JPH08176070A

JPH08176070A - ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH08176070A
Application number: JP6314996A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ogawara; 宏小河原; Kyoichiro Azuma; 恭一郎東; Junko Takashima; 純子高嶋
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1994-12-19
Publication date: 1996-07-09

Abstract

(57)【要約】【目的】低濃度でＰＩ３キナーゼ阻害作用を示すＰＩ
３キナーゼ阻害剤及その有効成分となる新規物質を提供
する。【構成】下記一般式（Ｉ）で表わされるジデプシド誘
導体を、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の有効成分とする。【化１】但し、上記一般式（Ｉ）中、Ｒは水素原子、β−Ｄ−グ
ルコピラノシル基またはβ−Ｄ−ガラクトピラノシル基
を表わす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なジデプシド誘導体
およびそれを有効成分とするＰＩ３キナーゼ阻害剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】近年、フォスファチジルイノシトール
（ＰＩ）のイノシトール環のＤ−３の位置をリン酸化す
るＰＩ３キナーゼ（Nature，３１５，２３９−２４２
（１９８５）；Nature，３３２，６４４−６４６（１９
８８））が、多くの増殖因子受容体や癌遺伝子産物と直
接的な関連を持つことで注目されている。

【０００３】ＰＩ３キナーゼはこれまでとは異なったＰ
Ｉ代謝経路をとり、チロシンキナーゼを介して細胞増殖
や癌化に重要な役割を果していることが明らかになって
きた。したがってＰＩ３キナーゼの阻害剤は新しいタイ
プの抗腫癌剤となることが期待される。

【０００４】癌の化学療法の分野においては多くの化学
物質が医薬品として実用化されているが、多くの場合薬
効が不十分なだけでなく、これらの薬剤に対する腫瘍細
胞の耐性の問題も臨床上の使用法を複雑にしている。
〔第４７回日本癌学会総会記事、１２頁〜１５頁（１９
８８年）参照〕。このような状況下、癌治療の分野にお
いては常に新規な抗腫瘍性物質の開発が求められてい
る。

【０００５】また、従来の抗腫瘍性物質はその作用機序
が細胞の分裂増殖の基本機構に対する抑制作用に基づい
ていることから、その作用は癌細胞のみに限定されるも
のではなく、正常細胞にも非特異的な細胞毒作用を与
え、結果として薬物投与時に副作用をもたらすことが臨
床上の大きな問題となっており、必ずしも満足すべき状
況ではない。従って、癌細胞特異的に作用し、正常細胞
に対して副作用を持たない抗腫瘍剤の登場が望まれてい
る。

【０００６】さらに、ＰＩ３キナーゼは好中球、血小板
の活性化にも深く関与している。したがってＰＩ３キナ
ーゼ阻害剤は好中球、血小板の活性化を抑えることによ
り、新しいメカニズムの抗炎症剤や抗動脈硬化剤となる
ことが期待される。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、常に要求さ
れているところの、新規な抗腫瘍剤、抗炎症剤あるいは
抗動脈硬化剤としての利用が期待されるＰＩ３キナーゼ
阻害剤及びその有効成分となるジデプシド誘導体を提供
することにより、これらの問題点を解決しようとするも
のである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、副作用，
薬剤耐性の問題の無い新規メカニズムの癌の化学療法
剤，抗炎症剤もしくは抗動脈硬化剤を提供することを目
的として鋭意研究を重ねた結果、本発明のジデプシド誘
導体が、ＰＩ３キナーゼ阻害作用を有することを見出
し、本発明を完成した。

【０００９】即ち、本発明の要旨は下記一般式（Ｉ）で
表わされるジデプシド誘導体およびこれを有効成分とし
て含有するＰＩ３キナーゼ阻害剤に存する。

【００１０】

【化２】

【００１１】（上記式中で、Ｒは水素原子、β−Ｄ−グ
ルコピラノシル基またはβ−Ｄ−ガラクトピラノシル基
を表わす。）

【００１２】以下、本発明につき詳細に説明する。＜１＞本発明のジデプシド誘導体本発明化合物は、例えば、公知のジデプシドカルボン酸
（II）から以下に示す反応にしたがって製造される。

【００１３】

【化３】

【００１４】（上記式中で、Ｒは前記一般式（Ｉ）で定
義したとおりである。）

【００１５】本法は、ジデプシドカルボン酸（II）を通
常の合成法を用いてジデプシドメチルエステルに導き、
目的のジデプシドメチルエステル（Ｉ）を得る方法であ
る。ジデプシドカルボン酸からジデプシドメチルエステ
ルを合成する方法としては、たとえばカルボン酸とメチ
ルアルコールからの酸触媒下での脱水反応を用いること
ができる。この際用いる酸触媒としては、硫酸、塩酸な
どの鉱酸、芳香族スルホン酸などの有機酸あるいはフッ
化ホウ素エーテラートなどのルイス酸などが挙げられ
る。

【００１６】また、Ｏ−アルキル化剤を利用してジデプ
シドカルボン酸からジデプシドメチルエステルを合成す
ることもできる。この場合、酸触媒を必要としないの
で、酸にあまり安定でない反応物質すなわちジデプシド
カルボン酸（II）に対し、より好ましい反応となる。な
かでもジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタンに
よるメチルエステル化は、好ましい方法である。特にト
リメチルシリルジアゾメタンは、毒性が低く安定であ
り、容易に室温で目的のジデプシドメチルエステルを生
成するので、最も好ましい方法である。この反応は、ジ
デプシドカルボン酸（II）をメタノールと適当な溶媒に
溶かし、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを加え、
室温で放置して行なう。ここで用いる溶媒としては、ベ
ンゼン，トルエン，アセトニトリル，テトラヒドロフラ
ン，エーテル，アセトン，ジオキサンなどがあげられ
る。反応時間は特に限定されないが、通常１５分〜７２
時間、好ましくは３０分程度反応させればよい。

【００１７】ここで得られた化合物は通常の処理手段、
たとえば溶媒による抽出、クロマトグラフィーによる分
離，結晶化などを行なって精製する。この反応で用いる
原料のジデプシドカルボン酸（II）は、前記一般式
（Ｉ）においてＲがβ−Ｄ−グルコピラノシル基である
化合物はＴＰＩ−１，Ｒがβ−Ｄ−ガラクトピラノシル
基である化合物はＴＰＩ−２として特公平５−１７７７
号公報に開示されており、ノドウリスポリウム（Nodour
isporium）属に属するノドウリスポリウム・エスピーＭ
５２２０（Nodourisporium sp. M5220）（微工研菌寄第
８１３３号（FERM P-8133））により生産されるが、他
の微生物、例えば本発明者らが双子葉植物体上より単離
した不完全糸状菌綱に属する分生子柄束形成菌（シンネ
マータスファンジャイ：Synnematous fungi ）Ｄ２９
４９株（FERMP-14711）（以下、Ｄ２９４９株という）
が生産したものであっても、すべて本発明のジデプシド
誘導体の合成に用いることができる。

【００１８】また、用いるジデプシドカルボン酸（II）
は、Ｒがβ−Ｄ−グルコピラノシル基を表わすＴＰＩ−
１単独でもＲがβ−Ｄ−ガラクトピラノシル基を表わす
ＴＰＩ−２単独でも、それら２化合物の任意の割合の混
合物であってもよく、混合物を原料として用いた時に、
先に述べた通常の反応後の処理手段によって、得られた
ジデプシドメチルエステル（Ｉ）の混合物を分離するこ
ともできる。

【００１９】＜２＞本発明のＰＩ３キナーゼ阻害剤は、
上記の新規ジデプシド誘導体を有効成分として含有す
る。これらのジデプシド誘導体のうちでは、一般的
（Ｉ）においてＲがβ−Ｄ−グルコピラノシル基または
β−Ｄ−ガラクトピラノシル基であるものが好ましい。

【００２０】本発明化合物は、これを医薬として用いる
に当たり、通常の製剤担体とともに投与経路に応じた製
剤とする事ができる。例えば、経口投与では錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態に調剤される。経
口投与用固形製剤を調製するに当たり、慣用の賦形剤、
結合剤、滑択剤、その他着色剤、崩壊剤等を用いること
ができる。

【００２１】賦形剤として、例えば、乳糖、デンプン、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリ
セリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が挙げ
られ、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニ
ルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラ
ック、白糖等が挙げられ、滑沢剤としてはステアリン酸
マグネシウム、タルク等が挙げられる。その他、着色
剤、崩壊剤も通常公知のものを用いることができる。
なお、錠剤は周知の方法によりコーティングしてもよ
い。また液状製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、シ
ロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、通常用
いられる方法にて調製される。注射剤を調製する場合は
本発明化合物にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化
剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤を製造することができる。坐剤を製造す
る際の基剤としては、例えばカカオ脂、ポリエチレング
リコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ウイテ
プゾール（登録商標ダイナマイトノーベル社）等の油脂
性基剤を用いることができる。

【００２２】さらに、本発明のジデプシド以外のＰＩ３
キナーゼ阻害剤を併用してもよいが、他のＰＩ３キナー
ゼ阻害剤との併用は本発明に必須ではない。かくして調
製される製剤は、新規な抗腫瘍剤，抗炎症剤、もしくは
抗動脈硬化剤として、その有用性が期待される。

【００２３】上記製剤の投与量は患者の症状、体重、年
齢等によって異なり、一様に服用することは出来ない
が、通常成人１日当たり本発明化合物を約１０−２００
０ｍｇの範囲となる量とするのがよく、これは通常１日
１−４回に分けて投与されるのが好ましい。

【００２４】

【実施例】以下、本発明化合物であるジデプシド誘導体
の調製法を実施例を挙げて、更に詳細に説明するが、そ
の要旨を越えない限り、本発明は以下の実施例に限定さ
れるものではない。

【００２５】

【製造例】ジデプシドカルボン酸の製造例はじめに、本発明のジデプシド誘導体の合成に用いるジ
デプシドカルボン酸の製造例を説明する。

【００２６】＜１＞Ｄ２９４９株（FERM P-14711）株の
培養水アメ４０ｇ，大豆油３ｇ，ソルピー（日清製油社製、
粉末状大豆蛋白の商標）２０ｇ，ファーマメディア（ト
レダス社製、綿実粕の商標）１０ｇ，サングレイン（サ
ングロス社製、可溶性植物蛋白の商標）５ｇ，ＣａＣＯ
₃ ３ｇ，ＦｅＳＯ₄・７Ｈ₂ Ｏ１０ｍｇ，ＣｏＣｌ₂・
６Ｈ₂Ｏ１０ｍｇ，ＮｉＣｌ₂ １０ｍｇと水道水１Ｌを
含有する培地（ｐＨ６．０）を４０ｍｌずつ２００ｍｌ
三角フラスコ２０本に分注し、１２１℃で２０分間オー
トクレーブ減菌した。この種培養用培地にＤ２９４９株
を１白金耳づつ植菌し、２７℃で４日間、２１０回転に
て振とう培養した。

【００２７】別にマルトース８０ｇ，ＫＨ₂ＰＯ₄ ４．
２ｇ，Ｋ₂ＨＰＯ₄０．８ｇ，ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ１
ｇ，ＮＨ₄ＮＯ₃ １ｇ，ＦｅＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ２ｍｇ，Ｚ
ｎＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ３．２ｍｇ，ＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ
０．３ｍｇ，ＭｎＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ０．２ｍｇ，（Ｎ
Ｈ₄）₆Ｍｏ₇Ｏ₂₄・４Ｈ₂Ｏ０．２ｍｇと脱塩水１Ｌを
含有するゲッチンゲン大学培地（ｐＨ６．０）を４０ｍ
ｌずつ、２００ｍｌ三角フラスコ２０本に分注し、１２
１℃、２０分間オートクレーブ減菌した。

【００２８】この主発酵培地に前記種培養液を４ｍｌず
つ接種し、２７℃において７日間、２１０回転にて振と
う培養した。

【００２９】＜２＞培養により製造したジデプシドの精
製上記で得られた培養液にフラスコ１本当たり４０ｍｌの
アセトンを添加し、撹拌抽出して１．４Ｌのアセトン水
溶液を得た。

【００３０】減圧下、溶媒を留去した後、水５００ｍｌ
と酢酸エチル５００ｍｌを加え、水層を塩酸でｐＨ２に
調整して抽出した。酢酸エチル層を分取し、溶媒を減圧
留去して７．２ｇ残渣を得た。これを蒸留水に懸濁し、
オクタデシルシリカゲル（ＭＣＩＧＥＬＯＤＳ１Ｍ
Ｙ）５０ｇを充填したカラム上にチャージした。カラム
をアセトニトリル−水混液（３：２）２５０ｍｌで洗っ
た後、アセトニトリル−水混液（４：１）２５０ｍｌで
溶出した画分を減圧下で濃縮し、８４０ｍｇの粗ジデプ
シドを得た。

【００３１】上記で得られた粗ジデプシド１０９ｍｇ
を、分取シリカゲルＴＬＣプレート（ＭＥＲＣＫ社、Ｐ
ＳＣ−Fertigplatten Kieselgel ６０Ｆ₂₅₄₅、２０×２
０ｃｍ，Schichtdicke（層厚）２ｍｍ）６枚を用いて、
展開溶媒としてクロロホルム−イソプロパノール−水−
酢酸混液（１００：４０：５：１）を用いて３回展開す
ることにより分離した。

【００３２】ジデプシドはＲｆ０．４５（ジデプシド
１）とＲｆ０．３０（ジデプシド２）に分離されたの
で、各画分をＴＬＣプレートからかきとって展開溶媒で
溶出した。

【００３３】それぞれ溶媒を留去後、アセトニトリル−
水混液（１：４）に懸濁し、オクタデシルシリカゲルカ
ラム（Waters社、Sep-Pak Cartidge）にチャージして、
同混液５ｍｌで洗浄後、アセトニトリル−水混液（４：
１）５ｍｌで溶出して、溶出液から溶媒を留去し、ジデ
プシド１５６．８ｍｇ，ジデプシド２４５．３ｍｇを
得た。

【００３４】＜３＞ジデプシドの構造決定（１）ジデプシド１の構造こうして精製されたジデプシド１は、下記の理化学的性
質より構造解析をした結果、前記化３中の化合物（II）
において、Ｒがβ−Ｄ−グルコピラノシル基であるＴＰ
Ｉ−１であると同定された。

【００３５】１）・陽イオンＳＩマススペクトル：６
７１（［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ）・陰イオンＳＩマススペクトル：６４７（［Ｍ−Ｈ］^-
）２）ＵＶスペクトル（メタノール中）λmax （ｎｍ）：
２５３３）¹Ｈ−ＮＭＲ（重メタノール中，５００ＭＨｚ）δ
（ｐｐｍ）：0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.90(3H,t,J=6.7H
z),1.29(16H,m), 1.61(4H,m), 2.66(2H,m),2.97(2H,t,J
=7.6Hz), 3.4〜3.5(4H,m),3.72(1H,dd,J=5.0Hz,12.2H
z), 3.90(1H,d,J=12.2Hz)，4.93(1H,d,J=6.9Hz), 6.43
(1H,d,J=2.5Hz),6.59(1H,d,J=2.5Hz), 6.62(1H,d,J=2.3
Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz)

【００３６】４）¹³Ｃ−ＮＭＲ（重メタノール中、１２
５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：14.4(q), 14.4(q), 23.7(t), 2
3.7(t), 30.3(t),30.3(t), 30.6(t), 30.8(t), 32.7
(t), 33.0(t),33.0(t), 33.0(t), 34.9(t), 36.8(t), 6
2.6(t),71.3(d), 75.0(d), 78.1(d), 78.3(d),102.4
(d),103.1(d),108.9(d),111.8(d),113.9(s),115.9(s),1
16.0(d),145.0(s),149.0(s),155.4(s),158.1(s),161.6
(s),164.0(s),168.1(s),174.2(s)

【００３７】上記物理化学的データはＴＰＩ−１の文献
値（特公平５−１７７７号公報）と一致した。

【００３８】（２）ジデプシド２の構造前記のようにして精製されたジデプシド２は、下記の理
化学的性質より構造解析をした結果、前記化２中の化合
物（II）において、Ｒがβ−Ｄ−ガラクトピラノシル基
であるＴＰＩ−２であると同定された。

【００３９】１）・陽イオンＳＩマススペクトル：６
７１（［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ）・陰イオンＳＩマススペクトル：６４７（［Ｍ−Ｈ］^-
）２）ＵＶスペクトル（メタノール中）λmax （ｎｍ）：
２５３３） ¹Ｈ−ＮＭＲ（重メタノール中，５００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：0.87(3H,t,J=6.9Hz), 0.89(3H,t,J=6.8H
z),1.28(16H,m), 1.61(4H,m), 2.67(2H,m),2.96(2H,t,J
=7.8Hz), 3.58(1H,dd,J=3.0Hz,9.8Hz),3.68(1H,dd,J=6.
0Hz,6.0Hz),3.75(1H,dd,J=5.2Hz,11.2Hz),3.81(2H,m),
3.89(1H,d,J=3.5Hz),4.87(1H,d,J=7.8Hz), 6.41(1H,d,J
=1.9Hz),6.59(1H,d,J=1.9Hz),6.63(1H,d,J=2.3Hz),6.70
(1H,d,J=2.3Hz)

【００４０】４）¹³Ｃ−ＮＭＲ（重メタノール中、１２
５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：14.4(q), 14.4(q), 23.7(t), 2
3.7(t), 30.3(t),30.3(t), 30.6(t), 30.9(t), 32.7
(t), 33.0(t),33.0(t), 33.1(t), 34.9(t), 36.8(t), 6
2.4(t),70.2(d), 72.4(d), 75.0(d), 77.2(d),102.4
(d),103.8(d),109.0(d),111.7(d),114.1(s),115.8(s),1
16.0(d),144.9(s),149.0(s), 155.3(s),158.3(s),161.5
(s),164.0(s),168.1(s),174.3(s)

【００４１】上記物理化学的データはＴＰＩ−１の文献
値（特公平５−１７７７号公報）と一致した。

【００４２】

【実施例１】ジデプシド誘導体（一般式（Ｉ）におい
てＲがβ−グルコピラノシル基である化合物）の合成例上記製造例で得たＴＰＩ−１２８．１ｍｇをメタノー
ル８６０μｌとベンゼン３ｍｌの混液に溶解し、１０％
のトリメチルシリルジアゾメタンを含むｎ−ヘキサン溶
液８２μｌを加え室温で３０分放置した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルのプレパラティブＴＬＣプレート
（２０×２０ｃｍ，厚さ２ｍｍ，展開溶媒：クロロホル
ムとメタノールの４：１混液）で分離して、目的の化合
物（一般式（Ｉ）においてＲがβ−グルコピラノシル基
である化合物）を無色の粉末として２２．３ｍｇを得
た。本ジデプシド誘導体の構造は、下記理化学的性質に
より確認された。

【００４３】１）¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重メタノー
ル中、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：0.87(3H,t,J=7.0H
z), 094(3H,t,J=6.5Hz),1.30(16H,m), 1.59(4H,m), 2.6
6(2H,m),2.75(2H,t,J=7.7Hz), 3.4〜3.5(4H,m),3.71(1
H,dd,J=4.6Hz,J=11.9Hz),3.88(1H,d,J=1.4Hz), 4.95(1
H,d,J=7.4Hz),6.43(1H,d,J=2.1Hz), 6.61(1H,d,J=2.5H
z),6.62(1H,d,J=2.5Hz), 6.72(1H,d,J=2.1Hz)

【００４４】２）¹³Ｃ−ＮＭＲ（重メタノール中、７５
ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：14.5(q), 14.5(q), 23.7(t), 23.
7(t), 30.2(t),30.2(t), 30.6(t), 30.6(t), 32.6(t),
32.7(t),33.0(t), 33.0(t), 34.9(t), 36.1(t), 52.7
(q),62.5(t), 71.2(d), 75.0(d), 78.0(d), 78.3(d),10
2.3(d),103.0(d),108.8(d),111.8(d),115.7(s),115.8
(s),115.8(d),145.0(s),146.8(s),155.1(s),158.1(s),1
61.2(s),161.5(s),168.0(s),171.6(s)

【００４５】３）ＵＶスペクトル（メタノール中）λma
x（ｎｍ）：２５４，２８０ｓｈ., ３１０ｓｈ．４）高分解能マススペクトル（ＳＩＭＳ：Ｃ₃₅Ｈ₅₀Ｏ₁₂
Ｎａ）計算値：６８５，３１９８実測値：６８５，３１６９５）融点：９７−９８℃

【００４６】

【実施例２】ジデプシド誘導体（一般式（Ｉ）において
Ｒがβ−ガラクトピラノシル基である化合物及びＲがβ
−グルコピラノシル基である化合物の混合物）の合成例前記製造例で得たＴＰＩ−１とＴＰＩ−２との１：１混
合物６５ｍｇをメタノール２ｍｌとベンゼン７ｍｌの混
液に溶解し、１０％のトリメチルシリルジアゾメタンを
含むｎ−ヘキサン溶液１９０μｌを加え、室温で３０分
放置した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルのプレパラテ
ィブＴＬＣプレート２枚（２０×２０ｃｍ，厚さ２ｍ
ｍ，展開溶媒：クロロホルムとメタノールの４：１混
液）で分離し、下方のスポット（Ｒｆ０．５５）から
目的のジデプシド誘導体（一般式（Ｉ）においてＲがβ
−Ｄ−ガラクトピラノシル基をである化合物）を無色の
粉末として、１８．４ｍｇを得た。得られたジデプシド
誘導体が、一般式（Ｉ）においてＲがβ−ガラクトピラ
ノシル基であるジデプシド誘導体であることが、下記理
化学的性質により確認された。

【００４７】１）¹Ｈ−ＮＭＲ（重メタノール中，３０
０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：0.87(3H,t,J=6.8Hz), 0.89(3
H,t,J=6.4Hz),1.30(16H,m), 1.59(4H,m), 2.69(2H,m),
2.75(2H,t,J=7.8Hz), 3.58(1H,dd,J=3.3Hz,9.1Hz),3.67
(1H,dd,J=5.6Hz,5.6Hz), 3.7〜3.8(3H,m),3.90(1H,d,J=
3.3Hz), 3.92(3H,S),4.87(1H,d,J=7.8Hz), 6.42(1H,d,J
=2.1Hz),6.62(1H,d,J=1.9Hz), 6.63(1H,d,J=1.9Hz),6.7
3(1H,d,J=2.1Hz)

【００４８】２）¹³Ｃ−ＮＭＲ（重メタノール中、７
５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：14.4(q), 14.4(q), 23.7(t), 2
3.7(t), 30.3(t),30.3(t), 30.6(t), 30.7(t), 32.7
(t), 32.7(t),33.0(t), 33.0(t), 34.9(t), 36.0(t), 5
2.7(q),62.4(t), 70.2(d), 72.4(d), 75.0(d), 77.1
(d),102.5(d),103.8(d),108.8(d),111.8(d),115.7(d),1
16.0(s),116.0(s),144.9(d),146.7(s),155.0(s),158.3
(s),160.9(s),161.6(s),168.1(s),171.6(s)

【００４９】３）ＵＶスペクトル（メタノール中）λ
max（ｎｍ）：２５４，２８０ｓｈ., ３１０ｓｈ．４）高分解能マススペクトル（ＳＩＭＳ：Ｃ₃₅Ｈ₅₀Ｏ₁₂
Ｎａ）計算値：６８５，３１９８実測値：６８５，３１６３５）融点：１３４−１３５℃

【００５０】

【実施例３】本発明のデプシド誘導体のＰＩ３キナーゼ
阻害作用上記実施例１及び実施例２で得られたジデプシド誘導体
について、ＰＩ３キナーゼの阻害活性を測定した。この
測定はCarpenterらの方法（Ｊ．Biol．Chem.,２６５，
１９７０４−１９７１１（１９９０））に基づき、牛の
肝臓から部分精製したＰＩ３キナーゼを用いて行なっ
た。

【００５１】すなわち、ホスファチジルイノシトール１
６７μＭ，［γ−³²Ｐ］ＡＴＰ（１．０μＣｉ），５０
ｍＭ Tris−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），５０ｍＭＮａＣ
ｌ，０．５ｍＭＥＧＴＡ，５ｍＭＭｇＣｌ₂ ，４０
ｎｇ牛肝臓部分精製ＰＩ３キナーゼ、並びにジデプシド
誘導体試料を含む反応溶液５０ｍｌを３７°で２０分間
インキュベートした。

【００５２】５００ｍｌのクロロホルム／メタノール／
濃塩酸（２００：２００：１、（Ｖ／Ｖ／Ｖ））を加え
て反応を停止させた後、１２５μｌの１Ｎ塩酸を加えて
混合し、遠心分離（１６，０００ｒｐｍ，１０秒）によ
り、２層に分離した。上層を除いた後、下層の溶媒を留
去し、得られた反応生成物をクロロホルム１０μｌに溶
解して薄層板（シルカゲル６０Ｆ₂₅₄）にスポットし
た。

【００５３】この後、薄層板をクロロホルム／メタノー
ル／２８％アンモニウム水／水（１７．５：２５：３．
７５：６（Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ））により展開した。展開後
の薄層板におけるホスファチジルイノシトール−３−リ
ン酸画分をオートラジオグラフィーにより確認した。さ
らに、この画分を切り出してバイアル瓶に入れ、メタノ
ール４ｍｌを加えた後、ホスファチジルイノシトール−
３−リン酸に取り込まれた³²Ｐの放射活性を、チェレン
コフ効果により液体シンチレーションカウンターを用い
て定量した。

【００５４】その結果、実施例１で得られたジデプシド
誘導体、実施例２で得られたジデプシド誘導体混合物の
５０％阻害濃度は、それぞれ８９μＭ，９２μＭであっ
た。この結果から明らかなように本発明のジデプシド誘
導体は低濃度でＰＩ３キナーゼ阻害活性を有する。

【００５５】

【発明の効果】本発明に用いるジデプシド誘導体は、低
濃度でＰＩ３キナーゼ阻害作用を示すので、これを含有
するＰＩ３キナーゼ阻害剤は抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗動
脈硬化剤として期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｈ 15/203 Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされるジデプシ
ド誘導体。【化１】但し、上記一般式（Ｉ）中Ｒは水素原子、β−Ｄ−グ
ルコピラノシル基またはβ−Ｄ−ガラクトピラノシル基
を表わす。
【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分とする
ＰＩ３キナーゼ阻害剤。