ES2240984T3 - Derivados de los acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxilicos, as i como derivados de pirrodilina mono- y biciclicos sustituidos como productos intermedios para su preparacion y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen. - Google Patents
Derivados de los acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxilicos, as i como derivados de pirrodilina mono- y biciclicos sustituidos como productos intermedios para su preparacion y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen.Info
- Publication number
- ES2240984T3 ES2240984T3 ES96113744T ES96113744T ES2240984T3 ES 2240984 T3 ES2240984 T3 ES 2240984T3 ES 96113744 T ES96113744 T ES 96113744T ES 96113744 T ES96113744 T ES 96113744T ES 2240984 T3 ES2240984 T3 ES 2240984T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- oxo
- methyl
- alkyl
- diazabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Abstract
LA INVENCION TRATA DE DERIVADOS DE ACIDOS 7-(1-PIRROLIDINIL)-3QUINOLON- Y NAFTIRIDONCARBOXILICOS DE FORMULA (I) EN DONDE X{SUP,1}, X{SUP,2}, R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3} Y A TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA DESCRIPCION; PROCEDIMIENTO PARA SU OBTENCION Y (OXA)DIAZABICICLO-OCTANO Y -NONANO COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS, Y COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS Y ADITIVOS DE ALIMENTOS QUE LOS CONTIENEN.
Description
Derivados de los ácidos
7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos
y -naftiridoncarboxílicos, así como derivados de
pirrolidina mono- y bicíclicos sustituidos como
productos intermedios para su preparación y agentes antibacterianos
y aditivos alimentarios que los contienen.
La invención se refiere a nuevos derivados de los
ácidos
7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos
y -naftiridon-
carboxílicos, a procedimientos para su preparación, así como a agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen.
carboxílicos, a procedimientos para su preparación, así como a agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen.
Se ha dado a conocer ya una serie de ácidos
3-quinolon- y naftiridoncarboxílicos que
están sustituidos en la posición 7 con un anillo de pirrolidinilo.
Solicitud de patente alemana 3318145, solicitudes de patente
europeas 106489 y 153826.
Se descubrió que los derivados de los ácidos
7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos
y -naftiridoncarboxílicos de fórmula (I)
en la que
representan
- X^{1}
- halógeno,
- X^{2}
- hidrógeno, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, ariltio, halógeno,
- R^{1}
- alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilo sustituido, dado el caso, con 1 ó 2 átomos de flúor,
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo,
- R^{3}
- un resto de estructura
en la que pueden
representar
- R^{4}
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, acilo C_{1}-C_{4},
- R^{5}
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, OH, OCH_{3}, pudiendo significar R^{4} y R^{5} juntos también un puente de alquileno C_{1}-C_{3} sustituido, dado el caso, una o dos veces con metilo,
- R^{6}
- H, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, dado el caso, con hidroxi, así como arilo, heteroarilo, bencilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, acilo C_{1}-C_{4}, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo o cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- R^{7}
- H o alquilo C_{1}-C_{4},
- R'
- H, CH_{3} o fenilo,
- R''
- H, CH_{3} o fenilo,
- R'''
- H o CH_{3},
- Y
- O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH_{2}-O, pudiendo realizarse el enlace del grupo CH_{2}-O con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH_{2},
- Z
- puede representar O o S,
- A
- representa N o C-R^{8}, en la que
- R^{8}
- representa H, halógeno, metilo, ciano, nitro, hidroxi o metoxi, o puede formar también junto con R^{1} un puente de estructura
--- O ---
CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3},
\hskip0.5cm--- S --- CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3}
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm--- CH_{2} --- CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3}
y sus hidratos y sales de adición
de ácido farmacéuticamente utilizables, así como las sales
alcalinas, alcalinotérreas, de plata y de guanidinio de los ácidos
carboxílicos en los que están basados, presentan una elevada
actividad antibacteriana, especialmente en el ámbito gram
positivo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I)
en la que
representan
- X^{1}
- flúor o cloro,
- X^{2}
- hidrógeno, amino, alquilamino con 1 a 2 átomos de carbono, dimetilamino, hidroxi, metoxi, mercapto, metiltio, feniltio, flúor, cloro,
- R^{1}
- alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilo sustituido, dado el caso, con 1 ó 2 átomos de flúor,
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo,
- R^{3}
- un resto de estructura
en la que pueden
representar
- R^{4}
- H, alquilo C_{1}-C_{3}, arilo, acilo C_{1}-C_{2},
- R^{5}
- H, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, OCH_{3}, pudiendo significar R^{4} y R^{5} juntos también un puente de alquileno C_{1}-C_{2} sustituido, dado el caso, una o dos veces con metilo,
- R^{6}
- H, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido, dado el caso, con hidroxi, así como fenilo, bencilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, acilo C_{1}-C_{2}, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo o cicloalquilo C_{3}-C_{5},
- R^{7}
- H o alquilo C_{1}-C_{2},
- R'
- H o CH_{3},
- R''
- H o CH_{3},
\newpage
- R'''
- H o CH_{3},
- Y
- O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH_{2}-O, pudiendo realizarse el enlace del grupo CH_{2}-O con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH_{2},
- Z
- puede representar O o S,
- A
- representa N o C-R^{8}, en la que
- R^{8}
- representa H, flúor, cloro, bromo, metilo, nitro, hidroxi o metoxi, o puede formar también junto con R^{1} un puente de estructura
--- O ---
CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3},
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula (I)
en la que
representan
- X^{1}
- flúor,
- X^{2}
- hidrógeno, amino, metilamino, flúor,
- R^{1}
- alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, vinilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, metilamino, 4-fluorofenilo 2,4-difluorofenilo,
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo con 1 a 2 átomos de carbono,
- R^{3}
- un resto de estructura
en la que pueden
representar
- R^{4}
- H, alquilo C_{1}-C_{2}, acetilo,
- R^{5}
- H, alquilo C_{1}-C_{2}, pudiendo significar R^{4} y R^{5} juntos también un puente de alquileno C_{1}-C_{2} sustituido, dado el caso, con metilo,
- R^{6}
- H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, HOCH_{2}CH_{2}, bencilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, acilo C_{1}-C_{2},
- R^{7}
- H o CH_{3},
- R'
- H o CH_{3},
- R''
- H o CH_{3},
- R'''
- H o CH_{3},
- Y
- O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH_{2}-O, pudiendo realizarse el enlace del grupo CH_{2}-O con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH_{2},
- Z
- puede representar O o S,
- A
- representa N o C-R^{8}, en la que
- R^{8}
- representa H, flúor o cloro, o puede formar también junto con R^{1} un puente de estructura
--- O ---
CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3},
Asimismo se descubrió que se obtienen compuestos
de fórmula (I) cuando se transforman compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, X^{1} y X^{2}
tienen el significado antes indicado
y
- X^{3}
- representa halógeno, en especial flúor o cloro, con compuestos de fórmula (III)
(III),R^{3}-H
en la
que
- R^{3}
- tiene el significado antes indicado,
dado el caso en presencia de captadores de ácido,
y se disocian los grupos protectores contenidos dado el caso en
R^{3} (procedimiento A).
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
invención
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A tienen el significado antes indicado
y
- X^{2}
- representa amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o ariltio,
también se pueden obtener transformando un
compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A tienen el significado antes
indicado,
con compuestos de fórmula (V)
(V),X^{2}-H
en la
que
- X^{2}
- tiene el significado antes indicado, dado el caso en presencia de captadores de ácido (procedimiento B).
Los compuestos de fórmula (Ia) de acuerdo con la
invención
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2}
y A tienen el significado antes indicado y R^{3} representa un
resto de
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R', R'',
R''', Y y Z tienen el significado antes
indicado,
también se puede obtener transformando un
compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2}
y A tienen el significado antes indicado
y
- R^{3a}
- representa un resto de estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4}, R^{5}, R',
R'', R''', Y y Z tienen el significado antes
indicado,
con compuestos de fórmula (VII)
(VII),R^{6}-X^{a}
en la
que
- R^{6}
- tiene el significado antes indicado y
- X^{a}
- representa cloro, bromo, yodo, hidroxi o aciloxi,
dado el caso en presencia de captadores de ácido
(procedimiento C).
Si como sustancias de partida se usan, por
ejemplo, ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y
1-metil-octahidropirrolo[3,4-b]piridina,
el curso de la reacción se puede representar mediante el siguiente
esquema de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Si como sustancias de partida se usan, por
ejemplo, ácido
7-cloro-6-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y
cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina,
el curso de la reacción se puede representar mediante el siguiente
esquema de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Si como sustancias de partida se usan, por
ejemplo, ácido
1-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y amoniaco, el curso de la reacción se puede representar mediante el
siguiente esquema de fórmulas:
Si como sustancias de partida se usan, por
ejemplo, ácido
1-ciclopropil-7-(2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y etanol/cloruro de hidrógeno, el curso de la reacción se puede
representar mediante el siguiente esquema de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) usados como
sustancias de partida son conocidos o se pueden preparar según
procedimientos conocidos. Como ejemplos son de mencionar:
Ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente alemana 3142854),
ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente europea 113091),
ácido
6-cloro-1-ciclopropil-7,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente alemana 3420743),
ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente alemana 3420743),
ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente alemana 3318145),
ácido
6,8-dicloro-1-ciclopropil-7-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente alemana 3420743),
ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-8-nitro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
6,7-difluoro-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
7-cloro-6-fluoro-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
6,7-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
8-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente europea 235762),
ácido
7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-1-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-1-metilamino-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1-fenil-3-quinolincarboxílico,
ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico,
ácido
6,7-dicloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente alemana 3318145),
ácido
9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-carboxílico
(solicitud de patente europea 47005),
ácido
8,9-difluoro-6,7-dihidro-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-quinolin-2-carboxílico,
ácido
7-cloro-6-fluoro-1-fenil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(solicitud de patente europea 153580),
ácido
7-cloro-6-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(solicitud de patente europea 153580),
ácido
6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-1-metilamino-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente alemana 3409922),
ácido
1-amino-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente 3409922),
ácido
6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente alemana 3409922),
ácido
7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-8-nitro-4-oxo-1-fenil-3-quinolincarboxílico,
ácido
7-cloro-6-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-8-nitro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
6,7-difluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
6-cloro-7-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente europea 131839),
ácido
5,6,7,8-tetrafluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
5,7-dicloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
5,7-dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
6-cloro-7-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente europea 131839),
ácido
6,7,8-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente europea 154780),
ácido
6,7,8-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente europea 154780),
ácido
6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1-fenil-3-quinolincarboxílico
(solicitud de patente europea 154780),
ácido
7-cloro-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico,
ácido
6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1-vinil-3-quinolincarboxílico,
ácido
1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
5-amino-1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Los compuestos de fórmula (III) usados como
compuestos de partida son en parte nuevos. Se pueden preparar según
el siguiente procedimiento.
1. Partiendo de la
3,4-epoxipirrolidina (1) protegida en N (publicación
para información de solicitud de patente alemana 1929237, patente de
Estados Unidos 4254135), que puede llevar dado el caso uno o dos
restos metilo o fenilo, se preparan los compuestos de partida de
fórmula (IIIa)-(IIIe).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} = bencilo, acilo, alcoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, trialquilsililo, sulfonilo (ejemplos de grupos
protectores),
X^{3} = grupo saliente, tal como halógeno,
alquil- o arilsulfoniloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de partida de fórmula (IIIf) se
obtienen a partir de
2-(1,2-dicloroetil)-oxirano mediante
la siguiente secuencia de reacciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Mediante la adición de azidas a
N-bencilmaleimidas dado el caso sustituidas con uno
o dos restos metilo o fenilo se pueden preparar los compuestos de
partida de fórmula (IIIg):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} = H, alquilo, bencilo.
4. A partir de las
3,4-epoxipirrolidinas (1) se obtienen, mediante una
ciclación con cloruro de tionilo, los compuestos de partida de
fórmula (IIIh):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Por transformación de las
3,4-epoxipirrolidinas (1) con etanolaminas se
obtienen, mediante una eterificación intramolecular, los compuestos
de partida de fórmula (IIIi):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de partida de fórmula (IIIj) se
obtienen a partir de aminoacetaldehidodimetilacetal mediante una
cicloadición intramolecular 1,3-dipolar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Partiendo de la N-bencilimida
del ácido piridin-2,3-dicarboxílico
se preparan los compuestos (IIIk) y (III l), respectivamente,
mediante los pasos de reacción indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. La amida del ácido
N-bencilmaleico añade
2-cloroetilaminas a las
3-(2-cloroetilamino)-succinimidas
que se transforman en los compuestos de partida de fórmula
(IIIm):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. La
2-metil-2-propenal-dimetilhidrazona
reacciona con la amida del ácido N-bencilmaleico
para dar un cicloaducto que se puede convertir en el compuesto de
partida (IIIn) según la secuencia de reacciones indicada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos de partida de las fórmulas
(IIIo), (IIIp) o (IIIq) se pueden obtener partiendo de
2,5-dihidropirroles protegidos en N
(3-pirrolinas) mediante la adición de cloruros de
ácido sulfónico de la siguiente manera:
R^{11} = alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido, dado el caso, con
halógeno, fenilo sustituido, dado el caso, con halógeno, nitro,
alquilo y alcoxi, así como acilo, alcoxicarbonilo.
Según este esquema de fórmulas general se pueden
preparar, por ejemplo, los siguientes compuestos de partida. Se
pueden preparar y usar en forma de mezclas de diaestereómeros, en
forma de diaestereómeros puros y también de enantiómeros puros.
4-Amino-3-hidroxipirrolidina,
3-hidroxi-4-metilaminopirrolidina,
4-dimetilamino-3-hidroxipirrolidina,
4-etilamino-3-hidroxipirrolidina,
3-amino-4-metoxipirrolidina,
4-metoxi-3-metilaminopirrolidina,
3-dimetilamino-4-metoxipirrolidina,
3-etilamino-4-metoxipirrolidina,
3-amino-4-etoxipirrolidina,
4-etoxi-3-metilaminopirrolidina,
3-dimetilamino-4-etoxipirrolidina,
4-etoxi-3-etilaminopirrolidina,
3-hidroxi-4-hidroxiaminopirrolidina,
3-hidroxi-4-metoxiaminopirrolidina,
3-hidroxiamino-4-metoxipirrolidina,
4-metoxi-3-metoxiaminopirrolidina,
3-bencilamino-4-metoxipirrolidina,
4-metoxi-3-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilamino)-pirrolidina,
3-amino-4-metilmercaptopirrolidina,
3-acetoxi-4-dimetilaminopirrolidina,
3-acetamido-4-metoxipirrolidina,
4-metoxi-3-metoxicarbonilaminopirrolidina,
3-formamido-4-metoxipirrolidina,
3-amino-4-metoxi-2-metilpirrolidina,
3-amino-4-metoxi-5-metilpirrolidina,
4-metoxi-2-metil-3-metilaminopirrolidina,
4-metoxi-5-metil-3-metilaminopirrolidina,
3-amino-4-metoxi-2-fenilpirrolidina,
4-metoxi-3-metilamino-5-fenilpirrolidina,
3-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
4-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
5-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
3,5-dimetil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
1,5-dimetil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
3,3-dimetil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
1,2-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
2,5-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
2,8-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
5-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
3-metil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
3-fenil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
6-metil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
8-metil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
3-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
5-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
6-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
1-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3,5-dimetil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
2-tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
5-metil-2-tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3,5-dimetil-2-tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
2-metil-9-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4-metil-3-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
2,5-dimetil-3-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
5-metil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
1,5-dimetil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4,4-dimetil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
La transformación de (II) con (III) según el
procedimiento A, en el que los compuestos (III) también se pueden
usar en forma de sus hidrocloruros, se efectúa preferentemente en un
diluyente, tal como dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, trisamida del ácido
hexametilfosfórico, sulfolano, acetonitrilo, agua, un alcohol, tal
como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
monometil éter de glicol o piridina. Asimismo se pueden usar mezclas
de estos diluyentes.
Como neutralizante se pueden usar todos los
agentes neutralizantes inorgánicos y orgánicos habituales. Entre
ellos se encuentran preferentemente los hidróxidos alcalinos,
carbonatos alcalinos, aminas orgánicas y amidinas. Son de mencionar
en particular como especialmente adecuados: Trietilamina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o un exceso de amina (III).
Las temperaturas de reacción se pueden variar en
un amplio intervalo. En general se trabaja entre aproximadamente 20
y 200ºC, preferentemente entre 80 y 180ºC.
\newpage
La transformación se puede realizar a presión
normal, pero también a presión aumentada. En general se trabaja a
presiones entre aproximadamente 1 y 100 bar, preferentemente entre 1
y 10 bar.
En la realización del procedimiento de acuerdo
con la invención se usan 1 a 15 moles, preferentemente 1 a 6 moles,
del compuesto (III) por 1 mol del ácido carboxílico (II).
Los grupos hidroxi libres se pueden proteger
durante la transformación mediante un grupo protector de hidroxi
adecuado, por ejemplo mediante un resto tetrahidropiranilo, y volver
a liberar una vez finalizada la reacción (véase J.F.W. McOmie,
Protective Groups in Organic Chemistry (1973), página 104).
Las funciones amino libres se pueden proteger
durante la transformación mediante un grupo protector de amino
adecuado, por ejemplo mediante el resto etoxicarbonilo o
terc.-butoxicarbonilo, y volver a liberar una vez finalizada la
reacción por tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico o ácido trifluoroacético (véanse
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
volumen E4, página 144 (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in
Organic Chemistry (1973), página 43).
La transformación de (IV) con (V) según el
procedimiento B se efectúa preferentemente en un diluyente, tal como
dimetilsulfóxido, dioxano, N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, trisamida del ácido
hexametilfosfórico, sulfolano, agua, un alcohol, tal como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol, monometil éter de
glicol o piridina. Asimismo se pueden usar mezclas de estos
diluyentes.
Como neutralizante se pueden usar todos los
agentes neutralizantes inorgánicos y orgánicos habituales. Entre
ellos se encuentran preferentemente los hidróxidos alcalinos,
carbonatos alcalinos, aminas orgánicas y amidinas. Son de mencionar
en particular como especialmente adecuados: Trietilamina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)
o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU).
Las temperaturas de reacción se pueden variar en
un amplio intervalo. En general se trabaja entre aproximadamente 70
y aproximadamente 200ºC, preferentemente entre 100 y 180ºC.
La transformación se puede realizar a presión
normal, pero también a presión aumentada. En general se trabaja a
presiones entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 bar,
preferentemente entre 1 y 10 bar.
En la realización del procedimiento de acuerdo
con la invención según el procedimiento B se usan 1 a 50 moles,
preferentemente 1 a 30 moles, del compuesto (V) por 1 mol del
compuesto (IV).
Para la preparación de los ésteres de acuerdo con
la invención se transforma el ácido carboxílico en el que están
basados en, preferentemente, un exceso de alcohol y en presencia de
ácidos fuertes, tales como ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno
anhidro, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico o intercambiadores iónicos
ácidos, a temperaturas de aproximadamente 20 a 200ºC,
preferentemente de aproximadamente 60 a 120ºC. El agua de reacción
generada también se puede eliminar por destilación azeotrópica con
cloroformo, tetraclorometano, benceno o tolueno.
La preparación de los ésteres también se logra
ventajosamente por calentamiento del ácido en el que están basados
con dimetilformamidadialquilacetal en un disolvente, tal como
dimetilformamida.
Los ésteres
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetílicos)
usados como profármaco se obtienen por transformación de una sal
alcalina del ácido carboxílico en el que están basados con
4-bromometil- o
4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
en un disolvente, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido o
tetrametilurea, a temperaturas de aproximadamente 0 a 100ºC,
preferentemente de 0 a 50ºC.
La preparación de las sales de adición de ácido
de los compuestos de acuerdo con la invención se lleva a cabo de
manera habitual, por ejemplo disolviendo la betaína en un exceso de
ácido acuoso y precipitando la sal con un disolvente orgánico
miscible con agua, tal como metanol, etanol, acetona, acetonitrilo.
También se pueden calentar cantidades equivalentes de betaína y
ácido en agua o en un alcohol, tal como monometil éter de glicol, y
a continuación concentrar por evaporación hasta la sequedad o
filtrar con succción la sal precipitada. Por sales farmacéuticamente
utilizables se entienden, por ejemplo, las sales del ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido
láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido
galacturónico, ácido glucónico, ácido embónico, ácido glutámico o
ácido aspártico.
Las sales alcalinas o alcalinotérreas de los
ácidos carboxílicos de acuerdo con la invención se obtienen, por
ejemplo, disolviendo la betaína en una cantidad deficiente de lejía
alcalina o alcalinotérrea, filtrando la betaína no disuelta y
concentrando el filtrado por evaporación hasta la sequedad. Son
adecuadas desde el punto de vista farmacéutico las sales de sodio,
de potasio o de calcio. Por transformación de una sal alcalina o
alcalinotérrea con una sal de plata adecuada, tal como nitrato de
plata, se obtienen las sales de plata correspondientes.
Además de los principios activos mencionados en
los ejemplos, se pueden preparar igualmente los compuestos expuestos
a modo de ejemplo en la Tabla 1, pudiendo estar presentes estos
compuestos tanto en forma de mezclas de diaestereómeros como en
forma de compuestos diaestereoméricos puros o enantioméricos
puros.
\newpage
Ejemplo de un comprimido de acuerdo con la invención | |
Cada comprimido contiene: | |
Compuesto del ejemplo 1 | 583,0 mg |
Celulosa microcristalina | 55,0 mg |
Almidón de maíz | 72,0 mg |
Poli-(1-vinil-2-pirrolidona) insoluble | 30,0 mg |
Dióxido de silicio altamente disperso | 5,0 mg |
Estearato de magnesio | 5,0 mg |
\overline{750,0 \ mg} | |
La cubierta lacada contiene: | |
Poli-(O-hidroxipropil-O-metil)-celulosa 15 cp | 6,0 mg |
Macrogol 4000 rec. INN polietilenglicoles (DAB) | 2,0 mg |
Óxido de titanio (IV) | 2,0 mg |
\overline{10,0 \ mg} |
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran, con una baja toxicidad, un amplio espectro antibacteriano
frente a gérmenes gram-positivos y
gram-negativos, especialmente frente a
enterobacteriáceas; sobre todo también frente a aquellas que son
resistentes a diferentes antibióticos, como, por ejemplo,
penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, sulfonamidas,
tetraciclinas.
Estas valiosas propiedades permiten su uso como
principios activos quimioterapéuticos en la medicina y como
sustancias para conservar materiales inorgánicos y orgánicos, en
especial materiales orgánicos de todo tipo, por ejemplo polímeros,
lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera, alimentos y
agua.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
eficaces frente a un muy amplio espectro de microorganismos. Con su
ayuda se pueden combatir bacterias gram-negativas y
gram-positivos y microorganismos similares a
bacterias, así como evitar, mejorar y/o curar enfermedades causadas
por estos agentes patógenos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
especialmente eficaces frente a bacterias y microorganismos
similares a bacterias. Por lo tanto, son especialmente adecuados
para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y
sistémicas en la medicina humana y veterinaria que son causadas por
estos agentes patógenos.
Por ejemplo, se pueden tratar y/o evitar
afecciones locales y/o sistémicas que son causadas por los
siguientes agentes patógenos o por mezclas de los siguientes agentes
patógenos:
Cocos gram-positivos, por ejemplo
estafilococos (Staph. aureus, Staph. epidemidis) y
estreptococos (Strept. agalactiae, Strept. faecalis,
Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); cocos
gram-negativos (Neisseria gonorrhoeae), así
como bacilos gram-negativos, tales como las
enterobacteriáceas, por ejemplo Escherichia coli,
Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob.
freundii, Citrob. divernis), Salmonella y
Shigella; además Klebsiella (Klebs.
pneumaniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter
(Ent. aerogenes, Ent. agglomerans),
Hafnia, Serratia (Serr. marcescens),
Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr.
vulgaris), Providencia, Yersinia, así como el
género Acinetobacter. El espectro antibacteriano comprende
asimismo el género Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps.
maltophilia), así como las bacterias estrictamente anaerobias,
tales como, por ejemplo, Bacteroides fragilis, los
representantes del género Peptococcus,
Peptostreptococcus, así como el género Clostridium;
además, micoplasmas (M. pneumoniae, M. hominis, M.
urealyticum), así como micobacterias, por ejemplo
Mycobacterium tuberculosis.
La enumeración anterior de agentes patógenos se
ha de entender únicamente a modo de ejemplo y en ningún caso como
limitante. Como enfermedades que pueden ser causadas por los agentes
patógenos mencionados o infecciones mixtas que se pueden evitar,
mejorar o curar con los compuestos de acuerdo con la invención son
de mencionar, por ejemplo:
Enfermedades infecciosas en el ser humano, como,
por ejemplo, otitis, faringitis, neumonía, peritonitis,
pielonefritis, cistitis, endocarditis, infecciones sistémicas,
bronquitis (aguda, crónica), infecciones sépticas, afecciones de las
vías respiratorias superiores, panbronquiolitis difusa, enfisema
pulmonar, disentería, enteritis, abscesos hepáticos, uretritis,
prostatitis, epididimitis, infecciones gastrointestinales,
infecciones óseas y articulares, fibrosis quística, infecciones
cutáneas, infecciones postoperatorias de la herida, abscesos,
flemón, infecciones de la herida, quemaduras infectadas, quemaduras,
infecciones en la zona de la boca, infecciones después de
operaciones dentales, osteomielitis, artritis séptica, colecistitis,
peritonitis con apendicitis, colangitis, abscesos intraabdominales,
pancreatitis, sinusitis, mastoiditis, mastitis, amigdalitis, fiebre
tifoidea, meningitis e infecciones del sistema nervioso,
salpingitis, endometritis, infecciones genitales, pelveoperitonitis
e infecciones oculares.
Además de en el ser humano, las infecciones
bacterianas también se pueden tratar en otras especies. Son de
mencionar, por ejemplo:
Cerdo: Diarrea causada por E. coli,
enterotoxemia, sepsis, disentería, salmonelosis, síndrome de
mastitis-metritis-agalactia,
mastitis;
Rumiantes (ganado vacuno, oveja, cabra): Diarrea,
sepsis, bronconeumonía, salmonelosis, pasteurelosis, micoplasmosis,
infecciones genitales;
Caballo: Bronconeumonías, poliartritis
septicémica, infecciones puerperales y postpuerperales,
salmonelosis;
Perro y gato: Bronconeumonía, diarrea,
dermatitis, otitis, infecciones de las vías urinarias,
prostatitis;
Aves (pollo, pavo, codorniz, paloma, pájaros de
adorno y otras): Micoplasmosis, infecciones por E. coli,
afecciones crónicas de las vías respiratorias, salmonelosis,
pasteurelosis, psitacosis.
Asimismo se pueden tratar enfermedades
bacterianas en la cría y el mantenimiento de peces útiles y de
adorno, extendiéndose el espectro antibacteriano más allá de los
agentes patógenos antes mencionados a agentes patógenos adicionales
como, por ejemplo, Pasteurella, Brucella,
Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix,
corinobacterias, Borrelia, Treponema,
Nocardia, Riquetsia, Yersinia.
La presente invención incluye preparaciones
farmacéuticas que, además de vehículos no tóxicos inertes,
farmacéuticamente adecuados, contienen uno o varios compuestos de
acuerdo con la invención o que constan de uno o varios principios
activos de acuerdo con la invención, así como procedimientos para la
elaboración de estas preparaciones.
La presente invención incluye también
preparaciones farmacéuticas en formas farmacéuticas. Esto significa
que las preparaciones están presentes en forma de porciones
individuales, por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras,
supositorios y ampollas, cuyo contenido en principio activo
corresponde a una fracción o a un múltiplo de una monodosis. Las
formas farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4
monodosis o 1/2, 1/3 ó 1/4 de una monodosis. Una monodosis contiene
preferentemente la cantidad de principio activo que se administra en
una toma y que corresponde generalmente a una dosis diaria completa
o a un medio, un tercio o un cuarto de una dosis diaria.
Por vehículos no tóxicos inertes,
farmacéuticamente adecuados se han de entender diluyentes sólidos,
semisólidos o líquidos, cargas y coadyuvantes de formulación de todo
tipo.
Como preparaciones farmacéuticas preferidas son
de mencionar comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, gránulos,
supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones, pastas,
pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y aerosoles.
Los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y
gránulos pueden contener el o los principio(s)
activo(s) además de los vehículos habituales, tales como (a)
cargas y diluyentes, por ejemplo almidones, lactosa, azúcar de caña,
glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, por ejemplo
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, (c)
agentes humectantes, por ejemplo glicerina, (d) disgregantes, por
ejemplo agar-agar, carbonato cálcico y carbonato
sódico, (e) retardantes de disolución, por ejemplo parafina, y (f)
aceleradores de la absorción, por ejemplo compuestos de amonio
cuaternario, (g) agentes tensioactivos, por ejemplo alcohol
cetílico, monoestearato de glicerina, (h) adsorbentes, por ejemplo
caolín y bentonita, e (i) lubricantes, por ejemplo talco, estearato
de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos, o mezclas de
las sustancias expuestas en los puntos (a) a (i).
Los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y
gránulos pueden estar provistos de las cubiertas y películas
habituales, que dado el caso contienen agentes de opacificación y
también pueden estar compuestos de tal manera que liberen, dado el
caso de forma retardada, el o los principio(s)
activo(s) única o preferentemente en una parte concreta del
tracto intestinal, pudiéndose usar como masas de inclusión, por
ejemplo, sustancias poliméricas y ceras.
El o los principio(s) activo(s)
también pueden estar presentes en forma microencapsulada con, dado
el caso, uno o varios de los vehículos antes mencionados.
Los supositorios pueden contener, además del o de
los principio(s) activo(s), los vehículos
hidrosolubles o insolubles en agua habituales, por ejemplo
polietilenglicoles, grasas, por ejemplo grasa de cacao, y ésteres
superiores (por ejemplo, alcohol C_{14} con ácido graso C_{16})
o mezclas de estas sustancias.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener, además del o de los principio(s) activo(s),
los vehículos habituales, por ejemplo grasas animales y vegetales,
ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto, derivados de
celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido
silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de estas sustancias.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además
del o de los principio(s) activo(s), los vehículos
habituales, por ejemplo lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de
aluminio, silicato cálcico y poliamida en polvo, o mezclas de estas
sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente los
propelentes habituales, por ejemplo clorofluorocarbonos.
Las soluciones y emulsiones pueden contener,
además del o de los principio(s) activo(s), los
vehículos habituales, tales como disolventes, solubilizadores y
emulsionantes, por ejemplo agua, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, caronato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
especial aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite
de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de
sésamo, glicerina, formiato de glicerina, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso
del sorbitán, o mezclas de estas sustancias.
Para la administración parenteral, las soluciones
y emulsiones también pueden estar presentes en forma estéril e
isotónica respecto a la sangre.
Las suspensiones pueden contener, además del o de
los principio(s) activo(s), los vehículos habituales,
tales como diluyentes líquidos, por ejemplo agua, alcohol etílico,
propilenglicol, agentes de suspensión, por ejemplo alcoholes
isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbita y
sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, o mezclas
de estas sustancias.
Las formas de formulación mencionadas también
pueden contener colorantes, conservantes, así como aditivos
aromatizantes y saborizantes, por ejemplo esencia de menta y esencia
de eucalipto, y acidulantes, por ejemplo sacarina.
Los compuestos terapéuticamente eficaces deben
estar presentes en las preparaciones farmacéuticas antes expuestas
preferentemente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5,
preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso, respecto a la
mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas
también pueden contener, además de los compuestos de acuerdo con la
invención, otros principios activos adicionales.
La elaboración de las preparaciones farmacéuticas
antes expuestas se lleva a cabo de manera habitual según
procedimientos conocidos, por ejemplo mezclando el o los
principio(s) activo(s) con el o los
vehículo(s).
Las preparaciones mencionadas se pueden
administrar al ser humano y al animal por vía oral, rectal,
parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, local (polvo, pomada, gotas) y para
el tratamiento de infecciones en cavidades, cavidades corporales.
Como preparaciones adecuadas se consideran soluciones para
inyección, soluciones y suspensiones para el tratamiento oral,
geles, formulaciones de infusión, emulsiones, pomadas o gotas. Para
el tratamiento local se pueden usar formulaciones oftalmológicas y
dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas óticas, pomadas
oftálmicas, polvos o soluciones. En los animales, la ingestión
también se puede realizar en formulaciones adecuadas a través del
pienso o del agua para beber. Asimismo se pueden usar en el ser
humano y en el animal geles, polvos, comprimidos, comprimidos de
liberación retardada, premezclas, concentrados, gránulos, pellas,
bolos, cápsulas, aerosoles, esprays, inhalantes. Los compuestos de
acuerdo con la invención también se pueden incorporar en otros
vehículos, como, por ejemplo, plásticos (cadenas de plástico para el
tratamiento local), colágeno o cemento óseo.
Para obtener los resultados deseados, en general
ha resultado ventajoso, tanto en la medicina humana como en la
veterinaria, administrar el o los principio(s)
activo(s) de acuerdo con la invención en cantidades totales
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a
100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de
varias monodosis. Una monodosis contiene el o los
principio(s) activo(s) de acuerdo con la invención
preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente
80, en especial de 3 a 30 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, puede
ser necesario desviarse de las dosificaciones mencionadas, esto es,
dependiendo del tipo y el peso corporal del sujeto que se ha de
tratar, del tipo y la gravedad de la afección, del tipo de
preparación y de administración del medicamento, así como del
periodo de tiempo o intervalo en el que se realice la
administración.
Así, en algunos casos puede ser suficiente una
cantidad de principio activo menor que la mencionada anteriormente,
mientras que en otros casos se ha de sobrepasar la cantidad de
principio activo antes expuesta. Cualquier experto puede establecer
fácilmente por sus conocimientos técnicos la dosificación óptima
necesaria en cada caso y el tipo de administración de los principios
activos.
Los nuevos compuestos se pueden administrar en
las concentraciones y preparaciones habituales junto con el pienso o
con preparaciones de pienso o con el agua de beber. De este modo se
puede evitar, mejorar y/o curar una infección causada por bacterias
gram-negativas o gram-positivas y
lograr así un fomento del crecimiento y un mejor aprovechamiento del
pienso.
Las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) se
determinaron según el procedimiento de dilución seriada en agar
Iso-Sensitest (Oxoid). Para cada sustancia de ensayo
se preparó una serie de placas de agar que a doble dilución
contenían concentraciones decrecientes del principio activo. Las
placas de agar se inocularon con un inoculador Multipoint (Denley).
Para la inoculación se usaron cultivos de los agentes patógenos
incubados durante la noche que previamente se diluyeron de tal
manera que cada punto inoculado contenía aproximadamente 10^{4}
partículas formadoras de colonias. Las placas de agar inoculadas se
incubaron a 37ºC y se comprobó el crecimiento de gérmenes al cabo de
aproximadamente 20 horas. El valor de la CMI (\mug/ml) indica la
concentración de principio activo más baja a la que no se puede
detectar a simple vista crecimiento de gérmenes.
En la siguiente tabla se indican los valores de
la CMI de algunos de los compuestos de acuerdo con la invención en
comparación con ciprofloxacino.
Los siguientes ejemplos explican la
invención:
Se calientan en un autoclave durante 10 horas a
120ºC 34,9 g (0,2 moles) de
3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo-[3.1.0.]hexano
(patente de Estados Unidos 4254135) con 3,6 g (20 mmoles) de una
solución de metilato sódico (30%) en 200 ml de metanol absoluto.
Tras enfriarse, se neutraliza con 1,2 g (20 mmoles) de ácido acético
y el disolvente se elimina en el evaporador rotativo. El residuo se
suspende en tetrahidrofurano y el acetato sódico se elimina por
filtración. El filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 40,9 g (91% del teórico)
Punto de ebullición:
112-116ºC/0,1 mbar
Contenido: al 92%
Se disponen 5,6 g (25 mmoles) de
trans-1-bencil-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidina
y 8,6 g (33 mmoles) de trifenilfosfina en 40 ml de tetrahidrofurano
absoluto y se añade gota a gota a 0ºC una solución de 6 g (34
mmoles) de éster dietílico del ácido azodicarboxílico en 40 ml de
tetrahidrofurano absoluto. A continuación se añaden a 0ºC, en un
plazo de una hora, 3,9 g (27 mmoles) de ftalimida en pequeñas
porciones. Se agita durante la noche a temperatura ambiente y se
concentra. El residuo se disuelve en 80 ml de acetato de etilo y se
añaden 80 ml de éter de petróleo. Se deja cristalizar durante la
noche y los cristales (óxido de trifenilfosfina y éster dietílico
del ácido hidrazindicarboxílico) se eliminan por filtración. El
filtrado se concentra y el residuo se calienta a reflujo durante la
noche con 60 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se decanta de los
residuos no disueltos y la solución se concentra. El residuo se
suspende en un poco de agua, la solución se ajusta a pH alcalino con
carbonato potásico sólido y se extrae cinco veces con 50 ml de
cloroformo. Se seca mediante carbonato potásico, se concentra y el
residuo se destila.
Rendimiento: 3,4 g (65,9% del teórico)
Punto de ebullición: 95ºC/0,2 mbar.
A una solución de 0,65 g de NaOH en 8 ml de agua
se añaden 3 g (14,5 mmoles) de
cis-3-amino-1-bencil-4-metoxi-pirrolidina
y 11 ml de terc.-butanol. A ello se añaden gota a gota 3,5 g (16
mmoles) de éster di-terc.-butílico del ácido
dicarbónico. Se agita durante la noche a temperatura ambiente, las
sales inorgánicas se filtran con succión y el filtrado se extrae con
cloroformo. Se seca mediante carbonato potásico, se concentra y el
residuo se destila.
Rendimiento: 3,8 g (85,5% del teórico)
Punto de ebullición:
130-140ºC/0,05 mbar.
Se hidrogenan a 100ºC y 100 bar en 2 g de paladio
sobre carbón activo (Pd al 10%) 3,5 g (11,4 mmoles) de éster
terc.-butílico del ácido
N-(cis-1-bencil-4-metoxipirrolidin-3-il)-carbámico
en 100 ml de metanol. El catalizador se elimina por filtración, el
filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 1,9 g (81,6% del teórico)
Punto de ebullición: 84ºC/0,1 mbar.
Se disuelven 27 g (0,41 moles) de azida sódica en
50 ml de agua y se añaden 17,5 g (0,1 mol) de
3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano
en 300 ml de dioxano. Se calienta a reflujo durante 72 horas, se
concentra, las sales inorgánicas se disuelven en agua y se extrae
con cloroformo. Se seca mediante carbonato potásico y se concentra.
El residuo se disuelve en 50 ml de tetrahidrofurano absoluto y se
añade gota a gota a 4 g de hidruro sódico (al 80% en aceite de
parafina) en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto. Se calienta a
reflujo durante una hora y después se añaden gota a gota 15 g (0,1
moles) de yoduro de metilo. A continuación se calienta a reflujo
durante la noche, se concentra, se suspende en agua y se extrae con
cloroformo. Se seca mediante carbonato potásico, se concentra y se
destila. Se obtienen 13,1 g de un material al 73% según el
cromatograma de fase gaseosa. De ellos se añaden gota a gota 12,7 g
en 40 ml de tetrahidrofurano absoluto a una suspensión de 4 g de
hidruro de litio y aluminio en 150 ml de tetrahidrofurano absoluto y
se calienta a reflujo durante 2 horas. El exceso de hidruro de litio
y aluminio se descompone añadiendo gota a gota y con cuidado 4 ml de
agua, de potasa alcalina al 15% y de nuevo 4 ml de agua. Las sales
inorgánicas se filtran con succión y se lavan varias veces con
cloroformo. Las fases orgánicas se secan mediante carbonato
potásico, se concentran y el residuo se destila.
Rendimiento: 9 g (32,8% del teórico)
Punto de ebullición: 91ºC/0,07 mbar.
El producto presenta un contenido del 75% hallado
por cromatografía en fase gaseosa (procedimiento del área).
A una solución de 1,3 g de NaOH en 15 ml de agua
se añaden 8,2 g (30 mmoles) de
trans-3-amino-1-bencil-4-metoxi-pirrolidina
y 21 ml de terc.-butanol. A ello se añaden gota a gota 7,1 g (32
mmoles) de éster di-terc.-butílico del ácido
dicarbónico y a continuación se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Las sales inorgánicas se filtran con succión,
el filtrado se extrae con cloroformo, se seca mediante carbonato
potásico, se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 7,7 g (84,4% del teórico)
Punto de ebullición: 148ºC/0,1 mbar
Punto de fusión: 88-90ºC.
Se hidrogenan a 100ºC y 100 bar en 2 g de paladio
sobre carbón activo (Pd al 10%) 6,7 g (22 mmoles) de éster
terc.-butílico del ácido
N-(trans-1-bencil-4-metoxipirrolidin-3-il)-carbámico
en 150 ml de metanol. El catalizador se filtra con succión, el
filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 2,2 g (46% del teórico)
Punto de ebullición: 94ºC/0,05 mbar.
Se calientan en un autoclave durante 8 horas a
120ºC 8,9 g (50 mmoles) de
3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
en 75 ml de una solución de amoniaco (al 25%). La solución se
concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 6 g (62,4% del teórico)
Punto de ebullición:
130-140ºC/0,1 mbar
Punto de fusión: 82-84ºC.
Se hidrogenan a 100ºC y 100 bar en 1 g de paladio
sobre carbón activo (Pd al 10%) 5,2 g (27 mmoles) de
trans-3-amino-1-bencil-4-hidroxi-pirrolidina
en 40 ml de metanol. El catalizador se filtra con succión, el
filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 1 g (36,3% del teórico)
Punto de ebullición: 110ºC/0,3 mbar
Se calientan a reflujo durante la noche 40 g
(0,22 moles) de
3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano
con 42 g (0,68 moles) de 2-aminoetanol en 450 ml de
agua. La solución se extrae una vez con terc.-butilmetil éter y la
fase acuosa se concentra. El residuo se destila.
Rendimiento: 34,1 g (65,6% del teórico)
Punto de ebullición: 190ºC/0,1 mbar
De forma análoga al ejemplo C b) se hidrogena
trans-1-bencil-4-hidroxi-3-(2-hidroxietilamino)-pirrolidina
y se obtiene el producto de reacción en forma de aceite.
Se transforman de forma análoga al ejemplo Da)
17,5 g (0,1 mol) de
3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
con 17 g (0,1 mol) de metilaminoetanol en 200 ml de agua.
Rendimiento: 18,2 g (73% del teórico)
Punto de ebullición:
180-190ºC/0,1 mbar.
De forma análoga al ejemplo C b) se hidrogena
trans-1-bencil-4-hidroxi-3-(2-hidroxietil-metil-amino)-pirrolidina
y se obtiene el producto de reacción en forma de un compuesto
oleoso.
Se calientan a reflujo durante 6 horas 15,6 g (66
mmoles) de
1-bencil-4-hidroxi-3-(2-hidroxietilamino)-pirrolidina
en una mezcla de 60 ml de ácido sulfúrico concentrado y 20 ml de
agua. Se ajusta a pH alcalino con sosa cáustica concentrada, el
sulfato sódico precipitado se filtra con succión y el filtrado se
extrae con cloroformo. Se seca mediante carbonato potásico, se
concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 4,1 g (28,5% del teórico)
Punto de ebullición: 122-128ºC
(0,08 mbar).
Se hidrogena a 80ºC y 100 bar en 2 g de paladio
sobre carbón activo (Pd al 10%) una solución de 4 g (18,2 mmoles) de
8-bencil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
en 100 ml de metanol y 3,5 ml de ácido clorhídrico concentrado. El
catalizador se elimina por filtración y se lava con agua. Los
filtrados se concentran y se cristalizan por trituración con un poco
de metanol. Se filtra con succión, los cristales se lavan con
acetona y se secan al aire.
Rendimiento: 1,85 g (51% del teórico)
Punto de fusión: 280ºC con descomposición.
Se hidrogenan a 50 bar y 100ºC con 2,5 g de
paladio sobre carbón activo (Pd al 10%) 7,2 g (33 mmoles) de
8-bencil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
en 400 ml de metanol. El catalizador se filtra con succión, el
filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 3,1 g (73,4% del teórico); mezcla de
los isómeros cis/trans 1:7
Punto de ebullición: 58ºC/0,1 mbar.
De forma análoga al ejemplo D a) se transforma
3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
con 2-(bencilamino)-etanol en
trans-1-bencil-3-[N-bencil-N-(2-hidroxietil)-amino]-4-hidroxipirrolidina
y a continuación se transforma de forma análoga al ejemplo F a) en
5,8-dibencil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y se purifica por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/
terc.-butilmetil éter/ acetato de etilo 1:1:1).
La desbencilación hidrogenolítica se lleva a cabo
de forma análoga al ejemplo F c) para dar
trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
punto de ebullición: 60ºC/0,1 bar.
Igual que en el ejemplo F a) se transforman 18 g
(71,9 mmoles) de
1-bencil-4-hidroxi-3-(2-hidroxietil-metil-amino)-pirrolidina
en 60 ml de ácido sulfúrico concentrado y 30 ml de agua.
Rendimiento: 10 g (60% del teórico)
Punto de ebullición: 122ºC/0,08 mbar.
Se hidrogena a 80ºC y 100 bar en 3 g de paladio
sobre carbón activo (Pd al 10%) una solución de 9,4 g (40 mmoles) de
8-bencil-5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
en 150 ml de metanol y 7,4 ml de ácido clorhídrico concentrado. El
catalizador se filtra con succión y el filtrado se concentra. El
residuo se tritura con butanol/acetona 1:1, los cristales se filtran
con succión y se secan en el desecador mediante P_{4}O_{10}. El
producto es muy higroscópico.
Rendimiento: 8,2 g (95% del teórico); mezcla de
los isómeros cis/trans 1:7
Espectro de masas: m/e 142 (M^{+}), 112
(M^{+}-CH_{2}O), 100
(M^{+}-CH_{2}-N=CH_{2}), 82
(C_{4}H_{4}NO^{+}), 68 (C_{4}H_{6}N^{+}).
A 214 g (2 moles) de
aminoacetaldehidodimetilacetal en 1 l de tolueno y 90 g de NaOH en
500 ml de agua se añaden gota a gota a 10ºC 214 g (2 moles) de éster
etílico del ácido clorofórmico. Se agita durante dos horas a
temperatura ambiente, la fase acuosa se separa, se satura con
cloruro sódico y se extrae con tolueno. Las soluciones de tolueno se
secan mediante sulfato de magnesio, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 338 g (95,4% del teórico)
Punto de ebullición: 60ºC/0,03 mbar.
Se disponen 20 g de hidruro sódico (al 80% en
aceite de parafina) en 500 ml de tolueno y se añaden gota a gota a
80ºC 89 g (0,5 moles) de éster etílico del ácido
N-(2,2-dimetoxietil)-carbámico. Se
agita durante una hora a 80ºC y después se añaden gota a gota 73 g
(0,6 moles) de bromuro de alilo en un plazo de tres horas. Se agita
durante la noche a 80ºC, las sales se solubilizan con agua y la fase
orgánica se separa. La fase acuosa se extrae con tolueno, las fases
orgánicas se secan mediante carbonato potásico, se concentran y el
residuo se destila.
Rendimiento: 68 g (62,6% del teórico)
Punto de ebullición: 65ºC/0,09 mbar.
Se calientan durante una hora a 100ºC 68 g (0,313
moles) de éster etílico del ácido
N-alil-N-(2,2-dimetoxietil)-carbámico
en 150 ml de ácido fórmico. Se vierte sobre hielo, se extrae varias
veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavan con una
solución de hidrogenocarbonato sódico, se secan mediante sulfato de
magnesio, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 46,7 g (87,2% del teórico)
Punto de ebullición: 58ºC/0,09 mbar.
Se disuelven 10 g (0,12 moles) de hidrocloruro de
metilhidroxilamina en 50 ml de metanol, se enfrían en el baño de
hielo y se añaden gota a gota 22 g (0,12 moles) de una solución de
metilato sódico al 30% en metanol. El cloruro sódico se filtra con
succión y la sal se lava con 80 ml de tolueno. La solución de
metilhidroxilamina se añade gota a gota, en un plazo de una hora, a
20 g (0,117 moles) de éster etílico del ácido
N-alil-N-(2-(oxoetil)-carbámico,
que se calienta a reflujo en 160 ml de tolueno en el separador de
agua. Se calienta a reflujo durante la noche y el producto se extrae
dos veces con 80 ml cada vez de ácido clorhídrico al 10%. Las
soluciones de ácido clorhídrico se saturan con carbonato potásico y
se extraen seis veces con 200 ml cada vez de cloroformo. Se seca
mediante K_{2}CO_{3}, se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 18,6 g (79,5% del teórico)
Punto de ebullición: 93ºC/0,09 mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 13 g (65
mmoles) de éster etílico del ácido
2-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico
en 300 ml de agua con 41 g de
Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O. Se añade carbonato
potásico, el carbonato de bario precipitado se filtra con succión y
el filtrado se extrae diez veces con 100 ml cada vez de cloroformo.
Se seca mediante carbonato potásico, se concentra y el residuo se
destila.
Rendimiento: 5,4 g (65% del teórico)
Punto de ebullición: 80ºC/10 mbar.
Se disponen 74,8 g (0,4 moles) de
N-bencilmaleimida [Arch. Pharm. 308, 489
(1975)] y 52,0 g (0,4 moles) de hidrocloruro de
2-cloroetil-metilamina en 400 ml de
dioxano y se añaden gota a gota a 20ºC 40,4 g (0,4 moles) de
trietilamina. A continuación se hierve a reflujo durante 5 horas.
Después, la preparación se vierte sobre 2 l de agua helada, se
extrae 3 veces con 400 ml de cloroformo, el extracto se lava con
agua, se seca mediante sulfato sódico y se concentra en el
evaporador rotativo. En la cromatografía del residuo (101,1 g) en
gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:2) se
obtienen 56,8 g (51% del teórico) de un aceite.
Valor R_{f}: 0,33 (gel de sílice, acetato de
etilo/éter de petróleo = 1:2).
Se suspenden 7,2 g (0,24 moles) de una suspensión
de hidruro sódico al 80% en aceite mineral en 150 ml de
dimetilformamida absoluta (secada mediante hidruro cálcico) y se
añaden a temperatura ambiente 62 g (0,22 moles) de
1-bencil-3-(2-cloroetil-metilamino)-pirrolidin-2,5-diona
en forma de una solución en 50 ml de dimetilformamida absoluta. Se
produce una reacción exotérmica con espumación. Se diluye con otros
50 ml de dimetilformamida absoluta, se agita adicionalmente durante
1 hora a temperatura ambiente, después se vierte sobre agua helada y
se extrae con diclorometano. El extracto se lava con agua, se seca
con sulfato sódico y se concentra en el evaporador rotativo. El
residuo se cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo:éter
de petróleo (1:2) y después (1:1). En primer lugar se recuperan 16,4
g de educto y a continuación se aíslan 17,2 g (44% del teórico,
respecto al educto transformado) de un producto oleoso.
Valor R_{f} = 0,26
(gel de sílice, acetato de etilo:éter de petróleo
= 1:1).
Se disponen 1,52 g (40 mmoles) de hidruro de
litio y aluminio en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añaden
gota a gota 4,9 g (20 mmoles) de
5-bencil-4,6-dioxo-1-metil-octahidropirrolo[3,4-b]pirrol
en forma de una solución en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Después se agita adicionalmente durante 3 horas a la temperatura de
ebullición. A la preparación se añaden gota a gota sucesivamente 1,5
ml de agua, 1,5 ml de potasa cáustica al 15% y 4,5 ml de agua, y
después se filtra el precipitado con succión y se lava con
tetrahidrofurano. El filtrado se concentra en el evaporador rotativo
y el residuo se destila. Se obtienen 3,1 g (72% del teórico) de un
destilado incoloro con un punto de ebullición de 80ºC/0,07 mbar.
Se disuelven 6,49 g (30 mmoles) de
5-bencil-1-metil-octahidropirrolo[3,4-b]pirrol
en 100 ml de éter absoluto y se introducen 5,2 g de cloruro de
hidrógeno secado mediante pentóxido de fósforo. La suspensión de
hidrocloruro generada se concentra al vacío y el residuo se suspende
en 100 ml de metanol. Después se hidrogena durante 4 horas a 80ºC y
50 bar con 2 g de Pd-C (5%). A continuación, el
catalizador se elimina por filtración, el filtrado se concentra y al
residuo se añaden 30 ml de sosa cáustica al 40% y 50 ml de éter. La
fase etérica se separa y la fase acuosa se extrae 2 x 50 ml de éter.
Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico, se
concentran y se destilan. Se obtienen 1,3 g (34% del teórico) de un
aceite incoloro con un punto de ebullición de
65-66ºC/12 mbar.
Pureza: >99%.
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Ia se
transforman 74,8 g (0,4 moles) de N-bencilmaleimida
con 58 g (0,5 moles) de hidrocloruro de
2-cloroetilamina y 50,5 g (0,5 moles) de
trietilamina. Después del procesamiento cromatográfico se obtienen
81,6 g (77% del teórico) de un aceite con un valor R_{f} de 0,24
(en gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo = 1:1).
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Ib se
transforman 17,4 g (0,58 moles) de una suspensión de hidruro sódico
con 119 g (0,45 moles) de
1-bencil-3-(2-cloroetilamino)-pirrolidin-2,5-diona
en 550 ml de dimetilformamida absoluta. Después de dejarlo reposar
durante la noche se trata con agua. En la purificación
cromatográfica se eluyen primero las impurezas con acetato de etilo
y después el producto con acetato de etilo:metanol (3:1) (valor
R_{f} 0,55). Se aíslan 57,7 g de producto (56% del teórico).
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Ic se
reducen 57,7 g (0,25 moles) de
5-bencil-4,6-dioxo-octahidropirrolo[3,4-b]pirrol
bruto con 21,4 g (0,56 moles) de hidruro de litio y aluminio por
cocción durante 10 horas en 700 ml de tetrahidrofurano abs. En el
procesamiento destilativo se obtienen 21,0 g (41,1% del teórico) de
un aceite con un punto de ebullición de 95ºC/0,1 mbar.
Se disponen 21,0 g (0,104 moles) de
5-bencil-octahidropirrolo[3,4-b]pirrol
en 180 ml de metanol enfriado con hielo y se añaden 17,3 ml (0,208
moles) de ácido clorhídrico concentrado. Después se hidrogena
durante 4 horas a 90ºC y 100 bar con 2 g de Pd-C
(5%). El catalizador se elimina por filtración, al filtrado se
añaden 37,4 g (0,208 moles) de una solución de metilato sódico al
30%, se vuelve a filtrar y el filtrado se concentra. El residuo se
destila a través de una columna de Vigreux pequeña. Se obtienen 5,6
g de un aceite incoloro (48% del teórico) con un punto de ebullición
de 93-95ºC/30 mbar, el cual echa humo al aire y
solidifica lentamente en el recipiente (punto de fusión 40ºC).
Se hidrogenan a 90ºC y 100 bar 47,6 g (0,2 moles)
de N-bencilimida del ácido
piridin-2,3-dicarboxílico (patente
británica 1086637; Chem. Abstr. 68, 95695w) en 400 ml de
monometil éter de glicol mediante 15 g de rutenio sobre carbón
activo (5%) hasta que se haya absorbido la cantidad calculada de
hidrógeno. Después, el catalizador se elimina por filtración y el
filtrado se concentra en el evaporador rotativo. Se obtienen 44 g de
un producto bruto oleoso.
La hidrogenación correspondiente con
paladio/carbón activo (al 5%) proporciona, con un rendimiento
cuantitativo, un producto puro con un punto de fusión de
67-69ºC.
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Ic se
reducen, en un plazo de 10 horas, 44 g (aproximadamente 0,18 moles)
de
6-bencil-5,7-dioxooctahidropirrolo[3,4-b]piridina
bruta o pura con 15,2 g (0,40 moles) de hidruro de litio y aluminio
en 390 ml de tetrahidrofurano absoluto. En la destilación se
obtienen 24,4 g de un aceite incoloro con un punto de ebullición de
93-95ºC/0,06 mbar.
Se hidrogenan durante 3 horas a 90ºC/90 bar 69 g
(0,32 moles) de
6-bencil-octahidropirrolo[3,4-b]piridina
en 450 ml de metanol mediante 7 g de paladio sobre carbón activo (al
5%). A continuación, el catalizador se elimina por filtración, el
filtrado se concentra y el residuo se destila.
Se obtienen 33,8 g (84% del teórico) de un sólido
incoloro con un punto de fusión de 65-67ºC y un
punto de ebullición de 78ºC/9 mbar.
Se disuelven bajo calentamiento 190,5 g (0,8
moles) de N-bencilimida del ácido
piridin-2,3-dicarboxílico en 800 ml
de nitrometano y se añaden gota a gota 136 g (0,96 moles) de yoduro
de metilo. A continuación se hierve durante 8 horas bajo
condensación de reflujo (agua de refrigeración 0ºC). Tras el
enfriamiento, el sólido se filtra con succión y se lava con
diclorometano. Se obtienen 123 g de cristales de color rojo oscuro
con un punto de fusión de 162-165ºC
(descomposición).
Se hidrogenan a 30ºC y 70 bar 38 g (0,1 mol) de
yoduro de N-bencilimida del ácido
1-metil-piridinio-2,3-dicarboxílico
mediante 1 g de óxido de platino en 450 ml de monometil éter de
glicol hasta que haya concluido la absorción de agua (51 horas).
Después, el catalizador se elimina por filtración, el filtrado se
concentra, el residuo se suspende en 300 ml de cloroformo y la
solución se lava 2x con 300 ml cada vez de una solución de sosa al
10%, así como con 300 ml de agua. Tras el secado mediante sulfato
sódico se concentra. Quedan 27 g de un residuo oleoso.
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Ic se
reducen 19,2 g (0,08 moles) de
6-bencil-1-metil-5,7-dioxooctahidropirrolo[3,4-b]piridina
bruta con 6,1 g (0,16 moles) de hidruro de litio y aluminio en
tetrahidrofurano absoluto.
Rendimiento: 9,5 g (52% del teórico)
Punto de ebullición: 93-96ºC/0,1
mbar.
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Id se
hidrogenan 11,7 g (54 mmoles) de
6-bencil-1-metil-octahidropirrolo[3,4-b]piridina
en forma de dihidrocloruro en 100 ml de metanol mediante paladio
sobre carbón activo. En el procesamiento destilativo se obtienen 2,6
g (34% del teórico) de un aceite incoloro con un punto de ebullición
de 83-85ºC/12 mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 19,4 g
(0,1 mol) de
3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
con 14,5 g (0,12 moles) de bencilmetilamina en 100 ml de dioxano y
200 ml de agua. Se extrae con CHCl_{3}, los extractos se secan con
K_{2}CO_{3}, se concentran y se destilan hasta 160ºC
(temperatura del baño de aceite). Rendimiento bruto: 18,3 g.
Contenido: 100% (determinado por cromatografía en
fase gaseosa).
Se añaden gota a gota 17,3 g (58 mmoles) de
trans-1-bencil-3-bencilmetilamino-4-hidroxipirrolidina
bruta en 80 ml de tetrahidrofurano absoluto a 2,8 g (93,3 mmoles) de
hidruro sódico al 80% en 40 ml de tetrahidrofurano absoluto y al
mismo tiempo se calienta a reflujo. Una vez finalizado el
desprendimiento de hidrógeno se añaden gota a gota 8,7 g (61 mmoles)
de yoduro de metilo y después se calienta a reflujo durante la
noche. Se vierte sobre agua helada, se extrae con tolueno, los
extractos se secan con K_{2}CO_{3}, se concentran y se
destilan.
Rendimiento: 9,7 g (52% del teórico)
Punto de ebullición:
140-150ºC/0,1 mbar.
Se disuelven 9,3 g (29 mmoles) de
trans-1-bencil-3-bencilmetilamino-4-metoxipirrolidina
en 100 ml de metanol, se añaden 4,8 ml de ácido clorhídrico
concentrado y se hidrogena a 90ºC y 100 bar en 4 g de Pd al 10%
sobre carbón activo. El catalizador se filtra con succión, el
filtrado se concentra y el residuo se recristaliza en
isopropanol/metanol.
Rendimiento: 3,7 g (62,8% del teórico)
Punto de fusión: 157-162ºC.
A 20 g de hidruro sódico (al 80%) en 500 ml de
tolueno absoluto se añaden a 90ºC 89 g (0,5 moles) de
N-(2,2-dimetoxietil)-uretano.
Cuando ya no se genera más hidrógeno, se añaden gota a gota 54 g
(0,6 moles) de cloruro de metalilo y se agita durante la noche a
90ºC. El cloruro sódico precipitado se disuelve en un poco de agua,
la fase orgánica se separa, se seca mediante K_{2}CO_{3}, se
concentra y se destila.
Rendimiento: 71,3 g (61,7% del teórico)
Punto de ebullición: 60ºC/0,08 mbar.
Se calientan a reflujo durante dos días 11,5 g
(50 mmoles) de
N-(2-metilprop-2-enil)-N-(2,2-dimetoxietil)-uretano
y 1,25 g (5 mmoles) de p-toluenosulfonato de
piridinio en 100 ml de acetona y 10 ml de agua. Se concentra y el
residuo se destila.
Rendimiento: 5,3 g (61,2% del teórico)
Punto de ebullición: 73ºC/0,1 mbar.
A 10 g (0,12 moles) de hidrocloruro de
N-metilhidroxilamina en 26 ml de metanol se añaden
gota a gota 21,7 g de una solución de metilato sódico al 30%. El
cloruro sódico se filtra con succión y se lava con 8 ml de metanol y
80 ml de tolueno. Esta solución se añade gota a gota a 19,2 g (0,11
moles) de
N-(2-metilprop-2-enil)-N-(2-oxoetil)-uretano
que se calienta a reflujo en 160 ml de tolueno en el separador de
agua. Se calienta a reflujo durante la noche, el producto se extrae
con 160 ml de ácido clorhídrico al 10%, la solución de ácido
clorhídrico se ajusta a pH alcalino con carbonato potásico y se
extrae seis veces con 200 ml de CHCl_{3}. Los extractos se secan
mediante K_{2}CO_{3}, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 13 g (55% del teórico)
Punto de ebullición: 88-95ºC/0,08
mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 13 g
(60,6 mmoles) de éster etílico del ácido
2,5-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico
con 33 g de Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O en 330 ml de
agua. El BaCO_{3} se filtra con succión, se añade K_{2}CO_{3}
al filtrado, se vuelve a filtrar con succión y el filtrado se extrae
diez veces con 100 ml cada vez de CNCl_{3}. Los extractos se secan
mediante K_{2}CO_{3}, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 5,9 g (63,7% del teórico)
Punto de ebullición: 64ºC/5 mbar.
A 86,2 g (0,72 moles) de
2-aminopropionaldehidodimetilacetal en 350 ml de
tolueno y 32 g (0,8 moles) de NaOH en 300 ml de agua se añaden gota
a gota bajo refrigeración con hielo 80 g (0,73 moles) de éster
etílico del ácido clorofórmico. Se agita durante dos horas a
temperatura ambiente, se separa la fase orgánica, la fase acuosa se
extrae con tolueno y las soluciones de tolueno se secan mediante
K_{2}CO_{3}. Se concentra y se destila.
Rendimiento: 132 g (95% del teórico)
Punto de ebullición: 55ºC/0,06 mbar.
A 25 g de hidruro sódico (al 80%) en 700 ml de
tolueno absoluto se añaden gota a gota a 90ºC 131 g (0,686 moles) de
N-(1,1-dimetoxiprop-2-il)-uretano.
Una vez finalizado el desprendimiento de hidrógeno, se añaden gota a
gota a 90ºC 61,2 g (0,8 moles) de cloruro de alilo y se agita
durante la noche a 90ºC. El cloruro sódico precipitado se disuelve
con agua, la fase orgánica se separa, se seca mediante
K_{2}CO_{3}, se concentra y se destila.
Rendimiento: 78 g (31,7% del teórico)
Punto de ebullición: 62-69ºC/0,06
mbar
Contenido: al 64,5% (determinado por
cromatografía en fase gaseosa).
Se calientan durante una hora a 100ºC 76,5 g
(0,213 moles) de
N-alil-N-(1,1-dimetoxiprop-2-il)-uretano
al 64,5% en 180 ml de ácido fórmico. Se vierte sobre agua helada, se
extrae con CH_{2}Cl_{2}, los extractos se lavan hasta la
neutralidad con una solución de NaHCO_{3}, se secan mediante
MgSO_{4}, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 36 g (80,9% del teórico)
Punto de ebullición: 97-102ºC/8
mbar
Contenido: al 88,8% (determinado por
cromatografía en fase gaseosa).
A partir de 16,4 g (0,2 moles) de hidrocloruro de
N-metilhidroxilamina en 33 ml de metanol absoluto y
36 g (0,2 moles) de una solución de metilato sódico al 30% se
prepara una solución metanólica de metilhidroxilamina, ésta se
diluye con 130 ml de tolueno y se añade gota a gota a 354 g (0,17
moles) de
N-alil-N-(1-oxoprop-2-il)-uretano
en 250 ml de tolueno que se calienta a reflujo en el separador de
agua. Se calienta a reflujo durante la noche, el producto se extrae
con ácido clorhídrico diluido, la solución de ácido clorhídrico se
ajusta a pH alcalino con K_{2}CO_{3} y se extrae con CHCl_{3}.
Se seca mediante K_{2}CO_{3}, se concentra y se destila.
Rendimiento: 18,5 g (50,8% del teórico)
Punto de ebullición: 95-105ºC/0,1
mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 9,2 g
(42,9 mmoles) de éster etílico del ácido
2,8-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico
con 23,5 g de Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O en 235 ml
de agua. El BaCO_{3} se filtra con succión, se añade
K_{2}CO_{3} al filtrado y se vuelve a filtrar con succión. El
filtrado se extrae diez veces con 50 ml cada vez de CHCl_{3}, los
extractos se secan mediante K_{2}CO_{3}, se concentran y se
destilan.
Rendimiento: 1,7 g
Punto de ebullición: 87-92ºC/10
mbar.
Se trata de una mezcla de los estereoisómeros
posibles en una relación 3:1 (RMN-^{1}H).
En la cola se pudieron recuperar 4 g de material
de partida.
Se hidrogenan a 50ºC y 50 bar 10 g (50 mmoles) de
éster etílico del ácido
2-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico
(ejemplo H d) en 200 ml de etanol en 3 g de Pd/carbón activo (Pd al
10%). El catalizador se elimina por filtración, el filtrado se
concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 8,1 g (80% del teórico)
Punto de ebullición:
135-140ºC/0,1 mbar.
Se disuelven 10,1 g (50 mmoles) de éster etílico
del ácido
4-hidroximetil-3-metilaminopirrolidin-1-carboxílico
y 8 g (0,1 mol) de una solución de formaldehído al 37% en 100 ml de
butanol y se agita durante la noche a temperatura ambiente. A
continuación se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 9,5 g (88,7% del teórico)
Punto de ebullición: 110ºC/0,1 mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 9 g (42
mmoles) de éster etílico del ácido
2-metil-4-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-carboxílico
con 28 g de Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O en 280 ml de
agua. El BaCO_{3} se filtra con succión, se concentra y el residuo
se extrae por ebullición con dioxano. La solución de dioxano se
concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 1,3 g (21,8% del teórico)
Punto de ebullición: 115ºC/8 mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 34 g
(0,168 moles) de éster etílico del ácido
4-hidroximetil-3-metilaminopirrolidin-1-carboxílico
con 100 g de Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O en 400 ml de
agua. El BaCO_{3} se filtra con succión, el filtrado se concentra
y el residuo se extrae diez veces por ebullición con 100 ml cada vez
de dioxano. Las soluciones de dioxano se filtran, se concentran y se
destilan.
Rendimiento: 13 g (60,3% del teórico)
Punto de ebullición: 85-88ºC/0,08
mbar.
A 13 g (0,101 moles) de
4-hidroximetil-3-metilaminopirrolidina
en 100 ml de n-butanol se añaden gota a gota a
temperatura ambiente 8,1 g (0,1 mol) de una solución de formaldehído
al 37% en 20 ml de n-butanol. Se agita durante la
noche a temperatura ambiente, se concentra y se destila.
Rendimiento: 8,7 g (61,2% del teórico)
Punto de ebullición: 84ºC/6 mbar.
Se calientan a reflujo 18,1 g (0,106 moles) de
éster etílico del ácido
N-alil-N-(2-oxoetil)-carbámico
(ejemplo M c)) en 220 ml de tolueno y se añaden gota a gota 14,2 g
(0,12 moles) de 5-hidroxipentanaloxima (Acta Chim.
Acad. Sci. Hung., 14, 333 (1958)) disueltos en 55 ml de
tolueno caliente. Se calienta a reflujo durante la noche, se
concentra y se destila.
Rendimiento: 15,5 g (54% del teórico)
Punto de ebullición: 160ºC/0,01 mbar.
Se calientan a reflujo durante 30 minutos 15 g
(55,5 mmoles) de éster etílico del ácido
2-(tetrahidropiran-2-il)-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico
con 8,25 g (56 mmoles) de ácido perclórico al 70% en 100 ml de
etanol. Se añaden 10,5 g (58 mmoles) de una solución de metilato
sódico al 30%, se concentra, se suspende en agua, se satura con
K_{2}CO_{3} y se extrae con CHCl_{3}. Se seca mediante
K_{2}CO_{3}, se concentra y se destila.
Rendimiento: 7,6 g (73,5% del teórico)
Punto de ebullición:
125-130ºC/0,1 mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 8,5 g (50
mmoles) de éster etílico del ácido
N-(2-oxoetil)-N-alilcarbámico
con 5,5 g (50 mmoles) de
o-trimetilsililhidroxilamina en 100 ml de xileno. Se
concentra y se destila.
Rendimiento: 6,8 g (73% del teórico)
Punto de ebullición:
120-122ºC/0,05 mbar.
Esta sustancia se obtiene de forma análoga al
ejemplo N d) por saponificación de éster etílico del ácido
3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico
con Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O.
Punto de ebullición: 75ºC/10 mbar.
El
3-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
se obtiene de forma análoga al ejemplo I.
Punto de ebullición: 68-70ºC/6
mbar.
El
2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
se obtiene de forma análoga al ejemplo I.
Punto de ebullición: 72-74ºC/10
mbar.
A 29,6 g (0,987 moles) de hidruro sódico (al 80%
en aceite de parafina) en 750 ml de tolueno absoluto se añaden gota
a gota a 80ºC 119 g (74 moles) de
2,2-dimetoxipropilacetamida. A continuación se
agita durante una hora y después se añaden gota a gota a 80ºC 100 g
(0,83 moles) de bromuro de alilo. Se agita durante la noche a 80ºC,
se enfría y las sales se disuelven con agua. La fase acuosa se
separa y se extrae dos veces con 100 ml cada vez de tolueno. Las
soluciones de tolueno se secan mediante K_{2}CO_{3}, se
concentran y se destilan.
Rendimiento: 112 g (75,6% del teórico)
Punto de ebullición: 70ºC/0,08 mbar.
Se calientan a reflujo durante una hora 85,5 g
(0,425 moles) de
N-alil-N-(2,2-dimetoxipropil)-acetamida
con 212 ml de ácido fórmico. Se vierte sobre 500 g de hielo, se
extrae varias veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se
lavan con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secan
mediante sulfato de magnesio, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 50 g (75,8% del teórico)
Punto de ebullición: 79ºC/0,25 mbar.
Se disuelven 15,5 g (0,1 mol) de
N-alil-N-(2-oxopropil)-acetamida
en 100 ml de dioxano y se añaden 9 g de acetato sódico anhidro, así
como 9 g (0,108 moles) de hidrocloruro de
N-metilhidroxilamina en 10 ml de agua. Se calienta a
reflujo durante la noche, se enfría, las sales se filtran con
succión y se lavan con dioxano. El filtrado se concentra, el residuo
se suspende en 100 ml de agua y se añade K_{2}CO_{3}. Se extrae
con CHCl_{3}, se seca mediante K_{2}CO_{3}, se concentra y se
destila.
Rendimiento: 15,9 g (86,3% del teórico)
Punto de ebullición: 75ºC/0,1 mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 11,8 g
(64 mmoles) de
7-acetil-1,2-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
con 12 g de NaOH en 36 ml de agua. Se satura con K_{2}CO_{3},
se extrae varias veces con CHCl_{3}, se seca mediante
K_{2}CO_{3}, se concentra y se destila.
Rendimiento: 4,7 g (51,6% del teórico)
Punto de ebullición: 40ºC/0,2 mbar.
A 17,5 g (0,58 moles) de NaOH (al 80% en aceite
de parafina) en 500 ml de tolueno absoluto se añaden gota a gota a
80ºC 89 g (0,5 moles) de éster etílico del ácido
N-(2,2-dimetoxietil)-carbámico. A
continuación se agita durante una hora y después se añaden gota a
gota a 80ºC 80 g (0,59 moles) de
1-bromo-2-buteno. Se
agita durante la noche a 80ºC, se enfría, las sales se solubilizan
con agua y la fase acuosa se separa y se extrae con tolueno. Las
soluciones de tolueno se secan mediante K_{2}CO_{3}, se
concentran y se destilan.
Rendimiento: 90 g (77,8% del teórico)
Punto de ebullición: 65ºC/0,1 mbar.
Se calientan a reflujo durante una hora 90 g
(0,39 moles) de éster etílico del ácido
N-(but-2-enil)-N-(2,2-dimetoxietil)-carbámico
con 200 ml de ácido fórmico. Se vierte sobre 500 g de hielo, se
extrae con cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavan con una
solución de hidrogenocarbonato sódico, se secan mediante sulfato de
magnesio, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 33,6 (46,5% del teórico)
Punto de ebullición: 65ºC/0,1 mbar.
Se disuelven 18,4 g (0,1 mol) de éster etílico
del ácido
N-(but-2-enil)-N-(2-oxoetil)-carbámico
en 100 ml de dioxano y se añaden 9 g de acetato sódico anhidro, así
como 9 g (0,108 moles) de hidrocloruro de
N-metilhidroxilamina en 10 ml de agua. Se calienta a
reflujo durante la noche, se enfría, las sales se filtran con
succión y se lavan con dioxano. El filtrado se concentra, el residuo
se suspende en 100 ml de agua y se añade K_{2}CO_{3}. Se extrae
con CHCl_{3}, se seca mediante K_{2}CO_{3}, se concentra y se
destila.
Rendimiento: 15,0 g (70% del teórico)
Punto de ebullición: 74-87ºC/0,1
mbar.
Se calientan a reflujo durante la noche 13,2 g
(61,6 mmoles) de éster etílico del ácido
2,4-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico
con 39 g de Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O en 200 ml de
agua. Se añade K_{2}CO_{3}, el BaCO_{3} se filtra con succión
y el filtrado se extrae varias veces con CHCl_{3}. Se seca
mediante K_{2}CO_{3}, se concentra y se destila.
Rendimiento: 4,8 g (54,8% del teórico)
Punto de ebullición: 74ºC/8 mbar.
De forma análoga al ejemplo O a) se transforma
7-bencil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
(ejemplo J c) con éster etílico del ácido clorofórmico en
7-bencil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-2-carboxílico
y a continuación éste se desbencila hidrogenolíticamente de forma
análoga al ejemplo J d). Se obtiene un aceite incoloro con un punto
de ebullición de 90ºC/0,1 mbar.
La preparación se lleva a cabo de forma análoga
al ejemplo I;
Punto de ebullición: 103ºC/0,08 mbar.
Se hidrogena el éster etílico del ácido
3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico
(ejemplo Q c)) de forma análoga al ejemplo P a).
Punto de ebullición:
163-168ºC/0,8 mbar.
Se saponifica el éster etílico del ácido
3-amino-4-hidroximetilpirrolidin-1-carboxílico
de forma análoga al ejemplo P d).
Punto de ebullición: 78ºC/0,06 mbar.
Se transforma
3-amino-4-hidroximetilpirrolidina
con formaldehído de forma análoga al ejemplo P e).
Se disponen 8,65 g (50 mmoles) de
1-benzoil-2,5-dihidropirrol
[Chem. Ber. 22, 2521 (1889)] en 30 ml de diclorometano y se
añaden gota a gota a 0ºC 4,94 g (60 mmoles) de cloruro del ácido
metanosulfónico en 20 ml de diclorometano. Se agita durante 16 horas
a 20-25ºC, se concentra a 8 mbar y el residuo se
disuelve en 50 ml de tetrahidrofurano. Después se añaden 18 g (0,2
moles) de una solución acuosa de etilamina al 50%. La preparación se
hierve durante 18 horas bajo condensación de reflujo, se vierte en
agua y se extrae con diclorometano. Al concentrar se obtienen 11,1 g
de producto bruto que se cromatografía con acetato de etilo/etanol
5:1 en gel de sílice (valor R_{f} 0,34).
Rendimiento: 7,4 g (56% del teórico).
Se agitan intensamente a 100ºC 6,0 g (22 mmoles)
de
1-benzoil-trans-3-etilamino-4-metiltio-pirrolidina
con 22 ml de NaOH 5 N hasta que la preparación sea homogénea.
Después se extrae con 3 x 80 ml de éter, el extracto se seca
mediante sulfato sódico y se concentra en el evaporador rotativo. El
producto bruto se destila a través de una columna de
microinyección.
Rendimiento: 1,56 g (44% del teórico) de un
líquido incoloro
Punto de ebullición: 52ºC/0,1 mbar.
De forma análoga al ejemplo Y se deja reaccionar
1-benzoil-2,5-dihidropirrol
con cloruro de metilsulfenilo para dar
1-benzoil-3-cloro-4-metiltio-pirrolidina,
ésta se transforma como producto bruto con amoniaco en
3-amino-1-benzoil-4-metiltio-pirrolidina
y el resto benzoílo se elimina con sosa cáustica.
Rendimiento a través de tres etapas: 47% del
teórico
Punto de ebullición: 108-110ºC/11
mbar.
Se agitan durante 3 horas a 60ºC 33 g (0,29
moles) de
2-metil-2-propenal-dimetilhidrazona
y 55 g (0,29 moles) de N-bencilmaleinimida en 225 ml
de acetonitrilo. Después se elimina el disolvente en el evaporador
rotativo, el residuo se suspende en 500 ml de tolueno y se hierve
durante 1 hora bajo condensación de reflujo con la adición de 150 g
de gel de sílice. Después se filtra en caliente y el gel de sílice
se extrae varias veces por ebullición con etanol. Las fases
orgánicas reunidas se concentran en el evaporador rotativo. Se
obtienen 17,5 g (24% del teórico) de cristales rojos con un punto de
fusión de 184-186ºC.
Se hidrogenan a 70ºC y 100 bar mediante paladio
sobre carbón activo 17,5 g (70 mmoles) de
N-bencilimida del ácido
5-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dicarboxílico
en 150 ml de tetrahidrofurano. Después, el catalizador se elimina
por filtración y el filtrado se concentra. El residuo sólido oleoso
(13,0 g) se usa como producto bruto en la etapa siguiente.
Se añaden gota a gota 13,0 g de
N-bencilimida delácido
5-metil-hexahidropiridin-2,3-dicarboxílico
en forma de una solución en 50 ml de tetrahidrofurano absoluto a 4,6
g (0,12 moles) de hidruro de litio y aluminio dispuestos en 100 ml
de tetrahidrofurano absoluto. Después se hierve durante 17 horas
bajo condensación de reflujo. Se añaden gota a gota sucesivamente
4,6 g de agua en 14 ml de tetrahidrofurano, 4,6 g de sosa cáustica
al 10%, así como 13,8 g de agua. Las sales se filtran con succión,
el filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 8,7 g (54% respecto a la
N-bencilimida del ácido
5-metil-1,4-dihidropiridin-2,3-dicarboxílico)
Punto de ebullición: 95-98ºC/0,1
mbar.
Se disuelven 8,0 g (35 mmoles) de
8-bencil-4-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
en 60 ml de metanol y se hidrogenan a 100ºC y 100 bar mediante
paladio sobre carbón activo. Después, el catalizador se elimina por
filtración, el filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 3,3 g (67% del teórico)
Punto de ebullición: 88-89ºC/11
mbar.
El espectro de RMN-^{1}H
muestra el compuesto como mezcla de dos estereoisómeros que se
encuentran en una relación de 7:2.
A una solución de 115 g de éster etílico del
ácido
3-etoxi-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-acrílico
en 380 ml de etanol se añaden gota a gota bajo agitación y
refrigeración con hielo 44,3 g de
2,4-difluoroanilina. Se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente, se añaden 380 ml de agua bajo refrigeración
con hielo, el precipitado se filtra con succión, se lava con
etanol/H_{2}O (1:1) y se seca. Se obtienen 135,4 g del compuesto
del título con un punto de fusión de 97-99ºC.
Se calienta durante 3 horas a
140-150ºC una mezcla de 135,4 g de éster etílico del
ácido
2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-3-(2,4-difluorofenilamino)-acrílico,
20,6 g de fluoruro sódico y 300 ml de dimetilformamida anhidra. La
suspensión se vierte en caliente sobre 2 kg de hielo, el precipitado
se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 122 g
del compuesto del título con un punto de fusión de
160-162ºC.
A una mezcla de 28,5 ml de ácido sulfúrico conc.,
250 ml de ácido acético glacial y 200 ml de agua se añaden 40,1 g de
éster etílico del ácido
5,6,7,8-tetrafluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución caliente se
vierte sobre 2 kg de hielo, el precipitado se filtra con succión, se
lava con agua y se seca. Se obtienen 34,5 g del compuesto del título
con un punto de fusión de 250-252ºC.
Se suspenden 2,1 g de virutas de magnesio en 5 ml
de etanol anhidro. Se añaden 0,5 ml de tetracloruro de carbono y,
cuando se haya iniciado la reacción, se añade gota a gota una mezcla
de 14 g de éster etílico del ácido malónico, 10 ml de etanol abs. y
41 ml de tolueno. Después se calienta a 70ºC durante 1,5 horas, se
enfría con acetona/hielo seco a entre -5ºC y
-10ºC y a esta temperatura se añade lentamente gota a gota una
solución de 21,5 g de cloruro de
2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoílo
en 30 ml de tolueno. Se agita durante 1 hora a 0ºC, se deja que
alcance la temperatura ambiente durante la noche y se alimenta bajo
refrigeración con hielo una mezcla de 35 ml de agua helada y 5 ml de
ácido sulfúrico concentrado. Las fases se separan y se extraen dos
veces con tolueno. Las soluciones de tolueno reunidas se lavan una
vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secan con
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se elimina al vacío. Se obtienen
34,7 g de éster dietílico del ácido
(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-malónico
en forma de producto bruto. A una emulsión de 34,7 g de éster
dietílico del ácido
(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-malónico
bruto en 40 ml de agua se añaden 0,04 g de ácido
p-toluenosulfónico. Se calienta durante 3 horas bajo
agitación intensa hasta la ebullición, la emulsión enfriada se
extrae varias veces con cloruro de metileno, las soluciones de
CH_{2}Cl_{2} reunidas se lavan una vez con una solución saturada
de cloruro sódico, se secan con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
elimina por destilación al vacío. El fraccionamiento del residuo
(33,9 g) al vacío proporciona 13,9 g de éster etílico del ácido
(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-acético
con un punto de ebullición de 110-115ºC/0,05 mbar;
n^{25}_{D}: 1,5241.
Se calientan a reflujo durante 2 horas 13,7 g de
éster etílico del ácido
(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-acético
con 10,25 g de éster trietílico del ácido ortofórmico y 11,8 g de
anhídrido del ácido acético. A continuación se concentra al vacío
hasta alcanzar una temperatura del baño de 140ºC y se obtienen 15,7
g de éster etílico del ácido
2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-3-etoxi-acrílico
en forma de aceite; n^{25}_{D}: 1,5302.
Se disuelven 15,6 g de éster etílico del ácido
(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-3-etoxi-acrílico
en 50 ml de etanol y se añaden gota a gota bajo refrigeración 2,75 g
de ciclopropilamina. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente,
se añaden bajo refrigeración con hielo 50 ml de agua, se filtra con
succión, se lava con etanol/H_{2}O (1:1) y se seca. Se obtienen
14,1 g de éster etílico del ácido
2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-3-ciclopropilamino-acrílico
con un punto de fusión de 106-107ºC.
Se calientan a 150ºC durante 2,5 horas 6 g de
éster etílico del ácido
2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-3-ciclopropilamino-acrílico
en 100 ml de dimetilformamida con 2,75 g de carbonato potásico. La
mezcla se vierte sobre 600 ml de agua helada, el precipitado se
filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 5,2 g de
éster etílico del ácido
5,7-dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con un punto de fusión de 227-229ºC.
Se calientan a reflujo durante 2,5 horas 5,2 g de
éster etílico del ácido
5,7-dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 38 ml de ácido acético, 30 ml de agua y 4,3 ml de
ácido sulfúrico concentrado. Tras enfriarse, se vierte sobre 250ml
de agua helada, el precipitado se filtra con succión, se lava con
agua y se seca. Se obtienen 4,8 g de ácido
5,7-dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con un punto de fusión de 277-278ºC.
Se disuelven 35,3 g de éster etílico del ácido
2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-3-etoxiacrílico
en 120 ml de etanol y se añaden gota a gota bajo refrigeración con
hielo 12,9 g de 2,4-difluoroanilina. Se agita
durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se añaden bajo
refrigeración 120 ml de agua, se filtra con succión, se lava con
etanol/H_{2}O (1:1) y se seca. Se obtienen 40,5 g de éster etílico
del ácido
2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-3-(2,4-difluorofenilamino)-acrílico.
Punto de fusión: 84-86ºC.
Se calientan a 150ºC durante 2,5 horas 43,6 g de
éster etílico del ácido
2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-3-(2,4-difluorofenilamino)-acrílico
en 260 ml de dimetilformamida con 15,2 g de carbonato potásico. La
mezcla se vierte sobre 1 litro de agua helada, el precipitado se
filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 38,6 g
de éster etílico del ácido
5,7-dicloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Se calientan a reflujo durante 3 horas 41,6 g de
éster etílico del ácido
5,7-dicloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con 250 ml de ácido acético, 200 ml de agua y 28,5 ml de ácido
sulfúrico concentrado. Tras el enfriamiento, se vierte sobre 2
litros de agua helada, el precipitado se filtra con succión, se lava
con agua y se seca. Se obtienen 35,5 g de ácido
5,7-dicloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Punto de fusión: 244-246ºC.
A. Se calientan a reflujo durante 1 hora 855 mg
(3 mmoles) de ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 9 ml de acetonitrilo y 4,5 ml de dimetilformamida
en presencia de 330 mg (3,3 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 750 mg
de
trans-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina.
La mezcla se concentra por evaporación, se mezcla con agua y se
seca.
Rendimiento: 1,3 g (90,5% del teórico) de ácido
7-(trans-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Punto de fusión: 222-224ºC (con
descomposición) (en monometil éter de glicol).
B. Se introducen 1,2 g (3,5 mmoles) del producto
de la etapa A en 10 ml de ácido clorhídrico 3 N, se agita hasta su
disolución y se concentra. El residuo se tritura con etanol, se
filtra con succión y se seca a 60ºC al alto vacío.
Rendimiento: 0,73 g (70% del teórico) de
hidrocloruro del ácido
7-(trans-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
Punto de fusión: 279ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 1 se transforma ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y se obtienen:
A. Ácido
7-(trans-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 247-249ºC (con
descomposición).
B. Hidrocloruro del ácido
7-(trans-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: a partir de 293ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 1 se transforma
cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina
en:
A. Ácido
7-(cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 230-231ºC (con
descomposición).
B. Hidrocloruro del ácido
7-(cis-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 201-203ºC (con
descomposición).
A. Se calientan a reflujo durante 2 horas 1,5 g
(5 mmoles) de ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 10 ml de acetonitrilo y 5 ml de dimetilformamida
con 550 mg (5 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 1,2 g
(5,6 mmoles) de
cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina.
Se deja enfriar, el sedimento precipitado se filtra con succión, se
lava bien con agua y se seca al vacío a 100ºC.
Rendimiento: 2,0 g (80,7%) de ácido
7-(cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 222-225ºC (con
descomposición).
B. Se agitan durante 20 minutos a temperatura
ambiente 1,9 g (3,8 mmoles) del producto de la etapa A en 10 ml de
ácido trifluoroacético, la solución se concentra, el aceite que
queda se evapora dos veces con diclorometano y el residuo se mezcla
con éter. El sedimento precipitado se filtra con succión, se lava
con éter y se seca al vacío a 60ºC.
Rendimiento: 1,9 g (97% del teórico) de
trifluoroacetato del ácido
7-(cis-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolin-carboxílico,
punto de fusión: 235-239ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 1 se transforma
cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina
con ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en:
A. Ácido
7-(cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 232-233ºC (con
descomposición).
B. Hidrocloruro del ácido
7-(cis-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 252-256ºC (con descomposición)
(sinterización previa).
De forma análoga al ejemplo 1 se transforma
cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxipirrolidina
con ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
en:
A. Ácido
7-(cis-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico,
punto de fusión 214-216ºC (con descomposición).
B. Hidrocloruro del ácido
7-(cis-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico,
punto de fusión 205-210ºC (con descomposición).
Espectro de masas: m/e 362 (M^{+}), 330
(M^{+}-32), 318
(M^{+}-CO_{2}), 286, 260, 41 (C_{3}H_{5}),
36 (HCl).
Se añaden 1,1 g (10 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 0,55 g
(5,4 mmoles) de
trans-3-amino-4-hidroxi-pirrolidina
a 1,33 g (5 mmoles) de ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 30 ml de acetonitrilo y 5 ml de dimetilformamida y
se calientan a reflujo durante 1 hora. La suspensión se concentra,
se añade agua al residuo, el producto no disuelto se filtra con
succión y se recristaliza en dimetilformamida.
Rendimiento: 1,2 g (73% del teórico) de ácido
7-(trans-3-amino-4-hidroxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 274-278ºC (con
descomposición).
Se calientan a reflujo durante 1 hora 850 mg (3
mmoles) de ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en 9 ml de piridina con 630 mg (3,1 mmoles) de dihidrocloruro de
2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y 500 mg (4,5 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. La
mezcla se concentra, el residuo se mezcla con agua, el precipitado
se filtra con succión, se lava con agua, se seca y se recristaliza
en monometiléter de glicol.
Rendimiento: 840 mg (72% del teórico) de ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Punto de fusión: 289-291ºC (con
descomposición); espectro de masas: m/e 391 (M^{+}), 347
(M^{+}-CO_{2}), 331, 306, 294, 262, 234, 98, 41
(C_{3}H_{5}).
Se transforma con dihidrocloruro de
5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
de forma análoga al ejemplo 8 y se obtiene: Ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]
non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: a partir de 270ºC (con descomposición); espectro
de masas: m/e 405 (M^{+}), 361 (M^{+}-CO_{2}),
331, 112 (100%).
Se calientan a reflujo durante 2 horas 795 mg (3
mmoles) de ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 9 ml de acetonitrilo y 4,5 ml de dimetilformamida
con 890 mg (4,1 mmoles) de dihidrocloruro de
5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y 860 mg (7,8 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. La
mezcla se concentra por evaporación, se mezcla con agua, el producto
no disuelto se filtra con succión, se lava con agua, se seca y se
recristaliza en dimetilformamida. Rendimiento: 0,8 g (69% del
teórico) de ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 340ºC (con descomposición) (la sustancia ya se
vuelve oscura al calentarla, a partir de aproximadamente 300ºC).
Espectro de masas: m/e (M^{+}), 343
(M^{+}-CO_{2}), 313, 244, 112 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma con ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
de forma análoga al ejemplo 10 y se obtiene ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión 258-262ºC (con descomposición)
(recristalizado en dimetilformamida).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma con ácido
1-etil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
de forma análoga al ejemplo 10 y se obtiene ácido
1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión 279-281ºC (con descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo durante 2 horas 0,84 g (3
mmoles) de ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 6 ml de acetonitrilo y 3 ml de dimetilformamida
con 0,66 g (6 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 0,49 g
(3,5 mmoles) de
2-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
La suspensión se concentra, se mezcla con 20 ml de agua, se ajusta a
pH 7 con ácido clorhídrico 2 N, el precipitado se filtra con
succión, se lava con agua, se seca y se recristaliza en
monometiléter de glicol.
Rendimiento: 0,7 g (58% del teórico) de ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión 204-207ºC.
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
el ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión 234-236ºC.
A. De forma análoga al ejemplo 13 se transforma
ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con 2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y
se obtiene
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión 265-267ºC (con descomposición)
(recristalizado en dimetilformamida).
B. Si la transformación del ejemplo 15 A) se
realiza en una mezcla de
acetonitrilo/1-metil-2-pirrolidinona
y el producto bruto se cristaliza en dimetilformamida, se obtiene
ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con un punto de fusión de 269-271ºC (con
descomposición). Según la comparación cromatográfica y
espectroscópica, el producto es idéntico al producto preparado de
acuerdo con el procedimiento A).
C. Se disuelven por calentamiento 65 g (167
mmoles) de la betaína (etapa A) en 330 ml de ácido clorhídrico
semiconcentrado, la solución se concentra y el residuo se mezcla con
300 ml de etanol. El precipitado no disuelto se filtra con succión,
se lava con etanol y se seca al vacío a 100ºC.
Rendimiento: 66,3 g (93% del teórico) de
hidrocloruro del ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 303-305ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y 2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano el
ácido
1-ciclopropil-7-(2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 260-282ºC (con descomposición).
Espectro de masas: m/e 357 (M^{+}), 313 (100%,
M^{+}-CO_{2}), 269, 257, 244, 82, 28.
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y
2-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
el ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 206-208ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
2-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 198-200ºC (con
descomposición).
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 2,83 g (10 mmoles) de ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
1,1 g (10 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 1,4 g
(11 mmoles) de
2-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
en 20 ml de acetonitrilo y 10 ml de
1-metil-2-pirrolidinona.
Se concentra al vacío, el residuo se mezcla con agua (pH 7), el
precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca al
vacío a 60ºC. El producto bruto (3,7 g) se recristaliza en
dimetilformamida.
Rendimiento: 1,9 g (49% del teórico) de ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión 221-223ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 19 se transforma con
2,5-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
en el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2,5-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con un punto de fusión de 237-238ºC (con
descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 19 se transforma con
2,8-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
en el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2,8-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con un punto de fusión de 197-199ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A. Se calientan a reflujo durante 1 hora 3 g (10
mmoles) de ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 30 ml de acetonitrilo y 15 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
con 1,4 g (11 mmoles) de
2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y 1,65 g
(15 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. Tras
enfriarse, la suspensión se mezcla con aproximadamente 150 ml de
agua, el precipitado no disuelto se filtra con succión, se lava con
agua y etanol y se seca a 80ºC/12 mbar. El producto bruto se
recristaliza en 40 ml de monometil éter de glicol.
Rendimiento: 2,3 g (57% del teórico) de ácido
8-cloro-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 224-226ºC (con
descomposición).
B. De forma análoga al ejemplo 22 A se prepara la
betaína bruta que se suspende en 50 ml de agua y se solubiliza
mediante calentamiento y la adición de 17 ml de ácido clorhídrico 1
N. Tras el enfriamiento en el baño de hielo, el sedimento
precipitado se filtra con succión, se lava con etanol y se seca al
vacío a 100ºC.
Rendimiento: 2,7 g (61% del teórico) de
hidrocloruro del ácido
8-cloro-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Punto de fusión: descomposición a partir de
225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La transformación se realiza con ácido
9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-carboxílico
de forma análoga al ejemplo 22, y el producto de reacción obtenido
se purifica por cromatografía en gel de sílice con
diclorometano/metanol/ solución acuosa de amoniaco al 17% (30:8:1)
como eluyente. Se obtiene el ácido
10-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-carboxílico
con un punto de fusión de 291-292ºC (con
descomposición).
Se calientan a reflujo durante 1 hora 6 g (20
mmoles) de ácido
1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en 30 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
y 60 ml de acetonitrilo con 2,2 g (20 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 2,7 g
(21,4 mmoles) de
2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano. La
mezcla se concentra casi por completo al vacío, el residuo se mezcla
con 200 ml de agua, el cristalizado no disuelto se filtra con
succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 6,3 g (77,4% del teórico) de ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-5,6,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Punto de fusión: 266-269ºC (con
descomposición); después de la recristalización en dimetilformamida:
punto de fusión: 272-273ºC (con descomposición).
Se añaden 20 ml de una solución etanólica
saturada de amoniaco a 4,1 g (10 mmoles) del producto del ejemplo 24
en 40 ml de piridina, y la mezcla se calienta en un autoclave a
120ºC durante 12 horas. La suspensión se concentra por evaporación,
el residuo se mezcla con agua y se ajusta a pH 7 con ácido
clorhídrico 2 N. El sedimento precipitado se filtra con succión y se
recristaliza en monometil éter de glicol.
Rendimiento: 0,7 g (17% del teórico) de
5-amino-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 275-277ºC (con descomposición).
Espectro de masas: m/e 404 (M^{+}), 384
(M^{+}-HF), 290, 249, 96 (100%).
A. De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano el ácido
1-ciclopropil-7-(2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 277-280ºC (con
descomposición).
B. Se disuelven 370 mg de la betaína en 13 ml de
ácido clorhídrico semiconcentrado, la solución se concentra y el
residuo se trata con 10 ml de etanol. El producto no disuelto se
filtra con succión, se lava con etanol y se seca.
Rendimiento: 290 mg de hidrocloruro del ácido
1-ciclopropil-7-(2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 269-271ºC (con descomposición).
Se transforma con dihidrocloruro de
trans-4-metoxi-3-metilamino-pirrolidina
de forma análoga al ejemplo 8. Se obtiene el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(trans-4-metoxi-3-metilamino-1-pirrolidinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 268-270ºC (con
descomposición).
A. Se calientan a 120ºC durante 2 horas 1,4 g
(2,9 mmoles) del producto del ejemplo 3 A) y 1,98 ml (1,7 g, 12
mmoles) de dimetilformamida-dietilacetal en 15 ml de
dimetilformamida absoluta. Después se concentra al vacío. El residuo
que queda se mezcla con acetonitrilo. El precipitado se filtra con
succión, se lava con un poco de acetonitrilo y se seca.
Rendimiento: 0,8 g (54,4% del teórico) de éster
etílico del ácido
7-(cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 151-152ºC.
B. Se agitan durante 10 minutos a 20ºC 0,3 g (0,6
mmoles) del producto del ejemplo 28 A) en 10 ml de ácido
trifluoroacético. A continuación se elimina el ácido
trifluoroacético al vacío. El residuo se solidifica con la adición
de dietiléter. El sólido se aísla, se lava con dietiléter y se
seca.
Rendimiento: 0,25 g (80,6% del teórico) de
trifluoroacetato del éster etílico del ácido
7-(cis-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Punto de fusión: 124-126ºC.
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
2-metil-4-oxo-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-4-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 258-260ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 19 se obtiene con
3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
A. Se añaden 1,1 g (10 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 1,4 g
(11 moles) de
2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano a 2,53 g
(10 mmoles) de ácido
1-etil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en 30 ml de acetonitrilo y 15 ml de dimetilformamida y se calientan
a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentra, se mezcla con agua
y el precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se
seca.
Rendimiento: 3,1 g (86% del teórico) de ácido
7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-1-etil-6-fluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 259-261ºC (con
descomposición).
B. Se disuelven con calor 2,9 g (8 mmoles) de la
betaína de la etapa A en 20 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado,
la solución se filtra en caliente y a partir del filtrado se
precipita el hidrocloruro mediante la adición de etanol. Éste se
filtra con succión, se lava con etanol y se seca a 120ºC/12
mbar.
Rendimiento: 1,8 g (57% del teórico) de
hidrocloruro del ácido
7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-1-etil-6-fluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión con descomposición: 299ºC (comienza a oscurecer ya
a partir de aproximadamente 215ºC).
De forma análoga al ejemplo 31 se obtiene con
ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico:
A. Ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 249-257ºC (con descomposición)
B. Hidrocloruro del ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión con descomposición: 320ºC (comienza a oscurecer ya a
partir de aproximadamente 288ºC).
Se calientan a reflujo durante 4 horas 1,1 g (3
mmoles) de ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en 10 ml de dimetilformamida y 1 ml de ácido fórmico. La mezcla se
concentra por evaporación, el residuo se mezcla con 4 ml de agua, el
precipitado se filtra con succión, se seca (rendimiento bruto: 1 g,
contenido: 99,5%) y se recristaliza en dimetilformamida.
Rendimiento: 0,8 g (64% del teórico) de
1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(2-formil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 276-278ºC.
Se disuelven 1,1 g (3 mmoles) de ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 8 ml de dioxano y una solución de 120 mg de
hidróxido sódico en 1 ml de agua y se añaden simultáneamente bajo
refrigeración con hielo 3 ml de sosa cáustica 1 N y 260 mg de
cloruro de acetilo. Se deja agitando durante 2 horas a temperatura
ambiente, se diluye con 30 ml de agua y el sedimento precipitado se
filtra con succión. El producto bruto se recristaliza en monometil
éter de glicol.
Rendimiento: 0,6 g (46% del teórico) de ácido
7-(2-acetil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 261-263ºC (con descomposición).
A. De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y
2-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
el ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 222-227ºC (con
descomposición).
B. Se disuelven con calor 2,3 g (5,8 mmoles) de
la betaína de la etapa A en 15 ml de ácido clorhídrico 1 N, la
solución se concentra por evaporación y el residuo se trata con
etanol. El precipitado se filtra con succión, se lava con etanol y
se seca.
Rendimiento: 2,2 g (87,7% del teórico) de
hidrocloruro del ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 303-305ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
ácido
3-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
que con ácido clorhídrico semiconcentrado se convierte de forma
análoga al ejemplo 15 C en el hidrocloruro del ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión 216-221ºC (con descomposición).
A. Se calienta a reflujo durante 1 hora una
mezcla de 1,45 g (5 mmoles) de ácido
1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
0,85 g (7,5 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 0,77 g
(5,5 mmoles) de
2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
en 15 ml de acetonitrilo y 7,5 ml de dimetilformamida. Tras el
enfriamiento, el precipitado se filtra con succión, se lava con agua
y se recristaliza en monometil éter de glicol.
Rendimiento: 1 g (47% del teórico) de ácido
1-ciclopropil-7-(2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo[2.2.2]oct-7-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 208-209ºC (con descomposición).
B. Se disuelven en caliente 0,7 g (1,7 mmoles) de
la betaína de la etapa A en 6 ml de ácido clorhídrico
semiconcentrado, la solución se filtra y se concentra casi por
completo al vacío. Se añaden aproximadamente 15 ml de etanol, se
enfría en el baño de hielo, la sal se filtra con succión, se lava
con etanol y se seca a 100ºC/1 mbar.
Rendimiento: 0,64 g (84% del teórico) de
hidrocloruro del ácido
1-ciclopropil-7-(2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo[2.2.2]oct-7-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 233-236ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 37 A y B se obtiene
con ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
el hidrocloruro del ácido
8-cloro-1-ciclopropil-7-(2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo[2.2.2]oct-7-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 240-241ºC (con
descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 19 se transforma con
1,2-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.30]octano
en el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(1,2-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con un punto de fusión de 269-271ºC (con
descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,45 g (13 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 1,23 g
(9,6 mmoles) de
2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
a 2,6 g (8,7 mmoles) de ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,14-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en una mezcla de 25 ml de acetonitrilo y 12,5 ml de
dimetilformamida y se calientan a reflujo durante 1 hora. La mezcla
se concentra, el residuo se mezcla con agua y el precipitado no
disuelto se filtra con succión y se lava con agua. Este ácido
1-ciclopropil-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
bruto se introduce en 85 ml de ácido clorhídrico 1 N y se añaden 6
ml de ácido clorhídrico concentrado. El hidrocloruro precipitado se
filtra con succión, se lava con etanol y se seca.
Rendimiento: 3,0 g (77,7% del teórico) de
hidrocloruro del ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: descomposición a partir de 290ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
y
2-metil-4-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
el ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-metil-4-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 202-203ºC (con
descomposición).
Espectro de masas FAB: m/e 422
((M+H)^{+}), 404 (422-H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
A. De forma análoga al ejemplo 13 se transforma
con éster etílico del ácido
2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-2-carboxílico
en el ácido
1-ciclopropil-7-(2-etoxicarbonil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con un punto de fusión de 191-192ºC.
B. Se calientan durante 15 horas a reflujo ligero
1,8 g (4 mmoles) del producto del ejemplo 42 A en 30 ml de ácido
clorhídrico concentrado. La solución se concentra, el residuo se
mezcla con etanol, el precipitado se filtra con succión, se lava con
etanol y se seca a 120ºC/12 mbar.
Rendimiento: 1,1 g (67% del teórico) de
hidrocloruro del ácido
1-ciclopropil-7-(2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 273-275ºC (con descomposición). El
producto es idéntico al compuesto obtenido según el ejemplo 26
B.
A. Se introducen 7,8 g (20 mmoles) de ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en 175 ml de etanol y se añaden a aproximadamente 70ºC 2,4 g (25
mmoles) de ácido metanosulfónico. La betaína se disuelve y, al
enfriarse, precipita la sal, que se lava con etanol y se seca a
120ºC/12 mbar. Es muy soluble en agua.
Rendimiento: 8,6 g (88,6% del teórico) de
mesilato del ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 262-265ºC (con descomposición).
De forma análoga se obtiene:
B. Tosilato del ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 248-250ºC (con descomposición).
C. Lactato del ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 205-215ºC tras sinterización
previa.
Se suspenden 3,9 g (10 mmoles) de ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en 50 ml de agua y se añaden a temperatura ambiente 10 ml de sosa
cáustica 1 N, disolviéndose el producto prácticamente por completo.
Una ligera turbidez se separa por filtración a través de un filtro
de membrana, el filtrado se concentra al alto vacío y el residuo se
mezcla con etanol, se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 3,4 g (82,7% del teórico) de sal
sódica del ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
la sal se descompone lentamente por encima de 210ºC sin
fundirse.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 80-100ºC durante 20
horas una mezcla de 3,9 g (10 mmoles) de ácido
1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en 100 ml de dimetilformamida con 4,2 g de trietilamina y 2,8 g de
2-bromoetanol. Después se concentra la solución al
vacío y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en 200 g
de gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} al
17% = 30:8:1). El eluído se concentra, se mezcla con etanol, se
filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 1,8 g (41,6% del teórico) de ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-[2-(2-hidroxietil)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il]-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 200-206ºC (con
descomposición).
Espectro de masas: m/e 433 (M^{+}), 402
(M^{+}-CH_{2}OH), 140, 110 (100%), 96.
De forma análoga al ejemplo 13 se transforma con
trans-3-etilamino-4-metiltio-pirrolidina
en el ácido
1-ciclopropil-7-(trans-3-etilamino-4-metiltio)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 215-216ºC (con
descomposición).
De forma análoga al ejemplo 13 se transforma con
2-fenil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
en el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(2-fenil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 259-260ºC (con descomposición).
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con
ácido
5,6,7,8-tetrafluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
el ácido
5,6,8-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
De forma análoga al ejemplo 24 se obtiene con
ácido
5,6,7,8-tetrafluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
el ácido
7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-5,6,8-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
De forma análoga al ejemplo 25 se obtiene con
ácido
7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-5,6,8-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
el ácido
5-amino-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
De forma análoga al ejemplo 15 A se obtiene con
ácido
5,7-dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(5 horas a reflujo) el ácido
5-cloro-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 270ºC (descomposición).
De forma análoga al ejemplo 8 se obtiene con
ácido
5,7-dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(5 horas a reflujo) el ácido
5-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 15 A se obtiene con
ácido
5,7-dicloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(5 horas a reflujo) el ácido
5-cloro-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 8 se obtiene con
ácido
5,7-dicloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(5 horas a reflujo) el ácido
5-cloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 13 se transforma con
trans-3-etilamino-4-metiltio-pirrolidina
y ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
en el ácido
8-cloro-1-ciclopropil-7-(trans-3-etilamino-4-metiltio-1-pirrolidinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 217-218ºC (con
descomposición).
De forma análoga a los ejemplos 13 y 15 se
obtienen con
trans-3-amino-4-metiltio-pirrolidina
el ácido
7-(trans-3-amino-4-metiltio-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 208-211ºC (con descomposición), y
el hidrocloruro del ácido
7-(trans-3-amino-4-metiltio-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 255-257ºC (con
descomposición).
De forma análoga a los ejemplos 13 y 15 se
obtienen con
4-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
el ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 213-215ºC (con descomposición)
(recristalizado en monometil éter de glicol), y el hidrocloruro del
ácido
1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión: 204-212ºC (con descomposición).
El producto consta de una mezcla de 2
estereoisómeros.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de derivados
de los ácidos
7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos
y
-naftiridoncarboxílicos de fórmula (I)
-naftiridoncarboxílicos de fórmula (I)
en la que
representan
- X^{1}
- halógeno,
- X^{2}
- hidrógeno, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, ariltio, halógeno,
- R^{1}
- alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilo sustituido, dado el caso, con 1 ó 2 átomos de flúor,
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo y
- R^{3}
- un resto de estructura
en la que pueden
representar
- R^{4}
- alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, acilo C_{1}-C_{4},
- R^{5}
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, OH, OCH_{3},
- R^{6}
- H, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, dado el caso, con hidroxi, así como arilo, heteroarilo, bencilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, acilo C_{1}-C_{4}, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo o cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- R'
- H, CH_{3} o fenilo,
- R''
- H, CH_{3} o fenilo y
- Z
- O o S,
- A
- representa N o C-R^{8}, en la que
- R^{8}
- representa H, halógeno, metilo, ciano, nitro o hidroxi, o puede formar también junto con R^{1} un puente de estructura
--- O ---
CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3},
\hskip0.5cm--- S --- CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3}
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm--- CH_{2} --- CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3}
y sus hidratos y sales de adición
de ácido farmacéuticamente utilizables, así como las sales
alcalinas, alcalinotérreas, de plata y de guanidinio de los ácidos
carboxílicos en los que están basados, excepto los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
representan
- R_{1}
- alquilo C_{1}-C_{4},
- R_{2}/R_{3}
- hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
- R_{4}
- ciclopropilo, fenilo, halofenilo, tienilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o halógeno, y
- R_{5}
- halógeno,
caracterizado porque se transforman
compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, R^{1}, R^{2}, X^{1} y
X^{2} tienen el significado antes indicado
y
- X^{3}
- representa halógeno, en especial flúor o cloro, con compuestos de fórmula (III)
(III),R^{3}-H
en la
que
- R^{3}
- tiene el significado antes indicado,
dado el caso en presencia de captadores de ácido,
y se disocian los grupos protectores contenidos dado el caso en
R^{3} y los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se convierten,
dado el caso, de manera conocida en sí en sus hidratos o sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables o en las sales
alcalinas, alcalinotérreas, de plata y de guanidinio del ácido
carboxílico en el que están basados.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que representan
- X^{1}
- flúor o cloro,
- X^{2}
- hidrógeno, amino, alquilamino con 1 a 2 átomos de carbono, dimetilamino, hidroxi, metoxi, mercapto, metiltio, feniltio, flúor, cloro,
- R^{1}
- alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilo sustituido, dado el caso, con 1 ó 2 átomos de flúor,
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo,
- R^{3}
- un resto de estructura
en la que pueden
representar
- R^{4}
- alquilo C_{1}-C_{3}, acilo C_{1}-C_{2},
- R^{5}
- H, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, OCH_{3}, pudiendo significar R^{4} y R^{5} juntos también un puente de alquileno C_{1}-C_{2} sustituido, dado el caso, una o dos veces con metilo,
- R^{6}
- H, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido, dado el caso, con hidroxi, así como fenilo, bencilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, acilo C_{1}-C_{2}, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo o alquilo C_{3}-C_{5},
- R'
- H o CH_{3},
- R''
- H o CH_{3} y
- Z
- O o S,
- A
- representa N o C-R^{8}, en la que
- R^{8}
- representa H, flúor, cloro, bromo o hidroxi, o puede formar también junto con R^{1} un puente de estructura
--- O ---
CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3}
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que representan
- X^{1}
- flúor,
- X^{2}
- hidrógeno, amino, metilamino, flúor,
- R^{1}
- alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, vinilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, metilamino, 4-fluorofenilo 2,4-difluorofenilo,
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo con 1 a 2 átomos de carbono,
- R^{3}
- un resto de estructura
en la que pueden
representar
- R^{4}
- alquilo C_{1}-C_{2},
- R^{5}
- H, alquilo C_{1}-C_{2}, pudiendo significar R^{4} y R^{5} juntos también un puente de alquileno C_{1}-C_{2} sustituido, dado el caso, con metilo,
- R^{6}
- H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, HOCH_{2}CH_{2}, bencilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, acilo C_{1}-C_{2},
- R'
- H o CH_{3},
- R''
- H o CH_{3} y
\newpage
- Z
- O o S,
- A
- representa N o C-R^{8}, en la que
- R^{8}
- representa H, flúor o cloro, o puede formar también junto con R^{1} un puente de estructura
--- O ---
CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{}}H --- CH_{3}
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I)
en la
que
X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A tienen el significado antes indicado
y
- X^{2}
- representa amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o ariltio,
caracterizado porque se transforma un
compuesto de fórmula (IV)
en la
que
X^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A tienen el significado antes
indicado,
con compuestos de fórmula (V)
(V)X^{2}-H
en la
que
- X^{2}
- tiene el significado antes indicado, dado el caso en presencia de captadores de ácido.
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ia)
en la
que
X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2}
y A tienen el significado antes indicado y R^{3} representa un
resto con la
estructura
en la
que
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R', R''
y Z tienen el significado antes
indicado,
caracterizado porque se transforma un
compuesto de fórmula (VI)
en la
que
X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2}
y A tienen el significado antes indicado
y
- R^{3a}
- representa un resto de estructura
en la que R^{4}, R^{5}, R', R''
y Z tienen el significado antes
indicado,
con compuestos de fórmula (VII)
(VII),R^{6}-X^{a}
en la
que
- R^{6}
- tiene el significado antes indicado y
- X^{a}
- representa cloro, bromo, yodo, hidroxi o aciloxi,
dado el caso en presencia de captadores de
ácido.
6. Procedimiento para la preparación de derivados
de ácido carboxílico en la configuración S,S de fórmula
en la que A representa
C-Cl, C-F o
C-OCH_{3}, y sus hidratos y sales
farmacéuticamente tolerables, caracterizado porque se
transforman compuestos de
fórmula
en la que A tiene el significado
antes indicado y X^{3} representa halógeno, en especial flúor o
cloro, con el compuesto de fórmula R^{3}-H, en la
que R^{3} representa un resto de
estructura
dado el caso en presencia de
captadores de ácido, y se disocian los grupos protectores contenidos
dado el caso en R^{3} y los compuestos de fórmula (I) así
obtenidos se convierten dado el caso de manera conocida en sí en sus
hidratos y sales farmacéuticamente
aceptables.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3824072 | 1988-07-15 | ||
DE3824072 | 1988-07-25 | ||
DE3906365 | 1989-03-01 | ||
DE3906365A DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1989-03-01 | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2240984T3 true ES2240984T3 (es) | 2005-10-16 |
ES2240984T4 ES2240984T4 (es) | 2012-10-08 |
Family
ID=25870143
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES89111950T Expired - Lifetime ES2109219T3 (es) | 1988-07-15 | 1989-06-30 | Derivos de acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinolon- y -naftiridoncarboxilicos, procedimiento para su preparacion, asi como derivados de pirrolidina mono- y biciclicos-sustituidos como productos intermedios para su preparacion, y sus composiciones antibacterianas y como aditivos para |
ES96113744T Expired - Lifetime ES2240984T4 (es) | 1988-07-15 | 1989-06-30 | Derivados de los ácidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos y -naftiridoncarboxílicos, procedimientos para su preparación, así como derivados de pirrolidina mono-y bicíclicos sustituidos como productos intermedios para su preparación y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES89111950T Expired - Lifetime ES2109219T3 (es) | 1988-07-15 | 1989-06-30 | Derivos de acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinolon- y -naftiridoncarboxilicos, procedimiento para su preparacion, asi como derivados de pirrolidina mono- y biciclicos-sustituidos como productos intermedios para su preparacion, y sus composiciones antibacterianas y como aditivos para |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4990517A (es) |
EP (2) | EP0350733B1 (es) |
JP (2) | JP2771853B2 (es) |
KR (1) | KR0156238B1 (es) |
CN (3) | CN1027165C (es) |
AT (2) | ATE135354T1 (es) |
AU (5) | AU616277B2 (es) |
CA (1) | CA1340114C (es) |
CY (1) | CY2111B1 (es) |
DE (4) | DE3906365A1 (es) |
DK (1) | DK170404B1 (es) |
ES (2) | ES2109219T3 (es) |
FI (1) | FI94251C (es) |
GR (1) | GR3024841T3 (es) |
HK (1) | HK1000938A1 (es) |
HU (3) | HU213099B (es) |
IE (1) | IE81144B1 (es) |
IL (1) | IL90940A (es) |
LU (1) | LU90645I2 (es) |
NL (1) | NL300111I2 (es) |
NO (1) | NO168889C (es) |
NZ (1) | NZ229914A (es) |
PT (1) | PT91165B (es) |
TW (1) | TW270119B (es) |
Families Citing this family (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5190955A (en) * | 1987-01-28 | 1993-03-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
DD285601A5 (de) * | 1988-07-15 | 1990-12-19 | Bayer Ag,De | Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5241076A (en) * | 1989-04-17 | 1993-08-31 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes |
US5177210A (en) * | 1989-04-17 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes |
EP0393424B1 (de) * | 1989-04-17 | 1995-09-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,7-Diazabicyclo(3.3.0)octanen |
SE8902076D0 (sv) * | 1989-06-09 | 1989-06-09 | Pharmacia Ab | Derivatives of quinoline-3-carboxanilide |
US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
US5266569A (en) * | 1989-08-16 | 1993-11-30 | Pfizer Inc. | Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents |
KR950005301B1 (ko) * | 1990-09-04 | 1995-05-23 | 주식회사대웅제약 | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
DE4032560A1 (de) * | 1990-10-13 | 1992-04-16 | Bayer Ag | 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate |
DE69132314T2 (de) * | 1990-12-05 | 2000-12-14 | Naeja Pharmaceutical Inc | 7-substituierte-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurederivate als antibakterielle wirkstoffe |
US5342846A (en) * | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
AU661999B2 (en) * | 1991-05-28 | 1995-08-17 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
US5468742A (en) * | 1991-07-19 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids |
KR950014567B1 (ko) * | 1991-08-01 | 1995-12-08 | 주식회사대웅제약 | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
EP0549857A1 (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-07 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives |
TW209865B (es) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
US6004956A (en) * | 1992-01-10 | 1999-12-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Enantiomerically pure 2-oxa-5,8-dizaabicyclo[4.3.0] nonanes and process for their preparation |
DE4200415A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
KR960003611B1 (ko) * | 1992-07-23 | 1996-03-20 | 재단법인 한국화학연구소 | 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법 |
KR960003616B1 (ko) * | 1992-07-23 | 1996-03-20 | 재단법인 한국화학연구소 | 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
DE4232172A1 (de) * | 1992-09-25 | 1994-03-31 | Bayer Ag | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
EG20543A (en) * | 1992-10-30 | 1999-07-31 | Procter & Gamble | Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones |
KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
JP3268098B2 (ja) * | 1992-12-25 | 2002-03-25 | 第一製薬株式会社 | 二環性環状アミン誘導体 |
KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
TW252107B (es) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
DE4342186A1 (de) | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
DE4416622A1 (de) * | 1994-05-11 | 1995-11-16 | Bayer Ag | 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate |
SI0787726T1 (en) * | 1994-06-14 | 2002-04-30 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compound, process for producing the same, and antitumor agent |
DE19500792A1 (de) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
EP0806421A4 (en) * | 1995-01-24 | 1998-04-15 | Hokuriku Pharmaceutical | DERIVATIVES OF CHINOLINE CARBONIC ACID |
US6024979A (en) * | 1995-06-06 | 2000-02-15 | Solvay Animal Health, Inc. | Oral veterinary composition containing a fluoroquinolone antibacterial agent possessing superior absorption properties and an extended duration of therapeutic antimicrobial blood levels, and a method of treating a microbial infection in a ruminant |
DE59708771D1 (de) * | 1996-02-23 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Gegebenenfalls substituierte 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- 4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre derivate |
US5703244A (en) * | 1996-11-21 | 1997-12-30 | Abbott Laboratories | Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds |
US5874554A (en) * | 1996-12-13 | 1999-02-23 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Methods and solvent vehicles for reagent delivery in oligonucleotide synthesis using automated pulse jetting devices |
DE19652239A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
KR100219327B1 (ko) * | 1997-08-09 | 1999-09-01 | 이서봉 | 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
TR200001435T2 (tr) | 1997-09-15 | 2000-08-21 | The Procter & Gamble Company | Antimikrobiyal kuinolonlar, bunların bileşimleri ve kullanımları |
CZ293062B6 (cs) * | 1997-09-25 | 2004-01-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny |
DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
WO1999065918A1 (fr) * | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes d'oxaaza pure substitues par enantiomeres, sels de ces composes et procedes de preparation de ces derniers |
US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
US6197974B1 (en) | 1998-10-26 | 2001-03-06 | Abbott Laboratories | Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines |
KR100650489B1 (ko) * | 1998-11-10 | 2006-11-28 | 바이엘 헬스케어 아게 | 목시플록사신 제약 제제 |
DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19854356A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19927412A1 (de) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan |
DE19931115A1 (de) | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin |
US6552020B1 (en) * | 1999-07-30 | 2003-04-22 | Allergan, Inc. | Compositions including antibiotics and methods for using same |
DE19937115A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon |
DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
SE9903290D0 (sv) * | 1999-09-15 | 1999-09-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
DE19962470A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-07-12 | Schulz Hans Herrmann | Verwendung von Chemotherapeutika |
US7176313B2 (en) * | 2000-02-09 | 2007-02-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient |
WO2001062734A1 (fr) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'acides quinolonecarboxyliques et de leurs intermediaires |
DE10022369A1 (de) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Piperidinen |
US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
US6579904B1 (en) | 2000-09-22 | 2003-06-17 | K.E.R. Associates, Inc. | Process for making betaine transition metal complexes for use in animal feed supplements and compositions thereof |
EP1368354A1 (en) * | 2001-03-07 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
EP1375479A1 (en) * | 2001-04-06 | 2004-01-02 | Eisai Co., Ltd. | Pyrrolidine derivative and process for producing the same |
US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
DE10226923A1 (de) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
WO2004039804A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous moxifloxacin hydrochloride |
DE502004011696D1 (de) * | 2003-02-10 | 2010-11-11 | Bayer Schering Pharma Ag | Behandlung bakterieller erkrankungen der atmungsorgane durch lokale applikation von fluorchinolonen |
JP4608922B2 (ja) * | 2003-06-27 | 2011-01-12 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 含窒素複素環化合物の製造方法 |
EP1663226A1 (en) * | 2003-09-03 | 2006-06-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation |
WO2005023805A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
JP4573223B2 (ja) * | 2004-01-23 | 2010-11-04 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性trans−4−アミノ−1−ベンジル−3−ピロリジノールの製造方法 |
JP2005220081A (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | cis−4−アミノ−1−ベンジル−3−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体 |
US7728031B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
JP4770516B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2011-09-14 | パナソニック株式会社 | プラズマディスプレイパネル |
KR20110082635A (ko) * | 2006-03-28 | 2011-07-19 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법 |
JP5097967B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2012-12-12 | タイゲン バイオテクノロジー カンパニー,リミテッド | リンゴ酸塩類、及び(3s,5s)−7−[3−アミノ−5−メチルーピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の多形体類 |
GB0612422D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Generics Uk Ltd | Novel hydrate form |
EP2474547A3 (en) | 2006-11-13 | 2012-07-25 | Cipla Limited | Process for the Synthesis of Moxifloxacin Hydrochloride |
US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
US7692015B2 (en) * | 2007-01-05 | 2010-04-06 | Zheqing Wang | Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer |
US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
JP5665540B2 (ja) | 2007-09-11 | 2015-02-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロールn−オキシド |
WO2009070530A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Alcon Research, Ltd. | Topical ophthalmic or otic solution formulations containing moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone phosphate |
EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
JP2011512362A (ja) * | 2008-02-15 | 2011-04-21 | アルコン リサーチ, リミテッド | 眼科応用のためのフルオロキノロン誘導体 |
FR2928150A1 (fr) * | 2008-02-29 | 2009-09-04 | Vetoquinol Sa Sa | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens |
EP2128160B1 (en) | 2008-04-30 | 2010-07-14 | Universität Duisburg-Essen | Indolo[2,3-b]-, Indeno[1,2-b]- and Indeno[2,1-b]pyrido[2,3-f] quinoxaline-3-carboxylic acids and esters, processes for their preparation and their use as antiviral, antibiotic and antitumor agents |
EP2145891A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-20 | Vetoquinol S.A. | 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials |
EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
CN101429199B (zh) * | 2008-09-08 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法 |
MX2011003731A (es) | 2008-10-09 | 2011-08-03 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Uso de solventes organicos en la granulacion humeda de moxifloxacino. |
PL2364141T5 (pl) | 2008-12-08 | 2018-02-28 | Ratiopharm Gmbh | Kompaktorowana moksyfloksacyna |
WO2010093341A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
WO2010122774A1 (ja) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | 株式会社カネカ | (1s,6s)または(1r,6r)-シス-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンおよびその中間体の製造法 |
KR20120025519A (ko) | 2009-05-15 | 2012-03-15 | 레드엑스 파마 리미티드 | 산화환원 약물 유도체 |
CN102675308A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
CN108329246B (zh) | 2011-05-13 | 2021-02-26 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
CN102964346B (zh) * | 2011-09-01 | 2015-04-22 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
WO2013056165A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Yoseph Yaacobi | Contact lens cleaning systems |
CN102399219A (zh) * | 2011-11-18 | 2012-04-04 | 太仓市运通化工厂 | 一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法 |
BRPI1106900A2 (pt) | 2011-12-26 | 2013-11-05 | Ems Sa | Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção |
EP2928892B1 (en) | 2012-12-04 | 2018-03-21 | Mankind Pharma Ltd. | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
CN105143219A (zh) | 2012-12-21 | 2015-12-09 | 曼康德研究中心 | 用于制备作为氮杂双环吡啶衍生物的中间体的(s,s)-6-苄基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
JP6056036B2 (ja) | 2013-01-31 | 2017-01-11 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性2−アリールピペリジニウム塩の製造方法 |
RU2561037C2 (ru) * | 2013-02-07 | 2015-08-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Антибактериальная фармацевтическая композиция и способ ее получения |
GR1008168B (el) | 2013-03-14 | 2014-04-08 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
US20150045739A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-12 | Novartis Ag | Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement |
GB201322334D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Agency Science Tech & Res | Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway |
RU2558932C1 (ru) * | 2014-05-22 | 2015-08-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления |
EP2957561A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
SG11201710164QA (en) | 2015-06-09 | 2018-01-30 | Bayer Pharma AG | Positive allosteric modulators of muscarinic m2 receptor |
US10130639B1 (en) | 2015-09-05 | 2018-11-20 | Randal Davis | Homogeneous ophthalmic composition |
US11452732B2 (en) | 2015-09-05 | 2022-09-27 | Randal Davis | Homogeneous ophthalmic composition |
WO2018011017A1 (de) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
CN107602465A (zh) * | 2016-07-12 | 2018-01-19 | 重庆大学 | 一种喹诺酮类衍生物及其应用 |
JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
EP3296298A1 (de) * | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
PT3512849T (pt) * | 2016-12-06 | 2021-09-08 | Bayer Pharma AG | 1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas e sua utilização |
CN113527288A (zh) * | 2020-04-16 | 2021-10-22 | 沈阳药科大学 | 喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法 |
WO2021257461A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | Mylan Laboratories Limited | Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE438819B (sv) * | 1978-06-19 | 1985-05-13 | Sun Chemical Corp | Anordning for applicering av flerfergsbilder pa cylindriska eller stympat koniska foremal |
JPS5880989A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-16 | Mitsubishi Electric Corp | 静止画テレビジヨン伝送装置の監視制御装置 |
US4777175A (en) * | 1982-09-09 | 1988-10-11 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
JPS60126284A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
IT1173374B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica |
US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4698350A (en) * | 1984-09-17 | 1987-10-06 | Sterling Drug Inc. | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof |
US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
JPS63198664A (ja) * | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
FI871419A (fi) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning. |
US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
JPH0618781B2 (ja) * | 1986-10-18 | 1994-03-16 | 中外製薬株式会社 | 感染症治療剤 |
JPS63179856A (ja) * | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
JPS63297366A (ja) * | 1987-05-29 | 1988-12-05 | Sankyo Co Ltd | 8−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体 |
JPH0784423B2 (ja) * | 1987-06-18 | 1995-09-13 | 宇部興産株式会社 | 3−アミノ−2−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 |
JPS643181A (en) * | 1987-06-23 | 1989-01-06 | Sankyo Co Ltd | Pyridonecarboxylic acid derivative |
JPS649992A (en) * | 1987-06-30 | 1989-01-13 | Dainippon Pharmaceutical Co | 1,8-crosslinked quinolincarboxylic acid derivative, ester thereof and salt thereof |
JPH0676400B2 (ja) * | 1987-08-25 | 1994-09-28 | 大日本製薬株式会社 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
US5075319A (en) * | 1987-09-08 | 1991-12-24 | Sterling Drug Inc. | Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use |
US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
DD285601A5 (de) * | 1988-07-15 | 1990-12-19 | Bayer Ag,De | Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
AU618823B2 (en) * | 1988-07-20 | 1992-01-09 | Sankyo Company Limited | 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use |
JPH0259388A (ja) * | 1988-08-25 | 1990-02-28 | Canon Inc | 中間調画像記録方法 |
HU208005B (en) * | 1990-02-19 | 1993-07-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE4301246A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
-
1989
- 1989-03-01 DE DE3906365A patent/DE3906365A1/de not_active Withdrawn
- 1989-06-19 AU AU36594/89A patent/AU616277B2/en not_active Expired
- 1989-06-29 NO NO892715A patent/NO168889C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 DE DE58909622T patent/DE58909622D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 EP EP89111950A patent/EP0350733B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 ES ES89111950T patent/ES2109219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 DE DE1999175060 patent/DE19975060I2/de active Active
- 1989-06-30 EP EP96113744A patent/EP0757990B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 AT AT8989111950T patent/ATE135354T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 US US07/375,434 patent/US4990517A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 AT AT96113744T patent/ATE292127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 DE DE58909894T patent/DE58909894D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 CN CN89104574A patent/CN1027165C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 ES ES96113744T patent/ES2240984T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 NZ NZ229914A patent/NZ229914A/en unknown
- 1989-07-12 JP JP1178218A patent/JP2771853B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 IL IL9094089A patent/IL90940A/en unknown
- 1989-07-13 FI FI893403A patent/FI94251C/fi active IP Right Grant
- 1989-07-13 CA CA000605572A patent/CA1340114C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-13 PT PT91165A patent/PT91165B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 HU HU9301002A patent/HU213099B/hu unknown
- 1989-07-14 IE IE229389A patent/IE81144B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 DK DK350089A patent/DK170404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 HU HU893578A patent/HU208130B/hu unknown
- 1989-07-15 KR KR1019890010217A patent/KR0156238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 TW TW078105496A patent/TW270119B/zh active
-
1990
- 1990-09-10 US US07/580,906 patent/US5059597A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-30 US US07/737,631 patent/US5416096A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-16 AU AU10283/92A patent/AU650316B2/en not_active Expired
- 1992-09-22 AU AU25286/92A patent/AU658667B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-01-21 CN CN94100328A patent/CN1036005C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-19 AU AU60557/94A patent/AU668287B2/en not_active Expired
- 1994-09-15 AU AU72991/94A patent/AU671386B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-03-20 US US08/406,448 patent/US5607942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-26 HU HU95P/P00442P patent/HU211472A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-12 CN CN96103664A patent/CN1143080A/zh active Pending
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402480T patent/GR3024841T3/el unknown
- 1997-12-19 HK HK97102516A patent/HK1000938A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-08 JP JP10013154A patent/JP3001848B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-14 CY CY9800027A patent/CY2111B1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-27 LU LU90645C patent/LU90645I2/fr unknown
-
2003
- 2003-01-20 NL NL300111C patent/NL300111I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2240984T3 (es) | Derivados de los acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxilicos, as i como derivados de pirrodilina mono- y biciclicos sustituidos como productos intermedios para su preparacion y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen. | |
JP3046035B2 (ja) | 5―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
AU619891B2 (en) | Cyclic amine derivatives having a spirocyclic ring | |
CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
IE922099A1 (en) | 7-azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic¹acid derivatives | |
CZ288493B6 (en) | Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised | |
JP2788043B2 (ja) | キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類 | |
JPH04282384A (ja) | 7−(2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクチル)−3−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
JPH02290870A (ja) | 対掌体的に純粋な7‐(3‐アミノ‐1‐ピロリジニル)‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸 | |
BG62965B1 (bg) | Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини | |
AU668286B2 (en) | Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles | |
JPH08333337A (ja) | スピロ化合物 | |
FI101536B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spirosubstituentin sisältäv ien kinoliini- tai naftyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistam iseksi | |
IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions | |
NZ239485A (en) | Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine | |
IE84193B1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions |