CN101952283B - 咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物,其抑制Btk并且可以用于治疗由异常B-细胞活化引起的自身免疫和炎性疾病如关节炎。
Description
本发明涉及将新型咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的应用,所述的衍生物抑制Btk并且可以用于治疗由异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物可以用于治疗关节炎。
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(Hunter,Cell 1987 50:823-829)。特别地,酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病,包括癌症,自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂,它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标,并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗,激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。
关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的[Rastetter等,Annu Rev Med2004 55:477)。因此,在B细胞激活中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。
通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答,包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成,其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导,并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员,并且显示是早期B细胞形成以及 成熟B细胞激活和存活的关键调节剂(Khan等,Immunity 19953:283;Ellmeier等,J.Exp.Med.2000 192:1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等.New Eng.J.Med.1995 333:431和Lindvall等.Immunol.Rev.2005 203:200中综述)。这些患者是免疫受损的,并且显示受损的B细胞成熟,降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平,减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动员。
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中,Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外,Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.1993 94:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Pan等,Chem.Med Chem.2007 2:58-61)。
Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如,Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等.J.Biol.Chem.2005 280:40261)。这显示Btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外,其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFα生成(Horwood等.J Exp Med 197:1603,2003)。因此,TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外,已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和SmithImmunol.Rev.2000 178:49),并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等.J Exp.Med.2005 201:1837)。
在第一方面,本发明提供式X的化合物
其中
Z是碳或氮,
R*是H,-R1,-R1-R2-R3,-R1-R3,或-R2-R3;
其中:
R1是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,并且任选被低级烷基,羟基, 低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
R2 是-C(=O),-C(=O)O,-C(=O)NH,-S(=O)2;O,NR3,或低级烷基;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,低级烷氧基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,低级烷基磺酰基,杂环烷基,或卤代-低级烷基取代;
R**是式I*或II*的基团
Q 是吡咯基,环烷基或环烯基;
X 是H,卤素,低级烷基,羟基,羟基低级烷基,或低级烷氧基;
Y 是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O),-NHC(=O)NR5’,-(CH2)nC(=O)NR5’,-NH,或-(CH2)nC(=O);其中n是0,1,或2;并且R5’是H,低级烷基,低级烷氧基,或羟基低级烷基;
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,酰氨基,酰氨基低级烷基,氰基,或三烷基硅烷基;并且
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,其任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基,或任选连接到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环稠合或螺环体系,所述双环稠合或螺环体系任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代, 氰基,或三烷基硅烷基;
条件是如果Z是碳,R*是C(=O)CH3并且R**是基团I**,其中X是H,
则Y不是CF3或H;
或其药用盐。
在另一方面,本发明提供式I的Btk抑制剂化合物:
其中:
R 是H,-R1,-R1-R2-R3,或-R2-R3;
R1 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
R2 是-C(=O),-C(=O)O,-C(=O)NH,或-S(=O)2;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
X 是H,卤素,低级烷基,羟基,羟基低级烷基,或低级烷氧基;
Y 是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O)或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;并且
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,其任选被1个或多个取代基 取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基,或任选连接到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环稠合或螺环体系,所述双环稠合或螺环体系任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基;
或其药用盐。
在一个方面,本发明提供式I的Btk抑制剂化合物,其中:
R 是H,-R1,-R1-R2-R3,或-R2-R3;
R1 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
R2 是-C(=O),-C(=O)O,-C(=O)NH,或-S(=O)2;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
X和Y独立地是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O)或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,其稠合到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环体系,并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级 烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;并且
Q 是环烷基或环烯基;
或其药用盐。
本发明还提供式II的Btk抑制剂化合物
其中:
R 是H,-R1,-R1-R2-R3,或-R2-R3;
R1 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
R2 是-C(=O),-C(=O)O,-C(=O)NH,或-S(=O)2;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
X 是H,卤素,低级烷基,羟基,羟基低级烷基,或低级烷氧基;
Y 是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O)或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,其任选被1个或多个取代基 取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基,或任选连接到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环稠合或螺环体系,所述双环稠合或螺环体系任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基;并且
Q 是吡咯基,环烷基或环烯基;
或其药用盐。
在一个方面,本发明提供式II的Btk抑制剂化合物,其中:
R 是H,-R1,-R1-R2-R3,或-R2-R3;
R1 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
R2 是-C(=O),-C(=O)O,-C(=O)NH,或-S(=O)2;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
X和Y独立地是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O)或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,其稠合到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环体系,并且任选被1个 或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;并且
Q 是环烷基或环烯基;
或其药用盐。
在式II的一些实施方案中,Q是吡咯基。
在式II的一些实施方案中,Q是环己基。
在式II的一些实施方案中,Q是环己烯基。
在式II的一些实施方案中,Q是苯基并且X是邻-羟甲基。
本发明还提供式III的Btk抑制剂化合物:
其中:
R 是H,-R1,-R1-R2-R3,-R1-R3,或-R2-R3;
R1 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
R2 是-C(=O)或-C(=O)NH;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,低级烷氧基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,低级烷基磺酰基,杂环烷基,或卤代-低级烷基取代;
X 是H,低级烷基,羟基,羟基低级烷基,或低级烷氧基;
Y 是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O),-NHC(=O)NR5’,-(CH2)nC(=O)NR5’,-NH,或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;并且
R5’ 是H,低级烷基,低级烷氧基,或羟基低级烷基;
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;并且
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,其任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基,或任选连接到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环稠合或螺环体系,所述双环稠合或螺环体系任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基;
条件是如果R是C(=O)CH3并且X是H,则Y不是CF3或H;
或其药用盐。
本发明还提供式IV的Btk抑制剂化合物
其中:
R’ 是-R2-R3或-R3;
R2 是-C(=O),-C(=O)O,-C(=O)NH,-S(=O)2,O,NR3,或低级烷基;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,,低级烷氧基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,低级烷基磺酰基,杂环烷基, 或卤代-低级烷基取代;
X 是H,卤素,低级烷基,羟基,羟基低级烷基,或低级烷氧基;
Y 是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O),-NHC(=O)NR5’,-(CH2)nC(=O)NR5’,-NH,或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;
R5’ 是H,低级烷基,低级烷氧基,或羟基低级烷基;
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,酰氨基,酰氨基低级烷基,氰基,低级烷基磺酰基,或三烷基硅烷基;并且
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,其任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基,或任选连接到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环稠合或螺环体系,所述双环稠合或螺环体系任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基;
或其药用盐。
在一个方面,本发明提供式IV的Btk抑制剂化合物,其中:
R’ 是-R2-R3或-R3;
R2 是-C(=O),-C(=O)O,-C(=O)NH,-S(=O)2,O,NR3,或低级烷基;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,杂环烷基,或卤代-低级烷基取代;
X和Y独立地是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O)或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;并且
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;并且
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,其稠合到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环体系,并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;
或其药用盐。
本发明还提供式V的Btk抑制剂化合物
其中:
R” 是H或R4;
R4 是低级烷基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,低级烷基磺酰基,氰基,杂环烷基,或卤代-低级烷基取代;
X 是H,卤素,低级烷基,羟基,羟基低级烷基,或低级烷氧基;
Y 是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O),-NHC(=O)NH,-(CH2)nC(=O)NH,或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;并且
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;并且
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,其任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基,或任选连接到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环稠合或螺环体系,其任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基;
或其药用盐。
在一个方面,本发明提供式V的Btk抑制剂化合物,其中:
R” 是R3;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,杂环烷基,或卤代-低级烷基取代;
X和Y独立地是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O)或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;并且
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅 烷基;
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,其稠合到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环体系,并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;
或其药用盐。
在式III的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,R是-R1-R2-R3并且R1是杂芳基。
在上述实施方案的一个变体中,所述杂芳基是吡啶。
在式III的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,R2是-C(=O)。
在式III的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,R3是R4并且R4是杂环烷基。
在上述实施方案的一个变体中,所述杂环烷基是吗啉。
在式III的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,R2是-C(=O),R3是R4并且R4是杂环烷基。
在上述实施方案的一个变体中,所述杂环烷基是吗啉。
在式IV的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,R’是-R2-R3并且R2是-C(=O)。
在上述实施方案的一个变体中,R3是R4并且R4是杂环烷基。
在式III的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,X是羟甲基。
在式III的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,X是甲基。
在式IV的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,X是羟甲基。
在式I的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,R’是N,Y是-R5-R6并且R5是-C(=O)NH。
在上述实施方案的一个变体中,R6是苯基。
在上述实施方案的一个变体中,所述苯基被p-tBu取代。
在上述实施方案的一个变体中,X是甲基。
在上述实施方案的另一个变体中,X是羟甲基。
在式III的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,Y是-R5-R6并且R5 是-C(=O)NH。
在上述实施方案的一个变体中,R6是苯基。
在上述实施方案的一个变体中,所述苯基被p-tBu取代。
在式IV的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,其中Y是-R5-R6并且R5是-C(=O)NH。
在上述实施方案的一个变体中,R6是苯基。
在上述实施方案的一个变体中,所述苯基被p-tBu取代。
在式IV的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,X是甲基。
在式IV的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,X是羟甲基。
在式IV的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,Y是-R5-R6并且R5是-C(=O)NH并且X是羟甲基。
在式V的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,Y是-R5-R6并且R5是-C(=O)NH
在上述实施方案的一个变体中,R6是苯基。
在上述实施方案的一个变体中,所述苯基被p-tBu取代。
在式V的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,X是甲基。
在式V的Btk抑制剂化合物的一些实施方案中,X是羟甲基。
本发明提供式VI的Btk抑制剂化合物:
其中:
R 是H,-R1,-R1-R2-R3,-R1-R3,或-R2-R3;
R1 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或卤代-低级烷基取代;
R2 是-C(=O)或-C(=O)NH;
R3 是H或R4;
R4 是低级烷基,低级烷氧基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷 基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基,并且任选被低级烷基,羟基,低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,低级烷基磺酰基,杂环烷基,或卤代-低级烷基取代;
X 是H,低级烷基,羟基,羟基低级烷基,或低级烷氧基;
Y 是H,-R5-R6,-R6或-R5-R6-R7;
R5 是-NHC(=O),-NHC(=O)NR5’,-(CH2)nC(=O)NR5’,-NH,或-(CH2)nC(=O);
n 是0,1,或2;并且
R5’ 是H,低级烷基,低级烷氧基,或羟基低级烷基;
R6 是低级烷基,低级烯基,低级炔基,芳基,芳基烷基,烷基芳基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,环烷基,烷基环烷基,环烷基烷基,杂环烷基,烷基杂环烷基,或杂环烷基烷基并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氰基,或三烷基硅烷基;并且
R7 是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基,其任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基,或任选连接到芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基环,使得两个环形成双环稠合或螺环体系,其任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:低级烷基,羟基,卤代-低级烷基,低级烷氧基,卤代-低级烷氧基,卤素,硝基,氨基,氧代,氰基,或三烷基硅烷基;
或其药用盐。
本发明进一步提供式I的化合物,所述化合物选自:
(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺;
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-{3-[8-(3-异丙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯 甲酰胺;
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-{3-[8-(3-叔丁基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-(3-{8-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(噻唑-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
1-甲基-3-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-脲;
1-(6-{3-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-甲基-脲;
4-叔丁基-N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺;
4-二甲基氨基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺;
N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯甲酰胺;
4-(氰基-二甲基-甲基)-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺;
N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺;
N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-4-丙氧基-苯甲酰胺;
4-二甲基氨基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯 基}-苯甲酰胺;
4-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺;
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯甲酰胺;
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-酰胺;
N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-4-苯氧基-苯甲酰胺;
4-异丁氧基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺;
N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯甲酰胺;
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸(3-{8-[3-(2-氰基-乙基)-脲基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-酰胺;
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-酰胺;
N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺;
4-二甲基氨基-N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
3-苄氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-酰胺;
4-环丙基-N-{2-羟甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
4-环丙基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟甲基-苯基}- 苯甲酰胺;
4-环丙基-N-{2-羟甲基-3-[8-(3-丙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺
4-环丙基-N-{2-羟甲基-3-[8-(3-异丁基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
4-环丙基-N-{2-羟甲基-3-[8-(3-异丙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
4-环丙基-N-(2-羟甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺;
4-环丙基-N-{2-羟甲基-3-[8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;并且
4-环丙基-N-{3-[8-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟甲基-苯基}-苯甲酰胺。
本发明还提供式II的化合物,所述的化合物选自:[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-吡啶-2-基-胺;和1-甲基-3-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-脲。
本发明还提供式II的化合物,所述的化合物是(6-环己基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺。
本发明还提供式II的化合物,所述的化合物是(6-环己-1-烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺。
本发明还提供式III的化合物,所述的化合物选自:
N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(8-丙酰基氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯基]-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-(3-{8-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
N-(3-{8-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-{3-[8-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺;和
4-叔丁基-N-(3-{8-[(1S,4S)-2-(2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺。
本发明还提供式IV的化合物,所述的化合物选自:
6-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)-烟酸乙酯;
(6-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-吡啶-2-基-胺;
吗啉-4-基-[6-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮;
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-苯甲酰胺;
2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-N-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-甲基-戊-2-炔基)-乙酰胺;
N,N-二异丙基-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
N-(4-氟-苯基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(4-氟-苯基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-1-[3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酮;
吡咯烷-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
4-羟甲基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
氮杂环丁烷-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-异丙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-异丁基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-仲丁基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
吗啉-4-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-(1,1-二甲基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
N-异丁基-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-环丙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1,1-二乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
N-呋喃-2-基甲基-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-环丙基-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-异丙基-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
N,N-二乙基-2-(4-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-仲丁基-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮;
1-(2-氰基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(2-氰基-乙基)-1-乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-苄基-1-(2-氰基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
2,5-二甲基-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-环己基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
4-甲基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
氮杂环庚烷-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲;
2-乙基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
3,5-二甲基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
2,6-二甲基-吗啉-4-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
N-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺;
N-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺;
4-甲基-哌嗪-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;与甲酸的复合物;
1-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
4-乙基-哌嗪-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
4-二甲基氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-脲;
4-(2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
N-((S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
N-((S)-2-羟基-丙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-(2,3-二羟基-丙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
N,N-双-(2-羟基-乙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
N-(4,4-二甲基-戊-2-炔基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-((S)-2-羟基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-((S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(1-羟甲基-环戊基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-((1S,2S)-1-羟甲基-2-甲基-丁基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
2,5-二氢-吡咯-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-环丙基甲基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-1-丙基-脲;
1-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-3-(1-苯基-丙基)-脲;
1-((S)-1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-3-((S)-1-苯基-乙基)-脲;
1-((3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲;
1-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
4-羟基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
3-羟基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1,1-双-(2-羟基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
2-羟甲基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
3-羟甲基-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
1-(4-羟基-环己基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
4-叔丁基-N-(3-{8-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
N-(1,1-二甲基-丙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-(1-乙基-丙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-(1-乙基-丙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(2,5-二甲基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
1-(2-甲基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
1-氮杂环庚烷-1-基-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
1-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酰胺;
1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-(3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮;
4-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-N-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-苯甲酰胺;
[6-(6-{3-[1-(4-叔丁基-苯基)-2,2,2-三氟-乙基氨基]-2-甲基-苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮;
3-氮杂-双环[3.2.2]壬烷-3-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
哌啶-1,3-二羧酸3-酰胺1-[(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺];
1,1-双-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
(4aR,8aS)-八氢-异喹啉-2-羧酸(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-酰胺;
{6-[6-(2-羟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮;
1-甲基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-1-苯基-脲;
1-乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-1-苯基-脲;
1-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-3-苯基-脲;
1-2,3-二氢化茚基-1-基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(3-氯-苯基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;
1-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲;
1-(4-叔丁基-苯基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲;和
1-(4-甲磺酰基-环己基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-脲。
本发明还提供式V的化合物,所述的化合物选自:
4-叔丁基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(3-丙基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
N-[3-(8-乙酰基氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺;
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
1-(6-{3-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲;
1-(6-{3-[2-(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲;
1-甲基-3-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-脲;
4-二甲基氨基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
4-二甲基氨基-N-(3-{8-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-4-三甲基硅烷基-苯甲酰胺;
4-(氰基-二甲基-甲基)-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(8-脲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯基]-苯甲酰胺;
4-二甲基氨基-N-(2-甲基-3-{8-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-苯甲酰胺;
4-二甲基氨基-N-(3-{8-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-酰胺;
4-叔丁基-N-(3-{8-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
4-二甲基氨基-N-[2-甲基-3-(8-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯基]-苯甲酰胺;
吡咯烷-1-羧酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-酰胺;
4-二甲基氨基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺;
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-酰胺;
吡咯烷-1-羧酸{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-苯基}-酰胺;
4-叔丁基-N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
4-甲氧基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺;
4-乙氧基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
4-异丙氧基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺;
N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺;
1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-酰胺;
4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(8-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯基]-苯甲酰胺;
3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-酰胺;
{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-氨基甲酸4,4-二甲基-戊-2-炔基酯;
1-(6-{3-[3-(4,4-二甲基-戊-2-炔基)-脲基]-2-甲基-苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲;
N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯甲酰胺;
N-(4,4-二甲基-戊-2-炔基)-2-{3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-乙酰胺;
4-叔丁基-N-(3-{8-[3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺;
3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-酰胺;
4-叔丁基-N-[3-(8-{3-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-[3-(8-{3-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺;
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[3-(3-硫代吗啉-4-基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-苯甲酰胺;
4-环丙基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-羟甲基-苯基}-苯甲酰胺;
4-环丙基-N-(3-{8-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-羟甲基-苯基)-苯甲酰胺;并且
4-环丙基-N-{2-羟甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}- 苯甲酰胺。
本发明还提供式VI的化合物,所述的化合物是1-(6-环己-1-烯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲。
在一个方面,本发明提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症的方法,该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述的式X和I-VI的Btk抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面,本发明提供一种用于治疗关节炎的方法,该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述的式X和I-VI的Btk抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面,本发明提供提供一种用于抑制B-细胞增殖的方法,该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述的式X和I-VI的Btk抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面,本发明提供一种用于抑制Btk活性的方法,该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述的式X和I-VI的Btk抑制剂化合物中的任何一种,其中所述Btk抑制剂化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面,本发明提供上述方法,其中所述Btk抑制剂化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面,本发明提供上述方法,其中所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出10毫微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面,本发明提供一种用于治疗炎性病症的方法,该方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及上述的式X和I-VI的Btk抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面,本发明提供一种用于治疗关节炎的方法,该方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及上述的式X和I-VI的Btk抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面,本发明提供一种用于治疗淋巴瘤或BCR-ABL1+白血病细胞的方法,所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述的式X和I-VI的Btk抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面,本发明提供一种药用组合物,所述的药用组合物包含上 述的式X和I-VI的Btk抑制剂化合物中的任何一种且混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
式X和I-VI的化合物抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)。上游激酶对Btk的活化导致磷脂酶-Cγ的活化,所述磷脂酶-Cγ的活化又刺激促炎介体的释放。式X和I-VI的化合物可以用于治疗关节炎和其它抗炎性和自身免疫疾病。因而根据式X和I-VI的化合物可以用于治疗关节炎。式X和I-VI的化合物可以用于抑制细胞中的Btk并且用于调节B-细胞发展。本发明还包括药物组合物,其包含式X和I-VI的化合物并且混合有药用载体、赋形剂或稀释剂。
术语“如上文定义”是指如本文或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在提供的所有的其它方面、变体和实施方案中,可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在本文中提供的最宽定义。
式X和I-VI的化合物抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)。上游激酶对Btk的活化导致磷脂酶-Cγ的活化,所述磷脂酶-Cγ的活化又刺激促炎介体的释放。在咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪环体系上的8-位结合2-氨基吡啶或脲侧链的式X和I-VI化合物,与具有其它侧链的类似物相比,特别显示出意想不到的增强的抑制活性。其中X是邻-羟甲基的式X和I-VI化合物特别显示出意想不到的增强的抑制活性。式X和I-VI化合物可以用于治疗关节性和其它抗炎和自身免疫疾病。因而根据式X和I-VI的化合物可以用于治疗关节炎。式X和I-VI的化合物可以用于抑制细胞中的Btk并且用于调节B-细胞发展。本发明还包括药物组合物,其包含式X和I-VI的化合物并且混合有药用载体、赋形剂或稀释剂。
如本文使用的,术语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体;例如,一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此,术语“一种(a)”(或“一种(an)”),“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。
术语“如上文定义”是指如本文提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其它实施方案中,可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在本文中提供的最宽定义。
如在此说明书中使用的,不管在过渡性短语中或在权利要求的主体 中,术语″包含″和″包括″应当被解释为具有开放式的含义。即,该术语应当被解释为与短语″至少具有″或″至少包括″同义。当在方法的上下文中使用时,术语″包含″是指该方法至少包括所述的步骤,但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时,术语″包含″是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分,但是可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的,除非另外具体指出,单词″或″的使用是″和/或″的″包括″意思,而不是″或/或″的″排它″意思。
本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况,而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此,在其中R″出现两次并且被定义为″独立地为碳或氮″的化合物中,两个R″可以是碳,两个R″可以是氮,或者一个R″是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中,任何变量(例如R,R1,R2,R2,R4,R5,R6,R7,Q,X,Y,或A)出现多于一次时,其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外,取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。
在键末端处的符号″*″或划过键的″------″分别是指官能团或其它化学部分与作为分子一部分的分子余下部分的连接点。因此,例如:MeC(=O)OR4,其中R4是
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生,并且是指该描述包括事件或情形发生的情况,和它不发生的情况。例如,“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。
短语“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在,并且是指该描述包括单键、双键或叁键。如果取代基被指定为是″键″或″不存在″,则连接到该取代基上的原子直接连接。
本文使用的术语″约″是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语″约″与一个数值范围一起使用时,它通过将边界延伸高于和低于所列出 的数值范围而改变该范围。通常,本文使用的术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值20%的方差。
式I-VI化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如,在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下,酮形式占优势,而在酚类中,烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇 ,酰胺/酰亚胺酸 和脒 互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的,并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义,除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是,描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源,除非另外指出。
本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合,如“杂烷基芳基”,“卤代烷基杂芳基”,“芳基烷基杂环基”,“烷基羰基”,“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时,如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时,它意在表示如上定义的烷基,其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团取代。因此,例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基,并且因此包括苄基,苯基乙基,和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基″包括2-羟基乙基,2-羟基丙基,1-(羟甲基)-2-甲基丙基,2-羟基丁基,2,3-二羟基丁基,2-(羟甲基),3-羟基丙基等。因而,如本文中所用的,术语“羟基烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(=O)R的基团,其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语″烷基羰基″表示式C(=O)R的基团,其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(=O)R,含6个碳原子。如本文中所用的术语″芳基羰基″表示式C(=O)R的基团,其中R是芳基;如本文中所用的术语″苯甲酰基″是指其中R是苯基的″芳基羰基″。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的未分支或支链的饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的″C1-10烷基″是由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于:甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基或戊基,异戊基,新戊基,己基,庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时,如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时,它意在表示如上定义的烷基,其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此,例如“苯基烷基”表示基团R′R″-,其中R′是苯基,并且R″是如本文中定义的亚烷基,其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基,苯基乙基,3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或″芳烷基″被类似地解释,不同之处在于R′是芳基。术语″(杂)芳基烷基″或″(杂)芳烷基″被类似地解释,不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语″亚烷基″表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-),除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外,开放价态的亚烷基不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于:亚甲基,亚乙基,亚丙基,2-甲基-亚丙基,1,1-二甲基-亚乙基,亚丁基,2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语″烷氧基″表示-O-烷基,其中烷基如上定义,如甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,叔丁氧基,戊氧基,己氧基,包括它们的异构体。如本文中所用的″低级烷氧基″表示-O-烷基,其中烷基是如上面定义的″低级烷基″。如本文中所用的″C1-10烷氧基″是指-O-烷基,其中烷基是C1-10。
如本文中所用的术语“烷氧基烷基”是指基团R′R″-,其中R′是如本文中定义的烷氧基,且R″是如本文中定义的亚烷基,其中理解的是烷氧基烷基部分的连接点将在亚烷基上。C1-6烷氧基烷基表示这样的基团,其中烷基分部包含1-6个碳原子,不包括在所述基团的烷氧基部分中的碳原子。C1-3烷氧基-C1-6烷基表示这样的基团,其中烷基部分包含1-6个碳原子,并且烷氧基是1-3个碳。实例是甲氧基甲基,甲氧基乙基,甲氧基丙基,乙氧基甲基,乙氧基乙基,乙氧基丙基,丙氧基丙基,甲氧基丁基,乙氧基丁基,丙氧基丁基,丁氧基丁基,叔丁氧基丁基,甲氧基戊基,乙氧基戊基,丙氧基戊基,包括它们的异构体。
如本文中所用的术语″羟基烷基″表示如本文中定义的烷基,其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基代替。
如本文中所用的术语″烷基磺酰基″和″芳基磺酰基″是指式-S(=O)2R的基团,其中R分别是烷基或芳基,并且烷基和芳基如本文中定义。如本文中所用的术语“杂烷基磺酰基”表示式-S(=O)2R的基团,其中R是如本文中定义的“杂烷基”。
如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环,即环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基或环辛基。如本文中所用的″C3-7环烷基″是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。
如本文中所用的术语″杂芳基”或″杂芳族″是指5至12个环原子的单环或双环基团,其具有至少一个芳族环,每个环含有4至8个原子,结合有一个或多个N,O,或S杂原子,其余环原子是碳,其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员周知的,杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此,对于本发明而言,杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环,包括但不限于,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,吡咯基,吡唑基,咪唑基, 唑基,异 唑,噻唑,异噻唑,三唑啉(triazoline),噻二唑和 二唑啉(oxadiaxoline),它们可以任选被1个或多个,优选1或2个取代基取代,所述的取代基选自:羟基,氰基,烷基,烷氧基,硫代基团,低级卤代烷氧基,烷硫基,卤素,卤代烷基,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤素,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,氨基烷基,烷基氨基烷基 和二烷基氨基烷基,硝基,烷氧基羰基和氨基甲酰基,烷基氨基甲酰基,二烷基氨基甲酰基,芳基氨基甲酰基,烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于,喹啉基,异喹啉基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并 唑,苯并异 唑,苯并噻唑和苯并异噻唑。双环部分可以在任一环上任选取代;但是连接点在含有杂原子的环上。
如本文中所用的术语″杂环烷基″或″杂环″表示由一个或多个环,优选1至2个环组成的一价饱和环状基团,每个环3至8个原子,其结合有一个或多个环杂原子(选自N,O或S(O)0-2),并且其可以任选独立地被1个或多个,优选1个或2个取代基取代,所述的取代基选自:羟基,氧代,氰基,低级烷基,低级烷氧基,低级卤代烷氧基,烷硫基,卤素,卤代烷基,羟基烷基,硝基,烷氧基羰基,氨基,烷基氨基,烷基磺酰基,芳基磺酰基,烷基氨基磺酰基,芳基氨基磺酰基,烷基磺酰基氨基,芳基磺酰基氨基,烷基氨基羰基,芳基氨基羰基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,六氢氮杂 基,氧杂环丁烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基, 唑烷基,噻唑烷基,异 唑烷基,吗啉基,哌嗪基,哌啶基,四氢吡喃基,硫代吗啉基,奎宁环基和咪唑啉基。
通常使用的缩写包括:乙酰基(Ac),偶氮-二-异丁腈(AIBN),大气压(Atm),9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN),叔丁氧羰基(Boc),焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O),苄基(Bn),丁基(Bu),化学文摘登记号(CASRN),苄氧羰基(CBZ或Z),羰基二咪唑(CDI),1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO),三氟化二乙基氨基硫(DAST),二亚苄基丙酮(dba),1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN),1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC),1,2-二氯乙烷(DCE),二氯甲烷(DCM),偶氮二羧酸二乙酯(DEAD),偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD),氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H),二异丙基乙胺(DIPEA),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),乙二醇二甲醚(DME),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜(DMSO),1,1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe),1,1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf),1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI),乙基(Et), 乙酸乙酯(EtOAc),乙醇(EtOH),2-乙氧基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(EEDQ),二乙醚(Et2O),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲 六氟磷酸盐乙酸(HATU),乙酸(HOAc),1N-羟基苯并三唑(HOBt),高压液相色谱(HPLC),异丙醇(IPA),六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazane)(LiHMDS),甲醇(MeOH),熔点(mp),MeSO2-(甲磺酰基或Ms),甲基(Me),乙腈(MeCN),间-氯过苯甲酸(MCPBA),质谱(ms),甲基叔丁基醚(MTBE),N-溴琥珀酰亚胺(NBS),N-羧基酸酐(NCA),N-氯琥珀酰亚胺(NCS),N-甲基吗啉(NMM),N-甲基吡咯烷酮(NMP),氯铬酸吡啶 (PCC),重铬酸吡啶 (PDC),苯基(Ph),丙基(Pr),异-丙基(i-Pr),磅/平方英寸(psi),吡啶(pyr),室温(rt或RT),叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS),三乙胺(TEA或Et3N),2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO),三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf),三氟乙酸(TFA),1,1′-双-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD),O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU),薄层色谱(TLC),四氢呋喃(THF),三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS),一水合对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH),4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts),N-氨基甲酸乙酯N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时,包括前缀正(n),异(i-),仲(sec-),叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(Rigaudy和Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学中的命名法),IUPAC1979 Pergamon Press,牛津)。
在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围,而仅为示例性的并且是其代表。
通常,本文中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0,一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异,则画出的结构将给予更大的权重。此外,如果结构或结构的一部分的立体化学没有用粗体或虚线指示,则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表X.
表Y
代表性方案1
代表性方案2
代表性方案3
代表性方案4
代表性方案5
代表性方案6
代表性方案7
代表性方案8
本文描述的嘧啶和吡啶衍生物是激酶抑制剂,特别是Btk抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病,包括响应Btk抑制和/或B-细胞增殖的抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论,相信本发明化合物与Btk的相互作用导致Btk活性的抑制,并因 此得到这些化合物药学应用。因此,本发明包括用于治疗具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物,例如人的方法,该方法包括:向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度,或理论上通过计算生物利用度,确定有效浓度。除了Btk之外,还可能受到影响的其它激酶包括但不限于,其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
激酶在控制基本细胞过程如增殖、分化和死亡(细胞凋亡)的信号传导路径方面起着显著的作用。异常的激酶活性已经暗示于各种疾病中,所述的疾病包括多种癌症、自体免疫和/或炎性疾病和急性发炎反应。激酶在关键信号传导路径中的多面性作用提供识别靶向激酶和信号传导路径的新药物的显著机会。
一个实施方案包括用于治疗具有自体免疫和/或炎性疾病或响应Btk活性的抑制和/或B-细胞增殖的急性发炎反应的患者的方法。
使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自体免疫和/或炎性疾病包括但不限于:银屑病,变态反应,局限性回肠炎,应激性肠综合征,舍格论病,组织移植物排斥反应和移植器官的超急性排斥反应,哮喘,系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎),皮肌炎,多发性硬化,硬皮病,血管炎(ANCA-相关的和其它的血管炎),自身免疫溶血性和血小板减少性症状,古德帕斯综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血),动脉粥样硬化,类风湿性关节炎,慢性的特发性血小板减少性紫癜(ITP),艾迪生病,帕金森病,阿尔茨海默病,糖尿病,败血症性休克和重症肌无力。
本文中包括的是治疗方法,其中将本文中提供的至少一种化学实体与一种抗炎药组合给药。抗炎药包括但不限于:NSAID,非特异性和COX-2特异性环氧合酶酶抑制剂,金化合物,皮质激素类,氨甲蝶呤,肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂,免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括但不限于,布洛芬,氟比洛芬,萘普生和萘普生钠,双氯芬酸,双氯芬酸钠和米索前列醇的组合,舒林酸,苯 丙酸,二氟尼柳,吡罗昔康,吲哚美辛,依托度酸,非诺洛芬钙,酮洛芬,萘丁美酮钠,柳氮磺吡啶,托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂如塞来考昔,伐地考昔,芦米考昔和/或艾托考昔。
在一些实施方案中,抗炎药是水杨酸酯或盐。水杨酸酯或盐包括但不限于乙酰基水杨酸或阿斯匹林,水杨酸钠和胆碱以及水杨酸镁。
抗炎药还可以是皮质激素类。例如,皮质激素类可以是可的松,地塞米松,甲泼尼龙,泼尼松龙,磷酸酸钠泼尼松龙,或泼尼松。
在另外的实施方案中,抗炎药是金化合物如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括其中抗炎药是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。
本发明的其它实施方案属于其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗),TNF拮抗剂如依那西普(entanercept)或英利昔单抗的组合,所述英利昔单抗是一种抗-TNFα单克隆抗体。
本发明的再其它的实施方案属于其中至少一种活性药是免疫抑制剂化合物如选自甲氨蝶呤,来氟米特,环胞菌素,他克莫司,硫唑嘌呤和麦考酚酸吗乙酯中的免疫抑制剂化合物的组合。
表达BTK的B-细胞和B-细胞前体已经暗示于B-细胞恶性的病理学中,B-细胞恶性包括但不限于B-细胞淋巴瘤,淋巴瘤(包括何杰金和非-何杰金淋巴瘤),毛细胞淋巴瘤,多骨髓瘤,慢性的和急性的髓细胞性白血病和慢性的和急性的淋巴细胞白血病。
已经表明BTK是在B-系淋巴样细胞中诱导信号传导复杂(DISC)的Fas/APO-1(CD-95)死亡的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC活化的半胱天冬酶的反向前细胞凋亡作用和包括BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平衡(Vassilev等,J.Biol.Chem.1998,274,1646-1656)。
还发现BTK抑制剂可以用作化学敏化剂,因此可以用于与其它化学治疗药组合,所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药。可以与化学敏化BTK抑制剂组合使用的其它化学治疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康),拓扑异构酶II抑制剂(如道诺霉素和依托泊苷),烷化剂(如环磷酰胺,美法仑和BCNU),微管蛋白导向的药剂(如泰素和长春碱)和生物制剂(例如抗体如抗CD20抗体,IDEC 8,免疫毒素和细胞因子)。
Btk活性已经与一些表达由部分染色体9和22的易位导致的bcr-abl 融合基因的白血病相关。这种异常通常在慢性骨髓性白血病中观察到。Btk本质上由bcr-abl激酶磷酸化,这引发在bcr-abl细胞中围绕细胞凋亡的下游生存信号(Feldhahn等,J.Exp.Med.2005201(11):1837-1852)。
可以以广泛种类的口服剂型和载体配制本发明的化合物。口服可以是片剂,包被片剂,糖衣丸,硬和软明胶胶囊,溶液,乳状液,糖浆或混悬液的形式。在其它给药途径中,当由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外,肌内,静脉内,皮下,透皮(其可以包含渗透增强剂),含服,经鼻,吸入和栓剂给药的其它给药途径给药时,本发明的化合物是有效的。优选的给药方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服,所述日服剂量方案可以根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应进行调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐,与一种或多种常用赋形剂,载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常用的成分,存在另外的活性化合物或要素,或不存在另外的活性化合物或要素,并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊,半固体,粉末剂,持续释放制剂或液体如溶液,混悬剂,乳剂,酏剂或填充胶囊使用,进行口服应用;或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式存在;或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式存在。典型的制剂包含约5%到约95%的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员理解活性成分可以根据靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物代谢动力学参数而以不同制剂存在。
术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生物学上或其它方面不适宜的化合物,并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用,但是通常与一种或多种根据意欲给药的途径和标准的药物实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
“药用的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面都没有不适宜的药物组合物,并且包括其对于兽医以及人类药物用途 是可接受的。
活性成分的“药用盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物代谢动力学性质,所述药物代谢动力学性质在非盐形式中是缺乏的,并且就其体内治疗活性而论,可能甚至正面影响活性成分的药物代谢动力学。短语化合物的“药用盐”指药物学上可接受的并且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括:(1)酸加成盐,与无机酸如盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,磷酸等形成;或与有机酸如乙酸,丙酸,己酸,环戊烷丙酸,羟基乙酸,丙酮酸,乳酸,丙二酸,琥珀酸,苹果酸,马来酸,富马酸,酒石酸,柠檬酸,苯甲酸,3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸,甲磺酸,乙磺酸,1,2-乙-二磺酸,2-羟基乙磺酸,苯磺酸,4-氯苯磺酸,2-萘磺酸,4-甲苯磺酸,樟脑磺酸,4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸,葡糖庚酸,3-苯基丙酸,三甲基乙酸,叔丁基乙酸,月桂基硫酸,葡萄糖酸,谷氨酸,羟基萘甲酸,水杨酸,硬脂酸,粘康酸等形成;或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子,碱土离子或铝离子替换时形成的盐;或与有机碱如乙醇胺,二乙醇胺,三乙醇胺,氨丁三醇,N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
固体形式制剂包括粉末,片剂,丸剂,胶囊,扁囊剂,栓剂和可分散的细粒。固体载体可以是一种或多种物质,其也可以充当稀释剂,调味剂,增溶剂,润滑剂,悬浮剂,粘合剂,防腐剂,片剂崩解剂或包封材料。在粉末中,所述载体通常是细碎固体,其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中,活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合,并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁,硬脂酸镁,滑石,糖,乳糖,果胶,糊精,淀粉,明胶,黄茋,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,低熔点蜡,可可脂等。除了活性成分之外,固体形式的制剂可以包含着色剂,香料,稳定剂,缓冲剂,人工和天然的甜味剂,分散剂,增稠剂,溶解剂等。
液体制剂也适合于口服施用,所述液体制剂包括液体制剂,包括乳剂,糖浆,酏剂,水溶液,水性混悬剂。这些包括预期在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂,如磷脂酰胆碱,去水山梨糖醇单油酸酯,或 阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂,香料,稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶,树脂,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠及其它的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备水性混悬剂。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注,或连续输注)并且可以以单位剂型如安瓿,预装注射器,小体积的输注液或多剂量容器形式与加入的防腐剂一起存在。所述组合物可以采用这样的形式,如在油性或水性赋形剂中的混悬剂,溶液或乳剂形式,例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体,稀释剂,溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇,聚乙二醇,植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)并且可以包含配制剂如防腐剂,湿润剂,乳化剂或悬浮剂,稳定剂和/或分散剂。备选地,所述活性成分可以以粉末形式存在,所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻干获得,其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。
可以配制本发明的化合物,作为软膏、乳膏或洗剂,或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质,在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制,并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括:锭剂,其在调味基质中包含活性成分,所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶;软锭剂,其在惰性基质中包含活性成分,所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶;以及漱口药,其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡,如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化,并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。接着,将融化的均匀混合物倾入合宜的筛分模具中,使其冷却并且固化。
可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂,棉球,乳膏剂,凝胶,糊剂,泡沫或喷雾剂除了活性成分外,还包含如本领域已知是合适的载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂 量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下,这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下,这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药,特别是对呼吸道给药,并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小,例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得,例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中,所述的推进剂如氯氟烃(CFC),例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷,或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地,活性成分可以以干粉的形式提供,例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物,所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在,例如在如明胶的胶囊或药筒中,或泡眼包装中,这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
当需要时,可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例如,本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时,这些递送系统是有利的。在经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透增强剂例如月桂氮 酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注射皮下插入皮下层。皮下植入物在脂溶性膜中包封化合物,所述膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸。
在<雷明顿:药物科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)1995,由Martin编辑,Mack出版公司,第19版,Easton,宾夕法尼亚州>中描述了适合的制剂以及药物载体,稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂,其用于给药的具体途径,而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。
本发明的化合物的修饰使它们在水或其它赋形剂中的溶解度增高,例 如可以容易地通过较小的修饰实现(形成盐,酯化等),这都在本领域普通技能的范围内。本领域技术人员还已知的是,改变给药途径和具体化合物的剂量方案从而使本发明化合物的药物代谢动力学在患者中获得最大的有益效果。
用于本文时,术语″治疗有效量″是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。可以在每个具体病例中,根据个体需要调整剂量。取决于多种因素,该剂量可以在广泛范围内改变,所述因素如待治疗的疾病的严重性,患者的年龄和一般健康状况,治疗患者的其它药物,给药的途径和形式,和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服给药,在约0.01和约1000mg/kg体重/天范围内的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的日剂量在约0.1和约500mg/kg体重/天的范围内,更优选在0.1和约100mg/kg体重/天的范围内,最优选在1.0和约10mg/kg体重/天范围内。因此,对于给药给70kg的人,剂量范围是约7mg到0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行给药,典型地在1-5个剂量/天。一般而言,用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后,通过小增量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域技术人员能够不经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下,将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂,该包装含有离散量的制剂,如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外,单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身,或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
下面的实施例举例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供下面的这些实施例和制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且能够实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围,而仅仅是其举例说明性和代表性的。
实施例
实施例1.
将3-氨基-6-氯哒嗪(2.10g,16.2mmol)和16mL的亚硫酰二氯的混合物在密封管中,于125℃搅拌1h,将其冷却,转移至烧瓶中并且浓缩成橙色油状物。将烧瓶急冷至0-5℃。加入甲醇(80mL),然后加入20mL的三乙胺,然后加入40g的硅胶。将混合物浓缩成茶色固体。柱色谱(0->33%EtOAc/己烷,其提供仍然不纯的物质;然后第二柱,也是0->33%EtOAc/己烷)提供0.308g(12%)的3-氨基-4,6-二氯哒嗪,为橙色固体。
实施例2.
将3-氨基-4,6-二氯哒嗪(0.315g,1.92mmol),3mL的异丙醇和0.5mL的50%氯乙醛水溶液的混合物于80℃搅拌20h,然后浓缩以除去异丙醇。将得到的黄色混合物用10mL的饱和NaHCO3水溶液处理并且用两个10mL份的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并且浓缩成黄色油状物。柱色谱(0->33%EtOAc/己烷)提供0.313g(87%)的6,8-二氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪,为淡黄色固体。
实施例3.
将0-5℃的6,8-二氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.048g,0.26mmol)和(6-氨基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮(0.059g,0.28mmol)在1mL的N,N-二甲基甲酰胺中的混合物用60%氢化钠/矿物油(0.037g,0.92mmol)处理。将鼓泡的黄色混合物于0-5℃搅拌5min.,然后于RT搅拌20h。加入饱和NaHCO3水溶液(1mL),然后加入5mL的水和10mL的乙酸乙酯。将不溶性固体通过过滤除去,并且使滤液的层分离。将有机层相继用两个5mL份的水和5mL的饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并且浓缩,得到0.048g(52%粗制)的[6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮,为白色固体,其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例4.
将粗制的[6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮(0.048g,“0.133mmol”),4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(0.087g,0.23mmol),碳酸钾 (0.056g,0.41mmol),Pd(PPh3)4(0.016g,0.014mmol),1mL的甲苯,0.25mL的乙醇和0.25mL的水的混合物在N2下于170℃,在微波中搅拌3h。加入更多的Pd(PPh3)4(0.025g,0.021mmol),并且将混合物于170℃,在微波中搅拌另外1h。将混合物在5mL的水和5mL的乙酸乙酯之间分配,并且将水层用5mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并且浓缩成0.126g的黄色油状物。柱色谱(第1柱:0->10%MeOH/CH2Cl2;第2柱:0->5%MeOH/EtOAc)提供0.008g(10%)的4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺,为灰白色固体。
以与4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺类似的方式,制备4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(噻唑-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺。
实施例5.
将2-氨基吡啶(0.388g,4.12mmol)在8mL的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液用60%氢化钠/矿物油(0.167g,4.18mmol)处理,并且将轻微鼓泡的浅黄色溶液搅拌30min.,在此时间,它变为深黄色浑浊溶液。将溶液经由巴斯德移液管加入到容纳有6,8-二氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.310g,1.65mmol)的烧瓶中,并且将浑浊的橙色溶液搅拌16h,然后在80mL的饱和NH4Cl水溶液和80mL的乙醚之间分配。将有机层相继用两个40mL份的水和40mL的饱和NaCl水溶液洗涤;用MgSO4干燥,过滤并且浓缩成浅黄色固体。柱色谱(0->33%EtOAc/己烷)提供0.141g(35%)的(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺,为白色固体。
实施例6.
将(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺(0.063g,0.26mmol),2mL的甲苯,0.5mL的乙醇,环己烯-1-基硼酸(0.065g,0.51mmol),Pd(PPh3)4(0.032g,0.027mmol)和0.36mL的2M碳酸钾水溶液的混合物在N2下于170℃,在微波中搅拌3h。将混合物在10mL的10%NaOH溶液和10mL的二氯甲烷之间分配。将水层进一步用10mL的二氯甲烷萃取。 将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并且浓缩成0.093g的浅黄色油状物。柱色谱(0->33%EtOAc/己烷)提供0.050g(66%)的(6-环己-1-烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺,为白色固体。
以与(6-环己-1-烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺类似的方式,制备(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺并且[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-吡啶-2-基-胺。
实施例7.
在具有搅拌棒、真空/N2进口和用氢气充满的气球的两颈烧瓶中,装入(6-环己-1-烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺(0.016g,0.056mmol),1mL的甲醇和0.019g的10%披钯碳(Aldrich)。将烧瓶抽气并且用氢气充满,并且将黑色混合物搅拌2d,通过Celite 521过滤,并且浓缩,用己烷雕镂(chasing),得到0.013g的(6-环己基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-吡啶-2-基-胺,为被约8%原料污染的茶色固体。
实施例8.
在密封管中,装入3,6-二氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(4.37g,19.8mmol),80mL的二 烷和三乙胺(5.6mL,40mmol)。将氨经由分散管在其中快速鼓泡2分钟。将管封闭,并且将黄色溶液于100℃搅拌2d,然后将其冷却。将混合物转移至烧瓶,在漂洗中使用二乙醚,并且浓缩成黄色固体。将固体在100mL的水和100mL的乙酸乙酯之间分配。将水层用两个100mL份的乙酸乙酯萃取。在水层中开始存在未溶解的固体,其最后在乙酸乙酯萃取的情况下消失。将合并的有机层浓缩,得到3.93g(99%粗制)的3-氨基-6-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯,为黄色固体,其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例9.
将粗制的3-氨基-6-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(3.93g,“19.5mmol”),90mL的异丙醇和20mL的50%氯乙醛溶液的混合物于80℃搅拌4h,然后浓缩以除去异丙醇。将得到的橙色液体在100mL的乙醚和100mL的饱和 NaHCO3水溶液之间分配。将有机层相继用100mL的水和100mL的饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并且浓缩,得到5.00g(113%粗制)的6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-羧酸乙酯,为橙色液体,其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例10.
向0-5℃的粗制的6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-羧酸乙酯(5.00g,“22mmol”)在40mL的乙醇中的溶液中,加入10mL的水合肼。黄色固体立即沉淀。在0-5℃,15min之后,将固体通过Buchner过滤分离,用冰冷却的乙醇很好地漂洗,并且通过在真空中将空气抽吸通过它们而干燥。少量的另外固体从滤液中沉淀并且将其类似地分离和干燥,得到第一批。分离出总共2.38g(三步共57%)的6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-羧酸酰肼,为黄色固体。
实施例11.
将6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-羧酸酰肼(2.09g,9.88mmol),50mL的叔丁醇和2.5mL的叔丁基腈在N2下的混合物在密封管中于100℃搅拌3h,然后将其冷却。将浑浊的黄色混合物转移至烧瓶,在漂洗中使用二氯甲烷,并且浓缩成油状橙色剩余物。柱色谱(20->40%EtOAc/己烷)提供1.59g(60%)的(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-氨基甲酸叔丁酯,为泡沫状黄色固体。
实施例12.
将(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.59g,5.91mmo1)在30mL的二氯甲烷和15mL的三氟乙酸中的溶液搅拌5h,然后浓缩成黄色油状物,将其用50mL的饱和NaHCO3水溶液(慢慢地)处理。通过Buchner过滤分离未溶解的固体,用水很好地漂洗并且通过在真空中将空气抽吸通过它们而干燥,提供1.10g(102%粗制)的6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基胺,为黄色固体,其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例13.
用于Suzuki条件的参考文献:Billingsley和Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2007,129,3358-3366。
将6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基胺(0.048g,0.29mmol),4-叔丁基N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(0.169g,0.444mmol),磷酸钾(0.120g,0.567mmol),2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(0.024g,0.058mmol),乙酸钯(0.007g,0.03mmol),0.5mL的正丁醇和0.2mL的水的混合物在密封管中,于100℃搅拌2d。将得到的浑浊橙色混合物在5mL的乙酸乙酯和5mL的水之间分配,并且将水层用5mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并且浓缩成黄色油状物。柱色谱(60->100%EtOAc/己烷)提供0.026g(23%)的N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺,为黄色固体。
实施例14.
向0-5℃的N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺(0.019g,0.047mmol)和二异丙基乙胺(0.021mL,0.12mmol)在1mL的二氯甲烷中的溶液中,将20%光气的甲苯溶液(0.030mL,0.057mmol)一次全部加入。将浑浊的黄色溶液搅拌10min,然后将乙胺气体经由巴斯德移液管在其中鼓泡2min。加入硅胶(3g),并且将混合物浓缩成浅黄色粉末。柱色谱(66%->100%EtOAc/己烷)提供0.013g(58%)的4-叔丁基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺,为白色固体。
以与4-叔丁基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺类似的方式制备:
4-叔丁基-N-{3-[8-(3-异丙基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺,
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺,
4-叔丁基-N-{3-[8-(3-叔丁基-脲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-甲基-苯 基}-苯甲酰胺,
4-叔丁基-N-(3-{8-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺,
1-甲基-3-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-脲,
1-(6-{3-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-甲基-脲,和
1-甲基-3-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-脲。
实施例15.
将2,3-二氨基-5-溴吡啶(10.0g,45.86mmol)溶解于80ml的IPA中,然后加入50%wt氯乙醛/H2O(6.51ml,50.45mmol)。将得到的混合物加热回流24hrs。将混合物冷却,然后过滤。将滤饼干燥,提供9.10g的6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基胺。
实施例16.
向2-溴-6-硝基甲苯(12.08g,55.91mmol)和双(频哪醇根合)二硼(15.61g,61.50mmol)在120ml的二 烷中的溶液中,加入乙酸钾(16.46g,167.74mmol)和1,1’-双(二苯基-膦基)-二茂铁(3.09g,5.59mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(4.56g,559mmol)。反应混合物回流5小时。
将混合物通过硅藻土过滤,然后在水和乙酸乙酯之间分配。将水层进一步用150mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用三个150mL份的水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并且浓缩。柱色谱(0-12%EtOAc/己烷)提供4.0g的4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷。
实施例17.
向4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(3.58g,12.91mmol)在乙醇中的溶液中,加入350mg的Pd/C。反应混合物于RT,在氢气(气球)下搅拌6小时。反应混合物通过硅藻土过滤,然后浓缩,提供3.12g的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 苯基胺。
实施例18.
将4-叔丁基苯甲酰氯(2.68g,13.63mmol)在40ml CH2Cl2中的溶液分份地加入到4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(3.37g,13.63mmol)和三乙胺(2.85ml,20.45mmol)的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌40小时。加入水,将混合物用CH2Cl2萃取,用MgSO4干燥并且浓缩,提供5.15g的4-叔丁基N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺。
实施例19.
将6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基胺(0.72g,3.43mmol),4-叔丁基N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(1.0g,2.54mmol),Pd(PPh3)4(0.29g,0.25mmol)在5ml 1M Na2CO3和10mL的乙二醇二甲醚中的混合物于170℃,在微波中搅拌20min。将得到的悬浮液通过硅藻土过滤,然后在100mL的水和100mL的乙酸乙酯之间分配,并且将水层进一步用50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并且浓缩,得到剩余物。柱色谱(0-6%MeOH/CH2Cl2)提供0.685g的N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺。
实施例20.
向0℃的6-氯烟酸(1.11g,7.04mmol)在CH2Cl2中的溶液中,加入EDCI(2.70g,14.08mmol)和HOBt,然后将得到的混合物于0℃搅拌30分钟。之后,加入吗啉(2.46ml,28.17mmol),移走冰浴,并且将反应进行15分钟。加入水,将混合物用CH2Cl2萃取,用MgSO4干燥并且浓缩,提供1.55g的(6-氯-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮。
实施例21.
将N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲 酰胺(0.69g,1.73mmol),(6-氯-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮(1.17g,5.19mmol),叔丁醇钠(0.23g,2.42mmol),乙酸Pd(II)(19mg,0.08mmol)和2-(二环己基-膦基)联苯的混合物于200℃,在微波中搅拌100min。
将得到的悬浮液在50mL的水和50mL的乙酸乙酯之间分配,并且将水层进一步用25mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并且浓缩,得到剩余物。柱色谱(0-5%MeOH/EtOAc)提供0.056g的4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-苯基)-苯甲酰胺。
实施例22.
向0℃的,在二氯甲烷(5mL)中的N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺(53mg,0.133mmol)中,加入二异丙基乙胺(60μL,2.5eq),并且将得到的混合物搅拌5分钟。然后,于0℃,在搅拌的情况下,将20%光气的甲苯溶液(84μL,1.2eq)全部一次加入,并且将得到的溶液于0℃搅拌5分钟。接着,将乙胺(g)鼓泡通过溶液约2分钟。于0℃,加入另外的光气溶液(025mL),并且搅拌另外5分钟。最后,将乙胺(g)再鼓泡通过溶液约2分钟。将反应通过加入乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)而猝灭。将层分配,然后分离,并且将有机层进一步用盐水(1X25mL)洗涤,最后用硫酸镁干燥,过滤并且浓缩。将此粗制产物由用在二氯甲烷中的5%甲醇洗脱的制备薄层色谱纯化,得到4-叔丁基-N-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺,为泡沫状固体(17mg)((M+H)+=470)。
实施例23.
向在二氯甲烷(10mL)中的N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺(120mg,0.3mmol)中,加入二异丙基乙胺(0.13mL,2.5eq)。将得到的混合物冷却至0℃,并且在搅拌下,加入20%光气的甲苯溶液(0.94mL,6eq),并且将此溶液于0℃搅拌30分钟。接着,加入甲胺在THF中的2.0M溶液(3mL,20eq),并且将得到的混合物从0℃至RT搅拌过夜。第二天,将溶剂在减压下,于55℃除去,然后加入乙 酸乙酯(35mL)和水(25mL)。将层分配,然后分离,并且将有机层用硫酸镁干燥,过滤,并且浓缩。将粗制材料由用在己烷中的50%丙酮洗脱的制备薄层色谱纯化,得到4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺,为灰白色粉末(47mg),((M+H)+=456)。
实施例24.
向在二氯甲烷(10mL)中的N-[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺(185mg,0.414mmol)中,加入二异丙基乙胺(0.24mL,3eq)。将得到的混合物冷却至0℃,并且在搅拌下加入乙酰氯(31μL,0.95eq),并且将得到的混合物从0℃至RT搅拌过夜。第二天,将溶剂在减压下,于55℃除去,并且将乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)加入到剩余物中。将有机层浓缩。然后加入THF(5mL)和1N NaOH(5mL),并且于RT强力搅拌过夜,以水解明显的双-酰胺。第二天,加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL),并且加入1N HCl至pH=2,且强力搅拌10分钟。进行层分离,并且将有机层用盐水(1X50mL)洗涤,然后用硫酸镁干燥,过滤并且浓缩。将粗制产物由用在二氯甲烷中的5%甲醇洗脱的薄层色谱纯化,得到N-[3-(8-乙酰基氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰胺,为灰白色粉末(31mg),((M+H)+=441)。
6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}-氨基甲酸甲基酯,和
4-叔丁基-N-[3-(8-甲磺酰基氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺
是以类似的方式,通过用氯甲酸甲酯和甲磺酰氯分别代替乙酰氯而制备的。
实施例25.
向在THF(100mL)中的6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基胺(1.045g,4.93mmol)中,加入二异丙基乙胺(1.7mL,2.5eq),并且将得到的混合物冷却至0℃。在搅拌下,加入20%光气的甲苯溶液(3.11mL,1.2eq),并且将得到的混合物于0℃搅拌20分钟。接着,加入甲胺在THF中的2.0M 溶液(24.6mL,10eq),并且将得到的混合物从0℃至RT搅拌过夜。然后,第二天,将溶剂在减压下,于55℃除去,并且加入乙酸乙酯(175mL)和水(50mL)。将得到的混合物强力搅拌10分钟,然后进行层分离。将有机层用硫酸镁干燥,过滤并且浓缩,得到1-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲,为灰白色泡沫状粉末(1074g)。
实施例26.
在5mL微波反应器容器(Microwave Reactor Vessel)中,装入1-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲(85mg,0.317mmol),4-(1-羟基-1-甲基-乙基)N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(125mg,1eq),四(三苯基膦)钯(37mg,0.1eq),1M碳酸钠(1mL)和二甲氧基乙烷(2mL)。反应混合物在微波反应器中,于150℃辐照10分钟。然后将反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和水(50ml)之间分配。分离层并且将有机层用水(4X50mL)洗涤,然后最后用盐水(1X50mL)洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥,过滤并且浓缩。将粗制产物由用在己烷中的50%丙酮洗脱的制备薄层色谱纯化,得到4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}-苯甲酰胺,为灰白色粉末(20mg),((M+H)+=458)。
实施例27.
将6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基胺(0.75G,0.0035摩尔)和DIEA(1.35g,0.0104摩尔)放置在50ml二氯甲烷中。在将混合物冷却至0℃之后,加入20%光气的甲苯溶液(2.5ml,0.0051摩尔)。反应混合物于0℃搅拌1小时,然后加入在二 烷中的氨0.5M(70ml,0.035摩尔)。于RT搅拌4小时之后,将混合物在真空中浓缩,并且将剩余物用乙酸乙酯-200ml萃取。将此溶液用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,真空中浓缩,然后进一步高真空(h.v.)中,得到0.5g的(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-脲(收率56%)。
实施例28.
向在洁净的、无水的250mL圆底烧瓶中的1-溴-4-(三甲代甲硅烷基)- 苯(Aldrich)(6.42g,28.04mmol)中,加入THF(100mL),并且将混合物冷却至-78℃,同时在氮气下搅拌10分钟。然后,在约7分钟内,慢慢地加入正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(13.46mL,1.2eq)。将得到的混合物于-78℃搅拌1.5小时(溶液变为淡黄色)。然后,于-78℃,将过量的干冰(4大块)加入到反应混合物(溶液变色,然后变清)中,并且移走干冰浴且搅拌15分钟。TLC证实反应完成,并且在-78℃搅拌另外10分钟后,将反应用水(100mL)猝灭。然后加入乙酸乙酯(500mL),并且在搅拌下,加入4NHCl至pH=2。进行层分离,然后将乙酸乙酯层用盐水(1X250mL)洗涤,最后将有机层用硫酸镁干燥,过滤,浓缩并且抽吸(pumped),得到4-三甲基硅烷基-苯甲酸,为白色固体(5.49g)。
实施例29.
向在DMF(5mL)中的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(500mg,2.15mmol)和4-三甲基硅烷基-苯甲酸(417mg,1eq)中,加入二异丙基乙胺(0.87ml,3eq),接着加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(Aldrich)(897mg,1.1eq),并且将得到的混合物于RT搅拌过夜。第二天,加入乙酸乙酯(170mL)和水(50mL)。将得到的混合物强力搅拌10分钟,然后进行层分离。将有机层用水(2X50mL),饱和碳酸氢钠(4X50mL)洗涤,最后用盐水(1X50mL)洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥,过滤,浓缩并且抽吸,得到N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4-三甲基硅烷基-苯甲酰胺,为白色固体(1.03g),(((M+H)+=410)
实施例30.
用于连接核至环己烯上的程序
将在2.5ml DME和1.2ml H2O中的110.0mg(0.472mmol)6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基胺,73.6ul(0.566mmol;1.2eq.),环己烯1-基硼酸,54.54mg(0.0472mmo;0.1eq.)Pd(PPH3)4和150.0mg(1.416mmol;3.0eq.)Na2CO3在微波中,于170C搅拌30min。
将黑色悬浮液用2x30.0ml AcOEt和1x30.0ml H2O萃取。将有机层 合并,用MgSO4干燥,过滤并且蒸发。将粗制产物在12g RediSep柱上,用己烷:AcOEt 0-100%,在15min内进行色谱,得到:82.4mg的1-(6-环己-1-烯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲,为黄色油状物。收率=82%
实施例31.
用于乙醇胺脲形成的程序
向在3.0ml二氯甲烷中的50.0mg(0.236mmol)6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基胺和82.2ul(0.59mmol;2.5eq.)Net3中,于0℃加入148.0ul(0.285mmol;1.2eq.)20%光气的甲苯溶液。将橙色溶液于0℃搅拌10min.,然后将71.2ul(1.18mmol;5.0eq.)乙醇胺一次加入,并且将得到的反应混合物于0℃继续搅拌10min。加入~5g硅胶,并且将浆液蒸发。将剩余物在12g RediSep柱上,用己烷:AcOEt 0-100%,在15min内进行色谱。得到:45.8mg的1-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-羟基-乙基)-脲,为灰白色固体。收率=68%
实施例32.
用于形成 的程序
向在60.0ml THF中的2.0g(11.2mmol)4-乙酰基苯甲酸甲酯和5.0ml(33.6mmol;3.0eq.)(三氟甲基)三甲基硅烷中,于0℃加入32.0ml(31.36mmol;2.8eq.)1.0M氟化四丁铵的THF溶液中。将深红溶液温热至RT,并且于该温度搅拌过夜。将反应混合物用2x80.0ml饱和NaHCO3-溶液和50.0ml盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤并且蒸发。得到:4.05g橙色油状物=使用粗制的。将在30.0ml二 烷和15.0ml H2O中的4.05g(16.3mmol)粗制产物和1.8g(32.6mmol;2.0eq.)KOH回流2h。将橙色溶液冷却并且蒸发二 烷。将剩余物用10%HCl-溶液酸化,然后将水层用2x50.0ml二氯甲烷萃取。将有机层合并,用MgSO4干燥,过滤并且蒸发。将黄色固体放入在CH2Cl2中,并且将不溶性固体过滤出并且在高真空下干燥,得到726.9mg白色固体,为产物。将母液蒸发并且在40g RediSep 柱上,用己烷:AcOEt 0-10%在15min内和10-50%在10min内进行纯化。得到:1.03g白色固体。总共:1.76g白色固体的酸。收率=46%。标准的HATU偶合,得到硼酸酯-酰胺。收率=69%。
实施例33.
向在5.0ml二氯甲烷中的150.0mg(0.643mmol)3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺和224.3ul(1.61mmol;2.5eq.)中,于0℃加入402.4ul(0.77mmol;1.2eq.)20%光气的甲苯溶液。将混合物于0℃搅拌15min.,然后加入183.0ul(1.61mmol;2.5eq.)异吲哚啉。反应混合物于0℃继续搅拌10min,然后加入~10g硅胶。将浆液蒸发并且将剩余物在12g RediSep柱中,用己烷:AcOEt 0-20%在15min内纯化。得到:124.7mg白色固体.收率=51%
实施例34.
用于形成 的程序
将在15mmol DMF中的500.0(1.74mmol)4-(2-羟基六氟异丙基)苯甲酸,811.3mg(3.48mmol;2.0eq)3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺,722.4mg(1.9mmol;1.1eq.)HATU和910.0ul(5.22mmol;3.0eq.)DIEA于RT搅拌过周末。将橙色溶液用2x50.0ml AcOEt/1x50.0ml H2O萃取。将有机层合并,用4x30.0ml H2O洗涤,用MgSO4干燥,过滤并且蒸发。在40g RediSep柱上,用己烷:AcOEt 0-20%在15min内纯化。得到:567.3mg淡黄色固体。收率=65%
实施例35.
A.吡咯烷-1-羧酸[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺
向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(233mg,1.00mmol)在6mL的二氯甲烷中的冷却溶液中,于0℃加入0.52mL(3.00mmol)的二异丙基乙胺和0.55mL的光气在甲苯中的20%溶液。反应混合物于0℃搅拌10分钟并且加入吡咯烷。反应混合物于0℃搅拌1小时,然后在没有后处理的情况下应用柱色谱。色谱(20->50%在己烷中/乙酸乙酯,在20分钟->100%,在30min)得到195mg(0.591mmol,59%)的标题化合物。
B.吡咯烷-1-羧酸[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-酰胺
将105mg(0.493mmol)的6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基胺,195mg(0.591mmol)的吡咯烷-1-羧酸[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺,157mg(1.48mmol)的碳酸钠和57mg(0.049mmol)的四(三苯基膦)钯在5mL的1,2-二甲氧基乙烷和2.5mL的水中的混合物使用微波于110℃加热30分钟。将混合物在50mL的乙酸乙酯和10mL的水之间分配。将有机层干燥(MgSO4),并且浓缩。柱色谱(0->10%MeOH/CH2Cl2,在20分钟)得到104mg(0.310mmol,63%)的标题化合物。
C.
向吡咯烷-1-羧酸[3-(8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(54mg,0.161mmol)在2mL的二氯甲烷中的冷却溶液中,于0℃加入84uL(0.483mmol)的二异丙基乙胺和88uL的光气在甲苯中的20%溶液。反应混合物于0℃搅拌20min并且加入0.11mL的甲胺在THF中的2M溶液。反应混合物于0℃搅拌2小时,然后在没有后处理的情况下应用到柱色谱。色谱(0->5%MeOH/CH2Cl2,在20min内)得到15mg(0.038mmol,24%)的产物。
实施例36.
方法A.4-甲氧基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺
向117mg(0.500mmol)的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺和0.11mL(0.75mmol)的三乙胺在5mL的二氯甲烷中的溶液中,于RT加入4-甲氧基苄基氯。将反应混合物于RT搅拌5.5小时,然后过滤,并且用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩。柱色谱(0->50%乙酸乙酯/己烷,在30分钟内)得到68mg(0.185mmol,37%)的标题化合物。
方法B.4-异丙氧基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺
向117mg(0.500mmol)的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺,0.26mL(1.5mmol)的三乙胺和4-异丙氧基苯甲酸在2.5mL的DMF中的溶液中,于RT加入HATU。反应混合物于RT搅拌19小时,然后在50mL的EtOAc和50mL的水之间分配。将有机层用50mL的饱和NaHCO3溶液洗涤,干燥(MgSO4)并且浓缩。柱色谱(0->30%乙酸乙酯/己烷,在10分钟内)得到175mg(0.443mmol,88%)的标题化合物。
实施例37.
A.4,4-二甲基-戊-2-炔-1-醇
将0.50mL(4.06mmol)的3,3-二甲基-1-丁炔在10mL的THF中的溶液,于0℃用0.81mL的n-BuLi在THF中的2.5M溶液处理。将反应混合物慢慢地温热至RT,并且于RT搅拌5分钟。向此混合物中,于RT加入122mg(4.06mmol)的低聚甲醛。反应混合物于65C搅拌17小时,然后冷却至RT,并且在20mL的乙醚和20mL的水之间分配。将水层用乙醚(20mLx2)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4),并且浓缩,以定量的收率得到标题化合物。
B.(4,4-二甲基-戊-2-炔基)-氨基甲酸2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基酯
向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(338mg,1.45mmol)在6mL的二氯甲烷中的冷却溶液中,于0℃加入1.0mL(5.8mmol)的二异丙基乙胺和0.92mL的光气在甲苯中的20%溶液。将反应混合物于0℃搅拌20分钟,并且加入338mg的4,4-二甲基-戊-2-炔-1-醇在6mL的二氯甲烷中的溶液。反应混合物加热至回流64小时,然后在没有后处理的情况下应用到柱色谱。色谱(0->20%在己烷中/乙酸乙酯,在20分钟内)得到179mg(0.482mmol,33%)的标题化合物。
实施例38.
A.4,4-二甲基-戊-2-炔基胺
向0.31mL(2.5mmol)的3,3-二甲基-1-丁炔在5mL的THF中的冷却 溶液,于0℃用1.0mL的n-BuLi在THF中的2.5M溶液处理。将反应混合物慢慢地温热至RT,并且于RT搅拌5分钟。向此混合物中,于RT加入819mg(2.00mmol)的N-(三苯基亚正膦基)-1H-苯并三唑-1-甲烷胺。将反应混合物于RT搅拌18小时,用5mL的NH4Cl溶液和6mL的浓NH4OH溶液处理,于RT搅拌1小时,并且用20mL的乙醚萃取三次。将合并的有机层用5mL的1M NaOH溶液洗涤,并且干燥(MgSO4),过滤并且用HCl在乙醚中的饱和溶液酸化,直到不再有固体形成。将固体过滤并且干燥,得到不纯的标题化合物(18%纯的,杂质是氧化三苯膦),为粘性固体。
B.1-(4,4-二甲基-戊-2-炔基)-3-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-脲
向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(29mg,0.13mmol)在2.4mL的二氯甲烷中的冷却溶液中,于0C加入0.11mL(0.66mmol)的二异丙基乙胺和78uL的光气在甲苯中的20%溶液。将反应混合物于0C搅拌20分钟并且转移至容纳有140mg(18%纯的,0.17mmol)的二甲基-戊-2-炔基胺的烧瓶中。反应混合物于RT搅拌18小时,然后在没有后处理的情况下应用到柱色谱。色谱(0->50%在己烷中/乙酸乙酯,在30分钟内)得到27mg(73umol,60%)的标题化合物。
实施例39.
N-(4,4-二甲基-戊-2-炔基)-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酰胺
向98mg(0.374mmol)的[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸,0.31mL(2.2mmol)的三乙胺和mg(18%纯的,0.374mmol)的二甲基-戊-2-炔基胺在4mL的DMF中的溶液中,于RT加入BOP。反应混合物于RT搅拌16小时,然后浓缩。将剩余物溶解于50mL的EtOAc中,并且用NaHCO3的饱和水溶液(50mL)洗涤。将水层用50mL 的EtOAc萃取。将合并的有机层用50mL的盐水洗涤,干燥(MgSO4)并且浓缩。柱色谱(0->50%乙酸乙酯/己烷,在30min内)得到65mg(0.18mmol,49%)的标题化合物。
实施例40.
向-78℃的丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(0.646g,4.16mmol)在15mL的四氢呋喃中的溶液中,将二异丙基氨基锂(2.0M溶液,在庚烷/THF/EtPh中,4.6mL,9.2mmol)全部一次加入。将橙色溶液于-78℃搅拌2h,此时,它是浑浊的黄色混合物。将1,1,1-三氟丙酮(0.5mL,5mmol)全部一次加入,并且搅拌黄色混合物,从而将其慢慢地温热RT,历时17.5h。加入饱和NH4Cl水溶液(30mL),并且将混合物用30mL的乙醚萃取。将有机层相继用30mL的水和30mL的饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并且浓缩成橙色浑浊的油状物。柱色谱(20->40%EtOAc/己烷)提供0.687g(62%)的稍不纯的(5,5,5-三氟-4-羟基-4-甲基-戊-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯,为黄色油状物,其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例41.
将(5,5,5-三氟-4-羟基-4-甲基-戊-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(0.687g,2.57mmol)在10mL的甲醇中的溶液用12mL的甲醇和3mL的乙酰氯的预混溶液处理。将黄色溶液搅拌5h,然后浓缩,用乙醚雕镂,得到0.435g(83%)的稍不纯的5-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-戊-3-炔-2-醇盐酸盐,为淡橙色固体,其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例42.
将甲磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基酯(0.194g,0.61mmol)在2mL的六氟异丙醇中的溶液,在密封管中于100℃搅拌14h,然后浓缩。将剩余物在5mL的乙酸乙酯和5mL的10%NaOH溶液之间分配。将有机层相继用5mL的水和5mL的饱和NaCl水溶液洗涤;用MgSO4干燥,过滤并且浓缩为橙黄色油状物。柱色谱(0-<20%EtOAc/己烷)提供0.059g(25%)的1-二苯甲基-3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷,为无色油状物。
实施例43.
将1-二苯甲基-3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷(0.358g,0.920mmol),10%披钯碳(0.351g),甲酸铵(1.19g,18.9mmol)和7mL的甲醇的混合物在氮气下,在密封管中于65℃搅拌3.5h,然后将其冷却。将混合物通过硅藻土521过滤,用50mL的乙醚漂洗。将滤液相继用三个50mL份的水和50mL的饱和NaCl水溶液洗涤。然后将合并的水层用三个50mL份的二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层用MgSO4干燥,过滤,用8mL的甲醇和2mL的乙酰氯的预混溶液处理,并且浓缩,用甲苯雕镂,得到0.141g(59%)的稍不纯的3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐,其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例44.
将光气(20%,在甲苯中,0.26mL,0.49mmol)加入到于0-5℃的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(0.096g,0.411mmol)和二异丙基乙胺(0.29mL,1.7mmol)在4mL的二氯甲烷中的溶液中。然后将反应混合物于RT搅拌30min.,然后经由巴斯德移液管转移至容纳有如在上面的实施例中制备的3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)- 氮杂环丁烷盐酸盐(0.41mmol)的烧瓶中。在漂洗中使用总共6mL的另外的二氯甲烷。将非常浅黄色的溶液搅拌18.5h。加入10g的硅胶,并且将混合物浓缩成白色粉末。柱色谱(0->50%EtOAc/己烷)提供0.117g(59%)的3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺,为无色油状物。
实施例45.
将4.5g(21mmol)的6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基-胺,5.29g(23mmol)的(6-氯吡啶-3-基)吗啉-4-基-甲酮和4.76g(43mmol)的叔丁醇钾溶解于20ml二 烷中。将悬浮液于150℃,在微波中加热20min。将反应混合物浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释。加入去离子水,并且碱性水相用1N HCl溶液中和。加入过量的硫酸钠,并且搅拌一会儿。将浆液混合物在硅藻土塞上过滤。将滤液用二氯甲烷萃取;将有机相用硫酸钠干燥;过滤;浓缩。将剩余物由200g硅胶柱纯化,其采用:溶剂乙酸乙酯15min,然后二氯甲烷20min,然后在40min内在二氯甲烷中的0-10%甲醇。得到4.66g的淡褐色泡沫。LCMS:M(H+)=402。
实施例46.
40mg(0.09mmol)的所述酸和二异丙胺溶解于1ml二甲基甲酰胺中。加入HATU,并且搅拌过夜。将全部反应混合物由制备型HPLC纯化,得到9mg的产物(收率20%)。LCMS:M(H+)=541.2
实施例47.
将643mg的{4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮和290μL的二异丙基乙胺在4mL二氯乙烷中的溶液在搅拌下,于RT在30min内滴加到在4mL的二氯乙烷中的196mg的三光气中。在加入完成后,将反应混合物于RT搅拌10分钟。加入足够的二氯乙烷,得到10mL的溶液总体积并且立即使用,作为0.15M的贮备溶液,用于与胺的反应以形成需要的脲。
实施例48.
将mL的上述贮备溶液以一份加入到86μL的环己胺在1.0mL二氯乙烷中的搅拌溶液中。于RT搅拌反应物过夜。将反应混合物用2mL二氯乙烷稀释,加入4mL水并且加热混合物,直到全部固体溶解。进行相分离,将有机相用Na2SO4干燥,并且热过滤。通过冷却形成白色沉淀物。通过真空离心除去溶剂。将剩余物由HPLC纯化,得到24mg的产物,为灰白色固体。
实施例49.
将所述溴化咪唑并吡啶(0.14mmol),所述的芳基硼酸(0.14mmol), Pd(PPh3)4(0.014mmol),乙二醇二甲醚(3mL)和Na2CO3水溶液(1M,1mL)的混合物于120℃,在微波中保持30min。将得到的悬浮液在水和乙酸乙酯之间分配,并且将水层进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并且真空中浓缩。将粗制产物用在THF∶H2O(1∶1,10mL)中的LiOH(0.28mmol)处理,并且将得到的悬浮液强力搅拌过夜。将悬浮液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并且真空中浓缩。将产物由色谱(5%MeOH/DCM)纯化。
实施例50.
将所述溴化咪唑并吡啶(0.16mmol),所述芳基硼酸酯(0.16mmol),Pd(dba)2(0.005mmol),Xphos配体(0.01mmol)和K3PO4(0.32mmol)在n-BuOH∶H2O(5∶1,3.6mL)中的混合物于120℃,在微波中保持0.5小时。将反应物在真空中浓缩,溶解于具有2滴浓H2SO4的10ml MeOH中,然后搅拌30min。将溶液用固体NaHCO3中和,用二氯甲烷(20mL)萃取,并且用MgSO4干燥。反应混合物在真空中浓缩,然后用急骤色谱(0-10%MeOH/DCM)纯化。
实施例51:布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制测定
该测定是通过过滤捕获放射性33P磷酸化产物。Btk,生物素化的SH2肽底物(Src同源性)与ATP的相互作用导致肽底物的磷酸化。生物素化的产物是结合的链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠。所用结合的、放射性标记的产物通过闪烁计数器检测。
测定的板是96-孔聚丙烯(Greiner)和96孔1.2μm亲水性PVDF过滤板(Millipore)。在此处报道的浓度是最终测定浓度:在DMSO(Burdick and Jackson)中的10-100μM化合物,5-10nM Btk酶(His-标记的,全长),30μM肽底物(生物素-Aca-AAA EIYGEI-NH2),100μM ATP(西格玛),8mM咪唑(西格玛,pH 7.2),8mM甘油-2-磷酸(西格玛),200μM EGTA(罗氏诊断(Roche Diagnostics)),1mM MnCl2(西格玛),20mM MgCl2(西格玛),0.1mg/ml BSA(西格玛),2mM DTT(西格玛),1μCi 33P ATP(Amersham),20%链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠(Amersham),50mM EDTA(Gibco),2M NaCl(Gibco),2M NaCl w/1%磷酸(Gibco),microscint-20(铂尔金爱尔默(Perkin Elmer))。
使用从标准的96孔板测定模板产生的数据,从每个化合物的10个数据点计算IC50测定值。在每个板上测试一种对照化合物和七种未知抑制剂,每个板进行两次。典型地,以半对数(half-log)稀释化合物,从100μM开始并且以3nM结束。对照化合物是星孢素。在不存在肽底物时计数背景。在存在肽底物时,测定总活性。使用下列方法来测定Btk抑制。
1)样品制备:将测试化合物以半对数增量,在测定缓冲液(咪唑,甘油-2-磷酸,EGTA,MnCl2,MgCl2,BSA)中稀释测试化合物。
2)珠制备
a.)通过在500g离心漂洗珠
b.)用PBS和EDTA重构所述珠以产生20%珠的浆状物
3)在30℃预温育不含底物的反应混合物(测定缓冲液,DTT,ATP,33P ATP)和具有底物的混合物(测定缓冲液,DTT,ATP,33P ATP,肽底物)达15分钟。
4)为了起始测定,在室温预温育10μL在酶缓冲液(咪唑,甘油-2-磷酸,BSA)中的Btk和10μL的测试化合物达10分钟。
5)将30μL含有或不含有底物的反应混合物加入到Btk和化合物中。
6)在30℃温育50μL的总测定混合物达30分钟。
7)将40μL的测定物转移到过滤板中的150μL珠浆状物中来终止反应。
8)在30分钟后,用下列步骤洗涤过滤板:
a.3x250μL NaCl
b.3x250μL NaCl,其包含1%磷酸
c.1x250μL H2O
9)在65℃干燥板1小时或在室温干燥板过夜
10)将50μL microscint-20和计数33P cpm加入到闪烁计数器上。
从以cpm表示的原始数据计算百分比活性
百分比活性=(样品-bkg)/(总活性-bkg)x100
使用一位点(one-site)剂量反应S形曲线模型从百分比活性计算IC50
y=A+((B-A)/(1+((x/C)D))))
x=化合物(cmpd)浓度,y=%活性,A=分钟,B=max,C=IC50,D=1(希尔斜率)
代表性结果在表Z中。
实施例52:在Ramos细胞中抑制B-细胞激活一B细胞FLIPR测定
通过测定测试化合物对于抗-IgM刺激的B细胞应答的影响,证明本发明的化合物对B-细胞激活的抑制。
B细胞FLIPR测定是测定潜在抑制剂对于由抗-IgM抗体刺激导致的细胞内钙增加的影响的、基于细胞的功能方法。将Ramos细胞(人Burkitt’s淋巴瘤细胞系。ATCC-No.CRL-1596)培养在生长培养基(下述)中。在测定前一天,将Ramos细胞重悬浮在新鲜的生长培养基(与上相同)中并且以0.5x106/mL的浓度放置在组织培养瓶中。在测定当天,对细胞计数并且将其 以1x106/mL的浓度放入在组织培养瓶中补充了1μM FLUO-3AM(TefLabs目录号0116,在无水DMSO和10%嵌段聚醚酸(Pluronic acid)中制备)的生长培养基中,并且在37℃(4%CO2)温育1小时。为了去除细胞外染料,通过离心收集细胞(5分钟,1000rpm),并以1x106细胞/mL重悬在FLIPR缓冲液(下述)中,接着以1x105细胞/孔分配在96-孔聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明的板(BD目录号356692)中。加入从100μM到0.03μM范围内的各个浓度的测试化合物(7个浓度,下面详述),并且使其与细胞一起在室温温育30分钟。通过加入10μg/mL抗-IgM(Southem Biotech,目录号2020-01)刺激Ramos细胞Ca2+信号传导并且在FLIPR上测量(Molecular Devices,使用具有在480nM激发的氩激光器的CCD照相机捕获96孔板的图像)。
介质/缓冲液:
生长培养基:RPMI 1640培养基,其含有L-谷氨酰胺(Invitrogen,目录号61870-010),10%胎牛血清(FBS,Summit Biotechnology目录号FP-100-05);1mM丙酮酸钠(Invitrogen目录号11360-070)。
FLIPR缓冲液:HBSS(Invitrogen,目录号141175-079),2mM CaCl2(西格玛,目录号C-4901),HEPES(Invitrogen,目录号15630-080),2.5mM丙磺舒(西格玛,货号P-8761),0.1%BSA(西格玛,目录号A-7906),11mM葡萄糖(西格玛,目录号G-7528)
化合物稀释细节:
为了获得100μM的最高最终测定浓度,将24μL的10mM化合物贮存溶液(在DMSO中制备)直接加入576μL的FLIPR缓冲液。将测试化合物稀释在FLIPR缓冲液中(使用Biomek 2000自动移液器)得到下列稀释方案:赋形剂,1.00x10-4M,1.00x10-5,3.16x10-6,1.00x10-6,3.16x10-7,1.00x10-7,3.16x10-8。
测定和分析:
使用最大-最小统计(使用Molecular Devices FLIPR对照和统计输出软 件,从由加入所述刺激抗体导致的峰减去静止的基线)报道钙的细胞内增加。使用非线性曲线拟合(GraphPad Prism软件)确定IC50。
实施例53:药物组合物
用于口服给药的组合物(A)
成分 | %重量/重量 |
活性成分 | 20.0% |
乳糖 | 79.5% |
硬脂酸镁 | 0.5% |
将这些成分混合,并且分配在胶囊中,每个胶囊含有约100mg;一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物(B)
成分 | %重量/重量 |
活性成分 | 20.0% |
硬脂酸镁 | 0.5% |
交联羧甲纤维素钠 | 2.0% |
乳糖 | 76.5% |
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) | 1.0% |
将这些成分混合,并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥,并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物(C)
成分 | %重量/重量 |
活性化合物 | 1.0g |
富马酸 | 0.5g |
氯化钠 | 2.0g |
羟苯甲酸甲酯 | 0.15g |
[0762]
羟苯甲酸丙酯 | 0.05g |
粒状糖 | 25.5g |
山梨糖醇(70%溶液) | 12.85g |
Veegum K(范德比尔特公司) | 1.0g |
调味剂 | 0.035ml |
着色剂 | 0.5mg |
蒸馏水 | 适量至100ml |
将这些成分混合,形成口服给药的混悬液。
肠胃外制剂(D)
成分 | %重量/重量 |
活性成分 | 0.25g |
氯化钠 | 适量以等渗 |
注射用水 | 100ml |
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠,以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量,用0.2微米膜过滤器过滤,并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
成分 | %重量/重量 |
活性成分 | 1.0% |
聚乙二醇1000 | 74.5% |
聚乙二醇4000 | 24.5% |
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合,倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂(F)
成分 | 克 |
活性化合物 | 0.2-2 |
司盘60 | 2 |
吐温60 | 2 |
矿物油 | 5 |
矿脂 | 10 |
羟苯甲酸甲酯 | 0.15 |
羟苯甲酸丙酯 | 0.05 |
BHA(丁基化的羟基苯甲醚) | 0.01 |
水 | 适量至100 |
已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了上述发明,以用于阐述和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是,可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此,应该理解上述说明是举例说明性的而不是限制性的。因此,本发明的范围不应该参考上述说明书而确定,而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的全部范围而确定。
特此,将本文中引用的全部专利,专利申请和出版物的全部内容通过参考并入本文以满足全部目的到这样的程度,就如同每个专利,专利申请或出版物是分别指明的一样。
Claims (5)
1.式I的化合物
其中:
R是-R1,或-R1-R2-R3;
R1是杂芳基,并且任选被C1-6烷基,或卤代-C1-6烷基取代;
R2是-C(=O);
R3是杂环烷基,并且任选被C1-6烷基或卤代-C1-6烷基取代;
X是邻-羟甲基;
Y是-R5-R6-R7;
R5是-NHC(=O);
R6是苯基,并且任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:C1-6烷基或卤代-C1-6烷基;并且
R7是C3-8环烷基,其任选被1个或多个取代基取代,所述的取代基选自:C1-6烷基或卤代-C1-6烷基;
其中“杂芳基”是指具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环,
“杂环烷基”是指由1至2个环组成的一价饱和环状基团,每个环3至8个原子,其结合有一个或多个选自N,O或S(O)0-2的环杂原子,或其药用盐。
2.一种药物组合物,其包含根据权利要求1的化合物且混合有至少一种药用载体或赋形剂。
3.一种药物组合物,其包含根据权利要求1的化合物且混合有至少一种药用载体或稀释剂。
4.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的应用。
5.权利要求4的应用,其中所述炎性病症为类风湿性关节炎。
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US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
MX2012004990A (es) | 2009-10-30 | 2012-06-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10. |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
US9562056B2 (en) | 2010-03-11 | 2017-02-07 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines Syk inhibitors |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
AU2012277912B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives |
JP6145451B2 (ja) | 2011-07-08 | 2017-06-14 | ノバルティス アーゲー | 新規なピロロピリミジン誘導体 |
BR112014008126A2 (pt) * | 2011-11-01 | 2017-04-18 | Hoffmann La Roche | composto, método para o tratamento, composição farmacêutica, utilização de um composto e invenção |
BR112014010391A2 (pt) * | 2011-11-03 | 2017-04-18 | Hoffmann La Roche | composto, composição farmacêutica, processo de produção de uma composição farmacêutica, método de tratamento, kit e uso de uma composição farmacêutica |
KR20140108594A (ko) | 2012-01-10 | 2014-09-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피리다진 아미드 화합물 및 syk 저해제로서의 이의 용도 |
US9365566B2 (en) | 2012-03-27 | 2016-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cinnoline derivatives |
AU2013283426B2 (en) | 2012-06-26 | 2018-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders |
CA2875057C (en) | 2012-07-09 | 2021-07-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme |
JO3377B1 (ar) | 2013-03-11 | 2019-03-13 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج |
DK2989106T3 (en) | 2013-04-25 | 2017-03-20 | Beigene Ltd | CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS |
PL3027618T3 (pl) | 2013-07-30 | 2021-04-19 | Kronos Bio, Inc. | Polimorf inhibitorów syk |
JP6153667B2 (ja) | 2013-07-30 | 2017-06-28 | ギリアード コネチカット, インコーポレイテッド | Sky阻害剤の製剤 |
CN103360399B (zh) * | 2013-08-02 | 2016-03-02 | 北京大学 | 6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物,其制备方法及用途 |
HUE060420T2 (hu) | 2013-09-13 | 2023-02-28 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antitestek, valamint terapeutikumként és diagnosztikumként történõ alkalmazásuk |
SG11201603050TA (en) | 2013-12-04 | 2016-05-30 | Gilead Sciences Inc | Methods for treating cancers |
TWI735853B (zh) | 2013-12-23 | 2021-08-11 | 美商克洛諾斯生技有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
WO2015157955A1 (en) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Abbvie Inc. | Heterocyclic btk inhibit ors |
EP3160505A4 (en) | 2014-07-03 | 2018-01-24 | BeiGene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
MA40075A (fr) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Gilead Sciences Inc | Combinaisons pour traiter des cancers |
EP3124479A1 (en) * | 2015-07-29 | 2017-02-01 | Solvay SA | Method for the manufacture of fluorinated cyclic carbonates |
CN105418615B (zh) * | 2015-12-09 | 2018-02-02 | 北京工业大学 | 苯甲酰胺衍生物及制备和应用 |
JP7305352B2 (ja) | 2016-03-31 | 2023-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | イソキノリニルトリアゾロン錯体 |
JP6993056B2 (ja) | 2016-07-05 | 2022-02-15 | ベイジーン リミテッド | 癌治療のためのpd-1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ |
CN116478166A (zh) | 2016-08-16 | 2023-07-25 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
AU2017313085A1 (en) | 2016-08-19 | 2019-03-14 | Beigene Switzerland Gmbh | Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers |
MA46285A (fr) | 2016-09-19 | 2019-07-31 | Mei Pharma Inc | Polythérapie |
EP3573989A4 (en) | 2017-01-25 | 2020-11-18 | Beigene, Ltd. | CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF |
SG11201909710XA (en) | 2017-04-21 | 2019-11-28 | Kyn Therapeutics | Indole ahr inhibitors and uses thereof |
US11597768B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-03-07 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
US11377449B2 (en) | 2017-08-12 | 2022-07-05 | Beigene, Ltd. | BTK inhibitors with improved dual selectivity |
US11384082B2 (en) | 2017-08-25 | 2022-07-12 | Kronos Bio, Inc. | Hydrates of polymorphs of 6-(1H-indazol-6-YL)-N-(4-morpholinophenyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-A]pyrazin-8-amine bisemsylate as Syk inhibitors |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
CN113950479A (zh) | 2019-02-22 | 2022-01-18 | 克洛诺斯生物股份有限公司 | 作为syk抑制剂的缩合吡嗪的固体形式 |
US11591339B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-02-28 | Ikena Oncology, Inc. | Solid forms of (R)-N-(2-(5-fluoropyridin-3-yl)-8-isopropylpyrazolo[ 1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-amine maleate as aryl hydrocarbon receptor (AHR) inhibitors |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
CN1474818A (zh) * | 2000-11-17 | 2004-02-11 | 石原产业株式会社 | 含有稠合杂环化合物或其盐的糖尿病预防或治疗药 |
CN1703414A (zh) * | 2002-09-19 | 2005-11-30 | 先灵公司 | 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶 |
WO2007041712A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1812442A2 (en) * | 2004-11-10 | 2007-08-01 | CGI Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity |
PE20061110A1 (es) * | 2005-03-24 | 2006-10-20 | Glaxo Group Ltd | Derivados de imidazopiridina como antagonistas de la bomba de acido (apa) |
CN101952283B (zh) * | 2007-12-14 | 2013-04-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物 |
-
2008
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2014
- 2014-06-04 JP JP2014116005A patent/JP5871992B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
CN1474818A (zh) * | 2000-11-17 | 2004-02-11 | 石原产业株式会社 | 含有稠合杂环化合物或其盐的糖尿病预防或治疗药 |
CN1703414A (zh) * | 2002-09-19 | 2005-11-30 | 先灵公司 | 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶 |
WO2007041712A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5871992B2 (ja) | 2016-03-01 |
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