JP3322866B2 - ５−デメトキシフマジロール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

５−デメトキシフマジロール誘導体及びその製造方法

Info

Publication number
JP3322866B2
JP3322866B2 JP2000549606A JP2000549606A JP3322866B2 JP 3322866 B2 JP3322866 B2 JP 3322866B2 JP 2000549606 A JP2000549606 A JP 2000549606A JP 2000549606 A JP2000549606 A JP 2000549606A JP 3322866 B2 JP3322866 B2 JP 3322866B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
demethoxy
reaction
hexenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2000549606A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002515498A (ja
Inventor
チュンイル ホン
ジュンウー キム
サンジョーン リー
ソーンキル アーン
ナムソン チョイ
リュンキー ホン
ヒョウンシク チュン
セウンキー モーン
ホンウー リー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Corp filed Critical Chong Kun Dang Corp
Publication of JP2002515498A publication Critical patent/JP2002515498A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3322866B2 publication Critical patent/JP3322866B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は優れた血管新生阻害活性を示す新
規の5−デメトキシフマジロール誘導体又は薬剤学的に
許容可能なその塩、その製造方法及び有効成分としてこ
れを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【背景技術】血管新生(angiogenesis)は新しい毛細血管
が生成される現象であるが、正常な生理作用の一つであ
るだけでなく、多様な疾病から生じる病的な作用の一つ
でもある。血管新生は固形癌の成長と転移、リューマチ
性関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬等と深い関係がある[B
illington, D. C. Drug Design and Discovery, (199
1), 8,3.]。ハーバード医大のジューダ フォークマン
(Judah Folkman)は、1971年に血管新生を阻害すること
により固形癌を治療できるという新しい概念を示唆した
[J. Folkman, New Engl. Med., (1971), 185, 1182]。
【０００３】近年、血管新生の調節による疾病治療剤の
臨床的重要性が強調され、血管新生に対する多様な研究
がなされている。特に、血管新生阻害剤を利用した抗癌
剤臨床研究結果によると、副作用及び多剤耐性といった
一般の抗癌剤によって起きる問題点がほとんどないもの
と期待されている。即ち、血管新生阻害剤は腫瘍細胞に
直接作用するのではなく、生体の内皮細胞に作用し、そ
のために耐性問題がおそらく生じることがなく、これま
で臨床的に使用されてきた通常の抗癌剤との併用療法に
よる相乗的抗癌作用が期待されている。
【０００４】今まで血管新生を阻害するフマジリン系化
合物等は多く報告されている。例えば、土壌試料から分
離されたアスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus
fumigatus)を培養することにより、血管新生阻害作用
を有するフマジリンが生産されることが知られている[E
ble, T. E., Hanson, F. R. Antibiotics & chemothera
phy, 1, 54 (1951), Eble, T. E., Hanson, F. R. J. B
act., 58, 527 (1949)][Ingber, G., Fujita, T., Kish
imoto, S., Sudo, K., Kanmaru, T., Bre, H., Folkma
n, J., Nature 248, 555 (1990)]。
【０００５】この他にも、ヨーロッパ特許EP-A-35478
7、ヨーロッパ特許EP-A-357061、日本特許JP-A01-23327
5、ヨーロッパ特許EP-A-415294等が開示されており、6
−アミノ−6−デオキシフマジロール[Chem. Pharm. Bul
l., (1992), 40, 575]、6−アシル、6−0−スルホニ
ル、6−0−アルキル及び 6−0−(N−置換カルバモイル)
フマジロール[Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 96]等
が血管新生阻害作用を有するものと報告されている。し
かしながら、より毒性が少なくより優れた効果を有する
血管新生阻害剤の持続的な開発が求められている。
【０００６】
【発明の開示】本発明者等は、前記問題点等を解決する
ため鋭意研究した結果、5−デメトキシフマジロールか
ら誘導される新規5−デメトキシフマジロール誘導体を
開発し、本発明を完成した。本発明の目的は化学式１で
表される5−デメトキシフマジロール誘導体を提供する
ことにある。本発明の他の目的は化学式１で表される5
−デメトキシフマジロール誘導体の製造方法を提供する
ことにある。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明は下記化学式１で表される
5−デメトキシフマジロール誘導体又は薬剤学的に許容
可能なその塩に関する：
【０００８】
【化９】 [式中、Xはヒドロキシ、Yはハロゲン又は
【化１０】 (R1及びR2は各々独立に水素、又は置換若しくは非置換
の低級アルコールを表し、Z-はカウンターイオンを表す
が、但し、R1及びR2は同時に水素を表すことはない)で
あり、X及びYは結合してオキシラン環を形成してもよ
く、-A-は
【化１１】 （式中、R3は置換若しくは非置換の低級アルキル若しく
はアルカノイル；置換若しくは非置換のアリール若しく
はアリールアルキル；又はアリールアルカノイルであ
る)を表す]。
【０００９】化学式１の化合物中好ましいものは、式
中、Xはヒドロキシ、Yはハロゲン若しくは
【化１２】 (式中、R1及びR2は各々独立に水素又は低級アルキルを
表し、Z-はカウンターイオンを表すが、但し、R1及びR2
は同時に水素を表すことはない)であるか、又はX及びY
は結合してオキシラン環を形成してもよく、-A-は
【化１３】 （式中、R3は置換又は非置換の低級アルキル又はアルカ
ノイル；置換又は非置換のアリール又はアリールアルキ
ルである)を表す、前記化学式１の化合物又は薬剤学的
に許容可能なそれらの塩である。
【００１０】化学式１の化合物中、より好ましいもの
は、5−デメトキシ−6−オキソ−6−デオキシフマジロ
ール、5−デメトキシフマジロール、3−クロロメチル−
5−デメトキシ−3−ヒドロキシ−6−オキソ−6−デオキ
シフマジロール、5−デメトキシ−6−0−シンナモイル
フマジロール、5−デメトキシ−6−0−(3,4,5−トリメ
トキシ)シンナモイルフマジロール、5−デメトキシ−6
−0− (4−クロロシンナモイル）フマジロール、4−0−
クロロアセチルカルバモイル−1−クロロメチル−1−シ
クロヘキサノール、5−デメトキシ−6−0−[3−(4−メ
トキシフェニル)プロピオニル]フマジノール、0−ベン
ジルオキシカルボニル−5−デメトキシフマジロール、6
−アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマジロール、
6−(4−メトキシシンナモイル)アミノ−5−デメトキシ
−6−デオキシフマジロール、6−(4−ジメチルアミノシ
ンナモイル)アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマ
ジロール、6−[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニ
ル]アミノ−6−デオキシ−5−デメトキシフマジロー
ル、2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニ
ル)−1−メチルチオメチル−1,4−シクロヘキサンジオ
ール、4−0−(クロロアセチルカルバモイル)−2−(1,2
−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチ
ルチオメチル−1−シクロヘキサノール、4−0−(クロロ
アセチルカルバモイル)−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジ
メチル−4−ヘキセニル)−1−ジメチルスルホニオメチ
ル−1−シクロヘキサノールヨード、2−(1,2−エポキシ
−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチルチオメチ
ル−4−オキソ−1−シクロヘキサノール、及び 2−(1,2
−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−ジメ
チルスルホニオメチル−4−オキソ−1−シクロヘキサノ
ールヨードである。
【００１１】化学式１の化合物は多様な方法で製造する
ことができるが、代表的にはカルバモイル反応、アシル
化反応及びカーボネイト化反応等を例に挙げることがで
きる。これらの方法を以下の反応式を用いて説明する：
【００１２】（１）アシル化反応 反応式１
【化１４】 [式中、R3及びYは前記にて定義したものと同じであ
る]。
【００１３】反応式１に示したアシル化反応では、出発
物質である化学式２の化合物を反応性の高いカルボン酸
誘導体と塩基存在下に反応させて化学式３の化合物を得
て、これをオキシラン環開裂反応させて化学式４の化合
物を得る。或いは、最初に化学式２の化合物をオキシラ
ン環開裂反応させて化学式５の化合物を得て、次いでこ
れを反応性の高いカルボン酸誘導体と反応させて化学式
４の化合物を得る。
【００１４】または、化学式２の化合物をピリジン及び
クロムオキサイド(CrO3)を利用した酸化反応にかけて化
学式６の化合物を得て、次いでこれを酢酸アンモニウム
及びソジウムシアノボロハイドライドを用いた還元的ア
ミン化反応にかけて化学式７の化合物を得る。化学式７
の化合物を反応性の高いカルボン酸誘導体と反応させて
化学式８の化合物を得て、次いでこれをオキシラン環開
裂反応にかけて化学式９の化合物を得る。化学式２の化
合物のヒドロキシ基を酸化させて化学式６の化合物を得
ることもでき、次いでこれをオキシラン環開裂反応にか
けて化学式16の化合物を得る。
【００１５】前記アシル化反応に使用してもよいカルボ
ン酸誘導体としては、酸無水物、混合酸無水物、酸塩化
物、酸ｐ−トルエンスルホン酸無水物及び酸メシル酸無
水物が挙げられる。前記カルボン酸誘導体は化学式２の
化合物の１〜10当量、好ましくは１〜３当量の量で使用
してもよい。
【００１６】前記アシル化反応に使用する塩基として
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン及びジメチルアミノピリジン等の３級アミン又
は水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカ
リ金属を１〜10当量、好ましくは１〜３当量の量で使用
してもよい。
【００１７】前記アシル化反応に使用する溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリル、ベンゼン又はトルエンを使用し
てもよい。これらの溶媒の中で、ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル及びベンゼンが好ましい。アシル化反応の反応温度
は-80〜100℃、好ましくは０〜50℃である。
【００１８】前記オキシラン環開裂反応は反応体を、１
〜３当量の酸と、酸触媒存在下で塩と、又は塩基存在下
でチオールと反応させることによい行うことができる。
前記オキシラン環開裂反応に１〜３当量の量で使用する
酸としては、塩酸、臭素酸又はヨウ素酸が好ましい。前
記オキシラン環開裂反応の触媒としては、酢酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、燐酸又は硝酸を使用し
てもよいが、酢酸又は塩酸が好ましい。
【００１９】前記オキシラン環開裂反応に使用される塩
としては、臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化リチウムを
使用してもよい。これらの塩の中で、塩化リチウム、臭
化リチウム及びヨウ化リチウムが好ましい。前記オキシ
ラン環開裂反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール
又はエタノールを使用してもよく、反応温度は-80〜100
℃、好ましくは０〜50℃である。
【００２０】（２）カルバモイル化反応 反応式２
【化１５】 [式中、R3及びYは前記で定義したものと同じである。］
【００２１】反応式２示すカルバモイル化反応では、出
発物質である化学式２の化合物をフェニルクロロホルメ
ート又は4−ニトロフェニルクロロホルメートと水素化
ナトリウム又はジメチルアミノピリジンの存在下で反応
させた後、アミンと塩基存在下又は非存在下で反応させ
て化学式10の化合物を得て、これをさらに（１）のアシ
ル化反応で使用したものと同様の方法でオキシラン環開
裂反応にかけて化学式11の化合物を得る。あるいは、最
初にオキシラン環開裂反応を行ない化学式５の化合物を
得て、次いでこれをカルバモイル化して化学式11の化合
物を得る。
【００２２】又は、化学式２の化合物をピリジン及び酸
化クロム(CrO3)を用いる酸化反応にかけて化学式６の化
合物を得て、次いでこれを酢酸アンモニウム及びソジウ
ムシアノボロハイドライドを用いて還元的アミン化反応
にかけで化学式７の化合物を得る。これをさらに前記と
同様のカルバモイル化反応にかけて化学式12の化合物を
得た後、これをオキシラン環開裂反応にかけて化学式13
の化合物を得る。
【００２３】前記カルバモイル化反応では、化学式２又
は５の化合物を塩基存在下でR3NCOで表されるイソシア
ネートと反応させて化学式10又は11の化合物を得ること
もできる。前記カルバモイル化反応に使用する塩基とし
ては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン及びジメチルアミノピリジン等の３級アミ
ン、又は水素化ナトリウムを、１〜10当量、好ましくは
１〜３当量の量で使用してもよい。
【００２４】前記カルバモイル化反応に使用する溶媒と
しては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサ
ン、ジクロロメタン又はクロロホルムを使用してもよ
い。これらの溶媒の中で、メタノール、エタノール、ジ
クロロメタン及びジオキサンが好ましい。前記カルバモ
イル化反応の反応温度は-20〜100℃であり、好ましくは
０〜50℃である。
【００２５】（３）カーボネート化反応 反応式３
【化１６】 [式中、R3及びYは前記で定義したものと同様である。］
【００２６】反応式３に示すカーボネート化反応では、
出発物質である化学式２の化合物を塩基存在下でクロロ
ホルメートと反応させて化学式14の化合物を得て、次い
でこれを上記の（１）アシル化反応で用いたのと同様の
方法でオキシラン環開裂反応にかけて化学式15の化合物
を得る。あるいは、最初に化学式２の化合物をオキシラ
ン環開裂反応にかけて化学式５の化合物を得て、これを
次いで上記のカーボネート化反応にかけて化学式15の化
合物を得る。
【００２７】前記カーボネート化反応に使用する塩基と
しては、水素化ナトリウム又はジメチルアミノピリジン
を化学式２の化合物の１〜10当量、好ましくは１〜３当
量の量で用いてもよい。前記カーボネート化反応に使用
する溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロロメタ
ン、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン又はトルエンを使用してもよい。これらの
溶媒の中で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム及びジメチルホルムアミドが好ましい。前記
カーボネート化反応の反応温度は-10〜100℃であり、好
ましくは20〜80℃である。
【００２８】前記（１）アシル化反応、（２）カルバモ
イル化反応及び（３）カーボネート化反応に共通して用
いられる出発物質である化学式２の化合物は新規化合物
であり、公知の化合物から反応式４に示す方法により製
造することができる。 反応式４
【化１７】
【００２９】アスペルギルース・フミガトゥス(Aspergi
llus fumigatus, IMI-069714)の代謝産物を分離及び精
製して、化学式17の5−デメトキシフマリジンを得て、
次いでこれを塩基と反応させて化学式２の化合物を得
る。あるいは、フマジリンの加水分解産物である化学式
18のフマジロール[Tarbell, D. S. et al., J. Am. Che
m. Soc., 83, 3096 (1961)]を酸化反応にかけて化学式1
9のカルボニル化合物を得て、これを次いでヨウ化サマ
リウム(SmI2)と反応させて[Molander, G. A. Hahn, G.,
J. Org. Chem., 51, 1135, (1986)]、新規の化学式６
のデメトキシ化合物を得た後、これを還元して化学式２
の化合物を得る。
【００３０】本発明はまた、有効成分である化学式１の
化合物又はその塩を治療上有効な量で含み、薬剤学的に
許容可能な担体を含む、血管新生阻害組成物を提供す
る。本発明の化学式１の化合物及びその塩は、薬剤学的
に許容される不活性担体と配合し、経口又は非経口投与
に適合した固体、半固体又は液体形態の薬剤処方に処方
することができる。
【００３１】前記化学式１の化合物又はその塩は優れた
血管新生阻害作用を有することにより、抗癌剤又は癌転
移抑制剤として、又はリューマチ性関節炎、乾癬又は糖
尿病性網膜症等の治療剤として使用することができる。
【００３２】本発明の化学式１の化合物の一般的な毒性
を評価するため、マウスを使用して急性毒性試験を実施
した。その結果、経口投与の場合では各化合物の半致死
量(LD50)は 2.5 g/kg以上であり、非常に安全な化合物
として評価された。従って、本発明の化学式１の化合物
は、初期の段階では一日に 0.1 mg/kgないし 2.5 g/k
g、より好ましくは 0.2ないし 200 mg/kgの量で投与す
ることができる。しかし、投与量は患者の必要条件、治
療される疾病の状態、及び使用される化合物によって変
えることができる。
【００３３】本発明を以下の実施例によりさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００３４】
【実施例】実施例１：培養及び 5−デメトキシフマジリ
ンの精製 アスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus fumigat
us, IMI-069714)の胞子懸濁液(5.8×108胞子/ml、10%
グリセロール、1% Tween 80, 5% ラクトース（W/V)をCG
C前培養培地（CSL 40g/L，グルコース 30g/L, CaCO3 10
g/L）に 1%(V/V)の濃度で接種して28℃で30時間、回転
震とうしながら培養した。得られた前培養液をCGC培地
（CSL 50g/L，グルコース 30g/L, CaCO3 10g/L) 18L中
に1%の濃度で接種して、30L用量のジャー発酵槽にて25
℃で60〜70時間培養した。
【００３５】前記の培養液をろ紙を用いてろ過した後、
ろ過液（約12L）を（約１L用量の）HP-20カラムに通し
て活性物質を吸着させた。吸着させたHP-20カラムを 5L
の50%メタノール水溶液で洗浄した後、5Lのメタノール/
エタノール (1/1)溶液で溶出した。活性部分を合わせて
減圧濃縮した。残渣に適当量のクロロホルムを加えて活
性物質を溶かした。このクロロホルム溶液に同量の蒸留
水を加え、この混合液を10〜20分間攪拌した。この混合
液を遠心分離してクロロホルム層を分離した後、この層
を減圧濃縮した。約15gの濃縮物を400ml容量のシリカル
ゲルカラムに吸着させた後、クロロホルム/メタノール
(10:0.5)の混合溶媒で溶出させた。活性分画を合わせて
減圧濃縮し(約500mg)、少量の酢酸エチルで溶解した。
この溶液を-20℃で一晩放置して沈殿を誘導した。沈殿
したフマジリン混合物質(200mg)を冷たい酢酸エチルで
２〜３回洗浄して高純度の混合試料を得た。この試料を
中級分離能液状クロマトグラフィー(MPLC)を利用し、ジ
クロロメタン/メタノール (100：1)の溶媒系で分離し
て、5−デメトキシフマジリン11mgを得た。1H NMR (CDC
l3)δ：7.33-7.21(m, 2H), 6.64-6.59(m, 2H), 6.51-6.
46(m, 2H), 5.95(dd, 2H, J=4.04, 15.3Hz), 5.36(brs,
1H), 5.19(t, 1H, J=7.54Hz), 2.91(d, 1H, J=4.36H
z), 2.71(t, 1H, J=6.4Hz), 2.56(d, 1H, J=4.36Hz),
2.45-2.35(m, 1H), 2.17-1.79(m, 7H), 1.75(s, 3H),
1.66(s,3H), 1.15(s, 3H), 0.93-0.88(m, 1H)13 C NMR (CDCl3) δ:167.02, 166.38, 144.23, 143.89,
139.48, 139.29, 135.39, 134.06, 133.89, 125.29, 1
23.55, 118.75, 69.38, 64.45, 60.57, 59.59, 51.52,
43.61, 30.55, 30.23, 28.13, 27.95, 18.38, 18.15, 1
4.13
【００３６】実施例２：5−デメトキシフマジロール（5
−デメトキシフマジリンの加水分解） 5−デメトキシフマジリン(120mg)に0.1N 水酸化ナトリ
ウム溶液(12ml)を加え、室温で６時間攪拌した。反応混
合液をエチルエーテル(50ml)で希釈して有機層を水(10m
l)及び塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。ろ過した後、濾液から溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：
酢酸エチル/ノーマルヘキサン＝1：1)で精製して無色の
オイル51mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ：5.19-5.15(m,
1H), 4.31-4.29(m, 1H), 2.86(d, 1H, J=4.4Hz), 2.70
(dd, 1H, J=7.1, 5.9Hz), 2.52(d, 1H, J=4.4Hz), 2.39
(m, 1H), 2.42-2.33(m, 1H), 2.27-1.78(m, 7H), 1.74
(s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.12-1.03 (m, 1
H)13 C NMR (CDCl3) δ：135.28, 118.76, 6.01, 64.59, 6
0.82, 60.05, 51.49, 42.54, 33.54, 30.60, 29.57, 2
7.99, 26.12, 18.38, 14.06
【００３７】実施例３：5−デメトキシフマジロール(ヨ
ウ化サマリウムを用いた方法） フマジロールを通常の方法[Marui, S., Kishimoto, S.,
Chem. Pharm. Bull., 40, 575 (1992)]で酸化して、ケ
トン化合物(19)を得た。このケトン化合物(19)(300mg)
にテトラヒドロフラン(6ml)及びメタノール(1ml)を滴下
混合して、-78℃に冷却した後、ヨウ化サマリウム(0.1M
SmI2 溶液、21ml)をゆっくりと滴下混合した。30分攪
拌した後、反応温度を室温まで上げてさらに30分攪拌し
た。この反応混合液に飽和炭酸カリウム溶液(300ml)を
加えて混合液を酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層
を水(20ml)及び塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させてろ過した。反応溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢
酸エチル/n-ヘキサン=1/2)で精製して無色オイルのケト
ン化合物(6) 200mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ：5.16
(t, 1H, J=10.18Hz), 2.94(d, 1H, J=4.46Hz), 2.76-2.
54 (m, 6H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.16-1.81 (m, 5H),
1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)
【００３８】前記のケトン化合物(6)をメタノール(10m
l)に溶解し、ソジウムボロハイドライド(20mg)を加え
た。30分間攪拌した後、メタノールを減圧留去して、残
査を酢酸エチル(50ml)で希釈した。水(10ml)で有機層を
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。
溶媒を留去した後得られた残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/1)で精製し
て無色のオイル80mgを得た。分析結果は実施例２で得ら
れた化合物と同じであった。
【００３９】実施例４：3−クロロメチル−5−デメトキ
シ−3−ヒドロキシ−6−オキソ−6−デオキシフマジロ
ール 実施例３の5−デメトキシケトン(6)(300mg)のテトラヒ
ドロフラン溶液に、酢酸(0.2ml)及び塩化リチウム(100m
g)を室温で加えて、36時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
剤：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/1)で精製して白色固体3
50mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ：5.17-5.13 (m, 1H),
3.72 (q, 2H, J=11.2Hz), 2.87-2.68 (m, 4H), 2.43-2.
06 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66
(s,3H), 1.41 (s,3H)
【００４０】実施例５：5−デメトキシ−6−0−クロロ
アセチルカルバモイルフマジロール 0℃に冷却した5−デメトキシフマジロール(100mg)のジ
クロロメタン溶液(2ml)に、ジメチルアミノピリジン(28
mg)及びクロロアセチルイソシアネート(0.068ml)を加え
て１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/
n-ヘキサン＝1/4)で精製して白色固体102mgを得た。1H
NMR (CDCl3) δ：7.83 (brs, 1H), 5.16 (t, 1H, J=7.3
Hz), 4.83 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.92 (d, 1H, J=4.
2Hz), 2.66 (m, 1H), 2.60 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.41-1.
81 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s,3H), 1.16 (s,3
H), 1.30 (m,1H)
【００４１】実施例６：5−デメトキシ−6−0−シンナ
モイルフマジロール 5−デメトキシフマジロール(110mg)のテトラヒドロ
フラン(3ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(26mg)を室温
で加えて１時間攪拌した。 ケイ皮酸(112mg)のジクロロメタン(3ml)溶液にメタ
ンスルホニルクロライド(0.05ml)及びトリエチルアミン
(0.1ml)を加えてた。１時間攪拌した後、この混合液を
の溶液に加えて１時間攪拌した。この反応混合液に水
(5ml)及び酢酸エチル(50ml)を加えた。有機層を分離し
塩水(5ml)で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せてろ過した。溶媒を減圧留去した後、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル/n-
ヘキサン=1/3) で精製して粉末状の標題化合物82mgを得
た。1H NMR (CDCl3) δ：7.57 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.5
4-7.38 (m, 5H), 6.34 (d, 2H, J=15.9Hz), 5.41 (brs,
1H), 5.19 (brt, 1H, J=7.6Hz), 2.93 (d, 1H, J=4.3H
z), 2.75 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.45-1.82 (m,8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s,3H), 1.14
(s, 3H), 1.12-1.03 (m, 1H)
【００４２】実施例７：5−デメトキシ−6−0−(3,4,5
−トリメトキシ)シンナモイルフマジロール フマジロール(95mg)、60%水素化ナトリウム(21mg)、3,
4,5−トリメトキシケイ皮酸(95mg)、トリエチルアミン
(0.095ml)及びメタンスルホニルクロライド(43μl)を使
用する以外は実施例６と同様の手順を行って、白色固体
の標題化合物68mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ：7.57
(d, 1H, J=15.9Hz), 6.76 (s, 2H), 6.34 (d, 1H, J=1
5.9Hz), 5.40 (brs, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.89 (3s, 9
H), 2.93 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.75 (t, 1H, J=6.4Hz),
2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.45-1.82 (m, 8H), 1.74 (s,
3H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1.03 (m, 1
H)
【００４３】実施例８：5−デメトキシ−6−0−(4−ク
ロロシンナモイル）フマジロール 5−デメトキシフマジロール(95mg)、60%水素化ナトリウ
ム(21mg)、4−クロロケイ皮酸(71mg)、トリエチルアミ
ン(0.94ml)及びメタンスルホニルクロライド(41μl)を
使用する以外は実施例６と同様の手順を行って、白色固
体の標題化合物52mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ：7.62
(d, 1H, J=15.9Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.36 (d,
2H, J=8.5Hz),6.46 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.22 (t, 1H,
J=7.7Hz), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.62 (t, 1H, J=
6.3Hz), 2.57 (d, 1H, j=4.3Hz), 2.38-1.81 (m, 8H),
1.75 (s, 3H), 1.67 (s,3H), 1.24 (s, 3H)
【００４４】実施例９：4−0−クロロアセチルカルバモ
イル−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール 実施例５の化合物(100mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶
液に塩化リチウム(8mg)及び酢酸(0.1ml)を加えて30℃で
36時間攪拌した。反応混合液に水(10ml)及び酢酸エチル
(50ml)を加えた後、有機層を分離して塩水(10ml)で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。溶媒を
減圧留去して、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2）して白色
固体の標題化合物105mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ；7.
82 (brs, 1H), 5.47 (brs, 1H), 5.16 (t, 1H, J=7.3H
z), 4.49 (s, 2H), 3.76 (d, 1H, J=10.9Hz), 3.51 (d,
1H, J=10.9Hz), 3.3-3.21 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.
47-1.25 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.32
(s, 3H)
【００４５】実施例10：5−デメトキシ−6−0−[3−(4
−メトキシフェニル)プロピオニル]フマジロール 5−デメトキシフマジロール(100mg)のテトラヒドロフラ
ン(3ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(20mg)を室温で加
えて１時間攪拌した。反応混合液に 3−(4−メトキシフ
ェニル)プロピオニルクロライド(0.12ml)を室温で加え
て、８時間攪拌した。そこに水(5ml)及び酢酸エチル(50
ml)を加え、有機層を分離して塩水(5ml)で洗浄して無水
硫酸マグネシウムで乾燥させろ過した。溶媒を減圧留去
した後、残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢
酸エチル/n-ヘキサン＝1/2)で精製して白色粉末の標題
化合物72mgを得た。1H NMR (CDCl3)δ：7.47 (d, 2H, J
=8.7Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.74 (m, 1H), 5.23
(t, 1H, J=7.4Hz), 3.84 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.
3Hz), 2.72 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3H
z), 2.39-1.8 (m, 12H), 1.75 (s, H), 1.67 (s, 3H),
1.24 (s, 3H), 1.12 (m, 1H)
【００４６】実施例11：0−ベンジルオキシカルボニル
−5−デメトキシフマジロール 5−デメトキシフマジロール(100mg)、60%水素化ナトリ
ウム(20mg)及びカルボベンジルオキシクロライド(0.074
ml)を使用する以外は実施例10と同様の手順を行って、
白色固体の標題化合物84mgを得た。1H NMR (CDCl3)δ：
7.41-7.26 (m, 5H), 5.49 (brs, 1H), 5.21 (m, 1H),
5.19 (d, 1H, J=12.1Hz), 5.09 (d, 1H, J=12.1Hz), 2.
97 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.66 (m, 1H), 2.53 (s, 1H, J=
4.3Hz), 2.35-1.79 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s,
3H), 1.25 (s, 3H), 0.87 (m, 1H)
【００４７】実施例12：6−アミノ−5−デメトキシ−6
−デオキシフマジロール 実施例３の5−デメトキシケトン(6)(500mg)のメタノー
ル(15ml)溶液に、酢酸アンモニウム(1.4g)及びソジウム
シアノボロハイドライド(110mg)を加えた。この混合液
を室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して、残査
を酢酸エチル(100ml)で希釈した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液(20ml)で洗浄して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させてろ過した。溶媒を減圧留去した後、無色
オイル150mgを得た。1H NMR (CDCl3)δ：5.21(m, 5H),
3.66 (m, 1H), 2.89 (s, 1H, J=4.2Hz), 2.58 (t, 1H,
J=7.1Hz), 2.51 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.41-1.79 (m, 8
H), 1.75 (s,3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98
(m,1H)
【００４８】実施例13：6−(4−メトキシシンナモイル)
アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマジロール 実施例12で得られた化合物(200mg)のジクロロメタン(4m
l)溶液に、ピリジン(0.2ml)及び実施例６と同様の手順
で得られたケイ皮酸メタンスルホネート(278mg)を加
え、２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(100ml)
で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)で有機
層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し
た。溶媒を減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/
4)して白色固体160mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ：7.63
(d, 1H, J=15.9Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.90
(d, 2H, J=8.7Hz), 6.36 (d, 2H, J=15.9Hz), 5.97 (m,
1H), 5.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.01 (s, 1H, J=
4.2Hz), 2.58 (t, 1H, J=7.1Hz), 2.51 (d, 1H, J=4.2H
z), 2.41-1.79 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H),
1.16 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００４９】実施例14；6−(4−ジメチルアミノシンナ
モイル)アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマジロ
ール 実施例12の化合物(100mg)、ピリジン(0.1ml)、4−ジメ
チルアミノケイ皮酸(70mg)及びメタンスルホニルクロラ
イド(43μl)を用いて実施例13と同様の手順で、白色固
体の標題化合物68mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ：7.4
(d, 1H, J=15.6Hz), 7.32 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J=1
5.6Hz), 6.5 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.21 (m, 1H),
3.04 (s, 6H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.58 (t, 1H,
J=7.1Hz), 2.51 (d,1H, J=4.3Hz), 2.41-1.79 (m, 8H),
1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98
(m,1H)
【００５０】実施例15：6−[3−(4−メトキシフェニル)
プロピオニル]アミノ−6−デオキシ−5−デメトキシフ
マジロール 実施例12で得た化合物(100mg)のジクロロメタン溶液(3m
l)に、ピリジン(0.1ml)及び3−(4−メトキシフェニル)
プロピオニルクロライド(0.12ml)を加えて、室温で３時
間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(100ml)で希釈し
て、水(20ml)及び塩水(20ml)で有機層を洗浄して無水硫
酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。溶媒を減圧留去
した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/4)して固体の標題
化合物82mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ：7.47 (d, 2H,
J=8.7Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.96 (m, 1H), 5.2
1 (m, 1H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.58 (t, 1H, J=
7.1Hz), 2.51 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41-1.79 (m, 12H),
1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98
(m, 1H)
【００５１】実施例16：2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメ
チル−4−ヘキセニル)−1−メチルチオメチル−1,4−シ
クロヘキサンジオール 5−デメトキシフマジロール(280mg)の N,N′−ジメチル
ホルムアミド(2ml)溶液に、チオメトキサイド(220mg)を
加えて室温で１時間攪拌した。それに水(20ml)を加えた
後、反応混合液をイソプロピルエーテル(50ml)で抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)及び塩
水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて
ろ過した。溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン=1
/2)で精製して白色固体の標題化合物180mgを得た。1H N
MR (CDCl3) δ：5.16 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.48-2.
92 (m, 3H), 2.51-1.65 (m, 8H), 2.08 (s, 3H) 1.74
(s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００５２】実施例17：4−0−(クロロアセチルカルバ
モイル)−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキ
セニル)−1−メチルチオメチル−1−シクロヘキサノー
ル 実施例16の化合物(140mg)のジクロロメタン(2ml)溶液を
0℃に冷却して、そこにジメチルアミノピリジン(110mg)
及びクロロアセチルイソシアネート(0.04ml)を加えた。
この混合液を30分間攪拌した後、酢酸エチルを加えて有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)及び塩水(10m
l)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し
た。溶媒を減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/
4)で精製して白色固体の標題化合物130mgを得た。1H NM
R (CDCl3) δ：7.68 (brs, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.16
(m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.42-1.62 (m,
8H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.
44 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００５３】実施例18：4−0−(クロロアセチルカルバ
モイル)−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキ
セニル)−1−ジメチルスルホニオメチル−1−シクロヘ
キサノールヨード 実施例17の化合物(120mg)のアセトニトリル(2ml)溶液
に、ヨウ化メタン(0.18ml)を滴下混合して室温で８時間
攪拌した。溶媒を減圧留去して、残渣にエーテル(3ml)
を加えた。沈殿した固体をろ過して白色固体(130mg)を
得た。1H NMR (CDCl3) δ：7.68 (brs, 1H), 5.46 (m,
1H), 5.16 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.4
2-1.62 (m, 8H), 2.09 (s,6H), 1.74 (s, 3H), 1.66
(s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００５４】実施例19：2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメ
チル−4−ヘキセニル)−1−メチルチオメチル−4−オキ
ソ−1−シクロヘキサノール 5−デメトキシ−6−オキソ−6−デオキシフマジロール
(300mg)を使用する以外は、実施例16と同様の手順で、
白色固体の標題化合物(240mg)を得た。1H NMR (CDCl3)
δ：5.18 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.87-1.68 (m, 10
H), 2.08 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.41
(s, 3H)
【００５５】実施例20：2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメ
チル−4−ヘキセニル)−1−ジメチルスルホニオメチル
−4−オキソ−1−シクロヘキサノールヨード 実施例19の化合物(240mg)を用いる以外は実施例18と同
様の手順で、白色固体の標題化合物(230mg)を得た。1H
NMR (CDCl3) δ：5.18 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.87-
1.68 (m, 10H), 2.08 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.74
(s, 3H), 1.41 (s, 3H)
【００５６】製剤例 １．錠剤の調製 有効成分 5.0 mg ラクトース BP 150.0 mg デンプン BP 30.0 mg 前ゼラチン化トウモロコシデンプンBP 15.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg 有効成分をふるいにかけ、ラクトース、デンプン及び前
ゼラチン化トウモロコシデンプンと混合した。この混合
物に精製水を添加した。このペーストを顆粒化し乾燥さ
せて、ステアリン酸マグネシウムと混合した後、打錠し
て錠剤を得た。
【００５７】２．カプセル剤の調製 有効成分 5.0 mg デンプン 1500 100.0 mg ステアリン酸マグネシウム BP 1.0 mg 有効成分をふるいにかけ、添加剤と混合した。この混合
物をゼラチンカプセル中に充填してカプセル剤を得た。
【００５８】３．注射剤の調製 有効成分 100 g/ml 希塩酸 pH 3.5になるまで 注射用塩水 BP 最大１ml 適当な容量の注射用塩水 BP中に有効成分を溶解させ
た。得られた溶液を希塩酸BPで pH 3.5に調整した後、
注射用塩水BPで容量を調節した。この溶液を完全に混合
して溶液をガラス製の5-mlタイプ１アンプル中に充填し
た。アンプル上部を溶融して封をした。アンプル中に含
まれた溶液を120℃で15分間オートクレーブにかけて殺
菌し、注射剤を得た。
【００５９】血管新生に対する阻害活性試験（in vitr
o） 化合物サンプルをDMSOに溶解し、FBS(Fetal Bovine Ser
um：ウシ胎児血清）が添加されていないMEM培地(CPAE c
ellの場合)及びRPMI 1640培地(EL-4及びP388D1細胞の場
合)を用いて10倍に希釈し、この溶液を20μlずつ96ウェ
ルプレートの各ウェルに各濃度勾配についてトリプリケ
イトになるように分注した。その後、各細胞懸濁液を調
製して分注し、血管新生に対する阻害活性を調べた。
【００６０】CPAE(Calf Pulmonary Artery Endothelia
l：仔ウシ肺動脈内皮)細胞(2-3回継代培養後に使用)の
場合は、MEM(+10% FBS+50μg/ml ECGS)培地で7×103 細
胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製し、この懸濁液(180μl)
を96ウェルプレートの各ウェルに分注した後、CO2イン
キュベーター(5% CO2、加湿)で4日間培養した。血管新
生に対する阻害活性を SRB法により測定した。その結果
を表１に示す。
【００６１】EL-4(リンパ腫、ネズミ)及びP388DI(白血
病、マウス)細胞の場合は、RPMI1640(＋10%FBS)培地で1
×104 細胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製し、96ウェルプ
レートの各ウェルにこの懸濁液(180μl)を分注した後、
CO2インキュベーター(5% CO2、加湿)で3日間培養した。
血管新生に対する阻害活性をMTT法により測定した。そ
の結果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】表１の結果からわかるように、本発明の化
合物及びその塩は血管内皮細胞の増殖を強力に抑制し、
血管新生を阻害する。
【００６４】
【産業上の利用可能性】従って、本発明の化学式１の化
合物及びその塩は血管新生阻害剤として使用することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 303/34 Ｃ０７Ｄ 303/34 303/36 303/36 Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｐ 17/06 //(Ｃ１２Ｐ 17/06 (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:68） Ｃ１２Ｒ 1:68） (72)発明者 リー サンジョーン 大韓民国、キュンギド 435−040、クン ポ、サンボンドン、ミョヒャン アパー トメント、939−503 (72)発明者 アーン ソーンキル 大韓民国、ソウル 138−160、ソンパ グ、ガラドン、ハラ アパートメント、 ５−315 (72)発明者 チョイ ナムソン 大韓民国、ソウル 151−029、クワナ グ、シリンボンドン、409−317、ダエヨ ン ビラ、102 (72)発明者 ホン リュンキー 大韓民国、ソウル 122−070、エウンピ ュング、イェオクチョンドン、28−66 (72)発明者 チュン ヒョウンシク 大韓民国、ソウル 138−220、ソンパ グ、チャンシルドン、35、シャンシル ジュコン アパートメント、346−506 (72)発明者 モーン セウンキー 大韓民国、ソウル 121−231、マポグ、 マンウオン １ドン、413−48 (72)発明者 リー ホンウー 大韓民国、キュンギド 425−182、アン サン、ボノ ２ドン、ハンヤン アパー トメント、21−1705 (56)参考文献 特開 平１−233275（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−279376（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−76866（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−220034（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 303/00 - 303/36 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化学式１の化合物又は薬剤学的に許
    容可能なその塩： 【化１】 [式中、Xはヒドロキシであり、Yはハロゲン若しくは 【化２】 (式中、R1及びR2はそれぞれ水素又は置換若しくは非置
    換の低級アルキルを表し、Z-はカウンターイオンを表す
    が、但し、R1及びR2が同時に水素を表すことはない)で
    あるか、又はX及びYは結合してオキシラン環を形成して
    もよく、 -A-は 【化３】 (式中、R3は置換若しくは非置換の低級アルキル若しく
    はアルカノイル；置換若しくは非置換のアリール若しく
    はアリールアルキル；又はアリールアルカノイルであ
    る)を表す]。
  2. 【請求項２】 Xはヒドロキシであり、Yはハロゲン若し
    くは 【化４】 (式中、R1及びR2はそれぞれ水素又は低級アルキルを表
    し、Z-はカウンターイオンを表すが、但し、R1及びR2が
    同時に水素を表すことはない)であるか、又はX及びYは
    結合してオキシラン環を形成してもよく、 -A-は 【化５】 (式中、R3は置換又は非置換の低級アルキル又はアルカ
    ノイル；置換又は非置換のアリール又はアリールアルキ
    ルである）を表す、請求項１記載の化学式１で表される
    化合物又は薬剤学的に許容可能なその塩。
  3. 【請求項３】 5−デメトキシ−6−オキシ−6−デオキ
    シフマジロール、5−デメトキシフマジロール、3−クロ
    ロメチル−5−デメトキシ−3−ヒドロキシ−6−オキソ
    −6−デオキシフマジロール、5−デメトキシ−6−0−シ
    ンナモイルフマジロール、5−デメトキシ−6−0−(3,4,
    5−トリメトキシ)シンナモイルフマジロール、5−デメ
    トキシ−6−0−(4−クロロシンナモイル)フマジロー
    ル、4−0−クロロアセチルカバモイル−1−クロロメチ
    ル−1−シクロヘキサノール、5−デメトキシ−6−0−[3
    −(4−メトキシフェニル)プロピオニル]フマジロール、
    0−ベンジルオキシカルボニル−5−デメトキシフマジロ
    ール、6−アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマジ
    ロール、6−(4−メトキシシンナモイル)アミノ−5−デ
    メトキシ−6−デオキシフマジロール、6−(4−ジメチル
    アミノシンナモイル)アミノ−5−デメトキシ−6−デオ
    キシフマジロール、6−[3−(4−メトキシフェニル)プロ
    ピオニル]アミノ−6−デオキシ−5−デメトキシフマジ
    ロール、2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキ
    セニル)−1−メチルチオメチル−1,4−シクロヘキサン
    ジオール、4−0−(クロロアセチルカルバモイル)−2−
    (1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−
    メチルチオメチル−1−シクロヘキサノール、4−0−(ク
    ロロアセチルカバモイル)−2−(1,2−エポキシ−1,5−
    ジメチル−4−ヘキセニル)−1−ジメチルスルホニオメ
    チル−1−シクロヘキサノールヨード、2−(1,2−エポキ
    シ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチルチオメ
    チル−4−オキソ−1−シクロヘキサノール、及び 2−
    (1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−
    ジメチルスルホニオメチル−4−オキソ−1−シクロヘキ
    サノールヨードからなる群から選択される、請求項１記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 下記化学式19の化合物をデメトキシ化し
    て下記化学式６の化合物を得た後に、これを還元して下
    記化学式２の化合物を得る、5−デメトキシフマジロー
    ルの製造方法。 【化６】
  5. 【請求項５】 下記化学式17で表される 5−デメトキシ
    フマジリン。 【化７】
  6. 【請求項６】 アスペルギルース・フミガトゥス(Asper
    gillus fumigatus, IMI-069714)を培養し、その培養物
    から下記化学式17の5−デメトキシフマジリンを得るこ
    とを特徴とする、5−デメトキシフマジリンの製造方
    法。 【化８】
  7. 【請求項７】 請求項１の化学式１の化合物又はその塩
    を有効成分として治療に有効な量で含み、薬剤学的に許
    容可能な担体を含む血管新生阻害組成物。
JP2000549606A 1998-05-15 1999-05-11 ５−デメトキシフマジロール誘導体及びその製造方法 Expired - Fee Related JP3322866B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19980017637 1998-05-15
KR1998/17637 1998-05-15
PCT/KR1999/000230 WO1999059987A1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 5-demethoxyfumagillol derivatives and processes for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002515498A JP2002515498A (ja) 2002-05-28
JP3322866B2 true JP3322866B2 (ja) 2002-09-09

Family

ID=19537398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000549606A Expired - Fee Related JP3322866B2 (ja) 1998-05-15 1999-05-11 ５−デメトキシフマジロール誘導体及びその製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6040337A (ja)
JP (1) JP3322866B2 (ja)
KR (1) KR100357541B1 (ja)
AU (1) AU3734799A (ja)
WO (1) WO1999059987A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7213433B2 (en) 2000-02-10 2007-05-08 Hutchinson Technology Incorporated Method for adjusting a head suspension parameter

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1436286B1 (en) * 2001-09-27 2009-08-19 Equispharm Co., Ltd. Fumagillol derivatives and preparing method thereof
KR100483836B1 (ko) * 2002-05-29 2005-04-20 주식회사 아이디알 푸마질롤 유도체 및 그의 제조방법
JP4056977B2 (ja) 2002-03-29 2008-03-05 田辺三菱製薬株式会社 睡眠障害治療薬
KR100552043B1 (ko) * 2004-02-28 2006-02-20 주식회사종근당 푸마질롤 유도체를 포함하는 비만치료용 조성물
CN101142210A (zh) * 2005-01-26 2008-03-12 株式会社钟根堂 烟曲霉醇衍生物或制备烟曲霉醇衍生物的方法、以及包含该衍生物的药物组合物
EP2217283A2 (en) * 2007-11-28 2010-08-18 Mersana Therapeutics, Inc. Biocompatible biodegradable fumagillin analog conjugates
US8299067B2 (en) * 2008-03-27 2012-10-30 Versitech Limited 5-demethoxyfumagillol and derivatives thereof
NZ590732A (en) 2008-07-18 2012-09-28 Zafgen Inc Methods of treating an overweight or obese subject using fumagillin
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
KR20120083905A (ko) 2009-10-09 2012-07-26 자프겐 코포레이션 비만의 치료에 사용하기 위한 설폰 화합물
MX343135B (es) 2010-01-08 2016-10-25 Zafgen Corp * Compuestos de tipo fumagilol y métodos de realización y uso de los mismos.
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
US20130023513A1 (en) 2010-01-12 2013-01-24 Hughes Thomas E Methods and Compositions for Treating Cardiovascular Disorders
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
CN103249735B (zh) 2010-07-22 2016-04-06 扎夫根股份有限公司 三环化合物及其制备和使用方法
MX2013005208A (es) 2010-11-09 2013-08-01 Zafgen Inc Sólidos cristalinos de un inhibidor de metionina aminopeptidasa 2 y métodos para obtener y usar los mismos.
WO2012064928A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Zafgen Corporation Methods and compositions for treating thyroid hormone related disorders
EP2646016B1 (en) 2010-11-29 2017-05-17 Zafgen, Inc. Treatment if obesity using non-daily administration of 6-0-(4-dimethylaminoethoxy)cinnamoyl fumagillol
WO2012074968A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Methods of reducing risk of hepatobiliary dysfunction during rapid weight loss with metap-2 inhibitors
US9189078B2 (en) 2010-12-20 2015-11-17 Apple Inc. Enhancing keycap legend visibility with optical components
BR112013018771A2 (pt) 2011-01-26 2019-09-17 Zafgen Inc compostos de tetrazol e métodos para fazer e usar os mesmos
AU2012225531B2 (en) 2011-03-08 2017-03-30 Zafgen, Inc Oxaspiro (2.5) octane derivatives and analogs
US9290472B2 (en) 2011-05-06 2016-03-22 Zafgen, Inc. Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
WO2012154679A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
CA2835195A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
US9440943B2 (en) 2012-01-18 2016-09-13 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
KR20140112565A (ko) 2012-01-18 2014-09-23 자프겐 인크. 삼환식 설폰아마이드 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법
AU2013259760A1 (en) 2012-05-07 2014-11-20 Zafgen, Inc. Polymorphic salt of the oxalate salt of 6-O-(4-dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol and methods of making and using same
AU2013259617A1 (en) 2012-05-08 2014-11-27 Zafgen, Inc. Treating hypothalamic obesity with MetAP2 inhibitors
WO2013169860A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zafgen, Inc. Fumigillol type compounds and methods of making and using same
AU2013337288A1 (en) 2012-11-05 2015-05-21 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
CA2890342A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
SG11201503521QA (en) 2012-11-05 2015-06-29 Zafgen Inc Methods of treating liver diseases
CA2904353A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
TW201636342A (zh) 2014-12-19 2016-10-16 武田藥品工業有限公司 煙黴醇衍生物
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH26256A (en) * 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
ATE106726T1 (de) * 1988-09-01 1994-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Angiogenese hemmendes mittel.
EP0386667B1 (en) * 1989-03-06 1993-11-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-Amino-6-desoxyfumagillols, production and use thereof
EP0415294A3 (en) * 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
EP0555693B1 (en) * 1992-01-30 2001-09-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing highly watersoluble cyclodextrin complex

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7213433B2 (en) 2000-02-10 2007-05-08 Hutchinson Technology Incorporated Method for adjusting a head suspension parameter

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990088112A (ko) 1999-12-27
KR100357541B1 (ko) 2002-10-18
AU3734799A (en) 1999-12-06
WO1999059987A1 (en) 1999-11-25
US6040337A (en) 2000-03-21
JP2002515498A (ja) 2002-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3322866B2 (ja) ５−デメトキシフマジロール誘導体及びその製造方法
JP3370985B2 (ja) フマジロール誘導体及びその製造方法
CN108395443B (zh) 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
US20230365532A1 (en) Pyrimidine derivative and preparation process and use thereof
JPH08176070A (ja) ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
EP0099692A1 (en) New furanone derivatives, process for the preparation thereof and use thereof
DD275684A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten tetralinen, chromanen und verwandten verbindungen und deren verwendung bei der behandlung von asthma, arthritis und verwandten krankheiten
US11752130B2 (en) Carboxylated psilocybin derivatives and methods of using
JP3076672B2 (ja) キノリン誘導体のフマル酸塩
JPH07112994A (ja) 白金錯体（ｉｉおよびｉｖ）、置換フェニルアルキル−エチレン−ジアミン、白金錯体（ｉｉおよびｉｖ）の製造方法、置換フェニルアルキル−エチレン−ジアミンの製造方法、この錯体を含有する抗腫瘍作用を有する医薬ならびにこれを含有する溶液、エマルションおよび懸濁液、および、その製造方法
JPS6239564A (ja) α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体
JP2744843B2 (ja) 新規なコナゲニン誘導体
CN101812099B (zh) 黄酮类化合物及其合成方法和应用
CN102702285A (zh) 黄酮类化合物中间体及其制备方法
JP4248052B2 (ja) 新規アンヒドロデオキシイノシトールとグリコシダーゼ阻害剤
US6136863A (en) Antifungal agents
JP2710052B2 (ja) コードファクター関連化合物及びその製造法並びに該化合物を含有する免疫増強剤
JPH1160484A (ja) Ｔｎｆ産生阻害剤
JPS5967264A (ja) 血小板凝集抑制剤
CN116120315A (zh) 一种kras g12c抑制剂及其应用
CN117500808A (zh) 蒽类化合物、其制备方法和医药用途
RO115525B1 (ro) Derivati de dizaharide ale antraciclinei procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica continand acesti derivati
CN109232514A (zh) 一种二苯并-1,3-二氧杂环辛类化合物及其制备方法与应用
JPH0769881A (ja) 抗ｈｉｖ剤
JPH0314547A (ja) １―イソプロピルアミノ―３―［４―（１―アセトキシ―２―メトキシエチル）―フエノキシ〕―２―プロパノールおよびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees