KR100407849B1 - 헬리코박터의감염에기인하는질환의치료제 - Google Patents

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가네가후치 가가쿠고교 가부시키가이샤
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Abstract

헬리코박터의 감염에 기인하는 소화기 질환의 치료제에 관한 것으로, 화학식 I 또는 II 로 나타내는 리파 마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure pct00031
[화학식 II]

Description

헬리코박터의 감염에 기인하는 질환의 치료제
요즘에는 사람의 위상피의 헬리코박터 필로리 감염이 위염, 위궤양 및 십이지장 궤양을 진행시키는 주요 요인이며, 또한 위암을 진행시키는 요인일 가능성이 큼이 판명되고 있다. 소화기에 감염한 헬리코박터 필로티를 제균하는데 있어서, 위궤양 및 십이지장 궤양의 재발이 현저하게 억제되는 것이 명백해지며 제균을 위해 항균제를 중심으로 하여 여러 가지 약제가 시도되고 있다. 예를 들면, 콜로이드성 차 시트르산 비스무트, 차 살리실산 비스무트 등의 비스무트 제제, 암옥시실린, 암피시린 클라리스로마이신, 오프록사신, 테트라사이크린 등의 항균제, 타니타졸, 메트로니타졸 등의 항원충제, 오메프라졸, 탄소 플라졸 등의 프로톤 펌프 저해제를 단독으로 혹은 2 내지 3 제를 조합하여, 투여하는 것이 시도되고 있다. 그렇지만이들 약제를 단독으로 사용하는데는 제균 효과가 충분치 않고, 높은 제균 효과를 수득하기 위해서는 복수의 약제를 조합하여 사용하는 것이 필수로 되고 있다. 다시 임상 시료에서 분리된 헬리코박터 필로리에는 기존의 약제에 대하여 내성의 주가 존재하는 것이 명백해지고 있으며 제균 오염의 치료 효과를 높여 제균 요법을 보다 많은 환자에 적용하기 위해 새로운 약제의 개발이 요망되고 있다.
본 발명은 헬리코박터의 필로리 (Helicobacter pylori) 의 감염에 기인하는 질환을 치료하기 위해 사용되는 의학 제제 및 치료 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 통상의 항생 물질 및 합성 항균제 등의 항균성 물질로 제균하는 것이 곤란한 세균인 헬리코박터 필로리의 감염에 의해 일어나는 위염, 위 십이지장염, 미란성 위염, 위미란, 미란성 십이지장염, 위궤양, 십이지장 궤양 등의 소화기 질환의 치료제 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 헬리코박터 필로리에 대한 새로운 약제를 개발하기 위해 예의검토한 결과, 하기 화학식 I 또는 II 에서 표시되는 리파 마이신 유도체가 헬리코박터 필로피에 대하여 강한 항균력을 가지는 것을 찾아내어 본 발명을 완성한다.
즉, 본 발명은 화학식 I 또는 II 에서 표시되는 리파 마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 헬리코박터의 감염에 기인하는 소화기 질환 치료제를 제공한다 :
[화학식 I]
Figure pct00001
[상기 화학식 I 중, X1는 산소 원자 또는 유황 원자를 표시하며, R1은 아세틸기 또는 수소 원자를 표시하며, R2는 수산기 수소 원자를
Figure pct00002
1 내지 3의 정수를 나타냄) 로 나타내는 기를 나타낸다) 로 표시되는 기
Figure pct00003
는 1 내지 3 의 탄소수를 갖는 알킬기를 표시하며, X2는 산소 원자, 유황원자 또는 NR8(R8은 수소 원자, 1 내지 6 의 탄소수를 갖는 알킬기 또는 -(CH2)nX3(n 은 1 내지 4 의 정수를 표시하고, X3는 탄소수 1 내지 3
Figure pct00004
다) 로 표시되는 기를 나타낸다] 로 표시되는 기를 나타낸다] 로 표시되는 기를 표시한다 :
[화학식 II]
Figure pct00005
[상기 화학식 II 중, R9는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 표시한다].
또한 본 발명은 상기 화학식 I 또는 II에서 표시되는 리파 마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염의 헬리코박터의 감염에 기인되는 소화기 질환 치료제의 제조를 위한 사용을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I 또는 II에서 표시되는 리파 마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 헬리코박터의 감염에 기인하는 소화기 환자의 치료 방법을 제공한다.
상기 (I) 에 있어서, R4, R5, R6및 R7로 표시되는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 시클로프로필기를 들 수 있고, R8은 탄소수 1 내지 6 알킬기로서 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로부틸메틸기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 시클로헥실기, 3-메틸시클로펜틸기 등의 쇄상 또는 환상 알킬기를 들 수 있다.
X3의 탄소수 1 내지 3의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 및 시클로프로폭시기를 들 수가 있다.
상기 화학식 II에 있어서, R9의 탄소수 1 내지 7의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 시클로펜틸기, 시클로부틸메틸기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 시클로헥실기, 3-메틸시클로펜틸기, 헵틸기, 이소헵틸기 등의 쇄상 또는 환상 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 의해 헬리코박터 필로리의 감염에 기인하는 질환의 치료제로서 제공되는 화학식 I에서 표시되는 리파 마이신 유도체는 다음에 표시하는 방법에 의해 합성된다.
즉, 특공평 3-58352 호 공보, 특공평 5-57275 호 공보, 특개평 3-7291 호 공보, 특개평 4-103589 호 공보, 특개평 3-101689 호 공보, 케미칼 앤드 파마슈데이칼 불티텐 (Chem. Pharm. Bull), 제 41 권, 148 페이지 (1993년) 등에 개시된 방법에 의해 수득할 수 있다.
화학식 I 에서 표시되는 리파 마이신 유도체 중, R1및 R3이 상기와 같으며, R2가 수산기를 표시하며, X1이 유황 원자를 표시하는 유도체는 다음과 같이 하여 합성할 수 있다. 즉, 하기 화학식 III 에서 표시되는 화합물과 HR3으로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
[화학식 III]
Figure pct00006
본 발명에 의해 헬리코박터 필로리의 감염에 기인하는 질환의 치료제로서 제공되는 화학식 II 으로 표시되는 리파 마이신 유도체는 미국 특허 제 4,086,225 호 명세서 및 독일 특허 제 2,825,445 호 명세서에 개시되어 있는 방법에 의거하여 수득할 수 있다.
화학식 I 및 II 에서 표시되는 리파 마이신 유도체는 산 또는 염기의 어느 것도 염을 형성하는 것이 가능하며 염을 형성하기 위해 사용할 수 있는 산 또는 염기로서는 화학식 I 및 II 로 표시되는 리파 마이신 유도체와 조염가능한 임의의 것을 선택할 수 있다. 구체적인 염기와의 염의 예로서는 (1) 금속염, 특히 알칼리 금속, 알칼리 토금속과의 염, (2) 암모늄 염, (3) 아민염, 특히 메틸 아민, 에틸 아민, 디에틸 아민, 트리메틸 아민, 필로리딘, 몰포린, 헥사메틸렌, 아민 등과의 염이 있다. 또한 산과의 염의 예로서는 (1) 황산, 염산 등의 광산과의 염, (2) p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등의 유기산과의 염이 있다.
본 발명에 의한 헬리코박터 필로리의 감염에 기인하는 질환에 치료약으로서 사용가능한 리파 마이신 유도체의 생리적으로 허용되는 염을 수득함에는 상기 염 중에서 생리적으로 허용되는 것을 선택하면 된다.
화학식 I 및 II 에서 표시되는 리파 마이신 유도체의 소화기 질환 원인균인 헬리코박터 필로리에 대한 활성을 명확히 하기 위해서 항균력 실험을 실시한다.
화학식 I 에서 표시되는 리파 마이신 유도체의 헬리코박터 필로리에 대한 항균력 실험을 임상시료에서 분리하여 수득한 5 주 (표 1 및 표 2) 또는 10 주 (표 3)의 헬리코박터 필로리를 사용하여 한천 평판 희석법에 의한 최소 발육 저지 농도를 구함으로써 실시한다. 배지로서는 5 % 및 혈액 첨가 혈액 한천 배지 No. 2 (OXOID)를 선정하고, 피검 화합물을 일정 농도가 되도록 가하여 피검균 접종 후 35 ℃ 탄산 가스 농도 10 % 로 배양하여 72 시간 후에 피검 화합물을 포함하지 않은 것을 대조하여 항균력을 판정한다. 결과를 표 1 내지 표 3 에 표시한다. 표 1 내지 표 3 중의 X1, R1, R2및 R3은 상기 화학식 I 에 기재한 것에 대응하는 것이다. 이하에 있어서, 유도체를 지적할 때는 표 1 내지 표 3 에 표시한 유도체에 대응한 것이다.
MIC80은 시험에 사용한 균주의 80 % 가 발육이 저지되는 최소 발육 저지 농도 (MIC) 이며, ㎍/㎕ 의 단위로 표시한다.
표 1 내지 표 3 의 결과에서 밝힌 바와 같이, 화학식 I 에서 표시되는 본 발명에 의한 헬리코박터 필로리 감염중 치료제로서 사용할 수 있는 리파 마이신 유도체는 이미 알려진 리파 마이신 유도체이며 또한 항결핵약으로서 사용되고 있는 리판 피신에 비해 극히 강한 항균력을 가지는 것을 안다.
또한 화학식 II 에서 표시되는 화합물 중에, R9이 이소부틸기인 화합물 이하, 유도체 40 이라 칭함)을 같은 조건에 있어서 10 주의 균을 사용하여 최소 발육 저지 농도를 구한 바 대조한 기존약 리판피신의 MIC80이 1 ㎍/㎕ 인 것에 대해 유도체 40 의 MIC80은 0.008 ㎍/㎕ 인 것이 명백하였다
이와 같은 것은 화학식 II 에서 표시되는 본 발명에 의한 헬리코박터 필로리 감염증 치료제로서 사용할 수 있는 리파 마이신 유도체는 기지의 리파 마이신 유도체이며, 또한 항결핵약으로서 사용되고 있는 리판피신에 대해 극히 강한 항균력을 가지는 것을 나타낸다.
[표 Ia]
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
화학식 I 에서 표시되는 표 1 ∼ 3 에 항균력 시험 결과를 표시한 리파 마이신 유도체 및 화학식 II 에서 표시되는 리파 마이신 유도체는 어느 것도 저독성이며 각 화합물을 1000 mg/kg 의 비율로 생쥐에 경구 투여하였다. 하등 독성에 나타나지 않았다.
본 발명의 화학식 I 또는 II 에서 표시되는 리파 마이신 유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약 제제는 통상의 항생 물질 및 합성 항균제 등의 항균성 물질로 제균하는 것이 곤란한 세균인 헬리코박터 필로리의 감염에 의하여 일어나는 위염, 위십이지장염, 미란성 위염, 위미란, 미란성, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화기 질환의 치료제로서 유용하다.
본 발명에 의한 화학식 I 또는 II 에서 표시되는 리파 마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 헬리코박터의 감염에 기인하는 소화기 질환 치료제로서는 산제, 정제, 캅셀제, 당의 정제, 과립제, 시립제 등의 경구용 의약 제제를 들 수가 있다. 본 발명에 의한 소화기 질환 치료제의 제제를 들 수가 있다. 본 발명에 의한 소화기 질환 치료제의 제제의 단체로서는 경구 투여에 적합한 유기 또는 무기의 고체 또는 액체의 통상은 불활성 의학적 단체 재료가 사용된다.
구체적으로 예를 들면 결정성 셀룰로스, 젤라틴, 유당 성분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 식물성 및 동물성 지방 및 오일, 검, 폴리알킬렌 글리콜 등이 있다. 제제 중에 있어 상기 유효 성분의 경우에는 0.2 ∼ 100 중량 % 의 사이에서 변화시킬 수 있다. 또한 본 발명에 의한 소화기 질환 치료에는 이와 양립성의 다른 소화기 질환 치료제 그외의 의약을 포함할 수 있다. 말할 필요도 없이, 이 경우 본 발명의 화학식 I 또는 II 에서 표시되는 리파 마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염이 그의 제제 중의 주성분이 아니라도 좋다.
본 발명에 의한 소화기 질환 치료제는 일반적으로 소망의 작용이 무작용이 수반하는 일 없이 달성되는 투여량으로 투여된다. 그의 구체적인 양은 의사의 판단으로 결정되는 것이다. 일반적으로 유효 성분의 투여량으로서 성인 1 인에 대해 1 일당 10 mg ∼ 10 g, 바람직하게는 20 mg ∼ 5 g 정도로 투여되는 것이 보통이다. 더욱 본 발명의 소화기 질환 치료약은 유효 성분으로서 1 mg ∼ 5 g, 바람직하게는 3 mg ∼ 1 g 단위의 약학적 제제로서 투여할 수 있다.
- 발명을 실시하기 위한 최량의 형태
다음 실시예 및 제조예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
실시예 1
유도체 8 의 100 g, 유당 55 g 및 건조 감자 전분 41 g 의 혼합물을 물 20 ml 와 연합한 후, 16 메쉬의 스크린을 통해 압출시켜 40 ℃ 로 건조하여 과립화한다. 이어서 스테아르산 마그네슘 4 g 과 균일하게 혼합하여 상법에 의해 타정하여 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 8을 함유한 정제를 수득한다.
실시예 2
유도체 8 대신에 유도체 4 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 4 를 함유한 정제를 수득한다.
실시예 3
유도체 8 대신에 유도체 10 을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 10 을 함유한 정제를 수득한다.
실시예 4
유도체 8 대신에 유도체 25 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 25 를 함유한 정제를 수득한다.
실시예 5
유도체 8 대신에 유도체 29 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 29 를 함유한 정제를 수득한다.
실시예 6
유도체 8 대신에 유도체 40 을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 40 을 함유한 정제를 수득한다.
실시예 7
실시예 1 과 동일한 방법으로 수득된 과립 196 g 을 스테아르산 마그네슘 4 g 과 혼합한 후, 이를 200 mg 씩 2 호 캅셀에 충진하여 1 캅셀에 유도체 8을 100 mg 함유한 경캅셀제를 수득한다.
실시예 8
실시예 7 의 유도체 8 대신에 유도체 4 를 사용하여 실시예 7 과 같은 방법으로 1 캅셀에 유도체 4 을 100 mg 함유한 경캅셀제를 수득한다.
실시예 9
실시예 7 의 유도체 8 대신에 유도체 10 을 사용하여 실시예 7 과 같은 방법으로 1 캅셀에 유도체 10 을 100 mg 함유한 경캅셀제를 수득한다.
실시예 10
실시예 7 의 유도체 8 대신에 유도체 40 을 사용하여 실시예 7 과 같은 방법으로 1 캅셀에 유도체 40 을 100 mg 함유한 경캅셀제를 수득한다.
실시예 11
유도체 3 10.0 g, 유당 84.0 g, 결정성 셀룰로스 4.5 g, 스테아르산 마그네슘 1.5 g을 잘 혼합하여 1 g 중에 유도체 3 을 100 mg 함유하는 산제를 수득한다.
실시예 12
실시예 11 의 유도체 3 대신에 유도체 6 을 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 g 중에 유도체 6 을 100 mg 함유하는 산제를 수득한다.
실시예 13
실시예 11 의 유도체 3 대신에 유도체 9 를 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 g 중에 유도체 9 를 100 mg 함유하는 산제를 수득한다.
다음의 제조예에 의해 본 발명의 리파 마이신 유도체의 제조법을 표시한다. 이하에 있어서, 박층 크로마토그래피는 실리카 겔을 단체로 하여 실시하고, 프로톤 핵 자기 공명 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하는 클로로포름 용액으로 측정하여 시그날의 위치는 ppm 단위로 표시한다.
제조예 1 (유도체 23 의 합성)
벤조크사디노리파마아신 [헬베티카, 키미카, 액타 (Helv. Chim. Acta) 제 56 권, 2369 페이지 (1973 년) 에 기재된 방법에 의하여 합성] 1.57 g을 N,N-디메틸아세트아미드 3.1 g 에 용해하여 50 ℃ 으로 가온한다. 이에 N-에틸 피레라진 0.46 g, 이산화망간 0.52 g을 가하여 50 ℃ 로 14 시간 동안 반응시킨다. 반응액에 아세트산에틸 30 ml를 가하여 희석학 규조토를 여고조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여별, 로트상의 고형물을 소량의 아세트산 에틸로 세정한다. 아세트산 에틸 여액 및 세액을 합쳐 0.03 몰/ℓ의 염산 30 ml로 1 회, 포화 식염수 30 ml 로 2 회 세정한 후, 황산 마그네슘으로 탈수한다. 감압 하에서, 용매를 유거하여 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 (와코순약공업(주) 제의 칼럼 크로마토그래피용 실리카 겔이 상품명)의 6 g을 사용하여 클로로포름을 전개 용매로 하는 실카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 포함한 화분을 모아, 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 아세트산 에틸 100 ml 에 용해한 후, 핵산 20 ml를 가하여 실온까지 천천히 냉가시켜 정석한다. 수득량: 0.50 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.26 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.04 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 N-에틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
1.14 (CH2CH3), 2.49 (CH2CH3),
2.60 (NCH2CH2NCH2CH3), 3.53 (NCH2CH2NCH2CH3)
제조예 2 (유도체 24 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 N-이소프로필피페라진 0.51 g을 사용하여 같은 조건으로 16 시간 반응한다.
제조예 1 과 같이 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득한 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 조생성물을 아세트산 에틸 5 ml 에 용해후, 헥산 15 ml를 가하여 실온까지 천천히 냉각하여 정석한다. 수율 : 0.44 g
박층 크로마토그래피
Rf 0.32 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.10 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 N-이소프로필피페라진에 유래하는 시그날 :
1.09 (CH(CH3)2),
2.67 (NCH2CH2NCH(CH3)2), 2.76 (CH(CH3)2)
3.52 (NCH2CH2NCH(CH3)2)
제조예 3 (유도체 25 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 N-이소프로필피페라진 0.51 g을 사용하여 같은 조건으로 16 시간 반응한다. 반응액에 아세트산에틸 30 ml를 가하여 희석하고, 규조토를 여과조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여별 로드상의 고형물을 소량의 아세트산 에틸로 세정한다. 아세트산 에틸 여액 및 세액을 합하여 감압 하에농축하여 재차 아세트산에틸 10 ml에 용해하여 교반하에 헥산 30 ml를 적하하여 목적물을 침전시킨다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 3 g를 사용하여 클로로포름을 전개 용매로 하는 실카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 포함한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃ 에서 아세트산 에틸 10 ml 에 용해한 후, 헥산 16 ml를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량 : 0.69 g
박층 크로마토그래피
Rf 0.38 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.13 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 N-프로필피페라진에 유래하는 시그날 :
0.95 (CH2CH2CH3), 1.55 (CH2CH2CH3), 2.37 (CH2CH2CH3),
2.59 (NCH2CH2NCH2CH2CH3) , 3.53 (NCH2CH2NCH2CH2CH3)
제조예 4 (유도체 26 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 N-이소부틸피페라진 0.57 g을 사용하여 같은 조건으로 16 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 30 g을 사용하여, 톨루엔/tert-부탄올 = 95/5 용량비를 전개 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 포함한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃ 에서 아세트산 에틸 10 ml에 용해한 후, 헥산 30 ml를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석하여 동일한 정석을 다시 1 차 반복한다. 이어서 와코겔 C-200 2 g을 사용하여, 톨루엔/tert-부탄올 = 95/5 용량비를 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 조정제품을 60 ℃ 로 톨루엔 5 ml 에 용해한 후, 헥산 8 ml를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득된 정석품을 다시 실리카 겔 60 [이. 메르크 (E. Merck 사)] 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 97/3 용량비에 의한 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 정제품을 60 ℃에서 톨루엔 5 ml로 용해한 후, 헥산 15 ml를 가하고 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량 : 0.50 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.54 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.35 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 N-이소부틸피페라진에 유래하는 시그날 :
0.93 (CH2CH(CH3)2), 1.68 (CH2CH(CH3)2), 2.14 (CH2CH(CH3)2),
2. 55 (NCH2CH2NCH2CH(CH3)2), 3.52 (NCH2CH2NCH2CH(CH3)2)
제조예 5 (유도체 27 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 N-부틸피페라진 0.57 g을 사용하여 같은 조건으로 16 시간 반응한다. 제조예 1 과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 3 g을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 다시 와코겔 C-200 6 g을 사용하여, 동일한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유한 화분을 모아 감압하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 아세트산 에틸 1 ml 에 용해한 후, 헥산 10 ml를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량 : 0.74 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.44 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.19 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 N-부틸피페라진에 유래하는 시그날 :
0.95 (CH2CH2CH2CH3), 1.36 (CH2CH2CH2CH3), 1.53 (CH2CH2CH2CH3),
2.40 (CH2CH2CH2CH3), 2.59 (NCH2CH2NCH2CH2CH2CH3),
3.52 (NCH2CH2NCH2CH2CH2CH3)
제조예 6 (유도체 28 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 N-시클로프로필피페라진 0.50 g을 사용하여 같은 조건으로 22 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 3 g을 사용하여, 톨루엔/tert-부탄올 =95/5 용량비를 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 톨루엔 10 ml에 용해한 후, 헥산 10 ml를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량: 0.92 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.49 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.24 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 N-시클로프로필피페라진에 유래하는 시그날 :
Figure pct00012
Figure pct00013
제조예 7 (유도체 29 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 N-(2-프로페닐)피페라진 0.50 g을 사용하여 같은 조건으로 15 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 6 g을 사용하여, 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 95/5 용량비를 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 다시 와코겔 C-200 3 g을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 톨루엔 4 ml에 용해한 후, 헥산 10 ml 를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량 : 0.74 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.40 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비 , Rf 0.15 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 N-(2-프로페닐)피페라진에 유래하는 시그날 :
2.61 (NCH2CH2NCH2CH=CH2), 3.07 (CH2CH=CH2),
3.52 (NCH2CH2NCH2CH=CH2), 4.98, 5.22 (CH2CH=CH2), 5.88 (CH2CH=CH2)
제조예 8 (유도체 30 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 1,2-디메틸 피페라진 0.46 g을 사용하여 같은 조건으로 16 시간 반응한다. 제조예 1 과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 3 g을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 2회 반복하여 정제한다. 목적물을 함유한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 톨루엔 5 ml 에 용해한 후, 헥산 10 ml 를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득된 정석품을 다시 실리카 겔 60, 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 97/3 용량비에 의한 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 정제품을 60 ℃에서 톨루엔 3 ml로 용해한 후, 헥산 10 ml를 가하고 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다.
수득량 : 0.15 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.22 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.04 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 1,2-디메틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
Figure pct00014
제조예 9 (유도체 31 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 1-에틸-2-메틸 피페라진 0.51 g을 사용하여 같은 조건으로 21 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 3 g을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 2 회 반복하여 정제한다. 목적물을 함유한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 톨루엔 10 ml에 용해한 후, 헥산 30 ml를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량 : 0.51 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.26 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf0.06 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 1-에틸-2-메틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
Figure pct00015
Figure pct00016
제조예 10 (유도체 32 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 1-이소프로필-2-메틸 피페라진 0.57 g을 사용하여 같은 조건으로 20 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 3.5 g 을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 2 회 반복하여 정제한다.다시, 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 1.5 g 을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 톨루엔 5 ml에 용해한 후, 핵산 10 ml를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량 : 0.37 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.32 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.13 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 1-이소프로필-2-메틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
Figure pct00017
제조예 11 (유도체 33 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 1,2,6-트리메틸 피페라진 0.51 g을 사용하여 같은 조건으로 16 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 30 g을 사용하여, 톨루엔/tert-부탄올 = 95/5 용량비를 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 아세트산 에틸 10 ml 에 용해한 후, 헥산 10 ml 를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량 : 0.44 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.29 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.07 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 1,2,6-트리메틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
1.22 (NCH2CH(CH3)NCH3), 2.32 (NCH3),
2.88 (NCH2C2(CH3)NCH3), 3.76 (NCH2CH(CH3)NCH3)
제조예 12 (유도체 34 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 2,6-디메틸-1-에틸 피페라진 0.57 g을 사용하여 같은 조건으로 14 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 3 g을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유한 화분을 모아 감압 하에서 농축 건조하여 60 ℃에서 아세트산 에틸 5 ml 에 용해한 후, 헥산 15 ml 를 가하여 실온까지 서서히 냉각시켜 정석을 2 차 반복 실시한다. 수득된 정석품을 다시 실리카 겔 60, 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 97/3 용량비에 의한 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 정제품을 60 ℃에서 톨루엔 5 ml 로 용해한 후, 헥산 15 ml를 가하고 실온까지 서서히 냉각시켜 정석한다. 수득량 : 0.56 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.33 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.11 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 2,6-디메틸-1-에틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
0.93 (CH2CH3), 1.20 (NCH2CH(CH3)NCH2CH3),
2.77 (CH2CH3), 2.98 (NCH2CH(CH3)NCH2CH3)
3.76 (NCH2CH(CH3)NCH2CH3)
제조예 13 (유도체 35 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 2,6-디메틸-1-프로필 피페라진 0.63 g을 사용하여 같은 조건으로 16 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 30 g 을 사용하여, 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이어서 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 6 g 을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 다시 전개 용매를 톨우엔 대신 같은 스케일의 크로마토그래피를 실시한다. 수득된 정석품을 다시 실리카 겔 60, 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라 용매 추출 후, 농축 건조한다. 수득량 : 0.23 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.40 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.18 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 2,6-디메틸-1-프로필 피페라진에 유래하는 시그날 :
0.86 (CH2CH2CH3), 1.19 (NCH2CH(CH3)NCH2CH2CH3),
1.42 (CH2CH2CH3), 2.75 (CH2CH2CH3),
2.75 (NCH2CH(CH3)NCH2CH2CH3), 3.75 (NCH2CH(CH3)NCH2CH2CH3)
제조예 14 (유도체 36 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 1-이소프로필-3-메틸 피페라진 0.57 g 을 사용하여 같은 조건으로 119 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 6 g을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이어서 수득된 정석품을 다시 실리카 겔 60, 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 분취 박층 크로마토그래피를 3 회 반복하여 정제한다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라 용매 추출 후, 농축 건조한다. 수득량 : 0.29 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.47 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.29 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 1-이소프로필-3-메틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
Figure pct00018
Figure pct00019
제조예 15 (유도체 37의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 1,2,5-트리메틸 피페라진 0.51 g 을 사용하여 같은 조건으로 45 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 6 g을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 조정제품을 실리카겔 60, 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비애 의한 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 조정제품을 다시 실리카 겔 60, 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 다시 전개 용매를 클로로포름/메탄올 = 90/10 용량비로 한 같은 분취 박층 크로마토그래피로 2회 정제한다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라 용매 추출 후, 농축 건조한다. 수득량 : 0.24 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.26 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.08 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 1,2,5-트리메틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
Figure pct00020
제조예 16 (유도체 38 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 2,5-디메틸-1-에틸 피페라진 0.57 g을 사용하여 같은 조건으로 67 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 3 g을 사용하여, 톨루엔을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 조정제품을 실리카 겔 60, 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 90/10 용량비에 의한 분취 박층 크로마토그래피를 2회 반복하여 정제한다. 다시 전개 용매를 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비로 한 같은 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 조제제품을 와코겔 C-200 2 g을 사용하여, 톨루엔을 전개용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라 용매 추출 후, 농축 건조한다. 수득량 : 0.12 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.37 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.15 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 2,5-디메틸-1-에틸 피페라진에 유래하는 시그날 :
Figure pct00021
Figure pct00022
제조예 17 (유도체 39 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸 피페라진 대신에 2,5-디메틸-1-프로필 피페라진 0.63 g을 사용하여 같은 조건으로 119 시간 반응한다. 제조예 1과 같은 후처리를 실시하여 후처리에 의해 수득된 아세트산 에틸 용액을 감압 하에서 농축 건조함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 와코겔 C-200 10 g 을 사용하여, 톨루엔을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 다시 수득된 조정제물을 와코겔 C-200 3 g을 사용하여, 클로로포름을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 조정제품을 실리카 겔 60, 200 x 200 x 2 mm 전개 용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다.
다시 전개 용매를 클로로포름/메탄올 = 98/2 용량비로 한 같은 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라 용매 추출 후, 농축 건조한다. 수득량 : 0.12 g
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.51 청색 스포트 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.31 청색 스포트 (전개 용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 :
도입한 2,5-디메틸-1-프로필 피페라진에 유래하는 시그날 :
Figure pct00023
Figure pct00024
본 발명에 의거하여, 리파 마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 새로운 헬리코박터 필로리의 감염에 의해 일어나는 질환에 대한 치료제가 제공된다.

Claims (1)

  1. 화학식 I 또는 II 로 표시되는 리파마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 헬리코박터의 감염에 기인하는 소화기 질환 치료제:
    [화학식 I]
    Figure pct00025
    [상기 화학식 I 중, X1은 산소 원자 또는 황 원자를 표시하며, R1은 아세틸기 또는 수소 원자를 표시하며, R2는 수산기 또는 수소 원
    Figure pct00026
    Figure pct00027
    은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 기를 나타낸다} 로 표시
    Figure pct00028
    원자 또는 1 내지 3 의 탄소수를 갖는 알킬기를 표시하며, X2는 산소 원자, 황 원자 또는 NR8{R8은 수소 원자, 1 내지 6 의 탄소수를 갖는 알킬기 또는 -(CH2)nX3(n 은 1 내지 4 의 정수를 표시하고, X3는
    Figure pct00029
    시되는 기를 나타낸다) 로 표시되는 기를 나타낸다} 로 표시되는 기를 나타낸다} 로 표시되는 기를 표시한다],
    [화학식 II]
    Figure pct00030
    [상기 화학식 II 중, R9은 탄소수 1 내지 7 의 알킬기를 표시한다].
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