JPH0570353A - 抗炎症剤 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】下記式
〔式中R1 は低級アルキル基又はシクロアルキル基を示
し、R2 は基 (該基中R3 及びR4 はそれぞれ低級アルキル基を示
す)を示す。〕で表わされるピラゾロ〔1,5−a〕ピ
リミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる少なくとも
一種を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症
剤を提供する。 【効果】上記化合物はシクロオキシゲナーゼ活性を強力
に阻害して、炎症を非常に強力に抑制することができ
る。
し、R2 は基 (該基中R3 及びR4 はそれぞれ低級アルキル基を示
す)を示す。〕で表わされるピラゾロ〔1,5−a〕ピ
リミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる少なくとも
一種を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症
剤を提供する。 【効果】上記化合物はシクロオキシゲナーゼ活性を強力
に阻害して、炎症を非常に強力に抑制することができ
る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な抗炎症剤に関す
る。
る。
【0002】
【従来の技術】近年、炎症に対するアラキドン酸代謝産
物の関与が明らかにされつつある。即ち、細胞膜に存在
するリン脂質の構成成分であるアラキドン酸は、種々の
刺激、例えば起炎刺激、抗原抗体反応(免疫刺激)等に
より、細胞膜から遊離されて、まずリポキシゲナーゼ又
はシクロオキシゲナーゼ類等により代謝され種々の物質
に変換される。このシクロオキシゲナーゼによって代謝
生産されるプロスタグランジンE2 (PGE2 )、プロ
スタグランジンI2 (PGI2 )や、リポキシゲナーゼ
類によって生産されるヒドロパーオキシエイコサテトラ
エン酸(HPETE)類、ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸(HETE)類等が、上記炎症に関連することが明
らかにされている。
物の関与が明らかにされつつある。即ち、細胞膜に存在
するリン脂質の構成成分であるアラキドン酸は、種々の
刺激、例えば起炎刺激、抗原抗体反応(免疫刺激)等に
より、細胞膜から遊離されて、まずリポキシゲナーゼ又
はシクロオキシゲナーゼ類等により代謝され種々の物質
に変換される。このシクロオキシゲナーゼによって代謝
生産されるプロスタグランジンE2 (PGE2 )、プロ
スタグランジンI2 (PGI2 )や、リポキシゲナーゼ
類によって生産されるヒドロパーオキシエイコサテトラ
エン酸(HPETE)類、ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸(HETE)類等が、上記炎症に関連することが明
らかにされている。
【0003】一方、上記シクロオキシゲナーゼを特異的
に阻害することにより、炎症に効果を奏する抗炎症剤と
して、従来より例えばインドメタシン、イブプロフェン
等が知られているが、之等は患部まで薬剤が浸透しにく
い等の問題があるため、特に外用剤においては之等に代
わるより強力な抗炎症効果を奏する新しい薬剤の開発が
斯界で期待されている。
に阻害することにより、炎症に効果を奏する抗炎症剤と
して、従来より例えばインドメタシン、イブプロフェン
等が知られているが、之等は患部まで薬剤が浸透しにく
い等の問題があるため、特に外用剤においては之等に代
わるより強力な抗炎症効果を奏する新しい薬剤の開発が
斯界で期待されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
斯界で要望されている新しい薬剤、即ちシクロオキシゲ
ナーゼを強力に阻害して、炎症を非常に強力に抑制する
ことのできる新規な抗炎症剤を提供することにある。
斯界で要望されている新しい薬剤、即ちシクロオキシゲ
ナーゼを強力に阻害して、炎症を非常に強力に抑制する
ことのできる新規な抗炎症剤を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
(1)で表わされる一連のピラゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン誘導体及びそれらの塩類が、上記目的に合致する
所望の優れた酵素阻害活性及びこの活性に基づく強力な
抗炎症効果を奏することを見出し、ここに本発明を完成
するに至った。
解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
(1)で表わされる一連のピラゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン誘導体及びそれらの塩類が、上記目的に合致する
所望の優れた酵素阻害活性及びこの活性に基づく強力な
抗炎症効果を奏することを見出し、ここに本発明を完成
するに至った。
【0006】即ち、本発明は、一般式
【0007】
【化3】
【0008】〔式中R1 は低級アルキル基又はシクロア
ルキル基を示し、R2 は基
ルキル基を示し、R2 は基
【0009】
【化4】
【0010】(該基中R3 及びR4 はそれぞれ低級アル
キル基を示す)を示す。〕で表わされるピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる
少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴と
する抗炎症剤に係わる。
キル基を示す)を示す。〕で表わされるピラゾロ〔1,
5−a〕ピリミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる
少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴と
する抗炎症剤に係わる。
【0011】上記一般式(1)において示される各基と
しては、具体的には下記各基を例示できる。即ち、低級
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基を例示できる。またシクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基等を例示できる。
しては、具体的には下記各基を例示できる。即ち、低級
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基を例示できる。またシクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基等を例示できる。
【0012】本発明抗炎症剤において有効成分として利
用するピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン誘導体は、新
規化合物であり、例えば下記各反応工程式に示す反応に
より製造することができる。
用するピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン誘導体は、新
規化合物であり、例えば下記各反応工程式に示す反応に
より製造することができる。
【0013】〈反応工程式−1〉
【0014】
【化5】
【0015】〔式中Xはハロゲン原子を示し、R1 、R
2 、R3 及びR4 は前記に同じ。〕上記反応工程式−1
に示す方法によれば、本発明の有効成分化合物(1)
は、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジンハライド誘導体
(2)とアミン類(3)とを縮合反応させることにより
収得できる。尚、上記誘導体(2)を示す一般式におい
て、Xで表わされるハロゲン原子には、塩素原子、臭素
原子、沃素原子等が含まれる。
2 、R3 及びR4 は前記に同じ。〕上記反応工程式−1
に示す方法によれば、本発明の有効成分化合物(1)
は、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジンハライド誘導体
(2)とアミン類(3)とを縮合反応させることにより
収得できる。尚、上記誘導体(2)を示す一般式におい
て、Xで表わされるハロゲン原子には、塩素原子、臭素
原子、沃素原子等が含まれる。
【0016】上記縮合反応は、一般に適当な溶媒中、脱
酸剤の存在下又は非存在下に実施できる。ここで用いら
れる脱酸剤としては、NaOH、KOH、NaHC
O3 、K2 CO3 等のアルカリ金属水酸化物、重炭酸
塩、炭酸塩等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジエチルアニリン、N−メチルモルホリ
ン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の第3級
アミン類等を例示できる。また溶媒としては、メタノー
ル、エタノール等の低級アルコール類、テトラハイドロ
フラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類等の不活
性有機溶媒を例示できる。脱酸剤として無機塩基を用い
る場合、之等の不活性溶媒と水との混合溶媒が好ましく
使用できる。ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類も上記溶媒として利用できる。
酸剤の存在下又は非存在下に実施できる。ここで用いら
れる脱酸剤としては、NaOH、KOH、NaHC
O3 、K2 CO3 等のアルカリ金属水酸化物、重炭酸
塩、炭酸塩等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジエチルアニリン、N−メチルモルホリ
ン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の第3級
アミン類等を例示できる。また溶媒としては、メタノー
ル、エタノール等の低級アルコール類、テトラハイドロ
フラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類等の不活
性有機溶媒を例示できる。脱酸剤として無機塩基を用い
る場合、之等の不活性溶媒と水との混合溶媒が好ましく
使用できる。ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類も上記溶媒として利用できる。
【0017】上記反応におけるピラゾロ〔1,5−a〕
ピリミジンハライド誘導体(2)とアミン類(3)との
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜過剰モル量用いるのがよい。また、脱酸
剤は、通常上記誘導体(2)に対して等モル量〜過剰モ
ル量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及
び加熱下のいずれでも進行するが、通常0℃〜溶媒の還
流温度の範囲の温度条件を採用するのがよく、一般に
0.5〜15時間程度で終了する。
ピリミジンハライド誘導体(2)とアミン類(3)との
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜過剰モル量用いるのがよい。また、脱酸
剤は、通常上記誘導体(2)に対して等モル量〜過剰モ
ル量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及
び加熱下のいずれでも進行するが、通常0℃〜溶媒の還
流温度の範囲の温度条件を採用するのがよく、一般に
0.5〜15時間程度で終了する。
【0018】前記反応工程式−1において、出発原料と
して利用する化合物(2)は、例えば下記反応工程式−
2に示す方法によって製造できる。
して利用する化合物(2)は、例えば下記反応工程式−
2に示す方法によって製造できる。
【0019】〈反応工程式−2〉
【0020】
【化6】
【0021】〔式中Yは低級アルキル基を示し、R1 及
びXは前記に同じ。〕上記反応工程式−2に示す化合物
(4)と化合物(5)との反応は、一般的縮合反応と同
様にして、例えば酢酸、エタノール等の適当な溶媒中
で、室温〜溶媒の沸点の温度条件下に実施できる。ここ
で両原料化合物の使用割合は、一般にはほぼ等モル量程
度とするのがよく、反応は通常2〜5時間程度を要して
完了し、かくして所望の化合物(6)を収得できる。
びXは前記に同じ。〕上記反応工程式−2に示す化合物
(4)と化合物(5)との反応は、一般的縮合反応と同
様にして、例えば酢酸、エタノール等の適当な溶媒中
で、室温〜溶媒の沸点の温度条件下に実施できる。ここ
で両原料化合物の使用割合は、一般にはほぼ等モル量程
度とするのがよく、反応は通常2〜5時間程度を要して
完了し、かくして所望の化合物(6)を収得できる。
【0022】上記に引き続く化合物(6)のハロゲン化
反応は、例えばN,N−ジメチルアニリン、N,N−ジ
エチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下
に、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のハロゲン化剤
を用いて実施され、かくして所望の化合物(2)を収得
できる。上記反応ではハロゲン化剤が溶媒をも兼ねるの
で、特に溶媒の利用は必要ではないが、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を別途溶
媒として利用することも可能である。尚、上記脱酸剤の
使用量は、通常化合物(6)に対して1〜10倍モル量
程度とするのがよく、反応は一般に室温〜100℃程度
の温度下に、0.5〜2時間程度で完結する。
反応は、例えばN,N−ジメチルアニリン、N,N−ジ
エチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下
に、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のハロゲン化剤
を用いて実施され、かくして所望の化合物(2)を収得
できる。上記反応ではハロゲン化剤が溶媒をも兼ねるの
で、特に溶媒の利用は必要ではないが、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を別途溶
媒として利用することも可能である。尚、上記脱酸剤の
使用量は、通常化合物(6)に対して1〜10倍モル量
程度とするのがよく、反応は一般に室温〜100℃程度
の温度下に、0.5〜2時間程度で完結する。
【0023】上記各反応工程式に示す方法に従い得られ
る化合物は、慣用される分離手段により反応系より単離
でき、また精製できる。該単離、精製手段としては、溶
媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用できる。
る化合物は、慣用される分離手段により反応系より単離
でき、また精製できる。該単離、精製手段としては、溶
媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用できる。
【0024】上記各方法により得られる本発明の有効成
分化合物は、常法に従って、遊離形態で単離しても、医
薬的に許容される酸付加塩の形態や金属塩の形態で単離
してもよい。上記医薬的に許容される酸付加塩として
は、例えば代表的には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩を、また
医薬的に許容される金属塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属の塩や、カルシウム等の
アルカリ土類金属の塩をそれぞれ例示できる。
分化合物は、常法に従って、遊離形態で単離しても、医
薬的に許容される酸付加塩の形態や金属塩の形態で単離
してもよい。上記医薬的に許容される酸付加塩として
は、例えば代表的には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩を、また
医薬的に許容される金属塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属の塩や、カルシウム等の
アルカリ土類金属の塩をそれぞれ例示できる。
【0025】本発明の抗炎症剤は、上記有効成分化合物
(1)及びその塩類から選ばれる少なくとも一種の有効
量を含有する製剤形態に調製されて実用される。
(1)及びその塩類から選ばれる少なくとも一種の有効
量を含有する製剤形態に調製されて実用される。
【0026】該製剤形態及びその投与経路としては、こ
の種抗炎症剤がとり得る通常の各種形態及び投与経路の
いずれでもよいが、一般には、軟膏剤、クリーム剤、ゲ
ル剤、ローション剤、液剤、パップ剤、粉末剤、滴下剤
(点眼又は点耳剤)、貼付剤、エアゾール剤(鼻又は咽
喉用)又は坐剤等の外用剤形態での局所投与が有利に適
用される。之等各形態への調製は、慣用手段により行い
得、その際有効成分化合物と共に利用される無毒性製剤
担体も、慣用される各種のもののいずれでもよい。上記
の各剤型を調製する場合は、例えば、セレシン、パラフ
ィン、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン等の炭化
水素類、ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロ
ウ、ラノリン、ホホバ油等のロウ類、オリーブ油、ココ
ナツ油、ヒマシ油、カカオ脂、ハードファット、豚脂等
の油脂類、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノステアリン
酸グリセリン、脂肪酸ポリグリセリン等の脂肪酸グリセ
リンエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチ
ン酸オクチルドデシル、乳酸セチル、モノステアリン酸
プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリ
コール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチ
ル等のエステル類、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリ
ルアルコール、コレステロール、オクチルドデカノール
等のアルコール類、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレ
イン酸、ステアリン酸等の脂肪酸類、ジメチルポリシロ
キサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリ
コン類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等のセルロース類、デンプン、ゼラチン、アルギン
酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等の水溶性高分
子類、アラビアゴム、トラガントゴム、カラギーナン等
の天然ゴム類、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリイソ
ブチレン等の合成ゴム類、グリセリン、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール
等の多価アルコール類、トリエタノールアミン、イソプ
ロパノールアミン等のアミン類、タルク、ベントナイ
ト、カオリン、二酸化チタン、塩化アルミニウム等の無
機物質類、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、LPG、ジエチルエーテル等の噴射剤、モ
ノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビタン、テトラオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビット、自己乳化型モノステアリン酸グリセリ
ン、モノオレイン酸ポリグリセリン、モノステアリン酸
ポリオキシエチレングリセリン、モノラウリン酸ポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテ
ル、ポルオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエ
ーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレングリコール、N−ステアロイル−L
−グルタミン酸ナトリウム、2−アルキル−N−カルボ
キシメチル−N−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベ
タイン、レシチン等の界面活性剤、精製水等を使用でき
る。
の種抗炎症剤がとり得る通常の各種形態及び投与経路の
いずれでもよいが、一般には、軟膏剤、クリーム剤、ゲ
ル剤、ローション剤、液剤、パップ剤、粉末剤、滴下剤
(点眼又は点耳剤)、貼付剤、エアゾール剤(鼻又は咽
喉用)又は坐剤等の外用剤形態での局所投与が有利に適
用される。之等各形態への調製は、慣用手段により行い
得、その際有効成分化合物と共に利用される無毒性製剤
担体も、慣用される各種のもののいずれでもよい。上記
の各剤型を調製する場合は、例えば、セレシン、パラフ
ィン、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン等の炭化
水素類、ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロ
ウ、ラノリン、ホホバ油等のロウ類、オリーブ油、ココ
ナツ油、ヒマシ油、カカオ脂、ハードファット、豚脂等
の油脂類、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノステアリン
酸グリセリン、脂肪酸ポリグリセリン等の脂肪酸グリセ
リンエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチ
ン酸オクチルドデシル、乳酸セチル、モノステアリン酸
プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリ
コール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチ
ル等のエステル類、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリ
ルアルコール、コレステロール、オクチルドデカノール
等のアルコール類、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレ
イン酸、ステアリン酸等の脂肪酸類、ジメチルポリシロ
キサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリ
コン類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等のセルロース類、デンプン、ゼラチン、アルギン
酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等の水溶性高分
子類、アラビアゴム、トラガントゴム、カラギーナン等
の天然ゴム類、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリイソ
ブチレン等の合成ゴム類、グリセリン、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール
等の多価アルコール類、トリエタノールアミン、イソプ
ロパノールアミン等のアミン類、タルク、ベントナイ
ト、カオリン、二酸化チタン、塩化アルミニウム等の無
機物質類、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、LPG、ジエチルエーテル等の噴射剤、モ
ノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビタン、テトラオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビット、自己乳化型モノステアリン酸グリセリ
ン、モノオレイン酸ポリグリセリン、モノステアリン酸
ポリオキシエチレングリセリン、モノラウリン酸ポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテ
ル、ポルオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエ
ーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレングリコール、N−ステアロイル−L
−グルタミン酸ナトリウム、2−アルキル−N−カルボ
キシメチル−N−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベ
タイン、レシチン等の界面活性剤、精製水等を使用でき
る。
【0027】上記の如くして調製される本発明製剤中に
は、必要に応じて、通常配合される、例えばパラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオ
キシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン
酸塩等の保存剤やジブチルヒドロキシトルエン、没食子
酸プロピル等の酸化防止剤等の各種の添加剤を適宜添加
配合することもできる。更に必要な場合には、抗生物
質、メントール、カンフル、クロタミトン、酢酸トコフ
ェロール等の薬理学的活性成分をも含有させることがで
きる。
は、必要に応じて、通常配合される、例えばパラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオ
キシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン
酸塩等の保存剤やジブチルヒドロキシトルエン、没食子
酸プロピル等の酸化防止剤等の各種の添加剤を適宜添加
配合することもできる。更に必要な場合には、抗生物
質、メントール、カンフル、クロタミトン、酢酸トコフ
ェロール等の薬理学的活性成分をも含有させることがで
きる。
【0028】かくして調製される本発明抗炎症剤、殊に
外用形態剤型における有効成分化合物の濃度は、通常製
剤当たり、0.001〜10重量%であり、好ましくは
0.01〜5重量%である。本発明抗炎症剤の投与量
は、投与剤型、これを適用する患者の年齢、体重、感受
性、疾患の程度等に応じて適宜決定でき、特に限定され
るものではないが、外用剤形態の本発明抗炎症剤では、
通常0.5〜10g/日程度の範囲とするのが適当であ
る。
外用形態剤型における有効成分化合物の濃度は、通常製
剤当たり、0.001〜10重量%であり、好ましくは
0.01〜5重量%である。本発明抗炎症剤の投与量
は、投与剤型、これを適用する患者の年齢、体重、感受
性、疾患の程度等に応じて適宜決定でき、特に限定され
るものではないが、外用剤形態の本発明抗炎症剤では、
通常0.5〜10g/日程度の範囲とするのが適当であ
る。
【0029】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明有効成分化合物の製造例を実施例として挙げ、次い
で薬理試験例を挙げる。
発明有効成分化合物の製造例を実施例として挙げ、次い
で薬理試験例を挙げる。
【0030】
【実施例1】 5−メチル−7−(3,5−ジ−t−ブ
チル−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジンの製造 5−メチル−7−クロロピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン1.0gと、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロ
キシアニリン塩酸塩1.8g及びジエチルアニリン2.
3mlのトルエン50ml懸濁液とを、120℃で30分間
加熱し、冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:CH3 Cl)で精製
して、表記化合物890mgを無色結晶として得た。
チル−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジンの製造 5−メチル−7−クロロピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン1.0gと、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロ
キシアニリン塩酸塩1.8g及びジエチルアニリン2.
3mlのトルエン50ml懸濁液とを、120℃で30分間
加熱し、冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:CH3 Cl)で精製
して、表記化合物890mgを無色結晶として得た。
【0031】融点=251〜253℃ 1 H−NMR(DMSO−d6 、内部標準:TMS)δ
値 1.14(s,18H)、2.35(s,3H)、6.
05(s,1H)、6.35(d,J=2.0Hz,1
H)、7.18(s,2H)、8.09(d,J=2.
0Hz,1H)、9.5(brs,1H)
値 1.14(s,18H)、2.35(s,3H)、6.
05(s,1H)、6.35(d,J=2.0Hz,1
H)、7.18(s,2H)、8.09(d,J=2.
0Hz,1H)、9.5(brs,1H)
【0032】
【実施例2〜4】実施例1と同様にして、下記第1表に
示す各化合物を得た。
示す各化合物を得た。
【0033】第1表には得られた各化合物の物性(融点
及び 1H−NMR分析結果)を併記する。
及び 1H−NMR分析結果)を併記する。
【0034】
【表1】
【0035】
【表2】
【0036】
【薬理試験例1】 シクロオキシゲナーゼ阻害作用試験
1 粗酵素溶液であるヒツジ精のう腺ミクロゾームの調整及
びシクロオキシゲナーゼ活性の測定は、宮本らの方法
〔Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 71, 3645 (1974)
及び J. Biol. Chem., 251, 2629 (1976) 〕に準じて、
以下の通り行なった。
1 粗酵素溶液であるヒツジ精のう腺ミクロゾームの調整及
びシクロオキシゲナーゼ活性の測定は、宮本らの方法
〔Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 71, 3645 (1974)
及び J. Biol. Chem., 251, 2629 (1976) 〕に準じて、
以下の通り行なった。
【0037】即ち、検体をミクロゾーム溶液に添加し、
24℃で2分間インキュベートした後、基質である14C
−アラキドン酸を添加した。更に2分間インキュベート
した後、エーテル−メタノール−0.2Mクエン酸(3
0:4:1)混液で反応を停止させ、シクロオキシゲナ
ーゼ生成物を抽出した。抽出物を薄層板にスポットして
展開後、アラキドン酸、プロスタグランディンE2 (P
GE2 )及びその他の部分をかきとり、シンチレーショ
ンカウンターにて計数後、シクロオキシゲナーゼ活性を
算出した。
24℃で2分間インキュベートした後、基質である14C
−アラキドン酸を添加した。更に2分間インキュベート
した後、エーテル−メタノール−0.2Mクエン酸(3
0:4:1)混液で反応を停止させ、シクロオキシゲナ
ーゼ生成物を抽出した。抽出物を薄層板にスポットして
展開後、アラキドン酸、プロスタグランディンE2 (P
GE2 )及びその他の部分をかきとり、シンチレーショ
ンカウンターにて計数後、シクロオキシゲナーゼ活性を
算出した。
【0038】実施例で得られた本発明有効成分化合物の
それぞれを検体として、上記試験を行ない、算出された
シクロオキシゲナーゼ活性を50%阻害する検体の濃度
(シクロオキシゲナーゼ阻害率、IC50値)を求めた。
それぞれを検体として、上記試験を行ない、算出された
シクロオキシゲナーゼ活性を50%阻害する検体の濃度
(シクロオキシゲナーゼ阻害率、IC50値)を求めた。
【0039】その結果、実施例1で得られた化合物の上
記IC50値は、3×10-7Mであり、これは対照化合物
としてのインドメタシンの同値に比して、実に27.8
倍であり、非常に優れた阻害活性であることが確認され
た。
記IC50値は、3×10-7Mであり、これは対照化合物
としてのインドメタシンの同値に比して、実に27.8
倍であり、非常に優れた阻害活性であることが確認され
た。
【0040】
【薬理試験例2】 シクロオキシゲナーゼ阻害作用試験
2 薬理試験例1に従って得られた実施例1の化合物のIC
50値(3×10-7M)を基準とし、各検体(本発明有効
成分化合物及び対照化合物としてのインドメタシン)の
それぞれを、上記濃度(一定)で用いて同一試験を行な
い、シクロオキシゲナーゼ活性を算出し、之等を同試験
によるコントロールの同値(PGE2 生成率)に対する
抑制率(%)として求めた。
2 薬理試験例1に従って得られた実施例1の化合物のIC
50値(3×10-7M)を基準とし、各検体(本発明有効
成分化合物及び対照化合物としてのインドメタシン)の
それぞれを、上記濃度(一定)で用いて同一試験を行な
い、シクロオキシゲナーゼ活性を算出し、之等を同試験
によるコントロールの同値(PGE2 生成率)に対する
抑制率(%)として求めた。
【0041】得られた結果を下記第2表に示す。
【0042】
【表3】
【0043】第2表より、試験された本発明有効成分化
合物は、いずれもインドメタシンに比して、非常に優れ
たシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有しており、このこ
とから、抗炎症剤として極めて有効であることが明らか
である。
合物は、いずれもインドメタシンに比して、非常に優れ
たシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有しており、このこ
とから、抗炎症剤として極めて有効であることが明らか
である。
【0044】以下本発明抗炎症剤の製剤例を挙げる。
【0045】
【製剤例1】 軟膏剤の調製 実施例1の化合物2g、流動パラフィン5g、ミツロウ
5g、クロタミトン5g、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド3g及び白色ワセリン80g(全100g)
を配合成分として使用し、実施例1の化合物を上記各成
分に加温しながら懸濁させ、均一な懸濁液とし、急冷し
て、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
5g、クロタミトン5g、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド3g及び白色ワセリン80g(全100g)
を配合成分として使用し、実施例1の化合物を上記各成
分に加温しながら懸濁させ、均一な懸濁液とし、急冷し
て、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
【0046】
【製剤例2】 軟膏剤の調製 実施例1の化合物2g、モノステアリン酸グリセリド2
0g、自己乳化型モノステアリン酸グリセリド3g、ク
ロタミトン5g及び中鎖脂肪酸トリグリセリド70g
(全100g)を配合成分として使用し、実施例1の化
合物を上記各成分に加温しながら懸濁させ、均一な懸濁
液とし、急冷して、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製
した。
0g、自己乳化型モノステアリン酸グリセリド3g、ク
ロタミトン5g及び中鎖脂肪酸トリグリセリド70g
(全100g)を配合成分として使用し、実施例1の化
合物を上記各成分に加温しながら懸濁させ、均一な懸濁
液とし、急冷して、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製
した。
【0047】
【製剤例3】 クリーム剤の調製 実施例1の化合物2gを、モノステアリン酸グリセリド
20g、セトステアリルアルコール2g、オクチルドデ
カノール10g、クロタミトン10g、モノオレイン酸
ポリオキシエチレンソルビタン3.3g、モノオレイン
酸ソルビタン1.2g及びブチルパラベン0.01gの
混合物中に加温しながら懸濁させて均一な懸濁液を調製
した。別個に、濃グリセリン5g及びメチルパラベン
0.02gを精製水(全量を100gとする量)に加温
して溶解させ、この液を攪拌しながら、上記懸濁液に加
え、高速攪拌により乳化し、冷却して、クリーム剤形態
の本発明抗炎症剤を調製した。
20g、セトステアリルアルコール2g、オクチルドデ
カノール10g、クロタミトン10g、モノオレイン酸
ポリオキシエチレンソルビタン3.3g、モノオレイン
酸ソルビタン1.2g及びブチルパラベン0.01gの
混合物中に加温しながら懸濁させて均一な懸濁液を調製
した。別個に、濃グリセリン5g及びメチルパラベン
0.02gを精製水(全量を100gとする量)に加温
して溶解させ、この液を攪拌しながら、上記懸濁液に加
え、高速攪拌により乳化し、冷却して、クリーム剤形態
の本発明抗炎症剤を調製した。
【0048】
【製剤例4】 軟膏剤の調製 実施例1の化合物1g、流動パラフィン5g、ミツロウ
5g、クロタミトン5g、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド3g及び白色ワセリン81gを加温して溶
解、分散させ、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製し
た。
5g、クロタミトン5g、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド3g及び白色ワセリン81gを加温して溶
解、分散させ、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製し
た。
【0049】軟膏剤25g当りの組成は以下の通りであ
る。
る。
【0050】 実施例1の化合物 0.25g 流動パラフィン 1.25g ミツロウ 1.25g クロタミトン 1.25g 自己乳化型モノステアリン酸グリセリド 0.75g 白色ワセリン 20.25g
【0051】
【製剤例5】 軟膏剤の調製 実施例1の化合物3g、クロタミトン5g、モノステア
リン酸グリセリド20g、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド3g及び中鎖脂肪酸トリグリセリド69gを
加温して溶解、分散させ、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤
を調製した。
リン酸グリセリド20g、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド3g及び中鎖脂肪酸トリグリセリド69gを
加温して溶解、分散させ、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤
を調製した。
【0052】軟膏剤25g当りの組成は以下の通りであ
る。
る。
【0053】 実施例1の化合物 0.75g クロタミトン 1.25g モノステアリン酸グリセリド 5.00g 自己乳化型モノステアリン酸グリセリド 0.75g 中鎖脂肪酸トリグリセリド 17.25g
【0054】
【製剤例6】 クリーム剤の調製 実施例1の化合物2gを、クロタミトン5g、モノステ
アリン酸グリセリド20g、セトステアリルアルコール
2g、オクチルドデカノール10g、モノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビタン3.3g、モノオレイン酸
ソルビタン1.2g及びパラオキシ安息香酸ブチル0.
01gに加温しながら分散させた。これにパラオキシ安
息香酸メチル0.02g、濃グリセリン5g及び精製水
51.47gを加温して溶解させたものを加え、高速攪
拌により乳化、冷却し、クリーム剤形態の本発明抗炎症
剤を調製した。
アリン酸グリセリド20g、セトステアリルアルコール
2g、オクチルドデカノール10g、モノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビタン3.3g、モノオレイン酸
ソルビタン1.2g及びパラオキシ安息香酸ブチル0.
01gに加温しながら分散させた。これにパラオキシ安
息香酸メチル0.02g、濃グリセリン5g及び精製水
51.47gを加温して溶解させたものを加え、高速攪
拌により乳化、冷却し、クリーム剤形態の本発明抗炎症
剤を調製した。
【0055】クリーム剤25g当りの組成は以下の通り
である。
である。
【0056】 実施例1の化合物 0.50g クロタミトン 1.25g モノステアリン酸グリセリド 5.00g セトステアリルアルコール 0.50g オクチルドデカノール 2.50g モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン 0.825g モノオレイン酸ソルビタン 0.30g パラオキシ安息香酸ブチル 0.0025g パラオキシ安息香酸メチル 0.005g 濃グリセリン 1.25g 精製水 12.8675g
【0057】
【製剤例7】 ゲル剤の調製 実施例1の化合物1gを、カルボキシビニルポリマー2
g、ヒドロキシプロピルセルロース2g、エタノール3
4g、イソプロパノール10g、プロピレングリコール
5g及び精製水44.6gの溶液に分散させた後、ジイ
ソプロパノールアミン0.4gを加えてゲル化し、ゲル
剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
g、ヒドロキシプロピルセルロース2g、エタノール3
4g、イソプロパノール10g、プロピレングリコール
5g及び精製水44.6gの溶液に分散させた後、ジイ
ソプロパノールアミン0.4gを加えてゲル化し、ゲル
剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
【0058】ゲル剤10g当りの組成は以下の通りであ
る。
る。
【0059】 実施例1の化合物 0.1 g カルボキシビニルポリマー 0.2 g ヒドロキシプロピルセルロース 0.2 g エタノール 3.4 g イソプロパノール 1.0 g プロピレングリコール 0.5 g ジイソプロパノールアミン 0.04g 精製水 4.56g
【0060】
【製剤例8】 ローション剤の調製 実施例1の化合物50gを、ステアリルアルコール40
g、流動パラフィン150g、クロタミトン50g、ソ
ルビタンモノラウレート55g、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレート25g及びパラオキシ安息香酸
プロピル0.5gに加温しながら分散する。これに、プ
ロピレングリコール100g、パラオキシ安息香酸メチ
ル0.5g及び精製水529gを加温して溶解させたも
のを加え、高速攪拌により乳化、冷却し、ローション剤
形態の本発明抗炎症剤を調製した。
g、流動パラフィン150g、クロタミトン50g、ソ
ルビタンモノラウレート55g、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレート25g及びパラオキシ安息香酸
プロピル0.5gに加温しながら分散する。これに、プ
ロピレングリコール100g、パラオキシ安息香酸メチ
ル0.5g及び精製水529gを加温して溶解させたも
のを加え、高速攪拌により乳化、冷却し、ローション剤
形態の本発明抗炎症剤を調製した。
【0061】ローション剤100g当りの組成は以下の
通りである。
通りである。
【0062】 実施例1の化合物 5.0 g ステアリルアルコール 4.0 g 流動パラフィン 15.0 g クロタミトン 5.0 g ソルビタンモノラウレート 5.5 g ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート 2.5 g パラオキシ安息香酸プロピル 0.05g プロピレングリコール 10.0 g パラオキシ安息香酸メチル 0.05g 精製水 52.9 g
【0063】
【製剤例9】 パップ剤の調製 実施例1の化合物0.5gを、カルボキシメチルセルロ
ース5g、ポリアクリル酸ナトリウム5g、プロピレン
グリコール10g、クロタミトン5g、1N塩酸15
g、水酸化アルミニウム0.5g、1M乳酸5g及び精
製水54gを溶解、分散した液に加えて攪拌し、均一な
ペーストを精製した。これを基布(木綿布)の上に延展
し、ポリエチレンフィルムを被せ、10cm×14cm
にカットし、パップ剤形態の本発明抗炎症剤を調製し
た。
ース5g、ポリアクリル酸ナトリウム5g、プロピレン
グリコール10g、クロタミトン5g、1N塩酸15
g、水酸化アルミニウム0.5g、1M乳酸5g及び精
製水54gを溶解、分散した液に加えて攪拌し、均一な
ペーストを精製した。これを基布(木綿布)の上に延展
し、ポリエチレンフィルムを被せ、10cm×14cm
にカットし、パップ剤形態の本発明抗炎症剤を調製し
た。
【0064】パップ剤1枚当りの組成は以下の通りであ
る。
る。
【0065】 実施例1の化合物 0.1 g カルボキシメチルセルロース 1.0 g ポリアクリル酸ナトリウム 1.0 g プロピレングリコール 2.0 g クロタミトン 1.0 g 1N塩酸 3.0 g 水酸化アルミニウム 0.1 g 1M乳酸 1.0 g 精製水 10.8 g
Claims (2)
- 【請求項1】一般式 【化1】 〔式中R1 は低級アルキル基又はシクロアルキル基を示
し、R2 は基 【化2】 (該基中R3 及びR4 はそれぞれ低級アルキル基を示
す)を示す。〕で表わされるピラゾロ〔1,5−a〕ピ
リミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる少なくとも
一種を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症
剤。 - 【請求項2】外用剤形態を有する請求項1記載の抗炎症
剤。
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