SU1616517A3

SU1616517A3 - Способ получени производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола

Info

Publication number: SU1616517A3
Application number: SU884356643A
Authority: SU
Inventors: Эделмэн Грегори Уолтер; Смиф Кэзар Ш Холлис
Original assignee: Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1987-10-16
Filing date: 1988-10-14
Publication date: 1990-12-23
Also published as: HU199810B; FI884755A0; IL88047A0; GR3004973T3; AU617366B2; IL88047A; EP0312000B1; AU2396288A; PT88765B; DE3869310D1; DK573988A; NO174551C; IE60426B1; IE883119L; NO884594L; NO884594D0; NZ226582A; ES2033394T3; KR890006602A; HUT49864A

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола общей формулы @ в виде L-изомеров, где R - H и R₂ - OH или R₁+R₂ - O

R₃ - C₁-C₄-алкил

X и Y - H и Z - N, или X и Y независимо друг от друга - H, или галоген, или C₁-C₄-алкокси или нитрогруппа и Z-группа CH, которые обладают антибактериальным действием. Цель - разработка способа получени более активных соединений. Получение ведут реакцией 5-алканоиламинометил-3-фенил-оксазолидина-2 с соответственно X-, Y-замещенной бензойной или пиридин-3-карбоновой кислотой в присутствии метансульфокислоты и ангидрида метансульфокислоты. Процесс провод т с выделением целевого продукта, где R₁+R₂ - O, или, в случае необходимости, его обрабатывают боргидридом щелочного металла с получением целевого продукта, где R₁ - H и R₂ - OH. 4 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых химических соединений , а именно к производным аминоме- тилоксооксазолидинилароилбензола в виде 1-изомеров, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Целью изобретени вл етс создание способа получени новых производных аминометилоксооксазолидинилароил- бензола, обладающих повышенной активностью в отношении отдельных штаммов микроорганизмов.

Пример 1. Получение (1)-Ы-Гз- 4-(4-фтррбензоил)фенил -2-оксоокса- залидин-5-ил-метил ацетамида.

К раствору 7,45 г (43 ммоль) ангидрида метансульфокислоты, 14 мп метансульфокислоты и 2,0 г (9 ммоль) . 1)-Н-(3-фенил-2-оксооксазолидин-5-ил- метил)ацетамида добавл ют 4,8 г (34 ммоль) 4-фторбензойной кислоты.

СМ

Смесь переме1Ш)вак)т в течение ночи при 50-60 С, тем ей дают ость ть до комнатной температуры, после чего ее выпивают на 120 мл смеси льда и воды Полученную смесь экстрагируют смесью хлороформа и 2-пропанапа. Органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натри и насы- щенньгм рассолом РГ высушивают сульфатом натри . Растворитель затем удал ют под вакуумом, а остаток очищают БЖХ с после-дуюиен кристаллизацией из этилацетата. Пол чают 2,2 г (73%) целевого соединени с температурой плаапени И)8 , 5-1 70, 5°С .

Данные ИК-анализа (КВг), см : 1752, 1652, 1600.

Данные ЯМР-анализа (dg-DKSO),о: 8,29 (м, 1Н), 7,78 (м, 6Н), 7,40 (м, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 4,20 (д.д J 9,9 Гц, 1Н), 3,83 (д.д, J 6,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 1,83 (с, ЗН).

Вычислено,%: С 64,04; Н 4,81; F 5,33; N 7,86.

Найдено, %: С 64,12; Н 4,82; F 5,37; N /,90.

-31° (С, 0,1, ацетон). Примеры 2-9. По методу, описанному в примере 1, получают (ар илфенил) -2-оксооксазолидин-5-Цу1 -ме- тшГ ацетамидов (табп , 1) .

И р и м е р 10. Получение (1)-N- { (4-фторфенил) - (окси) метил Фени 2-оксооксазолидин-5-ил-метил ацетамида .

К раствору 1,50 г (4,2 ммоль (l)-N-fЗ-Г4-(4-фтopбeнзoил)фeнил -2- оксооксазолидин-5-ил-метил аце гамида в 30 нл тетрагидрофурана добавл ют 1,05 мл (2 М и ТГФ, 2,1 ммоль) бор- гидрида лити . Смесь перемешивают при комнатной те тературе в течение ночи, после чего ее резко о: лаждают водой и 1 Н. хлористоводородной кис лотой. Раствор разбавл ют 1 н.хлористоводородной кислотой и экстрагируют смесью хлороформа и 2-пропанола. Органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натри и насыценным рассолом, после чего его вь;суи1ивают сульфатом натри . Растворитель удал ют в вакууме, а остаток очищают БЖХ. Получают 0,52 г (34%) це1тевого продукта с температурой плавлени 73-76 С.

Данные ИК-ан, чиза (КВг), : 1745, 1655.

0

5

0

5

0

S

0

5

0

5

Данные ЯМР-анализа (d -DMSQ), 8,24 (м, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,10 (м, 2И), 5,93 (д, J 4 Гц. 1Н), 5,70 (д, J 4 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 1,83 (с, ЗН) .

Масс-спектр: m/z 358, 1335 (тЪ , подсчитано дл С ,,5,q 358, 1329; -12° (С - 1,0, этанол).

Примеры 11-12. По мeтoдy описанному в примере 10, получают Ы-(фенилгидроксиметил)фенил-2-оксо- оксачолидин-5-ил-нетил1апетамидов (табл.2).Бакт ер1-(остатики , полученные по пред.т лгаемому способу, могут быть введены любыми стандартными приемами , обеспечивающими контакт дейст- ующет о начала с мес, ом воздействи в те.пе мг1екопитаюп1его. Они могут быть введены любыми известными приемами , пригодными дл использовани вместе с другими фармацевтическими препаратами либо в качестве отдельного терапевтического агента, либо в сочетании терапевтических агентов. Они могут быть введены как таковые, но обычно ввод тс с фармацевтическими носител ми, выбранными в соответствии с избранным видом введени и прин той фармацевтической практикой .

Вводима доза зависит от таких известных iJiaKTopoH, как ф; рмакоди- намнческие характеристики конкретных агентов, метода и вида введени , возраста, состо ни здоровь и веса паци.нта, природы и степени симпто- мон, вида сопутствующего лечени , частоты лечени и целевого Э11)фекта. Обычно суточна доза активного ингредиента может состанл ть г, 5 - 20 мг/кг веса тела. В случае более сильно действуюисих соединений суточна доза обычно составл ет 5-15, предпочтительно 5-7,5 мг/кг, причем она принимаетс 2-4 раза в день или в пиде препарата с длительным вь(делением. Препараты можно также ввести парентераа1 но.

Преднамеренный терапевтический уровень в организме человека следует обеспечить путем перорального введени дозы 5-20 мг/кг веса тела, принимаемой 2-4 раза в сутки. В случае острых, т.е. ут рожаюисих жизни заражений , дозировка уижет быть соответственно повьпиена.

51

Позовые формы (композиции) , пригодные дл внутреннего применени содержат 1,0 мг-500 мг активного ингредиента на препарат. В этих фармацевтических композици х активный ингредиент находитс обычно в капичестве а 0,5-95 РРС.%, счита на общий вес коьтозитщи.

Активный ингредиент может бьп-ь введен орально в твердых дозовых формах , например в виде капсул, таблеток или порошков, или в виде жидких дозовых форм, например эликсиров, сиропов и суспензий. Он может бьп ь введен также парентерально в стерильных жидких дозовых формах.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, например лактозу, сахарозу , маннит, крахмал, производные целлюлозы , стеарат магни , стеариновую кислоту и т.п. Такие же разбавители могут быть использованы дл изготовлени таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препаратов, обеспечивающих длительное вьделение лекарства в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, маскирующей непри тный вкус и защищающий таблетку от воздействи атмосферы или обеспечивающей избирательное разложение таблетки в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие препараты дл орального введени могут содержать окрапиваю- щие и apoмaтизиpy oпa e вещества дл удобства применени со стороны пациента .

Подход щими носител ми дл парентеральных растворов вл ютс , как правило , вода, подход щее масло, физиологический раствор поваренной соли, водна декстроза (глюкоза) и родственные сахарные растворы и гликоли, например пропиленгликоль или полиэти- ленгликоль. Растворы дл парентерального введени содержат предпочтительно водорастворимую соль активного ингредиента, подход щие стабилизирующие агенты и (при необходимости) буферные вещества. Подход щими стабилизаторами вл ютс противоокислители, например бисульфит натри , сульфит натри или аскорбинова кислота, либо смеси этих соединений. Используютс также лимонна кислота и ее соли и натриева соль этилендиаминтетрауксус5176

ной кислоты. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать предох-- ранители, например хлорид бензалкони , метил- или пропилпарабен и хлорбута- нол.

Полезные фармацевтические препараты дл введени соединений по изобретению иллюстрируютс след ующим

0 образом.

Капсулы. Большое количество кап-. сул получают заполнением стандартных твердьгх желатиновых капсул, состо щих из двух частей, 75 мг порошкооб5 разного активного ингредиента, 150мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеара- та магни .

М гкие желатиновые капсулы. Готов т смесь активного ингредиента в

20 соевом масле и нагнетают ее с помощью объемного насоса в желатину с образованием м гких желатиновых капсул , содержап 1х 75 мг активного ингредиента . Капсулы промывают и высуши25 вают.

Таблетки. Большое количество таблеток готов т по стандартным методам так, чтобы одна таблетка содержала 75 мг активного ингредиента, 0,2 мг

30 коллоидной двуокиси кремни , 5 мг

стеарата магни , 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть применены соответствующие покрыти дл улучшени вкусовых качеств или замедлени абсорбции.

Растворы дл инъекций. Состав, пригодный дл парен -трального введени путем инъекций, получают перемеJQ шиванием 1,5 вес.% активного ингредиента с водой и 10 об.% пропиленгли- кол . Полученный раствор с помощью хлористого натри перевод т в изотоническое состо ние н стерилизуют его.

д5 Суспензии. Водную суспензию дл орального введени готов т таким образом , чтобы каждые 5 мл содержали по 75 мг тонкодисперсного активного ингредиента , 200 мг карбоксиметилцелQ люлозы натри , 5 мг бензоата натри , 1,0 г раствора сорбитола, U.S.Р., и 0,025 мл ванилина.

Новые соединени вл ютс биологически активными против грамположи , тельных бактерий, в том числе и многократно резистентных против антибиотиков nrrai MOB Staphylococci и Streptococci. Новые соединени могут оказатьс пригодными в лечении

35

бактериальных заражений у человека и животных, включающих заболевани дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем, крови, внутритканевых жидкостей и м гких тканей.

Микроразведение бактерий на бульоне дл определени минимальной бактериостатической концентрации (МБК) приведено в табл.З

Как вытекает из табл.З, соединени , полученные предлагаемым способом , in vitro оказывают бактериоста тическое действие. Определение суточной минимальной бактериостатической концентрации (МБК) новых соединений на испытуемых штаммах Staphylococcus aureus и Escherichia coli осуществл ют по стандартному методу микроразведени с использованием бульона Мюпле ра-Хинтона.

Действие испытываемых соединений in vivo проиллюстрировано данными, приведенными в табл.4.

Его определ ли путем внутрибрю- шинного введени мышам культур заражающего микроорганизма, разбавленног в цел х достижени 100%-ной летальности у контрольных животных в тече- ние суток. Культуру S. aureus, которую использовали дл заражени животных , разводили до требуемой плотности с использованием 5%-ного раствора порошка из свиного желудка. Соедине .©

НИН раствор ли или взвешивали в О,25%-ном водном растворе Метосел (Метосел Гидроксипропилметилцел- лкшоза, Е15 Премиум, фирма Дау кеми кал компани) дл орального применени или стерильной дистиллированной воде, содержавшей 5% ДМСО (фирма Фишер сайентифик компани, Фейрлон, штат Нью-Джерси) дл подкожного применени . Мьш1ам вводили новые соединени через 1 и 4 ч после заражени . Летальность мьшей регистрировали ежесуточно до окончани теста через 7 сут после заражени . Дл определени эффективной дозы ЭДо., защищающей 50% мышей, использовали число мьш1ей каждой подопытной группы, которые через 7 сут после заражени оказалис еще в живых.

Сравнение результатов изучени антибактериальной активности пока- зывлет, что эффективные дозы соединений , полученных по изобретению, вл ютс сур(ественно более низкими

по сравнению с 3-(замешенный фенил)- 5-ациламидометилоксазолидинами, вл ющимис ближайшими аналогами по структуре и виду биологической активности .

Claims

Результаты определени активности соединений in vivo против Staphylococcus aureus на модели острого летального заражени у мьшш приведены в табл.4. I Формула изобретени

Способ получени производных ами- нометипоксооксазолидинилароилбензола формулы

R, .RZ

о

СНг НССОЖз

в виде 1-изомеров, где R - атом водорода и R - гидрок сигруппа или R R вместе КИСЛОРОД;

R - С -С -алкил;

X и Y - оба атома водорода и Z - азот,

или ХиУ независимо друг от друга - атом водорода, или атом галогена, или С,-С.-алкокси или нитрогруппа Z - группа СИ,

отличающийс тем, что, соединение формулы

CH -NHCR. II

Ов виде 1-изомера, где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы

соон

где X, Y и Z имеют указанные значени ,

в присутствии метансульфокислоты и ангидрида метансульфок 1слоты и вьрге- л ют целевой продукт, где К , и R вместе - кислород, или в случае неТаблица 1

О

СНоКНССН.

Таблица 2

о

CHoNHCCH.

II О

11

1616517

ТаблицаЗ

1

2 3 5 6 7 8 9 11

4

4

4

8

1

32

1

8

32

128 128 128 128 128 128 128 128

Редактор А. Мотьль

Составитель Ю. Манаев Техред Л.Олийнык

Заказ 3998

Тираж 322

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Таблица4

1 2 3 5 6 7 8 9 11

40 47 41 42 30

р-120 90 90 65

20 60 15 25 26

120 90 59 52

Корректор А. Обручар

Подписное