PT93782A

PT93782A - Processo para a preparacao de derivados de isotiazol-piridona azetidinil-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93782A
Application number: PT93782A
Authority: PT
Inventors: Jordi Frigola-Constansa; Juan Pares-Corominas; Augusto Colombo-Pinol
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1989-04-18
Filing date: 1990-04-17
Publication date: 1990-11-20
Also published as: AU629630B2; YU70390A; FR2645862A1; EP0394120A1; HUT54377A; HU204056B; FR2645862B1; KR900016227A; NO901690L; ZA902866B; KR940006636B1; RU2041226C1; JPH0730088B2; ES2021515A6; CA2014673A1; US5087621A; DD298402A5; HU902460D0; NO901690D0; JPH02292289A

Description

LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE S. A. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ISOTIAZOL--PIRIDONA AZETIDINIL-SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados azetidínicos de isotiazol-piridona : 2.3.4.9- tetra-hidroisotiazolo[5,4-bj quinolina-3,4-diona, 2.3.4.9- tetra-hidroisotiazolo[5,4-b]-[l,8] naftiridino-3,4-diona e 1,2,8,9-tetra-hLdro-7H-isotiazolo[4',5' : 5,6] pirido [1,2,3-d e] benzoxazina-7,8-diona, dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e â sua aplicação como medicamentos.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem ser utilizados na indústria farmacêutica como intermediários e para a preparação de medicamentos.

Conhece-se já a isotiazolo-naftiridina e a isotiazolo-qui-nolina, descritos na patente de invenção europeia N2. 227 088 e, igualmente, as isotiazolo-pirido-benzoxazinas, descritas na paten te de invenção europeia N2. 228661 mas em nenhum destes casos se encontrou exemplos com azetidinas como substituintes. -2- ί

/ «*

Descobriu-se agora que os novos derivados azetidínicos da isotiazolo-naftiridina, isotiazolo-quinolina e isotiazolo-pirido--benzoxazinas, que são objectivo da presente invenção, apresentam uma actividade antimicrobiana muito boa.

Os compostos objectivo da presente invenção correspondem â fórmula geral

que se pode igualmente escrever na sua fórmula tautomérica

-3 em que A representa um átomo de azoto ou então um átomo de carbono com um átomo de hidrogénio ligado (C-H), ou então um átomo de carbono com um átomo de halogineo ligado (C-X), representando neste caso X um átomo de bromo, de cloro ou de flúor, representa um radical alquilo ou cicloalquilo inferior, halogenoalquilo inferior, arilo ou um radical arilo substi. tuído, particularmente por um ou vários átomo(s) de flúor, R2 e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, R^, R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, aminoal-quilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, dial-quilamino, heterocíclico azotado podendo ser um ciclo tri-gonal, tetragonal, pentagonal ou hexagonal, alquilaminoalquilo, alquilcarboxamido-, podendo neste último caso o radical alquilo ser substituído por um ou vários átomos de halogéneo, um radical arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, carboxamido, podendo ser substituído ou não no átomo de azoto, ou um radical ciano, -4

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical nitro, amino ou amino substituído, A e Rp considerados em conjunto, podem formar uma ligação representada por um grupo de formula geral C-CI^-CI^-CHRg-ou C-O-CH^-CHRg- em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior e neste último caso, tem-se um centro de quiralidade com uma configuração MR" ou MS".

Os substituíntes azetidínicos podem ter, de acordo com o número, a natureza e a posição relativa dos substituíntes, até tres centros quirálicos, cada um deles com uma configuração "R" llnll OU S . A estereoquímica dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção ê determinada pela dos compostos iniciais. Mediante selecção da esteroquímica de cada um dos compostos iniciais pode-se obter todos os esteroisómeros possíveis e no caso em que o produto de reacção é uma mistura estereoisomé rica, os componentes podem ser separados e a sua configuração estabelecida mediante processos bem conecidos.

Os novos derivados de fórmula geral I podem preparar-se, de acordo com a presente invenção, pelo seguinte processo : -5

Mediante reacção de um composto de fórmula geral

III R, na qual A, R-^ e Rg têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogineo, de preferência um átomo de cloro ou de flúor, com uma azetidina de fórmula geral

R* «a na qual R2, Rg, R^, Rg, Rg e R^ tem os significados defini dos antes. A reacçao efectua-se na presença de um dissolvente adequado, por exemplo o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida, a piridjl na, as trialquilaminas como a trietilamina, o cloreto demetileno, V,, -6- o clorofórmio, ο acetonitrilo ou então éteres como o tetra-hidro furano ou o dioxano, ou misturas destes dissolventes.

As temperaturas mais adequadas estão compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo de reacção está compreendido entre 1 hora e 24 horas.

Os compostos heterocíclicos de fórmula geral III que se podem utilizar como compostos iniciais para preparar os compostos de acordo com a presente invenção são compostos descritos, como em D.T.W. Chu, P.B. Fernandes, A.K. Claiborne, L. Shen e A.G. Pernet, "Drugs Exptl. Chim. Res.11 14 (6), 379 (1988).

Por outro lado, os compostos de fórmula geral IV que constituem os outros compostos iniciais para a preparação dos compo^ tos de acordo com a presente invenção de fórmula geral I, são conhecidos ou então são sintetizados de acordo com o processo descrito por A.G. Anderson e R. Lok, em "J. Qrg. Chem." 1972, 37, 3953 ou então por R.H. Higgins e N.H. Cromwell, em nJ. Heterocy-cl. Chem.", 1971, Í5, 1059 e igualmente por N.H. Cromwell e B. Phillips, em "Chem, Rews.", 1979, J9_, 331.

As azetinidas de fórmula geral IV podem ter, de acordo com o número, a natureza e a posição relativa dos substituíntes, até três centros de quiralidade e pode-se obter os diferentes estereo isómeros quer mediante síntese assimétrica quer mediante diferentes processos de separação, de acordo com os processos conhecidos na química orgânica. -7-

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tais como os sais de ácidos inorgânicos como os cloridratos, ou de ácidos orgânicos como os tolueno-sulfonatos ou metilsulfonatos, são de preferência administrados sob a forma de composições farmacêuticas.

Nos exemplos seguintes indica-se a preparação de novos derivados pelo processo de acordo com a presente invenção. Descre-ver-se-ao igualmente algumas formas de utilização.

Os exemplos seguintes, dados a simples título de ilustração, não devem, por conseguinte, limitar de modo algum o alcance da presente invenção.

Exemplo 1

Preparação da 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-l-azetidi-nil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona.

Mantem-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 140 mg (0,475 mmole) de 9-ciclopropil-6,7-difluoro-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo [5,4.b] quinolina-3,4-diona, 300 mg (2 mmoles) de di-cloridrato de 3-aminoazetidina e 1 ml de trietilamina em 5 ml de piridina e 5 ml de dimetilsulfóxido. Filtra-se, lava-se com água e etanol, seca-se a quente e obtêm-se 102 mg de 9-ciclopropil-6--fluoro-7-(3-amino-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo [5,4-b] quinolina-3,4-diona, de ponto de fusão 270°C (d). -8-

$

Dados espectroscópicos : 1H RMN, O , [DMS0-d6-ATFA] 8,42 (e, 2H); 7,60 (d, 1H, J= 13Hz); 6,79 (d, 1H, J= 7Hz); 4,16 (m, 4H); 3,42 (m, 2H); 1,20 (m, 4H). IV (KBr) : 1629, 1602, 1492 cm"1

Exemplo 2

Preparação da 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-l-aze tidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-dio- na.

Mantém-se a refluxo durante uma hora e meia uma mistura de 500 mg (1,7 mmoles) de 9-ciclopropil-6,7-difluoro-2,3,4,9-tetra--hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona, 750 mg (3,4 mmoles) de cloridrato de 3-(trifluoroacetamido-N-metil)-azetidina e 1,2 ml de trietilamina em 10 ml de piridina e 10 ml de dimetilsulfóxi do. Filtra-se, lava-se com água e etanol, seca-se a quente e obtêm-se 430 mg de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(N-metil-3-trifluoro acetamido-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] qui. nolina-3,4-diona, de ponto de fusão 284-290°C, que se hidrolisa, em seguida, mediante aquecimento com hidróxido de sódio a 10% durante 2 horas. Filtrâ-se, lava-se com água e etanol, seca-se a quente e obtim-se 340 mg de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilami no-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina--3,4-diona, de ponto de fusão 270°C (d). , [DMS0-d6-ATFA] :

Dados espectroscópicos : ΙΉ-RMN, 9,22 (e, 2H), 7,71 (d, 1H, J= 13Hz); 6,81 (d, 1H, J= 6Hz); 4,35 (m, 4H); 3,45 (m, 1H); 2,64 (s, 3H); 1,29 (m, 4H). I.V. (KBr) : 1629, 1588, 1497, 1431 cm-1.

Exemplo 3

Preparação da 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-dimetil-amino-l--azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo-[5,4-b] quinolina-3,4 -diona.

Mantém-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 150 mg (0,51mmole) de 9-ciclopropil-6,7-difluoro-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo [5,4-b] quinolina-3,4-diona, 250 mg (1,45 mmoles) de dicloridrato de 3-dimetilaminoazetidina e 1 ml de trietilamina em 5 ml de piridina e 5 ml de dimetilsulfoxido. Evapora-se a pi-ridina e a trietilamina sob vazio e, após arrefecimento, filtra--se, lava-se com água e com etanol, seca-se a quente e obtêm-se 126. mg de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-dimetilamino-l-azetidinil) -2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona, de ponto de fusão 287°C (d).

Dados espectroscópicos : 1H RMN, , [DMS0-d6-ATFA] : 7,70 (d, 1H, J= 13Hz); 6,77 (d, 1H, J= 7Hz); 4,34 (m, 4H); 3,43 (m, 2H); 2,83 (s, 6H); 1,20 (m, 4H). I.V. (KBr) : 1640, 1612, 1501 cm"1.

Exemplo 5

Preparação da 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2--metil-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo-[5,4-b] quino lina-3,4-diona.

Mantém-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 150 mg (0,51 mmole) de 9-ciclopropil-6,7-difluoro-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo [5 , 4-b] quinolina-3,4-diona, 300 mg (1,9 mmoles) de dicloridrato de trans-3-amino-2-metilazetidina e 1 ml de trietil amina em 5 ml de piridina e 5 ml de dimetilsulfóxido. Filtra-se, lava-se com água e com etanol, seca-se a quente e obtem-se 105 mg de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)--2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona, de ponto de fusão 264-267°C.

Dados espectroscópicos : 1H RMN, [DMSO-d6-ATFA] : 8,34 (e, 2H); 7,75 (d, 1H, J= 13Hz); 6,89 (d, 1H, J= 7Hz); 4,44 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 3,44 (m, 2H); 1,52 (d, 3H); 1,20 (m, 4H). I.V. (KBr) : 1628, 1592, 1486 cm"1.

Exemplo 9

Preparação da 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-l--azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4--diona. -11-

Mantêm-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 90 mg (0,3 mmoles) de 9-ciclopropil-6,7-difluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-isotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona, 200 mg (1,25 mmoles) de dicloridrato de 3-amino-3-metil-azetidina e 1 ml de trietilamina em 5 ml de piridina e 5 ml de dimetil sulfóxido. Filtra-se, lava -se com água e com etanol e seca-se a quente para se obter 70 mg de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-2,3,4, 9-tetra-hidroisotiazolo[5, 4-b] quinolina-3,4-diona, de ponto de fusão 297-302°C.

Dados espectroscópicos : 8,50 (e, 2H); 7,72 (d, 1H, J= 13Hz); 6,79 (d, 1H, J= 7Hz); 4,21 (m, 4H); 3,45 (m, 1H); 1,64 (s, 3H); 1,25 (m, 4H). I.V. (KBr) : 1629, 1592, 1492 cm-1.

Preparação do metilsulfonato de 9-ciclopropil-6-fluoro-7--(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo-[5,4-b] quinolina-3,4-diona.

Suspendem-se 60 mg (0,17 mmole) de 9-ciclopropil-6-fluoro--(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo-[5,4-b]- quinolina-3,4-diona em 10 ml de metanol e adiciona-se um excesso de ácido metilsulfónico. Agita-se durante 15 minutos, filtra-se, lava-se com metanol, seca-se a quente e obtêm-se, deste modo, 55 mg do sal indicado antes, de ponto de fusão 223-227°C. -12-

Dados espectroscópicos : 1H RMN, b , [DMS0-d6-ATFA] : 8,44 (e, 2H); 7,62 (d, 1H, J= 13Hz); 6,72 (d, 1H, J= 7Hz); 4,16 (m, 4H); 3,43 (m, 1H); 2,50 (s, 3H)j 1,60 (s, 3H); 1,20 (m, 4H). -1 I.V. (KBr) : 1638, 1617, 1498 cm

Exemplo 10

Preparação da 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-3--metil-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b]- quino lina-3,4-diona. procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, obtém-se a 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(K-metil-3-trifluoroacetamido--3-metil-l-azetidina)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b]- quino lina-3,4-diona, de ponto de fusão 286-290°C, que se hidrolisa mediante aquecimento com hidróxido de sódio a 10% durante 2 horas, para se obter a 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-3-metil--1-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina--3,4-diona, de ponto de fusão ^ 300°G.

Dados espectroscópicos : ^-RMN, ^ , [DMS0-d6-ATFA] : 9,39 (e, 2H); 7,80 (d, 1H, J= 13Hz); 6,90 (d, 1H, J= 6Hz); 4,28 (m, 4H); 3,46 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 1,22 (m, 4H). I.V. (KBr) : 1625, 1597, 1495, 1474, 1428, 1385 cm-1 -13- /

Exemplo 22

Preparação da 9-ciclopropil-6-£luoro-7-(3-etilamino-l--azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina--3,4-diona.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, obtém-se a 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(N-etil-3-trifluoroacetamido--1-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4,b] quinolina-3,4 -diona de ponto de fusão 256-259°C, que se hidrolisa mediante aquecimento com hidróxido de sódio a 10% durante 2 horas, para se obter a 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilamino-l-azetidinil)--2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona, de ponto de fusão 231-236°C.

Dados espectroscópicos : 1H-RMN, [DMS0-d6-ATFA] : 9,39 (e, 2H); 7,69 (d, 1H, J= 13Hz); 6,80 (d, 1H, J= 6Hz); 4,29 (m, 4H)j 3,43 (m, 1H); 3,03 (m, 2H); 1,31 (m,7H). I.V. (KBr) : 1628, 1601, 1492, 1472, 1422 cm ^

Exemplo 29

Preparação da 9-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino--2-metil-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3 ,4-diona. -14-

Mantém-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 125 mg (0,4 mmole) de 9-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-2,3,4,9-tetra-hidro isotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona, 128 mg (0,8 mmole) de di-cloridrato de trans-2-metil-3-aminoazetidina e 0,34 ml de trie-tilamina em 4 ml de piridina e 4ml de dimetilsulfóxido. Filtra--se, lava-se com água e com etanol, seca-se a quente e obtêm-se, deste modo, 93 mg de 9-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino -2-metil-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3 , 4-diona, de ponto de fusão 268-270°C.

Dados espectroscópicos : 1H-EMN, ò , [DMS0-d6-ATFA] : 8,35 (e, 3H); 7,66 (d, 1H, J= 13Hz); 4,70 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 1,53 (d, 3H, J= 6Hz)j 1,15 (m, 4H). I.V. (KBr) : 1623, 1608, 1605, 1465, 1424 cm"1.

Exemplo 33

Preparação da 9-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil -1-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4^ -diona.

Mantém-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 250 mg (0,8 mmole) de 9-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-2,3,4,9-tetra-hidro isotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona, 255 mg (1,6 mmoles) de dicloridrato de 3-metil-3-aminoazetidina e 0,6 ml de trietilami-na em 10 ml de piridina, evapora-se sob vazio, adiciona-se uma mistura de etanol com água, filtra-se e lava-se. Obtém-se deste modo 0,225 g de 9-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-l--azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] quinolina-3,4--diona, de ponto de fusão 294-300°C.

Dados espectroscópicos : I.V. (KBr) : 1630, 1602, 1469 cm-1.

Preparação do metilsulfonato de 9-ciclopropil-6,8-difluoro -7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo-[5,4-b] quinolina-3,4-diona.

Suspendem-se 120 mg (0,32 mmole) de 9-ciclopropil-6,8-di-fluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo [5,4-b] quinolina-3,4-diona em 10 ml de metanol e adicio na-se um excesso de ácido metilsulfonico. Agita-se durante 15 minutos, filtra-se, lava-se com metanol e seca-se a quente para se obter 120 mg do sal indicado antes, de ponto de fusão 248-253°C.

Dados espectroscópicos : 1H RMN, [DMSO-d6-ATFA] : 8,40 (e, 2H); 7,62 (d, 1H, J= 12Hz); 4,35 (m, 4H); 3,70 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 1,55 (s, 1H); 1,07 (m, 4H). I.V. (KBr) : 1648, 1619, 1468 cm”1. -16

Utilizando a 9-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidroiso tiazolo[5,4-b] quinolina-3,4-diona como composto inicial pode-se obter, de acordo com o processo descrito nos exemplos 1, 3 e 5, os compostos dos exemplos 1 a 24 (Quadro I); utilizando a 9-ci-clopropil-6,7-difluoro-2,3,4,9-tetrarhidroisotiazolo[5,4-b]-[1,8] quinolina-3,4-diona como composto inicial pode-se obter, de acordo com o processo descrito no exemplo 33, os compostos dos exemplos 25 a 48 (Quadro I); utilizando a 9-ciclopropil-6,7-difluoro -2,3,4,9-tetra-hidroisotiazolo[5,4-b] [1,8] naftiridina-3,4-diona como composto inicial pode-se obter, de acordo com o processo descrito no exemplo 5, os compostos dos exemplos 49 a 72 (Quadro I); utilizando como composto inicial a l-metil-4,5-difluoro-l,2, 8,9-tetra-hidro-7H-isotiazolo[4',5';5,6] pirido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazina-7,8-diona pode-se obter, de acordo com o processo descrito no exemplo 5, os compostos dos exemplos 73 a 96. -17- cd H i '0 ta W <X 0 X z ta n rl E <0 A O w (X 0 z ta f· ri S F· ri CJ ca ÍX α $ z ta α ri P> ri U w (1 0 n z ta * ri E 0 ri O cn (X 0 X z ta t- ri fx ri u M Λ 0 * Z ta 9 ri MM UM fl ri a w (X O z ta ri n S « ri U cn fl o n Z ta « ri s r* ri u CA (X 0 $ z ta r> ri ** M [X ri u cn (X 0 f z ta 0) ri s fl ri u CA (X O * z ta ri (X MM MM a ri CJ cn n O n Z ta « ri Mrt [X ri U CA (X O 1 z ta a ri FMM MM fl ri CJ « tf s s E s E mm mm s E MH mm E MM MM MM E c» tf mm E E s Μ* mm E S s E mm mm HM FMM HM V tf S HM E s <u 2 <u 2 <U 2 <u 2 FmM mm E s FMM Hm <U 2 ú tf E E S hm mm E mm mm V 2 <U 2 D 2 <u 2 E t tf Z n E S z <u z Z [X <u z 0 E Z tx FMM mm z <u 2 Z <u 2 0 mm mm Z (X s E Z <u 2 z fl <U 2 0 MM MM Z 11 FMM n tf E E HM FMM mm mm M S E S U* MM S MM MM MM <U 2 <X tf E E hm E FMM k*M E mm mm s S FM MM FMP MM E ri tf A A A A A A A A A A A A A pm u u mp* CJ u Õ CJ u pm ΰ PM MM α E u mm o mm u FMM CJ 0 H & § £ x-H CN M m <Λ co σχ O r-í mH H CN ΓΗ m π

QUADRO I

18-QUADRO I (Cont. cd H í '0 Eu cn n O * z Cu H (1 x A ri CJ cn fl 0 i z Cu n (1 mm MM 0 (1 O cn fl o n z Eu 0 rl mm MH 0 rl cj cn fl o * z Cu A rl X 0 CJ cn fl 0 • Z Eu n (1 X 0 Λ O cn (1 O st z Cu n fl S 0 fl cj cn n α n Z Cu 0 H MM MM a H α cn a 0 * z Cu fl ri MM MM fl A α cn a α * z Eu O CN H 00 H U cn « 0 1 z Eu A H MM MM 0 ri CJ cn n O * z Cu σι MM MM CO, M» CJ cn a O * z fl Cu • A — IM 0 ri CJ - cn fl o * z fl Cu 0 ri fl ri α cn a o * z a Cu 0 H hU 0 H CJ cn n O (1 z fl Cu n ri MM MM <0 ri CJ cn a o * z fl Cu < A MM UM fl ri CJ cn a o <» z a Cu 0 A a A CJ cn a o • z fl Cu 0 fl KM A rl CJ cn (0 O m Z fl Cu «1 ri X fl w CJ 5SSS*SS1 cn a O • z fl Cu « ri u fl ri CJ • « = MM x = MM km X X X X Um MM Um X Τ' X MM MM Um MM «MM PM· «MM X fl PS = MM MM = MM X X s >MM M« X X UM MU Um = — «MM MM MU Um X | j « CS <u s 43 Z 43 Σ Mm B X X MM Mm mm MM MM 0) z MM UM UM «M· MM = 4) Σ 43 Z 43 Σ 43 z MM e X S x 4) s 4} s 41 Σ 43 Σ MM X 43 S X MM MM X UM MM X MM «MM 3 43 Z t « M z 43 Σ z fl (U Σ o MM z fl mm X z <u Σ Z (1 43 Σ o fl X u z « X X z 4-1 Cd fl mm u z fl X fl X α z a MM Z N MM mm UM z 43 Σ z fl. 43 Z O 3 z fl MM Um z 43 Σ z fl 43 Σ o MM z N UM n « 43 Z 03 Σ 43 Σ 4) Σ 43 Σ 43 Σ 43 Σ Sm X X X MM X S Um MM X MM MM X (1 CS = χ MM MM MM MM MM Mm MM MM MM Τ' X MM UM MM MM MU X MM X MM X MM ri CS A A A A A A A A A A A A A A A A A A A 1 Δ < CJ õ mm MM CJ MM CJ o X CJ MM CJ MM MM CJ Sm CJ X CJ X CJ Cu 1 Eu CJ I CJ I Cu CJ Cu α Cu CJ Cu CJ Cu CJ Cu CJ Cu CJ ,3 1 CU Tf tn r-í vo rH γ-ν t—í CO τ—1 c\ r-í O CN t—i CN CN CN m CN M CN i ιη ) ud CN ! CN I a» CN CO CN σ CN O oo cn CN 00 I 00 00 -19-

QUADRO X (Cont. fl H í \p 1¾ 2 IX o d 2 ÍX Cu 0 H 2 0 A CJ 2 D O d 2 (X Cu 0 IX MM MM 9 H u 2 n O n 2 (X Cu LO MM t' H CJ 2 n O d 2 n fu 0 H MM a H cj 2 ix O d 2 (Ί Cu 0 (X MM MM 9 iX u 2 n O d 2 ÍX Cu (X « 2 0 (X CJ 2 n Q n 2 (X Cu P· H MM 00 T- cj 2 ÍX O d 2 IX Cu β M4 9 A O 2 ÍX O d 2 IX Cu 0 2 9 A CJ 2 ÍX O d 2 ÍX Cu ÍX ÍX 2 0 ÍX CJ 2 n O n 2 ÍX Cu r* H 2 a A CJ w IX 0 1 2 (X Cu 0 A mm mm > A CJ 2 (X 0 2 ÍX Cu rt IX Md 9 A u CO « o d 2 ÍX Cu 0 A mm mm 0 iX CJ 2 ÍX o d 2 ÍX Cu 0 A 2 0 >X CJ co ÍX 0 (I 2 Cu d A Md n H u 2 (X O n 2 Cu IO H 2 « A CJ 2 (X O <1 2 Cu 0 H MM MM N H CJ 2 n O d 2 Cu fl iX 2 (1 A CJ 2 ÍX O d 2 Cu « A Md HM 0 <x CJ • « s MM MM MM MM 2 Md MM 2 «a« Md Md s Md Md Md 2 Md Md Md MM Md Md MM M 2 a MM 1 1 2 ! 2 1 2 MM MM MM 2 MM 2 2 Md = 2 Md Md Md Md MM MM MM 2 Md Md c CS MM M* 4) 2 <u 2 4) 2 4J 2 Md 2 2 2 s Md 2 . 4J 2 M· Md 2 Md Md 2 4) 2 d CS OJ 2 OJ 2 0 2 2 2 2 2 V 2 4} 2 <U 2 <U 2' s S 4J 2 2 2 2 MM 2 2 d BS Md 2 0) Σ 2 N OJ 2 O 2 2 2 2 4J 2 2 (X 41 2 O MM 2 (X MM M* 2 2 <U 2 2 IX 4J 2 O Md MM IX 2 CJ 2 « MM Mm ÍX MM Md O M· 2 .U Cd ÍX 2 O 2 ÍX 2 ÍX U 2 (X z N MM 2 2 1) 2 2 (X 4) 2 O 2 2 tx n CS MM MM Md dj 2 4J 2 <U 2 o; 2 V 2 4J 2 4) 2 υ 2 Md 2 MM MM 2 MM 2 2 2 <x os M 2 2 2 2 PM 2 MM MM M« s 2 M· 2 MM MM 2 2 MM Md MM MM Md MM H os A À A A A A A A A A A A A A A A A A A A < Cu CJ Cu O Cu CJ Cu O Cu CJ Cu CJ Cu CJ Cu CJ Cu CJ Cu O Cu CJ Cu CJ Cu CJ Cu CJ Cu CJ 2 2 2 2 2 0 H & 1 & m m oo vO 00 00 «0 00 σ\ 00 O M· i—4 M· CN M* 00 M· *1* 1 1 1 m ! \a M· | M· Pn 03 ^í* ox M· o uo 1·^ m CN IO 00 m -20- QUADRO I (Cont

-21- l QUADRO I (Cont. 1 I I cn cn 01 cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn I n n n * rt fl n * n n n rt n n n $ ϋ r 1 0 o a o 0 0 0 o O α α Q O o 0 o α 0 1 rt !1 rt rt rt fl rt rt rt n rt rt rt a z z z z Z z Z z z Z z Z Z Z Z z z z 11 Mi Cu Cu Cu Cu fu Cu Cu Cu Cu Cu Cu Cu Cu Cu Cu Cu Cu fl m PN a rt P a H d rt a rt d a H fl 3 '0 J7 H ri rt rt rt rt rt rt rt pi rt 4 4 - s M* = MM MM Md z 22 22 M HM Md mm *m HM vO P 0 d P 9 a rt rt 9 a rt a A 0 3 3 A ri ri w ri fl rt rt fl rt H H rt n H H 0 CJ CJ CJ u cj u O O o CJ o CJ CJ CJ CJ CJ α e i ca i I = x *** MM = z HM MM MM MM MM MM s MM HM s 22 *M z l>> i 06 I MM HM MM *M "" MM •M* MM MM M MM •HM MM HM z HM •M 52 0 1 0! CJ CJ d V <U <u CJ ca i 2 Z Z 2 HM Mm s 2 2 2 HM 3 d <u «J cj «J OJ Ώ ca i MM MM MM z s z Z s HM MM nrt 2 2 » X z s z s z s Z S ca i Z z rt z z rt z z rt z z ri z z rt cj cj 0 Pi cj 0) 0 rt <u CJ 0 n OJ <u 0 rt CJ . 2 MM z z MM MM HM z z Sm s Z z 2 n i <u <u <u CJ CJ CJ OS ! ί “ M “ “d MM MM “ HM 2 2 2 2 2 2 fl ca M· x m *·· PM* Md kMt MM M* MM MM HM MM HM M* B HM HM MM HM MM HM 1 1 1 1 I l I I I I I -MM I I I I MM I Λ I I -HM n fl Λ n n n n n n n π cn n n cn n fl fl 22 mm 22 22 «M MM rm M MM MM HM MM MM HM MM MM u cj cj cj cj U ϋ CJ CJ cJ CJ U U CJ CJ Õ ϋ CJ rt "M' •ήμ MM MM MM ΉΜ M# -W •M •«M HM ca s s MM mm MM 22 X MM Md 22 MM MM MM Mm HM 22 MM H HM S | u u u o cj u CJ cj CJ CJ cj CJ CJ CJ CJ O CJ CJ rt rt rt •m rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt ri fi I fl I fl c HM 2J 22 MM MM 22 MM MM MM m 22 MM MH M «— MM u u CJ O U o O CJ CJ α CJ U O U u cj u o 0 o o 0 O Q Q 0 0 o 0 O o O o o I 0 o o u u cj CJ CJ O cj CJ CJ cj CJ CJ u CJ o i u I CJ 0 H & g n M* m 'ώ P' O σ> o r—í <N •m m \0 r· — cn α K P» r· r» t-» P- <33 00 <33 α <33 03 03 00 03 00 σ\ w a -22-QUADRO X (Cont. CA CA CA CA ca CA fl <T rt a PI fl 0 o o O O o * fl t <* * t 2 2 2 2 2 z Ed Cu Cd Cd Cu Cd cd n 0 P* n A A a (1 r4 ri (1 ri ri g s MM s kM* UÍ 2 '0 0 9 N A 9 9 n ri rt ri ri H cj CJ O CJ CJ CJ 9 a *** MM MM mm MM z 2 mm mm r> β W9 2 mm s MM MM mm MM e « 2 ; MM MM 2 ú <U CJ CJ ts 2 2 MM MM 2 MM MM fl Pt 2 fl fl MM CJ 2 X « 1 2 CJ 2 o CJ β Pt z 2 z z U 0 (1 fl PI 2 mm mm « mm mm MM n <u CJ 1 β | 2 2 mm MM w *** (1 M mm mm MM MM 1 1 1 1 1 1 Λ PI n PI fl fl MM mm MM mm MM MM cj d cj CJ CJ CJ ri «MM •*m β F*· M* MM mm FM MM u u ΰ CJ CJ u PI n Pt Π fl fl <* mm mm MM MM mm mm CJ u U CJ CJ CJ 0 0 0 0 0 0 CJ CJ CJ CJ CJ CJ 0 H & 0 mi CN cn rT tn yj i σ σ σ σ σ σ -23-

ACTIVIDADE BIOLÓGICA A actividade farmacológica antmicrobiana dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foi estudada de acordo com as referências expostas adiante.

Actividade farmacológica antimicrobiana (G. L. Daquet e Y.A. Chabbect, techniques en bactêriologie, Vol 3, FlammarionMedecine -Sciences, Paris 1972, e W. B. Hugo e A. D. Rusell, Pharmaceuti-cal Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, 1977.

Meio de cultura e dissolvente : Ágar de antibióticos n2 1 (Oxoid CM 327)

Calda de triptona-soja (Oxoid CM 129)

Solução fisiológica de Ringer 1/4 (Oxoid BR 52)

Agar Dextrose (BBL 11165)

Microrganismos : "Bacillus subtilis" ATCC 6633 "Citrobacter freundii" ATCC 112606 "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038 "Enterobacter cloacae" ATCC 23355 "Bacillus cereus" ATCC 1178 "Escherichia coli" ATCC 10799 "Escherichia coli" ATCC 23559 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031 "Proteus vulgaris" ATCC 8427 "Morg. morganii" ATCC 8019 ,4* -24- "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 9721 "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 10145 "Salmonella typhimurium" ATCC 14028 "Salmonella typhimurium" ATCC 6539 "Serratia marcescens" ATCC 13880 "Shigella flexnerii" ATCC 12022 "Staphylococcus epidermis ATCC 155-1 "Staphylococcus aureus ATCC 25178 "Streptococcus faecalis" ATCC 10541

Preparação das inoculações.

Semeia-se cada um dos microrganismos por estria em tubos de agar de antibióticos n5 1 e incubam-se durante 20 horas a 37°C. Em seguida, com uma ansa de cultura, semeia-se uma calda de Triptona-soja e incuba-se durante 20 horas a 37°C. Dilui-se a 1/4 a cultura obtida com uma solução fisiológica de Ringer, de modo a obter-se uma suspensão normalizada 10 ufc/ml para cada organismo.

Preparação do meio contendo os derivados de fórmula geral I : A partir de uma solução de 100^g/ml, dilui-se cada composto em Agar Dextrose (previamente fundido e mantido a 50°C) mediante diluições sucessivas de modo a obter-se as seguintes concentrações : 64 - 32 - 16 -8-4-2-1-0,5-0,25 - 0,125 nfe de -25 derivado/ml do meio.

Posteriormente, reparte-se cada concentração de cada composto em caixas de Petri de 10 cm de diâmetro, â razão de 10 ml de meio por caixa e em tantas caixas quantas os microrganismos a ensaiar.

Uma vez arrefecido o meio, semeia-se as caixas com as inoculações à razão de 0,4 ml de inoculação por caixa. Estende-se com uma ansa de Driglasky e recolhe-se o líquido sobremandante. Incuba-se as caixas semeadas a 37°C durante 20 horas.

Os resultados obtidos estão reunidos nos quadros seguintes. A actividade dos compostos de acordo com a presente invenção "in vitro" é comparada com a da norfloxacina. As concentrações

-26- QUADRO XI * f

1 A MICRORGANISMO NORFLOXACINA EXEMPLO 1 EXEMPLO 3 | "Bacillus subtilis" ATCC 6633 0,,25 *0, 03 *0,03 "Bacillus cereus " ATCC 11778 1,0 0, 06 0,12 j "Strep. faecalis" ATCC 10541 1,0 0,12 0,50 "Staph. aureus" ATCC 25178 2,0 0,06 0,06 j "Staph. epidermidis " ATCC 155-1 1,0 <0, 03 0,06 "Ps. aeruginosa" ATCC 9721 0,5 0,12 1, o "Ps. aeruginosa" ATCC 10145 1,0 0,12 0, 5 "citr. freundii " ATCC 11606 0 ,25 <0,03 0,06 I "Morg. morganii " ATCC 8019 0,12 *0,03 0, 12 "Proteus vulgaris " ATCC 8427 0 ,06 0,06 0,12 "Kleb. pneumoniae " ATCC 10031 0 ,03 <0,03 0,12 | "Sal. typhimuriuin " ATCC 14028 0 ,25 0,06 0,25 | "Sal. typhi " ATCC 6539 0 ,06 <0,03 0,06 "Escherichia coli " ATCC 10799 0 ,25 <0,03 0,12 | "Escherichia coli ATCC 23559 0 ,06 <0,03 <0,03 !l„ ^ «· Ent. aerogenes ATCC 15038 0 ,25 <0,03 0 ,12 "Ent. cloacae " ATCC 23355 0 ,06 <0,03 0 ,12 IL, " Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 1 <0,03 j i 0 ,50 ! "Shigella flexnerii" ATCC 12022 0,12 | <0,03 <0,03 | QUADRO II (Cont.) MICRORGANISMOS EXEMPLOS = [ ' 2 S 9 I 10 « 1 "Baciilus 3ubtili3 " ATCC 6633 0,03 <0,03 £0, 03 0 ,03 0,03 ! Baciilus cereua ATCC 11778 0 ,12 £0,03 £0, 03 i 0 ,06 1 I 0,25 j " Strep. faecalia" ATCC 10541 0,25 0,25 . 0, 12 0,06 o, 50 ; M Staph. aureua M ATCC 25178 0 ,12 0,06 0 ,06 0,06 o, 06 ; ii " Staph. epidermidia" ATCC 155-1 0,12 0, 06 £0 ,03 0,06 0,06 j 1 " Ps. aeruginosa " ATCC 9721 0,25 0,2.5 0 ,12 0,50 0,50 i I " _ " P3. aeruginosa ATCC 10145 0 50 9 0 ,25 0,12 0, 50 ( 0 ,50 ! M " Citr. freundii " ATCC 11606 0,06 £0,03 £0,03 0, 06 0,12 " Horg. morganii " ATCC 8019 0,06 £0,03 £0,03 0 ,06 0,06 " Protaua vulgaria" ATCC 8427 0,12 0,06 0,06 0 ,12 0,12 " Klab. pneumoniae" ATCC 10031 0,12 £0,03 £0, 03 0,03 0, 03 " Sal. typhimuriuiu" ATCC 14028 0, 12 £0,-03 £0, 03 0,25 0, 06 "Sal. typhi " ATCC 6539 0, 12 £0,03 £0,03 0,25 0, 03 " Eacharichia coli" ATCC 10799 0, 06 £0, 03 £ 0 ,03 | 0,06 0 ,06 " âacherichia coli" ATCC 23559 0 ,03 £0, 03 £0,03 0, 03 0 ,03 " Ent. aerogenea " ATCC 15038 0 ,06 £0 ,03 £0,03 0, 06 0,03 ! " Ent. cloacae " ATCC 23355 0 ,12 £0 ,03 £0,03 0,06 0, 03 " Serr. marcaacana " ATCC 13880 0,12 0,12 0, 06 0,25 0, 12 "Shigella flexnerii" ATCC 12022 0,06 £0,03 £0, 03 0,03 l 0, Q3 -28 QUADRO II (Cont.) MICRORGANISMOS EXEMPLOS 29 3 3 ; "Bacillua subtilis " ATCC 6633 0,06 0,12 Baciilua csrsua ATCC 11773 0,06 0,25 "strep. faecalia " ATCC 10541 ; 0,25 0,50 "Stapn. auraus " ATCC 25178 0,12 0,25 "Staph. epidermidia" ATCC 155-1 0,12 0,25 II _ II ?3. aeruginosa ATCC 9721 1,0 l,ú "P3. aeruginoaa " ATCC 10145 1,0 2,0 "Citr. fraundii " ATCC 11606 0,06 0, 12 Morg. raorgami ATCC 8019 0,06 0, 12 " Protaus vulgaris " ATCC 8427 0,12 0,25 "Kleb. pneumoniae " ATCC 10031 0,03 0,12 " Sal. èyphinuriu» " ATCC 14028 0,06 0, 25 i " Sal. typhi " ATCC 6539 0,03 0,12 " Escherichia'coli " ATCC 10799 0,12 0, 25 " Escherichia coli " ATCC 23559 0,06 0,12 : " Ent. aeroganes " ATCC 15038 0,12 1 0, 25 " Ent. cloacae ATCC 23355 0,03 0, 12 " Serr. marceacana " ATCC 13880 0,25 0, 25 1" Shigella flexneni1 ATCC 12022 0,03 0, 12 i -2 9 β

Em terapêutica humana, a dose de administraçao é evidentemente, função da susceptibilidade da estirpe infecciosa, da natu reza do composto administrado e da via de administração. Está geralmente compreendida entre cerca de 0,200 e cerca de 300 mg para cada kilograma de peso e por dia. Os derivados de acordo com a presente invenção serão, por exemplo, administrados sob a forma de comprimidos, soluções ou suspensões, ou então de gélu-las.

Indica-se a seguir, como exemplo, duas formas galénicas particulares dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.

Exemplo de fórmula para comprimido :

Composto do exemplo 5 50 mg Celulose microcristalina 100 mg Povidona 15 mg Amido de trigo 80 mg Diõxido de sílica coloidal 50 mg Estearato de magnésio 5 mg 300 mg

Exemplo de fórmula para gélula

Composto do exemplo 5 100 mg Glicêrido polioxietilenado 185 mg Behenato de glicerina 15 mg Excipiente : gelatina mole q.b. 300 mg

Claims

-31 REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

(I) que se podem escrever na sua fórmula tautomérica

(II) em que A represente um átomo de azoto ou então um átomo de carbono com um átomo de hidrogénio ligado (C-H) , ou um átomo de carbono com um átomo de halo-géneo ligado (C-X), representando neste caso X um átomo de bromo, cloro ou flúor, representa um radical alquilo ou cicloalquilo inferior, halogenoalquilo inferior, arilo ou arilo substituído, particularmente por um ou vários átomo(s) de flúor, R2 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, r3, r5 e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, aminoalquilo, alquilamino ou alquilaminoalquilo, R^ representa um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, hidroxilo, amino, aminoalquilo, alquil amino, dialquilamino, heterocíclico azotado podendo ser um ciclo com tris a seis anéis, alquilaminoalquilo, alquilcarboxamido e, neste último caso, o radical alquilo pode ser substituído por um ou mais átomos de halogéneo, um radical arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi ou carboxamido, podendo ser substituído ou não no átomo de azoto, ou um radical ciano, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical nitro, amino ou amino substituído, A e R^, considerados em conjunto, podem formar uma ligação representada por um grupo de fórmula geral C-CH2-CH2“CHR9“ ou C-O-C^-CHRg- em que o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior e, neste ultimo caso, obtim-se um centro quirãlico com uma configuração "R" ou "S", e dos seus sais com ácidos inorgânicos tais como os cloridratos, ou com ácidos orgânicos tais como os tolueno-sulfonatos ou metil sulfonatos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmu la geral

(III) na qual A, R^ e Rg têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de flúor, com uma azetidina de fórmula geral

(IV) na qual R2, Rgr R^, Rg, Rg e R^ têm os significados 34- definidos antes.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo repre senta um radical ciclopropilo; o símbolo A representa um átomo de azoto ou então um átomo de carbono com um átomo de hidrogénio ligado (C-H), ou então um átomo de carbono com um átomo de cloro (C-Cl) ou de flúor (C-F) ligado; os símbolos R2, R? e R& representam, cada um, um átomo de hidrogénio; os símbolos Rg, R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, vim radical seleccio-nado entre um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino ou alquil aminoalquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para á preparação de compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos A e R^ considerados em conjunto formam uma ligação representada por um grupo de fórmula geral -C-0-CH2-CH-(CH3)os símbolos R2, R? e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio; os símbolos Rg, Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior; e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino ou alquilaminoalquilo, carac- -35- S / · terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4,- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, para a preparação dos seguintes compostos de fórmula geral I: . 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-l-azetidinil)-2,3,4,9-tetra- -hidroisotiazol/*" 5,4-b J7quinolina-3,4 —diona, . 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-l-ázetidinil)-2,3,4,9--tetra-hidroisotiazol/T 5,4-b _7quinolina-3,4-diona, 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-dimetilamino-l-azetidinil)-2,3,4, 9-tetra-hidroisotiazol/' 5,4-b_7quinolina-3,4-diona, . 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l-azetidinil)--2,3,4,9-tetra-hidroisotiazol/T 5,4-b_7quinolina-3,4-diona, . 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-2,3, 4,9-tetra-hidroisotiazol/T 5,4-b_7quinolina-3,4-diona, . 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-3-metil-l-azetidinil)--2,3,4,9-tetra-hidroisotiazol/* 5,4-b_7quinolina-3,4-diona, . 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilamino-l-azetidinil)-2,3,4,9--tetra-hidroisotiazol/T* 5,4-b_7quinolina-3,4-diona, . 9-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(trans-3-amino-2-metil-l- -azetidinil)-2,3,4,9-tetra-hidroisotiazol/" 5,4-b_7quinolina--3,4-diona, . 9-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)--2,3,4,9-tetra-hidroisotiazol/T 5,4-b^quinolina-S,4-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor- -36- «*

respondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na presença de um dissolvente orgânico escolhido de preferência entre o dimetilsulfóxido, a dimetilformamiâa, a piridina, as trialquilaminas/ como a trietil-amina, o cloreto de metileno, o clorofórmio/ o acetonitrilo/ ou então éteres tais como o tetra-hidrofurano, o dioxano ou misturas destes dissolventes.
6. - .Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5/ caracterizado pelo facto de as temperaturas reaccionais estarem compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente e de o tempo de reacção estar compreendido entre 1 hora e 24 horas.
7. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I ou de um dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, destinadas ao tratamento de certas doenças infecciosas^ Lisboa. 17 de Abril de 1990

C