DK150603B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-sulfonylphenyl)-oxazolidinonderivater eller farmaceutisk acceptable syre- eller basesalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-sulfonylphenyl)-oxazolidinonderivater eller farmaceutisk acceptable syre- eller basesalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150603B DK150603B DK467281A DK467281A DK150603B DK 150603 B DK150603 B DK 150603B DK 467281 A DK467281 A DK 467281A DK 467281 A DK467281 A DK 467281A DK 150603 B DK150603 B DK 150603B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxazolidinone
- mixture
- product
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- -1 4-SULPHONYLPHENYL Chemical class 0.000 title claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- AYEQJLOHMLYKAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfanylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S)C=C1 AYEQJLOHMLYKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPXCTJMLKKNYGA-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1C(=O)OC(CO)C1 QPXCTJMLKKNYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLWLBJXFUNHJPI-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)OC(CO)C1 JLWLBJXFUNHJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101001082432 Homo sapiens Heparin cofactor 2 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWEMOBSTZUQAFC-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethylsulfanyl)-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC(F)SC1=CC=C(N=C=O)C=C1 TWEMOBSTZUQAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMCZVDZYLXPRW-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(SC(F)(F)C(F)F)C=C1 ZAMCZVDZYLXPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTTHRXWEBHTKMF-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1C(=O)OC(CCl)C1 PTTHRXWEBHTKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPFJMQRSUJYESX-UHFFFAOYSA-M lithium;1-dibutylphosphorylbutane;bromide Chemical compound Br[Li].CCCCP(=O)(CCCC)CCCC DPFJMQRSUJYESX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- ZSGQIDWGDLSBLR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(difluoromethyl)phenyl]ethanethioamide Chemical compound CC(=S)NC1=CC=C(C(F)F)C=C1 ZSGQIDWGDLSBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- JLWLBJXFUNHJPI-VIFPVBQESA-N (5S)-5-(hydroxymethyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N1C[C@@H](CO)OC1=O JLWLBJXFUNHJPI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JLWLBJXFUNHJPI-SECBINFHSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CO)C1 JLWLBJXFUNHJPI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVULDPTBVBCBS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)benzene Chemical compound FC(F)C(F)(F)SC1=CC=C(N=C=O)C=C1 OHVULDPTBVBCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYQSIHZNEJCZKX-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C(N=C=O)C=C1 NYQSIHZNEJCZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKQBDZVEKZFBN-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(N=C=O)C=C1 QNKQBDZVEKZFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVQQVDJPKNRAF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfanylanilino)propane-1,2-diol Chemical compound CSC1=CC=C(NCC(O)CO)C=C1 YOVQQVDJPKNRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGNGYFSRQDCJE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(difluoromethylsulfanyl)anilino]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CNC1=CC=C(SC(F)F)C=C1 KWGNGYFSRQDCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHHTUXVBNGOGI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethylsulfanyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OHHHTUXVBNGOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MHRQTKKZFNUZEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-[4-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(SC(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)OC(CCl)C1 MHRQTKKZFNUZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUUUXGMEIYBNX-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(4-methylsulfinylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1N1C(=O)OC(CO)C1 IMUUUXGMEIYBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 102100034480 Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000193464 Clostridium sp. Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000959640 Fusobacterium sp. Species 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 101000710215 Homo sapiens Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241001440871 Neisseria sp. Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588774 Providencia sp. Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000607714 Serratia sp. Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- QCLOXVODEQMASI-UHFFFAOYSA-N [3-(4-methylsulfanylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC1CN(C(O1)=O)C1=CC=C(C=C1)SC QCLOXVODEQMASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003377 anti-microbal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- JCMWDCHCBBLWEV-UHFFFAOYSA-M lithium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl JCMWDCHCBBLWEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- UQMHSFLLSVQNGL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanethioamide Chemical compound CC(=S)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UQMHSFLLSVQNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXNVXOMQQCBHS-UHFFFAOYSA-N naphthalene;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 URXNVXOMQQCBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
150602 i o US-PS nr. 4.128.654 beskriver blandt andet forbindelser med formlen 0
IV
\_X
hvori A står for RS(O) . X står for Cl, Br eller F, R er n lig med C-^-C^-alkyl, og n er lig med 0, 1 eller 2. For-10 bindeiserne beskrives som værende anvendelige ved kontrol af svampe- og bakteriesygdomme hos planter.
GB-PS nr. 2.003.151 nævner følgende forbindelse som et antidepressionsmiddel
O
II
CB3S—(o^N^O
\_OH
Ingen af de nævnte patentskrifter eller anden kendt litte-20 ratur foreslår de hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og deres antibakterielle aktivitet hos et pattedyr.
Det har nu vist sig, at hidtil ukendte 3-(4-sulfo-nylphenyl)-oxazolidinonderivater med nedenstående almene 25 formel I er anvendelige til lindring af bakterielle infektioner hos pattedyr.
I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3 —(4— -sulfonylphenyl)-oxazolidinonderivater med den almene 30 formel
O
II
RrS (0) n—(py ‘T^/0 (I) \_x 35 150603 2
O
hvori
RjL står for CH3, C2H5, CF2H CF3 eller CF2CF2H, X står for halogen eller OR2, idet dog X er OR2, når er CH3 eller C2H3, 5 0 0 0
1! VI II
R0 står for H# -CR-, -C-(CH0) -C-OH 2 3 2 m eller 0 -c-ch-r4, 10 nh2 R3 står for C^-C^2-alkyl, R^ står for H eller C^-C^-alkyl, n står for 1 eller 2, og m står for 2 eller 3, 15 eller farmaceutisk acceptable syre- og basesalte deraf.
Foretrukket på grund af deres høje antibakteriel-le aktivitet er de forbindelser, hvori uafhængigt: X er lig med 0R2, r2 er lig med H eller -C0R3, og 20 n er lig med 2.
Den omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man oxiderer en forbindelse med formlen 0
II
R.S—-/nVs^O (II) 25 1 Sl hvori R^ er som ovenfor defineret, og X' er OH eller halogen, ved omsætning med en persyre til fremstilling af en forbindelse med formlen 30 0
II
R1S(0)n_(III) X' 35 hvori n er 1 eller 2, hvorefter man eventuelt omsætter en opnået forbindelse, hvori X' er lig med OH, enten 15060: 3 o (i) med et syrechlorid med formlen R^COCl eller et anhydrid med formlen (R^CO^O, hvori R^ er som defineret ovenfor, eller (ii) med en N-beskyttet aminosyre med formlen 5 ^*4
HO-C-CH
\NH-COO-t-Bu hvori R4 er som defineret ovenfor, i nærværelse af et kondenseringsmiddel, hvorefter aminobeskyttelsesgruppen 10 fjernes, eller (iii) med et anhydrid med formlen /> 15
A O
V/ hvori A er og m er 2 eller 3, og eventuelt omdanner 20 den opnåede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Syntese: a) Forbindelser med formel la, hvori X = halogen
De halogensubstituerede forbindelser, der anvendes 25 som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, og som er repræsenteret ved formlerne II* og III1, kan fremstilles ved fremgangsmåden, som er illustreret i Skema A
30 35 4 150603
O
Skema A
Εΐφ> N=C=0 " 5 IV+ _ O ^“Hal
Hal-CH2-CH-CH2 I 0
II
10 V(0)n-©^> (III·) ^ Hal
Oxazolidinonmethylhalogenidet med formel II' kan fremstilles ved omsætningen af det egnede isocyanat og epi-halogenhydrid ifølge US-PS nr. 4.128.654, hvortil der hen-15 vises. Det har vist sig, at forbedrede udbytter og lettelse af isolering af produktet kan opnås ved anvendelse af xylen som opløsningsmiddel og lithiumbromid-tri-n-butyl-phosphinoxid-kompleks som katalysator. Omsætningen udføres ved en temperatur i området mellem ca. 100°C og 145°C, for-20 trinsvis ca. 140-145°C.
Oxazolidinonmethylhalogenidet med formel II' kan oxideres til opnåelse af det tilsvarende sulfoxid (n=l) eller sulfon (n=2) med formel III' ved omsætning med persyrer, f.eks. m-chlorperbenzoesyre eller pereddikesyre.
25 Omsætningen udføres bedst ved en temperatur i området mellem 10°C og 60°C, fortrinsvis 20-30°C, i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller chloroform. Produktet kan isoleres ved triturering af reaktionsblandingen med ether og frafiltrering af det faste produkt. Om nødvendigt kan on det renses yderligere ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel.
Isocyanatet IV, der anvendes i skema A, er kommercielt tilgængeligt, når = CH^ eller C2H,-. Andre iso- cyanater kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, som er illustreret i skema B.
35
O
5 150803
Skema B
1. H O H o hs-ÆVn-c-ch3 + cf3i -h^ > cf3s-^2/-n"C-ch3
5 v VI
cf3s-^o)-n=c=o <-cf3sh(o)-nh2
, VII
IV-a (R1=CF3) 10
2 · II O
hs-©-N-S-ch3 _ ^ H O
VIII ” * HCF2S-^0/-n"c"CH3 ° Ix 15 ClF2C-C-ONa ^ hcf2s^O>-n=c=o «-hcf2s-<o)-nh2
IV-b (R1=HCF2) X
20
3. H O
hs-/0/-n-c-ch3 + cf2=cf2 -> 0 VI11 hcf2cf2s-®-n-c-ch3
XI
i hcf2cf2Æ\-n= c=o <-hcf2cf2s-^^-nh2
' ' x XII
iv-c (r1 = -CF2CF2H) 30 I omsætning 1 omsættes p-acetamidothiophenol V med trifluormethyliodid i flydende ammoniak under U.V.--lys ved -33°C. Når omsætningen er fuldstændig, fjernes ammoniakken, og vand sættes til remanensen. Det faste produkt VI isoleres ved filtrering og omdannes til anilinet 35 VII ved hydrolyse i en alkoholisk (ethanol eller methanol) kalium- eller natriumhydroxidopløsning ved en temperatur 0 6 150603 på ca. 60-80°C. Produktet isoleres ved at fortynde reaktionsblandingen med vand og ekstrahere med et egnet opløsningsmiddel, såsom ether eller ethylacetat. Derefter omsættes anilinet VII med phosgen i et egnet opløsnings-5 middel, såsom toluen eller xylen, ved en begyndelsestemperatur på ca. 40-70°C, efterfulgt af opvarmning til en temperatur på ca. 100-110°C. Produktet, isocyanat IV-a (R-^=CFg) , isoleres og renses ved destillering.
I omsætning 2 kontaktes p-acetamidothiophenol 10 VIII med et alkalimetalsalt (Na eller Li) af chlordi- fluoreddikesyre i 2-methoxyethylether som opløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 130-165°C, fortrinsvis 155-165°C. Det resulterende difluormethyladditionspro-dukt IX omdannes til isocyanatet IV-b (R=HCF2) gennem 15 X i 2 trin, i lighed med ovennævnte fremgangsmåde.
I omsætning 3 omsættes p-acetamidothiophenol VIII med tetrafluorethylen i nærværelse af en organisk base, f.eks. diisopropylamin. Omsætningen udføres i en bombe i dimethylformamid eller dimethylsulfoxid ved en 20 temperatur i området fra ca. 0-50°C, fortrinsvis ved ca.
20-30°C. Produktet isoleres ved at hælde reaktionsblandingen i vand og ekstrahere med ether. Det resulterende tetrafluorderivat XI omdannes til IV-c (R^=-CF2-CF2H) gennem XII i 2 trin, i lighed med ovennævnte fremgangs-25 måde.
b) Forbindelser med formel I, hvori X=OR2
Esterne ifølge den foreliggende opfindelse, som er repræsenteret ved formel XIII Q
ir 30 Ri“s (O)n- XIII ^ 0R2
fremstilles ud fra nøglemellemprodukter med formlerne 35 XVI og XVII
O
7 150503
O
Rrs“(o)"N 0
XVI ^--OH
O
5 /\
Rl~S(Q)n~(Q)~\ /°
XVII \-OH
Disse mellemprodukter kan fremstilles på forskellig måde, 10 som illustreret i skema C. Udgangsmaterialet for hver af fremgangsmåderne i skema C er oxazolidinonmethylhalogenid II ', fremstillet som beskrevet ovenfor.
Skema C 15
O
__ 1!
ris-<2>O
II· '- Hal 20 / a. / ^ b.
V
H OH °H
25 R1S"^2)"NCH2CHCH2 RiS-<0>N O 0
XIV / XV '-O-CCH
i O / /~\ * R1S\0)"Nw0
30 XVI '-- OH
\ χ
«lS(0)n-<O)-N O
XVII \-OH
35 8 150603
O
Omsætning a omfatter hydrolysen af II' til amino-diolerne XIV under basiske betingelser. Hydrolysen udføres bedst i en vand-alkohol (ethanol eller methanol) opløsning af natrium- eller kaliumhydroxid 5 ved en temperatur i området fra ca. 40-80°C, fortrinsvis ved 70-80°C. Produktet kan isoleres ved at fortynde reaktionsblandingen med vand og ekstrahere med methylen-chlorid. Den resulterende amino-diol XIV cycliseres derefter til XVI ved omsætning med diethyl- eller dimethyl-10 carbonat i ethanol eller 1,2-dimethoxyethan som opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk katalysator, f.eks. natriumethoxid eller -methoxid. Produktet, som almindeligvis udskilles som et faststof, når reaktionsblandingen afkøles, isoleres ved filtrering.
15 Omsætning b omfatter ombytning af halogen i II' med carboxylat til opnåelse af XV. Denne omsætning udføres med kaliumacetat i dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid ved en temperatur i området fra ca. 80-140°C, fortrinsvis ved ca. 120-130°C. En katalysator, såsom 20 18-krone-6 kan anvendes til at lette omsætningshastig heden. Produktet isoleres ved at fortynde reaktionsblandingen med vand og ekstrahere med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ether. Den resulterende ester XV omdannes derefter til methanolet XVI under basiske hydrolysebetin-25 gelser. Denne omsætning udføres i en alkoholisk (methanol eller ethanol) kalium- eller natriumhdyroxidopløs-ning ved en temperatur på ca. 0-60°C, fortrinsvis ved ca. 25-30°C. Produktet, som almindeligvis udskilles som et faststof når, omsætningen er fuldstændig, isoleres 30 ved filtrering.
Fremgangsmåden til oxidering af sulfidet XVI
til det tilsvarende sulfoxid XVII (n=l) eller sulfon XVII (n=2) er den samme som for oxidationen af II til III, som er beskrevet i skema A.
35 150603 9
O
Amino-diol-mellemproduktet XIV, som er vist i skema C, kan fremstilles ved hjælp af to alternative metoder, som er illustreret ved skema D.
5 Skema D
a. RjS-^C^-N^ + CH3-^(^-S02Cl-^-* R1S-^)-NH-S02-^^-CH3
XX
XIX O
/ \ 10 HO-CH2-CH-CH2 glycidol n-so2 -©· CH3
Ov CH0CH-CH0 \/-\ / \ Λ . ^
-I5 b. R-,S-{0/"NH9 + HO-CH^-CH-CH^ OH OH
XXI
b φ
V OH OH
Rls7oVN_CH2-iH-CH2
XIV
20 I omsætning a omsættes et anilin XIX med p--toluensulfonylchlorid i et opløsningsmiddel, såsom te-trahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller acetonitril, i nærværelse af pyridin eller vandigt natriumhydroxid. Om-25 sætningen udføres ved en temperatur på ca. 0-50°C, fortrinsvis ved ca. 20-25°C. Derefter omsættes sulfonamidet XX med glycidol i nærværelse af en base, f.eks. 1,4-dia-zabicyclo[2,2,2]octan eller triethylamin. Egnede opløsningsmidler omfatter dimethylformamid og dimethylsulf-30 oxid. Omsætningen udføres bedst ved en temperatur på ca.
80-120°C, fortrinsvis ved ca. 90-100°C. Fjernelsen af sulfonylgruppen i XXI opnås ved omsætning af XXI med naphthalen-natrium ved en temperatur på ca. 10-40°C, fortrinsvis ved 25-30°C. Egnede opløsningsmidler omfatter 35 1,2-dimethoxyethan og tetrahydrofuran.
o 10 150603 På den anden side kan XIV opnås direkte fra anilinet XIX og glycidol i en kogende methanolopløsning, som vist i omsætning b. Produktet isoleres ved at fortynde reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med 5 methylenchlorid.
Forskellige simple estere af XVI og XVII kan fremstilles som vist i skema D ved omsætning med et egnet syrechlorid eller -anhydrid i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, dimethylformamid 10 eller 1,2-dimethoxyethan. Omsætningen udføres fortrins vis ved en temperatur på ca. 0-60°C, eventuelt i nærværelse af en base, f.eks. pyridin eller triethylamin. Når det omsatte.anhydrid er cyclisk, såsom ravsyreanhydrid er produktet ravsyremonoesteren XIII-a (R^-CI^-CE^-CX^H) .
15
Skema D
0 O 0
20 Vl^n^V + r3-C-C1 R1S(0)n-(5)'N O
XVI '—OH eller -> '— O
(eller XVII) O XIII-a C=0 (R3-C^"20 R3 25
Estere af XVI eller XVII og aminosyrer fremstilles, som vist i skema E, ved kondensering med N-beskyttede aminosyrer XXII i nærværelse af et kondenseringsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimid. Indifferente opløs-30 ningsmidler, såsom methylenchlorid eller dimethylform-amid, anvendes, og den anvendte temperatur er fra ca.
0-50°C, fortrinsvis ved ca. 25-40°C.
35 11 150603 o
Skema E
0 R
R, S (O) O + HO.C-CH „ 1 nW W 2 \ NH-C-0-t-Bu
5 ^-OH
XVI XXII
(eller XVII) 0-^-0 o * ¥IOIn#V7 0 '“’“C π / 4 0-C-CH „ NN-C-0-t-Bu
H
XXIII
15 o 1
_ M
^<0>n^f> o " /K4
^-O-C-CH
XNH, ®X® 20 3 XIII-b
Produktet XXIII isoleres fra reaktionsblandingen ved at fjerne det udfældede urinstof ved filtrering 25 og koncentrere filtratet. Dernæst fjernes den N-beskyttende gruppe fra XXIII ved behandling med trifluoreddike-syre.ved en temperatur på ca. 0-50°C, fortrinsvis ved 5-25°C. Produktet XIII-b isoleres ved at fortynde reaktionsblandingen med ether og frafiltrere det faste pro- dukt.
30 c) Optisk aktive forbindelser
Produktet XVII (n=2), som opnås ved hjælp af ovennævnte metoder, er en racemisk blanding, dvs. en 50:50-blanding af (+)- og (-)-enantiomere. Syntesen af 35 optisk aktivt XVII (R-^CH^, n=2) kan opnås gennem spalt- 150803
O
12 ning af mellemproduktet XIV, idet man benytter sig af dets basiske nitrogen. Almindelige spaltningssyrer, f.eks.D- eller L-mandelsyre, kan anvendes. Således omsættes XIV (R^CH^) med L-mandelsyre i en vandig ethanolopløsning. Derefter om-5 krystallis_eres det resulterende salt gentagne gange fra acetonitril, indtil der opnås et konstant smeltepunkt. Derefter gøres saltet basisk ved behandling med ammoniumhydroxid til opnåelse af det optisk aktive (+)-XIV (R^CH^) . Derefter omdannes (+)-XIV til det optisk aktive (-)-XVII 10 (R^CHg, n=2) ved hjælp af den tidligere beskrevne fremgangsmåde. (+)-XVII (R^=CH3, n=2) kan også fremstilles ved anvendelse af D-mandelsyre.
Fremstilling af udgangsmaterialer.
15 Eksempel 1 5-Chlormethyl-3-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolidinon (II, R^CHj, X=C1) .
Til en 130°C varm opløsning af 105 g (0,64 mol) 4-methylthiophenylisocyanat og 93 g (1 mol) epichlorhy-20 drin i 600 ml xylen sættes 200 ml af et tri-n-butylphos-phinoxid-lithiumbromidkompleks. (Komplekset er fremstillet ved at opvarme en blanding af 45 g tri-n-butylphos-phinoxid, 12,7 g lithiumbromid og 550 ml xylen til tilbagesvalingstemperatur, indtil der opnås en klar opløsning 25 ved fjernelse af vand). Der sker en exotermisk omsætning.
Når hele katalysatoren er tilsat, opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 1 time og afkøles. Opløsningen dekanteres over i en kolbe og koncentreres til halvdelen af volumen. Samme volumen petroleumsether sættes til remanen- 30 sen. Det dannede faststof opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra acetonitril til opnåelse af 102 g af titelforbindelsen (udbytte: 62%); smp.: 106,5-107,5°C.
35 13
O
150603
Eksempel 2-4
Ved at følge fremgangsmåder, som er analoge med eksempel 1, fremstilles følgende forbindelser: 5 Eks. Udgangsmaterialer (IV) . Produkter (II) 2 4-Trifluormethylthio- 5-Chlormethyl-3-(4-tri- phenylisocyanat fluormethylthiophenyl)-
-2-oxazolidinon; smp.: 83-85°C
3 4-Difluormethylthio- 5-Chlormethyl-3-(4- 10 phenylisocyanat -difluormethylthio phenyl) -2-oxazolidinoni smp.: 88-90°C.
4 4-(1,1,2,2-Tetrafluor- 5-Chlormethyl-3-[4- ethtylthio)-phenyliso- -(1,1,2,2-tetrafluor- cyanat ethylthio)-phenyl]-2- -oxazolidinon; 15 smp.: 66-68°C.
Eksempel 5 20 5-Chlormethyl-3-(4-trifluormethylsulfonylphenyl)-2-oxa zolidinon (III, R^=CF.j, X=C1, n=2) 4,5 g (0,022 mol) 85%'s m-chlorperbenzoesyre sættes til en blanding af 2,9 g (0,01 mol) 5-chlormethyl-3-(4-trifluor-methylthiophenyl)-2-oxazolidinon (II, R-pCF^, X=C1) og 25 50 ml methylenchlorid. Når blandingen er tilbagesvalet i 5 timer, afdampes opløsningsmidlet ved koncentration, og faststofremanensen tritureres med ether og filtreres til op-.nåelse af 2,3 g af titelforbindelseny smp.: 121-123°C.
Analyse for C^H^qCIF^NO^S: 30 Beregnet: C: 38,32%, H: 2,92%, N: 4,06%.
Fundet: C: 38,47%, H: 2,72%, N: 3,84%.
35
O
14 150603
Eksempel 6-8
Ved at følge fremgangsmåder# som er analoge med eksempel .5, fremstilles følgende forbindelser:
5 Eks. Udgangsmateriale II : Produkt III
6 5-Chlormethyl-3-(4- 5-Chlormethyl-3-(4- -difluormethylthio- -difluormethylsulfonyl- phenyl)-2-oxazolidinon phenyl)-2-oxazolidinon:
smp.l 127-129°C
Analyse for C,,HlnClF9 10 no2s. xu *
Beregnet: C: 40,56%, H: 3,09%, N: 4,30%.
Fundet: C: 40,61%, H: 3,23%, N: 4,17%.
15 7 5-Chlormethyl-3-[4- 5-Chlormethyl-3-[4- -(1,1,2,2-tetrafluor- -(1,1,2,2-tetrafluor- ethylthio)-phenyl]-2- ethylsulfonyl)-phenyl]- -oxazolidinon -2-oxazolidinony smp.: 123-125°C.
on Analyse for C,9H,nClF.
N04S: 1U q
Beregnet: C: 38,36%, H: 2,68%, N: 3,73%.
Fundet: C: 38,39%, H: 2,79%, N: 3,56%.
25 8 5-Chlormethyl-3-(4- 5-Chlormethyl-3-(4- -methylthiophenyD- -methylsulfonylphenyl)- -2-oxazolidinon -2-oxazolidinonj smp.: 172-173°C.
30
Eksempel 9 3-(4-Methylthioanilino)-l,2-propandiol (XIV, R^CH^)
Metode A
En blanding af 12 g 4-methylthioanilin og 6,5 35 g glycidol i 40 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Yderligere 3 g glycidol tilsættes, og tilbagesvalingen fortsætter i yderligere 2 timer. Til den 150603 15
O
afkølede opløsning sættes en blanding af 10 g oxalsyre opløst i 40-50 ml varmt methanol. Den resulterende opløsning efterlades ved stuetemperatur, og et faststofprodukt udskilles langsomt. Efter afkøling i et isbad 5 opsamles faststoffet ved filtrering. Oxalsyresaltet suspenderes i koldt vand, og blandingen gøres basisk ved tilsætning af en 50%'s natriumhydroxidopløsning. Det udskilte produkt ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten tørres over vandfrit kaliumcarbonat, filtreres og 10 koncentreres til opnåelse af et olieagtigt produkt, som langsomt størkner ved henstand. Faststoffet trifureres med 1-chlorbutan, isoleres ved filtrering og tørres ved stuetemperatur under formindsket tryk til opnåelse af 8,5 g af titelforbindelsen; smp.: 45-46°C.
15
Metode B
En blanding af 99 g 5-chlormethyl-3-(4-methylthio-phenyl)-2-oxazolidinon, 34 g natriumhydroxid, 300 ml ethanol og 300 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 5 20 timer. Blandingen koncentreres til fjernelse af ethanol, og den vandige blanding gøres forsigtigt sur ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Noget uopløseligt stof fjernes ved filtrering. Derefter gøres den klare, vandige opløsning basisk ved tilsætning af en koncentreret ammoniumhydroxidopløsning.
25 Det organiske stof ekstraheres med methylenchlorid, og methylenchloridekstrakterne tørres over vandfrit kaliumcarbonat, filtreres og koncentreres. Den olieagtige remanens behandles med oxalsyre som i metode A til opnåelse af titelforbindelsen; smp.; 45-46°C.
30
Metode C
En opløsning af 88 g (0,63 mol) 4-methylthioanilin i 200 ml 1,2-dimethoxyethan og 200 ml vand omrøres medens en opløsning af 96 g p-toluensulfonylchlorid, som er opløst 35 i 100 ml 1,2-dimethoxyethan, tilsættes. Under tilsætningen holdes opløsningen alkalisk ved tilsætning af 25%'s vandigt
O
16 150603 natriumhydroxid. Blandingen oppiskes godt, og der tilsættes base, indtil pH-værdien forbliver 10-11. Blandingen gøres sur med koncentreret HC1, og 1,2-dimethoxyethan afdampes i en nitrogenstrøm. Faststoffet filtreres og vaskes med 5 vand; udbytte: 136,3 g; smp.: 103-108°C. Dette produkt omkrystalliseres fra 100 ml acetonitril til opnåelse af 108,3 g; smp.: 108-120°C. Dette produkt renses yderligere ved omdannelse til natriumsaltet i 400 ml 1,2-dimethoxy-ethan under anvendelse af 26 g 50%'s vandigt natriumhydro-10 xid. Saltet frafiltreres og vaskes med 1,2-dimetoxyethan.
Derefter resuspenderes faststoffet i 500 ml 1,2-dimethoxy-ethan og en overskydende mængde eddikesyre, omrøres, filtreres og koncentreres til opnåelse af 76,4 g XX (R-^CH^) ; smp.: 110-112°C.
15 En opløsning af 87,9 g (0,3 mol) af dette sul fonamid i 300 ml tørt DMF indeholdende 5 g 1,4-diazabi-cyclo[2.2.2]-octan (DABCO) opvarmes ved 100°C under nitrogen. 22 g glycidol (friskdestilleret til fjernelse af polymer) i 25 ml DMF tilsættes i løbet af 1 time. Opvarm- 20 ningen fortsættes i 3 timer, og yderligere 11 g glycidol i 25 ml DMF tilsættes. 1 time senere hældes reaktionsblandingen ud i 2 liter vand, som får lov at stå natten over. Produktet har krystalliseret sig og frafiltreres og vaskes med vand. Udbytte: 96 g; smp.: 97-100°C. Dette om-25 krystalliseres fra 150 ml toluen til opnåelse af 86,5 g XXI (R1=CH3); smp.: 112-113°C.
En opløsning af 450 g naphthalen i 2 liter 1,2--dimethoxyethan omrøres under nitrogenatmosfære, medens 180 g 40%'s natrium, som er dispergeret i mineralolie, 30 tilsættes. Temperaturen holdes på 25-30°C ved lejlighedsvis afkøling. Efter at alt natrium er tilsat, fortsættes omrøringen i 15 minutter. Derefter omrøres opløsningen (mørkegrøn til sort), medens 213 g af ovennævnte tosyl-amid tilsættes. Blandingen omrøres i 45 minutter. Den 35 forbliver sort i denne periode, hvilket viser et overskud af natriumnaphthalen-radikal anionen. Vand tilsættes, ind- 17
O
150603 til farven er svækket til gul. Derefter tilsættes koncentreret saltsyre, indtil opløsningen har en pH-værdi på 2-3. 1,2-Methoxyethanet fjernes ved koncentration i vakuum. Vandet ekstraheres adskillige gange med hexan 5 efterfulgt af toluen. Opløsningen sprøjtes med nitro gen til fjernelse af de organiske opløsningsmidler og gøres dernæst alkalisk med en base (ammoniumhydroxid), som er mættet med salt, og ekstraheres 10 gange med di-chlormethan (eller indtil der ikke opnås nogen organisk 10 base i ekstrakten). De kombinerede ekstrakter tørres over vandfrit kaliumcarbonat, filtreres og koncentreres til opnåelse af 131,4 g af titelforbindelsen, en olie, som krystalliserer ved henstand; smp.: 45-46°C.
15 Eksempel 10
Under anvendelse af fremgangsmåden, som er analog med eksempel 9, metode B, fremstilles 3-(4-difluormethylthio-anilino)-1,2-propandiol ( XIV, R1=CF2H) (smp.: 82-84°C) ud fra 5-chlormethyl-3-(4-difluormethylthiophenyl)-2-oxazo-20 lidinon.
Eksempel 11 5-Hydroxymethyl-3-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolidinon xvi (r1=ch3)
25 Metode A
En blanding af 50 g (0,235 mol) 3-(4-methylthioanilir.o) -- 1,2-propandiol (XVI, R-^CH^) , 28 g (0,0237 mol) diethyl-carbonat og 0,5 g kalium-t-butoxid i 200 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 15 timer. Yderligere 7 g di-30 ethylcarbonat og 0,7 g kalium-t-butoxid tilsættes, og tilbagesvalingen fortsætter i 3 timer. Ved afkøling af opløsningen udfældes faststofproduktet, opsamles ved filtrering og tørres til opnåelse af 50 g (udbytte: 89%) af titelforbindelsen; smp.: 135-13.7°C.
35
O
18 150S03
Metode B
En blanding af 15 g II (R^=CH.j, X=C1) , 50 g kaliumacetat, en katalytisk mængde 18-krone-6 og 60 ml dimethyl-formamid opvarmes under nitrogenatmosfære ved 130°C i 5 ti-5 mer. Blandingen hældes ud i isvand, og det udfældede faststof opsamles ved filtrering. Faststoffet omkrystalliseres fra 1-chlorbutan til opnåelse af 11 g 5-acetoxymethyl-3--(4-methylthiophenyl)-2-oxazolidinon (XV, R^CHg).
Til en opløsning af 2,1 g kaliumhydroxid i 70 ml methanol 10 sættes 10,4 g (0,037 mol) af ovennævnte forbindelse XV
(R^CH^). Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Yderligere 0,2 g kaliumhydroxid tilsættes, og omrøringen fortsætter i 1 time. Ved afkøling af opløsningen udfældes et faststof. Dette faststof opsamles ved 15 filtrering og vaskes grundigt med koldt methanol til opnåelse af 7,7 g (udbytte: 87%) af titelforbindelsen; smp.: 135-137°C.
Eksempel 12
Ved at følge en fremgangsmåde, som er analog med eksem- 20 pel 11, metode A, fremstilles følgende forbindelse:
Eks. Udgangsmateriale (XIV) Produkt XVI
12 3-(4-Difluormethylthio- 5-Hydroxymethyl-3- anilino)-1,2-propandiol -(4-difluormethylthio- 25 phenyl)-2-oxazolidi non; smp.: 120-122°C.
Eksempel 13-14
Ved at følge fremgangsmåder, som er analoge med ek-sempel 11, metode B, fremstilles følgende forbindelser:
Eks. Udgangsmateriale (II) Produkter (XVI) 13 5-Chlormethyl-3-(4- 5-Hydroxymethyl-3-(4- -trifluormethylthio- -trifluormethy1thio- phenyl)-2-oxazolidinon phenyl)-2-oxazolidinon; smp.: 142-143°C.
35 14 5-Chlormethyl-3-[4- 5-Hydroxymethyl-3-[4- -(1,1,2,2-tetrafluor- -(1,1,2,2-tetrafluor- ethylthio)-phenyl]-2- ethylthio)-phenyl]-2- -oxazolidinon -oxazolidinon; smp.: 134-136°C.
150503 19
O
Eksempel 15 4-Trifluormethylthiophenylisocyanat (IV, R^=CFt)
Til 250 ml flydende ammoniak sættes 33 g (0,198 mol) 4-acetamidothiophenol efterfulgt af 42 g (0,214 mol) 5 trifluormethyliodid. Den resulterende blanding omrøres i 1 time ved -33°C under en U.V. højfjeldssol. Den overskydende mængde ammoniak af dampes. Isvand sættes til den faste remanens, hvorefter det faste produkt isoleres ved filtrering. Produktet (VI), p-trifluormethylthioacetanilid, 10 renses ved omkrystallisation fra acetonitril; der opnås 44,3 g· (udbytte: 96%); smp.: 186-187°C.
En blanding af 2,9 g VI, 15 ml ethanol og 2 g kaliumhydroxid opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter koncentreres blandingen til fjernelse af ethanol, og re-15 manensen ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørres over vandfrit kaliumcarbonat, filtreres og koncentreres til opnåelse af det olieagtige produkt VII, 4-trifluormethyl-thioanilin. Til en opløsning af 35 g VII i 400 ml toluen sættes hurtigt 25 ml phosgen. Derefter omrøres blandingen 20 og opvarmes langsomt til 70-80°C. Når der er opnået en homogen opløsning, hæves temperaturen til 110°C og holdes ved denne temperatur i 1/2 time. Opløsningen afkøles og koncentreres til opnåelse af et olieagtigt produkt, som destilleres til opnåelse af 29 g (udbytte: 73%) af titel-25 forbindelsen, 4-trifluorthiophenylisocyanat; kogepunkt: 39-40°C/0,75 mm; IR^.^: 2300 cmrl.
Eksempel 16 4-(1,1,2,2,-Tetrafluorethylthio)-phenylisocyanat (IV, 30 R1=CF2~CF2H)
En blanding af 25 g (0,15 mol) 4-acetamidothiophenol og 15 g (0,15 mol) diisopropylamine i 80 ml dimethylformamid behandles med 15 g (0,15 mol) tetrafluorethylen i en bombe. Temperaturen hæves langsomt fra -44°C til 25°c-35 Derefter hældes reaktionsblandingen ud i vand, og det faste produkt isoleres ved filtrering. Faststoffet opløses i 150503 20
O
ethylacetat, og den resulterende opløsning tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres. Den faste remanens tritureres med petroleumsether og filtreres til opnåelse af 35 g (udbytte: 87,5%) p-(1,1,2,2-tetrafluor-5 ethylthio)-acetanilid (XI); smp.: 133,5-135°C.
En blanding af 5 g XI og 40 ml 6 N saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen fortyndes med 200 ml vand og filtreres. Filtratet koncentreres til tørhed,og den faste remanens tritureres med ether og filtre-10 res til opnåelse af 4-(1,1,2,2-tetrafluorethylthio)-ani lin (XII) som et hydrochloridsalt.
XII omsættes med phosgen som i eksempel 15 til opnåelse af titelforbindelsen, 4-(l,l,2,2-tetrafluorethyl-thio)-phenylisocyanat; kogepunkt: 73°C/ 25 mm; IR : 2270
1 IuctX
15 cm
Eksempel 17 4-Difluormethylthiophenylisocyanat (IV, R^=HCF^) 20 I løbet af 1 time sættes 5,5 g (0,04 mol) lithium- chlordifluoracetat, som er opløst i 20 ml 2-methoxyethyl-ether, til en omrørt opløsning af 3,4 g (0,02 mol) 4-acet-amidothiophenol og 0,2 g kalium-t-butoxid i 30 ml 2-methoxy-ethylether ved 140°C. Derefter opvarmes den resulterende 25 blanding ved 140°C i 10 minutter og hældes ud i isvand. Den kolde blanding gøres basisk med en fortyndet natriumhydroxid-opløsning og filtreres. Faststoffet opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og en mættet natriumchloridopløsning, 30 tørres, filtreres og koncentreres til et udbytte på 3,5 g af produktet p-difluormethylthioacetanilid (IX); smp.: 141-143°C.
En blanding af 71 g (0,33 mol) IX, 45 g kaliumhydroxid og 300 ml methanol opvarmes under tilbagesvaling i 35 15 timer. Blandingen koncentreres til fjernelse af methanol, og remanensen fortyndes med vand. Det organiske stof ekstra-heres med ether,og etherekstrakten tørres over vandfrit
O
21 150803 magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres. Den flydende remanens destilleres til opnåelse af rent 4-difluormethylthio-anilin (X)} kogepunkt: 70-75°C/0,15 mm.
5 g X omsættes med 30 ml phosgen som i eksempel 15 5 til opnåelse af 4,4 g (udbytte: 77%) af titelforbindelsen, 4-difluormethylthiophenylisocyanat* kogepunkt: 75-79°C/0,25 mm, IR M : 2250 cm"1, max 10 Fremstilling af forbindelser med formel (I).
Eksempel 18 5-Hydroxymethyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolidinon (I, Rj' = CH3, X = OR2, R, = Η, n = 2)
Til en opløsning af 50 g (0,21 mol) 5-hydroxymethyl-15 -3-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolidinon (XVI, R^CH^) i 600 ml methylenchlorid sættes 93 g (0,46 mol) 85%'s m- -chlorperbenzoesyre portionsvis under afkøling. Derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 15 timer. Den resulterende blanding koncentreres til fjernelse af methylen-20 chlorid,og den faste remanens tritureres med ether. Faststoffet opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra acetonitril til opnåelse af 48 g (udbytte: 85%) af titelforbindelsen } smp.: 177-180°C.
25
Eksempel 19-21
Ved at følge fremgangsmåder, som er analoge med eksempel 18,fremstilles følgende forbindelser:
Eks. Udgangsmaterialer (XVI) Produkter (I) 3Q —— 19 5-Hydroxymethyl-3-(4- 5-Hydroxymethyl-3-(4- -trifluormethylthio- -trifluormethylsulfonyl- phenyl)-2-oxazolidinon phenyl)-2-oxazolidinonj smp.: 133-135°C.
Analyse for
CllH10F3NO5S: 35 Beregnet: C: 40,62%, H: 3,10%, N: 4,31%.
Fundet: C: 40,97%, H: 3,30%, N: 4,04%.
0 22 150603
Eks. Udgangsmaterialer (XVI) Produkter (I) 20 5-Hydroxymethyl-3-(4- 5-Hydroxymethyl-3-(4- -difluormethylthio- -difluormethylsulfonyl- phenylT-2-oxazolidinon phenyl)-2-oxazolidinon* smp.: 126-129°C.
Analyse for C11H11F2N05S:
Beregnet: C: 42,99%, H: 3,61%, N: 4,56%.
10 Fundet: C: 43,16%, H: 3,70%, N: 4,91%.
21 5-Hydroxymethyl-3-[4- 5-Hydroxymethyl-3-[4- -(1,1,2,2-tetrafluor- -(1,1,2,2-tetrafluor- ethylthio)-phenyl]-2- ethylsulfonyl)-phenyl]- -oxazolidinon -2-oxazolidinon; 15 smp.: 130-132°C.
Analyse for C12H11F4N05S: 20 Beregnet: C: 40,34%, H: 3,10%, N: 3,92%.
Fundet: C: 40,50%, H: 3,18%, N: 3,91%.
25 Eksempel 22 5-Hydroxymethyl-3-(4-methylsulfinylphenyl)-2-oxazolidinon (I) ,^ = 0^, X = 0R2, Rq = Η, n = 1)
En blanding af 23,9 g (0,1 mol) 5-hydroxymethyl-3-(4- -methylthiophenyl)-2-oxazolidinon i 200 ml dichlormethan 30 opvarmes til tilbagesvalingstemperatur og omrøres, medens 21,6 g 80-90%'s m-chlorperoxybenzoesyre tilsættes. Tilbagesvaling fortsætter i 1 time. Et tyndt lag angiver at noget af udgangsforbindelsen er tilbage, derfor tilsættes yderligere 5,3 g 80-90%'s m-chlorperoxybenzoesyre, og til-35 bagesvalingen fortsætter i 8 timer. Den resulterende blanding koncentreres, omrøres med ether, filtreres og vaskes 150603 23
O
grundigt med ether. Produktet opløses i vand, kaliumbicar-bonat tilsættes, og vandet ekstraheres med tetrahydrofuran. Ekstrakten koncentreres til et udbytte på 6,8 g.
Dette produkt ledes gennem to silicagelsøjler på "Water's Prep 500" under anvendelse af en blanding af 70% dichlormethan og 30% acetonitril. Der opnås en bred spids, men der forekommer dårlig opdeling af de to diastereo-isomere. De seks stykker koncentreres, og deres smeltepunkt varierer fra 143 til 153°C. Alle stykker synes at have den samme antibakterielle virkning.
Produktet er en blanding af diastereoisomerene af titelforbindelsen.
15 Eksempel 23 (DL)-3-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-me-thyl-1,4-butandisyremonoester, mononatriumsalt
En opløsning af 22 g {0,081 mol) 3-(4-methylsul-fonylphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon i 110 ml py-20 ridin omrøres, medens 8,5 g ravsyreanhydrid tilsættes.
Opløsningen holdes på 50°C i 2 timer. Krystaller udskilles ved at stå. Blandingen hældes ud i vand, og saltsyre tilsættes, indtil pH-værdien er 1 eller lavere. Produktet frafiltreres og vaskes med vand. Udbytte: 24,2 g; 25 smp.: 159-162°C. Dette produkt omkrystalliseres fra nitro-methan til opnåelse af 22,6 g; smp.: 167-168°C.
En suspension af 22,3 g af denne syre og 250 ml destilleret vand omrøres, og fast natriumbicarbonat tilsættes, indtil hele den faste syre er opløst, og pH-30 -værdien er 8,3. Opløsningen filtreres gennem "Celite
Analytical Filter Aid". Opløsningen koncentreres i vakuum, og ethylalkohol tilsættes og fjernes mider vakuum. Xylen tilsættes og fjernes under formindsket tryk. Faststoffet opslæmmes med xylen, filtreres og vaskes med ether til op-35 nåelse af 32 g af titelproduktet som et monohydrat.
24 150603 ° Eksempel 24 5-L-Alanyloxymethyl-3- (4-methylsulfonyl) -phenyl-2-oxazoli-dinon-trifluoreddikesyresalt (XIII-b, n=2, R^=CH3, x=cf3co2) 5 En opløsning af 4,5 g (0,02 mol) l^N'-l-dicyclohexyl- carbodiimid i methylenchlorid sættes til en opløsning af 5,4 g (0,02 mol) 5-hydroxymethyl-3-(4-methylsulfonyl-phenyl)-2-oxazolidinon, 3,8 g (0,02 mol) N-t-butyloxy-carbonyl-L-alanin, 1,2 g pyridin og 100 ml methylenchlorid.
10 Den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter det udfældede faststof fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes successivt med 1 M kaliumbisulfat, vand og fortyndet natriumbicarbonat og tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres. Den faste remanens 15 omkrystalliseres fra ethylacetat til opnåelse af XXIII (R.|=CH3, n=2, R4=CH3) .
2,2 g af XXIII sættes til 15 ml kold (0°C) trifluor-eddikesyre. Efter omrøring ved 0°C i 15 minutter, hældes opløsningen ud i ether. Det faste bundfald opsamles ved 20 filtrering og tørres til opnåelse af titelforbindelsen.
Ekfeempel 25 li-3— (4-Methylsulfonylphenyl) -2-oxooxazolidin-5-yl-methyl--n-heptansyreester
Til en opløsning af 1,3 g L-isomer XVII (R^=CH3, n=2) (ifølge eksempel 26) og 0,6 g triethylamin i 20 ml 1,2-dimethoxyethan sættes ved 0°C en opløsning af 0,8 g n-heptanoylchlorid i 10 ml 1,2-dimethoxyethan. Efter omrøring i 1 1/2 time tilsættes yderligere 0,3 g n-heptanoyl-30 chlorid. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur hældes blandingen ud i vand, og faststofproduktet isoleres ved filtrering. Faststoffet omkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 1,6 g af titelforbindelsen, smp.: 138-140°C.
35 Analyse for C^H^NOgS:
Beregnet: C: 56,4%, H: 6,6%, N: 3,7%.
Fundet: C: 57,0%, H: 6,8%, N: 3,7%.
O
150603 25
Eksempel 26 R-(-)-3-(4-Methylsulfonylphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxa-zolidinon
En blanding af 148,5 g (DL)-3-(4-methylthioanilino)-5 -1,2-propandiol, 570 ml 20% ethanol - 80% vand og 110 g L-mandelsyre omrøres og opvarmes, indtil alle faststoffer er opløst. Ved henstand og afkøling udskilles krystaller.
Disse frafiltreres og vaskes med 20%'s ethanol og vand og tørres; udbytte: 83 g; smp.: 99,5-100,5°C. Produktet om-10 krystalliseres fra 350 ml acetonitril, hvilket giver et udbytte på 76 g; smp.: 101-101,6°C. Omkrystallisation af dette fra 320 ml acetonitril indeholdende 3 g L-mandelsyre giver 64,0 g; smp.: 101-102°C.
En portion på 63,4 g af ovennævnte L-mandelsyre- 15 salt suspenderes i 100 ml vand, 100 ml chloroform tilsættes, og ammoniumhydroxid tilsættes, indtil den er stærkt basisk. Aminen ekstraheres over i chloroformlaget, som fraskilles. Vandlaget ekstraheres 4 gange med portioner på 25 ml chloroform. De kombinerede chloroformeks- 20 trakter tørres over vandfrit kaliumcarbonat, filtreres og koncentreres til opnåelse af 41,3 g olie. Olien opløses i 50 ml dichlormethan og får lov til at stå natten over.
Produktet krystalliserer; det frafiltreres og vaskes med dichlormethan; udbytte: 35,4 g; smp.: 68-69°C. (En prøve,
25 O
der er opnået på dette trin, har smp. ved 76,5-78 C). Dette produkt er
H ?H
CH3"S ©· N-CH2-CH-CH2OH
[θί ] D = 21,2 - 0,5° (c = 1 i ethanol)
En opløsning af 35,4 g (0,166 mol) (D)-3-(4-methyl-35 thio)-anilino-l,2-propandiol i 140 ml 1,2-dimethoxyethan og 21 ml diethylcarbonat opvarmes til tilbagesvalings- 150603 26
O
temperatur og omrøres, medens 0,1 g natriummethoxid tilsættes. Blandingen tilbagesvales i 2 timer og afkøles derefter til stuetemperatur. Produktet krystalliserer. Suspensionen omrøres, og få dråber eddikesyre tilsættes, indtil 5 en portion, der fortyndes med vand, ikke længer er basisk. Produktet frafiltreres og vaskes med 1-propanol og tørres derefter til at give et udbytte på 29,8 g; smp.: 138-139°C. Produktet omkrystalliseres fra acetonitril, filtreres varmt til opnåelse af 26,4 g? smp.: 139-140°C. Produktet af denne 10 omsætning er
O
If
0H
15 [a]D = -66,5 i 0,5° (c = 0,9 i acetonitril)
En opløsning af 26,1 g (0,109 mol) 3-(4-methylthio-phenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon i 600 ml dichlor-20 methan opvarmes til tilbagesvalingstemperatur. Varmekilden fjernes derpå, og 55 g m-chlorperoxybenzoesyre tilsættes med en hastighed, der tillader jævn tilbagesvaling.
Ved afslutningen af tilsætningen tilbagesvales blandingen i 1/2 time. Den overskydende persyre ødelægges ved langsom 25 tilsætning af 7 ml methylsulfid og tilbagesvaling i 10 minutter. På dette trin er en afprøvning for overskydende persyre negativ. Den resulterende blanding koncentreres under formindsket tryk, og faststoffet omrøres med 500 ml ether i 2 timer, filtreres derefter og vaskes 5 gange med 30
Eksempel 27 L-3-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl--1,4-butandi syremonoester, mononatriums alt 35 En blanding af 5,0 g (0,0184 mol) L-3-(4-methylsulfonyl- phenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon i 110 ml pyridin
O
27 150603 omrøres og 2,1 g ravsyreanhydrid tilsættes. Opløsningen holdes på 50°C i 4 timer, afkøles og hældes ud i 300 ml vand og gøres sur med koncentreret saltsyre. Produktet fra-filtreres, vaskes med vand og tørres; udbytte: 4,32 g; 5 smp.: 155-160°C. Dette omkrystalliseres fra 20 ml nitro-methan til opnåelse af 3,48 g; smp.: 163-164,2°C.
En portion på 3,042 g suspenderes i 50 ml vand; en lille mængde ethanol tilsættes for at fugte , og 1 N natriumhydroxid tilsættes, indtil pH-værdien er 7,5. Vandopløs-10 ningen koncentreres til opnåelse af 3,21 g af et hvidt faststof.
O
CH3-®^©-Nw° o 15 '—0-C-CH„CH„-COn_Na+ · H„0 z z z z [a]D = -51,8 - 0,5° (c = 1,0 i vand)
Dosisformer 20 -
De antibakterielle midler indeholdende forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan indgives på enhver måde, som frembringer kontakt mellem det aktive middel og midlets virkested i et pattedyrs krop. De kan indgives ved hjælp af enhver Z3 konventionel måde, som er tilgængelig til anvendelse i forbindelse med farmaceutiske præparater; enten som enkelte terapeutiske midler eller i en kombination af terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgi-3Q ves almindeligvis sammen med et farmaceutisk bærestof, der udvælges på grundlag af den valgte indgivelsesmåde og gængs farmaceutisk praksis.
Den indgivne dosis vil selvfølgelig variere, afhængigt af kendte faktorer, såsom de farmakodynamiske egenskaber hos det specielle middel og dets indgivelses- ub form og -måde; af patientens alder, helbred og vægt; af 150603 28
O
symptomernes art og udbredelse, af arten af samtidig behandling, af behandlingens hyppighed og af den ønskede virkning. Almindeligvis kan en daglig oral dosis af aktiv ingrediens være ca. 10-20 mg/kg legemsvægt. Sædvan-5 ligvis er 5-15 og fortrinsvis 5-7,5 mg/kg/dag, indgivet i opdelte doser 2-4 gange dagligt eller i form af doser med forsinket frigivelse, effektiv til opnåelse af de ønskede resultater, når der anvendes de kraftigere forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindel-10 se. Disse farmaceutiske præparater kan også indgives pa-renteralt.
Dosisformer (præparater), som er egnede til intern indgivelse, indeholder fra ca. 1,0 mg til ca. 500 mg aktiv ingrediens/enhed. I disse farmaceutiske præpa-15 rater vil den aktive ingrediens sædvanligvis være til stede i en mængde på ca. 0,5-95 vægt%, baseret på præparatets samlede vægt.
Den aktive ingrediens kan indgives oralt i faste dosisformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, 20 eller i flydende dosisformer, såsom eliksirer, sirupper og suspensioner? den kan også indgives parenteralt, i sterile flydende dosisformer.
Gelatinekapsler indeholder den aktive ingrediens og pulveriserede bærestoffer, såsom lactose, saccharose, 25 mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortyndingsmidler kan anvendes til fremstilling af sammenpressede tabletter.
Både tabletter og kapsler.kan fremstilles som produkter med forsinket frigivelse til tilvejebringelse af konti-30 nuerlig frigivelse af medikamenter over et tidsrum på timer. Sammenpressede tabletter kan være overtrukket med sukker eller en hinde for at skjule ubehagelig smag og beskytte tabletten imod atmosfæren eller med enterisk overtræk til selektiv opløsning i mave/tarmkanalen.
35 Flydende dosisformer til oral indgivelse kan indeholde farve- og smagsstoffer til forøgelse af ac-cepterbarheden hos patienten.
150603 29
O
Almindeligvis er vand, en egnet olie, fysiologisk saltopløsning, vandig dextrose (glucose) og beslægtede sukkeropløsninger og glycoler, såsom propylen-glycol eller polyethylenglycoler, egnede bærestoffer 5 til parenterale opløsninger. Opløsninger til parenteral indgivelse indeholder fortrinsvis et vandopløseligt salt af den aktive ingrediens, egnede stabiliseringsmidler og om nødvendigt pufferstoffer. Antioxiderende midler, såsom natriumbisulfat, natriumsulfit eller ascorbinsyre, 10 enten alene eller kombinerede er egnede stabiliserende midler. Der kan også anvendes citronsyre og dens salte og natrium-EDTA. Derudover kan parenterale opløsninger indeholde konserveringsmdiler, såsom benzalkoniumchlo-rid, methyl- eller propylparaben og chlorbutanol.
15 Egnede farmaceutiske bærestoffer er beskrevet i E.W. Martin: Remington's Pharmaceutical Sciences, et standardreferenceværk på dette område.
Anvende1ighed 20 Denne type af hidtil ukendte kemiske forbindelser er aktive, in vitro, overfor mange forskellige bakterielle organismer, herunder de gramnegative enterobacteriaceae, betalactamase-producerende staphylococcer og anaerobe bakterier. Disse mikroorganismer er af betydelig vigtighed i human- og veterinærmedicinen som de anerkendte arsager til infektioner i blodet, centralnervesystemet, åndedrætssystemer, gastrointestinalsystemet, genito-urin-kanalen, de interstitiale væsker, blødt væv og knogler.
De forbindelser, der er anført i nedenstående tabel I, 30 afprøves for in vivo og in vitro antibakteriel aktivitet.
De minimale hæmningskoncentrationer (MIC) in vitro (24 timer) af forbindelserne bestemmes ved hjælp af en forsøgsstamme af Staphylococcus epidermides under anvendelse af en gængs 35 mikrofortyndingsmetode med Mueller-Hinton-medium. Denne metode er beskrevet i Theodore B. Conrath: 1972 Handbook 150603 30
O
of Microtiter Procedures, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts, hvortil der henvises.
Den in vivo antibakterielle aktivitet af forbindelserne bestemmes på følgende måde.
5 Kulturer af Staphylococcus aureus eller Escherichia coli dyrkes fra opbevarede, frosne lagre i trypticase--soyamedium (BBL), hvilket er et gængst bakteriologisk vækstmedium, under omrystning, indtil der opnås en uklarhed med optisk tæthed (650 yarn) på 0,4-0,5. Disse kulturer 10 centrifugeres og resuspenderes i enten 50%’s gastrisk mucin fra svin til Staphylococcus aurerus eller fysiologisk saltopløsning til Escherichia coli. Disse suspensioner injiceres intraperitonealt i fortyndinger, der er beregnet til at forårsage 90-100%'s dødelighed i løbet af 7 dage 15 hos musene i kontrolgrupperne.
Forbindelserne suspenderes eller opløses i 0,25% "Methocel", 15 CPS, i forskellige koncentrationer. Musene får en oral dosis ved intubation på infektionstidspunktet og igen 4 timer senene. Dødeligheden noteres dagligt, 20 indtil afslutning af forsøgene. Den anslåede dosis 50 (ED50) er beregnet ved hjælp af Reed-Muench-metoden, som beskrevet i L.J. Reed og H. Muench: American Journal of Hygiene, 27, side 493-497 (1938), som der henvises til.
25 31 150603
Tabel I
Antibakteriel aktivitet af 2-oxazolidinonderivater
Forbindelse In vitro"^ In vivo ED,: mg/kg 5 0 MIC;^,ug/ml S.aurerus E. coli 5-Hydroxymethyl~3-(4-methyl- sulfinyl)-phenyl-2-oxazolidinon 50 27 5-Hydroxymethyl-3-(4-methyl- sulfonyl)-phenyl-2-oxazolidinon 12,5 18 40 {L)-5-Hydroxymethyl-3-(4-methyl- sulfonyl)-phenyl-2-oxazolidinon 12,5 9 25 5-Acetoxymethyl-3-(4-methylsul- fonyl)-phenyl-2-oxazolidinon >50 100 (DL)-Mono-{3-[4-(methylsulfonyl)--phenyl]-2-oxazolidin-5-yl-me-thyl ")--butandisyreester, mononatriumsalt >50 26 40 (L) -Μοηο-·{3- [4- (methylsulfonyl) --phenyl]-2-oxazolidin-5-y1-me-thyl}-butandisyreester, mononatriumsalt — 20 5-(L)-Alanyloxymethyl-(1)-3-(4--methylsulfonyl)-phenyl-2-oxazo- lidinon-trifluoreddikesyresalt 25 14 5-Chlormethyl-3-(4-difluormethyl- sulfonyl)-phenyl-2-oxazolidinon 2,5 20 3-(4-Difluormethylsulfonyl)-phe-nyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidi- non 3,1 23 27 5-Chlormethyl-3-(4-trifluormethylsulfonyl) -phenyl-2-oxazoli- dinon 4,7 105 5-Hydroxymethyl-3-(4-trifluor-methylsulfonyl)-phenyl-2-oxazo- lidinon 12,5 20 5-Chlormethyl-3-[4-(1,1,2,2-te-trafluorethylsulfonyl)-phenyl]- -2-oxazolidinon 10 92 5-Hydroxymethyl~3-[4-(1,1,2,2--tetrafluorethylsulfonyl)-phenyl] -2-oxazolidinon 12,5 108 150603 32
O
1) Minimale hæmningskoncentration (24 timer) bestemt ved hjælp af mikrofortyndingsmetoden ved S. epidermidis som forsøgsorganismen.
5 Det in vitro antibakterielle aktivitetsspektrum af (L)-5-hydroxymethyl-3-(4-methylsulfonyl)-phenyl-2-oxazo-lidinon, bestemt ved hjælp af en agarfortyndingsmetode, er vist i tabel II. Denne metode er kendt i teknikken og kan beskrives på følgende måde. Der fremstilles Petri-10 skåle indeholdende todelt forbindelseskoncentrationer, varierende fra 1,0 yug/ml til 128 yug/ml og inkorporeret i Miller-Hinton-agar. Agarpladerne podes med podenåle med 0,001 ml kalibreret bakterielt podestof fortyndet til et
C
indhold på 5x10 kolonidannende enheder (CFU) pr ml. MIC 15 opregnes som den laveste forbindelseskoncentration, som hæmmer makroskopisk bakteriel vækst under en inkubationstid på 24 timer ved 35°C. Forsøgsorganismerne omfatter kliniske, bakterielle isolater, som repræsenterer 2 grampositive og 9 gramnegative gener.
20 150603 33
O
Tabel II
Kliniske, bakterieisolaters in-vitro-følsomhed overfor (1)-5-hydroxymethyl-3-(4-methylsulfonyl)-phenyl-2-oxazo-5 lidinon
Forsøgsorganisme Nr. isolat Middel MIC^ ^ig/ml 10 Serratia sp. 44 J>108,4
Enterobacter sp. 41 37,9 E. coli 86 21,7
Proteus sp. 88 21,7
Pseudomonas sp. 78 >128,0 15 Salmonella sp. 6 16,0
Shigella sp. 9 11,6
Staphylococci sp. 37 3,8
Klebsiella sp. 68 37,5
Providencia sp. 12 26,7 20 Streptococci sp. 12 3,7
Neisseria sp. 42 10,5
Hemophilus influenzae 4 16 25 1) MIC: Minimale hæmningskoncentration bestemt ved agarfortynding .
150603 34
O
Den hæmmende aktivitet overfor anaerobe bakterier af 5-chlormethyl-3-(4-difluormethylsulfonyl)-phenyl-2--oxazolidinon og (L)-5-hydroxymethyl-3-(4-methylsulfonyl)--phenyl-2-oxazolidion bestemmes ved anvendelse af agar-5 fortyndingsmetoden, som er beskrevet i Arthur L. Barry:
The Antimicrobic Susceptibility Test: Principles and Practices, 1976, Lea & Febiger, Philadelphia. De minimale hæmningskoncentrationer, som vist i tabel III, antyder, at disse forbindelser er kraftige inhibitorer af anaerob 10 bakterievækst.
Tabel III
Anaerobe, kliniske bakterieisolaters in-vitro-fØlsomhed 15 5-Chlormethyl-3-(4- (L)-5-Hydroxymethyl- -difluormethylsulfonyl)- -3-(-4-methylsulfonyl)- -phenyl-2-oxazolidinon -phenyl-2-oxazolidinon 20 Forsøgsorganisme Nr. isolat Middel MIC^ Nr. isolat Middel MIC^ afprøvet ^g/lnl afprøvet jag/ml
Clostridium sp. 4 1,0 4 7,0
Fusobacterium sp. 4 0,06 4 0,3
Bacteroides sp. 32 1,8 28 3,4 25
Granpositive cocci 7 0,7 7 1,3 1) Minimale hæmningskoncentration (48 timer) bestemt ved 3Q agarfortynding.
Claims (2)
- 0 150603 Patentkrav . Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(4-sul-fonylphenyl)-oxazolidinonderivater med den almene formel O 5 ,—, Λ RrS|0]n^g)-Nw0 (I> \_X hvori Rx står for CH3, C2H5, CF2H, CF3 eller CF2CF2Hj 1Q X står for halogen eller OR2, idet dog X er OR2, når R^ er CH3 eller C2H,-,
- 0. O R2 står for H, -CR3, -C-(CH2)m~C-0H eller 15 ° -C-CH-R4 f m2 R3 står for C^-C^-alkyl; R^ står for H eller C^-C^-alkyl, 2o n står for 1 eller 2, og m står for 2 eller 3, eller farmaceutisk acceptable syre- eller basesalte deraf, kendete gn et ved, at man oxiderer en forbindelse med formlen 25 0 . Hs-^oy\/y <n> \-X' hvori R^ er som ovenfor defineret, og X' er OH eller halo-30 gen, ved omsætning med en persyre til fremstilling af en forbindelse med formlen 0 II R1s(o)n—{iii) 35 \-X' hvori n er 1 eller 2, hvorefter man eventuelt omsætter en opnået forbindelse, hvori X' er lig med OH, enten
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/199,698 US4340606A (en) | 1980-10-23 | 1980-10-23 | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
| US19969880 | 1980-10-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK467281A DK467281A (da) | 1982-04-24 |
| DK150603B true DK150603B (da) | 1987-04-13 |
| DK150603C DK150603C (da) | 1987-09-28 |
Family
ID=22738648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK467281A DK150603C (da) | 1980-10-23 | 1981-10-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-sulfonylphenyl)-oxazolidinonderivater eller farmaceutisk acceptable syre- eller basesalte deraf |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4340606A (da) |
| EP (1) | EP0050827B1 (da) |
| JP (1) | JPS5799576A (da) |
| AT (1) | ATE19516T1 (da) |
| CA (1) | CA1167449A (da) |
| DE (1) | DE3174516D1 (da) |
| DK (1) | DK150603C (da) |
| IE (1) | IE52127B1 (da) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU560666B2 (en) * | 1981-12-04 | 1987-04-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | P(2-oxo oxazolidinyl)benzene sulphonamides |
| US4461773A (en) * | 1982-09-15 | 1984-07-24 | E. I. Dupont De Nemours And Company | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents |
| US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| ES533097A0 (es) * | 1983-06-07 | 1985-08-01 | Du Pont | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno. |
| JPS60241893A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-30 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性（ｓ）―オキサゾリジノン誘導体の製造方法 |
| CA1260948A (en) | 1984-12-05 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents |
| CA1323370C (en) * | 1986-09-12 | 1993-10-19 | Davis H. Crater | Fluorochemical oxazolidinones |
| US5036092A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5032605A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4985429A (en) * | 1987-10-09 | 1991-01-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5036093A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5039690A (en) * | 1987-10-09 | 1991-08-13 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4942183A (en) * | 1987-10-16 | 1990-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4977173A (en) * | 1987-10-21 | 1990-12-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5182403A (en) * | 1988-09-15 | 1993-01-26 | The Upjohn Company | Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones |
| US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
| DE4119611A1 (de) * | 1991-06-14 | 1992-12-17 | Bayer Ag | Mittel zur bekaempfung von schaedlingen auf basis substituierter oxazolidinone, neue substituierte oxazolidinone, deren herstellung und verwendung |
| JP3176626B2 (ja) * | 1991-11-01 | 2001-06-18 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類 |
| RU2119484C1 (ru) * | 1992-12-08 | 1998-09-27 | Дзе Апджон Компани | Тропонзамещенный фенилоксазолидинон или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты |
| MX9703040A (es) * | 1995-09-12 | 1997-07-31 | Upjohn Co | Antimicrobianos de feniloxazolidinona. |
| ES2166073T3 (es) * | 1996-04-11 | 2002-04-01 | Upjohn Co | Procedimiento para preparar oxazolidinonas. |
| CN100387581C (zh) | 1997-11-07 | 2008-05-14 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 制备唑烷酮的方法 |
| US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| KR20010015910A (ko) | 1998-01-23 | 2001-02-26 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 옥사졸리디논 조합 라이브러리, 조성물 및 제조 방법 |
| US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| WO2000045177A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Assays for modulators of elongation factor p activity |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE321024T1 (de) * | 2000-10-17 | 2006-04-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen |
| CA2464109A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-12-24 | Michigan State University | Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof |
| WO2005035530A1 (en) | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Symed Labs Limited | A novel crystalline form of linezolid |
| KR100854211B1 (ko) * | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
| DE602004009344T2 (de) | 2004-04-19 | 2008-07-10 | Symed Labs Ltd., Hyderabad | Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen |
| EP1768967B1 (en) * | 2004-07-20 | 2009-04-22 | Symed Labs Limited | Novel intermediates for linezolid and related compounds |
| TWI389897B (zh) | 2005-02-22 | 2013-03-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 1- (2H) -isoquinolinone derivatives |
| AU2009303301B2 (en) | 2008-10-10 | 2014-09-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them |
| KR20170040371A (ko) | 2009-02-03 | 2017-04-12 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ｒ)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형 |
| US8580767B2 (en) * | 2009-05-28 | 2013-11-12 | Trius Therapeutics, Inc. | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
| CN106279054A (zh) | 2011-02-24 | 2017-01-04 | 李药业有限公司 | 利奈唑胺及其新中间体的新制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3546241A (en) * | 1968-05-21 | 1970-12-08 | Dow Chemical Co | N-(alkylsulfinyl) ethyl-pyrrolidinones and oxazolidinones |
| FR2356422A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1978-01-27 | Delalande Sa | Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2380780A2 (fr) | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Delalande Sa | Application en therapeutique des hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, notamment comme antidepresseurs |
| LU80081A1 (fr) | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US4128654A (en) * | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
-
1980
- 1980-10-23 US US06/199,698 patent/US4340606A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-21 EP EP81108603A patent/EP0050827B1/en not_active Expired
- 1981-10-21 AT AT81108603T patent/ATE19516T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-21 DE DE8181108603T patent/DE3174516D1/de not_active Expired
- 1981-10-22 JP JP56167999A patent/JPS5799576A/ja active Granted
- 1981-10-22 IE IE2478/81A patent/IE52127B1/en unknown
- 1981-10-22 DK DK467281A patent/DK150603C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-22 CA CA000388496A patent/CA1167449A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0050827B1 (en) | 1986-04-30 |
| DK467281A (da) | 1982-04-24 |
| JPH0216303B2 (da) | 1990-04-16 |
| DE3174516D1 (en) | 1986-06-05 |
| EP0050827A1 (en) | 1982-05-05 |
| US4340606A (en) | 1982-07-20 |
| CA1167449A (en) | 1984-05-15 |
| IE52127B1 (en) | 1987-06-24 |
| JPS5799576A (en) | 1982-06-21 |
| ATE19516T1 (de) | 1986-05-15 |
| DK150603C (da) | 1987-09-28 |
| IE812478L (en) | 1982-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150603B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-sulfonylphenyl)-oxazolidinonderivater eller farmaceutisk acceptable syre- eller basesalte deraf | |
| US4461773A (en) | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents | |
| EP0184170B1 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| US4801600A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| EP0127902B1 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| US4921869A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| US4965268A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| DK157008B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen | |
| US5036092A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| US4985429A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US7442793B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
| US5032605A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| US5039690A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| CA1182824A (en) | P-oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents | |
| FI78077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(p-alkynsulfonylfenyl)-oxazolindinonderivat. | |
| SU1156597A3 (ru) | Способ получени производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил)оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US5036093A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| HU186856B (en) | Process for preparing 3-/p-alkyl-sulphonyl-phenyl/-oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| NZ200217A (en) | 3-(4-alkyl sulphonyl phenyl)-oxazolidinones | |
| JPH0416471B2 (da) | ||
| DK157540B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sekundaere 2-aminoalkyl-5-pyridinoler eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| JPS6345392B2 (da) | ||
| DK150515B (da) | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-ami-no-2-arylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penamforbindelser eller farmaceutis acceptable salte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |