RU2145604C1 - Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты - Google Patents

Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2145604C1
RU2145604C1 RU95117071/04A RU95117071A RU2145604C1 RU 2145604 C1 RU2145604 C1 RU 2145604C1 RU 95117071/04 A RU95117071/04 A RU 95117071/04A RU 95117071 A RU95117071 A RU 95117071A RU 2145604 C1 RU2145604 C1 RU 2145604C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
oxo
amino
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
RU95117071/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95117071A (ru
Inventor
Петерсен Уве (DE)
Петерсен Уве
Шенке Томас (DE)
Шенке Томас
Бремм Клаус-Дитер (DE)
Бремм Клаус-Дитер
Эндерманн Райнер (DE)
Эндерманн Райнер
Original Assignee
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Аг filed Critical Байер Аг
Publication of RU95117071A publication Critical patent/RU95117071A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2145604C1 publication Critical patent/RU2145604C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты формулы T - Q (I), где Q - остаток формулы (а), в которой R1 - C1-4 алкил, возможно замещенный 1 - 2 атомами галогена, циклопропилом или фенилом, который двузамещен галогеном, R2 - гидроксил, C1-3 алкоксил, Х1 - галоген, Х2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил, А - азот или группа С-R3 - водород, галоген, метил, метокси, -С=СН, метоксидифторид или вместе с остатком R1 может образовывать мостик структуры -*CH2-CH-CH3, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы А, и Т - остаток формулы (б), где В - NH2, R4 - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли, обладают антибактериальной активностью. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты с антибактериальной активностью, а также к производным изоиндола в качестве исходных соединений для получения производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты.
Известно, что хинолонкарбоновые кислоты, замещенные бициклическим амином с одной ненасыщенной связью, обладают хорошими антибактериальными свойствами (см. заявки EP 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 и JP 4 253 973).
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, обладающих хорошей антибактериальной активностью при одновременном снижении токсичности.
Представленная задача решается производными хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
T - Q (I)
где Q - остаток формулы
Figure 00000005

где R1 алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный галогеном,
R2 - гидроксил, алкоксил с 1-3 атомами углерода,
X1 - галоген,
X2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил,
A - азот или группа C-R3,
где
R3 - водород, галоген, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры
-*O-CH2-CH-CH3,
при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы
Figure 00000006

где B - группа NH2,
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
Предпочитаются фармацевтически приемлемые гидраты и кислотно- аддитивные соли, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
В первую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) входят соединения,
у которых
Q - остаток формулы
Figure 00000007

где R1 - алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором,
R2 - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода,
X1 - фтор или хлор,
X2 - водород, галоген, метил, амино или винил,
A - азот или группа C-R3,
где R3 - водород, галоген, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры
-*O-CH2-CH-CH3,
при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы
Figure 00000008

где B - группа NH2,
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
Во вторую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) входят соединения,
у которых
Q - остаток формулы
Figure 00000009

где R1 - алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный фтором, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором,
R2 - гидроксил, алкоксил с 1-2 атомами углерода,
X1 - фтор,
X2 - водород, фтор, метил, амино или винил,
A - азот или группа C-R3,
где
R3 - водород, фтор, хлор, бром, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры
-*O-CH2-CH-CH3,
при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы
Figure 00000010

где B - группа NH2,
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
Соединения формулы (I) получают, если соединение формулы (II)
Y-Q (II)
где Q имеет вышеуказанное значение и
Y - означает удаляемую группу, такую как, например, галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III)
Figure 00000011

где B и R4 имеют вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты, и снимают защитные группы, если такие имеются.
Если в качестве исходных соединений применяют, например, 6,7- дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,7а-тетрагидро-изоиндол-3a- иламин, то ход реакции можно изобразить следующей схемой:
Figure 00000012

Используемые в качестве исходных соединений соединения формулы (II) известны или их можно получать известными приемами. При необходимости их можно применять в виде рацемических соединений, а также в виде чистых энантиомеров. В случае недостаточной реакционноспособности соединения формулы (II) можно применять также в виде хелатного соединения бора.
Необходимые в качестве исходных соединений бициклические амины формулы (III) новы и поэтому представляют собой дальнейший объект изобретения. Их можно получать приведенными в схеме 1 приемами:
Аддукты по Дилсу-Альдеру формулы 2 или 3 получают путем взаимодействия сложного алкильного эфира 2,5- дигидропирролкарбоновой кислоты формулы 1 с подходящими диенами. Вместо диенов также можно применять подходящие диенсинтоны, такие как, например, α- пирон. Из соединения формулы 2 путем присоединения брома в среде инертного растворителя и последующего дегидробромирования сильным основанием, таким как, например, трет.бутилат калия, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или этил-диизопропиламин можно получать диен формулы 4, который также можно получать из промежуточного продукта формулы 3 путем обработки кислотой. Сложный алкильный эфир диенкарбоновой кислоты формулы 4 гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую путем, например, перегруппировки Гофманна или Курциуса через уретан формулы 5 в качестве промежуточного продукта переводят в амин формулы 6. Вместо сложного алкильного эфира карбоновой кислоты формулы 1 для синтеза также можно использовать аналогичный 2,5- дигидропиррол-3-карбонитрил.
Промежуточный продукт соединения 6 соответствует общей формуле (III).
1-амино-8-азабицикло[4.3.0] нона-2,4-диен также можно получать переводом сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты путем перегруппировки Гофманна, например, гипохлоритом натрия, гипобромитом натрия или йодозобензолом в сложный метиловый эфир 1-амино-8- азабицикло[4.3.0] нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с последующим снятием группы для защиты карбамата путем обработки кислотой или основанием.
Чисто энантиомерные исходные соединения формулы (III) можно получать следующими приемами:
1. Рацемические бициклические амины формулы (III) можно подвергать взаимодействию с энантиомерно чистыми кислотами, например карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, N-ацетил-L-глутаминовая кислота, N-бензоил-L-аналин, 3- бром-камфора-9-сульфокислота, камфора-3-карбоновая кислота, цис-камфорная кислота, камфора-10-сульфокислота, O,O'- дибензоилвинная кислота, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, α -метокси-фенилуксусная кислота, 1- фенил-этансульфокислота, α- фенил-янтарная кислота, с получением смеси диастереомерных солей, которые фракционной кристаллизацией разделяются на диастереомерно чистые соли (см. П. Ньюман, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds; том 1), из которых путем обработки гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов можно выделять энантиомерно чистые амины.
2. Подобным приему, описанному в вышеприведенном пункте 1, приемом с применением вышеприведенных энантиомерно чистых кислот можно осуществлять рацемическое разделение основных промежуточных соединений (см. схема 1), получающихся при получении рацемических бициклических аминов.
3. Рацемические амины формулы (III), как и приведенные в схеме 1 промежуточные соединения, можно подвергать, при необходимости после предыдущего ацилирования, хроматографическому разделению на хиральных носителях (см., например, Г. Блашке, Angew.Chem., 14, 1980).
4. Рацемические амины формулы (III) также путем химического соединения с хиральными остатками ацила можно переводить в диастереомерные смеси, которые перегонкой, кристаллизацией или хроматографией разделяются на диастереомерно чистые производные ацила, из которых путем омыления можно выделять энантиомерно чистые амины. Примерами реагентов для соединения с хиральными остатками ацила являются: α- метокси -α- трифтор-метил-фенил- ацетилхлорид, ментилизоцианат, D- или L -α- фенил-этил-изоцианат, сложный ментиловый эфир хлормуравьиной кислоты, хлорангидрид камфера-10-сульфокислоты.
5. В течение синтеза бициклических аминов формулы (III) вместо ахиральных защитных групп можно вводить и хиральные защитные группы. Таким образом получают диастереомерные смеси, подвергающиеся разделению. Например, при синтезе промежуточной стадии 4 схемы 1 имеется возможность замещения остатка бензила альфа-фенил-этиловым остатком с конфигурацией R или S, или замещения спиртового компонента сложного эфира формулы 4 энантиомерно чистым спиртом, например ментолом или пантолактоном.
Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, например гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилсульфоксид, N,N- диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметил-фосфорной кислоты, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловой эфир или пиридин. Можно также применять смеси данных разбавителей.
В качестве акцепторов кислоты можно применять любые стандартные неорганические или органические акцепторы кислоты, предпочтительно гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. В качестве особо пригодных веществ можно назвать триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин (III).
Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200oC, предпочтительно 80 - 160oC.
Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, а также при повышенном давлении. В общем работают при давлении примерно 1- 100 бар, предпочтительно 1-10 бар.
При осуществлении вышеописанного приема на 1 моль соединения формулы (II) применяют 1-15 моль, предпочтительно 1 - 5 моль соединения формулы (III).
Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодного защитного остатка для аминогруппы, например остатка трет.бутоксикарбонила, или защитной группы в виде азометина, который по окончании реакции можно опять удалять.
Предлагаемые соединения формулы (I), у которых X2 означает амино, получают также путем взаимодействия соединений формулы (I), у которых X2 означает фтор, с аммиаком в среде полярного растворителя, например диметилсульфоксида, при температуре 50 - 120oC при атмосферном давлении или нагреванием в автоклаве. Предлагаемые соединения формулы (I), у которых A означает C-OCH3, получают также путем взаимодействия соединений формулы (I), у которых A означает C-F, с метилатами щелочного металла, например метилатом натрия, в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, сложный гликольдиметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, трисамид гексаметилфосфорной кислоты или спирты, при температуре 20 - 150oC. В случае применения низкокипящих растворителей взаимодействие также можно осуществлять в автоклаве под давлением. Добавкой сложных кроновых эфиров, таких как, например, 15-краун-5 или 18-краун-6 можно ускорять реакцию.
Предлагаемые сложные эфиры получают в результате реакции соответствующей карбоновой кислоты предпочтительно в избыточном спирте в присутствии сильных кислот, таких как, например, сульфокислота, безводный хлористый водород, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, или кислых ионитов, при температуре примерно 20 - 180oC, предпочтительно 60 - 120oC. Полученную при этом воду можно удалять, например, путем азеотропной перегонки с хлороформом, тетрахлорметаном или толуолом.
Получение сложных эфиров преимущественно можно осуществлять путем нагревания соответствующей кислоты вместе с диалкилацеталем диметилформамида в растворителе, например диметилформамиде.
Переводимые в активные вещества сложные эфиры, например сложный 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метиловый эфир, получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая у атома азота может быть защищена защитной группой, с 4-бромметил- или 4-хлорметил-5-метил-1,3- диоксол-2-оном в растворителе, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-пирролидон, диметил- сульфоксид или тетраметилмочевина, при температуре примерно 0 - 100oC, предпочтительно 0 - 50oC.
Кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений получают известными приемами, например растворением в избыточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешиваемым с водой органическим растворителем, таким как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Эквивалентные количества соответствующих бетаина и кислоты также можно растворять в воде с последующей лиофилизацией раствора или нагревать в воде или спирте, например простом гликольмонометиловом эфире, после чего смесь упаривают досуха или отсасывают выпавшую соль. В качестве фармацевтически приемлемых солей можно применять, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 2- оксиглутаровой кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, 5- оксотетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.
Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворения соответствующего бетаина в избыточном количестве щелочного или щелочноземельного раствора, фильтрации нерастворившегося бетаина и упаривания фильтрата досуха. Фармацевтически приемлемыми являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочных или щелочноземельных металлов с пригодной солью серебра, как, например, нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.
Соединения общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.
Предлагаемые соединения проявляют высокую антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности против бактерий, резистентных к различным антибиотическим средствам, таким как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины, а также против торговых хинолонов. Предлагаемые соединения отличаются, в частности, тем, что по сравнению с соединениями уровня техники они проявляют уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих.
Благодаря этим ценным свойствам соединения могут применяться в качестве химиотерапевтических активных начал в медицине и ветеринарии, а также для консервирования неорганических и органических материалов, таких как, например, полимеры, смазочные вещества, краски, волокна, кожа, бумага и древесина, продовольственные продукты и вода.
Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамположительными и грамотрицательными бактериями и бактериоподобными микроорганизмами, а также с заболеваниями, вызванными этими возбудителями.
Предлагаемые соединения отличаются усиленной активностью в отношении неактивных бактерий. В случае неактивных бактерий, т.е. у которых не наблюдается роста, соединения проявляют хорошую бактерицидную активность. Это относится не только к применяемому количеству, но и к темпу умерщвления. Такие результаты наблюдают у грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности у Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.
Предлагаемые соединения особенно активны против типичных и атипичных микобактерий и Helicobacter pylori, а также против бактериоподобных микроорганизмов, таких как, например, микоплазмы и риккетсиозы. Благодаря этому они особенно пригодны в медицине и ветеринарии для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций, вызываемых этими возбудителями.
Кроме того, соединения особенно пригодны для борьбы с протозоонозами и гельминтозами.
Соединения по изобретению можно применять в разных фармацевтических препаратах. Предпочтительными фармацевтическими препаратами являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии, эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли.
Соединения по изобретению могут также соединяться с производными бета-лактама, такими как, например, цефалоспорины или пенемы, через ковалентные связи с получением так называемых производных двойного действия.
В нижеследующих таблицах 1 и 2 приведены минимальные концентрации торможения (МКТ) в качестве меры антибактериальной активности и значения ИД50 (ИД - ингибирующая доза) в качестве меры взаимодействия соединения с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих для соединений по изобретению, а также для соединений по уровню техники (EP 520 240). Эти данные доказывают, что соединения по изобретению при высокой антибактериальной активностью проявляют значительно уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих.
Минимальные концентрации торможения (МКТ) определяют путем метода серийного разбавления на агаре Изо-Сенситест. Для каждого испытуемого вещества приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении уменьшающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые сначала разбавляют так, чтобы каждая точка прививки содержала около 104 образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластинки инкубируют при температуре 37oC и примерно через 20 часов определяют рост микробов. Значение минимальных концентраций торможения (мкг/мл) дает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом нельзя обнаружить рост микробов.
Под ИД50 подразумевается концентрация вещества, ингибирующая синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках из яичников китайского хомяка на 50%. Это значение определяют после инкубации соответствующих веществ в уменьшающих разбавлениях в течение определенного срока. Для получения значений фтор-фотометрическими методами определяют синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках яичников китайского хомяка по сравнению с контрольными пробами.
Сравнительное соединение 1: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота
Сравнительное соединение 2: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8- метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Сравнительное соединение 3: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-8-хлор-1 -циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Нижеследующий пример поясняет получение соединений формулы (III), являющихся исходными соединениями для получения активных начал формулы (I).
Пример A
A. Сложный этиловый эфир 8-бензил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3- ен-1-карбоновой кислоты (= сложный этиловый эфир 2-бензил- 1,2,3,4,7,7a-гексагидро-изоиндол-3а-карбоновой кислоты)
231 г (1 моль) сложного этилового эфира 1-бензил-2,5- дигидропиррол-3-карбоновой кислоты и 10 г 4-трет.-бутилбренцкатехина растворяют в 1500 мл толуола, в автоклав добавляют азот до давления 20 бар, после чего в автоклав подают 350 г 1,3-бутадиена. Нагревают до температуры 120oC в течение 3 дней, после чего охлаждают и давление сбрасывают до атмосферного. Раствор сгущают и перегоняют.
Выход: 264,9 г (87,6% теории)
Температура кипения: 127 - 141oC/0,1 мбар
Чистота продукта (по газовой хроматографии): 94%
Б. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8- азабицикло-[4.3.0] нон-3-ен-1.8-дикарбоновой кислоты (= 3a-сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,4,7,7а-гексагидро- изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
16,4 г (57,5 ммоль) 94%-ного сложного этилового эфира 8-бензил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен-1-карбоновой кислоты растворяют в 130 мл абсолютного хлороформа, добавляют 7,5 г карбоната натрия, после чего каплями добавляют 12 г (0,12 моль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение ночи, отсасывают соли, фильтрат сгущают и остаток перегоняют.
Выход: 14,4 г (90% теории)
Температура кипения: 122 - 126oC/0,2 мбар
Чистота продукта (по газовой хроматографии): 91%
В. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8- азабицикло[4.3.0] -нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 3a- сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7а- тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
К 46 г (0,17 моль) 94%-ного 1-сложного этилового эфира-8- сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-1,8- дикарбоновой кислоты в 200 мл абсолютного хлороформа каплями с охлаждением в водяной ванне добавляют 30 г карбоната натрия, после чего каплями добавляют 12 г (0,187 моль) брома и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Сгущают, подают в 1 л абсолютного толуола и добавляют 61 г (0,4 моль) 1,8-диазаби- цикло[5.4.0] ундец-7-ен. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, после охлаждения декантируют с выпавших кристаллов, раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, сгущают и перегоняют.
Выход: 22,3 г (50% теории)
Температура кипения: 125 - 135oC/0,15 мбар
Чистота продукта (по газовой хроматографии): 95,5%
Г. 8-сложный метиловый эфир 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен- 18-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
1. 22 г (83,6 ммоль) 95,5%-ного 1-сложного этилового эфира-8- сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты вместе с 3,7 г (92,5 ммоль) гидроокиси натрия в 60 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствор сгущают, подают в 40 мл воды и однократно экстрагируют трет.-бутилметиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 8 мл концентрированной соляной кислоты и многократно экстрагируют хлористым метиленом. После сушки над сульфатом магния сгущают.
Выход: 20,9 г в виде масла
2. К 170 г (0,61 моль) 90%-ного (по газовой хроматографии) 1- сложного этилового эфира-8-сложного метилового эфира 8- азабицикпо[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана каплями при комнатной температуре добавляют 32 г (0,76 моль) LiOH•H2O в 300 мл воды и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют, водный раствор однократно экстрагируют трет.-бутилметиловым эфиром, после этого подкисляют концентрированной соляной кислотой и многократно экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат над сульфатом магния, сгущают, а кристаллизующий раствор перекристаллизуют из толуола.
Выход: 115 г (84,5% теории)
Точка плавления: 107-110oC
Д. Сложный метиловый эфир 1-метоксикарбониламино-8- азабицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-карбоновой кислоты)
20,9 г сырого 8-сложного метилового эфира 8- азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты с 9,6 г (92 ммоль) триэтиламина, 26 г (107 ммоль) дифенилфосфорилацида и 5 г метанола в 300 мл абсолютного толуола в течение
ночи нагревают с обратным холодильником. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт используется в сыром состоянии.
Выход: 20 г
Е. 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= 1-амино-8- азабицикло[4,3,0]-нона-2,4-диен)
20 г сырого сложного метилового эфира 1-метоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 75 г (0,235 моль) Ba(OH)2•8H2O в 250 мл воды нагревают в течение ночи с обратным холодильником. Карбонат бария отсасывают, фильтрат сгущают, а солевые остатки трижды кипятят с 1,4-диоксаном. Диоксановые растворы сгущают, остаток перегоняют.
Выход: 5 г (43,9% теории в пересчете на стадию Г)
Температура кипения: 65oC/0,2 мбар
Ж. 8-сложный метиловый эфир (1S,6S)-8-азабицикло[4.3.0]нона- 2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир (3aS.7aS)-1,2,3,7a-тетрагидроизоиндол-2,3а-дикаобоновой кислоты)
Разделение энантиомеров, метод 1:100 г (0,448 моль) 8- сложного метилового эфира 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты растворяют в смеси 750 мл сложного диизопропилового эфира с 750 мл тертагидрофурана и добавляют 27 г (0,223 моль) R-(+)-1-фенилэтиламина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, кристаллы отсасывают, промывают и сушат на воздухе.
Выход: 57 г соли
[α]D = +156o (с = 1,2, метанол)
Кристаллы перекристаллизуют из 600 мл изопропанола.
Выход: 41 г (53,4% теории)
[α]D = =+197o (с = 1,1, метанол)
Разделение энантиомеров, метод 2:199 г (0,892 моль) 8- сложного метилового эфира 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты растворяют в смеси 800 мл сложного диизопропилового эфира с 600 мл тертагидрофурана и добавляют 54 г (0,446 моль) S-(-)-1-фенил-этиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отсасывают, а выделенную соль перекристаллизуют из 1 л изопропанола.
Выход: 65,5 г (42,6% теории)
[α]D = -205,4o (с = 0,97, метанол)
Объединенные маточные растворы сгущают, а остаток подают в 1 л простого трет. -бутил-метилового эфира. Раствор экстрагируют со смесью 30 г концентрированной сульфокислоты с 200 мл ледяной воды, а водную фазу реэкстрагируют простым трет. -бутил-метиловым эфиром. Объединенные растворы простого трет. -бутил-метилового эфира сушат над сульфатом магния и сгущают.
Выход: 170,4 г
Этот обогащенный 8-сложный метиловый эфир (+)-8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты растворяют в смесь 800 мл простого диизопропилового эфира с 600 мл тетрагидрофурана и добавляют 55 г R-(+)-1-фенилэтиламина. Соль отсасывают, промывают смесью тетрагидрофурана с простым диизопропиловым эфиром и сушат на воздухе.
Выход: 141 г (91,8% теории)
[α]D = +161,1o (с = 1,928, метанол)
Соль дважды перекристаллизуют из смеси изопропанола с простым диизопропиловым эфиром в соотношении 4:1.
Выход: 112,5 г
[α]D = +215,7o (с = 1,1, метанол)
Освобождение кислоты: 17 г (49,3 ммоль) полученных кристаллов суспендируют в 100 мл ледяной воды и подкисляют 3 мл концентрированной сульфокислоты. Трижды экстрагируют, каждый раз с применением 100 мл простого трет. -бутилметилового эфира, органические фазы сушат над сульфатом магния и сгущают.
Выход сырого продукта: 13,2 г
Температура плавления: 79 - 81oC oC (из простого диизопропилового эфира)
[α]D = +254 (с = 0,85, дихлорметан)
З. Сложный метиловый эфир (1S,6R)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир (3aS, 7aR)-3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
Аналогично стадии Д 13 г сырого 8-сложного метилового эфира (1S,6S)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 5 г (50 ммоль) триэтиламина, 3,2 г метанола и 13,7 г (55 ммоль) дифенилфосфорилацида в 160 мл абсолютного толуола и соответственно обрабатывают.
Выход сырого продукта: 11,2 г
И. (3aS, 7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-иламин (= (1S,6R)-1-аммно-8-аза-бицикло[4.3.0]нона-2.4-диен)
Аналогично стадии Е 11 г сырого сложного метилового эфира (1S,6R)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0] -нона-2,4-диен- 8-карбоновой кислоты с 42 г Ba(OH)2•8H2O в 150 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают.
Выход: 3 г (44,6% теории в пересчете на стадию Ж)
Температура кипения: 70oC/0,1 мбар
[α]D = +235,9o (с = 1,14, метанол)
Й. 8-метиловый эфир (1R,6R)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир(3aR,7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты
Аналогично стадии Ж (метод 1) разделение рацемата осуществляют при помощи S-(-)-фенилэтиламина с получением 8- сложного метилового эфира (1R, 6R)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1,8-дикарбоновой кислоты.
[α]D = -233,6o (с = 0,6, дихлорметан)
К. Сложный метиловый эфир (1R,6S)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2.4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир (3aR, 7aS)-3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
Продукт стадии Й реагируют аналогично стадии 3 с получением сложного метилового эфира (1R, 6S)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты, который применяют в сыром состоянии.
Л. (3aR, 7aS)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= (1R,6S)-1-амино-8-аза-бицикло[4.3.0]нона-2.4-диен)
Полученный на стадии К продукт реагируют приемом, аналогичным стадии Е. [α]D -224o (с = 0,8, метанол)
М. Сложный метиловый эфир 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен- 1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-карбоксамид-2-карбоновой кислоты)
В 4,5 г (20 ммоль) 8-сложного метилового эфира 8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного дихлорметана подают 2,2 г (22 ммоль) триэтиламина. Охлаждают до температуры -20oC, каплями добавляют 2,6 г (25 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 часа при температуре -20oC. После этого при той же температуре каплями добавляют 20 мл 25%-ного водного раствора аммиака, дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Многократно экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт выкристаллизуется.
Выход сырого продукта: 4,4 г (99% теории)
Температура плавления: 117 - 120oC (из толуола)
Н. Сложный метиловый эфир 1-амино-8-азабицикло-[4.3.0]нона- 2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 3a-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
4,3 г (19,4 ммоль) сложного метилового эфира 8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты с 7,9 г (20,2 ммоль) 1-окси-1-тозил-оксийодбензола в 100 мл абсолютного ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор сгущают, подают в 100 мл хлороформа, промывают 15%-ным раствором гидроокиси калия, сушат над сульфатом магния, сгущают и перегоняют в высоком вакууме.
Выход: 1,5 г (40% теории)
Температура кипения: 122 - 125oC/0,07 мбар
О. 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= 1-амино-8-аза- бицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен)
Аналогично стадии Е 1,4 г (7,2 ммоль) сложного метилового эфира 1-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 4 г Ba(OH)2•8H2O в 20 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают.
Выход: 0,6 г (61% теории)
Температура кипения: 65oC/0,1 мбар
Следующие примеры поясняют получение активных начал общей формулы (I)
Figure 00000013

265 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты вместе со смесью 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-3a-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.
Выход: 288 мг (75,6% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты
Точка плавления: 272 - 274oC (разложение)
Figure 00000014

Аналогично примеру 1 с применением 1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 85% теории
Температура плавления: 232 - 233oC (разложение)
Figure 00000015

Аналогично примеру 1 с применением 8-хлор-1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 58% теории
Температура плавления: 179 - 182oC (разложение)
Figure 00000016

295 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 330 мг (2,4 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с 40 мл воды. Медленно выпадающий осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 60oC в высоком вакууме.
Выход: 175 мг (43% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 195 - 196oC (разложение)
Figure 00000017

289 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-3a-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с водой (pH 8), после чего добавкой концентрированной кислоты pH доводят до 7. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход: 382 мг (94% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 176 - 177oC (разложение)
Figure 00000018

Аналогично примеру 5 с применением 1-циклопропил-8- дифторметокси-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1- циклопропил-8-дифторметокси-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 66% теории
Температура плавления: 215 - 217oC (разложение)
Figure 00000019

Аналогично примеру 1 с применением (S)-9,10-дифтор-2,3- дигидро-3-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксацин-6- карбоновой кислоты получают 10-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-3(S)-метил-7-оксо-7H- пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксацин-6-карбоновую кислоту.
Выход: 45% теории
Температура плавления: 242 - 243oC (разложение)
Figure 00000020

Аналогично примеру 1 с применением рацемического 6,7,8- трифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6,8-дифтор-1-(цис- 2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 66% теории
Температура плавления: 210 -211oC (разложение)
Figure 00000021

К 283 мг (1 ммоль) 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила при температуре 25oC добавляют 270 мг (2 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50oC в течение 1 часа. Суспензию охлаждают в ванне льда, осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом, перемешивают с водой и сушат при температуре 80oC и давлении 0,1 мбар.
Выход: 262 мг (67% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Температура плавления: 239 - 240oC (разложение)
Figure 00000022

Аналогично примеру 1 с применением 8-бром-1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают реакционную смесь, из которой путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом и 17%-ным аммиаком в соотношении 30:8:1 выделяют 7-(3а-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-бром-1-цикло-пропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Температура плавления: 200 - 201oC (разложение)
Figure 00000023

А. К 385 мг (1 ммоль) сложного этилового эфира 7-хлор-1-(2,4- дифтор-фенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила подают 202 мг (1,5 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 30oC в течение 2 часов. Осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом, сушат при температуре 90oC и давлении 0,1 мбар (выход сырого продукта: 255 мг) и очищают путем хроматографии на 15 г силикагеля с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом и 17%-ным аммиаком в соотношении 30:8:1.
Выход: 86 мг (18% теории) сложного этилового эфира 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Температура плавления: 202 - 207oC (разложение)
Б. 80 мг продукта стадии А в смеси 1 мл уксусной кислоты с 0,75 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 2 часов нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с небольшим количеством воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 100oC в высоком вакууме.
Выход: 37 мг (45% теории) гидрохлорида 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Температура плавления: 208 - 210oC (разложение)
Figure 00000024

Аналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 89% теории
Температура плавления: 157 - 159oC (разложение)
Figure 00000025

Аналогично примеру 1 с применением сложного этилового эфира 6,7-дифтор-1-(фтор-трет. бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают реакционную смесь, из которой путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95: 5 выделяют сложный этиловый эфир 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6- фтор-1-(фтор-трет.бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Температура плавления: 219 - 220oC (разложение)
Figure 00000026

Аналогично примеру 4 с применением 6,7-дифтор-1-(фтор- трет.бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1- (фтор-трет. бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 78% теории
Температура плавления: 229 - 231oC (разложение)
Figure 00000027

Аналогично примеру 1 с применением 1-этил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изо-индол-2-ил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 63% теории
Температура плавления: 229oC (разложение)
Figure 00000028

Аналогично примеру 1 с применением 5-бром-1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7- (3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-5-бром-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 71% теории
Температура плавления: 278 - 280oC (разложение)
Figure 00000029

Аналогично примеру 1 с применением 1-циклопропил-5,6,7,8- тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 70% теории
Температура плавления: 244 - 245oC (разложение)
Figure 00000030

В раствор 50 мг (0,12 ммоль) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилсульфоксида в течение 14 часов при температуре 110-120oC подают поток аммиака. Смесь упаривают и остаток перемешивают с 8 мл этанола. Нерастворившийся осадок отсасывают, промывают этанолом, сушат при температуре 60oC в высоком вакууме с получением 27 мг сырого продукта и очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5.
Выход: 18 мг 5-амино-7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 194 - 195oC (разложение)
Figure 00000031

Аналогично примеру 5 с применением 1-трет.бутил-6,7-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-трет. бутил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 69% теории
Температура плавления: 228 - 230oC (разложение)
Figure 00000032

Аналогично примеру 4 с применением 1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 75% теории
Температура плавления: 227 - 228oC (разложение)
Figure 00000033

Аналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7- (3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 77% теории
Температура плавления: 253 - 254oC (разложение)
Figure 00000034

Аналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3- хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 96% теории
Температура плавления: 215 - 216oC (разложение)
Figure 00000035

Аналогично примеру 1 с применением рацемического 6,7-дифтор- 1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6- фтор-1-(цис-2-фторцикло-пропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 55% теории
Температура плавления: 238 - 239oC (разложение)
Figure 00000036

Аналогично примеру 1 с применением рацемического 8-хлор-6,7- дифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты после очистки путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5 получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 55% теории
Температура плавления: 196 - 198oC (разложение)
Figure 00000037

410 мг (1 ммоль) хелатного соединения 1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и B(O-CO-CH3)2 в 8 мл ацетонитрила в атмосфере азота вместе с 224 мг (2 ммоль) 1,4-диаза-бицикло[2.2.2] октана и 272 мг (2 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина нагревают в течение 15 часов при температуре 60 - 70oC. Реакционную смесь сгущают в вакууме, а остаток перемешивают со смесью 4 мл ацетона с 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 30 минут в ванне обрабатывают ультразвуковом. Сгущают, остаток подают в воду (pH 3), выпавшую 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо- 3-хинолинкарбоновую кислоту отсасывают (90 мг), а pH маточного раствора добавлением 5%-ного раствора бикарбоната натрия доводят до 7,5. Экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Выход: 61 мг (15% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 201 - 203oC
Figure 00000038

317 мг (1 ммоль) 8-хлор-6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила с 2 мл диметилформамида вместе с 187 мг (1,67 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана и 165 мг (1,2 ммоль) (3aS,7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-ил-амина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь в течение ночи хранят в холодильнике. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.
Выход: 290 мг (67% теории) 7-([3aS,7aR])3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 206 - 207oC (разложение)
[α]D = +2,5 (с = 0,5, хлороформ), различные результаты при определении величины угла вращения, определение структуры путем рентгеновского анализа.
217 мг (0,5 ммоль) 7-[(3aS,7aR)3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил] -8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты растворяют в смеси 5 мл воды с 0,5 мл 1-н. соляной кислоты с последующей лиофилизацией раствора. Гидрохлорид 7-[(3aS,7aR)3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил] -8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты выделяют в количественном выходе.
Подобным приемом также получают мезилат и тозилат.
Figure 00000039

Аналогично примеру 26 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- [(1S,2R)-2-фтор-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7- ([3aS,7aR]3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1-[(1S,2R)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 71% теории
Температура плавления: 170 - 174oC (разложение)
[α]D = +215o (с = 0,5, хлороформ)
Figure 00000040

Аналогично примеру 26 с применением 8-хлор-1-циклопропил- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-([3aS,7aR]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)- 8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 86% теории
Температура плавления: 169 - 170oC (разложение)
[α]D = +116o (с = 0,4, хлороформ)
Figure 00000041

317 мг (1 ммоль) 8-хлор-6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила с 2 мл диметилформамида вместе с 187 мг (1,67 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана и 165 мг (1,2 ммоль) (3aR,7aS)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-ил-амина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь в течение ночи хранят в холодильнике. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.
Выход: 235 мг (54% теории) 7-([3aR,7aS])3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 182 - 183oC (разложение)
[α]D = -245o (с = 0,5, хлороформ)
Figure 00000042

Аналогично примеру 29 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- [(1S,2R)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7- ([3aR,7aS]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор- 6-фтор-1-[(1S, 2R)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 71% теории
Температура плавления: 195 - 197oC (разложение)
[α]D = -6,4o (с = 0,5, хлороформ), разные результаты при определении величины угла вращения
Figure 00000043

Аналогично примеру 29 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-([3aR,7aS]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)- 8-хлор-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Выход: 90% теории
Температура плавления: 169 - 170oC (разложение)
[α]D = -119o (с = 0,4, хлороформ)о

Claims (4)

1. Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I
T-Q,
где Q - остаток формулы
Figure 00000044

где R1 - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный галогеном,
R2 - гидроксил, алкоксил с 1 - 3 атомами углерода;
X1 - галоген;
X2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил;
A - азот или группа C-R3, где R3 - водород, галоген, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры -*O-CH2-CH-CH3, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы
Figure 00000045

где B - группа NH2;
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
2. Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I по п.1, где Q - остаток формулы
Figure 00000046

где R1 - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором;
R2 - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода;
X1 - фтор или хлор;
X2 - водород, галоген, метил, амино или винил;
A - азот или группа C-R3, где R3 - водород, галоген, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры -*O-CH2-CH-CH3, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы
Figure 00000047

где B - группа NH2;
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
3. Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) по п.1, где Q - остаток формулы
Figure 00000048

где R1 - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный фтором, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором;
R2 - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода;
X1 - фтор;
X2 - водород, фтор, метил, амино или винил;
A - азот или группа C-R3, где R3 - водород, фтор, хлор, бром, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры -*O-CH2-CH-CH3, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы
Figure 00000049

где B - группа NH2;
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
4. Производные изоиндола общей формулы (III)
Figure 00000050

где B - группа NH2;
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, представляющие собой исходные соединения для получения производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I по пп.1 - 3.
RU95117071/04A 1994-10-04 1995-10-03 Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты RU2145604C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435479A DE4435479A1 (de) 1994-10-04 1994-10-04 Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DEP4435479.7 1994-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95117071A RU95117071A (ru) 1997-11-10
RU2145604C1 true RU2145604C1 (ru) 2000-02-20

Family

ID=6529941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95117071/04A RU2145604C1 (ru) 1994-10-04 1995-10-03 Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5679689A (ru)
EP (1) EP0705828B1 (ru)
JP (1) JP3794737B2 (ru)
KR (1) KR100371883B1 (ru)
CN (1) CN1063747C (ru)
AT (1) ATE187171T1 (ru)
AU (1) AU697608B2 (ru)
BG (1) BG62965B1 (ru)
CA (1) CA2159547A1 (ru)
CO (1) CO4480031A1 (ru)
CU (1) CU22751A3 (ru)
CZ (1) CZ291616B6 (ru)
DE (2) DE4435479A1 (ru)
DK (1) DK0705828T3 (ru)
DZ (1) DZ1933A1 (ru)
EE (1) EE03443B1 (ru)
ES (1) ES2140599T3 (ru)
FI (1) FI954680A7 (ru)
GR (1) GR3032659T3 (ru)
HR (1) HRP950469B1 (ru)
HU (1) HUT73429A (ru)
IL (2) IL115492A (ru)
MA (1) MA23682A1 (ru)
MY (1) MY113196A (ru)
NO (1) NO307514B1 (ru)
NZ (1) NZ280129A (ru)
PE (1) PE29698A1 (ru)
PL (1) PL182812B1 (ru)
PT (1) PT705828E (ru)
RO (1) RO115261B1 (ru)
RU (1) RU2145604C1 (ru)
SG (1) SG38880A1 (ru)
SI (1) SI0705828T1 (ru)
SK (1) SK280877B6 (ru)
SV (1) SV1995000063A (ru)
TN (1) TNSN95099A1 (ru)
TW (1) TW364908B (ru)
UA (1) UA42797C2 (ru)
YU (1) YU63595A (ru)
ZA (1) ZA958296B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US8163769B2 (en) * 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
WO2004083207A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Abbott Laboratories Naphthyridine derivatives as antibacterial agents
PL2097400T3 (pl) 2007-01-05 2013-11-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Skondensowane podstawione pochodne aminopirolidyny
WO2021105117A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
KR102151969B1 (ko) * 2019-12-11 2020-09-04 주식회사 지투비 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1482527A3 (ru) * 1983-07-27 1989-05-23 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
JPH03181478A (ja) * 1989-12-08 1991-08-07 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH04253973A (ja) 1990-04-20 1992-09-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
CA2076982A1 (en) * 1990-12-27 1992-06-28 Akira Okura Pyridonecarboxylic acid derivatives
DE4120646A1 (de) 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
AU699636B2 (en) * 1994-02-04 1998-12-10 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1482527A3 (ru) * 1983-07-27 1989-05-23 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей

Also Published As

Publication number Publication date
CZ256895A3 (en) 1996-04-17
FI954680L (fi) 1996-04-05
BG100041A (bg) 1996-05-31
IL115492A (en) 1999-12-22
IL130921A (en) 2001-10-31
HUT73429A (en) 1996-07-29
SK123895A3 (en) 1996-06-05
DZ1933A1 (fr) 2002-02-17
EE9500069A (et) 1996-04-15
BG62965B1 (bg) 2000-12-29
DE59507324D1 (de) 2000-01-05
CA2159547A1 (en) 1996-04-05
CN1063747C (zh) 2001-03-28
JP3794737B2 (ja) 2006-07-12
JPH08225567A (ja) 1996-09-03
HRP950469A2 (en) 1997-08-31
NO307514B1 (no) 2000-04-17
MA23682A1 (fr) 1996-07-01
US5679689A (en) 1997-10-21
SV1995000063A (es) 1996-07-24
GR3032659T3 (en) 2000-06-30
IL115492A0 (en) 1996-01-19
HRP950469B1 (en) 2000-12-31
PT705828E (pt) 2000-04-28
EP0705828A1 (de) 1996-04-10
CO4480031A1 (es) 1997-07-09
PL310747A1 (en) 1996-04-15
FI954680A7 (fi) 1996-04-05
NZ280129A (en) 1996-06-25
ZA958296B (en) 1996-05-07
SK280877B6 (sk) 2000-08-14
TW364908B (en) 1999-07-21
SG38880A1 (en) 1997-04-17
UA42797C2 (ru) 2001-11-15
NO953931L (no) 1996-04-09
AU697608B2 (en) 1998-10-15
ES2140599T3 (es) 2000-03-01
RO115261B1 (ro) 1999-12-30
CZ291616B6 (cs) 2003-04-16
DK0705828T3 (da) 2000-05-15
CU22751A3 (es) 2002-02-28
TNSN95099A1 (fr) 1996-02-06
SI0705828T1 (en) 2000-02-29
DE4435479A1 (de) 1996-04-11
KR100371883B1 (ko) 2003-03-29
PE29698A1 (es) 1998-08-27
EP0705828B1 (de) 1999-12-01
PL182812B1 (pl) 2002-03-29
HU9502888D0 (en) 1995-11-28
CN1126211A (zh) 1996-07-10
FI954680A0 (fi) 1995-10-02
YU63595A (sh) 1998-08-14
ATE187171T1 (de) 1999-12-15
MY113196A (en) 2001-12-31
NO953931D0 (no) 1995-10-03
EE03443B1 (et) 2001-06-15
KR960014118A (ko) 1996-05-22
AU3291995A (en) 1996-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4111431B2 (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
AU647627B2 (en) 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JP3199930B2 (ja) ７−イソインドリニル−キノロン誘導体および７−イソインドリニル−ナフチリドン誘導体
RU2145604C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты
US5545642A (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US5703094A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
KR100266888B1 (ko) 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 전구체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20031004