CN1474818A - 含有稠合杂环化合物或其盐的糖尿病预防或治疗药 - Google Patents

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CN1474818A CNA018188389A CN01818838A CN1474818A CN 1474818 A CN1474818 A CN 1474818A CN A018188389 A CNA018188389 A CN A018188389A CN 01818838 A CN01818838 A CN 01818838A CN 1474818 A CN1474818 A CN 1474818A
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Abstract

本发明提供含有式(I’)所示稠合杂环化合物或其盐作为有效成分的糖尿病预防或治疗药：[式中，G是CN，NO2，CO2R4，CHO，SO2NRaRb或者CONRaRb；R1是卤素原子，－O－R5基或者－S－R5基；R2是卤素原子，－O－R5基(R5如前所述)或者可以被取代的氨基；R8和R10，分别为氢原子，卤素原子或者烷基]。

Description

含有稠合杂环化合物或其盐的糖尿病预防或治疗药
技术领域
本发明涉及含有特定的稠合杂环化合物或其盐为有效成分的糖尿病预防或治疗药。另外，下述的一部分稠合杂环化合物或其盐的一部分是新物质。本发明的糖尿病预防或治疗药，具有促进糖摄取作用和降血糖作用，作为糖尿病；耐糖能异常；伴随糖尿病的高血脂症、血管障碍、视网膜病、肾病、神经病、高血压等各种综合症；以及肥胖病的预防或治疗药是有用的。
背景技术
一般地作为具有降血糖作用的糖尿病治疗药，主要使用胰岛素制剂和口服降血糖剂。口服降血糖剂中，有以磺酰脲剂为代表的胰岛素分泌促进剂，以双胍剂为代表的肝糖再生抑制剂，以噻唑烷衍生物为代表的胰岛素抵抗性改善剂等。但是，现状是这些治疗剂对很多患者没有有效作用，另外，仅用这些治疗剂控制血糖不容易，会招致各种糖尿病性综合症。在生物体内的末梢组织中，肌肉是承担血糖上升时的糖处理的最重要的组织，其肌肉细胞的糖摄取能力的降低，被认为是造成糖尿病患者中高血糖状态的一个重要原因。以不依赖于胰岛素而直接促进肌肉组织中的糖摄取能力为主要作用的糖尿病治疗药是新类型的降血糖药，虽然提出了特开平6-345647和特开平8-12579中记载方案，但未达到实用化。两公报中，记载了在用试验化合物处理肌肉细胞中需要24小时，对处理1小时左右的情况下效果的表现未记载。本发明者们，发现通过用与两公报中记载的结构完全不同的下述式(I)所示化合物对肌肉细胞进行短时间处理，表现出糖摄取促进作用。另外，下述式(I)化合物，对于作为糖尿病病态模型KK-Ay小鼠等，确认了在给与化合物后数小时显示降血糖作用或耐糖能异常改善效果。
作为与下述式(I)化合物化学结构类似的化合物，可以列举WO97/35550，WO99/60858和WO00/44754中记载的化合物。但是，这些公报中，未记载作为肌肉细胞的糖摄取促进剂的作用。
发明的公开
本发明者们发现用特定稠合杂环化合物或其盐对肌肉细胞进行短时间处理时，可获得糖摄取促进作用，并基于该发现完成了本发明。
本申请发明者们，为了找到更优异的糖尿病治疗药进行了各种研究，结果完成了本发明。即本发明涉及含有以式(I)所示的稠合杂环化合物或其盐为有效成分的糖尿病的预防或治疗药：
Figure A0181883800111
[式中，A是氮原子或C-G{G为CN，NO2，SO2R3(R3是可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基)，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，CHO，SO2NRaRb(Ra和Rb分别为氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CONRaRb(Ra和Rb如前所述)；
R1和R2分别为氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的条环基，-B1-R5基(B1为CO，COO，O，OCO，OSO2，S，SO或者SO2，R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基或者-N＝CR6R7(R6和R7分别为氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)；
Y和Z分别为氮原子或者C-R8(R8是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B2-R9基(B2是CO，COO，O，OCO，OSO2，S，SO或者SO2，R9是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基，氰基或硝基)，当Y和Z同时为C-R8时2个R8可以相同也可以不同；
X为氮原子或者C-R10(R10是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，-B2-R9基(B2和R9如前所述)，可以被取代的氨基，氰基或硝基)；
而且Y是C-R8，X是C-R10或Z是C-R8的情况下，R8和R10或者2个R8可以一起形成含或不含杂原子的环]。
上述式(I)的稠合杂环化合物的盐，只要是药学上允许的盐就可以，可以列举例如盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐等无机酸盐；对-甲苯磺酸盐，丙磺酸盐，甲磺酸盐等有机酸盐；钾盐，钠盐等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；三乙醇胺盐，三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机胺盐等。另外，这些盐中有时可以具有结晶水。
作为式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra和Rb所表示的可以被取代的烷基的烷基部分，一般是碳原子数1～18的烷基，可以列举例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，辛基，壬基，癸基，十九烷基等，它们包括直链或支链脂肪链结构不同的烷基。
作为式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra和Rb所表示的可以被取代的链烯基的链烯基部分，或者可以被取代的炔基的炔基部分，一般可以列举碳原子数2～18的基团，它们也包括直链或支链脂肪链结构不同的基团。
作为式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra和Rb所表示的可以被取代的环烷基的环烷基部分，或者可以被取代的环烯基的环烯基部分，一般可以列举碳原子数3～10的基团，除环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基等单环基外，还可以列举稠合多环基，桥环基等。
作为式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，Ra和Rb所表示的可以被取代的芳基的芳基部分，除苯基外，还可以列举萘基那样的稠合多环基。
作为式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，Ra和Rb所表示的可以被取代的杂环基的杂环部分，可以列举吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑啉基，噁唑烷基，异噁唑基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，噻唑基，噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，噁二唑及，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噻二唑基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，三唑基，三唑啉基，三唑烷基，四唑基，四唑啉基，四唑烷基，间二氧杂环戊烯基，二氧杂戊环基，二硫杂环戊烯基，二硫杂戊环基，吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，嘧啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，六氢嘧啶基，哒嗪基，二氢哒嗪基，四氢哒嗪基，六氢哒嗪基，吡嗪基，二氢吡嗪基，四氢吡嗪基，哌嗪基，吡喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，二氧芑基，二噁烯基(ジオキセニル)，二噁烷基，二噻烷基，吗啉基等单环杂环基；噻吩并噻吩基，二氢环戊噻吩基，吲哚基，四氢吲哚基，异吲哚基，四氢异吲哚基，苯并噻吩基，四氢苯并噻吩基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，苯并噁唑基，四氢苯并噁唑基，苯并异噁唑基，四氢苯并异噁唑基，苯并噻唑基，四氢苯并噻唑基，苯并异噻唑基，四氢苯并异噻唑基，苯并咪唑基，四氢苯并咪唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二硫杂环戊烯基，苯并二噁烷基，苯并二噻烷基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，亚萘基(ナフチリジニル)，嘌呤基等稠合多环杂环基，喹宁环基等桥多环杂环基。
作为式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra和Rb所表示的可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，和可以被取代的炔基的二次取代基，可以列举卤素原子，羟基，巯基，可取代的烷氧基，可取代的烷硫基，可取代的链烯氧基，可取代的链烯硫基，可取代的炔氧基，可取代的炔硫基，可取代的环烷基，可取代的环烯基，可取代的环烷氧基，可取代的环烷硫基，可取代的环烯氧基，可取代的环烯硫基，可取代的烷氧基羰基，可取代的烷基羰基，可取代的烷基羰氧基，可取代的链烯氧羰基，可取代的链烯基羰基，可取代的链烯基羰氧基，可取代的炔基氧羰基，可取代的炔基羰基，可取代的炔基羰氧基，可取代的环烷氧基羰基，可取代的环烷基羰基，可取代的环烷基羰氧基，可取代的环烯基氧羰基，可取代的环烯基羰基，可取代的环烯基羰氧基，可取代的芳基，可取代的芳氧基，可取代的芳硫基，可取代的芳氧基羰基，可取代的芳基羰基，可取代的芳基羰氧基，可取代的杂环基，可取代的杂环氧基，可取代的杂环硫基，可取代的杂环氧羰基，可取代的杂环羰基，可取代的杂环羰氧基，可取代的氨基，氰基，硝基，羧基，可取代的氨基羰基，可取代的烷基磺酰基，可取代的链烯基磺酰基，可取代的炔基磺酰基，可取代的环烷基磺酰基，可取代的环烯基磺酰基，可取代的芳基磺酰基，可取代的杂环磺酰基，可取代的氨基磺酰基等，这些取代基数可以是1个也可以是2个或以上，取代基数为2个或以上的情况下，这些取代基可以相同也可以不同。
作为式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra和Rb所表示的可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基和可以被取代的杂环基的二次取代基，可以列举卤素原子，羟基，巯基，可取代的烷基，可取代的链烯基，可取代的炔基，可取代的烷氧基，可取代的烷硫基，可取代的链烯氧基，可取代的链烯硫基，可取代的炔氧基，可取代的炔硫基，可取代的环烷基，可取代的环烯基，可取代的环烷氧基，可取代的环烷硫基，可取代的环烯氧基，可取代的环烯硫基，可取代的烷氧基羰基，可取代的烷基羰基，可取代的烷基羰氧基，可取代的链烯氧羰基，可取代的链烯基羰基，可取代的链烯基羰氧基，可取代的炔基氧羰基，可取代的炔基羰基，可取代的炔基羰氧基，可取代的环烷氧基羰基，可取代的环烷基羰基，可取代的环烷基羰氧基，可取代的环烯基氧羰基，可取代的环烯基羰基，可取代的环烯基羰氧基，可取代的芳基，可取代的芳氧基，可取代的芳硫基，可取代的芳氧基羰基，可取代的芳基羰基，可取代的芳基羰氧基，可取代的杂环基，可取代的杂环氧基，可取代的杂环硫基，可取代的杂环氧羰基，可取代的杂环羰基，可取代的杂环羰氧基，可取代的氨基，氰基，硝基，羧基，可取代的氨基羰基，可取代的烷基磺酰基，可取代的链烯基磺酰基，可取代的炔基磺酰基，可取代的环烷基磺酰基，可取代的环烯基磺酰基，可取代的芳基磺酰基，可取代的条环磺酰基，可取代的氨基磺酰基等，这些取代基数可以是1个也可以是2个或以上，取代基数为2个或以上的情况下，这些取代基可以相同也可以不同。
作为式(I)中R1，R2，R8和R10所表示的可以被取代的氨基的二次取代基，可以列举羟基，可取代的烷基，可取代的链烯基，可取代的炔基，可取代烷氧基，可取代的链烯氧基，可取代的炔氧基，可取代的环烷基，可取代的环烯基，可取代的环烷氧基，可取代的环烯氧基，可取代的烷氧基羰基，可取代的烷基羰基，可取代的链烯氧羰基，可取代的链烯基羰基，可取代的炔氧基羰基，可取代的炔基羰基，可取代的环烷氧基羰基，可取代的环烷基羰基，可取代的环烯氧基羰基，可取代的环烯基羰基，可取代的芳基，可取代的芳氧基，可取代的芳氧基羰基，可取代的芳基羰基，可取代的杂环基，可取代的杂环氧基，可取代的杂环氧羰基，可取代的杂环羰基，可取代的氨基羰基，可取代的烷基磺酰基，可取代的链烯基磺酰基，可取代的炔基磺酰基，可取代的环烷基磺酰基，可取代的环烯基磺酰基，可取代的芳基磺酰基，可取代的杂环磺酰基，可取代的氨基磺酰基等，这些二次取代基数可以是1个也可以是2个或以上，是2个或以上的情况下，它们可以相同也可以不同。另外，2个二次取代基也可以一起形成含或不含杂原子的环。
在上述二次取代基中，作为可取代的各基团的三次取代基，可以列举卤素原子，羟基，巯基，氰基，硝基，羧基，氨基，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂环基，烷氧基，链烯氧基，环烷氧基，环烯氧基，芳氧基，杂环氧基，烷硫基，链烯硫基，炔硫基，环烷硫基，环烯硫基，芳硫基，杂环硫基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，环烷基磺酰基，环烯基磺酰基，芳基磺酰基，杂环磺酰基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，环烷基羰基，环烯基羰基，芳基羰基，杂环基羰基，烷氧基羰基，链烯氧羰基，炔基氧羰基，环烷基氧羰基，环烯基氧羰基，芳基氧羰基，杂环基氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，链烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，环烷基氨基羰基，环烯基氨基羰基，芳基氨基羰基，杂环基氨基羰基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，二烷基氨基磺酰基，链烯基氨基磺酰基，炔基氨基磺酰基，环烷基氨基磺酰基，环烯基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂环基氨基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，链烯基氨基，炔基氨基，环烷基氨基，环烯基氨基，芳基氨基，杂环基氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，环烷基羰基氨基，环烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂环基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，链烯基磺酰基氨基，炔基磺酰基氨基，环烷基磺酰基氨基，环烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂环基磺酰基氨基等，这些三次取代基数可以是1个也可以是2个或以上，为2个或以上的情况下，这些取代基可以相同也可以不同。而且，二次取代基是被2个三次取代基取代的氨基的情况下，其三次取代基可以一起形成含或不含杂原子的环。
另外，这些三次取代基的烷基部分，链烯基部分，炔基部分，环烷基部分，环烯基部分，芳基部分，杂环部分，可以进一步被卤素原子，羟基，巯基，氰基，硝基，羧基，氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，二烷基氨基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，环烷基，芳基，杂环基等四次取代基取代，这些取代基数可以是1个或2个或以上，取代基数是2个或以上的情况下，这些取代基可以相同或也可以不同。
上述式(I)的稠合杂环化合物或其盐中，式(I’)所示的稠合杂环化合物或其盐是新化合物：
Figure A0181883800171
[式中，G是CN，NO2，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以取代的环烯基，可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基)，CHO，SO2NRaRb(Ra和Rb分别为氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CONRaRb(Ra和Rb如前所述)；
R1是卤素原子，-O-R5基(R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)或者-S-R5基(R5如前所述)；
R2是卤素原子，-O-R5基(R5如前所述)或者可以被取代的氨基；
R8和R10，分别为氢原子，卤素原子或者烷基]。
实施发明的最佳方式
下面，记载了一些本发明优选的实施方式，但本发明并不限定于此。
上述式(I)化合物以及包含在其中的式(I’)化合物，是作为糖尿病的预防和治疗药的有效成分有用的化合物，例如作为下列药剂是有用的。
(1)肌肉细胞的糖摄取促进剂。
(2)降血糖药。
(3)对耐糖能异常的预防或治疗药。
(4)伴随糖尿病的并发症的预防或治疗药。
(5)选自高血脂，血管障碍，视网膜病，肾病，神经病和高血压中至少一种的伴随糖尿病的并发症的预防或治疗药。
(6)肥胖病的预防或治疗药。
上述式(I)化合物中，下述化合物作为糖尿病的预防或治疗药的有效成分是优异的。
(1)A是C-G{G为CN，NO2，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，CHO，SO2NRaRb(Ra和Rb分别为氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CO NRaRb(Ra和Rb如前所述)}；
Y和Z分别为氮原子或者C-R8(R8是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B2-R9基(B2是CO，COO，O，OCO，OSO2，S，SO或者SO2，R9是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基，氰基或硝基}，当Y和Z同时为C-R8时2个R8可以相同也可以不同；
X为氮原子或者C-R10{R10是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，-B2-R9基(B2和R9如前所述)，可以被取代的氨基，氰基或硝基}的化合物。
(2)R1和R2分别为卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B1’-R5基(B1’为O或S，R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基或者-N＝CR6R7(R6和R7分别为氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)；
Y和Z分别为氮原子或者C-R8{R8是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B2’-R9基(B2’是CO，COO，O，OCO，S，R9是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基，氰基或硝基}的化合物。
在上述式(I)化合物中，上述式(I’)化合物作为糖尿病的预防或治疗药的有效成分更优异。即，含有式(I’)化合物的药物组合物，是过去未知的。式(I’)化合物中，进一步优选的化合物列举如下。
(i)R2是可以被取代的氨基的式(I’)化合物。
(ii)R2是可以被取代的氨基，R8和R10是氢原子的式(I’)化合物。
(iii)R2所表示的可以被取代的氨基，是-NRcRd基{式中，Rc和Rd分别为氢原子，-O-R5基(式中，R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基，或者Rc和Rd一起形成环}的(ii)的化合物。
(iv)G为CN，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，CHO，SO2NRaRb(Ra和Rb分别是氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CONRa’Rb’(Ra’和Rb’分别为羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra’和Rb’一起形成环)的式(I’)化合物。
(v)G为CN，NO2，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，CHO，C-SO2NRaRb(Ra和Rb分别是氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CONRa’Rb’(Ra’和Rb’分别为羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra’和Rb’一起形成环)；
R1是-O-R5(R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)或者的-S-R5(R5是可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)的式(I’)化合物。
上述(iii)中的-NRcRd基中，Rc和Rd所表示的各取代基中的可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基的定义，与式(I)化合物中各取代基中定义的相同。另外，-NRcRd基中，优选可取代的烷基氨基，可取代的二烷基氨基，烷基羰基氨基，可取代的炔基氨基，环烷基氨基，可取代的芳基氨基，进一步优选可取代的烷基氨基或者可取代的芳基氨基。作为可取代的烷基氨基，可以列举苄基氨基，4-硝基苄基氨基，4-吡啶基甲基氨基，3-吡啶基甲基氨基，2-吡啶基甲基氨基，二氧杂环戊烷基甲基氨基，吡喃基甲基氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基等。作为可取代的芳基氨基，可以列举苯基氨基，4-氰基苯基氨基，3-氰基苯基氨基，4-氯苯基氨基，2-氯苯基氨基，4-甲基苯基氨基，3-甲基苯基氨基，2-甲基苯基氨基，4-硝基苯基氨基，3-硝基苯基氨基等。
本发明的糖尿病预防或治疗药通常，可以使用一般的药物制剂形式。该药物制剂可以用通常使用的填充剂，增重剂，粘合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等稀释剂或赋形剂配制。作为药物制剂可以根据治疗目的选择各种形式，作为实例可以列举片剂，丸剂，分散剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂，栓剂，溶液剂，悬浮剂，乳剂，注射剂，(溶液剂，悬浮剂等)，喷雾剂，气雾剂，乳膏，软膏，洗剂，透皮剂(粘剂(patch)，基质剂(matrix)，胶带(tape))等。
形成片剂时，作为载体可以广泛使用本领域已知的载体，可以举例说明例如乳糖，蔗糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素，硅酸等赋形剂，水，乙醇，丙醇，单糖浆，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，磷酸钾，聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，干燥淀粉，藻酸钠，琼脂粉，昆布多糖粉，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，月桂基硫酸钠，硬脂酸单甘油酯，淀粉，乳糖等崩解剂，蔗糖，甘油三硬脂酸酯，可可脂，氢化油等崩解抑制剂，季铵盐，月桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油，淀粉等保湿剂，淀粉，乳糖，高岭土，膨润土，胶体状硅酸等吸附剂，精制滑石，硬脂酸盐，硼酸粉，聚乙二醇等润滑剂等。而且片剂可以是根据需要实施常规的包衣的片剂，例如糖衣片，明胶包衣片，肠溶包衣片，薄膜包衣片或者二层片，多层片。
形成丸剂形态时，作为载体可以广泛使用本领域已知的载体，可以举例说明例如葡萄糖，乳糖，可可脂，硬化植物油，高岭土，滑石等赋形剂，阿拉伯胶粉，黄芪胶，明胶，乙醇等粘合剂，昆布多糖琼脂等崩解剂。
形成栓剂形态时，作为载体可以广泛使用现有已知的载体，可以举例说明例如聚乙二醇，可可脂，高级烷醇，高级烷醇的酯类，明胶，半合成甘油酯等。
配制为注射剂时，优选将溶液剂，乳剂和悬浮剂杀菌，并且是与血液等渗的，形成这些溶液剂，乳剂和悬浮剂的形态时，作为稀释剂可以完全使用本领域中惯用的稀释剂，可以列举例如水，乳酸水溶液，乙醇，丙二醇，乙氧化异硬脂醇，聚氧化异硬脂醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类等。即，在该情况下配制等渗性溶液时可以使药剂中含有足够量的食盐，葡萄糖，或甘油，另外，也可以添加常规的溶解辅助剂，缓冲剂，止痛剂等。而且根据需要也可以使药剂中含有着色剂，防腐剂，香料，调味剂，甜味剂等或其它药品。
本发明的糖尿病治疗药中必须含有的上述式(I)化合物的量，虽没有特别的限制可以在宽范围内选择，但通常优选为全部组合物中1～70重量％，更优选为5～50重量％。
本发明的糖尿病预防或治疗药的给药方法没有特别限制，用根据各种制剂形式，患者年龄，性别等其它条件，疾病的程度等的方法经口或者非肠道给药。例如口服给药的情况下，可以列举片剂，丸剂，溶液剂，悬浮剂，乳剂，颗粒剂和胶囊剂等作为优选的方式。非口服时，可以通过局部给药剂，注射剂，透皮剂，经鼻剂，经肺剂，栓剂等形式给药。注射剂的情况下可以单独地或与葡萄糖，氨基酸等常规补液混合静脉给药，而且根据需要单独在肌肉内，皮内，皮下或腹腔内给药是优选的方式。另外，栓剂的情况下直肠内给药是优选的方式。
本发明的糖尿病预防或治疗药的给药量可以通过用法，患者年龄，性别等其它条件，疾病的程度等选择，通常作为有效成分的上述式(I)化合物的量为每日1每kg体重可以是约0.05～50mg，可以可以1次或分数次给药。另外，给药单位形式中含有1～1000mg有效成分是优选的方式。
上述式(I)化合物或其盐，可以通过已知类似化合物的制备方法或根据这些方法制备，但作为优选实施方式可以例示下述[1]～[5]的制法。
[1] 制备方法1
方法是该通过使式(II)所示化合物：
Figure A0181883800221
[式中，R是式(I)中的R1或R2，A如前所述，D是氰基，烷氧基羰基，L是离去基]与式(III)所示化合物：
Figure A0181883800231
[式中，X，Y和Z如前所述]反应，制备上述式(I)所示化合物法方法。另外，式(II)中，作为L代表的离去基，可以列举各种基团，但优选卤素原子，-OR5基，-SR5基或二烷基氨基(R5如前所述)。
制法1的反应，可以在适宜溶剂存在下进行。作为具体使用的溶剂，可以列举甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等烷醇类，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类；戊烷，己烷，庚烷，石油醚，石油英，石油精等脂肪族烃类，乙醚，丙醚，丁基醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；乙腈，丙腈等腈类；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等酸酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酸酰胺类；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等卤代烃类和它们的混合溶剂。
在制法1中，有时优选在碱存在下进行反应。作为具体使用的碱，可以列举三乙胺，吡啶，哌啶，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，N，N-二甲基苯胺等有机碱；锂，钠，钾等碱金属；碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等碱金属的碳酸盐，碳酸氢锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；氢化锂，氢化钠，氢化钾等碱金属氢化物；正丁基锂，二异丙基氨基锂，氨基钠等。
制法1中的反应，一般在0～150℃的反应温度下进行，优选10～100℃的反应温度下进行。反应时间，一般为0.1～48小时。
制法1中，相对于1摩尔上述式(II)化合物，式(III)化合物可以以0.8～2当量优选1～1.5当量的比率使用。
制法1中各反应条件可以各自适宜地相互组合。另外，这些反应诸条件中，有通常范围的反应条件和优选范围的反应条件，但它们可以适宜地相互选择，组合。
[2] 制法2
该方法是通过将式(I-1)所示化合物：
[式中，R1’和R2’中一个为氨基，OH或SH；另一个为氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B1-R5(B1和R5如前所述)，可以被取代的氨基或-N＝CR6R7(R6和R7如前所述)；A，X，Y和Z如前所述]，与式(IV)：R’-L’[式中，R’是可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的条环基或-B1”-R5’(B1”是CO或SO2，R5’是可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基)；L’是离去基]所示化合物反应，制备上述式(I)化合物的方法。另外，式(IV)中，作为L’表示的离去基可以列举各种基团，但优选卤素原子，甲磺酰氧基，或对甲苯磺酰氧基。
制法2的反应，可以在适宜溶剂存在下进行。作为具体使用的溶剂，可以列举苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类；戊烷，己烷，庚烷，石油醚，石油英，石油精等脂肪烃类；乙醚，丙醚，丁基醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；乙腈，丙腈等腈类；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酸酰胺类；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等卤代烃类和它们的混合溶剂。
制法2中，为了使反应有效地进行，在碱存在下进行反应是优选的。作为具体使用的碱，可以列举三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，N，N-二甲基苯胺等有机碱；锂，钠，钾等碱金属；碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等碱金属的碳酸盐，碳酸氢锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；氢化锂，氢化钠，氢化钾等碱金属氢化物；正丁基锂，二异丙基氨基锂，氨基钠等。
制法2的反应，一般在-70～200℃的反应温度下进行，优选-10～150℃的反应温度下进行。反应时间，一般为0.1～48小时。
制法2中，相对于1摩尔上述式(I-1)化合物，式(IV)化合物可以以0.8～2当量优选1～1.5当量的比率使用。
制法2中反应的各条件可以各自适宜地相互组合。另外，这些反应诸条件中，有通常范围的反应条件和优选范围的反应条件，但它们可以适宜地相互选择，组合。
[3] 制法3
该方法是通过使式(I-2)所示化合物：
Figure A0181883800251
[式中，R1”和R2”中一个为OH，另一个为氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B1-R5(B1和R5如前所述)，可以被取代的氨基或-N＝CR6R7(R6和R7如前所述)；A，X，Y和Z如前所述]与卤化剂反应，制备上述式(I)化合物的方法。
作为制法3反应中使用的卤化剂，可以列举例如五氯化磷，氯氧化磷，三氯化磷，亚硫酰氯，草酰氯，二氯化苯基膦酸等，其使用量，相对于1摩尔上述式(I-2)化合物为1～10当量，优选为1～5当量。
制法3中的反应，可以在适宜溶剂存在下进行。作为具体使用的溶剂，可以列举苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类；戊烷，己烷，庚烷，石油醚，石油英，石油精等脂肪烃类；乙醚，丙醚，丁基醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等卤代烃类和它们的混合溶剂。反应优选在无水的体系内进行。
制法3中，为了使反应有效地进行，在碱存在下进行反应是优选的。作为具体使用的碱，可以列举三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，N，N-二甲基苯胺等有机碱。
制法2的反应，一般在-30～200℃的反应温度下进行，优选0～150℃的反应温度下进行。反应时间，一般为0.1～48小时。
制法3中反应的各条件可以各自适宜地相互组合。另外，这些反应诸条件中，有通常范围的反应条件和优选范围的反应条件，但它们可以适宜地相互选择，组合。
[4] 制法4
该方法是使式(I-3)所示化合物：
Figure A0181883800261
[式中，R1和R2中一个为卤素原子，-B1-R5”(B1为O，OSO2，S，或SO2，且R5”为可以被取代的烷基或可以被取代的芳基)或者可以被取代的烷基氨基，另一个为氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B1-R5(B1和R5如前所述)，可以被取代的氨基或-N＝CR6R7(R6和R7如前所述)；A，X，Y和Z如前所述]，与式(V)：R”-B[式中，R”是可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，B是氨基，OH，SH]所示化合物反应，制备上述式(I)化合物的方法。
制法4中的反应，可以在适宜溶剂存在下进行。作为具体使用的溶剂，可以列举苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类；戊烷，己烷，庚烷，石油醚，石油英，石油精等脂肪烃类；乙醚，丙醚，丁基醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；乙腈，丙腈等腈类；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酸酰胺类；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等卤代烃类和它们的混合溶剂。
制法4中，为了使反应有效地进行，在碱存在下进行反应是优选的。作为具体使用的碱，可以列举三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，N，N-二甲基苯胺等有机碱；锂，钠，钾等碱金属；碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等碱金属的碳酸盐，碳酸氢锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；氢化锂，氢化钠，氢化钾等碱金属氢化物；正丁基锂，二异丙基氨基锂，氨基钠等。
制法4的反应，一般在-70～150℃的反应温度下进行，优选-10～100℃的反应温度下进行。反应时间，一般为0.1～48小时。
制法4中，相对于1摩尔上述式(I-3)化合物，式(V)化合物可以以0.8～2当量优选1～1.5当量的比率使用。
制法3中反应的各条件可以各自适宜地相互组合。另外，这些反应诸条件中，有通常范围的反应条件和优选范围的反应条件，但它们可以适宜地相互选择，组合。
[5] 制法5
该方法是通过使式(I-4)所示化合物：
[式中，R1””或R2””中一个为氨基，另一个为氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B1-R5(B1和R5如前所述)，可以被取代的氨基或-N＝CR6R7(R6和R7如前所述)；A，X，Y和Z如前所述]，与式(VI)：R6R7C＝O[式中，R6和R7如前所述]所示化合物反应，制备上述式(I)化合物的方法。
制法5中的反应，可以在适宜溶剂存在下进行。作为具体使用的溶剂，可以列举甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等烷醇类；苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类；戊烷，己烷，庚烷，石油醚，石油英，石油精等脂肪烃类；乙醚，丙醚，丁基醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；乙腈，丙腈等腈类；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酸酰胺类；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等卤代烃类和它们的混合溶剂。
制法5中，为了使反应有效地进行，优选在碱存在下进反应。作为具体使用的碱，可以列举三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，N，N-二甲基苯胺等有机碱；碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等碱金属的碳酸盐，碳酸氢锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐等。
制法5中，为了使反应有效地进行，优选在分子筛等脱水剂存在下进行反应。另外，可以使用适当的溶剂，也可通过共沸将生成的水从反应体系中除去。
制法5的反应，一般在-30～150℃的反应温度下进行，优选0～100℃的反应温度下进行。反应时间，一般为0.1～48小时。
制法5中，相对于1摩尔上述式(I-3)化合物，式(VI)化合物可以以0.8～2当量优选1～1.5当量的比率使用。
制法5中反应的各条件可以各自适宜地相互组合。另外，这些反应诸条件中，有通常范围的反应条件和优选范围的反应条件，但它们可以适宜地相互选择，组合。
上述式(I)化合物或其盐，可以通过上述[1]～[5]记载的制备方法或其组合方法制备。
上述式(I)化合物可以通过常规方法形成盐。另外，上述式(I)化合物也存在形成分子内盐的情况。
上述式(I)化合物或其盐中，分子结构中有羧基的化合物或其盐，可以通过将相应的酯在酸或碱的条件下水解而制备。
上述式(I)化合物或其盐中，式(I’)化合物或其盐，可以根据上述制法1～5，下述[A]～[G]记载的方法或这些制法的组合而制备。
[A]
上述式(I’)化合物或其盐中，式(I’-1)所示化合物或其盐：
[式中，R1，R8，R10和G与上述式(I’)中定义相同]可以通过使式(VII)所示化合物：
[式中，R1和G如前所述；D是烷氧基羰基；L是卤素原子，-OR5基，-SR5或二烷基氨基(R5如前所述)]，与式(VIII)所示化合物：
[式中，R8和R10如前所述]反应而制备。另外，制法[A]是根据制法1的方法，制法1的各反应条件可以适用。
[B]
上述式(I’)化合物或其盐中，式(I’-2)所示化合物或其盐：
Figure A0181883800294
[式中，R1，R8和R10与上述式(I’)中定义相同；G’是CN，NO2，SO2NRaRb(Ra和Rb如上所述)或者CONRaRb(Ra和Rb如前所述)]，可以通过使式(VII’)所示化合物：
Figure A0181883800301
[式中，R1和G’如前所述；L是卤素原子，-OR5基，-SR5或二烷基氨基(R5如前所述)]，与式(VIII)所示化合物：
[式中，R8和R10如前所述]反应而制备。另外，制法[B]是根据制法1的方法，制法1的各反应条件可以适用。
[C]
上述式(I’)化合物或其盐中，式(I’-3)所示化合物或其盐：
[式中，R1，R8，R10和G与上述式(I’)中定义相同]，可以通过由制法[A]记载的方法制备的式(I’-1)化合物与卤化剂反应而制备。另外，制法[C]，是根据制法3的方法，制法3的各反应条件可以适用。
[D]
上述式(I’)化合物或其盐中，式(I’-4)所示化合物或其盐：
[式中，R1，R8，R10和G与上述式(I’)中定义相同；R5’是可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基]，可以通过使由制法[A]中记载的方法制备的式(I’-1)化合物与式(IX)：R5’-L’[式中，R5’如前所述；L’是卤素原子，甲磺酰氧基或者对甲苯磺酰氧基]所示化合物反应而制备。另外，制法[D]，是根据制法2的方法，制法2的反应诸条件可以适用。
[E]
上述式(I’)化合物或其盐中，式(I’-5)所示化合物或其盐：
Figure A0181883800311
[式中，R1，R8，R10和G与上述式(I’)中定义相同；Q是可以被取代的氨基]，可以通过使由制法[C]中记载的方法制备的式(I’-3)化合物与式(IV-1)：H-Q[式中，Q是可以被取代的氨基]所示化合物反应而制备。另外，制法[E]，是根据制法4的方法，制法4的反应诸条件可以适用。
[F]
另外，上述式(I’-5)化合物或其盐，也可以通过使由制法[D]记载的方法制备的式(I’-4)化合物，与式(IV-1)化合物反应而制备。另外，制法[F]，是根据制法4的方法，制法4的反应诸条件可以适用。
[G]
而且，上述式(I’-5)化合物或其盐中，式(I’-5’)所示化合物或其盐，
Figure A0181883800312
[式中，R1，R8，R10和Q与上述式(I’-5)中定义相同；G’与上述式(I’-2)中定义相同]可以通过使由制法[B]中记载的方法制备的式(I’-2)化合物与式(IV-2)：L’-J[式中，J是Q表示的可以被取代的氨基的取代基；L’是卤素原子，甲磺酰氧基或者对甲苯磺酰氧基]所示化合物反应而制备。另外，制法[G]，是根据制法2的方法，制法2的反应诸条件可以适用。[实施例]
下面记载本发明涉及的实施例(合成例和试验例)，但本发明并不仅限于此。
合成例1
7-苄基氨基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号2)的合成
(1)将10.3g二甲硫基亚甲基丙腈，5.0g3-氨基吡唑和250ml乙醇加热回流搅拌约6小时后冷却至室温，过滤析出的结晶。将过滤的结晶用乙醇洗涤后干燥，得到10.9g熔点240℃以上的7-氨基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号1)。
(2)在500mg7-氨基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈，8mLDMF中加入100mg氢化钠(60％)，室温下搅拌约10分钟后，加入420mg苄基溴，在约50℃搅拌约2小时。反应结束后，冷却至室温，加入约50mL水，过滤析出的结晶，水洗，干燥得到粗结晶。将粗结晶用硅胶柱色谱纯化，得到570mg熔点165℃的7-苄基氨基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号2)。
合成例2
7-苄氧基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号 51)的合成
(1)将3.0g2-氰基-3，3-二甲硫基-2-丙酸甲酯，1.3g3-氨基吡唑和20mL乙醇加热回流搅拌约2.5小时后冷却至室温，过滤析出的结晶。将过滤的结晶用乙醇洗涤后干燥，得到1.69g熔点250℃以上的7-羟基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号49)。
(2)在400mg7-羟基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈，6mLDMF中加入80mg氢化钠(60％)，室温下搅拌约10分钟后，加入350mg苄基溴，在约50℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入约50mL水，过滤析出的结晶，水洗，干燥，得到粗结晶。将粗结晶用硅胶柱色谱纯化，得到490mg熔点194℃的7-苄氧基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号51)。
合成例3
7-(4-吡啶基甲基)氨基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6 -腈(化合物号3)的合成
(1)将2.15g7-羟基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号49)，1.3gN，N-二甲基苯胺，和5mL氯化氧磷的混合物加热回流下搅拌约3小时。反应结束后，冷却至室温，注入冰水中并搅拌。过滤析出的结晶，水洗，干燥得到粗结晶。将粗结晶用硅胶柱色谱纯化，得到2.17g熔点201～202℃的7-氯-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号62)。
(2)在冰冷却下，在950mg7-氯-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈，20mL乙腈中滴加460mg4-吡啶甲基胺，430mg三乙胺，1mL乙腈的混合物，搅拌约1小时。反应结束后，加入约80mL水，过滤析出的结晶，水洗，干燥得到粗结晶。将粗结晶用硅胶柱色谱纯化，得到970mg熔点153～154℃的7-(4-吡啶基甲基)氨基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号3)。
合成例4
7-糠基氨基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号 78)的合成
使200mg7-氯-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号62)，100mg糠基胺在100mg三乙胺存在下在5mLTHF中反应约30分钟后，加入约30mL水，过滤析出的结晶，水洗，干燥得到粗结晶。将粗结晶用乙醚洗涤后，得到180mg熔点110℃的7-糠基氨基-5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈(化合物号78)。
根据合成例1～4和上述制法1～5的方法制备的上述式(I)化合物示于下列表1～26中。
      表1
表2
Figure A0181883800351
表3
Figure A0181883800361
表4
表5
Figure A0181883800381
表6
Figure A0181883800391
表7
Figure A0181883800401
表8
Figure A0181883800411
表9
Figure A0181883800421
表10
表11
Figure A0181883800441
表12
Figure A0181883800451
表13
表14
表15
Figure A0181883800481
表16
Figure A0181883800491
表17
Figure A0181883800501
表18
Figure A0181883800511
表19
Figure A0181883800521
表20
表21
表22
表23
Figure A0181883800561
表24
表25
Figure A0181883800581
表26
试验例1
药理试验方法
通过L6细胞的糖摄取试验
通过下列方法使供试化合物作用于L6细胞(来源于大鼠骨骼肌的细胞)，测定糖摄取促进效果。即，将L6细胞悬浮于含有10％胎牛血清(以下简称为FBS)的α-极限必需培养基(以下简称为MEM)，在96孔塑料板上分别以5×104个/孔接种并在恒温箱内(5％二氧化碳，37℃)培养直至在孔中长满。然后将培养基转换为含有2％FBS的MEM，进一步培养7～10天(每2天换一次培养基)，使其在肌肉细胞中分化。然后，将培养液转换为不含FBS的MEM，培养3小时后，将配制为处理浓度的试验化合物(用不含FBS的MEM稀释)在肌肉细胞中在37℃反应1小时。用Krebs-Henseleit-Ringer缓冲液(以下简称为KHR缓冲液)洗涤细胞，在KHR缓冲液中，将2-脱氧-[3H]-葡萄糖添加到细胞中并在37℃处理10分钟。除去处理液并将细胞用KHR缓冲液洗涤后，用适当量的1N氢氧化钠溶液溶解细胞，用液体闪烁计数器测定[3H]放射活性(cpm)。糖摄取％，以对照(仅用MEM溶剂处理)的放射活性为100％，以试验化合物处理时的放射活性％表示。表27所示的化合物在10μg/ml和100μg/ml处理，试验糖摄取促进效果。其结果，供试的全部化合物至少在10μg/ml～100μg/ml的范围内被确认有115％或以上的糖摄取促进作用。
表27
处理浓度(μg/ml) 化合物号 放射活性％
10    2，3，9，11，22，40，43，50，60，64，68，71，72，74，79，80，82，105，112，118，120，121，122，126，131，133，135，136，138，144，161，163，164，168，172，178，186，191，200，203，205，206，210，211，215，218，221，222，223，224，225，226 ＞115
100     2，3，4，5，8，9，14，15，17，22，2527，28，29，40，43，46，47，48，50，53，68，71，83，108，118，121，122，130，131，132，135，136，144，168，172，174，177，178，186，190，200，210，211，218，221，223，226 ＞115
试验例2
药效试验方法
降血糖作用确认试验
使用II型糖尿病模型动物KK-Ay/Ta小鼠(从日本クレア购买)，通过下列方法确认试验化合物的降血糖作用。
将充分预备饲养并驯化的雄性KK-Ay/Ta小鼠分成每组6个，给与试验化合物。将试验化合物悬浮在0.5％的羧甲基纤维素(ナカライ)中，将50mg/kg(10ml/kg)各化合物使用经口的插管一次经口给药。同时用溶剂作为对照，将0.5％羧甲基纤维素与给与试验化合物组相同的容量(10ml/kg)给与。
按照以下方法在试验化合物和对照溶剂的给与前，和给与后按照表28所示的时间进行采血。将小鼠的尾静脉用刀片的刀刃浅浅地切开，使出血相当于10-20μl，用微量吸管采取。将采集的血液立即与和采血量相同量的肝素溶液(20U/ml)(持田药品)混合，用冷却离心器在4℃下离心5分钟(10000rpm)。将离心后的血浆作为血糖值测定的样品。
血糖值的测定通过葡萄糖氧化酶法进行，使用市售的测定用试剂盒(葡萄糖CII试验クワコ-，和光纯药)测定。测定在采血的第二天进行，其间采集的血浆在-20℃保存。
结果，采血时的血糖值计算为相对于试验化合物给与前血糖值的百分率，通过与采血时溶剂对照组血糖的变化量(百分率)的比较评价试验化合物的降血糖作用，如表28所示。另外，如果通过Wilcoxon秩和检验，有显著差异，则可以评价为有降血糖作用(P≤0.05)。
表28
  试验化合物   采血时间 血糖变化率 溶剂对照的血糖变化率
  化合物号3   3小时后     78％     93％
  化合物号8   6小时后     68％     88％
  化合物号50   3小时后     74％     96％
  化合物号186   3小时后     80％     96％
  化合物号200   3小时后     79％     96％
工业上的利用可能性
本发明的糖尿病预防或治疗药，由于对肌肉细胞仅短时间处理就可表现糖摄取促进作用，特别是作为糖尿病，耐糖能异常；伴随糖尿病的高血脂，血管障碍，视网膜病，肾病，神经病，高血压等各种并发症；以及肥胖病等的预防和治疗药是有用的。

Claims (21)

1.含有以式(I)所示的稠合杂环化合物或其盐为有效成分的糖尿病预防或治疗药：
[式中，A是氮原子或C-G{G为CN，NO2，SO2R3(R3是可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基)，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，CHO，SO2NRaRb(Ra和Rb分别为氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CONRaRb(Ra和Rb如前所述)}；
R1和R2分别为氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B1-R5基(B1为CO，COO，O，OCO，OSO2，S，SO或者SO2，R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基或者-N＝CR6R7(R6和R7分别为氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)；
Y和Z分别为氮原子或者C-R8{R8是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B2-R9基(B2是CO，COO，O，OCO，OSO2，S，SO或者SO2，R9是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基，氰基或硝基}，当Y和Z同时为C-R8时2个R8可以相同也可以不同；
X为氮原子或者C-R10{R10是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，-B2-R9基(B2和R9如前所述)，可以被取代的氨基，氰基或硝基}；
而且Y是C-R8，X是C-R10或Z是C-R8的情况下，R8和R10或者2个R8可以一起形成含或不含杂原子的环]。
2.权利要求1记载的糖尿病预防或治疗药，其中A是C-G{G为CN，NO2，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，CHO，SO2NRaRb(Ra和Rb分别为氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CO NRaRb(Ra和Rb如前所述)}；
Y和Z分别为氮原子或者C-R8{R8是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B2-R9基(B2是CO，COO，O，OCO，OSO2，S，SO或者SO2，R9是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基，氰基或硝基}，当Y和Z同时为C-R8时2个R8可以相同也可以不同；
X为氮原子或者C-R10{R10是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，-B2-R9基(B2和R9如前所述)，可以被取代的氨基，氰基或硝基}。
3.权利要求1记载的糖尿病预防或治疗药，其中R1和R2分别为卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B1’-R5基(B1’为O或S，R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基或者-N＝CR6R7(R6和R7分别为氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)；
Y和Z分别为氮原子或者C-R8{R8是氢原子，卤素原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的杂环基，-B2’-R9基(B2’是CO，COO，O，OCO或S，R9是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的氨基，氰基或硝基}。
4.肌肉细胞中糖摄取促进剂，其特征在于含有权利要求1记载的化合物或其盐作为有效成分。
5.降血糖剂，其特征在于含有权利要求1记载的化合物或其盐作为有效成分。
6.对于耐糖能异常预防或治疗药，其特征在于含有权利要求1记载的化合物或其盐作为有效成分。
7.伴随糖尿病的并发症的预防或治疗药，其特征在于含有权利要求1记载的化合物或其盐作为有效成分。
8.权利要求7记载的伴随糖尿病的并发症的预防或治疗药，其特征在于伴随糖尿病的并发症是选自高血脂症、血管障碍、视网膜病、肾病、神经病和高血压中的至少一种。
9.肥胖病预防或治疗药，其特征在于含有权利要求1记载的化合物或其盐作为有效成分。
10.式(I’)所示稠合杂环化合物或其盐：
Figure A0181883800051
[式中，G是CN，NO2，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以取代的环烯基，可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基)，CHO，SO2NRaRb(Ra和Rb分别为氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CONRaRb(Ra和Rb如前所述)；
R1是卤素原子，-O-R5基(R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)或者-S-R5基(R5如前所述)；
R2是卤素原子，-O-R5基(R5如前所述)或者可以被取代的氨基；
R8和R10，分别为氢原子，卤素原子或者烷基]。
11.权利要求10记载的化合物或其盐，其中R2是可以被取代的氨基。
12.权利要求10记载的化合物或其盐，其中R2是可以被取代的氨基，R8和R10是氢原子。
13.权利要求12记载的化合物或其盐，其中R2所表示的可以被取代的氨基，是-NRcRd基(Rc和Rd分别为氢原子，-O-R5基(R5是氢原子，可以被取代的烷基，可以被链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基)，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基，或者Rc和Rd一起形成环)。
14.权利要求10记载的化合物或其盐，其中G为CN，CO2R4(R4是氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的条环基)，CHO，SO2NRaRb(Ra和Rb分别是氢原子，羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，或者可以被取代的杂环基或者Ra和Rb一起形成环)或者CONRa’Rb’(Ra’和Rb’分别为羟基，烷氧基，可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基或者Ra’和Rb’一起形成环)。
15.药物组合物，其特征在于含有权利要求10记载的化合物或其盐为有效成分。
16.式(I’-1)所示的稠合杂环化合物或其盐的制备方法，
[式中，R1，R8，R10和G如上述权利要求10中定义]，其特征在于使式(VII)所示化合物：
Figure A0181883800062
[式中，R1和G如前所述；D是烷氧基羰基；L是卤素原子，-OR5基，-SR5或二烷基氨基(R5如前述权利要求10中定义)]，与式(VIII)所示化合物：
Figure A0181883800071
[式中，R8和R10如前所述]反应。
17.式(I’-2)所示稠合杂环化合物或其盐的制备方法，
Figure A0181883800072
[式中，R1，R8，R10如上述权利要求10中定义，G’是CN，NO2，SO2NRaRb(Ra和Rb如上述权利要求10中定义)或者CONRaRb(Ra和Rb如前所述)]，其特征在于使式(VII’)所示化合物：
Figure A0181883800073
[式中，R1和G’如前所述；L是卤素原子，-OR5基，-SR5或二烷基氨基(式中，R5如前所述)]，与式(VIII)所示化合物：
Figure A0181883800074
[式中，R8和R10如前所述]反应。
18.式(I’-3)所示稠合杂环化合物或其盐的制备方法，
Figure A0181883800075
[式中，R1，R8，R10和G如上述权利要求10中定义，Hal是卤素原子]其特征在于，使通过上述权利要求16记载的方法制备的式(I’-1)化合物，与卤化剂反应。
19.式(I’-4)所示稠合杂环化合物或其盐的制备方法，
Figure A0181883800081
[式中，R1，R8，R10和G如上述权利要求10中定义；R5’是可以被取代的烷基，可以被取代的链烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的环烷基，可以被取代的环烯基，可以被取代的芳基或者可以被取代的杂环基]，其特征在于，使通过上述权利要求16记载的方法制备的式(I’-1)化合物与式(IX)：R5’-L’[式中，R5’如前所述；L’是卤素原子，甲磺酰氧基或者对甲苯磺酰氧基]所示化合物反应。
20.式(I’-5)所示稠合杂环化合物或其盐的制备方法，
Figure A0181883800082
[式中，R1，R8，R10和G如上述权利要求10中定义；Q是可以被取代的氨基]，其特征在于，
(1)使通过上述权利要求18记载的方法制备的式(I’-3)化合物，与式(IV-1)：H-Q[式中，Q如前所述]所示化合物反应，或者
(2)使通过上述权利要求19记载的方法制备的式(I’-4)所示化合物，与式(IV-1)所示化合物反应。
21.式(I’-5’)所示稠合杂环化合物或其盐的制备方法，
[式中，R1，R8，R10和G如上述权利要求10中定义；G’是CN，NO2，SO2NRaRb(Ra和Rb如上述权利要求10中定义)或者CONRaRb(Ra和Rb如前所述)；Q是可以被取代的氨基]，其特征在于，使通过上述权利要求17中记载的方法制备的式(I’-2)化合物，与式(IV-2)：L’-J[式中，J是Q表示的可以被取代的氨基的二次取代基；L’是卤素原子，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基]所示化合物反应。
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