JPH0841073A - １，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素、場合によりヒドロキシル−、メト
キシ−、アミノ−、メチルアミノ−又はジメチルアミノ
−置換されていてもよい炭素数が１〜４のアルキル、あ
るいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）−メチルを示し、Ｘは直鎖状もしくは分
枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｚは構造 【化２】 の基を示す］の１，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キ
ノリン誘導体、それらの製造法及び殺バクテリア性組成
物におけるそれらの利用に関する。 【効果】 人の医学及び獣医学においてバクテリアの抑
制に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は１，９−架橋チアゾロ−［３，２
−ａ］キノリン誘導体、それらの製造法及びこれらの誘
導体を含む殺バクテリア性組成物に関する。

【０００２】チアゾロキノリンカルボン酸が殺バクテリ
ア的に活性であることはすでに開示されている。その例
はＥＰ−Ｏ ２８６ ０８９、ＥＰ−Ｏ ３８７ ８７
７、ＥＰ−Ｏ ４７２ ８２６及びＪｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６，
２６２１（１９９３）に見いだすことができる。

【０００３】今回、一般式（Ｉ）

【０００４】

【化６】

【０００５】［式中、Ｒ¹は水素、場合によりヒドロキ
シル−、メトキシ−、アミノ−、メチルアミノ−又はジ
メチルアミノ−置換されていてもよい炭素数が１〜４の
アルキル、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）−メチルを示し、Ｘは直鎖
状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はシクロプロ
ピルを示し、Ｚは構造

【０００６】

【化７】

【０００７】の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ⁷
Ｒ⁸、カルボキシル、メトキシカルボニル又はエトキシ
カルボニルを示し、ここでＲ⁷は水素、場合によりヒド
ロキシル−置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₃−アルキル、
アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ
ル又はＣ₁−Ｃ₃−アシルを示し、Ｒ⁸は水素又はメチル
を示し、Ｒ⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃
−アルキル又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁶は水素又は
メチルを示し、Ｒ³は水素又はメチルを示し、Ｒ²は水
素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ²’、−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ²’、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃、−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮの基を示し、Ｒ²’はメチル又はエ
チルを示し、Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す］
の化合物が見いだされた。

【０００８】式（Ｉ）の化合物はラセミ体の形態で、又
はエナンチオマー的純粋化合物として、ならびに又製薬
学的に有用な水和物及び酸付加塩の形態で、ならびにそ
れらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀又はグアニ
ジニウム塩の形態で存在することができる。

【０００９】式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）

【００１０】

【化８】

【００１１】［式中、Ｒ¹及びＸは上記に示す意味を有
し、Ｙはフッ素又は塩素を示す］の化合物を式（ＩＩ
Ｉ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは上記に示す意味を有する］の化合物と、必
要なら酸掃去剤（ａｃｉｄ ｓｃａｖｅｎｇｅｒｓ）の
存在中で反応させることにより得られる。

【００１２】この型の構造の既知の代表的例と比較し、
本発明の化合物は特にグラム−陽性領域においてより高
い殺バクテリア作用を有する。従ってこれらは人の医学
及び獣医学のための活性化合物として適している。

【００１３】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ¹が水
素、場合によりヒドロキシル−、メトキシ−、アミノ
−、メチルアミノ−又はジメチルアミノ−置換されてい
てもよい炭素数が１〜４のアルキルあるいは（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−
メチルを示し、Ｘがメチル、エチル又はシクロプロピル
を示し、Ｚが構造

【００１４】

【化９】

【００１５】の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシル−メチル、−ＣＨ₂−
ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、ここでＲ⁷は水素、場合によりヒドロ
キシル−置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₂−アルキル、ア
ルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル
又はＣ₁−Ｃ₃−アシルを示し、Ｒ⁸は水素又はメチルを
示し、Ｒ⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−
アルキル又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁶は水素又はメ
チルを示し、Ｒ³は水素を示し、Ｒ²は水素又はメチルを
示し、Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す化合物な
らびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、
ならびにそれらが基づいているカルボン酸のアルカリ金
属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩であ
る。

【００１６】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ¹が
水素、メチル又はエチルを示し、Ｘがメチル又はエチル
を示し、Ｚが構造

【００１７】

【化１０】

【００１８】の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシル−メチル、−ＣＨ₂−
ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、ここでＲ⁷は水素、メチル、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル又はＣ
₁−Ｃ₃−アシルを示し、Ｒ⁸は水素又はメチルを示し、
Ｒ⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキ
ル又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁶は水素又はメチルを
示し、Ｒ³は水素を示し、Ｒ²は水素又はメチルを示し、
Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す化合物ならびに
それらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならび
にそれらが基づいているカルボン酸のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。

【００１９】以下の式（Ｉ）の化合物を下記に挙げる：

【００２０】

【表１】

【００２１】

【表２】

【００２２】

【表３】

【００２３】

【表４】

【００２４】

【表５】

【００２５】

【表６】

【００２６】

【表７】

【００２７】

【表８】

【００２８】

【表９】

【００２９】

【表１０】

【００３０】

【表１１】

【００３１】

【表１２】

【００３２】例えば式（Ｉ）の化合物の製造に７，８−
ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（［Ｎ−メチル−イ
ミノ）メタン］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸及び２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを用い、反応の経路は以下の式により再
現することができる：

【００３３】

【化１１】

【００３４】出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の
化合物は既知である、及び／又は既知の方法により製造
することができる。必要ならそれらはラセミ体、エナン
チオマー又は純粋なジアステレオマーとして用いること
ができる。

【００３５】挙げることができる例は：７，８−ジフル
オロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メ
タノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１
−［（Ｎ−エチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７，８−ジ
フルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−シクロプロピ
ルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エ
チル、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−エチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルであ
る。

【００３６】出発化合物として用いられる式（ＩＩＩ）
のアミンは既知である。キラルアミンをラセミ体として
のみでなく、エナンチオマー的純粋な、又はジアステレ
オマー的純粋な化合物として用いることができる。

【００３７】挙げることができる例は：２，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．０］オクタン、２−メチル−２，７
−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−メチル−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、５−
メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン、２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネン、２−メチルアミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−３−ノネン、４−メチル−２−
メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−
ノネン、５−メチル−２−メチルアミノ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］−３−ノネン、２−ジメチルアミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン、２−
エチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−
ノネン、２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−３−ノネン、２−ヒドロキシ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン、５−イソプロ
ピル−２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−３−ノネン、２−アミノ−５−イソプロピル−８
−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン、２−アミ
ノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３
−ノネン、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−３−ノネン、２−アミノ−５−シクロ
プロピル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネ
ン、８−アザビシクロ［４．３．０］−２−ノネン、８
−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン−２−カル
ボン酸エチル、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−エチルオキ
シカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アリルオキシ
カルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン、２−アミノメチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］−４−ノネン、２−エチルオキシカル
ボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
−４−ノネン、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン、２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン、２−エチルアミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−シクロプロピ
ルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン、２−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］−４−ノネン、２−［（２−ヒドロキシエチル）−
アミノ］−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン、２−アミノ−１−メチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン、２−アミノ−２−メチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ
−３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン、２−エチルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アリル
オキシカルボニルアミノメチル−３−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ−４
−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ン、２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン、２−アミノ−６−メチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン、２−アミノ
−７−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−
ノネン、２−アミノ−９−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］−４−ノネンである。

【００３８】（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の反応では化合物
（ＩＩＩ）をそれらの塩、例えば塩酸塩の形態で用いる
こともでき、反応はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チル−リン酸トリスアミド、スルホラン、アセトニトリ
ル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、グリコールモノ
メチルエーテル又はピリジンなどの希釈剤中で行うのが
好ましい。これらの希釈剤の混合物も用いることができ
る。

【００３９】酸結合剤としてすべての通常の無機及び有
機酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。特に適している特定の化
合物は：トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、又は過剰のアミン（ＩＩＩ）である。

【００４０】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１８０℃で行われる。

【００４１】反応は大気圧又は高圧において行うことが
できる。一般に反応は１バール〜１００バール、好まし
くは１〜１０バールの圧力で行われる。

【００４２】本発明の方法を行う場合、１モルの化合物
（ＩＩ）当たり１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの
化合物（ＩＩＩ）を用いる。

【００４３】遊離のアミノ基は適したアミノ保護基によ
り、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により反応
の間保護し、反応の完了時に塩酸又は三フッ化酢酸など
の適した酸で処理することにより再度遊離させることが
できる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ），ＶｏｌｕｍｅＥ４，ｐａｇｅ １４４（１９８
３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ（１９７３），ｐａｇｅ４３を参照）。

【００４４】本発明のエステルはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶媒
中で、約０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度に
おいて、必要ならｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など
の保護基によりＮ原子において保護されていることがで
きる本発明の化合物が基づくカルボン酸のアルカリ金属
塩と適したハロゲノアルキル誘導体を反応させることに
より得ることができる。

【００４５】本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法
で、例えばベタインを十分な量の酸水溶液に溶解し、メ
タノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルな
どの水−混和性有機溶媒を用いて塩を沈澱させることに
より製造することができる。当量のベタイン及び酸を水
又はグリコールモノメチルエーテルなどのアルコール中
で加熱し、次いで混合物を蒸発乾固させるか、又は沈澱
する塩を吸引濾過することもできる。製薬学的に有用な
塩とは、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン
酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタ
ミン酸又はアスパラギン酸の塩として理解されるべきで
ある。さらに本発明の化合物は酸性又は塩基性イオン交
換剤にも結合することができる。

【００４６】本発明のカルボン酸のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩は、例えばベタインを当量より少量の
アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解
し、未溶解のベタインを濾過して除去し、濾液を蒸発乾
固させることにより得られる。製薬学的に適した塩はナ
トリウム、カリウム又はカルシウム塩である。対応する
銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と硝酸銀
などの適した銀塩との反応により得られる。

【００４７】本発明の化合物は強力な抗生物質作用を有
し、低い毒性と、特に種々の抗生物質、例えばペニシリ
ン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンア
ミド及びテトラサイクリンに対して耐性のものを含むグ
ラム−陽性及びグラム−陰性微生物に対する広範囲の殺
バクテリア性が合わさっている。

【００４８】これらの有用な性質により本発明の化合物
を、人の医学及び獣医学における化学療法活性化合物と
して、ならびに無機及び有機材料の、特にすべての種類
の有機材料、例えばポリマー、潤滑剤、染料、繊維、皮
革、紙及び木材、食品及び水の保存のための物質として
用いることが可能になる。

【００４９】本発明の化合物は広範囲の微生物に対して
活性である。それらを用いてグラム−陰性及びグラム−
陽性バクテリア、ならびにバクテリア様微生物を抑制す
ることができ、これらの病原菌により起こされる疾患を
予防、軽減及び／又は治癒させることができる。

【００５０】本発明の化合物は潜伏及び耐性微生物への
増幅された効果において傑出している。潜伏バクテリ
ア、すなわち検出可能な成長を示さないバクテリアの場
合、化合物は類似物質の濃度より低い濃度で活性であ
る。これは用いられる量のみでなく破壊の速度（ｒａｔ
ｅ）にも関する。この種の結果をグラム−陽性及び−陰
性バクテリア、特にスタフィロコックス・アウレウス
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ミ
クロコックス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｌｕ
ｔｅｕｓ）及びエンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）において観
察することができた。

【００５１】本発明の化合物は、同等の物質に関して感
受性が低いと分類されるバクテリア、特に耐性スタフィ
ロコックス・アウレウス及びエンテロコックス・ファエ
カリスに対する活性において驚く程の向上も示す。

【００５２】本発明の化合物はバクテリア及びバクテリ
ア様微生物に対して特に活性である。従ってそれらは人
の医学及び獣医学においてこれらの病原菌により起こさ
れる局所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特別に
適している。

【００５３】化合物はさらに原虫感染症及び蠕虫症の抑
制に適している。

【００５４】本発明の化合物は種々の製剤として用いる
ことができる。挙げることができる好ましい製剤は錠
剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、粒剤、座薬、注射用溶
液及び経口的に投与できる溶液、懸濁剤及び乳剤、なら
びに又、ペースト、軟膏、ジェル、クリーム、ローショ
ン、散剤及びスプレーである。

【００５５】温血動物に対する好ましい毒性が残ってい
るが、活性化合物は好ましいことに家畜、飼育動物、動
物園動物、実験室動物、実験動物及びペットの保護及び
飼育において遭遇するバクテリア性疾患の抑制に適して
いる。これに関し、それらはすべての、又はそれぞれの
発育段階に対して、ならびに耐性の、及び正常に感受性
の株に対して活性である。バクテリア性疾患の防除によ
り本発明は疾患、死亡及び収率低下（例えば肉、ミル
ク、羊毛、皮革、卵、蜂蜜などの生産において）を減少
させるべきであり、活性化合物を使用すると動物の保護
をより経済的で簡単にすることができる。

【００５６】家畜及び飼育動物には例えば牛、馬、羊、
豚、山羊、らくだ、水牛、ろば、うさぎ、黄しか、とな
かい、毛皮を有する動物類、例えばミンク、チンチラ、
あらいぐまなどの哺乳類、鳥類、例えばにわとり、がち
ょう、七面鳥、あひる、鳩及び家庭や動物園で保護する
ための鳥類の種が含まれる。それらにはさらに経済的に
有用な魚類及び鑑賞魚が含まれる。

【００５７】実験室及び実験動物にはマウス、ラット、
モルモット、ゴールデンハムスター、犬及び猫が含まれ
る。

【００５８】ペットには犬及び猫が含まれる。

【００５９】魚には淡水及び海水に住むすべての年令の
経済的に有用な魚類、養殖魚、水族館魚及び鑑賞魚が含
まれる。経済的に有用な魚類及び養殖魚には例えば鯉、
うなぎ、にじます、ます、鮭、ブリーム（ｂｒｅａ
ｍ）、ローチ（ｒｏａｃｈ）、ラド（ｒｕｄｄ）、うぐ
い、したびらめ、かれい、おひょう、日本ぶり（セリオ
ラ・クインクエラディアタ（Ｓｅｒｉｏｌａ ｑｕｉｎ
ｑｕｅｒａｄｉａｔａ））、日本うなぎ（アングイラ・
ジャポニカ（Ａｎｇｕｉｌｌａ ｊａｐｏｎｉｃ
ａ））、赤鯛（パグルス・メジャー（Ｐａｇｕｒｕｓ
ｍａｊｏｒ））、鱸（ディセントラルクス・ラボラック
ス（Ｄｉｃｅｎｔｒａｒｃｈｕｓ ｌａｂｒａｘ））、
灰青色鯔（ムギルス・セファルス（Ｍｕｇｉｌｕｓ ｃ
ｅｐｈａｌｕｓ））、こばんあじ、黒だい（スパルス・
アウラツス（Ｓｐａｒｕｓ ａｕｒａｔｕｓ））、チラ
ピア種（Ｔｉｌａｐｉａ ｓｐｐ．）、チクリダエ種
（Ｃｈｉｃｈｌｉｄａｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えばプ
ラジオシオン（Ｐｌａｇｉｏｓｃｉｏｎ）、なまずが含
まれる。本発明の試薬は稚魚、例えば体長が２〜４ｃｍ
の鯉の処置に特に適している。試薬はうなぎの飼育にも
非常に適している。

【００６０】投与は予防的及び治療的に行うことができ
る。

【００６１】活性化合物は直接あるいは適した製剤の形
態で腸内、非経口的、経皮的、経鼻的に投与される。

【００６２】活性化合物の腸内投与は、例えば散剤、座
薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、粒剤、水薬、大
型丸薬、食品剤又は飲料水剤の形態で経口的に行われ
る。経皮的投与は例えば浸漬、スプレー噴霧、入浴、洗
浄、ポアリング−オン（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）、スポ
ッティング−オン（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）ならびに
粉剤散布の形態で行われる。非経口的投与は、例えば注
射（筋肉内、皮下、静脈内又は腹腔内）あるいは体内埋
植の形態で行われる。

【００６３】以下が適した製剤である：注射用溶液、経
口溶液、希釈後の経口的投与のための濃厚液、皮膚又は
体腔に用いるための溶液、ポア−オン調剤、ジェルなど
の溶液；経口的又は経皮的投与及び注射のための乳剤及
び懸濁剤；半−固体製剤；活性化合物が軟膏ベース又は
水中油型もしくは油中水型乳液ベース中に挿入されてい
る調剤；散剤、予備混合物又は濃厚物、粒剤、ペレッ
ト、錠剤、大型丸薬、カプセルなどの固体製剤；エアゾ
ール及び吸入剤、活性化合物を含む成型品。

【００６４】注射用溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投
与される。

【００６５】注射用溶液は活性化合物を適した溶剤に溶
解し、必要なら可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、酸化防止
剤又は防腐剤などの添加剤を加えることにより製造され
る。溶液は滅菌濾過され、容器に分配される。

【００６６】溶剤として以下を挙げることができる：
水、アルコール類、例えばエタノール、ブタノール、ベ
ンジルアルコール、グリセロール、炭化水素類、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール類、Ｎ−メチ
ル−ピロリドン及びこれらの混合物などの生理学的に適
合性の溶剤。

【００６７】適宜、活性化合物は注射に適した生理学的
に適合性の植物又は合成油に溶解することもできる。

【００６８】可溶化剤として以下を挙げることができ
る：主溶剤中の活性化合物の溶解を促進する、又は活性
化合物の沈澱を予防する溶剤。例はポリビニルピロリド
ン、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化ソル
ビタンエステル類である。

【００６９】以下は防腐剤である：ベンジルアルコー
ル、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
ステル類、ｎ−ブタノール。

【００７０】経口溶液は直接投与される。濃厚液はあら
かじめ投与濃度に希釈し、次いで経口的に投与される。
経口溶液及び濃厚液は注射用溶液の場合の上記の通りに
製造され、滅菌法は必要でない。

【００７１】皮膚上で用いるための溶液は１滴づつ、展
延（ｓｍｏｏｔｈｅｄ ｏｎ）、すりこみ、はねかけ、
噴霧において適用され、あるいは浸漬、入浴又は洗浄に
より適用される。これらの溶液は注射用溶液の場合の上
記の通りに製造される。

【００７２】製造法の間に増粘剤を加えるのが有利であ
り得る。以下が増粘剤である：無機増粘剤、例えばベン
トナイト、コロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニ
ウム、有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニ
ルアルコール類及びそれらのコポリマー類、アクリレー
ト類及びメタクリレート類。

【００７３】ジェルは皮膚上に適用又は展延され、ある
いは体腔内に導入される。ジェルは注射用溶液の場合の
上記の通りに製造された溶液に、軟膏様の稠度を有する
透明の組成物が得られる量の増粘剤を加えることにより
製造される。用いられる増粘剤はさらに上記で示した増
粘剤である。

【００７４】ポア−オン及びスポット−オン調剤は皮膚
の限られた領域に注がれるか又ははねかけられ、活性化
合物が皮膚に浸透して全身的に作用するか、あるいは体
表に分布する。

【００７５】ポア−オン及びスポット−オン調剤は、活
性化合物を皮膚が耐性の適した溶剤又は溶剤混合物中に
溶解、懸濁又は乳化することにより製造される。適宜、
着色剤、吸収促進物質、酸化防止剤、光安定剤又は粘着
剤などの他の添加剤を加える。

【００７６】以下を溶剤として挙げることができる：
水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリ
コール類、ポリプロピレングリコール類、グリセロー
ル、芳香族アルコール類、例えばベンジルアルコール、
フェニルエタノール又はフェノキシエタノール、エステ
ル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又は安息香酸ベン
ジル、エーテル類、例えばジプロピレングリコールモノ
メチルエーテルもしくはジエチレングリコールモノブチ
ルエーテルなどのアルキレングリコールアルキルエーテ
ル類、ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、芳香族及び／又は脂肪族炭化水素類、植物又は合成
油、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン又は２−ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３
−ジオキソラン。

【００７７】着色剤は動物への使用が認可され、溶解又
は懸濁させることができるすべての着色剤である。

【００７８】吸収促進物質の例はＤＭＳＯ、展延油、例
えばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコー
ルペラルゴネート、シリコン油類、脂肪酸エステル類、
トリグリセリド類又は脂肪族アルコール類である。

【００７９】以下は酸化防止剤である：サルファイト又
はメタビサルファイト、例えばカリウムメタビサルファ
イト、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブ
チルヒドロキシアニソール又はトコフェロール。

【００８０】光安定剤の例はベンゾフェノンの種類から
の物質又はノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉ
ｃ ａｃｉｄ）である。

【００８１】粘着剤は例えばセルロース誘導体、澱粉誘
導体、ポリアクリレート、天然ポリマー、例えばアルギ
ン酸塩類又はゼラチンである。

【００８２】乳剤は経口的に、皮下に、又は注射として
投与することができる。

【００８３】乳剤は油中水型又は水中油型の種類のいず
れかである。

【００８４】それらは活性化合物を疎水性又は親水性相
のいずれかに溶解し、この相を適した乳化剤及び適宜、
他の助剤、例えば着色剤、吸収促進物質、防腐剤、酸化
防止剤、光安定剤及び増粘物質を用いて他の相の溶剤と
均一化することにより製造される。

【００８５】以下を疎水性相（油）として挙げることが
できる：パラフィン油類、シリコン油類、天然植物油
類、例えばごま油、アーモンド油又はひまし油、合成ト
リグリセリド類、例えばカプリル／カプリン酸ビグリセ
リド、鎖長がＣ_8-12の植物脂肪酸又は他の特別に選択さ
れた天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシ
ル基も含む飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリ
ド混合物ならびにＣ₈／Ｃ₁₀脂肪酸のモノ−及びジグリ
セリド。

【００８６】ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−
ブチルリル、ラウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコ
ールペラルゴネート、鎖長がＣ_16-Ｃ₁₈の飽和脂肪族ア
ルコールとの中鎖長の分枝鎖状脂肪酸のエステル類、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、
鎖長がＣ₁₂−Ｃ₁₈の飽和脂肪族アルコールのカプリル／
カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレ
イン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチ
ル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル類、例えば
フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者及
び他の脂肪族アルコール類、例えばイソトリデシルアル
コール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリル
アルコール又はオレイルアルコールに関連するエステル
混合物などの脂肪族エステル類。

【００８７】例えばオレイン酸などの脂肪酸類、及びそ
れらの混合物。

【００８８】以下を親水性相として挙げることができ
る：水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、
グリセロール、ソルビトール及びそれらの混合物。

【００８９】以下を乳化剤として挙げることができる：
非−イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシル化ひま
し油、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレート、ソル
ビタンモノステアレート、グリセリルモノステアレー
ト、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェノー
ルポリグリコールエーテル；両性界面活性剤、例えばＮ
−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ジナトリウム又
はレシチン；アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫
酸ナトリウム、脂肪族アルコールエーテルサルフェート
類及びモノ／ジアルキルポリグリコールエーテル オル
トリン酸エステルモノエタノールアミン塩；カチオン性
界面活性剤、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロ
リド。

【００９０】以下を他の助剤として挙げることができ
る：粘度を向上させ、乳液を安定化する物質、例えばカ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及び他の
セルロースならびに澱粉誘導体、ポリアクリレート類、
アルギン酸塩類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエー
テル／マレイン酸無水物コポリマー類、ポリエチレング
リコール類、ワックス類、コロイドシリカ又は上記の物
質の混合物。

【００９１】懸濁液は経口的、経皮的に、又は注射とし
て投与することができる。それらは活性化合物を適宜、
湿潤剤、着色剤、吸収促進物質、防腐剤、酸化防止剤、
光安定剤などの他の助剤を添加して賦形液に懸濁するこ
とにより製造される。

【００９２】挙げることができる賦形液はすべての均一
な溶剤及び溶剤混合物である。

【００９３】挙げることができる湿潤剤（分散剤）は上
記で示した界面活性剤である。

【００９４】挙げることができるさらに別の助剤は上記
で示した助剤である。

【００９５】半−固体製剤は経口的又は経皮的に投与す
ることができる。それらはその高い粘度においてのみ上
記の懸濁液及び乳液と区別される。

【００９６】固体の製造の場合、活性化合物を適宜、助
剤を添加して適した賦形剤と混合し、混合物を所望通り
に調製する。

【００９７】挙げることができる賦形剤はすべての生理
学的に適合性の固体不活性物質である。無機及び有機物
質がこの目的に適している。無機物質は、例えば食塩、
炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、水素炭酸塩類、酸化
アルミニウム類、ケイ酸類、クレー類、沈降又はコロイ
ドシリカ、リン酸塩類である。

【００９８】有機物質は例えば糖、セルロース、食品及
び動物飼料、例えば粉末ミルク、動物粉、穀物粉、粗い
穀物粉及び澱粉である。

【００９９】助剤はすでに上記で挙げた防腐剤、酸化防
止剤及び着色剤である。

【０１００】他の適した助剤は滑沢剤及び滑り剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、
ベントナイト、崩壊促進物質、例えば澱粉又は架橋ポリ
ビニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又は
直鎖状ポリビニルピロリドン、ならびに乾燥結合剤、例
えば微結晶セルロースである。

【０１０１】活性化合物は製剤中で相乗剤又は他の活性
化合物との混合物として存在することもできる。

【０１０２】調製済み製剤は１０ｐｐｍ〜２０重量％、
好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で活性化合物を含
む。

【０１０３】使用前に希釈される製剤は０．５〜９０重
量％、好ましくは１〜５０重量％の濃度で活性化合物を
含む。

【０１０４】一般に有効な結果を得るために１日当たり
体重１ｋｇにつき約０．５〜約５０ｍｇ、好ましくは１
〜２０ｍｇの活性化合物を投与するのが有利であること
が証明された。

【０１０５】活性化合物は動物の飼料又は飲料水と一緒
に投与することもできる。

【０１０６】飼料及び栄養分は適した食用材料と組み合
わせて０．０１〜１００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜５
０ｐｐｍの活性化合物を含む。

【０１０７】この種の飼料及び栄養分は治療目的又は予
防目的の両方に用いることができる。

【０１０８】この種の飼料又は栄養分は、食用有機又は
無機賦形剤との混合物として０．５〜３０％、好ましく
は１〜２０重量％の活性化合物を含む濃厚物又は予備混
合物を従来の飼料と混合することにより製造される。食
用賦形剤の例は好ましくは少量の食用防塵油（ａｎｔｉ
−ｄｕｓｔ ｏｉｌ）、例えばとうもろこし油又は大豆
油を含むとうもろこし粉又はとうもろこしと大豆の粉又
は無機塩である。得られる予備混合物は、次いでそれを
動物に供給する前に完全飼料に加えることができる。

【０１０９】本発明の化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）
をＩｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）上に
おける系列希釈法により決定した。各試験物質につき、
それぞれの場合に２倍希釈して濃度を減少させた活性化
合物を含む１系列の寒天プレートを調製した。寒天プレ
ートに多点接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。
接種は、あらかじめ各接種点が約１０⁴のコロニー形成
粒子を含むように希釈された病原菌の終夜培養物を用い
て行った。接種された寒点プレートを３７℃でインキュ
ベートし、約２０時間後に微生物成長を読み取った。Ｍ
ＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は裸眼で成長が検出されない最低
の活性化合物濃度を示す。

【０１１０】いくつかの本発明の化合物のＭＩＣ値を下
表に示す。

【０１１１】

【表１３】

【０１１２】

【実施例】活性化合物の製造 実施例１

【０１１３】

【化１２】

【０１１４】７−フルオロ−８−（１Ｒ，６Ｓ）−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
−８−イル）−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイ
ミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．０４６５ミリモル）の７，８−ジフル
オロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メ
タノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４
−カルボン酸を３ｍｌのジメチルスルホキシド中の１１
９ｍｇ（０．９３ミリモル）の（１Ｒ，６Ｓ）−２−オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナン
と共にアルゴン下で１２０〜１３０℃に３時間加熱す
る。混合物を高真空下で濃縮し、残留物をエタノールか
ら再結晶して乾燥する。

【０１１５】収量：１４９ｍｇ（理論値の７４％） 融点：＞３００℃実施例２

【０１１６】

【化１３】

【０１１７】８−（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−７−フルオロ
−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタ
ノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸 実施例１と同様にして、（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンとの反応において標題
化合物を得る。

【０１１８】融点：２８６℃（分解を伴う）実施例３

【０１１９】

【化１４】

【０１２０】７−フルオロ−８−（２−メチルアミノ−
８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８−イ
ル）−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メ
タノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸 実施例１と同様にして２−メチル−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］−３−ノネンとの反応において標
題化合物を得る。

【０１２１】融点：２２８℃（分解を伴う）実施例４

【０１２２】

【化１５】

【０１２３】８−（２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−３−ノネン−８−イル）−７−フルオ
ロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタ
ノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸 実施例１と同様にして２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］−３−ノネンとの反応において標題化合
物を得る。

【０１２４】融点：＞３００℃実施例５

【０１２５】

【化１６】

【０１２６】８−（２−アミノ−５−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８−イル）−７
−フルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミ
ノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸 実施例１と同様にして２−アミノ−５−メチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−３−ノネンとの反応におい
て標題化合物を得る。

【０１２７】融点：＞３００℃実施例６

【０１２８】

【化１７】

【０１２９】７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８
−イル）−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミ
ノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸 実施例１と同様にして２−ヒドロキシメチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］−３−ノネンとの反応において
標題化合物を得る。

【０１３０】融点：＞３００℃実施例７

【０１３１】

【化１８】

【０１３２】７−フルオロ−８−（２−メチルアミノメ
チル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−
８−イル）−５−オキソ−９，１−［Ｎ−メチルイミ
ノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸 実施例１と同様にして２−メチルアミノメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］−３−ノネンとの反応におい
て標題化合物を得る。

【０１３３】融点：２１０〜２２０℃（分解を伴う）実施例８

【０１３４】

【化１９】

【０１３５】７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシ−８
−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン−８−イ
ル）−５−オキソ−９，１−［Ｎ−メチルイミノ）メタ
ノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸 １５０ｍｇ（０．４６５ミリモル）の７，８−ジフルオ
ロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタ
ノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中の１３０ｍｇ（０．９３
ミリモル）の２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−３−ノネンと共にアルゴン下で１３０℃に９
時間加熱する。混合物を高真空下で濃縮し、残留物をエ
タノールから再結晶し、乾燥する。

【０１３６】収量：１１８ｍｇ（理論値の５７％） 融点：２１０〜２４０℃（分解を伴う）実施例９

【０１３７】

【化２０】

【０１３８】７−フルオロ−８−（（１ＳＲ，２ＲＳ，
６ＲＳ）−２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］−４−ノネン−８−イル）−５−オキソ−９，
１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 ８０ｍｇ（０．２４８ミリモル）の７，８−ジフルオロ
−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタ
ノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中の５７ｍｇ（０．３７５
ミリモル）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチル
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
と共にアルゴン下で１２０℃に８時間加熱する。混合物
を高真空下で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶
し、乾燥する。

【０１３９】収量：９３ｍｇ（理論値の８５％） 融点：２８１℃実施例１０

【０１４０】

【化２１】

【０１４１】８−（（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネン
−８−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例９と同様にして（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］−４−ノネ
ンとの反応において標題化合物を得る。

【０１４２】融点：２７０〜２７４℃ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０１４３】１．一般式（Ｉ）

【０１４４】

【化２２】

【０１４５】［式中、Ｒ¹は水素、場合によりヒドロキ
シル−、メトキシ−、アミノ−、メチルアミノ−又はジ
メチルアミノ−置換されていてもよい炭素数が１〜４の
アルキル、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）−メチルを示し、Ｘは直鎖
状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はシクロプロ
ピルを示し、Ｚは構造

【０１４６】

【化２３】

【０１４７】の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ⁷
Ｒ⁸、カルボキシル、メトキシカルボニル又はエトキシ
カルボニルを示し、ここでＲ⁷は水素、場合によりヒド
ロキシル−置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₃−アルキル、
アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ
ル又はＣ₁−Ｃ₃−アシルを示し、Ｒ⁸は水素又はメチル
を示し、Ｒ⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃
−アルキル又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁶は水素又は
メチルを示し、Ｒ³は水素又はメチルを示し、Ｒ²は水
素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ²’、−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ²’、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃、−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮの基を示し、Ｒ²’はメチル又はエ
チルを示し、Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す］
の、それらのラセミ体又はエナンチオマー的純粋化合物
の形態における、及びそれらの製薬学的に有用な水和物
及び酸付加塩の形態における、ならびにそれらのアルカ
リ金属、アルカリ土類金属、銀又はグアニジニウム塩の
形態における１，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン誘導体。

【０１４８】２．式（ＩＩ）

【０１４９】

【化２４】

【０１５０】［式中、Ｒ¹は水素、場合によりヒドロキ
シル−、メトキシ−、アミノ−、メチルアミノ−又はジ
メチルアミノ−置換されていてもよい炭素数が１〜４の
アルキル、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）−メチルを示し、Ｘは直鎖
状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はシクロプロ
ピルを示し、Ｙはフッ素又は塩素を示す］の化合物を式
（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造

【０１５１】

【化２５】

【０１５２】の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ⁷
Ｒ⁸、カルボキシル、メトキシカルボニル又はエトキシ
カルボニルを示し、ここでＲ⁷は水素、場合によりヒド
ロキシル−置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₃−アルキル、
アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ
ル又はＣ₁−Ｃ₃−アシルを示し、Ｒ⁸は水素又はメチル
を示し、Ｒ⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃
−アルキル又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁶は水素又は
メチルを示し、Ｒ³は水素又はメチルを示し、Ｒ²は水
素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ²’、−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ²’、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃、−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮの基を示し、Ｒ²’はメチル又はエ
チルを示し、Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す］
の化合物と、必要なら酸掃去剤の存在中で反応させるこ
とを特徴とする上記１項に記載の１，９−架橋チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン誘導体

【０１５３】

【化２６】

【０１５４】［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＺは上記と同義であ
る］の製造法。

【０１５５】３．Ｒ¹が水素、場合によりヒドロキシル
−、メトキシ−、アミノ−、メチルアミノ−又はジメチ
ルアミノ−置換されていてもよい炭素数が１〜４のアル
キルあるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）−メチルを示し、Ｘがメチル、エ
チル又はシクロプロピルを示し、Ｚが構造

【０１５６】

【化２７】

【０１５７】の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシルメチル、−ＣＨ₂−Ｎ
Ｒ⁷Ｒ⁸を示し、ここでＲ⁷は水素、場合によりヒドロキ
シル−置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₂−アルキル、アル
コキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル又
はＣ₁−Ｃ₃−アシルを示し、Ｒ⁸は水素又はメチルを示
し、Ｒ⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−ア
ルキル又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁶は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ³は水素を示し、Ｒ²は水素又はメチルを示
し、Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す上記１項に
記載の式（Ｉ）の１，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン誘導体ならびにそれらの製薬学的に有用な水和
物及び酸付加塩、ならびにそれらが基づいているカルボ
ン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニ
ジニウム塩。

【０１５８】４．Ｒ¹が水素、メチル又はエチルを示
し、Ｘがメチル又はエチルを示し、Ｚが構造

【０１５９】

【化２８】

【０１６０】の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシルメチル、−ＣＨ₂−Ｎ
Ｒ⁷Ｒ⁸を示し、ここでＲ⁷は水素、メチル、アルコキシ
部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル又はＣ₁
−Ｃ₃−アシルを示し、Ｒ⁸は水素又はメチルを示し、Ｒ
⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル
又はシクロプロピルを示し、Ｒ⁶は水素又はメチルを示
し、Ｒ³は水素を示し、Ｒ²は水素又はメチルを示し、Ｂ
は−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す上記１項に記載の
式（Ｉ）の１，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン誘導体、ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及
び酸付加塩、ならびにそれらが基づいているカルボン酸
のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニ
ウム塩。

【０１６１】５．上記１項に記載の式（Ｉ）の１，９−
架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノリン誘導体を含む医薬
品。

【０１６２】６．医薬品の製造のための上記１項に記載
の式（Ｉ）の１，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン誘導体の利用。

【０１６３】７．殺バクテリア性組成物における上記１
項に記載の式（Ｉ）の１，９−架橋チアゾロ［３，２−
ａ］キノリン誘導体の利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トマス・ヒムラー ドイツ51519オーデンタール・シエーネア ウスジヒト１ベー (72)発明者 ブルクハルト・ミールケ ドイツ51375レーフエルクーゼン・ハイス ターバツハシユトラーセ４ (72)発明者 クラウス・デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンダーマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 フランツ・ピロ ドイツ40764ランゲンフエルト・ツアシユ レンクヘツケ５ (72)発明者 ミヒヤエル・シユテゲマン ドイツ51381レーフエルクーゼン・グルン ダーミユーレンベーク29 (72)発明者 ハインツ−ゲオルク・ベツシユタイン ドイツ51377レーフエルクーゼン・シユラ イアーマツハーシユトラーセ13

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素、場合によりヒドロキシル−、メト
   キシ−、アミノ−、メチルアミノ−又はジメチルアミノ
   −置換されていてもよい炭素数が１〜４のアルキル、あ
   るいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
   ル−４−イル）−メチルを示し、Ｘは直鎖状もしくは分
   枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はシクロプロピルを示し、
   Ｚは構造 【化２】 の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ⁷
   Ｒ⁸、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ⁷Ｒ⁸、カルボキ
   シル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを示
   し、ここでＲ⁷は水素、場合によりヒドロキシル−置換
   されていてもよいＣ₁−Ｃ₃−アルキル、アルコキシ部分
   の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₃
   −アシルを示し、 Ｒ⁸は水素又はメチルを示し、 Ｒ⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキ
   ル又はシクロプロピルを示し、 Ｒ⁶は水素又はメチルを示し、 Ｒ³は水素又はメチルを示し、 Ｒ²は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ
   Ｒ²’、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ²’、−ＣＨ₂−ＣＯ
   −ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮの基を示し、 Ｒ²’はメチル又はエチルを示し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す］の、それらの
   ラセミ体又はエナンチオマー的純粋化合物の形態におけ
   る、及びそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩
   の形態における、ならびにそれらのアルカリ金属、アル
   カリ土類金属、銀又はグアニジニウム塩の形態における
   １，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノリン誘導体。
2. 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ¹は水素、場合によりヒドロキシル−、メト
   キシ−、アミノ−、メチルアミノ−又はジメチルアミノ
   −置換されていてもよい炭素数が１〜４のアルキル、あ
   るいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
   ル−４−イル）−メチルを示し、Ｘは直鎖状もしくは分
   枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はシクロプロピルを示し、
   Ｙはフッ素又は塩素を示す］の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造 【化４】 の基を示し、ここでＲ⁴は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ⁷
   Ｒ⁸、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ⁷Ｒ⁸、カルボキ
   シル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを示
   し、ここでＲ⁷は水素、場合によりヒドロキシル−置換
   されていてもよいＣ₁−Ｃ₃−アルキル、アルコキシ部分
   の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₃
   −アシルを示し、 Ｒ⁸は水素又はメチルを示し、 Ｒ⁵は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキ
   ル又はシクロプロピルを示し、 Ｒ⁶は水素又はメチルを示し、 Ｒ³は水素又はメチルを示し、 Ｒ²は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ
   Ｒ²’、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ²’、−ＣＨ₂−ＣＯ
   −ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮの基を示し、 Ｒ²’はメチル又はエチルを示し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏ又は直接結合を示す］の化合物と、
   必要なら酸掃去剤の存在中で反応させることを特徴とす
   る請求項１に記載の１，９−架橋チアゾロ［３，２−
   ａ］キノリン誘導体 【化５】 ［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＺは上記と同義である］の製造
   法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の１，９−架
   橋チアゾロ［３，２−ａ］キノリン誘導体を含む医薬
   品。
4. 【請求項４】 医薬品の製造のための請求項１に記載の
   式（Ｉ）の１，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
   ン誘導体の利用。