KR100483836B1 - 푸마질롤 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 푸마질롤 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 푸마질롤 유도체는 푸마질롤에 아실화 반응시킨 후 다양한 관능기를 포함하는 아민 화합물과 치환반응 및 추가로 옥시란 개환반응을 수행하여 제조하고, 혈관신생 억제효과가 우수하고 독성이 적어 항암제, 암전이 억제제, 류마티스 관절염 치료제, 건선 또는 당뇨병성 망막증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
(상기 식에서, B, R1, X, 및 Y 는 명세서 내에 정의한 바와 같다.)

Description

푸마질롤 유도체 및 그의 제조방법{Novel fumagillol derivatives and preparing method thereof}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 푸마질롤 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
(상기 식에서,
X는 OH, Y는 할로겐이거나, 또는 X와 Y는 서로 결합하여 옥시란 고리를 형성하고,
B는 -(C=O)- 또는 -CH2-이고,
R1 는 수소; 하이드록시; -CN; -NO2; -CF3; 포르밀기; C1∼C 4의 티오알킬; 아세트아미도; 아세톡시; C1∼C6의 알킬; C1∼C4의 아미노알킬; C1∼C4의 알킬아미노알킬; C1∼C4의 디알킬아미노알킬; C1∼C6 알콕시; C1∼C 6의 아미노알콕시; C1∼C4의 알킬아미노알콕시; C1∼C4의 디알킬아미노알콕시; 아미노; C1∼C6의 알킬아미노; C1∼C4의 디알킬아미노; C1∼C4의 하이드록시알킬; 또는 C1∼C4의 알킬옥시카르복시산이다.
혈관신생(angiogenesis)이란 혈관내피세포가 증식, 침윤 및 이동 등 일련의 과정 및 상호작용에 의해 새로운 모세 혈관이 생성되는 현상으로, 정상적인 생리작용 뿐만 아니라, 다양한 질병에서 발생하는 병적인 현상으로 인식된다. 혈관신생은 여러 가지 종류의 생리조절 물질에 의해 적절히 조절되고 있으며, 일예로 태아의 발생, 여성의 월경 후 자궁내피의 생성 또는 상처의 치유 등에서는 나타날 수 있는 중요한 생리작용의 하나인 것이다.
그러나, 조절되지 않는 상태에서 과도하게 새로운 모세혈관이 생성되는 혈관신생은 병적 현상으로 인식되고, 이러한 현상을 나타내는 혈관신생은 고형암(solid cancer)의 성장과 전이, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 건선(psoriasis) 등과 깊은 관계가 있다고 알려져 있다[Billington, D. C. Drug Design and Discovery 1991, 8, 3].
상기 병적 현상으로 인식되는 혈관신생을 억제하기 위하여 다각적인 연구가 진행되고 있는 가운데, 1971년 하바드 의대의 쥬다 포크만은 혈관신생을 억제함으로써 고형암(solid cancer)을 치료할 수 있다는 새로운 개념을 제안했다[J. Folkman, New Engl. Med., 185 (1971), 1182∼1185]. 즉, 혈관신생을 억제하는 혈관신생 억제제(angiogenesis inhibitory agent)가 고형암의 성장을 감소 또는 저해시켜, 결과적으로 고형암의 전이를 저해한다는 것이다. 이러한 혈관신생 억제제는 고형암 뿐만 아니라 당뇨병성 망막증, 류마티스성 관절염 및 건선 등과 같은 다른 질환에도 유용한 치료효과를 나타낸다.
지금까지 많은 연구를 통하여 혈관신생을 억제하는 화합물들이 개발되고 있으며, 다양한 화합물들이 혈관신생 억제제로서 제시되고 있다.
유럽특허 제0 354 787호, 제0 357 061호 및 제0 415 294호, 일본특허 제 JP-A01-233275호는 푸마질롤 유도체를 제시하고 있다.
또한, 6-아미노-6-데옥시푸마질롤 [Chem. Pharm. Bull., 40, 575-579 (1992)], 6-0-아실, 6-0-술포닐, 6-0-알킬, 6-0-(N-치환된 카바모일)푸마질롤(Chem. Pharm. Bull., 40, 96-101(1992)] 등이 혈관신생억제 작용을 나타내는 것으로 보고되어 있다.
그러나, 보다 독성이 적고 혈관신생의 억제 효과가 우수하고, 새로운 구조를 갖는 혈관신생 억제제의 지속적인 개발이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 새로운 혈관신생 억제효과가 우수한 화합물을 제조하고자 노력한 결과, 공지되어 있는 푸마질롤에 다양한 치환기를 포함한 아민 화합물을 도입하여 화학식 1의 화합물을 제조하였고, 상기 화합물이 혈관신생 억제 효과 및 독성이 적음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 푸마질롤 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1의 푸마질롤 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 푸마질롤 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하여 혈관신생 억제제로 이용가능한 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 푸마질롤 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 푸마질롤 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
화학식 1
(상기 식에서,
X는 OH, Y는 할로겐이거나, 또는 X와 Y는 서로 결합하여 옥시란 고리를 형성하고,
B는 -(C=O)- 또는 CH2이고,
R1는 수소; 하이드록시; -CN; -NO2; -CF3; 포르밀기; C1∼C 4의 티오알킬; 아세트아미도; 아세톡시; C1∼C6의 알킬; C1∼C4의 아미노알킬; C1∼C4의 알킬아미노알킬; C1∼C4의 디알킬아미노알킬; C1∼C6 알콕시; C1∼C 6의 아미노알콕시; C1∼C4의 알킬아미노알콕시; C1∼C4의 디알킬아미노알콕시; 아미노; C1∼C6 알킬아미노; C1∼C4의 디알킬아미노; C1∼C4의 하이드록시알킬; 또는 C1∼C4의 알킬옥시카르복시산이다.
바림직하기로는,
X와 Y가 서로 결합하여 옥시란 고리를 형성하고,
B는 -(C=O)- 이며,
R1는 수소; 하이드록시; -CN; -NO2; -CF3; 포르밀기; 아세트아미도; 아세톡시; C1∼C6의 알킬; C1∼C4의 아미노알킬; C1∼C 4의 알킬아미노알킬; C1∼C4의 디알킬아미노알킬; C1∼C6 알콕시; C1∼C6의 아미노알콕시; C1 ∼C4의 알킬아미노알콕시; C1∼C4의 디알킬아미노알콕시; 아미노; C1∼C6 알킬아미노; C1 ∼C4의 디알킬아미노; C1∼C4의 하이드록시알킬; 또는 C1∼C4의 알킬옥시카르복시산이다.
바람직하기로는,
X와 Y가 서로 결합하여 옥시란 고리를 형성하고,
B는 -(C=O)- 이며,
R1는 수소; 하이드록시; 메틸; 클로린; 메톡시; 메틸프로폭시; 아이소프로폭시; 알릴옥시; 프로필옥시; 아세톡시 시아노; 아미노; 디메틸아미노메틸; 메틸프로폭시; 디메틸에톡시; 3,5-디아이소프로필-4-메톡시; 3,5-디메틸-4-메톡시; 아이소프로필-4-에톡시; 디메틸아미노; 에틸아미노; 메틸렌디옥시; 니트로; 아세톡시; 트리플루오로메틸; 및 하이드록시에톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
상기 화학식 1의 푸마질롤 유도체는 하기 화학식에 나타낸 바와 같이 6개 이상의 키랄 중심을 가지고 있으며, 본 발명에서는 각각의 광학 이성질체 또는 그들의 혼합물들을 포함하고 있다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 화합물로는 구체적으로 하기와 같은 화합물이 있다:
1) 6-O-(클로로)아세틸 푸마질롤;
2) 6-O-(에틸아미노)아세틸 푸마질롤;
3) 6-O-(아이소프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
4) 6-O-(1-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
5) 6-O-(1-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
6) 6-O-(sec-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
7) 6-O-(2-메틸-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
8) 6-O-(t-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
9) 6-O-(펜틸아미노)아세틸 푸마질롤;
10) 6-O-(1-메틸-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;;
11) 6-O-(1-에틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
12) 6-O-(1-메틸-펜틸아미노)아세틸 푸마질롤;
13) 6-0-(1,2-디메틸-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
14) 6-O-(1,2,2-트리메틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
15) 6-O-(1-아이소프로필-2-메틸프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
16) 6-0-(3-메틸부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
17) 6-O-(2-메틸알릴아미노)아세틸 푸마질롤;
18) 6-O-(4-메틸-헵타-2,4-디에닐아미노)아세틸 푸마질롤;
19) 6-O-(1,5-디메틸-4-헥세닐아미노)아세틸 푸마질롤;
20) 6-O-(1,1-디메틸-2-프로피닐아미노)아세틸 푸마질롤;;
21) 6-O-(프로프-2-에닐아미노)아세틸 푸마질롤;
22) 6-O-(2-브로모-에틸아미노)아세틸 푸마질롤;
23) 6-O-(클로로에티닐아미노)아세틸 푸마질롤;
24) 6-O-(사이크로프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
25) 6-O-(사이크로부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
26) 6-O-(사이크로펜틸아미노)아세틸 푸마질롤;
27) 6-O-(사이크로헥실아미노)아세틸 푸마질롤;
28) 6-O-(4-tert-부틸사이크로헥실아미노)아세틸 푸마질롤;
29) 6-0-(2-디메틸아미노-1-메틸에틸아미노)아세틸 푸마질롤;
30) 6-O-(2-디메틸아미노-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
31) 6-0-(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
32) 6-O-(2-옥소-프로필아민)아세틸 푸마질롤;
33) 6-O-(1,1-디메틸-3-옥소부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
34) 6-O-(에틸-2-아미노아세테이트)아세틸 푸마질롤;
35) 6-O-(알라닌-메틸에스터아미노)아세틸 푸마질롤;
36) 6-O-(메틸-2-아미노-3,3-디메틸부탄노에이트)아세틸 푸마질롤;
37) 6-O-(알릴그리이신-메틸에스터)아세틸 푸마질롤;
38) 6-O-(2,2-디메톡시-에틸아미노)아세틸 푸마질롤;
39) 4-((사이크로프로필아미노) 아세틸) 옥시 -2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸 -4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이크로헥사놀; 및
40) 4-((사이크로부틸아미노)아세틸)옥시-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이크로헥사놀;
본 발명의 화학식 1의 화합물 중 가장 바람직한 화합물은,
1) 6-O-(사이크로프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
2) 6-O-(사이크로부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
3) 4-((사이크로프로필아미노) 아세틸) 옥시 -2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸 -4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이크로헥사놀; 및
4) 4-((사이크로부틸아미노)아세틸)옥시-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세 닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이크로헥사놀을 포함한다.
상기 화합물의 구조식은 하기 표 1a 및 1b에 나타낸 바와 같다.
실시예1 실시예11
실시예2 실시예12
실시예3 실시예13
실시예4 실시예14
실시예5 실시예15
실시예6 실시예16
실시예7 실시예17
실시예8 실시예18
실시예9 실시예19
실시예10 실시예20
실시예21 실시예31
실시예22 실시예32
실시예23 실시예33
실시예24 실시예34
실시예25 실시예35
실시예26 실시예36
실시예27 실시예37
실시예28 실시예38
실시예29 실시예39
실시예30 실시예40
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 푸마질롤 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 아세틸푸마질롤 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법을 제공한다.
구체적으로 B가 -(C=O)-인 화합물의 푸마질롤 유도체의 제조방법은,
a) 화학식 2의 화합물과 α-할로카르복시산 유도체를 염기 존재하에 아실화 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻고,
b) 얻어진 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 아민 화합물과 반응시켜 치환반응을 통해 화학식 1a로 표시되는 푸마질롤 유도체를 제조한다.
(상기 식에서, R1 는 상기에서 정의한 바와 같다.)
또한 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 상기 얻어진 화학식 1a의 화합물을 산으로 처리하거나 산촉매하에 염과 반응시켜 옥시란 개환 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 푸마질롤 유도체를 제조하는 방법을 포함한다.
(상기 식에서, R1, X 및 Y 는 상기에서 정의한 바와 같다.)
이에 각 단계를 더욱 상세히 설명한다.
(1) 아실화 반응 단계
아실화 반응 단계에서는 출발물질인 화학식 2의 화합물을 반응성이 우수한 α-할로카르복시산 유도체와 염기 존재하에 아실화 반응에 의해 화학식 3의 화합물을 얻는다.
구체적으로, 상기 화학식 2의 화합물은 미생물의 발효에 의해 생산되는 푸마질린의 가수분해 산물인 푸마질롤[Tarbell, D, S. et. al., J. Am. Chem, Soc., 83, 3096 (1961)]이다.
상기 α-할로카르복시산 유도체는 클로로아세틸클로라이드,클로로아세틸브로마이드,클로로아세틸클아이오다이드,클로로아세틸푸로라이드 등이 사용될 수 있고, 화학식 2의 화합물에 대해 1∼5 당량, 바람직하게는 1∼1.5 당량으로 사용한다.
상기 염기는 통상적인 산 무수물, 혼합산 무수물(mixed anhydride) 또는 산염화물 등이 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 3급 아민이 1∼10 당량으로 사용하고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘이 1∼3 당량 사용한다.
아실화 반응에 사용되는 용매는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 그룹에서 선택된 것이고, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란을 사용한다.
이때 아실화 반응은 0∼50 ℃, 바람직하게는 20∼50 ℃에서 반응시킨다.
(2) 할로겐-아민 치환 반응
전단계의 아실화 반응을 수행하여 얻어진 화학식 3의 화합물을 아민 유도체인 화학식 4의 화합물과 반응시켜 아민 화합물로 치환된 화학식 1a의 화합물을 얻는다.
(상기 식에서, R1 는 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 치환 반응에 사용되는 화학식 4의 아민 화합물은 화학식 3의 화합물에 대하여 1∼ 10 당량, 바람직하게는 1∼3 당량으로 사용한다.
본 발명의 실시예에 따르면 상기 유도체들의 구체적인 예가 명시되어 있다.
치환 반응에 사용되는 용매는 디메틸포름 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세트니트릴, 벤젠, 및 톨루엔으로 이루어진 그룹에서 선택된 것이고, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란을 사용한다.
이때 치환반응은 0∼100 ℃, 바람직하게는 20∼50 ℃에서 반응시킨다.
(3) 옥시란 개환반응
상기 단계에서 얻어진 화학식 1a의 화합물을 산으로 처리하거나 산촉매하에 염과 반응시켜 옥시란 개환 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 푸마질롤 유도체를 제조한다.
(상기 식에서, R1, X 및 Y 는 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 옥시란 개환반응에 사용되는 산은 염산, 브롬산 또는 요오드산이며, 촉매로 이용되는 산은 초산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 염산, 인산 또는 질산이며, 바람직하게는 초산, 염산이 사용된다.
상기 옥시란 개환반응에 사용되는 염은 브로모리튬, 클로로리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화 칼륨, 브롬화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 및 요오드화리튬으로 이루어진 그룹에서 선택된 것이고, 바람직하게는 클로로리튬, 브로모리튬, 요오드화리튬 또는 탄산수소나트륨이다.
구체적으로 B가 -CH2-인 화합물의 제조방법은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같다.
(상기 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 화학식 1의 푸마질롤 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
구체적으로, 화학식 1의 푸마질롤 유도체의 세포성장 유지 활성을 알아보기 위하여 HUVECs (Human umbilical vein endothelial)을 이용하여 증식 저해 활성을 측정한 결과, 공지의 물질인 TNT 470에 비해 최대 100∼1000배 이상 우수한 효과가 있음을 알 수 있었다
따라서, 본 발명의 화학식 1의 푸마질롤 유도체는 혈관내피세포의 증식을 강력히 억제하여 혈관신생을 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다. 이와같이, 혈관신생의 억제효과는 암의 성장 및 전이를 감소 및 저해시킬 뿐만 아니라 당뇨병성 망막증, 류마티스성 관절염 및 건선 등과 같은 다른 질환에도 유용한 치료제로서 효과를 나타내므로, 항암제 또는 암전이 억제제로 사용하거나, 류마티스 관절염, 건선 및 당뇨병성 망막증 등의 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 단회 경구투여시 각 화합물의 반수치사용량(LD50)은 2g/kg 이상으로 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 임상학적으로 투여시에 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제로 제형화시켜 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로치제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 (elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물의 유효 용량은 0.2∼2.0 mg/kg이며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하는바, 본 발명은 하기의 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: 6-O-클로로아세틸 푸마질롤
푸마질롤 (500 mg)의 디클로로메탄 용액 (10 ml)에 디메틸아미노피리딘 (432 mg)과 클로로아세틸클로리드 (199 mg)를 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 연노란 오일상의 목적물 255 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.76∼5.74 (m, 1H), 5.22 (br t, 1H, J=7.3Hz), 4.19 (s, 2H), 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.47 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41∼1.81 (m, 9H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.18∼1.06 (m, 1H).
실시예 2: 6-O-(에틸아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (130 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 에틸아민 (16 mg)을 가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 84 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.72∼5.70 (m, 1H), 5.21 (br t, 1H, J=7.2Hz), 3.67 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.58∼3.39 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.54 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.50 (q, 2H, J=11.0Hz), 2.41∼1.81 (m, 9H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18∼1.05 (m, 4H), 1.00 (t, 3H, J=11.0Hz).
실시예 3: 6-O-(이소프로필아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (134 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 이소프로필아민 (22 mg)을 가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 93 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.73∼5.71 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H, J=7.2Hz), 3.65 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.56∼3.37 (m, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.02 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.59 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.55 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.50 (q, 1H, J=11.2Hz), 2.44∼1.82 (m, 9H), 1.72 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.13∼1.05 (m, 7H), 1.01 (d, 1H, J=11.2Hz).
실시예 4: 6-O-(프로필아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (131 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 프로필아민 (22 mg)을 가하고 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 98 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.72∼5.70 (m, 1H), 5.22 (br t, 1H, J=7.2Hz), 3.65 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.59∼3.40 (m, 5H), 3.46 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.56 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.55 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.51 (t, 2H, J=11.0Hz), 2.40∼1.79 (m, 9H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.20∼1.05 (m, 6H).
실시예 5: 6-O-(1-부틸아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (128 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 부틸아민 (26 mg)을 가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 102 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.73∼5.71 (m, 1H), 5.21 (br t, 1H, J=7.2Hz), 3.66 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.59∼3.40 (m, 5H), 3.46 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.57 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.54 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.51 (t, 2H, J=11.0Hz), 2.40∼1.79 (m, 9H), 1.76 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21∼1.00 (m, 8H).
실시예 7: 6-O-(2-메틸-부틸아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (130 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 2-메틸-부틸아민 (32 mg)을 가하고 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 114 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.74∼5.72 (m, 1H), 5.20 (br t, 1H, J=7.1Hz), 3.67 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.60∼3.40 (m, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.56 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.53 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.50 (t, 2H, J=11.2Hz), 2.40∼1.77 (m, 9H), 1.75 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.21∼0.95 (m, 10H).
실시예 8: 6-O-(2,2-디메틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (130 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 2,2-디메틸-프로필아민 (32 mg)을 가하고 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 103 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.73∼5.70 (m, 1H), 5.20 (br t, 1H, J=7.2Hz), 3.67 (dd, 1H, J=2.9, 11.1Hz), 3.57∼3.36 (m, 5H), 3.46 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J=4.1Hz), 2.60 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.55 (d, 1H, J=4.1Hz), 2.45∼1.80 (m, 10H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
실시예 11: 6-O-(1-에틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (130 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 1-에틸-프로필아민 (32 mg)을 가하고 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 99 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.73∼5.71 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H, J=7.1Hz), 3.68 (dd, 1H, J=2.7, 11.1Hz), 3.57∼3.35 (m, 5H), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.54 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.52 (t, 1H, J=11.0Hz), 2.46∼1.80 (m, 9H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.31∼1.00 (m, 14H), 1.21 (s, 3H).
실시예 15: 6-O-(1-이소프로필-2-메틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (135 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 1-이소프로필-2-메틸-프로필아민 (43 mg)을 가하고 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 97 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.73∼5.70 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H, J=7.0Hz), 3.65 (dd, 1H, J=2.6, 11.1Hz), 3.56∼3.37 (m, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.60 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.52 (d, 1H, J=11.2Hz), 2.47∼1.81 (m, 12H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.99 (d, 12H, J=10.8Hz).
실시예 16: 6-O-(3-메틸부틸아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (134 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 3-메틸-부틸아민 (48 mg)을 가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 111 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.73∼5.71 (m, 1H), 5.17 (br t, 1H, J=7.0Hz), 3.66 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.57∼3.36 (m, 5H), 3.49 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.60 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.54∼2.52 (m, 1H), 2.46∼1.79 (m, 13H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.03∼0.98 (m, 13H).
실시예 17: 6-O-(2-메틸-알릴아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (129 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 2-메틸-알릴아민 (26 mg) 가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 105 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.74∼5.71 (m, 1H), 5.52∼5.48 (m, 2H), 5.21 (br t, 1H, J=7.2Hz), 3.67 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.59∼3.41 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.11 (br s, 2H), 3.03 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.57 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.55 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.40∼1.77 (m, 13H), 1.79 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 24: 6-O-(사이크로프로필아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (51.4 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 사이크로프로필아민 (8 mg)을 가하고 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (10 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 ml)과 포화 식염수 (3 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 38 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.74∼5.71 (m, 1H), 5.21 (br t, 1H, J=7.0Hz), 3.64 (dd, 1H, J=2.7, 11.1Hz), 3.57∼3.39 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.62 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.47∼1.81 (m, 7H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.31∼1.01 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 0.98∼0.87 (m, 1H), 0.55∼0.41 (m, 2H).
실시예 25: 6-O-(사이크로부틸아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (50.3 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 사이크로부틸아민 (10 mg)을 가하고 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (10 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 ml)과 포화 식염수 (3 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 40 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.77∼5.70 (m, 1H), 5.20 (br t, 1H, J=7.1Hz), 3.64 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.56∼3.34 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.02 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.48∼2.37 (m, 1H), 2.21∼1.60 (m, 17H), 1.74 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.22∼1.01 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
실시예 26: 6-O-(사이크로펜틸아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (51.0 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 사이크로펜틸아민 (12 mg)을 가하고 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (10 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 ml)과 포화 식염수 (3 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 36 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.73∼5.67 (m, 1H), 5.22 (br t, 1H, J=7.1Hz), 3.62 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.57∼3.36 (m, 5H), 3.44 (s, 3H), 3.21∼3.10 (m, 1H), 2.99 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.60 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.55 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.44∼2.35 (m, 1H), 2.21∼1.60 (m, 15H), 1.74 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.56∼1.43 (m, 2H), 1.39∼1.31 (m, 2H), 1.22∼1.01 (m, 4H), 1.20 (s, 3H).
실시예 27: 6-O-(사이크로헥실아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (53.5 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 사이크로헥실아민 (15 mg)을 가하고 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (10 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 ml)과 포화 식염수 (3 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 42 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.75∼5.68 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H, J=7.3Hz), 3.64 (dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz), 3.57∼3.34 (m, 6H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.55 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.46∼2.33 (m, 2H), 2.23∼1.57 (m, 14H), 1.76 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.36∼1.02 (m, 10H), 1.20 (s, 3H).
실시예 28: 6-O-(4- tert -부틸-사이크로헥실아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (128 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 4-tert-부틸-사이크로헥실아민 (55 mg)을 가하고 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 104 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.75∼5.68 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H, J=7.4Hz), 3.65 (dd, 1H, J=2.7, 11.3Hz), 3.56∼3.35 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.03 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.46∼2.33 (m, 2H), 2.23∼1.72 (m, 10H), 1.78 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.36∼1.19 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.16∼0.94 (m, 6H), 0.82 (s, 9H).
실시예 29: 6-O-(2-디메틸아미노-1-메틸에틸아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (132 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 2-디메틸아미노-1-메틸에틸아민 (38 mg)을 가하고 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 5)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 104 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.74∼5.71 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H, J=7.0Hz), 3.68 (dd, 1H, J=2.7, 11.1Hz), 3.56∼3.37 (m, 5H), 3.49 (s, 3H), 3.03 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.91∼2.88 (m, 1H), 2.65 (d, 2H, J=7.8Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.50 (s, 6H), 2.45∼1.76 (m, 10H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.04 (d, 3H, J=8.1Hz).
실시예 30: 6-O-(2-디메틸아미노-프로필아미노)아세틸 푸마질롤
6-O-클로로아세틸 푸마질롤 (126 mg)의 디메틸포름아미드 용액 (1 ml)에 2-디메틸아미노-프로필아민 (36 mg)을 가하고 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (20 ml)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml)과 포화 식염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 5)로 정제하여 무색 오일상의 목적물 118 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.75∼5.72 (m, 1H), 5.20 (br t, 1H, J=7.0Hz), 3.66 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.57∼3.38 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 3.17∼3.14 (m, 1H), 3.01 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.81 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.62 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.47 (s, 6H), 2.44∼1.78 (m, 10H), 1.73 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J=8.6Hz).
실시예 6, 9, 10, 12∼24, 18∼23 및 31∼38
실시예 1과 동일한 방법으로 아민 화합물을 달리하여 화학식 1의 푸마질롤 유도체를 제조하였으며, 이러한 결과는 하기 표 2와 같다.
푸마질롤 유도체 아민 화합물
실시예 6 6-O-(sec-부틸아미노)아세틸 푸마질롤 sec-부탄아민
실시예 9 6-O-(펜틸아미노)아세틸 푸마질롤 펜틸아민
실시예 10 6-O-(1-메틸-부틸아미노)아세틸 푸마질롤 1-메틸-부탄아민
실시예 12 6-O-(1-메틸-펜틸아미노)아세틸 푸마질롤 1-메틸-펜틸아민
실시예 13 6-0-(1,2-디메틸부틸아미노)아세틸 푸마질롤 1,2-디메틸부틸아민
실시예 14 6-O-(1,2,2-트리메틸프로필아미노)아세틸 푸마질롤 1,2,2-트리메틸프로필아민
실시예 18 6-O-(4-메틸-헵타-2,4-디에닐아미노)아세틸푸마질롤 4-메틸-헵타-2,4-디에닐아민
실시예 19 6-O-(1,5-디메틸-4-헥세닐아미노)아세틸 푸마질롤 1,5-디메틸-4-헥세닐아민
실시예 20 6-O-(1,1-디메틸-2-프로피닐아미노)아세틸 푸마질롤 1,1-디메틸-2-프로피닐아민
실시예 21 6-O-(프로프-2-에닐아미노)아세틸 푸마질롤 프로프-2-에닐아민
실시예 22 6-O-(2-브로모에틸아미노)아세틸 푸마질롤 2-브로모에틸아민
실시예 23 6-O-(크로로에티닐아미노)아세틸 푸마질롤 크로로에티닐아민
실시예 31 6-0-(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)아세틸푸마질롤 2-메톡시-2-메틸-프로필아민
실시예 32 6-O-(2-옥소-프로필아미노)아세틸 푸마질롤 2-옥소-프로필아민
실시예 33 6-O-(1,1-디메틸-3-옥소부틸아미노)아세틸 푸마질롤 1,1-디메틸-3-옥소부틸아민
실시예 34 6-O-(에틸-2-아미노아세테이트)아세틸 푸마질롤 에틸-2-아미노아세테이트
실시예 35 6-O-(알라닌메틸에스터아미노)아세틸 푸마질롤 알라닌메틸에스터아민
실시예 36 6-O-(메틸-2-아미노-3,3-디메틸부탄노에이트)아세틸 푸마질롤 메틸-2-아미노-3,3-디메틸부탄노에이트
실시예 37 6-O-(알릴그리이신메틸에스터)아세틸 푸마질롤 알릴그리이신메틸에스터
실시예 38 6-O-(2,2-디메톡시에틸아미노)아세틸 푸마질롤 2,2-디메톡시에틸아민
상기 실시예 1∼2에서 얻어진 푸마졸릴 유도체를 산 처리 또는 산촉매하에 염과 반응시켜 옥시란 개환반응을 수행하였다.
<실시예 39> 4-((사이크로프로필아미노)아세틸)옥시-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이크로헥사놀의 제조
실시예 1에서 얻어진 6-O-(사이크로프로필아미노)아세틸 푸마질롤(100 mg) 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액에 염산 (0.14 ml)을 넣고 32시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ml)과 초산에틸 (100 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고 포화식염수 (10 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후 용매를 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토 그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 2)하여 백색고체의 목적화합물 54 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.77∼5.70 (m, 1H), 5.20 (br t, 1H, J=7.1Hz), 3.64 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.56∼3.34 (m, 6H), 3.49 (s, 3H), 3.02 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.48∼2.37 (m, 1H), 2.21∼1.60 (m, 17H), 1.74 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.22∼1.01 (m, 4H), 1.19 (s, 3H)
<실시예 40> 4-((사이크로부틸아미노)아세틸)옥시-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이크로헥사놀의 제조
실시예 2에서 얻어진 6-O-(사이크로부틸아미노)아세틸 푸마질롤(100 mg)을
테트라히드로푸란 10 ml용액에 클로로리튬 (48 mg), 초산 (0.12 ml)을 넣고 30oC에서 36시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ml)과 초산에틸 (100 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고 포화식염수 (10 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후 용매를 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토 그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 2)하여 백색고체의 목적화합물 49 mg 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.77∼5.70 (m, 1H), 5.20 (br t, 1H, J=7.1Hz), 3.64 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.56∼3.34 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.02 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.48∼2.37 (m, 1H), 2.21∼1.60 (m, 17H), 1.74 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.22∼1.01 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
<제제예 1> 정제의 제조방법
본 발명의 푸마질롤을 유효성분으로 함유하는 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 24의 화합물을 체질하고, 락토오스, 전분 및 전젤라틴화 옥수수 전분과 혼합한 후, 적합한 용적의 정제수를 첨가하고 분말로 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압착하여 정제를 얻었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 24의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 BP 150.0 ㎎
전분 BP 30.0 ㎎
전젤라틴화 옥수수 전분 BP 15.0 ㎎
스테아르산 마그네슘 1.0 mg
<제제예 2> 캡슐제의 제조방법
본 발명의 푸마질롤을 유효성분으로 함유하는 캡슐제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 24의 화합물을 일정량의 부형제 및 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 젤라틴 캡슐중에 충전하여 캡슐을 수득하였다.
상기 캡슐제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 24의 화합물 5.0 ㎎
전분 1500 100.0 ㎎
스테아르산마그네슘 BP 1.0 ㎎
<제제예 3> 주사액제의 제조방법
본 발명의 푸마질롤을 유효성분으로 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 실시예 24의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 이어서 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 철저히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입1 앰플중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 이어서 120 ℃로 15분 이상동안 오토클레이브시켜 살균하여, 주사액제를 얻었다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 24의 화합물 100 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
<실험예 1> 푸마질롤 유도체의 세포성장 유지 및 활성 효과
본 발명의 푸마질롤 유도체의 세포성장효과를 알아보기 위하여 HUVECs (Human umbilical vein endothelial)를 이용하여 하기와 같이 실시하였다.
20% FBS (Fetal bovine serum), 100 U/ml 페니실린 (penicillin), 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (streptomycin), 1.5 g/L 소듐바이카보네이트 (sodium bicarbonate), 0.1 mg/ml 내피세포성장 보충제 (endothelial cell growth supplement, Sigma), 0.1 mg/ml 헤파린 (heparin, Sigma)이 첨가된 M199 배지에 상기 HUVECs 세포를 첨가한 후 37℃, 5% CO2 배양기 안에서 세포를 성장시켰다. 사기 사용된 HUVECs 세포는 최고 8계대 배양된 것까지 사용하고 폐기하였다.
푸마질린 유도체가 HUVECs의 성장을 억제하는지를 보기 위해서 상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물을 DMSO에 10 mM에서 1 mM의 농도로 용해시켰다. 이어서, 2 x 103세포의 HUVECs를 96 웰 플레이트 (well plate)에 각각 분주하고 이들 세포가 적당히 각 플레이트에 붙을 수 있는 시간인 약 12∼24시간 배양한 후에 배양액을 걷어낸 후 새로운 배양액을 첨가하였다. 여기에 10μM∼0.001ρM까지 농도의 실시예 화합물을 각각의 세포에 처리한 다음, 2∼3일간 배양한 후에 각각의 웰 플레이트로부터 100㎕의 배양액을 제거하였다.
세포의 성장 정도를 알아보기 위하여 비색분석을 수행하였으며, 구체적으로 각각의 웰 플레이트에 20㎕의 검정액(Aqueous One Solution)을 첨가한 후에 37℃, 5% CO2 배양기안에서 약 2시간 배양하였다. 이어서 96-웰 플레이트 판독기 (reader)를 이용하여 490n m에서 흡광도를 측정하였으며 이러한 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 이때 비교예의 화합물로는 혈관신생 저해효과가 있는 공지의 TNT-470을 이용하여 비교하였다.
IC50 (ρM)의 결과
세포주 화합물 HUVEC 세포주 화합물 HUVEC
TNP-470 29
실시예 1 2000 실시예 21 185
실시예 2 20 실시예 22 2800
실시예 3 12 실시예 23 340
실시예 4 2400 실시예 24 0.008
실시예 5 3200 실시예 25 0.07
실시예 6 370 실시예 26 250
실시예 7 2600 실시예 27 0.6
실시예 8 16 실시예 28 0.06
실시예 9 3000 실시예 29 240
실시예 10 44 실시예 30 260
실시예 11 24 실시예 31 178
실시예 12 32000 실시예 32 260
실시예 13 290 실시예 33 330
실시예 14 162 실시예 34 1200
실시예 15 11 실시예 35 800
실시예 16 17 실시예 36 2400
실시예 17 28 실시예 37 1490
실시예 18 420 실시예 38 330
실시예 19 415 실시예 39 0.004
실시예 20 174 실시예 40 0.037
상기 표 3에 따르면, 본 발명의 화합물이 종래 공지된 푸마질린에 비해 세포 증식 저해 효과가 우수하게 나타냄을 알 수 있다. 특히, 실시예 8의 6-O-(사이프로필아미노)아세틸 푸마질롤 및 실시예 25의 6-O-(4-(사이크로부틸아미노)아세틸 푸마질롤은 공지의 TNP-470과 비교하여 볼때 HUVEC 세포에 대하여 100∼1000배 이상 우수한 효과를 나타내었다.
이러한 결과로서, 본 발명의 화합물은 혈관내피 세포의 증식을 강력하게 억제하여 혈관신생을 저해함을 알 수 있으며, 혈관신생 억제제로 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 2> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
한편 화학식 11의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예에서 얻어진 화합물 각각을 각각 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 1g/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 2 g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 2 g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
따라서, 본 발명의 푸마질롤 화합물은 혈관신생 억제 효과가 우수하고 독성이 적어 혈관신생 억제제로 유용하게 사용될 수 있을 뿐 아니라, 병적 현상으로 인식되는 혈관신생 현상에 관계하는 암전이 억제제 및 항암제, 류마티스 관절염, 건선 및 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 사용이 가능하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 푸마질롤 유도체;
    화학식 1
    (상기 식에서,
    X는 OH, Y는 할로겐이거나, 또는 X와 Y는 서로 결합하여 옥시란 고리를 형성하고,
    B는 -(C=O)- 이고,
    R1는 수소; 하이드록시; -CN; -NO2; -CF3; 포르밀기; C1∼C4의 티오알킬; 아세트아미도; 아세톡시; C1∼C6의 알킬; C3∼C6의 시클로알킬; C1∼C4의 아미노알킬; C1∼C4의 알킬-아미노-C1∼C4의 알킬; C1∼C4의 디알킬-아미노-C1∼C4의 알킬; C1∼C6의 알콕시; C1∼C6의 아미노알콕시; C1∼C4의 알킬-아미노-C1∼C4의 알콕시; C1∼C4의 디알킬-아미노-C1∼C4의 알콕시; 아미노; C1∼C6 알킬아미노; C1∼C4의 디알킬아미노; C1∼C4의 하이드록시알킬; 또는 C1∼C4의 알킬옥시카르복시산이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 C3∼C6의 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 푸마질롤 유도체.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 시클로프로필 또는 시클로부틸인 것을 특징으로 하는 푸마질롤 유도체.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 푸마질롤 유도체가:
    2) 6-O-(에틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    3) 6-O-(아이소프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
    4) 6-O-(1-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
    5) 6-O-(1-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    6) 6-O-(sec-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    7) 6-O-(2-메틸-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    8) 6-O-(t-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    9) 6-O-(펜틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    10) 6-O-(1-메틸-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    11) 6-O-(1-에틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
    12) 6-O-(1-메틸-펜틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    13) 6-0-(1,2-디메틸-부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    14) 6-O-(1,2,2-트리메틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
    15) 6-O-(1-아이소프로필-2-메틸프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
    16) 6-0-(3-메틸부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    17) 6-O-(2-메틸알릴아미노)아세틸 푸마질롤;
    18) 6-O-(4-메틸-헵타-2,4-디에닐아미노)아세틸 푸마질롤;
    19) 6-O-(1,5-디메틸-4-헥세닐아미노)아세틸 푸마질롤;
    20) 6-O-(1,1-디메틸-2-프로피닐아미노)아세틸 푸마질롤;
    21) 6-O-(프로프-2-에닐아미노)아세틸 푸마질롤;
    22) 6-O-(2-브로모-에틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    23) 6-O-(클로로에티닐아미노)아세틸 푸마질롤;
    24) 6-O-(사이크로프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
    25) 6-O-(사이크로부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    26) 6-O-(사이크로펜틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    27) 6-O-(사이크로헥실아미노)아세틸 푸마질롤;
    28) 6-O-(4-tert-부틸사이크로헥실아미노)아세틸 푸마질롤;
    29) 6-0-(2-디메틸아미노-1-메틸에틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    30) 6-O-(2-디메틸아미노-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
    31) 6-0-(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)아세틸 푸마질롤;
    32) 6-O-(2-옥소-프로필아민)아세틸 푸마질롤;
    33) 6-O-(1,1-디메틸-3-옥소부틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    34) 6-O-(에틸-2-아미노아세테이트)아세틸 푸마질롤;
    35) 6-O-(알라닌-메틸에스터아미노)아세틸 푸마질롤;
    36) 6-O-(메틸-2-아미노-3,3-디메틸부탄노에이트)아세틸 푸마질롤;
    37) 6-O-(알릴그리이신-메틸에스터)아세틸 푸마질롤;
    38) 6-O-(2,2-디메톡시-에틸아미노)아세틸 푸마질롤;
    39) 4-((사이크로프로필아미노) 아세틸) 옥시 -2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이크로헥사놀; 및
    40) 4-((사이크로부틸아미노)아세틸)옥시-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이크로헥사놀;로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 푸마질롤 유도체.
  6. a) 화학식 2의 화합물과 α-할로카르복시산 유도체를 염기 존재하에 아실화 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻고;
    b) 얻어진 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 아민 화합물과 반응시켜 치환반응을 통해 화학식 1a로 표시되는 푸마질롤 유도체를 제조하는 방법.
    반응식 1
    (상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다.)
  7. a) 화학식 2의 화합물과 α-할로카르복시산 유도체를 염기 존재하에 아실화 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻고;
    b) 얻어진 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 아민 화합물과 반응시켜 치환반응을 통해 화학식 1a로 표시되는 푸마질롤 유도체를 제조하고;
    c) 얻어진 화학식 1a의 화합물을 산으로 처리하거나 산촉매하에 염과 반응시켜 옥시란 개환 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 푸마질롤 유도체의 제조방법.
    반응식 2
    (상기 식에서, R1, X 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같다.)
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 단계 a)의 α-할로카르복시산 유도체가 클로로아세틸클로라이드, 클로로아세틸브로마이드,클로로아세틸아이오다이드 및 클로로아세틸프로라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 단계 a)의 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 단계 c)의 산이 염산, 브롬산 또는 요오드산이고, 산촉매가 초산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 염산, 인산 및 질산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것이고, 염이 브로모리튬, 클로로리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화 칼륨, 브롬화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 및 요오드화리튬으로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제 1항의 화학식 1의 푸마질롤 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 항암제, 암전이 억제제, 류마티스 관절염 치료제, 건선 또는 당뇨병성 망막증 치료제.
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