CZ291251B6

CZ291251B6 - Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich pouľití

Info

Publication number: CZ291251B6
Application number: CZ19982684A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Bartel; Thomas Jaetsch; Thomas Himmler; Hans-Georg Rast; Werner Hallenbach; Ernst Heinen; Franz Pirro; Martin Scheer; Michael Stegemann; Hans-Peter Stupp; Heinz-Georg Wetzstein
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-12
Publication date: 2003-01-15
Also published as: IL125444A0; AU715341B2; DE59708771D1; AU1768997A; JP4338217B2; NO983819L; CN1335301A; HK1018903A1; DK0882049T3; HU228036B1; ES2184060T3; NO311521B1; US6323213B1; EP0882049A1; BR9707606B1; CN1073112C; WO1997031001A1; CA2247020C; EP0882049B1; PL186737B1

Abstract

e en se t²k nov²ch pop° pad substituovan²ch 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylov²ch kyselin a jejich deriv t obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. znamen alkyl s 1 a 4 uhl kov²mi atomy, R.sub.2.n. je benzyl, C.sub.1-3.n. alkyl, R.sub.3.n. je methyl nebo ethyl, Y je atom kysl ku, antibakteri ln ch l iv tyto l tky obsahuj c ch a jejich pou it pro v²robu l iv s antibakteri ln m · inkem, obzvl t proti E. coli, stafylokok m, streptokok m, salmonel m a mykoplazm m.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových popřípadě substituovaných 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich derivátů, způsobu jejich výroby, antibakteriálních léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Chinolinkarboxylové sloučeniny a jejich antibakteriální účinky jsou již známé. Tak jsou ofloxacin, norfloxacin, enrofloxacin a danofloxacin účinné látky z této třídy látek, které mají široké použití ve veterinární medicíně. Jejich použití však není vždy uspokojivé.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou popřípadě substituované 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ajejich deriváty obecného vzorce I

(I), ve kterém

R¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoM-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR³, -CH2CH2COOR³, -CH2CH₂CN, -CH₂CH₂COCH₃ nebo -CH₂COCH₃, přičemž

R³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R⁴-(NH-CHR⁵-CO)_n-, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc.-butyl,

-1 CZ 291251 B6

R⁵ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 a

Y značí kyslíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo jako enantiomemě čisté sloučeniny, jakož i ve formě svých farmaceuticky použitelných hydrátů a adičních solí s kyselinami, jakož i ve formě solí s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby popřípadě substituovaných 8-kyan-l -cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo3-chinolinkarboxylových kyselin, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II

O

Y

(U), ve kterém mají R¹ a Y výše uvedený význam a

X značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru.

s 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonany obecného vzorce III

(ΙΠ), ve kterém má R² výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti prostředků vázajících kyseliny. Popřípadě se potom štěpí estery karboxylových kyselin. Popřípadě se potom sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R²vodíkový atom, N-alkylují, N-alkenylují nebo N-acylují.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají ve srovnání se známými zástupci tohoto strukturního typu vyšší antibakteriální účinek, obzvláště proti E. coli, stafylokokům, streptokokům, salmonelám a mykoplazmám. Jsou tedy vhodné jako účinné látky v humánní a veterinární medicíně. Výhodné je jejich rychlé odbourávání v půdě po vyloučení ošetřeným organismem.

-2CZ 291251 B6

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoM—yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR³, -CH2CH2COOR³, -CH2CH₂CN, nebo -CH₂COCH₃, přičemž

R³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R⁴-(NH-CHR^:>-CO)_n-, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc ,-butyl,

R⁵ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 a

Y značí vodíkový atom a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, methylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR³, -CH2CH2COOR³, -CH2CH₂CN, nebo -CH₂COCH₃, přičemž

Y značí kyslíkový atom,

-3CZ 291251 B6 a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.

Když se použije pro výrobu sloučenin obecného vzorce I například kyselina 7-chlor-8-kyan-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:

COOH

H i

+

COOH

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také získat tak, že se po reakci sloučeniny obecného vzorce II s 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem provede další reakce získaného produktu. Tak se mohou získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² značí skupinu -CH=CH-COOEt, například podle následujícího reakčního schématu:

COOH

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ značí vodíkový atom, se mohou o sobě známým způsobem N-alkylovat, N-alkenylovat nebo N-acylovat.

Pro N-alkylaci se použijí zbytku R² odpovídající alkylhalogenidy, -hydroxidy nebo zbytku R²odpovídající alkenyly.

Pro N-alkenylaci zbytku R² se použijí odpovídající alkinyly.

Pro N-acylaci zbytku R² se použijí odpovídající acylhalogenidy, obzvláště chloridy, nebo také anhydridy.

Jako alkylhalogenidy je možno uvést benzylchlorid, alkyljodidy, bromidy a chloridy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, methylester nebo ethylester kyseliny chlorethankarboxylové nebo chloraceton;

jako alkenyly nebo alkinyly je možno uvést methylester nebo ethylester kyseliny propinylkarboxylové, ethylester kyseliny akrylové nebo nitríl kyseliny akrylové;

jako acylhalogenidy nebo anhydridy je možno uvést acetylchlorid, pivaloylchlorid nebo N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanin-N-karboxyanhydrid.

N-alkylace pomocí alkylhalogenidů se provádí výhodně ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, sulfolan nebo acetonitril.

-4CZ 291251 B6

Jako látky vázající kyseliny se mohou použít obvyklá anorganická a organická kyseliny vázající činidla, jako jsou například hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo organické aminy.

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně 50 až 150 °C.

N-alkylace zbytku R² odpovídajícími alkenyleny a N-alkenylace zbytku R² odpovídajícími alkinyly se provádí výhodně ve zřeďovacím činidlem, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, glykol, methylglykol nebo diethylenglykol.

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně 50 až 180 °C.

N-acylace zbytku R² odpovídajícími acylhalogenidy nebo anhydridy se provádí výhodně ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, sulfolan nebo N-methylpyrrolidon.

Reakce se může provádět bez prostředku vázajícího kyseliny nebo také za přítomnosti takovéhoto prostředku.

Jako prostředek vázající kyseliny se mohou použít obvyklé anorganické a organické prostředky vázající kyseliny, jako je například triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan a diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -10 až 200 °C, výhodně 0 až 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí sloučeniny, jsou známé z US 4 990 517, popřípadě se mohou vyrobit pomocí známých způsobů. Například je možno uvést:

kyselinu 7-chlor-8-kyan-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, methylester kyseliny 7-chlor-8-kyan-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, kyselinu 8-kyan-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou a ethylester kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.

Sloučeniny obecného vzorce II se dají vyrobit například tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s esterem kyseliny β-dimethylaminoakrylové obecného vzorce V, získaný produkt obecného vzorce VI se nechá reagovat s cyklopropylaminem na sloučeninu obecného vzorce VII a potom se získá sloučenina obecného vzorce II

-5CZ 291251 B6

COOR⁶ /

I ^NMe₂

(IV)

(V)

(VII) (VI)

COOR⁶ (II)

Ve výše uvedeném reakčním schématu značí

X atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru a

R⁶ alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná stejně, jako je uvedeno u substituentu R .

Stejně tak je možné nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce IV přímo s esterem kyseliny β-cyklopropylaminoakrylové podle následujícího reakčního schématu:

COOR⁶ přičemž v uvedených vzorcích mají X a R⁶ výše uvedený význam.

Přitom se může vyrobit meziprodukt obecného vzorce IV, ve kterém X = F, podle následujícího 15 reakčního schématu:

Br CN (Vlil)

-6CZ 291251 B6

CN (IV)

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé z DE-A 3 631 906.

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III, při které se sloučeniny obecného vzorce III mohou použít také ve formě svých solí, jako jsou například hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeďovacím činidlem, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, alkohol, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, glykolmonomethylether nebo pyridin. Stejně tak se mohou použít směsi těchto zřeďovacích činidel.

Jako činidla vázající kyseliny se mohou použít všechna obvyklá činidla vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy a uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě uvést triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin vzorce III.

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně 20 až 180 °C.

Reakce se může provádět za normálního tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného tlaku. Obvykle se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10,0 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.

Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se používá na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II 1 až 15 mol, výhodně 1 až 6 mol sloučeniny obecného vzorce III.

Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit vhodnými ochrannými skupinami aminoskupin, například terc.-butylkarbonylovou skupinou a po ukončení reakce se mohou opět uvolnit zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová (viz Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, díl E4, str. 144 (1983); J. F. W. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), str. 43).

Estery podle předloženého vynálezu se mohou získat také reakcí soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickým kovem, která může být popřípadě na N-atomu chráněná ochrannou skupinou, jako je například terc.-butoxykarbonylový zbytek, s vhodným halogenalkylovým derivátem v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně 0 až 50 °C.

Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami se provádí obvyklými způsoby, například rozpuštěním betainu v dostatečném množství vodné kyseliny a vysráženém soli s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako je methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Může se také ekvivalentní množství betainu a kyseliny zahřívat ve vodě nebo alkoholu, jako je glykolmonomethylether a potom odpařit do sucha nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky přijatelné soli je možno uvést například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou

-7CZ 291251 B6

4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou embonovou. kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. Dále se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu vázat na kyselé nebo bázické iontoměniče.

Adiční soli s kyselinami sloučenin podle předloženého vynálezu je možno získat také tak, že se estery karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém například R¹ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelní dostatečným množstvím odpovídající kyseliny na karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R¹ značí vodíkový atom a izoluje se adiční sůl s kyselinou.

Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se získají například rozpuštěním betainu v přebytečném hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné nebo vápenaté. Reakcí soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí, jako je dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.

Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se mohou získat také tak, že se estery karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém R¹ značí například methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelní s dostatečným množstvím hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy a izoluje se odpovídající sůl.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, především však proti takovým, které jsou rezistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.

Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně a veterinární medicíně, jakož i jako látek ke konzervování anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, například polymerů, mazadel, barviv, vláken, kůže, papíru a dřeva, potravin a vody.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismů. S jejich pomocí lze potírat gramnegativní a grampozitivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, vyvolaná těmito původci.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem především na rezistentní zárodky a mykoplazmy.

Obzvláště proti bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím zařazovány jako málo citlivé, obzvláště rezistentní kmeny Staphylococcus aureus a Escherichia coli, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivé spektrum účinku.

Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou tedy obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou vyvolávány těmito původci.

Uvedené sloučeniny jsou dále vhodné pro potírání protozoonos a helmintos.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze, emulze, pasty, masti, želé, krémy, pleťové přípravky, pudry a spreje.

-8CZ 291251 B6

Účinné látky jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné výhodně pro ošetření bakteriálních onemocnění, která se vyskytují při pěstování a chovu zvířat u užitkových zvířat, zvířat pěstovaných na chov, zvířat v zoologických zahradách, laboratorních zvířat, pokusných zvířat a zvířat chovaných pro potěšení. Přitom jsou účinné proti všem vývojovým stadiím, jakož i proti rezistentním a normálně citlivým zárodkům. Potíráním bakteriálních onemocnění by se měly omezit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůží, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněn hospodárnější a jednodušší chov zvířat.

K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní buvoli, osli, králíci, daňci, sobi, závodní zvířata a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty, kachny, holubi a druhy ptáků pro domov a zoologické zahrady. Dále sem patří také užitkové a okrasné ryby.

K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.

Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat pro dosažení účinných výsledků množství asi 0,5 až asi 50 mg, výhodně 1 až 20 mg, účinné látky najeden kg tělesné hmotnosti za den.

Účinná látka se může aplikovat zvířatům také společně s krmivém nebo pitnou vodou.

Krmivá a potraviny obsahují 0,01 až 100 ppm, výhodně 0.5 až 50 ppm účinné látky, v kombinaci s vhodným poživatelným materiálem.

Takováto krmivá a potraviny se mohou použít jak pro léčivé účely, tak také pro profylaktické účely.

Výroba takovýchto krmiv nebo potravin se provádí smísením koncentrátu nebo předsměsi, která obsahuje 0,5 až 30 % hmotnostních, výhodně 1 až 20 % hmotnostních účinné látky ve směsi s poživatelným organickým nebo anorganickým nosičem, s obvyklým krmivém. Poživatelné nosiče jsou například kukuřičná nebo sojová mouka nebo minerální soli, které výhodně obsahují nepatrné množství jedlého, prach zhutňujícího oleje, například kukuřičného nebo sojového oleje. Přitom vzniklá předsměs se může potom přidat do úplného krmivá před zkrmováním zvířaty.

Minimální inhibiční koncentrace (MIK) sloučenin podle předloženého vynálezu se stanovují postupem řady zředění na „Iso-Sensitest Agar (Oxoid)“. Pro každou zkoušenou substanci se připraví řada agarových ploten, které obsahují při vždy dvojnásobném zředění klesající koncentraci účinné látky. Agarové destičky se zaočkovávají pomocí Multipoint-Inokulátoru (Denley). Pro zaočkování se použijí kultury původců, pěstované přes noc, které byly předem naředěny tak, že každý očkovaný objem obsahuje asi 10⁴ kolonietvomých částic. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se zjišťuje po asi 20 hodinách. Hodnotou MIK (pg/ml) je nejnižší koncentrace účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst. Zjištění hodnoty MIK pro mykoplazmy se provádí mikroskopicky po době inkubace 5 až 7 dnů.

V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty minimální inhibiční koncentrace MIK některých sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s enrofloxacinem jako referenční sloučeninou.

-9CZ 291251 B6

Tabulka I

Hodnoty MIK (pg/ml)

Druh	kmen	př. 1	Enrofloxacin

E. coli	Ec 9658	0,004	0,03
Salmonella spp.	S9659	0,06	0,5
Pseudomonas aeruginosa	P9503	0,25	1,0
Bordetella bronchiseptica	B9610	0,125	0,5
Actinobacillus pleuropneumoniae	App 06/94	0,008	0,06
Staphylococcus aureus	St2941	0,015	0,125
Streptococcus agalactiae	Scc 9549	0,03	0,5
Streptococcus suis	Scc 9593	0,06	0,5
Actinomyces pyogenes	Am 9602	0,25	1,0
Mycoplasma bovis	M9548	0,015	0,25
Mycoplasma iowae	M 95144	0,06	0,5
Mycoplasma hyorhinis	M9557	0,004	0,06
Fusobacterium necrophorum	Ao 9620	0,03	4,0
Clostridium pefringens	Cl 9606	0,25	4,0

Zlepšené farmakokinetické vlastnosti látky z následujícího příkladu 1 podle předloženého vynálezu je možno ukázat ve srovnání s referenční sloučeninou enrofloxacinem v sérum-kinetické studii na psech. Substance se zkoušejí na 6 psech rasy Beagle při dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Přitom přichází v úvahu intravenózní (i.v.) intramuskulámí (i.m.) a orální aplikace v jednoduchém Cross-Over uspořádání. Při všech aplikacích mohlo být ukázáno, že substance podle předloženého vynálezu z příkladu 1 dosáhne vyšší vrcholové hodnoty koncentrace séra (C_max), vyššího poločasu (ti ₂) a delší doby prodlení (MRT) a tím je v organismu k dispozici větší množství substance (plocha pod křivkou hladiny séra AUC0-24)·

Tabulka 2

Farmakokinetická data

	Př. 1	Enrofloxacin
i.v.	i.m.	oral	i.v.	i.m.	oral
Cmax [gg/ml]	/	2,4	1,3	/	2,1	1,0
tl/2 [h]	10,5	6,9	9,5	3,7	2,9	4,3
MRT [h]	11,5	8,5	14,7	4,2	3,9	7,3
AUC^₂₄ [pg*h/ml]	20,0	19,8	17,4	10,4	8,4	7,0

Zlepšená přijatelnost příjmu sloučeniny podle předloženého vynálezu z příkladu 1 ve srovnání s enrofloxacinem může být prokázána krmením 20 kg těžkých prasat v dávce 150 ppm. Zatímco zvířata odpírají přijímání krmivá, obsahujícího enrofloxacin již v dávce 50 ppm, byla substance podle předloženého vynálezu bez problémů přijata bezezbytku během 15 minut.

-10CZ 291251 B6

Příklady provedení vynálezu

Výroba účinné látky

Příklad 1

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

690 mg (2,25 mmol) kyseliny 7-chlor-8-kyan-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se míchá se 312 mg (2,47 mmol) (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 15 504 mg (4,50 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) ve směsi 6,6 ml dimethylformamidu a 6,6 ml acetonitrilu přes noc při teplotě místnosti. Všechny těkavé komponenty se potom ve vakuu odstraní, získaný zbytek se vyjme do vody a vytvořený roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 7. Vytvořená sraženina se odsaje, filtrát se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve 20 vakuu se zahustí.

Výtěžek: 650 mg (73 %).

T.t.: 246 až 248 °C (rozklad).

Příklad 2

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropx 1-7-(( 1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid

5,00 g (12,6 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-o.xo-3-chinolinkarboxylové se míchá po dobu 2 hodin v 95 ml směsi 4 N kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (1 : 1) při teplotě 60 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se překrystalizuje z ethylalkoholu.

Výtěžek: 4,45 g (82 % teorie).

T.t.: 280 °C (rozklad).

Příklad 3

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(( 1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo~3-chinolinkarboxylová-mesylát

-11 CZ 291251 B6

250 mg (0,63 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve 2 ml vody a smísí se s jedním ekvivalentem kyseliny methansulfonové. Roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 20 ml ethylalkoholu. Vytvořená sraženina se odsaje a usuší.

Výtěžek: 201 mg (65 % teorie).

T.t.: 118 až 124 °C.

Příklad 4

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(( 1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-tosylát

250 mg (0,63 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve 2 ml vody a smísí se s jedním ekvivalentem kyseliny toluensulfonové. Roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 20 ml ethylalkoholu. Vytvořená sraženina se odsaje a usuší.

Výtěžek: 309 mg (86 % teorie).

T.t.: 222 až 230 °C.

Příklad 5

Kyselina 8-kyan-l-cykIopropyl-7-(( 1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-trifluoracetát

200 mg (0,50 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se suspenduje ve 3 ml ethylalkoholu a smísí se s jedním ekvivalentem kyseliny trifluoroctové. Získaný roztok se zahřívá po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a usuší.

Výtěžek: 208 mg (81 % teorie).

T.t.: 170 až 178 °C.

Příklad 6

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(( 1 S,6S)-2-(2-ethoxykarbonyl-vinyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

COOH

400 mg (1,01 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 1,03 ml (10,1 mmol) ethylesteru kyseliny propionové se v 7,5 ml methylglykolu zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu

- 12CZ 291251 B6

120 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s vodou a odsaje. Získaný surový produkt se překrystalizuje z ethylalkoholu.

Výtěžek: 302 mg (61 % teorie).

T.t.: 180 až 182 °C.

Příklad 7

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(( 1 S,6S)-2-(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

100 mg (0,25 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 59 mg (0,30 mmol) 4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu a 30 mg hydrogenuhličitanu draselného se ve 2 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 140 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s vodou, odsaje a usuší.

Výtěžek: 99 mg (77 % teorie).

T.t.: 175 °C (rozklad).

Příklad 8

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-(3-oxo-butyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

300 mg (0,76 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 0,63 ml (7,6 mmol) methylvinylketonu se v 5 ml methylglykolu zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s vodou a odsaje.

Výtěžek: 245 mg (69 % teorie).

T.t.: 158 až 160 °C.

-13CZ 291251 B6

Příklad 9

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropy 1-7-(( 1 S,6S)-2-(2-kyanethyl)-2,8-diazabicyklo[4.3,0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

400 mg (1,01 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-azabicyklo[4.3.0]nonan8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 1,03 ml (10,1 mmol) nitrilu kyseliny akrylové se v 7,5 ml methylglykolu zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 120 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s vodou a odsaje. Získaný surový produkt se překrystalizuje z ethylalkoholu.

Výtěžek: 136 mg (91 % teorie).

T.t.: 250 °C.

Příklad 10

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-(2-oxopropyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se získá reakcí s chloracetonem v názvu uvedená sloučenina.

T.t.: 74 až 75 °C.

Příklad 11

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropy 1-7-(( 1 S,6S)-2-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

-14CZ 291251 B6

COOH

Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 se získá reakcí s ethylesterem kyseliny akrylové v názvu uvedená sloučenina.

T.t.: 148 až 150 °C.

Příklad 12

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-((S)-alanyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid

COOH xHCl

250 mg (0,63 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 150 mg (0,69 mmol) N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanin-N-karboxyanhydridu a 12,5 mg N,N-dimethylaminopyridinu se rozpustí v 7,5 ml dimethylformamidu, roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se smísí se 20 ml směsi 4 N kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (1 : 1) a zahřívá se po dobu 3 hodin na teplotu 60 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se překrystalizuje z acetonitrilu.

Výtěžek: 164 mg (52 % teorie).

T.t.: 245 °C (rozklad).

Příklad 13

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-((R)-alanyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid

Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 se získá reakcí s N-terc.-butyloxykarbonyl-D-alaninN-karboxyanhydridem v názvu uvedené sloučenina.

T.t.: 213 °C (rozklad).

-15CZ 291251 B6

Příklad 14

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-((S)-valinyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid

Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 se získá reakcí sN-terc.-butyloxykarbonyl-L-valinN-karboxyanhydridem v názvu uvedená sloučenina.

T.t.: 255 °C (rozklad).

Příklad 15

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-((S)-fenylalanyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l₎4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid

Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 se získá reakcí sN-terc.-butyloxykarbonyl-L-fenylalanin-N-karboxyanhydridem v názvu uvedená sloučenina.

T.t.: 230 °C (rozklad).

Příklad 16

Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyI-7-((lS,6S)-2-((S}-leucinyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid

Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 se získá reakcí sN-terc.-butyloxykarbonyl-L-leucinN-karboxyanhydridem v názvu uvedená sloučenina.

T.t.: 270 až 274 °C (rozklad).

Příklad 17

Methylester kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

200 mg (0,625 mmol) methylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 86 mg (0,683 mmol) (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se v 6 ml acetonitrilu míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a rozdělí se mezi 15 ml chloroformu a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná se extrahuje chloroformem, organické fáze se spojí,

-16CZ 291251 B6 vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří. Pro čištění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ethylalkohol/25% vodný roztok amoniaku.

Výtěžek: 140 mg.

T.t.: 231 °C (rozklad).

Příklad 18

Ethylester kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-((1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

14,32 g (45 mmol) ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové, 6,31 g (50 mmol) (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 10,22 g (101 mmol) triethylaminu se ve 270 ml acetonitrilu míchá po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nechá stát několik hodin při teplotě místnosti, vykrystalizovaná pevná látka se odsaje, promyje se acetonitrilem a usuší se. Získá se takto 15,6 g béžové pevné látky (82 % teorie).

T.t.: 209 až 210 °C.

Příklad 19

Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-sodná sůl

COONa

2,12 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 0,21 g (5,2 mmol) hydroxidu sodného se v 10 ml ethylalkoholu zahřívá po dobu 2 hodin kvaru pod zpětným chladičem, načež se převážná část ethylalkoholu ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se rozmíchá s hexanem a pevná látka se odsaje a usuší. Získá se takto 2,07 g béžové pevné látky (98,9 % teorie).

T.t.: 235 °C (rozklad).

-17CZ 291251 B6

Příklad 20

Ethyl-8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylát

Stupeň a: Methyl-3-bromo-2,4,5-trifluorbenzoát

722 g 3-bromo-2,3,5-trifluoro-benzoylfluoridu se za chlazení ledem přikape do 1 460 ml methylalkoholu a 340 g triethylaminu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vyjme do vody a methylenchloridu. Obě fáze se rozdělí a vodná fáze se znovu zpracuje methylenchloridem. Methylenchloridové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se destiluje za vakua.

Výtěžek: 752,4 g.

T.v.: 122 °C/2 kPa.

Stupeň b: Methyl-3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoát

Směs 269 g methyl-2-bromo-2,4,5-trifluorbenzoátu, 108 g kyanidu měďného a 400 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se všechny těkavé součásti ve vakuu oddestilují. Požadovaná sloučenina se získá frakcionovanou destilací.

Výtěžek: 133 g.

T.v.: 88 až 89 °C/1 Pa.

Stupeň c: Kyselina 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoová

CO₂H

F

Roztok 156 g methyl-3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoátu ve směsi 960 ml ledové kyseliny octové, 140 ml vody a 69 ml koncentrované kyseliny sírové se vaří po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem. Kyselina octová se potom oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje a usuší.

Výtěžek: 118,6 g bílé práškovité látky.

-18CZ 291251 B6

T.t.: 176 až 190 °C.

Stupeň d: 3-kyano-2,4,5-trifluoro-benzoylchlorid

111 g kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové, 84 g oxalylchloridu a několik kapek dimethylformamidu v 930 ml vysušeného methylenchloridu se při teplotě místnosti míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek se destiluje ve vakuu.

Výtěžek: 117,6 g žluté olejovité látky.

Stupeň e: Ethyl-2-(3-kyano-2,4,5-trifluoro-benzoyl)-3-dimethylaminoakrylát

Roztok 55 g 3-kyano-2,4,5-trifluoro-benzoylchloridu v 50 ml toluenu se přikape do roztoku 36,5 g ethyl-3-dimethylamino-akrylátu a 26,5 g trimethylaminu ve 140 ml toluenu při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a potom se ve vakuu zahustí. Surový produkt se potom bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

Stupeň f: Ethyl-2-(3-kyano-2,4,5-trifluoro-benzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylát

g ledové kyseliny octové se při teplotě 20 °C přikape k surovému produktu ze stupně e, načež se přikape 15,75 g cyklopropylaminu ve 30 ml toluenu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C, potom se přidá 200 ml vody a míchá se dalších 15 minut. Organická fáze se potom oddělí, extrahuje se 100 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

Stupeň g: Ethyl-8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylát

-19CZ 291251 B6

Směs surového produktu ze stupně f, 27,6 g uhličitanu draselného a 80 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs dá do 750 ml ledové vody, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 80 ml studeného methylalkoholu a usuší se.

Výtěžek: 47 g.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

15 1. Popřípadě substituované 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty obecného vzorce I (I), ve kterém

20 R¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými

25 atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury

-CH=CH-COOR³, -CH2CH2COOR³, -CH2CH₂CN, -CH₂CH₂COCH₃ nebo -CH2-COCH₃, přičemž

R³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R⁴-(NH-CHR⁵-CO)_n- přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc.-butyl,

-20CZ 291251 B6

R⁵ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 a

Y značí kyslíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
2. Způsob výroby popřípadě substituovaných 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylových kyselin, podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II

COR¹ (Π), ve kterém mají R¹ a Y výše uvedený význam a

X značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, s 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonany obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém má R² výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti prostředků vázajících kyseliny, popřípadě se potom estery karboxylových kyselin štěpí a popřípadě se potom sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R²vodíkový atom, N-alkylují, N-alkenylují nebo N-acylují.
3. Chinolonkarboxylové kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

-21 CZ 291251 B6

R² značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR³, -CH2CH2COOR³, -CH2CH₂CN, nebo -CH₂COCH₃, přičemž

R³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R⁴-(NH-CHR⁵-CO)_n-, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc -butyl,

R⁵ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 a

Y značí kyslíkový atom a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
4. Chinolonkarboxylové kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, methylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR³, -CH2CH2COOR³, -CH2CH₂CN, nebo -CH₂COCH₃, přičemž

R³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R⁴-(NH-CHR⁵-CO)_n-, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc.-butyl,

R⁵ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 a

Y značí kyslíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
5. Chinolonkarboxylová kyselina, kterou je kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její estery podle nároku 1.
6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

-22CZ 291251 B6
7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu antibakteriálních 5 prostředků.