PL182812B1 - Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego sposób wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego oraz leki i środki antybakteryjne zawierające pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego - Google Patents

Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego sposób wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego oraz leki i środki antybakteryjne zawierające pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego

Info

Publication number
PL182812B1
PL182812B1 PL95310747A PL31074795A PL182812B1 PL 182812 B1 PL182812 B1 PL 182812B1 PL 95310747 A PL95310747 A PL 95310747A PL 31074795 A PL31074795 A PL 31074795A PL 182812 B1 PL182812 B1 PL 182812B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
formula
fluoro
amino
alkyl
Prior art date
Application number
PL95310747A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310747A1 (en
Inventor
Petersen@Uwe
Schenke@Thomas
Bremm@KlausMDieter
Endermann@Rainer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL310747A1 publication Critical patent/PL310747A1/xx
Publication of PL182812B1 publication Critical patent/PL182812B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

1. Pochodne kwasu chinolonokarboksylo- w ego i kw asu n afty ry d o n o k arb o k sy lo w eg o o w zorze I, w którym : R 1 oznacza grupe cykloalkilowa, fluorocy- kloalkilowa, difluorofenylowa, fluoro-tert-buty- lowa, alkilowa, R 2 oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksy- lowa, X 2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupe aminowa, alkilowa lub w inylowa oraz A oznacza C-H, C-Br, C-F, C-Cl, C-OCH 3, C-OCHF2, C-CH 3, C-C=CH, N albo A +R 1 ozna- czaja razem grupe -C-O-CH 2-CH(CH 3)-, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. WZÓR I PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego podstawionych w położeniu 7 jedną dwukrotnie nienasyconą bicykliczną resztą aminową, ich soli, sposobu ich wytwarzania oraz zawierających je leków i środków antybakteryjnych.
Z europejskiego zgłoszenia patentowego 520 240, z niemieckich zgłoszeń patentowych 4 230 804 i 4 329 600 (firma Bayer), jak również z japońskiego zgłoszenia patentowego 4 253 973 (firma Banyu) znane są kwasy chinolonokarboksylowe podstawione w położeniu 7 bicykliczną jednokrotnie nienasyconą resztą aminową. Związki te charakteryzują się dużą skutecznością anty bakteryjną, mają jednak tę wadę, że wykazują znaczny potencjał genotoksyczny, co uniemożliwia ich stosowanie jako leków. Celem wynalazku jest więc znalezienie związków, które z dużą skutecznością anty bakteryjną łączą zmniejszenie właściwości genotoksycznych.
Stwierdzono, że pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego o wzorze I, w którym
R1 oznacza grupę cykloalkilową, fluorocykloalkilową, difluorofenylową, fluoro-tert-butylową, alkilową,
R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową,
X2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupę aminową, alkilową lub winylową oraz
A oznacza C-H, C-Br, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, C-C=CH, N albo A+R1 oznaczają razem grupę -C-O-CH2-CH(CH3)-, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze tolerowane i charakteryzują się dużą skutecznością anty bakteryjną, zwłaszcza w stosunku do bakterii Gram-dodatnich.
182 812
Korzystne są pochodne o wzorze I, w którym:
R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę fluoro-tert-butylową, grupę fluorocykloalkilową o 3 lub 4 atomach węgla lub grupę difluorofenylową,
R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową o 1-2 atomach węgla,
X2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupę aminową, metylową lub winylową oraz A ma znaczenie jak wyżej podano oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są pochodne o wzorze I, w którym
R1 oznacza grupę alkilowąo 1-4 atomach węgla, grupę fluorocyklopropy Iową lub grupę difluorofenylową;
R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową o 1-2 atomach węgla;
X2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę aminową, metylową lub winylową;
A ma znaczenie jak w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym:
R1 oznacza grupę cykloalkilową, fluorocykloalkilową, difluorofenylową, fluoro-tert-butylową, alkilową
R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową
X2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupę aminową, alkilową lub winylową oraz
A oznacza C-H, C-Br, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, C-C= CH, N albo A+R1 oznaczaj a razem grupę -C-O-CH2-CH(CH3)-, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na tym, że związek o wzorze II, w którym R1, R2, X2 i A mają podane wyżej znaczenie oraz:
Y oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru lub chloru, poddaje się, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, reakcji ze związkiem o wzorze III, oraz odszczepia się ewentualnie obecną grupę ochronną.
Związki według wynalazku można stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów. Jako szczególnie korzystne sole można wymienić sole addycyjne z kwasami, jak również sole z metalami alkalicznymi, z metalami ziem alkalicznych, sole srebrowe oraz sole guanidyniowe odpowiednich podstawionych kwasów karboksylowych.
Jeżeli na przykład jako związki wyjściowe stosuje się kwas 6,7-difluoro-l-cyklopropylo-l,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowy i l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloaminę, to przebieg reakcji opisuje schemat 1, w którym DABCO oznacza 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan.
Stosowane jako związki wyjściowe związki o wzorze II są znane lub można je wytworzyć znanymi metodami. Można je ewentualnie wprowadzać zarówno w postaci związków racemicznych, jak i związków enancjomerycznie czystych. W razie niedostatecznej reaktywności związki o wzorze II mogąbyć używane jako połączenia chelatowe z borem.
Stosowane jako związki wyjściowe bicykliczne aminy o wzorze III są nowe. Można je wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie 2, obrazującym syntezę 3a-podstawionych l,2,3,7a-tetrahydroizoindoli [R oznacza grupę C1-C3-alkilową, R' oznacza grupę benzylową, CO-Cj-Cj-alkilową lub CO2-CrC3-alkilową, R' oznacza grupę Si(CH3)3 lub CO-CH3, R oznacza grupę C1-C4-alkilową]. Z estru alkilowego kwasu 2,5-dihydropirolokarboksylowego o wzorze 1 oraz z odpowiedniego dienu można w reakcji Dielsa-Aldera uzyskać addukt o wzorze 2 względnie o wzorze 3. Zamiast dienów można też użyć odpowiedników dienów, takich jak na przykład α-piron. Ze związku o wzorze 2, na drodze addycji bromu w obojętnym rozpuszczalniku i następnego dehydrobromowania za pomocą mocnej zasady takiej jak na przykład tert.-butanolan potasu, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en lub etylodiizopropyloamina można otrzymać dien o wzorze 4. Ten ostatni związek można tez uzyskać w wyniku oddziaływania kwasem na produkt pośredni o wzorze 3. Ester alkilowy kwasu dienokarboksylowego o wzorze 4 hydrolizuje się do kwasu karboksylowego,
182 812 z którego na przykład na drodze degradacji Hoffmanna albo degradacji Curtiusa, poprzez uretan o wzorze 5 jako produkt pośredni, otrzymuje się aminę o wzorze 6. Dalej, uretan o wzorze 5 można poddać selektywnemu alkilowaniu z udziałem uretanowego atomu azotu, uzyskując alkilouretan o wzorze 7. Do związku o wzorze 7, po selektywnym odszczepieniu grupy uretanowej, można ewentualnie wprowadzić grupę alkilową, otrzymując związek o wzorze 8. W wyniku redukcji estru kwasu dienokarboksylowego o wzorze 4 kompleksowym wodorkiem można poprzez związek pośredni o wzorze 9 uzyskać związek hydroksymetylowy o wzorze 12. Ze związku o wzorze 9, po zaktywowaniu grupy hydroksylowej na przykład w wyniku przeprowadzenia jej w grupę O-tosyłanową lub O-mesylanową i następnej reakcji nukleofilowego podstawienia z udziałem aminy lub azydku oraz dalszej redukcji, można też otrzymać, poprzez aminę o wzorze 10, aminę o wzorze 11. Do syntezy zamiast wyjściowego estru alkilowego kwasu karboksylowego o wzorze 1 można tez zastosować analogiczny 2,5-dihydropirolo-3-karbonitryl, z którego na przykład na drodze podobnej sekwencji reakcji (reakcja Dielsa-Aldera, redukcja) można wytworzyć 3a-aminometylo-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol. Produkty pośrednie o wzorach 6, 8, 11 i 12 odpowiadają ogólnemu wzorowi 17.
l-Amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien można też wytworzyć w taki sposób, że ester metylowy kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l-karboksyamido-8-karboksylowego na drodze degradacji Hoffmanna na przykład za pomocą podchlorynu sodu, podbromin sodu lub jodylobenzenu przeprowadza się w ester metylowy kwasu l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-8-karboksylowego i w końcu odszczepia się karbaminianową grupę ochronną pod wpływem kwasu lub zasady.
Enancjomerycznie czyste związki wyjściowe o wzorze III można otrzymać zgodnie z następującymi sposobami:
1. Racemiczną bicykliczną aminę o wzorze III można za pomocą enancjomerycznie czystych kwasów, na przykład kwasów karboksylowych lub sulfonowych takich jak kwas N-acetylo-L-glutaminowy, N-benzoilo-L-alanina, kwas 3-bromo-kamforo-9-sulfonowy, kwas kamforo-3 -karboksylowy, kwas cis-kamforowy, kwas kamforo- 10-sulfonowy, kwas Ο,Ο'-όΐbenzoilowinowy, kwas D- lub L-winowy, kwas migdałowy, kwas a-metoksy-fenylooctowy, kwas 1-fenylo-etanosulfonowy lub kwas α-fenylo-bursztynowy przeprowadzić w mieszaninę diastereomerycznych soli, którą w wyniku krystalizacji frakcyjnej można rozdzielić na czyste diastereomery soli (patrz P.Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, tom 1). Na drodze poddania tych soli działaniu wodorotlenków metali alkalicznych lub wodorotlenków metali ziem alkalicznych można wyodrębnić enancjomerycznie czyste aminy.
2. W sposób podobny jak opisany w punkcie 1 można przeprowadzić rozdzielenie racemicznej mieszaniny zasadowych produktów pośrednich (patrz schemat 2), powstających w toku wytwarzania racemicznej bicyklicznej aminy, stosując przy tym wyżej wymienione enancjomerycznie czyste kwasy.
3. Zarówno racemiczne aminy o wzorze III, jak i przedstawione na schemacie 2 produkty pośrednie, ewentualnie po acylowaniu, można rozdzielić metodą chromatograficzną z zastosowaniem chiralnego nośnika [patrz na przykład G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 (1980)].
4. Racemiczne aminy o wzorze III można też na drodze chemicznego połączenia z chiralną resztą acylową przeprowadzić w mieszaninę diastereomerów, którą w wyniku destylacji, krystalizacji lub metodą chromatograficzną można rozdzielić na czyste diastereomerypochodnych acylowych. Z tych ostatnich na drodze zmydlenia można wyodrębnić enancjomerycznie czyste aminy. Przykładami związków stosowanych w reakcji połączenia z chiralnymi resztami acylowymi są: chlorek α-metoksy-a-trifluorometylo-fenyloacetylu, izocyjanian mentylu, D- lub L-izocyjanian mentylu, D- lub L-izocyjanian α-fenyloetylu, ester mentylowy kwasu chloromrówkowego, chlorek kwasu kamforo-10-sulfonowego.
182 812
5. W toku syntezy bicyklicznych amin o wzorze III można zamiast achiralnej grupy ochronnej wprowadzić chiralną grupę ochronną. Uzyskuje się w ten sposób dającą się rozdzielić mieszaninę diastereomerów. Można na przykład podczas syntezy związku pośredniego o wzorze 4 według schematu 2 resztę benzylową zastąpić resztą α-fenyloetylową o konfiguracji R- lub S-, bądź też jako składnik alkoholowy w estrze o wzorze 4 zastosować enancjomerycznie czysty alkohol, taki jak na przykład mentol lub pantolakton.
Reakcję związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III, do której związek o wzorze III można też wprowadzić w postaci jego soli, takiej jak na przykład chlorowodorek, korzystnie realizuje się w rozcieńczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol, eter monometylowy glikolu etylenowego albo piorydyna. Można też stosować mieszaninę tych rozcieńczalników.
Jako środek wiążący kwas można stosować wszystkie typowe nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas. Zalicza się do nich korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, organiczne aminy i amidyny. Jako szczególnie korzystne wymienia się zwłaszcza trietyloaminę, l,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub nadmiar aminy o wzorze III.
Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół stosuje się temperaturę od około 20 do 200°C, korzystnie 80-160°C.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, ale też i pod ciśnieniem podwyższonym. Z reguły stosuje się ciśnienie 0,1-10 MPa, korzystnie 0,1-1,0 MPa.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, na 1 mol związku o wzorze II wprowadza się 1-15 moli, korzystnie 1-5 moli związku o wzorze III.
Podczas reakcji wolne grupy aminowe można blokować za pomocą odpowiednich grup chroniących grupy aminowe, takich jak na przykład reszta tert.-butoksykarbonylowa lub azometinowa grupa ochronna. Po zakończeniu reakcji grupy aminowe uwalnia się.
Wytwarzanie związków o wzorze I według wynalazku, w którym to wzorze podstawnik X2 oznacza grupę NH2, polega też na reakcji związku o wzorze I, w którym to wzorze podstawnik X2 oznacza atom fluoru, z amoniakiem, w rozpuszczalniku polarnym takim jak sulfotlenek dimetylowy, w temperaturze 50°-120°C, pod ciśnieniem atmosferycznym albo w warunkach ogrzewania w autoklawie.
Wytwarzanie związków o wzorze I według wynalazku, w którym to wzorze A oznacza ugrupowanie C-OCH3 polega też na reakcji związku o wzorze I, w którym A oznacza ugrupowanie C-F, z mentanolanem metalu alkalicznego takim jak na przykład metanolan sodu w rozpuszczalniku takim jak na przykład dimetyloformamid, dimetylowy eter glikolu etylenowego, dioksan, tetrahydrofuranu, sulfotlenek dimetylowy, heksametylotriamid kwasu fosforowego alkohol w temperaturze 20°C-150°C. Reakcję tę można też przeprowadzić z zastosowaniem rozpuszczalnika o niskiej temperaturze wrzenia, w autoklawie pod ciśnieniem. Dodatek eteru koronowego, takiego jak na przykład 15-korona-5 lub 18-korona-6, pozwala na przyspieszenie reakcji.
W celu wytworzenia estru według wynalazku, odpowiedni podstawowy kwas karboksylowy poddaje się reakcji korzystnie w nadmiarze alkoholu w obecności mocnego kwasu takiego jak kwas siarkowy, bezwodny chlorowodór, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwasowy wymieniacz jonowy, w temperaturze od około 20°C do 180°C, korzystnie od około 60°C do 120°C. Wytwarzającą się w toku reakcji wodę można usunąć na drodze destylacji azeotropowej z chloroformem, tetrachlorometanem lub toluenem.
Wytwarzanie estrów polega też korzystnie na ogrzewaniu odpowiedniego podstawowego kwasu karboksylowego z dialkiloacetalem dimetyloformamidu w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid.
Stosowany jako prolek ester, taki jak na przykład ester 5-metylo-2-okso-l,3-dioksol-4-ilo-metylowy otrzymuje się w wyniku reakcji soli odpowiedniego podstawowego kwasu karboksylowego i metalu alkalicznego, w której to soli ewentualnie atom azotu może być zablokowany grupą ochronną, z 4-bromometylo- lub 4-chlorometylo-5-metylo-l,3-dioksol- 2-onem
182 812 w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, sulfotlenek dimetylowy albo tetrametylomocznik, w temperaturze od około 0°Ć do 100°C, korzystnie 0-50°C.
Wytwarzanie soli addycyjnych związków według wynalazku z kwasami realizuje się w typowy sposób, na przykład na drodze rozpuszczenia w nadmiarze wodnego roztworu kwasu i wytrącenia soli rozpuszczalnikiem mieszającym się z wodą, takim jak metanol, etanol, aceton lub acetonitryl. Można też równoważne ilości betainy oraz kwasu rozpuścić w wodzie i roztwór poddać liofilizacji, bądź też ogrzewać w wodzie lub w alkoholu takim jak monometylowy eter glikolu etylenowego i następnie odparować do sucha albo odsączyć wytrąconą sól. Przez farmaceutycznie dopuszczalne sole rozumie się na przykład sole kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu glikolowego, kwasu mlekowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu 2-hydroksyglutarowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu 4-toluenosulfonowego, kwasu galakturonowego, kwasu glukuronowego, kwasu 5-oksotetrahydrofurano-2-karboksylowego, kwasu embonowego (2,2'-dihydroksy-l,l'-dinaftylometano-3,3'-dikarboksylowego), kwasu glutaminowego albo kwasu asparaginowego.
Sole kwasów karboksylowych związków według wynalazku z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych otrzymuje się na przykład w wyniku rozpuszczenia betainy w nadmiarze wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub wodorotlenku metalu ziem alkalicznych, odsączeniu nierozpuszczonej betainy i odparowaniu przesączu do sucha. Farmaceutycznie odpowiednie są sole sodowe, potasowe i wapniowe. Na drodze reakcji soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z nadającą się do tego celu solą srebrową taką jak azotan srebra, otrzymuje się odpowiednią sól srebrową.
Oprócz substancji czynnych przedstawionych w przykładach można też wytworzyć niżej wymienione, jak również zawarte w tabelach substancje czynne, mogące występować zarówno w postaci mieszanin racemicznych, j ak i związków enancj omerycznie czystych, bądź też ewentualnie jako mieszaniny diastereomerów albo związki diastereomerycznie czyste: kwas 10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-ilo)-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo-[l,2,3-d,e] [1,3,4] benzoksadiazyno-6-karboksylowy, kwas 8-amino-10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo)-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo[l,2,3-d,e] [l,3,4]-benzoksadiazyno-6-karboksylowy, kwas 8-amino-10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo)-9-fluoro-3 -metylo-7-okso-2,3 -dihydro-7H-pirydo [ 1,2,3-d,e] [ 1,4]-benzoksazyno-6-kaiboksylowy, 7-(3a-amino-1237a-tetrahydro-izoindol-2-ilo)-l-cyklopropylo-6-fluoro-3-nitroacetylo-4-okso-l,4-dihydrochinoliną 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo)-l-cyklopropylo-6-fluoro-8-metoksy-3-nitroacetylo-4-okso-l,4-dihydrochinoliną 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo)-1 -cyklopropylo-3-(dietoksykarbonylo)acetylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinoliną 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo)-1 -cyklopropylo-3-(dietoksykaibonylo)acetylo-6-fluoro-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydrochinolina, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro -izoindol-2-ilo)-1 -cyklopropylo-3-(dietoksykarbonylo)acetylo-6,8-difluoro-4-okso-l ,4-dihydro-chinoliną 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo, 8-chloro-l-cyklopropylo-3-(dietoksykarbonylo)acety lo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolina.
Tabela 1
Związki o wzorze ogólnym 18
»-j>n A X2 R2
T11 C-CH3 F H
rpU c-cf3 nh2 H
ΤΠ c-och3 H c2h5
C-H ch3 H
T11- 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-il.
182 812
Tabela 2
Związki o wzorze ogólnym 19
T11 A X2 R1 R2
rydl N H C(CH3)3 H
ψΠ N ch3 C(CH3)3 H
yll C-F Η C(CH3)3 H
ψΠ C-H Η fluoro-tert.-butyl c2h5
yU N Η fluoro-tert.-butyl H
rpU c-och3 Η fluoro-tert.-butyl H
ψΠ C-H Η 2,4-difluorofenyl H
yll C-F Η 2,4-difluorofenyl H
rj>II N Η 2,4-difluorofenyl H
N Η 2,4-difluorofenyl c2h5
T11 - 3a -amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-il.
Tabela 3
Związki o wzorze ogólnym 20
rj^D A X2 R2
ψΠ C-H H H
yll C-F H H
rj>D C-Cl H c2h5
T11 c-ch3 H H
T° C-OCH3 H H
TH N H H
rjJ] C-F F H
T11 - 3a-amino-l,2,3>7a-tetrahydroizoindol-2-il.
Związki według wynalazku stosuje się do wytwarzania leków i środków antybakteryjnych, które jako substancję czynną zawierają pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
Związki według wynalazku wykazują silne właściwości antybiotyczne i w połączeniu z małą toksycznością charakteryzują się szerokim zasięgiem oddziaływania anty bakteryjnego w stosunku do zarodków Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, przede wszystkim w stosunku do tych, które są odporne na różne antybiotyki, takie jak na przykład penicylina, cefalosporyna, aminoglikozydy, sulfonoamidy, tetracyklina jak również na dostępne na rynku chinolony. Związki według wynalazku wyróżniają się zwłaszcza tym, że w porównaniu ze związkami odpowiadającymi stanowi techniki wykazują mniejsze oddziaływanie z DNA ssaków.
Te cenne właściwości umożliwiły zastosowanie związków według wynalazku jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz w weterynarii. Związki te mogą też służyć w charakterze środków do konserwowania materiałów nieorganicznych i organicznych, na przykład polimerów, środków smarnych, farb, włókien, skóry, papieru i drewna, żywności oraz wody.
182 812
Związki według wynalazku są skuteczne w zwalczaniu bardzo różnorodnych mikroorganizmów. Za ich pomocą można zwalczać Gram-ujemne i Gram-dodatnie bakterie i bakteriopodobne mikroorganizmy oraz zapobiegać, ograniczać objawy i/lub leczyć przypadki chorób wywołanych przez te czynniki.
Związki według wynalazku wyróżniają się wzmocnionym oddziaływaniem na zarodki w stanie spoczynku. Na bakterie w stanie spoczynku, czyli na bakterie nie wykazujące obserwowalnych objawów wzrostu, związki według wynalazku wywierają silny wpływ bakteriobójczy. Wpływ ten dotyczy nie tylko wymaganej ilości, ale również szybkości uśmiercania. Wyniki takie można zaobserwować w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zwłaszcza w stosunku do Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis I Escherichia coli.
Zwłaszcza skuteczne są związki według wynalazku w zwalczaniu typowych i nietypowych prątków i Helicobacter pylori, jak również w zwalczaniu bakteriopodobnych mikroorganizmów, takich jak na przykład mykoplazmy i riketsje. Z tego względu nadają się one szczególnie dobrze w medycynie i weterynarii do profilaktyki i chemoterapii miejscowych i systemicznych zakażeń wywoływanych przez te czynniki.
Związki według wynalazku nadają się też szczególnie dobrze do zwalczania pierwotniaków i robaków pasożytniczych.
Związki według wynalazku można stosować w postaci różnorodnych preparatów farmaceutycznych. Jako korzystne preparaty farmaceutyczne wymienia się tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, maście, żele, kremy, płyny do przemywania, zasypki i płyny do natryskiwania.
Związki według wynalazku można łączyć wiązaniami kowalencyjnymi z pochodnymi β-laktamu, takimi jak na przykład cefalosporyny lub penemy, otrzymując w ten sposób tak zwane pochodne o dwojakim działaniu.
Tabele 9 i 10 zawierają dane dotyczące minimalnego stężenia hamującego jako miary skuteczności anty bakteryjnej oraz wartości ID50 jako miary oddziaływania z DNA ssaków w odniesieniu zarówno do związków według wynalazku, jak i do związków porównawczych, zgodnych ze stanem techniki /europejskie zgłoszenie patentowe 520 240/. Dane te dowodzą, że związki według wynalazku wykazują większą skuteczność antybakteryjną w połączeniu ze znacznie zmniejszonym oddziaływaniem na DNA ssaków.
Minimalne stężenie hamujące /MHK/ określa się metodą kolejnych rozcieńczeń na podstawie testu przy użyciu agaru typu Iso-Sensitest /Oxoid/. W przypadku każdej testowanej substancji otrzymuje się szereg płytek agarowych zawierających na skutek kolejnych podwójnych rozcieńczeń malejące stężenia substancji czynnej. Płytki agarowe zakaża się za pomocą wielopunktowego urządzenia zaszczepiającego ZDenley/. Do zakażenia stosuje się przetrzymywaną przez noc hodowlę czynnika zakażającego, którą uprzednio rozcieńcza się w taki sposób, aby każdy punkt zakażenia zawierał około 104 cząstek tworzących kolonie. Zakażone płytki agarowe hoduje się w temperaturze 37°C i po upływie około 20 godzin ocenia wzrost zarodków. Wartość MHK /w pg/ml/ oznacza najmniejsze stężenie substancji czynnej, przy którym gołym okiem nie obserwuje się żadnego wzrostu.
Przez wartość ID50 rozumie się takie stężenie substancji czynnej, które powoduje 50% zahamowanie syntezy DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego /CHO-KI/. Wartość tę określa się po inkubacji odpowiednią substancją metodą kolejnych rozcieńczeń w określonym przedziale czasowym. W tym celu fluorofotometrycznie ocenia się przebieg syntezy DNA w komórkach CHO-KI w porównaniu z próbką kontrolną.
182 812
Tabela 9
Wartości MHK /w pg/ml/ i wartości ID50 substancji czynnych według wynalazku
Rodzaj Szczep Nr przykładu
III IV V IX X
E.coli Neumann <0,015 ^0,015 <0,015 <0,015 <0,015
Staph. aureus 133 0,06 <0,015 <0,015 0,03 0,06
Staph. aureus ICB 25701 2 0,25 0,5 0,5 8
Ps. aeruginosa Walter 1 0,5 0,5 0,5 1
Bac. fragilis ES 25 1 0,125 2 0,5 4
IDjo /pg/ml/ 32 32 >64 16 32
Tabela 10
Wartości MHK /w pg/ml/ i wartości IDS0 substancji czynnych zgodnie ze stanem techniki
Rodzaj Szczep Przykłady z europejskiego zgłoszenia patentowego 520 240
substancja porównawcza 1 substancja porównawcza 2 substancja porównawcza 3
E. coli Neumann 0,015 0,015 0,015
Staph. aureus 133 0,015 0,015 0,015
Staph. aureus ICB 25701 0,06 0,015 0,015
Ps. aeruginosa Walter 0,5 1 0,5
Bac. fragilis ES 25 0,5 0,25 0,125
ID50 /pg/ml/ 0,015 0,1 0,1
Substancja porównawcza 1: kwas 7-/4-amino-7-metylo-l,3,3a,4,7,7a-heksahydro-izoindol2-ilo/-1 -cyklopropy lo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy,
Substancja porównawcza 2: kwas 7-/4-amino-7-metylo-l,3,3a,4,7,7a-heksahydro-izoindol2-i lo/-1 -cyklopropy lo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3 -chinolinokarboksy Iowy,
Substancja porównawcza 3: kwas 7-/4-amino-7-metylo-l,3,3a,4,7,7a-heksahydro-izoindol2-ilo/-8-chloro-1 -cyklopropy lo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksy Iowy.
Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład I
A. Ester etylowy kwasu 8-benzylo-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-eno-l-karboksylowego /ester etylowy kwasu 2-benzylo-l,2,3,4,7,7a-heksahydro-izoindolo-3a-karboksylowego/
W 1500 ml toluenu rozpuszcza się 231 g/1 mol/ estru etylowego kwasu 1-benzylo-2,5-dihydropirolo-3-karboksylowego i 10 g 4-tert.-butylopirokatechiny. Całość poddaje się w autoklawie ciśnieniu 2 MPa azotu i następnie wtłacza do autoklawu 350 g 1,3-butadienu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 120°C w ciągu 3 dób, chłodzi, odpręża, zatęża roztwór i destyluje.
Otrzymuje się 264,9 g /87,6% wydajności teoretycznej/ produktu o temmperaturze wrzenia/Tw/ 127-140°C/0,l hPa. Oznaczona metodą chromatografii gazowej czystość produktu wynosi 94%.
182 812
B. Ester 1 -etylowo-8-metylowy kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]non-3-eno-l,8-dikarboksylowego /ester 3a-etylowo-2-metylowy kwasu 1,2,3,4,7,7a-heksahydro-izoindolo-2,3a-dikarboksylowego/
W 130 ml bezwodnego chloroformu rozpuszcza się 16,4 g /57,5 mmola/ 94-procentowego estru etylowego kwasu 8-benzylo-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-eno-karboksylowego, do roztworu dodaje się 7,5 g Na2CO3 i następnie wkrapla 12 g /0,12 mola/ estru metylowego kwasu chloromrówkowego. Całość ogrzewa się przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, odsącza sól, zatęża przesącz i destyluje pozostałość. Otrzymuje się 14,4 g /90% wydajności teoretycznej/produktu o Tw = 122-126°C/0,2 hPa. Oznaczona metodą chromatografii gazowej czystość produktu wynosi 91%.
C. Ester l-etylowo-8-metylowy kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego /ester 3a-etylowo-2-metylowy kwasu l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2,3a-dikarboksylowego/
Do 46 g /0,17 mola/ 94% estru l-etylowo-8-metylowego kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]non-3-eno-l,8-dikarboksylowego w 200 ml bezwodnego chloroformu wkrapla się, chłodząc w łaźni wodnej, 30 g /0,187 mola/ bromu i całość miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie układ zatęża się, wprowadza do 1 1 bezwodnego toluenu i dodaje 61 g /0,4 mola/ l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Całość ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, chłodzi, dekantuje znad wytrąconych kryształów, roztwór przemywa się wodą, odwadnia nad MgSO4, zatęża i destyluje. Otrzymuje się 22,3 g /50% wydajności teoretycznej/ produktu o Tw = 125-135°C/0,15 hPa. Oznaczona metodą chromatografii gazowej czystość produktu wynosi 95,5%.
D. Ester 8-metylowy kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego /ester 2-metylowy kwasu l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2,3a-dikarboksylowego/
1. W 60 ml metanolu ogrzewa się przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 22 g/83,6 mmola/ 95,5% estru l-etylowo-8-metylowego kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego z 3,7 g /92,5 mmola/ NaOH. Następnie roztwór zatęża się, wlewa do 40 ml wody i ekstrahuje jedną porcją eteru tert.-butylowometylowego. Fazę wodną zakwasza się dodatkiem 8 ml stężonego kwasu solnego i wielokrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną odwadnia się nad MgSO4 i zatęża, otrzymując 20,9 g produktu w postaci oleju.
2. Do 170 g /0,61 mola/ estru l-etylowo-8-metylowego kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego /o czystości 90% oznaczonej metodą chromatografii gazowej/ w 300 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej 32 g /0,76 mola/ LiOH.H2O w 300 ml wody i całość miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowuje się tetrahydrofuran, roztwór wodny ekstrahuje jedną porcją eteru tert.-butylowometylowego, zakwasza stężonym kwasem solnym i wielokrotnie ekstrahuje CH2C12. Roztwory organiczne odwadnia się nad MgSO4, zatęża i krystalizujący związek przekrystalizowuje z toluenu. Otrzymuje się 115 g /84,5% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia /Tt./107-110°C.
E. Ester metylowy kwasu l-metoksykarbonyloamino-8-azabicyklo-[4.3.0]nona-2,4-dieno-8-karboksylowego /ester metylowy kwasu 3a-metoksykarbonyloamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2-karboksylowego/
Mieszaninę reakcyjną złożoną z 20,9 g surowego estru 8-metylowego kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego, 9,6 g /92 mmoli/ trietyloaminy, 26 g /107 mmoli/ azydku difenylofosforylu i 5 g metanolu w 300 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie roztwór przemywa się wodą, odwadnia nad MgSO4 i zatęża, otrzymując 20 g produktu, który w stanie surowym poddaje się dalszej reakcji.
F. 1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloamina /1 -amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien/
W 250 ml wody ogrzewa się przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 20 g surowego estru metylowego kwasu l-metoksykarbonyloamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona12
182 812
-2,4-dieno-8-karboksylowego z 75 g /0,235 mola/ Ba/OH/2 · 8H2O. Następnie odsącza się
BaCO3, zatęża przesącz i trzykrotnie gotuje pozostałą sól z 1,4-dioksanem. Roztwory dioksanowe zatęża się i destyluje pozostałość. Otrzymuje się 5 g /43,9% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na etap D/ produktu o Tw = 65°C/0,2 hPa.
G. Ester 8-metylowy kwasu /lS,6S/-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego [ester 2-metylowy kwasu /3aS,7aS/-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2,3a-dikarboksylowego]
Rozdzielanie enancjomerów, metoda 1: W mieszaninie 750 ml eteru diizopropylowego i 750 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się 100 g /0,448 mola/ estru 8-metylowego kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego i do roztworu dodaje się 27 g /0,223 mola/ R-/+/-l-fenyloetyloaminy. Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, odsącza kryształy, przemywa je zimnym tetrahydrofuranem i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 57 g soli o [a]D = +156° /c = 1,2, metanol/. Kryształy przekrystalizowuje się z 600 ml izopropanolu, otrzymując 41 g /53,4% wydajności teoretycznej/ produktu o [a]D = +197° /c = 1,1, metanol/.
Rozdzielanie enancjomerów, metoda 2: W mieszaninie 800 ml eteru diizopropylowego i 600 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się 199 g /0,892 mola/ estru 8-metylowego kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego i do roztworu dodaje się 54 g /0,446 mola/ S-/-/-l-fenyloetyloaminy. Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, odsącza wytrącone kryształy soli i przekrystalizowuje je z 1 1 izopropanolu. Otrzymuje się 65,5 g /42,6% wydajności teoretycznej/ produktu o [a]D = -205,4° /c = 0,97, metanol/.
Połączone roztwory macierzyste zatęża się i pozostałość wprowadza do 11 eteru tert.-butylowometylowego. Roztwór ekstrahuje się mieszaniną złożoną z 30 g stężonego kwasu siarkowego i 200 ml wody z lodem, a fazę wodną ponownie ekstrahuje się eterem tert.-butylowometylowym. Połączone roztwory w eterze tert.-butylowometylowym odwadnia się nad MgSO4 i zatęża. Otrzymuje się 170,4 g produktu.
Ten produkt wzbogacony w /+/ester 8-metylowy kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-karboksylowego rozpuszcza się w mieszaninie 800 ml eteru diizopropylowego i 600 ml tetrahydrofuranu i dodaje 55 g R-/+/-l-fenyloetyloaminy. Odsącza się sól, przemywa ją mieszaniną tetrahydrofuran/eter diizopropylowy i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 141 g /91,8% wydajności teoretycznej/ produktu o [a]D = +161,1° /c = 1,928, metanol/.
Sól dwukrotnie przekrystalizowuje się z mieszaniny izopropanoketer diizopropylowy = 4:1, otrzymując 112,5 g produktu o [a]D = +215,7° /c = 1,1, metanol/.
Uwalnianie kwasu: Sporządza się zawiesinę 17 g /49,3 mmola/ powyższych kryształów w 100 ml wody z lodem, zakwasza ja dodatkiem 3 ml stężonego kwasu siarkowego i ekstrahuje trzema porcjami po 100 ml eteru tert.-butylowometylowego. Fazę organiczną odwadnia się nad MgSO4 i zatęża, otrzymując 13,2 g surowego produktu o Tt = 79-81°C /z eteru diizopropylowego/ i [a]D = +254° /c = 0,85, CH2C12/.
H. Ester metylowy kwasu /lS,6R/-l-metoksykarbonyloamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-8-karboksylowego [ester metylowy kwasu /3aS,7aR/-3a-metoksykarbonyloamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2-karboksylowego]
Postępując analogicznie jak na etapie E, 13 g surowego estru 8-metylowego kwasu /lS,6S/-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego poddaje się reakcji z 5 g /50 mmoli/ trietyloaminy, 3,2 g metanolu i 13,7 g /55 mmoli/ azydku difenylofosforylu w 160 ml bezwodnego toluenu. Mieszaninę reakcyjną przerabia się w podany sposób, otrzymując 11,2 g surowego produktu.
I. /3aS,7aR/-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloamina [/1 S,6R/-1 -amino-8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dien]
Postępując analogicznie jak na etapie F, w 150 ml wody zmydla się 11 g surowego estru metylowego kwasu /lS,6R/-l-metoksykarbonyloamino-8-azabicyklo[4,3,0]nona-2,4-dieno-8-karboksylowego za pomocą 42 g Ba/OH/2· 8H2O. Mieszaninę reakcyjną przerabia się w podany sposób, otrzymując 3 g /44,6% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na etap G/ produktu o Tw = 70°C/0,l hPa i [a]D = +235,9° /c = 1,14, metanol/.
182 812
J. Ester 8-metylowy kwasu /lR,6R/-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego [ester 2-metylowy kwasu /3aR,7aR/-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2,3a-dikarboksylowego]
Postępując analogicznie jak na etapie G / metoda 1/ rozdziela się mieszaninę racemiczną za pomocą S-/-/-fenyloetyloaminy, otrzymując ester 8-metylowy kwasu /lR,6R/-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego o [a]D = -233,6° /c = 0,6, CH2C12/.
K. Ester metylowy kwasu /lR,6S/-l-metoksykarbonyloamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-8-karboksylowego [ester metylowy kwasu /3aR,7aS/-3a-metoksykarbonyloamino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindolo-2-karboksylowego]
Z produktem z etapu J postępuje się analogicznie jak na etapie H, otrzymując ester metylowy kwasu /lR,6S/-l-metoksykarbonylo-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-8-karboksylowego, który w postaci surowej poddaje się dalszej reakcji.
L. /3aR,7aS/-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloamina [/1R,6S/-1 -amino-8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dien]
Produkt z etapu K poddaje się reakcji w sposób analogiczny jak na etapie F; [a]D = -224° /c - 0,8, metanol/.
M. Ester metylowy kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l-karboksyamido-8-karboksylowego /ester metylowy kwasu l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-3a-karboksyamido-2-karboksylowego/
Wprowadza się 4,5 g /20 mmoli/ estru 8-metylowego kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l,8-dikarboksylowego do 20 ml bezwodnego CH2C12 i dodaje się 2,2 g /22 mmoli/ trietyloaminy. Układ chłodzi się do temperatury -20°C, wkrapla 2,6 g /25 mmoli/ chloromrówczanu etylu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze -20°C. Następnie w tej samej temperaturze wkrapla się 20 ml 25% wodnego roztworu amoniaku, doprowadza do temperatury pokojowej i miesza jeszcze w ciągu 1 godziny. Układ wielokrotnie ekstrahuje się CH2C12, fazę organiczną odwadnia nad MgSO4 i zatęża, powodując w ten sposób wykrystalizowanie produktu. Otrzymuje się 4,4 g /99% wydajności teoretycznej/ produktu o Tt = 117-120°C /z toluenu/.
N. Ester metylowy kwasu l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-8-karboksylowego /ester metylowy kwasu 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2-karboksylowego/
W 100 ml bezwodnego acetonitiylu ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 4,3 g /19,4 mmola/ estru metylowego kwasu 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-l-karboksyamido-8-karboksylowego z 7,9 g /20,2 mmola/ 1-hydroksy-l-tosyloksyjodobenzenu. Następnie zatęża się roztwór, pozostałość wprowadza się do 100 ml CHC13, przemywa 15% roztworem KOH, odwadnia nad MgSO4, zatęża i destyluje pod bardzo niskim ciśnieniem. Otrzymuje się 1,5 g /40% wydajności teoretycznej/ produktu o Tw 122-125°C/0,07 hPa.
0.1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloamina /l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien/
Postępując analogicznie jak na etapie F, w 20 ml wody zmydla się 1,4 g /7,2 mmola/ estru metylowego kwasu l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dieno-8-karboksylowego za pomocą 4 g Ba/OH/2· 8H2O. Mieszaninę reakcyjną przerabia się w podany sposób, otrzymując 0,6 g /61% wydajności teoretycznej/ produktu o Tw = 65°C/0,l hPa.
Wytwarzanie substancji czynnych
Przykład II- związek o wzorze 21
W mieszaninie złożonej z 4 ml acetonitrylu i 2 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 265 mg /1 mmol/ kwasu l-cyklopropylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 170 mg /1,5 mmola/ l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu i 150 mg /1,1 mmola/ l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloaminy. Wytrącony osad odsącza się, przemywa go 30 ml wody i suszy. Otrzymuje się 228 mg /75,6% wydajności teoretycznej/ kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt = 272-274°C /z rozkładem/.
182 812
P r z y k ła d III - związek o wzorze 22
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując kwas l-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą
85% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/- 1-cykłopropylo-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 232-233°C /z rozkładem/.
Przyk ład IV- związek o wzorze 23
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując kwas 8-chloro-l-cyklopropylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 58% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-8-chloro-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt 179-182°C /z rozkładem/.
Przykład V - związek o wzorze 24
W mieszaninie złożonej z 4 ml acetonitrylu i 2 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 295 mg /12 mmol/ kwasu l-cyklopropylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 330 mg /2,4 mmola/ l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloaminy. Mieszaninę zatęża się, pozostałość miesza się z 40 ml wody, odsącza powoli wytrącający się osad, przemywa go wodą i suszy w temperaturze 60°C pod bardzo niskim ciśnieniem. Otrzymuje się 175 mg /43% wydajności teoretycznej/ kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt = 195-196°C /zrozkładem/.
Przykład VI- związek o wzorze 25
W mieszaninie złożonej z 4 ml acetonitrylu i 2 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 289 mg /1 mmol/ kwasu l-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolmokarboksylowego z 170 mg /1,5 mmola/ l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu i 150 mg /1,1 mmola/ l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloaminy. Mieszaninę zatęża się, pozostałość miesza się z wodą /pH = 8/, za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego nastawia się wartość pH na 7, odsącza się wytrącony osad, przemywa go wodą i suszy. Otrzymuje się 382 mg /94% wydajności teoretycznej/ kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt = 176-177°Ć /z rozkładem/.
P rz y k ł a d VII - związek o wzorze 26
W warunkach opisanych w przykładzie VI, stosując kwas l-cyklopropylo-8-difluorometoksy-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 66% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol2-ilo/-l-cyklopropylo-8-difluorometoksy-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 215-217°C /z rozkadem/.
Przykład VIII - związek o wzorze 27
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując kwas /S/-9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-metylo-7-okso-7H-pirydo[l,2,3-d,e]-[l,4]benzoksazyno-6-karboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą45% wydajności teoretycznej kwas 10-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-9-fluoro-2,3-dihydro-3/S/-metylo-7-okso-7H-pirydo[l,2,3,-d,e][l,4]benzoksazyno-6-karboksylowy o Tt = 242-243°C / z rozkładem/.
Przykład IX- związek o wzorze 28
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując racemiczny kwas 6,7,8-trifluoro-1 -/cis-2-fluorocyklopropylo/-1,4-dihydro-4-okso-3 -chinolinokarboksyIowy, otrzymuj e się z wydajnością wynoszącą 66% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-6,8-difhioro-l-/cis-2-fluorocyklopropylo/-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 210-211°C /z rozkładem/.
Przykład X - związek o wzorze 29
Do 283 mg /1 mmola/ kwasu 7-chloro-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego w 6 ml acetonitrylu wprowadza się w temperaturze 25°C 270 mg /2 mmole/ l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloaminy i miesza w ciągu 1 godziny
182 812 w temperaturze 50°C. Następnie zawiesinę chłodzi się w łaźni lodowej, odsącza osad, przemywa go acetonitrylem, miesza z wodą i suszy w temperaturze 80°C pod ciśnieniem 0,1 hPa.
Otrzymuje się 262 mg /67% wydajności teoretycznej/ kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-l,8-nafityrydyno-3-karboksylowego o Tt = 239-240°C / z rozkładem/.
Przykład XI - związek o wzorze 30
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując kwas 8-bromo-l-cyklopropylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się mieszaninę reakcyjną, z której metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym / mieszanina eluująca dichlorometan : metanol : 17% amoniak = 30 : 8 : 1/ wyodrębnia się kwas 7-/3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-8-bromo-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 200-201°C / z rozkładem/.
Przykład XII - związki o wzorach 31 i 32
Związek o wzorze 31: Do 358 mg /1 mmola/ estru etylowego kwasu-7-chloro-l-/2,4-difluorofenylo/-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego w 6 ml acetonitrylu wprowadza się 202 mg /1,5 mmola/ l,2,3,7a-tetrahydro-izoindój-3a-iloaminy i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 30°C. Następnie odsącza się osad, przemywa go acetonitrylem, suszy w temperaturze 90°C pod ciśnieniem 0,1 hPa, uzyskując 255 mg surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatograficzną na 15 g żelu krzemionkowego/mieszanina eluująca - dichlorometan : metanol : 17% amoniak = 30 : 8 : 1/. Otrzymuje się 86 mg /18% wydajności teoretycznej/ estru etylowego kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-6-fluoro-1 -/2,4-difluorofenylo/-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego o Tt = 202-207°C /z rozkładem/.
Związek o wzorze 32: W mieszaninie złożonej z 1 ml kwasu octowego i 0,75 ml średnio stężonego kwasu solnego ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 80 mg związku o wzorze 31. Następnie układ zatęża się, pozostałość miesza z niewielką ilością wody, osad odsącza się, przemywa go wodą i suszy w temperaturze 100°C pod bardzo niskim ciśnieniem. Otrzymuje się 37 mg /45% wydajności teoretycznej/ chlorowodorku kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-6-fluoro-l -/2,4-difluorofenylo/- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego o Tt = 208-210°C /z rozkładem/.
Przykład XIII - związek o wzorze 33
W warunkach opisanych w przykładzie V, stosując kwas l-/2,4-difluorofenylo/-6,7-difluoro-l,4-dihydro-5-metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 89% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol2-ilo/-1-/2,4-difluorofenylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-5-metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 157-159°C /z rozkładem/.
Przykład XIV - związek o wzorze 34
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując ester etylowy kwasu 6,7-difluoro-l-/fluoro-tert.-butylo/-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, otrzymuje się mieszaninę reakcyjną, z której metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym /dichlorometanmetanol = 95:5/ wyodrębnia się ester etylowy kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-6-fluoro-l -/fluoro-tert.-butylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt = 219-220°C / z rozkładem/.
Przykład XV - związek o wzorze 35
W warunkach opisanych w przykładzie V, stosując kwas 6,7-difluoro-1 -/fluoro-tert.-butylo/- l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksyIowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 78% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-6-fluoro-1-/fluoro-tert.-butylo/-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 229-231°C / z rozkładem/.
182 812
Przykład XVI - związek o wzorze 36
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując kwas l-etylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą
63% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/- 1-etylo6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 229°C / z rozkładem/.
Przykład XVII - związek o wzorze 37
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując kwas 5-bromo-l-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 71% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol2-ilo/-5-bromo-l-cyklopropylo-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 278-280°C /z rozkładem/.
Przykład XVIII - związek o wzorze 38
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując kwas l-cyklopropylo-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinoIinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 70% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-5,6,8-trifluoro-I,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy oTt = 244-245°C /z rozkładem/.
Przykład XIX - związek o wzorze 39
Do roztworu 50 mg /0,12 mmola/ kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-5,6,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego w 5 ml sulfotlenku dimetylowego wprowadza się w ciągu 14 godzin w temperaturze 110-120°C strumień amoniaku. Następnie mieszaninę odparowuje się i pozostałość miesza z 8 ml etanolu. Nierozpuszczony osad odsącza się, przemywa go etanolem i suszy w temperaturze 60°C pod bardzo niskim ciśnieniem, uzyskując 27 mg surowego produktu, który oczyszcza się metodą chromatograficzną/żel krzemionkowy, mieszanina eluująca - dichlorometan:metanol = 95:5/. Otrzymuje się 18 mg kwasu 5-amino-7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt = 194-195°C/z rozkładem/.
Przykład XX - związek o wzorze 40
W warunkach opisanych w przykładzie VI, stosując kwas l-tert.butylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 69% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-tert.butylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 228-230°C /z rozkładem/.
Przykład XXI - związek o wzorze 41
W warunkach opisanych w przykładzie V, stosując kwas l-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-okso-5-winylo-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 75% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-5-winylo-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 227-228°C /z rozkładem/.
Przykład XXII - związek o wzorze 42
W warunkach opisanych w przykładzie V, stosując kwas l-/2,4-difluorofenylo/-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 77% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-1-/2,4-difluorofenylo/-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 253-254°C /z rozkładem/.
Przykład XXIII - związek o wzorze 43
W warunkach opisanych w przykładzie V, stosując kwas l-/2,4-difluorofenylo/-6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-okso-5-winylo-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 96% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-/2,4-difluorofenylo/-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-5-winylo-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 215-216°C /z rozkładem/.
182 812
Przykład XXIV - związek o wzorze 44
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując racemiczny kwas 6,7-difluoro-1 -/cis-2-fluorocyklopropylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 55% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-ilo/-6-fluoro-1 -/cis-2-fluorocyklopropylo/-1,4-dihydro-4-okso-3 -chinolinokarboksylowy o Tt = 238-239°C / z rozkładem/.
Przykład XXV - związek o wzorze 45
W warunkach opisanych w przykładzie II, stosując racemiczny kwas 8-chloro-6,7-difluoro-1 -/cis-2-fluorocyklopropy 1 o/-1,4-dihydro-4-okso-3 -chinolinokarboksy Iowy, otrzymuj e się z wydajnością wynoszącą 52% wydajności teoretycznej kwas 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-ilo/-8-chloro-6-fluoro-l-/cis-2-fluorocyklopropylo/-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia /po oczyszczeniu metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, eluowanie mieszaniną dichlorometan:metanol = 95:5 /196°-198°C / z rozkładem/.
Przykład XXVI - związek o wzorze 46
W 8 ml acetonitrylu ogrzewa się w atmosferze azotu w ciągu 15 godzin w temperaturze 60-70°C 410 mg /1 mmol/ chelatu kwasu l-cyklopropylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-8metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i B/O-CO-CH3/2 z 224 mg /2 mmole/ 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu oraz 272 mg /2 mmole/ l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-iloaminy. Następnie układ zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje mieszaniną złożoną z 4 ml acetonu i 0,5 ml stężonego kwasu solnego i w ciągu 30 minut poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej. Całość zatęża się, pozostałość wprowadza do wody /pH = 3/ i odsącza 90 mg wytrąconego kwasu l-cyklopropylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-8-metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowego. Wartość pH roztworu macierzystego nastawia się na 7,5 za pomocą 5% roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną odwadnia nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 61 mg /15% wydajności teoretycznej/ kwasu 7-/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-8-metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt = 201-203°C / z rozkładem/.
Przykład XXVII - związek o wzorze 47
W mieszaninie złożonej z 4 ml acetonitrylu i 2 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 317 mg /1 mmol/ kwasu 8-chloro-6,7-difluoro-1 -[/1 R,2S/-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 187 mg /1,67 mmola/ 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu i 165 mg /1,2 mmola/ /3aS,7aR/-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloaminy. Roztwór pozostawia się na noc w lodówce, odsącza wytrącony osad, przemywa go 30 ml wody i suszy. Otrzymuje się 290 mg /67% wydajności teoretycznej/ kwasu 7-/[3aS,7aR]3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-8-chloro-1 -[ /1 R,2S/-2-fluorocyklopropylo]-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt 206-207°C / z rozkładem/. [a]D = +2,5°C /c = 0,5, CHC13/, rozrzut wyników pomiaru kąta skręcalności; do wyjaśnienia struktury służy analiza rentgenograficzna.
W mieszaninie złożonej z 5 ml wody i 0,5 ml In kwasu solnego rozpuszcza się 217 mg /0,5 mmola/kwasu 7-[/3aS,7aR/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo]-8-chloro-l-[ /1R,2S/-2-fluorocyklopropylo]-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i liofilizuje uzyskany roztwór. Z ilościową wydajnością wyodrębnia się chlorowodorek kwasu 7-[ 3aS, 7aR/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo]-8-chloro-l-[ /lR,2S/-2-fluorocyklopropylo]-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego. W podobnych warunkach otrzymuje się również mesylan i tosylan.
Przykład XXVIII - związek o wzorze 13
W warunkach opisanych w przykładzie XXVII, stosując kwas 8-chloro-6,7-difluoro-1 -[/1 S,2R/-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 71% wydajności teoretycznej kwas 7-[ /3aS,7aR/3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo]-8-chloro-6-fluoro-1 [ /1 S,2-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 170-174°C /z rozkładem/; [a]D = +215°Ć /c = 0,5, CHC13/.
182 812
Przykład XXIX - związek o wzorze 14
W warunkach opisanych w przykładzie XXVII, stosując kwas 8-chloro-l-cyklopropylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 86% wydajności teoretycznej kwas 7-/ [ 3aS,7aR]3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-8-chloro-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 169-170°C / z rozkładem/; [a]D = +116°C /c = 0,4, CHC13/.
Przykład XXX - związek o wzorze 15
W mieszaninie złożonej z 4 ml acetonitrylu i 2 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 317 mg /1 mmol/ kwasu 8-chloro-6,7-difluoro-1 - [/1 R,2S/-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 187 mg /1,67 mmola/ l,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktanu i 165 mg /1,2 mmola/ /3aR,7aS/-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloaminy. Roztwór pozostawia się na noc w lodówce, odsącza wytrącony osad, przemywa go 30 ml wody i suszy.
Otrzymuje się 235 mg /54% wydajności teoretycznej/ kwasu 7-/[3aR,7aS]3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-8-chloro-l-[/lR,2S/]-2-fluorocyklopropy lo]-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt = 182-183° C / z rozkładem/; [a]D = -245°C / c = 0,5, CHC13/.
Przykład XXXI - związek o wzorze 16
W warunkach opisanych w przykładzie XXX, stosując kwas 8-chloro-6,7-difluoro-l-[ /lS,2R/-2-fluorocyklopropylo]-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 71% wydajności teoretycznej kwas 7-/[ 3aR,7aS]3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-ilo/-8-chloro-6-fluoro-1 -[ /1 S,2R/-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihy dro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 195-197°C / z rozkładem/; [a]D = -6,4°C /c = 0,5, CHC13/, rozrzut wyników pomiaru kąta skręcalności.
Przykład XXXII - związek o wzorze 17
W warunkach opisanych w przykładzie XXX, stosując kwas 8-chloro-6,7-difluoro-lcyklopropylo-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się z wydajnością wynoszącą90% wydajności teoretycznej kwas 7-/[ 3aR,7aS]3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-ilo/-8-chloro-6-fluoro-l-cyklopropylo-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 169-170°C / z rozkładem/; [a]D = -119°C /c = 0,4, CHC13/.
Przykład XXXIII
Sporządzono preparaty farmaceutyczne o następujących składach:
1 Tabletki:
1.1 Tabletka do żucia:
substancja czynna z przykładu II 325,0 mg
manitol 675,0 mg
mikrokrystaliczna celuloza 75,0 mg
skrobia 30,0 mg
stearynian wapnia 22,0 mg
aromat q.s
1.2 Tabletka o natychmiastowym uwalnianiu:
substancja czynna z przykładu II 25,0 mg
fosforan wapnia 150,0 mg
skrobia 1500 20,0 mg
PVP-25 10,0 mg
AC-Di-Sol 75,0 mg
mikrokrystaliczna celuloza 25,0 mg
182 812
stearynian magnezu Powłoka 2,0 mg
HPMC 15 cP 6,0 mg
glikol polietylenowy 4000 1,5 mg
dwutlenek tytanu 1,5 mg
1.3 Tabletka o opóźnionym działaniu:
substancja czynna z przykładu II 325,0 mg
laktoza 70,0 mg
HPMC 4000 cP 100,0 mg
etyloceluloza, 50 cps 35,0 mg
stearynian magnezu 15,0 mg
Aerosil 2,0 mg
2. Lakier do powlekania tabletek i pigułek:
2.1 Powłoka cukrowa:
sacharoza 58-64%
żelatyna 0,5-1%
glikol polietylenowy 400-monostearynian 1%
dwutlenek tytanu 0,05%
Aerosil 0,5-1%
pigment q.s.
woda 32-39%
3 Kapsułki:
3.1 Kapsułka (miękka żelatyna):
żelatyna 40%
gliceryna 30%
woda 30%
3.2 Zawartość:
substancja czynna z przykładu III 5%
Miglyol 812 lub Labrafil M 1944 CS 95%
4. Zawiesina: Sporządzono zawiesinę (suchy syrop) o następującym składzie:
substancja czynna z przykładu IV 7%
cukier 73%
Aspartam 2%
ksantan 5%
sacharoza 2%
karameloza sodowa 10%
konserwant (metylo- i propyloparabeny) q.s..
5. Emulsja:
substancja czynna z przykładu V 0,5 g
olej sojowy 15,0 g
acetylomonogliceryd 5,0 g
182 812
fosfolipid z jajek 1,2 g
gliceryna 2,5 g
woda q.s. ad 100 ml
6. Półstały preparat (substancja czynna w zawiesinie): 5 części substancji czynnej z przykładu VI zmieszano z 6.1, 6.2 lub 6.3
6.1 Wodna maść hydrofitowa (DĄBI0): alkohol cetylostearylowy 8,1 części
siarczan alkoholu cetylostearylowego 0,9 części
parafina o dużej lepkości 10,5 części
biała wazelina 10,5 części
woda 70 części
6.2 Wodna maść zawierająca alkohol lanolinowy (DAB10): alkohole lanolinowe 3 części
alkohol cetylostearyklowy 0,25 części
biała wazelina 46,75 części
woda 50 części
63 Niejonowy krem hydrofitowy (DAB 9): Polysorbate 60 5 części
alkohol cetylostearylowy 10 części
gliceryna 85% 10 części
biała wazelina 25 części
woda 50 części
6.4 Pasty: substancja czynna z przykładu VI 25 części
skrobia pszeniczna 25 części
biała wazelina 50 części
7. Przezroczysty żel: substancja czynna z przykładu VII 5%
olej mineralny 10,0%
eter polioksyetyleno-10-oleilowy (Brij 97) 20,7%
glicerydy polioksy ety tonowanych kwasów tłuszczowych (Arlatane G) 10,3%
glikol propylenowy 8,6%
sorbitol 6,9%
woda q.s. 100%
8. Aerozol
8.1 Roztwór:
substancja czynna z przykładu VIII 0,25 g
etanol 33,00 g
dichlorodifluoro-metan 33,37 g
dichlorotetrafluoro-etan 33,37 g
182 812

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę cykloalkilową, fluorocykloalkilową, difluorofenylową, fluoro-tert-butylową, alkilową,
    R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową,
    X2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupę aminową, alkilową lub winylową oraz
    A oznacza C-H, C-Br, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, C-C=CH, N albo A+R1 oznaczają razem grupę -C-O-CH2-CH(CH3)-, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę fluoro-tert-butylową, grupę fluorocykloalkilową o 3 lub 4 atomach węgla lub grupę difluorofenylową,
    R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową o 1-2 atomach węgla,
    X2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupę aminową, metylową lub winylową oraz
    A ma znaczenie jak w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, w którym:
    R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę fluorocyklopropylową lub grupę difluorofenylową,
    R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową o 1 -2 atomach węgla,
    X2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę aminową, metylową lub winylową,
    A ma znaczenie jak w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Diastereomerycznie czyste i enancjomerycznie czyste związki o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę cykloalkilową, fluorocykloalkilową, difluorofenylową, fluoro-tert-butylową, alkilową,
    R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową,
    X2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupę aminową, alkilową lub winylową oraz
    A oznacza C-H, C-Br, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, C-C=CH, N albo A+R1 oznaczają razem grupę -C-O-CH2-CH(CH3)-, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę cykloalkilową, fluorocykloalkilową, difluorofenylową, fluoro-tert-butylową, alkilową,
    R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową,
    X2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupę aminową, alkilową lub winylową oraz
    A oznacza C-H, C-Br, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, C-C=CH, N albo A+R1 ozznaczają razem grupę -C-O-CH2-CH(CH3)-,
    182 812 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze II, w którym R1, R2, X2 i A mają podane wyżej znaczenie oraz
    Y oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru lub chloru, poddaje się ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas reakcji ze związkiem o wzorze III, oraz odszczepia się ewentualnie obecną grupę ochronną.
  6. 6. Racemiczne, diastereomerycznie czyste i enancjomerycznie czyste związki należące do grupy złożonej z:
    estru 3a-etylowo-2-metylowego kwasu 1,2,3,4,7,7a-heksahydro-izoindolo-2,3a-dikarboksylowego, estru etylowego kwasu 2-benzylo-l,2,3,4,7,7a-heksahydro-izoindolo-3a-karboksylowego, estru 3a-etylowego-2-metylowego kwasu l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2,3a-dikarboksylowego, estru 2-metylowego kwasu l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2,3a-dikarboksylowego, estru metylowego kwasu 3a-metoksykarbonyloamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindolo-2-karboksylowego, 1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-iloaminy.
  7. 7. Leki i środki antybakteryjne, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę cykloalkilową, fluorocykloalkilową, difluorofenylową, fluoro-tert-butylową, alkilową,
    R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową,
    X2 oznacza atom wodoru, bromu, fluoru, grupę aminową, alkilową lub winylową oraz
    A oznacza C-H, C-Br, C-F, C-Cl, C-OCH3, C-OCHF2, C-CH3, C-OCH, N albo A+R1 oznaczają razem grupę -C-O-CH2-CH(CH3)-, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL95310747A 1994-10-04 1995-10-02 Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego sposób wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego oraz leki i środki antybakteryjne zawierające pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego PL182812B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435479A DE4435479A1 (de) 1994-10-04 1994-10-04 Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310747A1 PL310747A1 (en) 1996-04-15
PL182812B1 true PL182812B1 (pl) 2002-03-29

Family

ID=6529941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95310747A PL182812B1 (pl) 1994-10-04 1995-10-02 Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego sposób wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego oraz leki i środki antybakteryjne zawierające pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5679689A (pl)
EP (1) EP0705828B1 (pl)
JP (1) JP3794737B2 (pl)
KR (1) KR100371883B1 (pl)
CN (1) CN1063747C (pl)
AT (1) ATE187171T1 (pl)
AU (1) AU697608B2 (pl)
BG (1) BG62965B1 (pl)
CA (1) CA2159547A1 (pl)
CO (1) CO4480031A1 (pl)
CU (1) CU22751A3 (pl)
CZ (1) CZ291616B6 (pl)
DE (2) DE4435479A1 (pl)
DK (1) DK0705828T3 (pl)
DZ (1) DZ1933A1 (pl)
EE (1) EE03443B1 (pl)
ES (1) ES2140599T3 (pl)
FI (1) FI954680A (pl)
GR (1) GR3032659T3 (pl)
HR (1) HRP950469B1 (pl)
HU (1) HUT73429A (pl)
IL (2) IL115492A (pl)
MA (1) MA23682A1 (pl)
MY (1) MY113196A (pl)
NO (1) NO307514B1 (pl)
NZ (1) NZ280129A (pl)
PE (1) PE29698A1 (pl)
PL (1) PL182812B1 (pl)
PT (1) PT705828E (pl)
RO (1) RO115261B1 (pl)
RU (1) RU2145604C1 (pl)
SG (1) SG38880A1 (pl)
SI (1) SI0705828T1 (pl)
SK (1) SK280877B6 (pl)
SV (1) SV1995000063A (pl)
TN (1) TNSN95099A1 (pl)
TW (1) TW364908B (pl)
UA (1) UA42797C2 (pl)
YU (1) YU63595A (pl)
ZA (1) ZA958296B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US8163769B2 (en) * 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
JP2006514964A (ja) * 2003-03-12 2006-05-18 アボット・ラボラトリーズ 抗菌剤としてのナフチリジン誘導体
AU2007339692B2 (en) 2007-01-05 2012-01-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused substituted aminopyrrolidine derivative
IL293213A (en) * 2019-11-28 2022-07-01 Bayer Ag Transmuted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
KR102151969B1 (ko) * 2019-12-11 2020-09-04 주식회사 지투비 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
JPH03181478A (ja) * 1989-12-08 1991-08-07 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH04253973A (ja) 1990-04-20 1992-09-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
CA2076982A1 (en) * 1990-12-27 1992-06-28 Akira Okura Pyridonecarboxylic acid derivatives
DE4120646A1 (de) 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
AU699636B2 (en) * 1994-02-04 1998-12-10 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
HRP950469A2 (en) 1997-08-31
EE03443B1 (et) 2001-06-15
SK280877B6 (sk) 2000-08-14
PT705828E (pt) 2000-04-28
BG100041A (bg) 1996-05-31
DK0705828T3 (da) 2000-05-15
PL310747A1 (en) 1996-04-15
MA23682A1 (fr) 1996-07-01
NO953931L (no) 1996-04-09
RU2145604C1 (ru) 2000-02-20
UA42797C2 (uk) 2001-11-15
DE4435479A1 (de) 1996-04-11
SV1995000063A (es) 1996-07-24
ES2140599T3 (es) 2000-03-01
RO115261B1 (ro) 1999-12-30
DZ1933A1 (fr) 2002-02-17
NO953931D0 (no) 1995-10-03
JP3794737B2 (ja) 2006-07-12
ATE187171T1 (de) 1999-12-15
CN1126211A (zh) 1996-07-10
GR3032659T3 (en) 2000-06-30
IL115492A0 (en) 1996-01-19
YU63595A (sh) 1998-08-14
SK123895A3 (en) 1996-06-05
IL115492A (en) 1999-12-22
ZA958296B (en) 1996-05-07
CN1063747C (zh) 2001-03-28
EP0705828B1 (de) 1999-12-01
NZ280129A (en) 1996-06-25
CA2159547A1 (en) 1996-04-05
BG62965B1 (bg) 2000-12-29
NO307514B1 (no) 2000-04-17
CZ256895A3 (en) 1996-04-17
TNSN95099A1 (fr) 1996-02-06
FI954680A0 (fi) 1995-10-02
HUT73429A (en) 1996-07-29
HU9502888D0 (en) 1995-11-28
HRP950469B1 (en) 2000-12-31
US5679689A (en) 1997-10-21
KR960014118A (ko) 1996-05-22
FI954680A (fi) 1996-04-05
JPH08225567A (ja) 1996-09-03
CZ291616B6 (cs) 2003-04-16
AU697608B2 (en) 1998-10-15
PE29698A1 (es) 1998-08-27
EE9500069A (et) 1996-04-15
TW364908B (en) 1999-07-21
CO4480031A1 (es) 1997-07-09
EP0705828A1 (de) 1996-04-10
DE59507324D1 (de) 2000-01-05
MY113196A (en) 2001-12-31
KR100371883B1 (ko) 2003-03-29
SG38880A1 (en) 1997-04-17
AU3291995A (en) 1996-04-18
SI0705828T1 (en) 2000-02-29
IL130921A (en) 2001-10-31
CU22751A3 (es) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU650316B2 (en) Intermediates for preparing 7-(1-pyrrolidinyl) -3-quinolone- and -naphthyridone- carboxylic acid derivatives
AU669502B2 (en) Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives
CZ10094A3 (en) Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
SK190192A3 (en) Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives
DE4230804A1 (de) 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
PL182812B1 (pl) Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego sposób wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego oraz leki i środki antybakteryjne zawierające pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
BG62003B1 (bg) Производни на 1-(2-флуороциклопропил)-хинолон- инафтиридон- карбонови киселини
US5703094A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions