JP3113759B2 - セスキテルペン誘導体 - Google Patents
セスキテルペン誘導体Info
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- JP3113759B2 JP3113759B2 JP05114906A JP11490693A JP3113759B2 JP 3113759 B2 JP3113759 B2 JP 3113759B2 JP 05114906 A JP05114906 A JP 05114906A JP 11490693 A JP11490693 A JP 11490693A JP 3113759 B2 JP3113759 B2 JP 3113759B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規セスキテルペン誘導
体及びこれを含有する医薬に関し、更に詳細には湿疹、
蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等の各種
アレルギー性炎症性疾患及び高脂質血症の治療に有用な
新規セスキテルペン誘導体に関する。
体及びこれを含有する医薬に関し、更に詳細には湿疹、
蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等の各種
アレルギー性炎症性疾患及び高脂質血症の治療に有用な
新規セスキテルペン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】人体に
おけるアレルギー反応は、一般にＩ型（即時型）〜IV型
（遅延型）に分類されているが、Ｉ型アレルギーの発症
頻度が最も高い。Ｉ型アレルギー反応は、肥満細胞の表
面に結合したＩｇＥ抗体と特異抗原が反応し（抗原抗体
反応）、その結果生ずるヒスタミンやロイコトリエンな
どのケミカルメディエーターが、局所的に標的臓器を攻
撃して発現する。そこで、ケミカルメディエーターの遊
離を抑制する薬物、遊離されたケミカルメディエーター
に対して拮抗作用を示す薬物、ＩｇＥ産生を特異的に抑
制する薬物等、多数の医薬品が抗アレルギー剤として開
発されている。しかしながら、これら従来の抗アレルギ
ー剤は効力が充分でない、副作用が多い等の問題があ
り、更に新たな薬剤の開発が望まれている。
おけるアレルギー反応は、一般にＩ型（即時型）〜IV型
（遅延型）に分類されているが、Ｉ型アレルギーの発症
頻度が最も高い。Ｉ型アレルギー反応は、肥満細胞の表
面に結合したＩｇＥ抗体と特異抗原が反応し（抗原抗体
反応）、その結果生ずるヒスタミンやロイコトリエンな
どのケミカルメディエーターが、局所的に標的臓器を攻
撃して発現する。そこで、ケミカルメディエーターの遊
離を抑制する薬物、遊離されたケミカルメディエーター
に対して拮抗作用を示す薬物、ＩｇＥ産生を特異的に抑
制する薬物等、多数の医薬品が抗アレルギー剤として開
発されている。しかしながら、これら従来の抗アレルギ
ー剤は効力が充分でない、副作用が多い等の問題があ
り、更に新たな薬剤の開発が望まれている。
【０００３】一方、コレステロールに代表される血中脂
質は動脈硬化の重要な危険因子であり、高脂質血症を治
療することは動脈硬化症や高血圧症の予防のために重要
である。かかる高脂質血症治療剤としては、クロフィブ
ラート等の種々の薬剤が知られているが、肝臓、胆のう
系に対する副作用が多い等の欠点があり、更に新たな薬
剤の開発が望まれている。
質は動脈硬化の重要な危険因子であり、高脂質血症を治
療することは動脈硬化症や高血圧症の予防のために重要
である。かかる高脂質血症治療剤としては、クロフィブ
ラート等の種々の薬剤が知られているが、肝臓、胆のう
系に対する副作用が多い等の欠点があり、更に新たな薬
剤の開発が望まれている。
【０００４】一方、セスキテルペン類の中には、種々の
薬理作用を有するものが存在するが、抗アレルギー剤、
抗炎症剤として十分な効果を有するものは未だ見出され
ておらず、高脂質血症治療作用を有するものは知られて
いない。
薬理作用を有するものが存在するが、抗アレルギー剤、
抗炎症剤として十分な効果を有するものは未だ見出され
ておらず、高脂質血症治療作用を有するものは知られて
いない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実状に鑑み、本発
明者らはセスキテルペン類を合成し、その薬理作用につ
いて鋭意研究したところ、下記一般式（１）で表わされ
る新規なセスキテルペン誘導体が優れた抗ヒスタミン作
用、抗ロイコトリエン作用及び血中コレステロール低下
作用を有し、かつ安全性が高く、抗炎症・抗アレルギー
剤及び高脂質血症治療剤として有用であることを見出
し、本発明を完成した。
明者らはセスキテルペン類を合成し、その薬理作用につ
いて鋭意研究したところ、下記一般式（１）で表わされ
る新規なセスキテルペン誘導体が優れた抗ヒスタミン作
用、抗ロイコトリエン作用及び血中コレステロール低下
作用を有し、かつ安全性が高く、抗炎症・抗アレルギー
剤及び高脂質血症治療剤として有用であることを見出
し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基
を示す〕で表わされるセスキテルペン誘導体を提供する
ものである。
を示す〕で表わされるセスキテルペン誘導体を提供する
ものである。
【０００９】また、本発明は上記一般式（１）で表わさ
れるセスキテルペン誘導体を有効成分とする抗炎症・抗
アレルギー剤及び高脂質血症治療剤を提供するものであ
る。
れるセスキテルペン誘導体を有効成分とする抗炎症・抗
アレルギー剤及び高脂質血症治療剤を提供するものであ
る。
【００１０】上記一般式（１）中、Ｒは低級アルキル基
を示すが、当該低級アルキル基としては炭素数１〜６の
直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。この低級ア
ルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基等が挙げられる。
を示すが、当該低級アルキル基としては炭素数１〜６の
直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。この低級ア
ルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基等が挙げられる。
【００１１】本発明のセスキテルペン誘導体（１）は、
例えば次に示す反応式に従って製造される。
例えば次に示す反応式に従って製造される。
【００１２】
【化３】
【００１３】〔式中、Ｒは前記と同じ〕
【００１４】すなわち、セドレノン（２）にヒドロキシ
ルアミン又はアルコキシルアミン（３）を反応させるこ
とにより本発明のセスキテルペン誘導体（１）が製造さ
れる。
ルアミン又はアルコキシルアミン（３）を反応させるこ
とにより本発明のセスキテルペン誘導体（１）が製造さ
れる。
【００１５】ここで原料として使用するセドレノンは香
椿油の構成成分として公知の化合物であり、香椿油より
常法により分離精製することができる。また、α−セド
レンを樹脂酸コバルトの存在下に酸化することによって
製造できるが〔加藤、香料Ｎｏ．１２３，３１，１９７
８〕、ｓｅｃ−セドレノールを無水クロム酸やピリジニ
ウムクロロクロメート等を触媒として酸化することによ
っても製造することができる。更に、セドレノンは、α
−セドレンにロドコッカス属に属する微生物を作用さ
せ、生成したｓｅｃ−セドレノールを酸化することによ
っても製造できる。
椿油の構成成分として公知の化合物であり、香椿油より
常法により分離精製することができる。また、α−セド
レンを樹脂酸コバルトの存在下に酸化することによって
製造できるが〔加藤、香料Ｎｏ．１２３，３１，１９７
８〕、ｓｅｃ−セドレノールを無水クロム酸やピリジニ
ウムクロロクロメート等を触媒として酸化することによ
っても製造することができる。更に、セドレノンは、α
−セドレンにロドコッカス属に属する微生物を作用さ
せ、生成したｓｅｃ−セドレノールを酸化することによ
っても製造できる。
【００１６】セドレノン（２）とヒドロキシルアミン又
はアルコキシルアミン（３）との反応は、通常のオキシ
ムの製法に従い、ピリジン等の塩基の存在下に０〜１０
０℃で、５〜１００時間行うのが好ましい。
はアルコキシルアミン（３）との反応は、通常のオキシ
ムの製法に従い、ピリジン等の塩基の存在下に０〜１０
０℃で、５〜１００時間行うのが好ましい。
【００１７】反応混合物からのセスキテルペン誘導体
（１）の単離は、常法、例えば再結晶、抽出、クロマト
グラフィー等によって行われる。
（１）の単離は、常法、例えば再結晶、抽出、クロマト
グラフィー等によって行われる。
【００１８】セスキテルペン誘導体（１）は後記実施例
に示すように優れた抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエ
ン作用及び血中コレステロール低下作用を有し、かつ安
全性も高いので湿疹、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレ
ルギー性鼻炎、各種花粉症及び高脂質血症等の予防及び
治療剤として有用である。かかるセスキテルペン類に抗
ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用があることは、
従来の抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤の化学構造〔田
坂賢二ら、治療学１８，１６３〜１６９（１９８７）〕
からみて全く予想外である。
に示すように優れた抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエ
ン作用及び血中コレステロール低下作用を有し、かつ安
全性も高いので湿疹、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレ
ルギー性鼻炎、各種花粉症及び高脂質血症等の予防及び
治療剤として有用である。かかるセスキテルペン類に抗
ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用があることは、
従来の抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤の化学構造〔田
坂賢二ら、治療学１８，１６３〜１６９（１９８７）〕
からみて全く予想外である。
【００１９】かかるセスキテルペン誘導体（１）は、そ
のままあるいは種々の投与形態で投与することができ
る。本発明の抗炎症・抗アレルギー剤及び高脂質血症治
療剤の投与形態については特に制限はなく、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の経口剤や、注
射剤、外用剤、坐剤、吸入剤等の非経口剤のいずれによ
っても投与することができる。
のままあるいは種々の投与形態で投与することができ
る。本発明の抗炎症・抗アレルギー剤及び高脂質血症治
療剤の投与形態については特に制限はなく、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の経口剤や、注
射剤、外用剤、坐剤、吸入剤等の非経口剤のいずれによ
っても投与することができる。
【００２０】経口用固形担体の例としては、デンプン、
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を挙げることができ
る。より具体的には、結合剤としてのデンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等；界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミ
ニウム、ポリエチレングリコール等；流動性促進剤とし
ての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が使用で
きる。
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を挙げることができ
る。より具体的には、結合剤としてのデンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等；界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミ
ニウム、ポリエチレングリコール等；流動性促進剤とし
ての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が使用で
きる。
【００２１】また経口用の液剤としては、懸濁液、エマ
ルション剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型を挙げる
ことができ、これらの各種剤型には、矯味剤、矯香剤、
着色剤を配合することもできる。
ルション剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型を挙げる
ことができ、これらの各種剤型には、矯味剤、矯香剤、
着色剤を配合することもできる。
【００２２】更に、非経口用液剤担体としては、注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等が用いられ、
更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることもできる。
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等が用いられ、
更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることもできる。
【００２３】本発明の抗炎症・抗アレルギー剤及び高脂
質血症治療剤は、経口及び非経口により投与することが
できるが、例えば、大人一人１日当りセスキテルペン誘
導体（１）として１０〜２００mg／kgを１〜３回に分け
て経口投与するのが好ましい。また、湿疹、蕁麻疹、ア
トピー性皮膚炎等の治療を目的とする外用製剤において
は、セスキテルペン誘導体（１）を０．１〜３重量％含
有させることが好ましい。
質血症治療剤は、経口及び非経口により投与することが
できるが、例えば、大人一人１日当りセスキテルペン誘
導体（１）として１０〜２００mg／kgを１〜３回に分け
て経口投与するのが好ましい。また、湿疹、蕁麻疹、ア
トピー性皮膚炎等の治療を目的とする外用製剤において
は、セスキテルペン誘導体（１）を０．１〜３重量％含
有させることが好ましい。
【００２４】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２５】参考例１ ロドコッカスＫＳＭ−７３５８株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３
７４７）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。これを５００ml容坂口フラスコ中の０．５％
α−セドレンを含有する後記培地Ｂ ５０mlに接種し
た。３０℃で２日間培養を行い、これを前培養とした。
この前培養液０．５mlを０．５％α−セドレンを含有す
る培地Ｂ ５０mlに接種し、３０℃で４日間振盪培養を
行った。得られた培養物をヘキサンで抽出し、そのヘキ
サン可容画分をガスクロマトグラフィーで定量し、ｓｅ
ｃ−セドレノール２５mgを得た。
７４７）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。これを５００ml容坂口フラスコ中の０．５％
α−セドレンを含有する後記培地Ｂ ５０mlに接種し
た。３０℃で２日間培養を行い、これを前培養とした。
この前培養液０．５mlを０．５％α−セドレンを含有す
る培地Ｂ ５０mlに接種し、３０℃で４日間振盪培養を
行った。得られた培養物をヘキサンで抽出し、そのヘキ
サン可容画分をガスクロマトグラフィーで定量し、ｓｅ
ｃ−セドレノール２５mgを得た。
【００２６】
【表１】 （培地Ａ） ポリペプトン（カゼインペプトン） １７ｇ ポリペプトンＳ（大豆ペプトン） ３ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ２．５ｇ グルコース ２．５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ 寒天 １５ｇ 精製水で全量を１ｌとする（滅菌後のpHは７．１〜７．５）。 （培地Ｂ） Ｎａ2ＳＯ4 ０．７１ｇ ＮＨ4ＮＯ3 ３．５ｇ ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ０．０１ｇ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．１７ｇ ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．１ｇ ５０ｍＭ リン酸緩衝液（pH７）で全量１ｌとする。
【００２７】なお、ここで用いたロドコッカスＫＳＭ−
７３５８株の菌学的性質は次の通りである。
７３５８株の菌学的性質は次の通りである。
【００２８】（１）形態的性質 菌体の大きさが０．８〜１．０×１．０〜１２μｍの桿
菌で、多形性を有する。すなわち、培養初期には分枝し
た菌糸を作り、その後断裂し、短桿菌様となる。また、
本株は非運動性で、鞭毛はない。胞子は認められず、グ
ラム陽性で、抗酸性はない。
菌で、多形性を有する。すなわち、培養初期には分枝し
た菌糸を作り、その後断裂し、短桿菌様となる。また、
本株は非運動性で、鞭毛はない。胞子は認められず、グ
ラム陽性で、抗酸性はない。
【００２９】（２）培養的性質 （ａ）肉汁寒天平面培養；良好に生育し、乳白色不透明
の、表面粗造で円錐型隆起のある集落を形成し、培養後
期には、肌色ないしは淡いオレンジ色を呈する。集落の
形状は円形縮毛状で周縁は波状である。 （ｂ）肉汁寒天斜面培養；良好に生育し、乳白色を呈す
る。 （ｃ）肉汁液体培養；生育は弱いが、培養液の表面上層
であっても下層であっても生育する。 （ｄ）肉汁ゼラチン穿刺培養；良好に生育する。液化は
認められない。 （ｅ）リトマスミルク；上層のみ液化する。リトマス色
素を紫色からピンク色に変化させ、一部脱色反応が認め
られる。
の、表面粗造で円錐型隆起のある集落を形成し、培養後
期には、肌色ないしは淡いオレンジ色を呈する。集落の
形状は円形縮毛状で周縁は波状である。 （ｂ）肉汁寒天斜面培養；良好に生育し、乳白色を呈す
る。 （ｃ）肉汁液体培養；生育は弱いが、培養液の表面上層
であっても下層であっても生育する。 （ｄ）肉汁ゼラチン穿刺培養；良好に生育する。液化は
認められない。 （ｅ）リトマスミルク；上層のみ液化する。リトマス色
素を紫色からピンク色に変化させ、一部脱色反応が認め
られる。
【００３０】（３）生理学的性質 （ａ）硝酸塩の還元； 陰性（硝
酸塩肉汁培地） （ｂ）脱窒反応； 陰性 （ｃ）ＭＲテスト； 陰性 （ｄ）ＶＰテスト； 陰性 （ｅ）インドール生成； 陰性 （ｆ）硫化水素の生成； 弱い陽性 （ｇ）澱粉加水分解； 陰性 （ｈ）クエン酸の利用； コーサー培地： 陽性 クリステンセン培地： 陽性 （ｉ）硝酸塩の利用； 陽性 （ｊ）アンモニウム塩の利用； 陽性 （ｋ）色素の生成； キングＡ培地： 陰性 キングＢ培地： 陰性 （ｌ）ウレアーゼ； 陽性 （ｍ）オキシダーゼ； 陰性 （ｎ）カタラーゼ； 陽性 （ｏ）生育pH範囲； 生育pH： ３〜１０ 生育至適pH： ５〜 ９．０ （ｐ）生育温度範囲； 生育温度： １０〜３７℃ 至適生育温度： ２５〜３０℃ （ｑ）酸素に対する態度；好気的であるが、静置条件下
でも充分生育できる。 （ｒ）ＯＦテスト；弱い酸化型（アンドレード指示薬で
は判別できるが、ＢＴＢ指示薬を用いた場合は、７日培
養しても変化は認められない） （ｓ）ＮａＣｌ含有培地における生育；食塩濃度が、５
％及び７％のいずれにおいても生育する。
酸塩肉汁培地） （ｂ）脱窒反応； 陰性 （ｃ）ＭＲテスト； 陰性 （ｄ）ＶＰテスト； 陰性 （ｅ）インドール生成； 陰性 （ｆ）硫化水素の生成； 弱い陽性 （ｇ）澱粉加水分解； 陰性 （ｈ）クエン酸の利用； コーサー培地： 陽性 クリステンセン培地： 陽性 （ｉ）硝酸塩の利用； 陽性 （ｊ）アンモニウム塩の利用； 陽性 （ｋ）色素の生成； キングＡ培地： 陰性 キングＢ培地： 陰性 （ｌ）ウレアーゼ； 陽性 （ｍ）オキシダーゼ； 陰性 （ｎ）カタラーゼ； 陽性 （ｏ）生育pH範囲； 生育pH： ３〜１０ 生育至適pH： ５〜 ９．０ （ｐ）生育温度範囲； 生育温度： １０〜３７℃ 至適生育温度： ２５〜３０℃ （ｑ）酸素に対する態度；好気的であるが、静置条件下
でも充分生育できる。 （ｒ）ＯＦテスト；弱い酸化型（アンドレード指示薬で
は判別できるが、ＢＴＢ指示薬を用いた場合は、７日培
養しても変化は認められない） （ｓ）ＮａＣｌ含有培地における生育；食塩濃度が、５
％及び７％のいずれにおいても生育する。
【００３１】（ｔ）炭素源の利用性； Ｌ−アラビノース − Ｄ−キシロース − Ｄ−グルコース ＋ Ｄ−マンノース ＋（弱い） Ｄ−フラクトース ＋ Ｄ−ガラクトース − マルトース ＋（弱い） シュクロース ＋ ラクトース − トレハロース ＋（弱い） Ｄ−ソルビトール ＋ Ｄ−マンニトール ＋ イノシトール ＋ グリセロール ＋（弱い） スターチ − Ｄ−リボース ＋ ただし、＋；利用する、−；利用しない。
【００３２】（４）化学分類学的性質 （ａ）グリコレートテスト グリコリル型 （ｂ）細胞壁の架橋アミノ酸ｍｅｓｏ −２，６−ジアミノピメリン酸 （ｃ）細胞壁構成糖 アラビノース、ガラクトースが検出されるが、キシロー
スは検出されない。 （ｄ）メナキノンシステム ＭＫ−８（Ｈ2）
スは検出されない。 （ｄ）メナキノンシステム ＭＫ−８（Ｈ2）
【００３３】参考例２ 撹拌器、温度計及び滴下ロートの付いた２００ml容の四
つ口フラスコに、１．９５ｇのピリジニウムクロロクロ
メートと３０ml容のジクロロメタンを入れ、２５℃に保
持した。これに、１ｇのｓｅｃ−セドレノールを溶解し
た３０mlのジクロロメタン溶液を約１０分間かけて撹拌
しながら滴下した。この反応液を２５℃で１時間撹拌
後、５０ｇのシリカゲルでクロマト濾過し、得られた濾
液を濃縮し、０．８ｇのセドレノンを得た。
つ口フラスコに、１．９５ｇのピリジニウムクロロクロ
メートと３０ml容のジクロロメタンを入れ、２５℃に保
持した。これに、１ｇのｓｅｃ−セドレノールを溶解し
た３０mlのジクロロメタン溶液を約１０分間かけて撹拌
しながら滴下した。この反応液を２５℃で１時間撹拌
後、５０ｇのシリカゲルでクロマト濾過し、得られた濾
液を濃縮し、０．８ｇのセドレノンを得た。
【００３４】実施例１ セドレノンオキシムの合成：ジムロートと滴下ロートを
つけた１００ml丸底フラスコに窒素気流下、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩１．８ｇ（２５mmol）、セドレノン３．
３ｇ（１５mmol）及びエタノール５０mlを加え、室温に
てピリジン２．４ｇ（３０mmol）を約１０分で滴下し
た。その後、還流下１２時間攪拌した。反応混合物を冷
却後、エバポレーターにてエタノールを留去し、ヘキサ
ン１００mlと水５０mlを加え水洗を行った。ヘキサン層
を更に５０mlの水で２回水洗後、ヘキサンを留去し、セ
ドレノンオキシム３．５ｇ（１５mmol，収率１００％）
を得た。
つけた１００ml丸底フラスコに窒素気流下、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩１．８ｇ（２５mmol）、セドレノン３．
３ｇ（１５mmol）及びエタノール５０mlを加え、室温に
てピリジン２．４ｇ（３０mmol）を約１０分で滴下し
た。その後、還流下１２時間攪拌した。反応混合物を冷
却後、エバポレーターにてエタノールを留去し、ヘキサ
ン１００mlと水５０mlを加え水洗を行った。ヘキサン層
を更に５０mlの水で２回水洗後、ヘキサンを留去し、セ
ドレノンオキシム３．５ｇ（１５mmol，収率１００％）
を得た。
【００３５】IR(KBr); 693, 882, 921, 1160, 1280, 13
65, 1380, 1443, 1632, 2872,2956, 3070, 3370cm-1. NMR(200MHz,CDCl3); 1.01(s,3H), 1.06(s,3H), 1.29(d,
J=7Hz,3H),1.92(d,J=2Hz,3H), 1.3-2.2(m,9H), 6.56(b
r.s,1H),8.1-8.5(br.s,1H)ppm. GC-MS(M+); 233 mp.; 97.8℃
65, 1380, 1443, 1632, 2872,2956, 3070, 3370cm-1. NMR(200MHz,CDCl3); 1.01(s,3H), 1.06(s,3H), 1.29(d,
J=7Hz,3H),1.92(d,J=2Hz,3H), 1.3-2.2(m,9H), 6.56(b
r.s,1H),8.1-8.5(br.s,1H)ppm. GC-MS(M+); 233 mp.; 97.8℃
【００３６】実施例２ セドレノンオキシムメチルエーテルの合成：ジムロート
と滴下ロートをつけた１００ml丸底フラスコに窒素気流
下、塩酸メトキシアミン０．８４ｇ（１０mmol）、セド
レノン１．２０ｇ（５．５mmol）及びメタノール３０ml
を加え、室温にてピリジン１．０ｇ（１３mmol）を滴下
し、更に室温にて６０時間攪拌した。反応混合物から減
圧でメタノールを留去後、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル６０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９８：
２）にて精製を行い、セドレノンオキシムメチルエーテ
ル１．２４ｇ（５．０mmol，収率９１％）を得た。
と滴下ロートをつけた１００ml丸底フラスコに窒素気流
下、塩酸メトキシアミン０．８４ｇ（１０mmol）、セド
レノン１．２０ｇ（５．５mmol）及びメタノール３０ml
を加え、室温にてピリジン１．０ｇ（１３mmol）を滴下
し、更に室温にて６０時間攪拌した。反応混合物から減
圧でメタノールを留去後、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル６０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９８：
２）にて精製を行い、セドレノンオキシムメチルエーテ
ル１．２４ｇ（５．０mmol，収率９１％）を得た。
【００３７】IR(KBr); 840, 864, 873, 1026, 1056, 11
58, 1281, 1374, 1464, 1629,2812, 2872, 2944, 3050c
m-1. NMR(200MHz,CDCl3); 1.00(s,3H), 1.05(s,3H), 1.30(d,
J=7Hz,3H),1.88(d,J=2Hz,3H), 1.3-2.2(m,9H), 3.81(s,
3H),6.39(br.s,1H)ppm. GC-MS(M+); 247 mp.; 68.5℃
58, 1281, 1374, 1464, 1629,2812, 2872, 2944, 3050c
m-1. NMR(200MHz,CDCl3); 1.00(s,3H), 1.05(s,3H), 1.30(d,
J=7Hz,3H),1.88(d,J=2Hz,3H), 1.3-2.2(m,9H), 3.81(s,
3H),6.39(br.s,1H)ppm. GC-MS(M+); 247 mp.; 68.5℃
【００３８】実施例３ 摘出腸管を用い、ヒスタミンによる収縮に対する抑制効
果を調べることによって、抗ヒスタミン活性を測定し
た。即ち、常法に従って、モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ
系、雄、２５０〜４００ｇ）を出血致死させた後、回腸
を摘出して回腸縦走筋標本を作り、３７℃の生理食塩水
溶液中で酸素ガス通気下で等張性トランスジューサーを
用いて張力をモニターし、安定化させた。ヒスタミン二
リン酸（０．５μｇ／ml）の添加による収縮反応に対す
る試料液の抑制効果を抗ヒスタミン活性として測定し
た。この時、Ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ（２５μｇ／ml）
を陽性対照とした。表２に示した様に、本発明化合物
は、Ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅより優れた抗ヒスタミン活
性を有することが判明した。
果を調べることによって、抗ヒスタミン活性を測定し
た。即ち、常法に従って、モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ
系、雄、２５０〜４００ｇ）を出血致死させた後、回腸
を摘出して回腸縦走筋標本を作り、３７℃の生理食塩水
溶液中で酸素ガス通気下で等張性トランスジューサーを
用いて張力をモニターし、安定化させた。ヒスタミン二
リン酸（０．５μｇ／ml）の添加による収縮反応に対す
る試料液の抑制効果を抗ヒスタミン活性として測定し
た。この時、Ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ（２５μｇ／ml）
を陽性対照とした。表２に示した様に、本発明化合物
は、Ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅより優れた抗ヒスタミン活
性を有することが判明した。
【００３９】
【表２】
【００４０】実施例４ 各群６匹よりなるマウスに高コレステロール飼料を７日
間給餌することによって準備した高コレステロール血症
マウスに、６日目と７日目に半分ずつ計３００mg／kgの
試料を経口投与した。投与後、一昼夜絶食し、血清コレ
ステロール含量の平均値をとり、高コレステロール血症
マウス（コントロール）と比較した。その結果、実施例
１で得た化合物は、コントロール群に対し、血清コレス
テロール含量を３１％低下させた。
間給餌することによって準備した高コレステロール血症
マウスに、６日目と７日目に半分ずつ計３００mg／kgの
試料を経口投与した。投与後、一昼夜絶食し、血清コレ
ステロール含量の平均値をとり、高コレステロール血症
マウス（コントロール）と比較した。その結果、実施例
１で得た化合物は、コントロール群に対し、血清コレス
テロール含量を３１％低下させた。
【００４１】実施例５ （急性毒性試験） 雄のＩＣＲ系マウス（１群５匹，５週令）にセドレノン
オキシムメチルエーテルを１回投与し、急性毒性を調べ
た。１ｇ／kgの経口投与で、死亡例は認められなかった
（観察７日間）。
オキシムメチルエーテルを１回投与し、急性毒性を調べ
た。１ｇ／kgの経口投与で、死亡例は認められなかった
（観察７日間）。
【００４２】実施例６ 下記処方に従い錠剤を調製した。
【００４３】
【表３】 （組成） 実施例１の化合物 １１９ｇ 乳糖 ３０００ｇ デンプンのり（５％）＊ 適量 ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
【００４４】（製法）上記成分を充分に混合した後、打
錠機により直径９mm：重さ約３２０mgの錠剤１０，００
０錠を製造した。 ＊：デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００mlを加え、良く掻き混ぜながら徐々に加熱し、煮
沸した後、１０００mlとする。
錠機により直径９mm：重さ約３２０mgの錠剤１０，００
０錠を製造した。 ＊：デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００mlを加え、良く掻き混ぜながら徐々に加熱し、煮
沸した後、１０００mlとする。
【００４５】実施例７ 下記処方に従い注射剤を調製した。
【００４６】
【表４】 （組成） 実施例２の化合物 ５０ｍｇ 硬化ヒマシ油 ２００ｍｇ プロピレングリコール １５０ｍｇ ブドウ糖 １００ｍｇ
【００４７】（製法）上記成分を注射用蒸留水で全量１
mlとし、常法に従って注射剤とした。
mlとし、常法に従って注射剤とした。
【００４８】実施例８ 下記処方に従い坐剤を調製した。
【００４９】
【表５】 （組成） 実施例２の化合物 ２０ｍｇ ハードファット ８８０ｍｇ
【００５０】（製法）上記成分を常法に従って坐剤とし
た。
た。
【００５１】実施例９ 下記処方に従いクリーム剤を調製した。
【００５２】
【表６】 （Ａ相） ステアリルアルコール ４０ｍｇ スクワラン ４００ｍｇ ミツロウ ３０ｍｇ 還元ラノリン ５０ｍｇ ステアリン酸モノグリセリド ２０ｍｇ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン モノパルミチン酸エステル ２０ｍｇ エチルパラベン ３ｍｇ 実施例１の化合物 ３ｍｇ （Ｂ相） １，３−ブチレングリコール ５ｍｇ グリセリン ５ｍｇ 精製水 ４２４ｍｇ
【００５３】（製法）Ａ相を加熱溶解し、Ｂ相に撹拌し
ながら加えた。ホモミキサーで細粒化した後、急冷しク
リームを得た。
ながら加えた。ホモミキサーで細粒化した後、急冷しク
リームを得た。
【００５４】
【発明の効果】セスキテルペン誘導体（１）は、優れた
抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用及び血中コレ
ステロール低下作用を有し、しかも安全性が高いので、
湿疹、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、
花粉症等の各種炎症性、アレルギー性疾患及び高脂質血
症の予防又は治療に有用である。
抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用及び血中コレ
ステロール低下作用を有し、しかも安全性が高いので、
湿疹、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、
花粉症等の各種炎症性、アレルギー性疾患及び高脂質血
症の予防又は治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 進 栃木県宇都宮市東峰町3441−64 (56)参考文献 特開 平６−345642（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す〕で表
わされるセスキテルペン誘導体。 - 【請求項２】 請求項１記載のセスキテルペン誘導体を
有効成分とする抗炎症・抗アレルギー剤。 - 【請求項３】 請求項１記載のセスキテルペン誘導体を
有効成分とする高脂質血症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05114906A JP3113759B2 (ja) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | セスキテルペン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05114906A JP3113759B2 (ja) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | セスキテルペン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321884A JPH06321884A (ja) | 1994-11-22 |
| JP3113759B2 true JP3113759B2 (ja) | 2000-12-04 |
Family
ID=14649592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05114906A Expired - Fee Related JP3113759B2 (ja) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | セスキテルペン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3113759B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100905419B1 (ko) * | 2008-09-11 | 2009-07-02 | 연세대학교 산학협력단 | 세스퀴테르펜 유도체의 용도 |
| KR20210022504A (ko) * | 2019-08-20 | 2021-03-03 | 엠에프씨 주식회사 | 신규 세스퀴테르펜 유도체(1) 및 이의 용도 |
| KR102383733B1 (ko) * | 2021-02-18 | 2022-04-11 | 고려대학교 산학협력단 | 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
1993
- 1993-05-17 JP JP05114906A patent/JP3113759B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06321884A (ja) | 1994-11-22 |
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