JP3061446B2 - 血管拡張剤 - Google Patents
血管拡張剤Info
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- JP3061446B2 JP3061446B2 JP3145237A JP14523791A JP3061446B2 JP 3061446 B2 JP3061446 B2 JP 3061446B2 JP 3145237 A JP3145237 A JP 3145237A JP 14523791 A JP14523791 A JP 14523791A JP 3061446 B2 JP3061446 B2 JP 3061446B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管拡張剤に関し、更
に詳細には、高血圧症の治療等に用いることのできる血
管拡張剤に関する。
に詳細には、高血圧症の治療等に用いることのできる血
管拡張剤に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】高血圧症や心不全等の治
療のために、従来から例えば塩酸ヒドララジン等の血管
拡張剤が使用されており、その有用性は広く認められて
いる。 しかし、従来提供されている血管拡張剤には、
血管拡張に伴なう反射性交感神経刺激作用やナトリウム
貯留作用があるために、単独薬としてよりは併用薬とし
て評価されているのが現状である。近年、上記のような
副作用の少ないヒドララジン誘導体が開発されつつある
が、未だ十分に満足の行くものではなく、更に新しい血
管拡張剤の提供が求められている。
療のために、従来から例えば塩酸ヒドララジン等の血管
拡張剤が使用されており、その有用性は広く認められて
いる。 しかし、従来提供されている血管拡張剤には、
血管拡張に伴なう反射性交感神経刺激作用やナトリウム
貯留作用があるために、単独薬としてよりは併用薬とし
て評価されているのが現状である。近年、上記のような
副作用の少ないヒドララジン誘導体が開発されつつある
が、未だ十分に満足の行くものではなく、更に新しい血
管拡張剤の提供が求められている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、天然中に
存在する物質をもとに種々の新規物質を導き、その薬理
作用を検索していたところ、セダーウッド油中に存在す
るセドレンから誘導される化合物中に血管拡張作用を有
するものがあることを見出し、本発明を完成した。
存在する物質をもとに種々の新規物質を導き、その薬理
作用を検索していたところ、セダーウッド油中に存在す
るセドレンから誘導される化合物中に血管拡張作用を有
するものがあることを見出し、本発明を完成した。
【０００４】すなわち本発明は、式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｒは低級アルキル基または低級アルキルカルボ
ニル基を示す）で表わされるセドレノール誘導体を有効
成分として含有する血管拡張剤を提供するものである。
ニル基を示す）で表わされるセドレノール誘導体を有効
成分として含有する血管拡張剤を提供するものである。
【０００５】本発明において有効成分として用いられる
セドレノール誘導体（I）は、式（II）で表わされるセ
ドレンをアリル酸化して得られるセドレノール（III）
を常法に従ってエーテル化もしくはエステル化する事に
より製造される。
セドレノール誘導体（I）は、式（II）で表わされるセ
ドレンをアリル酸化して得られるセドレノール（III）
を常法に従ってエーテル化もしくはエステル化する事に
より製造される。
【０００６】セドレン（II）のアリル酸化は、例えば本
発明者らが見いだした方法に従い、ロドコッカス（Rhod
ococcus）属に属する微生物を用い、この微生物をセド
レン（II）と接触させればよい。
発明者らが見いだした方法に従い、ロドコッカス（Rhod
ococcus）属に属する微生物を用い、この微生物をセド
レン（II）と接触させればよい。
【０００７】また、セドレノール（ＩＩＩ）のエーテル
化およびエステル化は、例えば次の方法等により製造す
ることができる。 （Ａ） 法 ： アルコールを原料としたエーテルの一般的合成法である
ウイリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）反応（例え
ば、日本化学会編「新実験化学講座」（丸善）、第１４
巻、第５６８〜５７４頁）に従い、次の式に示される如
く、第２級セドレノール（ＩＩＩ）をアルカリ金属、ア
ルカリ金属水素化物等の強アルカリと反応させてアルカ
リ金属アルコラートとした後、これにアルキル硫酸エス
テル、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させ
ることにより本発明化合物（Ｉａ）が製造される。
化およびエステル化は、例えば次の方法等により製造す
ることができる。 （Ａ） 法 ： アルコールを原料としたエーテルの一般的合成法である
ウイリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）反応（例え
ば、日本化学会編「新実験化学講座」（丸善）、第１４
巻、第５６８〜５７４頁）に従い、次の式に示される如
く、第２級セドレノール（ＩＩＩ）をアルカリ金属、ア
ルカリ金属水素化物等の強アルカリと反応させてアルカ
リ金属アルコラートとした後、これにアルキル硫酸エス
テル、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させ
ることにより本発明化合物（Ｉａ）が製造される。
【化３】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す）
【０００８】上記反応において、例えば、強アルカリと
して水素化ナトリウムを、アルキル化剤として臭化アル
キルを用いた場合の反応は次の如くに行われる。すなわ
ち、反応溶媒として、テトラヒドロフラン、トルエン、
キシレン等を用い、反応温度４０〜１４０℃にて、第２
級セドレノール（ＩＩＩ）に水素化ナトリウムを反応さ
せてナトリウムアルコラートとし、さらに反応温度４０
〜１４０℃にて臭化アルキルを反応せしめれば本発明化
合物（Ｉａ）を得ることができる。
して水素化ナトリウムを、アルキル化剤として臭化アル
キルを用いた場合の反応は次の如くに行われる。すなわ
ち、反応溶媒として、テトラヒドロフラン、トルエン、
キシレン等を用い、反応温度４０〜１４０℃にて、第２
級セドレノール（ＩＩＩ）に水素化ナトリウムを反応さ
せてナトリウムアルコラートとし、さらに反応温度４０
〜１４０℃にて臭化アルキルを反応せしめれば本発明化
合物（Ｉａ）を得ることができる。
【０００９】（Ｂ） 法： アルコールを原料としたエステルの一般的な合成法、例
えば、前記「新実験化学講座」第１４巻、第１０００〜
１０２１頁の記載に従い、第２級セドレノール（ＩＩ
Ｉ）にカルボン酸またはその誘導体を反応させることに
より本発明化合物（Ｉｂ）が製造される。
えば、前記「新実験化学講座」第１４巻、第１０００〜
１０２１頁の記載に従い、第２級セドレノール（ＩＩ
Ｉ）にカルボン酸またはその誘導体を反応させることに
より本発明化合物（Ｉｂ）が製造される。
【化４】 （式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００１０】カルボン酸の誘導体としては、酸ハライ
ド、酸無水物、活性エステル等が挙げられる。上記反応
は、具体的には、例えば反応溶媒としてヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エーテル
又はテトラヒドロフラン等を用い、第２級セドレノール
（ＩＩＩ）１当量に、ビリジン若しくはジメチルアニリ
ン等の第３級アミン１．０〜１．２当量と酸クロリド若
しくは酸無水物１．０〜１．２当量を用い、０〜６０℃
の温度で反応せしめれば本発明化合物（Ｉｂ）を得るこ
とができる。
ド、酸無水物、活性エステル等が挙げられる。上記反応
は、具体的には、例えば反応溶媒としてヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エーテル
又はテトラヒドロフラン等を用い、第２級セドレノール
（ＩＩＩ）１当量に、ビリジン若しくはジメチルアニリ
ン等の第３級アミン１．０〜１．２当量と酸クロリド若
しくは酸無水物１．０〜１．２当量を用い、０〜６０℃
の温度で反応せしめれば本発明化合物（Ｉｂ）を得るこ
とができる。
【００１１】本発明の血管拡張剤を調製するには、有効
量のセドレノール誘導体（I）を公知の医薬用担体に配
合し、常法により製剤化すればよい。
量のセドレノール誘導体（I）を公知の医薬用担体に配
合し、常法により製剤化すればよい。
【００１２】本発明の血管拡張剤の投与形態については
特に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤、液剤等の経口剤や、注射剤、外用剤、坐剤等の非
経口剤のいずれによっても投与することができる。
特に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤、液剤等の経口剤や、注射剤、外用剤、坐剤等の非
経口剤のいずれによっても投与することができる。
【００１３】経口用固形担体の例としては、デンプン、
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤 、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することがで
きる。
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤 、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することがで
きる。
【００１４】より具体的には、結合剤としてのデンプ
ン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース等；界面活性剤としてのラウリル
硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリソルベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロ
ウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等；流動
促進剤としての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム
等が使用される。また、経口用の液剤としては、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型
とすることができ、これらの各種剤型には矯味、矯臭
剤、着色剤を配合することもできる。
ン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース等；界面活性剤としてのラウリル
硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリソルベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロ
ウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等；流動
促進剤としての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム
等が使用される。また、経口用の液剤としては、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型
とすることができ、これらの各種剤型には矯味、矯臭
剤、着色剤を配合することもできる。
【００１５】更に、非経口用液剤担体としては、注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が用い
られ、更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等
張化剤、無痛化剤等を加えることもできる。
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が用い
られ、更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等
張化剤、無痛化剤等を加えることもできる。
【００１６】本発明の血管拡張剤は、経口及び非経口に
より投与することができるが、例えば、セドレニルメチ
ルエーテルを用いる場合は、大人一人１日あたり０.１
〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜３回に分け、経口投与すれば良
い。
より投与することができるが、例えば、セドレニルメチ
ルエーテルを用いる場合は、大人一人１日あたり０.１
〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜３回に分け、経口投与すれば良
い。
【００１７】
【発明の効果】本発明で用いるセドレノール誘導体は、
優れた血管拡張作用を有し、しかもその安全性は高いも
のである。 従って、本発明の血管拡張剤は、高血圧
症、心不全等の治療剤として有用なものである。
優れた血管拡張作用を有し、しかもその安全性は高いも
のである。 従って、本発明の血管拡張剤は、高血圧
症、心不全等の治療剤として有用なものである。
【００１８】
【実施例】次に参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳
しく説明する。
しく説明する。
【００１９】参 考 例 １ ロドコッカスＫＳＭ−７３５８株（ＦＥＲＭ Ｐ−１２
０３９）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。 これを５００ｍｌ容坂口フラスコ中の０.５
％α−セドレンを含有する後記培地Ｃ ５０ｍｌに接種
した。 ３０℃で２日間培養を行ない、これを前培養と
した。 この前培養液０.５ｍｌを０.５％セドレンを含
む培地Ｂ ５０ｍｌに接種し、３０℃で４日間振盪培養
を行なった。得られた培養物をヘキサンで抽出し、その
ヘキサン可溶画分をガスクロマトグラフィーで定量し、
sec−セドレノール ２５ｍｇを得た。
０３９）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。 これを５００ｍｌ容坂口フラスコ中の０.５
％α−セドレンを含有する後記培地Ｃ ５０ｍｌに接種
した。 ３０℃で２日間培養を行ない、これを前培養と
した。 この前培養液０.５ｍｌを０.５％セドレンを含
む培地Ｂ ５０ｍｌに接種し、３０℃で４日間振盪培養
を行なった。得られた培養物をヘキサンで抽出し、その
ヘキサン可溶画分をガスクロマトグラフィーで定量し、
sec−セドレノール ２５ｍｇを得た。
【００２０】 （ 培 地 Ａ ） ポリペプトン（カゼインペプトン） １７ｇ ポリペプトン Ｓ （大豆ペプトン） ３ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ２.５ｇ グルコース ２.５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ 寒 天 １５ｇ ────────────────────────────── 精製水で全量を１ｌとする（滅菌後のｐＨは７.１〜７.５）。
【００２１】 （ 培 地 Ｂ ） Ｎａ2ＳＯ4 ０.７１ｇ ＮＨ4ＮＯ3 ３.５ ｇ ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ０.０１ｇ（別滅菌） ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０.１７ｇ（別滅菌） ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ Ｏ.１ ｇ（別滅菌） ────────────────────────────── ５０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ ７）で全量を１ｌとする。
【００２２】参 考 例 ２ （１）下記培地Ｃ、１００ｍｌを含む５００ｍｌ容坂口
フラスコ３本に前記培地Ａで、３０℃の条件下、３日間
斜面培養したＫＳＭ−７３５８株をそれぞれ接種した。
３０℃で２日間振盪培養を行なった後、得られた培養液
３００ｍｌを５℃で１０分間遠心分離し（１２,０００
×ｇ）、得られた菌体を冷却した３００ｍｌの５０ｍＭ
リン酸緩衝液（ｐＨ ７.０）で２回洗浄し、同緩衝液に
適当な濃度（６００ｎｍにおける吸光度で約４０に相
当）となる様に懸濁させ、休止菌体懸濁液を得た。
フラスコ３本に前記培地Ａで、３０℃の条件下、３日間
斜面培養したＫＳＭ−７３５８株をそれぞれ接種した。
３０℃で２日間振盪培養を行なった後、得られた培養液
３００ｍｌを５℃で１０分間遠心分離し（１２,０００
×ｇ）、得られた菌体を冷却した３００ｍｌの５０ｍＭ
リン酸緩衝液（ｐＨ ７.０）で２回洗浄し、同緩衝液に
適当な濃度（６００ｎｍにおける吸光度で約４０に相
当）となる様に懸濁させ、休止菌体懸濁液を得た。
【００２３】 （ 培 地 Ｃ ） ポリペプトン（カゼインペプトン） １７ｇ ポリペプトン Ｓ （大豆ペプトン） ３ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ２.５ｇ ブドウ糖 ２.５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ ────────────────────────────── 精製水で全量を１ｌとする（滅菌後のｐＨは７.１〜７.５）。
【００２４】（２） 上記（１）で得られた休止菌体懸
濁液５０ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコに取り、これ
にセドレン２５０ｍｇを添加後、３０℃で２日間、ロー
タリーシェーカーを用いて１３０ｒｐｍで振盪を行なっ
た。 得られた反応液を５０ｍｌのヘキサンで抽出し、
この抽出物についてガスクロマトグラフィーでを行ない
sec−セドレノールの生成を確認した。 このヘキサン
抽出物を再結晶により精製し、sec−セドレノール２０
０ｍｇを得た。
濁液５０ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコに取り、これ
にセドレン２５０ｍｇを添加後、３０℃で２日間、ロー
タリーシェーカーを用いて１３０ｒｐｍで振盪を行なっ
た。 得られた反応液を５０ｍｌのヘキサンで抽出し、
この抽出物についてガスクロマトグラフィーでを行ない
sec−セドレノールの生成を確認した。 このヘキサン
抽出物を再結晶により精製し、sec−セドレノール２０
０ｍｇを得た。
【００２５】参考例 ３ セドレニルメチルエーテルの合成： 撹拌器、温度計、還流冷却管および滴下ロートを装備し
た５００ｍｌの四ツ口フラスコに１０．９ｇ（０．２７
モル）の水素化ナトリウム（液体パラフィン中、６０％
含有品）を１００ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させ
る。油浴で６５℃に加熱し、３０ｇ（０．１４モル）の
セドレノールを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解
した溶液を滴下ロートより滴下する。滴下終了後、反応
液を６５℃で４時間撹拌し、次に４０℃で１００ｇ
（０．７０モル）のヨウ化メチルを３０分で滴下した。
滴下後、４０℃で３０分攪拌し、次いで１００ｍｌの水
を加え、２層分離した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水芒
硝で乾燥した。得られた粗生成物を分溜し、０．３ｇの
無色油状物として第２級セドレニルメチルエーテルを得
た（収率９２％）。
た５００ｍｌの四ツ口フラスコに１０．９ｇ（０．２７
モル）の水素化ナトリウム（液体パラフィン中、６０％
含有品）を１００ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させ
る。油浴で６５℃に加熱し、３０ｇ（０．１４モル）の
セドレノールを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解
した溶液を滴下ロートより滴下する。滴下終了後、反応
液を６５℃で４時間撹拌し、次に４０℃で１００ｇ
（０．７０モル）のヨウ化メチルを３０分で滴下した。
滴下後、４０℃で３０分攪拌し、次いで１００ｍｌの水
を加え、２層分離した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水芒
硝で乾燥した。得られた粗生成物を分溜し、０．３ｇの
無色油状物として第２級セドレニルメチルエーテルを得
た（収率９２％）。
【００２６】ＧＣ−ＭＳ： m/z ２３４（Ｍ+） ＩＲ（ｃｍ-1; KBr neat）：３０４０,２９６０,２９２
０,２８９０,１４７５,１４６０,１０９０.1 Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ; 60MHz CDCl3）：０.９（ｄ ３Ｈ
Ｍｅ Ｊ＝６Ｈｚ）,０.９５（ｂｒｓ ６Ｈ ２Ｍｅ）,
１.２〜２.０（ｍ １２Ｈ）,３.２（ｂｒ １Ｈ）,３.３
（ｓ ３ＨＯＭｅ）,５.５（ｂｒ １Ｈ）
０,２８９０,１４７５,１４６０,１０９０.1 Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ; 60MHz CDCl3）：０.９（ｄ ３Ｈ
Ｍｅ Ｊ＝６Ｈｚ）,０.９５（ｂｒｓ ６Ｈ ２Ｍｅ）,
１.２〜２.０（ｍ １２Ｈ）,３.２（ｂｒ １Ｈ）,３.３
（ｓ ３ＨＯＭｅ）,５.５（ｂｒ １Ｈ）
【００２７】参 考 例 ４ セドレニルアセテートの合成：撹拌器、温度計、還流冷
却管および滴下ロートを装備した５００ｍｌの四ッ口フ
ラスコに３１ｇ（０.１４モル）のセドレノール、１９
ｇ（０.１６モル）のジメチルアミノピリジン、２００
ｍｌのトルエンを仕込む。 この混合液を２０℃に保ち
ながら１７ｇ（０.１６モル）の無水酢酸を滴下する。
３０分２０℃で撹拌後、１００ｍｌの水を加え、２層分
離する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。 トルエンを留去し、得られた粗
結晶をヘキサンで再結晶し、白色板状結晶としてセドレ
ニルアセテート ２６ｇ（０.１モル）を得た（収率 ７
０％）。
却管および滴下ロートを装備した５００ｍｌの四ッ口フ
ラスコに３１ｇ（０.１４モル）のセドレノール、１９
ｇ（０.１６モル）のジメチルアミノピリジン、２００
ｍｌのトルエンを仕込む。 この混合液を２０℃に保ち
ながら１７ｇ（０.１６モル）の無水酢酸を滴下する。
３０分２０℃で撹拌後、１００ｍｌの水を加え、２層分
離する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。 トルエンを留去し、得られた粗
結晶をヘキサンで再結晶し、白色板状結晶としてセドレ
ニルアセテート ２６ｇ（０.１モル）を得た（収率 ７
０％）。
【００２８】ＧＣ−ＭＳ： m/z ２６２（Ｍ+） ＩＲ（ｃｍ-1; KBr disk）：３０６０,２９９０,２９３
０,２９００,１７４０,１３８０,１２５５.1 Ｈ−ＮＭＲ（60MHz CDCl3）：０.８（ｄ ３Ｈ Ｍｅ Ｊ
＝７Ｈｚ）, ０.９５（Ｓ ３Ｈ Ｍｅ）,１.０（Ｓ ３Ｈ
Ｍｅ）,１.２５〜１.９６（ｍ １２Ｈ）,２.０２（Ｓ
３Ｈ）４.８７（ｂｒｄ １Ｈ）,５.４（ｂｒ １Ｈ）
０,２９００,１７４０,１３８０,１２５５.1 Ｈ−ＮＭＲ（60MHz CDCl3）：０.８（ｄ ３Ｈ Ｍｅ Ｊ
＝７Ｈｚ）, ０.９５（Ｓ ３Ｈ Ｍｅ）,１.０（Ｓ ３Ｈ
Ｍｅ）,１.２５〜１.９６（ｍ １２Ｈ）,２.０２（Ｓ
３Ｈ）４.８７（ｂｒｄ １Ｈ）,５.４（ｂｒ １Ｈ）
【００２９】実 施 例 １ 本発明のセドレノール誘導体（I）について、以下の方
法によりその血管拡張作用を調べた。 この結果を表１
に示す。 試験方法（マグヌス法）：体重１５０〜２００ｇのＳＤ
系雄性ラットをチオペンタールナトリウムにて麻酔し、
開胸手術を行ない、すばやく正中大動脈を取り出した。
更にピンセット等により余分な結合組織などを取り除
いた後、１〜２ｍｍ長に切断した。この血管断片を材料
として等張性トランスジューサーを用いたマグヌス法に
より血管拡張活性を測定した。 すなわち、血管断片を
常法にしたがって生理食塩水溶液（ＰＰＳ、ヘペス緩衝
液、ｐＨ ７.４）中、酸素ガス通気下でしばらく安定さ
せた後、塩化カリウムの添加によって生じる血管収縮反
応に対する試料液の抑制効果を血管拡張活性として測定
した。各被験化合物の高カリウム濃度（８０ｍＭ）によ
る脱分極性の最大血管収縮に対する５０％抑制活性作用
濃度（ＥＤ50値）を表１に示す。
法によりその血管拡張作用を調べた。 この結果を表１
に示す。 試験方法（マグヌス法）：体重１５０〜２００ｇのＳＤ
系雄性ラットをチオペンタールナトリウムにて麻酔し、
開胸手術を行ない、すばやく正中大動脈を取り出した。
更にピンセット等により余分な結合組織などを取り除
いた後、１〜２ｍｍ長に切断した。この血管断片を材料
として等張性トランスジューサーを用いたマグヌス法に
より血管拡張活性を測定した。 すなわち、血管断片を
常法にしたがって生理食塩水溶液（ＰＰＳ、ヘペス緩衝
液、ｐＨ ７.４）中、酸素ガス通気下でしばらく安定さ
せた後、塩化カリウムの添加によって生じる血管収縮反
応に対する試料液の抑制効果を血管拡張活性として測定
した。各被験化合物の高カリウム濃度（８０ｍＭ）によ
る脱分極性の最大血管収縮に対する５０％抑制活性作用
濃度（ＥＤ50値）を表１に示す。
【００３０】結 果：
【００３１】実 施 例 ２ 急性毒性試験：雄のＩＣＲ系マウス（１群５匹；５週
令）に、本発明で用いる多環式化合物を、１回経口投与
し、その急性毒性値を調べた。 この結果、セドレニル
メチルエーテルおよびセドレニルアセテートのいずれも
１ｇ／ｋｇの経口投与においての死亡例は認められなか
った（観察期間７日間）。
令）に、本発明で用いる多環式化合物を、１回経口投与
し、その急性毒性値を調べた。 この結果、セドレニル
メチルエーテルおよびセドレニルアセテートのいずれも
１ｇ／ｋｇの経口投与においての死亡例は認められなか
った（観察期間７日間）。
【００３２】実 施 例 ３ 錠 剤 ：下記処方に従い錠剤を調製した。 （ 組 成 ） セドレニルアセテート １１０ｇ 乳 糖 ３０００ｇ デンプンのり（５％）* 適 量 ステアリン酸マグネシウム ５ｇ （ 製 法 ）上記成分を十分に混合した後、打錠機によ
り直径９ｍｍ、重さ約３２０ｍｇの錠剤１０,０００錠
を製造した。 * デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００ｍｌを加え、よくかき混ぜながら徐々に加熱し、
煮沸した後、１０００ｍｌとする。
り直径９ｍｍ、重さ約３２０ｍｇの錠剤１０,０００錠
を製造した。 * デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００ｍｌを加え、よくかき混ぜながら徐々に加熱し、
煮沸した後、１０００ｍｌとする。
【００３３】実 施 例 ４ カ プ セ ル 剤 ：下記処方に従い、カプセル剤を調製
した。 （ 組 成 ） セドレニルアセテート １１０ｇ 乳 糖 ３０００ｇ （ 製 法 ）上記成分を秤取し、乳鉢で十分に混合した
後、１カプセルあたり３００ｍｇとなるよう０号カプセ
ル（容量０.８５ｍｌ）に充填し、１０,０００カプセル
を得た。以 上
した。 （ 組 成 ） セドレニルアセテート １１０ｇ 乳 糖 ３０００ｇ （ 製 法 ）上記成分を秤取し、乳鉢で十分に混合した
後、１カプセルあたり３００ｍｇとなるよう０号カプセ
ル（容量０.８５ｍｌ）に充填し、１０,０００カプセル
を得た。以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大辻 一也 栃木県宇都宮市平松本町466−14 (72)発明者 伊藤 進 栃木県宇都宮市東峰町3441−64 (56)参考文献 特開 昭59−55813（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/075,31/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基または低級アルキルカルボ
ニル基を示す）で表わされるセドレノール誘導体を有効
成分として含有する血管拡張剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3145237A JP3061446B2 (ja) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | 血管拡張剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3145237A JP3061446B2 (ja) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | 血管拡張剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04346924A JPH04346924A (ja) | 1992-12-02 |
| JP3061446B2 true JP3061446B2 (ja) | 2000-07-10 |
Family
ID=15380507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3145237A Expired - Fee Related JP3061446B2 (ja) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | 血管拡張剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3061446B2 (ja) |
-
1991
- 1991-05-22 JP JP3145237A patent/JP3061446B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04346924A (ja) | 1992-12-02 |
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