CN105555780A - Syk抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Syk抑制剂的化合物，以及涉及它们在治疗多种疾病的用途，包括癌症和炎性疾病。在具体实施方案中，该化合物的结构如式I所示，其中X1、X2、X3、R2、R3、R4、R5和Y如本申请中所定义。本发明还涉及药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，以及涉及利用这些化合物和组合物以治疗由Syk介导的疾病的方法。

Description

SYK抑制剂
技术领域
本发明涉及新的化合物，以及它们在治疗多种疾病(包括癌症和炎性疾病)的用途。本发明还涉及制备该化合物的方法以及包含此类化合物的药物组合物。
发明背景
蛋白激酶(最大家族的人类激酶)包括超过500种蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)为Syk家族酪氨酸激酶的一员，且为早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号转导和存活的调节子。
Syk为非受体酪氨酸激酶，其在多种细胞类型中的免疫受体-介导的和整联蛋白-介导的信号转导中起着重要作用，包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞、自然杀伤细胞(naturalkillercells)、血小板和破骨细胞。本申请中描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体样分子。典型的免疫受体包括B-细胞和T-细胞抗原受体以及多种免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体样分子为结构上与免疫受体相关的或参与类似信号转导路径，且其主要涉及于非适应性免疫(non-adaptiveimmune)功能(包括嗜中性粒细胞活化、自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性)。整联蛋白是细胞表面受体，其在白细胞粘连和先天和后天免疫性二者的活化中起着关键作用。
配体结合导致免疫受体和整联蛋白二者的活化，其导致Src家族激酶被活化，和受体-相关的跨膜适配体的细胞质表面中的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAMs)的磷酸化。Syk结合至该适配体的磷酸化的ITAM基序，导致Syk的活化以及随后的磷酸化和下游信号转导路径的活化。
Syk对于通过B-细胞受体(BCR)信号转导的B-细胞活化是关键的。Syk一旦结合至磷酸化的BCR，其被活化，因此在BCR活化后引起早期信号转导事件。通过BCR的B-细胞信号转导可以导致大范围的生物输出，其又依赖于B-细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确调节。异常的BCR-介导的信号转导可以造成B-细胞活化失调和/或致病性自体抗体的形成，从而导致多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病。缺乏Syk的小鼠表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白产生降低、危害T-细胞-非依赖性免疫响应，和对于BCR刺激的持续的钙信号的显著减弱。
大量的证据支持了B-细胞和人免疫体系在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。开发用于减少B-细胞的基于蛋白的治疗(如Rituxan)代表了一种治疗多种自身免疫性疾病和炎性疾病的方法。已知自体抗体和它们得到的免疫复合物在自身免疫性疾病和/或炎性疾病中起到致病作用。对于这些抗体的致病响应依赖于通过Fc受体的信号转导，其反过来又依赖于Syk。由于Syk在B-细胞活化中的作用以及FcR依赖性信号转导，Syk的抑制剂可以用作B-细胞介导的致病性活性(包括自体抗体产生)的抑制剂。因此，细胞中Syk酶的活性的抑制被提出可以通过其对自体抗体产生上的作用而治疗自身免疫性疾病。
Syk也在FCεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜曙红细胞活化中起着重要作用。因此，Syk涉及于变态反应性疾病(包括哮喘)。Syk结合至FCεRI的磷酸化的γ链(通过其SH2域)，且其对于下游信号转导非常关键。Syk缺乏的肥大细胞表明缺乏脱粒、花生四烯酸和细胞因子分泌。这也还表明了于肥大细胞中抑制Syk活性的药理试剂。在哮喘的动物模型中，使用Syk反义寡核苷酸的治疗抑制抗原-诱导的嗜酸粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润。Syk缺乏的嗜酸粒细胞也显示出响应FCεRI刺激的活化受损。因此，Syk的小分子抑制剂会用于治疗过敏诱导的炎性疾病(包括哮喘)。
Syk还表达于肥大细胞和单核细胞，已经显示出对于这些细胞的功能是重要的。例如，小鼠中Syk缺乏与IgE-介导的肥大细胞活性受损(其为TNF-α和其他炎性细胞因子释放的显著减少)相关。Syk激酶抑制剂也已经显示出在细胞测试中抑制肥大细胞脱粒。此外，已经显示出Syk抑制剂在大鼠中抑制抗原-诱导的被动皮肤过敏反应(passivecutaneousanaphylaxsis)、支气管收缩和支气管水肿。
因此，Syk活性的抑制也可用于治疗变态反应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiplevasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)和哮喘。此外，已经报道Syk在通过B-细胞受体的非配体依赖性滋养信号转导(已知其为B-细胞中重要的存活信号)中起着重要作用。因此，Syk活性的抑制也可用于治疗某些类型的癌症，包括B-细胞淋巴瘤和白血病。
发明概述
相应地，本发明提供了用作Syk抑制剂的新化合物。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
其中：
X1为CH或N；
X2为CR1a、NR1b或S；
X3为C或N；
其中,
X1、X2和X3以形成杂芳环体系的方式排列，和
R1a为氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基或-N(R20)(R22)，
其中所述的C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：氟、CFH2、CF2H、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-12环烷基和-N(R20)(R22)，
R1b为氢、卤代烷基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基，
其中所述的C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：氟、CFH2、CF2H、CF3，和C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-12环烷基和-N(R20)(R22)，
条件是符合(a)或(b)：
a)当X3为N时，则X2为CR1a，或
b)当X2为S时，则X1为CH且X3为C；
Y为O或NH；
R2为氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基，或-N(R20)(R22)；
其中所述的C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基，或C1-6烷氧基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：氟、CFH2、CF2H、CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3和R4各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基，
其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-12杂芳基、-OR20或-N(R20)(R22)；
R5为单环的或双环的C6-12芳基、单环的或双环的C3-12环烷基、单环的或双环的C2-8杂环基、或单环的或双环的C2-12杂芳基，其具有一个、两个、三个或四个独立地选自O、N和S的杂原子；
其中所述的单环的或双环的C6-12芳基、单环的或双环的C3-12环烷基、单环的或双环的C2-8杂环基、或单环的或双环的C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基，或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基，和C2-6杂芳基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、C2-8杂环基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20、S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；和
R20和R22各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基；
其中各个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-12杂芳基被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：羟基、卤素、C1-6烷基、酰基氨基、氧代基团、-NO2、-S(O)2R26、-CN、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、C6-12芳基、C3-6环烷基、C2-8杂环基和C2-6杂芳基；和
其中R26为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、酰基氨基、NH2、-CFH2、-CF3、-CF2H；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
一些实施方案提供一种利用式I化合物或全文中描述的其他通式化合物(如下面描述的式II、III、IV、V或VI)在患者中治疗可由Syk抑制剂治疗的疾病或病症。此类疾病和病症包括炎性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或癌症。可使用本申请中公开的化合物治疗的病症包括，但不限于，淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。其他可以治疗的疾病或病症包括，但不限于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、舍格伦综合征(Sjoegren’ssyndrome)、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠易激综合征、皮肌炎、多发性硬化。
在具体实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或全文中描述的其他通式化合物(如下面描述的式II、III、IV、V或VI)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
同样，提供一种在有此需要的患者中治疗选自下列的疾病或病症的方法：炎性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或癌症，包括向该患者给药治疗有效量的式I化合物或全文中描述的其他通式化合物(如下面所描述的式II、III、IV、V或VI)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，或其药物组合物。
同样，提供试剂盒，其包含式I化合物或全文描述的其他通式化合物(如下面描述的式II、III、IV、V或VI)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；以及用于说明使用该化合物治疗由Syk活性介导的疾病或病症的标签和/或说明书。
同样，提供制品，其包括式I化合物或全文中描述的其他通式化合物(如下面描述的式II、III、IV、V或VI)或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物；和容器。在一个实施方案中，该容器可以为小瓶、罐子、安剖、预装注射器或静脉袋。
本发明描述于全文中。此外，本发明的具体实施方案描述于苯文中。
发明详述
定义
同样，本发明在此提供了独立的实施方案，各个包括式Ia、式Ib或式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，在各种情况下，变量Y、R1a、R1b、R1、R2、R3、R4、R5和X1如上面对于式I所定义，Z选自a)硫或b)被R1b取代的氮。
同样，提供独立的实施方案，各个包括式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，在各种情况下，变量Y、R1a、R1b、R1、R2、R3、R4和R5如上面对于式I所定义。
在上面描述的包括式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐的各个实施方案中，存在其中Y为O且所有的其他变量如上面对于式I所定义的其他的独立的实施方案。在上面描述的包括式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐的各个实施方案中，存在其中Y为O、R2为H或甲基且所有的其他变量如上面对于式I所定义的其他的独立的实施方案。在上面描述的包括式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VI的化合物或其药学上可接受的盐的各个实施方案中，存在其中Y为O、R2为H、R3为C1-6烷基、R4为H或甲基且所有的其他变量如上面对于式I所定义的其他的独立的实施方案。在上面描述的包括式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐的各个实施方案中，存在其中Y为O、R2为H、R3为甲基、R4为H且所有的其他变量如上面对于式I所定义的其他的独立的实施方案。
如在本发明中所使用，下列的单词和短语通常意欲具有如下所述的含义，除非文中有相反的定义。
“烷基”指的是一价非支链或支链的饱和烃链。在一些实施方案中，本申请中所使用的烷基具有1-20碳原子(即，C1-20烷基)、1-8个碳原子(即，C1-8烷基)、1-6个碳原子(即，C1-6烷基)或1-4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基，和3-甲基戊基。当命名为具有指定碳原子数的烷基残基时，可以包括所有的具有该碳原子数的几何异构体；因此，例如，“丁基”可包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”可包括正丙基和异丙基。在一些实施方案中，“低级烷基”指的是具有1-6个碳原子的烷基(即，C1-6烷基)。
术语“取代的烷基”指的是：
1)如上所定义的烷基，其具有1、2、3、4或5个选自下列的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非有相反的定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的基团进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2；或
2)如上所定义的烷基，其被1-10个的独立地选自氧、硫和NRa原子(例如，1、2、3、4或5个原子)所间隔，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有的取代基可以任选地被下列基团进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2；或
3)如上所定义的烷基，其既具有1、2、3、4或5个如上所定义的取代基也被1-10个如上所定义的原子(例如，1、2、3、4或5个原子)所间隔。
术语“低级烷基”指的是一价支链的或非支链的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等示例性说明。
术语“取代的低级烷基”指的是如上所定义的低级烷基，其具有1-5个如对于取代的烷基所定义的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)，或如上所定义的低级烷基，其被1、2、3、4或5个原子所间隔，如对于取代的烷基所定义，或如上所定义的低级烷基，其既具有1、2、3、4或5个如上所定义的取代基也被如上所定义的1、2、3、4或5个原子所间隔。
术语“亚烷基”指的是二价支链的或非支链的饱和烃链，在一些实施方案中，具有1-20个碳原子(例如，1-10碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子)。该术语通过基团如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等示例性说明。
术语“低级亚烷基”指的是二价支链的或非支链的饱和烃链，在一些实施方案中，具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”指的是如上所定义的亚烷基，其具有1-5个如对于取代的烷基所定义的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)。
术语“烯基”指的是一价支链的或非支链的不饱和烃基，其具有2-20个碳原子(在一些实施方案中，2-10个碳原子，例如，2-6个碳原子)且具有1-6个碳-碳双键，例如，1、2或3个碳-碳双键。在一些实施方案中，烯基包括乙烯基(或乙烯基，即-CH＝CH2)、1-丙烯基(或烯丙基，即-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“低级烯基”指的是具有2-6个碳原子的如上所定义的烯基。
术语“取代的烯基”指的是如上所定义的烯基，其具有1-5个如对于取代的烷基所定义的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)。
术语“亚烯基”指的是二价支链的或非支链的不饱和烃基，其具有2-20个碳原子(在一些实施方案中，2-10个碳原子，例如，2-6个碳原子)且具有1-6个碳-碳双键，例如，1、2或3个碳-碳双键。
术语“炔基”指的是一价不饱和烃基，在一些实施方案中，具有2-20个碳原子(在一些实施方案中，2-10个碳原子，例如，2-6个碳原子)且具有1-6个碳-碳叁键，例如，1、2或3个碳-碳叁键。在一些实施方案中，炔包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，即-C≡CCH3)等。
术语“取代的炔基”指的是如上所定义的炔基，其具有1-5个如对于取代的烷基所定义的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)。
术语“亚炔基”指的是二价不饱和烃基，在一些实施方案中，具有2-20个碳原子(在一些实施方案中，2-10个碳原子，例如，2-6个碳原子)且具有1-6个碳-碳叁键，例如，1、2或3个碳-碳叁键。
术语“羟基”指的是基团-OH。
术语“烷氧基”指的是基团R-O-，其中R为烷基或-Y-Z，其中Y为亚烷基且Z为烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基如本申请中所定义。在一些实施方案中，烷氧基为烷基-O-，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“低级烷氧基”指的是基团R-O-，其中R为任选取代的低级烷基。该术语通过基团如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等示例性说明。
术语“取代的烷氧基”指的是基团R-O-，其中R为取代的烷基或-Y-Z，其中Y为取代的亚烷基，且Z为取代的烯基或取代的炔基，其中取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基如本申请中所定义。
术语“环烷基”指的是饱和或部分不饱和的环状烷基基团。在一些实施方案中，本申请中所用的环烷基具有3-20个环碳原子(即，C3-20环烷基)，或3-12个环碳原子(即，C3-12环烷基)，或3-8个环碳原子(即，C3-8环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。
术语“取代的环烷基”指的是环烷基或环烯基，其具有1、2、3、4或5个选自下列的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、酮、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。术语“取代的环烷基”也包括环烷基，其中该环烷基的一个或多个环碳原子具有连接在其上的氧代基团。此外，环烷基或环烯基上的取代基可连接至相同碳原子上，作为取代的环烷基或环烯基连接至6,7-环体系的连接点或为其偕位。除非另有定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“环烷氧基”指的是基团环烷基-O-。
术语“取代的环烷氧基”指的是基团取代的环烷基-O-。
术语“环烯基氧基”指的是基团环烯基-O-。
术语“取代的环烯基氧基”指的是基团取代的环烯基-O-。
术语“芳基”指的是具有至少一个芳香环的碳环。芳基可具有单环(例如，苯基)、多环(例如，联苯)或多个稠合环(例如，萘基、芴基和蒽基)。在具体实施方案中，本申请中所使用的芳基具有6-20个环碳原子(即，C6-20芳基)，6-12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6-8碳环原子(即，C6-8芳基)。但是，芳基并不包括或以任何方式与下面单独定义的杂芳基或杂环基重合。在某些实施方案中，如果一个或多个芳基与杂芳基环稠合，得到的环体系为杂芳基。类似地，如果一个或多个芳基与杂环稠合，得到的环体系为杂环。
除非对于芳基取代基另有定义，此类芳基可任选被1、2、3、4或5个选自下列的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、酮、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非另有定义，所有的取代基可任选地进一步被1、2或3个选自下列的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“芳基氧基”指的是基团芳基-O-，其中所述的芳基如上所定义且包括也如上所定义的任选取代的芳基。术语“芳基硫基”指的是基团R-S-，其中R如上面对于芳基所定义。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环性的”指的是环状烷基，其具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，本申请中所用的杂环基具有2-20个环碳原子(即，C2-20杂环基)，2-12个环碳原子(即，C2-12杂环基)或2-8个环碳原子(即，C2-8杂环基)；和1-5个环杂原子，1-4个环杂原子，1-3个环杂原子，1或2个环杂原子，或1个环杂原子，其独立地选自氮、硫或氧。在一个实例中，杂环具有2-8个环碳原子和1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。杂环的实例可包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、氮杂环丁烷基和吗啉基。该杂环可具有多于1个环，其可为稠合的、螺或桥连的。
除非对于杂环基取代基另有定义，此类杂环基团可任选被1-5个选自下列的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、酮、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非另有定义，所有的取代基可任选地进一步被1、2或3个选自下列的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。杂环基的实例包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基等。
术语“杂环基氧基”指的是基团-O-杂环基。
术语“杂芳基”指的是具有至少一个芳香环的碳环，其具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。杂芳基可具有多个环或多个稠合环。在一些实施方案中，杂芳基为芳香性单环的或双环的环，其包含一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，剩下的环原子为碳。在具体实施方案中，本申请中所用的杂芳基具有2-20个环碳原子(即，C2-20杂芳基)，2-12个环碳原子(即，C2-12杂芳基)或2-8个碳环原子(即，C2-8杂芳基)；和1-5个杂原子，1-4个杂原子，1-3个环杂原子，1或2个环杂原子，或1个环杂原子，其独立地选自氮、氧和硫。在一个实例中，杂芳基具有3-8个环碳原子和1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基并不包括或与如上所定义的芳基或杂环基重合。在具体实施方案中，如果一个或多个杂芳基与杂环基环稠合，得到的环体系为杂芳基。
除非对于杂芳基取代基另有定义，此类杂芳基可任选地被1-5个选自下列的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、酮、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、巯基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非另有定义，所有的取代基可任选地进一步被1、2或3个选自下列的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。此类杂芳基可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮杂环基和杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉(phenanthroline)、异噻唑、吩嗪、异唑、吩嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含N-烷氧基-氮的杂芳基化合物。
术语“杂芳基氧基”指的是基团杂芳基-O-。
术语“氨基”指的是基团-NH2。
术语“取代的氨基”指的是基团-NRR，其中各个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，条件是两个R不同时为氢或-Y-Z，其中Y为任选取代的亚烷基和Z为烯基、环烯基或炔基。除非另有定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“烷基胺”指的是R-NH2，其中R为任选取代的烷基。
术语“二烷基胺”指的是R-NHR，其中各个R独立地为任选取代的烷基。
术语“三烷基胺”指的是NR3，其中各个R独立地为任选取代的烷基。
术语“氰基”指的是基团-CN。
术语“叠氮基”指的是基团
术语“酮”或“氧代基团”指的是基团＝O。
术语“羧基”指的是基团-C(O)-OH。
术语“酯”或“羧酸酯”指的是基团-C(O)OR，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可任选被下列基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非另有定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“羧基烷基”指的是基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如文本中所定义，且可任选地被下列基团进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“氨基羰基”指的是基团-C(O)NRR，其中各个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，或其中两个R连接在一起形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非另有定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“酰基氧基”指的是基团-OC(O)-R，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非另有定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“酰基氨基”指的是基团-NRC(O)R，其中各个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“烷氧基羰基氨基”指的是基团–N(Rd)C(O)OR，其中R为烷基，Rd为氢或烷基。除非另有定义，各个烷基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“氨基羰基氨基”指的是基团-NRcC(O)NRR，其中Rc为氢或烷基，各个R为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“巯基”指的是基团-SH。
术语“硫羰基”指的是基团＝S。
术语“烷基硫基”指的是基团-S-烷基。
术语“取代的烷基硫基”指的是基团-S-取代的烷基。
术语“杂环基硫基”指的是基团-S-杂环基。
术语“芳基硫基”指的是基团-S-芳基。
术语“杂芳基硫基”指的是基团-S-杂芳基，其中所述的杂芳基如上所定义，也包括如上所定义的取代的杂芳基。
术语“亚砜”指的是基团-S(O)R，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的亚砜”指的是基团-S(O)R，其中R为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基，如本申请中所定义。
术语“砜”指的是基团-S(O)2R，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的砜”指的是基团-S(O)2R，其中R为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基，如本申请中所定义。
术语“氨基磺酰基”指的是基团-S(O)2NRR，其中各个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有定义，所有的取代基可任选地被1、2或3个选自下列的取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“羟基氨基”指的是基团-NHOH。
术语“烷氧基氨基”指的是基团-NHOR，其中R为任选取代的烷基。
术语“卤素”或“卤代”指的是氟代、溴代、氯代和碘代，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”指的是如上所定义的非支链或支链的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素所置换。例如，当残基被大于一个卤素取代时，其可通过对应于连接的卤素数目的前缀来表示。例如，二卤代芳基、二卤代烷基，和三卤代芳基指的是芳基和烷基被两个(“二”)或三个(“三”)卤素取代，其可能但不是必须相同的卤素；因此，例如，4-氯-3-氟苯基落入二卤代芳基的范围内。卤代烷基(其中烷基的各个H被卤素置换)被称为“全卤代烷基”。术语“卤代烷基”包括“全卤代烷基”。全卤代烷基的一个实例为三氟甲基(-CF3)。“氟烷基”和“全氟烷基”分别为其中各个卤素为氟的“卤代烷基”和“全卤代烷基”，包括，例如，氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基和三氟丙基。
术语“C1-3卤代烷基”指的是共价连接至1-7，或1-6，或1-3个卤素的具有1-3个碳原子的烷基，其中烷基和卤素如本申请中所定义。在一些实施方案中，C1-3卤代烷基包括，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的时间或情况可能发生或可能不发生，以及该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其不发生的情形。
“取代的”基团包括其中一价取代基连接至被取代的基团的一个原子(例如，形成支链)的实施方案，以及也包括其中该取代基可为二价桥连基团连接至被取代基团的两个相邻原子，从而在被取代基团上形成稠合环的实施方案。
当给定基团(部分)在本申请中被描述为连接至第二基团且连接位点没有明确时，该给定基团可以在其任一可连的位点上连接至第二基团的任一可连的位点。例如，“低级烷基-取代的苯基”，当连接位点没有明确时，该低级烷基基团的任一可连的位点可以连接至苯基的任一可连位点。因此，“可连位点”为基团在该处的氢可被取代基置换的位置。
可以理解，在上面定义的所有取代的基团中，本身带有其他取代基的取代基定义得到的嵌套化合物(例如，具有取代的芳基的取代的芳基作为取代基时，其本身被取代的芳基所取代等)并不包括在本申请中。同样，并不包括无限数目的取代基，无论取代基相同或不同。在该情况下，此类取代基的最大数目为3。因此，各个上述定义受到限制，例如，取代的芳基限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
给定通式的化合物(例如，式I的化合物，其也包括文中其他所有通式的化合物)意欲包括本发明化合物，和该化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、异构体、互变异构体、溶剂合物、同位素、水合物、多晶型物，和前药。此外，本发明的化合物可以包括一个或多个不对称中心，且可以制备为外消旋混合物或单个对映异构体或非对映异构体。给定通式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(可能存在2n个立体异构体，其中n为不对称中心的数目)。单个立体异构体可以通过在一些适当的合成阶段拆分中间体的外消旋或非-外消旋混合物或通过常规方法拆分该化合物而得到。
单个立体异构体(包括单个对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物也包括在本发明的范围内，其所有的均通过本说明书中的结构来描述，除非另有指定。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”为仅在原子空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”为彼此为非重合的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。术语"(±)"用于指定外消旋混合物(当合适时)。
“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其彼此之间不为镜像。
绝对立体化学根据CahnIngoldPrelogRSsystem确定。当化合物为纯的对映异构体时，在各个手性碳原子的立体化学可以通过R或S具体指定。其中绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)，取决于其在钠D线的波长下旋转偏振光的平面的方向(右旋-或左旋)。
一些化合物存在互变异构体。互变异构体彼此之间相互平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体之间平衡存在。不管显示出的是哪个互变异构体，以及不管互变异构体之间的平衡性质，本领域技术人员会理解包括酰胺和亚胺酸互变异构体两者。因此，含酰胺的化合物应理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。类似地，含亚胺酸的化合物应理解为包括它们酰胺互变异构体。含酰胺和含亚胺酸的互变异构体的非限制实例显示如下：
术语“治疗有效量”指的是足以有效治疗(如下定义)的量，当给药于由此治疗需要的患者时。治疗有效量会根据正在治疗的受试者和疾病、受试者的体重和年龄、疾病的严重性、给药方式等而变化，其可由本领域技术人员便利地确定。
术语“多晶型”指的是结晶化合物的不同的晶体结构。不同的多晶型可由结晶堆叠的不同(堆叠的多晶型现象)而造成或在相同分子的不同构象异构体之间的堆叠不同(构象多晶型现象)而造成。
术语“溶剂合物”指的是式I、II、III、IV、V或VI的化合物和溶剂结合形成的络合物。
术语“水合物”指的是式I、II、III、IV、V或VI的化合物和水结合形成的络合物。
术语“前药”指的是式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其包括体内可以转化和/或可以自分子的剩余部分剥离的从而得到活性药物的化学基团、其药学上可接受的盐或生理学活性代谢物。
本申请中所给出的任何通式或结构(包括式I、II、III、IV、V或VI的化合物)也意欲代表为标记的形式以及同位素标记的形式的化合物。同位素标记的化合物具有本申请中给出的由通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3H、13C和14C掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)、诱导药物或底物分布测试或用于患者的放射性治疗。
氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重同位素(例如氘)的取代可以提供某些治疗优势，基于较大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加，降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常通过利用下文中描述的合成路线或实施例和制备中描述的步骤来制备，其中将非同位素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。可以理解，本申请中的氘可以视为本申请中所述的化合物(包括式I、II、III、IV、V或VI)的取代基。
此类较重同位素(具体的为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为具体同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"H"或"氢"时，应当理解，该位置具有其天然的同位素组成的氢。相应地，在本发明的化合物中，任何具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
本发明还包括式I、II、III、IV、V或VI的化合物，其中1至n个连接至碳原子的氢被氘置换，其中n为分子中的氢的数目。此类化合物显示出对代谢的抗性增强，因此用于增加式I、II、III、IV、V或VI的化合物的半衰期(当给药至哺乳动物时)。参见，例如，Foster,“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism”,TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域中已知的方法合成，例如，通过其中一个或多个氢原子已经被氘置换的起始原料。
术语“抑制”表明生理学活性或过程的基线活性显著降低。“Syk活性的抑制”指的是相对于不存在所述化合物情况下的Syk活性，直接或间接响应于式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐Syk活性的降低。活性的降低可以归因于化合物与Syk的直接相互作用，或归因于本申请中所述的化学实体与一种或多种其他因子的相互作用，从而反过来影响Syk活性。例如，该化学实体的存在可降低Syk活性，通过直接结合至Syk，通过造成(直接或间接地)另一因素以降低Syk活性，或通过(直接或间接地)降低细胞或有机体中存在的Syk的量。
Syk活性的抑制还指的是在标准的Syk活性生化测试(例如，下文描述的ATP水解测试)中，可观察到的Syk活性的抑制。在一些实施方案中，本申请中描述的化学实体具有小于或等于1uM的IC50值。在一些实施方案中，该化学实体具有小于或等于100nM的IC50值。在一些实施方案中，该化学实体具有小于或等于10nM的IC50值。
“B-细胞活性的抑制”指的是相对于不存在所述化合物情况下的B-细胞活性，直接或间接响应于式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐B-细胞活性的降低。活性的降低可以归因于化合物与Syk的相互作用或与一种或多种其他因子的相互作用，其反过来影响B-细胞活性。
B-细胞活性的抑制还指的是在标准的测试如下文描述的测试中可观察到的CD86表达的抑制。在一些实施方案中，本申请中描述的化学实体具有小于或等于10uM的IC50值。在一些实施方案中，该化学实体具有小于或等于1uM的IC50值。在一些实施方案中，该化学实体具有小于或等于500nM的IC50值。
“B细胞活性”还包括一种或多种各个B细胞膜受体或膜结合的免疫球蛋白(例如，IgM、IgG和IgD)的活化、重新分布、重组或帽化(capping)。大多数B细胞还具有对于IgG的Fc区的膜受体，以抗原-抗体复合物或聚集的IgG的形式。B细胞还带有用于补体的活化组分(例如，C3b、C3d、C4和Clq)的膜受体。这些多样的膜受体和膜结合的免疫球蛋白具有膜流动性，且能够进行重新分布和帽化(其可引发信号转导)。
B细胞活性还包括抗体或或免疫球蛋白的合成或生产。免疫球蛋白由B细胞系所合成，且具有共同的结构特征和结构单元。发现存在五类免疫球蛋白，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，基于包括氨基酸序列的重链的结构区别和多肽链的长度。对于给定抗原的抗体可以在全部或几类免疫球蛋白中被检测到或可以被限制于单一类或亚类免疫球蛋白。自体抗体或自身免疫抗体可类似地归于一类或几类免疫球蛋白。例如，类风湿因子(对IgG的抗体)通常被认为是IgM免疫球蛋白，但是也可由IgG或IgA组成。
此外，B细胞活性还意欲包括导致自前体B淋巴细胞的B细胞克隆扩张(增殖)并分化至抗体-合成的浆细胞(其与抗原-结合以及与从其他细胞的细胞因子信号转导同时发生)的系列事件。
“B-细胞增殖的抑制”指的是异常B-细胞(例如癌性B-细胞，例如，淋巴瘤B-细胞)的增殖的抑制和/或正常非患病的B-细胞的抑制。术语“B-细胞增殖的抑制”表明体内或体外B-细胞数量的显著降低。因此，抑制体外B-细胞增殖会为与式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐向接触的体外样本中B-细胞数目的任意显著降低，与没有与化学实体相接触的对应样本相比较。
B-细胞增殖的抑制还指的是在标准的B-细胞增殖的胸苷掺入测试(如本申请中所描述的测试)中，可观察到的B-细胞增殖的抑制。在一些实施方案中，该化学实体具有小于或等于10uM的IC50值。在一些实施方案中，该化学实体具有小于或等于1uM的IC50值。在一些实施方案中，该化学实体具有小于或等于500nM的IC50值。
“过敏”或“变态反应性疾病”指的是对物质(过敏原)的获得性超敏反应。过敏病症包括湿疹、变应性鼻炎或伤风、花粉热、支气管哮喘、荨麻疹(hives)和食物过敏，和其他特应性疾病。食物过敏包括花粉过敏、乳制品过敏，包括牛奶过敏、大豆过敏、鸡蛋过敏、小麦过敏、坚果过敏，包括对花生和木本坚果(包括胡桃、杏仁、榛子、腰果、开心果、美洲山核桃(pecans)、巴西坚果、山毛榉坚果、灰胡桃、栗子、锥栗坚果(Chinquapinnuts)、山胡桃坚果等)的过敏，和海鲜过敏。
“哮喘”指的是呼吸系统疾病，其特征在于炎症、气道狭窄以及气道对吸入试剂的反应性增强。哮喘为经常性的，尽管并不排除与特应性的或过敏性的症状相关。
“显著的”是指在统计学差异的标准化参数测试中，任何具有统计学差异的可检测到的变化，例如斯氏T检验(Student’sT-test)，其中p<0.05。
“响应于抑制Syk活性的疾病”为其中抑制Syk激酶提供治疗益处(如症状的减轻、疾病进展的减弱、疾病发作的预防或延迟，或某些细胞类型(单核细胞、B-细胞和肥大细胞)的异常活性的抑制)的疾病。
“患者”指的是动物(如哺乳动物)，其已经或者将要为治疗、观察或实验的对象。本申请中描述的方法可以用于人治疗和动物应用两方面。在一些实施方案中，该患者为哺乳动物；在一些实施方案中，该患者为人；在一些实施方案中，该患者选自猫和狗。
术语“治疗”指的是由胜任的护理者给药本发明化合物或在其指导下给药本发明化合物至患有疾病的哺乳动物，其目的包括：
(i)预防疾病，亦即，使得该疾病的临床症状不发生；
(ii)抑制疾病，亦即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)减轻疾病，亦即，使得临床症状减退。
在多种情况下，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐，由于存在氨基和/或羧基或类似基团。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”指的是保留所给定化合物的生物学效力和性质的盐，且其不为生物学上不需要的。药学上可接受的碱加成盐可由无极和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，例如(仅示例性的)，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二-和三-氨，其中胺上的至少两个取代基为不同的且选自：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个取代基一起与氮形成杂环基或杂芳基的胺。胺为通式结构N(R30)(R31)(R32)，其中单取代的胺中氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中2个为氢，二取代的胺中氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中1个为氢，而三取代的胺中氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中都不是氢。R30、R31和R32选自多种取代基，例如氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。上面提及的胺指的是其中氮上1、2或3个取代基如名称中所列的化合物。例如，术语“环烯基胺”指的是环烯基-NH2，其中“环烯基”如本申请中所定义。术语“二杂芳基胺”指的是NH(杂芳基)2，其中“杂芳基”如本申请中所定义等。
适宜的胺的具体实例包括，例如(仅示例性的)，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-氨基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可由无机和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本申请中所用的“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。用于药学活性物质的此类介质和试剂的使用在本领域中是公知的。除非任何常规的介质或试剂与该活性成分不相容，其在治疗组合物中的用途均包括在本发明中。其他的活性成分也可包括于该组合物中。
命名
本发明化合物的名称利用用于命名化学化合物的ACD/命名软件得到(AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Canada)。其他化合物或基团也可使用通用名称或系统或非系统名称进行命名。本发明化合物的命名和编号利用式I的代表性化合物进行示例说明：
也称为(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
化合物
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI所确定的各个实施方案，存在分别包括各个通式的化合物或其药学上可接受的盐的另一个实施方案，其中R5为选自下列的部分：苯基、吡唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吗啉基、噻唑基、环己-1-烯基、吡啶-2(1H)-酮-基、二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮-基、苯并噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、乙炔基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、二氢吲哚基、吡嗪基、哒嗪、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、二氢吲哚-2-酮、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、异二氢吲哚-1-酮-基、苯并吗啉-3-酮-基、苯并吗啉-2-酮-基、苯并咪唑啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮-基、苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮-基、螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮-基、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-基、吲哚基、苯并唑啉-2-酮-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮-基、噻吩基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、1,3,4-噻二唑基、二氢吲哚基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3,4-四氢喹啉(quinaline)和噻吩并[2,3-c]吡啶基；其中R5的各个部分被0、1、2或3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基，或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基，和C2-6杂芳基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、C2-8杂环基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20、S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；和
R20和R22各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基；
其中各个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-12杂芳基被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：羟基、卤素、C1-6烷基、酰基氨基、氧代基团、-NO2、-S(O)2R26、-CN、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、C6-12芳基、C3-6环烷基、C2-8杂环基和C2-6杂芳基；和
其中R26为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、酰基氨基、NH2、-CFH2、-CF3、-CF2H。
在一些实施方案中，X1为CH。在其他实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，X2为CR1a。在具体实施方案中，R1a为氢、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基。在具体实施方案中，R1a为氢、甲基、氯、-CF3、-CF2H、-CFH2或环丙基。在其他实施方案中，R1a为氢、氯、甲基、乙基、丙基、丁基或环丙基。在具体实施方案中，R1a为氢、甲基或氯。在其他实施方案中，R1a为-CF3、-CF2H、-CFH2或环丙基。在具体实施方案中，R1a为卤代烷基。在一个实施方案中，R1a为-CF3。在一些实施方案中，R1a为C3-6环烷基。在一个实施方案中，R1a为环丙基。
在其他实施方案中，X2为NR1b。在具体实施方案中，R1b为氢、甲基、乙基、丙基(例如，异丙基)、环丙基、CHF2、CH2CF3、CH2CH2F或环丁基。在具体实施方案中，R1b为卤代烷基。在一个实施方案中，R1b为-CF3。
在其他实施方案中，X2为S。
在一些实施方案中，X3为C。在其他实施方案中，X3为N。
在具体实施方案中，X1、X2和X3形成：
在一种变化中，X1、X2和X3以形成具有10π电子的杂芳香环体系的方式排列和被取代。
下述情况是所需且理解的：X1、X2和X3的每个变化可以彼此组合以及可以与R2、R3、R4、R5和Y的每个变化组合，就像每个实施方案单独地描述一样。
在一些实施方案中，R2为氢。在其他实施方案中，R2为C1-6烷基。在一种变化实施方案中，R2为C1-4烷基。在另一种变化中，R2为甲基。
下述情况是所需且理解的：R2每个变化可以与X1、X2、X3、R3、R4和R5的每个变化组合，就像每个实施方案单独地描述一样。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地为任选被1-3个独立地选自卤素和C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，R4为氢。在具体实施方案中，R3为任选被1-3个独立地选自卤素和C1-4烷氧基取代的C1-4烷基和，R4为氢。在其他实施方案中，R4为任选被1-3个独立地选自卤素和C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，R3为氢。
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式V所确定的各个实施方案，存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的另外的单独的实施方案，其中，如对于各式单独的实施方案：
a)R3和R4独立地为氢或C1-6烷基；
b)R3为氢；
c)R4为氢或C1-6烷基；
d)R3为氢，R4为C1-6烷基；
e)R3和R4各自独立地为氢、甲基、CH2CH2F、CHF2、乙基或CH2CHF2；
f)R3为氢，R4为甲基、CH2CH2F、CHF2、 乙基或CH2CHF2；和
g)R3为氢，R4为甲基。
在上述各个实施方案a)-g)中，所有的其他变量分别如式I至式VI所定义。
下述情况是所需且理解的：R3和R4的每个变化可以与X1,X2,X3,R2，和R5的每个变化组合，就像每个组合被单独描述的一样。
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI所确定的各个实施方案，存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的另外实施方案，其中R5为选自下列的环状环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并三唑基、二氢苯并嗪基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、环己基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基、氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基、噻吩并吡唑基、吡嗪基、哒嗪基(pyridzainyl)、三嗪基、二氢吲哚基、吡唑基、咪唑基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基砜、哌啶基、噻吩基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基或萘基。在一种变化中，该环状环可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基、-S(O)2-R26、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-NO2、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20。
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
应当理解，该环状环可以为单环或双环。在具体实施方案中，该环状环可以具有大于1个环，其可为稠合、螺或桥连的环。例如，在具体实施方案中，R5为单环的或双环的C2-8杂环基。在一个实施方案中，R5为C2-8杂环基，其具有大于1个环，其可为稠合、螺或桥连的环。
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI所确定的各个实施方案，存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的另外实施方案，其中R5为苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢苯并嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基(tetrahydrobenzoxazepanyl)和噻吩并吡唑基；
其中所述的苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢苯并嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基，和噻吩并吡唑基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-NO2、-CF3、-OCF3、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-NO2、-CF3、-OCF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN，和-O-R20；其中
R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI所确定的各个实施方案，存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的另外实施方案，其中R5为苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢苯并嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基和噻吩并吡唑基；
其中所述的苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢苯并嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基和噻吩并吡唑基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、-CF3、-CHF2、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、-CF3、-CHF2、-OCF3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-O-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22和氧代基团；
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基，和C2-6杂芳基。
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI、所确定的各个实施方案，存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的另外实施方案，其中R5选自：
对于式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI所确定的各个实施方案，存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的另外实施方案，其中R5选自：
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI所确定的各个实施方案，存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的另外实施方案，其中R5选自：
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI所确定的各个实施方案，存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的另外实施方案，其中R5选自：
对于由式I、式1a、式1b、式Ic、式II、式III、式IV、式V和式VI所确定的各个实施方案，仍存在分别包括各式的化合物或其药学上可接受的盐的其他实施方案，其中R5选自R3、R下4述和情Y况的是每所个需变且化可组理合解，的就：像R5每的个每组个合变单化独可描以述与的一X1样、。X2、X3、R2、
在一些实施方案中，Y为O。在其他实施方案中，Y为NH。
应当理解，本申请中关于式I描述的实施方案和结构适于本申请中详细描述的任一通式的化合物，包括II、III、IV、V和VI，当合适时。
在其他方面中，提供式II的化合物：
其中R1a、R2、R3、R4、R5和Y如上面对于式I所具体限定，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
一个实施方案包括式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R1a为氢、卤素、卤代烷基、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基或C2-5杂环基；
R2为氢或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吗啉基、噻唑基、环己-1-烯基、吡啶-2(1H)-酮-基、二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮-基、苯并噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、乙炔基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、二氢吲哚基、吡嗪基、哒嗪、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、二氢吲哚-2-酮、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、异二氢吲哚-1-酮-基、苯并吗啉-3-酮-基、苯并吗啉-2-酮-基、苯并咪唑啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮-基、苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮-基、螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮-基、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-基、吲哚基、苯并唑啉-2-酮-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮-基、噻吩基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、1,3,4-噻二唑基、二氢吲哚基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和噻吩并[2,3-c]吡啶基；
其中各个R5部分可以独立地、任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基，或杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
一个实施方案包括式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R1a为氢、CN、氯、甲基、乙基、丙基或丁基；
R2为氢或甲基；
R3为甲基、乙基、丙基或丁基；
R4为氢；和
R5为苯基或吡唑基，其中所述的苯基或吡唑基部分可以被一个或两个下列取代基任选地取代：氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、哌嗪基或吗啉代；
其中R5所述的哌嗪基可以进一步被0或1个下列基团所取代：C2-5杂环基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基和-C(O)-C1-6烷基。
在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为氢、卤素或C1-6烷基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为氢、氟、氯、CF3、甲基、乙基或环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为氢、甲基、CF3或环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。
另一个实施方案包括式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中Y为氧；R1a选自氢、甲基、CN、溴，和氯；R2为氢或甲基；R3为甲基；R4为氢；R5选自：
R27为H、C1-4烷基、-CH2F、CHF2或CF3；
R28、R29和R30各自独立地选自氢、氟、氰基和-O-C1-3烷基；
或R28和R29选自氢和-O-C1-4烷基，R30为吗啉代或哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C2-8杂环基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基。
另一个实施方案包括式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中Y为氧；R1a选自氢、甲基和氯；R2为氢或甲基；R3为甲基；R4为氢；R5为：
R28、R29和R30各自独立地选自氢和甲氧基；或R28和R29为氢，R30为吗啉代。
其他实施方案包括式IIa的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a选自氢、甲基和CN；
R2为氢或甲基；
R1c为氢或甲氧基；和
R1d选自氢、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-SO2H、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基、C3-6环烷基和C2-6杂环基。
另一个实施方案包括如上所定义的式IIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。另一个实施方案包括如上所定义的式IIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢；R1a选自氢和甲基；R1c选自氢和甲氧基；R1d选自氢、甲基、-C(O)-CH3、-SO2-CH3和C2-6杂环基，其选自氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢-2H-吡喃基。
在一个实施方案中，式II的化合物选自：
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；和
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在另一方面中，提供式III的化合物：
其中R1a、R2、R3、R4和R5如上面对于式I所具体限定，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
一个实施方案包括式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R1a为氢、卤素、卤代烷基、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基或C2-5杂环基；
R2为氢或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基，或C2-3炔基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吗啉基、噻唑基、环己-1-烯基、吡啶-2(1H)-酮-基、二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮-基、苯并噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、乙炔基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、二氢吲哚基、吡嗪基、哒嗪、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、二氢吲哚-2-酮、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、异二氢吲哚-1-酮-基、苯并吗啉-3-酮-基、苯并吗啉-2-酮-基、苯并咪唑啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮-基、苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮-基、螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮-基、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-基、吲哚基、苯并唑啉-2-酮-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮-基、噻吩基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、1,3,4-噻二唑基、二氢吲哚基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和噻吩并[2,3-c]吡啶基；
其中各个R5部分可以独立地、任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
另一个实施方案包括式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R1a为氢、卤素、卤代烷基、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2为氢；
R3为C1-6烷基；
R4为氢；和
R5为苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、嘧啶基、咪唑基和二氢吲哚-2-酮-基；
其中R5的苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、嘧啶基、咪唑基，和二氢吲哚-2-酮-基部分独立地被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的烷基、烷氧基、炔基、环烷基，或杂环基部分进一步任选地被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-NO2、-S(O)2-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
另一个实施方案包括式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R1a为氢、CN、Cl、甲基、乙基、丙基、丁基或C3-6环烷基；
R2为氢；
R3为甲基；
R4为氢；和
R5为苯基、吡啶基或吡唑基；其中所述的苯基、吡啶基或吡唑基部分可以任选地被1、2或3个下列基团所取代：甲基、乙基、丙基、丁基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、C1-4氟烷基、环丙基或环丁基。
在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为氢、CN、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为氢、甲基、氯、-CF3、-CF2H、-CFH2或环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为氢、CN、氯、甲基、乙基、丙基、丁基或环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为氢、甲基或氯且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为-CF3、-CF2H、-CFH2或环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为卤代烷基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为-CF3且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为C3-6环烷基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式III的各个实施方案中，存在其中R1a为环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。
另一个实施方案包括式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中Y为氧；R1a选自氢、甲基、氯和环丙基；R2为氢或甲基；R3为甲基；R4为氢；R5选自：
R27选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C2-6杂环基；
R28、R29和R30各自独立地选自氢和-OC1-3烷基；
或R28和R29为氢或-OC1-3烷基，R30为吗啉代或哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C2-8杂环基、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
和R31、R32，和R33各自独立地选自氢、C1-3烷基和-OC1-3烷基；
或R31和R32为氢或-OC1-3烷基，R33为吗啉代或哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；和
RY选自H、C1-4烷基和-OC1-3烷基。
其他实施方案包括式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中Y为氧；R1a选自氢、甲基、氯和环丙基；R2为氢；R3为甲基；R4为氢；R5选自：
R27选自甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基和三氟丙基；
R28、R29和R30各自独立地选自氢和甲氧基；
或R28和R29为氢，R30为吗啉代；和
R31、R32和R33各自独立地选自氢和甲氧基；
或R31和R32各自独立地选自氢和甲氧基，R33为哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C2-8杂环基、C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基。
其他实施方案包括式IIIa的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a选自氢、CN、甲基、氯和环丙基；
R2为氢或甲基；
X5选自碳或氮；
R1e为氢或甲氧基；和
R1f选自氢、-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基。
另一个实施方案包括如上所定义的式IIIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
另一个实施方案包括如上所定义的式IIIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，X5为碳。
另一个实施方案包括如上所定义的式IIIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，X5为氮。
在一个实施方案中，式III的化合物选自：
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；和
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
其他实施方案提供式IV的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1b、R2、R3、R4、R5和Y如上面对于式I所具体限定，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
一个实施方案包括式IV的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R1b为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-8杂环基；其中所述的烷基、环烷基或杂环基基团可被0、1、2或3个选自下列的基团所取代：氟或C1-6烷基；
R2为氢或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吗啉基、噻唑基、环己-1-烯基、吡啶-2(1H)-酮-基、二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮-基、苯并噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、乙炔基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、二氢吲哚基、吡嗪基、哒嗪、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、二氢吲哚-2-酮、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、异二氢吲哚-1-酮-基、苯并吗啉-3-酮-基、苯并吗啉-2-酮-基、苯并咪唑啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮-基、苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮-基、螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮-基、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-基、吲哚基、苯并唑啉-2-酮-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮-基、噻吩基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、1,3,4-噻二唑基、二氢吲哚基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和噻吩并[2,3-c]吡啶基；
其中各个R5部分可以独立地、任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基，或杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
另一个实施方案包括式IV的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R1b为氢、C1-4烷基，或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和环烷基可被0、1、2或3个选自下列的基团所取代：氟或C1-6烷基；
R2为氢或甲基；
R3为甲基、乙基、丙基或丁基；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡啶基、吡唑基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、苯并吗啉基、噻唑基、二氢吲哚基、1,3,4-噻二唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、苯并咪唑基，和2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基；其中所述的R5部分可任选地被1、2或3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、氰基、甲氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、乙氧基、丙氧基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、F、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、环丙基，和环丁基；其中所述的R5C1-6烷基取代基被0或1个OH所取代；和
R5的苯基部分进一步被0或1个选自下列的基团所取代：吗啉代或下式的基团：
R5的哒嗪基部分进一步被0或1个选自下列的基团所取代：吗啉代或下式的基团：
R5的吡啶基部分进一步被0或1个选自下列的基团所取代：a)哌嗪基部分，其被0或1个选自下列的取代基所取代：-C(O)-C1-3烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基和-S(O)2-C2-8杂环基；和
b)哌啶基部分，其被0或1个选自下列的取代基所取代：C2-5杂环基和6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基；
R5的吡唑基部分进一步被0、1、2或3个选自下列的基团所取代：a)C2-5杂环基，b)C1-6烷基，其被0、1或2个选自下列的基团所取代：OH、CN、F、-C(O)-吗啉代、-CO2H、-CO2-C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)和-C(O)N(C1-3烷基)2，和c)吡啶基；和
R5的噻唑基部分进一步被下列基团所取代：a)吗啉代、b)C2-5杂环基或C1-6烷基，其被0、1或2个选自下列的基团所取代：OH、CN、F、-C(O)-吗啉代、-CO2H、-CO2-C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)和-C(O)N(C1-3烷基)2。
在式IV的具体实施方案中，Y为氧；R1b为氢、CN、Cl或C1-4烷基或C1-4氟烷基；R2为氢；R3为C1-4烷基；R4为氢；和
R5为苯基、吡啶基、吡唑基；其中所述的苯基、吡啶基，或吡唑基部分可以任选地被1、2或3个下列基团所取代：甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、环丙基或环丁基。
在上面对于式IV的各个实施方案中，存在其中R1b为氢、CN、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式IV的各个实施方案中，存在其中R1b为氢、甲基、氯、-CF3、-CF2H、-CFH2或环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式IV的各个实施方案中，存在其中R1b为氢、CN、氯、甲基、乙基、丙基、丁基或环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式IV的各个实施方案中，存在其中R1b为氢、甲基或氯且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在上述对于式IV的各个实施方案中，存在其中R1b为-CF3、-CF2H、-CFH2或环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。在具体实施方案中，R1b为卤代烷基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案所述。在上述对于式IV的各个实施方案中，存在其中R1b为-CF3的其他实施方案。在一些实施方案中，R1b为C3-6环烷基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案所述。在上述对于式IV的各个实施方案中，存在其中R1b为环丙基且所有其他实施方案如先前所定义的其他实施方案。
另一个实施方案包括式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中Y为氧；R1a选自氢、甲基和氯；R2为氢或甲基；R3为甲基；R4为氢；R5选自：
R27选自C1-4烷基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基和C2-6杂环基，其中所述的C1-4烷基被0或1个选自下列的基团所取代：OH、CO2H和CO2(C1-3烷基)；
R28、R29和R30各自独立地选自氢、F和-OC1-3烷基；
或R28和R29为氢或-OC1-3烷基，和R30为吗啉代或哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：–SO2H、–SO2(C1-3烷基)、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C2-8杂环基、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
和R31、R32和R33各自独立地选自氢、C1-3烷基和-OC1-3烷基；
或R31和R32为氢或-OC1-3烷基，和R33为吗啉代或哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
RY选自H、C1-4烷基和-OC1-3烷基；和
RZ选自H和甲基。
其他实施方案包括式IV的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中Y为氧；R1b选自氢、甲基和氯；R2为氢；R3为甲基；R4为氢；R5选自：
R27选自C1-4烷基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基，和三氟丙基，其中所述的C1-4烷基被0或1个选自下列的基团所取代：OH、CO2H，和CO2(C1-3烷基)；
R28、R29，和R30各自独立地选自氢、F，和甲氧基；
或R28和R29为氢，R30为吗啉代或哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；和
R31、R32和R33各自独立地选自氢和甲氧基；
或R31和R32各自独立地选自氢和甲氧基，R33为哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C2-8杂环基、C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
在一个实施方案中，式IV的化合物选自：
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；和
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在其他方面中，提供式V的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如上面对于式I所具体限定，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
一个实施方案包括式V的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R2为氢或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吗啉基、噻唑基、环己-1-烯基、吡啶-2(1H)-酮-基、二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮-基、苯并噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、乙炔基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、二氢吲哚基、吡嗪基、哒嗪、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、二氢吲哚-2-酮、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、异二氢吲哚-1-酮-基、苯并吗啉-3-酮-基、苯并吗啉-2-酮-基、苯并咪唑啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮-基、苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮-基、螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮-基、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-基、吲哚基、苯并唑啉-2-酮-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮-基、噻吩基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、1,3,4-噻二唑基、二氢吲哚基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和噻吩并[2,3-c]吡啶基；
其中各个R5部分可以独立地、任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
另一个实施方案包括式V的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Y为氧；R2为氢或甲基；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基；R4为氢；
R5为选自下列的基团：苯基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、吲唑基、二氢吲哚-2-酮-基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基和3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基；其中各个R5部分被0、1、2或3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-8杂环基；
其中在各个R5基团上的所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基取代基可独立地被0或1个选自下列的取代基进一步取代：卤素、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-C(O)O-R20、-C(O)R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)-C(O)-N(R20)(R22)、氧代基团、-CN和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
一个实施方案包括式V的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氧；R2为氢或甲基；R3为H或甲基；R4为氢；R5为吡唑基、噻唑基或咪唑基，该吡唑基、噻唑基或咪唑基未被取代或被1个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
另一个实施方案包括式V的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Y为氧；R2为氢或甲基；R3为H或甲基；R4为氢；R5为吡唑基、噻唑基或咪唑基，该吡唑基、噻唑基或咪唑基未被取代或被1个选自下列的取代基所取代：C1-4烷基和C1-4氟烷基。
另一个实施方案包括式V的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Y为氧；R2为氢或甲基；R3为H或甲基；R4为氢；R5为选自下列的基团：苯并噻唑基、苯并吗啉基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、吲唑基、二氢吲哚-2-酮-基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基和3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基；其中各个R5部分被0、1、2、或3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-8杂环基。
另一个实施方案包括式(Va)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2为氢或甲基；
X4为碳或氮；
R1g为氢或甲氧基；和
R1h选自氢、–SO2(C1-3烷基)、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C2-8杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-6环烷基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基，和具有一个氧环杂原子的4-、5-或6-元杂环基。
其他实施方案包括如上所定义的式(Va)的化合物，其中R2为氢，或其药学上可接受的盐。
在式V的一个实施方案中，化合物选自：
(R)-4-((R)-1-((5-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5-吗啉代吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(4-吗啉代苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(4-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
(R)-4-((R)-1-([4,5'-联苯并[d]噻唑]-7'-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(S)-4-((S)-1-((5-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；和
(R)-4-((R)-1-((5-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在其他方面中，提供式VI的化合物：
其中Y、R1b、R2、R3、R4和R5如上面对于式I所具体限定，
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
一个实施方案包括式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R2为氢或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吗啉基、噻唑基、环己-1-烯基、吡啶-2(1H)-酮-基、二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮-基、苯并噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、乙炔基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、二氢吲哚基、吡嗪基、哒嗪、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、二氢吲哚-2-酮、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、异二氢吲哚-1-酮-基、苯并吗啉-3-酮-基、苯并吗啉-2-酮-基、苯并咪唑啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮-基、苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮-基、螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮-基、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-基、吲哚基、苯并唑啉-2-酮-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮-基、噻吩基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、1,3,4-噻二唑基、二氢吲哚基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和噻吩并[2,3-c]吡啶基；
其中各个R5部分可以独立地、任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
另一个实施方案包括式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为氧；
R2为氢或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吗啉基、噻唑基、环己-1-烯基、吡啶-2(1H)-酮-基、二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮-基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、乙炔基、吲唑基、二氢吲哚基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、二氢吲哚-2-酮、2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、异二氢吲哚-1-酮-基、苯并吗啉-3-酮-基、苯并吗啉-2-酮-基、苯并咪唑啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基、螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮-基、苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮-基、螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮-基、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-基、吲哚基、苯并唑啉-2-酮-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮-基、噻吩基、二氢吲哚基、异噻唑基和噻吩并[2,3-c]吡啶基；其中各个R5部分可以独立地、任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基，和C2-6杂芳基。
在式VI的一个实施方案中，
Y为氧；
R1b为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-8杂环基；其中烷基、环烷基或杂环基可任选被氟或C1-6烷基取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
其中烷基、环烷基或烷氧基可任选被卤素或C1-6烷基取代。
R4为氢；
R5为苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、环己烯基、噻吩并吡唑基或吡唑并吡啶基；
其中所述的苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、环己烯基、噻吩并吡唑基或吡唑并吡啶基部分可任选被1-3个下列基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-C(O)O-R20、-C(O)R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C3-8环烷基或C2-8杂环基部分可以独立地被下列基团任选地取代：C3-8环烷基、C2-8杂环基、-C(O)O-R20、-C(O)R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
在式VI的一些实施方案中，
Y为氧；
R1b为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基或氧杂环丁烷基；
R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基；
R3为丙基、丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基乙基或乙氧基乙基；
R4为氢；
R5为苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、环己烯基、噻吩并吡唑基或吡唑并吡啶基；
其中各个部分可任选地被1-3个下列基团所取代：氟、氯、溴、丁基、异丙基、甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二氟甲基、二氟乙基、氟乙基、三氟乙基、环丁基、环丙基、环丙基甲基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、-C(O)O-R20、-C(O)R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中哌嗪基或吗啉基可进一步被下列基团任选取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、C(O)O-R20、-C(O)R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN或氧代基团；
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
在式VI的一些实施方案中，R5为吡啶基或吡唑基，其任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、CF3、CF3CH2-、CF2HCH2-、CFH2CH2-、甲氧基、乙氧基、吗啉代、氧杂环丁烷基、呋喃基、四氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基，和环己基。
在式VI的其他实施方案中，R5为苯基，其任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、CF3、CF3CH2-、CF2HCH2-、CFH2CH2-、甲氧基、乙氧基、吗啉代、氧杂环丁烷基、呋喃基、四氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
另一个实施方案提供式VIa的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1b选自氢、卤素、C1-3卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；
R2为H或C1-3烷基；
R3为C1-6烷基；
R4为H；
X4为碳或氮；
R34、R35和R36各自独立地选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、卤素、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基,-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)，和-SO2N(C1-6烷基)2、其中所述的C1-6烷基和-O-C1-6烷基独立地被0、1、2或3个选自下列的取代基所取代：OH、CN和卤素；
或R34和R35选自氢和-O-C1-3烷基，R36选自：
R37选自氢、C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、-CO2-C1-6烷基、-SO2H、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；
或，当X4为碳时，R34为氢或-O-C1-3烷基，R35和R36与它们连接的苯环一起形成选自下列的基团：
R41和R42各自独立地选自H、氧代基团和C1-3烷基；
R44和R61各自独立地选自H和C1-3烷基；
R38、R39、R40、R43、R45、R48、R49、R50、R53、R54、R57、R60和R60，各自独立地选自H、C3-6环烷基、C2-5杂环基和C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选被1、2或3个选自下列的取代基所取代：-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2；
R46、R47、R51、R52、R55、R56、R58和R59独立地选自H、卤素、C1-3烷基、氧代基团和＝N-O-C1-3烷基；
或，独立地，各个相邻的取代基对R46和R47、R51和R52、R55和R56，和R58和R59，分别：
a)与它们连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元螺环，其任选地包含1或2个选自氮和氧的环杂原子，其中各个螺环氮原子被1个选自下列的取代基所取代：氢、C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；或
b)形成氧代基团或C1-3烷基氧基亚胺基基团；
或，当X4为氮时，R34为氢或-O-C1-3烷基，R35和R36与它们连接的苯环一起形成下式的基团：
R61选自H、C3-6环烷基、C2-5杂环基和C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选被1、2或3个选自下列的取代基所取代：-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2；
R62和R63独立地为氢或C1-3烷基，或R62和R63与它们连接的碳原子一起：
a)形成3-、4-、5-或6-元螺环，其任选地包含1或2个选自氮和氧的环杂原子，其中各个螺环氮原子被1个选自下列的取代基所取代：氢、C1-3烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；或
b)形成氧代基团或C1-3烷基氧基亚胺基基团。
另一个实施方案包括如上所定义的式VIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34、R35和R36各自独立地选自氢、C1-3烷基和-O-C1-3烷基。
另一个实施方案包括如上所定义的式VIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34、R35和R36各自独立地选自氢和-O-C1-3烷基。
其他实施方案包括如上所定义的式VIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34、R35和R36各自独立地选自氢和-O-CH3。
另一个实施方案包括如上所定义的式VIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34和R35为-O-CH3，R36选自氢和-O-CH3。
同样，包括式VIa的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，其中：
R1b选自氢、C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；R2为H或CH3；R3为CH3；R4为H；
R34、R35和R36各自独立地选自氢、CH3、-O-CH3、-CN、卤素、-SO2-CH3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2；
或R34和R35独立地为氢或-O-CH3，R36选自：
R37选自氢、CH3、-C(O)-C1-3烷基、-CO2-C1-6烷基、-SO2H和-SO2-CH3；
或R34为氢或-O-CH3，R35和R36与它们连接的苯环一起形成选自下列的基团：
R38选自氢和CH3；
R39选自氢和CH3；
R41、R42、R44、R46、R47、R51、R52、R55、R56、R58、R59和R61各自独立地选自H和C1-3烷基；
R40、R43、R45、R50、R53、R54、R57、R60和R60各自独立地选自H、C3-6环烷基、C2-5杂环基和C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选被1、2或3个选自下列的取代基所取代：-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2；
或者，独立地，各个相邻的取代基对R46和R47、R51和R52、R55和R56，和R58和R59，分别与它们连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元螺环，其任选地包含1个环氮原子，其中所述的螺环氮原子被1个选自下列的取代基所取代：氢、C1-3烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基。
其他实施方案包括式VIa的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b选自氢、C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；R2为H或CH3；R3为CH3；R4为H；R34和R35为-O-CH3；R36选自氢和-O-CH3。
在包括式VIa的化合物或其药学上可接受的盐的各个实施方案中，存在其中X4为碳和其他所有的变量如具体实施方案所述的其他实施方案。在包括式VIa的化合物或其药学上可接受的盐的各个实施方案中，仍然存在其中X4为氮和其他所有的变量如具体实施方案所述的其他实施方案。
其他三个实施方案独立地包括式VIb、VIc和VId的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，在一个实施方案中：
R1b选自氢、卤素、C1-3卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；
R2为H或C1-3烷基；
R3为C1-6烷基；
R4为H；和
R64为氢或C1-6烷基。
其他三个实施方案独立地包括如上所定义的式VIb、式VIc和式VId的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在一个实施方案中，R1b选自C1-3卤代烷基和C1-6烷基；R2为H；R3为-CH3；R4为H；和R64为氢或C1-6烷基。
在式VI的一个实施方案中。化合物选自：
(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2-氟乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-3-甲氧基丙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)丙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；和
(R)-4-((R)-1-(6-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在式VI的另外实施方案中，该化合物选自：
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((S)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-2-环丙基-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈；
(4R)-4-((1R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-3a,7a-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-(2,2-二氟乙基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
2-甲氧基-5-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈2-甲氧基-5-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈；和
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在式VI的另一个实施方案中，该化合物选自：
(R)-4-((R)-1-(6-(2-叔丁基噻唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(2-叔丁基噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-环己烯基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮；
7-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
(R)-4-((R)-1-((6-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；和
(R)-4-((R)-1-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在式VI的另一个实施方案中，该化合物选自：
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((S)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-7-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮；
N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；和
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
其他三个实施方案独立地包括式VIe、VIf和VIg的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1b选自氢、卤素、CH2F、CHF2、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；
R2为H或C1-3烷基；
R3选自C1-3烷基、C2-3烯基、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；
R4为H；和
R65选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；
R66选自氢和C1-3烷基；
或R65和R66与它们连接的吡唑环一起形成下式基团：
其他三个实施方案独立地包括如上所定义的式VIe、式VIf和式VIg的化合物或其药学上可接受的盐，其中在各个实施方案中，R1b选自甲基、CH2F、CHF2，和CF3；R2为H；R3选自甲基、乙基、-CH2-CH＝CH和-CH2-CH2-O-CH3；R4为H；R65选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3：
R66选自氢和甲基；
或R65和R66与它们连接的吡唑环一起形成下式的吡唑并[1,5-a]吡啶基：
另一个实施方案包括式VIh的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1b选自氢、甲基、环丙基、CH2F、CHF2和CF3；
R2为氢或C1-3烷基；
R1i选自H和甲氧基；和
R1j选自H、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、–SO2H、–SO2(C1-3烷基)、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基。
另一个实施方案包括式VIh的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b选自氢、甲基、环丙基、CH2F、CHF2和CF3；R2为氢或甲基；R1i选自H和甲氧基；和R1j选自H、C1-4烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、–SO2H、–SO2(C1-3烷基)、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基和C2-6杂环基，其选自氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢-2H-吡喃基。
另一个实施方案包括式VIi的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1b选自氢、卤素、C1-3卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；
R2为H或C1-3烷基；
R3为C1-6烷基；
R4为H；
R67选自H、C3-6环烷基、C2-5杂环基和C1-4烷基、其中所述的C1-4烷基任选被1、2或3个选自下列的取代基所取代：-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2；
R68和R69各自独立地选自H、卤素和C1-3烷基；
或R68和R69与它们连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元螺环，其包含0、1或2个选自氮和氧的环杂原子，其中各个螺环氮原子，当存在时，被1个选自下列的取代基所取代：氢、C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；或
R68和R69一起形成氧代基团或C1-3烷基氧基亚胺基基团。
其他实施方案包括式VIi的化合物，其中R2为氢，R1b、R3、R4、R45和R46如上所定义，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案包括式VIi的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1b选自C3-6环烷基和C1-3卤代烷基；
R2为氢；
R67选自H、C3-6环烷基、C2-5杂环基和C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选被1、2或3个选自下列的取代基所取代：-OH、氟、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2；
R68和R69各自独立地选自H、氟和甲基；
或R68和R69与它们连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元螺环，其包含：
a)0个环杂原子；或
b)1个氮杂原子，其中所述的螺环氮杂原子被1个选自下列的取代基所取代：氢、C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；或
c)1或2个氧杂原子；或
R68和R69一起形成氧代基团或C1-3烷基氧基亚胺基基团。
两个独立的实施方案独立地各自包括式VIj或式VIk的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，在各个实施方案中：
R1b选自氢、卤素、C1-3卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；
R2为H或C1-3烷基；
R70选自H、C3-6环烷基、C2-5杂环基，和C1-4烷基、其中所述的C1-4烷基任选被1、2或3个选自下列的取代基所取代：-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2；
R71为H或氧代基团；和
R72和R73各自独立地选自H、卤素和C1-3烷基；
或R72和R73与它们连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元螺环，其包含0、1或2个选自氮和氧的环杂原子，其中各个螺环氮原子，当存在时，被1个选自下列的取代基所取代：氢、C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基；或
R72和R73一起形成氧代基团或C1-3烷基氧基亚胺基基团。
两个其他实施方案各自包括式VIj或式VIk的化合物，其中在各个实施方案中，R2为氢，R1b、R70、R71、R72和R73如上所定义，或其药学上可接受的盐。
两个其他实施方案各自包括式VIj或式VIk的化合物，其中在各个实施方案中：
R1b选自C1-3氟烷基、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2为氢；
R70选自H和C1-4烷基；
R71为H或氧代基团；和
R72和R73各自独立地选自H、氟和C1-3烷基；
或R72和R73与它们连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元螺环，其包含0个杂原子。
两个其他实施方案各自包括式VIj或式VIk的化合物，其中在各个实施方案中：
R1b选自C1-3氟烷基和C3-6环烷基；
R2为氢；
R70选自H和甲基；
R71为氧代基团；和
R72和R73各自独立地选自H和甲基；
或R2和R73与它们连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元螺环，其包含0个杂原子。
代表性本发明化合物以其非异构体形式列于下面表A中。表A中的化合物利用ChemBioDrawUltra12.0命名，可以理解其他的名称也可用于鉴定相同结构的化合物。其他化合物或基团也可使用通用名称或系统或非系统名称来命名。化合物也可利用在化学领域通识的其他命名体系和符号来命名，包括，例如ChemicalAbstractService(CAS)和InternationalUnionofPureandAppliedChemistry(IUPAC)。本发明化合物的命名和编号利用下表A所示的式I、II、III、IV、V或VI的代表性化合物示例性说明。
表A：代表性化合物
使用方法
本发明提供了一种治疗具有响应于抑制Syk活性的疾病的患者(例如哺乳动物，例如人)的方法，包括向具有此类疾病的患者给药有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐也可抑制其他的激酶，从而与这些激酶相关联的疾病、疾病症状和病症也可以得到治疗。
治疗的方法也包括通过给药有效浓度的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐，在遭受响应于抑制Syk活性的疾病的患者中，通过在体内抑制ATP结合或由Syk或其他机理引起的水解，抑制Syk活性和/或抑制B-细胞活性。有效浓度的实例为在体内足以抑制Syk活性的浓度。有效浓度可以试验确定，例如通过测试化学实体的血液浓度或理论上通过计算生物利用度。
在一些实施方案中，响应于抑制Syk活性和/或B-细胞活性的病症为癌症、变态反应性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病，和/或急性炎症反应。
同样，提供了一种治疗具有癌症、变态反应性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病，和/或急性炎症反应的患者的方法，其通过给药有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，利用式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐可有效治疗的病症和疾病，包括，但不限于：变态反应性疾病，包括但不限于湿疹、过敏性鼻炎或鼻伤风,花粉热,支气管哮喘,荨麻疹(hives)和食物过敏(包括花粉过敏、乳制品过敏，包括牛奶过敏、大豆过敏、鸡蛋过敏、小麦过敏、坚果过敏，包括对花生和木本坚果的过敏，包括胡桃、杏仁、榛子、腰果、开心果、美洲山核桃、巴西坚果、山毛榉坚果、灰胡桃、栗子、锥栗坚果、山胡桃坚果等，和海鲜过敏)，和其他特应性病症；自身免疫性疾病和/或炎性疾病，包括但不限于牛皮癣、节段性回肠炎、肠易激综合征、舍格伦综合征、组织移植排斥反应和器官移植超急性排斥反应、哮喘、系统性红斑狼疮(以及与肾小球肾炎相关的)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA-相关的和其他的血管炎)、自体免疫溶血性疾病和血小板减少疾病(autoimmunehemolyticandthrombocytopenicstates)、古德帕斯丘综合征(以及相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、阿狄森氏病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、感染性休克、重症肌无力等；急性炎症反应、包括但不限于皮肤晒伤、盆腔炎症性疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎(uvitis)、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎(cholocystitis)；多囊肾病，和癌症，包括但不限于，B-细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤)、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性和急性髓细胞性白血病，和慢性和急性淋巴细胞型白血病。
Syk为淋巴瘤B-细胞中凋亡的已知抑制剂。防卫性凋亡有助于人白血病和淋巴瘤的发病机制和药物抗性。因此，还提供一种在表达Syk的细胞中促进或诱导凋亡的方法，其包括使得该细胞与式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，提供一种治疗癌症患者的方法，其通过给药有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐。在具体实施方案中，该癌症为白血病或淋巴瘤。在具体实施方案中，该癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM),惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤，和弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，该癌症为T-细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B-细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)。该非非霍奇金淋巴瘤包括惰性B-细胞疾病，其包括，例如，滤泡型淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)和边缘区淋巴瘤，以及侵袭性淋巴瘤，其包括，例如，伯基特淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中，该癌症为惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
在一些实施方案中，提供一种治疗性血液病患者的方法，其通过给药有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐。在具体实施方案中，该性血液病为白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病)或淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)。
广泛的剂量水平(例如，0.1mg至140mg/千克体重/天)可以用于上述病症的治疗(0.5mg至7g/患者/天)。可与溶媒组合以产生单一剂型的活性成分的量会随着治疗的宿主和具体给药方式而变化。单位剂型通常含有1mg至500mg的活性成分。
给药频率也可随着使用的化合物和治疗的具体疾病而变化。在一些实施方案中，例如，为了治疗变态反应性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病，使用每天4次或更少的给药方案。在一些实施方案中，使用每天1次或2次的给药方案。但是可以理解，对于具体患者的具体剂量水平会随着多种因素而变化，包括在只在进行治疗的患者中的使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径，和排泄速率、药物组合和具体疾病的严重程度。
标记形式的文中式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐可用作用于鉴定和/或获得具有调节文中所述的激酶的活性的功能的化合物的诊断试剂。式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐还可以用于验证、优化和标准化生物学测试。此处"标记的"是指化合物被直接或间接地使用提供可检测的信号的标记子所标记，例如，放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、颗粒如磁性颗粒、化学发光标记或特异性结合分子等。特异性结合分子包括配对分子，如生物素和链亲和素、地高辛和抗地高辛等。对于特异性结合分子，该互补对象通常将被提供检测的分子所标记，按照如上所列的已知方法。该标记能够直接或间接提供可检测的信号。
药物组合物和给药
式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐通常以药物组合物的形式给药。因此，本发明提供了药物组合物，其包含一种或多种文中所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和多种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和助剂。该药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂一起给药。此类组合物以药学领域公知的方式制备(参见，例如，Remington’sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)；和ModernPharmaceutics,MarcelDekker,Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)。
该药物组合物可以单剂量或多剂量，通过任一具有类似用途的药剂的可接受的方式给药，例如在此引入作为参考的那些专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口含、鼻内和透皮途径、通过动脉内注射、静脉、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂，或通过植入或包衣设备如支架，例如或者动脉插入柱状聚合物。
一种给药方式为肠胃外给药，尤其是通过注射给药。可将本发明的新组合物掺入的用于给药的形式包括水性或油性悬浮液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉花籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖，或无菌水溶液，和类似的药学溶媒形成。于盐水中的水溶液也可常规地用于注射，但在本发明中不太优选。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(和它们适宜的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适宜的流动性能够(例如)通过使用包衣，例如卵磷脂而维持，在分散液的情况下通过保持所需粒径和通过使用表面活性而维持。微生物作用的预防可以通过多种抗细菌和抗真菌剂，例如尼泊金类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等而实现。
无菌注射溶液通过以所需量将本发明的化合物掺入到适宜的溶剂(具有多种如上所列的其他成分(如果需要))，接着过滤杀菌而制备。通常，分散液通过将多种已杀菌的活性成分掺入至无菌溶媒(其包含基本分散介质和所需的其他上面所列的成分)中而制备。在无菌粉末用于制备无菌注射液的情况下，优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前的杀菌过滤溶液中提供活性成分加其他所需成分的粉末。优选地，对于肠胃外给药，制备无菌注射液包含治疗有效量的(例如，0.1-700mg)的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐。可以理解，但是，实际给药的化合物的量通常由医师确定，基于相关的因素，包括需要治疗的疾病、所选的给药路径、给药的实际化合物及其相关活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
口服给药为另一种给药式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐的路径。给药可以通过胶囊或肠包衣片剂等进行。在制备包含式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，活性成分通常由赋形剂稀释和/或包裹在此类载体内，其可以胶囊、囊片、纸盒或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体物质的形式(如上)，其用作活性成分的溶媒、载体或介质。因此，该组合物可以为片剂、丸剂、粉末、锭剂、囊片、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、喷雾剂(为固体或于液体介质中)、软膏，其含有例如高达10％重量的活性化合物、软和硬明胶胶囊、无菌注射液和无菌包装的粉末。
适宜的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚维酮、纤维素、无菌水，糖浆和甲基纤维素。该制剂可另外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
本发明的组合物可被配制从而通过本领域中已知的方式给药至患者后，提供活性成分的快速释放、缓慢释放或延迟释放。用于口服给药的控制释放药物递送体系包括等渗泵体系和溶出体系(含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂)。控制释放体系的实例在U.S.PatentNos.3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于在本发明方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可以使用以提供以控制量的方式持续或间断的输注本发明的化合物。用于递送药物的透皮贴片的构成和使用为本领域中已知的。参见例如，U.S.PatentNos.5,023,252,4,992,445和5,001,139。此类贴片可被构造以用于持续、脉冲或点播式(ondemang)递送药物。
该组合物优选地以单位剂型配制。术语“单位剂型”指的是物理分离的单位，其适宜用作人患者和其他哺乳动物的单一剂型，各个单位包含预定量的活性物质(经计算以产生所需的治疗效果)和适宜的药学赋形剂(例如，片剂、胶囊、安剖瓶)。该化合物通常以药学有效量给药。优选地，对于口服给药，各个剂量单位包含1mg至2g，或者，100mg至500mg的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐，对于肠胃外给药，优选地0.1mg至700mg，或者，0.1mg至100mg的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐。可以理解，但是，实际给药的化合物的量通常由医师确定，基于相关的因素，需要治疗的疾病、所选的给药路径、实际给药的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和响应、该患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药学赋形剂混合，以形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，这意味着该活性成分完全均匀地分散在组合物中，从而该组合物可以便利地再细分为等量有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可被包衣或复合以得到剂型，其提供延长作用或抵抗胃中酸条件的优势。例如，该片剂或丸剂可以包含内部配药组分和外部配药组分，后者为在前者上的包封的形式。这两种组分可以通过肠包衣层而分离，从而阻止在胃中崩解并且使得内部组分完整通过进入十二指肠或被延迟释放。多种物质可以用于此类肠包衣层或包衣，此类物质包括多种聚合物酸和聚合物酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
该包含式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐的液体或固体组合物可以包含如本申请中所描述的适宜的药学上可接受的赋形剂。优选地，该组合物通过口服或鼻内呼吸路径给药以起到局部或全身作用。于优选地药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过利用惰性气体而雾化。雾化后的溶液可直接从雾化设备吸入或该雾化设备可以连接至面罩支架或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以自以适宜方式递送制剂的设备给药，优选地口服或鼻内给药。
联合治疗
同样，提供治疗方法，其中式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐为给予至患者的唯一活性成分，同样还包括治疗方法，其中式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他活性剂一起给予至患者。
因此，在一些实施方案中，提供一种治疗癌症、变态反应性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病，和/或急性炎症反应的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐，以及第二种活性剂，其可用于治疗癌症、变态反应性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病，和/或急性炎症反应。例如，该第二种试剂可为抗炎试剂。使用第二种活性剂的治疗可以在使用式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐治疗之前、一起或之后。在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐与其他活性试剂组合于单一剂型中。可以与式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐一起联用的适宜的抗肿瘤治疗包括，但不限于，化疗剂，例如丝裂霉素C、卡铂、泰克索(taxol)、顺铂、紫杉醇(paclitaxel)、依托泊苷、多柔比星或包含至少一种前述化疗剂的组合。也可以单独或与化疗剂组合使用放射疗法抗肿瘤剂。
式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐可被用作化疗增敏剂，且因此可用于与其他化疗药物，尤其是诱导凋亡的药物联合使用。
本申请中还提供一种增加癌症细胞对于化疗敏感性的方法，其包括向正在进行化疗的患者给药化疗试剂和式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐，以足以使得癌症细胞对化疗试剂敏感性增加的量。
其他可与式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐联合使用的化疗药物的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，柔红霉素和依托泊苷)、烷化试剂(例如，环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(例如，泰克索(taxol)和长春碱)，和生物试剂(例如，抗体如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐与(利妥昔单抗)或其他通过选择性排除CD20+B-细胞起作用的试剂一起联用。
本发明还包括其中式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐与抗炎试剂一起给药的治疗方法。抗炎试剂包括但不限于NSAIDs、非特异性和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金化合物、皮质激素、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAIDs的实例包括，但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠(sodiumnabumetone)、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAIDs的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即，抑制COX-2的化合物，其IC50至多为COX-1的IC50的50分之一)如塞来考昔、伐地考昔、罗美昔布、艾托考昔和/或罗非考昔。
在其他实施方案中，该抗炎试剂为水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和胆碱和水杨酸镁。
该抗炎试剂也可以为皮质类固醇。例如，该皮质类固醇可选自可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和泼尼松。
在一些实施方案中，该抗炎试剂为金化合物，如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
在一些实施方案中，该抗炎试剂为代谢抑制剂，如二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，如来氟米特。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗炎化合物联合使用，该抗炎化合物为抗-C5单克隆抗体(例如艾库组单抗(eculizumab)或pexelizumab)、TNF拮抗剂，如依那西普，或英夫利昔单抗，其为抗-TNFα单克隆抗体。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐与至少一种免疫抑制剂化合物联合使用，例如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯。
在其他实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂联合使用，包括例如，化合物A、B和C(其结构如下所给出)或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)抑制剂和结合LOXL2的物质联合使用，包括例如，具有抗人LOXL2的免疫球蛋白IgG4同种型的人源化单克隆抗体(mAb)。
试剂盒
本发明还提供试剂盒，其包括包含式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该试剂盒包括用于治疗癌症或炎性疾病的说明书。在一种具体变化中，该说明书用于说明使用药物组合物用于治疗癌症，包括例如，白血病或淋巴瘤。在具体实施方案中，所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤和弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，所述癌症为T-细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B-细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤包括惰性B-细胞疾病(包括，例如，滤泡型淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)和边缘区淋巴瘤)以及侵袭性淋巴瘤(其包括，例如，伯基特淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL))。在一个实施方案中，所述癌症为惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
在一种具体的变化中，该说明书用于说明使用药物组合物以治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的具体实施方案包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
本发明中得到的任一药物组合物可在试剂盒中使用，正如各个组合物具体且单独地列出用于试剂盒。
制品(ArticlesofManufacture)
提供制品，其包括容器，其中式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体包含于该容器中。该制品可以为瓶、小瓶、安剖、一次性涂药器等，其包含本发明得到的药物组合物。该容器可由多种材料形成，例如玻璃或塑料，且在一个方面也可在其上或其中包含标签，以表明用于治疗癌症或炎性病症的说明。
应当理解，活性成分可被包装于任一能够增加化学和物理稳定性的材料中，例如铝箔袋。
还提供包含式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的单位剂型的药物组合物。
本发明中提供的任一药物组合物可用于该制品中，正如各个组合物具体且单独地列出的用于制品。
合成
本发明的化合物可以利用文中公开的方法和其文中给出的显而易见的路线变化以及本领域中公知的方法而制备。除了本申请中教导的以外，也可以使用常规的公职的合成方法。典型的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐(例如，具有由一种或多种式I、II、III、IV、V或VI或其他分子式描述的结构的化合物或本申请中公开的化合物)的合成如下面实施例所描述而实现。如果市购可得，试剂可以例如自SigmaAldrich或其他化学供应商出商业购买到。
通用合成
本发明化合物的典型实施方案可以利用下面描述的通用反应路线合成。显而易见的是，本申请中所给的描述的通用合成路线可以通过用具有类似结构的其他原料替换起始原料，从而相应地得到不同的产物而进行变化。下面的合成描述给出了起始原料可如何变化得到相应产物的多个实例。在给定的取代基团限定的所需产物的情况下，必须的起始原料通常可通过检查确定。起始原料典型地自商业来源得到或利用公开的方法合成。为可合成本发明实施方案的化合物，检查需要合成的化合物的结构会提供各个取代基的确定。最终产物的确定通常通过简单的检查程序使得必须的前使原料的确定变得显而易见(文中所给实施例)。
合成反应参数
本发明的化合物可以由便利可得的起始原料，利用例如下面的通用方法和步骤而制备。可以理解，在给出典型的或优选的方法条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔比、溶剂、压力等)时，其他的方法条件也可以使用，除非另有说明。优化的反应条件可以随着所使用的具体试剂或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化步骤而确定。
此外，对本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基团可能是必须的以防止某些官能团进行不需要的反应。对于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护具体官能团的条件是本领域中公知的。例如，多种保护基团描述于T.W.GreeneandG.M.Wuts(1999)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,Wiley,NewYork，将其在此引入作为参考。
此外，本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心。相应地，如果需要，此类化合物可以被制备或分离为纯的立体异构体，即，为单个对映异构体或非对映异构体或立体异构体富集的混合物。所有的此类立体异构体(和富集的混合物)均在本发明的范围内，除非另有指定。纯的立体异构体(或富集的混合物)可以被制备，例如利用本领域中公知的光学活性起始原料或立体选择性试剂。或者，此类化合物的外消旋混合物可以被分离，例如利用手性柱层析、手性拆分试剂等。
下列反应的起始原料通常为已知的化合物或可以通过已知的方法或其显而易见的变化而制备。例如，很多起始原料可以从供应商如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)商购得到。其他的原料可以通过描述于标准的参考教科书中的步骤或其显而易见的变化而制备，如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-15(JohnWileyandSons,1991),Rodd'sChemistryofCarbonCompound,Volumes1-5，和Supplementals(ElsevierSciencePublishers,1989)organicReactions,Volumes1-40(JohnWileyandSons,1991),March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWileyandSons,5thEdition,2001)，和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在与其一起描述的在反应条件下为惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylenechloride)(或二氯甲烷(dichloromethane))、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反指定，本发明反应中使用的溶剂为惰性有机溶剂，且反应在惰性气体(优选氮气)中进行。
术语“q.s.”表示加入足以达到所述功能的量，例如，将溶液调节至所需体积(即100％)。
本发明的化合物按照下列的通用路线制备得到。
通用合成路线1
路线1显示的是本发明化合物的通用合成方法，起始于在加热条件下适宜的环化反应，得到中间体1-2。通过甲硫醇钠加成至中间体1-2在加热条件下进行SnAr的置换，得到中间体硫化物1-3。使用R1基团在碱性(例如，Cs2CO3)条件下进行氮的烷基化反应，得到中间体1-4。硫化物的氧化反应(例如，mCPBA)，接着进行金属催化的交叉偶联反应(例如，Suzuki)以引入R5基团，得到类型1-6的中间体。砜与醇1-7在碱性(例如，KOtBu)条件下的置换反应，形成中间体1-8，其进行内酰胺脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，得到类型1-9的最终化合物。
通用合成路线2
路线2描述了本发明化合物的通用合成。砜2-1可利用醇1-7在碱性(例如，KOtBu)条件下进行SnAr反应以形成中间体2-2。氯化物2-2在金属催化的交叉偶联反应(例如，Suzuki)下反应以引入R5基团，得到中间体2-3，其进行内酰胺脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，得到类型2-5的最终化合物。中间体2-3可首先被脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，得到中间体2-4，其可然后进行金属催化的交叉偶联反应(例如，Suzuki)以引入R5基团，得到类型2-5的最终化合物。
通用合成路线3
路线3描述的是本发明化合物的替换合成方法，其中在加热条件下苄醇加成至4,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶3-1，得到氯化物3-2。使用R1基团在碱性(例如，Cs2CO3)条件下进行氮的烷基化反应，得到中间体3-3。这些可进行金属催化的交叉偶联反应(例如，Suzuki)以引入R5基团，得到中间体3-4，其可被还原(例如，Pd/C,甲酸铵,加热)形成中间体3-5。3-5与1-7(例如，Mitsunobu)的醚化反应，得到中间体3-6，其进行内酰胺脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，得到类型3-7的最终化合物。
通用合成路线4
路线4描述的是本发明化合物的合成方法，起始于中间体4-1的活化(例如，POCl3,加热)形成4-2，其可与醇1-7在碱性(例如，KOtBu)条件下进行SnAr反应，形成中间体4-3。内酰胺脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，得到类型4-4的最终化合物。
通用合成路线5
路线5描述的是本发明化合物的通用合成方法，起始于硫化物中间体5-1的保护反应(SEM-Cl,碱例如，K2CO3)得到中间体5-2和5-3的混合物。硫化物的氧化反应(例如，mCPBA)，接着得到的中间体5-4和5-5与醇1-7在碱性(例如，KOtBu)条件下进行SnAr反应，形成中间体5-6和5-7的混合物。内酰胺脱保护(例如，CAN)，接着在金属催化的偶联条件(例如，Suzuki)下引入R5，得到中间体5-10和5-11的混合物。SEM基团的脱保护(例如，TFA/加热或TBAF)，接着在碱性条件(例如，Cs2CO3)下使用R1基团进行氮的烷基化反应，得到类型5-13的最终化合物。
通用合成路线6
路线6描述的是最终本发明化合物的通用合成方法，起始于2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺6-1的苯胺保护(例如，Boc2O和碱例如，TEA)，得到中间体6-2。硝基还原(例如，连二硫酸钠和碱例如，NaHCO3)形成二胺6-3，其可使用R1b基团在偶联条件(例如，Pd(OAc)2,XPhos,烷基卤化物例如，碘甲烷,碱例如，Cs2CO3，和加热)进行单烷基化，得到中间体6-4。除去保护基团(例如，TFA,DCM)，接着环化(例如，乙酸,加热)在中间体6-6中引入R2基团。与醇1-7在碱性(例如，KOtBu)条件下的SnAr反应，形成中间体6-7。氯化物6-7在金属催化的交叉偶联反应(例如，Suzuki)下反应以引入R5基团，得到中间体6-8，其进行内酰胺脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，得到类型6-10的最终化合物。中间体6-7可首先被脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，得到中间体6-9，其可进行金属催化的交叉偶联反应(例如，Suzuki)以引入R5基团，得到类型6-10的最终化合物。
通用合成路线7
路线7显示的是起始于中间体7-1和7-2的混合物的最终本发明化合物的通用合成方法。在金属催化的偶联条件(例如，Suzuki)下引入R5基团，形成中间体7-3和7-4的混合物。氧化(例如，mCPBA)该混合物，接着异构体分离，可得到中间体7-5。与醇1-7在碱性(例如，KOtBu)条件下的SnAr反应，接着脱保护(例如，TFA和加热，或CAN)，得到最终化合物7-7。
通用合成路线8
路线8描述的是本发明化合物的通用合成法，其中N-氧化物8-1被活化(例如，POCl3和加热)和随后还原(例如，Fe,NH4Cl,H2O，和加热)，得到中间体8-3。进行环化反应(例如，原甲酸三乙酯,乙酸酐，和加热)，接着得到的中间体8-4与醇1-7在碱性(例如，KOtBu)条件下的SnAr反应，形成中间体8-5。脱保护(例如，TFA和加热或CAN)得到中间体8-6，其可进行金属催化的交叉偶联反应(例如，Suzuki)以引入R5基团，得到类型8-7的最终化合物。
通用合成路线9
路线9显示的是起始于溴化物9-1的本发明化合物的通用合成方法。R1b基团的单烷基化反应(例如，硫酸二甲酯和碱例如，氢氧化钠水溶液)，得到中间体9-2。还原环化反应(例如，Fe,甲酸，和加热)形成中间体9-3。在金属催化的偶联条件(例如，Suzuki)下引入R5基团，得到中间体9-4。除去苄基(例如，Pd/C,H2)，接着与9-6的SN2置换反应(碱例如，Cs2CO3和加热)，得到中间体9-7。随后脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，得到最终化合物9-8。
通用合成路线10
路线10描述的是最终本发明化合物的通用合成方法，起始于溴化物10-1的还原反应(例如，BBr3)，接着与9-6进行SN2置换反应(碱例如，Cs2CO3和加热)，得到中间体10-3。脱保护(例如，TFA和加热或CAN)，接着在金属催化的偶联条件下(例如，Suzuki)引入R5基团，得到最终化合物10-5。
通用合成路线11
路线11描述的是类型11-7和11-8的中间体的通用合成方法。11-1和亚甲基丁二酸在加热条件下的环化反应，得到酸11-3。肽偶联(例如，CDI,Weinreb胺，和碱例如，DIPEA)，接着羰基加成(例如，Grignard试剂条件)形成类型11-5的酮。这些化合物可进行还原(例如，NaBH4)，得到手性醇11-7和11-8。或者，还原(例如，LAH)Weinreb酰胺11-4至它们相应的醛11-6，接着亲核加成(例如，R3MgBr)，也可得到手性醇11-7和11-8。
通用合成路线12
路线12描述的是醇中间体12-3和12-4的通用合成方法。醛12-1的环氧化反应(例如，三甲基碘化亚砜,DMSO，和碱例如，NaH)形成环氧化物12-2，其可被反应(例如，NaOMe,MeOH，和加热)和开环，得到手性醇12-3和12-4。
通用合成路线13
路线13描述的是中间体13-2的通用合成方法，其为醇13-1的活化(例如，MsCl和碱例如，TEA)产物。
通用合成路线14
路线14描述的是本发明化合物的通用合成方法，起始于中间体14-1和14-2在碱性(例如，K2CO3)条件下的反应，得到中间体14-3。加热条件下使用乙酸铵环化，得到中间体14-4。中间体14-4的活化(例如，POCl3,加热)得到中间体14-5，其可与醇14-6在碱性(例如，KOtBu)条件下反应，得到类型14-9的最终化合物。或者，中间体14-5可与醇1-7在碱性(例如，KOtBu)条件下反应，接着脱保护(例如，TFA,加热)中间体14-8，得到类型14-9的最终化合物。在另一个替代方案中，中间体14-4可与14-7在碱性(例如，Cs2CO3)加热条件下反应，接着脱保护(例如，TFA,加热)中间体14-8，得到类型14-9的最终化合物。
也可以理解，加入任何取代基可以制备很多异构体产物，它们中的任一种或所有都可以利用常规技术分离和纯化。
下面的实施例意欲表明本发明的优选实施方案。本领域技术人员可以理解，实施例中公开的技术，其代表了发明人发现的能够良好实施本发明的代表性技术，因此可以理解为它们构成了用于实施的优选方式。但是，本领域技术人员会理解，基于本发明的公开内容，在公开的具体实施方案中可以进行很多变化，且仍然可以得到相同或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
缩写和缩略词列表
缩写含义
℃摄氏度
anal分析的
ATP腺苷-5'-三磷酸
ATXII地中海槽沟海葵毒素
AcOH乙酸
ACN乙腈
CAN硝酸铈铵
CDI1,1’-羰基二咪唑
CHO中国仓鼠卵巢
conc.浓缩
d二重峰
DABCO1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST(二乙基氨基)三氟化硫
dd双二重峰
DCE1,2-二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
DIPEAN,N-二异丙基乙基胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME1,2-二甲氧基乙烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
dppf1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EA乙醇
ECF细胞外液
EDTA乙二胺四乙酸
EGTA乙二醇四乙酸
equiv/eq当量
ESI电喷射离子化
Ac乙酸盐/酯
Et乙基
g克
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四
甲基脲鎓六氟磷酸盐
hERG人ether-à-go-go-related基因
HMDS六甲基二硅胺(叠氮化物)
HPLC高效液相色谱
h小时
Hz赫兹
IC50半抑制浓度
IMR-32人神经母细胞瘤细胞系
J耦合常数
Kg千克
kHz千赫兹
LAH氢化锂铵
LCMS/LC-MS液相色谱–质谱
M摩尔浓度
m多重
m/z质荷比
M+质量峰
M+H加氢质量峰
mCPBA3-氯过氧苯甲酸
Me甲基
mg毫克
MHz兆赫兹
min/m分钟
ml/mL毫升
mM毫摩尔浓度
mmol毫摩尔
nmol纳摩尔
mOsmol毫渗摩尔
MRM磁共振显微技术
MS质谱
ms毫秒
mV毫伏
mw微波
N当量
mol摩尔
NMPN-甲基吡咯烷酮
NMR核磁共振
pA皮安
Ph苯基
ppm百万分之一
prep制备型
q.s.足以达到所述功能的量
Rf保留因子
RP反相
RT/rt室温
s秒
s单峰
SEM2-(三甲基硅基)乙氧基甲基
t三重峰
TB张力性阻滞
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层层析
TMS三甲基硅基
TTX河鲀毒素
UDB使用依赖性阻滞
WT野生型
δ化学位移
μg微克
μL/μl微升
μM微摩尔浓度
μm微米
μmol微摩尔
实施例
制备SNAr和Mitsunobu反应的醇中间体
实施例1.01.制备(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
向亚甲基丁二酸(35g,269mmol)于NMP中的搅拌溶液中在70℃通过注射器添加(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(37g,245mmol)。混合物在80℃加热1小时，升温至120℃持续另外4小时。反应冷却至室温，倾倒至550mL水中，伴随剧烈搅拌。混合物静置1小时，期间形成浆液。固体通过过滤收集，使用水洗涤。固体干燥，转移至烧瓶中，自iPrOH中重结晶。通过冷却和搅拌，得到粘稠浆液，将其过滤，得到富集主要非对映异构体的固体。该物质再次自iPrOH中重结晶，得到(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸1.01。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H17NO4计算值：264.3；实测值：264.2。
实施例1.02.制备(R)-N-甲氧基-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
向(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸1.01(1.0g,3.80mmol)于2-MeTHF(5mL)中的悬浮液中添加CDI(925mg,5.70mmol)，搅拌混合物75分钟，期间反应变为均相。添加二异丙基乙胺(800μL,4.56mmol)和N,O-二甲基羟基胺(445mg,4.56mmol)，反应搅拌3小时。添加3MHCl(4mL,12mmol)，混合物搅拌5分钟。分离各层，水层使用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(R)-N-甲氧基-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺1.02。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H22N2O4计算值：307.4；实测值：307.1。
实施例1.03.制备(R)-4-乙酰基-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将(R)-N-甲氧基-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺1.02(6.87g,22.4mmol)于THF(70mL)中的溶液冷却至内部温度为–19℃。经约10分钟，分批添加甲基溴化镁(3M的Et2O溶液,14.9mL,44.7mmol)，以保持内部温度低于–10℃。得到的混合物搅拌1小时，期间内部温度已经达到–12℃，然后在冰浴中升温至0℃。另外50分钟后，反应使用饱和水溶液NH4Cl(150mL)终止，使用EtOAc(150mL)和水稀释以溶解固体。分离各相，水相使用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至25g硅胶。产物通过硅胶层析纯化(15％-45％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-乙酰基-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.03。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H20NO3计算值：262.1；实测值：262.2。
实施例1.04.制备(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在小瓶中在Ar下，将[Rh(C5Me5)Cl2]2(120mg,0.19mmol)和(1S,2S)-(-)-N-p-Tosyl-1,2-二苯基乙二胺(168mg,0.458mmol)溶于MeCN(2mL)。添加三乙胺(0.19mL,1.4mmol)，使用前将得到的混合物搅拌45分钟。
在独立的烧瓶中，在Ar下于套筒的3-颈烧瓶(配有温度传感器)中，将(R)-4-乙酰基-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.03(1.8g,6.9mmol)于MeCN(34mL)中的溶液冷却至内部温度为–10℃。其冷却爬升到0℃期间添加三乙胺(5.1mL,36mmol)。一旦内部温度达到–10℃，添加甲酸(0.525mL,13.9mmol)。前述的催化剂混合物然后一次性加入，再使用MeCN(2x1mL)洗涤。得到的橙色溶液在–10℃搅拌18小时，然后升温至0℃。另外4.5小时后，添加盐酸(3M,13mL,39mmol)，接着添加EtOAc(50mL)和盐水(30mL)。分离各相，水相使用EtOAc萃取(50mL)。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物通过硅胶层析纯化(35％至50％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H22NO3计算值：264.2；实测值：264.2。
实施例1.05.制备(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在小瓶中在N2下，将[Rh(C5Me5)Cl2]2(62mg,0.10mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-Tosyl-1,2-二苯基乙二胺(87mg,0.24mmol)溶于MeCN(1mL)。添加三乙胺(0.1mL,0.7mmol)，使用前将得到的混合物搅拌40分钟。同时，在Ar下于套筒的3-颈烧瓶(配有温度传感器)中，将(R)-4-乙酰基-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.03(1.06g,4.06mmol)和三乙胺(3mL,21.3mmol)于MeCN(20mL)的溶液冷却至内部温度为–10℃。在温度爬升期间，一旦内部温度达到0℃添加甲酸(0.525mL,13.9mmol)。一旦内部温度达到–10℃，一次性添加前述的催化剂混合物，再使用MeCN(3x1mL)洗涤。得到的橙色溶液在–10℃搅拌48小时，然后升温至室温。添加盐酸(3M,7.5mL,22.5mmol)，接着使用EtOAc(50mL)和盐水(30mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至10g硅胶。产物通过硅胶层析纯化(35％-50％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.05。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H22NO3计算值：264.2；实测值：264.2。
实施例1.06.制备(R)-4-(羟基甲基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸1.01(610mg,2.32mmol)于THF(6mL)中的溶液中在0℃添加BH3-Me2S(2M,1.74mL,3.48mmol)，反应搅拌3小时。添加水和EtOAc，分离各层，水层使用EtOAc萃取(4x25mL)。残余物通过快速层析纯化(EtOAc→15％MeOH的EtOAc溶液)，得到(R)-4-(羟基甲基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.06。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H19NO3计算值：250.3；实测值：250.1。
实施例1.07.制备(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛
向(R)-N-甲氧基-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺1.02(260mg,0.85mmol)于THF(6mL)中的溶液中在0℃添加LAH的THF溶液(1M,430μL,0.43mmol)。反应搅拌1小时，通过添加KHSO4(sataq,15mL)终止。混合物搅拌5分钟，添加Et2O(20mL)。分离各层，水层使用Et2O萃取(3x20mL)。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛1.07。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H17NO3计算值：248.3；实测值：248.0。
实施例1.08.制备(R)-4-((R)-1-羟基丁-3-烯基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛1.07(0.93g,3.76mmol)的溶液中在室温添加(S,S)-2-烯丙基-1,3-双-(4-溴苄基)-2-氯八氢-2-1H-1,3,2-苯并二氧杂噻咯(diazasilole)(3.338g,6.02mmol)，接着添加Sc(III)三氟甲磺酸(0.093g,0.188mmol)。反应在在室温搅拌1.5小时，除去溶剂。向该残余物中添加Et2O(80mL)和1MHCl(20mL)。悬浮液搅拌1小时，固体通过过滤除去。滤饼使用乙醚洗涤。滤液转移至分液漏斗，分离各层。水层进一步使用Et2O(3x40mL)萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-羟基丁-3-烯基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.08。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H23NO3计算值：290.4；实测值：290.0。
实施例1.09.制备(R)-4-((R)-2-环丙基-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-羟基丁-3-烯基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.08(145mg,0.50mmol)的溶液中在0℃添加1M二乙基锌(2.51ml,2.51mmol)。添加二碘甲烷(0.404ml,5.01mmol)，混合物在室温搅拌60分钟，通过添加饱和NH4Cl(10mL)终止。添加EtOAc，搅拌5分钟，分离各层。水层使用EtOAc(2x10mL)萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(20-->100％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-2-环丙基-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.09。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H25NO3计算值：304.4；实测值：304.2。
实施例1.10.制备(4R)-4-(2-氟-1-羟基-2-(苯基磺酰基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将二异丙基胺(0.27ml,1.88mmol)添加至THF(5mL)，将该溶液冷却至0℃。添加n-丁基锂(1.06mL,1.70mmol,1.6M的己烷溶液)，反应在0℃进行15分钟，冷却至-78℃。向该溶液中添加于THF(5mL)的(氟甲磺酰基)苯(327mg,1.88mmol)，反应在-78℃搅拌20分钟。添加(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛1.07(400mg,1.62mmol)于THF(5mL)中的溶液。反应在-78℃搅拌1.5小时，期间LC/MS分析表明完全反应。反应通过在-78℃添加饱和NH4Cl溶液(10mL)终止，使用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机相使用水和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。
残余物通过快速层析纯化，得到(4R)-4-(2-氟-1-羟基-2-(苯基磺酰基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.10，为非对映异构体的混合物。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24FNO5S计算值：422.5；实测值：422.0。
实施例1.12.制备(R)-4-((S)-2-氟-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将(4R)-4-(2-氟-1-羟基-2-(苯基磺酰基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.10(170mg,0.403mol)溶于甲醇(15mL)，添加Na2HPO4(430mg,2.42mmol)。反应冷却至-15℃，添加钠汞齐(10％Na,556mg)。反应在-15℃搅拌2小时，期间LCMS分析表明反应完全。不再搅拌，固体静置。MeOH层倾倒出，过滤。固体使用MeOH洗涤，滤液浓缩。两个非对映异构体通过RP-HPLC(C18GeminiColumn)分离，较后洗脱出的非对映异构体(R)-4-((S)-2-氟-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.12的立体化学根据类似于确认(R)-4-((R)-1-羟基丁-3-烯基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.08而确认。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H20FNO3计算值：282.3；实测值：281.9。
得到第一洗脱非对映异构体，确认为(R)-4-((R)-2-氟-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.11。
实施例1.13.制备(4R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(氧杂环丙烷-2-基)吡咯烷-2-酮
向三甲基碘化亚砜(579mg,2.63mmol)于DMSO(5mL)中的悬浮液添加NaH(60％,116mg,2.89mmol)，反应搅拌30分钟。添加(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛1.07(650mg,2.63mmol)于DMSO(5mL)中的溶液，反应在0℃搅拌30分钟。反应倾倒至冰水(20mL)，添加EtOAc(20mL)。水层使用EtOAc(3x25mL)萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。快速层析(50→100％EtOAc的己烷溶液)，得到(4R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(氧杂环丙烷-2-基)吡咯烷-2-酮1.13。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H19NO3计算值：262.3；实测值：261.9。
实施例1.14.制备(4R)-4-(1-羟基-2-甲氧基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(4R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(氧杂环丙烷-2-基)吡咯烷-2-酮1.13(150mg,0.57mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOMe(125mg,25％的MeOH溶液)，溶液在55℃加热3小时。反应浓缩，通过快速层析纯化(EtOAc→10％MeOH的EtOAC溶液)，得到产物，为非对映异构体的混合物。该分离的混合物通过RP-HPLC纯化(C18GeminiColumn)，得到较后洗脱出的非对映异构体，其确认为(R)-4-((S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.15。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H23NO4计算值：294.4；实测值：294.0。
实施例1.17.制备甲磺酸(S)-1-((R)-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)乙基酯
向(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮1.16(以类似于实施例1.05的方式制备，但是起始于(R)-1-苯基乙胺代替(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺)(300mg,1.28mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.25mL,1.8mmol)，反应混合物冷却至0℃。然后添加甲磺酰氯(0.11mL,1.4mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。反应混合物然后使用DCM稀释，依次使用1NHCl、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。残余物通过快速柱层析纯化(SiO2,80％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，得到甲磺酸(S)-1-((R)-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)乙基酯1.17。
LC/MS实测值：C15H21NO4S(M+H)+312.1。
实施例1.18.制备(R)-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮
将(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(500mg,2.1mmol)于TFA(3.6mL)中的溶液于微波反应器中加热至150℃。90分钟后，得到的混合物使用DCM稀释，真空下浓缩。得到的残余物溶于DCM(15mL)和水(20mL)。分离各相，有机相使用水(4x20mL)萃取。合并的水相真空下浓缩，得到的粗产物通过硅胶层析纯化(10％-30％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮1.18。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C6H12NO2计算值：130.1；实测值：130.1。
实施例1.19.制备(4R)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-2-酮
在500-mL3-颈圆底烧瓶(使用惰性气体氮气除气并维持充有氮气)中，加料(3R)-N-甲氧基-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺1.02(15g,48.96mmol,1.00equiv)于四氢呋喃(150mL)中的溶液，接着在-66℃搅拌下滴加(乙炔基)溴化镁的THF溶液(1M)(147mL,3.00equiv)。得到的溶液在-66℃搅拌3小时，倾倒至250mL水/冰，使用250mL乙酸乙酯稀释。得到的溶液使用3x300mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用3x300mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到(4R)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-2-酮1.19。
实施例1.20.制备(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(3-甲氧基丙酰基)吡咯烷-2-酮
在250-mL3-颈圆底烧瓶(使用惰性气体氮气除气并维持充有氮气)中，加料(4R)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-2-酮1.19(12g,43.90mmol,1.00equiv)于甲醇(120mL)中的溶液，接着在0℃搅拌下滴加硫酸(6.24mL,98％)。得到的溶液在室温搅拌过夜，通过添加100mL水/冰终止，使用3x300mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用3x300mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(3-甲氧基丙酰基)吡咯烷-2-酮1.20。
实施例1.21.制备(R)-4-((R)-1-羟基-3-甲氧基丙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在250-mL3-颈圆底烧瓶(使用惰性气体氮气除气并维持充有氮气)中，加料(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(3-甲氧基丙酰基)吡咯烷-2-酮1.20(12g,39.30mmol,1.00equiv),乙醇(100mL),接着在0℃搅拌下分几批添加NaBH4(3.35g,88.16mmol,2.50equiv)。得到的溶液在0℃搅拌2小时，通过添加100mL水/冰终止，使用3x300mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用3x300mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残余物施加至硅胶柱，使用二氯甲烷：甲醇(200：1-80：1)洗脱，得到(4R)-4-(1-羟基丙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮，为非对映异构体的混合物。非对映异构体通过手性HPLC分离(CHIRALPAKIC)，收集较后洗脱出的非对映异构体，得到(R)-4-((R)-1-羟基-3-甲氧基丙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.21。该化合物为RP-HPLC条件(Geminicolumn,水/乙腈/TFA)下较后洗脱出的非对映异构体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ1.49-1.52(m,3H),1.59-1.72(m,2H),2.29-2.34(m,1H),2.48-2.51(d,2H,J＝8.7Hz),2.95-3.01(m,1H),3.16-3.19(m,1H),3.37(s,3H),3.52-3.59(m,1H),3.63-3.69(m,1H),3.75-3.82(m,4H),5.43-5.48(m,1H),6.86-6.90(d,2H),7.22-7.25(d,2H)。
实施例1.22.制备(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-丙酰基吡咯烷-2-酮
在500-mL3-颈圆底烧瓶(使用惰性气体氮气除气并维持充有氮气)中，加料N-甲氧基-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺1.02(20g,65.28mmol,1.00equiv)于四氢呋喃(200mL)中的溶液，接着在-10℃搅拌下滴加(乙基)溴化镁的THF溶液(1M)(44mL)。得到的溶液在-10℃搅拌2小时，通过添加200mL水/冰终止，使用3x500mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用2x500mL盐酸(1M)和3x500mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残余物施加至硅胶柱，使用乙酸乙酯：石油醚(1：5-1:1)洗脱，得到(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-丙酰基吡咯烷-2-酮1.22。
实施例1.23.制备(R)-4-((R)-1-羟基丙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在250-mL3-颈圆底烧瓶(使用惰性气体氮气除气并维持充有氮气)中，加料(4R)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-丙酰基吡咯烷-2-酮1.22(6g,21.79mmol,1.00equiv),乙醇(60mL),接着在0℃搅拌下分几批添加NaBH4(1.85g,48.68mmol,2.50equiv)。得到的溶液在室温搅拌2小时，通过添加100mL水/冰终止，使用3x200mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用2x200mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残余物使用1x100mL乙醚洗涤，固体通过过滤收集，得到(4R)-4-(1-羟基丙基)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯烷-2-酮，为非对映异构体的混合物。非对映异构体通过手性HPLC(CHIRALPAKAD)分离，收集较先洗脱出的非对映异构体，得到(R)-4-((R)-1-羟基丙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.23。该化合物为在RP-HPLC条件(Geminicolumn,水/乙腈/TFA)下较后洗脱出的非对映异构体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.9-1.0(t,3H),1.37-1.52(m,5H),2.28-2.38(m,1H),2.47-2.50(m,2H),2.97-3.03(t,1H),3.14-3.20(t,1H),3.46-3.52(m,1H),3.82(s,3H),5.43-5.50(m,1H),6.87-6.90(d,2H,J＝6.9Hz),7.23-7.26(d,2H,J＝8.4Hz)。
实施例1.24.制备4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在氮气气氛下，将KF(0.28g,1.87mmol)和18-冠-6(0.49g,1.87mmol)添加至(3R)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-甲醛1.07(420mg,1.7mmol)和(二氟甲基)三甲基硅烷(530mg,0.52mmol,68uL)的溶液中，混合物在室温搅拌5小时。添加1MHCl，反应搅拌15分钟。添加EtOAc和水，水层使用EtOAc萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(0→15％MeOH的EtOAc溶液)，得到4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.24，为非对映异构体的混合物，其在此阶段不分离。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H19F2NO3计算值：300.3；实测值：300.2。
实施例1.25.制备(R)-4-((R)-1-(4-甲氧基苄基氧基)丁-3-烯基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
向醇1.08(480mg1.7mmol)于8mLDMF中的溶液中在0℃添加NaH(166mg,60％油中的分散液,4.2mmol)，反应在0℃搅拌30分钟。添加p-甲氧基苄基氯(0.36mL,2.7mmol)，得到的混合物在室温搅拌3小时。反应使用水终止，混合物使用EtOAc萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物通过快速层析纯化(30-70％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(4-甲氧基苄基氧基)丁-3-烯基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.25。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H11NO4计算值：410.2；实测值：410.0。
实施例1.26和1.27.制备(R)-4-((R)-3,3-二氟-1-(4-甲氧基苄基氧基)丙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
向1.25(250mg,0.61mmol)于THF(9ml)和水(3mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉氧化物(93mg,0.79mmol)和OsO4(0.194ml,0.031mmol,4w％水溶液)，反应避光，搅拌过夜。向该混合物添加亚硫酸氢钠(127mg,1.22mmol)和水(5ml)，搅拌10分钟。添加EtOAc，分离各层，水层使用EtOAc萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物直接用于下一步。
向上面得到的粗产物二醇(400mg,0.90mmol)于二烷/水(3：1,12ml)中的溶液中在0℃添加2,6-二甲基吡啶(193mg,1.80mmol)，搅拌5分钟。添加NaIO4(523mg,2.26mmol)，反应在0℃搅拌1小时，升温至室温，持续5分钟。添加水(5mL)、盐水(5mL)和EtOAc(20mL)，分离各层。水层使用EtOAc萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(50-100％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(4-甲氧基苄基氧基)-3-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)丙醛1.26。
向1.26(50mg,0.12mmol)于1mlDCM的溶液中在0℃滴加DAST(29mg,0.18mmol)。反应升温至室温，搅拌2小时。反应冷却至0℃，通过滴加NaHCO3(饱和水溶液)终止。分离各层，水相使用二氯甲烷萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化，得到(R)-4-((R)-3,3-二氟-1-(4-甲氧基苄基氧基)丙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.27。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H21F2NO3计算值：434.2；实测值：434.1。
实施例1.28.制备(R)-4-((R)-3,3-二氟-1-羟基丙基)吡咯烷-2-酮
向1.27(44mg,0.10mmol)于乙腈/水(1:1,2mL)中的搅拌溶液中添加硝酸铈铵(233mg,0.43mmol)，反应搅拌1小时。反应混合物浓缩，通过快速层析纯化(10-20％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到(R)-4-((R)-3,3-二氟-1-羟基丙基)吡咯烷-2-酮1.28。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C7H11F2NO2计算值：180.1；实测值：180.1。
实施例1.29.制备(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮
在250-mL3-颈圆底烧瓶(使用惰性气体氮气除气，并保持充有氮气)中，加料(3R)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-甲醛1.07(7g,28.31mmol,1.00equiv)于甲苯(100mL)中的溶液和三甲基(三氟甲基)硅烷(2.9mL)，接着在-60℃搅拌下滴加四丁基氟化铵(1mol/L的四氢呋喃溶液)(1.53mL)。得到的溶液搅拌在室温过夜，通过添加100mL水/冰终止，使用3x300mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用3x300mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残余物施加至硅胶柱，使用二氯甲烷：甲醇(200：1-80：1)洗脱，得到(4R)-1-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮。非对映异构体通过手性HPLC分离(CHIRALPAKIC)，收集较后洗脱出的非对映异构体，得到(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮1.29。该化合物为在RP-HPLC条件下(Geminicolumn,水/乙腈/TFA)最早洗脱的非对映异构体。
(300MHz,CDCl3)：δ1.49-1.52(m,3H),2.48-2.76(m,3H),3.08-3.14(m,1H),3.27-3.33(m,1H),3.82(s,3H),3.90-3.98(m,1H),5.40-5.45(m,1H),6.87-6.91(d,2H),7.21-7.24(d,2H)。
实施例1.30.制备甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯
该中间体以类似于实施例1.17的方式制备得到，利用(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.05，作为起始原料：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H21NO3计算值：264.2；实测值：264.1。
制备共同中间体
实施例2.01.制备6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向4,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.01g,10.7mmol)于DMF(21mL)中的溶液中在室温添加甲硫醇钠(1.88g,26.8mmol)。混合物在120℃加热8小时。再添加801mg甲硫醇钠，混合物在120℃搅拌15小时。再添加340mg甲硫醇钠后，在120℃加热5小时，反应混合物冷却至室温，倾倒至100mL水。其然后使用乙酸乙酯(5x150mL)萃取，合并的有机层使用50％盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.01，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.28(s,1H),2.65(s,3H)。
实施例2.02.制备6-氯-3-甲基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在室温，将碘甲烷(0.52mL,8.36mmol)添加至6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.01(1.40g,7.04mmol)和碳酸钾(1.95g,14.1mmol)于46mLDMF中的溶液中。90分钟后，反应混合物溶于乙酸乙酯(150mL)，使用50％饱和NaHCO3(aq)(2x100mL)洗涤。分离各层后，水层使用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的所有的有机层使用50％盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到固体。其通过硅胶柱层析纯化(5-25％丙酮的己烷溶液)，得到6-氯-3-甲基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.02(第一洗脱产物)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C8H8ClN3S计算值：214.01；实测值：214.06。
实施例2.04.制备6-氯-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向6-氯-3-甲基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.02(450mg,2.11mmol)于二氯甲烷(16mL)中的溶液中在0℃添加mCPBA(≤77％,972mg,4.34mmol)，混合物升温至室温。80分钟后，再添加200mg的mCPBA。另外20分钟后，添加50％饱和Na2S2O3(aq)溶液(20mL)，反应混合物在室温搅拌15分钟。分离各层，水溶液使用乙酸乙酯(4x15mL)萃取。合并所有有机层，使用饱和NaHCO3(aq)(2x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到6-氯-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.04。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C8H9ClN3O2S计算值：246.00；实测值：246.07。
实施例2.05.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将NaHMDS的THF溶液(1.0M,1.05mL,1.05mmol)添加至(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(277mg,1.05mmol)于DMF(14mL)中的溶液中。18分钟后，添加6-氯-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.04(237mg,0.967mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液，混合物在室温搅拌。40分钟后，LC/MS表明完全转化为所需产物。反应混合物使用15mL水终止，倾倒至30mL水，使用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有机相使用50％盐水(2x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至残余物。该残余物通过硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26ClN4O3计算值：429.16；实测值：429.21。
实施例2.06.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(32mg,0.075mmol)溶于三氟乙酸(1.1mL)，混合物在55-60℃加热过夜。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩,溶于乙酸乙酯，使用饱和NaHCO3(aq)洗涤，分离各层。水层使用乙酸乙酯(3x)萃取，合并的有机层使用1:1的饱和NaHCO3(aq)：盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06,其不用进一步纯化而使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H16ClN4O2计算值：295.09；实测值：295.05。
实施例2.07和2.08.制备6-氯-4-(甲硫基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和6-氯-4-(甲硫基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在室温，将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(251mg,1.51mmol)添加至6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.01(300mg,1.5mmol)和碳酸钾(1.224g,3.76mmol)于10mLDMF中的溶液中。1小时后，反应混合物溶于乙酸乙酯(150mL)，使用饱和NaHCO3(aq)(2x100mL)和盐水洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到2.07和2.08的混合物，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
LCMS[M+H]+：329.97和LCMS[M+H]+：329.9。
实施例2.09和2.10.制备6-氯-4-(甲磺酰基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和6-氯-4-(甲磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向6-氯-4-(甲磺酰基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.07和6-氯-4-(甲磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.08(536mg,1.62mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中在0℃添加mCPBA(≤77％,841mg)，混合物升温至室温。2小时后，添加20％Na2S2O3(aq)溶液(20mL)，反应混合物在室温搅拌15分钟。混合物溶于乙酸乙酯(150mL)，使用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，该残余物通过硅胶柱层析纯化(使用30％至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到6-氯-4-(甲磺酰基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.09和6-氯-4-(甲磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.10。
6-氯-4-(甲磺酰基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.09：LCMS[M+H]+：361.93.1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.396(s,1H),7.956(s,1H),6.003(s,2H),3.66(t,2H),3.528(s,3H),0.984(t,2H),0.00(s,9H)。
6-氯-4-(甲磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.10：LCMS[M+H]+：361.93.1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.232(s,1H),7.754(s,1H),5.601(s,2H),3.550(t,2H),3.495(s,3H),0.948(t,2H),0.00(s,9H)。
实施例2.11.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将NaHMDS的THF溶液(1M,0.85ml,0.85mmol)添加至(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(205mg,0.78mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。5分钟后，添加6-氯-4-(甲磺酰基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.09(256mg,0.707mmol)于DMF(2mL)中的溶液，混合物在室温搅拌。10分钟后，LC/MS表明完全转化为所需产物。反应混合物使用15mL水终止，倾倒至30mL水，使用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相使用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.11，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
LCMS[M+H]+：545.03。
实施例2.12.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将CAN(1.28g,2.34mmol)于10mL水中的溶液添加至(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.11(425mg,0.78mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中。2小时后，反应混合物倾倒至30mL水，使用乙酸乙酯(100mL)萃取，使用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到残余物。残余物使用己烷洗涤，得到(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.12，其不用进一步纯化而使用。
LCMS[M+H]+：410.83。
实施例2.13和2.14.制备6-氯-3-乙基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和6-氯-1-乙基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在室温，将碘乙烷(0.474g,3.04mmol)添加至6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.01(0.506g,2.53mmol)和碳酸钾(0.56g,4mmol)于10mLDMF中的溶液中。1小时后，反应混合物溶于乙酸乙酯(150mL)，使用饱和NaHCO3(aq)(2x100mL)和盐水洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到6-氯-3-乙基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.13和6-氯-1-乙基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.14的混合物。
6-氯-3-乙基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.13：
LCMS[M+H]+：228.01。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.39(s,1H),4.5(q,2H),2.71(s,3H),1.53(t,3H)。
6-氯-1-乙基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.14：
LCMS[M+H]+：228.01。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ7.844(s,1H),7.049(s,1H),4.14(q,2H),2.674(s,3H),1.498(t,3H)。
实施例2.15和2.16.制备6-氯-3-乙基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和6-氯-1-乙基-4-(甲磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向6-氯-3-乙基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.13和6-氯-1-乙基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.14(306mg,1.34mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中在0℃添加mCPBA(≤77％,557mg)，混合物升温至室温。2小时后，添加20％Na2S2O3(aq)溶液(20mL)，反应混合物在室温搅拌15分钟。然后混合物溶于乙酸乙酯(150mL)，使用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(使用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)，得到6-氯-3-乙基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.15和6-氯-1-乙基-4-(甲磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.16。
6-氯-3-乙基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.15：
LCMS[M+H]+：260.02.
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.154(s,1H),7.837(s,1H),4.68(q,2H),3.5(s,3H),1.564(t,3H)。
6-氯-1-乙基-4-(甲磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.16：
LCMS[M+H]+：260.1。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.152(s,1H),7.584(s,1H),4.28(q,2H),3.438(s,3H),1.552(t,3H)。
实施例2.17.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例2.11的步骤，起始于6-氯-3-乙基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.15(65mg,0.25mmol)和(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(72mg,0.275mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.17。
LCMS[M+H]+：443.28。
实施例2.18和2.19.制备6-氯-3-异丙基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和6-氯-1-异丙基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在室温，将2-碘丙烷(255mg,1.5mmol)添加至6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.01(300mg,1.5mmol)和碳酸铯(1.23g,3.78mmol)于10mLDMF中的溶液中。1小时后，反应混合物溶于乙酸乙酯(150mL)，使用饱和NaHCO3(aq)(2x100mL)和盐水洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到6-氯-3-异丙基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.18和6-氯-1-异丙基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.19的混合物。
6-氯-3-异丙基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.18：
LCMS[M+H]+：241.96。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.1(s,1H),7.4(s,1H),5.23(m,1H),2.712(s,3H),1.62(d,6H)。
6-氯-1-异丙基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.19：
LCMS[M+H]+：242.06。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ7.91(s,1H),7.073(s,1H),4.52(m,1H),2.676(s,3H),1.588(d,6H)。
实施例2.20.制备6-氯-3-异丙基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
按照实施例2.15的步骤，起始于前一步骤的6-氯-3-异丙基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.18和6-氯-1-异丙基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.19的混合物(355mg,1.5mmol)，合成6-氯-3-异丙基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.20。
LCMS[M+H]+：273.85。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.318(s,1H),7.868(s,1H),5.598(m,1H),3.52(s,3H),1.62(d,6H)。
实施例2.22.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例2.11的步骤，起始于6-氯-3-异丙基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.20(32mg,0.12mmol)和(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(35mg,0.132mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.22。
LCMS[M+H]+：457.28。
实施例2.23.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例2.12的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.22(50mg,0.109mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.23。
LCMS[M+H]+：323.03。
实施例2.24.制备4-(苄基氧基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向4,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.00g,10.6mmol)于BnOH(23mL)中的溶液中添加NaOH粉末(1.28g,31.9mmol)，反应加热至150℃过夜。真空蒸馏除去苄醇，残余物悬浮于水(15mL)，添加AcOH(3mL)以将pH调节至～7。水层使用CH2Cl2(3x50mL)萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(1:1己烷:EtOAc-->EtOAc/10％MeOH)，得到4-(苄基氧基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.24。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H10ClN3O计算值：260.1；实测值：260.1。
实施例2.25.制备4-(苄基氧基)-6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将4-(苄基氧基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.24(1.00g,3.85mmol)和K2CO3(1.06g,7.70mmol)的混合物悬浮于DMF，滴加碘甲烷(0.312mL.5.01mmol)。反应搅拌2小时，通过LC和TLC判断完成。反应浓缩，使用NaHCO3(30mL)和EtOAc(50mL)稀释，分离各层。水层使用EtOAc(3x50mL)萃取，干燥，过滤，在减压下浓缩，得到区域异构体的混合物。通过快速层析纯化(2→5％THF的CH2Cl2溶液)，得到4-(苄基氧基)-6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.25，为第一洗脱异构体。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H12ClN3O计算值：274.1；实测值：274.0。
实施例2.26.制备4-(苄基氧基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在N2下，向4-(苄基氧基)-6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.25(0.54g,1.97mmol),K2CO3(0.68g,4.93mmol),Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.1mmol)，和二甲氧基苯基硼酸(0.65g,3.55mmol)中的混合物中添加甲苯,iPrOH，和水(2:1:1,10mL)，反应加热至100℃，持续5小时。反应冷却，添加EtOAc(40mL)/NaHCO3(20mL)，分离各层，水相使用EtOAc(2x25mL)萃取。合并的有机相使用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(梯度为EtOAc0-->5％MeOH)，得到4-(苄基氧基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.26。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21N3O3计算值：376.2；实测值：376.1。
实施例2.27.制备6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-醇
在N2下，向4-(苄基氧基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.26(290mg,0.772mmol),Pd(OH)2(46mg,60mg/mmol)，和甲酸铵(975mg,15.5mmol)的混合物添加EtOH(12mL)和DMF(4mL)，混合物加热至75℃，持续30分钟。反应冷却，通过硅藻土过滤，使用EtOH/DCM洗涤。滤液浓缩，干负载至柱上，通过快速层析纯化(EtOAc→10％MeOH/EtOAc)，得到6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-醇2.27。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H15N3O3计算值：286.1；实测值：286.1。
实施例2.28.制备4-(苄基氧基)-6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将4-(苄基氧基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.24(252mg,0.97mmol)和K2CO3(570mg,4.1mmol)于DMF(3mL)中的混合物加热至90℃。使用鼓泡使氯二氟甲烷以5泡/sec的速率通过悬浮液。45分钟后，停止鼓泡氯二氟甲烷，反应混合物冷却至室温。反应使用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释，分离各相。有机相使用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩为粗产物。通过硅胶层析纯化(10％至20％至40％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(苄基氧基)-6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.28。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H11ClF2N3O计算值：310.1；实测值：310.2。
实施例2.29.制备3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
在Ar下，将4-(苄基氧基)-6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.28(113mg,0.365mmol),3,4-二甲氧基苯基硼酸(107mg,0.588mmol),双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(14.5mg,0.0205mmol)和K2CO3(164mg,1.19mmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.6mL)。搅拌的混合物加热至90℃。3.5小时后，再添加硼酸(35mg,0.19mmol),催化剂(4.5mg,0.0064mmol)，和K2CO3(53mg,0.38mmol)作为甲苯(1mL)和水(0.3mL)中的悬浮液。另外1小时后，反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(20％至50％丙酮的己烷溶液)，得到的残余物溶于EtOH(3mL)和DMF(2mL)。添加甲酸铵(260mg,4.1mmol)和Pd(OH)2/炭(20wt.％Pd,40mg)，混合物加热至70℃，搅拌20分钟。混合物使用DMF(5mL)稀释，通过硅藻土过滤。滤液真空下浓缩，得到的粗产物固体通过硅胶层析纯化(0％至10％MeOH的DCM溶液)，得到3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2.29。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H14F2N3O3计算值：322.1；实测值：321.8。
实施例2.30.制备(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2.29(49mg,0.153mmol),内酰胺醇1.05(60mg,0.23mmol)，和PPh3(60mg,0.23mmol)溶于THF(2mL)。向得到的悬浮液中滴加DEAD(38μL,0.24mmol)。得到的透明无色溶液加热至40℃，搅拌15小时。溶液然后使用DCM稀释，直接浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.30，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H33F2N4O5计算值：567.2；实测值：567.4。
实施例2.31.制备4-(苄基氧基)-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
在Ar下，将4-(苄基氧基)-6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.28(109mg,0.352mmol),1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(177mg,0.708mmol),双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(17mg,0.024mmol)和K3PO4(235mg,1.11mmol)溶于二烷(3mL)。添加水(0.45mL)，搅拌的混合物加热至100℃。1.25小时后，反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(20mL)和半饱和盐水(20mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(15％至50％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(苄基氧基)-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.31。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22F2N5O计算值：398.2；实测值：398.2。
实施例2.33.制备6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
向4-(苄基氧基)-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.31(136mg,0.342mmol)于EtOH(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中添加甲酸铵(265mg,4.2mmol)和Pd(OH)2/炭(20wt.％Pd,58mg)。混合物加热至55℃，搅拌1小时。混合物使用DMF(5mL)稀释，通过硅藻土过滤。滤液真空下浓缩，得到6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2.33，其不用进一步纯化而使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H16F2N5O计算值：308.1；实测值：308.3。
实施例2.34.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2.33(33mg,0.107mmol),内酰胺醇1.05(42mg,0.16mmol)，和PPh3(44mg,0.17mmol)溶于THF(1mL)。向得到的悬浮液中滴加DEAD(26μL,0.17mmol)。得到的浑浊溶液加热至40℃，搅拌1.25小时。溶液然后使用DCM稀释，直接浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(15％至60％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.34，其直接使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H35F2N6O3计算值：553.3；实测值：553.2。
实施例2.35.制备4-(苄基氧基)-6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在小瓶中，将Cu(OAc)2(356mg,1.96mmol)和2,2’-联吡啶(306mg,1.95mmol)悬浮于1,2-DCE(3mL)。得到的悬浮液加热至70℃，使用前搅拌5分钟。
在独立的烧瓶中，将4-(苄基氧基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.24(502mg,1.93mmol),环丙烷硼酸(334mg,3.89mmol)和N2(415mg,3.9mmol)溶于1,2-DCE(13mL)。前述的催化剂混合物然后加至该混合物中，使用4x1mL1,2-DCE洗涤。得到的混合物加热至70℃，开口搅拌。7小时后，再添加N2(215mg,2.03mmol)和硼酸(170mg,2.0mmol)，和Cu(OAc)2(182mg,1.0mmol)和2,2’-联吡啶(155mg,0.99mmol)于1,2-DCE(3mL)中的热悬浮液。另外1.5小时后，再添加硼酸(340mg,4.0mmol)和N2(415mg,3.9mmol)，反应密封，搅拌过夜。另外14.5小时后，再添加硼酸(150mg,1.7mmol)和N2(215mg,2.03mmol)，混合物开口搅拌。另外1.5小时后，反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(75mL)稀释，通过硅藻土过滤。滤液使用半饱和水溶液NH4Cl(75mL),水(50mL)，和盐水(50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶层析纯化(0％至5％THF的DCM溶液)，得到4-(苄基氧基)-6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.35。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H15ClN3O计算值：300.1,实测值：300.1。
实施例2.36.制备4-(苄基氧基)-3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在Ar下，将4-(苄基氧基)-6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.35(306mg,1.02mmol),3,4-二甲氧基苯基硼酸(297mg,1.63mmol),双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(36mg,0.051mmol)和K2CO3(450mg,3.3mmol)溶于甲苯(8.3mL)和水(1.7mL)。搅拌的混合物加热至90℃。4小时后，温度升至100℃。另外16小时后，反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至硅胶上.通过硅胶层析纯化(35％至65％丙酮的己烷溶液)，得到4-(苄基氧基)-3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.36。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H24N3O3计算值：402.2；实测值：401.8。
实施例2.37.制备3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
向4-(苄基氧基)-3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.36(270mg,0.67mmol)于EtOH(6.5mL)和DMF(2.1mL)中的溶液中添加甲酸铵(670mg,10.6mmol)和Pd(OH)2/炭(20wt.％Pd,70mg)。混合物加热至65℃，搅拌40分钟。混合物使用DMF(10mL)和EtOH(10mL)稀释，通过硅藻土过滤。滤液真空下浓缩，得到的粗产物固体通过硅胶层析纯化(0％至15％MeOH的DCM溶液)，得到3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2.37。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H18N3O3计算值：312.1；实测值：312.2。
实施例2.38.制备(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2.37(48.9mg,0.157mmol),内酰胺醇1.05(63mg,0.24mmol)和PPh3(63mg,0.24mmol)溶于THF(1.6mL)。向得到的悬浮液中滴加DEAD(38μL,0.24mmol)。得到的混合物加热至40℃，搅拌15小时。溶液然后使用DCM稀释，直接浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(35％至55％至65％至100％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.38。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H37N4O5计算值：557.3；实测值：557.4。
实施例2.41.制备6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
步骤1：向6-氯-3-甲基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.02和6-氯-1-甲基-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.03(按照先前制备,～1：2区域异构体的混合物,1.25g,5.85mmol),1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.20g,8.78mmol)和Cs2CO3(5.72g,17.6mmol)的混合物中添加DME(20mL)和水(10mL)，溶液脱气10分钟。添加[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(397mg,0.585mmol)，反应加热至100℃，持续1小时。冷却后，除去水层，添加EtOAc和水，分离各层。有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(梯度为EtOAc0-->5％MeOH)，得到6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.39和6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.40，其作为混合物分离，在下一步骤中直接使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H19N5S计算值：302.1；实测值：302.2。
步骤2：向6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.39和6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.40(1.44g,4.78mmol)于DCM的搅拌溶液中在0℃添加mCPBA(2.47g,14.3mmol)，反应在0℃搅拌5分钟，温热至室温，持续2小时。添加水(20mL)和EtOAc(40mL)，分离各层，水溶液使用EtOAc(3x40mL)萃取。合并的有机相使用饱和NaHCO3(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化，得到6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.41。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H15N5O2S计算值：334.1；实测值：334.1。
实施例2.42.制备2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
将2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(3.0g,14.42mmol),二叔丁基焦碳酸酯(3.98g,18.24mmol)，和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.19g,1.63mmol)于THF(10mL)的混合物在室温搅拌。1小时后，LC/MS表明完全转化为所需产物。在减压下除去溶剂。固体再溶解，使用乙酸乙酯和水萃取。有机层使用盐水洗涤，用干燥MgSO4，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(30％EtOAc-己烷)，得到2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯2.42。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H11Cl2N3O4计算值：308.01；实测值：308.0。
实施例2.43.制备3-氨基-2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
将2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯2.42(2.0g,6.49mmol)溶于THF(10mL)，在冰浴中冷却至0C。向该溶液中添加溶于10mL水中的连二亚硫酸钠(3.39g,19.47mmol)和NaHCO3(1.6g)，混合物在0℃搅拌。1小时后，LC/MS表明完全转化为所需产物，在减压下除去溶剂。固体再溶解，使用乙酸乙酯和水萃取。有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物自乙腈重结晶，得到3-氨基-2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯2.43，其直接用于下一步骤而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H13Cl2N3O2计算值：278.04；实测值：278.1。
实施例2.44.制备2,6-二氯-3-(甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
乙酸钯(II)(0.21g,0.31mmol)和2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)(0.36g,0.75mmol)合并于甲苯中，于微波反应器中在120℃加热3分钟。向该混合物中添加3-氨基-2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯2.43(0.87g,3.12mmol),Cs2CO3(3.06g,9.38mmol)和碘甲烷(0.196mL,3.12mmol)，于微波反应器中在90℃加热2小时。反应完全后，在减压下除去溶剂。溶解固体，使用乙酸乙酯和水萃取。有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物于乙腈中加热，固体滤出，得到2,6-二氯-3-(甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯2.44，其直接用于下一步骤而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C11H15Cl2N3O2计算值：292.05；实测值：292.1。
实施例2.45.制备2，6-二氯-N3-甲基吡啶-3，4-二胺
将2,6-二氯-3-(甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯2.44(0.60g)溶于DCM/TFA1:1的混合物(5mL)中，在室温搅拌。1小时后，LC/MS表明完全转化为所需产物。混合物在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯，使用1NHCl洗涤，分离各层。水层再次使用乙酸乙酯和饱和NaHCO3(aq)萃取，分离各层。有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2,6-二氯-N3-甲基吡啶-3,4-二胺2.45，其在下一步中直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C6H7Cl2N3计算值：192.0；实测值：192.1。
实施例2.47.制备4,6-二氯-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将2,6-二氯-N3-甲基吡啶-3,4-二胺2.45(0.15g,0.78mmol)溶于AcOH(5mL)，在密封试管中在100℃加热。48小时后，LC/MS表明完全转化为所需中间体4,6-二氯-2,3-二甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇2.46。反应混合物在减压下蒸发，使用MeOH(3mL)再溶解，添加4-甲基苯磺酸(220mg,1.2mmol)，混合物于微波反应器中在120℃加热。20分钟后，LC/MS表明完全转化为所需产物。在减压下除去溶剂，将固体稀释，使用乙酸乙酯和水萃取。有机层使用水和盐水洗涤。有机相然后用MgSO4干燥，在减压下蒸发，得到4,6-二氯-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.47，其直接用于下一步骤而不进行进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C8H7Cl2N3计算值：216.0；实测值：216.0。
实施例2.48.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将tBuOK的THF溶液(1.0M,0.92mL,0.92mmol)添加至(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(128mg,0.486mmol)于THF(3mL)中的溶液中。18分钟后，添加4,6-二氯-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.47(0.1g,0.463mmol)于THF(3mL)中的悬浮液，混合物在60℃搅拌15分钟。LC/MS表明完全转化为所需产物。反应混合物使用水终止，使用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，在减压下蒸发，得到(R)-4-((R)-1-(6-氯-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.48，其直接使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H27ClN4O3计算值：443.18；实测值：443.2。
实施例2.50.制备2-(苄基氧基)-4-溴-N-甲基-6-硝基苯胺
向2.7g的2-(苄基氧基)-4-溴-6-硝基苯胺于甲苯(20mL)中的悬浮液中，在室温添加16mL50％氢氧化钠溶液,0.30g叔丁基硫酸氢铵和0.91mL硫酸二甲酯，在室温搅拌。2小时后，将水添加至反应混合物。有机层自水层分离，然后使用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层然后依次使用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。残余物通过快速柱层析纯化(SiO2,2％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)，得到2-(苄基氧基)-4-溴-N,N-二甲基-6-硝基苯胺2.49(在柱上第一个洗脱)和2-(苄基氧基)-4-溴-N-甲基-6-硝基苯胺2.50。
LC/MS实测值：C14H13BrN2O3(M+H)+339.1。
实施例2.51.制备7-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
向2-(苄基氧基)-4-溴-N-甲基-6-硝基苯胺2.50(770mg,2.25mmol)于乙醇(12mL)和甲酸(15mL)中的溶液中添加铁(630mg,11.27mmol)，在90℃加热4小时，LCMS表明仍存在很多起始原料。添加500mg铁，混合物在90℃加热过夜。将反应混合物浓缩，使用水稀释，使用sat’dNaHCO3酸化至pH～7，然后水层使用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层然后依次使用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。残余物通过快速柱层析纯化(SiO2,100％EtOAc)，得到7-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑2.51。
LC/MS实测值：C15H13BrN2O(M+H)+319.1。
实施例2.52.制备7-(苄基氧基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
向7-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑2.51(105mg,0.33mmol),3,4-二甲氧基苯基硼酸(72mg,0.39mmol),Cs2CO3(294mg,0.90mmol)和PEPPSI"-IPr催化剂(10.2mg,0.015mmol)的混合物中添加DME和水(1:1,3mL)，反应加热至110℃，持续1小时。反应混合物浓缩，通过快速层析纯化(SiO2,0％MeOH/EtOAc至20％MeOHEtOAc/MeOH)，得到7-(苄基氧基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑2.52。
LC/MS实测值：C23H22N2O3(M+H)+375.1。
实施例2.53.制备5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇
向7-(苄基氧基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑2.52(106mg)于乙醇(4mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，湿钯碳)。混合物在1atmH2搅拌过夜。LCMS表明仍然残留一些起始原料，再添加另一份50mg的Pd/C(10％，湿钯碳)，在H2(气球)下1小时后，反应混合物使用乙醇稀释，通过硅藻土过滤，使用乙醇洗涤。滤液然后浓缩，通过快速层析纯化(SiO2,1％MeOH/EtOAc至30％MeOH/EtOAc)，得到5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇2.53。
LC/MS实测值：C16H16N2O3(M+H)+285.2。
实施例2.55.制备(R)-4-((R)-1-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮
向5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇2.53(42mg,0.148mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加甲磺酸(S)-1-((R)-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)乙基酯1.17(55mg,0.177mmol)和Cs2CO3(72mg,0.22mmol)，反应混合物在90℃加热2小时。反应混合物浓缩，通过快速层析纯化(SiO2,2％MeOH/EtOAc25％MeOH/EtOAc)，得到(R)-4-((R)-1-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮2.55。
LC/MS实测值：C30H33N3O4(M+H)+500.3。
实施例2.56.制备5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇
向7-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑2.51(157mg,0.495mmol)于DCM(3mL)中的溶液在00C添加1.0MBBr3的THF溶液(1.1equiv)。在00C下1小时后,反应混合物使用DCM稀释，使用饱和NaHCO3洗涤，水层然后使用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。残余物通过快速柱层析纯化(SiO2,0％MeOH/EtOAc-10％MeOH/EtOAc)，得到5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇2.56。
LC/MS实测值：C8H7BrN2O(M+H)+229.0。
实施例2.57.制备(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮
向5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇2.56(15mg,0.066mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加甲磺酸(S)-1-((R)-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)乙基酯1.17(41mg,0.312mmol)和Cs2CO3(33mg,0.1mmol)，反应混合物在90℃加热1小时。反应混合物然后使用乙酸乙酯稀释，使用水(3x)、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮2.57,其直接用于下一步而不用进一步纯化。
LC/MS实测值：C22H24BrN3O2(M+H)+442.1。
实施例2.58.制备(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮2.57于TFA(2mL)于微波中在140℃加热30分钟。反应混合物然后浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.58，其不用进一步纯化而使用。
LC/MS实测值：C14H16BrN3O2(M+H)+340.1。
实施例2.59.制备6-溴-2-氯-N-甲基-4-硝基吡啶-3-胺
将2-溴-5-(甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(3.35g,13.51mmol)于磷酰氯(35mL,374mmol)中的悬浮液在110℃加热。1小时后，反应混合物冷却至室温，真空下蒸发至干。残余物分配于EtOAc(100mL)和饱和碳酸氢钠之间，分离各层，有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥。残余物通过快速柱层析纯化(SiO2,0％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)，得到6-溴-2-氯-N-甲基-4-硝基吡啶-3-胺2.59.
LC/MS实测值：C6H5BrClN3O2(M+H)+267.4。
实施例2.60.制备6-溴-4-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向6-溴-2-氯-N-甲基-4-硝基吡啶-3-胺2.59(1g,3.75mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加Fe粉(1.05g,18.7mmol)和氯化铵(1g,18.8mmol)的水(3mL)溶液。混合物在微波中在140℃加热30分钟。混合物然后使用EtOAc稀释，过滤，蒸发，得到6-溴-2-氯-N3-甲基吡啶-3,4-二胺2.59-A，其在下一步直接使用而不用纯化。
LC/MS实测值：C6H7BrClN3(M+H)+237.1。
将上述粗产物二胺2.59-A溶于原甲酸三乙酯：乙酸酐的混合物(1:1,9mL)。反应混合物加热至155℃，持续1小时，冷却至室温，然后蒸发。残余物溶于2.5MNaOH(20mL)，在50℃加热45分钟。得到的溶液冷却至室温，使用AcOH中和，冷却至0℃。沉淀过滤，得到6-溴-4-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.60。
LC/MS实测值：C7H5BrClN3(M+H)+247.2。
实施例2.61.制备(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(135mg,0.51mmol)于无水THF(6mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(72mg,0.64mmol)，反应混合物在在室温搅拌5分钟。然后添加6-溴-4-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.60(105mg,0.43mmol)，反应混合物加热至60℃。12小时后，冷却至室温，反应混合物使用水(0.5mL)终止，浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(SiO2,0％MeOH/EtOAc至20％EtOAc/己烷)，得到((R)-4-((R)-1-(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.61。
LC/MS实测值：C22H25BrN4O3(M+H)+474.1。
实施例2.62.制备(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.61(256mg,0.54mmol)于TFA(8mL)中的溶液在55℃加热16小时，冷却至室温，然后蒸发，得到(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.62，为TFA盐，其直接使用而不用纯化。
LC/MS实测值：C13H15BrO2N4(M+H)+340.1。
实施例2.64.制备(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.01(1.19g,5.96mmol)和K2CO3(3.3g,24mmol)于DMF(20mL)中的混合物加热至90℃。使用鼓泡使氯二氟甲烷以5-10泡/秒的速率通过搅拌的混合物。15分钟后，混合物冷却至室温，过滤，真空下浓缩。得到的残余物使用EtOAc(50mL)和半饱和盐水(50mL)稀释。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的残余物通过硅胶层析纯化(0–2.5％THF的DCM溶液，得到6-氯-3-(二氟甲基)-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，为先洗脱的异构体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C8H7ClF2N3S计算值：250.0；实测值：250.1。
步骤2：向6-氯-3-(二氟甲基)-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(431mg,1.73mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加m-CPBA(max.77％,1.1g,4.9mmol)。搅拌4小时后，添加饱和水溶液硫代硫酸钠(30mL)，双相混合物搅拌15分钟。混合物使用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释。分离各相，有机层使用饱和NaHCO3(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到6-氯-3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.63，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C8H7ClF2N3O2S计算值：282.0；实测值：282.0。
步骤3：在Ar下，经30s将NaHMDS(1.0M于THF,0.96mL,0.96mmol)添加至(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(255mg,0.968mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。搅拌后10分钟，经45s将得到的混合物添加至6-氯-3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(215mg,0.763mmol)于DMF(3mL)中的冷却(-20℃)溶液。搅拌15分钟后，反应使用饱和NH4Cl(3mL)终止，使用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。分离各相，有机层使用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(20–45％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H24ClF2N4O3计算值：465.2；实测值：464.9。
步骤4：将(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(460mg,0.99mmol)溶于TFA(15mL)，得到的溶液加热至70℃。5.5小时后，温度降至60℃。另外15小时后，反应混合物真空下浓缩，溶于EtOAc(75mL)。得到的溶液使用饱和NaHCO3：盐水的1:1混合物(80mL)洗涤，水相使用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.64。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H14ClF2N4O2计算值：331.1；实测值：331.1。
实施例2.65.制备6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.65以类似于实施例2.41的方式，使用3,4-二甲氧基苯基硼酸酯制备得到。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H17N3O4S计算值：348.1；实测值：348.1。
实施例2.66.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：在室温，将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.2eq)添加至4,6-二氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.47(1eq)和碳酸钾(3.0eq)于DMF中的溶液中。1小时后，反应混合物溶于乙酸乙酯，使用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到粗产物2.65A的混合物。[M+H]+C13H19Cl2N3OSi计算值：332.07；实测值：332.0。
步骤2：在室温，将tBuOK的THF溶液(1.0M,1.5eq)添加至(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(1eq)于THF中的溶液中。18分钟后，添加4,6-二氯-2-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.65A(0.1g,0.9eq)于THF中的悬浮液，混合物在60℃搅拌6小时。LC/MS表明完全转化为所需产物。反应混合物使用水终止，使用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，在减压下蒸发。残余物通过正相层析纯化(EtOAc/己烷1:1)，得到2.65B。[M+H]+C28H39ClN4O4Si计算值：559.24；实测值：559.2。
步骤3：向(R)-4-((R)-1-(6-氯-2-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.65B(1eq),3,4-二甲氧基苯基硼酸(1.3eq),Cs2CO3(3.0eq)和PEPPSI"-IPr催化剂(0.1eq)中添加1-4二烷和水(2:1)，反应加热至100℃，持续1小时。反应混合物浓缩，通过正相层析纯化(己烷：丙酮1:1)，得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。[M+H]+C36H48N4O6Si计算值：661.33；实测值：661.3。
步骤4：将(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮溶于TFA。反应加热至60℃。6小时后，反应冷却至室温，真空下浓缩。得到的残余物使用EtOAc、盐水，和饱和NaHCO3稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.66，其直接使用而不用进一步纯化。[M+H]+C21H24N4O4计算值：397.18；实测值：397.1。
实施例2.67.制备2-溴-5-(环丙基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物：
向2-溴-5-氟-4-硝基吡啶1-氧化物(3000mg,12.66mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加环丙基胺(868mg,15.1mmol)。溶液在室温搅拌1小时。混合物分配于EtOAc和饱和水溶液NaHCO3之间。有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥，得到2-溴-5-(环丙基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物2.67。残余物在下一步使用而不用进一步纯化。LC/MS实测值：C8H8BrN3O3(M+H)+275.9。
实施例2.68.制备6-溴-2-氯-N-环丙基-4-硝基吡啶-3-氨和2,6-二氯-N-环丙基-4-硝基吡啶-3-胺：
将2-溴-5-(环丙基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(2.0g,7.3mmol)于磷酰氯(20mL,219mmol)中的悬浮液在60℃加热。10分钟后，反应混合物冷却至室温，通过添加300mL水在室温伴随剧烈搅拌终止。混合物分配于EtOAc和碳酸氢钠饱和水溶液之间。有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥。残余物通过快速柱层析纯化(己烷/EtOAc5：1)，得到6-溴-2-氯-N-环丙基-4-硝基吡啶-3-胺和2,6-二氯-N-环丙基-4-硝基吡啶-3-胺的～2:1混合物(混合物＝2.68)。LC/MS实测值：C8H7BrClN3O2(M+H)+291.9和C8H7Cl2N3O2(M+H)+250.0。
实施例2.69.制备6-溴-4-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和4,6-二氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和4,6-二氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶：
步骤1：向于乙醇(10mL)中的6-溴-2-氯-N-环丙基-4-硝基吡啶-3-胺和2,6-二氯-N-环丙基-4-硝基吡啶-3-胺的混合物(混合物＝2.68)(1.14g,3.93mmol)添加Fe粉(1.08g,19.5mmol)和氯化铵溶液(1.04g,19.49mmol)(3mL)。混合物在60℃加热3小时。混合物使用EtOAc稀释，过滤，蒸发，得到6-溴-2-氯-N3-环丙基吡啶-3,4-二胺和2,6-二氯-N3-环丙基吡啶-3,4-二胺的混合物，其直接在下一步中使用而不用纯化。LC/MS实测值：C8H9BrClN3(M+H)+261.9和C8H9Cl2N3(M+H)+220.0。
步骤2：将来自于上面的粗产物溶于原甲酸三乙酯(10mL)，在140℃加热5小时。混合物冷却至室温，在减压下蒸发。混合物分配于EtOAc和水之间；有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥。残余物通过快速柱层析纯化(EtOAc/丙酮2:1)，得到6-溴-4-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和4,6-二氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的～2:1混合物(混合物＝2.69)。LC/MS实测值：C9H7BrClN3(M+H)+271.9和C9H7Cl2N3(M+H)+230.0。
实施例2.70.制备(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮.
按照合成的实施例2.65B步骤，起始于6-溴-4-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和4,6-二氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.69(0.85mg,～3.1mmol)和(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(987mg,3.75mmol)的混合物，制备得到(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(混合物＝2.70)混合物。LC/MS实测值：C24H27BrN4O3(M+H)+499.1和C24H27ClN4O(M+H)+455.1。
实施例2.71.制备(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮.
将(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(1.37g,～2.75mmol)于三氟乙酸(25mL)中的混合物2.70在60℃加热22小时。冷却至室温后，反应混合物在减压下浓缩，得到的油状物溶于125mL乙酸乙酯中，使用70mL饱和NaHCO3(aq)洗涤。分离各层，水溶液使用乙酸乙酯(5x90mL)萃取，合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮的混合物(混合物＝2.71)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H18BrN4O2计算值：365.05；实测值：365.21。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H18ClN4O2计算值：321.10；实测值：321.19。
实施例2.72.制备(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照对于中间体混合物2.69和2.70描述的步骤，起始于2-溴-5-氟-4-硝基吡啶1-氧化物和1-甲基环丙烷胺，制备得到(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(混合物＝2.72)的混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29BrN4O3计算值：513.2；实测值：513.1，[M+H]+C25H30ClN4O3计算值：469.2；实测值：469.1。
实施例2.73.制备5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇
步骤1：将2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(10.6g,45.7mmol)和环丙基胺(16mL,230mmol)溶于1,4-二烷(50mL)。搅拌的混合物在密封烧瓶中加热至115℃。66小时后，混合物冷却至室温，使用EtOAc(100mL),水(100mL)和盐水(50mL)稀释。分离各相，使用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。浓缩物通过硅胶层析纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，得到N-环丙基-2-甲氧基-6-硝基苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H13N2O3计算值：209.09；实测值：209.96。
步骤2：将N-环丙基-2-甲氧基-6-硝基苯胺(1.05g,5.04mmol)溶于MeOH(25mL)。经1分钟滴加溴(0.27mL,5.2mmol)，得到的混合物搅拌1小时。然后再添加溴(0.05mL,0.98mmol)，得到的混合物再搅拌30分钟。混合物然后使用DCM(75mL)和H2O(50mL)稀释，水相使用饱和水溶液NH4OH(2mL)碱化。分离各相，水相使用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的残余物通过硅胶层析纯化(0–25％EtOAc的己烷溶液)，得到4-溴-N-环丙基-2-甲氧基-6-硝基苯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H12BrN2O3计算值：287.0；实测值：286.9。
步骤3：将4-溴-N-环丙基-2-甲氧基-6-硝基苯胺(1.05g,3.66mmol)和铁粉(1.43g,25.6mmol)悬浮于乙醇(19mL)和乙酸(9.5mL)。搅拌的混合物加热至60℃，持续1小时，使用EtOH(20mLEtOH)稀释。添加硅藻土(15g)，使用EtOH经硅藻土垫过滤混合物。滤液真空下浓缩。粗产物在30mLEtOH溶解，浓缩一次，得到粗产物4-溴-N1-环丙基-6-甲氧基苯-1,2-二胺，其直接在随后步骤中使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H14BrN2O计算值：257.03；实测值：257.15。
步骤4：在N2下，将由上面得到的粗产物(ca.3.66mmol)悬浮于1,2-二氯乙烷(13mL)。添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.82mL,6.19mmol)，得到的搅拌的混合物加热至50℃。1.5小时后，反应混合物使用DCM(30mL)稀释，使用DCM通过硅藻土垫过滤。滤液真空下浓缩，吸附至硅胶(～10g)。通过硅胶层析纯化(5-30％丙酮的己烷溶液)，得到5-溴-1-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C11H12BrN2O计算值：267.01；实测值：267.25。
步骤5：在N2下，将5-溴-1-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(0.54g,2.01mmol)溶于二氯甲烷(12mL)。经1分钟，滴加1MBBr3的DCM溶液(12mL,12mmol)。得到的搅拌的悬浮液加热至35℃。5小时后，反应混合物在冰水浴中冷却。然后经2分钟通过注射器添加7M氨的MeOH溶液(7.5mL,53mmol)。混合物搅拌5分钟，撤去冰浴。另外10分钟后，混合物真空下浓缩，粗产物溶于MeOH(30mL)，真空下浓缩。得到的粗产物固体悬浮于20％MeOH的DCM溶液(30mL)，通过硅胶垫过滤，使用20％MeOH的DCM溶液洗脱。滤液真空下浓缩，粗产物吸附在硅胶上。通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇(2.73)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H10BrN2O计算值：253.00；实测值：253.14。
实施例2.74.制备(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇2.73(1.4g,5.53mmol),(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.05(2.04g,7.75mmol)，和三苯基膦(2.04g,7.78mmol)溶于THF(30mL)。经1分钟，滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.2ml,7.65mmol)，得到的搅拌的溶液加热至40℃。1小时后，再添加另一份中间体1.05(0.27g,1.02mmol),三苯基膦(0.27g,1.02mmol)，和偶氮二甲酸二乙酯(0.15ml,0.96mmol)。混合物再搅拌1.5小时，然后然后直接浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(20-100％丙酮：己烷)，得到(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.74)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29BrN3O3计算值：498.14；实测值：498.37。
实施例2.75.制备(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.74(2.09g,4.19mmol)溶于TFA(42mL,550mmol)。得到的溶液加热至70℃，搅拌19小时。反应混合物浓缩，分配于EtOAc(100mL)和饱和水溶液NaHCO3(75mL)之间。分离各相，水相使用EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，浓缩的粗产物通过硅胶层析纯化(0-20％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.75)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H19BrN3O2：364.07；实测值：364.05。
实施例2.76.制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.75(496mg,1.36mmol),1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(0.06g,0.07mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.56g,2.19mmol)和KOAc(0.41g,4.18mmol)溶于1,4-二烷(10mL)。搅拌的混合物加热至105℃。1.25小时后，混合物使用EtOAc(50mL),水(20mL)和盐水(20mL)稀释，分离各层。水相使用EtOAc(2x50mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。浓缩的粗产物通过硅胶纯化(50-100％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.76)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H31BN3O4：412.24；实测值：412.39。
实施例2.77.(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：4,5-二甲基-2-硝基氟乙酰苯胺：在0℃，三氟乙酸酐(1.34mL,9.6mmol)滴至2-(苄基氧基)-4-溴-6-硝基苯胺(1.56g,4.8mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中。然后将三乙胺(1.4mL,10.1mmol)缓慢添加至搅拌的溶液中。反应混合物缓慢升温至室温，在室温搅拌1小时。反应混合物然后使用DCM(100mL)稀释，使用2MHCl,NaHCO3，和盐水洗涤。有机层然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，干燥，得到4,5-二甲基-2-硝基氟乙酰苯胺直接使用不用纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+C15H10BrF3N2O4Na计算值：441.0；实测值：440.9。
步骤2：2-(苄基氧基)-4-溴-N-乙基-6-硝基苯胺：向4,5-二甲基-2-硝基氟乙酰苯胺(1.04g,2.5mmol)于DMF(12mL)的溶液中添加K2CO3(1.7g,12.5mmol)。在室温搅拌30分钟后，添加碘乙烷(0.3mL,3.75mmol)，反应混合物加热回流过夜。16小时后，反应冷却至室温，DMF真空蒸发，残余物溶于水，使用乙酸乙酯(5x)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩，得到红黄色残余物。残余物进行快速层析，利用乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H16BrN2O3计算值：351.0；实测值：351.0。
步骤3：7-(苄基氧基)-5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑：向2-(苄基氧基)-4-溴-N-乙基-6-硝基苯胺(230mg,0.66mmol于乙醇(10mL)和甲酸(10mL)中的溶液中添加铁(731mg,13.1mmol)，反应混合物在90℃加热2小时。将反应混合物浓缩，使用水稀释，使用饱和NaHCO3调节至pH～7，然后水层使用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层然后使用水和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，干燥，得到标题化合物直接使用不用纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H16BrN2O计算值：331.0；实测值：331.0。
步骤4：5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇：向7-(苄基氧基)-5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑(225mg,0.679mmol)于DCM(8mL)中的溶液中在0℃添加1.0MBBr3的THF溶液(0.66mL,1.5equiv)。在0℃1小时，将甲醇(1.5mL)和二乙基胺(1.3mL)添加至反应混合物，其然后在室温搅拌1小时。反应混合物然后浓缩，添加水，过滤形成的固体，使用水洗涤，干燥，得到标题化合物，其直接使用不用纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H10BrN2O计算值：241.0；实测值：241.0。
步骤5：甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯：向5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇(126mg,0.523mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(303mg,0.888mmol)和Cs2CO3(306mg,0.94mmol)，反应混合物在90℃加热4小时。反应混合物然后浓缩，得到的残余物进行快速层析，利用20％MeOH/乙酸乙酯，得到标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：487.1。
步骤6：(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(155mg,0.319mmol)于TFA(5mL)中在55℃加热16小时。反应混合物然后浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.77，其直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：353.0。
实施例2.78.制备N-(6-溴-2-氯-3-(甲基氨基)吡啶-4-基)丙酰胺
将6-溴-2-氯-N3-甲基吡啶-3,4-二胺2.59(410mg,2.74mmol)溶于吡啶(10mL)。混合物冷却至0℃，然后滴加丙酰氯(207mg)。混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。有机相用Mg2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶层析纯化(5％MeOH的DCM溶液)，得到N-(6-溴-2-氯-3-(甲基氨基)吡啶-4-基)丙酰胺(2.78).LC/MS实测值：C9H11BrClN3O(M+H)+291.9。
实施例2.79.制备6-溴-4-氯-2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将N-(6-溴-2-氯-3-(甲基氨基)吡啶-4-基)丙酰胺2.78(213mg,0.73mmol)溶于HCl(37％水溶液)和AcOH1：5的混合物(12mL)中，混合物在密封试管中在100℃加热。2小时后，LC/MS表明完全转化为所需产物。反应混合物在减压下蒸发。将固体悬浮，在NaHCO3的碱性水溶液搅拌10分钟。固体通过过滤收集，分离得到6-溴-4-氯-2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.79。LCMS实测值：C9H9BrClN3(M+H)+273.9。
实施例2.80.制备(R)-4-((R)-1-((6-溴-2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照合成实施例2.65B的步骤，起始于6-溴-4-氯-2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.79(150mg,0.54mmol)和(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(213mg,0.76mmol)，制备得到化合物(R)-4-((R)-1-((6-溴-2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.80。LC/MS实测值：C24H29BrN4O3(M+H)+501.1。
合成实施例3A.01-3A.13的通用步骤A
向合适大小的容器中(配有磁力搅拌棒)，添加(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(1equiv),硼酸或硼酸酯(1.2equiv),碳酸铯(3equiv)，和PEPPSI–IPr催化剂(0.1equiv)，将反应试剂溶于2:1的DME：水。排空并使用氩气再次填充后，混合物在100℃加热1小时。冷却至室温后，混合物倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩，得到的残余物直接使用，不用进一步纯化。残余物溶于三氟乙酸，混合物在55-60℃加热过夜。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯，使用饱和NaHCO3(aq)洗涤，分离各层。水层使用乙酸乙酯萃取，合并的有机层使用1:1饱和NaHCO3(aq)：盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱层析或反相HPLC纯化，得到实施例3A.01-3A.13。
实施例3A.01.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(93mg,0.217mmol)和3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(52mg,0.245mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.01。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.68(s,1H),7.38(s,2H),5.71(p,J＝6Hz,1H),4.06(s,3H),3.94(s,6H),3.81(s,3H),3.63(t,J＝9.6Hz,1H),3.40(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.64-2.50(m,2H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H27N4O5计算值：427.19；实测值：427.18。
实施例3A.02.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(73mg,0.171mmol)和1-叔丁基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(51mg,0.204mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.02。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.43(s,1H),5.73(p,J＝6Hz,1H),4.03(s,3H),3.62(t,J＝9.2Hz,1H),3.40(dd,J＝10,5.6Hz,1H),2.99-2.89(m,1H),2.63-2.47(m,2H),1.63(s,9H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H27N6O2计算值：383.21；实测值：383.20。
实施例3A.03.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(30mg,0.070mmol)和1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(21.7mg,0.084mmol)，反相HPLC纯化后，合成(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.03。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J＝0.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(s,1H),6.40(tt,J＝55.2,3.9Hz,1H),5.51(p,J＝6.0Hz,1H),4.65(td,J＝15.1,3.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.42(t,J＝9.2Hz,1H),3.17(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),2.90–2.72(m,1H),2.44–2.18(m,2H),1.39(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H20F2N6O2计算值：391.2；实测值：391.2。
实施例3A.04.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(49mg,0.114mmol)和6-吗啉代吡啶-3-基硼酸(28mg,0.135mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.04。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),5.73(p,J＝6Hz,1H),4.05(s,3H),3.84-3.78(m,4H),3.62(t,J＝9.4Hz,1H),3.56-3.51(m,4H),3.40(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),3.00-2.91(m,1H),2.64-2.48(m,2H),1.50(d,J＝6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H27N6O3计算值：423.21；实测值：423.20。
实施例3A.05.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(49mg,0.114mmol)和4-吗啉代苯基硼酸(28mg,0.135mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.05。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,2H),5.76(p,J＝6Hz,1H),4.04(s,3H),3.87-3.81(m,4H),3.62(t,J＝9.6Hz,1H),3.38(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),3.24-3.16(m,4H)3.00-2.91(m,1H),2.64-2.48(m,2H),1.50(d,J＝6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H28N5O3计算值：422.21；实测值：422.20。
实施例3A.06.制备4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(49mg,0.089mmol)和4-氰基苯基硼酸(17mg,0.116mmol)，合成4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈3A.06。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝7.6Hz,2H),8.285(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),5.55(p,J＝6Hz,1H),3.97(s,3H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.17(dd,J＝9.8,6Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.40-2.22(m,2H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H20N5O2计算值：362.15；实测值：362.12。
实施例3A.07.制备(R)-4-((R)-1-(6-(2-叔丁基噻唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(53mg,0.124mmol)和2-tBu-噻唑-4-硼酸频哪醇酯(39mg,0.146mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(2-叔丁基噻唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.07。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),5.75(p,J＝6Hz,1H),4.05(s,3H),3.66-3.57(m,1H),3.40(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.64-2.46(m,2H),1.50(d,J＝6Hz,3H),1.49(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H26N5O2S计算值：400.17；实测值：400.17。
实施例3A.08.制备(R)-4-((R)-1-(6-(2-叔丁基噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(32mg,0.075mmol)和2-(叔丁基)-噻唑-5-硼酸频哪醇酯(25mg,0.094mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(2-叔丁基噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.08。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.62(s,1H),5.64(dd,J＝6.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.62(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.38(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.03–2.90(m,1H),2.64–2.42(m,2H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H),1.47(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H26N5O2S计算值：400.17；实测值：400.21。
实施例3A.09.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(20mg,0.047mmol)和1-异丁基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(14mg,0.056mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.09，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),5.54(p,J＝6.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.42(t,J＝9.1Hz,1H),3.17(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.82(h,J＝7.5,7.1Hz,1H),2.42–2.21(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H26N6O2计算值：383.2；实测值：383.2。
实施例3A.10.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(20mg,0.047mmol)和1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(13.1mg,0.056mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.10。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝0.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(s,1H),5.52(p,J＝5.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.77-3.72(m,1H),3.41(t,J＝9.1Hz,1H),3.17(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.89–2.72(m,1H),2.38-2.23(m,2H),1.38(d,J＝6.2Hz,3H),1.13–0.91(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H22N6O2计算值：367.2；实测值：367.2。
实施例3A.11.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(20mg,0.047mmol)和1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(12.4mg,0.056mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.11，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),5.44(p,J＝6.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.77(s,3H),3.41(t,J＝9.1Hz,1H),3.14(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),2.93–2.73(m,1H),2.59(s,3H),2.42–2.17(m,2H),1.38(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H22N6O2计算值：355.2；实测值：355.2。
实施例3A.12.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(20mg,0.047mmol)和1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(14mg,0.056mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离的到(R)-4-((R)-1-(6-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.12，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.02(s,1H),7.56(s,1H),7.52(s,1H),5.55(p,J＝6.3Hz,1H),4.86(p,J＝8.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.42(t,J＝9.1Hz,1H),3.17(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.59–2.18(m,6H),1.90–1.71(m,2H),1.39(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H24N6O2计算值：381.2；实测值：381.3。
实施例3A.13制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(100mg,0.233mmol)和4-(4-BOC-哌嗪子基)苯基硼酸(93mg,0.303mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.13，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,2H),8.43(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),5.54(p,J＝6.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.45-3.41(m,4H),3.30-3.23(m,4H),3.18(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.91–2.76(m,1H),2.44–2.21(m,2H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H28N6O2：421.2；实测值：421.1。
合成实施例3B.01-3B.31的通用步骤B
向合适大小的容器中(配有磁力搅拌棒)，添加芳基卤化物2.06,2.58或2.62(1equiv),硼酸或硼酸酯(1.2equiv),碳酸铯(3equiv)，和PEPPSI–IPr催化剂(0.1equiv)，将反应试剂溶于2:1的DME：水。排空并使用氩气再次填充后，混合物在100℃加热1小时。冷却至室温后，混合物倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析或反相HPLC纯化，得到实施例3B.01-3B.31。
实施例3B.01.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(30mg,0.070mmol)和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(13mg,0.076mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.01。
1HNMR(400MHzCD3OD)δ8.13(s,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),5.75(p,J＝6.4Hz,1H),4.05(s,3H),3.92(s,3H),3.62(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),3.39(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),3.02-2.92(m,1H),2.64-2.48(m,2H),1.51(d,J＝6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H22FN4O3计算值：385.16；实测值：385.19。
实施例3B.02.制备2-甲氧基-5-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(21mg,0.072mmol)和3-氰基-4-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(24mg,0.093mmol)，合成2-甲氧基-5-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈3B.02。
1HNMR(400MHzCD3OD)δ8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.69(s,1H),7.26(d,J＝9.6Hz,1H),5.76(p,J＝5.6Hz,1H),4.06(s,3H),4.00(s,3H),3.63(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.39(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),3.03-2.92(m,1H),2.65-2.47(m,2H),1.51(d,J＝6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22N5O3计算值：392.16；实测值：392.17。
实施例3B.03.制备(R)-4-((R)-1-(6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(22.1mg,0.075mmol)和2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(18.2mg,0.090mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.03。
1HNMR(400MHzCD3OD)δ8.33(s,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.75(p,J＝5.6Hz,1H),4.06(s,3H),3.63(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),3.38(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.64-2.50(m,2H),1.51(d,J＝6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H19F2N4O4计算值：417.13；实测值：417.20。
实施例3B.04.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(22.1mg,0.075mmol)和4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基硼酸(17.4mg,0.09mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.04。
1HNMR(400MHzCD3OD)δ8.10(s,1H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8,2Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),5.71(p,J＝5.2Hz,1H),4.32-4.28(m,2H),4.04(s,3H),3.62(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),3.39(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),3.31-3.25(m,3H),3.02-2.93(m,1H),2.96(s,3H),2.64-2.50(m,2H),1.51(d,J＝6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26N5O3计算值：408.20；实测值：408.21。
实施例3B.05.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(22.5mg,0.076mmol)和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基硼酸(16.2mg,0.091mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.05。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.75(p,J＝6.0Hz,1H),4.28–4.15(m,2H),4.04(s,3H),3.62(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),3.45–3.34(m,3H),3.02–2.87(m,1H),2.71–2.44(m,2H),1.49(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24N5O3计算值：394.18；实测值：394.18。
实施例3B.06.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(22.1mg,0.075mmol)和4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪(25mg,0.091mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.06。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝0.6Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.79–5.69(m,1H),4.33–4.24(m,2H),4.03(s,3H),3.62(dd,J＝10.1,8.6Hz,1H),3.39(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),3.32–3.26(m,2H),3.02–2.93(m,1H),2.92(s,3H),2.64–2.47(m,2H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26N5O3计算值：408.20；实测值：408.17。
实施例3B.07.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(25mg,0.085mmol)和1-(3-氧杂环丁烷基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(28mg,0.11mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.07，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),5.71–5.47(m,2H),4.94(d,J＝7.1Hz,4H),4.00(s,3H),3.42(t,J＝9.2Hz,1H),3.17(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.84-2.75(m,1H),2.45–2.17(m,2H),1.39(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H22N6O3计算值：383.2；实测值：383.1。
实施例3B.08.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(27mg,0.092mmol)和1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(29mg,0.12mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.08，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,J＝0.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(s,1H),5.54(p,J＝6.1Hz,1H),4.86(t,J＝4.7Hz,1H),4.75(t,J＝4.7Hz,1H),4.51(t,J＝4.7Hz,1H),4.44(t,J＝4.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.42(t,J＝9.1Hz,1H),3.17(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.94–2.71(m,1H),2.44–2.16(m,2H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H21FN6O2计算值：373.2；实测值：373.2。
实施例3B.09.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(34mg,0.12mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(41mg,0.15mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.09，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.33(s,1H),8.16(s,1H),7.58(s,2H),5.54-5.48(m,1H),5.18(q,J＝9.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.42(t,J＝9.2Hz,1H),3.16(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),2.90–2.73(m,1H),2.44–2.16(m,2H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H19F3N6O2计算值：409.2；实测值：409.1。
实施例3B.10.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(30.0mg,0.102mmol)和1-异丙基-1H-吡唑-4-硼酸酯(31.2mg,0.132mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.10，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),5.55(p,J＝6.1Hz,1H),4.54(p,J＝6.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.42(t,J＝9.2Hz,1H),3.17(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.90–2.74(m,1H),2.42–2.21(m,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,6H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H24N6O2计算值：369.2；实测值：369.3。
实施例3B.11.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(30.0mg,0.102mmol)和1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(36.8mg,0.132mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.11，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.57(s,1H),7.53(s,1H),5.56(p,J＝6.1Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),4.00-3.94(m,5H),3.59–3.34(m,3H),3.17(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.44–2.20(m,2H),2.02-1.97(m,4H),1.40(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H26N6O3计算值：411.2；实测值：411.2。
实施例3B.12.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(28mg,0.095mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(16mg,0.12mmol)，制备型HPLC(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)后，分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.12，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J＝0.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),5.53(p,J＝6.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.88(s,3H),3.42(t,J＝9.1Hz,1H),3.17(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.44–2.17(m,2H),1.39(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H20N6O2计算值：341.2；实测值：341.2。
实施例3B.13.制备(R)-4-((R)-1-(6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(42mg,0.143mmol)和2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(44mg,0.175mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.13。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(ddd,J＝8.5,4.3,2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝11.2,8.5Hz,1H),5.78–5.68(m,1H),4.06(s,3H),3.97(s,3H),3.63(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.39(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.04–2.91(m,1H),2.67–2.47(m,2H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H).
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H22FN4O3计算值：385.16；实测值：385.16。
实施例3B.14.制备2-甲氧基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(41mg,0.139mmol)和4-氰基-3-甲氧基苯基硼酸(31mg,0.18mmol)，合成2-甲氧基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈3B.14。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(d,J＝0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),5.80–5.67(m,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.68–3.58(m,1H),3.39(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.05–2.94(m,1H),2.68–2.43(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22N5O3计算值：392.16；实测值：392.18。
实施例3B.15.制备4-(4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(34mg,0.12mmol)和4-(4-BOC-哌嗪子基)苯基硼酸(46mg,0.15mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，接着中和，分离得到4-(4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯3B.15。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),5.54(p,J＝6.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.49–3.40(m,5H),3.20-3.15(m,5H),2.87-2.80(m,1H),2.40-2.25(m,2H),1.43-1.41(m,12H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H36N6O4计算值：521.3；实测值：521.2。
实施例3B.16.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(28mg,0.095mmol)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(30mg,0.124mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.16，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.38(s,1H),8.05–7.63(m,2H),7.56(s,1H),5.57(p,J＝6.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.42(t,J＝9.2Hz,1H),3.18(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.42–2.17(m,2H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H18F2N6O2计算值：377.2；实测值：377.0。
实施例3B.17.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(28mg,0.095mmol)和(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸,(16mg,0.127mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.17，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),6.61(s,1H),5.69-5.61(m,1H),4.02(s,3H),3.42(t,J＝9.3Hz,1H),3.18(t,J＝7.9Hz,1H),2.84-2.79(m,1H),2.45–2.16(m,5H),1.38(d,J＝5.9Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H20N6O2计算值：341.2；实测值：341.1。
实施例3B.18.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(50mg,0.17mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(44.1mg,0.22mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.18。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,1H),8.42–8.26(m,2H),8.14–7.99(m,2H),7.93(s,1H),5.91–5.69(m,1H),4.20(d,J＝0.7Hz,3H),3.65(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.40(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.16(s,3H),3.00(tdd,J＝11.3,7.2,4.7Hz,1H),2.72–2.32(m,2H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H22N4O4S计算值：415.14；实测值：415.1。
实施例3B.19.制备(R)-4-((R)-1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(25mg,0.085mmol)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(16.8mg,0.11mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.19。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.92–8.70(m,2H),8.37(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.72(s,1H),6.92(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),5.89–5.58(m,1H),4.16(s,3H),3.98(s,3H),3.70–3.55(m,1H),3.38(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.10–2.91(m,1H),2.72–2.39(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H21N5O3计算值：368.16；实测值：368.1。
实施例3B.22.制备(R)-4-((R)-1-(5-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.58(50mg,0.15mmol)和1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(74mg,0.30mmol)，反相层析后分离得到(R)-4-((R)-1-(5-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.22，为三氟乙酸盐。LC/MS实测值：C21H27N5O2(M+H)+382.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.63(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),4.97(m,1H),4.07(s,3H),3.45-3.41(m,1H),3.16–3.12(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.42–2.21(m,2H),1.55(s,9H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例3B.23：制备(R)-4-((R)-1-(1-甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.58(50mg,0.15mmol)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(81mg,0.30mmol)，反相层析后分离得到标题化合物3B.23，为三氟乙酸盐。LC/MS实测值：C20H19F3N4O2(M+H)+405.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(t,J＝8.0Hz,1H)；8.07(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),4.99-4.93(m,1H)；4.09(s,3H),3.42-3.40(m,1H),3.17–3.14(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.42–2.23(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例3B.24：制备(R)-4-((R)-1-(5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.58(50mg,0.15mmol)和6-甲氧基吡啶-2-基硼酸(45mg,0.30mmol)，反相层析后分离得到标题化合物3B.24。
LC/MS实测值：C20H22N4O3(M+H)+367.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.02(s,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H)；7.76(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.97-4.94(m,1H)；4.09(s,3H),3.97(s,3H),3.44-3.39(m,1H),3.17–3.15(m,1H),2.84-2.81(m,1H),2.42–2.21(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例3B.26.制备(R)-4-((R)-1-(6-(4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.62(50mg,0.15mmol)和4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基硼酸(53mg,0.30mmol)，反相层析后分离得到标题化合物3B.26，为三氟乙酸盐。LC/MS实测值：C22H27N5O2(M+H)+394.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.47(s,1H)；7.93(m,2H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),5.55(m,1H),3.98(s,3H),3.43-3.33(m,1H),3.16-3.14(m,1H),2.88(s,6H),2.36(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.40-2.22(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例3B.27.制备(R)-4-((R)-1-(6-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(50mg,0.17mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(49mg,0.19mmol)，柱层析后分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.27。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.03(s,1H),8.83(d,1H),8.11(m1H),8.01(m,1H),7.85(s,2H),5.85(m,1H),5.75(s,1H),4.038(s,3H),3.61(m,1H),3.41(m,1H),2.94(m,1H),2.56(m,2H),1.52(d,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H19N5O2S计算值：394.13；实测值：394.14。
实施例3B.28.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(31mg,0.104mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(22mg,0.114mmol)，柱层析后分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.28。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.08.455(d,,J＝1.2Hz,1H),8.09(m,1H),7.98(m,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),5.88(s,1H),5.794(m,1H),4.022(s,3H),3.608(t,J＝9.6Hz,1H),3.41(m,1H),2.95(m,1H),2.854(s,3H),2.55(m,2H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H21N5O2S计算值：408.14；实测值：408.11。
实施例3B.29.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(35mg,0.119mmol)和1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(23mg,0.131mmol)，柱层析后分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.29。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.365(s,1H),8.082(d,1H),8.058(s,1H),7.839(s,1H),7.762(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz),5.81(m,1H),5.728(s,1H),4.104(s,3H),4.028(s,3H),3.61(t,J＝9.2Hz),1H),3.42(m,1H),2.56(m,2H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22N6O2计算值：391.18；实测值：391.16。
实施例3B.30.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(35mg,0.119mmol)和1-甲基-1H-吲唑-6-基硼酸(23mg,0.131mmol)，柱层析后分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.30。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(m,2H),7.842(m,2H),7.82(s,1H),7.785(s,1H),5.796(m,1H),5.661(s,1H),4.148(s,3H),4.042(s,3H),3.617(t,1H),3.427(m,1H),2.97(m,1H),2.57(m,2H),1.55(d,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22N6O2计算值：391.18；实测值：391.15。
实施例3B.31.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤B，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(45mg,0.153mmol)和1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(35mg,0.183mmol)，柱层析后分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3B.31。
1HNMR(400MHz,甲醇-d)δ8.224(s,1H),8.05(d,J＝8Hz,1H),7.799(s,1H),7.742(s,1H),7.35(d,8.4Hz,1H),6.35(s,1H),3.998(s,6H),3.586(m,1H),3.415(m,1H),2.943(m,1H),2.61(s,3H),2.535(m,2H),1.515(d,J＝4.8Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H24N6O2计算值：405.2；实测值：405.17。
合成实施例3C.01-3C.02的通用步骤C
向醇(1.5–2eq),PPh3(1.5–2eq)，和DEAD(1.5–2eq)的混合物中添加THF，反应搅拌5分钟。添加6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-醇2.27(1eq)，反应加热至40℃，持续2小时。添加水和EtOAc，分离各层，水层使用EtOAc萃取，合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过纯化硅胶柱层析。分离的物质转移至密封的小瓶中，添加TFA，反应加热至60℃，持续12-18小时。反应浓缩，残余物通过RP-HPLC纯化，得到实施例3C.01-3C.02。
实施例3C.01.制备(R)-4-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤C，起始于6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-醇2.27(30mg,0.105mmol)和(R)-4-(羟基甲基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.06(52mg,0.210mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％HCl缓冲液)，分离得到(R)-4-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮3C.01，为HCl盐。.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.83(s,1H),7.67(t,J＝9.2Hz,3H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.53-4.62(m,2H),4.04(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.48(t,J＝8.8Hz,1H),3.22(dd,J＝5.6,10Hz,1H),2.96-2.99(m,1H),2.40(dd,J＝8.8,16.4Hz,1H),2.17(dd,J＝6.8,16.8Hz,1H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H22N4O4计算值：382.4；实测值：383.1。
实施例3C.02.制备(R)-4-((S)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤C，起始于6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-醇2.27(31mg,0.109mmol)和(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(43mg,0.163mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％HCl缓冲液)，分离得到(R)-4-((S)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3C.02，为HCl盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.6(brs,1H),7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.60(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.46-5.51(m,1H),4.00(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.45(t,J＝9.2Hz,1H),3.28(dd,J＝6.0,7.2Hz,1H),2.80-2.93(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.16(dd,J＝8.2,16.8Hz,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H).
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24N4O4计算值：396.4；实测值：397.2。
合成实施例3D.01-3D.09的通用步骤D
向醇(1.0-1.2eq)的DMF溶液中添加NaHMDS(1.0M于THF,1.3eq)，反应搅拌15分钟。添加2.41或2.65(1.0eq)，反应在在室温搅拌2小时。添加水和EtOAc，分离各层，水层使用EtOAc萃取，合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化。将分离的物质转移至密封的小瓶中，添加TFA，反应加热至60℃，持续12-18小时。反应浓缩，残余物通过RP-HPLC纯化，得到实施例3D.01-3D.09。
实施例3D.01.制备(R)-4-((R)-2-环丙基-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.41(43mg,0.142mmol)和(R)-4-((R)-2-环丙基-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.09(45mg,0.149mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％HCl缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-2-环丙基-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3D.01，为HCl盐。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),7.76(s,1H),7.69-7.71(m,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),6.03(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),4.26(s,3H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.64-3.69(m,1H),3.39(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),3.16-3.20(m,1H),2.61(dd,J＝9.2,17.2Hz,1H),2.54(dd,J＝6.8,17.2Hz,1H),1.89-1.98(m,1H),1.67-1.74(m,1H),0.81-0.86(m,1H),0.43-0.47(m,2H),0.14-0.19(m,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H28N4O4计算值：437.2；实测值：437.3。
实施例3D.02.制备(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2-氟乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.41(21.5mg,0.064mmol)和(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2-氟乙基)吡咯烷-2-酮1.12(18.0mg,0.064mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％HCl缓冲液)，分离得到(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2-氟乙基)吡咯烷-2-酮3D.02，为HCl盐。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(s,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),7.79(s,1H),6.04-6.12(m,1H),4.84-4.90(m,1H),4.76-4.79(m,1H),4.27(s,3H),3.70(t,J＝10.0Hz,1H),3.51(dd,J＝5.6,10.0Hz,1H),3.18-3.25(m,1H),2.60-2.66(m,2H),1.71(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H25FN6O2计算值：401.2；实测值：401.2。
实施例3D.03.制备(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.41(31mg,0.093mmol)和1.15(27mg,0.092mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％HCl缓冲液)，分离得到(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-酮3D.03，为HCl盐。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.37(s,1H),8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.71(s,1H),5.96-5.99(m,1H),4.25(s,3H),3.82(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),3.75(dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),3.66(t,J＝9.2Hz,1H),4.48(dd,J＝4.8,9.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.10-3.14(m,1H),2.60(d,J＝8.0Hz,2H),1.69(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H28N6O3计算值：413.2；实测值：413.2。
实施例3D.04.制备((R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)丁-3-烯基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.41(100mg,0.30mmol)和1.08(87mg,0.030mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％TFA缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)丁-3-烯基)吡咯烷-2-酮3D.04，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),7.55(s,1H),5.90-5.97(m,2H),5.19(d,J＝16.8Hz,1H),5.09(d,J＝10.4Hz,1H),4.20(s,3H),3.60-3.65(m,1H),3.37-3.42(m,1H),3.02-3.10(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.55-2.65(m,3H),1.64(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H28N6O2计算值：409.2；实测值：409.2。
实施例3D.05.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-3-甲氧基丙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.41(32mg,0.097mmol)和1.21(33mg,0.106mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％TFA缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-3-甲氧基丙基)吡咯烷-2-酮3D.05，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.52(s,1H),6.00-6.05(m,1H),4.17(s,3H),3.60-3.64(m,1H),3.50-3.55(m,2H),3.37-3.41(m,1H),3.23(s,3H),3.02-3.07(m,1H),2.52-2.58(m,2H),2.14-2.18(m,1H),1.99-2.05(m,1H),1.64(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H30N6O3计算值：427.2；实测值：427.2。
实施例3D.06.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)丙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.41(30mg,0.090mmol)和1.23(27.5mg,0.099mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％TFA缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)丙基)吡咯烷-2-酮3D.06，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.53(s,1H),5.20-5.84(m,1H),4.19(s,3H),3.61(dd,J＝8.0,10.0Hz,1H),3.39(dd,J＝5.2,10.0Hz,1H),3.03-3.08(m,1H),2.47-2.60(m,2H),1.82-1.98(m,2H),1.64(s,9H),1.05,(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H28N6O2计算值：397.2；实测值：397.2。
实施例3D.07.制备(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.41(30mg,0.090mmol)和1.24(29.6mg,0.099mmol,4个非对映异构体的混合物)。SnAr反应后，通过RP-HPLC自所需产物中分离出2个非所需的非对映异构体(Gemini柱,水/CH3CN/HCl,最后洗脱的峰是所需的)。剩余的2个非对映异构体进行TFA脱保护，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％TFA缓冲液)。该物质进行手性HPLC层析(CHIRALPAKIC,100％EtOH,较后洗脱出的非对映异构体)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)丙基)吡咯烷-2-酮3D.07。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.52(s,1H),6.29(dt,J＝3.2,54.8Hz,1H),6.04-6.12(m,1H),4.08(s,3H),3.68(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),3.51(dd,J＝6.4,10.4Hz,1H),3.22-3.26(m,1H),2.68(dd,J＝6.8,17.6Hz,2H),2.57(dd,J＝9.6,17.6Hz,1H),1.64(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H24F2N6O2计算值：419.2；实测值：419.2。
实施例3D.08.制备(R)-4-((S)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.65(30mg,0.086mmol)和1.29(32.9mg,0.104mmol)。残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％TFA缓冲液)，分离得到(R)-4-((S)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮3D.08，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(s,1H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.65–6.54(m,1H),4.19(s,3H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.80–3.69(m,1H),3.59–3.50(m,1H),2.77–2.57(m,2H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H21F3N4O4计算值：451.2；实测值：451.1。
实施例3D.09.制备((R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)丙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.65(30mg,0.086mmol)和1.29(28.7mg,0.104mmol)。残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％TFA缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)丙基)吡咯烷-2-酮3D.09，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(s,1H),7.77–7.62(m,3H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),5.83(q,J＝5.7Hz,1H),4.20(s,3H),3.96(s,3H),3.92(s,3H),3.65(t,J＝10.1,8.6Hz,1H),3.42(q,J＝10.2,5.4Hz,2H),3.18–3.02(m,1H),2.58(dd,J＝7.9,2.8Hz,2H),2.06–1.78(m,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26N4O4计算值：411.2；实测值：411.2。
实施例3D.10.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)-3-甲氧基丙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤D，起始于6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶2.65(50mg,0.14mmol)和(R)-4-((R)-1-羟基-3-甲氧基丙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.21(53mg,0.17mmol)，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％TFA缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)-3-甲氧基丙基)吡咯烷-2-酮3D.10，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,1H),7.80(s,1H),7.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H),6.12–6.03(m,1H),4.19(s,3H),3.98(d,J＝19.4Hz,6H),3.69(t,J＝9.3Hz,1H),3.55–3.37(m,3H),3.22(s,3H),3.10(s,1H),2.72–2.54(m,2H),2.25–2.15(m,1H),2.04–1.96(m,1H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H28N4O5计算值：441.2；实测值：441.2。
合成实施例3E.01-3E.05的通用步骤E
向合适大小的容器中(配有磁力搅拌棒)，添加(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(1equiv),硼酸或硼酸酯(1.2equiv),磷酸二钾(3.0equiv),X-phos(0.5equiv)和Pd2(dba)3(0.1equiv)，将反应试剂溶于异丙醇。排空并使用氩气再次填充后，混合物在100℃加热1-3小时。冷却至室温后，混合物倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到的残余物直接用于下一步而不用进一步纯化。残余物溶于三氟乙酸，在55-60℃加热过夜。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯，使用饱和NaHCO3(aq)洗涤，分离各层。有机层使用盐水洗涤，用干燥MgSO4，过滤，在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过反相层析纯化，得到实施例3E.01-3E.05。
实施例3E.01.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤E，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(30mg,0.07mmol)和4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(24.3mg,0.084mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3E.01。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.26–9.11(m,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,2H),7.69(ddd,J＝7.6,1.6,0.9Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.3,2.6,0.9Hz,1H),5.86–5.67(m,1H),4.21(s,3H),3.96–3.84(m,4H),3.65(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.44–3.34(m,1H),3.32–3.20(m,4H),3.12–2.93(m,1H),2.72–2.37(m,2H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H28N5O3计算值：422.21；实测值：422.2。
实施例3E.02.制备7-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮
按照通用步骤E，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(30mg,0.07mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮(24.3mg,0.084mmol)，合成7-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮3E.02。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.92(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),5.95–5.74(m,1H),4.54–4.37(m,2H),4.17(s,3H),3.64(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.50(t,J＝4.8Hz,2H),3.40(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),2.99(td,J＝14.5,12.5,6.0Hz,1H),2.67–2.35(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H24N5O4计算值：422.18；实测值：422.2。
实施例3E.03.制备4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
按照通用步骤E，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(30mg,0.07mmol)和2-叔丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(23.3mg,0.084mmol)，合成4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮3E.03。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(s,1H),7.91(s,1H),7.58(dd,J＝7.0,0.7Hz,1H),7.34(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.17(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),5.89–5.58(m,1H),4.16(s,3H),3.64(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.38(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.07–2.88(m,1H),2.73–2.37(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H20N5O3计算值：354.15；实测值：354.1。
实施例3E.04.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤E，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(30mg,0.07mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(23.7mg,0.084mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3-(甲磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3E.04。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(t,J＝1.8Hz,1H),8.50–8.32(m,1H),8.20(s,1H),7.93(ddd,J＝7.8,1.9,1.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),5.90–5.67(m,1H),4.08(s,3H),3.68–3.57(m,1H),3.40(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.19(s,3H),3.06–2.91(m,1H),2.71–2.43(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H23N4O4S计算值：415.14；实测值：415.2。
实施例3E.05.制备N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯磺酰胺
按照通用步骤E，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(1eq)和4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基硼酸(1.2eq)，合成N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯磺酰胺3E.05。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.05(s,1H),8.38–8.18(m,2H),7.96–7.76(m,3H),5.90–5.66(m,1H),4.21(d,J＝0.7Hz,3H),3.65(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.40(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.01(ddt,J＝14.8,8.9,5.7Hz,1H),2.71(s,6H),2.68–2.39(m,2H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H26N5O4S计算值：444.16；实测值：444.1。
实施例3F.01.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.14的三氟乙酸盐(75mg,0.14mmol),三乙胺(59μL,0.42mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。溶液冷却至0℃，添加甲磺酰氯(10μL,0.13mmol)。溶液在0℃搅拌30分钟，随后倾倒至水中。混合物在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3F.01，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),5.56(p,J＝6.3Hz,1H),4.01(s,3H),3.50–3.12(m,10H),2.93(s,3H),2.87-2.83(m,1H),2.43–2.19(m,2H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H30N6O4S计算值：499.2；实测值：499.0。
实施例3F.02.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.14(44mg,0.11mmol),3-氧杂环丁烷酮(22μL,0.37mmol)和THF(1mL)。添加三乙酰氧基硼氢化钠(100mg,0.47mmol)，混合物在50℃加热45分钟。混合物倾倒至碳酸氢钠饱和水溶液，在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3F.02，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),5.54(p,J＝6.0Hz,1H),4.90–4.70(m,4H),4.54–4.37(m,1H),4.00(s,3H),3.75-2.75(宽峰m,11H),2.44–2.21(m,2H),1.43(d,J＝6.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H32N6O3计算值：477.3；实测值：477.2。
实施例3F.03.制备(R)-4-((R)-1-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.14(50mg,0.12mmol),HATU(90mg,0.24mmol),N-甲基吗啉(52μL,0.48mmol)和DMF(2mL)。添加乙酸(8μL,0.14mmol)，溶液在室温搅拌18小时。溶液在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3F.03，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),5.56(p,J＝6.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.63-3.57(m,4H),3.42(t,J＝9.1Hz,1H),3.32–3.11(m,5H),2.89-2.79(m,1H),2.43–2.19(m,2H),2.05(s,3H),1.43(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H30N6O3计算值：463.3；实测值：463.3。
实施例3.01.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮1.18(350mg,2.73mmol),PPh3(720mg,2.73mmol)，和6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-醇2.27(130mg,0.60mmol)于CH2Cl2(6mL)中的混合物中添加DEAD(475mg,2.73mmol)，反应搅拌过夜。添加水(10mL)和EtOAc(20mL)，分离各层。有机层使用盐水洗涤(1x10mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(CH2Cl2→10％MeOH的CH2Cl2)溶液，得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.01。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.76(s,1H),7.67-7.61(m,3H),7.56(bs,1H),7.03(d,1H),5.56(q,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3),3.47–3.34(m,1H),3.23–3.12(m,1H),2.83(m,1H),2.43–2.21(m,2H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24N4O4计算值：397.2；实测值：396.8。
实施例3.02：制备(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在搅拌下，将(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.30(max.0.153mmol)溶于TFA(2mL)，加热至60℃。22小时后，红色溶液真空下浓缩，使用EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至2g硅胶上。通过硅胶层析纯化(0％至2.5％至5％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.02。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H23F2N4O4计算值：433.2；实测值：432.9。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.62(t,J＝61.0Hz,1H),7.61–7.55(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.31(s,1H),5.75–5.61(m,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.58(t,J＝9.1Hz,1H),3.37(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),3.02–2.88(m,1H),2.56(dd,J＝17.2,9.4Hz,1H),2.46(dd,J＝17.2,7.3Hz,1H),1.51(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例3.03.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在搅拌下，将(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.34(max.0.107mmol)溶于TFA(2mL)，加热至60℃。15小时后，红色溶液真空下浓缩，使用EtOAc(20mL)和1:1饱和NaHCO3水溶液：盐水(20mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(40％至100％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.03。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H25F2N6O2计算值：419.2；实测值：419.1。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.59(t,J＝61.3Hz,1H),7.48(s,1H),6.24(s,1H),5.70–5.58(m,1H),3.62–3.52(m,1H),3.36(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),2.99–2.86(m,1H),2.54(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),2.44(dd,J＝17.2,7.3Hz,1H),1.64(d,J＝1.0Hz,9H),1.47(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例3.04.制备(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在搅拌下，将(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.38(80mg,0.14mmol)溶于TFA(2mL)，加热至60℃。1.75小时后，将温度升至65℃。另外4.25小时后，将温度降至55℃。另外18小时后，红色溶液真空下浓缩，使用EtOAc(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(2x15mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(0％至10％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.04。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H27N4O4计算值：423.2；实测值：423.7。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(s,1H),7.65(s,1H),7.62–7.54(m,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.24(s,1H),5.78–5.68(m,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.65–3.52(m,2H),3.41(dd,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.94(dq,J＝11.5,4.4,3.2Hz,1H),2.63–2.47(m,2H),1.50(d,J＝6.1Hz,3H),1.22–1.00(m,4H)。
实施例3.05.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-(6-氯-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.48(0.1g,0.22mmol),3,4-二甲氧基苯基硼酸(43mg,0.23mmol),K2HPO4(154mg,0.67mmol),X-phos(54mg,0.11mmol)和Pd2(dba)3(21mg,0.023mmol)。将小瓶密封，将反应试剂溶于异丙醇(5mL)。排空并使用氩气再次填充后，混合物在100℃加热1-3小时。冷却至室温后，混合物倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到的残余物直接用于下一步骤而不用进一步纯化。残余物溶于三氟乙酸(3mL)，在55-60℃加热6小时。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯，使用饱和NaHCO3(aq)洗涤，分离各层。合并的有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过反相层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.05。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.66(dt,J＝4.0,2.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),5.54(p,J＝6.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,4H),3.41(t,J＝9.2Hz,2H),3.16(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.94–2.77(m,1H),2.64(s,2H),2.42–2.16(m,2H),1.43(d,J＝6.1Hz,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26N4O4计算值：411.2；实测值：411.3。
实施例3.06.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例3.05的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.17(107mg,0.24mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.06。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.99(br,1H),7.78(s,1H),7.259(s,1H),6.95(d,1H),6.056(s,1H),7.743(t,1H),4.374(d,2H),3.973(s,3H),3.927(s,3H),3.583(t,1H),3.399(t,1H),3.0(s,1H),2.532(m,2H),2.08(s,1H),1.525(s,3H),1.51(t,3H)。
LCMS[M+H]+：411.13。
实施例3.07.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例3.08的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.23(52mg粗产物)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.07。
LCMS[M+H]+：425.22。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.342(s,1H),7.683(s,1H),7.63(m,2H),7.024(d,1H),5.772(m,1H),5.089(m,1H),3.918(s,3H),3.868(s,3H),3.625(t,1H),3.38(m,1H),3.0(m,1H),2.56(m,2H),1.62(d,6H),1.51(d,3H)。
实施例3.08和3.09.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.12(267mg,0.65mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(142mg,0.78mmol)于2:1DME：水(10ml)中的溶液中添加碳酸铯(3equiv)，和PEPPSI–IPr催化剂(0.1equiv)。混合物回流3h，冷却至室温，倾倒至水，使用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离的有机层使用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到残余物，通过硅胶柱层析纯化，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.08。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.12(s,1H),7.764(s,1H),7.64(d,1H),7.63(s,1H),7.0(d,1H),5.77(m,1H),5.72(s,2H),5.64(s,1H),4.023(s,3H),3.98(s,3H),3.586(m,2H),3.45(m,1H),3.01(m,1H),2.58(d,2H),1.55(d,3H),0.92(m,2H),0.00(s,9H)。
LCMS[M+H]+：513.03。
向(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.08(200mg,0.39mmol)于THF(5mL)中的溶液中，添加1MTBAF的THF溶液(3.9mL,3.9mmol)。回流12小时后，反应混合物溶于乙酸乙酯(150mL)，使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到残余物，通过硅胶柱层析纯化，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.09。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.2(br.,1H),7.669(s,1H),7.59(d,2H),6.98(d,1H),5.68(s,1H),4.72(q,1H),3.904(s,3H),3.85(s,3H),3.53(m,2H),3.0(m,1H),2.537(m,2H),1.477(d,3H)。
LCMS[M+H]+：382.94。
实施例3.10和3.11.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(13mg,0.056mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.09(20mg,0.052mmol)和碳酸铯(43mg,0.132mmol)于5mLDMF中的溶液中。1小时后，反应混合物溶于乙酸乙酯(100mL)，使用饱和NaHCO3(aq)(2x100mL)和盐水洗涤。分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.10和(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.11。
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.10：
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ：7.974(s,1H),7.719(s,1H),7.57(d,1H),7.567(s,1H),6.96(d,1H),5.928(s,1H),5.78(m,1H),4.98(m,2H),3.984(s,3H),3.934(s,3H),3.58(m,1H),3.39(m,1H),2.97(m,1H),2.56(m,1H),2.44(m,1H),1.48(d,3H).
LCMS[M+H]+：465.16。
实施例3.12：制备(R)-4-((R)-1-(3-(2,2-二氟乙基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向粗产物(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.09(ca.0.13mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(114mg,0.35mmol)，接着添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(36mg,0.17mmol)。40分钟后，再添加另一份三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(7mg,0.03mmol)。另外30分钟后，反应混合物使用EtOAc(20mL),水(10mL)，和盐水(10mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0％至10％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-(2,2-二氟乙基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.12。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(s,1H),7.71(s,1H),7.61–7.54(m,2H),6.98–6.92(m,1H),6.30(s,1H),6.29–5.96(m,1H),5.80–5.70(m,1H),4.79–4.64(m,2H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.60(t,J＝9.2Hz,1H),3.38(dd,J＝9.8,5.5Hz,1H),3.02–2.84(m,1H),2.57(dd,J＝17.3,9.6Hz,1H),2.45(dd,J＝17.2,6.6Hz,1H),1.48(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H25F2N4O4计算值：447.2；实测值：447.2。
实施例3.13：制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向粗产物(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.09(ca.0.12mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(110mg,0.34mmol)。以ca.5泡/sec的速率将氯氟甲烷持续鼓泡通过得到的搅拌的悬浮液。1.5小时后，停止加入氯氟甲烷，反应使用EtOAc(20mL),水(10mL)，和盐水(10mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取(20mL)。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至硅胶上。通过硅胶层析依次纯化(第一跑柱：0％至10％MeOH的DCM溶液；第二跑柱：49：49：2至47.5：47.5：5DCM：THF：MeOH)，得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.13。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.72(s,1H),7.63–7.56(m,2H),7.01–6.93(m,1H),6.40–6.13(m,2H),5.98(s,1H),5.75–5.64(m,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.58(t,J＝9.1Hz,1H),3.40(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),3.06–2.88(m,1H),2.64–2.42(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24FN4O4计算值：415.2；实测值：414.9。
实施例3.14：制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向粗产物(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.09(0.064mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(52mg,0.16mmol)，接着添加3-碘-氧杂环丁烷(7.0μL,0.078mmol)。搅拌30分钟后，反应温度升至60℃。另外40分钟后，添加3-碘-氧杂环丁烷(7.0μL,0.078mmol)，反应温度升至100℃。在100℃搅拌另外35分钟后，添加3-碘-氧杂环丁烷(3.0μL,0.034mmol)。另外40分钟后，反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(20mL),水(10mL)，和盐水(10mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，粗产物通过硅胶层析纯化(0％-10％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.14。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(s,1H),7.72(s,1H),7.63–7.53(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.19(s,1H),5.90–5.82(m,1H),5.82–5.75(m,1H),5.22–5.13(m,2H),5.10–5.04(m,1H),5.03–4.97(m,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.60(t,J＝9.2Hz,1H),3.39(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),3.07–2.90(m,1H),2.58(dd,J＝17.1,9.4Hz,1H),2.47(dd,J＝17.1,7.0Hz,1H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H27N4O5计算值：439.2；实测值：438.9。
实施例3.15.制备((R)-4-((R)-1-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将(R)-4-((R)-1-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮2.55(60mg,0.12mmol)于TFA(3mL)中的溶液在微波中在150℃加热2小时。反应混合物浓缩，通过反相层析纯化，得到((R)-4-((R)-1-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.15，为HCl盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.04(s,1H)；7.63(s,1H),7.49(s,1H),7.40-7.24(m,3H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(m,1H),4.14(s,3H),3.85(s,3H),3.67(s,3H).3.43(t,J＝9.6Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.40-2.22(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
LC/MS实测值：C22H25N3O4(M+H)+396.2。
实施例3.16.制备(R)-4-((R)-1-(5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.58(22mg,0.066mmol),2,3-二甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(35mg,0.132mmol),Cs2CO3(107mg,0.33mmol)和PEPPSI"-IPr催化剂(3mg,0.003mmol)的混合物中添加DME和水(1:1,2mL)，反应混合物加热至110℃，持续1小时。混合物然后浓缩，通过反相层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.16，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.82(s,1H)；7.90(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(m,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),3.71(s,3H),3.43-3.33(m,1H),3.16-3.14(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.40-2.22(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。
LC/MS实测值：C21H24N4O4(M+H)+397.2。
实施例3.17.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.62(50mg,0.15mmol),苯基硼酸(36mg,0.30mmol),Cs2CO3(240mg,0.74mmol)和PEPPSI"-IPr催化剂(5mg,0.007mmol)的混合物中添加DME和水(2:1,3mL)，反应加热至110℃，持续30分钟。反应混合物浓缩，通过反相层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.17，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.16–8.06(m,2H),7.82(s,1H),7.58(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(m,1H),5.58–5.55(m,1H),3.99(s,3H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.18(dd,J＝9.8,6.3Hz,1H),2.82(s,1H),2.41–2.23(m,2H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H)。
LC/MS实测值：C19H20N4O2(M+H)+337.4。
实施例3.18.制备(R)-4-((R)-1-(6-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.62(50mg,0.15mmol),2,3-二甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(78mg,0.30mmol),Cs2CO3(240mg,0.74mmol)和PEPPSI"-IPr催化剂(5mg,0.007mmol)的混合物中添加DME和水(2:1,3mL)，反应加热至110℃，持续30分钟。反应混合物浓缩，通过反相层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.18，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.08(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),5.57–5.54(m,1H),4.00(s,6H),3.82(s,3H),3.42(t,J＝9.2Hz,1H),3.25–3.13(m,1H),2.84(d,J＝7.4Hz,1H),2.42–2.23(m,2H),1.43(d,J＝6.2Hz,3H)。
LC/MS实测值：C20H23N5O4(M+H)+398.2。
实施例3.19.制备(R)-4-((R)-1-(6-环己烯基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.62(50mg,0.15mmol),2-环己烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(31mg,0.30mmol),Cs2CO3(240mg,0.74mmol)和PEPPSI"-IPr催化剂(5mg,0.007mmol)的混合物中添加DME和水(2:1,3mL)，反应加热至110℃，持续30分钟。反应混合物浓缩，通过反相层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.19，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.57(s,1H),7.23(s,1H),6.82(d,J＝4.9Hz,1H),5.52–5.37(m,1H),3.98(s,3H),3.38(dd,J＝10.8,8.0Hz,1H),3.13(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.78(d,J＝8.7Hz,1H),2.38–2.15(m,4H),1.72(q,J＝6.6,6.0Hz,2H),1.61(d,J＝6.6Hz,2H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H),1.25(t,J＝6.3Hz,1H),1.08(t,J＝7.0Hz,1H)。
LC/MS实测值：C19H24N4O2(M+H)+341.2。
实施例3.20.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.06(21.7mg,0.074mmol),3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(40mg,0.16mmol),K3PO4(57mg,0.27mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(3.3mg,0.0047mmol)溶于二烷(0.65mL)和水(0.07mL)。搅拌的混合物加热至100℃，持续70分钟，期间添加额外的硼酸酯(28mg,0.12mmol),K3PO4(45mg,0.21mmol)和预催化剂(3.3mg,0.0047mmol)。混合物再搅拌15小时，然后冷却至室温，使用EtOAc(20mL),水(10mL)和盐水(10mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，直接浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(0％-15％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.20。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53–8.46(m,1H),8.41(s,1H),8.32–8.26(m,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),7.22(ddd,J＝9.1,6.7,1.2Hz,1H),6.86–6.76(m,1H),5.78(s,1H),5.76–5.68(m,1H),4.02(s,3H),3.65–3.58(m,1H),3.42(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),3.05–2.92(m,1H),2.65–2.50(m,2H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H21N6O2计算值：377.2；实测值：377.2。
实施例3.21.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-3,3-二氟丙基)吡咯烷-2-酮
向1.28(16mg,0.090mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加NaHMDS(0.10mL,0.10mmol)，混合物搅拌15分钟。添加2.41(30mg,0.90mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液，反应50℃加热另外4小时。添加水和EtOAc，分离各层，有机层浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％TFA缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)-3,3-二氟丙基)吡咯烷-2-酮3.21，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.07(s,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),7.57(s,1H),6.10-6.16(m,2H),4.23(d,J＝5.2Hz,1H),4.18(s,3H),3.64(dd,J＝8.4,10.0Hz,1H),3.39(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),3.06-3.12(m,1H),2.54-2.65(m,1H),2.33-2.37(m,1H),1.64(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H26F2N3O2计算值：433.2；实测值：433.1。
实施例3.22：制备(R)-4-((R)-1-(6-(苯并[d]噻唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将中间体2.06(30.3mg,0.103mmol),Pd-PEPPSI-IPr预催化剂(7.1mg,0.010mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(34mg,0.13mmol)，和Cs2CO3(102mg,0.313mmol)溶于DME(1.15mL)。添加水(0.57mL)，得到的混合物加热至100℃。2.5小时后，再添加Pd-PEPPSI-IPr预催化剂(7.4mg,0.011mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(34mg,0.13mmol)，和Cs2CO3(100mg,0.31mmol)，混合物再搅拌16小时。反应混合物使用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释，分离各相。水相使用EtOAc萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(6-(苯并[d]噻唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.22。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H20N5O2S计算值：394.1；实测值：394.2。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.07(s,1H),8.68(s,1H),8.20(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.59–7.49(m,1H),5.84–5.73(m,2H),4.04(s,3H),3.63–3.53(m,1H),3.41(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.02–2.86(m,1H),2.58–2.52(m,2H),1.51(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例3.23：制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将中间体2.06(29mg,0.098mmol),Pd-PEPPSI-IPent预催化剂(4mg,0.005mmol),氟化铯(32mg,0.21mmol)和分子筛粉末(25mg)溶于二烷(1mL)。添加1-甲基-5-(三丁基锡基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(46μL,0.13mmol)，得到的混合物加热至65-70℃。2小时后，反应温度升至80℃。另外18小时后，再添加Pd-PEPPSI-IPent预催化剂(3mg,0.004mmol),CsF(35mg,0.23mmol)和锡烷(23μL,0.065mmol)，反应加热至80℃。另外3小时后，再添加Pd-PEPPSI-IPent预催化剂(5mg,0.006mmol)，反应在80℃搅拌过夜。另外16小时后，反应混合物分配于EtOAc和水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.23。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H21N6O2S计算值：397.1；实测值：397.2。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝0.7Hz,1H),7.35(d,J＝0.7Hz,1H),5.74–5.65(m,1H),5.53(s,1H),4.06(s,3H),4.02(d,J＝0.4Hz,3H),3.66–3.58(m,1H),3.45–3.39(m,1H),3.02–2.88(m,1H),2.63–2.48(m,2H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例3.24：制备(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将中间体2.64(24mg,0.073mmol),4-吗啉代苯基硼酸(33mg,0.16mmol),双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(1.7mg,0.0024mmol)和K3PO4(52mg,0.25mmol)溶于1,4-二烷(0.9mL)。添加水(0.1mL)，得到的搅拌的混合物加热至100℃。1.75小时后，反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(2mL),水(1mL)，和盐水(1mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(4x1.5mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物通过硅胶层析纯化(0％-15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.24。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H26F2N5O3计算值：458.2；实测值：458.0。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.99–7.88(m,2H),7.72(s,1H),7.61(t,J＝61.1Hz,1H),7.05–6.95(m,2H),6.05(s,1H),5.79–5.67(m,1H),3.94–3.83(m,4H),3.62–3.53(m,1H),3.37(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),3.28–3.19(m,4H),3.00–2.88(m,1H),2.56(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),2.45(dd,J＝17.2,7.4Hz,1H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例3.25：制备(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将中间体2.64(27mg,0.082mmol),1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(40mg,0.17mmol),双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(1.8mg,0.0025mmol)和K3PO4(52mg,0.25mmol)溶于1,4-二烷(0.9mL)。添加水(0.1mL)，得到的搅拌的混合物加热至100℃。1.25小时后，反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(2mL),水(1mL)，和盐水(1mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(4x1.5mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物通过硅胶层析纯化(0％-15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.25。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H23F2N6O2计算值：405.2；实测值：405.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),7.95(d,J＝0.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.59(t,J＝61.1Hz,1H),7.48(s,1H),6.12(s,1H),5.71–5.61(m,1H),4.63–4.46(m,1H),3.63–3.50(m,1H),3.37(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.99–2.87(m,1H),2.55(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),2.45(dd,J＝17.2,7.4Hz,1H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H),1.47(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例3.26：(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将中间体2.64(25mg,0.076mmol),1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(40mg,0.16mmol),双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(1.6mg,0.0023mmol)和K3PO4(52mg,0.25mmol)溶于1,4-二烷(0.9mL)。添加水(0.1mL)，得到的搅拌的混合物加热至100℃。1.25小时后，反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(2mL),水(1mL)，和盐水(1mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(4x1.5mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物通过硅胶层析纯化(0％-15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.26。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H19F4N6O2计算值：427.2；实测值：426.8。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.60(t,J＝61.1Hz,1H),7.51(s,1H),6.32–5.97(m,2H),5.72–5.58(m,1H),4.51(td,J＝13.5,4.3Hz,2H),3.65–3.52(m,1H),3.36(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.00–2.84(m,1H),2.55(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),2.44(dd,J＝17.2,7.3Hz,1H),1.48(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例3.27.制备(R)-4-((R)-1-(3-环丁基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-
在室温，将溴环丁烷(18mg,0.137mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.09(50mg,0.131mmol)和碳酸铯(127mg,0.392mmol)于5mLDMF中的混合物中。反应混合物在80℃于微波反应器中加热1小时。反应混合物溶于乙酸乙酯，使用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。分离的水层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物通过反相层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(3-环丁基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.27。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.65–7.52(m,2H),7.04–6.90(m,1H),5.76(p,J＝6.2Hz,1H),5.63(d,J＝12.2Hz,1H),5.24–5.02(m,1H),3.95(d,J＝17.4Hz,6H),3.58(dd,J＝9.9,8.2Hz,1H),3.48(d,J＝5.5Hz,2H),3.40(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),3.00(dtd,J＝14.7,8.6,5.8Hz,1H),2.67–2.49(m,4H),1.98(tt,J＝9.8,7.3Hz,2H),1.55–1.43(m,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H28N4O4计算值：437.2；实测值：437.2。
实施例3.28.制备(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照用于实施例2.28的类似步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.66和氯二氟甲烷，合成(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.28。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(t,J＝57.9Hz,1H),7.73–7.68(m,2H),7.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),5.70(p,J＝6.3Hz,1H),3.91(d,J＝18.4Hz,6H),3.55(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),3.40(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H),3.07–2.92(m,1H),2.73(s,3H),2.53(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H24F2N4O4计算值：447.2；实测值：447.1。
实施例3.29.(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照用于制备实施例2.18的类似步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.66(1eq)和2-碘丙烷(2eq)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.29。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82–7.59(m,3H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.88(s,1H),5.47–5.07(m,1H),3.90(d,J＝16.5Hz,6H),3.65(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),3.40(dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),3.20–3.01(m,1H),2.93(s,3H),2.61(dd,J＝17.3,9.7Hz,1H),2.49(dd,J＝17.3,7.1Hz,1H),1.75(dd,J＝8.1,6.8Hz,6H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H30N4O4计算值：439.2；实测值：439.2。
实施例3.30(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照用于制备实施例2.35的类似步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.66(1eq)，合成(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.30。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.76–7.59(m,3H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),5.84(p,J＝6.1Hz,1H),3.91(d,J＝15.6Hz,6H),3.73–3.56(m,2H),3.41(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),3.12–2.98(m,1H),2.90(s,3H),2.56(qd,J＝17.2,8.2Hz,2H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H),1.49–1.37(m,2H),1.37–1.19(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H28N4O4计算值：437.2；实测值：437.2。
实施例3.31：制备(R)-4-((R)-1-(5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：向2-(苄基氧基)-4-溴-N-甲基-6-硝基苯胺(2.50)(185mg,0.55mmol)于乙醇(7mL)和乙酸(7mL)中的溶液中添加铁(306mg,5.50mmol)，得到的混合物在70℃加热2小时。将反应混合物浓缩，使用水稀释，使用sat’dNaHCO3酸化至pH～7，然后水层使用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层然后依次使用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。残余物通过快速柱层析纯化(SiO2,100％EtOAc)，得到7-(苄基氧基)-5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑。LC/MS实测值：C16H15BrN2O(M+H)+332.1。
步骤2：向7-(苄基氧基)-5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(134mgs,0.41mmol)于DCM(8mL)中的溶液中在0℃添加溶液1.0MBBr3的THF溶液(1.1equiv)。在0℃30分钟后，反应混合物使用DCM稀释，使用饱和NaHCO3酸化至pH～7洗涤，水层然后使用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层然后依次使用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。残余物通过快速柱层析纯化(SiO2,1％MeOH/EtOAc-20％MeOH/EtOAc)，得到5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇。LC/MS实测值：C9H9BrN2O(M+H)+242.1。
实施例3.32.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照通用步骤3A描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(50mg,～0.1mmol)的混合物2.72和(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(21.27mg,0.117mmol)的混合物，合成(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.32(49mg)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.42(s,1H),7.79–7.58(m,3H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),5.89(p,J＝6.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.65(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),3.45(dd,J＝10.2,6.4Hz,1H),3.16–3.01(m,1H),2.65–2.41(m,2H),1.79(s,3H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H),1.54–1.46(m,2H),1.28–1.15(m,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H29N4O4计算值：437.2；实测值：437.2。
实施例3.33.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照通用步骤3A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.80(200mg,0.39mmol)和(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(87mg,0.48mmol)，合成化合物(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.33(15mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.56(s,1H),7.07–6.96(m,1H),5.55(p,J＝6.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.41(t,J＝9.1Hz,1H),3.17(dd,J＝9.7,7.1Hz,1H),3.05–2.91(m,2H),2.86-2.82(m,1H),2.40–2.18(m,2H),1.43(d,J＝6.2Hz,3H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H29N4O4计算值：425.2；实测值：425.2。
实施例3.34.制备(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
将(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.13(44.0mg,0.105mmol),4-氧代四氢吡喃(37.7mg,0.366mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg,0.471mmol)于1,2-二氯乙烷(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过周末。反应使用饱和NaHCO3(aq)和甲醇稀释。混合物浓缩至干，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.34(26mg)，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),5.54(p,J＝5.9Hz,1H),4.08–3.89(m,7H),3.71–3.59(m,2H),3.56-3.47(m,1H),3.43(t,J＝9.1Hz,1H),3.38–3.27(m,2H),3.27–3.11(m,3H),3.10-3.95(m,2H),2.90-2.76(m,1H),2.44–2.21(m,2H),2.11–1.98(m,2H),1.77-1.58(m,2H),1.43(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H37N6O3计算值：505.3；实测值：505.4。
实施例3.35.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
将(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.13(29mg,0.069mmol),丙酮(18μL,0.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(66mg,0.31mmol)于THF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过周末。反应使用饱和NaHCO3(aq)和甲醇稀释。混合物浓缩至干，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.35(19mg)，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.36(s,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),5.54(p,J＝5.9Hz,1H),4.00-3.90(m,5H),3.63-3.50(m,2H),3.43(t,J＝9.1Hz,1H),3.30–3.10(m,4H),3.10-2.94(m,2H),2.90-77(m,1H),2.44–2.19(m,2H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H35N6O2计算值：463.3；实测值：463.3。
实施例3.36.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
在小瓶中，加料于DMF(2.0mL)中的(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.13(32mg,0.076mmol),HATU(58mg,0.15mmol)和N-甲基吗啉(33μL,0.30mmol)。添加异丁酸(8.5μL,0.091mmol)，反应在室温搅拌18小时。反应在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.36(21mg)，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87–8.60(m,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),5.56(p,J＝6.1Hz,1H),4.02(s,3H),3.70-3.59(m,4H),3.43(t,J＝9.1Hz,1H),3.33–3.08(m,5H),3.01–2.77(m,2H),2.43–2.17(m,2H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H35N6O3计算值：491.3；实测值：491.2。
实施例3.37.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
向合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3A.13(40mg,0.062mmol)和三乙胺(247mg,0.248mmol)溶于DCM(5mL)。向该混合物中添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(13mg,0.062mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。溶液在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.37，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.24(s,1H),8.12–7.96(m,2H),7.73(s,1H),7.25–7.05(m,2H),6.46(t,J＝3.6Hz,1H),5.90–5.66(m,1H),4.21(s,3H),3.79(td,J＝15.0,3.6Hz,2H),3.72–3.50(m,9H),3.39(dd,J＝10.3,5.5Hz,1H),3.07–2.90(m,1H),2.69–2.38(m,2H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31F2N6O2计算值：485.2；实测值：485.2。
实施例3.38.制备(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
步骤1：向(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(60mg,0.14mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)哌嗪7.16(78mg,0.154mmol)于二烷(3mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(16mg)和KF(24mg)。然后混合物使用氩气吹扫，通过微波在140℃加热20分钟。反应使用50mL乙酸乙酯稀释，过滤以除去固体。除去溶剂后，残余物通过硅胶柱层析纯化，得到86mg的(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。LCMS[M+H]+：612.27。
步骤2：按照通用步骤3A描述的TFA-调节的脱保护方案，起始于(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(14mg,0.023mmol)，合成4.5mg的(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.38。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.436(s,1H),8.247(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.31(d,J＝6Hz,1H),5.82(s,1H),5.567(s,1H),4.73-4.6(m,4H),4.017(s,3H),3.63-3.5(m,4H),3.43(m,1H),3.347(t,J＝4Hz,4H),2.94(m,1H),2.538(m,4H),1.5(t,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H32N7O3计算值：478.3；实测值：478.2。
实施例3.39.制备(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
步骤1：按照对于中间体3.38描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.05(200mg,0.466mmol)和4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.14(283mg,0.51mmol)，制备141mg的4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS[M+H]+：656.27。
步骤2：按照通用步骤3A描述的TFA-调节的脱保护方案，起始于4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(141mg)，合成91mg的(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.39。LCMS[M+H]+：422.16。
实施例3.40.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
在0℃，向(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.39(50mg,0.119mmol)和TEA(0.12g)于DCM(2mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.02g,0.18mmol)。反应混合物升温至室温，搅拌2h.。然后反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤。干燥后，除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，得到36mg的(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.40。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.381(s,1H),8.261(s,1H),8.145(d,J＝8.4Hz,1H),7.286(d,J＝2.4Hz,1H),5.95(s,1H),5.734(m,1H),3.996(s,3H),3.799(t,J＝4.8Hz,2H),3.657(m,2H),3.585(t,J＝9.2Hz,1H),3.392(t,J＝9.2Hz,1H),3.279(m,2H),3.229(m,2H),2.93(m,1H),2.53(m,2H),2.141(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H30N7O3计算值：464.2；实测值：464.2。
实施例3.41.制备(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
按照对于中间体3.40描述的相同步骤，通过利用甲磺酸酐(25mg)代替乙酸酐，合成47.2mg的(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.41。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.474(s,1H),8.235(s,1H),8.143(d,J＝8.8Hz,1H),7.819(s,1H),7.325(d,J＝3.2Hz,1H),5.993(s,1H),5.78(m,1H),4.0(s,3H),3.587(t,J＝9.6Hz,1H),3.4-3.36(m,8H),3.12(m,1H),2.91(m,1H),2.833(s,3H),2.53(m,2H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H30N7O4S计算值：500.21；实测值：500.18。
实施例3.42.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
利用通用步骤3A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(400mg,～0.8mmol)和(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(319mg,1.04mmol)的混合物，制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.42，为TFA盐(215mg,0.48mmol)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.34(s,1H),8.17–7.97(m,2H),7.70(s,1H),7.26–7.03(m,2H),5.95–5.68(m,1H),3.98(dq,J＝11.1,5.8,5.1Hz,1H),3.70–3.57(m,1H),3.53(dd,J＝6.7,3.7Hz,4H),3.46–3.34(m,5H),3.10–2.93(m,1H),2.69–2.41(m,2H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H),1.42–1.24(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31N6O2计算值：447.3；实测值：447.2。
实施例3.43.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
在合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.42的三氟乙酸盐(50mg,0.063mmol)和3-氧杂环丁烷酮(13μL,0.22mmol)溶于THF(3mL)。向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(67mg,0.28mmol)，混合物在50℃加热45分钟。混合物倾倒至碳酸氢钠饱和水溶液，在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸)，分离得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.43，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.22(s,1H),8.16–7.92(m,2H),7.70(s,1H),7.25–7.02(m,2H),5.95–5.66(m,1H),4.95-4.8(m,4H),4.50(tt,J＝7.0,5.7Hz,1H),3.96–3.89(m,1H),3.70–3.51(m,4H),3.48–3.2(m,6H),3.10–2.91(m,1H),2.68–2.44(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),1.34–1.27(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H35N6O3计算值：503.3；实测值：503.2。
实施例3.44.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.42的三氟乙酸盐(120mg,0.214mmol)和三乙胺(130mg,1.27mmol)溶于DCM(5mL)。向该混合物中添加乙酸酐(26mg,0.25mmol)。混合物在室温搅拌30分钟。反应完成后，溶液在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.44，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(d,J＝0.9Hz,1H),8.17–7.85(m,2H),7.66(s,1H),7.19–6.93(m,2H),5.97–5.64(m,1H),3.96(p,J＝5.9Hz,1H),3.74(m,4H),3.62-3.59(m,1H),3.41(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),3.4-3.3(m,4H),3.02(d,J＝7.5Hz,1H),2.65–2.48(m,2H),2.16(s,3H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H),1.35–1.28(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H33N6O3计算值：489.3；实测值：489.2。
实施例3.45.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.42的三氟乙酸盐(50mg,0.089mmol)和三乙胺(45mg,0.54mmol)溶于DCM(5mL)。向该混合物在添加甲磺酸酐(19mg,0.11mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。反应完成后，溶液在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸)，得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.45，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),8.05–7.83(m,2H),7.56(s,1H),7.17–6.87(m,2H),5.88–5.56(m,1H),3.69(ddd,J＝11.1,6.7,4.5Hz,1H),3.59(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.37-3.252(m,8H),2.97(m,1H),2.87(s,3H),2.61–2.41(m,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H),1.20–0.92(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H33N6O4S计算值：525.2；实测值：525.2。
实施例3.46.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.42的三氟乙酸盐(25mg,0.044mmol)和三乙胺(27mg,0.27mmol)溶于DCM(1.5mL)。向该混合物中添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(11mg,0.051mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。溶液在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸)，分离得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.46，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,1H),8.15–7.98(m,2H),7.68(s,1H),7.19–7.05(m,2H),6.42(t,J＝3.6Hz,1H),5.94–5.67(m,1H),3.90(p,J＝5.6Hz,1H),3.80–3.48(m,8H),3.45-3.3(m.4H),3.14–2.82(m,1H),2.73–2.35(m,2H),1.53(d,J＝6.3Hz,3H),1.42–1.13(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H33F2N6O2计算值：511.3；实测值：511.2。
实施例3.47.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.42的三氟乙酸盐(25mg,0.046mmol)和三乙胺(27mg,0.27mmol)溶于DCM(1.5mL)。向该混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(12mg,0.053mmol)，混合物在室温搅拌24小时。混合物在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸)，得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.47，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.24(d,J＝0.9Hz,1H),8.18–7.95(m,2H),7.69(s,1H),7.28–7.04(m,2H),5.92–5.67(m,1H),4.07–3.85(m,1H),3.63(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),3.53–3.37(m,8H),3.11–2.89(m,4H),2.71–2.30(m,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),1.32(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H32F3N6O2计算值：529.3；实测值：529.3。
实施例3.48.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
利用通用步骤3A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(30mg,0.06mmol)和(4-吗啉代苯基)硼酸(15mg,0.072mmol)的混合物，制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.48(2.7mg)，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(s,1H),8.19–7.81(m,2H),7.62(s,1H),7.19–6.82(m,2H),5.95–5.68(m,1H),3.97–3.74(m,5H),3.63(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.41(dd,J＝10.1,5.9Hz,1H),3.24(dd,J＝5.9,3.8Hz,4H),3.06–2.86(m,1H),2.58(dd,J＝8.3,2.7Hz,2H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H),1.38–1.02(m,4H).
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H23N5O3计算值：448.2；实测值：448.2。
实施例3.49.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
步骤1：按照对于制备中间体3.38描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(61mg,0.12mmol)，和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)哌嗪7.16的混合物，合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(60mg)。LCMS[M+H]+：638.3。
步骤2：按照通过步骤3A描述的TFA-调节的脱保护方案，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(60mg,0.094mmol)，合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.49(35.3mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.364(s,1H),8.245(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.275(d,J＝2.8Hz,1H),5.94(s,1H),5.753(m,1H),4.699(t,J＝6.4Hz,2H),4.649(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(m,1H),3.566(m,4H),3.427(t,J＝6.8Hz,1H),3.316(m,4H),2.96(m,1H),2.532(m,4H),1.49(d,J＝6Hz,3H),1.252(m,1H),1.144(m,1H),1.087(m,1H),0.87(m,1H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H34N7O3计算值：504.27；实测值：504.23。
实施例3.50.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
按照对于中间体3.39和实施例3.40描述的方案，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮的混合物(2.70)(200mg)，合成(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.50(42mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.437(s,1H),8.226(s,1H),8.145(d,J＝8.4Hz,1H),7.874(s,1H),7.31(d,J＝3.2Hz,1H),5.946(s,1H),5.794(m,1H),3.801(m,2H),3.66(m,2H),3.59(m,2H),3.426(m,1H),3.293(m,2H),3.24(m,2H),3.12(m,1H),2.55(m,2H),2.142(s,3H),1.483(d,J＝6Hz,3H),1.309(m,1H),1.157(m,1H),1.089(m,1H),0.867(m,1H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H32N7O3计算值：490.26；实测值：490.22。
实施例3.50a.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
按照对于中间体3.39和实施例3.41描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(200mg)的混合物，合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.50a(36mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.367(d,J＝2.4Hz,1H),8.257(s,1H),8.162(d,J＝8.8Hz,1H),7.871(s,1H),7.282(d,d,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.997(s,1H),5.747(m,1H),3.7-3.55(m,3H),3.417(m,4H),3.372(m,4H),2.98(m,1H),2.833(s,3H),2.55(m,2H),1.49(d,J＝6Hz,3H),1.251(m,1H),1.137(m,1H),1.091(m,1H),0.87(m,1H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H32N7O4S计算值：526.2；实测值：526.2。
实施例3.51.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照通用步骤3A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(100mg,～0.2mmol)和4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.08(125mg,0.29mmol)的混合物，合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.51(100mg)，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.97(s,1H),7.86–7.55(m,3H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),5.95–5.57(m,1H),3.99(s,3H),3.89(p,J＝5.6Hz,1H),3.74–3.54(m,1H),3.46–3.32(m,9H),3.10–2.94(m,1H),2.64–2.54(m,2H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H),1.36–1.19(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H33N6O3计算值：477.3；实测值：477.2。
实施例3.52.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.51的三氟乙酸盐(80mg,0.085mmol)和三乙胺(52mg,0.51mmol)溶于DCM(4mL)。向该混合物中添加乙酸酐(10.5mg,0.1mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。反应完成后，溶液在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.52，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.00(s,1H),7.81–7.57(m,3H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),5.91–5.69(m,1H),4.00(s,3H),3.91(p,J＝5.6Hz,1H),3.80–3.73(m,4H),3.63(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.42(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),3.22–3.13(m,4H),3.09–2.92(m,1H),2.67–2.45(m,2H),2.15(s,3H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H),1.44–1.05(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H35N6O4计算值：519.3；实测值：519.2。
实施例3.53.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.51的三氟乙酸盐(18mg,0.025mmol)和3-氧杂环丁烷酮(5.2μL,0.089mmol)溶于THF(3mL)。向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(24mg,0.11mmol)，混合物在50℃加热45分钟。混合物倾倒至碳酸氢钠饱和水溶液，在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(5-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸)，得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.53，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.24(s,1H),7.85–7.55(m,3H),7.09(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),5.96–5.65(m,1H),4.9-4.7(m,4H),4.51(tt,J＝7.3,5.6Hz,1H),3.99-3.85(m,4H),3.64(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),3.45-3.25(m,9H),3.14–2.96(m,1H),2.77–2.41(m,2H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H),1.36-1.29(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H37N6O4计算值：533.3；实测值：533.2。
实施例3.54.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向合适大小的小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.51的三氟乙酸盐(18mg,0.025mmol)和三乙胺(15.5mg,0.15mmol)溶于DCM(1.5mL)。向该混合物添加甲磺酸酐(5.3mg,0.03mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。反应完成后，溶液在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-65％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸)，得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.54，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.25(s,1H),7.85–7.56(m,3H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),5.94–5.71(m,1H),3.99(s,4H),3.64(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),3.48–3.37(m,5H),3.25(dd,J＝6.1,3.6Hz,4H),3.11–2.97(m,1H),2.90(s,3H),2.67–2.48(m,2H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H),1.35–1.29(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H35N6O5S计算值：555.2；实测值：555.2。
实施例3.55.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(1,1-二氧化硫吗啉代)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮.
按照通用步骤3A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(42mg,～0.084mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硫吗啉1,1-二氧化物(49mg,0.1mmol)的混合物，合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(1,1-二氧化硫吗啉代)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.55(8mg)，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.88(s,1H),8.14–7.90(m,2H),7.64(s,1H),7.30–6.93(m,2H),5.82(p,J＝6.0Hz,1H),3.96(dd,J＝7.3,3.4Hz,4H),3.92–3.78(m,1H),3.63(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.41(dd,J＝10.1,5.9Hz,1H),3.15(t,J＝5.2Hz,4H),3.02(dt,J＝8.5,3.4Hz,1H),2.72–2.37(m,2H),1.53(d,J＝6.3Hz,3H),1.3–1.26(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H30N5O4S计算值：496.2；实测值：496.2。
实施例3.56.制备4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)吗啉-3-酮。
按照通用步骤3A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(50mg,～0.1mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉-3-酮(36mg,0.12mmol)的混合物，合成4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)吗啉-3-酮3.56(9.5mg)，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.29–8.91(m,1H),8.27–8.04(m,2H),7.80(s,1H),7.63–7.37(m,2H),5.98–5.63(m,1H),4.31(s,1H),4.18–4.04(m,2H),4.04–3.91(m,2H),3.91–3.74(m,2H),3.63(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.41(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),3.02(ddt,J＝14.3,8.7,4.3Hz,1H),2.73–2.34(m,2H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H),1.41–1.14(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H28N5O4计算值：462.2；实测值：462.1。
实施例3.57.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照通用步骤3A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(50mg,～0.1mmol)和(4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基)硼酸(22.4mg,0.125mmol)的混合物，合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.57(14mg)，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.05(s,1H),8.33–8.07(m,2H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.00–5.60(m,1H),3.92(p,J＝5.6Hz,1H),3.75–3.56(m,2H),3.41(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),3.34(s,6H),3.09–2.92(m,1H),2.63(s,3H),2.62–2.48(m,1H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H),1.36–1.17(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H30N5O2计算值：420.2；实测值：420.2。
实施例3.59.(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
步骤1：向(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮2.74(305mg,0.612mmol)于二烷(5mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(249mg,0.980mmol),乙酸钾(180mg,1.84mmol),Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(25mg,0.031mmol)。得到的混合物在80℃搅拌16小时。浓缩，接着快速层析，利用0％-20％MeOH的乙酸乙酯溶液洗脱，得到(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H41BN3O5计算值：546.3；实测值：546.3。
步骤2：向(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(178mg,0.326mmol),4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.13(156mg,0.457mmol),Cs2CO3(318mg,0.98mmol)和PEPPSI-IPr(22mg,0.03mmol)的混合物中添加DME和水(2.5：1.2,3.7mL)，反应混合物加热至100℃，持续2小时。混合物然后浓缩，通过快速层析纯化(0％-20％MeOH/乙酸乙酯)，得到4-(6-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C39H49N6O5计算值：681.4；实测值：681.3。
步骤3：4-(6-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(129mg,0.189mmol)使用TFA(3mL)在60℃处理14小时。反应混合物然后浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.58，为TFA盐，其直接使用而不用纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31N6O2计算值：447.3；实测值：447.2.
步骤4：向(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮的TFA盐(45mg,0.1mmol)于DCM(1mL)和TEA(0.07mL,0.5mmol)中添加乙酸酐(0.014mL,0.15mmol)。反应在室温搅拌2小时。混合物然后浓缩，通过制备型-HPLC纯化(MeCN：水的梯度；TFA调节)，得到(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.59，为TFA盐。然后将该盐使用MP碳酸酯树脂处理转化为游离碱。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(m,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.57(d,J＝12.0Hz,2H),7.41-7.39(m,1H),4.80-4.77(m,1H),3.68-3.66(m,1H)；3.59(m,4H),3.41-3.34(m,1H),3.19(m,4H),3.08(m,1H),2.81–2.79(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.04(s,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.09-0.98(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H33N6O3计算值：489.3；实测值：489.3。
实施例3.60.(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
向(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.58的TFA盐(45mg,0.1mmol)于DCM(1mL)和TEA(0.07mL,0.5mmol)中添加甲磺酸酐(26mg,0.15mmol)，混合物在室温搅拌1小时。混合物然后浓缩，通过制备型HPLC纯化(MeCN：水的梯度；TFA调节)，得到(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.60，为TFA盐。然后将该盐使用MP碳酸酯树脂处理转化为游离碱。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(m,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.53(d,J＝13.6Hz,2H),7.44-7.41(m,1H),4.82-4.77(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.36-3.34(m,4H),3.29-3.15(m,6H),2.92(s,3H),2.81–2.79(m,1H),2.37-2.05(m,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.10-1.01(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H33N6O4S计算值：525.2；实测值：525.2。
实施例3.62.制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将中间体2.75(120mg,0.33mmol),(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(180mg,0.59mmol),K3PO4(240mg,1.1mmol)和双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(12mg,0.017mmol)溶于1,4-二烷(5.3mL)和水(0.53mL)。搅拌的反应混合物加热至100℃，持续2小时，然后冷却，分配于EtOAc,水和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–25％MeOH的DCM溶液)，得到4-(4-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H40N5O4计算值：546.3；实测值：546.1。
步骤2：将4-(4-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(167mg,0.306mmol)溶于TFA(3.5mL)。搅拌2小时后，反应混合物浓缩，得到粗产物(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.61)的TFA盐，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H32N5O2计算值：446.3；实测值：446.1。
步骤3：将(3.61)的TFA盐(0.15mmol)溶于THF(3mL)，添加iPr2NEt(27μL,0.16mmol)，接着添加氧杂环丁烷-3-酮(50μL,0.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(145mg,0.68mmol)。反应混合物在50℃搅拌6小时，使用盐水，5％(w/v)N2水溶液和EtOAc稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–25％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.62)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(s,1H),7.54–7.47(m,3H),7.02–6.96(m,2H),6.87(s,1H),6.29(s,1H),4.75–4.63(m,5H),3.65–3.51(m,3H),3.38(dd,J＝9.6,6.7Hz,1H),3.31–3.24(m,4H),2.96–2.84(m,1H),2.58–2.43(m,6H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.15–1.01(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H36N5O3计算值：502.3；实测值：502.1。
实施例3.64.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.64(192mg,0.581mmol),(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(355mg,1.16mmol),K3PO4(400mg,1.9mmol)和双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(21mg,0.029mmol)溶于1,4-二烷(10mL)和水(1mL)。搅拌的反应混合物加热至100℃，持续1.5小时，然后冷却，分配于EtOAc(30mL),水和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–12.5％MeOH的DCM溶液)，得到4-(4-(3-(二氟甲基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H35F2N6O4计算值：557.3；实测值：557.1。
步骤2：将4-(4-(3-(二氟甲基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(313mg,0.562mmol)溶于TFA(10mL)。搅拌1.5小时后，反应混合物浓缩，得到粗产物(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.63)的TFA盐，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H27F2N6O2计算值：457.2；实测值：457.2。
步骤3：将3.63的TFA盐(0.06mmol)溶于DCM(1mL)，添加三乙胺(60μL,0.43mmol)，接着添加乙酸酐(6.8μL,0.072mmol)。反应混合物搅拌3小时，使用EtOAc,水和盐水稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.64)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.97–7.91(m,2H),7.72(s,1H),7.61(t,J＝61.1Hz,1H),7.04–6.97(m,2H),6.06(s,1H),5.81–5.65(m,1H),3.83–3.77(m,2H),3.68–3.62(m,2H),3.62–3.53(m,1H),3.37(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),3.31–3.20(m,4H),3.01–2.88(m,1H),2.56(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),2.45(dd,J＝17.2,7.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29F2N6O3计算值：499.2；实测值：499.3。
实施例3.65.制备(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将粗产物(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.63(0.06mmol)的TFA盐悬浮于DCM(1mL)，添加Et3N(60μL,0.43mmol)，接着添加甲磺酸酐(10.5mg,0.06mmol)。得到的混合物搅拌3小时，分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.65)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.98–7.91(m,2H),7.73(s,1H),7.62(t,J＝61.1Hz,1H),7.05–6.97(m,2H),6.00(s,1H),5.77–5.69(m,1H),3.58(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),3.45–3.33(m,9H),3.01–2.88(m,1H),2.84(s,3H),2.56(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),2.45(dd,J＝17.2,7.4Hz,1H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H29F2N6O4S计算值：535.2；实测值：535.1。
实施例3.66.制备(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将粗产物(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.63)(0.06mmol)的TFA盐溶于THF(1.05mL)，添加iPr2NEt(11μL,0.063mmol)，接着添加氧杂环丁烷-3-酮(15μL,0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(57mg,0.27mmol)。反应混合物在50-55℃搅拌3小时，使用水，5％(w/v)N2水溶液，和EtOAc稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–25％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.66)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.95–7.89(m,2H),7.72(s,1H),7.61(t,J＝61.1Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),5.96(s,1H),5.79–5.66(m,1H),4.77–4.61(m,4H),3.66–3.50(m,2H),3.43–3.27(m,5H),3.05–2.84(m,1H),2.62–2.50(m,5H),2.45(dd,J＝17.2,7.4Hz,1H),1.49(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H31F2N6O3计算值：513.2；实测值：512.9。
实施例3.67.制备(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.64(102mg,0.308mmol),4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.08(160mg,0.38mmol),K3PO4(191mg,0.9mmol)和双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(7.2mg,0.01mmol)溶于1,4-二烷(4.4mL)和水(0.44mL)。搅拌的反应混合物加热至100℃，持续1.5小时，然后冷却，分配于EtOAc,水和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到4-(4-(3-(二氟甲基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H37F2N6O5计算值：587.3；实测值：587.2。
步骤2：将4-(4-(3-(二氟甲基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(158mg,0.269mmol)溶于TFA(5mL)。搅拌1小时后，溶液浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.67)的TFA盐，其直接使用而不用进一步纯化。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.72(宽峰s,2H),8.00(t,J＝59.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.74–7.64(m,2H),7.54(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),5.58–5.45(m,1H),3.91(s,3H),3.42–3.31(m,1H),3.31–3.11(m,9H),2.92–2.78(m,1H),2.37–2.22(m,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H29F2N6O3计算值：487.2；实测值：487。
实施例3.68.制备(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将粗产物(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.67(0.054mmol)的TFA盐悬浮于DCM(1mL)，添加Et3N(60μL,0.43mmol)，接着添加甲磺酸酐(10mg,0.06mmol)。得到的混合物搅拌1.5小时，分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc(4x1.5mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.68)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),7.76(s,1H),7.62(t,J＝61.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.08–6.99(m,1H),5.92(s,1H),5.74–5.66(m,1H),3.98(s,3H),3.63–3.55(m,1H),3.51–3.41(m,4H),3.37(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.30–3.17(m,4H),3.03–2.89(m,1H),2.84(s,3H),2.57(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),2.46(dd,J＝17.2,7.3Hz,1H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H).
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31F2N6O5S计算值：565.2；实测值：565.1。
实施例3.69.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将粗产物(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.67(0.064mmol)的TFA盐溶于DCM(1mL)，添加三乙胺(70μL,0.5mmol)，接着添加乙酸酐(7.5μL,0.079mmol)。反应混合物搅拌1.5小时，使用EtOAc,水和盐水稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.69)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.77(s,1H),7.62(t,J＝61.1Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.24-6.9(宽峰,1H),5.75–5.66(m,1H),5.50(s,1H),4.00(s,3H),3.97–3.64(m,4H),3.64–3.55(m,1H),3.38(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),3.33–3.06(m,4H),3.04–2.90(m,1H),2.58(dd,J＝17.2,9.4Hz,1H),2.46(dd,J＝17.2,7.3Hz,1H),2.16(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H31F2N6O4计算值：529.2；实测值：528.8。
实施例3.70.制备(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将粗产物(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮3.67(0.064mmol)的TFA盐溶于THF(1mL)，添加iPr2NEt(12μL,0.07mmol)，接着添加氧杂环丁烷-3-酮(18μL,0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(61mg,0.29mmol)。反应混合物在50-55℃搅拌18小时，使用水，5％(w/v)N2水溶液，和EtOAc稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(3.70)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),7.75(s,1H),7.62(t,J＝61.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),5.88(s,1H),5.76–5.65(m,1H),4.76–4.63(m,4H),3.96(s,3H),3.66–3.53(m,2H),3.37(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.30–3.13(m,4H),3.02–2.89(m,1H),2.67–2.51(m,5H),2.46(dd,J＝17.2,7.3Hz,1H),1.51(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H33F2N6O4计算值：543.2；实测值：543.4。
实施例3.71.制备2-(3-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
步骤1：在Ar下，将(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.76(40mg,0.097mmol),2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸叔丁基酯7.03(65mg,0.19mmol),双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1.4mg,0.002mmol)，和K3PO4(71mg,0.34mmol)溶于1,4-二烷(1.6mL)和水(0.16mL)。搅拌的反应混合物加热至100℃，持续2.5小时，然后冷却，使用EtOAc,水，和盐水稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到的主要产物在下一步骤中直接使用。
步骤2：将由上面得到的产物溶于DCM(2mL)和TFA(2mL)。反应混合物在室温搅拌4小时，然后真空下浓缩。得到的残余物从水：乙腈混合物中冻干，得到2-(3-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(3.71)，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.27(s,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(d,J＝1.1Hz,1H),7.66(s,1H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),5.06–4.96(m,1H),4.07–3.96(m,1H),3.63(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),3.38(dd,J＝10.1,6.2Hz,1H),3.08–2.93(m,1H),2.61(dd,J＝17.3,9.5Hz,1H),2.50(dd,J＝17.3,7.4Hz,1H),1.90(s,6H),1.47(d,J＝6.0Hz,3H),1.39–1.24(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H28N5O4计算值：438.21；实测值：438.31。
实施例3.72.制备6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮：
按照通用步骤3A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(混合物＝2.70)(54mg)和6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮7.61(40mg)的混合物，合成6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮3.72(20mg)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.61(m,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(s,1H),6.15(s,1H),5.78(t,J＝5.9Hz,1H),3.81(t,J＝6.2Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.50-3.38(m,2H),3.22(dd,J＝9.6,6.7Hz,1H),2.95(m,1H),2.55(dd,J＝20.7,8.1Hz,2H),2.02(m,1H),1.52(d,J＝6Hz,3H),1.32-0.82(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H26N5O3计算值：444.2；实测值：444.2。
实施例3.74.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基二氢吲哚-2-酮：
步骤1：按照通用步骤3A中描述的交叉偶联方案，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(2.70)(103mg)和3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(71mg)的混合物，合成83mg的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮3.73。LCMS[M+H]+：580.29。
步骤2：在室温，向6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(185mg,0.32mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1MNaHMDS的THF溶液(0.4mL)，30分钟后，添加MeI(50mg,0.35mmol)。搅拌2小时后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤。干燥后，除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，得到174mg的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基二氢吲哚-2-酮。LCMS[M+H]+：594.24。
步骤3：按照通用步骤A中描述的TFA-调节的脱保护方案，起始于6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基二氢吲哚-2-酮(174mg)，合成90mg的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基二氢吲哚-2-酮(3.74)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.905(s,1H),7.72(s,1H),7.7(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.27(d.J＝8.4Hz,1H),5.97(s,1H),5.76(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.42(m,1H),3.3(s,3H),2.97(m,1H),2.56(m,2H),1.52(d,J＝6Hz,3H),1.4(s,6H),1.18-0.96(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N5O3计算值：460.23；实测值：460.16。
实施例3.75.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮：
按照对于实施例3.74描述的步骤2和3的方法，起始于6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮3.73(25mg)和2-溴-1,1-二氟乙烷，合成9.3mg的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮3.75。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.7(s,1H),7.66(s,1H),7.29(d.J＝8.4Hz,1H),5.97(m,1H),5.76(m,1H),4.17(m,2H),3.65-3.57(m,2H),3.42(m,1H),2.97(m,1H),2.56(m,2H),1.52(d,J＝6Hz,3H),1.44(s,6H),1.18-0.96(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H30F2N5O3计算值：510.23；实测值：510.19。
实施例3.76.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮：
按照对于实施例3.74描述的步骤2和3的方法，起始于6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮3.73(72mg)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐，合成6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮3.76(17mg)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.26(d.J＝8Hz,1H),6.1(m,1H),5.8(m,1H),3.95(m,2H),3.6(m,2H),3.4(m,1H),2.9(m,1H),2.67(m,2H),2.54(m,2H),2.38(s,6H),1.52(d,J＝6Hz,3H),1.39(s,6H),1.25-0.86(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H37N6O3计算值：517.3；实测值：517.2。
实施例3.77.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-(3-羟基丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮：
按照对于实施例3.74描述的步骤2和3的方法，起始于6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮3.73(41mg)和3-溴丙烷-1-醇，合成5mg的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-(3-羟基丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮3.77。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(s,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.29(d.J＝8.4Hz,1H),5.77(m,1H),5.68(m,1H),3.98(t,J＝6.2Hz,2H),3.65-3.57(m,2H),3.42(m,1H),2.97(m,1H),2.57(m,2H),1.93(t,J＝6.2Hz,2H),1.52(d,J＝6Hz,3H),1.43(s,6H),1.36(m,2H),1.18-0.96(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H34N5O4计算值：504.26；实测值：504.23。
实施例3.78.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮：
按照通用步骤3A描述的方案，起始于2-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯7.33(111mg)，和(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.71(118mg)的混合物，合成32mg的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮3.78。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(s,1H),7.66(s,1H),7.65(s,1H),7.64(s,1H),7.5(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),6.16(s,1H),5.73(m,1H),3.65-3.5(m,6H),3.49-3.35(m,4H),3.35(m,1H),2.99(m,1H),2.56(m,2H),1.9(d,J＝6Hz,3H),1.44-1.1(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H31N6O3计算值：487.2；实测值：487.2。
实施例3.79.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧杂环丁烷-3-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮
向6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮3.78(TFA盐)(28mg)于DCM(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加氧杂环丁烷-3-酮(4.98mg,0.069mmol)和TEA(1mL)(以中和TFA)。混合物搅拌45分钟，然后接着添加Na(CN)BH3(5.1mg,0.081mmol)。反应混合物搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化(MeCN：水的梯度,TFA调节)，得到6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧杂环丁烷-3-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(3.79)，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.29(m,1H),5.87-5.74(m,1H),5.00-4.85(m,4H),4.18-3.37(m,11H),3.09-2.96(m,1H),2.70-2.04(m,5H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),1.36-1.16(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H35N6O4计算值：543.26；实测值：543.22。
实施例3.80.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮
向6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮3.78(94mg,0.19mmol)的DMF溶液中添加TEA(117mg,1.1mmol)，然后接着添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(45mg,0.19mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，LC-MS表明反应完全。反应混合物过滤，通过制备型HPLC纯化(MeCN：水的梯度,TFA调节)，得到6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮3.80，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),7.72–7.66(m,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.72(p,J＝6.1Hz,1H),3.79(p,J＝5.6Hz,1H),3.63(q,J＝9.5Hz,2H),3.54(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.51–3.38(m,2H),3.36–3.24(m,1H),3.20–3.10(m,2H),2.99–2.86(m,1H),2.61–2.39(m,2H),1.98(q,J＝4.8Hz,4H),1.44(d,J＝6.2Hz,3H),1.28–1.11(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H34N6O4计算值：569.24；实测值：569.21。
实施例3.81.制备1'-乙酰基-6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮
向6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮3.78(0.1g,0.21mmol)的DMF溶液中添加TEA(0.062g,0.62mmol)，接着添加乙酰氯(0.019g,0.25mmol)。反应混合物在室温搅拌20分钟，LCMS表明反应完全。反应混合物通过制备型HPLC纯化(MeCN：水梯度,TFA调节)，得到6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮3.81，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(d,J＝3.7Hz,1H),7.68(dt,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,6.0Hz,1H),5.72(p,J＝6.1Hz,1H),4.11-3.89(m,2H),3.89-3.68(m,4H),3.54(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.31(dd,J＝10.1,5.9Hz,1H),2.99-2.87(m,2H),2.58-2.41(m,2H),2.18(s,1H),2.10(s,2H),1.92-1.69(m,4H),1.44(d,J＝6.2Hz,3H),1.18(m,J＝8.8,6.2,3.9Hz,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H34N6O4计算值：529.25；实测值：529.21。
制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(甲磺酰基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮
向6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.094g,0.193mmol)的DMF溶液中添加TEA(0.119g,1mmol)，然后接着添加甲磺酰氯(0.022g,0.193mmol)。反应在0℃搅拌10分钟；LC-MS表明反应完全。添加TFA，粗产物通过HPLC纯化。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(s,1H),8.55-8.33(m,1H),7.78(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),5.89-5.72(m,1H),4.27-3.99(m,1H),4.00-3.82(m,1H),3.80-3.53(m,6H),2.95(s,4H),2.72-2.44(m,3H),2.16-1.85(m,3H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H),1.44(d,J＝6.2Hz,2H),1.37-1.10(m,9H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N5O3计算值：565.66；实测值：565.22。
(R)-4-((R)-1-((6-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：向2-溴吡啶-4-醇(0.4g,2mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(0.99g,3mmol)于二烷/H2O(3ml/1.5ml)中的溶液添加PEPSI-IPr催化剂(0.078g,0.115mmol)，接着添加Cs2CO3(1.65g,5mmol)。反应混合物在90℃搅拌30分钟。反应混合物使用EtOAc稀释，使用HCl(1N)洗涤。分离两相，水相使用EtOAc(3X)萃取。有机相合并，在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱纯化。得到2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-醇(0.61g,91.1％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N5O3计算值：292.42；实测值：292.11。
步骤2：向2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-醇(0.67g,2mmol)的DCM溶液中添加TEA(0.69g,7mmol)，混合物在0℃搅拌，缓慢添加(Tf)2O(0.843g,3mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌1小时。在真空下除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，得到三氟甲磺酸2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基酯(0.56g,58％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N5O3计算值：424.48；实测值：424.05。
步骤3：向三氟甲磺酸2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基酯(0.14g,0.3mmol)的二烷溶液中添加dppf(0.0184g,0.033mmol),Pd(dppf)2Cl2(0.013g,0.017mmol),双(频哪醇)二硼(0.125g,0.496mmol)和KOAc(0.064g,0.66mmol)。得到的混合物在90℃搅拌90分钟。LC-MS表明完全转化。反应混合物通过硅藻土过滤，使用EtOAc洗涤，除去溶剂，残余物溶于DME，直接用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N5O3计算值：320.24；实测值：320.22。
步骤4：向(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(0.12g,0.33mmol)和(2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)硼酸(0.105g,0.33mmol)于二烷/H2O(3ml/1.5ml)中的溶液添加PEPSI-IPr催化剂(0.011g,0.016mmol)，接着添加Cs2CO3(0.21g,0.66mmol)。反应混合物在90℃搅拌60分钟。反应混合物在真空下浓缩。残余物直接用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N5O3计算值：560.73；实测值：560.31。
步骤5：将粗产物(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮使用TFA在室温处理30分钟。LC-MS表明反应完全。反应混合物分离并通过HPLC纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.89-8.84(m,1H),8.63(d,J＝6.4Hz,1H),8.54(s,2H),8.51(dd,J＝6.5,1.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),5.85(t,J＝5.9Hz,1H),3.93-3.76(m,1H),3.65(d,J＝1.0Hz,8H),3.43(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),3.04(q,J＝7.1Hz,1H),2.76-2.44(m,2H),1.56(dd,J＝6.3,1.0Hz,3H),1.24(tq,J＝6.5,3.0Hz,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N5O3计算值：430.47；实测值：430.21。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
按照通用步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(25mg)和4-(1-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基)吗啉(24mg)，合成20mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
LCMS[M+H]+：531.41。
1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ8.77(s,1H),8.75(s,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.79(s,1H),5.18(m.1H),4.22(m,1H),4.18(m,6H),4.02(m,6H),3.77(m,1H),3.22(m,2H),3.08(m,1H),2.69(m,2H),2.43(m,2H),2.19(m,2H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H),1.2(m,4H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
按照通用步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(25mg)和2-溴-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶(22mg)，合成25mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
LCMS[M+H]+：502.45。
1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ8.77(s,1H),8.82(d,J＝2.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),6.64(d,d,J＝2.8Hz,J＝9.6Hz,1H),6.54(s,1H),5.24(m.1H),4.81(m,2H),4.51(m,2H),3.95(m,1H),3.85(m,1H),3.69(m,1H),3.44(m,2H),3.06(m,2H),2.95(m,2H),2.8(m,1H),2.62(m,2H),2.01(m,1H),1.84(m,2H),1.46(d,J＝6.2Hz,3H),1.3-1.05(m,4H)。
制备(4R)-4-((1R)-1-((5-(5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-2-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(50mg)和3-(6-溴吡啶-3-基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(34mg)，合成34mg的(4R)-4-((1R)-1-((5-(5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-2-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
LCMS[M+H]+：460.27。
1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ8.83(d,J＝3.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.63(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),6.39(s,1H),5.26(s,1H),4.86(d,J＝6.4Hz,2H),3.87-3.76(m,3H),3.72-3.64(m,3H),3.48-3.37(m,2H),2.95(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.01(d,J＝9.1Hz,1H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H),1.35-1.24(m,4H)。
制备1,4,4-三甲基-7-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(63mg),和1,4,4-三甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮(67mg)，合成55mg的1,4,4-三甲基-7-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮。
LCMS[M+H]+：450.29。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(s,1H),5.74(m,1H),5.59(s,1H),4.1(s,3H),3.69-3.55(m,2H),3.51(s,3H),3.42(m,1H),2.61-2.51(m,2H),1.72(s,6H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
制备4,4-二甲基-7-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮
按照通用步骤A，起始于(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(41mg)，和4,4-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮(46mg)，合成35mg的4,4-二甲基-7-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮。
LCMS[M+H]+：436.41。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),7.78(m,2H),7.59(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.6(m,1H),6.24(m,1H),5.7(m,1H),4.1(s,3H),3.81(m,1H),3.55(m,1H),3.33(m,1H),2.49(m,2H),1.63(s,6H),1.44(d,J＝6Hz,3H)。
制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮：在微波反应瓶中，加料于二烷(1ml)和2NN2(1ml)中的(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(50.0mg,0.14mmol),6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(141.9mg,0.55mmol)，和Pd(PPh3)4(11.1mg,0.010mmol)的混合物。混合物超声15秒，使用氮气脱气30秒。然后将其置于微波反应器中在135℃加热15分钟。反应混合物直接负载至预先装柱的硅胶柱上，通过快速层析纯化(100％二氯甲烷至25％MeOH的二氯甲烷溶液)。收集各个级分，浓缩，通过反相层析进一步纯化。收集各个级分，使用sat.NaHCO3中和，使用EtOAc萃取。合并的有机层使用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到17mg(30％)的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.42(s,1H),8.29(s,1H),7.70(s,1H),7.64(m,3H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(m,1H),3.72(m,1H),3.45(m,3H),3.24(m,1H),2.86(m,1H),2.48(m,2H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.11(m,4H)。MS(ESI+)m/z418.1(M+H)。
制备6-溴-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮：在25-mL圆底单颈烧瓶中，加料6-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(500mg,2.07mmol)于DMF(5mL)。混合物冷却至0℃，接着添加NaH(60％,99.55mg,2.49mmol)。反应混合物在0℃搅拌20分钟。在0℃向其中添加MeI(0.39ml,6.22mmol)。然后将其缓慢升温至室温，搅拌3小时。反应混合物使用sat.NH4Cl(5mL)终止，有机层使用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有机层使用水(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速层析纯化(100％己烷至100％EtOAc)，得到455mg(86％)的6-溴-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮。
制备1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮：通过先前对于合成实施例7.17所述制备，但是利用6-溴-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(130mg,0.51mmol)作为起始原料，得到1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(125mg,ca.90％纯度)，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮所述制备，但是利用1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮作为起始原料，得到27.2mg(43％)的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.99(m,2H),7.58(s,1H),5.60(m,1H),3.72(m,1H),3.42(m,1H),3.26(m,4H),2.86(m,1H),2.48(m,2H),1.31(s,6H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.11(m,4H)。MS(ESI+)m/z461.1(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：在10ml微波反应器中，加料于DME(1ml)和2NN2(1ml)中的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(150.0mg,0.36mmol),6-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪(172.5mg,0.8mmol)，和Pd(PPh3)4(21.1mg,0.02mmol)。混合物超声，脱气1分钟，置于微波反应器中，在135℃加热15分钟。然后将其直接负载至预先装柱的硅胶柱上，利用快速层析纯化(100％二氯甲烷至25％MeOH的二氯甲烷溶液)。收集各个级分，浓缩，通过反相快速层析进一步纯化。收集各个级分，使用sat.NaHCO3中和，使用EtOAc萃取。合并的有机层使用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到52.7mg(34％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.06(s,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.39(m,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),4.76(m,1H),4.13(m,2H),3.67(m,1H),3.42(m,3H),3.19(m,1H),2.82(m,1H),2.36(m,2H),1.31(d,J＝5.8Hz,3H),1.05(m,4H)。MS(ESI+)m/z420.2(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪作为起始原料，得到27.9mg(18％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.06(s,1H),7.59(s,1H),7.24(m,1H),6.78(m,4H),5.80(s,1H),4.79(m,1H),4.13(m,2H),3.69(m,1H),3.39(m,1H),3.31(m,1H),3.25(m,2H),2.82(m,1H),2.32(m,2H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.11(m,4H)。MS(ESI+)m/z419.2(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用3-溴-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪作为起始原料，得到52.7mg(61％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.12(s,1H),8.04(d,J＝9.9Hz,1H),7.80(d,J＝1.1Hz,1H),7.62(m,2H),7.35(d,J＝9.9Hz,1H),4.81(m,1H),4.52(m,4H),3.69(m,5H),3.41(m,2H),3.20(m,1H),2.54(m,1H),2.37(m,6H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H),1.09(m,4H)。MS(ESI+)m/z504.3(M+H)。
制备3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚：通过如先前对于合成实施例7.17所述制备，但是利用6-溴-3,3-二甲基二氢吲哚(450.0mg,1.99mmol)作为起始原料，得到330.0mg(61％)的3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3,3-二甲基二氢吲哚-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮所述制备，但是利用3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚作为起始原料，得到22.0mg(19％)的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3,3-二甲基二氢吲哚-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.24(s,1H),7.56(s,2H),7.25(dd,J＝7.7Hz,J＝1.4Hz,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),5.53(m,2H),3.68(m,1H),3.41(m,1H),3.20(m,3H),2.82(m,1H),2.33(m,2H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),1.23(s,6H),1.18(m,5H)。MS(ESI+)m/z432.2(M+H)。
制备4-(4-溴苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶：在圆底单颈100-mL烧瓶中，加料于THF(15mL)中的4-(4-溴苯基)哌啶(500.0mg,2.08mmol),N,N-二异丙基乙基胺(0.36mL,2.08mmol),3-氧杂环丁烷酮(0.27mL,4.16mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(1544.5mg,7.3mmol)。混合物在室温搅拌16小时。然后其使用水终止，有机层使用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有机层使用水(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速层析纯化(100％己烷至100％EtOAc)，得到350.0mg(57％)的4-(4-溴苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶。
制备1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶：通过如先前对于合成实施例7.17所述制备，但是利用4-(4-溴苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶作为起始原料，得到110.0mg(24％)的1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：在圆底100-mL单颈烧瓶(配有回流冷凝管)加料于DME(3mL)和2NN2(2mL)中的(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(85.0mg,0.23mmol),1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶(103.9mg,0.30mmol)和四(三苯基膦)钯(10.3mg,0.010mmol)的混合物。反应混合物超声30秒，使用氮气脱气30秒，在100℃加热3小时。然后，将其冷却至室温，使用水终止，有机层使用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有机层使用水(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速层析纯化(100％二氯甲烷至25％MeOH于二氯甲烷)，得到55.9mg(48％)的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.28(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.34(s,1H),5.57(m,1H),4.50(m,4H),3.71(m,1H),3.42(m,2H),3.21(m,1H),2.82(m,3H),2.51(m,1H),2.32(m,2H),1.79(m,6H),1.41(d,J＝6.3Hz,3H),1.18(m,4H)。MS(ESI+)m/z502.2(M+H)。
制备3-(4-溴苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯：在48mL密封试管中，加料于甲苯(36ml)中的1-溴-4-碘苯(1498.3mg,5.30mmol),3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(1000.0mg,5.04mmol),Pd2(dba)3(138.6mg,0.15mmol),XantPhos(262.7mg,0.45mmol)和叔丁醇钠(1454.2mg,15.13mmol)。反应混合物在60℃搅拌3小时。然后将其冷却至室温。然后其使用水终止，有机层使用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层使用水(2x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速层析纯化(100％己烷至100％EtOAc)，得到500.0mg(28％)的3-(4-溴苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯。
制备3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯：通过如先前对于合成实施例7.17所述制备，但是利用3-(4-溴苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯作为起始原料，得到566.6mg(53％)的3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯。
制备3-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(289.4mg,0.72mmol)，和Pd(PPh3)4(34.8mg,0.030mmol)于DME(3mL)和2NN2(2mL)。反应混合物超声30秒，使用氮气脱气30秒，在100℃加热1小时。然后将其冷却至室温，直接负载至预先装柱的硅胶柱上，通过快速层析纯化(100％二氯甲烷至25％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到200.0mg(59％)的3-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯。
制备(4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：在圆底100-mL单颈烧瓶中加料于二氯甲烷(1mL)中的3-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(200.0mg,0.27mmol)。向其中添加三氟乙酸(3.1ml,40.81mmol)。混合物在室温搅拌3小时。然后，将其使用sat.NaHCO3中和，有机层使用二氯甲烷(3x5mL)萃取。合并的有机层使用水(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速层析纯化(100％二氯甲烷至25％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到124.8mg(71％)的(4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.22(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),6.78(d,J＝9.1Hz,2H),5.57(m,1H),3.57(m,8H),2.84(m,2H),2.57(m,1H),2.39(m,3H),1.53(m,1H),1.41(d,J＝6.3Hz,3H),1.18(m,4H)。MS(ESI+)m/z459.1(M+H)。
制备(4R)-4-((1R)-1-((3-环丙基-6-(4-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过如先前对于合成4-(4-溴苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶所示制备，但是利用(4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮作为起始原料，得到10.1mg(11％)的(4R)-4-((1R)-1-((3-环丙基-6-(4-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.22(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),5.57(m,1H),4.57(m,2H),4.27(m,2H),3.78(m,4H),3.42(m,1H),3.22(m,2H),2.84(m,1H),2.34(m,3H),1.53(m,1H),1.41(d,J＝6.3Hz,3H),1.18(m,7H)。MS(ESI+)m/z515.1(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,3-二甲基二氢吲哚-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：在微波反应小瓶中加料(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(150.0mg,0.36mmol),6-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪(172.5mg,0.80mmol)，和Pd(PPh3)4(21.1mg,0.020mmol)于DME(1ml)和2NN2(1ml)。反应混合物超声30秒，使用氮气脱气1分钟，置于微波反应器中，在135℃加热15分钟。然后将其直接负载至预先装柱的硅胶柱，利用快速层析纯化(100％二氯甲烷至25％MeOH的二氯甲烷溶液)。收集各个级分，通过反相快速层析进一步纯化。收集各个级分，使用sat.NaHCO3中和，有机层使用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层使用水(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到52.7mg(30％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,3-二甲基二氢吲哚-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.09(s,1H),7.59(s,1H),7.28(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.83(m,1H),6.74(m,1H),5.51(s,1H),4.80(m,1H),3.69(m,1H),3.36(m,1H),3.20(m,3H),2.81(m,1H),2.32(m,2H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.23(s,6H),1.11(m,4H)。MS(ESI+)m/z431.2(M+H)。
制备3-(4-溴苯基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷：通过如先前对于合成3-(4-溴苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯所述制备，但是利用6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷作为起始原料，得到570.0mg(61％)的3-(4-溴苯基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷。
制备3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷：通过如先前对于合成实施例7.17所述制备，但是利用3-(4-溴苯基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷作为起始原料，得到245.0mg(65％)的3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷。
制备(4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮所述制备，但是利用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(123.7mg,0.41mmol)，得到51.2mg(41％)的(4R)-4-((1R)-1-((6-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.21(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),5.57(m,1H),4.71(m,2H),3.50(m,6H),3.21(m,2H),2.83(m,1H),2.32(m,2H),1.91(m,1H),1.39(d,J＝6.2Hz,3H),1.14(m,4H)。MS(ESI+)m/z460.2(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向合适大小的微波反应瓶中，将(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100.0mg,0.27mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(168.4mg,0.82mmol),碳酸钠(116.0mg,1.10mmol)和Pd(PPh3)4(31.6mg,0.027mmol)的混合物置于二烷(4mL)和水(1mL)中。反应混合物置于微波反应器中，并在150℃加热30分钟。然后，将其通过硅藻土垫过滤，分配于EtOAc(2x30mL)和盐水(2x10mL)之间。合并的有机层使用水(2x5mL)洗涤，浓缩，通过快速层析纯化(100％EtOAc至20％MeOH的EtOAc溶液)，得到52.0mg(52.3％)的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(dd,J＝1.8,1.2Hz,2H),8.162(s,1H),7.896–7.863(m,3H),7.383(s,1H),5.438–5.398(m,1H),3.551–3.492(m,1H),3.22(t,J＝9.5Hz,1H),3.03(dd,J＝6.6,6.6Hz,1H),2.701–2.633(m,1H),2.15(dd,J＝2.3,1.7Hz,2H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.0-0.828(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H21N5O2计算值：363.17；实测值：364.14。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向合适大小的反应瓶中，将(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100.0mg,0.24mmol),4-溴嘧啶(77.3mg,0.49mmol),碳酸钠(77.3mg,0.73mmol)和Pd(PPh3)4(14.04mg,0.01mmol)的混合物添加二烷(8ml),水(1ml)。反应混合物搅拌，在120℃加热3小时。然后，将其通过硅藻土垫过滤，分配于EtOAc(2x30mL)和盐水(2x10mL)之间。合并的有机层使用水(2x5mL)洗涤，浓缩，通过快速层析纯化(100％EtOAc至20％MeOH的EtOAc溶液)，得到45.0mg(50.9％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.211(d,J＝1.2Hz,1H),8.80(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(dd,J＝2.4,0.9Hz,2H),8.11(s,1H),7.719(s,1H).7.603(s,1H),4.91-4.83(m,1H),3.77–3.70(m,1H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.21(dd,J＝6.6,6.9Hz,1H),2.87–2.82(m,1H),2.41–2.24(m,2H),1.34(d,J＝6Hz,3H),1.20-1.01(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H21N5O2计算值：363.17；实测值：364.04。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用苯基硼酸(100.0mg,0.82mmol)作为起始原料，得到32.6mg(33.3％)的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.295(s,1H),8.09(dd,J＝1.8,5.4Hz,2H),7.801(s,1H),7.57(s,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.375–7.346(m,1H),5.61–5.74(m,1H),3.73–3.68(m,1H),3.42(t,J＝9.3Hz,1H),3.22(dd,J＝6.3,6.3Hz,1H),2.87–2.82(m,1H),2.34(d,9Hz,2H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H),1.15–1.03(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22N4O2计算值：362.17；实测值：363.09。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(217.8mg,0.82mmol)作为起始原料，得到70.0mg(60.3％)的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝2.4Hz1H),8.287(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz1H),7.879(s,1H),7.57(s,1H).5.59–5.55(m,1H),3.9(d,J＝2.4Hz6H),3.71–3.66(m,1H),3.38(t,J＝18Hz,1H),3.25(dd,J＝12,15Hz,1H),2.89–2.82(m,1H),2.36–2.3(m,2H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.119-1.09(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H25N5O4计算值：423.19；实测值：424.08。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向微波反应瓶中，将(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100.0mg,0.274mmol),苯基硼酸(100.0mg,0.82mmol),碳酸钠(116.4mg,1.1mmol)和Pd(PPh3)4(31.6mg,0.027mmol)的混合物添加至二烷(4L)和水(1mL)。反应混合物置于微波反应器中，并在150℃加热30分钟。然后，将其通过硅藻土垫过滤，分配于EtOAc(2x30mL)和盐水(2x10mL)之间。合并的有机层使用水(2x5mL)洗涤，浓缩，通过快速层析纯化(100％EtOAc至20％MeOH的EtOAc溶液)，得到70.0mg(60.3％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.103(s,1H),7,71–7.62(m,2H),7.59(s,1H),7.471–7.424(m,3H),7.355–7.3(m,1H),7.08(s,1H),4.897–4.86(m,1H),3.73–3.67(m,1H),3.4(t,J＝9.2Hz,1H),3.19(dd,J＝6.6,7.2Hz,1H),2.83–2.78(m,1H),2.40–2.23(m,2H),1.32(d,J＝5.7Hz,3H),1.119-0.95(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H23N3O2计算值：361.18；实测值：362.09。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向微波管中，添加(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100.0mg,0.27mmol),2-(三丁基锡基)吡嗪(152.0mg,0.91mmol),双(三苯基膦)二氯化钯(II)(28.9mg,0.04mmol)和二烷(8mL)的混合物。反应混合物置于微波反应器中，并在130℃加热30分钟。使用饱和KF终止，使用EtOAc(3x30ml)萃取。合并的有机层使用水(2x5mL)洗涤，浓缩，通过快速层析纯化(100％EtOAc至20％MeOH/EtOAc)，得到23.0mg(23.0％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(dd,J＝1.8,1.2Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz1H),8.174(s,1H),8.016(d,J＝0.9Hz1H),7.62(d,J＝6Hz2H),4.91–4.85(m,1H),3.76–3.695(m,1H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.20(dd,J＝6.6,6.9Hz,1H),2.87–2.80(m,1H),2.41–2.24(m,2H),1.34(d,J＝6Hz,3H),1.23–1.0(m,4H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H21N5O2计算值：363.17；实测值：364.09。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向微波管中，添加(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100.0mg,0.275mmol),2-(三丁基锡基)吡啶(152.0mg,0.412mmol)双(三苯基膦)二氯化钯(II)(28.9mg,0.04mmol)和二烷(8mL)的混合物。反应混合物置于微波反应器中，并在130℃加热30分钟。使用饱和KF终止，使用EtOAc(3x30ml)萃取。合并的有机层使用水(2x5mL)洗涤，浓缩，通过快速层析纯化(100％EtOAc至20％MeOH/EtOAc)，得到18.0mg(18.1％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝7.5Hz1H),8.127(s,1H),8.04(d,J＝9.6Hz1H),7.90–7.81(m,2H),7.62(d,J＝0.9Hz1H),7.60(s,1H),7.324–7.283(m,1H),4.856–4.815(m,1H),3.742–3.695(m,1H),3.41(t,J＝9.5Hz,1H),3.21(dd,J＝6.3,6.9Hz,1H),2.862–2.811(m,1H),2.426–2.24(m,2H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.266–1.016(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22N4O2计算值：362.17；实测值：363.1。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)硼酸(80.5mg,0.41mmol)作为起始原料，得到38.8mg(32.5％)的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.232(s,1H),7.723(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz2H),7.545(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H).5.51(t,J＝5.6Hz,1H),4.1(q,J＝6.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.65(d,J＝3.3Hz,1H),3.39(t,J＝9Hz,1H),3.29(s,2H)3.20(t,J＝8Hz,1H),2.84(d,J＝6Hz,1H),2.32(d,J＝8.7Hz,2H),1.414–1.342(m,6H),1.088-1.032(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H28N4O4：436.21；实测值：437.18。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(106.3mg,0.411mmol)作为起始原料，得到51.0mg(42.7％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.058(s,1H),7.576(s,1H),7.367(d,J＝1.2Hz1H),7.184(s,1H),7.155(d,J＝1.8Hz,1H).6.99(t,J＝4.4Hz2H),4.84(tJ＝5.9Hz,1H),4.11(dd,J＝7.2,6.6Hz,2H),3.768(s,3H),3.709–3.637(m,1H),3.38(t,J＝9Hz,1H)3.18(dd,J＝6.9,9.3Hz,1H),2.83–2.75(m,1H),2.379–2.207(m,2H),1.358–1.282(m,6H),1.125-1.00(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29N3O4计算值：435.22；实测值：436.18。
2-((2-氨基-4-溴苯基)(甲基)氨基)乙醇：将2-((4-溴-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙醇(6.5g,0.025mol)溶于THF(100ml)，添加连二亚硫酸钠(26.2g,0.15mol，于水150mL中)。反应在在室温搅拌1小时。混合物使用EtOAc(2x100ml)萃取。合并的有机层浓缩，通过快速层析纯化，使用EtOAc洗脱，得到3.1g(50.3％)的2-((2-氨基-4-溴苯基)(甲基)氨基)乙醇。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H13BrN2O4计算值：244.03；实测值：244.96,246.91。
4-溴-N1-(2-氯乙基)-N1-甲基苯-1,2-二胺：将2-((2-氨基-4-溴苯基)(甲基)氨基)乙醇(3.09g,0.013mol)溶于具有DMF(10滴)的DCM(100mL)，在0℃滴加亚硫酰氯(1.8g,0.015mol，于10mlDCM中)。反应在在室温搅拌10分钟，然后在80℃搅拌30分钟，在室温搅拌16小时。混合物分配于1NNaOH和DCM(2x30ml)之间。合并的有机层浓缩，得到3.2g(96.3％)的4-溴-N1-(2-氯乙基)-N1-甲基苯-1,2-二胺LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H12BrClN2计算值：261.99；实测值：262.9。
6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉：将4-溴-N1-(2-氯乙基)-N1-甲基苯-1,2-二胺l(3.1g,0.012mol)溶于DMF(6ml)，添加碳酸钾(3.3g,0.024mol)。反应在100℃搅拌2小时。混合物在水和EtOAc(2x30mL)之间分配。合并的有机层浓缩，通过快速层析纯化，使用EtOAc洗脱，得到1.9g,(69.6％)的6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.50–6.45(m,2H),6.31(d,J＝8.2Hz,1H),5.79(s,1H),3.29(s,4H).3.07(t,J＝2.4Hz,2H),2.71(s,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H11BrN2计算值：226.01；实测值：226.96。
7-溴-4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯：将6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.1g,4.8mmol)溶于DCM(4ml),添加二叔丁基焦碳酸酯(1.3g,5.8mmol)，接着添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(59mg,0.48mmol)。反应在45℃搅拌3小时。混合物分配于EtOAc(2x30ml)和水(2x20ml)之间。合并的有机层浓缩，通过快速层析纯化，使用20％EtOAc洗脱，得到1.4g,(86.6％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H19BrN2O2计算值：326.06；实测值：327.04。
4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯：将7-溴-4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1.1g,3.36mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.28g,5mmol),KOAc(1.3g,13.5mmol),Pd(dppf).CH2Cl2(137mg,0.168mmol)的混合物添加至二烷(30mL)。反应在100℃搅拌2天。过滤，浓缩，通过快速层析纯化，使用5％-20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.7(55.6％)的4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H31BN2O4计算值；374.24实测值：375.14。
7-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(92.0mg,0.24mmol)作为起始原料，得到40.0mg(45.6％)的7-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H37N5O4计算值：531.28；实测值：532.23。
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：将7-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(40mg,0.075mmol)溶于DCM(2mL)，添加TFA(0.29mL,3.76mmol)。反应在在室温搅拌16小时。混合物使用饱和NaHCO3终止，使用EtOAc(3x30ml)萃取。合并的有机层使用水(2x5mL)洗涤，浓缩，通过快速层析纯化，使用5％-20％MeOH/EtOAc洗脱，得到23.8mg,(73.3％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.57(s,1H),7.19(s,1H),6.88(s,1H),6.74(dd,J＝2.4,2.4Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.1Hz,1H),5.54(s,1H),4.76–4.73(m,1H),3.67–3.63(m,1H),3.40–3.30(m,3H),3.20–3.11(m,3H),2.77(s,4H),2.38–2.23(m,2H),1.29(d,J＝6Hz,3H),1.06–0.96(m,4H),LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29N5O2计算值：431.23；实测值：432.22。
制备7-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(92.2mg,0.24mmol)作为起始原料，得到15.0mg(17.1％)的7-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H36N6O4计算值：532.28；实测值：533.23。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Boc保护步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用7-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(15.0mg,0.028mmol)作为起始原料，得到10.0mg(82.1％)的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),7.12(dd,J＝2.4,2.4Hz,1H),7.106(d,J＝1.8Hz,1H).6.48(d,J＝8.1Hz,1H),5.55–5.49(m,2H),3.66–3.60(m,1H),3.43–3.31(m,3H),3.21–3.14(m,3H),2.86–2.79(m,4H),2.33–2.30(m,2H),1.38(d,J＝6Hz,3H),1.125–0.98(m,4H),LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H28N6O2计算值：432.23；实测值：433.16。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(106.3mg,0.41mmol)作为起始原料，得到65.0mg(57.0％)的(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),8.06(d,J＝0.9Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝1.8,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H).7.58(s,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(s,1H),4.90–4.86(m,1H),4.05(s,3H),3.71–3.65(m,1H),3.39(t,J＝9Hz,1H),3.19(dd,J＝6.9,7.2Hz,1H),2.84–2.77(m,1H),2.36–2.22(m,2H),1.31(d,J＝5.7Hz,3H),1.10–0.99(m,4H),LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H25N5O2计算值：415.2；实测值：416.2。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(123.3mg,0.411mmol)作为起始原料，得到50.0mg(39.8％)的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝1.8,2.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H).7.07(t,J＝75Hz,1H),5.58–5.50(m,1H),3.92(s,3H),3.72–3.65(m,1H),3.39(t,J＝9.5Hz,1H),3.20(dd,J＝4.8,6.9Hz,1H),2.88–2.81(m,1H),2.34–2.28(m,2H),1.41(d,J＝5.7Hz,3H),1.11–0.99(m,4H),LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H24F2N4O4计算值：458.18；实测值：459.09。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(GS0697836)：通过Suzuki偶联反应步骤，如先前对于合成(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮所述制备，但是利用2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(123.6mg,0.412mmol)作为起始原料，得到60.0mg(47.8％)的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(GS0697836)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.58(s,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.37(d,J＝1.8,1H),7.26–7.19(m,2H),7.06(t,J＝8.4Hz,1H).7.06(t,J＝75Hz,1H),7.05(s,1H),4.88–4.82(m,1H),3.92(s,3H),3.72–3.65(m,1H),3.38(t,J＝9.3Hz,1H),3.18(dd,J＝6.3,6.9Hz,1H),2.83–2.76(m,1H),2.39–2.21(m,2H),1.30(d,J＝6Hz,3H),1.15–0.99(m,4H),LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H25F2N3O4计算值：457.18；实测值：458.17。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(300mg,0.729mmol),2-溴-4-氯噻唑(144.8mg,0.729mmol),1,2-二甲氧基乙烷(3mL),1NN2水溶液(2.41mL,2.41mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(84.3mg,0.073mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2.5小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到黄色固体16.4mg(产率，6.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.88(d,J＝3.3Hz,1H),7.73(d,J＝3.3Hz,1H),7.62–7.57(m,2H),7.45–7.42(m,1H),4.82(p,J＝5.9Hz,1H),3.72(m,1H),3.45–3.36(m,1H),3.27–3.15(m,1H),2.90–2.74(m,1H),2.37–2.20(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.16–1.09(m,2H),1.09–0.98(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z369(M+H)。
`制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.243mmol),2-(5-溴噻唑-2-基)丙烷-2-醇(80mg,0.36mmol),1,2-二甲氧基乙烷(3mL),1NN2水溶液(1.08mL,1.08mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(20.8mg,0.018mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体51.5mg(产率，33.5％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.60(s,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(m,1H),5.99(s,1H),4.85(m,1H),3.69(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.22–3.16(m,1H),2.87–2.75(m,1H),2.40–2.20(m,2H),1.53(s,6H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.14–1.07(m,2H),1.06–0.97(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z427.18(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-吗啉代噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(165.5mg,0.401mmol),4-(5-溴噻唑-2-基)吗啉(120mg,0.482mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(1.20mL,1.20mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(23.2mg,0.02mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到棕色固体28.3mg(产率，15.5％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),5.38(p,J＝5.9Hz,1H),3.76–3.69(m,4H),3.69–3.60(m,1H),3.42(m,4H),3.40–3.36(m,1H),3.23–3.13(m,1H),2.93–2.71(m,1H),2.33-2.30(m,2H),1.39(d,J＝6.1Hz,3H),1.12–1.09(m,2H),1.09–1.02(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z455.18(M+H)。
制备(4R)-4-((1R)-1-((3-环丙基-6-(2,3-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(165.5mg,0.401mmol),2-溴噻吩并[2,3-c]吡啶(128.9mg,0.602mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(1.20mL,1.20mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(23.2mg,0.02mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到棕色固体37.4mg(产率，22.2％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.44(d,J＝5.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.77(dd,J＝5.5,1.1Hz,1H),7.59(s,1H),5.52(p,J＝6.0Hz,1H),3.72(m,1H),3.50–3.36(m,1H),3.24(m,1H),2.99–2.80(m,1H),2.36(dd,J＝8.6,1.3Hz,2H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H),1.15(m,2H),1.12–1.00(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z420.14(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲基异噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(133.6mg,0.324mmol),5-溴-3-甲基异噻唑(69.2mg,0.389mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.97mL,0.97mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(18.7mg,0.016mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到白色固体7.9mg(产率，6.4％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.88(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),5.45–5.32(m,1H),3.70(m,1H),3.41(t,J＝9.1Hz,1H),3.21(dd,J＝9.7,6.6Hz,1H),2.90–2.80(m,1H),2.44(s,3H),2.33(d,J＝8.8Hz,2H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H),1.14(m,2H),1.10–0.98(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z384.88(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),4-溴-2-甲基噻唑(103.9mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(3mL),1NN2水溶液(0.96mL,0.96mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到白色固体9.0mg。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.13(s,1H),7.59(s,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(d,J＝1.3Hz,1H),4.74(p,J＝6.0Hz,1H),3.72(tt,J＝7.2,3.9Hz,1H),3.45–3.35(m,1H),3.23–3.14(m,1H),2.82(m,1H),2.60(s,3H),2.43–2.19(m,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.11(m,2H),1.08–0.98(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z384.24(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(133.6mg,0.324mmol),5-溴-2-(三氟甲基)噻唑(90.2mg,0.389mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.97mL,0.97mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(18.7mg,0.016mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体22.8mg(产率，16.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(m,1H),8.38(d,J＝0.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.57(宽s,1H),5.43(p,J＝6.0Hz,1H),3.71(m,1H),3.41(m,1H),3.26–3.18(m,1H),2.82–2.87(m,1H),2.35–2.31(m,2H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H),1.14(m,2H),1.11–0.98(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z438(M+H)。
制备5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑：向圆底烧瓶(配有搅拌棒和N2三通)中，添加四氢-2H-吡喃-4-醇(1.05g,10.31mmol),5-碘-1H-吡唑(2.00g,10.31mmol),三苯基膦(3.33g,12.68mmol)和THF(22.9mL)。接着添加DIAD(2.71g,13.4mmol)，得到的混合物在室温搅拌3小时。混合物在真空下除去大部分溶剂，添加乙酸乙酯(200mL)。得到的溶液使用H2O(50mLX1)、盐水(50mLX1)洗涤，用Na2SO4干燥。有机相过滤，真空下除去溶剂，通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷＝0：100至100：0)，得到灰白色固体为所需产物920mg(产率，32.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.47(m,1H),6.62–6.38(m,1H),4.48(tt,J＝11.4,4.3Hz,1H),3.96(ddt,J＝11.8,4.7,1.2Hz,2H),3.49(td,J＝12.0,2.1Hz,2H),2.00(dddd,J＝13.1,12.0,11.2,4.6Hz,2H),1.90–1.71(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z279.30(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(97.4mg,0.0.35mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.88mL,0.88mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(16.9mg,0.015mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到白色固体,72.6mg(产率，57.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.59(宽s,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝1.1Hz,1H),6.82(宽s,1H),6.31(d,J＝1.8Hz,1H),4.78(p,J＝5.9Hz,1H),4.51–4.34(m,1H),3.98–3.84(m,2H),3.73(dddd,J＝7.9,3.9,2.6,0.6Hz,1H),3.43–3.36(m,2H),3.35(m,1H),3.20–3.12(m,1H),2.93–2.73(m,1H),2.41–2.24(m,2H),2.25–2.03(m,2H),1.94–1.69(m,2H),1.30(d,J＝5.9Hz,3H),1.17–1.09(m,2H),1.09–0.97(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z436.16(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),2-溴-4,5-二甲基噻唑(112.1mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.73mL,0.73mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(14.0mg,0.012mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体56.0mg(产率，48.4％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(d,J＝1.4Hz,1H),4.79(p,J＝6.0Hz,1H),3.70(m,1H),3.44–3.35(m,1H),3.25–3.15(m,1H),2.91–2.72(m,1H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.41–2.22(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.16–1.07(m,2H),1.07–0.97(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z397.14(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((5-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),2-溴-4-(叔丁基)噻唑(128.5mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.73mL,0.73mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(14.0mg,0.012mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体44.5mg(产率，35.9％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.59(s,1H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),4.81(p,J＝6.0Hz,1H),3.77–3.65(m,1H),3.45–3.35(m,1H),3.25–3.14(m,1H),2.89–2.74(m,1H),2.41–2.20(m,2H),1.35–1.29(d,J＝6Hz,3H),1.16–1.08(m,2H),1.08–0.98(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z425.16(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(167.0mg,0.405mmol),2-(5-溴噻唑-2-基)丙烷-2-醇(90.0mg,0.405mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.55mL,0.55mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(10.6mg,0.009mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到棕色固体26.1mg(产率，15.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.77(s,1H),7.60–7.53(宽s,1H),5.97(s,1H),5.52–5.36(m,1H),3.73–3.64(m,1H),3.46–3.35(m,1H),3.24–3.15(m,1H),2.94–2.75(m,1H),2.36–2.28(m,2H),1.52(d,J＝1.2Hz,6H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H),1.17–1.10(m,2H),1.10–0.99(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z428.06(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.243mmol),5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑(65.5mg,0.264mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.60mL,0.60mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(11.6mg,0.01mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体57.5mg(产率，52.3％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.07(d,J＝1.3Hz,1H),4.85(p,J＝5.9Hz,1H),4.00–3.88(m,2H),3.76–3.62(m,1H),3.55–3.42(m,2H),3.42–3.36(m,1H),3.28–3.14(m,1H),2.88–2.71(m,1H),2.41–2.19(m,2H),2.06–1.93(m,2H),1.85–1.65(m,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.14–1.06(m,2H),1.06–0.96(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z453.09(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),3-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑(129.6mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.96mL,0.96mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体69.2mg(产率，62.5％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.59(宽s,1H),7.49(d,J＝1.1Hz,1H),7.23(d,J＝1.2Hz,1H),6.50(s,1H),4.75(p,J＝6.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.72–3.63(m,1H),3.44–3.35(m,1H),3.26–3.15(m,1H),2.91–2.71(m,1H),2.41–2.20(m,2H),2.28(s,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.13–1.05(m,2H),1.05–0.95(m,1H)ppm；MS(ESI+)m/z381.01(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(102.1mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.96mL,0.96mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到白色固体19.7mg(产率，17.8％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),7.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.20(m,1H),4.73(p,J＝5.9Hz,1H),3.71–3.61(m,1H),3.56(s,3H),3.45–3.36(m,1H),3.23–3.14(m,1H),2.91–2.67(m,1H),2.31(s,3H),2.42–2.19(m,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.14–1.04(m,2H),1.04–0.93(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z380.12(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(104.5mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.96mL,0.96mmol),混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到亮黄色固体58.1mg(产率，51.9％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.60(宽s,1H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),4.84(p,J＝6.0Hz,1H),3.73(m,1H),3.46–3.36(m,1H),3.26–3.15(m,1H),2.90–2.79(m,1H),2.76(s,3H),2.47–2.20(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.19–1.09(m,2H),1.06(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z384(M+H)。
制备1-(叔丁基)-3-碘-1H-吡唑：向圆底烧瓶(配有搅拌棒和N2三通)中，添加3-碘-1H-吡唑(2.00g,10mmol),2-甲基丙烷-2-醇(7.64g,103mmol)，浓硫酸(1.08g,11mmol)。得到的混合物在100℃加热3小时。
制备(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),1-(叔丁基)-3-碘-1H-吡唑(145.9mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(3mL),1NN2水溶液(0.96mL,0.96mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到黄色固体71.6mg(产率，60.2％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(宽s,2H),7.27(s,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),4.78(p,J＝5.9Hz,1H),3.70(m,1H),3.46–3.35(m,1H),3.21(m,1H),2.88–2.72(m,1H),2.41–2.25(m,2H),1.57(s,9H),1.32(d,J＝5.9Hz,3H),1.14–1.06(m,2H),1.06–0.95(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z408(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((6-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(167.0mg,0.405mmol),5-溴-2-(叔丁基)噻唑(133.8mg,0.608mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.55mL,0.55mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(10.6mg,0.009mmol)。将试管密封，并于油浴中在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体,9.8mg(产率，5.7％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.56(宽s,1H),5.43(m,1H),3.73–3.63(m,1H),3.47–3.36(m,1H),3.25–3.14(m,1H),2.93–2.75(m,1H),2.38–2.28(m,2H),1.41(s,9H),1.40-1.39(m,3H),1.17–1.10(m,2H),1.10–0.97(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z426.61(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(182.8mg,0.443mmol),5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑(50mg,0.201mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.60mL,0.60mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(11.6mg,0.01mmol)。将试管密封，并于在100℃油浴中加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到亮黄色固体9.2mg(产率，10.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.79(s,1H),7.57(宽s,1H),5.49–5.35(m,1H),3.94(dm,J＝11.5Hz,2H),3.73–3.63(m,1H),3.52–3.43(m,2H),3.43–3.36(m,1H),3.27–3.15(m,2H),2.92–2.76(m,1H),2.37–2.28(m,2H),2.05–1.92(m,2H),1.85–1.65(m,2H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),1.17–1.09(m,2H),1.10–0.98(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z454.65(M+H)。
制备5-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁基酯：向配有搅拌棒和N2三通的圆底烧瓶中，添加5-碘-2-甲基-1H-咪唑(1.00g,4.81mmol),二叔丁基焦碳酸酯(1.574g,7.212mmol),DCM(11mL),NEt3(2.432g,24.04mmol)，和DMAP(58.7mg,0.481mmol)。得到的混合物在室温加热1小时。添加水(200mL)，得到的混合物使用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并的有机相使用H2O(50mLX1)、盐水(50mLX1)洗涤，用Na2SO4干燥。有机相过滤，在真空下除去溶剂，通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷＝0:100至100:0)，得到黄色油状物，为所需产物。1.23g(产率，83.0％)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(200mg,0.486mmol),5-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁基酯(299.7mg,0.973mmol),1,4-二烷(1.1mL),水(0.82mL),K3PO4(355mg,1.673mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(27.5mg,0.039mmol)。将试管密封，并于在100℃油浴中加热过夜。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到亮棕色固体1.1mg(产率，0.6％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.71(宽s,1H),8.00(s,1H),7.59(s,1H),7.49(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,1H),4.81–4.70(m,1H),3.66(m,1H),3.47–3.33(m,1H),3.19(m,1H),2.81(m,1H),2.31(s,3H),2.42–2.20(m,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.13–1.04(m,2H),1.04–0.93(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z366.54(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-甲基噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),2-溴-5-甲基噻唑(103.9mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(2mL),1NN2水溶液(0.96mL,0.96mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)。将试管密封，并于微波在140℃加热15分钟。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体42.2mg(产率，37.8％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.60(宽s,1H),7.55(m,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),4.79(p,J＝6.0Hz,1H),3.78–3.64(m,1H),3.45–3.35(m,1H),3.24–3.15(m,1H),2.92–2.72(m,1H),2.48(d,J＝1.2Hz,3H),2.42–2.21(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.16–1.07(m,2H),1.06–0.99(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z383.90(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),3-碘-1-甲基-1H-吡唑(121.4mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(3mL),1NN2水溶液(0.96mL,0.96mmol),混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)。将试管密封，并于油浴在100℃加热2小时。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到白色固体,40.5mg(产率，38.0％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(宽s,1H),7.56(d,J＝1.1Hz,1H),7.28(宽s,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),4.77(m,1H),3.88(s,3H),3.74–3.62(m,1H),3.45–3.35(m,1H),3.24–3.14(m,1H),2.88–2.75(m,1H),2.42–2.21(m,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.12–1.06(m,2H),1.02(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z366.34(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.292mmol),4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(94.5mg,0.584mmol),1,2-二甲氧基乙烷(3mL),1NN2水溶液(0.96mL,0.96mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)。将试管密封，并于微波在140℃加热15分钟。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体,81.7mg(产率，76.4％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.11(宽s,1H),7.66(s,1H),7.60(宽s,1H),7.27(s,1H),4.80(p,J＝6.0Hz,1H),4.18(s,3H),3.79–3.60(m,1H),3.46–3.35(m,1H),3.24–3.14(m,1H),2.92–2.72(m,1H),2.50–2.19(m,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.14–1.05(m,2H),1.05–0.96(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z367(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.274mmol),2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑(184.9mg,0.821mmol),1,2-二甲氧基乙烷(1.1mL),1NN2水溶液(0.82mL,0.82mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(31.6mg,0.027mmol)。将试管密封，并于微波在140℃加热20分钟。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)、盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体,15.3mg(产率，14.6％).1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.57(宽s,1H),5.41(p,J＝6.0Hz,1H),3.70–3.65(m,1H),3.44–3.38(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.94–2.75(m,1H),2.65(s,3H),2.32(dd,J＝8.6,2.3Hz,2H),1.40(d,J＝6.1Hz,3H),1.20-1.11(m,2H),1.10-1.02(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z384(M+H)。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-甲基噻吩-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向配有搅拌棒的微波试管中，添加(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.274mmol),(5-甲基噻吩-2-基)硼酸(70.0mg,0.493mmol),1,2-二甲氧基乙烷(1.1mL),1NN2水溶液(0.55mL,0.55mmol)，混合物使用N2鼓泡5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(31.6mg,0.027mmol)。将试管密封，并于微波在150℃加热20分钟。添加DCM(200mL)，得到的混合物使用饱和NaHCO3水溶液(20mLX4)，盐水(20mLX1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空下除去溶剂。得到的残余物通过ISCO硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得到灰白色固体57.2mg(产率，54.6％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.63(s,1H),7.56(宽s,1H),7.48(d,J＝3.6Hz,1H),6.78(dm,J＝3.6Hz,1H),5.50–5.36(m,1H),3.71–3.61(m,1H),3.46–3.36(m,1H),3.24–3.15(m,1H),2.91–2.76(m,1H),2.45(s,3H),2.36–2.28(m,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H),1.15–1.09(m,2H),1.08–1.01(m,2H)ppm；MS(ESI+)m/z383(M+H)。
(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向25ml3-颈烧瓶(配有冷凝管和磁力搅拌棒)中添加(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.27mmol),2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(90mg,0.34mmol)和Pd(PPh3)4(32mg,0.027mmol)，然后排空并使用N2填充3x。通过注射器添加2mLDME和2N碳酸钠(0.41ml,0.82mmol)，在105℃油浴中加热～2小时，期间LC-MS表明完全反应。冷却，添加EtOAc和水，分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。层析纯化：ISCO50gC18反相0-30％水/乙腈/0.1％TFA。在减压下部分浓缩，添加EtOAc和饱和碳酸氢钠，分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.65(s,1H),7.60–7.49(m,3H),6.89(dd,J＝8.0,0.7Hz,1H),5.52(p,1H),4.25(s,4H),3.66(tt,J＝7.2,4.0Hz,1H),3.45–3.31(m,1H),3.25–3.13(m,1H),2.89–2.75(m,1H),2.31(d,J＝8.6Hz,2H),1.39(d,J＝6.2Hz,3H),1.15–0.95(m,4H)。[M+H]＝420.9。
(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向25ml3-颈烧瓶(配有冷凝管和磁力搅拌棒)中添加(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.27mmol),(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)硼酸(64mg,0.33mmol)和Pd(PPh3)4(32mg,0.027mmol)，然后排空并使用N2填充3x。通过注射器添加2mLDME和2N碳酸钠(0.41ml,0.82mmol)，在105℃油浴中加热～2小时，期间LC-MS表明完全反应。冷却，添加EtOAc和水，分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。层析纯化：ISCO50gC18反相0-30％水/乙腈/0.1％TFA。在减压下部分浓缩，添加EtOAc和饱和碳酸氢钠，分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.74(s,1H),7.69–7.57(m,2H),7.54(s,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),5.53(p,J＝6.1Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.66(td,J＝7.2,6.7,3.5Hz,1H),3.39(t,J＝9.0Hz,1H),3.20(dd,J＝9.5,6.4Hz,1H),2.84(d,J＝7.6Hz,1H),2.32(d,J＝8.5Hz,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H),1.27–0.95(m,5H).[M+H]＝436.9。
(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：在50mL3-颈烧瓶(配有磁力搅拌子和冷凝管)中加料(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(125mg,0.34mmol),2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(135mg,0.43mmol)和Pd(PPh3)4(40mg,0.027mmol)。排空并使用氮气填充3X。通过注射器添加2.5mLDME和2N碳酸钠(0.51ml,1.03mmol)，在105℃油浴中加热～2小时，期间LC-MS表明完全反应。冷却，添加EtOAc和水，分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。层析纯化：ISCO50gC18反相0-30％水/乙腈/0.1％TFA。在减压下部分浓缩，添加EtOAc和饱和碳酸氢钠，分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.74–7.59(m,2H),7.55(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(tt,J＝54.6,3.6Hz,1H),5.53(p,J＝6.0Hz,1H),4.29(td,J＝14.5,3.7Hz,2H),3.67(tt,J＝7.4,4.1Hz,1H),3.48–3.31(m,1H),3.20(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.32(d,J＝8.6Hz,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H),1.24–0.95(m,5H).[M+H]＝473.2。
(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：向25ml3-颈烧瓶(配有冷凝管和磁力搅拌棒)中添加(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-on(120mg,0.33mmol),1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(112mg,0.41mmol)和Pd(PPh3)4(32mg,0.027mmol)，然后排空并使用N2填充3x。通过注射器添加2mLDME和2N碳酸钠(0.41ml,0.82mmol)，在105℃油浴中加热～2小时，期间LC-MS表明完全反应。冷却。后处理：EtOAc,水，盐水，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。层析纯化：ISCO,24g二氧化硅/金,0-6％MeOH/DCM，得到所需产物，为白色固体。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.24(s,1H),8.19–8.09(m,1H),7.84(s,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,2H),5.59(p,J＝6.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.67(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),3.39(q,J＝10.7,10.2Hz,1H),3.22(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),2.86(q,J＝7.3Hz,1H),2.51(s,3H),2.34(d,J＝8.5Hz,3H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H),1.27–0.96(m,6H).[M+H]＝431.3。
步骤1.5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯：向100mL3-颈烧瓶(配有冷凝管和磁力搅拌子)中添加(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(1500mg,3mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(1292mg,3.75mmol)和Pd(PPh3)4(347mg,0.3mmol)，排空并填充N23x。添加20mLDME和2N碳酸钠(3.3ml,6.6mmol)，在110℃油浴中加热～1小时，期间LC-MS表明完全反应。冷却，添加EtOAc和水，分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。过柱：ISCO40g硅胶，20g固体负载量，得到所需产物。通过NMR和LC-MS确认。
步骤2.(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮：在250mLRBF中，加料步骤1的产物(930mg,1.46mmol)，溶于甲醇(11mL)。然后添加4MHCl的1,4-二烷溶液(11ml,44mmol)。室温搅拌过夜。在减压下浓缩，添加EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5小时。分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题产物,750mg,96％。
步骤3.(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮：在干燥烧瓶和N2下，加料步骤2的产物(150mg,0.28mmol)，溶于DMF2mL。添加NaH(60％在油中)(22mg,0.56mmol)，搅拌10分钟。通过注射器添加1,1-二氟-2-碘乙烷(0.074ml,0.84mmol)，搅拌4小时。使用水终止，使用EtOAc萃取，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。层析纯化：ISCO24gGOLD硅胶,0-10％MeOH/DCM，得到标题产物。
步骤4.(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：在微波小瓶中加料步骤3的产物(100mg,0.17mmol)，溶于1.5mLTFA。于微波反应器中在100℃加热20分钟。在减压下浓缩，添加EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，分离，使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，然后在真空下干燥，得到标题产物，为白色固体。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),8.18(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(s,1H),6.69–6.17(tt,J＝55.3Hz1H),5.62(p,J＝6.1Hz,1H),4.94(td,J＝15.3,3.6Hz,2H),3.69(tt,J＝7.4,4.2Hz,1H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.22(dd,J＝9.7,6.6Hz,1H),2.95–2.76(m,1H),2.34(d,J＝8.6Hz,3H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H),1.27–0.96(m,5H).[M+H]＝467.0。
步骤1.3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶：将6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.1g,5.5mmol)溶于DMF(10mL)，添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅(1.5g,6.6mmol)和碳酸铯(5.4g,16.5mmol)，混合物在100℃搅拌45分钟。硅胶层析，使用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到所需的3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(373mg)(首先洗脱)和立体异构化产物1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-4-(甲硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.942mg)的混合物。
步骤2.3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶：3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-4-(甲硫基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(373mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷,在25℃添加MCPBA(886mg,2.5mmol,75％纯度)且搅拌4小时。硅胶层析(使用己烷和乙酸乙酯洗脱)，得到3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
步骤3.(R)-4-((R)-1-((3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮：将(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(320mg,0.821mmol)溶于DMF(25mL)，在25℃添加六甲基二硅基胺基钠(1mL,1MTHF)，搅拌15分钟。添加3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-4-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(260mg,0.985mmol)，混合物搅拌过夜。硅胶层析，使用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到(R)-4-((R)-1-((3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤4.(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-(2-羟基乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：将(R)-4-((R)-1-((3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(250mg,0.436moml)溶于二氯甲烷(5mL)，添加三氟乙酸(5mL)，加热至70℃，持续24小时。硅胶层析，使用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-(2-羟基乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤5.制备(R)-4-((R)-1-((3-(2-羟基乙基)-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：在25mL密封试管中，将(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-(2-羟基乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(85mg,0.26mmol),1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(108.12mg,0.31mmol),碳酸铯(255mg,0.78mmol),和PEPPSI"-IPr催化剂(20mg,0.03mmol)的混合物倒入二烷(4ml)和水(1mL)中，并在100℃加热90分钟。硅胶层析，使用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到28.1mg的白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.01–7.91(m,2H),7.71–7.57(m,2H),7.05–6.95(m,2H),5.82–5.64(m,2H),4.63–4.34(m,6H),3.69(td,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.55–3.34(m,2H),3.37–3.12(m,9H),2.98(p,J＝7.9Hz,1H),2.50–2.32(m,6H),2.20(dd,J＝16.7,7.0Hz,1H),1.27–0.97(m,6H).ESIMSm/z507[M+H]+；HPLC,1.24分钟,95.5％(AUC)。
制备(R)-4-(((3-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮：将(R)-4-(((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(50mg,0.14mmol),1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(63.28mg,0.18mmol),碳酸铯(137.18mg,0.42mmol),和PEPPSI"-IPr催化剂(20mg,0.03mmol)倒入二烷(4ml)和水(1mL)并于密封试管中在100℃加热45分钟。反应然后硅胶层析(0-30％DCM/MeOH)，得到94mg的(R)-4-(((3-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(68mg,84％)，为黄色固体：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.01–7.91(m,2H),7.71–7.57(m,2H),7.05–6.95(m,2H),5.82–5.64(m,2H),4.63–4.34(m,6H),3.69(td,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.55–3.34(m,2H),3.37–3.12(m,9H),2.98(p,J＝7.9Hz,1H),2.50–2.32(m,6H),2.20(dd,J＝16.7,7.0Hz,1H),1.27–0.97(m,6H).；ESIMSm/z489[M+H]+；HPLC,1.24分钟,97.5％(AUC)。
制备实施例3G.01-3G.31和3H.01-3H.14的通用步骤
制备实施例3G.01-3G.31的通用步骤G
向合适大小的反应瓶中，添加(如具体指定的)芳基卤化物中间体2.06,2.58,2.62,2.64,2.71或2.77(1eq.),硼酸或酯(1-2eq.),碳酸铯(约3eq.)，和PEPPSI–IPr预催化剂(约0.1eq.)。将反应试剂溶于2:1DME:水。排空并使用氩气再次填充后，搅拌的混合物在100℃加热。一旦判断反应完成，反应混合物冷却至室温，使用水稀释，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析或反相HPLC纯化，得到下表3A所示的实施例3G.01-3G.31，为游离碱或TFA盐。
制备实施例3H.01-3H.14的通用步骤H
向合适大小的反应容器中，添加(如具体指定的)芳基卤化物中间体2.06,2.58,2.62,2.64,2.71或2.77(1eq.),硼酸或酯(1-3eq.),K3PO4(3-4eq.)，和双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(2-15mol％)。在Ar或N2下，将反应试剂溶于10:11,4-二烷:水(约0.05M，相对于限定的试剂)。搅拌的混合物加热至约100-110℃，直到反应判断完成(在某些情况下，再添加硼酸/酯,碱，和/或预催化剂(precatalyst)以使反应完全)。反应混合物然后冷却至室温，使用水和盐水稀释，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析或反相HPLC纯化，得到下表3A所示的实施例3H.01-3H.14，为游离碱或TFA盐。
表3A：实施例3G.01-3G.31和3H.01-3H.14
实施例3.82.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二氟二氢吲哚-2-酮：
向纯TFA(2mL)添加6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二氟-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮3G.31(70mg)。反应在60℃搅拌过夜后，真空下除去TFA。残余物溶于MeOH(5mL)，添加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。在60℃搅拌2小时后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤，用干燥剂干燥；然后除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到35mg的6-溴-3,3-二氟-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮3.82，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.75(s,1H),7.66(s,1H),7.48(m,2H),6.27(s,1H),5.74(m,1H),3.63(m,2H),3.38(m,1H),3.06(m,1H),2.56(m,2H),1.45(d,J＝6Hz,3H),1.3-1.05(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H22F2N5O3计算值：454.17；实测值：454.14。
实施例3.83.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)二氢吲哚-2,3-二酮：
向6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,3'-二氢吲哚]-2'-酮3G.26(20mg)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl水溶液(37％,1mL)。回流4小时后，除去溶剂，使用乙酸乙酯萃取，使用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥后，除去溶剂，残余物溶于DCM，所需产物通过添加己烷沉淀出来。过滤且真空干燥后，得到6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)二氢吲哚-2,3-二酮3.83(5mg)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝8Hz,1H),5.77(m,2H),3.65(m,2H),3.42(m,1H),2.97(m,1H),2.58(d,J＝8.8Hz,2H),1.5(d,J＝6Hz,3H),1.3-0.89(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H22N5O4计算值：432.17；实测值：432.19。
实施例3.84.制备6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-甲基-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯(NOGS#)
在5mL微波小瓶中，将(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.71(50mg,0.14mmol),1'-甲基-2'-氧代-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯7.59(68mg,0.16mmol),碳酸铯(140mg,0.43mmol)，和PEPPSI-IPr催化剂(8.2mg,0.01mmol)的混合物溶于二甲氧基乙烷(1.8mL)和水(0.9mL)中。排空并使用氩气再次填充后，混合物于微波反应器中在100℃加热90分钟。冷却至室温后，反应混合物倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-甲基-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯3.84(53mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H37N6O5计算值：573.27；实测值：573.27。
实施例3.85.制备6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮
将TFA(1.3mL)添加至6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-甲基-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯3.84(53mg,0.09mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2小时后，反应混合物在减压下浓缩，得到的残余物溶于1.5mL甲醇，负载至AgilentStratoSpheresTMPL-HCO3MPResin中和柱(使用甲醇预先处理)。柱使用甲醇洗脱，收集的液体在减压下浓缩，得到6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮3.85(9mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.75(s,1H),7.41(s,1H),5.84–5.70(m,1H),4.66–4.57(m,2H),4.35(m,1H),3.71–3.57(m,2H),3.47–3.38(m,1H),3.35–3.29(m,1H),3.31(s,3H),2.95(d,J＝9.8Hz,1H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),1.51(d,3H),1.24–1.07(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H29N6O3计算值：473.22；实测值：473.12。
实施例3.86.制备6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,1'-二甲基螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮
将甲醛的水溶液(37％,0.07mL,0.89mmol)添加至6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮3.85(42mg,0.089mmol)于1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的混合物中。15分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(78mg,0.37mmol)，混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后使用水和乙酸乙酯稀释。分离各相，水相使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0–20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6'-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,1'-二甲基螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮3.86。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝0.5Hz,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),5.81(dd,J＝6.4,5.0Hz,1H),3.81–3.70(m,1H),3.64(dd,J＝9.2,1.7Hz,5H),3.43(dd,J＝10.1,5.9Hz,1H),3.29(s,3H),3.01(q,J＝6.4,5.9Hz,1H),2.60(s,1H),2.58(d,J＝1.9Hz,1H),2.52(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),1.27–1.07(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H31N6O3计算值：487.24；实测值：487.14。
实施例3.88和3.89.制备(E)-6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-(甲氧基亚氨基)二氢吲哚-2-酮和(Z)-6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-(甲氧基亚氨基)二氢吲哚-2-酮：
向粗产物6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)二氢吲哚-2,3-二酮3.87(150mg)于MeOH(20mL)中的溶液中添加O-甲基羟胺盐酸盐(29mg)和饱和碳酸氢钠(2mL)。其在60℃加热2小时后，除去溶剂，残余物纯化，通过制备型HPLC分离，得到15mg的早期洗脱异构体3.88和6mg第二洗脱异构体3.89。产物的几何结构没有严格确认。
第一洗脱异构体3.88的表征数据：
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(br.,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.7(m,1H),7.66(m,1H),7.56(s,1H),7.53(s,1H),5.7(m,2H),4.2(s,3H),3.69(m,1H),3.55(m,1H),2.93(m,1H),2.49(m,2H),1.45(d,J＝6Hz,3H),1.2-1.1(m,4H
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H25N6O4计算值：461.19；实测值：461.16.
第二洗脱异构体3.89的表征数据：
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(br.,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(m,1H),7.67(m,2H),7.49(s,1H),7.3(d,J＝8Hz,1H),5.7(m,2H),4.22(s,3H),3.76(m,1H),3.54(m,1H),2.9(m,1H),2.49(m,2H),1.44(d,J＝6Hz,3H),1.2-1.1(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H25N6O4计算值：461.19；实测值：461.16。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备4-(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于1-溴-4-碘苯(172.61mg,0.61mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉二盐酸盐(250mg,0.58mmol)，合成530mg的4-(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉。
步骤-2制备4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于4-(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉，合成200mg的4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉。
步骤-3制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
向2-5ml微波小瓶中，混合(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(85mg,0.23mmol),4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉(100.15mg,0.29mmol),四(三苯基膦)钯(26.89mg,0.02mmol),1M碳酸钠水溶液(0.7ml)于二烷(2.3mL)中，使用氮气吹扫。反应在150℃照射20分钟。反应使用水稀释，使用DCM萃取，合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(4.2mg,3.6％)，为游离碱。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝11.1Hz,2H),6.47(d,J＝8.7Hz,2H)5.75-5.55(m,1H),3.65-3.61(m,4H),3.58(t,J＝4.1Hz,2H),3.40(t,14.65Hz,1H),3.15-3.40(m,2H),2.85-2.75(m,1H)2.41-2.30(m,6H),1.39(d,J＝6.4Hz,2H),1.15-0.95(m,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H34N6O4计算值：503.61；实测值：503.21。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备7-(4-溴苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于1-溴-4-碘苯(1196.39mg,4.23mmol)和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(500mg,4.03mmol)，合成1124mg的7-(4-溴苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
步骤-2制备7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于7-(4-溴苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(220mg,0.79mmol)，合成220mg的7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照对于实施例3.90描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.27mmol)，合成49.5mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.22(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.55(s,1H),7.13(d,J＝9.4Hz,2H),5.56-5.53(m,1H),4.61(s,2H),4.15(t,J＝5.3Hz,2H),3.77(t,4.7Hz,2H),3.68-3.65(m,1H),3.93(t,J＝9.1Hz,1H)3.20(t,J＝7.8Hz1H),2.84-2.82(m,1H),2.32(d,J＝8.7Hz,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,2H),1.01-0.98(m,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H28N8O2计算值：485.55；实测值：485.18。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备7-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于1-溴-4-碘苯(773mg,2.73mmol)和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(500mg,2.6mmol)，合成220mg的7-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
步骤-2制备7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于7-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(220mg,0.63mmol)，合成170mg的7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照对于实施例3.90描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.27mmol)，合成58.6mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.55(s,1H),7.17(d,J＝9.4Hz,2H),5.57-5.51(m,1H),4.73(s,2H),4.27(t,J＝5.3Hz,2H),3.85(t,5.3Hz,2H),3.70-3.63(m,1H),3.95(t,J＝9.4Hz,1H)3.29-3.17(m,1H),2.87-2.70(m,1H),2.32(d,J＝9.3Hz,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,2H),1.10-0.98(m,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H27N8O2计算值：553.55；实测值：552.93。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照对于实施例3.90描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.27mmol)，合成34.8mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.57(s,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝49.3Hz,2H),7.07(d,J＝55.1Hz,2H),4.86-4.82(m,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.70-3.65(m,1H),3.38(t,J＝9.1Hz,1H),3.17(t,J＝7.0Hz,1H)2.38-2.20(m,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,2H),1.09-0.98(m,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H27N3O4计算值：422.49；实测值：422.95。
制备(R)-4-((R)-1-((6-(3-氯-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备1-(4-溴-2-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于4-溴-2-氯-1-碘苯(2108.99mg,6.65mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(900mg,6.33mmol)，合成1180mg的1-(4-溴-2-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
步骤-2制备1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于1-(4-溴-2-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(500mg,1.51mmol)，合成520mg的1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((6-(3-氯-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照对于实施例3.90描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.27mmol)，合成5.0mg的(R)-4-((R)-1-((6-(3-氯-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.07(d,J＝2.9Hz,1H),8.0(dd,J＝1.9Hz,1H),7.77(s,1H)7.54(s,1H),7.21(d,J＝8.5Hz1H),5.55-5.51(m,1H),4.5(dt,J＝6.4Hz,15Hz,4H),3.67-3.66(m,1H),3.50-3.36(m,1H)3.19(t,J＝8Hz,1H),3.04(s,4H),2.85-2.70(m,1H).2.32(d,J＝8.8Hz,2H),1.39(d,J＝5.8Hz,3H),1.11-1.04(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H33ClN6O3计算值：538.05；实测值：537.15。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于1-溴-2-氟-4-碘苯(1999.63mg,6.65mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(900mg,6.33mmol)，合成1650mg的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
步骤-2制备1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(800mg,2.54mmol)，合成340mg的1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照对于实施例3.90描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.27mmol)，合成54.0mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(2-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.87(t,J＝9.0Hz,1H),7.52(dd,J＝1.5Hz,13.3Hz,2H),6.88-6.77(m,2H)5.51-5.47(m,1H),5.0(dt,J＝6.4Hz,15.8Hz,4H),3.69-3.64(m,1H),3.45-3.35(m,1H)3.28(t,J＝1.9Hz,4H),3.20-3.15(m,1H),2.83-2.70(m,1H).3.38(t,J＝4.9Hz,4H),2.32(dd,J＝1.5Hz,0.6Hz,2H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.11-1.00(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H33FN6O3计算值：521.60；实测值：521.18。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备1-(4-溴-2-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于1-溴-2-氟-4-碘苯(1999.63mg,6.65mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(900mg,6.33mmol)，合成1650mg的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
步骤-2制备1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(800mg,2.54mmol)，合成340mg的1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照对于实施例3.90描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.27mmol)，合成58.6mg的(R)-4-((R)-1(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.56(s,1H),7.37(t,J＝9.3Hz,1H),7.22(t,J＝1.3Hz,1H),6.87-6.79(m,3H)4.74-4.70(m,1H),4.51(dt,J＝6.4Hz,6.4Hz,4H),3.70-3.65(m,1H),3.54-3.33(m,2H)3.23-3.13(m,5H),3.79-3.70(m,1H),3.85(t,J＝5.1Hz,4H),2.31-2.21(m,1H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H),1.09-0.98(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H33FN5O3计算值：520.61；实测值：520.11。
制备(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于5-溴-2-碘吡啶(4001.14mg,14.09mmol),Boc-哌嗪(2500mg,13.42mmol)，合成3640mg的4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2制备4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3000mg,8.77mmol)，合成1600mg的4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-34-(5-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
将(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(150mg,0.51mmol),4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(277.37mg,0.71mmol),磷酸三钾(324mg,0.1.53mmol),双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(11.92mg,0.017mmol)合并于水(0.72ml)和1,4-二烷(9ml)中。将该反应在100℃搅拌90分钟。该反应使用二氯甲烷稀释，使用水洗涤，干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，得到标题化合物，为游离碱。
步骤-4(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
将4-(5-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(76％,265mg,0.39mmol)溶于TFA(4.4mL)，在室温搅拌15分钟。反应冷却至0℃，使用饱和碳酸氢钠中和至pH为7，使用30mL二氯甲烷萃取以除去杂质，然后用25％甲醇/二氯甲烷(300mL)萃取，干燥，过滤，浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(130mg,80％，两步)。
步骤-5(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
将(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(130mg,0.31mmol)溶于THF(7.71ml),接着添加Hunig碱(0.05ml,0.31mmol),3-氧杂环丁烷酮(0.2ml,3.08mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(228.79mg,1.08mmol)，在50℃搅拌90分钟。将该反应使用25％甲醇/二氯甲烷稀释，使用水洗涤，干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(32.9mg,22％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87–8.79(m,1H),8.23–8.12(m,2H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.56–5.45(m,1H),4.50(dt,J＝24.7,6.2Hz,4H),3.93(s,3H),3.55(t,5.3Hz,4H),3.43-3.29(m,2H),3.16(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.45–2.17(m,6H),1.39(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31N7O3计算值：478.56；实测值：478.19。
制备(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-14-(5-(3-(二氟甲基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照实施例3.97中步骤-3对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(200mg,0.6mmol),4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(329.6mg,0.85mmol)，合成4-(5-(3-(二氟甲基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(5-(3-(二氟甲基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(190mg,0.26mmol)，合成100mg的(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(130mg,80％，两步)。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.22mmol)，合成29.8mg的(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.27–8.14(m,1H),7.84(s,1H),7.53(s,1H),6.95–6.86(m,1H),5.52(p,J＝6.1Hz,1H),4.50(dt,J＝24.5,6.3Hz,4H),3.57(t,J＝4.73Hz,4H),3.44–3.32(m,2H),3.25–3.09(m,1H),2.81(q,J＝7.2Hz,1H),2.48–2.22(m,6H),1.38(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29F2N7O3计算值：514.54；实测值：515.10。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备4-(4-溴-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于4-溴-1-碘-2-甲基苯(4184.9mg,14.09mmol),Boc-哌嗪(2500mg,13.42mmol)，合成4760mg的4-(4-溴-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2制备4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3000mg,8.77mmol)，合成1600mg的4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-34-(4-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照实施例3.90中步骤-3对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(190mg,0.52mmol),4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(219.77mg,0.55mmol)，合成260mg的4-(4-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-4(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(4-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(190mg,0.26mmol)，合成100mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-5(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(90mg,0.2mmol)，合成35.4mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.57(s,1H),7.51–7.39(m,2H),7.34(d,J＝1.1Hz,1H),7.12–6.96(m,2H),4.83(t,J＝6.0Hz,1H),4.50(dt,J＝26.3,6.3Hz,4H),3.67(td,J＝7.3,6.8,3.5Hz,1H),3.50–3.29(m,2H),3.27-3.15(m,1H),2.93–2.83(m,5H),2.50–2.25(m,9H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),1.12–0.96(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H37N5O3计算值：516.65；实测值：516.19。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于4-溴-2-氟-1-碘苯(4240.77mg,14.09mmol),Boc-哌嗪(2500mg,13.42mmol)，合成4800mg的4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2制备4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2400mg,6.68mmol)，合成2360mg的4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-34-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照实施例3.90中步骤-3对于中间体描述的步骤，起始于合并的(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(85mg,0.23mmol(215mg,0.59mmol),4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(299mg,0.74mmol)，合成320mg的4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-4(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(320mg,0.43mmol)，合成200mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-5(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照对于3.45描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(130mg,0.0003mmol)，合成52mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.91–7.74(m,3H),7.55(s,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),5.61–5.50(m,1H),3.68(ddt,J＝11.3,7.1,3.9Hz,1H),3.99(t,J＝9.0Hz,1H),3.29–3.14(m,5H),2.93(s,3H),2.87-2.71(m,1H),2.32(d,J＝8.7Hz,2H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),1.07(ddd,J＝15.9,8.8,4.9Hz,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H31FN6O4计算值：543.63；实测值：544.49。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-14-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于实施例3.90描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(245mg,0.67mmol)和4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(284.16mg,0.71mmol)(B10)，合成260mg的4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(260mg,0.35mmol)，合成160mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲腈(110mg,0.23mmol)，合成22mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.90–7.80(m,2H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),5.60–5.50(m,1H),4.51(dt,J＝25.9,6.3Hz,4H),3.66(td,J＝7.0,3.8Hz,1H),3.55–3.37(m,2H),3.29-3.17(m,1H)2.95–2.79(m,5H),2.46–2.30(m,9H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),1.16–0.96(m,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H36N5O3计算值：517.63；实测值：517.21。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-14-(5-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照实施例3.90中步骤-3对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(245mg,0.67mmol),4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(284.16mg,0.71mmol)(BB8)，合成250mg的4-(5-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(5-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(250mg,0.35mmol)，合成150mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(150mg,0.34mmol)，合成14.1mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.87(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.36(d,J＝1.3Hz,1H),7.02(d,J＝1.3Hz,1H),6.94–6.84(m,1H),4.85(m,1H),4.51(dt,J＝25.0,6.3Hz,4H),3.73–3.61(m,1H),3.50–3.11(m,6H),3.20-3.15(m,1H),2.84–2.72(m,1H),2.49–2.17(m,6H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),1.13–0.94(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H35N6O3计算值：502.62；实测值：503.21。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
3.98
步骤-14-(4-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照实施例3.100中步骤-3对于中间体描述的步骤，起始于合并的(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(250mg,0.69mmol)和4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(348.59mg,0.86mmol)(B11)，合成250mg的4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(4-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(250mg,0.34mmol)，合成150mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(150mg,0.32mmol)，合成108.1mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.61–7.37(m,4H),7.14–7.01(m,2H),4.88(m,1H),4.51(dt,J＝28.8,6.3Hz,4H),3.75–3.61(m,1H),3.54–3.33(m,2H),3.13(t,1.4Hz,1H),3.08(t,J＝0.4Hz,4H),2.83–2.75(m,1H),2.43(t,J＝3.6Hz,4H),2.38-2.20(m,2H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),1.14–0.92(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H34FN5O3计算值：520.61；实测值：520.19。
制备5-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈。
步骤-1制备4-(4-溴-2-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
在压力管中，将5-溴-2-氟苯甲腈(2500mg,12.5mmol),哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2444.45mg,13.12mmol),三乙胺(5.23ml,37.5mmol)于二甲亚砜(10ml)中混合，在100℃回流过夜。将该混合物冷却，分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相利用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(5-60％乙酸乙酯/己烷)，得到亮棕色油状物，4-(4-溴-2-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3660mg,80％)。
步骤-24-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于4-(4-溴-2-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(450mg,1.23mmol)，合成500mg的4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-34-(2-氰基-4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照实施例3.90中步骤-3对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(215mg,0.59mmol)和4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(255.48mg,0.62mmol)，合成160mg的4-(2-氰基-4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-45-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲腈。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(2-氰基-4-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(130mg,0.17mmol)，合成80mg的5-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲腈。
步骤-55-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲腈(110mg,0.23mmol)，合成33.3mg的5-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(s,1H),4.94(q,J＝6.0Hz,1H),4.53(dt,J＝28.7,6.3Hz,4H),3.77–3.63(m,1H),3.59–3.37(m,2H),3.24-3.16(m,5H),2.81(q,J＝7.2Hz,1H),2.47–2.19(m,2H),1.31(d,J＝5.9Hz,3H),1.15–0.95(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H34N6O3计算值：527.63；实测值：527.21。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-氟-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
在压力管中，将5-溴-2-氯-3-氟吡啶(7.89ml,49.9mmol),哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(9293.48mg,49.9mmol),碳酸钾(8275.33mg,59.88mmol)于二甲亚砜(40ml)中合并，在120℃回流过夜。将该反应冷却，使用乙醚(100mL)稀释。该溶液使用水(40mLx2)、盐水(50mL)洗涤，过滤，干燥，浓缩。反应通过硅胶快速层析纯化，得到4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5000mg,28％)。
步骤-2制备4-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体7.17描述的步骤，起始于4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3000mg,8.77mmol)，合成1600mg的4-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-34-(5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于实施例2.52描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(215mg,0.59mmol),4-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(287.71mg,0.71mmol)，合成230mg的4-(5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-4(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-氟-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(230mg,0.31mmol)，合成140mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-氟-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-5(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-氟-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-氟-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(140mg,0.3mmol)，合成81mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-氟-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝1.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(dd,J＝15.0,1.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.56(s,1H),5.63–5.53(m,1H),4.52(dt,J＝24.8,6.3Hz,4H),3.69(tt,J＝7.2,3.9Hz,1H),3.47–3.25(m,6H),3.22(dd,J＝9.7,6.6Hz,1H),2.88–2.78(m,1H),2.47–2.28(m,7H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H),1.16–0.97(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H32FN7O3计算值：522.59；实测值：522.14。
制备5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈。
步骤-14-(2-氰基-4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体2.52描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(215mg,0.59mmol),4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(255.48mg,0.62mmol)，合成160mg的4-(2-氰基-4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-25-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲腈。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于4-(2-氰基-4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(160mg,0.28mmol)，合成110mg的5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲腈。
步骤-35-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲腈(110mg,0.23mmol)，合成70.1mg的5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40–8.26(m,3H),7.86(s,1H),7.56(s,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),5.63–5.52(m,1H),4.53(dt,J＝28.3,6.3Hz,4H),3.69(td,J＝6.9,3.6Hz,1H),3.56–3.37(m,2H),3.24-3.18(m,4H),2.92–2.81(m,1H),2.34(d,J＝8.7Hz,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H),1.18–0.97(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H33N7O3计算值：528.62；实测值：528.14。
制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照对于中间体2.52描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(172.42mg,0.42mmol)和1-(6-溴吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(100.00mg,0.34mmol)，合成41.5mg的(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.39(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.79(m,1H),4.53(dt,J＝28.6,6.3Hz,4H),3.69(m,1H),3.53–3.37(m,2H),3.29-3.19(m,6H),2.89–2.77(m,1H),2.50–2.41(m,4H),2.37-2.23(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.14–0.95(m,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H34N6O3计算值：503.61；实测值：503.22。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-14-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
按照对于中间体2.52描述的步骤，起始于合并的(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-环丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(215mg,0.59mmol)和4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(298.97mg,0.74mmol)，合成320的4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-4对于中间体描述的步骤，起始于(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸酯(320mg,0.43mmol)，合成200mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(200mg,0.43mmol)，合成108.1mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝0.4Hz,1H),7.91–7.81(m,3H),7.77(s,1H).7.56(s,1H),7.09(t,J＝9.0Hz,1H),5.62–5.51(m,1H),4.52(dt,J＝28.3,6.3Hz,4H),3.68(td,J＝7.0,3.6Hz,1H),3.53–3.30(m,2H),3.31–3.15(m,1H),3.10(dd,J＝6.2,3.6Hz,4H),2.92–2.80(m,1H),2.46–2.26(m,6H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H),1.17–0.99(m,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H33FN7O3计算值：504.60；实测值：504.15。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-14-(5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
按照对于中间体2.52描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((5-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(250mg,0.69mmol),4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(333.1mg,0.86mmol)，合成330mg的4-(5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
步骤-2(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照对于实施例3.97中步骤-4中间体描述的步骤，起始于4-(5-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(330mg,0.46mmol)，合成180mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-3(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照实施例3.97中步骤-5对于中间体描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.22mmol，合成98.4mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(dd,J＝2.0,7.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.56(s,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),5.55(q,J＝5.9Hz,1H),4.52(dt,J＝24.6,6.3Hz,4H),3.69-3.66(m,1H),3.57(t,J＝4.9Hz,1H),3.46–3.37(m,2H),3.24–3.19(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.43–2.31(m,6H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H),1.17–0.98(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H33FN6O3计算值：503.61；实测值：503.22。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照对于中间体3.45描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.22mmol)和乙磺酰氯(0.02ml,0.25mmol)，得到49.3mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.56(s,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),5.61–5.51(m,1H),3.68(m,1H),3.48–3.04(m,5H),2.85(m,1H),2.33(d,J＝8.6Hz,3H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H),1.16–1.00(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H34N6SO4计算值：539.66；实测值：538.93。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照对于中间体3.45描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(90mg,0.2mmol)和丙烷-2-磺酰氯(0.02ml,0.22mmol)，得到16.6mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.02–7.91(m,2H),7.65(s,1H),7.56(s,1H),7.08–6.98(m,2H),5.55(q,J＝5.9Hz,1H),3.68(m,1H),3.48-3.04(m,8H),2.86(ddt,J＝12.0,8.9,6.0Hz,1H),2.38–2.28(m,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H),1.34–1.18(m,6H),1.23–0.97(m,4H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H36N6SO4计算值：553.69；实测值：554.50。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照对于中间体3.45描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(180mg,0.4mmol)和环丙烷磺酰氯(0.05ml,0.44mmol)，得到25.3mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.57(s,1H),7.10–7.00(m,2H),5.62–5.51(m,1H),3.75–3.62(m,1H),3.44–3.19(m,8H),2.86(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),2.66(tt,J＝7.8,4.9Hz,1H),2.48–2.39(m,2H),2.33(d,J＝8.5Hz,2H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H),1.17–0.91(m,8H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H34N6SO4计算值：551.62；实测值：550.81。
制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
步骤-1制备实施例A24。制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
按照对于中间体3.45描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(90mg,0.2mmol)和氧杂环丁烷-3-磺酰氯(0.12ml,0.89mmol)，得到42.4mg的(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.57(s,1H),7.10–7.25(d,J＝8.7Hz,2H),5.62–5.51(m,1H),3.75–3.62(m,1H),3.48–3.15(m,7H),2.86(m,1H),2.33(d,J＝8.5Hz,2H),1.42(d,J＝6.2Hz,3H),1.17–0.91(m,8H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H34N6SO5计算值：567.67；实测值：566.81。
制备实施例3I.01-3I.07和3J.01-3J.06的通用步骤
合成实施例3I.01-3I.07的通用步骤I
向合适大小的小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.76(1eq.),芳基或杂芳基卤化物(～1.1–3eq.),双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1–10mol％)，和K3PO4(～3eq.)。将该小瓶使用Ar吹扫，将反应试剂溶于～10：1(v/v)二烷：水(ca.0.05M，相对于限定的试剂)。得到的混合物在100-105℃搅拌，直到反应通过HPLC,LC/MS或TLC判断完成。混合物使用EtOAc,水和盐水稀释，分离各相。水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶层析纯化，得到下表3B的实施例3I.01-3I.07。
合成实施例3J.01-3J.06的通用步骤J
向合适大小的小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2.76(1eq.),芳基或杂芳基卤化物(～1.1–3eq.),PEPPSI-IPr(1–10mol％)，和Cs2CO3(～2-3eq.)。将该小瓶使用中性气体吹扫，将反应试剂溶于2:1(v/v)DME：水(ca.0.03-0.05M，相对于限定的试剂)。将得到的混合物在85-100℃搅拌，直到反应通过HPLC,LCMS或TLC判断完成。该混合物使用EtOAc和水稀释，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶层析或反相制备型HPLC纯化，得到下表3B的实施例3J.01-3J.06。
表3B.实施例3I.01-3I.07和实施例3J.01-3J.06。
步骤3：向5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇(30mgs,0.124mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加甲磺酸(S)-1-((R)-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)乙基酯1.17(60mgs,0.193mmol)和Cs2CO3(69mgs,0.212mmol)，反应混合物在90℃加热1小时。然后将该反应混合物使用乙酸乙酯稀释，使用水(3x)、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，接着浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮，其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC/MS实测值：C23H26BrN3O2，(M+H)+457.1。
步骤4：将在TFA(3mL)中的(R)-4-((R)-1-(5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮于140℃微波反应器中加热3小时。然后将该反应混合物浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC/MS实测值：C15H18BrN3O2，(M+H)+353.1。
步骤5：向(R)-4-((R)-1-(5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(12mg,0.034mmol),2,3-二甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(18mg,0.068mmol),Cs2CO3(33mg,0.10mmol)和PEPPSI"-IPr催化剂(3mg,0.003mmol)的混合物中添加DME和水(1.5：0.75,2.25mL)，反应混合物加热至110℃，持续1小时。然后将该混合物浓缩，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物3.31，为TFA盐。LC/MS实测值：C22H26N4O4，(M+H)+411.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(m,1H),4.01(s,6H),3.82(s,3H),3.42(m,1H),3.17–3.13(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.48(s,3H)；2.42–2.23(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H)。
制备实施例3K.01-3K.12的通用步骤。
向合适大小的反应瓶中，添加(如具体制定的)芳基卤化物中间体2.71,2.75或2.76(1eq.),硼酸或酯(1-2eq.),碳酸钠(ca.3eq.)，和四-三苯基膦-Pd(0)(ca.0.1eq.)。将反应试剂溶于2:1DME：水。排空并再次使用氮气填充后，将搅拌的混合物在100℃加热。一旦判断反应完成，将反应混合物冷却至室温，使用水稀释，使用乙酸乙酯或10％甲醇的二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析或反相HPLC纯化，得到下表3A所示的实施例3K.01-3K.12，为游离碱。
表3A
实施例4.01.制备4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将2-溴-5-碘吡啶(3.00g,10.6mmol),哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.71g,9.2mmol),Pd2(dba)3(337mg,0.368mmol)，和XantPhos(640mg,1.1mmol)溶于PhCH3(90mL)。将得到的混合物在室温搅拌24小时，使用EtOAc(100mL)和水(150mL)稀释。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化，得到4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.01)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H21BrN3O2计算值：342.08；实测值：342.15。
实施例4.02.制备3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
将3-碘-1H-吡唑(250mg,1.29mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液添加至1.0MNaHMDS的THF溶液(1.5mL,1.5mmol)(已经预先在冰水浴中冷却)。再加入另一部分DMF(2x0.35mL)以确保完全转化。一次性添加2-碘丙烷，反应混合物升温至室温。3.5小时后，反应混合物使用饱和水溶液NH4Cl(5mL),水(20mL)，和EtOAc(20mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化，得到3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(4.02)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C6H10IN2计算值：236.99；实测值：236.94。
实施例4.04.制备(R)-4-((R)-1-(5-羟基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将1-(3-(苄基氧基)-5-溴苯基)硫脲(按照WO2012/045124A1中的描述制备)(2.07g,6.14mmol)悬浮于CHCl3(85mL)。混合物在Ar下冷却至-78℃。经15分钟，通过注射器泵滴加溴(0.33mL,6.4mmol)于CHCl3(20mL)中的溶液，使用5mLCHCl3淋洗。混合物升温至室温。在室温5分钟后，溶液加热至回流，搅拌1.25小时。然后将该混合物冷却至室温，使用水(75mL),28％NH4OH水溶液(15mL)，和DCM(50mL)稀释。分离各相，水相使用DCM(2x50mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到4.02A，其不用进一步纯化而使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H12BrN2OS计算值：334.99；实测值：335.11。
步骤2：在Ar下，将前一步骤的粗产物4.02A(2.02g,6.0mmol)悬浮于1,4-二烷(40mL)。添加t-BuONO(1.7mL,13mmol)，并将得到的混合物加热至90℃。5分钟后，将得到的混合物冷却至室温，使用EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩为粗产物，通过硅胶层析纯化，得到5-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噻唑(4.03)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H11BrNOS计算值：320.0；实测值：320.1。
步骤3：在Ar下，将5-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噻唑(0.65g,2.0mmol),Pd2(dba)3(95mg,0.10mmol)，和2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(180mg,0.42mmol)溶于1,4-二烷(7.2mL)。添加2MKOH水溶液(3mL,6mmol)，并将混合物加热至90℃。35分钟后，将该混合物冷却至室温，使用EtOAc(20mL),水(15mL)，和盐水(15mL)稀释。水相使用3MHCl水溶液(3mL,9mmol)酸化。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(10–60％EtOAc的己烷溶液)，得到5-(苄基氧基)苯并[d]噻唑-7-醇4.03B。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H12NO2S计算值：258.1；实测值：257.8。
步骤4：将5-(苄基氧基)苯并[d]噻唑-7-醇(420mg,1.63mmol),(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(607mg,2.31mmol)，和PPh3(615mg,2.35mmol)溶于THF(15ml)。添加DEAD(0.36mL,2.30mmol)，得到的混合物加热至40℃。17小时后，再添加(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(105mg,0.40mmol),PPh3(110mg,0.42mmol)和DEAD(0.060mL,0.38mmol)。反应混合物再搅拌1.5小时，然后直接浓缩至硅胶上。通过硅胶层析纯化(70-100％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(5-(苄基氧基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮4.03C。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H31N2O4S计算值：503.2；实测值：503.2。
步骤5：在Ar下，将(R)-4-((R)-1-(5-(苄基氧基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(500mg,1.0mmol)溶于DCM(10mL)，得到的溶液冷却至-78℃。经5分钟，滴加1.0MBBr3溶液(10mL,10mmol)，得到的混合物升温至室温。另外45分钟后，反应混合物在冰水浴中冷却，经2分钟添加MeOH(4mL.99mmol)。添加Et3N(5.6mL,40mmol)，接着添加Et2NH(0.25mL,2.4mmol)，得到的混合物升温至室温。再搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩，溶于MeOH(20mL)，再次浓缩。将得到的浓缩物分配于EtOAc(100mL)和水(75mL)之间，分离各相。水相使用EtOAc(30mL)萃取，合并的有机相使用0.2MHCl水溶液(30mL)和盐水(30mL)的混合物洗涤，接着使用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)的混合物洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(5-羟基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-羟基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H23N2O4S计算值：399.1；实测值：399.2。
步骤6：将来自前一步骤的粗产物(R)-4-((R)-1-(5-羟基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-羟基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(～1mmol)溶于TFA(10mL,130mmol)，得到的溶液加热至65℃。15小时后，再添加TFA(5mL,65mmol)，反应温度升至70℃。另外2小时后，将反应混合物真空下浓缩，使用EtOAc(50mL),饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(20mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(5-羟基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H15N2O3S计算值：279.1；实测值：279.1。
步骤7：将来自前一步骤的粗产物(R)-4-((R)-1-(5-羟基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(～1mmol)溶于MeCN(10mL)。添加Et3N(0.56mL,4mmol)，接着添加PhN(Tf)2(0.57g,1.6mmol).搅拌3小时后，将该反应混合物使用EtOAc(50mL),0.2MHCl水溶液(30mL)，和盐水(20mL)稀释。分离各相，有机相使用1:1饱和NaHCO3水溶液和盐水(40mL)的混合物洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(20-100％丙酮的己烷溶液)，得到三氟甲磺酸7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯(4.04)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H14F3N2O5S2计算值：411.0；实测值：411.3。
实施例4.05.制备(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在Ar下，将三氟甲磺酸7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯(4.04)(270mg,0.66mmol),双(频哪醇)二硼(290mg,1.14mmol),KOAc(245mg,2.5mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg,0.033mmol)溶于1,4-二烷(6.5mL)，并将得到的混合物加热至110℃。2小时后，将该反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(50mL),水(20mL)和盐水(20mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(50至100％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.05)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H26BN2O4S计算值：389.2；实测值：389.2。
实施例4.06.制备三氟甲磺酸2-甲基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯
步骤1：在Ar下，将1.0MLiHMDS的THF溶液(3.0mL,3.0mmol)稀释于THF(20mL)，将得到的溶液冷却至-78℃。经2分钟，添加5-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噻唑(4.03)(807mg,2.52mmol)的THF(4mL)溶液，再使用额外的THF(3x2mL)洗涤。将得到的混合物搅拌30分钟，一次性添加MeI(0.47mL,7.6mmol)。再搅拌10分钟后，混合物自冷却浴中撤去，升温至室温。在室温1.25小时后，反应使用饱和NH4Cl水溶液(50mL),水(15mL)，和EtOAc(50mL)稀释。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–20％EtOAc的己烷溶液)，得到5-(苄基氧基)-7-溴-2-甲基苯并[d]噻唑4.03D。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H13BrNOS计算值：334.0；实测值：334.0。
步骤2：在Ar下，将5-(苄基氧基)-7-溴-2-甲基苯并[d]噻唑4.03D(560mg,1.7mmol)Pd2(dba)3(77mg,0.084mmol)，和2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(142mg,0.335mmol)溶于1,4-二烷(6mL)。添加2MKOH水溶液(2.5mL,5mmol)，混合物加热至90℃。1小时后，混合物冷却至室温，使用EtOAc(50mL)，和水(30mL)稀释。水相使用3MHCl水溶液(1.8mL,5.4mmol)酸化。分离各相，有机相使用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(10–55％EtOAc的己烷溶液)，得到5-(苄基氧基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-醇4.03E。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H14NO2S计算值：272.1；实测值：272.1。
步骤3：将5-(苄基氧基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-醇4.03E(420mg,1.55mmol),(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.05(530mg,2.0mmol)，和PPh3(520mg,2.0mmol)溶于THF(10ml)。添加DEAD(0.31mL,2.0mmol)，得到的混合物加热至40℃。1.25小时后，再添加(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.05(80mg,0.3mmol),PPh3(80mg,0.3mmol)和DEAD(0.050mL,0.3mmol)。将反应混合物再搅拌45分钟，然后直接浓缩在硅胶上。通过硅胶层析纯化(10-25-30％丙酮的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(5-(苄基氧基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮4.03F。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H33N2O4S计算值：517.2；实测值：517.1。
步骤4：在Ar下，将(R)-4-((R)-1-(5-(苄基氧基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮4.03F(490mg,0.95mmol)溶于DCM(10mL)。溶液冷却至-78℃，经1分钟添加1.0MBBr3在DCM中的溶液(7.1mL,7.1mmol)。将得到的混合物升温至室温，再搅拌45分钟。然后将混合物在冰水浴中冷却，经1分钟添加MeOH(4.6mL,110mmol)。然后添加Et3N(4.1mL,29mmol)和Et2NH(0.31mL,3.0mmol)，混合物自冷却浴中撤去。另外15分钟后，混合物浓缩，粗产物溶于MeOH(30mL)，浓缩。得到的残余物分配于EtOAc(50mL)和水(30mL)之间。分离各相，有机相使用水(25mL),3MHCl水溶液(7.5mL)，和盐水(25mL)的混合物洗涤。有机相使用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)的混合物洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物(R)-4-((R)-1-(5-羟基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-羟基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮，其直接使用而不用进一步纯化。
步骤5：将由步骤4的粗产物溶于TFA(10mL,130mmol)。得到的溶液加热至70℃。搅拌17小时后，将反应混合物浓缩，得到的残余物溶于EtOAc(100mL)，使用1:1盐水和饱和NaHCO3的混合物(100mL)洗涤。分离各相，水相使用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(5-羟基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，其直接使用而不用进一步纯化。
步骤6：将由上面得到的粗产物(R)-4-((R)-1-(5-羟基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮溶于MeCN(10mL)，添加Et3N(0.55mL,3.9mmol)接着添加PhN(Tf)2(557mg,1.6mmol)。得到的混合物搅拌1.75小时，使用EtOAc(100mL),水(30mL)，和盐水(30mL)稀释。水相使用3MHCl水溶液(1.5mL)酸化。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(15–65％丙酮的己烷溶液)，得到三氟甲磺酸2-甲基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯(4.06)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H16F3N2O5S2计算值：425.1；实测值：424.8。
合成实施例4.07-4.17的通用步骤4A
向合适大小的小瓶中，添加三氟甲磺酸7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯(4.04)(1eq.),硼酸或频哪醇酯(～2eq.),Pd(OAc)2(3-15mol％),2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)(2-3eq.vs.Pd(OAc)2)，和K3PO4(～3eq.)。该小瓶使用Ar吹扫，将反应试剂溶于THF(ca.25体积，相对于三氟甲磺酸酯)和水(75-100eq.)。将得到的混合物在65℃搅拌，直到反应通过HPLC,LC/MS或TLC判断完成。在观察到不完全转化的一些情况下，再添加硼酸/酯,Pd(OAc)2，和XPhos。混合物使用EtOAc,水和盐水稀释，分离各相。水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶层析纯化，得到下表B中的实施例4.07-4.17。
表B
合成实施例4.18-4.21的通用步骤4B
向合适大小的小瓶中添加(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.05)(1eq.),芳基或杂芳基卤化物(～1.3–2eq.),双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(3–10mol％)，和K3PO4(～3eq.)。该小瓶使用Ar吹扫，将反应试剂溶于二烷(ca.30-40体积，相对于硼酸酯)和水(75-100eq.)。得到的混合物在100℃搅拌，直到反应通过HPLC,LC/MS或TLC判断完成。混合物使用EtOAc,水和盐水稀释，分离各相。水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶层析纯化，得到下表C中的实施例4.18-4.21。
表C
实施例4.22.制备(R)-4-((R)-1-(5-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将三氟甲磺酸7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯(4.04)(25.5mg,0.062mmol),1-甲基-5-(三丁基锡基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(按照WO2012/177714和US2012/043276中描述的方案制备)(35mg,0.082mmol)溶于DMF(0.6mL)，添加CsF(24mg,0.16mmol),CuI(2.7mg,0.014mmol)和Pd(PPh3)4(8.4mg,0.007mmol)。反应容器使用Ar吹扫，混合物加热至45℃。16小时后，反应使用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释，分离各相。水相使用EtOAc(20mL)萃取，将合并的有机相使用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的残余物通过硅胶层析纯化(0至15％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(4.22)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H19N4O2S2计算值：399.1；实测值：398.9。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.20(d,J＝0.7Hz,1H),7.11–7.08(m,1H),5.92(s,1H),4.76–4.62(m,1H),4.07(s,3H),3.62–3.53(m,1H),3.37(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),2.98–2.87(m,1H),2.57(dd,J＝17.2,9.1Hz,1H),2.49(dd,J＝17.2,7.9Hz,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例4.24.制备(R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将4-(6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.21)(157mg,0.30mmol)溶于TFA(5mL,65mmol)，反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物浓缩，并将得到的粗产物溶于并自DCM(5mL)接着THF(5mL)中浓缩。使用得到粗产物(R)-4-((R)-1-(5-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.23)的TFA盐而不用进一步纯化。
步骤2：将由上面获得的部分粗产物盐(0.06mmol)溶于DCM，添加Et3N(0.060mL,0.43mmol)，接着添加Ac2O(6.5μL,0.070mmol)。反应混合物搅拌2h并分配于EtOAc(2mL)和水(1mL)之间。水相使用0.2MHCl水溶液酸化。分离各相，水相使用EtOAc(4x1.5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗产物，通过硅胶层析纯化，得到标题化合物(4.24)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H28N5O3S计算值：466.2；实测值：466.2。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),8.40(d,J＝2.9Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.33(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.79(s,1H),4.88–4.76(m,1H),3.87–3.78(m,2H),3.72–3.62(m,2H),3.59–3.49(m,1H),3.41–3.22(m,5H),2.99–2.84(m,1H),2.65–2.43(m,2H),2.16(s,3H),1.44(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例4.25.制备(R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将上面描述的粗产物(R)-4-((R)-1-(5-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.23)的TFA盐(0.06mmol)溶于THF(1mL)，添加iPr2NEt(21μL,0.12mmol)，接着添加氧杂环丁烷-3-酮(12μL,0.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(55mg,0.26mmol)。反应混合物在40℃搅拌1.5小时，使用水(1mL),饱和NaHCO3水溶液(1mL)，和EtOAc(2mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取(3x1.5mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–25％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.25)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H30N5O3S计算值：480.2；实测值：479.8。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00–8.95(m,1H),8.43–8.37(m,1H),8.21–8.15(m,1H),7.79–7.69(m,2H),7.31(dd,J＝8.4,3.8Hz,1H),5.81(s,1H),4.89–4.75(m,1H),4.75–4.63(m,4H),3.65–3.43(m,2H),3.41–3.30(m,5H),3.01–2.81(m,1H),2.62–2.41(m,6H),1.48–1.38(m,3H)。
实施例4.26.制备(R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将上面描述的粗产物(R)-4-((R)-1-(5-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.23)的TFA盐(0.06mmol)溶于THF(1mL)，添加iPr2NEt(21μL,0.12mmol)，接着添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(28μL,0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(57mg,0.27mmol)。反应混合物在50℃搅拌18小时，使用水(1mL),5％N2水溶液(2mL)，和EtOAc(2mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(4x1.5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–25％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(5-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.26)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H34N5O3S计算值：508.24；实测值：508.41。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.40–8.36(m,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.71(s,1H),7.29(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.84(s,1H),4.88–4.74(m,1H),4.10–3.99(m,2H),3.57–3.49(m,1H),3.46–3.35(m,3H),3.34–3.29(m,4H),2.97–2.85(m,1H),2.80–2.74(m,4H),2.62–2.43(m,3H),1.86–1.78(m,2H),1.69–1.56(m,2H),1.44(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例4.28.制备(R)-4-((R)-1-(5-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将4-(4-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(92mg,0.18mmol)溶于TFA(3mL,39mmol)，反应混合物在室温搅拌45小时。然后将混合物浓缩，并将得到的粗产物溶于并自DCM和PhCH3中浓缩。使用得到的(R)-4-((R)-1-(5-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.27)的粗产物TFA盐而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26N5O2S计算值：424.2；实测值：423.4。
步骤2：将粗产物4.27的TFA盐(0.058mmol)溶于THF(1mL)，并添加iPr2NEt(10μL,0.057mmol)，接着添加氧杂环丁烷-3-酮(12μL,0.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(55mg,0.26mmol)。反应混合物在50℃搅拌2小时，使用水(2mL)和EtOAc(2mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(3x1.5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(5-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.28)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H31N4O3S计算值：479.2；实测值：479.4。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.97(s,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.07–6.98(m,3H),5.90(s,1H),4.76–4.61(m,5H),3.65–3.50(m,2H),3.40–3.27(m,5H),2.99–2.83(m,1H),2.62–2.42(m,6H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例4.29.制备(R)-4-((R)-1-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将三氟甲磺酸2-甲基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯(4.06)(32mg,0.075mmol),3,4-二甲氧基苯基硼酸(27mg,0.15mmol),双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1.5mg,0.002mmol)，和磷酸钾(53mg,0.25mmol)溶于1,4-二烷(1mL)和水(0.11mL)。将搅拌的混合物加热至100℃。4小时后，将反应混合物使用EtOAc(2mL),水(1mL)，和盐水(1mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(4x1.5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0-15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.29)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H25N2O4S计算值：413.2；实测值：413.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.18–7.12(m,2H),6.98–6.94(m,2H),6.02(s,1H),4.68–4.59(m,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.58–3.50(m,1H),3.35(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),2.94–2.84(m,1H),2.83(s,3H),2.59–2.43(m,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例4.30.制备(R)-4-((R)-1-(5-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
标题化合物4.30自三氟甲磺酸2-甲基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯4.06，以类似于实施例4.29中描述的方式，利用1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑作为硼酸酯偶联部分，而制备。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H27N4O2S计算值：399.2；实测值：399.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝0.8Hz,1H),7.78(d,J＝0.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.72(s,1H),4.67–4.59(m,1H),3.58–3.50(m,1H),3.35(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),2.94–2.84(m,1H),2.82(s,3H),2.59–2.43(m,2H),1.65(s,9H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例4.31.制备(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将粗产物4.27的TFA盐(0.058mmol)悬浮于DCM(1mL)，添加Et3N(60μL,0.43mmol)，接着添加乙酸酐(6.5μL,0.069mmol)。将得到的混合物搅拌4小时，分配于EtOAc和水之间。水层使用HCl水溶液酸化。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.31)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.07–6.99(m,3H),5.97(s,1H),4.72–4.61(m,1H),3.86–3.75(m,2H),3.70–3.62(m,2H),3.60–3.50(m,1H),3.36(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),3.30–3.18(m,4H),2.98–2.84(m,1H),2.56(dd,J＝17.2,9.1Hz,1H),2.48(dd,J＝17.2,8.0Hz,1H),2.15(s,3H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29N4O3S计算值：465.2；实测值：465.3。
实施例4.32.制备(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将粗产物4.27的TFA盐(0.088mmol)悬浮于DCM(2mL)，添加Et3N(120μL,0.88mmol)，接着添加甲磺酸酐(20mg,0.11mmol)。将得到的混合物搅拌2小时，并分配于EtOAc和水之间。分离各相，水相使用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.32)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.08–7.00(m,3H),6.10(s,1H),4.75–4.59(m,1H),3.59–3.50(m,1H),3.45–3.39(m,4H),3.39–3.31(m,5H),2.96–2.86(m,1H),2.84(s,3H),2.62–2.42(m,2H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H29N4O4S2计算值：501.2；实测值：501.4。
实施例4.33.制备(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将环丙烷甲酸(9.6μL,0.12mmol)溶于DMF(0.5mL)与iPr2NEt(30μL,0.17mmol)。向该混合物中添加HATU(46mg,0.12mmol)。10分钟后，添加粗产物4.23的TFA盐(0.06mmol)和iPr2NEt(50μL,0.29mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物。添加另外DMF(2x0.25mL)以确保完全转化。1.5小时后，反应混合物分配于EtOAc,水，和饱和NaHCO3水溶液之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–25％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.33)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.85(s,1H),4.86–4.76(m,1H),3.96–3.75(m,4H),3.59–3.50(m,1H),3.41–3.21(m,5H),2.99–2.83(m,1H),2.62–2.39(m,2H),1.83–1.73(m,1H),1.44(d,J＝6.1Hz,3H),1.07–0.98(m,2H),0.87–0.76(m,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N5O3S计算值：492.2；实测值：492.4。
实施例4.35.制备(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：在Ar下，将三氟甲磺酸7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯(4.04)(100.7mg,0.245mmol),4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.08(144mg,0.344mmol),Pd(OAc)2(2.8mg,0.012mmol),2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(12mg,,0.025mmol)，和K3PO4(155mg,0.73mmol)溶于THF(3.6mL)。添加水(0.36mL)，将得到的搅拌的混合物加热至65℃。1.25小时后，反应混合物冷却，分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化，得到4-(2-甲氧基-4-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H37N4O5S：553.3；实测值：552.8。
步骤2：将4-(2-甲氧基-4-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(120mg,0.22mmol)溶于TFA(4mL)。反应搅拌1.75小时，真空下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((5-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.34)的TFA盐，作为粗产物油使用，不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H29N4O3S计算值：453.2；实测值：452.9。
步骤3：将粗产物4.34的TFA盐(0.072mmol)悬浮于DCM(1mL)，添加Et3N(72μL,0.51mmol)，接着添加乙酸酐(8.2μL,0.086mmol)。将得到的混合物搅拌1.5小时，分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.35)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),7.2-6.95(br,1H),7.07–7.03(m,1H),5.49(s,1H),4.75–4.62(m,1H),3.99(s,3H),3.95–3.64(m,4H),3.62–3.52(m,1H),3.36(dd,J＝9.6,6.5Hz,1H),3.30–3.03(m,4H),3.01–2.84(m,1H),2.57(dd,J＝17.1,9.1Hz,1H),2.49(dd,J＝17.2,7.9Hz,1H),2.16(s,3H),1.44(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H31N4O4S计算值：495.2；实测值：495.1。
实施例4.36.制备(R)-4-((R)-1-((5-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
利用对于实施例4.25描述的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((5-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.34的TFA盐,制备(R)-4-((R)-1-((5-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.36。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),5.79(s,1H),4.78–4.61(m,5H),3.95(s,3H),3.69–3.60(m,1H),3.60–3.51(m,1H),3.36(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),3.29–3.14(m,4H),2.99–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,5H),2.49(dd,J＝17.2,7.9Hz,1H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H33N4O4S计算值：509.2；实测值：509.3。
实施例4.37.制备(R)-4-((R)-1-((5-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
(R)-4-((R)-1-((5-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.37通过类似于对于实施例4.32描述的步骤制备，起始于粗产物(R)-4-((R)-1-((5-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.34的TFA盐。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),7.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.07–6.99(m,2H),6.14(s,1H),4.73–4.60(m,1H),3.96(s,3H),3.62–3.51(m,1H),3.51–3.40(m,4H),3.35(dd,J＝9.7,6.6Hz,1H),3.28–3.19(m,4H),2.97–2.86(m,1H),2.83(s,3H),2.63–2.41(m,2H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31N4O5S2计算值：531.2；实测值：531.1。
实施例4.39.制备(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：在Ar下，将(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.05)(43mg,0.11mmol),4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.10(50mg,0.15mmol),K3PO4(70.5mg,0.33mmol)，和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1.8mg,0.003mmol)溶于1,4-二烷(1.6mL)和水(0.16mL)。反应混合物在100℃搅拌1.5小时，然后分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物纯化，得到4-(2-甲氧基-6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H36N5O5S计算值：554.2；实测值：554.5。
步骤2：将4-(2-甲氧基-6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(55.7mg,0.101mmol)溶于TFA(3mL)。反应搅拌1.75小时，真空下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((5-(6-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.38)的TFA盐，作为粗产物油使用，不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H28N5O3S计算值：454.2；实测值：453.9。
步骤3：(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.39通过类似于对于实施例4.31描述的步骤制备，起始于(R)-4-((R)-1-((5-(6-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.38的TFA盐。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),5.95(s,1H),4.76–4.66(m,1H),4.14(s,3H),3.88–3.77(m,2H),3.73–3.63(m,2H),3.60–3.51(m,1H),3.38(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),3.20–3.05(m,4H),3.00–2.86(m,1H),2.62–2.46(m,2H),2.15(s,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H30N5O4S计算值：496.2；实测值：496.1。
实施例4.40.制备(R)-4-((R)-1-((5-(6-甲氧基-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
(R)-4-((R)-1-((5-(6-甲氧基-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.40通过类似于对于实施例4.32描述的步骤制备，起始于4.38的TFA盐。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),8.36(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.84(s,1H),4.78–4.63(m,1H),4.14(s,3H),3.59–3.52(m,1H),3.50–3.42(m,4H),3.38(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),3.29–3.21(m,4H),2.99–2.87(m,1H),2.84(s,3H),2.61–2.45(m,2H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H30N5O5S2计算值：532.2；实测值：531.9。
实施例4.41.制备(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：在Ar下，将(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.05(40mg,0.10mmol),4-(5-碘吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.11(48mg,0.12mmol),K3PO4(65.6mg,0.31mmol)，和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1.3mg,0.002mmol)溶于1,4-二烷(1.5mL)和水(0.15mL)。反应混合物在100℃搅拌40分钟，然后分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到4-(5-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H33N6O4S计算值：525.2；实测值：524.9。
步骤2：将4-(5-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(34mg,0.065mmol)溶于TFA(2.5mL)。搅拌2.5小时后，将反应混合物浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((5-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮TFA盐，其在下一步骤中直接使用。
步骤3：将来自于步骤2的粗产物(R)-4-((R)-1-((5-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮TFA盐溶于DCM(2mL)。添加Et3N(0.1mL,0.72mmol)，接着添加甲磺酸酐(15.7mg,0.090mmol)。搅拌1小时后，反应混合物真空下浓缩，直接通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.41。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.70(d,J＝1.4Hz,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(s,1H),5.57(s,1H),4.86–4.75(m,1H),3.87–3.78(m,4H),3.61–3.50(m,1H),3.45–3.32(m,5H),2.99–2.88(m,1H),2.84(s,3H),2.63–2.43(m,2H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H27N6O4S2计算值：503.2；实测值：502.6。
实施例4.42.制备(R)-4-((R)-1-((5-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
(R)-4-((R)-1-((5-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.42通过3-步类似于实施例4.41所用的步骤制备，起始于(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.05和4-(6-碘哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.12。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(d,J＝9.5Hz,1H),5.50(s,1H),4.95–4.80(m,1H),3.96–3.86(m,4H),3.62–3.50(m,1H),3.48–3.38(m,4H),3.38–3.29(m,1H),2.98–2.85(m,1H),2.84(s,3H),2.62–2.41(m,2H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H27N6O4S2计算值：503.2；实测值：502.9。
实施例4.43.制备(R)-4-((R)-1-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照步骤4A，起始于三氟甲磺酸7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯4.04和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，合成(R)-4-((R)-1-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.43。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(t,J＝60.5Hz,1H),6.98(s,1H),5.69(s,1H),4.74–4.63(m,1H),3.62–3.53(m,1H),3.36(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),3.01–2.86(m,1H),2.64–2.43(m,2H),1.45(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H17F2N4O2S计算值：379.1；实测值：379.1。
表C：类似物4.44-4.48利用通用方法4B制备，起始于(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.05
实施例4.49.制备(R)-4-((R)-1-((5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：在Ar下，将(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.05)(20mg,0.052mmol),中间体7.54(22mg,0.077mmol),K3PO4(40mg,0.19mmol)，和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1mg,0.001mmol)溶于1,4-二烷(0.9mL)和水(0.09mL)。搅拌的反应混合物加热至100℃。1小时后，反应混合物分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(40–100％丙酮的己烷溶液)，得到主要产物，其在下一步骤中直接使用。
步骤2：将由上面得到的主要产物溶于TFA(2mL)。反应混合物搅拌1.25小时，真空下浓缩。粗产物溶于MeOH，通过AgilentStratospheresPL-HCO3树脂漏斗过滤，得到粗产物。通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.49)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.05(s,1H),8.38(d,J＝1.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(s,1H),4.96–4.83(m,1H),3.63–3.51(m,1H),3.38(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),3.01–2.84(m,1H),2.65–2.48(m,2H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H18N5O2S计算值：380.1；实测值：379.9。
实施例4.50.制备3,3-二甲基-6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
步骤1：在Ar下，将(R)-4-((R)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(4.05)(26mg,0.067mmol),中间体7.55(31mg,0.094mmol),K3PO4(48mg,0.23mmol)，和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1.1mg,0.002mmol)溶于1,4-二烷(1.1mL)和水(0.11mL)。将搅拌的反应混合物加热至100℃。一旦完毕，反应混合物分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化，得到主要产物，其在下一步骤中直接使用。
步骤2：将由上面得到的主要产物溶于TFA(1mL)。将反应混合物搅拌2.5小时，真空下浓缩。向得到的粗产物固体添加5％N2水溶液。混合物在室温剧烈搅拌，直到通过LC/MS观察到没有甲醛半胺醛(formaldehydehemiaminal)。混合物使用DCM稀释，分离各相。水相使用EtOAc萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到3,3-二甲基-6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(4.50)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.92(s,1H),9.06(s,1H),8.42(s,1H),8.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.44(s,1H),6.42(s,1H),4.87–4.76(m,1H),3.62–3.53(m,1H),3.37(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),3.00–2.84(m,1H),2.58(dd,J＝17.2,9.1Hz,1H),2.51(dd,J＝17.2,7.9Hz,1H),1.49(s,3H),1.49(s,3H),1.44(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H23N4O3S计算值：423.15；实测值：423.33。
制备实施例4.51-4.63的通用步骤4C
在惰性气氛下，将(R)-4-((R)-1-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮4.05(1equiv),芳基卤化物(1.2-3equiv),碳酸铯(3equiv)，和PEPPSI–IPr催化剂(0.01-0.1equiv)溶于2:1DME:水。将搅拌的混合物加热至85-100℃，直到判断反应完全。然后将反应混合物使用水稀释，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析或反相HPLC纯化(MeCN：水梯度+TFA调节)，得到实施例4.51–4.63，为游离碱或TFA盐，如下面表D中所述。
表D
实施例4.64.制备3,3-二甲基-6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮
按照通用步骤4C，利用3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮作为硼酸酯部分(1eq.)和三氟甲磺酸7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯4.04(1eq.)作为芳基假卤素部分，合成3,3-二甲基-6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮4.64。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.614(s,1H),8.982(s,1H),7.942(s,1H),7.274(m,3H),7.061(s,1H),6.825(s,1H),4.706(m,1H),3.585(m,1H),3.399(m,1H),2.91(m,1H),2.55(m,2H),1.434(s,6H),1.34(d,J＝6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H24N3O3S计算值：422.2；实测值：422.2。
实施例4.65.制备(R)-4-((R)-1-((5-(6-氨基吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：按照通用步骤4C，利用2-双(叔丁氧基羰基)氨基-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))吡嗪作为硼酸酯部分(1.5eq.)和三氟甲磺酸7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基酯(1eq.)作为芳基假卤素部分，制备(R)-4-((R)-1-((5-(6-氨基吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，直接使用而不用纯化。
步骤2：将步骤1的粗产物(R)-4-((R)-1-((5-(6-氨基吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮溶于10:1DCM:TFA中。搅拌3小时后，反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(MeCN：水梯度,TFA-调节)，得到(R)-4-((R)-1-((5-(6-氨基吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，为TFA盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),6.80(brs,2H),4.84(pent,J＝6.0Hz,1H),3.36(t,J＝8.8Hz,1H),3.11(dd,J＝6.8,10.0Hz,1H),2.72-2.82(m,1H),2.30(dd,J＝9.6,16.8Hz,1H),2.19(dd,J＝8.0,16.8Hz,1H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H18N5O2S计算值：356.1；实测值：356.1。
实施例5.01.制备1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
在室温，向2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(1.95g,7.53mmol)和1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.22g,8.72mmol)于丙酮(36mL)中的混合物添加碳酸钾(1.28g,9.23mmol)。混合物剧烈搅拌过夜，然后在减压下浓缩。得到的残余物溶于乙酸乙酯，使用4:1水/盐水洗涤。分离各层，水层使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(10-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.01。
1HNMR(400MHzCDCl3)δ7.64-7.60(m,2H),7.51(d,J＝4Hz,1H),6.96-6.92(m,2H),6.01(s,2H),4.27(q,J＝8Hz,2H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),1.30(t,J＝8Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H19N2O5计算值：319.12；实测值：319.05。
实施例5.02.制备6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
在室温，将乙酸铵(4.16g,54.0mmol)添加至1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.01(195mg,0.61mmol)于乙酸(5.4mL)中的溶液中。混合物在110℃加热过夜。再添加900mg乙酸铵，混合物在110℃加热3.5小时，然后冷却至室温。将乙酸浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，使用1:1水/饱和NaHCO3(aq)洗涤。分离各层，水层使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用1:1盐水/饱和NaHCO3(aq)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.02,其不用进一步纯化而使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H14N3O3计算值：272.10；实测值：272.14。
实施例5.03制备4-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪
将6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.02(74mg,0.27mmol)溶于磷酰氯(1.4mL,15mmol)，混合物加热至95℃，持续2小时。冷却至室温后，以使得内部温度低于45℃的速率将混合物小心地通过滴管添加至剧烈搅拌的水(15mL)中(监测内部温度)。反应烧瓶使用15mL乙酸乙酯洗涤，加至含水混合物以确保完全转移。分离各层，水溶液使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用1:1盐水/饱和NaHCO3(aq)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪5.03。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H13ClN3O2计算值：290.06；实测值：290.10。
实施例5.04.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将1M双(三甲基硅基)氨基钠的THF溶液(0.18mL,0.18mmol)添加至(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮1.18(22.9mg,0.18mmol)于DMF(1mL)中的溶液中，形成白色沉淀。8分钟后，在氩气下添加4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪5.03(34mg,0.12mmol)于DMF(1.1mL)中的溶液。深褐色溶液在室温搅拌过夜。混合物通过添加水，盐水和乙酸乙酯终止，分离各层。水层使用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层使用50％盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.04。
1HNMR(400MHzCD3OD)δ8.62(d,J＝1.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝6.9Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.80–5.57(m,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.60(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.36(d,J＝5.6Hz,1H),2.97(d,J＝7.2Hz,1H),2.63–2.42(m,2H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H23N4O4计算值：383.16；实测值：383.03。
实施例5.05.1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
按照实施例5.01的步骤，起始于2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(1.02g,3.92mmol)和4-甲基吡唑-3-甲酸乙基酯(637mg,4.13mmol)，合成1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.05。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O5计算值：333.14；实测值：333.09。
实施例5.06.制备6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
按照实施例5.02的步骤，起始于1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.05(93mg,0.28mmol)，合成6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.06(78mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H16N3O3计算值：286.11；实测值：286.15。
实施例5.07.制备4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪
按照实施例5.03的步骤，起始于6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.06(78mg,0.273mmol)，合成4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪5.07。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H15ClN3O2计算值：304.08；实测值：304.13。
实施例5.08.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例5.04的步骤，起始于4-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪5.07(58mg,0.191mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.08。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.58(dq,J＝4.4,2.1Hz,2H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.68(dt,J＝11.9,6.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.61(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),2.99(dd,J＝9.3,4.6Hz,1H),2.62–2.48(m,2H),2.45(d,J＝0.7Hz,3H),1.53(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H25N4O4计算值：397.18；实测值：397.03。
实施例5.09.制备4-甲基-1-(2-(4-吗啉代苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
按照实施例5.01的步骤，起始于2-溴-1-(4-吗啉代苯基)乙酮(1.45g,5.12mmol)和4-甲基吡唑-3-甲酸乙基酯(837mg,5.43mmol)，合成4-甲基-1-(2-(4-吗啉代苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.09。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H24N3O4计算值：358.17；实测值：358.15。
实施例5.10.制备3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
按照实施例5.02的步骤，起始于4-甲基-1-(2-(4-吗啉代苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.09(96mg,0.269mmol)，合成3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.10。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H19N4O2计算值：311.14；实测值：311.19。
实施例5.11.制备4-(4-(4-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)吗啉
按照实施例5.03的步骤，起始于3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.10(45mg,0.145mmol)，合成4-(4-(4-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)吗啉5.11。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H18ClN4O计算值：329.11；实测值：329.17。
实施例5.12.制备(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将1M叔丁醇钾的THF溶液(0.10mL,0.10mmol)添加至(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(27mg,0.1mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中。15分钟后，在氩气下添加4-(4-(4-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)吗啉5.11(20mg,0.06mmol)于THF(1.2mL)中的溶液。90分钟后，再添加14mg的(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04和0.05mLof1M叔丁醇钾的TH溶液。5小时后，混合物通过添加sat.NH4Cl(aq)终止，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用1:1水/盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.12,其不用进一步纯化而使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H38lN5O4计算值：556.28；实测值：556.28。
实施例5.13.制备(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.12(34mg,0.061mmol)溶于TFA(1.5mL)，混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩，得到的膜溶于乙酸乙酯，使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层，水层使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用1:1盐水/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过制备型HPLC纯化，然后用硅胶柱层析纯化(0-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.13。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.09–8.02(m,2H),8.02–7.94(m,3H),7.77(s,1H),5.63–5.55(m,1H),4.51–4.33(m,4H),3.65–3.53(m,5H),3.42–3.33(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.63–2.45(m,2H),2.45(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H28N5O3计算值：422.21；实测值：422.07。
实施例5.14.制备1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)乙酮
在氩气下，将4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑(973mg,4.79mmol)于无水THF(9.5ml)中的溶液冷却至-78℃。然后经5分钟，滴加n-BuLi的己烷溶液(1.6M,3.2mL,5.12mmol)，反应混合物在-78℃搅拌80分钟。滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.55ml,5.17mmol)于THF(3mL)中的溶液，混合物升温至0℃。4小时后，反应混合物通过添加NH4Cl(aq)(10mL)终止，混合物使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用50％盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)乙酮5.14。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝0.7Hz,1H),7.91(d,J＝0.8Hz,1H),2.43(s,3H),1.61(s,9H)。
实施例5.15.制备2-溴-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)乙酮
将三溴化吡啶(930mg,2.89mmol)缓慢添加至1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)乙酮5.14(478mg,2.88mmol)于二氯甲烷(9.8mL)和绝对乙醇(2.5mL)中的溶液中。混合物在室温搅拌24小时。
再添加45mg三溴化吡啶。再经7小时后，混合物通过添加35mL水终止，使用二氯甲烷萃取。将合并的有机相使用50％盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到2-溴-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)乙酮5.15,其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝0.7Hz,1H),7.99(d,J＝0.7Hz,1H),4.19(s,2H),1.62(s,9H)。
实施例5.16.制备1-(2-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
按照实施例5.01的步骤，起始于2-溴-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)乙酮5.15(715mg,94％纯度,2.74mmol)和4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(488mg,3.17mmol)，合成1-(2-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.16。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H23N4O3计算值：319.17；实测值：319.10。
实施例5.17.制备6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
按照实施例5.02的步骤，起始于1-(2-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.16(77mg,0.227mmol)，合成6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.17。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H18N5O计算值：272.14；实测值：272.00。
实施例5.18.制备6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-4-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪
按照实施例5.03的步骤，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.17(47mg,0.172mmol)，合成6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-4-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪5.18。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H17ClN5计算值：290.11；实测值：289.94。
实施例5.19.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例5.12的步骤，起始于6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-4-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪5.18(50mg,0.172mmol)和(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.04(79mg,0.300mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.19。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H37lN6O3计算值：517.28；实测值：517.08。
实施例5.20.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例5.13的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.19(65mg,0.126mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.20。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.20(d,J＝0.7Hz,1H),7.96(d,J＝0.7Hz,1H),7.70(d,J＝0.9Hz,1H),5.75–5.59(m,1H),3.60(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.36(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),3.06–2.87(m,1H),2.62–2.46(m,2H),2.43(d,J＝0.7Hz,3H),1.63(s,9H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H27N6O2计算值：383.21；实测值：383.11。
实施例5.21.制备4-氯-1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
按照实施例5.01的步骤，起始于2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(1.20g,4.63mmol)和4-氯-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(855mg,5.33mmol)，合成4-氯-1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯5.21。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H16ClN2O5：339.07；实测值：339.03。
实施例5.22.制备3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
按照实施例5.02的步骤，起始于4-氯-1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯5.21(110mg,0.331mmol)，合成3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.22。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H13ClN3O3计算值：306.06；实测值：306.12。
实施例5.23.制备(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.22(88mg,0.288mmol),甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(129mg,0.38mmol)和碳酸铯(144mg,0.44mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物在90℃加热6小时。冷却至室温后，混合物倾倒至水中，并使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用50％盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.23。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H32ClN4O5计算值：551.20；实测值：550.88。
实施例5.24.制备(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例5.13的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.23(30mg,0.054mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.24。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.93(s,1H),7.67–7.54(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.69–5.56(m,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.60(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),3.37(dd,J＝10.1,6.6Hz,1H),3.08–2.93(m,1H),2.66–2.50(m,2H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H22ClN4O4计算值：417.13；实测值：416.97。
实施例5.25.制备1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
按照实施例5.01的步骤，起始于2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(1.19g,4.59mmol)和3-甲基吡唑-5-甲酸乙基酯(820mg,5.32mmol)，合成1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.25。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O5计算值：333.14；实测值：333.14。
实施例5.26.制备6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
按照实施例5.02的步骤，起始于1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.25(316mg,0.951mmol)，合成6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.26。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H16N3O3计算值：286.11；实测值：286.14。
实施例5.27.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例5.23的步骤，起始于6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.26(80mg,0.28mmol)和甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(124mg,0.363mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.27。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H35N4O5计算值：531.25；实测值：531.00。
实施例5.28.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照实施例5.13的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.27(45mg,0.085mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.28。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝0.9Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.62–6.53(m,1H),5.71–5.59(m,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.59(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.38–3.32(m,1H),3.02–2.90(m,1H),2.60–2.48(m,2H),2.47(s,3H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H25N4O4计算值：397.18；实测值：397.06。
实施例5.29.制备4-溴-1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯
按照实施例5.01的步骤，起始于2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(999mg,3.86mmol)和4-溴-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(995mg,4.54mmol)，合成4-溴-1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.29(143mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H18BrN2O5：397.03；实测值：396.99。
实施例5.30.制备3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮：
按照实施例5.02的步骤，起始于4-溴-1-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯5.29(92mg,0.231mmol)，合成3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.30(61mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H13BrN3O3计算值：350.01；实测值：350.15。
实施例5.31.制备(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮：
按照实施例5.12和5.12的步骤，起始于3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮5.30(61mg,0.175mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.31(60mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H32BrN4O5计算值：595.15；实测值：594.65。
实施例5.32.制备(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
按照实施例5.13的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.31(41mg,0.069mmol)，合成(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.32(6.5mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(d,J＝1.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,1H),3.93(d,J＝1.0Hz,3H),3.88(d,J＝1.0Hz,3H),3.60(t,J＝9.3Hz,1H),3.42–3.36(m,1H),3.04–2.96(m,1H),2.74–2.52(m,2H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H22BrN4O4计算值：461.07；实测值：460.76。
实施例5.33.制备2-(苄基氧基)-6-氯吡嗪
在0℃，向氢化钠(60％,300mg,7.5mmol)于THF(20mL)中的冷却混合物中滴加苄醇(0.75mL,7.24mmol)。30分钟后，添加2,6-二氯吡嗪(999mg,6.71mmol)，混合物升温至室温，搅拌过夜。使用饱和NH4Cl(aq)终止，混合物使用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相使用水，然后使用盐水洗涤。将有机相干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-(苄基氧基)-6-氯吡嗪5.33(1.45g)，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝3.7,0.6Hz,2H),7.50–7.44(m,2H),7.44–7.33(m,3H),5.39(s,2H)。
实施例5.34.制备2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-(苄基氧基)-5-氯吡嗪-1-鎓
将2-(苄基氧基)-6-氯吡嗪5.33(559mg,2.53mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液在氩气下冷却至0℃。添加O-(均三甲苯基磺酰基)羟基胺(644mg,2.99mmol,利用类似于Org.Proc.Res.Dev.2009,13,263-267中报道的步骤制备)，再使用DCM(2mL)洗涤，混合物升温至室温。72小时后，反应混合物在减压下浓缩，得到2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-(苄基氧基)-5-氯吡嗪-1-鎓5.34，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C11H11ClN3O计算值：236.06；实测值：236.08。
实施例5.35.制备4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸甲基酯
在室温，将碳酸钾(457mg,3.31mmol)添加至2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-(苄基氧基)-5-氯吡嗪-1-鎓5.34(992mg,2.28mmol)和丙炔酸甲基酯(0.24mL,2.66mmol)于DMF(11mL)中的混合物中。搅拌过夜后，反应混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用50％盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸甲基酯5.35(320mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H13ClN3O3计算值：318.06；实测值：318.00。
实施例5.36.制备6-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡嗪
步骤1：将4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸甲基酯(5.35)(894mg,2.81mmol)悬浮于THF(7.5mL),水(2.5mL)和MeOH(2.5mL)。在30℃搅拌5小时后，HPLC表明了一个主要产物。将该反应混合物使用HCl水溶液酸化，分配于水，EtOAc和2-Me-THF之间。分离各相，水相用EtOAc和2-Me-THF的混合物萃取3次。将合并的有机相浓缩，得到粗产物6-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C8H7ClN3O3计算值：228.0；实测值：228.1.
步骤2：将由上面的粗产物6-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(611mg,2.68mmol)与三氟乙酸钯(II)(401mg,1.2mmol)溶于DMF(24mL)。添加DMSO(1.6mL)和TFA(2mL,26mmol)，并将得到的混合物加热至110℃。搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却，过滤。滤液真空下浓缩，分配于EtOAc,饱和NaHCO3水溶液和水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相使用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。浓缩物通过硅胶纯化(5–30％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡嗪5.36。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C7H7ClN3O计算值：184.0；实测值：184.2。
实施例5.37和5.38.制备6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇和6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇
在压力瓶中，将于水中的HBr(0.25mL,4.6mmol)添加至6-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡嗪5.36(117mg,0.64mmol)于乙酸(7mL)中的溶液中。溶液在60℃密封瓶中加热。3.5小时后，反应混合物冷却至室温，小心地分配于乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间。添加固体NaHCO3直到鼓泡减缓，且pH变为>7。分离各层，水溶液使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用1:1盐水/饱和NaHCO3(aq)洗涤。有机层干燥，过滤，在减压下浓缩，得到6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇5.37和6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇的混合物5.38(122mg)，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇5.37：
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C6H5ClN3O计算值：170.00；实测值：169.97。
6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇5.38：
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C6H5BrN3O计算值：213.95；实测值：213.97。
实施例5.39和5.40.制备(R)-4-((R)-1-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇5.37和6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇5.38(122mg),碳酸铯(304mg,0.93mmol)，和甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(328mg,0.96mmol)于DMF(5mL)中的混合物在90℃加热。5小时后，再添加102mg甲磺酸酯1.30。另外3小时后，添加26mg甲磺酸酯1.30和30mgCs2CO3，混合物搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用50％盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，将得到(R)-4-((R)-1-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.39和(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.40的混合物(129mg)。
(R)-4-((R)-1-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.39的LC/MS：
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24ClN4O3计算值：415.15；实测值：414.92。
(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.40的LC/MS：
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24BrN4O3计算值：459.10；实测值：458.86。
实施例5.41和5.42.制备(R)-4-((R)-1-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将(R)-4-((R)-1-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.39和(R)-4-((R)-1-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.40(111mg)于TFA(5mL)中的混合物在60℃加热24小时。冷却至室温后，残余物溶于25mL乙酸乙酯，使用15mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各层，水层使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用1:1盐水/饱和NaHCO3(aq)洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.41和(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.42的混合物(75mg)，其不用进一步纯化而使用。
(R)-4-((R)-1-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.41：
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C12H14ClN4O2计算值：281.07；实测值：281.01。
(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.42：
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C12H14BrN4O2计算值：325.02；实测值：325.03。
实施例5.43.制备4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在5mL微波小瓶中，将(R)-4-((R)-1-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.41和(R)-4-((R)-1-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.42(37.6mg),4-(4-N-Boc-哌嗪基)苯硼酸(64mg,0.21mmol),碳酸铯(138mg,0.42mmol)，和Peppsi-IPr催化剂(12mg,0.02mmol)的混合物溶于二甲氧基乙烷(1.8mL)和水(0.9mL)。排空并使用氩气再次填充后，混合物在100℃微波反应器中加热70分钟。反应混合物冷却至室温，倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-7％MeOH/CH2Cl2)，得到4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5.43(52.2mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H35N6O4计算值：507.26；实测值：507.04。
实施例5.44.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5.43(51mg,0.1mmol)溶于TFA(4mL,52.23mmol)，混合物在室温搅拌。4小时后，反应混合物浓缩，使用甲苯共沸，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.44，为三氟乙酸盐(41mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(dd,J＝5.7,3.2Hz,3H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),5.68(t,J＝6.1Hz,1H),3.60(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.53–3.45(m,4H),3.42–3.37(m,4H),3.37–3.32(m,1H),3.02–2.92(m,1H),2.62–2.42(m,2H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H27N6O2计算值：407.21；实测值：407.17。
实施例5.45.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将乙酸酐(5μl,0.05mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.44(22.38mg,0.04mmol)和三乙胺(0.05mL,0.33mmol)于二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中。90分钟后，反应混合物直接负载至硅胶上，纯化(0-8％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.45(17.1mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝0.9Hz,1H),8.01–7.86(m,3H),7.14–7.03(m,2H),6.80(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),5.69(p,J＝6.1Hz,1H),3.73(ddd,J＝15.9,6.4,4.1Hz,4H),3.59(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.38–3.33(m,1H),3.32-3.27(m,2H),3.25(dd,J＝6.3,4.2Hz,2H),3.03–2.90(m,1H),2.61–2.42(m,2H),2.16(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H29N6O3计算值：449.22；实测值：449.18。
实施例5.46.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将甲磺酸酐(9.3mg,0.05mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.44(22.38mg,0.04mmol)和三乙胺(0.05mL,0.36mmol)于二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中。2小时后，反应混合物直接负载至硅胶上，纯化(0-8％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.46(19.2mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝0.9Hz,1H),7.99–7.88(m,3H),7.12–7.03(m,2H),6.80(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),5.75–5.64(m,1H),3.59(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.41–3.33(m,9H),3.03–2.91(m,1H),2.89(s,3H),2.61–2.42(m,2H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H29N6O4S计算值：485.19；实测值：485.16。
实施例5.47.制备4-(2-甲氧基-4-(4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5.43的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.41和(R)-4-((R)-1-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.42的混合物(37.62mg)和4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.08(71mg,0.17mmol)，合成4-(2-甲氧基-4-(4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5.47(51mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H37N6O5计算值：537.27；实测值：537.15。
实施例5.48.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将4-(2-甲氧基-4-(4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5.47(51mg,0.1mmol)溶于TFA(4mL,52.23mmol)，混合物在室温搅拌。4小时后，反应混合物浓缩，使用甲苯共沸，得到(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.48，为三氟乙酸盐(40mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H29N6O3计算值：437.22；实测值：437.18。
实施例5.49.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将乙酸酐(5μL,0.05mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.48(22.4mg,0.04mmol)和三乙胺(0.05ml,0.33mmol)于二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中。2小时后，反应混合物直接负载至硅胶上，纯化(0-8％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.49(15.9mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝0.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),5.68(p,J＝6.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.73(dt,J＝17.8,5.1Hz,4H),3.60(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.38–3.32(m,1H),3.14–3.04(m,4H),3.03–2.92(m,1H),2.62–2.43(m,2H),2.15(s,3H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31N6O4计算值：479.23；实测值：479.24。
实施例5.50.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将甲磺酸酐(9.5mg,0.05mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.48(22.4mg,0.04mmol)和三乙胺(0.05mL,0.36mmol)于二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中。2小时后，反应混合物直接负载至硅胶上，纯化(0-8％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.50(19mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝0.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),5.68(q,J＝6.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.60(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.39(dd,J＝6.3,3.5Hz,4H),3.35(dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),3.19(dd,J＝6.2,3.6Hz,4H),3.06–2.92(m,1H),2.90(s,3H),2.61–2.41(m,2H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例5.51.制备(4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲醇
将4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸甲基酯5.35(427mg,1.34mmol)于THF(6mL)中的溶液在氩气下冷却至0℃。然后缓慢添加氢化铝锂的THF溶液(1M,1.52mL,1.52mmol)，混合物升温至室温，搅拌18小时。混合物使用乙醚稀释，冷却至0℃。然后通过添加0.060mL水，0.060mL15％NaOH(aq)，和0.18mL水终止，升温至室温。15分钟后，添加MgSO4，混合物搅拌20分钟。混合物过滤，滤液在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲醇5.51(143mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H13ClN3O2计算值：290.06；实测值：290.05。
实施例5.52.制备6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇
将三乙基硅烷(0.2ml,1.25mmol)缓慢添加至(4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲醇5.51(142mg,0.49mmol)于TFA(3mL)中的溶液中。19小时后，再添加0.4mL三乙基硅烷，混合物加热至60℃，持续4.5小时。混合物冷却至室温，在减压下浓缩。得到的残余物溶于DCM，使用饱和NaHCO3(aq)洗涤。水层使用DCM萃取。将合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩，得到6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇5.52(90mg)，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C7H7ClN3O计算值：184.02；实测值：184.00。
实施例5.53.制备(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮
将6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇5.52(48mg,0.262mmol),甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(135mg,0.394mmol)，和碳酸铯(136mg,0.417mmol)于DMF(2mL)中的混合物在90℃加热。5小时后，反应混合物冷却至室温，倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用50％盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.53(37mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26ClN4O3计算值：429.16；实测值：428.87。
实施例5.54.制备(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮5.53(31mg,0.07mmol)溶于1.5mLTFA，混合物在60℃加热。17小时后，将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。得到的残余物溶于乙酸乙酯，使用饱和NaHCO3(aq)洗涤。分离各层，水溶液使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用洗涤1:1饱和NaHCO3(aq)/盐水，干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.54(21mg)，其不用进一步纯化而使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H16ClN4O2计算值：295.09；实测值：295.00。
实施例5.55.制备4-(4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在5mL微波小瓶中，将(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.54(21mg,0.07mmol),4-(4-N-Boc-哌嗪子基)苯硼酸(34mg,0.11mmol),碳酸铯(74mg,0.23mmol)，和Peppsi"-IPr催化剂(8mg,0.01mmol)溶于二甲氧基乙烷(1.6mL)和水(0.8mL)。排空并使用氩气再次填充后，混合物在100℃微波反应器中加热70分钟。反应混合物冷却至室温，倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-7％MeOH/CH2Cl2)，得到4-(4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5.55(25.2mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H37N6O4计算值：521.28；实测值：520.96。
实施例5.56.制备(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将4-(4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20.2mg,0.04mmol)5.55溶于TFA(1.5mL,20mmol)，混合物在室温搅拌。2小时后，反应混合物浓缩，使用甲苯共沸，得到(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.56，为三氟乙酸盐(21mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H29N6O2计算值：421.23；实测值：421.20。
实施例5.57.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将乙酸酐(3.1μL,0.03mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.56(14.6mg,0.03mmol)和三乙胺(0.03mL,0.21mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中。2小时后，反应混合物直接负载在硅胶上，纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.57(11mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(s,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),5.68(q,J＝6.0Hz,1H),3.73(dt,J＝15.9,5.2Hz,4H),3.60(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.36(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),3.32-3.24(dt,J＝16.0,5.3Hz,4H),3.07–2.92(m,1H),2.63–2.47(m,2H),2.45(s,3H),2.15(d,J＝1.0Hz,3H),1.51(dd,J＝6.3,1.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31N6O3计算值：463.64；实测值：463.20。
实施例5.58.制备(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将三乙胺(0.02mL,0.14mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.56(5.8mg,0.011mmol)于DCM(1mL)中的溶液中。添加甲磺酸酐(2.3mg,0.013mmol)，混合物在室温搅拌。2小时后，再添加1.4mg甲磺酸酐。30分钟后，反应混合物负载在硅胶上，纯化(0-7％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.58(3.8mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝1.0Hz,1H),7.98–7.84(m,2H),7.73(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),5.69(p,J＝6.0Hz,1H),3.61(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.43–3.33(m,9H),3.00(p,J＝7.3Hz,1H),2.89(d,J＝1.0Hz,3H),2.64–2.47(m,2H),2.45(s,3H),1.51(dd,J＝6.3,1.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H31N6O4S计算值：499.20；实测值：499.17。
实施例5.59.制备4-(2-甲氧基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5.55的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-(6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.54(25.3mg,0.086mmol)和4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.08(44mg,0.105mmol)，合成4-(2-甲氧基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5.59(35mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H39N6O5计算值：551.29；实测值：551.16。
实施例5.60.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将4-(2-甲氧基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5.59(35mg,0.06mmol)溶于TFA(2.5mL,32.7mmol)，混合物在室温搅拌。2小时后，反应混合物浓缩，使用甲苯共沸，得到(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.60，为三氟乙酸盐(36mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.77(d,J＝0.9Hz,1H),7.68–7.56(m,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),5.77–5.62(m,1H),3.98(s,3H),3.61(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.38(q,J＝4.8Hz,5H),3.35-3.31(m,4H),3.07–2.95(m,1H),2.64–2.48(m,2H),2.45(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H31N6O3计算值：451.24；实测值：451.29。
实施例5.61.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将乙酸酐(4μl,0.04mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.60(18.1mg,0.03mmol)和三乙胺(0.04ml,0.28mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。90分钟后，反应混合物直接负载在硅胶上，纯化(0-8％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.61(13.6mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝1.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.62–7.54(m,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),5.67(p,J＝6.0Hz,1H),3.97(d,J＝1.0Hz,3H),3.73(dt,J＝17.8,5.2Hz,4H),3.61(t,J＝9.4Hz,1H),3.37(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),3.14–3.09(m,2H),3.05(t,J＝5.1Hz,2H),3.03–2.95(m,1H),2.64–2.48(m,2H),2.45(s,3H),2.15(d,J＝1.0Hz,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H29N6O2计算值：493.25；实测值：493.27。
实施例5.62.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将三乙胺(0.04mL,0.28mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.60(15.2mg,0.03mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中。然后将甲磺酸酐(6.8mg,0.04mmol)添加至该溶液，混合物在室温搅拌。3小时后，混合物直接负载在硅胶上，纯化(0-8％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.62(12.1mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝1.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(dt,J＝10.7,1.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.67(p,J＝6.0Hz,1H),3.96(d,J＝1.0Hz,3H),3.61(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),3.42–3.36(m,4H),3.41-3.35(m,1H),3.22–3.15(m,4H),3.08–2.94(m,1H),2.89(d,J＝1.0Hz,3H),2.63–2.48(m,2H),2.45(s,3H),1.53(dd,J＝6.3,1.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H33N6O5S计算值：529.22；实测值：529.28。
实施例5.63.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
在室温，将N,N-二异丙基乙基胺(0.02mL,0.09mmol)添加至(R)-4-((R)-1-(6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐5.60(21.45mg,0.04mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。添加3-氧杂环丁烷酮(0.03mL,0.39mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(58mg,0.27mmol)，混合物在50℃加热。3小时后，混合物冷却至室温，使用20mL乙酸乙酯稀释，使用8mL水/10mL饱和N2(aq)洗涤。分离各层，水层使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-12％MeOH/CH2Cl2)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮5.63(9mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),5.68(p,J＝6.1Hz,1H),4.73(t,J＝6.7Hz,2H),4.65(t,J＝6.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.68–3.54(m,2H),3.37(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),3.23–3.09(m,4H),3.07–2.94(m,1H),2.65–2.47(m,6H),2.45(s,3H),1.53(d,J＝6.3Hz,3H).
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H35N6O4计算值：507.26；实测值：507.32。
实施例5.64.制备6-氯-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
步骤1：将2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-(苄基氧基)-5-氯吡嗪-1-鎓(5.34)(657mg,1.51mmol)悬浮于1,4-二烷(5.75mL)，添加丙烯腈(0.23mL,3.5mmol)，接着添加iPr2NEt(0.32mL,1.9mmol)。得到的混合物在室温搅拌1.75小时，一次性添加DDQ(720mg,3.2mmol)。得到的混合物再搅拌1小时，然后分配于EtOAc,水和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。浓缩物通过硅胶层析纯化(0–20％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.61–7.55(m,2H),7.45–7.39(m,2H),7.39–7.33(m,1H),5.67(s,2H)。
步骤2：在Ar下，将4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(295mg,1.04mmol)溶于DCM(10mL)，将得到的混合物在Ar下冷却至-78℃。然后添加1.0MBBr3的DCM溶液(5.2mL,5.2mmol)，得到的混合物搅拌15分钟，然后从冷却浴中撤去。再搅拌1.25小时后，反应使用Et3N(4.3mL,31mmol),Et2NH(0.21mL,2.1mmol)和MeOH(5mL)的混合物终止。再搅拌10分钟后，将反应混合物浓缩，溶于MeOH。将该混合物浓缩，浓缩物通过硅胶层析纯化(50–100％丙酮的己烷溶液)，得到6-氯-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C7H4ClN4O：195.0；实测值：194.7。
步骤3：将6-氯-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(122mg,0.627mmol)溶于THF(1mL)。添加(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮1.05(255mg,0.97mmol)和PPh3(255mg,0.97mmol)，接着添加偶氮二甲酸二乙酯(0.16mL,1.0mmol)。将得到的混合物加热至45℃，搅拌45分钟。然后将该混合物冷却至室温，静置过夜，浓缩至2g硅胶。通过硅胶层析纯化(25–100％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(5.64)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H23ClN5O3计算值：440.1；实测值：439.8。
实施例5.66.制备6-(3,4-二甲氧基苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
步骤1：将中间体5.64(41mg,0.093mmol)溶于TFA(1.5mL)，并将得到的溶液加热至70℃。搅拌6.5小时后，将该反应混合物冷却，真空下浓缩。得到的残余物分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗制的6-氯-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(5.65)，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H13ClN5O2计算值：306.1；实测值：305.8。
步骤2：在Ar下，将来自于前一步骤的粗制中间体5.65,(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(34mg,0.19mmol),K3PO4(79mg,0.37mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(3.3mg,0.005mmol)溶于1,4-二烷(1.35mL)和水(0.14mL)中。将搅拌的反应混合物加热至100℃。搅拌16小时后，反应混合物分配于EtOAc,水，和盐水之间，将得到的乳液通过硅藻土垫过滤。硅藻土使用DCM洗涤以洗脱所有的产物，并将得到的滤液真空下浓缩。浓缩物通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到6-(3,4-二甲氧基苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈5.66。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22N5O4计算值：408.2；实测值：407.9.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.68(s,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.56–5.45(m,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.41–3.33(m,1H),3.25–3.15(m,1H),2.93–2.81(m,1H),2.35–2.27(m,2H),1.46(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例5.68.制备6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
步骤1：将中间体5.64(218mg,0.496mmol),(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(303mg,0.99mmol),K3PO4(420mg,2.0mmol)和双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(18mg,0.025mmol)溶于1,4-二烷(7mL)和水(0.72mL)中。搅拌的反应混合物加热至100℃。一旦完毕，反应混合物分配于EtOAc,水，和盐水之间。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化，得到4-(4-(3-氰基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C37H44N7O5计算值：666.3；实测值：666.3。
步骤2：将4-(4-(3-氰基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(215mg,0.323mmol)溶于TFA(7.4ml)，得到的溶液加热至60℃。搅拌14小时后，将该反应混合物冷却，浓缩。得到4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(5.67)的粗制TFA盐，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H26N7O2计算值：432.2；实测值：432.0。
步骤3：将5.67的粗制TFA盐(0.107mmol)溶于DCM(2mL)，使用Et3N(0.15mL,1.1mmol)处理，接着使用乙酸酐(13μL,0.13mmol)处理。搅拌1.5小时后，将该反应混合物分配于DCM和水之间，并将水相使用DCM萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将浓缩物通过硅胶纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，得到6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(5.68)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H28N7O3计算值：474.2；实测值：474.3。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.86–7.78(m,2H),7.04–6.96(m,2H),6.10(s,1H),5.65–5.52(m,1H),3.85–3.73(m,2H),3.66(dd,J＝6.4,4.0Hz,2H),3.63–3.55(m,1H),3.44(dd,J＝9.9,6.7Hz,1H),3.34–3.23(m,4H),3.12–2.96(m,1H),2.60(dd,J＝17.1,9.2Hz,1H),2.43(dd,J＝17.1,8.0Hz,1H),2.15(s,3H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例5.69.制备6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
将5.67的粗制TFA盐(0.107mmol)溶于DCM(2mL)，并使用Et3N(0.15mL,1.1mmol)处理。添加甲磺酸酐(24mg,0.14mmol)。搅拌30分钟后，再添加甲磺酸酐(12mg,0.069mmol)。再搅拌30分钟后，再添加甲磺酸酐(9mg,0.05mmol)。另外1小时后，将该反应混合物分配DCM和水于之间，分离各相。水相使用DCM萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的浓缩物通过硅胶层析纯化(0–15％MeOH的DCM溶液)，将得到6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(5.69)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H28N7O4S计算值：510.2；实测值：509.9。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.87–7.80(m,2H),7.07–7.00(m,2H),5.93(s,1H),5.64–5.53(m,1H),3.65–3.53(m,1H),3.49–3.35(m,9H),3.14–2.98(m,1H),2.84(s,3H),2.60(dd,J＝17.1,9.2Hz,1H),2.43(dd,J＝17.1,7.9Hz,1H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例5.70.制备6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
将5.67的粗制TFA盐(0.089mmol)溶于THF(2mL)，使用iPr2NEt(16μL,0.089mmol),3-氧杂环丁烷酮(29μL,0.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(132mg,0.62mmol)处理。将得到的混合物加热至50℃，搅拌3小时。然后将该反应混合物分配DCM,水，和5％(w/v)饱和N2水溶液之间，分离各相。水相使用DCM(3x20mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。浓缩物通过硅胶层析纯化(0–20％MeOH的DCM溶液)，得到6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈5.70。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30N7O3计算值：488.2；实测值：488.0。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(s,1H),8.18(s,1H),7.84–7.77(m,2H),7.03–6.96(m,2H),5.99(s,1H),5.64–5.53(m,1H),4.76–4.63(m,4H),3.64–3.51(m,2H),3.50–3.41(m,1H),3.38–3.30(m,4H),3.12–2.97(m,1H),2.60(dd,J＝17.1,9.2Hz,1H),2.56–2.49(m,4H),2.43(dd,J＝17.1,8.0Hz,1H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H)。
合成实施例6.02-6.08,6.14,6.16,6.32和6.34的通用步骤6A
步骤1：向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(125mg,0.587mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(220mg,0.645mmol)和Cs2CO3(239mg,0.733mmol)，并将该反应混合物在90℃加热2小时。反应混合物使用EtOAc和水稀释，分离各层，水层使用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮6.01。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H24 79BrN3O3计算值：458.1；实测值：458.1。
步骤2：向在密封试管中的(R)-4-((R)-1-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮6.01(1equiv),适宜的硼酸/酯(1.1-2.0equiv)，和Cs2CO3(3.0equiv)的混合物中添加二烷/水(2:1)，混合物脱气10分钟。添加PEPPSI-IPr(0.1equiv)，反应在100℃加热30-120分钟。水溶液后处理后，所需产物可以通过快速层析或RP-HPLC分离。
步骤3：将步骤2的产物溶于TFA，加热至60℃过夜。将该反应浓缩，残余物通过RP-HPLC纯化。
下列类似物按照步骤6A制备：
实施例6.02.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,CD3OD),TFA盐,δ8.34(s,1H),7.88(s,1H),7.20-7.24(m,2H),7.04-7.08(m,1H),6.89(s,1H),6.63(s,1H),4.80-4.95(被水峰部分地遮蔽,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.55-3.59(m,1H),3.22-3.40(被MeOH峰部分地遮蔽,1H),2.88-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,2H),1.42(d,J＝5.6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H23N3O4计算值：382.2；实测值：382.1。
实施例6.03.制备(R)-4-((R)-1-(6-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.90(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.58(d,J＝1.2Hz,1H),4.83(pent,J＝6.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.82(s,3H),3.35-3.41(m,1H),3.12(dd,J＝6.4,9.6Hz,1H),2.75-2.81(m,1H),2.32(dd,J＝8.8,16.8Hz,1H),2.21(dd,J＝8.0,16.8Hz,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H22N4O4计算值：383.2；实测值：383.1。
实施例6.04.制备(R)-4-((R)-1-(6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.37(s,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(s,1H),6.65(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),4.83(q,J＝5.9Hz,1H),3.97–3.89(m,4H),3.59(t,J＝10.1,8.5Hz,1H),3.41–3.35(m,4H),3.34(d,J＝6.0Hz,1H),3.00–2.85(m,1H),2.63–2.42(m,2H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H26N4O3计算值：407.2；实测值：407.1。
实施例6.05.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.43(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H)6.89(s,1H),6.64(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),6.28–6.17(m,1H),4.70–4.51(m,3H),3.61(t,J＝10.1,8.5Hz,1H),3.35-3.42(m,1H)2.94(m,1H),2.65–2.44(m,2H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H19F2N5O2计算值：376.2；实测值：376.1。
实施例6.06.制备(R)-4-((R)-1-(6-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.40(s,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(s,2H),6.92(s,1H),6.67(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),4.82-4.90(m,1H),3.96(s,6H),3.83(s,3H),3.62(t,J＝10.1,8.5Hz,1H),3.37(d,J＝6.0Hz,3H),2.95(d,J＝7.6Hz,1H),2.66–2.45(m,2H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H25N3O5计算值：412.2；实测值：412.1。
实施例6.07.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.40(s,1H),8.19(s,1H),7.94(s,2H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.63(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),4.60(p,J＝6.7Hz,1H),3.63-3.57(m,1H),3.30-3.38(m,1H),3.00–2.91(m,1H),2.65–2.42(m,2H),1.57(d,J＝6.7Hz,6H),1.44(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H23N5O2计算值：354.2；实测值：354.1。
实施例6.08.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,CD3OD),TFA盐,δ8.40(s,1H),8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),6.91(s,1H),6.61(s,1H),4.80-4.95(被水峰部分第遮蔽,1H),3.59(t,J＝9.2Hz,1H),3.30-3.40(partiallyobscuredbyMeOHpeak,1H),2.89-2.93(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.44-2.48(m,1H),1.64(s,9H),1.42(d,J＝5.6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H25N5O2计算值：368.2；实测值：368.1。
实施例6.14.制备(R)-4-((R)-1-((6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.41(s,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.63(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),4.80-4.85(m,1H),4.53–4.40(m,1H),4.15–4.06(m,2H),3.67–3.56(m,3H),3.32-3.40(部分被MeOH峰遮蔽,1H)2.93(d,J＝7.1Hz,1H),2.64–2.43(m,2H),2.13(td,J＝10.3,9.4,4.1Hz,4H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H25N5O3计算值：396.2；实测值：396.1。
实施例6.17.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：中间体6.15以类似于通用步骤6A的步骤2合成。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C37H45N5O5：640.3；实测值：640.3。
步骤2：将4-(4-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6.15(50mg,0.078mmol)溶于TFA(2.0mL)，在60℃加热18小时。反应浓缩至干(溶剂交换使用乙腈和甲苯进行)，残余物通过聚合物负载的碳酸氢盐柱子过滤，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.16，为游离碱，在下一反应中直接使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H27N5O2：406.2；实测值：406.2。
步骤3：向(R)-4-((R)-1-((6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.16(31mg,0.078mmol)于1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加3-氧杂环丁烷酮(20mg,0.28mmol)。添加三乙酰氧基硼氢化钠(75mg,0.36mmol)，混合物在室温搅拌48小时。反应使用NaHCO3(aq)和MeOH终止。添加水和EtOAc，分离各层，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.17，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.36(s,1H),7.91(d,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(s,1H),6.66(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),5.01–4.92(m,2H),4.90-4.80(m,3H),4.55–4.47(m,1H),3.60-3.30(m,10H),2.97(t,J＝14.8,7.1Hz,1H),2.63–2.48(m,2H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H31N5O3计算值：462.2；实测值：462.2。
实施例6.18.制备(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-((6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.16(36mg,0.089mmol),HATU(68mg,0.18mmol)和N-甲基吗啉(39μL,0.36mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加AcOH(7.1μL,0.12mmol)。反应搅拌4小时，浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.18，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.37(s,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(d,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(s,1H),6.67(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),4.84-4.89(m,1H),3.85–3.74(m,4H),3.62(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),3.41–3.27(m,5H),3.01–2.92(m,1H),2.66–2.46(m,2H),2.20(s,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29N5O3计算值：448.2；实测值：448.2。
实施例6.22.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.01(60.0mg,0.131mmol),双(频哪醇)二硼(58.2mg,0.229mmol)，和乙酸钾(19.3mg0.196mmol)于1,4-二烷(2.0mL)中的悬浮液脱气5分钟。添加Pd(PPh3)2Cl2(4.59mg,0.00655mmol)，混合物在100℃加热1小时。反应冷却，使用EtOAc和水稀释。分离各层，有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到硼酸酯6.19，其直接使用而不用任何进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H36BN3O5计算值：506.3；实测值：506.2。
步骤2：将(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((R)-1-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.19(55.0mg,0.109mmol),4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.13(65.2mg,0.190mmol)和Cs2CO3(106mg,0.326mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和水(1.5mL)。混合物脱气5分钟。添加PEPPSI-IPr催化剂(7.42mg,0.0109mmol)，混合物在90℃加热1小时。反应冷却，使用EtOAc和水稀释。分离各层，有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物通过快速层析纯化(50-100％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6.20。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C36H44N6O5计算值：641.3；实测值：641.3。
步骤3：将4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯6.20(30mg,0.036mmol)溶于TFA(2.0mL)，加热至60℃过夜。反应浓缩至干(溶剂交换使用乙腈和甲苯进行)。残余物通过聚合物负载的碳酸氢盐柱子，得到(R)-4-((R)-1-((6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.21，为游离碱，直接使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26N6O2计算值：407.2；实测值：407.1。
步骤4：向6.21(14.5mg,0.0360mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加三乙胺(10μL,0.072mmol)。混合物冷却至0℃。添加甲磺酰氯(3.1μl,0.040mmol)，反应搅拌30分钟，升温至室温。添加二氯甲烷和NaHCO3(aq)，分离各层，水层使用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.22，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.91(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.33(s,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.77-4.81(m,1H),3.35-3.46(m,4H),3.25-3.31(m,5H),3.12(dd,J＝6.4,9.2Hz,1H),2.92(s,3H),2.73(m,1H),2.19-2.35(m,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H28N6O4S计算值：485.2；实测值：485.0。
实施例6.23.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向(R)-4-((R)-1-((6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.21(15mg,0.089mmol),HATU(28mg,0.074mmol)和N-甲基吗啉(16μL,0.15mmol)于DMF(1mL)中的混合物中添加AcOH(3.0μL,0.052mmol)。反应搅拌4小时，浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.23，为三氟乙酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H28N6O3计算值：449.2；实测值：449.2。
合成实施例6.24-6.27的通用步骤6B
步骤1：向合适大小的容器中装配磁力搅拌棒,添加粗硼酸酯6.19(1equiv),芳基/杂芳基卤化物(1.2equiv),碳酸铯(3equiv)和PEPPSI–IPr催化剂(0.1equiv)，将反应试剂溶于2:1DME：水(0.05-0.5M)中。排空并再次使用氩气充气后，混合物在90-110℃加热30-120分钟。冷却至室温后，混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到混合物，通过快速层析或RP-HPLC分离从其中得到所需产物。或者，粗产物可在随后反应中使用。
步骤2：将步骤1的产物溶于TFA，在60℃加热18小时。反应浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)。
实施例6.24.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5-吗啉代吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤6B，起始于硼酸酯6.19和4-(6-溴吡啶-3-基)吗啉(按照WO2007/116922中的描述制备),分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(5-吗啉代吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.24，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.77(s,1H),8.35–8.29(m,1H),8.11–7.99(m,2H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.13(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝2.2Hz,1H),4.81-4.77(m,1H),3.95–3.87(m,4H),3.63(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),3.42(t,J＝5.2Hz,4H),3.33-3.30(m,1H),2.97(m,1H),2.61(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),2.49(dd,J＝17.2,6.9Hz,1H),1.49(d,J＝6.1Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H25N5O3计算值：408.2；实测值：408.1。
实施例6.25.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤6B，起始于硼酸酯6.19和6-溴-2,3-二甲基吡啶,分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.25，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.87(s,1H),8.33(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.17–8.03(m,2H),7.12(s,1H),6.81(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),4.92-4.87(m1H),3.64(t,J＝10.2,8.5Hz,1H),3.37-3.33(m,1H),3.05–2.91(m,1H),2.81(s,3H),2.68–2.43(m,5H),1.49(d,J＝6.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H22N4O2计算值：351.2；实测值：351.1。
实施例6.26.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤6B，起始于硼酸酯6.19和2-氯-5-甲氧基嘧啶,分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(5-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.26，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ9.16(s,1H),8.60(s,2H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(s,1H),6.71(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.89-4.86(m,1H),4.04(s,3H),3.64(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),3.40–3.36(m,1H),2.97(dd,J＝14.8,7.1Hz,1H),2.68–2.47(m,2H),1.50(d,J＝6.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H19N5O3计算值：354.2；实测值：354.1。
实施例6.27.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5-吗啉代嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照通用步骤6B，起始于硼酸酯6.19和4-(2-溴嘧啶-5-基)吗啉,分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(5-吗啉代嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.27，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ9.11(s,1H),8.56(s,2H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(s,1H),6.70(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.87-4.83(m,1H),3.91(m,4H),3.63(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),3.42–3.36(m,5H),3.03–2.94(m,1H),2.67–2.47(m,2H),1.49(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24N6O3计算值：409.2；实测值：409.1。
实施例6.29.制备(R)-4-((R)-1-((6-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：将(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.01(30mg,0.065mmol)和1-甲基-5-(三丁基锡基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(36mg,0.085mmol,按照WO2012/177714和US2012/043276中的制备)的溶液溶于DMF(0.6mL)。添加氟化铯(20mg,0.13mmol),碘化亚铜(2.5mg,0.013mmol)和Pd(PPh3)4(7.6mg,0.0066mmol)。将氩气鼓泡通过反应混合物2分钟，反应加热至50℃，持续16小时。反应冷却至室温，添加EtOAc和水，分离各层，水层使用EtOAc萃取(1x)。将合并的有机相使用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至残余物，其通过硅胶层析纯化(0-5％MeOH的EtOAc溶液)，得到(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((R)-1-((6-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.28。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H29N5O3S计算值：516.2；实测值：516.4。
步骤2：将(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((R)-1-((6-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.28(30mg,0.058mmol)于TFA(1.5mL)中的溶液在60℃加热18小时。反应浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.29，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.59(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.56(s,1H),6.99(s,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),4.85(pent,J＝6.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.39(t,J＝9.6Hz,1H),3.11(dd,J＝6.4,9.2Hz,1H),2.74-2.79(m,1H),2.33(dd,J＝9.2,16.8Hz,1H),2.21(dd,J＝8.8,16.8Hz,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H19N5O2S：382.1；实测值：382.0。
实施例6.09.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：向合适大小的微波小瓶中，添加6-溴吡唑并[1,5a]吡啶-4-醇(100mg,0.469mmol),1-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(153mg,0.612mmol),碳酸铯(459mg,1.41mmol),二烷(3.0mL)和水(1.5mL)。混合物使用氮气脱气10分钟。添加PEPPSI-iPr催化剂(32.0mg,0.0469mmol)，溶液在100℃加热18小时。冷却至室温后，混合物倾倒至水中，中和至pH7，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H16N4O计算值：257.1；实测值：257.1。
步骤2：向6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(138mg,0.538mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(105mg,0.590mmol)。将该溶液在室温搅拌1小时。将该反应使用二氯甲烷稀释，使用水和2NNaOH洗涤。将合并的水层中和，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到3-溴-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H15 79BrN4O计算值：335.1；实测值：334.9。
步骤3：向合适大小的微波小瓶中，添加3-溴-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(60mg,0.18mmol),甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(73mg,0.21mmol),碳酸铯(82mg,0.25mmol)和DMF。混合物在90℃加热2小时。冷却至室温后，混合物倾倒至NaHCO3饱和水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.30。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H34 79BrN5O3计算值：580.2；实测值：580.2。
步骤4：向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(60mg,0.10mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(7.7mg,0.010mmol)。排空并再次使用氮气填充后，添加二烷(1mL)，接着添加二甲基锌(0.13mL,0.26mmol,2M的甲苯溶液)。混合物在75℃加热18小时。冷却至室温后，反应使用1NHCl稀释，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到脱卤素的起始原料和标题化合物(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮的混合物。混合物直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H37N5O3计算值：516.3；实测值：516.2。
步骤5：在合适大小的微波小瓶中，将(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮和脱卤素的副-产物(19mg)于TFA(1.5mL)中的混合物在60℃加热18小时。反应在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.09，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝0.9Hz,1H),8.38(d,J＝0.5Hz,1H),7.98(d,J＝0.5Hz,1H),7.64(d,J＝0.5Hz,1H),7.60(s,1H),6.81(s,1H),4.88–4.74(m,1H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.14(dd,J＝9.6,6.7Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.40–2.16(m,5H),1.56(s,9H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H27N5O2计算值：382.2；实测值：382.1。
实施例6.32和6.33.制备(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：在0℃，向4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(220mg,0.692mmol)于THF(3.0mL)中的溶液中添加氢化铝锂(0.783mL,0.783mmol,1MTHF溶液)。反应升温至室温，搅拌30分钟。反应通过添加饱和KHSO4水溶液终止，然后使用EtOAc稀释。分离各层，水层使用EtOAc洗涤几次直到不再浑浊。将合并的有机相使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇，其直接在下一反应中使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H13ClN2O2计算值：289.1；实测值：289.0。
步骤2：向(4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(274mg,0.946mmol)于TFA(3.0mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.604mL,3.78mmol)。反应在60℃搅拌过夜。观察到没有完全除去苄基。反应浓缩，溶于HBr(48％,3.5ml)，反应在100℃加热过夜。反应冷却，通过添加2NNaOH中和。水层使用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机相使用饱和NaHCO3(aq)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C8H7ClN2O计算值：183.0；实测值：183.0。
步骤3：该反应以类似于通用步骤6A的步骤1的方式进行，起始于6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇和甲磺酸酯1.30，得到(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.31。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H26ClN3O3：428.2；实测值：428.2。
步骤4-5：这些反应以类似于通用步骤6A的步骤2和3的方式进行，起始于(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.31和(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸，得到(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.32，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.24(s,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.87-4.83(m,1H),3.64(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),3.52(m,4H),3.48–3.36(m,5H),3.08–2.94(m,1H),2.67–2.43(m,5H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H29N5O2计算值：420.2；实测值：420.1。
步骤6：该实施例以类似于实施例6.54的方式制备，起始于(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.32，得到(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.33，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.24(s,1H),7.69(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.15(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(s,1H),4.87-4.84(m,1H),3.70–3.59(m,1H),3.46–3.38(m,9H),3.01(m,1H),2.94(s,3H),2.67–2.46(m,2H),2.58(s,3H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31N5O4S计算值：498.2；实测值：498.1。
实施例6.34.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
该实施例以类似于通用步骤6A的步骤2和3的方式制备，起始于(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.31和4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.08，得到(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.34，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.26(s,1H),7.69(s,1H),7.29–7.21(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),4.87-4.83(m,1H),4.00(s,3H),3.67–3.57(m,1H),3.46–3.38(m,5H),3.38–3.34(m,4H),3.07–2.94(m,1H),2.66–2.45(m,5H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H31N5O3计算值：450.2；实测值：450.2。
实施例6.35.制备(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
该实施例以类似于实施例6.54的方式制备，起始于(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.34，得到(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.35，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.91-4.87(m,1H),4.03(s,3H),3.69–3.59(m,1H),3.50–3.35(m,5H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H),3.02(d,J＝8.4Hz,1H),2.95(s,3H),2.67–2.47(m,5H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H33N5O5S计算值：528.2；实测值：528.2。
中间体6.10.制备(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：向(R)-4-((R)-1-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.01(111mg,0.242mmol)于乙腈(2.4mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(38.8mg,0.290mmol)。溶液在室温搅拌3小时。反应倾倒至1NNaOH，使用二氯甲烷萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.36,其不用进一步纯化而使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H23 79Br35ClN3O3计算值：492.1；实测值：492.0。
步骤2：在合适大小的微波小瓶中，将粗制的(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮于TFA(1.5mL)中在60℃加热18小时。反应在减压下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.10，为三氟乙酸盐。残余物直接使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H13 79Br35ClN3O2计算值：358.0；实测值：358.0。
合成实施例6.11-6.13和6.37的通用步骤6C
向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.10(1equiv)的粗三氟乙酸盐，适宜的硼酸或酯(1.2-2.0equiv),碳酸铯(3equiv),二烷和水(2:1,0.1-0.5M)。混合物使用氮气脱气10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.01-0.10equiv)，溶液在100℃加热1小时。冷却至室温后，反应在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC或快速层析纯化，得到实施例6.11-6.13。
下列类似物按照步骤6C制备，分离得到三氟乙酸盐：
实施例6.11.制备(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.63(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(d,J＝0.8Hz,1H),8.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.58(s,1H),7.01(d,J＝1.1Hz,1H),4.84(p,J＝5.8Hz,1H),3.40(t,J＝9.1Hz,1H),3.15(dd,J＝9.6,7.0Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.36–2.27(m,2H),1.56(s,9H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H24ClN5O2计算值：402.2；实测值：402.0。
实施例6.12.制备(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.62(d,J＝1.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.57(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),4.89(p,J＝5.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.38(t,J＝9.0Hz,1H),3.16(dd,J＝9.6,7.0Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.37–2.26(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H22ClN3O2计算值：416.1；实测值：416.0。
实施例6.13.制备(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.52(d,J＝1.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(s,1H),4.88(p,J＝5.9Hz,1H),3.83–3.67(m,4H),3.38(t,J＝9.1Hz,1H),3.24–3.10(m,5H),2.86-2.76(m,1H),2.31(d,J＝8.8Hz,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H25ClN4O3计算值：441.2；实测值：441.1。
实施例6.37.制备(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.61(d,J＝1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.57(s,1H),6.98(s,1H),4.81(p,J＝6.1Hz,1H),4.48–4.32(m,1H),4.05–3.90(m,2H),3.49(td,J＝11.6,2.4Hz,2H),3.39(t,J＝9.1Hz,1H),3.15(dd,J＝9.6,7.0Hz,1H),2.91–2.74(m,1H),2.31(d,J＝8.8Hz,2H),2.11–1.84(m,4H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H24ClN5O3计算值：430.2；实测值：430.1。
实施例6.39和6.40.制备(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮和(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-((6-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.36(118mg,0.239mmol),(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(73.3mg,0.239mmol),碳酸铯(234mg,0.718mmol),二烷(2.0mL)和水(0.5mL)。混合物使用氮气脱气10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)催化剂(27.7mg,0.0239mmol)，溶液在100℃加热18小时。冷却至室温后，反应在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到4-(4-(3-氯-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6.38。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C37H44N5O5计算值674.3；实测值：674.2。
步骤2：在合适大小的微波小瓶中，将4-(4-(3-氯-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6.38(15mg,0.022mmol)于TFA(1.0mL)中在60℃加热18小时。反应在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.39，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.68(bs,2H),8.55(d,J＝1.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(s,1H),4.91-4.85(m,1H),3.48–3.32(m,5H),3.30-3.23(m,4H),3.16(dd,J＝9.6,7.0Hz,1H),2.90–2.72(m,1H),2.31(d,J＝8.8Hz,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H26ClN5O2计算值：440.2；实测值：440.0。
步骤3：向10mL小瓶中加料于DMF(2.0mL)中的(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.39(41mg,0.093mmol),HATU(71mg,0.19mmol)和N-甲基吗啉(41μL,0.37mmol)。添加乙酸(10μL,0.18mmol)，反应在室温搅拌5小时。反应在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到((R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.40，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.57–8.47(m,1H),8.00(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),4.88(p,J＝6.0Hz,1H),3.61-3.58(m,4H),3.38(t,J＝9.1Hz,1H),3.25–3.14(m,5H),2.86-2.76(m,1H),2.31(d,J＝8.7Hz,2H),2.05(s,3H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H28ClN5O3计算值：482.2；实测值：482.2。
实施例6.44.制备(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
实施例6.44根据实施例6.22制备，起始于作为起始原料的(R)-4-((R)-1-(6-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.36，和作为偶联配体的7.13，4步合成后，分离得到(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.44，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.71(s,1H),8.37(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.16(s,1H),4.87-4.83(m,1H),3.55-3.35(m,10H),3.04-2.99(m,1H),2.94(s,3H),2.66(dd,J＝8.0,16.0Hz,1H),2.58(dd,J＝8,16Hz,1H),1.51(d,J＝6.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H27ClN6O4S计算值：519.2；实测值：519.1。
实施例6.45.制备(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
按照合成6.23的步骤，起始于(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.43,分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.45，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4),TFA盐,δ8.72(s,1H),8.40(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.90–7.85(m,1H),7.18(s,1H),4.87-4.83(m,1H),3.84–3.79(m,4H),3.65-3.60(m,1H),3.52-3.35(m,5H),3.05-2.99(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.20(s,3H),1.51(d,J＝6.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H27ClN6O3计算值：483.2；实测值：483.1。
实施例6.47.制备(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-((3-溴-6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.30(48mg,0.083mmol)和[(2-二环己基膦-2′,6′-双(N,N-二甲基氨基)-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(8.7mg,0.011mmol)。排空并再次使用氮气填充后，添加THF(3.0mL)，接着添加环丙基溴化锌(0.83mL,0.41mmol,0.5M的THF溶液)。混合物在室温搅拌15分钟。反应使用1NHCl稀释，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.46。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H39N5O3计算值：542.3；实测值：542.3。
步骤2：在合适大小的微波小瓶中，将于TFA(1.5mL)中的(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.46(15mg,0.028mmol)在60℃加热24小时。反应在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.47，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.57–8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.99(s,1H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),6.83(s,1H),4.84(p,J＝6.0Hz,1H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.16(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),2.91–2.73(m,1H),2.39–2.22(m,2H),2.23-2.14(m,1H),1.56(s,9H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),0.84(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),0.67–0.51(m,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H29N5O2计算值：408.2；实测值：408.2。
实施例6.50,6.51和6.52.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮,(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，和(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：向合适大小的微波小瓶中，添加4-(6-(4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6.20(47mg,0.073mmol)和乙腈(3.0mL)。添加N-碘琥珀酰亚胺(17mg,0.076mmol)，溶液在室温搅拌5分钟。反应使用DCM稀释。有机层使用1MNaOH洗涤，接着用硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到4-(6-(3-碘-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6.48，不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C36H43IN6O5计算值：767.2；实测值：767.2。
步骤2：向合适大小的微波小瓶中，添加4-(6-(3-碘-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯6.48(35mg,0.046mmol)和[(2-二环己基膦-2′,6′-双(N,N-二甲基氨基)-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(3.7mg,0.0046mmol)。排空并使用氮气重新填充后，添加THF(1.0mL)，接着添加环丙基溴化锌(0.55mL,0.27mmol,0.5M的THF溶液)。混合物在室温搅拌15分钟。反应使用饱和氯化铵水溶液稀释，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到4-(6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6.49。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C39H48N6O5计算值：681.4；实测值：681.4。
步骤3：在合适大小的微波小瓶中，将于TFA(1.5mL)中的4-(6-(3环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6.49(16mg,0.024mmol)在60℃加热18小时。反应在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.50，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.81(d,J＝1.1Hz,1H),8.73(bs,2H),8.44(d,J＝2.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.59(s,1H),7.50(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.22(s,1H),4.81(p,J＝5.9Hz,1H),3.54–3.45(m,4H),3.40(t,J＝9.2Hz,1H),3.35–3.23(m,4H),3.18(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H),2.90–2.74(m,1H),2.40–2.13(m,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(dd,J＝8.4,2.5Hz,2H),0.73–0.51(m,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H30N6O2计算值：447.3；实测值：447.2。
步骤4a：向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.50的三氟乙酸盐(28mg,0.050mmol),三乙胺(56μL,0.40mmol)和二氯甲烷(1.0mL)。添加甲磺酰氯(3.9μL,0.050mmol)，反应在室温搅拌1.5小时。反应在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.51，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.79(d,J＝1.1Hz,1H),8.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.82(p,J＝6.2Hz,1H),3.46–3.34(m,5H),3.29-3.27(m,J＝6.2,3.7Hz,4H),3.18(dd,J＝9.7,6.8Hz,1H),2.94(s,3H),2.90–2.75(m,1H),2.40–2.13(m,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H),0.71–0.54(m,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H32N6O4S计算值：525.2；实测值：525.1。
步骤4b：向合适大小的微波小瓶中，添加(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.50的三氟乙酸盐(6.5mg,0.012mmol),三乙胺(30μL,0.22mmol)和二氯甲烷(1.0mL)。添加乙酸酐(7.0μL,0.074mmol)，反应在室温搅拌1.5小时。反应在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.52，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.78(d,J＝1.1Hz,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(s,1H),4.82(p,J＝6.3Hz,1H),3.63-3.60(m,4H),3.40(t,J＝9.2Hz,1H),3.36-3.22(m,4H),3.18(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),2.92–2.74(m,1H),2.40–2.14(m,3H),2.06(s,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H),0.72–0.50(m,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H32N6O3计算值：489.3；实测值：489.2。
实施例6.53.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：在氩气下，将3-(苄基氧基)-5-氯吡啶(4.00g,18.2mmol)于二氯甲烷(30.0mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢地添加O-(均三甲苯基磺酰基)羟基胺(5.23g,10％水，21.9mmol,按照类似于Org.Proc.Res.Dev.2009,13,263-267中报道的步骤制备)，混合物在0℃搅拌1小时。添加100mL乙醚，搅拌5分钟，过滤。固体使用冷乙醚洗涤，在砂芯上干燥，得到2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-(苄基氧基)-5-氯吡啶-1-鎓。
LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C12H12ClN2O+计算值：235.1；实测值：235.0。
步骤2：向2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-(苄基氧基)-5-氯吡啶-1-鎓(2.18g,5.01mmol)于DMF(50.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.73g,12.5mmol)，反应搅拌5分钟。添加丙炔酸甲基酯(2.11g,25.1mmol)，反应敞口搅拌过夜，得到非对映异构体的混合物。添加EtOAc和NaHCO3饱和水溶液，分离各层，有机层使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(5-20％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯，其为第一洗脱的非对映异构体。
LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C16H13ClN2O3计算值：317.1；实测值：317.0。
步骤3：将4-(苄基氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(152mg,0.480mmol)溶于HBr(48％,2.0mL)，反应加热至100℃，持续1.5小时。添加AcOH/HBr(1.0mL)，反应搅拌过夜。混合物冷却至0℃，使用1MNaOH中和。水层使用二氯甲烷(3x)萃取，将合并的有机相使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。
LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C7H5ClN2O计算值：169.0；实测值：169.1。
步骤4：将6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(120mg,0.712mmol),甲磺酸(S)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(365mg,1.07mmol)和碳酸铯(278mg,0.854mmol)悬浮于DMF(2.0mL)。混合物在90℃加热3小时。冷却至室温后，混合物倾倒至NaHCO3饱和水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化(30-100％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H24ClN3O3计算值：414.2；实测值：414.1。
步骤5：将(R)-4-((R)-1-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(216mg,0.522mmol)溶于乙腈(10.0mL)，添加N-碘琥珀酰亚胺(124mg,0.548mmol)。溶液在室温搅拌5分钟。反应使用DCM稀释。有机层使用1MNaOH洗涤，接着用硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H23IN3O3计算值：540.1；实测值：540.2。
步骤6：添加(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(58mg,0.11mmol)和[(2-二环己基膦-2′,6′-双(N,N-二甲基氨基)-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(8.7mg,0.011mmol)。排空并利用氮气重新充气后，添加THF(1.1mL)，接着添加环丙基溴化锌(1.3mL,0.65mmol,0.5M的THF溶液)。混合物在室温搅拌15分钟。反应使用1NHCl稀释，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化(30-100％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H28ClN3O3计算值：454.2；实测值：454.2。
步骤7：将(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(32mg,0.070mmol),4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯中间体7.08(44mg,0.11mmol)和Cs2CO3(69mg,0.21mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(6.0mL)和水(3.0mL)。混合物使用氮气脱气5分钟，添加PEPPSI-IPr催化剂(4.8mg,0.0071mmol)。混合物在95℃加热10分钟，冷却，使用EtOAc和水稀释。分离各层，有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，其直接在下一反应中使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H51N5O6：710.4；实测值：710.3。
步骤8：将4-(4-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(50mg,0.070mmol)溶于TFA(1.5mL)，在60℃加热18小时。反应浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.53，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.38(s,1H),7.56(s,1H),7.24-7.27(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.60(brs,1H),4.82(pent,J＝6.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.58(t,J＝9.2Hz,1H),3.32-3.37(m,9H),2.95-3.01(m,1H),2.49-2.56(m,2H),2.22-2.29(m,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)0.92(d,J＝8.4Hz,2H),0.61-0.68(m,2H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H33N5O3计算值：476.3；实测值：476.3。
实施例6.54.制备(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向6.53(25mg,0.053mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(44μL,0.32mmol)，将混合物冷却至0℃。添加甲磺酰氯(4.0μl,0.053mmol)，反应在室温搅拌45分钟。添加EtOAc和NaHCO3饱和水溶液，分离各层，水层使用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，分离得到(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.54，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.33(s,1H),7.51(s,1H),7.25-7.28(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.08(s,1H),4.82(pent,J＝6.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.80(t,J＝9.2Hz,1H),3.36-3.39(m,2H),3.29(dd,J＝6.4,9.6Hz,1H),3.23-3.28(m,2H),2.88-3.02(m,5H),2.86(s,3H),2.38-2.45(m,2H),2.25-2.29(m,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),0.91-0.93(m2H),0.63-0.66(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H35N5O5S计算值：554.2；实测值：554.1。
实施例6.55,6.56和6.57。
步骤1：向合适大小的微波小瓶中，添加DMF(7.22mL,93.0mmol)，冷却至0℃。缓慢地添加磷酰氯(0.346mL,3.72mmol)，得到的溶液在室温搅拌1小时。然后添加(R)-4-((R)-1-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮6.01(851mg,1.86mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液，溶液在室温搅拌3小时。反应冷却至室温，缓慢地使用碳酸氢钠饱和水溶液终止，得到的混合物在室温搅拌1小时。反应使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩，分离得到6-溴-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛，不用进一步纯化。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.92(d,J＝1.2Hz,1H),8.46(s,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.20(q,J＝7.1Hz,1H),4.93(p,J＝6.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.19(dd,J＝9.9,6.4Hz,1H),3.06(t,J＝9.3Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.53-2.33(m,2H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(d,J＝6.1Hz,3H)。
步骤2：向100mL圆底烧瓶中加料6-溴-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(466mg,0.958mmol),羟胺盐酸盐(79.9mg,1.15mmol),碳酸氢钠(96.6mg,1.15mmol)和乙醇(8.0mL)。混合物在室温搅拌3小时。反应在减压下浓缩，得到(E)-6-溴-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟，不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H25 79BrN4O4计算值：501.1；实测值：501.1。
步骤3：在合适大小的微波小瓶中，将粗制的(E)-6-溴-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟(511mg,1.02mmol)于乙酸酐(5.0mL)中在100℃加热24小时。反应在减压下浓缩，使用碳酸氢钠饱和水溶液中和，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到6-溴-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23 79BrN4O3计算值：483.1；实测值：483.0。
步骤4：向合适大小的微波小瓶中，添加6-溴-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(91.0mg,0.188mmol),(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(86.5mg,0.282mmol),碳酸铯(184mg,0.565mmol),二烷(2.0mL)和水(0.5mL)。混合物使用氮气脱气10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)催化剂(21.8mg,0.0188mmol)，溶液在100℃加热45分钟。冷却至室温后，反应在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化(100％EtOAc)，得到4-(4-(3-氰基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C38H44N6O5计算值：665.4；实测值：665.3。
实施例6.55.制备4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
步骤5：将于TFA(1.5mL)中的4-(4-(3-氰基-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(120mg,0.181mmol)在60℃加热4小时。反应冷却至室温，在减压下浓缩。一份的残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈6.55，为三氟乙酸盐。剩余的残余物为粗产物三氟乙酸盐在接下来的反应中使用。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.81(d,J＝0.9Hz,1H),8.73(bs,2H),8.57(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.36(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.99(p,J＝6.0Hz,1H),3.50–3.32(m,5H),3.30-3.23(m,4H),3.19(dd,J＝9.7,7.3Hz,1H),2.90–2.73(m,1H),2.30(dd,J＝9.0,2.0Hz,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H26N6O2计算值：431.2；实测值：431.0。
实施例6.56.制备6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
步骤6a：向合适大小的微波小瓶中，添加4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈6.55的三氟乙酸盐(46mg,0.085mmol),三乙胺(94μL,0.68mmol)和二氯甲烷(1.0mL)。添加甲磺酰氯(6.5μL,0.085mmol)，反应在室温搅拌45分钟。反应在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈6.56，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.79(d,J＝0.9Hz,1H),8.56(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.36(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.99(p,J＝5.7Hz,1H),3.40-3.27(m,9H),3.19(dd,J＝9.4,7.6Hz,1H),2.94(s,3H),2.88-2.78(m,1H),2.30(d,J＝8.9Hz,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H28N6O4S计算值：509.2；实测值：509.3。
实施例6.57.制备6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
步骤6b：向合适大小的微波小瓶中，添加4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈6.55(40mg,0.074mmol)的三氟乙酸盐,三乙胺(82μL,0.59mmol)和二氯甲烷(1.0mL)。添加乙酸酐(6.2μL,0.066mmol)，反应在室温搅拌1.5小时。反应在减压下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(2-95％乙腈的水溶液,0.1％三氟乙酸缓冲液)，得到6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈6.57，为三氟乙酸盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),TFA盐,δ8.78(d,J＝1.1Hz,1H),8.55(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.35(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),4.99(p,J＝6.0Hz,1H),3.66–3.53(m,4H),3.38(t,J＝9.1Hz,1H),3.27-3.17(m,5H),2.89–2.74(m,1H),2.30(d,J＝8.9Hz,2H),2.05(s,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H28N6O3计算值：473.2；实测值：473.3。
实施例6.58.制备5-氯-2-(丙-1-炔1-基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)吡啶：
步骤1：将溴(8.82g)于10％氢氧化钠水溶液(53mL)中的溶液在搅拌下滴加至5-氯吡啶-3-醇(7.2g)于10％氢氧化钠水溶液(50mL)中的溶液中。添加完成后，混合物使用冰浴冷却，使用浓HCl中和。产物沉淀，通过过滤收集，使用水洗涤，得到3.5g的2-溴-5-氯吡啶-3-醇得到。LCMS[M+H]+：209.13。
步骤2：向2-溴-5-氯吡啶-3-醇(2.6g)于DMF(50mL)中的溶液中添加1MNaHMDS的THF溶液(15mL)，30分钟后，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.496g)。在室温搅拌2小时后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤。干燥和除去溶剂后，残余物通过硅胶层析纯化，得到3.9g的2-溴-5-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)吡啶。LCMS[M+H]+：339.8.1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),5.31(s,2H),3.79(t,J＝8.4Hz,2H),0.92(t,J＝8.4Hz,2H),0.08(s,9H)。
步骤3：向(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.73g)于THF(100mL)中的溶液中添加TEA(2.79g),CuI(0.21g)和反式-二氯双(三苯基膦)合钯(ii)(0.775g)。然后添加丙-1-炔以替代空气。在丙-1-炔气氛下过夜后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤，有机层用MgSO4干燥，在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶层析纯化，得到2.85g的5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)吡啶6.58。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),5.28(s,2H),3.787(t,J＝8.4Hz,2H),2.108(s,3H),0.947(t,J＝8.4Hz,2H),0.08(s,9H)。
实施例6.59.制备6-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
步骤1：在氩气下，将5-氯-2-(丙-1-炔1-基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)吡啶6.58(969mg,3mmol)于MeCN(10mL)中的溶液冷却至0℃。添加O-(均三甲苯基磺酰基)羟基胺(700mg,3mmol,利用类似于Org.Proc.Res.Dev.2009,13,263-267中报道的步骤制备)，混合物升温至室温。2小时后，反应混合物在减压下浓缩，得到2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)吡啶-1-鎓，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。LCMS[M+H]+：314.91。
步骤2：将AcOH(5mL)添加至2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)吡啶-1-鎓。搅拌过夜后，在真空下除去AcOH，残余物在室温使用2MLiOH溶液(5mL)处理，使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化，得到6-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇6.59。LCMS[M+H]+：183.09。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.028(s,1H),6.419(d,J＝6.8Hz,1H),6.398(d,J＝6.8Hz,1H),2.395(s,3H)。
实施例6.60.制备(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮：
步骤1：向6-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇6.59(17mg),1-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(19mg),Cs2CO3(76mg)和PEPPSI-IPr(6mg)的混合物中添加DME和水(2:1,3mL),反应混合物加热至80℃，持续2小时。然后将混合物使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化，得到10mg的6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS[M+H]+：271.12。
步骤2：在室温，向6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(5mg)于DMF(3mL)中的溶液中添加甲磺酸(S)-1-((R)-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)乙基酯1.30(9mg)和1MNaHMDS的THF溶液(0.15mL)。2小时后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化，得到3mg的(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮。LCMS[M+H]+：517.18。
步骤3：将(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(5mg)于TFA(2mL)中的溶液在60℃加热过夜，冷却至室温，然后在真空下除去TFA，残余物使用乙酸乙酯稀释，使用盐水洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化，得到3mg的(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.60。
1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.21(s,1H),7.721(s,1H),7.691(s,1H),6.474(s,1H),6.349(s,1H),5.587(s,1H),4.596(m,1H),3.558(m,1H),3.344(m,1H),2.9(m,1H),2.525(m,2H),2.472(s,3H),1.643(s,9H),1.42(d,J＝6Hz,3H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H28N5O2计算值：382.22；实测值：382.17。
实施例6.61.制备6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮：
按照用于制备实施例6.53的步骤中的步骤7和8，起始于(R)-4-((R)-1-((6-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮6.53a(55mg)和3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，合成13mg的6-(3-环丙基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.179(s,1H),8.220(s,1H),7.514(s,1H),7.25(m,2H),7.109(s,1H),6.55(br.,1H),6.485(s,1H),4.672(m,1H),3.591(m,1H),3.433(m,1H),2.949(m,1H),2.57(m,2H),2.181(m,1H),1.47(d,J＝6Hz,3H),1.433(s,6H),0.98-0.82(m,3H),0.64(m,1H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H29N4O3计算值：445.22；实测值：445.17。
实施例7.01.制备3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
将3-碘-1H-吡唑(250mg,1.29mmol)的DMF(0.8mL)溶液添加至1.0MNaHMDS的THF溶液(1.5mL,1.5mmol)(已经预先在冰水浴中冷却)。再使用另一份DMF(2x0.35mL)以确保完全转化。一次性添加2-碘丙烷，反应混合物升温至室温。3.5小时后，反应混合物使用饱和NH4Cl水溶液(5mL),水(20mL)，和EtOAc(20mL)稀释。分离各相，水相使用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化，得到3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(7.01)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C6H10IN2计算值：236.99；实测值：236.94。
实施例7.02.制备1-(2,2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑
在Ar下，将NaHMDS于THF中的搅拌溶液(1.0M,3.1mL,3.1mmol)在冰水浴中冷却至。添加3-碘-1H-吡唑(500mg,2.6mmol)的DMF(1mL)溶液，再使用额外的DMF(2x1mL)洗涤。一次性添加1,1-二氟-2-碘乙烷(0.47mL,5.2mmol)，混合物自冷却浴中撤去。1.25小时后，反应混合物使用水和EtOAc稀释。分离各相，有机相使用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶纯化(0–15％EtOAc的己烷溶液)，得到1-(2,2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑7.02(339mg)。立体化学通过NOE研究确认。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C5H6F2IN2计算值：259.0；实测值：258.2。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),6.06(tt,J＝55.4,4.3Hz,1H),4.45(td,J＝13.4,4.3Hz,2H)。
实施例7.03.制备2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
在Ar下，将NaHMDS于THF中的搅拌溶液(1.0M,3.1mL,3.1mmol)在冰水浴中冷却。添加3-碘-1H-吡唑(500mg,2.6mmol)的DMF(1mL)溶液，再使用额外的DMF(2x1mL)洗涤。添加2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.58mL,3.1mmol)，反应混合物自冷却浴中撤去，加热至40℃。16小时后，反应混合物冷却，使用水和EtOAc稀释。分离各相，有机相使用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸叔丁基酯7.03(649mg)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),1.79(s,6H),1.38(s,9H)。
实施例7.04.制备2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
将2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸叔丁基酯7.03(530mg,1.58mmol)溶于DCM(7mL)和TFA(7mL)。反应在室温搅拌18小时，真空下浓缩，得到粗产物2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸7.04，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C7H10IN2O2计算值：280.98；实测值：280.91。
实施例7.05.制备2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺
在Ar下，将2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸7.04(200mg,0.71mmol)悬浮于DCM(7mL)。添加草酰氯(0.12mL,1.4mmol)，接着添加DMF(1滴)。反应混合物搅拌2小时，真空下浓缩。残余物溶于THF(2mL)，添加饱和NH4OH水溶液(2mL)。使用额外的THF(2x1.5mL)以确保完全转化。20分钟后，反应混合物使用EtOAc和水稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相使用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺7.05(180mg)，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C7H11IN3O计算值：280.0；实测值：279.9。
实施例7.06.制备2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-1-吗啉代丙烷-1-酮
中间体7.06以类似于中间体7.05的方式合成，用吗啉(10eq.vs.7.04)代替NH4OH。使用得到的粗产物2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-1-吗啉代丙烷-1-酮，而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C11H16IN3O2计算值：349.0；实测值：350.1。
实施例7.07.制备2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈
将2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺7.05(100mg,0.36mmol)溶于DCM(3mL)和吡啶(1mL)。添加三氟乙酸酐(70μL,0.50mmol)，得到的混合物在室温搅拌24小时。反应混合物使用EtOAc和水稀释，分离各相。有机相使用HCl水溶液洗涤两次(第二次洗涤保持酸性)，接着用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈7.07，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C7H9IN3计算值：262.0；实测值：261.9。
实施例7.08.制备4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
步骤1：向4-溴-2-甲氧基苯胺(2.0g,9.9mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(5.1g,27mmol)。得到的混合物在冰水浴中冷却。然后添加NaNO2(1.36g,19.7mmol)和KI(4.11g,24.8mmol)于水(50mL)中的溶液，得到的混合物搅拌5分钟。然后将混合物自冰水浴撤去。一旦观察到起始原料消耗完，反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相浓缩，得到的粗产物通过硅胶层析纯化，得到4-溴-1-碘-2-甲氧基苯。
步骤2：在Ar下，将4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(647mg,2.07mmol),哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(350mg,1.88mmol),叔丁醇钠(541mg,5.6mmol),Pd2(dba)3(52mg,0.056mmol)和XantPhos(98mg,0.17mmol)溶于甲苯(18mL)。反应混合物搅拌18小时，然后加热至45℃。另外2.5小时后，将温度升至65℃。另外3小时后，反应混合物冷却，在水和EtOAc之间分配。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–25％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(4-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.09。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H24BrN2O3计算值：371.1；实测值：370.8。
步骤3：在Ar下，将4-(4-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(630mg,1.70mmol),KOAc(600mg,6.1mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(750mg,3.0mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(70mg,0.086mmol)溶于1,4-二烷(17mL)。搅拌的反应混合物加热至110℃。1.5小时后，反应混合物冷却，分配于EtOAc和水之间。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(5–40％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.08。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H36BN2O5计算值：419.3；实测值：419.3。
实施例7.10.制备4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在Ar下，将3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.15g,5.17mmol),哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(900mg,4.8mmol),叔丁醇钠(1.39g,14.5mmol),Pd2(dba)3(130mg,0.15mmol)和XantPhos(250mg,0.44mmol)溶于甲苯(36mL)。反应混合物加热至70℃，搅拌18小时。混合物冷却，在水和EtOAc之间分配。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–3％Et2O的DCM溶液)，得到4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.10。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H23ClN3O3计算值：328.1；实测值：328.3。
实施例7.11.制备4-(5-碘吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将2-溴-5-碘吡嗪(503mg,1.77mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(355mg,1.91mmol)溶于tBuOH(8mL)。添加iPr2NEt(400μL,2.3mmol)，搅拌的反应混合物加热至100℃。66小时后，反应混合物冷却，分配于EtOAc,水和盐水之间。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(10–30％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(5-碘吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.11。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H20IN4O2计算值：391.1；实测值：390.8。
实施例7.12.制备4-(6-碘哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将3-氯-6-碘哒嗪(510mg,2.1mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(415mg,2.23mmol)溶于tBuOH(8mL)。添加iPr2NEt(480μL,2.8mmol)，搅拌的反应混合物加热至100℃。48小时后，反应混合物冷却，分配于EtOAc和水之间。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–25％Et2O的DCM溶液)，得到4-(6-碘哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.12。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-CO2tBu]+C8H12IN4计算值：291.0；实测值：291.0。
实施例7.13.制备4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：
向2-溴-5-碘吡啶(9.15g,32.2mmol),哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5g,27mmol)于甲苯(90mL)中的混合物溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.983g,1.1mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(0.17g,3.2mmol)和NaOtBu(7.8g,80.5mmol)。然后反应混合物使用氩气吹扫，搅拌2小时。反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤。使用MgSO4干燥后，在真空下除去有机溶剂，残余物通过自DCM和己烷的混合物中结晶而纯化，得到8.4g的4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.13。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.01(d,J＝3.2H2,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,d,J＝3.2,8.4Hz,1H),3.59(t,J＝5.4Hz,4H),3.237(t,J＝5.4Hz,4H),1.478(s,9H)。
实施例7.14.制备4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：
在-70℃，向4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.13(1.65g,4.8mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加1Mn-BuLi的己烷溶液(5mL)和n-Bu3SnCl(1.66g,5.1mmol)。30分钟后，反应升温至室温。搅拌1小时后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤。使用MgSO4干燥后，在真空下除去有机溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，得到0.58g的4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯7.14。LCMS[M+H]+：554.07。
实施例7.15.制备1-(6-溴吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪：
按照对于中间体7.13描述的步骤，起始于2-溴-5-碘吡啶(3.83g,13.5mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.6g,11.3mmol)，合成2.45g的1-(6-溴吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪7.15。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ8.01(d,J＝3.2Hz,1H),7.3(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,d,J＝3.2,8.8Hz,1H),4.697(t,J＝5.2Hz,2H),4.64(t,J＝5.2Hz,2H),3.56(m,1H),3.233(t,J＝5.2Hz,4H),2.497(t,J＝5.2Hz,4H)。
实施例7.16.制备1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)哌嗪：
按照对于中间体7.14描述的步骤，起始于1-(6-溴吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.78g,5.97mmol)，得到1.78g的1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)哌嗪7.16。LCMS[M+H]+：510.07。
实施例7.17.制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
将6-溴-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(275mg,1.21mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(466mg,1.84mmol),乙酸钾(184mg,1.87mmol)，和1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(47mg,0.06mmol)加至烧瓶中，将容器排空并充回氩气。将反应试剂溶于二烷(9mL)，体系再次用氩气除气。然后将混合物在100℃加热4小时。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤，使用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮7.17(320mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H19BNO4计算值：276.13；实测值：276.21。
实施例7.18.制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪
按照实施例7.17的步骤，起始于6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪(258mg,1.21mmol)，合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪7.18(308mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H21BNO3计算值：262.15；实测值：262.26。
实施例7.19.制备7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
按照实施例7.17的步骤，起始于7-溴-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(275mg,1.21mmol)，合成7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮7.19(320mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C14H19BNO4计算值：276.13；实测值：276.21。
实施例7.20.制备1-(4-溴-2-硝基苯氧基)环丙烷甲酸乙基酯
在室温，将氢化钠(60％,166mg,4.15mmol)添加至1-羟基环丙烷甲酸乙基酯(0.41mL,3.59mmol)于THF(10mL)中的溶液中。15分钟后，添加3滴15-冠-5，接着添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.42mL,3.41mmol)。混合物在室温搅拌24小时。使用50mL乙酸乙酯稀释后，混合物通过添加盐水(25mL)终止，分离各层。水相使用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(4-溴-2-硝基苯氧基)环丙烷甲酸乙基酯7.20(750mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C12H13BrNO5计算值：329.99；实测值：330.05。
实施例7.21.制备6-溴螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
在室温，将铁(1173mg,21mmol)添加至1-(4-溴-2-硝基苯氧基)环丙烷甲酸乙基酯7.20(693mg,2.1mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中。混合物在60℃加热，持续5小时。混合物冷却至室温，使用100mL乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到6-溴螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮7.21(523mg)，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H9BrNO2计算值：253.97；实测值：253.94。
实施例7.22.制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
按照实施例7.17的步骤，起始于6-溴螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮7.21(251mg,0.988mmol)，合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮7.22(277mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H21BNO4计算值：302.15；实测值：302.16。
实施例7.23.制备6-溴-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]
在室温，将1M硼-THF络合物的THF溶液(2.6mL)添加至6-溴螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮7.21(135mg,0.53mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中。混合物在75℃加热，持续16小时。冷却至室温后，反应混合物使用甲醇终止，使用乙酸乙酯稀释，使用饱和NaHCO3(aq)洗涤。分离各层，水溶液使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用盐水洗涤，干燥(Na2-SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到6-溴-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]7.23(127mg)，其不用进一步纯化而使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H11BrNO计算值：239.99；实测值：239.96。
实施例7.24.制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]
按照实施例7.17的步骤，起始于6-溴-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]7.23(127mg,0.531mmol)，合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]7.24(76mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H23BNO3：288.17；实测值：288.16。
实施例7.25.制备7-溴-2-甲基-4H-苯并[d][1,3]嗪-4-酮
将2-氨基-4-溴苯甲酸(825mg,3.82mmol)溶于乙酸酐(5.2mL,55.01mmol)，混合物在130℃加热。4小时后，反应混合物冷却至室温，静置2小时。将沉淀的固体过滤，使用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到7-溴-2-甲基-4H-苯并[d][1,3]嗪-4-酮7.25(451mg)，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H7BrNO2计算值：239.96；实测值：240.02。
实施例7.26.制备7-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将7-溴-2-甲基-4H-苯并[d][1,3]嗪-4-酮7.25(400mg,1.58mmol)溶于26％氢氧化铵水溶液(5mL,33.38mmol)，在在80℃密封试管中加热4小时。混合物冷却至室温，固体过滤，使用水洗涤。固体在真空下干燥，得到7-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮7.26(213mg)，其在下一步骤使用而不用进一步纯化。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H8BrN2O计算值：238.97；实测值：239.05。
实施例7.27.制备6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮：
向2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(250mg,1.32mmol)和K2CO3于丙酮(5mL)中的悬浮液中添加2-溴异丁酸乙基酯(0.29ml,1.98mmol)，反应在室温搅拌1小时，回流过夜。除去丙酮，向残余物中添加二氯甲烷和水。分离各层，水溶液使用二氯甲烷(1x)萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮7.27(300mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H10BrN2O2计算值：257.0；实测值：257.1。
实施例7.28.制备6-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
在0℃，向6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(50mg,0.30mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(48mg,1.2mmol,60％)，反应搅拌5分钟。添加碘甲烷(210mg,1.5mmol)，反应变为粘稠状浆液。添加DMF(0.5mL)，反应在室温搅拌90分钟。添加水，EtOAc，和盐水，分离各层，有机层使用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到6-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮7.28，其不用进一步纯化而使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H12ClN2O计算值：211.1；实测值：211.0.
实施例7.29.制备6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮：
在0℃，向6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(120mg,0.712mmol)的THF溶液中滴加LDA(2.4mL,2.4mmol,1M的THF/己烷溶液)，反应冷却至-78℃。添加TMEDA(0.30mL,2.0mmol)，反应搅拌5分钟，添加碘甲烷(0.15mL,2.35mmol)。反应搅拌30分钟，升温至室温。添加水和EtOAc，分离各层，水层使用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(20-100％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮7.29(68mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H10ClN2O计算值：197.0；实测值：197.1。
实施例7.30.制备2,2-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮：
将6-溴-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(113mg,0.441mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(168mg,0.662mmol),乙酸钾(65.0mg,0.662mmol)和Pd(dppf)Cl2(16.1mg,0.0220mmol)于二烷(2mL)中的悬浮液脱气，反应加热至95℃，持续90分钟。反应混合物浓缩，得到2,2-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮7.30，其在随后的反应中直接使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H23BNO4计算值：304.2；实测值：305.1。
实施例7.31和7.32.制备6-溴-2,2,4-三甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮和2,2,4-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮：
步骤1：在0℃，向6-溴-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(185mg,0.722mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(43.3mg,1.08mmol,60％)，反应搅拌5分钟。添加碘甲烷(205mg,1.45mmol)，反应在室温搅拌60分钟。添加水，EtOAc，盐水，分离各层，有机层使用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(10-35％EtOAc的己烷溶液)，得到6-溴-2,2,4-三甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮7.31(132mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C11H13BrNO2计算值：270.0；实测值：270.0。
步骤2：将6-溴-2,2,4-三甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(60mg,0.22mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(85mg,0.33mmol),乙酸钾(33mg,0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(8.1mg,0.011mmol)于二烷(2mL)中的悬浮液脱气，反应加热至95℃，持续60分钟。反应混合物浓缩，得到2,2,4-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮7.32，其在随后的反应中直接使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H25BNO4计算值：318.2；实测值：318.1。
实施例7.33.制备2-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯：
步骤1.将6-溴螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐(0.5g,1.6mmol),焦碳酸二叔丁基酯(0.41g,1.89mmol)和TEA(0.48g,4.8mmol)于DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌。6小时后，在减压下除去溶剂。将固体再溶解，使用乙酸乙酯和水萃取。有机层使用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化，得到0.8g的6-溴-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯。
步骤2.将6-溴-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯(800mg,2.1mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(693mg,2.73mmol),乙酸钾(618mg,6.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(153mg,0.21mmol)于二烷(10mL)中的悬浮液脱气，反应加热至90℃，持续2小时。反应混合物使用乙酸乙酯稀释，使用盐水洗涤。将有机相干燥，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化，得到679mg的2-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯7.33。LCMS[M+H]+：428.88。
实施例7.34.制备6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[[1,3]间二氧杂环戊烷-2,3'-二氢吲哚]-2'-酮：
步骤1：向6-溴二氢吲哚-2,3-二酮(3.3g)于甲苯(90mL)于中的溶液中添加乙二醇(9g)和p-TsOH(555mg)。反应加热回流，除去水。反应完全后，除去甲苯，残余物通过硅胶柱层析纯化，得到3.38g的6'-溴螺[[1,3]间二氧杂环戊烷-2,3'-二氢吲哚]-2'-酮。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(br.,1H),7.21(d,J＝1.1Hz,2H),7.00(s,1H),4.60-4.51(m,2H),4.35-4.27(m,2H)。
步骤2：按照对于实施例7.33(步骤2)描述的步骤，起始于6'-溴螺[[1,3]间二氧杂环戊烷-2,3'-二氢吲哚]-2'-酮(1.35g)，合成了1.38g的6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[[1,3]间二氧杂环戊烷-2,3'-二氢吲哚]-2'-酮7.34。LCMS[M+H]+：318.00。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(s,1H),7.53(d,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),4.61-4.53(m,2H),4.36-4.28(m,2H),1.34(s,12H)。
实施例7.35.制备6-溴-3,3-二氟-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮：
步骤1：向6-溴二氢吲哚-2,3-二酮(0.5g)于DCM(20mL)中的冰冷却的溶液中添加纯deoxo-fluor(1.5g)，30分钟后，反应升温至室温，搅拌过夜。使用碳酸氢钠溶液终止后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤。除去溶剂。残余物通过硅胶层析纯化，得到0.48g的6-溴-3,3-二氟二氢吲哚-2-酮.1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),7.42(d,t,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.33(d,d,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.13(q,J＝1.5Hz,1H)。
步骤2：向6-溴-3,3-二氟二氢吲哚-2-酮于DMF(5mL)中的溶液中添加1MNaHMDS的THF溶液(1.6mL)，30分钟后，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(269mg)。在室温搅拌4小时后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤，干燥，除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，得到0.46g的6-溴-3,3-二氟-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮7.35。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(s,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(s,2H),3.58(m,2H),1.21(m,2H),0.00(s,9H)。
实施例7.36.制备3,3-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮：
按照对于中间体7.33(步骤2)描述的步骤，起始于6-溴-3,3-二氟-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮7.35(84mg)，得到94mg粗产物3,3-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮7.36。该物质直接使用不用进一步纯化。
实施例7.37.制备7-溴-4,4-二甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮：
步骤1：在0℃，向2-氨基-4-溴苯基乙酸酯(2.3g)于THF(50mL)中的溶液中添加1M的MeMgBr的THF溶液(50mL)。然后反应混合物升温至室温，再搅拌2小时。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液终止，使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤，干燥后，除去溶剂，得到2.3g粗制的2-(2-氨基-4-溴苯基)丙烷-2-醇。该产物在下一步骤中使用而不用任何纯化。LCMS[M+H]+：231.86.1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.81-6.73(m,3H),1.64(s,6H)。
步骤2：在室温，向2-(2-氨基-4-溴苯基)丙烷-2-醇(2.3g)于THF(50mL)中的溶液中添加CDI(1.95g)，然后混合物升温至60℃，搅拌过夜。除去溶剂后，残余物溶于乙酸乙酯，使用1MHCl(aq)和盐水洗涤，用干燥剂干燥。除去溶剂后，残余物自DCM和己烷中结晶，合成得到2.3g的7-溴-4,4-二甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮7.37。LCMS[M+H]+：252.71。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.30(s,1H),7.18(d,d,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),1.71(s,6H)。
实施例7.38.制备7-溴-1,4,4-三甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮：
在室温，向7-溴-4,4-二甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮7.37(1.35g)于DMF(20mL)中的溶液中添加1MNaHMDS的THF溶液(7mL)。30分钟后，添加MeI(0.85g)。搅拌过夜后，反应混合物使用乙酸乙酯萃取，使用盐水洗涤，用干燥剂干燥。除去溶剂后，残余物自DCM和己烷的混合物中结晶，合成得到1.2g的7-溴-1,4,4-三甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮7.38。
LCMS[M+H]+：271.97。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(d,d,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.10-6.99(m,2H),3.38(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例7.39.制备4,4-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮：
按照对于中间体7.33(步骤2)描述的步骤，起始于7-溴-4,4-二甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮7.37(60mg)，得到77mg的4,4-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮7.39。LCMS[M+H]+：304.19。
实施例7.40.制备1,4,4-三甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮：
按照对于中间体7.33(步骤2)描述的步骤，起始于7-溴-1,4,4-三甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮7.38(540mg)，得到560mg的1,4,4-三甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮7.40。LCMS[M+H]+：318.12。
实施例7.41.制备6-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
在Ar下，将6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(50mg,0.30mmol)于THF中的悬浮液冷却至-78℃。添加碘甲烷(0.1mL,1.6mmol)，接着添加LiHMDS的THF溶液(1.0M,1.15mL,1.15mmol)。1小时后，将混合物从冷却浴中撤出，再搅拌15.5小时。反应混合物使用EtOAc,水和盐水稀释。分离各相，水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶层析纯化(10–70％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(7.41)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H12ClN2O计算值：211.1；实测值：210.5。
实施例7.42.制备1,4,4-三甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤1：将7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(210mg,0.83mmol)和K2CO3(335mg,2.42mmol)溶于DMF(5mL)。添加碘甲烷(0.15mL,2.4mmol)，得到的混合物搅拌18小时。添加水，得到的固体过滤，再使用额外的水洗涤，得到粗制的7-溴-1,4,4-三甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，其直接使用而不用进一步纯化。
步骤2：在Ar下，将7-溴-1,4,4-三甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(180mg,0.67mmol),KOAc(240mg,2.4mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(290mg,1.1mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(29mg,0.035mmol)溶于1,4-二烷(7mL)。将搅拌的反应混合物加热至100℃，搅拌16小时。反应混合物使用水，EtOAc和盐水稀释，分离各相。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(20–100％EtOAc的己烷溶液)，得到1,4,4-三甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(7.42)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H27BNO3计算值：316.2；实测值：316.2。
实施例7.43.制备3,3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮
向3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(56mg,0.20mmol)和3-碘氧杂环丁烷(85μL,0.98mmol)于DMF(1mL)于中的溶液中添加NaHMDS的THF溶液(1.0M,0.21mL,0.21mmol)。1.5小时后，反应混合物加热至70℃。另外1.5小时后，反应混合物冷却至室温，再添加3-碘氧杂环丁烷(30μL,0.34mmol)和NaHMDS溶液(0.1mL,0.1mmol)。反应混合物加热至70℃，再搅拌16小时。反应混合物冷却，使用EtOAc，水，和盐水稀释，分离各层。有机相使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(0–50％EtOAc的己烷溶液)，得到3,3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(7.43)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H27BNO4计算值：344.20；实测值：316.25。
实施例7.44.制备1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
步骤1：铁(5.88g,105mmol),乙醇(16mL)和2M盐酸(3.1mL)的混合物使用氮气脱气10分钟，然后加热回流。将4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(1.43g,6.19mmol)于乙醇(14mL),甲醇(3mL)和乙酸乙酯(2mL)中的溶液添加至热混合物中，反应在搅拌下回流1小时。此后，反应冷却至室温，使用碳酸钾(～850mg)调节至pH8–9。混合物通过硅藻土过滤，滤饼使用甲醇(300mL)洗涤。滤液在减压下浓缩，得到的残余物通过层析纯化(硅胶,梯度,二氯甲烷至19:1二氯甲烷/甲醇)，得到4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.72–4.69(m,1H),2.67(d,J＝5.2Hz,3H)。
步骤2：将4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(581mg,2.89mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液于冰/水浴中冷却至0℃，使用20％光气的甲苯溶液(1.52mL)滴加处理。添加结束时，添加三乙胺(585mg,5.78mmol)，反应在0℃搅拌30分钟。此后，反应倾倒至1M盐酸(80mL)中，使用二氯甲烷萃取。将合并的有机层使用水洗涤，用硫酸钠干燥。干燥剂通过过滤除去，滤液在减压下浓缩。得到的残余物通过使用乙酸乙酯研磨纯化，得到5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(bs,1H),7.17(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.26(s,3H)。
步骤3：将5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(300mg,1.32mmol),双(频哪醇)二硼(403mg,1.58mmol)和乙酸钾(389mg,3.96mmol)于1,4-二烷(4.5mL)中的混合物使用氮气脱气，同时搅拌10分钟。然后添加[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(193mg,0.264mmol)，反应在100℃搅拌1.5小时。此后，混合物冷却至室温，分配于乙酸乙酯和水之间，通过硅藻土过滤。滤饼使用乙酸乙酯洗涤，分离滤液各层。有机相使用水洗涤，用硫酸钠干燥。干燥剂通过过滤除去，滤液在减压下浓缩。得到的残余物通过层析纯化(硅胶,梯度,二氯甲烷至1:1二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(7.44)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(bs,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.26(s,3H),1.28(s,12H)。
实施例7.45和7.46.制备6-溴-3-甲氧基-1,3-二甲基二氢吲哚-2-酮
步骤1：向6-溴吲哚满二酮(255mg,1.13mmol)于THF(3.0mL)中的混合物中添加甲基溴化镁(1.12mL,3.39mmol,3M的乙醚溶液)。溶液在室温搅拌2小时。溶液冷却至0℃，使用饱和氯化铵溶液终止。水层使用EtOAc(3x)萃取，使用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到6-溴-3-羟基-3-甲基二氢吲哚-2-酮7.45。该固体直接使用而不用进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),5.94(s,1H),1.34(s,3H)。
步骤2：将6-溴-3-羟基-3-甲基二氢吲哚-2-酮7.45(200mg,0.826mmol)于ACN/DMF(2:1,6mL)中的溶液冷却至0℃。添加碳酸铯(942mg,2.89mmol)和硫酸二甲酯(274μL,2.89mmol)。反应在0℃搅拌90分钟，然后在室温4小时。混合物通过硅藻土过滤，浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化，得到6-溴-3-甲氧基-1,3-二甲基二氢吲哚-2-酮7.46。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.25(m,3H),3.14(s,3H),2.85(s,3H),1.40(s,3H)。
实施例7.47.制备2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙腈：
将2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(110mg,0.491mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(187mg,0.736mmol),乙酸钾(72.3mg,0.736mmol)和Pd(dppf)Cl2(18.0mg,0.0250mmol)于二烷(3mL)中的悬浮液脱气，反应加热至95℃，持续90分钟。反应混合物浓缩，得到2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙腈，其在随后的反应中直接使用。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H23BNO计算值：272.2；实测值：272.2。
实施例7.48.制备6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃：
步骤1：向5-氯-2-碘苯酚(1.21g,4.76mmol)和K2CO3(723mg,5.23mmol)于丙酮(20mL)中的混合物中添加3-溴-2-甲基-丙烯(0.53ml,5.23mmol)，反应加热回流16小时。反应冷却，使用EtOAc和水稀释，分离各层。水层使用EtOAc(2x)萃取，将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4-氯-1-碘-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯，其直接在下一步中使用而不用进一步纯化。
步骤2：向4-氯-1-碘-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(160mg,0.519mmol),甲酸钠(35.3mg,0.519mmol),四丁基氯化铵(144mg,0.519mmol)，和Pd(OAc)2(23.3mg,0.104mmol)于脱气DMF(1.5mL)中的混合物中添加Et3N(0.181ml,1.30mmol)，反应加热至80℃。1小时后，将反应冷却，使用水和EtOAc稀释，分离各层，水层使用EtOAc(1x)萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(5-20％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃7.48(55mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),4.25(s,2H),1.32(s,6H)。
实施例7.49.制备2-双(叔丁氧基羰基)氨基-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))吡嗪：
步骤1：向6-溴吡嗪-2-胺(5g,28.7mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(25.1g,115mmol)的混合物中添加DCM(10mL)，接着添加DMAP(0.351g,29mmol)。反应加热至55℃，持续1小时，冷却至室温。反应在水和DCM之间分配，在硅胶上纯化，浓缩，得到10.75g的2-双(叔丁氧基羰基)氨基-6-溴吡嗪。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.84(m,2H),1.39(s,18H)。
步骤2：向干燥的烧瓶中添加2-双(叔丁氧基羰基)氨基-6-溴吡嗪(1.0g,2.7mmol),KOAc(790mg,8.0mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(750mg,2.9mmol),Pd2(dba)3(170mg,0.19mmol)和X-phos(130mg,0.27mmol)，接着添加1,4-二烷(25mL)，溶液使用N2除气。反应在110℃加热90分钟，冷却至室温，通过硅藻土过滤。滤饼使用EtOAc洗涤，滤液浓缩，得到2-双(叔丁氧基羰基)氨基-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))吡嗪7.49，其直接在随后的步骤中使用。
实施例7.50.制备2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚
在Ar下，将6-溴-2-甲基-1H-吲哚(250mg,1.19mmol),KOAc(410mg,4.2mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(520mg,2.0mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(50mg,0.061mmol)溶于1,4-二烷(7mL)。搅拌的反应混合物加热至105℃，搅拌14小时。反应混合物使用水，EtOAc和盐水稀释，分离各相。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(10–60％EtOAc的己烷溶液)，得到2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(7.50)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H21BNO2计算值：258.2；实测值：257.8。
实施例7.51.制备6-溴-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-2-酮
将小瓶装有1-(4-溴苯基)环戊烷甲酸(200mg,0.743mmol),碘苯二乙酸(359mg,1.11mmol),Boc-L-缬氨酸(48.4mg,0.223mmol),乙酸钾(146mg,1.49mmol)和乙酸钯(II)三聚物(8.34mg,5mol％)。添加叔丁醇(7.4mL)，混合物在90℃加热11小时，然后在室温8小时。将反应混合物浓缩，使用DCM稀释，过滤。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，得到6-溴-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-2-酮7.51(75mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C12H12 79BrO2计算值：267.0；实测值：267.0。
实施例7.52.制备4,4-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
在Ar下，将7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(210mg,0.83mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(360mg,1.4mmol),乙酸钾(290mg,3.0mmol)，和1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(35mg,0.043mmol)溶于1,4-二烷(7mL)。然后将搅拌的混合物加热至105℃，持续14小时。冷却至室温后，反应混合物使用EtOAc，水和盐水稀释。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(10–60％EtOAc的己烷溶液)，得到4,4-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮7.52(245mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H25BNO3计算值：302.19；实测值：302.34。
实施例7.53.制备3-碘-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑
将3-碘-1H-吡唑(503mg,2.6mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加至1.0MNaHMDS的THF溶液(2.9mL,2.9mmol)(已经提前在冰水浴中冷却)。使用另一部分的DMF(2x1mL)以确保完全转移。一次性添加3-碘氧杂环丁烷(0.41mL,4.7mmol)，反应混合物升温至室温。1小时后，反应混合物加热至45℃，再搅拌75小时。将混合物冷却，使用EtOAc和水稀释。水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相使用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–30％EtOAc的己烷溶液)，得到3-碘-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑7.53(414mg)。立体化学通过NOE研究确认。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C6H8IN2O计算值：251.0；实测值：251.0。
实施例7.54.制备6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶/6-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(500mg,3.3mmol)悬浮于DCM(10mL)中，添加N,N-二异丙基乙基胺(1.7mL,9.8mmol)，接着添加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(1.2mL,6.78mmol)。搅拌3.5小时后，反应混合物使用EtOAc和水稀释。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(5–50％EtOAc的己烷溶液)，得到610mg的第一洗脱异构体6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(或6-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶,立体化学未测)7.54。这种不确定性在中间体7.54的其他描述中也适用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C12H19ClN3OSi计算值：284.10；实测值：283.79。
实施例7.55.制备6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶/6-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
步骤1：在Ar下，将6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1g,6.6mmol)溶于DMF(5mL)，溶液在冰水浴中冷却。经1.5分钟添加1MNaHMDS的THF溶液(7.5mL,7.5mmol)，反应混合物搅拌20分钟。然后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.3mL,7.5mmol)，反应混合物搅拌2小时。然后将该混合物使用水和DCM稀释，水相使用DCM(2x)萃取。将合并的有机相使用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–50％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H20ClN2OSi计算值：283.10；实测值：283.03。
步骤2：经30分钟，将6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1.53g,5.4mmol)于1,4-二烷(10mL)中的溶液添加至吡啶三溴化物(8.7g,27mmol)于1,4-二烷(10mL)中的混合物中。添加结束后，反应混合物搅拌2小时，然后使用水(25mL)终止。将得到的混合物搅拌20分钟，然后使用EtOAc稀释。水相使用EtOAc(2x)萃取，将合并的有机相使用水(2x)和盐水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗制的3,3-二溴-6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮，其不用进一步纯化而使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H18Br2ClN2O2Si计算值：454.92；实测值：454.48。
步骤3：将粗制的3,3-二溴-6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(～5.4mmol)溶于THF(30mL)和饱和NH4Cl水溶液(8mL)的混合物中。添加锌粉(3.6g,0.055mmol)，通过冰浴维持中等放热。反应在室温搅拌1.5小时，然后将该反应通过硅藻土过滤，使用EtOAc洗涤。有机相使用水洗涤，将合并的水相使用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(10–100％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(1.04g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H20ClN2O2Si计算值：299.10；实测值：298.98。
步骤4：在Ar下于–78℃浴中，将6-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(188mg,0.629mmol)利用碘甲烷(0.2mL,3.2mmol)溶于THF(4mL)。经30s，添加1.0MLiHMDS的THF溶液(1.6mL,1.6mmol)。混合物升温至室温，搅拌25小时。然后添加另一份碘甲烷(0.2mL,3.2mmol)和LiHMDS溶液(0.63mL,0.63mmol)，混合物搅拌1小时。然后将混合物在水和EtOAc之间分配，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物通过硅胶层析纯化(0–50％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮7.55(136mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H24ClN2O2Si计算值：327.13；实测值：326.96。
实施例7.56.制备3-((2-溴-5-氯苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温，将HATU(980mg,2.58mmol)添加至2-溴-5-氯苯胺(352mg,1.7mmol)和1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(402mg,2mmol)于乙腈(8mL)中的混合物中，接着添加DIPEA(0.74mL,4.26mmol)。搅拌过夜后，反应混合物在减压下浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到3-((2-溴-5-氯苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯7.56(490mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H19BrClN2O3计算值：389.02；实测值：389.57.
实施例7.57.制备3-((2-溴-5-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-((2-溴-5-氯苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯7.56(400mg,1.03mmol)于THF(3mL)中的溶液冷却至0℃。添加氢化钠(60％,63mg,1.58mmol)，混合物在0℃搅拌15分钟。然后滴加碘甲烷(0.45mL,7.23mmol)，混合物升温至室温，搅拌过夜。反应混合物使用水终止，溶于EtOAc。分离各层，水层使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相使用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-35％乙酸乙酯/己烷)，得到3-((2-溴-5-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯7.57(393mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H21BrClN2O3计算值：402.03；实测值：402.75。
实施例7.58.制备6'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯
将3-((2-溴-5-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯7.57(112mg,0.28mmol),乙酸钯(6.6mg,0.03mmol),三环己基膦(8.4mg,0.03mmol)，和叔丁醇钠(42mg,0.44mmol)加至烧瓶中，将系统排空，置于氩气下。添加二烷(2mL)，混合物在80℃加热20小时。冷却至室温后，混合物倾倒至50％饱和NH4Cl(aq)，使用乙酸乙酯萃取。分离各层，有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到6'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯7.58(63mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H20ClN2O3计算值：323.11；实测值：323.40。
实施例7.59.制备1'-甲基-2'-氧代-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯
将6'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯7.58(53mg,0.16mmol),乙酸钾(50mg,0.51mmol),双(频哪醇)二硼(128mg,0.5mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(9.7mg,0.01mmol)，和XPhos(18mg,0.04mmol)加至烧瓶中，体系置于氩气下。将反应试剂溶于二烷(1.5mL)，体系再次排空，置于氩气下。然后将该混合物在105℃加热20小时。冷却至室温后，混合物使用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，再使用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到1'-甲基-2'-氧代-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-甲酸叔丁基酯7.59(68mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H32BN2O5计算值：415.23；实测值：415.21。
实施例7.60.制备2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇7.60利用类似于实施例7.32(步骤2)所用的步骤制备。物质在随后的步骤中不用进一步纯化而使用。
实施例7.61.6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮
将6'-溴螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮3(4g,16.76mmol),双(频哪醇)二硼(6.7g,26.2mmol),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(3.6g,4.4mmol)和乙酸钾(6.4g,65.5mmol)于DMF(50mL)中的混合物在90℃氮气氛下搅拌5小时。此后，混合物冷却至室温，在水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)之间分配，过滤。分离滤液各层，水相使用乙酸乙酯萃取(2×500mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(PE:EA＝6:1)，得到6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮7.61(4.2g)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H21BNO3计算值：286.2；实测值：286.1。
实施例7.62.1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(235mg,0.857mmol)和碘甲烷(0.267mL,4.29mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(592mg,4.29mmol)。将该反应混合物搅拌23小时，然后产物使用水沉淀。标题化合物通过过滤收集。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H22BN2O3计算值：289.2；实测值：289.1。
实施例7.63.1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙醇
将1-(4-溴苯基)环丙醇(250mg,1.17mmol),乙酸钾(177mg,1.8mmol),双(频哪醇)二硼(449mg,1.77mmol)，和1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(44mg,0.06mmol)加至烧瓶中，将体系置于氩气下。将反应试剂溶于二烷(10mL)，将体系再次排空，置于氩气下。混合物在100℃加热17小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，使用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙醇7.63。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.74(m,2H),7.32–7.27(m,2H),1.36(s,1H),1.34(s,12H),1.32–1.28(m,2H),1.12–1.04(m,2H)。
生物学实施例
实施例7：高通量Syk生化测试
Syk活性利用KinEASE(Cisbio)，时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)免疫分析进行测试。在该测试中，Syk催化XL665-标记的肽底物的磷酸化。Eu缀合的磷酸化酪氨酸特异性抗体结合所得到的磷酸化的肽。磷酸化肽的形成通过TR-FRET，利用铕作为供体，XL665作为受体，于2-步终点测试进行定量。简言之，将系列稀释于DMSO中的测试化合物递送至Corning白色、小体积、非-结合384孔板，利用Echo550AcousticLiquidDispenser读数。将Syk酶和底物利用Multi-Flo(Bio-TekInstruments)分配于测试板。该标准的5μL反应混合物含有20μMATP、1μM生物素标记肽,0.015nM的Syk，于反应缓冲液中(50mMHepes,pH7.0,0.02％NaN3,0.1％BSA,0.1mM原钒酸盐,5mMMgCl2,1mMDTT,0.025％NP-40)。在室温培养30分钟后，添加5μL终止和检测溶液(1:200铕穴状化合物标记的抗-磷酸化的肽抗体溶液和125nM链亲和素-XL665Tracer，于50mMHepespH7.0检测缓冲液(含足够的EDTA))。然后将板在室温再培养120分钟，利用Envision2103Multilabeledreader(PerkinElmer)读数，分别在340nm/615nm/665nm的激发/发射/FRET发射。在615nm和665nm发射波长的荧光强度表示为比例(665nm/615nm)。抑制百分比如下计算：
％抑制＝100x(比例样品–比例0％抑制)/(比例100％抑制–比例0％抑制)
其中0.1％DMSO(0％抑制)为负对照，1uMK252a(100％抑制)用作正对照。
表D
所有的新化合物IN2014

Claims (20)

1.具有式I结构的化合物：
其中：
X1为CH或N；
X2为CR1a、NR1b或S；
X3为C或N；
其中，
X1、X2和X3以形成杂芳环体系的方式排列，和
R1a为氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基或-N(R20)(R22)，
其中所述的C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C6-12芳基，或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：氟、CFH2、CF2H、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-12环烷基和-N(R20)(R22)，
R1b为氢、卤代烷基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基，
其中所述的C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：氟、CFH2、CF2H、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-12环烷基和-N(R20)(R22)，
条件是符合(a)或(b)：
a)当X3为N时，则X2为CR1a，或
b)当X2为S时，则X1为CH且X3为C；
Y为O或NH；
R2为氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基或-N(R20)(R22)；
其中所述的C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基或C1-6烷氧基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：氟、CFH2、CF2H、CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3和R4各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基，
其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-12杂芳基、-OR20或-N(R20)(R22)；
R5为单环的或双环的C6-12芳基、单环的或双环的C3-12环烷基、单环的或双环的C2-8杂环基、或单环的或双环的C2-12杂芳基，其具有一个、两个、三个或四个独立地选自O、N和S的杂原子；
其中所述的单环的或双环的C6-12芳基、单环的或双环的C3-12环烷基、单环的或双环的C2-8杂环基、或单环的或双环的C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、C2-8杂环基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20、S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；和
R20和R22各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基；
其中各个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-12杂芳基被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：羟基、卤素、C1-6烷基、酰基氨基、氧代基团、-NO2、-S(O)2R26、-CN、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、C6-12芳基、C3-6环烷基、C2-8杂环基和C2-6杂芳基；和
其中R26为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、酰基氨基、NH2、-CFH2、-CF3、-CF2H；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
2.权利要求1的化合物，其中R5为苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢苯并嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基和噻吩并吡唑基；
其中所述的苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢苯并嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基和噻吩并吡唑基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-NO2、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
3.权利要求1的化合物，其中R5为苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢苯并嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基和噻吩并吡唑基；
其中所述的苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢苯并嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、噻唑基、吡唑并吡啶基、环己烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚三烯基和噻吩并吡唑基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、-CFH2、-CF3、-CHF2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、-CFH2、-CF3、-CHF2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-O-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22和氧代基团；
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体、其中：
Y为氧；
R1a为氢、卤素、卤代烷基、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基或C2-5杂环基；
R2为氢或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，其中所述的C1-6烷基基团被0、1、2或3个氟原子或被0或1个选自羟基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吗啉基、噻唑基、环己-1-烯基、吡啶-2(1H)-酮-基、二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮-基、苯并噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、乙炔基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、二氢吲哚基、吡嗪基、哒嗪、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、二氢吲哚-2-酮、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、异二氢吲哚-1-酮-基、苯并吗啉-3-酮-基、苯并吗啉-2-酮-基、苯并咪唑啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-2'-酮-基、苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮-基、螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮-基、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环丙烷]-基、吲哚基、苯并唑啉-2-酮-基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮-基、噻吩基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、1,3,4-噻二唑基、二氢吲哚基、异噻唑基、1,2,3-三唑基，和噻吩并[2,3-c]吡啶基；
其中各个R5部分可以任选独立地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基部分可以进一步任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-S(O)2-R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
5.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式II化合物：
其中：
Y为氧；
R1a为氢、CN、氯、甲基、乙基、丙基或丁基；
R2为氢或甲基；
R3为甲基、乙基、丙基或丁基；
R4为氢；和
R5为苯基或吡唑基、其中所述的苯基或吡唑基部分可以被一个或两个下列取代基任选地取代：氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、哌嗪基或吗啉代；
其中所述的R5的哌嗪基基团可以进一步被0或1个下列基团所取代：C2-5杂环基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基和-C(O)-C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式II化合物，
其中Y为氧；R1a选自氢、甲基、CN、溴和氯；R2为氢或甲基；R3为甲基；R4为氢；和R5选自：
R27为H、C1-4烷基、-CH2F、CHF2或CF3；
R28、R29和R30各自独立地选自氢、氟、氰基和-O-C1-3烷基；
或者R28和R29选自氢和-O-C1-4烷基，和R30为吗啉代或哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C2-8杂环基、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基。
7.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式II化合物，
其中Y为氧；R1a选自氢、甲基，和氯；R2为氢或甲基；R3为甲基；R4为氢；和R5为：
R28、R29和R30各自独立地选自氢和甲氧基；或R28和R29为氢，且R30为吗啉代。
8.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式IIa化合物：
其中：
R1a选自氢、甲基和CN；
R2为氢或甲基；
R1c为氢或甲氧基；和
R1d选自氢、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-SO2H、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基、C3-6环烷基和C2-6杂环基。
9.权利要求1的化合物，其选自：
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(4-(4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(2-甲氧基-4-(4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(2-甲氧基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
6-氯-4-((R)-1-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈；
6-(3,4-二甲氧基苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((S)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-2-环丙基-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈；
(4R)-4-((1R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-3a,7a-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-(2,2-二氟乙基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
2-甲氧基-5-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈2-甲氧基-5-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯甲腈；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(3-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(2-叔丁基噻唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(2-叔丁基噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-环己烯基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮；
7-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(2H)-酮；
(R)-4-((R)-1-(3-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((S)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-7-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮；
N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯磺酰胺；
(R)-4-((R)-1-((3-(二氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((3-环丙基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(6-氨基吡啶-2-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(4R)-4-((1R)-1-((5-(5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-2-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3-氟-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
5-(1-环丙基-7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(3,3-二甲基二氢吲哚-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(5-甲基噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((1-环丙基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5-吗啉代吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(6-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(4-吗啉代苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
4-(4-(7-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)苯并[d]噻唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
(R)-4-((R)-1-([4,5'-联苯并[d]噻唑]-7'-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(S)-4-((S)-1-((5-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((5-(1-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-(6-(苯并[d]噻唑-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((R)-1-((6-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；和
(R)-4-((R)-1-((3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
10.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式III化合物：
其中：
Y为氧；
R1a为氢、卤素、卤代烷基、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2为氢；
R3为C1-6烷基；
R4为氢；和
R5为苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、嘧啶基、咪唑基，和二氢吲哚-2-酮-基；
其中R5的苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、嘧啶基、咪唑基，和二氢吲哚-2-酮-基部分，独立地被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR20R22、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-OR20、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的烷基、烷氧基、炔基、环烷基或杂环基部分进一步任选地被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-NO2、-S(O)2-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
11.权利要求1化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式III化合物，其中：
Y为氧；
R1a为氢、CN、Cl、甲基、乙基、丙基、丁基或C3-6环烷基；
R2为氢；
R3为甲基；
R4为氢；和
R5为苯基、吡啶基或吡唑基；其中所述的苯基、吡啶基或吡唑基部分可以任选地被1、2或3个下列基团所取代：甲基、乙基、丙基、丁基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、C1-4氟烷基、环丙基、或环丁基。
12.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式III化合物，
其中Y为氧；R1a选自氢、甲基、氯和环丙基；R2为氢或甲基；R3为甲基；R4为氢；和R5选自：
R27选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C2-6杂环基；
R28、R29和R30各自独立地选自氢和-OC1-3烷基；
或者R28和R29为氢或-OC1-3烷基，R30为吗啉代或哌嗪基；其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
以及R31、R32和R33各自独立地选自氢、C1-3烷基和-OC1-3烷基；
或者R31和R32为氢或-OC1-3烷基，和R33为吗啉代或哌嗪基，其中所述的哌嗪基基团被0或1个选自下列的取代基所取代：-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C2-8杂环基、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；和
RY选自H、C1-4烷基和-OC1-3烷基。
13.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式IIIa化合物：
其中：
R1a选自氢、CN、甲基、氯和环丙基；
R2为氢或甲基；
X5选自碳或氮；
R1e为氢或甲氧基；和
R1f选自氢、-SO2H、-SO2(C1-3烷基)、C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-6杂环基。
14.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式IV化合物：
其中：
Y为氧；
R1b为氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和环烷基基团可以被0、1、2或3个选自氟或C1-6烷基的取代基所取代；
R2为氢或甲基；
R3为甲基、乙基、丙基、或丁基；
R4为氢；和
R5为选自下列的基团：苯基、吡啶基、吡唑基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、苯并吗啉基、噻唑基、二氢吲哚基、1,3,4-噻二唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮-基、吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮-基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基、苯并咪唑基和2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基；其中所述的R5部分可以被1、2或3个选自下列的基团任选地取代：C1-6烷基、氰基、甲氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、乙氧基、丙氧基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、F、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、环丙基和环丁基；其中所述的R5的C1-6烷基取代基被0或1个OH取代；和
R5的苯基部分进一步被0或1个选自下列的基团所取代：吗啉代或下式基团：
R5的哒嗪基部分进一步被0或1个选自下列的基团所取代：吗啉代或下式基团：
R5的吡啶基部分进一步被0或1个选自下列的基团所取代：
a)哌嗪基基团，其被0或1个选自下列的基团所取代：-C(O)-C1-3烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-C3-6环烷基、-S(O)2-C2-8杂环基，
b)哌啶基基团，其被0或1个选自下列的基团所取代：C2-5杂环基和6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基；
R5的吡唑基部分进一步被0、1、2或3个选自下列的基团所取代：a)C2-5杂环基、b)C1-6烷基，其被0、1或2个选自下列的基团所取代：OH、CN、F、-C(O)-吗啉代、-CO2H、-CO2-C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)和-C(O)N(C1-3烷基)2，和c)吡啶基；和
R5的噻唑基部分进一步被下列基团所取代：a)吗啉代、b)C2-5杂环基,或C1-6烷基，其被0、1或2个选自下列的基团所取代：OH、CN、F、-C(O)-吗啉代、-CO2H、-CO2-C1-3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)和-C(O)N(C1-3烷基)2。
15.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式V化合物：
其中：
Y为氧；
R2为氢或甲基；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基；
R4为氢；
R5为选自下列的基团：苯基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、噻吩并[3,2-c]吡唑基、吲唑基、二氢吲哚-2-酮-基、喹唑啉-4(3H)-酮-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮-基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基和3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪基；其中各个R5部分被0、1、2或3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-8杂环基；
其中各个R5部分上的所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基取代基可以独立地被0或1个选自下列的取代基进一步取代：卤素、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-C(O)O-R20、-C(O)R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、氧代基团、-CN和-O-R20；和
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
16.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其为式VI化合物：
其中：
Y为氧；
R1b为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-8杂环基；其中烷基、环烷基或杂环基可以任选地被氟或C1-6烷基取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为H、C1-6烷基、C2-3烯基或C2-3炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
其中烷基、环烷基或烷氧基可以任选地被卤素或C1-6烷基取代；
R4为氢；
R5为苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、环己烯基、噻吩并吡唑基或吡唑并吡啶基；
其中所述的苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、环己烯基、噻吩并吡唑基或吡唑并吡啶基部分可以任选地被1-3个下列基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、-C(O)O-R20、-C(O)R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C3-8环烷基或C2-8杂环基部分可以任选独立地被下列基团进一步取代：C3-8环烷基、C2-8杂环基、-C(O)O-R20、-C(O)R20、-NO2、-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中R20和R22各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基。
17.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
18.一种在有此需要的人类中治疗选自下列疾病或病症的方法：炎性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或癌症，包括向该患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中所述的疾病或病症为淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
20.权利要求19的方法，其中所述的疾病或病症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化或狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠易激综合征、皮肌炎或多发性硬化。
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