CN103153984B - 酪氨酸蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

酪氨酸蛋白激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103153984B
CN103153984B CN201180048444.7A CN201180048444A CN103153984B CN 103153984 B CN103153984 B CN 103153984B CN 201180048444 A CN201180048444 A CN 201180048444A CN 103153984 B CN103153984 B CN 103153984B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
methyl
amino
oxo
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201180048444.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103153984A (zh
Inventor
S·J·伯特尔
R·J·比莱多
C·E·布罗泽顿-普雷斯
F·菲鲁兹尼亚
S·D·加布里尔
X·韩
R·希尔根卡姆普
S·贾梅-菲圭罗阿
B·克赛尔
F·J·洛佩茨-塔比阿
Y·娄
L·奥泽绍斯基
T·D·欧文斯
J·谭
P·M·沃弗库里奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45565273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103153984(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN103153984A publication Critical patent/CN103153984A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103153984B publication Critical patent/CN103153984B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

本申请公开了根据通式(I)的6-(2-羟甲基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮衍生物，其中，变量X、R和Y4如本文中所述所定义，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性和治疗与过度Btk活性相关的疾病。所述化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病诸如类风湿性关节炎。还公开了含有式I化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

Description

酪氨酸蛋白激酶抑制剂
本发明涉及抑制Btk并且可以用于治疗由异常B-细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物的用途。本文所述的新型6-(2-羟甲基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮衍生物可以用于治疗关节炎。
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter，Cell 1987 50：823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其他具有治疗意义的细胞靶标。
关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等人Annu Rev Med2004 55：477)。因此，在B-细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成应该是有用的治疗剂。
通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非-BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有用的治疗方法。
Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等人Immunity 1995 3：283；Ellmeier等人J.Exp.Med.2000 192：1611)。人中的Btk突变导致疾病x染色体连锁性无γ球蛋白血症(XLA)(Rosen等人New Eng.J.Med.1995333：431和Lindvall等人Immunol.Rev.2005 203：200中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显着改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.1993 94：459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan等人，Chem.Med Chem.2007 2：58-61)。
Btk还由除了B-细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等人J.Biol.Chem.2005 280：40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFα生成(Horwood等人JExp Med 197：1603，2003)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和SmithImmunol.Rev.2000 178：49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病将是有用的(Feldhahn等人J.Exp.Med.2005 201：1837)。
本申请提供式I的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述：
本申请提供式I的化合物，
其中：
是单键或双键；
X是CH、CH2或N；
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、双环杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代或低级卤代烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2)2、-O、-S、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；
R2’各自独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、环烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基或双环螺杂环烷基，它们各自任选被一个或多个低级烷基、卤素、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代、磺酰基、低级烷基磺酰基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基、杂环烷基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被一个或多个选自低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被一个或多个选自低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；
或其药学可接受的盐。
本申请提供了治疗炎性疾病和/或自身免疫病症的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了药物组合物，其包含任意一种式I的Btk抑制剂化合物与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如本文使用的，短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。
短语“如上文定义”是指如说明书或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其他实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在说明书概述部分中提供的最宽定义。
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语″包含″和″包括″应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语″至少具有″或″至少包括″同义。当在方法的上下文中使用时，术语″包括″是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语″包含″是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词″或″的使用是“和/或”的“包括”意思，而不是“或/或”的“排它”意思。
本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R ″出现两次并且被定义为″独立地为碳或氮″的化合物中，两个R″可以是碳，两个R″可以是氮，或者一个R″可以是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，任何变量出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下才是允许的。
在键末端处的符号″＊″或划过键的″------″分别是指官能团或其他化学部分与其作为一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子上。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢原子或取代基。
短语“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且是指该描述包括单键、双键或叁键。如果取代基被指定为是″键″或″不存在″，则连接到该取代基上的原子直接连接。
本文使用的术语″约″是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语″约″与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。通常，本文使用的术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值至20％的方差的程度。
式I的某些化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的种类存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇 酰胺/亚氨酸和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考书包括Goodman和Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟烷基″包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟甲基)、3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“螺环烷基”是指螺环的环烷基，诸如，例如，螺[3.3]庚烷。如本文中所用的术语螺杂环烷基是指螺环的杂环烷基，诸如，例如，2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语″烷基羰基″表示式-C(＝O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(＝O)R，其含1-6个碳原子。如本文中所用的术语″芳基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语″苯甲酰基″是其中R是苯基的″芳基羰基″。
如本文中所用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R是如本文所定义的低级烷基。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的非支链或支链的饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的″C1-10烷基″是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括，但不限于，低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或″芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′是芳基。术语″(杂)芳基烷基″或″(杂)芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。
术语“卤代烷基”或“卤代-低级烷基”或“低级卤代烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
如本文中所用的术语″亚烷基(alkylene或alkylenyl)″表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放价态不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语″烷氧基″表示-O-烷基，其中烷基如上定义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的″低级烷氧基″表示具有如上面定义的″低级烷基″基团的烷氧基。如本文中所用的″C1-10烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
术语“PCy3”是指被三个环状部分三取代的膦。
术语“卤代烷氧基”或“卤代-低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指低级烷氧基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
如本文中所用的术语″羟烷基″表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基替代。
如本文中所用的术语″烷基磺酰基″和″芳基磺酰基″是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定义。如本文中所用的术语“杂烷基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R是如本文中定义的“杂烷基”。
如本文中所用的术语″烷基磺酰氨基″和″芳基磺酰氨基″是指式-NR′S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R′是氢或C1-3烷基，并且烷基和芳基如本文中所定义。
如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文中所用的″C3-7环烷基″或“低级烷基”是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。
如本文中所用的术语羧基-烷基是指烷基部分，其中一个氢原子已经被羧基替代，其中应理解，杂烷基的连接点是通过碳原子。术语“羧基(carboxy或carboxyl)”是指-CO2H部分。
如本文中所用的术语″杂芳基”或″杂芳族″是指5至12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族或部分不饱和的环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基可任选被如下直接定义的取代基所取代。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4，5-二氢-噁唑基、5，6-二氢-4H-[1，3]噁唑基、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉(oxadiaxoline)，它们可以任选被1个或多个，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、萘啶基、5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶基和苯并异噻唑。双环部分可以在任一环上任选取代，但是连接点在含有杂原子的环上。
术语“芳基”表示包含6-10个环碳原子的一价芳香碳环单-或双环系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。
如本文中所用的术语″杂环基″、″杂环烷基″或″杂环″表示由一个或多个环，优选1至2个环(包括螺环系统)组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环杂原子(选自N，O或S(O)0-2)，并且其可以任选独立地被一个或多个、优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基及其离子形式，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基及其离子形式。实例还可以是双环的，诸如，例如，3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪。
本申请公开了式I的6-(2-羟甲基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮衍生物，其中变量如本文所定义：
短语“如本文所定义的”是指如说明书概述、说明书详述或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在提供的所有的其他方面、变体和实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留本发明概述部分、在说明书中的详细描述或最宽权利要求中所提供的最宽定义。
式I的化合物抑制酪氨酸蛋白激酶(Btk)。上游激酶活化Btk导致磷脂酶-Cγ活化，由此刺激促炎介体释放。并入环系侧链的式I的化合物显示比具有其他侧链的类似物令人意外的增强的抑制活性。值得注意地，不饱和侧链上的氟取代在人全血中产生了令人意外的接近5-10-倍的效力增加。此外，氟化侧链提供了效力的增加，而结合分子的哒嗪酮核，分子一般具有比具有吡啶酮核的那些分子令人意外的安全性改善。特别地，哒嗪酮核的分子因代谢过程中的反应代谢物而不发生不可接受水平的共价键合。式I的化合物用于治疗关节炎和其他抗炎和自身免疫疾病。因此，式I的化合物用于治疗关节炎。式I的化合物用于抑制细胞中的Btk并且调节B-细胞发育。本发明还包含药物组合物，其包含式I的化合物与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本申请提供了式I的化合物
其中：
是单键或双键；
X是CH、CH2或N；
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、双环杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代、或低级卤代烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-O、-S、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；
R2’各自独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、环烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基或双环螺杂环烷基，它们各自任选被一个或多个低级烷基、卤素、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代、磺酰基、低级烷基磺酰基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基、杂环烷基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被一个或多个选自低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被一个或多个选自低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；
或其药学可接受的盐。
还应理解每一个涉及如本文所公开的残基R、X和Y4的实施方案可以与任意其他涉及如本文所公开的另一个残基R、X和Y4的实施方案组合。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；且X是N。
本申请提供了式I的化合物，其中是单键；且X是CH2。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；且X是CH。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；且R是-R1-R3。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R3；且R1是吡啶基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；且R是-R1-R2-R3。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；且R1是吡啶基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R3；R1是吡啶基和R3是R4。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基，R3是R4。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R3；R1是吡啶基，R3是R4，Y是Y4b。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基，R3是R4，Y是Y4b。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基，R2是-C(＝O)、-C(R2’)2、-O-、-S-、-S(＝O)2，R3是R4，Y是Y4b。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基、R2是-C(＝O)，R3是R4，Y是Y4b。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R3；R1是吡啶基、R3是R4，Y4b是叔丁基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基，R3是R4，Y4b是叔丁基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R3是R4；R2是-S(＝O)2，其中R4是低级烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；R是-R1-R2-R3；R1是苯基或吡啶基；R2是-C(＝O)；R3是R4；且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的吗啉或哌嗪。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；且Y4是叔丁基。
本申请提供了式I的化合物，其中是单键；X是CH2；且Y4是
其中Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是CH；且Y4是
其中Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；且Y4是
其中Y5是H、卤素、低级烷基或低级卤代烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；且Y4是
其中Y5和Y6独立地是H或低级烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；Y4是叔丁基；R是-R1-R3；R1是吡啶基或吡唑并吡嗪；R3是R4；且R4是任选取代的低级烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；Y4是叔丁基；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；Y4是叔丁基；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(＝O)；R3是R4；且R4是任选取代的杂环烷基或双环螺杂环烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中是双键；X是N；Y4是叔丁基；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(＝O)；R3是R4；且R4是任选取代的吗啉或哌嗪。
本申请提供了式I的化合物，其选自：
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[(1R，5S)-5-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N，N-二甲基-烟酰胺；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基氨基)-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-[8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N，N-二甲基-烟酰胺；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(6-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[5-(丙-2-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-乙磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[5-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(1′-乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[6-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-[2-羟基甲基-3-(5-{5-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯基]-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[5-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-(3-{5-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(6-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N-(2-二甲氨基-乙基)-烟酰胺；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-烟酰胺；
1-(6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-吡啶-3-羰基)-氮杂环丁烷-3-腈；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{3-[5-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[5-(1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
2-{3-[5-(1′-乙酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[5-(4-羟基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[5-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(1′-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-(8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(1′-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈；
2-(2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈；
2-[2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；
2-(8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈；
6-(6-{3-[6-(氰基-二甲基-甲基)-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-2-羟基甲基-苯基}-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-N，N-二甲基-烟酰胺；
2-[8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；
2-[8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；
2-[2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；
2-(8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(1′-氧杂环丁烷-3-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
2-(8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(1′-氧杂环丁烷-3-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
2-(2-{3-[5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈；
6-叔丁基-2-[3-(5-{5-[(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-2-羟基甲基-苯基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
4-(6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
8-氟-6-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-[8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；和
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[1′-(2，2，2-三氟-乙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基]-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮。
本申请提供了如上所述的化合物，其用作治疗活性物质。
本申请提供了治疗炎性疾病和/或自身免病症的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗哮喘的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了包含式I化合物的药物组合物。
本申请提供了药物组合物，其包含式I化合物与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗炎性障碍的药物中的用途。
本申请提供了式I化合物在制备用于治疗自身免疫障碍的药物中的用途。
本申请提供了式I化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
本申请提供了式I化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本申请提供了如上所述的化合物在治疗炎性和/或自身免疫病症中的用途。
本申请提供了如上所述的化合物在治疗类风湿性关节炎中的用途。
本申请提供了如上所述的化合物在治疗哮喘中的用途。
本申请提供了如上所述的化合物，其用于治疗炎性和/或自身免疫病症。
本申请提供了如上所述的化合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
本申请提供了如上所述的化合物，其用于治疗哮喘。
本申请提供了如本文所述的化合物、方法或组合物。
本申请提供了式I’的化合物，
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代、或低级卤代烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-O、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；
R2’各自独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，它们各自任选被一个或多个低级烷基、卤素、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被一个或多个选自低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被一个或多个选自低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；
或其药学可接受的盐。
在式I’的一种变化形式中，Y4是叔丁基、二甲基氨基、环丙基或异-丙基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是叔丁基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是二甲基氨基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是环丙基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是异-丙基。
在式I’的一种变化形式中，R是-R1-R3；R1是吡啶基；R3是R4；且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式I’的一种变化形式中，R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式I’的一种变化形式中，R是-R1-R2-R3；R1是苯基或吡啶基；R2是-C(＝O)；R3是R4；且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的吗啉或哌嗪。
在式I’的一种变化形式中，R1是吡啶基；R3是R4；且R4是-S(＝O)2R4’，其中R4’是低级烷基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是
其中Y5是H、卤素、低级烷基或低级卤代烷基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是
其中Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是
其中Y5和Y6独立地是H或低级烷基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是
其中Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是叔丁基；R是-R1-R3；R1是吡啶基；R3是R4；且R4是-S(＝O)2R4’，其中R4’是低级烷基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是叔丁基；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；
R2是-C(CH3)2；R3是R4；且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式I’的一种变化形式中，Y4是叔丁基；R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(＝O)；R3是R4；且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的吗啉或哌嗪。
在式I’的一种变化形式中，Y4是叔丁基；R是-R1-R3；R1是吡啶基；R3是R4；且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
本申请提供了式I’的化合物，其选自：
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{5-[5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[(1R，5S)-5-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟基甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N，N-二甲基-烟酰胺；和
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基氨基)-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮。
本申请提供了治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I’的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了治疗关节炎的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I’的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了治疗哮喘的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I’的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了抑制B-细胞增殖的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I’的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了抑制Btk活性的方法，包括施用治疗有效量的式I’的任意一种Btk抑制剂化合物，其中Btk抑制剂化合物在Btk活性体外生化测定中显示50纳摩尔以下的IC50。
在上述方法的一种变化形式中。Btk抑制剂化合物在Btk活性体外生化测定中显示100纳摩尔以下的IC50。
在上述方法的另一种变化形式中。所述化合物在Btk活性体外生化测定中显示10纳摩尔以下的IC50。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，包括对有此需要的患者共同施用治疗有效量的抗炎化合物与式I’的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了治疗关节炎的方法，包括对有此需要的患者共同施用治疗有效量的抗炎化合物与式I’的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了治疗淋巴瘤或BCR-ABL1+白血病细胞的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I’的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了药物组合物，其包含式I’的Btk抑制剂化合物与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本申请提供了式I’的化合物在制备用于治疗炎性障碍的药物中的用途。
本申请提供了式I’的化合物在制备用于治疗自身免疫障碍的药物中的用途。
本申请提供了如本文所述的化合物、方法或组合物。
在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为示例性的并且是其代表。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表I描述了式I的哒嗪酮化合物的实例：
表I
合成
一般合成方案
本申请涉及2010年2月24日提交的美国专利申请顺序号12/711,312，将该文献的公开内容完整地引入本文作为参考。
其中Y4可以是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；Y4a可以是H或卤素；Y4b可以是低级烷基，其任选被一个或多个选自低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；Y4c可以是低级环烷基，其任选被一个或多个选自低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；且Y4d可以是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代。
其中R可以是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；R1可以是芳基、杂芳基、双环杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自可以任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代、或低级卤代烷基取代；R2可以是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-O、-S、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；R2’各自独立地可以是H或低级烷基；R3可以是H或R4；R4可以是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、环烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基或双环螺杂环烷基，其各自可以任选被一个或多个低级烷基、卤素、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代、磺酰基、低级烷基磺酰基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基、杂环烷基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环。
其中R可以是-R2-R3或-R3；R2可以是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-O、-S、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；R2’各自独立地可以是H或低级烷基；R3可以是H或R4；R4可以是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、环烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基或双环螺杂环烷基，它们各自可以任选被一个或多个低级烷基、卤素、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代、磺酰基、低级烷基磺酰基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基、杂环烷基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环。
其中R2’各自独立地可以是H或低级烷基；Y4可以是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；Y4a可以是H或卤素；Y4b可以是低级烷基，其任选被一个或多个选自低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；Y4c可以是低级环烷基，其任选被一个或多个选自低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；且Y4d可以是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代。
其中R2’各自独立地可以是H或低级烷基；Y4可以是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；Y4a可以是H或卤素；Y4b可以是低级烷基，其任选被一个或多个选自低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；Y4c可以是低级环烷基，其任选被一个或多个选自低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；且Y4d可以是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代。
本文描述的哒嗪酮衍生物是激酶抑制剂，特别是Btk抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应Btk抑制和/或B-细胞增殖的抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与Btk的相互作用导致Btk活性的抑制，并因此得到这些化合物药学应用。因此，本发明包括用于治疗具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物、例如人的方法，该方法包括：向具有这样的疾病的哺乳动物施用有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效浓度。除了Btk之外，还可能受到影响的其他激酶包括但不限于，其他酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
激酶在控制基本细胞过程如增殖、分化和死亡(细胞凋亡)的信号传导路径方面起着显著的作用。异常的激酶活性已经暗示于各种疾病中，所述的疾病包括多种癌症、自身免疫和/或炎性疾病和急性炎性反应。激酶在关键细胞信号传导路径中的多面性作用提供识别靶向激酶和信号传导路径的新药物的显著机会。
一个实施方案包括治疗具有自身免疫和/或炎性疾病或响应Btk活性和/或B细胞增殖的抑制的急性炎性反应的患者的方法。
使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自身免疫和/或炎性疾病包括但不限于：银屑病、变态反应、克罗恩病、肠易激综合征、舍格伦病、组织移植物排斥反应和移植器官的超急性排斥反应、哮喘、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA-相关的和其他的血管炎)、自身免疫溶血性和血小板减少性症状、古德帕斯综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性的特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、脓毒性休克和重症肌无力。
本文中包括的是治疗方法，其中将本文中提供的至少一种化学实体与抗炎药组合施用。抗炎药包括但不限于：NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇类、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、苯噁丙酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔和/或艾托考昔。
在一些实施方案中，抗炎药是水杨酸酯或盐。水杨酸酯或盐包括但不限于乙酰基水杨酸或阿斯匹林、水杨酸钠以及水杨酸胆碱和水杨酸镁。
抗炎药还可以是皮质类固醇类。例如，皮质类固醇类可以是可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠或泼尼松。
在另外的实施方案中，抗炎药是金化合物如金硫丁二钠或金诺芬。
本发明还包括其中抗炎药是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。
本发明的其他实施方案涉及其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗)，TNF拮抗剂如依那西普(entanercept)或英利昔单抗的组合，所述英利昔单抗是一种抗-TNFα单克隆抗体。
本发明的再其他的实施方案涉及组合，其中至少一种活性药是免疫抑制剂化合物如选自甲氨蝶呤、来氟米特、环胞素、他克莫司、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯中的免疫抑制剂化合物。
表达BTK的B-细胞和B-细胞前体已经暗示于B细胞恶性的病理学中，B细胞恶性包括但不限于B细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括何杰金和非何杰金淋巴瘤)、毛细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性的和急性的髓细胞源性白血病和慢性的和急性的淋巴细胞白血病。
已经表明BTK是在B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1(CD-95)死亡诱导信号传导复合物(DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC活化的半胱天冬蛋白酶的反向前细胞凋亡作用和包括BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平衡(Vassilev等人，J.Biol.Chem.1998，274，1646-1656)。
还发现BTK抑制剂可以用作化学敏化剂，因此可以用于与其他化学治疗药组合，所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药。可以与化学敏化BTK抑制剂组合使用的其他化学治疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(如道诺霉素和依托泊苷)、烷化剂(如环磷酰胺、美法仑和BCNU)，微管蛋白导向的活性剂(如泰素和长春碱)和生物活性剂(例如抗体如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
Btk活性还与一些表达由部分染色体9和22的易位导致的bcr-abl融合基因的白血病相关。这种异常通常在慢性髓细胞源性白血病中观察到。Btk本质上由bcr-abl激酶磷酸化，这引发在bcr-abl细胞中防止细胞凋亡的下游生存信号(N.Feldhahn等人J.Exp.Med.2005 201(11)：1837-1852)。
可以以广泛种类的口服施用剂型和载体配制本发明的化合物。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬剂的形式。在其他施用途径中，当由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包含渗透增强剂)、含服、经鼻、吸入和栓剂施用的其他施用途径施用时，本发明的化合物是有效的。优选的施用方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服，所述日服剂量方案可以根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应进行调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐、与一种或多种常用赋形剂、载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性化合物或要素，并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊、半固体、散剂、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊使用，进行口服应用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式使用；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式使用。典型的制剂包含约5％到约95％的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员将理解活性成分可以根据靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物代谢动力学参数而以不同制剂存在。
术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生物学上或其他方面不适宜的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲施用的途径和标准的药物实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
“药学可接受的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其他方面都没有不适宜的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
活性成分的“药学可接受的盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物代谢动力学性质，所述药物代谢动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能甚至正面影响活性成分的药效学。短语化合物的“药学可接受的盐”指药物学上可接受的并且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合，并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、溶解剂等。
液体制剂也适合于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬剂。这些包括意欲在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备水性混悬剂。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注，或连续输注)并且可以以单位剂型在安瓿、预装注射器、小体积的输注液中或在多剂量容器中与加入的防腐剂一起存在。所述组合物可以采用这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻干获得，其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部施用。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部施用的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。接着，将融化的均匀混合物倾入合宜尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂、棉球、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂除了活性成分外，还包含如本领域已知是合适的载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻施用。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的雾化喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂施用，特别是对呼吸道施用，并且包括鼻内施用。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。或者活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，这些包装中的粉末可以通过吸入器施用。
当需要时，可以用适合于活性成分的缓释或控释施用的肠溶衣制备制剂。例如，本发明的化合物可以在透皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的缓释是需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送系统是有利的。在透皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透增强剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将缓释递送系统通过外科手术或注射皮下插入皮下层。皮下植入物在脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸(polyactic acid)中包封化合物。
在雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy 1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州)中描述了适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于施用的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。
使本发明的化合物在水或其他赋形剂中的溶解度增高的它们的修饰，例如可以容易地通过较小的修饰实现(形成盐，酯化等)，这都在本领域普通技能的范围内。也在本领域普通技能范围内的是，改变施用途径和具体化合物的剂量方案从而使本发明化合物的药物代谢动力学在患者中获得最大的有益效果。
用于本文时，术语″治疗有效量″是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。将在每个具体病例中，根据个体需要调整剂量。取决于多种因素，该剂量可以在广泛范围内改变，所述因素如待治疗的疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、治疗患者的其他药物、施用的途径和形式、和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服施用，在每天约0.01-约1000mg/kg体重之间的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的日剂量在每天约0.1-约500mg/kg体重之间，更优选在每天0.1-约100mg/kg体重之间，最优选在每天1.0-约10mg/kg体重/天之间。因此，对于施用给70kg的人，剂量范围是约7mg-0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行施用，典型地在1-5个剂量/天。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域普通技术人员能够不经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在管瓶或安瓿中的散剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的包装形式的这些中的任何一种。
实施例
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮二异丁腈(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯(BINAP)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butylpyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并喹酮(DDQ)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢-喹啉(EEDQ)、乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，二乙醚(Et2O)，乙基异丙基醚(EtOiPr)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱（HPLC)，异丙醇(IPA)，氯化异丙基镁(iPrMgCl)，六甲基二硅烷基胺(HMDS)，己烷(hex)，液相色谱质谱(LCMS)，六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazne)(LiHMDS)，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过苯甲酸(CPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，甲基四氢呋喃(MeTHF)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，n-丁基锂(nBuLi)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基-吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶(PCC)，二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)(Pd(dppf)Cl2)，醋酸钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，重铬酸吡啶(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)，室温(rt或RT)，仲丁基锂(sBuLi)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，四正丁基氟化铵(TBAF)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，和N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。
I-1的制备
步骤1.
2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇的制备
在室温将6-氯烟酰氯(38.037g，216mmol，Eq：1.00)在无水乙醚(200ml)中的溶液滴加到搅拌的3M碘化甲基镁溶液(158ml，475mmol，Eq：2.2)中。在添加后，将该反应混合物回流3小时。通过将其倾入冰/200ml乙酸的搅拌混合物使反应停止；加入碳酸氢钠至pH8；用乙醚萃取；用盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；浓缩至得到黄色固体(30.15g，0.175mol)MS(H+)＝172.1。
步骤2.
N-(2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-基)乙酰胺的制备
将2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(637mg，3.71mmol，Eq：1.00)溶于乙腈(5ml)。在室温加入乙酸(2.9g，2.76ml，48.3mmol，Eq：13)，添加后冷却至0℃。向该溶液中滴加浓硫酸(5.1g，2.77ml，52.0mmol，Eq：14)，然后温至室温，搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰，加入浓NaOH溶液至pH为碱性；用乙酸乙酯萃取；用盐水洗涤有机相；用硫酸钠干燥；过滤，得到黄色固体。将残余物与乙酸乙酯和少量己烷一起研磨。过滤出得到的沉淀，得到白色固体(338mg，1.59mmol)。MS(H+)＝213.1。
步骤3.
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-乙基丙-2-胺的制备
将N-(2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-基)乙酰胺(11.3g，53.1mmol，Eq：1.00)溶于无水THF(350ml)，回流。向该溶液中滴加BMS(2M的THF溶液)(53.1ml，106mmol，Eq：2)，回流过夜。将浓HCl溶液(15ml)缓到回流的反应混合物中，搅拌1hr。真空浓缩该反应混合物。
将粗物质溶于二氯甲烷/1M HCl溶液。收集水相，用浓碳酸钠溶液处理；用氯甲烷萃取；用硫酸钠干燥有机相；过滤；浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到黄色树胶状物(8.03g，40.4mmol)。将其用于下一步。
步骤4.
5-(1-乙基氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基胺的制备
将2-(6-氯吡啶-3-基)-N-乙基丙-2-胺(5g，25.2mmol，Eq：1.00)溶于四氢呋喃(130m1)。在氩气氛中加入2-(二环己基膦基)联苯(1.76g，5.03mmol，Eq：0.2)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.3g，2.52mmol，Eq：0.1)。最终滴加1M双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂的THF溶液(75.5ml，75.5mmol，Eq：3)。将该反应混合物在密封烧瓶内在90℃搅拌过夜。
将该反应混合物倾入饱和NH4Cl(200ml)，用DCM(4x50mL)萃取。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，0％-15％MeOH(包含0.5％NH4OH)的DCM溶液，得到白色固体(2.6g，14.5mmol)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.06(t，J＝1.00Hz，3H)1.44(s，6H)1.86(s，1H)2.37(q，J＝1.00Hz，2H)4.39(s，2H)6.49(d，J＝1.00Hz，1H)7.55(d，J＝1.00Hz，1H)8.08(s，1H)。
步骤5.
6-氯-4-[5-(1-乙基氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在与I-6的制备步骤6中所述类似的条件下进行该反应。后处理后，通过制备型HPLC/硅胶、使用2％-8％甲醇/二氯甲烷梯度纯化产物，得到期望的产物，为黄色粉末(328mg)。(M+H)+＝322m/e。
在微波反应小瓶中，加入乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-氯-苄酯(329mg，0.818mmol)、双-频哪醇-二硼(416mg，1.637mmol)、KOAc(241mg，2.454mmol)和Xphos(39mg，0.0818mmol)和二噁烷(4mL)。使氩气通过发泡15min，然后加入Pd(dba)2(24mg，0.0409mmol)。密封试管，将其加热至60℃ 18hrs。然后用EtOAc(5mL)稀释该反应混合物，用NaHCO3(浓)(1X10mL)和水(10mL)洗涤。然后浓缩有机相，用使用25％EtOAc的己烷溶液的硅胶柱纯化，得到乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄酯，为黄色油状物(330mg，81％)。
步骤6.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{5-[5-(1-乙基氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯的制备
在与I-6的制备步骤7中所述类似的条件下进行该反应。后处理后，通过制备型TLC(3个板)纯化产物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到期望的产物，(与一些脱-乙酰基产物)，为橙-黄色泡沫(303mg)。(M+H)+＝654(612)m/e。
实施例1
步骤7.
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙基氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
在与I-6的制备步骤8中所述类似的条件下进行该反应。后处理后，通过制备型HPLC/硅胶、使用2％-10％甲醇＊/二氯甲烷(＊包含2％氢氧化铵的甲醇)梯度纯化产物。收集产物，再通过从热乙酸异-丙酯/己烷中结晶纯化。通过过滤收集结晶产物，得到期望的产物，为淡黄色-白色粉末(341mg)。MP＝229-233＊C。(M+H)+＝612m/e。Page079。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.05(t，J＝7.18Hz，3H)1.32-1.59(m，15H)2.38(q，J＝7.20Hz，2H)3.81-4.05(m，4H)4.43(s，2H)6.93(d，J＝8.31Hz，1H)7.39-7.82(m，6H)8.28(d，J＝2.64Hz，2H)8.40(d，J＝2.27Hz，1H)8.64(s，1H)。
I-2的制备
6-氯-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮
将6-氨基吡啶-3-基-吗啉代-甲酮(800mg，3.86mmol，Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1g，4.48mmol，Eq：1.16)、碳酸铯(4.4g，13.5mmol，Eq：3.5)和xantphos(335mg，579μmol，Eq：0.15)混悬于二噁烷(40ml)。用氩气给该混悬液脱气。最终加入Pd2(dba)3(265mg，290μmol，Eq：0.075)，将该反应混合物在90℃在氩气气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后用硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到淡棕色固体。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，110g，0％-10％MeOH的(EtOAc 1∶1 Hex)溶液)，得到淡黄色固体(408mg，1.17mmol)。MS(H+)＝350.01H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 3.60-3.80(m，8H)3.83(s，3H)6.96(d，J＝8.69Hz，1H)7.77(dd，J＝8.50，2.45Hz，1H)8.35-8.44(m，2H)8.47(d，J＝2.27Hz，1H)。
实施例2
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮
将6-氯-2-甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，572μmol，Eq：1.00)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(525mg，743μmol，Eq：1.3)和碳酸铯(652mg，2.00mmol，Eq：3.5)溶于10％二噁烷水溶液(3.3ml)。将该反应混合物在微波中加热至125℃持续35min。用硅藻土过滤反应混合物。用乙酸乙酯萃取滤液，用水、然后用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥；过滤；浓缩，得到640mg淡棕色固体。将粗物质溶于乙酸乙酯，用己烷处理，直到形成沉淀为止。通过过滤收集沉淀，得到354mg的黄白色固体。将固体溶于二噁烷(3ml)，加入1M氢氧化钠溶液(858μl，858μmol，Eq：1.5)，在室温搅拌过夜。
使该反应混合物上24g柱，通过快速色谱法纯化(硅胶，24g，0-13％MeOH的(EtOAc 1∶1 Hex)溶液)，得到194mg黄白色固体。高度真空干燥，得到黄白色结晶产物(178mg，278μmol)。
m.p.＝215-220℃ MS(H+)＝640.1。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s，9H)3.63-3.79(m，8H)3.93(s，3H)4.44(s，2H)7.05(d，1H)7.45-7.69(m，5H)7.75-7.82(d，1H)8.29(d，J＝2.64Hz，1H)8.43(s，1H)8.54(s，1H)8.68(s，1H)。
I-3的制备
6-氯-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1g，4.48mmol，Eq：1.00)、5-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(771mg，4.48mmol，Eq：1)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(388mg，671μmol，Eq：0.15)和碳酸铯(5.1g，15.7mmol，Eq：3.5)混悬于二噁烷(80.0ml)。最终加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(307mg，336μmol，Eq：0.075)。将该反应混合物加热至90℃过夜。
用硅藻土过滤反应混合物；用二噁烷洗涤；浓缩。将粗物质与二氯甲烷一起研磨，通过过滤收集沉淀，得到黄白色固体(70mg，222μmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.25(s，3H)3.69(s，3H)7.73(d，J＝8.69Hz，1H)8.16(dd，J＝1.00Hz，1H)8.42(s，1H)8.83(d，J＝2.27Hz，1H)。
实施例3
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮
将6-氯-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(40mg，127μmol，Eq：1.00)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(136mg，165μmol，Eq：1.3)和碳酸铯(145mg，445μmol，Eq：3.5)溶于10％二噁烷水溶液(3.3ml)。将该反应混合物在微波中加热至130℃持续30min。用硅藻土过滤反应混合物。用乙酸乙酯萃取滤液，用水、然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相；过滤；浓缩，得到淡棕色固体。将粗物质溶于乙酸乙酯，用己烷处理，直到形成沉淀为止。通过过滤收集沉，得到黄白色固体。将固体溶于二噁烷(2ml)，加入1M氢氧化钠溶液(191μl，191μmol，Eq：1.5)，在室温搅拌过夜。
使该反应混合物上12g柱，通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，0-13％MeOH的(EtOAc 1∶1 Hex)溶液)，得到黄白色固体(39mg，64.5μmol)m.p.＝225-230℃，MS(H+)＝605.3。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.36(s，9H)3.03(s，3H)3.87(s，3H)4.38(s，2H)7.00(d，J＝1.00Hz，1H)7.40-7.61(m，5H)8.02(d，J＝1.00Hz，1H)8.22(s，1H)8.56(br.s.，1H)8.73(s，1H)8.83(br.s.，1H)。
I-4的制备
2-氯-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶：向甲氧基氮杂环丁烷HCl盐(24.2g，198mmol，Eq：1.00)在400mL二氯甲烷中的淤浆中加入三乙胺(24.0g，33.1ml，237mmol，Eq：1.2)。使形成的沉淀重新形成溶液。接下来加入6-氯烟醛(28g，198mmol，Eq：1.00)和乙酸(22.6ml，396mmol，Eq：2.0)。最终分部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(41.9g，198mmol，Eq：1.00)。首先加入11g，等待大块分散。第二次加入11g，通过TLC检查等分部分。分部分加入其余部分，持续搅拌该淤浆。添加完成后，通过TLC显示仍然存在一些醛，由此持续搅拌，再经过30分钟后，看起来基本上完成。加入400mL水，再加入200mL二氯甲烷，分层。用～400mL 1.0M NaOH使水相呈碱性，然后用400mL二氯甲烷萃取3次。浓缩至得到浓稠无色油状物。抽真空至恒重28.3g(67.3％)。
5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基胺：向圆底烧瓶中加入2-氯-5-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶(11.5g，54.1mmol，Eq：1.00)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.24g，1.35mmol，Eq：0.025)和联苯-2-基二环己基膦(948mg，2.7mmol，Eq：0.05)，加入甲苯(150m1)，然后即刻加入作为1.0M的THF溶液的双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂(81.1ml，81.1mmol，Eq：1.5)。将其快速回流，在氩气气氛中搅拌过夜。第二天，通过TLC(9∶1MC∶MeOH)检查该反应体系，sm(原料)耗尽，主要被单一下部的Rf点替代。在搅拌同时冷却，加入5ml 1.0M HCl。搅拌20min，用硅藻土过滤。用乙醚稀释滤液，用200mL 1.0M NaOH、然后用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，除去溶剂。得到暗红色油状物，重14.4g。将该油状物溶于CH2Cl2，进行快速色谱(净MC-90∶10 MC∶MeOH∶0.1 Et3N)。收集4.4g(42.1％)澄清级分，为淡红色油状物，用于下一步。
6-氯-4-[5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮：将5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(130mg，0.67mmol，Eq：1.0)、4-溴-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(165mg，223mmol，Eq：1.1)、xantphos(58mg，0.1mmol，Eq：0.15)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg，0.05mmol，Eq：0.075)和碳酸铯(767mg，2.35mmol，Eq：3.5)加入到微波小瓶中。给该小瓶加盖，用氩气净化。通过隔膜向小瓶中加入脱气的二噁烷(4.5ml)，再次净化小瓶，然后用回装氩气。将该反应体系在90℃在砂浴中加热过夜。通过硅藻土过滤粗反应混合物，通过使用5％-25％甲醇的DCM溶液并且少量添加氢氧化铵的梯度的色谱法纯化，得到150mg产物(63.7％)。
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{5-[5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯：将6-氯-4-[5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(100mg，0.29mmol，Eq：1.0)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄酯(247mg，0.5mmol，Eq：1.75)、双(二亚苄基丙酮)钯(8.2mg，0.014mmol，Eq：0.05)、x-phos(13.6mg，0.028mmol，Eq：0.10)和磷酸三钾(121mg，0.57mmol，Eq：2.0)加入到微波小瓶中。给该小瓶加盖，用氮气净化。加入丁醇(2.3ml)和水(0.5ml)，再次净化小瓶，然后回装氮气。将该反应体系在90℃在砂浴中加热2.5hrs。通过硅藻土过滤粗反应体系，通过使用0％-25％甲醇的DCM溶液梯度的色谱法纯化。合并包含期望产物的级分与那些其中乙酸酯保护基在反应过程中已经被除去的级分，得到175mg物质(约92％)。
实施例4
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮：将乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{5-[5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯(175mg，0.26mmol，Eq：1.0)溶于2.6ml THF。滴加氢氧化钠(1.3ml的1.0M水溶液，1.3mmol，Eq：5.0)。将该反应体系在室温搅拌过夜。第二天早晨原料仍然存在。将该反应体系在50℃加热2小时，此时无原料剩余。用乙酸乙酯和水稀释该反应体系，分层。干燥有机层，浓缩。将残余物与乙酸异丙酯一起研磨，过滤，用乙醚洗涤，用真空烘箱干燥，得到75mg(45.7％)期望的产物，为白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 1.37(s，9H)2.79(t，J＝6.80Hz，2H)3.11(s，3H)3.37-3.44(m，2H)3.46(s，2H)3.77(s，3H)3.92(t，J＝5.85Hz，1H)4.40(br.s.，2H)4.52-4.63(m，1H)7.40-7.62(m，5H)7.74(d，J＝13.22Hz，1H)7.86(s，1H)8.15(s，1H)8.48-8.55(m，2H)9.36-9.44(m，1H)。MS：(M+H)+＝626。MP＝140-142℃。
I-5的制备
实施例5
使用对化合物I-4的制备所述的一般方法，制备6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮，在该合成的第一步中用8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐替代甲氧基氮杂环丁烷HCL盐并且使用2.5当量的三乙胺以游离二盐酸盐的碱。得到的苄胺中间体进入该合成的其余步骤中，得到65mg终产物，为白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.38(s，1H)，8.48-8.54(m，2H)，8.10-8.17(m，1H)，7.86(s，1H)，7.74(d，J＝13.22Hz，1H)，7.55-7.62(m，1H)，7.42-7.55(m，4H)，4.53-4.60(m，1H)，4.39(br.s.，2H)，3.77(s，3H)，2.93(br.s.，2H)，2.41(d，J＝7.93Hz，2H)，2.15(d，J＝10.20Hz，2H)，2.09(s，3H)，1.78(d，J＝4.91Hz，2H)，1.62(d，J＝6.80Hz，2H)，1.37(s，9H)。MS：(M+H)+＝665。MP＝162-165℃。
I-6的制备
步骤1.
2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
向6-氯吡啶-3-醇(5g，38.6mmol)和乙基-2-溴-2-甲基丙酸酯(6.01ml，40.5mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(27g，83mmol)。将该物质剧烈搅拌48小时。将该混合物溶于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，转入分液漏斗，振摇。收集有机相，用乙酸乙酯(2X50mL)反萃取水相。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，除溶剂。通过制备型HPLC(硅胶；50g柱)纯化粗物质，用5-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到期望的产物，为淡黄白色可流动的油状物(6.78g)。(M+H)+＝244m/e。
步骤2.
2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙-1-醇的制备
在氮气气氛中将2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯(6.093g，25.0mmol)在干四氢呋喃(80mL)中的溶液冷却至-20℃(乙腈/干冰浴)。在10分钟内滴加氢化铝锂溶液(1.0M的THF溶液，35ml)。将该混合物在-20℃搅拌1小时。通过添加水(0.73ml)谨慎地使反应停止。将该混合物搅拌10分钟，然后加入5％氢氧化钠溶液(1.34ml)，同时搅拌10分钟。最终加入水(1.34ml)，将该混合物再搅拌10分钟。加入硫酸镁，通过硅藻土垫过滤该物质，用四氢呋喃充分冲洗。(注意随后在二氯甲烷(50ml)中搅拌铝盐，通过硅藻土过滤，又得到产物)。用旋转蒸发器将滤液除溶剂，得到期望的产物，为半粘性棕色油状物(4.843g)。(M+H)+＝202m/e。
步骤3.
2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙醛的制备
在氩气气氛中将包含干二氯甲烷(13ml)的烘干烧瓶(50ml，圆底)冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。加入草酰氯(0.23ml，2.67mmol)，然后通过滴加添加干二甲亚砜(0.31ml，4.31mmol)。将该混合物是搅拌10分钟，然后通过滴加加入2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙-1-醇(451mg，2.06mmol)的溶液[溶于二氯甲烷(4ml)]。将冷却的溶液搅拌30分钟，然后加入三乙胺(1.15ml，8.2mmol)，除去冷却浴。搅拌该混合物，在1小时温至环境温度。加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，再加入二氯甲烷(20ml)。转移该物质，在分液漏斗中振摇。收集二氯甲烷相，用盐水溶液(25mL)洗涤。用二氯甲烷(2x20mL)反萃取水相，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，除溶剂。通过经短硅胶柱(20g)过滤纯化该物质，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物，为淡黄色油状物(361mg)。(M+H)+＝200m/e。
步骤4.
2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-N，N，2-三甲基丙-1-胺的制备
向包含在干二氯甲烷(4ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-甲基丙醛(354mg，1.77mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(940mg，4.43mmol)的大容量微波试管中加入冰醋酸(0.81ml，14.2mmol)，然后加入2M二甲胺溶液(14.2ml，28.4mmol，在四氢呋喃中的溶液)。盖封试管，加热至50℃(油浴)，同时剧烈搅拌16小时。将该混合物冷却至环境温度，将内含物倾入包含饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)的分液漏斗。加入二氯甲烷(30ml)，振摇该混合物。通过硅藻土垫过滤内含物，用二氯甲烷充分洗涤。收集滤液，用盐水溶液(40ml)洗涤。收集二氯甲烷相，用二氯甲烷(2X40mL)反萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，除溶剂。通过制备型薄层色谱法纯化该物质(2个板)，用1.8％甲醇/二氯甲烷洗脱。然后再用2.6％甲醇/二氯甲烷展开板，收集产物带，得到期望的淡黄色可流动的油状物，其在静置时缓慢固化(255mg)。(M+H)+＝229m/e。
步骤5.
4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮的制备
向2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-N，N，2-三甲基丙-1-胺(255mg，1.11mmol)在干四氢呋喃(6.6ml)中的溶液中加入2-(二环己基膦基)联苯(78mg，0.22mmol)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(102mg，0.11mmol)。真空脱气该混合物，置于氩气气氛中。加入1M双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶液(3.34ml，在四氢呋喃中的溶液)，密封试管，加热至75℃(油浴)，同时剧烈搅拌过夜。将该混合物冷却至环境温度，将内含物倾入包含饱和氯化铵水溶液(25ml)的分液漏斗。加入二氯甲烷(30ml)，振摇该混合物。收集有机相，用二氯甲烷(4X50mL)反萃取水相。合并二氯甲烷相，用硫酸镁干燥，过滤，除溶剂。通过制备型薄层色谱法纯化该物质(2个板)，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱。收集极性带，得到产物，为红棕色粘性油状物(229mg)。将物质“照此”用于下一步。
步骤6.
6-氯-4-(5-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮的制备
真空脱气4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(282mg，1.26mmol)、5-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基氧基)吡啶-2-胺(203mg，0.97mmol)、Xantphos(84mg，0.15mmol)和碳酸铯(1.11g，3.39mmol)在干二噁烷(6.6ml)中的溶液，置于氩气气氛中。向该混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(67mg，0.073mmol)，重复真空脱气循环。将该原料在90℃(油浴)加热，同时剧烈搅拌过夜。将烧瓶冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤内含物，用二噁烷充分冲洗。除去挥发性物质，通过制备型薄层色谱法纯化粗物质(4个板)，首先用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后再用8％甲醇/二氯甲烷展开。收集产物带，得到期望的淡棕色粉末(196mg)。(M+H)+＝352m/e。
在微波反应小瓶中加入乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-氯-苄酯(329mg，0.818mmol)、双-频哪醇-二硼(416mg，1.637mmol)、KOAc(241mg，2.454mmol)和Xphos(39mg，0.0818mmol)和二噁烷(4mL)。氩气通过发泡15min，然后加入Pd(dba)2(24mg，0.0409mmol)。密封试管，将其加热至60℃ 18hrs。然后用EtOAc(5mL)稀释该反应混合物，用NaHCO3(浓)(1X10mL)和水(10mL)洗涤。然后浓缩有机相，用硅胶柱与25％EtOAc的Hex溶液纯化，得到乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄酯，为黄色油状物(330mg，81％)。
步骤7.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{5-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯的制备
向烧瓶中加入乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(391mg，0.55mmol mmol)、6-氯-4-(5-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(150mg，0.43mmol)、X-phos(31mg，0.06mmol)和磷酸三钾(199mg，0.94mmol)。将该混合物溶于正丁醇(2.8ml)和水(0.67ml)，真空脱气，置于氩气气氛中。向该混合物中加入双(二亚苄基丙酮)钯(17mg，0.03mmol)，重复真空脱气循环。将该物质在110℃(油浴)加热，同时在氩气气氛中剧烈搅拌2.5小时。将烧瓶冷却至环境温度，将内含物溶于水(35ml)和乙酸乙酯(35ml)。将内含物转入分液漏斗，振摇。收集有机相，用水(35ml)洗涤。用乙酸乙酯(2x30ml)反萃取水相，合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，除溶剂。通过制备型薄层色谱法纯化剩余物(3个板)，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到期望的产物(与一些脱-乙酰基产物一起)，为金棕色油状物(312mg)。(M+H)+＝684(642)m/e。
实施例6
步骤8.
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
向2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-苄基乙酸酯(292mg，0.43mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠溶液(2.5ml，5mmol)。将烧瓶在50℃(油浴)加热，同时在氩气气氛中剧烈搅拌3小时。将该物质冷却至环境温度，将内含物溶于水(25ml)和二氯甲烷(50ml)，转入分液漏斗，振摇。收集有机相，用50％稀盐水溶液(25ml)洗涤。用二氯甲烷(2x40ml)反萃取水相，合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，除溶剂。通过制备型薄层色谱法纯化剩余物(3个板)，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后首先用8％、然后用11％甲醇/二氯甲烷再展开板。收集产物带，得到期望的产物，为淡黄白色固体(72mg)。MP＝136-144℃；(M+H)+＝642m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.28(s，6H)1.42(s，9H)2.40(s，6H)2.51(s，2H)3.90(s，3H)4.42(s，2H)6.90(d，J＝9.06Hz，1H)7.33(dd，J＝8.69，3.02Hz，1H)7.41-7.72(m，5H)8.09(d，J＝3.02Hz，1H)8.20-8.35(m，2H)8.53(s，1H)。
I-7的制备
实施例7
按照与对I-4化合物所述的一般方法制备2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮，在第一步中用氮杂环丁烷替代甲氧基氮杂环丁烷HCL盐，不使用三乙胺。得到的苄胺中间体进入合成的其余步骤，得到35mg终产物，为黄白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.37(s，1H)，8.47-8.56(m，2H)，8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74(d，J＝13.22Hz，1H)，7.40-7.63(m，5H)，4.51-4.62(m，1H)，4.40(br.s.，2H)，3.77(s，3H)，3.40(s，2H)，3.06(t，J＝6.80Hz，4H)，1.92(quin，J＝6.89Hz，2H)，1.37(s，9H)。MS：(M+H)+＝596。MP＝160-163℃。
I-8的制备
实施例8
使用对化合物I-4的制备所述的一般方法制备6-叔丁基-2-{3-[5-(5-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮，除外不使用第一步，因为(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺是商购的。该化合物进入合成的其余步骤，得到120mg终产物，为黄白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.40(s，1H)8.47-8.57(m，2H)8.15(s，1H)7.86(s，1H)7.74(d，J＝13.2Hz，1H)7.56-7.65(m，1H)7.42-7.56(m，4H)4.52-4.61(m，1H)4.40(br.s.，2H)3.77(s，3H)3.34-3.40(s，2H，被DMSO水峰遮蔽)2.10(s，6H)1.37(s，9H)。MS：(M+H)+＝584。MP＝170-174℃。
I-9的制备
8-(6-硝基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯
在室温将三乙胺(6.87mL，49.3mmol)加入到搅拌的5-氟-2-硝基吡啶(700mg，4.93mmol)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸(1R，5S)-叔丁酯(1.05g，4.93mmol)在8mL DMSO中的溶液中。将该反应混合物加热至80℃ 2hr。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和氯化铵、水(3x)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1.21g(73.5％)的8-(6-硝基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯，为黄色固体。8-(6-氨基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯
向8-(6-硝基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯(330mg，987umol)在10ml甲醇中的溶液中加入10％钯/碳(10mg)。将该反应混合物在50psi氢气气氛中氢化2hr。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，浓缩，得到300mg(100％)的8-(6-氨基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯，为无色油状物。将该产物不经进一步纯化用于随后的步骤。
8-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸(1R，5S)-叔丁酯
在与上述实施例6的制备步骤6类似的条件下进行该反应。后处理后，通过制备型硅胶HPLC纯化产物，使用2％-8％甲醇/二氯甲烷梯度。得到期望的产物，为淡黄色固体(275mg 62.4％)。(M+H)+＝447.2m/e。
8-(6-(6-(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯
在与上述实施例6的制备步骤7类似的条件下进行该反应。用氮气给在7ml二噁烷/水(9∶1)中的8-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸(1R，5S)叔丁酯(100mg，224umol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(114mg，224umol)、xPhos(10.7mg，22.4umol)和磷酸钾(119mg，559umol)脱气10分钟，加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(6.42，11.2umol)。将该反应混合物加热至100℃ 2hr。后处理后，通过制备型硅胶HPLC纯化产物，使用5％-70％乙酸乙酯/己烷梯度。得到期望的产物，为淡黄色固体(105mg 60.3％)。(M+H)+＝779m/e。
8-(6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯
在与制备I-6步骤8类似的条件下进行该反应。后处理后，产物结晶，为淡黄色粉末(90mg，90.6％)。(M+H)+＝737m/e。
实施例9
2-(3-(5-(5-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-6-叔丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮
使用50％三氟酸的二氯甲烷溶液(10mL)将8-(6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯(90mg，122umol)脱-BOC 2hr。将该反应混合物浓缩至干，然后分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间。用硫酸钠干燥有机相，过滤和浓缩。
收集产物，通过从热乙酸异丙酯/己烷中结晶进一步纯化。通过过滤收集结晶产物，得到期望的产物，为淡棕色粉末(53mg，68.1％)。(M+H)+＝638m/e。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 9.13(s，1H)，8.49(d，J＝2.44Hz，1H)，8.31-8.35(m，1H)，7.90(d，J＝2.44Hz，1H)，7.85(d，J＝1.95Hz，1H)，7.73(d，J＝11.71Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.37(d，J＝8.79Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.93，9.27Hz，1H)，4.48-4.56(m，1H)，4.38(d，J＝11.23Hz，3H)，4.04-4.15(m，2H)，3.69-3.79(m，3H)，2.93(d，J＝12.20Hz，2H)，2.42-2.46(m，2H)，1.82-1.93(m，4H)，1.36(s，9H)。
I-10的制备
步骤1.
向15mL微波小瓶中加入在二噁烷(8ml)中的6-氨基烟酸甲酯(170mg，1.12mmol，Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(250mg，1.12mmol，Eq：1.00)、Cs2CO3(1.28g，3.92mmol，Eq：3.5)和xantphos(97.1mg，168μmol，Eq：0.15)。用氩气净化该反应体系，加入Pd2(dba)3(76.8mg，83.9μmol，Eq：0.075)。封盖小瓶，在微波中在90℃加热30min。在t＝30min的LC-MS显示反应不完全，残留SM。将该反应体系在120℃再加热30mins。样品固化。将粗混合物溶于DCM，除去溶剂至深棕色油状固体。将残余物溶于DCM，用水洗涤。用DCM(2x50mL)反萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl(1x25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗有机相的LC-MS显示了主要的产物。
将粗物质与DCM一起研磨，冷却。过滤黄褐色固体，用最少量冷DCM洗涤。真空干燥固体，得到158mg浅黄褐色固体，收率为48％。在DMSO-d6中的1H NMR与期望的产物一致。MS(m+1)＝295.0。
步骤2.
向15mL微波小瓶中加入在二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)烟酸甲酯(153mg，519μmol，Eq：1.00)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(334mg，675μmol，Eq：1.3)和Cs2CO3(592mg，1.82mmol，Eq：3.5)。加入PdDCl2(DPPF)(42.4mg，51.9μmol，Eq：0.1)，用氩气净化该混悬液。封盖小瓶，在微波中在120℃加热30min。在t＝30min的LC-MS显示反应完成，用DCM稀释，通过硅藻土过滤。将黄色滤液在真空除去溶剂，得到黄褐色固体。该物质极不溶于DCM。将该粗物质在随后的水解时使用。
步骤3.
在250mL圆底烧瓶中，合并6-(6-(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)烟酸甲酯(325mg，519μmol，Eq：1.00)、二噁烷(10ml)和1M LiOH(3ml)，得到包含少量不溶性细颗粒的黄色溶液。将该反应混合物在25℃搅拌17h。在t＝17h的LC-MS显示反应完成。用少量1M HCl(酸性pH～1)猝灭，用EtOAc稀释。分离各相，用EtOAc(2x25mL)反萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到浅黄褐色固体。真空干燥固体，得到34mg浅黄褐色粉末，收率为12％。在CDCl3中的1H NMR与期望的产物一致。MS(m-1)＝569。
实施例10
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N，N-二甲基-烟酰胺
步骤4.
在50mL圆底烧瓶中，合并6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)烟酸(34mg，59.6μmol，Eq：1.00)、二甲胺的2M THF溶液(38.7μl，77.5μmol，Eq：1.3)和Hunig碱(23.1mg，31.2μl，179μmol，Eq：3)与DMF(1ml)，得到黄色溶液。加入HATU(27.2mg，71.5μmol，Eq：1.2)，将该反应混合物在25℃搅拌21h。在t＝21h的LC-MS显示反应完成。用H2O和DCM稀释该反应混合物。过滤两相混合物，用DCM(3x20mL)反萃取水层。合并有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到桃色的固体。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，25g，0％-5％MeOH的DCM溶液)。真空干燥产物，得到11mg白色结晶固体，收率为31％。在CDCl3中的1H NMR与期望的产物一致。MS(m+1)＝598。
I-11的制备
实施例11
向5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(146mg，0.90mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.90mmol)、碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基黄嘌呤(77.7mg，0.13mmol)在二噁烷(10.0ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(61.5mg，0.07mmol)，用氩气净化该反应混合物(3X)，然后温至90℃ 18hr。冷却该混合物，用二氯甲烷和水(50mL)稀释，分离各层。用二氯甲烷(2x25mL)萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥。过滤该混合物并蒸发，通过自动快速色谱法纯化残余物(Analogix，SF15-24g柱，1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到6-氯-2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(197mg，72％)，为黄色固体：LC/MS m/e计算值C10H7ClF3N5O[M]+305.03，测定值305.9。
用氩气使6-氯-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(109mg，0.36mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(264mg，0.54mmol)、磷酸钾(189mg，0.89mmol)和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(17.0mg，0.04mmol)在正丁醇(4ml)和水(1ml)中的溶液发泡10min。向该溶液中加入双(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.3mg，0.02mmol)，将得到的混合物加热至100℃ 2hr。冷却该混合物，然后倾入饱和氯化铵溶液中。用二氯甲烷(2x100ml)萃取得到的混合物。合并有机相，用MgSO4干燥。过滤该混合物，蒸发，将残余物溶于二噁烷(10mL)。向该溶液中缓慢加入2M氢氧化锂溶液(0.5mL)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液中。用二氯甲烷(2x150ml)萃取该混合物。合并有机相，用MgSO4干燥。过滤该混合物，蒸发，通过自动快速色谱法纯化残余物(Analogix，SF15-24g柱，1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到淡黄色固体，使其从甲醇/二氯甲烷中重结晶，得到6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基氨基)-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮(65mg，31％)，为白色固体：Mp 250-254℃；LC/MS m/e计算值C29H25F4N7O3[M+H]+596.20，测定值596.3；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.38(s，1H)，8.71-9.08(m，2H)，8.43-8.66(m，2H)，7.68-8.02(m，2H)，7.38-7.65(m，3H)，4.54-4.76(m，1H)，4.40(br.s.，2H)，3.82(s，3H)，1.38(s，9H)。
方案A
I-12的制备
本实施例示例“6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮”的合成。
步骤1.
2-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯的制备
向包含在无水乙腈(25ml)中的氢溴酸6-氨基吡啶-3-醇(2g，10.5mmol)和乙基-2-溴-2-甲基丙酸酯(2.04g，10.5mmol)的烧瓶中加入碳酸铯(10.7g，33mmol)，将该物质在氩气气氛中搅拌16小时。加入水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)，将该物质在分液漏斗中振摇。收集有机相，用乙酸乙酯(2x50ml)反萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到金棕色固体(1.626g)(M+H)+225m/e。
步骤2.
2-[6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-丙酸乙酯的制备
向包含在干二噁烷(60ml)中的2-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.365g，6.09mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.77g，7.91mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(528mg，0.913mmol)和碳酸铯(6.94g，21.3mmol)的烧瓶中抽真空，反填充氩气(重复3次)。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(418mg，0.457mmol)，将烧瓶抽真空，反填充氩气(重复3次)。将烧瓶置于加热至90℃的油浴中，在氩气气氛中搅拌16小时。将烧瓶冷却至环境温度，通过硅藻土过滤该物质，用二噁烷充分冲洗。真空浓缩挥发性物质，通过硅胶色谱法纯化残余物，用5％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到期望的产物，为淡黄棕色粉末(2.035g)。(M+H)+＝367m/e。
步骤3.
6-氯-4-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
将2-[6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(1.23g，3.35mmol，Eq：1.00)溶于无水THF(25ml)，在氮气气氛中冷却至-30℃(干冰/乙腈冷却浴)。在10分钟内通过滴加缓慢加入氢化铝锂溶液(4.7ml，4.69mmol，1.0M的THF溶液)。将该混合物搅拌1小时，同时维持浴温在约-20℃。通过添加水(0.1ml)和搅拌10分钟至环境温度谨慎地使反应停止。然后加入5％氢氧化钠水溶液(0.19ml)，将该混合物搅拌10分钟。加入水(0.19ml)，持续搅拌10分钟。最终加入硫酸镁，通过硅藻土垫过滤该物质，用四氢呋喃充分冲洗。用旋转蒸发器浓缩该物质至约一半体积。加入乙酸乙酯(50ml)和水(70ml)，将该物质在分液漏斗中振摇。收集有机相，用乙酸乙酯(2x40ml)反萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物从热二氯甲烷/己烷中研磨，得到期望的产物，为淡黄棕色固体(1.041g)。(M+H)+＝325m/e。
步骤4.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{5-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯的制备
按照与实施例I-6步骤7中所述类似的条件进行该反应，但用6-氯-4-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-4-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。后处理后，通过制备型薄层色谱法纯化产物(3个板)，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到期望的产物(与一些脱-乙酰基产物)，为淡棕色粘性油状物(400mg)。(M+H)+＝657m/e。
实施例12
步骤5.
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
按照与实施例I-6步骤8中所述类似的条件进行该反应。后处理后，通过制备型薄层色谱法纯化产物(3个板)，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱。然后用3％、然后再5％甲醇/二氯甲烷展开板。得到期望的产物，为淡黄色固体(226mg)。(M+H)+＝615m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(s，6H)1.43(s，9H)2.14(t，J＝6.42Hz，1H)3.61(d，J＝6.04Hz，2H)3.90(s，3H)3.91-3.95(m，1H)4.42(d，J＝6.80Hz，2H)6.92(d，J＝8.69Hz，1H)7.32(dd，J＝8.88，2.83Hz，1H)7.43-7.54(m，3H)7.57(t，J＝7.90Hz，1H)7.63-7.70(m，1H)8.09(d，J＝3.02Hz，1H)8.24-8.32(m，2H)8.55(s，1H)。
方案B
I-13的制备
本实施例示例“2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮”的合成。
步骤1.
2-[6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-丙醛的制备
将6-氯-4-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮(965mg，2.97mmol)溶于四氢呋喃(25ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中。向该混悬液中加入戴斯-马丁试剂(1.64g，3.86mmol)，封盖烧瓶，搅拌40分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，然后添加10％硫代硫酸钠水溶液(50ml)，将该物质剧烈搅拌15分钟。加入乙酸乙酯(50ml)，在分液漏斗中振摇内含物。收集有机相，用盐水溶液(50ml)洗涤。收集乙酸乙酯相，用二氯甲烷(2x40ml)反萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过从热二氯甲烷/己烷中研磨纯化产物，得到棕色固体(688mg)(M+H)+＝323m/e。
步骤2.
4-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向包含溶于二氯甲烷(2.5ml)的2-[6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-丙醛(188mg，0.582mmol)的压力烧瓶中加入三乙酰氧基硼氢化钠(309mg，1.46mmol)和乙酸(0.1ml，1.75mmol)，接下来在氮气气氛中用冰浴冷却烧瓶。加入氮杂环丁烷(0.24ml，3.49mmol)，密封烧瓶。将烧瓶置于加热至50℃的油浴中，搅拌16小时。将该混合物冷却至环境温度，溶于二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。将该物质转入分液漏斗，振摇。收集有机相，用50％稀盐水溶液(50ml)洗涤。收集二氯甲烷相，用二氯甲烷(2x40ml)反萃取水相。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。使粗残余物上两个制备性TLC板，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱。收集产物带，得到期望的产物，为亮白-棕色粉末(139mg)。(M+H)+＝364m/e。
步骤3.
乙酸2-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯的制备
使用对I-6的制备步骤7中所述的一般方法制备乙酸2-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯。后处理后，通过制备型TLC纯化该物质(3个板，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到期望的产物，为浅棕色粘性油状物(238mg)。(M+H)+＝696m/e。
实施例13
步骤4.
2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
使用对I-6的制备步骤8中所述的一般方法制备2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮。后处理后，通过制备型硅胶TLC纯化产物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后再用5％、8％、然后最终11％甲醇/二氯甲烷展开。得到期望的产物，为浅棕色粉末(96mg)。(M+H)+＝654m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(s，6H)1.40(s，9H)2.11(quin，J＝7.20Hz，2H)2.58(s，2H)3.35(t，J＝6.99Hz，4H)3.87(s，3H)4.40(s，2H)6.90(d，J＝9.06Hz，1H)7.29(dd，J＝8.88，2.83Hz，1H)7.39-7.69(m，5H)8.04(d，J＝2.64Hz，1H)8.27(d，J＝2.64Hz，1H)8.32(s，1H)8.51(s，1H)。
方案C
I-14的制备
本实施例示例“6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮”的合成。
步骤1.
1-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙-2-醇的制备
向包含在无水二甲基甲酰胺(17ml)中的氢溴酸6-氨基吡啶-3-醇(700mg，3.66mmol)和1-氯-2-甲基-2-丙醇(597mg，5.5mmol)的微波烧瓶中加入碳酸铯(3.7g，11.4mmol)，将该物质在微波烘箱中在140℃加热3小时。将小瓶冷却至环境温度，真空浓缩溶剂(旋转蒸发器/机械泵)。将残余物溶于二氯甲烷，过滤以除去不溶物，用二氯甲烷充分冲洗。通过硅胶HPLC纯化该物质，用2％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱梯度，得到期望的产物，为橙棕色粘性油状物，静置时固化(449mg)。MS(H+)＝183m/e。
步骤2.
6-氯-4-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
使用I-6的制备步骤6中所述的一般方法制备6-氯-4-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。通过制备型薄层色谱法纯化粗产物(3个板)，用4.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到期望的产物，为淡黄色粉末(392mg)。(M+H)+＝325m/e。
步骤3.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{5-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯的制备
按照与实施例I-6步骤7中所述类似的条件进行该反应，但用6-氯-4-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-4-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。后处理后，通过制备型薄层色谱法纯化产物(2个板)，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到期望的产物(与一些脱-乙酰基产物)，为淡黄色粉末(284mg)。(M+H)+＝657m/e。
实施例14
步骤4.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
按照与实施例I-6步骤8中所述类似的条件进行该反应。后处理后，通过制备型薄层色谱法纯化产物(2个板)，用3.5％甲醇/二氯甲烷洗脱。然后再用5％甲醇/二氯甲烷展开板。得到期望的产物，为淡黄色固体(195mg)。(M+H)+＝615m/e。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.16(s，6H)1.37(s，9H)3.72(s，2H)3.76(s，3H)4.32-4.46(m，2H)4.51-4.59(m，1H)4.61(s，1H)7.39(dd，J＝8.69，3.02Hz，1H)7.43-7.57(m，4H)7.69-7.78(m，1H)7.86(br.s，1H)8.02(d，J＝2.64Hz，1H)8.39(s，1H)8.50(d，J＝2.64Hz，1H)9.31(s，1H)。
方案D
I-15的制备
本实施例示例“2-[8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈”的合成。
步骤1.
2，4，6-三氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺的制备
在安装氯化钙干燥管的烧瓶中加入2，4，6-三氟苯甲酸(25g，142mmol)，溶于干二氯甲烷(220mL)。将该物质冷却至0℃(冰浴)，通过注射器向其中加入草酰氯(13.2ml；156mmol)。接下来加入干二甲基甲酰胺(104mg；1.42mmol)，观察到适度发泡。15分钟后，除去冷却浴，将该混合物剧烈搅拌5小时。真空浓缩挥发性物质(旋转蒸发器)，将残余物溶于干二氯甲烷(150ml)，冷却至0℃(冰浴)。通过缓慢滴加向该溶液中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(27.2ml，284mmol)。添加完成后，除去冷却浴，将该混合物温至环境温度过夜。
以相同的规模重复上述反应，如下对合并的反应产物进行后处理：抽滤不均匀混合物，用二氯甲烷(约300ml)冲洗。将这一第一种滤液置于一侧，第二次用二氯甲烷(500ml)冲洗固体，使用重力缓慢过滤。真空浓缩来自第二次过滤的二氯甲烷，得到极纯的产物，为白色结晶固体(22.9g)。真空浓缩来自第一次过滤的二氯甲烷溶液，得到不纯的棕色冷却残余物。将该物质溶于二氯甲烷(200ml)和水(250ml)，在分液漏斗中振摇。收集有机相，用二氯甲烷(2x120ml)反萃取水相。合并二氯甲烷相，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。通过从热二氯甲烷/己烷中研磨纯化粗残余物，又得到期望的产物，为黄色固体(43.8g)。(M+H)+＝246m/e。
步骤2.
4，4-二甲基-2-(2，4，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑的制备
在25分钟内向2，4，6-三氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺(43.8g，177.1mmol)在干二氯甲烷(400mL)中的溶液中缓慢滴加加入亚硫酰氯(58.9ml，415mmol)(将反应烧瓶浸入冰浴添加路径部件以控制温度)。添加完成后，将该原料在环境温度搅拌过夜。通过真空浓缩使体积减少至30％。向其中加入醚(200ml)，通过过滤收集固体沉淀(39.94g黄白色固体)。将乙醚滤液置于一侧，将固体物质溶于水(120ml)，用氢氧化钠水溶液(2N，55ml)处理。加入乙酸乙酯(120ml)，将该混合物转入分液漏斗，振摇。收集有机相，用等体积的水洗涤。收集乙酸乙酯相，用乙酸乙酯(2x100ml)反萃取水相。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到期望的产物，为黄白色固体(33.98g)。(M+H)+＝230m/e。
步骤3.
2-(2，4-二氟-6-甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑的制备
通过缓慢滴加向冷却的(冰浴)4，4-二甲基-2-(2，4，6-三氟苯基)-4，5-二氢噁唑(16.8g，73.3mmol)在干四氢呋喃(150ml)中的溶液中加入溴化甲基镁的溶液(73.3ml，3M的乙醚溶液)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后在6小时内温至环境温度。通过添加饱和氯化铵水溶液(30ml)谨慎地使反应停止，将该物质溶于水(200ml)和乙酸乙酯(150ml)，转入分液漏斗，收集有机相。用水(200ml)洗涤有机相，收集乙酸乙酯相。用乙酸乙酯(2x120ml)反萃取水相，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到期望的产物，为淡黄色油状物(16.31g)。(M+H)+＝226m/e。
步骤4.
2-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-3-氟-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈的制备
在氩气气氛中将包含2-(2，4-二氟-6-甲基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑(14.84g，65.9mmol)和异丁腈(9.11g，132mmol)在干四氢呋喃(130ml)中的溶液的烧瓶冷却至-15- -20℃(乙腈/干冰浴)。通过缓慢滴加加入双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾溶液(171ml，0.5M的甲苯溶液)。将该混合物在-15℃搅拌30分钟，然后在约1.5小时内逐步温至15℃。将该物质通过添加饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭。加入水(80ml)和乙醚(50ml)，将该物质转入分液漏斗，收集有机相。用等体积的水洗涤，收集有机相。用乙醚(2x100ml)反萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化该物质，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到半纯的产物，为金黄色油状物(18g，75％纯)。将该物质“照此”用于随后的步骤。(M+H)+＝275m/e。
步骤5.
碘化2-(4-(2-氰基丙基-2-基)-2-氟-6-甲基苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢噁唑-3-鎓的制备
在10分钟内通过滴加向2-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-3-氟-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈(23.86g，60％纯度，52.2mmol)在干乙腈(237ml)中的溶液中加入碘甲烷(37g，261mmol)。将该混合物转入加热至63℃的油浴，搅拌过夜。将烧瓶冷却至环境温度，然后用冰浴冷却，通过滗析收集固体沉淀产物，得到期望的产物，为黄白色固体，静置时变成淡黄色(21.9g)。将物质“照此”用于下一步。
步骤6.
4-(氰基-二甲基-甲基)-2-氟-6-甲基-苯甲酸的制备
向烧瓶中加入碘化2-(4-(2-氰基丙基-2-基)-2-氟-6-甲基苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢噁唑-3-鎓(21.9g，52.7mmol)和甲醇(89ml)。向该淤浆中加入氢氧化钠(10.5g，263mmol)的水(178ml)溶液，将该物质在油浴在80℃中加热。将该混合物剧烈搅拌60分钟，然后加入甲苯(120ml)。搅拌该混合物，在油浴中振摇5分钟。同时将仍然热的该物质转入分液漏斗，收集水相。用1.5N盐酸水溶液酸化(至pH＝1)。加入乙酸乙酯(25ml)和水(5ml)，在分液漏斗中振摇该混合物。收集有机相，用乙酸乙酯(2x40ml)反萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到半纯的产物，为淡黄色固体(5.4g)。(M-H)-＝220m/e。
步骤7.
4-(氰基-二甲基-甲基)-2-氟-6-甲基-苯甲酰胺的制备
将4-(2-氰基丙-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酸(14g，35mmol，75％纯)溶于干四氢呋喃(100ml)。在15分钟内分4等份向其中加入1，1’-羰基二咪唑(11.2g，69.1mmol)。将该混合物搅拌2.5小时，然后通过滴加加入28％氢氧化铵水溶液(20.4ml)。将该物质搅拌4小时，然后减压浓缩，以除去90％的挥发性物质。将残余物溶于水(80ml)和二氯甲烷(80ml)，在分液漏斗中振摇。收集有机相，用氯甲烷(3x60ml)反萃取水相。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，通过从热二氯甲烷/己烷中研磨纯化得到的半固体，得到期望的产物，为轻微不纯的黄白色固体(10.71g，80％纯度)。(M+H)+＝221m/e。
步骤8.
4-(氰基-二甲基-甲基)-N-[1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基]-2-氟-6-甲基-苯甲酰胺的制备
在250ml圆底烧瓶中放入在四氢呋喃(61ml)中的4-(2-氰基丙-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(8.71g，31.6mmol，80％纯度)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(7.26ml，51.4mmol)，得到不均匀的黄色混悬液。将该反应混合物加热至63℃(油浴)，搅拌3小时。用旋转蒸发器浓缩该混合物，然后溶于己烷(80ml)。将该混合物剧烈搅拌几分钟，直到白色沉淀形成为止。通过过滤收集产物，用己烷充分冲洗，得到产物，为白色固体(7.02g)。(M+H)+＝276m/e。
步骤9.
2-(8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈的制备
将4-(氰基-二甲基-甲基)-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氟-6-甲基-苯甲酰胺(10.66g，38.7mmol)溶于干四氢呋喃(100ml)，放入加热至55℃的油浴中。在15分钟内通过加液漏斗滴加叔丁醇钾溶液(58.1ml，1M的四氢呋喃溶液)。将该反应混合物加热至62℃，搅拌2小时。将得到的浓稠混悬液冷却至环境温度，通过滴加用浓盐酸(5.3ml)处理。加入水(30ml)，将该物质转入分液漏斗。收集有机相，用盐水溶液(25ml)洗涤。用乙酸乙酯(25ml)反萃取水相，合并有机相。用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。使残余物从热二氯甲烷/己烷中结晶，得到期望的产物，为黄白色固体(5.91g)。(M+H)+＝231m/e。
步骤10.
2-[2-(3-溴-2-甲酰基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈的制备
将2-(8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈(250mg，1.09mmol)、2，6-二溴苯甲醛(459mg，1.74mmol)和碳酸氢钠(182mg，2.17mmol)在干二甲亚砜(8ml)中的溶液置于真空中，反填充氩气(重复2次以上)。向其中加入碘化亚铜(207mg，1.09mmol)，将烧瓶抽真空，反填充氩气(重复2次以上)。用油浴将该混合物加热至110℃，搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至环境温度，溶于乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)。通过硅藻土垫过滤双相物质，用乙酸乙酯充分冲洗。将滤液和洗涤液转入分液漏斗，收集有机相。用等体积的50％稀盐水溶液洗涤，收集乙酸乙酯相。用乙酸乙酯(2x30ml)反萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶HPLC纯化残余物，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到期望的产物，为淡黄色固体(285mg)。(M+H)+＝413/415m/e。
步骤11.
2-[8-氟-2-(2-甲酰基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈的制备
将6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(143mg，0.41mmol)、双(频哪酸)二硼(135mg，0.53mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(x-phos，29mg，0.061mmol)和乙酸钾(120mg，1.23mmol)溶于干二噁烷(6.4ml)，置于真空中，反填充氩气(重复5次)。向其中加入乙酸钯(10mg，0.045mmol)，将烧瓶抽真空，反填充氩气(重复5次)。用油浴将该混合物加热至100℃，搅拌16分钟。将烧瓶冷却至环境温度，将该烧瓶的粗内含物过滤(通过硅藻土，用3ml二噁烷冲洗)入包含脱气的如下试剂的溶液的第二个烧瓶(在氩气气囊中浸入110℃油浴)：在正丁醇(0.5ml)、二噁烷(2.1ml)和水(2ml)的混合物中的2-(2-(3-溴-2-甲酰基苯基)-8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙腈(169mg，0.41mmol)、碳酸钾(283mg，2.04mmol)、三环己膦(35.1mg，0.125mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(35mg，0.061mmol)。搅拌烧瓶，加热1小时，然后冷却至环境温度。通过短硅藻土垫过滤粗反应混合物，用乙酸乙酯充分冲洗。向合并的滤液和洗涤液中加入水(30ml)，在分液漏斗中振摇该物质。收集有机相，用乙酸乙酯(2x20ml)反萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶HPLC纯化残余物，用1％-9％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到期望的产物，为淡黄色固体(224mg)。(M-H)-＝646m/e。
实施例15
步骤12.
2-[8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈的制备
用冰浴冷却2-[8-氟-2-(2-甲酰基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈(224mg，0.35mmol)在甲醇(2.8ml)和二氯甲烷(4.3ml)中的溶液。通过滴加向其中加入硼氢化钠(65mg，1.7mmol)的水(0.75ml)溶液。将该混合物搅拌10分钟，在20分钟内再加入硼氢化钠(如上所述2次以上。谨慎地从双相反应溶液中取出上部水相。加入甲醇(1ml)，同时快速搅拌。在约25分钟内添加3次以上硼氢化钠水溶液(如上所述)。加入水(60ml)和二氯甲烷(60ml)，将该物质转入分液漏斗和收集有机相。用等体积的50％稀盐水溶液洗涤，收集二氯甲烷相。用二氯甲烷(2x40ml)反萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶HPLC纯化残余物，用1％-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到期望的产物，通过从热二氯甲烷/己烷结晶进一步纯化，得到期望的产物，为白色固体(120mg)。(M+H)+＝650m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.81(s，6H)3.53-3.81(m，8H)3.83-3.91(m，1H)3.92(s，3H)4.26-4.45(m，2H)6.62(dd，J＝7.55，1.89Hz，1H)7.00(d，J＝8.31Hz，1H)7.22(dd，J＝12.46，1.89Hz，1H)7.33(d，J＝7.18Hz，1H)7.42(dd，J＝7.93，1.51Hz，1H)7.53(d，J＝1.89Hz，1H)7.57(t，J＝7.93Hz，1H)7.65-7.70(m，1H)7.78(dd，J＝8.69，2.27Hz，1H)8.41-8.47(m，2H)8.70(s，1H)。
方案E
I-16的制备
本实施例示例“6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮”的合成。
步骤1.
2-氯-5-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-吡啶的制备
在250mL圆底烧瓶中合并6-氯吡啶-3-醇(2.116g，16.3mmol)、三苯膦(5.14g，19.6mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲醇(1.21g，1.08ml，16.3mmol)与THF(75.0ml)，得到无色溶液。冷却至0℃。加入DEAD(3.41g，3.1ml，19.6mmol)。使该反应混合物达到25℃，搅拌30h。真空浓缩该反应混合物。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶，80g，5％-25％EtOAc的己烷溶液)，然后进行快速色谱(硅胶，40g，0.5％-1％MeOH的DCM溶液)，得到期望的产物(1.8g，59％)，为白色固体。(M+H)+＝186m/e。
步骤2.
(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-3-甲氧基-丙-2-醇的制备
在125mL圆底烧瓶中，合并(S)-2-氯-5-(环氧乙烷-2-基甲氧基)吡啶(1.8g，9.7mmol)与MeOH(5.88ml)，得到无色溶液。冷却至0℃。加入醚合三氟化硼(138mg，123μl，970μmol)。温至RT。将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩粗反应混合物。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，80g，0％-60％EtOAc的己烷溶液)，得到期望的产物(1.37g，68％)，为油状物(M+H)+＝218m/e。
步骤3.
5-[(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-丙氧基]-吡啶-2-基胺的制备
在DMF(20ml)中合并(S)-1-(6-氯吡啶-3-基氧基)-3-甲氧基丙-2-醇(1.37g，6.29mmol)和咪唑(857mg，12.6mmol)。加入DMAP(115mg，944μmol)，然后加入TBDMS-Cl(1.23g，8.18mmol)。将该反应体系在25℃搅拌过夜。将该反应混合物倾入150mL H2O中，用乙醚(4x100mL)萃取。
用盐水洗涤有机萃取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，0％-15％EtOAc的己烷溶液)，得到1.81g的(S)-5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氯吡啶(5.4mmol)，在密封试管内将其溶于14mL的THF。向其中加入2-(二环己基膦基)联苯(380mg，1.08mmol)，得到淡黄色溶液。用氩气给该溶液脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(497mg，542μmol)，然后加入LiHMDS(16.3ml 1M溶液的THF溶液，16.3mmol)。将该反应体系置于氩气气氛中，密封。将该反应混合物加热至90℃，搅拌15h。通过LCMS发现反应完成。冷却该混合物，用EtOAc稀释。将该反应混合物倾入150mL饱和NH4Cl，用EtOAc(4x75mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法与分段梯度纯化粗物质(硅胶，80g，20％-70％EtOAc的己烷溶液)，得到期望的产物(1.09g)。(M+H)+＝313m/e。
步骤4.
4-{5-[(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-丙氧基]-吡啶-2-基氨基}-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在50mL圆底烧瓶中，在二噁烷(25ml)中合并(S)-5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-吡啶-2-胺(340mg，1.09mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(292mg，1.31mmol)和碳酸铯(1.06g，3.26mmol)，得到橙色混悬液。加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(94.4mg，163μmol)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49.8mg，54.4μmol)。用氩气给该反应溶液脱气10min，在95-105℃温热48h。
用200ml DCM稀释得到的反应混合物。加入MgSO4。过滤该混悬液，用DCM洗涤几次。真空浓缩合并的滤液和洗涤液。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，10％-25％EtOAc的己烷溶液)，得到期望的产物(451mg，91％)，为白色固体。(M+H)+＝455m/e。
步骤5.
6-叔丁基-2-[3-(5-{5-[(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-丙氧基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-2-羟甲基苯基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
在50mL试管中，在正丁醇(4ml)中合并(S)-4-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基氨基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(178mg，391μmol)和2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(332mg，469μmol)，得到橙色溶液。加入1mL水，用氩气净化该反应混合物。加入X-PHOS(18.6mg，39.1μmol)和磷酸三钾(166mg，782μmol)。使氩气通过该反应混合物发泡5min后，加入双(二亚苄基丙酮)-钯(0)(11.2mg，19.6μmol)。将得到的混悬液在油浴中在110℃加热1.5小时。通过LCMS发现不再遗留(S)-4-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-吡啶-2-基氨基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。通过LCMS测定两个主要产物：乙酰化和脱乙酰化产物。将该反应混合物冷却至25℃过夜。将该反应混合物浓缩至小体积，倾入75mLH2O，用EtOAc(3x75mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，20％-60％EtOAc的己烷溶液)，得到2个产物峰。合并它们，浓缩，得到290mg的乙酰化和脱乙酰化产物的1∶1混合物。将该混合物溶于15mL THF，用2mL 1N NaOH处理。将该反应混合物加热至60℃，搅拌20h。通过TLC发现基本上完成。将该反应混合物倾入100mL H2O，用EtOAc(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，20％-70％EtOAc的己烷溶液)，得到217mg期望的产物(75％收率)。(M+H)+＝745m/e。
实施例16
步骤6.
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在100mL圆底烧瓶中，合并(S)-6-叔丁基-2-(3-(5-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(214mg，287μmol，Eq：1.00)与THF(6.0ml)，得到黄色溶液。加入TBAF(500μl 1M的THF溶液，500μmol)，将得到的溶液在25℃搅拌1h。通过LCMS发现反应完成。将该反应混合物倾入75mL H2O中，用EtOAc(1x75mL)萃取。得到乳剂。加入饱和NaCl，分离EtOAc层。用DCM萃取2次。通过LCMS发现不再有产物遗留在水相中。合并有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，0.5％-4％MeOH的DCM溶液)，得到玻璃状物。将该玻璃状物溶于EtOAc/己烷，浓缩，得到半固体，与乙醚一起研磨。用乙醚/己烷洗涤得到的白色固体，得到112mg纯产物，为白色粉末。(M+H)+＝631m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s，9H)3.44(s，3H)3.53-3.64(m，2H)3.91(s，3H)4.03-4.11(m，2H)4.13-4.22(m，1H)4.42(s，2H)6.98(d，J＝8.69Hz，1H)7.28-7.35(m，1H)7.43-7.62(m，4H)7.64-7.69(m，1H)8.06(d，J＝3.02Hz，1H)8.27-8.32(m，2H)8.48(s，1H)。
实施例17
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
通过与实施例16类似的方法制备，除外在步骤1中用(S)-环氧乙烷-2-基甲醇替代(R)-环氧乙烷-2-基甲醇，得到期望的产物，为白色粉末(107mg)(M+H)+＝631m/e。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s，9H)3.44(s，3H)3.53-3.63(m，2H)3.91(s，3H)4.02-4.12(m，2H)4.14-4.22(m，1H)4.42(s，2H)6.99(d，J＝8.78Hz，1H)7.32(dd，J＝9.03，3.01Hz，1H)7.45-7.61(m，4H)7.64-7.69(m，1H)8.06(d，J＝2.76Hz，1H)8.29(d，J＝2.51Hz，1H)8.32(s，1H)8.47(s，1H)。
方案F
I-18的制备
本实施例示例“6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮”的合成。
步骤1.
2-氯-5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶的制备
在氩气气氛中放置100mL RB烧瓶，用氩气真空脱气。向烧瓶中加入溶剂(己烷(4ml)和甲苯12ml))。加入N，N-二甲基乙醇胺(1.07g，1.21ml，12.0mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。加入N-丁基锂(8.66ml 2.5M的己烷溶液，21.6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。将该反应混合物冷却至-20℃。加入(S)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶(650mg，0.64ml，4.01mmol)。将该反应混合物在-20℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至-78℃，加入六氯乙烷(3.8g，16.0mmol)的甲苯(8ml)溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌1h。用饱和NaHCO3(4mL)使反应体系冷猝灭。LCMS显示反应得到6∶1比例的期望的区域异构体和不期望的6-氯吡啶产物。将该反应混合物倾入50mL H2O中，用DCM(3x125mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，0％-55％EtOAc的己烷溶液)，得到期望的产物(467mg，59％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.56-2.05(m，3H)2.16-2.40(m和重叠s，5H)3.09(t，J＝8.31Hz，1H)3.17-3.29(m，1H)7.23-7.32(m，1H)7.68(dd，J＝8.12，2.45Hz，1H)8.30(d，J＝2.27Hz，1H)。
步骤2.
5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基胺的制备
在75mL密封试管中，合并(S)-2-氯-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶(622mg，3.16mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(222mg，633μmol)与THF(15ml)，得到淡黄色溶液。用氩气给该溶液脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(290mg，316μmol)。加入LiHMDS(9.49ml 1M的THF溶液，9.49mmol)。将该反应体系置于氩气气氛中，密封。将该反应混合物加热至90℃，搅拌15h。通过TLC发现反应完成。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将该反应混合物倾入150mL饱和NH4Cl，用EtOAc(4x75mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法与分段梯度纯化粗物质(硅胶，40g，10％-50％(60∶10∶1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)/CH2Cl2)梯度，得到期望的产物(560mg，99％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.57-2.03(m，3H)2.04-2.39(m和重叠s，5H)2.92(t，J＝8.12Hz，1H)3.14-3.29(m，1H)4.40(br.s.，2H)6.51(d，J＝8.69Hz，1H)7.47(dd，J＝8.31，2.27Hz，1H)7.95(d，J＝2.27Hz，1H)。
步骤3.
6-氯-2-甲基-4-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
在50mL圆底烧瓶中，合并5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基胺(560mg，3.16mmol)]、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(847mg，3.79mmol)和碳酸铯(3.09g，9.48mmol)与二噁烷(25ml)，得到橙色混悬液。加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(274mg，474μmol，Eq：0.15)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(145mg，158μmol，Eq：0.05)。用Ar给该反应体系脱气10min，在95-105℃加热4h。不再有苯胺SM遗留。用200ml DCM稀释该反应混合物。加入MgSO4，搅拌。过滤该反应体系，用DCM将滤饼洗涤几次。真空浓缩合并的滤液和洗涤液。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，1％-2％MeOH的DCM溶液)，得到期望的产物(522mg，52％)。(M+H)+＝320m/e。
实施例18
步骤4.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在50mL RB烧瓶中合并(S)-6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(125mg，0.39mmol)和2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(331mg，468μmol)与BuOH(4ml)，得到橙色溶液。加入1mL水。用氩气净化。加入X-PHOS(18.6mg，39.0μmol)和磷酸三钾(166mg，780μmol)。使氩气发泡10min。加入双(二亚苄基丙酮)-钯(0)(11.2mg，19.5μmol)。用氩气净化得到的反应混合物，在油浴中在110℃温热1.5小时。通过LCMS测定两个主要产物：乙酰化和脱乙酰化产物。将该反应体系冷却至RT过夜，然后浓缩至小体积。将该反应混合物倾入75mL H2O中，用EtOAc(3x75mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，1％-5％MeOH的DCM溶液)，得到2个峰。合并两个峰，浓缩，得到238mg乙酰化和脱乙酰化产物的1∶1混合物。将该混合物溶于15mL THF，用2mL 1N NaOH处理。将该反应混合物加热至60℃，搅拌25h。通过TLC发现反应基本上完成。将该反应混合物倾入100mL H2O，用EtOAc(2x50mL)和DCM(1X)萃取。在水相中不再有产物遗留。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，1％-5％MeOH的DCM溶液)2次，然后与乙酸乙酯/己烷一起研磨，得到57mg纯产物。(M+H)+＝610m/e。
实施例19
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
通过与实施例18类似的方法制备，除外在步骤1中用(R)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶替代(S)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶，得到期望的产物，为白色粉末(78mg)。(M+H)+＝610m/e。
I-20的制备
步骤1.
6-叠氮基-N，N-二甲基-烟酰胺的制备
在500mL圆底烧瓶中，合并6-氯-N，N-二甲基烟酰胺(8.15g，44.1mmol)与DMF(50.0ml)，得到棕色溶液。加入叠氮化钠(3.44g，53.0mmol)，将该反应混合物加热至120℃，搅拌60h。用100mL H2O稀释该反应混合物，用EtOAc(2x200mL)萃取。合并有机层，用H2O(1x50mL)、饱和NaCl(1x100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到黄色油状物。加入MeOH，全部混合物在浓缩时固化。真空干燥粗产物过夜。使糊状固体从EtOAc/Hex中重结晶。过滤固体，用少量己烷洗涤。在45℃真空干燥白色粉末3hrs，得到2.23g(26％)标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.95(s，1H)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.1，1.5Hz，1H)，3.15(br.s.，6H)。
步骤2.
6-氨基-N，N-二甲基-烟酰胺的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并6-叠氮基-N，N-二甲基烟酰胺(2.26g，11.8mmol)与乙酸乙酯(50ml)和甲醇(30ml)，得到黄色溶液。加入10％Pd/C(200mg，1.88mmol)，将该反应混合物抽真空，充H2 2次。将该反应混合物在H2气囊压力下在25℃搅拌17h。通过硅藻土过滤该反应混合物，用MeOH洗涤滤饼。真空浓缩滤液，在45℃真空干燥霜色固体3hrs，得到定量收率的标题化合物。(M+H)+＝166m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，1H)，4.69(br.s.，2H)，3.08(s，6H)。
步骤3.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-[5-(5-二甲基氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-苄酯的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)-N，N-二甲基烟酰胺(1.053g，3.42mmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(2.2g，4.45mmol)和Cs2CO3(3.34g，10.3mmol)与二噁烷(20ml)和水(2.00ml)，得到深棕色混悬液。用氩气净化该混悬液，加入PdCl2(DPPF)(83.8mg，103μmol)。将该反应混合物加热至85℃，搅拌3h。冷却至25℃，用DCM稀释。加入Na2SO4，通过硅藻土过滤该混合物。用DCM洗涤滤饼，直到澄清为止，真空浓缩棕色滤液。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，220g，0％-5％MeOH的DCM溶液)。分离不纯的产物，再通过快速色谱法纯化(硅胶，220g，100％EtOAc)，得到1.1412g(52％)的标题化合物，为霜色固体。(M+H)+＝640m/e。
实施例20
步骤4.
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基}-N，N-二甲基烟酰胺的制备
在500mL圆底烧瓶中，合并2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(1.142g，1.79mmol)与二噁烷(25ml)和1M LiOH(10ml)，得到淡黄色混悬液。将该反应混合物在25℃搅拌17h。真空浓缩粗反应混合物。使残余物分配在DCM与水之间。得到乳剂，用DCM萃取尽水相。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，120g，0％-4％MeOH的DCM溶液)，得到0.471g(44％)标题化合物，为白色固体。(M+H)+＝598m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.68(s，1H)，8.46(d，J＝2.6Hz，2H)，8.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.53-7.63(m，3H)，7.50(t，J＝2.1Hz，1H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.92(s，3H)，3.11(s，6H)，1.43(s，9H)。
I-21的制备
步骤1.
6-氯-4-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)烟酸(195mg，695μmol)、4-甲基哌啶-4-醇(80.0mg，695μmol)、HOBT(138mg，903μmol)和Hunig碱(269mg，364μl，2.08mmol)与DMF(13ml)，得到淡黄色混悬液。加入EDC(173mg，903μmol)，将该反应混合物加热至100℃，搅拌24h。再加入4-甲基哌啶-4-醇(80.0mg，695μmol)、HOBT(106mg，695μmol)和EDC(133mg，695μmol)与2ml DMF。将该反应混合物加热至100℃，搅拌24h。将该反应体系冷却至25℃，用水使反应停止。用EtOAc(3x75mL)反萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于DCM/MeOH 9∶1，过滤。真空浓缩滤液，得到淡黄色固体。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，0％-10％MeOH的DCM溶液)，得到0.033g(13％)标题化合物，为黄色固体。(M+H)+＝378/380m/e。
步骤2.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{5-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯的制备
向10mL微波小瓶中加入在二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的6-氯-4-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(33mg，87.3μmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(56.1mg，114μmol)和Cs2CO3(99.6mg，306μmol)。用氩气净化黄色混悬液，加入PdCl2(DPPF)(7.13mg，8.73μmol)。封盖小瓶，在微波中在125℃加热30min。将该反应体系冷却至25℃，用DCM稀释。加入Na2SO4，通过硅藻土过滤该混合物。用DCM洗涤滤饼，直到澄清为止，真空浓缩黄色滤液，得到标题化合物，为定量收率的棕色固体。(M-H)+＝708m/e。
实施例21
步骤3.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(62mg，87.4μmol)与二噁烷(5ml)和1M LiOH(1ml)，得到棕色溶液。将该反应混合物在25℃搅拌5h。真空浓缩粗反应混合物，分配在DCM与水之间。用DCM(2x25mL)反萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl(1x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，0％-8％MeOH的DCM溶液)，分离，为黄白色粉末，在25℃真空干燥3hrs。再通过快速色谱法纯化该物质(硅胶，24g，0％-4％MeOH的DCM溶液)，得到0.008g(14％)的标题化合物，为白色固体。(M+H)+＝668m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.69(s，1H)，8.39-8.47(m，2H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.43-7.70(m，5H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，4.43(br.s.，2H)，3.91(s，3H)，3.20-3.87(m，4H)，1.65(br.s.，6H)1.43(s，9H)。
I-22的制备
步骤1.
6-(6-硝基-吡啶-3-基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯的制备
在25mL梨形烧瓶中合并2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯(2.81g，14.2mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(2.88g，14.2mmol)和TEA(1.58g，2.17ml，15.6mmol)与DMSO(12ml)，得到淡黄色溶液。将该反应混合物加热至90℃，搅拌40h。冷却至25℃，用50mL H2O稀释该反应混合物，用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层，用饱和NaCl(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将紫色油状物作为粗品用于随后的还原。(M+H)+＝321m/e。
步骤2.
6-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯的制备
在500mL梨形烧瓶中合并6-(6-硝基吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯(4.54g，14.2mmol)和10％Pd/C(662mg，6.22mmol)与乙酸乙酯(150ml)和甲醇(50ml)，得到黑色混悬液。将该混合物抽真空，充H22次，然后在25℃在H2气囊压力下搅拌过夜。用硅藻土过滤该混合物，用MeOH洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到紫色油状固体。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，0％-4％MeOH的DCM溶液)，得到1.29g(31％)的标题化合物，为不纯的深红色固体。(M+H)+＝291m/e。
步骤3.
6-[6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并6-(6-氨基吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯(870mg，3.00mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(670mg，3.00mmol)、xantphos(260mg，449μmol)、Cs2CO3(2.93g，8.99mmol)和Pd2(dba)3(137mg，150μmol)与二噁烷(25.0ml)，得到深棕色溶液。将该反应混合物在氩气气氛中加热至100℃，搅拌20h。将该反应体系冷却至25℃，用DCM稀释，加入Na2SO4。用硅藻土过滤该混合物，用DCM洗涤滤饼，真空浓缩滤液，得到深棕色半固体。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，220g，0％-5％MeOH的DCM溶液)。再通过快速色谱法纯化不纯物质(硅胶，220g，0％-4％MeOH的DCM溶液)，得到0.320g(25％)的标题化合物，为淡黄色粉末。(M+H)+＝433/435m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.12(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(s，1H)，6.82(d，J＝1.5Hz，2H)，4.12(s，4H)，4.01(s，3H)，3.80(s，4H)，1.45(s，9H)。
步骤4.
6-(6-{6-[2-乙酰氧基甲基-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基}-吡啶-3-基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并6-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯(300mg，693μmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(445mg，901μmol)和Cs2CO3(677mg，2.08mmol)与二噁烷(20ml)和水(2.00ml)，得到黄色混悬液。将烧瓶抽真空，充氩气，加入PdCl2(DPPF)(17.0mg，20.8μmol)。将该反应混合物加热至85℃，在氩气气氛中搅拌3h。再加入PdCl2(DPPF)(17mg，20.8μmol)，将该反应混合物加热至85℃，搅拌60h。冷却至25℃，用DCM稀释。通过硅藻土过滤该反应混合物，用Na2SO4干燥滤液。真空浓缩粗反应混合物。将棕色固体作为粗品用于随后的反应。(M+H)+＝765m/e。
步骤5.
6-(6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基}-吡啶-3-基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯的制备
在250mL圆底烧瓶，合并6-(6-(6-(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯(530mg，693μmol)与二噁烷(15ml)和1M LiOH(3ml)，得到深棕色溶液。将该反应混合物在25℃搅拌4h。真空浓缩粗反应混合物。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，220g，0％-4％MeOH的DCM溶液)，得到0.169g(34％)标题化合物，为淡黄色粉末。(M+H)+＝723m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.36(s，1H)，8.26(d，J＝2.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.37-7.69(m，6H)，6.84-6.94(m，1H)，6.80(d，J＝3.0Hz，1H)，4.39(d，J＝6.8Hz，2H)，4.08(s，4H)，3.96(s，4H)，3.85(s，3H)，1.42(s，9H)，1.39(s，9H)。
步骤6.
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并6-(6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯(169mg，234μmol)与DCM(10ml)和TFA(2ml)，得到黄色溶液。将该反应混合物在25℃搅拌21h。真空浓缩，得到标题化合物，为定量收率的黄色固体。(M+H)+＝623m/e。
实施例22
步骤7.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(6-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在25mL圆底烧瓶中，合并2-(3-(5-(5-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-6-叔丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(146mg，234μmol)、30％甲醛(42.2mg，38.8μl，1.41mmol)和氰基硼氢化钠(177mg，2.81mmol)与甲醇(9ml)，得到橙色溶液。将该反应混合物在25℃搅拌4h。真空浓缩粗反应混合物，用10mL 0.1M NaOH稀释，用DCM(3x15mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，0％-10％MeOH的DCM溶液)。在25℃真空干燥淡黄色粉末3hrs，得到0.33g(22％)的标题化合物。(M+H)+＝637m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.37(s，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.38-7.71(m，6H)，6.75-6.93(m，2H)，4.40(s，2H)，3.96(s，4H)，3.88(s，3H)，3.47(s，4H)，2.37(s，3H)，1.42(s，9H)。
I-23的制备
步骤1.
5-溴-2-(2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]氮杂二硅烷-1-基)-吡啶的制备
在500mL三颈烧瓶中合并5-溴吡啶-2-胺(5g，28.9mmol)与THF(80ml)，得到淡黄色溶液。冷却至-78℃，通过注射器加入正丁基锂的己烷溶液(18.2ml，29.2mmol)。将该反应体系在-78℃搅拌1hr，然后在15min内滴加1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(6.22g，28.9mmol)。在-78℃搅拌90min后，加入正丁基锂的己烷溶液(18.2ml，29.2mmol)。将该反应体系温至25℃，搅拌2hr。用50mL饱和NaCl稀释该反应混合物，用乙醚(2x200mL)萃取。合并有机层，用H2O(1x25mL)、饱和NaCl(1x25mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过真空蒸馏纯化粗棕色油状物(1mm Hg，170℃)。冷却时产物固化，得到4.89g(54％)的标题化合物，为白色结晶固体。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.15(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.7Hz，1H)，0.83(s，4H)，0.24-0.38(m，12H)。
步骤2.
5-(乙硫基)吡啶-2-胺的制备
在100mL圆底烧瓶中，合并5-溴-2-(2，2，5，5-四甲基-1，2，5-氮杂二硅烷-1-基)吡啶(519mg，1.65mmol)、乙硫醇(102mg，122μl，1.65mmol)、xantphos(47.6mg，82.3μmol)和Hunig碱(425mg，575μl，3.29mmol)与二噁烷(10.0ml)，得到淡黄色溶液。加入Pd2(dba)3(37.7mg，41.1μmol)，将该混合物抽真空，充氩气。将该反应混合物加热至110℃，在氩气气氛中搅拌17h。将该混合物冷却至25℃，真空浓缩。使残余物分配在1M HCl与乙醚之间。分离，用3M NaOH碱化水相。用EtOAc(2x125mL)萃取水层。合并有机层，用H2O(1x50mL)、饱和NaCl(1x25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到橙色油状物。将该油状物在25℃真空干燥过夜，得到橙色树胶状物，将其作为粗品用于随后的氧化。(M+H)+＝155m/e。
步骤3.
5-(乙磺酰基)-吡啶-2-胺的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并5-(乙硫基)吡啶-2-胺(254mg，1.65mmol)、TFA(376mg，254μL，3.29mmol)和m-CPBA(625mg，3.62mmol)与DCM(6mL)，得到淡黄色溶液。将该反应混合物在0℃搅拌2h。用Na2SO3水溶液使浓稠混悬液猝灭，用DCM稀释。分离各相，用DCM(2x20mL)反萃取水层。合并有机层，用饱和NaHCO3(1x15mL)、饱和NaCl(1x15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，0％-90％EtOAc的庚烷溶液)，得到0.183g(60％)标题化合物，为白色粉末。(M+H)+＝187m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，5.23(br.s.，2H)，3.09(q，J＝7.6Hz，2H)，1.29(t，3H)。
步骤4.
6-氯-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并5-(乙基磺酰基)吡啶-2-胺(183mg，983μmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(263mg，1.18mmol)、xantphos(85.3mg，147μmol)和Cs2CO3(960mg，2.95mmol)与二噁烷(10mL)，得到淡棕色混悬液。将烧瓶抽真空，充氩气。加人Pd2(dba)3(45.0mg，49.1μmol)，将该反应混合物在100℃在氩气气氛中搅拌20h。冷却至25℃，用DCM稀释。通过硅藻土过滤该反应混合物，用DCM洗涤滤饼，直到澄清为止。浓缩滤液，通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，0％-2％MeOH的DCM溶液)，得到0.323g(25％)的标题化合物，为黄褐色粉末。(M+H)+＝329/331m/e。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.18(s，1H)，8.78(d，J＝2.3Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.32(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤5.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-[5-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并6-氯-4-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(79mg，240μmol)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(154mg，312μmol)和Cs2CO3(235mg，721μmol)与二噁烷(10ml)和水(1ml)，得到淡黄色混悬液。混合物抽真空，充氩气。加入PdCl2(DPPF)(9.81mg，12.0μmol)，用氩气净化该反应混合物，加热至85℃ 60h。用DCM稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤。用DCM洗涤滤饼，直到澄清为止。用Na2SO4干燥滤液，真空浓缩，得到深棕色油状物。将棕色油状物作为粗品用于随后的反应。(M-H)+＝659m/e。
实施例23
步骤6.
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(159mg，241μmol)与二噁烷(5ml)和1M LiOH(1ml)，得到棕色溶液。将该反应混合物在25℃搅拌18h。真空浓缩粗反应混合物。使残余物分配在水与DCM之间。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，0％-4％MeOH的DCM溶液)，得到0.039g(54％)的标题化合物，为黄褐色固体。(M-H)+＝617m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.85(d，J＝2.3Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.63(s，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.43-7.73(m，5H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.94(s，3H)，3.15(d，J＝7.2Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例24
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[5-(丙-2-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
通过与实施例23类似的方法制备，除外在步骤2中用丙-2-硫醇替代乙硫醇，得到0.033g(12％)的标题化合物，为黄褐色固体。(M+H)+＝633m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.81(d，J＝2.3Hz，1H)，8.73-8.79(m，1H)，8.62(s，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.43-7.70(m，5H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，4.45-4.59(d，2H)，3.94(s，3H)，3.21(m，J＝6.8Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)。
I-25的制备
步骤1.
2-(6-氨基吡啶-3-基硫基)-乙醇的制备
在100mL圆底烧瓶中，合并5-溴-2-(2，2，5，5-四甲基-1，2，5-氮杂二硅烷-1-基)吡啶(502mg，1.59mmol)、2-巯基乙醇(124mg，112μl，1.59mmol)、xantphos(46.1mg，79.6μmol)和Hunig碱(411mg，556μl，3.18mmol)与二噁烷(10.0ml)，得到淡黄色溶液。加入Pd2(dba)3(36.4mg，39.8μmol)，将该混合物抽真空，充氩气。将该反应混合物加热至110℃，在氩气气氛中搅拌17h。将该混合物冷却至25℃，真空浓缩，分配在1M HCl与EtOAc之间。分离，用3M NaOH碱化水层。用EtOAc(3x125mL)萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl(1x25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到淡黄色固体。在25℃真空干燥该固体21hrs，得到0.259g(96％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.94(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.03-6.20(m，2H)，4.77(t，J＝5.7Hz，1H)，3.37-3.51(m，2H)，2.67-2.76(m，2H)。
实施例25
步骤2.
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基乙硫基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并2-(6-氨基吡啶-3-基硫基)乙醇(247mg，1.45mmol)、2-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苄基乙酸酯(806mg，1.45mmol)、xantphos(126mg，218μmol)和Cs2CO3(1.42g，4.35mmol)与二噁烷(20ml)，得到棕色混悬液。将该混合物抽真空，充氩气。加入Pd2(dba)3(66.4mg，72.5μmol)，将该反应混合物加热至110℃，在氩气气氛中搅拌17h。冷却至25℃，用DCM稀释。用硅藻土过滤该混合物，用DCM洗涤滤饼，直到澄清为止。真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，0％-3％MeOH的DCM溶液)。再通过快速色谱法纯化该物质(硅胶，40g，0％-50％丙酮的庚烷溶液)，真空浓缩，得到白色粉末，在25℃真空干燥过夜。将产物溶于二噁烷(15ml)，加入1M LiOH(3ml)。将该反应体系在25℃搅拌17hrs。真空浓缩粗反应混合物。用15mL DCM和15mL H2O稀释残余物。用DCM(2x20mL)反萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，0％-50％丙酮的庚烷溶液)，得到0.061g(7％)的标题化合物，为白色粉末。(M+H)+＝603m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.61(s，1H)，8.42(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.57(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.92(s，3H)，3.74(t，J＝5.9Hz，2H)，3.04(t，J＝5.9Hz，2H)，1.43(s，9H)。
实施例26
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基乙磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在100mL圆底烧瓶中，合并6-叔丁基-8-氟-2-(3-(5-(5-(2-羟基乙硫基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(45mg，74.7μmol)与DCM(4ml)，得到淡黄色溶液。将该混合物冷却至0℃，加入TFA(17.0mg，11.5μl，149μmol)和m-CPBA(28.3mg，164μmol)。将该反应体系在0℃搅拌3hrs。用饱和Na2SO3和1M NaOH使反应停止。用DCM稀释(乳剂)，分离。用DCM(3x20mL)反萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl(1x15mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，0％-50％丙酮的庚烷溶液)，得到0.010g(22％)标题化合物，为白色粉末。(M+H)+＝634m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.87(d，J＝2.3Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.66(s，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.45-7.68(m，5H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.01-4.09(m，2H)，3.93(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，1.44(s，9H)。
I-27的制备
实施例27
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮HCl
步骤1.
向在DMSO(10.0ml)中的5-溴-2-硝基吡啶(1.0g，4.93mmol，Eq：1.00)中加入1-异丙基哌嗪(632mg，4.93mmol，Eq：1.00)，将得到的溶液在70℃加热18小时。将该溶液冷却至室温。用50ml水稀释该溶液。过滤得到的固体。用水洗涤该固体，真空干燥。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，80g，0％-3％MeOH/DCM梯度)，得到1-异丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(788mg，64％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+251。
步骤2.
在250mL圆底烧瓶中，合并1-异丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(788mg，3.15mmol，Eq：1.00)在EtOH(40ml)与钯/碳(DeGussa)(78.2mg，735μmol，Eq：0.233)。用氢气将该混合物抽真空2次，然后在氢气气氛中搅拌18h。通过硅藻土过滤该溶液，用新鲜乙醇冲洗硅藻土。减压蒸发溶剂，得到5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(425mg，61％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+221。
步骤3.
在50mL圆底烧瓶中，合并5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(200mg，908μmol，Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(243mg，1.09mmol，Eq：1.2)和碳酸铯(887mg，2.72mmol，Eq：3)与二噁烷(20ml)，得到橙色混悬液。加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(78.8mg，136μmol，eq：0.15)。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41.6mg，45.4μmol，Eq：0.05)。用Ar给该溶液脱气10min。将该溶液在95-105℃加热48h。用200ml DCM稀释该溶液。加入MgSO4，将该混悬液搅拌10min。过滤固体，用DCM洗涤几次。真空浓缩有机层。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，50％-100％EtOAc/己烷梯度)，得到6-氯-4-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(273mg，83％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+363。
步骤4.
将6-氯-4-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(123mg，340μmol，Eq：1.2)、2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(140mg，283μmol，Eq：1.00)、磷酸三钾(180mg，850μmol，Eq：3.00)和X-PHOS(13.5mg，28.3μmol，Eq：0.10)溶于二噁烷(10ml)和水(1.0mL)。用Ar给该反应体系脱气。加入Pd2(dba)3(13.0mg，14.2μmol，Eq：0.05)，将该反应体系在微波中加热至125℃ 30min。用MgSO4干燥该溶液，过滤。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，0％-5％MeOH/DCM梯度)，得到2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(153mg，78％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+695。
步骤5.
向在THF(2.0ml)中的2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(153mg，220μmol，Eq：1.00)中加入1N NaOH水溶液(2.0mL，2.00mmol，Eq：9.08)。将得到的溶液在60℃加热2h。将该混合物冷却至室温。用饱和NaHCO3和DCM稀释该溶液。分离各层。用DCM将水层萃取3次。用MgSO4干燥合并的有机层。过滤该溶液。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，0％-50％(60∶10∶1DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到霜样固体。将该固体与Et2O一起研磨。过滤该固体，然后溶于2ml DCM。加入1.0M HCl的Et2O溶液(2ml)。固体形成。过滤该固体，真空干燥，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮HCl(57.5mg，38％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+653。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.28(d，J＝6.80Hz，6H)1.37(s，9H)3.08(d，J＝11.33Hz，2H)3.46(d，J＝10.20Hz，2H)3.76(s，5H)4.39(d，J＝6.04Hz，2H)7.41-7.59(m，5H)7.73(d，J＝13.97Hz，1H)7.86(s，1H)8.06(d，J＝2.27Hz，1H)8.42(s，1H)8.50(d，J＝2.27Hz，1H)9.31(s，1H)。
I-28的制备
实施例28
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮
步骤1.
在100mL三颈烧瓶中，在-78℃用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的1M的THF溶液(5.6ml，5.6mmol，Eq：1.07)处理3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5.24mmol，Eq：1.00)在THF(30.0ml)中的溶液。在-78℃搅拌15min后，滴加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(2.27g，6.28mmol，Eq：1.20)在THF(10ml)中的溶液。然后将该反应混合物温至室温。通过添加将饱和NaHCO3水溶液使反应停止，然后用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，120g，0％-30％EtOAc/Hex梯度)，得到3-三氟甲磺酰基氧基-2，5-二氢-吡唑-1-甲酸叔丁酯(880mg，53％)。
步骤2.
在25mL圆底烧瓶中，合并3-三氟甲磺酰基氧基-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(780mg，2.46mmol，Eq：1.00)与THF(20ml)，得到无色溶液。用氩气将该溶液净化10min。加入碳酸钾(1.72g，12.3mmol，Eq：5.0)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(649mg，2.95mmol，Eq：1.20)、四(三苯膦)钯(0)(28.4mg，24.6μmol，Eq：0.01)和水(200μl)。将该反应混合物加热至70℃，搅拌16h。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3，用Et2O萃取2次。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，50％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM)，得到3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(538mg，84％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+262。
步骤3.
将3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(538mg，2.06mmol，Eq：1.00)溶于甲醇(20ml)。将该溶液放入氩气气氛中，然后用钯/活性炭(43.8mg，20.6μmol，Eq：0.01)处理。用氢气净化该混悬液，在氢气气氛中搅拌18h。通过硅胶过滤该反应混合物。浓缩滤液，将残余物溶于甲醇(12ml)。用氩气将该溶液净化10min，然后用钯/活性炭(Degussa)(43.8mg，20.6μmol，Eq：0.01)处理。用氢气净化该混悬液，在氢气气氛中搅拌18h。将该反应混合物通过45μm玻璃料过滤。真空浓缩滤液，得到3-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(422mg，78％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+264。
步骤4.
在二噁烷(10ml)中合并3-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(422mg，1.6mmol，Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(430mg，1.92mmol，Eq：1.20)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(139mg，240μmol，Eq：0.15)、碳酸铯(1.57g，4.81mmol，Eq：3)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73.4mg，80.1μmol，Eq：0.05)。用Ar给该溶液脱气10min。将该混合物在100℃加热18h。将该溶液冷却至室温，然后用100ml DCM稀释。用水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。过滤该溶液。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，50％-100％EtOAC/Hex梯度)，得到3-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(325mg，50％)LC/MS-ESI测定值[M+H]+406。
步骤5.
将3-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，394μmol，Eq：1.00)溶于甲酸(6.0ml)和甲醛37％(12.0ml)的溶剂混合物。将该溶液在70℃搅拌18h。将该溶液冷却至室温。加入水。用DCM将该反应混合物萃取1次。将固体K2CO3缓慢加入到水层中，直到pH＝14为止。随后过滤形成的固体，干燥该固体，得到6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(70mg，55％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+320。
步骤6.
在50mL试管中，合并6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(69mg，216μmol，Eq：1.00)和2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(128mg，259μmol，Eq：1.20)与BuOH(4ml)，得到橙色溶液。加入水(1.0ml)，然后加入X-PHOS(10.3mg，21.6μmol，Eq：0.1)和磷酸三钾(91.6mg，432μmol，Eq：2)。加入双(二亚苄基丙酮)钯(6.2mg，10.8μmol，Eq：.05)。用氩气净化该溶液。将该反应混合物在油浴中在110℃温热1.5小时。将该溶液冷却至室温。将该反应混合物倾入75mL H2O，用EtOAc萃取。真空浓缩有机层。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，50％-100％(60∶10∶1DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯和6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的产物混合物(1∶7之比，总计109mg，总收率75％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+652，610。
步骤7.
向2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯和6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮(106mg，163μmol，Eq：1.00)在THF(2.0ml)中的混合物中加入1N NaOH水溶液(1.95ml，1.95mmol，Eq：12.0)。将该溶液加热至60℃ 18h。将该溶液冷却至室温。用饱和NaHCO3和DCM稀释该溶液。分离各层。用DCM将水层萃取3次，然后用Na2SO4干燥。真空浓缩。将得到的固体与Et2O一起研磨。过滤该固体。蒸发母液，得到白色固体。将该固体在50℃减压干燥18h，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮(41mg，41％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+610。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.45(s，9H)1.86(dd，J＝13.03，6.99Hz，1H)2.23-2.60(m，5H)2.76(br.s.，2H)3.00(br.s.，1H)3.24-3.42(m，1H)3.91(s，4H)4.43(d，J＝6.04Hz，2H)6.92(d，J＝8.31Hz，1H)7.40-7.78(m，6H)8.26(dd，J＝12.65，2.83Hz，3H)8.62(s，1H)。
I-29的制备
实施例29
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮
步骤1.
在50mL圆底烧瓶中，合并5-溴-2-硝基吡啶(3.28g，16.2mmol，Eq：1)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5g，16.2mmol，Eq：1.00)与二噁烷(80.0ml)，得到淡黄色溶液。加入Cs2CO3(10.5g，32.3mmol，Eq：2)和3mL H2O。用Ar将该溶液脱气，然后加入二氯化双(三苯膦)钯(ii)(1.13g，1.62mmol，Eq：0.1)。将该反应混合物加热至80℃，搅拌15h。将该反应混合物倾入300mL H2O，用EtOAc(3x100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥。真空浓缩粗反应混合物。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，220g，10％-100％EtOAc/Hex梯度)，得到深棕色不纯固体。将该固体与Et2O一起研磨，得到4-(6-硝基吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(685mg，69％)，为黄褐色固体。LC/MS-ESI测定值[M+H]+306。
步骤2.
在250mL圆底烧瓶中，合并在EtOH(25.0ml)和乙酸乙酯(10ml)中的4-(6-硝基吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(632mg，2.07mmol，Eq：1.00)与钯/碳(66.1mg，62.1μmol，Eq：0.03)。用氢气将该混合物抽真空2次，然后使用填充氢气的气囊搅拌22h。用氮气替代氢气。通过硅藻土过滤该溶液。用EtOAc将硅藻土洗涤几次。真空浓缩，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(635mg，定量收率)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+278。
步骤3.
在氩气气氛中将4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(509mg，2.28mmol，Eq：1.00)、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(632mg，2.28mmol，Eq：1.00)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(198mg，342μmol，Eq：0.15)和碳酸铯(2.6g，7.98mmol，Eq：3.5)混悬于二噁烷(20ml)。最终加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(156mg，171μmol，Eq：0.075)。将该反应混合物加热至90℃18h。通过硅藻土过滤该反应混合物；用二噁烷洗涤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，20％-50％EtOAc/Hex梯度)，得到4-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(782mg，82％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+420。
步骤4.
向在DCM(20ml)中的4-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(782mg，1.86mmol，Eq：1.00)中加入TFA(2.12g，1.43ml，18.6mmol，Eq：10)。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌18h。真空浓缩，得到6-氯-2-甲基-4-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(474mg，80％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+320。
步骤5.
向6-氯-2-甲基-4-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，625μmol，Eq：1.00)和丙酮(799mg，1.01ml，13.8mmol，Eq：22)在MeOH(5ml)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(39.3mg，625μmol，Eq：1.00)和乙酸(656mg，625μl，10.9mmol，Eq：17.5)。将该反应混合物在N2气氛中搅拌18h。再加入丙酮(1ml)，然后加入THF(3ml)。将该反应混合物在N2气氛中持续搅拌2h。再加入氰基硼氢化钠(19.7mg，313μmol，Eq：0.50)。将该混合物搅拌4h。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，50％-100％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到6-氯-4-(5-(1-异丙基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(220mg，97％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+362。
步骤6.
在50mL试管中，合并6-氯-4-(5-(1-异丙基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(220mg，608μmol，Eq：1.00)和1703-100(288mg，608μmol，Eq：1.00)与BuOH(12.9ml)。加入水(3.24ml)。加入X-PHOS(29.0mg，60.8μmol，Eq：.1)和磷酸三钾(258mg，1.22mmol，Eq：2)。加入双(二亚苄基丙酮)钯(17.5mg，30.4μmol，Eq：.05)。用氩气净化该溶液。将该反应体系在油浴中在100℃温热18小时。将该溶液冷却至室温。将该反应混合物倾入75mL H2O，用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，50％-100％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(1-异丙基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(248mg，59％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+694。
步骤7.
向2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(1-异丙基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(248mg，357μmol，Eq：1.00)在THF(5.0ml)中的溶液中加入NaOH(4.29ml，4.29mmol，Eq：12.0)。将该反应混合物在60℃加热18h。将该溶液冷却至室温，然后用饱和NaHCO3和DCM稀释，分离各层。用DCM将水层萃取3次。合并有机层，然后用Na2SO4干燥。真空浓缩。将固体与Et2O一起研磨，真空干燥，得到6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮(202mg，87％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+652。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.10(d，J＝6.42Hz，6H)1.43(s，9H)1.84(br.m.，5H)2.28(br.m.，2H)2.50(br.m.，1H)2.79(br.s.，1H)3.03(d，J＝10.20Hz，2H)3.90(s，4H)4.42(d，J＝6.80Hz，2H)6.92(s，1H)7.40-7.73(m，6H)8.17-8.32(m，4H)8.60(s，2H)。
I-30的制备
(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾的制备
在安装起泡器、温度计和磁搅拌器的圆底烧瓶中加入2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-氯苄基乙酸酯(10g，24.8mmol，Eq：1.00)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(9.46g，37.2mmol，Eq：1.5)、Pd(OAc)2(69.7mg，310μmol，Eq：0.0125)、X-PHOS(296mg，621μmol，Eq：0.025)和乙酸钾(5.29g，53.9mmol，Eq：2.17)。给反应混合物脱气(3次)。加入MeTHF，然后再脱气(3次)。将混合物在60℃加热过夜。反应未完成。使反应温度增加至65℃，搅拌3小时。HPLC显示将该反应完成。冷却该反应体系，加入2N HCl(31.0ml，62.1mmol，Eq：2.5)。将该混合物搅拌半小时，然后通过硅藻土垫以除去黑色物质。分离各层，用水(60.0g，60.0ml)洗涤有机层，然后浓缩至得到重油。将该油状物溶于MeOH(79.2g，100ml)，用氟化氢钾3M溶液(20.7ml，62.1mmol，Eq：2.5)处理。LC显示反应过夜未完成。再加入0.5当量的KHF2。将得到的淤浆在45℃温热3小时。将该混合物在室温搅拌过夜。通过过滤分离产物。用甲醇洗涤饼状物。
真空干燥后，得到(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(11.26g，23.7mmol，95.6％收率)。
实施例30
6-叔丁基-2-{3-[5-(1′-乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
步骤1.
在100mL圆底烧瓶中，合并6-氯-2-甲基-4-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(179mg，560μmol，Eq：1.00)和乙醛(247mg，316μl，5.6mmol，Eq：10.0)与THF(5.0ml)，得到淡黄色溶液。加入乙酸(33.6mg，32.0μl，560μmol，Eq：1.00)。将该反应混合物冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，840μmol，Eq：1.5)。将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应体系倾入水，然后将饱和NaHCO3加入到该溶液中，直到成碱性为止。用EtOAc将该溶液萃取2次，然后用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到固体。将该固体与乙醚一起研磨，得到6-氯-4-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(121mg，62％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+348。
步骤2.
在50mL试管中，合并6-氯-4-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(121mg，348μmol，Eq：1.00)和(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(165mg，348μmol，Eq：1.00)与BuOH(4ml)，得到橙色溶液。加入水(1.00ml)。加入X-PHOS(16.6mg，34.8μmol，Eq：.1)和磷酸三钾(148mg，696μmol，Eq：2)。加入双(二亚苄基丙酮)钯(10.0mg，17.4μmol，Eq：0.05)。用氩气净化该反应混合物。将该混合物在油浴中在100℃加热1.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入75mL H2O，用EtOAc萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，50％-100％(60∶10∶1DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到固体。将该固体与Et2O一起研磨，得到2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(147mg，62％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+680。
步骤3.
向在MeOH(15ml)中的2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(147mg，216μmol，Eq：1.00)中加入碳酸钾(59.8mg，432μmol，Eq：2.0)。将该反应混合物在40℃搅拌1h。将该溶液冷却至室温。真空浓缩。将残余物溶于DCM/水并分离各相。用DCM将水层萃取2次。合并有机层，然后用Na2SO4干燥。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，25％-75％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到6-叔丁基-2-{3-[5-(1′-乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(108mg，78％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+638。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.16(br.s.，2H)1.43(s，9H)1.84(br.s.，4H)2.06(br.s.，2H)2.51(br.s.，3H)3.11(br.s.，2H)3.69-4.09(m和重叠单峰，4H)4.42(d，J＝6.80Hz，2H)6.91(d，J＝8.69Hz，1H)7.37-7.77(m，6H)8.11-8.36(m，3H)8.60(s，1H)。
I-31的制备
实施例31
6-叔丁基-2-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮
步骤1.
在二噁烷(10.0ml)中合并1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(400mg，3.6mmol，Eq：1.00)和4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(965mg，4.32mmol，Eq：1.20)与4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(312mg，540μmol，Eq：0.15)、碳酸铯(3.52g，10.8mmol，Eq：3)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(165mg，180μmol，Eq：0.05)。用Ar将该溶液脱气。将该反应混合物在100℃加热18h。将该混合物冷却至室温。用100ml DCM稀释该溶液。用水洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，40g，10％-50％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到6-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(408mg，45％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+235。
步骤2.
在50mL试管中，合并6-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(100mg，394μmol，Eq：1.00)和(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(224mg，473μmol，Eq：1.2)与BuOH(4.00ml)，得到橙色溶液。加入水(1.00ml)。加入X-PHOS(18.8mg，39.4μmol，Eq：.1)和磷酸三钾(167mg，788μmol，Eq：2)。加入双(二亚苄基丙酮)钯(11.3mg，19.7μmol，Eq：0.05)。用氩气净化该反应混合物。将该溶液在油浴中在100℃温热1.5小时。将该溶液冷却至室温。将该反应混合物倾入75mL H2O中，用DCM萃取。真空浓缩有机层。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，25g，0％-30％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到固体。将该固体与Et2O一起研磨，得到2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(186mg，81％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+586。
步骤3.
向在MeOH(15.0ml)中的2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯(186mg，318μmol，Eq：1.00)中加入碳酸钾(87.8mg，635μmol，Eq：2.0)。将该反应混合物在40℃搅拌2h。将该溶液冷却至室温。真空浓缩。将残余物溶于DCM/水。分离各层。用DCM将水层萃取1次。合并有机层，然后用Na2SO4干燥。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，0％-35％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM梯度)，得到6-叔丁基-2-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(75mg，44％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+544。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(s，9H)2.28(s，3H)3.75(s，3H)3.88(s，3H)4.40(s，2H)5.92(s，1H)7.41-7.60(m，4H)7.62-7.69(m，1H)7.78(s，1H)7.96(s，1H)8.29(d，J＝2.64Hz，1H)。
I-32的制备
实施例32
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮
步骤1.
在500mL三颈烧瓶中，在-78℃用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的1MTHF溶液(25.2ml，25.2mmol，Eq：1.07)处理3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，23.6mmol，Eq：1.00)在THF(180ml)中的溶液。在-78℃搅拌15min后，加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(10.2g，28.3mmol，Eq：1.20)在THF(60.0ml)中的溶液。然后将该反应混合物温至室温。通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应停止，然后用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，300g，0％-30％EtOAc的己烷溶液梯度)，得到3-三氟甲磺酰基氧基-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.3g，31％)。
步骤2.
在250mL圆底烧瓶中，合并3-三氟甲磺酰基氧基-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.3g，7.25mmol，Eq：1.00)与THF(60ml)，得到无色溶液。用氩气将该溶液净化10min。加入碳酸钾(5.06g，36.2mmol，Eq：5.0)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.91g，8.7mmol，Eq：1.20)、四(三苯膦)钯(0)(83.8mg，72.5μmol，Eq：0.01)和水(1.2ml)。将该反应混合物加热至70℃，搅拌16h。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3，用Et2O萃取2次。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，60g，50％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM)，得到3-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.03g，54％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+262。
步骤3.
将3-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.74mmol，Eq：1.00)溶于MeOH(60ml)。用氩气净化该溶液，然后用钯/活性炭(Degussa)(6.11mg，57.4μmol，Eq：0.01)处理。用氢气净化该混悬液，在氢气气氛中搅拌48h。将该反应混合物通过45μm玻璃料过滤。真空浓缩滤液，得到3-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.63g)。使用手性SFCHPLC分离对映体。
制备条件
制备柱：DAICEL AD 2x25  烘箱温度：40℃
改性剂：MEOH  改性剂％：15
流速：70mL  化合物重量：1610mg
溶解度：在MeOH中具有良好溶解度：40mg/mL
注射量：10mg  注射体积：0.3mL
波长：220nM  采集方法：压迫时间窗
循环时间：6min  运行次数：161
得到(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(307mg，20％)和(R)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(399mg，26％)对映体。两种对映体的LC/MS-ESI测定值[M+H]+264。
步骤4.
在二噁烷(8.0ml)中合并3-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(307mg，1.17mmol，Eq：1.00)和4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(313mg，1.4mmol，Eq：1.20)与4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(101mg，175μmol，eq：0.15)、碳酸铯(1.14g，3.5mmol，eq：3)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(53.4mg，58.3μmol，Eq：0.05)。用Ar给该溶液脱气。将该反应混合物在100℃加热18h。将该溶液冷却至室温，用100ml DCM稀释。用水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，50％-100％EtOAc/Hex梯度)，得到3-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(456mg，96％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+405。
步骤5.
将3-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(456mg，1.12mmol，Eq：1.00)溶于甲酸(20.0ml)和甲醛37％(40ml)的混合物。将该反应混合物在70℃搅拌18h。将该溶液冷却至室温，加入水。用DCM将该水溶液萃取1次。用固体K2CO3使水层达到pH＝14。固体形成，过滤，得到(S)-6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(408mg，定量收率)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+320。
步骤6.
在50mL试管中，合并(S)-6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(100mg，313μmol，Eq：1.00)和(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(163mg，344μmol，Eq：1.1)与BuOH(4.0ml)，得到橙色溶液。加入水(1.0ml)。加入X-PHOS(14.9mg，31.3μmol，Eq：0.10)和磷酸三钾(133mg，625μmol，eq：2.0)。加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.99mg，15.6μmol，eq：0.05)。用氩气净化该反应混合物，然后在油浴中在100℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后倾入75mL H2O，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，12g，50％-100％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM)梯度)，得到(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯和6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的混合物(总计105mg，总52％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+652和610。
步骤7.
向(S)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯和6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮(105mg，161μmol，Eq：1.00)在MeOH(10ml)中的混合物中加入碳酸钾(44.5mg，322μmol，Eq：2.0)。将该反应混合物在40℃搅拌1.5h。将该混合物冷却至室温，用DCM/水稀释。分离各层。用DCM将水层萃取1次。合并有机层，用Na2SO4干燥。真空浓缩。将得到的固体与Et2O一起研磨，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮(80mg，81％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+610。在CDCl3中的1H NMR与期望的产物一致。
I-33的制备
实施例33
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮
步骤1.
该反应在与上述实施例32的制备步骤4中所述类似的条件下进行。3-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯(555mg，90％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+405。
步骤2.
该反应在与上述实施例32的制备步骤5中所述类似的条件下进行。(R)-6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(807mg，定量)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+320。
步骤3.
该反应在与上述实施例32的制备步骤6中所述类似的条件下进行，得到(R)-2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄基乙酸酯和6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的混合物(总计135mg，总66％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+652和610。
步骤4.
该反应在与上述实施例32的制备步骤7中所述类似的条件下进行。6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮(124mg，98％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+610。在CDCl3中的1H NMR与期望的产物一致。
I-34的制备
步骤1.
4-甲基-5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪的制备
在15mL氩气干燥的微波反应小瓶中在氩气气氛中加入溴硝基吡嗪(300mg，1.47mmoL，Eq：1.00)和K2CO3(264mg，1.91mmoL，Eq：1.3)，得到淡黄色淤浆。滴加N-甲基哌嗪(192mg，212μl，1.91mmol，Eq：1.3)，该反应混合物变成橙黄色浓稠淤浆。在油浴中加热至70℃ 1.5hrs，然后在室温搅拌过夜。用二噁烷(10mL)稀释该反应混合物，通过多孔玻璃漏斗过滤，用DCM(10mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干，得到黄色固体(328mg，收率89％)，将其直接用于下一步。
步骤2.
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基胺的制备
在室温将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基吡嗪(328mg，1.47mmol)溶于MeOH(15ml)。加入Pd/C(10％)(50mg)，同时搅拌该反应混合物。将该反应混合物置于H2气囊中，在rt搅拌1.5hrs。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(30mL)洗涤。将滤液除去溶剂，与甲苯共沸2次后真空干燥，得到淡棕色树胶状物(280mg，收率89％)。
步骤3.
6-氯-2-甲基-4-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
在15mL微波反应小瓶中(干热和氩气)在氩气发泡中加入氨基吡嗪(280mg，1.45mmol，Eq：1.00)在二噁烷(7ml)中的溶液。向该溶液中加入溴氯哒嗪酮(421mg，1.88mmol，Eq：1.3)、Cs2CO3(1.3g，3.99mmol，Eq：2.75)、xantphos(126mg，217μmol，Eq：0.15)和双(二亚苄基丙酮)钯(62.5mg，109μmol，Eq：0.075)。密封该反应体系，在油浴中在105℃(浴温)加热7hrs，然后在室温搅拌过夜。将该反应体系通过多孔玻璃漏斗过滤，二噁烷(20mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干。将残余物溶于10％MeOH的DCM溶液，通过制备型TLC(9X)、用10％(10％NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液纯化，得到71mg(15％)的黄色固体。
实施例34
步骤4.
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮的制备
向15mL微波反应小瓶中加入在7mL正丁醇和1.4mL水中的6-氯-2-甲基-4-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(71mg，211μmol，Eq：1.00)。使氩气通过该混悬液发泡。向该淤浆中加入(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(149mg，211μmol，Eq：1.00)，然后加入X-PHOS(15.1mg，31.7μmol，Eq：0.15)，同时搅拌。向该混合物中加入双(二亚苄基丙酮)钯(9.12mg，15.9μmol，Eq：0.075)。密封试管，在110℃(浴温)加热3hrs，然后冷却至室温。加入NaOH(84mg，2.11mmol，10eq)的水(1.5mL)溶液，将该反应搅拌3天。
分离各层，用EtOAc萃取水层，与上述有机层合并。将合并的萃取物浓缩至4-5mL。通过制备型TLC(11X)与11％(10％NH4OH的MeOH溶液)在1/1(EtOAc/庚烷)中纯化粗物质，得到50mg(36％)淡黄色固体。Mp：235-240℃。1H NMR(300MHz，氯仿-d)1.43(s，9H)，2.36(s，3H)，2.51(t，J＝5.0Hz，4H)，3.50(t，J＝5.0Hz，4H)，3.90(s，3H)，3.95(t，J＝6.2Hz，1H)，4.40(d，J＝6.2Hz，2H)，7.43-7.65(m，5H)，7.88(d，J＝1.13Hz，1H)，8.03(d，J＝1.51Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.25(s，1H)，8.30(d，J＝2.5，1H)。
LCMS(ES)：626(M+H)，RT＝1.94min。
I-35的制备
步骤1.
(5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
在rt在氩气气氛中在干燥的100mL圆底烧瓶中加入环丁基胺(740mg，889μl，10.4mmol，Eq：3)、K2CO3(480mg，3.47mmol，Eq：1.00)和THF。向该混合物中滴加(5-溴甲基-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，3.47mmol，Eq：1.00)在THF中的溶液。将得到的反应混合物在室温在氩气气氛中剧烈搅拌过夜。浓缩该反应体系，用水/DCM稀释，用DCM(2X30mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到固体。通过LC色谱法(50g球形硅胶柱)纯化粗产物，用5-10％MeOH的1/1 EtOAc/Hex溶液洗脱，得到348mg(36％)的标题化合物，为白色固体。
步骤2.
5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基胺的制备
在15mL微波试管中将5-((环丁基氨基)甲基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.19mmol，Eq：1.00)溶于2，2，2-三氟乙醇(119mg，12ml，1.19mmol，Eq：1.00)，将得到的混合物在密封试管内在150℃加热3hrs。真空浓缩粗反应混合物，用MeOH处理，再-浓缩以除去残留的三氟乙醇。将该物质与甲苯一起共沸，得到200mg(95％)的标题化合物。
步骤3.
6-氯-4-(5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在氩气发泡中在15mL微波反应小瓶中加入5-((环丁基氨基)甲基)吡嗪-2-胺(280mg，1.57mmol，Eq：1.00)在二噁烷(7m1)中的溶液。向该溶液中加入4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(456mg，2.04mmol，Eq：1.3)、Cs2CO3(1.3g，3.99mmol，Eq：2.54)、xantphos(136mg，236μmol，Eq：0.15)和双(二亚苄基丙酮)钯(67.7mg，118μmol，Eq：0.075)。密封该反应试管，在油浴中在105℃(浴温)加热7hrs，然后在室温搅拌过夜。过滤粗反应混合物，用二噁烷(20mL)和DCM(5mL)洗涤固体。浓缩合并的滤液和洗涤液，吸附在硅胶上。通过LC色谱法(硅胶，60g)纯化该混合物，用0-10％(10％NH4OH的MeOH溶液)在(1/1)EtOAc/庚烷中洗脱，得到197mg(39％)的标题化合物。
实施例35
步骤4.
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
在15mL微波反应小瓶中加入在7mL正丁醇和1.4mL水中的6-氯-4-(5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(71mg，221μmol，Eq：1.00)。使氩气通过该反应混合物发泡。向该反应中加入乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄酯(218mg，309μmol，Eq：1.39)、磷酸三钾(103mg，487μmol，然后加入X-PHOS(15.8mg，33.2μmol，Eq：0.15)。用氩气净化该混合物，加入(二亚苄基丙酮)钯(9.55mg，16.6μmol，Eq：0.075)。密封试管，在110℃(浴温)加热3hrs。将该反应混合物冷却至室温，加入NaOH(189mg)在水(1.5mL)溶液，将该混合物在油浴中在37℃搅拌3hrs。用水(10mL)稀释粗反应混合物，用氯甲烷(3X10mL)萃取。浓缩有机相，进行硅胶色谱，用5-10％(10％的NH4OH的MeOH溶液)的(1/1)EtOAc/n-庚烷溶液洗脱，得到纯级分(淡黄色)和混合级分(黄色)。浓缩纯级分，溶于DCM，加入甲醇制成10％MeOH的DCM溶液的溶剂混合物。加入庚烷，导致固体即刻沉淀。将该混悬液置于室温下过夜，过滤得到的固体，用正-庚烷洗涤，干燥，得到35mg(25％)的标题化合物，为黄白色固体。mp：163-167℃。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)1.43(s，9H)，1.70-1.72(m，4H)，2.19-2.22(m，2H)，3.28-3.31(m，1H)，3.75(t，J＝6.2Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.89(s，3H)，4.40(d，J＝6.2Hz，2H)，7.43-7.65(m，5H)，8.28(d，J＝1.13Hz，1H)，8.30(d，J＝2.5，1H)，8.36(d，J＝1.51Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)。LCMS(ES)：611(M+H)，RT＝2.511min。
I-36的制备
步骤1.
二甲基-[2-(5-硝基-吡嗪-2-基氧基)-乙基]-胺的制备
向100ml干燥圆底烧瓶中加入溴硝基吡嗪(300mg，1.47mmol，Eq：1.00)和CH3CN(10ml)。在氩气气氛中向该混合物中加入K2CO3(203mg，1.47mmol，Eq：1.00)，得到淡黄色淤浆。向该淤浆中滴加NN-二甲基氨基乙醇(131mg，148μl，1.47mmol，Eq：1.00)。该反应体系变成橙色淤浆，在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，用CH3CN(3X20mL)洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液和洗涤液，通过柱色谱法纯化，用5-10％(10％NH4OH的MeOH溶液)的1/1EtOAc/Hex溶液洗脱液洗脱，得到270mg(87％)的标题化合物。
步骤2.
5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基胺的制备
在包含N，N-二甲基-2-(5-硝基吡嗪-2-基氧基)乙胺(270mg，1.27mmol，Eq：1.00)的500mL圆底烧瓶中加入MeOH(20ml)和10％Pd/C(60mg)。将该反应体系在氢气气氛中搅拌2hrs，然后贮存在0℃下3天。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，得到209mg、(90％)标题化合物，为树胶状固体。
步骤3.
6-氯-4-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在氩气气氛中在15mL微波反应小瓶中加入5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡嗪-2-胺(190mg，1.04mmol，Eq：1.00)在二噁烷(7ml)中的溶液。加入4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(303mg，1.36mmol，Eq：1.3)、Cs2CO3(1.02g，3.13mmol，Eq：3)、xantphos(90.5mg，156μmol，Eq：0.15)和双(二亚苄基丙酮)钯(45.0mg，78.2μmol，Eq：0.075)，将该反应试管在油浴中在105℃(浴温)加热7hrs，然后在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，用二噁烷(20mL)和DCM(5mL)洗涤固体。浓缩合并的滤液和洗涤液。通过LC色谱法纯化残余物，用0-10％(10％NH4OH的MeOH溶液)的(1/1)EtOAc/庚烷溶液洗脱，得到339mg(67％)的标题化合物。
实施例36
步骤4.
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
在15mL微波反应小瓶中加入在7mL正丁醇和1.4mL水中的6-氯-4-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(89mg，274μmol，Eq：1.00)。向该溶液中加入磷酸三钾(128mg，603μmol)、X-PHOS(19.6mg，41.1μmol，Eq：0.15)和乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄酯(279mg，395μmol，Eq：1.44)，同时搅拌，氩气发泡。向该混合物中加入双(二亚苄基丙酮)钯(11.8mg，20.6μmol，Eq：0.075)，将该反应体系在110℃加热3hrs。将该反应冷却至室温，用NaOH(220mg)的水(1.5mL)溶液处理。将得到的混合物在室温搅拌20h。用DCM(50mL)和水(50mL)稀释该反应混合物。分离有机相，用水(30mL)洗涤，浓缩。用硅胶与0-10％(10％NH4OH的MeOH溶液)的(1/1)EtOAc/Hex溶液纯化残余物，浓缩纯级分，溶于DCM。加入庚烷以沉淀产物。滗析出液体，得到81mg(46％)标题化合物，为黄白色固体。mp：185-190℃。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)1.43(s，9H)，2.37(s，6H)，2.74(t，J＝5.5Hz，2H)，3.85(t，J＝6.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.40(m，4H)，7.43-7.65(m，5H)，7.95(d，J＝1.13Hz，1H)，8.06(d，J＝1.51，1H)，8.26-8.35(m，3H)。LCMS(ES)：615(M+H)，RT＝1.925min。
实施例37
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
通过与实施例35类似的方法制备，除外在步骤1中用甲基哌嗪替代环丁基胺，LC色谱和随后从DCM/庚烷中重结晶后得到107mg(53％)标题化合物，为白色固体。mp：215-218℃。1H NMR(300MHz，氯仿-d)1.43(s，9H)，2.30(s，3H)，2.40-2.61(m，8H)，3.67(s，3H)，3.80(t，J＝6.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.43-7.65(m，5H)，8.30(d，J＝2.5，1H)，8.33(d，J＝1.13Hz，1H)，8.36(d，J＝1.51Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.65(s，1H)。LCMS(ES)：640(M+H)，RT＝2.104min。
实施例38
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
通过与实施例36类似的方法制备，除外在步骤1中用1-二甲基氨基-2-甲基-丙-2-醇替代NN-二甲基氨基乙醇，得到100mg(50％)的标题化合物。mp：235-240℃。1H NMR(300MHz，氯仿-d)1.43(s，9H)，1.56(s，6H)，2.37(s，6H)，3.80(t，J＝6.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.43-7.65(m，5H)，7.89(d，J＝1.13Hz，1H)，7.96(d，J＝1.51Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.30(d，J＝2.5，1H)，8.35(s，1H)。LCMS(ES)：643(M+H)，RT＝2.516min。
I-39的制备
步骤1.
[2-(6-溴-哒嗪-3-基氧基)-2-甲基-丙基]-二甲基-胺的制备
在100mL圆底烧瓶中加入1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇(1.48g，12.6mmol，Eq：1.5)、THF和3，6-二溴哒嗪(2g，8.41mmol，Eq：1.00)。将烧瓶冷却至0℃，然后一次添加NaH(572mg，14.3mmol，Eq：1.7)。将混浊的反应混合物温至室温，在室温搅拌过夜。使得到的黑色反应混合物吸附在硅胶上，通过LC色谱法纯化，用0-5％ MeOH的1/1 EtOAc/Hex溶液洗脱，得到1.5g(65％)的标题化合物。
步骤2.
二苯亚甲基-[6-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-胺的制备
在15ml微波反应小瓶中加入2-(6-溴哒嗪-3-基氧基)-N，N，2-三甲基丙-1-胺(500mg，1.82mmol，Eq：1.00)和甲苯(7ml)。使氩气通过该混合物发泡。向该混合物中加入(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(170mg，274μmol，Eq：0.15)、Cs2CO3(2.38g，7.3mmol，Eq：4)和Pd(OAc)2(30.7mg，137μmol，Eq：0.075)。将该反应在120℃在油浴中加热7hrs，然后在室温搅拌过夜。从灰色固体中滗析出红色溶液。用EtOAc洗涤固体，真空浓缩合并的有机相。通过LC色谱法纯化残余物，用1/1EtOAc/己烷洗脱，得到380mg(56％)的标题化合物，为橙色油状物。
步骤3.
6-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-哒嗪-3-基胺的制备
在10mL梨形烧瓶中加入6-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基氧基)-N-(二苯基亚甲基)哒嗪-3-胺(200mg，534μmol，Eq：1.00)和MeOH(5.34ml)。向该混合物中加入羟基胺盐酸盐(66.8mg，961μmol，Eq：1.8)和乙酸钠(105mg，1.28mmol，Eq：2.4)。将该混合物在室温搅拌25min。使该反应混合物吸附在硅胶上，通过LC色谱法纯化，用0-5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的1/1EtOAc/己烷溶液洗脱，得到110mg(98％)的标题化合物。
步骤4.
6-氯-4-[6-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-哒嗪-3-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在氩气气氛中在15mL微波反应小瓶中加入6-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基氧基)哒嗪-3-胺(110mg，523μmol，Eq：1.00)在二噁烷(5ml)中的溶液。向该溶液中加入4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(152mg，680μmol，Eq：1.3)、Cs2CO3(511mg，1.57mmol，Eq：3)、xantphos(45.4mg，78.5μmol，Eq：0.15)和双(二亚苄基丙酮)钯(22.6mg，39.2μmol，Eq：0.075)。密封该反应试管，在油浴中在110℃(浴温)加热7hrs，然后冷却至室温，搅拌过夜。过滤该反应混合物，用THF(20mL)洗涤固体。真空浓缩合并的滤液和洗涤液。使该反应混合物吸附在硅胶上，通过LC色谱法纯化，用0-5％(MeOH)的1/1EtOAc/庚烷溶液洗脱，得到130mg(70％)的标题化合物。
实施例39
步骤5.
6-叔丁基-2-(3-{5-[6-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
在15mL微波反应小瓶中加入6-氯-4-(6-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基氧基)哒嗪-3-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(75mg，213μmol，Eq：1.00)、n-BuOH(6ml)和水(1.5ml)。在氩气气氛中向该混合物中加入(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(101mg，213μmol，Eq：1.00)。加入X-PHOS(10.6μl，31.9μmol，Eq：0.15)和磷酸三钾(99.3mg，468μmol，Eq：2.2)，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(9.17mg，15.9μmol，Eq：0.075)。在氩气气氛中密封试管，在油浴中在115℃加热3hrs，然后在室温搅拌过夜。向该混合物中加入100mg NaOH的1mL蒸馏水溶液。将该混合物在油浴中在50℃温热3hrs，然后在室温搅拌过夜。用水(20mL)稀释粗反应混合物，用DCM(2x30mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，吸附在硅胶上。通过LC色谱法纯化粗物质，用0-5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的1/1EtOAc/庚烷溶液洗脱，得到67mg(47％)的标题化合物，为淡黄色固体。Mp：140-145℃。1H NMR(300MHz，氯仿-d)1.43(s，9H)，1.67(s，6H)，2.37(s，6H)，2.80(s，2H)，3.80(t，J＝6.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.65(m，5H)，8.20(s，1H)，8.28(d，J＝2.5，1H)，8.55(s，1H)。LCMS(ES)：643(M+H)，RT＝1.942min。
I-40的制备
步骤1.
6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-哒嗪-3-基胺的制备
在15mL微波反应小瓶中加入在7mL正丁醇和1.4mL H2O中的磷酸三钾(1.43g，6.74mmol)、6-溴哒嗪-3-胺(335mg，1.93mmol)、氯化1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶鎓(500mg，1.93mmol)、X-PHOS(138mg，289μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(83mg，144μmol)。在氩气气氛中密封试管，在115℃在油浴中加热3hrs，然后在室温搅拌过夜。分离各相，用EtOAc.(10ml)萃取水相。将水(20mL)加入到残留的水相中，用DCM(3x10mL)萃取。合并萃取物与EtOAc有机相。使得到的溶液吸附在硅胶上，通过LC色谱法纯化，用0-10％(10％NH4OH MeOH溶液)的1/1 EtOAc/己烷溶液洗脱，得到300mg(82％)的标题化合物。
步骤2.
6-(1-甲基-哌啶-4-基)-哒嗪-3-基胺的制备
将6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-胺(300mg，1.58mmol，Eq：1.00)溶于EtOH(30ml)。通过使该混合物经过2次该循环将该反应溶液在H-Cube仪器(60psi)中在室温与Pd/C一起氢化，直到通过tlc测定反应完成。真空除去溶剂，得到270mg(89％)的标题化合物。
步骤3.
6-氯-2-甲基-4-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-哒嗪-3-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
在15mL反应小瓶中加入6-(1-甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(190mg，988μmol，Eq：1.00)在二噁烷(7ml)中的溶液。使氩气通过该溶液发泡，加入6-氯-2-甲基-4-(6-(1-甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(160mg，430μmol，43.5％收率)和Cs2CO3(966mg，2.96mmol，Eq：3)。向该混合物中加入xantphos(86mg，148μmol，Eq：0.15)和双(二亚苄基丙酮)钯(42.6mg，74.1μmol，Eq：0.075)。在氩气气氛中密封试管，在油浴中在115℃(浴温)加热7hrs，然后在室温搅拌过夜。用THF(10mL)稀释该反应体系，过滤，用THF(3X10mL)洗涤固体。浓缩合并的洗涤液，通过使固体上40g硅胶柱和用10％(10％NH4OH的MeOH溶液)的1/1 EtOAc/己烷溶液洗脱纯化，得到160mg(44％)的标题化合物，为橙色固体。
实施例40
步骤3.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在15mL微波反应小瓶中加入6-氯-2-甲基-4-(6-(1-甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(160mg，478μmol，Eq：1.00)、(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(272mg，573μmol，Eq：1.2)与n-BuOH(7.5ml)和水(1.5ml)。使氩气通过该溶液发泡5min。向该混合物中加入X-PHOS(34.2mg，71.7μmol，Eq：0.15)和磷酸三钾(304mg，1.43mmol，Eq：3)。使氩气通过该混合物发泡5min。向该混合物中加入双(二亚苄基丙酮)钯(20.6mg，35.8μmol，Eq：0.075)。在氩气气氛中密封试管，在油浴中在115℃加热3hrs。将该混合物冷却至室温，通过滴加220mg NaOH的1.5mL水溶液处理。将得到的混合物在油浴中在50℃加热3hrs，同时强力搅拌。用水(20mL)稀释该反应混合物，用DCM(3x30mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，通过使固体上40g硅胶柱和用5-10％(10％NH4OH的MeOH溶液)的1/1 EtOAc/己烷溶液洗脱纯化，得到61mg(20％)标题化合物，为黄色固体。mp：260-265℃。1H NMR(300MHz，氯仿-d)1.43(s，9H)，1.80-2.20(m，6H)，2.37(s，3H)，2.90-3.07(m，3H)，3.85(t，J＝6.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.65(m，5H)，8.28(d，J＝2.5，1H)，8.32(s，1H)，8.78(s，1H)。LCMS(ES)：625(M+H)，RT＝2.21min。
I-41的制备
方案G
步骤1.
1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪：将6-氯烟醛(10g，70.6mmol，Eq：1.00)混悬于700ml DCM。加入1-甲基哌嗪(8.84g，88.3mmol，Eq：1.25)和乙酸(8.48g，8.09ml，141mmol，Eq：2.0)。在几分钟内一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.5g，106mmol，Eq：1.5)。在室温搅拌该反应混合物。3.5hrs后，无原料存在迹象。LCMS显示产物+少量还原的原料。加入水，然后加入DCM，分离各层。用饱和氯化铵洗涤DCM层，合并水层与起始的水层。用1M NaOH碱化水提取物。用DCM将得到的水层萃取3次，然后干燥，浓缩，得到13.5克淡黄色油状物(84.7％)，将其不经进一步纯化使用。
步骤2.
5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺：在氮气气氛中向密封试管中加入1-((6-氯吡啶-3-基甲基)-4-甲基哌嗪(13.5g，59.8mmol，Eq：1.00)、2-(二环己基膦基)联苯(4.19g，12.0mmol，Eq：0.20)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(5.48g，5.98mmol，Eq：0.10)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、150ml 1.0M的THF溶液。再加入150ml THF。用氩气给烧瓶脱气。封盖烧瓶，将该反应体系在100℃加热过夜。加入3M HCl与DCM至该物质中，分离各层。用3MNaOH碱化水层。然后用DCM将水层萃取3次，得到3.2g(25.9％)黄色粉末，将其不经进一步纯化使用。
步骤3.
6-氯-2-甲基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮：在氮气气氛中将5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(3.2g，15.5mmol，Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(3.64g，16.3mmol，Eq：1.05)、xantphos(1.35g，2.33mmol，Eq：0.15)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.07g，1.16mmol，Eq：0.075)和碳酸铯(15.2g，46.5mmol，Eq：3.00)加入到密封试管中。加入二噁烷(103ml)，用氮气给该溶液脱气。封盖试管，在110℃加热过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤滤饼。将1M HCl加入到其中，分离各层。用2M NaOH碱化水层，用DCM萃取几次。蒸发大部分溶剂，将残余物与乙醚一起研磨。过滤形成的固体，干燥，得到2.75g(50.8％)的产物，将其不经进一步纯化使用。
步骤4.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯：将6-氯-2-甲基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(3.1g，8.89mmol，Eq：1.00)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(7.69g，15.6mmol，Eq：1.75)、X-PHOS(424mg，.89mmol，Eq：0.10)、双(二亚苄基丙酮)钯(255mg，0.44mmol，Eq：0.05)和三磷酸钾(4.72g，22.2mmol，Eq：2.50)加入到大微波瓶中。封盖该瓶，净化。加入N-丁醇(35.5ml)和水(9ml)，再净化瓶，反充氮气。在砂浴中在115℃将该反应体系加热2.5小时。将水和DCM加入到该反应体系中，分离各层。将有机层通过硅藻土过滤，浓缩，通过使用0％-25％甲醇的DCM溶液梯度的色谱法纯化。合并带有和不带有保护基的级分，得到4.5g(约74％)的合并收率。
实施例41
步骤5.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮：
将乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯(4.5g，6.61mmol，Eq：1.00)和碳酸钾(1.37g，9.92mmol，Eq：1.50)溶于甲醇，在40℃加热1小时。将该反应冷却至室温，滴加水。将该反应在室温搅拌过夜。过滤形成的固体，用水洗涤，真空烘箱干燥一周末，得到3.64g(86.2％)的黄白色结晶固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.39(s，1H)8.53(s，1H)8.50(d，J＝2.3Hz，1H)8.15(d，J＝1.9Hz，1H)7.86(d，J＝1.5Hz，1H)7.74(dd，J＝13.4，1.7Hz，1H)7.57-7.62(m，1H)7.50-7.57(m，2H)7.43-7.49(m，2H)4.52-4.61(m，1H)4.40(br.s.，2H)3.77(s，3H)3.36(s，2H)2.30(br.s.，8H)2.11(s，3H)1.37(s，9H)。MS：(M+H)+＝639。
I-42的制备
实施例42
使用实施例41中所述的一般方法制备6-叔丁基-8-氟-2-[2-羟甲基-3-(5-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯基]-2H-酞嗪-1-酮，在步骤1中用2-甲氧基乙胺替代1-甲基哌嗪。在本合成的第二步前使用标准方法用BOC基团保护仲胺。在该化合物合成的倒数第二步中，1M NaOH而非碳酸钾用于除去乙酸酯基，使用THF为溶剂，在60℃加热2小时，然后在室温搅拌过夜。通过在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(作为溶剂以明显过量使用)中在微波中在140℃加热该化合物30分钟在本合成结束时除去BOC基团。通过色谱法、使用5％-25％甲醇的DCM溶液梯度后，得到75mg产物，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 9.37(s，1H)8.51-8.54(m，2H)8.20(d，J＝2.3Hz，1H)7.87(s，1H)7.75(d，J＝14.4Hz，1H)7.64-7.69(m，1H)7.42-7.59(m，4H)4.57(t，J＝5.3Hz，1H)4.42(br.s.，2H)3.77(s，3H)3.61(s，2H)3.37(t，J＝5.7Hz，2H)3.21(s，3H)2.55-2.64(m，2H)1.37(s，9H)。MS：(M+H)+＝614。MP＝108-110℃。
I-43的制备
如实施例41(步骤1)中所述制备(1S，4S)-5-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯，除外用(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯替代1-甲基哌嗪。
(1S，4S)-2-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷的制备：将(1S，4S)-5-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯(1.1g，3.4mmol)溶于11.3ml甲酸和22.6ml福尔马林的混合物。将该反应体系在70℃加热4小时，然后冷却至室温。加入水，用DCM萃取水层。谨慎地用固体碳酸钾碱化水层，用DCM萃取3次。通过色谱法、使用5％-25％甲醇的DCM溶液梯度纯化粗产物。已经将氢氧化铵(约2％)加入到甲醇中。得到500mg无色液体(61.9％)。
实施例43
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备：使用实施例41中所述的一般方法制备6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮，在步骤2中用(1S，4S)-2-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷替代1-((6-氯吡啶-3-基甲基)-4-甲基哌嗪，使用NaOH的THF溶液而非碳酸钾以除去乙酸酯保护基。得到46mg(98％)黄白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 9.38(s，1H)8.54(s，1H)8.52(d，J＝2.3Hz，1H)8.20(d，J＝1.9Hz，1H)7.87(s，1H)7.72-7.76(m，1H)7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)7.43-7.59(m，4H)4.58(t，J＝6.0Hz，1H)4.41(br.s.，2H)3.79(s，3H)3.49-3.61(m，2H)3.18(s，1H)3.09(s，1H)3.49-3.61(m，2H)2.54-2.66(m，2H)2.24(s，3H)1.57(s，2H)1.38(s，9H)。MS：(M+H)+＝651。MP＝183-186℃。
I-44的制备
使用实施例41(步骤1-2)中所述的一般方法制备6-氯-4-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，在步骤1中用2-甲氧基乙胺替代1-甲基哌嗪。用BOC基团、使用标准方法保护仲胺。
6-氯-4-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备：将(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.22mmol)溶于0.75ml甲酸和1.4ml福尔马林。将该反应体系在70℃加热4小时。将该反应冷却至室温，加入水，用DCM萃取水层。用固体碳酸钾谨慎地碱化水层，用DCM萃取3次。通过色谱法、使用5％-15％甲醇的DCM溶液梯度纯化粗产物，得到50mg(66.0％)白色粉末。
实施例44
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮的制备：使用实施例41中所述的一般方法制备6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮，在步骤3中用6-氯-4-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮。为了进行Suzuki反应，使用(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(Eq：1.2)替代乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯。在使用碳酸钾的甲醇溶液除去乙酸酯保护基后，滴加水，将该反应体系在室温搅拌过夜。过滤形成的固体，用水、然后用乙醚洗涤，真空烘箱干燥，得到52mg的结晶白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.38(s，9H)2.13(s，3H)2.47(s，2H)3.22(s，3H)3.39-3.49(m，4H)3.79(s，3H)4.43(br.s.，2H)4.58(br.s.，1H)7.41-7.65(m，5H)7.75(d，J＝13.22Hz，1H)7.87(s，1H)8.17(s，1H)8.46-8.59(m，2H)9.40(s，1H)。MS：(M+H)+＝628。
I-45的制备
实施例45
将6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基胺：将6-氯-哒嗪-3-基胺(2.0g，15.4mmol，Eq：1.00)溶于1-甲基哌嗪(15.5g，154mmol，Eq：10.0)，在砂浴中在65℃加热4小时。然后将该反应混合物在200℃在微波反应器中加热2小时。通过使用10％甲醇(含有约2％的氢氧化铵)的DCM溶液的色谱法纯化粗产物。向仍然不纯的产物中加入碳酸氢钠水溶液和DCM，分离各层。用DCM反萃取水层。浓缩合并的有机层，与乙酸异丙酯一起研磨，过滤，干燥，得到730mg(24.5％)的黄色固体。
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮：使用实施例41中所述的一般方法制备6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮，用(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(Eq：1.2)替代乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯。在用碳酸钾的甲醇溶液除去乙酸酯保护基后，通过使用20％甲醇的DCM溶液的制备型TLC纯化产物，得到30mg终产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.38(s，9H)2.21(s，3H)2.34-2.44(m，4H)3.44-3.53(m，4H)3.79(s，3H)4.41(br.s.，1H)4.50-4.61(m，1H)7.39(d，J＝9.82Hz，1H)7.44-7.60(m，3H)7.66(d，J＝9.82Hz，1H)7.75(d，J＝13.22Hz，1H)7.87(s，1H)8.45(s，1H)8.51(d，J＝2.27Hz，1H)9.38(s，1H)。MS：(M+H)+＝626。
I-46的制备
方案H
步骤1.
5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-甲酸(1S，4S)叔丁酯：将2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-甲酸(1S，4S)-叔丁酯(2.5g，12.6mmol，Eq：1.00)溶于126ml甲醇。加入甲醛(23.5ml的37％水溶液)和乙酸(2.17ml)。分部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.01g，18.9mmol，Eq：1.50)。将该反应体系在室温搅拌过夜。用旋转蒸发器浓缩该反应体系。将DCM和碳酸氢钠加入到残余物中，分离各层。用稀碳酸氢盐洗涤有机层，浓缩，不经纯化使用。
步骤2.
(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷：将5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-甲酸(1S，4S)-叔丁酯(2.5g，11.8mmol)溶于50％DCM和TFA混合物中。将该反应在室温搅拌1小时。蒸发溶剂。将DCM和氢氧化钠水溶液加入到残余物中，分离各层。用DCM反萃取水层2次以上。浓缩合并的有机层，将粗产物不经纯化使用。
步骤3.
6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-哒嗪-3-基胺：在小圆底烧瓶中合并6-氯哒嗪-3-胺(200mg，1.54mmol，Eq：1.00)和(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(693mg，6.18mmol，Eq：4.00)，在200℃加热2小时。将深玻璃状残余物溶于DCM，通过色谱法纯化，使用0％-25％甲醇(含有2.5％氢氧化铵)的DCM溶液梯度，得到约100mg(31.6％)棕色粘性油状物。
步骤4.
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{1-甲基-5-[6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯：将6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-哒嗪-3-基胺(100mg，0.487mmol，Eq：1.00)、乙酸2-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯(284mg，0.512mmol，Eq：1.05)、xantphos(42.3mg，0.073mmol，Eq：0.15)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(33.5mg，0.036mmol，Eq：0.075)和碳酸铯(476mg，1.46mmol，Eq：3.00)加入到微波小瓶中。封盖小瓶，净化。通过注射器加入脱气的二噁烷(约5ml)，再净化小瓶，反充氮气。将该反应体系在100℃在砂浴中加热过夜。将该反应通过硅藻土过滤，浓缩。通过色谱法纯化粗产物，使用0％-25％甲醇的DCM溶液梯度。LCMS和NMR显示了主要的不纯物。不经进一步纯化用于下一步。
实施例46
步骤5.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮：将来自在先反应的不纯混合物溶于甲醇，加入碳酸钾，将该反应体系在40℃加热1小时。加入水，将该反应体系在室温搅拌过夜。过滤形成的固体，干燥。通过使用10％甲醇的DCM溶液的制备型TLC纯化粗产物。将板洗脱2次，得到5mg淡黄色固体，约85％纯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.40(s，9H)1.70-1.79(m，1H)1.83-1.92(m，1H)2.26(s，3H)2.42(d，J＝9.06Hz，1H)2.70-2.85(m，1H)3.37-3.55(m，4H)3.79(s，3H)4.33-4.66(m，3H)7.06(d，J＝9.82Hz，1H)7.44-7.57(m，3H)7.64(d，J＝9.44Hz，1H)7.75(dd，J＝13.41，1.70Hz，1H)7.88(d，J＝1.89Hz，1H)8.42(s，1H)8.52(d，J＝2.64Hz，1H)9.32(s，1H)。MS：(M+H)+＝638。
I-47的制备
实施例47
步骤1.
6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-烟酸甲酯的制备
在加热中将6-氨基烟酸甲酯(2g，13.1mmol，Eq：1.00)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(2.94g，13.1mmol，Eq：1)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双-(二苯膦)(400mg，691μmol，Eq：0.0526)溶于DMF(300ml)。加入碳酸铯(12.8g，39.4mmol，Eq：3)，然后在氩气气氛中加入Pd2(dba)3(301mg，329μmol，Eq：0.025)。将该反应混合物加热至105℃过夜。将粗反应混合物倾入水(400ml)，过滤出得到的沉淀，用水洗涤。将得到的滤饼溶于二氯甲烷。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥；过滤，浓缩，得到期望的产物，为黄白色固体(1.523g)。
(M+H)+＝294.9m/e。
步骤2.
6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-烟酸的制备
将6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)烟酸甲酯(1.523g，5.17mmol，Eq：1.00)混悬于二噁烷(90ml)中。滴加1M氢氧化锂(10.3ml，10.3mmol，Eq：2)。将浅棕色混悬液在室温搅拌过夜。再加入1M氢氧化锂(10.3ml，10.3mmol，Eq：2)，在一周末内搅拌。将乙酸乙酯/氯化铵溶液的混合物加入到该反应混合物中。通过过滤收集得到的沉淀。将沉淀与水(200ml)一起研磨，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(1.13g)。(M+H)+＝278.8m/e。
步骤3.
4-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)烟酸(100mg，356μmol，Eq：1.00)混悬于二氯甲烷中。加入草酰氯(67.8mg，46.8μl，534μmol，Eq：1.5)，然后加入1滴DMF(10μl)，将该反应混合物在室温搅拌2hr。浓缩该反应混合物。将酰氯作为下一步使用。将其溶于二氯甲烷(10ml)。向其中加入氮杂环丁烷(20.3mg，24.0μl，356μmol，Eq：1.00)，然后加入DIEA(230mg，311μl，1.78mmol，Eq：5)，将该反应体系在室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和碳酸钠溶液洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡棕色固体(145mg)，将其与DCM/Hex/EtOAc一起研磨，得到期望的产物，为黄色固体(56mg)。
(M+H)+＝320.0m/e。
步骤4.
2-(3-{5-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
将4-(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基氨基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(56mg，175μmol，Eq：1.00)、(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(83.1mg，175μmol，Eq：1)、x-phos(13.0mg，27.3μmol，Eq：0.156)和磷酸三钾(81.8mg，385μmol，Eq：2.2)溶于10％甲醇水溶液(10ml)。给该反应体系脱气。最终加入双(二亚苄基丙酮)钯(9.06mg，15.8μmol，Eq：0.09)，将该反应混合物在100℃搅拌100min。过滤该反应混合物，用甲醇洗涤滤饼。浓缩合并的滤液和洗涤液，用乙酸乙酯和水萃取。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯。加入己烷，直到形成沉淀为止。过滤出沉淀，得到粗产物，为黄色固体。通过硅胶色谱法纯化该粗产物，得到黄色固体，将其溶于二噁烷。加入1M氢氧化钠溶液(263μl，263μmol，Eq：1.5)，将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。再用1M氢氧化钠溶液(10eq.)处理该反应混合物，加热至40℃ 4hr。用二氯甲烷和水稀释该反应体系，用二氯甲烷萃取，浓缩后得到粗固体。通过12g硅胶色谱法纯化粗产物，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到2-(3-{5-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮，为淡黄色固体(16mg)。
(M+H)+＝610.1m/e。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(s，9H)2.38(quin，J＝7.70Hz，2H)3.79(br.s，1H)3.91(s，3H)4.25(br.s.，2H)4.43(br.s.，4H)6.99(d，J＝8.69Hz，1H)7.44-7.70(m，5H)8.00(dd，J＝8.69，2.27Hz，1H)8.29(d，J＝2.64Hz，1H)8.47(s，1H)8.60(d，J＝2.27Hz，1H)8.71(s，1H)。
I-48的制备
实施例48
通过与实施例47类似的方法制备，除外在步骤3中用硫吗啉1，1-二氧化物替代氮杂环丁烷，得到6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(M+H)+＝687.9m/e。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(s，9H)3.12(br.s.，4H)3.76(br.s，1H)3.91(s，3H)4.13(br.s.，4H)4.44(s，2H)7.04(d，J＝8.31Hz，1H)7.44-7.67(m，5H)7.78(dd，J＝8.69，2.27Hz，1H)8.29(d，J＝2.64Hz，1H)8.46(d，J＝2.27Hz，1H)8.54(s，1H)8.71(s，1H)。
I-49的制备
实施例49
通过与实施例47类似的方法制备，除外在步骤3中用2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷替代氮杂环丁烷，得到2-(3-(5-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-羰基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-6-叔丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮。
(M+H)+＝652.1m/e。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(s，9H)3.92(s，3H)4.29-4.61(m，6H)4.83(s，4H)7.00(d，J＝8.69Hz，1H)7.45-7.68(m，5H)7.98(dd，J＝8.69，2.27Hz，1H)8.29(d，J＝2.64Hz，1H)8.50(s，1H)8.58(d，J＝2.27Hz，1H)8.72(s，1H)。
I-50的制备
实施例50
通过与实施例1类似的方法制备，除外在步骤3中用2-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷替代氮杂环丁烷，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-羰基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
(M+H)+＝665.1m/e。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.38-1.47(m，9H)2.38(s，3H)3.52(br.s.，4H)3.91(s，3H)4.26(br.s.，2H)4.44(s，4H)6.96(d，J＝8.69Hz，1H)7.41-7.78(m，5H)7.95(dd，J＝8.50，2.08Hz，1H)8.30(d，J＝2.27Hz，1H)8.48(s，1H)8.57(d，J＝1.89Hz，1H)8.68-8.71(m，1H)。
I-51的制备
实施例51
通过与实施例47类似的方法制备，除外在步骤3中用N，N-二甲基-乙-1，2-二胺替代氮杂环丁烷，得到6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)烟酰胺。
(M+H)+＝641.1m/e。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.41(s，9H)2.35(s，6H)2.62(br.t，J＝1.00，1.00Hz，2H)3.56(t，J＝4.90Hz，2H)3.84(m，J＝7.20Hz，1H)3.92(s，3H)4.44(br.s.，2H)6.98(d，J＝8.69Hz，1H)7.46-7.71(m，5H)8.14(d，J＝9.44Hz，1H)8.29(s，1H)8.46(s，1H)8.72-8.82(m，2H)。
I-52的制备
实施例52
通过与实施例47类似的方法制备，除外在步骤3中用2-甲基氨基-乙醇替代氮杂环丁烷，得到6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基烟酰胺。
(M+H)+＝628.1m/e。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.39-1.47(m，9H)3.15(s，3H)3.59-3.90(m，4H)3.91(s，3H)4.43(d，J＝5.67Hz，2H)6.99(d，J＝8.31Hz，1H)7.45-7.69(m，5H)7.81(dd，J＝8.69，2.27Hz，1H)8.29(d，J＝2.64Hz，1H)8.46(s，1H)8.50(d，J＝2.27Hz，1H)8.70(s，1H)。
I-53的制备
实施例53
通过与实施例47类似的方法制备，除外在步骤3中用氮杂环丁烷-3-腈替代氮杂环丁烷，得到1-(6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)烟酰基)氮杂环丁烷-3-腈。
MS(m-1)＝633.2。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.44(s，9H)3.54-3.68(m，2H)3.93(s，3H)4.44(s，2H)4.49-4.71(m，2H)7.01(d，J＝8.69Hz，1H)7.45-7.70(m，5H)7.98(dd，J＝1.00Hz，1H)8.30(d，J＝2.27Hz，1H)8.50(s，1H)8.56(s，1H)8.73(s，1H)。
I-54的制备
实施例54
通过与实施例47类似的方法制备，除外在步骤3中用吡咯烷-3-醇替代氮杂环丁烷，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(5-(5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
(M-H)＝640.1m/e。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.41(s，9H)1.99(br.s.，2H)3.38-4.00(m，9H)4.42(br.s.，2H)4.48-4.60(m，1H)6.93-7.07(m，1H)7.39-7.72(m，5H)7.80-7.89(m，1H)8.29(d，J＝2.27Hz，1H)8.43-8.61(m，2H)8.70(s，1H)。
I-55的制备
实施例55
通过与实施例47类似的方法制备，除外在步骤3中用1-甲基氨基-戊-3-醇替代氮杂环丁烷，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(5-(5-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮。(M+H)+＝654.0m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(s，9H)1.58(br.s.，3H)1.87-2.02(m，2H)3.29-3.45(m，2H)3.65(s，1H)3.81(t，J＝1.00Hz，1H)3.93(s，3H)3.97-4.07(m，2H)4.43(d，J＝6.42Hz，2H)6.99(d，J＝8.31Hz，1H)7.45-7.69(m，5H)7.76(dd，J＝8.31，2.27Hz，1H)8.29(d，J＝2.64Hz，1H)8.41-8.45(m，2H)8.69(s，1H)。
I-56的制备
实施例56
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮
向1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(500mg，2.25mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(80mg，0.75mmol)，将得到的混合物在氢气气氛中搅拌18h。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤，浓缩，得到5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
给5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(172mg，0.90mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.90mmol)、碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(77.7mg，0.13mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液通氩气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(61.5mg，0.07mmol)，将得到的溶液在90℃加热18h。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离各层，用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩。将残余物与甲醇和二氯甲烷一起研磨，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到6-氯-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(223mg，74％)，为黄色固体。
给乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(221mg，0.45mmol)、6-氯-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(100mg，0.30mmol)、磷酸钾(159mg，0.75mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(14.2mg，0.03mmol)在丁醇(4ml)和水(1mL)中的溶液通氩气，然后加入(双[二亚苄基丙酮]二钯)(8.59mg，0.01mmol)，将得到的溶液在100℃加热2h。冷却得到的混合物，倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各相，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(10mL)，用氢氧化锂溶液(0.5mL，2.0M)处理，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X50mL)萃取。分离各相，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，1％-14％甲醇的二氯甲烷溶液)，从二氯甲烷和乙酸异丙酯中重结晶，得到6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(45mg，24％)，为淡黄色固体：mp260-264℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.38(s，9H)2.20(s，3H)2.33-2.46(m，4H)2.98-3.19(m，4H)3.77(s，3H)4.27-4.69(m，3H)7.24-8.07(m，8H)8.32-8.74(m，2H)9.23(s，1H)。
I-57的制备
实施例57
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮
给(S)-5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)吡嗪-2-胺(如WO2004052869实施例54中所述制备，175mg，0.90mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.90mmol)、碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(77.7mg，0.13mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液通氩气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(61.5mg，0.07mmol)，将得到的溶液在90℃加热18h。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)和水稀释。分离各层，用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩。通过过滤分离形成的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到6-氯-4-[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(150mg，50％)，为黄色固体。
给乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(307mg，0.62mmol)、(S)-6-氯-4-(5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)吡嗪-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(150mg，0.44mmol)、磷酸钾(236mg，0.01mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(21.2mg，0.04mmol)在丁醇(4ml)和水(1mL)中的溶液通氩气，然后加入(双[二亚苄基丙酮]二钯)(12.8mg，0.02mmol)，将得到的溶液在100℃加热2h。冷却得到的混合物，倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(10mL)，用氢氧化锂溶液(0.5mL，2.0M)处理，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X50mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，1％-7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(S)-6-叔丁基-2-(3-(5-(5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(99mg，36％)，为淡黄色固体。
向(S)-6-叔丁基-2-(3-(5-(5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(99mg，0.16mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入盐酸(1.0N，4mL)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾入饱和氯化铵溶液，用氯甲烷(2x50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层。过滤该混合物，蒸发，使残余物从二氯甲烷和乙酸异丙酯中重结晶，得到6-叔丁基-2-(3-{5-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(15.4mg，17％)，为黄白色固体：Mp.218-224℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.37(s，10H)3.44-3.95(m，5H)4.32-4.82(m，4H)5.40(d，J＝4.91Hz，1H)7.22-7.99(m，5H)8.16-8.65(m，3H)8.78(s，1H)9.81(s，1H)。
I-58的制备
实施例58
乙酸2-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯
在0℃向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.13g，7.19mmol)在无水甲醇(20ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(2.23g，1.37ml，18.7mmol)。将得到的溶液加热至回流2h。将冷却的溶液蒸发至干，得到5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.17g，95％)，为白色固体。
向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.87g，10.9mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.02g，21.9mmol)和碘甲烷(2.02g，0.89mL，14.2mmol)，将得到的溶液在室温搅拌18h。用水(1x150mL)稀释得到的混合物，用二氯甲烷(3x75mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层。过滤该混合物，蒸发，将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，25g，20％-60％二氯甲烷的己烷溶液)，得到2-甲基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯和1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的混合物(1.64g，81％)，为白色固体。
在0℃向2-甲基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯和1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.18g，6.37mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加氢化铝锂溶液(1.0M的四氢呋喃溶液，7.65mL，7.65mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌20min。向该溶液中加入乙酸乙酯(1mL)，然后加入少量十水合硫酸钠晶体。将得到的混合物搅拌30min，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，蒸发滤液。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，80g，50％-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(496mg，50％)，为白色固体。
在0℃通过注射器向(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(496mg，3.16mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中滴加三溴化磷(854mg，0.30mL，3.16mmol)。将得到的溶液温至室温，搅拌1h。将得到的溶液冷却至0℃，用二氯甲烷(50ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)使得到的溶液呈碱性(pH8.5)。分离各层，用二氯甲烷(3x20mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层。过滤得到的混合物，真空浓缩，将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，20％-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-(溴甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(436mg，63％)，为白色固体。
向5-(溴甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(436mg，1.98mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加氮杂环丁烷(141mg，0.17mL，2.48mmol)和二异丙基乙胺(307mg，0.42mL，2.38mmol)，将得到的混合物在室温搅拌24h。浓缩该溶液，将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水(50mL)洗涤。用二氯甲烷(2x50mL)萃取水层，合并有机相，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，蒸发，将残余物通过快速色谱法纯化(40g，1％-5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(349mg，90％)，为无色油状物。
用钯/碳(10％，50mg)处理5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(349mg，1.78mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。将得到的混合物在氢气气氛中(1atm)搅拌48h。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤垫。真空浓缩滤液，得到5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(292mg，99％)，为淡黄色油状物。
给5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(292mg，1.76mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(393mg，1.76mmol)、碳酸铯(2.00g，6.15mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(152mg，0.26mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液通氩气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(121mg，0.13mmol)，将得到的溶液在90℃加热18h。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)和水稀释。分离各层，用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩。通过过滤分离形成的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(272mg，50％)，为淡黄色固体。
给乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(498mg，1.01mmol)、4-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(183mg，0.59mmol)、磷酸钾(315mg，1.48mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(28.3mg，0.06mmol)在丁醇(4ml)和水(1mL)中的溶液通氩气，然后加入(双[二亚苄基丙酮]二钯)(17.0mg，0.03mmol)，将得到的溶液在100℃加热2h。冷却得到的混合物，倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(10mL)，用氢氧化锂溶液(0.5mL，2.0M)处理，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X50mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，1％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到乙酸2-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯(112mg，32％)，为黄白色固体：mp.214-217℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.01-1.55(m，10H)1.72-2.08(m，2H)2.90-3.67(m，11H)4.28-4.62(m，3H)6.08(s，1H)7.22-8.08(m，6H)8.50(d，J＝1.89Hz，1H)9.15(s，1H)。
I-59的制备
实施例59
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯
在0℃向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(2.0g，12.7mmol)在无水甲醇(20ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(3.94g，2.42ml，33.1mmol)。将得到的溶液加热至回流2h。将冷却的溶液蒸发至干，用甲醇(20ml)处理残余物。将得到的溶液蒸发至干，得到5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.97g，90％)，为白色固体。
向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1g，5.84mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.04g，29.2mmol)和1，2-二溴乙烷(3.29g，1.51mL，17.5mmol)，将得到的溶液加热至回流2h。将得到的混合物冷却至0℃，过滤，浓缩，将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，60g，20％-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.03g，63％)，为白色固体。
向冷却至0℃的1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(500mg，1.8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中分部分加入硼氢化锂(78.3mg，3.6mmol)。将得到的混合物温至室温过夜。向得到的混合物中加入乙酸乙酯(20ml)和水(50ml)。分离双相混合物，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤得到的混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，AnaLogix system SF25-40g柱，20％-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(158mg，35％)，为淡黄色油状物。
通过注射器向冷却至0℃的(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(482mg，1.93mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中滴加三溴化磷(522mg，0.18mL，1.93mmol)。将得到的溶液温至室温，搅拌1h。将得到的溶液冷却至0℃，用二氯甲烷(50ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)使得到的溶液呈碱性(pH8.5)。分离各相，用二氯甲烷(3x20mL)萃取水层。用盐水洗涤(30mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩，得到1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(469mg，78％)，为黄色固体。
向1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(469mg，1.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加甲胺(2.0M的四氢呋喃溶液，5.25mL，10.5mmol)，将得到的混合物在室温搅拌76h。浓缩该溶液，将得到的固体与乙酸乙酯(10mL)和10％碳酸钾水溶液(10mL)的混合物一起搅拌。分离各相，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水相。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空减小体积。通过过滤除去沉淀。浓缩滤液，将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g，2％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-甲基-2-硝基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪(67mg，24％)，为淡黄色固体。
用钯/碳(10％，20mg)处理5-甲基-2-硝基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪(67mg，0.37mmol)在乙醇(15mL)中的溶液，通氩气。将得到的混合物在氢气气氛(1atm)中搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤垫。真空浓缩滤液，得到5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺(72mg，定量)，为淡黄色油状物。
给5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺(55.7mg，0.37mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(81.8mg，0.37mmol)、碳酸铯(417mg，1.28mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(31.8mg，0.05mmol)在二噁烷(6ml)中的溶液通氩气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25.1mg，0.03mmol)，将得到的溶液在90℃加热18h。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)和水稀释。分离各相，用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，2％-7％甲醇的二氯甲溶液)，得到6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(61mg，57％)，为淡黄色固体。
给乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(153mg，0.31mmol)、6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(61mg，0.21mmol)、磷酸钾(110mg，0.52mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(9.87mg，0.02mmol)在丁醇(4ml)和水(1mL)中的溶液通氩气，然后加入(双[二亚苄基丙酮]二钯)(5.95mg，0.01mmol)，将得到的溶液在100℃加热2h。冷却得到的混合物，倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各相，有用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(10mL)，用氢氧化锂溶液(0.5mL，2.0M)处理，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X150mL)萃取。分离各相，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，1％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯(56mg，46％)，为淡黄色固体：mp.188-193℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.37(s，9H)2.34(s，3H)2.77(t，J＝5.29Hz，2H)3.50(s，2H)3.63-4.06(m，5H)4.17-4.67(m，3H)5.98(s，1H)7.33-8.05(m，6H)8.50(d，J＝2.64Hz，1H)9.24(s，1H)。
I-60的制备
实施例60
乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-[1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯
在0℃向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4.88g，31.1mmol)在无水甲醇(50ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(9.61g，5.9ml，80.8mmol)。将得到的溶液加热至回流2h。将冷却的溶液蒸发至干，得到5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(4.58g，86％)，为黄白色固体。
向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.97g，34.9mmol)在丙酮(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(24.1g，174mmol)和1，2-二溴乙烷(19.7g，9.02ml，105mmol)，将得到的溶液加热至回流2h，然后在室温搅拌过夜。过滤得到的混合物，浓缩，将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，SF65-400g，20％-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4.86g，50％)，为淡黄色固体。
在0℃向硼氢化锂(755mg，34.7mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混悬液中滴加1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4.82g，17.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，维持温度低于0℃。将得到的溶液在室温搅拌2h。向得到的混合物中缓慢加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离两相混合物，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤得到的混合物，真空浓缩，得到(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(4.24g，98％)，为淡黄色油状物。
通过注射器向冷却至0℃的(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(4.24g，17.0mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中滴加三溴化磷(4.59g，1.6ml，17.0mmol)。将得到的溶液温至室温，搅拌2h。将得到的溶液冷却至0℃，用二氯甲烷(50ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)使得到的溶液呈碱性(pH8.5)。分离各层，用二氯甲烷(3x50mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩，将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，SF40-240g，15％-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(3.56g，67％)，为白色固体。
向1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(500mg，1.6mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中滴加氧杂环丁烷-3-胺(140mg，1.92mmol)和二异丙基乙胺(372mg，0.50ml，2.88mmol)，将得到的混合物在室温搅拌24h。浓缩该溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，蒸发，将残余物通过快速色谱法纯化(SF25-40g，50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪(255mg，71％)，为淡黄色固体。
用钯/碳(10％，60mg)处理2-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪(255mg，1.13mmol)在乙醇(20mL)中的溶液，通氩气。将得到的混合物在氢气气氛中(1atm)搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤垫。真空浓缩滤液，得到5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺(217mg，99％)，为黄白色固体。
给5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺(110mg，0.57mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(127mg，0.57mmol)、碳酸铯(646mg，1.98mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(49.2mg，0.08mmol)在二噁烷(8ml)中的溶液通氩气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(38.9mg，0.04mmol)，将得到的溶液在90℃加热18h。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)和水稀释。分离各层，用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩。通过过滤分离形成的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到6-氯-2-甲基-4-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(113mg，59％)，为淡黄色固体。
给乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(249mg，0.50mmol)、6-氯-2-甲基-4-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(113mg，0.34mmol)、磷酸钾(178mg，0.84mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(16.0mg，0.03mmol)在丁醇(8ml)和水(2mL)中的溶液通氩气，然后加入(双[二亚苄基丙酮]二钯)(9.65mg，0.02mmol)，将得到的溶液在100℃加热2h。冷却得到的混合物，倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(10mL)，用氢氧化锂溶液(0.5mL，2.0M)处理，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各相，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，1％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-[1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯(113mg，54％)，为淡黄色固体：mp.180-185℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.37(s，9H)2.66-2.92(m，2H)3.40-3.83(m，6H)3.98(t，J＝5.48Hz，2H)4.26-4.82(m，7H)6.01(s，1H)7.36-8.00(m，6H)8.50(d，J＝2.64Hz，1H)9.25(s，1H)。
I-61的制备
方案I
步骤1.
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将在甲醇(50ml)中的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，9.83mmol)在50psi中用10％ Pd/C(314mg，295μmol)氢化过夜。过滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到无色油状物2.73g。(M+H)+＝278m/e。
步骤2.
4-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
按照与I-6的制备步骤6中所述类似的条件进行该反应。
给4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(2.42g，10.8mmol)、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.73mg，9.83mmol)、Xantphos(853mg，1.47mmol)和碳酸铯(9.61g，29.5mmol)在干二噁烷(80ml)中的溶液真空脱气，置于氩气气氛中。向该混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(203mg，197μmol)，重复真空脱气循环。将该物质在90℃(油浴)与剧烈搅拌下加热过夜。将烧瓶冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤内含物，用二噁烷充分冲洗，浓缩滤液，将得到的残余物与1∶1之比的乙醚/乙酸乙酯一起研磨。得到期望的产物，为黄白色粉末(2.73g，71.2％)。(M+H)+＝420.2m/e。
步骤3.
4-(6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在与上述实施例6的制备步骤7所述类似的条件下进行该反应。用氮气给4-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，357μmol)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(177mg，357μmol)、xPhos(17mg，35.7μmol)和磷酸钾(190mg，893μmol)在10ml二噁烷/水(9∶1)中的溶液脱气10分钟，加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(10.3，17.9μmol)。
将该反应混合物加热至100℃ 2hr。后处理后，通过制备型硅胶HPLC纯化产物，使用5％-70％乙酸乙酯/己烷梯度，得到期望的产物，为淡黄色固体(220mg，81.9％)。
步骤4.
4-(6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在与I-6的制备步骤8中所述类似的条件下进行该反应。后处理后，得到期望的产物(85mg，40.9％)。(M+H)+＝710.5m/e。
实施例61
步骤5.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
通过用50％三氟酸的二氯甲烷(10mL)溶液处理2hr给4-(6-(6-(3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，120μmol)脱保护。将该反应混合物浓缩至干，然后分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。通过从热乙酸异丙酯/己烷中结晶进一步纯化得到的粗产物。通过过滤收集结晶产物。得到期望的产物，为白色固体(48mg，65.7％)。(M+H)+＝610m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.63(s，1H)，8.27-8.33(m，2H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44-7.72(m，6H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.88-3.96(m，3H)，3.35-3.44(m，2H)，2.85-2.99(m，2H)，2.65-2.78(m，1H)，1.83-1.97(m，4H)，1.43(s，9H)。
I-62的制备
实施例62
6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
在10mL圆底烧瓶中，合并6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(35.03mg，57.5μmol，Eq：1.00)与DCM(3ml)，冷却至0℃。加入DIPEA(8.91mg，12.0μl，68.9μmol，Eq：1.2)，然后添加甲磺酰氯(6.58mg，4.48μl，57.5μmol，Eq：1)。将该反应混合物在0℃-室温搅拌1hr。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，4g，0％-5％MeOH的50％EtOAc/己烷溶液)，得到白色固体(16mg，45％)。(M+H)+＝688.4m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.56(s，1H)，8.48(br.s.，1H)，8.29(br.s.，1H)，8.20(br.s.，1H)，7.42-7.70(m，6H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，4.42(br.s.，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95(d，J＝11.3Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.74-2.81(m，2H)，2.62(t，J＝11.5Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.77-1.99(m，4H)，1.42(s，9H)。
I-63的制备
步骤1.
4-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮的制备
在50mL圆底烧瓶中，合并4-(6-硝基吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(250mg，819μmol，Eq：1.00)与DCM(2.5ml)，得到淡黄色溶液。加入TFA(5mL)，得到的反应混合物在室温搅拌1hr，直到通过LCMS测定该反应完成为止。真空浓缩粗反应混合物，将得到的残余物溶于DCM，冷却至0℃。加入TEA(228μl，1.64mmol，Eq：2.00)，然后滴加乙酰氯(58μl，819μmol，Eq：1.00)。将该反应体系温至室温。在萃取入乙酸乙酯半小时后将该反应体系后处理。用水和饱和NH4Cl洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干，得到粗产物(187mg)，为黄白色固体。(M+H)+＝247.9m/e。
将该产物溶于甲醇(15ml)，使用10％Pd/C(87.2mg，819μmol)在50psi氢化过夜。过滤出催化剂，真空浓缩得到的滤液，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
给4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(201mg，901μmol)、1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(180mg，819μmol)、Xantphos(35.5mg，61.4μmol)和碳酸铯(801mg，2.46mmol)在干二噁烷(6ml)中的溶液真空脱气，置于氩气气氛中。向该混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.48mg，8.19μmol)，重复真空脱气循环。将该物质在90℃(油浴)与剧烈搅拌下加热过夜。将烧瓶冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤内含物，用二噁烷充分冲洗。浓缩合并的滤液和洗涤液，将得到的残余物与1∶1之比的乙醚/乙酸乙酯一起研磨。得到期望的产物，为黄白色粉末(66mg，22％)。(M+H)+＝362，364m/e。
实施例63
步骤2.
2-(3-(5-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-6-叔丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮的制备
在与上述实施例6的制备步骤7所述类似的条件下进行该反应。用氮气给4-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(66mg，182μmol)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(90.2mg，182μmol)、xPhos(8.7mg，18.2μmol)和磷酸钾(96.8mg，456μmol)在10ml二噁烷/水(9∶1)中的溶液脱气10分钟，加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(5.24mg，9.12μmol)。将该反应混合物加热至100℃ 2hr。后处理后，通过制备型硅胶HPLC纯化产物，使用0％-5％甲醇/乙酸乙酯梯度。得到1∶1之比的期望的化合物和乙酸2-(5-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苄酯。将得到的混合物溶于甲醇(4ml)，向其中加入2N NaOH(468μl)。将该反应体系在室温搅拌56h。通过蒸发除去甲醇，用1N HCl酸化得到的溶液，用EtOAc萃取。用水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗残余物(硅胶，4g，0％-50％的MeOH的50％EtOAc/己烷溶液)，得到期望的产物，为白色固体(61mg，26.2％)。(M+H)+＝652.5，653.7m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.57(s，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.28(br.s.，1H)，8.19(br.s.，1H)，7.40-7.71(m，6H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，4.80(d，J＝12.9Hz，1H)，4.41(br.s.，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85-3.99(m，3H)，3.18(t，J＝12.7Hz，1H)，2.52-2.83(m，2H)，2.13(s，3H)，1.89(t，J＝12.7Hz，2H)，1.60(br.s.，2H)，1.38-1.46(m，9H)。
I-64的制备
步骤1.
4-甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-醇的制备
将在DMSO(20ml)中的4-甲基哌啶-4-醇(2.72g，23.6mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(3.2g，15.8mmol)和碘化四丁基铵(72mg，195umol)加热至120℃18hr。冷却至室温后，然后用EtOAc稀释该反应混合物，用水(3x20mL)洗涤。然后浓缩有机相，与乙醚一起研磨，得到4-甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-醇，为黄色固体(2.55g，68.2％)。(M+H)+＝327.9m/e。
步骤2.
6-氯-4-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮的制备
将4-甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-醇(807mg，3.67mmol)在甲醇(15ml)中的溶液用10％ Pd/C(117mg，110umol)在50psi氢化过夜。过滤出催化剂，真空浓缩得到的滤液，得到1-(6-氨基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-醇。将产物不经进一步纯化用于下一步反应。
给4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(902mg，4.04mmol)、1-(6-氨基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-醇(761mg，3.67mmol)、Xantphos(159mg，275μmol)和碳酸铯(3.59g，11mmol)在干二噁烷(10ml)中的溶液真空脱气，置于氩气气氛中。向该混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(38mg，36.7μmol)，重复真空脱气循环。将该物质在90℃(油浴)与剧烈搅拌下加热过夜。将烧瓶冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤内含物，用二噁烷充分冲洗，浓缩。通过制备型硅胶HPLC纯化产物，使用5％-70％乙酸乙酯/己烷梯度。得到期望的产物，为淡黄色固体(807mg 62.9％)。(M+H)+＝350，352m/e。
实施例64
步骤3.
6-叔丁基-8-氟-2-(3-(5-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)-苯基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
在与上述实施例6的制备步骤7所述类似的条件下进行该反应。用氮气给6-氯-4-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(150mg，429μmol)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(212mg，429μmol)、xPhos(20.4mg，42.9μmol)和磷酸钾(228mg，1.07mmol)在10ml二噁烷/水(9∶1)中的溶液脱气10分钟，加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(12.3mg，21.4μmol)。将该反应混合物加热至100℃ 2hr。后处理后，通过制备型硅胶HPLC纯化产物，使用0％-5％甲醇/乙酸乙酯梯度。得到1∶1之比的期望的化合物和乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(5-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄酯。将该反应混合物溶于甲醇(4ml)，向其中加入2N NaOH(600μl)。将该反应体系在室温搅拌2h。通过蒸发除去甲醇，用1N HCl酸化得到的溶液，用DCM萃取。用Na2SO4干燥得到的有机萃取物，过滤，真空浓缩。将得到的黄色固体与乙醚一起研磨，得到期望的产物，为黄色固体(40mg，45.8％)。(M+H)+＝640.4m/e。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.14-1.24(m，3H)1.31-1.48(m，12H)1.64(br.s.，2H)2.35-2.68(m，2H)3.31(br.s.，2H)3.52-3.62(m，1H)4.41(d，J＝11.29Hz，2H)7.33-7.60(m，7H)7.75(d，J＝13.30Hz，1H)7.87(s，1H)8.44(br.s.，1H)8.52(br.s.，1H)。
I-65的制备
实施例65
通过与实施例64类似的方法制备，除外在步骤1中用哌啶-4-醇替代4-甲基哌啶-4-醇，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(5-(5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮，为黄色固体(65mg，38.7％)。(M+H)+＝626.4m/e。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.41(s，9H)1.64-1.77(m，2H)1.96-2.07(m，2H)2.91(t，J＝9.77Hz，2H)3.39-3.53(m，2H)3.80-3.91(m，3H)3.97-4.04(m，1H)4.40(d，J＝6.64Hz，2H)6.89(d，J＝8.98Hz，1H)7.28(br.s.，1H)7.42-7.59(m，3H)7.62-7.67(m，1H)8.03(br.s.，1H)8.17(s，1H)8.27(d，J＝2.34Hz，1H)8.45(s，1H)。
I-66的制备
步骤1.
(1R，5S)-3-甲基-8-(6-硝基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
将(1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(981mg，4.93mmol)、5-氟-2-硝基吡啶(100mg，4.93mmol)和三乙胺(4.99g，49.3mmol)在DMSO(8ml)中的溶液加热至80℃ 2hr。冷却至室温后，用EtOAc稀释该反应混合物，用饱和氯化铵和水洗涤。然后浓缩有机相，与乙醚一起研磨，得到期望的产物，为黄色固体(1g，81.8％)。
步骤2.
6-氯-2-甲基-4-(5-((1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
在与上述6-氯-4-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基-哒嗪-3(2H)-酮的制备所述类似的条件下进行该反应。用10％Pd/C(42.9mg，40.3umol)将在甲醇(15ml)中的(1R，5S)-3-甲基-8-(6-硝基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(500mg，2.01mmol)在50psi氢化过夜。过滤出催化剂，真空浓缩过滤得到的滤液，得到5-(3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-胺。将产物不经进一步纯化用于下一步。
给4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(492mg，2.20mmol)、5-(3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-胺(437mg，2.0mmol)、Xantphos(86.8mg，150μmol)和碳酸铯(1.95g，6.00mmol)在干二噁烷(10ml)中的溶液真空脱气，置于氩气气氛中。向该混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(31.1mg，30μmol)，重复真空脱气循环。将该反应体系在90℃(油浴)中于剧烈搅拌下加热过夜。将烧瓶冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤内含物，用二噁烷充分冲洗。浓缩合并的滤液和洗涤液。将得到的粗残余物与乙醚一起研磨，得到期望的产物，为淡黄色固体(345mg，47.8％)。(M+H)+＝361.0，363m/e。
实施例66
步骤3.
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在与上述实施例6的制备步骤7所述类似的条件下进行该反应。用氮气给6-氯-2-甲基-4-(5-((1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]-辛-8-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(150mg，416μmol)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(206mg，416μmol)、xPhos(19.8mg，41.6μmol)和磷酸钾(221mg，1.04mmol)在10ml二噁烷/水(9∶1)中的溶液脱气10分钟，加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(12.0mg，20.8μmol)。将该反应混合物加热至100℃ 2hr。后处理后，通过制备型硅胶HPLC纯化产物，使用10％-20％甲醇/二氯甲烷梯度，得到乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄酯，为淡黄色固体(69mg，24％)。(M+H)+＝693，694m/e。
将乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄酯(55mg，79μmol)溶于MeOH(3ml)，向其中加入2N NaOH(794μl)。将该反应在室温搅拌18h。用DCM萃取粗反应体系。用Na2SO4干燥得到的有机萃取物，过滤，真空浓缩，与乙醚一起研磨，得到期望的产物，为黄色固体(10.3mg，20％)。(M+H)+＝651.5，652.6m/e。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.41(s，9H)1.59(d，J＝11.72Hz，1H)1.93-2.07(m，2H)2.16-2.35(m，2H)3.88(s，3H)3.95-4.04(m，1H)4.09-4.20(m，2H)4.40(d，J＝7.03Hz，2H)5.17-5.40(m，3H)6.90(d，J＝8.98Hz，1H)7.12(dd，J＝8.98，2.73Hz，2H)7.41-7.59(m，10H)7.65(d，J＝7.81Hz，2H)7.91(d，J＝2.73Hz，2H)8.12(s，2H)8.25-8.31(m，2H)8.40(s，2H)。
I-67的制备
步骤1.
6-氯-4-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
将实施例29步骤1-3中所述制备的4-(6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.3mmol)溶于15mL的DCM，用7.5mL TFA处理。将该反应混合物在室温搅拌1h。真空浓缩粗反应混合物。用DCM和饱和NaHCO3稀释得到的残余物，用DCM萃取。用Na2SO4干燥萃取物，真空浓缩，得到620mg期望的产物，将其照此用于下一步。
步骤2.
6-氯-2-甲基-4-(1′-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
在25mL圆底烧瓶中，合并6-氯-2-甲基-4-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(620mg，1.94mmol，Eq：1.00)和甲醛(1.57g，1.44ml，19.4mmol，Eq：10)与THF，得到淡黄色溶液。加入乙酸(116mg，111μl，1.94mmol，Eq：1.00)。将该反应混合物冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(616mg，2.91mmol，Eq：1.5)。将该反应混合物在室温搅拌2hr。LC/MS显示反应完成。将该反应混合物倾入水。加入饱和NaHCO3以使其呈减性，用EtOAc萃取得到的混合物。用水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将得到的固体与乙醚一起研磨，得到期望的产物，为黄白色固体(580mg)。(M+H)+＝334m/e。合并该批量与上述批量，得到1.06g的6-氯-2-甲基-4-(1′-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮，将其照此用于下一步反应。
实施例67
步骤3.
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1′-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮的制备
用氮气给6-氯-2-甲基-4-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(1.06g，3.18mmol)、(2-(乙酰氧基甲基)-3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苯基)三氟硼酸钾(1.51g，3.18mmol)、xPhos(227mg，476μmol)和磷酸钾(1.48g，6.99mmol)在60ml丁醇/水(5∶1)中的混合物脱气10分钟，加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(137mg，238μmol)。将该反应混合物加热至110℃ 3hr。用DCM萃取粗反应混合物，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，浓缩过程中形成固体。将该固体与乙醚一起研磨，得到1.67g粗产物。合并来自上批的300mg粗物质，通过硅胶色谱法纯化，得到乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄酯(1.6g)，为白色固体。
将乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄酯(1.6g)溶于20mL THF。向该反应中加入12mL的2N NaOH。将该反应混合物在室温搅拌过夜。反应未完成。再加入10当量的2N NaOH，将该反应混合物在室温再搅拌2小时。加入THF，直到该反应混合物为均匀，将该反应体系加热至40℃ 30min。将该反应体系冷却至室温，搅拌过夜。通过LC/MS显示反应已经完成。浓缩该反应体系，以减小体积，除去大部分THF。通过过滤收集形成的固体。将该固体再溶于DCM，通过硅藻土填充物过滤，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到期望的产物，为白色固体(1.27g)。(M+H)+＝624m/e。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm1.45(s，9H)1.80-1.92(m，5H)2.31-2.58(m，3H)3.03(d，J＝8.28Hz，1H)3.92(s和重叠的多重峰，4H)4.45(d，J＝6.53Hz，2H)6.93(d，J＝8.28Hz，1H)7.45-7.63(m，5H)7.65-7.71(m，1H)8.22-8.32(m，3H)8.61(s，1H)。
I-68的制备
实施例68
6-叔丁基-2-(3-{5-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
给(R)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(如WO2009127546(A1)实施例49中所述制备，177mg，0.90mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.90mmol)、碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(77.7mg，0.134mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液充氩气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(61.5mg，0.07mmol)，将得到的溶液在90℃加热18h。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离各层，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，0％-10％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-6-氯-4-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(249mg，82％)，为黄色固体。
给乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(247mg，0.50mmol)、6-氯-2-甲基-4-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(100mg，0.29mmol)、磷酸钾(156mg，0.74mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(14.0mg，0.03mmol)在丁醇(4ml)和水(1mL)中的溶液充氩气，然后加入(双[二亚苄基丙酮]二钯)(8.46mg，0.01mmol)，将得到的溶液在100℃加热2h。冷却得到的混合物，倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(10mL)，用氢氧化锂溶液(1mL，2.0M)处理，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X150mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，40g，2％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-[1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯(138mg，72％)，为淡黄色固体。
向(R)-6-叔丁基-2-(3-(5-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(135mg，0.21mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入盐酸溶液(1.0N，4ml)，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤该混合物，蒸发，使残余物从二氯甲烷和乙酸异丙酯中结晶。用乙醚洗涤结晶，干燥，得到6-叔丁基-2-(3-{5-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(52mg，41％)，为淡黄色固体：mp.245-250℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.38(s，9H)3.67-4.24(m，6H)4.27-5.06(m，5H)6.19(d，J＝2.27Hz，1H)7.18-7.96(m，7H)8.51(d，J＝2.27Hz，1H)9.23(s，1H)。
1-69的制备
实施例69
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
向1-乙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(500mg，2.12mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(113mg，0.11mmol)，将得到的混合物在氢气气氛中搅拌18h。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤，浓缩，得到N-[(E)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-戊-2，4-二烯-(Z)-基亚基]-甲烷二胺(377mg，86％)，为灰色固体。
给5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(185mg，0.90mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.90mmol)、碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(77.7mg，0.13mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液充氩气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(61.5mg，0.07mmol)，将得到的溶液在90℃加热18h。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离各层，用二氯甲烷(2x25mL)萃取水相。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩。将残余物与甲醇和二氯甲烷一起研磨，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到6-氯-4-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(138mg，44％)，为黄色固体。
给乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(241mg，0.49mmol)、6-氯-4-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(100mg，0.29mmol)、磷酸钾(152mg，0.72mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(13.7mg，0.03mmol)在丁醇(4ml)和水(1mL)中的溶液充氩气，然后加入(双[二亚苄基丙酮]二钯)(8.24mg，0.01mmol)，将得到的溶液在100℃加热2h。冷却得到的混合物，倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(10mL)，用氢氧化锂溶液(0.5mL，2.0M)处理，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(2X50mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，1％-14％甲醇的二氯甲烷溶液)，从二氯甲烷和乙酸异丙酯中重结晶，得到6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(47mg，26％)，为淡黄色固体：mp245-247℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.02(t，J＝7.18Hz，4H)1.38(s，10H)2.13-2.42(m，2H)3.09(br.s.，5H)3.77(s，3H)4.16-4.72(m，3H)7.20-8.10(m，9H)8.28-8.64(m，2H)9.23(s，1H)。
I-70的制备
实施例70
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
给1-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(如US7,935,699B2实施例74中所述制备，139mg，0.90mmol)、4-溴-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.90mmol)、碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(77.7mg，0.13mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液通氩气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(61.5mg，0.07mmol)，将得到的溶液在90℃加热18h。
将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离各层，用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-氯-4-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(156mg，59％)，为淡黄色固体。
给乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(282mg，0.57mmol)、6-氯-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(100mg，0.34mmol)、磷酸钾(178mg，0.84mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(16.0mg，0.03mmol)在丁醇(4ml)和水(1mL)中的溶液中通氩气，然后加入(双[二亚苄基丙酮]二钯)(9.66mg，0.02mmol)，将得到的溶液在100℃加热2h。冷却得到的混合物，倾入饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷(2X100mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(10mL)，用氢氧化锂溶液(0.5mL，2.0M)处理，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷(2X150mL)萃取。分离各层，用硫酸镁干燥有机相。过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，24g，1％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮(119mg，60％)，为白色固体：MP.165-170℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.13(m，6H)1.38(s，8H)3.16-3.36(m，2H)3.91(s，2H)4.35-4.65(m，4H)6.20(d，J＝2.27Hz，1H)7.28-7.64(m，4H)7.75(d，J＝13.22Hz，1H)7.82-7.99(m，2H)8.51(d，J＝2.27Hz，1H)9.24(s，1H)。
I-71的制备
实施例71
按照与对化合物I-15所述的一般方法制备2-(8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1′-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈，但在步骤11中用6-氯-2-甲基-4-(1′-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮，得到106mg终产物，为淡黄色粉末。(M+H)+＝634m/e，1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.81(s，6H)1.82-1.90(m，4H)2.02-2.22(m，2H)2.36(s，3H)2.41-2.60(m，1H)2.91-3.12(m，2H)3.91(s，3H)3.96-4.09(m，1H)4.23-4.49(m，2H)6.61(dd，J＝7.55，1.89Hz，1H)6.91(d，J＝8.31Hz，1H)7.21(dd，J＝12.09，1.89Hz，1H)7.35(d，J＝7.55Hz，1H)7.42(dd，J＝7.74，1.32Hz，1H)7.50-7.55(m，2H)7.59(t，J＝7.74Hz，1H)7.67(dd，J＝7.93，1.51Hz，1H)8.23(d，J＝2.27Hz，1H)8.28(s，1H)8.62(s，1H)。
I-72的制备
实施例72
按照对I-15化合物所述的一般方法制备2-(2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈，但在步骤11中用4-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮，得到471mg终产物，为黄白色粉末。(M+H)+＝609m/e，1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.81(s，6H)2.12(五重峰，J＝7.20Hz，2H)3.27(t，J＝7.0Hz，4H)3.55(s，2H)3.81(s，3H)3.88(s，3H)4.03-4.19(m，1H)4.22-4.44(m，2H)5.94(s，1H)6.61(dd，J＝7.36，2.08Hz，1H)7.21(dd，J＝12.09，1.89Hz，1H)7.35(d，J＝7.55Hz，1H)7.41(dd，J＝7.74，1.32Hz，1H)7.52(d，J＝1.51Hz，1H)7.56(t，J＝7.74Hz，1H)7.65(dd，J＝7.55，1.51Hz，1H)7.82(s，1H)7.91(s，1H)。
I-73的制备
实施例73
按照对化合物I-15所述的一般方法制备2-[2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈，但在步骤11中用4-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮。使得到的Suzuki产物进入该合成的接下来的步骤12，得到143mg终产物，为淡黄色粉末。
(M+H)+＝664m/e，1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm1.24(s，6H)1.81(s，6H)2.12(quin，J＝6.80Hz，2H)2.59(s，2H)3.35(t，J＝6.99Hz，4H)3.91(s，3H)3.95-4.06(m，1H)4.25-4.44(m，2H)6.61(dd，J＝7.37，2.08Hz，1H)6.89(d，J＝8.69Hz，1H)7.21(dd，J＝12.28，1.70Hz，1H)7.33(dd，J＝8.69，2.64Hz，2H)7.34(d，J＝7.18Hz，1H)7.42(dd，J＝7.74，1.32Hz，1H)7.53(d，J＝1.89Hz，1H)7.59(t，J＝7.74Hz，1H)7.68(dd，J＝7.93，1.51Hz，1H)8.08(d，J＝2.64Hz，1H)8.27(s，1H)8.55(s，1H)。
I-74的制备
实施例74
按照对化合物I-15所述的一般方法制备2-(8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈，但在步骤11中用6-氯-2-甲基-4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮，得到29mg终产物，为淡黄色粉末。
(M+H)+＝595m/e，1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.80(s，6H)2.49(s，3H)2.90(t，J＝5.70Hz，2H)3.61(s，2H)3.88(s，3H)4.04-4.11(m，1H)4.10(t，J＝5.70Hz，2H)4.24-4.42(m，2H)5.78(s，1H)6.61(dd，J＝7.37，2.08Hz，1H)7.21(dd，J＝12.09，1.89Hz，1H)7.34(d，J＝7.55Hz，1H)7.40(dd，J＝7.74，1.32Hz，1H)7.52(d，J＝1.89Hz，1H)7.55(t，J＝7.93Hz，1H)7.65(dd，J＝7.93，1.51Hz，1H)7.84(s，1H)7.98(s，1H)。
I-75的制备
实施例75
按照对化合物I-15所述的一般方法制备6-(6-{3-[6-(氰基-二甲基-甲基)-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-2-羟甲基-苯基}-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-N，N-二甲基-烟酰胺，但在步骤11中用6-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-N，N-二甲基-烟酰胺替代6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮，得到246mg终产物，为白色粉末。(M+H)+＝608m/e，1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.80(s，6H)3.11(s，6H)3.85-3.91(m，1H)3.92(s，3H)4.26-4.46(m，2H)6.62(dd，J＝7.55，1.89Hz，1H)6.98(d，J＝8.69Hz，1H)7.21(dd，J＝12.28，1.70Hz，1H)7.34(d，J＝7.55Hz，1H)7.42(m，1H)7.53(d，J＝1.51Hz，1H)7.60(t，J＝7.74Hz，1H)7.65-7.72(m，1H)7.79(dd，J＝8.69，2.27Hz，1H)8.44(s，1H)8.47(d，J＝2.27Hz，1H)8.71(s，1H)。
I-76的制备
实施例76
按照对化合物I-15所述的一般方法制备2-[8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈，但在步骤11中用6-氯-2-甲基-4-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮，得到107mg终产物，为白色粉末。
(M+H)+＝620m/e，1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.65-1.79(m，1H)，1.80(s 3H)1.81-2.06(m，3H)2.17(d，J＝1.89Hz，3H)2.23-2.37(m，2H)2.99-3.11(m，1H)3.18-3.31(m，1H)3.91(s，3H)3.96-4.09(m，1H)4.26-4.44(m，2H)6.61(dd，J＝7.37，2.08Hz，1H)6.95(d，J＝8.31Hz，1H)7.21(dd，J＝12.46，1.89Hz，1H)7.35(d，J＝7.55Hz，1H)7.42(dd，J＝7.93，1.13Hz，1H)7.52(d，J＝1.89Hz，1H)7.58(t，J＝7.74Hz，1H)7.65-7.73(m，2H)8.24-8.28(m，1H)8.30(s，1H)8.67(s，1H)。
I-77的制备
实施例77
2-[8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈按照与对化合物I-15所述的一般方法制备，但在步骤11中用6-氯-2-甲基-4-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮替换6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮，得到18mg终产物，为淡黄色粉末。
(M+H)+＝620m/e，1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.81(s，6H)1.82-1.91(m，1H)2.29-2.40(m，1H)2.42(s，3H)2.47-2.52(m，1H)2.63-2.82(m，2H)2.91-3.02(m，1H)3.31-3.40(m，1H)3.90(s，3H)4.23-4.47(m，2H)6.61(dd，J＝7.55，1.89Hz，1H)6.92(d，J＝8.31Hz，1H)7.21(dd，J＝12.09，1.89Hz，1H)7.35(d，J＝7.18Hz，1H)7.42(dd，J＝7.74，1.32Hz，1H)7.52(d，J＝1.51Hz，1H)7.54-7.65(m，2H)7.65-7.71(m，1H)8.25(d，J＝2.64Hz，1H)8.28(s，1H)8.63(s，1H)。
方案E
本实施例示例“2-[2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈的合成。
步骤1.
6，8-二氟-3，4-氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
向安装顶端搅拌器的1000ml 3-颈圆底烧瓶中加入5，7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(10g，59.4mmol)，然后加入干二氯甲烷(100ml)和甲磺酸(71.3ml，1.1mol)。将该反应体系冷却至0℃(冰浴)，在20分钟内向其中分4等份加入叠氮化钠(5.41g；83.2mmol)。将该反应体系在0℃搅拌2小时，然后在30分钟内加入20％氢氧化钠水溶液(175ml)，同时剧烈搅拌。添加完成后，将该混合物转入分液漏斗，分离二氯甲烷相。将其与等体积的50％稀盐水溶液一起振摇。收集有机相，用二氯甲烷(2x80ml)反萃取水相。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。通过硅胶HPLC纯化粗残余物，用40％-95％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到期望的产物，为白色固体(8.364g)。(M+H)+＝184m/e。
步骤2.
2-(8-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈的制备
向包含6，8-二氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(4g，21.8mmol)和异丁腈(6.04g，87.4mmol)在干四氢呋喃(45ml)中的溶液的烧瓶中加入双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾溶液(50.4ml，0.91M的四氢呋喃溶液)，将该混合物放入油浴中，加热至70℃。加热时在5分钟内得到红棕色均匀溶液。在70℃ 1小时后，再加入双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾(5ml 0.91M)，再持续搅拌30分钟。将烧瓶冷却至环境温度，用水(125ml)使该反应停止。加入乙酸乙酯(100ml)，将该物质转入分液漏斗。收集有机相，用乙酸乙酯(2x70ml)反萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用100％二氯甲烷-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到半纯的成分(710mg，33％纯度)，和纯的产物，为白色粉末(316mg)。(M+H)+＝233m/e。
步骤3.
2-[2-(3-溴-2-甲酰基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈的制备
按照与实施例I-15(方案D)步骤10中所述类似的条件进行该反应。后处理后，通过硅胶HPLC纯化产物，用100％二氯甲烷-1％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。得到期望的产物，为淡黄色固体(278mg)。(M+H)+＝415/417m/e。
步骤4.
2-[2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈的制备
按照与实施例1-15(方案D)步骤11中所述类似的条件进行该反应，但用4-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮。后处理后，通过硅胶HPLC纯化产物，用100％二氯甲烷-1％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。得到期望的产物，为淡棕色固体(172mg)。(M+H)+＝664m/e。
I-78的制备
实施例78
步骤5.
2-[2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈的制备
按照与实施例I-15(方案D)步骤12中所述类似的条件进行该反应。后处理后，通过硅胶HPLC纯化产物，用3％-14％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。然后使该物质从热二氯甲烷/己烷中结晶，得到期望的产物，为白色固体(108mg)。(M+H)+＝666m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.23(s，6H)1.76(s，6H)2.11(quin，J＝6.99Hz，2H)2.58(s，2H)3.12(dt，J＝16.15，4.77Hz，1H)3.27(t，J＝7.0Hz，4H)3.36-3.45(m，1H)3.90(s，3H)3.93-4.16(m，3H)4.34-4.69(m，2H)6.89(d，J＝8.69Hz，1H)7.14(dd，J＝11.71，1.51Hz，1H)7.25(s，1H)7.32(dd，J＝8.69，2.64Hz，1H)7.37-7.44(m，1H)7.47-7.64(m，2H)8.07(d，J＝2.64Hz，1H)8.26(s，1H)8.52(s，1H)。
I-79的制备
实施例79
2-(8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈的制备
将6-氯-2-甲基-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-哒嗪-3(2H)-酮(如实施例60中所述制备，65mg，194μmol)、双(频哪酸)二硼(54.1mg，213μmol)和乙酸钾(57.0mg，581μmol)混悬于二噁烷(9ml)中。将该反应混合物在氩气气氛中脱气。加入X-PHOS(13.8mg，29.0μmol)和乙酸钯(II)(2.17mg，9.68μmol)，将该反应混合物在100℃(外部温度)在氩气气氛中搅拌45min。LCMS(溶于甲醇)显示一些转化成硼酸(M+1＝347)和一些不期望的2-甲基-4-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮。将加热变成80℃。使烧瓶向上脱离加热浴，但持续搅拌。加入在2mL二噁烷中的2-(2-(3-溴-2-甲酰基苯基)-8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙腈(如实施例15中所述制备，80mg，194μmol)和碳酸钾(80.3mg，581μmol)，然后加入1mL H2O。加入三环己膦(5.43mg，19.4μmol)和双(二亚苄基丙酮)-钯(0)(5.57mg，9.68μmol)。将该反应混合物在剧烈搅拌的同时在80℃加热1.5h。将粗反应体系倾倒在H2O和EtOAc上，用EtOAc萃取3次，用DCM萃取1次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，1％-5％MeOH的DCM溶液)，得到约90mg中间体2-(8-氟-2-(2-甲酰基-3-(1-甲基-5-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙腈。在25mL圆底烧瓶中，合并2-(8-氟-2-(2-甲酰基-3-(1-甲基-5-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙腈(90mg，142μmol)与干CH2Cl2(2ml)和干MeOH(0.5mL)，得到淡黄色溶液。将该溶液冷却至0℃，加入硼氢化钠(9.66mg，255μmol)。将该反应混合物在0℃搅拌40min。通过LCMS证实反应完成。用饱和NH4Cl使反应停止。将该反应混合物倾入25mL H2O，用DCM(2x50mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，0％-3％ MeOH)。浓缩纯级分，得到玻璃状物，将其溶于1mL DCM，用20mL乙醚沉淀，得到期望的产物(18mg)，为白色固体。(M+H)+＝637m/e。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.81(s，6H)2.90(t，J＝5.48Hz，2H)3.55-3.71(m，2H)3.77-3.86(m，1H)3.89(s，3H)4.17(t，J＝5.48Hz，2H)4.26-4.42(m，2H)4.66-4.87(m，4H)5.83(s，1H)6.62(dd，J＝7.55，1.89Hz，1H)7.22(dd，J＝12.28，1.70Hz，1H)7.34(d，J＝7.18Hz，1H)7.41(dd，J＝7.74，1.32Hz，1H)7.50-7.61(m，2H)7.63-7.72(m，1H)7.85(s，1H)7.95(s，1H)。
I-80的制备
实施例80
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1′-氧杂环丁烷-3-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮的制备
步骤1.
向6-氯-2-甲基-4-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(639mg，2.00mmol，Eq：1.00)和氧杂环丁烷-3-酮(288mg，4.00mmol，Eq：2.0)在THF(10ml)中的溶液中加入乙酸(360mg，343μl，5.99mmol，Eq：3.0)。将该反应混合物在N2气氛中在55℃搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(847mg，4.00mmol，Eq：2.0)，将该混合物在65℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。使残余物分配在DCM与饱和NaHCO3之间。分离各层，用水洗涤有机层。然后用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，0％-40％(60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM)梯度)，得到6-氯-2-甲基-4-(1′-氧杂环丁烷-3-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(453mg，60％)。LC/MS-ESI测定值[M+H]+376。CDCl3中1H NMR的与期望的产物一致。
步骤2.
在50mL试管中，合并6-氯-2-甲基-4-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(120mg，319μmol)和乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄酯(271mg，383μmol)与BuOH(4ml)，得到橙色溶液。加入1mL水。用氩气净化。加入X-PHOS(15.2mg，31.9μmol)和磷酸三钾(136mg，639μmol)。使氩气通过发泡5min。加入双(二亚苄基丙酮)-钯(0)(9.18mg，16.0μmol)，将该反应混合物置于氩气气氛中，在油浴中在110℃温热1.5小时。通过LCMS发现无6-氯-2-甲基-4-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮遗留。通过LCMS测定两个主要产物：乙酰化和脱乙酰化产物。将该反应混合物冷却至RT过夜，浓缩至小体积。将该反应混合物倾入75mL H2O，用EtOAc(3x75mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，1％-6％MeOH的DCM溶液)。合并纯的乙酰化和脱乙酰化产物和混合级分，浓缩，得到162mg混合物。将该乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(1-甲基-5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄酯(162mg，229μmol，Eq：1.00)和6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(152mg，229μmol)的混合物溶于8mL THF。加入2mL 1N NaOH。将该反应体系在50℃温热6hrs，然后在60℃温热18h。将该反应混合物倾入100mL H2O，用EtOAc(2x75mL)和DCM(1x75ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，24g，0％-4％MeOH的DCM溶液)，然后通过制备型tlc纯化(3％MeOH的DCM溶液洗脱液)，得到期望的产物(78mg)，为白色固体。(M+H)+＝666m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(s，9H)1.58(br.s.，1H)1.72-2.06(m，3H)2.89(br.s.，1H)3.75-4.09(m，4H)4.43(d，J＝6.80Hz，2H)4.69(d，J＝6.42Hz，3H)6.92(d，J＝8.31Hz，1H)7.42-7.62(m，5H)7.63-7.71(m，1H)8.17-8.35(m，3H)8.61(s，1H)。
I-81的制备
实施例81
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1′-氧杂环丁烷-3-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮的制备
通过与实施例79类似的方法制备，除外用6-氯-2-甲基-4-(1′-氧杂环丁烷-3-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-哒嗪-3(2H)-酮，得到期望的产物，为白色粉末(173mg)。(M+H)+＝676m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43-2.10(m和重叠的单峰，14H)2.54(d，J＝7.18Hz，1H)2.91(d，J＝9.44Hz，2H)3.55(br.s.，1H)3.91(s，3H)4.01(dd，J＝10.20，4.15Hz，1H)4.20-4.50(m，2H)4.69(d和m，J＝6.42Hz，3H)6.62(dd，J＝7.36，2.08Hz，1H)6.92(d，J＝8.69Hz，1H)7.22(dd，J＝12.46，1.89Hz，1H)7.35(d，J＝7.55Hz，1H)7.42(dd，J＝7.74，1.32Hz，1H)7.49-7.64(m，3H)7.65-7.74(m，1H)8.17-8.33(m，2H)8.63(s，1H)。
I-82的制备
实施例82
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的制备
通过与实施例59类似的方法制备，除外在步骤5中用乙胺替代甲胺，得到期望的产物，为白色粉末(196mg)。(M+H)+＝599m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(t，J＝7.18Hz，3H)1.43(s，9H)2.67(d，J＝6.42Hz，2H)2.99(br.s.，2H)3.70(br.s.，2H)3.88(s，3H)4.02(t，J＝6.99Hz，1H)4.15(br.s.，2H)4.40(d，J＝6.80Hz，2H)5.83(s，1H)7.41-7.59(m，4H)7.61-7.67(m，1H)7.81(s，1H)7.92(s，1H)8.28(d，J＝2.64Hz，1H)。
I-83的制备
实施例83
2-(2-{3-[5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈的制备
通过与实施例80类似的方法制备，除外用6-氯-4-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-哒嗪-3(2H)-酮，得到期望的产物，为白色粉末(70mg)。(M+H)+＝609m/e。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.13-1.29(m，3H)1.57(br.s.，2H)1.81(s，7H)2.67(br.s.，1H)2.99(br.s.，1H)3.70(br.s.，1H)3.89(s，3H)4.02-4.21(m，3H)4.22-4.47(m，2H)5.81(s，1H)6.61(dd，J＝7.36，2.08Hz，1H)7.21(dd，J＝12.09，1.89Hz，1H)7.35(d，J＝7.18Hz，1H)7.38-7.44(m，1H)7.49-7.60(m，2H)7.63-7.69(m，1H)7.83(s，1H)7.94(s，1H)。
I-84的制备
实施例84
使用实施例41中所述的一般方法制备6-叔丁基-2-[3-(5-{5-[(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-2-羟甲基-苯基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮，用(1S，4S)-叔丁基2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-甲酸酯替代1-甲基哌嗪。在该化合物合成的倒数第二个步骤中，1M NaOH而非碳酸钾用于除去乙酸酯保护基，使用THF为溶剂，在60℃加热2小时，然后在室温搅拌过夜。用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇除去BOC保护基，使用醇为溶剂，在140℃在微波反应器中加热30分钟，然后在150℃再加热45分钟。通过使用5％-25％甲醇的DCM溶液的梯度的色谱法纯化后，得到50mg产物，为黄白色粉末。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ.ppm 9.39(s，1H)8.49-8.56(m，2H)8.19-8.50(m，1H)7.88(s，1H)7.71-7.76(m，1H)7.54-7.61(m，1H)7.44-7.51(m，4H)4.56(t，J＝5.7Hz，1H)4.42(br.s.，2H)3.91(s，1H)3.77(s，3H)3.52-3.64(m，4H)3.06(d，J＝10.2Hz，1H)2.71(d，J＝9.4Hz，2H)2.38(d，J＝9.1Hz，1H)1.72(d，J＝10.2Hz，1H)1.44(d，J＝7.6Hz，1H)1.38(s，9H)。MS：(M+H)+＝637。MP＞250℃。
I-85的制备
实施例85
通过与实施例41类似的方法制备，除外在步骤1中用4-甲基-哌啶-4-醇替代1-甲基哌嗪，得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮(83mg)，为白色固体。(M+H)+＝654m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.26(s，3H)1.43(s，9H)1.60(d，J＝13.97Hz，4H)3.91(s和重叠多重峰，4H)4.43(d，J＝7.18Hz，2H)6.94(d，J＝8.31Hz，1H)7.42-7.71(m，5H)8.23-8.34(m，3H)8.65(s，1H)。
I-86的制备
实施例86
通过与实施例56类似的方法制备，除外在步骤1中用4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯替代1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，得到4-(6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(43mg)，为黄色固体。(M+H)+＝654m/e。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.22(t，J＝7.15Hz，3H)1.36(s，9H)3.10(br.s.，4H)3.66(br.s.，3H)3.83(s，3H)4.11(q，J＝7.11Hz，2H)4.29-4.30(m，1H)4.35(s，2H)7.03(d，J＝8.28Hz，1H)7.34-7.64(m，6H)8.00(br.s.，1H)8.22(d，J＝2.51Hz，1H)8.36(s，1H)。
I-87的制备
方案F
8-氟-6-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮的制备
步骤1.2-(8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙醛的制备
在烘干的烧瓶中制备2-(8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙腈(1.77g，3.34mmol)在THF/甲苯中的溶液。将烧瓶在N2气氛中冷却至-78℃。通过注射器在约10分钟内向其中加入DiBAL-H(14mL的1M的己烷溶液，14mmole)。将该反应混合物在-78℃搅拌60min，然后温至0℃，搅拌1小时。向这种得到的溶液中加入50ml 3N HCl(水溶液)和50ml EtOAc。振摇该混合物，收集EtOAc相，用25ml盐水洗涤。反萃取水相(2X40mlEtOAc)。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。仅得到344mg粗产物。使产物从热DCM/己烷中结晶。通过过滤收集产物，得到280mg白色结晶产物。(M+H)+＝234m/e。
步骤2.8-氟-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将2-(8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-2-甲基丙醛(137mg，587μmol)溶于MeOH，用冰浴冷却。向得到的溶液中一次加NaBH4(33mg，881μmol)。将该反应混合物剧烈搅拌5分钟，然后除去冷却浴，搅拌30分钟。向该反应混合物中加入约40ml 10％ HCl和40ml EtOAc。振摇该混合物，收集EtOAc相。用等体积的水洗涤有机相。用2x30ml EtOAc反萃取水相。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到109mg黄白色粉末。(M+H)+＝236m/e。
步骤3.8-氟-6-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将8-氟-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(114mg，485μmol)溶于DCM(干)，在氩气气氛中冷却至-78℃。向该溶液中加入三氟化二乙氨基硫(90μl，678μmol)，将该反应体系搅拌约10min，然后除去冷却浴。将该反应体系温至环境温度，在该温度搅拌2hrs。向该反应混合物中加入25ml水和20ml DCM。振摇该混合物，收集有机层。用25ml盐水洗涤有机层。萃取水相(2x20ml DCM)。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过制备型tlc纯化粗产物(2个板，用4.5％MeOH/DCM洗脱)，得到92mg期望的产物，为黄白色粉末。(M+H)+＝238m/e。
步骤4.2-氯-6-[8-氟-6-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-苯甲醛6，8-二氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
在250mL圆底烧瓶中，合并8-氟-6-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(92mg，388μmol)、2-溴-6-氯苯甲醛(136mg，620μmol)和碳酸钾(107mg，776μmol)与DMSO(1.23ml)，得到黄色混悬液。用氩气给该混合物脱气5min。加入碘化亚铜(I)(73.9mg，13.1μl，388μmol)，将得到的混合物在110℃置于油浴中。将该反应混合物加热至110℃，搅拌1.5h。通过LCMS发现反应未完成。再加入2-溴-6-氯苯甲醛(70mg)。将该反应混合物加热至110℃，搅拌3h，然后冷却至环境温度。通过硅藻土垫粗过滤反应混合物，用EtOAc充分洗涤。将合并的滤液和洗涤液加入到具有25ml 1∶1稀饱和NH4Cl/水的分液漏斗中。收集有机相，用等体积的盐水洗涤。萃取水相(2X20ml EtOAc)。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过制备型tlc纯化粗产物：2个板；用2％MeOH/DCM洗脱，得到期望的产物(106mg)，为淡黄色半固体。(M+H)+376m/e。
实施例87
通过与实施例15(步骤11-12)类似的方法制备，除外在步骤11中用2-氯-6-[8-氟-6-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-苯甲醛替代6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮，得到8-氟-6-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(43mg)，为黄色固体。(M+H)+＝657m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.36(s，3H)1.43(s，3H)2.92-3.10(m，2H)3.56-3.80(m，8H)3.91(s，4H)4.38(d，J＝4.15Hz，2H)6.57(dd，J＝7.55，1.89Hz，1H)6.97-7.14(m，2H)7.25(dd，J＝10.39，2.83Hz，2H)7.41(dd，J＝7.74，1.32Hz，1H)7.52-7.70(m，2H)7.77(dd，J＝8.31，2.27Hz，1H)8.38-8.53(m，2H)8.70(s，1H)。
I-88的制备
实施例88
步骤1.6-氯-3-甲氧基-4-三甲基硅烷基-哒嗪的制备
在氩气气氛中在2-颈圆底烧瓶中放入4.0476g蒸馏的二异丙基胺和60mL四氢呋喃(Aldrich，无水，无稳定剂)。将该混合物冷却至-78℃，然后加入约20mL 2.0M丁基锂的环己烷溶液。将该混合物置于冰浴中20分钟，然后冷却至-78℃，在15分钟内加入2.8912g的3-氯-6-甲氧基-哒嗪和3.05mL氯三甲基硅烷在12mL四氢呋喃中的溶液。将该混合物搅拌2小时(形成深红色，然后褪色为黄色)，然后通过添加10mL饱和磷酸二氢钠溶液猝灭。将该混合物溶于350mL乙酸乙酯，盐水1x75mL洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。
通过硅胶色谱法纯化4.4056g琥珀色油状物(silicycle 80g柱，3.4x19.2cm(174mL体积)，将样品上二氯甲烷，用二氯甲烷-乙酸乙酯(199∶1)洗脱期望的产物(3.4g)。
步骤2.6-氯-2-甲基-4-三甲基硅烷基-2H-哒嗪-3-酮和6-碘-2-甲基-4-三甲基硅烷基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在圆底烧瓶中放入1.6068g的6-氯-3-甲氧基-4-三甲基硅烷基-哒嗪和40mL氯仿(Aldrich，无水，戊烯抑制剂)。给该混合物真空通氩气3x，然后加入3.33mL碘代三甲基硅烷的5mL氯仿溶液(反应体系变成琥珀色)。将烧瓶在60℃放入浴中并搅拌。2小时后，冷却该混合物，将该反应混合物溶于450mL二氯甲烷，1x200mL包含5g硫代硫酸钠和3.6g K2HPO4的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过色谱法纯化粗产物(硅胶，Silicycle 40(2.6x13.3cm 71mL vol)，使样品上溶剂，用二氯甲烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脱，得到2.69g黄色固体，由6-氯-4-三甲基硅烷基-2H-哒嗪-3-酮和6-碘-4-三甲基硅烷基-2H-哒嗪-3-酮的4∶3混合物组成。在氩气气氛中将该混合物置于圆底烧瓶中。向其中加入5.48g碳酸铯和15mL二甲基甲酰胺。用冰浴冷却该混合物，在60秒内加入2.38g碘甲烷。除去冷却浴，在室温搅拌该混合物。90分钟后，将该混合物溶于400mL二氯甲烷，3x75mL水、1x75mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶(Silicycle 40(2.6x13.3cm 71mL vol)纯化粗产物，使样品上溶剂，用二氯甲烷-乙酸乙酯(98∶2))洗脱，得到2.53g黄白色固体，为6-氯-2-甲基-4-三甲基硅烷基-2H-哒嗪-3-酮和6-碘-2-甲基-4-三甲基硅烷基-2H-哒嗪-3-酮的6∶4混合物。
步骤3.乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(1-甲基-6-氧代-5-三甲基硅烷基-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄酯的制备
在圆底烧瓶中放入3.21g乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄酯、2.06g碳酸钠、0.68g二氯化双三苯膦钯和1.99g 6-氯-2-甲基-4-三甲基硅烷基-2H-哒嗪-3-酮和6-碘-2-甲基-4-三甲基硅烷基-2H-哒嗪-3-酮的6∶4混合物，然后放入130mL二噁烷(EM DriSolv)-水(10∶1)。给该混合物真空通氩气5x，然后在95℃置于浴中，搅拌(机械)。5.5小时后，冷却该混合物，溶于350mL乙酸乙酯，1x75mL盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(Silicycle 120g，3.5x21.5cm，207vol)，上二氯甲烷，用CH2Cl2-乙酸乙酯(80∶20)洗脱，然后进行硅胶色谱(Silicycle 120g，3.5x21.5cm，207vol)，上二氯甲烷，用二氯甲烷-乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到2.5418g(71％)产物，为泡沫。
步骤4.乙酸2-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6--二氢-哒嗪-3-基)-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯的制备
在配有回流冷凝器的圆底烧瓶中放入2.54g的乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(1-甲基-6-氧代-5-三甲基硅烷基-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄酯、5.51g溴化钾、4.55g乙酸钾，然后放入约18.4908g溴。在添加溴的同时温热该混合物。将该混合物在室温搅拌2分钟，然后在55℃放入浴中，搅拌。将塞子轻压在包含溴蒸汽的回流冷凝器顶部。70分钟后，将该混合物冷却至室温，在氮气流中除去过量的溴。将该混合物溶于500mL二氯甲烷，1x150mL包含12g亚硫酸氢钠的盐水洗涤，同时产生一些放热，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化(Silicycle 120g，3.5x21.5cm，207vol)，上二氯甲烷，用二氯甲烷-乙酸乙酯(80∶20)洗脱，然后进行硅胶色谱(Silicycle 120g，3.5x21.5cm，207vol)，上二氯甲烷，用二氯甲烷-乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到期望的产物(1.91g)，为黄白色固体。
步骤5.乙酸6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在微波小瓶中合并5-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡嗪-2-胺(通过实施例34中4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基胺类似的方法制备，50mg，292μmol)、乙酸2-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)苄酯(170mg，307μmol)、碳酸铯(286mg，877μmol)、xantphos(25mg，44μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，22μmol)和二噁烷(3mL)，用氩气脱气，在100℃加热18h。通过硅藻土过滤粗反应混合物，浓缩，通过色谱法、使用0％-25％甲醇的DCM溶液梯度纯化。得到的残余物为乙酰化和脱乙酰基化产物的混合物，将其溶于甲醇。加入碳酸钾(61mg，441μmol)，将该反应体系在40℃加热1hr。滴加水，将得到的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集固体。通过制备型tlc、用10％甲醇的DCM溶液纯化，得到期望的产物(17mg)，为黄色粉末。(M+H)+＝638m/e。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.37(s，9H)1.66-1.92(m，2H)2.25(s，3H)2.78(d，J＝8.31Hz，1H)3.41(d，J＝10.20Hz，2H)3.75(s，3H)4.28-4.58(m，4H)7.39-7.55(m，3H)7.68-7.79(m，2H)7.85(d，J＝1.51Hz，1H)8.05(s，1H)8.35(d，J＝1.51Hz，1H)8.49(d，J＝2.27Hz，1H)9.34(s，1H)。
I-89的制备
实施例89
使用对化合物I-15所述的一般方法制备2-[8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈，但在步骤11中用6-氯-2-甲基-4-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮替代6-氯-2-甲基-4-(5-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮，得到32mg终产物，为淡黄色粉末。(M+H)+＝620m/e。
I-90的制备
实施例90
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[1′-(2，2，2-三氟-乙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基]-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮的制备
在室温向6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(10mg，16.4μmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(6.8mg，49.2μmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(3.81mg，2.36μl，16.4μmol)。将该混合物在相同温度搅拌8h。将EtOAc加入反应混合物(10mL)中，将该混合物倾入水(10mL)。分离有机层，用水(4x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过制备型tlc纯化粗产物(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9.5∶0.5)，得到8mg纯产物(70％收率)：m/z 692[M+H]+。
测定数据
酪氨酸激酶(Btk)抑制测定
该测定是通过过滤捕获放射性33p磷酸化产物。Btk，生物素化的SH2肽底物(Src同源性)与ATP的相互作用导致肽底物的磷酸化。生物素化的产物是结合的链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠。所有结合的、放射性标记的产物通过闪烁计数器检测。
测定的板是96-孔聚丙烯(Greiner)和96孔1.2μm亲水性PVDF过滤板(Millipore)。在此处报道的浓度是最终测定浓度：在DMSO(Burdick andJackson)中的10-100μM化合物，5-10nM Btk酶(His-标记的，全长)，30μM肽底物(生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)，100μM ATP(西格玛(Sigma))，8mM咪唑(西格玛，pH7.2)，8mM甘油-2-磷酸(西格玛)，200μM EGTA(罗氏诊断(Roche Diagnostics))，1mM MnCl2(西格玛)，20mM MgCl2(西格玛)，0.1mg/ml BSA(西格玛)，2mM DTT(西格玛)，1μCi33P ATP(Amersham)，20％链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠(Amersham)，50mM EDTA(Gibco)，2MNaCl(Gibco)，2M NaCl w/1％磷酸(Gibco)，microscint-20(铂尔金爱尔默(Perkin Elmer)。
使用从标准的96孔板测定模板产生的数据，从每个化合物的10个数据点计算IC50测定值。在每个板上测试一种对照化合物和七种未知抑制剂，每个板进行两次。典型地，以半对数(half-log)稀释化合物，从100μM开始并且以3nM结束。对照化合物是星形孢菌素。在不存在肽底物时计数背景。在存在肽底物时，测定总活性。使用下列方法来测定Btk抑制。
1)样品制备：将测试化合物以半对数增量，在测定缓冲液(咪唑，甘油-2-磷酸，EGTA，MnCl2，MgCl2，BSA)中稀释。
2)珠制备
a.)通过在500g离心漂洗珠
b.)用PBS和EDTA重构所述珠，产生20％珠的浆状物
3)在30℃预温育不合底物的反应混合物(测定缓冲液，DTT，ATP，33P ATP)和具有底物的混合物(测定缓冲液，DTT，ATP，33P ATP，肽底物)达15分钟。
4)为了启动测定，在室温预温育10μL在酶缓冲液(咪唑，甘油-2-磷酸，BSA)中的Btk和10μL的测试化合物达10分钟。
5)将30μL不合有或含有底物的反应混合物加入到Btk和化合物中。
6)在30℃温育50μL的总测定混合物达30分钟。
7)将40μL的测定物转移到过滤板中的150μL珠浆状物中来终止反应。
8)在30分钟后，用下列步骤洗涤过滤板：
a.3x250μL NaCl
b.3x250μL NaCl，其包含1％磷酸
c.1x250μL H2O
9)在65℃干燥板1小时或在室温干燥板过夜。
10)加入50μL microscint-20并在闪烁计数器上计数33P cpm。
从以cpm表示的原始数据计算百分比活性
百分比活性＝(样品-bkg)/(总活性-bkg)x100
使用一位点(one-site)剂量反应S形曲线模型从百分比活性计算IC50
y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D))))
x＝化合物(cmpd)浓度，y＝％活性，A＝min，B＝max，C＝IC50，D＝1(希尔(hill)斜率)
通过CD69表达测量的全血中的B细胞活化的抑制
用于测试Btk抑制剂抑制在人血液中B细胞的B细胞受体介导的活化的能力的程序如下：
人全血(HWB)获自健康志愿者，满足以下限制：24hr不用药，不吸烟者。通过静脉穿刺将血液收集到用肝素钠抗凝化的Vacutainer管中。测试化合物在PBS中稀释至10倍所需初始药物浓度(20x)，接着在10％的在PBS中的DMSO中三倍系列稀释，得到9点的剂量响应曲线。将5.5μl的每种化合物稀释液一式两份添加到2ml 96孔V型底的板(Analytical Salesand Services，#59623-23)上；向对照和无刺激孔中添加5.5μl的10％在PBS中的DMSO。向每孔添加HWB(100μl)，在混合后将板在37C，5％CO2，100％湿度温育30分钟。在搅拌下向每孔(无刺激孔除外)添加羊F(ab’)2抗人IgM(Southern Biotech，#2022-14)(10μl的500μg/ml溶液，50μg/ml最终浓度)，并且将板温育另外20小时。
在20小时温育结束时，将样品与荧光探针标记的抗体(15μl PE小鼠抗人CD20，BD Pharmingen，#555623，和/或20μl APC小鼠抗人CD69，BD Pharmingen#555533)在37℃，5％CO2，100％湿度温育30分钟。包括用于补偿调节和初始电压设置的诱导对照、未染色的和单染色剂。然后将样品用1ml的1X Pharmingen Lyse Buffer(BD Pharmingen#555899)裂解，并且将板在1800rpm离心5分钟。通过抽吸除去上清液，将残留的团粒用另外1ml的1X Pharmingen Lyse Buffer再次裂解，并且将板如前离心(spundown)。吸出上清液，将残留的团粒在FACs缓冲液(PBS+1％FBS)中洗涤。在最后旋转后，除去上清液，并且将团粒重悬浮在180μl的FACs缓冲液中。将样品转移至适于在BD LSR II流式细胞器的HTS96孔体系上运行的96孔板。
采用适合所用荧光团的激发和发射波长，获取数据并且采用Cell QuestSoftware获得百分比阳性细胞值。结果最初用FACS分析软件(Flow Jo)分析。测试化合物的IC50定义为使CD69阳性细胞的百分比下降50％的浓度，所述CD69阳性细胞在用抗IgM刺激后也是CD20阳性的(8个对照孔的平均，在扣除8个无刺激背景的孔的平均值后)。IC50值是使用XLfit软件版本3，公式201计算的。
该测定的代表性化合物的数据列于下表II中。
表II.
化合物 人白细胞(μM)
I-1 0.019
I-2 0.014
I-3 0.045
I-4 0.122
I-5 0.025
I-6 0.031
I-7 0.02
I-8 0.02
I-10 0.019
I-12 0.052
I-13 0.009
I-14 0.065
I-15 0.163
I-16 0.026
I-17 0.041
I-18 0.003
I-19 0.007
I-20 0.015
I-21 0.109
I-22 0.033
I-23 0.06
I-24 0.116
I-26 0.152
I-27 0.089
I-28 0.006
I-29 0.015
I-30 0.004
I-31 0.032
I-32 0.023
I-33 0.002
I-34 0.125
I-35 0.074
I-37 0.084
I-38 0.012
I-39 0.021
I-40 0.044
I-41 0.015
I-42 0.047
I-43 0.041
I-44 0.014
I-45 0.027
I-46 0.293
I-47 0.076
I-48 0.185
I-49 0.085
I-50 0.086
I-51 0.019
I-52 0.027
I-53 0.039
I-54 0.104
I-55 0.041
I-56 0.017
I-58 0.002
I-59 0.005
I-60 0.004
I-61 0.074
I-62 0.144
I-63 0.189
I-64 0.066
I-65 0.062
I-66 0.023
I-67 0.004
I-68 0.061
I-69 0.018
I-70 0.117
I-71 0.032
I-72 0.056
I-73 0.03
I-74 0.034
I-75 0.18
I-76 0.051
I-77 0.123
I-78 0.084
I-79 0.06
I-80 0.041
I-81 0.123
I-82 0.017
I-83 0.07
I-84 0.242
I-85 0.294
I-86 0.408
I-87 0.455
I-88 0.203
I-89 0.485
I-90 0.34
在Ramos细胞中抑制B细胞活化-B细胞FLIPR测定
通过测定测试化合物对于抗-IgM刺激的B细胞应答的影响，证明本发明的化合物对B细胞活化的抑制。
B细胞FLIPR测定是测定潜在抑制剂对于由抗-IgM抗体刺激导致的细胞内钙增加的影响的、基于细胞的功能方法。将Ramos细胞(人Burkitt’s淋巴瘤细胞系。ATCC-No.CRL-1596)培养在生长培养基(下述)中。在测定前一天，将Ramos细胞重悬浮在新鲜的生长培养基(与上相同)中并且以0.5x106/mL的浓度放置在组织培养瓶中。在测定当天，对细胞计数并且将其以1x106/mL的浓度放入补充了1μM FLUO-3AM(TefLabs目录号0116，在无水DMSO和10％嵌段聚醚酸(Pluronic acid)中制备)的生长培养基的组织培养瓶中，并且在37℃(4％ CO2)温育1小时。为了去除细胞外染料，通过离心(5分钟，1000rpm)收集细胞，并以1x106细胞/mL重悬浮在FLIPR缓冲液(下述)中，接着以1x105细胞/孔分配在96-孔聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明的板(BD目录号356692)中。加入从100μM到0.03μM范围内的各个浓度(7个浓度，下面详述)的测试化合物，并且使其与细胞一起在室温温育30分钟。通过加入10μg/mL抗-IgM(Southern Biotech，目录号2020-01)刺激Ramos细胞Ca2+信号传导并且在FLIPR(Molecular Devices，使用具有在480nM激发的氩激光器的CCD照相机捕获96孔板的图像)上测量。
介质/缓冲液：
生长培养基：RPMI 1640培养基，其含有L-谷氨酰胺(Invitrogen，目录号61870-010)，10％胎牛血清(FBS，Summit Biotechnology目录号FP-100-05)；1mM丙酮酸钠(Invitrogen目录号11360-070)。
FLIPR缓冲液：HBSS(Invitrogen，目录号141175-079)，2mM CaCl2(西格玛，目录号C-4901)，HEPES(Invitrogen，目录号15630-080)，2.5mM丙磺舒(西格玛，目录号P-8761)，0.1％BSA(西格玛，目录号A-7906)，11mM葡萄糖(西格玛，目录号G-7528)。
化合物稀释细节：
为了获得100μM的最高最终测定浓度，将24μL的10mM化合物贮存溶液(在DMSO中制备)直接加入576μL的FLIPR缓冲液中。将测试化合物稀释在FLIPR缓冲液中(使用Biomek 2000自动移液器)得到下列稀释方案：赋形剂，1.00x10-4M，1.00x10-5，3.16x10-6，1.00x10-6，3.16x10-7，1.00x10-7，3.16x10-8。
测定和分析：
使用最大-最小统计(使用Molecular Devices FLIPR对照和统计输出软件，从由加入所述刺激抗体导致的峰减去静止的基线)报道钙的细胞内增加。使用非线性曲线拟合(GraphPad Prism软件)确定IC50。
用于经由几种路径施用的主题化合物的药物组合物是如该实施例中所述制备的。
用于口服施用的组合物(A)
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一粒胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服施用的组合物(B)
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服施用的组合物(C)
将这些成分混合，形成口服施用的混悬剂。
肠胃外制剂(D)
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入容纳2.5g总重量的模具中。
局部制剂(F)
小鼠胶原蛋白-诱导的关节炎(mCIA)
在第0天，将小鼠用II型胶原蛋白在完全弗氏佐剂(CFA)中的乳剂在尾巴基部或在背部上的几个位置皮内注射(i.d.)。在胶原免疫之后，动物将在约21至35天出现关节炎。关节炎的发作通过在第21天系统施用在不完全弗氏佐剂(IFA；i.d.)中的胶原蛋白而同步(增强)。在第20天之后每天检查动物轻微关节炎(1或2分；参考下面的评分描述)的任何发作，这是增强的信号。在增强后，将小鼠评分并且将候选的治疗剂以预定的时间(典型地2-3周)和剂量施用频率剂量施用，每天一次(QD)或每天两次(BID)。
大鼠胶原蛋白-诱导的关节炎(rCIA)
在第0天，将大鼠用II型牛胶原蛋白在不完全弗氏佐剂(IFA)中的乳剂注射，在背部上的几个位置皮内注射(i.d.)。在约第7天在尾巴基部或背部的备选位点提供胶原蛋白乳剂的加强注射(i.d.)。在初始胶原蛋白注射之后的12-14天通常观察到关节炎。从第14天起，如下面所述(关节炎的评价)可以评价动物的关节炎的发展。将动物用候选的治疗剂以预防的方式，开始于二次激发时剂量施用，并且以预定的时间(典型地2-3周)和剂量施用频率剂量施用，每天一次(QD)或每天两次(BID)。
关节炎的评价：
在两种模型中，使用评分系统对爪和肢关节的炎症发展进行定量，所述的评分系统包括按照下面所述的标准对4个爪的评估：
评分：1＝爪或一个趾的肿胀和/或发红。
2＝两个或更多个关节肿胀。
3＝爪的总体肿胀，涉及多于两个关节。
4＝整个爪和趾的严重关节炎。
如下进行评估：在第0天进行基线测量，在第一个征候或肿胀时再次开始，每周可达三次，直至实验结束。通过将四个单爪评分加和来获得每只小鼠的关节炎指数，每只动物的最大分数为16。
大鼠体内哮喘模型
将雄性棕挪威(Brown-Norway)大鼠用在0.2ml明矾中的100μgOA(卵清蛋白)每周i.p.致敏一次，致敏三周(第0，7和14天)。在第21天(最后致敏后一周)，将大鼠用赋形剂或化合物制剂皮下q.d.剂量下药，0.5小时后进行OA气溶胶激发(1％OA，历时45分钟)并且在激发4或24小时后终止。在处死时，从所有动物收集血清和血浆用于分别进行血清学研究和PK。插入气管套管并且将肺用PBS灌洗3X。分析BAL流体的总白细胞数和差别白细胞计数。细胞等份试样(20-100μl)中的总白细胞数是通过库尔特计数器确定的。对于差别白细胞计数，将50-200μl样品在Cytospin中离心并且用Diff-Quik将载玻片染色。采用标准形态学标准，在光学显微镜下计数单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性白细胞和淋巴细胞的比例，并且用百分比表示。Btk的代表性抑制剂显示：OA致敏的和激发的大鼠的BAL中总白细胞计数与对照水平相比下降。
已经通过举例说明和实施例的方式比较详细地描述了上述发明，以用于阐述和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的全部范围而确定。
将本申请中引用的全部专利、专利申请和出版物的全部内容通过引用并入本文以满足全部目的到这样的程度，就如同每个专利，专利申请或出版物是分别指明的一样。

Claims (15)

1.式I的化合物，
其中：
是双键；
X是N；
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、双环杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选被一个或多个C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代或C1-6卤代烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-O、-S、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；
R2’各自独立地是H或C1-6烷基；
R3是H或R4；
R4是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、环烷基氨基、C1-6二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基或双环螺杂环烷基，它们各自任选被一个或多个C1-6烷基、卤素、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代C1-6烷氧基、杂环烷基或卤代C1-6烷基取代，其中两个C1-6烷基可以一起形成环；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是C1-6烷基，其任选被一个或多个选自C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和C1-6烷氧基的取代基取代；
Y4c是C3-7环烷基，其任选被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和C1-6烷氧基的取代基取代；且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个C1-6烷基、烷氧基C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代；
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R3是R4；且R2是-S(＝O)2，其中R4是C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；且R4是C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基或任选被一个或多个C1-6烷基取代的杂环烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R1是苯基或吡啶基；R2是-C(＝O)；R3是R4；且R4是任选被一个或多个C1-6烷基取代的吗啉或哌嗪。
5.权利要求1的化合物，其中Y4是叔丁基。
6.权利要求1的化合物，其中Y4是
其中，Y5是H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
其中Y5和Y6独立地是H或C1-6烷基。
7.权利要求5的化合物，其中R是-R1-R3；R1是吡啶基或吡唑并吡嗪；R3是R4；且R4是任选取代的C1-6烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基。
8.权利要求5的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；且R4是任选被一个或多个C1-6烷基取代的C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基或杂环烷基。
9.权利要求5的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(＝O)；R3是R4；且R4是任选取代的杂环烷基或双环螺杂环烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R4是任选取代的吗啉或哌嗪。
11.权利要求1的化合物，选自：
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙基氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[(1R，5S)-5-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N，N-二甲基-烟酰胺；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基氨基)-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-(3-{5-[5-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N，N-二甲基-烟酰胺；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(6-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[5-(丙-2-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-乙基硫烷基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-乙磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(1′-乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R）-1-甲基-吡咯烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[6-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-[2-羟甲基-3-(5-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氢基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯基]-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-(3-{5-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(6-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-烟酰胺；
6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-烟酰胺；
1-(6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-吡啶-3-羰基)-氮杂环丁烷-3-腈；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{3-[5-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
2-{3-[5-(1′-乙酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(4-羟基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1′-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1′-氧杂环丁烷-3-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-[3-(5-{5-[(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-2-羟甲基-苯基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
4-(6-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；和
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[1′-(2，2，2-三氟-乙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基]-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮。
12.药物组合物，其包含权利要求1的Btk抑制剂化合物与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.根据权利要求1-11任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
14.根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的用途。
15.根据权利要求1-11任一项的化合物，其用于治疗炎性和/或自身免疫病症。
CN201180048444.7A 2010-08-12 2011-08-09 酪氨酸蛋白激酶抑制剂 Expired - Fee Related CN103153984B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37288710P 2010-08-12 2010-08-12
US61/372,887 2010-08-12
US201161497093P 2011-06-15 2011-06-15
US61/497,093 2011-06-15
PCT/EP2011/063657 WO2012020008A1 (en) 2010-08-12 2011-08-09 Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103153984A CN103153984A (zh) 2013-06-12
CN103153984B true CN103153984B (zh) 2015-04-22

Family

ID=45565273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180048444.7A Expired - Fee Related CN103153984B (zh) 2010-08-12 2011-08-09 酪氨酸蛋白激酶抑制剂

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8481540B2 (zh)
EP (1) EP2603500B1 (zh)
JP (1) JP5823518B2 (zh)
KR (1) KR101546167B1 (zh)
CN (1) CN103153984B (zh)
AR (1) AR082590A1 (zh)
AU (1) AU2011288489A1 (zh)
BR (1) BR112013003114A2 (zh)
CA (1) CA2807634A1 (zh)
CL (1) CL2013000391A1 (zh)
CO (1) CO6620025A2 (zh)
EA (1) EA201390207A1 (zh)
EC (1) ECSP13012437A (zh)
ES (1) ES2528371T3 (zh)
HK (1) HK1186186A1 (zh)
MA (1) MA34465B1 (zh)
MX (1) MX2013001715A (zh)
PE (1) PE20131153A1 (zh)
SG (1) SG187747A1 (zh)
WO (1) WO2012020008A1 (zh)
ZA (1) ZA201300705B (zh)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007061963A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) * 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
US8586599B2 (en) 2008-12-22 2013-11-19 Merck Patent Gmbh Polymorphic forms of 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-one dihydrogenphosphate and processes of manufacturing thereof
CA2834077A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112014003582A2 (pt) * 2011-08-17 2017-03-14 Hoffmann La Roche inibidores da tirosina quinase de bruton
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
ES2552514T3 (es) 2011-11-03 2015-11-30 Hoffmann-La Roche Ag Compuestos bicíclicos de piperazina
PE20141686A1 (es) 2011-11-03 2014-11-08 Hoffmann La Roche Compuestos de piperazina alquilados como inhibidores de actividad btk
RU2622391C2 (ru) * 2011-11-03 2017-06-15 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона
SG11201407534PA (en) * 2012-06-13 2014-12-30 Hoffmann La Roche New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
BR112015002590A2 (pt) 2012-08-10 2019-08-06 Boehringer Ingelheim Int compostos heteroaromáticos como inibidores de tirosina cinase de bruton (btk)
JP2015531781A (ja) * 2012-09-13 2015-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
IN2015DN00960A (zh) 2012-09-25 2015-06-12 Hoffmann La Roche
WO2014076104A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP6042995B2 (ja) * 2012-11-30 2016-12-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬
CN105143215B (zh) * 2013-03-05 2017-12-08 豪夫迈·罗氏有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
ES2619125T3 (es) 2013-04-25 2017-06-23 Beigene, Ltd. Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa
CN104177338B (zh) * 2013-05-22 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类布鲁顿激酶抑制剂
KR101815360B1 (ko) 2013-07-03 2018-01-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 아마이드 화합물
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CA2929918C (en) * 2013-12-05 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
US9802920B2 (en) 2013-12-13 2017-10-31 Hoffman-La Roche Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN106456642A (zh) 2014-03-12 2017-02-22 诺华股份有限公司 含btk抑制剂与akt抑制剂的组合
HUE046820T2 (hu) 2014-03-26 2020-03-30 Hoffmann La Roche Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként
JP6554481B2 (ja) 2014-03-26 2019-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
WO2015149056A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of bruton's tyrosine kinase (btk) in the lung to treat severe lung inflammation and lung injury
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
WO2016209996A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 University Of Oregon Phosphorus-containing heterocycles and a method for making and using
CR20180058A (es) 2015-09-04 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
MX2017015034A (es) 2015-09-24 2018-04-13 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
MX2018001890A (es) 2015-09-24 2018-06-20 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx).
CN107922415B (zh) 2015-09-24 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
CN109563099B (zh) 2016-08-16 2023-02-03 百济神州有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
JP2019529419A (ja) 2016-09-19 2019-10-17 エムイーアイ ファーマ，インク． 併用療法
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
CR20190423A (es) 2017-03-16 2019-11-01 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclícos como inhibidores dobles de atx/ca
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
AR113796A1 (es) * 2017-11-06 2020-06-10 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de tirosina cinasa de bruton (btk)
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
EP3867242A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
CN109438377B (zh) * 2018-12-13 2020-06-09 天津利安隆新材料股份有限公司 一种低温法制备含有醚键的长碳链三嗪类紫外线吸收剂的方法
AU2020272937A1 (en) 2019-04-09 2021-10-21 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for Cbl-b inhibition, and use of a Cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
US11530229B2 (en) 2019-05-17 2022-12-20 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for CBL-B inhibition and uses thereof
WO2021091575A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
MX2022006672A (es) 2019-12-04 2022-08-08 Nurix Therapeutics Inc Compuestos bifuncionales para la degradacion de btk a traves de la via de proteosomas de ubiquitina.
AU2020395741C1 (en) * 2019-12-04 2023-11-16 Henan Zhiwei Biomedicine Co., Ltd. Substituted imidazolecarboxamide as Bruton's Tyrosine Kinase inhibitors
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090306041A1 (en) * 2008-02-05 2009-12-10 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2617359A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2006284900A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
DE602006020293D1 (de) 2005-08-29 2011-04-07 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin-kinasen nützlich sind
JP2009507792A (ja) 2005-08-29 2009-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
MX2008014618A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
AU2007278261A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as glucokinase activators
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CA2701275C (en) * 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
CN101932573B (zh) * 2008-02-05 2014-06-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡啶酮类和哒嗪酮类
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
CA2728016C (en) * 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
PE20110164A1 (es) * 2008-07-02 2011-03-28 Hoffmann La Roche Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasa
US8299077B2 (en) * 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
ES2513915T3 (es) * 2009-04-24 2014-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
JP5842004B2 (ja) * 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリダジノン、その製造方法及びその使用方法
CA2834077A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090306041A1 (en) * 2008-02-05 2009-12-10 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
US20130178461A1 (en) 2013-07-11
CN103153984A (zh) 2013-06-12
AU2011288489A1 (en) 2013-02-07
SG187747A1 (en) 2013-03-28
JP2013533300A (ja) 2013-08-22
MA34465B1 (fr) 2013-08-01
CL2013000391A1 (es) 2013-09-23
CO6620025A2 (es) 2013-02-15
EP2603500A1 (en) 2013-06-19
KR101546167B1 (ko) 2015-08-20
US20120040949A1 (en) 2012-02-16
BR112013003114A2 (pt) 2016-06-28
AR082590A1 (es) 2012-12-19
EP2603500B1 (en) 2014-11-19
ECSP13012437A (es) 2013-03-28
ZA201300705B (en) 2014-06-25
KR20130038420A (ko) 2013-04-17
PE20131153A1 (es) 2013-10-05
EA201390207A1 (ru) 2013-08-30
US8481540B2 (en) 2013-07-09
MX2013001715A (es) 2013-03-22
JP5823518B2 (ja) 2015-11-25
US8940741B2 (en) 2015-01-27
HK1186186A1 (zh) 2014-03-07
CA2807634A1 (en) 2012-02-16
ES2528371T3 (es) 2015-02-09
WO2012020008A1 (en) 2012-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103153984B (zh) 酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN103582637B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN105939998B (zh) 用作btk抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CN105555780B (zh) Syk抑制剂
CN102341383B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN103038233B (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
CN104619709B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
JP6955482B2 (ja) Ｔｎｆアルファの修飾因子として有用なヘテロ環化合物
CN101932573B (zh) 吡啶酮类和哒嗪酮类
TWI675833B (zh) 布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶之聯芳基抑制劑
JP7104775B2 (ja) Ｔｌｒ７／８／９の阻害剤として有用な置換インドール化合物
CN103748088A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN104159891B (zh) 哒嗪酰胺化合物和它们作为syk 抑制剂的用途
CN109563043A (zh) 作为dnmt1的抑制剂的取代的吡啶
CN108473481A (zh) 可用作激酶抑制剂的化合物
CN107108561A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CN106817900A (zh) 新颖的萘啶和异喹啉及其作为cdk8/19抑制剂的用途
CN104540830A (zh) 端锚聚合酶的吡唑并嘧啶酮和吡唑并吡啶酮抑制剂
CN104470925A (zh) 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
CN104245688A (zh) 活化ampk的吲哚和吲唑类化合物
CN107011348A (zh) 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂‑吡啶酮化合物
TWI739779B (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
CN108473478A (zh) TBK/IKKε抑制剂化合物及其用途
CN104619696A (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
CN103998447A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1186186

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1186186

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150422

Termination date: 20180809

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee