JP3794737B2 - キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明は7−位においてジ不飽和2環状アミン基により置換された新規なキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体、それらの塩、それらの製造法及びこれらを含む殺バクテリア性組成物に関する。
【0002】
特許出願EP 520 240、DE 42 30 804、DE 43 29 600(Bayer)及びJP 4 253 973(Banyu)はすでに7−位において2環状モノ不飽和アミン基により置換されたキノロンカルボン酸を開示している。これらの化合物は高い殺バクテリア活性において顕著である。しかしそれらは高い遺伝子毒性を有するという欠点があり、それが薬剤としてそれらを用いることを不可能にしている。従って本発明は、高い殺バクテリア活性と組み合わされた遺伝子毒性の低下を示す化合物を発見することを目的としている。
【0003】
今回、式(I)
T−Q (I)
[式中、
Qは式
【0004】
【化3】
【0005】
の基を示し、ここで
R1は場合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜4のアルケニル、場合により1又は2個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3〜6のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、5−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、3−アセトキシ−2−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各アルキル部分の炭素数が1又は2のジアルコキシカルボニルメチルを示し、
R9は水素、あるいは場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルキルを示し、
R11は水素、CH3、又はCH2Fを示し、
X1はハロゲン又はニトロを示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*S−CH2−CH−CH3、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素、メチル又はホルミルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*NH−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tは式
【0006】
【化4】
【0007】
の基を示し、ここで
Bは(CH2)m−NR3R4又は(CH2)m−OR5を示し、ここで
mは0又は1を示し、
R3は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルコキシカルボニルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R5は水素又はメチルを示し、
R6は水素又はメチルを示す]
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩が優れた耐性と組み合わされた、特にグラム−陽性バクテリアに対する高い殺バクテリア作用を有することが見いだされた。
【0008】
式(I)の好ましい化合物は、
Qが式
【0009】
【化5】
【0010】
の基を示し、ここで
R1は場合によりハロゲンによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜3のアルケニル、場合により1個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3又は4のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メチルアミノ、あるいは場合によりフッ素、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、炭素数が1〜2のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシを示し、
R9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができる炭素数が1〜2のアルキルを示し、
X1はフッ素又は塩素を示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素又はメチルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、フッ素、塩素、CF3、OCH3又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tが式
【0011】
【化6】
【0012】
の基を示し、ここで
Bは−NR3R4又は−OHを示し、ここで
R3は水素又はメチルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R6は水素を示す
化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【0013】
式(I)の特に好ましい化合物は、
Qが式
【0014】
【化7】
【0015】
の基を示し、ここで
R1は場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、ビニル、場合により1個のフッ素原子により置換されていることができるシクロプロピル、あるいは場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、炭素数が1〜2のアルコキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシを示し、
R9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができるメチルを示し、
X1はフッ素を示し、
X2は水素、フッ素、アミノ、メチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、フッ素、塩素、臭素、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素又はメチルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、フッ素、塩素又はOCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tが式
【0016】
【化8】
【0017】
の基を示し、ここで
Bは−NH2を示し、
R6は水素を示す
化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【0018】
さらに式(I)の化合物は、式(II)
Y−Q (II)
[式中、
Qは上記で示されている意味を有し、
Yはハロゲン、特にフッ素又は塩素などの脱離基を示す]
の化合物と式(III)
【0019】
【化9】
【0020】
[式中、
B及びR6は上記に示されている意味を有する]
の化合物を、適宜、酸掃去剤の存在下で反応させ、そして適宜、存在する保護基を除去することにより得られることが見いだされた。
【0021】
例えば出発物質として6,7−ジフルオロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸及び1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンを用いると、反応の経路は次式により示すことができる:
【0022】
【化10】
【0023】
DABCO=1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
出発化合物として用いられる式(II)の化合物は既知であるか、又は既知の方法により製造することができる。それらは場合によりラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物として用いることができる。反応性が不足している場合、式(II)の化合物はホウ素キレートとして用いることもできる。挙げることができる例は:
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6−クロロ−1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−ブロモ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−メチルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フェニル−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エステル、9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド−[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、8,9−ジフルオロ−6,7−ジヒドロ−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[i,j]−キノリジン−2−カルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−フェニル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−メチルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−アミノ−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(3−オキセタニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(3−オキセタニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−(ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−(1,1−ジメチルプロパルギル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フェニル−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−ビニル−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−ビニル−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、8−アミノ−9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−エチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−5−オキソ−9,1−(エピチオメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−1−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5,6,7,8−テトラフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−トリフルオロメチル−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−アミノ−6,7,8−トリフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5,6,7,8−テトラフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−トリフルオロメチル−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−アミノ−6,7,8−トリフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−フルオロメチル−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸−B(O−CO−CH3)2キレート
である。
【0024】
出発化合物として必要な式(III)の2環状アミンは新規である。それらは案1に示される方法により製造することができる:2,5−ジヒドロピロールカルボン酸アルキル(1)から出発し、適したジエンを用いてDiels−Alder付加物(2)又は(3)を合成することができる。ジエンの代わりに適したジエンシントン、例えばα−ピロンを用いることもできる。(2)から、不活性溶媒中における臭素の付加、及び続く強塩基、例えばカリウムtert−ブトキシド、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン又はエチル−ジイソプロピルアミンを用いた脱臭化水素によりジエン(4)を合成することができ、それは中間体(3)から酸処理によっても得ることができる。ジエンカルボン酸アルキル(4)はカルボン酸に加水分解され、カルボン酸は例えばHoffmann又はCurtius分解を用い、中間体としてウレタン(5)を介してアミン(6)に分解することができる。さらにウレタン(5)をウレタン窒素上で選択的にアルキル化し、アルキルウレタン(7)を得ることができ、それにウレタン基の選択的除去の後、場合により第2のアルキル基を導入し、それにより(8)に変換する。複合水素化物を用いたジエンカルボン酸エステル(4)の還元により、中間体(9)を介してヒドロキシメチル化合物(12)を合成することができる。さらに構造(11)のアミンを(9)から、例えばO−トシレート又はO−メシレートへの変換によるヒドロキシル基の活性化及び続くアミン又はアジドを用いた求核的置換、次いで行うべき還元の後、構造(10)のアミンを介して製造することができる。カルボン酸アルキル(1)の代わりに類似の2,5−ジヒドロピロール−3−カルボニトリルを合成に用いることもでき、それから例えば類似の反応順(Diels−Alder反応、還元)により3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドールを合成することができる。
【0025】
構造(6)、(8)、(11)及び(12)の中間体は一般式(III)に対応する。
【0026】
1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエンは、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム又はヨードソベンゼンを用いたHoffmann分解により8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1−カルボキシアミド−8−カルボン酸メチルを反応させ、1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを得、次いで酸又は塩基を用いた処理によりカルバメート保護基を除去することによっても製造することができる。
【0027】
【化11】
【0028】
案1:3a−置換1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドールの合成
(R=C1-3アルキル、R’=ベンジル、CO−C1-3−アルキル、CO2−C1-3−アルキル、R”=Si(CH3)3、R”’=C1-4アルキル)
挙げることができる式(III)のジ不飽和2環状アミンの例は:
1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、4−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、5−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、6−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、7−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−ジメチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−メチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−ジメチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−ヒドロキシ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−ヒドロキシメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール
である。
【0029】
式(III)のエナンチオマー的に純粋な出発化合物は以下の方法により製造することができる:
1.ラセミ2環状アミン(III)をエナンチオマー的に純粋な酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸、例えばN−アセチル−L−グルタミン酸、N−ベンゾイル−L−アラニン、3−ブロモ−カンファー−9−スルホン酸、カンファー−3−カルボン酸、シス−樟脳酸、カンファー−10−スルホン酸、O,O’−ジベンゾイル酒石酸、D−又はL−酒石酸、マンデリン酸、α−メトキシ−フェニル酢酸、1−フェニル−エタンスルホン酸あるいはα−フェニル−コハク酸と反応させ、ジアステレオマー塩の混合物を得ることができ、次いでそれを分別結晶化により分離してジアステレオマー的に純粋な塩を得ることができる(P.Newman,Optical Resolution Precedures for Chemical Compounds,Volume 1を参照)。エナンチオマー的に純粋なアミンは、これらの塩をアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物で処理することにより遊離させることができる。
【0030】
2.1に記載の方法と類似の方法で、ラセミ2環状アミンの製造の間に生ずる塩基性中間体(案1を参照)のラセミ体の分離を、上記のエナンチオマー的に純粋な酸を用いて行うことができる。
【0031】
3.ラセミアミン(III)及び案1に示される中間体の両方を、場合によりアシル化の後に、キラル担体材料を用いてクロマトグラフィーにより分離することができる(例えばG.Blaschke,Angew.Chem.92,14[1980]を参照)。
【0032】
4.ラセミアミン(III)をキラルアシル基との化学結合によりジアステレオマー混合物に変換することができ、それを蒸留、結晶化又はクロマトグラフィーによりジアステレオマー的に純粋なアシル誘導体に分離することができ、それから加水分解によりエナンチオマー的に純粋なアミンを単離することができる。キラルアシル基との結合のための試薬の例は:α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロリド、メンチルイソシアナート、D−又はL−α−フェニル−エチルイソシアナート、メンチルクロロホルメート及びカンファー−10−スルホニルクロリドである。
【0033】
5.2環状アミン(III)の合成の経路において、アキラル保護基の代わりにキラル保護基を導入することもできる。分離することができるジアステレオマー混合物がこの方法で得られる。例えば案1における中間体(4)の合成において、ベンジル基をR−又はS−立体配置α−フェニルエチル基により、あるいはエステル(4)のアルコール成分をエナンチオマー的に純粋なアルコール、例えばメントール又はパントラクトンにより置換することができる。
【0034】
(II)と(III)の反応において、化合物(III)は例えば塩酸塩などのそれらの塩の形態で用いることもでき、反応はジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、N−プロパノールもしくはイソプロパノール、グリコールモノメチルエーテル又はピリジンなどの希釈剤中で行うのが好ましい。これらの希釈剤の混合物を用いることもできる。
【0035】
用いられる酸結合剤はすべての通常の無機及び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン類及びアミジン類が含まれる。以下を特に好ましいとして特別に挙げることができる:トリエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)又は過剰のアミン(III)。
【0036】
反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般に反応は約20〜200℃、好ましくは80〜160℃で行われる。
【0037】
反応は常圧で行うことができるが、高圧で行うこともできる。一般に反応は約1〜100バール、好ましくは1〜10バールの圧力において行われる。
【0038】
本発明の方法を行う場合、1モルの化合物(II)に対して1〜15モル、好ましくは1〜5モルの化合物(III)が用いられる。
【0039】
遊離のアミノ基は反応の間、適したアミノ保護基により、例えばtert−ブトキシカルボニル基又はアゾメチン保護基により保護し、反応の完了後に再度遊離させることができる。
【0040】
R2がCH2NO2又はジアルコキシカルボニルメチルを示す本発明の式(I)の化合物は、R2がOHを示す式(I)の化合物をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの溶媒中でカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤と反応させ、次いでニトロメタン又はマロン酸ジアルキルなどのCH−酸性化合物と反応させることによっても得ることができる。この反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩基(水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム)の存在下で行うのが好ましい。
【0041】
X2=NH2である本発明の式(I)の化合物は、X2=Fである式(I)の化合物をジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中で、50℃〜120℃の温度において、常圧においてアンモニアと反応させることにより、あるいはオートクレーブ中で加熱することにより製造することもできる。A=C−OCH3である本発明の式(I)の化合物は、A=C−Fである式(I)の化合物を例えばジメチルホルムアミド、グリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド又はアルコール類などの溶媒中で、20℃〜150℃の温度においてアルカリ金属メトキシド、例えばナトリウムメトキシドと反応させることによっても製造することができる。低沸点溶媒を用いる場合、反応はオートクレーブにおいて圧力下で行うこともできる。反応はクラウンエーテル、例えば15−クラウン−5又は18−クラウン−6などの添加により促進することができる。
【0042】
本発明のエステルを製造するために、好ましくは基礎となるカルボン酸を硫酸、無水塩化水素、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又は酸性イオン交換剤などの強酸の存在下で、約20〜180℃、好ましくは約60〜120℃の温度において過剰のアルコール中で処理する。得られる反応の水はクロロホルム、テトラクロロメタン又はトルエンとの共沸蒸留により除去することもできる。
【0043】
エステルは、基礎となる酸をジメチルホルムアミドなどの溶媒中でジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと共に加熱することによっても有利に製造される。
【0044】
プロドラッグとして用いられるエステル、例えば(5−メチル−2−オキソ−1,3−オキソール−4−イル−メチル)エステルは、場合によりN原子において保護基により保護されていることができる基礎となるカルボン酸のアルカリ金属塩をジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶媒中で、約0〜100℃、好ましくは0〜50℃の温度において4−ブロモメチル−もしくは4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンと反応させることにより得られる。
【0045】
本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法で、例えば過剰の酸水溶液に溶解し、メタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルなどの水−混和性溶媒を用いて塩を沈澱させることにより製造される。水中の等量のベタイン及び酸を凍結乾燥することもでき、あるいは水中又はアルコール中、例えばグリコールモノメチルエーテル中で加熱し、次いで蒸発乾固するか、又は沈澱する塩を吸引濾過することもできる。製薬学的に有用な塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、2−ヒドロキシグルタル酸、メタンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボン酸、エンボン酸(embonic acid)、グルタミン酸又はアスパラギン酸の塩の意味と理解されるべきである。
【0046】
本発明のカルボン酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩は、例えばベタインを過剰のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、非溶解ベタインから濾過し、蒸発乾固することにより得られる。製薬学的に適した塩はナトリウム、カリウム及びカルシウムの塩である。対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を硝酸銀などの適した銀塩と反応させることにより得られる。
【0047】
実施例に挙げる活性化合物と別に、下記に挙げる活性化合物及び続く表に挙げる活性化合物も製造することができ、それらはラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物として、あるいは適宜、ジアステレオマー混合物又はジアステレオマー的に純粋な化合物として存在することができる:
8−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、7−フルオロ−8−(3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、8−(3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、7−フルオロ−8−(3a−メチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、8−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、7−フルオロ−8−(3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、8−(3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、7−フルオロ−8−(3a−メチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、10−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、9−フルオロ−3−メチル−10−(3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、10−(3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、8−アミノ−10−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、10−(3a−ジメチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、9−フルオロ−3−メチル−10−(3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、10−(3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、8−アミノ−10−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、10−(3a−アミノ−5−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−フルオロメチル−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−3−ニトロアセチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−3−ニトロアセチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−3−ニトロアセチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−8−クロロ−6−フルオロ−3−ニトロアセチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−3−(ジエトキシカルボニル)アセチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−3−(ジエトキシカルボニル)アセチル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−3−(ジエトキシカルボニル)アセチル−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−3−(ジエトキシカルボニル)アセチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン。
【0048】
【表1】
【0049】
【表2】
【0050】
【表3】
【0051】
【表4】
【0052】
【表5】
【0053】
【表6】
【0054】
【表7】
【0055】
【表8】
【0056】
本発明の化合物は強力な抗生物質活性を有し、低い毒性と組み合わされた、特に種々の抗生物質、例えばペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類及びテトラサイクリン類、ならびに商業的に入手可能なキノロン類に対して耐性のものを含むグラム−陽性及びグラム−陰性バクテリアに対する広範囲の殺バクテリア性を示す。本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較してそれらが哺乳類DNAとの相互作用をほとんど有していないという点で特に傑出している。
【0057】
これらの有用な性質により本発明の化合物を、人の医学及び獣医学における化学療法活性化合物として用いることができる。さらにそれらは無機及び有機材料、例えばポリマー類、潤滑剤、着色剤、繊維、皮革、紙及び木材、食品ならびに水の保存のための物質として用いることができる。
【0058】
本発明の化合物は広範囲の微生物に対して活性である。それらを用いてグラム−陰性及びグラム−陽性バクテリア、ならびにバクテリア様微生物を抑制することができ、これらの病原菌により起こされる疾患を予防、軽減及び/又は治癒させることができる。
【0059】
本発明の化合物は潜伏微生物への作用の向上において傑出している。潜伏バクテリア、すなわち検出可能な成長を示さないバクテリアの場合、化合物は強力な殺バクテリア活性を有する。これは用いられる量のみでなく破壊の速度(rate)にも関する。そのような結果をグラム−陽性及び−陰性バクテリア、特にスタフィロコックス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)、エンテロコックス・ファエカリス(Enterococcus faecalis)及びエシェリキア・コリ(Escherichia coli)において観察することができた。
【0060】
本発明の化合物は典型的及び非典型的ミコバクテリア及びヘリコバクテル・ピロリ(Helicobacter pylori)ならびに又、バクテリア様微生物、例えばミコプラズマ及びリケッチアに対して特に活性である。従ってそれらは人の医学及び獣医学において、これらの病原菌により起こされる局所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特別に適している。
【0061】
化合物はさらに原虫感染症及び蠕虫症の抑制に適している。
【0062】
本発明の化合物は種々の製薬学的調剤において用いることができる。挙げることができる好ましい製薬学的調剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、粒剤、座薬、溶液、懸濁剤及び乳剤、ペースト、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、散剤及びスプレーである。
【0063】
本発明の化合物はβ−ラクタム誘導体、例えばセファロスポリン類又はペネム類と共有結合を介して結合し、いわゆる二重作用誘導体(dual−action derivatives)を与えることができる。
【0064】
以下の表9及び10において、本発明の化合物及び先行技術(EP 520 240)からの参照化合物の両方に関し、殺バクテリア活性の尺度として最小阻止濃度を示し、物質の哺乳類DNAとの相互作用の尺度としてID50値を示す。これらのデータは本発明の化合物の殺バクテリア活性が高いことと組み合わされて、哺乳類DNAとの相互作用が有意に少ないことを確証している。
【0065】
最小阻止濃度(MIC)はIso−Sensitest寒天(Oxoid)上における系列希釈法により決定した。各試験物質につき、それぞれの場合に2倍希釈して濃度を減少させた活性化合物を含む複数の寒天プレートを調製した。寒天プレートに多点接種器(Denley)を用いて接種した。接種のために、あらかじめ各接種点が約104のコロニー形成粒子を含むように希釈された病原菌の終夜培養物を用いて行った。接種された寒点プレートを37℃でインキュベートし、約20時間後に微生物成長を読み取った。MIC値(μg/ml)は裸眼で成長が検出されない最低の活性化合物濃度を示す。
【0066】
ID50は、チャイニーズハムスターの卵巣からの細胞(CHO−KI)におけるDNA合成が50%阻害される点における物質の濃度の意味と理解される。この値は、減少希釈段階において適した物質のインキュベーションの後に限定された時間間隔を経て決定される。これを行うために、CHO−KI細胞におけるDNA合成を蛍光光度測定法を用いて標準との比較において決定する。
【0067】
【表9】
【0068】
【表10】
【0069】
Ref.1:7−(4−アミノ−7−メチル−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
Ref.2:7−(4−アミノ−7−メチル−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
Ref.3:7−(4−アミノ−7−メチル−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
【0070】
【実施例】
中間体の製造
実施例Z1
A.8−ベンジル−8−アザビシクロ[4.3.0]−3−ノネン−1−カルボン酸エチル(2−ベンジル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−3a−カルボン酸エチル)
231g(1モル)の1−ベンジル−2,5−ジヒドロピロール−3−カルボン酸エチル及び10gの4−tert−ブチルピロカテコールを1500mlのトルエンに溶解し、20バールの窒素を注入し、次いで350gの1,3−ブタジエンをオートクレーブ中に吹き込む。混合物を120℃において3日間加熱し、冷却し、圧力を解放し、溶液を濃縮し、蒸留する。
【0071】
収量:264.9g(理論値の87.6%)
沸点:127〜140℃/0.1ミリバール
生成物はガスクロマトグラフィー決定に従い94%の純度である。
【0072】
B.8−アザビシクロ[4.3.0]−3−ノネン−1,8−ジカルボン酸1−エチル8−メチル(1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸3a−エチル2−メチル)
16.4g(57.5ミリモル)の純度94%の8−ベンジル−8−アザビシクロ[4.3.0]−3−ノネン−1−カルボン酸エチルを130mlの無水クロロホルムに溶解し、7.5gのNa2CO3を加え、次いで12g(0.12モル)のメチルクロロホルメートを滴下する。混合物を還流下で終夜加熱し、塩を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留物を蒸留する。
【0073】
収量:14.4g(理論値の90%)
沸点:122〜126℃(0.2ミリバール)
生成物はガスクロマトグラフィー決定により純度91%である。
【0074】
C.8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸1−エチル8−メチル(1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸3a−エチル2−メチル)
30g(0.187モル)の臭素を、水浴を用いて冷却しながら200mlの無水クロロホルム中の46g(0.17モル)の純度94%の8−アザビシクロ[4.3.0]−3−ノネン−1,8−ジカルボン酸1−エチル8−メチルに滴下し、混合物を室温で2時間撹拌する。それを濃縮し、残留物を1lの無水トルエンに取り上げ、61g(0.4モル)の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンを加える。混合物を還流下で3時間加熱し、冷却後に析出する結晶からデカンテーションし、溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、蒸留する。
【0075】
収量:22.3g(理論値の50%)
沸点:125〜135℃/0.15ミリバール
生成物はガスクロマトグラフィーにより純度95.5%である。
【0076】
D.8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステル(1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸2−メチルエステル)
1.22g(83.6ミリモル)の純度95.5%の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボ酸1−エチル8−メチルエステルを60mlのメタノール中の3.7g(92.5ミリモル)のNaOHと共に還流下で終夜加熱する。溶液を濃縮し、残留物を40mlの水に取り上げ、溶液をtert−ブチルメチルエーテルで1回抽出する。水溶液を8mlの濃塩酸を用いて酸性とし、メチレンクロリドを用いて数回抽出する。MgSO4上で乾燥した後、それを濃縮する。
【0077】
収量:油として20.9g
2.300mlの水中の32g(0.76モル)のLiOH.H2Oを、300mlのテトラヒドロフラン中の170g(0.61モル、ガスクロマトグラフィーにより純度90%)の8−メチル−8−イザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸1−エチル8−メチルに室温で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌する。テトラヒドロフランを蒸留し、水溶液をtert−ブチルメチルエーテルで1回抽出し、次いで濃塩酸を用いて酸性とし、CH2Cl2を用いて数回抽出する。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、結晶する生成物をトルエンから再結晶する。
【0078】
収量:115g(理論値の84.5%)
融点:107〜110℃
E.1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチル(3a−メトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル)
20.9gの粗8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを300mlの無水トルエン中の9.6g(92ミリル)のトリエチルアミン、26g(107ミリモル)のジフェニルホスホリルアジド及び5gのメタノールと共に還流下で終夜加熱する。溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。生成物を粗形態でさらに加工する。
【0079】
収量:20g
F.1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン(1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン)
20gの粗1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを250mlの水中の75g(0.235モル)のBa(OH)2.8H2Oと共に還流下で終夜加熱する。BaCO3を吸引濾過し、濾液を濃縮し、塩残留物を1,4−ジオキサンと共に3回煮沸する。ジオキサン溶液を濃縮し、残留物を蒸留する。
【0080】
収量:5g(段階Dに基づいて理論値の43.9%)
沸点:65℃/0.2ミリバール
G.(1S,6S)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステル((3aS,7aS)−1,2,3, 7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸2−メチルエステル)
分割法1:100g(0.448モル)の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを750mlのジイソプロピルエーテル及び750mlのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、27g(0.223モル)のR−(+)−1−フェニルエチルアミンを加える。混合物を室温で終夜撹拌し、結晶を吸引濾過し、冷テトラヒドロフランで洗浄し、空気中で乾燥する。
【0081】
収量:57gの塩
[α]D=+156o(c=1.2、メタノール)
結晶を600mlのイソプロパノールから再結晶する。
【0082】
収量:41g(理論値の53.4%)
[α]D=+197o(c=1.1、メタノール)
分割法2:199g(0.892モル)の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを800mlのジイソプロピルエーテル及び600mlのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、54g(0.446モル)のS−(−)−1−フェニルエチルアミンを加える。混合物を室温で終夜撹拌する。結晶を吸引濾過し、単離される塩を1lのイソプロパノールから再結晶する。
【0083】
収量:65.5g(理論値の42.6%)
[α]D=−205.4o(c=0.97、メタノール)
合わせた母液を濃縮し、残留物を1lのtert.−ブチルメチルエーテルに溶解する。溶液を30gの濃硫酸及び200mlの氷水の混合物で抽出し、水相をtert.−ブチルメチルエーテルで再抽出する。合わせたtert.−ブチルメチルエーテル溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。
【0084】
収量:170.4g
このエナンチオマー的に濃縮された(+)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを800mlのジイソプロピルエーテル及び600mlのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、55gのR−(+)−1−フェニルエチルアミンを加える。塩を吸引濾過し、テトラヒドロフラン/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥する。
【0085】
収量:141g(理論値の91.8%)
[α]D=+161.1o(c=0.928、メタノール)
この塩をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテル(4:1)から2回再結晶する。
【0086】
収量:112.5g
[α]D=+215.7o(c=1.1、メタノール)
酸の遊離:17g(49.3ミリモル)のこれらの結晶を100mlの氷−水に懸濁し、混合物を3mlの濃硫酸を用いて酸性とする。次いでそれを各回100mlのtert−ブチルメチルエーテルを用いて3回抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。
【0087】
粗収量:13.2g
融点:79〜81℃(ジイソプロピルエーテルから)
[α]D=+254o(c=0.85、CH2Cl2)
H.(1S,6R)−1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチル((3aS,7aR)−3a−メトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル)
段階Eと同様にして、13gの粗(1S,6S)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを、160mlの無水トルエン中の5g(50ミリモル)のトリエチルアミン、3.2gのメタノール及び13.7g(55ミリモル)のジフェニルホスホリルアジドと反応させ、適宜に仕上げる。
【0088】
粗収量:11.2g
I.(3aS,7aR)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン((1S,6R)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン)
段階Fと同様にして、11gの粗(1S,6R)−1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを150mlの水中で42gのBa(OH)2.8H2Oを用いて加水分解し、適宜に仕上げる。
【0089】
収量:3g(段階Gに基づいて理論値の44.6%)
沸点:70℃/0.1ミリバール
[α]D=+235.9o(c=1.14、メタノール)
J.(1R,6R)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステル((3aR,7aR)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸2−メチルエステル)
段階G(方法1)と同様にして、S−(−)−フェニルエチルアミンを用いてラセミ体の分割を行い、(1R,6R)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを得る、[α]D=−233.6o(c=0.6、CH2Cl2)
K.(1R,6S)−1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチル((3aR,7aS)−3a−メトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル)
段階Jからの生成物を段階Hと同様にして反応させ、(1R,6S)−1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを得、それを粗生成物としてさらに反応させる。
【0090】
L.(3aR,7aS)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン((1R,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン)
段階Kで得られる生成物を段階Fにおける詳細と同様にして反応させる、[α]D:−224o(c=0.8、メタノール)。
【0091】
M.8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1−カルボキシアミド−8−カルボン酸メチル(1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−カルボキシアミド−2−カルボン酸メチル)
4.5g(20ミリモル)の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを最初に20mlの無水CH2Cl2中に導入し、2.2g(22ミリモル)のトリエチルアミンを加える。混合物を−20℃に冷却し、2.6g(25ミリモル)のエチルクロロホルメートを滴下し、それを−20℃で1時間撹拌する。次いで20mlの25%濃度アンモニア水溶液をこの温度で滴下し、混合物を室温とし、それをさらに1時間撹拌する。次いでそれをCH2Cl2で数回抽出し、抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。生成物は結晶化する。
【0092】
収量:4.5g(理論値の99%)
融点:117〜120℃(トルエンから)
N.1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチル(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル)
4.3g(19.4ミリモル)の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1−カルボキシアミド−8−カルボン酸メチルを100mlの無水アセトニトリル中の7.9g(20.2ミリモル)のI−ヒドロキシ−I−トシルオキシヨードベンゼンと共に還流下で3時間加熱する。溶液を濃縮し、残留物を100mlのCHCl3に取り上げ、溶液を15%濃度KOH溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残留物を高真空中で蒸留する。
【0093】
収量:1.5g(理論値の40%)
沸点:122〜125℃/0.07ミリバール
O.1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン(1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン
段階Fと同様にして、1.4g(7.2ミリモル)の1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを4gのBa(OH)2.8H2Oを用いて水中で加水分解し、適宜に仕上げる。
【0094】
収量:0.6g(理論値の61%)
沸点:65℃/0.1ミリバール
活性化合物の製造
実施例1
【0095】
【化12】
【0096】
265mg(1ミリモル)の1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を、4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアミドの混合物中で170mg(1.5ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び150mg(1.1ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間、還流下で加熱する。析出する沈澱を吸引濾過し、30mlの水で洗浄し、乾燥する。
【0097】
収量:288mg(理論値の75.6%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
融点:272〜274℃(分解を伴う)
実施例2
【0098】
【化13】
【0099】
実施例1の条件に対応する条件下で1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が232〜233℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が85%の収率で得られる。
【0100】
実施例3
【0101】
【化14】
【0102】
実施例1の条件に対応する条件下で8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が179〜182℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が58%の収率で得られる。
【0103】
実施例4
【0104】
【化15】
【0105】
295mg(1ミリモル)の1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアミド中の330mg(2.4ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間、還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を40mlの水と共に撹拌し、ゆっくり析出する沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で60℃において乾燥する。
【0106】
収量:175mg(理論値の43%の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
融点:195〜196℃(分解を伴う)
実施例5
【0107】
【化16】
【0108】
289g(1ミリモル)の1−シクロプロピル−8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアミドの混合物中の170mg(1.5ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び150mg(1.1ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間、還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を水(pH=8)と共に撹拌し、希塩酸を用いてpH=7に調節し、析出する沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
【0109】
収量:382mg(理論値の94%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−8−エチニル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸融点:176〜177℃(分解を伴う)
実施例6
【0110】
【化17】
【0111】
実施例5における条件に対応する条件下で、1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が215〜217℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が66%の収率で得られる。
【0112】
実施例7
【0113】
【化18】
【0114】
実施例1の条件に対応する条件下で、(S)−9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸を用い、融点が242〜243℃(分解を伴う)の10−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−インインドール−2−イル)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸が45%の収率で得られる。
【0115】
実施例8
【0116】
【化19】
【0117】
実施例1の条件に対応する条件下で、ラセミ6,7,8−トリフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が210〜211℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−インインドール−2−イル)−6,8−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が66%の収率で得られる。
【0118】
実施例9
【0119】
【化20】
【0120】
283mg(1ミリモル)の7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を6mlのアセトニトリル中で25℃において270mg(2ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンで処理し、混合物を50℃で1時間撹拌する。懸濁液を氷浴中で冷却し、沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、水と共に撹拌し、80℃/0.1ミリバールで乾燥する。
【0121】
収量:262mg(理論値の67%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸融点:239〜240℃(分解を伴う)
実施例10
【0122】
【化21】
【0123】
実施例1の条件に対応する条件下で、8−ブロモ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−ブロモ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸がシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/17%アンモニア=30:8:1)により単離される反応混合物が得られる;
融点:200〜201℃(分解を伴う)
実施例11
【0124】
【化22】
【0125】
A.358mg(1ミリモル)の7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルを6mlのアセトニトリル中で202mg(1.5ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンで処理し、混合物を30℃で2時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、90℃/0.1ミリバールで乾燥し(粗収量:255mg)、15gのシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/17%アンモニア30:8:1)により精製する。
【0126】
収量:86mg(理論値の18%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル
融点:202〜207℃(分解を伴う)
B.80mgの段階Aからの生成物を1mlの酢酸及び0.75mlの半−濃度の塩酸の混合物中で2時間、還流下において加熱する。混合物を濃縮し、残留物を少量の水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、100℃において高真空中で乾燥する。
【0127】
収量:37mg(理論値の45%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸塩酸塩
融点:208〜210℃(分解を伴う)
実施例12
【0128】
【化23】
【0129】
実施例4の条件に対応する条件下で、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が89%の収率で得られる。
【0130】
融点:157〜159℃(分解を伴う)
実施例13
【0131】
【化24】
【0132】
実施例1の条件に対応する条件下で、6,7−ジフルオロ−1−(フルオロ−tert−ブチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95:5)により7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(フルオロ−tert−ブチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルが単離される反応混合物が得られる。
【0133】
融点:219〜220℃(分解を伴う)
実施例14
【0134】
【化25】
【0135】
実施例4の条件に対応する条件下で、6,7−ジフルオロ−1−(フルオロ−tert−ブチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が229〜231℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(フルオロ−tert−ブチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が78%の収率で得られる。
【0136】
実施例15
【0137】
【化26】
【0138】
実施例1の条件に対応する条件下で、1−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が229℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が63%の収率で得られる。
【0139】
実施例16
【0140】
【化27】
【0141】
実施例1の条件に対応する条件下で、5−ブロモ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が278〜280℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−5−ブロモ−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリンカルボン酸が71%の収率で得られる。
【0142】
実施例17
【0143】
【化28】
【0144】
実施例1の条件に対応する条件下で、1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が70%の収率で得られる。
【0145】
融点:244〜245℃(分解を伴う)
実施例18
【0146】
【化29】
【0147】
5mlのジメチルスルホキシド中の50mg(0.12ミリモル)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の溶液に110℃〜120℃において14時間アンモニア流を通過させる。混合物を蒸発させ、残留物を8mlのエタノールと共に撹拌する。溶解しない沈澱を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、60℃において高真空中で乾燥し(27mgの粗生成物)、クロマトグラフィー(シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール=95:5)により精製する。
【0148】
収量:18mgの5−アミノ−7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
融点:194〜195℃(分解を伴う)
実施例19
【0149】
【化30】
【0150】
実施例5の条件に対応する条件下で、1−tert−ブチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が228〜230℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−tert−ブチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が69%の収率で得られる。
【0151】
実施例20
【0152】
【化31】
【0153】
実施例4の条件に対応する条件下で、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−ビニル−3−キノリンカルボン酸を用い、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−ビニル−3−キノリンカルボン酸が75%の収率で得られる。
【0154】
融点:227〜228℃(分解を伴う)
実施例21
【0155】
【化32】
【0156】
実施例4の条件に対応する条件下で、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が253〜254℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が77%の収率で得られる。
【0157】
実施例22
【0158】
【化33】
【0159】
実施例4の条件に対応する条件下で、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−ビニル−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が215〜216℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−ビニル−3−キノリンカルボン酸が96%の収率で得られる。
【0160】
実施例23
【0161】
【化34】
【0162】
実施例1の条件に対応する条件下で、ラセミ6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が238〜239℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が55%の収率で得られる。
【0163】
実施例24
【0164】
【化35】
【0165】
実施例1の条件に対応する条件下で、ラセミ8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が196〜198℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が(シリカゲル上でジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いたクロマトグラフィー精製の後)52%の収率で得られる。
【0166】
実施例25
【0167】
【化36】
【0168】
410mg(1ミリモル)の1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸B(O−CO−CH3)2−キレートを、8mlのアセトニトリル中で窒素下において、224mg(2ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び272mg(2ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に60〜70℃に15時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、4mlのアセトン及び0.5mlの濃塩酸の混合物を残留物に加え、混合物を超音波浴中で30分間処理する。それを濃縮し、残留物を水(pH3)に取り上げ、沈澱する1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を吸引濾過し、母液を5%濃度の重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH7.5に調節する。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
【0169】
収量:61mg(理論値の15%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
融点:201〜203℃(分解を伴う)
実施例26
【0170】
【化37】
【0171】
317mg(1ミリモル)の8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を、4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアミドの混合物中で187mg(1.67ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び165mg(1.2ミリモル)の(3aS,7aR)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間還流下で加熱する。溶液を冷蔵室中で終夜放置したままにする。析出する沈澱を吸引濾過し、30mlの水で洗浄し、乾燥する。
【0172】
収量:290mg(理論値の67%)の7−[(3aS,7aR)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、融点:206〜207℃(分解を伴う)
[α]D:+2.5o(c=0.5、CHCl3)、光学分割に関して可変の結果;構造はX−線分析により確認
217mg(0.5モル)の7−[(3aS,7aR)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を5mlの水及び0.5mlの1N塩酸の混合物に溶解する。溶液を凍結乾燥する。7−[(3aS,7aR)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩が定量的収率で単離される。
【0173】
類似の条件下で対応するメシレート及びトシレートが製造される。
【0174】
実施例27
【0175】
【化38】
【0176】
実施例26の条件に対応する条件下で、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が170〜174℃(分解を伴う)の7−[(3aS,7aR)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が71%の収率で得られる。
【0177】
[α]D:+215o(c=0.5、CHCl3)
実施例28
【0178】
【化39】
【0179】
実施例26の条件に対応する条件下で、8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が169〜170℃(分解を伴う)の7−([3aS,7aR]3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が86%の収率で得られる。
【0180】
[α]D:+116o(c=0.4、CHCl3)
実施例29
【0181】
【化40】
【0182】
317mg(1ミリモル)の8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリンカルボン酸を4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアルデヒドの混合物中で187mg(1.67ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び165mg(1.2ミリモル)の(3aR,7aS)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間還流下で加熱する。溶液を冷蔵室で終夜放置したままにする。析出する沈澱を吸引濾過し、30mlの水で洗浄し、乾燥する。
【0183】
収量:235mg(理論値の54%)の7−[(3aR,7aS)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、
融点:182〜183℃(分解を伴う)
[α]D:−245o(c=0.5、CHCl3)
実施例30
【0184】
【化41】
【0185】
実施例29の条件に対応する条件下で、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が195〜197℃(分解を伴う)の7−[(3aR,7aS)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が71%の収率で得られる。
【0186】
[α]D:−6.4o(c=0.5、CHCl3)、光学分割に関して可変の結果
実施例31
【0187】
【化42】
【0188】
実施例29の条件に対応する条件下で、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が169〜170℃(分解を伴う)の7−([3aR,7aS]3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が90%の収率で得られる。
【0189】
[α]D:−119o(c=0.4、CHCl3)
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【0190】
1.式(I)
T−Q (I)
[式中、
Qは式
【0191】
【化43】
【0192】
の基を示し、ここで
R1は場合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜4のアルケニル、場合により1又は2個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3〜6のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、5−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、3−アセトキシ−2−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各アルキル部分の炭素数が1又は2のジアルコキシカルボニルメチルを示し、
R9は水素、あるいは場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルキルを示し、
R11は水素、CH3、又はCH2Fを示し、
X1はハロゲン又はニトロを示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*S−CH2−CH−CH3、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素、メチル又はホルミルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*NH−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tは式
【0193】
【化44】
【0194】
の基を示し、ここで
Bは(CH2)m−NR3R4又は(CH2)m−OR5を示し、ここで
mは0又は1を示し、
R3は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルコキシカルボニルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R5は水素又はメチルを示し、
R6は水素又はメチルを示す]
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【0195】
2.Qが式
【0196】
【化45】
【0197】
の基を示し、ここで
R1は場合によりハロゲンによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜3のアルケニル、場合により1個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3又は4のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メチルアミノ、あるいは場合によりフッ素、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、炭素数が1〜2のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシを示し、
R9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができる炭素数が1〜2のアルキルを示し、
X1はフッ素又は塩素を示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素又はメチルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、フッ素、塩素、CF3、OCH3又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tが式
【0198】
【化46】
【0199】
の基を示し、ここで
Bは−NR3R4又は−OHを示し、ここで
R3は水素又はメチルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R6は水素を示す
上記第1項に記載の式(I)の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【0200】
3.Qが式
【0201】
【化47】
【0202】
の基を示し、ここで
R1は場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、ビニル、場合により1個のフッ素原子により置換されていることができるシクロプロピル、あるいは場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、炭素数が1〜2のアルコキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシを示し、
R9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができるメチルを示し、
X1はフッ素を示し、
X2は水素、フッ素、アミノ、メチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、フッ素、塩素、臭素、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素又はメチルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、フッ素、塩素又はOCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tが式
【0203】
【化48】
【0204】
の基を示し、ここで
Bは−NH2を示し、
R6は水素を示す
上記1項に記載の式(I)の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【0205】
4.ジアステレオマー的に純粋な、及びエナンチオマー的に純粋な上記1〜3項に記載の化合物。
【0206】
5.式(II)
Y−Q (II)
[式中、
Qは上記で示されている意味を有し、
Yはハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す]
の化合物と式(III)
【0207】
【化49】
【0208】
[式中、
B及びR6は上記に示されている意味を有する]
の化合物を、適宜、酸掃去剤の存在下で反応させ、そして適宜、存在する保護基を除去する
ことを特徴とする上記1〜4項に記載の式(I)の化合物の製造法。
【0209】
6.1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸3a−エチル2−メチル、
2−ベンジル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−3a−カルボン酸エチルエステル、
1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸3a−エチル2−メチル、
1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸2−メチルエステル、
3a−メトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル、
1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
4−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
5−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
6−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
7−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−ジメチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−メチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−ジメチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−ヒドロキシ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−ヒドロキシメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール
より成る群からのラセミ体、ジアステレオマー的純粋及びエナンチオマー的純粋な化合物。
【0210】
7.疾患の抑制のための上記1〜4項に記載の化合物。
【0211】
8.バクテリア感染の抑制のための上記1〜4項に記載の化合物。
【0212】
9.薬剤の製造における上記1〜4項に記載の化合物の利用。
【0213】
10.上記1〜4項に記載の化合物を含む薬剤。
【0214】
11.上記1〜4項に記載の化合物を含む殺バクテリア性組成物。
本発明は7−位においてジ不飽和2環状アミン基により置換された新規なキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体、それらの塩、それらの製造法及びこれらを含む殺バクテリア性組成物に関する。
【0002】
特許出願EP 520 240、DE 42 30 804、DE 43 29 600(Bayer)及びJP 4 253 973(Banyu)はすでに7−位において2環状モノ不飽和アミン基により置換されたキノロンカルボン酸を開示している。これらの化合物は高い殺バクテリア活性において顕著である。しかしそれらは高い遺伝子毒性を有するという欠点があり、それが薬剤としてそれらを用いることを不可能にしている。従って本発明は、高い殺バクテリア活性と組み合わされた遺伝子毒性の低下を示す化合物を発見することを目的としている。
【0003】
今回、式(I)
T−Q (I)
[式中、
Qは式
【0004】
【化3】
【0005】
の基を示し、ここで
R1は場合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜4のアルケニル、場合により1又は2個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3〜6のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、5−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、3−アセトキシ−2−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各アルキル部分の炭素数が1又は2のジアルコキシカルボニルメチルを示し、
R9は水素、あるいは場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルキルを示し、
R11は水素、CH3、又はCH2Fを示し、
X1はハロゲン又はニトロを示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*S−CH2−CH−CH3、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素、メチル又はホルミルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*NH−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tは式
【0006】
【化4】
【0007】
の基を示し、ここで
Bは(CH2)m−NR3R4又は(CH2)m−OR5を示し、ここで
mは0又は1を示し、
R3は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルコキシカルボニルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R5は水素又はメチルを示し、
R6は水素又はメチルを示す]
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩が優れた耐性と組み合わされた、特にグラム−陽性バクテリアに対する高い殺バクテリア作用を有することが見いだされた。
【0008】
式(I)の好ましい化合物は、
Qが式
【0009】
【化5】
【0010】
の基を示し、ここで
R1は場合によりハロゲンによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜3のアルケニル、場合により1個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3又は4のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メチルアミノ、あるいは場合によりフッ素、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、炭素数が1〜2のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシを示し、
R9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができる炭素数が1〜2のアルキルを示し、
X1はフッ素又は塩素を示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素又はメチルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、フッ素、塩素、CF3、OCH3又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tが式
【0011】
【化6】
【0012】
の基を示し、ここで
Bは−NR3R4又は−OHを示し、ここで
R3は水素又はメチルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R6は水素を示す
化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【0013】
式(I)の特に好ましい化合物は、
Qが式
【0014】
【化7】
【0015】
の基を示し、ここで
R1は場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、ビニル、場合により1個のフッ素原子により置換されていることができるシクロプロピル、あるいは場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、炭素数が1〜2のアルコキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシを示し、
R9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができるメチルを示し、
X1はフッ素を示し、
X2は水素、フッ素、アミノ、メチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、フッ素、塩素、臭素、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素又はメチルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、フッ素、塩素又はOCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tが式
【0016】
【化8】
【0017】
の基を示し、ここで
Bは−NH2を示し、
R6は水素を示す
化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【0018】
さらに式(I)の化合物は、式(II)
Y−Q (II)
[式中、
Qは上記で示されている意味を有し、
Yはハロゲン、特にフッ素又は塩素などの脱離基を示す]
の化合物と式(III)
【0019】
【化9】
【0020】
[式中、
B及びR6は上記に示されている意味を有する]
の化合物を、適宜、酸掃去剤の存在下で反応させ、そして適宜、存在する保護基を除去することにより得られることが見いだされた。
【0021】
例えば出発物質として6,7−ジフルオロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸及び1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンを用いると、反応の経路は次式により示すことができる:
【0022】
【化10】
【0023】
DABCO=1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
出発化合物として用いられる式(II)の化合物は既知であるか、又は既知の方法により製造することができる。それらは場合によりラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物として用いることができる。反応性が不足している場合、式(II)の化合物はホウ素キレートとして用いることもできる。挙げることができる例は:
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6−クロロ−1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−ブロモ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−メチルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フェニル−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エステル、9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド−[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、8,9−ジフルオロ−6,7−ジヒドロ−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[i,j]−キノリジン−2−カルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−フェニル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−メチルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−アミノ−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(3−オキセタニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(3−オキセタニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−(ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−(1,1−ジメチルプロパルギル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フェニル−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−ビニル−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−ビニル−3−キノリンカルボン酸、1−シクロプロピル−8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、8−アミノ−9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−エチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−5−オキソ−9,1−(エピチオメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、7,8−ジフルオロ−1−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]−キノリン−4−カルボン酸、8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5,6,7,8−テトラフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−トリフルオロメチル−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−アミノ−6,7,8−トリフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7,8−トリフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5,6,7,8−テトラフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−トリフルオロメチル−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5−アミノ−6,7,8−トリフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、6,7−ジフルオロ−1−フルオロメチル−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸−B(O−CO−CH3)2キレート
である。
【0024】
出発化合物として必要な式(III)の2環状アミンは新規である。それらは案1に示される方法により製造することができる:2,5−ジヒドロピロールカルボン酸アルキル(1)から出発し、適したジエンを用いてDiels−Alder付加物(2)又は(3)を合成することができる。ジエンの代わりに適したジエンシントン、例えばα−ピロンを用いることもできる。(2)から、不活性溶媒中における臭素の付加、及び続く強塩基、例えばカリウムtert−ブトキシド、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン又はエチル−ジイソプロピルアミンを用いた脱臭化水素によりジエン(4)を合成することができ、それは中間体(3)から酸処理によっても得ることができる。ジエンカルボン酸アルキル(4)はカルボン酸に加水分解され、カルボン酸は例えばHoffmann又はCurtius分解を用い、中間体としてウレタン(5)を介してアミン(6)に分解することができる。さらにウレタン(5)をウレタン窒素上で選択的にアルキル化し、アルキルウレタン(7)を得ることができ、それにウレタン基の選択的除去の後、場合により第2のアルキル基を導入し、それにより(8)に変換する。複合水素化物を用いたジエンカルボン酸エステル(4)の還元により、中間体(9)を介してヒドロキシメチル化合物(12)を合成することができる。さらに構造(11)のアミンを(9)から、例えばO−トシレート又はO−メシレートへの変換によるヒドロキシル基の活性化及び続くアミン又はアジドを用いた求核的置換、次いで行うべき還元の後、構造(10)のアミンを介して製造することができる。カルボン酸アルキル(1)の代わりに類似の2,5−ジヒドロピロール−3−カルボニトリルを合成に用いることもでき、それから例えば類似の反応順(Diels−Alder反応、還元)により3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドールを合成することができる。
【0025】
構造(6)、(8)、(11)及び(12)の中間体は一般式(III)に対応する。
【0026】
1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエンは、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム又はヨードソベンゼンを用いたHoffmann分解により8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1−カルボキシアミド−8−カルボン酸メチルを反応させ、1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを得、次いで酸又は塩基を用いた処理によりカルバメート保護基を除去することによっても製造することができる。
【0027】
【化11】
【0028】
案1:3a−置換1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドールの合成
(R=C1-3アルキル、R’=ベンジル、CO−C1-3−アルキル、CO2−C1-3−アルキル、R”=Si(CH3)3、R”’=C1-4アルキル)
挙げることができる式(III)のジ不飽和2環状アミンの例は:
1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、4−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、5−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、6−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、7−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−ジメチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−メチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−ジメチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−ヒドロキシ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、3a−ヒドロキシメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール
である。
【0029】
式(III)のエナンチオマー的に純粋な出発化合物は以下の方法により製造することができる:
1.ラセミ2環状アミン(III)をエナンチオマー的に純粋な酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸、例えばN−アセチル−L−グルタミン酸、N−ベンゾイル−L−アラニン、3−ブロモ−カンファー−9−スルホン酸、カンファー−3−カルボン酸、シス−樟脳酸、カンファー−10−スルホン酸、O,O’−ジベンゾイル酒石酸、D−又はL−酒石酸、マンデリン酸、α−メトキシ−フェニル酢酸、1−フェニル−エタンスルホン酸あるいはα−フェニル−コハク酸と反応させ、ジアステレオマー塩の混合物を得ることができ、次いでそれを分別結晶化により分離してジアステレオマー的に純粋な塩を得ることができる(P.Newman,Optical Resolution Precedures for Chemical Compounds,Volume 1を参照)。エナンチオマー的に純粋なアミンは、これらの塩をアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物で処理することにより遊離させることができる。
【0030】
2.1に記載の方法と類似の方法で、ラセミ2環状アミンの製造の間に生ずる塩基性中間体(案1を参照)のラセミ体の分離を、上記のエナンチオマー的に純粋な酸を用いて行うことができる。
【0031】
3.ラセミアミン(III)及び案1に示される中間体の両方を、場合によりアシル化の後に、キラル担体材料を用いてクロマトグラフィーにより分離することができる(例えばG.Blaschke,Angew.Chem.92,14[1980]を参照)。
【0032】
4.ラセミアミン(III)をキラルアシル基との化学結合によりジアステレオマー混合物に変換することができ、それを蒸留、結晶化又はクロマトグラフィーによりジアステレオマー的に純粋なアシル誘導体に分離することができ、それから加水分解によりエナンチオマー的に純粋なアミンを単離することができる。キラルアシル基との結合のための試薬の例は:α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロリド、メンチルイソシアナート、D−又はL−α−フェニル−エチルイソシアナート、メンチルクロロホルメート及びカンファー−10−スルホニルクロリドである。
【0033】
5.2環状アミン(III)の合成の経路において、アキラル保護基の代わりにキラル保護基を導入することもできる。分離することができるジアステレオマー混合物がこの方法で得られる。例えば案1における中間体(4)の合成において、ベンジル基をR−又はS−立体配置α−フェニルエチル基により、あるいはエステル(4)のアルコール成分をエナンチオマー的に純粋なアルコール、例えばメントール又はパントラクトンにより置換することができる。
【0034】
(II)と(III)の反応において、化合物(III)は例えば塩酸塩などのそれらの塩の形態で用いることもでき、反応はジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、N−プロパノールもしくはイソプロパノール、グリコールモノメチルエーテル又はピリジンなどの希釈剤中で行うのが好ましい。これらの希釈剤の混合物を用いることもできる。
【0035】
用いられる酸結合剤はすべての通常の無機及び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン類及びアミジン類が含まれる。以下を特に好ましいとして特別に挙げることができる:トリエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)又は過剰のアミン(III)。
【0036】
反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般に反応は約20〜200℃、好ましくは80〜160℃で行われる。
【0037】
反応は常圧で行うことができるが、高圧で行うこともできる。一般に反応は約1〜100バール、好ましくは1〜10バールの圧力において行われる。
【0038】
本発明の方法を行う場合、1モルの化合物(II)に対して1〜15モル、好ましくは1〜5モルの化合物(III)が用いられる。
【0039】
遊離のアミノ基は反応の間、適したアミノ保護基により、例えばtert−ブトキシカルボニル基又はアゾメチン保護基により保護し、反応の完了後に再度遊離させることができる。
【0040】
R2がCH2NO2又はジアルコキシカルボニルメチルを示す本発明の式(I)の化合物は、R2がOHを示す式(I)の化合物をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの溶媒中でカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤と反応させ、次いでニトロメタン又はマロン酸ジアルキルなどのCH−酸性化合物と反応させることによっても得ることができる。この反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩基(水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム)の存在下で行うのが好ましい。
【0041】
X2=NH2である本発明の式(I)の化合物は、X2=Fである式(I)の化合物をジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中で、50℃〜120℃の温度において、常圧においてアンモニアと反応させることにより、あるいはオートクレーブ中で加熱することにより製造することもできる。A=C−OCH3である本発明の式(I)の化合物は、A=C−Fである式(I)の化合物を例えばジメチルホルムアミド、グリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド又はアルコール類などの溶媒中で、20℃〜150℃の温度においてアルカリ金属メトキシド、例えばナトリウムメトキシドと反応させることによっても製造することができる。低沸点溶媒を用いる場合、反応はオートクレーブにおいて圧力下で行うこともできる。反応はクラウンエーテル、例えば15−クラウン−5又は18−クラウン−6などの添加により促進することができる。
【0042】
本発明のエステルを製造するために、好ましくは基礎となるカルボン酸を硫酸、無水塩化水素、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又は酸性イオン交換剤などの強酸の存在下で、約20〜180℃、好ましくは約60〜120℃の温度において過剰のアルコール中で処理する。得られる反応の水はクロロホルム、テトラクロロメタン又はトルエンとの共沸蒸留により除去することもできる。
【0043】
エステルは、基礎となる酸をジメチルホルムアミドなどの溶媒中でジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと共に加熱することによっても有利に製造される。
【0044】
プロドラッグとして用いられるエステル、例えば(5−メチル−2−オキソ−1,3−オキソール−4−イル−メチル)エステルは、場合によりN原子において保護基により保護されていることができる基礎となるカルボン酸のアルカリ金属塩をジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶媒中で、約0〜100℃、好ましくは0〜50℃の温度において4−ブロモメチル−もしくは4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンと反応させることにより得られる。
【0045】
本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法で、例えば過剰の酸水溶液に溶解し、メタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルなどの水−混和性溶媒を用いて塩を沈澱させることにより製造される。水中の等量のベタイン及び酸を凍結乾燥することもでき、あるいは水中又はアルコール中、例えばグリコールモノメチルエーテル中で加熱し、次いで蒸発乾固するか、又は沈澱する塩を吸引濾過することもできる。製薬学的に有用な塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、2−ヒドロキシグルタル酸、メタンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボン酸、エンボン酸(embonic acid)、グルタミン酸又はアスパラギン酸の塩の意味と理解されるべきである。
【0046】
本発明のカルボン酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩は、例えばベタインを過剰のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、非溶解ベタインから濾過し、蒸発乾固することにより得られる。製薬学的に適した塩はナトリウム、カリウム及びカルシウムの塩である。対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を硝酸銀などの適した銀塩と反応させることにより得られる。
【0047】
実施例に挙げる活性化合物と別に、下記に挙げる活性化合物及び続く表に挙げる活性化合物も製造することができ、それらはラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物として、あるいは適宜、ジアステレオマー混合物又はジアステレオマー的に純粋な化合物として存在することができる:
8−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、7−フルオロ−8−(3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、8−(3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、7−フルオロ−8−(3a−メチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−5−オキソ−9,1−(エポキシメタノ)−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、8−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、7−フルオロ−8−(3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、8−(3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、7−フルオロ−8−(3a−メチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−フルオロ−5−オキソ−9,1−[(N−メチルイミノ)メタノ]−5H−チアゾロ[3,2−a]キノリン−4−カルボン酸、10−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、9−フルオロ−3−メチル−10−(3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、10−(3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、8−アミノ−10−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、10−(3a−ジメチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸、9−フルオロ−3−メチル−10−(3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、10−(3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、8−アミノ−10−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、10−(3a−アミノ−5−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−フルオロメチル−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−3−ニトロアセチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−3−ニトロアセチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−3−ニトロアセチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−8−クロロ−6−フルオロ−3−ニトロアセチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−3−(ジエトキシカルボニル)アセチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−3−(ジエトキシカルボニル)アセチル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−3−(ジエトキシカルボニル)アセチル−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロイソインドール−2−イル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−3−(ジエトキシカルボニル)アセチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノン。
【0048】
【表1】
【0049】
【表2】
【0050】
【表3】
【0051】
【表4】
【0052】
【表5】
【0053】
【表6】
【0054】
【表7】
【0055】
【表8】
【0056】
本発明の化合物は強力な抗生物質活性を有し、低い毒性と組み合わされた、特に種々の抗生物質、例えばペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類及びテトラサイクリン類、ならびに商業的に入手可能なキノロン類に対して耐性のものを含むグラム−陽性及びグラム−陰性バクテリアに対する広範囲の殺バクテリア性を示す。本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較してそれらが哺乳類DNAとの相互作用をほとんど有していないという点で特に傑出している。
【0057】
これらの有用な性質により本発明の化合物を、人の医学及び獣医学における化学療法活性化合物として用いることができる。さらにそれらは無機及び有機材料、例えばポリマー類、潤滑剤、着色剤、繊維、皮革、紙及び木材、食品ならびに水の保存のための物質として用いることができる。
【0058】
本発明の化合物は広範囲の微生物に対して活性である。それらを用いてグラム−陰性及びグラム−陽性バクテリア、ならびにバクテリア様微生物を抑制することができ、これらの病原菌により起こされる疾患を予防、軽減及び/又は治癒させることができる。
【0059】
本発明の化合物は潜伏微生物への作用の向上において傑出している。潜伏バクテリア、すなわち検出可能な成長を示さないバクテリアの場合、化合物は強力な殺バクテリア活性を有する。これは用いられる量のみでなく破壊の速度(rate)にも関する。そのような結果をグラム−陽性及び−陰性バクテリア、特にスタフィロコックス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)、エンテロコックス・ファエカリス(Enterococcus faecalis)及びエシェリキア・コリ(Escherichia coli)において観察することができた。
【0060】
本発明の化合物は典型的及び非典型的ミコバクテリア及びヘリコバクテル・ピロリ(Helicobacter pylori)ならびに又、バクテリア様微生物、例えばミコプラズマ及びリケッチアに対して特に活性である。従ってそれらは人の医学及び獣医学において、これらの病原菌により起こされる局所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特別に適している。
【0061】
化合物はさらに原虫感染症及び蠕虫症の抑制に適している。
【0062】
本発明の化合物は種々の製薬学的調剤において用いることができる。挙げることができる好ましい製薬学的調剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、粒剤、座薬、溶液、懸濁剤及び乳剤、ペースト、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、散剤及びスプレーである。
【0063】
本発明の化合物はβ−ラクタム誘導体、例えばセファロスポリン類又はペネム類と共有結合を介して結合し、いわゆる二重作用誘導体(dual−action derivatives)を与えることができる。
【0064】
以下の表9及び10において、本発明の化合物及び先行技術(EP 520 240)からの参照化合物の両方に関し、殺バクテリア活性の尺度として最小阻止濃度を示し、物質の哺乳類DNAとの相互作用の尺度としてID50値を示す。これらのデータは本発明の化合物の殺バクテリア活性が高いことと組み合わされて、哺乳類DNAとの相互作用が有意に少ないことを確証している。
【0065】
最小阻止濃度(MIC)はIso−Sensitest寒天(Oxoid)上における系列希釈法により決定した。各試験物質につき、それぞれの場合に2倍希釈して濃度を減少させた活性化合物を含む複数の寒天プレートを調製した。寒天プレートに多点接種器(Denley)を用いて接種した。接種のために、あらかじめ各接種点が約104のコロニー形成粒子を含むように希釈された病原菌の終夜培養物を用いて行った。接種された寒点プレートを37℃でインキュベートし、約20時間後に微生物成長を読み取った。MIC値(μg/ml)は裸眼で成長が検出されない最低の活性化合物濃度を示す。
【0066】
ID50は、チャイニーズハムスターの卵巣からの細胞(CHO−KI)におけるDNA合成が50%阻害される点における物質の濃度の意味と理解される。この値は、減少希釈段階において適した物質のインキュベーションの後に限定された時間間隔を経て決定される。これを行うために、CHO−KI細胞におけるDNA合成を蛍光光度測定法を用いて標準との比較において決定する。
【0067】
【表9】
【0068】
【表10】
【0069】
Ref.1:7−(4−アミノ−7−メチル−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
Ref.2:7−(4−アミノ−7−メチル−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
Ref.3:7−(4−アミノ−7−メチル−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
【0070】
【実施例】
中間体の製造
実施例Z1
A.8−ベンジル−8−アザビシクロ[4.3.0]−3−ノネン−1−カルボン酸エチル(2−ベンジル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−3a−カルボン酸エチル)
231g(1モル)の1−ベンジル−2,5−ジヒドロピロール−3−カルボン酸エチル及び10gの4−tert−ブチルピロカテコールを1500mlのトルエンに溶解し、20バールの窒素を注入し、次いで350gの1,3−ブタジエンをオートクレーブ中に吹き込む。混合物を120℃において3日間加熱し、冷却し、圧力を解放し、溶液を濃縮し、蒸留する。
【0071】
収量:264.9g(理論値の87.6%)
沸点:127〜140℃/0.1ミリバール
生成物はガスクロマトグラフィー決定に従い94%の純度である。
【0072】
B.8−アザビシクロ[4.3.0]−3−ノネン−1,8−ジカルボン酸1−エチル8−メチル(1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸3a−エチル2−メチル)
16.4g(57.5ミリモル)の純度94%の8−ベンジル−8−アザビシクロ[4.3.0]−3−ノネン−1−カルボン酸エチルを130mlの無水クロロホルムに溶解し、7.5gのNa2CO3を加え、次いで12g(0.12モル)のメチルクロロホルメートを滴下する。混合物を還流下で終夜加熱し、塩を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留物を蒸留する。
【0073】
収量:14.4g(理論値の90%)
沸点:122〜126℃(0.2ミリバール)
生成物はガスクロマトグラフィー決定により純度91%である。
【0074】
C.8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸1−エチル8−メチル(1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸3a−エチル2−メチル)
30g(0.187モル)の臭素を、水浴を用いて冷却しながら200mlの無水クロロホルム中の46g(0.17モル)の純度94%の8−アザビシクロ[4.3.0]−3−ノネン−1,8−ジカルボン酸1−エチル8−メチルに滴下し、混合物を室温で2時間撹拌する。それを濃縮し、残留物を1lの無水トルエンに取り上げ、61g(0.4モル)の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンを加える。混合物を還流下で3時間加熱し、冷却後に析出する結晶からデカンテーションし、溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、蒸留する。
【0075】
収量:22.3g(理論値の50%)
沸点:125〜135℃/0.15ミリバール
生成物はガスクロマトグラフィーにより純度95.5%である。
【0076】
D.8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステル(1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸2−メチルエステル)
1.22g(83.6ミリモル)の純度95.5%の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボ酸1−エチル8−メチルエステルを60mlのメタノール中の3.7g(92.5ミリモル)のNaOHと共に還流下で終夜加熱する。溶液を濃縮し、残留物を40mlの水に取り上げ、溶液をtert−ブチルメチルエーテルで1回抽出する。水溶液を8mlの濃塩酸を用いて酸性とし、メチレンクロリドを用いて数回抽出する。MgSO4上で乾燥した後、それを濃縮する。
【0077】
収量:油として20.9g
2.300mlの水中の32g(0.76モル)のLiOH.H2Oを、300mlのテトラヒドロフラン中の170g(0.61モル、ガスクロマトグラフィーにより純度90%)の8−メチル−8−イザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸1−エチル8−メチルに室温で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌する。テトラヒドロフランを蒸留し、水溶液をtert−ブチルメチルエーテルで1回抽出し、次いで濃塩酸を用いて酸性とし、CH2Cl2を用いて数回抽出する。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、結晶する生成物をトルエンから再結晶する。
【0078】
収量:115g(理論値の84.5%)
融点:107〜110℃
E.1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチル(3a−メトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル)
20.9gの粗8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを300mlの無水トルエン中の9.6g(92ミリル)のトリエチルアミン、26g(107ミリモル)のジフェニルホスホリルアジド及び5gのメタノールと共に還流下で終夜加熱する。溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。生成物を粗形態でさらに加工する。
【0079】
収量:20g
F.1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン(1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン)
20gの粗1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを250mlの水中の75g(0.235モル)のBa(OH)2.8H2Oと共に還流下で終夜加熱する。BaCO3を吸引濾過し、濾液を濃縮し、塩残留物を1,4−ジオキサンと共に3回煮沸する。ジオキサン溶液を濃縮し、残留物を蒸留する。
【0080】
収量:5g(段階Dに基づいて理論値の43.9%)
沸点:65℃/0.2ミリバール
G.(1S,6S)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステル((3aS,7aS)−1,2,3, 7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸2−メチルエステル)
分割法1:100g(0.448モル)の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを750mlのジイソプロピルエーテル及び750mlのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、27g(0.223モル)のR−(+)−1−フェニルエチルアミンを加える。混合物を室温で終夜撹拌し、結晶を吸引濾過し、冷テトラヒドロフランで洗浄し、空気中で乾燥する。
【0081】
収量:57gの塩
[α]D=+156o(c=1.2、メタノール)
結晶を600mlのイソプロパノールから再結晶する。
【0082】
収量:41g(理論値の53.4%)
[α]D=+197o(c=1.1、メタノール)
分割法2:199g(0.892モル)の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを800mlのジイソプロピルエーテル及び600mlのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、54g(0.446モル)のS−(−)−1−フェニルエチルアミンを加える。混合物を室温で終夜撹拌する。結晶を吸引濾過し、単離される塩を1lのイソプロパノールから再結晶する。
【0083】
収量:65.5g(理論値の42.6%)
[α]D=−205.4o(c=0.97、メタノール)
合わせた母液を濃縮し、残留物を1lのtert.−ブチルメチルエーテルに溶解する。溶液を30gの濃硫酸及び200mlの氷水の混合物で抽出し、水相をtert.−ブチルメチルエーテルで再抽出する。合わせたtert.−ブチルメチルエーテル溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。
【0084】
収量:170.4g
このエナンチオマー的に濃縮された(+)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを800mlのジイソプロピルエーテル及び600mlのテトラヒドロフランの混合物に溶解し、55gのR−(+)−1−フェニルエチルアミンを加える。塩を吸引濾過し、テトラヒドロフラン/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥する。
【0085】
収量:141g(理論値の91.8%)
[α]D=+161.1o(c=0.928、メタノール)
この塩をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテル(4:1)から2回再結晶する。
【0086】
収量:112.5g
[α]D=+215.7o(c=1.1、メタノール)
酸の遊離:17g(49.3ミリモル)のこれらの結晶を100mlの氷−水に懸濁し、混合物を3mlの濃硫酸を用いて酸性とする。次いでそれを各回100mlのtert−ブチルメチルエーテルを用いて3回抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。
【0087】
粗収量:13.2g
融点:79〜81℃(ジイソプロピルエーテルから)
[α]D=+254o(c=0.85、CH2Cl2)
H.(1S,6R)−1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチル((3aS,7aR)−3a−メトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル)
段階Eと同様にして、13gの粗(1S,6S)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを、160mlの無水トルエン中の5g(50ミリモル)のトリエチルアミン、3.2gのメタノール及び13.7g(55ミリモル)のジフェニルホスホリルアジドと反応させ、適宜に仕上げる。
【0088】
粗収量:11.2g
I.(3aS,7aR)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン((1S,6R)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン)
段階Fと同様にして、11gの粗(1S,6R)−1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを150mlの水中で42gのBa(OH)2.8H2Oを用いて加水分解し、適宜に仕上げる。
【0089】
収量:3g(段階Gに基づいて理論値の44.6%)
沸点:70℃/0.1ミリバール
[α]D=+235.9o(c=1.14、メタノール)
J.(1R,6R)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステル((3aR,7aR)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸2−メチルエステル)
段階G(方法1)と同様にして、S−(−)−フェニルエチルアミンを用いてラセミ体の分割を行い、(1R,6R)−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを得る、[α]D=−233.6o(c=0.6、CH2Cl2)
K.(1R,6S)−1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチル((3aR,7aS)−3a−メトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル)
段階Jからの生成物を段階Hと同様にして反応させ、(1R,6S)−1−メトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを得、それを粗生成物としてさらに反応させる。
【0090】
L.(3aR,7aS)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン((1R,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン)
段階Kで得られる生成物を段階Fにおける詳細と同様にして反応させる、[α]D:−224o(c=0.8、メタノール)。
【0091】
M.8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1−カルボキシアミド−8−カルボン酸メチル(1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−カルボキシアミド−2−カルボン酸メチル)
4.5g(20ミリモル)の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1,8−ジカルボン酸8−メチルエステルを最初に20mlの無水CH2Cl2中に導入し、2.2g(22ミリモル)のトリエチルアミンを加える。混合物を−20℃に冷却し、2.6g(25ミリモル)のエチルクロロホルメートを滴下し、それを−20℃で1時間撹拌する。次いで20mlの25%濃度アンモニア水溶液をこの温度で滴下し、混合物を室温とし、それをさらに1時間撹拌する。次いでそれをCH2Cl2で数回抽出し、抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。生成物は結晶化する。
【0092】
収量:4.5g(理論値の99%)
融点:117〜120℃(トルエンから)
N.1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチル(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル)
4.3g(19.4ミリモル)の8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−1−カルボキシアミド−8−カルボン酸メチルを100mlの無水アセトニトリル中の7.9g(20.2ミリモル)のI−ヒドロキシ−I−トシルオキシヨードベンゼンと共に還流下で3時間加熱する。溶液を濃縮し、残留物を100mlのCHCl3に取り上げ、溶液を15%濃度KOH溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残留物を高真空中で蒸留する。
【0093】
収量:1.5g(理論値の40%)
沸点:122〜125℃/0.07ミリバール
O.1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン(1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン
段階Fと同様にして、1.4g(7.2ミリモル)の1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4−ジエン−8−カルボン酸メチルを4gのBa(OH)2.8H2Oを用いて水中で加水分解し、適宜に仕上げる。
【0094】
収量:0.6g(理論値の61%)
沸点:65℃/0.1ミリバール
活性化合物の製造
実施例1
【0095】
【化12】
【0096】
265mg(1ミリモル)の1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を、4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアミドの混合物中で170mg(1.5ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び150mg(1.1ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間、還流下で加熱する。析出する沈澱を吸引濾過し、30mlの水で洗浄し、乾燥する。
【0097】
収量:288mg(理論値の75.6%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
融点:272〜274℃(分解を伴う)
実施例2
【0098】
【化13】
【0099】
実施例1の条件に対応する条件下で1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が232〜233℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が85%の収率で得られる。
【0100】
実施例3
【0101】
【化14】
【0102】
実施例1の条件に対応する条件下で8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が179〜182℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が58%の収率で得られる。
【0103】
実施例4
【0104】
【化15】
【0105】
295mg(1ミリモル)の1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアミド中の330mg(2.4ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間、還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を40mlの水と共に撹拌し、ゆっくり析出する沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で60℃において乾燥する。
【0106】
収量:175mg(理論値の43%の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
融点:195〜196℃(分解を伴う)
実施例5
【0107】
【化16】
【0108】
289g(1ミリモル)の1−シクロプロピル−8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアミドの混合物中の170mg(1.5ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び150mg(1.1ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間、還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を水(pH=8)と共に撹拌し、希塩酸を用いてpH=7に調節し、析出する沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
【0109】
収量:382mg(理論値の94%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−8−エチニル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸融点:176〜177℃(分解を伴う)
実施例6
【0110】
【化17】
【0111】
実施例5における条件に対応する条件下で、1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が215〜217℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が66%の収率で得られる。
【0112】
実施例7
【0113】
【化18】
【0114】
実施例1の条件に対応する条件下で、(S)−9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸を用い、融点が242〜243℃(分解を伴う)の10−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−インインドール−2−イル)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−d,e][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸が45%の収率で得られる。
【0115】
実施例8
【0116】
【化19】
【0117】
実施例1の条件に対応する条件下で、ラセミ6,7,8−トリフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が210〜211℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−インインドール−2−イル)−6,8−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が66%の収率で得られる。
【0118】
実施例9
【0119】
【化20】
【0120】
283mg(1ミリモル)の7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を6mlのアセトニトリル中で25℃において270mg(2ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンで処理し、混合物を50℃で1時間撹拌する。懸濁液を氷浴中で冷却し、沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、水と共に撹拌し、80℃/0.1ミリバールで乾燥する。
【0121】
収量:262mg(理論値の67%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸融点:239〜240℃(分解を伴う)
実施例10
【0122】
【化21】
【0123】
実施例1の条件に対応する条件下で、8−ブロモ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−ブロモ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸がシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/17%アンモニア=30:8:1)により単離される反応混合物が得られる;
融点:200〜201℃(分解を伴う)
実施例11
【0124】
【化22】
【0125】
A.358mg(1ミリモル)の7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルを6mlのアセトニトリル中で202mg(1.5ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンで処理し、混合物を30℃で2時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、90℃/0.1ミリバールで乾燥し(粗収量:255mg)、15gのシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/17%アンモニア30:8:1)により精製する。
【0126】
収量:86mg(理論値の18%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル
融点:202〜207℃(分解を伴う)
B.80mgの段階Aからの生成物を1mlの酢酸及び0.75mlの半−濃度の塩酸の混合物中で2時間、還流下において加熱する。混合物を濃縮し、残留物を少量の水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、100℃において高真空中で乾燥する。
【0127】
収量:37mg(理論値の45%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸塩酸塩
融点:208〜210℃(分解を伴う)
実施例12
【0128】
【化23】
【0129】
実施例4の条件に対応する条件下で、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が89%の収率で得られる。
【0130】
融点:157〜159℃(分解を伴う)
実施例13
【0131】
【化24】
【0132】
実施例1の条件に対応する条件下で、6,7−ジフルオロ−1−(フルオロ−tert−ブチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95:5)により7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(フルオロ−tert−ブチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルが単離される反応混合物が得られる。
【0133】
融点:219〜220℃(分解を伴う)
実施例14
【0134】
【化25】
【0135】
実施例4の条件に対応する条件下で、6,7−ジフルオロ−1−(フルオロ−tert−ブチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が229〜231℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(フルオロ−tert−ブチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が78%の収率で得られる。
【0136】
実施例15
【0137】
【化26】
【0138】
実施例1の条件に対応する条件下で、1−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が229℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が63%の収率で得られる。
【0139】
実施例16
【0140】
【化27】
【0141】
実施例1の条件に対応する条件下で、5−ブロモ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が278〜280℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−5−ブロモ−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリンカルボン酸が71%の収率で得られる。
【0142】
実施例17
【0143】
【化28】
【0144】
実施例1の条件に対応する条件下で、1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が70%の収率で得られる。
【0145】
融点:244〜245℃(分解を伴う)
実施例18
【0146】
【化29】
【0147】
5mlのジメチルスルホキシド中の50mg(0.12ミリモル)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の溶液に110℃〜120℃において14時間アンモニア流を通過させる。混合物を蒸発させ、残留物を8mlのエタノールと共に撹拌する。溶解しない沈澱を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、60℃において高真空中で乾燥し(27mgの粗生成物)、クロマトグラフィー(シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール=95:5)により精製する。
【0148】
収量:18mgの5−アミノ−7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
融点:194〜195℃(分解を伴う)
実施例19
【0149】
【化30】
【0150】
実施例5の条件に対応する条件下で、1−tert−ブチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が228〜230℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−tert−ブチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が69%の収率で得られる。
【0151】
実施例20
【0152】
【化31】
【0153】
実施例4の条件に対応する条件下で、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−ビニル−3−キノリンカルボン酸を用い、7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−ビニル−3−キノリンカルボン酸が75%の収率で得られる。
【0154】
融点:227〜228℃(分解を伴う)
実施例21
【0155】
【化32】
【0156】
実施例4の条件に対応する条件下で、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が253〜254℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が77%の収率で得られる。
【0157】
実施例22
【0158】
【化33】
【0159】
実施例4の条件に対応する条件下で、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−ビニル−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が215〜216℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−ビニル−3−キノリンカルボン酸が96%の収率で得られる。
【0160】
実施例23
【0161】
【化34】
【0162】
実施例1の条件に対応する条件下で、ラセミ6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が238〜239℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−フルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が55%の収率で得られる。
【0163】
実施例24
【0164】
【化35】
【0165】
実施例1の条件に対応する条件下で、ラセミ8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が196〜198℃(分解を伴う)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が(シリカゲル上でジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いたクロマトグラフィー精製の後)52%の収率で得られる。
【0166】
実施例25
【0167】
【化36】
【0168】
410mg(1ミリモル)の1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸B(O−CO−CH3)2−キレートを、8mlのアセトニトリル中で窒素下において、224mg(2ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び272mg(2ミリモル)の1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に60〜70℃に15時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、4mlのアセトン及び0.5mlの濃塩酸の混合物を残留物に加え、混合物を超音波浴中で30分間処理する。それを濃縮し、残留物を水(pH3)に取り上げ、沈澱する1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を吸引濾過し、母液を5%濃度の重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH7.5に調節する。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
【0169】
収量:61mg(理論値の15%)の7−(3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
融点:201〜203℃(分解を伴う)
実施例26
【0170】
【化37】
【0171】
317mg(1ミリモル)の8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を、4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアミドの混合物中で187mg(1.67ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び165mg(1.2ミリモル)の(3aS,7aR)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間還流下で加熱する。溶液を冷蔵室中で終夜放置したままにする。析出する沈澱を吸引濾過し、30mlの水で洗浄し、乾燥する。
【0172】
収量:290mg(理論値の67%)の7−[(3aS,7aR)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、融点:206〜207℃(分解を伴う)
[α]D:+2.5o(c=0.5、CHCl3)、光学分割に関して可変の結果;構造はX−線分析により確認
217mg(0.5モル)の7−[(3aS,7aR)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を5mlの水及び0.5mlの1N塩酸の混合物に溶解する。溶液を凍結乾燥する。7−[(3aS,7aR)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩が定量的収率で単離される。
【0173】
類似の条件下で対応するメシレート及びトシレートが製造される。
【0174】
実施例27
【0175】
【化38】
【0176】
実施例26の条件に対応する条件下で、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が170〜174℃(分解を伴う)の7−[(3aS,7aR)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が71%の収率で得られる。
【0177】
[α]D:+215o(c=0.5、CHCl3)
実施例28
【0178】
【化39】
【0179】
実施例26の条件に対応する条件下で、8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が169〜170℃(分解を伴う)の7−([3aS,7aR]3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が86%の収率で得られる。
【0180】
[α]D:+116o(c=0.4、CHCl3)
実施例29
【0181】
【化40】
【0182】
317mg(1ミリモル)の8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリンカルボン酸を4mlのアセトニトリル及び2mlのジメチルホルムアルデヒドの混合物中で187mg(1.67ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び165mg(1.2ミリモル)の(3aR,7aS)−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミンと共に1時間還流下で加熱する。溶液を冷蔵室で終夜放置したままにする。析出する沈澱を吸引濾過し、30mlの水で洗浄し、乾燥する。
【0183】
収量:235mg(理論値の54%)の7−[(3aR,7aS)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、
融点:182〜183℃(分解を伴う)
[α]D:−245o(c=0.5、CHCl3)
実施例30
【0184】
【化41】
【0185】
実施例29の条件に対応する条件下で、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が195〜197℃(分解を伴う)の7−[(3aR,7aS)3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が71%の収率で得られる。
【0186】
[α]D:−6.4o(c=0.5、CHCl3)、光学分割に関して可変の結果
実施例31
【0187】
【化42】
【0188】
実施例29の条件に対応する条件下で、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を用い、融点が169〜170℃(分解を伴う)の7−([3aR,7aS]3a−アミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が90%の収率で得られる。
【0189】
[α]D:−119o(c=0.4、CHCl3)
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【0190】
1.式(I)
T−Q (I)
[式中、
Qは式
【0191】
【化43】
【0192】
の基を示し、ここで
R1は場合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜4のアルケニル、場合により1又は2個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3〜6のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、5−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、3−アセトキシ−2−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各アルキル部分の炭素数が1又は2のジアルコキシカルボニルメチルを示し、
R9は水素、あるいは場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルキルを示し、
R11は水素、CH3、又はCH2Fを示し、
X1はハロゲン又はニトロを示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*S−CH2−CH−CH3、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素、メチル又はホルミルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*NH−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tは式
【0193】
【化44】
【0194】
の基を示し、ここで
Bは(CH2)m−NR3R4又は(CH2)m−OR5を示し、ここで
mは0又は1を示し、
R3は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルコキシカルボニルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R5は水素又はメチルを示し、
R6は水素又はメチルを示す]
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【0195】
2.Qが式
【0196】
【化45】
【0197】
の基を示し、ここで
R1は場合によりハロゲンによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜3のアルケニル、場合により1個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3又は4のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メチルアミノ、あるいは場合によりフッ素、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、炭素数が1〜2のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシを示し、
R9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができる炭素数が1〜2のアルキルを示し、
X1はフッ素又は塩素を示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素又はメチルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、フッ素、塩素、CF3、OCH3又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tが式
【0198】
【化46】
【0199】
の基を示し、ここで
Bは−NR3R4又は−OHを示し、ここで
R3は水素又はメチルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R6は水素を示す
上記第1項に記載の式(I)の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【0200】
3.Qが式
【0201】
【化47】
【0202】
の基を示し、ここで
R1は場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、ビニル、場合により1個のフッ素原子により置換されていることができるシクロプロピル、あるいは場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、炭素数が1〜2のアルコキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシを示し、
R9は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができるメチルを示し、
X1はフッ素を示し、
X2は水素、フッ素、アミノ、メチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、フッ素、塩素、臭素、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素又はメチルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、フッ素、塩素又はOCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tが式
【0203】
【化48】
【0204】
の基を示し、ここで
Bは−NH2を示し、
R6は水素を示す
上記1項に記載の式(I)の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。
【0205】
4.ジアステレオマー的に純粋な、及びエナンチオマー的に純粋な上記1〜3項に記載の化合物。
【0206】
5.式(II)
Y−Q (II)
[式中、
Qは上記で示されている意味を有し、
Yはハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す]
の化合物と式(III)
【0207】
【化49】
【0208】
[式中、
B及びR6は上記に示されている意味を有する]
の化合物を、適宜、酸掃去剤の存在下で反応させ、そして適宜、存在する保護基を除去する
ことを特徴とする上記1〜4項に記載の式(I)の化合物の製造法。
【0209】
6.1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸3a−エチル2−メチル、
2−ベンジル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−イソインドール−3a−カルボン酸エチルエステル、
1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸3a−エチル2−メチル、
1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2,3a−ジカルボン酸2−メチルエステル、
3a−メトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチル、
1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
4−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
5−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
6−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
7−メチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール−3a−イルアミン、
3a−メチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−ジメチルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−アミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−メチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−ジメチルアミノメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−ヒドロキシ−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール、
3a−ヒドロキシメチル−1,2,3,7a−テトラヒドロ−イソインドール
より成る群からのラセミ体、ジアステレオマー的純粋及びエナンチオマー的純粋な化合物。
【0210】
7.疾患の抑制のための上記1〜4項に記載の化合物。
【0211】
8.バクテリア感染の抑制のための上記1〜4項に記載の化合物。
【0212】
9.薬剤の製造における上記1〜4項に記載の化合物の利用。
【0213】
10.上記1〜4項に記載の化合物を含む薬剤。
【0214】
11.上記1〜4項に記載の化合物を含む殺バクテリア性組成物。
Claims (2)
- 式(I)
T−Q (I)
[式中、
Qは式
R1は場合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が2〜4のアルケニル、場合により1又は2個のフッ素原子により置換されていることができる炭素数が3〜6のシクロアルキル、ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル、1,1−ジメチルプロパルギル、3−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示し、
R2はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルコキシ、ベンジルオキシ、あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、5−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、3−アセトキシ−2−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各アルキル部分の炭素数が1又は2のジアルコキシカルボニルメチルを示し、
R9は水素、あるいは場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていることができる炭素数が1〜3のアルキルを示し、
R11は水素、CH3、又はCH2Fを示し、
X1はハロゲン又はニトロを示し、
X2は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、
AはN又はC−R7を示し、ここで
R7は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2、CH3、CN、CH=CH2又はC≡CHを示すか、あるいはまたR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3、−*S−CH2−CH2−、−*S−CH2−CH−CH3、−*CH2−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−R8の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はAの炭素原子に結合しており、ここで
R8は水素、メチル又はホルミルを示し、
DはN又はC−R10を示し、ここで
R10は水素、ハロゲン、CF3、OCH3、OCHF2又はCH3を示すか、あるいはまたR9と一緒になって構造−*O−CH2−、−*NH−CH2−、−*N(CH3)−CH2−、−*N(C2H5)−CH2−、−*N(c−C3H5)−CH2−又は−*S−CH2−の架橋を形成することができ、*により印をつけられた原子はDの炭素原子に結合しており、
Tは式
Bは(CH2)m−NR3R4又は(CH2)m−OR5を示し、ここで
mは0又は1を示し、
R3は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルコキシカルボニルを示し、
R4は水素又はメチルを示し、
R5は水素又はメチルを示し、
R6は水素又はメチルを示す]
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。 - 請求項1に記載の化合物を含む薬剤。
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