 до 6 атомов углерода.
Термин замещенный алкенил относится к алкенильной группе, как определено выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), как определено для замещенного алкила.
Термин алкенилен относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей от 2 до 20 атомов углерода (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода) и содержащей от 1 до 6 двойных связей углерод-углерод, например 1, 2 или 3 двойных связей углерод-углерод.
Термин алкинил относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, согласно некоторым вариантам реализации содержащему от 2 до 20 атомов углерода (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода) и содержащему от 1 до 6 тройных
- 6 031601 связей углерод-углерод, например 1, 2 или 3 тройных связей углерод-углерод. Согласно некоторым вариантам реализации алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (или пропинил, т.е. -С ССН3) и т.п.
Термин замещенный алкинил относится к алкинильной группе, как определено выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), как определено для замещенного алкила.
Термин алкинилен относится к бирадикалу ненасыщенного углеводорода, согласно некоторым вариантам реализации, содержащему от 2 до 20 атомов углерода (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода) и содержащему от 1 до 6 тройных связей углерод-углерод, например 1, 2 или 3 тройных связей углерод-углерод.
Термин гидрокси или гидроксил относится к группе -OH.
Термин алкокси относится к группе R-O-, где R представляет собой алкил или -Y-Z, в котором Y представляет собой алкилен и Z представляет собой алкенил или алкинил, где алкил, алкенил и алкинил являются такими, как определено выше. Согласно некоторым вариантам реализации алкокси группы представляют собой алкил-O- и включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, 1,2-диметилбутокси и т.п.
Термин низший алкокси относится к группе R-O-, в которой R представляет собой необязательно замещенный низший алкил. Данный термин иллюстрируется такими группами, как метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п.
Термин замещенный алкокси относится к группе R-O-, где R представляет собой замещенный алкил или -Y-Z, в котором Y представляет собой замещенный алкилен и Z представляет собой замещенный алкенил или замещенный алкинил, где замещенный алкил, замещенный алкенил и замещенный алкинил являются такими, как определено выше.
Термин циклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической алкильной группе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе циклоалкил содержит от 3 до 20 кольцевых атомов углерода (т.е. С3-20циклоалкил), или от 3 до 12 кольцевых атомов углерода (т.е. С3-12циклоалкил), или от 3 до 8 кольцевых атомов углерода (т.е. С3-8циклоалкил). Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил.
Термин замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной или циклоалкенильной группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, галогеналкила, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -БЮГалкила, -БЮ^циклоалкила, -S(O)гетероциклила, -ЗЮ)-арила, -ЗЮ)-гетероарила, -ЗЮ^-алкила, -ЗЮ^-циклоалкила, -ЗЮ)2-гетероциклила, -ЗЮ)2-арила и -ЗЮ^-гетероарила. Термин замещенный циклоалкил также включает циклоалкильные группы, где один или более атомов углерода в кольце циклоалкильной группы содержат присоединенную оксогруппу. Кроме того, заместитель на циклоалкиле или циклоалкениле может быть присоединен к тому же атому углерода, что и/или является геминальным по отношению к месту присоединения замещенного циклоалкила или циклоалкенила к 6,7-кольцевой системе. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин циклоалкокси относится к группе циклоалкил-O-.
Термин замещенный циклоалкокси относится к группе замещенный циклоалкил-O-.
Термин циклоалкенилокси относится к группе циклоалкенил-O-.
Термин замещенный циклоалкенилокси относится к группе замещенный циклоалкенил-O-.
Термин арил относится к карбоциклической группе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильные группы могут содержать одно кольцо (например, фенил), множество колец (например, бифенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил, флуоренил и антрил). Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе арил содержит от 6 до 20 кольцевых атомов углерода (т.е. С6-20арил), от 6 до 12 кольцевых атомов углерода (т.е. С6-12арил), или от 6 до 8 кольцевых атомов углерода (т.е. С6-8арил). Арил, однако, не охватывает или перекрывается каким-либо образом с гетероарилом или гетероциклилом, которые отдельно определены ниже. Согласно некоторым вариантам реализации, если одна или более арильных групп являются конденсированными с гетероарильным кольцом, полученная кольцевая система представляет собой гетероарил. Аналогично, если одна или более арильных групп являются конденсированными с гетероциклическим кольцом, полученная кольцевая система является гетероциклической.
- 7 031601
Если иное не ограничено определением заместителя арила, такие арильные группы могут быть необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, галогеналкила, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -Б(О)-алкила, -Б(О)-циклоалкила, -Б(О)-гетероциклила, -Б(О)-арила, -Б(О)-гетероарила, -Б(О)2-алкила, -Б(О)2-циклоалкила, -S(O)2гетероциклила, ^(О)2-арила и ^(О)2-гетероарила. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин арилокси относится к группе арил-О-, где указанная арильная группа является такой, как определено выше, и включает необязательно замещенные арильные группы, как также определено ниже. Термин арилтио относится к группе R-S-, где R является таким, как определено для арила.
Термин гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический относится к циклической алкильной группе, содержащей один или более кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе гетероциклил содержит от 2 до 20 кольцевых атомов углерода (т.е. С2-20гетероциклил), от 2 до 12 кольцевых атомов углерода (т.е. С2-12гетероциклил) или от 2 до 8 кольцевых атомов углерода (т.е. С2-8гетероциклил); и от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, 1 или 2 кольцевых гетероатомов, или 1 кольцевой гетероатом, независимо выбранных из азота, серы или кислорода. В одном из примеров гетероциклическая группа содержит от 2 до 8 кольцевых атомов углерода, с от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклических групп могут включать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксетанил, диоксоланил, азетидинил и морфолинил. Гетероцикл может содержать более одного кольца, которые могут быть конденсированы, или представлять собой спиро или связанные мостиковой связью кольца.
Если иное не ограничено определением для гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, галогеналкила, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, ^(О)-алкила, S(O)-циклоалкила, ^(О)-гетероциклила, ^(О)-арила, ^(О)-гетероарила, ^(О)2-алкил, -S(O)2-C3- 6циклоалкила, ^(О)2-С2-8гетероциклила, ^(О)2-арила и ^(О)2-гетероарила. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и п представляет собой 0, 1 или 2. Примеры гетероциклических заместителей включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и т. п.
Термин гетероциклоокси относится к группе -О-гетероциклил.
Термин гетероарил относится к карбоциклической группе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо с одним или более кольцевыми гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Гетероарильные группы могут содержать множество колец или множество конденсированных колец. Согласно некоторым вариантам реализации гетероарил представляет собой ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где оставшиеся кольцевые атомы представляют собой углерод. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе гетероарил содержит от 2 до 20 кольцевых атомов углерода (т.е. С2-20гетероарил), от 2 до 12 кольцевых атомов углерода (т.е. С2-12гетероарил) или от 2 до 8 кольцевых атомов углерода (т.е. С2-8гетероарил); и от 1 до 5 гетероатомов, от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, 1 или 2 кольцевых гетероатомов или 1 кольцевой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. В одном из примеров, гетероарил содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода, и от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарил группы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, бензотиазолил и пиразолил. Термин гетероарил не охватывает или перекрывается с арилом или гетероциклилом, как определено выше. Согласно некоторым вариантам реализации, если одна или более гетероарильных групп являются конденсированными с гетероциклилическим кольцом, полученная коль
- 8 031601 цевая система представляет собой гетероарил.
Если иное не ограничено определением для заместителя гетероарила, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилоксиа, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, галогеналкила, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -3(О)-алкила, -S(O)циклоалкила, -S(О)-гетероциклила, -Б(О)-арила, -Б(О)-гетероарила, -Б(О)2-алкила, -Б(О)2-С3-6циклоалкила, ^(О)2-С2-8гетероциклила, ^(О)2-арила и ^(О)2-гетероарила. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазол или бензотиенил). Примеры азотосодержащих гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N-алкокси-азот азотосодержащие гетероарильные соединения.
Термин гетероарилокси относится к группе гетероарил-О-. Термин амино относится к группе -NH2.
Термин замещенный амино относится к группе -NRR, где каждый из R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, при условии, что обе группы R не представляют собой водород или группу -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкилен и Z представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин алкиламин относится к R-NH2, в которой R представляет собой необязательно замещенный алкил.
Термин диалкиламин относится к R-NHR, в которой каждый из R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил.
Термин трилкиламин относится к NR3, в которой каждый из R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил.
Термин циано относится к группе -CN.
® Θ
Термин азидо относится к группе —n=n=n
Термин кето или оксо относится к группе =О. Термин карбокси относится к группе -C(O)-OH.
Термин сложный эфир или сложный эфир карбоновой кислоты относится к группе -C(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, которые могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, амино, замещенным амино, циано или -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин ацил означает группу -C(O)R, в которой R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин карбоксиалкил относится к группам Ю^ОО-алкил или -О(О)О-циклоалкил. где алкил и циклоалкил являются такими, как определено выше, и могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, галогеналкилом, амино, замещенным амино, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
- 9 031601
Термин аминокарбонил относится к группе -C(O)NRR, где каждый из R независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил или где обе группы R соединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин ацилокси относится к группе -OC(O)-R, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин ациламино относится к группе -NRC(O)R, где каждый из R независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин алкоксикарбониламино относится к группе -N(Rd)C(O)OR, в которой R представляет собой алкил и Rd представляет собой водород или алкил.
Если иное не ограничено определением, каждый алкил может быть необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин аминокарбониламино относится к группе -NRcC(O)NRR, где Rc представляет собой водород или алкил и каждый из R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин тиол относится к группе -SH.
Термин тиокарбонил относится к группе =S.
Термин алкилтио относится к группе -S-алкил.
Термин замещенный алкилтио относится к группе -S-замещенный алкил.
Термин гетероциклилтио относится к группе -S-гетероциклил.
Термин арилтио относится к группе -S-арил.
Термин гетероарилтиол относится к группе -S-гетероарила, где указанная гетероарильная группа является такой, как определено выше, включая необязательно замещенные гетероарильные группы, как также определено выше.
Термин сульфоксид относится к группе -S(O)R, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Замещенный сульфоксид относится к группе -S(O)R, в которой R представляет собой замещенный алкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено в настоящем документе.
Термин сульфон относится к группе -S(O)2R, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Замещенный сульфон относится к группе -S(O)2R, в которой R представляет собой замещенный алкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено в настоящем документе.
Термин аминосульфонил относится к группе -S(O)2NRR, где каждый из R независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если иное не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(O)nRa, в котором Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.
Термин гидроксиамино относится к группе -NHOH.
Термин алкоксиамино относится к группе -NHOR, в которой R представляет собой необязательно
- 10 031601 замещенный алкил.
Термин галоген или гало относится к фтору, брому, хлору и йоду и термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Галогеналкил относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, как определено выше, где один или более атомов водорода заменены на галоген. Например, когда остаток замещен более чем одним галогеном, он может называться с использованием приставки, соответствующей количеству присоединённых фрагментов галогена. Например, дигалогенарил, дигалогеналкил и тригалогенарил относятся к арилу и алкилу, замещенному двумя (ди) или тремя (три) группами галогена, который может представлять собой, но не обязательно, такой же галоген; таким образом, например, 4-хлор-3-фторфенил подпадает под термин дигалогенарил. Галогеналкильная группа, в которой каждый H алкильный цепи заменен галогеном, называют пергалогеналкилом. Термин галогеналкил включает пергалогеналкильные группы. Одним из примеров пергалогеналкильной группы является трифторметил (-CF3). Фторалкильные и перфторалкильные группы представляют собой соответственно галогеналкильные и пергалогеналкильные группы, в которых каждый галоген представляет собой фтор и включают, в качестве примера, группы фторметила, фторэтила, фторпропила, дифторметила, дифторэтила, дифторпропила, трифторметила, трифторэтила и трифторпропила.
Термин С1-3галогеналкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, ковалентно связанных с от 1 до 7 или от 1 до 6 или от 1 до 3, галогенами, где алкил и галоген являются такми, как определено в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации С1-3галогеналкил включает, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3-фторпропил.
Необязательный или необязательно означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может или не может произойти, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит.
Замещенная группа включает варианты реализации, в которых монорадикальный заместитель связан с одним атомом замещенной группы (например, с образованием ветви), а также включает варианты реализации, в которых заместитель может представлять собой бирадикальное мостиковую группу, связанную с двумя смежными атомами замещенной группы, тем самым формируя конденсированное кольцо на замещенной группе.
Когда заданная группа (фрагмент) описана в настоящем документе как присоединенная ко второй группе и место присоединения точно не указано, указанная группа может быть присоединена в любом доступном месте заданной группы к любому доступному месту второй группы. Например, низший алкил-замещенный фенил, где места присоединения точно не указаны, может содержать любое доступное место низшей алкильной группой, присоединенной к любому доступному месту фенильной группы. В связи с этим, доступное место представляет собой место в группе, где водород группы может быть замещен заместителем.
Следует понимать, что во всех замещенных группах, определенных выше, полимеры, получаемые при определении заместителей, имеющих самих себя в качестве дополнительных заместителей (например, замещенный арил, содержащую замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой, и т.д.), не включены в объём настоящего документа. Также не включены бесконечные количества заместителей, независимо от того, являются ли заместители одинаковыми или разными. В таких случаях, максимальное количество таких заместителей составляет три. Каждое из приведенных выше определений, таким образом, ограничено оговоркой, что, например, замещенные арильные группы ограничены группой замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
Соединение заданной формулы (например, соединение формулы I, которое также включает соединения всех других формул, описанных в настоящем описании) охватывает соединения согласно описанию, а также их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, изомеры, таутомеры, сольваты, изотопы, гидраты, полиморфы и пролекарства таких соединений. Кроме того, соединения согласно изобретению могут обладать одним или более асимметричных центров, и могут быть произведены в виде рацемической смеси или в виде отдельных энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих в любом заданном соединении заданной формулы, зависит от количества асимметричных центров, присутствующих (существуют 2n возможных стереоизомеров, где n представляет собой количество асимметричных центров). Отдельные стереоизомеры могут быть получены разделением рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на подходящей стадии синтеза, либо путем разделения соединения с помощью традиционных средств. Отдельные стереоизомеры (включая отдельные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров подпадают под объем настоящего описания, при этом они все изображаются структурными формулами в данном описании, если не указано иное.
Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются зеркальными отра
- 11 031601 жениями друг друга. Смеси 1:1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин (±) используют для обозначения рацемической смеси в подходящих случаях.
Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга.
Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, стереохимия каждого хирального углерода может быть определено либо как R, либо S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают как (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны D линии натрия.
Некоторые из соединений существуют в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, амидсодержащие соединения могут существовать в равновесии с таутомерии имидокислоты. Независимо от которого какой таутомер показан, а также независимо от природы равновесия между таутомерами, обычному специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения могут содержать как амидные и имидокислотные таутомеры. Таким образом, полагают, что амидсодержащие соединения включают их имидокислотные таутомеры. Аналогично, соединения, содержащие имидокислоту включают их амидные таутомеры. Неограничивающие примеры амидсодержащих таутомеров и таутомеров, содержащих имидокислоту, показаны ниже:
но
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое является достаточным для эффективного лечения, как определено ниже, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от пациента и болезненного состояния, которое лечат, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., которые могут быть легко определены средним специалистом в данной области техники.
Термин полиморф относится к различным кристаллическим структурам кристаллического соединения. Различные полиморфы могут быть результатом различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или различия в упаковке между различными конформерами одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм).
Термин сольват относится комплексу, образованному путем объединения соединения формул I,
II, III, IV, V или VI и растворителя.
Термин гидрат относится комплексу, образованному путем объединения соединения формул I, II,
III, IV, V или VI и воды.
Термин пролекарство относится к соединениям формул I, II, III, IV, V или VI, которые включают химические группы, которые, in vivo могут быть превращены и/или отделены от остальной части молекулы с обеспечением активного лекарственного средства, его фармацевтически приемлемой соли или биологически активного метаболита.
Любая формула или структура, приведенная в настоящем описании, включая соединения формул I, II, III, IV, V или VI также означает как немеченые формы, так и меченные изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, изображенные формулами приведенных в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно описанию, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2Н (дейтерий, D), 3Н (тритий), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl и 125I. Включены различные меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H, 13C и 14C. Такие меченные изотопами соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях, исследованиях кинетики реакций, способах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственных средств или тканей субстрата или для радиоактивного лечения пациентов.
Меченые или замещенные дейтерием терапевтические соединения согласно изобретению могут иметь улучшенные свойства DMPK (метаболизма лекарственных средств и фармакокинетики), относящиеся к распределению, метаболизму и экскреции (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например повышенного периода полувыведения in vivo, уменьшением дозы и/или улучшения терапевтического индекса. Меченое 18F соединение может быть подходящим для исследований PET или SPECT. Меченные изотопами соединения согласно описанию и их пролекарства обычно могут быть получены путем проведения процедур, описанных на схемах
- 12 031601 или в примерах и получениях, описанных ниже, путем замены легкодоступного меченные изотопами реагента на немеченный изотопами реагент. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в описанных в настоящем документе соединениях, в том числе формул I, II, III, IV, V или VI.
Концентрация такого тяжелого изотопа, особенно дейтерия, может быть определена с помощью коэффициента обогащения изотопом. В соединениях настоящего описания любой атом, конкретно не обозначенный как определенный изотоп, представляет собой любой стабильный изотоп указанного атома. Если не указано иное, когда положение обозначено именно как H или водорода, указанное положение следует понимать как содержание водорода в его природном изотопном составе. Соответственно, в соединениях согласно настоящему описанию любой атом, специально обозначенный как дейтерий (D), означает дейтерий.
Описание также включает соединения формул I, II, III, IV, V или VI, где от 1 до n присоединенных к атому углерода атомов водорода заменены на дейтерий, где n представляет собой количество атомов водорода в молекуле. Такие соединения проявляют повышенную устойчивость к метаболизму и, следовательно, подходят для увеличения периода полувыведения любого из соединений формул I, II, III, IV, V или VI при введении в организм млекопитающего. См., например, Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют способами, хорошо известными в данной области техники, например, путем использования исходных веществ, в которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий.
Термин ингибирование указывает на значительное снижение базовой активности биологической активности или процесса. Ингибирование активности Syk относится к уменьшению активности Syk в качестве прямого или косвенного ответа на присутствие соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли, по отношению к активности Syk в отсутствие соединения. Снижение активности может быть обусловлено прямым взаимодействием соединения с Syk или вследствие взаимодействия химической единицы (единиц), описанных в настоящем документе, с одним или более другими факторами, которые в свою очередь влияют на активность Syk. Например, присутствие химической единицы (единиц) может уменьшить активность Syk путем непосредственного связывания с Syk, вызывая (прямо или косвенно) уменьшение активности Syk другим фактором или (прямо или косвенно) уменьшить количество Syk в клетке или организме.
Ингибирование активности Syk также относится к наблюдаемому ингибированию активности Syk в стандартном биохимическом анализе для активности Syk, таком как анализ гидролиза АТФ, описанный ниже. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица, описанная в настоящем документе, имеет значение IC50 меньше или равное 1 мкМ. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица имеет значение IC50 меньше или меньше или равное 100 нМ. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица имеет значение IC50 меньше или равное 10 нМ.
Ингибирование B-клеточной активности относится к уменьшению B-клеточной активности в качестве прямого или косвенного ответа на присутствие соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли, по отношению к активности B-клеток в отсутствие соединения. Снижение активности может быть обусловлено непосредственным взаимодействием соединения с Syk или с одним или более другими факторами, которые, в свою очередь влияют B-клеточную активность.
Ингибирование B-клеточной активности также относится к наблюдаемому ингибированию экспрессии CD86 в стандартном анализе, таком как анализ, описанный ниже. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица, описанная в настоящем документе, имеет значение IC50 меньше или равное 10 мкМ. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица имеет значение IC50 меньше или меньше или равное 1 мкмоль. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица имеет значение IC50 меньше или равное 500 нМ.
В-клеточная активность также включает активацию, перераспределение, реорганизацию или кепирование одного или более различных B-клеточных мембранных рецепторов или мембраносвязанных иммуноглобулинов, например, IgM, IgG и IgD. Большинство B-клеток также имеют мембранные рецепторы для Fc части IgG в форме либо комплексов антиген-антитело, либо агрегированных IgG. B-клетки также содержат мембранные рецепторы для активированных компонентов комплемента, например C3b, C3d, C4 и C1q. Указанные различные мембранные рецепторы и мембраносвязанные иммуноглобулины проявляют мембранную подвижность и могут подвергаться перераспределению и кепированию, которые могут инициировать передачу сигнала.
В-клеточная активность также включает синтез или выработку антител или иммуноглобулинов. Иммуноглобулины синтезируются сериями B-клеток и имеют общие структурные особенности и структурные единицы. На основе структурных различий их тяжелых цепей, включая последовательности аминокислот и длины полипептидной цепи, определено пять классов иммуноглобулинов, т.е. IgG, IgA, IgM, IgD и IgE. Антитела к заданному антигену могут быть обнаружены во всех или нескольких классов иммуноглобулинов или могут быть ограничены одним классом или подклассом иммуноглобулинов.
Аутоантитела и аутоиммунные антитела могут также входить в состав одного или нескольких классов иммуноглобулинов. Например, ревматоидный фактор (антитела к IgG) наиболее часто определяется
- 13 031601 в качестве иммуноглобулина IgM, но может также состоять из IgG или IgA.
Кроме того, активность B-клеток также включает серию событий, ведущих к клональной экспансии B-клеток (распространению) из предшественника B-лимфоцитов и дифференцировке в синтезирующие антитела клетки плазмы, которая проходит в сочетании со связыванием антигена и с сигналами цитокинов из других клеток.
Ингибирование пролиферации B-клеток относится к ингибированию пролиферации аномальных B-клеток, таких как раковые B-клетки, например B-клеток лимфомы и/или ингибирование обычных не пораженных B-клеток. Термин ингибирование пролиферации B-клеток указывает на любое значительное уменьшение количества B-клеток, либо in vitro, либо in vivo. Таким образом, ингибирование пролиферации B-клеток in vitro будет представлять собой любое значительное уменьшение количества Bклеток в образце in vitro при контакте с соединением формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой солью, по сравнению с образцом, не контактирующим с химической единицей (единицами).
Ингибирование пролиферации B-клеток также относится к наблюдаемому ингибированию пролиферации B-клеток в стандартном анализе введения тимидина для пролиферации B-клеток, таком как анализ, описанный в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица имеет значение IC50 меньше или равное 10 мкМ. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица имеет значение IC50 меньше или меньше или равное 1 мкМ. Согласно некоторым вариантам реализации химическая единица имеет значение IC50 меньше или равное 500 нМ.
Аллергия или аллергическое расстройство относится к приобретенной гиперчувствительности к веществу (аллергену). Аллергические состояния включают экзему, аллергический ринит или насморк, сенную лихорадку, бронхиальную астму, крапивницу (сыпь) и пищевую аллергию и другие атопические состояния. Пищевые аллергии включают аллергию на пыльцу, молочные аллергии, в том числе аллергии на молоко, аллергии на сою, аллергии на яйца, аллергии на пшеницу, аллергии на орехи, в том числе аллергии на арахис и лесные орехи (грецкие, миндаль, фундук, кешью, фисташки, пекан, бразильские орехи, орех бука, орех серый, каштаны, орехи каштана низкорослого орехи гикори и т.д.) и аллергии на морепродукты.
Астма относится к расстройству дыхательной системы, характеризующемуся воспалением, сужением дыхательных путей и повышенной реактивности дыхательных путей на вдыхаемые агенты. Астму часто, хотя и не исключительно, связывают с атопическими или аллергическими симптомами.
Под термином значительно подразумевают любое обнаруживаемое изменение, которое статистически значимо в стандартном параметрическом тесте статистической значимости, таком как T-тест Стьюдента, где p<0,05.
Заболевание, реагирующее на ингибирование активности Syk представляет собой заболевание, при котором ингибирование Syk-киназы обеспечивает терапевтический эффект, такой как ослабление симптомов, уменьшение прогрессирования заболевания, предотвращение или задержка начала болезни или ингибирование аберрантной активности определенного типа клеток (моноцитов, B-клеток и тучных клеток).
Пациент относится к животному, такому как млекопитающее, который был или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Описанные в настоящем документе способы могут быть полезны как для терапии человека, так и для ветеринарии. Согласно некоторым вариантам реализации пациент является млекопитающим. Согласно некоторым вариантам реализации пациентом является человек; а в некоторых вариантах пациент выбран из кошек и собак.
Термин лечение или лечить означает введение соединения согласно изобретению, лицом, осуществляющем уход, или его указанию, млекопитающему, имеющий заболевание для целей, включая:
(i) предотвращение заболевания, которое приводит к предотвращению клинических симптомов заболевания;
(ii) подавление заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов; и/или (iii) ослабление заболевания, то есть обеспечение регрессии клинических симптомов.
Во многих случаях соединения согласно настоящему описанию способны образовывать кислотные и/или основные соли, в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними.
Термин фармацевтически приемлемая соль заданного соединения относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, такие как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенные алкил)амины, три(замещенные алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенные алкенил)амины, три(замещенные алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенный циклоалкиламин, тризамещенные циклоалкиламины, цик
- 14 031601 лоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенный циклоалкениламин, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере два заместителя на амине различны и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Также включены амины, где два или более заместителей совместно с атомом азота в амино образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Амины имеют общую структуру N(R30)(R31)(R32), где монозамещенные амины содержат 2 из трех заместителей на азоте (R30, R31 и R32), представляющих собой водород, дизамещенные амины содержат 1 из трех заместителей на азоте (R30, R31 и R32), представляющий собой водород, где тризамещенные ами30 31 32 30 31 ны не содержат все три заместителя на азоте (R30, R31 и R32), представляющих собой водород. R30, R31 и R32 выбраны из множества заместителей, таких как водород, необязательно замещенный алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и т.п. Указанные выше амины относятся к соединениям, где один, два или три заместителя на атоме азота являются такими, как указано в названии. Например, термин циклоалкениламин относится к циклоалкенил-NH^ где циклоалкенил является таким, как определено в настоящем документе. Термин дигетероариламин относится к NH(гетероарилу)2, где гетероарил является таким, как определено в настоящем документе, и т.д.
Конкретные примеры подходящих аминов включают, в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Nэтилпиперидин и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислотц, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п.
В настоящем документе фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и т.п. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какая-либо традиционная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, подразумевается их применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты могут также быть включены в композиции.
Номенклатура
Названия соединений согласно настоящему описанию выполнены с использованием программного обеспечения для присваивания названий химическим соединениям ACD/Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada). Другие соединения или радикалы могут быть названы с помощью традиционных названий или систематических или несистематических имен. Наименование и нумерация соединений согласно описанию проиллюстрировано с помощью типичного соединения формулы I
также называемого как (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он.
Соединения
Для каждого варианта реализации, идентифицированного с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиразолил, пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, бензо И[1,3]диоксолил, бензоморфолинил, тиазолил, циклогекс-1-енил, пиридин-2(Ш)-он-ил, дигидробензо [й[1,4]оксазепин- 15 031601 пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, пирроло[3,2-с]пиридин3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, индолин-2-он, пиразоло [3,4-Ь]пиридинил,
2,35(2Н)-он-ил, бензотиазолил, тиено[3,2-с]пиразолил, этинил, индазолил, пиримидинил, имидазолил, индолинил, пиразинил, пиридазин,
Ь]пиридинил, хиназолин-4(3Н)-он-ил,
2(3Н)-он-ил, дигидробензофуранил, 2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, бензимидазолил, имидазо [1,2-а]пиридинил, имидазо [1,2-а]пиридинил, изоиндолин-1-он-ил, бензоморфолин-3-он-ил, бензоморфолин-2-он-ил, бензимидазолин-2-он-ил, 2,3дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазинил, пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-2(3Н)-он-ил, спиро [азетидин-3,3'индолин]-2'-он-ил, бензо[б][1,3]оксазин-2(4Н)-он-ил, спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-он-ил, 3,4дигидроспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]ил, индолил, бензоксазолин-2-он-ил, пирроло[3,2Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, тиофенил, 3,4-дигидропиридо[3,2-Ь][1,4]оксазинил, 1,3,4-тиадиазолил, индолинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и тиено[2,3-с]пиридинил; где каждый из фрагментов R5 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С1-6алкила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, галогена, -NO2, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, С3-6циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила, С2-12гетероарила, -S(O)2R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, оксо и -O-R20;
где указанный фрагмент С1-6алкила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила или С2-12гетероарила может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-12арила, С2-8гетероциклила, С2-6гетероарила, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -S(O)2-R20-N(R20)(R22), оксо и -O-R20;
где указанный С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-8гетероциклил, С6-12арил и С2-6гетероарил может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-12арила, С2-6гетероарила, С2-8гетероциклила, галогена, -NO2, -CFH2, -CF2H, -CF3, -OCF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20, S(O)2-N(R20)(R22), -S(O)2-R20-N(R20)(R22), оксо и -O-R20; и каждый из R20 и R22 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С2-8гетероциклил, С6-12арил или С2-12гетероарил;
где каждый С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С2-8гетероциклил, С6-12арил и С2-12гетероарил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-6алкила, ациламино, оксо, -NO2, -S(O)2R26, -CN, С1-6алкокси, С3-6циклоалкокси, -CFH2, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCH;CF3. -C(O)-NH2, С6-12арила, С3-6циклоалкила, С2-8гетероциклила и С2-6гетероарила; и где R26 представляет собой С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С2-8гетероциклил, С6-12арил, С2-6гетероарил, ациламино, NH2, -CFH2, -CF3, -CF2H.
Согласно некоторым вариантам реализации X1 представляет собой СН. Согласно другим вариантам реализации X1 представляет собой N.
Согласно некоторым вариантам реализации X2 представляет собой CR1a. Согласно некоторым вариантам реализации R1a представляет собой водород, галоген, С1-6алкил или С3-6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации R1a представляет собой водород, метил, хлор, -CF3, -CF2H, -CFH2 или циклопропил. Согласно другим вариантам реализации R1a представляет собой водород, хлор, метил, этил, пропил, бутил или циклопропил. Согласно некоторым вариантам реализации R1a представляет собой водород, метил или хлор. Согласно другим вариантам реализации R1a представляет собой -CF3, -CF2H, -CFH2 или циклопропил. Согласно некоторым вариантам реализации R1a представляет собой галогеналкил. Согласно одному из вариантов реализации R1a представляет собой -CF3. Согласно некоторым вариантам реализации R1a представляет собой С3-6циклоалкил. Согласно одному из вариантов реализации R1a представляет собой циклопропил.
Согласно другим вариантам реализации X2 представляет собой NR1b. Согласно некоторым вариантам реализации R1b представляет собой водород, метил, этил, пропил (например, изопропил), циклопроАл пил, CHF2, CH2CF3, CH2CH2F или циклобутил. Согласно некоторым вариантам реализации Rlb представляет собой галогеналкил. Согласно одному из вариантов реализации R1b представляет собой CF3.
Согласно другим вариантам реализации X2 представляет собой S.
Согласно некоторым вариантам реализации X3 представляет собой С. Согласно другим вариантам реализации X3 представляет собой N.
Согласно некоторым вариантам реализации X1, X2 и X3 образуют:
- 16 031601
или
В одном из вариантов X1, X2 и X3 располагаются и замещены таким образом, что образуют гетероароматическую кольцевую систему 10 π электронами.
Следует понимать, что каждая вариация X1, X2 и X3 может быть объединена с другой и каждой вариацией R2, R3, R4, R5 и Y, как если бы каждая комбинация была описана индивидуально.
Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой водород. Согласно другим вариантам реализации R2 представляет собой С1-6алкил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой С1-4алкил. В другом варианте R2 представляет собой метил.
Следует понимать, что каждая вариация R2 может быть объединена с каждой вариацией X1, X2, X3, R3, R4 и R5, как если бы каждая комбинация была описана индивидуально.
Согласно некоторым вариантам реализации каждый из R3 и R4 независимо представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный от 1 до 3 членами, независимо выбранными из галогена и С1-4алкокси, и R4 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный от 1 до 3 членами, независимо выбранными из галогена и С1-4алкокси, и R4 представляет собой водород. Согласно другим вариантам реализации R4 представляет собой С1-4алкил необязательно замещенный от 1 до 3 членами, независимо выбранными из галогена и С1-4алкокси, и R3 представляет собой водород.
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существуют дополнительные отдельные варианты реализации, включающие соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где в качестве отдельных вариантов реализации для каждой формулы:
a) каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
b) R3 представляет собой водород;
c) R4 представляет собой водород или С1-6алкил;
d) R3 представляет собой водород и R4 представляет собой С1-6алкил;
e) каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, метил, , CH2CH2F, хо<£
CHF2, этил или CH2CHF2;
f) R3 представляет собой водород и R4 представляет собой метил, ν'* , CH2CH2F, СНр2 _ этил или CH2CHF2; и
g) R3 представляет собой водород и R4 представляет собой метил.
В каждом из вариантов реализации a)-g), выше, все другие переменные являются такими, как определено для формул I-VI соответственно.
Следует понимать, что каждая вариация R3 и R4 может быть объединена с каждой вариацией X1, X2, X3, R2 и R5, как если бы каждая комбинация была описана индивидуально.
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 представляет собой циклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, индазолила, индолила, бензоимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, бензотриазолила, дигидробензоксазинила, дигидроиндолила, бензодиоксолила, тиазолила, пиразолопиридинила, циклогексенила, циклогексанила, тетрагидробензок сазепанила, оксазепанила, пиперазинила, тиенопиразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, индолинила, пиразолила, имидазолилморфолинила, тиоморфолинила, тиоморфолинилсульфона, пиперидинила, тиофенила, хинолинила, хиноксалинила, хиназолинила или нафталенила. В одном из вариантов указанное циклическое кольцо может быть замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила, С2-12гетероарила, -S(O)2-R26, -S(O)2-N(R20)(R22), -N(R20)(R22), -NO2, -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, оксо и -O-R20, где указанные фрагменты алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила могут быть дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-12арила, С2-8гетероциклила, С2-6гетероарила, -S(O)2-R20, -S(O)2N(R20)(R22), -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, оксо и -O-R20; где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила и С2-6гетероарила.
Следует понимать, что указанное циклическое кольцо может быть моноциклическим или бициклическим. Согласно некоторым вариантам реализации указанное циклическое кольцо может содержать более одного кольца, которое может быть конденсировано, в спироположении или с мостиковой связью.
- 17 031601
Например, согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой моноциклический или бициклический ^^гетероциклил. Согласно одному из вариантов реализации R5 представляет собой ^-8гетероциклил, содержащий более одного кольца, которое может быть конденсировано, в спироположении или с мостиковой связью.
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, индазолил, бензотиазолил, дигидробензоксазинил, бензодиоксолил, тиазолил, пиразолопиридинил, циклогексенил, тетрагидробензоксазепанил и тиенопиразолил;
где указанные фрагменты фенила, пиридинила, пиразолила, индазолила, бензотиазолила, дигидробензоксазинила, бензодиоксолила, тиазолила, пиразолопиридинила, циклогексенила, тетрагидробензоксазепанила и тиенопиразолила могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, ^-6алкинила, C3-8циклоалкила, ^^гетероциклила, ^^арила, ^^гетероарила, -S(O)2-R20, -S(O)2N(R20)(R22), -N(R20)(R22), -NO2, -CF3, -OCF3, -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, оксо и -O-R20;
где указанные фрагменты алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила могут быть необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Cl-6алкила, ^-6циклоалкила, ^^арила, ^^гетероциклила, C2-6гетероарила, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -NO2, -CF3, -OCF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN и -O-R20;
где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl-6алкила, ^-6алкенила, ^-6алкинила, ^щиклоалкила, ^^гетероциклила, впарила и ^^гетероарила.
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, индазолил, бензотиазолил, дигидробензоксазинил, бензодиоксолил, тиазолил, пиразолопиридинил, циклогексенил, тетрагидробензоксазепанил и тиенопиразолил;
где указанные фрагменты фенила, пиридинила, пиразолила, индазолила, бензотиазолила, дигидробензоксазинила, бензодиоксолила, тиазолила, пиразолопиридинила, циклогексенила, тетрагидробензоксазепанила и тиенопиразолила могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CHF2, -OCF3, Cl-6алкила, C3-6циклоалкила, ^^гетероциклила, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, оксо и -OR20 ; где указанные фрагменты Cl-6алкила, ^щиклоалкила, ^-8гетероциклила могут быть необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CHF2, -OCF3, Cl-6алкила, ^-8циклоалкила, ^^гетероциклила, -N(R20)(R22), -С(О)-Н20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -O-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22 и оксо;
где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl-6алкила, ^алкокси, ^-6алкенила, ^^алкинила, ^-8циклоалкила, ^-8гетероциклила, впарила и ^^гетероарила.
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 выбран из групп:
- 18 031601
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует дополнительный другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 выбран из группы:
- 19 031601
- 20 031601
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 выбран из группы:
D D
- 21 031601
- 22 031601
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 выбран из группы:
η о
' и 'А
Для каждого из вариантов реализации, идентифицированных с помощью формул I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V и VI, существует другой вариант реализации, включающий соединение каждой формулы или его фармацевтически приемлемую соль соответственно, где R5 выбран из:
и
Следует понимать, что каждая вариация R5 может быть объединена с каждой вариацией X1, X2, X3, R2, R3, R4 и Y, как если бы каждая комбинация была описана индивидуально.
Согласно некоторым вариантам реализации Y представляет собой O. Согласно другим вариантам
- 23 031601 реализации Y представляет собой NH.
Следует понимать, что варианты реализации и структуры, описанные в настоящем документе в отношении формулы I, подходят для соединений формул, подробно описанных в настоящем документе, включая II, III, IV, V и VI, где это применимо.
В других аспектах предложено соединение формулы II
где R1a, R2, R3, R4, R5 и Y такие, как указано выше для формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.
Один из вариантов реализации включает соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R1a представляет собой водород, галоген, галогеналкил, CN, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, -СН2-С36циклоалкил или С2-5гетероциклил;
R2 представляет собой водород или С1-6алкил, где указанная С1-6алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или С1-6алкокси;
R3 представляет собой H, С1-6алкил, С2-3алкенил или С2-3алкинил, где указанная С1-6алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или С1-6алкокси;
R4 представляет собой водород; и
R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиразолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, бензо[б][1,3]диоксолил, бензоморфолинил, тиазолил, циклогекс-1-енил, пиридин-2(1Н)-он-ил, дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2H)-он-ил, бензотиазолил, тиено[3,2-е]пиразолил, этинил, индазолил, пиримидинил, имидазолил, индолинил, пиразинил, пиридазин, пиридо[3,2Ь][1,4]оксазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридинил, хиназолин-4(3Н)-он-ил, пирроло[2,3Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, пирроло[3,2-е]пиридин-2(3Н)-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, индолин2-он, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, 3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, бензимидазолил, имидазо[1,2-
a] пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, изоиндолин-1-он-ил, бензоморфолин-3-он-ил, бензоморфолин-2- он-ил, бензимидазолин-2-он-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазинил, пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин2(3Н)-он-ил, спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-он-ил, бензо[б][1,3]оксазин-2(4Н)-он-ил, спиро[индолин3,4'-пиперидин]-2-он-ил, 3,4-дигидроспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]ил, индолил, бензоксазолин-2-он-ил, пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, тиофенил, 3,4-дигидропиридо[3,2-
b] [1,4]оксазинил, 1,3,4-тиадиазолил, индолинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3,4- тетрагидрохинолинил и тиено[2,3-е]пиридинил;
где каждый из фрагментов R5 может быть независимо необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, 20 20 22 С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, -S(O)2-R , -S(O)2-NR R , -NO2, -N(R20)(R22), -QO)-OR20, -СЧ оксо и -O-R20;
где каждый фрагмент алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила или гетероциклила может быть дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, СИ С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-12арила, С2-8гетероциклила, С2-6гетероарила, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -QOXR20, -QO^OR20, -QOXMR^XR22), -СН оксо и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила и С2-6гетероарила.
Один из вариантов реализации включает соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R1a представляет собой водород, С^ хлор, метил, этил, пропил или бутил;
- 24 031601 R2 R3 R4
R5 представляет собой водород или метил; представляет собой метил, этил, пропил или бутил; представляет собой водород; и представляет собой фенил или пиразолил, где указанные фрагменты фенила или пиразолила могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, включающими фтор, хлор, бром, циано, метил, этил, пропил, бутил, метокси, этокси, пропокси, циклопропил, циклобутил, фторметил, фторэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дифторпропил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, пиперазинил или морфолино;
где указанная R5 пиперазинильная группа может быть необязательно дополнительно замещена 0 или 1 группой, выбранной из ^^гетероциклила, -S(O)2-алкила, -S(O)2-C3-6циклоалкила, -S(O)2-C2-8гетероциклила и -C(O)-C1-6алкила.
В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой водород, галоген или C1-6алкил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой водород, фтор, хлор, CF3, метил, этил или циклопропил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой водород, метил, CF3 или циклопропил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации.
Другой вариант реализации включает соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где Y представляет собой кислород; R1a выбран из водорода, метила, CN, брома и хлора; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород и R5 выбран из:
R2-L
no on где R представляет собой H, С1-4алкил, -CH2F, CHF2 или CF3; каждый из R , R и R независимо выбран из водорода, фтора, циано и -О-С1-3алкила; или R28 и R29 выбраны из водорода и -О-С1-4алкила, и R30 представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2H, -SO2(C1-3алкила), -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, ^^^щалкила, C3-6циклоалкила и ^^гетероциклила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где Y представляет собой кислород; R1a выбран из водорода, метила и хлора; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород и R5 представляет собой
29 30 где каждый из R , R и R независимо выбран из водорода и метокси; или
ПО QQ ОА
R и R представляют собой водород и R представляет собой морфолино.
Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы IIa или его фармацевтически приемлемую соль
где R1a выбран из водорода, метила и CN; R2 представляет собой водород или метил; R1c представляет собой водород или метокси; и R1d выбран из водорода, ^-4алкила, -C(O)-C1-4алкила, -SO2H, -S(O)2
- 25 031601 алкила, -8(О)2-С3-6циклоалкила, -3(О)2-С2-8гетероциклила, -8(О)2-С3-6циклоалкила, -S(O)2-C2-8reTepoциклила, С3-6циклоалкила и С2-6гетероциклила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы IIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где R2 представляет собой водород. Другой вариант реализации включает соединение формулы IIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где R2 представляет собой водород; R1a выбран из водорода и метила; R1c выбран из водорода и метокси; R1d выбран из водорода, метила, -С(О)-СН3, -SO2-CH3 и С2-6гетероциклильного кольца, выбранного из оксиранила, оксетанил, тетрагидрофуранила и тетрагидро-2Н-пиранила.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы II выбрано из:
(R)-4-((R)-1 -((6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло [ 1,5 -а] пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((6-(3,4-диметоксифенил)-3 -метилпиразоло[ 1,5 -а] пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((3-метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[ 1,5 -а] пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она; и (R)-4-((R)-1-((6-(1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метилпиразоло[ 1,5-а] пиразин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
В других аспектах предложено соединение формулы III
где R1a, R2, R3, R4 и R5 такие, как указано выше для формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.
Один из вариантов реализации включает соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R1a представляет собой водород, галоген, галогеналкил, CN, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, -CH2-C36циклоалкил или С2-5гетероциклил;
R2 представляет собой водород или С1-6алкил, где указанная С1-6алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или С1-6алкокси;
R3 представляет собой H, С1-6алкил, С2-3алкенил или С2-3алкинил, где указанная С1-6алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или С1-6алкокси;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиразолил, пиридинил, пиразолоДД^пиридинил, бензо^][1,3]диоксолил, бензоморфолинил, тиазолил, циклогекс-1-енил, пиридин-2(Ш)-он-ил, дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5(2Н)-он-ил, бензотиазолил, тиено[3,2-Д пиразолил, этинил, индазолил, пиримидинил, имидазолил, индолинил, пиразинил, пиридазин, пиридо[3,2Ц[1,4]оксазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридинил, хиназoлин-4(3H)-oн-ил, пирроло[2,3
- 26 031601
Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, пирроло[3,2-c]пиридин-2(3H)-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, индолин2-он, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, 3,4дигидрохинолин-2(Ш)-он-ил, пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он-ил, бензимидазолил, имидазо[1,2-
a] пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, изоиндолин-1-он-ил, бензоморфолин-3-он-ил, бензоморфолин-2- он-ил, бензимидазолин-2-он-ил, 2,3-дигидро-Ш-пиридо [2,3-b][1,4]оксазинил, пиридо [2,3-b][1,4]оксазин2(3Н)-он-ил, спиро [азетидин-3,3'-индолин]-2'-он-ил, бензоЩ||1.3|оксазин-2(4Н)-он-ил. спиро [индолин3,4'-пиперидин]-2-он-ил, 3,4-дигидроспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]ил, индолил, бензоксазолин-2-он-ил, пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, тиофенил, 3,4-дигидропиридо[3,2-
b] [1,4]оксазинил, 1,3,4-тиадиазолил, индолинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3,4- тетрагидрохинолинил и тиено[2,3-с]пиридинил;
где каждый из фрагментов R5 может быть независимо необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, ^^алкокси, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-8циклоалкила, ^^гетероциклила, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, оксо и -O-R20;
где каждый фрагмент алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила или гетероциклила может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, ^^алкила, Cз-6циклоалкила, C6-12арила, ^^гетероциклила, ^^гетероарила, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)N(R20)(R22), -CN, оксо и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-8циклоалкила, ^^гетероциклила, Оз^арила и C2-6гетероарила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R1a представляет собой водород, галоген, галогеналкил, CN, C1-(^km или Cз-6циклоалкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-^km;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, индазолил, тиено[3,2-с]пиразолил, пиримидинил, имидазолил и индолин-2-он-ил;
где R5 фрагменты фенила, пиридинила, пиразолила, индазолила, тиено[3,2-с]пиразолила, пиримидинила, имидазолила и индолин-2-он-ила независимо замещены нулем, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^^алкила, C1-6алкокси, ^^алкинила, Cз-8циклоалкила, ^^гетероциклила, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)OR20, -CN, оксо и -O-R20;
где указанные фрагменты алкила, алкокси, алкинила, циклоалкила или гетероциклила дополнительно необязательно замещены нулем, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C^.алкила, Cз-6циклоалкила, C6-12арила, ^^гетероциклила, C2-6гетероарила, -NO2, -S(O)2-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ^(.алкила, ^.алкенила, ^^алкинила, Cз-8циклоалкила, ^^гетероциклила, С^зарила и ^^гетероарила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R1a представляет собой водород, CN, Cl, метил, этил, пропил, бутил или Cз-6циклоалкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой водород; и
R5 представляет собой фенил, пиридинил или пиразолил; где указанные фрагменты фенила, пиридинила или пиразолила могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя членами, включающими метил, этил, пропил, бутил, циано, метокси, этокси, пропокси, морфолинил, пиперазинил, оксетанил, ^^фторал^л, циклопропил или циклобутил.
В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой водород, CN, галоген, Ci-.алкил или Cз-6циклоалкил и все другие варианты реализации такие, как определено ранее. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой водород, метил, хлор, -CF3, -CF2H, -CFH2 или циклопропил и все другие варианты реализации такие, как определено ранее. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой водород, CN, хлор, метил, этил, пропил, бутил или циклопропил и все другие варианты реализации такие, как определено ранее. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой водород, метил, или хлор и все другие варианты реализации такие, как определено ранее.
- 27 031601
В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой -CF3, -CF2H, -CFH2 или циклопропил и все другие варианты реализации такие, как определено ранее. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой галогеналкил и все другие варианты реализации такие, как определено ранее. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой -CF3 и все другие варианты реализации такие, как определено ранее. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой C3-6циклоалкил и все другие варианты реализации такие, как определено ранее. В каждом из вариантов реализации выше для формулы III существует дополнительный вариант реализации, в котором R1a представляет собой циклопропил и все другие варианты реализации такие, как определено ранее.
Другой вариант реализации включает соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где Y представляет собой кислород; R1a выбран из водорода, метила, хлора и циклопропила; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород и R5 выбран из:
где R27 выбран из ^-4алкила, C1-4галогеналкила и ^^гетероциклила;
Эй эо 2П каждый из R , R и R независимо выбран из водорода и -OC1-3алкила; или
R и R представляют собой водород или -С^^алкил и R представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2H, -SO2(C1-3алкила), -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, C1-4алкила, -C(O)-C1-4алкила, C3-6циклоалкила и ^^гетероциклила; и каждый из R31, R32 и R33 независимо выбран из водорода, ^-3алкила и -OC1-3алкила; или
R31 и R32 представляют собой водород или -OC1-^k^ и R33 представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2H, -SO2(C1-3алкила), Cb^K^^ -C(O)-C1-4алкила, C3-6циклоалкила и ^^гетероциклила;
RY выбран из H, ^-4алкила и -OC1-3алкила.
Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где Y представляет собой кислород; R1a выбран из водорода, метила, хлора и циклопропила; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород и R5 выбран из:
R33
где R27 выбран из метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, фторпропила, дифторметила, дифторэтила, дифторпропила, трифторметила, трифторэтила и трифторпропила;
29 30 каждый из R , R и R независимо выбран из водорода и метокси; или
R и R представляют собой водород и R представляет собой морфолино; и каждый из R31, R32 и R33 независимо выбран из водорода и метокси; или каждый из R31 и R32 независимо выбран из водорода и метокси и R33 представляет собой пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2H, -SO2(C1-3алкила), -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, C1-4алкила, ^щиклоалкила и C2-6reтероциклила.
Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы IIIa или его фармацевтически приемлемую соль
- 28 031601
где R1a выбран из водорода, СЫ, метила, хлора и циклопропила;
R2 представляет собой водород или метил;
X5 выбран из углерода и азота;
R1e представляет собой водород или метокси; и
R1f выбран из водорода, ^О2Н, ^О2(С1-3алкила), С1-4алкила, С3.бциклоалкила и С2.бгетероциклила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы IIIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где R2 представляет собой водород.
Другой вариант реализации включает соединение формулы IIIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где R2 представляет собой водород и X5 представляет собой углерод.
Другой вариант реализации включает соединение формулы IIIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где R2 представляет собой водород и X5 представляет собой азот.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы III выбрано из Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(К)-4-((К)-1-((6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(К)-4-((К)-1-((3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((3-хлор-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l -((6-(3,4,5-триметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l -((6-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((6-( 1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[ 1,5-а] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((6-( 1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метилпиразоло[ 1,5-а]пиридин-
4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((6-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-хлорпиразоло[1,5-а]пиридин-
4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она; и (R)-4-((R)-1 -((6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
В дополнительном варианте реализации предложено соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль
- 29 031601
где R1b, R2, R3, R4, R5 и Y такие, как указано выше для формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.
Один из вариантов реализации включает соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R1b представляет собой водород, галоген, Cl-6алкил, C3-6циклоалкил или ^^гетероциклил; где указанные алкильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены нулем, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора или ^^алкила;
R2 представляет собой водород или ^^алкил, где указанная ^^алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или Cl-6алкокси;
R3 представляет собой H, Cl-6алкил, ^-3алкенил или ^-3алкинил, где указанная Cl-6алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или Cl-6алкокси;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиразолил, пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, бензо^][1,3]диоксолил, бензоморфолинил, тиазолил, циклогекс-1-енил, пиридин-2(Ш)-он-ил, дигидробензо[1Г][1,4]оксазепин-5(2Н)-он-ил, бензотиазолил, тиено^Д-^пиразолил, этинил, индазолил, пиримидинил, имидазолил, индолинил, пиразинил, пиридазин, пиридо[3,2^^^оксазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридинил, хиназолин-4(3H)-он-ил, пирроло[2,3b] пиридин-2(3H)-он-ил, пирроло [3,2-c] пиридин-2(3H)-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1 Н)-он-ил, индолин2-он, пиразоло^Д-^пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, 3,4дигидрохинолин-2(Ш)-он-ил, пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он-ил, бензимидазолил, имидазо[1,2a]пиридинил, имидазо^Д^пиридинил, изоиндолин-1-он-ил, бензоморфолин-3-он-ил, бензоморфолин-2он-ил, бензимидазолин-2-он-ил, 2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазинил, пиридо[2,3-b][1,4]оксазин2(3^-^-^, спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-он-ил, бензо^][1,3]оксазин-2(4Н)-он-ил, спиро[индолин3,4'-пиперидин]-2-он-ил, 3,4-дигидроспиро[бензо[b][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]ил, индолил, бензоксазолин-2-он-ил, пирроло[3,2-b]пиридин-2(3H)-он-ил, тиофенил, 3,4-дигидропиридо[3,2^^^оксазинил, 1,3,4-тиадиазолил, индолинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил и тиеноДД-^пиридинил;
где каждый из фрагментов R5 может быть независимо необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, ^^алкокси, ^^алкенила, ^^алкинила, C3-8циклоалкила, ^^гетероциклила, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, оксо и -O-R20;
где каждый фрагмент алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила или гетероциклила может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C1-6алкила, ^^циклоалкила, впарила, ^^гетероциклила, C2-6гетероарила, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, оксо и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ^^алкила, ^^алкенила, ^-6алкинила, ^щиклоалкила, ^^гетероциклила, впарила и C2-6гетероарила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R1b представляет собой водород, C1-48hkuh или ^щиклоалкил, где указанные C1-4алкильные и циклоалкильные группы могут быть необязательно замещены нулем, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора или ^^алкила;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой метил, этил, пропил или бутил;
- 30 031601
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразолил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридинил, бензоморфолинил, тиазолил, индолинил, 1,3,4тиадиазолил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, пиридазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3Ь]пиридинил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3H)-он-ил, пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-2(3H)-он-ил, пиридо[3,2b][1,4]оксазин-3(4H)-он-ил, 3,4-дигидропиридо[3,2-Ь][1,4]оксазинил, бензимидазолил и 2,3-дигидро-Шпиридо[2,3-Ь][1,4]оксазинил; где указанные фрагменты R5 могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей C1-^KKa, циано, метокси, -NH2, -ЫН^^алкил), -N(Ci_^k^)2, этокси, пропокси, морфолинил, пиперазинил, оксетанил, F, фторметил, фторэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дифторпропил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, циклопропил и циклобутил; где указанный Cl.6алкильный заместитель в R5 замещен 0 или 1 OH группой; и
R5 фенильный фрагмент дополнительно замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из морфолино или группы формулы
R5 пиридазинильный фрагмент дополнительно замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из морфолино или группы формулы
гетероциклил
R5 пиридинильный фрагмент дополнительно замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из а) пиперазинильного фрагмента, замещенного 0 или 1 заместителем, выбранным из ^^^^алкила, -S(O)2алкила, -S(O)2-C3.6циклоалкила и ^(О^-^^гетероциклила; и b) пиперидинильного фрагмента, замещенного 0 или 1 заместителем, выбранным из ^^гетероциклила и 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанила;
R5 пиразолильный фрагмент дополнительно замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из a) ^^гетероциклила, b) ^^алкила, замещенного 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из ОН, CN, F, -^О^морфолино, -CO2H, -ОТг^ьзалкила, -C(O)NH2, -C(O)NH(Cl.3алкила) и ^(О^^^алкила^, и с) пиридинила; и
R5 тиазолильный фрагмент дополнительно замещен а) морфолино, Ь) ^щетероциклилом или Cl.6алкилом, замещенным 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из OH, CN, F, ^(О)-морфолино, -CO2H, -ГОг^^алкила, -C(O)NH2, -C(O)NH(Cl.3алкила) и ^(О^^^алкила^.
Согласно некоторым вариантам реализации формулы IV Y представляет собой кислород; R1b представляет собой водород, CN, Cl, или Cb^KKa, или Cl.4фторалкил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой фалкид; R4 представляет собой водород и R5 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил; где указанные фрагменты фенила, пиридинила или пиразолила могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя членами, включающими метил, этил, пропил, бутил, метокси, этокси, пропокси, морфолинил, пиперазинил, оксетанил, фторметил, фторэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дифторпропил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, циклопропил или циклобутил.
В каждом из вариантов реализации выше для формулы IV существует дополнительный вариант реализации, в котором R1b представляет собой водород, CN, галоген, ^алкил или ^щиклоалкил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждом из вариантов реализации выше для формулы IV существует дополнительный вариант реализации, в котором R1b представляет собой водород, метил, хлор, -CF3, -CF2H, -CFH2 или циклопропил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждом из вариантов реализации выше для формулы IV существует дополнительный вариант реализации, в котором R1b представляет собой водород, CN, хлор, метил, этил, пропил, бутил или циклопропил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждом из вариантов реализации выше для формулы IV существует дополнительный вариант реализации, в котором R1b представляет собой водород, метил или хлор и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждом из вариантов реализации выше для формулы IV существует дополнительный вариант реализации, в котором R1b представляет собой -CF3, -CF2H, -CFH2 или циклопропил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. Согласно некоторым вариантам реализации R1b представляет собой галогеналкил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждом из вариантов реализации выше для формулы IV существует дополнительный вариант реализации, в котором R1b представляет собой -CF3. Согласно некоторым вариантам реализации R1b представляет собой ^^циклоалкил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждом из вариантов реализации выше для
- 31 031601 формулы IV существует дополнительный вариант реализации, в котором R1b представляет собой циклопропил и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации.
Другой вариант реализации включает соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где Y представляет собой кислород; R1a выбран из водорода, метила и хлора; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород и R5 выбран из:
где R27 выбран из ^^алкила, фторметила, фторэтила, фторпропила, дифторметила, дифторэтила, дифторпропила, трифторметила, трифторэтила, трифторпропила и ^^гетероциклила, где указанный ^^алкил замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из OH, CO2H, и CO2(C1-3алкила); каждый из R28, R29 и R30 независимо выбран из водорода, F и -О^^алкила; или R28 и R29 представляют собой водород или -О^-3алкил и R30 представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2H, ^О^^алкила), -SO2-C3-6Циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, ^^алкила, -C(O)-C1-4алкила, ^щиклоалкила и ^^гетероциклила; и каждый из R31, R32 и R33 независимо выбран из водорода, ^-3алкила и -О^^алкила; или R31 и R32 представляют собой водород или -О^^алкил и R33 представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2H, ^О^^алкила), ^^алкила, -C(O)-Cl-4алкила, ^щиклоалкила и ^^гетероциклила; RY выбран из Н, ^^алкила и -О^^алкила и RZ выбран из H и метила.
Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где Y представляет собой кислород; R1b выбран из водорода, метила и хлора; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород и R5 выбран из:
где R27 выбран из ^^алкила, фторметила, фторэтила, фторпропила, дифторметила, дифторэтила, дифторпропила, трифторметила, трифторэтила и трифторпропила, где указанный ^^алкил замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из OH, CO2H и CO2(C1-3 алкила); каждый из R28, R29 и R30 независимо выбран из водорода, F и метокси; или R28 и R29 представляют собой водород и R30 представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2H, ^О^^алкила), ^^алкила, -C(O)-C1-4алкила, ^щиклоалкила и ^^гетероциклила; и каждый из R31, R32 и R33 независимо выбран из водорода и метокси; или каждый из R31 и R32 независимо выбран из водорода и метокси, и R33 представляет собой пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2H, ^О^^алкила), -SO2-C3-бциклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, ^^алкила, ^щиклоалкила и ^^гетероциклила;
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы IV выбрано из: (К)-4-((К)-1-((5-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо[с1]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-((1 -метил-5 -(б-(трифторметил)пир ид ин-2-ил)-1 Н-бензо[с1] имид азол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[с1]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l-((5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)-1,2-диметил-1Н-бензо[с1]имид азол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l-((5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[с1]имид азол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она; и
- 32 031601 (R)-4-((R)-1 -((5-(3,4-диметоксифенил)-1 -метил- 1Н-бензо[с1]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
В других аспектах предложено соединение формулы V
где R2, R3, R4 и R5 такие, как указано выше для формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.
Один из вариантов реализации включает соединение формулы V или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R2 представляет собой водород или С^алкил, где указанная C1.6алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или С1-6алкокси;
R3 представляет собой H, С1-6алкил, С2-3алкенил или С2-3алкинил, где указанная С1-6алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или С1-6алкокси;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиразолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, бензо [б][1,3]диоксолил, бензоморфолинил, тиазолил, циклогекс-1-енил, пиридин-2(1Н)-он-ил, дигидробензо [1][1,4]оксазепин-5(2Н)-он-ил, бензотиазолил, тиено[3,2-с]пиразолил, этинил, индазолил, пиримидинил, имидазолил, индолинил, пиразинил, пиридазин, пиридо[3,2Ь][1,4]оксазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридинил, хиназолин-4(3Н)-он-ил, пирроло[2,3Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, индолин2-он, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, 3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, бензимидазолил, имидазо[1,2-
a] пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, изоиндолин-1-он-ил, бензоморфолин-3-он-ил, бензоморфолин-2- он-ил, бензимидазолин-2-он-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазинил, пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин2(3Н)-он-ил, спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-он-ил, бензо [б][1,3]оксазин-2(4Н)-он-ил, спиро[индолин3,4'-пиперидин]-2-он-ил, 3,4-дигидроспиро[бензо[Ь][1,4] оксазин-2,1'-циклопропан]ил, индолил, бензоксазолин-2-он-ил, пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, тиофенил, 3,4-дигидропиридо[3,2-
b] [1,4]оксазинил, 1,3,4-тиадиазолил, индолинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3,4- тетрагидрохинолинил и тиено[2,3-с]пиридинил;
где каждый из фрагментов R5 может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -С(О)OR20, -СК, оксо и -O-R20;
где каждый фрагмент алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила или гетероциклила может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, СК, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-12арила, С2-8гетероциклила, С2-6гетероарила, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -QO)-R20, -QO^OR20, -QO)N(R20)(R22), -СК, оксо и -O-R20;
и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арил и С2-6гетероарила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы V или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой Н, С1-6алкил, С2-3алкенил или С2-3алкинил;
R4 представляет собой водород;
- 33 031601
R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, бензотиазолил, бензоморфолинил, тиено^Д-^пиразолил, индазолил, индолин-2-он-ил, хиназолин-4(3Н)он-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, пирроло[3,2^пиридин-З^Щ-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил и 3,4-дигидропиридо[3,2-Ь][1,4]оксазинил;
где каждый из фрагментов R5 замещен нулем, одним, двумя или тремя членами, включающими С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-8циклоалкил или С2-8гетероциклил;
где указанные алкильные, алкокси, циклоалкильные и гетероциклильные заместители на каждом фрагменте R5 могут быть независимо дополнительно замещены нулем или одним заместителем, выбранным из галогена, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22)-C(O)-N(R20)(R22), оксо, -CN, и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила и С2-6гетероарила.
Один из вариантов реализации включает соединение формулы V или его фармацевтически приемлемую соль, где Y представляет собой кислород; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой Н или метил; R4 представляет собой водород и R5 представляет собой группу пиразолила, тиазолила или имидазолила, указанная группа пиразолила, тиазолила или имидазолила не замещена или замещена одним заместителем, выбранным из С1-6алкила и С1-6галогеналкила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы V или его фармацевтически приемлемую соль, где Y представляет собой кислород; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой Н или метил; R4 представляет собой водород и R5 представляет собой группу пиразолила, тиазолила или имидазолила, указанная группа пиразолила, тиазолила или имидазолила не замещена или замещена одним заместителем, выбранным из С1-4алкила и С1-4фторалкила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы V или его фармацевтически приемлемую соль, где Y представляет собой кислород; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой Н или метил; R4 представляет собой водород и R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей бензотиазолил, бензоморфолинил, тиено[3,2ю]пиразолил, индазолил, индолин-2он-ил, хиназолин-4(3Н)он-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, пирроло[3,2-c]пиридин-2(3H)-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил и 3,4-дигидропиридо[3,2-Ь][1,4]оксазинил; где каждый из фрагментов R5 замещен нулем, одним, двумя или тремя членами, включающими С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-8циклоалкил или С2-8гетероциклил.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (Va) или его фармацевтически прием лемую соль
где R2 представляет собой водород или метил;
X4 представляет собой углерод и азот;
R1g представляет собой водород или метокси;
R1h выбран из водорода, -SO2(C1-3алкила), -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, -С^-С^алкила, -СЩ^С^циклоалкила, -СЩН, -^^С^алкила и 4-, 5- или 6-членной гетероциклильной группы, содержащей один кольцевой гетероатом, представляющий собой кислород.
Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (Va), как определено выше, где R2 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации формулы V соединение выбрано из:
- 34 031601 (К)-4-((К)-1-((5-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l -((5-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l-((5-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(К_)-4-((К.)-1-((5-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метилбензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо[(1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-морфолинопиридин-2-ил)бензо[(1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
трет-бутил-4-(6-(7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо[(1]тиазол-5ил)пир идин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксилата;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[(1]тиазол-
7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[(1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)бензо[с1]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l -((5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)бензо[(1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)бензо[(1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(4-морфолинофенил)бензо[с1]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2она;
(R)-4-((R)-l -((5-(3,4-диметоксифенил)бензо[(1]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин2-она;
(R)-4-((R)-l -((5-(3,4-диметоксифенил)-2-метилбензо[(1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
трет-бутил-4-(4-(7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо[с1]тиазол-5ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата;
^)-4-(^)-1-([4,5'-дибензо[с1]тиазол]-7'-илокси)этил)пирролидин-2-он;
(8)-4-((8)-1-((5-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она; и
^)-4-(^)-1-((5-(1-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
В других аспектах предложено соединение формулы VI
- 35 031601
где Y, R1b, R2, R3, R4 и R5 такие, как указано выше для формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.
Один из вариантов реализации включает соединение формулы VI или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R2 представляет собой водород или О^алкил, где указанная ^^алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или ^^алкокси;
R3 представляет собой H, Q-балкил, C2-залкенил или C2-залкинил, где указанная ^-балкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или ^^алкокси;
R4 представляет собой водород; и
R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиразолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, бензо [б][1,3]диоксолил, бензоморфолинил, тиазолил, циклогекс-1-енил, пиридин-2(1Н)-он-ил, дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5(2Н)-он-ил, бензотиазолил, тиено^Д-^пиразолил, этинил, индазолил, пиримидинил, имидазолил, индолинил, пиразинил, пиридазин, пиридо[3,2Ь][1,4]оксазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридинил, хиназолин-4(3Н)-он-ил, пирроло[2,3Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, пирроло[3,2-^пиридин-2(3Н)-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, индолин2-он, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, 3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, бензимидазолил, имидазо[1,2-
a] пиридинил, имидазо [1,2-а]пиридинил, изоиндолин-1-он-ил, бензоморфолин-3-он-ил, бензоморфолин-2- он-ил, бензимидазолин-2-он-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазинил, пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин2(3Н)-он-ил, спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-он-ил, бензо [d][1,3]оксазин-2(4Н)-он-ил, спиро[индолин3,4'-пиперидин]-2-он-ил, 3,4-дигидроспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]ил, индолил, бензоксазолин-2-он-ил, пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, тиофенил, 3,4-дигидропиридо[3,2-
b] [1,4]оксазинил, 1,3,4-тиадиазолил, индолинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3,4- тетрагидрохинолинил, и тиено[2,3-е]пиридинил;
где каждый из фрагментов R5 может быть независимо необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^^алкила, C1-63Hкокси, ^-6алкенила, ^-6алкинила, ^^циклоалкила, ^^гетероциклила, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN, оксо и -O-R20;
где каждый фрагмент алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила или гетероциклила может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, ^^алкила, ^^циклоалкила, впарила, ^^гетероциклила, C2-6гетероарила, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, оксо и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, ^^циклоалкила, ^^гетероциклила, ^^арила и ^^гетероарила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы VI или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y представляет собой кислород;
R2 представляет собой водород или ^^алкил, где указанная ^^алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или ^^алкокси;
R3 представляет собой Н, ^алкил, ^^алкенил или ^-3алкинил, где указанная ^^алкильная группа замещена 0, 1, 2 или 3 атомами фтора или 0 или 1 заместителями, выбранными из гидрокси или ^^алкокси;
R4 представляет собой водород; и
R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиразолил, пириди- 36 031601 нил, пиразолоЦД^пиридинил, бензоЩ||1.3|диоксолил. бензоморфолинил, тиазолил, циклогекс-1-енил, пиридин-2(1Н)-он-ил, дигидробензо[1Т][1,4]оксазепин-5(2Н)-он-ил, тиено[3,2-с]пиразолил, этинил, индазолил, индолинил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, индолин-2-он, 2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он-ил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, изоиндолин-1-онил, бензоморфолин-3-он-ил, бензоморфолин-2-он-ил, бензимидазолин-2-он-ил, 2,3-дигидро-1Нпиридо[2,3-Ь][1,4]оксазинил, спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-он-ил, бензоЩ[1,3]оксазин-2(4Н)-он-ил, спиро [индолин-3,4'-пиперидин]-2-он-ил, 3,4-дигидроспиро [бензо [Ь][1,4]оксазин-2,1 '-циклопропан] ил, индолил, бензоксазолин-2-он-ил, пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, тиофенил, индолинил, изотиазолил и тиено[2,3-с]пиридинил; где каждый из фрагментов R5 может быть независимо необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR20R22, -NO2, -N(R20)(R22), -QO)-OR20, -СП оксо и -O-R20;
где каждый фрагмент алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила или гетероциклила может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, СП С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-!2арила, С2-8гетероциклила, С2-6гетероарила, -S(O)2-R20, -NO2, -N(R20)(R22), -QO^R20, -QO^OR20, -QO^V2), -ON, оксо и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила и С2-6гетероарила.
Согласно одному из вариантов реализации формулы VI
Y представляет собой кислород;
R1b представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С2-8гетероциклил; где алкил, циклоалкил или гетероциклил могут быть замещены фтором или С1-6алкилом;
R2 представляет собой водород или С1-6алкил;
R3 представляет собой Н, С1-6алкил, С2-3алкенил, или С2-3алкинил, С3-6циклоалкил или С1-6алкокси; где алкил, циклоалкил или алкокси могут быть замещены галогеном или С1-6алкилом.
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, тиазолил, индазолил, циклогексенил, тиенопиразолил или пиразолопиридинил;
где указанные фрагменты фенила, пиридинила, пиразолила, тиазолила, индазолила, циклогексенила, тиенопиразолила или пиразолопиридинила могут быть замещены 1-3 членами, включающими галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-8циклоалкил, С2-8гетероциклил, -СЮЮ-И20, -QO)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -QO^HR^XR22), -iN, оксо и -O-R20;
где указанные фрагменты С3-8циклоалкила или С2-8гетероциклила могут быть независимо необязательно дополнительно замещены С3-8циклоалкилом, С2-8гетероциклилом, -QO^-R20, -QO^20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -QOXHR^XR22), -СН оксо и -O-R20;
где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила и С2-6гетероарила.
Согласно некоторым вариантам реализации формулы VI
Y представляет собой кислород;
R1b представляет собой водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, циклопропилэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил или оксетанил;
R2 представляет собой водород, метил, этил, пропил, бутил;
R3 представляет собой пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, циклопропилэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, метоксиэтил или этоксиэтил;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, тиазолил, индазолил, циклогексенил, тиенопиразолил или пиразолопиридинил;
где каждый из фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 членами, включающими фтор, хлор, бром, бутил, изопропил, метил, метоксиэтил, этоксиэтил, дифторметил, дифторэтил, фторэтил, трифторэтил, циклобутил, циклопропил, циклопропилметил, пиперазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидропиранил, -QO^-R20, -ОДЯ20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -С(а)N(R20)(R22), -GN, оксо и -O-R20;
где пиперазинил или морфолинил могут быть необязательно дополнительно замещены метилом, этилом, пропилом, метокси, этокси, оксетанилом, тетрагидропиранилом, QO^-R20, -QO^20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -QOXHR^XR22), или оксо;
где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С!-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила и С2-6гетероарила.
Согласно некоторым вариантам реализации формулы VI R5 представляет собой пиридинил или пиразолил, необязательно замещенный от 1 до 3 членами, независимо выбранными из метила, этила, про
- 37 031601 пила, изопропила, бутила, трет-бутила, изобутила CF3, CF3CH2-, CF2HCH2-, CFH2CH2-, метокси, этокси, морфолино, оксетанил, фуранила, тетрагидропиранила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
Согласно другим вариантам реализации формулы VI R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 членами, независимо выбранными из галогена, циано, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, изобутила CF3, CF3CH2-, CF2HCH2-, CFH2CH2-, метокси, этокси, морфолино, оксетанила, фуранила, тетрагидропиранила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
В другом варианте реализации предложено соединение формулы VIa или его фармацевтически
роциклила;
R2 представляет собой H или С1-3алкил;
R3 представляет собой С1-6алкил;
R4 представляет собой H;
X4 представляет собой углерод и азот;
каждый из R34, R35 и R36 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -CN, галогена, ^(О)2-алкила, ^(О)2-С3-6циклоалкила, ^(О)2-С2-8гетероциклила, -NH2, -КИ(С1-6алкила), ^(С1-6алкила)2, -SO2NH2, ^О2КИ(С1-6алкила) и ^О^(С1-6алкила)2, где указанные С1-6алкильные и -О-С1-6алкильные группы независимо замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из OH, CN и галогена; или
R34 и R35 выбраны из водорода и -О-С1-3алкила и R36 выбран из:
где R37 выбран из водорода, С1-3алкила, -С(О)-С1-3алкила, -СО2-С1-6алкила, -SO2H, ^(О)2-алкила, ^(О)2-С3-6циклоалкила, ^(О)2-С2-8гетероциклила, С1-3галогеналкила, С3-6циклоалкила и С2-5гетероциклила;
или когда X4 представляет собой углерод, R34 представляет собой водород или -О-С1-3алкил и R35 и R36 совместно с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из:
- 38 031601
каждый R41 и R42 независимо выбран из Н. оксо и С1-3алкила;
каждый R44 и R61 независимо выбран из Н и С1-3алкила;
каждый из R38. R39. R40. R43. R45. R48. R49. R50. R53. R54. R57. R60 и R60. независимо выбран из Н. С3-6циклоалкила. С2.5гетероциклила и С1-4алкила. где указанный С1-4алкил необязательно замещен одним. двумя или тремя заместителями. выбранными из -Oil. галогена. -ХН2. -ХЩС^алкила) и ^(С^алкила^;
R46. R47. R51. R52. R55. R56. R58 и R59 независимо выбраны из Н. галогена. С1-3алкила. оксо и =N-O-C1.3алкила;
или. независимо. каждая из соседних пар заместителей R46 и R47. R51 и R52. R55 и R56. и R58 и R59 соответственно:
a) вместе с атомом углерода. к которому они присоединены. образуют трех-. четырех-. пяти- или шестичленный спироцикл. необязательно содержащий один или два кольцевых гетероатомов. выбранных из азота и кислорода. где каждый кольцевой атом азота в спироцикле замещен одним заместителем. выбранным из водорода. С1-3алкила. -С^^.щлкила. С1-3галогеналкила. С3-6циклоалкила и С2-5гетероциклила; или
b) образуют оксо или С1-3алкилоксиимино группу;
или. когда X4 представляет собой азот. R34 представляет собой водород или -O-С^алкил. и R35 и R36 совместно с фенильным кольцом. к которому они присоединены. образуют группу формулы
где R61 выбран из Н. С3-6циклоалкила. С2.5гетероциклила и С1-4алкила. где указанный С1-4алкил необязательно замещен одним. двумя или тремя заместителями. выбранными из -Oil. галогена. -ХН2. ^ЩС^алкила) и ^(С^алкила)^
R62 и R63 независимо представляют собой водород или С1-3алкил. или R62 и R63 совместно с атомом углерода. к которому они присоединены:
а) образуют трех-. четырех-. пяти- или шестичленный спироцикл. необязательно содержащий один или два кольцевых гетероатомов. выбранных из азота и кислорода. где каждый кольцевой атом азота в спироцикле замещен одним заместителем. выбранным из водорода. С1-3алкила. С3-6циклоалкила и
- 39 031601
C2-5гетероциклила; или
b) образуют оксо или C1.3алкилоксиимино группу.
Другой вариант реализации включает соединение формулы VIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где каждый из R34, R35 и R36 независимо выбран из водорода, C1.3алкила и -O-C1.3алкила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы VIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где каждый из R34, R35 и R36 независимо выбран из водорода и ^^^алкила.
Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы VIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где каждый из R34, R35 и R36 независимо выбран из водорода и -O-CH3.
Другой вариант реализации включает соединение формулы VIa или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, где R34 и R35 представляют собой -O-CH3 и R36 выбран из водорода и -OCH3.
Также предложен вариант реализации, включающий соединение формулы VIa или его фармацевтически приемлемую соль, где R1b выбран из водорода, C1.3галогеналкила, C1.3алкила, C3.6циклоалкила и C2-5гетероциклила; R2 представляет собой H или CH3; R3 представляет собой CH3; R4 представляет собой H;
каждый из R34, R35 и R36 независимо выбран из водорода, CH3, -O-CH3, -CN, галогена, -SO2-CH3, -NH2, -NH(CH3) и -N(CH3)2; или
R34 и R35 независимо представляют собой водород или -O-CH3 и R36 выбран из:
где R37 выбран из водорода, CH3, ^^^^алкила, -^г^^алкила, -SO2H, и -SO2-CH3;
или R34 представляет собой водород или -O-CH3 и R35 и R36, совместно с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из:
- 40 031601
где R38 выбран из водорода и CH3;
R39 выбран из водорода и CH3;
каждый из R41, R42, R44, R46, R47, R51, R52, R55, R56, R58, R59 и R61 независимо выбран из H и C1-3алкила;
каждый из R40, R43, R45, R50, R53, R54, R57, R60 и R61 независимо выбран из H, C3-6циклоалкила, ^^гетероциклила и C1-4алкила, где указанный ('/^алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -OH, галогена, -NH2, -NH(C1-3алкила) и -^С1-3алкила)2;
или, независимо, каждая из соседних пар заместителей R46 и R47, и R51 и R52, R55 и R56, и R58 и R59, соответственно, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-, четырех-, пяти- или шестичленный спироцикл, необязательно содержащий один кольцевой атом азота, где указанный кольцевой атом азота в спироцикле замещен одним заместителем, выбранным из водорода, C1-3алкила, C3-6циклоалкила и ^^гетероциклила.
Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы VIa или его фармацевтически приемлемую соль, где R1b выбран из водорода, C1-3галогеналкила, C1-3алкила, C3-6циклоалкила и ^^гетероциклила; R2 представляет собой H или CH3; R3 представляет собой CH3; R4 представляет собой H; R34 и R35 представляют собой-O-CH и R36 выбран из водорода и -O-CH3.
В каждый из вариантов реализации, включающих соединение формулы VIa или его фармацевтически приемлемую соль, включен дополнительный вариант реализации, где X4 представляет собой углерод и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации. В каждый из вариантов реализации, включающих соединение формулы VIa или его фармацевтически приемлемую соль, включен дополнительный вариант реализации, где X4 представляет собой азот и все другие переменные являются такими, как описано для указанного конкретного варианта реализации.
Три дополнительных варианта реализации независимо включают соединения формул VIb, VIc и VId или их фармацевтически приемлемые соли:
- 41 031601
где в каждом варианте реализации
R1b выбран из водорода, галогена, ^^галогеналкила, ^^алкила, ^^циклоалкила и ^^гетероциклила;
R2 представляет собой H или ^-3алкил;
R3 представляет собой ^^алкил;
R4 представляет собой H; и
R64 представляет собой водород или ^^алкил.
Еще три дополнительных варианта независимо включают соединения формулы VIb, формулы VIc и формулы VId, или их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, где в каждом варианте реализации R1b выбран из ^^галогеналкила и ^^алкила; R2 представляет собой H; R3 представляет собой -CH3; R4 представляет собой H и R64 представляет собой водород или ^^алкил.
Согласно одному из вариантов реализации формулы VI, соединение выбрано из (К)-4-((К)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(К)-4-((К)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((S)-1-(6-(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗН-имид азо[4,5 с]пиридин-4-илокси)-2-фторэтил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((S)-1-(6-(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗН-имид азо[4,5 с]пиридин-4-илокси)-2-метоксиэтил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -(2,2-д ифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗН-имидазо [4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗН-имид азо[4,5 с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -(6-( 1 -циклобутил- 1Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l-(6-(1 -изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(6-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗН-имидазо [4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
- 42 031601 (R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-( 1 -(оксетан-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо [4,5 с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -(6-( 1 -(2-фторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-( 1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5 с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-((8)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)-2,2-дифторэтил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-3 Н-имид азо[4,5 с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имид азо[4,5 -с] пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-((Ц)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5с] пирид ин-4-илокси)-3 -метоксипропил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-((Ц)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)пропил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-((Ц)-1-(3-метил-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она; и (R)-4-((R)-1-(6-(5,6-диметоксипирид ин-2-ил)-3 -метил-3 Н-имид азо [4,5 -с] пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
В другом варианте реализации формулы VI, соединение выбрано из (Ц)-4-((Ц)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -этил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
- 43 031601 (R)-4-(( S)-1 -(6-(3,4-д иметоксифенил)-3 -метил-3 Н-имид азо [4,5 -с] пир ид ин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
(К)-4-((К)-1-(3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(3-(дифторметил)-б-(3,4-д иметоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(3,4,5-триметоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
(Л)-4-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)метил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-2-циклопропил-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(Л)-4-((Л)-1-(3-метил-6-(4-морфолинофенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-ЗН-имидазо [4,5 -с] пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-изопропил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
4-(3 -метил-4-((R)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-3 Н-имидазо [4, δε] пиридин-6-ил)бензонитр ила;
(4R)-4-(( 1R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-2,3 -диметил-3 а,7а-дигидро-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(Л)-4-((Л)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -(оксетан-3 -ил)-ЗН-имидазо [4,5 -с] пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l-(3-(2,2-дифторэтил)-6-(3,4-диметоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -(фторметил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
(Л)-4-((Л)-1-(6-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
2-метокси-5-(3-метил-4-((Л)-1-((Л)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-6-ил)бензонитрил2-метокси-5 -(3 -метил-4-((Л)-1 -((R)-5 оксопирролидин-3-ил)этокси)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)бензонитрила; и (Л)-4-((Л)-1-(3-метил-6-фенил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -(3 -метил-6-(3 -морфолинофенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
В другом варианте реализации формулы VI соединение выбрано из
- 44 031601 (К)-4-((К)-1-(6-(2-трет-бутилтиазол-4-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-(6-(2,2-дифторбензо[0][1,3]диоксол-5-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-l-(6-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [1,4]оксазин-6-ил)-3-метил-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-((Д)-1-(6-(2-трет-бутилтиазол-5-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-(Щ)-1-(6-циклогексенил-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она;
4-(3-метил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-ЗН-имидазо[4,5с] пирид ин-6-ил)пиридин-2( 1 Н)-она;
7-(3-метил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)-3,4-дигидробензо[1:][1,4]оксазепин-5(2Н)-она;
Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-ЗНимид азо [4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он
Щ)-4-(Щ)-1-((6-(бензо[с1]тиазол-5-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((3 -метил-6-(2-метилбензо[с1]тиазол-5 -ил)-ЗН-имидазо [4,5 -с] пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((3 -метил-6-( 1 -метил-1 Н-индазол-5 -ил)-ЗН-имид азо[4,5 -с] пирид ин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((3 -метил-6-( 1 -метил-1 Н-индазол-6-ил)-ЗН-имид азо[4,5 -с] пирид ин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она; и (R)-4-((R)-1 -((6-( 1,3 -диметил- 1Н-индазол-5-ил)-3 -метил-ЗН-имидазо[4,5 с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
В другом варианте реализации формулы VI соединение выбрано из
Щ)-4-(Щ)-1-((3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((6-(3,4-диметоксифенил)-3 -метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)пропил)пирролидин-2-она;
Щ)-4-((8)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((3-метил-6-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(R)-4-((R)-1 -((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил)-3 -метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
- 45 031601 (К)-7-((К)-1-((3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)-5-азаспиро[2,4]гептан-4-она;
НМ-диметил-4-(3-метил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)бензолсульфонамида;
(К)-4-((К)-1-((3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
(К)-4-((К)-1-((3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она; и (R)-4-((R)-l-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-изопропил-2-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она;
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
Три дополнительных варианта реализации независимо включают соединения формул VIe, VIf и VIg или его фармацевтически приемлемую соль:
где Rw выбран из водорода, галогена, СН2Т, СНТ2, СТ3, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и С2-5гетероциклила;
R2 представляет собой Н или С1-3алкил;
R3 выбран из С1-3алкила, С2-3алкенила, -СН^-СН^ -СН2СН2Т, -СН2СНТ2 и
-СН2СТ3;
R4 представляет собой Н; и
R65 выбран из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С2-6гетероциклила, -СН2СН2Т, -СН2С№2 и -СН2СТ3;
R66 выбран из водорода и С1-3алкила; или
R65 и R66 совместно с пиразольным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу формулы
Еще три варианта реализации независимо включают соединения формул VIe, VIf и VIg или их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, где в каждом варианте реализации Rw выбран из метила, СН2Т, СНТ2 и СТ3; R2 представляет собой Н; R3 выбран из метила, этила, -СН2-СН=СН и -СН2СН2Ю-СН3; R4 представляет собой Н; R65 выбран из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, -СН2СН2Т, -СН2С№2, -СН2СТ3:
R66 выбран из водорода и метила; или
R65 и R66 совместно с пиразольным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу пиразоло[1,5-а]пиридинила формулы
Другой вариант реализации включает соединение формулы VIh или его фармацевтически приемле- 46 031601 мую соль
где R1b выбран из водорода, метила, циклопропила, CH2F, CHF2 и CF3;
R2 представляет собой водород или С1-3алкил;
R1i выбран из Н и метокси; и
R1j выбран из Н, С1-4алкила, С1-3галогеналкила, -SO2H, ^С2(С1-3алкила), С1-4алкила, -С(С)-С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С2-6гетероциклила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы VIh или его фармацевтически приемлемую соль, где R1b выбран из водорода, метила, циклопропила, CH2F, CHF2 и CF3; R2 представляет собой водород или метил; R1i выбран из Н и метокси; R1j выбран из Н, С1-4алкила, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -SO2H, ^С2(С1-3алкила), С1-4алкила, -С(С)-С1-4алкила, и С2-6гетероциклильная группа выбрана из оксиранила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидро-2Н-пиранила.
циклила;
R2 представляет собой Н или С1-3алкил;
R3 представляет собой С1-6алкил;
R4 представляет собой Н;
R67 выбран из Н, С3-6циклоалкила, С2-5гетероциклила и С1-4алкила, где указанный С1-4алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -OH, галогена, -NH2, -ИН(С1-3алкила) и -Ы(С1-3алкила)2;
каждый из R68 и R69 независимо выбран из Н, галогена и С1-3алкила; или
R68 и R69 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-, четырех-, пяти- или шестичленный спироцикл, содержащий ноль, один или два кольцевых гетероатома, выбранных из азота и кислорода, где каждый кольцевой атом азота в спироцикле, если присутствует, замещен одним заместителем, выбранным из водорода, С1-3алкила, -С(О)-С1-3алкила, С1-3галогеналкила, С3-6циклоалкила и С2-5гетероциклила; или
R68 и R69 совместно образуют оксо или С1-3алкилоксиимино группу.
Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы VIi, где R2 представляет собой водород и R1b, R3, R4, R45 и R46 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
- 47 031601
Другой вариант реализации включает соединение формулы VIi или его фармацевтически приемлемую соль, где R1b выбран из C3-6циклоалкила и Cl-3галогеналкила; R2 представляет собой водород; R67 выбран из H, C3-6циклоалкила, ^^гетероциклила и ^^алкила, где указанный С1-4алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -OH, фтора, -NH2, -ЫИ^^алкила) и ^^^алкила^; каждый из R68 и R69 независимо выбран из H, фтора и метила; или R68 и R69, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-, четырех-, пяти- или шестичленный спироцикл, содержащий:
a) ноль кольцевых гетероатомов; или
b) один гетероатом, представляющий собой азот, где указанный кольцевой атом азота в спироцикле замещен одним заместителем, выбранным из водорода, ^^алкила, -C(O)-Cl-3алкила, Cl-3галогеналкила, ^^ик^ал^ла и C2-5гетероциклила; или
c) один или два гетероатома, представляющего собой кислород; или R68 и R69 совместно образуют оксо или Cl-3алкилоксиимино группу.
Два отдельных варианта реализации независимо включают соединение формулы VIj или формулы VIk соответственно или его фармацевтически приемлемую соль:
где в каждом варианте реализации:
R1b выбран из водорода, галогена, Cl-3галогеналкила, ^^алкила, C3-6циклоалкила и ^^гетероциклила;
R2 представляет собой H или ^^алкила;
R70 выбран из H, C3-6циклоалкила, ^^гетероциклила и Б^алкила, где указанный ^^алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из -OH, галогена, -NH2, -NH(C1-3алкила) и -N(C1-3алкила)2;
R71 представляет собой H или оксо; и каждый из R72 и R73 независимо выбран из H, галогена и ^^алкила; или
R72 и R73, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-, четырех-, пяти- или шестичленный спироцикл, содержащий ноль, один или два кольцевых гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где каждый кольцевой атом азота в спироцикле, если присутствует, замещен одним заместителем, выбранным из водорода, ^^алкила, -C(O)-C1-3алкила, C1-3галогеналкила, C3-6циклоалкила и C2-uетероциклила; или
R72 и R73 совместно образуют оксо или C1-3алкилоксиимино группу.
Два дополнительных варианта реализации включают соединение формул VIj или VIk соответственно, где в каждом варианте реализации R2 представляет собой водород и R1b, R70, R71, R72 и R73 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Два дополнительных варианта реализации включают соединение формулы VIj или формулы VIk соответственно, где в каждом варианте реализации:
R1b выбран из ^^фторал^ла, ^^алкила и C3-6циклоалкила; R2 представляет собой водород;
R70 выбран из Н и Б^алкила;
R71 представляет собой H или оксо; и каждый из R72 и R73 независимо выбран из H, фтора и ^^алкила; или
R72 и R73, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-, четырех-, пяти- или шестичленный спироцикл, содержащий ноль гетероатомов.
Два дополнительных варианта реализации включают соединение VIj или формулы VIk соответственно, где в каждом варианте реализации
R1b выбран из ^^фторал^ла и C3-6циклоалкила;
R2 представляет собой водород;
R70 выбран из H и метила;
R71 представляет собой оксо; и каждый из R72 и R73 независимо выбран из H и метила; или
R72 и R73, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-, четырех-,
- 48 031601 пяти- или шестичленный спироцикл. содержащий ноль гетероатомов.
Типичные соединения согласно изобретению приведены в табл. 1 в их не изомерной форме. Соединения в табл. 1 были названы с помощью GhemBioDraw Ultra 12.0 и следует понимать. что можно использовать другие названия для идентификации соединений той же структуры. Другие соединения или радикалы могут быть названы с использованием традиционных названий или систематических или несистематических названий. Соединения можно также называть с использованием других систем номенклатур и символов. которые являются общепризнанными в области химии. включая. например. СЬешюа1 Abstract Service ^AS) и Международный союз теоретической и прикладной химии (ГОРАС). Присваивание названия и нумерация соединения согласно настоящему описанию проиллюстрированы с помощью типичных соединений формул I. II. III. IV. V или VI. показанных в табл. 1.
Таблица 1
Типичные соединения
Структура Название
° IT > о (R)-4-((R)-l-(6-(3,4диметоксифенил)-3 метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
o'' )^ΝΗ О (R)-4-((S)-l-(6-(3,4диметоксифенил)-3 метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ИН-2-0Н
Структура Название
А 'γΊι 4 т° ,Ν Ν (R)-4-((R)-l-(6-(3,4диметоксифенил)-3 этил-ЗН-имидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли ДИН-2-ОН
— Ν4 'н
о о \ / о 4 г --Ν О ь (R)-4-((R)-l-(3циклопропил-6-(3,4диметоксифенил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли ДИН-2-ОН
Он
- 49 031601
YYx\ Χ_.Ν χ> Yf F (R)-4-((R)-l-(3- (дифторметил)-б-(3,4диметоксифенил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
Yr Υ- 1 ΝΥ Υ
0 Λ~νη
-V Ν — % L iTV N-XfA- Ν > Ν \ (R)-4-((R)-l-(6-(lтрет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
-ΝΗ
\ ο <1 /Υ, χ^ χΑ τΎτ N<sA ς Ν > Ν \ (R)-4-((R)-2цикло пропил-1 -(6(3,4 -диметоксифенил)З-метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
—ΝΗ
ο jX 1 TQ: Υ Ν > Ν \ (И)-4-((К)-1-(3-метил- 6-(4- морфолинофенил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН
J^NH Ο
Υ /ο·χ Υ £ -Ν 7 Λ- (R)-4-((R)-l-(6-(3,4диметоксифенил)-3 изопропил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН
Jh
Υ' Υ ώ xf Υ ^.Ν с> \ (R)-4-((R)-l-(3-MeTHn6-(3,4,5триметоксифенил) ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли ДИН-2-0Н
О ^-мн
о xY 1 Ν > Ν \ (R)-4-((6-(3,4диметоксифенил)-3 метил-ЗН- имидазо [4,5- с]пиридин-4илокси)метил)пиррол идин-2-он
7 — NH
О Ύ Υ > ΝχΧ4Ζ Τ (R)-4-((R)-l-(3-Menui- 6-(6морфолинопиридин3-ил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли ДИН-2-ОН
Λ—ΝΗ 0
Υ ώ ϊγ 1° Ν > Ν Η (R)-4-((R)-l-(6-(3,4диметоксифенил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли ДИН-2-ОН
ya * ΥΥ X -Ν > 'Ν \ 4-(3 -метил-4-((R)-l ((R)-5- оксопирро лидин-3 ил)этокси)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-6ил)бензо нитрил
0
- 50 031601
(R)-4-((R)-l-(5-(3,4диметоксифенил)-1 метил-1Нбензо [d] имидазол-7 илокси)этил)пирролид ин-2-он
(4R)-4-((lR)-l-(6(3,4диметоксифенил)2,3 -диметил-3а,7 адигидро-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
(R)-4-((R)-l-(6-(2трет-бутилтиазол-4ил)-3-метил-ЗНимидазо[4,5с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
(R)-4-((R)-l-((5-(3,4диметоксифенил)бенз о[б]тиазол-7ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
(R)-4-((R)-l-(6-(3,4диметоксифенил)-3 (2,2,2-дрифторэтил)ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он (R)-4-((R)-l-((5-(l(трет-бутил)-Шпиразол-4ил)бензо [б]тиазол-7ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
(R)-4-((R)-l-(6-(lтрет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-3(дифторметил) -3 Нимидазо[4,5с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ИН-2-0Н
А ^NH
О (R)-4-((S)-l-(6-(1Ίpeτ-бyτил-lHпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4-илокси)2фторэтил)пирролиди н-2-он
(R)-4-((S)-l -(6-(1 -дретбутил-1Н-пиразол-4ил)-3-метил-ЗНимидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)2метоксиэтил)пирроли дин-2-он
(R)-4-((R)-l-((6-(3,4диметоксифенил)пир азо ло [ 1,5 -а] пиразин4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
- 51 031601
'Xn/VA/’V- Ν 0 ΥΎ \> ΝγΑ|/ ^ΝΗ 0 (R)-4-((R)-l-(6-(3,4диметоксифенил)-3 (оксетан-3 -ил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4 илокси)этил)пирролид ин-2-он
/ \ Ο ο °ΥΥ/ Η=Η rz^z ΊΊ (R)-4-((R)-l-(6-(3,4диметоксифенил)-3 (фторметил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
N=5, /— ν Ύ FA ΥΎ \> F ΝνΥ/ ?' 0 (R)-4-((R)-l-(6-(l-(2,2дифторэтил)- 1Нпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
Μ Τ £ χ> NV^N ?' 0 2-метокси-5-(3-метил- 4-((R)-l-((R)-5оксопирро ЛИДИН-3 ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-6 - ил)бензонитрил2мето кси-5 -(3 -метил-4- ((R)-l-((R)-5- оксопирро лидин-3 ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-6ил)бензонитрил
Ν=-, <Ζ<Χ·ν-Ν Γ 0 (R)-4-((R)-l-(6-(lциклобутил-1Нпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
'у, n 0 ΎΎ \> ψ ν λ F ΎΝΗ 0 (R)-4-((R)-l-(3-(2,2дифторэтил)-6-(3,4диметоксифенил) -ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
ο (R)-4-((R)-l-(5-(5,6диметоксипиридин-2 ил)-1-метил-lHбензо [d] имидазо л-7илокси)этил)пирроли дин-2-он
ο (R)-4-((R)-l -(6-(3фтор-4метоксифенил)-3 метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
Νϊ=ι Γ>—ν J η η > Νν=^Ν ^-ΝΗ ο (R)-4-((R)-l-(6-(lциклопропил-1Нпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
Ν-, г- Ν Υ —\ ΥΎ > Ύ 0 (R)-4-((R)-l-(6-(lизобутил-1Нпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо[4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
- 52 031601
Nj^ / ” 1 > 0 (R)-4-((R)-l-(6-(l,5диметил-1Н-пиразол4-ил)-3 -метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
ιι ] > Ny^NZ Ο (R)-4-((R)-l-(6-(l-(2фторэтил)-1Нпиразол-4-ил)-3метил-ЗН- имидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
F Ο-^Χ xXVct 0 (R)-4-((R)-l-(6-(2,2дифторбензо [d] [ 1,3 ] ди оксол-5 -ил)-3 -метилЗН-имидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
CXjct н ΥΎ > '^Ν7 Γ 0 (R)-4-((R)-l-(6-(3,4- дигидро-2Нбензо[Ь] [1,4]оксазин6-ил)-3 -метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
Ν^, /— N Υ / \г’!ХЧ!!!<Х--М >Υ > F F NyV 0 (R)-4-((R)-l-(3-Mentii- 6-(1-(2,2,2трифторэтил)-1Нпиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
Nss-, Z< / 1 D \ (R)-4-((R)-I-(3-mcth.i6-(1-(оксетан-3 -ил)1Н-пиразол-4-ил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
h4
N~~, (R)-4-((R)-1-(3-mctiui-
r-N J ^N 6-(пиразоло[1,5-
г а]пиридин-3 -ил)-ЗН-
\яг=/ II N > N \ имидазо [4,5-
с]пиридин-4-
s илокси)этил)пирроли дин-2-он
-NH
o'
(R)-4-((R)-I-(3-mcth.i- 6-(4-метил-3,4-
^-N дигидро-2Н-
1 II N Λ > бензо [b] [ 1,4]оксазин-
N \ 6-ил)-ЗН-
имидазо [4,5- с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
J h- NH
o'
\/ /h (R)-4-((R)-l-(6-(2-
__N грет-бутилтиазол-5-
/ S-^ ил)-3 -метил-ЗН-
II 7 N \ имидазо [4,5- с]пиридин-4-
A илокси)этил)пирроли дин-2-он
J Эн
o'
\ 'N==1 (R)-4-((S)-l-(6-(1-
N трет-бутил-1Н-
'> пиразол-4-ил)-3-
F N метил-ЗН-
X \ имидазо [4,5-
-NH с]пиридин-4-илокси)- 2,2- дифторэтил)пирроли дин-2-он
θ'
- 53 031601
N >
N
(R)-4-((R)-l-(6-(5,6диметоксипиридин-2ил)-3 -метил-ЗНимидазо[4,5с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он (R)-4-((R)-l-(6цикло гексенил-3 метил-ЗНимидазо[4,5с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
-(3 -метил-4 -((R) -1 ((R)-5оксопирро ЛИДИН-3 ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5с] пиридин-6ил)пиридин-2(1Н)-он (R)-4-((R)-I-(3-mcth.i6-(4-метил-3,4дигидро-2Нбензо[Ь] [1,4]оксазин7 -ил)-3 Н-имидазо [4,5с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он (R)-4-((R)-I-(3-mcth.i6-(1 -(тетрагидро -2Нпиран-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
(R)-4-((R)-I-(3-mcth.i6-фенил-ЗНимидазо[4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
N >
N \ (R)-4-((R)-l-(3-Menui6-(3морфолинофенил)ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
7-(3 -метил-4-((И)-1 ((R)-5оксопирро лидин-3 ил)этокси)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-6-ил)-3,4дигидробензо [f| [1,4] о ксазепин-5 (2Н)-он (R)-4-((R)-l-(6-(lизопропил-1Нпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он (R)-4-((R)-I-(3-mcth.i6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
- 54 031601
(R)-4-((R)-l-((5-(5,6диметоксипиридин-2ил)бензо I d |тиазо л-7 ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
χΑλ О N HN 9: $
ЕА -N (S)-4-((S)-l -((5-(2(трет-бутил)тиазо л-5 -
ТА > ил)бензо | d |тиазо л-7 -
'SZ ил)окси)этил)пирроли
ДЭ дин-2-он
HN 4
0
\ (R)-4-((R)-l-(6-(l-
s--N Г трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-3-
IL ' \ метил-ЗНимидазо[4,5-
с]пиридин-4-илокси)- 3-
1 η метоксипропил)пирро лидин-2-он
)—NH
о
(R)-4-((R)-l-(6-(l-
___N II трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-3-
NV A / \ метил-ЗНимидазо[4,5-
у* X с] пиридин-4илокси)пропил)пирро лидин-2-он
Anh
О
N (R)-4-((R)-l-((5-(l-
О-\ ^4^N циклобутил-1Н-
T J X пиразол-4-
ил)бензо | d |тиазо л-7 ил)окси)этил)пирроли
I 0 ДИН-2-0Н
r4 HN— 1
ΟΤΊ 9 ζΑο \ / (R)-4-((R)-l-((5-(4морфолинофенил)бен зо [d] тиазол-7ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
Χ.Α ηνα Ο
\ 'Ά <Ύ#?χΐΓ n^JL, 5 -Ν > 'Ν \ (R)-4-((R)-l-((6-(1- (трет-бутил)-Шпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4ил)окси)бут-3 -ен-1 ил)пирро лидин-2-он
ο )—ΝΗ
- -
ύ Ο ο \ / 9Q ζ (R)-4-((R)-l-((6-(3,4диметоксифенил)-3 метилпиразо ло [ 1,5 а] пиразин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
ο —ΝΗ
η S / \=Ν 9= Γ° Ν > Ν \ (R)-4-((R)-l-(6(бензо | d |тиазол-4ил)-3 -метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
1
- 55 031601
hn-n A 0 (R)-4-((R)-I-(3-mcth.i- 6-(5-метил-1Нпиразол-3 -ил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
\ 'Ν=η -Άνχ 1 T о (R)-4-((R)-l-((6-(l(трет-бутил)-Шпиразол-4ил)пиразоло[1,5- а] пиридин-4ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
F f4 'Nv '—N 1 WVz^^N /z%, HN—( О (R)-4-((R)-l-((5-(l- (2,2-дифторэтил)-1Нпиразол-4ил)бензо [<1]тиазо л-7 ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
о О у зуЧх'^^Чг-- N 0 ?' 0 (К)-4-((К)-1-(3-метил- (метилсульфонил)фен ил) -3 Н-имидазо [4,5 - с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
/— N J j r~\ II I '> F Νγ^ΝΖ V 0 (R)-4-((R)-l-(6-(l-(2,2дифторэтил)-1Нттттпол-г_1 тг-г\ Ί llXipC4JVJl—г-плу-^ “ (дифторметил) -3 Нимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
£1 S ] \=N V pQ r° (R)-4-((R)-l-([4,5'дибензо [<1]тиазо л] -7'илокси)этил)пирроли дин-2-он
Ϊ
F Nas, УС (R)-4-((R)-l-(6-(l-
YV\ (дифторметил)-Ш-
F ~ пиразол-4-ил)-3-
I NH метил-ЗН-
имидазо [4,5-
с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
(R)-4-((R)-l-((6-(3,4диметоксифенил)пир
азо ло [ 1,5 -а] пиридин-
£ —NH 4- ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
(R)-4-((R)-l-((5-(l-
/ njunpjnwi 111
T I > пиразол-4-
£A-S Z ил)бензо [<1]тиазол-7-
1 x> ил)окси)этил)пиррол
HN- Ό идин-2-он
. N^1 \ / (R)-4-((R)-l-(3-
/ N\^4< (дифторметил)-6-( 1 -
11 1 7
n^nZ пиразол-4-ил)-ЗН-
I \ n /**F имидазо [4,5-
—NH с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
- 56 031601
(R)-4-((R)-I-(3-mcth.i-
N 1 6-(4 -(пиперазин-1 -
----- ил)фенил)-ЗН-
имидазо [4,5-
ιι Ύ > с] пиридин-4-
илокси)этил)пирролид
1 \ ИН-2-0Н
X
)-ΝΗ
οζ
ι ο Α ί трет-бутил-4-(4-(7-
((R)-l-((R)-5-
оксопирролидин-3 -
ил)этокси)бензо [ d|тиа
зол-5-
ил)фенил)пиперазин-
1-карбоксилат
ΝΗ
οζ
1 (R)-4-((R)-l-(6-(4-
(диметиламино)-З -
метилфенил)-3 -метил-
ЗН-имидазо[4,5-
11 7 с] пиридин-4-
νχ^-·Ν илокси)этил)пирролид
V ' ИН-2-0Н
J-NH
οζ
(R)-4-((R)-l-((6-(l-
Ά—ν 1 / (трет-бутнл)-Ш-
N Xj пиразол-4-ил)-3-
УД метилпиразо до [1,5-
а]пиразин-4-
Ύ ил)окси)этил)пирроли
Α дин-2-он
4νη
ο
4 \ (К)-4-((К)-1-((Э-(4-(4-
(оксетан-3-
ил)пиперазин-1 -
ил)фенил)бензо [d] тиаз
о л-7-
ил)окси)этил)пирроли
дин-2-он
χ,ο
ΗνΧ
ο
О ιι у > ΝγΑΝ Ζ X ^ΝΗ 0 (R)-4-((R)-l-(3(дифторметил)-6-(4морфолинофенил)ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
\ А _Д—N Jl II 1 4> Nx^N ¥' 0 (R)-4-((R)-l-(6-(lтр ет -бутил- 1Нпиразол-4-ил)-3метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4-илокси)3,3дифторпропил)пирро лидин-2-он
N^\ \ Z-s '-..A HN—4 о (R)-4-((R)-l-((5-(lметил-1Н-тиено [3,2с] пиразол-5 ил)бензо |с1|тиазол-7ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
/OTX P >NH о (R)-4-((R)-l-((6-(5,6диметоксипиридин-2 ил)пиразоло[1,5- а] пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
L Jl Д| ^N ^/s> X./° Λ oyNH трет-бутил-4-(6-(7 ((R)-l-((R)-5оксопирро ЛИДИН-3 ил)этокси)бензо [ d | ти азол-5 -ил)пиридин-3 ил)пиперазин-1 карбоксилат
- 57 031601
YCL 'Ч^-N 1 > J'-'s' о (R)-4-((R)-l-((5-(lэтил-1Н-пиразол-3 ил)бензо 1 cl |тиазо л-7 ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
HN— о
О О 4 ΥΎΛ νύ4 X (R)-4-((R)-1-((3-mctilii- 6-(4- морфо лино фенил)пир азо ло [ 1,5 -а] пиразин-4 ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
rf ό ΝΗ
i . о о X ^.Ν \ трет-бутил-4-(4-(3 мсти j-4-((R)-1 -((R)-5 оксопирролидин-3 ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5с] пиридин-6 ил)фенил)пиперазин1-карбоксилат
)-ΝΗ 0
са 'Ύ у Γ (R)-4-((R)-l-(6-(4фтор-3метоксифенил)-3 метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ин-2-он
oz -ΝΗ
\/д 4 ту Χ° Ν > Ν \ (R)-4-((R)-l-(5-(lтпет-б^тил-1Нпиразол-4-ил)-1метил-1Нбензо [d] имидазол-7 илокси)этил)пирролид ин-2-он
ΝΗ
(R)-4-((R)-l-((5-(5-
морфолинопиридин-
2-ил)бензо | cl |тиазол-
-Ν 7-
1Д .s> ил)окси)этил)пиррол
идин-2-он
HN—4
ο
(R)-4-((R)-l-(5-(5,6-
Ί * >— диметоксипиридин-2 ил)-1,2-диметил-1Н-
[ ζ бензо [d] имидазо л-7-
I \ илокси)этил)пирроли
у χ° дин-2-он
ί -ΝΗ
οζ
Q-Λ (R)-4-((R)-1 .((5-(5-(4-
</Νγ Ύ (оксетан-3-
^4, ил)пиперазин-1 -
|Ι ^Ν ил)пиридин-2-
Ν ψ ил)бензо |с!|тиазол-7-
τ ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
Η
2-метокси-4-(3-
mcth.i-4-((R)-I-((R)-5-
Ν оксопирролидин-3 ил)этокси)-ЗН-
/ Ν имидазо [4,5-
г \ с]пиридин-6ил)бензо нитрил
5 5н
οζ
ν^’Ν. V //—s (R)-4-((R)-I-(3-mcth.i- -метитт-1 FT-
/ Ό Ν \> тиено [3,2-с] пиразо л- 5-ил)-ЗН-
NyL Ν имидазо [4,5-
Α» ς \ с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
—ΝΗ
οζ
- 58 031601
η (R)-4-((R)-l-(5-(6метоксипиридин-2ил)-1-метил-1Нбензо [d] имидазол-7 илокси)этил)пирролид ин-2-он
N φ: N > N \
η ΗΝΗ
Ύ^Ί Άχ V N > N \ (R)-4-((R)-l-(6-(6метоксипиридин-3 ил)-3 -метил-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4илокси)этил)пирролид ИН-2-0Н
ΝΗ
/ \ о о \ / .0 (R)-4-((R)-l-((5-(3,4диметоксифенил)-2метилбензо |d |тиазо л7ил)окси)этил)пирроли ДИН-2-0Н
-NH
у Ν=^, ^Ν\^- уу^у (R)-4-((R)-l-((6-(l- (трет-бутил)-Шпиразол-4-ил)-3метилпиразо ло [1,5- а] пиридин-4ил)окси)этил)пирроли ДИН-2-0Н
Уин
о А η ο у гУуу ЦУ X, ζ^ω \ / (R)-4-((R)-l-((5-(5-(4ацетилпиперазин-1 ил) пиридин-2ил)бензо | d |тиазо л-7 ил)окси)этил)пирроли ДИН-2-0Н
HN—Z Ό
r У 0 (R)-4-((R)-l-(l-Menui- 5-(6- (трифторметил)пирид ин-2-ил)-1Нбензо [d] имидазо л-7 илокси)этил)пирроли дин-2-он
x? Yn V ' ^NH 0 (R)-4-((R)-l-(3-Menui- 6-(4- (метилсу льфо нил) фе нил)-ЗН-имидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
—О о— °γχ г=Р (R)-4-((R)-l-(3циклобутил-6-(3,4диметоксифенил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4илокси)этил)пирроли дин-2-он
s у Ύ (R)-4-((R)-l-((5-(l- (трет-бутил)-Шпиразол-4-ил)-2метилбензо | d |тиазол- 7- ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
=0 Ж $Э О (R)-4-((R)-l -((6-(4морфолинофенил)пи paoujiuL±,^_ а] пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
- 59 031601
(R)-4-((R)-l-((3-Menm- 6-(2- метилбензо |d|тиазол- 5 -ил)-3 Н-имидазо [4,5с] пиридин-4 ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
У^гт> N.S. ' ‘Ν Г о (К)-4-((К)-1-((3-метил- 6-(1-метил-1Ниндазол-6-ил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
\ ъ X с ^ΝΗ О (R)-4-((R)-l-((6-(l- (трет-бутил)-Шпиразол-4-ил)-3хлорпиразо ло [ 1,5а] пиридин-4ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
Г) Г) Л-, ^ΝΥΊ ΎΎ > X' О I гх гх )-1 -цэ -мстил- 6-(4-(4- (метилсульфонил)пип еразин-1 -ил)фенил)3 Н-имидазо [4,5 - с] пиридин-4ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
а%о ν·< ?' А (R)-4-((R)-l-((3-xnop6-(3,4диметоксифенил)пира зо ло [ 1,5 -а] пиразин-4 ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
ОЭуху- Η 0 (R)-4-((R)-l-((6(бензо [d] тиазол-5 ил)-3 -метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
vXjyy. 0 (R)-4-((R)-l -((3метил-6-( 1 -метил-1Ниндазол-5-ил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
/°γ\ r >NH n (R)-4-((R)-l-((3-xnop- 6-(3,4- диметоксифенил)пир азо ло [ 1,5 -а] пиридин4- ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
о A' ^NH 0 (1Х>-Ч-(\КД-1-ЦЭ -хлир- 6-(4- морфолинофенил)пи разоло[1,5- а] пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
P oyNH (R)-4-((R)-l-((6-(3,4диметоксифени л) -2 метилпиразо ло [ 1,5 а] пиразин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
- 60 031601
/0ΥΊι N ° ΪΎ \> 0 (R)-4-((R)-l-((6-(3,4диметоксифенил)-3 метил-ЗНимидазо[4,5- c] пиридин-4ил)окси)пропил)пирро лидин-2-он
\--ν Λ / JO ΗΝ -Г О (R)-4-((R)-l-((5-(lизопропил-1Нпиразол-3ил)бензо [<1]тиазо л-7 ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
о __~Z. PZ. (R)-4-((R)-I-((3-mcth.i- 6-(4-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1 ил)фенил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4ил)окси)этил)пирроли дин-2-он
LL о о \ / (R)-7-((R)-l-((3- (дифторметил)-б-(3,4диметоксифенил)-ЗНимидазо[4,5- с] пиридин-4ил)окси)этил)-5 азаспиро[2,4]гептан-4он
N·^ HN--- (R)-7-((R)-l-((6-(l(трет-бутил)-Шпиразол-4-ил)-3(дифторметил) -3 Нимидазо[4,5- с] пиридин-4ил)окси)этил)-5 азаспиро[2,4]гептан-4он
о
J?KI. о о \ / (R)-4-((S)-l-((6-(3,4диметоксифенил)-3 метил-ЗН- имидазо [4,5- с]пиридин-4ил)окси)-2,2,2трифторэтил)пирроли дин-2-он
1 ? о (R)-4-((R)-l-((6-(3,4диметоксифенил)3,7диметилпиразоло [1,5 -а] пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
ν^ΑνΖ ?°' 0 (R)-4-((R)-l-((6-(4-(4ацетилпиперазин-1 ил)фенил)-3 -метилЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
F N—N \ oUNH (R)-4-((R)-l-((6-(1(2,2-диφτopэτил)-lHпиразол-4ил)пиразоло[1,5- а] пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
0 ΎΎ ν- ΝγΧ-Ν ,Λ. UNH 0 (R)-4-((R)-l-((3(дифторметил)-б(3,4диметоксифени л) -2 метил-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
- 61 031601
Т η > О К.К-димстил-4-(3 мсти _i-4-((R)-1 -((R)-5 оксопирролидин-3 ил)этокси)-ЗНимидазо [4, ίο] пиридин-6ил)бензолсульфонами д
0 ΎΎ V- X Ь ^ΝΗ и (R)-4-((R)-l-((3- циклопропил-6-(3,4 диметоксифенил)-2метил-ЗН- имидазо [4, ίο] пиридин-4ил)окси)этил)пирроли ДИН-2-ОН
Ч,,О ΗΝ—ζ (R)-4-((R)-l-((i-(l(тетрагидро -2Нпиран-4-ил)-1Нпиразол-4ил)бензо [<1]тиазо л-7 ил)окси)этил)пирроли ДИН-2-ОН
ο ο^ΝΗ /Т) \ /1 //Т> \ 1 ίίί С~> A Ζ триметоксифенил)пир азо ло [ 1, ί -а] пиридин- 4- ил)окси)этил)пирроли ДИН-2-ОН
? 1 у- 1 ?~ΝΗ О (R)-4-((R)-l-((6-(3,4- диметоксифенил)-3 изопропил-2 -метилЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
\ N X ^ΝΗ (R)-4-((R)-l-((6-(1,3- диметил-1Н-индазол- 5 -ил) -3 -метил-3 Нимидазо [4,5с]пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
Ν “γΟ HQo (R)-4-((R)-l-((i-(i-(4(тетрагидро-2Нпиран-4ил)пиперазин-1 ил)пиридин-2ил)бензо [<1]тиазол-7ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
\/Ν=η Γ 0 mt л 1 az /1 изопропил-1Нпиразол-4ил)пиразоло[1,5а] пиридин-4ил)окси)этил)пиррол идин-2-он
Способы применения
Предложен способ лечения пациента, например млекопитающего, такого как человек, имеющий заболевание, реагирующее на ингибирование активности Syk, включающий введение пациенту, имеющему такое заболевание, эффективного количества соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул I, II, III, IV, V или VI или их фармацевтически приемлемые соли могут также ингибировать другие киназы, так что лечению также подвергаются заболевание, симптомы заболевания и состояния, связанные с указанными киназами.
Способы лечения также включают ингибирование активности Syk и/или ингибирования Вклеточной активности путем ингибирования связывания или гидролиза АТФ Syk или посредством какого-либо другого механизма, in vivo, у пациента, страдающего от заболевания, реагирующего на ингибирование активности Syk, путем введения эффективной концентрации соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли. Примером эффективной концентрации будет концентрация, достаточная для ингибирования активности Syk in vitro. Эффективная концентрация может быть экспериментально установлена, например, путем анализа концентрации химической единицы в крови, или теоретически, путем расчета биодоступности.
Согласно некоторым вариантам реализации состояние, реагирующее на ингибирование активности Syk и/или B-клеточной активности, представляет собой раковое заболевание, аллергическое расстройство и/или аутоиммунное и/или воспалительное заболевание, и/или острую воспалительную реакцию.
Также предложен способ лечения пациента, имеющего раковое заболевание, аллергическое расстройство и/или аутоиммунное и/или воспалительное заболевание, и/или острую воспалительную реакцию, путем введения эффективного количества соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам реализации состояния и заболевания, на которые можно влиять со
- 62 031601 единением формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой солью, включают, но не ограничиваются ими, аллергические расстройства, в том числе, но не ограничиваясь ими, экзему, аллергический ринит или острый насморк, сенную лихорадку, бронхиальную астму, крапивницу (сыпь) и пищевые аллергии (в том числе аллергию на пыльцу, молочные аллергии, включая аллергии на коровье молоко, аллергии на сою, аллергии на яйца, аллергии на пшеницу, аллергии на орехи, в том числе аллергии на арахис и лесные орехи, включая грецкие, миндаль, фундук, кешью, фисташки, пекан, бразильские орехи, орех бука, орех серый, каштаны, орехи каштана низкорослого гикори орехи и т.д. и аллергии на морепродукты, и другие атопические состояния; аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, включая, но не ограничиваясь или, псориаз, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, болезнь Шегрена, отторжение трансплантата тканью и гиперострое отторжение трансплантированных органов, астму, системную красную волчанку (и связанный гломерулонефрит), дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродермию, васкулит (ЛЫСЛ-ассоциированный и другие васкулиты), аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера (и связанный гломерулонефрит и легочное кровотечение), атеросклероз, ревматоидный артрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок, миастению гравис и т.п.; острые воспалительные реакции, включая, но не ограничиваясь ими, солнечный ожег кожи, воспалительные тазовые заболевания, воспалительное заболевание кишечника, уретрит, увеит, синусит, пневмонию, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит и холецистит; поликистоз почек, и рак, включая, но не ограничиваясь ими, B-клеточную лимфому, лимфому (включая болезнь Ходжкина и неходжкинскую лимфому), лейкоз ворсистых клеток, множественную миелому, хронический и острый миелолейкоз и хронический и острый лимфолейкоз.
Зук является известным ингибитором апоптоза в B-клетках лимфомы. Дефектный апоптоз способствует патогенезу и устойчивости к лекарственным средствам у человека с лейкозами и лимфомами. Таким образом, дополнительно предложен способ промотирования или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих Зук, включающий приведение в контакт клетки с соединением формулы их I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой солью.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения пациента, имеющего раковое заболевание, путем введения эффективного количества соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно конкретным вариантам реализации раковое заболевание представляет лейкоз или лимфому. Согласно конкретным вариантам реализации раковое заболевание представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (GLL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (ЗББ), миелодиспластический синдром (МОЗ), миелопролиферативные заболевания (MPD), хронический миелоидный лейкоз (G.'ML). множественную миелому (ММ), индолентную неходжкинскую лимфому (iNHL), рефрактерную iNHL, неходжкинскую лимфому (NHL), лимфому клеток мантийной зоны (MOL), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), T-клеточную лимфому, B-клеточную лимфому и диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBOL). Согласно одному из вариантов реализации раковое заболевание представляет собой T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL) или B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL). Неходжкинская лимфома охватывает индолентные B-клеточные заболевания, которые включают, например, фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема и лимфому из клеток маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBOL) и лимфому клеток мантийной зоны (MOL). Согласно одному из вариантов реализации раковое заболевание представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому (iNHL).
Согласно некоторым вариантам предложен способ лечения пациента, имеющего гематологические злокачественное опухоли, путем введения эффективного количества соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно конкретным вариантам реализации гематологические злокачественные опухоли представляют собой лейкоз (например, хронический лимфоцитарный лейкоз) или лимфому (например, неходжкинскую лимфому).
Уровни дозировки порядка, например, от 0,1 до 140 мг на 1 кг массы тела в сутки могут подходить для лечения указанных выше состояний (от 0,5 мг до 7 г на пациента в сутки). Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителем с получением единичной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Единичные дозированные формы обычно содержат от 1 до 500 мг активного ингредиента.
Частота дозировки также может варьироваться в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Согласно некоторым вариантам реализации, например, для лечения аллергического расстройства и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, используют режим дозирования 4 раза в сутки или меньше. Согласно некоторым вариантам реализации используют режим дозирования 1 или 2 раза в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность кон
- 63 031601 кретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения и скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и серьезности конкретного заболевания у пациента, проходящего терапию.
Меченые формы соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли в данном описании могут быть использованы в качестве диагностического средства для идентификации и/или получения соединений, которые обладают функцией модуляции активности киназы, как описано в настоящем документе. Соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемая соль могут быть дополнительно использованы для проверки, оптимизации и стандартизации биоанализа. Под меченым в данном описании подразумевается, что соединение является либо непосредственно, либо косвенно помечено меткой, которая обеспечивает детектируемый сигнал, например радиоизотопом, флуоресцентной меткой, ферментном, антителом, частицами, такими как магнитные частицы, хемилюминесцентные метки или специфические связывающие молекулы, и т.д. Специфические связывающие молекулы включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и т.д. Для конкретных связывающих элементов, комплементарный элемент будет обычно помечен молекулой, которая обеспечивает обнаружение в соответствии с известными процедурами, как описано выше. Метка может прямо или косвенно обеспечивать детектируемый сигнал.
Фармацевтические композиции и введение
Соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Поэтому в данном описании предложены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более описанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носителей, в том числе твердых инертных разбавителей и наполнителей, разбавителей, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители проницаемости, солюбилизаторы и адъюванты. Фармацевтические композиции можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Такие композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтически (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); и Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)).
Фармацевтические композиции могут быть введены или в одной, или нескольких дозах любым из приемлемых способов введения агентов, имеющих сходные показания к применению, например, как описано в патентах и заявках на патент, включенных посредством ссылки, включая ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способы, путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно, в виде ингаляции, или посредством пропитанного или покрытого устройства, такого как стент, например, или цилиндрический полимер, вставленный в артерию.
Один из способов для введения представляет собой парентеральный, в частности путем инъекции. Формы, в которых новые композиции согласно настоящему описанию могут быть включены для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии, с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические носители. Водные растворы в физиологическом растворе также обычно используют для инъекций, но они менее предпочтительны в контексте настоящего описания. Также могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и им подобные (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть достигнуто с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п.
Стерильные инъекционные растворы получают путем введения соединения в соответствии с настоящим описанием в необходимом количестве в соответствующим растворителе с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, если это необходимо, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают включением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из тех, которые перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и сушка лиофилизацией, которые приводят к получению порошка активного ингредиента плюс любого дополнительного желательного ингредиента из предварительно стерильно отфильтрованного раствора. Предпочтительно, для парентерального введения, получают стерильные инъекционные растворы, которые содержит терапевтически эффективное количество, например, от 0,1 до 700 мг, соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли. Следует понимать, однако, что количество фактически вводимого соединения обычно будет определяться лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, конкретное
- 64 031601 вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Пероральное введение является другим способом введения соединений формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли. Введение может быть осуществлено с помощью капсулы или таблетки с энтеросолюбильным покрытием или тому подобного. При получении фармацевтических композиций, которые включают соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль, активный ингредиент обычно разбавляют вспомогательным веществом и/или помещают носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Если наполнитель служит разбавителем, он может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого материала (как описано выше), который действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок для рассасывания, саше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой форме или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и вкусоароматические добавки.
Композиции согласно описанию может быть получены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное активного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, известных в данной области техники. Системы доставки лекарственный средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают осмотические насосные системы и системы растворения, содержащие покрытые полимером резервуары или матричные составы лекарственное средство-полимер. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США № 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. В другом составе для применения в способах согласно настоящему изобретению используют устройства трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут быть использованы для непрерывной или периодической инфузии соединений согласно настоящему описанию в контролируемых количествах. Устройство и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники. См., например, патенты США № 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть выполнены для непрерывной, пульсирующей доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов.
Композиции предпочтительно получают в виде единичной дозированной формы. Термин единичные дозированные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетки, капсулы, ампулы). Соединения обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительно для перорального введения каждая дозированная единица содержит от 1 мг до 2 г или, альтернативно, от 100 до 500 мг соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли, и для парентерального введения предпочтительно от 0,1 до 700 мг или, альтернативно, от 0,1 до 100 мг соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли. Следует понимать, однако, что количество фактически принимаемого соединения обычно будет определяться лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердой композиции предварительного состава, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему описанию. Когда говорится, что указанные композиции предварительного состава являются гомогенными, это означает, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всей композиции, так что композицию можно легко разделить на равно эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
Таблетки или пилюли согласно настоящему описанию могут быть покрыты или иным образом получены, чтобы обеспечить лекарственную форму, имеющую преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислых условий желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный и наружный дозированный компонент, причем последний находится в виде оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения разрушения в желудке и обеспечения прохождения внутреннего компонента неповрежденным в двенадцатиперстную кишку, или для задержки высвобождения. Разнообразные мате
- 65 031601 риалы могут быть использованы для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, такие материалы, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие или твердые композиции, содержащие соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль, могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, как описано выше. Предпочтительно, композиции вводят пероральным или назальным респираторным способом для местного или системного эффекта. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях может быть распылены с применением инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть присоединено к лицевой маске или дыхательной машине с положительным давлением. Раствор, суспензию или порошковые композиции можно вводить, предпочтительно перорально или назально из устройств, которые обеспечивают соответствующую доставку состава.
Комбинированная терапия
Предложены также способы лечения, в которых соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемая соль, является единственным активным агентом, вводимым пациенту, а также способы лечения, в которых соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту в комбинации с одним или более дополнительными активными агентами.
Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации способ лечения ракового заболевания, аллергического расстройства, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой соли вместе со вторым активным агентом, который может подходить для лечения ракового заболевания, аллергического расстройства, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции. Например, второй агент может представлять собой противовоспалительный агент. Лечение со вторым активным агентом может быть до, одновременно с, или после лечения соединением формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой солью. Согласно некоторым вариантам реализации соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с другим активным агентом в одной лекарственной форме. Подходящие противоопухолевые терапевтические средства, которые могут быть использованы в комбинации с соединением формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой солью, включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические агенты, например митомицин С, карбоплатин, таксол, цисплатин, паклитаксел, этопозид, доксорубицин или комбинацию, содержащую по меньшей мере один из указанных выше химиотерапевтических агентов. Радиотерапевтические противоопухолевые агенты также могут быть использованы по отдельности или в комбинации с химиотерапевтическими агентами.
Соединения формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемая соль могут подходить в качестве хемосенсибилизирующих агентов, и, таким образом, могут быть полезны в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в частности, лекарственными средствами, которые индуцируют апоптоз.
Способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, включающий введение пациенту, подвергающемуся химиотерапии, химиотерапевтического агента вместе с соединением формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, достаточном для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому агенту, также предложен в настоящем документе.
Примеры других химиотерапевтических лекарственных средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями формул I, II, III, IV, V или VI или их фармацевтически приемлемой солью, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин и топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), направленные на тубулин агенты (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как анти CD20 антитело, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).
Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул I, II, III, IV, V или VI, или их фармацевтически приемлемые соли применяют в комбинации с Rituxan® (ритуксимаб) или другими агентами, которые работают путем селективного разрушения CD20 + B-клеток.
Включены в настоящее описание способы лечения, в которых соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничиваются ими, НПВП, неспецифические и СОХ- 2 специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, рецептор фактора некроза опухоли (TNF) антагонисты рецепторов, иммунодепрессанты и метотрексат.
Примеры НПВП включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрий, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальций, кетопрофен, набуметон натрия,
- 66 031601 сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВП также включают СОХ-2 специфические ингибиторы (т.е. соединение, которое ингибирует СОХ-2 при IC50 по меньшей мере в 50 раз ниже, чем IC5o для СОХ-1), такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиба и/или рофекоксиб.
В дополнительном варианте реализации противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и салицилаты холина и магния.
Противовоспалительный агент может также представлять собой кортикостероиды. Например, кортикостероид может быть выбран из кортизона, дексаметазона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизолона натрия фосфата и преднизона.
Согласно некоторым вариантам реализации противовоспалительный терапевтический агент является соединением золота, таким как тиомалат-натрий золота или ауранофин.
Согласно некоторым вариантам реализации противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул I, II, III, IV, V или VI или их фармацевтически приемлемые соли применяют в комбинации по меньшей мере с одним противовоспалительным соединением, представляющим собой моноклональное анти-С5 антитело (например, экулизумаб или пекселизумаб), антагонист ФНО, такой как этанерцепт или инфликсимаб, который представляет собой анти-ФНОальфа моноклональное антитело.
Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул I, II, III, IV, V или VI или их фармацевтически приемлемые соли применяют в комбинации по меньшей мере с одним активным агентом, представляющим собой иммунодепрессантное соединение, такое как метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн или микофенолятмофетил.
Согласно другим вариантам реализации соединения формул I, II, III, IV, V или VI или их фармацевтически приемлемые соли применяют в комбинации с одним или более ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), в том числе, например, соединениями A, B и С (структуры которых приведены ниже), или их фармацевтически приемлемой солью.
Соединение А Соединение В Соединение С
Согласно другим вариантам реализации соединения формул I, II, III, IV, V или VI, или их фармацевтически приемлемые соли применяют в комбинации с одним или более ингибиторами лизилоксидазоподобного белка 2 (LOXL2) и веществами, которые связываются с LOXL2, в том числе, например, гуманизированное моноклональное антитело (mAb) с изотипом IgG4 иммуноглобулина, направленное против LOXL2 человека.
Наборы
Также предложены наборы, содержащие фармацевтическую композицию, содержащую соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Согласно некоторым вариантам реализации набор содержит инструкции по применению при лечении раковых или воспалительных состояний. В конкретном варианте, инструкции направлены на использование фармацевтической композиции для лечения ракового заболевания, включая, например, лейкозы или лимфомы. Согласно конкретным вариантам реализации раковое заболевание представляет собой острый лимфоцитарный лейкоза (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативные заболевания (MPD), хронический миелоидный лейкоз (CML), множественную миелому (MM), индолентную неходжкинскую лимфому (iNHL), рефрактерную iNHL, неходжкинскую лимфому (NHL), лимфому клеток мантийной зоны (MCL), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), T-клеточную лимфому, B-клеточную лимфому и диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL). Согласно одному из вариантов реализации раковое заболевание представляет собой T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (TALL) или B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL). Неходжкинская лимфома охватывает индолентные B-клеточные заболевания, которые включают, например, фолликулярную лимфомц, лимфоплазмоцитарную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема и лимфому из клеток маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, диффузную
- 67 031601 крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBOL) и лимфому клеток мантийной зоны (MOL). Согласно одному из вариантов реализации раковое заболевание представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому (iNHL).
В конкретном варианте, инструкции направлены на применение фармацевтической композиции для лечения аутоиммунного заболевания. Конкретные варианты аутоиммунного заболевания включают астму, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанку.
Любую фармацевтическую композицию, представленную в настоящем описании, можно применять в наборах, так же, как если каждая композиция была конкретно и индивидуально указана для применения в виде набора.
Изделия
Предложены изделия, содержащие контейнер, в котором содержится соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Изделие может представлять собой бутылку, виалу, ампулу, одноразовый аппликатор или т. п., содержащую фармацевтическую композицию, представленную в настоящем описании. Емкость может быть получена из различных материалов, таких как стекло или пластик, и в одном из аспектов также содержит этикетку на или вместе с емкостью, на которой приведены указания по применению для лечения раковых или воспалительных состояний.
Следует понимать, что активный ингредиент может быть упакован в любой материал, способный улучшить химическую и физическую стабильность, например, алюминиевую оболочку из фольги.
Также предложены единичные дозированные формы фармацевтической композиции, содержащей соединение формул I, II, III, IV, V или VI или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Любую фармацевтическую композицию, представленную в настоящем описании, можно применять в изделиях, так же, как если каждая композиция была конкретно и индивидуально указана для применения в изделиях.
Синтез
Соединения согласно описанию могут быть получены с использованием способов, раскрытых в настоящем описании и их рутинных модификаций, которые станут очевидными, принимая во внимание настоящее описание и способы, хорошо известные в данной области техники. Традиционные и хорошо известные способы синтеза могут быть использованы в дополнение к описанным в настоящем документе. Синтез типичных соединений формул I, II, III, IV, V или VI или их фармацевтически приемлемых солей, например соединений, имеющих структуры, описанные с помощью одной или более формул I, II, III, IV, V или VI или других формул или соединений, описанных в данном документе, можно осуществить, как описано в следующих примерах. В случае доступности реагенты могут быть приобретены, например, у Зigma Aldrich или других поставщиков химических веществ.
Общий синтез.
Типичные варианты реализации соединений в соответствии с настоящим описание, могут быть синтезированы с использованием общих схем реакций, описанных ниже. Будет понятно, принимая во внимание настоящее описание, что общие схемы могут быть изменены путем замещения исходных веществ другими веществами, имеющими сходные структуры с получением продуктов, которые будут отличаться соответствующим образом. В описания синтеза далее приведены многочисленные примеры того, как исходные вещества могут варьироваться с обеспечением соответствующих продуктов. Учитывая желаемый продукт, для которого определены замещающие группы, необходимые исходные вещества, в целом, могут быть определены путем проведения исследования. Исходные вещества обычно получают из коммерческих источников или синтезируют с использованием опубликованных способов. Для синтеза соединений, которые представляют собой варианты реализации настоящего описаниям, исследование структуры синтезируемого соединения обеспечит идентичность каждой замещающей группы. Соответствие конечного продукта необходимым исходным веществам, как правило, будет понятно после осуществления простого процесса проверки, с учетом приведенных в настоящем описании примеров.
Параметры реакции синтеза.
Соединения настоящего описания могут быть получены из легко доступных исходных веществ с использованием, например, следующих общих способов и процедуры. Следует иметь в виду, что если приведены типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температура реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давления и т.д.), другие условия процесса также могут быть использованы, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области путем рутинных процедур оптимизации.
Кроме того, как будет понятно специалистам в данной области техники, традиционные защитные группы могут быть необходимы для предотвращения нежелательных реакций определенных функциональных групп. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты отдельных функциональных групп хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в Т. W. Greene и G. M. Wuts
- 68 031601 (1999), Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, и приведенных в ней ссылках.
Кроме того, соединения согласно настоящему описанию могут содержать один или более хиральных центров. Соответственно, если требуется, такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. в качестве индивидуальных энантиомеров или диастереомеров или в виде стереоизомерно обогащенных смесей. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем данного описания, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с использованием, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и т.п.
Исходные вещества для следующих реакций представляют собой в целом известные соединения или могут быть получены по известным методикам или их очевидными модификациями. Например, многие из исходных веществ доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich ^emical Си. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Другие могут быть получены способами или очевидными их модификациями, описанными в стандартных справочниках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of CarЬon impounds, Volumes 1-5, и Supplemental (Elsevier Science PuWishers, 1989) organic reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic ^emistry (John Wiley and Sons, 5th Edition, 2001), и Larock's ^mprehensive Organic Transformations (УСН PuWishers Inc., 1989).
Термины растворитель, инертный органический растворитель или инертный растворитель относятся к растворителю, инертному при условиях реакции, описываемой в связи с ним (включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФА), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.). Если не указано иное, растворители, используемые в реакциях настоящего описания, представляют собой инертные органические растворители, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.
Термин по необходимости означает добавление количества, достаточного для достижения указанной функции, например, доведение раствора до желаемого объема (т.е. до 100%).
Соединения согласно настоящему описанию получают в соответствии с общими схемами, приведенными ниже.
Например, триэтилортоформиат, АсгО, тепло или R2CO2H, тепло
Циклизация
Общая схема 1
Окисление
MeSNa
Катализ, металлом перекрестное сочетание, например, Сузуки
Например, тСРВА
Основание , например и т.д. LG = Cl, Br, I, OTf, OMs,
X = В(ОН)2, B(pinacol), SnBu3
ДМФА, тепло
например
Снятие защиты RS N
Например, R3
ТФУ, тепло rN
или CAN Λ
На схеме 1 показан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с соответствующей циклизации при нагревании с получением промежуточных соединений 1-2. Замещение SnAr через добавление тиометоксида натрия к промежуточным соединениям 1-2 в условиях нагревания приводит к промежуточным сульфидам 1-3. Алкилирование азота группами R1 происходит в основных (например, Cs2CO3) условиях с получением промежуточных соединений 1-4. Окисление (например, mCPBA) сульфида, с последующими перекрестными реакциями сочетания, катализируемыми металлом, (например, Сузуки) групп R5, приводит к промежуточным соединениям типа 1-6. Замещение сульфона спиртами 1-7 происходит в основных (например, KOtBu) условиях приводит к образованию промежуточных соединений 1-8, которые подвергаются снятию лактамной защиты (например, ТФУ и нагревание или CAN) с получением конечных соединений типа 1-9.
- 69 031601
Снятие защиты
Общая схема 2
Катализ, металлом перекрестное сочетание, например, Сузуки
Например, ТФУ, тепло CAN
Например, ТФУ, тепло или CAN
Основали е, например
Катализ, металлом перекрестное сочетание, например, Сузуки
На схеме 2 описан общий синтез соединений согласно изобретению. Сульфон 2-1 подвергается реакции SnAr со спиртами 1-7 в основных (например. KOtBu) условиях с образованием промежуточных соединений 2-2. Хлорид 2-2 взаимодействует в перекрестных реакциях сочетания. катализируемых металлом (например. Сузуки) групп R5 с получением промежуточных соединений 2-3. которые подвергаются снятию лактамной защиты (например. ТФУ и нагревание или GAN) с получением конечных соединений типа 2-5. С промежуточных соединений 2-3 можно также сначала снять защиту (например. ТФУ и нагревание или GAN) с получением промежуточных соединений 2-4. которые затем подвергают перекрестным реакциям сочетания. катализируемым металлом. (например. Сузуки) групп R5 с получением конечных соединений типа 2-5.
На схеме 3 описан альтернативный синтез соединений согласно изобретению. где добавление бензилового спирта к 4.6-дихлор-3Н-имидазо[4.5-с]пиридину 3-1 в условиях нагревания приводит к хлориду
3-2. Алкилирование азота группами R1 происходит в основных (например. Gs2GO3) условиях с получением промежуточных соединений 3-3. Их можно подвергать перекрестным реакциям сочетания. катализируемым металлом (например. Сузуки). групп R5 с получением промежуточных соединений 3-4. которые можно восстановить (например. Pd/С. формиат аммония. тепло) с образованием промежуточных соединений 3-5. Этерификация 3-5 с 1-7 (например. Мицунобу) приводит к промежуточным соединениям 3-6. которые подвергаются снятию лактамной защиты (например. ТФУ и нагревание или GAN) с получением конечных соединений типа 3-7.
- 70 031601
Общая схема 4
4-3 4-4
На схеме 4 описан синтез соединений согласно изобретению. начиная с активации (например. POd3. тепло) промежуточных соединений 4-1 с образованием 4-2. которые можно подвергать реакции SnAr со спиртами 1-7 в основных (например. KOtBu) условиях с образованием промежуточных соединений 4-3. В результате снятия лактамной защиты (например. ТФУ и нагревание или CAN) получают конечные соединения типа 4-4.
Общая схема 5
На схеме 5 описан общий синтез соединений согласно изобретению. начиная с защиты (SEM-d. основание. например K2CO3) сульфидного промежуточного соединения 5-1 с получением смеси промежуточных соединений 5-2 и 5-3. Окисление (например. шCPBA) указанного сульфида. с последующим SnAr полученных промежуточных соединений 5-4 и 5-5 со спиртами 1-7 в основных (например. KOtBu) условиях. приводит к образованию смеси промежуточных соединений 5-6 и 5-7. В результате снятия лактамной защиты (например. CAN). с последующим введением групп R5 в условиях катализируемого металлами сочетания (например. Сузуки). получают смесь промежуточных соединений 5-10 и 5-11. В результате снятия защиты группы SEM (например. ТФУ/тепло или TBAF). с последующим алкилированием азота группами R1 в основных условиях (например. Cs2CO3) получают конечные соединения типа
5-13.
- 71 031601
Общая схема 6
Защита
Восстановление
Монозамешение анилина н-р, дитионат натрия
Кат. металлом перекрестное сочетание, например,
CV.3VKH
Основание, н-р, NaHCO^
Например, Pd(0AC)2 Лиганд,н-р, XPhos, Алкилгалогенид, н-р метилйодид, основание, н-р CS2CO3, тепло
уксусна
Снятие защиты
Кат. металлом перекрестное сочетание, например, Сузуки
На схеме 6 описан общий синтез конечных соединений согласно изобретению, начиная с защиты анилином (например, Boc2O и основание, например, TEA) 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина 6-1 с получением промежуточных соединений 6-2. В результате восстановления нитрогруппы (например, дитионат натрия и основание, например, NaHCOз) образуются диамины 6-3, которые можно моноалкилировать группами R1b в условиях сочетания (например, Pd(OAc)2, XPhos, алкилгалид, например, метил йодид, основание, например, Cs2COз и тепло) с получением промежуточных соединений 6-4. Удаление защитной группы (например, ТФУ, ДХМ) с последующей циклизацией (например, уксусная кислота, тепло) приводит к включению групп R2 в промежуточные соединения 6-6. В результате реакций ЗпЛг со спиртами 1-7 в основных (например, KOtBu) условиях получают промежуточные соединения 6-7. Хлорид 6-7 взаимодействует в перекрестных реакциях сочетания, катализируемых металлом (например, Сузуки), групп R5 с получением промежуточных соединений 6-8, которые подвергаются снятию лактамной защиты (например, ТФУ и нагревание или СЛЫ) с получением конечных соединений типа 6-10. С промежуточных соединений 6-7 можно также сначала снять защиту (например, ТФУ и нагревание или СЛЫ) с получением промежуточных соединений 6-9, которые можно подвергать перекрестным реакциям сочетания, катализируемым металлом, (например, Сузуки) групп R5 с получением конечных соединений типа
6-10.
Общая схема 7
На схеме 7 показан общий синтез конечных соединений согласно изобретению, начиная со смеси промежуточных соединений 7-1 и 7-2. Введение груп R5 происходит в условиях катализируемого металлами сочетания (например, Сузуки) с образованием смеси промежуточных соединений 7-3 и 7-4. В ре- 72 031601 зультате окисления (например, mCPBA) указанной смеси, с последующим разделением изомеров, можно получить промежуточные соединения 7-5. В результате реакции SnAr со спиртами 1-7 в основных (например, KOtBu) условиях, с последующим снятием защиты (например, ТФУ и тепло, или 0AN) получают конечные соединения 7-7.
Общая схема 8
Восстанов
Циклизация н-р, триэтилортоформиат, уксусный ангидрид,
Актив
Снятие защиты
8-5
На схеме 8 описан альтернативный синтез
Кат. металлом перекрестное сочетание, например, Сузуки соединений согласно изобретению, где N-оксид 8-1 активируют (например, POd3 и тепло) и затем восстанавливают (например, Fe, N^d, ^O и тепло) с получением промежуточных соединений 8-3. Происходит циклизация (например, триэтилортоформат, уксусный ангидрид и тепло), с последующей SnAr полученных промежуточных соединений 8-4 со спиртами 1-7 в основных (например, KOtBu) условиях, с получением промежуточных соединений 8-5. Снятие защиты (например, ТФУ и нагревание или 0AN) приводит к получению промежуточных соединений 8-6, которые можно подвергать перекрестным реакциям сочетания, Сузуки), групп R5 с получением конечных соединений типа 8-7.
катализируемым металлом (например,
На схеме 9 показан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с бромида 9-1. Моноалкилирование групп Rlh (например, диметилсульфат и основание, например, водный раствор гидроксида натрия) приводит к получению промежуточных соединений 9-2. Восстановительная циклизация (например, Fe, муравьиная кислота и тепло) приводит к образованию промежуточных соединений 9-3. Введение групп R5 происходит в условиях катализируемого металлами сочетания (например, Сузуки) с получением промежуточных соединений 9-4. Удаление бензила (например, Pd/С, Н2), с последующим замещением Sn2 (основание, например Cs2CO3 и тепло) с 9-6 приводит к промежуточным соединениям 9-7. В результате последующего снятия защиты (например, ТФУ и нагревание или CAN) получают конечные соединения 9-8.
- 73 031601
Общая схема 10
На схеме 10 описан общий синтез конечных соединений согласно изобретению, начиная с восстановления (например, BBr3) бромида 10-1 с последующим замещением Sn2 (основание, например Cs2CO3, и тепло) с 9-6 с получением промежуточных соединений 10-3. В результате снятия защиты (например, ТФУ, и нагревание или CAN) с последующим введением групп R5 в условиях катализируемого металлами сочетания (например, Сузуки) получают конечные соединения 10-5.
На схеме 11 описан общий синтез промежуточных соединений типа 11-7 и 11-8. Циклизация в условиях нагревания 11-1 и итаконовой кислоты приводит к получению кислот 11-3. Пептидное сочетание (например, CDI, амин Вайнреба и основание, например DIPEA), с последующим присоединением карбонила (например, присоединение реактива Гриньяра) приводит к образованию кетонов типа 11-5. Их можно подвергать восстановлению (например, NaBH4) с получением хиральных спиртов 11-7 и 11-8. Альтернативно, восстановление (например, LAH) амидов Вайнреба 11-4 до их соответствующих альдегидов 11-6, с последующим нуклеофильным присоединением (например, R3MgBr) также приводит к получению хиральных спиртов 11-7 и 11-8.
- 74 031601
Образование эпоксида триметилсульфоксония йодид, ДМСО, основание, наипимеп. NaH
Общая схема 12
G = Н, OMe
На схеме 12 описан общий синтез спиртовых промежуточных соединений 12-3 и 12-4. Эпоксидирование (например, триметилсульфоксония йодид, ДМСО, и основание, например, NaH) альдегидов 12-1 приводит к получению эпоксидов 12-2, которые можно подвергать взаимодействию (например, NaOMe, MeOH и тепло) и открывать с получением хиральных спиртов 12-3 и 12-4.
На схеме 13 описан общий синтез промежуточных соединений 13-2, которые представляют собой продукты активации (например, MsCl, и основание, например, TEA) спиртов 13-1.
На схеме 14 показан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с реакции промежуточных соединений 14-1 и 14-2 в основных (например, K2CO3) условиях с получением промежуточного соединения 14-3. Циклизация в условиях нагревания с ацетатом аммония приводит к получению промежуточного соединения 14-4. Активация (например, POCl3, тепло) промежуточных соединений 14-4 приводит к получению промежуточных соединений 14-5, которые могут быть подвергнуты взаимодействию со спиртами 14-6 в основных (например, KOtBu) условиях с получением конечных соединений типа 149. Альтернативно, промежуточные соединения 14-5 могут быть подвергнуты взаимодействию со спиртами 1-7 в основных (например, KOtBu) условиях, с последующим снятием защиты (например, TFA, тепло) с промежуточных соединений 14-8 с получением конечных соединений типа 14-9. В другой альтернативе, промежуточные соединения 14-4 могут быть подвергнуты взаимодействию с 14-7 в основных (например, Cs2CO3), условиях нагревания, с последующим снятием защиты (например, TFA, тепло) с промежуточных соединений 14-8 с получением конечных соединений типа 14-9.
Следует также иметь в виду, что присоединение любого заместителя может привести к получению ряда изомерных продуктов, любой или все из которых могут быть выделены и очищены с использованием обычных методов.
- 75 031601
Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации изобретения. Следует иметь в виду специалистам в данной области техники. что методы. раскрытые в примерах. представляют собой методы. которые. как обнаружено изобретателем. хорошо работают на практике при осуществлении изобретения. и таким образом могут рассматриваться как предпочтительные способы практической реализации. Тем не менее. специалистам в данной области техники должно быть. в свете настоящего описания. понятно. что многие изменения могут быть сделаны в конкретных вариантах. которые были раскрыты. и все еще получить подобный или сходный результат без отступления от сущности и объема раскрытия.
Список сокращений и аббревиатур.
Сокращение Значение
°C Градус цельсия
анал аналитический
АТР аденозин-5'-трифосфат
ATX II анемонотоксин
АсОН Уксусная кислота
ACN Ацетонитрил
CAN Нитрат аммония церия
CDI 1, Г -карбонилдиимидазол
СНО Яичник китайского хомячка
КОНЦ. концентрированный
d Дуплет
DABCO 1,4-диазабицикло[2,2.2]октан
DAST (Диэтиламино)серы трифторид
dd Дублет дублетов
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДХМ Дихлорметан
DEAD Диэтилазодикарбоксилат
DIPEA Ν,Ν-диизопропилэтиламин
DMAP 4-диметиламинопир идин
DME 1,2-диметоксиэтан
ДМФА Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
- 76 031601 dppf
EA
ECF
EDTA
EGTA
Эквив./экв
ESI
Ac
Et г
HEPES
HATU hERG
HMDS
ВЭЖХ ч
Гц
IC50
IMR-32
J кг кГц
LAH
ЖХМС/ЖХMC
M m
m/z
M+
M+H mCPBA
Me
1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
Этилловый спирт
Внеклеточная жидкость
Этилендиаминтетрауксусная кислота
Этиленгликольтетрауксусная кислота эквиваленты
Ионизация электрораспылением
Ацетат
Этил
Г раммы (4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)
2- (7-аза-1Н-Б ензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат ген специфических калиевых каналов сердца человека гексаметилдисилазан(азид)
Высокоэффективная жидкостная хроматография
Часы
Г ерцы
Половина максимальной ингибирующей концентрации
Линия клеток нейробластомы человека
Постоянная взаимодействия
Килограмм
Килогерц
Гидрид аммония лития
Жидкостная хроматография- масс-спектрометрия
Малярный
Мультиплет
Отношение массы к заряду
Массовый пик
Массовый пик плюс водород
3- хлорпероксибензойная кислота
Метил
- 77 031601
мг Миллиграмм
МГц Мегагерц
мин/м Минута
мл/мл Миллилитр
мМ Миллимолярный
ммоль Миллимоль
нмоль Наномоль
мосмоль миллиосмоль
MRM Магнитно-резонансная микроскопия
МС Масс-спектроскопия
МС Миллисекунда
мВ Милливольт
mw Микроволны
N Нормальный
моль Моль
NMP У-метилпирролидинон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
РА Ph Пикоампер Фенил
PPm Частей на миллион
преп Препаративная
q.s. Количестве, достаточном для достижения указанной функции
Rf Коэффициент удержания
RP Обращенно-фазовая
КТ/кт Комнатная температура
с Секунда
s Синглет
SEM 2-(триметилсилил)этоксиметил
t Триплет
ТВ Блокирование тока
TEA Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
тех Тонкослойная хроматография
TMS Триметилсилил
ТТХ Т етродотоксин
UDB Блокирование, зависимое от частоты использования
WT Дикий тип
δ Химический сдвиг
мкг Микрограмм
мкл/мкл Микролитр
мкМ Микромолярный
мкм Микрометр
мкмоль Микромоль
- 78 031601
Примеры
Получение спиртовых промежуточных соединений для реакций SNAr и Мицунобу.
Пример 1.01. Получение (К)-1-((К)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору итаконовой кислоты (35г, 269 ммоль) в NMP при 70°С добавляли (R)1-(4-метоксифенил)этанамин (37г, 245 ммоль) с помощью шприца. Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч и нагревали до 120°С в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в 550 мл воды с интенсивным перемешиванием. Смесь выдерживали в течение 1 ч, за который образовалась суспензия. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали водой. Твердые вещества сушили и переносили в колбу и перекристаллизовывали из изо-PrOH. После охлаждения и перемешивания получали густую суспензию, которую фильтровали с получением твердых веществ, обогащенных основным диастереомером. Указанное вещество опять перекристаллизовывали из изо-PrOH с получением (К)-1-((К)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 1.01.
ЖХМС-ESy (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H17NO4: 264,3; обнаружено: 264,2.
Пример 1.02. Получение оксопирролидин-3-карбоксамида (И)-№метокси-1-((К)- 1-(4-метоксифенил)этил)<№-метил-5-
К суспензии Щ)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 1.01 (1,0 г, 3,80 ммоль) в 2-МеТГФ (5 мл) добавляли CDI (925 мг, 5,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 75 мин, за которые реакционная смесь стала однородной. Добавляли диизопропилэтиламин (800 мкл, 4,56 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламин (445 мг, 4,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 3 M HCl (4 мл, 12 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2^20 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением ^)-И-метокси-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-И-метил5-оксопирролидин-3-карбоксамида 1.02.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H22N2O4: 307,4; обнаружено: 307,1.
Пример 1.03. Получение (R)-4-ацетил-1-((E)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
Раствор ^)-И-метокси-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-И-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксамида 1.02 (6,87 г, 22,4 ммоль) в ТГФ (70 мл) охлаждали до внутренней температуры -19°С в атмосфере Ar. Бромид метилмагния (3 М в Et2O, 14,9 мл, 44,7 ммоль) добавляли порциями за 10 мин с поддержанием внутренней температуры ниже -10°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, к этому времени внутренняя температура достигла -12°С, и затем нагревали в ледяной бане до 0°С. После дополнительных 50 мин реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (150 мл) и разбавляли EtOAc (150 мл) и водой с растворением твердых веществ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на 25 г силикагеля. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 15 до 45% ацетон в гексанах) с получением ^)-4-ацетил-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.03.
ЖХМС-ESy (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H20NO3: 262,1; обнаружено: 262,2.
Пример 1.04. Получение ^)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2она
- 79 031601
В виалу в атмосфере Ar добавляли [Rh^Me^d^ (120 мг, 0,19 ммоль) и (1S,2S)-(-)-N-n-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (168 мг, 0,458 ммоль) в MeCN (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,19 мл, 1,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали 45 мин до использования.
В отдельной колбе раствор да-4-ацетил-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.03 (1,8 г, 6,9 ммоль) в MeCN (34 мл) охлаждали до внутренней температуры -10°С в атмосфере Ar в 3-горлой колбе, снабженной рубашкой и термопарой. Триэтиламин (5,1 мл, 36 ммоль) добавляли в течение интервала охлаждения при 0°С. Муравьиную кислоту (0,525 мл, 13,9 ммоль) добавляли при достижении внутренней температуры -10°С. Указанную выше каталитическую затем смесь добавляли в одной порции, промывая дополнительным MeCN (2x1 мл). Полученный оранжевый раствор перемешивали в течение 18 ч при -10°С и затем нагревали до 0°С. После дополнительных 4,5 ч добавляли соляную кислоту (3 М, 13 мл, 39 ммоль) с последующим добавлением EtOAc (50 мл) и солевого раствора (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 35 до 50% ацетон в гексанах) с получением (R )-4-(( R)-1-1ищоксилпи|)-1-((Ж)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04.
ЖХМС-ESR (m/z): [М+Н]+ вычислено для C15H22NO3: 264,2; обнаружено: 264,2.
Пример 1.05. Получение да-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2она
х ч он о
\—N /=\ /7-N А=\
1.03 1.05
В виалу в атмосфере N2 добавляли [Rh(QMe5)d2]2 (62 мг, 0,10 ммоль) и (1R,2R)-(-)-N-n-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (87 мг, 0,24 ммоль) в MeCN (1 мл). Добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали 40 мин до использования. В то же время раствор ^)-4-ацетил-1-(^)-1(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.03 (1,06 г, 4,06 ммоль) и триэтиламина (3 мл, 21,3 ммоль) в MeCN (20 мл) охлаждали до внутренней температуры -10°С в атмосфере Ar в 3-горлой колбе, снабженной рубашкой и термопарой. Муравьиную кислоту (0,525 мл, 13,9 ммоль) добавляли в течение интервала охлаждения при достижении внутренней температуры 0°С. При достижении внутренней температуры -10°С указанную выше каталитическую смесь добавляли одной порцией, промывая дополнительным MeCN (3x1 мл). Полученный оранжевый раствор перемешивали в течение 48 ч при -10°С и затем нагревали до кт. Добавляли соляную кислоту (3 М, 7,5 мл, 22,5 ммоль) с последующим разбавлением EtOAc (50 мл) и солевым раствором (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на 10 г силикагеля. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 35 до 50% ацетон в гексанах) с получением (R)-4-((S)-1 -гидроксиэтил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.05.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н]4 вычислено для C15H22NO3: 264,2; обнаружено: 264,2.
Пример 1.06. Получение да-4-(гидроксиметил)-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
1.01 1.06
К раствору да-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 1.01 (610 мг, 2,32 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли B^-Me^ (2М, 1,74 мл, 3,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (4x25 мл). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc^15% MeOH в EtOAc) с получением да-4-(гидроксиметил)-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.06.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+Н]4 вычислено для C14H19NO3: 250,3; обнаружено: 250,1.
Пример 1.07. Получение да-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-карбальдегида
- 80 031601
К раствору ^)-Ы-метокси-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-Ы-метил-5-оксопирролидин-3карбоксамида 1.02 (260 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли раствор LΛH в ТГФ (1 М, 430 мкл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и гасили добавлением КПЗ()4 (насыщ. водн., 15 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли l:t2O (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали LAO (3*20 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgЗO4), фильтровали и концентрировали с получением ^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3карбальдегида 1.07.
ЖХМС-ЕЗТ (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H17NOз: 248,3; обнаружено: 248,0.
Пример 1.08. Получение ^)-4-(^)-1-гидроксибут-3-енил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
К раствору ^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-карбальдегида 1.07 (0,93 г, 3,76 ммоль) при кт добавляли (З,З)-2-аллил-1,3-бис-(4-бромбензил)-2-хлороктагидро-2-1Н-1,3,2бензодиазасилол (3,338 г, 6,02 ммоль) с последующим добавлением трифлата Зс(Ш) (0,093 г, 0,188 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч и растворитель удаляли. К остатку добавляли Et2O (80 мл) и 1 M НС1 (20 мл). Суспензию перемешивали в течение 1 ч и твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрационный остаток промывали эфиром. Фильтрат переносили в разделительную воронку и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали Et2O (3*40 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgЗO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением ^)-4-(^)-1-гидроксибут-3-енил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.08.
ЖХМС-ЕЗТ (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H2зNOз: 290,4; обнаружено: 290,0.
Пример 1.09. Получение ^)-4-(^)-2-циклопропил-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
К раствору да-4-(^)-1-гидроксибут-3-енил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.08 (145 мг, 0,50 ммоль) при 0°С добавляли 1 М диэтилцинк (2,51 мл, 2,51 ммоль). Добавляли дийодметан (0,404 мл, 5,01 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 60 мин и гасили добавлением насыщ. ЫН4С1 (10 мл). Добавляли ЕЮЛс, перемешивали 5 мин и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2*10 мл) и объединенные органические вещества сушили (MgЗO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20^100% ЕЮЛс в гексанах) с получением ^)-4-(^)-2-циклопропил-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.09.
ЖХМС-ЕЗТ (m/z): [M+H]+ вычислено для QgH^NOs: 304,4; обнаружено: 304,2.
Пример 1.10. Получение (4R)-4-(2-фтор-1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
- 81 031601
Диизопропиламин (0.27 мл. 1.88 ммоль) добавляли в ТГФ (5 мл) и указанный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли н-бутиллитий (1.06 мл. 1.70 ммоль. 1.6 М в гексанах) и реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 15 мин и охлаждали до -78°С. К указанному раствору добавляли (фторметилсульфонил)бензол (327 мг. 1.88 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Добавляли раствор Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-карбальдегида 1.07 (400 мг. 1.62 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1.5 ч. после чего анализ ЖХ/МС показал завершение реакции. Реакционную смесь гасили при -78°С путем добавления насыщенного раствора N11.1'1 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2^20 мл). Объединенные органические вещества промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4). фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением (4R)-4-(2-фтор1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.10 в виде сме си диастереомеров.
ЖХМС-ESr (ш/z): [M+Н]* вычислено для C21H24FNO5S: 422.5; обнаружено: 422.0.
Пример 1.12. Получение Щ)-4-(^)-2-фтор-1-гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
1.10 1.11 1.12 (4R)-4-(2-фтор-1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2он 1.10 (170 мг. 0.403 моль) растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли Na2HPO4 (430 мг. 2.42 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -15°С и добавляли натрий-ртутную амальгаму (10% Na. 556 мг). Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 ч. после чего анализ ЖХМС показал завершение реакции. Перемешивание было прекращено и твердые вещества оставляли осаждаться. Слой MeOH декантировали и фильтровали. Твердые вещества промывали MeOH и фильтрат концентрировали. Два диастереомера разделяли с помощью RP-ВЭЖХ (С18 Колонка Gemini) и стереохимию последнего элюируемого диастереомера Щ)-4-(^)-2-фтор-1 -гидроксиэтил)- 1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.12 была определена на основе аналогии с Щ)-4-(Щ)-1-гидроксибут-3-енил)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-оном 1.08.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+Н]* вычислено для C15H20FNO3: 282.3; обнаружено: 281.9.
Первый элюируемый диастереомер получали и определили как Щ)-4-(Щ)-2-фтор-1-гидроксиэтил)1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 1.11.
Пример 1.13. Получение (4R)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(оксиран-2-ил)пирролидин-2-она
1.07 1.13
К суспензии йодида триметилсульфоксония (579 мг. 2.63 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли КаН (60%. 116 мг. 2.89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор (R)-
1- (Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-карбальдегида 1.07 (650 мг. 2.63 ммоль) в ДМСО (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и добавляли EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3x25 мл) и объединенные органические вещества сушили (MgSO4). фильтровали и концентрировали. В результате флэшхроматографии (50^100% EtOAc в гексанах) получали (4R)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(оксиран-
2- ил)пирролидин-2-он 1.13.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+Н]* вычислено для 262.3; обнаружено: 261.9.
Пример 1.14. Получение (4R)-4-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
1.13 1.14 1.15
К раствору (4R)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(оксиран-2-ил)пирролидин-2-она 1.13 (150 мг.
- 82 031601
0,57 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли NaOMe (125 мг, 25% в MeOH) и указанный раствор нагревали при 55°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc^10% MeOH в EtOAc) с получением продукта в виде смеси диастереомеров. Выделенную смесь очищали с помощью RP-ВЭЖХ (С 18 Колонка Gemini) с получением последнего элюируемого диастереомера, который определили как Щ)-4-(^)-1-гидрокси-2-метоксиэтил)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 1.15.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H23NO4: 294,4; обнаружено: 294,0. Пример 1.17.
ил)этилметансульфоната
Получение (S)-1 -((Д)-5-оксо-1 -((R)- 1-фенилэтил)пирролидин-3-
К раствору (R)-4-((S)-1 -гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-фенилэтил)пирролидин-2-она 1.16 (полученному аналогично примеру 1.05, но начиная последовательность с Щ)-1-фенилэтанамина вместо (R)-1-(4метоксифенил)этанамина) (300 мг, 1,28 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли триэтиламин (0,25 мл, 1,8 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,11 мл, 1,4 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и последовательно промывали 1N HCl, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 80%EtOAc/гексаны до 100%EtOAc) с получением ^)-1-(Щ)-5-оксо-1-(Щ)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)этилметансульфоната 1.17.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C15H21NO4S со значением (M+H)+ 312,1.
Пример 1.18. Получение Щ)-4-(^)-1-гидроксиэтил)пирролидин-2-она
1.18
1.16
Раствор Щ)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-фенилэтил)пирролидин-2-она (500 мг, 2,1 ммоль) в ТФУ (3,6 мл) нагревали до 150°C в микроволновом реакторе. Через 90 мин полученную смесь разбавляли ДХМ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДХМ (15 мл) и воде (20 мл). Фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали водой (4*20 мл). Объединенную водную фазу концентрировали в вакууме и полученный неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 30% MeOH в ДХМ) с получением Щ)-4-(^)-1-гидроксиэтил)пирролидин-2-она 1.18.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C6H12NO2: 130,1; Обнаружено: 130,1.
Пример 1.19. Получение (4R)-1-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-(проп-2-еноил)пирролидин-2-она
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и поддерживающую инертную атмосферу азота, помещали раствор (3R)-N-метокси-1-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]-N-метил-5-оксопирролидин-3карбоксамида 1.02 (15 г, 48,96 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл), с последующим добавлением бром(этенил)магния в ТГФ (1 М) (147 мл, 3,00 экв.) по каплям при перемешивании при -66°C. Полученный раствор перемешивали при -66°C в течение 3 ч, выливали в 250 мл смеси вода/лед и разбавляли 250 мл этилацетата. Полученный раствор экстрагировали 3*300 мл этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали 3*300 мл солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (4R)-1-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-(проп-2еноил)пирролидин-2-она 1.19.
Пример 1.20. Получение Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(3-метоксипропаноил)пирролидин-2она
- 83 031601
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и поддерживающую инертную атмосферу азота, помещали раствор (4R)-1-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-(проп-2-еноил)пирролидин-2-она 1.19 (12 г, 43,90 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (120 мл), с последующим добавлением серной кислоты (6,24 мл, 98%) по каплям при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, гасили добавлением 100 мл смеси вода/лед и экстрагировали 3x300 мл этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали 3x300 мл солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением ^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(3метоксипропаноил)пирролидин-2-она 1.20.
Пример 1.21. Получение ^)-4-(^)-1-гидрокси-3-метоксипропил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и поддерживающую инертную атмосферу азота, помещали ^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(3-метоксипропаноил)пирролидин-2-он 1.20 (12 г, 39,30 ммоль, 1,00 экв.), этанол (100 мл), с последующим добавлением NaBH4 (3,35 г, 88,16 ммоль, 2,50 экв.) несколькими партиями при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили добавлением 100 мл смеси вода/лед и экстрагировали 3x300 мл этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали 3x300 мл солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку из силикагеля, элюируя смесью дихлорметан: метанол (200:1-80:1) с получением (4R)-4-(1-гидроксипропил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK IC), и более поздний элюированный диастереомер собирали с получением (R)-4-((R)-1 -гидрокси-3-метоксипропил)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
1.21. Указанное соединение представляло собой более поздний элюированный диастереомер в условиях RP-ВЭЖХ (колонка Gemini, вода/ацетонитрил/ТФУ).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,49-1,52 (m, 3H), 1,59-1,72 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 1H), 2,48-2,51 (d, 2Н, J=8,7 Гц), 2,95-3,01 (m, 1H), 3,16-3,19 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,75-3,82 (m, 4H), 5,43-5,48 (m, 1H), 6,86-6,90 (d, 2H), 7,22-7,25 (d, 2H).
Пример 1.22. Получение ^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-пропионилпирролидин-2-она
В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и поддерживающую инертную атмосферу азота, помещали раствор №метокси-1-[(^)-1-(4-метоксифенил)этил]-№-метил-5-оксопирролидин-3карбоксамида 1.02 (20 г, 65,28 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл), с последующим добавлением бром(этил)магния в ТГФ (1 М) (44 мл) по каплям при перемешивании при -10°С. Полученный раствор перемешивали при -10°С в течение 2 ч, гасили добавлением 200 мл смеси вода/лед и экстрагировали 3x500 мл этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали 2x500 мл хлороводородом (1 М) и 3x500 мл солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку из силикагеля, элюируя смесью этилацетат: петролейный эфир (1:5-1:1) с получением ^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-пропионилпирролидин-2-она 1.22.
Пример 1.23. Получение ^)-4-(^)-1-гидроксипропил)-1-№)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин2-она
- 84 031601
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и поддерживающую инертную атмосферу азота, помещали (4R)-1-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-пропаноилпирролидин-2-он 1.22 (6 г, 21,79 ммоль, 1,00 экв.), этанол (60 мл), с последующим добавлением NaB 14 (1,85 г, 48,68 ммоль, 2,50 экв.) несколькими партиями при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили добавлением 100 мл смеси вода/лед, экстрагировали 3*200 мл этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали 2*200 мл солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток промывали 1*100 мл эфира и твердые вещества собирали фильтрованием с получением (4R)-4-(1-гидроксипропил)-1-[(1R)-1-(4метоксифенил)этил]пирролидин-2-она в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK AD), и более ранний элюированный диастереомер собирали с получением (R)-4-((R)-1 -гидроксипропил)- 1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.23. Указанное соединение представляло собой более поздний элюированный диастереомер в условиях RP-ВЭЖХ (колонка Gemini, вода/ацетонитрил/ТФУ).
1Н ЯМР (300 МГц, GDd3): δ 0,9-1,0 (t, 3Н), 1,37-1,52 (m, 5Н), 2,28-2,38 (m, 1Н), 2,47-2,50 (m, 2Н), 2,97-3,03 (t, 1Н), 3,14-3,20 (t, 1Н), 3,46-3,52 (m, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 5,43-5,50 (m, 1Н), 6,87-6,90 (d, 2Н, J=6,9 Гц), 7,23-7,26 (d, 2Н, J=8,4 Гц).
Пример 1.24. Получение 4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
F
1.07 1.24
В атмосфере азота, KF (0,28 г, 1,87 ммоль) и 18-краун-6 (0,49 г, 1,87 ммоль) добавляли к раствору (3R)-1-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]-5-оксопирролидин-3-карбальдегида 1.07 (420 мг, 1,7 ммоль) и (дифторметил)триметилсилана (530 мг, 0,52 ммоль, 68 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли 1 M НС1 и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли EtOAc и воду и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0^15% MeOH в EtOAc) с получением 4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.24 в виде смеси диастереомеров, которые не разделяли на этой стадии.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+Н]* вычислено для С151119F2NG)3: 300,3; обнаружено: 300,2.
Пример 1.25. Получение да-4-(^)-1-(4-метоксибензилокси)бут-3-енил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
К раствору спирта 1.08 (480 мг 1,7 ммоль) в 8 мл ДМФА при 0°С добавляли Nall (166 мг, 60% дисперсия в масле, 4,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Добавляли пметоксибензилхлорид (0,36 мл, 2,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (30-70% EtOAc в гексанах) с получением (R)-4-((R)-1-(4метоксибензилокси)бут-3-енил)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.25.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+Н]* вычислено для G^nNO^ 410,2; обнаружено: 410,0.
Примеры 1.26 и 1.27. Получение (Р)-4-((Р)-3,3-дифтор-1-(4-\1етоксибе11зиаокси)11ро11иа)-1-((Р)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
- 85 031601
К раствору 1.25 (250 мг, 0,61 ммоль) в ТГФ (9 мл) и воды (3 мл) добавляли N-метилморфолиноксид (93 мг, 0,79 ммоль) и OsO4 (0,194 мл, 0,031 ммоль, 4 мас.% в воде) и реакционную смесь защищали от света и перемешивали в течение ночи. К смеси добавляли бисульфит натрия (127 мг, 1,22 ммоль) и воду (5 мл) и перемешивали 10 мин. Добавляли EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
К раствору неочищенного диола (400 мг, 0,90 ммоль) полученного, как описано выше, в смеси диоксан/вода (3:1, 12 мл) при 0°С добавляли 2,6 лутидин (193 мг, 1,80 ммоль) и перемешивали 5 мин. Добавляли NaIO4 (523 мг, 2,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и нагревали до кт в течение 5 мин. Добавляли воду (5 мл), солевой раствор (5 мл) и EtOAc (20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (50-100% EtOAc в гексанах) с получением ^)-3-(4-метоксибензилокси)-3-(^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5оксопирролидин-3-ил)пропаналя 1.26.
К раствору 1.26 (50 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл ДХМ при 0°С по каплям добавляли DAST (29 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем добавления по каплям NaHCO3 (насыщ. водный). Слои разделяли и водный экстрагировали метиленхлоридом и объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением (R)-4-((R)-3,3 - дифтор-1 -(4-метоксибензилокси)пропил)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.27.
ЖХМС-ББУ (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H21F2NO3: 434,2; обнаружено: 434,1.
Пример 1.28. Получение ^)-4-(^)-3,3-дифтор-1-гидроксипропил)пирролидин-2-она
1.27
К перемешиваемому раствору 1.27 (44 мг, 0,10 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (1:1, 2 мл) добавляли нитрат аммония церия (233 мг, 0,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (10-20% MeOH в CH2Cl2) с получением ^)-4-(^)-3,3-дифтор-1-гидроксипропил)пирролидин-2-она 1.28.
ЖХМС-ББУ (m/z): [M+H]+ вычислено для C7H11F2NO2: 180,1; обнаружено: 180,1.
Пример 1.29. Получение ^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(^)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)пирролидин-2-она
В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и поддерживающую инертную атмосферу азота, помещали раствор (3R)-1-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]-5-оксопирролидин-3-карбальдегида 1.07 (7 г, 28,31 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (100 мл), триметил(трифторметил)силан (2,9 мл), с последующим добавлением фторид тетрабутиламмония (1 моль/л в тетрагидрофуране) (1,53 мл) по каплям при перемешивании при -60°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, гасили добавлением 100 мл смеси вода/лед и экстрагировали 3x300 мл этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали 3x300 мл солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку из силикагеля, элюируя смесью дихлорметан:метанол (200:1-80:1) с получением (4R)-1-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-(2,2,2-трифтор-1
- 86 031601 гидроксиэтил)пирролидин-2-она. Диастереомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (С1IIRALPAK IQ, и более поздний элюированный диастереомер собирали с получением (R)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)-4-(Щ)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-2-она 1.29. Указанное соединение представляет собой более ранний диастереомер в условиях RP-ВЭЖХ (колонка Gemini, вода/ ацетонитрил/ТФУ).
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13): δ 1,49-1,52 (m, 3Н), 2,48-2,76 (m, 3Н), 3,08-3,14 (m, 1Н), 3,27-3,33 (m, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,90-3,98 (m, 1Н), 5,40-5,45 (m, 1Н), 6,87-6,91 (d, 2Н), 7,21-7,24 (d, 2Н).
Пример 1.30. Получение Щ)-1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3ил)этилметансульфоната
Указанное промежуточное соединение получали аналогичным образом, как в примере 1.17 с использованием Щ)-4-(Щ)-1-гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 1.05 в качестве исходного вещества: ЖХМС-ESF (m/z): [М+Н]+ вычислено для С15Н21КО3: 2б4,2; обнаружено: 2б4,1.
Получение общих промежуточных соединений.
Пример 2.01. Получение б-хлор-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина
К раствору 4,б-дихлор-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (2,01 г, 10,7 ммоль) в ДМФА (21 мл) при комнатной температуре добавляли метантиолат натрия (1,88 г, 2б,8 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 8 ч. Добавляли дополнительные 801 мг метантиолата натрия и смесь перемешивали при 120°С в течение 15 ч. После добавления дополнительных 340 мг метантиолата натрия и нагревания при 120°С в течение 5 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 100 мл воды. Затем ее экстрагировали этилацетатом (5x150 мл) и объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением б-хлор-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.01, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ^В): δ 8,22 (s, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 2,б5 (s, 3Н).
Пример 2.02. Получение б-хлор-3-метил-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина
+
Иодметан (0,52 мл, 8,3б ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5с]пиридина 2.01 (1,40 г, 7,04 ммоль) и карбонат калия (1,95 г, 14,1 ммоль) в 4б мл ДМФА при комнатной температуре. Через 90 мин реакционную смесь разбавляли в этилацетате (150 мл) и промывали 50% насыщенным NaHCO3(BOДH) (2x100 мл). После разделения слоев водный экстрагировали этилацетатом (100 мл). Все объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Его очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5-25% ацетон в гексанах) с получением б-хлор-3-метил-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин 2.02 (первый элюированный продукт).
ЖХМС-ESF (m/z): [М+Н]+ вычислено для СЭ РС1\% 214,01; обнаружено: 214,06.
Пример 2.04. Получение б-хлор-3-метил-4-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина
К раствору б-хлор-3-метил-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.02 (450 мг, 2,11 ммоль) в дихлорметане (1б мл) при 0°С, добавляли тСРВА (<77%, 972 мг, 4,34 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры. Через 80 мин добавляли дополнительные 200 мг тСРВА. После дополнительных 20
- 87 031601 мин добавляли насыщенный раствор 50% Na^Os^H) (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом (4 15 мл). Все органические слои объединяли, промывали насыщенным NaHCOз(BOДH) (2*30 мл), сушили (Ж2ЗС4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-хлор-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.04.
ЖХМС-ЕЗЕ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^MO^: 246,00; обнаружено: 246,07.
Пример 2.05. Получение (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
2.05
Раствор NaHMDЗ в ТГФ (1,0 М, 1,05 мл, 1,05 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-((R)-1гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (277 мг, 1,05 ммоль) в ДМФА (14 мл) при комнатной температуре. Через 18 мин добавляли суспензию 6-хлор-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридина 2.04 (237 мг, 0,967 ммоль) в ДМФА (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 40 мин ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт. Реакционную смесь гасили 15 мл воды, выливали в 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3*50 мл). Объединенные органические вещества промывали 50% солевым раствором (2*50 мл), сушили (Na^OA фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Указанный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05.
ЖХМС-ЕЗЕ (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H26ClN4Oз: 429,16; обнаружено: 429,21.
(R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.05 (32 мг, 0,075 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1,1 мл) при комнатной температуре и смесь нагревали до 55-60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли в этилацетате, промывали насыщенным NaHCOз(BOДH) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 ) и объединенные органические слои промывали 1:1 насыщенным NaHCOз(BOДH): солевым раствором, сушили (Na^OA фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-4-((R)-1(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ЕЗЕ (m/z): [M+H]+ вычислено для ClзHl6ClN4O2: 295,09; обнаружено: 295,05.
Примеры 2.07 и 2.08. Получение 6-хлор-4-(метилтио)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридина и 6-хлор-4-(метилтио)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)- Ш-имидазо[4,5с]пиридина
- 88 031601
(2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (251 мг. 1.51 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-4(метилтио)-3H-имидазо[4.5-c]пиридина 2.01 (300 мг. 1.5 ммоль) и карбоната калия (1.224 г. 3.76 ммоль) в 10 мл ДМФА при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли в этилацетате (150 мл) и промывали насыщенным NaHCOз(BOДH) (2x100 мл) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили (MgSO4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 2.07 и 2.08. которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [M+Н]*: 329.97 и ЖХМС [M+Н]*: 329.9.
Примеры 2.09 и 2.10. Получение 6-хлор-4-(метилсульфонил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)3H-имидазо[4.5-c]пиридина и 6-хлор-4-(метилсульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нимидазо^^-^пиридина
В раствор 6-хлор-4-(метилсульфонил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Н-имидазо[4.5^пиридина 2.07 и 6-хлор-4-(метилсульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазо[4.5^пиридина 2.08 (536 мг. 1.62 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. добавляли шCPBA (<77%. 841 мг) и смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли 20% раствор Na2S2O3 (водн) (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь разбавляли в этилацетате (150 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(BOДH) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили (MgSO4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя от 30 до 100% этилацетата в гексане) с получением 6-хлор-4-(метилсульфонил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Нимидазо^^-^пиридина 2.09 и 6-хлор-4-(метилсульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нимидазо^^-^пиридина 2.10.
6-Хлор-4-(метилсульфонил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин 2.09: ЖХМС [M+Н]*: 361.93.
1Н ЯМР (400 МГц. СВС13) ррш: δ 8.396 (s. 1Н). 7.956 (s. 1Н). 6.003 (s. 2Н). 3.66 (t. 2Н). 3.528 (s. 3Н). 0.984 (t. 2Н). 0.00 (s. 9Н).
6-Хлор-4-(метилсульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазо[4.5-c]пиридин 2.10: ЖХМС [M+Н]*: 361.93.
1Н ЯМР (400 МГц. СВС13) ррш: δ 8.232 (s. 1Н). 7.754 (s. 1Н). 5.601 (s. 2Н). 3.550 (t. 2Н). 3.495 (s. 3Н). 0.948 (t. 2Н). 0.00 (s. 9Н).
Пример 2.11. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Н-имидазо[4.5c| 11ириди11 -4-ижп<си I)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
Раствор NaHMDS в ТГФ (1 М. 0.85 мл. 0.85 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-((R)-1- 89 031601 гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (205 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли раствор 6-хлор-4-(метилсульфонил)-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.09 (256 мг, 0,707 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 мин ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт. Реакционную смесь гасили 15 мл воды, выливали в 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические вещества промывали солевым раствором (2*50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.11, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [M+H]+: 545,03.
Пример 2.12. Получение (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
Раствор CAN (1,28 г, 2,34 ммоль) в 10 мл воды добавляли к раствору Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.11 (425 мг, 0,78 ммоль) в MeCN (10 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь выливали в 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали солевым раствором (2*50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали гексаном с получением (R)-4-((R)-1-(6хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.12, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС [M+H]+: 410,83.
Примеры 2.13 и 2.14. Получение 6-хлор-3-этил-4-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина и 6-хлор-
1-этил-4-(метилтио)-Ш-имидазо[4,5-с]пиридина
2.01 2.13 2.14
Йодэтан (0,474 г, 3,04 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-4-(метилтио)-3H-имидазо[4,5с]пиридина 2.01 (0,506 г, 2,53 ммоль) и карбоната калия (0,56 г, 4 ммоль) в 10 мл ДМФА при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли в этилацетате (150 мл) и промывали насыщенным NaHCO^B^) (2*100 мл) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 6-хлор-3-этил-4-(метилтио)3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.13 и 6-хлор-1-этил-4-(метилтио)-Ш-имидазо[4,5-с]пиридина 2.14.
6-Хлор-3-этил-4-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин 2.13: ЖХМС [M+H]+: 228,01.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 7,93 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,5 (q, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,53 (t, 3H). 6-Хлор-1-этил-4-(метилтио)-Ш-имидазо[4,5-с]пиридин 2.14: ЖХМС [M+H]+: 228,01.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) ppm: δ 7,844 (s, 1H), 7,049 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 2,674 (s, 3H), 1,498 (t, 3H).
Примеры 2.15 и 2.16. Получение 6-хлор-3-этил-4-(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина и 6-хлор-1-этил-4-(метилсульфонил)-Ш-имидазо[4,5-с]пиридина
2.13 2.14 2 15 2.16
К раствору 6-хлор-3-этил-4-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.13 и 6-хлор-1-этил-4(метилтио)-Ш-имидазо[4,5-с]пиридина 2.14 (306 мг, 1,34 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°C добавляли mCPBA (<77%, 557 мг) и смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли 20%
- 90 031601 раствор Na2S2O3 (водн) (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем смесь разбавляли в этилацетате (150 мл) и промывали насыщенным Na^O^^H) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-20% метанолом в этилацетате) с получением 6-хлор-3-этил-4-(метилсульфонил)3Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.15 и 6-хлор-1-этил-4-(метилсульфонил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.16.
6-Хлор-3-этил-4-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин 2.15: ЖХМС [М+Н]+: 260,02. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) ppm: δ 8,154 (s, 1Н), 7,837 (s, 1Н), 4,68 (q, 2Н), 3,5 (s, 3Н), 1,564 (t, 3Н). 6-Хлор-1-этил-4-(метилсульфонил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин 2.16: ЖХМС [М+Н]+: 260,1.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) ppm: δ 8,152 (s, 1Н), 7,584 (s, 1Н), 4,28 (q, 2Н), 3,438 (s, 3Н), 1,552 (t, 3Н).
Пример 2.17. Получение ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой примера 2.11, начиная с 6-хлор-3-этил-4-(метилсульфонил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридина 2.15 (65 мг, 0,25 ммоль) и ^)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (72 мг, 0,275 ммоль), синтезировали ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.17.
ЖХМС [М+Н]+: 443,28.
Примеры 2.18 и 2.19. Получение 6-хлор-3-изопропил-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина и 6хлор-1-изопропил-4-(метилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
2.18
2.19
2-Йодпропан (255 мг, 1,5 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5с]пиридина 2.01 (300 мг, 1,5 ммоль) и карбоната цезия (1,23 г, 3,78 ммоль) в 10 мл ДМФА при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли в этилацетате (150 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(BOДH) (2^100 мл) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 6-хлор-3-изопропил-4(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.18 и 6-хлор-1-изопропил-4-(метилтио)-1Н-имидазо[4,5с] пиридина 2.19.
6-Хлор-3-изопропил-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин 2.18: ЖХМС [М+Н]+: 241,96.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 8,1 (s, 1Н), 7,4 (s, 1Н), 5,23 (m, 1Н), 2,712 (s, 3Н), 1,62 (d, 6Н).
6-Хлор-1-изопропил-4-(метилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин 2.19: ЖХМС [М+Н]+: 242,06.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) ppm: δ 7,91 (s, 1Н), 7,073 (s, 1Н), 4,52 (m, 1Н), 2,676 (s, 3Н), 1,588 (d, 6Н).
Пример 2.20. Получение 6-хлор-3-изопропил-4-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина
2.19 2.20 2.21
В соответствии с процедурой примера 2.15, начиная со смеси 6-хлор-3-изопропил-4-(метилтио)-3Нимидазо[4,5-с]пиридина 2.18 и 6-хлор-1-изопропил-4-(метилтио)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.19 (355 мг, 1,5 ммоль) с предыдущей стадии, синтезировали 6-хлор-3-изопропил-4-(метилсульфонил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин 2.20.
ЖХМС [М+Н]+: 273,85.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 8,318 (s, 1Н), 7,868 (s, 1Н), 5,598 (m, 1Н), 3,52 (s, 3Н), 1,62 (d, 6Н).
Пример 2.22. Получение ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-изопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
- 91 031601
В соответствии с процедурой примера 2.11, начиная с 6-хлор-3-изопропил-4-(метилсульфонил)-3Hимидазо[4,5-}пиридина 2.20 (32 мг, 0,12 ммоль) и (R)-4-((R)-1-гидроксиэтил )-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (35 мг, 0,132 ммоль), синтезировали ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3изопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.22.
ЖХМС [M+H]+: 457,28.
Пример 2.23. Получение (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-изопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой примера 2.12, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-изопропил-3Hимидазо^Д-^пиридин^-илокси^тилДЬ^ДЬ^-метоксифенил^тил^ирролидин^-она 2.22 (50 мг, 0,109 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-изопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 2.23.
ЖХМС [M+H]+: 323,03.
Пример 2.24. Получение 4-(бензилокси)-6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридина
Ph
К раствору 4,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридина (2,00 г, 10,6 ммоль) в BnOH (23 мл) добавляли измельченный NaOH (1,28 г, 31,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение ночи. Бензиловый спирт удаляли посредством вакуумной перегонки и остаток суспендировали в воде (15 мл) и добавляли AcOH (3 мл) для доведения pH до ~7. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3x50 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (1:1 гекс EtOAc EtOAc/10% MeOH) с получением 4-(бензилокси)-6хлор-3H-имидазо [4,5-c] пиридина 2.24.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C13H10ClN3O: 260,1; обнаружено: 260,1.
Пример 2.25. Получение 4-(бензилокси)-6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина
Смесь 4-(бензилокси)-6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин 2.24 (1,00 г, 3,85 ммоль) и K2CO3 (1,06 г, 7,70 ммоль) суспендировали в ДМФА и добавляли по каплям иодметан (0,312 мл, 5,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и реакцию считали завершенной по ЖХ и ТСХ. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли NaHCO3 (30 мл) и EtOAc (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x50 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси региоизомеров. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии (2^5% ТГФ в CH2Cl2) получали 4-(бензилокси)-6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин 2.25 в качестве первого элюированного изомера.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H12ClN3O: 274,1; обнаружено: 274,0.
- 92 031601
Пример 2.26. Получение 4-(бензилокси)-6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5c] пиридина
К смеси 4-(бензилокси)-6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.25 (0,54 г, 1,97 ммоль), K^O3 (0,68 г, 4,93 ммоль), Pd(dppf)d2 (0,07 г, 0,1 ммоль) и диметоксифенилбороновой кислоты (0,65 г, 3,55 ммоль) в атмосфере N2 добавляли толуол, iPrOH и воду (2:1:1, 10 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли EtOAc (40 мл)/NaHCO3 (20 мл), слои разделяли и водный экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc 0^-5% MeOH градиент) с получением 4-(бензилокси)-6-(3,4диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.26.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+Н]4- вычислено для Сгг^Ы^у 376,2; обнаружено: 376,1.
Пример 2.27. Получение 6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ола
К смеси 4-(бензилокси)-6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.26 (290 мг, 0,772 ммоль), Pd(O^2 (46 мг, 60 мг/ммоль) и формиата аммония (975 мг, 15,5 ммоль) в атмосфере N2 добавляли EtOH (12 мл) и ДМФА (4 мл) и смесь нагревали до 75°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит и промывали EtOH/ДХМ. Фильтрат концентрировали, загружали в колонку в сухом виде и очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc^ 10%MeOl 1... EtOAc) с получением 6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ола 2.27.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+Н]4- вычислено для С^Н^Ы^у 286,1; обнаружено: 286,1.
Пример 2.28. Получение 4-(бензилокси)-6-хлор-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина
Смеси 4-(бензилокси)-6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.24 (252 мг, 0,97 ммоль) и ICiXE (570 мг, 4,1 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали до 90°С. Хлордифторметан барботировали через суспензию при скорости 5 пузырьков/сек. Через 45 мин барботирование хлордифторметан прекращали и реакционную смесь охлаждали до кт. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (25 мл) и водой (25 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до неочищенного остатка. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 20 до 40% EtOAc в гексанах) получали 4-(бензилокси)-6-хлор-3-(дифторметил)3H-имидазо[4,5-c]пиридин 2.28.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+Н]4- вычислено для С^НиСШ^^: 310,1; обнаружено: 310,2.
Пример 2.29. Получение 3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4(5Н)-она
4-(Бензилокси)-6-хлор-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин 2.28 (113 мг, 0,365 ммоль), 3,4диметоксифенилбороновую кислоту (107 мг, 0,588 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4
- 93 031601 диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (14,5 мг, 0,0205 ммоль) и K2CO3 (164 мг, 1,19 ммоль) разбавляли в толуоле (3 мл) и воде (0,6 мл) в атмосфере Ar. Перемешиваемую смесь нагревали до 90°С. Через 3,5 ч добавляли дополнительную бороновую кислоту (35 мг, 0,19 ммоль), катализатор (4,5 мг, 0,0064 ммоль) и K2CO3 (53 мг, 0,38 ммоль) в виде суспензии в толуоле (1 мл) и воде (0,3 мл). После дополнительных 1 ч реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 20 до 50% ацетон в гексанах) получали остаток, который растворяли в EtOH (3 мл) и ДМФА (2 мл). Добавляли формиат аммония (260 мг, 4,1 ммоль) и Pd(OH)2 на углероде (20 мас.% Pd, 40 мг) и смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 20 мин. Смесь разбавляли ДМФА (5 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученное неочищенное твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением 3(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4(5H)-она 2.29.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H14F2N3O3: 322,1; обнаружено: 321,8.
Пример 2.30. Получение (R)-4-((R)-1-(3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5^пиридинЛ-илокси^тил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
3-(Дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4(5H)-он 2.29 (49 мг, 0,153 ммоль), лактамный спирт 1.05 (60 мг, 0,23 ммоль), и PPh3 (60 мг, 0,23 ммоль) разбавляли в ТГФ (2 мл). К полученной суспензии по каплям добавляли DEAD (38 мкл, 0,24 ммоль). Полученный прозрачный бесцветный раствор нагревали до 40°С и перемешивали 15 ч. Указанный раствор затем разбавляли ДХМ и концентрировали непосредственно на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле получали (R)-4-((R)-1-(3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-
4-илокси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.30, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H33F2N4O5: 567,2; обнаружено: 567,4.
Пример 2.31. Получение 4-(бензилокси)-6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3Hимидазо [4,5-c] пиридина
4-(Бензилокси)-6-хлор-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин 2.28 (109 мг, 0,352 ммоль), 1трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)-Ш-пиразол (177 мг, 0,708 ммоль), бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (17 мг, 0,024 ммоль) и K3PO4 (235 мг, 1,11 ммоль) разбавляли в диоксане (3 мл) в атмосфере Ar. Добавляли воду (0,45 мл) и перемешиваемую смесь нагревали до 100°С. Через 1,25 ч реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (20 мл) и полунасыщенным солевым раствором (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 15 до 50% EtOAc в гексанах) получали 4(бензилокси)-6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин 2.31.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H22F2N5O: 398,2; обнаружено: 398,2.
Пример 2.33. Получение 6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5c] пиридин-4(5H)- она
- 94 031601
К раствору 4-(бензилокси)-6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридина 2.31 (136 мг, 0,342 ммоль) в ЕЮН (2 мл) и ДМФА (2 мл) добавляли формиат аммония (265 мг, 4,2 ммоль) и Pd(OI 1)2 на углероде (20 мас.% Pd, 58 мг). Смесь нагревали до 55°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли ДМФА (5 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин4(5Н)-она 2.33, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [М+Н]+ вычислено для C14H16F2N5O: 308,1; обнаружено: 308,3.
Пример 2.34. Получение ^)-4-(^)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
МеО
6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5Н)-он 2.33 (33 мг, 0,107 ммоль), лактамный спирт 1.05 (42 мг, 0,16 ммоль) и PPh3 (44 мг, 0,17 ммоль) разбавляли в ТГФ (1 мл). К полученной суспензии по каплям добавляли BEAB (26 мкл, 0,17 ммоль). Полученный мутный раствор нагревали до 40°С и перемешивали 1,25 ч. Указанный раствор затем разбавляли ДХМ и концентрировали непосредственно на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 15 до 60% ацетон в гексанах) получали ^)-4-(^)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2он 2.34, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М+Н]+ вычислено для C29H35F2N6O3: 553,3; обнаружено: 553,2.
Пример 2.35. Получение 4-(бензилокси)-6-хлор-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина
2.24 2.35
В виале Си^АсЦ (356 мг, 1,96 ммоль) и 2,2'-бипиридин (306 мг, 1,95 ммоль) суспендировали в 1,2ДХЭ (3 мл). Полученную суспензию нагревали до 70°С и перемешивали 5 мин до использования.
В отдельной колбе 4-(бензилокси)-6-хлор-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин 2.24 (502 мг, 1,93 ммоль), циклопропанбороновую кислоту (334 мг, 3,89 ммоль) и Na2CO3 (415 мг, 3,9 ммоль) разбавляли в 1,2-ДХЭ (13 мл). Указанную выше каталитическую затем смесь добавляли к указанной смеси, промывая 4x1 мл 1,2-ДХЭ. Полученную смесь нагревали до 70°С и перемешивали с доступом воздуха. Через 7 ч, добавляли дополнительный Na2CO3 (215 мг, 2,03 ммоль) и бороновую кислоту (170 мг, 2,0 ммоль) вместе с нагретой суспензией Си(РАс)2 (182 мг, 1,0 ммоль) и 2,2'-бипиридина (155 мг, 0,99 ммоль) в 1,2-ДХЭ (3 мл). После дополнительных 1,5 ч добавляли дополнительную бороновую кислоту (340 мг, 4,0 ммоль) и №2СС)3 (415 мг, 3,9 ммоль) и реакционную смесь накрывали и перемешивали в течение ночи. После дополнительных 14,5 ч добавляли дополнительную бороновую кислоту (150 мг, 1,7 ммоль) и Na2CO3 (215 мг, 2,03 ммоль) и смесь перемешивали с доступом воздуха. После дополнительных 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc (75 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали полунасыщенным водным N11.%! (75 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью хроматографии
- 95 031601 на силикагеле (от 0 до 5% ТГФ в ДХМ) получали 4-(бензилокси)-6-хлор-3-циклопропил-3Н-имидазо [4.5c] пиридин 2.35.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+Н]* вычислено для C16H15C1NзO: 300.1. обнаружено 300.1.
Пример 2.36. Получение 4-(бензилокси)-3-циклопропил-6-(3.4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4.5c] пиридина
4-(бензилокси)-6-хлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин 2.35 (306 мг. 1.02 ммоль). 3.4диметоксифенилбороновую кислоту (297 мг. 1.63 ммоль). бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(И) (36 мг. 0.051 ммоль) и 1<2СХ)3 (450 мг. 3.3 ммоль) разбавляли в толуоле (8.3 мл) и воде (1.7 мл) в атмосфере Ar. Перемешиваемую смесь нагревали до 90°С. Через 4 ч температуру повысили до 100°С. После дополнительных 16 ч реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4. фильтровали и концентрировали на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 35 до 65% ацетон в гексанах) получали 4-(бензилокси)-3-циклопропил-6-(3.4диметоксифенил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин 2.36.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+Н]* вычислено для C24H24NзOз: 402.2; обнаружено: 401.8.
Пример 2.37. Получение 3-циклопропил-6-(3.4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4(5H)она
К раствору 4-(бензилокси)-3-циклопропил-6-(3.4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридина 2.36 (270 мг. 0.67 ммоль) в EtOH (6.5 мл) и ДМФА (2.1 мл) добавляли формиат аммония (670 мг. 10.6 ммоль) и Pd(OI 1)2 на углероде (20 мас.% Pd. 70 мг). Смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 40 мин. Смесь разбавляли ДМФА (10 мл) и EtOH (10 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученное неочищенное твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% MeOH в ДХМ) с получением 3-циклопропил-6-(3.4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4.5^пиридинМ^^-она 2.37.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [Ы*Н]* вычислено для C17H18NзOз: 312.1; обнаружено: 312.2.
Пример 2.38. Получение ^)-4-(^)-1-(3-циклопропил-6-(3.4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4.5-
3-Циклопропил-6-(3.4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4(5H)-он 2.37 (48.9 мг. 0.157 ммоль). лактамный спирт 1.05 (63 мг. 0.24 ммоль) и PPh3 (63 мг. 0.24 ммоль) разбавляли в ТГФ (1.6 мл). К полученной суспензии по каплям добавляли DEAD (38 мкл. 0.24 ммоль). Полученную смесь нагревали до 40°С и перемешивали 15 ч. Указанный раствор затем разбавляли ДХМ и концентрировали непосредственно на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 35 до 55 до 65 до 100% ацетон в гексанах) получали ^)-4-(^)-1-(3-циклопропил-6-(3.4-диметоксифенил)-3Нимидазо [4.5-c] пиридин-4-илокси)этил)- 1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.38.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [Ы*Н]* вычислено для Cз2Hз7N4O5: 557.3; обнаружено: 557.4.
Пример 2.41. Получение 6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилсульфонил)-3Н- 96 031601 имидазо[4,5-с]пиридина
2.02 +
SMe
2.03
Стадия 1
2.39
2.40
2.41
Стадия 1. К смеси 6-хлор-3-метил-4-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.02 и 6-хлор-1-метил4-(метилтио)-Ш-имидазо[4,5-с]пиридина 2.03 (полученного так, как описано ранее, ~1:2 смесь региоизомеров, 1,25 г, 5,85 ммоль), 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)-Ш-пиразола (2,20 г, 8,78 ммоль) и Cs2COз (5,72 г, 17,6 ммоль) добавляли DME (20 мл) и воду (10 мл) и указанный раствор дегазировали в течение 10 мин. Добавляли дихлорид [1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2илиден](3-хлорпиридил)палладия(Н) (397 мг, 0,585 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100 град С в течение 1 час. После охлаждения водный слой удаляли, добавляли ЕЮЛс и воду и слои разделяли. Органический слой сушили (MgЗO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (ЕЮЛс 0^5% MeOH градиент) с получением 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил4-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.39 и 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилтио)3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.40, которые выделяли в виде смеси и непосредственно переносили на следующую стадию.
ЖХМС-ЕЗГ (m/z): [M+H]+ вычислено для С^^З: 302,1; обнаружено: 302,2.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилтио)3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.39 и 6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилтио)-3Hимидазо[4,5-с]пиридина 2.40 (1,44 г, 4,78 ммоль) в ДХМ при 0°С добавляли mCPBΛ (2,47 г, 14,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С и нагревали до кт в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и ЕЮЛс (40 мл) и слои разделяли и водный экстрагировали ЕЮЛс (3*40 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным NaHCOз (2*50 мл), сушили (MgЗO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 6-(1-трет-бутил1H-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.41.
ЖХМС-ЕЗЕ (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H15N5O2З: 334,1; обнаружено: 334,1.
Пример 2.42. Получение трет-бутил-2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-илкарбамата
2.42
Смесь 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (3,0 г, 14,42 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (3,98 г, 18,24 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (DMΛP) (0,19 г, 1,63 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердые вещества повторно растворяли и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgЗO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% ЕЮЛс-гексан) с получением трет-бутил-2,6-дихлор-3-нитропиридин4-илкарбамата 2.42.
ЖХМС-ЕЗЕ (m/z): [M+H]+ вычислено для C10H11C12NзO4: 308,01; обнаружено: 308,0.
Пример 2.43. Получение трет-бутил-3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-илкарбамата
2.42 2.43 трет-Бутил-2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-илкарбамат 2.42 (2,0 г, 6,49 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. К указанному раствору добавляли дитионат натрия (3,39 г, 19,47 ммоль) и ХаИСО; (1,6 г), растворенные в 10 мл воды, и смесь перемешивали при 0°С. Через 1 ч ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт, растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердые вещества повторно растворяли и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgЗO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением трет-бутил-3амино-2,6-дихлорпиридин-4-илкарбамата 2.43, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ЕЗЕ (m/z): [M+H]+ вычислено для C10H1зC12NзO2: 278,04; обнаружено: 278,1.
Пример 2.44. Получение трет-бутил-2,6-дихлор-3-(метиламино)пиридин-4-илкарбамата
- 97 031601
NHBoc
NHBoc
Ацетат палладия(П) (0,21 г, 0,31 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (X-phos) (0,36 г, 0,75 ммоль) объединяли в толуоле и нагревали при 120°С в течение 3 мин в микроволновом реакторе. К указанной смеси добавляли трет-бутил-3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-илкарбамат 2.43 (0,87 г, 3,12 ммоль), Cs2CO3 (3,06 г, 9,38 ммоль) и метилйодид (0,196 мл, 3,12 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердые вещества растворяли и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток нагревали в ацетонитриле и твердые вещества отфильтровывали с получением трет-бутил-2,6-дихлор-3-(метиламино)пиридин-4-илкарбамата 2.44, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESP (m/z): [M+НЦ вычислено для СпН^С^^: 292,05; обнаружено: 292,1.
Пример 2.45. Получение 2,6-дихлор-№-метилпиридин-3,4-диамина
NHBoc
трет-Бутил-2,6-дихлор-3-(метиламино)пиридин-4-илкарбамат 2.44 (0,60 г) растворяли в смеси ДХМ/ТФУ 1:1 (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли в этилацетате, промывали 1N НС1 и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом и насыщенным NaHCO3(BOДн) и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,6-дихлор-1Нметилпиридин-3,4-диамина 2.45, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+НЦ вычислено для С6Н7С1^3: 192,0; обнаружено: 192,1.
Пример 2.47. Получение 4,6-дихлор-2,3-диметил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина
2,6-Дихлор-№-метилпиридин-3,4-диамин 2.45 (0,15 г, 0,78 ммоль) растворяли в AcOH (5 мл) и нагревали в герметичной пробирке при 100°С. Через 48 ч ЖХ/МС показал полное превращение в требуемое промежуточное соединение 4,6-дихлор-2,3-диметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ол 2.46.
Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и повторно растворяли MeOH (3 мл), добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (220 мг, 1,2 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе. Через 20 мин ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт. Растворитель удаляли при пониженном давлении и твердые вещества разбавляли и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу затем сушили над MgSO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением 4,6-дихлор-2,3-диметил-3Нимидазо^Э-^пиридина 2.47, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESP (m/z): [M+НЦ вычислено для С8Н7С1^3: 216,0; обнаружено: 216,0.
Пример 2.48. Получение (R)-4-((R)-1-(6-хлор-2,3-диметил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
- 98 031601
Раствор tBuOK в ТГФ (1,0 М, 0,92 мл, 0,92 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-((R)-1гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (128 мг, 0,486 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре. Через 18 мин добавляли суспензию 4,6-дихлор-2,3-диметил-3Hимидазо[4,5-с]пиридина 2.47 (0,1 г, 0,463 ммоль) в ТГФ (3 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 15 мин. ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением (R)-4-((R)- 1-(6-хлор-2,3-диметил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.48, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H27ClN4O3: 443,18; обнаружено: 443,2.
Пример 2.50. Получение 2-(бензилокси)-4-бром-№-метил-6-нитроанилина
OBn
+
2.50
К суспензии 2,7 г 2-(бензилокси)-4-бром-6-нитроанилина в толуоле (20 мл) при комнатной температуре добавляли 16 мл 50% раствора гидроксида натрия, 0,30 г гидросульфат тетрабутиламмония и 0,91 мл диметилсульфата и перемешивали при кт. Через 2 ч воду добавляли к реакционной смеси. Органический слой отделяли от водного слоя, который затем экстрагировали EtOAc (3>). Объединенные органические слои затем последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2% EtOAc/гексаны до 30% EtOAc/гексаны) нитроанилина 2.49 (первое элюированное на колонке) и 2-(бензилокси)-4-бром-№метил-6-нитроанилина 2.50.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C14H13BrN2O3 со значением (M+H)+ 339,1.
Пример 2.51. Получение 7-(бензилокси)-5-бром-1-метил-Ш-бензо[б]имидазола с получением 2-(бензилокси)-4-бром-№,№диметил-6-
К раствору 2-(бензилокси)-4-бром-№метил-6-нитроанилина 2.50 (770 мг, 2,25 ммоль) в этаноле (12 мл) и муравьиной кислоте (15 мл) добавляли железо (630 мг, 11. 27 ммоль) и нагревали при 90°C при 4 ч и ЖХМС показал присутствие большого количества исходного материала. Добавляли 500 мг железа и смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и подкисляли до pH~7 насыщ. NaHCO3 и затем водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои затем последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 100% EtOAc) с получением 7-(бензилокси)-5-бром-1-метил-Ш-бензо[б]имидазола 2.51.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C15H13BrN2O со значением (M+H)+ 319,1.
Пример 2.52. Получение 7-(бензилокси)-5-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-Ш-бензо[б]имидазола
К смеси 7-(бензилокси)-5-бром-1-метил-Ш-бензо[б]имидазола 2.51 (105 мг, 0,33 ммоль), 3,4диметоксифенилбороновой кислоты (72 мг, 0,39 ммоль), Cs2CO3 (294 мг, 0,90 ммоль) и катализатора
- 99 031601
PEPPSI-IPr (10,2 мг, 0,015 ммоль) добавляли DME и воду (1:1, 3 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, от 0% MeOH/EtOAc до 20% MeOH EtOAc/МеОН) с получением 7-(бензилокси)-5-(3,4диметоксифенил)-1 -метил-1 H-бензо [d] имидазола 2.52.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C23H22N2O3 со значением (M+H)+ 375,1.
Пример 2.53. Получение 5-(3,4-диметоксифенил уЕметил-Ш-бензо^имидазол^-ола.
К раствору 7-(бензилокси)-5-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-1H-бензо[d] имидазола 2.52 (106 мг) в этаноле (4 мл) добавляли Pd/C (10% влажность). Смесь перемешивали при 1 атм H2 в течение ночи.
ЖХМС показал некоторое количество оставшегося исходного вещества, добавляли еще 50 мг Pd/C (10% влажность) и через 1 ч в атмосфере H2 (баллон) реакционную смесь разбавляли этанол и фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат затем концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (SiO2, от 1% MeOH/EtOAc до 30% MeOH/EtOAc) с получением 5-(3,4-диметоксифенил)1-метил-1 H-бензо [d] имидазол-7-ола 2.53.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C16H16N2O3 со значением (M+H)+ 285,2.
Пример 2.55. Получение (R)-4-((R)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-7илокси)этил)-1 -((R)- 1-фенилэтил)пирролидин-2-она
К раствору 5-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-7-ола 2.53 (42 мг, 0,148 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ^)-1-(^)-5-оксо-1-(^)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)этилметансульфонат 1.17 (55 мг, 0,177 ммоль) и Cs2CO3 (72 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 2%MeOH/EtOAc 25% MeOH/EtOAc) с получением (R)-4-((R)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-1Hбензо^]имидазол-7-илокси)этил)- 1-((R)-1 -фенилэтил)пирролидин-2-она 2.55.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C30H33N3O4 со значением (M+H)+ 500,3.
Пример 2.56. Получение 5-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-7-ола
2.51 2.56
К раствору 7-(бензилокси)-5-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазола 2.51 (157 мг, 0,495 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°C добавляли раствор 1,0 М BBr3 в ТГФ (1,1 экв.). Через 1 ч при 0°C реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщ. NaHCO3 и затем водный слой экстрагировали EtOAc (3*). Объединенные органические слои последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0% MeOH/EtOAc-10% MeOH/EtOAc) с получением 5-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-7-ола 2.56.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C8H7BrN2O со значением (M+H)+ 229,0.
Пример 2.57. Получение (R)-4-((R)-1-(5-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-7-илокси)этил)-1-((R)1-фенилэтил)пирролидин-2-она
К раствору 5-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-7-ола 2.56 (15 мг, 0,066 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли ^)-1-(^)-5-оксо-1-(^)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)этилметансульфонат 1.17 (41 мг, 0,312 ммоль) и Cs2CO3 (33 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (3*), солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. В результате фильтрования с последующим концентрированием получали
- 100 031601 (R)-4-((R)-1 -(5-бром-1 -метил-Ш-бензо^]имидазол-7-илокси)этил)- 1-(да-1-фенилэтил)пирролидин-2-он
2.57, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C22H24BrN3O2 со значением (M+H)+ 442,1.
Пример 2.58. Получение (Е)-4-((Е)-1-(5-бром-1-метил-П 1-бензо|0|и\-1идазол-7-
^)-4-(да-1-(5-бром-1-метил-Ш-бензо^]имидазол-7-илокси)этил)-1-(да-1-фенилэтил)пирролидин2-он 2.57 в ТФУ (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 140°C. Затем реакционную смесь концентрировали с получением (Е)-4-((Е)-1-(5-бром-1-метил-П 1-бензо|0|и\-1идазол-7илокси)этил)пирролидин-2-она 2.58, который использовали без дополнительной очистки.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C14H16BrN3O2 со значением (M+H)+ 340,1.
Пример 2.59. Получение 6-бром-2-хлор-№-метил-4-нитропиридин-3-амина
Br no2 2
NH
Суспензию 2-бром-5-(метиламино)-4-нитропиридин-1-оксида (3,35 г, 13,51 ммоль) в оксихлориде фосфора (35 мл, 374 ммоль) нагревали при 110°C. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до кт и выпаривали досуха в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным гидрокарбонатом натрия, слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgSO4. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, от 0% EtOAc/гексаны до 30% EtOAc/гексаны) с получением 6-бром-2-хлор-№-метил-4-нитропиридин-3-амина 2.59.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C6H5BrClN3O2 со значением (M+H)+ 267,4.
Пример 2.60. Получение 6-бром-4-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина
К раствору 6-бром-2-хлор-№-метил-4-нитропиридин-3-амина 2.59 (1 г, 3,75 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли порошок Fe (1,05 г, 18,7 ммоль) и раствор хлорида аммония (1 г, 18,8 ммоль) в воде (3 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 30 мин. Затем смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и выпаривали с получением 6-бром-2-хлор-Ш-метилпиридин-3,4-диамина 2.59-A, который использовали на следующей стадии без очистки.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C6H7BrClN3 со значением (M+H)+ 237,1.
Указанный выше неочищенный диамин 2.59-A растворяли в смеси триэтилортоформиата:уксусного ангидрида (1:1, 9 мл). Реакционную смесь нагревали до 155°C в течение 1 ч, охлаждали до кт и затем выпаривали. Остаток растворяли в 2,5 М NaOH (20 мл) и нагревали при 50°C 45 мин. Полученный раствор охлаждали до кт, нейтрализовали AcOH, и охлаждали до 0°C. Осадок фильтровали с получением 6бром-4-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.60.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C7H5BrClN3 со значением (M+H)+ 247,2.
Пример 2.61. Получение (R)-4-((R)-1-(6-бром-3-метил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
- 101 031601
К раствору да-4-(да-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (135 мг, 0,51 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) добавляли трет-бутоксид калия (72 мг, 0,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 мин. Затем добавляли 6-бром-4-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин 2.60 (105 мг, 0,43 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С. Через 12 ч охлаждали до кт, гасили реакционную смесь водой (0,5 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, от 0% MeOH/EtOAc до 20% ЕЮАс/гексаны) с получением ((R)-4-((R)-1(6-бром-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин2-она 2.61.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для С^^Щ^Юз со значением (М+Н)+ 474,1.
Пример 2.62. Получение (Е)-4-((Е)-1-(6-бром-3-метил-311-и\ишазо|4,5-с|||иридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
Раствор (R)-4-((R)-1 -(6-бром-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1 -((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.61 (256 мг, 0,54 ммоль) в ТФУ (8 мл) нагревали при 55°С в течение 16 ч охлаждали до кт и затем выпаривали с получением (Е)-4-((Е)-1-1идрокси7гил)-1-((Е)-1-(4метоксифенил) этил)пирролидин-2-она 2.62 в виде соли ТФУ, которую использовали без дополнительной очистки.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для С^Н^Ю^ со значением (М+Н)+ 340,1.
Пример 2.64. Получение да-4-(^)-1-(6-хлор-3-(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. Смесь 6-хлор-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.01 (1,19 г, 5,96 ммоль) и KAO3 (3,3 г, 24 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагревали до 90°С. Хлордифторметан барботировали через перемешиваемую смесь при скорости 5-10 пузырьков/сек. Через 15 мин смесь охлаждали до кт, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и полунасыщенным солевым раствором (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле 0-2,5% ТГФ в ДХМ с получением 6-хлор-3-(дифторметил)-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина в виде более раннего элюированного изомера.
ЖХМС-ESF (m/z): [М+Н]+ вычислено для C8H7C1F2NзS: 250,0; обнаружено: 250,1.
Стадия 2. К раствору 6-хлор-3-(дифторметил)-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (431 мг, 1,73 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли mAPBA (макс. 77%, 1,1 г, 4,9 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч добавляли насыщенный водный тиосульфат натрия (30 мл) и двухфазную смесь перемешивали 15 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и водой (30 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали насыщенным NaHCOз (2x50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 6-хлор-3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.63, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESF (m/z): [М+Н]+ вычислено для C8H7C1F2NзO2S: 282,0; обнаружено: 282,0.
Стадия 3. В атмосфере Ar NaHMDS (1,0 М в ТГФ, 0,96 мл, 0,96 ммоль) добавляли за 30 с к раствору да-4-(да-1-гидроксиэтил)-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (255 мг, 0,968 ммоль) в ДМФА (3 мл). После перемешивания в течение 10 мин полученную смесь добавляли за 45 с к охлажденному (-20°С) раствору 6-хлор-3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (215 мг, 0,763 ммоль) в ДМФА (3 мл). После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь гасили насыщенным N^Q (3 мл) и разбавляли ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-45% ацетон в гексанах) с получением да-4-(^)-1-(6-хлор-3-(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5
- 102 031601
с]пиридин-4-илокси)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она.
ЖХМС-ESK (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H24ClF2N4O3: 465,2; обнаружено: 464,9.
Стадия 4. Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (460 мг, 0,99 ммоль) растворяли в ТФУ (15 мл) и полученный раствор нагревали до 70°C. Через 5,5 ч температуру понизили до 60°C. После дополнительных 15 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в EtOAc (75 мл). Полученный раствор промывали 1:1 смесью насыщенного NaHCO3: солевого раствора (80 мл), и водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) получали (R)-4-((R)-1(6-хлор-3-(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 2.64.
ЖХМС-ESK (m/z): [M+H]+ вычислено для C13H14ClF2N4O2: 331,1; обнаружено: 331,1.
Пример 2.65. Получение 6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5с] пиридина
2.02 2.03 2.65
6-(3,4-Диметоксифенил)-3-метил-4-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин 2.65 получали аналогичным образом, как в примере 2.41 с использованием 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты.
ЖХМС-ESK (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H17N3O4S: 348,1; обнаружено: 348,1.
Пример 2.66. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-
4-илокси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (1,2 экв.) добавляли к раствору 4,6-дихлор-2-метил3Н-имидазо[4,5-с]пиридина 2.47 (1 экв.) и карбоната калия (3,0 экв.) в ДМФА при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли в этилацетате и промывали насыщенным NaHCO^^) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси неочищенного 2.65A. [M+H]+ вычислено C13H19Cl2N3OSi: 332,07; обнаружено: 332,0.
Стадия 2. Раствор tBuOK в ТГФ (1,0 М, 1,5 экв.) добавляли к раствору Щ)-4-(Щ)-1-гидроксиэтил)-1(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (1 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. Через 18 мин добавляли суспензию 4,6-дихлор-2-метил-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3H-имидазо[4,5с]пиридина 2.65A (0,1 г, 0,9 экв.) в ТГФ и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO4, выпаривали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой ^ЮАс/гексаны 1:1) с получением 2.65В. [M+H]+ вычислено C28H39ClN4O4Si: 559,24; обнаружено: 559,2.
Стадия 3. К (R)-4-((R)-1-(6-хлор-2-метил-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-ону 2.65B (1 экв.), 3,4диметоксифенилбороновой кислоте (1,3 экв.), Cs2CO3 (3,0 экв.) и катализатору PEPPSI-IPr (0,1 экв.) добавляли 1-4 диоксан и воду (2:1) и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (гексаны: Ацетон 1:1) с получением (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она. [M+H]+ вычислено C36H48N4O6Si: 661,33; обнаружено: 661,3.
Стадия 4. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он растворяли в ТФУ. Реакционную смесь нагревали до 60°C. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли БЮАс, солевым раствором и насыщенным NaHCO3. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3H
- 103 031601 имидазо [4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.66, который использовали без дополнительной очистки. [M+Н]* вычислено С^Н^Л: 397,18; обнаружено: 397,1.
Пример 2.67. Получение 2-бром-5-(циклопропиламино)-4-нитропиридин 1-оксида:
К раствору 2-бром-5-фтор-4-нитропиридин 1-оксида (3000 мг, 12,66 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли циклопропиламин (868 мг, 15,1 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разделяли между EtOAc и насыщенным водным Nal 1СХ')3. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgSO4 с получением 2-бром-5-(циклопропиламино)-4-нитропиридин-1оксида 2.67. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для Q^BrN^ со значением (M+Н^ 275,9.
Пример 2.68. Получение 6-бром-2-хлор-№-циклопропил-4-нитропиридин-3-амина и 2,6-дихлор-№циклопропил-4-нитропиридин-3-амина:
Х = Вг:С1
Суспензию 2-бром-5-(циклопропиламино)-4-нитропиридин-1-оксида (2,0 г, 7,3 ммоль) в оксихлориде фосфора (20 мл, 219 ммоль) нагревали при 60°С. Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления 300 мл воды при комнатной температуре с интенсивным перемешиванием. Смесь разделяли между EtOAc и водным насыщенным раствором гидрокарбонатом натрия. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgSO4. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (гексаны/EtOAc 5:1) с получением ~2:1 смеси 6-бром-2хлор-N-циклопропил-4-нитропиридин-3-амина и 2,6-дихлор-N-циклопропил-4-нитропиридин-3-амина (смесь=2.68). Обнаружено с помощью ЖХ/МС для С^ВгСШ^ со значением (M+Н^ 291,9 и С^СШ^ со значением (M+Н^ 250,0.
Пример 2.69. Получение 6-бром-4-хлор-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина и 4,6-дихлор-3циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин и 4,6-дихлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина:
2.68 X = Br/CI 2.69
X = Br/CI смесь X = Br/CI смесь
Стадия 1. К смеси 6-бром-2-хлор-N-циклопропил-4-нитропиридин-3-амина и 2,6-дихлор-№циклопропил-4-нитропиридин-3-амина (смесь=2.68) (1,14 г, 3,93 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли Fe порошок (1,08 г, 19,5 ммоль) и водный раствор хлорида аммония (1,04 г, 19,49 ммоль) (3 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и выпаривали с получением смеси 6-бром-2-хлор-1Н-циклопропилпиридин-3,4-диамина и 2,6-дихлор-1Н-циклопропилпиридин-3,4диамина который использовали на следующей стадии без очистки. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для С8Н9ВгСШ3 со значением (M+Н^ 261,9 и С^О^ со значением (M+Н^ 220,0.
Стадия 2. Неочищенное вещество со стадии выше растворяли в триэтилортоформиате (10 мл) и нагревали при 140°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Смесь разделяли между EtOAc и водой; органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgSO4. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/Ацетон 2:1) с получением ~2:1 смеси 6-бром-4-хлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина и 4,6-дихлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина (смесь=2.69). Обнаружено с помощью ЖХ/МС С9Н7ВгСМ3 со значением (M-U)' 271,9 и СН^кЩ со значением (M+Н)* 230,0.
Пример 2.70. Получение (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1 -((6-хлор-3-циклопропил3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
- 104 031601
2.69
X = Br/CI смесь
смесь
Следуя процедуре синтеза примера 2.65B, начиная со смеси 6-бром-4-хлор-3-циклопропил-3Hимидазо^^-^пиридина и 4,6-дихлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.69 (0,85 мг, ~3,1 ммоль) совместно с ^)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-оном 1.04 (987 мг, 3,75 ммоль) получали смесь (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1 -((6-хлор-3-циклопропил3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (смесь=2.70). Обнаружено с помощью ЖХ/МС C24H27BrN4O3 со значением (M+H)+ 499,1 и C24H27ClN4O со значением (M+H)+ 455,1.
Пример 2.71. Получение (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1 -((6-хлор-3-циклопропил-3H-имидазо ^^-^пиридин^ил)окси)этил)пирролидин-2-она
θ\ X = Br/CI смесь
Смесь 2.70 (R)-4-((R)-1-(6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1-((6-хлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5^пиридин^-ил^кси^тил^^^^-^-метоксифенил^тил^ирролидин^-она (1,37 г, ~2,75 ммоль) в трифторуксусной кислоте (25 мл) нагревали при 60°С в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное масло разбавляли в 125 мл этилацетата и промывали 70 мл насыщенным NaHCO^^). Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом (5x90 мл) и объединенные органические вещества сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением смеси (R)-4-((R)-1((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1-((6хлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (смесь=2.71).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для Ci5H18BrN4O2: 365,05; обнаружено: 365,21. ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H18ClN4O2: 321,10; обнаружено: 321,19. Пример 2.72. Получение (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-(1-метилциклопропил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4-ил)окси)этил)-1-(^)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1 -((6-хлор-3-(1метилциклопропил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурами, описанными для промежуточных смесей 2.69 и 2.70, начиная с 2бром-5-фтор-4-нитропиридин-1-оксида и 1-метилциклопропанамина, получали смесь (R)-4-((R)-1-((6бром-3-(1-метилциклопропил)-3H-имидазо ^^-^пиридин^-ил^кси^тил)- 1-((R)-1 -(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1-((6-хлор-3-(1-метилциклопропил)-3H-имидазо[4,5^пиридинЛ-ил^кси^тил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (смесь=2.72).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H29BrN4O3: 513,2; обнаружено: 513,1 и [M+H]+ вычис- 105 031601 лено для C25H30ClN4O3: 469,2; обнаружено: 469,1.
Пример 2.73. Получение 5-бром-1-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-7-ола
Стадия 1. 2-Бром-1-метокси-3-нитробензол (10,6 г, 45,7 ммоль) и циклопропиламин (16 мл, 230 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (50 мл). Перемешиваемую смесь нагревали смесь в герметичной колбе до 115°C. Через 66 ч смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Фазы разделяли и экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением №циклопропил-2-метокси-6-нитроанилина.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C10H13N2O3: 209,09; обнаружено: 209,96.
Стадия 2. №циклопропил-2-метокси-6-нитроанилин (1,05 г, 5,04 ммоль) растворяли в MeOH (25 мл). Бром (0,27 мл, 5,2 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 мин и полученную смесь перемешивали час. Затем добавляли дополнительный бром (0,05 мл, 0,98 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Затем смесь разбавляли ДХМ (75 мл) и H2O (50 мл), и водную фазу подщелачивали насыщенным водным NH4OH (2 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в гексанах) с получением 4-бром-№циклопропил-2-метокси-6-нитроанилина.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C10H12BrN2O3: 287,0; обнаружено: 286,9.
Стадия 3. 4-Бром-№циклопропил-2-метокси-6-нитроанилин (1,05 г, 3,66 ммоль) и порошок железа (1,43 г, 25,6 ммоль) суспендировали в этаноле (19 мл) и уксусной кислоте (9,5 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 60°C в течение 1 ч и разбавляли EtOH (20 мл EtOH). Добавляли целит (15 г) и смесь фильтровали через пробку из целита с EtOH. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток разбавляли и концентрировали один раз из 30 мл EtOH с получением неочищенного 4-бром-№1циклопропил-6-метоксибензол-1,2-диамина, который немедленно использовали на следующей стадии.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C10H14BrN2O: 257,03; обнаружено: 257,15.
Стадия 4. Неочищенный в 255 мл круглодонную колбу выше (количесво 3,66 ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (13 мл) в атмосфере N2, добавляли Н^диметилформамиддиметилацеталь (0,82 мл,
6,19 ммоль) и полученную перемешанную смесь нагревали до 50°C. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и фильтровали ДХМ через короткую пробку из целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и адсорбировали на силикагеле (~10 г). В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (5-30% ацетон в гексанах) получали 5-бром-1-циклопропил-7-метокси-Ш-бензо[0]имидазол.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]* вычислено для C11H12BrN2O: 267,01; обнаружено: 267,25.
Стадия 5. 5-Бром-1-циклопропил-7-метокси-1H-бензо[d]имидазол (0,54 г, 2,01 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) в атмосфере N2. 1 M раствор BBr3 в ДХМ (12 мл, 12 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 мин. Полученную перемешанную суспензию нагревали до 35°C. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли 7 М раствор аммиака в MeOH (7,5 мл, 53 ммоль) в течение мин с помощью шприца. Смесь перемешивали 5 мин и удаляли с ледяной бани. После дополнительных 10 мин смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт растворяли в MeOH (30 мл) и концентрировали в вакууме. Полученные неочищенные твердые вещества суспендировали в 20% МеОН в ДХМ (30 мл) и дополнительно фильтровали через короткую пробку из целита, элюируя 20% MeOH в ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) получали 5-бром-1циклопропил-1 H-бензо ^]имидазол-7-ол (2.73).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]* вычислено для C10H10BrN2O: 253,00; обнаружено: 253,14.
Пример 2.74. Получение (R)-4-((R)-1-((5-бром-1-циклопропил-Ш-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
- 106 031601
5-Бром-1-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-7-ол 2.73 (1,4 г, 5,53 ммоль), (R)-4-((S)-1- гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 1.05 (2,04 г, 7,75 ммоль) и трифенилфосфин (2,04 г, 7,78 ммоль) разбавляли в ТГФ (30 мл). Диэтилазодикарбоксилат (1,2 мл, 7,65 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 мин, и полученный перемешанный раствор нагревали до 40°С. Через 1 ч добавляли дополнительные порции промежуточного соединения 1.05 (0,27 г, 1,02 ммоль), добавляли трифенилфосфин (0,27 г, 1,02 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,15 мл, 0,96 ммоль). Смесь перемешивали дополнительные 1,5 ч и затем концентрировали непосредственно на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (20-100% ацетон: гексаны) получали ^)-4-(^)-1-((5-бром1-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (2.74).
ЖХМС-ESk (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H29BrN3O3: 498,14; обнаружено: 498,37.
Пример 2.75. Получение ^)-4-(^)-1-((5-бром-1-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-7-
(R)-4-((R)-1-((5 -бром-1 -циклопропил-1 Н-бензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)- 1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.74 (2,09 г, 4,19 ммоль) растворяли в ТФУ (42 мл, 550 ммоль). Полученный раствор нагревали до 70°С и перемешивали в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (75 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2*75 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и неочищенный концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-((5-бром-1-циклопропил-1Нбензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (2.75).
ЖХМС-ESk (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H19BrN3O2: 364,07; обнаружено: 364,05.
Пример 2.76. Получение (R)-4-((R)- 1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
(R)-4-((R)-1-((5 -бром-1 -циклопропил-1 Н-бензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2.75 (496 мг, 1,36 ммоль), дихлорметан дихлор-1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (0,06 г, 0,07 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,56 г, 2,19 ммоль) и KOAc (0,41 г, 4,18 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере Ar. Перемешиваемую смесь нагревали до 105°С. Через 1,25 ч смесь разбавляли EtOAc (50 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2*50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный концентрат очищали дс помощью силикагеля (50-100% ацетон в гексанах) с получением (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)- 1Н-бензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (2.76).
ЖХМС-ESk (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H31BN3O4: 412,24; обнаружено: 412,39.
Пример 2.77. ^)-4-(^)-1-((5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)-1-этил-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 107 031601
Стадия 1. 4,5-Диметил-2-нитрофторацетанилид. Ангидрид трифторуксусной кислоты (1,34 мл, 9,6 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-(бензилокси)-4-бром-6-нитроанилина (1,56 г, 4,8 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0°C. Затем медленно добавляли триэтиламин (1,4 мл, 10,1 ммоль) к перемешиваемому раствору. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали 2 M HCl, NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой затем сушили (MgSO4), фильтровали, выпаривали и сушили с получением 4,5-диметил-2-нитрофторацетанилида, который далее использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESk (m/z): [M+Na]+ вычислено для C15H10BrF3N2O4Na: 441,0; обнаружено: 440,9.
Стадия 2. 2-(Бензилокси)-4-бром-№этил-6-нитроанилин. К раствору 4,5-диметил-2нитрофторацетанилида (1,04 г, 2,5 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли K2CO3 (1,7 г, 12,5 ммоль). После перемешивания в течение при кт в течение 30 мин добавляли этилйодид (0,3 мл, 3,75 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до кт и ДМФА выпаривали с помощью вакуума и остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом (5*). Объединенные органические слои сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желто-красного остатка. Остаток подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси этилацетат/гексаны с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESk (m/z): [M+H]+ вычислено для C^H^BrN^: 351,0; обнаружено: 351,0.
Стадия 3. 7-(Бензилокси)-5-бром-1-этил-1H-бензо[d]имидазол. К раствору 2-(бензилокси)-4-бром№этил-6-нитроанилина (230 мг, 0,66 ммоль) в этаноле (10 мл) и муравьиной кислоты (10 мл) добавляли железо (731 мг, 13,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и доводили до pH ~7 насыщенным NaHCO3 и затем водный слой экстрагировали EtOAc (3*). Объединенные органические слои затем последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, выпаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения, которое далее использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESk (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H16BrN2O: 331,0; обнаружено: 331,0.
Стадия 4. 5-Бром-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-7-ол. К раствору 7-(бензилокси)-5-бром-1-этил-1Hбензо^имидазола (225 мг, 0,679 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C добавляли раствор 1,0 М BBr3 в ТГФ (0,66 мл, 1,5 экв.). Через 1 ч при 0°C метанол (1,5 мл) и диэтиламин (1,3 мл) добавляли к реакционной смеси, которую затем перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и добавляли воду, образованные твердые вещества фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения, которое далее использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESk (m/z): [M+H]+ вычислено для C9H10BrN2O: 241,0; обнаружено: 241,0.
Стадия 5. ^)-1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этилметансульфонат. К раствору 5-бром-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-7-ола (126 мг, 0,523 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли ((S)1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этилметансульфонат 1.30 (303 мг, 0,888 ммоль) и Cs2CO3 (306 мг, 0,94 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и полученный остаток подвергали флэш-хроматографии с использованием 20% MeOH/ этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESk (m/z): 487,1.
Стадия 6. (Р)-4-((Р)-1-((5-бро\1-1-этил-111-бе11зо|с1]и\1идазо.1-7-ив1)окси)этив1)11ирро.1идин-2-о11: (R)4-((R)- 1-((5-бром-1-этил-Ш-бензо ^имидазол-7-ил)окси)этил)- 1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (155 мг, 0,319 ммоль) в ТФУ (5 мл) нагревали при 55°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали с получением Щ)-4-(Щ)-1-((5-бром-1-этил-Шбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 2.77, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESk (m/z): 353,0.
Пример 2.78. Получение №(6-бром-2-хлор-3-(метиламино)пиридин-4-ил)пропионамида
- 108 031601
6-Бром-2-хлор-Ш-метилпиридин-3,4-диамин 2.59 (410 мг, 2,74 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл). Смесь охлаждали до 0°С и затем порциями добавляли пропаноилхлорид (207 мг). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Mg2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% MeOH в ДХМ) с получением N(6-бром-2-хлор-3-(метиламино)пиридин-4-ил)пропионамида (2.78). Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C9HnBrClN3O со значением (M+H)+ 291,9.
Пример 2.79. Получение 6-бром-4-хлор-2-этил-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридина
ci
Br
2.78 2.79 №(6-бром-2-хлор-3-(метиламино)пиридин-4-ил)пропионамид 2.78 (213 мг, 0,73 ммоль) растворяли в смеси HCl (37% водный раствор) и AcOH 1:5 (12 мл) и смесь нагревали в герметичной пробирке при 100°С. Через 2 ч ЖХ/МС показал полное превращение в требуемый продукт. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Твердые вещества суспендировали и перемешивали в течение 10 мин в основном водном растворе NaHCO3 Твердые вещества собирали фильтрованием с выделением 6-бром4-хлор-2-этил-3-метил-3H-имидазо[4,5-с]пиридина 2.79.
ЖХМС обнаружено для C9H9BrClN3 со значением (M+H)+ 273,9.
Пример 2.80. Получение (R)-4-((R)-1-((6-бром-2-этил-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)- 1-((S)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
Следуя процедуре синтеза примера 2.65B, начиная с 6-бром-4-хлор-2-этил-3-метил-3H-имидазо[4,5^пиридина 2.79 (150 мг, 0,54 ммоль) совместно с ^)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-оном 1.04 (213 мг, 0,76 ммоль), получали соединение (R)-4-((R)-1-((6бром-2-этил-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.80. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C24H29BrN4O3 со значением (M+H)+ 501,1.
Общая процедура синтеза примеров 3A.01-3A.13.
2.05
В соответствующего размера емкость загружали магнитную мешалку, ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.05 (1 экв.), бороновую кислоту или сложный эфир (1,2 экв.), карбонат цезия (3 экв.) и добавляли катализатор PEPPSI-IPr (0,1 экв.) и реагенты разбавляли в смеси 2:1 DME:вода. После откачки и повторного наполнения аргоном смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки были использованы
- 109 031601 без дополнительной очистки. Остатки растворяли в трифторуксусной кислоте и смесь нагревали при 5560°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли в этилацетате, промывали насыщенным Nal ICCy^·^ и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали 1:1 насыщенным Nal солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатков. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или обращено-фазовой ВЭЖХ с получением примеров 3A.01-3A.13.
Пример 3A.01. Получение ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(3,4,5-триметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5^пиридин^-илоксиУтилУирролидин^-она
В соответствии с общей процедурой A, начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5^пиридин^-илоксиУтилУУда-Ь^-метоксифенилУтилУирролидин^-она 2.05 (93 мг, 0,217 ммоль) и 3,4,5-триметоксифенилбороновой кислоты (52 мг, 0,245 ммоль), синтезировали ^)-4-(^)-1-(3-метил-6(3,4,5-триметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.01.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,15 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,38 (s, 2Н), 5,71 (р, J=6 Гц, 1Н), 4,06 (s, 3Н), 3,94 (s, 6Н), 3,81 (s, 3Н), 3,63 (t, J=9,6 Гц, 1Н), 3,40 (dd, J=10,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,02-2,95 (m, 1Н), 2,64-2,50 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H27N4O5: 427,19; обнаружено: 427,18.
Пример 3A.02. Получение ^)-4-(^)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5 ^пиридин^-илоксиУтилУирролидин^-она
Пример ЗА.02
В соответствии с общей процедурой A, начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5^пиридин^-илоксиУтилДУда-ЬУ-метоксифенилУтилУирролидин^-она 2.05 (73 мг, 0,171 ммоль) и пинаколового эфира 1-трет-бутил-пиразол-4-бороновой кислоты (51 мг, 0,204 ммоль), синтезировали (R)4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.02.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,20 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 5,73 (р, J=6 Гц, 1Н), 4,03 (s, 3Н), 3,62 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,40 (dd, J=10, 5,6 Гц, 1Н), 2,99-2,89 (m, 1Н), 2,63-2,47 (m, 2Н), 1,63 (s, 9Н), 1,48 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [м+Н]+ вычислено для C20H27N6O2: 383,21; обнаружено: 383,20.
Пример 3A.03. Получение ^)-4-(^)-1-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Н-
В соответствии с общей процедурой A, начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5^пиридин^-илоксиУтилДУда-ЕУ-метоксифенилУтилУирролидин^-она 2.05 (30 мг, 0,070 ммоль) и
- 110 031601
1-(2.2-дифторэтил)-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил-1Н пиразола (21.7 мг. 0.084 ммоль). синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-(1-(2.2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.03 с последующей очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО^): δ 8.24 (s. 1Н). 8.18 (s. 1Н). 8.07 (d. J=0.7 Гц. 1Н). 7.55 (s. 1Н). 7.52 (s. 1Н). 6.40 (tt. J=55.2. 3.9 Гц. 1Н). 5.51 (р. J=6.0 Гц. 1Н). 4.65 (td. J=15.1. 3.8 Гц. 2Н). 3.94 (s. 3Н). 3.42 (t. J=9.2 Гц. 1Н). 3.17 (dd. J=9.7. 6.2 Гц. 1Н). 2.90-2.72 (ш. 1Н). 2.44-2.18 (ш. 2Н). 1.39 (d. J=6.2 Гц. 3Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*!]* вычислено для 391.2; обнаружено: 391.2.
Пример 3A.04. Получение ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой A. начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (49 мг. 0.114 ммоль) и 6-морфолинопиридин-3-илбороновой кислоты (28 мг. 0.135 ммоль). синтезировали ^)-4-(^)-1-(3-метил6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.04.
1Н ЯМР (400 МГц. CDзOD): δ 8.83 (d. J=2.4 Гц. 1Н). 8.22 (dd. J=8.8 Гц. 2.4 Гц. 1Н). 8.12 (s. 1Н). 7.58 (s. 1Н). 6.90 (d. J=8.8 Гц. 1Н). 5.73 (р. J=6 Гц. 1Н). 4.05 (s. 3Н). 3.84-3.78 (ш. 4Н). 3.62 (t. J=9.4 Гц. 1Н). 3.56-3.51 (ш. 4Н). 3.40 (dd. J=10.2. 5.6 Гц. 1Н). 3.00-2.91 (ш. 1Н). 2.64-2.48 (ш. 2Н). 1.50 (d. J=6 Гц. 3Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M^]* вычислено для C22H27N6Oз: 423.21; обнаружено: 423.20.
Пример 3A.05. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой A. начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (49 мг. 0.114 ммоль) и 4-морфолинофенилбороновой кислоты (28 мг. 0.135 ммоль). синтезировали ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4морфолинофенил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.05.
1Н ЯМР (400 МГц. CDзOD): δ 8.10 (s. 1Н). 7.95 (d. J=9.2 Гц. 2Н). 7.57 (s. 1Н). 7.03 (d. J=9.2 Гц. 2Н).
5.76 (р. J=6 Гц. 1Н). 4.04 (s. 3Н). 3.87-3.81 (ш. 4Н). 3.62 (t. J=9.6 Гц. 1Н). 3.38 (dd. J=10.2. 5.6 Гц. 1Н). 3.243.16 (ш. 4Н) 3.00-2.91 (ш. 1Н). 2.64-2.48 (ш. 2Н). 1.50 (d. J=6 Гц. 3Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M^]* вычислено для C2зH28N5Oз: 422.21; обнаружено: 422.20.
Пример 3A.06. Получение 4-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-6-ил)бензонитрила
В соответствии с общей процедурой A. начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (49 мг. 0.089 ммоль) и 4-цианофенилбороновой кислоты (17 мг. 0.116 ммоль). синтезировали 4-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5
- 111 031601 оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)бензонитрил 3А.06.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,29 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 8,285 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,89 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 5,55 (р, J=6 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,41 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,17 (dd, J=9,8, 6 Гц, 1Н), 2,87-2,77 (m, 1Н), 2,40-2,22 (m, 2Н), 1,41 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESE (m/z): [М+Н]+ вычислено для C2oH2oN5O2: 362,15; обнаружено: 362,12.
Пример 3А.07. Получение да-4-(^)-1-(6-(2-трет-бутилтиазол-4-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-
В соответствии с общей процедурой А, начиная с да-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (53 мг, 0,124 ммоль) и пинаколового эфира 2ЧВи-тиазол-4-бороновой кислоты (39 мг, 0,146 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1(6-(2-трет-бутилтиазол-4-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3А.07.
1Н ЯМР (400 МГц, CBзOB): δ 8,13 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 5,75 (р, J=6 Гц, 1Н), 4,05 (s, 3Н), 3,66-3,57 (m, 1Н), 3,40 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1Н), 3,01-2,91 (m, 1Н), 2,64-2,46 (m, 2Н), 1,50 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,49 (s, 9Н).
ЖХМС-ESE (m/z): [М+Н]+ вычислено для (^N^S: 400,17; обнаружено: 400,17.
Пример 3А.08. Получение да-4-(^)-1-(6-(2-трет-бутилтиазол-5-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-
В соответствии с общей процедурой А, начиная с (Н)-4-((Н)-1-(6-хж)р-3-метил-3Н-и\-1идазо|4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (32 мг, 0,075 ммоль) и пинаколового эфира 2-(трет-бутил)-тиазол-5-бороновой кислоты (25 мг, 0,094 ммоль), синтезировали да-4-(да-1-(6-(2-трет-бутилтиазол-5-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3А.08.
1Н ЯМР (400 МГц, CBзOB): δ 8,16 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 5,64 (dd, J=6,3 Гц, 1Н), 4,05 (s, 3Н), 3,62 (dd, J=10,2, 8,6 Гц, 1Н), 3,38 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1Н), 3,03-2,90 (m, 1Н), 2,64-2,42 (m, 2Н), 1,50 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,47 (s, 9Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [М+Н]+ вычислено для (^N&S: 400,17; обнаружено: 400,21.
Пример 3А.09. Получение да-4-(да-1-(6-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой А, начиная с да-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(да-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (20 мг, 0,047 ммоль) и пинаколового эфира 1-изобутилпиразол-4-бороновой кислоты (14 мг, 0,056 ммоль), (R)-4-((R)-1-(6-(1изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3А.09 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,73 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 5,54
- 112 031601 (р, J=6,1 Гц, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 3,95 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 3,42 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,17 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1Н), 2,82 (h, J=7,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,42-2,21 (m, 2Н), 2,20-2,10 (m, 1Н), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,87 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+Н]* вычислено для С^Н^П^: 383,2; обнаружено: 383,2.
Пример 3A.10. Получение (R)-4-((R)-1-(6-( 1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Н-
В соответствии с общей процедурой A, начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (20 мг, 0,047 ммоль) и 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (13,1 мг, 0,056 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1 -(6-( 1 -циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.10.
1Н ЯМР (400 МГц,ДМСО-de): δ 8,22 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,92 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 5,52 (р, J=5,8 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,77-3,72 (m, 1Н), 3,41 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,17 (dd, J=9,7, 6,1 Гц, 1Н), 2,89-2,72 (m, 1Н), 2,38-2,23 (m, 2Н), 1,38 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,13-0,91 (m, 4Н).
ЖХМС-ESr1· (m/z): [M+Н]* вычислено для С^Н^К^: 367,2; обнаружено: 367,2.
Пример 3A.11. Получение ^)-4-(^)-1-(6-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-
В соответствии с общей процедурой A, начиная с ^)-4-(^)-1(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (20 мг, 0,047 ммоль) и 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил-1Н-пиразола (12,4 мг, 0,056 ммоль), (R)-4((R)-1-(6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин2-он 3A. 11 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,49 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 5,44 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 3,41 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,14 (dd, J=9,8, 6,1 Гц, 1Н), 2,93-2,73 (m, 1Н), 2,59 (s, 3Н), 2,42-2,17 (m, 2Н), 1,38 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-Б^Г (m/z): [M+Н]* вычислено для СщН^П^: 355,2; обнаружено: 355,2.
Пример 3A.12. Получение (R)-4-((R)-1-(6-( 1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой A, начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (20 мг, 0,047 ммоль) и 1-циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (14 мг, 0,056 ммоль), (R)-4((R)-1 -(6-(1 -циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.12 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
- 113 031601 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,54 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,55 (р, J=6,3 Гц, 1H), 4,86 (р, J=8,7 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,17 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 2,86-
2,77 (m, 1H), 2,59-2,18 (m, 6H), 1,90-1,71 (m, 2H), 1,39 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C20H24N6O2: 381,2; обнаружено: 381,3.
Пример 3A.13. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-
В соответствии с общей процедурой A, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (100 мг, 0,233 ммоль) и 4-(4-BOC-пиперазино)фенилбороновой кислоты (93 мг, 0,303 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4-((R)-1-(3метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3A.13 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,74 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,54 (р, J=6,5 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 4H), 3,30-3,23 (m, 4H), 3,18 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 2,91-2,76 (m, 1H), 2,44-2,21 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H28N6O2: 421,2; обнаружено: 421,1.
Общая процедура B для синтеза примеров 3B.01-3B.31.
В соответствующего размера емкость загружали магнитную мешалку, арилгалид 2.06, 2.58 или 2.62 (1 экв.), бороновую кислоту или сложный эфир (1,2 экв.), карбонат цезия (3 экв.), и добавляли катализатор PEPPSI-IPr (0,1 экв.) и реагенты разбавляли в смеси 2:1 ВМЕ:вода. После откачки и повторного наполнения азотом смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением примеров 3B.01-3B.31.
Пример 3B.01. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (30 мг, 0,070 ммоль) и 3-фтор-4метоксифенилбороновой кислоты (13 мг, 0,076 ммоль), синтезировали Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3-фтор-4метоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.01.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 7,83 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,15 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,75 (р, J=6,4 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (dd, J=10,2, 8,7 Гц, 1H), 3,39 (dd,
- 114 031601
J=10,2, 5,6 Гц, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,64-2,48 (m, 2H), 1,51 (d, J=6 Гц, 3H).
ЖХМС-ЕЗТ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^FN^: 385,16; обнаружено: 385,19.
Пример 3B.02. Получение 2-метокси-5-(3-метил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)бензонитрила
Пример ЗВ. 02
В соответствии с общей процедурой B, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (21 мг, 0,072 ммоль) и пинаколового эфира 3-циано-4метоксифенилбороновой кислоты (24 мг, 0,093 ммоль), синтезировали 2-метокси-5-(3-метил-4-(Щ)-1((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)бензонитрил 3B.02.
2Н ЯМР (400 МГц, CDзOD): δ 8,33 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,32 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,26 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,76 (р, J=5,6 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,63 (dd, J=10,2, 8,6 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=10,2, 5,6 Гц, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,65-2,47 (m, 2H), 1,51 (d, J=6 Гц, 3H).
ЖХМС-ЕЗТ (m/z): [M+H]+ вычислено для C2lH22Х5Oз: 392,16; обнаружено: 392,17.
Пример 3B.03. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-метил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
Пример ЗВ. 03 начиная с Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,52.06 (22,1 мг, 0,075 ммоль) и 2,2В соответствии с общей процедурой B, с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она дифторбензо^][1,3]диоксол-5-илбороновой кислоты (18,2 мг, 0,090 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1(6-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.03.
2Н ЯМР (400 МГц, CDзOD): δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,75 (р, J=5,6 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,63 (dd, J=9,8, 8,8 Гц, 1H), 3,38 (dd, J=10,2, 5,2 Гц, 1H), 3,01-2,92 (m, 1h), 2,64-2,50 (m, 2H), 1,51 (d, J=6 Гц, 3H).
ЖХМС-ЕЗТ (m/z): [M+H]+ вычислено для C20H19F2Х4O4: 417,13; обнаружено: 417,20.
Пример 3B.04. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (22,1 мг, 0,075 ммоль) и 4-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-илбороновой кислоты (17,4 мг, 0,09 ммоль), синтезировали Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.04.
2Н ЯМР (400 МГц, CDзOD): δ 8,10 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,43 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,31 (dd, J=8, 2 Гц, 1Н),
6,74 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,71 (р, J=5,2 Гц, 1Н), 4,32-4,28 (m, 2Н), 4,04 (s, 3Н), 3,62 (dd, J=9,8, 8,8 Гц, 1н),
3,39 (dd, J=10,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,31-3,25 (m, 3Н), 3,02-2,93 (m, 1Н), 2,96 (s, 3Н), 2,64-2,50 (m, 2Н), 1,51 (d, J=6 Гц, 3H).
- 115 031601
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H26N5O3: 408,20; обнаружено: 408,21.
Пример 3B.05. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-3-метил-3Hимидазо^Д-^пиридин^-илокси^тил^ирролидин^-она
Пример ЗВ. 05
В соответствии с общей процедурой B, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5^пиридин^-илокси^тил^ирролидин^-она 2.06 (22,5 мг, 0,076 ммоль) и 3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-илбороновой кислоты (16,2 мг, 0,091 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-(3,4дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2он 3B.05.
2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,09 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,28 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,75 (р, J=6,0 Гц, 1H), 4,28-4,15 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,62 (dd, J=10,2, 8,7 Гц, 1H), 3,45-3,34 (m, 3H), 3,02-2,87 (m, 1H), 2,71-2,44 (m, 2H), 1,49 (d, J=6,3 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C2iH24N5O3: 394,18; обнаружено: 394,18.
Пример 3B.06. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-
В соответствии с общей процедурой B, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5^пиридин^-илокси^тил^ирролидин^-она 2.06 (22,1 мг, 0,075 ммоль) и 4-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (25 мг, 0,091 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.06.
2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,08 (d, J=0,6 Гц, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,42 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,79-5,69 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,62 (dd, J=10,1, 8,6 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=10,2, 5,6 Гц, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,64-2,47 (m, 2H), 1,50 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H26N5O3: 408,20; обнаружено: 408,17.
Пример 3B.07. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3Hимидазо^Д-^пиридин^-илокси^тил^ирролидин^-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо^Д-^пиридин^-илокси^тил^ирролидин^-она 2.06 (25 мг, 0,085 ммоль) и пинаколового эфира 1-(3-оксетанил)-Ш-пиразол-4-бороновой кислоты (28 мг, 0,11 ммоль), Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(1(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.07 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,64 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,715,47 (m, 2H), 4,94 (d, J=7,1 Гц, 4Н), 4,00 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,17 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 2,84-2,75
- 116 031601 (m, 1H), 2,45-2,17 (m, 2H), 1,39 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESR (m/z): [M+H]+ вычислено для C19H22N6O3: 383,2; обнаружено: 383,1.
Пример 3B.08. Получение (R)-4-((R)-1-(6-( 1-(2-фтopэтил)-1H-пиpазoл-4-ил)-3-мeтил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлop-3-мeтил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (27 мг, 0,092 ммоль) и 1-(2-фторэтил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (29 мг, 0,12 ммоль), (R)-4-((R)-1 -(6-(1 -(2фтopэтил)-1H-пиpазoл-4-ил)-3-мeтил-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-илoкси)этил)пиppoлидин-2-oн 3B.08 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,75 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,54 (р, J=6,1 Гц, 1H), 4,86 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,75 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,51 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,44 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,17 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 2,94-2,71 (m, 1H), 2,44-2,16 (m, 2H),
1,40 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C18H21FN6O2: 373,2; обнаружено: 373,2.
Пример 3B.09. Получение (R)-4-((R)-1-(3-мeтил-6-(1-(2,2,2-тpифтopэтил)-1H-пиpазoл-4-ил)-3H-
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлop-3-мeтил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (34 мг, 0,12 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-Ш-пиразола (41 мг, 0,15 ммоль), (Е)-4-((Е)-1-(3-\-1етил6-(1-(2,2,2-тpифтopэтил)-1H-пиpазoл-4-ил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-илoкси)этил)пиppoлидин-2-oн 3B.09 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,41 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 5,54-5,48 (m, 1H), 5,18 (q, J=9,1 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,16 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1H), 2,90-2,73 (m, 1H), 2,44-2,16 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для Ci8Hi9F3N6O2: 409,2; обнаружено: 409,1.
Пример 3B.10. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(1-изoпpoпил-1H-пиpазoл-4-ил)-3-мeтил-3H-имидазo[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлop-3-мeтил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (30,0 мг, 0,102 ммоль) и сложного эфира 1изопропил-Ш-пиразол^-бороновой кислоты (31,2 мг, 0,132 ммоль), (R)-4-((R)-1-(6-(1 -изопропил-Шпиpазoл-4-ил)-3-мeтил-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-илoкси)этил)пиppoлидин-2-oн 3B.10 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
- 117 031601 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,66 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,55 (р, J=6,1 Гц, 1H), 4,54 (р, J=6,7 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,17 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 2,90-
2,74 (m, 1H), 2,42-2,21 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,7 Гц, 6Н), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C19H24N6O2: 369,2; обнаружено: 369,3.
Пример 3B.11. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо[4,5-е]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (30,0 мг, 0,102 ммоль) и пинаколового эфира 1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-Ш-пиразол-4-бороновой кислоты (36,8 мг, 0,132 ммоль), (R)-4-((R)-1(3-метил-6-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.11 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,56 (р, J=6,1 Гц, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 5H), 3,59-3,34 (m, 3H), 3,17 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 2,86-
2,77 (m, 1H), 2,44-2,20 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 4H), 1,40 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H26N6O3: 411,2; обнаружено: 411,2.
Пример 3B.12. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5е]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо[4,5-е]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (28 мг, 0,095 ммоль) и 1-метил-Шпиразол-4-бороновой кислоты (16 мг, 0,12 ммоль), Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.12 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,58 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,53 (р, J=6,1 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,17 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1H), 2,86-
2,77 (m, 1H), 2,44-2,17 (m, 2H), 1,39 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H20N6O2: 341,2; обнаружено: 341,2.
Пример 3B.13. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5е]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
Пример ЗВ. 13
В соответствии с общей процедурой B, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5е]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (42 мг, 0,143 ммоль) и 2-(4-фтор-3-метоксифенил)- 118 031601
4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (44 мг, 0,175 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-(4-фтор-3метоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.13.
'И ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,15 (s, 1Н), 7,79 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (ddd, J=8,5, 4,3, 2,2 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=11,2, 8,5 Гц, 1H), 5,78-5,68 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,63 (dd, J=10,2, 8,6 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,67-2,47 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4· (m/z): [M+H]+ вычислено для C20H22FN4O3: 385,16; обнаружено: 385,16.
Пример 3B.14. Получение 2-метокси-4-(3-метил-4-(да-1-(да-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)бензонитрила
В соответствии с общей процедурой B, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо [4,5ДпиридинХ-илоксиЧтил^ирролидин^-она 2.06 (41 мг, 0,139 ммоль) и 4-циано-3метоксифенилбороновой кислоты (31 мг, 0,18 ммоль), синтезировали 2-\1етокси-4-(3-\1етил-4-((Н)-1-((Н)5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)бензонитрил 3B.14.
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,20 (s, 1Н), 7,87 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,86 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,39 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,68-2,43 (m, 2H), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C2iH22N5O3: 392,16; обнаружено: 392,18.
Пример 3B.15. Получение трет-бутил-4-(4-(3-метил-4-(да-1-(да-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (Н)-4-((Н)-1-(6-хлор-3-метил-3Нимидазо^Д-ДпиридинХ-илоксиЧтил^ирролидин^-она 2.06 (34 мг, 0,12 ммоль) и 4-(4-BOCпиперазино)фенилбороновой кислоты (46 мг, 0,15 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (295% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) последующей нейтрализацией с выделением трет-бутил-4-(4-(3-метил-4-(да-1-(да-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата 3B.15.
'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 8,19 (s, 1Н), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,54 (р, J=6,0 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,49-3,40 (m, 5H), 3,20-3,15 (m, 5H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 1,43-1,41 (m, 12Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H36N6O4: 521,3; обнаружено: 521,2.
Пример 3B.16. Получение (R)-4-((R)-1-(6-( 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3Нимидазо^Д-ДпиридинХ-илоксиЧтил^ирролидин^-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (Н)-4-((Н)-1-(6-хлор-3-метил-3Нимидазо^Д-ДпиридинХ-илоксиЧтил^ирролидин^-она 2.06 (28 мг, 0,095 ммоль) и 1-(дифторметил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (30 мг, 0,124 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4-((R)-1 -(6-(1-(дифторметил)- 1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4
- 119 031601 илокси)этил)пирролидин-2-она 3B.16 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,72 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,05-7,63 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 5,57 (р, J=6,0 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,18 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1H), 2,86-2,79 (m, 1h), 2,42-2,17 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C^H^NOi: 377,2; обнаружено: 377,0.
Пример 3B.17. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-илокси^тил^ирролидин^-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо^Д-^пиридинЛ-илокси^тил^ирролидин^-она 2.06 (28 мг, 0,095 ммоль) и (5-метил-1Нпиразол-3-ил)бороновой кислоты, (16 мг, 0,127 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(5метил-1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3B.17 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,73 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,69-5,61 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,3 Гц, 1H), 3,18 (t, J=7,9 Гц, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,45-2,16 (m, 5H), 1,38 (d, J=5,9 Гц, 3H).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H20N6O2: 341,2; обнаружено: 341,1.
Пример 3B.18. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-3H-имидазо[4,5^пиридинЛ-илокси^тил^ирролидин^-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5^пиридинЛ-илокси^тил^ирролидин^-она 2.06 (50 мг, 0,17 ммоль) и 4(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (44,1 мг, 0,22 ммоль), синтезировали Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6(4-(метилсульфонил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B. 18.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4): δ 9,04 (s, 1H), 8,42-8,26 (m, 2H), 8,14-7,99 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 5,915,69 (m, 1H), 4,20 (d, J=0,7 Гц, 3H), 3,65 (dd, J=10,2, 8,6 Гц, 1H), 3,40 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,00 (tdd, J=11,3, 7,2, 4,7 Гц, 1H), 2,72-2,32 (m, 2H), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено C20H22N4O4S: 415,14; обнаружено: 415,1.
Пример 3B.19. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-
В соответствии с общей процедурой B, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-илокси^тил^ирролидин^-она 2.06 (25 мг, 0,085 ммоль) и 6-метоксипиридин-3илбороновой кислоты (16,8 мг, 0,11 ммоль), синтезировали Щ)-4-(Щ)-1-(6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.19.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8,92-8,70 (m, 2Н), 8,37 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 6,92 (dd, J=8,7, 0,8 Гц, 1Н), 5,89-5,58 (m, 1Н), 4,16 (s, 3Н), 3,98 (s, 3Н), 3,70-3,55 (m, 1Н), 3,38 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1Н), 3,10-2,91 (m, 1Н), 2,72-2,39 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
- 120 031601
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C19H21N5O3: 368,16; обнаружено: 368,1.
Пример 3B.22. Получение ^)-4-(^)-1-(5-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-1-метил-1Н-
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного ^)-4-(^)-1-(5-бром-1-метил-1Нбензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.58 (50 мг, 0,15 ммоль) и 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (74 мг, 0,30 ммоль), ^)-4-(^)-1-(5-(1-трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.22 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей обращенно-фазовой хроматографией. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C21H27N5O2 со значением (M+H)+ 382,2 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 9,25 (s, 1H),
8,41 (s, 1H);
8,00 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,97 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,163,12 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,42-2,21 (m, 2H), 1,55 (s, 9H); 1,35 (d, J=6,0 Гц, 3H).
Пример 3B.23. Получение ^)-4-(^)-1-(1-метил-5-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Нбензо [d] имидазол-7 -илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного ^)-4-(^)-1-(5-бром-1-метил-1Нбензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.58 (50 мг, 0,15 ммоль) и 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридина (81 мг, 0,30 ммоль), указанное в заголовке соединение 3B.23 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей обращенно-фазовой хроматографией. Обнаружено с помощью ЖХ/Мс для C20H19F3N4O2 со значением (M+H)+ 405,1 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 9,07 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,20 (t, J=8,0 Гц, 1Н); 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H),
7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H); 4,09 (s, 3H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,42-2,23 (m, 2H), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 3H).
Пример 3B.24. Получение ^)-4-(^)-1-(5-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо^]имидазол7-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного ^)-4-(^)-1-(5-бром-1-метил-1Нбензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.58 (50 мг, 0,15 ммоль) и 6-метоксипиридин-2илбороновой кислоты (45 мг, 0,30 ммоль), указанное в заголовке соединение 3B.24 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей обращенно-фазовой хроматографией.
Обнаружено с помощью ЖХ/Мс для C20H22N4O3 со значением (M+H)+ 367,1 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 9,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (t, J=7,6 Гц, 1Н); 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,97-4,94 (m, 1Н); 4,09 (s, 3h), 3,97 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,17-3,15 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,42-2,21 (m, 2H), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 3H).
Пример 3B.26. Получение ^)-4-(^)-1-(6-(4-(диметиламино)-3-метилфенил)-3-метил-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 121 031601
В соответствии с общей процедурой B, начиная с (R )-4-(( И)-1-иидрокси7пи|)-1-((И)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.62 (50 мг, 0,15 ммоль) и 4-(диметиламино)-3метилфенилбороновой кислоты (53 мг, 0,30 ммоль), указанное в заголовке соединение 3B.26 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты, с последующей обращенно-фазовой хроматографией. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C22H27N5O2 со значением (M*H)* 394,2.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 8,47 (s, 1H); 7,93 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,55 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,35 (d, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 3B.27. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(бензо[d]тиазол-5-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (50 мг, 0,17 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазола (49 мг, 0,19 ммоль), выделили (R)-4-((R)-l-(6-(бензо^|тиазол5-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.27, с последующей колоночной хроматографией.
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,03 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,11 (m 1H), 8,01 (m, 1H), 7,85 (s, 2H), 5,85 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,038 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 1,52 (d, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C20H19N5O2S: 394,13; обнаружено: 394,14.
Пример 3B.28. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-3H-имидазо[4,5
c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (31 мг, 0,104 ммоль) и 2-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазола (22 мг, 0,114 ммоль), выделили (R)-4-((R)-1-(3метил-6-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.28, с последующей колоночной хроматографией.
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,08,455 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,794 (m, 1H), 4,022 (s, 3H), 3,608 (t, J=9,6 Гц, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,95 (m, 1h), 2,854 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,4 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C2iH2iN5O2S: 408,14; обнаружено: 408,11.
Пример 3B.29. Получение да-4-(да-1-(3-метил-6-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 122 031601
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (35 мг, 0,119 ммоль) и 1-метил-1Ниндазол-5-илбороновой кислоты (23 мг, 0,131 ммоль), выделили (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(1-метил-1Hиндазол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.29, с последующей колоночной хроматографией.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,365 (s, 1Н), 8,082 (d, 1Н), 8,058 (s, 1Н), 7,839 (s, 1Н), 7,762 (s, 1Н), 7,45 (d, J=8,8 Гц), 5,81 (m, 1Н), 5,728 (s, 1Н), 4,104 9s, 3Н), 4,028 (s, 3Н), 3,61 (t, J=9,2 Гц), 1Н), 3,42 (m, 1Н), 2,56 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI4’ (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^^Су 391,18; обнаружено: 391,16.
Пример 3B.30. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (35 мг, 0,119 ммоль) и 1-метил-1Ниндазол-6-илбороновой кислоты (23 мг, 0,131 ммоль), выделили (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(1-метил-1Hиндазол-6-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.30, с последующей колоночной хроматографией.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,99 (m, 2Н), 7,842 (m, 2Н), 7,82 (s, 1Н), 7,785 (s, 1Н), 5,796 (m, 1Н), 5,661 (s, 1Н), 4,148 (s, 3Н), 4,042 (s, 3Н), 3,617 (t, 1Н), 3,427 (m, 1Н), 2,97 (m, 1Н), 2,57 (m, 2Н), 1,55 (d, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М+Н]+ вычислено для 391,18; обнаружено: 391,15.
Пример 3B.31. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой B, начиная с неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.06 (45 мг, 0,153 ммоль) и 1,3-диметил-1Ниндазол-5-илбороновой кислоты (35 мг, 0,183 ммоль), выделили (R)-4-((R)-1-(6-(1,3-диметил-1Ниндазол-5-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3B.31, с последующей колоночной хроматографией.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d): δ 8,224 (s, 1Н), 8,05 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,799 (s, 1Н), 7,742 (s, 1Н), 7,35 (d, 8,4 Гц, 1Н), 6,35 (s, 1Н), 3,998 (s, 6Н), 3,586 (m, 1Н), 3,415 (m, 1Н), 2,943 (m, 1Н), 2,61 (s, 3Н), 2,535 (m, 2Н), 1,515 (d, J=4,8 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М+Н]+ вычислено для 405,2; обнаружено: 405,17.
Общая процедура С для синтеза примеров 3С.01-3С.02.
- 123 031601 о'
π 3C.01-3C.02
Примеры
К смеси спирта (1,5-2 экв.), PPh3 (1,5-2 экв.) и DEAD (1,5-2 экв.) добавляли ТГФ и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-ол 2.27 (1 экв.) и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выделенное вещество переносили герметизируемую виалу, добавляли ТФУ и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 12-18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью RP-ВЭЖХ с получением примеров 3С.01-3С.02.
Пример 3С.01. Получение (R)-4-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)метил)пирролидин-2-она
Пример ЗС.01
В соответствии с общей процедурой С, начиная с 6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-ола 2.27 (30 мг, 0,105 ммоль) и ^)-4-(гидроксиметил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.06 (52 мг, 0,210 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% НО буфер) с выделением ^)-4-((6-(3,4-диметоксифенил)-3метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)метил)пирролидин-2-она 3С.01 в виде соли НО.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,82 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,67 (t, J=9,2 Гц, 3Н), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,53-4,62 (m, 2Н), 4,04 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 3,48 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 3,22 (dd, J=5,6, 10 Гц, 1Н), 2,96-2,99 (m, 1Н), 2,40 (dd, J=8,8, 16,4 Гц, 1Н), 2,17 (dd, J=6,8, 16,8 Гц, 1Н).
ЖХМС-ESy (m/z): [M+H]+ вычислено для doH^N^: 382,4; обнаружено: 383,1.
Пример 3С.02. Получение ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она с<
Пример ЗС.02
В соответствии с общей процедурой С, начиная с 6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-ола 2.27 (31 мг, 0,109 ммоль) и ^)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (43 мг, 0,163 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% НО буфер) с выделением ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3С.02 в виде соли НО.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,6 (br s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,46-5,51 (m, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 3,45 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,28 (dd, J=6,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,80-2,93 (m, 1Н), 2,28-2,34 (m, 1Н), 2,16 (dd, J=8,2, 16,8 Гц, 1н), 1,43 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
- 124 031601
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C2iH24N4O4: 396,4; обнаружено: 397,2. Общая процедура D для синтеза примеров 3D.01-3D.09.
К раствору спирта (1,0-1,2 экв.) в ДМФА добавляли NaHMDS (1,0 М в ТГФ, 1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2.41 или 2.65 (1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выделенное вещество переносили герметизируемую виалу, добавляли ТФУ и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 12-18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью RP-ВЭЖХ с получением примеров 3D.01-3D.09.
Пример 3D.01. Получение (R)-4-((R)-2-циклопропил-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Hимидазо^Д-^пиридин^-илоксиЦтил^ирролидин^-она
Пример 3001
В соответствии с общей процедурой D, начиная с 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.41 (43 мг, 0,142 ммоль) и Щ)-4-(Щ)-2-циклопропил-1гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.09 (45 мг, 0,149 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% HCl буфер) с выделением (R)-4-((R)-2циклопропил-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин2-она 3D.01 в виде соли HCl.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,35 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,08 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,03 (dd, J=4,4, 10,8 Гц, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,39 (dd, J=4,8, 10,0 Гц, 1H), 3,16-3,20 (m, 1H), 2,61 (dd, J=9,2, 17,2 Гц, 1H), 2,54 (dd, J=6,8, 17,2 Гц, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,671,74 (m, 1H),0,81-0,86 (m, 1H), 0,43-0,47 (m, 2H), 0,14-0,19 (m, 2H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H28N4O4: 437,2; обнаружено: 437,3.
Пример 3D.02. Получение (R)-4-((S)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5^пиридинМ-илокси^-фторэтил^ирролидин^-она
В соответствии с общей процедурой D, начиная с 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.41 (21,5 мг, 0,064 ммоль) и Щ)-4-(^)-1-(6-(1-трет-бутил1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)-2-фторэтил)пирролидин-2-она 1.12 (18,0 мг, 0,064 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% HCl буфер) с выделением (R)-4-((S)-1-(6-( 1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)-2-фторэтил)пирролидин-2-она 3D.02 в виде соли HCl.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,42 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,04-6,12 (m, 1H), 4,84-4,90 (m, 1H), 4,76-4,79 (m, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,70 (t, J=10,0 Гц, 1H), 3,51 (dd, J=5,6, 10,0 Гц, 1H), 3,18- 125 031601
3,25 (m, 1H), 2,60-2,66 (m, 2H), 1,71 (s, 9H). ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C20H25FN6O2: 401,2; обнаружено: 401,2. Пример 3D.03. Получение (R)-4-((S)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-
В соответствии с общей процедурой D, начиная с 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.41 (31 мг, 0,093 ммоль) и 1.15 (27 мг, 0,092 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% HCl буфер) с выделением (R)4-((S)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)-2метоксиэтил)пирролидин-2-она 3D.03 в виде соли HCl.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,37 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,96-5,99 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 3,82 (dd, J=5,2, 10,4 Гц, 1H), 3,75 (dd, J=3,6, 10,8 Гц, 1H), 3,66 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,48 (dd, J=4,8, 9,6 Гц, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,10-3,14 (m, 1H), 2,60 (d, J=8,0 Гц, 2H), 1,69 (s, 9H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H28N6O3: 413,2; обнаружено: 413,2.
Пример 3D.04. Получение ((R)-4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)бут-3-енил)пирролидин-2-он
Example 3D.04
В соответствии с общей процедурой D, начиная с 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.41 (100 мг, 0,30 ммоль) и 1.08 (87 мг, 0,030 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% ТФУ буфер) с выделением (R)4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)бут-3енил)пирролидин-2-она 3D.04 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,21 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,90-5,97 (m, 2H),
5,19 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,09 (d, J=10,4 Гц, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 1H), 2,68-2,72 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 3H), 1,64 (s, 9H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H28N6O2: 409,2; обнаружено: 409,2.
Пример 3D.05. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)-3-метоксипропил)пирролидин-2-она
Пример 3D.05
В соответствии с общей процедурой D, начиная с 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридина 2.41 (32 мг, 0,097 ммоль) и 1.21 (33 мг, 0,106 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% ТФУ буфер) с выделением (R)4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)-3метоксипропил)пирролидин-2-она 3D.05 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,94 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,00-6,05 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,60-3,64 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 1H), 3,23 (s, 3h), 3,02-3,07 (m, 1H), 2,52
- 126 031601
2,58 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 1H), 1,64 (s, 9H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H30N6O3: 427,2; обнаружено: 427,2.
Пример 3D.06. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5^пиридин^-илокс^пропил^ирролидин^-она
Пример 3D. 06
В соответствии с общей процедурой D, начиная с 6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c] пиридина 2.41 (30 мг, 0,090 ммоль) и 1.23 (27,5 мг, 0,099 ммоль), остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% ТФУ буфер) с выделением (R)-4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)пропил)пирролидин-2-она 3D.06 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,09 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,20-5,84 (m, 1H),
4,19 (s, 3H), 3,61 (dd, J=8,0, 10,0 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=5,2, 10,0 Гц, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H), 2,47-2,60 (m, 2H),
1,82-1,98 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,05, (t, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C21H28N6O2: 397,2; обнаружено: 397,2.
Пример 3D.07. Получение (R)-4-((S)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5^пиридин^-илокси^Д-дифторэтил^ирролидин^-она
В соответствии с общей процедурой D, начиная с 6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c] пиридина 2.41 (30 мг, 0,090 ммоль) и 1.24 (29,6 мг, 0,099 ммоль, смесь 4 диастереомеров). После реакции SnAr два нежелательных диастереомера отделяли от требуемых посредством RP-ВЭЖХ (колонка Gemini, вода/CH3CN/HCl, требовался пик, элюируемый позднее). Оставшиеся два диастереомера подвергали снятию защиты ТФУ и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% ТФУ буфер). Указанное вещество подвергали хиральной ВЭЖХ хроматографии (CHIRALPAK IC, 100% EtOH, диастереомер, элюируемый позднее) с выделением (R)-4((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)пропил)пирролидин-2-она 3D.07.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,29 (dt, J=3,2, 54,8 Гц, 1H), 6,04-6,12 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,68 (dd, J=8,8, 10,4 Гц, 1H), 3,51 (dd, J=6,4, 10,4 Гц, 1H), 3,22-3,26 (m, 1H), 2,68 (dd, J=6,8, 17,6 Гц, 2H), 2,57 (dd, J=9,6, 17,6 Гц, 1H), 1,64 (s, 9H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C20H24F2N6O2: 419,2; обнаружено: 419,2.
Пример 3D.08. Получение (R)-4-((S)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5^пиридин^-илокси^Д-дифторэтил^ирролидин^-она
В соответствии с общей процедурой D, начиная с 6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c] пиридина 2.65 (30 мг, 0,086 ммоль) и 1.29 (32,9 мг, 0,104 ммоль). Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% ТФУ буфер) с выделением
- 127 031601 (R)-4-((S)-1-(6-(3.4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-илокси)-2.2.2трифторэтил)пирролидин-2-она 3D.08 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц. метанол-d^: δ 8.86 (s. 1Н). 7.84 (d. J=1.1 Гц. 1Н). 7.70 (d. J=2.1 Гц. 1Н). 7.70-7.64 (ш. 1Н). 7.09 (d. J=8.3 Гц. 1Н). 6.65-6.54 (ш. 1Н). 4.19 (s. 3Н). 3.96 (s. 3Н). 3.91 (s. 3Н). 3.80-3.69 (ш. 1Н). 3.59-3.50 (ш. 1Н). 2.77-2.57 (ш. 2Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]* вычислено для C21H21F3N4O4: 451.2; обнаружено: 451.1.
Пример 3D.09. Получение ((R)-4-((R)-1-(6-(3.4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо [4.5c]пиридин-4-илокси)пропил)пирролидин-2-она
начиная с 6-(3.4-диметоксифенил)-3-метил-4В соответствии с общей процедурой D.
(метилсульфонил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридина 2.65 (30 мг. 0.086 ммоль) и 1.29 (28.7 мг. 0.104 ммоль). Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде. 0.1% ТФУ буфер) с выделением (R)-4-((R)-1-(6-(3.4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-илокси)пропил)пирролидин2-она 3D.09 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц. метанол^): δ 8.86 (s. 1Н). 7.77-7.62 (ш. 3Н). 7.08 (d. J=8.4 Гц. 1Н). 5.83 (q. J=5.7 Гц. 1Н). 4.20 (s. 3Н). 3.96 (s. 3Н). 3.92 (s. 3Н). 3.65 (t. J=10.1. 8.6 Гц. 1н). 3.42 (q. J=10.2. 5.4 Гц. 2Н). 3.183.02 (ш. 1H). 2.58 (dd. J=7.9. 2.8 Гц. 2H). 2.06-1.78 (ш. 2Н). 1.10 (t. J=7.4 Гц. 3Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]* вычислено для C22H26N4O4: 411.2; обнаружено: 411.2.
Пример 3D. 10. Получение ^)-4-(^)-1-((6-(3.4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4.5-
В соответствии
D. начиная с 6-(3.4-диметоксифенил)-3-метил-4с общей процедурой (метилсульфонил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридина 2.65 (50 мг. 0.14 ммоль) и ^)-4-(^)-1-гидрокси-3метоксипропил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.21 (53 мг. 0.17 ммоль). остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде. 0.1% ТФУ буфер) с выделением (R)-4(^)-1-((6-(3.4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4.5-с]пиридин-4-ил)окси)-3метоксипропил)пирролидин-2-она 3D.10 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-d): δ 8.90 (s. 1Н). 7.80 (s. 1Н). 7.64 (dd. J=8.4. 2.1 Гц. 1Н). 7.56 (d. J=2.0 Гц. 1Н). 6.97 (d. J=8.4 Гц. 1Н). 6.37 (s. 1Н). 6.12-6.03 (ш. 1Н). 4.19 (s. 3Н). 3.98 (d. J=19.4 Гц. 6Н). 3.69 (t. J=9.3 Гц. 1Н). 3.55-3.37 (ш. 3Н). 3.22 (s. 3Н). 3.10 (s. 1Н). 2.72-2.54 (ш. 2н). 2.25-2.15 (ш. 1Н). 2.041.96 (ш. 1Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]* вычислено для С^Н^^: 441.2; обнаружено: 441.2.
Общая процедура E для синтеза примеров 3E.01-3E.05.
Сузуки Снятие защиты ТФУ
В соответствующего размера емкость загружали магнитную мешалку. ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил- 128 031601
3Н-имидазо [4,5-c] пиридин-4-илокси)этил)- 1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.05 (1 экв.), бороновую кислоту или ее сложный эфир (1,2 экв.), гидроортофосфат калия (3,0 экв.), X-phos (0,5 экв.) и Pd2(dba)3 (0,1 экв.) и реагенты разбавляли в изопропаноле. После откачки и повторного наполнения азотом, смесь нагревали при 100°С в течение от одного до 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Остатки растворяли в трифторуксусной кислоте и нагревали при 55-60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли в этилацетате, промывали насыщенным NaHCO3(BOДH) и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатков. Остатки очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением примеров 3E.01-3E.05.
Пример 3E.01. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(3-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она
h— NH о
Пример ЗЕ01
В соответствии с общей процедурой E, начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (30 мг, 0,07 ммоль) и 4(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (24,3 мг, 0,084 ммоль), синтезировали ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(3-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3E.01.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): δ 9,26-9,11 (m, 1Н), 7,81 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,69 (ddd, J=7,6, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,44 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (ddd, J=8,3, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,86-5,67 (m, 1Н), 4,21 (s, 3Н), 3,96-3,84 (m, 4Н), 3,65 (dd, J=10,2, 8,6 Гц, 1Н), 3,44-3,34 (m, 1Н), 3,32-3,20 (m, 4Н), 3,12-2,93 (m, 1Н), 2,72-2,37 (m, 2Н), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+НЦ вычислено для С^Н^Ы^: 422,21; обнаружено: 422,2.
Пример 3E.02. Получение 7-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-
В соответствии с общей процедурой E, начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (30 мг, 0,07 ммоль) и 7(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (24,3 мг, 0,084 ммоль), синтезировали 7-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он 3E.02.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): δ 8,92 (s, 1Н), 8,60 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,20 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 5,95-5,74 (m, 1Н), 4,54-4,37 (m, 2Н), 4,17 (s, 3Н), 3,64 (dd, J=10,2, 8,6 Гц, 1Н), 3,50 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,40 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1Н), 2,99 (td, J=14,5, 12,5, 6,0 Гц, 1Н), 2,67-2,35 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+НЦвычислено для C22H24N5O4: 422,18; обнаружено: 422,2.
Пример 3E.03. Получение 4-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)пиридин-2(1Н)-она
- 129 031601
В соответствии с общей процедурой Е, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (30 мг, 0,07 ммоль) и 2трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (23,3 мг, 0,084 ммоль), синтезировали 4-(3-метил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6ил)пиридин-2(1Н)-он 3Е.03.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8,81 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,58 (dd, J=7,0, 0,7 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=1,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J=6,9, 1,8 Гц, 1Н), 5,89-5,58 (m, 1Н), 4,16 (s, 3Н), 3,64 (dd, J=10,2, 8,6 Гц, 1Н), 3,38 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1Н), 3,07-2,88 (m, 1Н), 2,73-2,37 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для ^H^NsOr 354,15; обнаружено: 354,1.
Пример 3Е.04. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(3-(метилсульфонил) фенил )-3Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
ЗЕ.04
В соответствии с общей процедурой Е, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (30 мг, 0,07 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (23,7 мг, 0,084 ммоль), синтезировали Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3Е.04.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8,65 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 8,50-8,32 (m, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,93 (ddd, J=7,8, 1,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,72 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 5,90-5,67 (m, 1Н), 4,08 (s, 3Н), 3,68-3,57 (m, 1Н), 3,40 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 3,06-2,91 (m, 1Н), 2,71-2,43 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС^Г (m/z): [М+Н]+ вычислено для C2oH2зN4O4S: 415,14; обнаружено: 415,2.
Пример 3Е.05. Получение N,N-диметил-4-(3-метил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с общей процедурой Е, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (1 экв.) и 4-(N,Nдиметилсульфамоил)фенилбороновой кислоты (1,2 экв.), синтезировали N,N-диметил-4-(3-метил-4-((R)1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)бензолсульфонамид 3Е.05.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 9,05 (s, 1Н), 8,38-8,18 (m, 2Н), 7,96-7,76 (m, 3Н), 5,90-5,66 (m, 1Н), 4,21 (d, J=0,7 Гц, 3Н), 3,65 (dd, J=10,2, 8,6 Гц, 1Н), 3,40 (dd, J=10,2, 5,5 Гц, 1Н), 3,01 (ddt, J=14,8, 8,9, 5,7 Гц, 1н), 2,71 (s, 6Н), 2,68-2,39 (m, 2Н), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [М+н]+ вычислено для C21H26N5O4S: 444,16; обнаружено: 444,1.
Пример 3F.01. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 130 031601
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли соль трифторуксусной кислоты (R)-4((R)-1-(3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2она 3A.14 (75 мг, 0,14 ммоль), триэтиламин (59 мкл, 0,42 ммоль) и дихлорметан (1,5 мл). Указанный раствор охлаждали до 0°C и добавляли метансульфонилхлорид (10 мкл, 0,13 ммоль). Указанный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин и далее выливали в воду. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3F.01 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,65 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,56 (р, J=6,3 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,50-3,12 (m, 10H), 2,93 (s, 3H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,43-
2,19 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H30N6O4S: 499,2; обнаружено: 499,0.
Пример 3F.02. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(4-(пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.14 (44 мг, 0,11 ммоль), 3оксетанон (22 мкл, 0,37 ммоль) и ТГФ (1 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (100 мг, 0,47 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 45 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4-((R)-1-(3метил-6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 3F.02 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,52 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,54 (р, J=6,0 Гц, 1H), 4,90-4,70 (m, 4H), 4,54-4,37 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,75-2,75 (широкий m, 11H), 2,44-2,21 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H32N6O3: 477,3; обнаружено: 477,2.
Пример 3F.03. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 131 031601
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли (К)-4-((К)-1-(3-метил-6-(4-(пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3A. 14 (50 мг, 0,12 ммоль), HATU (90 мг, 0,24 ммоль), N-метилморфолин (52 мкл, 0,48 ммоль) и ДМФА (2 мл). Добавляли уксусную кислоту (8 мкл, 0,14 ммоль) и указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Указанный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4-((R)-1-(6(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3F.03 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,58 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,56 (р, J=6,1 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,63-3,57 (m, 4H), 3,42 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,32-3,11 (m, 5H), 2,89-2,79 (m, 1H), 2,43-2,19 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,43 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H30N6O3: 463,3; обнаружено: 463,3.
Пример 3.01. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-
К смеси Щ)-4-(Щ)-1-гидроксиэтил)пирролидин-2-она 1.18 (350 мг, 2,73 ммоль), PPh3 (720 мг, 2,73 ммоль) и 6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ола 2.27 (130 мг, 0,60 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) добавляли DEAD (475 мг, 2,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и EtOAc (20 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (1^10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (CH2Cl2^%MeOH в CH2Cl2) с получением Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.01.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 8,20 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,56 (bs, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,56 (q, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3), 3,47-3,34 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,43-2,21 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H24N4O4: 397,2; обнаружено: 396,8.
Пример 3.02. Получение (R)-4-((R)-1-(3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
(R)-4-((R)-1-(3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.30 (макс. 0,153 ммоль) растворяли в ТФУ (2 мл) и нагревали до 60°C при перемешивании. Через 22 ч красный раствор концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc (20 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на 2 г силикагеля. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 2,5 до 5% MeOH в ДХМ) получали (R)-4-((R)-1-(3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3.02.
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H23F2N4O4: 433,2; обнаружено: 432,9.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,28 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (t, J=61,0 Гц, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,75-5,61 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (t, J=9,1 Гц, 1H),
- 132 031601
3,37 (dd, J=9,8, 6,1 Гц, 1H), 3,02-2,88 (m, 1H), 2,56 (dd, J=17,2, 9,4 Гц, 1H), 2,46 (dd, J=17,2, 7,3 Гц, 1H), 1,51 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Пример 3.03. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
2.34 Пример 3.03 (R)-4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.34 (макс. 0,107 ммоль) растворяли в ТФУ (2 мл) и нагревали до 60°C при перемешивании. Через 15 ч красный раствор концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc (20 мл) и 1:1 насыщенным водным NaHCO3: солевым раствором (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 40 до 100% ацетон в гексанах) получали (R)-4-((R)-1-(6-( 1-трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3.03.
ЖХМС-ESy (m/z): [M+H]+ вычислено для C20H25F2N6O2: 419,2; обнаружено: 419,1.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (t, J=61,3 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,70-5,58 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,36 (dd, J=9,8, 6,1 Гц, 1H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,54 (dd, J=17,2, 9,3 Гц, 1H), 2,44 (dd, J=17,2, 7,3 Гц, 1H), 1,64 (d, J=1,0 Гц, 9Н), 1,47 (d, J=6,3 Гц, 3H).
Пример 3.04. Получение (R)-4-((R)-1-(3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
МеО (R)-4-((R)-1-(3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)-1(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.38 (80 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ТФУ (2 мл) и нагревали до 60°C при перемешивании. Через 1,75 ч температуру повысили до 65°C. После дополнительных 4,25 ч температуру снизили 55°C. После дополнительных 18 ч красный раствор концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc (15 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2*15 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) получали (R)-4-((R)-1-(3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-3Hимидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3.04.
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H27N4O4: 423,2; обнаружено: 423,7.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,87 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,78-5,68 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 2h), 3,41 (dd, J=9,6, 6,5 Гц, 1H), 2,94 (dq, J=11,5, 4,4, 3,2 Гц, 1H), 2,63-2,47 (m, 2H), 1,50 (d, J=6,1 Гц, 3H), 1,22-1,00 (m, 4H).
Пример 3.05. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диметил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 133 031601
В микроволновую виалу добавляли (R)-4-((R)-1-(6-хлop-2,3-димeтил-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4илокси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 2.48 (0,1 г, 0,22 ммоль), 3,4диметоксифенилбороновую кислоту (43 мг, 0,23 ммоль), K2HPO4 (154 мг, 0,67 ммоль), X-phos (54 мг, 0,11 ммоль) и Pd2(dba)3 (21 мг, 0,023 ммоль). Виалу герметизировали и реагенты разбавляли в изопропаноле (5 мл). После откачки и повторного наполнения азотом смесь нагревали при 100°С в течение от одного до 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Остатки растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и нагревали при 55-60°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли в этилацетате, промывали насыщенным NaHCO^^) и слои разделяли. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатков. Остатки очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением (R)-4-((R)- 1-(6-(3,4-димeтoксифeнил)-2,3-димeтил-3H-имидазo[4,5-с]пиpидин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 3.05.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 7,74 (s, 1H), 7,66 (dt, J=4,0, 2,0 Гц, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,54 (р, J=6,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 4Н), 3,41 (t, J=9,2 Гц, 2H), 3,16 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 2,94-2,77 (m, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,42-2,16 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 2Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H26N4O4: 411,2; обнаружено: 411,3.
Пример 3.06. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-димeтoксифeнил)-3-этил-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
Пример 3.06
В соответствии с процедурой примера 3.05, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-хлop-3-этил-3H-имидазo[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.17 (107 мг, 0,24 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-димeтoксифeнил)-3-этил-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3.06.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 7,99 (br, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,259 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,056 (s, 1H), 7,743 (t, 1H), 4,374 (d, 2H), 3,973 (s, 3H), 3,927 (s, 3H), 3,583 (t, 1H), 3,399 (t, 1H), 3,0 (s, 1H), 2,532 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,525 (s, 3H, 1,51 (t, 3H).
ЖХМС [M+H]+: 411,13.
Пример 3.07. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-димeтoксифeнил)-3-изoпpoпил-3H-имидазo[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 134 031601
В соответствии с процедурой примера 3.08, начиная с ^)-4-(^)-1-(6-хлор-3-изопропил-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.23 (52 мг неочищенного), синтезировали (R)4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-изопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2он 3.07.
ЖХМС [M+H]+: 425,22.
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз): δ 8,342 (s, 1Н), 7,683 (s, 1Н), 7,63 (m, 2Н), 7,024 (d, 1Н), 5,772 (m, 1Н), 5,089 (m, 1Н), 3,918 (s, 3Н), 3,868 (s, 3Н), 3,625 (t, 1Н), 3,38 (m, 1Н), 3,0 (m, 1Н), 2,56 (m, 2Н), 1,62 (d, 6Н), 1,51 (d, 3Н).
Примеры 3.08 и 3.09. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
К раствору (R)-4-((R)- 1-(6-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 2.12 (267 мг, 0,65 ммоль) и 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты (142 мг, 0,78 ммоль) в смеси 2:1 DME:вода (10 мл) добавляли карбонат цезия (3 экв.) и катализатор РЕРРЗ1 IPr (0,1 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (2*50 мл), сушили (MgЗO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатков, которые очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с выделением (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.08.
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз): δ 8,12 (s, 1Н), 7,764 (s, 1Н), 7,64 (d, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,0 (d, 1Н), 5,77 (m, 1Н), 5,72 (s, 2Н), 5,64 (s, 1Н), 4,023 (s, 3Н), 3,98 (s, 3Н), 3,586 (m, 2Н), 3,45 (m, 1Н), 3,01 (m, 1Н), 2,58 (d, 2н), 1,55 (d, 3н), 0,92 (m, 2Н), 0,00 (s, 9Н).
ЖАМС^+Н^: 513,03.
К раствору (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.08 (200 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 1 М раствор TBЛF в ТГФ (3,9 мл, 3,9 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 12 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали солевым раствором, сушили (MgЗO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатков, которые очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с выделением (R)-4-((R)-1-(6-(3,4диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.09.
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз): δ 8,2 (br., 1Н), 7,669 (s, 1Н), 7,59 (d, 2Н), 6,98 (d, 1Н), 5,68 (s, 1Н), 4,72 (q, 1Н), 3,904 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,53 (m, 2Н), 3,0 (m, 1Н), 2,537 (m, 2Н), 1,477 (d, 3Н).
ЖХМС [M+H]+: 382,94.
Примеры 3.10 и 3.11. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она и ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-1-(2,2,2трифторэтил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 135 031601
2,2,2-Трифторэтилтрифторметансульфонат (13 мг, 0,056 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-((R)-1(6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.09 (20 мг, 0,052 ммоль) и карбоната цезия (43 мг, 0,132 ммоль) в 5 мл ДМФА при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли в этилацетате (100 мл) и промывали насыщенным Na^Os^H) (2x100 мл) и солевым раствором. Отделенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.10 и (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-1-(2,2,2трифторэтил)- 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.11.
Для (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 3.10:
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз): δ 7,974 (s, 1Н), 7,719 (s, 1Н), 7,57 (d, 1Н), 7,567 (s, 1Н), 6,96 (d, 1Н), 5,928 (s, 1Н), 5,78 (m, 1Н), 4,98 (m, 2Н), 3,984 (s, 3Н), 3,934 (s, 3Н), 3,58 (m, 1Н), 3,39 (m, 1Н), 2,97 (m, 1Н), 2,56 (m, 1Н), 2,44 (m, 1Н), 1,48 (d, 3Н).
ЖХМС[М+Н]+: 465,16.
Пример 3.12. Получение (R)-4-((R)-1-(3-(2,2-дифторэтил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
К раствору неочищенного (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 3.09 (0,13 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли Cs2COз (114 мг, 0,35 ммоль) с последующим добавлением 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната (36 мг, 0,17 ммоль). Через 40 мин добавляли дополнительную порцию 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната (7 мг, 0,03 ммоль). После дополнительных 30 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), водой (10 мл), и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-(3-(2,2дифторэтил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.12.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,98 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,61-7,54 (m, 2Н), 6,98-6,92 (m, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 6,29-5,96 (m, 1Н), 5,80-5,70 (m, 1Н), 4,79-4,64 (m, 2Н), 3,97 (s, 3Н), 3,92 (s, 3Н), 3,60 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,38 (dd, J=9,8, 5,5 Гц, 1Н), 3,02-2,84 (m, 1Н), 2,57 (dd, J=17,3, 9,6 Гц, 1Н), 2,45 (dd, J=17,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,48 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М+Н]+ вычислено для Сзз^РзХЮу 447,2; обнаружено: 447,2.
Пример 3.13. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(фторметил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 136 031601
К неочищенному (R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-ону 3.09 (0,12 ммоль) в виде раствора в ДМФА (1 мл) добавляли Cs2CO3 (110 мг, 0,34 ммоль). Хлорфторметан непрерывно барботировали через полученную перемешанную суспензию при скорости 5 пузырьков/сек. Через 1,5 ч прекращали подачу хлорфторметана и реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. В результате последующей очистки с помощью хроматографии на силикагеле (Первый прогон: от 0 до 10% MeOH в ДХМ; второй прогон: 49:49:2 до 47,5:47,5:5 ДХМ:ТГФ:МеОН) получали Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(фторметил)-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-илоксиУтилУирролидинЛ-он 3.13.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,08 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,63-7,56 (m, 2Н), 7,01-6,93 (m, 1Н), 6,40-6,13 (m, 2Н), 5,98 (s, 1Н), 5,75-5,64 (m, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,94 (s, 3Н), 3,58 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,40 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1Н), 3,06-2,88 (m, 1Н), 2,64-2,42 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [М+Н]+ вычислено для C21H24FN4O4: 415,2; обнаружено: 414,9.
Пример 3.14. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(оксетан-3-ил)-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-илокси^тилУирролидинЛ-она
К неочищенному (R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-ону 3.09 (0,064 ммоль) в виде раствора в ДМФА (1 мл) добавляли Cs2CO3 (52 мг, 0,16 ммоль) с последующим добавлением 3-йодоксетана (7,0 мкл, 0,078 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин температуру реакционной смеси повышали до 60°C. После дополнительных 40 мин добавляли 3-йодоксетан (7,0 мкл, 0,078 ммоль) и температуру реакционной смеси повышали до 100°C. После перемешивания в течение дополнительных 35 мин при 100°C добавляли 3-йодоксетан (3,0 мкл, 0,034 ммоль). После дополнительных 40 мин реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (20 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(оксетан-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 3.14.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,43 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,63-7,53 (m, 2Н), 6,96 (d, J=8,3 Гц, 1Н),
6,19 (s, 1Н), 5,90-5,82 (m, 1Н), 5,82-5,75 (m, 1Н), 5,22-5,13 (m, 2Н), 5,10-5,04 (m, 1Н), 5,03-4,97 (m, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 3,60 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,39 (dd, J=9,8, 5,9 Гц, 1Н), 3,07-2,90 (m, 1Н), 2,58 (dd, J=17,1, 9,4 Гц, 1Н), 2,47 (dd, J=17,1, 7,0 Гц, 1Н), 1,50 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [М+Н]+ вычислено для C^^N^: 439,2; обнаружено: 438,9.
Пример 3.15. Получение (Щ)-4-(Щ)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-1Н-бензо^]имидазол-7илокси)этил)пирролидин-2-она
- 137 031601
Раствор (R)-4-((R)-1 -(5-(3,4-диметоксифенил)-1 -метил-1 Н-бензо^]имидазол-7-илокси)этил)-1 -((R)1-фенилэтил)пирролидин-2-она 2.55 (60 мг, 0,12 ммоль) в ТФУ (3 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 150°C. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращеннофазовой хроматографии с получением ((Н)-4-((Н)-1-(5-(3,4-ди\1етоксифенид)-1-\1етид-1Нбензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.15 в виде соли HCl.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 9,04 (s, 1Н); 7,63 (s, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,40-7,24 (m, 3Н), 7,08 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,03 (m, 1Н), 4,14 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,43 (t, J=9,6 Гц, 1Н), 3,19-3,12 (m, 1Н), 2,87-2,80 (m, 1Н), 2,40-2,22 (m, 2Н), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C22H25N3O4 со значением (M+H)+ 396,2.
Пример 3.16. Получение ^)-4-(^)-1-(5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Нбензо [d] имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она
Пример 3.16
К смеси да-4-(^)-1-(5-бром-1-метил-1Н-бензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она 2.58 (22 мг, 0,066 ммоль), 2,3-диметокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (35 мг, 0,132 ммоль), Cs2CO3 (107 мг, 0,33 ммоль) и катализатора PEPPSI-IPr (3 мг, 0,003 ммоль) добавляли DME и воду (1:1, 2 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением (R)-4-((R)-1-(5-(5,6диметоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.16 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,82 (s, 1Н); 7,90 (s, 1Н), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,35 (d, J=6,4 Гц, 3H).
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C21H24N4O4 со значением (M+H)+ 397,2.
Пример 3.17. Получение ^)-4-ДО)-1-(3-метил-6-фенил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
2.62
Пример 3.17
К смеси (R)-4-((R)- 1-(б-бром-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
2.62 (50 мг, 0,15 ммоль), фенилбороновой кислоты (36 мг, 0,30 ммоль), Cs2CO3 (240 мг, 0,74 ммоль) и катализатора PEPPSI-IPr (5 мг, 0,007 ммоль) добавляли DME и воду (2:1, 3 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением ^)-4-№)-1-(3-метил-6-фенил-3Н-имидазо[4,5^пиридин^-ило^и^ил) пирролидин-2-она 3.17 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,43 (s, 1Н), 8,16-8,06 (m, 2Н), 7,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,37 (m, 1H), 5,58-5,55 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,41 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,18 (dd, J=9,8, 6,3 Гц, 1H), 2,82
- 138 031601 (s, 1H), 2,41-2,23 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C19H20N4O2 со значением (M+H)+ 337,4.
Пример 3.18. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(6-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)-3-метил-3И-имидазо[4,5c] пиридин-4-илокси)этил )пирр олидин-2- она
2.62 Пример . з.-|8
К смеси (R)-4-((R)-1-(6-бром-3-метил-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
2.62 (50 мг, 0,15 ммоль), 2,3-диметокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (78 мг, 0,30 ммоль), Cs2CO3 (240 мг, 0,74 ммоль) и катализатора PEPPSI-IPr (5 мг, 0,007 ммоль) добавляли DME и воду (2:1, 3 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением (R)-4-((R)-1-(3метил-6-фенил-3И-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.18 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfs): δ 8,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,57-5,54 (m, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,25-3,13 (m, 1h), 2,84 (d, J=7,4 Гц, 1H), 2,42-2,23 (m, 2И), 1,43 (d, J=6,2 Гц, 3И).
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C20H23N5O4 со значением (M+H)+ 398,2.
Пример 3.19. Получение (R)-4-((R)-1-(6-циклогексенил-3-метил-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
Пример
2·θ2 3.19
К смеси (R)-4-((R)-1-(6-бром-3-метил-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
2.62 (50 мг, 0,15 ммоль), 2-циклогексенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (31 мг, 0,30 ммоль), Cs2CO3 (240 мг, 0,74 ммоль) и катализатора PEPPSI-IPr (5 мг, 0,007 ммоль) добавляли DME и воду (2:1, 3 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-фенил3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.19 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ 8,69 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,82 (d, J=4,9 Гц, 1И), 5,52-5,37 (m, 1И), 3,98 (s, 3И), 3,38 (dd, J=10,8, 8,0 Гц, 1И), 3,13 (dd, J=9,7, 6,1 Гц, 1И), 2,78 (d, J=8,7 Гц, 1И), 2,382,15 (m, 4И), 1,72 (q, J=6,6, 6,0 Гц, 2И), 1,61 (d, J=6,6 Гц, 2И), 1,36 (d, J=6,2 Гц, 3И), 1,25 (t, J=6,3 Гц, 1И), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 1И).
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C19H24N4O2 со значением (M+H)+ 341,2.
Пример 3.20. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-3И-имидазо[4,5-
В атмосфере Ar (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-метил-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 2.06 (21,7 мг, 0,074 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил^иразолоЦД^пиридин (40 мг, 0,16 ммоль), K3PO4 (57 мг, 0,27 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4
- 139 031601 диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(И) (3,3 мг, 0,0047 ммоль) разбавляли в диоксане (0,65 мл) и воде (0,07 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 100°C в течение 70 мин, после чего добавляли дополнительное количество сложного эфира бороновой кислоты (28 мг, 0,12 ммоль), K3PO4 (45 мг, 0,21 ммоль) и прекатализатора (3,3 мг, 0,0047 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 15 ч и затем охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (20 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали непосредственно на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% MeOH в CH2Cl2) получали Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3.20.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,53-8,46 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32-8,26 (m, 1H), 7,85 (s, 1H),
7,63 (s, 1H), 7,22 (ddd, J=9,1, 6,7, 1,2 Гц, 1H), 6,86-6,76 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,76-5,68 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,42 (dd, J=9,7, 6,0 Гц, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 1,54 (d, J=6,3 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C^MOy 377,2; обнаружено: 377,2.
Пример 3.21. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)-3,3-дифторпропил)пирролидин-2-она
К раствору 1.28 (16 мг, 0,090 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли NaHMDS (0,10 мл, 0,10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор 2.41 (30 мг, 0,90 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение дополнительных 4 ч. Добавляли воду и EtOA^ слои разделяли, органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% ТФУ буфер) с выделением Щ)-4-(Щ)-1-(6-(1-трет-бутил-Ш-пиразол-4-ил)-3метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)-3,3-дифторпропил)пирролидин-2-она 3.21 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,07 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,10-6,16 (m, 2H), 4,23 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,64 (dd, J=8,4, 10,0 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=4,8, 10,0 Гц, 1H), 3,06-3,12 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,33-2,37 (m, 1H), 1,64 (s, 9H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H26F2N3O2: 433,2; обнаружено: 433,1.
Пример 3.22. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(бензо[d]тиазол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4-илокси)этил)пирролидин-2-она
Промежуточное соединение 2.06 (30,3 мг, 0,103 ммоль), прекатализатор Pd-PEPPSI-IPr (7,1 мг, 0,010 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоЩ]тиазол (34 мг, 0,13 ммоль) и Cs2CO3 (102 мг, 0,313 ммоль) разбавляли в DME (1,15 мл) в атмосфере Ar. Добавляли воду (0,57 мл) и полученную смесь нагревали до 100°C. Через 2,5 ч добавляли дополнительное количество прекатализатора Pd-PEPPSI-IPr (7,4 мг, 0,011 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоЩ]тиазола (34 мг, 0,13 ммоль) и Cs2CO3 (100 мг, 0,31 ммоль), и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (20 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением (R)-4-((R)-1-(6-(бензо[d]тиазол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.22.
ЖХМС-ESI* (m/z): MH]* вычислено для C20H20N5O2S: 394,1; обнаружено: 394,2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,07 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,20 (dd, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,88 (s, 1h), 7,59-7,49 (m, 1H), 5,84-5,73 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,41 (dd, J=9,7, 6,1 Гц, 1H), 3,02-2,86 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,51 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Пример 3.23. Получение (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(1-метил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-ил)-3H- 140 031601
Промежуточное соединение 2.06 (29 мг, 0,098 ммоль), прекатализатор Pd-PEPPSI-IPent (4 мг, 0,005 ммоль), фторид цезия (32 мг, 0,21 ммоль) и порошкообразные молекулярные сита 4А (25 мг) разбавляли в диоксане (1 мл) в атмосфере Ar. Добавляли 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол (46 мкл, 0,13 ммоль) и полученную смесь нагревали до 65-70°С. Через 2 ч температуру реакционной смеси повышали до 80°С. Через дополнительные 18 ч добавляли дополнительное количество прекатализатора Pd-PEPPSI-IPent (3 мг, 0,004 ммоль), CsF (35 мг, 0,23 ммоль) и станнана (23 мкл, 0,065 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С. После дополнительных 3 ч, добавляли дополнительное количество прекатализатора Pd-PEPPSI-IPent (5 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Через дополнительные 16 ч реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ) с получением (К)-4-((Я)-1-(3-метил-6-(1-метил-1Нтиено[3,2-c]пиразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.23.
ЖХМС-ESI4· (m/z): [M+H]+ вычислено для Q^NAS: 397,1; обнаружено: 397,2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,86 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,63 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 5,74-5,65 (m, 1Н), 5,53 (s, 1Н), 4,06 (s, 3Н), 4,02 (d, J=0,4 Гц, 3Н), 3,66-3,58 (m, 1Н), 3,45-3,39 (m, 1Н), 3,02-2,88 (m, 1Н), 2,63-2,48 (m, 2Н), 1,52 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример 3.24. Получение (К)-4-((Я)-1-(3-(дифторметил)-6-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
Промежуточное соединение 2.64 (24 мг, 0,073 ммоль), 4-морфолинофенилбороновую кислоту (33 мг, 0,16 ммоль), бис-[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(П) (1,7 мг, 0,0024 ммоль) и K3PO4 (52 мг, 0,25 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (0,9 мл) в атмосфере Ar. Добавляли воду (0,1 мл) и полученную перемешанную смесь нагревали до 100°С. Через 1,75 ч реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (2 мл), водой (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (4x1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% MeOH в ДХМ) с получением (К)-4-((Я)-1-(3-(дифторметил )-6-(4морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.24.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^F^Or 458,2; обнаружено: 458,0.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,26 (s, 1Н), 7,99-7,88 (m, 2Н), 7,72 (s, 1Н), 7,61 (t, J=61,1 Гц, 1Н), 7,05-6,95 (m, 2Н), 6,05 (s, 1Н), 5,79-5,67 (m, 1Н), 3,94-3,83 (m, 4Н), 3,62-3,53 (m, 1Н), 3,37 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1Н), 3,28-3,19 (m, 4Н), 3,00-2,88 (m, 1Н), 2,56 (dd, J=17,2, 9,3 Гц, 1Н), 2,45 (dd, J=17,2, 7,4 Гц, 1Н), 1,50 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Пример 3.25. Получение (К)-4-((Я)-1-(3-(дифторметил)-6-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 141 031601
Промежуточное соединение 2.64 (27 мг, 0,082 ммоль), 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (40 мг, 0,17 ммоль), бис-[ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(П) (1,8 мг, 0,0025 ммоль) и K3PO4 (52 мг, 0,25 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (0,9 мл) в атмосфере Ar. Добавляли воду (0,1 мл) и полученную перемешанную смесь нагревали до 100°C. Через 1,25 ч реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (2 мл), водой (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (4^1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-(3-(дифторметил)-6-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 3.25.
ЖХМС-eSi* (m/z): [M*H]* вычислено для C19H23F2N6O2: 405,2; обнаружено: 405,1.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,24 (s, 1Н), 7,95 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,59 (t, J=61,1 Гц, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 5,71-5,61 (m, 1Н), 4,63-4,46 (m, 1Н), 3,63-3,50 (m, 1Н), 3,37 (dd, J=9,7, 6,1 Гц, 1Н), 2,99-2,87 (m, 1Н), 2,55 (dd, J=17,2, 9,3 Гц, 1Н), 2,45 (dd, J=17,2, 7,4 Гц, 1Н), 1,56 (d, J=6,7 Гц, 6Н), 1,47 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 2.64 (25 мг, 0,076 ммоль), 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (40 мг, 0,16 ммоль), бис-[ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(11) (1,6 мг, 0,0023 ммоль) и K3PO4 (52 мг, 0,25 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (0,9 мл) в атмосфере Ar. Добавляли воду (0,1 мл) и полученную перемешанную смесь нагревали до 100°C. Через 1,25 ч реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (2 мл), водой (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (4x1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-(6-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(дифторметил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.26.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C18H19F4N6O2: 427,2; обнаружено: 426,8.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,26 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,60 (t, J=61,1 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 6,32-5,97 (m, 2Н), 5,72-5,58 (m, 1Н), 4,51 (td, J=13,5, 4,3 Гц, 2Н), 3,65-3,52 (m, 1Н), 3,36 (dd, J=9,7, 6,1 Гц, 1Н), 3,00-2,84 (m, 1Н), 2,55 (dd, J=17,2, 9,3 Гц, 1Н), 2,44 (dd, J=17,2, 7,3 Гц, 1Н), 1,48 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Пример 3.27. Получение ^)-4-(^)-1-(3-циклобутил-6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
Бромциклобутан (18 мг, 0,137 ммоль) добавляли к смеси ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 3.09 (50 мг, 0,131 ммоль) и карбоната цезия (127 мг, 0,392 ммоль) в 5 мл ДМФА при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C
- 142 031601 в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли в этилацетате и промывали насыщенным NaHCO^^ и солевым раствором. Отделенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением (R)-4-((R)-1-(3-циклобутил-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5^пиридин^-илокси^тил^ирролидин^-она 3.27.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,05 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,04-6,90 (m, 1H), 5,76 (р, J=6,2 Гц, 1H), 5,63 (d, J=12,2 Гц, 1H), 5,24-5,02 (m, 1H), 3,95 (d, J=17,4 Гц, 6Н), 3,58 (dd, J=9,9, 8,2 Гц, 1H), 3,48 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,40 (dd, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,00 (dtd, J=14,7, 8,6, 5,8 Гц, 1H), 2,672,49 (m, 4Н), 1,98 (tt, J=9,8, 7,3 Гц, 2H), 1,55-1,43 (m, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C24H28N4O4: 437,2; обнаружено: 437,2.
Пример 3.28. Получение (R)-4-((R)-1-(3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3Hимидазо^Д-^пиридин^-илокси^тил^ирролидин^-она
В соответствии с процедурой, аналогичной используемой для получения примера 2.28, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2она 2.66 и хлордифторметана, синтезировали (Н)-4-((Н)-1-(3-(дифтор\1етил)-6-(3,4-ди\1етоксифенил)-2метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3.28.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d}: δ 7,91 (t, J=57,9 Гц, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,64 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,70 (р, J=6,3 Гц, 1H), 3,91 (d, J=18,4 Гц, 6Н), 3,55 (dd, J=10,0, 8,4 Гц, 1H), 3,40 (dd, J=10,0, 6,9 Гц, 1H), 3,07-2,92 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 1,49 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C22H24F2N4O4: 447,2; обнаружено: 447,1.
Пример 3.29. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-изопропил-2-метил-3H-имидазо[4,5^пиридин^-илокси^тил^ирролидин^-он
В соответствии с процедурой, аналогичной используемой для получения примера 2.18, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2она 2.66 (1 экв.) и 2-йодпропана (2 экв.), синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3изопропил-2-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3.29.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d}: δ 7,82-7,59 (m, 3H), 7,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,47-5,07 (m, 1H), 3,90 (d, J=16,5 Гц, 6Н), 3,65 (dd, J=10,2, 8,7 Гц, 1H), 3,40 (dd, J=10,2, 6,0 Гц, 1H), 3,20-3,01 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,61 (dd, J=17,3, 9,7 Гц, 1H), 2,49 (dd, J=17,3, 7,1 Гц, 1H), 1,75 (dd, J=8,1, 6,8 Гц, 6Н), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C24H30N4O4: 439,2; обнаружено: 439,2.
В соответствии с процедурой, аналогичной используемой для получения примера 2.35, начиная с
- 143 031601 (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2она 2.66 (1 экв.), синтезировали Щ)-4-(Щ)-1-(3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3Нимидазо^Д-^пиридинЛ-илокси^тил^ирролидин^-он 3.30.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 7,76-7,59 (m, 3Н), 7,06 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,84 (р, J=6,1 Гц, 1Н), 3,91 (d, J=15,6 Гц, 6Н), 3,73-3,56 (m, 2Н), 3,41 (dd, J=10,2, 5,9 Гц, 1Н), 3,12-2,98 (m, 1Н), 2,90 (s, 3Н), 2,56 (qd, J=17,2, 8,2 Гц, 2Н), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,49-1,37 (m, 2Н), 1,37-1,19 (m, 2Н).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H28N4O4: 437,2; обнаружено: 437,2.
Пример 3.31. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)-1,2-диметил-1Нбензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. К раствору 2-(бензилокси)-4-бром-№-метил-6-нитроанилина (2.50) (185 мг, 0,55 ммоль) в этаноле (7 мл) и уксусной кислоте (7 мл) добавляли железо (306 мг, 5,50 ммоль) и полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и подкисляли до pH~7 насыщенным NaHCO3 и затем водный слой экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои затем последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 100% EtOAc) с получением 7-(бензилокси)-5-бром-1,2-диметил-1Н-бензо^]имидазола. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C16H15BrN2O со значением (M+H)+ 332,1.
Стадия 2. К раствору 7-(бензилокси)-5-бром-1,2-диметил-1Н-бензо^]имидазола (134 мг, 0,41 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°С добавляли раствор 1,0 М BBr3 в ТГФ (1,1 экв.). Через 30 мин при 0°С реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщ. NaHCO3 и затем водный слой экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои затем последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (SiO2, 1% MeOH/EtOAc - 20% MeOH/EtOAc) с получением 5-бром-1,2-диметил-1Нбензо^]имидазол-7-ола. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C9H9BrN2O со значением (M+H)+ 242,1.
Пример 3.32. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-метилциклопропил)-3Нимидазо^Д-^пиридинЛ-ил^кси^тил^ирролидин^-она
о
В соответствии с протоколом общей процедуры 3A, начиная со смеси 2.72 Щ)-4-(Щ)-1-((6-бром-3(1-метилциклопропил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1 -((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и Щ)-4-(Щ)-1-((6-хлор-3-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-ил^кси^тил^ДдаЛ-О-метоксифенил^тил^ирролидин^-она (50 мг, ~0,1 ммоль) и (3,4диметоксифенил)бороновой кислоты (21,27 мг, 0,117 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-((6-(3,4диметоксифенил)-3-(1-метилциклопропил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3.32 (49 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 9,42 (s, 1Н), 7,79-7,58 (m, 3Н), 7,06 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,89 (р, J=6,1 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (dd, J=10,1, 8,8 Гц, 1H), 3,45 (dd, J=10,2, 6,4 Гц, 1H), 3,16-3,01 (m, 1H), 2,65-2,41 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,28-1,15 (m, 2H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H29N4O4: 437,2; обнаружено: 437,2.
Пример 3.33. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)-2-этил-3-метил-3Н-имидазо[4,5
- 144 031601
с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой 3А, начиная с ^)-4-(^)-1-((6-бром-2-этил-3-метил-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.80 (200 мг, 0,39 ммоль) и (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (87 мг, 0,0.48 ммоль) синтезировали соединение ^)-4-(^)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)-2-этил-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3.33 (15 мг).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 7,73 (s, 1Н), 7,68-7,62 (m, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,07-6,96 (m, 1Н), 5,55 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 3,41 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,17 (dd, J=9,7, 7,1 Гц, 1Н), 3,05-2,91 (m, 2Н), 2,86-2,82 (m, 1Н), 2,40-2,18 (m, 2Н), 1,43 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,33 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^^: 425,2; обнаружено: 425,2.
Пример 3.34. Получение (R)-4-((R)-1-((3-метил-6-(4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Смесь ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 3А.13 (44,0 мг, 0,105 ммоль), 4-оксотетрагидропирана (37,7 мг, 0,366 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (100 мг, 0,471 ммоль) в 1,2-дихлорэтан (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение недели. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCOз(BOдH) и метанолом. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(4-(4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.34 (26 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,68 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,11 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 5,54 (р, J=5,9 Гц, 1Н), 4,08-3,89 (m, 7Н), 3,71-3,59 (m, 2Н), 3,56-3,47 (m, 1Н), 3,43 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,38-3,27 (m, 2Н), 3,27-3,11 (m, 3Н), 3,10-3,95 (m, 2Н), 2,90-2,76 (m, 1Н), 2,44-2,21 (m, 2Н), 2,11-1,98 (m, 2Н), 1,77-1,58 (m, 2Н), 1,43 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESH (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^^: 505,3; обнаружено: 505,4.
Пример 3.35. Получение ^)-4-(^)-1-((6-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Смесь ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 3А.13 (29 мг, 0,069 ммоль), ацетона (18 мкл, 0,24 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (66 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение недели. Реакционную смесь разбавляли насыщенным Na^O^^ и метанолом. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением ^)-4-(^)-1-((6-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-3Н
- 145 031601 имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.35 (19 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ 9,31 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,54 (р, J=5,9 Гц, 1H), 4,00-3,90 (m, 5H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,43 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,30-3,10 (m, 4H), 3,10-2,94 (m, 2H), 2,90-77 (m, 1H), 2,44-2,19 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,31 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС-ESK (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H35N6O2: 463,3; обнаружено: 463,3.
Пример 3.36. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В виалу загружали (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3A.13 (32 мг, 0,076 ммоль), HATU (58 мг, 0,15 ммоль) и N-метилморфолин (33 мкл, 0,30 ммоль) в ДМФА (2,0 мл). Добавляли изомасляную кислоту (8,5 мкл, 0,091 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (К)-4-((К)-1-((6-(4-(4-изобутирилпиперазин1-ил)фенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.36 (21 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 8,87-8,60 (m, 1H), 7,99 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,56 (р, J=6,1 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,70-3,59 (m, 4H), 3,43 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,33-3,08 (m, 5H), 3,01-2,77 (m, 2H), 2,43-2,17 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3H), 1,03 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H35N6O3: 491,3; обнаружено: 491,2.
Пример 3.37. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-3Hимидазо [4,5-с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В виале подходящего размера (R)-4-((R)-1-((3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3A.13 (40 мг, 0,062 ммоль) и триэтиламин (247 мг, 0,248 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). К указанной смеси добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (13 мг, 0,062 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Указанный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-65% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(2,2дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2она 3.37 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^): δ 9,24 (s, 1H), 8,12-7,96 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 2H), 6,46 (t, J=3,6 Гц, 1H), 5,90-5,66 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,79 (td, J=15,0, 3,6 Гц, 2H), 3,72-3,50 (m, 9H), 3,39 (dd, J=10,3, 5,5 Гц, 1H), 3,07-2,90 (m, 1H), 2,69-2,38 (m, 2H), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESK (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H31F2N6O2: 485,2; обнаружено: 485,2.
Пример 3.38. Получение (R)-4-((R)-1-((3-метил-6-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 146 031601
Стадия 1. В смесь (R)-4-((R)-1-((6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (60 мг. 0.14 ммоль) и 1-(оксетан-3-ил)-4-(6(трибутилстаннил)пиридин-3-ил)пиперазина 7.16 (78 мг. 0.154 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (16 мг) и KF (24 мг). Затем смесь продували аргоном и нагревали с помощью микроволнового излучения при 140°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата и фильтровали с удаленим твердого вещества. После удаления растворителя. остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 86 мг (R)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)-4-(^)-1-((3-метил-6-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3Нимидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
ЖХМС [M+H]*: 612.27.
Стадия 2. В результате осуществления протокола снятия защиты. опосредованного ТФУ. описанным в процедуре 3A. начиная с ^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(^)-1-((3-метил-6-(5-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (14 мг. 0.023 ммоль). синтезировали 4.5 мг ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)пиридин-2-ил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.38.
1Н ЯМР (400 МГц. CDC13) ррш: δ 8.436 (s. 1Н). 8.247 (s. 1Н). 8.13 (d. J=8.4 Гц. 1Н). 7.83 (s. 1Н). 7.31 (d. J=6 Гц. 1Н). 5.82 (s. 1Н). 5.567 (s. 1Н). 4.73-4.6 (ш. 4Н). 4.017 (s. 3Н). 3.63-3.5 (ш. 4Н). 3.43 (ш. 1Н). 3.347 (t. J=4 Гц. 4Н). 2.94 (ш. 1Н). 2.538 (ш. 4Н). 1.5 (t. J=6.4 Гц. 3Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]* вычислено для С^Нз^^: 478.3; обнаружено: 478.2.
Пример 3.39. Получение ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3Нимидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. В соответствии с процедурой. описанной для промежуточного соединения 3.38. начиная с (R)-4-((R)-1-((6-хлор-3-метил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1 -((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.05 (200 мг. 0.466 ммоль) и трет-бутил-4-(6(трибутилстаннил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.14 (283 мг. 0.51 ммоль). получали 141 мг трет-бутил-4-(6-(4-(^)-1-(^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3-метил3H-имидазо[4.5-c]пиридин-6-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
ЖХМС [M+H]*: 656.27.
Стадия 2. В соответствии с протоколом снятия защиты. опосредованного ТФУ. описанным в общей процедуре 3A. начиная с трет-бутил-4-(6-(4-(^)-1-(^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-3-метил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-6-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1карбоксилата (141 мг). синтезировали 91 мг ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.39.
ЖХМС [M+H]*: 422.16.
Пример 3.40. Получение ^)-4-(^)-1-((6-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3-метил-3Нимидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 147 031601
В раствор (R)-4-((R)- 1-((3-метил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.39 (50 мг, 0,119 ммоль) и TEA (0,12 г) в ДХМ (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,02 г, 0,18 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором. После высушивания растворитель удаляли, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 36 мг ^)-4-(^)-1-((6-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.40.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) ppm: δ 8,381 (s, 1Н), 8,261 (s, 1Н), 8,145 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,286 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,95 (s, 1Н), 5,734 (m, 1Н), 3,996 (s, 3Н), 3,799 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,657 (m, 2Н), 3,585 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,392 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,279 (m, 2Н), 3,229 (m, 2Н), 2,93 (m, 1Н), 2,53 (m, 2Н), 2,141 (s, 3Н), 1,49 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+НЦ вычислено для C24H30N7O3: 464,2; обнаружено: 464,2.
Пример 3.41. Получение ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии стой же процедурой, описанной для промежуточного соединения 3.40 с использованием ангидрида метилсульфоновой кислоты (25 мг) вместо уксусного ангидрида, синтезировали 47,2 мг ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.41.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) ppm: δ 8,474 (s, 1Н), 8,235 (s, 1Н), 8,143 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,819 (s, 1Н), 7,325 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 5,993 (s, 1Н), 5,78 (m, 1Н), 4,0 (s, 3Н), 3,587 (t, J=9,6 Гц, 1Н), 3,4-3,36 (m, 8Н), 3,12 (m, 1Н), 2,91 (m, 1Н), 2,833 (s, 3Н), 2,53 (m, 2Н), 1,48 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+n|+ вычислено для C23H30N7O4S: 500,21; обнаружено: 500,18.
Пример 3.42. Получение ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
X = Br/CI mixture
С использованием Общей процедуры 3A, начиная со смеси ^)-4-(^)-1-((6-бром-3-циклопропил3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4((R)-1-((6-хлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (400 мг, ~0,8 ммоль) совместно с (4-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)бороновой кислотой (319 мг, 1,04 ммоль), получали (R)-4-((R)-
1- ((3-циклопропил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-
2- он 3.42 в виде его соли ТФУ (215 мг, 0,48 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): δ 9,34 (s, 1Н), 8,17-7,97 (m, 2Н), 7,70 (s, 1Н), 7,26-7,03 (m, 2Н), 5,95
- 148 031601
5,68 (m, 1H), 3,98 (dq, J=11,1, 5,8, 5,1 Гц, 1H), 3,70-3,57 (m, 1H), 3,53 (dd, J=6,7, 3,7 Гц, 4Н), 3,46-3,34 (m, 5H), 3,10-2,93 (m, 1H), 2,69-2,41 (m, 2H), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,42-1,24 (m, 4H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H31N6O2: 447,3; обнаружено: 447,2.
Пример 3.43. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В подходящей по размеру виале соль трифторуксусной кислоты Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(4(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.42 (50 мг, 0,063 ммоль) и 3-оксетанон (13 мкл, 0,22 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл). К указанной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67 мг, 0,28 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 45 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-65% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота) с выделением (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Hимидазо^Д-Дпиридин^-ил^ксОэтил^ирролидин^-она 3.43 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: δ 9,22 (s, 1H), 8,16-7,92 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,25-7,02 (m, 2H), 5,955,66 (m, 1H), 4,95-4,8 (m, 4H), 4,50 (tt, J=7,0, 5,7 Гц, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,70-3,51 (m, 4H), 3,48-3,2 (m, 6H), 3,10-2,91 (m, 1H), 2,68-2,44 (m, 2H), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,34-1,27 (m, 4H).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H35N6O3: 503,3; обнаружено: 503,2.
Пример 3.44. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-циклопропил-3Hимидазо^Д-Дпиридин^-ил^ксОэтил^ирролидин^-она
В подходящей по размеру виале соль трифторуксусной кислоты Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(4(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.42 (120 мг, 0,214 ммоль) и триэтиламин (130 мг, 1,27 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). К указанной смеси добавляли уксусный ангидрид (26 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции указанный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-65% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота) с получением (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5ДпиридинМ-ил^ксОэтил^ирролидин^-она 3.44 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 9,28 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,17-7,85 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,19-6,93 (m, 2H), 5,97-5,64 (m, 1H), 3,96 (р, J=5,9 Гц, 1H), 3,74 (m, 4Н), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,41 (dd, J=10,2, 5,9 Гц, 1H), 3,4-3,3 (m, 4H), 3,02 (d, J=7,5 Гц, 1H), 2,65-2,48 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,35-1,28 (m, 4H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H33N6O3: 489,3; обнаружено: 489,2.
Пример 3.45. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 149 031601
В подходящей по размеру виале соль трифторуксусной кислоты (К)-4-((К)-1-((3-циклопропил-6-(4(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.42 (50 мг, 0,089 ммоль) и триэтиламин (45 мг, 0,54 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). К указанной смеси добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (19 мг, 0,11 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции указанный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-65% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота) с получением (R)-4-((R)-1 -((3-циклопропил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.45 в виде соли трифторуксусной кисло ты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: δ 8,14 (s, 1Н), 8,05-7,83 (m, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,17-6,87 (m, 2Н), 5,885,56 (m, 1Н), 3,69 (ddd, J=11,1, 6,7, 4,5 Гц, 1Н), 3,59 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1Н), 3,47-3,38 (m, 1Н), 3,37-3,252 (m, 8Н), 2,97 (m, 1Н), 2,87 (s, 3Н), 2,61-2,41 (m, 2Н), 1,49 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,20-0,92 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C26H33N6O4S: 525,2; обнаружено: 525,2.
Пример 3.46. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В подходящей по размеру виале соль трифторуксусной кислоте (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.42 (25 мг, 0,044 ммоль) и триэтиламин (27 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ДХМ (1,5 мл). К указанной смеси добавляли 2,2дифторэтил трифторметансульфонат (11 мг, 0,051 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Указанный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-65% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота) с выделением (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.46 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: δ 9,04 (s, 1Н), 8,15-7,98 (m, 2Н), 7,68 (s, 1Н), 7,19-7,05 (m, 2Н), 6,42 (t, J=3,6 Гц, 1Н), 5,94-5,67 (m, 1Н), 3,90 (р, J=5,6 Гц, 1Н), 3,80-3,48 (m, 8Н), 3,45-3,3 (m, 4Н), 3,14-2,82 (m, 1Н), 2,73-2,35 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 1,42-1,13 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C27H33F2N6O2: 511,3; обнаружено: 511,2.
Пример 3.47. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В подходящей по размеру виале соль трифторуксусной кислоты (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.42 (25 мг, 0,046 ммоль) и триэтиламин (27 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ДХМ (1,5 мл). К указанной смеси добавляли
2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (12 мг, 0,053 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-65% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота) с получением (R)-4((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.47 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04): δ 9,24 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,18-7,95 (m, 2Н), 7,69 (s, 1Н), 7,28-7,04 (m, 2Н), 5,92-5,67 (m, 1Н), 4,07-3,85 (m, 1Н), 3,63 (dd, J=10,2, 8,7 Гц, 1Н), 3,53-3,37 (m, 8Н), 3,11-2,89 (m, 4Н), 2,71-2,30 (m, 2Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,32 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М+Н]+ вычислено для C27H32F3N6O2: 529,3; обнаружено: 529,3.
Пример 3.48. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 150 031601
С использованием Общей процедуры 3A, начиная со смеси (К)-4-((К)-1-((6-бром-3-циклопропил3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-ил)oкси)этил)-1-((R)-1-(4-мeтoксифeнил)этил)пиppoлидин-2-oна и (R)-4((R)-1-((6-хлop-3-циклoпpoпил-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-ил)oкси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (30 мг, 0,06 ммоль) совместно с (4морфолинофенил)бороновой кислотой (15 мг, 0,072 ммоль) (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4мopфoлинoфeнил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-ил)oкси)этил)пиppoлидин-2-oн 3.48 (2,7 мг) получали в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8,85 (s, 1H), 8,19-7,81 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,19-6,82 (m, 2H), 5,955,68 (m, 1H), 3,97-3,74 (m, 5H), 3,63 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,41 (dd, J=10,1, 5,9 Гц, 1H), 3,24 (dd, J=5,9, 3,8 Гц, 4Н), 3,06-2,86 (m, 1H), 2,58 (dd, J=8,3, 2,7 Гц, 2H), 1,52 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,38-1,02 (m, 4H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H23N5O3: 448,2; обнаружено: 448,2.
Пример 3.49. Получение ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)пиpидин-2-ил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-ил)oкси)этил)пиppoлидин-2-oна
Стадия 1. В соответствии с процедурой, описанной для получения промежуточного соединения 3.38, начиная со смеси (R)-4-((R)-1-((6-бpoм-3-циклoпpoпил-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-ил)oкси)этил)1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1 -((6-хлор-3 -циклoпpoпил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (61 мг, 0,12 ммоль) и 1-(оксетан-3-ил)-4-(6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил)пиперазина 7.16, синтезировали (R)4-((R)-1-((3-циклoпpoпил-6-(5-(4-(oксeтан-3-ил)пипepазин-1-ил)пиpидин-2-ил)-3H-имидазo[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (60 мг).
ЖХМС [M+H]+: 638,3.
Стадия 2. В соответствии с протоколом снятия защиты, опосредованного ТФУ, описанным в общей процедуре 3A, начиная с ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-ил)oкси)этил)-1-((R)-1-(4-мeтoксифeнил)этил)пиppoлидин-2-oна (60 мг, 0,094 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)пиpидин-2-ил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-ил)oкси)этил)пиppoлидин-2-oн 3.49 (35,3 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm: δ 8,364 (s, 1H), 8,245 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,275 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,753 (m, 1H), 4,699 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,649 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,566 (m, 4H), 3,427 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,316 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,532 (m, 4H), 1,49 (d, J=6 Гц, 3H), 1,252 (m, 1H), 1,144 (m, 1H), 1,087 (m, 1H), 0,87 (m, 1H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H34N7O3: 504,27; обнаружено: 504,23.
Пример 3.50. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3циклoпpoпил-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4-ил)oкси)этил)пиppoлидин-2-oна
- 151 031601
В соответствии с протоколами, описанными для промежуточного соединения 3.39 и примера 3.40, начиная со смеси (R)-4-((R)-1 -((6-бром-3 -циклопропил-3Н-имидазо [4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1 -((6-хлор-3 -циклопропил-3Н-имидазо [4,5c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (200 мг), синтезировали (R)-4-((R)-1 -((6-(5 -(4-ацетилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)-3-циклопропил-3Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3.50 (42 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) ppm: δ 8,437 (s, 1Н), 8,226 (s, 1Н), 8,145 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,874 (s, 1Н), 7,31 (d, J=3,2 Гц, 1H), 5,946 (s, 1Н), 5,794 (m, 1Н), 3,801 (m, 2Н), 3,66 (m, 2Н), 3,59 (m, 2Н), 3,426 (m, 1Н), 3,293 (m, 2Н), 3,24 (m, 2Н), 3,12 (m, 1Н), 2,55 (m, 2Н), 2,142 (s, 3Н), 1,483 (d, J=6 Гц, 3H), 1,309 (m, 1Н), 1,157 (m, 1Н), 1,089 (m, 1Н), 0,867 (m, 1Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H32N7O3: 490,26; обнаружено: 490,22.
Пример 3.50a. Получение (R)-4-((R)-1-((3 -циклопропил-6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она о,.о
о
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 3.39 и примера 3.41, начиная со смеси (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и ^)-4-(^)-1-((6-хлор-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (200 мг), синтезировали ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3.50a (36 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) ppm: δ 8,367 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,257 (s, 1Н), 8,162 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,871 (s, 1Н), 7,282 (d, d, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 5,997 (s, 1H), 5,747 (m, 1H), 3,7-3,55 (m, 3H), 3,417 (m, 4H), 3,372 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,833 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,49 (d, J=6 Гц, 3H), 1,251 (m, 1H), 1,137 (m, 1H), 1,091 (m, 1H), 0,87 (m, 1H).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H32N7O4S: 526,2; обнаружено: 526,2.
Пример 3.51. Получение ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
2.70 >ΝΗ 3-51
X = Br/CI
В соответствии с общей процедурой 3A, начиная со смеси ^)-4-(^)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1((6-хлор-3 -циклопропил-3Н-имидазо ^^-ДпиридинЛ-ил^кси^тил)- 1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (100 мг, ~0,2 ммоль) совместно с трет-бутил-4-(2-метокси4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилатом 7.08 (125 мг, 0,29 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3 -метокси-4-(пиперазин-1 -ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3.51 (100 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8,97 (s, 1Н), 7,86-7,55 (m, 3Н), 7,08 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,95-5,57 (m,
- 152 031601
1Н), 3,99 (s, 3Н), 3,89 (р, J=5,6 Гц, 1Н), 3,74-3,54 (m, 1Н), 3,46-3,32 (m, 9Н), 3,10-2,94 (m, 1Н), 2,64-2,54 (m, 2Н), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,36-1,19 (m, 4н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^Юу 477,3; обнаружено: 477,2.
Пример 3.52. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенил)-3циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В подходящего размера виале соль трифторуксусной кислоте Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(3метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.51 (80 мг, 0,085 ммоль) и триэтиламина (52 мг, 0,51 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл). К указанной смеси добавляли уксусный ангидрид (10,5 мг, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции указанный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-65% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенил)-3циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.52 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^): δ 9,00 (s, 1Н), 7,81-7,57 (m, 3Н), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,91-5,69 (m, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,91 (р, J=5,6 Гц, 1Н), 3,80-3,73 (m, 4Н), 3,63 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1Н), 3,42 (dd, J=10,2, 5,8 Гц, 1Н), 3,22-3,13 (m, 4Н), 3,09-2,92 (m, 1Н), 2,67-2,45 (m, 2Н), 2,15 (s, 3Н), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,441,05 (m, 4Н).
ЖХМС^Г (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^Юд: 519,3; обнаружено: 519,2.
Пример 3.53. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В подходящего размера виале соль трифторуксусной кислоты Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(3метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.51 (18 мг, 0,025 ммоль) и 3-оксетанон (5,2 мкл, 0,089 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл). К указанной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (24 мг, 0,11 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 45 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-65% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.53 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^): δ 9,24 (s, 1Н), 7,85-7,55 (m, 3Н), 7,09 (dd, J=8,3, 6,4 Гц, 1Н), 5,96-5,65 (m, 1Н), 4,9-4,7 (m, 4Н), 4,51 (tt, J=7,3, 5,6 Гц, 1Н), 3,99-3,85 (m, 4Н), 3,64 (dd, J=10,2, 8,7 Гц, 1Н), 3,453,25 (m, 9Н), 3,14-2,96 (m, 1Н), 2,77-2,41 (m, 2Н), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,36-1,29 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для ^H^NsOy 533,3; обнаружено: 533,2.
Пример 3.54. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(3-метокси-4-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 153 031601
В подходящего размера виале соль трифторуксусной кислоте Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(3метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3И-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.51 (18 мг, 0,025 ммоль) и триэтиламин (15,5 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ДХМ (1,5 мл). К указанной смеси добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (5,3 мг, 0,03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции указанный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-65% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусной кислоте) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(3-метокси-4-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3И-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.54 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): δ 9,25 (s, 1H), 7,85-7,56 (m, 3H), 7,12 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,94-5,71 (m, 1И), 3,99 (s, 4И), 3,64 (dd, J=10,2, 8,7 Гц, 1И), 3,48-3,37 (m, 5Н), 3,25 (dd, J=6,1, 3,6 Гц, 4Н), 3,11-2,97 (m, 1И), 2,90 (s, 3И), 2,67-2,48 (m, 2И), 1,56 (d, J=6,2 Гц, 3И), 1,35-1,29 (m, 4И).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H35N6O5S: 555,2; обнаружено: 555,2.
Пример 3.55. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил)-3Иимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой 3A, начиная со смеси Щ)-4-(Щ)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Иимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1((6-хлор-3-циклопропил-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (42 мг, ~0,084 ммоль) совместно с 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)тиоморфолин-1,1-диоксидом (49 мг, 0,1 ммоль), синтезировали (R)-4((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил)-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3.55 (8 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): δ 8,88 (s, 1H), 8,14-7,90 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,30-6,93 (m, 2И), 5,82 (р, J=6,0 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=7,3, 3,4 Гц, 4Н), 3,92-3,78 (m, 1И), 3,63 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1И), 3,41 (dd, J=10,1, 5,9 Гц, 1И), 3,15 (t, J=5,2 Гц, 4Н), 3,02 (dt, J=8,5, 3,4 Гц, 1И), 2,72-2,37 (m, 2И), 1,53 (d, J=6,3 Гц, 3И), 1,3-1,26 (m, 4И).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H30N5O4S: 496,2; обнаружено: 496,2.
Пример 3.56. Получение 4-(4-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Иимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)фенил)морфолин-3-она.
X = Br/CI
В соответствии с общей процедурой 3A, начиная со смеси Щ)-4-(Щ)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Иимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и (R)-4-((R)-1((6-хлор-3-циклопропил-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (50 мг, ~0,1 ммоль) совместно с 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолин-3-оном (36 мг, 0,12 ммоль), синтезировали 4-(4-(3
- 154 031601 циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6ил)фенил)морфолин-3-он 3.56 (9,5 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4): δ 9,29-8,91 (m, 1Н), 8,27-8,04 (m, 2Н), 7,80 (s, 1Н), 7,63-7,37 (m, 2Н), 5,98-5,63 (m, 1Н), 4,31 (s, 1Н), 4,18-4,04 (m, 2Н), 4,04-3,91 (m, 2Н), 3,91-3,74 (m, 2Н), 3,63 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1Н), 3,41 (dd, J=10,2, 5,9 Гц, 1Н), 3,02 (ddt, J=14,3, 8,7, 4,3 Гц, 1Н), 2,73-2,34 (m, 2Н), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,41-1,14 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для C25H28N5O4: 462,2; обнаружено: 462,1.
Пример 3.57. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(4-(диметиламино)-3-метилфенил)-3Нимидазо^Д-бпиридин^-ил^ксОэтил^ирролидин^-она
X = Вг/С1
В соответствии с общей процедурой 3A, начиная со смеси Щ)-4-(Щ)-1-((6-бром-3-циклопропил-3НимидазобД-бпиридинА-ил^кси/этилД'ЬДЩ-'ЬО-метоксифенил/этил^ирролидинА-он и (R)-4-((R)-1((6-хлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (50 мг, ~0,1 ммоль) совместно с (4-(диметиламино)-3метилфенил)бороновой кислотой (22,4 мг, 0,125 ммоль), синтезировали Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6(4-(диметиламино)-3-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3.57 (14 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4): δ 9,05 (s, 1Н), 8,33-8,07 (m, 2Н), 7,87 (s, 1Н), 7,81 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,00-5,60 (m, 1Н), 3,92 (р, J=5,6 Гц, 1Н), 3,75-3,56 (m, 2Н), 3,41 (dd, J=10,2, 5,8 Гц, 1Н), 3,34 (s, 6Н), 3,092,92 (m, 1Н), 2,63 (s, 3Н), 2,62-2,48 (m, 1Н), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,36-1,17 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI^ (m/z): [М+Н]+ вычислено для C24H30N5O2: 420,2; обнаружено: 420,2.
Пример 3.59. (R)-4-((R)-1 -((5-(5 -(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1 -циклопропил-1 Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. К раствору Щ)-4-(Щ)-1-((5-бром-1-циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)-1(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 2.74 (305 мг, 0,612 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (249 мг, 0,980 ммоль), ацетат калия (180 мг, 1,84 ммоль), PdOppflCl/C^Ch (25 мг, 0,031 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. В результате концентрирования с последующей флэш-хроматографией с использованием 0% - 20% MeOH в этилацетате получали Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он.
ЖХМС-ESI^ (m/z): [М+Н]+ вычислено для C^n^BN^s: 546,3; обнаружено: 546,3.
Стадия 2. К смеси Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (178 мг, 0,326 ммоль), трет-бутил-4-(6бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.13 (156 мг, 0,457 ммоль), Cs2CO3 (318 мг, 0,98 ммоль) и PEPPSI-IPr (22 мг, 0,03 ммоль) добавляли DME и воду (2,5:1,2, 3,7 мл) и реакционную смесь нагревали
- 155 031601 до 100°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0% 20% MeOH/этилацетат) с получением трет-бутил-4-(6-(1-циклопропил-7-(Щ)-1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)пиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C39H49N6O5: 681,4; обнаружено: 681,3.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(6-( 1-циклопропил-7-(Щ)-1 -((R)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1 -карбоксилат (129 мг, 0,189 ммоль) обрабатывали ТФУ (3 мл) при 60°С в течение 14 ч. Затем реакционную смесь концентрировали с получением (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Нбензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.58 в виде соли ТФУ, который далее использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H31N6O2: 447,3; обнаружено: 447,2.
Стадия 4. К ТФУ соли Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Нбензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (45 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) и TEA (0,07 мл, 0,5 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (0,014 мл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ВЭЖХ (градиент MeCN:вода; модифицированный ТФУ) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.59 в виде соли ТФУ. Затем соль превращали в свободное основание путем обработки МР карбонатной смолой.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,37 (m, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J=12,0 Гц, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 4,80-4,77 (m, 1h), 3,68-3,66 (m, 1H); 3,59 (m, 4H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 2H), 2,04 (s, 3h), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,09-0,98 (m, 4H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H33N6O3: 489,3; обнаружено: 489,3.
Пример 3.60. (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2ил)-1 Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он:
К ТФУ соли (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Нбензо[0]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.58 (45 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) и TEA (0,07 мл, 0,5 ммоль) добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (26 мг, 0,15 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью преп ВЭЖХ (градиент MeCN: вода; модифицированный ТФУ) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(5-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2она 3.60 в виде соли ТФУ. Затем соль превращали в свободное основание с помощью МР карбонатной смолой.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,39 (m, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (d, J=13,6 Гц, 2H), 7,44-7,41 (m, 1H), 4,82-4,77 (m, 1h), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,36-3,34 (m, 4H), 3,29-3,15 (m, 6H), 2,92 (s, 3H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,37-2,05 (m, 2H), 1,32 (d, J=6, 0 Гц, 3H), 1,10-1,01 (m, 4H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H33N6O4S: 525,2; обнаружено: 525,2.
Пример 3.62. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
(120 мг,
Стадия 1. Промежуточное соединение 2.75
0,33 ммоль), (4-(4-(третбутоксикарбонил )пиперазин-1-ил)фенил)бороновую кислоту (180 мг, 0,59 ммоль), K3PO4 (240 мг, 1,1
- 156 031601 ммоль) и бис-[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(П) (12 мг, 0,017 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (5,3 мл) и воду (0,53 мл). Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 2 ч и затем охлаждали и разделяли между EtOA^ водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил-4-(4-(1-циклопропил-7-(Щ)-1-(Щ)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-Ш-бензо[б]имидазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C31H40N5O4: 546,3; обнаружено: 546,1.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(4-(1-циклопропил-7-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Hбензо[б]имидазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (167 мг, 0,306 ммоль) растворяли в ТФУ (3,5 мл). После перемешивания в течение в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и неочищенную соль ТФУ Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-Ш-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.61) использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C26H32N5O2: 446,3; обнаружено: 446,1.
Стадия 3. Неочищенную соль ТФУ (3.61) (0,15 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли iPr2NEt (27 мкл, 0,16 ммоль) с последующим добавлением оксетан-3-она (50 мкл, 0,8 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (145 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 6 ч и разбавляли солевым раствором, 5% (мас./об.) водным Na2CO3 и EtOAc Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (025% MeOH в ДХМ) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.62).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,79 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 3h), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,75-4,63 (m, 5H), 3,65-3,51 (m, 3h), 3,38 (dd, J=9,6, 6,7 Гц, 1H), 3,31-3,24 (m, 4H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,58-2,43 (m, 6H), 1,43 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,15-1,01 (m, 4H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C29H36N5O3: 502,3; обнаружено: 502,1.
Пример 3.64. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(дифторметил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она о
Стадия 1. (R)-4-((R)-1-(6-хлор-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 2.64 (192 мг, 0,581 ммоль), (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)фенил)бороновую кислоту (355 мг, 1,16 ммоль), K3PO4 (400 мг, 1,9 ммоль) и бис-[ди-трет-бутил(4диметиламинофеиил)фосфии]дихлорпалладий(П) (21 мг, 0,029 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл). Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1,5 ч и затем охлаждали и разделяли между EtOAc (30 мл), водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-12,5% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил-4-(4-(3-(дифторметил)-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидии-3-ил)этокси)-3Hимидазо [4,5-с] пиридии-6-ил)феиил)пиперазии-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C28H35F2N6O4: 557,3; обнаружено: 557,1.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(4-(3-(дифторметил)-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидии-3-ил)этокси)-3Hимидазо[4,5-с]пиридии-6-ил)феиил)пиперазии-1-карбоксилат (313 мг, 0,562 ммоль) растворяли в ТФУ (10 мл). После перемешивания в течение в течение 1,5 ч реакционную смесь концентрировали и неочищеиную соль ТФУ (R)-4-((R)-1-((3-(дифторметил)-6-(4-(пиперазии-1-ил)феиил)-3H-имидазо[4,5с]пиридии-4-ил)окси)этил)пирролидии-2-оиа (3.63) использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C23H27F2N6O2: 457,2; обнаружено: 457,2.
Стадия 3. Соль ТФУ 3.63 (0,06 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли триэтиламии (60 мкл, 0,43 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (6,8 мкл, 0,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и разбавляли EtOA^ водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc Объедииеиную органическую фазу сушили иад Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазии-1-ил)феиил)-3-(дифторметил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридии-4-ил)окси)этил)пирролидии-2-оиа (3.64).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,27 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (t, J=61,1 Гц,
- 157 031601
1Н), 7,04-6,97 (m, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 5,81-5,65 (m, 1Н), 3,83-3,77 (m, 2Н), 3,68-3,62 (m, 2Н), 3,62-3,53 (m, 1Н), 3,37 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1H), 3,31-3,20 (m, 4Н), 3,01-2,88 (m, 1Н), 2,56 (dd, J=17,2, 9,3 Гц, 1H), 2,45 (dd, J=17,2, 7,4 Гц, 1H), 2,15 (s, 3Н), 1,50 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESH (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Н^^^з: 499,2; обнаружено: 499,3.
Пример 3.65. Получение ^)-4-(^)-1-((3-(дифторметил)-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Неочищенную соль ТФУ ^)-4-(^)-1-((3-(дифторметил)-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.63 (0,06 ммоль) суспендировали в ДХМ (1 мл) и добавляли Et3N (60 мкл, 0,43 ммоль) с последующим добавлением ангидрида метансульфоновой кислоты (10,5 мг, 0,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали 3 ч и разделяли между EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-((3(дифторметил)-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.65).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,27 (s, 1Н), 7,98-7,91 (m, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,62 (t, J=61,1 Гц, 1Н), 7,05-6,97 (m, 2Н), 6,00 (s, 1н), 5,77-5,69 (m, 1Н), 3,58 (dd, J=9,7, 8,5 Гц, 1Н), 3,45-3,33 (m, 9Н), 3,012,88 (m, 1Н), 2,84 (s, 3Н), 2,56 (dd, J=17,2, 9,3 Гц, 1Н), 2,45 (dd, J=17,2, 7,4 Гц, 1Н), 1,50 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Н^^^^: 535,2; обнаружено: 535,1.
Пример 3.66. Получение ^)-4-(^)-1-((3-(дифторметил)-6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Неочищенную соль ТФУ ^)-4-(^)-1-((3-(дифторметил)-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.63) (0,06 ммоль) растворяли в ТГФ (1,05 мл) и добавляли iPr2NEt (11 мкл, 0,063 ммоль) с последующим добавлением оксетан-3-она (15 мкл, 0,26 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (57 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 5055°С в течение 3 ч и разбавляли водой, 5% (мас./об.) водным ЛьСО; и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% MeOH в ДХМ) с получением ^)-4-(^)-1-((3-(дифторметил)-6-(4-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.66).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,26 (s, 1Н), 7,95-7,89 (m, 2Н), 7,72 (s, 1Н), 7,61 (t, J=61,1 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (m, 2Н), 5,96 (s, 1Н), 5,79-5,66 (m, 1Н), 4,77-4,61 (m, 4Н), 3,66-3,50 (m, 2Н), 3,43-3,27 (m, 5Н), 3,05-2,84 (m, 1Н), 2,62-2,50 (m, 5Н), 2,45 (dd, J=17,2, 7,4 Гц, 1Н), 1,49 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для ^Hs^NsOs: 513,2; обнаружено: 512,9.
Пример 3.67. Получение ^)-4-(^)-1-((3-(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)3Н-имидазо [4,5-c] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 158 031601
Стадия 1. (R)-4-((R)-1 -(6-хлор-3-(дифторметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 2.64 (102 мг, 0,308 ммоль), трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 7.08 (160 мг, 0,38 ммоль), K3PO4 (191 мг, 0,9 ммоль) и бис-[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(11) (7,2 мг, 0,01 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (4,4 мл) и воде (0,44 мл). Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1,5 ч и затем охлаждали и разделяли между EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил-4-(4-(3-(дифторметил)-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C29H37F2N6O5: 587,3; обнаружено: 587,2.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(4-(3-(дифторметил)-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (158 мг, 0,269 ммоль) растворяли в ТФУ (5 мл). После перемешивания в течение 1 ч, указанный раствор концентрировали с получением соли ТФУ Щ)-4-(Щ)-1-((3-(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.67), который использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,76 (s, 1Н), 8,72 (широкий s, 2Н), 8,00 (t, J=59,5 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,74-7,64 (m, 2Н), 7,54 (s, 1Н), 7,01 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 5,58-5,45 (m, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 3,42-3,31 (m, 1Н), 3,31-3,11 (m, 9Н), 2,92-2,78 (m, 1н), 2,37-2,22 (m, 2Н), 1,41 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C24H29F2N6O3: 487,2; обнаружено: 487,2.
Пример 3.68. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Неочищенную соль ТФУ Щ)-4-(Щ)-1-((3-(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.67 (0,054 ммоль) суспендировали в ДХМ (1 мл) и добавляли Et3N (60 мкл, 0,43 ммоль) с последующим добавлением ангидрида метансульфоновой кислоты (10 мг, 0,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали 1,5 ч и разделяли между EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (4x1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-((3(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.68).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,29 (s, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,62 (t, J=61,1 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,08-6,99 (m, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 5,74-5,66 (m, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,63-3,55 (m, 1Н), 3,51-3,41 (m, 4Н), 3,37 (dd, J=9,7, 6,1 Гц, 1Н), 3,30-3,17 (m, 4Н), 3,03-2,89 (m, 1Н), 2,84 (s, 3Н), 2,57 (dd, J=17,2, 9,3 Гц, 1Н), 2,46 (dd, J=17,2, 7,3 Гц, 1Н), 1,52 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C25H31F2N6O5S: 565,2; обнаружено: 565,1.
Пример 3.69. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенил)-3(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 159 031601
Неочищенную соль ТФУ Щ)-4-(Щ)-1-((3-(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.67 (0,064 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли триэтиламин (70 мкл, 0,5 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (7,5 мкл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и разбавляли EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенил)-3-(дифторметил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.69).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,30 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (t, J=61,1 Гц, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,24-6,9 (широкий, 1H), 5,75-5,66 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97-3,64 (m, 4H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,38 (dd, J=9,5, 5,9 Гц, 1H), 3,33-3,06 (m, 4H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,58 (dd, J=17,2, 9,4 Гц, 1H), 2,46 (dd, J=17,2, 7,3 Гц, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C26H31F2N6O4: 529,2; обнаружено: 528,8.
Пример 3.70. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Неочищенную соль ТФУ Щ)-4-(Щ)-1-((3-(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.67 (0,064 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли iPr2NEt (12 мкл, 0,07 ммоль) с последующим добавлением оксетан-3-она (18 мкл, 0,30 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (61 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 5055°С в течение 18 ч и разбавляли водой, 5% (мас./об.) водным Na2CO3 и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((3-(дифторметил)-6-(3-метокси-4-(4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (3.70).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,28 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (t, J=61,1 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,54 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,76-5,65 (m, 1H), 4,76-4,63 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,37 (dd, J=9,7, 6,1 Гц, 1H), 3,30-3,13 (m, 4H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,67-2,51 (m, 5Н), 2,46 (dd, J=17,2, 7,3 Гц, 1H), 1,51 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C27H33F2N6O4: 543,2; обнаружено: 543,4.
Пример 3.71. Получение 2-(3-(1-циклопропил-7-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1HбензоИимидазол-б-илуШ-ииразол-Пил^-метилпропановая кислота
Стадия 1. (R)-4-((R)-1-((1-циклоироиил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hбензо[d]имидазол-7-ил)окси)этил)иирролидин-2-он 2.76 (40 мг, 0,097 ммоль), трет-бутил-2-(3-йод-Ш- 160 031601 пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат 7.03 (65 мг, 0,19 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин) дихлор палладий (II) (1,4 мг, 0,002 ммоль) и K3PO4 (71 мг, 0,34 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (1,6 мл) и воде (0,16 мл) в атмосфере Лг. Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2,5 ч и затем охлаждали и разбавляли ЕЮЛс, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮЛс. Объединенную органическую фазу сушили над Na^O^ фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ), и основной полученный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. В 255-мл круглодонную колбу выше растворяли в ДХМ (2 мл) и ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток лиофилизировали из смеси вода: ацетонитрил с получением 2-(3-(1-циклопропил-7-(Щ)-1-(Щ)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты (3.71) в виде ее соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 9,27 (s, 1Н), 7,88 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 6,80 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 5,06-4,96 (m, 1Н), 4,07-3,96 (m, 1Н), 3,63 (dd, J=10,1, 8,8 Гц, 1Н), 3,38 (dd, J=10,1, 6,2 Гц, 1Н), 3,08-2,93 (m, 1Н), 2,61 (dd, J=17,3, 9,5 Гц, 1Н), 2,50 (dd, J=17,3, 7,4 Гц, 1Н), 1,90 (s, 6Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,39-1,24 (m, 4Н).
ЖХМС-ЕЗ1+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C2зH28Х5O4: 438,21; обнаружено: 438,31.
Пример 3.72. Получение 6'-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она
В соответствии с общей процедурой 3Л, начиная со смеси Щ)-4-(Щ)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он и (R)-4-((R)-1 ((6-хлор-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (смесь=2.70) (54 мг) и 6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она 7.61 (40 мг), синтезировали 6'-(3-циклопропил-4-(Щ)-1(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]2'-он 3.72 (20 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,09 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,72-7,61 (m, 2Н), 6,88 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,29 (s, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 5,78 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 3,81 (t, J=6,2 Гц, 1Н), 3,64-3,53 (m, 2Н), 3,50-3,38 (m, 2н), 3,22 (dd, J=9,6, 6,7 Гц, 1Н), 2,95 (m, 1Н), 2,55 (dd, J=20,7, 8,1 Гц, 2Н), 2,02 (m, 1Н), 1,52 (d, J=6 Гц, 3н), 1,32-0,82 (m, 4Н).
ЖХМС-ЕЗ1+ (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Н^^: 444,2; обнаружено: 444,2.
Пример 3.74. Получение 6-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-она
Стадия 1. В соответствии с протоколом перекрестного сочетания, описанным в общей процедуре 3Л, начиная со смеси Щ)-4-(Щ)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)-1(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и Щ)-4-(Щ)-1-((6-хлор-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (2.70) (103 мг) и 3,3диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (71 мг), синтезировали 83 мг 6(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он 3.73.
ЖХМС [M+H]+: 580,29.
Стадия 2. К раствору 6-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5
- 161 031601 оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-3,3-диметилиндолин-2-она (185 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (5 мл), добавляли 1 М раствор NaHMDS в ТГФ (0,4 мл) при кт., через 30 мин добавляли MeI (50 мг, 0,35 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором. После высушивания растворитель удаляли, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 174 мг 6-(3-циклопропил-4-((Я)-1((R)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-
1,3,3-триметилиндолин-2-она.
ЖХМС [M+H]+: 594,24.
Стадия 3. В соответствии с протоколом снятия защиты, опосредованного ТФУ, описанным в общей процедуре А, начиная с 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-она (174 мг), синтезировали 90 мг 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он (3.74).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,905 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,7 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 5,76 (m, 1Н), 3,65-3,55 (m, 2Н), 3,42 (m, 1Н), 3,3 (s, 3Н), 2,97 (m, 1Н), 2,56 (m, 2Н), 1,52 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,4 (s, 6Н), 1,18-0,96 (m, 4Н).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для Сг^э^Л^з: 460,23; обнаружено: 460,16.
Пример 3.75. Получение 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-3,3-диметилиндолин-2-она
В соответствии со стадиями примера 3.74, начиная с 6-(3процедуры, описанной для циклопропил-4-(^)- 1-((R)- 1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-3,3-диметилиндолин-2-она 3.73 (25 мг) и 2-бром-1,1-дифторэтана, синтезировали 9,3 мг 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-3,3-диметилиндолин-2-он 3.75.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,95 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,7 (s, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,29 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,97 (m, 1Н), 5,76 (m, 1Н), 4,17 (m, 2Н), 3,65-3,57 (m, 2Н), 3,42 (m, 1Н), 2,97 (m, 1Н), 2,56 (m, 2Н), 1,52 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,44 (s, 6Н), 1,18-0,96 (m, 4Н).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H30F2N5O3: 510,23; обнаружено: 510,19.
Пример 3.76. Получение 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3,3-диметилиндолин-2-она
процедуры, описанной для примера 3.74, начиная с 6-(3В соответствии со стадиями 2 и циклопропил-4-(^)- 1-((R)- 1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-3,3-диметилиндолин-2-она 3.73 (72 мг) и гидрохлорида 2-хлор-N,Nдиметилэтанамина, синтезировали 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3,3-диметилиндолин-2-он 3.76 (17 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,89 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,26 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,1 (m, 1Н), 5,8 (m, 1Н), 3,95 (m, 2Н), 3,6 (m, 2Н), 3,4 (m, 1Н), 2,9 (m, 1Н), 2,67 (m, 2Н),2,54 (m, 2Н), 2,38 (s, 6Н), 1,52 (d, J=6 Гц, 3н), 1,39 (s, 6Н), 1,25-0,86 (m, 4Н).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H37N6O3: 517,3; обнаружено: 517,2.
Пример 3.77. Получение 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н- 162 031601 имидазо [4,5-с] пиридин-6-ил)-1-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилиндолин-2-она
О \
процедуры, описанной для примера 3.74, начиная с 6-(3В соответствии со стадиями 2 и циклопропил-4-((К)-1-((К)-1-((К)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-3,3-диметилиндолин-2-она 3.73 (41 мг) и 3-бромпропан-1-ола, синтезировали 5 мг 6-(3-циклопропил-4-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6ил)-1-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилиндолин-2-она 3.77.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,97 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,29 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,77 (m, 1Н), 5,68 (m, 1Н), 3,98 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,65-3,57 (m, 2Н), 3,42 (m, 1Н), 2,97 (m, 1Н), 2,57 (m, 2Н), 1,93 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 1,52 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,43 (s, 6Н), 1,36 (m, 2Н), 1,18-0,96 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C28H34N5O4: 504,26; обнаружено: 504,23.
Пример 3.78. Получение 6-(3-циклопропил-4-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)спиро [индолин-3,4'-пиперидин]-2-она
начиная с трет-бутил-2-оксо-6В соответствии с протоколами, описанными в общей процедуре 3А, (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[индолин-3,4'-пиперидине]-1'-карбоксилата 7.33 (111 мг) и смеси (К)-4-((К)-1-((6-хлор-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-она и (К)-4-((К)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2она 2.71 (118 мг), синтезировали 32 мг 6-(3-циклопропил-4-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-он 3.78.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,85 (s, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,5 (s, 1Н), 7,38 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,16 (s, 1Н), 5,73 (m, 1Н), 3,65-3,5 (m, 6Н), 3,49-3,35 (m, 4Н), 3,35 (m, 1Н), 2,99 (m, 1Н), 2,56 (m, 2Н), 1,9 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,44-1,1(m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C27H31N6O3: 487,2; обнаружено: 487,2.
Пример 3.79. Получение 6-(3-циклопропил-4-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо [4,5-с] пиридин-6-ил)- 1'-(оксетан-3 -ил)спиро [индолин-3,4'-пиперидин]-2-она
К раствору 6-(3-циклопропил-4-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она 3.78 (ТФУ соль) (28 мг) в ДХМ (2 мл) и MeOH (1 мл) добавляли оксетан-3-он (4,98 мг, 0,069 ммоль) и TEA (1 мл) (для нейтрализации ТФУ). Смесь перемешивали в течение 45 мин с последующим добавлением Na^N^B^ (5,1 мг, 0,081 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакция была завершена по результатам ЖХМС. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (градиент MeCN:вода, модифицированный ТФУ) с получением 6-(3-циклопропил-4-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5
- 163 031601
c]пиридин-6-ил)-1'-(оксетан-3-ил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она (3.79) в виде соли ТФУ.
1H ЯМР (400 МГц, метанолЩ4): δ 8,78 (s, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,51-7,29 (m, 1H), 5,87-5,74 (m, 1H), 5,00-4,85 (m, 4Н), 4,18-3,37 (m, 11H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,70-2,04 (m, 5H), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,36-1,16 (m, 4H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H35N6O4: 543,26; обнаружено: 543,22.
Пример 3.80. Получение 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Пимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1'-(2,2,2-трифторэтил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она
К раствору 6-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3П-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она 3.78 (94 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА добавляли TEA (117 мг, 1,1 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (45 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и ЖХ-МС показал завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью преп. ВЭЖХ (градиент MeCN:вода, модифицированный ТФУ) с получением 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3П-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)- 1'-(2,2,2-трифторэтил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она 3.80 в виде его соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8,80 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,72 (р, J=6,1 Гц, 1H), 3,79 (р, J=5,6 Гц, 1H), 3,63 (q, J=9,5 Гц, 2H), 3,54 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,36-3,24 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,61-2,39 (m, 2H), 1,98 (q, J=4,8 Гц, 4Н), 1,44 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,28-1,11 (m, 4H).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H34N6O4: 569,24; обнаружено: 569,21.
Пример 3.81. Получение Г-ацетил-6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3П-имидазо [4,5-c]пиридин-6-ил)спиро [индолин-3,4'-пиперидин]-2-она
К раствору 6-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3П-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она 3.78 (0,1 г, 0,21 ммоль) в ДМФА добавляли TEA (0,062 г, 0,62 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,019 г, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 20 мин и ЖХМС показал завершение реакции. Реакционную смесь очищали с помощью преп. ВЭЖХ (градиент MeCN: вода, модифицированный ТФУ) с получением 6-(3циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3П-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1'-(2,2,2трифторэтил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она 3.81 в виде его соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4): δ 8,86 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,68 (dt, J=7,8, 2,2 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=7,9, 6,0 Гц, 1H), 5,72 (р, J=6,1 Гц, 1H), 4,11-3,89 (m, 2H), 3,89-3,68 (m, 4H),3,54 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,31 (dd, J=10,1, 5,9 Гц, 1H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,58-2,41 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,92-1,69 (m, 4H), 1,44 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,18 (m, J=8,8, 6,2, 3,9 Гц, 4Н).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H34N6O4: 529,25; обнаружено: 529,21.
- 164 031601
Получение 6-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)-1'-(метилсульфонил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она.
К раствору 6-(3-циклопропил-4-(Щ)- 1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-2-она (0,094 г, 0,193 ммоль) в ДМФА добавляли TEA (0,119 г, 1 ммоль), с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,022 г, 0,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин; ЖХ-МС показал завершение реакции. Добавляли ТФУ и неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: δ 8,95 (s, 1H), 8,55-8,33 (m, 1H), 7,78 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,48 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,89-5,72 (m, 1H), 4,27-3,99 (m, 1H), 4,00-3,82 (m, 1H), 3,803,53 (m, 6H), 2,95 (s, 4H), 2,72-2,44 (m, 3H), 2,16-1,85 (m, 3H), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,44 (d, J=6,2 Гц, 2H), 1,37-1,10 (m, 9H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H30N5O3: 565,66; обнаружено: 565,22.
(R)-4-((R)-1-((6-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2- он.
Стадия 1. К раствору 2-бромпиридин-4-ола (0,4 г, 2 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразола (0,99 г, 3 ммоль) в диоксане/H2O (3 мл/1,5 мл) добавляли катализатор PEPPSI-IPr (0,078 г, 0,115 ммоль) и с последующим добавлением Cs2CO3 (1,65 г, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали HCl(1N). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (3X). Органическую фазу объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем. И получали 2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-4ол (0,61 г, 91,1%).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H30N5O3: 292,42; обнаружено: 292,11.
Стадия 2. К раствору 2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-4-ола (0,67 г, 2 ммоль) в ДХМ добавляли TEA (0,69 г, 7 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C, медленно добавляли (Tf)2O (0,843 г, 3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением 2-(1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-4-илтрифторметансульфоната (0,56 г, 58%) ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H30N5O3: 424,48; обнаружено: 424,05.
Стадия 3. К раствору 2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-4илтрифторметансульфоната (0,14 г, 0,3 ммоль) в диоксане добавляли dppf (0,0184 г, 0,033 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (0,013 г, 0,017 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (0,125 г, 0,496 ммоль) и KOAc (0,064 г, 0,66 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 90 мин. ЖХ-МС показал завершение превращения. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали Н1С)Лс. Растворитель удаляли, остаток разбавляли в DME и использовали непосредственно на следующей стадии.
- 165 031601
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H30N5O3: 320,24; обнаружено: 320,22.
Стадия 4. К раствору (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (0,12 г, 0,33 ммоль) и (2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (0,105 г, 0,33 ммоль) в диоксане/НЮ (3 мл/1,5 мл) добавляли катализатор PEPPSI-IPr (0,011 г, 0,016 ммоль) и с последующим добавлением Cs2CO3 (0,21 г, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H30N5O3: 560,73; обнаружено: 560,31.
Стадия 5. Неочищенное вещество (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(2-(1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он обрабатывали ТФУ при кт в течение 30 мин. ЖХ-МС показал завершение реакции. Реакционную смесь удаляли и очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^): δ 8,89-8,84 (m, 1Н), 8,63 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,51 (dd, J=6,5, 1,8 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 5,85 (t, J=5,9 Гц, 1H), 3,93-3,76 (m, 1H), 3,65 (d, J=1,0 Гц, 8H), 3,43 (dd, J=10,1, 5,8 Гц, 1H), 3,04 (q, J=7,1 Гц, 1H), 2,76-2,44 (m, 2H), 1,56 (dd, J=6,3, 1,0 Гц, 3H), 1,24 (tq,
Получение (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(5-(4-морфолинопиперидин-1 -ил)пиридин-2-ил)- 1Hбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
В соответствии с общей процедурой, начиная с ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (25 мг) и 4-(1-(6- бромпиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)морфолина (24 мг), синтезировали 20 мг (R)-4-((R)-1-((1 циклопропил-5-(5-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Ж^МС^'Н]': 531,41.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,77 (s, 1Н), 8,75 (s, 1Н), 8,18 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,18 (m, 6Н), 4,02 (m, 6Н), 3,77 (m, 1H), 3,22 (m, 2H),
Получение (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(4-(оксетан-3 -ил)пиперидин-1 -ил)пиридин-2-ил)- 1Hбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
В соответствии с общей процедурой, начиная с ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (25 мг) и 2-бром-5-(4(оксетан-3-ил)пиперидин-1-ил)пиридина (22 мг), синтезировали 25 мг ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(5(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1 -ил)пиридин-2-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-7-ил )окси)этил)пирролидин-2она.
ЖХМС [M+H]+: 502,45.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CI): δ 8,77 (s, 1Н), 8,82 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,64 (d, d, J=2,8 Гц, J=9,6 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,06 (m, 2h), 2,95 (m, 2H), 2,8 (m, 1h), 2,62 (m,
- 166 031601
2Н). 2.01 (ш. 1Н). 1.84 (ш. 2Н). 1.46 (d. J=6.2 Гц. 3Н). 1.3-1.05 (ш. 4Н).
Получение (4R)-4-((1R)-1-((5-(5-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)-1циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
В соответствии с общей процедурой. начиная с ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(4.4.5.5-тетраметил-
1.3-диоксолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (50 мг) и 3-(6- бромпиридин-3-ил)-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана (34 мг). синтезировали 34 мг (4R)-4-((1R)-1-((5-(5(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)-1-циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
ЖХМС [M+H]*: 460.27.
1Н ЯМР (400 МГц. CD3C1): δ 8.83 (d. J=3.0 Гц. 1Н). 8.60 (s. 1Н). 8.07 (d. J=9.2 Гц. 1Н). 7.95 (d. J=1.3 Гц. 1Н). 7.88 (s. 1Н). 7.63 (dd. J=9.3. 2.9 Гц. 1Н). 6.39 (s. 1Н). 5.26 (s. 1Н). 4.86 (d. J=6.4 Гц. 2Н). 3.87-3.76 (ш. 3Н). 3.72-3.64 (ш. 3Н). 3.48-3.37 (ш. 2Н). 2.95 (ш. 1Н). 2.69-2.57 (ш. 2Н). 2.01 (d. J=9.1 Гц. 1Н). 1.48 (d. J=6.1 Гц. 3Н). 1.35-1.24 (ш. 4Н).
Получение 1.4.4-триметил-7-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4.5-c]пиридин-6-ил)-1H-бензо[d][1.3]оксазин-2(4Н)-она.
В соответствии с общей процедурой А. начиная с ^)-4-(^)-1-((6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (63 мг). и 1.4.4-триметил-7-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^][1.3]оксазин-2(4Н)-она (67 мг). синтезировали 55 мг 1.4.4-триметил-7(3-метил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-6-ил)-1Hбензо^][1.3]оксазин-2(4Н)-она.
ЖХМС [M+H]*: 450.29.
1Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-d): δ 7.98 (s. 1Н). 7.77-7.67 (ш. 2Н). 7.61 (d. J=1.6 Гц. 1Н). 7.24 (s. 1Н). 5.74 (ш. 1Н). 5.59 (s. 1Н). 4.1 (s. 3Н). 3.69-3.55 (ш. 2Н). 3.51 (s. 3Н). 3.42 (ш. 1Н). 2.61-2.51 (ш. 2Н). 1.72 (s.
6Н). 1.53 (d. J=6.2 Гц. 3Н).
Получение 4.4-диметил-7-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-6-ил)-1H-бензо[d][ 1.3]оксазин-2(4Н)-она.
В соответствии с общей процедурой А. начиная с ^)-4-(^)-1-((6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (41 мг). и 4.4-диметил-7-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^][1.3]оксазин-2(4Н)-она (46 мг). синтезировали 35 мг 4.4-диметил-7-(3метил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-6-ил)-1Hбензо^][1.3]оксазин-2(4Н)-она.
ЖХМС^+Н]*: 436.41.
1Н ЯМР (400 МГц. метанол^4): δ 8.61 (s. 1Н). 7.78 (ш. 2Н). 7.59 (s. 1Н). 7.13 (d. J=8.4 Гц. 1Н). 6.6 (ш. 1Н). 6.24 (ш. 1Н). 5.7 (ш. 1Н). 4.1 (s. 3Н). 3.81 (ш. 1Н). 3.55 (ш. 1Н). 3.33 (ш. 1Н). 2.49 (ш. 2Н). 1.63 (s.
- 167 031601
6Н), 1,44 (d, J=6 Гц, 3H).
Получение 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)индолин-2-она. В микроволновый реакционный сосуд помещали смесь (R)-4-((R)-1-((6хлор-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он и (R)-4-((R)-1-((6бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (50,0 мг, 0,14 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (141,9 мг, 0,55 ммоль) и Pd(PPh3)4 (11,1 мг, 0,010 ммоль) в диоксане (1 мл) и 2N Na2CO3 (1 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 15 с. и дегазировали газообразным азотом в течение 30 с. Затем ее помещали в микроволновый реактор при 135°С в течение 15 мин. Реакционную смесь непосредственно загружали на предварительно упакованный силикагелевый картридж и очищали с помощью флэш-хроматографии (100% дихлорметана до 25% MeOH в дихлорметане). Фракции собирали, концентрировали и дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Фракции собирали, нейтрализовали насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 17 мг (30%) 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)индолин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, йтДМСО): δ 10,42 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 7,70 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,55 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,11 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 418,1 (M+H).
KOAc, 100 °C, зч
Получение 6-бром-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-она. В 25-мл круглодонную одногорлую колбу помещали 6-бром-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он (500 мг, 2,07 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь охлаждали до 0°С с последующим добавлением NaH (60%, 99,55 мг, 2,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. К ней добавляли MeI (0,39 мл, 6,22 ммоль) при 0°C. Затем, ее медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (5 мл) и органические слои экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (100% гексан до 100% EtOAc) с получением 455 мг (86%) 6-бром-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-она.
Получение 1,3,3-триметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-
b] пиридин-2(3Н)-она. Получали согласно процедуре, ранее описанной для синтеза примера 7.17, с использованием взамен 6-бром-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-она (130 мг, 0,51 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 1,3,3-триметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-она (125 мг, примерно 90% чистоты), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-
c] пиридин-6-ил)-1,3,3-триметил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3H)-она получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5- 168 031601 оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)индолин-2-она, с использованием взамен
1,3,3-триметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он в качестве исходного вещества с получением 27,2 мг (43%) 6-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2(3Н)-она.
1Н ЯМР (300 МГц, de-ДМСО): δ 8,92 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 7,99 (m, 2Н), 7,58 (s, 1Н), 5,60 (m, 1Н), 3,72 (m, 1Н), 3,42 (m, 1Н), 3,26 (m, 4Н), 2,86 (m, 1Н), 2,48 (m, 2Н), 1,31 (s, 6Н), 1,43 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,11 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 461,1 (М+Н).
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-(3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4] оксазин-6-ил)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В 10-мл виалу для микроволнового реактора поме
Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нщали бензо[d]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (150,0 мг, 0,36 ммоль), 6-бром-3,4-дигидро-2Нпиридо[3,2-Ь][1,4] оксазин (172,5 мг, 0,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21,1 мг, 0,02 ммоль) в BME (1 мл) и 2N
Na^O3 (1 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком и дегазировали в течение 1 мин, помещали в микроволновый реактор и нагревали при 135°С в течение 15 мин. Затем ее непосредственно загружали на предварительно упакованный силикагелевый картридж и очищали с использованием флэшхроматографии (100% дихлорметан до 25% MeOH в дихлорметане). Фракции собирали, концентрировали и дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии. Фракции собирали, нейтрализовали насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 52,7 мг (34%) Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, de-ДМСО): δ 8,06 (s, 1Н), 7,70 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,39 (m, 1Н), 7,07 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,74 (s, 1Н), 4,76 (m, 1Н), 4,13 (m, 2Н), 3,67 (m, 1Н), 3,42 (m, 3Н), 3,19 (m, 1Н), 2,82 (m, 1Н), 2,36 (m, 2Н), 1,31 (d, J=5,8 Гц, 3Н), 1,05 (m, 4Н).
Λ/гс /ттет+э /пл п /мип
MS (ESI+) m/z 420,2 (М+Н).
Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-1НПолучение бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(3,4-дигидро-2Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен 6-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина в качестве исходного вещества с получением 27,9 мг (18%) Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он.
1Н ЯМР (300 МГц, d^^^): δ 8,06 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,24 (m, 1Н), 6,78 (m, 4Н), 5,80 (s, 1Н), 4,79
MS (ESI+) m/z 419,2 (М+Н).
- 169 031601
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклoпpoпил-5-(6-(4-(oксeтан-3-ил)пипepазин-1-ил)пиpидазин-3-ил)-1Hбензо|й]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(3,4-дигидро-2Нпиридо[3,2-Ь] [ 1,4]оксазин-6-ил)- Ш-бензо[й]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен 3-бром-6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазина в качестве исходного вещества с получением 52,7 мг (61%) ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3ил)-Ш-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J=9,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,35 (d, J=9,9 Гц, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,52 (m, 4H), 3,69 (m, 5H), 3,41 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,37 (m, 6Н), 1,34 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,09 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 504,3 (M+H).
Pd(dppf)CI2 CH2CI2
Получение 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолина. Получали согласно процедуре, ранее описанной для синтеза примера 7.17, с использованием взамен 6-бром-3,3диметилиндолина (450,0 мг, 1,99 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 330,0 мг (61%) 3,3диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолина.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклoпpoпил-6-(3,3-димeтилиндoлин-6-ил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза 6-(3-циклoпpoпил-4-((R)-1-((R)-5-oксoпиppoлидин-3-ил)этoкси)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)индолин-2-она, с использованием взамен 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолина в качестве исходного вещества с получением 22,0 мг (19%) (R)-4((R)-1-((3-циклoпpoпил-6-(3,3-димeтилиндoлин-6-ил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 8,24 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,25 (dd, J=7,7 Гц, J=1,4 Гц, 1H), 7,15 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,53 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,20 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,23 (s, 6Н), 1,18 (m, 5Н).
MS (ESI+) m/z 432,2 (M+H).
- 170 031601
Получение 4-(4-бромфенил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидина. В круглодонную одногорлую 100-мл колбу помещали 4-(4-бромфенил)пиперидин (500,0 мг, 2,08 ммоль), НХ-диизопропилэтиламин (0,36 мл, 2,08 ммоль), 3-оксетанон (0,27 мл, 4,16 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1544,5 мг, 7,3 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем, ее гасили водой и органические слои экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (100% гексан до 100% EtOAc) с получением 350,0 мг (57%) 4-(4-бромфенил)-1(оксетан-3-ил)пиперидина.
Получение 1-(оксетан-3-ил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина. Получали согласно процедуре, ранее описанной для синтеза примера 7.17, с использованием взамен 4-(4бромфенил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидина в качестве исходного вещества с получением 110,0 мг (24%) 1(оксетан-3-ил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-3Иимидазо^Д-^пиридинП-ил^ксиЦтил^ирролидин^-она. В круглодонную 100-мл одногорлую колбу, снабженную обратным холодильником, помещали смесь Щ)-4-(Щ)-1-((6-хлор-3-циклопропил-3Иимидазо^Д-^пиридинП-ил^ксиЦтил^ирролидин^-она и Щ)-4-(Щ)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Иимидазо^Д-^пиридинП-ил^ксиЦтил^ирролидин^-она (85,0 мг, 0,23 ммоль), 1-(оксетан-3-ил)-4-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (103,9 мг, 0,30 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (10,3 мг, 0,010 ммоль) в DME (3 мл) и 2N Na2CO3 (2 мл). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 сек, дегазировали газообразным азотом в течение 30 с и нагревали при 100°C в течение 3 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и органические слои экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (100% дихлорметан до 25% MeOH в дихлорметане) с получением 55,9 мг (48%) (R)-4((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, dfs-ДМСО): δ 8,28 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1И), 7,34 (s, 1И), 5,57 (m, 1И), 4,50 (m, 4И), 3,71 (m, 1И), 3,42 (m, 2И), 3,21 (m, 1И), 2,82 (m, 3И), 2,51 (m, 1И), 2,32 (m, 2И), 1,79 (m, 6И), 1,41 (d, J=6,3 Гц, 3И), 1,18 (m, 4И).
MS (ESI+) m/z 502,2 (M+H).
- 171 031601
Получение трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат. В 48 мл герметичную пробирку помещали 1-бром-4-йодбензол (1498,3 мг, 5,30 ммоль), трет-бутил-3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (1000,0 мг, 5,04 ммоль), Pd2(dba)3 (138,6 мг, 0,15 ммоль), XantPhos (262,7 мг, 0,45 ммоль) и трет-бутоксид натрия (1454,2 мг, 15,13 ммоль) в толуоле (36 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры. Затем ее гасили водой и органические слои экстрагировали EtOAc (3*10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2*10 мл) и солевым раствором (1*10 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (100% гексан до 100% EtOAc) с получением 500,0 мг (28%) третбутил-3-(4-бромфенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата.
Получение трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата. Получали согласно процедуре, ранее описанной для синтеза примера 7.17, с использованием взамен трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6карбоксилата в качестве исходного вещества с получением 566,6 мг (53%) трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата.
Получение трет-бутил-3-(4-(3-циклопропил-4-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)фенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза (R)-4-((R)-1-((3циклопропил-6-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (289,4 мг, 0,72 ммоль) и Pd(PPh3)4 (34,8 мг, 0,030 ммоль) в DME (3 мл) и 2N Na2CO3 (2 мл). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 с и дегазировали газообразным азотом в течение 30 сек, и нагревали при 100 С в течение 1 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, непосредственно загружали на предварительно упакованный силикагелевый картридж и очищали с помощью флэш-хроматографии (100% дихлорметан до 25% MeOH в дихлорметане) с получением 200,0 мг (59%) трет-бутил-3-(4-(3-циклопропил4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5 -c]пиридин-6-ил)фенил)-3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата.
Получение (4R)-4-((1R)-1 -((6-(4-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)фенил)-3-циклопропил-3Нимидазо^Д-бпиридин^-ил^ксОэтил^ирролидин^-она. В круглодонную 100-мл одногорлую колбу помещали трет-бутил-3-(4-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)фенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (200,0 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (1 мл). К нему добавляли трифторуксусную кислоту (3,1 мл, 40,81 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее нейтрализовали насыщ. NaHCO3 и органические слои экстрагировали дихлорметаном (3*5 мл). Объединенные органические слои промывали во
- 172 031601 дой (2*5 мл) и солевым раствором (1*5 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (100% дихлорметан до 25% MeOH в дихлорметане) с получением 124,8 мг (71%) (4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)фенил)-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 8,22 (s, 1Н), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 6,78 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 5,57 (m, 1Н), 3,57 (m, 8Н), 2,84 (m, 2Н), 2,57 (m, 1Н), 2,39 (m, 3Н), 1,53 (m, 1Н), 1,41 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 1,18 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 459,1 (M+H).
Получение (4R)-4-((1R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали согласно процедуре, ранее описанной для синтеза 4-(4-бромфенил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидина, с использованием взамен (4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)фенил)-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она в качестве исходного вещества с получением 10,1 мг (11%) (4R)-4-((1R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)фенил)-3Hимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 8,22 (s, 1Н), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 6,78 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,57 (m, 1Н), 4,57 (m, 2Н), 4,27 (m, 2Н), 3,78 (m, 4Н), 3,42 (m, 1Н), 3,22 (m, 2Н), 2,84 (m, 1Н), 2,34 (m, 3Н), 1,53 (m, 1Н), 1,41 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 1,18 (m, 7Н).
MS (ESI+) m/z 515,1 (M+H).
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-(3,3-диметилиндолин-6-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую виалу помещали (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (150,0 мг, 0,36 ммоль), 6-бром-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин (172,5 мг, 0,80 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21,1 мг, 0,020 ммоль) в DME (1 мл) и 2N Na2CO3 (1 мл). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 с и дегазировали газообразным азотом в течение 1 мин, помещали в микроволновый реактор и нагревали при 135°C в течение 15 мин. Затем ее непосредственно загружали на предварительно упакованный силикагелевый картридж и очищали с использованием флэшхроматографии (100% дихлорметан до 25% MeOH в дихлорметане). Фракции собирали и дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии. Фракции собирали, нейтрализовали насыщ. NaHCO3 и органические слои экстрагировали EtOAc (3*10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2*5 мл) и солевым раствором (1*5 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 52,7 мг (30%) (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-(3,3-диметилиндолин-6-ил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 8,09 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 7,02 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 6,83 (m, 1Н), 6,74 (m, 1Н), 5,51 (s, 1Н), 4,80 (m, 1Н), 3,69 (m, 1Н), 3,36 (m, 1Н), 3,20 (m, 3Н), 2,81 (m, 1Н), 2,32 (m, 2Н), 1,31 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,23 (s, 6Н), 1,11 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 431,2 (M+H).
t-BuONa, 60 °C, зч
Pd(dppf)CI2'CH2CI2
KOAc. 100 °C
- 173 031601
Получение 3-(4-бромфенил)-6-окса-3-азабицикло [3.1.1] гептана. Получали согласно процедуре, ранее описанной для синтеза трет-бутил-3-(4-бромфенил )-3,6-диазабицикло [3.1.1] гептан-6-карбоксилата, с использованием взамен 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана в качестве исходного вещества с получением 570,0 мг (61%) 3-(4-бромфенил)-6-окса-3-азабицикло [3.1.1] гептана.
Получение 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-6-окса-3азабицикло [3.1.1] гептан. Получали согласно процедуре, ранее описанной для синтеза примера 7.17, с использованием взамен 3-(4-бромфенил)-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана в качестве исходного вещества с получением 245,0 мг (65%) 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-6-окса-3азабицикло[3.1.1]гептана.
Получение (4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)фенил)-3-циклопропил-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза 6-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)индолин-2-она, с использованием взамен 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана (123,7 мг, 0,41 ммоль) с получением 51,2 мг (41%) (4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3ил)фенил)-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
'Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,79 (d, J=8,7 Гц, 2H), 5,57 (m, 1H), 4,71 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 3,21 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,39 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,14 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 460,2 (M+H).
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(пиридин-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую виалу, помещали смесь Щ)-4-(Щ)-1-((6-бром-3циклопропил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100,0 мг, 0,27 ммоль), 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (168,4 мг, 0,82 ммоль), карбоната натрия (116,0 мг, 1,10 ммоль) и Pd(PPh3)4 (31,6 мг, 0,027 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 150°C в течение 30 мин. Затем ее фильтровали через пробку из целита и разделяли между EtOAc (2*30 мл) и солевым раствором (2*10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2*5 мл), концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (100% EtOAc до 20% MeOH в НЮЛс) с получением 52,0 мг (52,3%) (R)-4-((R)-1-((3циклопропил-6-(пиридин-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
'll ЯМР (300 МГц, ДМСОМ6): δ 8,44 (dd, J=1,8, 1,2 Гц, 2H), 8,162 (s, 1H), 7,896-7,863 (m, 3H), 7,383 (s, 1H), 5,438-5,398 (m, 1H), 3,551-3,492 (m, 1H), 3,22 (t, J=9,5 Гц, 1H), 3,03 (dd, J=6,6, 6,6 Гц, 1H), 2,7012,633 (m, 1H), 2,15 (dd, J=2,3, 1,7 Гц, 2H), 1,24 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,0-0,828 (m, 4H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено C20H21N5O2: 363,17; обнаружено: 364,14.
Получение Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(пиримидин-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В подходящего размера реакционную емкость добавляли смесь (R)-4(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100,0 мг, 0,24 ммоль), 4-бромпиримидина (77,3 мг, 0,49 ммоль), карбоната натрия (77,3 мг, 0,73 ммоль) и Pd(PPh3)4 (14,04 мг, 0,01 ммоль) в диоксане (8 мл), воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 120°C в течение 3 ч. Затем ее фильтровали через пробку из целита и разделяли между EtOAc (2*30 мл) и солевым раствором (2*10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2*5 мл), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (100% EtOAc до 20% MeOH в НЮЛс) с получением 45,0 мг (50,9%) Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5(пиримидин-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСОМ6): δ 9,211 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,80 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=2,4, 0,9 Гц,
- 174 031601
2Н), 8,11 (s, 1Н), 7,719 (s, 1Н), 7,603 (s, 1Н), 4,91-4,83 (m, 1Н), 3,77-3,70 (m, 1Н), 3,41 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,21 (dd, J=6,6, 6,9 Гц, 1Н), 2,87-2,82 (m, 1Н), 2,41-2,24 (m, 2Н), 1,34 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,20-1,01 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для Сго^Ы^: 363,17; обнаружено: 364,04.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-фенил-5H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(пиридин-4-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен фенилбороновой кислоты (100,0 мг, 0,82 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 32,6 мг (33,3%) (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6фенил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил) пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 8,295 (s, 1Н), 8,09 (dd, J=1,8, 5,4 Гц, 2Н), 7,801 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,45 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 7,375-7,346 (m, 1Н), 5,61-5,74 (m, 1Н), 3,73-3,68 (m, 1Н), 3,42 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 3,22 (dd, J=6,3, 6,3 Гц, 1Н), 2,87-2,82 (m, 1Н), 2,34 (d, 9 Гц, 2Н), 1,43 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,15-1,03 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для 362,17; обнаружено: 363,09.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(пиридин-4-ил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен 2,3-диметокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (217,8 мг, 0,82 ммоль) в качестве исходного вещества, с получением 70,0 мг (60,3%) (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 8,46 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,287 (s, 1Н), 7,90 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,879 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 5,59-5,55 (m, 1Н), 3,9 (d, J=2,4 Гц, 6Н), 3,71-3,66 (m, 1Н), 3,38 (t, J=18 Гц, 1Н), 3,25 (dd, J=12, 15 Гц, 1Н), 2,89-2,82 (m, 1Н), 2,36-2,3 (m, 2Н), 1,43 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,119-1,09 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С^Н^Х^: 423,19; обнаружено: 424,08.
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую виалу добавляли смесь (R)-4-((R)-1-((5-бром-1циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100,0 мг, 0,274 ммоль), фенилбороновой кислоты (100,0 мг, 0,82 ммоль), карбоната натрия (116,4 мг, 1,1 ммоль) и Pd(PPh3)4 (31,6 мг, 0,027 ммоль) в диоксане (4L) и воде (1 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 150°С в течение 30 мин. Затем ее фильтровали через пробку из целита и разделяли между EtOAc (2x30 мл) и солевым раствором (2x10 мл). Объединенный органический слои промывали водой (2x5 мл), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (100% EtOAc до 20% MeOH в EtOA^ с получением 70,0 мг (60,3%) (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8,103 (s, 1Н), 7,71-7,62 (m, 2Н), 7,59 (s, 1Н), 7,471-7,424 (m, 3Н), 7,355-7,3(m, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 4,897-4,86 (m, 1Н), 3,73-3,67 (m, 1Н), 3,4 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,19 (dd, J=6,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,83-2,78 (m, 1Н), 2,40-2,23 (m, 2Н), 1,32 (d, J=5,7 Гц, 3Н), 1,119-0,95 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено С^Н^П^: 361,18; обнаружено: 362,09.
- 175 031601
Получение
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(пиразин-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку помещали смесь ^)-4-(^)-1-((5-бром-1циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100,0 мг, 0,27 ммоль), 2(трибутилстаннил)пиразина (152,0 мг, 0,91 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида (28,9 мг, 0,04 ммоль) и диоксана (8 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при при 130°С в течение 30 мин. Гасили насыщенным KF, экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x5 мл), концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (100% ЕЮАс до 20% MeOH/EtOAc) с получением 23,0 мг (23,0%) (R)-4-((R)-1-((1 циклопропил-5-(пиразин-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dts): δ 9,34 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,69 (dd, J=1,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,56 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,174 (s, 1Н), 8,016 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=6 Гц, 2Н), 4,91-4,85 (m, 1Н), 3,76-3,695 (m, 1Н), 3,41 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,20 (dd, J=6,6, 6,9 Гц, 1Н), 2,87-2,80 (m, 1Н), 2,41-2,24 (m, 2Н), 1,34 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,231,0 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [М+Н]+ вычислено СмН^Юу 363,17; обнаружено: 364,09.
Получение ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(пиридин-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку помещали смесь ^)-4-(^)-1-((5-бром-1циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100,0 мг, 0,275 ммоль), 2(трибутилстаннил)пиридина (152,0 мг, 0,412 ммоль) бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида (28,9 мг, 0,04 ммоль) и диоксана (8 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 130°С в течение 30 мин. Гасили насыщенным KF, экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x5 мл), концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (100% ЕЮАс до 20% MeOH/EtOAc) с получением 18,0 мг (18,1%) (R)-4-((R)-1-((1 циклопропил-5-(пиридин-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6): δ 8,65 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8,127 (s, 1Н), 8,04 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,90-7,81 (m, 2Н), 7,62 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,324-7,283 (m, 1Н), 4,856-4,815 (m, 1Н), 3,742-3,695 (m, 1Н), 3,41 (t, J=9,5 Гц, 1Н), 3,21 (dd, J=6,3, 6,9 Гц, 1Н), 2,862-2,811 (m, 1Н), 2,426-2,24 (m, 2Н), 1,33 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,266-1,016 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [М+Н]+ вычислено diH22N4O2: 362,17; обнаружено: 363,1.
Получение (R)-4-((R)-1 -((3-циклопропил-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен (3-этокси-4метоксифенил)бороновой кислоты (80,5 мг, 0,41 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 38,8 мг (32,5%) ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6): δ 8,232 (s, 1Н), 7,723 (s, 1Н), 7,61 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,545 (s, 1Н), 7,00 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,51 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,65 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 3,39 (t, J=9 Гц, 1Н), 3,29 (s, 2Н) 3,20 (t, J=8 Гц, 1H), 2,84 (d, J=6 Гц, 1H), 2,32 (d, J=8,7 Гц, 2H), 1,414-1,342 (m, 6Н),
- 176 031601
1,088-1,032 (m, 4H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C24H28N4O4: 436,21; обнаружено: 437,18.
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклопроиил-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)иирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза (R)-4-((R)-1-((1-циклоπроиил-5-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)иирролидин-2-она, с использованием взамен 2-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (106,3 мг, 0,411 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 51,0 мг (42,7%) (R)-4-((R)-1-((1-циклоπропил-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,058 (s, 1H), 7,576 (s, 1H), 7,367 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,184 (s, 1H), 7,155 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,99 (t, J=4,4 Гц, 2H), 4,84 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,11 (dd, J=7,2, 6,6 Гц, 2H), 3,768 (s, 3H), 3,709-3,637 (m, 1H), 3,38 (t, J=9 Гц, 1H), 3,18 (dd, J=6,9, 9,3 Гц, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,379-2,207 (m, 2H), 1,358-1,282 (m, 6H), 1,125-1,00 (m, 4H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C25H29N3O4: 435,22; обнаружено: 436,18.
тионилхлопи
A
μ\Λ/,150 °C, мин
2-((2-Амино-4-бромфенил)(метил)амино)этанол: 2-((4-бром-2-нитрософенил)(метил)амино)этанол (6,5 г, 0,025 моль) растворяли в ТГФ (100 мл), добавляли гидросульфит натрия (26,2 г, 0,15 моль в воде 150 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc, с получением 3,1 г, (50,3%) 2-((2-амино-4-бромфенил)(метил)амино)этанола.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C9H13BrN2O4: 244,03; обнаружено: 244,96, 246,91.
4-Бром-1H-(2-хлорэтил)-1H-метилбензол-1,2-диамин: 2-((2-амино-4-бромфенил)(метил)амино)этанол (3,09 г, 0,013 моль) растворяли в ДХМ (100 мл) с ДМФА (10 капель), Тионилхлорид (1,8 г, 0,015 моль в 10 мл ДХМ) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 10 мин затем 80°С в течение 30 мин, кт в течение 16 ч. Смесь разделяли между 1N NaOH и ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением 3,2 г, (96,3%) 4-бром-Х1-(2-хлорэтил)М-метилбензол-1,2-диамина.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C9H12BrClN2: 261,99; обнаружено: 262,9.
6-Бром-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин: 4-бром-\ 1-(2-хлорэтил)-Ы~ 1 -метилбензол-1,2- 177 031601 диамин 1 (3,1 г, 0,012 моль) растворяли в ДМФА (6 мл), добавляли карбонат калия (3,3 г, 0,024 моль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь разделяли между водой и EtOAc (2*30 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии, элюируя EtOAc, с получением 1,9 г, (69,6%) 6-бром-1-метил-1,2,3,4 тетрагидрохиноксалина.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 6,50-6,45 (m, 2Н), 6,31 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,29 (s, 4H), 3,07 (t, J=2,4 Гц, 2H), 2,71 (s, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C9H11BrN2: 226,01; обнаружено: 226,96.
трет-Бутил-7-бром-4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат 6-бром-1-метил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин (1,1 г, 4,8 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл), добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,3 г, 5,8 ммоль) с последующим добавленим Х№диметилпиридин-4-амина (59 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Смесь разделяли между EtOAc (2*30 мл) и водой (2*20). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 20%EtOAc, с получением 1,4 г, (86,6%).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C14H19BrN2O2: 326,06; обнаружено: 327,04. трет-Бутил-4-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)карбоксилат. К смеси трет-бутил-7-бром-4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (1,1 г, 3,36 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (1,28 г, 5 ммоль), KOAc (1,3 г, 13,5 ммоль), Pd(dppf), CH2Cl2 (137 мг, 0,168 ммоль) добавляли диоксан (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 дней. Фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии, элюируя от 5 до 20%EtOAc/гексан, с получением 0,7, (55,6%) трет-бутил-4-метил-7(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C20H31BN2O4; 374,24 обнаружено 375,14.
трет-Бутил-7-(1-циклопропил-7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Н-бензо^]имидазол-5ил)-4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-фенил-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен трет-бутил-4-метил-7(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (92,0 мг, 0,24 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 40,0 мг (45,6%) трет-бутил 7-(1-циклопропил-7(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)-4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-
^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)-1Н-бензо^]имидазол7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он: трет-бутил-7-(1-циклопропил-7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)-4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (40 мг, 0,075 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл), добавляли ТФУ (0,29 мл, 3,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь гасили насыщенным NaHCO3, экстрагировали EtOAc (3*30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2*5 мл), концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии, элюируя от 5 до 20% MeOH/EtOAc, с получением 23,8 мг, (73,3%) (R)-4-((R)-1-((1 циклопропил-5-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,01 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,19 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (dd, J=2,4, 2,4 Гц, 1H), 6,68 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,48 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,76-4,73 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 3H), 3,20-3,11 (m, 3H), 2,77 (s, 4H), 2,38-2,23 (m, 2H), 1,29 (d, J=6 Гц, 3H), 1,06-0,96 (m, 4H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C25H29N5O2: 431,23; обнаружено: 432,22.
Получение трет-бутил-7-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-5-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилата. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза (R)-4-((R)-1-((3 циклопропил-6-(пиридин-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен трет-бутил-4-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (92,2 мг, 0,24 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 15,0 мг (17,1%) трет-бутил-7-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-карбоксилата.
- 178 031601
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H36N6O4: 532,28; обнаружено: 533,23.
Получение ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)-3Нимидазо^Д-^пиридинЧ-иАоксОэтил^ирролидин^-она. Получали посредсвом процедуры защиты Boc, как было ранее описано для синтеза ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(1-метил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-6-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен трет-бутил-7-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)-4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилата (15,0 мг, 0,028 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 10,0 мг (82,1%) ^)-4-(^)-((3-циклопропил-6-(1-метил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-6-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 8,12 (s, 1h), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,12 (dd, J=2,4, 2,4 Гц, 1H), 7,106 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,48 (d, J=8,1 Гц, 1h), 5,55-5,49 (m, 2H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,43-3,31 (m, 3H), 3,213,14 (m, 3H), 2,86-2,79 (m, 4H), 2,33-2,30 (m, 2H), 1,38 (d, J=6 Гц, 3H), 1,125-0,98 (m, 4H).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H28N6O2: 432,23; обнаружено: 433,16.
Получение (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-( 1 -метил-1 Н-индазол-5-ил)- 1Н-бензо [б]имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-фенил-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (106,3 мг, 0,41 ммоль), в качестве исходного вещества с получением 65,0 мг (57,0%) ^)-4-(^)-1-((5-бром-1-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 8,08 (s, 1Н), 8,06 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=1,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,43 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 4,90-4,86 (m, 1Н), 4,05 (s, 3Н), 3,71-3,65 (m, 1Н), 3,39 (t, J=9 Гц, 1Н), 3,19 (dd, J=6,9, 7,2 Гц, 1Н), 2,84-2,77 (m, 1Н), 2,36-2,22 (m, 2Н), 1,31 (d, J=5,7 Гц, 3h), 1,10-0,99 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H25N5O2: 415,2; обнаружено: 416,2.
Получение ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(4-(дифторметокси)-3-метоксифенил)-3Н-имидазо[4,5^пиридинЧ-ил^ксОэтил^ирролидин^-она. Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(пиридин-4-ил)-3Нимидазо^Д-^пиридинЧ-иАоксОэтил^ирролидин^-она, с использованием взамен 2-(4(дифторметокси)-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (123,3 мг, 0,411 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 50,0 мг (39,8%) ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(4(дифторметокси)-3-метоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6): δ 8,28 (s, 1h), 7,88 (s, 1Н), 7,81 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=1,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (t, J=75 Гц, 1Н), 5,58-5,50 (m, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,72-3,65 (m, 1Н), 3,39 (t, J=9,5 Гц, 1Н), 3,20 (dd, J=4,8, 6,9 Гц, 1Н), 2,88-2,81 (m, 1Н), 2,34-2,28 (m, 2Н), 1,41 (d, J=5,7 Гц, 3Н), 1,11-0,99 (m, 4h).
- 179 031601
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C23H24F2N4O4: 458,18; обнаружено: 459,09.
Получение (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(4-(дифторметокси)-3-метоксифенил)- 1Hбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (GS0697836). Получали посредством процедуры реакции сочетания Сузуки, как было ранее описано для синтеза Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-фенилШ-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, с использованием взамен 2-(4-(дифторметокси)-
3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (123,6 мг, 0,412 ммоль) в качестве исходного вещества с получением 60,0 мг (47,8%) (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(4-(дифторметокси)-3- метоксифенил)-Ш-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (GS0697836).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОМ6): δ 8,09 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J=1,8, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,06 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (t, J=75 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 3,92 (s, 3h), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,38 (t, J=9,3 Гц, 1H), 3,18 (dd, J=6,3, 6,9 Гц, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,39-2,21 (m, 2h), 1,30 (d, J=6 Гц, 3H), 1,15-0,99 (m, 4H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C24H25F2N3O4: 457,18; обнаружено: 458,17.
о
Получение (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(тиазол-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1 -((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (300 мг, 0,729 ммоль), 2-бром-4-хлортиазол (144,8 мг, 0,729 ммоль), 1,2диметоксиэтан (3 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (2,41 мл, 2,41 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (84,3 мг, 0,073 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2,5 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 млх4), солевым раствором (20 млх1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением желтых твердых веществ, 16,4 мг (выход 6,1%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОМ6): δ 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7,73 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 1H), 4,82 (p, J=5,9 Гц, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,27-3,15 (m, 1H), 2,902,74 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,16-1,09 (m, 2H), 1,09-0,98 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI*) m/z 369 (M*H).
о
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Hбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (100 мг, 0,243 ммоль), 2-(5-бромтиазол-2-ил)пропан2-ол (80 мг, 0,36 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (3 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (1,08 мл, 1,08 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (20,8 мг, 0,018 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 млх4), солевым раствором (20 млх1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный оста
- 180 031601 ток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 51,5 мг (выход 33,5%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8,12 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,41 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,05 (m, 1Н), 5,99 (s, 1Н), 4,85 (m, 1Н), 3,69 (m, 1Н), 3,40-3,35 (m, 1Н), 3,22-3,16 (m, 1Н), 2,87-2,75 (m, 1Н), 2,40-
2,20 (m, 2н), 1,53 (s, 6Н), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,14-1,07 (m, 2Н), 1,06-0,97 (m, 2Н) ppm.
MS (ESI*) m/z 427,18 (M*H).
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(2-морфолинотиазол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1-((3-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он (165,5 мг, 0,401 ммоль), 4-(5-бромтиазол-2-ил)морфолин (120 мг, 0,482 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (1,20 мл, 1,20 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (23,2 мг, 0,02 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 млх4), солевым раствором (20 млх1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением коричневых твердых веществ, 28,3 мг (выход 15,5%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,25 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 5,38 (р, J=5,9 Гц, 1Н), 3,76-3,69 (m, 4Н), 3,69-3,60 (m, 1Н), 3,42 (m, 4Н), 3,40-3,36 (m, 1Н), 3,23-3,13 (m, 1Н), 2,93-2,71 (m, 1н), 2,33-2,30 (m, 2Н), 1,39 (d, J=6,1 Гц, 3н), 1,12-1,09 (m, 2Н), 1,09-1,02 (m, 2Н) ppm.
MS (ESI*) m/z 455,18 (M*H).
Получение (4R)-4-((1R)-1-((3-циклопропил-6-(2,3-дигидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3Hимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (165,5 мг, 0,401 ммоль), 2-бромтиено[2,3Дпиридин (128,9 мг, 0,602 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (1,20 мл, 1,20 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (23,2 мг, 0,02 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 млх4), солевым раствором (20 млх1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением коричневых твердых веществ, 37,4 мг (выход 22,2%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dA δ 9,21 (s, 1Н), 8,44 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,77 (dd, J=5,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 5,52 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,72 (m, 1Н), 3,50-3,36 (m, 1Н), 3,24 (m, 1н), 2,99-2,80 (m, 1Н), 2,36 (dd, J=8,6, 1,3 Гц, 2н), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,15 (m, 2Н), 1,12-1,00 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI*) m/z 420,14 (M*H).
- 181 031601
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-метилизотиазол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1-((3-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он (133,6 мг, 0,324 ммоль), 5-бром-3-метилизотиазол (69,2 мг, 0,389 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,97 мл, 0,97 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (18,7 мг, 0,016 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением белых твердых веществ, 7,9 мг (выход 6,4%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ6): δ 8,35 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,45-5,32 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,41 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,21 (dd, J=9,7, 6,6 Гц, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (d, J=8,8 Гц, 2H), 1,42 (d, J=6,1 Гц, 3h), 1,14 (m, 2H), 1,10-0,98 (m, 2H) ppm;
MS (ESI+) m/z 384,88 (M+H).
Получение Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 4-бром-2-метилтиазол (103,9 мг, 0,584 ммоль), 1,2диметоксиэтан (3 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,96 мл, 0,96 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (33,7 мг, 0,029 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 в (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением белых твердых веществ, 9,0 мг.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8,94 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,41 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 4,74 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,72 (tt, J=7,2, 3,9 Гц, 1Н), 3,45-3,35 (m, 1Н), 3,23-3,14 (m, 1н), 2,82 (m, 1Н), 2,60 (s, 3Н), 2,43-2,19 (m, 2Н), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,11 (m, 2Н), 1,08-0,98 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 384,24 (M+H).
Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(2-(трифторметил)тиазол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5^пиридинЛ-ил^ксиЩил^ирролидинЛ-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (133,6 мг, 0,324 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)тиазол (90,2 мг, 0,389 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,97 мл, 0,97 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (18,7 мг, 0,016 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 22,8 мг (выход 16,1%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8,74 (m, 1Н), 8,38 (d, J=0,5 Гц, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,57 (широкий s, 1Н), 5,43 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,71 (m, 1Н), 3,41 (m, 1Н), 3,26-3,18 (m, 1Н), 2,82-2,87 (m, 1Н), 2,35-2,31 (m, 2Н), 1,42 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,14 (m, 2Н), 1,11-0,98 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 438 (M+H).
- 182 031601
Получение 5-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола. В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и подводом N2, добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (1,05 г, 10,31 ммоль), 5-йод-1Н-пиразол (2,00 г, 10,31 ммоль), трифенилфосфин (3,33 г, 12,68 ммоль) и ТГФ (22,9 мл). С последующим добавлением DIAD (2,71 г, 13. 4 ммоль) полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Из смеси удаляли больную часть растворителей в вакууме и добавляли этилацетат (200 мл). Полученный раствор промывали H2O (50 мл*1), солевым раствором (50 мл*1) и сушили над Na2SO4. Органическую фазу фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, и пропускали через колонку с силикагелем (этилацетат:гексаны=0:100 до 100:0), беловатые твердые вещества были получены в качестве желаемого продукта. 920 мг (выход 32,1%).
II ЯМР (300 МГц, ДМСО-с1(1): δ 7,63-7,47 (m, 1Н), 6,62-6,38 (m, 1Н), 4,48 (tt, J=11,4, 4,3 Гц, 1Н), 3,96 (ddt, J=11,8, 4,7, 1,2 Гц, 2Н), 3,49 (td, J=12,0, 2,1 Гц, 2Н), 2,00 (dddd, J=13,1, 12,0, 11,2, 4,6 Гц, 2Н), 1,901,71 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 279,30 (M+H).
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4-((R)-1 -((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 5-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-
4-ил)-1Н-пиразол (97,4 мг, 0,35 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,88 мл, 0,88 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (16,9 мг, 0,015 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл *4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением белых твердых веществ, 72,6 мг (выход 57,1%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-А): δ 8,18 (s, 1Н), 7,59 (широкий s, 1Н), 7,53 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 6,82 (широкий s, 1н), 6,31 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 4,78 (р, J=5,9 Гц, 1Н), 4,51-4,34 (m, 1Н), 3,983,84 (m, 2Н), 3,73 (dddd, J=7,9, 3,9, 2,6, 0,6 Гц, 1Н), 3,43-3,36 (m, 2Н), 3,35 (m, 1Н), 3,20-3,12 (m, 1Н), 2,932,73 (m, 1Н), 2,41-2,24 (m, 2Н), 2,25-2,03 (m, 2Н), 1,94-1,69 (m, 2Н), 1,30 (d, J=5,9 Гц, 3Н), 1,17-1,09 (m, 2Н), 1,09-0,97 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 436,16 (M+H).
Получение (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4(^)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 2-бром-4,5-диметилтиазол (112,1 мг, 0,584 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,73 мл, 0,73 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (14,0 мг, 0,012 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 56,0 мг (выход 48,4%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-А): δ 8,15 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,58 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 4,79 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,70 (m, 1Н), 3,44-3,35 (m, 1Н), 3,25-3,15 (m, 1Н), 2,91-2,72 (m, 1Н), 2,37 (s,
- 183 031601
3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,41-2,22 (m, 2Н), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,16-1,07 (m, 2Н), 1,07-0,97 (m, 2Н) ppm; MS (ESI+) m/z 397,14 (М+Н).
Получение Щ)-4-(Щ)-1-((5-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 2-бром-4-(трет-бутил)тиазол (128,5 мг, 0,584 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,73 мл, 0,73 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (14,0 мг, 0,012 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 44,5 мг (выход 35,9%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,16 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,61-7,58 (m, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,35 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 4,81 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,77-3,65 (m, 1Н), 3,45-3,35 (m, 1Н), 3,25-3,14 (m, 1Н), 2,892,74 (m, 1Н), 2,41-2,20 (m, 2Н), 1,35-1,29 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,16-1,08 (m, 2Н), 1,08-0,98 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 425,16 (M+Н).
Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)-3Ннмидазо^Д-^пнридннЛ-нл^ксн^тнл^нрролидннЛ-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли Щ)-4-(Щ)-1-((3-цнклопропнл-6-(4,4,5,5-тетраметнл-1,3,2-дноксаборолан-2-нл)-3Ннмидазо^Д-^пнридннЛ-нл^ксн^тнл^нрролидннЛ-он (167,0 мг, 0,405 ммоль), 2-(5-бромтназол-2нл)пропан-2-ол (90,0 мг, 0,405 ммоль), 1,2-днметокснэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,55 мл, 0,55 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мнн до добавления Pd(PPh3)4 (10,6 мг, 0,009 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) н полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушнлн над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с снлнкагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением корнчневых твердых веществ, 26,1 мг (выход 15,1%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,31 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,60-7,53 (широкий s, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 5,52-5,36 (m, 1Н), 3,73-3,64 (m, 1Н), 3,46-3,35 (m, 1Н), 3,24-3,15 (m, 1Н), 2,94-2,75 (m, 1Н), 2,362,28 (m, 2Н), 1,52 (d, J=1,2 Гц, 6Н), 1,41 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,17-1,10 (m, 2Н), 1,10-0,99 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 428,06 (M+Н).
Получение (R)-4-((R)-1-((1 -цнклопропнл-5-(2-(тетрагидро-2Н-пнран-4-нл)тназол-5-нл)- 1Нбензо^]нмндазол-7-нл)оксн)этнл)пнрролиднн-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли Щ)-4-(Щ)-1-((1-цнклопропнл-5-(4,4,5,5-тетраметнл-1,3,2-дноксаборолан-2-нл)-1Нбензо^]нмндазол-7-нл)оксн)этнл)пнрролиднн-2-он (100 мг, 0,243 ммоль), 5-бром-2-(тетрагидро-2Нпнран-4-нл)тназол (65,5 мг, 0,264 ммоль), 1,2-днметокснэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,60 мл,
- 184 031601
0,60 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (11,6 мг, 0,01 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 57,5 мг (выход 52,3%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,12 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,40 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 4,85 (р, J=5,9 Гц, 1Н), 4,00-3,88 (m, 2Н), 3,76-3,62 (m, 1Н), 3,55-3,42 (m, 2Н), 3,42-3,36 (m, 1Н), 3,28-3,14 (m, 1Н), 2,88-2,71 (m, 1Н), 2,41-2,19 (m, 2Н), 2,06-1,93 (m, 2Н), 1,85-1,65 (m, 2Н), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,14-1,06 (m, 2Н), 1,06-0,96 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 453,09 (M+H).
Получение ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4(^)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 3-йод-1,5-диметил-1Н-пиразол (129,6 мг, 0,584 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 ( 0,96 мл, 0,96 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (33,7 мг, 0,029 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 69,2 мг (выход 62,5%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,): δ 8,04 (s, 1Н), 7,59 (широкий s, 1Н), 7,49 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,50 (s, 1Н), 4,75 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,72-3,63 (m, 1н), 3,44-3,35 (m, 1Н), 3,263,15 (m, 1Н), 2,91-2,71 (m, 1Н), 2,41-2,20 (m, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,13-1,05 (m, 2Н), 1,05-0,95 (m, 1Н), ppm;
MS (ESI+) m/z 381,01 (M+H).
\
Получение ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензо^]имидазол7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4(^)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 4-бром-1,2-диметил-1Н-имидазол (102,1 мг, 0,584 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,96 мл, 0,96 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (33,7 мг, 0,029 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл *4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением белых твердых веществ, 19,7 мг (выход 17,8%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6): δ 7,99 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,45 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,20 (m, 1Н), 4,73 (р, J=5,9 Гц, 1Н), 3,71-3,61 (m, 1Н), 3,56 (s, 3Н), 3,45-3,36 (m, 1Н), 3,23-3,14 (m, 1Н), 2,91-2,67 (m, 1Н), 2,31 (s, 3Н), 2,42-2,19 (m, 2Н), 1,30 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,14-1,04 (m, 2Н), 1,04-0,93 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 380,12 (M+H).
- 185 031601
Получение Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазоле (104,5 мг, 0,584 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,96 мл, 0,96 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (33,7 мг, 0,029 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 млχ4), солевым раствором (20 млχ1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением светло-желтых твердых веществ, 58,1 мг (выход 51,9%).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dfs): δ 8,22 (s, 1Н), 7,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,60 (широкий s, 1Н), 7,44 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 4,84 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,73 (m, 1Н), 3,46-3,36 (m, 1Н), 3,26-3,15 (m, 1Н), 2,90-2,79 (m, 1Н), 2,76 (s, 3Н), 2,47-2,20 (m, 2Н), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,19-1,09 (m, 2Н), 1,06 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 384 (M+H).
Получение 1-(трет-бутил)-3-йод-1Н-пиразола. В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и подводом N2, добавляли 3-йод-1Н-пиразол (2,00 г, 10 ммоль), 2-метилпропан-2-ол (7,64 г, 103 ммоль), и концентрированную серную кислоту (1,08 г, 11 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч.
Получение (R)-4-((R)-1 -((5-( 1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-3 -ил)- 1-циклопропил-1 Н-бензо^]имидазол7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 1-(трет-бутил)-3-йод-1Н-пиразол (145,9 мг, 0,584 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (3 мл), 1N водный раствор Na2CO3 ( 0,96 мл, 0,96 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (33,7 мг, 0,029 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 млχ4), солевым раствором (20 млχ1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением желтых твердых веществ, 71,6 мг (выход 60,2%).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dfs): δ 8,07 (s, 1Н), 7,83 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,59 (широкий s, 2Н), 7,27 (s, 1H), 6,71 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,78 (р, J=5,9 Гц, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 1H), 2,41-2,25 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,32 (d, J=5,9 Гц, 3H), 1,14-1,06 (m, 2H), 1,06-0,95 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 408 (M+H).
Получение (R)-4-((R)-1-((6-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2- 186 031601 он (167,0 мг, 0,405 ммоль), 5-бром-2-(трет-бутил)тиазол (133,8 мг, 0,608 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,55 мл, 0,55 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (10,6 мг, 0,009 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл<4), солевым раствором (20 мл<1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 9,8 мг (выход 5,7%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6): δ 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (широкий s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,93-2,75 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,40-1,39 (m, 3H), 1,17-1,10 (m, 2H), 1,10-0,97 (m, 2H) ppm;
MS (ESI+) m/z 426,61 (M+H).
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклoпpoпил-6-(2-(тeтpагидpo-2Н-пиpан-4-ил)тиазoл-5-ил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4-((R)-1-((3-циклoпpoпил-6-(4,4,5,5-тeтpамeтил-1,3,2-диoксабopoлан-2-ил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (182,8 мг, 0,443 ммоль), 5-бром-2-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)тиазол (50 мг, 0,201 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,60 мл, 0,60 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (11,6 мг, 0,01 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл 4), солевым раствором (20 мл 1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением светложелтых твердых веществ, 9,2 мг (выход 10,1%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,): δ 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (широкий s, 1H), 5,49-5,35 (m, 1H), 3,94 (dm, J=11,5 Гц, 2H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,92-2,76 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,17-1,09 (m, 2H), 1,10-0,98 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI+) m/z 454,65 (M+H).
(Boc)2O
DMAP, NEt3 Jx
ДХМ, KTI
Boc
Получение трет-бутил-5-йод-2-метил-Ш-имидазол-1-карбоксилата. В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и подводом N2, добавляли 5-йод-2-метил-Ш-имидазол (1,00 г, 4,81 ммоль), ди-третбутил дикарбонат (1,574 г, 7,212 ммоль), ДХМ (11 мл), NEt3 (2,432 г, 24,04 ммоль) и DMAP (58,7 мг, 0,481 ммоль). Полученную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл 3), объединенные органические фазы промывали H2O (50 мл<1), солевым раствором (50 мл<1) и сушили над Na2SO4. Органическую фазу фильтровали, удаляли растворитель в вакууме и пропускали через колонку с силикагелем (этилацетат: гексаны=0:100 до 100:0), желтое масло получали в качестве требуемого продукта. 1,23 г (выход 83,0%).
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклoпpoпил-5-(2-мeтил-1H-имидазoл-5-ил)-1H-бeнзo[d]имидазoл-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1-((1-циклoпpoпил-5-(4,4,5,5-тeтpамeтил-1,3,2-диoксабopoлан-2-ил)-1H-бeнзo[d]имидазoл-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (200 мг, 0,486 ммоль), трет-бутил 5-йод-2-метил-Ш-имидазол-1карбоксилат (299,7 мг, 0,973 ммоль), 1,4-диоксан (1,1 мл), воду (0,82 мл), K3PO4 (355 мг, 1,673 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления бис-(ди-трет-бутил(4
- 187 031601 диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (27,5 мг, 0,039 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение ночи. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором ХaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na^O^ фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем IЗCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением светло-коричневых твердых веществ, 1,1 мг (выход 0,6%).
1Н ЯМР (300 МГц, Д,МСО-06): δ 11,71 (широкий s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 4,81-4,70 (m, 1н), 3,66 (m, 1Н), 3,47-3,33 (m, 1Н), 3,19 (m, 1Н), 2,81 (m, 1Н), 2,31 (s, 3Н),
2,42-2,20 (m, 2Н), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,13-1,04 (m, 2Н), 1,04-0,93 (m, 2Н) ppm; MЗ (ЕЗ1+) m/z 366,54 (M+H).
Получение (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(5-метилтиазол-2-ил)-1 Н-бензо^]имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 2-бром-5-метилтиазол (103,9 мг, 0,584 ммоль), 1,2диметоксиэтан (2 мл), 1N водный раствор Хa2CO3 (0,96 мл, 0,96 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (33,7 мг, 0,029 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 15 мин. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором ХaHCO3 водный раствор (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na^O^ фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем IЗCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 42,2 мг (выход 37,8%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 8,17 (s, 1Н), 7,62 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,60 (широкий s, 1Н), 7,55 (m, 1Н), 7,37 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 4,79 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,78-3,64 (m, 1Н), 3,45-3,35 (m, 1Н), 3,24-3,15 (m, 1Н), 2,92-2,72 (m, 1Н), 2,48 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,42-2,21 (m, 2Н), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,16-1,07 (m, 2Н), 1,060,99 (m, 2Н) ppm;
MЗ (ЕЗ1+) m/z 383,90 (M+H).
о
Получение (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)- 1Н-бензоЩ имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 3-йод-1-метил-1Н-пиразол (121,4 мг, 0,584 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (3 мл), 1N водный раствор Хa2CO3 (0,96 мл, 0,96 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (33,7 мг, 0,029 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором ХaHCO3 (20 мл*4), солевым раствором (20 мл*1), сушили над безводным Na^O^ фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем IЗCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением белых твердых веществ, 40,5 мг (выход 38,0%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,06 (s, 1Н), 7,70 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,59 (широкий s, 1Н), 7,56 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,28 (широкий s, 1Н), 6,72 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 4,77 (m, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 3,74-3,62 (m, 1Н), 3,45-3,35 (m, 1Н), 3,24-3,14 (m, 1Н), 2,88-2,75 (m, 1Н), 2,42-2,21 (m, 2Н), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,12-1,06 (m, 2Н), 1,02 (m, 2Н) ppm;
MЗ (ЕЗ1+) m/z 366,34 (M+H).
- 188 031601
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,292 ммоль), 4-бром-2-метил-2Н-1,2,3-триазол (94,5 мг, 0,584 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (3 мл), 1N водный раствор Na2COз (0,96 мл, 0,96 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (33,7 мг, 0,029 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 15 мин. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCOз (20 млх4), солевым раствором (20 млх1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 81,7 мг (выход 76,4%).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8,25 (s, 1Н), 8,11 (широкий s, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,60 (широкий s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 4,80 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 4,18 (s, 3Н), 3,79-3,60 (m, 1Н), 3,46-3,35 (m, 1Н), 3,24-3,14 (m, 1Н), 2,922,72 (m, 1Н), 2,50-2,19 (m, 2Н), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,14-1,05 (m, 2Н), 1,05-0,96 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI4) m/z 367 (М4Н).
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (100 мг, 0,274 ммоль), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол (184,9 мг, 0,821 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (1,1 мл), 1N водный раствор NaTO; (0,82 мл, 0,82 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (31,6 мг, 0,027 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором №11СО3 (20 млх4), солевым раствором (20 млх1), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISTO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 15,3 мг (выход 14,6%).
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dfs): δ 8,31 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,57 (широкий s, 1Н), 5,41 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,70-3,65 (m, 1Н), 3,44-3,38 (m, 1Н), 3,22-3,16 (m, 1Н), 2,94-2,75 (m, 1Н), 2,65 (s, 3Н), 2,32 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 2Н), 1,40 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,20-1,11 (m, 2Н), 1,10-1,02 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI4) m/z 384 (М4Н).
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5-метилтиофен-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В микроволновую пробирку, снабженную мешалкой, добавляли (R)-4((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (100 мг, 0,274 ммоль), (5-метилтиофен-2-ил)бороновую кислоту (70,0 мг, 0,493 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (1,1 мл), 1N водный раствор Na2CO3 (0,55 мл, 0,55 ммоль), смесь барботировали N2 в течение 5 мин до добавления Pd(PPh3)4 (31,6 мг, 0,027 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 млх4), солевым раствором (20 млх1), сушили над безводным Na2SO4,
- 189 031601 фильтровали, удаляли растворители в вакууме. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем ISCO (МеОН:ДХМ=5:95) с получением беловатых твердых веществ, 57,2 мг (выход 54,6%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8,25 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (широкий s, 1H), 7,48 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,78 (dm, J=3,6 Гц, 1H), 5,50-5,36 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36-2,28 (m,, 2H), 1,41 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,15-1,09 (m, 2H), 1,08-1,01 (m, 2Н) ppm;
MS (ESI4) m/z 383 (M4H).
(R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он. В 25-мл 3-горлую колбу с холодильником и магнитной мешалкой добавляли (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2он (100 мг, 0,27 ммоль), 2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (90 мг, 0,34 ммоль) и Pd(PPh3)4 (32 мг, 0,027 ммоль), затем вакуумировали и наполняли N2 3x. Добавляли с помощью шприца 2 мл DME и 2N карбоната натрия (0,41 мл, 0,82 ммоль) и нагревали на 105°С масляной бане в течение ~2 ч, после чего ЖХ-МС показал завершение реакции. Оставляли охлаждаться, добавляли EtOAc и воду, разделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью хроматографии: ISCO 50 г С18 обращенная фаза 0-30% вода/ацетонитрил/0,1%ТФУ. Частично концентрировали при пониженном давлении, добавляли EtOAc и насыщ. водн. бикарб, разделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,23 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60-7,49 (m, 3H), 6,89 (dd, J=8,0, 0,7 Гц, 1H), 5,52 (р, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,66 (tt, J=7,2, 4,0 Гц, 1H), 3,45-3,31 (m, 1H), 3,25-3,13 (m, 1h), 2,89-2,75 (m, 1H), 2,31 (d, J=8,6 Гц, 2H), 1,39 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,15-0,95 (m, 4H).
[M4H]=420,9.
(R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-этокси-3-метоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он. В 25-мл 3-горлую колбу с холодильником и магнитной мешалкой добавляли (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (100 мг, 0,27 ммоль), (4-этокси-3-метоксифенил)бороновую кислоту (64 мг, 0,33 ммоль) и Pd(PPh3)4 (32 мг, 0,027 ммоль), затем вакуумировали и наполняли N2 3x. Добавляли 2 мл DME и 2N карбонат натрия (0,41 мл, 0,82 ммоль) с помощью шприца и нагревали на 105°C масляной бане в течение ~2 ч, после чего ЖХ-МС показал завершение реакции. Оставляли охлаждаться, добавляли EtOAc и воду, разделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью хроматографии: ISCO 50 г С18 обращенная фаза 0-30% вода/ацетонитрил/0,1%ТФУ. Частично концентрировали при пониженном давлении, добавляли EtOAc и насыщ. водн. бикарб, разделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d}: δ 8,23 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69-7,57 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,53 (р, J=6,1 Гц, 1H), 4,03 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (td, J=7,2, 6,7, 3,5 Гц, 1H), 3,39 (t, J=9,0 Гц, 1H), 3,20 (dd, J=9,5, 6,4 Гц, 1H), 2,84 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,32 (d, J=8,5 Гц, 2H), 1,41 (d, J=6,1 Гц, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H), 1,27-0,95 (m, 5H).
[M4H]=436,9.
- 190 031601
(R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он.
В 50-мл 3-горлую колбу с магнитной мешалкой и холодильником помещали (1Х)-4-((Н)-1-((6-бром3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (125 мг, 0,34 ммоль), 2-(4(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (135 мг, 0,43 ммоль) и Pd(PPh3)4 (40 мг, 0,027 ммоль). Вакуумировали и наполняли азотом 3X. Добавляли 2,5 мл DME и 2N карбонат натрия (0,51 мл, 1,03 ммоль) с помощью шприца и нагревали на 105°С масляной бане в течение ~2 ч, после чего ЖХ-МС показал завершение реакции. Оставляли охлаждаться, добавляли EtOAc и воду, разделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью хроматографии: ISO 50 г С18 обращенная фаза 0-30% вода/ацетонитрил/0,1%ТФУ. Частично концентрировали при пониженном давлении, добавляли EtOAc и насыщ. водн. бикарб, разделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,25 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,74-7,59 (m, 2Н), 7,55 (s, 1Н), 7,07 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,38 (tt, J=54,6, 3,6 Гц, 1Н), 5,53 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 4,29 (td, J=14,5, 3,7 Гц, 2Н), 3,67 (tt, J=7,4, 4,1 Гц, 1Н), 3,48-3,31 (m, 1Н), 3,20 (dd, J=9,7, 6,5 Гц, 1Н), 2,91-2,75 (m, 1Н), 2,32 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 1,41 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,24-0,95 (m, 5Н).
[M+H]=473,2.
\
о (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он. В 25-мл 3-горлую колбу с холодильником и магнитной мешалкой добавляли (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (120 мг, 0,33 ммоль), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (112 мг, 0,41 ммоль) и Pd(PPh3)4 (32 мг, 0,027 ммоль), затем вакуумировали и наполняли N2 3x. Добавляли 2 мл DME и 2N карбонат натрия (0,41 мл, 0,82 ммоль) с помощью шприца и нагревали на 105°С масляной бане в течение ~2 ч, после чего ЖХ-МС показал завершение реакции. Оставляли охлаждаться. Обработка: EtOAc, вода, солевой раствор, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью хроматографии: ISO, 24 г силикагель Gold, 0-6% MeOH/ДХМ с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,36 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,19-8,09 (m, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,56 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 5,59 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,67 (dd, J=10,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,39 (q, J=10,7, 10,2 Гц, 1Н), 3,22 (dd, J=9,7, 6,5 Гц, 1Н), 2,86 (q, J=7,3 Гц, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 2,34 (d, J=8,5 Гц, 3Н), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,27-0,96 (m, 6Н).
[M+H]=431,3.
- 191 031601
Стадия 1. трет-Бутил-5-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4.5-с]пиридин-6-ил)-1Н-индазол-1-карбоксилат. В 100-мл 3горлую колбу. снабженную холодильником и магнитной мешалкой. добавляли ^)-4-(^)-1-((6-бром-3циклопропил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2он (1500 мг. 3 ммоль). трет-бутил 5-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-1карбоксилат (1292 мг. 3.75 ммоль) и Pd(PPh3)4 (347 мг. 0.3 ммоль). вакуумировали и наполняли N2 3x. Добавляли 20 мл DME и 2N карбонат натрия (3.3 мл. 6.6 ммоль) нагревали на 110°С масляной бане в течение ~1 ч. после чего ЖХ-МС показал завершение реакции. Оставляли охлаждаться. Добавляли EtOAc и воду. разделяли. промывали солевым раствором. сушили над Na2SO4. фильтровали и концентрировали. Колонка: ISO 40 г силикагеля с 20 г загрузки твердого вещества с получением требуемого продукта. Совпадало по результатам ЯМР и ЖХ-МС.
Стадия 2. (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(1Н-индазол-5-ил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4ил)окси)этил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он. В 255-мл круглодонную колбу помещали продукт со стадии 1 (930 мг. 1.46 ммоль) и растворяли в метаноле (11 мл). затем добавляли 4 М хлороводород в 1.4-диоксане (11 мл. 44 ммоль). Оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали при пониженном давлении. добавляли EtOAc и насыщ. водн. бикарбонат и перемешивали в течение 0.5 ч. Разделяли. промывали солевым раствором. сушили над Na2SO4. фильтровали и концентрировали с получением указанного в названии продукта. 750 мг. 96%.
Стадия 3. ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(1-(2.2-дифторэтил)-1Н-индазол-5-ил)-3Н-имидазо[4.5c]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он. В сухую колбу в атмосфере N2 помещали продукт со стадии 2 (150 мг. 0.28 ммоль) и растворяли в ДМФА 2 мл. Добавляли NaH (60% в масле) (22 мг. 0.56 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 1.1-дифтор-2-йодэтан (0.074 мл. 0.84 ммоль) с помощью шприца и оставляли перемешиваться 4 ч. Гасили водой. экстрагировали EtOAc. промывали солевым раствором. сушили над Na4SO4. фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью хроматографии: ISO 24 г силикагелевая колонка GOLD. 0-10% MeOH/ДХМ с получением указанного в названии продукта.
- 192 031601
Стадия 4. ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он.
В микроволновую виалу помещали продукт со стадии 3 (100 мг, 0,17 ммоль) и растворяли в 1,5 мл ТФУ. Нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 100°С. Концентрировали при пониженном давлении, добавляли EtOAc и насыщ. водн. бикарб, перемешивали в течение 15 мин, разделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, затем сушили в вакууме с получением указанного в названии продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 8,46 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 8,18 (dd, J=9,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,76 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 6,69-6,17 (tt, J=55,3 Гц, 1Н), 5,62 (р, J=6,1 Гц, 1Н), 4,94 (td, J=15,3, 3,6 Гц, 2Н), 3,69 (tt, J=7,4, 4,2 Гц, 1Н), 3,41 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,22 (dd, J=9,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,95-2,76 (m, 1Н), 2,34 (d, J=8,6 Гц, 3Н), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,27-0,96 (m, 5Н).
[М+Н]=467,0.
O-TBS
Стадия 1. 3-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин: 6-хлор-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (1,1 г, 5,5 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и добавляли (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (1,5 г, 6,6 ммоль) и карбонат цезия (5,4 г, 16,5 ммоль), и смесь перемешивали при 100°С в течение 45 мин. В результате хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом, получали смесь требуеомго 3-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-4-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (373 мг), элюируемого первым, и региоизомерного продукта 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-4-(метилтио)1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (0,942 мг).
- 193 031601
Стадия 2. 3-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-4-(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин: 3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-4-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин (373 мг, 1,1 ммоль) растворяли в дихлорметане, добавляли МСРВА (886 мг, 2,5 ммоль, 75% чистоты) при 25°C и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. В результате хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом, получали 3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-4(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1-((3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он: (R)-4-((R)-1 -гидроксиэтил)1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (320 мг, 0,821 ммоль) растворяли в ДМФА (25 мл) и добавляли гексаметилдисилазид натрия (1 мл, 1 М ТГФ) при 25°C и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-4-(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин (260 мг, 0,985 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. В результате хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном и метанолом, получали (R)-4-((R)-1-((3-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он.
Стадия 4. (R)-4-((R)-1-((6-хлор-3-(2-гидроксиэтил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он: (R)-4-((R)-1-((3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-6-хлор-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (250 мг, 0,436 моль) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и нагревали до 70°C в течение 24 ч. В результате хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном и метанолом, получали (R)-4-((R)-1-((6-хлор-3-(2-гидроксиэтил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он.
Стадия 5. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-(2-гидроксиэтил)-6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она. В 25 мл герметичнорй пробирке смесь (R)-4-((R)- 1-((6-хлор-3-(2-гидроксиэтил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (85 мг, 0,26 ммоль), 1-(оксетан-3-ил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 194 031601 диоксаборолаи-2-ил)феиил)пиперазииа (108,12 мг, 0,31 ммоль), карбоната цезия (255 мг, 0,78 ммоль) и катализатора PEPPSI-IPr (20 мг, 0,03 ммоль) разбавляли в диоксаие (4 мл) и воде (1 мл) и нагревали при 100°C в течение 90 мии. В результате хроматографии иа силикагеле, элюируя дихлорметаном и метаиолом, получали 28,1 мг белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й,): δ 8,25 (s, 1H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,71-7,57 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 5,82-5,64 (m, 2H), 4,63-4,34 (m, 6H), 3,69 (td, J=7,0, 3,5 Гц, 1H), 3,55-3,34 (m, 2H), 3,37-3,12 (m, 9Н), 2,98 (р, J=7,9 Гц, 1H), 2,50-2,32 (m, 6Н), 2,20 (dd, J=16,7, 7,0 Гц, 1H), 1,27-0,97 (m, 6H).
ESI MS m/z 507 [M*H]*; ВЭЖХ, 1,24 мии, 95,5% (AUC).
Получение (R)-4-(((3 -циклопропил-6-(4-(4-(оксетаи-3-ил)пиперазии-1-ил)феиил)-3Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-ил)окси)метил)пирролидин-2-она.
^)-4-(((6-бром-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридии-4-ил)окси)метил)пирролидии-2-ои (50 мг, 0,14 ммоль), 1-(оксетаи-3-ил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)феиил)пиперазии (63,28 мг, 0,18 ммоль), карбоиат цезия (137,18 мг, 0,42 ммоль), и катализатор PEPPSI-IPr (20 мг, 0,03 ммоль) разбавляли в диоксаие (4 мл) и воде (1 мл) и нагревали в герметичной пробирке при 100°C в течение 45 мии. Реакционную смесь затем хроматографировали иа силикагеле 0-30% ДХМ/МеОН с получением 94 мг ^)-4-(((3-циклопропил-6-(4-(4-(оксетаи-3-ил)пиперазии-1-ил)феиил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридии-4-ил)окси)метил)пирролидии-2-оиа. (68 мг, 84%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ): δ 8,25 (s, 1Н), 8,01-7,91 (m, 2Н), 7,71-7,57 (m, 2Н), 7,05-6,95 (m, 2Н), 5,82-5,64 (m, 2Н), 4,63-4,34 (m, 6Н), 3,69 (td, J=7,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,55-3,34 (m, 2Н), 3,37-3,12 (m, 9Н), 2,98 (р, J=7,9 Гц, 1Н), 2,50-2,32 (m, 6Н), 2,20 (dd, J=16,7, 7,0 Гц, 1Н), 1,27-0,97 (m, 6Н).
ESI MS m/z 489 [M*H]*; ВЭЖХ, 1,24 мии, 97,5% (AUC).
Общие процедуры для получения примеров 3G.01-3G.31 и 3Н.01-3Н.14.
Промежуточное соединение
2.06, 2.58, 2.62, 2.64,
2.71, 2.75 or 2.77
Примеры i3G.01-3G31
Примеры ИЗН.01-ЗН.14
Общая процедура G для получения примеров 3G.01-3G.31.
В подходящего размера реакционную емкость добавляли (как указано) арилгалогенидное промежуточное соединение 2.06, 2.58, 2.62, 2.64, 2.71 или 2.77 (1 экв.), бороиовую кислоту или сложный эфир (12 экв.), карбоиат цезия (примерно 3 экв.) и прекатализатор PEPPSI-IPr (примерно 0,1 экв.). Указанные реагенты разбавляли в смеси 2:1 DME:вода. После откачки и повторного наполнения азотом перемешиваемую смесь нагревали при 100°C. После того как реакцию считали завершеииой реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объедииеииые органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением примеров 3G.01-3G.31 в виде свободных оснований или в виде солей ТФУ, показанных в табл. 2.
Общая процедура Н для получения примеров 3Н.01-3Н.14.
В подходящего размера реакционную емкость добавляли (как указано) арилгалогенидное промежуточное соединение 2.06, 2.58, 2.62, 2.64, 2.71 или 2.77 (1 экв.), бороиовую кислоту или сложный эфир (13 экв.), K3PO4 (3-4 экв.), и бис-[ди-трет-бутил(4-диметиламииофеиил)фосфии]дихлорпалладий(П) (2-15 мол.%). Указанные реагенты разбавляли в смеси 10:1 1,4-диоксаи:вода (примерно 0,05 М по отношению к ограничивающему реагенту) в атмосфере Ar или N2. Перемешиваемую смесь нагревали до примерно 100-110°C до того момента, как реакцию считали завершенной (в некоторых случаях добавляли дополнительную бороновую кислоту/сложный эфир, основание и/или прекатализатор для инициации завершения реакции). Реакционную смесь затем охлаждали до кт и разбавляли водой и солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле
- 195 031601 или обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением примеров 3Н.01-3Н.14 в виде свободных оснований или в виде солей ТФУ, показанных в табл. 2.
Таблица 2
Примеры 3G.01-3G.31 и 3Н.01-3Н.14
Пример # Арил галог енид Бороновая кислота/Сложный эфир Продукт / соль ЖХМС-ESI4· (m/z): [M+H]+
Протонный ЯМР
ЗН.01 2.71 ЧАв'°Х Н ώΧ 7.50 1 Н м I '> <TNH Вычислено: 416,2 Обнаружено: 416,1
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 8,36 (s, 1Н), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,24 - 6,17 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,86 - 5,75 (m, 1H), 3,62 - 3,46 (m, 2H), 3,39 (dd, J= 9,6, 6,5 Гц, 1H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 2,62 - 2,47 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,18-1,03 (m, 4H).
ЗН.02 2.06 1 7.42 1 1 νΧΧ χ' Ан О Вычислено: 448,2 Обнаружено: 448,2
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 7,83 (s, 1Η), 7,73 (s, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,72 - 5,65 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,38 (dd, J= 9,7, 6,1 Гц, 1H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 4H), 1,51 (d, J= 6,2 Гц, ЗН), 1,32 (s, 6H).
- 196 031601
3H.03 2.06 7.52 H n-An 0%H Вычислено: 434,22 Обнаружено: 434,29
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 9,82 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,86 - 5,75 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 9,9, 5,2 Гц, 1H), 3,11 2,95 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 17,3, 9,7 Гц, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 3H), 1,48 (d, J = 6,3 Гц, ЗН), 1,35 (d, J = 1,8 Гц, 6H).
ЗН.04 2.71 Xa™ H 0H H J I x> Xb <rNH Вычислено: 417,20 Обнаружено: 417,18
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,5 Гц, 2H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,86 - 5,77 (m, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 9,6, 6,4 Гц, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,61 - 2,49 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,21-1,06 (m, 4H).
ЗН.05 2.71 nAA°h ' OH nA! N N 0Ьи Вычислено: 417,20 Обнаружено: 417,26
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 8,01 - 7,97 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,5, 0,8 Гц, 1H), 5,87 - 5,76 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 9,6, 6,5 Гц, 1H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 2,67 - 2,50 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,3 Гц, ЗН), 1,25 - 1,08 (m, 4H).
- 197 031601
ЗН.06 2.71 NYb.oh OH \ ν4 1 Ii Y 7 \> X b 0>NH Вычислено: 417,20 Обнаружено: 417,22
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 8,37 (s, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 5,88 - 5,80 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,68 - 3,54 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 9,6, 6,5 Гц, 1H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 17,1, 7,8 Гц, 1H), 2,55 (dd, J = 17,0, 9,5 Гц, 1H), 1,53 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,24 - 1,06 (m, 4H).
ЗН.07 2.71 оДп o 7 όΥ ° 7.43 0 7 nC'n,> ° b Ph Вычислено: 502,24 Обнаружено: 502,41
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 8,48 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 5,84 - 5,74 (m, 2H), 5.73 - 5,63 (m, 1H), 5,33 - 5,20 (m, 2H), 5,15 - 5,04 (m, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,02 - 2,86 (m, 1H), 2,62 - 2,45 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,41 (s, 6H), 1,24-1,01 (m, 4H).
ЗН.08 2.71 Η N он H Nx 1 1 Y 7 \> X Ь cY Вычислено: 403,19 Обнаружено: 403,22
'H ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 8,50 - 8,40 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 8,09 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 5,89 - 5,80 (m, 1H), 3,77 -3,68 (m, 1H), 3,62 (dd, J =10,1, 8,8 Гц, 1H), 3,44 (dd, J = 10,1, 6,0 Гц, 1H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,25-1,10 (m, 4H).
- 198 031601
ЗН.09 2.71 /Т1 H ί Г ч> Уь 0%н Вычислено: 403,19 Обнаружено: 403,18
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-<74) δ 8,23 (s, 2Н), 8,04 (s, 1Н), 7,86 (dd, J = 8,7, 1,4 Гц, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,89 - 5,77 (m, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 10,1, 5,9 Гц, 1H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,26 - 1,09 (m, 4H).
ЗН.10 2.71 ГуД.о A ГА А °Ο'νΆ^-ν 4— н η X Ь Ан О Вычислено: 437,2 Обнаружено: 437,2
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,75 - 5,65 (m, 1H), 4,45-4,31 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,65 - 3,49 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 9,6, 6,5 Гц, 1H), 3,01 - 2,85 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 4H), 1,47 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,20- 1,03 (m, 4H).
ЗН.11 2.64 Γα/,ο ГА А X 4νη О Вычислено: 447,20 Обнаружено: 447,13
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ) δ 8,27 (s, 1H), 7,97 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (t, J= 61,1 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,70 - 5,62 (m, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 3H), 3,37 (dd, J= 9,6, 6,0 Гц, 1H), 3,01 - 2,85 (m, 1H), 2,56 (dd, J= 17,2, 9,3 Гц, 1H), 2,45 (dd, J= 17,2, 7,3 Гц, 1H), 2,21 - 2,07 (m, 4H), 1,48 (d, J= 6,3 Гц, ЗН).
ЗН.12 2.71 A \ А -Д-N А М 1 '> X Ь 0>ΝΗ Вычислено: 409,23 Обнаружено: 409,27
- 199 031601
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-б/) δ 7,96 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 7,91 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,74 - 5,66 (m, 1H), 3,63 3,51 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 9,6, 6,5 Гц, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,61 - 2,47 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,46 (d, J = 6,3 Гц, ЗН), 1,17 - 1,03 (m, 4H).
3H.13 2.71 η ?Ύ 1 7.44 \ о =( I o. νΛΛ/vn H J Г 4> n^-n Xb <rNH Вычислено: 433,20 Обнаружено: 433,28
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-г/) δ 9,99 (s, 1Н), 8,01 - 7,90 (m, 1H), 7,81 - 7,59 (m, 3H), 7,07 - 6,94 (m, 1H), 6,52 - 6,35 (m, 1H), 5,88 - 5,75 (m, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 4H), 3,07 - 2,87 (m, 1H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 3H), 1,23 - 1,05 (m, 4H).
ЗН.14 2.75 Ph Вычислено: 425,2 Обнаружено: 425,1
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-г/) δ 7,83 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 3,66 - 3,59 (m, 1H), 3,59 - 3,53 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 9,6, 6,8 Гц, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,44 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,13 - 1,04 (m, 4H).
3G.01 2.71 Уу o^n^B'0/ 7.52 (Соль ΤΦΥ> Рн Вычислено: 460,2 Обнаружено: 460,1
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 10,25 (s, 1Н), 8,50 (s, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,60 (p, J = 5,9 Гц, 1H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,44 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,21 (dd, J = 9,7, 6,6 Гц, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,26 (s, 6H), 1,21 1,01 (m, 4H).
- 200 031601
3G.02 2.71 </ΝΎΠ ' 0Н </ΝΥΊι X Ь oyNH Вычислено: 417,20 Обнаружено: 417,26
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,26 - 8,20 (m, 2Η), 8,15 (s, 1Н), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 0,7 Гц, 1H), 5,91 - 5,81 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,75 (tt, J = 6,3, 4,7 Гц, 1H), 3,64 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,45 (dd, J= 10,1, 5,9 Гц, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,25 - 1,12 (m, 4H).
3G.03 2.71 \ он \ <ΝΥΊ NyV X Ь ο^ΝΗ Вычислено: 417.20 Обнаружено: 417.21
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,41 (dd, J = 1,6, 0,7 Гц, 1H), 8,21 (d, J = 0,5 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 0,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Гц, OH), 5,93 - 5,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,51 - 3,40 (m, 1H),3,11 - 2,96 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,25 - 1,16 (m, 4H).
3G.04 2.71 Vn^Ab,oh он η η ч> Xь CTNH Вычислено: 403,20 Обнаружено: 403,30
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,18 (dd, J = 1,8, 1,0 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 9,5, 1,8 Гц, 1H), 7,96 (dd, J = 1,4, 0,7 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 9,5, 0,9 Гц, 1H), 7,59 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 5,94 - 5,76 (m, 1H), 3,81 3,70 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,44 (dd, J = 10,1, 5,9 Гц, 1H), 3,08 - 2,92 (m, 1H), 2,60 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 1,53 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,25 1,11 (m, 4H).
- 201 031601
3G.05 2.71 ° нг/~Д|) X ь ο+ΝΗ Вычислено: 418,18 Обнаружено: 418,26
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (dd, J = 1,7, 0,7 Гц, ΙΗ), 8,33 (dd, J = 8,0, 1,7 Гц, 1H), 8,23 (d, J = 0,6 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (dq, J = 7,9, 0,7 Гц, 1H), 5,95 - 5,83 (m, 1H), 4,52 (d, J = 0,9 Гц, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 3,63 (dd, J =10,1, 8,8 Гц, 1H), 3,52-3,38 (m, 1H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,63 -2,54 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,23-1,11 (m, 4H).
3G.06 2.71 A н 7 \) (Соль ТФУ) N X , ο+ΝΗ Вычислено: 432,23 Обнаружено: 432,33
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,10 (s, ΙΗ), 8,21 - 8,05 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 5,94 - 5,77 (rn, 1H), 3,90 (d, J = 12,3 Гц, 1H), 3,63 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,46 - 3,33 (m, 3H), 3,01 (t, J = 8,7 Гц, 1H), 2,69 - 2,46 (m, 2H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 3H), 1,40 - 1,16 (m, 6H).
3G.07 2.71 он (Соль ТФУ) J , X ο^ΝΗ Вычислено: 420,14 Обнаружено: 420,25
*H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,27 (s, 1H), 8,81 (dd, J = 1,8, 0,7 Гц, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 1,8 Гц, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 0,7 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,97 - 5,82 (m, 1H), 3,82 (p, J = 5,7 Гц, 1H), 3,64 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,54 - 3,39 (m, 1H), 3,03 (dt, J = 8,5, 5,5 Гц, 1H), 2,60 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 1,55 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,27 - 1,17 (m, 4H).
- 202 031601
3G.08 2.71 H 7.17 0 Η Xь ΗΝΗ 0 Вычислено: 434,18 Обнаружено: 434,24
ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (s, IH), 7,67 (dq, J = 4,1, 2,1 Гц, 2H), 7,59 (s, IH), 7,01 (d, J = 8,9 Гц, IH), 5,85 - 5,74 (m, IH), 4,61 (s, 2H), 3,78 - 3,68 (m, IH), 3,62 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, IH), 3,41 (dd, J = 10,1, 6,0 Гц, IH), 3,06 - 2,93 (m, IH), 2,58 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 1,51 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,23 1,08 (m, 4H).
3G.09 2.71 H ·οΓΓ·Β-ο., 7.19 0A Η °ύντ^ υ η η X <ΓΝΗ Вычислено: 434,18 Обнаружено: 434,26
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 0,6 Гц, IH), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,62 (s, IH), 7,00 - 6,93 (m, IH), 5,83 - 5,73 (m, IH), 4,62 (s, 2H), 3,79 3,68 (m, IH), 3,62 (dd, J = 10,1, 8,8 Гц, IH), 3,41 (dd, J = 10,1, 6,0 Гц, IH), 3,07-2,92 (m, IH), 2,63-2,51 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,23 - 1,10 (m, 4H).
3G.10 2.71 ''Ν-Ή'Β-ν Η 7.18 I Η ΝγΓΝ X Ь 0%Η Вычислено: 420,20 Обнаружено: 420,28
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,36 (d, J = 2,1 Гц, IH), 7,29 (dd, J = 8,4, 2,2 Гц, IH), 6,74 (d, J = 8,4 Гц, IH), 5,84 - 5,74 (m, IH), 4,26 - 4,18 (m, 2H), 3,71 (tt, J = 6,6, 4,5 Гц, IH), 3,61 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, IH), 3,45 - 3,40 (m, IH), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 2,98 (dtd, J = 13,7, 8,7, 5,3 Гц, IH), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,3 Гц, ЗН), 1,24 - 1,09 (m, 4H).
- 203 031601
3G.11 2.71 1 ll H bqC γ°ϊνί H n^N <TNH Вычислено: 421,19 Обнаружено: 421,16
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 0,6 Гц, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,84 - 5,69 (m, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 3,73 (tt, J = 6,5, 4,4 Гц, 1H), 3,61 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,44 3,36 (m, 3H), 3,05 - 2,92 (m, 1H), 2,57 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 1,49 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,22-1,11 (m, 4H).
3G.12 2.71 (Τ''Ν'ΛνΈ'Ο\/ 7.22 1 ΑΑ/γγ Η Вычислено: 460,19 Обнаружено: 460,30
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 5,86 - 5,76 (m, 1H), 3,73 (tt, J = 6,6, 4,5 Гц, 1H), 3,62 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,42 (dd, J = 10,1, 6,0 Гц, 1H), 3,07 - 2,93 (m, 1H), 2,58 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 1,51 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,26-1,21 (m, 2H), 1,21-1,09 (m, 4H).
3G.13 2.75 Η X e Yih 0 Вычислено: 420,20 Обнаружено: 420,30
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,24 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 4,87 (q, J = 6,0 Гц, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 10,0, 8,8 Гц, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 3H), 2,97 (dtd, J = 14,4, 8,6, 5,9 Гц, 1H), 2,56 (dd, J = 8,6, 4,1 Гц, 2H), 1,43 (d, J = 6,0 Гц, ЗН), 1,20 - 1,08 (m, 4H).
- 204 031601
3G.14 2.64 H П 7.30 Iх Τη X οΓνη Вычислено: 472,17 Обнаружено: 472,13
1НЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,63 (s, 1Η), 7,93 (t, J = 60,0 Гц, 1H), 7,72 7,65 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,74 (p, J = 6,1 Гц, 1H), 3,59 (dd, J = 10,1, 8,6 Гц, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,00 (qdd, J = 8,6, 6,4, 5,4 Гц, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 2H), 1,54 - 1,48 (m, 9H).
3G.15 2.71 7.30 Iх TXjl 0 Η (Соль ТФУ> J-NH О Вычислено: 462,2 Обнаружено: 462,2
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 10,72 (s, 1Η), 8,49 (s, 1H), 7,63-7,67 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,81 (пент, J = 6,0 Гц, 1H), 3,703,74 (m, 1H), 3,42 (t, J = 9,6 Гц, 1H), 3,19 (dd, J = 6,8, 9,6 Гц, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 2H), 1,40-1,46 (m, 9H), 1,04-1,18 (m, 4H).
3G.16 2.71 1 όηΟ 7.32 Iх ΎΥΊ YNH Вычислено: 476,2 Обнаружено: 476,2
*H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,27 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,56 (пент, J = 6,4 Гц, 1H), 3,673,70 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 6,4, 9,2 Гц, 1H), 2,84-2,87 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 3,2, 9,6 Гц, 2H), 1,40-1,42 (m, 9H), 1,03-1,12 (m, 4H).
3G.17 2.71 n*XQ ο 7.47 (Соль ТФУ) 1 \ X Tnh 0 Вычислено: 430,2 Обнаружено: 430,2
- 205 031601
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 8,47 (s, 1Н), 8,13 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,56 (s, 1H), 5,58 (пент, J = 5,6 Гц, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H), 3,40 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,20 (dd, J = 6,4, 9,2 Гц, 1H), 2,83-2,87 (m, 1H), 2,28-2,34 (m, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,41 (d, J = 6,4 Гц, ЗН) 1,04-1,15 (m, 4H).
3G.18 2.71 Wv 7.60 °Y? (СольТФУ) Νχ·/--Ν ο+ΝΗ Вычислено: 421,2 Обнаружено: 421,1
Ή ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ 8,50 (s, 1Н), 7,99 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 5,58 (пент, J = 5,6 Гц, 1H), 3,69-3,74 (m, 1H), 3,40 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,20 (dd, J = 6,4, 9,2 Гц, 1H), 2,82-2,87 (m, 1H), 2,28-2,34 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,41 (d, J = 6,0 Гц, ЗН) 1,04-1,15 (m, 4H).
3G.19 2.75 4s (Соль ТФУ) 1 \ Λ 0%Η Вычислено: 423,2 Обнаружено: 423,2
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 4,93 (m, 1H),3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). 3,593,52 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,39-2,23 (m, 2H), 1,32 (d, J= 5,6 Гц, ЗН), 1,20-1,07 (m, 4H).
3G.20 2.58 /у. όΛ^Β'°\/ (Соль ТФУ) 1 \ Λ ο^ΝΗ Вычислено: 395,2 Обнаружено: 395,1
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,16 (s, 1H); 7,84 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 3H), 7,40 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 4,93-4,91 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 2H), 4,30-4,28 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H); 2,23-2,19 (m, 1H), 1,35 (d, J= 5,6 Гц, ЗН).
- 206 031601
3G.21 2.58 ^5:Xk'B(OH)2 (Сольтфу) γ X ^ΝΗ 0 Вычислено: 421,2 Обнаружено: 421,1
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб): δ 9,31 (s, 1Н), 7,64-7,61 (m, ЗН), 7,45 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 5,02 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,763,74 (m, 4H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 5H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,402,33 (m, 1H), 2,23-2,19 (m, 1H), 1,35 (d, J= 6,8 Гц, ЗН).
3G.22 2.58 1 '/^^Β(ΟΗ)2 1 (Соль ТФУ) N ο^ΝΗ Вычислено: 393,2 Обнаружено: 393,1
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб): δ 9,14 (s, 1Н); 7,60-7,54 (ш, ЗН), 7,46 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,35 (d, J =6,0 Гц, ЗН).
3G.23 2.06 η2ν^Ρ ό®ΥΊ Μ·β.οη 0Η η2ν^9 9 υί (СольТФУ) J ’’ ^ΝΗ 0 Вычислено: 416,1 Обнаружено: 416,1
Ή ЯМР (400 МГц, МетанолчЙ) δ 9,10 (s, 1Н), 8,26 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 5,81 (p, J = 6,1 Гц, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,75 - 3,58 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 10,3, 5,5 Гц, 1H), 3,00 (d, J = 10,4 Гц, 1H), 2,71 - 2,30 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,2 Гц, ЗН).
- 207 031601
3G.24 2.71 o Η J I x> X οΓΝΗ Вычислено: 446,2 Обнаружено: 446,2
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,801 (s, 1H), 7,942 (s, 1H), 7,706 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,579 (s, 1H), 7,238 (s, 1H), 6,175 (s, 1H), 5,788 (m, 1H), 3,656-3,56 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,58 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 1,5 (d, J = 6 Гц, ЗН), 1,43 (s, 6H), 1,26-0,89 (m, 4H).
3G.25 2.64 nAXaA H J 1 x> Νγ^Ν 0>NH Вычислено: 456,18 Обнаружено: 456,05
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,769 (s, 1H), 8,313 (s, 1H), 7,784 (s, 1H), 7,653 (s, 1H), 7,578 (s, 1H), 6,395 (s, 1H), 5,762 (m, 1H), 3,606 (m, 1H), 3,409 (m, 1H), 2,999 (m, 1H), 2,615 (m, 1H), 2,514 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,513 (d, J = 6 Гц, ЗН), 1,432 (s, 6H).
3G.26 2.71 0 7.34 \ oft-Ί 0 H I T x> ΝγΑ-Ν Xb оЬи Вычислено: 476,19 Обнаружено: 476,14
1НЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,21 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,56 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 1,46 (d, J = 5,6 Гц, ЗН), 1,26-1,1 (m, 4H).
3G.27 2.71 ο^Ν^=^Β'°\Λ н oJZ 7.39 \ КольТФУ) 0 Рн Вычислено: 462,21 Обнаружено: 462,21
- 208 031601
1НЯМР (400 МГц, Метанол-04) δ 8,89 (s, 1Н), 7,67 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,27 (d, J =8,4 Гц, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,44 (d, J = 6 Гц, ЗН), 1,19 (m, 4H).
3G.28 2.71 ,,..4 1 11 Дм 0<ΝΗ Вычислено: 476,23 Обнаружено: 476,15
1НЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,98 (s, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,69 - 3,55 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,53 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,25 - 1,08 (m, 4H).
3G.29 2.77 4s N J-NH Вычислено: 411,2 Обнаружено: 411,2
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б/б): δ 9,14 (s, 1Н); 7,93 (s, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,53 (q, J= 7,2 Гц, 2H). 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,49 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,35 (d, J= 6,0 Гц, ЗН).
3G.30 2.71 Vi! H 0ίΟ 7.24 Iх H Xь 0<ΝΗ Вычислено: 446,21 Обнаружено: 446,25
1НЯМР (400 МГц, CD3OD ) δ 8,16 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,88 - 5,72 (m, 1H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,42 (dd, J = 10,1, 6,0 Гц, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 2,98 (dtd, J = 13,8, 8,6, 5,4 Гц, 1H), 2,61 2,54 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,3 Гц, ЗН), 1,21-1,09 (m, 4H), 1,02 - 0,94 (m, 2H), 0,79 - 0,69 (m, 2H).
- 209 031601
3G.31 NO GS# 2.71 No„ <0 H ) 7.36 TMS 0 pA $ x° b Me3Si оЬн Вычислено: 584,25 Обнаружено: 584,23
3G.32 2.71 ΗΟ^Τ^Ί N 7.63 Η Ί X obH Вычислено: 419,20 Обнаружено: 419,31
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,82 (s, 1H), 8,25 - 8,19 (m, 2H), 8,12 - 8,07 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 5,91 - 5,78 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,42 (dd, J= 10,1, 5,9 Гц, 1H), 3,10 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,59 (dd, J= 8,3, 3,0 Гц, 2H), 1,54 (d, J= 6,2 Гц, ЗН), 1,32 - 1,18 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,2 Гц, 2H).
ЗН.01 2.71 ' A о =( I Л / ii | X X b o^NH Вычислено: 434,2 Обнаружено: 433,7
1НЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,91 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Гц, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 5,81 - 5,67 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 9,6, 6,4 Гц, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,2 Гц, 2H), 1,22 - 1,03 (m, 4H).
ЗН.02 2.71 ... X \ O=< ] H / ii 1 X Xb oXNH Вычислено: 447,2 Обнаружено: 447,1
1НЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,87 (s, 1Н), 7,77 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,76 (qd, J = 6,2, 4,7 Гц, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 3,40 (m, 4H), 3,02 - 2,90 (m, 1H), 2,65 - 2,47 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 1,22- 1,04 (m, 4H).
3H.03 2.71 A h XX? н x I χ> ν^ν Xь 0%н Вычислено: 443,2 Обнаружено: 443,1
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 12,57 (s, 1Н), 8,29 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),
7,83 (s, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 5,65 - 5,56 (m, 1H), 3,75 3,64 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 9,7, 6,6 Гц, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), __________ 1,18-0,89 (m, 8H).__________ __________________________________
Пример 3.82. Получение 6-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-3,3-дифториндолин-2-она
- 210 031601
К чистой ТФУ (2 мл) добавляли 6-(3-циклопропил-4-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-3,3-дифтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-он 3G.31 (70 мг). После чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, ТФУ удаляли в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (5 мл) и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл). После перемешивания при 60°С в течение 2 ч реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором и сушили сухим агентом; затем растворитель удаляли, остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ с получением 35 мг 6-бром-3,3-дифтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-она 3.82 в виде соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,34 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,48 (m, 2Н), 6,27 (s, 1Н), 5,74 (m, 1Н), 3,63 (m, 2Н), 3,38 (m, 1Н), 3,06 (m, 1Н), 2,56 (m, 2Н), 1,45 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,31,05 (m, 4Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^F^Oy 454,17; обнаружено: 454,14.
Пример 3.83. Получение 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо [4,5 -c]пиридин-6-ил)индолин-2,3 - дион
К раствору 6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)спиро[[1,3]диоксолан-2,3'-индолин]-2'-она 3G.26 (20 мг) в MeOH (3 мл) добавляли водный НС1 (37%, 1 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч растворитель удаляли и экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. После высушивания растворитель удаляли и остаток растворяли в ДХМ и требуемый продукт осаждали путем добавления гексана. После фильтрования и вакуумной сушки получали 6-(3циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)индолин-2,3дион 3.83 (5 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,15 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,46 (d, J=8 Гц, 1Н), 5,77 (m, 2Н), 3,65 (m, 2Н), 3,42 (m, 1Н), 2,97 (m, 1Н), 2,58 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 1,5 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,3-0,89 (m, 4Н).
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Н^^: 432,17; обнаружено: 432,19.
Пример 3.84. Получение трет-бутил 6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1'-метил-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1карбоксилата (NO GS#)
(R)-4-((R)-1 -((6-хлор-3 -циклопропил-3Н-имидазо [4,5(R)-4-((R)-1 -((6-бром-3-циклопропил-3Н-имидазо [4,5(50 мг, 0,14 ммоль), трет-бутил-1'-метил-2'-оксо-6'В 5-мл микроволновой виале смесь c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она и c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 2.71 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро [азетидин-3,3'-индолин]-1 -карбоксилата 7.59 (68 мг, 0,16 ммоль), карбоната цезия (140 мг, 0,43 ммоль) и катализатора PEPPSI-IPr (8,2 мг, 0,01 ммоль) разбавляли в диметоксиэтане (1,8 мл) и воде (0,9 мл). После откачки и повторного наполнения азотом смесь
- 211 031601 нагревали при 100°С в течение 90 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до кт, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан) с получением третбутил-6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)1'-метил-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата 3.84 (53 мг).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для CзlHз7N6O5: 573,27; обнаружено: 573,27.
Пример 3.85. Получение 6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1'-метилспиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она
ТФУ (1,3 мл) добавляли к раствору трет-бутил-6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1'-метил-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1карбоксилата 3.84 (53 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли в 1,5 мл метанола и загружали на колонку с нейтрализирующей смолой Agilent StratoSpheresTM PL-HCO3 MP (предварительно обработанную метанолом). Колонку промывали метанол и собранные жидкие вещества концентрировали при пониженном давлении с получением 6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-1'-метилспиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она 3.85 (9 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СРСЬ): δ 8,33 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 5,84-5,70 (m, 1Н), 4,66-4,57 (m, 2Н), 4,35 (m, 1Н), 3,71-3,57 (m, 2Н), 3,47-3,38 (m, 1Н), 3,353,29 (m, 1Н), 3,31 (s, 3Н), 2,95 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 2,58 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 1,51 (d, 3Н), 1,24-1,07 (m, 4Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Н^^: 473,22; обнаружено: 473,12.
Пример 3.86. Получение 6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо ^^-^пиридин^-ил)-1,1'-диметилспиро [азетидин-3,3'-индолин]-2'-она н Н3с
3.85 з .86
Формальдегид в воде (37%, 0,07 мл, 0,89 ммоль) добавляли к смеси 6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-6-ил)- 1'-метилспиро [азетидин-3,3'-индолин]2'-она 3.85 (42 мг, 0,089 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл). Через 15 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (78 мг, 0,37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% метанол в дихлорметане) с получением 6'-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо [4,5-c]пиридин-6-ил)-1,1 '-диметилспиро [азетидин-3,3'индолин]-2'-она 3.86.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3СП): δ 8,22 (d, J=0,5 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 5,81 (dd, J=6,4, 5,0 Гц, 1Н), 3,81-3,70 (m, 1Н), 3,64 (dd, J=9,2, 1,7 Гц, 5Н), 3,43 (dd, J=10,1, 5,9 Гц, 1H), 3,29 (s, 3Н), 3,01 (q, J=6,4, 5,9 Гц, 1H), 2,60 (s, 1Н), 2,58 (d, J=1,9 Гц, 1H), 2,52 (s, 3Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,27-1,07 (m, 4Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^N^: 487,24; обнаружено: 487,14.
Примеры 3.88 и 3.89. Получение (E)-6-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-3-(метоксиимино)индолин-2-она и (2)-6-(3-циклопропил-4((R)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо [4,5-c]пиридин-6-ил)-3-(метоксиимино)индолин2-она
- 212 031601
К раствору неочищенного
6-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)индолин-2,3-диона 3.87 (150 мг) в MeOH (20 мл) добавляли гидрохлорида О-метилгидроксиламин (29 мг) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 мл). После его нагрева при 60°С в течение 2 ч растворитель удаляли и остаток очищали и разделяли с помощью преп. ВЭЖХ с получением 15 мг более раннего элюируемого изомера 3.88 и 6 мг второго элюируемого изомера 3.89. Геометрия продуктов не была точно определена.
Характеристики первого элюируемого изомера 3.88:
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8,45 (Ьг., 2Н), 7,89 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,7 (m, 1Н), 7,66 (m, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 5,7 (m, 2Н), 4,2 (s, 3Н), 3,69 (m, 1Н), 3,55 (m, 1Н), 2,93 (m, 1Н), 2,49 (m, 2Н), 1,45 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,2-1,1 (m, 4Н).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H25N6O4: 461,19; обнаружено: 461,16. Характеристики второго элюируемого изомера 3.89:
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): δ 8,75 (Ьг., 1Н), 7,89 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (m, 1Н), 7,67 (m, 2Н), 7,49 (s, 1Н), 7,3 (d, J=8 Гц, 1Н), 5,7 (m, 2Н), 4,22 (s, 3н), 3,76 (m, 1Н), 3,54 (m, 1Н), 2,9 (m, 1Н), 2,49 (m, 2Н), 1,44 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,2-1,1 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H25N6O4: 461,19; обнаружено: 461,16.
Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(4-(3-морфолиноазетидин-1-ил)феиил)-3Н-имидазо[4,5^пиридин^-ил^ксиЦтил^ирролидин^-она
Стадия 1. Получение 4-(1-(4-бромфеиил)азетидии-3-ил)морфолииа.
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 1-бром-4йодбензола (172,61 мг, 0,61 ммоль) и дигидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)морфолина (250 мг, 0,58 ммоль), синтезировали 530 мг 4-(1-(4-бромфенил)азетидин-3-ил)морфолина.
Стадия 2. Получение 4-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)азетидин-3ил)морфолииа
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с 4-(1-(4бромфенил)азетидин-3-ил)морфолина, синтезировали 200 мг 4-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)азетидин-3-ил)морфолина.
Стадия 3. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(3-морфолииоазетидии-1-ил)феиил)-3Hимидазо[4,5-c]пиридии-4-ил)окси)этил)пирролидии-2-оиа
- 213 031601
В 25-мл микроволновой виале объединяли ^)-4-(^)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (85 мг, 0,23 ммоль), 4-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)азетидин-3-ил)морфолин (100,15 мг, 0,29 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (26,89 мг, 0,02 ммоль), 1 М раствор карбоната натрия в воде (0,7 мл) в диоксане (2,3 мл) и продували азотом. Реакционную смесь облучали в течение 20 мин при 150°C. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, объединенные органические вещества, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (4,2 мг, 3,6%) в виде свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,20 (s, 1Н), 7,89 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (d, J=11,1 Гц, 2H), 6,47 (d, J=8,7 Гц, 2Н) 5,75-5,55 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 4H), 3,58 (t, J=4,1 Гц, 2H), 3,40 (t, 14,65 Гц, 1H), 3,15-3,40 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 6Н), 1,39 (d, J=6,4 Гц, 2H), 1,15-0,95 (m, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C28H34N6O4: 503,61; обнаружено: 503,21.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение 7-(4-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина.
-со Ύ В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 1-бром-4йодбензола (1196,39 мг, 4,23 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (500 мг, 4,03 ммоль), синтезировали 1124 мг 7-(4-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина.
Стадия 2. Получение 7-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с 7-(4бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (220 мг, 0,79 ммоль), синтезировали 220 мг 7-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3a] пиразина.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
О YNH
О
В соответствии с процедурой, описанной для примера 3.90, начиная с ^)-4-(^)-1-((6-бром-3циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,27 ммоль), синтезировали 49,5 мг (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)
- 214 031601 ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,46 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,66 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,13 (d, J=9,4 Гц, 2Н), 5,56-5,53 (m, 1Н), 4,61 (s, 2Н), 4,15 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,77 (t, 4,7 Гц, 2Н), 3,683,65 (m, 1Н), 3,93 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,20 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 2,84-2,82 (m, 1Н), 2,32 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 1,40 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 1,01-0,98 (m, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C26H28N8O2: 485,55; обнаружено: 485,18.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3a]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение 7-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3a]пиразина.
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 1-бром-4йодбензола (773 мг, 2,73 ммоль) и 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (500 мг, 2,6 ммоль), синтезировали 220 мг 7-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло ^^^пиразина.
Стадия 2. Получение 7-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с 7-(4бромфенил)-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина (220 мг, 0,63 ммоль), синтезировали 170 мг 7-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3a]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
В соответствии с процедурой, описанной для примера 3.90, начиная с (R)-4-((R)-1-((6-бром-3циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,27 ммоль), синтезировали 58,6 мг (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,23 (s, 1Н), 7,99 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,68 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,17 (d, J=9,4 Гц, 2Н), 5,57-5,51 (m, 1Н), 4,73 (s, 2Н), 4,27 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,85 (t, 5,3 Гц, 2Н), 3,70-3,63 (m, 1Н), 3,95 (t, J=9,4 Гц, 1Н), 3,29-3,17 (m, 1Н), 2,87-2,70 (m, 1Н), 2,32 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 1,39 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 1,10-0,98 (m, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C27H27N8O2: 553,55; обнаружено: 552,93.
- 215 031601
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5Аиридин^-ил^кси^тил^ирролидин^-она
В соответствии с процедурой, описанной для примера 3.90, начиная с (R)-4-((R)-1-((5-бром-1циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,27 ммоль), синтезировали 34,8 мг (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,): δ 8,06 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,39 (s, 1H), 7,08 (d, J=49,3 Гц, 2H), 7,07 (d, J=55,1 Гц, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,38 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,17 (t, J=7,0 Гц, 1H), 2,38-2,20 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,5 Гц, 2H), 1,09-0,98 (m, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C24H27N3O4: 422,49; обнаружено: 422,95.
Получение (R)-4-((R)-1 -((6-(3 -хлор-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-3-циклопропил-3Нимидазо^^-^пиридин^-ил^кси^тил^ирролидин^-она.
Стадия 1. Получение 1-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил) пиперазина.
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 4-бром-2хлор-1-йодбензола (2108,99 мг, 6,65 ммоль) и 1-(оксетан-3-ил)пиперазина (900 мг, 6,33 ммоль), синтезировали 1180 мг 1-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина.
Стадия 2. Получение 1-(2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(оксетан3-ил)пиперазина
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с 1-(4бром-2-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина (500 мг, 1,51 ммоль), синтезировали 520 мг 1-(2-хлор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1 -((6-(3 -хлор-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-3-циклопропил-3Нимидазо^^-^пиридин^-ил^кси^тил^ирролидин^-он
- 216 031601
В соответствии с процедурой, описанной для примера 3.90, начиная с ^)-4-(^)-1-((6-бром-3циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,27 ммоль), синтезировали 5,0 мг (R)-4-((R)-1 -((6-(3-хлор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-циклопропил-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,26 (s, 1Н), 8,07 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8,0 (dd, J=1,9 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,55-5,51 (m, 1Н), 4,5 (dt, J=6,4 Гц, 15 Гц, 4Н), 3,67-3,66 (m, 1Н), 3,50-3,36 (m, 1Н), 3,19 (t, J=8 Гц, 1Н), 3,04 (s, 4Н), 2,85-2,70 (m, 1Н), 2,32 (d, J=8,8 Гц, 2H), 1,39 (d, J=5,8 Гц, 3H), 1,11-1,04 (m, 4Н).
ЖХМС-ESK (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H28CIN6O3: 538,05; обнаружено: 537,15.
Получение ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(2-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он.
Стадия 1. Получение 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина °а о
Ynh
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 1-бром-2фтор-4-йодбензола (1999,63 мг, 6,65 ммоль) и 1-(оксетан-3-ил)пиперазина (900 мг, 6,33 ммоль), синтезировали 1650 мг 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина.
Стадия 2. Получение 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(оксетан3-ил) пиперазина
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с 1-(4бром-3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина (800 мг, 2,54 ммоль), синтезировали 340 мг 1-(3-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина.
Стадия 3. ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(2-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
В соответствии с процедурой, описанной для примера 3.90, начиная с ^)-4-(^)-1-((6-бром-3циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,27 ммоль), синтезировали 54,0 мг (К)-4-((К)-1-((3-циклопропил-6-(2-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Н- 217 031601 имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-cl·,): δ 8,25 (s, 1Н), 8,87 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=1,5 Гц, 13,3 Гц, 2Н),
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C28H33FN6O3: 521,60; обнаружено: 521,18.
3.96
Получение ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(2-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)феиил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение 1-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина
NH
Вг
Вг
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 1-бром-2фтор-4-йодбензола (1999,63 мг, 6,65 ммоль) и 1-(оксетан-3-ил)пиперазина (900 мг, 6,33 ммоль), синтезировали 1650 мг 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина.
Стадия 2. Получение 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(оксетан3-ил)пипер азин
Вг
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с 1-(4бром-3-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина (800 мг, 2,54 ммоль), синтезировали 340 мг 1-(3-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(2-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)- 1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
В соответствии с процедурой, описанной для примера 3.90, начиная с ^)-4-(^)-1-((5-бром-1циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,27 ммоль), синтезировали 58,6 мг (R)-4-((R)-1 (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(2-фтор-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)1Н-бензоУ]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,07 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,37 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 7,22 (t, J=1,3 Гц, 1Н),
6,87-6,79 (m, 3Н), 4,74-4,70 (m, 1Н), 4,51 (dt, J=6,4 Гц, 6,4 Гц, 4Н), 3,70-3,65 (m, 1Н), 3,54-3,33 (m, 2Н)
3,23-3,13 (m, 5Н), 3,79-3,70 (m, 1Н), 3,85 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 2,31-2,21 (m, 1Н), 1,28 (d, J=6,1 Гц, 3H), 1,090,98 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C29H33FN5O3: 520,61; обнаружено: 520,11.
- 218 031601
Получение (R)-4-((R)-1-((3-метил-6-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 5-бром-2йодпиридина (4001,14 мг, 14,09 ммоль), Вос-пиперазина (2500 мг, 13,42 ммоль), синтезировали 3640 мг трет-бутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)пиперазин-1 -карбоксилата
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с третбутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3000 мг, 8,77 ммоль), синтезировали 1600 мг трет-бутил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(5-(3 -метил-4-(^)-1 -(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо [4,5с]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
О YNH
О
^)-4-(^)-1-((6-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (150 мг, 0,51 ммоль), трет-бутил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат (277,37 мг, 0,71 ммоль), ортофосфат калия (324 мг, 0,1.53 ммоль), бис-[ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(П) (11,92 мг, 0,017 ммоль) объединяли в воде (0,72 мл) и 1,4-диоксане (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания.
Стадия 4. ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он
трет-Бутил-4-(5-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (76%, 265 мг, 0,39 ммоль) растворяли в ТФУ (4,4 мл) и пе
- 219 031601 ремешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, нейтрализовывали до pH 7 с использованием насыщенного бикарбоната натрия, экстрагировали 30 мл дихлорметаном с удаленим примесей, и затем смесью 25% метанол/дихлорметан (300 мл), сушили, фильтровали, концентрировали с получением (R)-4-((R)-1-((3-мeтил-6-(6-(пипepазин-1-ил)пиpидин-3-ил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (130 мг, 80% за две стадии).
Стадия 5. (R)-4-((R)-1 -((3 -метил-6-(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиpидин-3-ил)-3Hимидазо [4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
(R)-4-((R)-1-((3 -метил-6-(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-3H-имидазo [4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он (130 мг, 0,31 ммоль) растворяли в ТГФ (7,71 мл) с последующим добавлением основания Хунига (0,05 мл, 0,31 ммоль), 3-оксетанона (0,2 мл, 3,08 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (228,79 мг, 1,08 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли смесью 25% метанол/дихлор метан, промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением (R)-4-((R)-1((3-мeтил-6-(6-(4-(oксeтан-3-ил)пипepазин-1-ил)пиpидин-3-ил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (32,9 мг, 22%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,87-8,79 (m, 1H), 8,23-8,12 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,56-5,45 (m, 1H), 4,50 (dt, J=24,7, 6,2 Гц, 4Н), 3,93 (s, 3H), 3,55 (t, 5,3 Гц, 4Н), 3,43-3,29 (m, 2H), 3,16 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,45-2,17 (m, 6H), 1,39 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ES^ (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H31N7O3: 478,56; обнаружено: 478,19.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-(дифтopмeтил)-6-(6-(4-(oксeтан-3-ил)пипepазин-1-ил)пиpидин-3-ил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. тpeт-Бутил-4-(5-(3-(дифтopмeтил)-4-((R)-1-((R)-5-oксoпиppoлидин-3-ил)этoкси)-3Hимидазо [4,5-с]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 3, примера
3.97, начиная с (R)-4-((R)-1-((6-хлop-3-(дифтopмeтил)-3H-имидазo[4,5-c]пиpидин-4- ил)окси)этил)пирролидин-2-она (200 мг, 0,6 ммоль), трет-бутил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (329,6 мг, 0,85 ммоль), синтезировали трет-бутил-4-(5-(3-(дифторметил)-4-(^)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этoкси)-3H-имидазo [4,5с]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия 2. (R)-4-((R)-1-((3-(дифтopмeтил)-6-(6-(пипepазин-1-ил)пиpидин-3-ил)-3H-имидазo[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
- 220 031601
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4, примера
3.97, начиная с трет-бутил-4-(5-(3-(дифторметил)-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (190 мг, 0,26 ммоль), синтезировали 100 мг ^)-4-(^)-1-((3-(дифторметил)-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (130 мг, 80% за две стадии).
Стадия 3. (R)-4-((R)-1-((3-(дифторметил)-6-(6-(4-(оксета11-3-ил)11и11ерази11-1-ил)11иридин-3-ил)-311имидазо^^-^пиридин^-ил^кси^тил^ирролидин^-он
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5, примера
3.97, начиная с ^)-4-(^)-1-((3-(дифторметил)-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5^пиридин^-ил^кси^тил^ирролидин^-она (100 мг, 0,22 ммоль), синтезировали 29,8 мг (R)-4-((R)-1((3-(дифторметил)-6-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,87 (dd, J=2,5, 0,6 Гц, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 8,27-8,14 (m, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 6,95-6,86 (m, 1Н), 5,52 (р, J=6,1 Гц, 1Н), 4,50 (dt, J=24,5, 6,3 Гц, 4Н), 3,57 (t, J=4,73 Гц, 4Н), 3,44-3,32 (m, 2Н), 3,25-3,09 (m, 1Н), 2,81 (q, J=7,2 Гц, 1Н), 2,48-2,22 (m, 6Н), 1,38 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н^ вычислено для C25H29F2N7Oз: 514,54; обнаружено: 515,10.
Получение ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(3-метил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(4-бром-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 4-бром-1йод-2-метилбензола (4184,9 мг, 14,09 ммоль), Boc-пиперазина (2500 мг, 13,42 ммоль), синтезировали 4760 мг трет-бутил-4-(4-бром-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)пиперазин-1 -карбоксилата
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с трет
- 221 031601 бутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3000 мг, 8,77 ммоль), синтезировали 1600 мг трет-бутил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(4-(1-циклопропил-7-(^)- 1-(^)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)-1 Нбензо ^]имидазол-5 -ил)-2-метилфенил)пиперазин-1 -карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 3 в примере
3.90, начиная с (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4- ил)окси)этил)пирролидин-2-она (190 мг, 0,52 ммоль), трет-бутил-4-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (219,77 мг, 0,55 ммоль), синтезировали 260 мг трет-бутил-4-(4-(1-циклопропил-7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Н-бензо^]имидазол-5ил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 4. (R)-4-((R)-1-(( 1-циклопропил-5-(3 -метил-4-(пиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-бензо ^]имидазол7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с трет-бутил-4-(4-(1-циклопропил-7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Нбензо^]имидазол-5-ил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (190 мг, 0,26 ммоль), синтезировали 100 мг (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(3-метил-4-(пиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-бензо ^]имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 5. (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(3-метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1-ил)фенил)- 1Н-
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с (R)-4-((R)- 1-((1-циклопропил-5-(3 -метил-4-(пиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-бензо ^]имидазо л7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (90 мг, 0,2 ммоль), синтезировали 35,4 мг (R)-4-((R)-1-((1 - циклопропил-5-(3-метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-бензо ^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,05 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,51-7,39 (m, 2Н), 7,34 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,12-6,96 (m, 2Н), 4,83 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,50 (dt, J=26,3, 6,3 Гц, 4Н), 3,67 (td, J=7,3, 6,8, 3,5 Гц, 1H), 3,503,29 (m, 2Н), 3,27-3,15 (m, 1Н), 2,93-2,83 (m, 5Н), 2,50-2,25 (m, 9Н), 1,29 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,12-0,96 (m, 4Н).
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для QoH^NsOy 516,65; обнаружено: 516,19.
- 222 031601
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-фтор-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 4-бром-2фтор-1-йодбензола (4240,77 мг, 14,09 ммоль), Boc-пиперазина (2500 мг, 13,42 ммоль), синтезировали 4800 мг трет-бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с третбутил-4-(4-бром-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (2400 мг, 6,68 ммоль), синтезировали 2360 мг трет-бутил-4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 3 в примере
3.90, начиная с объединенных (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (85 мг, 0,23 ммоль (215 мг, 0,59 ммоль), трет-бутил-4-(2-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (299 мг, 0,74 ммоль), синтезировали 320 мг трет-бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 4. (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с трет-бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (320 мг, 0,43 ммоль), синтезирова
- 223 031601 ли 200 мг (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-
4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 5. (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3-фтор-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
В соответствии с процедурой, описанной для 3.45, начиная с ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(3фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (130 мг, 0,0003 ммоль), синтезировали 52 мг (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-фтор-4-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо ^^-^пиридинЛ-ил^кси^тил^ирролидин^-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,27 (s, 1Н), 7,91-7,74 (m, 3Н), 7,55 (s, 1Н), 7,12 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 5,61-5,50 (m, 1Н), 3,68 (ddt, J=11,3, 7,1, 3,9 Гц, 1Н), 3,99 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 3,29-3,14 (m, 5Н), 2,93 (s, 3Н), 2,87-2,71 (m, 1Н), 2,32 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,07 (ddd, J=15,9, 8,8, 4,9 Гц, 4Н).
ЖХМС-ESK (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H31FN6O4: 543,63; обнаружено: 544,49.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-метил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо^^-^пиридинЛ-ил^кси^тил^ирролидин^-он.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для примера 3.90, начиная с ^)-4-(^)-1-((5-бром-1циклопропил-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (245 мг, 0,67 ммоль) и трет-бутил4-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата (284,16 мг, 0,71 ммоль) (B10), синтезировали 260 мг трет-бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-2-метилфенил)пиперазин-1карбоксилата.
Стадия 2. (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо [4,5^пиридинЛ-ил^кси^тил^ирролидин^-он
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
- 224 031601
3.97, начиная с трет-бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Иимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (260 мг, 0,35 ммоль), синтезировали 160 мг (R)-4-((R)-1-((3 -циклопропил-6-(3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3И-имидазо [4,5^пиридин^-ил^кси^тил^ирролидин^-она.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3-метил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3И-
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с 5-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3И-имидазо[4,5-
c]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил) бензонитрила (110 мг, 0,23 ммоль), синтезировали 22 мг (R)-4-((R)-1((3-циклопропил-6-(3-метил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3И-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,24 (s, 1И), 7,90-7,80 (m, 2И), 7,67 (s, 1И), 7,55 (s, 1И), 7,07 (d, J=9,0 Гц, 1И), 5,60-5,50 (m, 1И), 4,51 (dt, J=25,9, 6,3 Гц, 4Н), 3,66 (td, J=7,0, 3,8 Гц, 1И), 3,55-3,37 (m, 2И), 3,293,17 (m, 1И) 2,95-2,79 (m, 5И), 2,46-2,30 (m, 9И), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3И), 1,16-0,96 (m, 3И).
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H36N5O3: 517,63; обнаружено: 517,21.
Получение (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)- 1Ибензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(5-(1-циклопропил-7-(Щ)- 1-(Щ)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)-1 Ибензо ^]имидазол-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 3 в примере
3.90, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-((5-бром-1-циклопропил-1И-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2она (245 мг, 0,67 ммоль), трет-бутил-4-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (284,16 мг, 0,71 ммоль) (BB8), синтезировали 250 мг трет-бутил-4(5-(1-циклопропил-7-(Щ)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)- 1И-бензо ^]имидазол-5-ил)пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 2. (R)-4-((R)-1-(( 1-циклопропил-5-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)- 1И-бензо ^]имидазол7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
- 225 031601
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с трет-бутил-4-(5-(1-циклопропил-7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Нбензо^]имидазол-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,35 ммоль), синтезировали 150 мг ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)-1Н-
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1Н-бензо Щимидазол7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (150 мг, 0,34 ммоль), синтезировали 14,1 мг (R)-4-((R)-1-((1 циклопропил-5-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,46 (dd, J=2,6, 0,7 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,87 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,36 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 6,94-6,84 (m, 1Н), 4,85 (m, 1Н), 4,51 (dt, J=25,0, 6,3 Гц, 4Н), 3,73-3,61 (m, 1Н), 3,50-3,11 (m, 6Н), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 1H), 2,49-2,17 (m, 6Н), 1,29 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,13-0,94 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для QgH^N^: 502,62; обнаружено: 503,21.
Получение (R)-4-((R)-1-((1-циклопропил-5-(3-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 3.98.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(4-(1-циклопропил-7-(^)- 1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Нбензо^]имидазол-5-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат.
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 3 в примере 3.100, начиная с объединенных ^)-4-(^)-1-((5-бром-1-циклопропил-1Н-бензоЩимидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она (250 мг, 0,69 ммоль) и трет-бутил-4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (348,59 мг, 0,86 ммоль) (B11), синтезировали 250
- 226 031601 мг трет-бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 2. (R)-4-((R)-1-(( 1-циклопропил-5-(3-фтор-4-(пиперазин-1 -ил)фенил)-1Н-бензо ^имидазол7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с трет-бутил-4-(4-(1-циклопропил-7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Нбензо^]имидазол-5-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,34 ммоль), синтезировали 150 мг Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-бензо^]имидазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(3-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-бензо^]имидазол7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (150 мг, 0,32 ммоль), синтезировали 108,1 мг (R)-4-((R)-1-((1 циклопропил-5-(3-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-бензо^]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,08 (s, 1Н), 7,61-7,37 (m, 4Н), 7,14-7,01 (m, 2Н), 4,88 (m, 1Н), 4,51 (dt, J=28,8, 6,3 Гц, 4Н), 3,75-3,61 (m, 1Н), 3,54-3,33 (m, 2Н), 3,13 (t, 1,4 Гц, 1Н), 3,08 (t, J=0,4 Гц, 4Н), 2,832,75 (m, 1Н), 2,43 (t, J=3,6 Гц, 4Н), 2,38-2,20 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,14-0,92 (m, 4H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H34FN5O3: 520,61; обнаружено: 520,19.
Получение 5-(1-циклопропил-7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-1Н-бензо^]имидазол-5ил)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)бензонитрила.
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(4-бром-2-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилата
I 0
ΑΑν'Ά ^NH N
Br
Br
В пробирке высокого давления объединяли 5-бром-2-фторбензонитрил (2500 мг, 12,5 ммоль), третбутил-пиперазин-1-карбоксилат (2444,45 мг, 13,12 ммоль), триэтиламин (5,23 мл, 37,5 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) и кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали, и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу сушили с использованием сульфата натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоноч
- 227 031601 ной флэш-хроматографии на силикагеле 5-60% этилацетат/гексан с получением светло-желтого масла, трет-бутил-4-(4-бром-2-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилат (3660 мг, 80%).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин1-карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.17, начиная с третбутил-4-(4-бром-2-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилата (450 мг, 1,23 ммоль), синтезировали 500 мг трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(2-циано-4-(3 -циклопропил-4-(^)- 1-(да-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)фенил)пиперазии-1-карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 3 в примере
3.90, начиная с ^)-4-(^)-1-((6-бром-3-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4- ил)окси)этил)пирролидин-2-она (215 мг, 0,59 ммоль) и трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (255,48 мг, 0,62 ммоль), синтезировали 160 мг трет-бутил-4-(2-циано-4-(3-циклопропил-4-(да-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия 4. 5-(1 -Циклопропил-7-(^)- 1-(^)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)- 1Н-бензо ^]имидазол-5ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрил
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с трет-бутил-4-(2-циано-4-(1-циклопропил-7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)1Н-бензо^]имидазол-5-ил)фенил)пиперазии-1-карбоксилата (130 мг, 0,17 ммоль), синтезировали 80 мг
5-(1 -циклопропил-7-((R)-1 -(^)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)- 1Н-бензо ^]имидазол-5 -ил)-2(пиперазин-1-ил)бензонитрил.
Стадия 5. 5-( 1 -Циклопропил-7-(^)- 1-(да-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)- 1Н-бензо ^]имидазол-5-
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с 5-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-
с]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила (110 мг, 0,23 ммоль), синтезировали 33,3 мг 5-(1циклопропил-7-(^)- 1-(да-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)- 1Н-бензо ^]имидазол-5-ил)-2-(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1-ил)бензонитрила.
- 228 031601 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-06): δ 8.12 (s. 1Н). 8.07 (d. J=2.7 Гц. 1Н). 7.96 (dd. J=8.7. 2.4 Гц. 1Н). 7.60 (s. 1Н). 7.47 (d. J=1.2 Гц. 1Н). 7.23 (d. J=8.7 Гц. 1Н). 7.11 (s. 1Н). 4.94 (q. J=6.0 Гц. 1Н). 4.53 (dt. J=28.7. 6.3 Гц. 4Н). 3.77-3.63 (ш. 1Н). 3.59-3.37 (ш. 2Н). 3.24-3.16 (ш. 5Н). 2.81 (q. J=7.2 Гц. 1Н). 2.47-2.19 (ш. 2Н). 1.31 (d. J=5.9 Гц. 3Н). 1.15-0.95 (ш. 4Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]* вычислено для QoH^^O^ 527.63; обнаружено: 527.21.
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5-фтор-6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3ил)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
В пробирке высокого давления объединяли 5-бром-2-хлор-3-фторпиридин (7.89 мл. 49.9 ммоль). трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (9293.48 мг. 49.9 ммоль). карбонат калия (8275.33 мг. 59.88 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали. разбавляли этиловым эфиром (100 мл). Указанный раствор промывали водой (40 мл *2). солевым раствором (50 мл). фильтровали. сушили и концентрировали. Реакционную смесь очищали на силикагеле с помощью флэш-хроматографии с получением трет-бутил-4-(5-бром-3фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5000 мг. 28%).
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(3-фтор-5-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
В соответствии с процедурой. описанной для промежуточного соединения 7.17. начиная с третбутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3000 мг. 8.77 ммоль). синтезировали 1600 мг трет-бутил-4-(3-фтор-5-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(5-(3-циклопропил-4-(^)- 1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4.5-c]пиридин-6-ил)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
В соответствии с процедурой. описанной для примера 2.52. начиная с ^)-4-(^)-1-((6-бром-3циклопропил-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (215 мг. 0.59 ммоль). третбутил-4-(3-фтор-5-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата (287.71 мг. 0.71 ммоль). синтезировали 230 мг трет-бутил-4-(5-(3-циклопропил-4-(^)-1((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4.5-c]пиридин-6-ил)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата.
Стадия 4. (R)-4-((R)-1 -((3-циклопропил-6-(5-фтор-6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)-3Нимидазо[4.5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
- 229 031601
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с трет-бутил-4-(5-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (230 мг, 0,31 ммоль), синтезировали 140 мг (R)-4-((R)-1-((3 -циклопропил-6-(5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Нимидазо^Ч-^пиридинЧ-ил^кси^тил^ирролидин^-она.
Стадия 5. (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(5-фтор-6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с (R)-4-((R)-1-((3 -циклопропил-6-(5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Н- имидазо^Ч-^пиридинЧ-ил^кси^тил^ирролидин^-она (140 мг, 0,3 ммоль), синтезировали 81 мг (R)-4((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(5 -фтор-6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-3Н-имидазо [4,5^пиридинЧ-ил^кси^тил^ирролидин^-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds): δ 8,78 (t, J=1,7 Гц, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,14 (dd, J=15,0, 1,9 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,63-5,53 (m, 1H), 4,52 (dt, J=24,8, 6,3 Гц, 4Н), 3,69 (tt, J=7,2, 3,9 Гц, 1H), 3,47-3,25 (m, 6H), 3,22 (dd, J=9,7, 6,6 Гц, 1H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,47-2,28 (m, 7H), 1,40 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,16-0,97 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C27H32FN7O3: 522,59; обнаружено: 522,14.
Получение 5-(3 -циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо [4,5c]пиридин-6-ил)-2-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)бензонитрила.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-циано-4-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 2.52, начиная с (R)-4((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (215 мг, 0,59 ммоль), трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1
- 230 031601 карбоксилата (255,48 мг, 0,62 ммоль), синтезировали 160 мг трет-бутил-4-(2-циано-4-(3-циклопропил-4((R)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо [4,5-c]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1 карбоксилата.
Стадия 2. 5-(3-Циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрил
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с трет-бутил-4-(2-циано-4-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (160 мг, 0,28 ммоль), синтезировали 110 мг 5-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила.
Стадия 3. 5-(3-Циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-6-ил)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с 5-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-
c]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила (110 мг, 0,23 ммоль), синтезировали 70,1 мг 5-(3циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-2-(4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,40-8,26 (m, 3Н), 7,86 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,24 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 5,63-5,52 (m, 1Н), 4,53 (dt, J=28,3, 6,3 Гц, 4Н), 3,69 (td, J=6,9, 3,6 Гц, 1H), 3,56-3,37 (m, 2Н), 3,24-3,18 (m, 4Н), 2,92-2,81 (m, 1Н), 2,34 (d, J=8,7 Гц, 2H), 1,41 (d, J=6,1 Гц, 3H), 1,18-0,97 (m, 4Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H33N7O3: 528,62; обнаружено: 528,14.
Получение (R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(5-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)- 1Нбензо ^]имидазол-7 -ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 2.52, начиная с (R)-4- 231 031601 ((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (172,42 мг, 0,42 ммоль) и 1-(6-бромпиридин-3-ил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина (100,00 мг, 0,34 ммоль), синтезировали 41,5 мг (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Нбензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds): δ 8,37 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,86 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (m, 2Н), 7,39 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 4,79 (m, 1Н), 4,53 (dt, J=28,6, 6,3 Гц, 4Н), 3,69 (m, 1Н), 3,53-3,37 (m, 2Н), 3,29-3,19 (m, 6Н), 2,89-2,77 (m, 1Н), 2,50-2,41 (m, 4Н), 2,37-2,23 (m, 2Н), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,14-0,95 (m, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C28H34N6O3: 503,61; обнаружено: 503,22.
Получение (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-3Нимидазо^^-^пиридин^-ил^кси^тил^ирролидин^-она.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 2.52, начиная с объединенных (R)-4-((R)-1-((6-бром-3-циклопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2она (215 мг, 0,59 ммоль) и трет-бутил-4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (298,97 мг, 0,74 ммоль), синтезировали 320 трет-бутил-4-(4-(3циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-2фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 2. (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо [4,5 ^пиридинЛ-ил^кси^тил^ирролидин^-он
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с (3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-
6-ил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (320 мг, 0,43 ммоль), синтезировали 200 мг (R)-4-((R)-1((3-циклопропил-6-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-3Нимидазо^^-^пиридин^-ил^кси^тил^ирролидин^-он
- 232 031601
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (200 мг, 0,43 ммоль), синтезировали 108,1 мг (R)-4-((R)-1((3-циклопропил-6-(3-фтор-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо [4,5-с] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 8,27 (d, J=0,4 Гц, 1Н), 7,91-7,81 (m, 3Н), 7,77 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,09 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 5,62-5,51 (m, 1Н), 4,52 (dt, J=28,3, 6,3 Гц, 4Н), 3,68 (td, J=7,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,53-3,30 (m, 2Н), 3,31-3,15 (m, 1Н), 3,10 (dd, J=6,2, 3,6 Гц, 4Н), 2,92-2,80 (m, 1Н), 2,46-2,26 (m, 6Н), 1,41 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,17-0,99 (m, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C27HззFN7Oз: 504,60; обнаружено: 504,15.
Получение (R)-4-((R)-1-((3 -циклопропил-6-(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(5-(3-циклопропил-4-((R)- 1-((R)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)-3Нимидазо [4,5-с]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 2.52, начиная с (R)-4((R)-1-((5-бром-1-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (250 мг, 0,69 ммоль), трет-бутил-4-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1карбоксилата (333,1 мг, 0,86 ммоль), синтезировали 330 мг трет-бутил-4-(5-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1 карбоксилата.
Стадия 2. (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 4 в примере
3.97, начиная с трет-бутил-4-(5-(3-циклопропил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H
- 233 031601 имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (330 мг, 0,46 ммоль), синтезировали 180 мг (К)-4-((И)-1-((3-циклопропил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 3. (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения со стадии 5 в примере
3.97, начиная с ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,22 ммоль, синтезировали 98,4 мг (R)-4-((R)-1-((3циклопропил-6-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,86 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,20 (dd, J=2,0, 7,0 Гц, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 6,90 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,55 (q, J=5,9 Гц, 1Н), 4,52 (dt, J=24,6, 6,3 Гц, 4Н), 3,69-3,66 (m, 1Н), 3,57 (t, J=4,9 Гц, 1H), 3,46-3,37 (m, 2Н), 3,24-3,19 (m, 1Н), 2,85-2,72 (m, 1Н), 2,43-2,31 (m, 6Н), 1,41 (d, J=6,1 Гц, 3H), 1,17-0,98 (m, 4Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^EN^: 503,61; обнаружено: 503,22.
Получение (R)-4-((R)-1-((3 -циклопропил-6-(4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
О„О ΗΝ''
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 3.45, начиная с (R)-4((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (100 мг, 0,22 ммоль) и этансульфонилхлорида (0,02 мл, 0,25 ммоль), получали 49,3 мг ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,24 (s, 1Н), 7,97 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 5,61-5,51 (m, 1Н), 3,68 (m, 1Н), 3,48-3,04 (m, 5Н), 2,85 (m, 1Н), 2,33 (d, J=8,6 Гц, 3Н), 1,41 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,24 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,16-1,00 (m, 4Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H34N6SO4: 539,66; обнаружено: 538,93.
- 234 031601
Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 3.45, начиная с (R)-4((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо [4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (90 мг, 0,2 ммоль) и пропан-2-сульфонилхлорида (0,02 мл, 0,22 ммоль), получали 16,6 мг (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,): δ 8,24 (s, 1H), 8,02-7,91 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 5,55 (q, J=5,9 Гц, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,48-3,04 (m, 8Н), 2,86 (ddt, J=12,0, 8,9, 6,0 Гц, 1H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,41 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,34-1,18 (m, 6H), 1,23-0,97 (m, 4H).
ЖХМС-ES^ (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H36N6SO4: 553,69; обнаружено: 554,50.
Получение (R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 3.45, начиная с (R)-4((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо [4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (180 мг, 0,4 ммоль) и циклопропансульфонилхлорида (0,05 мл, 0,44 ммоль), получали 25,3 мг (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,28 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,10-7,00
- 235 031601 (m, 2Н), 5,62-5,51 (m, 1Н), 3,75-3,62 (m, 1Н), 3,44-3,19 (m, 8Н), 2,86 (dd, J=8,3, 5,9 Гц, 1Н), 2,66 (tt, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 2,48-2,39 (m, 2Н), 2,33 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 1,42 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,17-0,91 (m, 8Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [М+Н]+ вычислено для C28H34N6SO4: 551,62; обнаружено: 550,81.
Получение (R)-4-((R)- 1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(оксетан-3-илсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
Стадия 1. Получение пример А24. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(оксетан-3илсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 3.45, начиная с (R)-4(^)-1-((3-циклопропил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она (90 мг, 0,2 ммоль) и оксетан-3-сульфонилхлорида (0,12 мл, 0,89 ммоль), получали 42,4 мг (R)-4-((R)- 1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(оксетан-3-илсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8,28 (s, 1Н), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,10-7,25 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,62-5,51 (m, 1Н), 3,75-3,62 (m, 1Н), 3,48-3,15 (m, 7Н), 2,86 (m, 1Н), 2,33 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 1,42 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,17-0,91 (m, 8Н).
ЖХМС-ES^ (m/z): [М+Н]+ вычислено для C28Hз4N6SO5: 567,67; обнаружено: 566,81.
Общие процедуры для получения примеров 3I.01-3I.07 и 3J.01-3J.06.
Общая процедура I для синтеза примеров 3I.01-3I.07.
В подходящего размера виалу добавляли ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензоИимидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2.76 (1 экв.), арил или гетероарилгалогенид (~1,1-3 экв.), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (110 мол.%) и K3PO4 (~3 экв.). Сосуд продували Аг и указанные реагенты разбавляли в смеси ~10:1 (v/v) диоксан:вода (примерно 0,05 М по отношению к ограничивающему реагенту). Полученную смесь перемешивали при 100-105°С до того момента, как реакцию считали завершенной по результатам ВЭЖХ, ЖХ/МС или ТСХ. Смесь разбавляли EtOAc, водой и солевым раствором и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением примеров 3I.013I.07 в табл. 3.
Общая процедура J для синтеза примеров 3J.01-3J.06.
В подходящего размера виалу добавляли ^)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2.76 (1 экв.), арил или гетероарилгалогенид (~1,1-3 экв.), PEPPSI-IPr (1-10 мол.%), и Cs2CO3 (~2-3 экв.). Сосуд продували нейтральной атмосферой, и указанные реагенты разбавляли в смеси 2:1 (об./об.) BME:вода (примерно 0,03-0,05 М по отношению к ограничивающему реагенту). Полученную смесь перемешивали при 85-100°С до того момента, как реакцию считали завершенной по результатам ВЭЖХ, ЖХМС или ТСХ. Смесь разбавляли
- 236 031601
EtOAc и водой и водную фазу экстрагировали 1'1()Ас. Объединенную органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле или обращеннофазовой преп. ВЭЖХ с получением примеров 3J.01-3J.06 в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Примеры 3I.01-3I.07 и примеры 3J.01-3J.06
Пример # Бороно вая кислот а/ Сложи ый эфир Арилгалогенид Продукт / соль ЖХМС-ESI4· (m/z): [M+H]+
Протонный ЯМР
31.01 2.76 лС / N^\| /-n/=X м / n тхд X ομΝΗ Вычислено: 380,21 Обнаружено: 380,33
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-Л) δ 7,81 (s, 1Н), 7,67 (d, J = 1,1 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,56 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,86 - 4,78 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,3 Гц, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 9,5, 6,9 Гц, 1H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,58 - 2,46 (m, 2H), 1,54 (t, J = 7,3 Гц, ЗН), 1,43 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,15 - 1,03 (m, 4H).
31.02 2.76 F—( N^| F 7.02 /Ό. N F4 n F Xb 0<NH Вычислено: 416,19 Обнаружено: 416,21
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-б/) δ 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,58 - 6,55 (m, 1H), 6,30 5,90 (m, 2H), 4,79 - 4,66 (m, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 2H), 3,62 - 3,44 (m, 2H), 3,39 - 3,27 (m, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 1H), 2,52 - 2,43 (m, 2H), 1,42 - 1,34 (m, 311) 113 0 94 (m 411)
31.03 2.76 nA, 7.53 Xb 0<NH Вычислено: 408,20 Обнаружено: 408,32
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-Л) δ 7,83 (s, 1Η), 7,69 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,56 - 5,42 (m, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 2H), 5,11 - 5,02 (m, 2H), 4,87 - 4,76 (m, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 9,5, 6,8 Гц, 1H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,15-1,03 (m, 4H).
31.04 2.76 ''XnX оЦ nh2 7.05 ψ:Ν'> x ь 0>ΝΗ Вычислено: 437,2 Обнаружено: 437,1
ДЯМР (400 МГц, Хлороформ-Л) δ 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,1 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 3,67 - 3,54 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 9,6, 6,7 Гц, 1H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,54 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,16 - 1,00 (m, 4H).
- 237 031601
31.05 2.76 / N^| 7.01 X Ь Ci NH Вычислено: 394,22 Обнаружено: 394,32
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с/) δ 7,81 (s, ΙΗ), 7,68 (d, J = 1,1 Гц, 1H), 7,45 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,56 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,87 - 4,74 (m, 1H), 4,65 - 4,48 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 9,5, 6,9 Гц, 1H), 2,99 - 2,83 (m, 1H), 2,54 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 1,55 (d, J = 6,7 Гц, 6H), 1,43 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,15 - 1,02 (m, 4H).
31.06 2.76 N 7.07 у Vn J ' Nfт X Xb o+NH Вычислено: 419,2 Обнаружено: 418,5
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с/) δ 7,81 (s, ΙΗ), 7,69 (d, J = 1,1 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,85 - 4,72 (m, 1H), 3,69 - 3,51 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 9,5, 6,9 Гц, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 1H), 2,55 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,44 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,15-1,02 (m, 4H).
31.07 2.76 ОЦ N^I ΝΛ Vq' 7.06 rYT N τίΎ 2 Xk <rNH Вычислено: 507,3 Обнаружено: 507,2
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с/) δ 7,81 (s, ΙΗ), 7,69 (d, J = 1,1 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,84 - 4,72 (m, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,88 - 2,82 (m, широкий, 8H), 3,42 (dd, J = 9,5, 6,8 Гц, 1H), 3,01 - 2,85 (m, 1H), 2,60 - 2,49 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,17 - 1,01 (m, 4H).
3J.01 2.76 •X°TX O^N^N^Br H H XyQ Xb умн 0 Вычислено: 434,18 Обнаружено: 434,31
- 238 031601
1НЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07 (s, 1Η), 7,80 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 4,89 (q, J = 6,0 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 10,0, 8,8 Гц, 1H), 3,39 (dd, J =10,1,6,3 Гц, 1H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 2,66-2,49 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,19 - 1,07 (m, 4H).
3J.02 2.76 H N ί H ТТХ 'N <y NH Вычислено: 434,18 Обнаружено: 434,33
1НЯМР (400 MT4,CD3OD) δ 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,96 - 4,88 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,76 (ddd, J = 11,0, 6,4, 4,6 Гц, 1H), 3,61 (dd, J = 10,0, 8,8 Гц, 1H), 3,40 (dd, J = 10,1, 6,3 Гц, 1H), 3,05 - 2,92 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 8,6, 3,7 Гц, 2H), 1,45 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,21 - 1,06 (m, 4H).
3J.03 2.76 O^N^N^Br H 7.27 0 h •J b (СольТФУ) 1 >NH 0 Вычислено: 462,2 Обнаружено: 462,2
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб) δ 11,29 (s, 1Н), 8,88 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 3,8 Гц, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 4,91 (p, J = 5,8 Гц, 1H), 3,94 - 3,77 (m, 1H), 3,43 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,19 (dd, J = 9,6, 6,7 Гц, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,42-2,23 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,35 (d, J = 6,0 Гц, ЗН), 1,26-1,05 (m, 4H).
3J.04 2.76 [j\ c H N Ш (СольТФУ! Ύ Рн Вычислено: 418,2 Обнаружено: 418,2
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 11,09 (s, 1H), 9,16 (bs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70-7,61 (m, 4H), 4,99-4,92 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,43 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,19 (dd, J = 9,7, 6,5 Гц, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,44 2,21 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,0 Гц, ЗН), 1,27-1,10 (m, 4H).
- 239 031601
3J.05 2.76 N-S^CI 7.29 (Соль ТФУ) X Рн Вычислено: 446,2 Обнаружено: 446,2
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 11,08 (s, 1Н), 9,16 (bs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,75 - 7,55 (m, 3H), 4,96 (p, J = 6,6 Гц, 1H), 3,953,87 (m, 1H), 3,43 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,19 (dd, J = 9,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,46 - 2,20 (m, 2H), 1,42 - 1,03 (m, 13H).
3J.06 2.76 n^n^ci 7.28 Jo Ь ( (Соль ТФУ) р Хмн О Вычислено: 460,2 Обнаружено: 460,2
Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,05 (bs, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 4,98 (p, J = 6,6, 6,1 Гц, 1H), 3,933,86 (m, 1H), 3,43 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 9,7, 6,7 Гц, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,44 - 2,22 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 9H), 1,30 - 1,05 (m, 4H).
3J.07 2.76 хь Вычислено: 378,19 Обнаружено: 378,30
Т1ЯМР (400 Mnj,CD3OD) δ 8,08 (s, 1H), 7,67 (d, J= 1,2 Гц, 1H), 7,52 (dd, J= 8,2, 7,5 Гц, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,05 (dd, J= 7,5, 0,8 Гц, 1H), 6,52 (dd, 7= 8,2, 0,7 Гц, 1H), 4,89 (q, J= 6,3 Гц, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 3,61 (dd, J= 10,0, 8,8 Гц, 1H), 3,39 (dd, J= 10,1, 6,3 Гц, 1H), 2,98 (dtd, J= 14,4, 8,6, 5,9 Гц, 1H), 2,57 (dd, J= 8,5, 3,7 Гц, 2H), 1,45 (d, J= 6,1 Гц, ЗН), 1,23 - 1,07 (m, 4H).
Стадия 3. К раствору 5-бром-1-метил-1Н-бензо^]имидазол-7-ола (30 мг, 0,124 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ^)-1-(^)-5-оксо-1-(^)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)этилметансульфонат 1.17 (60 мг, 0,193 ммоль) и Cs2CO3 (69 мг, 0,212 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (3*), солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. В результате фильтрования с последующим концентрированием получали (R)-4-((R)-1 -(5-бром-1,2-диметил-1 Н-бензо ^]имидазол-7-илокси)этил)- 1-((R)-1 фенилэтил)пирролидин-2-он, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C23H26BrN3O2 со значением (M+Н/ 457,1.
Стадия 4. (R)-4-((R)-1 -(5-бром-1,2-диметил-1Н-бензо^]имидазол-7-илокси)этил)- 1-((R)-1 фенилэтил)пирролидин-2-он в ТФУ (3 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 3 ч при 140°C. Затем реакционную смесь концентрировали с получением ^)-4-(^)-1-(5-бром-1,2-диметил-1Нбензо^]имидазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C15H18BrN3O2 со значением (M+Н/ 353,1.
Стадия 5. К смеси (Н)-4-((Н)-1-(5-бром-1,2-диметил-111-бензо|0]имидазол-7илокси)этил)пирролидин-2-она (12 мг, 0,034 ммоль), 2,3-диметокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (18 мг, 0,068 ммоль), Cs2CO3 (33 мг, 0,10 ммоль) и катализатора PEPPSIIPr (3 мг, 0,003 ммоль) добавляли DME и воду (1,5:0,75, 2,25 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 3.31 в виде соли ТФУ. Обнаружено с помощью ЖХ/МС для C22H26N4O4 со значением (M+Н/ 411,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfs): δ 7,84 (s, 1Н), 7,69-7,62 (m, 2Н), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,93 (m, 1Н), 4,01 (s, 6Н), 3,82 (s, 3Н), 3,42 (m, 1Н), 3,17-3,13 (m, 1Н), 2,69-2,63 (m, 1Н), 2,48 (s, 3Н); 2,42-2,23 (m, 2Н), 1,35 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Общие процедуры для получения примеров 3K.01-3K.12.
- 240 031601
Сочетание Сузуки
Процедура
Примеры ЗК.01-ЗК12
В подходящего размера реакционную емкость добавляли (как указано) арилгалогенидное промежуточное соединение 2.71, 2.75 или 2.76 (1 экв.), бороновую кислоту или сложный эфир (1-2 экв.), карбонат натрия (примерно 3 экв.) и тетракис-трифенилфосфин^(0) (примерно 0,1 экв.). Указанные реагенты разбавляли в смеси 2:1 DME:вода. После откачки и наполнения азотом, перемешиваемую смесь нагревали при 100°C. После того, как реакцию считали завершенной, реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли водой и экстрагировали либо этилацетатом, либо 10% метанольным дихлорметаном. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением примеров 3K.01-3K.12 в виде свободных оснований, показанных в табл. 4.
Таблица 4
Пример # Пиразол Галоге нид Продукт ЖХМС-ESr (m/z): ΙΜ+ΙΙΓ
Протонный ЯМР
ЗК.01 -nab,° 2.71 hU -N J м н д \> Xь >ΝΗ О Вычислено: 366,4 Обнаружено: 367,3
- 241 031601
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бХ) δ 8,23 - 8,10 (m, 2Н), 7,93 (d, J= 0,7 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,80 - 5,68 (m, 1H), 5,60 - 5,45 (m, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 1H), 3,46 - 3,13 (m, 5H), 2,81 (dt, J = 8,9, 6,2 Гц, 1H), 2,31 (dd, J= 8,6, 2,2 Гц, 2H), 1,37 (d, J= 6,2 Гц, ЗН), 1,23 (d, J= 3,6 Гц, 1H), 1,14 0,76 (m, 4H).
ЗК.02 A 2.75 —N \ .. x> XE ΛΝΗ Вычислено: 365,4 Обнаружено: 366,2
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) δ 8,12 (d, J= 0,8 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (d, 7= 0,8 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (d, J= 1,1 Гц, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 4,80 (t, J= 5,9 Гц, 1H), 3,72 - 3,58 (m, 1H), 3,46 - 3,23 (m, 4H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 2,79 (q, J = 7,1 Гц, 1H), 2,46 - 2,17 (m, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Гц, 4H), 1,11 -0,91 (m, 4H).
3K.03 0¾ 2.71 Av, X Ь 0%н Вычислено: 408,5 Обнаружено: 409,3
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) δ 8,35 (d, J= 0,7 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,54 (d, J = 11,8 Гц, 2H), 5,81 - 5,70 (m, 1H), 5,70 - 5,51 (m, 2H), 4,94 (d, J= 7,0 Гц, 4H), 3,66 (td, J= 6,8, 3,6 Гц, 1H), 3,47 - 3,14 (m, 5H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 2,50 - 2,27 (rn, 3H), 1,38 (d, 7= 6,1 Гц, ЗН), 1,25 (s, 1H), 1,16-0,90 (m, 4H).
ЗК.04 2.75 <LNH Вычислено: 407,5 Обнаружено: 408,4
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-сД) δ 8,38 (d, J= 0,8 Гц, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,1 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,55 (p, J= 7,0 Гц, 1H), 4,99 - 4,76 (m, 5H), 3,72 - 3,58 (m, 1H), 3,46 - 3,11 (m, 4H), 2,84 2,72 (m, 1H), 2,52-2,17 (m, 4H), 1,33-1,18 (m, 4H), 1,11-0,93 (m, 4H).
- 242 031601
ЗК.05 \ Ή >Л,о А 2.75 \ r <λΝΗ Вычислено: 407.5 Обнаружено: 409.5
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю δ 8,24 (d, J= 0,8 Гц, IH), 7,99 (s, IH), 7,87 (d, J= 0,8 Гц, IH), 7,58 (s, IH), 7,39 (d, 7=1,1 Гц, IH), 7,03 (d, J= 1,1 Гц, IH), 4,82 (t, J= 5,9 Гц, IH), 3,64 (td, J= 6,6, 3,4 Гц, IH), 3,39 (t, J= 9,1 Гц, IH), 3,17 (dd, 7= 9,8, 6,6 Гц, IH), 2,79 (d, 7= 8,1 Гц, IH), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,28 (d, 7= 5,9 Гц, 4H), 1,09 - 0,92 (m, 4H).
ЗК.06 ОД..» 2.71 О Ь oyNH Вычислено: 429,5 Обнаружено: 430,1
Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 9,15 (d, 7= 0,6 Гц, IH), 8,73 - 8,63 (m, 2H), 8,42 (d, 7= 0,5 Гц, IH), 8,27 (s, IH), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,75 - 7,65 (m, IH), 7,58 (s, IH), 5,72 - 5,61 (m, IH), 3,69 (ddd, 7= 7,4, 6,6, 3,6 Гц, IH), 3,51 - 3,15 (m, 13H), 2,92 - 2,78 (m, IH), 2,66 - 2,27 (m, 7H), 1,41 (d, 7= 6,2 Гц, ЗН), 1,18 - 0,98 (m, 4H).
ЗК.07 -га H ПИ A 2.75 7 A—KI <ΓΝΗ Вычислено: 428,5 Обнаружено: 429,4
Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 9,19 (d, 7= 0,7 Гц, IH), 8,73 - 8,63 (m, 2H), 8,42 (d, 7= 0,6 Гц, IH), 8,08 (s, IH), 7,96 - 7,84 (m, 2H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, IH), 4,87 (p, 7= 5,9 Гц, IH), 3,70 (tt, 7= 7,4, 4,1 Гц, IH), 3,51 - 3,15 (m, 3H), 2,94 - 2,75 (m, IH), 2,56 - 2,21 (m, 2H), 1,40 - 1,19 (m, 4H), 1,16 - 0,77 (m, 4H).
- 243 031601
ЗК.08 HO^ А 2.71 X b 0>NH Вычислено: 424,5 Обнаружено: 425,2
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСОЛб) δ 8,24 - 8,15 (m, 2Н), 7,94 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 7,57 - 7,43 (ш, ЗН), 5,52 (dd, J= 6,3, 5,1 Гц, 1Н), 5,01 - 4,91 (m, 1Н), 3,62 (dd, J= 17,4, 4,7 Гц, ЗН), 3,46 - 3,13 (m, 6Н), 2,82 (dt, J= 9,0, 6,1 Гц, 1Н), 2,31 (d, J= 8,6 Гц, 2Н), 1,49 (s, 6Н), 1,37 (d, J= 6,2 Гц, ЗН), 1,14 0,94 (m, 4Н).
ЗК.09 HO^ Ku А 2.75 Ay, Xb Вычислено: 423,5 Обнаружено: 424,2
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛб) δ 8,21 (d, J= 0,8 Гц, 1Н), 8,07 - 7,95 (m, 1H), 7,89 (d, J= 0,7 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 4,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J= 1,1 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,85 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 3,73 - 3,52 (m, 4H), 3,41 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,19 (dd, J= 9,5, 6,7 Гц, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,46 - 2,25 (m, 2H), 1,48 (d, J= 13,1 Гц, 8H), 1,28 (dd, J= 9,3, 6,0 Гц, 4H), 1,11 - 0,97 (m, 4H).
ЗК.10 HO—\ A 2.71 hoACnn1 Xb Вычислено: 424,5 Обнаружено: 425,2
'H ЯМР (300 МГц, ДМСОЛб) δ 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,50 (p, J= 6,0 Гц, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,64 (tt, J= 7,0, 4,1 Гц, 1H), 3,38 (t, J= 9,0 Гц, 1H), 3,18 (dd, J= 9,7, 6,5 Гц, 1H), 2,80 (dd, J= 11,4, 5,7 Гц, 1H), 2,30 (d, J= 8,6 Гц, 2H), 1,37 (d, J= 6,1 Гц, ЗН), 1,21 (s, 7H), 1,12 - 0,96 (m, 10H).
ЗК.11 НО-< ^Кв.о А 2.75 Ад Вычислено: 423,5 Обнаружено: 424,7
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,10 (d, J= 0,8 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,90 (d, J= 0,8 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38 (d, J= 1,2 Гц, 1H), 7,03 (d, J= 1,3 Гц, 1H), 4,84 (p, J= 6,0 Гц, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,67 (tt, J= 7,0, 4,0 Гц, 1H), 3,41 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,19 (dd, J= 9,7, 6,7 Гц, 1H), 2,81 (q, J = 7,5 Гц, 1H), 2,48 - 2,19 (m, 2H), 1,30 (d, J= 5,9 Гц, ЗН), 1,14 - 0,92 (m, ЮН).
ЗЮ 12 2.75 r-ч Ά TI > x b Вычислено: 490,6 Обнаружено: 491,2
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,26 (d, J= 0,8 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (dd, J= 8,8, 0,8 Гц, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,37 (d, J= 1,0 Гц, 1H), 7,02 (d, J= 1,2 Гц, 1H), 4,85 - 4,74 (m, 1H), 4,47 (dtd, J= 31,0, 6,3, 3,3 Гц, 7H), 4,11 (s, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,48 - 3,33 (m, 3H), 3,16 (dd, J= 9,6, 6,6 Гц, 1H), 2,79 (q, J= 8,4, 7,5 Гц, 5H), 2,41-2,16 (m, 3H), 1,96 (dt, J= 16,2, 9,0 Гц, 11H), 1,33-1,18 (m, 4H), 1,09-0,90 (m, 4H).
Пример 4.01. Получение трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата
- 244 031601
4.01
2-Бром-5-йодпиридин (3,00 г, 10,6 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (1,71 г, 9,2 ммоль), Pd2(dba)3 (337 мг, 0,368 ммоль) и XantPhos (640 мг, 1,1 ммоль) разбавляли в PhCH3 (90 мл). Полученную смесь перемешивали 24 ч при кт и разбавляли EtOAc (100 мл) и водой (150 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(6бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4.01).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C^BrNsOz: 342,08; обнаружено: 342,15.
Пример 4.02. Получение 3-йод-1-изопропил-1Н-пиразола
HN
4.02
3-Йод-1Н-пиразол (250 мг, 1,29 ммоль) добавляли в виде раствора в ДМФА (0,8 мл) к 1,0 М ТГФ раствору NaHMDS (1,5 мл, 1,5 ммоль), который предварительно охлаждали на ледяной бане. Дополнительные порции ДМФА (2* 0,35 мл) использовали для обеспечения полного переноса. 2-йодпропан добавляли одной порцией и реакционную смесь оставляли нагреваться до кт. Через 3,5 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NH4Cl (5 мл), водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 3-йод-1-изопропил-1Н-пиразола (4.02).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C6H10IN2: 236,99; обнаружено: 236,94.
Пример 4.04. Получение ^)-4-(^)-1-(5-гидроксибензо^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она н
ВпО.
Вг
Стадия 1
ВпО,
Стадия 2
ВпО.
Вг
4.03
ВпО.
ОН
Стадия 4
ВпО.
L04
Стадия 1. 1-(3-(Бензилокси)-5-бромфенил)тиомочевину (получали, как описано в WO 2012/045124 A1) (2,07 г, 6,14 ммоль) суспендировали в CHCl2 (85 мл). Смесь охлаждали до -78°С в атмосфере Ar. Бром (0,33 мл, 6,4 ммоль) добавляли в виде раствора в CHCl2 (20 мл) по каплям за 15 мин с помощью шприцевого насоса, промывая 5 мл CHCl2. Смесь нагревали до кт. Через 5 мин при кт указанный раствор нагревали до кипения и перемешивали в течение 1,25 ч. Смесь затем охлаждали до кт и разбавляли водой (75 мл), 28% водным NH4OH (15 мл) и ДХМ (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (2*50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 4.02А, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для CuH^Br^OS: 334,99; обнаружено: 335,11.
Стадия 2. Неочищенный 4.02A с предыдущей стадии (2,02 г, 6,0 ммоль) суспендировали в 1,4диоксане (40 мл) в атмосфере Ar. Добавляли трет-BuONO (1,7 мл, 13 ммоль) и полученную смесь нагревали до 90°C. Через 5 мин полученную смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (150 мл) и водой (100 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 5(бензилокси)-7-бромбензо^]тиазола (4.03).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C14H11BrNOS: 320,0; обнаружено: 320,1.
Стадия 3. 5-(Бензилокси)-7-бромбензо^]тиазол (0,65 г, 2,0 ммоль), Pd2(dba)3 (95 мг, 0,10 ммоль) и 2ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (180 мг, 0,42 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (7,2
- 245 031601 мл) в атмосфере Ar. Добавляли водный 2 M KOH (3 мл, 6 ммоль) и смесь нагревали до 90°C. Через 35 мин смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (20 мл), водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Водную фазу подкисляли 3 M водной HCl (3 мл, 9 ммоль). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-60% EtOAc в гексанах) с получением 5(бензилокси)бензо[0]тиазол-7-ола 4.03B.
'ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H12NO2S: 258,1; обнаружено: 257,8.
Стадия 4. 5-(Бензилокси)бензо[0]тиазол-7-ол (420 мг, 1,63 ммоль), Щ)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (607 мг, 2,31 ммоль) и PPh3 (615 мг, 2,35 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл). Добавляли DEAD (0,36 мл, 2,30 ммоль) и полученную смесь нагревали до 40°C. Через 17 ч добавляли дополнительное количество Щ)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (105 мг, 0,40 ммоль), PPh3 (110 мг, 0,42 ммоль) и DEAD (0,060 мл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали дополнительные 1,5 ч и затем концентрировали непосредственно на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 70 до 100% EtOAc в гексанах), получали Щ)-4-(Щ)-1-(5-(бензилокси)бензо[0]тиазол-7-илокси)этил)-1-(Щ)-1(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 4.03C.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H31N2O4S: 503,2; обнаружено: 503,2.
Стадия 5. (R)-4-((R)-1 -(5-(бензилокси)бензо [0]тиазол-7-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (500 мг, 1,0 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) в атмосфере Ar и полученный раствор охлаждали до -78°C. 1,0 М раствор BBr3 (10 мл, 10 ммоль) добавляли по каплям за 5 мин и полученную смесь нагревали до кт. Через 45 дополнительных мин реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и MeOH (4 мл, 99 ммоль) добавляли за 2 мин. Добавляли Et3N (5,6 мл, 40 ммоль) с последующим добавлением Et2NH (0,25 мл, 2,4 ммоль) и полученную смесь нагревали до кт. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH (20 мл) и концентрировали снова. Полученный концентрат разделяли между EtOAc (100 мл) и водой (75 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл) и объединенную органическую фазу промывали смесью 0,2 М водной HCl (30 мл) и солевого раствора (30 мл) с последующим добавлением смеси насыщенного водного NaHCO3 (20 мл) и солевого раствора (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением Щ)-4-(Щ)-1-(5-гидроксибензо[0]тиазол-7илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4-гидроксифенил)этил)пирролидин-2-она, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H23N2O4S: 399,1; обнаружено: 399,2.
Стадия 6. Неочищенный Щ)-4-(Щ)-1-(5-гидроксибензо[0]тиазол-7-илокси)этил)-1-(Щ)-1-(4гидроксифенил)этил)пирролидин-2-он (~1 ммоль) с предыдущей стадии растворяли в ТФУ (10 мл, 130 ммоль) и полученный раствор нагревали до 65°C. Через 15 ч добавляли дополнительную ТФУ (5 мл, 65 ммоль) и температуру реакционной смеси повышали до 70°C. После дополнительных 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc (50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (R)-4-((R)-1(5-гидроксибензо[0]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C13H15N2O3S: 279,1; обнаружено: 279,1.
Стадия 7. Неочищенный Щ)-4-(Щ)-1-(5-гидроксибензо[0]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-он (~1 ммоль) с предыдущей стадии разбавляли в MeCN (10 мл). Добавляли Et3N (0,56 мл, 4 ммоль) с последующим добавлением PhN(Tf)2 (0,57 г, 1,6 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), 0,2 М водной HCl (30 мл) и солевым раствором (20 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали смесью 1:1 насыщенного водного NaHCO3 и солевого раствора (40 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 20 до 100% ацетона в гексанах) с получением 7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо[0]тиазол-5-ил трифторметансульфоната (4.04).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H14F3N2O5S2: 411,0; обнаружено: 411,3.
Пример 4.05. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо [0]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 246 031601
7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5-ил трифторметансульфонат (4.04) (270 мг, 0,66 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (290 мг, 1,14 ммоль), KOЛc (245 мг, 2,5 ммоль) и Pd^^pi^^^ (27 мг, 0,033 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (6,5 мл) в атмосфере Лг, и полученную смесь нагревали до 110°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли ЕЮЛс (50 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮЛс (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2ЗO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 50 до 100% ацетона в гексанах) с получением (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо ^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она (4.05).
ЖХМС-ЕЗ1+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C19H26BN2O4З: 389,2; обнаружено: 389,2.
Пример 4.06. Получение 2-метил-7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5илтрифторметансульфоната
Стадия 1. 1,0 М ТГФ раствор LiHMDЗ (3,0 мл, 3,0 ммоль) разбавляли в ТГФ (20 мл) в атмосфере Лг и полученный раствор охлаждали до -78°С. 5-(Бензилокси)-7-бромбензо^]тиазол (4.03) (807 мг, 2,52 ммоль) добавляли в виде раствора в ТГФ (4 мл) за 2 мин, промывая дополнительным ТГФ (3*2 мл). Полученную смесь перемешивали 30 мин и MeI (0,47 мл, 7,6 ммоль) добавляли одной порцией. После перемешивания в течение дополнительных 10 мин смесь удаляли с холодной бани и оставляли нагреваться до кт. Через 1,25 ч при кт реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NH4d (50 мл), водой (15 мл) и ЕЮЛс (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2ЗO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% ЕЮЛс в гексанах) с получением 5-(бензилокси)-7-бром-2-метилбензо^]тиазола 4.03D.
ЖХМС-ЕЗ1+ (m/z): [M+H]+ вычислено для Cl5HlзBrNOЗ: 334,0; обнаружено: 334,0.
Стадия 2. 5-(Бензилокси)-7-бром-2-метилбензо^]тиазол 4.03D (560 мг, 1,7 ммоль) Pd2(dba)3 (77 мг, 0,084 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (142 мг, 0,335 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (6 мл) в атмосфере Лг. Добавляли водный 2 M KOH (2,5 мл, 5 ммоль) и смесь нагревали до 90°С. Через 1 ч смесь охлаждали до кт и разбавляли ЕЮЛс (50 мл) и водой (30 мл). Водную фазу подкисляли 3 М водной НС1 (1,8 мл, 5,4 ммоль). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл). Органическую фазу сушили над Na2ЗO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1055% ЕЮЛс в гексанах) с получением 5-(бензилокси)-2-метилбензо^]тиазол-7-ола 4.03Е.
ЖХМС-ЕЗ1+ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^O^: 272,1; обнаружено: 272,1.
Стадия 3. 5-(Бензилокси)-2-метилбензо^]тиазол-7-ол 4.03Е (420 мг, 1,55 ммоль), Щ)-4-((З)-1гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 1.05 (530 мг, 2,0 ммоль) и PPh3 (520 мг, 2,0 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли DEЛD (0,31 мл, 2,0 ммоль) и полученную смесь нагревали до 40°С. Через 1,25 ч добавляли дополнительное количество Щ)-4-((З)-1-гидроксиэтил)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.05 (80 мг, 0,3 ммоль), PPh3 (80 мг, 0,3 ммоль) и DEЛD (0,050 мл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали дополнительные 45 мин и затем концентрировали непосредственно на силикагеле. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 25
- 247 031601 до 30% ацетона в гексанах) получали (R)-4-((R)-1-(5-(бензилокси)-2-метилбензо[d]тиазол-7илокси)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 4.03F.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для ед^: 517,2; обнаружено: 517,1.
Стадия 4. (R)-4-((R)-1-(5-(бензилокси)-2-метилбензо[d]тиазол-7-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 4.03F (490 мг, 0,95 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) в атмосфере Ar. Указанный раствор охлаждали до -78°С и добавляли 1,0 М раствор BBr3 в ДХМ (7,1 мл, 7,1 ммоль) в течение 1 мин. Полученную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение дополнительных 45 мин. Смесь затем охлаждали на ледяной бане и MeOH (4,6 мл, 110 ммоль) добавляли в течение 1 мин. Затем добавляли Et3N (4,1 мл, 29 ммоль) и Et2NH (0,31 мл, 3,0 ммоль) и смесь удаляли с холодной бани. После дополнительных 15 мин смесь концентрировали и неочищенный остаток растворяли в MeOH (30 мл) и концентрировали. Полученный остаток разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали смесью воды (25 мл), 3 М водной НС1 (7,5 мл) и солевого раствора (25 мл). Органическую фазу промывали смесью насыщенного водного NaHCO3 (20 мл) и солевого раствора (20 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (R)-4-((R)-1-(5-гидрокси-2-метилбензо[d]тиазол-7-илокси)этил)-1-((R)-1-(4гидроксифенил)этил)пирролидин-2-она, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 5. Неочищенный продукт со стадии 4 растворяли в ТФУ (10 мл, 130 ммоль). Полученный раствор нагревали до 70°С. После перемешивания в течение 17 ч реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали смесью 1:1 солевого раствора и насыщенного водного раствора NaHCO3 (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (R)-4-((R)- 1-(5-гидрокси-2-метилбензо ^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 6. Неочищенный (R)-4-((R)-1-(5-гидрокси-2-метилбензо[d]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-он, описанный выше, разбавляли в MeCN (10 мл) и добавляли Et3N (0,55 мл, 3,9 ммоль) с последующим добавлением PhN(Tf)2 (557 мг, 1,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали 1,75 ч и разбавляли EtOAc (100 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Водную фазу подкисляли 3 М водной НС1 (1,5 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-65% ацетон в гексанах) с получением 2-метил-7-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)бензо^]тиазол-5-илтрифторметансульфоната (4.06).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C15H16FзN2O5S2: 425,1; обнаружено: 424,8.
Общая процедура 4A для синтеза примеров 4.07-4.17.
В подходящего размера виалу добавляли 7-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)бензо^]тиазол-5-илтрифторметансульфонат (4.04) (1 экв.), бороновую кислоту или пинаколовый сложный эфир (~2 экв.), Pd^A^ (3-15 мол.%), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил (XPhos) (2-3 экв. относ. Pd^A^) и K3PO4 (~3 экв.). Сосуд продували Ar и указанные реагенты разбавляли в ТГФ (примерно 25 объемов относительно трифлата) и водой (75-100 экв.). Полученную смесь перемешивали при 65°С до того момента, как реакцию считали завершенной по результатам ВЭЖХ, ЖХ/МС или ТСХ. В некоторых случаях, где наблюдали неполное превращение, добавляли дополнительное количесво бороновой кислоты/сложного эфира, Pd^A^ и XPhos. Смесь разбавляли EtOA^ водой и солевым раствором, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOA^ Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением примеров 4.07-4.17, представленных в табл. 5.
- 248 031601
Таблица 5
Приме p# Бороновая кислота/Сложный эфир Продукт ЖХМС- ESI+ (m/z): [М+Н]+ Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ -0)6
4.07 ^ОХ^<В(ОН)2 уч7 о Вычислено: 399,1 Обнаружен о: 399,0 9,00 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7,23 - 7,13 (m, 2Н), 7,05 (s, 1Н), 6,98 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 5.85 (s, 1Н), 4,68 (р, J = 5,9 Гц, 1Н), 3,97 (s, ЗН), 3.94 (s, ЗН), 3,59 - 3,50 (m, 1Н), 3,36 (dd, J = 9,5, 6,7 Гц, 1Н), 2,98 - 2.86 (ш, 1Н), 2,62 - 2,44 (ш, 2Н), 1,44 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
- 249 031601
4.08 О Ό.„, W 0 Вычислено: 424,2 Обнаружен о: 424,1 8,98 (s, 1Н), 7.93 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,64 - 7,52 (ш, 2Н), 7,09 - 6,96 (ш, ЗН), 6,07 (s, 1Н), 4,75 - 4,61 (ш, 1Н), 3.94 - 3,85 (ш, 4Н), 3,60 - 3,50 (ш, 1Н), 3,36 (dd, J = 9,6, 6,7 Гц, 1Н), 3,29 - 3,17 (ш, 4Н), 2,99 - 2,83 (ш, 1Н), 2,65 - 2,41 (ш, 2Н), 1,43 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
4.09 ^Νχι ^^ΒίΟΗ), ί Вычислено: 523,2 Обнаружен о: 522,9 8,97 (s, 1Н), 7,93 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,60 - 7,54 (m, 2Н), 7,07 - 6,99 (ш, ЗН), 5,85 (s, 1Н), 4,72 - 4,62 (m, 1Н), 3,66 - 3,58 (m, 4Н), 3,58 - 3,50 (m, 1Н), 3,36 (dd, J = 9,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,25 - 3,16 (ш, 4Н), 2,98 - 2,84 (ш, 1Н), 2,62 - 2,42 (ш, 2Н), 1,49 (s, 9Н), 1,43 (d, I = 6,1 Гц, ЗН).
- 250 031601
- 251 031601
4.12 \— N 31 / X\z^N \X? о Вычислено: 371,2 Обнаружен о: 370,9 8,96 (s, 1Н), 7,87 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,82 (d, J = 0,8 Гц, 1Н), 7,73 (d, J = 0,8 Гц, 1Н), 7,00 - 6,96 (m, 1Н), 6,02 (s, 1Н), 4,71 - 4,61 (m, 1Н), 4.56 (hept, J = б/ Гц, 1Н), 3,61 - 3,50 (ш, 1Н), 3,36 (dd, J = 9,6, 6.6 Гц, 1Н), 3,00 - 2,82 (m, 1Н), 2,62 - 2,42 (ш, 2Н), 1.57 (d, J = 6.7 Гц, 6Н), 1,42 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
4.13 Υ ρ \ 'Ύ γΥ X <YH Вычислено: 385,2 Обнаружен о: 385,1 8,96 (s, 1Н), 7,90 - 7,78 (ш, ЗН), 6,98 (s, 1Н), 6,02 (s, 1Н), 4,73 - 4,61 (ш, 1Н), 3,62 - 3,49 (ш, 1Н), 3,36 (dd, J = 9,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,00 2,81 (ш, 1Н), 2,61 2,43 (ш, 2Н), 1,66 (s, 9Н), 1,42 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
- 252 031601
4.14 ___ N=~. х? 0<ΝΗ Вычислено: 413,16 Обнаружен о: 413,29 9,03 (s, 1Н), 7,89 (d, J = 1,1 Гц, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,01 - 6,96 (ш, 1Н), 5,63 (s, 1Н), 4,67 (q, J = 6,0 Гц, 1Н), 4,53 - 4,37 (ш, 1Н), 4,22 - 4,08 (m, 2Н), 3,66 - 3,50 (ш, ЗН), 3,37 (dd, J = 9,6, 6,5 Гц, 1Н), 3,01 - 2,84 (ш, 1Н), 2,66 - 2,43 (ш, 2Н), 2,29 - 2,01 (ш, 4Н), 1,44 (d, J = 6,1 Гц, ЗН)
4.15 / \ о о д %A-sz X /NH О Вычислено: 400,1 Обнаружен о: 400,4 8,99 (s, 1Н), 8,32 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,41 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7.14 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 6,03 (s, 1Н), 4,77 - 4,66 (m, 1Н), 4.14 (s, ЗН), 3,93 (s, ЗН), 3,61 - 3,50 (ш, 1Н), 3,38 (dd, J = 9,6, 6,7 Гц, 1Н), 3,01 - 2,84 (ш, 1Н), 2,62 - 2,45 (ш, 2Н), 1,46 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
- 253 031601
Общая процедура 4B для синтеза примеров 4.18-4.21.
- 254 031601
В подходящего размера виалу добавляли ^)-4-(^)-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-он (4.05) (1 экв.), арил или гетероарилгалогенид (~1,3-2 экв.), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (3-10 мол.%) и K3PO4 (~3 экв.). Сосуд продували Ar и указанные реагенты разбавляли в диоксане (примерно 30-40 объемов относительно сложного эфира бороновой кислоты) и водой (75-100 экв.). Полученную смесь перемешивали при 100°С до того момента, как реакцию считали завершенной по результатам ВЭЖХ, ЖХ/МС или ТСХ. Смесь разбавляли EtOAc, водой и солевым раствором, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением примеров 4.18-4.21 в табл. 6.
Таблица 6
При мер # Арил/Г етероарилгалогенид Продукт жхмс- ESI+ {rn/zy. [М+Н]+ Щ ямр (400 МГц, Хлорофор м-ί/) δ
4.18 г- ν' \ г Ν ιΤΥΊ X О Вычислено 357.14 Обнаружен о: 357.15 8,96 (s, 1Н), 8,09 (d, J= 1,2 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,46 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 6,63 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 5,86 (s, 1Н), 4,83 - 4,70 (ш, 1Н), 4,25 (q, J = 7,3 Гц, 2Н), 3,59-3,46 (т, 1Н), 3,36 (dd, 7=9,6,6,8 Гц, 1Н), 2,99 2,81 (т, 1Н), 2,63 - 2,40 (т, 2Н), 1,55 (t, J = 7,3 Гц, ЗН), 1,43 (d, 7=6,1 Гц, ЗН).
- 255 031601
4.02
Вычислено:
371,15
Обнаружено:
371,12
8,96 (s, 1Н), 8,10 (d,7 = 1,2 Гц, 1Н), 7,51 7,46 (ш, 2Н), 6,63 (d, 7=2,3 Гц, 1Н), 5,88 (s, 1Н), 4,81 4,71 (m, 1Н), 4,58 (гепт, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,57-3,49 (ш, 1Н), 3,37 (dd, 7=9,6,6,8 Гц, 1Н), 2,99 2,84 (m, 1Н), 2,61-2,42 (ш, 2Н), 1,57 (d, 7 = 6,7 Гц, 6Н), 1,43 (d,7=6,2 Гц, ЗН).
4.20
Вг (Получали, как описано в W02007/116922)
Вычислено:
425,2
Обнаружено:
425,1
8,99 (s, 1Н),
8,38 (d, 7 =2,9
Гц, 1Н), 8,19
(d, 7 = 1,2 Гц,
1Н), 7,78 (d, 7
= 8,8 Гц, 1Н),
7,74 (s, 1Н),
7,31 (dd, 7 =
8,8, 3,0 Гц,
1Н), 5,69 (s,
1Н), 4,89 -
4,76 (ш, 1Н),
3,95 - 3,86 (ш,
4Н), 3,59 -
3,48 (m, 1Н),
3,37 (dd, 7 =
9,6, 6,8 Гц,
1Н), 3,31 -
3,21 (m, 4Н),
2,99 - 2,84 (ш,
1Н), 2,62 -
2,43 (ш, 2Н),
1,45 (d,7=6,l
Гц, ЗН).
- 256 031601
4.21 4.01 ^N^Br Вычислено: 524,2 Обнаружено: 524,2 8,98 (s, Ш), 8,39 (d, J =2,9 Гц, 1H), 8,19 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 2,9 Гц, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,88 4,75 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 4H), 3,57 - 3,50 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 9,5, 6,8 Гц, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 4H), 2,96 - 2,86 (m. 1H), 2,52 (dd, 7=8,6,6,8 Гц, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,44 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
Пример 4.22. Получение (R)-4-((R)-1-(5-(1 -метил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-ил)бензо[d]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-она
TfOv Ή -N \ /7~~~s γγ A
YA Y> s
4.04 X ζ 4.22
-NH -NH
7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5-илтрифторметансульфонат (4.04) (25,5 мг, 0,062 ммоль), 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол (полученный в соответствии с протоколами, описанными в WO 2012/177714 и US 2012/043276) (35 мг, 0,082 ммоль) разбавляли в ДМФА (0,6 мл) и добавляли CsF (24 мг, 0,16 ммоль), CuI (2,7 мг, 0,014 ммоль) и Pd(PPh3)4 (8,4 мг, 0,007 ммоль). Реакционную емкость продували Ar и смесь нагревали до 45°C. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (20 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл) и объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (4.22).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C19H19N4O2S2: 399,1; обнаружено: 398,9.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,01 (s, 1Н), 8,05 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,20 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (m, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 4,76-4,62 (m, 1Н), 4,07 (s, 3Н), 3,62-3,53 (m, 1Н), 3,37 (dd, J=9,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,98-2,87 (m, 1h), 2,57 (dd, J=17,2, 9,1 Гц, 1Н), 2,49 (dd, J=17,2, 7,9 Гц, 1Н), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример 4.24. Получение ^)-4-(^)-1-(5-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо^]тиазол7-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 257 031601
трет-Бутил-4-(6-(7-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо[б]тиазол-5Стадия 1.
ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (4.21) (157 мг, 0,30 ммоль) растворяли в ТФУ (5 мл, 65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 1 ч при кт Затем смесь концентрировали и полученный неочищенный остаток растворяли в и концентрировали из ДХМ (5 мл) с последующим добавлением ТГФ (5 мл). Полученную неочищенную соль ТФУ (К)-4-((Я)-1-(5-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)бензо^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она (4.23) использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. Порцию неочищенной соли со стадии выше (0,06 ммоль) разбавляли в ДХМ и добавляли Et3N (0,060 мл, 0,43 ммоль) с последующим добавлением Ac2O (6,5 мкл, 0,070 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч и разделяли между EtOAc (2 мл) и водой (1 мл). Водную фазу подкисляли 0,2 М водной HCl. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (4*1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (4.24).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C24H28N5O3S: 466,2; обнаружено: 466,2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,99 (s, 1Н), 8,40 (d, J=2,9 Гц, 1H), 8,19 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,8, 3,0 Гц, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,88-4,76 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,41-3,22 (m, 5H), 2,99-2,84 (m, 1H), 2,65-2,43 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,1 Гц, 3H).
Пример 4.25. Получение (К)-4-((Я)-1-(5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)бензо^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она
Неочищенную соль ТФУ (К)-4-((К)-1-(5-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-она (4.23), описанную выше (0,06 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли iPr2NEt (21 мкл, 0,12 ммоль) с последующим добавлением оксетан-3-она (12 мкл, 0,21 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (55 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч и разбавляли водой (1 мл), насыщенным водным NaHCO3 (1 мл) и EtOAc (2 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (3*1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% MeOH в ДХМ) с получением (К)-4-((Я)-1-(5-(5-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[б]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она (4.25).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C25H30N5O3S: 480,2; обнаружено: 479,8.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,00-8,95 (m, 1Н), 8,43-8,37 (m, 1Н), 8,21-8,15 (m, 1H), 7,79-7,69 (m, 2H), 7,31 (dd, J=8,4, 3,8 Гц, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,89-4,75 (m, 1H), 4,75-4,63 (m, 4H), 3,65-3,43 (m, 2H), 3,41-3,30 (m, 5H), 3,01-2,81 (m, 1H), 2,62-2,41 (m, 6Н), 1,48-1,38 (m, 3H).
Пример 4.26. Получение (К)-4-((Я)-1-(5-(5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-
2-ил)бензо Итиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 258 031601
Неочищенную соль ТФУ ^)-4-(^)-1-(5-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[0]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-она (4.23), описанную выше (0,06 ммоль), растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли iPr2NEt (21 мкл, 0,12 ммоль) с последующим добавлением дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (28 мкл, 0,30 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (57 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч и разбавляли водой (1 мл), 5% водным Na2CO3 (2 мл) и EtOAc (2 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (4*1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% MeOH в ДХМ) с получением ^)-4-(^)-1-(5-(5-(4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[0]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она (4.26).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для СДЖЗ: 508,24; обнаружено: 508,41.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,98 (s, 1Н), 8,40-8,36 (m, 1Н), 8,18 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (m, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,29 (dd, J=8,8, 3,0 Гц, 1Н), 5,84 (s, 1Н), 4,88-4,74 (m, 1Н), 4,10-3,99 (m, 2Н), 3,57-3,49 (m, 1Н), 3,46-3,35 (m, 3Н), 3,34-3,29 (m, 4Н), 2,97-2,85 (m, 1Н), 2,80-2,74 (m, 4Н), 2,62-2,43 (m, 3Н), 1,861,78 (m, 2Н), 1,69-1,56 (m, 2Н), 1,44 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример 4.28. Получение ^)-4-(^)-1-(5-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)бензо^]тиазол7-илокси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. трет-Бутил-4-(4-(7-(да-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (92 мг, 0,18 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл, 39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 45 ч при кт Затем смесь концентрировали и полученный неочищенный остаток растворяли в и концентрировали из смеси ДХМ и PhCH3. Полученную неочищенную соль ТФУ (R)-4(да-1-(5-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)бензо^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она (4.27) использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для O^H^N^S: 424,2; обнаружено: 423,4.
Стадия 2. Неочищенный соль ТФУ 4.27 (0,058 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли iPr2NEt (10 мкл, 0,057 ммоль) с последующим добавлением оксетан-3-она (12 мкл, 0,21 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (55 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч и разбавляли водой (2 мл) и EtOAc (2 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (3*1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением да-4-(да-1-(5-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)бензо^]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-она (4.28).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для Q^NAS: 479,2; обнаружено: 479,4.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,97 (s, 1Н), 7,93 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (m, 2Н), 7,07-6,98 (m, 3Н), 5,90 (s, 1Н), 4,76-4,61 (m, 5Н), 3,65-3,50 (m, 2Н), 3,40-3,27 (m, 5Н), 2,99-2,83 (m, 1Н), 2,62-2,42 (m, 6Н), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример 4.29. Получение ^)-4-(^)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-2-метилбензо^]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-она
- 259 031601
2-Метил-7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5-илтрифторметансульфонат (4.06) (32 мг. 0.075 ммоль). 3.4-диметоксифенилбороновую кислоту (27 мг. 0.15 ммоль). бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (1.5 мг. 0.002 ммоль) и фосфат калия (53 мг. 0.25 ммоль) разбавляли в 1.4-диоксане (1 мл) и воде (0.11 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 100 град. С. Через 4 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc (2 мл). водой (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (4*1.5 мл). Объединенную оргническую фазу сушили над Na2SO4. фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-(5-(3.4диметоксифенил)-2-метилбензо^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она (4.29).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]+ вычислено для G22H25N2O4S: 413.2; обнаружено: 413.1.
1Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-d): δ 7.76 (d. J=1.3 Гц. 1Н). 7.18-7.12 (ш. 2Н). 6.98-6.94 (ш. 2Н). 6.02 (s. 1Н). 4.68-4.59 (ш. 1Н). 3.95 (s. 3Н). 3.93 (s. 3Н). 3.58-3.50 (ш. 1Н). 3.35 (dd. J=9.6. 6.6 Гц. 1Н). 2.94-2.84 (ш. 1Н). 2.83 (s. 3Н). 2.59-2.43 (ш. 2Н). 1.41 (d. J=6.1 Гц. 3Н).
Пример 4.30. Получение ^)-4-(^)-1-(5-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метилбензо^]тиазол-7-
Указанное в заголовке соединение 4.30 получали из 2-метил-7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)бензо^]тиазол-5-илтрифторметансульфоната 4.06 аналогичным образом. как описано в примере 4.29. с использованием 1-трет-бутил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в качестве реагента сочетания. представляющего собой сложный эфир бороновой кислоты.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]+ вычислено для G21H27N4O2S: 399.2; обнаружено: 399.1.
1Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-d): δ 7.81 (d. J=0.8 Гц. 1Н). 7.78 (d. J=0.8 Гц. 1Н). 7.70 (d. J=1.2 Гц. 1Н). 6.90 (d. J=1.2 Гц. 1Н). 5.72 (s. 1Н). 4.67-4.59 (ш. 1Н). 3.58-3.50 (ш. 1Н). 3.35 (dd. J=9.6. 6.6 Гц. 1Н). 2.94-2.84 (ш. 1Н). 2.82 (s. 3Н). 2.59-2.43 (ш. 2Н). 1.65 (s. 9Н). 1.41 (d. J=6.1 Гц. 3Н).
Пример 4.31. Получение ^)-4-(^)-1-((5-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)бензо^]тиазол-7-
Неочищенную соль ТФУ 4.27 (0.058 ммоль) суспендировали в ДХМ (1 мл) и добавляли Et3N (60 мкл. 0.43 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (6.5 мкл. 0.069 ммоль). Полученную смесь перемешивали 4 ч и разделяли между EtOAc и водой. Водный слой подкисляли водной НС1. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4. фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-ацетилпиперазин-1ил)фенил)бензоЩтиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (4.31).
1Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-d): δ 8.98 (s. 1Н). 7.93 (d. J=1.3 Гц. 1Н). 7.61-7.53 (ш. 2Н). 7.07-6.99 (ш. 3Н). 5.97 (s. 1Н). 4.72-4.61 (ш. 1Н). 3.86-3.75 (ш. 2Н). 3.70-3.62 (ш. 2Н). 3.60-3.50 (ш. 1Н). 3.36 (dd. J=9.6. 6.6 Гц. 1Н). 3.30-3.18 (ш. 4Н). 2.98-2.84 (ш. 1Н). 2.56 (dd. J=17.2. 9.1 Гц. 1Н). 2.48 (dd. J=17.2. 8.0 Гц. 1Н). 2.15 (s. 3Н). 1.43 (d. J=6.1 Гц. 3Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]+ вычислено для G25H29N4O3S: 465.2; обнаружено: 465.3.
Пример 4.32. Получение ^)-4-(^)-1-((5-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1- 260 031601 ил)фенил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Неочищенную соль ТФУ 4.27 (0,088 ммоль) суспендировали в ДХМ (2 мл) и добавляли Et3N (120 мкл, 0,88 ммоль) с последующим добавлением ангидрида метансульфоновой кислоты (20 мг, 0,11 ммоль). Полученную смесь перемешивали 2 ч и разделяли между EtOAc и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)бензо ^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (4.32).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,98 (s, 1Н), 7,93 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (m, 2Н), 7,08-7,00 (m, 3Н), 6,10 (s, 1Н), 4,75-4,59 (m, 1Н), 3,59-3,50 (m, 1Н), 3,45-3,39 (m, 4Н), 3,39-3,31 (m, 5Н), 2,96-2,86 (m, 1Н), 2,84 (s, 3Н), 2,62-2,42 (m, 2Н), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C24H29N4O4S2: 501,2; обнаружено: 501,4.
Пример 4.33. Получение (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Циклопропанкарбоновую кислоту (9,6 мкл, 0,12 ммоль) растворяли в ДМФА (0,5 мл) совместно с iPr2NEt (30 мкл, 0,17 ммоль). К указанной смеси добавляли HATU (46 мг, 0,12 ммоль). Через 10 мин добавляли смесь неочищенной соли ТФУ 4.23 (0,06 ммоль) и iPr2NEt (50 мкл, 0,29 ммоль) в ДМФА (0,5 мл). Дополнительное количество ДМФА (2х0,25 мл) использовали для обеспечения полного переноса. Через 1,5 ч реакционную смесь разделяли между EtOA^ водой, и насыщ. водн. NaHCO3. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOA^ Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (025% МеОН в ДХМ) с получением (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин2-ил)бензо ^]тиазол-7 -ил)окси)этил)пирролидин-2-она (4.33).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,98 (s, 1Н), 8,39 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,31 (dd, J=8,8, 3,0 Гц, 1Н), 5,85 (s, 1Н), 4,86-4,76 (m, 1Н), 3,96-3,75 (m, 4Н), 3,59-3,50 (m, 1Н), 3,41-3,21 (m, 5Н), 2,99-2,83 (m, 1Н), 2,62-2,39 (m, 2Н), 1,83-1,73 (m, 1Н), 1,44 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,07-0,98 (m, 2Н), 0,87-0,76 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C26HзoN5OзS: 492,2; обнаружено: 492,4.
Пример 4.35. Получение (R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3метоксифенил)бензо[Д]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. 7-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо[d]тиазол-5-ил трифторметансульфонат (4.04) (100,7 мг, 0,245 ммоль), трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 7.08 (144 мг, 0,344 ммоль), Pd(OA^2 (2,8 мг, 0,012 ммоль), 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (12 мг„ 0,025 ммоль) и K3PO4 (155 мг, 0,73 ммоль) разбавляли в ТГФ (3,6 мл) в атмосфере Ar. Добавляли воду (0,36 мл) и полученную перемешанную смесь
- 261 031601 нагревали до 65°С. Через 1,25 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между ЕЮЛс, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮЛс. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(2-\1етокси-4-(7-((Р)-1-((Р)-5-оксо11ирролидин-
3- ил)этокси)бензо ^]тиазол-5-ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата.
ЖХМС^Г (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^N^S: 553,3; обнаружено: 552,8.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-метокси-4-(7-((R)-1 -№)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо ^]тиазол5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (120 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали 1,75 ч и концентрировали в вакууме с получением соли ТФУ (Р)-4-((Р)-1-((5-(3-\1етокси-
4- (пиперазин-1-ил)фенил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (4.34) в виде неочищенного масла, используемого без дополнительной очистки.
ЖХМС^Г (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^N^S: 453,2; обнаружено: 452,9.
Стадия 3. Неочищенную соль ТФУ 4.34 (0,072 ммоль) суспендировали в ДХМ (1 мл) и добавляли PEN (72 мкл, 0,51 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (8,2 мкл, 0,086 ммоль). Полученную смесь перемешивали 1,5 ч и разделяли между ЕЮЛс, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮЛс. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением (Н)-4-((Н)-1-((5-(4-(4-ацетил11иперазин-1-ил)-3метоксифенил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (4.35).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,00 (s, 1Н), 7,95 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,23-7,15 (m, 2Н), 7,2-6,95 (br, 1Н), 7,07-7,03 (m, 1Н), 5,49 (s, 1Н), 4,75-4,62 (m, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 3,95-3,64 (m, 4Н), 3,62-3,52 (m, 1Н), 3,36 (dd, J=9,6, 6,5 Гц, 1Н), 3,30-3,03 (m, 4Н), 3,01-2,84 (m, 1Н), 2,57 (dd, J=17,1, 9,1 Гц, 1Н), 2,49 (dd, J=17,2, 7,9 Гц, 1Н), 2,16 (s, 3Н), 1,44 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^N^S: 495,2; обнаружено: 495,1.
Пример 4.36. Получение (R)-4-((R)-1 -((5-(3 -метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
С использованием процедуры, описанной для примера 4.25, начиная с соли ТФУ (R)-4-((R)-1-((5-(3метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)бензо[0]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 4.34, получали (R)4-(^)-1-((5-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)бензо[Л]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4.36.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,99 (s, 1Н), 7,95 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,08-7,01 (m, 2Н), 5,79 (s, 1Н), 4,78-4,61 (m, 5Н), 3,95 (s, 3Н), 3,69-3,60 (m, 1Н), 3,603,51 (m, 1Н), 3,36 (dd, J=9,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,29-3,14 (m, 4Н), 2,99-2,83 (m, 1Н), 2,68-2,52 (m, 5Н), 2,49 (dd, J=17,2, 7,9 Гц, 1Н), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-Е81+ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^N^S: 509,2; обнаружено: 509,3.
Пример 4.37. Получение (R)-4-((R)-1 -((5-(3 -метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
(R)-4-((R)-1-((5 -(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)бензо [б]тиазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4.37 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной для примера 4.32, начиная с неочищенной соли ТФУ (Н)-4-((Н)-1-((5-(3-метокси-4(пиперазин-1-ил)фенил)бензо[0]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 4.34.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,99 (s, 1Н), 7,94 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,22-7,17 (m, 1Н), 7,15 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,07-6,99 (m, 2Н), 6,14 (s, 1Н), 4,73-4,60 (m, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,62-3,51 (m, 1Н), 3,51-3,40
- 262 031601 (m, 4H), 3,35 (dd, J=9,7, 6,6 Гц, 1H), 3,28-3,19 (m, 4H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,63-2,41 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H31N4O5S2: 531,2; обнаружено: 531,1.
Пример 4.39. Получение (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-метоксипиридин-2ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
Стадия 1. ^)-4-(^)-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-он (4.05) (43 мг, 0,11 ммоль), трет-бутил-4-(6-хлор-2-метоксипиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксилат 7.10 (50 мг, 0,15 ммоль), K3PO4 (70,5 мг, 0,33 ммоль) и бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (1,8 мг, 0,003 ммоль) разбавляли в 1,4диоксане (1,6 мл) и воду (0,16 мл) в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч и затем разделяли между EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с получением трет-бутил-4-(2-метокси-6-(7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензоУ]тиазол-5-ил)пиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^N^S: 554,2; обнаружено: 554,5.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-метокси-6-(7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-
5-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (55,7 мг, 0,101 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали 1,75 ч и концентрировали в вакууме с получением соли ТФУ (R)-4-((R)-1-((5(6-метокси-5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она (4.38) в виде неочищенного масла, используемого без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C2зH28N5OзS: 454,2; обнаружено: 453,9.
Стадия 3. ^)-4-(^)-1-((5-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)бензоУ]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4.39 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной для примера 4.31, начиная с соли ТФУ ^)-4-(^)-1-((5-(6-метокси-5-(пиперазин-1ил)пиридин-2-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 4.38.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,98 (s, 1Н), 8,35 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,42 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 5,95 (s, 1Н), 4,76-4,66 (m,
1Н), 4,14 (s, 3Н), 3,88-3,77 (m, 2Н), 3,73-3,63 (m, 2Н), 3,60-3,51 (m, 1Н), 3,38 (dd, J=9,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,20-3,05 (m, 4Н), 3,00-2,86 (m, 1Н), 2,62-2,46 (m, 2Н), 2,15 (s, 3Н), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^N^S: 496,2; обнаружено: 496,1.
Пример 4.40. Получение ^)-4-(^)-1-((5-(6-метокси-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пиридин-2-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
(R)-4-((R)-1-((5 -(6-метокси-5 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)бензо ^]тиазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4.40 получали посредсвом процедуры, аналогичной процедуре, описанной для примера 4.32, начиная с неочищенной соли ТФУ 4.38.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,99 (s, 1Н), 8,36 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,43 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 5,84 (s, 1Н), 4,78-4,63 (m, 1Н), 4,14 (s, 3Н), 3,59-3,52 (m, 1Н), 3,50-3,42 (m, 4Н), 3,38 (dd, J=9,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,29-3,21 (m, 4Н), 2,99-2,87 (m, 1Н), 2,84 (s, 3Н), 2,61-2,45 (m, 2Н), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^N^S^ 532,2; обнаружено: 531,9.
Пример 4.41. Получение (R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(метилсульфонил )пиперазин-1-ил)пиразин-2ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 263 031601
Стадия 1. (К)-4-((К)-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-он 4.05 (40 мг, 0,10 ммоль), трет-бутил-4-(5-йодпиразин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат 7.11 (48 мг, 0,12 ммоль), K3PO4 (65,6 мг, 0,31 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (1,3 мг, 0,002 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,15 мл) в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 40 мин и затем разделяли между ЕЮАс, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил-4-(5-(7-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5-ил)пиразин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ЕЯ1+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^ЫЮА: 525,2; обнаружено: 524,9.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(5-(7-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5ил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (34 мг, 0,065 ммоль) растворяли в ТФУ (2,5 мл). После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь концентрировали с получением соли ТФУ (R)-4-((R)-1((5-(5-(пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, которую непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3. Неочищенную соль ТФУ (R)-4-((R)-1-((5-(5-(пиперазин-1-ил)пиразин-2ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она со стадии 2 разбавляли в ДХМ (2 мл). Добавляли ЕЦЫ (0,1 мл, 0,72 ммоль) с последующим добавлением ангидрида метансульфоновой кислоты (15,7 мг, 0,090 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и непосредственно очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением (К)-4-((К)-1-((5-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)бензо^]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она 4.41.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,01 (s, 1Н), 8,70 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,24 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 5,57 (s, 1Н), 4,86-4,75 (m, 1Н), 3,87-3,78 (m, 4Н), 3,61-3,50 (m, 1Н), 3,45-3,32 (m, 5Н), 2,99-2,88 (m, 1Н), 2,84 (s, 3Н), 2,63-2,43 (m, 2Н), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ЕЯ1+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^ЫЮАу 503,2; обнаружено: 502,6.
Пример 4.42. Получение (К)-4-((Я)-1-((5-(6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
(К)-4-((К)-1-((5-(6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)бензо^]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4.42 получали посредсвом 3-стадийной процедуры, аналогичной процедуре, использованной для примера 4.41, начиная с (Я)-4-((Я)-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она 4.05 и трет-бутил-4-(6йодпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.12.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,02 (s, 1Н), 8,11 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,92 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 5,50 (s, 1Н), 4,95-4,80 (m, 1Н), 3,96-3,86 (m, 4Н), 3,62-3,50 (m, 1Н), 3,48-3,38 (m, 4Н), 3,38-3,29 (m, 1Н), 2,98-2,85 (m, 1Н), 2,84 (s, 3Н), 2,62-2,41 (m, 2Н), 1,45 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ЕЯ1+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^ЫЮ^: 503,2; обнаружено: 502,9.
Пример 4.43. Получение (R)-4-((R)-1 -((5-( 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо^]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 264 031601
В соответствии с процедурой 4A, начиная с 7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)бензо^]тиазол-5-илтрифторметансульфоната 4.04 и 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 И-пиразола, синтезировали (R)-4-((R)-1 -((5-(1 -(дифторметил)- 1И-пиразол-4ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4.43.
'll ЯМР(400 МГц, хлороформ-d): δ 9,02 (s, 1И), 8,11 (s, 1И), 7,99 (s, 1И), 7,92 (d, J=1,2 Гц, 1И), 7,25 (t, J=60,5 Гц, 1И), 6,98 (s, 1И), 5,69 (s, 1И), 4,74-4,63 (m, 1И), 3,62-3,53 (m, 1И), 3,36 (dd, J=9,6, 6,6 Гц, 1И), 3,01-2,86 (m, 1И), 2,64-2,43 (m, 2И), 1,45 (d, J=6,2 Гц, 3И).
ЖХМС-ESI4· (m/z): [M+H]+ вычислено для Ci7Hi7F2N4O2S: 379,1; обнаружено: 379,1.
Таблица 7
Аналоги 4.44-4.48, полученные с использованием общего способа 4B, начиная с (R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-она 4.05
Пример # Арилгалогенид Продукт / соль ЖХМС-ESI4· (m/z): IM+НГ
Протонный ЯМР
nA οΧΧγ ч. О Вычислено: 385,1
4.44 7.53 X oyNH Обнаружено: 385,0
(400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,98 (s, 1Н), 8,11 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,58 - 5,48 (m, 1H), 5,20 - 5,14 (m, 2H), 5,12- 5,06 (m, 2H), 4,82 - 4,73 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 9,6, 6,7 Гц, 1H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,63 - 2,44 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,1 Гц, ЗН)
- 265 031601
4.45 N-NH А., n-nh СХ/ X oyNH Вычислено: 379,1 Обнаружено: 379,1
(400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,01 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 1,4 Гц, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,76 - 4,65 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,37 (dd, J = 9,7, 6,4 Гц, 1H), 2,99 - 2,83 (m, 1H), 2,67 - 2,45 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,1 Гц, ЗН)
4.46 7.41 w X Anh 0 Вычислено: 437,2 Обнаружено: 436,8
(400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,02 (s, 1Η), 8,40 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 8,25 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,89 - 4,78 (m, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 9,6, 6,7 Гц, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (d, J = 6,2 Гц, ЗН).
4.47 nh2 An uBr H2N^n\t^N X Anh 0 Вычислено: 355,1 Обнаружено: 354,8
(400 МГц, Хлороформ-Д) δ 8,98 (s, 1H), 8,24 (d, J= 1,2 Гц, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,55 (dd, J= 8,1, 7,5 Гц, 1H), 7,20 (dd, J= 7,6, 0,7 Гц, 1H), 6,51 (dd, J= 8,2, 0,7 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,83 - 4,64 (m, 3H), 3,56 - 3,46 (m, 1H), 3,34 (dd, J= 9,5, 6,6 Гц, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 2H), 1,42 (d, J =6,1 Гц, ЗН).
4.48 0 A 0 Вычислено: 394,2 Обнаружено: 394,2
(400 МГц, МетанолА4) δ 9,23 (s, 1Η), 7,87 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,22 - 7,20 (m, 1H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 3H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 17,2, 9,2 Гц, 1H), 2,47 (dd, J = 17,2, 7,5 Гц, 1H), 1,42 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
Пример 4.49. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо|Д]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. Щ)-4-(Щ)-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-он (4.05) (20 мг, 0,052 ммоль), промежуточное соединение 7.54 (22 мг, 0,077 ммоль), K3PO4 (40 мг, 0,19 ммоль), и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (1 мг, 0,001 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (0,9 мл) и воде (0,09 мл) в атмосфере Ar. Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 1 ч реакционную смесь разделяли между EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40-100% ацетон в гексанах) с получением основного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. Основной продукт со стадии выше растворяли в ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали 1,25 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в MeOH и фильтровали через картридж смолы Agilent Stratospheres PL-HCO3 с получением неочищенного остатка. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) получали (R)-4-((R)-1-((5(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он (4.49).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,05 (s, 1Н), 8,38 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,15 (s,
- 266 031601
1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,06 (s, 1Н), 4,96-4,83 (m, 1Н), 3,63-3,51 (m, 1Н), 3,38 (dd, J=9,7, 6,5 Гц, 1H), 3,01-2,84 (m, 1Н), 2,65-2,48 (m, 2Н), 1,47 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C19H18N5O2S: 380,1; обнаружено: 379,9.
Пример 4.50. Получение 3,3-диметил-6-(7-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)бензо[d]тиазол-5-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2(3H)-она
Стадия 1. (К)-4-((К)-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазол-7илокси)этил)пирролидин-2-он (4.05) (26 мг, 0,067 ммоль), промежуточное соединение 7.55 (31 мг, 0,094 ммоль), K3PO4 (48 мг, 0,23 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (1,1 мг, 0,002 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (1,1 мл) и воду (0,11 мл) в атмосфере Ar. Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°C. После завершения реакционную смесь разделяли между EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением основного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. Основной продукт со стадии выше растворяли в ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали 2,5 ч и концентрировали в вакууме. К полученному неочищенному твердому веществу добавляли 5% водный Na2CO3. Смесь энергично перемешивали при кт до обнаружения отсутствия формальдегидного гемиаминаля по результатам ЖХ/МС. Смесь разбавляли ДХМ и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) с получением 3,3-диметил-6-(7-((К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5-ил)1Н-пирроло [3,2-c]пиридин-2(3H)-она (4.50).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,92 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,22 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 6,42 (s, 1Н), 4,87-4,76 (m, 1Н), 3,62-3,53 (m, 1Н), 3,37 (dd, J=9,7, 6,5 Гц, 1Н), 3,00-2,84 (m, 1Н), 2,58 (dd, J=17,2, 9,1 Гц, 1Н), 2,51 (dd, J=17,2, 7,9 Гц, 1Н), 1,49 (s, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1,44 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C22H23N4O3S: 423,15; обнаружено: 423,33.
Общая процедура 4C для получение примеров 4.51-4.63.
В инертной атмосфере, (R)-4-((R)-1-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4.05 (1 экв.), арилгалогенид (1,2-3 экв.), карбонат цезия (3 экв.) и катализатор PEPPSI-IPr (0,01-0,1 экв.) разбавляли в смеси 2:1 DME:вода. Перемешиваемую смесь нагревали до 85-100°C до того момента, как реакцию считали завершенной. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент MeCN:вода+модификатор ТФУ) с получением примеров 4.51-4.63 в виде свободных оснований или солей ТФУ, показанных в табл. 8.
- 267 031601
Таблица 8
Пример # Арилгалогенид Продукт / соль ЖХМС-ESI4· (m/z): [M+H]+
Протонный ЯМР
4.51 0 0 HN'JJyy (Соль ТФУ) -0 д Вычислено: 407,11 Обнаружено: 407,23
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,28 (s, ΙΗ), 8,35 (dd, J = 8,3, 0,6 Гц, ΙΗ), 8,18 (s, 1H), 8,07 - 7,92 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 4,95 (q, J = 6,0 Гц, 1H), 3,59 (dd, J = 10,1, 8,6 Гц, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 2,95 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 2,64 - 2,40 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
4.52 0 7.26 О X Vnh 0 Вычислено: 421,13 Обнаружено: 421,30
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,27 (d, J = 4,4 Гц, ΙΗ), 8,29 (d, J = 8,3 Гц, ΙΗ), 8,05 - 7,86 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 5,02 - 4,90 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 10,3, 8,4 Гц, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,62 - 2,32 (m, 3H), 1,48 - 1,38 (m, 3H), 1,28 (s, 3H).
4.53 0%^Br H Λ Yjl H ^s7 (Соль ТФУ) Ύθ рн Вычислено: 438,1 Обнаружено: 438,0
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,66 (s, ΙΗ), 9,38 (s, 1H), 7,80 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,86 (пент, J = 6,0 Гц, 1H), 3,35 (t, J = 8.4 Гц, 1H), 3,09 (dd, J = 2,8, 9,6 Гц, 1H), 2,72 - 2,79 (m, 1H), 2,26 - 2,32 (m, 1H), 2,18 (dd, J = 8,0, 16,8 Гц, 1H), 1,42 (s, 6H), 1,30 (d, J = 6,0 Гц, 3H).
4.54 O^N^N^Br H 4.27 н V (Соль ТФУ) 1 д Вычислено: 439,1 Обнаружено: 439,1
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,29 (s, ΙΗ), 9,38 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,82 (пент, J = 6,0 Гц, 1H), 3,37 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,11 (dd, J = 6,8, 9,6 Гц, 1H), 2,75 - 2,81 (m, 1H), 2,28 - 2,34 (m, 1H), 2,18 (dd, J = 8,0, 16,8 Гц, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,0 Гц, ЗН).
4.55 °<Г1 nanci ΓΊ ........X ’ оЬн Вычислено: 395,1 Обнаружено: 395,0
'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,08 (s, ΙΗ), 9,39 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64-7,70 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,83 (пент, J = 6,0 Гц, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,37 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,10 (dd, J = 6,4, 9,6 Гц, 1H), 2,75 -2,80 (m, 1H), 2,162,34 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,4 Гц, ЗН).
- 268 031601
4.56 oXQ n-^n^ci 7.28 0 гЛха Xn (Соль ТФУ) У д Вычислено: 437,2 Обнаружено: 437,2
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ 9,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,79-7,82 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,87 (пент, J = 6,0 Гц, 1H), 3,37 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 1H), 2,75 - 2,80 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 9,2, 16,8 Гц, 1H), 2,20 (dd, J = 7,6, 16,8 Гц, 1H), 1,32-1,34 (m, 9H).
4.57 Ax (Соль ТФУ) | Ύνη о Вычислено: 406,2 Обнаружено: 406,1
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,90 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 3,36 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,10 (dd, J = 6,8, 10,0 Гц, 1H), 2,74 - 2,79 (m, 1H), 2,30 (dd, J = 9,2, 16,8 Гц, 1H), 2,18 (dd, J = 8,0, 16,8 Гц, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,30 (d, J = 6,0 Гц, ЗН).
4.58 Τη o^ACi 7.48 СОуум X оХн Вычислено: 409,2 Обнаружено: 409,1
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 9,37 (s, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 4,90 (пент, J = 6,0 Гц, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,35 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,10 (dd, J = 7,2, 10,0 Гц, 1H), 2,72 - 2,78 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 9,2, 16,8 Гц, 1H), 2,17 (dd, J = 8,0, 16,8 Гц, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,4 Гц, ЗН).
4.59 N^N^CI 7.29 χ-s (Соль ТФУ) χ.0 0Хн Вычислено: 423,1 Обнаружено: 423,1
- 269 031601
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 11,06 (s, 1Н), 9,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,82 (пент, J = 6,0 Гц, 1H), 3,37 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,11 (dd, J = 6,4, 9,6 Гц, 1H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 9,6, 16,8 Гц, 1H), 2,19 (dd, J = 7,6, 16,8 Гц, 1H), 1,29-1,32 (m, 9H).
4.60 0 Vnh 7.45 0 X--NH Ho\|l Со (Соль ТФУ) γ ° >ΝΗ ( Смесь диастереомеров Вычислено: 424,1 Обнаружено: 424,0
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,32 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,13 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 4,96 - 4,83 (m, 1H), 3,37 (t, J = 9,3 Гц, 1H), 3,12 (dd, J = 9,6, 6,6 Гц, 1H), 2,84 - 2,71 (m, 1H), 2,37 - 2,12 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,0 Гц, ЗН).
4.61 -Op} ( 7.46 ВГ ЧЛ-s Золь ТФУ) Т X ο^ΝΗ Смесь диастереомеров Вычислено: 452,2 Обнаружено: 452,2
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,42 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,36 (m, 3H), 4,93 (p, J = 6,0 Гц, 1H), 3,38 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 9,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,32 (d, J = 5,8 Гц, ЗН).
4.62 Га 0Xf/V'Br Η н ДМ V0 (Соль ТФУ) Т А Вычислено: 436,2 Обнаружено: 436,2
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,17 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,7 Гц, 2H), 7,26 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 4,85 (p, J = 6,2, 5,8 Гц, 1H), 3,37 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,12 (dd, J = 9,7, 6,6 Гц, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,35-2,16 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,0 Гц, ЗН), 1,28 (s, 6H).
4.63 7.51 (Соль ТФУ) д Вычислено: 467,2 Обнаружено: 467,0
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 11,72 (bs, 1Н), 9,60 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J= 1,9 Гц, 1H), 4,92-4,80 (m, 1H), 3,37 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,11 (dd, J = 9,7, 6,6 Гц, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,38 - 2,25 (m, 3H), 2,19 (dd, J = 16,8, 7,9 Гц, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,80 - 1,55 (m, 4H), 1,32 (d, J = 6,1 Гц, ЗН).
Пример 4.64. Получение 3,3-диметил-6-(7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)бензо^]тиазол-5-ил)индолин-2-она
В соответствии с общей процедурой 4С с использованием 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она в качестве компонента сложного эфира бороновой кислоты (1 экв.) и 7-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5-ил трифторметансульфоната 4.04 (1 экв.) в
- 270 031601 качестве арилпсевдогалогенидного компонента, синтезировали 3,3-диметил-6-(7-(Щ)-1-(Щ)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо[й]тиазол-5-ил)индолин-2-он 4.64.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,614 (s, 1Н), 8,982 (s, 1Н), 7,942 (s, 1Н), 7,274 (m, 3Н), 7,061 (s, 1Н), 6,825 (s, 1Н), 4,706 (m, 1Н), 3,585 (m, 1Н), 3,399 (m, 1Н), 2,91 (m, 1Н), 2,55 (m, 2Н), 1,434 (s, 6Н), 1,34 (d, J=6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESC (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^Н^Д 422,2; обнаружено: 422,2.
Пример 4.65. Получение (R)-4-((R)-1-((5-(6-аминопиразин-2-ил)бензо[d]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. В соответствии с общей процедурой 4С с использованием 2-бис-(третбутоксикарбонил)амино-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиразина к качестве компонента боронатного сложного эфира (1,5 экв.) и 7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)бензо[й]тиазол-5-илтрифторметансульфоната (1 экв.) в качестве арилпсевдогалогенидного компонента, получали (R)-4-((R)- 1-((5-(6-аминопиразин-2-ил)бензо[d]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он и использовали без очистки.
Стадия 2. Неочищенный Щ)-4-(Щ)-1-((5-(6-аминопиразин-2-ил)бензо[й]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он со стадии 1 разбавляли в 10:1 ДХМ:ТФУ. После перемешивания в течение 3ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (градиент МсС\:вода, ТФУ-модифицированный) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((5-(6-аминопиразин-2ил)бензо[й]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-она в виде его соли ТФУ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 9,39 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 6,80 (Ьг s, 2Н), 4,84 (пент, J=6,0 Гц, 1Н), 3,36 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 3,11 (dd, J=6,8, 10,0 Гц, 1Н), 2,722,82 (m, 1Н), 2,30 (dd, J=9,6, 16,8 Гц, 1Н), 2,19 (dd, J=8,0, 16,8 Гц, 1Н), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-EST (m/z): [М+Н]+ вычислено для C17H18N5O2S: 356,1; обнаружено: 356,1.
Пример 5.01. Получение этил 1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата
5.01
К смеси 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)этанона (1,95 г, 7,53 ммоль) и этил-1Н-пиразол-3карбоксилат (1,22 г, 8,72 ммоль) в ацетоне (36 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (1,28 г, 9,23 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли в этилацетате и промывали 4:1 водой/солевым раствором. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-60% этилацетат в гексанах) с получением этил-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата 5.01.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,64-7,60 (m, 2Н), 7,51 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,96-6,92 (m, 2Н), 6,01 (s, 2Н), 4,27 (q, J=8 Гц, 2Н), 3,97 (s, 3Н), 3,92 (s, 3Н), 1,30 (t, J=8 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESC (m/z): [М+Н]+ вычислено для Q^i^Os: 319,12; обнаружено: 319,05.
Пример 5.02. Получение 6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она
Ацетат аммония (4,16 г, 54,0 ммоль) добавляли к раствору этил-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата 5.01 (195 мг, 0,61 ммоль) в уксусной кислоте (5,4 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Добавляли дополнительноые 900 мг ацетата аммония и смесь нагревали при 110°С в течение 3,5 ч, и затем охлаждали до комнатной температуры. Уксусную кислоту концентрировали и остаток разбавляли в этилацетате и промывали 1:1 водой/насыщенным водным раствором NaHCO3(BOДн). Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1:1 солевым раствором/ насыщенным водным раство- 271 031601 ром NaHCO^^H), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она 5.02, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C14H14N3O3: 272,10; обнаружено: 272,14.
Пример 5.03. Получение 4-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразина
о ы
5.02 5.03
6-(3,4-Диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-он 5.02 (74 мг, 0,27 ммоль) разбавляли в оксихлориде фосфора (1,4 мл, 15 ммоль) и смесь нагревали до 95°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь осторожно добавляли с помощью пипетки к интенсивно перемешиваемой воде (15 мл) с контролированием внутренней температуры, при скорости с поддержанием внутренней температуры ниже 45°С. Реакционную колбу промывали 15 мл этилацетата и добавляли к водной смеси для обкеспечения полного переноса. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1:1 солевым раствором/ насыщенным водным раствором
NaHCO3(BoOT), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-хлoр-6-(3,4-диметoксифенил)пиразoлo[1,5-a]пиразина 5.03.
ЖХМС- ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C14H13ClN3O2: 290,06; обнаружено: 290,10.
Пример 5.04. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметoксифенил)пиразoлo[1,5-a]пиразин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
CI
5.03
5.04
Раствор 1 М бис-(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (0,18 мл, 0,18 ммоль) добавляли к раствору
Щ)-4-(Щ)-1-гидроксиэтил)пирролидин-2-она 1.18 (22,9 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре, с образованием белого осадка. Через 8 мин раствор 4-хлор-6-(3,4 диметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиразина 5.03 (34 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (1,1 мл) добавляли в атмосфере аргона. Темно-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили путем добавления воды, солевого раствора и этилацетата и слои разделяли. Водный экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметoксифенил)пиразoлo[1,5-a]пиразин-4-илoкси)этил)пиррoлидин-2-oна 5.04.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,62 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,96 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J=6,9 Гц, 2H),
ЖХМС-ESI (m/z): [M4H] вычислено для C20H23N4O4: 383,16; обнаружено: 383,03.
Пример 5.05. Этил-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
О.
-О.
н
5.05
В соответствии с процедурой примера 5.01, начиная с 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)этанона (1,02 г, 3,92 ммоль) и этил-4-метилпиразол-3-карбоксилата (637 мг, 4,13 ммоль), синтезировали этил-1-(2-(3,4диметоксифенил)-2-оксоэтил)-4-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксилат 5.05.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C17H21N2O5: 333,14; обнаружено: 333,09.
Пример 5.06. Получение 6-(3,4-диметoксифенил)-3-метилпиразoлo[1,5-a]пиразин-4(5H)-oна
- 272 031601
В соответствии с процедурой примера 5.02, начиная с этил-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата 5.05 (93 мг, 0,28 ммоль), синтезировали 6-(3,4-диметоксифенил)-3метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-он 5.06 (78 мг).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C15H16N3O3: 286,11; обнаружено: 286,15.
Пример 5.07. Получение 4-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразина
5.06 5.07
В соответствии с процедурой примера 5.03, начиная с 6-(3,4-диметоксифеиил)-3метилпиразоло[1,5-a]пиразии-4(5H)-оиа 5.06 (78 мг, 0,273 ммоль), синтезировали 4-хлор-6-(3,4диметоксифеиил)-3-метилпиразоло [1,5-а] пиразин 5.07.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C15H15ClN3O2: 304,08; обнаружено: 304,13.
Пример 5.08. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифеиил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразии-4-
В соответствии с процедурой примера 5.04, начиная с 4-хлор-6-(3,4-диметоксифеиил)-3метилпиразоло[1,5-a]пиразииа 5.07 (58 мг, 0,191 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-(3,4диметоксифеиил)-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразии-4-илокси)этил)пирролидии-2-ои 5.08.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,48 (s, 1Н), 7,75 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,58 (dq, J=4,4, 2,1 Гц, 2H), 7,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,68 (dt, J=11,9, 6,1 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,99 (dd, J=9,3, 4,6 Гц, 1H), 2,62-2,48 (m, 2H), 2,45 (d, J=0,7 Гц, 3H), 1,53 (d, J=6,3 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C21H25N4O4: 397,18; обнаружено: 397,03.
Пример 5.09. Получение этил-4-метил-1-(2-(4-морфолииофеиил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5карбоксилата
В соответствии с процедурой примера 5.01, начиная с 2-бром-1-(4-морфолииофеиил)этаиоиа (1,45 г, 5,12 ммоль) и этил-4-метилпиразол-3-карбоксилата (837 мг, 5,43 ммоль), синтезировали этил-4-метил-1(2-(4-морфолииофеиил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат 5.09.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C20H24N3O4: 358,17; обнаружено: 358,15.
Пример 5.10. Получение 3-метил-6-(4-морфолииофеиил)пиразоло[1,5-a]пиразии-4(5H)-оиа
В соответствии с процедурой примера 5.02, начиная с этил-4-метил-1-(2-(4-морфолииофеиил)-2оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата 5.09 (96 мг, 0,269 ммоль), синтезировали 3-метил-6-(4- 273 031601 морфолинофенил )пиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-он 5.10.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для Ci7Hi9N4O2: 311,14; обнаружено: 311,19.
Пример 5.11. Получение 4-(4-(4-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)фенил)морфолина
В соответствии с процедурой примера 5.03, начиная с 3-метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5а^иразин^^^-она 5.10 (45 мг, 0,145 ммоль), синтезировали 4-(4-(4-хлор-3-метилпиразоло[1,5а]пиразин-6-ил)фенил)морфолин 5.11.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H18ClN4O: 329,11; обнаружено: 329,17.
Пример 5.12. Получение (Н)-1-((Н)-1-(4-\1етоксифенил)')тил)-4-((Н)-1-(3-\1етил-6-(4морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
Раствор 1 М трет-бутоксида калия в ТГФ (0,10 мл, 0,10 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-((R)-1гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (27 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 15 мин раствор 4-(4-(4-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразин-6ил)фенил)морфолина 5.11 (20 мг, 0,06 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) добавляли в атмосфере аргона. Через 90 мин добавляли дополнительные 14 мг ^)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 и 0,05 мл 1 М трет-бутоксида калия в ТГФ. Через 5 ч смесь гасили путем добавления насыщ. NH^Cl^^) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали 1:1 водой/солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением да-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 5.12, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C32H38ClN5O4: 556,28; обнаружено: 556,28.
Пример 5.13. Получение да-4-(^)-1-(3-метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
(R)-1 -((R)-1 -(4-метоксифе11ил )этил )-4-((R)-1 -(3-метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло [1,5а]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 5.12 (34 мг, 0,061 ммоль) разбавляли в ТФУ (1,5 мл) и смесь нагревали при 60°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную пленку разбавляли в этилацетате и промывали насыщенным
- 274 031601 водным бикарбонатом натрия. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали 1:1 солевым раствором/насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ и затем колоночной хроматографии на силикагеле (0-15% метанол в дихлорметане) с получением (R)-4-((R)-1-(3-метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 5.13.
2Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,41 (s, 1Н), 8,09-8,02 (m, 2Н), 8,02-7,94 (m, 3Н), 7,77 (s, 1Н), 5,63-5,55 (m, 1Н), 4,51-4,33 (m, 4Н), 3,65-3,53 (m, 5Н), 3,42-3,33 (m, 1Н), 3,03-2,91 (m, 1Н), 2,63-2,45 (m, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С^Н^А: 422,21; обнаружено: 422,07.
Пример 5.14. Получение 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)этанона \/ А
V-N \ /
Раствор 4-бром-1-трет-бутил-1Н-пиразол (973 мг, 4,79 ммоль) в безводном ТГФ (9,5 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. Раствор n-BuLi в гексанах (1,6 М, 3,2 мл, 5,12 ммоль) затем добавляли по каплям за 5 мин и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 80 мин. Раствор N-метокси-Nметилацетамида (0,55 мл, 5,17 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли по каплям и смесь нагревали до 0°С. Через 4 ч реакционную смесь гасили посредством добавления N^0^^ (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат в гексанах) с получением 1-(1-трет-бутил1Н-пиразол-4-ил)этанона 5.14.
2Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,01 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 2,43 (s, 3Н), 1,61 (s, 9Н).
Пример 5.15. Получение 2-бром-1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)этанона
Трибромид пиридиния (930 мг, 2,89 ммоль) медленно добавляли к раствору 1-(1-трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)этанона 5.14 (478 мг, 2,88 ммоль) в дихлорметане (9,8 мл) и абсолютного этанола (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.
Добавляли дополнительные 45 мг трибромида пиридиния. После дополнительных 7 ч смесь гасили посредством добавления 35 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические вещества промывали 50% солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)этанона 5.15, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,11 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 4,19 (s, 2Н), 1,62 (s, 9Н). этил-1-(2-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксоэтил)-4-метил-1НПример 5.16. Получение пиразол-5-карбоксилата
примера 5.01, начиная с 2-бром-1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4В соответствии с процедурой ил)этанона 5.15 (715 мг, 94% чистота, 2,74 ммоль) и этил-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (488 мг, 3,17 ммоль), синтезировали этил-1-(2-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксоэтил)-4-метил-1Н-пиразол5-карбоксилат 5.16.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C16H23N4O3: 319,17; обнаружено: 319,10.
Пример 5.17. Получение 6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)она
В соответствии с процедурой примера 5.02, начиная с этил-1-(2-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-2оксоэтил)-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата 5.16 (77 мг, 0,227 ммоль), синтезировали 6-(1-трет-бутил- 275 031601
1H-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-он 5.17. ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+Н/ вычислено для C^NsO: 272,14; обнаружено: 272,00. Пример 5.18. Получение 6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-4-хлор-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразина
В соответствии с процедурой примера 5.03, начиная с 6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она 5.17 (47 мг, 0,172 ммоль), синтезировали 6-(1-трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-4-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразин 5.18.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н/ вычислено для C14H17ClN5: 290,11; обнаружено: 289,94.
Пример 5.19. Получение (R)-4-((R)-1-(6-( 1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5a]пиразин-4-илокси)этил)- 1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой примера 5.12, начиная с 6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-4-хлор-3метилпиразоло[1,5-a]пиразина 5.18 (50 мг, 0,172 ммоль) и да-4-(да-1-гидроксиэтил)-1-(да-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 1.04 (79 мг, 0,300 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1 -(6-(1 -третбутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 5.19.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н/ вычислено для C^^^lN^: 517,28; обнаружено: 517,08.
Пример 5.20. Получение (R)-4-((R)-1-(6-( 1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5-
В соответствии с процедурой примера 5.13, начиная с (R)-4-((R)-1-(6-( 1 -трет-бутил-1Н-пиразол-4ил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 5.19 (65 мг, 0,126 ммоль), синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-( 1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 5.20.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (s, 1Н), 8,20 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 5,75-5,59 (m, 1Н), 3,60 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1Н), 3,36 (dd, J=10,1, 6,1 Гц, 1Н), 3,06-2,87 (m, 1Н), 2,62-2,46 (m, 2Н), 2,43 (d, J=0,7 Гц, 3Н), 1,63 (s, 9Н), 1,49 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+Н/ вычислено для C^nz^Oy 383,21; обнаружено: 383,11.
Пример 5.21. Получение этил-4-хлор-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5карбоксилата
- 276 031601
В соответствии с процедурой примера 5.01, начиная с 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)этанона (1,20 г, 4,63 ммоль) и метил-4-хлор-1Н-пиразол-5-карбоксилат (855 мг, 5,33 ммоль), синтезировали метил-4хлор-1 -(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-5-карбоксилат 5.21.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H16ClN2O5: 339,07; обнаружено: 339,03.
Пример 5.22. Получение 3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она
5.21
5.22
В соответствии с процедурой примера 5.02, начиная с метил-4-хлор-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата 5.21 (110 мг, 0,331 ммоль), синтезировали 3-хлор-6-(3,4диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-он 5.22.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H13ClN3O3: 306,06; обнаружено: 306,12.
Пример 5.23. Получение (R)-4-((R)-1-(3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4илокси)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
5.23
Смесь 3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она 5.22 (88 мг, 0,288 ммоль), ^)-1-(ДО-1-№)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этилметансульфоната 1.30 (129 мг, 0,38 ммоль) и карбоната цезия (144 мг, 0,44 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) нагревали при 90°C в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением да-4-(^)-1-(3-хлор-6-(3,4диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2она 5.23.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H32ClN4O5: 551,20; обнаружено: 550,88.
Пример 5.24. Получение (R)-4-((R)-1-(3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
5.23
В соответствии с процедурой примера 5.13, начиная с ^)-4-ДО)-1-(3-хлор-6-(3,4диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2- 277 031601 она 5.23 (30 мг, 0,054 ммоль), синтезировали Щ)-4-(Щ)-1-(3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5a]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 5.24.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,58 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,67-7,54 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,695,56 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (dd, J=10,0, 8,8 Гц, 1H), 3,37 (dd, J=10,1, 6,6 Гц, 1H), 3,08-2,93 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2И), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C20H22ClN4O4: 417,13; обнаружено: 416,97.
Пример 5.25.
карбоксилата
Получение этил-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-
В соответствии с процедурой примера 5.01, начиная с 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)этанона (1,19 г, 4,59 ммоль) и этил-3-метилпиразол-5-карбоксилата (820 мг, 5,32 ммоль), синтезировали этил-1-(2-(3,4диметоксифенил)-2-оксоэтил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат 5.25.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H21N2O5: 333,14; обнаружено: 333,14.
Пример 5.26. Получение 6-(3,4- диметоксифенил^-метилпиразолоЦД^пиразинЛ^Нуона
В соответствии с процедурой примера 5.02, начиная с этил-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата 5.25 (316 мг, 0,951 ммоль), синтезировали 6-(3,4-диметоксифенил)2-метилпиразоло [1,5-а] пиразин-4(5Н)-он 5.26.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H16N3O3: 286,11; обнаружено: 286,14.
Пример 5.27. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4илокси)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой примера 5.23, начиная с 6-(3,4-диметоксифенил)-2метилпиразолоЦД^пиразинЛ^Нуона 5.26 (80 мг, 0,28 ммоль) и (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этилметансульфоната 1.30 (124 мг, 0,363 ммоль), синтезировали. (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 5.27.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H35N4O5: 531,25; обнаружено: 531,00.
Пример 5.28. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
- 278 031601
В соответствии с процедурой примера 5.13. начиная с (R)-4-((R)-1-(6-(3.4- диметоксифенил)-2метилпиразоло [1.5-a]пиразин-4-илокси)этил)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 5.27 (45 мг. 0.085 ммоль). синтезировали (R)-4-((R)-1-(6-(3.4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[1.5-a]пиразин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 5.28.
1Н ЯМР (400 МГц. CDзOD): δ 8.47 (d. J=0.9 Гц. 1Н). 7.62-7.53 (ш. 2Н). 7.03 (d. J=8.9 Гц. 1Н). 6.626.53 (ш. 1Н). 5.71-5.59 (ш. 1Н). 3.93 (s. 3Н). 3.88 (s. 3Н). 3.59 (dd. J=10.2. 8.4 Гц. 1Н). 3.38-3.32 (ш. 1Н). 3.02-2.90 (ш. 1Н). 2.60-2.48 (ш. 2Н). 2.47 (s. 3Н). 1.50 (d. J=6.2 Гц. 3Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]* вычислено для C21H25N4O4: 397.18; обнаружено: 397.06.
Пример 5.29. Получение карбоксилата этил-4-бром-1-(2-(3.4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-
В соответствии с процедурой примера 5.01. начиная с 2-бром-1-(3.4-диметоксифенил)этанона (999 мг. 3.86 ммоль) и этил-4-бром-1Н-пиразол-5-карбоксилата (995 мг. 4.54 ммоль). синтезировали этил-4бром-1-(2-(3.4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат 5.29 (143 мг).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]* вычислено для С^Н^В^Л: 397.03; обнаружено: 396.99.
Пример 5.30. Получение 3-бром-6-(3.4-диметоксифенил)пиразоло[1.5-a]пиразин-4(5H)-она:
5.29 5.30
В соответствии с процедурой примера 5.02. начиная с этил-4-бром-1-(2-(3.4-диметоксифенил)-2оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата 5.29 (92 мг. 0.231 ммоль). синтезировали 3-бром-6-(3.4диметоксифенил)пиразоло[1.5-a]пиразин-4(5H)-он 5.30 (61 мг).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M+H]* вычислено для С^Н^В^^: 350.01; обнаружено: 350.15.
Пример 5.31. Получение (R)-4-((R)-1-(3-бром-6-(3.4-диметоксифенил)пиразоло[1.5-a]пиразин-4илокси)этил)-1 -((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурами примеров 5.12 и 5.12. начиная с 3-бром-6-(3.4диметоксифенил)пиразоло[1.5-a]пиразин-4(5H)-она 5.30 (61 мг. 0.175 ммоль). синтезировали (R)-4-((R)1-(3-бром-6-(3.4-диметоксифенил)пиразоло[1.5-a]пиразин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 5.31 (60 мг).
- 279 031601
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C29H32BrN4O5: 595,15; обнаружено: 594,65.
Пример 5.32. Получение (R)-4-((R)-1-(3-брoм-6-(3,4-диметoксифенил)пиразoлo[1,5-a]пиразин-4-
процедурой примера 5.13, начиная с ^)-4-(^)-1-(3-бром-6-(3,4В соответствии с диметoксифенил)пиразoлo[1,5-a]пиразин-4-илoкси)этил)-1-((R)-1-(4-метoксифенил)этил)пиррoлидин-2она 5.31 (41 мг, 0,069 ммоль), синтезировали ^)-4-(^)-1-(3-бром-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5a]пиразин-4-илoкси)этил)пиррoлидин-2-oн 5.32 (6,5 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,63 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,95 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,62 (s, 1h), 3,93 (d, J=1,0 Гц, 3H), 3,88 (d, J=1,0 Гц, 3H), 3,60 (t, J=9,3 Гц, 1H), 3,423,36 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,74-2,52 (m, 2H), 1,55 (d, J=6,3 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C20H22BrN4O4: 461,07; обнаружено: 460,76.
Пример 5.33. Получение 2-(бензилокси)-6-хлорпиразина CI^N C'^N nX ---- ιγ
Cl OBn
5.33
К охлажденной смеси гидрида натрия (60%, 300 мг, 7,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли по каплям бензиловый спирт (0,75 мл, 7,24 ммоль). Через 30 мин добавляли 2,6-дихлорпиразин (999 мг, 6,71 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После гашения насыщ. НН4С1(водн) смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические вещества промывали водой затем солевым раствором. Органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(бензилокси)-6-хлорпиразина 5.33 (1,45 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,17 (dd, J=3,7, 0,6 Гц, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 3H), 5,39 (s, 2H).
Пример 5.34. Получение триметилбензолсульфонат
-амино-3-(бензилокси)-5-хлорпиразин-1 -ий
2,4,6-
Раствор 2-(бензилокси)-6-хлорпиразина 5.33 (559 мг, 2,53 ммоль) в дихлорметане (12 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. Добавляли O-(мезитилсульфoнил)гидрoксиламин (644 мг, 2,99 ммоль, полученный с использованием процедура аналогичной процедуре, о которой сообщалось в Org. Proc. Res. Dev. 2009, 73, 263-267), промывая дополнительным ДХМ (2 мл), и смесь нагревали до кт. Через 72 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-амино-3-(бензилокси)-5хлорпиразин-1-ия 2,4,6-триметилбензолсульфоната 5.34, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M]4 вычислено для C11H11ClN3O: 236,06; обнаружено: 236,08.
Пример 5.35. Получение метил 4-(бензилoкси)-6-хлoрпиразoлo[1,5-a]пиразин-3-карбoксилата
Карбонат калия (457 мг, 3,31 ммоль) добавляли к смеси 1-амино-3-(бензилокси)-5-хлорпиразин-1-ия
- 280 031601
2,4,6-триметилбензолсульфоната 5.34 (992 мг, 2,28 ммоль) и метилпропионата (0,24 мл, 2,66 ммоль) в ДМФА (11 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение в течение ночи, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали 50% солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гексаны) с получением метил-4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксилата 5.35 (320 мг).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C^bCIN^: 318,06; обнаружено: 318,00.
Пример 5.36. Получение 6-хлор-4-метоксипиразоло[1,5-a]пиразин
Стадия 1. Метил-4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксилат (5.35) (894 мг, 2,81 ммоль) суспендировали в ТГФ (7,5 мл), воде (2,5 мл) и MeOH (2,5 мл). После перемешивания в течение при 30°C в течение 5 ч, ВЭЖХ показала один основной продукт. Реакционную смесь подкисляли водной HCl и разделяли между водой, EtOAc и 2-Ме-ТГФ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 3 раза смесью EtOAc и 2-Ме-ТГФ. Объединенную органическую фазу концентрировали с получением неочищенной 6-хлор-4-метоксипиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C8H7ClN3O3: 228,0; обнаружено: 228,1.
Стадия 2. Неочищенную 6-хлор-4-метоксипиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоновую кислоту со стадии выше (611 мг, 2,68 ммоль) растворяли совместно с трифторацетатом палладия(П) (401 мг, 1,2 ммоль) в ДМФА (24 мл). Добавляли ДМСО (1,6 мл) и ТФУ (2 мл, 26 ммоль) и полученную смесь нагревали до 110°C. После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и разделяли между EtOAc, насыщенным водным NaHCO3 и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали с помощью силикагеля (530% EtOAc в гексанах) с получением 6-хлор-4-метоксипиразоло[1,5-a]пиразина 5.36.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C7H7ClN3O: 184,0; обнаружено: 184,2.
Примеры 5.37 и 5.38. Получение 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиразин-4-ол и 6-бромпиразоло[1,5a]пиразин-4-ола
5.36 5.37 5.38
В виале высокого давления HBr (0,25 мл, 4,6 ммоль) в воде добавляли к раствору 6-хлор-4метоксипиразоло[1,5-a]пиразина 5.36 (117 мг, 0,64 ммоль) в уксусной кислоте (7 мл). Раствор нагревали в герметичной виале при 60°C. Через 3,5 ч реакционную смесь охлаждали до кт и осторожно разделяли между этилацетатом и насыщ. водн. NaHCO3. Твердый NaHCO3 добавляли до замедления барботирования и pH становился >7. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали 1:1 солевым раствором/насыщ. NaHCO^^. Органический слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 6-хлорпиразоло[1,5a]пиразин-4-ола 5.37 и 6-бромпиразоло[1,5-a]пиразин-4-ола 5.38 (122 мг), которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиразин-4-ол 5.37:
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C6H5ClN3O: 170,00; обнаружено: 169,97.
6-Бромпиразоло [1 ^^пиразинЛ-ол 5.38:
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C6H5BrN3O: 213,95; обнаружено: 213,97.
Примеры 5.39 и 5.40. Получение ^)-4-(^)-1-((6-хлорпиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)окси)этил)-1(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он и (R)-4-((R)-1-((6-бромпиразоло[1,5-a]пиразин-4ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
- 281 031601
5.37 5.38
Смесь 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиразин-4-ола 5.37 и 6-бромпиразоло[1,5-а]пиразин-4-ола 5.38 (122 мг), карбоната цезия (304 мг, 0,93 ммоль) и ^)-1-(да-1-(да-1-(4-метоксифеиил)этил)-5-оксопирролидии-3ил)этилметаисульфоиата 1.30 (328 мг, 0,96 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали при 90°C. Через 5 ч добавляли дополнительные 102 мг мезилата 1.30. После дополнительных 3 ч добавляли 26 мг мезилата 1.30 и 30 мг Cs2CO3 и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем охлаждали до кт, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объедииеииые органические вещества промывали 50% солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии иа силикагеле (0-50% этилацетат/гексаиы) с получением смеси (Н)-4-((Н)-1-((6-хлор1 шразоло [1,5-a] пиразии-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4метоксифеиил)этил)пирролидии-2-оиа 5.39 и (R)-4-((R)-1-((6-бромпиразоло[1,5-a]пиразии-4ил)окси)этил)-1-(да-1-(4-метоксифеиил)этил)пирролидии-2-оиа 5.40 (129 мг).
(Н)-4-((Н)-1-((6-хлорпиразоло [1,5-a] пиразии-4-ил )окси)этил )-1-((R)-1-(4метоксифеиил)этил)пирролидии-2-оиа 5.39:
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C21H24ClN4O3: 415,15; обнаружено: 414,92.
(Н)-4-((Н)-1-((6-бро\п 1иразоло|1,5-a]пиразии-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4метоксифеиил)этил)пирролидии-2-оиа 5.40:
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C21H24BrN4O3: 459,10; обнаружено: 458,86.
Примеры 5.41 и 5.42. Получение да-4-(да-1-((6-хлорпиразоло[1,5-а]пиразии-4ил)окси)этил)пирролидии-2-оиа и (R)-4-((R)-1 -((6-бромпиразоло [1,5-a] пиразии-4ил)окси)этил)пирролидии-2-оиа
5.39 5.40
Смесь (R)-4-((R)-1-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиразии-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифеиил)этил)пирролидии-2-оиа 5.39 и (R)-4-((R)-1-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиразии-4-илокси)этил)1-(^)-1-(4-метоксифеиил)этил)пирролидии-2-оиа 5.40 (111 мг) в ТФУ (5 мл) нагревали при 60°C в течение 24 ч. После охлаждения до кт остаток разбавляли в 25 мл этилацетата и промывали 15 мл насыщ. водным NaHCO3. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали 1:1 солевым раствором/иасыщ. NaHCO^^), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (R)-4-((R)-1-((6-хлорпиразоло[1,5-a]пиразии-4ил)окси)этил)пирролидии-2-оиа 5.41 и (R)-4-((R)-1-((6-бромпиразоло [1,5-a]пиразии-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.42 (75 мг), который использовали без дополнительной очистки.
(Н)-4-((Н)-1-((6-хлорпиразоло[1,5-a]пиразии-4-ил)окси)этил)пирролидии-2-ои 5.41:
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C12H14ClN4O2: 281,07; обнаружено: 281,01.
(R)-4-((R)-1-((6-бромпиразоло[1,5-a]пиразии-4-ил)окси)этил)пирролидии-2-ои 5.42:
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C12H14BrN4O2: 325,02; обнаружено: 325,03.
Пример 5.43. Получение трет-бутил-4-(4-(4-((Н)-1-((Н)-5-оксо11ирролиди11-3ил)этокси)пиразоло [1,5-a] пиразии-6-ил)феиил)пиперазии-1-карбоксилата
- 282 031601
5.41 5.42 (И)-4-((И)-1-(6-хлор11иразоло|1,5-а|11ирази11-4(R)-4-((R)-1 -(6-бромпиразоло [1,5-я]пиразин-4виале
5.41 смесь и
В 5-мл микроволновой илокси)этил)пирролидин-2-она илокси)этил)пирролидин-2-она 5.42 (37,6 мг), 4-(4-N-Boc-пиперазино)фенилбороновой кислоты (64 мг, 0,21 ммоль), карбоната цезия (138 мг, 0,42 ммоль) и катализатора PEPPSI-IPr (12 мг, 0,02 ммоль) разбавляли в диметоксиэтане (1,8 мл) и воде (0,9 мл). После откачки и повторного наполнения азотом смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 70 мин. Реакционную смесь охлаждали до кт, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-7% MeOH/СН^Е) с получением трет-бутил-4-(4-(4-(^)-1-(^)5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата 5.43 (52,2 мг).
ЖХМС-ESH (m/z): [M+H]+ вычислено для dyH^N^: 507,26; обнаружено: 507,04.
Пример 5.44. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она
трет-Бутил-4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-6ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 5.43 (51 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл, 52,23 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч реакционную смесь концентрировали и азеотропировали с толуолом с получением (R)-4-((R)-1-((6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.44 в виде соли трифторуксусной кислоты (41 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3аВ): δ 8,57 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J=5,7, 3,2 Гц, 3Н), 7,12 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 6,81 (dd, J=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 5,68 (t, J=6,1 Гц, 1Н), 3,60 (dd, J=10,2, 8,4 Гц, 1Н), 3,53-3,45 (m, 4Н), 3,423,37 (m, 4Н), 3,37-3,32 (m, 1Н), 3,02-2,92 (m, 1Н), 2,62-2,42 (m, 2Н), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^Oy 407,21; обнаружено: 407,17.
Пример 5.45. Получение ^)-4-(^)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Уксусный ангидрид (5 мкл, 0,05 ммоль) добавляли к раствору ^)-4-(^)-1-(6-(4-(пиперазин-1
- 283 031601 ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 2,2,2-трифторацетата 5.44 (22,38 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламина (0,05 мл, 0,33 ммоль) в дихлорметане (1,8 мл) при комнатной температуре. Через 90 мин реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель и очищали (0-8% метанол/дихлорметан) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.45 (17,1 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,55 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,01-7,86 (m, 3Н), 7,14-7,03 (m, 2Н), 6,80 (dd, J=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 5,69 (р, J=6,1 Гц, 1Н), 3,73 (ddd, J=15,9, 6,4, 4,1 Гц, 4Н), 3,59 (dd, J=10,2, 8,4 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (m, 1Н), 3,32-3,27 (m, 2Н), 3,25 (dd, J=6,3, 4,2 Гц, 2Н), 3,03-2,90 (m, 1Н), 2,61-2,42 (m, 2Н), 2,16 (s, 3Н), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
ЖХМС-BSE (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H29N6O3: 449,22; обнаружено: 449,18.
Пример 5.46. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Ангидрид метансульфоновой кислоты (9,3 мг, 0,05 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-((R)-1-(6-(4(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 2,2,2-трифторацетата 5.44 (22,38 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламина (0,05 мл, 0,36 ммоль) в дихлорметане (1,8 мл). Через 2 ч реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель и очищали (0-8% метанол/дихлорметан) с получением (R)-4-((R)-1-((б-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.46 (19,2 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,55 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,99-7,88 (m, 3Н), 7,12-7,03 (m, 2Н), 6,80 (dd, J=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 5,75-5,64 (m, 1Н), 3,59 (dd, J=10,2, 8,4 Гц, 1Н), 3,41-3,33 (m, 9Н), 3,03-2,91 (m, 1Н), 2,89 (s, 3Н), 2,61-2,42 (m, 2Н), 1,50 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H29N6O4S: 485,19; обнаружено: 485,16.
Пример 5.47. Получение трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-б-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата
В соответствии с процедурой примера 5.43, начиная со смеси Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлорпиразоло[1,5a]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 5.41 и (R)-4-((R)-1-(б-бромпиразоло[1,5-a]пиразин-4илокси)этил)пирролидин-2-она 5.42 (37,62 мг) и трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата 7.08 (71 мг, 0,17 ммоль), синтезировали третбутил-4-(2-метокси-4-(4-(R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-бил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 5.47 (51 мг).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H37N6O5: 537,27; обнаружено: 537,15.
Пример 5.48. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 284 031601
трет-Бутил-4-(2-метокси-4-(4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-6ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 5.47 (51 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл, 52,23 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч реакционную смесь концентрировали и азеотропировали с толуолом с получением (R)-4-((R)-1-((6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.48 в виде соли трифторуксусной кислоты (40 мг).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C23H29N6O3: 437,22; обнаружено: 437,18.
Пример 5.49. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3метоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Уксусный ангидрид (5 мкл, 0,05 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифторацетата (R)-4-((R)-1-(6(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 5.48 (22,4 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламина (0,05 мл, 0,33 ммоль) в дихлорметане (1,8 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель и очищали (0-8% метанол/дихлорметан) с получением (R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3метоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.49 (15,9 мг).
2Н ЯМР (400 МГц, CDзOD): δ 8,64 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,64-7,57 (m, 2Н), 7,04 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (dd, J=2,3, 0,9 Гц, 1Н), 5,68 (р, J=6,1 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,73 (dt, J=17,8, 5,1 Гц, 4Н), 3,60 (dd, J=10,2, 8,4 Гц, 1Н), 3,38-3,32 (m, 1Н), 3,14-3,04 (m, 4Н), 3,03-2,92 (m, 1Н), 2,62-2,43 (m, 2Н), 2,15 (s, 3Н), 1,52 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C25H31N6O4: 479,23; обнаружено: 479,24.
Пример 5.50. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Ангидрид метансульфоновой кислоты (9,5 мг, 0,05 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-((R)-1-(6-(3метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 2,2,2трифторацетата 5.48 (22,4 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламина (0,05 мл, 0,36 ммоль) в дихлорметане (1,8 мл). Через 2 ч реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель и очищали (0-8% мета- 285 031601 нол/дихлорметан) с получением ^)-4-(^)-1-((6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фeнил)пиpазoлo[1,5-a]пиpазин-4-ил)oкси)этил)пиppoлидин-2-oна 5.50 (19 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,65 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 5,68 (q, J=6,1 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,60 (dd, J=10,2, 8,4 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=6,3, 3,5 Гц, 4Н), 3,35 (dd, J=10,2, 6,0 Гц, 1H), 3,19 (dd, J=6,2, 3,6 Гц, 4Н), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,61-2,41 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Пример 5.51. Получение (4-(бeнзилoкси)-6-хлopпиpазoлo[1,5-a]пиpазин-3-ил)мeтанoла
5.35 5.51
Раствор мeтил-4-(бeнзилoкси)-6-хлopпиpазoлo[1,5-a]пиpазин-3-каpбoксилата 5.35 (427 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (6 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. Затем медленно добавляли раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1 М, 1,52 мл, 1,52 ммоль) и смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли эфиром и охлаждали до 0°С. Затем ее гасили путем добавления 0,060 мл воды, 0,060 мл 15% NaOH^H) и 0,18 мл воды и нагревали до комнатной температуры. Через 15 мин добавляли MgSO4 и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гексаны) с получением (4-(бeнзилoкси)-6-хлopпиpазoлo[1,5-a]пиpазин-3ил)метанола 5.51 (143 мг).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H13ClN3O2: 290,06; обнаружено: 290,05.
Пример 5.52. Получение 6-хлop-3-мeтилпиpазoлo[1,5-a]пиpазин-4-oла
5.51 5.52
Триэтилсилан (0,2 мл, 1,25 ммоль) медленно добавляли к раствору (4-(бензилокси)-6хлopпиpазoлo[1,5-a]пиpазин-3-ил)мeтанoла 5.51 (142 мг, 0,49 ммоль) в ТФУ (3 мл). Через 19 ч добавляли дополнительные 0,4 мл триэтилсилана и смесь нагревали до 60 градусов в течение 4,5 ч. Смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли в ДХМ и промывали насыщ. NaHCO^^). Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-хлор-3мeтилпиpазoлo[1,5-a]пиpазин-4-oла 5.52 (90 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C7H7ClN3O: 184,02; обнаружено: 184,00.
Пример 5.53. Получение ^)-4-№)-1-((6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)окси)этил)-1((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она
Смесь 6-хлop-3-мeтилпиpазoлo[1,5-a]пиpазин-4-oла 5.52 (48 мг, 0,262 ммоль), (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этилметансульфоната 1.30 (135 мг, 0,394 ммоль) и карбоната цезия (136 мг, 0,417 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 90°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до кт, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали 50% солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) с получением (R)-4-((R)-1-((6-хлop-3-мeтилпиpазoлo[1,5-a]пиpазин-4-ил)oкси)этил)-1-((R)1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 5.53 (37 мг).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H26ClN4O3: 429,16; обнаружено: 428,87.
Пример 5.54. Получение ^)-4-(^)-1-((6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 286 031601
о
5.54 (R)-4-((R)-1 -(6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-илокси)этил)-1 -((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 5.53 (31 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 1,5 мл ТФУ и смесь нагревали при 60°С. Через 17 ч реакционную смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли в этилацетате и промывали насыщ. NaTOO^^. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали 1:1 насыщ. NaHCO3(вOдH)/солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением да-4-(да-1-((6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.54 (21 мг), который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI* (m/z): [М+Н]+ вычислено для СвНц^ША: 295,09; обнаружено: 295,00.
Пример 5.55. Получение трет-бутил-4-(4-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата
рн
5.55
В 5-мл микроволновой виале ^)-4-(да-1-(6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 5.54 (21 мг, 0,07 ммоль), 4-(4-N-Boc-Пиперазино)фенилбороновую кислоту (34 мг, 0,11 ммоль), карбонат цезия (74 мг, 0,23 ммоль) и катализатор PEPPSI-IPr (8 мг, 0,01 ммоль) разбавляли в диметоксиэтане (1,6 мл) и воде (0,8 мл). После откачки и повторного наполнения азотом, смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 70 мин. Реакционную смесь охлаждали до кт, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-7% MeOH/CH2C12) с получением трет-бутил-4-(4-(3-метил4-((R)- 1-(да-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)фенил)пиперазин-1 карбоксилата 5.55 (25,2 мг).
ЖХМС-ESX (m/z): [М+Н]+ вычислено для C28H37N6O4: 521,28; обнаружено: 520,96.
Пример 5.56. Получение да-4-(да-1-((3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
5·55 5.56 трет-Бутил-4-(4-(3-метил-4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-6ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (20,2 мг, 0,04 ммоль) 5.55 растворяли в ТФУ (1,5 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и азео
- 287 031601 тропировали с толуолом с получением да-4-(да-1-((3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.56 в виде соли трифторуксусной кислоты (21 мг).
ЖХМС-ESI+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^ХЮу 421,23; обнаружено: 421,20.
Пример 5.57. Получение да-4-(да-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метилпиразоло[1,5а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Уксусный ангидрид (3,1 мкл, 0,03 ммоль) добавляли к раствору, 2,2-трифторацетата (R)-4-((R)-1-(3метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло [1,5-а]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 2 5.56 (14,6 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламина (0,03 мл, 0,21 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь непосредственно загружали на силикагель и очищали (0-10% метанол/дихлорметан) с получением да-4-(да-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3метилпиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.57 (11 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDзOD): δ 8,41 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,06 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,68 (q, J=6,0 Гц, 1Н), 3,73 (dt, J=15,9, 5,2 Гц, 4Н), 3,60 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1Н), 3,36 (dd, J=10,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,32-3,24 (dt, J=16,0, 5,3 Гц, 4Н), 3,07-2,92 (m, 1Н), 2,63-2,47 (m, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,15 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,51 (dd, J=6,3, 1,0 Гц, 3H).
ЖХМС^Г (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Д: 463,64; обнаружено: 463,20.
Пример 5.58. Получение да-4-(да-1-((3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Триэтиламин (0,02 мл, 0,14 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-((R)-1 -(3-метил-6-(4-( п ни 1еразин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 2,2,2-трифторацетата 5.56 (5,8 мг, 0,011 ммоль) в ДХМ (1 мл). Добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (2,3 мг, 0,013 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли дополнительные 1,4 мг ангидрида метансульфоновой кислоты. Через 30 мин реакционную смесь загружали на силикагель и очищали (0-7% метанол/дихлорметан) с получением да-4-(да-1-((3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 5.58 (3,8 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDзOD): δ 8,42 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,98-7,84 (m, 2Н), 7,73 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,69 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,61 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1Н), 3,43-3,33 (m, 9Н), 3,00 (р, J=7,3 Гц, 1Н), 2,89 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 2,64-2,47 (m, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 1,51 (dd, J=6,3, 1,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ЕЯ1+ (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^НзьЛЮ^: 499,20; обнаружено: 499,17.
Пример 5.59. Получение трет-бутил-4-(2-метокси-4-(3-метил-4-((Р)-1-((Р)-5-оксо11ирролиди11-3ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата
- 288 031601
В соответствии с процедурой примера 5.55, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-(6-хлор-3-метилпиразоло[1,5a]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 5.54 (25,3 мг, 0,086 ммоль) и трет-бутил-4-(2-метокси-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата 7.08 (44 мг, 0,105 ммоль), синтезировали трет-бутил-4-(2-метокси-4-(3-метил-4-(Щ)- 1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 5.59 (35 мг).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H39N6O5: 551,29; обнаружено: 551,16.
Пример 5.60. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
559 5.60 трет-Бутнл-4-(2-метоксн-4-(3-метнл-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопнрролнднн-3-нл)этоксн)пиразоло[1,5a]пиразин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 5.59 (35 мг, 0,06 ммоль) растворяли в ТФУ (2,5 мл, 32,7 ммоль) н смесь перемешивали прн комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали н азеотропнровалн с толуолом с получением Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3-метоксн-4-(пнперазнн-1-нл)феннл)3-метнлпнразоло[1,5-a]пнразнн-4-нл)оксн)этнл)пнрролнднн-2-она 5.60 в виде солн трнфторуксусной кнслоты (36 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,53 (s, 1Н), 7,77 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,77-5,62 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,61 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,38 (q, J=4,8 Гц, 5Н), 3,35-3,31 (m, 4H), 3,07-2,95 (m, 1H), 2,64-2,48 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H31N6O3: 451,24; обнаружено: 451,29.
Пример 5.61. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетнлпнперазнн-1-нл)-3-метокснфеннл)-3метнлпнразоло[1,5-a]пнразнн-4-нл)оксн)этнл)пнрролнднн-2-она
О
Уксусный ангндрнд (4 мкл, 0,04 ммоль) добавляли к раствору Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3-метоксн-4(пнперазнн-1-нл)феннл)-3-метнлпнразоло[1,5-a]пнразнн-4-нлоксн)этнл)пнрролнднн-2-он 2,2,2трнфторацетата 5.60 (18,1 мг, 0,03 ммоль) н трнэтнламнна (0,04 мл, 0,28 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. Через 90 мин реакционную смесь непосредственно загружали на силикагель н очнщалн (0-8% метанол/днхлорметан) с получением Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетнлпнперазнн-1-нл)-3метокснфеннл)-3-метнлпнразоло[1,5-a]пнразнн-4-нл)оксн)этнл)пнрролнднн-2-она 5.61 (13,6 мг).
- 289 031601 2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,50 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,62-7,54 (m, 2Н), 7,03 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,67 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,97 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 3,73 (dt, J=17,8,5,2 Гц, 4Н), 3,61 (t, J=9,4 Гц, 1Н), 3,37 (dd, J=10,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,14-3,09 (m, 2Н), 3,05 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,03-2,95 (m, 1Н), 2,64-2,48 (m, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,15 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,53 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н/ вычислено для C23H29N6O2: 493,25; обнаружено: 493,27.
Пример 5.62. Получение да-4-(да-1-((6-(3-метоксн-4-(4-(метнлсульфоннл)пнперазнн-1-нл)феннл)3-метнлпнразоло[1,5-a]пнразнн-4-нл)оксн)этнл)пнрролнднн-2-она
Трнэтнламнн (0,04 мл, 0,28 ммоль) добавляли к раствору (Н)-4-((Н)-1-(6-(3-метокси-4-(||и11ерази11-1нл)феннл)-3-метнлпнразоло[1,5-a]пнразнн-4-нлоксн)этнл)пнрролнднн-2-он 2,2,2-трнфторацетата 5.60 (15,2 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл). Ангидрид метансульфоновой кислоты (6,8 мг, 0,04 ммоль) затем добавляли к указанному раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч смесь загружали непосредственно на силикагель и очищали (0-8% метанол/дихлорметан) с получением да-4-(^)-1-((6-(3-метоксн-4-(4-(метнлсульфоннл)пнперазнн-1 -нл)феннл)-3-метнлпнразоло[1,5a]пнразнн-4-нл)оксн)этнл)пнрролнднн-2-она 5.62 (12,1 мг).
2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,50 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,58 (dt, J=10,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,05 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,67 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,96 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 3,61 (dd, J=10,1, 8,7 Гц, 1Н), 3,42-3,36 (m, 4Н), 3,41-3,35 (m, 1Н), 3,22-3,15 (m, 4н), 3,08-2,94 (m, 1Н), 2,89 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 2,63-2,48 (m, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 1,53 (dd, J=6,3, 1,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н/ вычислено для C25H33N6O5S: 529,22; обнаружено: 529,28.
Пример 5.63. Получение да-4-(да-1-((6-(3-метоксн-4-(4-(оксетан-3-нл)пнперазнн-1-нл)феннл)-3метнлпнразоло[1,5-a]пнразнн-4-нл)оксн)этнл)пнрролнднн-2-она
^^дннзопропнлэтнламнн (0,02 мл, 0,09 ммоль) добавляли к смеси 2,2,2-трнфторацетата (R)-4((R)-1 -(6-(3-метоксн-4-(пнперазнн-1 -нл)феннл)-3-метнлпнразоло [1 Д^пнразнн^нлоксн)этнл)пнрролнднн-2-она 5.60 (21,45 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при комнатной температуре. Добавляли 3-оксетанон (0,03 мл, 0,39 ммоль), с последующим добавлением трнацетокснборгндрнда натрия (58 мг, 0,27 ммоль) и смесь нагревали при 50°C. Через 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 20 мл этнлацетата и промывали 8 мл водой/10 мл насыщ. Na^O^^). Слон разделяли и водный слой экстрагировали этнлацетатом. Объеднненные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-12% MeOH/CH2Cl2) с получением да-4-(да-1-((6-(3-метоксн-4-(4(оксетан-3-нл)пнперазнн-1-нл)феннл)-3-метнлпнразоло[1,5-a]пнразнн-4-нл)оксн)этнл)пнрролнднн-2-она 5.63 (9 мг).
2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,49 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,58 (s, 2Н), 7,05 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 5,68 (р, J=6,1 Гц, 1Н), 4,73 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 4,65 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,68-3,54 (m, 2Н), 3,37 (dd, J=10,1, 6,1 Гц, 1Н), 3,23-3,09 (m, 4Н), 3,07-2,94 (m, 1Н), 2,65-2,47 (m, 6Н), 2,45 (s, 3Н), 1,53 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+Н/ вычислено для C27H35N6O4: 507,26; обнаружено: 507,32.
Пример 5.64. Получение 6-хлор-4-((Н)-1-((Н)-1-((Н)-1-(4-метоксифе11ил)этил)-5-оксо11ирролиди11-3нл)этоксн)пнразоло[1,5-a]пнразнн-3-карбоннтрнла
- 290 031601
Р \
Стадия 1. 1-амино-3-(бензилокси)-5-хлорпиразин-1-ий 2.4.6-триметилбензолсульфонат (5.34) (657 мг. 1.51 ммоль) суспендировали в 1.4-диоксане (5.75 мл) и добавляли акрилонитрил (0.23 мл. 3.5 ммоль) с последующим добавлением iPr2NEt (0.32 мл. 1.9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1.75 ч при кт и DDQ (720 мг. 3.2 ммоль) добавляли одной порцией. Полученную смесь перемешивали дополнительные 1 ч и затем разделяли между EtOAc. водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4. фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением 4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1.5-а]пиразин-3-карбонитрила.
2Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-d): δ 8.22 (s. 1Н). 8.18 (s. 1Н). 7.61-7.55 (ш. 2Н). 7.45-7.39 (ш. 2Н). 7.39-7.33 (ш. 1Н). 5.67 (s. 2Н).
Стадия 2. 4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1.5-a]пиразин-3-карбонитрил (295 мг. 1.04 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) в атмосфере Ar и полученную смесь охлаждали до -78°С в атмосфере Ar. Затем добавляли 1.0 М BBr3 в растворе ДХМ (5.2 мл. 5.2 ммоль) и полученную смесь перемешивали 15 мин и затем удаляли с холодной бани. После перемешивания в течение дополнительных 1.25 ч реакционную смесь гасили смесью Et3N (4.3 мл. 31 ммоль). Et2NH (0.21 мл. 2.1 ммоль) и MeOH (5 мл). После перемешивания в течение дополнительных 10 мин. реакционную смесь концентрировали и разбавляли в MeOH. Смесь концентрировали и концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% ацетон в гексанах) с получением 6-хлор-4-гидроксипиразоло[1.5-а]пиразин-3-карбонитрила.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*H]+ вычислено для C7H4C1N4O: 195.0; обнаружено: 194.7.
Стадия 3. 6-Хлор-4-гидроксипиразоло[1.5-a]пиразин-3-карбонитрил (122 мг. 0.627 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл). Добавляли ^)-4-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2он 1.05 (255 мг. 0.97 ммоль) и PPh3 (255 мг. 0.97 ммоль) с последующим добавлением диэтилазодикарбоксилата (0.16 мл. 1.0 ммоль). Полученную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 45 мин. Смесь затем охлаждали до кт. оставляли отстаиваться в течение ночи и концентрировали на 2 г силикагеля. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (25-100% EtOAc в гексанах) получали 6-хлор-4-(^)-1-(^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1.5a]пиразин-3-карбонитрил (5.64).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*H]+ вычислено для С^Н^СШ^: 440.1; обнаружено: 439.8.
Пример 5.66. Получение 6-(3.4-диметоксифенил)-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1.5-a] ι шрази! ι-3-карбо! нитрила
О \
Стадия 1. Промежуточное соединение 5.64 (41 мг. 0.093 ммоль) растворяли в ТФУ (1.5 мл) и полученный раствор нагревали до 70°С. После перемешивания в течение 6.5 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разделяли между EtOAc. водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4. фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 6-хлор-4-(^)-1-(^)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1.5-а]пиразин-3-карбонитрила (5.65). который использовали без дополнительной очистки.
- 291 031601
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C13H13CIN5O2: 306,1; обнаружено: 305,8.
Стадия 2. Неочищенное промежуточное соединение 5.65 с предыдущей стадии, (3,4диметоксифенил)бороновую кислоту (34 мг, 0,19 ммоль), K3PO4 (79 мг, 0,37 ммоль) и бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (3,3 мг, 0,005 ммоль) разбавляли в 1,4диоксане (1,35 мл) и воде (0,14 мл) в атмосфере Ar. Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°C. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь разделяли между EtOAc, водой и солевым раствором и полученную эмульсию фильтровали через пробку из целита. Целит промывали ДХМ с элюированием всех продуктов и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) с получением 6-(3,4-диметоксифенил)4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбонитрила 5.66.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H22N5O4: 408,2; обнаружено: 407,9.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 9,22 (s, 1Н), 8,68 (s, 1Н), 7,70 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,56-5,45 (m, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,41-3,33 (m, 1Н), 3,25-3,15 (m, 1Н), 2,93-2,81 (m, 1Н), 2,35-2,27 (m, 2Н), 1,46 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Пример 5.68. Получение 6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбонитрила
Стадия 1. Промежуточное соединение 5.64 (218 мг, 0,496 ммоль), (4-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)бороновую кислоту (303 мг, 0,99 ммоль), K3PO4 (420 мг, 2,0 ммоль) и бнс-[дн-трет-бутнл(4-днметнламннофеннл)фосфнн]днхлорпалладнй(П) (18 мг, 0,025 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (0,72 мл). Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°C. После завершения реакционную смесь разделяли между EtOAc, водой н солевым раствором. Фазы разделяли н водную фазу экстрагировали EtOAc. Объеднненную органическую фазу сушнлн над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на снлнкагеле с получением трет-бутнл-4-(4-(3-цнано-4-(Щ)-1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метокснфеннл)этнл)-5оксопнрролнднн-3-нл)этоксн)пнразоло[1,5-a]пнразнн-6-нл)феннл)пнперазнн-1-карбокснлата.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H44N7O5: 666,3; обнаружено: 666,3.
Стадия 2. трет-Бутнл-4-(4-(3-цнано-4-(Щ)-1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метокснфеннл)этнл)-5оксопнрролнднн-3-нл)этоксн)пнразоло[1,5-a]пнразнн-6-нл)феннл)пнперазнн-1-карбокснлат (215 мг,
0,323 ммоль) растворяли в ТФУ (7,4 мл) н полученный раствор нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 14 ч реакционную смесь охлаждали н концентрировали. Полученную неочищенную соль ТФУ 4-((R)-1-((R)-5-оксопнрролнднн-3-нл)этоксн)-6-(4-(пнперазнн-1-нл)феннл)пнразоло[1,5-a]пнразнн-3карбоннтрнла (5.67) использовали без дополнительной очнсткн.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C^H^Oy 432,2; обнаружено: 432,0.
Стадия 3. Неочищенную соль ТФУ 5.67 (0,107 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) н обрабатывали Et3N (0,15 мл, 1,1 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (13 мкл, 0,13 ммоль). После перемешивания в течение в течение 1,5 ч реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объеднненную органическую фазу сушнлн над Na2SO4, фильтровали н концентрировали и концентрат очищали с помощью силикагеля (0-15% MeOH в ДХМ) с получением 6-(4-(4ацетнлпнперазнн-1-нл)феннл)-4-((R)-1-((R)-5-оксопнрролнднн-3-нл)этоксн)пнразоло[1,5-a]пнразнн-3карбонитрила (5.68).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H28N7O3: 474,2; обнаружено: 474,3.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,41 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 7,86-7,78 (m, 2Н), 7,04-6,96 (m, 2Н), 6,10 (s, 1Н), 5,65-5,52 (m, 1Н), 3,85-3,73 (m, 2Н), 3,66 (dd, J=6,4, 4,0 Гц, 2Н), 3,63-3,55 (m, 1Н), 3,44 (dd, J=9,9, 6,7 Гц, 1Н), 3,34-3,23 (m, 4Н), 3,12-2,96 (m, 1Н), 2,60 (dd, J=17,1, 9,2 Гц, 1Н), 2,43 (dd, J=17,1, 8,0 Гц, 1Н), 2,15 (s, 3Н), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Пример 5.69. Получение 6-(4-(4-(метнлсульфоннл)пнперазнн-1-нл)феннл)-4-(Щ)-1-(Щ)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбонитрила
- 292 031601
Неочищенную соль ТФУ 5.67 (0,107 ммоль) разбавляли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали Et3N (0,15 мл, 1,1 ммоль). Добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (24 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли дополнительный ангидрид метансульфоновой кислоты (12 мг, 0,069 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 30 мин добавляли дополнительный ангидрид метансульфоновой кислоты (9 мг, 0,05 ммоль). После дополнительного 1 ч реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ и объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в ДХМ) с получением 6-(4-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5a]пиразин-3-карбoнитрила (5.69).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C24H28N7O4S: 510,2; обнаружено: 509,9.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,42 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 7,87-7,80 (m, 2Н), 7,07-7,00 (m, 2Н), 5,93 (s, 1Н), 5,64-5,53 (m, 1Н), 3,65-3,53 (m, 1Н), 3,49-3,35 (m, 9Н), 3,14-2,98 (m, 1Н), 2,84 (s, 3Н), 2,60 (dd, J=17,1, 9,2 Гц, 1Н), 2,43 (dd, J=17,1, 7,9 Гц, 1Н), 1,55 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Пример 5.70. Получение 6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-4-(^)-1-(^)-5oксoпиррoлидин-3-ил)этoкси)пиразoлo[1,5-a]пиразин-3-карбoнитрила
Неочищенную соль ТФУ 5.67 (0,089 ммоль) разбавляли в ТГФ (2 мл) и обрабатывали iPr2NEt (16 мкл, 0,089 ммоль), 3-оксетаноном (29 мкл, 0,45 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (132 мг, 0,62 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разделяли между ДХМ, водой и 5% (мас./об.) насыщенным водным Na2CO3 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (3*20 мл) и объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) с получением 6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-4-(^)-1-(^)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло [1,5-a] пиразин-3-карбонитрила 5.70.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C26H30N7O3: 488,2; обнаружено: 488,0.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,40 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 7,84-7,77 (m, 2Н), 7,03-6,96 (m, 2Н), 5,99 (s, 1Н), 5,64-5,53 (m, 1Н), 4,76-4,63 (m, 4Н), 3,64-3,51 (m, 2Н), 3,50-3,41 (m, 1Н), 3,38-3,30 (m, 4Н), 3,12-2,97 (m, 1Н), 2,60 (dd, J=17,1, 9,2 Гц, 1Н), 2,56-2,49 (m, 4Н), 2,43 (dd, J=17,1, 8,0 Гц, 1Н), 1,54 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Общая процедура 6A для синтеза примеров 6.02-6.08, 6.14, 6.16, 6.32 и 6.34.
Стадия 1. К раствору 6-брoмпиразoлo[1,5-a]пиридин-4-oла (125 мг, 0,587 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли ^)-1-(да-1-№)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этилметансульфонат 1.30 (220 мг, 0,645 ммоль) и Cs2CO3 (239 мг, 0,733 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением (R)-4-((R)-1-(6-брoмпиразoлo[1,5-a]пиридин-4илокси)этил)-1-(^)-1-фенилэтил)пирролидин-2-она 6.01.
- 293 031601
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H2479BrN3O3: 458,1; обнаружено: 458,1.
Стадия 2. К смеси (R)-4-((R)-1-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1фенилэтил)пирролидин-2-она 6.01 (1 экв.), к подходящей бороновой кислоте/сложному эфиру (1,1-2,0 экв.) и Cs2CO3 (3,0 экв.) в герметичной пробирке добавляли диоксан/воду (2:1) и смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли PEPPSI-IPr (0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30120 мин. После водной обработки требуемый продукт выделяли с помощью флэш-хроматографии или RP-ВЭЖХ.
Стадия 3. Продукт со стадии 2 растворяли в ТФУ и нагревали до 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью RP-ВЭЖХ.
Следующие аналоги были получены в соответствии с процедурой 6A.
Пример 6.02. Получение илокси)этил)пирролидин-2-она (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD), соль ТФУ, δ 8,34 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,20-7,24 (m, 2Н), 7,04-7,08 (m, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 4,80-4,95 (частично загораживался пиком воды, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,88 (s, 3н), 3,55-3,59 (m, 1Н), 3,22-3,40 (частично загораживался пиком MeOH, 1Н), 2,88-2,93 (m, 1Н), 2,46-2,56 (m, 2Н), 1,42 (d, J=5,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H23N3O4: 382,2; обнаружено: 382,1.
Пример 6.03. Получение (R)-4-((R)-1-(6-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ), соль ТФУ, δ 8,90 (s, 1Н), 7,94 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 6,58 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 4,83 (пент, J=6,0 Гц, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 3,35-3,41 (m, 1Н), 3,12 (dd, J=6,4, 9,6 Гц, 1Н), 2,75-2,81 (m, 1Н), 2,32 (dd, J=8,8, 16,8 Гц, 1Н), 2,21 (dd, J=8,0, 16,8 Гц, 1Н), 1,42 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C20H22N4O4: 383,2; обнаружено: 383,1.
Пример 6.04. Получение илокси)этил)пирролидин-2-она (R)-4-((R)-1-(6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^), соль ТФУ, δ 8,37 (s, 1Н), 7,89 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90 (s, 1Н), 6,65 (dd, J=2,3, 0,9 Гц, 1Н), 4,83 (q, J=5,9 Гц, 1Н), 3,97-3,89 (m, 4Н), 3,59 (t, J=10,1, 8,5 Гц, 1Н), 3,41-3,35 (m, 4Н), 3,34 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,00-2,85 (m, 1Н), 2,63-2,42 (m, 2Н), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [m+H]+ вычислено для C23H26N4O3: 407,2; обнаружено: 407,1.
Пример 6.05. Получение (R)-4-((R)-1-(6-( 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5a]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 294 031601
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4), соль ТФУ, δ 8,43 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,85 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 6,64 (dd, J=2,4, 1,0 Гц, 1Н), 6,28-6,17 (m, 1Н), 4,70-4,51 (m, 3Н), 3,61 (t, J=10,1, 8,5 Гц, 1Н), 3,35-3,42 (m, 1Н), 2,94 (m, 1Н), 2,65-2,44 (m, 2Н), 1,45 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C18H19F2N5O2: 376,2; обнаружено: 376,1. Пример 6.06. Получение илокси)этил)пирролидин-2-она (R)-4-((R)-1-(6-(3,4,5-триметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-
1H ЯМР (400 МГц, метанолЛ4), соль ТФУ, δ 8,40 (s, 1Н), 7,92 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,95 (s, 2Н), 6,92 (s, 1Н), 6,67 (dd, J=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 4,82-4,90 (m, 1Н), 3,96 (s, 6Н), 3,83 (s, 3Н), 3,62 (t, J=10,1, 8,5 Гц, 1H), 3,37 (d, J=6,0 Гц, 3H), 2,95 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,66-2,45 (m, 2Н), 1,45 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C22H25N3O5: 412,2; обнаружено: 412,1.
Пример 6.07. Получение (R)-4-((R)-1 -(6-(1 -изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4), соль ТФУ, δ 8,40 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 7,94 (s, 2Н), 7,87 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 6,63 (dd, J=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 4,60 (р, J=6,7 Гц, 1Н), 3,63-3,57 (m, 1Н), 3,30-3,38 (m, 1Н), 3,00-2,91 (m, 1Н), 2,65-2,42 (m, 2Н), 1,57 (d, J=6,7 Гц, 6Н), 1,44 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C19H23N5O2: 354,2; обнаружено: 354,1.
Пример 6.08. Получение (R)-4-((R)-1 -(6-(1 -трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD), соль ТФУ, δ 8,40 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 6,91 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,80-4,95 (частично загораживался пиком воды, 1H), 3,59 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,30-3,40 (частично загораживался пиком MeOH, 1H), 2,89-2,93 (m, 1H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,44-2,48 (m, 1H), 1,64 (s, 9Н), 1,42 (d, J=5,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C20H25N5O2: 368,2; обнаружено: 368,1.
Пример 6.14. Получение (R)-4-((R)-1-((6-( 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-a] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 295 031601
ο^ΝΗ 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^), соль ТФУ, δ 8,41 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,86 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 6,63 (dd, J=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 4,80-4,85 (m, 1Н), 4,53-4,40 (m, 1Н), 4,15-4,06 (m, 2Н), 3,673,56 (m, 3Н), 3,32-3,40 (частично загораживался пиком MeOH, 1Н), 2,93 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 2,64-2,43 (m, 2Н), 2,13 (td, J=10,3, 9,4, 4,1 Гц, 4Н), 1,43 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H25N5Oз: 396,2; обнаружено: 396,1.
Пример 6.17. Получение (К)-4-((К)-1-((6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-
Стадия 1. Промежуточное соединение 6.15 синтезировали аналогичным образом, как на стадии 2 общей процедуры 6A.
ЖХМС-вSI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для QyH^NOy 640,3; обнаружено: 640,3.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(4-(4-((К)-1-((К)-1-((Я)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 6.15 (50 мг, 0,078 ммоль) растворяли в ТФУ (2,0 мл) и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха (обмен растворителей осуществляли с ацетонитрилом и толуолом) и остаток пропускали через колонку с бикарбонатом на полимерном носителе с получением (К)-4-((К)-1-((6-(4-(пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.16, в виде свободного основания и использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХМС-BSE (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Н^М^: 406,2; обнаружено: 406,2.
Стадия 3. К раствору (R)-4-((R)-1-((6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.16 (31 мг, 0,078 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) добавляли 3оксетанон (20 мг, 0,28 ммоль). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (75 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили NaHO^) и МеОН. Добавляли воду и EtOAc, слои разделяли и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением ^)-4-(^)-1-((6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.17 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4), соль ТФУ, δ 8,36 (s, 1Н), 7,91 (d, 1Н), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90 (s, 1Н), 6,66 (dd, J=2,4, 1,0 Гц, 1Н), 5,01-4,92 (m, 2Н), 4,90-4,80 (m, 3Н), 4,55-4,47 (m, 1Н), 3,60-3,30 (m, 10Н), 2,97 (t, J=14,8, 7,1 Гц, 1H), 2,63-2,48 (m, 2Н), 1,45 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-BSI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H31N5O3: 462,2; обнаружено: 462,2.
Пример 6.18. Получение ^)-4-(^)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 296 031601
К раствору (R)-4-((R)-1 -((6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.16 (36 мг, 0,089 ммоль), HATU (68 мг, 0,18 ммоль) и Nметилморфолина (39 мкл, 0,36 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли Ас(.')11 (7,1 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (295% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением (R)-4-((R)-1 -((6-(4-(4ацетилпиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.18 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04), соль ТФУ, δ 8,37 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,19 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,67 (dd, J=2,3, 0,9 Гц, 1H),4,84-4,89 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 4H), 3,62 (dd, J=10,1, 8,5 Гц, 1H), 3,41-3,27 (m, 5H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,66-2,46 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H29N5O3: 448,2; обнаружено: 448,2.
Пример 6.22. Получение ^)-4-(^)-1-((6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. Суспензию ^)-4-(^)-1-((6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-(да-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.01 (60,0 мг, 0,131 ммоль), бис-(пинаколято)дибора (58,2 мг, 0,229 ммоль) и ацетата калия (19,3 мг 0,196 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) дегазировали в течение 5 мин. Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (4,59 мг, 0,00655 ммоль) и смесь нагревали в течение 1 ч при 100°C. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc и водой. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением боронатного сложный эфира 6.19, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H36BN3O5: 506,3; обнаружено: 506,2.
Стадия 2. (R)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)-4-((Д)-1 -((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6.19 (55,0 мг, 0,109 ммоль), трет-бутил-4(6-бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат 7.13 (65,2 мг, 0,190 ммоль) и Cs2CO3 (106 мг, 0,326 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (3,0 мл) и воде (1,5 мл). Смесь дегазировали в течение 5 мин. Добавляли катализатор PEPPSI-IPr (7,42 мг, 0,0109 ммоль) и смесь нагревали в течение 1 ч при 90°C. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc и водой. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-(6-(4-(^)-1-(^)-1(да-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)пиридин-3ил)пиперазин-1 -карбоксилата 6.20.
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C36H44N6O5: 641,3; обнаружено: 641,3.
Стадия 3. 4-(6-(4-((R)-1 -((R)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат 6.20 (30 мг, 0,036 ммоль) растворяли в ТФУ (2,0 мл) и нагревали до 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха (обмен растворителей осуществляли с ацетонитрилом и толуолом). Остаток пропускали череза колонку с бикарбонатом на полимерном носителе с получением (В)-4-((В)-1-((6-(5-(11ипера'5ин-1ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.21, в виде свободного основания, и использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H26N6O2: 407,2; обнаружено: 407,1.
- 297 031601
Стадия 4. К раствору 6.21 (14,5 мг, 0,0360 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (3,1 мкл, 0,040 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры. Дихлорметан и NaHCO3(BOДH) добавляли, слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметан (2х). Объединенные органические вещества сушили ^gSO^, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4-((R)-1 -((6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1 ^^пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.22 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de), соль ТФУ, δ 8,91 (s, 1Н), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,47-7,50 (m, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 6,58 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4,77-4,81 (m, 1н), 3,35-3,46 (m, 4H), 3,25-3,31 (m, 5H), 3,12 (dd, J=6,4, 9,2 Гц, 1H), 2,92 (s, 3н), 2,73 (m, 1H), 2,19-2,35 (m, 2H), 1,32 (d, J=6,4 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C23H28N6O4S: 485,2; обнаружено: 485,0.
Пример 6.23. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
К смеси (R)-4-((R)-1-((6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.21 (15 мг, 0,089 ммоль), HATU (28 мг, 0,074 ммоль) и Nметилморфолина (16 мкл, 0,15 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли A^H (3,0 мкл, 0,052 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.23 в виде соли трифторуксусной кислоты.
ЖХмС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C24H28N6O3: 449,2; обнаружено: 449,2.
Общая процедура 6B для синтеза примеров 6.24-6.27.
Стадия 1. В соответствующего размера емкость загружали магнитную мешалку, неочищенный боронатный сложный эфир 6.19 (1 экв.), арил/гетероарилгалогенид (1,2 экв.), карбонат цезия (3 экв.) и добавляли PEPPSI-IPr катализатор (0,1 экв.) и указанные реагенты разбавляли в смеси 2:1 DME:вода (0,050,5 М). После откачки и повторного наполнения азотом смесь нагревали при 90-110°С в течение 30-120 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили ^gSO^, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси, из которой требуемый продукт можно выделить с помощью флэш-хроматографии или RP-ВЭЖХ. Альтернативно, неочищенный остаток можно использовать в последующих реакциях.
Стадия 2. Продукт со стадии 1 растворяли в ТФУ и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты).
Пример 6.24. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(5-морфолинопиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 298 031601
В соответствии с общей процедурой 6B, начиная с боронатного сложного эфира 6.19 и 4-(6бромпиридин-3-ил)морфолина (получали как описано в WO2007/116922), (R)-4-((R)-1-((6-(5морфолинопиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6.24 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^), соль ТФУ, δ 8,77 (s, 1Н), 8,35-8,29 (m, 1Н), 8,11-7,99 (m, 2Н), 7,92 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 4,81-4,77 (m, 1Н), 3,95-3,87 (m, 4Н), 3,63 (dd, J=10,1, 8,5 Гц, 1Н), 3,42 (t, J=5,2 Гц, 4Н), 3,33-3,30 (m, 1Н), 2,97 (m, 1Н), 2,61 (dd, J=17,2, 9,3 Гц, 1H), 2,49 (dd, J=17,2, 6,9 Гц, 1H), 1,49 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C22H25N5O3: 408,2; обнаружено: 408,1.
Пример 6.25. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(5,6-диметилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с общей процедурой 6B, начиная с боронатного сложного эфира 6.19 и 6-бром-2,3диметилпиридина, (R)-4-((R)-1-((6-(5,6-диметилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6.25 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4), соль ТФУ, δ 8,87 (s, 1Н), 8,33 (dd, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 8,17-8,03 (m, 2Н), 7,12 (s, 1Н), 6,81 (dd, J=2,3, 0,9 Гц, 1Н), 4,92-4,87 (m, 1Н), 3,64 (t, J=10,2, 8,5 Гц, 1Н), 3,37-3,33 (m, 1Н), 3,05-2,91 (m, 1Н), 2,81 (s, 3Н), 2,68-2,43 (m, 5Н), 1,49 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C20H22N4O2: 351,2; обнаружено: 351,1.
Пример 6.26. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она
^мн о
В соответствии с общей процедурой 6B, начиная с боронатного сложного эфира 6.19 и 2-хлор-5метоксипиримидина, (R)-4-((R)-1-((6-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6.26 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^), соль ТФУ, δ 9,16 (s, 1Н), 8,60 (s, 2Н), 7,99 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 6,71 (dd, J=2,3, 1,0 Гц, 1Н), 4,89-4,86 (m, 1Н), 4,04 (s, 3Н), 3,64 (dd, J=10,1, 8,5 Гц, 1Н), 3,40-3,36 (m, 1Н), 2,97 (dd, J=14,8, 7,1 Гц, 1Н), 2,68-2,47 (m, 2Н), 1,50 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C18H19N5O3: 354,2; обнаружено: 354,1.
Пример 6.27. Получение (R)-4-((R)-1-((6-(5-морфолинопиримидин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 299 031601
В соответствии с общей процедурой 6B, начиная с боронатного сложного эфира 6.19 и 4-(2бромпиримидин-5-нл)морфолина, Щ)-4-(Щ)-1-((6-(5-морфолинопиримидин-2-ил)пиразоло[1,5а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6.27 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^), соль ТФУ, δ 9,11 (s, 1Н), 8,56 (s, 2Н), 7,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,70 (dd, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 4,87-4,83 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,63 (dd, J=10,1, 8,5 Гц, 1H), 3,42-3,36 (m, 5H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,67-2,47 (m, 2H), 1,49 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H24N6O3: 409,2; обнаружено: 409,1.
Пример 6.29. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(1-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-
Стадия 1. Раствор Щ)-4-(Щ)-1-((6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-(Щ)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.01 (30 мг, 0,065 ммоль) и 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Нтиено[3,2-с] пиразола (36 мг, 0,085 ммоль, полученного в соответствии с протоколами, описанными в WO2012/177714 и US2012/043276) растворяли в ДМФА (0,6 мл). Добавляли фторид цезия (20 мг, 0,13 ммоль), йодид меди (2,5 мг, 0,013 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,6 мг, 0,0066 ммоль). Аргон барботировали через реакционную смесь в течение 2 мин и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (1х). Объединенные органические вещества промывали водой, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH в EtOAc) с получением Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(Щ)-1((6-(1-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-нл)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.28.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H29N5O3S: 516,2; обнаружено: 516,4.
Стадия 2. Раствор Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-4-(Щ)-1-((6-(1-метил-1Н-тиено[3,2с]пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.28 (30 мг, 0,058 ммоль) в ТФУ (1,5 мл) нагревали при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением Щ)-4-(Щ)-1-((6-(1-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этнл)пирролидин-2-она 6.29 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) соль ТФУ, δ 8,59 (s, 1И), 7,97 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,63 (d, J=1,6 Гц, 1H), 4,85 (пент, J=6,4 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,39 (t, J=9,6 Гц, 1H), 3,11 (dd, J=6,4, 9,2 Гц, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 2,33 (dd, J=9,2, 16,8 Гц, 1H), 2,21 (dd, J=8,8, 16,8 Гц, 1H), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C19H19N5O2S: 382,1; обнаружено: 382,0.
Пример 6.09. Получение Щ)-4-(Щ)-1-(6-(1-трет-бутнл-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5а]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
- 300 031601
Стадия 1. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин4-ол (100 мг, 0,469 ммоль), 1-(трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол мг, 0,612 ммоль), карбонат цезия (459 мг, 1,41 ммоль), диоксан (3,0 мл) и воду (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли катализатор PEPPSI-iPr (32,0 мг, 0,0469 ммоль) и указанный раствор нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду, нейтрализовывали до pH 7 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиридин-4-ола.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для СиНцХЮ: 257,1; обнаружено: 257,1.
Стадия 2. К раствору 6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ола (138 мг, 0,538 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли N-бромсукцинимид (105 мг, 0,590 ммоль). Указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлор метаном, промывали водой и 2N NaOH. Объединенные водные слои нейтрализовывали и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5a]пиридин-4-ола.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для СиН^В^Ю : 335,1; обнаружено: 334,9.
Стадия 3. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 3-бром-6-(1-трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ол (60 мг, 0,18 ммоль), (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этилметансульфонат 1.30 (73 мг, 0,21 ммоль), карбонат цезия (82 мг, 0,25 ммоль) и ДМФА. Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCOз и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением (R)-4-((R)-1-(3-бром-6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин4-илокси)этил )-1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.30.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Нз^В^Юз: 580,2; обнаружено: 580,2.
Стадия 4. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли Щ)-4-(Щ)-1-(3-бром-6-(1-третбутил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1 -(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (60 мг, 0,10 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (7,7 мг, 0,010 ммоль). После откачки и наполнения азотом добавляли диоксан (1 мл) с последующим добавлением диметилцинка (0,13 мл, 0,26 ммоль, 2М раствор в толуоле). Смесь нагревали при 75°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 1N НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением смеси дегалогенированного исходного материала и указанного в заголовке соединения Щ)-4-((Е)-1-(6-(1-третбутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она. Смесь использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для Cз0Hз7N5Oз: 516,3; обнаружено: 516,2.
Стадия 5. В подходящего размера микроволновую виалу, смеси (R)-4-((R)-1 -(6-(1 -трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-3-метилпиразоло [1,5-a]пиридин-4-илокси)этил)- 1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он и дегалогенированный побочный продукт (19 мг) в ТФУ (1,5 мл) нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении.
- 301 031601
Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4-((R)-1-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 6.09 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,49 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=0,5 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=0,5 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=0,5 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 6,81 (s, 1Н), 4,88-4,74 (m, 1Н), 3,41 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,14 (dd, J=9,6, 6,7 Гц, 1Н), 2,87-2,77 (m, 1Н), 2,40-2,16 (m, 5Н), 1,56 (s, 9Н), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H27N5O2: 382,2; обнаружено: 382,1.
Примеры 6.32 и 6.33. Получение ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он и (R)-4-((R)- 1-((3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Стадия 1. К раствору метил-4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (220 мг, 0,692 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (0,783 мл, 0,783 ммоль, 1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора KHSO4 и затем разбавляли EtOAc. Слои разделяли и водный слой промывали EtOAc несколько раз до исчезновения помутнения. Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением (4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)метанола, который непосредственно использовали в следующей реакции.
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H13C1N2O2: 289,1; обнаружено: 289,0.
Стадия 2. К раствору (4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)метанола (274 мг, 0,946 ммоль) в ТФУ (3,0 мл) добавляли триэтилсилан (0,604 мл, 3,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Наблюдали неполное удаление бензильной группы. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в HBr (48%, 3,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовывали добавлением 2N NaOH. Водный слой экстрагировали EtOAc (3*) и объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором NaHCO3(BOДн), солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением 6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ола.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C8H7C1N2O: 183,0; обнаружено: 183,0.
Стадия 3. Данную реакцию проводили аналогичным образом, как на стадии 1 в общей процедуре 6A, начиная с 6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ола и мезилата 1.30 с получением (R)-4-((R)-1((6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2она 6.31.
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Н^СШ^: 428,2; обнаружено: 428,2.
Стадии 4-5: Данные реакции проводили аналогичным образом, как на стадиях 2 и 3 в общей процедуре 6A, начиная с (R)-4-((R)-1-((6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.31 и (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)фенил)бороновой кислоты, с получением ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(4-(пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.32 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4), соль ТФУ, δ 8,24 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,79 (s, 1Н), 4,87-4,83 (m, 1Н), 3,64 (dd, J=10,0, 8,8 Гц, 1Н), 3,52 (m, 4Н), 3,48-3,36 (m, 5Н), 3,08-2,94 (m, 1Н), 2,67-2,43 (m, 5Н), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H29N5O2: 420,2; обнаружено: 420,1.
Стадия 6: Данный пример получали аналогично примеру 6.54, начиная с ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(4(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.32, с получением (R)-4-((R)-1-((3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.33 в виде соли трифторуксусной кислоты.
- 302 031601 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d}, соль ТФУ, δ 8,24 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,15 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,87-4,84 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 9H), 3,01 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,672,46 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C25H31N5O4S: 498,2; обнаружено: 498,1.
Пример 6.34. Получение да-4-(да-1-((6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Данный пример получали аналогичным образом, как на стадиях 2 и 3 в общей процедуре 6A, начиная с (R)-4-((R)-1 -((6-хлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.31 и трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата 7.08, с получением да-4-(да-1-((6-(3-метокси-4(пиперазин-1-ил)фенил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.34 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d}, соль ТФУ, δ 8,26 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 5H), 3,38-3,34 (m, 4H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,66-2,45 (m, 5H), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C25H31N5O3: 450,2; обнаружено: 450,2.
Пример 6.35. Получение да-4-(^)-1-((6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)3-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
Данный пример получали аналогично примеру 6.54, начиная с (R)-4-((R)-1-((6-(3-метокси-4(пиперазин-1-ил)фенил)-3-метил пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.34, с получением (R)-4-((R)-1 -((6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-метилпиразоло[1,5a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.35 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d}, соль ТФУ, δ 8,29 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,27 (d, J=7,3 Гц, 2H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,50-3,35 (m, 5Н), 3,27 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,67-2,47 (m, 5H), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C26H33N5O5S: 528,2; обнаружено: 528,2.
Промежуточное соединение 6.10. Получение (R)-4-((R)-1-(6-бром-3-хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
6.01 6.36 6.10
Стадия 1. К раствору (R)-4-((R)-1-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиридин-4-илокси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.01 (111 мг, 0,242 ммоль) в ацетонитриле (2,4 мл) добавляли Nхлорсукцинимид (38,8 мг, 0,290 ммоль). Указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 1N NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-4-((R)-1-(6-бром-3-хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-4-илокси)этил)-1
- 303 031601 (^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.36. который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*H]+ вычислено для G22H2379Br35G1N3O3: 492.1; обнаружено: 492.0.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновой виале неочищенный ^)-4-(^)-1-(6-бром-3хлорпиразоло[1.5-a]пиридин-4-илокси)этил)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он нагревали в ТФУ (1.5 мл) при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-4-((R)-1-(6-бром-3-хлорпиразоло[1.5-a]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 6.10 в виде соли трифторуксусной кислоты. Остаток использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*H]+ вычислено для СвН^Вг^СШ^: 358.0; обнаружено: 358.0.
Общая процедура 6С для синтеза примеров 6.11-6.13 и 6.37.
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли неочищенную соль трифторуксусной кислоты и (R)-4-((R)-1-(6-бром-3-хлорпиразоло[1.5-a]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 6.10 (1 экв.). подходящую бороновую кислоту или сложный эфир (1.2-2.0 экв.). карбонат цезия (3 экв.). диоксан и воду (2:1. 0.1-0.5 М). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) катализатор (0.01-0.10 экв.) и указанный раствор нагревали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ или в результате флэш-хроматографии с получением примеров 6.11-6.13.
Следующие аналоги были получены в соответствии с процедурой 6С и выделены в виде солей трифторуксусной кислоты:
Пример 6.11. Получение ^)-4-(^)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-хлорпиразоло[1.5a]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она
2Н ЯМР (400 МГц. ДМСО^). соль ТФУ. δ 8.63 (d. J=1.0 Гц. 1Н). 8.44 (d. J=0.8 Гц. 1Н). 8.04 (d. J=0.8 Гц. 1Н). 7.96 (s. 1Н). 7.58 (s. 1Н). 7.01 (d. J=1.1 Гц. 1Н). 4.84 (р. J=5.8 Гц. 1Н). 3.40 (t. J=9.1 Гц. 1Н). 3.15 (dd. J=9.6. 7.0 Гц. 1Н). 2.91-2.75 (ш. 1Н). 2.36-2.27 (ш. 2Н). 1.56 (s. 9Н). 1.33 (d. J=6.0 Гц. 3Н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*H]+ вычислено для G20H24G1N5O2: 402.2; обнаружено: 402.0.
Пример 6.12. Получение (R)-4-((R)-1-(3-хлор-6-(3.4-диметоксифенил)пиразоло[1.5-a]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
2Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-dfs). соль ТФУ. δ 8.62 (d. J=1.1 Гц. 1Н). 8.03 (s. 1Н). 7.57 (s. 1Н). 7.32-7.29 (ш. 2Н). 7.04 (d. J=8.1 Гц. 1Н). 6.99 (d. J=1.2 Гц. 1Н). 4.89 (р. J=5.9 Гц. 1Н). 3.87 (s. 3Н). 3.80 (s. 3Н). 3.38 (t. J=9.0 Гц. 1Н). 3.16 (dd. J=9.6. 7.0 Гц. 1Н). 2.87-2.77 (ш. 1Н). 2.37-2.26 (ш. 2Н). 1.33 (d. J=6.0 Гц. 3н).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*H]+ вычислено для СЛСША: 416.1; обнаружено: 416.0.
Пример 6.13. Получение (R)-4-((R)-1-(3-хлор-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1.5-a]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-она
- 304 031601
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), соль ТФУ, δ 8,52 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,9 Гц, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,88 (р, J=5,9 Гц, 1H), 3,83-3,67 (m, 4H), 3,38 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,24-3,10 (m, 5H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,31 (d, J=8,8 Гц, 2H), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H25ClN4O3: 441,2; обнаружено: 441,1.
Пример 6.37. Получение да-4-(да-1-((3-хлор-6-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Ш-пиразол-4ил)пиpазoлo[1,5-a]пиpидин-4-ил)oкси)этил)пиppoлидин-2-oна
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^), соль ТФУ, δ 8,61 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,81 (р, J=6,1 Гц, 1H), 4,48-4,32 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,49 (td, J=11,6, 2,4 Гц, 2H), 3,39 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,15 (dd, J=9,6, 7,0 Гц, 1H), 2,91-2,74 (m, 1H), 2,31 (d, J=8,8 Гц, 2H), 2,11-1,84 (m, 4H), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ES^ (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H24ClN5O3: 430,2; обнаружено: 430,1.
Примеры 6.39 и 6.40. Получение да-4-(да-1-((3-хлор-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиpидин-4-ил)oкси)этил)пиppoлидин-2-oна и (R)-4-((R)-1 -((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил)-3-
добавляли (R)-4-((R)-1 -((6-бром-3размера микроволновую виалу
Стадия 1. В подходящего хлорпиразоло[1,5-a]пиpидин-4-ил)oкси)этил)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 6.36 (118 мг, 0,239 ммоль), (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)бороновую кислоту (73,3 мг, 0,239 ммоль), карбонат цезия (234 мг, 0,718 ммоль), диоксан (2,0 мл) и воду (0,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли катализатор тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (27,7 мг, 0,0239 ммоль) и указанный раствор нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(4-(3-хлор-4-((Н)-1-((Н)-1((R)-1-(4-мeтoксифeнил)этил)-5-oксoпиppoлидин-3-ил)этoкси)пиpазoлo[1,5-a]пиpидин-6ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата 6.38.
ЖХМС-ES^ (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H44N5O5: 674,3; обнаружено: 674,2.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновой виале трет-бутил-4-(4-(3-хлор-4-((Н)-1-((Н)-1((R)-1-(4-мeтoксифeнил)этил)-5-oксoпиppoлидин-3-ил)этoкси)пиpазoлo[1,5-a]пиpидин-6ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 6.38 (15 мг, 0,022 ммоль) в ТФУ (1,0 мл) нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4((R)-1 -((3-хлор-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.39 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), соль ТФУ, δ 8,68 (bs, 2H), 8,55 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d,
- 305 031601
J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (s, 1Н), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,99 (s, 1Н), 4,91-4,85 (m, 1Н), 3,48-3,32 (m, 5Н), 3,303,23 (m, 4Н), 3,16 (dd, J=9,6, 7,0 Гц, 1H), 2,90-2,72 (m, 1Н), 2,31 (d, J=8,8 Гц, 2H), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H26ClN5O2: 440,2; обнаружено: 440,0.
Стадия 3. В 10-мл виалу загружали Щ)-4-(Щ)-1-((3-хлор-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6.39 (41 мг, 0,093 ммоль), HATU (71 мг, 0,19 ммоль) и Nметилморфолин (41 мкл, 0,37 ммоль) в ДМФА (2,0 мл). Добавляли уксусную кислоту (10 мкл, 0,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением ((R)-4-((R)-1-((6-(4-(4ацетилпиперазинЛ-ил^енилА-хлорпиразолоДДАпиридинЛ-ил^кси^тил^ирролидинЛ-она 6.40 в виде соли трифторуксусной кислоты.
А ЯМР (400 МГц, ДМСОА), соль ТФУ, δ 8,57-8,47 (m, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,05 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 4,88 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,61-3,58 (m, 4Н), 3,38 (t, J=9,1 Гц, 1н), 3,25-3,14 (m, 5Н), 2,86-2,76 (m, 1Н), 2,31 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 2,05 (s, 3Н), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 3н).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H28ClN5O3: 482,2; обнаружено: 482,2.
Пример 6.44. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((3-хлор-6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил^иразолоДДАпиридинЛ-ил^ксиЩил^ирролидинД-она
Пример 6.44 получали согласно примеру 6.22, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-(6-бром-3-хлорпиразоло[1,5a]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-она 6.36 в качестве исходного вещества и 7.13 в качестве реагента сочетания, Щ)-4-(Щ)-1-((3-хлор-6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6.44 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты за 4 стадии синтеза.
А ЯМР (400 МГц, метанолЛ4), соль ТФУ, δ 8,71 (s, 1Н), 8,37 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 4,87-4,83 (m, 1Н), 3,55-3,35 (m, 10Н), 3,04-2,99 (m, 1Н), 2,94 (s, 3н), 2,66 (dd, J=8,0, 16,0 Гц, 1H), 2,58 (dd, J=8, 16 Гц, 1H), 1,51 (d, J=6,1 Гц, 3н).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H27ClN6O4S: 519,2; обнаружено: 519,1.
Пример 6.45. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3хлорпиразоло [1,5-a] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
В соответствии с процедурой для синтеза 6.23, начиная с Щ)-4-(Щ)-1-((3-хлор-6-(5-(пиперазин-1ил^иридинЛ-ил^иразолоДДАпиридинЛ-ил^ксиБтил^ирролидинЛ-она 6.43, (R)-4-((R)-1-((6-(5-(4ацетилпиперазинЛ-ил^иридинД-илА-хлорпиразолоДДАпиридинЛ-ил^кси^тил^ирролидинД-он 6.45 выделили в виде соли трифторуксусной кислоты.
А ЯМР (400 МГц, метанолА), соль ТФУ, δ 8,72 (s, 1Н), 8,40 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,90-7,85 (m, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 4,87-4,83 (m, 1Н), 3,84-3,79 (m, 4Н), 3,65-3,60 (m, 1Н), 3,52-3,35 (m, 5Н), 3,05-2,99 (m, 1Н), 2,69-2,52 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,51 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H27ClN6O3: 483,2; обнаружено: 483,1.
Пример 6.47. Получение Щ)-4-(Щ)-1-((6-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-3циклопропилпиразолоДДАпиридинЛ-ил^ксиЩил^ирролидинД-она
- 306 031601
о о \ \
Стадия 1. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли (R)-4-((R)-1-((3-бром-6-(1-(третбутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1 -((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 6.30 (48 мг, 0,083 ммоль) и [(2-дициклогексилфосфино-2',6'-бис(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат (8,7 мг, 0,011 ммоль). После откачки и наполнения азотом добавляли ТГФ (3,0 мл) с последующим добавлением бромида циклопропилцинка (0,83 мл, 0,41 ммоль, 0,5 М раствор в ТГФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли 1N НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили ^gSO^, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением (R)-4-((R)-1-((6-(1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-3циклопропилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.46.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С^Н^ПЮд 542,3; обнаружено: 542,3.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновой виале (R)-4-((R)-1-((6-( 1-(трет-бутил)-1Нпиразол-4-ил)-3-циклопропилпиразоло[1,5-a] пиридин-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он 6.46 (15 мг, 0,028 ммоль) в ТФУ (1,5 мл) нагревали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)4-((R)- 1-((6-(1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-3-циклопропилпиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.47 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg), соль ТФУ, δ 8,57-8,43 (s, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 6,83 (s, 1Н), 4,84 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,41 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,16 (dd, J=9,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,91-2,73 (m, 1Н), 2,39-2,22 (m, 2Н), 2,23-2,14 (m, 1Н), 1,56 (s, 9Н), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,84 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 2Н), 0,67-0,51 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С^Н^ПЮ^ 408,2; обнаружено: 408,2.
Примеры 6.50, 6.51 и 6.52. Получение (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она, (R)-4-((R)-1-((3 -циклопропил-6-(5-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2она и (R)-4-((R)- 1-((6-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3-циклопропилпиразоло [1 ^^пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 307 031601
Стадия 1. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли трет-бутил-4-(6-(4-(Щ)-1-(Щ)-1((R)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)пиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксилат 6.20 (47 мг, 0,073 ммоль) и ацетонитрил (3,0 мл). Добавляли Nйодсукцинимид (17 мг, 0,076 ммоль) и указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли ДХМ. Органический слой промывали 1 М NaOH с последующим добавлением водного раствора тиосульфата натрия. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-(6-(3-йод-4-(Щ)-1((R)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-6ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 6.48 без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]' вычислено для C36H43IN6O5: 767,2 ; обнаружено: 767,2.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 4-(6-(3-йод-4-(Щ)-1-(Щ)-1-(Щ)1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)пиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксилат 6.48 (35 мг, 0,046 ммоль) и [(2-дициклогексилфосфино-2',6'-бис-(Н№ диметиламино)-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) метансульфонат (3,7 мг, 0,0046 ммоль). После откачки и наполнения азотом добавляли ТГФ (1,0 мл) с последующим добавлением бромида циклопропилцинк (0,55 мл, 0,27 ммоль, 0,5 М раствор в ТГФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(6-(3циклопропил-4-(Щ)-1-(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5a]пиридин-6-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 6.49.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+H]+ вычислено для C39H48N6O5: 681,4; обнаружено: 681,4.
ό ^-ΝΗ
Стадия 3. В подходящего размера микроволновой виале трет-бутил-4-(6-(3 циклопропил-4-(Щ)-1((R)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-6ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат 6.49 (16 мг, 0,024 ммоль) в ТФУ (1,5 мл) нагревали при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением
- 308 031601 (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.50 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6), соль ТФУ, δ 8,81 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,73 (bs, 2Н), 8,44 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=8,8 Гц, 1h), 7,62 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,50 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 4,81 (р, J=5,9 Гц, 1Н), 3,54-3,45 (m, 4Н), 3,40 (t,
J=9,2 Гц, 1Н), 3,35-3,23 (m, 4Н), 3,18 (dd, J=9,6, 6,8 Гц, 1Н), 2,90-2,74 (m, 1Н), 2,40-2,13 (m, 3Н), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,87 (dd, J=8,4, 2,5 Гц, 2H), 0,73-0,51 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C25H30N6O2: 447,3; обнаружено: 447,2.
Стадия 4a. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли соль трифторуксусной кислоты и (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.50 (28 мг, 0,050 ммоль), триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль) и дихлорметан (1,0 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (3,9 мкл, 0,050 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением (К)-4-((Я)-1-((3-циклопропил-6-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.51 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfs), соль ТФУ, δ 8,79 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,42 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 4,82 (р, J=6,2 Гц, 1Н), 3,46-3,34 (m, 5Н), 3,29-3,27 (m, J=6,2, 3,7 Гц, 4Н), 3,18 (dd, J=9,7, 6,8 Гц, 1Н), 2,94 (s, 3Н), 2,90-2,75 (m, 1Н), 2,402,13 (m, 3Н), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,87 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 2Н), 0,71-0,54 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C26H32N6O4S: 525,2; обнаружено: 525,1.
Стадия 4b. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли соль трифторуксусной кислоты и (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.50 (6,5 мг, 0,012 ммоль), триэтиламин (30 мкл, 0,22 ммоль) и дихлорметан (1,0 мл). Добавляли уксусный ангидрид (7,0 мкл, 0,074 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением (К)-4-((Я)-1-((6-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3циклопропилпиразоло[1,5щ]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.52 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfs), соль ТФУ, δ 8,78 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,39 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,50 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 4,82 (р, J=6,3 Гц, 1Н), 3,63-3,60 (m, 4Н), 3,40 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,36-3,22 (m, 4Н), 3,18 (dd, J=9,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,92-2,74 (m, 1н), 2,40-2,14 (m, 3Н), 2,06 (s, 3Н), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,87 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 2Н), 0,72-0,50 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C27H32N6O3: 489,3; обнаружено: 489,2.
Пример 6.53. Получение (К)-4-((Я)-1-((3-циклопропил-6-(3-метокси-4-(пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
- 309 031601
Стадия 1. Раствор 3-(бензилокси)-5-хлорпиридина (4,00 г, 18,2 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. O-(мезитилсульфонил)гидроксиламин (5,23 г, 10% воду, 21,9 ммоль, полученный с использованием процедура аналогичной процедуре, о которой сообщалось в Org. Ггос. Res. Bev. 2009, 13, 263-267) медленно добавляли и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли 100 мл эфира, перемешивали в течение 5 мин и фильтровали. Твердые вещества промывали холодным эфиром и сушили на керамике с получением 1-амино-3-(бензилокси)-5-хлорпиридин-1-ия 2,4,6триметилбензолсульфоната.
ЖХМС-ESI' (m/z): [М]+ вычислено для C12H12C1N2O+: 235,1; обнаружено: 235,0.
Стадия 2. К раствору 1-амино-3-(бензилокси)-5-хлорпиридин-1-ий 2,4,6-триметилбензолсульфоната (2,18 г, 5,01 ммоль) в ДМФА (50,0 мл) добавляли K2TO3 (1,73 г, 12,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли метилпропионат (2,11 г, 25,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи с доступом воздуха с получением смеси диастереомеров. Добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор NaHCO3, слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором, сушили ^gSO^, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (5-20% EtOAc в гексанах) с получением метил-4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1,5a]пиридин-3-карбоксилата, который представлял собой первый элюируемый диастереомер.
ЖХМС-ESI' (m/z): [М]+ вычислено для С^НвСШЮт 317,1; обнаружено: 317,0.
Стадия 3. Метил-4-(бензилокси)-6-хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат (152 мг, 0,480 ммоль) растворяли в НВг (48%, 2,0 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1,5 ч. Добавляли АЮН/НВг (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и нейтрализовали 1 М №ЮН. водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 х) и объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили ^gSOA фильтровали и концентрировали с получением 6-хлорпиразоло [1.5-a| пиридин-4-ола.
ЖХМС-ESI' (m/z): [М]+ вычислено для С7Н5СШЮ: 169,0; обнаружено: 169,1.
Стадия 4. 6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ол (120 мг, 0,712 ммоль), (S)-1-((R)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этилметансульфонат 1.30 (365 мг, 1,07 ммоль) и карбонат цезия (278 мг, 0,854 ммоль) суспендировали в ДМФА (2,0 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили ^gSO/i), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (30-100% EtOAc в гексанах) на силикагеле с получением (R)-4-((R)-1-((6хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она.
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для С^Н^СТИЮ^ 414,2; обнаружено: 414,1.
Стадия 5. (R)-4-((R)-1-((6-хлорпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (216 мг, 0,522 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10,0 мл) и добавляли N-йодсукцинимид (124 мг, 0,548 ммоль). Указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли ДХМ. Органический слой промывали 1 М NaOH с последующим добавлением водного раствора тиосульфата натрия. Органический слой сушили
- 310 031601 (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-4-((R)-1-((6хлор-3-йодпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1 -(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она.
ЖХМС-ESr*’ (m/z): [M+H]+ вычислено для С^Н^Ш^: 540,1; обнаружено: 540,2.
Стадия 6: Добавляли (R)-4-((R)-1-((6-хлор-3-йодпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (58 мг, 0,11 ммоль) и [(2-дициклогексилфосфино-2',6'-бис-(N,Nдиметиламино)-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладия(П) метансульфонат (8,7 мг, 0,011 ммоль). После откачки и наполнения азотом добавляли ТГФ (1,1 мл) с последующим добавлением бромида циклопропилцинка (1,3 мл, 0,65 ммоль, 0,5 М раствор в ТГФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли 1N НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (30-100% EtOAc в гексанах) с получением ^)-4-(^)-1-((6-хлор-3циклопропилпиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она.
ЖХМС-ESr· (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H28C1N3O3: 454,2; обнаружено: 454,2.
Стадия 7. (R)-4-((R)- 1-((6-хлор-3-циклопропилпиразоло [1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)- 1-((R)-1 -(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (32 мг, 0,070 ммоль), трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат, промежуточное соединение 7.08 (44 мг, 0,11 ммоль) и Cs2CO3 (69 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (6,0 мл) и воде (3,0 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин и добавляли катализатор PEPPSI-IPr (4,8 мг, 0,0071 ммоль). Смесь нагревали в течение 10 мин при 95°С, охлаждали и разбавляли EtOAc и водой. Слои разделяли и органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением третбутил-4-(4-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилата, который непосредственно использовали в следующей реакции.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для С^НяХ^: 710,4; обнаружено: 710,3.
Стадия 8. трет-Бутил-4-(4-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-1-(^)-1-(4-метоксифенил)этил)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло [1,5-a]пиридин-6-ил)-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (50 мг, 0,070 ммоль) растворяли в ТФУ (1,5 мл) и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-метокси-4-(пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.53 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ), соль ТФУ, δ 8,38 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,24-7,27 (m, 3Н), 7,05 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 6,60 (br s, 1н), 4,82 (пент, J=6,0 Гц, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,58 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,32-3,37 (m, 9Н), 2,95-3,01 (m, 1Н), 2,49-2,56 (m, 2Н), 2,22-2,29 (m, 1Н), 1,42 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,92 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 0,61-0,68 (m, 2Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для ^H^NsOr 476,3; обнаружено: 476,3.
Пример 6.54. Получение ^)-4-(^)-1-((3-циклопропил-6-(3-метокси-4-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она
К раствору 6.53 (25 мг, 0,053 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли Et3N (44 мкл, 0,32 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (4,0 мкл, 0,053 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор NaHO^ слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (3*). Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с выделением (R)-4-((R)-1-((3циклопропил-6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.54 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ), соль ТФУ, δ 8,33 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,25-7,28 (m, 2Н), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,73 (s, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 4,82 (пент, J=6,0 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,80 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 3,36-3,39 (m, 2Н), 3,29 (dd, J=6,4, 9,6 Гц, 1Н), 3,23-3,28 (m, 2Н), 2,88-3,02 (m, 5Н), 2,86 (s, 3Н), 2,38-2,45 (m, 2Н), 2,252,29 (m, 1Н), 1,42 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,91-0,93 (m, 2Н), 0,63-0,66 (m, 2Н).
- 311 031601
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H35N5O5S: 554,2; обнаружено: 554,1. Примеры 6.55,
6.56 и 6.57.
Стадия 1. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли ДМФА (7,22 мл, 93,0 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли оксихлорид фосфора (0,346 мл, 3,72 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор (R)-4-((R)-1-((6бромпиразоло[1 ,5-з]пиридин-4-ил)окси)этил)-1 -(^)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она 6.01 (851 мг, 1,86 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) и указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выделением 6-бром-4-(^)-1 -((R)- 1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбальдегида без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 10,14 (s, 1Н), 8,92 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,20 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,20 (q, J=7,1 Гц, 1Н), 4,93 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,19 (dd, J=9,9, 6,4 Гц, 1Н), 3,06 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 2,75-2,66 (m, 1Н), 2,53-2,33 (m, 2Н), 1,35 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,32 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Стадия 2. В 100 мл круглодонную колбу помещали 6-бром-4-((К)-1-((К.)-1-((К.)-1-(4метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид (466 мг, 0,958 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (79,9 мг, 1,15 ммоль), бикарбонат натрия (96,6 мг, 1,15 ммоль) и этанол (8,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением оксима (E)-6-бром-4-((R)-1-((R)-1-((R)1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбальдегида без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H2579BrN4O4: 501,1; обнаружено: 501,1.
Стадия 3. В подходящего размера микроволноой виале неочищенный оксим (E)-6-бром-4-((R)-1((R)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбальдегида (511 мг, 1,02 ммоль) нагревали в уксусном ангидриде (5,0 мл) при 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6-бром-4-(^)-1((R)-1 -((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H2379BrN4O3: 483,1; обнаружено: 483,0.
Стадия 4. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 6-бром-4-((К)-1-((Я)-1-((К.)-1-(4метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрил (91,0 мг, 0,188 ммоль), (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)бороновую кислоту (86,5 мг, 0,282 ммоль), карбонат цезия (184 мг, 0,565 ммоль), диоксан (2,0 мл) и воду (0,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли катализатор тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (21,8 мг, 0,0188
- 312 031601 ммоль) и указанный раствор нагревали при 100°C в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (100% EtOAc) с получением трет-бутил-4-(4-(3циано-4-(Щ)-1 -((R)- 1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил )-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло [1,5a]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н/ вычислено для Cз8H44N6O5: 665,4; обнаружено: 665,3.
Пример 6.55. Получение 4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-6-(4-(пиперазин-1ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрила
Стадия 5. трет-Бутил-4-(4-(3-циано-4-(Щ)-1 -((R)- 1-((R)- 1-(4-метоксифенил)этил)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (120 мг,
0,181 ммоль) в ТФУ (1,5 мл) нагревали при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Аликвоту остатка очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением 4((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбонитрила 6.55 в виде соли трифторуксусной кислоты. Оставшийся остаток использовали неочищенным в виде соли трифторуксусной кислоты в последующих реакциях.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), соль ТФУ, δ 8,81 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,73 (bs, 2Н), 8,57 (s, 1Н), 7,76 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,60 (s, 1Н), 7,36 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,99 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 3,50-3,32 (m, 5Н), 3,30-3,23 (m, 4Н), 3,19 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1Н), 2,90-2,73 (m, 1Н), 2,30 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 2Н), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н/ вычислено для C24H26N6O2: 431,2; обнаружено: 431,0.
Пример 6.56. Получение 6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-4-(Щ)-1-(Щ)-5оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрила
Стадия 6a. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли соль трифторуксусной кислоты и 4-((R)-1-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-a]пиридин3-карбонитрила 6.55 (46 мг, 0,085 ммоль), триэтиламин (94 мкл, 0,68 ммоль) и дихлорметан (1,0 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (6,5 мкл, 0,085 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением 6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-4-(Щ)-1 -(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрила 6.56 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), соль ТФУ, δ 8,79 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (s, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,10 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,99 (р, J=5,7 Гц, 1Н), 3,40-3,27 (m, 9Н), 3,19 (dd, J=9,4, 7,6 Гц, 1Н), 2,94 (s, 3Н), 2,88-2,78 (m, 1Н), 2,30 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M+Н/ вычислено для C25H28N6O4S: 509,2; обнаружено: 509,3.
Пример 6.57. Получение 6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрила
- 313 031601
Стадия 6b. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли соль трифторуксусной кислоты и 4-((R)-1 -(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-6-(4-(пиперазин-1 -ил)фенил)пиразоло[1,5щ]пиридин3-карбонитрила 6.55 (40 мг, 0,074 ммоль), триэтиламин (82 мкл, 0,59 ммоль) и дихлорметан (1,0 мл). Добавляли уксусный ангидрид (6,2 мкл, 0,066 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, 0,1% буфер трифторуксусной кислоты) с получением 6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этoкси)пиразoлo[1,5-a]пиридин-3-карбoнитрила 6.57 в виде соли трифторуксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06), соль ТФУ, δ 8,78 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (s, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,07 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,99 (p,
J=6,0 Гц, 1Н), 3,66-3,53 (m, 4Н), 3,38 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,27-3,17 (m, 5Н), 2,89-2,74 (m, 1Н), 2,30 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 2,05 (s, 3Н), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C26H28N6O3: 473,2; обнаружено: 473,3.
Пример 6.58. Получение 5-хлор-2-(проп-1-ин-1-ил )-3-((2-
Стадия 1. Раствор брома (8,82 г) в 10% водном гидроксиде натрия (53 мл) добавляли по каплям к раствору 5-хлорпиридин-3-ола (7,2 г) при перемешивании в 10% водном гидроксиде натрия (50 мл). После завершения добавления смесь охлаждали на ледяной бане и нейтрализовали концентрированной HCl. Продукт осаждали, собирали фильтрованием и промывали водой с получением 3,5 г 2-бром-5хлорпиридин-3-ола.
ЖХМС [M4H]4: 209,13.
Стадия 2. В раствор 2-бром-5-хлорпиридин-3-ола (2,6 г) в ДМФА (50 мл) добавляли 1 М раствор NaHMDS в ТГФ (15 мл), через 30 мин. добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (2,496 г). После перемешивания в течение 2 ч при кт. реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором. После высушивания и удаления растворителя остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 3,9 г 2-бром-5-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пиридина.
ЖХМС [M4H]4: 339,8.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm: δ 8,01 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,79 (t, J=8,4 Гц, 2H), 0,92 (t, J=8,4 Гц, 2H), 0,08 (s, 9H).
Стадия 3. К раствору (2-(хлорметокси)этил)триметилсилана (3,73 г) в ТГФ (100 мл) добавляли TEA (2,79 г), CuI (0,21 г) и транс-дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(П) (0,775 г). Затем добавляли проп-
1-ин для замены воздуха. После ночи в атмосфере проп-1-ина реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, органический слой сушили MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 2,85 г 5-хлор-2-(проп-
1-ин-1 -ил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пиридина 6.58.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm: δ 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,787 (t, J=8,4 Гц, 2H), 2,108 (s, 3H), 0,947 (t, J=8,4 Гц, 2H), 0,08 (s, 9H).
Пример 6.59. Получение 6-хлoр-2-метилпиразoлo[1,5-a]пиридин-4-oла
- 314 031601
Стадия 1. Раствор 5-хлор-2-(проп-1-нн-1-нл)-3-((2-(трнметнлснлнл)этоксн)метоксн)пнрнднна 6.58 (969 мг, 3 ммоль) в MeCN (10 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере аргона. Добавляли O(мезнтнлсульфоннл)гндрокснламнн (700 мг, 3 ммоль, полученный с нспользованнем процедура аналогичной процедуре, о которой сообщалось в Org. Proc. Res. Dev. 2009, 13, 263-267), н смесь нагревали до кт. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали прн пониженном давлении с получением 1-амнно-5хлор-2-(проп-1 -нн-1 -нл)-3 -((2-(трнметилсилил)этоксн)метоксн)пнрнднн-1-нй 2,4,6триметилбензолсульфоната, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [M+H]+: 314,91.
Стадия 2. AcOH (5 мл) добавляли к 1-амнно-5-хлор-2-(проп-1-нн-1-ил)-3-((2(трнметнлснлил)этоксн)метоксн)пнрнднн-1-ня 2,4,6-трнметнлбензолсульфонату. После перемешнвання в течение в течение ночн AcOH удаляли в вакууме, остаток обрабатывали 2 М раствором LiOH (5 мл) прн кт., н экстрагировали этилацетатом. Объеднненные органические вещества промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на снлнкагеле с получением 6-хлор-2-метнлпнразоло[1,5a]пнрнднн-4-ола 6.59.
ЖХМС [M+H]+: 183,09.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) ppm: δ 8,028 (s, 1Н), 6,419 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,398 (d, J=6,8 Гц, 1H), 2,395 (s, 3H).
Пример 6.60. Получение (R)-4-((R)-1 -((6-(1 -(трет-бутил)-1Н-пнразол-4-ил)-2-метнлпнразоло[1,5a]пнрнднн-4-нл)оксн)этнл)пнрролнднн-2-она
Стадия 1. К смесн 6-хлор-2-метнлпнразоло[1,5-a]пнрнднн-4-ола 6.59 (17 мг), 1-(трет-бутил)-4(4,4,5,5-тетраметнл-1,3,2-дноксаборолан-2-нл)-1Н-пнразола (19 мг), Cs2CO3 (76 мг) н PEPPSI-IPr (6 мг) добавляли DME и воду (2:1, 3 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Смесь затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на снлнкагеле с получением 10 мг 6-(1-(трет-бутнл)-1Н-пнразол-4нл)-2-метилпнразоло[1,5-a]пнрнднн-4-ола.
ЖХМС [M+H]+: 271,12.
Стадия 2. К раствору 6-(1-(трет-бутнл)-1H-пнразол-4-нл)-2-метнлпнразоло[1,5-a]пнрнднн-4-ола (5 мг) в ДМФА (3 мл) добавляли ^)-1-(^)-5-оксо-1-(^)-1-феннлэтнл)пнрролнднн-3нл)этнлметансульфонат 1.30 (9 мг) н 1 М раствор NaHMDS в ТГФ (0,15 мл) прн кт. Через 2 ч реакцнонную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением с получением 3 мг (R)-4((R)-1 -((6-(1-(трет-бутнл)-1 Н-пнразол-4-нл)-2-метилпнразоло [1,5-a]пнрнднн-4-нл)оксн)этнл)- 1-((R)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она.
- 315 031601
ЖХМС [M*H]*: 517,18.
Стадия 3. Раствор (R)-4-((R)-1-((6-( 1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метилпиразоло [1,5a]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((R)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (5 мг) в ТФУ (2 мл) нагревали при 60°C в течение ночи, охлаждали до кт и затем удаляли ТФУ в вакууме, остаток разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3 мг (R)-4-((R)-1-((6-(1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.60.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) ppm: δ 8,21 (s, 1Н), 7,721 (s, 1Н), 7,691 (s, 1Н), 6,474 (s, 1Н), 6,349 (s, 1Н),
5,587 (s, 1Н), 4,596 (m, 1Н), 3,558 (m, 1Н), 3,344 (m, 1Н), 2,9 (m, 1Н), 2,525 (m, 2Н), 2,472 (s, 3Н), 1,643 (s, 9Н), 1,42 (d, J=6 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C21H28N5O2: 382,22; обнаружено: 382,17.
Пример 6.61. Получение 6-(3-циклопропил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-3,3-диметилиндолин-2-она
6.53а уын о 6.61
В соответствии со стадиями 7 и 8 с процедуры, используемой для получения примера 6.53, начиная с ^)-4-(^)-1-((6-хлор-3-циклопропилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-она 6.53a (55 мг) и 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она, синтезировали 13 мг 6-(3 -циклопропил-4-(^)-1 -(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло [1,5-a]пиридин-6-ил)-3,3диметилиндолин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,179 (s, 1Н), 8,220 (s, 1Н), 7,514 (s, 1Н), 7,25 (m, 2Н), 7,109 (s, 1Н), 6,55 (br., 1Н), 6,485 (s, 1Н), 4,672 (m, 1Н), 3,591 (m, 1Н), 3,433 (m, 1Н), 2,949 (m, 1Н), 2,57 (m, 2Н), 2,181 (m, 1Н), 1,47 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,433 (s, 6Н), 0,98-0,82 (m, 3Н), 0,64 (m, 1Н).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C26H29N4O3: 445,22; обнаружено: 445,17.
Пример 7.01. Получение 3-йод-1-изопропил-1Н-пиразола
HN
Iv
7.01
3-Йод-1Н-пиразол (250 мг, 1,29 ммоль) добавляли в виде раствора в ДМФА (0,8 мл) к 1,0 М ТГФ раствору NaHMDS (1,5 мл, 1,5 ммоль), который предварительно охлаждали на ледяной бане. Дополнительные порции ДМФА (2x0,35 мл) использовали для обеспечения полного переноса. 2-йодпропан добавляли одной порцией и реакционную смесь оставляли нагреваться до кт. Через 3,5 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NH4Cl (5 мл), водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 3-йод-1-изопропил-1Н-пиразола (7.01).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для CHu^: 236,99; обнаружено: 236,94.
Пример 7.02. Получение 1-(2,2-дифторэтил)-3-йод-1Н-пиразол
7.02
Перемешиваемый раствор NaHMDS в ТГФ (1,0 М, 3,1 мл, 3,1 ммоль) охлаждали на ледяной бане в атмосфере Ar. 3-Йод-1Н-пиразол (500 мг, 2,6 ммоль) добавляли в виде раствора в ДМФА (1 мл), промывая дополнительным ДМФА (2x1 мл). 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,47 мл, 5,2 ммоль) добавляли одной порцией и смесь удаляли с холодной бани. Через 1,25 ч реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагеля (0-15% EtOAc в гексанах) с получением 1-(2,2-дифторэтил)-3-йод-1Н-пиразола 7.02 (339 мг). Региохимия была подтверждена исследованиями NOE.
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C5H6F2IN2: 259,0; обнаружено: 258,2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,46 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,06 (tt, J=55,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,45 (td, J=13,4, 4,3 Гц, 2Н).
Пример 7.03. Получение трет-бутил-2-(3-йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноата
- 316 031601 hi/^I
Ν^Ν|
0 о 1
7.03
Перемешиваемый раствор NaHMDS в ТГФ (1,0 М, 3,1 мл, 3,1 ммоль) охлаждали на ледяной бане в атмосфере Лг. 3-Йод-1Н-пиразол (500 мг, 2,6 ммоль) добавляли в виде раствора в ДМФА (1 мл), промывая дополнительным ДМФА (2* 1 мл). Добавляли трет-бутил-2-бром-2-метилпропаноат (0,58 мл, 3,1 ммоль) и реакционную смесь удаляли с холодной бани и нагревали до 40°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и ЕЮЛс. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% ЕЮЛс в гексанах) с получением трет-бутил-2-(3йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноата 7.03 (649 мг).
9Н).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,36 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,42 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 1,79 (s, 6Н), 1,38 (s,
Пример 7.04. Получение 2-(3-йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты
7.04
7.03 трет-Бутил-2-(3-йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат 7.03 (530 мг, 1,58 ммоль) растворяли в ДХМ (7 мл) и ТФУ (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и концентрировали в вакууме с получением неочищенной 2-(3-йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты 7.04, которую использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-Е81+ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^HwIN^^ 280,98; обнаружено: 280,91.
Пример 7.05. Получение 2-(3-йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида
7.04 nh2
7.05
2-(3-Йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропановую кислоту 7.04 (200 мг, 0,71 ммоль) суспендировали в ДХМ (7 мл) в атмосфере Лг. Добавляли оксалилхлорид (0,12 мл, 1,4 ммоль) с последующим добавлением ДМФА (1 капля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли к насыщенному водному NH4OH (2 мл). Дополнительный ТГФ (2*1,5 мл) использовали для обеспечения полного переноса. Через 20 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮЛс. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным NH^l, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(3-йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида 7.05 (180 мг) который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ЕЗЙ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^HnI^O: 280,0; обнаружено: 279,9.
Пример 7.06. Получение 2-(3-йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-1-морфолинопропан-1-она
7.04
7.06
Промежуточное соединение 7.06 синтезировали аналогичным образом, как промежуточное соединение 7.05 заменяя морфолином (10 экв. относительно 7.04) NH4OH. Полученный неочищенный 2-(3йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-1-морфолинопропан-1-он использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-Е8Г (m/z): [M+H]+ вычислено для CиH1eINзO2: 349,0; обнаружено: 350,1.
Пример 7.07. Получение 2-(3-йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаннитрила
NH2
7.05
7.07
2-(3-Йод-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид 7.05 (100 мг, 0,36 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) и пиридине (1 мл). Добавляли трифторуксусный ангидрид (70 мкл, 0,50 ммоль) и полученную смесь перемешивали при кт в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали дважды водной НС1 (вторая промывка осталась кислой) с последующим добавлением воды и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(3-йод-1Нпиразол-1-ил)-2-метилпропаннитрила 7.07, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ЕЗЙ (m/z): [M+H]+ вычислено для ^HcJNv 262,0; обнаружено: 261,9.
Пример 7.08. Получение трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата
- 317 031601
Стадия 1. К раствору 4-бром-2-метоксианилина (2,0 г, 9,9 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (5,1 г, 27 ммоль). Полученную смесь охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли раствор №NO2 (1,36 г, 19,7 ммоль) и KI (4,11 г, 24,8 ммоль) в воде (50 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь затем удаляли с ледяной бани. После наблюдаемого расходования исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и EtOAc. Органическую фазу концентрировали и полученный неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-бром-1-йод-2-метоксибензола.
Стадия 2. 4-бром-1-йод-2-метоксибензол (647 мг, 2,07 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (350 мг, 1,88 ммоль), трет-бутоксид натрия (541 мг, 5,6 ммоль), Pd2(dba)3 (52 мг, 0,056 ммоль) и XantPhos (98 мг, 0,17 ммоль) разбавляли в толуоле (18 мл) в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и затем нагревали до 45°C. После дополнительных 2,5 ч, температуру повысили до 65°C. После дополнительных 3 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и EtOAc. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над №2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в гексанах) с получением третбутил-4-(4-бром-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилата 7.09.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H24BrN2O3: 371,1; обнаружено: 370,8.
Стадия 3. 4-(4-Бром-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (630 мг, 1,70 ммоль), KOAc (600 мг, 6,1 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (750 мг, 3,0 ммоль) и
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (70 мг, 0,086 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (17 мл) в атмосфере Ar. Перемешанную реакционную смесь нагревали до 110°C. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между EtOAc и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над №2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-40% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата 7.08.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H36BN2O5: 419,3; обнаружено: 419,3.
Пример 7.10. Получение трет-бутил-4-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата
I 0 m —- ст 710 Anaci
3-Бром-6-хлор-2-метоксипиридин (1,15 г, 5,17 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (900 мг, 4,8 ммоль), трет-бутоксид натрия (1,39 г, 14,5 ммоль), Pd2(dba)3 (130 мг, 0,15 ммоль) и XantPhos (250 мг, 0,44 ммоль) разбавляли в толуоле (36 мл) в атмосфере Ar. Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали и разделяли между воду и EtOAc. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над №2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-3% Et2O в ДХМ) с получением трет-бутил-4-(6-хлор-2метоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.10.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H23ClN3O3: 328,1; обнаружено: 328,3.
Пример 7.11. Получение трет-бутил-4-(5-йодпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
I 0 %n N
А хл
7.11
2-Бром-5-йодпиразин (503 мг, 1,77 ммоль) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (355 мг, 1,91 ммоль) разбавляли в tBuOH (8 мл). Добавляли iPr2NEt (400 мкл, 2,3 ммоль) и перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°C. Через 66 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над №2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-(5-йодпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.11.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C13H20IN4O2: 391,1; обнаружено: 390,8.
Пример 7.12. Получение трет-бутил-4-(6-йодпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата ci^. Л>Л1р
Г|1 ----N- А \ н l\Al N. L
7.12
- 318 031601
3-Хлор-6-йодпиридазин (510 мг, 2,1 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (415 мг, 2,23 ммоль) разбавляли в tBuOH (8 мл). Добавляли iPг2NEt (480 мкл, 2,8 ммоль) и перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 48 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между ЕЮАс и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над №2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% lAO в ДХМ) с получением трет-бутил-4-(6-йодпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.12.
ЖХМСЧАГ (m/z): [М+Н-ГОгШиГ вычислено для С8Н12Ш4: 291,0; обнаружено: 291,0.
Пример 7.13. Получение трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата:
I 0
О
7.13
Вг
К смеси раствор 2-бром-5-йодпиридин (9,15 г, 32,2 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 27 ммоль) в толуоле (90 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,983 г, 1,1 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,17 г, 3,2 ммоль) и №OtBu (7,8 г, 80,5 ммоль). Затем реакционную смесь продували аргоном и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором. После высушивания с MgSO4 органический растворитель удаляли в вакууме остаток очищали с помощью кристаллизации из смеси ДХМ и гексана с получением 8,4 г трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.13.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1.) ppm: δ 8,01 (d, J=3,2 H2, 1H), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (d, d, J=3,2, 8,4 Гц, 1H), 3,59 (t, J=5,4 Гц, 4H), 3,237 (t, J=5,4 Гц, 4Н), 1,478 (s, 9H).
Пример 7.14. Получение трет-бутил-4-(6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил)пиперазин-1карбоксилата:
7.13 N Br 7.14 l\T^SnBu3
К раствору трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.13 (1,65 г, 4,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 1 М раствор н-BuLi в гексане (5 мл) и н-Би^пС1 (1,66 г, 5,1 ммоль) при -70°С. Через 30 мин реакционную смесь нагревали до кт. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором. После высушивания с MgSO4 органический растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 0,58 г трет-бутил-4-(6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 7.14.
ЖХМС [М+Н]+: 554,07.
Пример 7.15. Получение 1-(6-бромпиридин-3-ил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина:
Вг
Вг
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.13, начиная с 2-бром-5йодпиридина (3,83 г, 13,5 ммоль) и 1-(оксетан-3-ил) пиперазина (1,6 г, 11,3 ммоль), синтезировали 2,45 1(6-бромпиридин-3-ил)-4-(оксетан-3-ил) пиперазина 7.15.
1Н ЯМР (400 МГц, С)С13) ppm: δ 8,01 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,3 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (d, d, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 4,697 (t, J=5,2 Гц, 2H), 4,64 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,233 (t, J=5,2 Гц, 4H), 2,497 (t, J=5,2 Гц, 4Н).
Пример 7.16. Получение 1-(оксетан-3-ил)-4-(6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил)пиперазина:
о%
Ал Ал
N Вг 7.16 N SnBu3
7.16
7.15
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.14, начиная с 1-(6бромпиридин-3-ил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина (1,78 г, 5,97 ммоль), получали 1,78 г 1-(оксетан-3-ил)-4(6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил)пиперазина 7.16.
ЖХМС [М+Н]+: 510,07.
Пример 7.17. Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин3(4Н)-она
- 319 031601
6-Бром-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (275 мг, 1,21 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (466 мг, 1,84 ммоль), ацетат калия (184 мг, 1,87 ммоль) и дихлорметан дихлор1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (47 мг, 0,06 ммоль) добавляли в колбу и емкость вакуумировали и наполняли аргоном. Реагенты разбавляли в диоксане (9 мл) и систему опять продували аргоном. Затем смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии иа силикагеле (0-40% этилацетат/гексаиы) с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)-2Н-беизо[Ь][1,4]оксазии3(4Н)-оиа 7.17 (320 мг).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C14H19BNO4: 276,13; обнаружено: 276,21.
Пример 7.18. бензо[Ь][1,4]оксазина
Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-
N Вг
Н
В соответствии с процедурой примера 7.17, начиная с 6-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (258 мг, 1,21 ммоль), синтезировали 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин 7.18 (308 мг).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C14H21BNO3: 262,15; обнаружено: 262,26.
Пример 7.19. Получение 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)-2Н-беизо[Ь][1,4]оксазии3(4Н)-она
В соответствии с процедурой примера 7.17, начиная с 7-бром-2Н-беизо[Ь][1,4]оксазии-3(4Н)-оиа (275 мг, 1,21 ммоль), синтезировали 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)-2Нбеизо[Ь][1,4]оксазии-3(4Н)-ои 7.19 (320 мг).
ЖХМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C14H19BNO4: 276,13; обнаружено: 276,21.
Пример 7.20. Получение этил-1-(4-бром-2-иитрофеиокси)циклопропаикарбоксилата
ВО2сД
02n Вг
7.20 ммоль) добавляли к раствору этил-1гидроксициклопропаикарбоксилата (0,41 мл, 3,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 3 капли 15-краун-5 с последующим добавлением 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0,42 мл, 3,41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После разбавления 50 мл этилацетатом смесь гасили путем добавления солевым раствором (25 мл) и слои разделяли. Водиую фазу экстрагировали этилацетатом и объедииеииые органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии иа силикагеле (0-30% этилацетат/гексаиы) с получением этил-1-(4-бром-2иитрофеиокси)циклопропаикарбоксилата 7.20 (750 мг).
ЖхМС-ESI* (m/z): [M*H]* вычислено для C12H13BrNO5: 329,99; обнаружено: 330,05.
Пример 7.21. Получение 6-бромспиро[беизо[Ь][1,4]оксазии-2,1'-циклопропаи]-3(4Н)-оиа
O2I
Br
Гидрид натрия (60%, 166 мг, 4,15
EtO-
Br
7.20 7.21
Железо (1173 мг, 21 ммоль) добавляли к раствору этил-1-(4-бром-2иитрофеиокси)циклопропаикарбоксилата 7.20 (693 мг, 2,1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 60°C в течение 5 ч. Смесь охлаждали до кт, разбавляли 100 мл этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с полу- 320 031601 чением 6-бромспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-3(4Н)-она 7.21 (523 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C10H9BrNO2: 253,97; обнаружено: 253,94.
Пример 7.22. Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)спиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-3(4Н)-она
примера 7.17, начиная с 6-бромспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'мг, 0,988 ммоль), синтезировали 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2В соответствии с процедурой циклопропан]-3(4Н)-она 7.21 (251 диоксаборолан-2-ил)спиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-3(4Н)-он 7.22 (277 мг).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H21BNO4: 302,15; обнаружено: 302,16.
Пример 7.23. Получение 6-бром-3,4-дигидроспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропана]
Раствор 1 М комплекса боран-ТГФ в ТГФ (2,6 мл) добавляли к раствору 6бромспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-3(4Н)-она 7.21 (135 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 75°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили метанолом, разбавляли этилацетатом и промывали насыщ. №HCO^). Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили (№2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-бром-3,4-дигидроспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропана] 7.23 (127 мг), который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C10HnBrNO: 239,99; обнаружено: 239,96.
Пример 7.24. Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидроспиро [бензо [Ь][ 1,4]оксазин-2,1 '-циклопропана]
В соответствии с процедурой примера 7.17, начиная с 6-бром-3,4дигидроспиро[бензо[Ь][1,4]оксазин-2,1'-циклопропана] 7.23 (127 мг, 0,531 ммоль), синтезировали 6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроспиро [бензо [Ь][ 1,4]оксазин-2,1 '-циклопропан]
7.24 (76 мг).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H23BNO3: 288,17; обнаружено: 288,16.
Пример 7.25. Получение 7-бром-2-метил-4Н-бензоУ][1,3]оксазин-4-она
7.25
2-Амино-4-бромбензойную кислоту (825 мг, 3,82 ммоль) разбавляли в уксусном ангидриде (5,2 мл, 55,01 ммоль) и смесь нагревали при 130°C. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до кт и оставляли в течение 2 ч. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали холодным эфиром и сушили в вакууме с получением 7-бром-2-метил-4Н-бензоУ][1,3]оксазин-4-она 7.25 (451 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C9^BrNO2: 239,96; обнаружено: 240,02.
Пример 7.26. Получение 7-бром-2-метилхиназолин-4(3H)-она
7.25 7.26
7-Бром-2-метил-4Н-бензоУ][1,3]оксазин-4-он 7.25 (400 мг, 1,58 ммоль) разбавляли в 26% водном гидроксиде аммония (5 мл, 33,38 ммоль) и нагревали в герметичной пробирке при 80°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество фильтровали, промывая водой. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 7-бром-2-метилхиназолин-4(3H)-она 7.26 (213 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C9H8BrN2O: 238,97; обнаружено: 239,05.
- 321 031601
Пример 7.27. Получение 6-бром-2,2-диметил-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она:
NHно
Br
Вг
7.27
К суспензии 2-амино-6-бромпиридин-3-ол (250 мг, 1,32 ммоль) и K2CO3 в ацетоне (5 мл) добавляли этил-2-бромизобутират (0,29 мл, 1,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Ацетон удаляли и к остатку добавляли дихлорметан и воду. Слои разделяли и водный экстрагировали дихлорметаном (1х). Органический слой сушили ^gSO^, фильтровали и концентрировали с получением 6-бром-2,2диметил-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она 7.27 (300 мг).
ЖХМС-eSi4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для СсН^гЫ^: 257,0; обнаружено: 257,1.
Пример 7.28. Получение 6-хлор-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она
К раствору 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она (50 мг, 0,30 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°С добавляли NaH (48 мг, 1,2 ммоль, 60%) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли йодметан (210 мг, 1,5 ммоль) и реакционная смесь становилась густой суспензией. Добавляли ДМФА (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли воду, EtOAc и солевой раствор, слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Органические вещества сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 6хлор-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она 7.28, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для СюН^СШ^: 211,1; обнаружено: 211,0.
Пример 7.29. Получение 6-хлор-3,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она:
К раствору 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она (120 мг, 0,712 ммоль) в ТГФ при 0°С по каплям добавляли LDA (2,4 мл, 2,4 ммоль, 1 М раствор в ТГФ/гексаны) и реакционную смесь охлаждали до -78°С. Добавляли TMEDA (0,30 мл, 2,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли йодметан (0,15 мл, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры. Добавляли воду и EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили ^gSO^, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20-100% EtOAc в гексанах) с получением 6-хлор3,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она 7.29 (68 мг).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для СоНшСи^: 197,0; обнаружено: 197,1.
Пример 7.30. Получение 2,2-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Нбензо [Ь][1,4] оксазин-3 (4Н)-она:
Суспензию 6-бром-2,2-диметил-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (113 мг, 0,441 ммоль),
4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (168 мг, 0,662 ммоль), ацетата калия (65,0 мг, 0,662 ммоль) и Pd(dppf)Q2 (16,1 мг, 0,0220 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали и реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением 2,2-диметил-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она 7.30, который непосредственно использовали в последующих реакциях.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для ^H^BNO^ 304,2; обнаружено: 305,1.
Примеры 7.31 и 7.32. Получение 6-бром-2,2,4-триметил-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она и 2,2,4триметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она:
- 322 031601 о
Стадия 1. К раствору 6-бром-2.2-диметил-2Н-бензо[Ь][1.4]оксазин-3(4Н)-она (185 мг. 0.722 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0°С добавляли NaH (43.3 мг. 1.08 ммоль. 60%). и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли йодметан (205 мг. 1.45 ммоль). реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли воду. EtOAc и солевой раствор. слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Органические вещества сушили над MgSO4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10-35% EtOAc в гексанах) с получением 6-бром-2.2.4-триметил-2Н-бензо[Ь][1.4]оксазин-3(4Н)-она 7.31 (132 мг).
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*H]+ вычислено для C11H13BгNO2: 270.0; обнаружено: 270.0.
Стадия 2. Суспензию 6-бром-2.2.4-триметил-2Н-бензо[Ь][1.4]оксазин-3(4Н)-она (60 мг. 0.22 ммоль). 4.4.4'.4'.5.5.5'.5'-октаметил-2.2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (85 мг. 0.33 ммоль). ацетата калия (33 мг. 0.33 ммоль) и Pd(dppf)d2 (8.1 мг. 0.011 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали и реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением 2.2.4-триметил-6(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-бензо[Ь][1.4]оксазин-3(4Н)-она 7.32. который непосредственно использовали в последующих реакциях.
ЖХМС-ESI* (ш/z): [M*H]+ вычислено для C17H25BNO4: 318.2; обнаружено: 318.1.
Пример 7.33. Получение трет-бутил-2-оксо-6-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2ил)спиро [индолин-3.4'-пиперидин]-1 '-карбоксилата:
Стадия 1. Смесь гидрохлорида 6-бромспиро[индолин-3.4'-пиперидин]-2-она (0.5 г. 1.6 ммоль). дитрет-бутилдикарбоната (0.41 г. 1.89 ммоль) и TEA (0.48 г. 4.8 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 6 ч растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердые вещества повторно растворяли и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором. сушили над MgSO4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 0.8 г трет-бутил-6бром-2-оксоспиро [индолин-3.4'-пиперидин]-1 '-карбоксилата.
Стадия 2. Суспензию трет-бутил-6-бром-2-оксоспиро[индолин-3.4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (800 мг. 2.1 ммоль). 4.4.4'.4'.5.5.5'.5'-октаметил-2.2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (693 мг. 2.73 ммоль). ацетата калия (618 мг. 6.3 ммоль) и Pd(dppf)d2 (153 мг. 0.21 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 679 мг трет-бутил-2-оксо-6-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)спиро[индолин-3.4'пиперидин]-1'-карбоксилата 7.33.
ЖХМС [M*H]+: 428.88.
Пример 7.34. Получение 6'-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)спиро[[1.3]диоксолан-2.3'индолин]-2'-она:
Стадия 1. К раствору 6-броминдолин-2.3-диона (3.3 г) в толуоле (90 мл). добавляли этиленгликоль (9 г) и п-TsOH (555 мг). Реакционную смесь нагревали до кипения и воду удаляли. После завершения реакции толуол удаляли. остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3.38 г 6'-бромспиро[[1.3]диоксолан-2.3'-индолин]-2'-она.
‘Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-d): δ 7.59 (Ьг.. 1Н). 7.21 (d. J=1.1 Гц. 2Н). 7.00 (s. 1Н). 4.60-4.51 (111. 2Н). 4.35-4.27 (ш. 2Н).
Стадия 2. В соответствии с процедурой. описанной для примера 7.33 (стадия 2). начиная с 6'бромспиро[[1.3]диоксолан-2.3'-индолин]-2'-она (1.35 г). синтезировали 1.38 г 6'-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2-ил)спиро[[1.3]диоксолан-2.3'-индолин]-2'-она 7.34.
ЖХМС [M*H]+: 318.00.
- 323 031601 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,76 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,4 Гц, 1H),
7,25 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,61-4,53 (m, 2H), 4,36-4,28 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
Пример 7.35. Получение 6-бром-3,3-дифтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-она
TMS
Стадия 1. В ледяной раствор 6-броминдолин-2,3-диона (0,5 г) в ДХМ (20 мл), добавляли чистый деоксофтор (1,5 г), через 30 мин. реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После гашения раствором бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором. Растворитель удаляли. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 0,48 г 6-бром-3,3-дифториндолин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,81 (s, 1H), 7,42 (d, t, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,33 (d, d, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,13 (q, J=1,5 Гц, 1Н).
Стадия 2. К раствору 6-бром-3,3-дифториндолин-2-она в ДМФА (5 мл), добавляли 1 М раствор NaHMDS в ТГФ (1,6 мл), через 30 мин добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (269 мг). После перемешивания при кт в течение 4 ч реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили и растворитель удаляли, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 0,46 г 6-бром-3,3-дифтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-она 7.35.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,43 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Пример 7.36. Получение 3,3-дифтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-она
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.33 (стадия 2), начиная с 6-бром-3,3-дифтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-она 7.35 (84 мг), получали 94 мг неочищенный 3,3-дифтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-она 7.36. Указанное вещество использовали без дополнительной очистки.
Пример 7.37. Получение 7-бром-4,4-диметил-Ш-бензоИ[1,3]оксазин-2(4Н)-она:
7.37
Стадия 1. К раствору ацетата 2-амино-4-бромфенила (2,3 г) в ТГФ (50 мл) добавляли 1 М раствор MeMgBr в ТГФ (50 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до кт. и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, после высушивания растворитель удаляли с получением 2,3 г неочищенного 2-(2-амино-4-бромфенил)пропан-2-ола. Указанный продукт использовали в следующей реакции без очистки.
ЖХМС [M+H]+: 231,86.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,81-6,73 (m, 3H), 1,64 (s, 6H).
Стадия 2. К раствору 2-(2-амино-4-бромфенил)пропан-2-ола (2,3 г) в ТГФ (50 мл) добавляли CDI (1,95 г) при кт., затем смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя остаток растворяли в этилацетате и промывали 1 М HCl(вoдH) и солевым раствором, и сушили сухим агентом. После удаления растворителя остаток кристаллизовали из ДХМ и гексана с получением 2,3 г 7-бром-4,4-диметил-Ш-бензоИ[1,3]оксазин-2(4Н)-она 7.37 синтезировали.
ЖХМС [M+H]+: 252,71.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9,30 (s, 1H), 7,18 (d, d, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,06 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,2 Гц, 1H), 1,71 (s, 6H).
Пример 7.38. Получение 7-бром-1,4,4-триметил-Ш-бензоИ[1,3]оксазин-2(4Н)-она:
н I
7.37 7.38
- 324 031601
К раствору 7-бром-4,4-диметил-1Н-бензо^][1,3]оксазин-2(4Н)-она 7.37 (1,35 г) в ДМФА (20 мл) добавляли 1 М раствор NaHMBS в ТГФ (7 мл) при кт. Через 30 мин добавляли MeI (0,85 г). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором и сушили сухим агентом. После удаления растворителя остаток кристаллизовали из смеси ДХМ и гексана с получением 1,2 г 7-бром-1,4,4-триметил-1Н-бензо^][1,3]оксазин-2(4Н)-она 7.38.
ЖХМС [М+Н]+: 271,97.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,22 (d, d, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,10-6,99 (m, 2Н), 3,38 (s, 3Н), 1,66 (s, 6Н).
Пример 7.39. Получение 4,4-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нбензо^][1,3]оксазин-2(4Н)-она:
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.33 (стадия 2), начиная с 7-бром-4,4-диметил-1Н-бензоИ[1,3]оксазин-2(4Н)-она 7.37 (60 мг), получали 77 мг 4,4-диметил-7(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- 1Н-бензоЩ[1,3]оксазин-2(4Н)-она 7.39.
ЖХМС [М+Н]+: 304,19.
Пример 7.40. Получение 1,4,4-триметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1НбензоИ[1,3]оксазин-2(4Н)-она:
В соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 7.33 (стадия 2), начиная с 7-бром-1,4,4-триметил-1Н-бензо^][1,3]оксазин-2(4Н)-она 7.38 (540 мг), получали 560 мг 1,4,4триметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензоИ[ 1,3]оксазин-2(4Н)-она 7.40.
ЖХМС [М+Н]+: 318,12.
Пример 7.41. Получение 6-хлор-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она
Η
Cl
Суспензию 6-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он (50 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ в атмосфере Аг охлаждали до -78°С. Добавляли йодметан (0,1 мл, 1,6 ммоль) с последующим добавлением ТГФ раствора LiHMBS (1,0 М, 1,15 мл, 1,15 ммоль). Через 1 ч смесь удаляли с ледяной бани и перемешивали в течение дополнительных 15,5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, водой и солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (1070% EtOAc в гексанах) получали 6-хлор-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он (7.41).
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для СщН^СШ^: 211,1; обнаружено: 210,5.
Пример 7.42. Получение 1,4,4-триметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он
Стадия 1. 7-Бром-4,4-диметил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он (210 мг, 0,83 ммоль) и KYO3 (335 мг, 2,42 ммоль) разбавляли в ДМФА (5 мл). Добавляли йодметан (0,15 мл, 2,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли воду и полученные твердые вещества фильтровали и промывали дополнительной водой с получением неочищенного 7-бром-1,4,4-триметил-3,4-дигидрохинолин2(1 Н)-она, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. 7-Бром-1,4,4-триметил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он (180 мг, 0,67 ммоль), KOAc (240 мг, 2,4 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (290 мг, 1,1 ммоль) и
PdC12(dppf)·CH2C12 (29 мг, 0,035 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (7 мл) в атмосфере Аг. Перемешанную реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, EtOAc и солевым раствором и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20100% EtOAc в гексанах) с получением 1,4,4-триметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (7.42).
- 325 031601
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C18H27BNO3: 316,2; обнаружено: 316,2.
Пример 7.43. Получение 3,3-диметил-1-(оксетан-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)индолин-2-она
К раствору 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (56 мг, 0,20 ммоль) и 3-йодоксетана (85 мкл, 0,98 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли ТГФ раствор NaHMDS (1,0 М, 0,21 мл, 0,21 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь нагревали до 70°С. После дополнительных 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до кт и добавляли дополнительный 3-йодоксетан (30 мкл, 0,34 ммоль) и раствор NaHMDS (0,1 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали дополнительные 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc, водой и солевым раствором и слои разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) с получением 3,3 -диметил-1-(оксетан-3 -ил)-6-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)индолин-2-она (7.43).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C19H27BNO4: 344,20; обнаружено: 316,25.
Пример 7.44. Получение 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нбензо^]имидазол-2(3Н)-она
Стадия 1. Смеси железо (5,88 г, 105 ммоль), этанола (16 мл) и 2М соляной кислоты (3,1 мл) продували азотом в течение 10 мин, затем нагревали с обратным холодильником. Раствор 4-бром-Л-метил-2нитроанилина (1,43 г, 6,19 ммоль) в этаноле (14 мл), метанол (3 мл) и этилацетат (2 мл) добавляли к указанной горячей смеси и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили до pH 8-9 с помощью карбоната калия (~850 мг). Смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрационный остаток промывали метанолом (300 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, градиент, метиленхлорид до 19:1 метиленхлорид/метанол) с получением 4-бром-Л1-метилбензол-1,2-диамина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й,): δ 6,65 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,60 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,72-4,69 (m, 1H), 2,67 (d, J=5,2 Гц, 3H).
Стадия 2. Раствор 4-бром-Л1-метилбензол-1,2-диамина (581 мг, 2,89 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) охлаждали до 0°С на боне лед/вода и обрабатывали по каплям раствором 20% фосгена в толуоле (1,52 мл). После завершения добавления добавляли триэтиламин (585 мг, 5,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После чегореакционную смесь выливали в 1 М соляную кислоту (80 мл) и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Высушивающий агент удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали растиранием с этилацетатом с получением 5-бром-1-метил-1Н-бензо^]имидазол-2(3Н)-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 10,98 (bs, 1Н), 7,17 (dd,J= 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,26 (s, 3H).
Стадия 3. Смесь 5-бром-1-метил-1Н-бензо^]имидазол-2(3Н)-она (300 мг, 1,32 ммоль), бис(пинаколято)дибора (403 мг, 1,58 ммоль) и ацетата калия (389 мг, 3,96 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) продували азотом при перемешивании в течение 10 мин. Затем добавляли аддукт дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и метиленхлорида (193 мг, 0,264 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. После чего смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между этилацетатом и водой и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрационный остаток промывали этилацетатом и слои фильтрата разделяли. Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Высушивающий агент удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, градиент, метиленхлорид до 1:1 метиленхлорид/этилацетат) с получением 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2(3Н)-она (7.44).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 10,86 (bs, 1Н), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,28 (s, 12H).
Примеры 7.45 и 7.46. Получение 6-бром-3-метокси-1,3-диметилиндолин-2-она
- 326 031601
7.45 7.46
Стадия 1. К смеси 6-бромизатина (255 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) добавляли бромид метилмагния (1,12 мл, 3,39 ммоль, 3 М в эфире). Указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Указанный раствор охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония.
Водный слой экстрагировали EtOAc (3*), промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 6-бром-3-гидрокси-3-метилиндолин-2-она 7.45. Твердое вещество использовали без дополнительной очистки.
’и ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 10,35 (s, 1Н), 7,24 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,15 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,94 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 5,94 (s, 1Н), 1,34 (s, 3Н).
Стадия 2. Раствор 6-бром-3-гидрокси-3-метилиндолин-2-он 7.45 (200 мг, 0,826 ммоль) в ACN/ДМФА (2:1, 6 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли карбонат цезия (942 мг, 2,89 ммоль) и диметилсульфат (274 мкл, 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит, концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6-бром-3-метокси-1,3диметилиндолин-2-она 7.46.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 7,39-7,25 (m, 3Н), 3,14 (s, 3Н), 2,85 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н).
Пример 7.47. Получение 2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропаннитрила:
Суспензию 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаннитрила (110 мг, 0,491 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (187 мг, 0,736 ммоль), ацетата калия (72,3 мг, 0,736 ммоль) и Pd(dppf)d2 (18,0 мг, 0,0250 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали и реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением 2-метил-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаннитрила, который непосредственно использовали в последующих реакциях.
ЖХМС-ES^ (m/z): [M+H]+ вычислено для dfsH^BNO: 272,2; обнаружено: 272,2.
Пример 7.48. Получение 6-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана:
Стадия 1. К смеси 5-хлор-2-йодфенола (1,21 г, 4,76 ммоль) и K2CO3 (723 мг, 5,23 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли 3-бром-2-метил-пропен (0,53 мл, 5,23 ммоль) и реакционную смесь нагревали с кипячением с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2*) и объединенные органические вещества сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 4-хлор-1-йод-2-((2метилаллил)окси)бензола, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. К смеси 4-хлор-1-йод-2-((2-метилаллил)окси)бензола (160 мг, 0,519 ммоль), формиата натрия (35,3 мг, 0,519 ммоль), тетрабутилхлорида аммония (144 мг, 0,519 ммоль) и Pd(OAc)2 (23,3 мг, 0,104 ммоль) в дегазированном ДМФА (1,5 мл) добавляли Et3N (0,181 мл, 1,30 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (1*). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (5-20% EtOAc в гексанах) с получением 6-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана 7.48 (55 мг).
’Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 6,99 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J=2,4, 7,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=2,0 Гц, 1Н),
4,25 (s, 2Н), 1,32 (s, 6Н).
Пример 7.49. Получение 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил))пиразина:
- 327 031601
Стадия 1. К смеси 6-бромпиразин-2-амина (5 г, 28,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (25,1 г, 115 ммоль) добавляли ДХМ (10 мл) с последующим добавлением DMAP (0,351 г, 29 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 1 ч и охлаждали до кт. Реакционную смесь разделяли между водой и ДХМ, очищали на силикагеле и концентрировали с получением 10,75 г 2-бис-(третбутоксикарбонил)амино-6-бромпиразина.
1Н ЯМР (ДМСО-de): δ 8,84 (m, 2Н), 1,39 (s, 18Н).
Стадия 2. В сухую колбу добавляли 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-бромпиразин (1,0 г, 2,7 ммоль), KOAc (790 мг, 8,0 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (750 мг, 2,9 ммоль), Pd2(dba)3 (170 мг, 0,19 ммоль) и X-phos (130 мг, 0,27 ммоль) с последующим добавлением 1,4диоксана (25 мл) и указанный раствор продували N2. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 90 мин охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали через целит. Фильтрационный остаток промывали EtOAc и фильтрат концентрировали с получением 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-(6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиразина 7.49 который использовали непосредственно в последующих реакциях.
Пример 7.50. Получение 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола
6-Бром-2-метил-1Н-индол (250 мг, 1,19 ммоль), KOAc (410 мг, 4,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (520 мг, 2,0 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (50 мг, 0,061 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (7 мл) в атмосфере Ar. Перемешанную реакционную смесь нагревали до 105°C и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, EtOAc и солевым раствором и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-60% EtOAc в гексанах) с получением 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (7.50).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H21BNO2: 258,2; обнаружено: 257,8.
Пример 7.51. Получение 6-бром-2Н-спиро[бензофуран-3,1'-циклопентан]-2-она
7.51
В виалу загружали 1-(4-бромфенил)циклопентанекарбоновую кислоту (200 мг, 0,743 ммоль), йодбензолдиацетат (359 мг, 1,11 ммоль), Boc-L-валин (48,4 мг, 0,223 ммоль), ацетат калия (146 мг, 1,49 ммоль) и тримерный ацетат палладия (II) (8,34 мг, 5 мол.%). Добавляли трет-бутанол (7,4 мл) и смесь нагревали при 90°C в течение 11 ч, затем при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли ДХМ и фильтровали. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением 6-бром-2Н-спиро[бензофуран-3,1'-циклопентан]-2-она 7.51 (75 мг).
ЖХМС-ES^ (m/z): [M+H]+ вычислено для C12H1279BrO2: 267,0; обнаружено: 267,0.
Пример 7.52. Получение 4,4-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-она
7-Бром-4,4-диметил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он (210 мг, 0,83 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (360 мг, 1,4 ммоль), ацетат калия (290 мг, 3,0 ммоль) и дихлорметан дихлор1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) (35 мг, 0,043 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (7 мл) в атмосфере Ar. Перемешиваемую смесь затем нагревали до 105°C в течение 14 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь разбавляли EtOAc, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-60% EtOAc в гексанах) с получением 4,4-диметил-7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она 7.52 (245 мг).
ЖХМС-ES^ (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H25BNO3: 302,19; обнаружено: 302,34.
Пример 7.53. Получение 3-йод-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразола
7.53
3-Йод-1Н-пиразол (503 мг, 2,6 ммоль) добавляли в виде раствора в ДМФА (1 мл) к 1,0 М ТГФ раствору NaHMDS (2,9 мл, 2,9 ммоль), который предварительно охлаждали на ледяной бане. Дополнитель
- 328 031601 ные порции ДМФА (2*1 мл) использовали для обеспечения полного переноса. 3-Йодоксетан (0,41 мл, 4,7 ммоль) добавляли одной порцией и реакционную смесь оставляли нагреваться до кт. Через 1 ч реакционную смесь нагревали до 45°С и оставляли перемешиваться в течение дополнительных 75 ч. Смесь охлаждали и разбавляли EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гексанах) с получением 3-йод-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразола 7.53 (414 мг). Региохимия была подтверждена, как было изображено по результатам исследований NOE.
ЖХМС-eSi4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C6H8IN2O: 251,0; обнаружено: 251,0.
Пример 7.54. Получение 6-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина / 6-хлор-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло [3,4-b] пиридина
6-Хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин (500 мг, 3,3 ммоль) суспендировали в ДХМ (10 мл) и добавляли ^^диизопропилэтиламин (1,7 мл, 9,8 ммоль) с последующим добавлением 2(триметилсилил)этоксиметилхлорида (1,2 мл, 6,78 ммоль). После перемешивания в течение 3,5 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-50% EtOAc в гексанах) с получением 610 мг первого элюируемого изомера 6-хлор-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-пиразоло [3,4-b] пиридина (или 6-хлор-2-((2(триметилсилил)этoкси)метил)-2Н-пиразoлo[3,4-b]пиридина, региохимия не определялась) 7.54. Неопределенность в этом определении подразумевается в других изображениях Промежуточного соединения 7.54.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для Ci2Hi9ClN3OSi: 284,10; обнаружено: 283,79.
Стадия 1. 6-Хлoр-1H-пиррoлo[3,2-c]пиридин (1 г, 6,6 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) в атмосфере Ar и указанный раствор охлаждали на ледяной бане. 1 М раствор NaHMDS в ТГФ (7,5 мл, 7,5 ммоль) добавляли за 1,5 мин и реакционную смесь перемешивали 20 мин. Затем добавляли (2(хлорметокси)этил)триметилсилан (1,3 мл, 7,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли водой и ДХМ и водную фазу экстрагировали ДХМ (2*). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) с получением 6-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2с]пиридина.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C13H20ClN2OSi: 283,10; обнаружено: 283,03.
Стадия 2. 6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин (1,53 г, 5,4 ммоль) добавляли в виде раствора в 1,4-диоксане (10 мл) к смеси трибромида пиридиния (8,7 г, 27 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) за 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали 2 ч и затем гасили водой (25 мл). Полученную смесь перемешивали 20 мин и затем разбавляли EtOAc. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2*) и объединенные органические вещества промывали водой (2*) и солевым раствором (2*), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 3,3-дибрoм-6-хлoр-1-((2-(триметилсилил)этoкси)метил)-1H-пиррoлo[3,2-c]пиридин-2(3H)-oна, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C13H18Br2ClN2O2Si: 454,92; обнаружено: 454,48.
Стадия 3. Неочищенный 3,3-дибром-6-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2Дпиридин^рнуон (~5,4 ммоль) разбавляли в смеси ТГФ (30 мл) и насыщенного водного NH4Cl (8 мл). Добавляли порошок цинка (3,6 г, 0,055 ммоль), и невысокую экзотерму поддерживали с помощью ледя
- 329 031601 ной банн. Реакционную смесь перемешивали прн кт в течение 1,5 ч н реакционную смесь затем фильтровали через целнт, промывая EtOAc. Органическую фазу промывали водой н объеднненную водную фазу экстрагировали EtOAc. Объеднненные органические вещества сушнлн над Na2SO4, фильтровали н концентрировали с получением неочищенного остатка, который очнщалн с помощью хроматографии на снлнкагеле (10-100% EtOAc в гексанах) с получением 6-хлор-1-((2-(трнметнлснлнл)этоксн)метнл)-1Нпнрроло[3,2-с]пнрнднн-2(3Н)-она (1,04 г).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+Н]* вычислено для C13H20ClN2O2Si: 299,10; обнаружено: 298,98.
Стадия 4. 6-Хлор-1-((2-(трнметнлснлнл)этоксн)метнл)-1Н-пнрроло[3,2-с]пнрнднн-2(3Н)-он (188 мг, 0,629 ммоль) растворяли с нодметаном (0,2 мл, 3,2 ммоль) в ТГФ (4 мл) в атмосфере Ar на -78°C бане. 1,0 М раствор LiHMDS в ТГФ (1,6 мл, 1,6 ммоль) добавляли за 30 s. Смесь оставляли нагреваться до кт н перемешивали в течение 25 ч. Затем добавляли дополнительные порцнн йодметана (0,2 мл, 3,2 ммоль) н раствора LiHMDS (0,63 мл, 0,63 ммоль) н смесь оставляли перемешиваться 1 ч. Смесь затем разделяли между водой н EtOAc н органическую фазу сушнлн над Na2SO4, фильтровали н концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) с получением 6-хлор-3,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпнрроло[3,2-c]пнрнднн-2(3H)-она 7.55 (136 мг).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+Н/ вычислено для C15H24ClN2O2Si: 327,13; обнаружено: 326,96.
Пример 7.56. Получение трет-бутил-3-((2-бром-5-хлорфенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата
Вгх 0 YX н,»АС| — /А
И 7.56
HATU (980 мг, 2,58 ммоль) добавляли к смеси 2-бром-5-хлоранилина (352 мг, 1,7 ммоль) и 1-(третбутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (402 мг, 2 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) при комнатной температуре с последующим добавлением DIPEA (0,74 мл, 4,26 ммоль). После перемешивания в течение в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-3-((2-бром-5-хлорфенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата 7.56 (490 мг).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+Н]'1' вычислено для Cl5H19BrClN2O3: 389,02; обнаружено: 389,57.
Пример 7.57. Получение трет-бутил-3-((2-бром-5-хлорфенил)(метил)карбамоил)азетидин-1карбоксилата
Раствор трет-бутил-3-((2-бром-5-хлорфенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата 7.56 (400 мг, 1,03 ммоль) в ТГФ (3 мл) охлаждали 0°C. Добавляли гидрид натрия (60%, 63 мг, 1,58 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Йодметан (0,45 мл, 7,23 ммоль) затем добавляли по каплям и смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли в EtOAc. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-35% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-3-((2-бром-5-хлорфенил)(метил)карбамоил)азетидин-1карбоксилата 7.57 (393 мг).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+Н/ вычислено для C16H21BrClN2O3: 402,03; обнаружено: 402,75.
Пример 7.58. Получение трет-бутил 6'-хлор-1'-метил-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1карбоксилата
трет-Бутил-3-((2-бром-5-хлорфенил)(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат 7.57 (112 мг, 0,28 ммоль), палладий ацетат (6,6 мг, 0,03 ммоль), трициклогексилфосфин (8,4 мг, 0,03 ммоль) и третбутоксид натрия (42 мг, 0,44 ммоль) добавляли в колбу и систему вакуумировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли диоксан (2 мл) и смесь нагревали при 80°C в течение 20 ч. После охлаждения до кт смесь выливали в 50% насыщенным N^CI^h и экстрагировали этилацетатом. Слои разделяли и орга
- 330 031601 нические вещества сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил 6'-хлор-1'-метил-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1карбоксилата 7.58 (63 мг).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H20ClN2O3: 323,11; обнаружено: 323,40.
Пример 7.59. Получение трет-бутил 1'-метил-2'-оксо-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата
7.58 7.59 трет-Бутил-6'-хлор-1'-метил-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилат 7.58 (53 мг, 0,16 ммоль), ацетат калия (50 мг, 0,51 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (128 мг, 0,5 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (9,7 мг, 0,01 ммоль) и XPhos (18 мг, 0,04 ммоль) добавляли в колбу и систему вакуумировали и помещали в атмосферу аргона. Реагенты разбавляли в диоксане (1,5 мл) и систему снова вакуумировали и помещали в атмосферу аргона. Затем смесь нагревали при 105°С в течение 20 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит, промывая дополнительным этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-1'-метил-2'-оксо-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата 7.59 (68 мг).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H32BN2O5: 415,23; обнаружено: 415,21.
Пример 7.60. Получение 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола
2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол 7.60 получали с использованием процедуры, аналогичной использованной для примера 7.32 (стадия 2). Указанное вещество использовали без дополнительной очистки на следующих стадиях.
Пример 7.61. 6'-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'он
Смесь 6'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она 3 (4 г, 16,76 ммоль), бис-(пинаколято)дибора (6,7 г, 26,2 ммоль), аддукта дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и метиленхлорида (3,6 г, 4,4 ммоль) и ацетата калия (6,4 г, 65,5 ммоль) в ДМФА (50 мл) в атмосфере азота перемешивали при 90°C в течение 5 ч. После чего смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл) и фильтровали. Фильтрат слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2*500 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=6:1) с получением 6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она 7.61 (4,2 г).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H21BNO3: 286,2; обнаружено: 286,1.
Пример 7.62. 1,3-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[0]имидазол2(3Н)-он
К раствору 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2(3Н)она (235 мг, 0,857 ммоль) и йодметана (0,267 мл, 4,29 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (592 мг, 4,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 23 ч и затем продукт осаждали водой. Указанное в заголовке соединение собирали фильтрацией.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H22BN2O3: 289,2; обнаружено: 289,1.
Пример 7.63. 1-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанол
- 331 031601
1-(4-Бромфенил)циклопропанол (250 мг, 1,17 ммоль), ацетат калия (177 мг, 1,8 ммоль), бис(пинаколято)дибор (449 мг, 1,77 ммоль) и дихлорметан дихлор-1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (44 мг, 0,06 ммоль) добавляли в колбу и указанную систему помещали в атмосферу аргона. Реагенты разбавляли в диоксан (10 мл) и систему снова вакуумировали и помещали в атмосферу аргона. Смесь нагревали при 100°С в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат в гексанах) с получением 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)циклопропанола 7.63.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з): δ 7,81-7,74 (m, 2Н), 7,32-7,27 (m, 2Н), 1,36 (s, 1Н), 1,34 (s, 12Н), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,12-1,04 (m, 2Н).
Биологические примеры.
Пример 7. Биологический анализ Syk с высокой пропускной способностью.
Активность Syk измеряли с использованием KinEASE (GsMo), иммуноанализа резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET). В данном анализе Syk-катализирует фосфорилирование XL665-меченого пептидного субстрата. Конъюгированное с европием фосфо-тирозин специфическое антитело связывает полученный фосфорилированый пептид. Образование фосфорилированого пептида подсчитывают с помощью TR-FRET с европием в качестве донора и акцептора XL665 в 2-стадийном анализе по конечному показателю. Вкратце, исследуемые соединения, серийно разбавленные в ДМСО, помещали в белые несвязывающие 384-луночные планшеты малого объема Сотн-щ с использованием дозатора акустической жидкости Echo 550 (Latayte®). Фермент и субстраты Syk распределяли в планшетах для анализа с использованием МиШ^1о (Bio-Tek Instruments). Стандартная 5 мкл реакционная смесь содержала 20 мкМ АТР, 1 мкМ биотинилированного пептида, 0,015 нМ Syk в реакционном буфере (50 мМ Hepes, pH 7,0, 0,02% NaN3, 0,1% BSA, 0,1 мМ ортованадат, 5 мМ MgC12, 1 мМ DTT, 0,025% NP-40). Через 30 мин инкубации при комнатной температуре добавляли 5 мкл раствора для остановки и детектирования (1:200 раствор меченого криптатом европия анти-фосфорилированый пептид антитела и 125 нМ метки стрептавидин-XL665 в 50 мМ Hepes pH 7,0 детектирующий буфер, содержащий достаточное количество EDTA). Затем планшет дополнительно инкубировали в течение 120 мин при комнатной температуре и считывали с использованием ридера Envision 2103 МиШк^Ы (PerkinE1mer) с возбуждением/испусканием/испусканием FRET при нм/нм/нм соответственно. Интенсивности флуоресценции при испускании при длинах волн испускания 615 и 665 нм выражали в виде соотношения (665 нм/615 нм). Процент ингибирования рассчитывали следующим образом:
% Ингибирования = 100 х (Отношение образец - Отношение о% Ингибирования)/ (Отношение 100% Ингибирования Отношение 0%Ингибирования) где 0,1% ДМСО (0% Ингибирования) представлял собой отрицательный контроль и 1 мкМ K252a (100% Ингибирования) использовали в качестве положительного контроля.
- 332 031601
Таблица 9
Соединение ICso (нМ)
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -метил-ЗН-имидазо [4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 5,1876
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -этил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3,0492
(R)-4-((S)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он
(R)-4-((R)-1 -(3 -циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 1,5984
(R)-4-((R)-1-(3 -(дифторметил)-б-(3,4-д иметоксифенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 1,1047
^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(3,4,5-триметоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 5,2552
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимидазо^, 5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН 4,9005
^)-4-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин- 4-илокси)метил)пирролидин-2-он
(R)-4-((R)-2-ijHKnonponiLn-1 -(6-(3,4-д иметоксифенил)-3 -метил-ЗНимидазо^, 5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН
(R)-4-((R)-1 -(3 -метил-6-(6-морфолинопир идин-3 -ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 11,5081
^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4-морфолинофенил)-ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 4,5968
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-ЗН-имидазо [4,5 -с] пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 512,552
- 333 031601
(R)-4-((R)-l-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-изопропил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 3,3869
4-(3-метил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-ЗН- имид азо[4,5 -с] пиридин-6-ил)бензонитрил 28,3718
(R)-4-((R)-1 -((5-(3,4-диметоксифенил)-1 -метил- 1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 38,2421
(4R)-4-(( 1R)-1 -(6-(3,4-д иметоксифенил)-2,3 -диметил-3 а,7а-дигидроЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 25,3578
Щ)-4-(Щ)-1-(6-(2-трет-бутилтиазол-4-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 19,2911
Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 51,3458
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(3,4-диметоксифенил)бензо[(1]тиазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-он 5,0042
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо[(1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,8936
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(д ифторметил)ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 1,2181
(R)-4-((S)-1 -(6-( 1 -трет-бутил- 1Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)-2-фторэтил)пирролидин-2-он 20,0617
(R)-4-((S)-1 -(6-( 1 -трет-бутил- 1Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)-2-метоксиэтил)пирролидин-2-он 186,2
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -(оксетан-3 -ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 54,1457
(R)-4-((R)-1 -(3 -(2,2-дифторэтил)-6-(3,4-диметоксифенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 19,5448
- 334 031601
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -(фторметил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 2,4893
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -(2,2-д ифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 17,7349
(R)-4-((R)-1 -(6-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3 -метил-ЗН-имидазо [4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 17,1876
2-метокси-5 -(3 - мети л-4-((И)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)бензонитрил2-метокси-5-(3-метил4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)бензонитрил 16,6503
(R)-4-((R)-1 -(6-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-3 Нимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 14,0031
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимидазо^, 5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН 7,6204
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -изобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 15,9082
(R)-4-((R)-1-(6-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимидазо^, 5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН 41,7356
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-( 1 -(оксетан-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 23,5288
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -(2-фторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимидазо^, 5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН 13,2055
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-(пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 12,7331
(R)-4-((R)-1 -(6-(2,2-дифторбензо[с1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-3 -метил-ЗНимидазо^, 5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН 147,936
- 335 031601
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-(4-метил-3,4-д игидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 13,4538
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-6-ил)-3 -метил- ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 4,0295
(R)-4-((R)-l-(6-(2 -трет-бутилтиазол-5-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 9,7312
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-( 1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)- ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 20,8051
(R)-4-((R)-1-(6-(5,6-диметоксипирид ин-2-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 34,0249
^)-4-(^)-1-(3-метил-6-фенил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4- илокси)этил)пирролидин-2-он 33,8326
^)-4-(^)-1-(6-циклогексенил-3-метил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин- 4-илокси)этил)пирролидин-2-он 123,592
(R)-4-((R)-1 -(3 -метил-6-(3 -морфолинофенил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 102,278
4-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-ЗН- имид азо[4,5 -с] пиридин-6-ил)пиридин-2( 1 Н)-он 97,4958
7-(3 -метил-4-((R)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-3,4-дигидробензо|Т][1,4]оксазепин5(2Н)-он 30,5839
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-(4-метил-3,4-д игидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 8,9305
- 336 031601
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ИН-2-ОН 8,6515
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол- 4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 10,239
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имид азо[4,5 с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 24,268
^)-4-(^)-1-((5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)бензо[(1]тиазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,6887
^)-4-(^)-1-((5-(4-морфолинофенил)бензо[с1]тиазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,8214
(8)-4-((8)-1-((5-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)бензо[с1]тиазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,4953
((R)-4-((R)-1-(6-(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)бут-3 -енил)пирролидин-2-он 18,8864
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗН- имид азо[4,5-с]пиридин-4-илокси)-3-метоксипропил)пирролидин-2он 170,983
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)пропил)пирролидин-2-он 24,0461
^)-4-(^)-1-(6-(бензо[с1]тиазол-4-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 184,431
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,6928
^)-4-(^)-1-([4,5'-дибензо[с1]тиазол]-7'-илокси)этил)пирролидин-2он 105,497
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-(5 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-ЗН-имид азо[4,5 с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 22,835
- 337 031601
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -(д ифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 32,7938
(R)-4-((R)-1 -((6-( 1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[ 1,5а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 35,5257
(R)-4-((R)-1 -((6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло [ 1,5 -а] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 39,1064
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4- ил)бензо[с1]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,2392
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,6974
(R)-4-((R)-1 -(3 -метил-6-(3 -(метил сульфонил) фенил)-ЗН- имид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 42,5448
Щ)-4-(Щ)-1-(3-(дифторметил)-6-(4-морфолинофенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 1,5498
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -(2,2-д ифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 - (дифторметил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 3,3058
Щ)-4-(Щ)-1-(3-(дифторметил)-6-(4-морфолинофенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 1,2548
Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 8,2817
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)-3,3-дифторпропил)пирролидин-2он 94,8059
трет-бутил-4-(4-(7-(Щ)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 - ил)этокси)бензо[с1]тиазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 9,0427
- 338 031601
(R)-4-((R)-l-((5-(1-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5ил)бензо[0]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,9714
Щ)-4-(Щ)-1-(6-(4-(диметиламино)-3-метилфенил)-3-метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 5,3132
(R)-4-((R)-1 -((6-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)пиразоло[ 1,5а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4,8408
(R)-4-((R)-1 -((6-( 1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[ 1,5а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,1449
трет-бутил-4-(6-(7-(Щ)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 ил)этокси)бензо[с1]тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1карбоксилат 5,1582
(R)-4-((R)-1 -((5-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)фенил)бензо[с1]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,6806
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-морфолинопиридин-2-ил)бензо[(1]тиазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,8844
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,3572
(R)-4-((R)-1 -((3 -метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло [1,5а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,3771
(R)-4-((R)-1 -((5-(5 -(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пир идин-2 ил)бензо[с1]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,7272
трет-бутил-4-(4-(3-метил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)фенил)пиперазин-1карбоксилат 18,2577
2-метокси-4-(3-метил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)- ЗН-имидазо [4,5 -с]пиридин-6-ил)бензонитрил 74,1767
- 339 031601
(R)-4-((R)-1 -(6-(4-фтор-3 -метокс ифенил)-3 -метил-ЗН-имидазо [4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 39,4976
(R)-4-((R)-l-(5-(1 -метил- 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5ил)бензо[с1]тиазол-7-илокси)этил)пирролидин-2-он 7,6818
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -метил-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 5,3515
(R)-4-((R)-1-((1 -метил-5 -(б-(трифторметил)пир ид ин-2-ил)-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 190,973
(R)-4-((R)-1 -((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-1 -метил-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 45,6907
^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-ЗН- имид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 27,7148
(R)-4-((R)-1 -(6-(6-метоксипирид ин-3 -ил)-3 -метил-ЗН-имид азо[4,5 с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 71,7269
^)-4-(^)-1-(3-циклобутил-6-(3,4-диметоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 23,4807
^)-4-(^)-1-((5-(3,4-диметоксифенил)-2-метилбензо[с1]тиазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-он 69,9737
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2метилбензо[с!]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 22,1769
Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 7,8464
(R)-4-((R)-1 -((5-(5 -(4-ацетилпиперазин-1 - ил)пир идин-2ил)бензо[с!]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,594
- 340 031601
(И)-4-((И)-1-((6-(бензо[с1]тиазол-5-ил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 30,5965
(К)-4-((К)-1-((3-метил-6-(2-метилбензо[с1]тиазол-5-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 12,414
(К)-4-((К)-1-((3-метил-6-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 9,6151
(R)-4-((R)-1 -((3 -метил-6-( 1 -метил-1 Н-индазол-6-ил)-ЗН-имид азо[4,5 с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 16,8263
(R)-4-((R)-1 -((3 -хлор-6-(3,4-д иметоксифенил)пиразоло [1,5а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,0711
(R)-4-((R)-1 -((6-( 1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 хлорпиразоло[ 1,5 -а] пирид ин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,2709
(R)-4-((R)-1 -((3 -хлор-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[ 1,5а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,3102
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2он 4,4585
(R)-4-((R)-1 -((3 -хлор-6-(3,4-д иметоксифенил)пиразоло [1,5а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,3205
(R)-4-((R)-1 -((6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[ 1,5а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 31,4222
((R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)пропил)пирролидин-2-он 7,6297
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)бензо[с1]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,5159
(R)-4-((R)-1 -((6-(3,4-диметоксифенил)-3,7-диметилпиразоло [1,5а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 53,678
- 341 031601
(R)-4-((R)-1-(3 -метил-6-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)- ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 8,2144
(R)-4-((R)-1 -(6-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 3,142
Щ)-7-(Щ)-1-((3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)-5 -азаспиро[2,4] гептан-4-он 37,9886
(R)-7-((R)-1 -((6-( 1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(д ифторметил)ЗН-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-ил)окси)этил)-5 -азаспиро[2,4] гептан-4он 35,0577
(R)-4-((R)-1 -((6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[ 1,5а]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 10,1744
N,N-flHMeTiin-4-(3-MeTiTn-4-((R)-l-((R)-5-оксопирролидин-3- ил)этокси)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)бензолсульфонамид 13,4118
(R)-4-((R)-1-(3 -(дифторметил)-б-(3,4-д иметоксифенил)-2-метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 50,7922
(R)-4-((R)-1 -(3 -циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 95,8387
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4- ил)бензо[с1]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,6987
(R)-4-((R)-1 -((6-( 1,3 -диметил- 1Н-индазол-5-ил)-3 -метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 10,4832
(R)-4-((R)-1 -(6-(3,4-диметоксифенил)-3 -изопропил-2-метил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-илокси)этил)пирролид ин-2-он 317,067
(R)-4-((R)-1 -((6-(3,4,5 -триметокс ифенил)пиразоло [ 1,5 -а] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 85,0681
Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1ил)пиридин-2-ил)бензо[(1]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,6215
(R)-4-((R)-1-(6-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[ 1,5а]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он 4,1547
- 342 031601
Все новые соединения в 2014
Соединение Syk ICso (нМ)
5 -(3 -циклопропил-4-((К)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-3-метилбензо[(1]оксазол-2(ЗН)-он 14,412
5 -(3 -циклопропил-4-((К)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-6-ил)-1,3 -диметил-1 Н-бензо[с1] имидазол2(ЗН)-он 4,837
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3 -циклопропил-1 Н-индазол-6-ил)ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6,123
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-( 1 -гидроксициклопропил)фенил)ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 8,518
6'-(3 -циклопропил-4-((К)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,Г-диметилспиро[азетидин-3,3'индолин]-2'-он 7,555
(R)-4-((R)-1 -((5-(6-аминопиридин-2-ил)-1 -циклопропил-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 8,429
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(5-(4-морфолинопиперидин-1 ил)пиридин-2-ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6,850
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(5-(4-(оксетан-3 -ил)пиперид ин-1 ил)пиридин-2-ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4,651
(4R)-4-(( 1R)-1 -((5-(5-(6-окса-3 -азабицикло[3,1.1 ]гептан-3 ил)пиридин-2-ил)-1-циклопропил-1Н-бензо[(1]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 5,574
1,4,4-триметил-7-(3 -метил-4-((Я)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 ил)этокси)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1Н- бе нз о [ d] [ 1,3 ] оксазин-2(4Н)-он 2,505
4,4-диметил-7-(3 -метил-4-((К)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 ил)этокси)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1Н6eH3o[d] [ 1,3 ] оксазин-2(4Н)-он 0,935
(R)-4-((R)-1 -((6-(2-( 1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-3 -циклопропил- ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 8,435
6-(3 -циклопропил-4-((К)-1 -((R)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-Г-(метилсульфонил)спиро[индолин3,4'-пиперидин]-2-он 1,085
- 343 031601
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[с!]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4,441
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-( 1 -(оксетан-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил)ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4,649
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -(оксетан-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил)- 1 Н-бензо[с1] имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,212
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -циклопропил- 1 Н-бензо[с1] имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,454
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-( 1 -(пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 8,286
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -(пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7-ил)окси)этил)пирролид ин-2-он 7,580
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-( 1 -(1 -гидрокси-2-метилпропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,430
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -(1 -гидрокси-2-метилпропан-2ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,992
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-( 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Нпиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 9,646
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензо[с1] имид азол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2он 1,726
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -(1 -(оксетан-3 -ил)пиперид ин-4ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он Р
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(3 -морфолиноазетидин-1 ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-он 5,6859
Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(4-(5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,3049
- 344 031601
(R)-4-((R)-1 -((3-циклопропил-6-(4-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,1681
Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6,5726
(R)-4-((R)-1 -((6-(3 -хлор-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)- 3 -циклопропил-ЗН-имидазо[4,5 -с] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,7594
(R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(2-фтор-4-(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 10,0651
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(2-фтор-4-(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,7594
(R)-4-((R)-1 -((3 -метил-6-(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)пиридин-3-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 12,4222
(R)-4-((R)-1 -((3 -(д ифторметил)-6-(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)пиридин-3-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,9
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(3 -метил-4-(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,1488
(R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(3-фтор-4-(4- (метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,0175
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3 -метил-4-(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,4351
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(6-(4-(оксетан-3 -ил)пипераз ин-1 ил)пир идин-3 -ил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 7,3801
(R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5 -(3 -фтор-4-(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,0831
5 -(1 -ци клопроп mi-7-((R)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-1Нбензо[с1]имидазол-5-ил)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)бензонитрил 3,1972
Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(5-фтор-6-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 17,2199
- 345 031601
5-(3 -ци клопроп ил-4-((И)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-6-ил)-2-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)бензонитрил 5,2124
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(5-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)пиридин-2-ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4,7182
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3 -фтор-4-(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,3688
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)пиридин-3-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,6316
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1 ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-он 1,0476
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(4(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,1186
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(4(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,2985
(R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(4-(4-(оксетан-3 илсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5 -с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,3141
(R)-4-((R)-1 -((3 -(2-гидроксиэтил)-6-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-он 135,25
(R)-4-(((3 -циклопропил-6-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)метил)пирролидин2-он 65,334
6-(3 -циклопропил-4-((7?)-1 -((/()-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)индолин-2-он 1,746
6-(3 -циклопропил-4-((7?)-1 -((R)-5 -оксопирролидин-3 -ил)этокси)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2(ЗН)-он 8,846
(R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2b] [ 1,4]оксазин-6-ил)- 1Н-бензо[с1]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 4,756
(R)-4-((R)~1 -((1 -циклопропил-5-(3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-1Н-бензо[с1]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,565
- 346 031601
(R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5 -(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)пиридазин-3 -ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он 11,623
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3,3 -диметилиндолин-6-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,327
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-( 1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-он 2,305
(47?)-4-(( 17?)-1 -((6-(4-(3,6-диазабицикло[3,1.1] гептан-3 -ил)фенил)-3 циклопропил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,286
(47?)-4-(( 17?)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(6-(оксетан-3 -ил)-3,6диазабицикло[3,1.1]гептан-3-ил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,69
(7?)-4-((7?)-1 -((1 -циклопропил-5 -(3,3 -диметилинд олин-6-ил)-1Нбензо[а]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 9,107
(47?)-4-((17?)-1-((6-(4-(6-окса-3-азабицикло[3,1.1] гептан-3-iin^eHiLnlS-unKnonponiin-SH-nMimaaolAS-clnnpimnHAил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,208
(7?)-4-((7?)-1 -((3 -циклопропил-6-(пиридин-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 11,86
(7?)-4-((7?)-1 -((1 -циклопропил-5 -(пиримидин-4-ил)-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 24,613
(7?)-4-((7?)-1 -((3 -циклопропил-6-фенил-ЗЯ-имидазо [4,5 -с] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 12,489
(7?)-4-((7?)-1 -((3 -циклопропил-6-(5,6-диметоксипир идин-3 -ил )-37/имид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окс///этил) п иррол ид ин-2-он 8,378
(7?)-4-((7?)-1-((1-циклопропил-5-фенил-1Н-бензо[с1]имидазол-7- ил)окси)этил)пирролидин-2-он 18,039
(7?)-4-((7?)-1 -((1 -циклопропил-5 -(пиразин-2-ил) -1Нбензо[с1]имидазол-7-//./)о/а.7/)этил)пирролидин-2-он 66,686
(7?)-4-((7?)-1-((1-циклопропил-5-(пиридин-2-ил)-7Я- бензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 10,55
- 347 031601
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(3 -этокс и-4-метоксифенил)-377имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)оксг/)этил)пирролидин-2-он 2,925
(R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5 -(3 -этокс и-4-метоксифенил)-1Нбензо[с1]имидазол-7-г/л)оксг/)этил)пирролидин-2-он 12,892
(7?)-4-((7?)-1 -((1 -циклопропил-5-( 1 -метил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-6-ил)-77/-бензо[(1]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,833
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-( 1 -метил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-6-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,249
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -метил-1 Н-инд азол-5 -ил)-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 5,018
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(д ифторметокси)-3 мето ксифенил)-ЗН-имид азо [4,5 -с] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 5,218
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(4-(дифторметокси)-3 метоксифенил)-777-бензо[(1]имидазол-7-г/л)оксг/)этил)пирролидин-2он 23,075
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 5,523
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-этокси-3 -метоксифенил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,459
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-(4-(2,2-д ифторэтокси)-3 мето ксифенил)-ЗН-имид азо [4,5 -с] пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,784
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-( 1,3 -диметил-1 Н-индазол-5-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,461
(R)-4-((R)-1 -((3 -циклопропил-6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-1 Н-инд азол-5 ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,809
Щ)-4-(^)-1-((1-циклопропил-5-(тиазол-2-ил)-1Н-бензо[<1]имидазол- 7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 9,396
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5 - ил)-1 Н-бензо[(1] имидазол-7-ил)окси)этил)пирролид ин-2-он 1,4095
- 348 031601
(И)-4-((И)-1-((3-циклопропил-6-(2-морфолинотиазол-5-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,132
(4R)-4-(( 1R)-1 -((3 -циклопропил-6-(2,3 -д игидротиено[2,3 -с] пиридин- 2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,088
Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(3-метилизотиазол-5-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,265
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(2-метилтиазол-4-ил)-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 16,696
Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(2-(трифторметил)тиазол-5-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 67,683
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н пиразол-5 -ил)-1 Н-бензо[с1] имид азол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2он 411,46
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(4,5 -д иметилтиазол-2-ил)-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,406
(R)-4-((R)-l -((5-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1 -циклопропил- 1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 0,4420
Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5- ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 7,538
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазол-5 -ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин2-он 0,5400
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,148
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1,2-д иметил-1 Н-имидазол-4-ил)1Н-бензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 6,072
(R)-4-((R)-1 -((1 -циклопропил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 1Нбензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 5,446
(R)-4-((R)-1-((5-(1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -циклопропил1Н-бензо[с1]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 5,008
- 349 031601
(К)-4-((К)-1-((6-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)-3-циклопропил-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 2,096
(R)-4-((R)-1-((3-циклопропил-6-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазол-5-ил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он 3,539
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(2-метил-1 Н-имидазол-5 -ил)-1Нбензо[с!]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 20,887
Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(5-метилтиазол-2-ил)-1Н- бензо[с!]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 1,727
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1Нбензо[с!]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 10,558
(R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5 -(2-метил-2Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-1Нбензо[с!]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 22,412
Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 10,195
Щ)-4-(Щ)-1-((3-циклопропил-6-(5-метилтиофен-2-ил)-ЗНимид азо[4,5 -с] пиридин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он 7,428

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Y представляет собой кислород;
    R1a представляет собой водород, СЫ, хлор, метил, этил, пропил или бутил;
    R2 представляет собой водород или метил;
    R3 представляет собой метил, этил, пропил или бутил;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой фенил или пиразолил, где указанные фрагменты фенила или пиразолила могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, включающими фтор, хлор, бром, циано, метил, этил, пропил, бутил, метокси, этокси, пропокси, циклопропил, циклобутил, фторметил, фторэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дифторпропил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, пиперазинил или морфолино;
    где указанная R5 пиперазинильная группа может быть дополнительно замещена 0 или 1 группой, выбранной из С2-5гетероциклила, -SO2-Cl-3алкила, -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила и -QO)С1-6алкила, при этом гетероциклил содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы II, где Y представляет собой кислород; R1a выбран из водорода, метила, CN и хлора; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород; R5 выбран из:
    - 350 031601 где R27 представляет собой Н, метил, этил, пропил, бутил, -€Ή2Ρ, П№2 или CF3;
    каждый из R28, R29 и R30 независимо выбран из водорода, фтора, циано, метокси, этокси и пропокси; или
    28 29 30
    R и R выбраны из водорода, метокси, этокси и пропокси и R представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2-C1-3алкила, -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила и ^^гетероциклила, при этом гетероциклил содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы II, где Y представляет собой кислород; R1a выбран из водорода, метила и хлора; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой
    28 29 30 где каждый из R , R и R независимо выбран из водорода и метокси; или R28 и R29 представляют собой водород и R30 представляет собой морфолино.
  4. 4. Соединение формулы IIa
    Па или его фармацевтически приемлемая соль, где R1a выбран из водорода, метила и CN;
    R2 представляет собой водород или метил;
    R1c представляет собой водород или метокси;
    R1d выбран из водорода, б^алкила, -C(O)-C1-4алкила, -SO2II, -SO2-C1-3алкила, -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, C3-6циклоалкила и ^^гетероциклила, при этом гетероциклил содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  5. 5. Соединение, выбранное из группы, включающей (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-он;
    (R)-4-((R)-1-((3-метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2он;
    (R)-4-((R)-1-((3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2он;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-он;
    (R)-4-((R)-1-((6-( 1-(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1 Д^пиразинДил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-он;
    (R)-4-((R)-1-((6-( 1-(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1 Д^пиразинДил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    - 351 031601
    Щ)-4-(Щ)-1-((3-метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-н]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2он;
    (R)-4-((R)-1-((3 -хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло [1,5-н]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[1,5-н]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-(3-метил-6-(4-морфолинофенил)пиразоло[1,5-н]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2он;
    Щ)-4-(Щ)-1-(6-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилпиразоло[1,5-н]пиразин-4-илокси)этил)-1((R)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-(3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-н]пиразин-4-илокси)этил)-1 -((R)-1 -(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-(3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло[1,5-н]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2он;
    (R)-4-((R)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло [1,5-н]пиразин-4-илокси)этил)-1 -((R)-1 -(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[1,5-н]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2он;
    Щ)-4-(Щ)-1-(3-бром-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло [1,5-н]пиразин-4-илокси)этил)-1-(Щ)-1 -(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-(3-бром-6-(3,4-диметоксифенил)пиразоло [1,5-н]пиразин-4-илокси)этил)пирролидин-2он;
    4-(4-(4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)пиразоло[1,5-н]пиразин-6-ил)фенил)пиперазин-1карбоксилат;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-н]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил)пиразоло [1,5-н]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-н]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиразин-6ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3-метокси-4-(пиперазин-1 -ил)фенил)пиразоло [1,5-н]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенил)пиразоло[1,5-н]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)пиразоло [1,5-а]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    трет-бутил-4-(4-(3 -метил-4-(Щ)-1 -(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло[1,5-н]пиразин-6ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
    Щ)-4-(Щ)-1-((3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-н]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил)-3 -метилпиразоло [1,5-н]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    трет-бутил-4-(2-метокси-4-(3 -метил-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)пиразоло [1,5а]пиразин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-3-метилпиразоло[1,5-н]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенил)-3-метилпиразоло[1,5-а]пиразин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)-3 -метилпиразоло [1,5я]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-метилпиразоло [1,5а]пиразин-4-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
  6. 6-хлор-4-(Щ)-1 -(Щ)-1-(Щ)-1-(4-метоксифенил)этил)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло [1,5a] пиразин-3-карбонитрил;
    6-(3,4-диметоксифенил)-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло [1,5-a]пиразин-3 карбонитрил;
    6-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)пиразоло [1,5a] пиразин-3-карбонитрил;
    - 352 031601
    6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)-4-((Т)-1 -(^)-5-оксопирролидин-3 ил)этокси)пиразоло [1,5-н]пиразин-3 -карбонитрил;
    6- (4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3ил)этокси)пиразоло [1,5-н]пиразин-3 -карбонитрил;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(3,4,5-триметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)метил)пирролидин-2он;
    ^)-4-(^)-2-циклопропил-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он; ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-изопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    4-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6ил)бензонитрил;
    (4R)-4-((1R)-1-(б-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диметил-3a,7a-дигидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(оксетан-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(3-(2,2-дифторэтил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-диметоксифенил)-3-(фторметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    2-метокси-5-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6ил)бензонитрил;
    ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-фенил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он; ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(3-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(2-трет-бутилтиазол-4-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-(3-метил-б-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3 -ил)-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-(2-трет-бутилтиазол-5-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    ^)-4-(^)-1-(6-циклогексенил-3-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он;
    4-(3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)пиридин2(1Н)-он;
  7. 7- (3-метил-4-(^)-1-(^)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-3,4дигидробензо [f][1,4] оксазепин-5(2Н)-он;
    ^)-4-(^)-1-(3-метил-6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-3Н-имидазо[4,5
    - 353 031601
    с]пиридин-4-илокси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-'-((6-(бензо[d]тиазол-5-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он; ^)-4-(^)-1-((3-метил-6-(2-метилбензоЩтиазол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((3-метил-6-('-метил-'H-индазол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((3 -метил-6-( '-метил-'H-индазол-6-ил)-3H-имидазо [4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((6-(',3-диметил-'H-индазол-5-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-'-((3-метил-6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-'-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-
    4- ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-'-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)пропил)пирролидин-2-он; (R)-4-((S)-'-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)-2,2,2трифторэтил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((3-метил-6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-'-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((6-(4-(4-ацетилпиперазин-'-ил)фенил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-7-((R)-'-((3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)окси)этил)-
    5- азаспиро[2,4]гептан-4-он;
    N,N-диметил-4-(3-метил-4-((R)-'-((R)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-
    6- ил)бензолсульфонамид;
    (R)-4-((R)-'-((3-(дифторметил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((3-циклопропил-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-'-((6-(3,4-диметоксифенил)-3-изопропил-2-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((5-( '-(трет-бутил)-'H-пиразол-4-ил)-'-метил-'H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-(('-метил-5-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-'H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-'-метил-'H-бензо |d| имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)-',2-диметил-'H-бензо имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)-'-метил-'H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-'-((5-(3,4-диметоксифенил)-'-метил-'H-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2он;
    ^)-4-(^)-1-((5-(6-аминопиридин-2-ил)- 1-циклопропил-1Н-бензо имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Нбензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(4-(оксетан-3 -ил)пиперидин-1 -ил)пиридин-2-ил)-1Нбензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (4R)-4-((1R)-1 -((5-(5-(6-окса-3 -азабицикло [3.1.1] гептан-3 -ил)пиридин-2-ил)-1-циклопропил-1Нбензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( '-метил-'H-пиразол-4-ил)-'H-бензо [d] имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( '-(оксетан-3-ил)-'H-пиразол-4-ил)-'H-бензо Щимидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он; (R)-4-((R)-'-((5-('-(трет-бутил)-'H-пиразол-4-ил)-'-циклопропил-'H-бензо[d]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( '-(пиридин-4-ил)-'H-пиразол-4-ил)-'H-бензо Щимидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( '-('-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-'H-пиразол-4-ил)-'HбензоЩимидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( '-(2-гидрокси-2-метилпропил)-'H-пиразол-4-ил)-'H- 354 031601 бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( 1-(1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(3-фтор-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Нбензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    5-(1 -циклопропил-7-((R)-1 -(Щ)-5-оксопирролидин-3 -ил)этокси)-1Н-бензо [d] имидазол-5 -ил)-2-(4(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(5-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)-1Нбензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(3.4-дигидро-2Н-пиридо[3.2-Ь][1.4]оксазин-6-ил)-1Нбензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(3.4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1.4]оксазин-6-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -ил)-1Нбензо [б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(3.3-диметилиндолин-6-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-7 ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(пиримидин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-фенил-1Н-бензо [d] имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(пиразин-2-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(пиридин-2-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( 1-метил-1.2.3.4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-
    7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4-(дифторметокси)-3-метоксифенил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(тиазол-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-1Нбензо[б]имидазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(4.5-диметилтиазол-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( 1.5-диметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-бензо [d] имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( 1.2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(5-метил-1.3.4-тиадиазол-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((5-( 1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-3 -ил)-1-циклопропил-1Н-бензо [d] имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((1-циклопропил-5-(5-метилтиазол-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-( 1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-бензо [d] имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((1 -циклопропил-5-(2-метил-2Н-1.2.3-триазол-4-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[б]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он; Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(2.2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо[б]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2
    - 355 031601 он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метилбензоИтиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо^]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-морфолинопиридин-2-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он; трет-бутил-4-(6-(7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5-ил)пиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксилат;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо^]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо^]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензоИтиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)бензо^]тиазол-7ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(4-морфолинофенил)бензоИтиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(3,4-диметоксифенил)бензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    Щ)-4-(Щ)-1-((5-(3,4-диметоксифенил)-2-метилбензо^]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он; трет-бутил-4-(4-(7-(Щ)-1-(Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси)бензо^]тиазол-5ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
    Щ)-4-(Щ)-1-([4,5'-дибензо^]тиазол]-7'-илокси)этил)пирролидин-2-он; ^)-4-(^)-1-((5-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)бензоИтиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((5-(1-метил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-ил)бензо[d]тиазол-7-ил)окси)этил)пирролидин2-он;
    (R)-4-((R)-1-(6-(бензо[d]тиазол-4-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((6-(бензо[d]тиазол-5-ил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    (R)-4-((R)-1-((3-метил-6-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4ил)окси)этил)пирролидин-2-он;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    6. Соединение формулы III или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой кислород;
    R1a представляет собой водород, галоген, C1-4галогеналкил, CN, ^алкил или ^щиклоалкил;
    R2 представляет собой водород;
    R3 представляет собой б^алкил;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, индазолил, тиено[3,2-c]пиразолил, пиримидинил, имидазолил и индолин-2-он-ил;
    где указанные фрагменты фенила, пиридинила, пиразолила, индазолила, тиено[3,2-с]пиразолила, пиримидинила, имидазолила и индолин-2-он-ила не являются замещенными или независимо замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, б^алкила, ^^алкокси, ^^алкинила, ^^циклоалкила, ^^гетероциклила, -SO2-R20, -SO2-NR20R22, -NO2,
    - 356 031601
    -NR20R22, -CO-OR20, -CN, оксо и -O-R20;
    где указанные фрагменты алкила, алкокси, алкинила, циклоалкила или гетероциклила не являются замещенными или дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С6-12арила, С2-8гетероциклила, С2-6гетероарила, -NO2, -SO2-R20, -NR20R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-NR20R22, -CN и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила и С2-6гетероарила, при этом каждый гетероциклил и гетероарил независимо содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой кислород;
    R1a представляет собой водород, CN, Cl, метил, этил, пропил, бутил или С3-6циклоалкил;
    R2 представляет собой водород;
    R3 представляет собой метил;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой фенил, пиридинил или пиразолил;
    где указанные фрагменты фенила, пиридинила или пиразолила могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, этила, пропила, бутила, циано, метокси, этокси, пропокси, морфолинила, пиперазинила, оксетанила, С1-4фторалкила, циклопропила и циклобутила.
  8. 8. Соединение формулы III или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой кислород;
    R1a выбран из водорода, метила, хлора и циклопропила;
    R2 представляет собой водород или метил;
    R3 представляет собой метил;
    R4 представляет собой водород;
    R5 выбран из:
    r33 где R27 выбран из С1-4алкила, С1-4галогеналкила и С2-6гетероциклила; каждый из R28, R29 и R30 независимо выбран из водорода и ^С^алкила; или
    - 357 031601
    R28 и R29 представляют собой водород или ЮС1-3алкил и R30 представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2II, -SO2-C1-3алкила, С1-4алкила, -С^уС^алкила, С3-6циклоалкила и С2-6гетероциклила;
    каждый из R31, R32 и R33 независимо выбран из водорода, С1-3алкила и ЮС1-3алкила; или
    R31 и R32 представляют собой водород или ЮС^алкил и R33 представляет собой морфолино или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа замещена 0 или 1 заместителем, выбранным из -SO2II, -SO2-C1-3алкила, -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, С1-4алкила, -С^-С^алкила, С3-6циклоалкила и С2-6гетероциклила;
    RY выбран из Н, С1-4алкила и ЮС^алкила, при этом гетероциклил содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  9. 9. Соединение формулы IIIa или его фармацевтически приемлемая соль, где R1a выбран из водорода, СК, метила, хлора и циклопропила;
    R2 представляет собой водород или метил;
    X5 выбран из углерода и азота;
    R1e представляет собой водород или метокси;
    R1f выбран из водорода, -SO2II, -SO2(C1-3алкила), С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С2-6гетероциклила, содержащего от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  10. 10. Соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой кислород;
    R1h представляет собой водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил, где указанные С1-4алкильные и циклоалкильные группы могут быть не замещены или независимо дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора или С1-6алкила;
    R2 представляет собой водород или метил;
    R3 представляет собой метил, этил, пропил или бутил;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразолил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридинил, бензоморфолинил, тиазолил, индолинил, 1,3,4тиадиазолил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, пиридазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3Ь]пиридинил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он-ил, пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-2(3Н)-он-ил, пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-ил, 3,4-дигидропиридо[3,2-Ь][1,4]оксазинил, бензимидазолил и 2,3-дигидро-1Нпиридо[2,3-Ь][1,4]оксазинил; где указанные R5 фрагменты могут быть необязательно замещены одним,
    - 358 031601 двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей C1-6алкил, циано, метокси, -NH2, NH(C1-3алкил), -П^^алкилЦ, этокси, пропокси, морфолинил, пиперазиннл, оксетанил, F, фторметил, фторэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дифторпропил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, циклопропил и циклобутил; где указанный R5 C1-6алкильный заместитель замещен 0 или 1 группой OH; и
    R5 фенильный фрагмент дополнительно замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из морфолино, или группой формулы \
    N—С2_5 гетероциклил
    R5 пиридазинильный фрагмент дополнительно замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из морфолино, или группой формулы
    N—С2_5 гетероциклил
    R5 пиридинильный фрагмент дополнительно замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из а) пиперазинильного фрагмента, замещенного 0 нли 1 заместителем, выбранным из -C(O)-C1-3алкила, -SO2алкила, -SO2-C3-6циклоалкила, -SO2-C2-8гетероциклила, b) пиперндинильного фрагмента, замещенного 0 или 1 заместителем, выбранным из C2-5гетероциклила и 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанила;
    R5 пиразолильный фрагмент дополнительно замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из а) C2-5гетероциклила, b) ^^алкила, замещенного 0, 1 нли 2 заместителями, выбранными из OH, CN, F, ^^-морфолино, -CO2H, -^гА^алкила, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3алкила) и -C(O)N(C1-3алкила)2, и c) пиридинила; и
    R5 тиазолильный фрагмент дополнительно замещен а) морфолино, b) C2-5гетероциклилом или C1-6алкилом, замещенным 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из OH, CN, F, ^^-морфолино, -CO2H, -CO^Ch^Enra, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3алкила) и -C(O)N(C1-3алкила)2, при этом гетероциклил содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  11. 11. Соединение формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой кислород;
    R2 представляет собой водород или метил;
    R3 представляет собой Н, C1-6алкил, C2-3алкенил или C2-3алкинил;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, бензотиазолил, бензоморфолинил, тиено[3,2-с]пиразолил, индазолил, индолин-2-он-ил, хиназолин-4(3Н)он-ил, пирроло[2,3-Ь]пирндин-2(3Н)-он-ил, пирроло[3,2c]пирндин-2(3H)-он-ил, 3,4-дигндрохинолин-2(1Н)-он-ил, пиразоло [3,4-Ь]пирндинил, 2,3дигндробензофуранил, 3,4-дигндрохинолин-2(1Н)-он-нл и 3,4-дигндропирндо[3,2-Ь][1,4]оксазиннл;
    где каждый из фрагментов R5 не является замещенным или независимо дополнительно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила и C2-8гетероциклила;
    где указанные алкильные, алкокси, циклоалкильные и гетероциклильные заместители на каждом фрагменте R5 могут быть не замещены или независимо дополнительно замещены одним заместителем, выбранным из галогена, C3-8циклоалкила, C2-8гетероциклила, -C(O)O-R20, -C(O)R20, -NO2, -NR20R22, -SO2R20, -SO2-N(R20)(R22), -C(O)-NR20R22, оксо, -CN и -O-R20; и где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-8циклоалкила, C2-8гетероциклила, впарила и C2-6гетероарнла, при этом каждый гетероциклил и гетероарил независимо содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  12. 12. Соединение формулы VI
    - 359 031601 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой кислород;
    R1b представляет собой водород, галоген, С^алкил, С3-6циклоалкил или С2-8гетероциклил; где алкил, циклоалкил или гетероциклил могут быть необязательно замещены фтором или С1-6алкилом;
    R2 представляет собой водород или С^алкил;
    R3 представляет собой Н, СЬ6алкил, С2-3алкенил или С2-3алкинил, С3-6циклоалкил или С^алкокси; где алкил, циклоалкил или алкокси могут быть необязательно замещены галогеном или С1-6алкилом;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, тиазолил, индазолил, циклогексенил, тиенопиразолил или пиразолопиридинил;
    где указанный фрагмент фенила, пиридинила, пиразолила, тиазолила, индазолила, циклогексенила, тиенопиразолила или пиразолопиридинила может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, -QO)O-R20, -QO)R20, -NO2, -NR20R22, -SO2-R20, -SO2-NR20R22, -QOXNCR^XR22), ^N, оксо и -O-R20;
    где указанный фрагмент С3-8циклоалкила или С2-8гетероциклила может быть независимо необязательно дополнительно замещен С3-8циклоалкилом, С2-8гетероциклилом, -QO)O-R20, -QO)R20, -NO2, -N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), -QOXNCR^XR22), -СЛ, оксо и -O-R20;
    где каждый из R20 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С^алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С2-8гетероциклила, С6-12арила и С2-6гетероарила, при этом каждый гетероциклил и гетероарил независимо содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, поддающегося лечению ингибитором Syk, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.112 или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
EA201690094A 2013-07-31 2014-07-31 Ингибиторы syk EA031601B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361860870P 2013-07-31 2013-07-31
US201462025304P 2014-07-16 2014-07-16
PCT/US2014/049032 WO2015017610A1 (en) 2013-07-31 2014-07-31 Syk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690094A1 EA201690094A1 (ru) 2016-08-31
EA031601B1 true EA031601B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=51359434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690094A EA031601B1 (ru) 2013-07-31 2014-07-31 Ингибиторы syk

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9376441B2 (ru)
EP (1) EP3027601B1 (ru)
JP (1) JP6159028B2 (ru)
KR (1) KR101750667B1 (ru)
CN (1) CN105555780B (ru)
AU (1) AU2014296184B2 (ru)
BR (1) BR112016001954A2 (ru)
CA (1) CA2919479C (ru)
EA (1) EA031601B1 (ru)
ES (1) ES2656192T3 (ru)
IL (1) IL243578A0 (ru)
MX (1) MX2016001427A (ru)
NZ (1) NZ715747A (ru)
PT (1) PT3027601T (ru)
SG (1) SG11201600373YA (ru)
WO (1) WO2015017610A1 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US9562056B2 (en) 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
US9657023B2 (en) 2013-07-30 2017-05-23 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of Syk inhibitors
MD4684B1 (ru) 2013-07-30 2020-03-31 Gilead Connecticut INc. Составы на основе имидазопиразинов в качестве SYK ингибиторов
WO2015017610A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
EA201690608A1 (ru) 2013-12-04 2016-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способы лечения раковых заболеваний
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
US9914735B2 (en) * 2014-03-19 2018-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl Syk inhibitors
HRP20220362T1 (hr) 2014-04-04 2022-05-13 Pfizer Inc. Biciklički kondenzirani heteroarilni ili arilni spojevi i njihova upotreba kao inhibitori irak4
NZ726365A (en) 2014-07-14 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating cancers
CA2998250A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
EP3712153B1 (en) 2016-02-24 2021-12-01 Pfizer Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives as jak-inhibitors
CN105646476B (zh) * 2016-03-07 2018-09-04 暨南大学 联苯并[1,2,5]硒二唑衍生物及其制备方法和应用
WO2018033448A1 (de) 2016-08-16 2018-02-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(3,6-dihalopyridin-2-yl)-3h-imidazol[4,5-c]pyridinderivaten und verwandten verbindungen durch umsetzung des 3h-imidazol[4,5-c]pyridinderivats mit einer metallorganischen zink-amin base
DK3512847T3 (da) 2016-09-14 2022-06-27 Bayer Cropscience Ag Fremgangsmåde til fremstilling af halogenerede bicyklusser
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
EP3512519A1 (en) 2016-09-14 2019-07-24 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
US11254668B2 (en) 2017-08-14 2022-02-22 Pfizer Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrazin-4-yl and related derivatives
KR102399996B1 (ko) 2017-08-25 2022-05-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제의 다형체
KR20210074318A (ko) 2018-10-11 2021-06-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 이미다졸 유도체의 제조 방법
EP3636645A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung schwefel-substituierter pyridinderivate
KR102658602B1 (ko) * 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
WO2020172431A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN113121524B (zh) 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4146660A1 (en) * 2020-05-06 2023-03-15 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional degraders of hematopoietic progenitor kinase and therapeutic uses thereof
AR125588A1 (es) 2021-03-04 2023-08-02 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de fgfr3
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
CN117858872A (zh) 2021-06-22 2024-04-09 缆图药品公司 用于治疗癌症的杂环egfr抑制剂
CN113788741B (zh) * 2021-09-28 2023-12-29 大连九信精细化工有限公司 一种制备2-环丙基苯酚衍生物的方法
CN113816889B (zh) * 2021-10-11 2023-08-22 中国药科大学 一类4-磺酰亚胺-1H-吡咯类Mcl-1抑制剂及其抗肿瘤医药用途
WO2024015425A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Fmc Corporation Herbicidal benzoxazines
CN115197115A (zh) * 2022-08-25 2022-10-18 成都金博汇康医药科技有限公司 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009102468A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2010027500A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Aminotriazolopyridines and their use as kinase inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
CL2007002617A1 (es) * 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
US20110052562A1 (en) 2007-12-19 2011-03-03 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
JP2011529932A (ja) * 2008-08-05 2011-12-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ナフチリジン及び医薬としてのその使用
KR20170013414A (ko) 2008-12-08 2017-02-06 질레드 코네티컷 인코포레이티드 이미다조피라진 ｓｙｋ 억제제
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
SI2516434T1 (sl) * 2009-12-23 2015-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zliti heteroaromatski pirolidinoni kot inhibitorji SYK
US9562056B2 (en) 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
GB201007203D0 (en) * 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2013124395A (ru) * 2010-10-28 2014-12-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производное пиридина и лекарственное средство
CA2821819A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Marcus Koppitz 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
KR20140028062A (ko) * 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘
WO2013014060A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
WO2015017610A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
EA201690608A1 (ru) 2013-12-04 2016-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способы лечения раковых заболеваний
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
CA2983611A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Gilead Sciences, Inc. Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009102468A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2010027500A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Aminotriazolopyridines and their use as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US10005774B2 (en) 2018-06-26
EP3027601A1 (en) 2016-06-08
CA2919479A1 (en) 2015-02-05
NZ715747A (en) 2017-03-31
MX2016001427A (es) 2016-08-03
KR20160037198A (ko) 2016-04-05
WO2015017610A1 (en) 2015-02-05
CN105555780B (zh) 2018-01-23
US20150038488A1 (en) 2015-02-05
JP2016529244A (ja) 2016-09-23
US20160368918A1 (en) 2016-12-22
EP3027601B1 (en) 2017-10-25
KR101750667B1 (ko) 2017-07-04
BR112016001954A2 (pt) 2017-08-01
IL243578A0 (en) 2016-02-29
ES2656192T3 (es) 2018-02-26
JP6159028B2 (ja) 2017-07-05
PT3027601T (pt) 2018-01-08
AU2014296184B2 (en) 2017-04-27
CN105555780A (zh) 2016-05-04
SG11201600373YA (en) 2016-02-26
AU2014296184A1 (en) 2016-01-28
EA201690094A1 (ru) 2016-08-31
US9376441B2 (en) 2016-06-28
CA2919479C (en) 2017-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10005774B2 (en) Syk inhibitors
JP7418395B2 (ja) Ｓｈｐ２ホスファターゼ阻害剤およびこれらの使用方法
AU2016287581B2 (en) Bicyclic lactams and methods of use thereof
CN107660205B (zh) 作为lsd1抑制剂的杂环化合物
KR101659193B1 (ko) Btk 활성의 억제제로서의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물
RU2617405C2 (ru) Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
AU2018243770A1 (en) Isoquinolines as inhibitors of HPK1
CN111867590B (zh) Atr激酶的杂环抑制剂
JP2015205905A (ja) ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
KR20210046714A (ko) 피라진 화합물 및 이의 용도
KR20210151833A (ko) Eed 및 prc2 조절제로서 마크로사이클릭 아졸로피리딘 유도체
WO2021074279A1 (en) Spiro-fused tricyclic map4k1 inhibitors
WO2021249913A1 (en) 2&#39;-(quinolin-3-yl)-5&#39;,6&#39;-dihydrospiro[azetidine-3,4&#39;-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
RU2809631C2 (ru) Пиразиновые соединения и их применения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU