RU2041226C1 - Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2041226C1 RU2041226C1 SU915001505A SU5001505A RU2041226C1 RU 2041226 C1 RU2041226 C1 RU 2041226C1 SU 915001505 A SU915001505 A SU 915001505A SU 5001505 A SU5001505 A SU 5001505A RU 2041226 C1 RU2041226 C1 RU 2041226C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dione
- cyclopropyl
- isothiazole
- tetrahydroisothiazole
- quinoline
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 Isothiazole-Pyridone Chemical class 0.000 claims description 50
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KTUXZCJQJNQPPH-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C=NC2=C1 KTUXZCJQJNQPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RJEWKOXKDDHZQD-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C=NC2=N1 RJEWKOXKDDHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LVMWHJXAPYZSSX-UHFFFAOYSA-N quinoline 1,2-thiazole Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C12.S1N=CC=C1 LVMWHJXAPYZSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARRLOGFHLGTCLM-UHFFFAOYSA-N 7-(3-amino-3-methylazetidin-1-yl)-9-cyclopropyl-6-fluoro-[1,2]thiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-dione Chemical compound C1C(C)(N)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(=O)NS1)=C1N2C1CC1 ARRLOGFHLGTCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJCONJJQHSUMF-UHFFFAOYSA-N 9-cyclopropyl-7-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-6-fluoro-[1,2]thiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-dione Chemical compound C1C(N(C)C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(=O)NS1)=C1N2C1CC1 LHJCONJJQHSUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- HWRBXRJMTOXXTJ-UHFFFAOYSA-N C=N.C=N.C=N.N1CCC1 Chemical compound C=N.C=N.C=N.N1CCC1 HWRBXRJMTOXXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTVGLWKHXUOFV-UHFFFAOYSA-N O1CC=NC2=C1C(C(C=C2)=O)=O Chemical compound O1CC=NC2=C1C(C(C=C2)=O)=O LHTVGLWKHXUOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KLKCBCTXTCOVFE-UHFFFAOYSA-N chloromethylidene(dichloromethyl)-lambda3-chlorane Chemical compound ClC=ClC(Cl)Cl KLKCBCTXTCOVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 239000007195 tryptone soya broth Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве препаратов, обладающих противомикробной активностью. Сущность изобретения: замешенные производные изотиазол-пиридоназетидила ф-лы I 
или его таутомеров ф-лы II
Description
Изобретение относится к новым азитидиновым производным изотиазол-пиридона: 2,3,4,9-тетрагидротиазотиазоло[5,4-b]хинол- ин-3,4-диона, 2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b] [1,8]-нафтиридин-3,4-диона, 1,2,8,9-тетрагидро-7Н-изотиазол-[4',5',5,6]пиридо [1,2,3-de]бензаксазин-7,8-диона и их солями.
Соединения согласно изобретению можно использовать в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов и для получения медикаментов. Изотиазол-нафтиридин и изотиазол-хинолин известны из европейского патента ЕР227088, изотиазол-пиридо-бензоксазины известны из патента ЕР228661, но ни в одном из этих случаев нет примеров, когда азетидины являются заместителями.
Заявителем было установлено, что новые азетидиновые производные изотиазол-нафтиридина, изотиазол-хинолина и изотиазол-пиридобезоксазина, которые являются предметом изобретения, обладают хорошей противомикробной активностью.
Соединения по изобретению имеют общую формулу I
которую можно также записать в таутометрической форме II
N где А атом азота или атом углерода с присоединенным атомом водорода С-Н, или атом углерода с присоединенным галогеном С-Х, в последнем случае Х представляет атом брома, хлора или фтора; R1 алкильный или низший циклоалкильный радикал, низший галогеналкил, арильный радикал или арильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами фтора; R2 и R7 одинаковые или различные представляют атом водорода или низший алкильный радикал; R3, R5, R6 одинаковые или различные означают атом водорода, низший алкильный радикал, аминоалкильный радикал, алкиламиновый радикал, алкиламиноалкильный радикал; R4 атом водорода, низший алкильный радикал, гидроксильный радикал, аминовый радикал, аминалкильный радикал, алкиламиновый радикал, диалкиламиновый радикал, азотсодержащий гатероциклический радикал, который может иметь цикл, содержащий от трех до шести звеньев цепи, алкиламиноалкильный радикал, радикал алкилкарбоксамидо, в последнем случае алкильный радикал может быть замещен одним или несколькими галогенами, радикал арилсульфонилокси, радикал алкилсульфонилокси, радикал карбоксамидо, который может быть замещен или не замещен на азоте, или радикал циано; R8 атом водорода, радикал нитро, радикал амино или замещенный амино;
А и R1 могут образовывать вместе связь, представленную группой С-СН2-СН2-СНR9- или C-O-CH2-CHR9-, в которых R9 представляет атом водорода или низший алкильный радикал, в последнем случае имеется хиральный центр с конфигурацией R или S.
А и R1 могут образовывать вместе связь, представленную группой С-СН2-СН2-СНR9- или C-O-CH2-CHR9-, в которых R9 представляет атом водорода или низший алкильный радикал, в последнем случае имеется хиральный центр с конфигурацией R или S.
Азетидиновые заместители в зависимости от числа, природы и относительно положения заместителей могут иметь до трех хиральных центров, каждый из них с конфигурацией R или S.
Стереохимия продуктов, являющихся предметом изобретения, определялась по стереохимии исходных продуктов. Путем селекции стереоизометрии каждого из исходных продуктов можно получить все возможные стереоизомеры, а в случае, когда продукт реакции представляет стереоизомерную смесь, компоненты могут быть разделены и их конфигурация может быть определена известными методами. Новые производные общей формулы I могут быть получены, в соответствии с изобретением, следующим методом, а именно реакцией соединения общей формулы III
NH в которой А, R1 и R8 имеют указанные значения и Х представляет атом галогена, предпочтительно хлора или фтора с азетидином (триметиленимином) общей формулы IV
в которой R2, R3, R4, R5, R6, R7 имеют указанные значения.
Реакция проводится в присутствии соответствующего растворителя например, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин, триалкиламин, как например, триэтиламин, хлорметилен, хлороформ, ацетонитрил или эфиры, как например, тетрагидрофуран или диоксан, или в смеси этих растворителей.
Наиболее подходящие температуры меняются в пределах от комнатной до температуры обратного холодильника растворителя, а время реакции от 1 до 24 ч.
Гетероциклические соединения общей формулы III, которые можно использовать в качестве исходных продуктов для получения соединений в соответствии с изобретением, описаны, например D.T.W.Chu, P.B.Fernandes, A.Claiborne, L. Chen. Pernet. Drugs Exp. Chim. Res. 14, 6, 379, 1988.
Соединения общей формулы IV, которые также являются исходными продуктами для получения соединений в соответствии с изобретением общей формулы I, известны или могут быть синтезированы по методике A.Anderson, R.Lok, J. Org. Chem. 1972, 37, 3953 или R.Higgins, N.Cromwell, J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 1059 или N.Cromwell, B.Philips, Chem. Rews. 1979, 79, 331.
Азетидины общей формулы IV, в зависимости от числа, природы и относительного положения заместителей, могут иметь до трех хиральных центров, различные стереоизомеры можно получить или асимметричным синтезом, или различными способами разделения, по методикам, известным в органической химии.
Соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли, как, например, соли неорганических кислот, например соляной, или органических кислот, например толуолсульфонаты или метилсульфонаты, предпочтительно вводятся в виде фармацевтических композиций.
В следующих примерах описано получение новых производных в соответствии с изобретением. Будут описаны также формы применения.
П р и м е р 1. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-1-азетидинил)-2,3,4,9-те- трагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.
В течение 2 ч при обратном холодильнике выдерживают смесь 140 мг (0,475 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диода, 300 мг (2 млмоль) дихлоргидрата 3-аминоазетидина и 1 мл триэтиламина в 5 мл пиридина и 5 мл диметилсульфоксида. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 102 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-1-азетидинил)-2,3,4, 9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, т.пл. 270оС (d).
Cпектроскопические данные: 1H, ЯМР, (DMSO-d6-ATFA), δ: 8,42 (e, 2H 8,42 (е, 2Г), 7,60 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,79 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,16 (м, 4Н), 3,42 (м, 2Н, 1; 20 (м, 4Н).
ИК (KBr): 1629, 1602, 1492 см-1.
П р и м е р 2. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-азетидинил)-2,3,4,9-тетрагидроизотиаз олол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.
В течение 1,5 ч в обратном холодильнике выдерживают смесь 500 мг (1,7 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизо- тиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, 750 мг (3,4 млмоль) хлоргидрата 3-(трифторацетамид-N-метил)азетидина и 1,2 мл триэтиламина в 10 мл пиридина и 10 мл диметилсульфоксида, фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку, получают 430 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(N-метил-3-трифт- орацетамид-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b] хинолин-3,4-диона с т.пл. 284-290оС, который затем гидролизуют путем нагревания с 10%-ной содой в течение 2 ч. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 340 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-азетидинил)-2,3,4,9-тетрагидро-изотиа зол [5,4-b] хинолин-3,4-диона, с температурой плавления 270оС (d).
Спектроскопические данные: 1H ЯМР, δ, (DMSO-d6-ATFA): 9,22 (e, 2H), 7,71 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,81 (д, 1Н, J 6 Гц), 4,35 (м, 4Н), 3,45 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 1,29 (м, 4Н).
ИК (KBr): 1629, 1588, 1497, 1431 см-1.
П р и м е р 3. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметиламино-1-азетидинил)-2, 3,4,9-тетрагидроизотиазоло [5,4-b]-хинолин-3,4-диона.
В течение 2 ч в обратном холодильнике держат смесь 150 мг (0,51 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизот- иазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, 250 мг (1,45 млмоль) дихлоргидрата 3-диметиламиноазетидина и 1 мл триэтиламина в 5 мл пиридина и 5 мл диметилсульфоксида. Выпаривают в вакууме пиридин и триэтиламин и после охлаждения фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку, получают 126 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметиламино-1-азетидинил)-2,3, 4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, температура плавления 287оС (d). Спектроскопические данные: 1H ЯМР (DMSO-d6-ATFA), δ: 7,70 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,77 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,34 (м, 4Н), 3,43 (м, 2Н), 2,83 (с, 6Н), 1,20 (м, 4Н).
ИК (KBr): 1640, 1612, 1501 cм-1.
П р и м е р 5. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азети- динил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.
В течение 2 ч при обратном холодильнике выдерживают смесь 150 мг (0,51 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетраги- дроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, 300 мг (1,9 млмоль) дихлоргидрата транс-3-амино-2-метилазетидина и 1 мл триэтиламина в 5 мл пиридина и 5 мл диметилсульфоксида. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 105 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b] хинолин-3,4-диона, температура плавления 264-267оС.
Спектроскопические данные: 1H ЯМР, (DMSO-d6-ATFA), δ: 8,34 (e, 2H), 7,75 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,89 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,44 (м, 2Н) 3,88 (м, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 1,52 (д, 3Н), 1,20 (м, 4Н).
ИК (KBr): 1628, 1592, 1486 см-1.
П р и м е р 9. d) Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидин- ил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазоло[5,4-b]хинолин-3-4-диона.
В течение 2 ч в обратном холодильнике выдерживают смесь 90 мг (0,3 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидр- оизотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона, 200 мг (1,25 млмоль) дихлоргидрата 3-амино-3-метилазетидина и 1 мл триэтиламина в 5 мл пиридина и 5 мл диметилсульфоксида. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 70 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)- 2,3,4,9-тетрагидроизотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона, т.пл. 297-302оС.
Спектроскопические данные 1Н ЯМР, δ, (DMSO-d6-ATFA): 8,50 (e, 2H), 7,72 (д, 1Н: J 13 Гц), 6,79 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,21 (м, 4Н), 3,45 (м, 1Н), 1,64 (с, 3Н), 1,25 (м, 4Н).
ИК (KBr): 1629, 1592, 1492 см-1.
б) Получение метилсульфоната 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азети- динил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.
Делают суспензию 60 мг (0,17 млмоль) 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона в 10 мл метанола и добавляют избыток метасульфониевой кислоты. Перемешивают 15 мин, фильтруют, промывают метанолом, проводят горячую сушку и получают 55 мг указанной выше соли, температура плавления 223-227оС.
Спектроскопические данные: 1H ЯМР, δ, (DMSO-d6-ATFA): 8,44 (e, 2H), 7,62 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,72 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,16 (м, 4Н), 3,43 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,20 (м, 4Н).
ИК (KBr): 1638, 1617, 1498 см-1.
П р и м е р 10. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-3-метил-1-азе- тидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона. По методике, полностью совпадающей с методикой, описанной в примере 2, получают 9-циклопропил-6-фтор-7-(N-метил-3-трифторацетамидо-3-ме- тил-1- азетидинил)-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b] хинолин-3,4-дион с температурой плавления 286-290оС, который гидролизуют путем нагревания с 10%-ной содой в течение 2 ч, получают 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-3-метил-1-азе- тидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-дион с температурой плавления 300оС.
Спектроскопические данные: 1H-ЯМР, δ, (DMSO-d6-ATFA): 9,39 (e, 2H), 7,80 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,90 (д, 1Н, J 6 Гц), 4,28 (м, 4Н), 3,46 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 1,69 (с, 3Н), 1,22 (м, 4Н).
ИК (КВr): 1625, 1597, 1495, 1474, 1428, 1385 см-1.
П р и м е р 22. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-1-азетидинил)-2, 3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.
По методике, полностью похожей на основанную в примере 2, получают 9-циклопропил-6-фтор-7-(N-этил-3-трифторацетами- до-1-азединил)-2,3,4,9-тетрагидроизотиа- зол [5,4-b] хинолин-3,4-дион с температурой плавления 256-259оС, который гидролизуется путем нагрева с 10%-ной содой в течение 2 ч, получают 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b] хинолин-3,4-дион с температурой плавления 231-236оС. Спектроскопические данные: 1H-ЯМР, δ, (DMSO-d6-ATFA): 9,39 (e, 2H), 7,69 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,80 (д, 1H, J 6 Гц), 4,29 (м, 4Н); 3,43 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 1,31 (м, 7Н).
ИК (KBr): 1628, 1601, 1492, 1472 cм-1.
П р и м е р 29. Получение 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол[5,4-b]хинолин-3,4-диона.
В течение 2 ч выдерживают при обратном холодильнике смесь 125 мг (0,4 млмоль) 9-циклопропил-6,7,8-трифтор-2,3,4,9-тетраг- идроизотиазол[5,4-b]хинолин- 3,4-диона, 128 мг (0,8 млмоль) дихлоргидрата транс-2-метил-3-аминоазетидина и 0,34 мл триэтиламина в 4 мл пиридина и 4 мл диметилсульфоксида. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 93 мг 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол[5,4-b] хинолин-3,4-диона с температурой плавления 268-270оС.
Спектроскопические данные: 1H-ЯМР, δ, (DMSO-d6-ATFA): 8,35 (e, 3H), 7,66 (д, 1Н, J 13 Гц), 4,70 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 1,53 (д, 3Н, J 6 Гц), 1,15 (м, 4Н).
ИК (KBr): 1623, 1608, 1605, 1465, 1424 см-1.
П р и м е р 33. а) Получение 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-1-азети- динил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.
В течение 2 ч в обратном холодильнике выдерживают смесь 250 мг (0,8 млмоль) 9-циклопропил-6,7,8-трифтор-2,3,4,9-тетра- гидроизотиазол [5,4-b]хинолин- 3,4-диона, 255 мг (1,6 млмоль) дихлоргидрата 3-метил-3-аминоазетидина и 0,6 мл триэтиламина в 10 мл пиридина, затем выпаривают в вакууме, добавляют смесь этанола с водой, фильтруют и промывают. Получают 0,225 г 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-мет- ил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол[5,4-b]хинолина, 3,4-диона, т.пл. 294-300оС.
Спектроскопические данные:
ИК (KBr): 1630, 1602, 1469 см-1.
ИК (KBr): 1630, 1602, 1469 см-1.
б) Получение метилсульфоната 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-1- азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.
Делают суспензию 120 мг (0,32 млмоль) 9-циклопропил-6,8-дифтор-7- (3-амино-3-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9-тетрагидроизотиа- зол [5,4-b] хинолин-3,4-диона в 10 мл метанола и добавляют избыток метилсульфониевой кислоты. Перемешивают 15 мин, фильтруют, промывают метанолом, проводят горячую сушку, получают 120 мг указанной выше соли, температура плавления 248-253оС.
Спектроскопические данные: 1H ЯМР, δ, (DMSO-d6-ATFA): 8,40 (e, 2H), 7,62 (д, 1Н, J 12 Гц), 4,35 (м, 4Н), 3,70 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,55 (с, 1Н), 1,07 (м, 4Н).
ИК (KBr): 1648, 1619, 1468 см-1.
Используя в качестве исходного продукта 9-циклопропил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-дион, но работая, как описано в примерах 1, 3 и 5, получают продукты примеров с 1 по 24 (табл. 1 и 2), если использовать в качестве исходного продукта 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b][1,8]хинолин-3,4-дион, то способом по примеру 33 получают продукты примеров с 25 по 48 (табл. 1); если использовать в качестве исходного продукта 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b] [1,8] нафтиридин-3,4-дион, то по методике примера 5 можно получить продукты с 49 по 72 (табл. 1 и 2); если использовать в качестве исходного продукта 1-метил-4,5-дифтор-1,2,8,9-терагидро-7Н-изотиазол [4',5'; 5,6']пиридо[1,2,3, de] [1,4]бензоксазин-7,8-дион, то получают по примеру 5 продукты примеров 73-96.
Биологическая активность
Фармакологическая антимикробная активность этих соединений исследовалась в соответствии с приведенными ссылками.
Фармакологическая антимикробная активность этих соединений исследовалась в соответствии с приведенными ссылками.
Фармакологическая антимикробная активность (G.L.Daguet, Y.A.Chabpect, techniques en bacteriologie, Vol. 3. Flammation Medecine Sciences, Paris 1972; W.B.Hugo et. A.D.Rusell, Pharmacentical, Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, 1977.
Культурная среда и растворитель:
антибиотиковый агар N 1 (Oxoid CM327)
бульон триптон-соя (Oxoid CM 129)
физиологический раствор Ringer 1/4 (Oxoid Br52)
агар декстрозы (BBL11165)
Микроорганизмы:
Bacillus subtilis ATCC 6633
Citrobacter freundii ATCCC 112606
Enterobacter aerogenes ATCC 15038
Enterobacter cloacae ATCC 23355
Bacillus cereus ATCC 1178
Escherichia coli ATCC 10799
Escherichia coli ATCC 23559
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
Proteus vulgaris ATCC 8427
Morg. morganii ATCC 8019
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Salmonella typhimurium ATCC 14028
Salmonella typhimurium ATCC 6539
Serratia marcescens ATCC 13880
Shigella flexnerii ATCC 12022
Staphylococcus epidermis ATCC 155-1
Staphylococcus epidermis ATCC 25178
Streptococcus faecalis ATCC 10541
Получение прививок.
антибиотиковый агар N 1 (Oxoid CM327)
бульон триптон-соя (Oxoid CM 129)
физиологический раствор Ringer 1/4 (Oxoid Br52)
агар декстрозы (BBL11165)
Микроорганизмы:
Bacillus subtilis ATCC 6633
Citrobacter freundii ATCCC 112606
Enterobacter aerogenes ATCC 15038
Enterobacter cloacae ATCC 23355
Bacillus cereus ATCC 1178
Escherichia coli ATCC 10799
Escherichia coli ATCC 23559
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
Proteus vulgaris ATCC 8427
Morg. morganii ATCC 8019
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Salmonella typhimurium ATCC 14028
Salmonella typhimurium ATCC 6539
Serratia marcescens ATCC 13880
Shigella flexnerii ATCC 12022
Staphylococcus epidermis ATCC 155-1
Staphylococcus epidermis ATCC 25178
Streptococcus faecalis ATCC 10541
Получение прививок.
Каждый из микроорганизмов высевают штрихом в пробирки с антибиотиковым агаром 1 и инкубируют в течение 20 ч при 37оС. Затем берут петлю культуры и высевают в бульон триптон-соя, выдерживают в инкубаторе 20 ч при 37оС. Полученную культуру разбавляют на 1/4 физиологическим раствором Рингера, так чтобы получить стандартную суспензию 10-10 ufc/мл для каждого организма.
Приготовление среды, содержащей производные общей формулы 1. Исходя из 100 мкг/мл раствора каждый продукт растворяют в декстрозовом агаре, предварительно расплавленном и выдерживаемом при температуре 50оС, путем последовательного растворения, так чтобы получить следующие концентрации: 64-32-16-8-4-2-1-0,5-0,25-0,125 мкг производного/мл среды.
Затем каждую концентрацию каждой среды помещают в чашку Петри диаметром 10 см, из расчета 10 мл среды в каждую чашку и столько чашек, сколько микроорганизмов для тестирования.
После охлаждения среды в чашки высевают, из расчета 0,4 мл прививочной среды на одну чашку. Растягивают петлей Дриглаского и собирают то, что находится сверху. Чашки с посевом выдерживают при 37оС в течение 20 ч.
Полученные результаты приведены в табл. 3-6. Активность соединений "ин витро" сравнивается с активностью норфлоксацина. Концентрации даются в мкг/мл.
Норфлоксацин описан в "Drugs of the Future" 1982, 7(8), и имеет формулу
Заявитель провел также сравнительные ипытания новых соединений с известным и близким по строению соединением Сипрофлоксином, (см. Справочник Merck, стр. 360). Сравнение осуществлялось в бактериологических тестах с разными видами микроорганизмов. Результаты приведены в табл. 3-6. Как следует из табл. 3-6 новые соединения показывают увеличение антибактерийной активности по сравнению с известным соединением.
Заявитель провел также сравнительные ипытания новых соединений с известным и близким по строению соединением Сипрофлоксином, (см. Справочник Merck, стр. 360). Сравнение осуществлялось в бактериологических тестах с разными видами микроорганизмов. Результаты приведены в табл. 3-6. Как следует из табл. 3-6 новые соединения показывают увеличение антибактерийной активности по сравнению с известным соединением.
Новые соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных продуктов.
В терапии людей доза приема естественно, определяется в зависимости от восприимчивости инфекционного штамма, от природы принимаемого соединения и от способа приема. Обычно доза составляет 0,200-300 мг на кг массы в день. Производные в соответствии с изобретением выпускаются в форме таблеток, растворов или суспензий или в виде пилюль.
В качестве примера приводят две галеновые формы производных в соответствии с изобретением.
Пример формулы таблетки, мг: Соединение по примеру 5 50
Микрокристаллическая целлюлоза 100 Повидон 15 Зерновой крахмал 73
Коллоидальная двуокись кремния 50 Стеарат магния 3 Масса таблетки 300
Пример формулы пилюли, мг: Соединение по примеру 5 100
Полиоксиэтиленовый глицерид 185 Глицеринбехенат 15
Эксципиент: кол-во желатина достаточное до 300
Микрокристаллическая целлюлоза 100 Повидон 15 Зерновой крахмал 73
Коллоидальная двуокись кремния 50 Стеарат магния 3 Масса таблетки 300
Пример формулы пилюли, мг: Соединение по примеру 5 100
Полиоксиэтиленовый глицерид 185 Глицеринбехенат 15
Эксципиент: кол-во желатина достаточное до 300
Claims (2)
1. Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила общей формулы I
где A углерод с присоединенным водородом C H или углерод с присоединенным галогеном C X, где X бром, хлор или фтор;
R1 низший циклоалкильный радикал;
R2 и R7 водород;
R3, R5 и R6, одинаковые или различные, водород или низший алкильный радикал;
R4 гидроксильный, аминовый, аминоалкильный, алкиламиновый, диалкиламиновый, алкиламиноалкильный радикал;
R8 водород,
обладающие антимикробной активностью,
или их таутомеры общей формулы II
где A, R1 R8 имеют указанные значения.
где A углерод с присоединенным водородом C H или углерод с присоединенным галогеном C X, где X бром, хлор или фтор;
R1 низший циклоалкильный радикал;
R2 и R7 водород;
R3, R5 и R6, одинаковые или различные, водород или низший алкильный радикал;
R4 гидроксильный, аминовый, аминоалкильный, алкиламиновый, диалкиламиновый, алкиламиноалкильный радикал;
R8 водород,
обладающие антимикробной активностью,
или их таутомеры общей формулы II
где A, R1 R8 имеют указанные значения.
2. Фармацевтическая композиция на основе производных изотиазол-пиридон ацетидинила, обладающая антимикробным действием, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, при этом она содержит в качестве активного начала производное общей формулы I в количестве 50 100 мг на единичную дозу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8905129 | 1989-04-18 | ||
| FR8905129A FR2645862B1 (fr) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2041226C1 true RU2041226C1 (ru) | 1995-08-09 |
Family
ID=9380854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915001505A RU2041226C1 (ru) | 1989-04-18 | 1991-09-18 | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087621A (ru) |
| EP (1) | EP0394120A1 (ru) |
| JP (1) | JPH0730088B2 (ru) |
| KR (1) | KR940006636B1 (ru) |
| AU (1) | AU629630B2 (ru) |
| CA (1) | CA2014673A1 (ru) |
| DD (1) | DD298402A5 (ru) |
| ES (1) | ES2021515A6 (ru) |
| FR (1) | FR2645862B1 (ru) |
| HU (1) | HU204056B (ru) |
| NO (1) | NO901690L (ru) |
| PT (1) | PT93782A (ru) |
| RU (1) | RU2041226C1 (ru) |
| YU (1) | YU70390A (ru) |
| ZA (1) | ZA902866B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| US5556861A (en) * | 1991-10-01 | 1996-09-17 | Laboratoire Roger Bellon | 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions |
| US5885983A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| AU3565999A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| DE602005017178D1 (de) * | 2004-11-11 | 2009-11-26 | Achillion Pharmaceuticals Inc | 8a, 9-dihydro-4a-h-isothiazoloä5,4-bü chinolin-3, 4-dione und verwandte verbindungen als infektionsschutzmittel |
| WO2006074317A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents |
| WO2006084053A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8-n-substituted-2h-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents |
| ATE482219T1 (de) | 2005-07-27 | 2010-10-15 | Achillion Pharmaceuticals Inc | 8-methoxy-9h-isothiazoloä5,4-büchinolin-3,4-dio e und verwandte verbindungen als antiinfektive mittel |
| CA2756701A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxythienoquinolones and related compounds as anti-infective agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4767762A (en) * | 1985-12-23 | 1988-08-30 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials |
| US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
| DE3701665A1 (de) * | 1987-01-19 | 1988-07-28 | Schering Ag | Polymer-komplexe, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| IL89351A0 (en) * | 1988-03-14 | 1989-09-10 | Lundbeck & Co As H | 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo(4,5-c)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0265092A (ja) * | 1988-08-29 | 1990-03-05 | Nec Corp | 薄膜ｅｌ素子の製造方法 |
-
1989
- 1989-04-18 FR FR8905129A patent/FR2645862B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-10 YU YU00703/90A patent/YU70390A/xx unknown
- 1990-04-11 US US07/507,957 patent/US5087621A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-16 ES ES9001065A patent/ES2021515A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 PT PT93782A patent/PT93782A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-17 CA CA002014673A patent/CA2014673A1/fr not_active Abandoned
- 1990-04-17 DD DD90339800A patent/DD298402A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 NO NO90901690A patent/NO901690L/no unknown
- 1990-04-17 HU HU902460A patent/HU204056B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 ZA ZA902866A patent/ZA902866B/xx unknown
- 1990-04-17 AU AU53608/90A patent/AU629630B2/en not_active Ceased
- 1990-04-17 EP EP90401036A patent/EP0394120A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-04-18 JP JP2104393A patent/JPH0730088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-18 KR KR1019900005421A patent/KR940006636B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-18 RU SU915001505A patent/RU2041226C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Европейский патент N 227088, кл. C 07D498/04, 1990. * |
| Европейский патент N 228661, кл. C 07D498/16, 1989. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD298402A5 (de) | 1992-02-20 |
| FR2645862A1 (fr) | 1990-10-19 |
| US5087621A (en) | 1992-02-11 |
| ZA902866B (en) | 1991-02-27 |
| HUT54377A (en) | 1991-02-28 |
| HU204056B (en) | 1991-11-28 |
| KR900016227A (ko) | 1990-11-13 |
| CA2014673A1 (fr) | 1990-10-18 |
| JPH02292289A (ja) | 1990-12-03 |
| NO901690D0 (no) | 1990-04-17 |
| FR2645862B1 (fr) | 1991-07-12 |
| PT93782A (pt) | 1990-11-20 |
| NO901690L (no) | 1990-10-19 |
| ES2021515A6 (es) | 1991-11-01 |
| AU5360890A (en) | 1990-10-25 |
| JPH0730088B2 (ja) | 1995-04-05 |
| YU70390A (en) | 1992-05-28 |
| AU629630B2 (en) | 1992-10-08 |
| HU902460D0 (en) | 1990-08-28 |
| KR940006636B1 (ko) | 1994-07-23 |
| EP0394120A1 (fr) | 1990-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4341784A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US4649144A (en) | Antibacterial 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0324298B1 (fr) | Dérivés des acides 7-(1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| Bouzard et al. | Fluoronaphthyridines and quinolones as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of new 1-tert-butyl 7-substituted derivatives | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US4552882A (en) | 7-(1-Pyrrolyl) derivatives of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids and 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their use as antimicrobial agents | |
| PT93413A (pt) | Processo para a preparacao de derivados naftiridinicos 7-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0388298B1 (fr) | Dérivés d'acides pyridone carboxyliques azétidinyl substitues, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
| EP0514268A1 (fr) | Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
| US4868299A (en) | Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long-term action | |
| EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| JPH026756B2 (ru) | ||
| US5126337A (en) | Thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JP2666320B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| FR2625200A1 (en) | 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments | |
| KR19980076903A (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 |