FI94251B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94251B
FI94251B FI893403A FI893403A FI94251B FI 94251 B FI94251 B FI 94251B FI 893403 A FI893403 A FI 893403A FI 893403 A FI893403 A FI 893403A FI 94251 B FI94251 B FI 94251B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
diazabicyclo
dihydro
methyl
acid
Prior art date
Application number
FI893403A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94251C (fi
FI893403A (fi
FI893403A0 (fi
Inventor
Rainer Endermann
Karl Georg Metzger
Ingo Haller
Hans-Joachim Zeiler
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Andreas Krebs
Klaus Grohe
Michael Schriewer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25870143&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI94251(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI893403A0 publication Critical patent/FI893403A0/fi
Publication of FI893403A publication Critical patent/FI893403A/fi
Publication of FI94251B publication Critical patent/FI94251B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94251C publication Critical patent/FI94251C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Amplifiers (AREA)

Description

94251
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi 5
Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-johdannaisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi.
10 Nykyään tunnetaan jo useita 3-kinoloni- ja -nafty- ridonikarboksyylihappoja, jotka on substituoitu 7-asemassa pyrrolidinyyli-renkaalla. (Saksalainen patenttihakemus 3 318 145, EP-patenttihakemukset 106 489 ja 153 826).
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten tera-15 peuttisesti käyttökelpoisten 7-bisyklisesti substituoitu-jen 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdan-naisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi,
20 X2 O
'χό'" - R R8 >1 R R1 . :?5 jossa X2 on vety, amino tai fluori, R1 on metyyli, etyyli, syklopropyyli tai 2,4-difluori- fenyyli, 30 R2 on vety, metyyli tai etyyli, ja • R3 merkitsee ryhmää, jolla on rakenne • · · R'
A--Y
35 ' I
-N
\J--N
H* R6 2 94251 jolloin Y on mahdollisesti metyylillä substituoitu CH2CH2 tai CH2CH2CH2 tai se on 0-CH2CH2, joka liittyy N-atomiin C^-ryhmän kautta, tai 0-CH2, joka liittyy N-atomiin 5 O-atomin kautta, tai CH2-0-CH2, R' on H tai CH3, R" on H tai CH3, R6 on H, CH3, fenyyli, formyyli, asetyyli, hydroksi- etyyli tai etoksikarbonyyli 10 R8 on vety, fluori, kloori tai metoksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteiden, joilla on kaava (II) X2 0 15 C00r2 J^jC X ai)' x0i>l1 R R1 20 jossa R1, R2, R8 ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X3 on halogeeni, erityisesti fluori tai kloori, annetaan reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava (III) v?5 R3 - H (III) , jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä mahdollisesti haponsitojien läsnäollessa, ja mahdollises-30 ti R3:n sisältämät suojaryhmät lohkaistaan, ja : 1) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, jossa X2 on amino, yhdisteen, jolla on kaava (IV) 35 ( , 94251
O
I 0 fn^N^^coor2 jL II II (iv),
5 R ί I
R R1 jossa R1, R2, R3 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, 10 annetaan reagoida kyllästetyn etanolipitoisen ammonikak-kiliuoksen kanssa kuumentamalla, ja 2) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X2, R1, R2, R8 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja 15 R6 on asetyyli tai hydroksietyyli, yhdisteen, jolla on kaava (VI) - R3a R8 1 1 R R1 jossa . . 25 X2, R1, R2 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R3a merkitsee ryhmää, jolla on rakenne R' 30 /Λ--* ... -N |
--N
\ I
R" H
35 annetaan reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava (VII) 4 94251 R6 - X“ (VII), jossa 5 R6 merkitsee samaa kuin edellä ja X1 on kloori, bromi tai jodi, mahdollisesti haponsito- jien läsnäollessa, ja 3) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa 10 X2, R1, R2 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R3 merkitsee ryhmää, jolla on rakenne IS — i( | Ϊ
X N
CHO
saatetaan yhdiste, jonka kaava on 20 f2 ° C00R2 . - 25 ^ ' - · Rö i R R1 jossa X2, R1, R2 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R3 merkitsee ryhmää, jonka kaava on 30 -/ ) N_Ln/
35 H
5 94251 reagoimaan dimetyyliformamidin kanssa refluksoimalla se tässä, muurahaishapon läsnäollessa.
Jos lähtöaineina käytetään esimerkiksi 1-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-5 boksyylihappoa ja l-metyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyri-diiniä, niin reaktionkulku voidaan ilmoittaa seuraavalla kaaviolla: 0 F^S^V^A^COOH Emäs TTT + L I NH —’
"HF
F Jh3 15 o
20 ( )-' F
\ ch3 #25 Jos lähtöaineina käytetään esimerkiksi 7-kloori-6- fluori-1-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-nafthy-ridiini-3-karboksyylihappoa ja cis-3-tert.-butoksikarbo-nyyliamino-4-metoksi-pyrrolidiinia, niin reaktionkulku voidaan ilmaista seuraavalla kaaviolla: 1 · · 6 94251 0 5 II ch3o y Emäs cDOu * Ph—
1 (CH3)3C-0-C0-NH
.. Φ
F
o 15 T |T |J HC1
20 F
O
Fv^^^^v^AsjXCOOH
ΡΛ$
F
30 x HC1 7 94251
Jos lähtöaineina käytetään esimerkiksi 1-syklopro-pyyli-5,6,8-trifluori-l, 4-dihydro-7-( 2-metyyli-2,7-diatsa-bisyklo [3.3.0] okt-3-yyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa Ja ammoniakkia, niin reaktionkulku voidaan ilmoit-5 taa seuraavalla kaaviolla:
F O
·-—·
jrfXK
LJ
15 NH2 O
Jos lähtöaineina käytetään esimerkiksi 1-syklopro-pyyli-7-( 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli)-6-fluori-l,4-25 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa ja etanoli/-,· : kloorivetyä, niin reaktionkulku voidaan ilmoittaa seuraa valla kaaviolla: 8 94251
O
FV^^y^y^COOH HC1 1ΠΙ) ♦ c2h5oh->
5 A
O
15 I_ x HC1 Lähtöaineina köytetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkkinä mainittakoon: 20 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ( DE-patenttihakemus 3 142 854), l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo (EP-patenttihakemus 113 091), 25 6-kloori-l-syklopropyyli-7,8-difluori-l,4-dihydro- ' : 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ( DE-patenttihakemus 3 420 743), 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ( DE-patenttihakemus 30 3 420 743), l-syklopropyyli-6,7,8-trif luori-1,4-dihydro-4-okso-.* 3-kinoliinikarboksyylihappo ( DE-patenttihakemus 3 318 145), 6,8-dikloori-l-syklopropyyli-7-fluori-1,4-dihydro-35 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ( DE-patenttihakemus 3 420 743), 1 - syklopropyy 1 i - 6,7 - di f luor i -1,4 -dihydro- 8 -metyyli -4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 9 94251 l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 5 6,7-difluori-l-etyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii- nikarboksyylihappo, 7-kloori-6-fluori-l-etyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7- kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-(2-hydroksietyy- 10 li)4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 6,7-difluori-l-( 2-fluorietyyli )-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo, 8- kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo(EP-patenttiha- 15 kemus 235 762), 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metoksi-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 20 6,7-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-1-fenyyli-3-kino- 1i inikarboksyy1ihappo, l-syklopropyyli-6,7,8-trif luori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri (DE-patenttihake-mus 3 318 145), ,25 9,10-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyri- do-[1,2,3-de][1,4]bentsoksasiini-6-karboksyylihappo (EP-patenttihakemus 47 005), 8,9-difluori-6,7-dihydro-5-metyyli-l-okso-lH, 5H-berrtso[i, j ] -kinolisiini-2-karboksyylihappo, 30 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso- :* 3-kinoliinikarboksyylihappo (DE-patenttihakemus 3 409 922), 1-amino-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo (DE-patenttihakemus 3 409 922), 10 94251 6.7.8- trifluori-1,4-dihydro-1-dimetyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (DE-patenttihakemus 3 409 922), 7-kloori-6-fluori-l,4-dihydro-8-nitro-4-okso-l-fe-5 nyyli-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-kloori-6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro- 8-nitro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 6.7- difluori-l-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-8-me-tyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 10 6-kloori-7-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (EP-patenttihakemus 131 839), 5.6.7.8- tetrafluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 15 5,7-dikloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 5.7- dikloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 6-kloori-7-fluori-l-( 2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihy-20 dro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo(EP-patenttihakemus 131 839), 6.7.8- trifluori-l-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (EP-patenttihakemus 154 780), ( 25 6,7,8-trifluori-l-( 2,4-difluorifenyyli )-l, 4-dihy- • · dro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo(EP-patenttihakemus 154 780), 6.7.8- trifluori-l,4-dihydro-4-okso-l-fenyyli-3-ki-noliinikarboksyylihappo (EP-patenttihakemus 154 780), 30 6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-l-vinyyli-3-kino- *. liinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 11 94251 5-amino-l-syklopropyyli-6,7,8-trif luori-1,4-dihy-dro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-hyd-roksi-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 5 l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-metoksi- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Lähtöyhdisteinä käytetyt, kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat osittain uusia. Niitä voidaan valmistaa seuraavien menetelmien mukaisesti.
10 1. Kaavan (IIIa)-(Ille) mukaisia lähtöyhdisteitä val mistetaan lähtien N-suojatusta 3,4-epoksipyrroli-diinistä (1) (saksalainen patenttijulkaisu 1 929 237, US-patentti 4 254 135), joka voi mahdollisesti sisältää vielä yhden tai kaksi metyyli- tai fenyy-15 liryhmää.
e 5 Suojaryhmien HQ, »’ *’ i <l) (lila) R4X3 emäs R4g.
25 ·\ saas·1" ^ i u R (11Ib) 30 • x · 12 94251 g R « bentsyyli, asyyli, alkoksikarbonyyli, bentsyyliok-sikarbonyyli, trialkyylisilyyli, sulfonyyli (esimerkkejä suojaryhmille), 3 X * poistuva ryhmä, kuten halogeeni, alkyyli- tai aryy-5 lisulfonyylioksi <t) j!i_ HXT3 10 <n 1’ i* """xrx- "xr H-COOC(CH3)g u ’ i
R9 H
15 (IIIc)
_ R40^y.--rfOH
(1)_^ U --
Sd
Vp XT’
Sd • · 13 94251
P4OW-f**H-R6 R4OWj-^Rfe R
5 kii^ Hg/Pd __
So- So :,.,..
10 H2/Pd p4oih|—j^NH-R6 I (11Id)
15 H
2. Kaavan (Ulf) mukaisia lähtöyhdisteitä saadaan 2- (1,2-dikloorietyyli )oksiraanista seuraavaa reaktio-sarjaa käyttäen: 20 ?\ HO Cl \-/ R40"
Cl <. « ♦ r4o oh r4o 0 U — u —
So So 35 14 94251 5 4 5 R4o n , r4o n O'”
So L
3. Kaavan (Illg) mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan val mistaa liittämällä atsidit mahdollisesti yhdellä 15 tai kahdella metyyli- tai fenyyliryhmällä substitu- oituihin N-bentsyylimaleiini-imideihin: R9 20 /\ ooo—· Ä —
So So So 25 R40fr"'/.|--4NH-R9 R40^*,--rfHH-R10 —-οΛηΛο Pelkisty°- 'γ1
So u « • · 35 15 94251 R40^j—jrfNH-R10 5 f
H
(Illg) R*® - H, alkyyli, bentsyyli.
10 4. Kaavan (Illh) mukaisia lähtöyhdisteitä saadaan 3,4- epoksipyrrolidiineistä (1) tionyylikloridilla syk-lisoinnin kautta: 15 H0^%-^NH2 HO^-j^HH-CO-R7 (1) -- S0C1, I. I. —- R9 R9 20 R7 R7 ώ —. ώ
ChJ
u 1
25 R’ H
(III h) 30 5. Kaavan (III i) mukaisia lähtöyhdisteitä saadaan antamalla 3,4-epoksipyrrolidiinien (1) reagoida : etanoliamiinien kanssa molekyylinsisäisellä eette- röinnillä: 35 16 94251 R6 5 . .
^^v^NH-R6 HO N _ HO 'j-( H® m— u —· R» 10 O N-R® -► O N-R6 ^ ϊη?
R» A
15 (III i).
6. Kaavan (III j) mukaisia lähtöyhdisteitä saadaan amlnoasetaldehydidlmetyyllasetaalista suorittamalla 20 molekyylinsisäinen 1,3-dipolaarlnen sykloadditio.
R*
vOCH3 0CH3 I
25 H2N^^v^-OCH3 -► R’-NH^^^lOCHg H2C^v"X3 emäs och3 χ^ν^_οοη3 h+ /^m:ho r6-nh-oh R9-n_/CH2 -> R9-n_sm2 -► 30 \ \ R* R* 17 94251 R--- -- R--- 5
R9 H
(III j> 10 7. Lähtöyhdisteitä (III k) tai (III 1) valmistetaan lähtien pyridiini-2,3-dikarboksyylihappo-N-bentsyy-li-imidistä ilmoitettujen reaktiovaiheiden kautta: ” ^ [|In-ch2-c6h5 alkyyli jodidi_J 0 H2/Ru-C tax
20 j Pd-C
0 0 L® Il n-ch2-c6h5 I I n-ch2-c6h5
25 ,βΤΤ YY
.:. I 0 0 alkyyli
LiAlH^ tai |H2/Pt02 NaBH4/ • *bf3*7c2h5)2o ·; (^]£^N-CH2-C4HS (^}^N-CH2-C6H5
I ° H
alkyyli 1, 94251
LiAlH4 H2/Pd-C
COn-ch^-c‘h= QO™
I H
. alkyyli | (in n
10 |H2/Pd-C
00™ 15 alkyyli (m k) 8. N-bentsyyli-maleiinihappolmidi liittyy 2-kloori- etyyliamiinien kanssa 3-(2-kloorietyyliamino)-suk-kinimideiksi, joiden annetaan reagoida kaavan (III 20 m) mukaisiksi lähtöyhdisteiksi:
O
r | | yN-CH2-CeH5 ♦ C1-CH2CH2-NH-F6 -►
25 O
t < e
Cl o aNaH n-ch2-c6h5 -»
30 CH2-N O
R6 » 0 UA1H4 pr^-CH2-ctH5 R6 r‘ 19 94251 »Z^d-C f f i
5 I
R6 (III m) 9. 2-metyyli-2-propenaali-dimetyylihydratsoni reagoi 10 N-bentsyylimaleiinihappoimidin kanssa sykloadduk- tiksi, joka voidaan muuttaa ilmoitetun reaktiojärjestyksen mukaisesti lähtöyhdisteeksi (III n).
O 0 ” “X! · O™*-» N o N 0 20 ch3 CH3 CH3 CH3 0 0 -<CH3)2NH^ N-CH2-Ph ~/katt CH3YV^N-CH2-Ph lysaattori
25 H 0 O
>. I « L1A1V ^-P-d~C CH3XX^K„
30 H H
(III n) 20 94251 10. Kaavojen (III o), (III p) tai (III q) mukaisia läh-töyhdisteitä voidaan saada lähtien N-suojatulsta 2,5-dlhydropyrroleista (3-pyrroliineistä) liittämällä sulfeenihappokloridit seuraavilla tavoilla: 5 p · »--« — “xr*11 L / I,
10 R R
1* ♦R6-NH2 <R11 = CH2CH2-Hal) R5X
2« R :n lohkaisu 4 NH
p6^
S
15 /-v, R\ R6-N S -^S-R11 a H R9 20 (IIIo) 11 . N\,-j^SH R :n lohkaisu N"··*-_r^S-R11
1 j *-n- *k' I J
25 (R = asyyli, alkoksi-
. r H karbonyyli) H
• > ( 11lp) (Illq) 30 . R11 - mahdollisesti halogeenilla substituoitu C^-C^-al- kyyli, mahdollisesti halogeenilla, nitrolla, alkyy-lillä ja alkoksilla substituoitu fenyyli, sekä asy-35 ylir alkoksikarbonyyli.
94251 21 Tämän yleisen kaavion mukaisesti voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavia lähtöyhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa ja käyttää diastereomeeriseoksina, diastereomeeri-puhtaassa ja myös enantiomeeripuhtaassa muodossa.
5 4-amino-3-hydroksipyrrolidiini, 3- hydroksi-4-metyyliaminopyrrolidiini, 4- dimetyyliamino-3-hydroksipyrrolidiini, 4-etyyliamino-3-hydroksipyrrolidiini, 3-amino-4-metoksipyrrolidiini, 10 4-metoksi-3-metyyliaminopyrrolidiini, 3-dimetyyliamino-4-metoksipyrrolidiini, 3-etyyliamino-4-metoksipyrrolidiini, 3- amino-4-etoksipyrrolidiini, 4- etoksi-3-metyy1iaminopyrro1idiini, 15 3-dimetyyliamino-4-etoksipyrrolidiini, 4-etoksi-3-etyyliaminopyrrolidiini, 3-hydroksi-4-hydroksiaminopyrrolidiini, 3-hydroksi-4-metoksiaminopyrrolidiini/ 3-hydroksiamino-4-metoksipyrrolidiini, 20 4-metoksi-3-metoksiaminopyrrolidiini, 3- bentsyyliamino-4-metoksipyrrolidiini, 4- metoksi-3-((5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)-metyyli -amino )-pyrrolidiini, 3-amino-4-metyylimerkaptopyrrolidiini, . 25 3-asetoksi-4-dimetyyliaminopyrrolidiini, 3- asetamido-4-metoksipyrrolidiini, 4- metoksi-3-metoksikarbonyyliaminopyrrolidiini, 3-formamido-4-metoksipyrrolidiini, 3- amino-4-metoksi-2-metyy1ipyrrolidiini, 30 3-amino-4-metoksi-5-metyylipyrrolidiini, 4- metoksi-2-metyy1i-3-metyy1iaminopyrrolidiini, 4-metoksi-5-metyyli-3-metyyliaminopyrrolidiini, 3- amino-4-metoksi-2-fenyylipyrrolidiini, 4- metoksi-3-metyyliamino-5-fenyylipyrrolidiini, 35 3-metyyli-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 22 94251 4- metyyli-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 5- metyyli-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 3.5- dimetyyli-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 1.5- dimetyyli-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 5 2-oksa-4,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 3,3-dimetyyli-2-oksa-4,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 1,2-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 2.5- dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 10 2,8-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 5-metyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3,3,0]oktaani, 2- oksa-4,7-diatsabisyklo[3,3,0]okt-3-eeni, 3- metyyli-2-oksa-4,7-diatsabisyklo[3,3,0]okt-3-eeni, 3-fenyyli-2-oksa-4,7-diatsabisyklo[3,3,0]okt-3-eeni, 15 6-metyyli-2-oksa-4,7-diatsabisyklo[3,3,0]okt-3-eeni, 8-metyyli-2-oksa-4,7-diatsabisyklo[3,3,0]okt-3-eeni, 3- metyyli-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 4- metyyli-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 5- metyyli-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 20 6-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 3- metyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 4- metyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 1- metyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 3.5- dimetyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 25 2-tia-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, •« l 5- metyyli-2-tia-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 3.5- dimetyyli-2-tia-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 3-oksa-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani, 2- metyyli-9-oksa-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 30 4-metyyli-3-oksa-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 2.5- dimetyyli-3-oksa-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, : 3-oksa-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 5-metyyli-3-oksa-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 1.5- dimetyyli-3-oksa-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani, 35 4,4-dimetyyli-3-oksa-5,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani.
94251 23
Kaavan (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio menetelmän A mukaan, jossa kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös niiden hydrokloridien muodossa, suoritetaan edullisesti laimennusaineessa, kuten 5 dimetyylisulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N-me- tyylipyrrolidonissa,heksametyylifosforihappotrisamidissa, sulfolaanissa, asetonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropa-nolissa, glykolimonometyylieetterissä tai pyridiinissä.
10 Samoin voidaan käyttää näiden laimennusaineiden seoksia.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, aikaiikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Eri-15 tyisen hyvin tarkoitukseen soveltuvina mainittakoon yksit täin: trietyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo-[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärä amiinia (III).
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleen-20 sä työskennellään noin 20°C:een ja 200°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 80°:ssa - 180°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään noin 1 - 100 bar'in välisessä paineessa, edullisesti 1-10 i 25 bar'in välisessä paineessa.
t (
Keksinnönmukaista menetelmää suoritettaessa käytetään 1 moolia karboksyylihappoa (II) kohti 1- 15 moolia, edullisesti 1-6 moolia yhdistettä (III).
Vapaat hydroksiryhmät voidaan reaktion aikana suo-30 jata sopivalla hydroksisuojaryhmällä, esimerkiksi tetra-hydropyranyyliryhmällä, ja reaktion päätyttyä ne voidaan jälleen vapauttaa, (katso J.F.W. McOmie, Protective Groups: Organic Chemistry (1973), sivu 104).
24 94251
Vapaat aminofunktiot voidaan reaktion aikana suojata sopivalla aminosuojaryhmällä, esimerkiksi etoksikarbo-nyyli- tai tert.-butoksikarbonyyliryhmällä, ja reaktion päätyttyä ne voidaan jälleen vapauttaa käsittelemällä so-5 pivalla hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai trifluori-etikkahapolla (katso Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4, sivu 144 (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups: Organic Chemistry (1973), sivu 43).
Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan 10 (V) mukaisten yhdisteiden kanssa menetelmän B mukaisesti suoritetaan edullisesti laimennusaineessa, kuten dimetyy-lisulfoksidissa, dioksaanissa, N,N-dimetyyliformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, heksametyyli-fosforihappo-tris-amidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa, kuten meta-15 nolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, gly-kolimonometyylieetterissä tai pyridiinissä. Samoin voidaan käyttää näiden laimennusaineiden seoksia.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia 20 aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, alkalikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen hyvin tarkoitukseen soveltuvina mainittakoon yksittäin: trietyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo-[2.2.2]oktaani (DABCO), l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU).
. . 25 Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleen sä työskennellään noin 70°C:een ja noin 200°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 100°:ssa - 180°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään noin 30 1 - noin 100 bar'in välisessä paineessa, edullisesti 1-10 bar'in välisessä paineessa.
Keksinnönmukaista menetelmää B suoritettaessa käytetään 1 moolia yhdistettä (IV) kohti 1- 50 moolia, edullisesti 1-30 moolia yhdistettä (V).
25 94251
Keksinnönmukaisten esterien valmistamiseksi annetaan perustana olevan karboksyylihapon reagoida edullisesti ylimäärässä alkoholia vahvojen happojen, kuten rikkihapon, vedettömän kloorivedyn, metaanisulfonihapon, p-tolu-5 eenisulfonihapon tai happamien ioninvaihtajien läsnäollessa noin 20°C:een ja 200°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti noin 60°C:ssa - 120°C:ssa, edullisesti noin 60°C:ssa - 120°C:ssa. Muodostuva reaktiovesi voidaan myös poistaa atseotrooppisella tislauksella klroformilla, tet-10 rakloorimetaanilla, bentseenillä tai tolueenilla.
Esterien valmistus onnistuu myös edullisesti kuumentamalla perustana olevaa happoa dimetyyliformamidial-kyyliasetaalin kanssa liuottimessa, kuten dimetyyliform-amidissa.
15 Esilääkkeinä käytettyjä (5-metyyli-2-okso-l,3-diok- sol-4-yyli-metyyli)-estereitä saadaan antamalla perustana olevan karboksyylihapon alkalisuolan reagoida 4-bromime-tyyli- tai 4-kloorimetyyli-5-metyyli-l,3-dioksol-2-onin kanssa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyy-20 liasetamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, dimetyylisu1foksidissa tai tetrametyyliureassa noin 0°C:een ja 100°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 0°C:ssa - 50°C:ssa.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistus tapahtuu tavanomaisella tavalla esimerkiksi liu- , 25 ottamalla betaiini ylimäärään vesipitoista happoa ja saos-tamalla suola jollakin veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimena, kuten metanolilla, etanolilla, asetonilla, asetonitriilillä. Voidaan myös kuumentaa ekvivalenttisia määriä betaiinia ja happoa vedessä tai alkoholissa, kuten 30 glykolimonometyylieetterissä ja lopuksi haihdutetaan kui viin ja saostunut suola imusuodatetaan. Farmaseuttisesti » ' ' käytettäviä suoloja ovat esimerkiksi suolahapon, rikkiha pon, etikkahapon, glykolihapon, maitohapon, meripihkaha-pon, sitruunahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, 4-35 tolueenisulfonihapon, galakturonihapon, glukonihapon, em- bonihapon, glutamiinihapon tai asparagiinihapon suolat.
• · 26 94251
Keksinnönmukaisten karboksyylihappojen alkali- ja maa-alkalisuoloja saadaan esimerkiksi liuottamalla betaii-ni alimäärään alkali- tai maa-alkalilipeätä, suodattamalla liukenemattomasta betaiinista erilleen ja haihduttamalla 5 suodos kuiviin. Farmaseuttisesti tarkoitukseen soveltuvia ovat natrium-, kalium- tai kalsiumsuolat. Antamalla alkali- tai maa-alkalisuolan reagoida sopivan hopeasuolan, kuten hopeanitraatin kanssa saadaan vastaavia hopeasuolo- ja· 10 Esimerkeissä mainittujen vaikuttavien aineiden li säksi voidaan samoin valmistaa taulukossa 1. esimerkkinä esitettyjä yhdisteitä, jolloin nämä yhdisteet voivat esiintyä sekä diastereomeeriseoksina että myös diastere-omeeripuhtaina tai enantiomeeripuhtaina yhdisteinä.
15 Keksinnönmukaisilla yhdisteillä on laaja antibak- teerinen spektri, joka käsittää gram-positiiviset ja gram-negatiiviset bakteerit, erityisesti Enterobakteriaceae-ryhmän bakteerit, toksisuuden ollessa samanaikaisesti vähäistä. Ne tehoavat ennen kaikkea myös sellaisiin baktee-20 reihin, jotka ovat resistenttejä eri antibiooteille, kuten esimerkiksi penisilliineille, kefalosporiineille, amino-glykosideille, sulfonamideille, tetrasykliineille.
Nämä arvokkaat ominaisuudet tekevät mahdolliseksi niiden käytön kemoterapeuttisina vaikuttavina aineina lää-25 ketieteessä sekä epäorgaanisten ja orgaanisten materiaalien, erityisesti kaikenlaisten orgaanisten materiaalien, kuten esim. polymeerien, voiteluaineiden, värien, kuitujen, nahan, paperin ja puun, sekä elintarvikkeiden ja veden varastoinnissa käytettävinä aineina.
30 Keksinnönmukaiset yhdisteet tehoavat hyvin laajaan spektriin mikro-organismeja. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja sekä voidaan ehkäistä, parantaa ja/tai hoitaa näiden taudinaiheuttajien aiheutta-35 mia sairauksia.
27 94251
Keksinnönmukaiset yhdisteet tehoavat erityisen hyvin bakteereihin ja bakteerien kaltaisiin mikro-organis-meihin. Ne soveltuvat tämän johdosta erityisen hyvin näiden taudinaiheuttajien aiheuttamien paikallisten ja sys-5 teemisten infektioiden ennaltaehkäisyyn ja kemoterapiaan lääketieteessä ja eläinlääketieteessä.
Esimerkiksi voidaan hoitaa ja/tai ehkäistä seuraa-vien taudinaiheuttajien tai seuraavien taudinaiheuttajien seosten aiheuttamia paikallisia ja/tai systeemisiä sai-10 rauksia:
Gram-positiiviset kokit, esim. stafylokokit (Staph, aureus. Staph, epidermis) ja streptokokit (Strept.agalac-tiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negatiiviset kokit (Neisseria gonorrhoeae) 15 sekä gram-negatiiviset sauvat, kuten Enterobakteriaceae- ryhmän bakteerit esim. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter(Citrob. freundii, Citrob. divernis).
Salmonella (äkillisiä suolistoinfektioita aiheuttava bak-teeriryhmä) ja Shigella (punatautia aiheuttava sauvabak-20 teeri); edelleen Klebsiellat (Klebs. pneumoniae, Klebs.
oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabi-lis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia sekä Acinetobacter-laji. Tämän lisäksi niiden antibakte-25 rielli spektri käsittää Pseudomonas-lajin (Ps. aeruginosa, - · ·
Ps.maltophilia ) sekä tarkasti anaerobiset bakteerit, kuten esimerkiksi Bacteroides fragilis, lajin Peptococcus, Peptostreptococcus-edustajat sekä Clostridium-suvun; edelleen mykoplasmat (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyti-30 cum) sekä mykobakteerit, esim. Mycobacterium tuberculosis.
Edelläoleva taudinaiheuttajien luettelo on ainoastaan esimerkillinen ja sitä ei ole missään tapauksessa käsitettävä rajoittavaksi. Sairauksina, joita edellämainitut taudinaiheuttajat tai sekainfektiot voivat aiheuttaa 35 ja, jotka voidaan ehkäistä, parantaa tai hoitaa keksinnön-mukaisilla yhdisteillä, mainittakoon esimerkiksi: • « 28 94251
Ihmisellä esiintyvät infektiotaudit, kuten esimerkiksi korvatulehdus (otiitti), nielutulehdus (faryngiit-ti), keuhkokuume (pneumonia), vatsakalvon tulehdus (peri-toniitti), munuaisaltaan ja munuaisen tulehdus (pyelonef-5 riitti), rakkotulehdus (kystiitti), sydämen sisäkalvon tulehdus (endokardiitti), systeemiset infektiot, keuhkoputken tulehdus (akuutti tai krooninen bronkiitti), septiset eli verenmyrkytystä aiheuttavat infektiot, ylempien ilmatiehyiden sairaudet, pienimpien ilmatiehyiden vakava 10 yleistulehdus (panbronkioliitti), keuhkolaajentuma (keuh-koemfyseema), punatauti (dysenteria), suolitulehdus (enteriitti), maksa-absessi,virtsaputken tulehdus (uretriit-ti), eturauhastulehdus (prostatiitti), lisäkivestulehdus (epididymiitti), gastrointestinaaliset eli mahan ja suoli-15 ston infektiot, luissa ja nivelissä esiintyvät infektiot, kystinen fibroosi eli väistyvästä perinnöllinen kehon kaikkien ulkoeritteisten rauhasten tauti, ihon infektiot, leikkauksen jälkeiset haavainfektiot, märkäpesäkkeet, flegmoni eli sidekudoksen tulehdus, joka saattaa synnyttää 20 ajoksen (ajotulehdus), haava-infektiot, tulehtuneet palo-haavat, palovammat,suun alueen infektiot, hammaskirurgis-ten toimenpiteiden jälkeiset infektiot, luuydintulehdus (osteomyeliitti), septinen niveltulehdus (artriitti), sappirakon tulehdus (kolekystiitti), vatsakalvon tulehdus 25 (peritoniitti), johon liittyy umpilisäkkeen tulehdus, sap-pitiehyttulehdus (kolangiitti), vatsansisäiset märkäpesäkkeet, haimatulehdus (pankreatiitti), sivuonteloiden tulehdus (sinusiitti), kartiolisäkkeen tulehdus (mastoi-diitti),nisätulehdus (mastiitti), nielurisojen tulehdus 30 (tonsilliitti), lavantauti eli tyyfus, aivokalvontulehdus (meningiitti) ja hermoston infektiot, munanjohtimen tulehdus ( salpingiitti), kohdun limakalvon tulehdus (endomet-riitti), sukuelinten infektiot, kohdun ja vatsakalvon tulehdus (pelveoperitoniitti) ja silmän infektiot.
29 94251
Paitsi ihmisellä bakteerien aiheuttamia infektioita voidaan hoitaa myös muilla lajeilla. Esimerkkinä mainittakoon :
Sika: coli-bakteerin aiheuttama ripuli, suolisyn-5 tyinen myrkytys, verenmyrkytys eli sepsis, punatauti, salmonella-infektiot, kohtutulehdus(metriitti)-nisätulehdus-(mastiitti)-maidottomuus-oireyhtymä, nisätulehdus ; Märehtijät: (nauta, lammas, vuohi): ripuli, verenmyrkytys, pesäkekeuhkokuume (bronkopneumonia), salmonella-10 infektio, pasteurella-tauti, mykoplasmojen aiheuttama infektio, sukuelinten infektiot;
Hevonen: pesäkekeuhkokuume, varsahalvaus, synnytyksen jälkeiset infektiot, salmonella-infektio;
Koira ja kissa: pesäkekeuhkokuume, ripuli, ihottuma 15 ja ihotulehdus (dermatiitti), korvatulehdus (otiitti), virtsateiden infektiot, eturauhasen tulehdus (prostatiit-ti);
Siipikarja (kana, kalkkuna, viiriäinen, kyyhkynen, koristelinnut ja muut): mykoplasmojen aiheuttamat infekti-20 ot, E.colin aiheuttamat infektiot, krooniset ilmatiehyi-den sairaudet, salmonella-infektio, pasteurella-tauti, papukaija- eli lintukuume (psittakoosi).
Samoin voidaan bakteerien aiheuttamia sairauksia hoitaa hyöty- ja akvaariokaloja kasvatettaessa ja pidettä- . . 25 essä, jolloin antibakterielli spektri käsittää edellämai-< · · nittujen taudinaiheuttajien lisäksi myös muita taudinaiheuttajia kuten esimerkiksi seuraavat: Pasteurella, Bru-sella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, korynebak-teerit, Borellia, Treponeema, Nocardia, riketsiat, Yersi-30 nia-bakteerit.
Uudet yhdisteet voidaan antaa tavanomaisina kon-sentraatioina ja valmisteina yhdessä rehun tai rehuvalmisteiden tai juomaveden kanssa. Tällöin voidaan gram-negatiivisten tai gram-positiivisten bakteerien aiheuttama 35 infektio estää, parantaa ja/tai hoitaa ja samoin voidaan • 30 94251 tällöin saavuttaa kasvun edistyminen ja rehun hyväksikäytön paraneminen.
Pienimmät estävät konsentraatiot (MHK) määritettiin joukkolaimennusmenetelmällä iso-sensitesti-agarilla (ok-5 soidi). Jokaista testiainetta kohti valmistettiin useita agarlevyjä, jotka sisälsivät kulloinkin kaksinkertaisena laimennoksena pieneneviä vaikuttavan aineen konsentraati-oita. Agarlevyt ympättiin Multipoint-inokulaattorilla (Denley). Ymppäykseen käytettiin taudinaiheuttajien yli 10 yön seisseitä viljelmiä, jotka oli tätä ennen laimennettu siten, että jokainen ymmppäyskohta sisälsi noin 104 kasvu-pesäkkeitä muodostavaa osasta. Ympättyjä agarlevyjä inku-boitiin 37°C:ssa , ja bakteerien kasvu luettiin noin 20 tunnin kuluttua. Pienimmän estävän konsentraation arvo 15 (pg/ml) ilmoittaa alhaisimman vaikutusainekonsentraation, jossa ei paljain silmin ollut havaittavissa minkäänlaista bakteerien kasvua.
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu joidenkin kek-sinnönmukaisten yhdisteiden pienimmän estävän konsentraa-20 tion arvot Ciprofloxacin-valmisteeseen verrattuna. 1 « 31 94251 n m in in
n NNN
«H in Hr! H
<. ,() 1· 1 » 1 o o 4-1 <h ο >β O O O N N
H
»d m «e «β <0 in in rH n min o o o n n I ·. - (S3 «·«·1···** •h oeooon ooooo P 01 03 <u -p o) in 3 Ih in in
C O a) <e OOP) N N
c « oo O O O h h Q) o ·> « »»»·.·.
g ν'! (S3 o o 1t ooooo rl eo id
H
p in in rt T1 in in in
Os o no n (S3 oo in in ίο » o M 4-1 (S3 (S3 Q 1>0 « » · » 1
>4 ^r| (S3 O x-| OOOOO
P in
+J
a) +j — •HP m in in ininin p <d 4-4 4-1 «-14-14-1
Mj tji O OO 0001040 si) id «m 1· · in ««.»oo g I O ·> o O 1 0,0 0 - - -η χ\ o vi -ν'! o H H H o o ~ -p 1r rH 01 ^ a)
Cr1 -P
g h m m —in 4h »η in C o oo <t <t n n in .p dl 4. » o O O O 4H (S3 O oi o o 1· 1···· 1· - ^ I v| 4-1 "vrl O N o o o o o P O P) id in
*H
c 0 1- m -Hp 4-< m mmm
-PO O POP) PÖPÖN
(ΰ-Ρ 1 4-4 σ h t4 h m (did O 444. »4,4. -
pH ni-I 1· O O <tf O O O lO
•P 3 N
C O
< ‘ ω o -h
01 G M
cm M m in in op 4-i 4-1 4-4 mm
^ « tl o OO 40«O<0PON
-P g 4. 444, O O O 4-4 4-1 CC -H o oo ««»··
:rd -H oi v| <h v| v| »h O O O O O
>0 ω «h
:rd Qj N 1-· O
P -H l m (S3 «0 P) OP1
01-P Cd I NlO»NinP)»1-iN
a)H mcl rH P)dNO<dN4H3NP1
3 (d >H II -HP) 9 N 1 h n O » Ή UN
CS -p £ B EN >4-4 M U 0 9 u :id G U 9 N O m -h e -h O Φ « O · g >1 (d -H e CO 0 4-1 · -4 · 0 rl U h. U -rl g a) x lx a a ee v -o >> a om -h h -h· o»rt»rtrt-Hb.crt u rt ee ·Ρ£·>Η1»·Η»)·Ησ)θ)>βα ® o
Old) 01 uh OH OP b b 09 rt» 1> rt •ho ai »o u -h b a oo b 1> 1i a e « 04— h uu did 0.01 IE a<1 tl)u td s- q a o c 1
32 yii. J I
c
•rH
u
M
X
o
H
«-> in mm
O H H H
ad u o oo miotnioin
Η a *> *» NNN ON
rH ·Η o OO » * » » »
•<H CJ H *4 v| v| 5T O O O O O
p 0) ai
P
cn 3 in in in G π <x> NNNin G O OO h r· π N m (2) ¢9 * «I ·*·»·* «* *» e *" o 1*0 0 M· OOO oo rl <d
rH
P
id in
O' N
id i* in in in in in ^ * · * * ·
>1 *H O COOOCO OOO rl (SJ
+> -p
<U
P ~
•H M
M id in in in
Ml O' <6 ·£·£ NNN
ad id O OO η π h in in g| \Q » · A (1] » » » » » •h i* o μ· o o cj ooooo — +) rH (0
\ <D
O' -P
0 -H in
— 01 rH
G O OO OOPIP) •p o) · m o o oooo O to to O * ·» * ·*·*·* ** >1 1* v| OO O «-* OOO Ol
M O
id 01
•H G
0 ·'
-H M
•PO H9 in in m in in id-P o m m n n n N in (1] nJ 5j* ·> «» « ♦ di «» · %
(H rH 1* o 5T0 0 5f OOOOO
... -P 3
• · G O H
0) Ο Λί
01 G M
OH U
M a) m in P 0 vO ΠΝ «4« Nin
G G-r» O O 1* OOO n N
tttJ ·Η ϋ) Γ7 «* * ·»«*♦·»«»
> O W r* o 1* O O N OOO OO
ad CU
P -rl N 1* O
ai-p I ιηΝΌΟΟΟ' O) H CM I ΝΙΟίΝιηΟβΗΚ 0 ecu rH ηβ(Μυ«ΝΗ3Ν9'
Gg Id •hM**P>3NM0' — ΗΟβη UN
:id -P JS 8 β N r rH r* U US U
0>1 G US N O n -h C -n O ® * O»
Ed) id ή· «n «r i-H ·« πίΕ u ·*
•H rH Λί kZ S S CC Ό hJ >* S OH
GG rl · ·· m M >Hk £0 UM
0)0) -P JS ·* λ) ·<* hJ -h Oi Oi > M O. β U
•HQ 0) U n 0 h OU UU OS MM -PM
Oh"' O) *OL-hUMOOU*JhJS CM
E-· UuOHÄduenrEOboiiou Uu • · 94251 33
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä: Välituotteiden valmistus:
Esimerkki A
2-oksa-5,8-diatsabisykloi [4.3.O]nonaani-dihydroklo-5 ridi a) 8-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naani 15,6 g (66 mmol) l-bentsyyli-4-hydroksi-3-(2-hyd-roksietyyliamino)-pyrrolidiiniä kuumennetaan seoksessa, 10 joka koostuu 60 ml:sta konsentroitua rikkihappoa ja 20 ml:sta vettä 6 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Saatetaan konsentroidulla natronlipeällä alkaliseksi, erottunut nat-riumsulfaatti imusuodatetaan ja suodos uutetaan kloroformilla. Kuivataan kaliumkarbonaatilla, haihdutetaan ja 15 jäännös tislataan.
Saanto: 4,1 g (28,5 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 122-128°C (0,08 mbar).
b) 2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-dihydro-kloridi 20 Liuos, jossa on 4 g (18,2 mmol) 8-bentsyyli-2-oksa- 5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania 100 ml:ssa metanolia ja 3,5 ml:ssa konsentroitua suolahappoa hydrataan 2 g:11a palladium-aktiivihiiltä (10 % Pd) 80°C:ssa ja 100 bar'in paineessa. Katalysaattori suodatetaan erilleen ja pestään 25 vedellä. Suodokset haihdutetaan ja kiteytetään hiertämällä «·♦· pienen määrän metanolia kanssa. Imusuodatetaan, kiteet pestään asetonilla ja kuivataan ilmassa.
Saanto: 1,85 g (51% teoreettisesta määrästä).
Sulamispiste: 280°C hajoten.
30 c) 2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani 7,2 g (33 mmol) 8-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0]nonaania 400 ml:ssa metanolia hydrataan 2,5 g: 11a palladium-aktiivihiiltä (10% Pd) 50 bar'in paineessa ja 100°C:ssa. Katalysaattori imusuodatetaan, suodos haihdute-35 taan ja jäännös tislataan.
34 94251
Saanto: 3,1 g (73,4 % teoreettisesta määrästä); cis-trans isomeeriseos 1:7 Kiehumispiste: 58°C/0,1 mbar.
d) trans-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani 5 Annetaan 3-bentsyyli-6-oksa-3-atsabisyklo[3.1.0]- heksaanin reagoida 2-(bentsyyliamino)-etanolin kanssa trans-l-bentsyyli-3- [N-bentsyyli-N- (2-hydroksietyyli)-amino] -4-hydroksi-pyrrolidiiniksi ja lopuksi annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä A kohdassa a) 5,8-di-10 bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi ja puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, syklohek-saani/tert.-butyylimetyylieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1:1).
Hydrogenolyyttinen debentsylointi tapahtuu vastaa-15 vasti kuten esimerkissä A kohdassa c) trans-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi, kiehumispisteen ollessa 60°C/0,1 mbar.
Esimerkki B
5-metyyli-2-oksa-5, 8-diatsabisyklo[4.3.0] nonaani-20 dihydrokloridi a) 8-bentsyyli-5-metyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo- [4.3.0]nonaani
Kuten esimerkissä A kohdassa a) annetaan 18 g:n (71,9 mmol) l-bentsyyli-4-hydroksi-3-(2-hydroksietyyli-. .25 metyyli-amino)-pyrrolidiinin reagoida 60 ml:ssa konsent-
t < I
roitua rikkihappoa ja 30 ml:ssa vettä.
Saanto: 10 g (60 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 122°C/0,08 mbar.
b) 5-metyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa- 30 ni-dihydrokloridi
Liuos, jossa on 9,4 g (40 mmol) 8-bentsyyli-5-me-tyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania 150 ml:ssa metanolia ja 7,4 ml:ssa konsentroitua suolahappoa hydra-taan 3 g:11a palladium-aktiivihiiltä (10 %Pd) 80°C:ssa ja 35 100 bar‘in paineessa. Katalysaattori imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännöstä hierretään butanoli/aseto- • » 35 S4251 nin 1:1 kanssa, kiteet imusuodatetaan ja kuivataan ekslk-kaattorlssa P4010:llä. Tuote on hyvin hygroskooppinen. Saanto: 8,2 g (95 % teoreettisesta määrästä).
Massaspektri: “/« 142 (M+), 112 (M+-CH20), 100 (M*-CH2- 5 N=CH2), 82 (C4H4N0*), 68 (C4H6N*).
Esimerkki C
2-metyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani a) N-(2,2-dimetoksietyyli)-karbamidihappoetyylies-teri 10 214 g:aan (2 moolia) aminoasetaldehydidimetyyli- asetaalia 1 litrassa tolueenia ja 90 g:aan NaOH:ta 500 ml:ssa vettä tiputetaan 10°C:ssa 214 g (2 moolia) kloo-rimuurahaishappoetyyliesteriä. Sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa, vesipitoinen faasi erotetaan, kylläs-15 tetään keittosuolalla ja uutetaan tolueenilla. Tolueeni-liuokset kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 338 g (95,4 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 60°C/0,03 mbar.
20 b) N-allyyli-N-(2,2-dimetoksietyyli)-karbamidihap- poetyyliesteri 20 g natriumhydridiä (80% parafiiniöljyssä) 500 ml:ssa tolueenia otetaan esille ja siihen tiputetaan 80°C:ssa 89 g (0,5 moolia) N-(2,2-dimetoksietyyli)-karbami-.25 dihappoetyyliesteriä. Sekoitetaan 1 tunti 80°C:ssa ja sit- 1 9* 1 L ten tiputetaan 73 g (0,6 moolia) allyylibromidia 3 tunnin sisällä. Sekoitetaan yön ajan 80°C:ssa, suolat saatetaan veden kanssa liuokseen ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesipitoinen faasi uutetaan tolueenilla, orgaaniset faasit 30 kuivataan kaliumkarbonaatilla, haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 68 g (62,6% teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 65°C/0,09 mbar.
* 36 94251 c) N-allyyli-N-(2-oksoetyyli)-karbamidihappoetyy- liesteri 68 g (0,313 moolia) N-allyyli-N-(2,2-dimetoksietyy-li)-karbamidihappoetyyliesteriä kuumennetaan 150 ml:ssa 5 muurahaishappoa 1 tunnin ajan 100°C:ssa. Kaadetaan jäihin, uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, orgaaniset faasit pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 46,7 g (87,2 % teoreettisesta määrästä).
10 Kiehumispiste: 58°C/0,09 mbar.
d) 2-metyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaa- ni-7-karboksyylihappoetyyliesteri 10 g (0,12 moolia) metyylihydroksyyliamiini-hydro-kloridia liuotetaan 50 ml:aan metanolia, jäähdytetään jää-15 hauteessa ja tiputetaan 22 g (0,12 moolia) 30%:sta nat-riummetylaattiliuosta metanolissa siihen. Imusuodatetaan keittosuolasta erilleen ja suola pestään 80 ml:11a toluee-nia. Metyylihydroksyyliamiinin-liuos tiputetaan 1 tunnin sisällä 20 g:aan (0,117 moolia) N-allyyli-N-(2-(oksoetyy-20 li)-karbamidihappoetyyliesteriä, jota kuumennetaan paluu- jäähdyttäen 160 ml:ssa tolueenia vedenerottimessa. Kuumennetaan yön ajan paluujäähdyttäen ja tuote uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 80 ml:11a 10%:sta suolahappoa. Suolahap-poliuokset kyllästetään kaliumkarbonaatilla ja uutetaan . , 25 kuusi kertaa kulloinkin 200 ml:11a kloroformia. Kuivataan ·<( K2C03:lla, haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 18,6 g ( 79,5 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 93°C/0,09 mbar.
e) 2-metyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaa- 30 ni 13 g (65 mmol) 2-metyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo-* ‘ ‘ [3.3.0]oktaani-7-karboksyylihappoetyyliesteriä kuumenne taan 300 ml:ssa vettä 41 g:n kanssa Ba(0H)2 · 8H20:ta yön ajan paluujäähdyttäen. Lisätään kaliumkarbonaattia, saos-35 tunut bariumkarbonaatti imusuodatetaan ja suodos uutetaan 10 kertaa kulloinkin 100 ml:11a kloroformia. Kuivataan 37 94251 kaliumkarbonaatilla, haihdutetaan ja jäännös tislataan. Saanto: 5,4 g (65 % teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 80°C/10 mbar.
Esimerkki D
5 l-metyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrroli (2-metyy- li-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani) a) l-bentsyyli-3-(2-kloorietyyli-metyyli-amino)-pyrrolidiini-2,5-dioni 74,8 g (0,4 moolia) N-bentsyylimaleiini-imidiä 10 [Arch. Pharm. 308, 489 (1975)] ja 52,0 g (0,4 moolia) 2-kloorietyyli-metyyliamiini-hydrokloridia pannaan 400 ml:-aan dioksaania ja sitten tiputetaan 20°C:ssa 40,4 g (0,4 moolia) trietyyliamiinia. Lopuksi keitetään 5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sitten seos kaadetaan 2 litraan jäävet-15 tä, uutetaan 3 kertaa 400 ml:11a kloroformia, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ro-taatiohaihduttimessa. Kromatografioimalla jäännös (101,1 g) silikageelillä käyttäen etikkaesteri: petrolieetteriä (1:2) saadaan 56,8 g (51% teoreettisesta määrästä) öljyä. 20 Rp-arvo: 0,33 (silikageeli, etikkaesteri/petrolieetteri = 1:2).
b) 5-bentsyyli-4,6-diokso-l-metyyli-oktahydropyr-rolo[3,4-b]pyrroli 7,2 g (0,24 moolia) 80%:sta natriumhydridi-suspen-25 siota mineraaliöljyssä suspensoidaan 150 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia (kuivattu kalsiumhydridillä) ja sitten tiputetaan huoneenlämpötilassa 62 g (0,22 moolia) l-bentsyyli-3-(2-kloorietyyli-metyyliamino)-pyrrolidiini- 2,5-dionia liuoksena 50 ml:ssa absoluuttista dimetyylifor-30 mamidia. Tällöin tapahtuu eksoterminen reaktio vaahdoten. Tämän jälkeen laimennetaan edelleen 50 ml:11a absoluuttis-* ta dimetyyliformamidia, sekoitetaan edelleen 1 tunti huo neenlämpötilassa, sitten kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan nat-35 riumsulfaatilla ja haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa.
« 38 λ r\ Γ Λ y η δό\ Jäännös kromatografioidaan silikageelillä käyttäen etikka-esteri :petrolieetteriä (1:2) ja myöhemmin (1:1). Tällöin ensiksi eristetään 16,4 g eduktia ja lopuksi 17,2 g (44 % teoreettisesta määrästä) laskettuna reagoineen eduktin 5 määrästä) öljymäistä tuotetta.
Rf-arvo = 0,26 (silikageeli, etikkaesteri: petrolieetteri = 1:1.
c) 5-bentsyyli-1-metyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]-pyrroli 10 1,52 g (40 mmol) litiumaluminiumhydridiä lisätään 30 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja sitten tiputetaan 4,9 g (20 mmol) 5-bentsyyli-4,6-diokso-l-metyyli-ok-tahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolia liuoksena 15 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen sekoitetaan 3 tunnin 15 ajan kiehumislämpötilassa. Sitten seokseen tiputetaan peräjälkeen 1,5 ml vettä, 1,5 ml 15-%:ista kalilipeätä ja 4,5 ml vettä ja sakka imusuodatetaan ja pestään tetrahydrof uraanilla. Suodos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa ja jäännös tislataan. Saadaan 3,1 g (72 % teoreettisesta 20 määrästä) väritöntä tislettä, jonka kp. on 80°C/0,07 mbar.
d) 1-metyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrroli 6,49 g (30 mmol) 5-bentsyyli-l-metyyli-oktahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrolia liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista eetteriä ja johdetaan 5,2 g fosforipentoksidilla kuivattua , . 25 kloorivetyä. Muodostunut hydrokloridi-suspensio haihdute- • tl taan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan metano-lia. Sitten hydrataan 2 g:11a Pd-C:tä (5 %) 4 tunnin ajan 80°C:ssa ja 50 bar'in paineessa. Lopuksi katalysaattori suodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan ja jäännökseen 30 lisätään 30 ml 40-%:ista natronlipeätä ja 50 ml eetteriä. Eetteripitoinen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uu-* ' tetaan 2 x 50 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faa sit kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja tislataan. Saadaan 1,3 g (34 % teoreettisesta määrästä) väri-35 töntä öljyä, jonka kp. on 65-66°C/12 mbar.
Puhtausaste: > 99 %.
« 39 94251
Esimerkki E
Oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrroli (2,7-diatsabisyklo- [3.3.0]-oktaani a) l-bentsyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-pyrrolidii- 5 ni-2,5-dioni
Esimerkin D a) työskentelyohjeen mukaisesti 74,8 g:n (0,4 moolia) N-bentsyylimaliini-imidiä annetaan reagoida 58 g:n kanssa (0,5 moolia) 2-kloorietyyliamiini-hyd-rokloridia ja 50,5 g:n kanssa (0,5 moolia) trietyyliamii-10 nia. Sen jälkeen kun on puhdistettu kromatografisesti saadaan 81,6 g (77% teoreettisesta määrästä) öljyä, jonka Rr-arvo on 0,24 (silikageelillä käyttäen etikkaesterirpet-rolieetteriä = 1:1).
b) 5-bentsyyli-4,6-diokso-oktahydropyrrolo[3,4-15 b] pyrroli
Esimerkin D b) työskentelyohjeen mukaisesti 17,4 g:n (0,58 moolia) natriumhydridi-suspensiota annetaan reagoida 119 g:n kanssa (0,45 moolia) l-bentsyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-pyrrolidiini-2,5-dionia 550 ml:ssa ab-20 soluuttista dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun on annettu seistä yön yli työstetään vesipitoisena. Kromatografisessa puhdistuksessa epäpuhtaudet eluoidaan ensiksi etik-kaesterillä ja sitten tuote eluoidaan etikkaesteri:metano-lilla (3:1) (RF-arvo 0,55). Tällöin eristetään 57,7 g tuo-25 tetta (56% teoreettisesta määrästä).
c) 5-bentsyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrroli
Esimerkin D c) työskentelyohjeen mukaisesti 57,7 g (0,25 moolia) raakaa 5-bentsyyli-4,6-diokso-oktahydropyr-rolo[3,4-b]pyrrolia pelkistetään 21,4 g:11a (0,56 moolia) 30 litiumaluminiumhydridiä keittämällä 10 tunnin ajan 700 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania. Tislaamalla saadaan 21,0 g • *· (41,1 % teoreettisesta määrästä) öljyä, jonka kp. on 95°C/0,1 mbar.
d) Oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrroli 35 21,0 g (0,104 moolia) 5-bentsyyli-oktahydropyrro lo [3,4-b]pyrrolia pannaan 180 ml:aan jääkylmää metanolia • · 40 94251 ja lisätään 17,3 ml (0,208 moolia) konsentroitua suolahappoa. Sitten hydrataan 2 g:11a Pd-C:tä (5%) 4 tunnin ajan 90°C:ssa ja 100 bar'in paineessa. Katalysaattori suodatetaan erilleen, suodokseen lisätään 37,4 g (0,208 moolia) 5 30%:sta natriummetylaati-liuosta, suodatetaan uudelleen ja suodos haihdutetaan. Jäännös tislataan pienen Vigreux-kolonnin kautta. Saadaan 5,6 g väritöntä öljyä (48% teoreettisesta määrästä),jonka kiehumispiste on 93-95°C/30 mbar ja, joka savuaa ilmassa ja jähmettyy hitaasti varas-10 tossa (sulamispiste 40°C).
Esimerkki F
0ktahydropyrrolo[3,4-b]pyridiini (2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]nonaani a) 6-bentsyyli-5,7-diokso-oktahydropyrrolo- 15 [3,4-b]-pyridiini 47,6 g (0,2 moolia) pyridiini-2,3-dikarboksyylihap-po-N-bentsyyli-imidiä (Brit. pat. 1 086 637; Chem. Abstr. 68, 95695w) hydrataan 400 ml:ssa glykolimonometyylieette-riä 15 g:11a ruteniumia aktiivihiilen pinnalla (5%) 20 90°C:ssa ja 100 bar'in paineessa, kunnes laskettu vetymäärä on otettu. Sitten katalysaattori suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa. Saadaan 44 g öljymäistä raakatuotetta.
Hydraamalla vastaavasti palladium/aktiivihiilellä . t25 (5%:sella) saadaan kvantitatiivisena saantona puhdasta • « tuotetta, jonka sulamispiste on 67-69°C.
b) 6-bentsyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridiini Esimerkin D c) työskentelyohjeen mukaisesti 44 g (noin 0,18 moolia) raakaa tai puhdasta 6-bentsyyli-5,7-30 diokso-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridiiniä pelkistetään 15,2 g:lla (0,40 moolilla) litiumaluminiumhydridiä 390 ‘ ' ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania 10 tunnin sisällä.
Tislaamalla saadaan 24,4 g väritöntä öljyä, jonka kp. on 93-95°C/0,06 mbar.
* « 41 94251 c) Oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridiini 69 g (0,32 moolla) 6-bentsyyli-oktahydropyrrolo-[3,4-b]pyridiiniä hydrataan 450 ml:ssa metanolla 90°C:ssa-/90 bar'In paineessa 7 g:lla palladiumia aktiivihiilen 5 pinnalla (5%) 3 tunnin sisällä. Katalysaattori suodatetaan lopuksi erilleen, suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan. Saadaan 33,8 g (84% teoreettisesta määrästä) väritöntä kiinteätä ainetta, jonka sulamispiste on 65-67°C ja kiehumispiste on 78°C/ 9 mbar.
10 Esimerkki 6 l-metyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridiini (2-me-tyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani) a) l-metyyli-pyridinium-2,3-dikarboksyylihappo-N-bentsyyli-imidi-jodidi 15 190,5 g (0,8 moolia) pyridiini-2,3-dikarboksyyli- happo-N-bentsyyli-imidiä liuotetaan lämmittäen 800 ml:aan nitrometaania ja sitten tiputetaan 136 g (0,96 moolia) metyylijodidia. Lopuksi keitetään 8 tuntia paluujäähdyttä-en (jäähdytysvesi 0°C). Jäähtymisen jälkeen kiinteä aine 20 imusuodatetaan ja pestään dikloorimetaanilla. Saadaan 123 g tummanpunaisia kiteitä, joiden sulamispiste on 162-165°C (hajoten).
b) 6-bentsyyli-l-metyyli-5,7-diokso-oktahydropyr-rolo[3,4-b]pyridiini .25 38 g (0,1 mooli) l-metyylipyridinium-2,3-dikarbok- syylihappo-N-bentsyyli-imidi-jodidia hydrataan 30°C:ssa ja 70 bar'in paineessa 1 g:11a platinaoksidia 450 ml:ssa gly-kolimonometyylieetteriä, kunnes vedynotto on päättynyt (51 tuntia). Katalysaattori suodatetaan sitten erilleen, suo-30 dos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 300 ml:aan klorofor-mis ja liuos pestään 2 x kulloinkin 300 ml:11a 10%:sta soodaliuosta sekä 300 ml:11a vettä. Sen jälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla haihdutetaan. Jäljelle jää 27 g öljyistä jäännöstä.
35 • > 42 94251 c) 6-bentsyyli-l-metyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]-pyridiini
Esimerkin D c) työskentelyohjeen mukaisesti 19,2 g (0,08 moolia) raakaa 6-bentsyyli-l-metyyli-5,7-diokso-ok-5 tahydropyrrolo[3,4-b]pyridiiniä pelkistetään 6,1 g:lla (0,16 moolia) litiumaluminiumhydridiä absoluuttisessa tet-rahydrofuraanissa.
Saanto: 9,5 g (52 % teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 93-96°C/0,l mbar.
10 d) l-metyyli-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridiini
Esimerkin D d) työskentelyohjeen mukaisesti hydra-taan 11,7 g (54 mmol) 6-bentsyyli-1-metyyli-oktahydropyr-rolo[3,4-b]pyridiiniä dihydrokloridina 100 ml:ssa metano-lia palladiumilla aktiivihiilen pinnalla. Tislaamalla saa-15 daan 2,6 g (34% teoreettisesta määrästä) väritöntä öljyä, jonka kiehumispiste on 83-85°C/12 mbar.
Esimerkki H
trans-4-metoksi-3-metyyliamino-pyrrolidiini-dihy- drokloridi 20 a) trans-l-bentsyyli-3-bentsyylimetyyliamino-4- hydroksi-pyrrolidiini 19,4 g (0,1 moolia) 90%:sta 3-bentsyyli-6-oksa-3-atsabisyklo[3.l.Ojheksaania kuumennetaan 14,5 g:n kanssa (0,12 moolia) bentsyylimetyyliamiinia 100 ml:ssa dioksaa-„25 nia ja 200 ml:ssa vettä yön ajan paluujäähdyttäen. Uute-taan CHCl3:lla, uutteet kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan, kunnes saavutetaan 160°C (öljyhaudelämpötila). Raakasaanto: 18,3 g.
Pitoisuus: 100 % (kaasukromatografisesti määritetty).
30 b) trans-l-bentsyyli-3-bentsyylimetyyliamino-4- metoksi-pyrrolidiini ’ 17,3 g (58 mmol) raakaa trans-l-bentsyyli-3-bent- syylimetyyliamino-4-hydroksi-pyrrolidiiniä 80 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania tiputetaan 2,8 g:aan (93,3 35 mmol) 80%:sta natriumhydridiä 40 ml:ssa absoluuttista tet- 94251 43 rahydrofuraania ja kuumennetaan samanaikaisesti paluujääh-dyttäen. Vedynkehittymisen päätyttyä tiputetaan 8,7 g (61 mmol) metyylijodidia ja sitten kuumennetaan yön ajan paluu jäähdyttäen. Kaadetaan jääveteen, uutetaan tolueenilla, 5 uutteet kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan. Saanto: 9,7 g (52% teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 140-150°C/0,1 mbar.
c) trans-4-metoksi-3-metyyliamino-pyrrolidiini-dihydrokloridi 10 9,3 g (29 mmol) trans-l-bentsyyli-3-bentsyyli-me- tyyliamino-4-metoksi-pyrrolidiinia liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 4,8 ml konsentroitua suolahappoa ja hydrataan 4 g:11a 10%:sta Pd-aktiivihiiltä 90°C:ssa ja 100 bar'in paineessa. Katalysaattori imusuodatetaan, suodos 15 haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropano-li/metanolista.
Saanto: 3,7 g (62,8% teoreettisesta määrästä).
Sulamispiste: 157 -162°C.
Esimerkki 1 20 2,5-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaa- ni a) N-(2-metyyliprop-2-enyyli)-N-(2,2-dimetoksi-etyyli)uretaani 20 g:aan natriumhydridiä (80%:sta) 500 ml:ssa abso-25 luuttista tolueenia tiputetaan 90°C:ssa 89 g (0,5 moolia) N-(2,2-dimetoksietyyli)-uretaania. Jos ei vetyä enää kehity, tiputetaan 54 g (0,6 moolia) metallyylikloridia ja sekoitetaan yön ajan 90°C:ssa. Erottunut keittosuola liuotetaan pieneen määrään vettä, orgaaninen faasi erotetaan, 30 kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 71,3 g (61,7% teoreettisesta määrästä).
* ·*· Kiehumispiste: 60°C/0,08 mbar.
b) N-(2-metyyliprop-2-enyyli)-N-(2-oksoetyyli)-uretaani 35 11,5 g (50 mmol) N-(2-metyyliprop-2-enyyli)-N-(2,2- dimetoksietyyli)-uretaania ja 1,25 g (5 mmol) pyridinium- 44 94251 p-tolueenisulfonaattia kuumennetaan 100 ml:ssa asetonia ja 10 ml:ssa vettä 2 päivän ajan paluujäähdyttäen. Haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 5,3 g (61,2 % teoreettisesta määrästä).
5 Kiehumispiste: 73°C/0,1 mbar.
c) 2,5-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]-oktaani-7-karboksyylihappoetyyliesteri 10 g:aan (0,12 moolia) N-metyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia 26 ml:ssa metanolia tiputetaan 21,7 g 10 30%:sta natriummetylaatti-liuosta. Keittosuola imusuodate- taan ja pestään 8 ml:11a metanolia ja 80 ml:11a tolueenia. Tämä liuos tiputetaan 19,2 g:aan (0,11 moolia) N-(2-metyy-li-prop-2-enyyli)-N-(2-oksoetyyli)-uretaania, jota kuumennetaan 160 ml:ssa tolueenia vedenerottimessa paluujäähdyt-15 täen. Kuumennetaan yön ajan paluujäähdyttäen, tuote uutetaan 160 ml:11a 10%:sta suolahappoa, suolahappoliuos saatetaan kaliumkarbonaatilla alkaliseksi ja uutetaan 6 kertaa CHCl3:lla. Uutteet kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
20 Saanto: 13 g (55% teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 88-95°C/0,08 mbar.
d) 2,5-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]- oktaani 13 g (60,6 mmol) 2,5-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabi-25 syklo[3.3.0]oktaani-7-karboksyylihappoetyyliesteriä kuu- » *' mennetaan 33 g:n kanssa Ba(0H)2 · 8H20:ta 330 ml:ssa vettä yön ajan paluujäähdyttäen. BaC03 imusuodatetaan ja suodok-seen lisätään K2C03:a, imusuodatetaan uudelleen ja suodos uutetaan 10 kertaa kulloinkin 100 ml:11a CHCl3:a. Uutteet 30 kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 5,9 g (63,7% teoreettisesta määrästä) Kiehumispiste: 64°C/5 mbar.
Esimerkki J
2,8-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo [3.3.0] oktaa ni q λ ) c; i /ti j I 45 a) N-(1,l-dimetoksiprop-2-yyli)-uretaani 5 86,2 g:aan (0,72 moolia) 2-aminopropionialdehydidi- metyyliasetaalia 350 ml:ssa tolueenia ja 32 g:aann (0,8 moolia) NaOH:ta 300 mltssa vettä tiputetaan jäällä jäähdyttäen 80 g (0,73 moolia) kloorimuurahaishappoetyylieste-riä. Sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa, or-10 gaaninen faasi erotetaan, vesipitoinen faasi uutetaan to-lueenilla ja tolueeniliuokset kuivataan K2C03:lla. Haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 132 g (95% teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 55°C/0,06 mbar.
15 b) N-allyyli-N-(1,l-dimetoksiprop-2-yyli)-uretaani 25 g:aan natriumhydridiä (80%:sta) 700 ml:ssa absoluuttista tolueenia tiputetaan 90°C:ssa 131 g (0,686 moolia) N-(1,l-dimetoksiprop-2-yyli)-uretaania. Vedynkehitty-misen päätyttyä tiputetaan 90°C:ssa 61,2 g (0,8 moolia) 20 allyylikloridia ja sekoitetaan yön ajan 90°C:ssa. Erottunut keittosuola liuotetaan veteen, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan. Saanto: 78 g (31,7% teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 62-69°C/0,06 mbar.
( 25 Pitoisuus: 64,5 % (määritetty kaasukromatografisesti) c) N-allyyli-N-(l-oksoprop-2-yyli)-uretaani 76,5 g (0,213 moolia) 64,5%:sta N-allyyli-N-(1,1-dimetoksiprop-2-yyli)-uretaania kuumennetaan 180 ml:ssa muurahaishappoa 1 tunnin ajan 100°C:ssa. Kaadetaan jääve-30 teen, uutetaan CH2Cl2:lla, uutteet pestään NaHC03-liuoksella neutraaliksi, kuivataan MgS04:llä, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 36 g (80,9% teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 97-102°C/8 mbar.
35 Pitoisuus: 88,8 % (määritetty kaasukromatografisesti).
• · . « 46 94251 d) 2,8-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]-oktaani-7-karboksyylihappoetyy1iesteri 16,4 g:sta (0,2 moolia) N-metyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia 33 ml:ssa absoluuttista metanolia ja 5 36 g:sta (0,2 moolia) 30%:sta natriummetylaatti-liuosta valmistetaan metanolipitoinen metyylihydroksyyliamiini-liuos, laimennetaan 130 ml:11a tolueenia ja tiputetaan 354 g:aan (0,17 moolia) N-allyyli-N-(l-oksoprop-2-yyli)-uretaania 250 ml:ssa tolueenia, jota kuumennetaan veden-10 erottimessa paluujäähdyttäen. Kuumennetaan yön ajan paluu- jäähdyttäen, tuote uutetaan laimennetulla suolahapolla, suolahappoliuos saatetaan K2C03:lla alkaliseksi ja uutetaan CHCl3:lla. Kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan. Saanto: 18,5 g (50,8% teoreettisesta määrästä.
15 Kiehumispiste: 95-105°C/0,l mbar.
e) 2,8-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]-oktaani 9,2 g (42,9 mmol) 2,8-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo [3 . 3. 0] oktaani-7-karboksyylihappoe tyyliesteriäkuu-20 mennetaan 23,5 g:n kanssa Ba(0H)2 · 8H20:ta 235 ml:ssa vettä yön ajan paluujäähdyttäen. BaC03 imusuodatetaan, suodok-seen lisätään K2C03:a ja imusuodatetaan uudelleen. Suodos uutetaan 10 kertaa kulloinkin 50 ml:11a CHCl3:a, uutteet kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
25 Saanto: 1,7 g.
• 1 ·
Kiehumispiste: 87-92°C/10 mbar.
Kyseessä on mahdollisten stereoisomeerien seos suhteessa 3:1 ^H-NMR).
Edelleen voitiin saada takaisin 4 g lähtöainetta. 30 Esimerkki K
2-metyyli-4-oksa-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani a) 4-hydroksimetyyli-3-metyyliaminopyrrolidiini- 1-karboksyylihappoetyyliesteri 10 g (50 mmol) 2-metyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo-35 [3.3.0]oktaani-7-karboksyylihappoetyyliesteriä(esimerkis tä C d) 200 ml:ssa etanolia hydrataan 3 g:11a Pd-aktiivi- • » 47 94251 tä Hd) 200 ml:ssa etanolia hydrataan 3 g:11a Pd-aktiivi-hiiltä (10% Pd) 50°C:ssa ja 50 bar'in paineessa. Katalysaattori suodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan.
5 Saanto: 8,1 g (80 % teoreettisesta määrästä.
Kiehumispiste: 135-140°C/0,1 mbar.
b) 2-metyyli-4-oksa-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-ni-8-karboksyylihappoetyyliesteri 10,1 g (50 mmol) 4-hydroksimetyyli-3-metyyliamino-10 pyrrolidiini-l-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 8 g (0,1 moolia) 37%:sta formaldehydiliuosta liuotetaan 100 ml:aan butanolia ja sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa. Lopuksi haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 9.5 g (8,7% teoreettisesta määrästä).
15 Kiehumispiste: 110°C/0,1 mbar.
c) 2-metyyli-4-oksa-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-ni 9 g (42 mmol) 2-metyyli-4-oksa-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]nonaani-8-karboksyylihappoetyyliesteriä kuumen-20 netaan 28 g:n kanssa Ba(0H)2 ' 8H20:ta 280 ml:ssa vettä yön ajan paluujäähdyttäen. BaC03 imusuodatetaan, haihdutetaan ja jäännöstä keitetään dioksaanin kanssa. Dioksaaniliuos haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 1,3 g (21,8 % teoreettisesta määrästä).
25 Kiehumispiste: 115°C/8 mbar.
d) 4-hydroksimetyyli-3-metyyliaminopyrrolidiini 34 g (0,168 moolia) 4-hydroksimetyyli-3-metyyli- aminopyrrolidiini-l-karboksyylihappoetyyliesteriä kuumennetaan 100 g:n kanssa Ba(0H)2 8H20:ta 400 ml:ssa vettä yön 30 ajan paluujäähdyttäen. BaC03 imusuodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännöstä keitetään 10 kertaa kulloinkin 100 ml:n dioksaania kanssa. Dioksaaniliuokset suodatetaan, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 13 g (60,3 % teoreettisesta määrästä).
35 Kiehumispiste: 85-88°C/0,08 mbar.
> 48 94251 e) 2-metyyli-4-oksa-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-ni 13 g:aan (0,101 moolia)4-hydroksimetyyli-3-metyy-liamino-pyrrolidiiniä 100 ml:ssa n-butanolia tiputetaan 5 huoneenlämpötilassa 8,1 g (0,1 moolia) 37%:sta formaldehy-diliuosta 20 ml:ssa n-butanolia. Sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 8,7 g (61,2 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 84°C/6 mbar.
10 Esimerkki L
3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani a) 2-(tetrahydropyran-2-yyli)-3-oksa-2,7-diatsabi-syklo[3.3.0]oktaani-7-karboksyylihappoetyyliesteri 18,1 g (0,106 moolia) N-allyyli-N-(2-okso-etyyli)- 15 karbamidihappoetyyliesteriä (esimerkki H c) 220 ml:ssa tolueenia kuumennetaan paluujäähdyttäen ja sitten tiputetaan 14,2 g (0,12 moolia) 5-hydroksipentanaalioksiimia (Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 14, 333 (1958)) liuotettuna 55 ml:aan kuumaa tolueenia. Kuumennetaan yön ajan paluu- 20 jäähdyttäen, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 15,5 g (54 % teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 160°C/0,01 mbar.
b) 3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani-7-kar-boksyylihappoetyyliesteri £5 15 g (55,5 mmol) 2-tetrahydropyran-2-yyli)-3-oksa- " * * 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani-7-karboksyy1ihappoetyy1i- esteriä kuumennetaan 8,25 g:n kanssa ( 56 mmol) 70%:sta perkloorihappoa 100 ml:ssa etanolia 30 minuutin ajan paluu jäähdyttäen. Lisätään 10,5 g (58 mmol) 30%:sta natrium- 30 metylaatti-liuosta, haihdutetaan, liuotetaan veteen, kyl lästetään K2C03:lla ja uutetaan CHCl3:lla. Kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 7,6 g (73,5 % teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 125-130°C/0,1 mbar.
35 49 54251 c) 3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani-7-kar-boksyy1ihappoetyy1iesteri 8,5 g (50 mmol) N-(2-oksoetyyli)-N-allyyli-karbami-dihappoetyyliesteriä kuumennetaan 5,5 g:n kanssa (50 mmol) 5 o-trimetyylisilyylihydroksyyliamiinia 100 ml:ssa ksylolia yön ajan paluujäähdyttäen. Haihdutetaan ja tislataan. Saanto: 6,8 g (73 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 120-122°C/0,05 mbar.
d) 3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani 10 Tätä ainetta saadaan esimerkin I d) mukaisesti saippuoimalla 3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani-7- karboksyylihappoetyyliesteri Ba(0H)2 · 8H20:lla. Kiehumispiste: 75°C/10 mbar.
Esimerkki M
15 3-metyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani
Esimerkin 1. mukaisesti saadaan 3-metyyli-2,7-diat-sabisyklo[3.3.0]oktaani.
Kiehumispiste 68-70°C/6 mbar.
Esimerkki N
20 2,3-dimetyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani
Vastaavasti kuten esimerkissä D saadaan 2,3-dime-tyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani.
Kiehumispiste: 72-74°C/10 mbar.
Esimerkki 0 ^25 1,2-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo [3.3.0] oktaa ni a) N-allyyli-N-(2,2-dimetoksipropyyli)-asetamidi 29,6 g:aan (0,987 moolia) natriumhydridiä (80%:sta parafiiniöljyssä) 750 ml:ssa absoluuttista tolueenia tipu- 30 tetaan 80°C:ssa 119 g (74 moolia) 2,2-dimetoksipropyyli-asetamidia. Lopuksi sekoitetaan 1 tunti ja sitten tiputetaan 100 g (0,83 moolia) allyylibromidia 80°C:ssa. Sekoitetaan yön ajan 80°C:ssa, jäähdytetään ja suolat liuotetaan veteen, vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kak- 35 si kertaa kulloinkin 100 ml:11a tolueenia. Tolueeniliuok-set kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
q a o c i J tLU I 50 set kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 112 g ( 75,6 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 70°C/0,08 mbar.
b) N-allyyli-N-(2-oksopropyyli)-asetamidi 5 85,5 g (0,425 moolia) N-allyyli-N-(2,2-dimetoksi- propyyli)-asetamidia kuumennetaan 212 ml:n kanssa muurahaishappoa 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Kaadetaan 500 g:aan jäätä, uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, orgaaniset faasit pestään natriumvetykarbonaattiliuoksel-10 la, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 50 g (75,8 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 79°C/0,25 mbar.
c) 7-asetyyli-l,2-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabi- 15 syklo[3.3.0]oktaani 15,5 g (0,1 moolia) N-allyyli-N-(2-oksopropyyli)-asetamidia liuotetaan 100 ml:aan dioksaania ja lisätään 9 g vedetöntä natriumasetaattia sekä 9 g (0,108 moolia) N-metyyli-hydroksyyliamiinihydrokloridia 10 ml:ssa vettä. 20 Kuumennetaan yön ajan paluujäähdyttäen, jäähdytetään, suolat imusuodatetaan ja pestään dioksaanilla. Suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä ja lisätään K2C03:a. Uutetaan CHCl3:lla, kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
...25 Saanto: 15,9 g ( 86,3 % teoreettisesta määrästä).
«. ·
Kiehumispiste: 75°C/0,1 mbar.
d) 1,2-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani 11,8 g (64 mmol) 7-asetyyli-l,2-dimetyyli-3-oksa-30 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaania kuumennetaan 12 g:n kanssa Na0H:ta 36 ml:ssa vettä yön ajan paluujäähdyttäen. Kyllästetään K2C03:lla, uutetaan useita kertoja CHCl3:lla, kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 4,7 g (51,6 % teoreettisesta määrästä).
35 Kiehumispiste: 40°C/0,2 mbar.
• · 94251 51
Esimerkki P
2,4-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]ok-taa ni a) N-(but-2-enyyli)-N-(2,2-dimetoksietyyli)-karba- 5 midihappoetyyliesteri 17,5 gtaan (0,58 moolia) NaH:ta (80%:sta parafiiniöljyssä) 500 ml:ssa absoluuttista tolueenia tiputetaan 80°C:ssa 89 g (0,5 moolia) N-(2,2-dimetoksietyyli)-karba-midihappoetyyliesteriä. Lopuksi sekoitetaan 1 tunnin ajan 10 Ja sitten tiputetaan 80°C:ssa 80 g (0,59 moolia) 1-bromi-2-buteenia. Sekoitetaan yön ajan 80°C:ssa, Jäähdytetään, suolat saatetaan veden kanssa liuokseen, vesipitoinen faasi erotetaan Ja uutetaan tolueenilla. Tolueeniliuokset kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan Ja tislataan.
15 Saanto: 90 g (77,8 % teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 65°C/0,1 mbar.
b) N-(but-2-enyyli)-N-(2-oksoetyyli)-karbamidihap-poetyyliesteri 90 g (0,39 moolia) N-(but-2-enyyli)-N-(2,2-dime-20 toksietyyli)-karbamidihappoetyyliesteriä kuumennetaan 200 ml:n kanssa muurahaishappoa 1 tunnin ajan paluujäähdyttä-en. Kaadetaan 500 g:aan Jäitä, uutetaan metyleenikloridillä, orgaaniset faasit pestään natriumvetykarbonaattiliuok-sella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan Ja 25 tislataan.
♦ ·»
Saanto: 33,6 g (46,5 % teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 65°C/0,1 mbar.
c) 2,4-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]-oktaani-7-karboksyy1ihappoetyy1iesteri 30 18,4 g (0,1 moolia) N-(but-2-enyyli)-N-(2-oksoetyy li )-karbamidihappoetyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan di-oksaania ja lisätään 9 g vedetöntä natriumasetaattia sekä 9 g (0,108 moolia) N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 10 ml:ssa vettä. Kuumennetaan yön ajan paluujäähdyttäen, 35 jäähdytetään, suolat imusuodatetaan ja pestään dioksaanil- la. Suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 100 ml:aan 52 94251 vettä ja lisätään K2C03:a. Uutetaan CHCl3:lla, kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 15,0 g (70 % teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 74-78°C/0,l mbar.
5 d) 2,4-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]- oktaani 13,2 g:aa (61,6 mmol) 2,4-dimetyyli-3-oksa-2,7-di-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-7-karboksyylihappoetyyliesteriä kuumennetaan 39 g:n kanssa Ba(0H)2 ‘ 8H20:ta 200 ml:ssa vet-10 tä yön ajan paluujäähdyttäen. Lisätään K2C03:a, BaC03 imu-suodatetaan ja suodos uutetaan useita kertoja CHCl3:lla. Kuivataan K2C03:lla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 4,8 g (54,8 % teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 74°C/8 mbar.
15 Esimerkki Q
2,7 -diatsabisyklo [3.3.0] oktaani - 7 -karboksyylihap-poetyy1iesteri
Vastaavasti kuten esimerkissä J a) 7-bentsyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanin (esimerkistä E c) annetaan 20 reagoida kloorimuurahaishappoetyyliesterin kanssa 7-bent-syyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani-7-karboksyylihappo-etyyliesteriksi ja tämä debentsyloidaan lopuksi hydroge-nolyyttisesti vastaavasti kuten esimerkissä J d). Saadaan väritön öjy, jonka kiehumispiste on 90°C/0,1 mbar.
25 Esimerkki R
2-fenyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä D; Kiehumispiste 103°C/0,08 mbar.
Esimerkki S
30 4-oksa-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani a) 3-amino-4-hydroksimetyyli-pyrrolidiini-l-kar-boksyylihappoetyyliesteri
Vastaavasti kuten esimerkissä K a) hydrataan 3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0] oktaani -7-karboksyylihappo-35 etyyliesteri (esimerkistä J c).
Kiehumispiste: 163-168°C/0,8 mbar.
• • · 53 O yi η Γ <1 9<4ζ5 ι b) 3-amino-4-hydroksimetyyli-pyrrolidiini
Vastaavasti kuten esimerkissä K d) saippuoidaan 3- amino-4-hydroksimetyyli-pyrrolidiini-l-karboksyylihappo- etyyliesteri.
5 Kiehumispiste: 78°C/0,06 mbar.
c) 4-oksa-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani
Vastaavasti kuten esimerkissä K e) annetaan 3-ami- no-4-hydroksimetyyli-pyrrolidiinin reagoida formaldehydi-liuoksen kanssa.
10 Kiehumispiste: 50-60°C/0,07 mbar.
Esimerkki T
4-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani a) 5-metyyli-l,4-dihydropyridiini-2,3-dikarboksyy- lihappo-N-bentsyyli-imidi 15 33 g:aa (0,29 moolia) 2-metyyli-2-propenaali-dime- tyylihydratsonia ja 55 g:aa (0,29 moolia) N-bentsyylimale-iini-imidiä sekoitetaan 225 ml:ssa asetonitriiliä 3 tunnin ajan 60°C:ssa. Sitten liuotin poistetaan rotaatiohaihdut-timessa, jäännös liuotetaan 600 ml:aan tolueenia ja lisä-20 ten 150 g silikageelilä keitetään 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sitten suodatetaan kuumana ja silikageeliä keitetään useita kertoja etanolin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa. Saadaan 17,5 g (24 % teoreettisesta määrästä) punaisia kiteitä, joiden _>#25 sulamispiste on 184-186°C.
b) 5-metyyli-heksahydropyridiini-2,3-dikarboksyy- lihappo-N-bentsyyli-imidi 17,5 g (70 mmol) 5-metyyli-heksahydropyridiini-2,3-dikarboksyylihappo-N-bentsyyli-imidiä hydrataan 150 30 ml:ssa tetrahydrofuraania 70°C:ssa ja 100 bar'in paineessa palladiumilla aktiivihiilen pinnalla. Sitten katalysaattori suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan, öljymäistä kiinteätä jäännöstä (13,0 g) käytetään raakatuotteena seu-raavaan vaiheeseen.
« 54 94251 c) 8-bentsyyli-4-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.4.0]-nonaani 13.0 g raakaa 5-metyyli-heksahydropyridiini-2,3-dikarboksyylihappo-N-bentsyyli-imidiä tiputetaan liuoksena 5 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania 4,6 g:aan (0,12 moolia) litiumaluminiumhydridiä 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sitten keitetään 17 tuntia paluu jäähdyttäen. Peräjälkeen lisätään 4,6 g vettä 14 ml:ssa tetrahydrofuraania, 4,6 g 10 %:sta natronlipeätä sekä 10 13,8 g vettä. Suolat imusuodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 8,7 g (54 % laskettuna 5-metyyli-l,4-dihydropyri-diini-2,3-dikarboksyylihappo-N-bentsyyli-imidin määrästä).
15 Kiehumispiste: 95-98°C/0,l mbar.
d) 4-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani 8.0 g (35 mmol) 8-bentsyyli-4-metyyli-2,8-diatsabi-syklo[4.3.0]nonaania liuotetaan 60 ml:aan metanolia ja hydrataan 100°C:ssa ja 100 bar'in paineessa palladiumilla 20 aktiivihiilen pinnalla. Sitten katalysaattori suodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan. Saanto: 3,3 g (67 % teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 88-89°C/ll mbar.
1H-NMR-spektri osoittaa yhdisteen olevan kahden stereo- , .25 isomeerin seos suhteessa 7:2.
6 · ·
Esimerkki U
5,6,7,8-tetrafluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo a) 2-(2,3,4,5,6-pentafluoribentsoyyli)-3-(2,4-di-30 fluorifenyyliamino)-akryylihappoetyyliesteri
Liuokseen, jossa on 115 g 3-etoksi-2-(2,3,4,5,6-pentafluoribentsoyyli)-akryylihappoetyyliesteriä 380 ml:ssa etanolia tiputetaan jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 44,3 g 2,4-difluorianiliinia. Sekoitetaan 1 tunti 35 huoneenlämpötilassa, sitten lisätään jäällä jäähdyttäen 380 ml vettä, sakka imusuodatetaan, pestään etanoli/H20:11a 55 94251 (1:1) ja kuivataan. Saadaan 135,4 g otsikonyhdistettä, jonka sulamispiste on 97 - 99°C.
b) 5,6,7,8-tetrafluori-l-(2,4-difluorifenyyli)- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyy- 5 liesteri
Seosta, jossa on 135,4 g 2-(2,3,4,5,6-pentafluori-bentsoyyli) -3- (2,4-dif luorif enyyliamino) -akryylihappoetyy-liesteriä, 20,6 g natriumfluoridia ja 300 ml vedetöntä dimetyyliformamidia kuumennetaan 3 tunnin ajan 140-10 150°C:ssa. Suspensio kaadetaan kuumana 2 kg:aan jäitä, sak ka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 122 g otsikon yhdistettä, jonka sp. on 160-162°C.
c) 5,6,7,8-tetrafluori-l-(2,4-difluorifenyyli)- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 15 Seokseen, jossa on 28,5 ml konsentroitua rikkihap poa, 250 ml jääetikkaa ja 200 ml vettä lisätään 40,1 g 5,6,7,8-tetrafluori-l-( 2,4-difluorifenyyli )-l, 4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä ja kuumennetaan 2 tuntia paluujäähdyttäen. Kuuma liuos kaadetaan 20 2 kg:aan jäitä, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 34,5 g otsikonyhdistettä, jonka sulamispiste on 250-252°C.
Esimerkki V
5,7-dikloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-2 5 4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo • · · a) (2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-etikka- happoetyy1iesteri 2,1 g magnesiumlastuja suspensoidaan 5 ml:aan vedetöntä etanolia. Lisätään 0,5 ml tetrakloorihiiltä ja, kun 30 reaktio on päässyt käyntiin, tiputetaan seos, jossa on 14 g malonihappoetyyliesteriä, 10 ml abs. etanolia ja 41 ml tolueenia. Sitten kuumennetaan vielä 1,5 tuntia 70°C:ssa, jäähdytetään asetoni/kuivajäällä -5°C:een --10°C:een ja tässä lämpötilassa tiputetaan hitaasti liuos, 35 jossa on 21,5 g 2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyliklori- 56 94251 dia 30 ml:ssa tolueenia. Sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa, annetaan lämmetä yön aikana huoneenlämpötilaan ja lisätään jäällä jäähdyttäen seos, jossa on 35 ml jäävettä ja 5 ml konsentroitua rikkihappoa. Faasit erotetaan ja uutetaan 5 edelleen kaksi kertaa tolueenilla. Yhdistetyt tolueeni-liuokset pestään kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan Na2S04:llä ja liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Saadaan 34,7 g (2,4-dikloori-3,6-difluoribent-soyyli)-malonihappodietyyliesteriä raakatuotteena.
10 Emulsioon, jossa on 34,7 g raakaa (2,4-dikloori- 3,6-difluoribentsoyyli)-malonihappodietyyliesteriä 40 ml:ssa vettä lisätään 0,04 g p-tolueenisulfonihappoa. Kuumennetaan hyvin sekoittaen 3 tunnin ajan kiehuvana, jäähtynyt emulsio uutetaan useita kertoja metyleeniklori-15 dilla, yhdistetyt CH2Cl2-liuokset pestään kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan Na2S04:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Fraktioimalla jäännös (33,9 g) vakuumissa saadaan 13,9 g (2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli )-etikkahappoetyyliesteriä, jonka kiehumispiste on 20 110-115°C/0,05 mbar; n” : 1,5241.
b) 2-(2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3-etok-si-akryylihappoetyyliesteri 13,7 g (2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-etikkahappoetyyliesteriä kuumennetaan 10,25 g:n kanssa orto-t25 muurahaishappotrietyyliesteriä ja 11,8 g:n kanssa etikka- happoanhydridiä 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, kunnes saavutetaan 140°C:een hau-delämpötila ja saadaan 15,7 g 2-(2,4-dikloori-3,6-difluo-ribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä öljynä; 30 n*5 ; 1,5302.
c) 2-(2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3-syklo-propyyliamino-akryylihappoetyyliesteri 15,6 g (2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan eta-35 nolia ja jäähdyttäen tiputetaan 2,75 g syklopropyyliamii- 94251 57 nia. Sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa, lisätään jäällä jäähdyttäen 50 ml vettä, imusuodatetaan, pestään etanoli/H20:lla (1:1) ja kuivataan. Saadaan 14,1 g 2-(2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-ak-5 ryylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 106-107°C.
d) 5,7-dikloori-1-syklopropyy1i-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri 6 g 2-(2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3-syk- lopropyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä kuumennetaan 10 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 2,75 g:n kanssa kaliumkar bonaattia 2,5 tunnin ajan 150°C:ssa. Seos kaadetaan 600 ml:aan jäävettä, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 5,2 g 5,7-dikloori-l-syklopropyyli- 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-15 etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 227-229°C.
e) 5,7-dikloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 5,2 g 5,7-dikloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä 20 kuumennetaan seoksessa, joka koostuu 38 ml:sta etikkahap-poa, 30 ml:sta vettä ja 4,3 ml:sta konsentroitua rikkihappoa 2,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan 250 ml:aan jäävettä, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 4,8 g 5,7-dikloori-^25 l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-
karboksyylihappoa, jonka sulamispiste on 277-278°C. Esimerkki W
5,7-dikloori-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 30 a) 2-(2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3-(2,4- difluorifenyyliamino)-akryylihappoetyyliesteri 35,3 g 2-(2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä liuotetaan 120 ml:aan etanolia ja jäällä jäähdyttäen tiputetaan 12,9 g 2,4-di-35 fluorianiliinia. Sekoitetaan 1,5 tunnin ajan huoneenlämpö- 58 94251 tilassa, lisätään jäähdyttäen 120 ml vettä, imusuodate-taan, pestään edelleen etanoli/H20:lla (1:1) ja kuivataan. Saadaan 40,5 g 2-(2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3-(2,4-difluorifenyyliamino)-akryylihappoetyyliesteriä. Su-5 lamispiste: 84-86°C.
b) 5,7-dikloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyy-liesteri 43.6 g 2-(2,4-dikloori-3,6-difluoribentsoyyli)-3- 10 (2,4-difluorifenyyliamino)-akryylihappoetyyliesteriä kuu mennetaan 260 ml:ssa dimetyyliformamidia 15,2 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 2,5 tuntia 150°C:ssa. Seos kaadetaan 1 litraan jäävettä, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 38,6 g 5,7-dikloori-6-fluori-l-(2,4- 15 difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy- lihappoetyyliesteriä.
c) 5,7-dikloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 41.6 g 5,7-dikloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyy- 20 li)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyli- esteriä kuumennetaan 250 ml:n kanssa etikkahappoa, 200 ml:n kanssa vettä ja 28,5 ml:n kanssa konsentroitua rikkihappoa 3 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan 2 litraan jäävettä, sakka imusuodatetaan, . 25 pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 35,5 g 5,7-dikloori- 6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappoa. Sulamispiste on 244 -246°C. Lopputuotteiden valmistus:
Esimerkki 1 30
O
35 1
H
94251 59 850 mg:aa (3 mmol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolilnikarboksyylihappoa kuumennetaan 9 ml:ssa pyridiiniä 630 mg:n kanssa ( 3,1 mmol) 2-oksa-5,8-dlatsablsyklo[4.3.0]nonaani-dihydrokloridia ja 5 500 mg:n kanssa (4,5 mmol) 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaa nia 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Seos haihdutetaan, jäännöstä sekoitetaan veden kanssa, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen glyko-limonometyylieetteristä.
10 Saanto: 840 mg (72 % teoreettisesta määrästä) l-syklopropyyli-6, 8-difluori-l, 4-dihydro-7-( 2-oksa-5, 8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa. Sulamispiste: 289 -29l°C (hajoten).
Massaspektri: B/e 391 (M+), 347 (M*-C02), 331, 306 , 294, 15 262, 234, 98, 41 (C3H5).
Esimerkki 2
O
20 ^η3 25
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 annetaan 5-metyy-li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-dihydrokloridin 30 reagoida ja saadaan: l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-di- hydro-7-( 5-metyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; sulamispiste: 270°C:sta alkaen (hajoten);
Massaspektri: /. 405 (M+), 361 (M+-C02), 331, 112, 3Γ> (100 %).
Π / π Γ 1 60
Esimerkki 3 Ο 5 γτν°οΗ
CP^L
\ch3 10 795 mg:aa (3 mmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan seoksessa, joka koostuu 9 ml:sta asetonitriiliä ja 4,5 ml:sta dimetyyliformamidia 890 mg:n kanssa (4,1 mmol) 15 5-metyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.O]nonaani-dihydro- kloridia ja 860 mg:n kanssa (7,8 mmol) 1,4-diatsabisyk-lo[2.2.0]oktaania 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Seos haihdutetaan, sekoitetaan veden kanssa, liukenematon tuote imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään 20 uudelleen dimetyyliformamidista.
Saanto: 0,8 g (69% teoreettisesta määrästä) 1-syklopropyy-li-6-fluori-l,4-dihydro-7-(5-metyyli-2-oksa-5,8-diatsabi-syklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poa, jonka sulamispiste on 340°C (hajoten) (aine tulee tum-25 maksi jo kuumennettaessa noin 300°C:sta lähtien).
: : Massaspektri: /. (M+), 343 (M*-C02), 3 1 3 , 244, 112, (100 %).
Esimerkki 4 30 0 JXXT" ^H3 « 61 q a o c 1
y ‘-r /1 ^ I
Vastaavasti kuten esimerkissä 3 annetaan 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihapon reagoida ja saadaan 8-kloori-l-syk-lopropyyli-6-fluori-l, 4-dihydro-7-( 5-metyyli-2-oksa-5,8-5 diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappo, jonka sulamispiste on 258-262°C (hajoten) (uudelleenkiteytetty dimetyyliformamidista).
Esimerkki 5 10 0
HTj M
< )-1 F C2H5 15 N * \ch3
Vastaavasti kuten esimerkissä 3 annetaan 1-etyyli- 6,7,8-trif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-20 hapon reagoida ja saadaan l-etyyli-6,8-difluori-1,4-di-hydro-7- (5-metyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo/ jonka sulamispiste on 279-281°C (hajoten).
Esimerkki 6 25 0 30 cy f As ^«3 0,84 g (3 mmol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumenne-35 taan seoksessa, joka koostuu 6 mlrsta asetonitriiliä ja 3 ml:sta dimetyyliformamidia 0,66 g:n kanssa ( 6 mmol) 1,4- 62 94251 diatsabisyklo[2.2.2]oktaania ja 0,49 g:n kanssa (3,5 mmol) 2-metyyll-2,8-diatsablsyklo[4.3.0]nonaania 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Suspensio haihdutetaan, sekoitetaan 20 ml:n vettä kanssa, pH saatetaan 2n-suolahapolla arvoon 7, 5 sakka imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä.
Saanto: 0,7 g (58 % teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-pyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(2-metyyli-2,8-diatsabi-syklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- 10 poa, sulamispisteen ollessa 204-207°C.
Esimerkki 7 0 JXx!r” cy a VVCH3 20
Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 1-syklo-propyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihapolla l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7- (2-metyyli-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli )-4-okso-3- 25 kinoliinikarboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 234- ? ' 236°C.
Esimerkki 8
O
30 ^ ^ 35 A. Vastaavasti kuten esimerkissä 6 l-syklopro pyyli-6, 7, 8-trifluori-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar- . « 94251 63 boksyylihapon annetaan reagoida 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaan kanssa ja saadaan l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabi-syklo[4.3.0] non-8-yyli) - 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso- 3- kinoliinikarboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 265- 5 267°C (hajoten) (uudelleenkiteytetty dimetyyliformamidis- ta).
B. Jos esimerkin 8 A. mukainen reaktio suoritetaan seoksessa, joka koostuuu asetonitriili/l-metyyli-2-pyr-rolidinonista ja raakatuote kiteytetään uudelleen dime- 10 tyyliformamidista, niin saadaan l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro- 4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 269-271°C (hajoten). Tuote on kromatografisen ja spektroskooppisen vertailun mukaan identtinen menetelmän A) mukaan 15 valmistetun tuotteen kanssa.
C. 65 g (167 mmol) betaiinia (vaihe A) liuotetaan lämmittäen 330 ml:aan puoliksi konsentroitua suolahappoa, liuos haihdutetaan ja jäännöstä sekoitetaan 300 ml:n etanolia kanssa. Liukenematon sakka imusuodatetaann, pestään 20 etanolilla ja kuivataan vakuumissa 100°C:ssa.
Saanto: 66,3 g (93% teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-pyyli-7- (2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli) -6,8-dif luori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydroklori-dia; sulamispiste: 303-305°C (hajoten).
25 Esimerkki 9 t · | t
O
JX0r" τΡ a
Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 1-syklo-35 propyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar- boksyylihapolla ja 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanilla 1- 64 94251 syklopropyyl1-7-(2,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 260-282°C (hajoten).
Massaspektri: /. 357 (M+), 313 (100%, M*-C02), 269, 257, 5 244, 82, 28.
Esimerkki 10 0 ^ JX5ÖT*
nP A
15 Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 1-syklo- propyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihapolla ja 2-metyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]ok-taanilla l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(2-metyy-li-2, 7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli ) -4-okso-3-kinoliini- 20 karboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 206-208°C (hajoten) .
Esimerkki 11
O
•25 ^ fXTVcooH
"lPHa 30 Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 2-metyyli- 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanilla l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(2-metyyli-2,7-diatsabisyklo- [3.3.0]okt-7-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 198-200°C (hajoten).
65 94251
Esimerkki 12
O
5 H3C\ /-
ry-J
Seosta, jossa on 2,83 g (10 mmol) 1-syklopropyyli-10 6,7,8-trifluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- happoa, 1,1 g (10 mmol) 1,4-diatsabisyklo[2.2.0]oktaania ja 1,4 g (11 mmol) 2-metyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo- (3.3.0]oktaania 20 ml:ssa asetonitriiliä ja 10 ml:ssa 1-metyyli-2-pyrrolidinonia kuumennetaan 1 tunti paluujääh-15 dyttäen. Haihdutetaan vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan veden kanssa (pH 7), sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa 60°C:ssa. Raaka tuote (3,7 g) kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.
Saanto: 1,9 g (49% teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-20 pyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(2-metyyli-3-oksa-2,7- diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa, sulamispisteen ollessa 221-223°C (hajoten).
Esimerkki 13 25 ° 30
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 annetaan reagoida 2,5-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanin kanssa l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(2,5- dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli)-4-35 okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, sulamispisteen ollessa 237-238°C (hajoten).
• * · 66 94251
Esimerkki 14
O
FNx^Vj^Sj^COOH
* HaV CHV-JUUJJ
rpiA
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 annetaan reagoida 2,8-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanin 10 kanssa l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(2,8- dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, sulamispisteen ollessa 197-199°C (hajoten).
Esimerkki 15 15 0 aöV1 A. 3 g:aa (10 mmol) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa 25 kuumennetaan seoksessa, joka koostuu 30 ml:sta asetonit-riiliä ja 15 ml:sta l-metyyli-2-pyrrolidinonia, 1,4 g:n kanssa (11 mmol) 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania ja 1,65 g:n kanssa (15 mmol) 1,4-diatsabisykloi[2.2.2]oktaania 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Suspensiota sekoite-30 taan jäähdyttämisen jälkeen noin 150 ml:n kanssa vettä, liukenematon sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja etanolilla ja kuivataan 80°C:ssa/12 mbar'issa. Raakatuote kiteytetään uudelleen 40 ml:sta glykolimonometyylieetteriä. Saanto: 2,3 g ( 57 % teoreettisesta määrästä) 8-kloori-l-35 syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6- 94251 67 sulamispisteen ollessa 224-226°C (hajoten).
Kohdan A. mukaisesti valmistetaan raaka betaiini, tämä suspensoidaan 50 ml:aan vettä ja lisäten 17 ml ln-suolahappoa ja lämmittäen saatetaan liuokseen. Sen jäl-5 keen kun on jäähdytetty jäähauteessa, saostunut sakka imu-suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan vakuumissa 100°C:ssa.
Saanto: 2,7 g (61 % teoreettisesta määrästä) 8-kloori-l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-10 f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hyd- rokloridia.
Sulamispiste: 225°C:sta lähtien (hajoten).
Esimerkki 16 15 1 20
Vastaavasti kuten esimerkissä 15 reaktio suoritetaan 9,10-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyri-do[l,2,3-de][1,4]bentsoksasiini-6-karboksyylihapolla ja saatu reaktiotuote puhdistetaan kromatografioimalla sili-25 kageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanoli/17%:sta vesi- • «« 1 pitoista ammoniakkiliuosta (30:8:1) eluointiaineena. Saa- daanl0-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsok-sasiini-6-karboksyylihappo, jonka sulamispiste on 291-292°C 30 (hajoten).
68 94251
Esimerkki 17
F O
6 g:aa (20 mmol) l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluo-10 ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoakuumen-netaan 30 ml:ssa l-metyyli-2-pyrrolidinonia ja 60 ml:ssa asetonitriiliä 2,2 g:n kanssa (20 mmol) 1,4-diatsabisyklo- [2.2.2]oktaania ja 2,7 g:n kanssa (21,4 mmol) 2,8-diatsa-bisyklo[4.3.0]nonaania 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen.
15 Seos haihdutetaan vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan 200 ml:n vettä kanssa, liukenemattomat kiteet imusuodate-taan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto. 6,3 g (77,4 % teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-pyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-5,6,8-tri-20 fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa.
Sulamispiste: 266-269°C (hajoten); dimetyyliformamidista uudelleenkiteytyksen jälkeen sulamispiste on 272-273°C (hajoten).
Esimerkki 18 25 NH2 0 jpcir" 4,1 g:aan (10 mmol) esimerkin 17. tuotetta lisätään 40 ml:ssa pyridiiniä 20 ml kyllästettyä etanolipitoista ammoniakki-liuosta ja seosta kuumennetaan autoklaavissa 12 35 tunnin ajan 120°C:ssa. Suspensio haihdutetaan, jäännöstä sekoitetaan veden kanssa ja pH saatetaan 2n-suolahapolla • 9 94251 69 arvoon 7. Saostunut sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä.
Saanto: 0,7 g (17 % teoreettisesta määrästä) 5-amino-l- syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-5 difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sulamispisteen ollessa 275-277°C (hajoten).
Massaspektri: /. 404 (M+), 384 (M+-HF), 290, 249, 96 (100 *).
Esimerkki 19 10
O
A. Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanilla l-syklopropyyli-7-(2,7-di- 20 atsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 277-280°C (hajoten).
B. 370 mg betaiinia liuotetaan 13 ml:aan puoliksi konsentroitua suolahappoa, liuos haihdutetaan ja jäännöstä 25 käsitellään 10 ml:11a etanolia. Liukenematon tuote imusuodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan.
Saanto: 290 mg l-syklopropyyli-7-(2,7-diatsabisyklo- [3.3.0]okt-7-yyli )-6,8-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-hydrokloridia, sulamispisteen olles-30 sa 269-271°C (hajoten).
Esimerkki 20 0 35 HgC^ t-
CPiA
70 94251
Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 2-metyyli- 4-okso-2,8-diatsabisykloi[4.3.0]nonaanilla 1-syklopropyy-li-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(2-metyyli-4-oksa-2,8-diat-sabisyklo[4.3.0] non-8-yyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-5 happo, sulamispisteen ollessa 258 - 260°C (hajoten).
Esimerkki 21 0
TpJA
15 Vastaavasti kuten esimerkissä 12. saadaan 3-oksa- 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanilla l-syklopropyyli-6,8-dif luori-1,4-dihydro-7- (3-oksa-2,7-diatsabisyklo [3.3.0]-oktan-7-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Esimerkki 22
20 O
HN-XHC1 c2h5 25 A. 2,53 g:aan (10 mmol) l-etyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa lisätään 30 ml:ssa asetonitriiliä ja 15 ml:ssa dimetyyliformamidia 1,1 g (10 mmol) 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania ja 1,4 g 30 (11 mmol) 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania ja kuumennetaan 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Seos haihdutetaan, sekoitetaan veden kanssa ja sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 3,1 g (86% teoreettisesta määrästä) 7-(2,8-diatsa- 35 bisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-l-etyyli-6-fluori-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa.
71 94251
Sulamispiste: 259-261°C (hajoten).
B. 2,9 g (8 mmol) vaiheen A betaiinia liuotetaan 20 ml:aan puoliksikonsentroitua suolahappoa lämpimässä, liuos suodatetaan kuumana ja suodoksesta seostetaan hydro-5 kloridia etanolia lisäämällä. Tämä imusuodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 120°C/12 mbar'in paineessa.
Saanto: 1,8 g (57% teoreettisesta määrästä) 7-(2,8-diatsa-bisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-l-etyyli-6-fluori-4-okso-3-kino-1iinikarboksyy1ihappo-hydrokloridia.
10 Sulamispiste hajoten: 299°C (alkava tummaksi värjäytyminen jo 215°C:sta alkaen).
Esimerkki 23 0 20 Vastaavasti kuten esimerkissä 22 saadaan 1-syklo- propyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihapolla: A. l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non- 8-yyli)-6-fluori-4-okso-3-kinoli inikarboksyy1ihappo.
25 Sulamispiste: 249-257°C (hajoten).
I '* B. l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0)non-8~ΥΥϋ )-6-fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydro-kloridi.
Sulamispiste hajoten : 320°C (alkava tummaksi värjäytyminen 30 jo 288°C:sta alkaen).
Esimerkki 24 0 35 OCH^ ^ • * 72 94251 1.1 g (3 mmol) l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan 10 ml:ssa dime-tyyliformamidia ja 1 ml:ssa muurahaishappoa 4 tunnin ajan 5 paluujäähdyttäen. Seos haihdutetaan, jäännöstä sekoitetaan 4 ml:n kanssa vettä, sakka imusuodatetaan, kuivataan (raa-kasaanto: 1 g, pitoisuus 99,5%) ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.
Saanto: 0,8 g ( 64 % teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-10 pyyli-6,8-difluori-7-( 2-formyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0] - non-8-yyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poa.
Sulamispiste: 276-278°C.
Esimerkki 25 15 o F^Y^Y'COOH CH3C0^ /-
o-1 *A
20 N-' c- 1.1 g (3 mmol) l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa liuotetaan seokseen, joka koos- 25 tuu 8 ml:sta dioksaania ja liuoksesta, jossa on 120 mg natriumhydroksidia 1 ml:ssa vettä ja samanaikaisesti lisätään jäällä jäähdyttäen 3 ml ln-natronlipeätä ja 260 mg asetyylikloridia. Sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneenlämpötilassa, laimennetaan 30 ml:11a vettä ja saostunut 30 sakka imusuodatetaan. Raakatuote kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä.
Saanto: 0,6 g (46 % teoreettisesta määrästä) 7-(2-asetyy-li-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-1-syklopropyyli- 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-35 happoa.
Sulamispiste: 261-263°C (hajoten).
Esimerkki 26 „ 94251 o 5 YrV00” 10 A. Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 8- kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapolla ja 2-metyyli-2,7-diatsabisyk-lo[3.3.0]oktaani11a 8-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-7-(2-metyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3,0]okt-7-15 yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 222-227°C (hajoten).
B. 2,3 g (5,8 mmol) vaiheen A. betaiinia liuotetaan lämpimässä 15 ml:aan In-suolahappoa, liuos haihdutetaan ja jäännöstä käsitellään etanolilla. Sakka imusuodatetaan, 20 pestään etanolilla ja kuivataan.
Saanto: 2,2 g (87,7% teoreettisesta määrästä) 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(2-metyyli-2,7-diat-sabisyklo [3.3.0] okt-7-yyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo-hydrokloridia, sulamispisteen ollessa 303-305°C (ha-25 joten).
• <
Esimerkki 27
O
30 h ^xHCl ch3 35 Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 3-metyyli- 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanilla l-syklopropyyli-6,8- 94251 74 di fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyli-2,7-diatsabisyklo- [3.3.0]okt-7-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, ja vastaavasti kuten esimerkissä 8 C. muutetaan puoliksi konsentroidulla suolahapolla l-syklopropyyli-6,8-difluori-5 l,4-dihydro-7-(3-metyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridiksi, sulamispisteen ollessa 216-221°C (hajoten).
Esimerkki 28
10 O
15 CH3 A. Seosta, jossa on 1,45 g (5 mmol) 1-syklopropyy-li-6, 7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok- 20 syylihappoa, 0,85 g (7,5 mmol) 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania ja 0,77 g (5,5 mmol) 2,3-dimetyyli-2,7-diatsabisyk-lo[3.3.0]oktaania 15 mlrssa asetonitriiliä ja 7,5 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imusuodatetaan, pes- 25 tään vedellä ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyyli-eetteristä.
Saanto: 1 g (47% teoreettisesta määrästä) 1-syklopropyyli- 7-(2,3-dimetyyli-2,7-diatsabisyklo[2.2.2]okt-7-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 30 sulamispisteen ollessa 208-209°C (hajoten).
B. 0,7 g (1,7 mmol) vaiheen A. betaiinia liuotetaan kuumana 6 ml:aan puoliksi konsentroitua suolahappoa, liuos suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa hyvin. Lisätään noin 15 ml etanolia, jäähdytetään jäähauteessa, suola imu- 35 suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 100°C:ssa/l mbar'in paineessa.
« 94251 75
Saanto: 0,64 g (84% teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-pyyli-7-(2,3-dimetyyli-2,7-diatsabisyklo[2.2.2]okt-7-yyli)-6,8-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo-hydrokloridia, sulamispisteen ollessa 233-236°C 5 (hajoten).
Esimerkki 29 0 10 H3C^ /-*HC1 p-J Ϊ.Α ch3 15
Vastaavasti kuten esimerkissä 28 A ja B saadaan 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapolla 8-kloori-l-syklopropyyli-7-( 2,3-dimetyyli-2,7-diatsabisyklo[2.2.2]okt-7-yyli)-6-f- 20 luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hyd- rokloridi, sulamispisteen ollessa 240-241°C (hajoten).
Esimerkki 30 0 25 pj ΪΑ 30
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 annetaan reagoida 1,2-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanin kanssa l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(1,2-dimetyyli-3-oksa-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli)-4- 35 okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, sulamispisteen ollessa 269-271°C (hajoten).
Esimerkki 31 94251 76
O
F>vri^Y^Y'COOH
.-xHCl
Q-1 «A
H
10 2,6 g:aan (8,7 mmol) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa lisätään seoksessa, joka koostuu 25 ml:sta asetonitriiliä ja 12, 5 ml:sta dimetyyliformamidia 1,45 g (13 mmol) 1,4-15 diatsabisyklo[2.2.0]oktaania ja 1,23 g (9,6 mmol) 2-oksa- 5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania ja kuumennetaan 1 tuntia paluujäähdyttäen. Seos haihdutetaan, jäännöstä sekoitetaan veden kanssa ja liukenematon sakka imusuodatetaan ja pestään vedellä. Tämä raaka l-syklopropyyli-8-kloori-6-fluo-20 ri-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo pannaan 85 ml:aan In-suolahappoa ja lisätään 6 ml konsentroitua suolahappoa. Saostunut hydrokloridi imusuodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan.
... 25 Saanto: 3,0 g (77,7% teoreettisesta määrästä) 8-kloori-l- syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-7-( 2-oksa-5,8-diatsabi-syklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po-hydrokloridia, sulamispisteen ollessa 290°C:sta alkaen (hajoten).
30 Esimerkki 32 0 ΓΥΑΥιΓ:οοΗ 77 94251
Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihapolla ja 2-metyyli-4-oksa-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.Ojnonaanilla 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-7-5 (2-metyyli-4-oksa-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sulamispisteen ollessa 202- 203°C (hajoten).
FAB-massaspektri: /« 422 [(M+H]+), 404 (422-H20).
Esimerkki 33 10 o jxxr" vco2c2h5 A. Vastaavasti kuten esimerkissä 6 annetaan reagoida 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani-2-karboksyylihappo- 20 etyyliesterin kanssa l-syklopropyyli-7-(2-etoksikarbonyy-li-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli ) -6,8-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka sulamispiste on 191 -192°C.
B. 1,8 g (4 mmol) kohdan A. tuotetta kuumennetaan 25 30 ml:ssa konsentroitua suolahappoa 15 tunnin ajan lieväs- ' ti paluujäähdyttäen. Liuos haihdutetaan, jäännöstä sekoi tetaan etanolin kanssa, sakka imusuodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 120°C:ssa/12 mbar'in paineessa. Saanto: 1,1 g (67 % teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-30 pyyli-7-(2,7-diatsabisyklo[3.3.0] okt-7-yyli) -6,8-dif luori- l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydroklori-• * dia.
Sulamispiste: 273-275°C (hajoten). Tuote on identtinen esimerkin 19 B. mukaan saadun tuotteen kanssa.
94251 78
Esimerkki 34 A. 7,8 g (20 mmol) l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabi-syklo[4.3.0] non-8-yyli)-6,8-dif luori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoa pannaan 175 ml:aan etanolia 5 Ja noin 70°C:ssa lisätään 2,4 g (25 mmol) metaanisulfoni-happoa. Betaiini liukenee Ja Jäähdytettäessä saostuu suola, Joka imusuodatetaan, pestään etanolilla Ja kuivataan 120°C:ssa/12 mbar'in paineessa. Se liukenee helposti veteen.
10 Saanto: 8,6 g (88,6% teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-pyyli-7-( 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli )-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-mesylaat-tia.
Sulamispiste: 262-265°C (hajoten).
15 Vastaavasti saadaan: B. l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non- 8-yyli)-6,8-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo-tosylaatti, jonka sulamispiste on 248-250°C (hajoten) .
20 C. l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non- 8-yyli)-6,8-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo-laktaatti, jonka sulamispiste on 205-215°C edeltävän sintrautumisen jälkeen.
Esimerkki 35 25 3,9 g (10 mmol) l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabi- syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoa suspensoidaan 50 ml:aan vettä ja huoneenlämpötilassa lisätään 10 ml 1 n-natronlipeätä, jolloin tuote liukenee hyvin. Erotetaan heikosta samentu- 30 masta suodattamalla membraanisuodattimen kautta, suodos haihdutetaan korkeavakuumissa ja jäännöstä hierretään etanolin kanssa, imusuodatetaan ja kuivataan.
Saanto: 3,4 g (82,7% teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-pyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli )-6,8-dif luori- 35 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-natriumsuo- ." · 79 94251 laa; suola hajoaa hitaasti sulamatta 210°C:een yläpuolella.
Esimerkki 36 0 ho-ch2ch^ ^ 10
Seosta, jossa on 3,9 g (10 mmol) 1-syklopropyyli- 7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli )-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa 100 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan 4,2 g:n kanssa trietyy-15 liamiinia ja 2,8 g:n kanssa 2-bromietanolia 20 tunnin ajan 80-100°C:ssa. Tämän jälkeen liuos haihdutetaan vakuumissa ja saatu jäännös puhdistetaan kromatografisesti 200 g:11a silikageeliä (eluointiaine: CH2C12/CH30H/17%-NH3= 30:8:1). Eluaatti haihdutetaan, sekoitetaan etanolin kanssa, imu-20 suodatetaan ja kuivataan.
Saanto: 1,8 g (41,6% teoreettisesta määrästä) 1-syklopro-pyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7- [2(2-hydroksietyyli)-2,8-diatsabisyklo[4.3.0] non-8-yyli )4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa.
25 Sulamispiste: 200-206°C (hajoten).
Massaspektri: “/. 433 (M*), 402 (M+-CH20H), 140. 110 (100%), 96.
Esimerkki 37 « · < 30 ^ 35 80 94251
Vastaavasti kuten esimerkissä 6 annetaan reagoida 2-fenyyli-2,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaanin kanssa 1-syk-lopropyyli-6,8-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-7-(2-fenyyli- 2,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-7-yyli)-3-kinoliinikarboksyy-5 lihapoksi, jonka sulamispiste on 259-260°C (hajoten).
Esimerkki 38
F O
10 JXXJ
ch3 I
F
15
Vastaavasti kuten esimerkissä 6 saadaan 5,6,7,8-tetrafluori-l-(2,4-difluori£enyyli)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapolla 5,6,8-trifluori-l-(2,4-di- 20 fluorifenyyli )-l,4-dihydro-7-( 2-metyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Esimerkki 39 F 0
V. 25 FVj^v^^COOH
sF &
30 T
F
Vastaavasti kuten esimerkissä 17 saadaan 5,6,7,8-tetrafluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-3- 35 kinoliinikarboksyylihapolla 7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]- 94251 81 non-8-yyli-5,6,8-trifluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Esimerkki 40 s nh2 0 10 H ^
F
Vastaavasti kuten esimerkissä 18 saadaan 7-(2,8- 15 diatsabisyklo-[4.3.0]non-8-yyli )-5, 6,8-trifluori-l-( 2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihapolla 5-amino-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)- 6,8-dif luori-1- (2,4-dif luorifenyyli) -1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo.
20 Esimerkki 41
Cl O
irs^N^k^COOH
25
H
30
Vastaavasti kuten esimerkissä 8 A. saadaan 5,7-di-kloori-l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-lilnlkarboksyylihapolla (5 tuntia paluujäähdytystä) 5- 35 kloori-l-syklopropyyli-7-( 2,8-diatsabisyklo[4.3.0] non-8- « · · 82 94251 yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo, jonka sulamispiste on 270°C (hajoten).
Esimerkki 42 5 Ci o
P^^jv^y'COOH
CPA
10 H
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 5,7-di-kloori-l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- 15 liinikarboksyylihapolla (5 tuntia paluujäähdytystä) 5- kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l, 4-dihydro-7-( 2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo.
Esimerkki 43 20
Cl o (F ςτ
F
30 Vastaavasti kuten esimerkissä 8 A. saadaan 5,7-di- . kloori-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-ok- so-3-kinoliinikarboksyylihapolla (5 tuntia paluujäähdytystä) 5-kloori-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli ί-δ-ί luori-l-( 2,4-difluorifenyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-3-kino- 35 1iinikarboksyy1ihappo.
94251 83
Esimerkki 44
Cl O F
10
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 5,7-di-kloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihapolla (5 tuntia paluujäähdytys-15 tä) 5-kloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihyd-ro-7-(2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli) -4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo.
Esimerkki 45
20 N
F COOH
Vili X HC1 ry r λ ch3
Vastaavasti kuten esimerkissä 6 ja 7 saadaan 4-30 metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanilla 1-syklopropyy- li-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-2,8-diatsabisyk-* lo[4.3.0]non-8-yyli )-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, jonka sulamispiste on 213-215°C (hajoten) (uudelleenkitey-tetty glykolimonometyylieetteristä) ja 1-syklopropyyli-35 6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-2,8-diatsabisyklo- 84 94251 [4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappohyd-rokloridi, jonka sulamispiste on 204-212°C (hajoten).
Tuote koostuu kahden stereoisomeerin seoksesta.
• · • «

Claims (16)

  1. 94251 85 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-bisyklisesti substituoitujen 1,4-dihydro-5 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi, x2 o 10 jv A COOR2 rrx m, 15 jossa X2 on vety, amino tai fluori, R1 on metyyli, etyyli, syklopropyyli tai 2,4-difluori- fenyyli, R2 on vety, metyyli tai etyyli, ja
  2. 20 R3 merkitsee ryhmää, jolla on rakenne R' A—-y -N 25 \j--N Ί ^6 R" R jolloin Y on mahdollisesti metyylillä substituoitu CH2CH2 tai
  3. 30 CH2CH2CH2 tai se on 0-CH2CH2, joka liittyy N-atomiin CH2-ryhmän kautta, tai 0-CH2, joka liittyy N-atomiin 0-atomin kautta, tai CH2-0-CH2, R' on H tai CH3, R" on H tai CH3,
  4. 35 R6 on H, CH3, fenyyli, formyyli, asetyyli, hydroksi- etyyli tai etoksikarbonyyli 86 94251 R8 on vety, fluori, kloori tai metoksi, tunnettu siitä, että yhdisteiden, joilla on kaava (II)
  5. 5 X2 0 coor2 T F Jf (II), 'l R R1 10 jossa R1, R2, R8 ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X3 on halogeeni, erityisesti fluori tai kloori, annetaan reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava (III) 15 R3 - H (III) jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä 20 mahdollisesti haponsitojien läsnäollessa, ja mahdollisesti R3:n sisältämät suojaryhmät lohkaistaan, ja 1. sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X2 on amino, yhdisteen, jolla on kaava (IV) 25 F o F Jv 11 COOR2 jC jf (IV) ' r3^ *8 ΐ
  6. 30 R8 R1 jossa R1, R2, R3 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kyllästetyn etanolipitoisen ammoniak-35 kiliuoksen kanssa kuumentamalla, ja 94251 87 2. sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X2, R1, R2, R8 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja R6 on asetyyli tai hydroksietyyli, yhdisteen, jolla on kaa-5 va (VI) ..... r8 r1 jossa X2, R1, R2 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, ja 15 R3* merkitsee ryhmää, jolla on rakenne R' A——Y -N |
  7. 20 N--f R" H annetaan reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava (VII) 25 *“ R6 - X* (VII), jossa R6 merkitsee samaa kuin edellä ja 30 xa on kloori, bromi tai jodi, mahdollisesti haponsito- jien läsnäollessa, ja 3. sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X2, R1, R2 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja 35 R3 merkitsee ryhmää, jolla on rakenne 88 94251 ~^Γ) \_LnJ
  8. 5 CH0 saatetaan yhdiste, jonka kaava on 10 x2 o COOR2 •"i il
  9. 15 R jossa X2, R1, R2 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R3 merkitsee ryhmää, jonka kaava on 20 n_L/ H 25 reagoimaan dimetyyliformamidin kanssa refluksoimalla se tässä, muurahaishapon läsnäollessa. 94251 89 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 7-bicykliskt substituerade 1,4-dihydro-4-oxo-3-5 kinolinkarboxylsyraderivat och additionsprodukter av dessa med vatten, syror och baser, med formeln I X2 0 F 1 1 COOR2
  10. 10 YjCj (I), OPI* väri
  11. 15 X2 är väte, amino eller fluor, R1 är metyl, etyl, cyklopropyl eller 2,4-difluorfenyl, R2 är väte, metyl eller etyl, och R3 betecknar en grupp med strukturen 20 R' j -N | 'V— Ie
  12. 2. R" R • > < varvid Y är en eventuellt med metyl substituerad CH2CH2 eller CH2CH2CH2 eller den är 0-CH2Ch2, som är kopplad tili N-atomen via CH2-gruppen, eller 0-CH2, som är kopp-30 lad tili N-atomen via 0-atomen, eller CH2-0-CH2, R' är H eller CH3, R" är H eller CH3, r6 är H, CH3, fenyl, formyl, acetyl, hydroxietyl el ler etoxikarbonyl,
  13. 35 R® är väte, fluor, klor eller metoxi, 90 94251 kännetecknat därav, att föreningar med for-meln (II) x2 o s rJyV“2 XXJ väri
  14. 10 R1, R2, R8 och X2 betecknar samma som ovan och X3 är halogen, speciellt fluor eller klor, bringas att reagera med föreningar med formeln (III) R3 - H (III) 15 väri R3 betecknar samma som ovan eventuellt i närvaro av syrabindande medel, och eventuellt avspjälkes de i R3 ingäende skyddsgrupperna, och 20 1) för framställning av sädana föreningar med for meln (I), väri X2 är amino, bringas en förening med formeln (IV) * 0 25 fn>-vA/coor2 31 (iv)' R R1 30 väri R1, R2, R3 och R8 betecknar samma som ovan, att reagera med en mättad etanolhaltig ammoniaklösning genom uppvärmning, och 2. för framställning av sädana föreningar med for-35 mein (I), väri • · 94251 91 X2, R1, R2, R® och A betecknar samma som ovan och R6 är acetyl eller hydroxietyl, brlngas en förening med formeln (VI) 5 ,χ2 0 F JL JL COOR2 T jT JJ (VI), R3a " r8 r1 10 vari X2, R1, R2 och R® betecknar sanuna som ovan och R3· betecknar en grupp med formeln R' 15 /A--Y -N I --N V i R" H 20 att reagera med en förening med formeln (VII) R6 - X* (VII), vari . . 25 R6 betecknar samma som ovan och X“ är klor, brom eller jod, eventuellt i närvaro av syrablndande medel, och 3. för framställnlng av sädana föreningar med formeln (I), vari X2, R1, R2 och R® betecknar samma som ovan, 30 och R3 betecknar en grupp med formeln \_L.;
  15. 35 I CHO 92 94251 bringas en förening med formeln Y2 I 0 c00r2 R I8 'l R R1 väri X2, R1, R2 och R8 betecknar sanuna som ovan, och R3 be-10 tecknar en grupp med formeln _/ )
  16. 15 H att reagera med dimetylformamid genom att refluxera den däri i närvaro av myrsyra. . ·· i
FI893403A 1988-07-15 1989-07-13 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi FI94251C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3824072 1988-07-15
DE3824072 1988-07-25
DE3906365 1989-03-01
DE3906365A DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1989-03-01 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893403A0 FI893403A0 (fi) 1989-07-13
FI893403A FI893403A (fi) 1990-01-16
FI94251B true FI94251B (fi) 1995-04-28
FI94251C FI94251C (fi) 1995-08-10

Family

ID=25870143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893403A FI94251C (fi) 1988-07-15 1989-07-13 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (4) US4990517A (fi)
EP (2) EP0350733B1 (fi)
JP (2) JP2771853B2 (fi)
KR (1) KR0156238B1 (fi)
CN (3) CN1027165C (fi)
AT (2) ATE292127T1 (fi)
AU (5) AU616277B2 (fi)
CA (1) CA1340114C (fi)
CY (1) CY2111B1 (fi)
DE (4) DE3906365A1 (fi)
DK (1) DK170404B1 (fi)
ES (2) ES2240984T4 (fi)
FI (1) FI94251C (fi)
GR (1) GR3024841T3 (fi)
HK (1) HK1000938A1 (fi)
HU (3) HU213099B (fi)
IE (1) IE81144B1 (fi)
IL (1) IL90940A (fi)
LU (1) LU90645I2 (fi)
NL (1) NL300111I2 (fi)
NO (1) NO168889C (fi)
NZ (1) NZ229914A (fi)
PT (1) PT91165B (fi)
TW (1) TW270119B (fi)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190955A (en) * 1987-01-28 1993-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
EP0393424B1 (de) * 1989-04-17 1995-09-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,7-Diazabicyclo(3.3.0)octanen
US5241076A (en) * 1989-04-17 1993-08-31 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes
US5177210A (en) * 1989-04-17 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes
SE8902076D0 (sv) * 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5266569A (en) * 1989-08-16 1993-11-30 Pfizer Inc. Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents
KR950005301B1 (ko) * 1990-09-04 1995-05-23 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
NZ240883A (en) * 1990-12-05 1994-09-27 Synphar Lab Inc Antibacterial 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- quinoline-3-carboxylic acid derivatives
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5468742A (en) * 1991-07-19 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
EP0549857A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
DE4200415A1 (de) * 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
TW209865B (fi) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
US6004956A (en) * 1992-01-10 1999-12-21 Bayer Aktiengesellschaft Enantiomerically pure 2-oxa-5,8-dizaabicyclo[4.3.0] nonanes and process for their preparation
KR960003611B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법
KR960003616B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
DE4232172A1 (de) * 1992-09-25 1994-03-31 Bayer Ag 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
KR940014395A (ko) * 1992-12-09 1994-07-18 강박광 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법
JP3268098B2 (ja) * 1992-12-25 2002-03-25 第一製薬株式会社 二環性環状アミン誘導体
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
TW252107B (fi) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4342186A1 (de) 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
DE4416622A1 (de) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate
SK281341B6 (sk) * 1994-06-14 2001-02-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Deriváty pyridónkarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceuticky prijateľných solí, spôsob ich prípravy a farmakologické prostriedky ich obsahujúce
DE19500792A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
WO1996022988A1 (fr) * 1995-01-24 1996-08-01 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de l'acide quiloleine carboxylique
US6024979A (en) * 1995-06-06 2000-02-15 Solvay Animal Health, Inc. Oral veterinary composition containing a fluoroquinolone antibacterial agent possessing superior absorption properties and an extended duration of therapeutic antimicrobial blood levels, and a method of treating a microbial infection in a ruminant
CZ291251B6 (cs) * 1996-02-23 2003-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich pouľití
US5703244A (en) * 1996-11-21 1997-12-30 Abbott Laboratories Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds
US5874554A (en) * 1996-12-13 1999-02-23 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Methods and solvent vehicles for reagent delivery in oligonucleotide synthesis using automated pulse jetting devices
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
KR100219327B1 (ko) * 1997-08-09 1999-09-01 이서봉 퀴놀론 카르복실산 유도체
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
US6270799B1 (en) * 1997-09-25 2001-08-07 Bayer Aktiengesellscahft Medicament formulation with a controlled release of an active agent
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
ES2221462T3 (es) 1998-06-17 2004-12-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos de oxaaza pura sustituidos por enantiomeros, sales de estoscompuestos y procedimientos de preparacion de estos ultimos.
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6197974B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
US6610327B1 (en) * 1998-11-10 2003-08-26 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical moxifloxacin preparation
DE19854356A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19927412A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan
DE19931115A1 (de) 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin
US6552020B1 (en) * 1999-07-30 2003-04-22 Allergan, Inc. Compositions including antibiotics and methods for using same
DE19937115A1 (de) 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon
DE19937116A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
SE9903290D0 (sv) * 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
US7176313B2 (en) * 2000-02-09 2007-02-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient
RU2002122758A (ru) * 2000-02-25 2004-01-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Способ получения хинолонкарбоновых кислот и их промежуточные соединения
DE10022369A1 (de) 2000-05-08 2001-11-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Piperidinen
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6579904B1 (en) 2000-09-22 2003-06-17 K.E.R. Associates, Inc. Process for making betaine transition metal complexes for use in animal feed supplements and compositions thereof
EP1368354A1 (en) * 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
JPWO2002083636A1 (ja) * 2001-04-06 2004-08-05 エーザイ株式会社 ピロリジン誘導体およびその製造方法
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
DE10226923A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
EP1562942A1 (en) * 2002-10-31 2005-08-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Amorphous moxifloxacin hydrochloride
RU2373937C9 (ru) 2003-02-10 2010-07-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Лечение бактериальных заболеваний органов дыхания путем местного применения фторхинолонов
JP4608922B2 (ja) * 2003-06-27 2011-01-12 東レ・ファインケミカル株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法
WO2005020998A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation
US7164023B2 (en) * 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
JP4573223B2 (ja) * 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
JP2005220081A (ja) * 2004-02-06 2005-08-18 Toray Fine Chemicals Co Ltd ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
JP4770516B2 (ja) * 2006-02-28 2011-09-14 パナソニック株式会社 プラズマディスプレイパネル
WO2007110835A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
DK2001862T3 (da) * 2006-03-28 2011-08-08 Warner Chilcott Co Llc Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
GB0612422D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Generics Uk Ltd Novel hydrate form
AU2007320997B2 (en) 2006-11-13 2012-11-08 Cipla Limited Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
US7692015B2 (en) 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
CN101809021B (zh) 2007-09-11 2013-04-24 雅培制药有限公司 八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯n-氧化物
CN101861139A (zh) * 2007-11-27 2010-10-13 爱尔康研究有限公司 含有盐酸莫西沙星和磷酸地塞米松的局部眼或耳用溶液制剂
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
AU2009214461A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Alcon Research, Ltd. Fluoroquinolone derivatives for ophthalmic applications
FR2928150A1 (fr) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2128160B1 (en) 2008-04-30 2010-07-14 Universität Duisburg-Essen Indolo[2,3-b]-, Indeno[1,2-b]- and Indeno[2,1-b]pyrido[2,3-f] quinoxaline-3-carboxylic acids and esters, processes for their preparation and their use as antiviral, antibiotic and antitumor agents
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
CN101429199B (zh) * 2008-09-08 2010-12-15 华东师范大学 外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法
EP2349220B1 (en) 2008-10-09 2012-07-25 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Using of organic solvents in wet granulation of moxifloxacin
EP2364141B2 (de) 2008-12-08 2017-08-02 ratiopharm GmbH Kompaktiertes moxifloxacin
WO2010093341A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
EP2423211B1 (en) * 2009-04-20 2014-04-16 Kaneka Corporation Processes for producing (1s,6s)- or (1r,6r)-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and intermediate thereof
MX2011012134A (es) 2009-05-15 2012-02-08 Redx Pharma Ltd Derivados de farmaco de oxido-reduccion.
CN102675308A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
AU2012256237B2 (en) 2011-05-13 2017-01-05 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as TrkA kinase inhibitors
CN102964346B (zh) * 2011-09-01 2015-04-22 中国中化股份有限公司 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
CN103874514B (zh) 2011-10-12 2017-04-12 优瑟夫·雅阿科比 隐形眼镜清洁系统
CN102399219A (zh) * 2011-11-18 2012-04-04 太仓市运通化工厂 一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法
BRPI1106900A2 (pt) 2011-12-26 2013-11-05 Ems Sa Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção
EP2928892B1 (en) 2012-12-04 2018-03-21 Mankind Pharma Ltd. An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
CN105143219A (zh) 2012-12-21 2015-12-09 曼康德研究中心 用于制备作为氮杂双环吡啶衍生物的中间体的(s,s)-6-苄基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
JP6056036B2 (ja) 2013-01-31 2017-01-11 高砂香料工業株式会社 光学活性２−アリールピペリジニウム塩の製造方法
RU2561037C2 (ru) * 2013-02-07 2015-08-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Антибактериальная фармацевтическая композиция и способ ее получения
GR1008168B (el) 2013-03-14 2014-04-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
TWI641372B (zh) 2013-03-15 2018-11-21 美商梅琳塔有限責任公司 使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法
US20150045739A1 (en) 2013-08-12 2015-02-12 Novartis Ag Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement
GB201322334D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
RU2558932C1 (ru) * 2014-05-22 2015-08-10 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления
EP2957561A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
WO2016198342A1 (de) 2015-06-09 2016-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors
US10130639B1 (en) 2015-09-05 2018-11-20 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
US11452732B2 (en) 2015-09-05 2022-09-27 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
JP2019524722A (ja) 2016-07-11 2019-09-05 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ７−置換１−ピリジル−ナフチリジン−３−カルボン酸アミドおよびその使用
CN107602465A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 重庆大学 一种喹诺酮类衍生物及其应用
EP3296298A1 (de) * 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
PT3512849T (pt) * 2016-12-06 2021-09-08 Bayer Pharma AG 1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas e sua utilização
CN113527288A (zh) * 2020-04-16 2021-10-22 沈阳药科大学 喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法
WO2021257461A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Mylan Laboratories Limited Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE438819B (sv) * 1978-06-19 1985-05-13 Sun Chemical Corp Anordning for applicering av flerfergsbilder pa cylindriska eller stympat koniska foremal
JPS5880989A (ja) * 1981-11-06 1983-05-16 Mitsubishi Electric Corp 静止画テレビジヨン伝送装置の監視制御装置
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
IT1173374B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4698350A (en) * 1984-09-17 1987-10-06 Sterling Drug Inc. 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
FI871419A (fi) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning.
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
JPH0618781B2 (ja) * 1986-10-18 1994-03-16 中外製薬株式会社 感染症治療剤
JPS63179856A (ja) * 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
JPS63297366A (ja) * 1987-05-29 1988-12-05 Sankyo Co Ltd ８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
JPH0784423B2 (ja) * 1987-06-18 1995-09-13 宇部興産株式会社 ３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
JPS649992A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Dainippon Pharmaceutical Co 1,8-crosslinked quinolincarboxylic acid derivative, ester thereof and salt thereof
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
US4859776A (en) * 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
JPH0259388A (ja) * 1988-08-25 1990-02-28 Canon Inc 中間調画像記録方法
CN1054980A (zh) * 1990-02-19 1991-10-02 杏林制药株式会社 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
HU9301002D0 (en) 1993-06-28
GR3024841T3 (en) 1998-01-30
IE892293L (en) 1990-01-15
IE970856A1 (en) 2000-02-23
IL90940A0 (en) 1990-02-09
LU90645I2 (fr) 2000-12-27
DE3906365A1 (de) 1990-01-18
JPH0269474A (ja) 1990-03-08
ATE292127T1 (de) 2005-04-15
HU213099B (en) 1997-02-28
ES2240984T3 (es) 2005-10-16
DE58909894D1 (de) 2005-05-04
DK350089D0 (da) 1989-07-14
CN1097759A (zh) 1995-01-25
HUT65936A (en) 1994-08-29
NL300111I2 (nl) 2003-07-01
IE81144B1 (en) 2000-05-03
FI94251C (fi) 1995-08-10
ES2109219T3 (es) 1998-01-16
NO892715D0 (no) 1989-06-29
HK1000938A1 (en) 1998-05-08
NO168889B (no) 1992-01-06
NO892715L (no) 1990-01-16
CA1340114C (en) 1998-11-03
JP2771853B2 (ja) 1998-07-02
FI893403A (fi) 1990-01-16
CN1143080A (zh) 1997-02-19
NZ229914A (en) 1992-03-26
AU2528692A (en) 1992-11-26
HU208130B (en) 1993-08-30
US5059597A (en) 1991-10-22
EP0350733A3 (en) 1990-12-27
EP0350733A2 (de) 1990-01-17
JPH10182600A (ja) 1998-07-07
PT91165A (pt) 1990-02-08
CN1027165C (zh) 1994-12-28
EP0757990B1 (de) 2005-03-30
JP3001848B2 (ja) 2000-01-24
HU211472A9 (en) 1995-11-28
AU671386B2 (en) 1996-08-22
AU650316B2 (en) 1994-06-16
US4990517A (en) 1991-02-05
CY2111B1 (en) 2002-04-26
ES2240984T4 (es) 2012-10-08
DK170404B1 (da) 1995-08-21
DK350089A (da) 1990-01-16
US5607942A (en) 1997-03-04
ATE135354T1 (de) 1996-03-15
PT91165B (pt) 1995-03-01
US5416096A (en) 1995-05-16
KR0156238B1 (ko) 1998-11-16
AU3659489A (en) 1990-03-15
AU658667B2 (en) 1995-04-27
NO168889C (no) 1992-04-15
EP0757990A1 (de) 1997-02-12
EP0350733B1 (de) 1997-08-20
AU7299194A (en) 1994-12-08
NL300111I1 (nl) 2003-04-01
KR900001699A (ko) 1990-02-27
AU616277B2 (en) 1991-10-24
DE19975060I2 (de) 2004-10-14
DE58909622D1 (de) 1997-09-25
FI893403A0 (fi) 1989-07-13
AU6055794A (en) 1994-06-09
CN1036005C (zh) 1997-10-01
AU668287B2 (en) 1996-04-26
HUT52087A (en) 1990-06-28
IL90940A (en) 1994-04-12
AU1028392A (en) 1992-02-27
CN1039589A (zh) 1990-02-14
TW270119B (fi) 1996-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94251B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden additiotuotteiden veden, happojen ja emästen kanssa, valmistamiseksi
FI110943B (fi) Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset
JPH04282384A (ja) ７−（２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクチル）−３−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体
US5679689A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
RU2105770C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция
AU668286B2 (en) Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles
NZ239485A (en) Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
IE84193B1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L169

Extension date: 20140620

FG Patent granted

Owner name: BAYER HEALTHCARE AG

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT