RU2138505C1 - Производные тиазолохинолина, их рацематы или отдельные энантиомеры и фармацевтически приемлемые гидраты и соли, а также фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью - Google Patents
Производные тиазолохинолина, их рацематы или отдельные энантиомеры и фармацевтически приемлемые гидраты и соли, а также фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2138505C1 RU2138505C1 RU95108319A RU95108319A RU2138505C1 RU 2138505 C1 RU2138505 C1 RU 2138505C1 RU 95108319 A RU95108319 A RU 95108319A RU 95108319 A RU95108319 A RU 95108319A RU 2138505 C1 RU2138505 C1 RU 2138505C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- means hydrogen
- formula
- residue
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые производные тиазолохинолина общей формулы I где R1 водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, X неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил, Z остаток формул (а), (в), (с), где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, карбоксил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, причем R7 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1-3 атомами углерода, R8 означает водород или метил, R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R6 означает водород или метил, R3 означает водород или метил, R2 означает водород, метил или остаток формул -CH= CH-COOR2, -CH2-CH2-COOR2, -CH2-CO-CH3, -CH2-CH2-CN, R2 означает метил или этил, B означает -CH2, кислород или прямую связь в виде их рацематов или отдельных энантиомеров, а также в виде их фармацевтически приемлемых гидратов и солей. Их можно применять в качестве активного начала в фармацевтической композиции с антибактериальной активностью. Описываются также фармацевтические композиции на основе соединений формулы I. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым химическим веществам с биологической активностью, в частности к производным тиазолохинолина общей формулы (I)
где
R1 водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3- диоксол-4-ил)-метил,
X неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил,
Z остаток формул
где
R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы CH2-NR7R8, карбоксил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, причем
R7 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1-3 атомами углерода,
R8 означает водород или метил,
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил,
R6 означает водород или метил,
R3 означает водород или метил,
R2 означает водород, метил или остаток формул -CH= CH-COOR2', -CH2-CH2-COOR2', -CH2-CO-CH3, -CH2-CH2-CN,
R2' означает метил или этил,
B означает -CH2-, кислород или прямую связь
их рацематам или отдельным энантиомерам и фармацевтически приемлемым гидратам и солям, а также к фармацевтической композиции с антибактериальной активностью.
где
R1 водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3- диоксол-4-ил)-метил,
X неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил,
Z остаток формул
где
R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы CH2-NR7R8, карбоксил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, причем
R7 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1-3 атомами углерода,
R8 означает водород или метил,
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил,
R6 означает водород или метил,
R3 означает водород или метил,
R2 означает водород, метил или остаток формул -CH= CH-COOR2', -CH2-CH2-COOR2', -CH2-CO-CH3, -CH2-CH2-CN,
R2' означает метил или этил,
B означает -CH2-, кислород или прямую связь
их рацематам или отдельным энантиомерам и фармацевтически приемлемым гидратам и солям, а также к фармацевтической композиции с антибактериальной активностью.
Под термином "соли" подразумевают кислотно-аддитивные соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли серебра или гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
Соединения формулы (I) получают, если соединения формулы (II)
где R1 и X имеют вышеуказанные значения;
Y означает фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III)
Z-H
где Z имеет вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты.
где R1 и X имеют вышеуказанные значения;
Y означает фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III)
Z-H
где Z имеет вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты.
Предлагаемые соединения по сравнению с известными представителями данного типа формулы обладают высшей антибактериальной активностью, в частности в грамположительной области. Таким образом, они пригодны в качестве активных веществ в медицине и ветеринарии.
Дальнейшим объектом настоящего изобретения является, поэтому, фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая кроме по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя соединение вышеуказанной формулы (I) в виде его рацемата или отдельных энантиомеров, или его приемлемой соли и/или гидрата в эффективном количестве.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), у которых R1 водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, X метил, этил или циклопропил, Z остаток формул
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, причем
R7 означает водород, алкил с 1-2 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1-3 атомами углерода,
R8 означает водород или метил,
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил,
R6 означает водород или метил,
R3 означает водород,
R2 означает водород или метил
B означает -CH2-, кислород или прямую связь
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, причем
R7 означает водород, алкил с 1-2 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1-3 атомами углерода,
R8 означает водород или метил,
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил,
R6 означает водород или метил,
R3 означает водород,
R2 означает водород или метил
B означает -CH2-, кислород или прямую связь
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
В частности, предпочитаются соединения формулы (I), в которых R1 водород, метил или этил, X метил или этил, Z остаток формул
где
R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, причем
R7 означает водород, метил, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1-3 атомами углерода,
R8 означает водород или метил,
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил,
R6 означает водород или метил,
R3 означает водород,
R2 означает водород или метил,
B означает -CH2-, O или прямую связь
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
где
R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, причем
R7 означает водород, метил, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1-3 атомами углерода,
R8 означает водород или метил,
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил,
R6 означает водород или метил,
R3 означает водород,
R2 означает водород или метил,
B означает -CH2-, O или прямую связь
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
Если для получения соединений формулы (I) в качестве исходных соединений применяют, например, 7,8-дифтор-5-оксо-9,1- [(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а] хинолин-4-карбоновую кислоту и 2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан, то протекание реакции можно изобразить следующей схемой:
Применяемые в качестве исходных соединений соединения формулы (II) или известны или могут быть получены известными методами. Их можно применять в виде рацематов, энантиомеров или чистых диастереомеров.
Применяемые в качестве исходных соединений соединения формулы (II) или известны или могут быть получены известными методами. Их можно применять в виде рацематов, энантиомеров или чистых диастереомеров.
В качестве примеров можно привести следующие соединения:
7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано] -5H- тиазоло[3,2-а] хинолин-4-карбоновая кислота
7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N-этилимино)метано] -5H- тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбоновая кислота
7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N-циклопропилимино)метано] -5H- тиазоло[3,2-а]-хинолин-4-карбоновая кислота
сложный этиловый эфир 7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N- метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты
сложный этиловый эфир 7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N- этилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты
Применяемые в качестве исходных соединений амины формулы (III) известны. Хиральные амины можно применить в виде рацематов, а также энантиомерных или чисто-диастереомерных соединений.
7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано] -5H- тиазоло[3,2-а] хинолин-4-карбоновая кислота
7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N-этилимино)метано] -5H- тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбоновая кислота
7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N-циклопропилимино)метано] -5H- тиазоло[3,2-а]-хинолин-4-карбоновая кислота
сложный этиловый эфир 7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N- метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты
сложный этиловый эфир 7,8-дифтор-5-оксо-9,1-[(N- этилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты
Применяемые в качестве исходных соединений амины формулы (III) известны. Хиральные амины можно применить в виде рацематов, а также энантиомерных или чисто-диастереомерных соединений.
В качестве примеров можно привести следующие соединения:
2,7-диазабицикло[3.3.0]октан
2-метил-2,7-диазабицикло[3.3.0]октан
2.8-диазабицикло[4.3.0]нонан
2-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан
2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан
5-метил-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан
2-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
4-метил-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
5-метил-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-диметиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-этиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-метиламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-окси-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
5-изопропил-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-амино-5-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-амино-5-циклопропил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен
сложный этиловый эфир 8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты
2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-этилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-трет-бутилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-бензилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-аллилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-аминометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-трет-бутилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-этиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-циклопропиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-диметиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-[(2-оксиэтил)-амино]-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-1-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-2-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-3-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-этилоксикарбониламино-3-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-трет-бутилоксикарбониламино-3-метил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-бензилоксикарбониламино-3-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-аллилоксикарбониламинометил-3-метил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-4-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-5-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-6-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-7-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-9-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, как, например, гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, таком, как, например, диметилсульфоксид. N,N-диметилформамид, N-метил-пирролидон, трисамид гексаметил-фосфорной кислоты, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловый эфир или пиридин. Можно также применять смеси данных разбавителей.
2,7-диазабицикло[3.3.0]октан
2-метил-2,7-диазабицикло[3.3.0]октан
2.8-диазабицикло[4.3.0]нонан
2-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан
2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан
5-метил-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан
2-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
4-метил-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
5-метил-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-диметиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-этиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-метиламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-окси-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
5-изопропил-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-амино-5-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
2-амино-5-циклопропил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен
8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен
сложный этиловый эфир 8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты
2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-этилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-трет-бутилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-бензилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-аллилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-аминометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-трет-бутилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-этиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-циклопропиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-диметиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-[(2-оксиэтил)-амино]-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-1-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-2-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-3-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-этилоксикарбониламино-3-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-трет-бутилоксикарбониламино-3-метил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-бензилоксикарбониламино-3-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-аллилоксикарбониламинометил-3-метил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-4-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-5-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-6-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-7-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
2-амино-9-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, как, например, гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, таком, как, например, диметилсульфоксид. N,N-диметилформамид, N-метил-пирролидон, трисамид гексаметил-фосфорной кислоты, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловый эфир или пиридин. Можно также применять смеси данных разбавителей.
В качестве акцепторов кислоты можно применять любые стандартные неорганические и органические акцепторы кислоты, предпочтительно гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. В качестве особенно пригодных веществ можно назвать: триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин (III).
Температуры реакции могут варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200oC, предпочтительно 80 - 180oC.
Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, а также при повышенном давлении. В общем работают при давлении 1 - 100 бар, предпочтительно 1 - 10 бар.
При осуществлении вышеуказанного приема на 1 моль соединения формулы (II) применяют 1-15 моль, предпочтительно 1-6 моль соединения формулы (III).
Свободные аминогруппы во время реакции можно защищать пригодной защитной группой, например, остатком трет-бутоксикарбонила, которую по окончании реакции можно опять удалять путем обработки пригодной кислотой, такой, как, например, хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота.
Сложные эфиры предлагаемого изобретения получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая может быть защищена у атома азота защитной группой как, например, остатком трет-бутоксикарбонила, с пригодными производными галогеналкила в среде растворителя, таком, как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина, при температуре примерно 0 - 100oC, предпочтительно 0 - 50oC.
Кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений получают известными приемами, например растворением соответствующего бетаина в достаточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешиваемой с водой органическим растворителем, таким, как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эвкивалентные количества соответствующего бетаина и кислоты в воде или спирте, например, простом гликольмоноэтиловом эфире, после чего смесь упаривают досуха или отсасывают выпавшую соль. Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толиолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, эмбоновой кислоты, глютаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты.
Дальше, предлагаемые соединения подвергаются связыванию с кислыми или основными ионнообменниками.
Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворения соответствующего бетаина в недостаточном количестве щелочи, фильтрации нерастворенного бетаина и упаривания фильтрата досуха. Фармацевтически приемлемыми являются соли натрия, калия или кальция. В результате взаимодействия соли щелочных или щелочноземельных металлов с пригодной солью серебра, как, например, нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.
Предлагаемые соединения проявляют высокую антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в частности и против таких, резистентных к различным антибиотическим средствам, таким, как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины.
Эти ценные свойства позволяют применение предлагаемых соединений в качестве химиотерапевтических активных веществ в медицине и ветеринарии, а также для консервирования неорганических и органических материалов, в частности органических материалов любого рода, таких, как, например, полимеры, смазочные вещества, краски, волокна, кожа, бумага и древесина, пищевые продукты и вода.
Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамотрицательными и грамположительными бактериями и бактериоподобными микроорганизмами и предупреждать, улучшать и/или лечить заболевания, вызванные этими возбудителями.
Предлагаемые соединения отличаются усиленной активностью против неактивных и резистентных бактерий. В случае неактивных бактерий, т.е. бактерий без обнаруживаемого роста, эти соединения проявляют активность в концентрациях ниже необходимых концентраций подобных веществ. Это относится не только к необходимому количеству, но и к темпу умерщвления. Такие результаты наблюдают у грамположительных и у грамотрицательных бактерий, в частности у Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus и Enterococcus faecalis.
И в отношении бактерий, которые считаются менее чувствительными к воздействию сравнимых антибактериальных веществ, в частности резистентных Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis, предлагаемые соединения проявляют усиленную активность.
Соединения предлагаемого изобретения являются особенно эффективными против бактерий и похожих на бактерий микроорганизмов. Таким образом, они особенно пригодны для профилактики и химиотерапии вызываемых такими возбудителями местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии.
Кроме того, соединения пригодны для борьбы с протозоонозами и гельминтозами.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может иметь любую форму препарата. Предпочтительными препаратами являются таблетки, драже, пилюли, грануляты, суппозитории, апплицированные инъекциями или орально растворы, суспензии и эмульсии, дальше пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли.
Активные вещества при незначительной токсичности для теплокровных предпочтительно пригодны для борьбы с бактериальными заболеваниями, имеющимися в области содержания и разведения полезных, племенных лабораторных и подопытных животных, животных в зоопарках и животных, содержанных для хобби. При этом активные вещества проявляют активность против всех или отдельных стадий развития возбудителей, а также против резистентных и нормально чувствительных штаммов. Борьба с бактериальными заболеваниями должна обеспечивать снижение частоты заболеваний и смертности, а также повышение продуктивности (например, в области производства мяса, молока, шерсти, кож, яиц, меда и т. п.), так что применение активных веществ позволяет более экономичное и более простое содержание животных.
Активные вещества можно применять как профилактически, так и терапевтически. Их апплицирование осуществляют непосредственно, т.е. как таковые, или в виде пригодных препаратов энтерально, парентерально, дермально или через нос.
Энтеральное применение активных веществ осуществляют, например, орально в виде порошка, суппозиториев, таблеток, капсул, паст, добавок к водопою, гранулятов, пилюль весом от 0,5 до 3,0 г, добавок к корму или питьевой воде. Дермальное применение осуществляют, например, путем погружения, набрызгивания, купания, умывания, наливания и напудривания. Парентеральное применение осуществляют, например, в виде инъекции (внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно) или с помощью имплантатов.
Пригодными препаратами являются:
растворы как, например, инъекционные растворы, оральные растворы, концентраты для орального апплициорования после разбавления, растворы для нанесения на кожу или подачи в полости тела, настойные препараты, гели;
эмульсии и суспензии для орального или дермального апплицирования, а также для инъекции; полутвердые препараты;
препараты, в которых активное вещество переработано на основе мази или на основе эмульсии типа "масло в воде" или типа "вода в масле";
твердые препараты как, например, порошки, предварительно приготовленные смеси или концентраты, грануляты, шарики, таблетки, пилюли весом от 0,5 до 3,0 г, капсулы; аэрозоли и средства для ингаляции, содержащие активное вещество формованные изделия.
растворы как, например, инъекционные растворы, оральные растворы, концентраты для орального апплициорования после разбавления, растворы для нанесения на кожу или подачи в полости тела, настойные препараты, гели;
эмульсии и суспензии для орального или дермального апплицирования, а также для инъекции; полутвердые препараты;
препараты, в которых активное вещество переработано на основе мази или на основе эмульсии типа "масло в воде" или типа "вода в масле";
твердые препараты как, например, порошки, предварительно приготовленные смеси или концентраты, грануляты, шарики, таблетки, пилюли весом от 0,5 до 3,0 г, капсулы; аэрозоли и средства для ингаляции, содержащие активное вещество формованные изделия.
Инъекционные растворы дают внутривенно, внутримышечно и подкожно.
Инъекционные растворы получают в результате растворения активного вещества в пригодном растворителе. К получаемому раствору возможно добавлять такие добавки, как, например, способствующие растворению агенты, кислоты, основания, буферные соли, антиокислители, консерванты. Растворы стерильно фильтруют и разливают.
В качестве растворителей можно назвать: физиологически переносимые растворители, такие, как, например, вода, спирты, как этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, углеводороды, пропиленгликоль, полиэтиленовые гликоли, N-метил-пирролидон, и их смеси.
В случае необходимости активные вещества можно также растворять в физиологически переносимых растительных или синтетических маслах, пригодных для инъекции.
В качестве способствующих растворению агентов можно назвать растворители, содействующие растворению активного вещества в главном растворителе или предотвращающие его осаждение. В качестве примеров можно назвать поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированные сложные сорбитановые эфиры.
В качестве консервантов можно назвать бензиловый спирт, трихлорбутанол, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол.
Оральные растворы применяют непосредственно. Концентраты апплицируют орально после предварительного разбавления до требуемой концентрации. Оральные растворы и концентраты получают тем же образом, как и инъекционные растворы с той лишь разницей, что можно отказаться от стерильности.
Растворы для нанесения на кожу наносят накапыванием, намазкой, втиранием, набрызгиванием, напылением или погружением (dipping), купанием или умыванием. Эти растворы получают вышеописанным для инъекционных растворов образом.
В процессе получения может быть преимущественным добавлять сгустители, такие, как неорганические сгустители, как, например, бентонит, коллоидная кремниевая кислота, моностеарат алюминия, органические сгустители как, например, производные целлюлозы, поливиниловые спирты и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.
Гели наносят или намазывают на кожу или подают в полости тела. Гели получают путем смешивания растворов, получаемых описанным для инъекционных растворов образом, с таким количеством сгустителя, чтобы образовалась прозрачная масса мазеобразной консистенции. В качестве сгустителя применяют вышеуказанные вещества.
Предназначенные для наливания препараты наливают или набрызгивают на ограниченные области кожи. При этом активное вещество или проникает в кожу и проявляет системную активность, или распределяется на поверхности тела.
Предназначенные для наливания препараты получают в результате растворения, суспендирования или эмульгирования активного вещества в пригодных переносимых кожей растворителях или смесях растворителей. При необходимости добавляют дополнительные вспомогательные вещества как, например, красители, способствующие всасыванию вещества, антиокислители, светостабилизаторы, адгезивы.
В качестве растворителей можно назвать: воду, алканолы, гликоли, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, ароматические спирты как, например, бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, сложные эфиры как, например, этилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, простые эфиры как, например, алкиловые эфиры алкиленгликоля, например, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, кетоны как, например, ацетон, метилэтилкетон, ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 2-диметил-4-окси-метилен-1,3-диоксолан.
В качестве красителей можно применять любые допущенные для применения на животных красители в виде раствора или суспензии.
Способствующие всасыванию вещества представляют собой, например, диметилсульфоксид, масла как изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирной кислоты, триглицериды, спирты жирного ряда.
В качестве антиокислителей можно применять сульфиты или метабисульфиты, такие, как, например, метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилокситолуол, бутилоксианизол, токоферол.
Светостабилизаторами являются, например, вещества из класса бензофенонов или 2-фенил-бензимидазол-5-сульфокислота.
В качестве адгезивов можно применять, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, естественные полимеры как альгинат, желатину.
Эмульсии можно апплицировать орально, дермально или в виде инъекции.
Эмульсии представляют собой или тип "вода в масле" или тип "масло в воде".
Их получают путем растворения активного вещества либо в гидрофобной либо в гидрофильной фазе, после чего фазу подвергают гомогенизации с растворителем другой фазы при помощи пригодных эмульгаторов и, в случае необходимости, дополнительных вспомогательных веществ, таких, как, например, красители, способствующие всасыванию вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы, повышающие вязкость вещества.
В качестве гидрофобной фазы (масла) можно назвать:
парафиновые масла, силиконовые масла, естественные растительные масла как, например, кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды как, например, триглицериды каприловой и/или каприновой кислоты, смесь триглицеридов растительных жирных кислот с 8 - 12 атомами углерода или других специально выбранных естественных жирных кислот, смеси неполных глицеридов ненасыщенных или насыщенных жирных кислот, которые могут также содержать гидроксильные группы, моно- и диглицериды жирных кислот с 8 - 12 атомами углерода;
сложные эфиры жирной кислоты как, например, этилстеарат, ди-н-бутириладипат, сложные гексиловые эфиры лауриновой кислоты, дипропиленгликольпеларгонат, сложные эфиры разветвленной жирной кислоты средней длины цепи с насыщенными спиртами жирного ряда с 16 - 18 атомами углерода, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложные эфиры каприловой и/или каприновой кислоты с насыщенными спиртами жирного ряда с 12 - 18 атомами углерода, изопропилстеарат, сложные олеиловые эфиры олеиновой кислоты, сложные дециловые эфиры олеиновой кислоты, этилолеат, сложные этиловые эфиры молочной кислоты, воскообразные сложные эфиры жирной кислоты, как, например, дибутилфталат, сложные диизопропиловые эфиры адипиновой кислоты и тому подобные эфиры адипиновой кислоты, спирты жирного ряда как, например, изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиловый спирт;
жирные кислоты как, например, олеиновая кислота, и их смеси.
парафиновые масла, силиконовые масла, естественные растительные масла как, например, кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды как, например, триглицериды каприловой и/или каприновой кислоты, смесь триглицеридов растительных жирных кислот с 8 - 12 атомами углерода или других специально выбранных естественных жирных кислот, смеси неполных глицеридов ненасыщенных или насыщенных жирных кислот, которые могут также содержать гидроксильные группы, моно- и диглицериды жирных кислот с 8 - 12 атомами углерода;
сложные эфиры жирной кислоты как, например, этилстеарат, ди-н-бутириладипат, сложные гексиловые эфиры лауриновой кислоты, дипропиленгликольпеларгонат, сложные эфиры разветвленной жирной кислоты средней длины цепи с насыщенными спиртами жирного ряда с 16 - 18 атомами углерода, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложные эфиры каприловой и/или каприновой кислоты с насыщенными спиртами жирного ряда с 12 - 18 атомами углерода, изопропилстеарат, сложные олеиловые эфиры олеиновой кислоты, сложные дециловые эфиры олеиновой кислоты, этилолеат, сложные этиловые эфиры молочной кислоты, воскообразные сложные эфиры жирной кислоты, как, например, дибутилфталат, сложные диизопропиловые эфиры адипиновой кислоты и тому подобные эфиры адипиновой кислоты, спирты жирного ряда как, например, изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиловый спирт;
жирные кислоты как, например, олеиновая кислота, и их смеси.
В качестве гидрофильной фазы можно назвать: воду, спирты как, например, пропиленгликоль, глицерин, сорбитол и их смеси.
В качестве эмульгаторов можно применять неионогенные поверхностно-активные вещества, такие, как полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сложный моносорбитановый эфир олеиновой кислоты, сложный моносорбитановый эфир стеариновой кислоты, сложный моноглицериновый эфир стеариновой кислоты, полиоксиэтилстеарат, алкилфенолполигликолевый эфир;
амфолитические поверхностно-активные вещества как, например, динатриевая соль N-лаурил -β- иминодипропионовой кислоты или лецитин:
анионоактивные поверхностно-активные вещества как, например, лаурилсульфат натрия, эфиросульфаты спирта жирного ряда, моноэтаноламиновая соль сложного полигликольэфирсодержащего моно/диалкилового эфира ортофосфорной кислоты;
катионоактивные поверхностно-активные вещества как, например, хлорид цетилтриметиламмония.
амфолитические поверхностно-активные вещества как, например, динатриевая соль N-лаурил -β- иминодипропионовой кислоты или лецитин:
анионоактивные поверхностно-активные вещества как, например, лаурилсульфат натрия, эфиросульфаты спирта жирного ряда, моноэтаноламиновая соль сложного полигликольэфирсодержащего моно/диалкилового эфира ортофосфорной кислоты;
катионоактивные поверхностно-активные вещества как, например, хлорид цетилтриметиламмония.
В качестве дополнительных вспомогательных веществ можно назвать: повышающие вязкость и стабилизующие эмульсию вещества, такие, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатина, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоли, воски, коллоидная кремниевая кислота или смеси названных веществ.
Суспензии можно апплицировать орально, дермально или в виде инъекций. Их получают в результате суспендирования активного вещества в жидком носителе, в случае необходимости, с добавкой дополнительных вспомогательных веществ, таких, как, например, смачиватели, красители, способствующие всасыванию вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы.
В качестве жидких носителей можно применять любые гомогенные растворители или их смеси.
В качестве смачивателей (диспергаторов) можно применять вышеуказанные поверхностно-активные вещества.
В качестве дополнительных вспомогательных веществ можно назвать вышеуказанные средства.
Полутвердые препараты можно давать орально или дермально. Они отличаются от описанных выше суспензий и эмульсий лишь своей более высокой вязкостью.
Для получения твердых препаратов активное вещество смешивают с пригодными носителями, в случае необходимости, с добавкой вспомогательных веществ, и получаемую смесь переводят в желаемую форму.
В качестве носителей можно назвать любые физиологически переносимые твердые инертные вещества, либо неорганические либо органические.
Неорганическими носителями являются, например, поваренная соль, карбонаты как, например, карбонат кальция, бикарбонаты, окиси алюминия, кремниевые кислоты, глиноземы, осажденная или коллоидная двуокись кремния, фосфаты.
Органическими носителями являются, например, сахар, целлюлоза, пищевые продукты и кормовые средства как, например, молочный порошок, мясокостная мука, хлебопекарная мука, зерновая дерть, крахмалы.
В качестве вспомогательных веществ можно применять вышеуказанные консерванты, антиокислители и красители. Дальнейшими пригодными вспомогательными веществами являются смазочные и придающие скользкость вещества, такие, как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентонит, способствующие распаду вещества как, например, крахмал или поперечно сшитый поливинилпирролидон, связующие вещества, такие, как, например, крахмал, желатина или линейный поливинилпирролидон, а также сухие связующие вещества, такие, как, например, микрокристаллическая целлюлоза.
Активные вещества могут иметься в препаратах также в смеси с синергистами или другими активными веществами.
Готовые для применения препараты содержат активное вещество в концентрации от 10 ч/милл. до 20 вес.%, предпочтительно 0,1 - 10 вес.%.
Препараты, которые разбавляют перед применением, содержат активное вещество в концентрации от 0,5 - 90 вес.%, предпочтительно 1 - 50 вес.%.
В общем оказалось преимущественным давать предлагаемое средство в количестве примерно от 0,5 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 20 мг активного вещества на кг веса тела в день для достижения эффективных результатов.
Активные вещества можно также давать вместе с кормом или водопоем животных.
В корме и пищевых продуктах активное вещество содержится в концентрации от 0,01 до 100 ч/милл., предпочтительно 0,5 - 50 ч/милл., в комбинации с пригодным съедобным материалом.
Такой корм или пищевой продукт может быть применен как для лечебных, так и для профилактических целей.
Получение такого корма или пищевого продукта осуществляется смешиванием концентрата или предварительной смеси, содержащей от 0,5 до 30%, предпочтительно 1 - 20 вес. %, активного вещества в смеси с съедобным органическим или неорганическим носителем, с обычными кормовыми средствами. Съедобными носителями являются, например, кукурузная мука, кукурузная и соевая мука или минеральные соли, предпочтительно содержащие маленькое количество съедобного масла, предназначенного для предотвращения пылеобразования, такого как кукурузное масло или соевое масло. Полученную таким образом предварительную смесь затем можно добавить к целевому корму перед его скармливанием животным.
Минимальные концентрации торможения (МКТ) соединений предлагаемого изобретения определяют путем метода серийного разведения на агаре Изо-Сенитест. Для каждого испытуемого вещества приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при, в каждом случае, двойном разбавлении уменьшающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые сначала разбавляют так, чтобы каждая точка прививки содержала около 104 образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластинки инкубируют при температуре 37oC, и примерно через 20 часов определяют рост микробов. Значение минимальных концентраций торможения (мкл/мл) дает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом нельзя обнаружить рост микробов.
В таблице (см. в конце описания) приведены значения минимальных концентраций торможения нескольких соединений предлагаемого изобретения.
Нижеследующие примеры разъясняют получение соединений формулы (I).
Пример 1
7-фтор-8-(1R, 6S)-(2-окса-5,8-диазабицикло[4,5,0] нонан-8-ил)- 5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
150 мг (0,465 ммоль) 7,8-дифтор-5-оксо-9,1- [(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а] -хинолин-4-карбоновой кислоты с 119 мг (0,93 ммоль) (1R,6S)-2-окса-5,8-диазабицикло- [4,3,0]нонана в 3 мл диметилсульфоксида в течение 3 часов в атмосфере аргона нагревают при температуре 120 - 130oC. Получаемую смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.
7-фтор-8-(1R, 6S)-(2-окса-5,8-диазабицикло[4,5,0] нонан-8-ил)- 5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
150 мг (0,465 ммоль) 7,8-дифтор-5-оксо-9,1- [(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а] -хинолин-4-карбоновой кислоты с 119 мг (0,93 ммоль) (1R,6S)-2-окса-5,8-диазабицикло- [4,3,0]нонана в 3 мл диметилсульфоксида в течение 3 часов в атмосфере аргона нагревают при температуре 120 - 130oC. Получаемую смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.
Выход: 149 мг (74% теории)
Точка плавления: > 300oC
Пример 2
8-(1S, 6S)-(2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил)-7-фтор-5- оксо-9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонаном получают целевое соединение.
Точка плавления: > 300oC
Пример 2
8-(1S, 6S)-(2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил)-7-фтор-5- оксо-9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонаном получают целевое соединение.
Точка плавления: 286oC (разл.)
Пример 3
7-фтор-8-(2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)- 5-оксо-9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-еном получают целевое соединение.
Пример 3
7-фтор-8-(2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)- 5-оксо-9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-еном получают целевое соединение.
Точка плавления: 228oC (разл.)
Пример 4
8-(2-амино-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-7-фтор-5- оксо-9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-амино-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-еном получают целевое соединение.
Пример 4
8-(2-амино-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-7-фтор-5- оксо-9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-амино-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-еном получают целевое соединение.
Точка плавления: > 300oC
Пример 5
8-(2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-7- фтор-5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин- 4-карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-еном получают целевое соединение.
Пример 5
8-(2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-7- фтор-5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин- 4-карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-еном получают целевое соединение.
Точка плавления: > 300oC
Пример 6
7-фтор-8-(2-оксиметил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-5- оксо-9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-оксиметил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-енон получают целевое соединение.
Пример 6
7-фтор-8-(2-оксиметил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-5- оксо-9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-оксиметил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-енон получают целевое соединение.
Точка плавления: > 300oC
Пример 7
7-фтор-8-(2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8- ил)-5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин- 4-карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-метиламинометил-8-азабицикло[4.3,0]нон-3-еном получают целевое соединение.
Пример 7
7-фтор-8-(2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8- ил)-5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин- 4-карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 в результате взаимодействия с 2-метиламинометил-8-азабицикло[4.3,0]нон-3-еном получают целевое соединение.
Точка плавления: 210 - 220oC (разл.)
Пример 8
7-фтор-8-(2-окси-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-5-оксо- 9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
150 мг (0,465 ммоль) 7,8-дифтop-5-oкco-9,1- [(N-мeтилиминo)мeтaнo]-5H-тиaзоло[3,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты с 130 мг (0,93 ммоль) 2-окси-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ена в 3 мл диметилсульфоксида в течение 9 часов в атмосфере аргона нагревают при температуре 130oC. Получаемую смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.
Пример 8
7-фтор-8-(2-окси-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-5-оксо- 9,1-[(N-метилимино)-метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4- карбоновая кислота
150 мг (0,465 ммоль) 7,8-дифтop-5-oкco-9,1- [(N-мeтилиминo)мeтaнo]-5H-тиaзоло[3,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты с 130 мг (0,93 ммоль) 2-окси-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ена в 3 мл диметилсульфоксида в течение 9 часов в атмосфере аргона нагревают при температуре 130oC. Получаемую смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.
Выход: 118 мг (57% теории)
Точка плавления: 210 - 240oC (разл.)
Пример 9
7-фтор-8-((1SR, 2RS, 6RS)-2-метиламино-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-8-ил)-5-оксо-9,1-[(N- метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4-карбоновая кислота
80 мг (0,248 ммоль) 7,8-дифтор-5-оксо-9,1- [(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а] -хинолин-4-карбоновой кислоты с 57 мг (0,375 ммоль) (1SR,2RS, 6RS)-2-метиламино-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ена в 3 мл диметилсульфоксида в течение 8 часов в атмосфере аргона нагревают при температуре 120oC. Получаемую смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.
Точка плавления: 210 - 240oC (разл.)
Пример 9
7-фтор-8-((1SR, 2RS, 6RS)-2-метиламино-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-8-ил)-5-оксо-9,1-[(N- метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-a]хинолин-4-карбоновая кислота
80 мг (0,248 ммоль) 7,8-дифтор-5-оксо-9,1- [(N-метилимино)метано]-5H-тиазоло[3,2-а] -хинолин-4-карбоновой кислоты с 57 мг (0,375 ммоль) (1SR,2RS, 6RS)-2-метиламино-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ена в 3 мл диметилсульфоксида в течение 8 часов в атмосфере аргона нагревают при температуре 120oC. Получаемую смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.
Выход: 93 мг (85% теории)
Точка плавления: 281oC
Пример 10
8-((1SR, 2RS, 6RS)-2-амино-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-8- ил)-7-фтор-5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано] -5H-тиазоло[3,2-a] - хинолин-4-карбоновая кислота
Аналогично примеру 9 в результате взаимодействия с (1SR,2RS,6RS)-2-амино-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-еном получают целевое соединение.
Точка плавления: 281oC
Пример 10
8-((1SR, 2RS, 6RS)-2-амино-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-8- ил)-7-фтор-5-оксо-9,1-[(N-метилимино)метано] -5H-тиазоло[3,2-a] - хинолин-4-карбоновая кислота
Аналогично примеру 9 в результате взаимодействия с (1SR,2RS,6RS)-2-амино-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-еном получают целевое соединение.
Точка плавления: 270 - 274oC
Claims (4)
1. Производные тиазолохинолина общей формулы I
где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил;
Х - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
Z - остаток формул
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8 оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, карбоксил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, причем
R7 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода;
R8 означает водород или метил;
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R6 означает водород или метил;
R3 означает водород или метил;
R2 означает водород, метил или остаток формул -CH= CH-COOR2', -CH2-CH2-COOR2', -СН2-СО-СНз, -CH2-CH2-CN;
R2' означает метил или этил;
В означает -СН2-, кислород или прямую связь,
в виде их рацематов или отдельных энантиомеров, а также в виде их фармацевтически приемлемых гидратов и солей.
где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил;
Х - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
Z - остаток формул
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8 оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, карбоксил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, причем
R7 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода;
R8 означает водород или метил;
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R6 означает водород или метил;
R3 означает водород или метил;
R2 означает водород, метил или остаток формул -CH= CH-COOR2', -CH2-CH2-COOR2', -СН2-СО-СНз, -CH2-CH2-CN;
R2' означает метил или этил;
В означает -СН2-, кислород или прямую связь,
в виде их рацематов или отдельных энантиомеров, а также в виде их фармацевтически приемлемых гидратов и солей.
2. Производные тиазолохинолина формулы I по п. 1, где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил; Х - метил, этил или циклопропил; Z - остаток формул
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, причем
R7 означает водород, алкил с 1 - 2 атомами углерода, не замещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода;
R8 означает водород или метил;
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R6 означает водород или метил;
R3 означает водород;
R2 означает водород или метил;
В означает -СН2-, кислород или прямую связь,
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, причем
R7 означает водород, алкил с 1 - 2 атомами углерода, не замещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода;
R8 означает водород или метил;
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R6 означает водород или метил;
R3 означает водород;
R2 означает водород или метил;
В означает -СН2-, кислород или прямую связь,
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
3. Производные тиазолохинолина формулы I по п. 1, где R1 - водород, метил или этил; Х - метил или этил; Z - остаток формул
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, причем R7 означает водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода;
R8 означает водород или метил;
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R6 означает водород или метил;
R3 означает водород;
R2 означает водород или метил;
В означает -СН2-, кислород или прямую связь,
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, причем R7 означает водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода;
R8 означает водород или метил;
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R6 означает водород или метил;
R3 означает водород;
R2 означает водород или метил;
В означает -СН2-, кислород или прямую связь,
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
4. Фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая по крайней мере одно активное начало и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит соединение общей формулы I
где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил;
Х - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
Z - остаток формул
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, карбоксил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, причем
R7 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода;
R8 означает водород или метил;
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R6 означает водород или метил;
R3 означает водород или метил;
R2 означает водород, метил или остаток формул -CH= CH-COOR2', -CH2-CH2-COOR2', -СН2-СО-СН3, -CH2-CH2-CN,
R2' означает метил или этил;
В означает -СН2-, кислород или прямую связь,
в виде их рацематов или отдельных энантиомеров, или в виде их фармацевтически приемлемых гидратов и/или солей в эффективном количестве.
где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил;
Х - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
Z - остаток формул
где R4 означает водород, гидроксил, остаток формулы -NR7R8, оксиметил, остаток формулы -CH2-NR7R8, карбоксил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, причем
R7 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода;
R8 означает водород или метил;
R5 означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R6 означает водород или метил;
R3 означает водород или метил;
R2 означает водород, метил или остаток формул -CH= CH-COOR2', -CH2-CH2-COOR2', -СН2-СО-СН3, -CH2-CH2-CN,
R2' означает метил или этил;
В означает -СН2-, кислород или прямую связь,
в виде их рацематов или отдельных энантиомеров, или в виде их фармацевтически приемлемых гидратов и/или солей в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4418510A DE4418510A1 (de) | 1994-05-27 | 1994-05-27 | 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate |
| DEP4418510.3 | 1994-05-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95108319A RU95108319A (ru) | 1997-02-10 |
| RU2138505C1 true RU2138505C1 (ru) | 1999-09-27 |
Family
ID=6519100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95108319A RU2138505C1 (ru) | 1994-05-27 | 1995-05-26 | Производные тиазолохинолина, их рацематы или отдельные энантиомеры и фармацевтически приемлемые гидраты и соли, а также фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618815A (ru) |
| EP (1) | EP0684244B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0841073A (ru) |
| KR (1) | KR950032221A (ru) |
| CN (1) | CN1055473C (ru) |
| AT (1) | ATE206712T1 (ru) |
| AU (1) | AU685607B2 (ru) |
| CA (1) | CA2150093A1 (ru) |
| DE (2) | DE4418510A1 (ru) |
| DK (1) | DK0684244T3 (ru) |
| ES (1) | ES2162877T3 (ru) |
| HU (1) | HUT72664A (ru) |
| IL (1) | IL113835A (ru) |
| NZ (1) | NZ272199A (ru) |
| PT (1) | PT684244E (ru) |
| RU (1) | RU2138505C1 (ru) |
| TW (1) | TW304954B (ru) |
| ZA (1) | ZA954322B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| TWI522095B (zh) | 2013-02-21 | 2016-02-21 | Zhao-Mu Zhou | Shaped hot and cold bags |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01199979A (ja) * | 1987-04-07 | 1989-08-11 | Kanebo Ltd | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
| PT93420A (pt) * | 1989-03-15 | 1990-11-07 | Kanebo Ltd | Processo para a preparacao de derivados de acido quinolinocarboxilico e de composicoes antibacterianas que os contem |
| US5166203A (en) * | 1990-08-30 | 1992-11-24 | Kanebo, Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same |
| DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US5468742A (en) * | 1991-07-19 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids |
| DE4123918A1 (de) * | 1991-07-19 | 1993-01-21 | Bayer Ag | 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren |
| TW209865B (ru) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4210941A1 (de) * | 1992-04-02 | 1993-10-07 | Bayer Ag | Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester |
| DE4230804A1 (de) * | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| US5411960A (en) * | 1993-12-09 | 1995-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrroloanthracenes and -diones |
-
1994
- 1994-05-27 DE DE4418510A patent/DE4418510A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-05-01 TW TW084104294A patent/TW304954B/zh active
- 1995-05-16 AT AT95107419T patent/ATE206712T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 PT PT95107419T patent/PT684244E/pt unknown
- 1995-05-16 DE DE59509672T patent/DE59509672D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 ES ES95107419T patent/ES2162877T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 EP EP95107419A patent/EP0684244B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 DK DK95107419T patent/DK0684244T3/da active
- 1995-05-19 US US08/444,246 patent/US5618815A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 AU AU20256/95A patent/AU685607B2/en not_active Ceased
- 1995-05-24 KR KR1019950013067A patent/KR950032221A/ko active IP Right Grant
- 1995-05-24 IL IL113835A patent/IL113835A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-24 NZ NZ272199A patent/NZ272199A/en unknown
- 1995-05-24 JP JP7148380A patent/JPH0841073A/ja active Pending
- 1995-05-24 CA CA002150093A patent/CA2150093A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-26 RU RU95108319A patent/RU2138505C1/ru active
- 1995-05-26 ZA ZA954322A patent/ZA954322B/xx unknown
- 1995-05-26 CN CN95105529A patent/CN1055473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 HU HU9501547A patent/HUT72664A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL113835A0 (en) | 1995-08-31 |
| CA2150093A1 (en) | 1995-11-28 |
| CN1114319A (zh) | 1996-01-03 |
| US5618815A (en) | 1997-04-08 |
| HUT72664A (en) | 1996-05-28 |
| DE4418510A1 (de) | 1995-11-30 |
| TW304954B (ru) | 1997-05-11 |
| DE59509672D1 (de) | 2001-11-15 |
| EP0684244B1 (de) | 2001-10-10 |
| DK0684244T3 (da) | 2002-01-21 |
| RU95108319A (ru) | 1997-02-10 |
| AU685607B2 (en) | 1998-01-22 |
| IL113835A (en) | 1998-02-22 |
| ZA954322B (en) | 1996-01-24 |
| EP0684244A1 (de) | 1995-11-29 |
| ES2162877T3 (es) | 2002-01-16 |
| PT684244E (pt) | 2002-04-29 |
| HU9501547D0 (en) | 1995-07-28 |
| NZ272199A (en) | 1996-02-27 |
| CN1055473C (zh) | 2000-08-16 |
| AU2025695A (en) | 1995-12-07 |
| JPH0841073A (ja) | 1996-02-13 |
| KR950032221A (ko) | 1995-12-20 |
| ATE206712T1 (de) | 2001-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2352799T3 (es) | 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados. | |
| EP0391132A1 (de) | 5-Alkylchinoloncarbonsäuren | |
| EP0508234A2 (de) | Beta-Lactame | |
| RU2138505C1 (ru) | Производные тиазолохинолина, их рацематы или отдельные энантиомеры и фармацевтически приемлемые гидраты и соли, а также фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью | |
| WO1999007696A1 (en) | Quinolizine carboxylic acid derivatives | |
| EP0481274A1 (de) | 7-(2,7-Diazabicyclo[3,3.0]octyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate | |
| EP0326916A2 (de) | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe | |
| KR101349752B1 (ko) | 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| KR20080075911A (ko) | 항종양 화합물 | |
| AU688462B2 (en) | 8-amino-pyrido (1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives | |
| EP0847400B1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
| AU689212B2 (en) | 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives | |
| JPH07196487A (ja) | 開鎖テトラデプシペプチドに基づく殺内部寄生虫性組成物 | |
| AT402821B (de) | Organische verbindungen | |
| SE455097B (sv) | Peptidergotalkaloider, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition | |
| AT402820B (de) | Organische verbindungen | |
| AU2003204339B2 (en) | Cytotoxic Alkaloid Derivatives Including Asmarine A and B Isolated from a Sponge | |
| JPH10505345A (ja) | 新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリンおよびチアゾロ［３，２−ａ］ナフチリジン誘導体 | |
| AU2009272661A1 (en) | Anticancer compounds | |
| US20150223463A1 (en) | Spirocyclic isoxazoline derivatives for treatment of sea lice |