CZ291251B6 - Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich pouľití - Google Patents
Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291251B6 CZ291251B6 CZ19982684A CZ268498A CZ291251B6 CZ 291251 B6 CZ291251 B6 CZ 291251B6 CZ 19982684 A CZ19982684 A CZ 19982684A CZ 268498 A CZ268498 A CZ 268498A CZ 291251 B6 CZ291251 B6 CZ 291251B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- oxo
- diazabicyclo
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- LZLXHGFNOWILIY-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(C#N)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, amino, methylamino Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 7
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical class N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 abstract description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 abstract description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 abstract description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N pradofloxacin Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(C#N)=C1F OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSQLANIHEKGKAU-UHFFFAOYSA-N 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CSQLANIHEKGKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKORRTLRXGCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,5,6-trifluorocyclohexa-1,3-diene-1-carbonyl fluoride Chemical compound BrC1(C(C(C(=O)F)=CC(=C1)F)F)F YJTKORRTLRXGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNYDQZZZXJIHSN-VFZPIINCSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZNYDQZZZXJIHSN-VFZPIINCSA-N 0.000 description 1
- ZSGQWVPYPMMWQD-VFZPIINCSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZSGQWVPYPMMWQD-VFZPIINCSA-N 0.000 description 1
- DMGFAZFTUXMHQY-VFZPIINCSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DMGFAZFTUXMHQY-VFZPIINCSA-N 0.000 description 1
- LHKCQCOSIQETTH-VBKZILBWSA-N 7-[(4as,7as)-1-(2-oxopropyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)CC(=O)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 LHKCQCOSIQETTH-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- SMICJNGAXGANRC-YCRPNKLZSA-N 7-[(4as,7as)-1-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C=CC(=O)OCC)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 SMICJNGAXGANRC-YCRPNKLZSA-N 0.000 description 1
- UEJSMMOWPVAJDN-YCRPNKLZSA-N 7-[(4as,7as)-1-(3-oxobutyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC(=O)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 UEJSMMOWPVAJDN-YCRPNKLZSA-N 0.000 description 1
- ZGPFTKUZSRNKPK-VUIDNZEBSA-N 7-[(4as,7as)-1-[(2r)-2-aminopropanoyl]-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C(=O)[C@H](N)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 ZGPFTKUZSRNKPK-VUIDNZEBSA-N 0.000 description 1
- YGMAEGMDGIUZMC-GTIWOVJOSA-N 7-[(4as,7as)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 YGMAEGMDGIUZMC-GTIWOVJOSA-N 0.000 description 1
- SZTUZDYJMMBART-SGEZVEOOSA-N 7-[(4as,7as)-1-[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C(=O)[C@@H](N)CC(C)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 SZTUZDYJMMBART-SGEZVEOOSA-N 0.000 description 1
- ZGPFTKUZSRNKPK-QQKODRLFSA-N 7-[(4as,7as)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C(=O)[C@@H](N)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 ZGPFTKUZSRNKPK-QQKODRLFSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000030939 Bubalus bubalis Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- 241000202967 Mycoplasma iowae Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical compound CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DGJOXROOIUSLHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(F)C(C#N)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 DGJOXROOIUSLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVUMJYQUKKUOHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CN(C)C MVUMJYQUKKUOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKHXNKOIYCZAY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-3,4,6-trifluorocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound BrC1(C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)F)F)F JJKHXNKOIYCZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHYJZBMQOHMWHL-UHFFFAOYSA-N methyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1CC1 RHYJZBMQOHMWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WREGDDUSXFTKPK-VFZPIINCSA-M sodium 7-[(4aS,7aS)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [H][C@]12CN(C[C@@]1([H])NCCC2)C1=C(F)C=C2C(=O)C(=CN(C3CC3)C2=C1C#N)C(=O)O[Na] WREGDDUSXFTKPK-VFZPIINCSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
e en se t²k nov²ch pop° pad substituovan²ch 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylov²ch kyselin a jejich deriv t obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. znamen alkyl s 1 a 4 uhl kov²mi atomy, R.sub.2.n. je benzyl, C.sub.1-3.n. alkyl, R.sub.3.n. je methyl nebo ethyl, Y je atom kysl ku, antibakteri ln ch l iv tyto l tky obsahuj c ch a jejich pou it pro v²robu l iv s antibakteri ln m · inkem, obzvl t proti E. coli, stafylokok m, streptokok m, salmonel m a mykoplazm m.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových popřípadě substituovaných 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich derivátů, způsobu jejich výroby, antibakteriálních léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Chinolinkarboxylové sloučeniny a jejich antibakteriální účinky jsou již známé. Tak jsou ofloxacin, norfloxacin, enrofloxacin a danofloxacin účinné látky z této třídy látek, které mají široké použití ve veterinární medicíně. Jejich použití však není vždy uspokojivé.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou popřípadě substituované 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ajejich deriváty obecného vzorce I
(I), ve kterém
R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoM-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 nebo -CH2COCH3, přičemž
R3 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R4-(NH-CHR5-CO)n-, přičemž
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc.-butyl,
-1 CZ 291251 B6
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 a
Y značí kyslíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo jako enantiomemě čisté sloučeniny, jakož i ve formě svých farmaceuticky použitelných hydrátů a adičních solí s kyselinami, jakož i ve formě solí s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby popřípadě substituovaných 8-kyan-l -cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo3-chinolinkarboxylových kyselin, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
O
Y
(U), ve kterém mají R1 a Y výše uvedený význam a
X značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru.
s 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonany obecného vzorce III
(ΙΠ), ve kterém má R2 výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti prostředků vázajících kyseliny. Popřípadě se potom štěpí estery karboxylových kyselin. Popřípadě se potom sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R2 vodíkový atom, N-alkylují, N-alkenylují nebo N-acylují.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají ve srovnání se známými zástupci tohoto strukturního typu vyšší antibakteriální účinek, obzvláště proti E. coli, stafylokokům, streptokokům, salmonelám a mykoplazmám. Jsou tedy vhodné jako účinné látky v humánní a veterinární medicíně. Výhodné je jejich rychlé odbourávání v půdě po vyloučení ošetřeným organismem.
-2CZ 291251 B6
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoM—yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, nebo -CH2COCH3, přičemž
R3 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R4-(NH-CHR:>-CO)n-, přičemž
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc ,-butyl,
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 a
Y značí vodíkový atom a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, nebo -CH2COCH3, přičemž
R3 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R4-(NH-CHR5-CO)n-, přičemž
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc.-butyl,
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 a
Y značí kyslíkový atom,
-3CZ 291251 B6 a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
Když se použije pro výrobu sloučenin obecného vzorce I například kyselina 7-chlor-8-kyan-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:
COOH
H i
+
COOH
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také získat tak, že se po reakci sloučeniny obecného vzorce II s 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem provede další reakce získaného produktu. Tak se mohou získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí skupinu -CH=CH-COOEt, například podle následujícího reakčního schématu:
COOH
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí vodíkový atom, se mohou o sobě známým způsobem N-alkylovat, N-alkenylovat nebo N-acylovat.
Pro N-alkylaci se použijí zbytku R2 odpovídající alkylhalogenidy, -hydroxidy nebo zbytku R2 odpovídající alkenyly.
Pro N-alkenylaci zbytku R2 se použijí odpovídající alkinyly.
Pro N-acylaci zbytku R2 se použijí odpovídající acylhalogenidy, obzvláště chloridy, nebo také anhydridy.
Jako alkylhalogenidy je možno uvést benzylchlorid, alkyljodidy, bromidy a chloridy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, methylester nebo ethylester kyseliny chlorethankarboxylové nebo chloraceton;
jako alkenyly nebo alkinyly je možno uvést methylester nebo ethylester kyseliny propinylkarboxylové, ethylester kyseliny akrylové nebo nitríl kyseliny akrylové;
jako acylhalogenidy nebo anhydridy je možno uvést acetylchlorid, pivaloylchlorid nebo N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanin-N-karboxyanhydrid.
N-alkylace pomocí alkylhalogenidů se provádí výhodně ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, sulfolan nebo acetonitril.
-4CZ 291251 B6
Jako látky vázající kyseliny se mohou použít obvyklá anorganická a organická kyseliny vázající činidla, jako jsou například hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo organické aminy.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně 50 až 150 °C.
N-alkylace zbytku R2 odpovídajícími alkenyleny a N-alkenylace zbytku R2 odpovídajícími alkinyly se provádí výhodně ve zřeďovacím činidlem, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, glykol, methylglykol nebo diethylenglykol.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně 50 až 180 °C.
N-acylace zbytku R2 odpovídajícími acylhalogenidy nebo anhydridy se provádí výhodně ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, sulfolan nebo N-methylpyrrolidon.
Reakce se může provádět bez prostředku vázajícího kyseliny nebo také za přítomnosti takovéhoto prostředku.
Jako prostředek vázající kyseliny se mohou použít obvyklé anorganické a organické prostředky vázající kyseliny, jako je například triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan a diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -10 až 200 °C, výhodně 0 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí sloučeniny, jsou známé z US 4 990 517, popřípadě se mohou vyrobit pomocí známých způsobů. Například je možno uvést:
kyselinu 7-chlor-8-kyan-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, methylester kyseliny 7-chlor-8-kyan-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, kyselinu 8-kyan-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou a ethylester kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Sloučeniny obecného vzorce II se dají vyrobit například tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s esterem kyseliny β-dimethylaminoakrylové obecného vzorce V, získaný produkt obecného vzorce VI se nechá reagovat s cyklopropylaminem na sloučeninu obecného vzorce VII a potom se získá sloučenina obecného vzorce II
-5CZ 291251 B6
COOR6 /
I ^NMe2
(IV)
(V)
(VII) (VI)
COOR6 (II)
Ve výše uvedeném reakčním schématu značí
X atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru a
R6 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná stejně, jako je uvedeno u substituentu R .
Stejně tak je možné nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce IV přímo s esterem kyseliny β-cyklopropylaminoakrylové podle následujícího reakčního schématu:
COOR6 přičemž v uvedených vzorcích mají X a R6 výše uvedený význam.
Přitom se může vyrobit meziprodukt obecného vzorce IV, ve kterém X = F, podle následujícího 15 reakčního schématu:
Br CN (Vlil)
-6CZ 291251 B6
CN (IV)
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé z DE-A 3 631 906.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III, při které se sloučeniny obecného vzorce III mohou použít také ve formě svých solí, jako jsou například hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeďovacím činidlem, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, alkohol, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, glykolmonomethylether nebo pyridin. Stejně tak se mohou použít směsi těchto zřeďovacích činidel.
Jako činidla vázající kyseliny se mohou použít všechna obvyklá činidla vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy a uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě uvést triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin vzorce III.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně 20 až 180 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného tlaku. Obvykle se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10,0 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se používá na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II 1 až 15 mol, výhodně 1 až 6 mol sloučeniny obecného vzorce III.
Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit vhodnými ochrannými skupinami aminoskupin, například terc.-butylkarbonylovou skupinou a po ukončení reakce se mohou opět uvolnit zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová (viz Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, díl E4, str. 144 (1983); J. F. W. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), str. 43).
Estery podle předloženého vynálezu se mohou získat také reakcí soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickým kovem, která může být popřípadě na N-atomu chráněná ochrannou skupinou, jako je například terc.-butoxykarbonylový zbytek, s vhodným halogenalkylovým derivátem v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně 0 až 50 °C.
Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami se provádí obvyklými způsoby, například rozpuštěním betainu v dostatečném množství vodné kyseliny a vysráženém soli s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako je methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Může se také ekvivalentní množství betainu a kyseliny zahřívat ve vodě nebo alkoholu, jako je glykolmonomethylether a potom odpařit do sucha nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky přijatelné soli je možno uvést například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou
-7CZ 291251 B6
4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou embonovou. kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. Dále se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu vázat na kyselé nebo bázické iontoměniče.
Adiční soli s kyselinami sloučenin podle předloženého vynálezu je možno získat také tak, že se estery karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém například R1 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelní dostatečným množstvím odpovídající kyseliny na karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R1 značí vodíkový atom a izoluje se adiční sůl s kyselinou.
Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se získají například rozpuštěním betainu v přebytečném hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné nebo vápenaté. Reakcí soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí, jako je dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se mohou získat také tak, že se estery karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém R1 značí například methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelní s dostatečným množstvím hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy a izoluje se odpovídající sůl.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, především však proti takovým, které jsou rezistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně a veterinární medicíně, jakož i jako látek ke konzervování anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, například polymerů, mazadel, barviv, vláken, kůže, papíru a dřeva, potravin a vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismů. S jejich pomocí lze potírat gramnegativní a grampozitivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, vyvolaná těmito původci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem především na rezistentní zárodky a mykoplazmy.
Obzvláště proti bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím zařazovány jako málo citlivé, obzvláště rezistentní kmeny Staphylococcus aureus a Escherichia coli, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivé spektrum účinku.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou tedy obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou vyvolávány těmito původci.
Uvedené sloučeniny jsou dále vhodné pro potírání protozoonos a helmintos.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze, emulze, pasty, masti, želé, krémy, pleťové přípravky, pudry a spreje.
-8CZ 291251 B6
Účinné látky jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné výhodně pro ošetření bakteriálních onemocnění, která se vyskytují při pěstování a chovu zvířat u užitkových zvířat, zvířat pěstovaných na chov, zvířat v zoologických zahradách, laboratorních zvířat, pokusných zvířat a zvířat chovaných pro potěšení. Přitom jsou účinné proti všem vývojovým stadiím, jakož i proti rezistentním a normálně citlivým zárodkům. Potíráním bakteriálních onemocnění by se měly omezit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůží, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněn hospodárnější a jednodušší chov zvířat.
K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní buvoli, osli, králíci, daňci, sobi, závodní zvířata a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty, kachny, holubi a druhy ptáků pro domov a zoologické zahrady. Dále sem patří také užitkové a okrasné ryby.
K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.
Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat pro dosažení účinných výsledků množství asi 0,5 až asi 50 mg, výhodně 1 až 20 mg, účinné látky najeden kg tělesné hmotnosti za den.
Účinná látka se může aplikovat zvířatům také společně s krmivém nebo pitnou vodou.
Krmivá a potraviny obsahují 0,01 až 100 ppm, výhodně 0.5 až 50 ppm účinné látky, v kombinaci s vhodným poživatelným materiálem.
Takováto krmivá a potraviny se mohou použít jak pro léčivé účely, tak také pro profylaktické účely.
Výroba takovýchto krmiv nebo potravin se provádí smísením koncentrátu nebo předsměsi, která obsahuje 0,5 až 30 % hmotnostních, výhodně 1 až 20 % hmotnostních účinné látky ve směsi s poživatelným organickým nebo anorganickým nosičem, s obvyklým krmivém. Poživatelné nosiče jsou například kukuřičná nebo sojová mouka nebo minerální soli, které výhodně obsahují nepatrné množství jedlého, prach zhutňujícího oleje, například kukuřičného nebo sojového oleje. Přitom vzniklá předsměs se může potom přidat do úplného krmivá před zkrmováním zvířaty.
Minimální inhibiční koncentrace (MIK) sloučenin podle předloženého vynálezu se stanovují postupem řady zředění na „Iso-Sensitest Agar (Oxoid)“. Pro každou zkoušenou substanci se připraví řada agarových ploten, které obsahují při vždy dvojnásobném zředění klesající koncentraci účinné látky. Agarové destičky se zaočkovávají pomocí Multipoint-Inokulátoru (Denley). Pro zaočkování se použijí kultury původců, pěstované přes noc, které byly předem naředěny tak, že každý očkovaný objem obsahuje asi 104 kolonietvomých částic. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se zjišťuje po asi 20 hodinách. Hodnotou MIK (pg/ml) je nejnižší koncentrace účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst. Zjištění hodnoty MIK pro mykoplazmy se provádí mikroskopicky po době inkubace 5 až 7 dnů.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty minimální inhibiční koncentrace MIK některých sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s enrofloxacinem jako referenční sloučeninou.
-9CZ 291251 B6
Tabulka I
Hodnoty MIK (pg/ml)
| Druh | kmen | př. 1 | Enrofloxacin |
| E. coli | Ec 9658 | 0,004 | 0,03 |
| Salmonella spp. | S9659 | 0,06 | 0,5 |
| Pseudomonas aeruginosa | P9503 | 0,25 | 1,0 |
| Bordetella bronchiseptica | B9610 | 0,125 | 0,5 |
| Actinobacillus pleuropneumoniae | App 06/94 | 0,008 | 0,06 |
| Staphylococcus aureus | St2941 | 0,015 | 0,125 |
| Streptococcus agalactiae | Scc 9549 | 0,03 | 0,5 |
| Streptococcus suis | Scc 9593 | 0,06 | 0,5 |
| Actinomyces pyogenes | Am 9602 | 0,25 | 1,0 |
| Mycoplasma bovis | M9548 | 0,015 | 0,25 |
| Mycoplasma iowae | M 95144 | 0,06 | 0,5 |
| Mycoplasma hyorhinis | M9557 | 0,004 | 0,06 |
| Fusobacterium necrophorum | Ao 9620 | 0,03 | 4,0 |
| Clostridium pefringens | Cl 9606 | 0,25 | 4,0 |
Zlepšené farmakokinetické vlastnosti látky z následujícího příkladu 1 podle předloženého vynálezu je možno ukázat ve srovnání s referenční sloučeninou enrofloxacinem v sérum-kinetické studii na psech. Substance se zkoušejí na 6 psech rasy Beagle při dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Přitom přichází v úvahu intravenózní (i.v.) intramuskulámí (i.m.) a orální aplikace v jednoduchém Cross-Over uspořádání. Při všech aplikacích mohlo být ukázáno, že substance podle předloženého vynálezu z příkladu 1 dosáhne vyšší vrcholové hodnoty koncentrace séra (Cmax), vyššího poločasu (ti 2) a delší doby prodlení (MRT) a tím je v organismu k dispozici větší množství substance (plocha pod křivkou hladiny séra AUC0-24)·
Tabulka 2
Farmakokinetická data
| Př. 1 | Enrofloxacin | |||||
| i.v. | i.m. | oral | i.v. | i.m. | oral | |
| Cmax [gg/ml] | / | 2,4 | 1,3 | / | 2,1 | 1,0 |
| tl/2 [h] | 10,5 | 6,9 | 9,5 | 3,7 | 2,9 | 4,3 |
| MRT [h] | 11,5 | 8,5 | 14,7 | 4,2 | 3,9 | 7,3 |
| AUC^24 [pg*h/ml] | 20,0 | 19,8 | 17,4 | 10,4 | 8,4 | 7,0 |
Zlepšená přijatelnost příjmu sloučeniny podle předloženého vynálezu z příkladu 1 ve srovnání s enrofloxacinem může být prokázána krmením 20 kg těžkých prasat v dávce 150 ppm. Zatímco zvířata odpírají přijímání krmivá, obsahujícího enrofloxacin již v dávce 50 ppm, byla substance podle předloženého vynálezu bez problémů přijata bezezbytku během 15 minut.
-10CZ 291251 B6
Příklady provedení vynálezu
Výroba účinné látky
Příklad 1
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
690 mg (2,25 mmol) kyseliny 7-chlor-8-kyan-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se míchá se 312 mg (2,47 mmol) (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 15 504 mg (4,50 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) ve směsi 6,6 ml dimethylformamidu a 6,6 ml acetonitrilu přes noc při teplotě místnosti. Všechny těkavé komponenty se potom ve vakuu odstraní, získaný zbytek se vyjme do vody a vytvořený roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 7. Vytvořená sraženina se odsaje, filtrát se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve 20 vakuu se zahustí.
Výtěžek: 650 mg (73 %).
T.t.: 246 až 248 °C (rozklad).
Příklad 2
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropx 1-7-(( 1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid
5,00 g (12,6 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-o.xo-3-chinolinkarboxylové se míchá po dobu 2 hodin v 95 ml směsi 4 N kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (1 : 1) při teplotě 60 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se překrystalizuje z ethylalkoholu.
Výtěžek: 4,45 g (82 % teorie).
T.t.: 280 °C (rozklad).
Příklad 3
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(( 1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo~3-chinolinkarboxylová-mesylát
-11 CZ 291251 B6
250 mg (0,63 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve 2 ml vody a smísí se s jedním ekvivalentem kyseliny methansulfonové. Roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 20 ml ethylalkoholu. Vytvořená sraženina se odsaje a usuší.
Výtěžek: 201 mg (65 % teorie).
T.t.: 118 až 124 °C.
Příklad 4
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(( 1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-tosylát
250 mg (0,63 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve 2 ml vody a smísí se s jedním ekvivalentem kyseliny toluensulfonové. Roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 20 ml ethylalkoholu. Vytvořená sraženina se odsaje a usuší.
Výtěžek: 309 mg (86 % teorie).
T.t.: 222 až 230 °C.
Příklad 5
Kyselina 8-kyan-l-cykIopropyl-7-(( 1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-trifluoracetát
200 mg (0,50 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se suspenduje ve 3 ml ethylalkoholu a smísí se s jedním ekvivalentem kyseliny trifluoroctové. Získaný roztok se zahřívá po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a usuší.
Výtěžek: 208 mg (81 % teorie).
T.t.: 170 až 178 °C.
Příklad 6
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(( 1 S,6S)-2-(2-ethoxykarbonyl-vinyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
O
COOH
400 mg (1,01 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 1,03 ml (10,1 mmol) ethylesteru kyseliny propionové se v 7,5 ml methylglykolu zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu
- 12CZ 291251 B6
120 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s vodou a odsaje. Získaný surový produkt se překrystalizuje z ethylalkoholu.
Výtěžek: 302 mg (61 % teorie).
T.t.: 180 až 182 °C.
Příklad 7
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(( 1 S,6S)-2-(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
COOH
100 mg (0,25 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 59 mg (0,30 mmol) 4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu a 30 mg hydrogenuhličitanu draselného se ve 2 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 140 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s vodou, odsaje a usuší.
Výtěžek: 99 mg (77 % teorie).
T.t.: 175 °C (rozklad).
Příklad 8
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-(3-oxo-butyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
COOH
300 mg (0,76 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 0,63 ml (7,6 mmol) methylvinylketonu se v 5 ml methylglykolu zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s vodou a odsaje.
Výtěžek: 245 mg (69 % teorie).
T.t.: 158 až 160 °C.
-13CZ 291251 B6
Příklad 9
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropy 1-7-(( 1 S,6S)-2-(2-kyanethyl)-2,8-diazabicyklo[4.3,0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
COOH
400 mg (1,01 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-azabicyklo[4.3.0]nonan8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 1,03 ml (10,1 mmol) nitrilu kyseliny akrylové se v 7,5 ml methylglykolu zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 120 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s vodou a odsaje. Získaný surový produkt se překrystalizuje z ethylalkoholu.
Výtěžek: 136 mg (91 % teorie).
T.t.: 250 °C.
Příklad 10
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-(2-oxopropyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se získá reakcí s chloracetonem v názvu uvedená sloučenina.
T.t.: 74 až 75 °C.
Příklad 11
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropy 1-7-(( 1 S,6S)-2-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
-14CZ 291251 B6
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 se získá reakcí s ethylesterem kyseliny akrylové v názvu uvedená sloučenina.
T.t.: 148 až 150 °C.
Příklad 12
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-((S)-alanyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid
COOH xHCl
250 mg (0,63 mmol) kyseliny 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 150 mg (0,69 mmol) N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanin-N-karboxyanhydridu a 12,5 mg N,N-dimethylaminopyridinu se rozpustí v 7,5 ml dimethylformamidu, roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se smísí se 20 ml směsi 4 N kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (1 : 1) a zahřívá se po dobu 3 hodin na teplotu 60 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se překrystalizuje z acetonitrilu.
Výtěžek: 164 mg (52 % teorie).
T.t.: 245 °C (rozklad).
Příklad 13
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-((R)-alanyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid
Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 se získá reakcí s N-terc.-butyloxykarbonyl-D-alaninN-karboxyanhydridem v názvu uvedené sloučenina.
T.t.: 213 °C (rozklad).
-15CZ 291251 B6
Příklad 14
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-((S)-valinyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid
Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 se získá reakcí sN-terc.-butyloxykarbonyl-L-valinN-karboxyanhydridem v názvu uvedená sloučenina.
T.t.: 255 °C (rozklad).
Příklad 15
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2-((S)-fenylalanyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l)4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid
Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 se získá reakcí sN-terc.-butyloxykarbonyl-L-fenylalanin-N-karboxyanhydridem v názvu uvedená sloučenina.
T.t.: 230 °C (rozklad).
Příklad 16
Kyselina 8-kyan-l-cyklopropyI-7-((lS,6S)-2-((S}-leucinyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-hydrochlorid
Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 se získá reakcí sN-terc.-butyloxykarbonyl-L-leucinN-karboxyanhydridem v názvu uvedená sloučenina.
T.t.: 270 až 274 °C (rozklad).
Příklad 17
Methylester kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
200 mg (0,625 mmol) methylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 86 mg (0,683 mmol) (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se v 6 ml acetonitrilu míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a rozdělí se mezi 15 ml chloroformu a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná se extrahuje chloroformem, organické fáze se spojí,
-16CZ 291251 B6 vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří. Pro čištění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ethylalkohol/25% vodný roztok amoniaku.
Výtěžek: 140 mg.
T.t.: 231 °C (rozklad).
Příklad 18
Ethylester kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-((1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
14,32 g (45 mmol) ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové, 6,31 g (50 mmol) (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 10,22 g (101 mmol) triethylaminu se ve 270 ml acetonitrilu míchá po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nechá stát několik hodin při teplotě místnosti, vykrystalizovaná pevná látka se odsaje, promyje se acetonitrilem a usuší se. Získá se takto 15,6 g béžové pevné látky (82 % teorie).
T.t.: 209 až 210 °C.
Příklad 19
Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová-sodná sůl
COONa
2,12 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 0,21 g (5,2 mmol) hydroxidu sodného se v 10 ml ethylalkoholu zahřívá po dobu 2 hodin kvaru pod zpětným chladičem, načež se převážná část ethylalkoholu ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se rozmíchá s hexanem a pevná látka se odsaje a usuší. Získá se takto 2,07 g béžové pevné látky (98,9 % teorie).
T.t.: 235 °C (rozklad).
-17CZ 291251 B6
Příklad 20
Ethyl-8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylát
Stupeň a: Methyl-3-bromo-2,4,5-trifluorbenzoát
722 g 3-bromo-2,3,5-trifluoro-benzoylfluoridu se za chlazení ledem přikape do 1 460 ml methylalkoholu a 340 g triethylaminu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vyjme do vody a methylenchloridu. Obě fáze se rozdělí a vodná fáze se znovu zpracuje methylenchloridem. Methylenchloridové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se destiluje za vakua.
Výtěžek: 752,4 g.
T.v.: 122 °C/2 kPa.
Stupeň b: Methyl-3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoát
Směs 269 g methyl-2-bromo-2,4,5-trifluorbenzoátu, 108 g kyanidu měďného a 400 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se všechny těkavé součásti ve vakuu oddestilují. Požadovaná sloučenina se získá frakcionovanou destilací.
Výtěžek: 133 g.
T.v.: 88 až 89 °C/1 Pa.
Stupeň c: Kyselina 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoová
CO2H
F
Roztok 156 g methyl-3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoátu ve směsi 960 ml ledové kyseliny octové, 140 ml vody a 69 ml koncentrované kyseliny sírové se vaří po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem. Kyselina octová se potom oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje a usuší.
Výtěžek: 118,6 g bílé práškovité látky.
-18CZ 291251 B6
T.t.: 176 až 190 °C.
Stupeň d: 3-kyano-2,4,5-trifluoro-benzoylchlorid
111 g kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové, 84 g oxalylchloridu a několik kapek dimethylformamidu v 930 ml vysušeného methylenchloridu se při teplotě místnosti míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek se destiluje ve vakuu.
Výtěžek: 117,6 g žluté olejovité látky.
Stupeň e: Ethyl-2-(3-kyano-2,4,5-trifluoro-benzoyl)-3-dimethylaminoakrylát
Roztok 55 g 3-kyano-2,4,5-trifluoro-benzoylchloridu v 50 ml toluenu se přikape do roztoku 36,5 g ethyl-3-dimethylamino-akrylátu a 26,5 g trimethylaminu ve 140 ml toluenu při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a potom se ve vakuu zahustí. Surový produkt se potom bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
Stupeň f: Ethyl-2-(3-kyano-2,4,5-trifluoro-benzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylát
g ledové kyseliny octové se při teplotě 20 °C přikape k surovému produktu ze stupně e, načež se přikape 15,75 g cyklopropylaminu ve 30 ml toluenu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C, potom se přidá 200 ml vody a míchá se dalších 15 minut. Organická fáze se potom oddělí, extrahuje se 100 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
Stupeň g: Ethyl-8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylát
-19CZ 291251 B6
Směs surového produktu ze stupně f, 27,6 g uhličitanu draselného a 80 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs dá do 750 ml ledové vody, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 80 ml studeného methylalkoholu a usuší se.
Výtěžek: 47 g.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY15 1. Popřípadě substituované 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty obecného vzorce I (I), ve kterém20 R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,R2 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými25 atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury-CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 nebo -CH2-COCH3, přičemžR3 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R4-(NH-CHR5-CO)n- přičemžR4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc.-butyl,-20CZ 291251 B6R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 aY značí kyslíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
- 2. Způsob výroby popřípadě substituovaných 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylových kyselin, podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IICOR1 (Π), ve kterém mají R1 a Y výše uvedený význam aX značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, s 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonany obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém má R2 výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti prostředků vázajících kyseliny, popřípadě se potom estery karboxylových kyselin štěpí a popřípadě se potom sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R2 vodíkový atom, N-alkylují, N-alkenylují nebo N-acylují.
- 3. Chinolonkarboxylové kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterémR1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,-21 CZ 291251 B6R2 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, nebo -CH2COCH3, přičemžR3 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R4-(NH-CHR5-CO)n-, přičemžR4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc -butyl,R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 aY značí kyslíkový atom a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
- 4. Chinolonkarboxylové kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterémR1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, zbytky struktury -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, nebo -CH2COCH3, přičemžR3 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbytek R4-(NH-CHR5-CO)n-, přičemžR4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -COO-terc.-butyl,R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a n značí číslo 1 nebo 2 aY značí kyslíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.
- 5. Chinolonkarboxylová kyselina, kterou je kyselina 8-kyan-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její estery podle nároku 1.
- 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.-22CZ 291251 B6
- 7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
- 8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu antibakteriálních 5 prostředků.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19606762 | 1996-02-23 | ||
| DE19633805A DE19633805A1 (de) | 1996-02-23 | 1996-08-22 | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ268498A3 CZ268498A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ291251B6 true CZ291251B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=26023165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982684A CZ291251B6 (cs) | 1996-02-23 | 1997-02-12 | Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich pouľití |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6323213B1 (cs) |
| EP (1) | EP0882049B1 (cs) |
| JP (1) | JP4338217B2 (cs) |
| CN (2) | CN1073112C (cs) |
| AT (1) | ATE228130T1 (cs) |
| AU (1) | AU715341B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707606B1 (cs) |
| CA (1) | CA2247020C (cs) |
| CZ (1) | CZ291251B6 (cs) |
| DE (1) | DE59708771D1 (cs) |
| DK (1) | DK0882049T3 (cs) |
| ES (1) | ES2184060T3 (cs) |
| HU (1) | HU228036B1 (cs) |
| IL (1) | IL125444A (cs) |
| NO (2) | NO311521B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331468A (cs) |
| PL (1) | PL186737B1 (cs) |
| PT (1) | PT882049E (cs) |
| RU (1) | RU2173318C2 (cs) |
| SK (1) | SK284542B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801493T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997031001A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19717231A1 (de) | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Bayer Ag | 3-Cyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid |
| DE19733243A1 (de) | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäure |
| DE19826050A1 (de) | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854356A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
| DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
| RU2353621C2 (ru) * | 2003-04-07 | 2009-04-27 | Силин Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные аналоги хинобензоксазина |
| DE10337191A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von Chinolon-Antibiotika |
| ES2321722T3 (es) * | 2003-09-22 | 2009-06-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Naftiridonas y quinolonas 7-amino alquilidenil-heterociclicas. |
| WO2005030752A1 (ja) | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体 |
| DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE102004015981A1 (de) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
| US7759362B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| RU2257386C1 (ru) * | 2004-05-05 | 2005-07-27 | Пермский государственный университет | 20-ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13- триазапентацикло[10.7.1.01,10.04,9.014,19]эйкоза-4,6,8,14(19)-тетраен- 2,11,15- трионы и способ их получения |
| KR100801237B1 (ko) * | 2004-06-28 | 2008-02-11 | 쥬코쿠 덴료쿠 가부시키 가이샤 | 탈질 촉매의 시험 방법 |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| DE102006010643A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006049520A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| WO2008059521A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Msn Laboratories Limited | Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin |
| CN101020658B (zh) * | 2007-02-14 | 2010-12-15 | 杭州师范学院 | 喹诺酮主环化合物的合成方法 |
| DE102007026550A1 (de) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| DE102007055341A1 (de) * | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| AU2010247141A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-15 | Redx Pharma Plc | Redox drug derivatives |
| CN102603531B (zh) * | 2012-02-22 | 2014-04-02 | 仙居县力天化工有限公司 | 一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法 |
| JP6228975B2 (ja) * | 2012-07-13 | 2017-11-08 | ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） | 三重結合を有するフッ化カルボニル化合物、その製造方法、及びその使用 |
| EP3579820B1 (en) | 2017-02-13 | 2021-04-28 | Bayer Animal Health GmbH | Liquid composition containing pradofloxacin |
| CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
| US11332444B2 (en) | 2018-04-25 | 2022-05-17 | Bayer Animal Health Gmbh | Method for the hydrolysis of quinolonecarboxylic esters |
| CN112881542B (zh) * | 2020-10-28 | 2022-11-18 | 上海安谱实验科技股份有限公司 | 一种稳定同位素氘标记的达氟沙星及其合成方法 |
| CN114716373B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-01-10 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种加替沙星环合酯的制备方法 |
| CN116813614A (zh) * | 2023-05-31 | 2023-09-29 | 天津大学 | 一种盐酸普拉沙星二水合物晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
| DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| US5140033A (en) | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| DE4123918A1 (de) * | 1991-07-19 | 1993-01-21 | Bayer Ag | 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren |
| CA2112165C (en) * | 1992-12-25 | 2003-04-08 | Makoto Takemura | Bicyclic amine derivatives |
-
1997
- 1997-02-12 CZ CZ19982684A patent/CZ291251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 AU AU17689/97A patent/AU715341B2/en not_active Expired
- 1997-02-12 EP EP97903260A patent/EP0882049B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 JP JP52975597A patent/JP4338217B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 CA CA002247020A patent/CA2247020C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 PT PT97903260T patent/PT882049E/pt unknown
- 1997-02-12 CN CN97192523A patent/CN1073112C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 DE DE59708771T patent/DE59708771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 PL PL97328577A patent/PL186737B1/pl unknown
- 1997-02-12 SK SK1146-98A patent/SK284542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 WO PCT/EP1997/000637 patent/WO1997031001A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-12 BR BRPI9707606-6A patent/BR9707606B1/pt active IP Right Grant
- 1997-02-12 NZ NZ331468A patent/NZ331468A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 RU RU98117814/04A patent/RU2173318C2/ru active
- 1997-02-12 IL IL12544497A patent/IL125444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 HU HU9900502A patent/HU228036B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-02-12 DK DK97903260T patent/DK0882049T3/da active
- 1997-02-12 ES ES97903260T patent/ES2184060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 AT AT97903260T patent/ATE228130T1/de active
- 1997-02-12 US US09/125,191 patent/US6323213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 TR TR1998/01493T patent/TR199801493T2/xx unknown
-
1998
- 1998-08-20 NO NO19983819A patent/NO311521B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-21 US US09/718,062 patent/US6278013B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-28 CN CN01110855A patent/CN1335301A/zh active Pending
-
2011
- 2011-10-02 NO NO2011022C patent/NO2011022I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291251B6 (cs) | Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich pouľití | |
| JP3046035B2 (ja) | ５―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
| US4859773A (en) | Preparation of 1,8-bridged 4-quinoline-3-carboxylic acids | |
| JP2002512226A (ja) | 置換された２−オキソ−アルカン酸−［２−（インドール−３−イル）−エチル］アミド | |
| KR900006741B1 (ko) | 아제티디닐 퀴놀론 카복실산 및 에스테르 | |
| KR100493576B1 (ko) | 임의로치환된8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산및그의유도체 | |
| US5744478A (en) | Thiazolo 3,2-a! quinoline and thiazolo 3,2-a! naphthyridine derivatives | |
| AU720322B2 (en) | 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids | |
| HUP9903278A2 (hu) | 7-(3-Vinil-1,4-piperazin-1-il)-csoporttal szubsztituált kinolonkarbonsavak | |
| KR20000016807A (ko) | 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산 | |
| HU181160B (en) | Process for preparing derivatives of pyridazino/4,5-b/quinoxaline-5,10-dioxide | |
| JPH0841073A (ja) | １，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノリン誘導体 | |
| HK1021377A (en) | Quinolone carboxylic acids substituted by 7-(3-vinyl-1,4-piperazine-1-yl) | |
| DE19651687A1 (de) | 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituierte Chinoloncarbonsäuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170212 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220212 |