JP2006502184A - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して疾患(例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、心臓血管病、ならびに真菌性疾患)を処置するための処置方法に関する。本願は、2002年9月4日に出願された、米国仮特許出願番号60/408,029からの優先権を主張する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のCDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8など)は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、そしてG1期、S期、またはG2M期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特徴であり、そしてCDK機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において、高い頻度で起こる。CDK2およびCDK4は、特に興味深い。なぜなら、これらの活性は、広範な種々のヒト癌において頻繁に誤調節されるからである。CDK2活性は、細胞周期のG1期を介してS期への進行のために必要とされ、そしてCDK2は、G1チェックポイントの主要な構成要素の1つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な連続を維持するように働き、そして細胞が傷害または増殖シグナルに応答することを可能にし、一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の損失は、腫瘍原性に寄与する。CKD2経路は、腫瘍抑制機能(例えば、p52、RB、およびp27)および癌遺伝子活性化(サイクリンE)のレベルで腫瘍原性に影響を与える。多くの報告は、CDK2の共アクチベーター(サイクリンE)とインヒビター(p27)との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現のいずれかをされることを実証した。これらの変更された発現は、増加したCDK2活性レベルおよび乏しい全体の生存に相関することが示された。この観察は、CDK2およびその調節経路に、開発年間の目標を強要させ、有機低分子およびペプチドに競合する多数のアデノシン5’−三リン酸(ATP)が、文献において、潜在的な癌処置のためのCDKインヒビターとして報告されている。米国特許第6,413,974号の第1カラム、第23行〜第15カラム、第10行は、種々のCDKおよびそれらの種々の型の癌に対する関係の、良好な記載を与える。
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規なクラスのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用する、CDKに関連する1つ以上の疾患の処置、予防、阻害または軽減の方法を提供する。
Rは、アリールであり、ここで、このアリールは、非置換であっても、1つ以上の部分で置換されていてもよく、この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、CN、−OR5、SR5、−CH2OR5、−C(O)R5、−SO3H、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−CF3、−OCF3およびヘテロシクリルからなる群より選択され;
R2は、R9、アルキル、アルキニル、、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−CF3、−C(O2)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、1〜6個のR9基で置換されたアルキルからなる群より選択され、このR9基は、同じであっても異なっていてもよく、そして各R9は、独立して、1〜3個のアリールで置換されたアリール、またはフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基、
R3は、H、ハロゲン、−R5R6、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
R4は、H、ハロまたはアルキルであり;
R5は、Hまたはアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であっても、1つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、同じであっても異なっていてもよく、各々の部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO2H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群より選択されるか;
または必要に応じて、(i)部分−NR5R10におけるR5およびR10、または部分−NR5R6におけるR5およびR6は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、これらのシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または1つ以上のR9基で必要に応じて独立して置換され得;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、R7についてのこれらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であっても、必要に応じて1つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CH3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R8は、R6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7および−S(O2)R7からなる群より選択され;
R9は、ハロゲン、−CH、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
mは、0〜4であり、そして
nは、1〜4であり、
ただし、以下:(i)Rが非置換フェニルである場合、R2は、アルキル、−C(O2)R6、アリール、またはシクロアルキルではなく、そして(ii)Rがヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、R2は、ハロゲンであるのみである。
1つの実施形態において、本発明は、式IIIによって表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上に定義されたとおりである。
塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル)、ジアルキルスルフェート(例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、およびジブチルスルフェート)、長鎖ハライド(例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル)、アラルキルハライド(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などのような薬剤を用いて四級化され得る。
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血性腫瘍;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異型性症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍;
繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間充織起源の腫瘍;
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系ならびに末梢神経系の腫瘍;そして
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む(しかし、これらにこれらに限定されない)、種々の癌の処置において有効なものであり得る。
ジクロロメタン:CH2Cl2
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノ−ル:MeOH
トリフルオロ酢酸:TFA
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴分光学:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
高分解能質量分析:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
室温またはrt(周囲):約25℃
一般的に、本発明に記載される化合物は、下記の一般経路により調製され得る。t−ブトキシドカリウムおよびギ酸エチルを用いた開始ニトリルの処理(スキーム1)は、中間体エノール2を生じ、これはヒドラジンを用いた処理において、望ましく置換された3−アミノピラゾールを生じる。適切に官能化された5型ケトエステルを用いた3型化合物の縮合は、スキーム3に示すようなピリドン6を生じる。この一般的な経路において使用されるケトエステルは、市販されたものであっても、スキーム2に例示されるように作製されたものであってもよい。
表2のカラム2に示すニトリルを置き換える以外は、調製実施例1に示したものと本質的に同一の手順により、表2のカラム3の化合物を、調製した。
表3のカラム2に示す酸塩化物を置き換える以外は、調製実施例4に示したものと本質的に同一の手順により、表3のカラム3に示すβ−ケトエステル調製した:
(表3)
表4のカラム2に示す酸塩化物を置き換える以外は、調製実施例11に示したものと本質的に同一の手順により、表4のカラム3に示す化合物を調製した:
(表4)
表5のカラム2に示されるアミノピラゾールおよび表5のカラム3に示されるエステルを置換するだけで、本質的には、準備実施例14に記載した同一の手順によって、表5のカラム4に示される化合物を調製した。
表5.1のカラム2に示される化合物を置換するだけで、本質的には、調製実施例33.10に記載される同様の手順によって、表5.1のカラム3に示される化合物を調製する。
表6のカラム2に示される化合物を置換するだけで、本質的には、調製実施例34に記載される同様の手順によって、表6のカラム3に示される化合物を調製する。
表6.10のカラム2に示される化合物を置換するだけで、本質的には、調製実施例53.15に記載される同様の手順によって、表6.10のカラム3に示される化合物を調製する。
表7のカラム2に示される化合物を置換するだけで、本質的には、調製実施例54に記載される同様の手順によって、表7のカラム3に示される化合物を調製した。
表8のカラム2に示される化合物を置換するだけで、本質的には、調製実施例68に記載される同様の手順によって、表8のカラム3に示される化合物を調製した。
表9のカラム2に示される化合物および表9のカラム3に示されるアミンを置換するだけで、本質的には、実施例1に記載される同様の手順によって、表9のカラム4に示される化合物を調製した:
(表9)
表10のカラム2に示される化合物および表10のカラム3に示されるアミンを置換するだけで、本質的には、実施例22に記載される同様の手順によって、表10のカラム4に示される化合物を調製した:
(表10)
表11のカラム2に示される化合物および表11のカラム3に示されるアミンを置換するだけで、本質的には、実施例27に記載される同様の手順によって、表11のカラム4に示される化合物を調製した:
(表11)
表12のカラム2に示される化合物を置換するだけで、本質的には、実施例69に記載される同様の手順によって、表12のカラム3に示される化合物を調製した。
表13のカラム2に示される化合物を置換するだけで、本質的には、実施例79に記載される同様の手順によって、表13のカラム3に示される化合物を調製した。
(バキュロウイルス作成):Cyclin Eを、アミノ末端部に5ヒスチジン残基を加えて、PCRによりpVL1393(Pharmingen,La Jolla,California)にクローン化して、ニッケル樹脂上で精製した。発現するタンパク質は、約45kDaであった。CDK2を、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ(YDVPDYAS)を加えて、PCRによりpVL1393にクローン化した。発現するタンパク質は、約34kDaの大きさであった。
Claims (30)
- 構造式:
Rは、非置換のアリール、または一つ以上の部分で置換されたアリールであって、該部分は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、該各部分は、ハロゲン、CN、−OR5、SR5、−CH2OR5、−C(O)R5、−SO3H、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−CF3、−OCF3およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され;
R2は、R9、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−CF3、−C(O2)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、各R9基が独立に選択された、同じであっても異なっていてもよい1〜6個のR9基で置換されたアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基より独立に選択された、同じであっても異なっていてもよい1−3個のアリール、もしくはヘテロアリール基で置換されたアリール、
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、−C(O)NR5R6、、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル
ここで、R3に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルならびに、構造が上記R3に対して直前に示されるヘテロシクリル部分の各々は、置換されていてもよく、または、同じであっても、もしくは異っていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−(CR4R5)nOR5、−OR5、−NR5R6、−(CR4R5)nNR5R6、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群より独立に選択され;
R4は、H、ハロまたはアルキルであり;
R5は、Hまたはアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より独立に選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群より独立に選択されるか;
または、必要に応じて、(i)該部分−NR5R10中のR5およびR10、もしくは、(ii)該部分−NR5R6中のR5およびR6は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて、独立に、一つ以上のR9基で置換されており;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より独立に選択され;
R8は、R6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7および−S(O2)R7からなる群より選択され;
R9は、ハロゲン、CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
mは0〜4であって;そして、
nは1〜4であって、
但し、(i)Rが非置換のフェニルである場合、R2は、アルキル、−C(O2)R6、アリールもしくはシクロアルキルではなくて、そして(ii)Rがヒドロキシル基で置換したフェニルである場合、R2は、ハロゲンのみである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Rは、非置換のアリールもしくは一つ以上の部分で置換されたアリールであって、該部分は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、各部分がハロゲン、CN、−OR5、−S(O2)NR5R6、−SO3H、CH2OR5、−S(O2)R6、−C(O)NR5R6、−CF3、−OCF3およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、
R2は、ハロゲン、CF3、CN、低級アルキル、およびシクロアルキルであり;
R3は、H、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、またはハロゲン、CN、−OR5、CF3、−OCF3、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたアリール、ヘテロシクリル、または、ハロゲン、CN、−OR5、CF3、−OCF3、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたヘテロアリール、
R4は、Hまたは低級アルキルであり;
R5は、Hまたは低級アルキルであり;
mは、0〜2であり;そして、
nは、1または2である、
化合物。 - Rが、非置換フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- RがF、Cl、Br、CN、−SO3H、−S(O2)NR5R6、−S(O2)CH3、−NR5R10、−OH、ヒドロキシメチル、CF3およびモルホリニルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- R2がF、Cl、Br、CF3、低級アルキルおよびシクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記低級アルキルがメチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである、請求項6に記載の化合物。
- R4がHである、請求項2に記載の化合物。
- R5がHである、請求項2に記載の化合物。
- mが0である、請求項2に記載の化合物。
- Rが4−(メチルスルホニル)フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- R2がCl、Br、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項2に記載の化合物。
- R3が非置換のフェニルまたは−S(O2)NR5R6で置換されたフェニルある、請求項6に記載の化合物。
- R3がtert−ブチルまたはイソプロピルである、請求項6に記載の化合物。
- R3が3−(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項6に記載の化合物。
- R8が(CH2)nOHまたは(CH2)nOCH3であって、nが1または2である、請求項17に記載の化合物。
- 一つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、このような阻害の必要な患者に少なくとも一つの請求項1の化合物の治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
- サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に少なくとも一つの請求項1の化合物の治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記サイクリン依存性キナーゼがCDK2である、請求項22に記載の方法。
- 前記疾患が、以下:膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫;急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病;線維肉腫、横紋筋肉腫;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置の必要な哺乳動物に、
一定量の請求項1に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはこれらの溶媒和物である第一の化合物、;および
一定量の少なくとも一つの第二の化合物であって、該第二化合物が抗癌剤である、化合物;
を投与する工程を包含し、
該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる量である、方法。 - さらに、放射線療法を包含する、請求項25に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン(またはCPT−11)、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、L778,123(ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター)、BMS 214662(ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター)、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベク、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン(leucovirin)、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- 治療的に有効量の少なくとも一つの請求項1に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
- 請求項28に記載の薬学的組成物であって、さらに、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド、ザルネストラ(Zarnestra(登録商標))(チピファルニブ)、L778,123(ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター)、BMS 214662(ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター)、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベク、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される抗癌剤をさらに一種以上含有する、薬学的組成物。
- 単離され、そして精製された形態である、請求項1に記載の化合物。
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