SK280877B6 - Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK280877B6
SK280877B6 SK1238-95A SK123895A SK280877B6 SK 280877 B6 SK280877 B6 SK 280877B6 SK 123895 A SK123895 A SK 123895A SK 280877 B6 SK280877 B6 SK 280877B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
atom
group
methyl
carboxylic acid
oxo
Prior art date
Application number
SK1238-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK123895A3 (en
Inventor
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Klaus-Dieter Bremm
Rainer Endermann
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK123895A3 publication Critical patent/SK123895A3/sk
Publication of SK280877B6 publication Critical patent/SK280877B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Riešenie sa týka derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, ktoré sú v polohe 7 substituované dvojnásobne nenasýteným bicyklickým amínovým zvyškom, všeobecného vzorca T - Q, v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti a ich solí. Ďalej sa týka spôsobu výroby týchto látok, antibakteriálnych činidiel tieto látky obsahujúcich a ich použitia.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naflyridónkarboxylovej, ktoré sú v polohe 7 substituované dvojnásobne nenasýteným bicyklickým amínovým zvyškom, a ich solí. Ďalej sa týka spôsobu výroby týchto látok, antibakteriálnych činidiel tieto látky obsahujúcich a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Z patentových prihlášok EP 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 (Bayer) a JP 4 253 973 (Banyu) sú už známe chinolónkarboxylové kyseliny, ktoré sú v polohe 7 substituované bicyklickým jednoducho nenasýteným amínovým zvyškom. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú vysokou antibakteriálnou aktivitou, ale majú tú nevýhodu, že majú vysoký genotoxický potenciál, čo znemožňuje ich použitie ako liečiv.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu teda je nájdenie zlúčenín, ktoré by pri vysokej antibakteriálnej účinnosti mali zníženú genotoxickú účinnosť.
Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
T-Q (I), v ktorom
Q znamenajú zvyšky vzorcov
v ktorých
R1 znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo difluórfenylovú skupinu,
R' znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinu alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)metyloxyskupinu, prípadne substituované hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou, acetoxymetyloxyskupinu, pivaloyloxymetyloxyskupinu, 5-indanyloxyskupinu, ftalindyloxyskupinu, 3-acetoxy-2-oxo-butyloxyskupinu, nitrometylovú skupinu alebo dialkoxykarbonylmetylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v každej alkylovej časti,
R9 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú metoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,
R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fluórmetylovú skupinu,
X1 znamená atóm halogénu alebo nitroskupinu,
X2 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, merkaptoskupinu, metylovú skupinu, halogénmetylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,
A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R7, pričom
R7 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C=CH, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry -’o-ch2-ch-ch3, -*s-ch2-ch2, -‘s-ch2-ch-ch3,
-*CH2-CH2-CH-CH3 alebo -’0-CHrN-R8, pričom ' označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom
R8 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo formylovú skupinu a
D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R10, pričom
R10 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCII3, OCIIFj alebo CII3, alebo tiež môže s R9 tvoriť mostík štruktúry -*OCH2, -*NH-CH2-, -’N(CH3)-CH2, -'N(C2H5)-CH2, -*N(c-C3H5)-CH2, alebo -*S-CH2, pričom ‘ označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D,
T znamená zvyšok vzorca
S
v ktorom
B znamená aminoskupinu, pričom
R6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom, majú pri dobrej znášanlivosti vysoký antibakteriálny účinok, hlavne proti grampozitívnym baktériám.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom
Q znamená zvyšky vzorcov x1 o x1 o
v ktorých
R1 znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,
R2 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinu alebo (5-metyl-2-oxo-1,3 -dioxol-4-yl)-metyloxy skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne až trikrát substituovanú atómom fluóru,
X1 znamená atóm fluóru alebo chlóru,
X2 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,
A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R7, pričom
R7 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C=CH, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry -‘O-CH2-CH-CH3, -’S-CH2-CH2, -’CH2-CH2-CH-CH3 alebo -*O-CH2-N-R8, pričom * označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R10, pričom
R10 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu CF3, OCH3 alebo CH3 alebo tiež môže s R9 tvoriť mostík štruktúry -*OCH2 -*N(CH3)-CH2, -*N(C2H5)-CH2, - N(c-C3II5)-CII2, alebo - S-CII2, pričom označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D,
T znamená zvyšok vzorca s
v ktorom
B znamená aminoskupinu,
R6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
Q znamenajú zvyšky vzorcov
v ktorých
R1 znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fcnylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,
R2 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyloxyskupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, prípadne až trikrát substituovanú atómom fluóru,
X1 znamená atóm fluóru,
X2 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, aminoskupinu, metylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,
A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R7, pričom
R7 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C=CH, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry -’0-CH2-CH-CH3, alebo -*O-CH2-N-R8, pričom ‘ označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R10, pričom
R10 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo skupinu OCH3 alebo tiež môže s R9 tvoriť mostík štruktúry -’0CH2, -*N(CH3)-CH2, -*N(C2H5)-CH2 alebo -’S-CH2, pričom ’ označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D,
T znamená zvyšok vzorca
B
R* v ktorom
B znamená skupinu NH2 a
R6 znamená vodíkový atóm, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
Ďalej bolo zistené, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získajú tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
Y-Q (H), v ktorom má Q uvedený význam a
Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén, hlavne fluór alebo chlór, so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)
v ktorom majú B a R6 uvedený význam, prípadne za prítomnosti akceptorov kyselín a prípadne prítomné ochranné skupiny sa odštiepia.
Keď sa ako východiskové látky použijú napríklad kyselina 6,7-difluór-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, tak sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
DABCO = l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), použité ako východiskové zlúčeniny, sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť. Môžu sa prípadne používať tak racemické, ako aj ako enantiomérne čisté zlúčeniny. Pri nedostatočnej reaktivite sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) použiť tiež ako bór-cheláty. Ako príklady je tu možné uviesť:
kyselinu 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6-chlór-l-cyklopropyl-7,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-chlór-1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-bróm-1 -cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-OXO-3 -ch ino línkarboxy lo vú, kyselinu 5-bróm-+-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difl uór-1 -etyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -etyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1,4-dihydro-l-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(2-fluóretyl))-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-l,4-dihydro-l-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-l ,4-dihydro-l -metylamino-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-1 -fenyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro3
-4-OXO-3 -chinolínkarboxy lovej, kyselinu 9,10-difluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-d, e] [ 1,4]-benzoxazín-6-karboxylovú, kyselinu 8,9-difluór-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizín-2-karboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -fenyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-6-fluór-l-(4-fluórfeny 1)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, kyselinu 6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-1 -metylamino-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -amino-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-1 -dimetylamino-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(4-fluórfenyl)-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-l ,4-dihydro-4-ΟΧΟ-3 -chinolínkarboxy lovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1 -(4-fluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-5-mctyl-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 7-ehlór-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1,4-dihydro-1 -(3-oxetanyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-1 -(3-oxetanyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -(bicyklo[ 1.1.1 ]pent-1 -y 1J-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-1-(1,1 -dimetylpropargyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxy lovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-l-fenyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-1 -etyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-l-vinyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluór-l,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3 -d, e] [1,3,4]-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 8-amino-9,10-difluór-3 -metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-5-oxo-9,1 -[(N-etylimino)metanol]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-5-oxo-9, l-(N-epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-5-oxo-9, l-(N-epitiometano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 8-bróm-6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-chlór-6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5,6,7,8-tetrafluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinol ínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-etiny 1-6,7-difluór-1 -(cis-2-íluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropy 1)-1,4-dihydro-4-oxo-8-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-8-difl uórmetoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-l ,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-amino-6,7,8-trifluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-bróm-6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropy 1]-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-chlór-6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5,6,7,8-tetrafluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropylJ-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-etinyl-6,7-difluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-8-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-8-difluórmetoxy-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-amino-6,7,8-triíluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropylj-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-metyl-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-aj-chinolín-3-karboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-fluórmetyl-4-oxo-4H-[l ,3]tiazeto[3,2-a]chinolín-3-karboxylovú a
B(O-CO-CH3)2-chelát kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Bicyklické amíny všeobecného vzorca (III), potrebné ako východiskové zlúčeniny, sú nové. Môžu sa vyrobiť podľa ďalej uvedenej schémy 1. Keď sa vychádza z alkylesteru kyseliny 2,5-dihydropyrolkarboxylovej (1), môžu sa pomocou vhodných diénov syntetizovať Dielsove-Adlerove adukty (2), prípadne (3). Namiesto diénov sa môžu použiť tiež vhodné diénsyntóny, ako je napríklad α-pyrón. Zo zlúčeniny (2) sa dá adíciou brómu v inertných rozpúšťadlách a nasledujúcou debromáciou pomocou silných báz, ako je
SK 280877 Β6 napríklad terc.-butylát draselný, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én alebo etyldiizopropylamín vytvoriť dien (4), ktorý sa môže získať tiež spracovaním medziproduktu (3) kyselinou. Alkylester diénkarboxylovej kyseliny (4) sa hydrolyzuje na karboxylovú kyselinu, ktorá sa napríklad môže odbúrať Hoffmannovým alebo Curtisovým odbúravaním cez uretán (5) ako medziprodukt na amín (6). Ďalej sa dá uretán (5) selektívne alkylovať na uretánovom dusíku na alkyluretán (7), do ktorého sa dá zaviesť po selektívnom odštiepení uretánovej skupiny prípadne ďalšia alkylová skupina a potom sa dá previesť na zlúčeninu (8). Redukciou esteru diénkarboxylovej kyseliny (4) komplexnými hydridmi sa môže cez medzistupeň (9) získať hydroxymetylová zlúčenina (12). Ďalej sa môže zo zlúčeniny (9) získať hydroxymetylová zlúčenina (12). Ďalej možno zo zlúčeniny (9) po aktivácii hydroxylovej skupiny, napríklad prevedením na O-tozylát alebo O-mezylát a nasledujúcej substitučnej reakcii s amínmi alebo azidmi, ktoré sa potom musia redukovať, cez amíny (10) vyrobiť amíny štruktúry (11). Namiesto alkylesteru karboxylovej kyseliny (1) je možné na syntézu použiť tiež analogický 2,5-dihydropyrol-3-karbonitril, z ktorého sa môžu napríklad podobnou sekvenciou reakcií (Dielsova-Adlerova reakcia, redukcia) vyrobiť 3a-amino-metyl1,2,3,7a-tetrahydroizoindol.
Medziprodukty štruktúr (6), (8), (11) a (12) zodpovedajú všeobecnému vzorcu (III).
l-Amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién sa môže tiež vyrobiť tak, že sa metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l-karboxamid-8-karboxylovej nechá pomocou Hoffmannovho odbúravania, napríklad pomocou chlómanu sodného, brómnanu sodného alebo jódzobenzénu, zreagovať na metylester kyseliny l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej a potom sa karbamátová ochranná skupina odštiepi spracovaním s kyselinami alebo bázami.
V nasledujúcej schéme 1 znamená:
R alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R' benzylovú skupinu, COR alebo COOR,
R Si(CH3)3 alebo CO-CH3a
R' alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Schéma 1 - Syntéza 3a-substituovaných l,2,3,7a-tetrahydroizoindolov
Ako príklady dvojnásobne nenasýtených bicyklických amínov všeobecného vzorca (III) je možné uviesť:
1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 4-metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 5-metyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 6-metyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 7-metyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 3a-metylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-dimetylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-terc.-butoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol, 3a-aminometyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-metylaminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-dimetylaminometyl-1,2,3,7 a-tetrahydro-izoindol, 3 a-hydroxy-1,2,3,7 a-tetrahydroizoindol a 3a-hydroxymetyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol.
Enantioméme čisté východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
1. Racemické bicyklické amíny III sa môžu nechať reagovať s enantioméme čistými kyselinami, napríklad karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina N-acetyl-L-glutámová, N-benzoyl-L-alanín, kyselina 3-bróm-camfer-9-sulfónová, kyselina camfer-3-karboxylová, kyselina cis-camferová, kyselina camfer-10-sulfónová, kyselina Ο,Ο'-dibenzoyl-vínna, kyselina D-vínna, kyselina L-vínna, kyselina mandľová, kyselina a-metoxyfenyloctová, kyselina 1-fenyletánsulfónová a kyselina α-fenyl-jantárová, na zmes diastereomémych solí, ktoré sa dajú rozdeliť frakcionovanou kryštalizáciou na diastereoméme čisté soli (pozri P. Newman, Optical Rcsolution Procedures for Chemical Compounds, diel 1). Spracovaním týchto solí hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín sa dajú uvoľniť enantioméme čisté amíny.
2. Podobným spôsobom, ako je opísané v odseku 1, sa dá vykonať štiepenie racemátu bázických medzistupňov (pozri schému 1), ktoré sa vyskytujú pri výrobe racemických bicyklických amínov, pomocou uvedených enantioméme čistých kyselín.
3. Tak racemické amíny III, ako aj v schéme 1 uvedené medzistupne sa môžu po prípadnej acylácii chromatograficky rozdeľovať na chirálnych nosných materiáloch (pozri napríklad G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 (1980)).
4. Racemické amíny III sa môžu tiež po chemickej väzbe s chirálnymi acylovými zvyškami previesť na zmesi diasteromérov, ktoré sa dajú deliť destiláciou, kryštalizáciou alebo chromatografiou na diastereoméme čisté acylderiváty, z ktorých sa dajú zmydelnením izolovať enantioméme čisté amíny. Ako príklady reagencií na väzbu s chirálnymi acylovými zvyškami je možné uviesť a-metoxy-a-trifluórmetyl-pentylacetylchlorid, metyl-izokyanát, D-a-fenyl-etyl-izokyanát, L-a-fenyl-etyl-izokyanát, metylester kyseliny chlórmravčej a chlorid kyseliny camfer-10-sulfónovej.
5. V priebehu syntézy bicyklických amínov III je možné namiesto achirálnych ochranných skupín zaviesť tiež skupiny chirálne. Týmto spôsobom sa dospeje k zmesiam diastereomérov, ktoré sa dajú rozdeliť. Napríklad sa môže pri syntéze medzistupňa (4) v schéme 1 benzylový zvyšok nahradiť R- alebo S-konfigurovaným α-fenylovým zvyškom, prípadne alkoholový komponent esteru (4) enantioméme čistým alkoholom, ako je napríklad mentol alebo pantolaktón.
Reakcia zlúčeniny II so zlúčeninou III, pri ktorej sa zlúčeniny III môžu použiť tiež vo forme svojich solí, ako sú napríklad hydrochloridy, sa výhodne vykonáva v zrieďovacom činidle, ako je dimetylsulfoxid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda, alkohol, napríklad metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol alebo izopropylalkohol a ďalej glykolmonometyléter alebo pyridín. Rovnako tak je možné použiť zmesi týchto zrieďovacích činidiel.
Ako látky viažuce kyseliny je možné použiť všetky bežné anorganické i organické akceptory kyselín. K týmto patria predovšetkým hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické amíny a amidíny. Ako obzvlášť vhodné je možné jednotlivo uviesť trietylamín, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU) alebo prebytočný amín III.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí asi 20 až 200 °C, výhodne 80 až 160 °C.
Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, ale je tiež možné pracovať pri tlaku zvýšenom. Všeobecne sa pracuje pri tlaku v rozmedzí 0,1 až 10,0 MPa, výhodne 0,1 až 1,0 MPa.
Pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa na jeden mól zlúčeniny II používa 1 až 15 mól, výhodne 1 až 5 mól, zlúčeniny III.
Voľné aminoskupiny sa môžu počas reakcie chrániť vhodnými ochrannými skupinami, ako je napríklad terc.-butoxykarbonylový zvyšok alebo azometínová ochranná skupina a po skončení reakcie sa táto ochranná skupina opäť odštiepi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, v ktorých R2 znamená skupinu CH2NO2 alebo dialkoxykarbonylmetylovú skupinu, sa môžu tiež získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R2 hydroxylovú skupinu, nechá reagovať s aktivačným činidlom, ako je karbonyldiimidazol, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo chloroform a potom s CH-kyslou zlúčeninou, ako je nitrometán alebo dialkylester kyseliny malónovej. Táto reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, za prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, v ktorom znamená X2 aminoskupinu, sa vykonáva reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená X2 atóm fluóru, s amoniakom v polárnych rozpúšťadlách, ako je dimetylsulfoxid, pri teplote v rozmedzí 50 až 120 °C za normálneho tlaku alebo za zahrievania v autokláve. Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, v ktorom znamená A skupinu C-OCH,. sa vykonáva tiež reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu C-F, s metylátmi alkalických kovov, ako je napríklad mety lát sodný, v rozpúšťadlách, ako je napríklad dimetylformamid, glykoldimetyléter, dioxán, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo alkoholmi, pri teplote v rozmedzí 20 až. 150 °C. Reakcia sa môže s použitím nízkovriacich rozpúšťadiel vykonávať tiež v autokláve pri tlaku. Prídavkom korunkových éterov, ako je napríklad 15-crown-5 alebo 18-crown-6, sa dá priebeh reakcie urýchliť.
Na výrobu esterov podľa predloženého vynálezu sa nechá reagovať zodpovedajúca karboxylová kyselina výhodne v nadbytku alkoholu za prítomnosti silných kyselín, ako je napríklad kyselina sírová, bezvodý chlorovodík, kyselina metánsulľónová a kyselina p-toluénsulfónová, alebo kyslých ionexov, pri teplote v rozmedzí asi 20 až 180 °C, výhodne asi 60 až 120 °C. Vznikajúca reakčná voda sa môže tiež odstraňovať azeotropickou destiláciou s chloroformom, tetrachlórmetánom alebo toluénom.
Výroba esterov sa darí tiež výhodne zahrievaním zodpovedajúcej kyseliny s dimetylformamiddialkylacetálom v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid.
Ako prodrug použité estery, ako je napríklad (5-metyl
-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl)-ester sa získajú reakciou alkalickej soli zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, ktorá môže byť prípadne na dusíkovom atóme chránená ochrannou skupinou, so 4-brómmetyl-5-metyl-l,3-dioxol-2-ónom alebo 4-chlórmetyl-5-metyl-l,3-dioxol-2-ónom v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid alebo tetrametylmočovina, pri teplote v rozmedzí asi 0 až 100 °C, výhodne 0 až 50 °C.
Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva bežnými spôsobmi, napríklad rozpustením v prebytočnej vodnej kyseline a vyzrážaním solí pomocou s vodou miešateľného rozpúšťadla, ako je metylalkohol, etylalkohol, acetón alebo acetonitril. Môže sa tiež vo vode rozpustiť ekvivalentné množstvo betaínu a kyseliny a roztok lyofilizovať alebo vo vode, alebo v alkohole, ako je glykolmonometyléter, zahriať a potom odpariť až do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať. Ako farmaceutický prijateľné soli je možné napríklad uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou 2-hydroxy-glutárovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4- toluénsulfónovou, kyselinou galakturónovou, kyselinou glukurónovou, kyselinou 5-oxotetrahydrofúrán-2-karboxylovou, kyselinou embónovou, kyselinou glutamínovou alebo kyselinou asparágovou.
Soli karboxylových kyselín podľa predloženého vynálezu s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín sa získajú napríklad rozpustením betaínu v prebytočnom zodpovedajúcom hydroxide, filtráciou od nerozpusteného betaínu a odparením do sucha. Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné a vápenaté. Reakciou soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy s vhodnou striebornou soľou, ako je dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.
Okrem v príkladoch uvedených účinných látok je možné vyrobiť tiež účinné látky uvedené ďalej a v nasledujúcich tabuľkách 1 až 8, ktoré sa môžu vyskytovať tak vo forme racemátov, ako aj enantioméme čisté zlúčeniny, alebo prípadne tiež ako zmesi diastereomérov alebo ako diastereomérne čisté zlúčeniny: kyselina 8-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluór-5-oxo-9,1 -(epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylová, kyselina 7-fluór-8-(3a-metylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,l-(epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-aminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluór-5-oxo-9,l-(epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 7-fluór-8-(3a-metylaminometyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,l-(epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluór-5-oxo-9,1 -[(N-metyl-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 7-fluór-8-(3a-metylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,1 -[(N-metyl-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-aminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluór-5-oxo-9,l-[(N-metyl-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 7-fluór-8-(3a-metyl-aminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,l-[(N-metyl-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetráhydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,36
-d,e][l,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-3-metyl-10-(3a-metylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-d,e][1,3,4] benzoxadiazín-6-karboxy lo vá, kysel ina 10-(3a-aminomety 1-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][ 1,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 8-amino-10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yI)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3a-dimetylaminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-íluór-3-metyl-10-(3a-metylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3a-aminometyl-l, 2,3,7 a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazín-6-karboxylová, kyselina 8-amino-10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,4]benzoxazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3a-amino-5-metyl-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-mctyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,4]benzoxazín-6-karboxylová, kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluór-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]chinolín-3-karboxylová, kyselina 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluór-1 -metyl-4-oxo-4H-[ 1,3]tiazeto[3,2-a]chinolín-3-karboxylová, kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluór-1 -fluórmetyl-4-oxo-4H-[l ,3]tiazeto[3,2-a]chinolín-3-karboxylová,
7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l -cyklopropyl-6-fluór-3-nitroacetyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolín, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-3 -nitroacetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín,
7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-3-nitroacetyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolín, 7-(3 a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-chlór-6-fluór-3-nitroacetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín,
7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-3-(dietoxykarbonyl)acetyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín,
7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-3-(dietoxykarbonyl)acetyl-6-fluór-8-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín,
7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-3-(dietoxykarbonyl)acetyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín a
7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-8-chlór-1 -cyklopropy l-3-(dietoxykarbonyl)acetyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín.
T* A X2 R1
T1 C-H H H
τ' C-F H H
τ' C-Cl H H
τ' C-CH, H H
ť C-OCH, H H
Ί4 N H H
ť C-F F H
τ’ C-F NH, H
T1 C-F H C>H<
τ' C-Cl H C,H<
Ή C-C-CH H H
T1 C-CH-CH, H H
T4 C-OCHF, H H
τ' C-CF, H H
T“ C-CH, F H
ť1 C-CFi NH, H
t” C-OCH, H CtH<
T1-3i
T“ -3a-ttmno-ljÍ\7«-«nkydnizMDd(>l-27t
Tabuľka 2
t' ť A, C-H X2 H R1 R1
cm, H
ť' N H CíCHA H
ť N H H
t N CH, C(CH,h H
t C-F H H
t' C-H H FJuór-ftrc-butyl H
t“ C-H H Fhjôr-tere-buryl C,H<
ť N H Ftuór-íenr-butyl H
t N H Fluór-tere-butyl H
t C-OCH, H Fluóf-rtre-butyl H
ť C-H H 2,4-Diíuórfayi H
•ŕ C-H H 2,4-Difluórféayl H
ť C-F H 2,4-Difluórfeftyl H
t C-F H 2,4-Difiuiicferyl H
ť N H 2,4-Diäuórfeoyl H
i N H 2,4-Difluôtfaiyl H
t“ N H 2,4-Difiuôrfsiyi CÄ
T* * 3a'*miMmctyl-l,213,7i-<(tzahydrazMid0Í-2-y1
T · 3i4nÍD»1,2,3,7a-ndnhydfoizoÍniiol-2-yl
Tabuľka 3
ť A ... i X2 R1 R2
T1 C-H H Bicydof! Λ.-y{ H
•ŕ C-H H Bicvdófl.t.lbem-l-id H
T4 N H Bi«7dofl.l.l]pest-l-yl H
t N CH, Bicydofli.llpot-l-yl H
•4 C-F H Bicydcf 1.1. 1 lpeat-1-vl H
T C-f H Bicydafl.l.l'lpett-l-yl H
T1 C-OCH, H Bicvdof l.l.Hwat-L-yl H
t C-OCH, K Bicydoí l. 1.1 Ipcit-1-y l H
T* C-H H Ι-Οικία,! H
C-H H 3-OtftttVÍ K
ť N H 3-ΟχθαγΙ H
T® N H 3-Oxeaoyl H
ť C-F H 3-OxEtxnl H
t” Č-F H 3-QrSuvI H
ť C-OCH, H 3-Ontuwt H
T11 C-OCH, H H
t“ C-H H 4-Fluärftnyl C-.H,
Tabuľka 1
Tabuľka 4
Tabuľka 7
t’ 2 br K1 1
ť11 C-H H H
ť7 C-H H H
ť,: C-F K H
T17 C-F H H
,0: C-Cl H H
oa H H
T1 C-0CH-. H Π
•jIV C-OCH, H H
tui C-CHF, H K
T*7 C-CHF, H H
ŕJ C-CTt K H
T17 C-CF, H H
TUl c-ch. K H
ť7 C-CH, H H
-TU C-CH-CH, H K
ť7 C-CH-CH, H K
τω CC-CH K H
ť7' C-CbCH H H
* Τ’ · Jí
T' · 3a^taodyfaiKno-J.2,1.?>-ktrU>*droíaoiHÍd*2*vl
T* A x’ R2
C-H H H
τ' C-F H H
t“· C-Cl H H
γΠΙ C-CH, H H
T»' C-OCH, H H
T™ N H H
T® C-F F H
t” C-F NH, H
tUí C-F H C,H<
t' C-Cl H C,H«
T17 C-H H H
T« C-F H H
r C-Cl H H
t C-CH, H H
ťv C-OCH, H H
T17 N H H
t C-F F H
’) T^-Ji-tMtyiaflBw-ÍJJ.Tí-wtraiiydrouoiDiiol-Nyi i · Ji-dtmttyíuTÚno-1,2,3,7i-trtnhydro<icirtä6l-2-yl
Tabuľka 5
X» o
Tabuľka 8
ť A X2 r2
t“ C-F NH, H
ť7 C-F NH, H
Tm C-F F H
T17 C-F F H
i“ N H H
Tiv N H H
t“ C-OCH, H
ť7 C-OCH, · H Wí<
t“ C-OCH, H (5-Mctvi-2-owl,J-<lioxol-4-vtl-tDetYÍ
τ’7 C-OCH- H (í-Meryt-2-atfr l.3-diswl-4-yl)-in«yl
T1 C-OCH, H (5-M«yl-2-oxo-l,3.dioxol-4-yi).iDetvi
1° C-OCH, H (5-Metyi-2-OM>1,3 -dÍ3xrJ-4-yí)-<neíyi
T® N CE, H
ť7 N CH, H
T1 C-H CH, H
T= C-H CH, H
ť. C-H CH, H
ť7 C-H Ich, H
T · fMaáŕ-i, 2.3,7i4«rahydnúomld-J-yi ľ J^-nefylimĎo-i^TJa-tttnhyďazandoi-Z-yl ť’ · 3a-ámctyiuiift> I 23.7a4ctrÁydi<»oiidci-l-y
Tabuľka 6
ť A x1 1 R2
TV C-H H 1 H
T7 C-F H 1 H
Tv c-ci H H
TV C-CH, H H
T7 C-OCH, H H
T7 N H H
TV C-F F H
Tv C-F NE. H
T7 C-F H C-»H<
T7 C-Cl H C,H<
T71 C-H H H
τ’ C-f H H
ť C-Cl H H
T71 C-CH, H H
T72 C-OCH, H H
τ' N H H
t. C-F F H
) Tv - 3i-actyiamÍBcmttyUlX3J*4Mr*hydninÍKÍai-2-j4 T*1 - Twtylwuwnetyj-l J,3,7a-taiihydioisomd3l-Z-yt
T* A X2 R1
ť C-H K H
T1 C-F K H
ť C-Cl H H
ť C-CH, H H
T[ COCH, H H
T1 N K H
ť C-F F H
T1 C-F NH, H
ť C-F H Cä
T1 C-Cl H CH<
τΠ C-H H H
τ° C-F H H
τ CO H CÄ
ť' C-CH, H H
T“ C-OCH, H H
T« N H H
Tn · C-F F H
) 7*-3«->nÍM<n«tyi-l,2,3,7Mca^ydrouaitatí-}-yl ť · 3i-*oúithl,2,3.7MEtnhy4raiínndol*2-y1
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a majú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum proti grampozitivnym a gramnegatívnym zárodkom, predovšetkým ale proti takým, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfonamidy a tetracyklíny, ako i proti komerčným chinolónom. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú hlavne tým, že v porovnaní so zlúčeninami podľa stavu techniky majú menšie interakcie s DNA cicavcov.
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v humánnej, ako i veterinárnej medicíne. Ďalej sa môžu použiť ako látky na konzerváciu anorganických a organických materiálov, napríklad polymérov, mazadiel, farbív, vlákien, kože, papiera, dreva, potravín a vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti veľmi širokému spektru mikroorganizmov. Ich pomocou jc možné potláčať gramnegatívne a grampozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i týmito pôvodcami vyvolané ochorenia potláčať, zlepšovať a/alebo liečiť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojové zárodky. Pri pokojových baktériách, teda baktériách, ktoré nedosahujú žiaden pozorovateľný rast, pôsobia uvedené zlúčeniny silne baktericid ne. Toto sa týka nielen použitého množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky mohli byť pozorované pri grampozitívnych a gramnegatívnych baktériách, hlavne pri Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu proti typickým a netypickým mykobaktériám a Heliobacter pylori, ako i proti baktériám podobným mikroorganizmom, ako sú napríklad mykoplazmy a rickettsie. Uvedené zlúčeniny sú teda obzvlášť vhodné v humánnej a veterinárnej medicíne na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systematických infekcií, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolávané.
Predmetné zlúčeniny sú ďalej obzvlášť vhodné na potláčanie protozoonóz a helmintóz.
Nové účinné látky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch, ako sú napríklad výhodne tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, supozitória, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pasty, krémy, želé, masti, vody, púdre lebo spreje.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež spájať s α-laktámovými derivátmi, napríklad cefalosporínmi alebo peneménmi cez kovalentné väzby na tzv. dual-action-deriváty.
V nasledujúcich tabuľkách 9 a 10 sú uvedené minimálne inhibičné koncentrácie ako miera antibakteriálneho účinku a hodnoty ID50 ako miera pre interakciu substancie s DNA cicavcov ako tak zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako aj pre referenčné zlúčeniny podľa stavu techniky (EP 520 240). Tieto dáta dokladajú, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú pri vysokej antibakteriálnej účinnosti podstatne menšie interakcie s DNA cicavcov.
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIK) sa stanovuje postupom radového zriedenia na Iso-Sensitest agare (oxoid). Pre každú skúšanú látku sa zhotoví rad agarových platní, ktoré obsahujú vždy dvakrát zníženú koncentráciu účinnej látky. Agarové platne sa zaočkujú multibodovým inokulátorom (Denley). Na zaočkovanie sa použijú cez noc kultivované kultúry pôvodcov, ktoré boli vopred tak nariedené, aby každý očkovací bod obsahoval asi 104 kolónie tvoriacich častíc. Zaočkované agarové platne sa inkubujú pri teplote 37 °C a rast zárodkov sa vyhodnotí asi po 20 hodinách. Hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) (Jg/ml) predstavuje minimálnu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je prostým okom badateľný žiaden rast.
Pod označením ID50 sa rozumie koncentrácia látky, pri ktorej je potlačená syntéza DNA v bunkách ovárií čínskych škrečkov (CHO-KI) o 50 %. Táto hodnota sa stanovuje po inkubácii zodpovedajúcich látok v klesajúcich stupňoch zriedenia po definované časové obdobie. K tomu sa zisťuje pomocou fluórfotometrickej metódy syntéza DNA v bunkách CHO-KI v porovnaní s kontrolou.
Tabuľka 9 - Hodnoty MIK (pg/ml) a ID50 účinných látok podľa predloženého vynálezu
Hne Ä priklad I
2 50,015 3 50,0’S 8 9
E. eolt Neunuum 50.015 50.015 50,015
Staph. aureus 133 0,06 50.015 50.015 0,03 0,06
Saph. auteus ICB25701 0,25 W 0,5 1
P$. lerugiocsa Wilter 0.5 0,5 0,5 t
Bic. fhfilu ES 25 0,125 0.5 4
0« (gg/ml) 32 >64 16 32
Tabuľka 10 - Hodnoty MIK (pg/ml) a IDS0 účinných látok podľa stavu techniky
Kmeň prikl. s EP 520 240
35 Ref. 1 Ref. 2 3« Ref. 3
E coli Neutnajia 0,015 0,015 0,015
Stiph. aureus 133 0,015 0,015 0,015
StapL aureus ICB 25701 0,06 0,015 0,015
Ps. aeruginosa Walw 0,5 0,5
Bac. fragilis ES 25 0.5 0.25 0,12$
ID50 (fäM 0.015 0,1 o.l
Ref. 1: kyselina 7-(4-amino-7-metyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
Ref. 2: kyselina 7-(4-amino-7-metyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
Ref. 3: kyselina 7-(4-amino-7-mctyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-y 1)-8-chl ór-1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba medziproduktov
Príklad Z1
A. Etylester kyseliny 8-benzyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én-l-karboxylovej (etylester kyseliny 2-benzyl-I,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-3a-karboxylovej)
Rozpustí sa 231 g (1 mól) etylesteru kyseliny l-benzyi-2,5-dihydropyrol-3-karboxylovej a 10 g 4-terc.-butylpyrokatechínu v 1500 ml toluénu, v autokláve sa zvýši tlak pomocou dusíka na 2,0 MPa a potom sa do autoklávu vtlačí 350 g 1,3-butadiénu. Zahrieva sa počas 3 dní na teplotu 120 °C a potom sa reakčná zmes ochladí a dekomprimuje, roztok sa zahustí a destiluje.
Výťažok: 264,9 g (87,6 % teórie) Teplota varu: 127 °C - 140 °C/10 Pa.
Produkt je podľa plynovo chromatografíckého stanovenia 94 %-ný.'
B. l-Etylester-8-metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] non-3-én-l,8-dikarboxylovej (3a-etylester-2-metylester kyseliny 1,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej)
16,4 g (57,5 mmól) 94 %-ného etylesteru kyseliny 8-benzyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én-l-karboxylovej sa rozpustí v 130 ml absolútneho chloroformu, pridá sa 7,5 g u-hličitanu sodného a potom sa prikvapká 12 g (0,12 mól) metylesteru kyseliny chlórmravčej. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom, soli sa odsajú, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa destiluje. Výťažok: 14,4 g (90 % teórie) Teplota varu: 122 °C - 126 °C/20 Pa.
Produkt je podľa plynovo chromatografíckého stanovenia 91 %-ný.
C. l-Etylester-8-metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-1,8-dikarboxylovej (3 a-etylester-2-metylester kyseliny l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej)
SK 280877 Β6
Ku 46 g (0,17 mól) 94 %-ného l-etylesteru-8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én-l,8-dikarboxylovej v 200 ml absolútneho chloroformu sa za chladenia vodného kúpeľa prikvapká 30 g (0,187 mól) brómu a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí, vyberie sa do 1000 ml absolútneho toluénu a zmieša sa so 61 g (0,4 mól) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu. Ďalej sa reakčná zmes zahrieva počas 2 hodín za varu pod spätným chladičom, po ochladení sa oddekantujú vyzrážané kryštály, roztok sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a destiluje.
Výťažok: 22,3 g (50 % teórie) Teplota varu: 125 °C - 135 °C/15 Pa.
Produkt je podľa plynovo chromatografického stanovenia 95,5 %-ný.
D. 8-Metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej (2-metylester kyseliny 1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej)
1. 22 g (83,6 mmól) 95 % l-etylester-8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom s 3,7 g (92,5 mmól) hydroxidu sodného v 60 m metylalkoholu. Roztok sa potom zahustí, vyberie sa do 40 ml vody a extrahuje sa raz terc.-butylmetyléterom. Vodná fáza sa okyslí 8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a niekoľkokrát sa extrahuje metylénchloridom. Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého sa zahustí.
Výťažok: 20,9 g (olejovitá kvapalina).
2. K 170 g (0,61 mól, podľa stanovení plynovou chromatografiou) l-etylester-8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej v 300 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká 32 g (0,76 mól) hydrátu hydroxidu lítneho v 300 ml vody a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa oddestiluje tetrahydrofúrán, vodný roztok sa raz extrahuje terc.-butylmetyléterom, potom sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom. Organické roztoky sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustia sa a kryštalizujúci produkt sa prekryštalizuje z toluénu.
Výťažok: 115 g (84,5 % teórie) Teplota varu: 107 -110 “C.
E. Metylester kyseliny l-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej (metylester kyseliny 3a-metoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylovej)
20,9 g surového metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom s 9,6 g (92 mmól) trietylamínu, 26 g (107 mmól) difenylfosforylazidu a 5 g metylalkoholu v 300 ml absolútneho toluénu. Roztok sa potom premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Produkt sa ďalej spracováva ako surový. Výťažok: 20 g.
F. l,2,3,7a-Tetrahydro-izoindol-3a-ylamín (l-amino-8 azabicyklo-[4.3.0]nona-2,4-dién g surového metylesteru kyseliny 1-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej so 75 g (0,235 mól) oktahydrátu hydroxidu bámatého sa v 250 ml vody zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom. Potom sa odsaje uhličitan bámatý, filtrát sa zahustí a zvyšky solí sa trikrát vyvaria s 1,4-dioxánom.
Dioxánové roztoky sa zahustia a získaný zvyšok sa destiluje.
Výťažok: 5 g (43,9 % teórie, vzťahujúc na stupeň D), Teplota varu: 65 °C/20 Pa.
G. 8-Metylester kyseliny (lS,6S)-8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej (2-metylester kyseliny (3aS, 7aS)-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej)
Delenie enantiomérov: metóda 1
100 g (0,448 mól) 8-metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa rozpustí v zmesi 750 ml diizopropyléteru a 750 ml tetrahydroíúránu a k tomuto roztoku sa pridá 27 g (0,223 mól) R-(+)-1-fenyletylamínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, kryštály sa odsajú, premyjú sa studeným tetrahydrofuránom a vysušia sa na vzduchu.
Výťažok: 57 g soli, [cc]D = + 156 (c = 1,2, metylalkohol).
Kryštály sa prekryštalizujú zo 600 ml izopropylalkoholu.
Výťažok: 41 g soli (53,4 % teórie), [cc]u=+197 (c = 1,1, metylalkohol).
Delenie enantiomérov: metóda 2
199 g (0,892 mól) 8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.01nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa rozpustí v zmesi 800 ml diizopropyléteru a 600 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá 54 g (0,446 mól) S-(-)-l-fenyletylamínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, kryštály sa odsajú a izolovaná soľ sa prekryštalizuje z 11 izopropylalkoholu.
Výťažok: 65,5 g soli (42,6 % teórie), [a]D = - 205,4 (c = 0,97, metylalkohol).
Spojené materské roztoky sa zahustia a získaný zvyšok sa vyberie do 1 1 tere.-butyl-metyléteru. Roztok sa extrahuje zmesou 30 g koncentrovanej kyseliny sírovej a 200 ml ľadovej vody a vodná fáza sa potom reextrahuje terc.-butyl-metyléterom. Spojené tere.-butyl-metyléterové roztoky sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa.
Výťažok: 170,4 g.
Tento obohatený metylester kyseliny (+)-8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa rozpustí v zmesi 800 ml diizopropyléteru a 600 ml tetrahydroíúránu a pridá sa 55g R-(+)-l-fényletylamínu. Soľ sa odsaje, premyje sa zmesou tetrahydrofuránu a diizopropyléteru a na vzduchu sa usuší.
Výťažok: 141 g soli (91,8 % teórie), [a]D = + 161,1 (c = 1,928, metylalkohol).
Kryštály sa prekryštalizujú dvakrát zo zmesi izopropylalkoholu (4 : 1).
Výťažok: 112, 5 g, [«]D = +215,7 (c= 1,1, metylalkohol).
Uvoľnenie kyseliny g (49,3 mmól) týchto kryštálov sa suspenduje v 100 ml ľadovej vody a okyslí sa 3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Potom sa extrahuje trikrát vždy 100 ml terc.-butylmetyléteru, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí.
Výťažok: 13,2 g,
T.t.: 79 °C - 81 °C (z diizopropyléteru), [a]D = + 254 (c = 0,85, dichlórmetán).
H. Metylester kyseliny (lS,6R)-l-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej(metylester kyseliny (3aS, 7aR)-3a-metoxy10 karbonylamino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylovej)
Analogicky ako v stupni E sa nechá reagovať 13 g surového 8-metylesteru kyseliny (lS,6S)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej s 5 g (50 mmól) trietylamínu, 3,2g metylalkoholu a 13,7 g (55 mmól) difenylfosforylazidu v 160 ml absolútneho toluénu a zodpovedajúcim spôsobom sa spracuje.
Surový výťažok: 11,2 g.
I. (3aS,7aR)-l,2,3,7a-Tetrahydroizoindol-3a-ylamín(lS,6R)-l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién)
Analogicky ako v stupni F sa zmydclní 11 g surového metylesteru kyseliny (1 S, 6R)-l-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej pomocou 42 g oktahydrátu hydroxidu bámatého v 150 ml vody a zodpovedajúcim spôsobom sa spracuje.
Výťažok: 3 g (44,6 % teórie, vzťahujúc na stupeň G). Teplota varu: 70 °C/10 Pa, [a]D = + 235,9 (c = 1,14, metylalkohol).
J. 8-Metylester kyseliny (lR,6R)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-di-karboxylovej (2-metylester kyseliny (3aR, 7aR)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2,3a- dikarboxylovej)
Analogicky ako v stupni G (metóda 1) sa vykoná štiepenie racemátu pomocou S-(-)-fenyletylamínu a získa sa 8-metylester kyseliny (lR,6R)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-1,8- dikarboxylovej.
[a]D = - 233,6 (c = 0,6, dichlórmetán).
K. Metylester kyseliny (1 R,6S)-l-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej (metylester kyseliny (3aR, 7aS)-3a-metoxykarbonylamino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylovej)
Produkt zo stupňa J sa nechá reagovať analogicky, ako je opísané v stupni H, a získa sa metylester kyseliny (1R.6S)-1 -metoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej, ktorý sa ako surový produkt nechá ďalej reagovať.
L. (3aR, 7aS)-l,2,3,7a-Tetrahydroizoindol-3a-ylamín ((lR,6S)-l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién)
Produkt získaný v stupni K sa nechá reagovať analogicky, ako je uvedené v stupni F.
[a]D = - 224 (c = 0,8, metylalkohol).
M. Metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-1 -karboxamid-8-karboxylovej (metylester kyseliny l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-karboxamid-2-karboxylovej)
Predloží sa 4,5 g (20 mmól) 8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej v 20 ml absolútneho dichlórmetánu a pridá sa 2,2 g (22 mmól) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -20 °C, prikvapká sa 2,6 g (25 mmól) etylesteru kyseliny chlórmravčej a mieša sa pri tejto teplote počas jednej hodiny. Potom sa pri tejto teplote prikvapká 20 ml 25 % vodného roztoku amoniaku, reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ešte počas jednej hodiny. Potom sa extrahuje niekoľkokrát dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Produkt vykryštalizuje.
Výťažok: 4,4 g (99 % teórie), T.t: 117-120 °C (toluénu).
N. Metylester kyseliny l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej (metylester kyseliny 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylovej)
4,3 g (19,4 mmól) metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l-karboxamid-8-karbo-xylovej sa zahrieva so 7,9g (20,2 mmól) 1-hydroxy-l-tosyl-oxyjódbenzénu v 100 ml absolútneho acetonitrilu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Získaný roztok sa potom zahustí, vyberie sa do 100 ml trichlórmetánu, premyje sa 15 % roztokom hydroxidu draselného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a za vysokého vákua sa destiluje. Výťažok: 1,5 g (40 % teórie), Teplota varu: 122 °C -125 °C/7 Pa.
0.1,2,3,7a-Tetrahydroizoindol-3a-ylamín( 1 -amino-8-azabicyklo-[4.3.0]-nona-2,4-dién)
Analogicky ako v stupni F sa zmydelní 1,4 g (7,2 mmól) metylesteru kyseliny l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovcj pomocou 4 g oktahydrátu hydroxidu bámatého v 20 ml vody a spracuje sa zodpovedajúcim spôsobom.
Výťažok: 0,6 g (61 % teórie), Teplota varu: 65 °C/10 Pa.
Výroba účinných látok
Príklad 1
265 mg (1 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu zahrieva so 170 mg (1,5 mmól) l,4-diazabi-cyklo[2.2.2]oktánu a 150 mg (1,1 mmól) 1,2,3,7a- tetrahydroizo-indol-3a-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa 30 ml vody a vysuší sa. Výťažok: 288 mg (75,6 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-3-oxo-3-chinolínkarboxylovej T. t.: 272 - 274 °C (rozklad).
Za rovnakých podmienok, ako sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 85 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.’: 232 - 233 °C (rozklad).
Príklad 3
Za rovnakých podmienok, ako sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,411
-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 85 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-1 -cyklopropy 1-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 179- 182 °C (rozklad).
Príklad 4 o
295 mg(l mmól) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu s 330 mg (2,4 mmól) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša so 40 ml vody, pomaly vypadávajúca zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vysokého vákua sa pri teplote 60 °C vysuší. Výťažok: 175 mg (43 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a- tetrahydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, T. t.: 195 - 196 °C (rozklad).
289 mg (1 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu so 170 mg (1,5 mmól) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 150 mg (1,1 mmól) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša s vodou (pH = 8), okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 7, potom sa vypadnutá zrazenina premyje vodou a vysuší sa.
Výťažok: 382 mg (94 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, T. t.: 176- 177 °C (rozklad).
Príklad 6 c
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 5, sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 66 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-8-difluórmetoxy-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 215- 217 °C (rozklad).
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou (S)-9,10-difluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-OXO-7I1- pyrido[l,2,3-d,e]benzoxazín-6-karboxylovou v 66 % výťažku kyselina 10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-9-fluór- 2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-oxo-7H-pyrido [ 1,2,3 -d, e] [ 1,4] benzoxazín-6-karboxy lo vá. T. t.: 242 - 243 °C (rozklad).
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou 6,7,8-trifluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 66 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2 -y 1)-6,8-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 210-211 °C (rozklad).
Príklad 9 o
283 mg (1 mmól) kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylovej sa v 6 ml acetonitrilu pri teplote 25 °C zmieša s 270 mg (2 mmól ) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamínu a zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 50 °C. Potom sa suspenzia ochladí v ľadovom kúpeli, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa acetonitrilom, rozmieša sa s vodou a suší sa pri teplote 80 °C/10 Pa.
Výťažok: 262 mg (67 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylovej, T. t.: 239 - 240 °C (rozklad).
Príklad 10
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín-karboxylovou reakčná zmes, z ktorej sa pomocou chromatografie na silikagéli (pohyblivá fáza : dichlórmetán/ metylalkohol/17 % amoniak = 30 : 8 : : 1) izoluje kyselina 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-bróm-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 200 - 201 °C (rozklad).
Príklad 11
A. 358 mg (1 mmól) etylesteru kyseliny 7-chlór-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej sa v 6 ml acetonitrilu zmieša s 202 mg (1,5 mmól) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamínu a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 30 °C. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa acetonitrilom, vysuší sa pri 90 °C/10 Pa (surový výťažok: 255 mg) a čistí sa chromatografiou na silikagéli (pohyblivá fáza : : dichlórmetán/metylalkohol/17 % amoniak = 30:8:1). Výťažok: 86 mg (18 % teórie) etylesteru kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej,
T. t.: 202 - 207 °C (rozklad).
B. 80 mg produktu zo stupňa A sa počas dvoch hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom v zmesi 1 ml kyseliny octovej a 0,75 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša s malým množstvom vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 100 °C sa za vysokého vákua usuší.
Výťažok: 37 mg (45 % teórie) hydrochloridu kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylovej,
T. t.: 208-210 °C (rozklad).
Príklad 12
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 89 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol2-yl)-1 -(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 157- 159 °C (rozklad).
Príklad 13
-(fluór-terc. butyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
T. t.: 219-220 °C (rozklad).
Príklad 14
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou 6,7-difluór-l-(fluór-terc.-butyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 78 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizo-indol-2-yl)-6-fluór-1 -(fluór-terc.butyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylová.
T. t.: 229-231 °C (rozklad).
Príklad 15 o
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 63 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-etyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 229 °C (rozklad).
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 71 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-5-bróm-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 278 - 280 °C (rozklad).
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s etylesterom kyseliny 6,7-difluór-l-(fluór-terc.-butyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej reakčná zmes, z ktorej sa izoluje chromatografiou na silikagéli (dichlónnetán/metylalkohol = 95 : 5) etylester kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluór-1 -
7,a rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 70 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 244 - 245 °C (rozklad).
Do roztoku 50 mg (0,12 mmól) kyseliny 7-(3a-amino+ l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovcj v 5 ml dimetylsulfoxidu počas 14 hodín pri teplote v rozmedzí 110 až 120 °C zavádza prúd amoniaku. Reakčná zmes sa potom odparí a získaný zvyšok sa rozmieša 8 ml etylalkoholu. Nerozpustná zrazenina sa odsaje, premyje sa etylalkoholom, pri teplote 60 °C sa za vysokého vákua usuší (27 mg surového produktu) a chromatograficky sa čistí na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).
Výťažok: 18 mg kyseliny 5-amino-7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej,
T. t.: 194 - 195 °C (rozklad).
Príklad 19 o
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 5, sa získa s kyselinou l-terc.-butyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 69 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-terc.-butyl-6- fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová. T. t.: 228 - 230 °C (rozklad).
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovou v 75 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tctrahydroizoindol-2-y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3 -chinolínkarboxylová.
T. t.: 227 - 228 °C (rozklad).
Príklad 21
Príklad 22
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou l-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovou v 96 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-y 1)-1-(2,4- difluórfenyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 215-216 °C (rozklad).
Príklad 23
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s racemickou kyselinou 6,7-difluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovou v 55 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluór-l-(cis-2-fluórpropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 238 - 239 °C (rozklad).
Príklad 24
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s racemickou kyselinou 8-chlór-6,7-difluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 55% výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-1 -(cis-2-fluórpropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 196 - 198 °C (rozklad) (po chromatografickom čistení na silikagéli s dichlórmetán/metylalkoholom 95 : 5).
Príklad 25 o
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 77 % výťažku kyselina 7-(3a- amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-(2,4-difluórfenyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 253 - 254 °C (rozklad).
410 mg (1 mmól) B(O-CO-CH3)2- chelátu kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v 8 ml acetonitrilu pod dusíkovou atmosférou zahrieva s 224 mg (2 mmól) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 272 mg (2 mmól) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3-ylamínu počas 15 hodín na teplotu 60 až 70 °C. Zmes sa vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa zmieša so zmesou 4 ml acetónu a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, sa spracuje počas 30 minút v ultrazvukovom kúpeli, potom sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do
SK 280877 Β6 vody (pH 3), vyzrážaná kyselina l-cyklo-propyl-6,7difluór-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3 -chinolín- karboxylová (90 mg) sa odsaje a materský roztok sa pomocou 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 7,5. Tento sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí sa.
Výťažok: 61 mg (15 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej,
T. t.: 201 - 203 °C (rozklad).
Príklad 26
317 mg (1 mmól) kyseliny 8-chlór-6,7-difluór-l-[(lR,2S)]-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu zahrieva so 187 mg (1,67 mmól) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 165 mg (1,2 mmól) (3aS, 7aR)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Získaný roztok sa nechá stáť cez noc v chladničke. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa 30 ml vody a usuší sa.
Výťažok: 290 mg (67 % teórie) kyseliny 7-[3aS,7aR]-3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej,
T. T.: 206 - 207 °C (rozklad).
[a]D = + 2,5 (c = 0,5, trichlórmetán), rôzne výsledky pri meraní hodnoty otáčania; objasnenie štruktúry pomocou rontgenovej štruktúrnej analýzy.
217 mg (0,5 mmól) kyseliny 7-|3aS,7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa rozpustí v zmesi 5 ml vody a 0,5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa lyofilizuje. V kvantitatívnom výťažku sa izoluje hydrochlorid uvedenej kyseliny.
Za podobných podmienok sa vyrobí tiež mesylát a tosylát.
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 26, sa získa s kyselinou 8-chlór-6,7-difluór-1 -[(1 S,2R)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 71 % výťažku kyselina 7-[3aS,7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-l-[(1 S,2R)-2-fluórpropylj-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t : 196 - 198 °C (rozklad), [oi]D = + 215 0 (c = 0,5, trichlórmetán).
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 26, sa získa s kyselinou 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 86 % výťažku kyselina 7-[3aS,7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 169- 170 °C (rozklad), [a]D - + 116 ° (c = 0,4, trichlórmetán).
Príklad 29 o
317 mg(l mmól) kyseliny 8-chlór-6,7-difluór-l-[(lR,2S)]-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu zahrieva so 187 mg (1,67 mmól) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 165 mg (1,2 mmól) (3aR, 7aS)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Získaný roztok sa nechá stáť cez noc v chladničke, potom sa vytvorená zrazenina odsaje, premyje sa 30 ml vody a usuší sa.
Výťažok: 235 mg (54 % teórie) kyseliny 7-[3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-l-[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-6-fluór-1,4-dihy-dro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej,
T. T.: 182-183 °C (rozklad).
[a]D= - 245 ° (c = 0,5, trichlórmetán).
Príklad 30 o
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 29, sa získa s kyselinou 8-chlór-6,7-difluór-l-[(l S,2R)]-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej v 71 % výťažku kyselina 7-[3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-l-[(1 S,2R)]-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T. t.: 195 - 197 °C (rozklad), [cc]D = -6,4° (c = 0,5, trichlórmetán).
Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 29, sa získa s kyselinou 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 90 % výťažku kyselina 7-[3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro15
SK 280877 Β6
-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
T.t.: 169- 170 °C (rozklad), [a]D= -119° (c = 0,4, trichlórmetán).

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridón- karboxylovej všeobecného vzorca
    T - Q (I), v ktorom
    Q znamenajú zvyšky vzorcov v ktorých
    R1 znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,
    R2 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinu alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyloxyskupinu, prípadne substituované hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou, acetoxymetyloxyskupinu, pivaloyloxymetyloxyskupinu, 5-indanyloxyskupinu, ftalindyloxyskupinu, 3-acetoxy-2-oxo-butyloxyskupinu, nitrometylovú skupinu alebo dialkoxykarbonylmetylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v každej alkylovej časti,
    R’ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú metoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,
    R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fluórmetylovú skupinu,
    X1 znamená atóm halogénu alebo nitroskupinu,
    X2 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, merkaptoskupinu, metylovú skupinu, halogénmetylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,
    A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R7, pričom
    R7 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, Cll3, CN, CH=CH2 alebo C = CH, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry - O-CH2-CH-CHj, -*S-CH2-CH2, -*S-CH2-CH-CH3, -‘CH2-CH2-CH-CH3 alebo -*O-CH2-N-R8, pričom * označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom
    R8 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo formylovú skupinu a
    D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R10, pričom
    R10 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2 alebo CH3, alebo tiež môže s R9 tvoriť mostík štruktúry -*OCH2, -*NH-CH2-, -’N(CíI3)-CII2, -’N(C2H5)-CH2, -*N(c-C3H5)-CH2, alebo -*S-CH2, pričom * označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D, T znamená zvyšok vzorca s
    R‘ v ktorom
    B znamená skupinu (CH2)m-NR3R4 alebo (CH2)m-OR5, pričom m znamená 0 alebo 1,
    R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
    R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
    R6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
  2. 2. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
    Q znamená zvyšky vzorcov x' o x’ o v ktorých
    R1 znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,
    R2 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinu alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -metyloxyskupinu,
    R9 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne až trikrát substituovanú atómom fluóru,
    X1 znamená atóm fluóru alebo chlóru,
    X2 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,
    A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R7, pričom
    R7 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C CH, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry - 0-CH2-CH-CH3, -’S-CH2-CH2i -'CH2-CH,-CH-CH3 alebo -*O-CH2-N-R8, pričom označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom
    R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R10, pričom
    R10 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu CF3, OCH3 alebo CH3, alebo tiež môže s R9 tvoriť mostík štruktúry -*OCH2, -*N(CH3)-CH2, - N(C2H5)-CH2, -*N(c-C3H5)-CH2, alebo -*S-CH2, pričom ‘ označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D, T znamená zvyšok vzorca s
    v ktorom
    B znamená aminoskupinu,
    R6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
  3. 3. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
    SK 280877 Β6
    Q znamená zvyšky vzorcov v ktorých
    R1 znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,
    R2 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyloxyskupinu,
    R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, prípadne až trikrát substituovanú atómom fluóru,
    X1 znamená atóm fluóru,
    X2 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, aminoskupinu, metylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,
    A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R7, pričom
    R7 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C CH, alebo tiež môže spoločne s R’ tvoriť mostík štruktúry -*O-CH2-CH-CH3, alebo -*O-CH2-N-R8, pričom * označený atóm jc spojený s uhlíkovým atómom A, pričom
    R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R10, pričom
    R10 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo skupinu OCH3 alebo tiež môže s R9 tvoriť mostík štruktúry -*OCH2, -’N(CH3)-CH2, -’N(C2H5)-CH2, alebo - S-CH2, pričom označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D,
    T znamená zvyšok vzorca e
    v ktorom
    B znamená skupinu -NH2 a
    R6 znamená vodíkový atóm, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
  4. 4. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 3 v diastereoméme čistej a enantioméme čistej forme.
  5. 5. Spôsob výroby derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
    Y-Q (H), v ktorom má Q uvedený význam a
    Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén, hlavne fluór alebo chlór, so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)
    3a-etylester-2-metylester kyseliny-l,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2,3 a-d ikarboxylo vej, etylester kyseliny 2-benzyl-1,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-3a-karboxylovej,
    3a-etylester-2-metylester kyseliny 1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej,
    2-metylester kyseliny l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej, metylester kyseliny 3a-metoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-karboxylovej, l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,
    4- metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,
    5- metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,
  6. 6- metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,
  7. 7- metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,
    3a-metylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,
    3a-dimetylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,
    3a-tcrc.-butoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,
    3a-aminometyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-metylaminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-dimetylaminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-hydroxy-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol a 3a-hydroxymetyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 4.
    7. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4 ako liečivá.
  8. 8. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4 na ošetrenie bakteriálnych infekcií.
  9. 9. Použitie derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liečiv.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4.
  11. 11. Antibakteriálny farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4.
    Koniec dokumentu e
    R* v ktorom majú B a R6 uvedený význam, prípadne za prítomnosti akceptorov kyselín a prípadne prítomné ochranné skupiny sa odštiepia.
    6. Racemické, diastereoméme čisté a enantioméme čisté zlúčeniny zo skupiny, zahrnujúcej
SK1238-95A 1994-10-04 1995-10-03 Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie SK280877B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435479A DE4435479A1 (de) 1994-10-04 1994-10-04 Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK123895A3 SK123895A3 (en) 1996-06-05
SK280877B6 true SK280877B6 (sk) 2000-08-14

Family

ID=6529941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1238-95A SK280877B6 (sk) 1994-10-04 1995-10-03 Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5679689A (sk)
EP (1) EP0705828B1 (sk)
JP (1) JP3794737B2 (sk)
KR (1) KR100371883B1 (sk)
CN (1) CN1063747C (sk)
AT (1) ATE187171T1 (sk)
AU (1) AU697608B2 (sk)
BG (1) BG62965B1 (sk)
CA (1) CA2159547A1 (sk)
CO (1) CO4480031A1 (sk)
CU (1) CU22751A3 (sk)
CZ (1) CZ291616B6 (sk)
DE (2) DE4435479A1 (sk)
DK (1) DK0705828T3 (sk)
DZ (1) DZ1933A1 (sk)
EE (1) EE03443B1 (sk)
ES (1) ES2140599T3 (sk)
FI (1) FI954680A (sk)
GR (1) GR3032659T3 (sk)
HR (1) HRP950469B1 (sk)
HU (1) HUT73429A (sk)
IL (2) IL130921A (sk)
MA (1) MA23682A1 (sk)
MY (1) MY113196A (sk)
NO (1) NO307514B1 (sk)
NZ (1) NZ280129A (sk)
PE (1) PE29698A1 (sk)
PL (1) PL182812B1 (sk)
PT (1) PT705828E (sk)
RO (1) RO115261B1 (sk)
RU (1) RU2145604C1 (sk)
SG (1) SG38880A1 (sk)
SI (1) SI0705828T1 (sk)
SK (1) SK280877B6 (sk)
SV (1) SV1995000063A (sk)
TN (1) TNSN95099A1 (sk)
TW (1) TW364908B (sk)
UA (1) UA42797C2 (sk)
YU (1) YU63595A (sk)
ZA (1) ZA958296B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US8163769B2 (en) * 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
WO2004083207A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Abbott Laboratories Naphthyridine derivatives as antibacterial agents
NZ577214A (en) 2007-01-05 2011-11-25 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused substituted aminopyrrolidine derivatives useful as antibacterial reagents
CR20220236A (es) 2019-11-28 2022-10-03 Bayer Pharma AG Aminoquinolonas sustituidas como inhibidores de dgk alfa para la activación inmune
KR102151969B1 (ko) * 2019-12-11 2020-09-04 주식회사 지투비 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
JPH03181478A (ja) * 1989-12-08 1991-08-07 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH04253973A (ja) 1990-04-20 1992-09-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
EP0516861A4 (en) * 1990-12-27 1993-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
DE4120646A1 (de) 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4329600A1 (de) 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
US5990106A (en) * 1994-02-04 1999-11-23 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
FI954680A0 (fi) 1995-10-02
BG62965B1 (bg) 2000-12-29
SV1995000063A (es) 1996-07-24
IL130921A (en) 2001-10-31
EE03443B1 (et) 2001-06-15
KR960014118A (ko) 1996-05-22
UA42797C2 (uk) 2001-11-15
CN1126211A (zh) 1996-07-10
PE29698A1 (es) 1998-08-27
NO307514B1 (no) 2000-04-17
ATE187171T1 (de) 1999-12-15
JP3794737B2 (ja) 2006-07-12
US5679689A (en) 1997-10-21
SI0705828T1 (en) 2000-02-29
DK0705828T3 (da) 2000-05-15
DZ1933A1 (fr) 2002-02-17
KR100371883B1 (ko) 2003-03-29
CO4480031A1 (es) 1997-07-09
AU3291995A (en) 1996-04-18
ZA958296B (en) 1996-05-07
TW364908B (en) 1999-07-21
HU9502888D0 (en) 1995-11-28
JPH08225567A (ja) 1996-09-03
NZ280129A (en) 1996-06-25
HRP950469A2 (en) 1997-08-31
PT705828E (pt) 2000-04-28
NO953931L (no) 1996-04-09
RU2145604C1 (ru) 2000-02-20
EP0705828A1 (de) 1996-04-10
RO115261B1 (ro) 1999-12-30
EE9500069A (et) 1996-04-15
TNSN95099A1 (fr) 1996-02-06
SK123895A3 (en) 1996-06-05
CZ256895A3 (en) 1996-04-17
MY113196A (en) 2001-12-31
IL115492A (en) 1999-12-22
EP0705828B1 (de) 1999-12-01
PL310747A1 (en) 1996-04-15
MA23682A1 (fr) 1996-07-01
DE4435479A1 (de) 1996-04-11
CN1063747C (zh) 2001-03-28
AU697608B2 (en) 1998-10-15
HRP950469B1 (en) 2000-12-31
YU63595A (sh) 1998-08-14
FI954680A (fi) 1996-04-05
GR3032659T3 (en) 2000-06-30
IL115492A0 (en) 1996-01-19
BG100041A (bg) 1996-05-31
SG38880A1 (en) 1997-04-17
CZ291616B6 (cs) 2003-04-16
DE59507324D1 (de) 2000-01-05
CU22751A3 (es) 2002-02-28
CA2159547A1 (en) 1996-04-05
NO953931D0 (no) 1995-10-03
ES2140599T3 (es) 2000-03-01
PL182812B1 (pl) 2002-03-29
HUT73429A (en) 1996-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU650316B2 (en) Intermediates for preparing 7-(1-pyrrolidinyl) -3-quinolone- and -naphthyridone- carboxylic acid derivatives
JP4111431B2 (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
EP0529688B1 (en) Azaspiro(n,m)alkanes and diazaspiro(n,m)-alkanes
JPH05213947A (ja) ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
JP3199930B2 (ja) ７−イソインドリニル−キノロン誘導体および７−イソインドリニル−ナフチリドン誘導体
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
SK280877B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US5783708A (en) Intermediate compounds for the preparation of new quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions