KR940006636B1 - 이소티아졸로피리돈의 아제티딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
이소티아졸로피리돈의 아제티딘 유도체 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR940006636B1 KR940006636B1 KR1019900005421A KR900005421A KR940006636B1 KR 940006636 B1 KR940006636 B1 KR 940006636B1 KR 1019900005421 A KR1019900005421 A KR 1019900005421A KR 900005421 A KR900005421 A KR 900005421A KR 940006636 B1 KR940006636 B1 KR 940006636B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- radical
- radicals
- cyclopropyl
- dione
- quinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
이 발명은 이소티아졸로피리돈, 즉, 2,3,4,9-테트라히드로 이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, 2,3,4,9-테트라 히드로이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4-디온 및 1,2,8,9-테트라히드로-7H-이소티아졸로[4',5' : 5,6] 피리도[1,2,3-데]벤즈옥사진-7,8-디온들의 신규한 아제티딘 유도체, 제약학적으로 가능한 그의 염, 그의 제조공정 및 의약품으로의 이용에 관한 것이다.
이 발명에 따른 화합물은 의약품을 제조하기 위하여 중간물질로서 제약산업에 이용될 수 있다.
이소티아졸로나프티리딘 및 이소티아졸로퀴놀린은 예컨대, 유럽특허출원 EP 227,088에 개시된 공지의 화합물이며, 이소티아졸로 피리도벤즈옥사진 역시 유럽특허출원 EP 228,661에 개시된 공지의 화합물이지만, 치환체로서의 아제티딘과 결합된 예는 찾아볼 수 없다.
이 발명의 발명자들은 매우 좋은 살균활성도를 가지는 이 발명의 주제를 이루는 화합물, 즉, 이소티아졸로나프티리딘, 이소티아졸로퀴놀린 및 이소티아졸로피리돈벤즈옥사진의 신규한 아제티딘유도체를 발견하였다.
이 발명에 따른 화합물은 일반식(I)에 해당하며, 이는 토오토메릭 구조식(II)으로도 나타낼 수 있다.
상기식에서 A는 질소원자, 또는 수소원자와 결합된 탄소원자(C-H), 또는 X가 브롬, 염소 또는 불소원자를 나타낼때 할로겐과 결합된 탄소원자(C-X)를 나타내며, R1은 저급알킬 또는 시클로알킬 라디칼, 저급할로알킬 리디칼, 아릴 라디칼 또는 특히 하나 이상의 불소원자로 치환원 아릴 라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이한 R2및 R7은 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이한 R3,R5및 R6은 수소원자, 저급 알킬라디칼, 아미노알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 알킬아미노알킬라디칼을 나타내며, R4는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록시 라디칼, 아미노 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 알킬 아미노라디칼, 디알킬아미노 라디칼, 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있는 니트로 헤테로고리형 라디칼, 알킬 아미노알킬 라디칼, 알킬카르복스아미도 라디칼(이경우 알킬 라디칼이 하나이상의 할로겐 원자로 치환가능함), 아릴술포닐 옥시라디칼, 알킬술포닐 옥시라디칼, 질소원자가 치환되거나 치환되지 않은 카르복스 아미도 라디칼 또는 시아노라디칼을 나타내며, R8은 수소원자, 니트로라디칼 또는 아미노 또는 치환된 아미노 라디칼을 나타내며, A 및 R1은 함께 C-CH2-CH2-CHR9- 또는 C-O-CH2-CHR9로 표시되는 결합을 형성할수 있으며, 상기식의 R9는 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내며, R9가 저급 알킬라디칼을 나타내는 경우, "R" 또는 "S"배열의 키랄중심을 갖는다.
치환체의 수, 성질 및 상대적인 위치에 의존하여, 각 아제티딘 유도체는 "R" 또는 "S"배열을 가지는 세개까지의 키랄중심을 가질수 있다.
이 발명에 따른 화합물의 입체화학은 출발물질에 의해 결정된다. 출발물질의 입체화학을 선택함으로써, 모든 입체이성질체를 얻을 수 있으며, 반응생성물이 입체이성질체의 혼합물인 경우, 성분이 분리되고, 그의 배열이 공지의 과정에 의해 판명될 수 있다.
이 발명에 따른 일반식(I)의 신규한 유도체는 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 아제티딘과 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서 A, R1및 R8은 앞서 정의한 의미를 가지며, X는 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 불소원자를 나타내고, R2,R3,R4,R5,R6및 R7은 앞서 정의한 의미를 갖는다.
이 반응은 예컨대, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 피리딘, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란, 또는 디옥산과 같은 에테르의 적절한 용매, 또는 이를 용매의 혼합물내에서 수행된다.
가장 적합한 반응온도는 실온 내지 용매의 환류온도이며, 반응시간은 1시간 내지 24시간이다.
이 발명의 화합물을 제조하기 의하여 출발물질로서 사용될 수 있는 일반식(III)의 헤테로고리형 화합물은 여러문헌[예컨대, D.T.W Chu, P.B. Fernandes, A.K. Claiborne, L. Shen 및 A.G. Pernet, Drugs Exptl. Chim. Res. 14(6), 379(1988.]에 개시된 화합물이다.
더욱이, 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 다른 출발물질을 포함하는 일반식(IV)의 화합물은 공지의 화합물이며, 여러문헌[예컨대, R. Lok, J. Org. Chem. 1972, 37, 3953 또는 R. H. Higgins 및 N.H.Cromwell, J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 1059 및 N.H. Cromwell 및 B. Phillips, Chem. Revs., 1979, 79, 331]에 개시된 바와같이 합성된다.
치환체의 수, 성질 또는 상대적인 위치에 의존하여, 일반식(IV)의 아제티딘은 세개까지의 키랄중심을 가질 수 있으며, 다른 입체 이성질체는 비대칭합성 또는 유기화학분야에서 공지의 방법에 따른 여러 유형의 분리방법에 의해 얻어질 수 있다. 일반식(I)의 화합물 및 염산과 같은 무기산 또는 톨루엔술폰산 또는 에틸술폰산과 같은 유기산과의 그의 생리학적으로 수용가능한 염이 유용하게 제약학적 조성물형태로 이용된다.
이 발명에 따른 신규 유도체의 제법이 하기 실시예에 예증되어 있다. 또한 몇몇의 전형적인 용도에 관해서도 예증되어 있다. 하기 실시예는 예증을 위한 것일 뿐이며, 이것에 의해 이 발명의 범주가 국한되어지는것은 아니다.
[실시예 1]
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로 이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조
9-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3,4,9,-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 140mg(0.475mmol)과, 3-아미노아제티딘 디히드로클로라이드 300mg(2mmol) 및 5ml의 피리딘과 5ml의 디메틸 술폭사이드내의 트리에틸아민 1ml과의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한후, 가열상태에서 건조시켜, 융점이 270℃(d)인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 102mg을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TFAA] : 8.42(b,2H), 7.60(d,1H,J=13Hz), 6.79(d,1H,J=7Hz), 4.16(m,4H), 3.42(m,2H), 1.20(m,4H)
IR(KBr) : 1629,1602,1492cm-1
[실시예 2]
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로-[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조.
9-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 500mg(1.7mmol)과, 3-[N-(메틸)트리플루오로아세트아미도]아제티딘 히드로클로라이드 750mg(3.4mmol)및 10ml의 피리딘과 10ml의 디메틸 술폭사이드내의 트리에틸아민 1.2ml과의 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한후, 가열상태에서 건조시켜, 융점이 284-290℃인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-{3-[N-(메틸)트리플루오로 아세트아미도]-1-아제티디닐}-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린 -3,4-디온 430mg을 얻는다.
생성물을 10% 수산화나트륨과 함께 2시간동안 가열하여 가수분해시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한후, 가열상태에서 건조시켜, 융점이 270℃ (d) 인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-1-아제티디닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로이소더아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온 340mg을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSP-d6/TFAA] : 9.22(b,2H), 7.71(d,1H,J=13Hz), 6.81(d,1H,J=6Hz), 4.35(m,4H), 3.45(m,1H), 2.64(s,3H), 1.29 (m,4H).
IR(KBr) : 1629, 1588, 1497, 1431cm-1
[실시예 3]
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조
9-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 150mg(0.51mmol)과, 3-디메틸아미노아제티딘 디히드로클로라이드 250mg(1.45mmol) 및 5ml의 피리딘과 5ml의 디메틸술폭사이드내의 트리에틸아민 1ml과의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 피리딘과 트리에틸아민을 진공하에서 증발시키고 냉각시킨후, 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한후, 가열상태에서 건조시켜, 융점이 287℃(d)인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 126mg을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TFAA] : 7.70(d,1H,J=13Hz), 6.77(d,1H,J=7Hz), 4.34(m,4H), 3.43(m,2H), 2.83(s,6H), 1.20(m,4H).
IR(KBr) : 1640, 1612, 1501cm-1.
[실시예 5]
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(트란스-3-아미노-2-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라 히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조
9-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 150mg(0.51mmol)과, 트란스-3-아미노-2-메틸아제티딘 디히드로클로라이드 300mg(1.9mmol) 및 5ml의 디메틸 술폭사이드와 5ml의 피리미딘내의 트리에틸아민 1ml와의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 생성물을 물 및 에탄올로 세척하고, 가열상태에서 건조시켜, 융점이 264-7℃인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(트란스-3-아미노-2-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]-3,4-디온 105mg을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TFAA] : 8.34(b,2H), 7.75(d,1H,J=13Hz), 6.89(d,1H,J=7Hz), 4.4(m,2H), 3.88(m,1H), 3.44(m,2H), 1.52(d,3H), 1.20(m,4H).
IR(KBr) : 1628, 1592, 1486cm-1
[실시예 9]
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로-[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조.
9-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 90mg(0.3mmol)과, 3-아미노-3-메틸-아제티딘 디히드로클로라이드 200mg(1.25mmol) 및 5ml의 피리딘과 5ml의 디메틸 술폭사이드 트리에틸아민 1ml와의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한후, 가열상태에서 건조시켜, 융점이 297-302℃인 79-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸-1-아제티디닐)-2, 3, 4, 9-테트라히드로이소테아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 70mg을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TFAA] : 8.50(b,2H), 7.72(d,1H,J=13Hz), 6.79(d,1H,J=7Hz), 4.21(m,4H), 3.45(m,1H), 1.64(s,3H), 1.25(m,4H),
IR(KBr) : 1629, 1592, 1492cm-1
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로-[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온메틸술포네이트의 제조
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 60mg(0.17mmol)을 메탄올 10ml내에서 현탁시키고, 과량의 메틸술폰산을 첨가하여 혼합물을 15분동안 교반시킨다. 여과하고 생성물을 메탄올로 세척한후, 가열상태에서 건조시켜, 융점이 223-227℃인 상기의 염 55mg을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TFAA] : 8.44(b,2H), 7.62(d,1H,J=13Hz), 6.72(d,1H,J=7Hz), 4.16(m,4H), 3.43(m,1H), 2.50(s,3H), 1.60(s,3H), 1.20(m,4H).
IR(KBr) : 1638, 16l7, 1498cm-1
[실시예 10]
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조
실시예 2와 실질적으로 동일한 과정에 의하여 융점이 286-290℃인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-{3-[N-(메틸)트리플루오로아세트아미도]-3-메틸-1-아제티디닐로-2, 3, 4, 9-테트라히드로이소티아졸로[5, 4,- b]퀴놀린-3,4-디온을 얻는다. 이 생성물을 10% 수산화나트륨과 함께 24시간 동안 가열하여 가수분해시켜, 융점이 300℃ 이상인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로-[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TTAA] : 9.39(b,2H), 7.80(d,1H,J=13Hz), 6.90(d,1H,J=6Hz), 4.28(m,4H), 3.46(m,1H), 2.70(s,3H), 1.69(s,3H), 1.22(m,4H).
IR(KBr) : 1625, 1597, 1495, 1474, 1428, 1385cm-1.
[실시예 22]
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로-[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조.
실시예 2와 실질적으로 동일한 과정에 의하여, 융점이 256-259℃인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-{3-[N-(에틸)트리플루오로아세트아미도]-1-아제티디닐}-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온을 얻는다. 이 생성물을 10% 수산화나트륨과 함께 2시간동안 가열하여 가수분해시킴으로서 융점이 231-236℃인 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-에틸아미노-1-아제티디닐)2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TFAA] : 9.39(b,2H), 7.69(d,1H,J=13Hz), 6.80(d,1H,J=6Hz), 4.29(m,4H), 3.43(m,1H), 3.03(m,2H), 1.31(m,7H).
IR(KBr) : 1628, 1601, 1492, 1472, 1422cm-1.
[실시예 29]
9-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(트란스-3-아미노-2-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로 이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조
9-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로 이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 125mg(0.4mmol)과, 트란스-2-메틸-3-아미노아제티딘 디히드로클로라이드 128mg(0.8mmol) 및 4ml의 피리딘과 4ml의 디에틸술폭사이드내의 트리에틸아민 0.34ml과의 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 이를 여과하고 물과 에탄올로 세척한 후, 가열상태에서 건조시켜, 융점이 268-270℃인 9-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(트란스-3-아미노-2-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 93mg을 얻는다.
분광학적 자료:
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TFAA] : 8.35(b,3H), 7.66(d,1H,J=13Hz), 4.70(m,2H), 4.10(m,1H), 3.78 (m,2H), 1.53 (d,3H, J=6Hz), 1.15(m,4H).
IR(KBr) : 1623, 1608, 1605, 1465, 1424cm-1.
[실시예 33]
9-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 제조
9-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 250mg(0.8mmol)과, 3-메틸-3-아미노아제티딘 디히드로클로라이드 255mg(1.6mmol) 및 10ml의 피리딘내에 트리에틸아민 0.6ml과의 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 물과 에탄올의 혼합물을 첨가한 후, 여과 및 세척하여, 융점이 294-300℃인 9-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 0.225g을 얻는다.
분광학적 자료 :
IR(KBr) : 1630, 1602, 1469cm-1.
9-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온메틸술폰산네이트의 제조
9-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 120mg(0.32mmol)을 10ml의 메탄올내에서 현탁시키고, 과량의 메틸술폰산을 첨가한다. 이 혼합물을 15분동안 교반시키고, 여과한 후, 에탄올로 세척하고, 가열상태에서 건조시킴으로써 융점이 248-253℃인 상기의 염 120mg을 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6/TFAA] : 8.40(b,2H), 7.62(d,1H,J=12Hz), 4.35(m,4H), 3.70(m,1H), 2.50(s,3H), 1.55(s,1H), 1.07(m,4H).
IR(KBr) : 1648, 1619, 1468cm-1.
실시예 1,3 및 5와 실질적으로 동일한 과정에 의하여, 출발물질로서 9-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온을 사용하여 실시예 1 내지 24(표 I)의 생성물을 얻을 수 있다 ; 실시예 33과 실질적으로 동일한 과정에 의하여, 출발물질로서 9-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b][1,8]퀴놀린-3,4-디온을 사용하여 실시예 25 내지 48(표 I)의 생성물을 얻을 수 있다 ; 실시예 5와 실질적으로 동일한 과정에 의하여, 출발물질로서 9-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로-[5,4-b][1,8-] 나프티리딘-3,4-디 온을 사용하여 실시예 49 내지 72(표 I)의 생성물을 얻을 수 있다 ; 실시예 5와 실질적으로 동일한 과정에 의하여, 출발물질로서 1-메틸-4,5-디플루오로-1,2,8,9-테트라히드로-7H-이소이타졸로[4',5' : 5,6]피리도[1,2,3-데][1,4]벤조옥사진-7,8-디온을 사용하여 실시예 73 내지 96의 생성물을 얻을 수 있다.
[표 I]
[생물학적 활성]
이들 화합물의 약리학적 항균활성은 아래에 기술된 문헌들에서 연구되어졌다.
약리학적 항균활성 : [G. L. Daquet 및 Y. A. Chabbect의 세균학기술(Techniques en bacteriologie) 제3권, 플라마리옹 의학-과학(Flammarion Medicine-Sciences), 파리, 1972 ; W. B. Hugo와 A. D. Rusell의 제약학적 미생물학(Pharmaceutical Microbiology), 블랙웰 과학 출판소(Blackwell Scientific Publications), 런던, 1977.
배지 및 용매 :
항생제 한천 No.1(옥소이드 CM 327)
트립톤 쏘야 브로쓰(옥소이드 CM 129)
린저 생리학적 용액 1/4(옥소이드 BR 52)
덱스트로즈 한천(BBL-11165)
미생물 :
바실러스 서브틸리스("Bacillus subtillis") ATCC 6633
시트로박터 프로인디이("Citrobacter freundii") ATCC 112606
엔터로박터 애로게네스("Enterobacter aerogenes") ATCC 15038
엔터로박터 클로아세("Enterobacter cloacae") ATCC 23355
바실러스 세레우스("Bacillus cereus") ATCC 1178
에쉐리키아 콜리("Escherichia coli") ATCC 10799
에쉐리키아 콜리("Escherichia coli") ATCC 23559
클레브시엘라 뉴모니에("Klebsiella pneumomiae") ATCC 10031
프로테우스 벌가리스("Proteus bulgaris") ATCC 8427
모르그. 모르가니("Morg. morganii") ATCC 8019
슈도모나스 에루기노사("Pseudomonas aeruginosa") ATCC 9721
슈도모나스 에루기노사("Pseudomonas aeruginosa") ATCC 10145
살모넬라 티피뮤리움("Salmonella tiphymurium") ATCC 14028
살모넬라 티피뮤리움("Salmonella tiphymurium") ATCC 6539
세라티아 마르셋센스("Serratia marcescens") ATCC 13880
쉬겔라 플렉스네리("Shigella flexnerii") ATCC 12022
스타필로코커스 에피네르미디스("Staphylococcus epidermidis") ATCC 155-1
스타필로코커스 아우레우스("Staphylococcus aureus") ATCC 25178
스트렙토코커스 패칼리스("Streptococcus faecalis") ATCC 10541
[접종물의 제조]
각 미생물을 항생물질 한천 No.1이 들어있는 튜브속에 줄무늬로 접종하고 20시간동안 37℃에서 배양한다. 그런 다음 1루우프의 배지를 취하여 미생물을 트립톤 쏘야 브로쓰(Tryptone Soya Broth)속에 접종하고 37℃에서 20시간동안 배양한다. 생성된 배양물을 린저생리학적 용액을 사용하여, 1/4의 비율로 희석하여, 각 미생물에 대해 10-10cfu/ml의 표준현탁액을 얻는다.
[일반식(I)의 유도체를 함유한 배지의 제조]
각 생성물 100μg/ml이 0.1N 수산화나트륨속에 용해된 용액을 덱스트로 한천(미리 녹여져 50℃로 유지된)내에서 연속적으로 희석하여 다음과 같은 농도를 얻는다 : 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125μg의 생성물(배지 1ml당). 뒤이어, 각각의 농도를 갖는 각 생성물을 직경 10cm의 페트리디쉬속에다 디쉬하나당 10ml의 양으로 분배한다. 이때 디쉬는 시험될 미생물의 갯수만큼 준비한다. 배지가 냉각되면, 배지하나당 접종물 0.4ml의 양으로 디쉬를 접종시킨다. 접종물을 드리글라스키(Driglasky)루우프로 확산시키고 상청액을 수거한다. 접촉시킨 디쉬는 37℃하에 20시간동안 배양한다.
얻어진 결과는 아래의 표에 나타내었다. 화합물들의 "시험관내" 활성을 노르플록사신(Norfloxacin)의 활성과 비교하였다. 농도는 μg/ml로 주어진다.
[표 II]
예로써, 본 발명에 다른 유도체의 두개의 특정 제약학적 헝태를 아래에 기재하였다.
정제에 대한 배합예
실시예 5의 화합물 50㎎
미세결정질 셀룰로우스 100㎎
포비돈 15㎎
밀전분 73㎎
콜로이드 실리카 50㎎
마그네슘 스테아르산 3㎎
정제무게 300㎎
젤라팀 캡슐에 대한 배합예
실시예 5의 화합물 100㎎
폴리옥시에틸렌글리세라이드 185㎎
글리세릴 베헨산 15㎎
부형제 : 연성 젤라틴 충분량 300㎎
Claims (7)
- 토오토메릭 구조식(II)으로도 나타낼 수 있는 일반식(I)에 해당하는 화합물 및 염산과 같은 무기산 또는 톨루엔술폰산 또는 메틸술폰산과 같은 유기산과의 생리학적으로 수용가능한 염.[상기식에서, A는 질소원자 또는 수소원자와 결합된 탄소원자(C-H) 또는 X가 브롬, 염소나 불소원자를 나타낼때 할로겐과 결합된 탄소원자(C-X)를 나타내며, R1는 저급알킬 또는 시클로알킬라디칼, 저급 할로알킬라디칼, 아릴 라디칼 또는 특히 하나 이상의 뷸소원자로 치환된 아릴 라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이한 R2및 R7은 수소원자 또는 저급 알킬라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이한 R3, R5및 R6은 수소원자, 저급알킬 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼 또는 알킬아미노 알킬라디칼을 나타내며, R4는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록시 라디칼, 아미노 라디칼, 아미노 알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼, 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있는 니트로 헤테로고리형 라디칼, 알킬아미노알킬 라디칼, 알킬카르복스 아미도 라디칼(이 경우 알킬 라디칼이 하나 이상의 할로겐 원자로 치환가능함), 아릴술포닐옥시 라디칼, 알킬술포닐옥시 라디칼, 질소원자가 치환되거나 치환되지 않은 카르복스아미도 라디칼 또는 시아노라디칼을 나타내며, R8은 수소원자, 니트로 라디칼 또는 아미노 또는 치환된 아미노 라디칼을 나타내며, A 및 R1은 함께 C-CH2-CH2-CHR9로 표시되는 결합을 헝성할 수 있으며, 상기식의 R9는 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내며, R9가 저급알킬라디칼을 나타내는 경우 "R" 또는 "S"배열의 키랄중심을 가진다.]
- 제1항에 있어서, R1은 시클로프로필을 나타내며, A는 질소원자, 또는 수소와 결합된 탄소원자(C-H), 또는 염소원자 또는 불소와 결합된 탄소원자(C-Cl, C-F)를 나타내며, R2,R7및 R8은 수소원자를 나타내며 동일하거나 상이한 R3, R5,R6는 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼로부터 선택되며, R4는 수소원자, 히드록실 라디칼, 아미노 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼 또는 알킬아미노알킬 라디칼로부터 선택되는 일반식(I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, A 및 R1이 함께 C-O-CH2-CH(CH3)-로 표시되는 결합을 형성하며, R2, R7및 R8은 수소원자를 나타내며, 동일하거나 상이한 R3, R5및 R6는 수소원자 또는 저급알킬 라디칼로부터 선택되며, R4는 수소원자, 히드록실 라디칼, 아미노 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼 또는 알킬아미노알킬 라디칼로부터 선택되는 일반식(I)의 화합물.
- 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 하기 그룹중의 하나로 되는 일반식(I)로 화합물. (1) 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, (2) 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, (3) 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, (4) 9-시클로프로필-6-플루오로-7-[트란스-3-아미노-2-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, (5) 9-시클로프로필-6-플루오로-7-[3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, (6) 9-시클로프로필-6-플루오로-7-[3-메틸아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, (7) 9-시클로프로필-6-플루오로-7-[3-에틸아미노-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, (8) 9-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[트란스-3-아미노-2-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-데트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, (9) 9-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온
- 제5항에 있어서, 상기의 반응이, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 피리딘, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르로부터 선택되는 유기용매 또는 이들 용매의 혼합물내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 반응온도가 실온 내지 용매의 환류온도 사이에서 변화되며, 반응시간이 1 내지 24시간인 것을 특징으로 하는 제조방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8905129A FR2645862B1 (fr) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
FR8905129 | 1989-04-18 | ||
FR89-05129 | 1989-04-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR900016227A KR900016227A (ko) | 1990-11-13 |
KR940006636B1 true KR940006636B1 (ko) | 1994-07-23 |
Family
ID=9380854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019900005421A KR940006636B1 (ko) | 1989-04-18 | 1990-04-18 | 이소티아졸로피리돈의 아제티딘 유도체 및 그의 제조방법 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5087621A (ko) |
EP (1) | EP0394120A1 (ko) |
JP (1) | JPH0730088B2 (ko) |
KR (1) | KR940006636B1 (ko) |
AU (1) | AU629630B2 (ko) |
CA (1) | CA2014673A1 (ko) |
DD (1) | DD298402A5 (ko) |
ES (1) | ES2021515A6 (ko) |
FR (1) | FR2645862B1 (ko) |
HU (1) | HU204056B (ko) |
NO (1) | NO901690L (ko) |
PT (1) | PT93782A (ko) |
RU (1) | RU2041226C1 (ko) |
YU (1) | YU70390A (ko) |
ZA (1) | ZA902866B (ko) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
US5556861A (en) * | 1991-10-01 | 1996-09-17 | Laboratoire Roger Bellon | 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions |
US5885983A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
AU3565999A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
WO2006118605A2 (en) * | 2004-11-11 | 2006-11-09 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8a, 9-dihydro-4a-h-isothiazolo[5,4-b] quinoline-3, 4-diones and related compounds as anti-infective agents |
US7659399B2 (en) | 2005-01-05 | 2010-02-09 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]napththalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents |
US7199128B2 (en) * | 2005-02-02 | 2007-04-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8-N-substituted-2H-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents |
WO2007014308A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8-methoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents |
KR20120004510A (ko) * | 2009-04-03 | 2012-01-12 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 항감염제로서의 하이드록시티에노퀴놀론 및 관련 화합물 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4767762A (en) * | 1985-12-23 | 1988-08-30 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials |
US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
DE3701665A1 (de) * | 1987-01-19 | 1988-07-28 | Schering Ag | Polymer-komplexe, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
IL89351A0 (en) * | 1988-03-14 | 1989-09-10 | Lundbeck & Co As H | 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo(4,5-c)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPH0265092A (ja) * | 1988-08-29 | 1990-03-05 | Nec Corp | 薄膜el素子の製造方法 |
-
1989
- 1989-04-18 FR FR8905129A patent/FR2645862B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-10 YU YU00703/90A patent/YU70390A/xx unknown
- 1990-04-11 US US07/507,957 patent/US5087621A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-16 ES ES9001065A patent/ES2021515A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-17 AU AU53608/90A patent/AU629630B2/en not_active Ceased
- 1990-04-17 HU HU902460A patent/HU204056B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 ZA ZA902866A patent/ZA902866B/xx unknown
- 1990-04-17 EP EP90401036A patent/EP0394120A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-04-17 NO NO90901690A patent/NO901690L/no unknown
- 1990-04-17 PT PT93782A patent/PT93782A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-17 CA CA002014673A patent/CA2014673A1/fr not_active Abandoned
- 1990-04-17 DD DD90339800A patent/DD298402A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 KR KR1019900005421A patent/KR940006636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 JP JP2104393A patent/JPH0730088B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-18 RU SU915001505A patent/RU2041226C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO901690D0 (no) | 1990-04-17 |
KR900016227A (ko) | 1990-11-13 |
AU629630B2 (en) | 1992-10-08 |
FR2645862B1 (fr) | 1991-07-12 |
DD298402A5 (de) | 1992-02-20 |
AU5360890A (en) | 1990-10-25 |
ES2021515A6 (es) | 1991-11-01 |
YU70390A (en) | 1992-05-28 |
HUT54377A (en) | 1991-02-28 |
US5087621A (en) | 1992-02-11 |
ZA902866B (en) | 1991-02-27 |
JPH02292289A (ja) | 1990-12-03 |
JPH0730088B2 (ja) | 1995-04-05 |
FR2645862A1 (fr) | 1990-10-19 |
PT93782A (pt) | 1990-11-20 |
HU902460D0 (en) | 1990-08-28 |
RU2041226C1 (ru) | 1995-08-09 |
HU204056B (en) | 1991-11-28 |
CA2014673A1 (fr) | 1990-10-18 |
EP0394120A1 (fr) | 1990-10-24 |
NO901690L (no) | 1990-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Matsumoto et al. | 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent | |
AU647627B2 (en) | 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
US4777253A (en) | Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives | |
US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
KR940006636B1 (ko) | 이소티아졸로피리돈의 아제티딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
HUT68455A (en) | Quinolon-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical preparations, feedstuffes and premixes containing them and process for producing these compounds | |
EP0227039B1 (en) | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives | |
EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
Ziegler Jr et al. | Synthesis and antibacterial activity of some 7‐substituted 1‐ethyl‐6‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxoquinoline‐3‐carboxylic acids: Ethers, secondary amines and sulfides as c‐7 substituents | |
FI68823B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror | |
US4826985A (en) | Intermediates for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives | |
US5126337A (en) | Thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
US5545642A (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid | |
US4868299A (en) | Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long-term action | |
US5817820A (en) | Quinolone derivatives and processes for the preparation thereof | |
RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
EP0315827A1 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic acid | |
KR100245982B1 (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
JPH037674B2 (ko) | ||
KR960003616B1 (ko) | 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
KR950008314B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제법 | |
EP0465716A1 (en) | Optically active thiazetoquino-line-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
Pintilie et al. | Synthesis and antibacterial activity of some novel fluoroquinolones | |
KR0166179B1 (ko) | 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |