MXPA05002572A - Compuestos pirazolo[1,5-a]pirimidinas como inhibidores de cinasa depentes de ciclina. - Google Patents

Compuestos pirazolo[1,5-a]pirimidinas como inhibidores de cinasa depentes de ciclina.

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MXPA05002572A
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Abstract

En sus muchas modalidades, la presente invencion proporciona una clase de compuestos novedosos de pirazolo [1,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, metodos de preparacion de tales compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de tales compuestos, metodos de preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas tales compuestos, y metodos de tratamiento, prevencion, inhibicion o alivio de una o mas enfermedades asociadas con las CDK a traves del uso de tales compuestos o composiciones farmaceuticas.

Description

COMPUESTOS PIRAZOLOn.5-A^IRIMlPINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEPENDIENTES DE CICLINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de la proteína cinasa, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento a través del uso de los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, el cáncer, la inflamación, la artritis, las enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Aizheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades causadas por hongos. Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/408*029, presentada el 4 de Septiembre de 2002.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas dependientes de la ciclina (CDK), son cinasas de la proteína serina/ treonina, que son la fuerza motriz detrás del ciclo celular y la proliferación celular. Las CDK individuales, taíes como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, desempeñan distintas funciones en la progresión del ciclo celular, y se las puede clasificar como enzimas de fase G1 , S, o G2M. La proliferación no controlada es una marca distintiva de las células cancerígenas, y la regulación equivocada de la función de las CDK ocurre con elevada frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. Las CDK2 y CDK4 son de particular interés, debido a que sus actividades con frecuencia están mal reguladas en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de la CDK2 es un requerimiento para la progresión a través de G1 a la fase S del ciclo celular, y la CDK2 es uno de los componentes principales del punto de control de G1. Los puntos de control sirven para mantener la secuencia apropiada de los eventos del ciclo celular y hacen que la célula responda a agresiones o a señales proliferativas, mientras que la pérdida del punto de control apropiado en las células cancerígenas contribuye a tumorigénesis. La trayectoria de la CDK2 influye en la tumorigénesis al nivel de la función supresora del tumor (por ejemplo, p52, RB y p27) y la activación oncogénica (ciclina E). Muchos informes han demostrado que tanto el coactivador, la ciclina E, y el inhibidor, p27 de la CDK2 se expresan tanto por encima - o por debajo - del nivel, respectivamente, en el cáncer de mama, colon, pulmón sin células pequeñas, gástrico, de próstata, de vesícula, linfoma que no es de Hodgkin, de ovario y otros tipos de cáncer. Se ha demostrado que su expresión alterada se correlaciona con mayores niveles de actividad de la CDK2 y escasa supervivencia general. Esta observación hace que las CDK2 y sus trayectorias de regulación sean objetivos obligatorios para los años en desarrollo, un número de moléculas orgánicas pequeñas competitivas con adenosin 5'- trifosfato (ATP) como también los péptidos, se han reportado en la literatura como inhibidores de las CDK para el tratamiento potencial de los cánceres. La Patente de E.U.A. No. 6,413,974, columna 1 , línea 23- columna 15, línea 10, ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con varios tipos de cáncer. Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor no selectivo de las CDK que actualmente se encuentra en experimentación clínica en humanos, A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.
Fórmula I Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). La Patente de E.U.A. 6,107,305, describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de las CDK. Un compuesto ilustrativo obtenido de la patente '305 tiene la Fórmula II: Fórmula II K. S. Kim eí al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y la WO 02/10162, describen ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de las CDK. Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo, WO92/18504, WO02/50079, W095/35298, WO02/40485, EP94304 04.6, EP0628559 (equivalentes a las Patentes de E.U.A. Nos. 3,602,136, 5,602,137 y 5,571 ,813), la Patente de E.U.A. No. 6,383,790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 0 620, describen varias pirazolopirimidinas. Existe la necesidad de obtener nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o el alivio de tales enfermedades y trastornos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con las CDK, utilizando tales compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de tal compuesto, compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la Fórmula III: Fórmula III en donde: R es un arilo no sustituido o un arilo sustituido con una o más porciones, porciones las cuales pueden ser ¡guales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(0)R5, -S03H, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR R6, -CF3, -OCF3 y heterociclilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 cuyos grupos pueden ser iguales o diferentes con cada R9 seleccionado de manera independiente, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, '(CH2)m^-AN_R8 _arjlo N (CH2)m-N N— R< N — R8 R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se mostraron anteriormente para R3, pueden sustituirse o sustituirse en forma opcional independientemente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arito, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halo o alquilo; R5es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilaiquilo, en donde cada uno de tales alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilaiquilo puede estar sustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(O2)NR5R10( -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilaiquilo, en donde cada uno de tales alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilaiquilo puede estar sustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones que pueden ser ¡guales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; o en forma opcional (i) R5 y R 0 en el porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en el porción -NR5R6, pueden unirse para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una las porciones cicloalquilo o heterociclilo no sustituido o sustituido de manera independiente y opcional con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquüo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede estar no sustituido o sustituido de manera independiente y opcional con una o más porciones que pueden ser ¡guales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3) OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R °, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R1°, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(Ó)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y-N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4, con las siguientes condiciones: (i) que cuando R es un fenilo no sustituido, entonces R2 no sea alquilo, -C(02)R6, arilo o cicloalquilo, y (ii) que cuando R es un fenilo sustituido con un grupo hidroxilo, entonces R2 es halógeno solamente. Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles como inhibidores de la proteína cinasa y pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, el cáncer, la inflamación y la artritis. También pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades causadas por hongos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina que están representados por la Fórmula estructural III, o una sal o solvato farmacéticamente aceptables del mismo, en donde las diferentes porciones son como se los describió anteriormente. En otra modalidad, R es un arilo no sustituido o un arilo sustituido con una o más porciones, porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes con cada porción seleccionada de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, -S(02)NR5R6, -S03H, CH2OR5, -S(02)R6, -C(0)NR5R6, -CF3, -OCF3 y heterociclilo. En otra modalidad, R2 es halógeno, CF3, CN, alquilo inferior y cicloalquilo. En otra modalidad, R3 es H, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, CF3, -OCF3, alquilo y cicloalquilo inferior, heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, CF3, -OCF3, alquilo y cicloalquilo y heterociclilo. En otra modalidad, R4 es H o alquilo inferior. En otra modalidad, R5 es H o alquilo inferior. En otra modalidad, n es 1 ó 2. En una modalidad adicional, R es fenilo no sustituido. En una modalidad adicional, R es fenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, -SO3H, -S(O2)NR5R6, -S(O2)CH3, -OH, CF3 y morfolinilo. En una modalidad adicional, R2 es F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una modalidad adicional, R3 es H, arilo, en donde el arilo puede estar sustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones que pueden ser ¡guales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, metoxi y CN, alquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo sustituido con al menos un hidroxialquilo. En una modalidad adicional, R3 es 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2, o En una modalidad adicional, R3 es: En una modalidad adicional, R4 es H. En una modalidad adicional, R5 es H. Un grupo de compuestos de la invención se muestran en el Cuadro 1.
CUADRO 1 ?? ?? ?? ?? ?? Como se los usó con anterioridad, y en todo el texto de esta descripción, se entenderá que los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto a humanos como a animales.
"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos, contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, cada sustituyente se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitante de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y de manera más preferida, aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de manera preferida aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular", que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió aquí. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, de manera preferida aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o combinados. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido en forma opcional por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heteroarilo, significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse en forma opcional al correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, piracinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirroiilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piracinilo, piridacinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triacinilo, benzotiazolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo", se refiere a un grupo arilalquilo, en el cual el arilo y el alquilo son como se los describió con anterioridad. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "Alquilarilo" se refiere a un grupo alquilarilo, en el cual el alquilo y el arilo son como se los describió con anterioridad. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo apropiado es tolilo. El enlace a la porción de origen es a través del arilo. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema anular no aromático mono o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de manera preferida aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular", que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió con anterioridad. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren el flúor, cloro o bromo, y se prefieren aún más el flúor y cloro. "Sustituyente del sistema anular" se refiere a un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el anillo. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, YiY2N-, Y-iYaN-alquilo-, Y-|Y2NC(0)- e Y1Y2NS02-, donde Yi e ?2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo. "Heterociclilo" se refiere a un sistema anular no aromático saturado monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, de manera preferida aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o combinados. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales porciones protegidas también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar sustituido en forma opcional por uno o más "sustituyentes del sistema anular", que pueden ser ¡guales o diferentes, y son como se los definió aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse en forma opcional al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclicos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares. Se debe observar que en los sistemas anulares que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, como tampoco hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5. "Alquinilalquilo" se refiere a un grupo alquinilalquilo, en el cual el alquinilo y el alquilo son como se los describió con anterioridad. Los alquinilalquilos preferidos, contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo apropiados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilalquilo, en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se los describió con anterioridad. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo y quinolin-3- ¡Imetilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquilo, en el cual el alquilo es como se lo definió con anterioridad. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el cual los diferentes grupos son como se los describió con anterioridad. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" se refiere a un grupo aril-C(O)-, en el cual el grupo arilo es como se definió con anterioridad. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos apropiados incluyen benzoilo y 1- naftoilo. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-, en el cual el grupo alquilo es como se definió con anterioridad. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi y n-butox¡. El enlace a la porción de origen es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O-, en el cual el grupo arilo es como se definió con anterioridad. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción de origen es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O-, en el cual el grupo aralquilo es como se definió con anterioridad. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benciloxi y 1 ó 2-naftalenmetox¡. El enlace a la porción de origen es a través del oxigeno del éter. "Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S-, en el cual el grupo alquilo es como se definió con anterioridad. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción de origen es a través del azufre. "Ariltio" se refiere a un grupo aril-S-, en el cual el grupo arilo es como se definió con anterioridad. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio apropiados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción de origen es a través del azufre. "Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S-, en el cual el grupo aralquilo es como se definió con anterioridad. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio apropiado es benciltio. El enlace a la porción de origen es a través del azufre. "Aicoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos aicoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonílo. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo apropiado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción de origen es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(02)-. El enlace a la porción de origen es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable", se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido en forma opcional", se refiere a una sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. También deberá notarse aquí que, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas de reacción, ejemplos y Cuadros, tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir reacciones laterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a reacción. Aquellas personas con experiencia común en la técnica reconocerán los grupos protectores apropiados, como también se podrán reconocer con referencia a libros de texto estándar, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arllo, heterociclo, R2, etc.), ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada caso es independiente de su definición cada otra vez que ocurre. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como también cualquier producto que resulta, ya sea directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas. Los profármacos y los solvatos de los compuestos de la invención, también se contemplan aquí. El término "profármaco", como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco que, luego de la administración a un sujeto, sufre conversión química a través de procesos metabólicos o químicos para producir como rendimiento un compuesto de Fórmula III o una de sal y/o solvato del mismo. Una discusión sobre profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carríers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas incorporadas aquí como referencia. "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física incluye grados variables de unión iónica y covalente, incluso unión con hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el retículo de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos de fase en solución como los susceptibles de aislarse. Los ejemplos no limitantes de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", tiene como finalidad describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para la inhibición de las CDK, y así producir el efecto terapéutico, de alivio, de inhibición, o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula III pueden formar sales que también se incluyen dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula III en esta invención, incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sales", como se emplea aquí, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como así también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula III contiene tanto una porción básica, tal como, de manera no exclusiva, una piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como, de manera no exclusiva, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"), y se incluyen dentro del término "sales", como se usa aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también pueden ser útiles. Las sales de los compuestos de la Fórmula III pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula III con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Las sales de adición ácidas ejemplares, incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. En forma adicional, los ácidos que en general se consideran apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de los compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejempio, en S. Berge et al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. de Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet). Estas descripciones se incorporan aquí a modo de referencia. Las sales básicas ejemplares, incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatas de dialquilo (por ejemplo, sulfatas de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas de tales sales acidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables que se incluyen dentro del alcance de la invención, y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención. Los compuestos de Fórmula III, y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o éter de ¡mino). Todas de tales formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros geométricos, los isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, los solvatos y los profármacos de los compuestos, así como también las sales y los solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos sobre varios sustituyentes, incluso las formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diasteroméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como los isómeros de posición (como por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplica del mismo modo que a la sal, el solvato y el profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula lli pueden ser inhibidores de proteínas cinasas, tales como las cinasas dependientes de ciclina (CDK), por ejemplo, CDC2 (CDK1 ), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los compuestos novedosos de Fórmula III sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades causadas por hongos, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, enfermedades antiproliferativas (por ejemplo, retinopatía ocular), enfermedad neuronal, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se listan en la Patente de E.U.A. No. 6,413,974, citada con anterioridad, cuya descripción se incorpora aquí a modo de referencia. Más específicamente, los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, entre los que se incluyen (de manera no exclusiva) los siguientes: carcinoma, que incluye el de vesícula, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de tipo linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de las células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de las células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de tipo mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas (tumores de la envoltura de los nervios); y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer de tiroides folicular y sarcoma de Kaposi. Debido a la función clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles, que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracteriza la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, poliposis adenomatosis familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, soriasis, glomerulonefritis, restenosis posterior a la angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad de inflamación intestinal, rechazo al transplante, choque endotóxico e infecciones producidas por hongos. Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles, además, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el hallazgo reciente de que la CDK5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, (1995) 117, 741-749). Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo, de manera no exclusiva, aquellos tipos mencionados aquí anteriormente), infecciones virales (incluyendo, de manera no exclusiva, el virus del herpes, poxavirus, virus de Epstein-Barr, virus y adenovirus de Sindbis), prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, las enfermedades autoinmunes (incluyendo, de manera no exclusiva, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad de inflamación del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, de manera no exclusiva, la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia espinal muscular y degeneración cerebelar), síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos al miocardio, paro cardiaco y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo, de manera no exclusiva, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema músculoesquelético (incluyendo, de manera no exclusiva, la osteoporosis y la artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y el dolor producido por el cáncer. Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis del ARN y ADN celular. Estos agentes serían, por lo tanto, útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, de manera no exclusiva, VIH, virus de papiloma humano, virus del herpes, poxavirus, virus de Epstein-Barr, virus y adenovirus de Sindbis). Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles, además, en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo del cáncer invasivo a través del bloqueo del evento mutagénico de inicio o el bloqueo de la progresión de células premalignas que ya han sufrido una agresión o la inhibición de la recaída del tumor. Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles, además, en la inhibición de la angiogénesis y la metástasis tumoral. Los compuestos de Fórmula III pueden actuar, además, como inhibidores de otras proteínas cinasas, por ejemplo, proteína cinasa C, her2, raf 1 , MEK1 , cinasa MAP, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, cinasa PI3, cinasa weel , Src, Abl y así, ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas. Otro aspecto de esta invención, es un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, humano), que tiene una enfermedad o condición asociada con las CDK a través de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto al mamífero. Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula III. Una dosificación especialmente preferida, es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula III, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles, además, combinados (administrados juntos o en secuencia), con uno o más tratamientos contra el cáncer, tales como terapia por radiación, y/o uno o más agentes anticancerígenos seleccionados del grupo que consiste de agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como por ejemplo, de manera no exclusiva, agentes que interactúan con el ADN (tales como cisplatina o doxorrubicina)); taxanos (por ejemplo, taxótero, taxol); inhibidores de la topoisomerasa U (tal como etopósido); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecano (o CPT-11), camptostar, o topotecano); agentes que interactúan con la tubulina (tal como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tal como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tal como 5-fluorouracilo); antimetabolitos (tal como el metotrexato); agentes de alquilación (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de la proteína Farnesil transferasa (tales como, SARASAR™ (4-[2-[4-[(1 R)-3,10-d¡bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (un inhibidor de la proteína farnesil transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de la proteína farnesil transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señal (tale como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de la cinasa EGFR), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC™ (inhibidor de la cinasa C-abl de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-lntrón (de Schering-Plough Corporation); combinaciones para terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxano, y gemcitabina. Otros agentes anticancerígenos (también conocidos como antineoplásicos), incluyen, de manera no exclusiva, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalano, Clorambucilo, Pipobromano, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbacina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbacina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazoi, Letrazol, Capicitabina, Reloxafina, Droloxafina o Hexametilmelamina. Si se formulan como una dosis fija, tales productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí, y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor de CDC2 olomucina, actúa sinérgicamente con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de la apoptosis (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Los compuestos de Fórmula III pueden administrarse, además, en forma sucesiva con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos cuando una formulación combinada no es apropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III pueden administrarse ya sea antes o después de la administración del agente anticancerígeno o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de la cinasa dependiente de la ciclina, flavopiridol, está afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerígenos. Cáncer Research, (1997) 57, 3375. Tales técnicas se encuentran dentro de la habilidad de las personas con experiencia en la técnica, así como también los médicos especialistas. En consecuencia, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerígenos y agentes anticancerígenos enumerados anteriormente, en los cuales las cantidades de los compuestos/ tratamientos producen un efecto terapéutico deseado. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse a través de un número de evaluaciones farmacológicas. Las evaluaciones farmacológicas ejemplificadas que se describen más adelante, se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Esta invención se refiere además, a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del compuesto, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, cachets y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para la administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden mencionarse las soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o el agregado de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir, además soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable, como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen preparaciones de forma sólida que se convertirán, inmediatamente antes del uso, en preparaciones de forma sólida tanto para administración oral como parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio, como los convencionales en la técnica para estos propósitos. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía subcutánea. De manera preferida, el compuesto se administra por vía oral. De manera preferida, la preparación farmacéutica es una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño apropiado, que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de manera preferida de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de manera más preferida de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición tratada. La determinación del régimen apropiado de dosificación para una situación particular, se encuentra dentro de la habilidad de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según se requiera. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, se regulará de acuerdo con el criterio del médico a cargo considerando factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente, así como también la severidad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral, puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, de manera preferida de 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del compuesto, y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aún otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de tal compuesto, y una cantidad de al menos una terapia contra el cáncer y/o agente anticancerígeno enumerado con anterioridad, en el cual, las cantidades de los dos o más ingredientes producen un efecto terapéutico deseado. La invención descrita aquí se ejemplifica a través de las siguientes preparaciones y ejemplos, que no deben construirse como limitante del alcance de la memoria descriptiva. Las vías mecánicas alternativas y estructuras análogas resultarán obvias para aquellos con experiencia en la técnica. Donde se presenten datos de NMR, los espectros 1H se obtuvieron tanto en un Vanan VXR-200 (200 MHz, 1H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz), y se reportan como ppm campo abajo de e4Si con los números de protones, las multiplicidades y las constantes de acoplamiento en Hertz indicadas entre paréntesis. En los casos en que se presenten datos de LC/MS, los análisis se realizaron con el uso de un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y columna de LC Shimadzu SCL-10A: Altech platinum C18, 3 mieras, 33mm x 7mm ID; gradiente de flujo: 0 min -CH3CN al 10%, 5 min -CH3CN al 95%, 7 min -CH3CN al 95%, 7.5 min -CH3CN al 10%, 9 min - detención. Se suministran el tiempo de retención y el ión de origen observado. Los siguientes solventes y reactivos pueden referirse a partir de las abreviaturas entre paréntesis: Cromatografía de fase delgada: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH trifluoroacetato: TFA trietilamina: Et3N o TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia por resonancia magnética nuclear: NM espectrometría de masa por cromatografía líquida: LCMS espectrometría de masa de alta resolución: HRMS mililitros: mL milimoles: mmol m ¡crol ¡tros: µ? gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o rt (ambiente): aproximadamente 25°C.
EJEMPLOS general, los compuestos descritos en esta invención pueden prepararse a través de las rutas generales descritas a continuación. El tratamiento del nitrilo inicial (Esquema de Reacción 1) con t-butóxido de potasio y formiato de etilo, da lugar al ESQUEMA 1 2 3 intermediario enólico 2, que luego del tratamiento con hidracina da el 3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación de los compuestos del tipo 3 con el ceto éster del tipo 5 funcionalizado en forma apropiada, da lugar a las piridonas 6, como se muestra en el Esquema de Reacción 3. Los ceto ésteres usados en esta ruta general, se encuentran disponibles comercialmente o pueden realizarse como se ilustra en el Esquema de Reacción 2.
ESQUEMA 2 Los cloruros del tipo 9, pueden prepararse a través del tratamiento de las piridonas 8 con POCI3. Cuando R2 es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en los compuestos del tipo 9 por halogenacion electrofíiica, acilación y varias otras sustituciones electrofílicas aromáticas. La incorporación del grupo funcional N7-amino, puede lograrse a través del desplazamiento del cloruro de ios compuestos del tipo 9 por reacción con la amina apropiada, como se muestra en el Esquema de Reacción 3.
ESQUEMA 3 10 Cuando R3 = OEt en los compuestos del tipo 6, los dicloruros del tipo 12 pueden prepararse fácilmente como se define en el Esquema de Reacción 4. Los desplazamientos selectivos del 7-cloruro, da surgimiento a los compuestos del tipo 13, que pueden convertirse ampliamente en productos del tipo 14.
ESQUEMA 4 13 14 En los compuestos del tipo 15, como se muestra en el Esquema 5, la clorinación del ácido sulfónico para dar 16, seguido de desplazamiento directo de la amina lleva a compuestos del tipo 17.
ESQUEMA 5 Se siguió un procedimiento descrito en la Patente Alemana DE 19834047 A1 , p 19. A una solución de KOtBu (6.17 g, 0.055 moles) en THF anhidro (40 mL) se agregó gota a gota, una solución de ciciopropilacetonitrilo (2.0 g, 0.025 moles) y formiato de etilo (4.07 g, 0.055 moles) en THF anhidro (4 mL). Un precipitado se formó inmediatamente. Agitar esta mezcla durante 12 horas. Concentrar a vacío y agitar el residuo con Et20 (50 mL). Decantar y lavar el residuo resultante Et20 (2 x 50 mL), y eliminar el Et20 del residuo a vacío. Disolver el residuo en H20 fría (20 mL), y ajusfar hasta un pH 4 - 5 con HCI 12 N. Extraer la mezcla con CH2CI2 (2 x 50 mL). Combinar las fases orgánicas, lavar sobre MgS04 y concentrar a vacío para dar el aldehido como un líquido tostado.
Paso B: El producto del Ejemplo Preparativo 1 , Paso A (2.12 g, 0.0195 moles), NH2NH2 · H20 (1.95 g, 0.039 moles) y 1.8 g (0.029 moles) de CH3CO2H glacial (1.8 g, 0.029 moles) se disolvieron en EtOH (10 mL). Esto se sometió a reflujo durante 6 horas y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en CH2CI2 (150 mL), y el pH se ajustó hasta 9 con NaOH N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró a vacío para dar el producto como un sólido ceroso anaranjado.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2-3 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo Preparativo 1 , sólo que sustituyendo el nitrilo que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 2, se prepararon los compuestos en la Columna 3 del Cuadro 2: CUADRO 2 EJEMPLO PREPARATIVO 4 Las reacciones se realizaron como se define en (K. O. Olsen, J. Org. Chem., (1987) 52, 4531 - 4536.). Así, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en THF de -65 a -70°C se agregó acetato de etilo recién destilado, gota a gota. La solución resultante se agitó durante 30 minutos, y el cloruro ácido se agregó como una solución en THF. La mezcla de reacción se agitó de -65 a -70°C durante 30 minutos, y a continuación se terminó a través del agregado de solución de HCI 1 N. La mezcla resultante de dos fases se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 mL), se recolectó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se concentraron in vacuo para dar los ß-ceto esteres crudos, que se usaron en las condensaciones posteriores.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 5-10 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo Preparativo 4, sólo que sustituyendo los cloruros ácidos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 3, se prepararon los ß-ceto esteres que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 3: CUADRO 3 EJEMPLO PREPARATIVO 11 A una solución del ácido en THF se agregó Et3N, seguido de cloroformiato de isobutilo de -20 a -30°C. Luego de agitar la mezcla durante 30 minutos de -20 a -30°C, el clorhidrato de trietilamina se filtró bajo argón, y el filtrado se agregó a la mezcla de reacción de LDA-EtOAc (preparada como se define en el Método A).de -65 a -70°C. Después de la adición de HCI 1 N, seguido del procesamiento de rutina de la mezcla de reacción y evaporación de los solventes, se aislaron los ß-ceto ésteres crudos. El material crudo se usó en las condensaciones posteriores.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 12 - 13.12 En esencia, a través de las mismas condiciones que se establecen en el Ejemplo Preparativo 11, sólo que sustituyendo el ácido carboxílico que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 4, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 4: CUADRO 4 EJEMPLO PREPARATIVO 14 Una solución de 3-aminopirazol (2.0 g, 24.07 mmol) y benzoacetato de etilo (4.58 mL, 1.1 equivalentes) en AcOH (15 mL), se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se filtró para dar un sólido blanco (2.04 g, 40% de rendimiento).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 15-32.15 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo Preparativo 14, sólo que sustituyendo el aminopirazol que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 5 y el éster que se muestra en la Columna 3 del Cuadro 5, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 del Cuadro 5: CUADRO 5 ?? EJEMPLO PREPARATIVO 33 Benzoacetato de etilo (1.76 mL, 1.1 equivalentes) y 3-amino-4-cianopirazol (1.0 g, 9.25 mmoles) en AcOH (5.0 mL) y H2O (10 mL), se calentó a reflujo durante 72 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó in vacuo (0.47 g, 21 % de rendimiento).
EJEMPLO PREPARATIVO 33.10 Se siguió un procedimiento descrito en la Patente de E.U.A. 3,907,799. Se agregó sodio (2.3 g, 2 equivalentes) a EtOH (150 mL) en porciones. Cuando el sodio se disolvió completamente, se agregaron 3-aminopirazol (4.2 g, 0.05 moles) y malonato de dietilo (8.7 g, 1.1 equivalentes), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtrado se lavó con EtOH (100 mL) y se disolvió en agua (250 mL). La solución resultante se enfrió en un baño de hielo, y el pH se ajustó a 1-2 con HCI concentrado. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (100 mL) y se secó a vacío para dar un sólido blanco (4.75 g, 63% de rendimiento).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 33.11-33.12 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo Preparativo 33.10, sólo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 5.1 , se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 5.1 : CUADRO 5.1 EJEMPLO PREPARATIVO 34 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 14 (1.0 g, 4.73 mmoles) en POCI3 (5 mL) y piridina (0.25 mL), se agitó a temperatura ambiente 3 días. La suspensión resultante se diluyó con Et20, se filtró, y el residuo sólido se lavó con Et20. Los lavados combinados de Et20 se enfriaron a 0°C y se trataron con hielo. Cuando la reacción vigorosa cesó, la mezcla resultante se diluyó con H20, se separó, y la fase acuosa se extrajo con Et20. Los orgánicos combinados se lavaron con H20 y NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para dar un sólido amarillo pálido (0.86 g, 79% de rendimiento). LCMS: MH+= 230.
EJEMPLO PREPARATIVO 35-53.14 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo Preparativo 34, sólo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 6, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 6: CUADRO 6 EJEMPLO PREPARATIVO 53.15 Se enfrió POCI3 (62 mL) a 5°C bajo nitrógeno y dimetilanilina (11.4 g, 2.8 equivalentes), y el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 33.10 (4.75 g, 0.032 moles). La mezcla de reacción se dejó enfriar a 60°C y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 30°C y el POC se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (300 mL) y se vertió sobre hielo. Luego de agitar 15 minutos, el pH de la mezcla se ajustó hasta 7-8 con NaHC03 sólido. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 200 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 50:50 de CH2Ci2:hexanos como eluyente para eluir la dimetilanilina. El eluyente se cambió luego a 75:25 de CH2CI2:hexanos para eluir el producto deseado (4.58 g, 77% de rendimiento). MS: MH+= 188.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 53.16-53.17 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo Preparativo 53.15, sólo que sustituyendo el compuesto que aparece en la Columna 2 del Cuadro 6.10, se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 6.10: CUADRO 6.10 EJEMPLO PREPARATIVO 54 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 34 (0.10 g, 0.435 mmoles) en CH3CN (3 mL), se trató con NBS (0.085 g, 1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 20% de EtOAc en hexanos como eiuyente (0.13 g, 100% de rendimiento). LCMS: MH+= 308.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 55-67.15 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo Preparativo 54, sólo que sustituyendo los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 7, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 7: CUADRO 7 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 35 (0.3 g, 1.2 mmoles) en CH3CN (15 mL), se trató con NCS (0.18 g, 1.1 equivalentes), y la solución resultante se calentó a reflujo 4 horas. Se agregó NCS adicional (0.032 g, 0.2 equivalentes), y la solución resultante se agitó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró ¡n vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 20% de EtOAc en hexanos como eluyente (0.28 g, 83% de rendimiento). LC S: H+= 282.
EJEMPLO PREPARATIVO 69 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo Preparativo 68, sólo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 8, se preparó el compuesto que se muestra en la Columna 3 del Cuadro 7: CUADRO 8 EJEMPLO 1 El producto del Ejemplo Preparativo 56 (0.12 g, 0.35 mmoles) y 4-clorhidrato de metilsulfonilanilina (0.065 g, 0.9 equivalentes) e iPr2NEt (1.0 mL), se calentaron a 00°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía preparativa de fase delgada usando una solución al 5% (10% de NH4OH en MeOH) en CH2CI2 como eluyente (0.033 g, 23% de rendimiento). LCMS: MH+= 477. P. f.= 180- 182°C.
EJEMPLOS 2-21.15 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 , sólo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 9 y la amina que se muestra en la Columna 3 del Cuadro 9, se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 4 del Cuadro 9: CUADRO 9 7 A continuación se muestran datos adicionales para seleccionar s ejemplos: EJEMPLO 13 1H RMN (CDCI3) d 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1 H), 7.66-7.64 (m, 2H), .60-7.39 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.56 (s, H), 3.99 (dd, J = 5.1, 4.5 Hz, H), 3.31 (dd, J = 5.1, 4.5 Hz, 4H).
EJEMPLO 14 1H RMN (CDCI3) d 8.16 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.63 (m, H), 7.5 -7.45 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.84-6.76 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), .03 (s, 3H).
EJEMPLO 15 H RMN (CDCI3) d 8.32 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (t, 1H), 2.52 (s, 3H).
EJEMPLO 16 1H RMN (CD3OD) d 8.31 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.56-7.37 (m, 2H), 6.37 (s, 1 H), 4.79 (s, 2H).
EJEMPLO 22 Se agregó DMF anhidro (80 mL) bajo N2 a una mezcla de ácido sulfanílico (3.10 g, 17.9 mmoles) y NaH (60% en aceite mineral, 1.43 g, 35.8 mmoles), la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas, a continuación se agregó el producto del Ejemplo Preparativo 54 (5.00 g, 16.2 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 24 horas, el solvente se evaporó a continuación, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc:MeOH (4:1 ) como eluyente para obtener un sólido amarillo pálido (2.32 g, 32% de rendimiento). LCMS: MH+= 447. P. f. >250°C.
EJEMPLOS 23-26 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 22, sólo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 10 y la amina que se muestra en la Columna 3 del Cuadro 10, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 del Cuadro 10.
CUADRO 10 El producto del Ejemplo 22 (44 mg, 0. 0 mmoles), y PCI5 (21 mg, .10 mmoles) en 1,2-dicloroetano anhidro se agitaron y se sometieron a reflujo bajo N2 durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a 25°C, se agregó propilamina (0.20 ml_, 2.4 mmoles), y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. El solvente se evaporó a continuación, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CH2CI2:EtOAc (20:1) como eluyente para obtener un sólido amarillo pálido (26 mg, 54% de rendimiento). LCMS: MH+= 486. p. f. = 201-203°C.
EJEMPLOS 28-67 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 27, sólo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 11 y la amina que se muestra en la Columna 3 del. Cuadro 11 , se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 del Cuadro 11: CUADRO 11 EJEMPLO 68 Se agregó ácido trifluoroacético (2. mL) a 0°C a una solución del producto del Ejemplo Preparativo 33 (200 mg, 0.34 mmoles) en CH2CI2 anhidro. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, luego a 25°C durante 90 minutos, y a continuación se vertió sobre Na2C03 sólido (10.0 g). Se agregó H2O (150 mL) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x25 mL). Los extractos se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CH2Cl2:MeOH:NH4OH concentrado (10:1:0.1) como eluyente para obtener un sólido amarillo pálido (100 mg, 60% de rendimiento). LCMS: M+= 487. p. fusión = 110- 2°C.
EJEMPLO 69 A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 21.14 (0,10 g, 0.25 mmoles) y prolinol (0.12 mL, 5 equivalentes) e iPr2NEt (0.22 mL, 5 equivalentes), se calentó a reflujo 24 horas. (Rendimiento: 0.09g, 80%). MS: MH+ = 466; p. fusión = 177-180°C.
EJEMPLO 70-78 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 69, sólo que sustituyendo la amina que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 12, se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 12: CUADRO 12 EJEMPLO 79 A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 21.12 en acetonitrilo anhidro se agregó TMSI (4 equivalentes), gota a gota a temperatura ambiente. Luego de 10 minutos el acetonitrilo se elimina ¡n vacuo. La espuma amarilla resultante se trata con solución 2N de HCI (7 mL) y luego se lava inmediatamente con Et2Q (5X). El pH del acuoso se ajusta a 10 con NaOH al 50% (acuoso), y el producto se aisla por saturación de la solución con NaCI, seguido de extracción con CH2CI2 (5X) para dar el producto deseado.
EJEMPLO 80 En esencia, a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 79, sólo que sustituyendo los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 13, se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 13.
CUADRO 13 Evaluación Construcciones de baculovirus Se clonó ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) mediante PCR, con la adición de 5 residuos de histidina al extremo terminal amino para permitir la purificación en la resina de níquel. La proteína expresada fue de aproximadamente 45kDa. Se clonó CDK2 en pVL1393 por PCR, con la adición de un marcador del epitopo de hemaglutinina al extremo terminal carboxi (YDVPDYAS). La proteína expresada fue de un tamaño aproximado de 34kDa.
Producción enzimática Los baculovirus recombinantes que expresan la ciclina E y CDK2 se coinfectaron en células SF9 en una multiplicidad de infección igual (MOI=5), durante 48 horas. Se cosecharon células por centrifugado a 1000 RPM durante 10 minutos, luego los gránulos se lisaron sobre hielo durante 30 minutos en cinco veces el volumen del gránulo del amortiguador de lisis que contenía Tris 50mM, pH 8.0, NaCI 150mM, 1% de NP40, DTT 1mM e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Los lisados se centrifugaron a 15000 RPM durante 10 minutos y se mantuvo el sobrenadante. Se lavaron 5 mi de perlas de níquel (para un litro de células SF9), tres veces en amortiguador de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se agregó imidazol al sobrenadante de baculovirus hasta una concentración final de 20 mM, luego se incubaron con las perlas de níquel durante 45 minutos a 4°C. Se eluyeron las proteínas con amortiguador de ¡isis, que contenía imidazol 250mM. El eluato se dializó toda la noche en 2 litros de amortiguador de cinasa que contiene Tris 50mM, pH 8,0, DTT 1 mM, MgCI2 10mM, 100uM de ortovanadato de sodio y glicerol al 20%. Se almacenó la enzima en alícuotas a -70°C.
Evaluación de cinasa in vitro Se realizaron evaluaciones de la cinasa ciclina E/CDK2 en placas de unión de proteínas de 96 pozos (Corning Inc, Corning, New York). Se diluyó la enzima a una concentración final de 50 g/ml en amortiguador de cinasa que contenía Tris 50mM, pH 8.0, MgC½ 10 mM, DTT 1mM, y 0.1 mM de ortovanadato de sodio. El sustrato usado en estas reacciones era un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se congeló sobre hielo y se diluyó hasta 2 µ? en amortiguador de cinasa. Los compuestos se diluyeron en 10% de DMSO hasta concentraciones deseables. Para cada reacción de cinasa, se mezclaron 20 µ? de la solución enzimática a 50 µg/ml (1 µg de enzima) y 20 µ? de la solución de sustrato 2 µ , luego se combinaron con 10 µ? de compuesto diluido en cada pozo para la prueba. La reacción de la cinasa se inició con la adición de 50 µ? de ATP 2 µ? y 0,1 µ? de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). Se dejó el ciclo de la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de 200 µ? de amortiguador de interrupción, que contenía Tritón X-100 al 0.1 %, ATP 1mM, EDTA 5mM y 5 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las perlas de SPA se capturaron luego sobre una placa filtro de 96 pozos GF/B (Packard/Perkín Elmer Life Sciences), usando un cosechador universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Se eliminaron señales no específicas lavando las perlas dos veces con NaCI 2M, luego dos veces con NaCI 2M con ácido fosfórico al 1%. La señal radioactiva se midió entonces usando un contador de centelleo líquido TopCount de 96 pozos (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
Determinación del Clm Las curvas de respuesta a la dosis se trazaron a partir de los datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, a partir de diluciones seriales de 8 puntos de compuestos inhibidores. La concentración de compuesto se trazó contra el % de actividad de cinasa, calculado por CPM de las muestras tratadas dividido por CPM de las muestras no tratadas. Para generar valores de CI50, luego se adaptaron las curvas de respuesta a la dosis en una curva sigmoidal estándar, y los valores de Cl50 se derivaron por análisis de regresión no lineal. Los valores de CI50 obtenidos de este modo para algunos de los compuestos de la invención se muestran en el Cuadro 14.
CUADRO 14 Como se demostró anteriormente a través de los valores de las evaluaciones, los compuestos de la presente invención exhiben excelentes propiedades inhibidoras de las CDK. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas que se establecieron con anterioridad, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de la misma resultarán evidentes para aquellas personas con experiencia común en la técnica. Todas de tales alternativas, modificaciones y variaciones caen dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural:
Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, en donde: R es un arilo no sustituido o un arilo sustituido con una o más porciones, porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(0)R5, -SO3H, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -CF3, -OCF3 y heterociclilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3) -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 cuyos grupos pueden ser iguales o diferentes con cada R9 seleccionado de manera independiente, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan de manera independiente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, — arilo- -N N— R ,8 R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se mostraron anteriormente para R3, pueden sustituirse o sustituirse en forma opcional independientemente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halo o alquilo; R5 es H o alquilo;
Rs se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloa!quilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de tales alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR 0, -S(02)R7, -S(02)IMR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de tales alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; o en forma opcional (i) R5 y R 0 en el porción -NR5R10, o (ii) R5 y R5 en el porción -NR5R6, pueden unirse para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una las porciones cicloalquilo o heterociclilo no sustituido o sustituido de manera independiente y opcional con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede estar no sustituido o sustituido de manera independiente y opcional con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3> OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R1°, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R1°, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es 0 a 4 y n es 1 a 4, con las siguientes condiciones: (i) que cuando R es un fenilo no sustituido, entonces R2 no sea alquilo, -C(02)R6, arilo o cicloalquilo, y (ii) que cuando R es un fenilo sustituido con un grupo hidroxilo, entonces R2 es halógeno solamente. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un arilo no sustituido o un arilo sustituido con una o más porciones, porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, con cada porción seleccionada de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, -S(O2)NR5R6, -SO3H, CH2OR5, -S(O2)R6, -C(O)NR5R6, -CF3) -OCF3 y heterociclilo; R2 es R2 es Halógeno, CF3, CN, alquilo inferior y cicloalquilo; R3 es H, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, CF3, -OCF3, alquilo inferior y cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, CF3, -OCF3, alquilo y cicloalquilo,
R4 es H o alquilo inferior; R5 es H o alquilo inferior; m es 0 hasta 2; y n es 1 ó 2. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es un fenilo no sustituido. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es fenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, -SO3H, -S(O2)NR5R6, -S(O2)CH3, -NR5R10, -OH, hidroximetilo, CF3 y morfolinilo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior y cicloalquilo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es H, alquilo inferior, arilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, metoxi, y CN, o
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el alquilo inferior es metilo, etilo, isopropilo o ter- butilo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es H.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es H.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es 4-(metilsulfonil)fenilo.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es Cl, Br, isopropilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es fenilo no sustituido, o fenilo sustituido con -S(02)NR5R6.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es ter-butilo o isopropilo.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,3- diclorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo,
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es 3-(tr¡fluorometil)fenilo.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R3 es:
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R8 es (CH2)nOH o (CH2)nOCH3, donde n es 1 ó 2.
19. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 107 108 109 110 111 112 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20.- Un compuesto de la Fórmula: 116 o una de sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
21. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para inhibir una o más cinasas dependientes de ciclina en un paciente.
22. - El uso de de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un paciente.
23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde la cinasa dependiente de ciclina es CDK2.
24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: el cáncer de vesícula, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel, carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, Linfoma de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgktn, linfoma de las células pilosas, linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas (tumores de la envoltura de los nervios); melanoma, semínoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer de tiroides folicular y sarcoma de Kaposi.
25. - El uso de un primer compuesto, que es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo; y al menos un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anticancerígeno; para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la cinasa dependiente de ciclina en un mamífero.
26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la terapia por radiación es adicionalmente administrable.
27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste de un agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxótero, taxol, etopósido, ¡rinotecano (o CPT-11), camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-Fluorouracilo, temozolomida, ciclofosfamida, 4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-¡l-]-1-piperidinil]-2-oxoet¡l]-1-piperidincarboxamida, tipifarnib, L778, 23 (un inhibidor de la proteína farnesil transferasa), BMS 214662 (un inhibidor de la proteína farnesil transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostaza de Uraciio, Clormetina, Ifosfamida, Melfalano, Clorambucilo, Pipobromano, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietílestil bestrol , Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanoiona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina o Hexametilmelamina.
28. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , combinado con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
29. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes anticancerígenos seleccionados del grupo que consiste de un agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxótero, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluorouracilo, temozolomida, ciclofosfamida, 4-[2-[4-[(11 R)-3, 10-dibromo-8-cloro-6,11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]p¡ridin-11 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxamida, Zarnestra® (tipifarnib), L.778, 23 (un inhibidor de la proteína farnesil transferasa), BMS 214662 (un inhibidor de la proteína farnesil transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Ciormetina, Ifosfamida, Melfalano, Clorambucilo, Pipobromano, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testoiactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de edroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en forma aislada y purificada.
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