JP5823518B2 - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP5823518B2
JP5823518B2 JP2013523591A JP2013523591A JP5823518B2 JP 5823518 B2 JP5823518 B2 JP 5823518B2 JP 2013523591 A JP2013523591 A JP 2013523591A JP 2013523591 A JP2013523591 A JP 2013523591A JP 5823518 B2 JP5823518 B2 JP 5823518B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
oxo
tert
butyl
ylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2013523591A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013533300A (ja
Inventor
バーセル，スティーヴン・ジョセフ
ビレドー，ローランド・ジェイ
ブラザートン−プレイス，クリスティン・イー
フィルーズニア，ファリボーズ
ガブリエル，スティーヴン・ディームズ
ハン，シャオチュン
ヒルゲンカンプ，ラモーナ
ジェイム−フィゲロア，サウル
コサー，ビューレント
ロペス−タピア，フランシスコ・ハビエル
ロウ，ヤン
ホジェホフスキ，ルチャ
オーウェンズ，ティモシー・ディー
タン，ジェニー
ウォヴクリッチ，ピーター・マイケル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45565273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5823518(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2013533300A publication Critical patent/JP2013533300A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5823518B2 publication Critical patent/JP5823518B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Description

本発明は、Ｂｔｋを阻害して、異常なＢ細胞活性化によって引き起こされる自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である新規誘導体の使用に関する。本明細書に記載する新規の６−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体は、関節炎の治療に有用である。
プロテインキナーゼは、最大のヒト酵素ファミリーの１つを構成して、リン酸基をタンパク質へ付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的には、チロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のフェノール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞の増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーが含まれる。癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患が含まれる多様なヒト疾患では、異常なキナーゼ活性との関連が示唆されてきた。プロテインキナーゼが細胞シグナル伝達の重要な調節因子であるので、それらは、低分子のキナーゼ阻害剤で細胞機能を調節するための標的を提供して、それにより良好なドラッグデザインの標的となる。キナーゼ媒介性疾患プロセスの治療に加えて、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達プロセスの検討と療法上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
自己免疫及び／又は炎症性疾患の病理発生にＢ細胞が重要な役割を担うとする十分な証拠がある。Ｂ細胞を除去する、リツキサン（Rituxan）のようなタンパク質ベースの治療薬は、関節リウマチのような、自己抗体推進性の炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55: 477）。故に、Ｂ細胞活性化においてある役割を担うプロテインキナーゼの阻害剤は、自己抗体産生のような、Ｂ細胞媒介性疾患の病理に有用な治療薬剤となるはずである。
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したシグナル伝達は、増殖と成熟した抗体産生細胞への分化が含まれる、多様なＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に重要な調節ポイントであって、異常なシグナル伝達は、脱調節されたＢ細胞増殖と病的な自己抗体の生成を引き起こす可能性があり、これが多数の自己免疫及び／又は炎症性疾患をもたらす。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、膜近傍性でＢＣＲからすぐ下流にある、非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの不足は、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することが示されたので、Ｂｔｋの阻害は、Ｂ細胞媒介性の疾患プロセスを遮断するための有用な治療アプローチとなる可能性がある。
Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであって、初期のＢ細胞発生と成熟したＢ細胞の活性化及び存続に不可欠な調節因子であることが示された（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の病態をもたらす（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 及び Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200 に概説されている）。上記の患者は、免疫無防備状態であって、Ｂ細胞の成熟不全、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の消失、並びにＢＣＲ刺激に続くカルシウム動員の減弱化を示す。
Ｂｔｋ欠損マウスモデルによって、自己免疫疾患及び炎症性疾患におけるＢｔｋの役割についての証拠も提供されている。全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患進行の顕著な改善を示す。加えて、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎に対して抵抗する（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋ阻害剤は、マウス関節炎モデルにおいて用量依存的な効力を示した（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
Ｂｔｋは、疾患プロセスに関与している可能性がある、Ｂ細胞以外の細胞によっても発現されている。例えば、Ｂｔｋは、肥満細胞によって発現されて、Ｂｔｋ欠損性骨髄由来肥満細胞では、抗原誘発脱顆粒の不全が実証されている（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。このことは、アレルギー及び喘息のような病的な肥満細胞応答を治療するのにＢｔｋが有用であり得ることを示す。また、Ｂｔｋ活性が存在しない、ＸＬＡ患者由来の単球は、刺激に続くＴＮＦα産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。故に、ＴＮＦα媒介性の炎症には、低分子のＢｔｋ阻害剤によって調節される可能性がある。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいてある役割を担うことが報告されている（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）ので、Ｂｔｋ阻害剤は、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
本出願は、本明細書の下記に記載のように、式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物、その使用の方法を提供する。
本出願は、式Ｉ：
Figure 0005823518
［式中：
Figure 0005823518
は、単結合又は二重結合のいずれかであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、又はＮのいずれかであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで２つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよく；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、１以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよい、アミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を治療することの必要な患者へ式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、式ＩのいずれものＢｔｋ阻害剤化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本明細書に使用する「（１つの）実体（a or an entity）」という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、化合物（a compound）は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つ（a）」（又は「１つ（an）」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において交換可能的に使用し得る。
「本明細書で上記に定義されるような」という句は、明細書の「概要」セクション又は最も広義の特許請求項において提供されるような、各基についての最も広い定義に言及する。下記に提供する他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得ても明白には定義されない置換基は、本明細書の「概要」セクションに提供される最も広い定義を保持する。
本明細書で使用されるように、移行句の中にあっても、特許請求項の本文の中にあっても、「〜を含む」及び「〜を含んでなる」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義的に解釈されたい。製造法の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、この製造法に少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれてよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、この化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれてよいことを意味する。
本明細書で使用されるように、他に具体的に示さなければ、「又は」という単語は、「いずれか一方／又は」の「排他的な」意味ではなく、「及び／又は」の「包括的な」意味で使用される。
「独立して」という用語は、本明細書において、ある可変基（variable）が、同じか又は異なる定義を有する同じ化合物内の可変基の存在又は非存在に関わることなく、どの例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して炭素又は窒素」であると定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
どの可変基も、本発明において利用されるか又は特許請求される化合物を図示して記載するどの部分又は式においても１回より多く出現するとき、それぞれの出現に関するその定義は、他のどの出現でのその定義とは無関係である。また、そのような化合物が安定した化合物を生じさえすれば、置換基及び／又は可変基の複数の組合せが許容される。
結合の末端にある「＊」という記号、又は結合の中を通って引かれる「------」という記号は、官能基又は他の化学部分のそれが一部である分子の残りへの付加点をそれぞれ意味する。従って、例えば：
Figure 0005823518
（明確な頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへも付加してよいことを示す。
本明細書に使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が起きてよいが起こる必要はないこと、そしてその記載には、その事象又は状況が起こる事例とそれが起こらない事例が含まれることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素原子又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
「任意選択の結合（optional bond）」という句は、その結合が存在していてもいなくてもよいことを意味して、その記載には、単結合、二重結合、又は三重結合が含まれる。ある置換基が「結合」又は「非存在」であると明記されるならば、その置換基へ連結した原子は、直接つながっている。
「約」という用語は、本明細書において、「概ね」、「〜の範囲において」、「およそ」又は「〜付近」を意味するために使用される。「約」という用語がある数的範囲とともに使用されるとき、それは、示した数値の上及び下の境界を拡げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べた値の上及び下の数値を２０％の分散により修飾するために使用される。
式Ｉの化合物は、互変異性を明示する場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互変換可能な分子種として存在し得る。プロトトロピック（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間での移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存している。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優勢である一方で、フェノール類では、エノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。終わりの２つはヘテロアリール及び複素環の環において特に一般的であり、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
本明細書で使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明する標準参考書には、「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（グッドマン・ギルマンの薬理書）」第10版、マクグローヒルカンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するときには、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用し得る。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。
本明細書に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、等のような化学関連の組合せを形成するために付けてよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されている、上記に定義されるような、アルキル基を意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書に使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−ア（ラ）ルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
本明細書に使用する「スピロシクロアルキル」という用語は、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのような、スピロ環式シクロアルキル基を意味する。本明細書に使用する「スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、例えば、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンのような、スピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。
本明細書に使用する「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、又は本明細書で定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書に使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書で定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、１〜６個の炭素原子を含有する基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。本明細書に使用する「アリールカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書に使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである、「アリールカルボニル」基を意味する。
本明細書に使用する「エステル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、本明細書で定義されるよう低級なアルキルである）の基を意味する。
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖で、飽和した、１価の炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる）、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されている、上記に定義されるようなアルキル基を意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、残基：Ｒ’Ｒ”−（ここでＲ’は、フェニル残基であって、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を示し、フェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基である以外は、同様に解釈される。「（ヘト）アリールアルキル」又は「（ヘト）アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール又はヘテロアリール残基のいずれでもあってよい以外は、同様に解釈される。
「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。
本明細書で使用する「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、他に示さなければ、１〜１０個の炭素原子の二価で飽和の直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐鎖、飽和の二価炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体も含まれる。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基のあるアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
「ＰＣｙ３」という用語は、３つの環式部分で三置換されたホスフィンを意味する。
「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を意味する。
本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を意味する。
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。本明細書で使用する「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるような「ヘテロアルキル」である）の基を意味する。
本明細書で使用する「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和の炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」又は「低級アルキル」は、炭素環式環に３〜７個の炭素を含むシクロアルキルを意味する。
本明細書に使用する「カルボキシ−アルキル」という用語は、１個の水素原子がカルボキシルで置き換えられたアルキル部分を意味し、カルボキシ−アルキル残基の付加点は、炭素原子を介すると理解される。「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈ部分を意味する。
本明細書に使用する「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という用語は、各環に４〜８個の原子を含有する少なくとも１つの芳香族又は部分不飽和の環を有し、１個以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を取り込んで、残る原子は炭素である、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式の残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香族又は部分不飽和の環上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、そのすべてが炭素の対照物より少ない芳香族特性を有する。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある度合いの芳香族特性を有しさえすればよい。ヘテロアリールは、下記にそのまま定義されるように、置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６個の環原子と１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環が含まれて、限定されないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１以上の、好ましくは１又は２の置換基で置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール、及びオキサジアキソリンが含まれる。二環系部分の例には、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル、及びベンゾイソチアゾールが含まれる。二環式部分は、いずれの環上で置換されていてもよいが、付加点は、ヘテロ原子を含有する環上にある。
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含んでなる、一価の芳香族炭素環式単環若しくは二環系を意味する。アリール部分の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
本明細書に使用する「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「複素環」という用語は、各環に３〜８個の原子がある、１以上の環、好ましくは１〜２の環（スピロ環式環系が含まれる）からなり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０−２より選択される）を取り込み、他に述べなければ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びこれらのイオン型より選択される１以上、好ましくは１又は２の置換基で独立的に置換されていてもよい、一価の飽和環式残基を意味する。複素環式残基の例には、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、及びイミダゾリニル、並びにこれらのイオン型が含まれる。例はまた、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンのような二環系であり得る。
本出願は、一般式Ｉ：
Figure 0005823518
［式中、可変基は、本明細書に記載のように定義される］による、６−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体を開示する。
「本明細書で定義されるような」という句は、本明細書の「概要」セクション、本明細書中の詳細な説明、又は最も広義の特許請求項において提供されるような、各基についての最も広い定義に言及する。提供される他のすべての側面、変形態様、及び態様において、それぞれの態様に存在し得て、明白には定義されない置換基は、本明細書の「概要」セクション、本明細書中の詳細な説明、又は最も広義の特許請求項に提供される最も広い定義を保持する。
一般式Ｉの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流キナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化をもたらして、それが次いで、好炎症性メディエーターの放出を刺激する。
Figure 0005823518
の環系の側鎖を取り込んだ、一般式Ｉの化合物は、他の側鎖がある類似体と比較して、予想外に高められた阻害活性を明示する。注目すべきことに、この不飽和側鎖上でのフッ素置換は、ヒト全血において、予想外のほぼ５〜１０倍の効力増加をもたらす。さらに、このフッ素化された側鎖は、効力の増加をもたらす一方で、その分子のピリダジノンコア部分と一体化したとき、ピリジノンコア部分がある分子と比べて、この分子は、予想外に改善された安全性プロフィールを概して有する。具体的には、このピリダジノンコア分子は、代謝の間の反応性代謝産物のために、受容されないレベルの共有結合を受けない。式Ｉの化合物は、関節炎と他の炎症性状態及び自己免疫疾患の治療に有用である。従って、式Ｉによる化合物は、関節炎の治療に有用である。式Ｉの化合物は、細胞中でＢｔｋに阻害することとＢ細胞の進展を調節することに有用である。さらに本発明は、式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含有する医薬組成物を含む。
本出願は、式Ｉ：
Figure 0005823518
［式中：
Figure 0005823518
は、単結合又は二重結合のいずれかであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、又はＮのいずれかであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで２つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよく；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、１以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよい、アミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
さらに、本明細書に開示される特定の残基、Ｒ、Ｘ、及びＹ４に関連するどの態様も、本明細書に開示される別のＲ、Ｘ、及びＹ４残基に関連するどの他の態様とも組み合わせてよいと理解されたい。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；そしてＸがＮである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が単結合であり；そしてＸがＣＨ２である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；そしてＸがＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；そしてＲが−Ｒ１−Ｒ３である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；そしてＲ１は、ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；そしてＲが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；そしてＲ１は、ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであって、Ｒ３は、Ｒ４である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであって、Ｒ３は、Ｒ４である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ３は、Ｒ４であり、そしてＹがＹ４ｂである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ３は、Ｒ４であり、そしてＹがＹ４ｂである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ３は、Ｒ４であり、そしてＹがＹ４ｂである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３は、Ｒ４であり、そしてＹがＹ４ｂである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ３は、Ｒ４であり、そしてＹ４ｂがｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ３は、Ｒ４であり、そしてＹ４ｂがｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＲ４は、低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は１以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、１以上の低級アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；そしてＹ４がｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が単結合であり；ＸがＣＨ２であり；そしてＹ４が
Figure 0005823518
［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＣＨであり；そしてＹ４が
Figure 0005823518
［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；そしてＹ４が
Figure 0005823518
［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；そしてＹ４が
Figure 0005823518
［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである］である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジル又はピラゾロピラジンであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は１以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
Figure 0005823518
が二重結合であり；ＸがＮであり；Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−シクロブチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［６−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［２−ヒドロキシメチル−３−（５−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（３−｛５−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ニコチンアミド；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
１−（６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−［５−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛３−［５−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
２−（２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
２−［２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
６−（６−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
２−［２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（２−｛３−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
８−フルオロ−６−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；及び
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［１’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンからなる群より選択される式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を治療活性物質としての使用に提供する。
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を治療することの必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、関節リウマチを治療することの必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、喘息を治療することの必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の、炎症性障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の、関節リウマチの治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の、喘息の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物の、炎症性及び／又は自己免疫状態の治療への使用を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物の、関節リウマチの治療への使用を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物の、喘息の治療への使用を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を炎症性及び／又は自己免疫状態の治療における使用に提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を関節リウマチの治療における使用に提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を喘息の治療における使用に提供する。
本出願は、本明細書に記載される化合物、方法、又は組成物を提供する。
本出願は、式Ｉ’：
Figure 0005823518
［式中：
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで２つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよく；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、１以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよい、アミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル、又はイソプロピルである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４がジメチルアミノである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４がシクロプロピルである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４がイソプロピルである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は１以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、１以上の低級アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｒ１がピリジルであり；Ｒ３がＲ４であり；そしてＲ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４’（ここでＲ４’は、低級アルキルである）である。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４が
Figure 0005823518
［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４が
Figure 0005823518
［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４が
Figure 0005823518
［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである］である。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４が
Figure 0005823518
［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４’（ここでＲ４’は、低級アルキルである）である。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は１以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、１以上の低級アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである。
式Ｉ’の１つの変形態様では、Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
本出願は：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−ｙｌアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；及び
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンからなる群より選択される式Ｉ’の化合物を提供する。
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を治療することの必要な患者へ式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、関節炎を治療することの必要な患者へ式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、喘息を治療することの必要な患者へ式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｂ細胞増殖を阻害することの必要な患者へ式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害する方法を提供する。
本出願は、式Ｉ’のいずれものＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含んでなる、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法を提供し、ここで該Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
上記の方法の１つの変形態様では、Ｂｔｋ阻害剤化合物がＢｔｋ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
上記の方法の別の変形態様では、該化合物がＢｔｋ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
本出願は、炎症性状態を治療することの必要な患者へ式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症化合物を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、関節炎を治療することの必要な患者へ式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症化合物を併用投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を治療することの必要な患者へ式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することによってそれを治療するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、式Ｉ’の化合物の、炎症性障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉ’の化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、本明細書に記載される化合物、方法、又は組成物を提供する。
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
概して、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造に付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造が重視されるべきである。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線又は点線で示されなければ、その構造又は構造の一部には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
表Ｉは、一般式Ｉに従うピリダジノン化合物の例を図示する。
表Ｉ
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
合成
全般的な合成スキーム
本出願は、その開示がその内容全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願シリアル番号：１２／７１１，３１２（２０１０年２月２４日出願）に関連する。
Figure 0005823518
Figure 0005823518
［式中、Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり得て；Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり得て；Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり得て；Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルキルであり得て；そしてＹ４ｄは、１以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり得る］。
Figure 0005823518
［式中、Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり得て；Ｒ１は、そのそれぞれが１以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり得て；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり得て；それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり得て；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり得て；Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり得て、そのそれぞれは、１以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで２つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよい］。
Figure 0005823518
［式中、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ３であり得て；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり得て；それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり得て；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり得て；Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり得て、そのそれぞれは、１以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで２つの低級アルキルは、一緒に環を形成してよい］。
Figure 0005823518
［式中、それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり得て；Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり得て；Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり得て；Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり得て；Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルキルであり得て；そしてＹ４ｄは、１以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり得る］。
Figure 0005823518
［式中、それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり得て；Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり得て；Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり得て；Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり得て；Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルキルであり得て；そしてＹ４ｄは、１以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり得る］。
本明細書に記載のピリダジノン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＢｔｋ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物において、Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を含めて、キナーゼ阻害に応答する１以上の疾患を治療するのに有用であり得る。どの特別な理論にも束縛されずに言えば、本発明の化合物のＢｔｋとの相互作用がＢｔｋ活性の阻害をもたらすので、上記化合物の医薬有用性をもたらすと考えられる。従って、本発明には、Ｂｔｋ活性の阻害、及び／又はＢ細胞増殖を阻害することに応答する疾患を有する哺乳動物（例えば、ヒト）へ本発明で提供する少なくとも１つの化学成分（chemical entity）の有効量を投与することを含んでなる、そのような疾患を有する哺乳動物を治療する方法が含まれる。有効濃度は、実験的には、例えば、該化合物の血中濃度をアッセイすることによって、又は理論的には、バイオアベイラビリティを計算することによって確認することができる。Ｂｔｋに加えて影響を受ける可能性がある他のキナーゼには、限定されないが、他のチロシンキナーゼとセリン／スレオニンキナーゼが含まれる。
キナーゼは、増殖、分化、及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において注目すべき役割を担う。異常なキナーゼ活性は、多数の癌、自己免疫及び／又は炎症性疾患、及び急性炎症反応が含まれる広範囲の疾患に関連があると示唆されてきた。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼとシグナル伝達経路を標的とする新規薬物を同定するための有意な機会を提供する。
態様には、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害へ応答する、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、又は急性炎症反応を有する患者を治療する方法が含まれる。
本発明による化合物及び組成物を使用して影響を及ぼすことができる自己免疫及び／又は炎症性疾患には、限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、及び移植臓器の超急性拒絶、喘息、全身性紅斑性狼瘡（及び、関連の糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎（ＡＮＣＡ関連と他の脈管炎）、自己免疫溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（並びに関連の糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症ショック、及び重症筋無力症が含まれる。
本発明に含まれるのは、本発明で提供する少なくとも１つの化学成分を抗炎症剤と組み合わせて投与する、治療の方法である。抗炎症剤には、限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的なシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制薬、及びメトトレキセートが含まれる。
ＮＳＡＩＤの例には、限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム及びミソプロストールの合剤、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサール、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及び／又はエトリコキシブのようなＣＯＸ−２特異的阻害剤も含まれる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、サリチル酸誘導体である。サリチル酸誘導体には、限定されないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにサリチル酸コリン及びマグネシウムが含まれる。
抗炎症剤は、コルチコステロイドでもよい。例えば、コルチコステロイドは、コーチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンであり得る。
追加の態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。
本発明にはまた、抗炎症剤が、メトトレキセートのようなジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、又はレフルノミドのようなジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤といった代謝阻害剤である態様が含まれる。
本発明の他の態様は、少なくとも１つの抗炎症化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はペクセリズマブのような）、ＴＮＦアンタゴニスト（エタネルセプトのような）、又はインフリキシマブ（抗ＴＮＦαモノクローナル抗体である）である組合せに関連する。
本発明のなお他の態様は、少なくとも１つの活性薬剤が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルより選択される免疫抑制化合物のような免疫抑制化合物である組合せに関連する。
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫が含まれる）、ヘアリー細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病、並びに慢性及び急性リンパ球性白血病が含まれるＢ細胞悪性腫瘍の病理に関連があると示唆されてきた。
ＢＴＫは、Ｂリンパ系細胞中のＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）細胞死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の阻害剤であると示されてきた。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣによって活性化されるカスパーゼの対立する好アポトーシス効果と、ＢＴＫ及び／又はその基質が関与する上流の抗アポトーシス調節機序との間の均衡に依る可能性がある（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
また、ＢＴＫ阻害剤が化学増感剤として有用であるので、他の化学療法薬剤、特にアポトーシスを誘導する薬物との組合せにおいて有用であることが見出されている。化学増感性ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用し得る他の化学療法薬剤の例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例、シクロホスファミド、メルファラン、及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向性薬剤（例、タキソール及びビンブラスチン）、及び生物学的薬剤（例、抗ＣＤ２０抗体のような抗体、ＩＤＥＣ８、イムノトキシン、及びサイトカイン）が含まれる。
Ｂｔｋ活性は、第９染色体及び第２２染色体の一部の転座より生じるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する一部の白血病とも関連づけられてきた。慢性骨髄性白血病では、この異常がよく観察される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞中でのアポトーシスを回避させる、下流の生存シグナルを始動させるｂｃｒ−ａｂｌキナーゼによって構成的にリン酸化されている（N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005201(11):1837-1852）。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化することができる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときに有効である。一般的には、好ましい投与手段は、苦痛の度合いと有効成分への患者の応答に従って調整することができる、簡便な毎日の投薬レジメンを使用する経口投与である。
本発明の単数又は複数の化合物は、その医薬品として使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態の中へ入れることができる。医薬組成物と単位剤形は、慣用の比率での慣用の成分より、追加の活性化合物又は成分の有り無しで構成されてよくて、単位剤形は、企図される１日投与量範囲に釣り合った有効成分を利用するのに適したどの有効量も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固形剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用の充填カプセル剤のような液剤として、又は直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための注射可能な無菌溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５〜約９５（ｗ／ｗ）％の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤がともに含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織に、そして所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物において存在し得ることを理解されよう。
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与し得るが、一般的には、企図される投与経路と標準の医薬実践に関連して選択される、１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与される。
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するときに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学的使用にも受け容れられることが含まれる。
有効成分の「医薬的に許容される塩」の形態はまた、初めに、非塩型には存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に付与する場合があり、有効成分の身体中での治療活性に関するその薬力学にプラスの影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに生成される酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに生成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換わるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに生成される塩が含まれる。
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、細分化された活性成分との混合物である、細分化された固形物である。錠剤では、一般的に、必要な結合能力を有する担体と活性成分を好適な比率で混合して、所望される形状及び大きさに圧縮する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び合成甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
液体製剤も経口投与に適していて、液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調製物へ変換されるように企図された固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製し得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してよい。水溶液剤は、活性成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤のような粘稠な材料とともに水に分散させることによって調製することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は点滴による）用に製剤化してよく、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位剤形において、又は保存剤を加えた多用量容器において提示してよい。この組成物は、油性又は水性の媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体（vehicles）の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤，及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的な単離によって、又は好適な媒体（例、無菌の発熱性物質除去水）で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって入手される粉末形態であり得る。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤とともに、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に活性薬剤を含んでなる口内錠；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に有効成分を含んでなる香錠；及び好適な液体担体に有効成分を含んでなる含嗽剤が含まれる。
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリド又はココア脂の混合物のような低融点ワックスを最初に融かして、活性成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型の中へ注ぎ、そのまま冷やして、固まらせる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野で適正であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤がある。
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーで、鼻腔へ直接適用される。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。後者の点眼器又はピペットの場合、これは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、目盛の付いた微粒化スプレーポンプの手段によって達成され得る。
本発明の化合物は、特に、気道への鼻腔内投与が含まれる、エアゾール投与用に製剤化してよい。一般に、本化合物は、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するものである。このような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって入手することができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤付きの加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、目盛付きの栓によって制御され得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを生成する。粉末組成物は、例えば、そこからその粉末が吸入器の手段によって投与され得る、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中の単位剤形で提示してよい。
所望される場合、製剤は、有効成分の持続又は制御放出投与に適用される腸溶コーティング剤とともに調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンでの患者コンプライアンスがきわめて重要であるときに有利である。経皮送達系では、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付けることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透エンハンサー、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術又は注射によって皮下層の中へ皮下的に挿入される。この皮下インプラントは、脂溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）の中に化合物を被包化する。
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy（レミントン：製剤の科学及び実践）」E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（1995）、第19版、ペンシルヴェニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内の製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路のために数多くの製剤を提供することができよう。
本発明の化合物を例えば水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当該技術分野の通常の技量内にあるわずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。本発明の化合物の薬物動態を患者における最大限に有益な効果のために管理する目的のために、特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更することも、当該技術分野の通常の技量の範囲内にある。
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び／又は組合せ療法において、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が適正であるべきである。好ましい１日投与量は、１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、そして最も好ましくは、１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には１日につき１回と５回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者への最適効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
通常使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカル・アブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノイオウ三フッ化物（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、ヘキサン（ｈｅｘ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞のノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びネオ（ｎｅｏ−）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「Nomenclature in Organic Chemistry（有機化学の命名法）」ＩＵＰＡＣ １９７９，ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
Ｉ−１の製造
Figure 0005823518
工程１．
２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの製造
Figure 0005823518
撹拌した３Ｍヨウ化メチルマグネシウム溶液（１５８ｍｌ，４７５ミリモル、当量：２．２）へ６−クロロニコチノイルクロリド（３８．０３７ｇ，２１６ミリモル、当量：１．００）の無水ジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液を室温で滴下した。この添加の後で、この反応混合物を３時間還流させた。氷／２００ｍｌ酢酸の撹拌混合物へそれを注ぐことによって、反応を止めて；重炭酸ナトリウムをｐＨ８まで加えて；ジエチルエーテルで抽出し；塩水で洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮して、黄色の固形物（３０．１５ｇ，０．１７５モル）を得た。MS (H+)=172.1。
工程２．
Ｎ−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
Figure 0005823518
２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（６３７ｍｇ，３．７１ミリモル、当量：１．００）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした。酢酸（２．９ｇ，２．７６ｍｌ，４８．３ミリモル、当量：１３）を室温で加えて、この添加の後で０℃へ冷やした。この溶液へ濃硫酸（５．１ｇ，２．７７ｍｌ，５２．０ミリモル、当量：１４）を滴下してから、そのまま室温まで温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を氷へ注ぎ、濃ＮａＯＨ溶液をｐＨが塩基性になるまで加え；酢酸エチルで抽出し；有機相を塩水で洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過して、黄色の固形物を得た。この残渣を酢酸エチルと少量のヘキサンで摩砕した。生じる沈殿を濾過して取って、白色の固形物（３３８ｍｇ，１．５９ミリモル）を得た。MS (H+)= 213.1。
工程３．
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルプロパン−２−アミンの製造
Figure 0005823518
Ｎ−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１１．３ｇ，５３．１ミリモル、当量：１．００）を無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶かして、還流させた。この溶液へＢＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（５３．１ｍｌ，１０６ミリモル、当量：２）を滴下して、一晩還流させた。この還流させた反応混合物へ濃ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）を穏やかに加えて、１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。
この粗製材料をジクロロメタン／１Ｍ ＨＣｌ溶液に溶かした。水相を採取して、飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し；ジクロロメタンで抽出し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴム（８．０３ｇ，４０．４ミリモル）を得た。これを次の工程にそのまま使用した。
工程４．
５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミンの製造
Figure 0005823518
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルプロパン−２−アミン（５ｇ，２５．２ミリモル、当量：１．００）をテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）に溶かした。２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．７６ｇ，５．０３ミリモル、当量：０．２）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．３ｇ，２．５２ミリモル、当量：０．１）をアルゴン雰囲気下に加えた。最後に、ＴＨＦ中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７５．５ｍｌ，７５．５ミリモル、当量：３）を滴下した。この反応混合物を密封フラスコにおいて９０℃で一晩撹拌した。
この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）へ注いで、ＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜１５％ ＭｅＯＨ（０．５％ ＮＨ４ＯＨを含有する））によって精製して、白色の固形物（２．６ｇ，１４．５ミリモル）を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (t, J=1.00 Hz, 3H) 1.44 (s, 6H) 1.86 (s, 1H) 2.37 (q, J=1.00 Hz, 2H) 4.39 (s, 2H) 6.49 (d, J=1.00 Hz, 1H) 7.55 (d, J=1.00 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H)。
工程５．
６−クロロ−４−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
この反応は、Ｉ−６の製造の工程６の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を、２％〜８％メタノール／塩化メチレンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。これにより、所望の生成物（３２８ｍｇ）を黄色の粉末として得た。(M+H)+ = 322 m/e。
Figure 0005823518
マイクロ波反応バイアルにおいて、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−クロロ−ベンジルエステル（３２９ｍｇ，０．８１８ミリモル）、ビス−ピナコ−ジボロン（４１６ｍｇ，１．６３７ミリモル）、ＫＯＡｃ（２４１ｍｇ，２．４５４ミリモル）、及びキサントホス（３９ｍｇ，０．０８１８ミリモル）とジオキサン（４ｍＬ）を加えた。アルゴンを泡立てて１５分間通してから、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２４ｍｇ，０．０４０９ミリモル）を加えた。この管を密封して、これを６０℃まで１８時間加熱した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３（濃厚）（１Ｘ１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を濃縮して、ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムで精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（３３０ｍｇ，８１％）を黄色のオイルとして得た。
工程６．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
この反応は、Ｉ−６の製造の工程７に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を１０％メタノール／塩化メチレンで溶出させる分取用ＴＬＣ（３プレート）によって精製した。これにより、所望の生成物（３０３ｍｇ）を（いくらかのｄｅｓ−アセチル生成物と一緒に）橙色〜黄色のフォームとして得た。(M+H)+ = 654 (612) m/e。
実施例１
工程７．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
この反応は、Ｉ−６の製造の工程８に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を２％〜１０％メタノール＊／塩化メチレン（＊２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。生成物を採取して、熱い酢酸イソプロピル／ヘキサンからの結晶化によってさらに精製した。結晶性の生成物を濾過によって採取し、所望の生成物（３４１ｍｇ）を淡黄色〜白色の粉末として得た。MP = 229-233 ℃。(M+H)+ = 612 m/e. Page 079. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 (t, J=7.18Hz, 3H) 1.32-1.59 (m, 15H) 2.38 (q, J=7.20 Hz, 2H) 3.81-4.05 (m, 4H) 4.43 (s, 2H) 6.93 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.39-7.82 (m, 6H) 8.28 (d, J=2.64Hz, 2H) 8.40 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.64 (s, 1H)。
Ｉ−２の製造
Figure 0005823518
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−アミノピリジン−３−イル−モルホリノ−メタノン（８００ｍｇ，３．８６ミリモル、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１ｇ，４．４８ミリモル、当量：１．１６）、炭酸セシウム（４．４ｇ，１３．５ミリモル、当量：３．５）及びキサントホス（３３５ｍｇ，５７９μモル、当量：０．１５）をジオキサン（４０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液をアルゴンで脱気した。最後に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６５ｍｇ，２９０μモル、当量：０．０７５）を加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やしてから、セライトで濾過した。濾液を真空で濃縮して、淡褐色の固形物を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１１０ｇ，（ＥｔＯＡｃ １：１ Ｈｅｘ）中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、淡黄色の固形物（４０８ｍｇ，１．１７ミリモル）を得た。MS (H+)=350.0 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.60-3.80 (m, 8H) 3.83 (s, 3H) 6.96 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.77 (dd, J=8.50, 2.45Hz, 1H) 8.35-8.44 (m, 2H) 8.47 (d, J=2.27 Hz, 1H)。
実施例２
Figure 0005823518
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，５７２μモル、当量：１．００）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（５２５ｍｇ，７４３μモル、当量：１．３）、及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２．００ミリモル、当量：３．５）を１０％ジオキサン水溶液（３．３ｍｌ）に溶かした。この反応混合物をマイクロ波において１２５℃まで３５分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水と、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮して、６４０ｍｇの淡褐色の固形物を得た。この粗製材料を酢酸エチルに溶かして、ヘキサンで処理すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過によって採取して、３５４ｍｇの灰白色の固形物を得た。この固形物をジオキサン（３ｍｌ）に溶かして、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８５８μｌ，８５８μモル、当量：１．５）を加えて、室温で一晩撹拌した。
この反応混合物を２４ｇカラムの中へロードして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，（ＥｔＯＡｃ １：１ Ｈｅｘ）中０〜１３％ ＭｅＯＨ）によって精製して、１９４ｍｇの灰白色の固形物を得た。高真空下での乾燥によって、灰白色の結晶性生成物（１７８ｍｇ，２７８μモル）を得た。
m.p.= 215-220℃ MS (H+)=640.1。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9H) 3.63-3.79 (m, 8H) 3.93 (s, 3H) 4.44 (s, 2H) 7.05 (d, 1H) 7.45-7.69 (m, 5H) 7.75-7.82 (d, 1H) 8.29 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.68 (s, 1H)。
Ｉ−３の製造
Figure 0005823518
６−クロロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１ｇ，４．４８ミリモル、当量：１．００）、５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（７７１ｍｇ，４．４８ミリモル、当量：１）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３８８ｍｇ，６７１μモル、当量：０．１５）、及び炭酸セシウム（５．１ｇ，１５．７ミリモル、当量：３．５）をジオキサン（８０．０ｍｌ）に懸濁させた。最後に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０７ｍｇ，３３６μモル、当量：０．０７５）を加えた。この反応混合物を９０℃まで一晩加熱した。
反応混合物をセライトで濾過し；ジオキサンで洗浄し；濃縮した。粗製の材料をジクロロメタンで摩砕して、沈殿を濾過によって採取して、灰白色の固形物（７０ｍｇ，２２２μモル）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3H) 3.69 (s, 3H) 7.73 (d, J=8.69Hz, 1H) 8.16 (dd, J=1.00 Hz, 1H) 8.42 (s, 1H) 8.83 (d, J=2.27 Hz, 1H)。
実施例３
Figure 0005823518
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン
６−クロロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４０ｍｇ，１２７μモル、当量：１．００）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（１３６ｍｇ，１６５μモル、当量：１．３）、及び炭酸セシウム（１４５ｍｇ，４４５μモル、当量：３．５）を１０％ジオキサン水溶液（３．３ｍｌ）に溶かした。この反応混合物をマイクロ波において１３０℃まで３０分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水と、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮して、淡褐色の固形物を得た。この粗製材料を酢酸エチルに溶かして、ヘキサンで処理すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過によって採取して、灰白色の固形物を得た。この固形物をジオキサン（２ｍｌ）に溶かして、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１９１μｌ，１９１μモル、当量：１．５）を加えて、室温で一晩撹拌した。
この反応混合物を１２ｇカラムの中へロードして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，（ＥｔＯＡｃ １：１ Ｈｅｘ）中０〜１３％ ＭｅＯＨ）によって精製して、灰白色の固形物（３９ｍｇ，６４．５μモル）を得た。m.p.= 225-230 ℃．MS (H+)=605.3。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.03 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 4.38 (s, 2H) 7.00 (d, J=1.00 Hz, 1H) 7.40-7.61 (m, 5H) 8.02 (d, J=1.00 Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.56 (br. s., 1H) 8.73 (s, 1H) 8.83 (br. s., 1H)。
Ｉ−４の製造
Figure 0005823518
２−クロロ−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン：メトキシアゼチジンＨＣＬ塩（２４．２ｇ，１９８ミリモル、当量：１．００）の４００ｍＬの塩化メチレン中のスラリーへトリエチルアミン（２４．０ｇ，３３．１ｍｌ，２３７ミリモル、当量：１．２）を加えた。生成した沈殿を溶液へ戻した。次に、６−クロロニコチンアルデヒド（２８ｇ，１９８ミリモル、当量：１．００）と酢酸（２２．６ｍｌ，３９６ミリモル、当量：２．０）を加えた。最後に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４１．９ｇ，１９８ミリモル、当量：１．００）を少量ずつ加えた。第一の１１ｇを加えて、塊が分散するのを待った。次いで、第二の１１ｇを加えて、アリコートをＴＬＣによってチェックした。残りも少量ずつ加えて、このスラリーを撹拌し続けた。添加の完了の後で、ＴＬＣによれば、いくらかのアルデヒドが残っているように見えたので、撹拌を続けた。さらに３０分後、本質的には完了したように見えた。４００ｍＬの水と追加の２００ｍＬの塩化メチレンを加えて、層を分離させた。水相を約４００ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨで塩基性にしてから、４００ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。濃縮して、濃厚な無色のオイルを得た。ポンプ処理して、一定重量：２８．３ｇ（６７．３％）とした。
５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン：２−クロロ−５−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン（１１．５ｇ，５４．１ミリモル、当量：１．００）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２４ｇ，１．３５ミリモル、当量：０．０２５）、及びビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（９４８ｍｇ，２．７ミリモル、当量：０．０５）を入れた丸底フラスコへトルエン（１５０ｍｌ）に続いてすぐにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８１．１ｍｌ，８１．１ミリモル、当量：１．５）をＴＨＦ中１．０Ｍ溶液として加えた。速やかに還流させて、アルゴン下に一晩撹拌した。翌日、この反応物をＴＬＣ（９：１ ＭＣ：ＭｅＯＨ）によってチェックすると、ｓｍ（出発材料）が消失して、主として、単一のより低いＲｆスポットに置き換わっていた。撹拌しながら冷やして、５ｍＬの１．０Ｍ ＨＣｌを加えた。２０分間撹拌して、セライトで濾過した。この濾液をエーテルで希釈して、２００ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨに続いて水と塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を除去した。重量１４．４ｇの濃赤色のオイルを得た。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２に取って、フラッシュ処理（純正ＭＣ〜９０：１０ ＭＣ：ＭｅＯＨ：０．１ Ｅｔ３Ｎ）した。４．４ｇ（４２．１％）のごく澄明な画分を赤みがかったオイルとして次の工程用に採取した。
６−クロロ−４−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１３０ｍｇ，０．６７ミリモル、当量：１．０）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１６５ｍｇ，２２３ミリモル、当量：１．１）、キサントホス（５８ｍｇ，０．１ミリモル、当量：０．１５）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０５ミリモル、当量：０．０７５）、及び炭酸セシウム（７６７ｍｇ，２．３５ミリモル、当量：３．５）をマイクロ波バイアルへ加えた。このバイアルに蓋をして、アルゴンでパージした。このバイアルへセプタムを通して脱気ジオキサン（４．５ｍｌ）を加えて、バイアルを再びパージしてから、アルゴンで逆充填（back filled）した。この反応物を砂浴において９０℃で一晩加熱した。この粗製の反応混合物をセライトに通して濾過して、少量の水酸化アンモニウムを加えたＤＣＭ中５％〜２５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇ（６３．７％）の生成物を得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛５−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル：６−クロロ−４−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル、当量：１．０）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（２４７ｍｇ，０．５ミリモル、当量：１．７５）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．２ｍｇ，０．０１４ミリモル、当量：０．０５）、キサントホス（１３．６ｍｇ，０．０２８ミリモル、当量：０．１０）、及びリン酸三カリウム（１２１ｍｇ，０．５７ミリモル、当量：２．０）をマイクロ波バイアルへ加えた。このバイアルに蓋をして、窒素でパージした。ブタノール（２．３ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えて、このバイアルを再びパージしてから、窒素で逆充填した。この反応物を砂浴において１１０℃で２．５時間加熱した。この粗製の反応物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭ中０％〜２５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を、アセテート保護基が反応の経過の間に外れた画分と合わせて、１７５ｍｇの材料（ほぼ９２％）を得た。
実施例４
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛５−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル（１７５ｍｇ，０．２６ミリモル、当量：１．０）を２．６ｍＬのＴＨＦに溶かした。水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１．３ｍＬ，１．３ミリモル、当量：５．０）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。翌朝、出発材料が依然として存在した。この反応物を５０℃で２時間加熱すると、この時点で出発材料は残っていなかった。この反応物を酢酸エチルと水で希釈して、層を分離させた。有機層を乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸イソプロピルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄して真空オーブン中で乾燥させて、７５ｍｇ（４５．７％）の所望の生成物を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9H) 2.79 (t, J=6.80 Hz, 2H) 3.11(s, 3H) 3.37-3.44 (m, 2H) 3.46 (s, 2H) 3.77 (s, 3H) 3.92 (t, J=5.85Hz, 1H) 4.40 (br.s., 2H) 4.52-4.63 (m, 1H) 7.40-7.62 (m, 5H) 7.74(d,J=13.22Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.48-8.55 (m, 2H) 9.36-9.44 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 626. MP = 140-142 ℃。
Ｉ−５の製造
実施例５
Figure 0005823518
化合物Ｉ−４の製造について記載の一般手順を使用し、合成の第一工程においてメトキシアゼチジンＨＣＬ塩に８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を代用して、２．５当量のトリエチルアミンを使用してこの二塩酸塩を遊離塩基にして、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造した。生じるベンジルアミン中間体について残る合成の工程をやり通して、６５ｍｇの最終生成物を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H), 8.10-8.17 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 13.22Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 4H), 4.53-4.60 (m, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 3.77 (s, 3H), 2.93 (br. s., 2H), 2.41 (d, J = 7.93Hz, 2H), 2.15 (d, J = 10.20 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.78 (d, J = 4.91Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)．MS: (M+H)+ = 665． MP = 162-165 ℃。
Ｉ−６の製造
Figure 0005823518
工程１．
２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの製造
Figure 0005823518
６−クロロピリジン−３−オール（５ｇ，３８．６ミリモル）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（６．０１ｍｌ，４０．５ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（２７ｇ，８３ミリモル）を加えた。この材料を４８時間激しく撹拌した。この混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）に取って、分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、ストリッピングした。この粗製材料を５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル；５０ｇカラム）により精製して、所望の生成物（６．７８ｇ）を淡い白色〜黄色の可動オイルとして得た。(M+H)+ = 244 m/e。
工程２．
２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オールの製造
Figure 0005823518
２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（６．０９３ｇ，２５．０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に−２０℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）へ冷やす。水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３５ｍｌ）を滴下によって１０分にわたり加えた。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した。この反応を水（０．７３ｍｌ）の添加により慎重に止めた。この混合物を１０分間撹拌してから、５％水酸化ナトリウムの水溶液（１．３４ｍｌ）を撹拌しながら１０分間加えた。最後に、水（１．３４ｍｌ）を加えて、この混合物をさらに１０分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加えて、この材料をセライトのプラグに通して濾過し、テトラヒドロフランでよく濯いだ（註：このアルミニウム塩のジクロロメタン（５０ｍｌ）中での後続の撹拌とセライトに通す濾過により、追加の生成物が得られる）。濾液をロータリーエバポレータでストリッピングして、所望の生成物（４．８４３ｇ）を半粘稠性で茶褐色のオイルとして得た。(M+H)+ = 202 m/e。
工程３．
２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパナールの製造
Figure 0005823518
乾燥ジクロロメタン（１３ｍｌ）を含有するオーブン乾燥させたフラスコ（５０ｍｌ，丸底）をアルゴン雰囲気下に−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）へ冷やした。塩化オキサリル（０．２３ｍｌ，２．６７ミリモル）を加えて、乾燥ジメチルスルホキシド（０．３１ｍｌ，４．３１ミリモル）の滴下による添加を続ける。この混合物を１０分間撹拌してから、２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（４５１ｍｇ，２．０６ミリモル）の［ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かした］溶液をゆっくりした滴下により加える。この冷やした溶液を３０分間撹拌してからトリエチルアミン（１．１５ｍｌ，８．２ミリモル）を加えて、冷却浴を外した。この混合物を撹拌して、周囲温度へ１時間にわたり温めた。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）を加えて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）も加えた。この材料を分液漏斗に移して振り混ぜた。ジクロロメタン相を採取して、塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出して有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングした。この材料をシリカゲル（２０ｇ）のショートカラムに通す濾過によって精製し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、これにより生成物（３６１ｍｇ）を淡黄色のオイルとして得た。(M+H)+ = 200 m/e。
工程４．
２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１−アミンの製造
Figure 0005823518
２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパナール（３５４ｍｇ，１．７７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９４０ｍｇ，４．４３ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中に含有する大容量マイクロ波管へ氷酢酸（０．８１ｍｌ，１４．２ミリモル）に続いてジメチルアミンの２Ｍ溶液（１４．２ｍｌ，２８．４ミリモル、テトラヒドロフラン中）を加えた。この管に蓋をして、激しく撹拌しながら５０℃（油浴）まで１６時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やして、その中身を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）を含有する分液漏斗へ注いだ。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えて、この混合物を振り混ぜた。その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジクロロメタンでよく洗浄した。濾液を採取して、塩水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン相を採取して、水相を塩化メチレン（２Ｘ４０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングした。この材料を１．８％メタノール／ジクロロメタンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（２プレート）によって精製した。次いで、このプレートを２．６％メタノール／ジクロロメタンで再展開して、所望の生成物をもたらす生成物のバンド（２５５ｍｇ）を淡黄色の可動オイルとして採取すると、これは静止時にゆっくり固化した。(M+H)+ = 229 m/e。
工程５．
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１−アミン（２５５ｍｇ，１．１１ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（６．６ｍｌ）溶液へ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７８ｍｇ，０．２２ミリモル）に続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０２ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えた。この混合物を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（３．３４ｍｌ，テトラヒドロフラン中）を加えて、この管を密封して、激しく撹拌しながら７５℃（油浴）まで一晩加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やして、その中身を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５ｍｌ）を含有する分液漏斗へ注いだ。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えて、この混合物を振り混ぜた。有機相を採取して、水相を塩化メチレン（４Ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。この塩化メチレン相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングした。この材料を８％メタノール／ジクロロメタンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（２プレート）によって精製した。極性バンドを採取して、これにより生成物（２２９ｍｇ）を赤褐色の粘稠なオイルとして得た。材料を「そのまま」次の工程に使用した。
工程６．
６−クロロ−４−（５−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８２ｍｇ，１．２６ミリモル）、５−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（２０３ｍｇ，０．９７ミリモル）、キサントホス（８４ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．１１ｇ，３．３９ミリモル）の乾燥ジオキサン（６．６ｍｌ）溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６７ｍｇ，０．０７３ミリモル）を加えて、真空脱気サイクルを繰り返した。この材料を激しく撹拌しながら９０℃（油浴）で一晩加熱した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いだ。揮発物質をストリッピングして、この粗製物を、初めに６％メタノール／ジクロロメタンで溶出させてから８％メタノール／ジクロロメタンで再展開する、分取用薄層クロマトグラフィー（４プレート）によって精製した。生成物バンドを採取して、これにより所望の生成物（１９６ｍｇ）を淡褐色の粉末として得た。(M+H)+ = 352 m/e。
Figure 0005823518
マイクロ波反応バイアルにおいて、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−クロロ−ベンジルエステル（３２９ｍｇ，０．８１８ミリモル）、ビス−ピナコ−ジボロン（４１６ｍｇ，１．６３７ミリモル）、ＫＯＡｃ（２４１ｍｇ，２．４５４ミリモル）、及びキサントホス（３９ｍｇ，０．０８１８ミリモル）とジオキサン（４ｍＬ）を加えた。アルゴンを泡立てて１５分間通してから、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２４ｍｇ，０．０４０９ミリモル）を加えた。この管を密封して、それを６０℃まで１８時間加熱した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３（濃厚）（１Ｘ１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を濃縮して、ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムで精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（３３０ｍｇ，８１％）を黄色のオイルとして得た。
工程７．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
フラスコに酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（３９１ｍｇ，０．５５ミリモルミリモル）、６−クロロ−４−（５−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．４３ミリモル）、キサントホス（３１ｍｇ，０．０６ミリモル）及び三塩基性リン酸カリウム（１９９ｍｇ，０．９４ミリモル）を入れた。この混合物をｎ−ブタノール（２．８ｍｌ）と水（０．６７ｍｌ）に取って、真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１７ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えて、この真空−脱気サイクルを繰り返した。この材料をアルゴン雰囲気下に激しく撹拌しながら１１０℃（油浴）で２．５時間加熱した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、その中身を水（３５ｍｌ）と酢酸エチル（３５ｍｌ）に取った。その中身を分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、水（３５ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で逆抽出して有機相を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過してストリッピングした。残留物を８％メタノール／ジクロロメタンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（３プレート）によって精製して、所望の生成物（３１２ｍｇ）を（いくらかのｄｅｓ−アセチル生成物と一緒に）琥珀色のオイルとして得た。(M+H)+ = 684 (642) m/e。
実施例６
工程８．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−ベンジル（２９２ｍｇ，０．４３ミリモル）のジオキサン（１．５ｍｌ）溶液へ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍｌ，５ミリモル）を加えた。このフラスコをアルゴン雰囲気下に激しく撹拌しながら５０℃（油浴）で３時間加熱した。この材料を周囲温度へ冷やして、その中身を水（２５ｍｌ）と塩化メチレン（５０ｍｌ）に取って、分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、塩水の５０％希釈溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２ｘ４０ｍｌ）で逆抽出して有機相を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過してストリッピングした。残留物を６％メタノール／ジクロロメタンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（３プレート）によって精製してから、このプレートを初めに８％メタノール／ジクロロメタンで、次いで１１％メタノール／ジクロロメタンで再展開した。生成物バンドを採取して、所望の生成物（７２ｍｇ）を淡黄色〜白色の固形物として得た。MP = 136-144 ℃; (M+H)+ = 642 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (s, 6H) 1.42 (s, 9H) 2.40 (s, 6H) 2.51 (s, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.42 (s, 2H) 6.90 (d, J=9.06Hz, 1H) 7.33 (dd, J=8.69, 3.02Hz, 1H) 7.41-7.72 (m, 5H) 8.09 (d, J=3.02Hz, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 8.53 (s, 1H)。
Ｉ−７の製造
実施例７
Figure 0005823518
化合物Ｉ−４の製造について記載した一般手順を使用して、第一工程においてメトキシアゼチジンＨＣＬ塩にアゼチジンを代用して、そしてトリエチルアミンの使用を省略して、２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造した。生じるベンジルアミン中間体について残る合成の工程をやり通して、３５ｍｇの最終生成物を灰白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.47-8.56 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s,1H), 7.74 (d, J = 13.22 Hz, 1H), 7.40-7.63 (m, 5H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.40 (br. s., 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.80 Hz, 4H), 1.92 (五重項, J = 6.89Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). MS: (M+H)+ = 596．MP = 160-163 ℃。
Ｉ−８の製造
実施例８
Figure 0005823518
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチル−アミンは市販されているので、第一工程を省略すること以外は化合物Ｉ−４の製造について記載した一般手順を使用して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造した。この化合物について残る合成の工程をやり通して、１２０ｍｇの最終生成物を灰白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (s, 1H) 8.47-8.57 (m, 2H) 8.15 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.74 (d, J=13.2Hz, 1H) 7.56-7.65 (m, 1H) 7.42-7.56 (m, 4H) 4.52 -4.61 (m, 1H) 4.40 (br. s., 2H) 3.77 (s, 3H) 3.34-3.40 (s, 2H, DMSO-水ピークによって隠れている) 2.10 (s, 6H) 1.37 (s, 9H). MS: (M+H)+ = 584. MP = 170-174 ℃。
Ｉ−９の製造
Figure 0005823518
８−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005823518
５−フルオロ−２−ニトロピリジン（７００ｍｇ，４．９３ミリモル）及び３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ，４．９３ミリモル）の８ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液へトリエチルアミン（６．８７ｍＬ，４９．３ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水（３ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、１．２１ｇ（７３．５％）の８−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固形物として得た。
８−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005823518
８−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，９８７μモル）の１０ｍＬのメタノール溶液へ１０％パラジウム担持カーボン（１０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を５０ｐｓｉ水素下に２時間水素化した。この反応混合物をセライトのパックに通して濾過して濃縮して、３００ｍｇ（１００％）の８−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色のオイルとして得た。この生成物をさらに精製せずに後続の工程に使用した。
８−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005823518
この反応は、実施例６の製造の工程６において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。後処理の後で、生成物を、２％〜８％メタノール／塩化メチレンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。これにより、所望の生成物（２７５ｍｇ，６２．４％）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 447.2 m/e。
８−（６−（６−（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005823518
この反応は、実施例６の製造の工程７において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。７ｍＬのジオキサン／水（９：１）中の８−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，２２４μモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（１１４ｍｇ，２２４μモル）、キサントホス（１０．７ｍｇ，２２．４μモル）、及びリン酸カリウム（１１９ｍｇ，５５９μモル）を窒素で１０分間脱気して、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６．４２，１１．２μモル）を加えた。この反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。後処理の後で、生成物を、５％〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。これにより、所望の生成物（１０５ｍｇ６０．３％）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 779 m/e。
８−（６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005823518
この反応は、Ｉ−６の製造の工程８において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。後処理の後で、生成物（９０ｍｇ，９０．６％）を淡黄色の粉末として結晶させた。(M+H)+ = 737 m/e。
実施例９
２−（３−（５−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
Figure 0005823518
８−（６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，１２２μモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸で２時間、ＢＯＣを外した。この反応混合物を濃縮乾固させてから、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。
生成物を採取して、熱い酢酸イソプロピル／ヘキサンからの結晶化によってさらに精製した。結晶性の生成物を濾過によって採取して、所望の生成物（５３ｍｇ，６８．１％）を淡褐色の粉末として得た。(M+H)+ = 638 m/e. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.44Hz, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.44Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.95Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.71Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.79Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.93, 9.27 Hz, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.38 (d, J = 11.23Hz, 3H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 3H), 2.93 (d, J = 12.20 Hz, 2H), 2.42-2.46 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
Ｉ−１０の製造
工程１．
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波バイアルへジオキサン（８ｍｌ）中の６−アミノニコチン酸メチル（１７０ｍｇ，１．１２ミリモル、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ，１．１２ミリモル、当量：１．００）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２８ｇ，３．９２ミリモル、当量：３．５）、及びキサントホス（９７．１ｍｇ，１６８μモル、当量：０．１５）を加えた。この反応物をアルゴンでパージして、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６．８ｍｇ，８３．９μモル、当量：０．０７５）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において９０℃で３０分間加熱した。ｔ＝３０分でのＬＣ−ＭＳは、この反応物が不完全で出発材料が残っていることを示した。この反応物を１２０℃で３０分間さらに加熱した。試料は、すでに固化していた。この粗製混合物をＤＣＭに取ってストリッピングすると、濃褐色の油状固形物となった。この残渣をＤＣＭに取って、水で洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。粗製の有機相のＬＣ−ＭＳは、主に生成物を示した。
この粗製材料をＤＣＭで摩砕して、冷やした。この黄褐色の固形物を濾過して、最少量の冷ＤＣＭで洗浄した。この固形物を真空下に乾燥させて、１５８ｍｇの淡褐色の固形物を収率４８％で得た。ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物に一致している。MS (m+1) = 295.0。
工程２．
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波バイアルへジオキサン（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）中の６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ニコチン酸メチル（１５３ｍｇ，５１９μモル、当量：１．００）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（３３４ｍｇ，６７５μモル、当量：１．３）、及びＣｓ２ＣＯ３（５９２ｍｇ，１．８２ミリモル、当量：３．５）を加えた。ＰｄＤＣｌ２（ＤＰＰＦ）（４２．４ｍｇ，５１．９μモル、当量：０．１）を加えて、この懸濁液をアルゴンでパージした。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１２０℃で３０分間加熱した。ｔ＝３０分でのＬＣ−ＭＳは、この反応が完了していることを示した。ＤＣＭで希釈して、セライトに通して濾過した。この黄色の濾液を真空でストリッピングして、黄褐色の固形物とした。この材料は、ＤＣＭにあまり溶けなかった。この粗製材料をそのまま後続の加水分解に使用した。
工程３．
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（６−（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ニコチン酸メチル（３２５ｍｇ，５１９μモル、当量：１．００）をジオキサン（１０ｍｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（３ｍｌ）と合わせて、少量の不溶性の微顆粒を含有する、黄色の溶液を得た。この反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。ｔ＝１７時間でのＬＣ−ＭＳは、この反応が完了していることを示した。少量の１Ｍ ＨＣｌ（約１の酸性ｐＨ）で反応を止めて、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮して淡褐色の固形物とした。この固形物を真空下に乾燥させて、３４ｍｇの淡褐色の粉末を収率１２％で得た。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物に一致している。MS (m-1) = 569。
実施例１０
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
Figure 0005823518
工程４．
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ニコチン酸（３４ｍｇ，５９．６μモル、当量：１．００）、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（３８．７μｌ，７７．５μモル、当量：１．３）、及びヒューニッヒ塩基（２３．１ｍｇ，３１．２μｌ，１７９μモル、当量：３）をＤＭＦ（１ｍｌ）と合わせて、黄色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（２７．２ｍｇ，７１．５μモル、当量：１．２）を加えて、この反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。ｔ＝２１時間でのＬＣ−ＭＳは、この反応が完了していることを示した。この反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭで希釈した。この二相の混合物を濾過して、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、ピーチ色の固形物とした。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ，ＤＣＭ中０％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。この生成物を真空下に乾燥させて、１１ｍｇの白色の結晶性固形物を収率３１％で得た。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物に一致している。MS (m+1) = 598。
Ｉ−１１の製造
実施例１１
Figure 0005823518
５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（１４６ｍｇ，０．９０ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）、炭酸セシウム（１．０２ｇ，３．１３ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（７７．７ｍｇ，０．１３ミリモル）のジオキサン（１０．０ｍｌ）溶液へトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．５ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えて、この反応混合物をアルゴン（３Ｘ）でパージした後で、９０℃まで１８時間温めた。この混合物を冷やし、ジクロロメタンと水（５０ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水相を塩化メチレン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（Analogix，ＳＦ１５−２４ｇカラム、１％〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して、６−クロロ−２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１９７ｍｇ，７２％）を黄色の固形物として得た：LC/MS m/e C10H7ClF3N5O [M]+ の計算値：305.03, 実測値：305.9。
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０９ｍｇ，０．３６ミリモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２６４ｍｇ，０．５４ミリモル）、リン酸カリウム（１８９ｍｇ，０．８９ミリモル）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．０ｍｇ，０．０４ミリモル）のｎ−ブタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の溶液にアルゴンガスを１０分間泡立てた。この溶液へビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．３ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えて、生じる混合物を１００℃まで２時間加熱した。この混合物を冷やしてから、飽和塩化アンモニウム溶液へ注いだ。生じる混合物を塩化メチレン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ２Ｍ水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ）をゆっくり加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いだ。この混合物を塩化メチレン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（Analogix，ＳＦ１５−２４ｇカラム、１％〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して淡黄色の固形物を得て、これをメタノール／ジクロロメタンより再結晶させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１メチル−６−オキソ−５−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン（６５ｍｇ，３１％）を白色の固形物として得た：Mp 250-254 ℃; LC/MS m/e C29H25F4N7O3[M+H]+ の計算値：596.20, 実測値 596.3; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (s, 1H), 8.71-9.08 (m, 2H), 8.43-8.66 (m, 2H), 7.68-8.02 (m, 2H), 7.38-7.65 (m, 3H), 4.54-4.76 (m, 1H), 4.40 (br. s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
スキームＡ
Ｉ−１２の製造
Figure 0005823518
本実施例は、「６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン」の合成を例解する。
工程１．
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの製造
Figure 0005823518
６−アミノピリジン−３−オール臭化水素酸塩（２ｇ，１０．５ミリモル）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（２．０４ｇ，１０．５ミリモル）を無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中に含有するフラスコへ炭酸セシウム（１０．７ｇ，３３ミリモル）を加えて、この材料を時間アルゴン雰囲気下に１６時間撹拌した。水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）を加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、琥珀色の固形物（１．６２６ｇ）を得た。(M+H)+ = 225 m/e。
工程２．
２−［６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの製造
Figure 0005823518
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．３６５ｇ，６．０９ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．７７ｇ，７．９１ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２８ｍｇ，０．９１３ミリモル）、及び炭酸セシウム（６．９４ｇ，２１．３ミリモル）を乾燥ジオキサン（６０ｍｌ）中に含有するフラスコを真空下に真空化して、アルゴンで逆充填した（３回繰り返す）。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１８ｍｇ，０．４５７ミリモル）を加えて、このフラスコを真空下に真空化して、アルゴンで逆充填した（３回繰り返す）。このフラスコを９０℃へ加熱した油浴に入れて、アルゴン雰囲気下に１６時間撹拌した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、この材料をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いだ。揮発物質を真空で濃縮して、残渣を５％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．０３５ｇ）を淡黄色〜褐色の粉末として得た。(M+H)+ =367 m/e。
工程３．
６−クロロ−４−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
２−［６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．２３ｇ，３．３５ミリモル、当量：１．００）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かして、窒素雰囲気下に−３０℃（ドライアイス／アセトニトリル冷却浴）へ冷やした。水素化アルミニウムリチウムの溶液（４．７ｍｌ，４．６９ミリモル、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１０分にわたる滴下によりゆっくり加えた。浴温を約−２０℃に維持しながら、この混合物を１時間撹拌した。水（０．１ｍｌ）を加えることによってこの反応を慎重に止めて、１０分間撹拌して、周囲温度とした。次いで、水酸化ナトリウムの５％水溶液（０．１９ｍｌ）を加えて、この混合物を１０分間撹拌した。水（０．１９ｍｌ）を加えて、撹拌を１０分間続けた。最後に、硫酸マグネシウムを加えて、この材料をセライトのプラグに通して濾過し、テトラヒドロフランでよく濯いだ。この材料をロータリーエバポレータで約半分の容量へ濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）を加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を熱いジクロロメタン／ヘキサンから摩砕して、所望の生成物（１．０４１ｇ）を淡黄色〜褐色の固形物として得た。(M+H)+ = 325 m/e。
工程４．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
この反応は、６−クロロ−４−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンに６−クロロ−４−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は、実施例Ｉ−６、工程７の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を５％メタノール／塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（３プレート）によって精製した。これにより、所望の生成物（４００ｍｇ）を（いくらかのｄｅｓ−アセチル生成物と一緒に）淡褐色の粘稠なオイルとして得た。(M+H)+ = 657 m/e。
実施例１２
工程５．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
この反応は、実施例Ｉ−６、工程８の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を２％メタノール／塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（３プレート）によって精製した。次いで、このプレートを３％メタノール／塩化メチレンで、次いで５％メタノール／塩化メチレンで再展開した。これにより、所望の生成物（２２６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 615 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (s, 6H) 1.43 (s, 9H) 2.14 (t, J=6.42Hz, 1H) 3.61 (d, J=6.04Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 3.91-3.95 (m, 1H) 4.42 (d, J=6.80 Hz, 2H) 6.92 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.32 (dd, J=8.88, 2.83Hz, 1H) 7.43-7.54 (m, 3H) 7.57 (t, J=7.90 Hz, 1H) 7.63-7.70 (m, 1H) 8.09 (d, J=3.02Hz, 1H) 8.24-8.32 (m, 2H) 8.55 (s, 1H)。
スキームＢ
Ｉ−１３の製造
Figure 0005823518
本実施例は、「２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン」の合成を例解する。
工程１．
２−［６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−プロピオンアルデヒドの製造
Figure 0005823518
６−クロロ−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（９６５ｍｇ，２．９７ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物に取った。この懸濁液へデス−マーチン・ペルヨージナン（１．６４ｇ，３．８６ミリモル）を加えて、このフラスコに蓋をして、４０分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）の添加にチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍｌ）の添加を続けて、この材料を１５分間激しく撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて、その中身を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。この酢酸エチル相を採取して、水相をジクロロメタン（２ｘ４０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この生成物（６８８ｍｇ）を熱いジクロロメタン／ヘキサンからの摩砕により精製して、茶褐色の固形物を得た。(M+H)+ = 323 m/e。
工程２．
４−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
２−［６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−プロピオンアルデヒド（１８８ｍｇ，０．５８２ミリモル）を含有する圧力フラスコをジクロロメタン（２．５ｍｌ）に取った。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０９ｍｇ，１．４６ミリモル）と酢酸（０．１ｍｌ，１．７５ミリモル）を加えて、次に、このフラスコを窒素雰囲気下に氷浴中で冷やした。アゼチジン（０．２４ｍｌ，３．４９ミリモル）を加えて、このフラスコを密封した。このフラスコを５０℃へ加熱した油浴に入れて、１６時間撹拌した。この混合物を周囲温度へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）に取った。この材料を分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、５０％希釈塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン相を採取して、水相を塩化メチレン（２ｘ４０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製の残渣を２つの分取用ＴＬＣプレート上へロードして、８％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。この生成物バンドを採取して、所望の生成物（１３９ｍｇ）を淡い白色〜褐色の粉末として得た。(M+H)+ = 364 m/e。
工程３．
酢酸２−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
Ｉ−６の製造の工程７に記載の一般手順を使用して、酢酸２−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルを製造した。後処理の後で、この材料を８％メタノール／ジクロロメタンで溶出させる分取用ＴＬＣ（３プレート）によって精製して、所望の生成物（２３８ｍｇ）を淡褐色の粘稠なオイルとして得た。(M+H)+ = 696 m/e。
実施例１３
工程４．
２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
Ｉ−６の製造の工程８に記載の一般手順を使用して、２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造した。後処理の後で、生成物を３％メタノール／塩化メチレンで溶出させるシリカゲルでの分取用ＴＬＣによって精製してから、５％、８％、次いで最後に１１％のメタノール／塩化メチレンで再展開した。これにより、所望の生成物（９６ｍｇ）を淡褐色の粉末として得た。(M+H)+ = 654 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (s, 6H) 1.40 (s, 9H) 2.11 (五重項, J = 7.20 Hz, 2H) 2.58 (s, 2H) 3.35 (t, J=6.99Hz, 4H) 3.87 (s, 3H) 4.40 (s, 2H) 6.90 (d, J=9.06Hz, 1H) 7.29 (dd, J=8.88, 2.83Hz, 1H) 7.39-7.69 (m, 5H) 8.04 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.27 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.51 (s, 1H)。
スキームＣ
Ｉ−１４の製造
Figure 0005823518
本実施例は、「６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン」の合成を例解する。
工程１．
１−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールの製造
Figure 0005823518
６−アミノピリジン−３−オール臭化水素酸塩（７００ｍｇ，３．６６ミリモル）及び１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（５９７ｍｇ，５．５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）中に含有するマイクロ波フラスコへ炭酸セシウム（３．７ｇ，１１．４ミリモル）を加えて、この材料をマイクロ波オーブンにおいて１４０℃で３時間加熱した。このバイアルを周囲温度へ冷やして、溶媒を真空（ロータリーエバポレータ／機械ポンプ）で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取って、濾過して不溶物を除去し、塩化メチレンでよく濯いだ。この粗製材料を２％〜１０％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出させるシリカゲルでのＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（４４９ｍｇ）を、静置時に固化する、橙色〜茶褐色の粘稠なオイルとして得た。MS (H+)=183 m/e。
工程２．
６−クロロ−４−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
Ｉ−６の製造の工程６に記載の一般手順を使用して、６−クロロ−４−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを製造した。この粗生成物を４．５％メタノール／塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（３プレート）によって精製して、所望の生成物（３９２ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。(M+H)+ = 325 m/e。
工程３．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
この反応は、６−クロロ−４−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンに６−クロロ−４−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は、実施例Ｉ−６、工程７の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を５％メタノール／塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（２プレート）によって精製した。これにより、所望の生成物（２８４ｍｇ）を（いくらかのｄｅｓ−アセチル生成物と一緒に）淡黄色の粉末として得た。(M+H)+ = 657 m/e。
実施例１４
工程４．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
この反応は、実施例Ｉ−６、工程８の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を３．５％メタノール／塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー（２プレート）によって精製した。次いで、このプレートを５％メタノール／塩化メチレンで再展開した。これにより、所望の生成物（１９５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 615 m/e. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 6H) 1.37 (s, 9H) 3.72 (s, 2H) 3.76 (s, 3H) 4.32-4.46 (m, 2H) 4.51-4.59 (m, 1H) 4.61 (s, 1H) 7.39 (dd, J=8.69, 3.02Hz, 1H) 7.43-7.57 (m, 4H) 7.69-7.78 (m, 1H) 7.86 (br. s, 1H) 8.02 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.64Hz, 1H) 9.31 (s, 1H)。
スキームＤ
Ｉ−１５の製造
Figure 0005823518
本実施例は、「２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル」の合成を例解する。
工程１．
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミドの製造
Figure 0005823518
塩化カルシウム乾燥管を取り付けたフラスコに２，４，６−トリフルオロ安息香酸（２５ｇ，１４２ミリモル）を入れて、乾燥ジクロロメタン（２２０ｍＬ）に取った。この材料を０℃（氷浴）へ冷やして、これへ塩化オキサリル（１３．２ｍｌ；１５６ミリモル）をシリンジより加えた。次に、乾燥ジメチルホルムアミド（１０４ｍｇ；１．４２ミリモル）を加えると、適度な泡立ちが観察された。１５分後、冷却浴を外して、この混合物を５時間激しく撹拌した。揮発物質を真空（ロータリーエバポレータ）で濃縮して、残渣を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に取って、０℃（氷浴）へ冷やした。この溶液へ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２７．２ｍｌ，２８４ミリモル）をゆっくりした滴下により加えた。添加の完了後、冷却浴を外して、この混合物を周囲温度へ一晩温めた。
上記に記載の反応を同じスケールで繰り返して、合わせた反応生成物を以下のように後処理した：不均質な混合物を吸引濾過し、ジクロロメタン（ほぼ３００ｍｌ）で濯いだ。この第一の濾液を取って置き、この固形物を、二回目は、ゆっくりした重力式濾過を使用してジクロロメタン（５００ｍｌ）で濯いだ。第二の濾過からのジクロロメタンを真空で濃縮して、これにより、ごく純粋な生成物（２２．９ｇ）を白色の結晶性固形物として得た。第一の濾過からのジクロロメタン溶液を真空で濃縮して、不純な茶褐色の残渣を得た。この材料をジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）に取って、分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相をジクロロメタン（２ｘ１２０ｍｌ）で逆抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製の残渣を熱いジクロロメタン／ヘキサンからの摩砕により精製して、追加の所望の生成物（４３．８ｇ）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 246 m/e。
工程２．
４，４−ジメチル−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
Figure 0005823518
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド（４３．８ｇ，１７７．１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（５８．９ｍｌ，４１５ミリモル）を２５分にわたるゆっくりした滴下により加えた（この添加を通して、反応フラスコを氷浴に一部浸して温度を制御した）。添加の完了後、この材料を周囲温度で一晩撹拌した。この容量を真空下での濃縮によって３０％へ減少させた。それへエーテル（２００ｍｌ）を加えて、固体の沈殿（３９．９４ｇ，灰白色の固形物）を濾過によって採取した。エーテル濾液を取って置いて、この固体材料を水（１２０ｍｌ）に取って、水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｎ，５５ｍｌ）で処理した。酢酸エチル（１２０ｍｌ）を加えて、この混合物を分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、等量の水で洗浄した。この酢酸エチル相を採取して、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して真空で濃縮して、所望されるもの（３３．９８ｇ）を純粋な灰白色の固形物として得た。(M+H)+ = 230 m/e。
工程３．
２−（２，４−ジフルオロ−６−メチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
Figure 0005823518
４，４−ジメチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（１６．８ｇ，７３．３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の冷却（氷浴）溶液へ臭化メチルマグネシウムの溶液（７３．３ｍｌ，エーテル中３Ｍ）をゆっくりした滴下により加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌してから、周囲温度へ６時間にわたり温めた。この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）の添加によって慎重に止めて、この材料を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取り、分液漏斗へ移して、有機相を採取した。有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄して、この酢酸エチル相を採取した。水相を酢酸エチル（２ｘ１２０ｍｌ）で逆抽出して有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、所望の生成物（１６．３１ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。(M+H)+ = 226 m/e。
工程４．
２−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−メチル−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
２−（２，４−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（１４．８４ｇ，６５．９ミリモル）及びイソブチロニトリル（９．１１ｇ，１３２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液を含有するフラスコをアルゴン雰囲気下に−１５〜−２０℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）へ冷やした。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１７１ｍｌ，トルエン中０．５Ｍ）をゆっくりした滴下により加えた。この混合物を−１５℃で３０分間撹拌してから、１５℃へ約１．５時間にわたり徐々に温めた。この材料を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）の添加により反応停止させた。水（８０ｍｌ）とジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えて、この材料を分液漏斗へ移して、有機相を採取した。これを等量の水で洗浄して、有機相を採取した。水相をエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で逆抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この材料を６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、半純粋な生成物（１８ｇ，純度７５％）を黄金色のオイルとして得た。材料を「そのまま」後続の工程に使用した。(M+H)+ = 275 m/e。
工程５．
ヨウ化２−（４−（２−シアノプロピル−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−３−イウムの製造
Figure 0005823518
２−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−メチル−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル（２３．８６ｇ，純度６０％，５２．２ミリモル）の乾燥アセトニトリル（２３７ｍｌ）溶液へヨウ化メチル（３７ｇ，２６１ミリモル）を１０分にわたる滴下により加えた。この混合物を６３℃へ加熱した油浴へ移して、一晩撹拌した。このフラスコを周囲温度へ冷やしてから氷浴で冷やして、固体の沈殿生成物をデカントによって採取して、所望の生成物（２１．９ｇ）を、静置時に淡黄色になる、灰白色の固形物として得た。材料を「そのまま」次の工程に使用した。
工程６．
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸の製造
Figure 0005823518
フラスコにヨウ化２−（４−（２−シアノプロピル−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−３−イウム（２１．９ｇ，５２．７ミリモル）とメタノール（８９ｍｌ）を入れた。このスラリーへ水酸化ナトリウム（１０．５ｇ，２６３ミリモル）の水（１７８ｍｌ）溶液を加えて、この材料を油浴において８０℃で加熱した。この混合物を６０分間激しく撹拌してから、トルエン（１２０ｍｌ）を加えた。この混合物を撹拌して、油浴中で５分間振り混ぜた。まだ熱いうちにこの材料を分液漏斗へ移して、水相を採取した。これを１．５Ｎ塩酸水溶液で（ｐＨ＝１へ）酸性化した。酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（５ｍｌ）を加えて、この混合物を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、半純粋な生成物（５．４ｇ）を淡黄色の固形物として得た。(M-H)- = 220 m/e。
工程７．
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0005823518
４−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１４ｇ，３５ミリモル、純度７５％）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に取った。これへ１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．２ｇ，６９．１ミリモル）を４つの等しい分量で１５分にわたり加えた。この混合物を２．５時間撹拌してから、水酸化アンモニウムの２８％水溶液（２０．４ｍｌ）を滴下により加えた。この材料を４時間撹拌してから減圧下に濃縮して、揮発物質の９０％を除去した。残渣を水（８０ｍｌ）とジクロロメタン（８０ｍｌ）に取って、分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相をジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して真空で濃縮して、生じる半固形物を熱いジクロロメタン／ヘキサンからの摩砕により精製して、所望の生成物（１０．７１ｇ，純度８０％）をわずかに不純な灰白色の固形物として得た。(M+H)+ = 221 m/e。
工程８．
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミドの製造
Figure 0005823518
２５０ｍｌ丸底フラスコにテトラヒドロフラン（６１ｍｌ）中の４−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド（８．７１ｇ，３１．６ミリモル、純度８０％）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．２６ｍｌ，５１．４ミリモル）を入れて、不均質な黄色の懸濁液を得た。この反応混合物を６３℃（油浴）まで加熱して、３時間撹拌した。この混合物をロータリーエバポレータで濃縮してから、ヘキサン（８０ｍｌ）に取った。この混合物を数分間激しく撹拌すると、白色の沈殿が生成した。この生成物を濾過によって採取し、ヘキサンでよく濯いで、生成物（７．０２ｇ）を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 276 m/e。
工程９．
２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミド（１０．６６ｇ，３８．７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に取って、５５℃へ加熱した油浴に入れた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（５８．１ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴下漏斗より１５分にわたり滴下した。この反応混合物を６２℃まで加熱して、２時間撹拌した。生じる濃厚な懸濁液を周囲温度へ冷やして、濃塩酸（５．３ｍｌ）で滴下により処理した。水（３０ｍｌ）を加えて、この材料を分液漏斗へ移した。有機相を採取して、塩水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で逆抽出して、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を熱いジクロロメタン／ヘキサンより結晶させて、所望の生成物（５．９１ｇ）を灰白色の固形物として得た。(M+H)+ = 231 m/e。
工程１０．
２−［２−（３−ブロモ−２−ホルミル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（２５０ｍｇ，１．０９ミリモル）、２，６−ジブロモベンズアルデヒド（４５９ｍｇ，１．７４ミリモル）、及び重炭酸ナトリウム（１８２ｍｇ，２．１７ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液を真空下に置いて、アルゴンで逆充填した（さらに２回繰り返す）。これへヨウ化銅（２０７ｍｇ，１．０９ミリモル）を加えて、このフラスコを真空にして、アルゴンで逆充填した（さらに２回繰り返す）。この混合物を油浴において１１０℃まで加熱して、３．５時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、酢酸エチル（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に取った。この二相性の材料をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルでよく濯いだ。濾液と洗液を分液漏斗へ移して、有機相を採取した。これを等量の５０％希釈塩水溶液で洗浄して、この酢酸エチル相を採取した。水相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を１％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２８５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 413 / 415 m/e。
工程１１．
２−［８−フルオロ−２−（２−ホルミル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１４３ｍｇ，０．４１ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３５ｍｇ，０．５３ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（キサントホス，２９ｍｇ，０．０６１ミリモル）、及び酢酸カリウム（１２０ｍｇ，１．２３ミリモル）を乾燥ジオキサン（６．４ｍｌ）に取って、真空下に置いて、アルゴンで逆充填した（５回繰り返す）。これへ酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ミリモル）を加えて、このフラスコを真空にして、アルゴンで逆充填した（５回繰り返す）。この混合物を油浴において１００℃まで加熱して、１６分間撹拌した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、このフラスコの粗製の中身を濾過し（セライトに通して、３ｍｌのジオキサンで十分に濯ぐ）、以下の試薬の真空脱気溶液を含有する第二のフラスコ（アルゴンバルーン下で１１０℃の油浴に浸す）へ入れた：ｎ−ブタノール（０．５ｍｌ）、ジオキサン（２．１ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）の混合物中の２−（２−（３−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１６９ｍｇ，０．４１ミリモル）、炭酸カリウム（２８３ｍｇ，２．０４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（３５．１ｍｇ，０．１２５ミリモル）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３５ｍｇ，０．０６１ミリモル）。このフラスコを１時間撹拌して加熱してから周囲温度へ冷やした。この粗製の反応混合物をセライトのショートプラグに通して濾過し、酢酸エチルでよく濯いだ。合わせた濾液及び洗液へ水（３０ｍｌ）を加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を１％〜９％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２２４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。(M-H)- = 646 m/e。
実施例１５
工程１２．
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
２−［８−フルオロ−２−（２−ホルミル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル（２２４ｍｇ，０．３５ミリモル）のメタノール（２．８ｍｌ）及びジクロロメタン（４．３ｍｌ）中の溶液を氷浴中で冷やした。これへホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ，１．７ミリモル）の水（０．７５ｍｌ）溶液をゆっくりした滴下により加えた。この混合物を１０分間撹拌して、追加のホウ水素化ナトリウムを上記に記載のようにさらに２回、２０分にわたり加えた。この二相性の反応溶液より上部の水相を慎重に取り出した。メタノール（１ｍｌ）を加えて、速やかに撹拌しながら、さらに３回のホウ水素化ナトリウム水溶液の添加を（上記に記載のように）約２５分にわたり行った。水（６０ｍｌ）とジクロロメタン（６０ｍｌ）を加えて、この材料を分液漏斗へ移して、有機相を採取した。これを等量の５０％希釈塩水溶液で洗浄して、ジクロロメタン相を採取した。水相をジクロロメタン（２ｘ４０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を１％〜８％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得て、これを熱いジクロロメタン／ヘキサンからの結晶化によってさらに精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ）を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 650 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 (s, 6H) 3.53-3.81 (m, 8H) 3.83-3.91 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.26-4.45 (m, 2H) 6.62 (dd, J=7.55, 1.89Hz, 1H) 7.00 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.22 (dd, J=12.46, 1.89Hz, 1H) 7.33 (d, J=7.18Hz, 1H) 7.42 (dd, J=7.93, 1.51Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.57 (t, J=7.93Hz, 1H) 7.65-7.70 (m, 1H) 7.78 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1H) 8.41-8.47 (m, 2H) 8.70 (s, 1H)。
スキームＥ
Ｉ−１６の製造
Figure 0005823518
本実施例は、「６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン」の合成を例解する。
工程１．
２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−ピリジンの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−クロロピリジン−３−オール（２．１１６ｇ，１６．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５．１４ｇ，１９．６ミリモル）、及び（Ｒ）−オキシラン−２−イルメタノール（１．２１ｇ，１．０８ｍｌ，１６．３ミリモル）をＴＨＦ（７５．０ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。０℃へ冷やした。ＤＥＡＤ（３．４１ｇ，３．１ｍｌ，１９．６ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま２５℃へ至らしめて、３０時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中５％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）に続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０．５％〜１％ ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ，５９％）を白色の固形物として得た。(M+H)+ =186 m/e。
工程２．
（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−プロパン−２−オールの製造
Figure 0005823518
１２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−クロロ−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ピリジン（１．８ｇ，９．７ミリモル）をＭｅＯＨ（５．８８ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。０℃へ冷やした。三フッ化ホウ素エーテラート（１３８ｍｇ，１２３μｌ，９７０μモル）を加えた。そのまま室温へ温めた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（１．３７ｇ，６８％）をオイルとして得た。(M+H)+ =218 m/e。
工程３．５−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロポキシ］−ピリジン−２−イルアミンの製造
Figure 0005823518
（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシプロパン−２−オール（１．３７ｇ，６．２９ミリモル）とイミダゾール（８５７ｍｇ，１２．６ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で合わせた。ＤＭＡＰ（１１５ｍｇ，９４４μモル）に続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．２３ｇ，８．１８ミリモル）を加えた。この反応物を２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１５０ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ジエチルエーテル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．８１ｇの（Ｓ）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）−２−クロロピリジン（５．４ミリモル）を得て、これを密封管において１４ｍＬのＴＨＦに溶かした。それへ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３８０ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えて、淡黄色の溶液を得た。この溶液をアルゴンで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９７ｍｇ，５４２μモル）に続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の１６．３ｍＬ，１６．３ミリモル）を加えた。この反応物をアルゴン雰囲気下に置いて、密封した。この反応混合物を９０℃まで加熱して、１５時間撹拌した。この反応は、ＬＣＭＳによれば完了していた。この混合物を冷やして、ＥｔＯＡｃで希釈した。この反応混合物を１５０ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌへ注いで、ＥｔＯＡｃ（４ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料を段階的勾配でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中２０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（１．０９ｇ）を得た。(M+H)+ =313 m/e。
工程４．
４−｛５−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロポキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）−ピリジン−２−アミン（３４０ｍｇ，１．０９ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２９２ｍｇ，１．３１ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．０６ｇ，３．２６ミリモル）をジオキサン（２５ｍｌ）中で合わせて、橙色の懸濁液を得た。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９４．４ｍｇ，１６３μモル）に続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９．８ｍｇ，５４．４μモル）を加えた。この反応溶液をアルゴンで１０分間脱気して、９５〜１０５℃で４８時間温めた。生じる反応混合物を２００ｍｌ ＤＣＭで希釈した。ＭｇＳＯ４を加えた。この懸濁液を濾過して、ＤＣＭで数回洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中１０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（４５１ｍｇ，９１％）を白色の固形物として得た。(M+H)+ =455 m/e。
工程５．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（５−｛５−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロポキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチルフェニル］−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
５０ｍＬ試験管において、（Ｓ）−４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１７８ｍｇ，３９１μモル）と酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（３３２ｍｇ，４６９μモル）をｎ−ブタノール（４ｍｌ）中で合わせて、橙色の溶液を得た。１ｍＬの水を加えて、この反応混合物をアルゴンでパージした。キサントホス（１８．６ｍｇ，３９．１μモル）と三塩基性リン酸カリウム（１６６ｍｇ，７８２μモル）を加えた。この反応混合物にアルゴンを泡立てて５分間通した後で、ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（１１．２ｍｇ，１９．６μモル）を加えた。生じる懸濁液を油浴において１１０℃で１．５時間加熱した。ＬＣＭＳによれば、（Ｓ）−４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンは残っていなかった。ＬＣＭＳによって、２種の主要生成物、アセチル化生成物と脱アセチル化生成物を観測した。この反応混合物をそのまま２５℃へ一晩冷やした。この反応混合物を濃縮して少量とし、７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ヘキサン中２０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２種の生成物ピークを得た。これらを合わせて濃縮して、２９０ｍｇのアセチル化生成物と脱アセチル化生成物の１：１混合物を得た。この混合物を１５ｍＬ ＴＨＦに取って、２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで処理した。この反応混合物を６０℃まで加熱して、２０時間撹拌した。ｔｌｃによれば、ほとんど完了していた。この反応混合物を１００ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中２０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２１７ｍｇ（収率７５％）の所望の生成物を得た。(M+H)+ =745 m/e。
実施例１６
工程６．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロポキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２１４ｍｇ，２８７μモル、当量：１．００）をＴＨＦ（６．０ｍｌ）と合わせて、黄色の溶液を得た。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の５００μｌ，５００μモル）を加えて、生じる溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、この反応は完了していた。この反応混合物を７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（１ｘ７５ｍＬ）で抽出した。エマルジョンが生じた。飽和ＮａＣｌを加えて、ＥｔＯＡｃ層を分離させた。ＤＣＭで２回抽出した。ＬＣＭＳによれば、水相に生成物は残っていなかった。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中０．５％〜４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、ガラスを得た。このガラスをＥｔＯＡｃ／ヘキサンに取って濃縮して半固形物を得て、これをエーテルで摩砕した。生じる白色の固形物をエーテル／ヘキサンで洗浄して、１１２ｍｇの純粋な生成物を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 631 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9H) 3.44 (s, 3H) 3.53-3.64 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 4.03-4.11 (m, 2H) 4.13-4.22 (m, 1H) 4.42 (s, 2H) 6.98 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.28-7.35 (m, 1H) 7.43-7.62 (m, 4H) 7.64-7.69 (m, 1H) 8.06 (d, J=3.02Hz, 1H) 8.27-8.32 (m, 2H) 8.48 (s, 1H)。
実施例１７
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
工程１において（Ｒ）−オキシラン−２−イルメタノールに（Ｓ）−オキシラン−２−イルメタノールを代用すること以外は実施例１６に類似した手順による製法によって、所望の生成物（１０７ｍｇ）を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 631 m/e. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9H) 3.44 (s, 3H) 3.53-3.63 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 4.02-4.12 (m, 2H) 4.14-4.22 (m, 1H) 4.42 (s, 2H) 6.99 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.32 (dd, J=9.03, 3.01Hz, 1H) 7.45-7.61 (m, 4H) 7.64-7.69 (m, 1H) 8.06 (d, J=2.76Hz, 1H) 8.29 (d, J=2.51Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.47 (s, 1H)。
スキームＦ
Ｉ−１８の製造
Figure 0005823518
本実施例は、「６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン」の合成を例解する。
工程１．
２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジンの製造
Figure 0005823518
１００ｍＬ丸底フラスコをアルゴン雰囲気下に置いて、真空によってアルゴンで脱気した。このフラスコへ溶媒（ヘキサン（４ｍｌ）とトルエン（１２ｍｌ））を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．０７ｇ，１．２１ｍｌ，１２．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの８．６６ｍＬ，２１．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を−２０℃へ冷やした。（Ｓ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（６５０ｍｇ，０．６４ｍｌ，４．０１ミリモル）を加えた。この反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃へ冷やして、トルエン（８ｍｌ）中のヘキサクロロエタン（３．８ｇ，１６．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応を冷たいまま飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）で止めた。ＬＣＭＳは、この反応により、所望の位置異性体が、所望されない６−クロロピリジン生成物に優って６：１の比で得られたことを示した。この反応混合物を５０ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＤＣＭ（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中０％〜５５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（４６７ｍｇ，５９％）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56-2.05 (m, 3H) 2.16-2.40 (m 及び 重なっている s, 5H) 3.09 (t, J=8.31Hz, 1H) 3.17-3.29 (m, 1H) 7.23-7.32 (m, 1H) 7.68 (dd, J=8.12, 2.45Hz, 1H) 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1H)。
工程２．
５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンの製造
Figure 0005823518
７５ｍＬ密封管において、（Ｓ）−２−クロロ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（６２２ｍｇ，３．１６ミリモル）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２２２ｍｇ，６３３μモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液をアルゴンで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９０ｍｇ，３１６μモル）を加えた。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の９．４９ｍＬ，９．４９ミリモル）を加えた。この反応物をアルゴン雰囲気下に置いて、密封した。この反応混合物を９０℃まで加熱して、１５時間撹拌した。ｔｌｃによれば、反応は完了していた。この反応混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃで希釈した。この反応混合物を１５０ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌへ注いで、ＥｔＯＡｃ（４ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料を段階的勾配でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，１０％〜５０％（６０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物（５６０ｍｇ，９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57-2.03 (m, 3H) 2.04-2.39 (m 及び 重なっている s, 5H) 2.92 (t, J=8.12Hz, 1H) 3.14-3.29 (m, 1H) 4.40 (br. s., 2H) 6.51 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.47 (dd, J=8.31, 2.27 Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1H)。
工程３．
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５６０ｍｇ，３．１６ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８４７ｍｇ，３．７９ミリモル）、及び炭酸セシウム（３．０９ｇ，９．４８ミリモル）をジオキサン（２５ｍｌ）と合わせて、橙色の懸濁液を得た。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２７４ｍｇ，４７４μモル、当量：０．１５）に続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５ｍｇ，１５８μモル、当量：０．０５）を加えた。この反応物をＡｒで１０分間脱気して、９５〜１０５℃で４時間加熱した。アニリン出発材料は、残っていなかった。この反応混合物を２００ｍｌ ＤＣＭで希釈した。ＭｇＳＯ４を加えて、撹拌した。この反応物を濾過して、濾過ケークをＤＣＭで数回洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中１％〜２％ ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（５２２ｍｇ，５２％）を得た。(M+H)+ = 320 m/e。
実施例１８
工程４．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２５ｍｇ，０．３９ミリモル）と酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（３３１ｍｇ，４６８μモル）をＢｕＯＨ（４ｍｌ）と合わせて、橙色の溶液を得た。１ｍＬの水を加えた。アルゴンでパージした。キサントホス（１８．６ｍｇ，３９．０μモル）と三塩基性リン酸カリウム（１６６ｍｇ，７８０μモル）を加えた。アルゴンを泡立てて１０分間通した。ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（１１．２ｍｇ，１９．５μモル）を加えた。生じる反応混合物をアルゴンでパージして、油浴において１１０℃で１．５時間温めた。２種の主要生成物、アセチル化生成物と脱アセチル化生成物をＬＣＭＳによって観測した。この反応物をそのまま室温へ一晩冷やしてから、濃縮して少量にした。この反応混合物を７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中１％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、２つのピークを得た。この２つのピークを合わせて濃縮して、２３８ｍｇのアセチル化生成物と脱アセチル化生成物の１：１混合物を得た。この混合物を１５ｍＬ ＴＨＦに取って、２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで処理した。この反応混合物を６０℃まで加熱して、２５時間撹拌した。ｔｌｃによれば、この反応はほとんど完了していた。この反応混合物を１００ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）とＤＣＭ（１Ｘ）で抽出した。水相には生成物が残っていなかった。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中１％〜５％ ＭｅＯＨ）によって２回精製して、酢酸エチル／ヘキサンでの摩砕を続けて、５７ｍｇの純粋な生成物を得た。(M+H)+ = 610 m/e。
実施例１９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
工程１において（Ｓ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジンに（Ｒ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジンを代用すること以外は実施例１８に類似した手順による製法によって、所望の生成物（７８ｍｇ）を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 610 m/e。
Ｉ−２０の製造
工程１．
６−アジド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの製造
Figure 0005823518
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（８．１５ｇ，４４．１ミリモル）をＤＭＦ（５０．０ｍｌ）と合わせて、茶褐色の溶液を得た。アジ化ナトリウム（３．４４ｇ，５３．０ミリモル）を加えて、この反応混合物を１２０℃まで加熱して、６０時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬ Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、黄色のオイルとした。ＭｅＯＨを加えると、濃縮時に、この混合物全体が固化した。この粗生成物を真空下に一晩乾燥させた。このペースト状の固形物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘより再結晶させた。この固形物を濾過して最少量のヘキサンで洗浄した。この白色の粉末を真空下に４５℃で３時間乾燥させて、２．２３ｇ（２６％）の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.95 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.1Hz, 1H) 7.75 (dd, J = 9.1, 1.5Hz, 1H) 3.15 (br. s., 6H)。
工程２．
６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−アジド−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２．２６ｇ，１１．８ミリモル）を酢酸エチル（５０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）と合わせて、黄色の溶液を得た。１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，１．８８ミリモル）を加えて、この反応混合物を２回真空にしてＨ２で充填した。この反応混合物をＨ２のバルーン圧下に２５℃で１７時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、クリーム色の固形物を真空下に４５℃で３時間乾燥させて、表題化合物を定量的な収率で得た。(M+H)+ = 166 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.21 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 2H), 3.08 (s, 6H)。
工程３．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−［５−（５−ジメチルカルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１．０５３ｇ，３．４２ミリモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２．２ｇ，４．４５ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．３４ｇ，１０．３ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）及び水（２．００ｍｌ）と合わせて、濃褐色の懸濁液を得た。この懸濁液をアルゴンでパージして、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（８３．８ｍｇ，１０３μモル）を加えた。この反応混合物を８５℃まで加熱して、３時間撹拌した。２５℃へ冷やして、ＤＣＭで希釈した。Ｎａ２ＳＯ４を加えて、この混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケークをＤＣＭで澄明になるまで洗浄して、茶褐色の濾液を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ，ＤＣＭ中０％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。この生成物を不純なまま単離して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ，１００％ ＥｔＯＡｃ）によって再精製して、１．１４１２ｇ（５２％）の表題化合物をクリーム色の固形物として得た。(M+H)+ = 640 m/e。
実施例２０
工程４．
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドの製造
Figure 0005823518
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１．１４２ｇ，１．７９ミリモル）をジオキサン（２５ｍｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（１０ｍｌ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭと水の間に分配した。エマルジョンが得られて、水性部分をＤＣＭで徹底的に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、０．４７１ｇ（４４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 598 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.68 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.6Hz, 2H), 8.29 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.50 (t, J = 2.1Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 1.43 (s, 9H)。
Ｉ−２１の製造
工程１．
６−クロロ−４−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ニコチン酸（１９５ｍｇ，６９５μモル）、４−メチルピペリジン−４−オール（８０．０ｍｇ，６９５μモル）、ＨＯＢＴ（１３８ｍｇ，９０３μモル）、及びヒューニッヒ塩基（２６９ｍｇ，３６４μｌ，２．０８ミリモル）をＤＭＦ（１３ｍｌ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。ＥＤＣ（１７３ｍｇ，９０３μモル）を加えて、この反応混合物を１００℃まで加熱して、２４時間撹拌した。追加の４−メチルピペリジン−４−オール（８０．０ｍｇ，６９５μモル）、ＨＯＢＴ（１０６ｍｇ，６９５μモル）、及びＥＤＣ（１３３ｍｇ，６９５μモル）を２ｍｌ ＤＭＦとともに加えた。この反応混合物を１００℃まで加熱して、２４時間撹拌した。この反応物を２５℃へ冷やして、水で反応を止めた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）に取って、濾過した。この濾液を真空で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ＤＣＭ中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、０．０３３ｇ（１３％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 378/380 m/e。
工程２．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
１０ｍＬマイクロ波バイアルへジオキサン（５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中の６−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３３ｍｇ，８７．３μモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（５６．１ｍｇ，１１４μモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（９９．６ｍｇ，３０６μモル）を加えた。この黄色の懸濁液をアルゴンでパージして、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（７．１３ｍｇ，８．７３μモル）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１２５℃で３０分間加熱した。この反応物を２５℃へ冷やして、ＤＣＭで希釈した。Ｎａ２ＳＯ４を加えて、この混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケークを澄明になるまでＤＣＭで洗浄して、この黄色の濾液を真空で濃縮して、表題化合物を褐色の固形物として定量的な収率で得た。(M-H)+ = 708 m/e。
実施例２１
工程３．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（６２ｍｇ，８７．４μモル）をジオキサン（５ｍｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍｌ）と合わせて、茶褐色の溶液を得た。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、ＤＣＭと水の間に分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中０％〜８％ ＭｅＯＨ）によって精製し、灰白色の粉末として単離して、真空下に２５℃で３時間乾燥させた。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％ ＭｅＯＨ）によって再精製して、０．００８ｇ（１４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 668 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.69 (s, 1H), 8.39-8.47 (m, 2H), 8.29 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.43-7.70 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.20-3.87 (m, 4H), 1.65 (br. s., 6H)1.43 (s, 9H)。
Ｉ−２２の製造
工程１．
６−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 0005823518
２５ｍＬ梨型フラスコにおいて、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８１ｇ，１４．２ミリモル）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．８８ｇ，１４．２ミリモル）、及びＴＥＡ（１．５８ｇ，２．１７ｍｌ，１５．６ミリモル）をＤＭＳＯ（１２ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。この反応混合物を９０℃まで加熱して、４０時間撹拌した。２５℃へ冷やして、この反応混合物を５０ｍＬ Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この紫色のオイルを粗製のまま後続の還元に使用した。(M+H)+ = 321 m/e。
工程２．
６−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 0005823518
５００ｍＬ梨型フラスコにおいて、６−（６−ニトロピリジン−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５４ｇ，１４．２ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（６６２ｍｇ，６．２２ミリモル）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）と合わせて、黒色の懸濁液を得た。この混合物を２回真空にしてＨ２で充填してから、Ｈ２のバルーン圧下に２５℃で一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過して、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、紫色の油状固形物を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、１．２９ｇ（３１％）の表題化合物を不純な濃赤色の固形物として得た。 (M+H)+ = 291 m/e。
工程３．
６−［６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ，３．００ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６７０ｍｇ，３．００ミリモル）、キサントホス（２６０ｍｇ，４４９μモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ，８．９９ミリモル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ，１５０μモル）をジオキサン（２５．０ｍｌ）と合わせて、濃褐色の溶液を得た。この反応混合物をアルゴン下に１００℃まで加熱して、２０時間撹拌した。この反応物を２５℃へ冷やし、ＤＣＭで希釈して、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。この混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＤＣＭで洗浄して、この濾液を真空で濃縮して、濃褐色の半固形物とした。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ，ＤＣＭ中０％〜５％
ＭｅＯＨ）によって精製した。不純な材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％ ＭｅＯＨ）によって再精製して、０．３２０ｇ（２５％）の表題化合物を淡黄色の粉末として得た。(M+H)+ = 433/435 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.5Hz, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程４．
６−（６−｛６−［２−アセトキシメチル−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，６９３μモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（４４５ｍｇ，９０１μモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（６７７ｍｇ，２．０８ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）及び水（２．００ｍｌ）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。このフラスコを真空にしてアルゴンで充填して、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１７．０ｍｇ，２０．８μモル）を加えた。この反応混合物を８５℃まで加熱して、アルゴン下に３時間撹拌した。追加のＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１７ｍｇ，２０．８μモル）を加えて、この反応混合物を８５℃まで加熱して、６０時間撹拌した。２５℃へ冷やして、ＤＣＭで希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、この濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この茶褐色の固形物を粗製のまま後続の反応に使用した。(M+H)+ = 765 m/e。
工程５．
６−（６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（６−（６−（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ，６９３μモル）をジオキサン（１５ｍｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（３ｍｌ）と合わせて、濃褐色の溶液を得た。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、０．１６９ｇ（３４％）の表題化合物を淡黄色の粉末として得た。(M+H)+ = 723 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37-7.69 (m, 6H), 6.84-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J =
6.8Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.96 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。
工程６．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−
８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９ｍｇ，２３４μモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）と合わせて、黄色の溶液を得た。この反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。真空で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として定量的な収率で得た。(M+H)+ = 623 m/e。
実施例２２
工程７．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−（３−（５−（５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１４６ｍｇ，２３４μモル）、３０％ホルムアルデヒド（４２．２ｍｇ，３８．８μｌ，１．４１ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（１７７ｍｇ，２．８１ミリモル）をメタノール（９ｍｌ）と合わせて、橙色の溶液を得た。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮し、１０ｍＬ ０．１Ｍ ＮａＯＨで希釈して、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。この淡黄色の粉末を真空下に２５℃で３時間乾燥させて、０．３３ｇ（２２％）の表題化合物を得た。(M+H)+ = 637 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.37 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38-7.71 (m, 6H), 6.75-6.93 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
Ｉ−２３の製造
工程１．
５−ブロモ−２−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジン−１−イル）−ピリジンの製造
Figure 0005823518
５００ｍＬの３つ首フラスコにおいて、５−ブロモピリジン−２−アミン（５ｇ，２８．９ミリモル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。−７８℃へ冷やして、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１８．２ｍｌ，２９．２ミリモル）をシリンジより加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌してから、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（６．２２ｇ，２８．９ミリモル）を１５分にわたり滴下した。−７８℃で９０分間撹拌後、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１８．２ｍｌ，２９．２ミリモル）を加えた。この反応物をそのまま２５℃へ温めて、２時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬ飽和ＮａＣｌで希釈して、ジエチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製の茶褐色のオイルを真空蒸留（１ｍｍＨｇ，１７０℃）によって精製した。この生成物を冷却時に固化させて、４．８９ｇ（５４％）の表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.15 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.5Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 0.83 (s, 4H), 0.24-0.38 (m, 12H)。
工程２．
５−（エチルチオ）ピリジン−２−アミンの製造
Figure 0005823518
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−２−（２，２，５，５−テトラメチル−１，２，５−アザジシロリジン−１−イル）ピリジン（５１９ｍｇ，１．６５ミリモル）、エタンチオール（１０２ｍｇ，１２２μｌ，１．６５ミリモル）、キサントホス（４７．６ｍｇ，８２．３μモル）、及びヒューニッヒ塩基（４２５ｍｇ，５７５μｌ，３．２９ミリモル）をジオキサン（１０．０ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．７ｍｇ，４１．１μモル）を加えて、この混合物を真空にして、アルゴンで充填した。この反応混合物を１１０℃まで加熱して、アルゴン下に１７時間撹拌した。この混合物を２５℃へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌとエーテルの間に分配した。分離させて、水相を３Ｍ ＮａＯＨで塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、橙色のオイルとした。このオイルを真空下に２５℃で一晩乾燥させて橙色のゴムを得て、これを粗製のまま後続の酸化に使用した。(M+H)+ = 155 m/e。
工程３．
５−（エタンスルホニル）−ピリジン−２−アミンの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−（エチルチオ）ピリジン−２−アミン（２５４ｍｇ，１．６５ミリモル）、ＴＦＡ（３７６ｍｇ，２５４μＬ，３．２９ミリモル）、及びｍ−ＣＰＢＡ（６２５ｍｇ，３．６２ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この濃厚な懸濁液をＮａ２ＳＯ３水溶液で反応を止めて、ＤＣＭで希釈した。相を分離させて、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ヘプタン中０％〜９０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．１８３ｇ（６０％）の表題化合物を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 187 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.53 (d, J = 2.6Hz,
1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 (br. s., 2H), 3.09 (q, J = 7.6Hz, 2H), 1.29 (t, 3H)。
工程４．
６−クロロ−４−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（１８３ｍｇ，９８３μモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２６３ｍｇ，１．１８ミリモル）、キサントホス（８５．３ｍｇ，１４７μモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（９６０ｍｇ，２．９５ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）と合わせて、淡褐色の懸濁液を得た。このフラスコを真空にして、アルゴンで充填した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．０ｍｇ，４９．１μモル）を加えて、この反応混合物をアルゴン下に１００℃で２０時間撹拌した。２５℃へ冷やして、ＤＣＭで希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾過ケークを澄明になるまでＤＣＭで洗浄した。この濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜２％ ＭｅＯＨ）によって精製して、０．３２３ｇ（２５％）の表題化合物を黄褐色の
粉末として得た。(M+H)+ = 329/331 m/e. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.9, 2.5Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.4Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.4Hz, 3H)。
工程５．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−［５−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−クロロ−４−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７９ｍｇ，２４０μモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（１５４ｍｇ，３１２μモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ，７２１μモル）をジオキサン（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この混合物を真空にして、アルゴンで充填した。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（９．８１ｍｇ，１２．０μモル）を加え、この反応混合物をアルゴンでパージして、８５℃まで６０時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、セライトに通して濾過した。濾過ケークを澄明になるまでＤＣＭで洗浄した。この濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、濃褐色のオイルを得た。この茶褐色のオイルを粗製のまま後続の反応に使用した。(M-H)+ = 659 m/e。
実施例２３
工程６．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１５９ｍｇ，２４１μモル）をジオキサン（５ｍｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍｌ）と合わせて、茶褐色の溶液を得た。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水とＤＣＭの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、０．０３９ｇ（５４％）の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。(M-H)+ = 617 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.85 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.3Hz, 1H), 7.43-7.73 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.15 (d, J = 7.2Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
実施例２４
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
工程２においてエタンチオールにプロパン−２−チオールを代用すること以外は実施例２３に類似した手順による製法によって、０．０３３ｇ（１２％）の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。(M+H)+ = 633 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.81 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.73-8.79 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.3Hz, 1H), 7.43-7.70 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45-4.59 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.21 (m, J = 6.8Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.8Hz, 6H)。
Ｉ−２５の製造
工程１．
２−（６−アミノピリジン−３−イルチオ）−エタノールの製造
Figure 0005823518
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−２−（２，２，５，５−テトラメチル−１，２，５−アザジシロリジン−１−イル）ピリジン（５０２ｍｇ，１．５９ミリモル）、２−メルカプトエタノール（１２４ｍｇ，１１２μｌ，１．５９ミリモル）、キサントホス（４６．１ｍｇ，７９．６μモル）、及びヒューニッヒ塩基（４１１ｍｇ，５５６μｌ，３．１８ミリモル）をジオキサン（１０．０ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．４ｍｇ，３９．８μモル）を加えて、この混合物を真空にして、アルゴンで充填した。この反応混合物を１１０℃まで加熱して、アルゴン下に１７時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やし、真空で濃縮して、１Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間に分配した。分離させて、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。この固形物を真空下に２５℃で２１時間乾燥させて、０．２５９ｇ（９６％）の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.3Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.03-6.20 (m, 2H), 4.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.37-3.51 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H)。
実施例２５
工程２．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−（６−アミノピリジン−３−イルチオ）エタノール（２４７ｍｇ，１．４５ミリモル）、酢酸２−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（８０６ｍｇ，１．４５ミリ
モル）、キサントホス（１２６ｍｇ，２１８μモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ，４．３５ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）と合わせて、茶褐色の懸濁液を得た。この反応物を真空にして、アルゴンで充填した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６．４ｍｇ，７２．５μモル）を加えて、この反応混合物を１００℃まで加熱して、アルゴン下に１７時間撹拌した。２５℃へ冷やしてＤＣＭで希釈した。この反応混合物をセライトで濾過して、濾過ケークを澄明になるまでＤＣＭで洗浄した。この濾液を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜３％ ＭｅＯＨ）によって精製した。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘプタン中０％〜５０％アセトン）によって再精製し、真空で濃縮して白色の粉末として、真空下に２５℃で一晩乾燥させた。この生成物をジオキサン（１５ｍｌ）に取って、１Ｍ ＬｉＯＨ（３ｍｌ）を加えた。この反応物を２５℃で１７時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。残渣を１５ｍＬ ＤＣＭと１５ｍＬ Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘプタン中０％〜５０％アセトン）によって精製して、０．０６１ｇ（７％）の表題化合物を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 603 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.9Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
実施例２６
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（４５ｍｇ，７４．７μモル）をＤＣＭ（４ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。この混合物を０℃へ冷やして、ＴＦＡ（１７．０ｍｇ，１１．５μｌ，１４９μモル）とｍ−ＣＰＢＡ（２８．３ｍｇ，１６４μモル）を加えた。この反応物を０℃で３時間撹拌した。この反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３と１Ｍ ＮａＯＨで止めた。ＤＣＭ（エマルジョン）で希釈して分離させた。水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ヘプタン中０％〜５０％アセトン）によって精製して、０．０１０ｇ（２２
％）の表題化合物を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 634 m/e. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.87 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 7.45-7.68 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01-4.09 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 1.44
(s, 9H)。
Ｉ−２７の製造
実施例２７
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンＨＣｌ
Figure 0005823518
工程１．
ＤＭＳＯ（１０．０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．０ｇ，４．９３ミリモル、当量：１．００）へ１−イソプロピルピペラジン（６３２ｍｇ，４．９３ミリモル、当量：１．００）を加えて、生じる溶液を７０℃で１８時間加熱した。この溶液を室温へ冷やした。この溶液を５０ｍｌの水で希釈した。生じる固形物を濾過した。この固形物を水で洗浄して真空下に乾燥させた。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，０％〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製して、１−イソプロピル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（７８８ｍｇ，６４％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 251。
工程２．
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の１−イソプロピル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（７８８ｍｇ，３．１５ミリモル、当量：１．００）をパラジウム担持カーボン（DeGussa）（７８．２ｍｇ，７３５μモル、当量：０．２３３）と合わせた。この混合物を水素で２回真空にしてから、水素雰囲気下に１８時間撹拌した。この溶液をセライトに通して濾過し、このセライトを新鮮なエタノールで濯いだ。溶媒を減圧下に蒸発させて、５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（４２５ｍｇ，６１％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 221。
工程３．
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリ
ジン−２−アミン（２００ｍｇ，９０８μモル、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２４３ｍｇ，１．０９ミリモル、当量：１．２）、及び炭酸セシウム（８８７ｍｇ，２．７２ミリモル、当量：３）をジオキサン（２０ｍｌ）と合わせて、橙色の懸濁液を得た。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７８．８ｍｇ，１３６μモル、当量：０．１５）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１．６ｍｇ，４５．４μモル、当量：０．０５）を加えた。この溶液をＡｒで１０分間脱気した。この溶液を９５〜１０５℃で４８時間加熱した。この溶液を２００ｍｌ ＤＣＭで希釈した。ＭｇＳＯ４を加えて、この懸濁液を１０分間撹拌した。この固形物を濾過して、ＤＣＭで数回洗浄した。有機相を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、６−クロロ−４−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７３ｍｇ，８３％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 363。
工程４．
６−クロロ−４−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２３ｍｇ，３４０μモル、当量：１．２）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（１４０ｍｇ，２８３μモル、当量：１．００）、三塩基性リン酸カリウム（１８０ｍｇ，８５０μモル、当量：３．００）、及びキサントホス（１３．５ｍｇ，２８．３μモル、当量：０．１０）をジオキサン（１０ｍｌ）と水（１．０ｍＬ）に溶かした。この反応物をＡｒで脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．０ｍｇ，１４．２μモル、当量：０．０５）を加えて、この反応物をマイクロ波において１２５℃まで３０分間加熱した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１５３ｍｇ，７８％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 695。
工程５．
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１５３ｍｇ，２２０μモル、当量：１．００）へ１Ｎ ＮａＯＨの水溶液（２．０ｍＬ，２．００ミリモル、当量：９．０８）を加えた。生じる溶液を６０℃で２時間加熱した。この混合物を室温へ冷やした。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭで希釈した。層を分離させた。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過した。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，０％〜５０％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、クリーム色の固形物を得た。この固形物をＥｔ２Ｏで摩砕した。この固形物を濾過してから、２ｍｌ ＤＣＭに溶かした。Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌの溶液（２ｍｌ）を加えた。固形物が生成した。この固形物を濾過して真空下に乾燥させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンＨＣｌ（５７．５ｍｇ，３
８％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 653. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J=6.80 Hz, 6H) 1.37 (s, 9H) 3.08 (d, J=11.33Hz, 2H) 3.46 (d, J=10.20 Hz, 2H) 3.76 (s, 5H) 4.39 (d, J=6.04Hz, 2H) 7.41-7.59 (m, 5H) 7.73 (d, J=13.97 Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.06 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.42 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.27 Hz, 1H) 9.31
(s, 1H)。
Ｉ−２８の製造
実施例２８
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Figure 0005823518
工程１．
１００ｍＬの３つ首フラスコにおいて、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，５．２４ミリモル、当量：１．００）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）溶液をＴＨＦ中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．６ｍｌ，５．６ミリモル、当量：１．０７）で、７８℃で処理した。−７８℃で１５分間撹拌後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．２７ｇ，６．２８ミリモル、当量：１．２０）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。次いで、この反応混合物を室温へ温めた。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加で止めてから、エチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ，０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）によって精製して、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８０ｍｇ，５３％）を得た。
工程２．
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ，２．４６ミリモル、当量：１．００）をＴＨＦ（２０ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。この溶液をアルゴンで１０分間パージした。炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．３ミリモル、当量：５．０）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６４９ｍｇ，２．９５ミリモル、当量：１．２０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．４ｍｇ，２４．６μモル、当量：０．０１）、及び水（２００μｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３へ注いで、Ｅｔ２Ｏで
２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，５０％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３８ｍｇ，８４％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 262。
工程３．
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３８ｍｇ，２．０６ミリモル、当量：１．００）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液をアルゴン下に置いてから、パラジウム担持活性炭（４３．８ｍｇ，２０．６μモル、当量：０．０１）で処理した。この懸濁液を水素でパージして、水素下に１８時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに通して濾過した。この濾液を濃縮して、残渣をメタノール（１２ｍｌ）に溶かした。この溶液をアルゴンで１０分間パージしてから、パラジウム担持活性炭（Degussa）（４３．８ｍｇ，２０．６μモル、当量：０．０１）で処理した。この懸濁液を水素でパージして、水素下に１８時間撹拌した。この反応混合物を４５μｍフリットに通して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２２ｍｇ，７８％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 264。
工程４．
３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２２ｍｇ，１．６ミリモル、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４３０ｍｇ，１．９２ミリモル、当量：１．２０）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３９ｍｇ，２４０μモル、当量：０．１５）、炭酸セシウム（１．５７ｇ，４．８１ミリモル、当量：３）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３．４ｍｇ，８０．１μモル、当量：０．０５）をジオキサン（１０ｍｌ）中で合わせた。この溶液をＡｒで１０分間脱気した。この混合物を１００℃で１８時間加熱した。この溶液を室温へ冷やしてから、１００ｍｌ ＤＣＭで希釈した。有機相を水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過した。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，５０％〜１００％ ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ勾配）によって精製して、３−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２５ｍｇ，５０％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 406。
工程５．
３−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，３９４μモル、当量：１．００）をギ酸（６．０ｍｌ）及び３７％ホルムアルデヒド（１２．０ｍｌ）の溶媒混合物に溶かした。この溶液を７０℃で１８時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やした。水を加えた。この反応混合物をＤＣＭで１回抽出した。この水層へ固体のＫ２ＣＯ３をｐＨ＝１４になるまでゆっくり加えた。続いて、生成した固形物を濾過した。この固形物を乾燥させて、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７０ｍｇ，５５％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 320。
工程６．
５０ｍＬ試験管において、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６９ｍｇ，２１６μモル、当量：１．００）と酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１
−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（１２８ｍｇ，２５９μモル、当量：１．２０）をＢｕＯＨ（４ｍｌ）と合わせて、橙色の溶液を得た。水（１．０ｍｌ）に続いてキサントホス（１０．３ｍｇ，２１．６μモル、当量：０．１）と三塩基性リン酸カリウム（９１．６ｍｇ，４３２μモル、当量：２）を加えた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６．２ｍｇ，１０．８μモル、当量：０．０５）を加えた。この溶液をアルゴンでパージした。この反応混合物を油浴において１１０℃で１．５時間温めた。この溶液をそのまま室温へ冷やした。この反応混合物を７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，５０％〜１００％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、生成物：酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル及び６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの混合物（１：７比、全量１０９ｍｇ，全体収率７５％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 652, 610。
工程７．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル及び６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０６ｍｇ，１６３μモル、当量：１．００）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の混合物へ１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．９５ｍｌ，１．９５ミリモル、当量：１２．０）を加えた。この溶液を６０℃まで１８時間加熱した。この溶液を室温へ冷やした。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭで希釈した。層を分離させた。水層をＤＣＭで３回抽出してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。生じる固形物をＥｔ２Ｏで摩砕した。この固形物を濾過した。母液を蒸発させて、白色の固形物を得た。この固形物を減圧下に５０℃で１８時間乾燥させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４１ｍｇ，４１％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+610. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (s, 9H) 1.86 (dd, J=13.03, 6.99Hz, 1H) 2.23-2.60 (m, 5H) 2.76 (br. s., 2H) 3.00 (br. s., 1H) 3.24-3.42 (m, 1H) 3.91 (s, 4H) 4.43 (d, J=6.04Hz, 2H) 6.92 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.40-7.78 (m, 6H) 8.26 (dd, J=12.65, 2.83Hz, 3H) 8.62 (s, 1H)。
Ｉ−２９の製造
実施例２９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１’イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Figure 0005823518
工程１．
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３．２８ｇ，１６．２ミリモル、当量：１）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１６．２ミリモル、当量：１．００）をジオキサン（８０．０ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ，３２．３ミリモル、当量：２）と３ｍＬ Ｈ２Ｏを加えた。この溶液をＡｒで脱気した後で、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（１．１３ｇ，１．６２ミリモル、当量：０．１）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱して、１５時間撹拌した。この反応混合物を３００ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ，１０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）によって精製して、濃褐色の不純な固形物を得た。この固形物をＥｔ２Ｏで摩砕して、４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８５ｍｇ，６９％）を黄褐色の固形物として得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 306。
工程２．
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＥｔＯＨ（２５．０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）中の４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３２ｍｇ，２．０７ミリモル、当量：１．００）をパラジウム担持カーボン（６６．１ｍｇ，６２．１μモル、当量：０．０３）と合わせた。この混合物を水素で２回真空にしてから、水素充填バルーンとともに２２時間撹拌した。この水素を窒素に置き換えた。この溶液をセライトに通して濾過した。このセライトをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。真空で濃縮して、４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３５ｍｇ，定量的な収率）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 278。
工程３．
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５０９ｍｇ，２．２８ミリモル、当量：１．００）、４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３２ｍｇ，２．２８ミリモル、当量：１．００）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９８ｍｇ，３４２μモル、当量：０．１５）、及び炭酸セシウム（２．６ｇ，７．９８ミリモル、当量：３．５）をアルゴン下でジオキサン（２０ｍｌ）に懸濁させた。最後に、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５６ｍｇ，１７１μモル、当量：０．０７５）を加えた。この反応混合物を９０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し；ジオキサンで洗浄して、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）によって精製して、４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８２ｍｇ，８２％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 420。
工程４．
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８２ｍｇ，１．８６ミリモル、当量：１．００）へＴＦＡ（２．１２ｇ，１．４３ｍｌ，１８．６ミリモル、当量：１０）を加えた。この反応混合物を窒素下に１８時間撹拌した。真空で濃縮して、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４７４ｍｇ，８０％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 320。
工程５．
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，６２５μモル、当量：１．００）及びアセトン（７９９ｍｇ，１．０１ｍｌ，１３．８ミリモル、当量：２２）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液へシアノホウ水素化ナトリウム（３９．３ｍｇ，６２５μモル、当量：１．００）と酢酸（６５６ｍｇ，６２５μｌ，１０．９ミリモル、当量：１７．５）を加えた。この反応混合物をＮ２下に１８時間撹拌した。追加のアセトン（１ｍｌ）に続いてＴＨＦ（３ｍｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下に２時間撹拌し続けた。追加のシアノホウ水素化ナトリウム（１９．７ｍｇ，３１３μモル、当量：０．５０）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，５０％〜１００％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、６−クロロ−４−（５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２２０ｍｇ，９７％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 362。
工程６．
５０ｍＬ試験管において、６−クロロ−４−（５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２２０ｍｇ，６０８μモル、当量：１．００）と（１７０３−１００）（２８８ｍｇ，６０８μモル、当量：１．００）をＢｕＯＨ（１２．９ｍｌ）と合わせた。水（３．２４ｍｌ）を加えた。キサントホス（２９．０ｍｇ，６０．８μモル、当量：０．１）と三塩基性リン酸カリウム（２５８ｍｇ，１．２２ミリモル、当量：２）を加えた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１７．５ｍｇ，３０．４μモル、当量：０．０５）を加えた。この溶液をアルゴンでパージした。この反応物を油浴において１００℃で１８時間温めた。この溶液を室温へ冷やした。この反応混合物を７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，５０％〜１００％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（２４８ｍｇ，５９％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 694。
工程７．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（２４８ｍｇ，３５７μモル、当量：１．００）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液へＮａＯＨ（４．２９ｍｌ，４．２９ミリモル、当量：１２．０）を加えた。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。この溶液を室温へ冷やしてから、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭで希釈した。層を分離させた。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせてから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。この固形物をＥｔ２Ｏで摩砕して真空下に乾燥させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２０２ｍｇ，８７％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+652. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.42Hz, 6H) 1.43 (s, 9H) 1.84 (br. m., 5H) 2.28 (br. m., 2H) 2.50 (br. m., 1H) 2.79 (br. s., 1H) 3.03 (d, J=10.20 Hz, 2H) 3.90 (s, 4H) 4.42 (d, J=6.80 Hz, 2H) 6.92 (s, 1H) 7.40-7.73 (m, 6H) 8.17-8.32 (m, 4H) 8.60 (s, 2H)。
Ｉ−３０の製造
（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウムの製造：
Figure 0005823518
気泡管、温度計、及び磁気撹拌子を取り付けた丸底フラスコに酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−クロロベンジル（１０ｇ，２４．８ミリモル、当量：１．００）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．４６ｇ，３７．２ミリモル、当量：１．５）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６９．７ｍｇ，３１０μモル、当量：０．０１２５）、キサントホス（２９６ｍｇ，６２１μモル、当量：０．０２５）、及び酢酸カリウム（５．２９ｇ，５３．９ミリモル、当量：２．１７）を入れた。反応混合物を脱気（３回）した。ＭｅＴＨＦを加えてから、再び脱気（３回）した。この混合物を６０℃で一晩加熱した。反応は完了していなかった。反応温度を６５℃へ高めて、３時間撹拌した。ＨＰＬＣは、この反応が完了していることを示した。この反応物を冷やして、２Ｎ ＨＣｌ（３１．０ｍｌ，６２．１ミリモル、当量：２．５）を加えた。この混合物を半時間撹拌してから、セライトプラグに通過させて、黒色の材料を除去した。層を分離させた。有機層を水（６０．０ｇ，６０．０ｍｌ）で洗浄してから濃縮して、重厚なオイルとした。このオイルをＭｅＯＨ（７９．２ｇ，１００ｍｌ）に溶かして、フッ化水素カリウム、３Ｍ溶液（２０．７ｍｌ，６２．１ミリモル、当量：２．５）で処理した。ＬＣは、反応が一晩で完了していないことを示した。さらに０．５当量のＫＨＦ２を加えた。生じるスラリーを４５℃で３時間温めた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケークをメタノールで洗浄した。
真空による乾燥の後で、（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１１．２６ｇ，２３．７ミリモル、収率９５．６％）を入手した。
実施例３０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
工程１．
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１７９ｍｇ，５６０μモル、当量：１．００）とアセトアルデヒド（２４７ｍｇ，３１６μｌ，５．６ミリモル、当量：１０．０）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。酢酸（３３．６ｍｇ，３２．０μｌ，５６０μモル、当量：１．００）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７８ｍｇ，８４０μモル、当量：１．５）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を水へ注いでから、この溶液へそれが塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出してから、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、固形物を得た。この固形物をエーテルで摩砕して、６−クロロ−４−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２１ｍｇ，６２％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 348。
工程２．
５０ｍＬ試験管において、６−クロロ−４−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２１ｍｇ，３４８μモル、当量：１．００）と（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１６５ｍｇ，３４８μモル、当量：１．００）をＢｕＯＨ（４ｍｌ）と合わせて、橙色の溶液を得た。水（１．００ｍｌ）を加えた。キサントホス（１６．６ｍｇ，３４．８μモル、当量：０．１）と三塩基性リン酸カリウム（１４８ｍｇ，６９６μモル、当量：２）を加えた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０．０ｍｇ，１７．４μモル、当量：０．０５）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージした。この混合物を油浴において１００℃で１．５時間加熱してから、室温へ冷やした
。この反応混合物を７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，５０％〜１００％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、固形物を得た。この固形物をＥｔ２Ｏで摩砕して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１４７ｍｇ，６２％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 680。
工程３．
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１４７ｍｇ，２１６μモル、当量：１．００）へ炭酸カリウム（５９．８ｍｇ，４３２μモル、当量：２．０）を加えた。この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やした。真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ／水に取って、層を分離させた。水層をＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせてからＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，２５％〜７５％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０８ｍｇ，７８％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+638. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 (br. s., 2H) 1.43 (s, 9H) 1.84 (br. s., 4H) 2.06 (br. s., 2H) 2.51 (br. s., 3H) 3.11 (br. s., 2H) 3.69-4.09 (m 及び、重なっている一重項, 4H) 4.42 (d, J=6.80 Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.37-7.77 (m, 6H) 8.11-8.36 (m, 3H) 8.60 (s, 1H)。
Ｉ−３１の製造
実施例３１
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Figure 0005823518
工程１．
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４００ｍｇ，３．６ミリモル、当量：１．００）と４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（９６５ｍｇ，４．３２ミリモル、当量：１．２０）をジオキサン（１０．０ｍｌ）中の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３１２ｍｇ，５４
０μモル、当量：０．１５）、炭酸セシウム（３．５２ｇ，１０．８ミリモル、当量：３）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６５ｍｇ，１８０μモル、当量：０．０５）と合わせた。この溶液をＡｒで脱気した。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やした。この溶液を１００ｍｌ ＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，１０％〜５０％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、６−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４０８ｍｇ，４５％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 235。
工程２．
５０ｍＬ試験管において、６−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，３９４μモル、当量：１．００）と（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（２２４ｍｇ，４７３μモル、当量：１．２）をＢｕＯＨ（４．００ｍｌ）と合わせて、橙色の溶液を得た。水（１．００ｍｌ）を加えた。キサントホス（１８．８ｍｇ，３９．４μモル、当量：０．１）と三塩基性リン酸カリウム（１６７ｍｇ，７８８μモル、当量：２）を加えた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１．３ｍｇ，１９．７μモル、当量：０．０５）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージした。この溶液を油浴において１００℃で１．５時間温めた。この溶液をそのまま室温へ冷やした。この反応混合物を７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ，０％〜３０％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、固形物を得た。この固形物をＥｔ２Ｏで摩砕して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１８６ｍｇ，８１％）を得た。LC/MS-ESI 実測値
[M+H]+ 586。
工程３．
ＭｅＯＨ（１５．０ｍｌ）中の酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１８６ｍｇ，３１８μモル、当量：１．００）へ炭酸カリウム（８７．８ｍｇ，６３５μモル、当量：２．０）を加えた。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やした。真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ／水に取った。層を分離させた。水層をＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせてから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，０％〜３５％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ勾配）によって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（７５ｍｇ，４４％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+544. 1H NMR (300
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9H) 2.28 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 3.88 (s, 3H)
4.40 (s, 2H) 5.92 (s, 1H) 7.41-7.60 (m, 4H) 7.62-7.69 (m, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.96
(s, 1H) 8.29 (d, J=2.64Hz, 1H)。
Ｉ−３２の製造
実施例３２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Figure 0005823518
工程１．
５００ｍＬの３つ首フラスコにおいて、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ，２３．６ミリモル、当量：１．００）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液をＴＨＦ中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５．２ｍｌ，２５．２ミリモル、当量：１．０７）で、−７８℃で処理した。−７８℃で１５分撹拌後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１０．２ｇ，２８．３ミリモル、当量：１．２０）のＴＨＦ（６０．０ｍｌ）溶液を加えた。次いで、この反応混合物を室温へ温めた。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加で止めてから、エチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ，ヘキサン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ，３１％）を得た。
工程２．
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ，７．２５ミリモル、当量：１．００）をＴＨＦ（６０ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。この溶液をアルゴンで１０分間パージした。炭酸カリウム（５．０６ｇ，３６．２ミリモル、当量：５．０）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．９１ｇ，８．７ミリモル、当量：１．２０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３．８ｍｇ，７２．５μモル、当量：０．０１）、及び水（１．２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３へ注いで、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０ｇ，５０％（６０：１０：１
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ，５４％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 262。
工程３．
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，５．７４ミリモル、当量：１．００）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に溶かした。この溶液をアルゴンでパージしてから、パラジウム担持活性炭（Degussa）（６．１１ｍｇ，５７．４μモル、当量：０．０１）で処理した。この懸濁液を水素でパージして、水素雰囲気下に４８時間撹拌した。この反応混合物を４５μｍフリットに通して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ）を得た。キラルＳＦＣ ＨＰＬＣを使用して、エナンチオマーを分離させた。
分取条件
分取カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ ２ｘ２５ オーブン温度：４０℃
修飾剤：ＭＥＯＨ 修飾剤（％）：１５
流速：７０ｍＬ 化合物重量：１６１０ｍｇ
溶解性：ＭｅＯＨによく溶ける 溶解度：４０ｍｇ／ｍＬ
注入量：１０ｍｇ 注入容量：０．３ｍＬ
波長：２２０ｎＭ 採取の方法：強制時間幅
サイクル時間：６分 実行回数：１６１
（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０７ｍｇ，２０％）及び（Ｒ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９９ｍｇ，２６％）のエナンチオマーを入手した。両方のエナンチオマーについての LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 264。
工程４．
３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ，１．１７ミリモル、当量：１．００）と４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３１３ｍｇ，１．４ミリモル、当量：１．２０）をジオキサン（８．０ｍｌ）中の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０１ｍｇ，１７５μモル、当量：０．１５）、炭酸セシウム（１．１４ｇ，３．５ミリモル、当量：３）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３．４ｍｇ，５８．３μモル、当量：０．０５）と合わせた。この溶液をＡｒで脱気した。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。この溶液を室温へ冷やして、１００ｍｌ ＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）によって精製して、３−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４５６ｍｇ，９６％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 405。
工程５．
３−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４５６ｍｇ，１．１２ミリモル、当量：１．００）をギ酸（２０．０ｍｌ）及び３７％ホルムアルデヒド（４０ｍｌ）の混合物に溶かした。この反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やして、水を加えた。この水溶液をＤＣＭで１回抽出した。水層を固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ＝１４とした。固形物が生成して、これを濾過して、（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４０８ｍｇ，定量的な収率）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 320。
工程６．
５０ｍＬ試験管において、（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，３１３μモル、当量：１．００）と（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１６３ｍｇ，３４４μモル、当量：１．１）をＢｕＯＨ（４．０ｍｌ）と合わせて、橙色の溶液を得た。水（１．０ｍｌ）を加えた。キサントホス（１４．９ｍｇ，３１．３μモル、当量：０．１０）と三塩基性リン酸カリウム（１３３ｍｇ，６２５μモル、当量：２．０）を加えた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．９９ｍｇ，１５．６μモル、当量：０．０５）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージしてから、油浴において１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，５０％〜１００％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）勾配）によって精製して、酢酸（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル及び６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの混合物（全量１０５ｍｇ，全体収率５２％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 652 及び 610。
工程７．
酢酸（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル及び６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０５ｍｇ，１６１μモル、当量：１．００）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の混合物へ炭酸カリウム（４４．５ｍｇ，３２２μモル、当量：２．０）を加えた。この反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、ＤＣＭ／水で希釈した。層を分離させた。水層をＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した。生じる固形物をＥｔ２Ｏで摩砕して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（８０ｍｇ，８１％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 610。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物に一致している。
Ｉ−３３の製造
実施例３３
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Figure 0005823518
工程１．
この反応は、実施例３２の製造の工程４において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。３−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ，９０％）。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 405。
工程２．
この反応は、実施例３２の製造の工程５において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。（Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８０７ｍｇ，定量的）．LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 320。
工程３．
この反応は、実施例３２の製造の工程６において上記に記載したのと類似の条件の下で行って、酢酸（Ｒ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル及び６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの混合物（全量１３５ｍｇ，全体収率６６％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 652 及び 610。
工程４．
この反応は、実施例３２の製造の工程７において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１２４ｍｇ，９８％）。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 610。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物に一致している。
Ｉ−３４の製造
工程１．
４−メチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬのアルゴン乾燥させたマイクロ波反応バイアルにおいて、ブロモニトロピラジン（３００ｍｇ，１．４７ミリモル、当量：１．００）とＫ２ＣＯ３（２６４ｍｇ，１．９１ミリモル、当量：１．３）をアルゴン下に加えて、淡黄色のスラリーを得た。Ｎ−メチルピペリジン（１９２ｍｇ，２１２μｌ，１．９１ミリモル、当量：１．３）を滴下すると、この反応混合物は、橙黄色の濃厚なスラリーとなった。油浴において７０℃まで１．５時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、焼結漏斗に通して濾過して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮乾固させて黄色の固形物（３２８ｍｇ，収率８９％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程２．
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミンの製造
Figure 0005823518
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロピラジン（３２８ｍｇ，１．４７ミリモル）を室温でＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を撹拌しながら、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２バルーン下に置いて、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をストリッピングして、トルエンと２回共沸させた後で真空下に乾燥させて、淡褐色のゴム状の材料（２８０ｍｇ，収率８９％）を得た。
工程３．
６−クロロ−２−メチル−４−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアル（熱とアルゴンで乾燥させた）において、アミノピラジン（２８０ｍｇ，１．４５ミリモル、当量：１．００）のジオキサン（７ｍｌ）溶液をアルゴン下に泡立てながら加えた。この溶液へブロモクロロピリダジノン（４２１ｍｇ，１．８８ミリモル、当量：１．３）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，３．９９ミリモル、当量：２．７５）、キサントホス（１２６ｍｇ，２１７μモル、当量：０．１５）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６２．５ｍｇ，１０９μモル、当量：０．０７５）を加えた。この反応物を密封して、油浴において１０５℃（浴温）で７時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応物を焼結漏斗に通して濾過して、ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨに取って、ＤＣＭ中１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）での分取用ＴＬＣ（９Ｘ）によって精製して、７１ｍｇ（１５％）の黄色の固形物を得た。
実施例３４
工程４．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルへ７ｍＬ ｎ−ブタノールと１．４ｍＬの水中の６−
クロロ−２−メチル−４−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７１ｍｇ，２１１μモル、当量：１．００）を加えた。この懸濁液にアルゴンを泡立てて通した。このスラリーへ（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１４９ｍｇ，２１１μモル、当量：１．００）を加えてから、キサントホス（１５．１ｍｇ，３１．７μモル、当量：０．１５）を撹拌しながら加えた。この混合物へビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９．１２ｍｇ，１５．９μモル、当量：０．０７５）を加えた。この管を密封して、１１０℃（浴温）で３時間加熱してから、室温へ冷やした。ＮａＯＨ（８４ｍｇ，２．１１ミリモル、１０当量）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えて、この反応物を３日間撹拌した。
層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃで抽出して、先の有機層と合わせた。合わせた抽出物を濃縮して、４〜５ｍＬとした。この粗製材料を１／１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）中１１％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）での分取用ＴＬＣ（１１Ｘ）によって精製して、５０ｍｇ（３６％）の淡黄色の固形物を得た。MP =：235-240 ℃。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 1.43 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.51 (t, J=5.0Hz, 4H), 3.50 (t, J=5.0Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (t, J=6.2Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.2Hz, 2H), 7.43-7.65 (m, 5H), 7.88 (d, J=1.13Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.51Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.5, 1H)。LCMS(ES)：626 (M+H), 保持時間=1.94 分。
Ｉ−３５の製造
工程１．
（５−シクロブチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 0005823518
乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、シクロブチルアミン（７４０ｍｇ，８８９μｌ，１０．４ミリモル、当量：３）、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ，３．４７ミリモル、当量：１．００）、及びＴＨＦをアルゴン下に室温で加えた。この混合物へ（５−ブロモメチル−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，３．４７ミリモル、当量：１．００）のＴＨＦ溶液を滴下した。生じる反応混合物をアルゴン下に室温で一晩激しく撹拌した。この反応物を濃縮し、水／ＤＣＭで希釈して、ＤＣＭ（２Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、固形物を得た。この粗生成物を（１／１）ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中５〜１０％ ＭｅＯＨで溶出させるＬＣクロマトグラフィー（５０ｇの球状シリカカラム）によって精製して、３４８ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
工程２．
５−シクロブチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波管において、５−（（シクロブチルアミノ）メチル）ピラジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，１．１９ミリモル、当量：１．００）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１１９ｍｇ，１２ｍｌ，１．１９ミリモル、当量：１．００）に溶かして、生じる混合物を密封管において１５０℃で３時間加熱した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨで処理して再濃縮して、残留トリフルオロエタノールを除去した。この材料をトルエンと共沸させて、２００ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。
工程３．
６−クロロ−４−（５−シクロブチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルにおいて、５−（（シクロブチルアミノ）メチル）ピラジン−２−アミン（２８０ｍｇ，１．５７ミリモル、当量：１．００）のジオキサン（７ｍｌ）溶液をアルゴン下に泡立てながら加えた。この溶液へ４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４５６ｍｇ，２．０４ミリモル、当量：１．３）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，３．９９ミリモル、当量：２．５４）、キサントホス（１３６ｍｇ，２３６μモル、当量：０．１５）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６７．７ｍｇ，１１８μモル、当量：０．０７５）を加えた。この反応管を密封して、油浴において１０５℃（浴温）で７時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この粗製の反応混合物を濾過して、この固形物をジオキサン（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮して、シリカゲルに吸着させた。この混合物をＬＣクロマトグラフィー（シリカゲル、６０ｇ）によって精製して、（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）で溶出させて、１９７ｍｇ
（３９％）の表題化合物を得た。
実施例３５
工程４．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−シクロブチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルにおいて、６−クロロ−４−（５−シクロブチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７１ｍｇ，２２１μモル、当量：１．００）を７ｍＬ ｎ−ブタノールと１．４ｍＬの水に加えた。この反応混合物にアルゴンを泡立てて通した。この反応物へ酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（２１８ｍｇ，３０９μモル、当量：１．３９）、三塩基性リン酸カリウム（１０３ｍｇ，４８７μモル）、次いでキサントホス（１５．８ｍｇ，３３．２μモル、当量：０．１５）を加えた。この混合物をアルゴンでパージして、（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９．５５ｍｇ，１６．６μモル、当量：０．０７５）を加えた。この管を密封して、１１０℃（浴温）で３時間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、ＮａＯＨ（１８９ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えて、この混合物を油浴において３７℃で３時間撹拌した。この粗製の反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して、（１／１）ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン中５〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、純粋画分（薄黄色）と混合画分（黄色）を得た。純粋画分を濃縮して、ＤＣＭに溶かした。メタノールを加えて、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨの溶媒混合物を作製した。ヘプタンを加えると、固形物の即座の沈殿を生じた。この懸濁液をそのまま室温に一晩静置させて、生じる固形物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して乾燥させて、３５ｍｇ（２５％）の表題化合物を灰白色の固形物として得た。mp : 163-167 ℃。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 1.43 (s, 9H), 1.70-1.72 (m, 4H), 2.19-2.22 (m, 2H), 3.28-3.31(m, 1H), 3.75 (t, J=6.2Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.40
(d, J=6.2Hz, 2H), 7.43-7.65 (m, 5H), 8.28 (d, J=1.13Hz, 1H) , 8.30 (d, J=2.5, 1H), 8.36 (d, J=1.51Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H). LCMS(ES): 611(M+H), 保持時間=2.511 分。
Ｉ−３６の製造
工程１．
ジメチル−［２−（５−ニトロ−ピラジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミンの製造
Figure 0005823518
１００ｍｌの乾燥させた丸底フラスコへブロモニトロピラジン（３００ｍｇ，１．４７ミリモル、当量：１．００）とＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）を加えた。この混合物へＫ２ＣＯ３（２０３ｍｇ，１．４７ミリモル、当量：１．００）をアルゴン下に加えて、淡黄色のスラリーを得た。このスラリーへＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（１３１ｍｇ，１４８μｌ，１．４７ミリモル、当量：１．００）を滴下した。この反応物は、橙色のスラリーとなって、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾過ケークをＣＨ３ＣＮ（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空で濃縮して、（１／１）ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中５〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）溶出液で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２７０ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。
工程２．
５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミンの製造
Figure 0005823518
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロピラジン−２−イルオキシ）エタンアミン（２７０ｍｇ，１．２７ミリモル、当量：１．００）を含有する５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。この反応物を水素雰囲気下に２時間撹拌してから、０℃で３日間保存した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、２０９ｍｇ（９０％）の表題化合物をゴム状の固形物として得た。
工程３．
６−クロロ−４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルにおいて、５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−アミン（１９０ｍｇ，１．０４ミリモル、当量：１．００）のジオキサン（７ｍｌ）溶液をアルゴン下に加えた。４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３０３ｍｇ，１．３６ミリモル、当量：１．３）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ，３．１３ミリモル、当量：３）、キサントホス（９０．５ｍｇ，１５６μモル、当量：０．１５）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４５．０ｍｇ，７８．２μモル、当量：０．０７５）を加えて、この反応管を油浴において１０５℃（浴温）で７時間加熱して、室温で一晩撹拌することを続けた。この反応混合物を濾過して、この固形物をジオキサン（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮した。残渣を（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）で溶出させるＬＣクロマトグラフィーによって精製して、３３９ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。
実施例３６
工程４．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルにおいて、６−クロロ−４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８９ｍｇ，２７４μモル、当量：１．００）を７ｍＬのｎ−ブタノールと１．４ｍ
Ｌの水に加えた。この溶液へ三塩基性リン酸カリウム（１２８ｍｇ，６０３μモル）、キサントホス（１９．６ｍｇ，４１．１μモル、当量：０．１５）、及び酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（２７９ｍｇ，３９５μモル、当量：１．４４）を撹拌してアルゴンで泡立てながら加えた。この混合物へビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１．８ｍｇ，２０．６μモル、当量：０．０７５）を加えて、この反応物を１１０℃で３時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、ＮａＯＨ（２２０ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液で処理した。生じる混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、水（３０ｍＬ）で洗浄して、濃縮した。残渣を（１／１）ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）でのシリカゲルで精製した。純粋な画分を濃縮して、ＤＣＭに溶かした。ヘプタンを加えて、生成物を沈殿させた。液体をデカントして除いて、８１ｍｇ（４６％）の表題化合物を灰白色の固形物として得た。mp：185-190 ℃。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 1.43 (s, 9H), 2.37 (s, 6H), 2.74(t, J=5.5Hz,2H), 3.85 (t, J=6.2Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.40 (m, 4H), 7.43-7.65 (m, 5H), 7.95 (d, J=1.13Hz, 1H) , 8.06 (d, J=1.51, 1H), 8.26-8.35 (m, 3H). LCMS (ES): 615 (M+H), 保持時間=1.925分。
実施例３７
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
工程１においてシクロブチルアミンにメチルピペラジンを代用すること以外は実施例３５に類似した手順による製法によって、ＬＣクロマトグラフィーと後続のＤＣＭ／ヘプタンからの再結晶化の後で、１０７ｍｇ（５３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。mp：215-218 ℃。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 1.43 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.40-2.61 (m, 8H), 3.67(s, 3H), 3.80 (t, J=6.2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.45 (d, J=6.2Hz, 2H), 7.43-7.65 (m, 5H), 8.30 (d, J=2.5, 1H), 8.33 (d, J=1.13Hz, 1H) ,8.36 (d, J=1.51Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). LCMS (ES): 640(M+H), 保持時間=2.104 分。
実施例３８
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
工程１においてＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールに１−ジメチルアミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを代用すること以外は実施例３６に類似した手順による製法によって、１００ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。mp：235-240 ℃。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 1.43 (s, 9H), 1.56 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 3.80 (t, J=6.2Hz, 1H),
3.90 (s, 3H), 4.45 (d, J=6.2Hz, 2H), 7.43-7.65 (m, 5H), 7.89 (d, J=1.13Hz, 1H),
7.96 (d, J=1.51Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.5, 1H), 8.35 (s, 1H). LCMS (ES): 643 (M+H), 保持時間=2.516 分。
Ｉ−３９の製造
工程１．
［２−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ジメチル−アミンの製造
Figure 0005823518
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（１．４８ｇ，１２．６ミリモル、当量：１．５）、ＴＨＦ、及び３，６−ジブロモピリダジン（２ｇ，８．４１ミリモル、当量：１．００）を加えた。このフラスコを０℃へ冷やして、ＮａＨ（５７２ｍｇ，１４．３ミリモル、当量：１．７）の１分量での添加を続けた。濁った反応混合物をそのまま室温へ温めて、室温で一晩撹拌した。生じる黒色の反応混合物をシリカゲルに吸着させて、（１／１）ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中０〜５％
ＭｅＯＨで溶出させるＬＣクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇ（６５％）の表題化合物を得た。
工程２．
ベンズヒドリリデン−［６−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリダジン−３−イル］−アミンの製造
Figure 0005823518
１５ｍｌマイクロ波反応バイアルにおいて、２−（６−ブロモピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１−アミン（５００ｍｇ，１．８２ミリモル、当量：１．００）とトルエン（７ｍｌ）を加えた。この混合物にアルゴンを泡立てて通した。この混合物へ（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１７０ｍｇ，２７４μモル、当量：０．１５）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ，７．３ミリモル、当量：４）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３０．７ｍｇ，１３７μモル、当量：０．０７５）を加えた。この反応物を油浴において１２０℃で７時間加熱して、続いて室温で一晩撹拌した。この赤色の溶液をデカントして灰色の固形物から分離した。この固形物をＥｔＯＡｃで洗浄して、合わせた有機相を真空で濃縮した。残渣を（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＬＣクロマトグラフィーによって精製して、３８０ｍｇ（５６％）の表題化合物を橙色のオイルとして得た。
工程３．
６−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリダジン−３−イルアミンの製造
Figure 0005823518
１０ｍＬ梨型フラスコにおいて、６−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ，５３４μモル、当量：１．００）とＭｅＯＨ（５．３４ｍｌ）を加えた。この混合物へ塩酸ヒドロキシルアミン（６６．８ｍｇ，９６１μモル、当量：１．８）と酢酸ナトリウム（１０５ｍｇ，１．２８ミリモル、当量：２．４）を加えた。この混合物を室温で２５
分間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させて、（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中０〜５％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）で溶出させるＬＣクロマトグラフィーによって精製して、１１０ｍｇ（９８％）の表題化合物を得た。
工程４．
６−クロロ−４−［６−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルにおいて、６−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−アミン（１１０ｍｇ，５２３μモル、当量：１．００）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をアルゴン下に加えた。この溶液へ４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５２ｍｇ，６８０μモル、当量：１．３）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１１ｍｇ，１．５７ミリモル、当量：３）、キサントホス（４５．４ｍｇ，７８．５μモル、当量：０．１５）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２２．６ｍｇ，３９．２μモル、当量：０．０７５）を加えた。この反応管を密封して、油浴において１１０℃（浴温）で７時間加熱してから室温へ冷やして、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、この固形物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空で濃縮した。この反応混合物をシリカに吸着させて、（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中０〜５％（ＭｅＯＨ）で溶出させるＬＣクロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇ（７０％）の表題化合物を得た。
実施例３９
工程５．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［６−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルにおいて、６−クロロ−４−（６−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７５ｍｇ，２１３μモル、当量：１．００）、ｎ−ＢｕＯＨ（６ｍｌ）、及び水（１．５ｍｌ）を加えた。この混合物へ（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１０１ｍｇ，２１３μモル、当量：１．００）をアルゴン下に加えた。キサントホス（１０．６μｌ，３１．９μモル、当量：０．１５）と三塩基性リン酸カリウム（９９．３ｍｇ，４６８μモル、当量：２．２）に続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９．１７ｍｇ，１５．９μモル、当量：０．０７５）を加えた。この管をアルゴン下に密封して、油浴において１１５℃で３時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この混合物へ１ｍＬ蒸留水中の１００ｍｇ ＮａＯＨを加えた。この混合物を油浴において５０℃で３時間温めてから、室温で一晩撹拌した。この粗製の反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、シリカゲルに吸着させた。この粗製材料を（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中０〜５％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）で溶出させるＬＣクロマトグラフィーによって精製して、６７ｍｇ（４７％）の表題化合物を薄黄色の固形物として得た。Mp：140-145 ℃。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 1.43 (s, 9H), 1.67 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.80 (s, 2H), 3.80 (t, J=6.2Hz, 1H), 3.92 (s,
3H), 4.45 (d, J=6.2Hz, 2H), 6.90 (d, J =9Hz, 1H), 7.10 (d, J=9Hz, 1H), 7.43-7.65 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.5, 1H), 8.55 (s, 1H). LCMS (ES): 643(M+H), 保持時間= 1.942 分。
Ｉ−４０の製造
工程１．
６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルにおいて、三塩基性リン酸カリウム（１．４３ｇ，６．７４ミリモル）、６−ブロモピリダジン−３−アミン（３３５ｍｇ，１．９３ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウム塩化物（５００ｍｇ，１．９３ミリモル）、キサントホス（１３８ｍｇ，２８９μモル）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８３ｍｇ，１４４μモル）を７ｍＬ ｎ−ブタノールと１．４ｍＬのＨ２Ｏに加えた。この管をアルゴン下に密封して、油浴において１１５℃で３時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。残余の水相へ水（２０ｍＬ）を加えて、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を先のＥｔＯＡｃ有機相と合わせた。生じる溶液をシリカゲルに吸着させて、（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）で溶出させるＬＣクロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た。
工程２．
６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミンの製造
Figure 0005823518
６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３００ｍｇ，１．５８ミリモル、当量：１．００）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶かした。この反応溶液をＨ−Ｃｕｂｅ装置（６０ｐｓｉ）において、室温、Ｐｄ／Ｃで、混合物をこのサイクルで２回処理することによって、反応がｔｌｃによって判定されるように完了するまで水素化した。溶媒を真空で除去して、２７０ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。
工程３．
６−クロロ−２−メチル−４−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬ反応バイアルにおいて、６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１９０ｍｇ，９８８μモル、当量：１．００）のジオキサン（７ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にアルゴンを泡立てて通して、６−クロロ−２−メチル−４−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１６０ｍｇ，４３０μモル、収率４３．５％）とＣｓ２ＣＯ３（９６６ｍｇ，２．９６ミリモル、当量：３）を加えた。この混合物へキサントホス（８６ｍｇ，１４８μモル、当量：０．１５）とビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４２．６ｍｇ，７４．１μモル、当量：０．０７５）を加えた。この管をアルゴン下に密封して、油浴において１１５℃（浴温）で７時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して、この固形物をＴＨＦ（３Ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗液を濃縮して、４０ｇシリカゲルカラム上への固形物ローディングと（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）での溶出によって精製して、１６０ｍｇ（４４％）の表題化合物を橙色の固形物として得た。
実施例４０
工程３．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１５ｍＬマイクロ波反応バイアルにおいて、６−クロロ−２−メチル−４−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１６０ｍｇ，４７８μモル、当量：１．００）、（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル
）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（２７２ｍｇ，５７３μモル、当量：１．２）をｎ−ＢｕＯＨ（７．５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）と一緒に加えた。この溶液にアルゴンを泡立てて５分間通した。この混合物へキサントホス（３４．２ｍｇ，７１．７μモル、当量：０．１５）と三塩基性リン酸カリウム（３０４ｍｇ，１．４３ミリモル、当量：３）を加えた。この混合物にアルゴンを泡立てて５分間通した。この混合物へビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２０．６ｍｇ，３５．８μモル、当量：０．０７５）を加えた。この管をアルゴン下に密封して、油浴において１１０℃で３時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、２２０ｍｇ ＮａＯＨの１．５ｍＬ水溶液で滴下処理した。生じる混合物を油浴において５０℃で３時間、強く撹拌しながら加熱した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、４０ｇシリカゲルカラム上への固形物ローディングと（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中５〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ）での溶出によって精製して、６１ｍｇ（２０％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。mp：260-265 ℃。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 1.43 (s, 9H), 1.80-2.20 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.07 (m, 3H), 3.85 (t, J=6.2Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.45 (d, J=6.2Hz, 2H), 7.15 (d, J =9Hz, 1H), 7.35 (d, J=9Hz, 1H), 7.43-7.65 (m, 5H), 8.28 (d, J=2.5, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). LCMS (ES): 625 (M+H), 保持時間= 2.21 分。
Ｉ−４１の製造
スキームＧ
Figure 0005823518
工程１．
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン：６−クロロニコチンアルデヒド（１０ｇ，７０．６ミリモル、当量：１．００）を７００ｍｌ ＤＣＭに懸濁させた。１−メチルピペラジン（８．８４ｇ，８８．３ミリモル、当量：１．２５）と酢酸（８．４８ｇ，８．０９ｍｌ，１４１ミリモル、当量：２．０）を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２．５ｇ，１０６ミリモル、当量：１．５）を数分にわたり少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。３．５時間後、出発材料のしるしは無かった。ＬＣＭＳは、生成物とやや還元された出発材料を示した。水に続いてＤＣＭを加えて、層を分離させた。ＤＣＭ層を飽和塩化アンモニウムで洗浄して、この水層を初めの水層と合わせた。この水性の抽出物を１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にした。生
じる水層をＤＣＭで３回抽出してから乾燥させて濃縮して、１３．５グラム（８４．７％）の淡黄色のオイルを得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程２．
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン：密封管へ窒素下に１−（（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−４−メチルピペラジン（１３．５ｇ，５９．８ミリモル、当量：１．００）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（４．１９ｇ，１２．０ミリモル、当量：０．２０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５．４８ｇ，５．９８ミリモル、当量：０．１０）、及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の１５０ｍＬ）を加えた。追加の１５０ｍｌ ＴＨＦを加えた。このフラスコをアルゴンで脱気した。このフラスコに蓋をして、この反応物を１００℃で一晩加熱した。この材料へ３Ｍ ＨＣｌをＤＣＭとともに加えて、層を分離させた。水層を３Ｍ ＮａＯＨで塩基性にした。次いで、水層をＤＣＭで３回抽出して、３．２ｇ（２５．９％）の黄色の粉末を得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程３．
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ，１５．５ミリモル、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．６４ｇ，１６．３ミリモル、当量：１．０５）、キサントホス（１．３５ｇ，２．３３ミリモル、当量：０．１５）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０７ｇ，１．１６ミリモル、当量：０．０７５）、及び炭酸セシウム（１５．２ｇ，４６．５ミリモル、当量：３．００）を密封管へ窒素下に加えた。ジオキサン（１０３ｍｌ）を加えて、この溶液を窒素で脱気した。この管に蓋をして、１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、このケークをＤＣＭで洗浄した。１Ｍ ＨＣｌを加えて、層を分離させた。水層を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性にして、ＤＣＭで数回抽出した。ほとんどの溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルで摩砕した。生成した固形物を濾過して乾燥させて２．７５ｇ（５０．８％）の生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程４．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル：６−クロロ−２−メチル−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．１ｇ，８．８９ミリモル、当量：１．００）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（７．６９ｇ，１５．６ミリモル、当量：１．７５）、キサントホス（４２４ｍｇ，８９ミリモル、当量：０．１０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２５５ｍｇ，０．４４ミリモル、当量：０．０５）、及びリン酸三カリウム（４．７２ｇ，２２．２ミリモル、当量：２．５０）を大きなマイクロ波バイアルへ加えた。このバイアルに蓋をして、パージした。ｎ−ブタノール（３５．５ｍｌ）と水（９ｍｌ）を加えて、このバイアルを再びパージして、窒素で逆充填した。この反応物を砂浴において１１５℃で２．５時間加熱した。この反応物へ水とＤＣＭを加えて、層を分離させた。有機層をセライトに通して濾過し、濃縮して、ＤＣＭ中０％〜２５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。保護基の有る画分と無い画分を合わせて、４．５ｇ（ほぼ７４％）の合計収量を得た。
実施例４１
工程５．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル（４．５ｇ，６．６１ミリモル、当量：１．００）と炭酸カリウム（１．３７ｇ，９．９２ミリモル、当量：１．５０）をメタノールに溶かして、４０℃で１時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、水を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。生成した固形物を濾過し、水で洗浄して、真空オーブンにおいて週末にわたり乾燥させて、３．６４ｇ（８６．２％）の灰白色の結晶性固形物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.3Hz, 1H) 8.15 (d, J=1.9Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.5Hz, 1H) 7.74 (dd, J=13.4,1.7 Hz, 1H) 7.57-7.62 (m, 1H) 7.50-7.57 (m, 2H) 7.43-7.49 (m, 2H) 4.52-4.61 (m, 1H) 4.40 (br. s., 2H) 3.77 (s, 3H) 3.36 (s, 2H) 2.30 (br. s., 8H) 2.11 (s, 3H) 1.37 (s, 9H). MS: (M+H)+ = 639。
Ｉ−４２の製造
実施例４２
Figure 0005823518
工程１において１−メチルピペラジンに２−メトキシエタンアミンを代用して、実施例４１に記載の一般手順を使用して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［２−ヒドロキシメチル−３−（５−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造した。合成の第二工程に先立って、標準手順を使用して、二級アミンをＢＯＣ基で保護した。本化合物の合成の最後から２番目の工程では、アセテート保護基を外すのに炭酸カリウムではなく１Ｍ ＮａＯＨを使用し、溶媒としてＴＨＦを使用して６０℃で２時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。合成の最後に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（溶媒として過剰量で使用する）中の該化合物をマイクロ波において１４０℃で３０分間加熱することによって、ＢＯＣ保護基を外した。ＤＣＭ中５％〜２５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによる精製の後で、７５ｍｇの生成物を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (s, 1H) 8.51-8.54 (m, 2H) 8.20 (d, J=2.3Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.75 (d, J=14.4Hz, 1H) 7.64-7.69 (m, 1H) 7.42-7.59 (m, 4H)4
.57 (t, J=5.3Hz, 1H) 4.42 (br. s., 2H) 3.77 (s, 3H) 3.61 (s, 2H) 3.37 (t,J=5.7 Hz, 2H) 3.21 (s, 3H) 2.55-2.64 (m, 2H) 1.37 (s,9H). MS: (M+H)+ = 614. MP = 108-110 ℃。
Ｉ−４３の製造
１−メチルピペラジンに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代用すること以外は、実施例４１（工程１）に記載のように、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
Figure 0005823518
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタンの製造：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ，３．４ミリモル）を１１．３ｍＬのギ酸と２２．６ｍＬのホルマリンの混合物に溶かした。この反応物を７０℃で４時間加熱してから、室温へ冷やした。水を加えて、水層をＤＣＭで抽出した。水層を固体の炭酸カリウムで慎重に塩基性にして、ＤＣＭで３回抽出した。この粗生成物をＤＣＭ中５％〜２５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。このメタノールへ水酸化アンモニウム（ほぼ２％）を加えた。５００ｍｇ（６１．９％）の無色の液体を入手した。
実施例４３
Figure 0005823518
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造：工程２において１−（（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−４−メチルピペラジンに（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタンを代用して実施例４１に記載の一般手順を使用して、そしてアセテート保護基を外すのに炭酸カリウムでなくＴＨＦ中のＮａＯＨを使用して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造して、４６ｍｇ（９８％）の灰白色の粉末を入手した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
9.38 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.52 (d, J=2.3Hz, 1H) 8.20 (d, J=1.9Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.72-7.76 (m, 1H) 7.64 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H) 7.43-7.59 (m, 4H) 4.58 (t, J=6.0 Hz, 1H) 4.41 (br. s., 2H) 3.79 (s, 3H) 3.49-3.61 (m, 2H) 3.18 (s, 1H) 3.09 (s, 1H) 3.49-3.61 (m,2H) 2.54-2.66 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 1.57 (s, 2H) 1.38 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 651. MP = 183-186 ℃。
Ｉ−４４の製造
工程１において１−メチルピペラジンに２−メトキシエタンアミンを代用して、実施例４１（工程１〜２）に記載の一般手順を使用して、６−クロロ−４−（５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを製造した。二級アミンは、標準手順を使用して、ＢＯＣ基で保護した。
Figure 0005823518
６−クロロ−４−（５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ，０．２２ミリモル）を０．７５ｍＬのギ酸と１．４ｍＬのホルマリンに溶かした。この反応物を７０℃で４時間加熱した。この反応物を室温へ冷やし、水を加えて、水層をＤＣＭで抽出した。水層を固体の炭酸カリウムで慎重に塩基性にして、ＤＣＭで３回抽出した。この粗生成物を、ＤＣＭ中５％〜１５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇ（６６．０％）の白色の粉末を得た。
実施例４４
Figure 0005823518
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造：工程３において６−クロロ−２−メチル−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−クロロ−４−（５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用して、実施例４１に記載の一般手順を使用して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−｛［（２−メトキシ−
エチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造した。Suzuki 反応では、（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（当量：１．２）を酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルの代わりに使用した。メタノール中の炭酸カリウムを使用するアセテート保護基の除去の後で、水を滴下して、この反応物を室温で一晩撹拌した。生成した固形物を濾過し、水に次いでエーテルで洗浄して、真空オーブン中で乾燥させて、５２ｍｇの白色の結晶性固形物を得た。1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9H) 2.13 (s, 3H) 2.47 (s, 2H) 3.22 (s, 3H) 3.39-3.49 (m, 4H) 3.79 (s, 3H) 4.43 (br. s., 2H) 4.58 (br. s., 1H) 7.41-7.65 (m, 5H) 7.75 (d, J=13.22Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.46-8.59 (m, 2H) 9.40 (s, 1H). MS:
(M+H)+ = 628。
Ｉ−４５の製造
実施例４５
Figure 0005823518
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミン：６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（２．０ｇ，１５．４ミリモル、当量：１．００）を１−メチルピペラジン（１５．５ｇ，１５４ミリモル、当量：１０．０）に溶かして、砂浴において１６５℃で４時間加熱した。次いで、この反応混合物をマイクロ波反応器において２００℃で２時間加熱した。この粗生成物を、ＤＣＭ中１０％メタノール（ほぼ２％の水酸化アンモニウムを含む）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。依然として不純な生成物へ重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭを加えて、層を分離させた。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、酢酸イソプロピルで摩砕し、濾過して乾燥させて、７３０ｍｇ（２４．５％）の黄色の固形物を得た。
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルに（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（当量：１．２）を代用して、実施例４１に記載の一般手順を使用して
、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造した。アセテート保護基をメタノール中の炭酸カリウムで除去した後で、ＤＣＭ中２０％メタノールを使用する分取用ＴＬＣによって生成物を精製して、３０ｍｇの最終生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9H) 2.21 (s,
3H) 2.34-2.44 (m, 4H) 3.44-3.53 (m, 4H) 3.79 (s, 3H) 4.41 (br. s., 1H) 4.50-4.61 (m, 1H) 7.39 (d, J=9.82Hz, 1H) 7.44-7.60 (m, 3H) 7.66 (d, J=9.82Hz, 1H) 7.75 (d, J=13.22Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.51 (d, J=2.27 Hz, 1H) 9.38 (s, 1H). MS: (M+H)+ = 626。
Ｉ−４６の製造
スキームＨ
Figure 0005823518
工程１．
５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，１２．６ミリモル、当量：１．００）を１２６ｍＬのメタノールに溶かした。ホルムアルデヒド（３７％水溶液の２３．５ｍＬ）と酢酸（２．１７ｍｌ）を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．０１ｇ，１８．９ミリモル、当量：１．５０）を少量ずつ加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣へＤＣＭと重炭酸ナトリウムを加えて、層を分離させた。有機層を重炭酸塩の希釈溶液で洗浄し、濃縮して、さらに精製せずに使用した。
工程２．
（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン：５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，１１．８ミリモル）をＤＣＭ及びＴＦＡの５０％混合物に溶かした。この反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣へＤＣＭと水酸化ナトリウム水溶液を加えて、層を分離させた。水層をＤＣＭでさらに２回逆抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を精製せずに使用した。
工程３．
６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリダジン−３−イルアミン：６−クロロピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ，１．５４ミリモル、当量：１．００）と（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６９３ｍｇ，６．１８ミリモル、当量：４．００）を小さな丸底フラスコ中で合わせて、２００℃で２時間加熱した。黒ずんだガラス状の残渣をＤＣＭに溶かして、ＤＣＭ中０％〜２５％メタノール（２．５％水酸化アンモニウムを含む）の勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、約１００ｍｇ（３１．６％）の茶褐色の粘稠なオイルを得た。
工程４．
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル：６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリダジン−３−イルアミン（１００ｍｇ，０．４８７ミリモル、当量：１．００）、酢酸２−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステル（２８４ｍｇ，０．５１２ミリモル、当量：１．０５）、キサントホス（４２．３ｍｇ，０．０７３ミリモル、当量：０．１５）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（３３．５ｍｇ，０．０３６ミリモル、当量：０．０７５）、及び炭酸セシウム（４７６ｍｇ，１．４６ミリモル、当量：３．００）をマイクロ波バイアルへ加えた。このバイアルに蓋をして、パージした。脱気したジオキサン（約５ｍｌ）をシリンジより加えて、このバイアルを再びパージして、窒素で逆充填した。この反応物を砂浴において１００℃で一晩加熱した。この反応物をセライトに通して濾過して、濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中０％〜２５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳとＮＭＲは、主要な不純物を示した。さらに精製せずに次の工程へ進めた。
実施例４６
工程５．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：先の反応からの不純な混合物をメタノールに溶かし、炭酸カリウムを加えて、この反応物を４０℃で１時間加熱した。水を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生成した固形物を濾過して乾燥させた。この粗生成物をＤＣＭ中１０％メタノールでの分取用ＴＬＣによって精製した。このプレートを２回溶出させて、ほぼ８５％の純度である、５ｍｇの淡黄色の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9H) 1.70-1.79 (m, 1H) 1.83-1.92 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 2.42 (d, J=9.06Hz, 1H) 2.70-2.85 (m, 1H) 3.37-3.55 (m, 4H) 3.79 (s, 3H) 4.33-4.66 (m, 3H) 7.06 (d, J=9.82Hz, 1H) 7.44-7.57 (m, 3H) 7.64 (d, J=9.44Hz, 1H) 7.75 (dd, J=13.41, 1.70 Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.42 (s,
1H) 8.52 (d, J=2.64Hz, 1H) 9.32 (s, 1H). MS: (M+H)+ = 638。
Ｉ−４７の製造
実施例４７
Figure 0005823518
工程１．
６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステルの製造
Figure 0005823518
６−アミノニコチン酸メチル（２ｇ，１３．１ミリモル、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．９４ｇ，１３．１ミリモル、当量：１）、及び（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）（４００ｍｇ，６９１μモル、当量：０．０５２６）を加熱下にＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶かした。炭酸セシウム（１２．８ｇ，３９．４ミリモル、当量：３）に続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（３０１ｍｇ，３２９μモル、当量：０．０２５）をアルゴン雰囲気下に加えた。この反応混合物を１０５℃まで一晩加熱した。この粗製の反応混合物を水（４００ｍｌ）へ注いで、生じる沈殿を濾過して取って、水で洗浄した。生じる濾過ケークをジクロロメタンに溶かした。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（１．５２３ｇ）を灰白色の固形物として得た。(M+H)+ = 294.9 m/e。
工程２．
６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ニコチン酸の製造
Figure 0005823518
６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ニコチン酸メチル（１．５２３ｇ，５．１７ミリモル、当量：１．００）をジオキサン（９０ｍｌ）に懸濁させた。１Ｍ水酸化リチウム（１０．３ｍｌ，１０．３ミリモル、当量：２）を滴下した。淡褐色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。１Ｍ水酸化リチウム（１０．３ｍｌ，１０．３ミリモル、当量：２）を再び加えて、週末にわたり撹拌した。この反応混合物へ酢酸エチル／塩化アンモニウム溶液の混合物を加えた。生じる沈殿を濾過によって採取した。この沈殿を水（２００ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して真空で乾燥させて、淡黄色の固形物（１．１３ｇ）を得た。(M+H)+ = 278.8 m/e。
工程３．
４−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 0005823518
６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ニコチン酸（１００ｍｇ，３５６μモル、当量：１．００）をジクロロメタンに懸濁させた。塩化オキサリル（６７．８ｍｇ，４６．８μｌ，５３４μモル、当量：１．５）に続いて１滴のＤＭＦ（１０μｌ）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この酸塩化物をそのまま次の工程に使用した。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした。それへアゼチジン（２０．３ｍｇ，２４．０μｌ，３５６μモル、当量：１．００）に続いてＤＩＥＡ（２３０ｍｇ，３１１μｌ，１．７８ミリモル、当量：５）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して淡褐色の固形物（１４５ｍｇ）を得て、これをＤＣＭ／Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで摩砕して、所望の生成物（５６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 320.0 m/e。
工程４．
２−（３−｛５−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５６ｍｇ，１７５μモル、当量：１．００）、（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（８３．１ｍｇ，１７５μモル、当量：１）、キサントホス（１３．０ｍｇ，２７．３μモル、当量：０．１５６）、及び三塩基性リン酸カリウム（８１．８ｍｇ，３８５μモル、当量：２．２）を１０％メタノール水溶液（１０ｍｌ）に溶かした。この反応物を脱気した。最後に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９．０６ｍｇ，１５．８μモル、当量：０．０９）を加えて、この反応混合物を１００℃で１００分間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮して、酢酸エチルと水で抽出した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かした。ヘキサンを加えると、沈殿が生成した。この沈殿を濾過して取って、粗生成物を黄色の固形物として得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して黄色の固形物を得て、これをジオキサンに溶かした。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２６３μｌ，２６３μモル、当量：１．５）を加えて、生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０当量）で再び処理して、４０℃まで４時間加熱した。この反応物をジクロロメタンと水で希釈して、ジクロロメタンで抽出して、粗製の固形物を濃縮後に得た。この粗生成物を酢酸エチル中０〜１０％メタノールで溶出させる１２ｇシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−｛５−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 610.1 m/e。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 9H) 2.38 (五重項, J=7.70 Hz, 2H) 3.79 (br. s, 1H) 3.91 (s, 3H) 4.25 (br. s., 2H) 4.43 (br. s., 4H) 6.99 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.44-7.70 (m, 5H) 8.00 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1H) 8.29 (d, J=2.64Hz,
1H) 8.47 (s, 1H) 8.60 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H)。
Ｉ−４８の製造
実施例４８
Figure 0005823518
工程３においてアゼチジンにチオモルホリン１，１−ジオキシドを代用すること以外は実施例４７に類似した手順による製法によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを得た。(M+H)+= 687.9 m/e。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9H) 3.12 (br. s., 4H) 3.76 (br. s, 1H) 3.91 (s, 3H) 4.13 (br. s., 4H) 4.44 (s, 2H) 7.04 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.44-7.67 (m, 5H) 7.78 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1H) 8.29 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.46 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.71 (s, 1H)。
Ｉ−４９の製造
実施例４９
Figure 0005823518
工程３においてアゼチジンに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンを代用すること以外は実施例４７に類似した手順による製法によって、２−（３−（５−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
(M+H)+ = 652.1 m/e。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9H) 3.92 (s, 3H) 4.29-4.61 (m, 6H) 4.83 (s, 4H) 7.00 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.45-7.68 (m, 5H) 7.98 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1H) 8.29 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.58 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H)。
Ｉ−５０の製造
実施例５０
Figure 0005823518
工程３においてアゼチジンに２−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンを代用すること以外は実施例１に類似した手順による製法によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。(M+H)+ = 665.1 m/e。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38-1.47 (m, 9H) 2.38 (s, 3H) 3.52 (br. s., 4H) 3.91 (s, 3H) 4.26 (br. s., 2H) 4.44 (s, 4H) 6.96 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.41-7.78 (m, 5H) 7.95 (dd, J=8.50, 2.08Hz, 1H) 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.57 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.68-8.71 (m, 1H)。
Ｉ−５１の製造
実施例５１
Figure 0005823518
工程３においてアゼチジンにＮ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを代用すること以外は実施例４７に類似した手順による製法によって、６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ニコチンアミドを得た。(M+H)+
= 641.1 m/e。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9H) 2.35 (s, 6H) 2.62 (br. t,
J=1.00, 1.00 Hz, 2H) 3.56 (t, J=4.90 Hz, 2H) 3.84 (m, J=7.20 Hz, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.44 (br. s., 2H) 6.98 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.46-7.71 (m, 5H) 8.14 (d, J=9.44Hz,
1H) 8.29 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.72-8.82 (m, 2H)。
Ｉ−５２の製造
実施例５２
Figure 0005823518
工程３においてアゼチジンに２−メチルアミノ−エタノールを代用すること以外は実施例４７に類似した手順による製法によって、６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルニコチンアミドを得た。(M+H)+ = 628.1 m
/e。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39-1.47 (m, 9H) 3.15 (s, 3H) 3.59-3.90 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.43 (d, J=5.67 Hz, 2H) 6.99 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.45-7.69
(m, 5H) 7.81 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1H) 8.29 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.50
(d, J=2.27 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H)。
Ｉ−５３の製造
実施例５３
Figure 0005823518
工程３においてアゼチジンにアゼチジン−３−カルボニトリルを代用すること以外は実施例４７に類似した手順による製法によって、１−（６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ニコチノイル）アゼチジン−３−カルボニトリルを得た。MS (m-1) = 633.2。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9H) 3.54-3.68 (m, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.44 (s, 2H) 4.49-4.71 (m, 2H) 7.01 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.45-7.70 (m, 5H) 7.98 (dd, J=1.00 Hz, 1H) 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.73 (s, 1H)。
Ｉ−５４の製造
実施例５４
Figure 0005823518
工程３においてアゼチジンにピロリジン−３−オールを代用すること以外は実施例４７に類似した手順による製法によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（５−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。(M-H) = 640.1 m/e。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9H) 1.99 (br. s., 2H) 3.38-4.00 (m, 9H) 4.42 (br. s., 2H) 4.48-4.60 (m, 1H) 6.93-7.07 (m, 1H) 7.39-7.72 (m, 5H) 7.80-7.89 (m, 1H) 8.29 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.43-8.61 (m, 2H) 8.70 (s, 1H)。
Ｉ−５５の製造
実施例５５
Figure 0005823518
工程３においてアゼチジンに１−メチルアミノ−ペンタン−３−オールを代用すること以外は実施例４７に類似した手順による製法によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（５−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。(M+H)+
= 654.0 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 9H) 1.58 (br. s., 3H) 1.87-2.02 (m, 2H) 3.29-3.45 (m, 2H) 3.65 (s, 1H) 3.81 (t, J=1.00 Hz, 1H) 3.93 (s, 3H) 3.97-4.07 (m, 2H) 4.43 (d, J=6.42Hz, 2H) 6.99 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.45-7.69 (m, 5H) 7.76 (dd, J=8.31, 2.27 Hz, 1H) 8.29 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.41-8.45 (m, 2H) 8.69 (s, 1H)。
Ｉ−５６の製造
Figure 0005823518
実施例５６
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Figure 0005823518
１−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（５００ｍｇ，２．２５ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ，０．７５ミリモル）を加えて、生じる混合物を水素雰囲気下に１８時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄して濃縮して、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを得た。
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１７２ｍｇ，０．９
０ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）、炭酸セシウム（１．０２ｇ，３．１３ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７７．７ｍｇ，０．１３ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液をアルゴンで満たした後でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．５ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をメタノールとジクロロメタンで摩砕して濾過し、エーテルで洗浄して乾燥させて、６−クロロ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２２３ｍｇ，７４％）を黄色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２２１ｍｇ，０．４５ミリモル）、６−クロロ−４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、リン酸カリウム（１５９ｍｇ，０．７５ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１４．２ｍｇ，０．０３ミリモル）のブタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍＬ）中の溶液をアルゴンで満たした後で、（ビス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム）（８．５９ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えて、生じる溶液を１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして、水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ，２．０Ｍ）で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜１４％メタノール）によって精製して、ジクロロメタンと酢酸イソプロピルより再結晶させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４５ｍｇ，２４％）を淡黄色の固形物として得た：mp 260-264 ℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9H) 2.20 (s, 3H) 2.33-2.46 (m, 4H) 2.98-3.19 (m, 4H) 3.77 (s, 3H) 4.27-4.69 (m, 3H) 7.24-8.07 (m, 8H) 8.32-8.74 (m, 2H) 9.23 (s, 1H)。
Ｉ−５７の製造
Figure 0005823518
実施例５７
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Figure 0005823518
（Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（ＷＯ２００４０５２８６９，実施例５４にあるように製造、１７５ｍｇ，０．９０ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）、炭酸セシウム（１．０２ｇ，３．１３ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７７．７ｍｇ，０．１３ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液をアルゴンで満たした後で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．５ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。生成した沈殿を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、６−クロロ−４−［５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５０ｍｇ，５０％）を黄色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（３０７ｍｇ，０．６２ミリモル）、（Ｓ）−６−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．４４ミリモル）、リン酸カリウム（２３６ｍｇ，０．０１ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２１．２ｍｇ，０．０４ミリモル）のブタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍＬ）中の溶液をアルゴンで満たした後で、（ビス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム）（１２．８ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えて、生じる溶液を１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして、水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ，２．０Ｍ）で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜７％メタノール）によって精製して、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（９９ｍｇ，３６％）を淡黄色の固形物として得た。
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（９９ｍｇ，０．１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液へ塩酸（１．０Ｎ，４ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣をジクロロメタンと酢酸イソプロピルより再結晶させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１５．４ｍｇ，１７％）を灰白色の固形物として得た：Mp．218-224 ℃；1H N
MR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 10H) 3.44-3.95 (m, 5H) 4.32-4.82 (m, 4H) 5.40 (d, J=4.91Hz, 1H) 7.22-7.99 (m, 5H) 8.16-8.65 (m, 3H) 8.78 (s, 1H) 9.81 (s, 1H)。
Ｉ−５８の製造
Figure 0005823518
実施例５８
酢酸２−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステル
Figure 0005823518
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１３ｇ，７．１９ミリモル）の無水メタノール（２０ｍｌ）溶液へ０℃で塩化チオニル（２．２３ｇ，１．３７ｍｌ，１８．７ミリモル）を滴下した。生じる溶液を２時間加熱して還流させた。この冷やした溶液を蒸発乾固させて、５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．１７ｇ，９５％）を白色の固形物として得た。
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１．８７ｇ，１０．９ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（３．０２ｇ，２１．９ミリモル）とヨウ化メチル（２．０２ｇ，０．８９ｍＬ，１４．２ミリモル）を加えて、生じる溶液を室温で１８時間撹拌した。生じる混合物を水（１ｘ１５０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ，ヘキサン中２０％〜６０％ジクロロメタン）によって精製して、２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル及び１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの混合物（１．６４ｇ，８１％）を白色の固形物として得た。
２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル及び１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．１８ｇ，６．３７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ０℃で水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，７．６５ｍＬ，７．６５ミリモル）を滴下した。生じる混合物を０℃で２０分間撹拌した。この溶液へ酢酸エチル（１ｍＬ）に続いて硫酸ナトリウム十水和物の数個の結晶を加えた。生じる混合物を３０分間撹拌してから濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄して、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中５０％〜７０％酢酸エチル）によって精製して、１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４９６ｍｇ，５０％）を白色の固形物として得た。
（１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４９６ｍｇ，３．１６ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液へ０℃で三臭化リン（８５４ｍｇ，０．３０ｍＬ，３．１６ミリモル）をシリンジより滴下した。生じる溶液を室温へ温めて、１時間撹拌した。生じる溶液を０℃へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。生じる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基性（ｐＨ８．５）にした。層を分離させて、水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中２０％〜４０％酢酸エチル）によって精製して、５−（ブロモメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ
ール（４３６ｍｇ，６３％）を白色の固形物として得た。
５−（ブロモメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４３６ｍｇ，１．９８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へアゼチジン（１４１ｍｇ，０．１７ｍＬ，２．４８ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３０７ｍｇ，０．４２ｍＬ，２．３８ミリモル）を滴下して、生じる混合物を室温で２４時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出して、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ，ジクロロメタン中１％〜５％メタノール）によって精製して、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４９ｍｇ，９０％）を無色のオイルとして得た。
５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４９ｍｇ，１．７８ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液をパラジウム担持カーボン（１０％，５０ｍｇ）で処理した。生じる混合物を水素（１気圧）下に４８時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過して、このパッドをエタノールで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９２ｍｇ，９９％）を淡黄色のオイルとして得た。
５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９２ｍｇ，１．７６ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３９３ｍｇ，１．７６ミリモル）、炭酸セシウム（２．００ｇ，６．１５ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５２ｍｇ，０．２６ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液をアルゴンで満たした後で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２１ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。生成した沈殿を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７２ｍｇ，５０％）を淡黄色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（４９８ｍｇ，１．０１ミリモル）、４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８３ｍｇ，０．５９ミリモル）、リン酸カリウム（３１５ｍｇ，１．４８ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２８．３ｍｇ，０．０６ミリモル）のブタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍＬ）中の溶液をアルゴンで満たした後で、（ビス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム）（１７．０ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えて、生じる溶液を１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして、水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ，２．０Ｍ）で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜１０％メタノール）によって精製して、酢酸２−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステル（１１２ｍｇ，３２％）を灰白色の固形物として得た：mp．214-217 ℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.55 (m, 10H) 1.72-2.08 (m, 2H) 2.90-3.67 (m, 11H) 4.28-4.62 (m, 3H) 6.08 (s, 1H) 7.22-8.08 (m, 6H) 8.50 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.15 (s, 1H)。
Ｉ−５９の製造
Figure 0005823518
実施例５９
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル
Figure 0005823518
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ，１２．７ミリモル）の無水メタノール（２０ｍｌ）溶液へ０℃で塩化チオニル（３．９４ｇ，２．４２ｍｌ，３３．１ミリモル）を滴下した。生じる溶液を２時間加熱して還流させた。この冷やした溶液を蒸発乾固させて、残渣をメタノール（２０ｍｌ）で処理した。生じる溶液を蒸発乾固させて、５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．９７ｇ，９０％）を白色の固形物として得た。
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１ｇ，５．８４ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４．０４ｇ，２９．２ミリモル）と１，２−ジブロモエタン（３．２９ｇ，１．５１ｍＬ，１７．５ミリモル）を加えて、生じる溶液を２時間加熱して還流させた。生じる混合物を０℃へ冷やし、濾過して濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０ｇ，ヘキサン中２０％〜４０％酢酸エチル）によって精製して、１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１．０３ｇ，６３％）を白色の固形物として得た。
１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やして、ホウ水素化リチウム（７８．３ｍｇ，３．６ミリモル）を少量ずつ加えた。生じる混合物をそのまま室温一晩へ温めた。生じる混合物へ酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えた。この二相性の混合物を分離させて、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、AnaLogix システムＳＦ２５−４０ｇカラム、ヘキサン中２０％〜６０％酢酸エチル）によって精製して、（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１５８ｍｇ，３５％）を淡黄色のオイルとして得た。
（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４８２ｍｇ，１．９３ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やして、三臭化リン（５２２ｍｇ，０．１８ｍＬ，１．９３ミリモル）をシリンジより滴下した。生じる溶液を室温へ温めて、１時間撹拌した。生じる溶液を０℃へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。生じる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基性（ｐＨ８．５）にした。層を分離させて、水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４６９ｍｇ，７８％）を黄色の固形物として得た。
１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４６９ｍｇ，１．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ，５．２５ｍＬ，１０．５ミリモル）を滴下して、生じる混合物を室温で７６時間撹拌した。この溶液を濃縮して、生じる固形物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物とともに撹拌した。層を分離させて、水相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して、真空において容量を減らして、沈殿を濾過によって除去した。この濾液を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ジクロロメタン中２％〜１０％メタノール）によって精製して、５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６７ｍｇ，２４％）を淡黄色の固形物として得た。
５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６７ｍｇ，０．３７ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）溶液をパラジウム担持カーボン（１０％，２０ｍｇ）で処理して、アルゴンで満たした。生じる混合物を水素（１気圧）下に一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過して、このパッドをエタノールで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（７２ｍｇ，定量的）を淡黄色のオイルとして得た。
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（５５．７ｍｇ，０．３７ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８１．８ｍｇ，０．３７ミリモル）、炭酸セシウム（４１７ｍｇ，１．２８ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３１．８ｍｇ，０．０５ミリモル）のジオキサン（６ｍｌ）溶液をアルゴンで満たした後で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５．１ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中２％〜７％メタノール）によって精製して、６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６１ｍｇ，５７％）を淡黄色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（１５３ｍｇ，０．３１ミリモル）、６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６１ｍｇ，０．２１ミリモル）、リン酸カリウム（１１０ｍｇ，０．５２ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（９．８７ｍｇ，０．０２ミリモル）のブタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍＬ）中の溶液をアルゴンで満たした後で、（ビス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム）（５．９５ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えて、生じる溶液を１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして、水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ，２．０Ｍ）で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜１０％メタノール）によって精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル（５６ｍｇ，４６％）を淡黄色の固形物として得た：mp．188-193 ℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9H) 2.34 (s,
3H) 2.77 (t, J=5.29Hz, 2H) 3.50 (s, 2H) 3.63-4.06 (m, 5H) 4.17-4.67 (m, 3H) 5.98 (s, 1H) 7.33-8.05 (m, 6H) 8.50 (d, J=2.64Hz, 1H) 9.24 (s, 1H)。
Ｉ−６０の製造
Figure 0005823518
実施例６０
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル
Figure 0005823518
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４．８８ｇ，３１．１ミリモル）の無水メタノール（５０ｍｌ）溶液へ０℃で塩化チオニル（９．６１ｇ，５．９ｍｌ，８０．８ミリモル）を滴下した。生じる溶液を２時間加熱して還流させた。この冷やした溶液を蒸発乾固させて、５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４．５８ｇ，８６％）を灰白色の固形物として得た。
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（５．９７ｇ，３４．９ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（２４．１ｇ，１７４ミリモル）と１，２−ジブロモエタン（１９．７ｇ，９．０２ｍｌ，１０５ミリモル）を加えて、生じる溶液を２時間加熱して還流させてから、室温で一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＳＦ６５−４００ｇ，ヘキサン中２０％〜７０％酢酸エチル）によって精製して、１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（４．８６ｇ，５０％）を淡黄色の固形物として得た。
ホウ水素化リチウム（７５５ｍｇ，３４．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液へ０℃で１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（４．８２ｇ，１７．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下して、温度を０℃未満に維持した。生じる溶液をそのまま室温で２時間撹拌した。生じる混合物へ酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）をゆっくり加えた。この二相性の混合物を分離させて、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４．２４ｇ，９８％）を淡黄色のオイルとして得た。
（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４．２４ｇ，１７．０ミリモル）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を０℃へ冷やして、それへ三臭化リン（４．５９ｇ，１．６ｍｌ，１７．０ミリモル）をシリンジより滴下した。生じる溶液を室温へ温めて、２時間撹拌した。生じる溶液を０℃へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。生じる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基性（ｐＨ８．５）にした。層を分離させて、水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＳＦ４０−２４０ｇ，ヘキサン中１５％〜４０％酢酸エチル）によって精製して、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラ
ゾール（３．５６ｇ，６７％）を白色の固形物として得た。
１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ，１．６ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液へオキセタン−３−アミン（１４０ｍｇ，１．９２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３７２ｍｇ，０．５０ｍｌ，２．８８ミリモル）を滴下して、生じる混合物を室温で２４時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＦ２５−４０ｇ，ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、２−ニトロ−５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２５５ｍｇ，７１％）を淡黄色の固形物として得た。
２−ニトロ−５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２５５ｍｇ，１．１３ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液をパラジウム担持カーボン（１０％，６０ｍｇ）で処理して、アルゴンで満たした。生じる混合物を水素（１気圧）下に一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（２１７ｍｇ，９９％）を灰白色の固形物として得た。
５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（１１０ｍｇ，０．５７ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２７ｍｇ，０．５７ミリモル）、炭酸セシウム（６４６ｍｇ，１．９８ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９．２ｍｇ，０．０８ミリモル）のジオキサン（８ｍｌ）溶液をアルゴンで満たした後で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８．９ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。生成した沈殿を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、６−クロロ−２−メチル−４−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１１３ｍｇ，５９％）を淡黄色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２４９ｍｇ，０．５０ミリモル）、６−クロロ−２−メチル−４−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１１３ｍｇ，０．３４ミリモル）、リン酸カリウム（１７８ｍｇ，０．８４ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６．０ｍｇ，０．０３ミリモル）のブタノール（８ｍｌ）及び水（２ｍＬ）中の溶液をアルゴンで満たした後で、（ビス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム）（９．６５ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えて、生じる溶液を１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして、水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ，２．０Ｍ）で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモ
ニウム溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜１０％メタノール）によって精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル（１１３ｍｇ，５４％）を淡黄色の固形物として得た：mp. 180-185 ℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9H) 2.66-2.92 (m, 2H) 3.40-3.83 (m, 6H) 3.98 (t, J=5.48Hz,
2H) 4.26-4.82 (m, 7H) 6.01 (s, 1H) 7.36-8.00 (m, 6H) 8.50 (d, J=2.64Hz, 1H) 9.25 (s, 1H)。
Ｉ−６１の製造
スキームＩ
Figure 0005823518
工程１．
４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 0005823518
メタノール（５０ｍｌ）中の４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，９．８３ミリモル）を５０ｐｓｉ下に１０％ Ｐｄ／Ｃ（３１４ｍｇ，２９５μモル）で一晩水素化した。触媒を濾過して除き、この濾液を真空で濃縮して、無色のオイル（２．７３ｇ）を得た。(M+H)+ = 278 m/e。
工程２．
４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 0005823518
この反応は、Ｉ−６の製造の工程６の記載に類似した条件の下で行った。
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．４２ｇ，１０．８ミリモル）、４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７３ｍｇ，９．８３ミリモル）、キサントホス（８５３ｍｇ，１．４７ミリモル）、及び炭酸セシウム（９．６１ｇ，２９．５ミリモル）の乾燥ジオキサン（８０ｍｌ）溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０３ｍｇ，１９７μモル）を加えて、この真空−脱気サイクルを繰り返した。この材料を激しく撹拌しながら９０℃（油浴）で一晩加熱した。フラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯ぎ、濾液を濃縮して、生じる残渣を１：１比のエーテル／酢酸エチルで摩砕した。これにより、所望の生成物（２．７３ｇ，７１．２％）を灰白色の粉末として得た。(M+H)+ = 420.2 m/e。
工程３．
４−（６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 0005823518
この反応は、実施例６の製造の工程７において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，３５７μモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（１７７ｍｇ，３５７μモル）、キサント
ホス（１７ｍｇ，３５．７μモル）、及びリン酸カリウム（１９０ｍｇ，８９３μモル）の１０ｍＬのジオキサン／水（９：１）溶液を窒素で１０分間脱気して、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０．３，１７．９μモル）を加えた。
この反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。後処理の後で、５％〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって生成物を精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ，８１．９％）を淡黄色の固形物として得た。
工程４．
４−（６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 0005823518
この反応は、Ｉ−６の製造の工程８において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。後処理の後で、所望の生成物（８５ｍｇ，４０．９％）を得た。(M+H)+ = 710.5 m/e。
実施例６１
工程５．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
４−（６−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ，１２０μモル）をジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で２時間の処理によって脱保護化した。この反応混合物を濃縮乾固させてから、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。生じる粗生成物を熱い酢酸イソプロピル／ヘキサンからの結晶化によってさらに精製した。結晶性の生成物を濾過によって採取し、所望の生成物（４８ｍｇ，６５．７％）を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 610 m/e. 1H
NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ : 8.63 (s, 1H), 8.27-8.33 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.72 (m, 6H), 6.94 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H), 3.35-3.44 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 2H), 2.65-2.78 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
Ｉ−６２の製造
実施例６２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３５．０３ｍｇ，５７．５μモル、当量：１．００）をＤＣＭ（３ｍｌ）と合わせて、０℃へ冷やした。ＤＩＰＥＡ（８．９１ｍｇ，１２．０μｌ，６８．９μモル、当量：１．２）を加えて、塩化メタンスルホニル（６．５８ｍｇ，４．４８μｌ，５７．５μモル、当量：１）の添加を続けた。この反応混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ，５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形物（１６ｍｇ，４５％）を得た。(M+H)+ = 688.4 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.56 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.29 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H),
7.42-7.70 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.11 (q, J = 7.0
Hz, 2H), 3.95 (d, J = 11.3Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.62 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.77-1.99 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
Ｉ−６３の製造
工程１．
４−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，８１９μモル、当量：１．００）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を室温で１時間撹拌すると、この反応は、ＬＣＭＳによって判定されるように、完了していた。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、生じる残渣をＤＣＭに溶かして０℃へ冷やした。ＴＥＡ（２２８μｌ，１．６４ミリモル、当量：２．００）に続いて塩化アセチル（５８μｌ，８１９μモル、当量：１．００）を滴下した。この反応物をそのまま室温まで温めた。この反応物を半時間後に酢酸エチルへの抽出によって後処理した。有機層を水と飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮乾固させて、粗生成物（１８７ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。(M+H)+ =
247.9 m/e。
この生成物をメタノール（１５ｍｌ）に溶かして、１０％ Ｐｄ／Ｃ（８７．２ｍｇ，８１９μモル）を用いた５０ｐｓｉでの水素化へ一晩処した。触媒を濾過して除き、生じる濾液を真空で濃縮して、さらに精製せずに次の反応へ進めた。
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０１ｍｇ，９０１μモル）、１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１８０ｍｇ，８１９μモル）、キサントホス（３５．５ｍｇ，６１．４μモル）、及び炭酸セシウム（８０１ｍｇ，２．４６ミリモル）の乾燥ジオキサン（６ｍｌ）溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．４８ｍｇ，８．１９μモル）を加えて、この真空−脱気サイクルを繰り返した。この材料を激しく撹拌しながら９０℃（油浴）で一晩加熱した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いだ。合わせた濾液と洗液を濃縮して、生じる残渣を１：１比のエーテル／酢酸エチルで摩砕した。これにより、所望の生成物（６６ｍｇ，２２％）を灰白色の粉末として得た。(M+H)+ = 362, 364 m/e。
実施例６３
工程２．
２−（３−（５−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
この反応は、実施例６の製造の工程７において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。４−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６６ｍｇ，１８２μモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（９０．２ｍｇ，１８２μモル）、キサントホス（８．７ｍｇ，１８．２μモル）、及びリン酸カリウム（９６．８ｍｇ，４５６μモル）の１０ｍＬのジオキサン／水（９：１）溶液を窒素で１０分間脱気して、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５．２４ｍｇ，９．１２μモル）を加えた。この反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。後処理の後で、０％〜５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって生成物を精製した。これにより、１：１比の所望の化合物と酢酸２−（５−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルを得た。生じる混合物をメタノール（４ｍｌ）に溶かして、これへ２Ｎ ＮａＯＨ（４６８μｌ）を加えた。この反応物を室温で５６時間撹拌した。蒸発によってメタノールを除去して、生じる溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ，５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中０％〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（６１ｍｇ，２６．２％）を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 652.5, 653.7 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.57 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.40-7.71 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.41 (br. s., 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85-3.99 (m, 3H), 3.18 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.52-2.83 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.38-1.46 (m, 9H)。
Ｉ−６４の製造
工程１．
４−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの製造
Figure 0005823518
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の４−メチルピペリジン−４−オール（２．７２ｇ，２３．６ミリモル）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３．２ｇ，１５．８ミリモル）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（７２ｍｇ，１９５μモル）を１２０℃まで１８時間加熱した。室温へ冷却後、次いでこの反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を濃縮してエーテルで摩砕して、４−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２．５５ｇ，６８．２％）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 327.9 m/e。
工程２．
６−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
４−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（８０７ｍｇ，３．６７ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１７ｍｇ，１１０μモル）を用いて、５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾過して除き、生じる濾液を真空で濃縮して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オールを得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応へ進めた。
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（９０２ｍｇ，４．０４ミリモル）、１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（７６１ｍｇ，３．６７ミリモル）、キサントホス（１５９ｍｇ，２７５μモル）、及び炭酸セシウム（３．５９ｇ，１１ミリモル）の乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ，３６．７μモル）を加えて、この真空−脱気サイクルを繰り返した。この材料を激しく撹拌しながら９０℃（油浴）で一晩加熱した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いで、濃縮した。５％〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって生成物を精製した。これにより、所望の生成物（８
０７ｍｇ６２．９％）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 350, 352 m/e。
実施例６４
工程３．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（５−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
この反応は、実施例６の製造の工程７において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。６−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，４２９μモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２１２ｍｇ，４２９μモル）、キサントホス（２０．４ｍｇ，４２．９μモル）、及びリン酸カリウム（２２８ｍｇ，１．０７ミリモル）の１０ｍＬのジオキサン／水（９：１）溶液を窒素で１０分間脱気して、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１２．３ｍｇ，２１．４μモル）を加えた。この反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。後処理の後で、０％〜５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって生成物を精製した。これにより、１：１比の所望の化合物と酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジルを得た。この反応混合物をメタノール（４ｍｌ）に溶かして、これへ２Ｎ ＮａＯＨ（６００μｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発によって除去して、生じる溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭで抽出した。生じる有機抽出物をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。生じる黄色の固形物をエーテルで摩砕して、所望の生成物（４０ｍｇ，４５．８％）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 640.4 m/e. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.24 (m, 3H) 1.31-1.48 (m, 12H) 1.64 (br. s., 2H) 2.35-2.68 (m, 2H) 3.31 (br. s., 2H) 3.52-3.62(m, 1H) 4.41 (d, J=11.29Hz, 2H) 7.33-7.60 (m, 7H) 7.75 (d, J=13.30 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.44 (br. s., 1H) 8.52 (br. s., 1H)。
Ｉ−６５の製造
実施例６５
Figure 0005823518
工程１において４−メチルピペリジン−４−オールにピペリジン−４−オールを代用すること以外は実施例６４に類似した手順による製法によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（５−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（６５ｍｇ，３８．７％）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 626.4 m/e. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9H) 1.64-1.77 (m, 2H) 1.96-2.07 (m, 2H) 2.91 (t, J=9.77 Hz, 2H) 3.39-3.53 (m, 2H) 3.80-3.91 (m, 3H) 3.97-4.04 (m, 1H) 4.40 (d, J=6.64Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.98Hz, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.42-7.59 (m, 3H) 7.62-7.67 (m, 1H) 8.03 (br. s., 1H) 8.17 (s, 1H) 8.27 (d, J=2.34Hz, 1H) 8.45 (s, 1H)。
Ｉ−６６の製造
工程１．
（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−８−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの製造
Figure 0005823518
（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（９８１ｍｇ，４．９３ミリモル）、５−フルオロ−２−ニトロピリジン（１００ｍｇ，４．９３ミリモル）、及びトリエチルアミン（４．９９ｇ，４９．３ミリモル）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）溶液を８０℃まで２時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和塩化アンモニウムと水で洗浄した。次いで、有機相を濃縮してエーテルで摩砕して、所望の生成物（１ｇ，８１．８％）を黄色の固形物として得た。
工程２．
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造
Figure 0005823518
この反応は、６−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。メタノール（１５ｍｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−８−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（５００ｍｇ，２．０１ミリモル）を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４２．９ｍｇ，４０．３μモル）を用いて、５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾過して除き、生じる濾液を真空で濃縮して、５−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−アミンを得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応へ進めた。
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４９２ｍｇ，２．２０ミリモル）、５−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−アミン（４３７ｍｇ，２．０ミリモル）、キサントホス（８６．８ｍｇ，１５０μモル）、及び炭酸セシウム（１．９５ｇ，６．００ミリモル）の乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１．１ｍｇ，３０μモル）を加えて、この真空−脱気サイクルを繰り返した。この反応物を激しく撹拌しながら９０℃（油浴）で一晩加熱した。フラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いだ。合わせた濾液と洗液を濃縮した。生じる粗製の残渣をエーテルで摩砕して、所望の生成物（３４５ｍｇ，４７．８％）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 361.0, 363 m/e。
実施例６６
工程３．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
この反応は、実施例６の製造の工程７において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。６−クロロ−２−メチル−４−（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，４１６μモル）、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２０６ｍｇ，４１６μモル）、キサントホス（１９．８ｍｇ，４１．６μモル）、及びリン酸カリウム（２２１ｍｇ，１．０４ミリモル）の１０ｍＬのジオキサン／水（９：１）溶液を窒素で１０分間脱気して、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１２．０ｍｇ，２０．８μモル）を加えた。この反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。後処理の後で、１０％〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用ＨＰＬＣによって生成物を精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（６９ｍｇ，２４％）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 693, 694 m/e。
この酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（５５ｍｇ，７９μモル）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かして、これへ２Ｎ ＮａＯＨ（７９４μｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。この粗製の反応物をＤＣＭで抽出した。生じる有機抽出物をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、エーテルで摩砕して、所望の生成物（１０．３ｍｇ，２０％）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 651.5, 652.6 m/e. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9H) 1.59 (d, J=11.72Hz, 1H) 1.93-2.07 (m, 2H) 2.16-2.35 (m, 2H) 3.88 (s, 3H) 3.95-4.04 (m, 1H) 4.09-4.20 (m, 2H) 4.40 (d, J=7.03Hz, 2H) 5.17-5.40 (m, 3H) 6.90 (d, J=8.98Hz, 1H) 7.12 (dd, J=8.98, 2.73Hz, 2H) 7.41-7.59 (m, 10H) 7.65 (d, J=7.81Hz, 2H) 7.91 (d, J=2.73Hz, 2H) 8.12 (s, 2H) 8.25-8.31 (m, 2H) 8.40 (s, 2H)。
Ｉ−６７の製造
工程１．
６−クロロ−４−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
実施例２９，工程１〜３に記載のように製造した４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピ
ペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，４．３ミリモル）を１５ｍＬ ＤＣＭに溶かして、７．５ｍＬ ＴＦＡで処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。生じる残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３で希釈して、ＤＣＭで抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して６２０ｍｇの所望の生成物を得て、これをそのまま次の工程へ進めた。
工程２．
６−クロロ−２−メチル−４−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６２０ｍｇ，１．９４ミリモル、当量：１．００）とホルムアルデヒド（１．５７ｇ，１．４４ｍｌ，１９．４ミリモル、当量：１０）をＴＨＦと合わせて、淡黄色の溶液を得た。酢酸（１１６ｍｇ，１１１μｌ，１．９４ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６１６ｍｇ，２．９１ミリモル、当量：１．５）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。この反応混合物を水へ注いだ。飽和ＮａＨＣＯ３を加えてこれを塩基性にして、生じる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。生じる固形物をエーテルで摩砕して、所望の生成物（５８０ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。(M+H)+ = 334 m/e。これを先のバッチと合わせて、１．０６ｇの６−クロロ−２−メチル−４−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得て、これをそのまま次の反応へ進めた。
実施例６７
工程３．
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．０６ｇ，３．１８ミリモル）、（２−（アセトキシメチル）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１．５１ｇ，３．１８ミリモル）、キサントホス（２２７ｍｇ，４７６μモル）、及びリン酸カリウム（１．４８ｇ，６．９９ミリモル）の６０ｍＬのブタノール／水（５：１）中の混合物を窒素で１０分間脱気して、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１３７ｍｇ，２３８μモル）を加えた。この反応混合物を１１０℃まで３時間加熱した。この粗製の反応混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮すると、濃縮の間に固形物を生成した。この固形物をエーテルで摩砕して１．６７ｇの粗生成物を得た。先のバッチからの３００ｍｇの粗製材料と合わせて、シリカクロマトグラフィーによって精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１．６ｇ）を白色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１．６ｇ）を２０ｍＬ ＴＨＦに溶かした。この反応溶液へ１２ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応は完了していなかった。追加の１０当量の２Ｎ ＮａＯＨを加えて、この反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この反応混合物が均質になるまでＴＨＦを加えて、この反応物をた４０℃まで３０分間加熱した。この反応物をそのまま室温へ冷やして、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって示されるように、この反応はすでに完了していた。この反応物を濃縮して容量を減らして、ほとんどのＴＨＦを除去した。生成した固形物を濾過によって採取した。この固形物をＤＣＭに再び溶かし、セライトのパックに通して濾過し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、所望の生成物（１．２７ｇ）を白色の固形物として得た。(M+H)+
= 624 m/e. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (s, 9H) 1.80-1.92 (m, 5H) 2.31-2.58 (m, 3H) 3.03 (d, J=8.28Hz, 1H) 3.92 (s 及び重なっている多重項, 4H) 4.45 (d, J=6.53Hz, 2H) 6.93 (d, J=8.28Hz, 1H) 7.45-7.63 (m, 5H) 7.65-7.71 (m, 1H) 8.22-8.32 (m, 3H) 8.61 (s, 1H)。
Ｉ−６８の製造
Figure 0005823518
実施例６８
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
（Ｒ）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＷＯ２００９１２７５４６（Ａ１）、実施例４９にあるように製造、１７７ｍｇ，０．９０ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）、炭酸セシウム（１．０２ｇ，３．１３ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７７．７ｍｇ，０．１３４ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液をアルゴンで満たした後で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．５ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，０％〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、（Ｒ）−６−クロロ−４−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２４９ｍｇ，８２％）を黄色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２４７ｍｇ，０．５０ミリモル）、６−クロロ−２−メチル−４−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）、リン酸カリウム（１５６ｍｇ，０．７４ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１４．０ｍｇ，０．０３ミリモル）のブタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍＬ）中の溶液をアルゴンで満たした後で、（ビス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム）（８．４６ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えて、生じる溶液を１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして、水酸化リチウム溶液（１ｍＬ，２．０Ｍ）で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ジクロロメタン中２％〜１０％メタノール）によって精製して、酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル（１３８ｍｇ，７２％）を淡黄色の固形物として得た。
（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１３５ｍｇ，０．２１ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液へ塩酸溶液（１．０Ｎ，４ｍｌ）を加えて、生じる溶液を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いで、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣をジクロロメタン及び酢酸イソプロピルより結晶させた。この結晶をエーテルで洗浄して乾燥させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オ
ン（５２ｍｇ，４１％）を淡黄色の固形物として得た：mp．245-250 ℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9H) 3.67-4.24 (m, 6H) 4.27-5.06 (m, 5H) 6.19 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.18-7.96 (m, 7H) 8.51 (d, J=2.27 Hz, 1H) 9.23 (s, 1H)。
Ｉ−６９の製造
Figure 0005823518
実施例６９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１−エチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（５００ｍｇ，２．１２ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１３ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えて、生じる混合物を水素雰囲気下に１８時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄して濃縮して、Ｎ−［（Ｅ）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタ−２，４−ジエン−（Ｚ）−イリデン］−メタンジアミン（３７７ｍｇ，８６％）を灰色の固形物として得た。
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１８５ｍｇ，０．９０ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）、炭酸セシウム（１．０２ｇ，３．１３ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７７．７ｍｇ，０．１３ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液をアルゴンで満たした後で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．５ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をメタノールとジクロロメタンで摩砕して濾過し、エーテルで洗浄して乾燥させて、６−クロロ−４−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３８ｍｇ，４４％）を黄色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２４１ｍｇ，０．４９ミリモル）、６−クロロ−４−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）、リン酸カリウム（１５２ｍｇ，０．７２ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１３．７ｍｇ，０．０３ミリモル）のブタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍＬ）中の溶液をアルゴンで満たした後で、（ビス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム）（８．２４ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えて、生じる溶液を１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして、水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ，２．０Ｍ）で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜１４％メタノール）によって精製して、ジクロロメタンと酢酸イソプロピルより再結晶させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４７ｍｇ，２６％）を淡黄色の固形物として得た：mp 245-247 ℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.18Hz, 4H) 1.38 (s, 10H) 2.13-2.42 (m, 2H) 3.09 (br. s., 5H) 3.77 (s, 3H) 4.16-4.72 (m, 3H) 7.20-8.10 (m, 9H) 8.28-8.64 (m, 2H) 9.23 (s, 1H)。
Ｉ−７０の製造
実施例７０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［１
−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（ＵＳ７，９３５，６９９Ｂ２，実施例７４にあるように製造、１３９ｍｇ，０．９０ミリモル）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）、炭酸セシウム（１．０２ｇ，３．１３ミリモル）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７７．７ｍｇ，０．１３ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液をアルゴンで満たした後で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．５ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）によって精製して、６−クロロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５６ｍｇ，５９％）を淡黄色の固形物として得た。
酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２８２ｍｇ，０．５７ミリモル）、６−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）、リン酸カリウム（１７８ｍｇ，０．８４ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６．０ｍｇ，０．０３ミリモル）のブタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍＬ）中の溶液をアルゴンで満たした後で、（ビス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム）（９．６６ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えて、生じる溶液を１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ，２．０Ｍ）で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン（２Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜１０％メタノール）によって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−
フタラジン−１−オン（１１９ｍｇ，６０％）を白色の固形物として得た：MP. 165-170 ℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.13 (m, 6H) 1.38 (s, 8H) 3.16-3.36 (m, 2H) 3.91 (s, 2H) 4.35-4.65 (m, 4H) 6.20 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.28-7.64 (m, 4H) 7.75 (d, J=13.22Hz, 1H) 7.82-7.99 (m, 2H) 8.51 (d, J=2.27 Hz, 1H) 9.24 (s, 1H)。
Ｉ−７１の製造
実施例７１
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−クロロ−２−メチル−４−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は化合物Ｉ−１５について記載した一般手順を使用して、２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルを製造して、１０６ｍｇの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。(M+H)+ = 634 m/e, 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 (s, 6H) 1.82-1.90 (m, 4H) 2.02-2.22 (m, 2H) 2.36 (s, 3H)
2.41-2.60 (m, 1H) 2.91-3.12 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 3.96-4.09 (m, 1H) 4.23-4.49 (m, 2H) 6.61 (dd, J=7.55, 1.89Hz, 1H) 6.91 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.21 (dd, J=12.09, 1.89Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.42 (dd, J=7.74, 1.32Hz, 1H) 7.50-7.55 (m, 2H)
7.59 (t, J=7.74Hz, 1H) 7.67 (dd, J=7.93, 1.51Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.62 (s, 1H)。
Ｉ−７２の製造
実施例７２
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに４−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は化合物Ｉ−１５について記載した一般手順を使用して、２−（２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルを製造して、４７１ｍｇの最終生成物を灰白色の粉末として得た。(M+H)+ = 609 m/e, 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 (s, 6H) 2.12 (五重項, J = 7.20 Hz, 2H) 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 4H) 3.55 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 4.03-4.19 (m, 1H) 4.22-4.44 (m, 2H) 5.94 (s, 1H) 6.61 (dd, J=7.36, 2.08Hz, 1H) 7.21 (dd, J=12.09, 1.89Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.41 (dd, J=7.74, 1.32Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.74Hz, 1H) 7.65 (dd, J=7.55, 1.51Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.91 (s, 1H)。
Ｉ−７３の製造
実施例７３
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに４−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は化合物Ｉ−１５について記載した一般手順を使用して、２−［２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルを製造した。生じる Suzuki 生成物をこの合成の残る工程１２
へ進めて、１４３ｍｇの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。(M+H)+ = 664 m/e, 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (s, 6H) 1.81 (s, 6H) 2.12 (五重項, J = 6.80 Hz, 2H) 2.59 (s, 2H) 3.35 (t, J=6.99Hz, 4H) 3.91 (s, 3H) 3.95-4.06 (m, 1H) 4.25-4.44 (m, 2H) 6.61 (dd, J=7.37, 2.08Hz, 1H) 6.89 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.21 (dd,
J=12.28, 1.70 Hz, 1H) 7.33 (dd, J=8.69, 2.64Hz, 2H) 7.34 (d, J=7.18Hz, 1H) 7.42
(dd, J=7.74, 1.32Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.59 (t, J=7.74Hz, 1H) 7.68 (dd, J=7.93, 1.51Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.55 (s, 1H)。
Ｉ−７４の製造
実施例７４
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は化合物Ｉ−１５について記載した一般手順を使用して、２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルを製造して、２９ｍｇの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。
(M+H)+ = 595 m/e, 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.80 (s, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.90 (t, J=5.70 Hz, 2H) 3.61 (s, 2H) 3.88 (s, 3H) 4.04-4.11 (m, 1H) 4.10 (t, J=5.70 Hz, 2H) 4.24-4.42 (m, 2H) 5.78 (s, 1H) 6.61 (dd, J=7.37, 2.08Hz, 1H) 7.21 (dd, J=12.09, 1.89Hz, 1H) 7.34 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.40 (dd, J=7.74, 1.32Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.55 (t, J=7.93Hz, 1H) 7.65 (dd, J=7.93, 1.51Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.98 (s, 1H)。
Ｉ−７５の製造
実施例７５
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを代用すること以外は化合物Ｉ−１５について記載した一般手順を使用して、６−（６−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを製造して、２４６ｍｇの最終生成物を白色の粉末として得た。(M+H)+
= 608 m/e, 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.80 (s, 6H) 3.11 (s, 6H) 3.85-3.91 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.26-4.46 (m, 2H) 6.62 (dd, J=7.55, 1.89Hz, 1H) 6.98 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.21 (dd, J=12.28, 1.70 Hz, 1H) 7.34 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.53 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.60 (t, J=7.74Hz, 1H) 7.65-7.72 (m, 1H) 7.79 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H)。
Ｉ−７６の製造
実施例７６
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−クロロ−２−メチル−４−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は化合物Ｉ−１５について記載した一般手順を使用して、２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルを製造して、１０７ｍｇの最終生成物を白色の粉末として得た。
(M+H)+ = 620 m/e, 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65-1.79 (m, 1H), 1
.80 (s 3H) 1.81-2.06 (m, 3H) 2.17 (d, J=1.89Hz, 3H) 2.23-2.37 (m, 2H) 2.99-3.11 (m, 1H) 3.18-3.31 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 3.96-4.09 (m, 1H) 4.26-4.44 (m, 2H) 6.61 (dd, J=7.37, 2.08Hz, 1H) 6.95 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.21 (dd, J=12.46, 1.89Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.42 (dd, J=7.93, 1.13Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.58 (t, J=7.74Hz, 1H) 7.65-7.73 (m, 2H) 8.24-8.28 (m, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.67 (s, 1H)。
Ｉ−７７の製造
実施例７７
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−クロロ−２−メチル−４−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は化合物Ｉ−１５について記載した一般手順を使用して、２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルを製造して、１８ｍｇの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。
(M+H)+ = 620 m/e, 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 (s, 6H) 1.82-1.91 (m, 1H) 2.29-2.40 (m, 1H) 2.42 (s, 3H) 2.47-2.52 (m, 1H) 2.63-2.82 (m, 2H) 2.91-3.02 (m, 1H) 3.31 - 3.40 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 4.23-4.47 (m, 2H) 6.61 (dd, J=7.55, 1.89Hz, 1H) 6.92 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.21 (dd, J=12.09, 1.89Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.18Hz, 1H) 7.42 (dd, J=7.74, 1.32Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.54-7.65 (m,
2H) 7.65-7.71 (m, 1H) 8.25 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.63 (s, 1H)。
スキームＥ
Figure 0005823518
本実施例は、「２−［２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル」の合成を例解する。
工程１．
６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの製造
Figure 0005823518
オーバーヘッド撹拌機を取り付けた１０００ｍｌの３つ首丸底フラスコに、５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｇ，５９．４ミリモル）に続いて乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタンスルホン酸（７１．３ｍｌ，１．１モル）を入れた。この反応物を０℃（氷浴）へ冷やして、これへアジ化ナトリウム（５．４１ｇ；８３．２ミリモル）を４つの等しい分量で２０分にわたり加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌してから、水酸化ナトリウムの２０％水溶液（１７５ｍｌ）を３０分にわたり激しく撹拌しながら加えた。添加の完了後、この混合物を分液漏斗へ移して、この塩化メチレン相を単離した。これを等量の５０％希釈塩水溶液とともに振り混ぜた。有機
相を採取して、水相をジクロロメタン（２ｘ８０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製の残渣を４０％〜９５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（８．３６４ｇ）を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 184 m/e。
工程２．
２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４ｇ，２１．８ミリモル）及びイソブチロニトリル（６．０４ｇ，８７．４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液を含有するフラスコへカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（５０．４ｍｌ，テトラヒドロフラン中０．９１Ｍ）を加えて、この混合物を油浴に入れて７０℃まで加熱した。加熱すると、赤褐色の均質な溶液が５分以内に得られた。７０℃で１時間後、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９１Ｍの５ｍＬ）を加えて、撹拌をさらに３０分間続けた。このフラスコを周囲温度へ冷やして、この反応を水（１２５ｍｌ）で止めた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、この材料を分液漏斗へ移した。有機相を採取して、水相を酢酸エチル（２ｘ７０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を１００％ジクロロメタン〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、白色の粉末としての純粋な生成物（３１６ｍｇ）だけでなく、半純粋な成分（７１０ｍｇ，純度３３％）も得た。(M+H)+ = 233 m/e。
工程３．
２−［２−（３−ブロモ−２−ホルミル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
この反応は、実施例Ｉ−１５、工程１０（スキームＤ）の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を１００％塩化メチレン〜１％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出させるシリカゲルでのＨＰＬＣによって精製した。これにより、所望の生成物（２７８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 415/417 m/e。
工程４．
２−［２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
この反応は、６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンに４−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は工程１１，実施例１−１５（スキームＤ）の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、１００％塩化メチレン〜１％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出させるシリカゲルでのＨＰＬＣによって生成物を精製した。これにより、所望の生成物（１７２ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。(M+H)+ = 664 m/e。
Ｉ−７８の製造
実施例７８
工程５．
２−［２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
この反応は、実施例Ｉ−１５、工程１２（スキームＤ）の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、３％〜１４％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出させるシリカゲルでのＨＰＬＣによって生成物を精製した。次いで、この材料を熱い塩化メチレン／ヘキサンより結晶させて、所望の生成物（１０８ｍｇ）を白色の固形物として得た。(M+H)+
= 666 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (s, 6H) 1.76 (s, 6H) 2.11 (五重項, J=6.99Hz, 2H) 2.58 (s, 2H) 3.12 (dt, J=16.15, 4.77 Hz, 1H) 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 4H) 3.36-3.45 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.93-4.16 (m, 3H) 4.34-4.69 (m, 2H) 6.89 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.14 (dd, J=11.71, 1.51Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.32 (dd, J=8.69, 2.64Hz, 1H) 7.37-7.44 (m, 1H) 7.47-7.64 (m, 2H) 8.07 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.52 (s, 1H)。
Ｉ−７９の製造
実施例７９
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例６０に記載のように製造、６５ｍｇ，１９４μモル）、ビス（ピナコラ
ート）ジボロン（５４．１ｍｇ，２１３μモル）、及び酢酸カリウム（５７．０ｍｇ，５８１μモル）をジオキサン（９ｍｌ）に懸濁させた。この反応混合物をアルゴン下に脱気した。キサントホス（１３．８ｍｇ，２９．０μモル）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１７ｍｇ，９．６８μモル）を加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に１００℃（外部温度）で４５分間撹拌した。ＬＣＭＳ（メタノール中で測定する）は、ボロン酸（M+1 = 347）へのいくらかの変換と、いくらかの所望されない２−メチル−４−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを示した。加熱を８０℃へ下げた。このフラスコを加熱浴から取り出したが、撹拌を続けた。２ｍＬジオキサン中の２−（２−（３−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（実施例１５に記載のように製造、８０ｍｇ，１９４μモル）と炭酸カリウム（８０．３ｍｇ，５８１μモル）に続いて１ｍＬ Ｈ２Ｏを加えた。トリシクロヘキシルホスフィン（５．４３ｍｇ，１９．４μモル）とビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（５．５７ｍｇ，９．６８μモル）を加えた。この反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で１．５時間加熱した。この粗製の反応物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃの上へ注いで、ＥｔＯＡｃで３回、そしてＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中１％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、ほぼ９０ｍｇの中間体：２−（８−フルオロ−２−（２−ホルミル−３−（１−メチル−５−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリルを得た。２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−（８−フルオロ−２−（２−ホルミル−３−（１−メチル−５−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（９０ｍｇ，１４２μモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）及び乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液を０℃へ冷やした。ホウ水素化ナトリウム（９．６６ｍｇ，２５５μモル）を加えた。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳによれば完了していた。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を止めた。この反応混合物を２５ｍＬ
Ｈ２Ｏへ注いで、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，０％〜３％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を濃縮してガラスを得て、これを１ｍＬ ＤＣＭに溶かして２０ｍＬエーテルで沈殿させて、所望の生成物（１８ｍｇ）を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 637 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d)
δ ppm 1.81 (s, 6H) 2.90 (t, J=5.48Hz, 2H) 3.55-3.71 (m, 2H) 3.77-3.86 (m, 1H) 3.89 (s, 3H) 4.17 (t, J=5.48Hz, 2H) 4.26-4.42 (m, 2H) 4.66-4.87 (m, 4H) 5.83 (s,
1H) 6.62 (dd, J=7.55, 1.89Hz, 1H) 7.22 (dd, J=12.28, 1.70 Hz, 1H) 7.34 (d, J=7.18Hz, 1H) 7.41 (dd, J=7.74, 1.32Hz, 1H) 7.50-7.61 (m, 2H) 7.63-7.72 (m, 1H) 7.85
(s, 1H) 7.95 (s, 1H)。
Ｉ−８０の製造
実施例８０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
工程１．
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６３９ｍｇ，２．００ミリモル、当量：１．００）及びオキセタン−３−オン（２８８ｍｇ，４．００ミリモル、当量：２．０）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ酢酸（３６０ｍｇ，３４３μｌ，５．９９ミリモル、当量：３．０）を加えた。この反応混合物をＮ２下に５５℃で１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４７ｍｇ，４．００ミリモル、当量：２．０）を加えて、この混合物を６５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。層を分離させて、有機層を水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，０％〜４０％（６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）勾配）によって精製して、６−クロロ−２−メチル−４−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４５３ｍｇ，６０％）を得た。LC/MS-ESI 実測値 [M+H]+ 376。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物に一致している。
工程２．
５０ｍＬ試験管において、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２０ｍｇ，３１９μモル）と酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２７１ｍｇ，３８３μモル）をＢｕＯＨ（４ｍｌ）と合わせて、橙色の溶液を得た。１ｍＬの水を加えた。アルゴンでパージした。キサントホス（１５．２ｍｇ，３１．９μモル）と三塩基性リン酸カリウム（１３６ｍｇ，６３９μモル）を加えた。アルゴンを泡立てて５分間通した。ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（９．１８ｍｇ，１６．０μモル）を加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に置いて、油浴において１１０℃で１．５時間温めた。ＬＣＭＳによれば、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンは残っていなかった。２種の主要生成物：アセチル化生成物と脱アセチル化生成物をＬＣＭＳによって観測した。この反応混合物をそのまま室温へ一晩冷やして、濃縮して少量とした。この反応混合物を７５ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中１％〜６％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋なアセチル化生成物及び脱アセチル化生成物と混合画分を合わせて濃縮して、１
６２ｍｇの混合物を得た。この酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（１−メチル−５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル（１６２ｍｇ，２２９μモル、当量：１．００）及び６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１５２ｍｇ，２２９μモル）の混合物を８ｍＬ ＴＨＦに溶かした。２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。この反応物を５０℃で６時間、次いで６０℃で１８時間温めた。この反応混合物を１００ｍＬ Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％ ＭｅＯＨ）によって、そして次いで分取用ｔｌｃ（ＤＣＭ中３％ ＭｅＯＨ溶出液）によって精製して、所望の生成物（７８ｍｇ）を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 666 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9H) 1.58 (br. s., 1H) 1.72-2.06 (m, 3H) 2.89 (br. s., 1H) 3.75-4.09 (m, 4H) 4.43 (d, J=6.80 Hz, 2H) 4.69 (d, J=6.42Hz, 3H) 6.92 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.42-7.62 (m, 5H) 7.63-7.71 (m, 1H) 8.17-8.35 (m, 3H) 8.61 (s, 1H)。
Ｉ−８１の製造
実施例８１
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−クロロ−２−メチル−４−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は実施例７９に類似した手順による製法によって、所望の生成物（１７３ｍｇ）を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 676 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43-2.10 (m 及び重なっている一重項, 14H) 2.54 (d, J=7.18Hz, 1H) 2.91 (d, J=9.44Hz, 2H) 3.55 (br. s., 1H) 3.91 (s, 3H) 4.01 (dd, J=10.20, 4.15Hz, 1H) 4.20-4.50 (m, 2H) 4.69 (d 及び m, J=6.42Hz, 3H) 6.62 (dd, J=7.36, 2.08Hz, 1H) 6.92 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.22 (dd, J=12.46, 1.89Hz, 1H
) 7.35 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.42 (dd, J=7.74, 1.32Hz, 1H) 7.49-7.64 (m, 3H) 7.65-7.74 (m, 1H) 8.17-8.33 (m, 2H) 8.63 (s, 1H)。
Ｉ−８２の製造
実施例８２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
工程５においてメチルアミンにエチルアミンを代用すること以外は実施例５９に類似した手順による製法によって、所望の生成物（１９６ｍｇ）を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 599 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (t, J=7.18Hz, 3H) 1.43 (s, 9H) 2.67 (d, J=6.42Hz, 2H) 2.99 (br. s., 2H) 3.70 (br. s., 2H) 3.88 (s, 3H) 4.02 (t, J=6.99Hz, 1H) 4.15 (br. s., 2H) 4.40 (d, J=6.80 Hz, 2H) 5.83 (s, 1H)
7.41-7.59 (m, 4H) 7.61-7.67 (m, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.28 (d, J=2.64Hz, 1H)。
Ｉ−８３の製造
実施例８３
２−（２−｛３−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの製造
Figure 0005823518
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−クロロ−４−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は実施例８０に類似した手順による製法によって、所望の生成物（７０ｍｇ）を白色の粉末として得た。(M+H)+ = 609 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d)
δ ppm 1.13-1.29 (m, 3H) 1.57 (br. s., 2H) 1.81 (s, 7H) 2.67 (br. s., 1H) 2.99 (br. s., 1H) 3.70 (br. s., 1H) 3.89 (s, 3H) 4.02-4.21 (m, 3H) 4.22-4.47 (m, 2H) 5.81 (s, 1H) 6.61 (dd, J=7.36, 2.08Hz, 1H) 7.21 (dd, J=12.09, 1.89Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.18Hz, 1H) 7.38-7.44 (m, 1H) 7.49-7.60 (m, 2H) 7.63-7.69 (m, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.94 (s, 1H)。
Ｉ−８４の製造
実施例８４
Figure 0005823518
１−メチルピペラジンに２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを代用して実施例４１に記載の一般手順を使用して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを製造した。この化合物の合成の最後から２番目の工程では、アセテート保護基を外すのに炭酸カリウムではなく１Ｍ ＮａＯＨを使用し、溶媒としてＴＨＦを使用して、６０℃で２時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを溶媒として使用して、マイクロ波反応機において１４０℃で３０分間、次いで１５０℃でさらに４５分間加熱して、このアルコールでＢＯＣ保護基を外した。ＤＣＭ中５％〜２５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによる精製の後で、５０ｍｇの生成物を灰白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1H) 8.49-8.56 (m, 2H) 8.19-8.50 (m, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.71-7.76 (m, 1H) 7.54-7.61 (m, 1H) 7.44-7.51 (m, 4H) 4.56 (t, J=5.7 Hz, 1H) 4.42 (br. s., 2H) 3.91 (s, 1H) 3.77 (s, 3H) 3.52-3.64 (m, 4H) 3.06 (d, J=10.2Hz, 1H) 2.71 (d, J=9.4Hz, 2H) 2.38 (d, J=9.1Hz,1H) 1.72 (d, J=10.2Hz, 1H) 1.44 (d, J=7.6Hz, 1H) 1.38 (s, 9H). MS: (M+H)+ = 637。MP > 250 ℃。
Ｉ−８５の製造
実施例８５
Figure 0005823518
工程１において１−メチルピペラジンに４−メチル−ピペリジン−４−オールを代用すること以外は実施例４１に類似した手順による製法によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（８３ｍｇ）を白色の固形物として得た。(M+H)+ = 654 m/e. 1H NMR (300 MHz,
クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (s, 3H) 1.43 (s, 9H) 1.60 (d, J=13.97 Hz, 4H) 3.91 (s 及び重なっている多重項, 4H) 4.43 (d, J=7.18Hz, 2H) 6.94 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.42-7.71 (m, 5H) 8.23-8.34 (m, 3H) 8.65 (s, 1H)。
Ｉ−８６の製造
実施例８６
Figure 0005823518
工程１において１−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンに４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを代用すること以外は実施例５６に類似した手順による製法によって、４−（６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 654 m/e. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (t, J=7.15Hz, 3H) 1.36 (s, 9H) 3.10 (br. s., 4H) 3.66 (br. s., 3H) 3.83 (s, 3H) 4.11 (q, J=7.11Hz, 2H) 4.29-4.30 (m, 1H) 4.35 (s,
2H) 7.03 (d, J=8.28Hz, 1H) 7.34-7.64 (m, 6H) 8.00 (br. s., 1H) 8.22 (d, J=2.51Hz, 1H) 8.36 (s, 1H)。
Ｉ−８７の製造
スキームＦ
Figure 0005823518
８−フルオロ−６−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの製造
工程１．２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパナールの製造
２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１．７７ｇ，３．３４ミリモル）のＴＨＦ／トルエン溶液をオーブン乾燥させたフラスコ中で調製した。このフラスコをＮ２雰囲気下に−７８℃へ冷やした。これへＤｉＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍの１４ｍＬ，１４ミリモル）をシリンジより約１０分にわたり加えた。この反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌してから０℃へ温めて、１時間撹拌した。この生じる溶液へ５０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）と５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を振り混ぜて、ＥｔＯＡｃ相を採取して、２５ｍＬの塩水で洗浄した。水相を逆抽出（２Ｘ４０ｍｌ ＥｔＯＡｃ）した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して真空で濃縮した。３４４ｍｇの粗生成物だけを得た。生成物を熱いＤＣＭ／ヘキサンより結晶させた。生成物を濾過によって採取して、２８０ｍｇの白色の結晶性生成物を得た。(M+H)+ = 234 m/e。
工程２．８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパナール（１３７ｍｇ，５８７μモル）をＭｅＯＨに溶かして、氷浴中で冷やした。生じる溶液へＮａＢＨ４（３３ｍｇ，８８１μモル）を１分量で加えた。この反応混合物を５分間激しく撹拌した後で冷却浴を外して、３０分間撹拌した。この反応混合物へ約４０ｍＬの１０％ ＨＣｌと４０ｍｌ ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を振り混ぜて、ＥｔＯＡｃ相を採取した。有機相を等量の水で洗浄した。水相を２ｘ３０ｍｌ ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空で濃縮して、１０９ｍｇの灰白色の粉末を得た。(M+H)+ = 236 m/e。
工程３．８−フルオロ−６−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１４ｍｇ，４８５μモル）をＤＣＭ（乾燥）に溶かして、アルゴン下に−７８℃へ冷やした。この溶液へ三フッ化ジエチルアミノイオウ（９０μｌ，６７８μモル）を加えてこの反応物を約１０分間撹拌した後で、冷却浴を外した。この反応物を周囲温度へ温めて、この温度で２時間撹拌した。この反応混合物へ２５ｍｌの水と２０ｍｌのＤＣＭを加えた。この混合物を振り混ぜて、有機相を採取した。有機相を２５ｍｌ塩水で洗浄した。水相を抽出（２ｘ２０ｍｌ ＤＣＭ）した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物を分取用ｔｌｃ（２プレート、４．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させる）によって精製して、９２ｍｇの所望の生成物を灰白色の粉末として得た。(M+H)+ = 238 m/e。
工程４．２−クロロ−６−［８−フルオロ−６−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンズアルデヒド６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの製造
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、８−フルオロ−６−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９２ｍｇ，３８８μモル）、２−ブロモ−６−クロロベンズアルデヒド（１３６ｍｇ，６２０μモル）、及び炭酸カリウム（１０７ｍｇ，７７６μモル）をＤＭＳＯ（１．２３ｍｌ）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。この混合物をアルゴンで５分間脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（７３．９ｍｇ，１３．１μｌ，３８８μモル）を加えて、生じる混合物を油浴に１１０℃で置いた。この反応混合物を１１０℃まで加熱して、１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、反応は完了していなかった。さらなる２−ブロモ−６−クロロベンズアルデヒド（７０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１１０℃まで加熱して、３時間撹拌してから、そのまま周囲温度へ冷やした。この粗製の反応混合物をセライトのプラグに通して濾過して、ＥｔＯＡｃでよく洗浄した。合わせた濾液と洗液を２５ｍＬの１：１希釈飽和ＮＨ４Ｃｌ／水とともに分液漏斗へ加えた。有機相を採取して、等量の塩水で洗浄した。水相を抽出（２Ｘ２０ｍｌ ＥｔＯＡｃ）した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物を分取用ｔｌｃ：２プレートによって精製し；２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、所望の生成物（１０６ｍｇ）を淡黄色の半固形物として得た。(M+H)+ = 376 m/e。
実施例８７
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに２−クロロ−６−［８−フルオロ−６−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンズアルデヒドを代用すること以外は実施例１５（工程１１〜１２）に類似した手順による製法によって、８−フルオロ−６−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 657 m/e. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (s, 3H) 1.43 (s, 3H) 2.92-3.10 (m, 2H) 3.56-3.80 (m, 8H) 3.91 (s, 4H) 4.38 (d, J=4.15Hz, 2H) 6.57 (dd, J=7.55, 1.89Hz, 1H) 6.97-7.14 (m, 2H) 7.25 (dd, J=10.39, 2.83Hz, 2H) 7.41 (dd, J=7.74, 1.32Hz, 1H) 7.52-7.70 (m, 2H) 7.77 (dd, J=8.31, 2.27 Hz, 1H) 8.38-8.53 (m, 2H) 8.70 (s, 1H)。
Ｉ−８８の製造
実施例８８
工程１．６−クロロ−３−メトキシ−４−トリメチルシラニル−ピリダジンの製造
Figure 0005823518
アルゴン下の２首丸底フラスコに４．０４７６ｇの蒸留ジイソプロピルアミンと６０ｍＬのテトラヒドロフラン（アルドリッチ、無水、安定化剤無し）を入れた。この混合物を−７８℃へ冷やしてから、約２０ｍＬのシクロヘキサン中２．０Ｍブチルリチウムを加えた。この混合物を氷浴に２０分間入れてから−７８℃へ冷やして、２．８９１２ｇの３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジンと３．０５ｍＬのクロロトリメチルシランの１２ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液を１５分にわたり加えた。この混合物を２時間撹拌し（深紅色を形成してから、黄色へ退色した）、次いで１０ｍＬの飽和リン酸二水素ナトリウム溶液の添加によって反応を止めた。この混合物を３５０ｍＬの酢酸エチルに取り、１ｘ７５ｍＬ塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。４．４０５６ｇの琥珀色のオイルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（silicycle ８０ｇカラム、３．４ｘ１９．２ｃｍ（１７４ｍＬ容量）、試料をジクロロメタン中で適用して、ジクロロメタン−酢酸エチル（１９９：１）で溶出させる）によって精製して、所望の生
成物（３．４ｇ）を得た。
工程２．６−クロロ−２−メチル−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び６−ヨード−２−メチル−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
Figure 0005823518
丸底フラスコに１．６０６８ｇの６−クロロ−３−メトキシ−４−トリメチルシラニル−ピリダジンと４０ｍＬのクロロホルム（アルドリッチ、無水、アミレン阻害剤）を入れた。この混合物を真空下に３ｘアルゴンで満たしてから、５ｍＬのクロロホルム中３．３３ｍＬのヨードトリメチルシランを加えた（反応物が琥珀色になった）。このフラスコを６０℃の油浴に入れて、撹拌した。２時間後、この混合物を冷やして、この反応混合物を４５０ｍＬのジクロロメタンに取り、５ｇのチオ硫酸ナトリウムと３．６ｇのＫ２ＨＰＯ４を含有する塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Silicycle 40（２．６ｘ１３．３ｃｍ，７１ｍＬ容量）、試料を溶媒中で適用して、ジクロロメタン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出させる）によって精製して、６−クロロ−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと６−ヨード−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの４：３混合物からなる、２．６９ｇの黄色の固形物を得た。この混合物をアルゴン下に丸底フラスコに入れた。これへ５．４８ｇの炭酸セシウムと１５ｍＬのジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を氷浴で冷やして、２．３８ｇのヨードメタンを６０秒にわたり加えた。冷却浴を外して、この混合物を室温で撹拌した。９０分後、この混合物を４００ｍＬのジクロロメタンに取り、３ｘ７５ｍＬの水、１ｘ７５ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（Silicycle 40（２．６ｘ１３．３ｃｍ ７１ｍＬ容量）、試料を溶媒中で適用して、ジクロロメタン−酢酸エチル（９８：２）で溶出させる）で精製して、２．５３ｇの灰白色の固形物を６−クロロ−２−メチル−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと６−ヨード−２−メチル−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの６：４混合物として得た。
工程３．酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（１−メチル−６−オキソ−５−トリメチルシラニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
丸底フラスコに、３．２１ｇの酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル、２．０６ｇの炭酸ナトリウム、０．６８ｇの二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム、及び１．９９ｇの６−クロロ−２−メチル−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び６−ヨード−２−メチル−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの６：４混合物に続いて１３０ｍＬのジオキサン（EM DriSolv）−水（１０：１）を入れた。この混合物を真空で５ｘアルゴンに満たしてから、浴において９５℃で設定して、撹拌した（機械的）。５．５時間後、この混合物を冷やし、３５０ｍＬの酢酸エチルに取って、１ｘ７５ｍＬの塩水で洗浄した。この酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Silicycle １２０ｇ，３．５ｘ２１．５ｃｍ，２０７容量、ジクロロメタン中で適用して、ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル（８０：２０）で溶出させる）に続いてシリカゲルでのクロマトグラフィー（Silicycle １２０ｇ，３．５ｘ２１．５ｃｍ，２０７容量、ジクロロメタン中で適用して、ジクロロメタン−酢酸エチル（８０：２０）で溶出させる）によって精製して、２．５４１８ｇ（７１％）の生成物をフォームとして得た。
工程４．酢酸２−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルの製造
Figure 0005823518
還流冷却器を付けた丸底フラスコに、２．５４ｇの酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（１−メチル−６−オキソ−５−トリメチルシラニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンジルエステル、５．５１ｇの臭化カリウム、４．５５ｇの酢酸カリウムに続いて、約１８．４９０８ｇの臭素を入れた。臭素を加えてすぐにこの混合物を温めた。この混合物を室温で２分間撹拌してから、浴において５５℃で設定して、撹拌した。還流冷却器の上面にストッパーを軽く置いて、臭素蒸気を閉じ込めた。７０分後、この混合物を室温へ冷やし、過剰の臭素を窒素流下に除去した。この混合物を５００ｍＬのジクロロメタンに取り、１２ｇの重亜硫酸ナトリウムを含有する１ｘ１５０ｍＬの塩水で洗浄すると、いくらか発熱を生じて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（Silicycle １２０ｇ，３．５ｘ２１．５ｃｍ，２０７容量、ジクロロメタン中で適用して、ジクロロメタン−酢酸エチル（８０：２０）で溶出させる）に続くシリカゲルでのクロマトグラフィー（Silicycle １２０ｇ，３．５ｘ２１．５ｃｍ，２０７容量、ジクロロメタン中で適用して、ジクロロメタン−酢酸エチル（８０：２０）で溶出させる）による精製によって、所望の生成物（１．９１ｇ）を灰白色の固形物として得た。
工程５．酢酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−
ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピラジン−２−アミン（実施例３４の４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミンに類似した手順によって製造、５０ｍｇ，２９２μモル）、酢酸２−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（１７０ｍｇ，３０７μモル）、炭酸セシウム（２８６ｍｇ，８７７μモル）、キサントホス（２５ｍｇ，４４μモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ，２２μモル）、及びジオキサン（３ｍＬ）をマイクロ波バイアル中で合わせ、アルゴンで脱気して、１００℃で１８時間加熱した。この粗製の反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、ＤＣＭ中０％〜２５％メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。生じる残渣（これは、アセチル化生成物と脱アセチル化生成物の混合物である）をメタノールに溶かした。炭酸カリウム（６１ｍｇ，４４１μモル）を加えて、この反応物を４０℃で１時間加熱した。水を滴下して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この固形物を濾過によって採取した。ＤＣＭ中１０％メタノールでの分取用ｔｌｃによる精製によって、所望の生成物（１７ｍｇ）を黄色の粉末として得た。(M+H)+ = 638 m/e。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9H) 1.66-1.92 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 2.78 (d, J=8.31Hz, 1H) 3.41 (d, J=10.20 Hz, 2H) 3.75 (s, 3H) 4.28-4.58 (m, 4H) 7.39-7.55 (m, 3H) 7.68-7.79 (m, 2H) 7.85 (d, J=1.51Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.35 (d, J=1.51Hz, 1H) 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1H) 9.34 (s, 1H)。
Ｉ−８９の製造
実施例８９
Figure 0005823518
工程１１において６−クロロ−２−メチル−４−（５−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに６−クロロ−２−メチル−４−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを代用すること以外は化合物Ｉ−１５について記載した一般手順を使用して、２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルを製造して、３２ｍｇの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。
(M+H)+ = 620 m/e。
Ｉ−９０の製造
実施例９０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［１’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造
Figure 0005823518
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０ｍｇ，１６．４μモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（６．８ｍｇ，４９．２μモル）とトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３．８１ｍｇ，２．３６μｌ，１６．４μモル）を室温で加えた。この混合物を同じ温度で８時間撹拌した。この反応混合物（１０ｍＬ）へＥｔＯＡｃを加えて、この混合物を水（１０
ｍＬ）へ注いだ。有機層を分離させ、水（４ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下に蒸発させた。粗生成物を分取用ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９０：９．５：０．５）によって精製して、８ｍｇ（収率７０％）の純粋な生成物を得た：m/z 692[M+H]+。
アッセイデータ
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
本アッセイは、放射活性３３Ｐ−リン酸化産物の濾過を介した捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチニル化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同体）、及びＡＴＰの相互作用は、ペプチド基質のリン酸化をもたらす。ビオチニル化産物は、ストレプタビジンセファロースビーズへ結合する。すべての結合した放射標識産物をシンチレーションカウンターによって検出する。
アッセイするプレートは、９６ウェルポリプロピレン（Greiner）と９６ウェル１．２μｍ親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（ミリポア）である。本明細書で報告する濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ（Burdick and Jackson）中１０〜１００μＭの化合物、５〜１０ｎＭ Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓタグ付き、完全長）、３０μＭペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μＭ ＡＴＰ（シグマ）、８ｍＭイミダゾール（シグマ、ｐＨ７．２）、８ｍＭグリセロール−２−リン酸（シグマ）、２００μＭ ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１ｍＭ ＭｎＣｌ２（シグマ）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２（シグマ）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（シグマ）、２ｍＭ ＤＴＴ（シグマ）、１μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ（アマーシャム）、２０％ストレプタビジンセファロースビーズ（アマーシャム）、５０ｍＭ ＥＤＴＡ（ギブコ）、２Ｍ ＮａＣｌ（ギブコ）、１％リン酸含有２Ｍ ＮａＣｌ（ギブコ）、microscint-20（パーキンエルマー）。
標準の９６ウェルプレートアッセイテンプレートより作成したデータを利用して、化合物に付き１０のデータ点よりＩＣ５０定量値を計算する。１つの対照化合物と７つの未知阻害剤について各プレートで試験して、各プレートについて２回実施した。典型的には、化合物を１００μＭで開始して３ｎＭで終了する半対数で希釈した。対照化合物は、スタウロスポリン（staurosporine）であった。バックグラウンド値は、ペプチド基質の非存在下で計数した。総活性は、ペプチド基質の存在下で定量した。以下のプロトコールを使用して、Ｂｔｋ阻害を定量した。
１）試料調製：試験化合物を希釈アッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）において半対数の増分で希釈した。
２）ビーズ調製
ａ）５００ｇで遠心分離させることによってビーズを濯ぐ
ｂ）ＰＢＳ及びＥＤＴＡでビーズを復元して、２０％ビーズスラリーを産生する。
３）基質無しの反応ミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）と基質ありの反応ミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ、ペプチド基質）を３０℃で１５分間プレインキュベートする。
４）アッセイを開始するのに、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＢＳＡ）中１０μＬ Ｂｔｋと１０μＬの試験化合物を室温で１０分間プレインキュベートする。
５）Ｂｔｋ及び化合物へ３０μＬの反応混合物（基質有り又は無し）を加える。
６）５０μＬの全アッセイミックスを３０℃で３０分間インキュベートする。
７）このアッセイ液の４０μＬをフィルタープレート中１５０μＬのビーズスラリーへ移して、反応を止める。
８）３０分後にフィルタープレートを以下の工程で洗浄する：
ａ．３ｘ２５０μＬ ＮａＣｌ
ｂ．３ｘ２５０μＬ ＮａＣｌ（１％リン酸を含有する）
ｃ．１ｘ２５０μＬ Ｈ２Ｏ。
９）プレートを６５℃で１時間、又は室温で一晩乾燥させる。
１０）５０μＬの microscint-20 を加えて、シンチレーションカウンターで３３Ｐ−ｃｐｍを計数する。
ｃｐｍの生データより、活性パーセントを計算する。
活性パーセント＝（試料−バックグラウンド）／（総活性−バックグラウンド）ｘ１００
活性パーセントより、片側（one-site）用量応答シグモイドモデルを使用して、ＩＣ５０を計算する：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
［ｘ＝化合物濃度、ｙ＝％活性，Ａ＝最小値、Ｂ＝最大値、Ｃ＝ＩＣ５０，Ｄ＝１（傾き）］。
ＣＤ６９発現により測定される全血中のＢ細胞活性化の阻害
ヒト血中のＢ細胞のＢ細胞受容体媒介性の活性化を抑制するＢｔｋ阻害剤の能力を試験する手順は、以下の通りである：
ヒト全血（ＨＷＢ）を、以下の制限がある健常ボランティアより入手する：２４時間薬物フリーの非喫煙者。血液は、静脈穿刺により、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理した Vacutainer 管へ採取する。試験化合物をＰＢＳ（２０ｘ）で所望の開始薬物濃度の１０倍に希釈し、ＰＢＳ中１０％ ＤＭＳＯでの３倍系列希釈を続けて、９点の用量応答曲線を作成する。各化合物の希釈液の５．５μｌを同一２検体で２ｍｌの９６ウェルＶ底プレート（Analytical Sales and Services，＃５９６２３−２３）へ加え；ＰＢＳ中１０％ ＤＭＳＯ ５．５μｌを対照ウェルと非刺激ウェルへ加える。各ウェルへＨＷＢ（１００μｌ）を加え、混合後にプレートを３７℃，５％ ＣＯ２、湿度１００％で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Southern Biotech，＃２０２２−１４）（５００μｇ／ｍｌ溶液の１０μｌ、最終濃度５０μｇ／ｍｌ）を各ウェル（非刺激ウェルを除く）へ混合しながら加えて、このプレートをさらに２０時間インキュベートする。
２０時間のインキュベーションの最後に、試料を蛍光プローブ標識抗体（１５μｌのＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０、BD Pharmingen，＃５５５６２３、及び／又は２０μｌのＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９、BD Pharmingen，＃５５５５３３）とともに３７℃、５％ ＣＯ２、湿度１００％で３０分間インキュベートする。補正調整と初期電圧設定のために、誘導される対照、非染色、及び単染色の試料を含める。次いで、試料を１ｍｌの１ｘPharmingen Lyse Buffer（BD Pharmingen，＃５５５８９９）で溶解して、プレートを１８００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を吸引により除去して、残ったペレットを再びさらに１ｍｌの１ｘPharmingen Lyse Buffer で溶解して、先と同様にプレートをスピンダウンさせる。上清を吸引して、残ったペレットをＦＡＣｓ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ ＦＢＳ）中で洗浄する。最後のスピンの後で、上清を除去して、ペレットを１８０μｌのＦＡＣｓ緩衝液に再懸濁させる。BD LSR II フローサイトメーターでのＨＴＳ ９６ウェルシステ
ムで操作するのに適した９６ウェルプレートへ試料を移す。
使用するフルオロフォア（蛍光色素分子）に適正な励起波長及び発光波長を使用して、データを獲得して、Cell Quest Software を使用して陽性細胞パーセント値を得る。結果は、最初にＦＡＣＳ分析ソフトウェア（Flow Jo）によって解析する。試験化合物のＩＣ５０は、抗ＩｇＭによる刺激後もＣＤ２０陽性であるＣＤ６９陽性細胞の百分率を５０％減少させる濃度として定義される（非刺激バックグラウンドの８個のウェルの平均値を差し引いた後の８個の対照ウェルの平均値）。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェア、バージョン３、式２０１を使用して算出する。
本アッセイの代表的な化合物データを下記の表２に収載する。
表ＩＩ．
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Figure 0005823518
Ｂ細胞活性化の阻害−Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害を、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞応答に及ぼす試験化合物の効果を判定することによって実証する。
Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇に対する潜在阻害剤の効果を判定する、細胞ベースの機能的方法である。Ｒａｍｏｓ細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞系。ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１５９６）を増殖培地（下記に記載）で培養した。アッセイの１日前に、Ｒａｍｏｓ細胞を新鮮増殖培地（上記と同じ）に再懸濁して、組織培養フラスコ中で０．５ｘ１０６／ｍＬの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞を計数して、組織培養フラスコ中で、１μＭ ＦＬＵＯ−３ＡＭ（TefLabs カタログ番号：０１１６，無水ＤＭＳＯ及び１０％ Pluronic 酸で調製）を補充した増殖培地中１ｘ１０６／ｍＬの濃度に設定して、３７℃（４％ ＣＯ２）で１時間インキュベートする。細胞外色素を除去するために、遠心分離（５分、１０００ｒｐｍ）によって細胞を採取し、ＦＬＩＰＲ緩衝液（下記に記載）に１ｘ１０６細胞／ｍＬで再懸濁させてから、９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明プレート（BD カタログ番号：３５６６９２）中へウェルにつき１ｘ１０５個の細胞で分配した。試験化合物を１００μＭ〜０．０３μＭに及ぶ様々な濃度（７つの濃度、詳細は下記）で加えて、そのまま細胞とともに室温で３０分間インキュベートした。１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＭ（Southern Biotech，カタログ番号：２０２０−０１）の添加によって、Ｒａｍｏｓ細胞のＣａ２＋シグナル伝達を刺激して、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices，アルゴンレーザー付きＣＣＤカメラを４８０ｎｍ励起で使用して、９６ウェルプレートの画像を捕捉する）で測定した。
培地／緩衝液：
増殖培地：Ｌ−グルタミン（Invitrogen，カタログ番号：６１８７０−０１０）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Summit Biotechnology，カタログ番号：ＦＰ−１００−０５）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Invitrogen，カタログ番号：１１３６０−０７０）を含む、ＲＰＭＩ １６４０培地。
ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Invitrogen，カタログ番号：１４１１７５−０７９）、２ｍＭ ＣａＣｌ２（シグマ、カタログ番号：Ｃ−４９０１）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen，カタログ番号：１５６３０−０８０）、２．５ｍＭプロベネシド（シグマ、カタログ番号：Ｐ−８７６１）、０．１％ ＢＳＡ（シグマ、カタログ番号：Ａ−７９０６）、１１ｍＭグルコース（シグマ、カタログ番号：Ｇ−７５２８）。
化合物希釈の詳細：
１００μＭの最高最終アッセイ濃度を達成するために、２４μＬの１０ｍＭ化合物ストック溶液（ＤＭＳＯ中で作製）を５７６μＬのＦＬＩＰＲ緩衝液へ直接加える。試験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液に（Biomek 2000 ロボットピペッターを使用して）希釈して、以下の希釈系列を得る：ビヒクル、１．００ｘ１０−４Ｍ、１．００ｘ１０−５、３．１６ｘ１０−６、１．００ｘ１０−６、３．１６ｘ１０−７、１．００ｘ１０−７、３．１６ｘ１０−８。
アッセイ及び解析：
カルシウムの細胞内上昇は、最大−最小の統計値（Molecular Devices のＦＬＩＰＲ対照と統計値エクスポートソフトウェアを使用して、刺激性抗体の添加によって引き起こされるピーク値より安定ベースライン値を差し引く）を使用して報告した。ＩＣ５０は、非線形曲線適合（GraphPad Prism ソフトウェア）を使用して決定した。
いくつかの経路を介して投与する、本発明の化合物の医薬組成物を本実施例に記載のように調製した。
経口投与用の組成物（Ａ）
Figure 0005823518
成分を混合して、約１００ｍｇをそれぞれ含有するカプセルへ調合すると、１つのカプセル剤は、全１日投与量に近くなる。
経口投与用の組成物（Ｂ）
Figure 0005823518
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次いで、この製剤を乾燥させて、適正な打錠機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）へ成形する。
経口投与用の組成物（Ｃ）
Figure 0005823518
成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤とする。
非経口製剤（Ｄ）
Figure 0005823518
有効成分をある分量の注射用水に溶かす。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、この溶液を等張にする。残りの注射用水でこの溶液の重量を調整して、０．２ミクロンの膜フィルターに通して濾過して、無菌条件下で包装する。
坐剤製剤（Ｅ）
Figure 0005823518
蒸気浴上で成分を一緒に融かして混合して、２．５ｇの総重量を含有する型へ注ぐ。
局所製剤（Ｆ）
Figure 0005823518
マウスのコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＩＩ型コラーゲンのエマルジョンをマウスの尾の基部又は背中の数点に注射（ｉ．ｄ．）する。コラーゲン免疫化の後で、動物は、約２１〜３５日で関節炎を発症する。関節炎の発現は、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；ｉ．ｄ．）中のコラーゲンを２１日目に全身投与することによって同期化（追加免疫）する。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎（スコア１又は２；下記のスコアの説明を参照のこと）の発症について、２０日目から毎日動物を検査する。追加免疫に続いて、マウスにスコアを付けて、所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投薬頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬剤を投薬する。
ラットのコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、不完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のウシＩＩ型コラーゲンのエマルジョンをラットの背中の数箇所に皮内（ｉ．ｄ．）注射する。７日目頃にコラーゲンエマルジョンの追加免疫注射（ｉ．ｄ．）を尾の基部又は背中の別の部位で行う。関節炎は、概して、最初のコラーゲン注射から１２〜１４日後に観察される。１４日目より、下記の記載（関節炎の評価）のように関節炎の発症について動物を評価してよい。２回目のチ
ャレンジの時点から開始して、所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投薬頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、動物に候補治療薬剤を予防的な形式で投薬する。
関節炎の評価：
両方のモデルにおいて、下記に記載の判定基準に従った、４本の足の評価を伴う採点システムを使用して、足及び関節の進行性炎症を定量化する：
採点：１＝足又は１本の指の腫脹及び／又は発赤。
２＝２以上の関節の腫脹。
３＝２より多い関節が関与する足の全体的な腫脹。
４＝足及び指全体の重篤な関節炎。
評価は、ベースライン測定については０日目に行って、最初の徴候又は腫脹時に再び開始して、１週間に３回まで、実験の最後まで行う。個々の足の４つのスコアを加えることによって各マウスの関節炎指標を得る（１匹あたり最大スコア１６を与える）。
ラット in vivo 喘息モデル
雄性Brown-Norway ラットを、週１回、３週間（０、７、及び１４日目）、０．２ｍｌミョウバン中１００μｇのＯＡ（オバルブミン）で感作する。２１日目（最終感作から１週間後）に、このラットへＯＡエアゾールチャレンジ（１％ ＯＡ、４５分間）の０．５時間前にビヒクル又は化合物製剤のいずれかを皮下的に投薬（１日１回）して、チャレンジの４時間又は２４時間後に終結する。犠牲の時点で、すべての動物より血清と血漿をそれぞれ血清学とＰＫのために採取する。気管カニューレを挿入して、肺をＰＢＳで３回洗浄する。このＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）液について、全白血球数と白血球百分率を分析する。細胞のアリコート（２０〜１００μｌ）中の全白血球数は、Coulter Counter によって定量する。白血球百分率については、５０〜２００μｌの試料を Cytospin 中で遠心分離させて、スライドを Diff-Quik で染色する。標準的な形態判定基準を使用して単球、好酸球、好中球、及びリンパ球の比率を光学顕微鏡下に計数して、百分率として表す。代表的なＢｔｋ阻害剤は、ＯＡ感作されてチャレンジされたラットのＢＡＬにおいて、対照レベルと比較して減少した全白血球数を示す。
上述の発明について、明確化と理解の目的で、例示と実施例によりやや詳しく記載してきた。当業者には、付帯の特許請求項の範囲内で種々の変更及び修飾を実践し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例示であることを企図するのであって、限定することを企図しないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定してはならず、むしろ、以下の付帯の特許請求項、並びにそのような特許請求項により権利化される均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。
本明細書で言及される特許、特許出願、及び刊行物は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は刊行物が個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］式Ｉ：
Figure 0005823518
 ［式中：
Figure 0005823518
 は、単結合又は二重結合のいずれかであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、又はＮのいずれかであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで２つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよく；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、１以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよい、アミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
［２］
Figure 0005823518
 が二重結合であって、ＸがＮである、［1］の化合物。
［３］
Figure 0005823518
 が二重結合であって、ＸがＣＨである、［1］の化合物。
［４］
Figure 0005823518
 が単結合であって、ＸがＣＨ２である、［1］の化合物。
［５］Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＲ４は、低級アルキルである、［2］の化合物。
［６］Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は１以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、［2］の化合物。
［７］Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、１以上の低級アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、［2］の化合物。
［８］Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルである、［2］の化合物。
［９］Ｙ４が
Figure 0005823518
 ［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である、［3］又は［4］の化合物。
［１０］Ｙ４が
Figure 0005823518
 ［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］であるか又は
Figure 0005823518
 ［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである］である、［2］の化合物。
［１１］Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジル又はピラゾロピラジンであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルである、［8］の化合物。
［１２］Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は１以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、［8］の化合物。
［１３］Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルである、［8］の化合物。
［１４］Ｒ４が、置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、［１３］の化合物。
［１５］６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−シクロブチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［６−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［２−ヒドロキシメチル−３−（５−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（３−｛５−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ニコチンアミド；
６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
１−（６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−［５−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛３−［５−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
２−（２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
２−［２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
６−（６−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
２−［２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（２−｛３−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
８−フルオロ−６−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；及び
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［１’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンからなる群より選択される、［1］の化合物。
［１６］炎症性及び／又は自己免疫状態を治療することの必要な患者へ［1］のＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
［１７］関節リウマチを治療することの必要な患者へ［1］のＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
［１８］喘息を治療することの必要な患者へ［1］のＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
［１９］［1］のＢｔｋ阻害剤化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
［２０］治療活性物質としての使用のための、［1］〜［15］のいずれかに記載の化合物。
［２１］［1］〜［15］のいずれかに記載の化合物の、炎症性及び／又は自己免疫状態の治療のための使用。
［２２］［1］〜［15］のいずれかに記載の化合物の、炎症性及び／又は自己免疫状態の治療用医薬品の製造のための使用。
［２３］炎症性及び／又は自己免疫状態の治療における使用のための，［1］〜［15］のいずれかに記載の化合物。
［２４］上記に記載のような本発明。

Claims (19)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005823518
     ［式中：
    Figure 0005823518
     は、二重結合であり；
    Ｘは、Ｎであり；
    Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
    Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はＣ１−６ハロアルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
    それぞれのＲ２’は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、１以上のＣ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここで２つのＣ１−６アルキル基は、一緒に環を形成してよく；
    Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
    Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｙ４ｂは、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｙ４ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキルであり；そして
    Ｙ４ｄは、１以上のＣ１−６アルキル、アルコキシＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、アミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
  3. Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、又は１以上のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項１の化合物。
  4. Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、１以上のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、請求項１の化合物。
  5. Ｙ４がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１の化合物。
  6. Ｙ４が
    Figure 0005823518
     ［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである］、又は
    Figure 0005823518
     ［式中、Ｙ５とＹ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである］である、請求項１の化合物。
  7. Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジル又はピラゾロピラジンであり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルである、請求項５の化合物。
  8. Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３はＲ４であり；そしてＲ４は、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、又は１以上のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項５の化合物。
  9. Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルである、請求項５の化合物。
  10. Ｒ４が、置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、請求項９の化合物。
  11. ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ２−（３−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−エタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−シクロブチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［６−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［２−ヒドロキシメチル−３−（５−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリダジン−３−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ２−（３−｛５−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ニコチンアミド；
    ６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
    １−（６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボニトリル；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ２−｛３−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−［５−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ２−｛３−［５−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１’−オキセタン−３−イル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
    ４−（６−｛６−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；及び
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［１’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンからなる群より選択される、請求項１の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
  13. 炎症性及び／又は自己免疫状態を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 関節リウマチを治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 喘息を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. 化合物がＢｔｋ阻害剤である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、炎症性及び／又は自己免疫状態の治療用医薬品の製造のための使用。
  19. 炎症性及び／又は自己免疫状態の治療における使用のための，請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
JP2013523591A 2010-08-12 2011-08-09 ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 Expired - Fee Related JP5823518B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37288710P 2010-08-12 2010-08-12
US61/372,887 2010-08-12
US201161497093P 2011-06-15 2011-06-15
US61/497,093 2011-06-15
PCT/EP2011/063657 WO2012020008A1 (en) 2010-08-12 2011-08-09 Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013533300A JP2013533300A (ja) 2013-08-22
JP5823518B2 true JP5823518B2 (ja) 2015-11-25

Family

ID=45565273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013523591A Expired - Fee Related JP5823518B2 (ja) 2010-08-12 2011-08-09 ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8481540B2 (ja)
EP (1) EP2603500B1 (ja)
JP (1) JP5823518B2 (ja)
KR (1) KR101546167B1 (ja)
CN (1) CN103153984B (ja)
AR (1) AR082590A1 (ja)
AU (1) AU2011288489A1 (ja)
BR (1) BR112013003114A2 (ja)
CA (1) CA2807634A1 (ja)
CL (1) CL2013000391A1 (ja)
CO (1) CO6620025A2 (ja)
EA (1) EA201390207A1 (ja)
EC (1) ECSP13012437A (ja)
ES (1) ES2528371T3 (ja)
HK (1) HK1186186A1 (ja)
MA (1) MA34465B1 (ja)
MX (1) MX2013001715A (ja)
PE (1) PE20131153A1 (ja)
SG (1) SG187747A1 (ja)
WO (1) WO2012020008A1 (ja)
ZA (1) ZA201300705B (ja)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007061963A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) * 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
US8586599B2 (en) 2008-12-22 2013-11-19 Merck Patent Gmbh Polymorphic forms of 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-one dihydrogenphosphate and processes of manufacturing thereof
CA2834077A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112014003582A2 (pt) * 2011-08-17 2017-03-14 Hoffmann La Roche inibidores da tirosina quinase de bruton
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
ES2552514T3 (es) 2011-11-03 2015-11-30 Hoffmann-La Roche Ag Compuestos bicíclicos de piperazina
PE20141686A1 (es) 2011-11-03 2014-11-08 Hoffmann La Roche Compuestos de piperazina alquilados como inhibidores de actividad btk
RU2622391C2 (ru) * 2011-11-03 2017-06-15 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона
SG11201407534PA (en) * 2012-06-13 2014-12-30 Hoffmann La Roche New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
BR112015002590A2 (pt) 2012-08-10 2019-08-06 Boehringer Ingelheim Int compostos heteroaromáticos como inibidores de tirosina cinase de bruton (btk)
JP2015531781A (ja) * 2012-09-13 2015-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
IN2015DN00960A (ja) 2012-09-25 2015-06-12 Hoffmann La Roche
WO2014076104A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP6042995B2 (ja) * 2012-11-30 2016-12-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬
CN105143215B (zh) * 2013-03-05 2017-12-08 豪夫迈·罗氏有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
ES2619125T3 (es) 2013-04-25 2017-06-23 Beigene, Ltd. Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa
CN104177338B (zh) * 2013-05-22 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类布鲁顿激酶抑制剂
KR101815360B1 (ko) 2013-07-03 2018-01-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 아마이드 화합물
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CA2929918C (en) * 2013-12-05 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
US9802920B2 (en) 2013-12-13 2017-10-31 Hoffman-La Roche Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN106456642A (zh) 2014-03-12 2017-02-22 诺华股份有限公司 含btk抑制剂与akt抑制剂的组合
HUE046820T2 (hu) 2014-03-26 2020-03-30 Hoffmann La Roche Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként
JP6554481B2 (ja) 2014-03-26 2019-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
WO2015149056A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of bruton's tyrosine kinase (btk) in the lung to treat severe lung inflammation and lung injury
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
WO2016209996A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 University Of Oregon Phosphorus-containing heterocycles and a method for making and using
CR20180058A (es) 2015-09-04 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
MX2017015034A (es) 2015-09-24 2018-04-13 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
MX2018001890A (es) 2015-09-24 2018-06-20 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx).
CN107922415B (zh) 2015-09-24 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
CN109563099B (zh) 2016-08-16 2023-02-03 百济神州有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
JP2019529419A (ja) 2016-09-19 2019-10-17 エムイーアイ ファーマ，インク． 併用療法
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
CR20190423A (es) 2017-03-16 2019-11-01 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclícos como inhibidores dobles de atx/ca
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
AR113796A1 (es) * 2017-11-06 2020-06-10 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de tirosina cinasa de bruton (btk)
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
EP3867242A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
CN109438377B (zh) * 2018-12-13 2020-06-09 天津利安隆新材料股份有限公司 一种低温法制备含有醚键的长碳链三嗪类紫外线吸收剂的方法
AU2020272937A1 (en) 2019-04-09 2021-10-21 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for Cbl-b inhibition, and use of a Cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
US11530229B2 (en) 2019-05-17 2022-12-20 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for CBL-B inhibition and uses thereof
WO2021091575A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
MX2022006672A (es) 2019-12-04 2022-08-08 Nurix Therapeutics Inc Compuestos bifuncionales para la degradacion de btk a traves de la via de proteosomas de ubiquitina.
AU2020395741C1 (en) * 2019-12-04 2023-11-16 Henan Zhiwei Biomedicine Co., Ltd. Substituted imidazolecarboxamide as Bruton's Tyrosine Kinase inhibitors
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2617359A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2006284900A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
DE602006020293D1 (de) 2005-08-29 2011-04-07 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin-kinasen nützlich sind
JP2009507792A (ja) 2005-08-29 2009-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
MX2008014618A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
AU2007278261A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as glucokinase activators
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CA2701275C (en) * 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
CN101932573B (zh) * 2008-02-05 2014-06-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡啶酮类和哒嗪酮类
US7683064B2 (en) * 2008-02-05 2010-03-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
CA2728016C (en) * 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
PE20110164A1 (es) * 2008-07-02 2011-03-28 Hoffmann La Roche Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasa
US8299077B2 (en) * 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
ES2513915T3 (es) * 2009-04-24 2014-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
JP5842004B2 (ja) * 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリダジノン、その製造方法及びその使用方法
CA2834077A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
US20130178461A1 (en) 2013-07-11
CN103153984A (zh) 2013-06-12
AU2011288489A1 (en) 2013-02-07
SG187747A1 (en) 2013-03-28
JP2013533300A (ja) 2013-08-22
MA34465B1 (fr) 2013-08-01
CL2013000391A1 (es) 2013-09-23
CO6620025A2 (es) 2013-02-15
EP2603500A1 (en) 2013-06-19
KR101546167B1 (ko) 2015-08-20
US20120040949A1 (en) 2012-02-16
BR112013003114A2 (pt) 2016-06-28
AR082590A1 (es) 2012-12-19
CN103153984B (zh) 2015-04-22
EP2603500B1 (en) 2014-11-19
ECSP13012437A (es) 2013-03-28
ZA201300705B (en) 2014-06-25
KR20130038420A (ko) 2013-04-17
PE20131153A1 (es) 2013-10-05
EA201390207A1 (ru) 2013-08-30
US8481540B2 (en) 2013-07-09
MX2013001715A (es) 2013-03-22
US8940741B2 (en) 2015-01-27
HK1186186A1 (en) 2014-03-07
CA2807634A1 (en) 2012-02-16
ES2528371T3 (es) 2015-02-09
WO2012020008A1 (en) 2012-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5823518B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP6574859B2 (ja) Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US9169259B2 (en) Imidazopyridazine compounds
JP5823616B2 (ja) ブルトンチロシンキナーゼインヒビター
US8729078B2 (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP5512707B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP5832664B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP2015531781A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP2016510049A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬
TW201211039A (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130415

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140129

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150225

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150521

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150908

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151007

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5823518

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees