TW304954B - - Google Patents
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Description
A7 B7 五、發明説明(i ) 本發明涉及1,9-採連的》塞咬並[3, 2-a]B奎啉衍生物、 它們的製備方法以及含有這些衍生物的抗菌組合物。 已經公開了 ί塞唑並fe林羧酸類化合物具有抗繭活性。它 們的實例可在ΕΡ-0 2^089、ΕΡ-0 387877、ΕΡ-0 472826 和the Journal of Medicinal Chemistry 36^ 2621 (1993)中找到。 現已發現通式(I )化合物:
其中: R 1代表氫,任意被线基、甲氧基、胺基、甲胺基或二甲 胺基取代的具有1至4個碳原子的垸基,或(5-甲基 -2-氡代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基, X 代表直鏈或支键的c 1 -C 3燒基或環丙基, Z 代表下列結構的基國: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製
其中: R4 代表氫、難基、-NR 7 R 8、經甲基、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ规格(210Χ297公嫠) ό Ο Α7 Β7 五、發明説明(2 ) -CH2 -NR7 R8、羧基、甲氧默基或乙氧默基, 其中: R?代表氫、任意被嬅基取代的Ci -C3烷基、 在垸氧基部分具有1至4個碳原子的垸氧获 基、或C I -C 3鐘基, R8代表氫或甲基, R5代表氫、直鏈或支鏈的Ci -C3烷基或環丙基, R6代表氫或f基, R3代表氫或曱基, R2代表氫、甲基或結構-CH=CH-C00R2’、 -ch2 -ch2 C00R2> > -CH2 -co-ch3 ' _CH2 _CH2 _CN的基團, R2’代表甲基或乙基, B 代表-CH2_、〇或一化學鍵。 式(I )化合物可以外消旋鱧形式或作爲對映體純化合物 和以它們的可禁用水合物及酸加成鹽形式,以及以它們的 鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽或銥鹽形式存在。 式(I )化合物的製得是通過使式(H )化合物輿式(ffl )化 合物反應進行的, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 级 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇
COOR S X (II), 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(3 ) 其中: R1和X定義同上,和 Y代表氟或氣, Z - Η (丨) 其中Ζ定義同上, 如果需要的話,反應可在酸清除劑存在下進行。 與這種結構類型的已知代表物相比,本發明化合物具有 較高的抗菌作用,特别是在革蘭氏暘性區域内。因此,本 發明化合物適合於作爲人禁和獸禁的活性化合物。 優選的式(I )化合物爲如下定義的式(I )化合物,及其 可藥用水合物和酸加成鹽,以及基於這些化合物的羧酸的 鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和銥鹽, 其中:
Ri代表氫、任意被嬅基、甲氧基、胺基、甲胺基或二甲 胺基取代的具有1至4個碳原子的烷基,或(5-甲基 -2-氧代-1, 3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基, X 代表直鏈或支鏈的C 1 -C 3垸基或環丙基, Ζ 代表下列結構的基困: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中: R4代表氫、羥基、-NR 7 R 8、羥甲基 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) A7 _ B7_ 五、發明説明(4 ) -CH2 -NR 7 R 8 , 其中: R7代表氫、任意被羥基取代的垸基、 在垸氧基部分具有1至4個碳原子的烷氧羰 基、或C 1 -C 3鐘基, R 8代表氫或甲基, R5代表氫、直鏈或支鏈的Ci -C3烷基或環丙基, R6代表氫或甲基, R3代表氫, R2代表氫或甲基, B 代表-CH2-、〇或一化學鍵。 特别優選的式(I )化合物爲如下定義的式(I )化合物, 及其可禁用水合物和酸加成Μ,以及基於這些化合物的竣 酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬盥、銀鹽和鈒鹽,其中·· R1代表氫、甲基或乙基, X 代表甲基或乙基, ζ 代表下列結構的基图: ----------L------ΐτ------Α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製
其中: R4代表氫、羥基、-NR7 R8、麟甲基、 -CH2 -NR7 R8、, -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明( 其中: R7代表氫、甲基、在烷氧基部分具有1至4個 碳原子的燒氧获基、或Cl -C3鐘基, R8代表氫或甲基, R5代表氫、直鏈或支鏈的Ci-c3烷基或環丙基, R6代表氫或甲基, R3代表氫, R2代表氫或甲基, B 代表-CH2_、〇或一化學鍵。 列出下列式(I )化合物: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X 297公釐) 6 Ο
COOR1 S A7 B7 (I) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 X X R1 Ζ Η ch3 0> He Η ·〒Η3. α> He Et 6> -<] Η \ 6> (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁)
本紙張尺及適甩A國乳家標季(CNS ) A4规格(210X297公釐〉 五、發明説明(7 ) 續 A7 B7
--------.—li-— (請先閲讀背面之注^^項再填寫本1)
本紙張X/fill用中J1國家搮笔(CNS ) A4您格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 __________—__________________________________—... . . .Μ _Β7_ 五、發明説明(8 ) 績
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 訂 本紙張尺/?逋用中國國家橾牵(CNS) A4規格(210X297公釐) … .丨. _ A7 ·** Β7 五、發明説明(9 ) 續 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .」 訂 -11- 本紙張尺疳砝I电闽亂定拔类(CNS ) A4说格(21QX297公釐〉 • I m In 益;d一 .ο '4 U 3 五、發明説明(10 ) 續
經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 X R1 % -ch2-ch2-nh2 (pCN- nh2 -ch2-ch2-och3 . ·. '. ' . . .. .ζΧ>- nh2 He C·基 Ψ-Ν- nh2 Η \ po- nh2 -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .」 訂 本紙張尺度逋用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) :7 五、發明説明(11 ) 續
經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 X R1 Z Bt H ζΧ>- nh2 Et . · . H nh2 &N~. T Me He H nh2 H \ NHCH, —13— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
U 訂. C ! ...........................................… . A7 B7 五、發明説明(12 ) 續
經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 X R1 Z Et H nh2 &n- -<ι H nhch3 ..: . . .. He H NHC2H5 He H \ N(CH3)2 UCN- -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) % 本紙張尺度ϋ用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)
7 7 A B 五、發明説明(13 ) 績 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X R1 Z He H ch2nh2 &N- He H ch2nhch3 JL . · 0CN- He H nh2 He H \ nh2 ^CN- ch3 —15 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ι1τ i丨 本紙張尺度逋用中國國家標隼(CNS ) Μ规格(210X297公嫠〉 。。s G K__ 五、發明説明(14 ) 續 A7 B7
COOR (I) χ,Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X R1 Z Me H nh2 6> ch3 He H NHC02Et 0> -ο H c〇- Me H V ch2oh 0CN- •16 ‘ (請先閱讀背面之注$項再填寫本1) 裝· 、訂 本紙張尺康搞用中·歯困家ϋ牵_i CNS.)八4戏本· / 710 X.297公釐)
A 五、發明説明(15) 績 0 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製
-17- ---------{^-- Γ請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 、\sff 本紙張尺廣遗用7#國阐电橾黍_ AMUM, 分釐) A7 B7 發明説明(l6 ) 續 〇
COOR S (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X R1 Z Kt Η ch2nh2 0> Me *ch2-ch2-och3 f2 -<1 , Et NHCH3 0CN- Et nh2 N— -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) ^ ir 反庞蝴中顳鼷家拉cns、a4规格ί2丨公釐)
B
(請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 本紙張尺本適甩中氧國家棵準(CNS ) A4规格(VOX 297公釐) 〜l A7 B7 五、發明説明(18 ) 例如可使用7,8-二氟-5-氧代-9,卜((N-甲基亞胺基 )亞甲基〕-5H-II塞唑並[3, 2-a]i奎琳-4-羧酸和2,8-二氮 雜二環[4. 3. 0]壬烷製備式(I)化合物,反應過程可用 下面反應式表示:
用作起始化合物的式(I )化合物是已知的和/或可用已 知方法製備。如果需要的話它們也可以外消旋體、對映體 或純非對映體形式使用。 可以舉出的實例爲: 7, 8-二氟-5-氧代-9, 1-〔(N-甲基亞胺基)亞甲基〕 -5H-D塞咬並[3, 2-a]fl奎琳援酸, 7, 8-二氟-5-氧代-9, 1-〔(N-乙基亞胺基)亞甲基〕 -5Η-β塞唑並[3,2-a]fl奎琳-4-羧酸, 7,8-二氟-5-氧代-9,1-〔(N-環丙基亞胺基)亞甲基 〕-5H-D塞咬並[3,2-a]fl奎琳-4-援酸, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7, 8-二氟-5-氧代-9,1-〔(N-曱基亞胺基)亞甲基〕 塞咬並[3,2-a]u奎琳-4-羧酸乙S旨, 7, 8-二氟-5-氧代-9,卜〔(N-乙基亞胺基)亞甲基〕 _5Η_ϋ塞咬並[3,2_a]fl奎琳_4「援酸乙醋。 用作起始化合物的式(IB )胺是已知的。手性胺不僅可以 -20 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4规格(210Χ297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(19) 作爲外消旋«使用而且可以作爲對映體純或非對映體純的 化合物使用〇 可以提及的實例爲: 2,7-二氮雜二環[3. 3. 0]辛烷, 2-甲基-2, 7-二氮雜二環[3. 3. 0]辛垸, 2, 8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬烷, 2-甲基-2, 8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬垸, 2-氧雜-5, 8-二氮雜二環[4. 3. 0】壬垸, 5-甲基-2-氧雜-5, 8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬垸, 2-胺基-8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-甲胺基-8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 4- 甲基-2-甲胺基-8-二氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 5- 甲基-2-甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-二甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-乙胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-甲胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-羥基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 5-異两基-2-甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-胺基-5-異丙基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-胺基-5-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-娌甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 2-胺基-5-環丙基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯, 氮雜二環[4. 3. 0]壬-2_烯, \ 8 -氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯-2-羧酸乙酷, -21 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R! A7 B7 五、發明説明(20 ) 2-m甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-婦, 2-乙氧默基胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-第三丁氧羰基胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-苄氧羰基胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-烯两氧鞔基胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-胺甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-乙氧鞮基胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-第三丁氧缓基胺基甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-婦, 2-甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-乙胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-環丙基胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-二甲胺基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-〔( 2-鲽乙基)胺基〕-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-胺基-1-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 2-胺基-2-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]去-4-烯, 2-胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-乙氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯 2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯, · 2-苄氧羰基胺基-3-甲'基-8-氮雜二環[4.3.0]壬-4-烯, 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS > A4規格(210X297公釐) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 __ _B7 一^— 五、發明説明(21 ) 2-烯丙氧默基胺基甲基-3-甲基-8-氮雜二環[4. 3. W 壬-4-烯, 2-胺基_4_甲基-8-氮難二環[4. 3. 〇]壬-4-烯, 2-胺基-5-甲基-8-氮雜二環[4. 3· 〇]壬-4-烯, 2-胺基_6-甲基-8-氣維二環[4. 3. 〇】去-4-稀, 2-胺基_7_甲基_8_氮難二環[4. 3. 〇】壬-4-烯, 2-胺基_9-甲基-8-氮雜二環[4. 3. 〇】壬-4-稀。 在化合物(Π )輿化合物(屋)的反應(其中也可使用化合 物(B )的鹽的形式例如鹽酸盪)優選在稀釋劑中逢行,所 述稀释劑爲例如二甲亞ί風、N,N-二甲基甲璉胺、N-甲矣 口比咯烷鲷、六曱基磷链三胺、四氫β塞吩ί風、乙胂、水、痒 類如甲酵、乙醇、正丙酵、異两酵、乙二酵一甲醚或战咬 。也可使用這些稀釋劑的混合物。 所有常用的無機和有機酸結合劑均可用作酸結合劑。它 們優選包括酸金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸賁、有機胺類和 月米類〇特别合適的具體化合物是:三乙胺、1, 4_二氣難 二環[2. 2. 2]辛烷(DABCO)、l, 8-二氮雜二環[5. 4· 〇] 十一碳-7-烯(DBU)或過量的胺(ΙΠ )。 反應溫度可在相對較寬的範園内變化,所述反應一艘在 大約20至200¾優選80至1801C下進行。 反應可在大氣屡或高壓下進行。反應一般在1巴至100 巴優選1至10巴下進行。 當實施本發明的方法時,每莫耳化合物(I)使用1至15 莫耳優選1至6莫耳的>('匕合物(1)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (婧先s讀背面之泣意事項-«-填寫本頁) ,ir A7 B7 S040〇4 五、發明説明(22 ) 在反應過程中,可用合適的胺基保護基如第三丁氧鞔基 保護游離的胺基,然後在反應結束時可通過用合遴的酸如 璽酸或三氟乙酸處理再使胺基釋放出來(參見恥汕611-Weyl,Methoden der Organischen Chemie [有機化學方 法],Vol, E4, ρρ.144 (1983); J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), pp. 43) o 通遇使基於本發明的酯的羧酸的缺金屬盪(如果需要的 話,將其用保護基如第三丁氧黢基保護氮原子)與合適的 鹵代垸基衍生物在溶劑如二甲基甲敏胺、二甲基匕雄胺、 N-甲基〇比咯垸鲖、二甲亞ί風或四甲基脒中在大約〇至1〇〇 •C優選〇至50¾的溫度下反應製得本發明的時。 用常規方法可製備本發明化合物的酸加成遺,例如通過 將本發明内按鹽溶於足夠量的酸水溶液中,然後用可與水 混溶的有機溶劑如甲酵、乙酵、丙酮、乙胩沉液出盥。也 可以加熱等當量的本發明内銨鹽和酸在水或醇如乙二酵單 6醚中的溶液,然後將混合物蒸發至乾或抽遽出沉溉的鹽 。可禁用鹽應理解爲例如下列酸的鹽:鹽酸、硫酸、乙酸 、乙醇酸、乳酸、玻珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲項酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、雙m蓁酸、谷胺酸或天 冬胺酸。另外,本發明化合物可與酸性或驗性離子交換劑 結合。 本發明Μ酸的驗金屬年驗土金屬鹽可如下製得:例如通 過將本發明内銨鹽溶於少於等當量的驗金屬或鹼土金屬氮 本紙張又度適用中國國家橾準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •k 訂 經濟部中央搮率扃貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(23) 氧化物溶液中,過濾除去未溶的内銨盪,然後將濾液蒸發 至乾。禁學上合適的Μ是鈉、鉀或鈣盪。通過使鹼金屬盥 或鹸土金屬盪與合適的銀皇如硝酸銀反應可製得相應的銀 Μ » 本發明化合物具有強的抗菌作用,並對革蘭氏睇性和革 蘭式陰性的微生物特别包括能抵抗各種抗菌劑如音霉素類 、頭孢菌素類、胺基糖式類、磺胺類禁、四環素類的微生 物具有廣譜抗菌作用並且低毒。 這些有用的性質使本發明化合物可用作人和默醫用穣物 的化學治療活性化合物以及用作各種無機和有機物質特别 是有機物質例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙 、木材、食料和水的防腐劑。 本發明化合物可有效地抵抗非常廣譜的微生物◊它們可 用於防治革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌和類細菌微生物, 以及用於預防、改善和/或治愈由這些病原體引起的疾病 〇 經濟部中央梂準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物由於對休眠的和有抵抗力的微生物有增強 的作用而具有特色。對於休眠細菌即檢測不到其生長的細 菌,本發明化合物在低於類似物質的濃度下就具有活性。 違不僅指所使用的量而且還指破壞率。對於革蘭氏陽性和 革蘭氏陰性細菌特别是金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌和糞 產腸球菌(Enterococcus faecalis)可觀察到這種結果。 本發明化合物對於嬅,爲對參比物質較不敏感的細菌特 别是有抵抗力的金黄色ig萄球菌和糞產腸球菌還具有令人 -25 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Μ規格(2丨OXW7公釐) ----- 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(24) 吃驚的增強作用。 本發明化合物對知菌和類細菌微生物特别有效。囡此它 們特别速合於人和默醫學中預防和化學治療由這些原髗引 起的局部和全身性感柰。 本發明化合物還速合於防治由原生動物和罐矣引起的疾 病。 本發明化合物可以各種禁物製制形式使用。可以提及的 優選的第物製劑爲片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑 、栓劑、注射液、可口服給蒂的溶液、懸浮液、乳液、糊 劑、軟膏劑、凝膠#1、霜劑、洗劑、粉劑和喷霧劑。 由於所述活性化合物對溫血動物具有有利的毒性,因此 ,所述活性化合物優選適合於防治在飼養和養殖家畜、飼 養的牲畜、動物囷的動物、實驗室動物、試驗動物和斑物 時所遇到的細菌性疾病。由此所述活性化合物對發育的所 有或個别階段以及對抵抗性和正常敏感性菌株均具有活性 。本發明防治細菌疾病的目的是減少疾病、死亡和(例如 在肉、牛奶、羊毛、皮、蛋、蜂蜜等的產量方面的〉產量 下降,因此,使用所述活性化合物能更經濟和更簡單地養 殖動物。 家畜和飼養的牲畜包括哺乳動物如牛、馬、羊、豬、山 羊、駱駝、水牛、驢子、兔、鹿、馴鹿;毛皮動物如水 貂、南美栗鼠、浣熊;烏類如難、鵝、火難、鴨、鴒以及 家養和動物固養的各種十類·,它們也包括在經濟上有用的 魚和水族館養的魚。 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4规格(210X297公瘦) (請先閱讀背面之注意事項*填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袋 Α7 Β7 五、發明説明(25 ) 實驗室和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗 和貓。 窺物包括狗和貓。 魚包括生活在淡水和海水中的所有年齡的經濟上有用的 魚、喂養的魚、水族館養的魚和觀赏魚。經濟上有用的廒 和喂養的魚包括例如艟魚、鳗魚、鮭魚、白鮭、大麻哈魚 、 魚、石斑魚(roach)、赤睛魚、dobule、鳎魚、鳔魚 、庸鱒、曰本黄條獅(Seriola quinqueradiata)、曰本緩 嫌(Anguilla japonica)、眞鲷(Pagurus major)、尖吻鐘 (Dicentrarchus labrax)、錄(Mugilur cephalus)、印 、金頭海魚(Sparus auratus)、羅非魚,Chichi idae類 魚如斜口魚、斑點又尾 β本發明组合物特别適合於處理 魚苗。例如身長2-4αη的鯉魚,違些组合物還非常適合於 鳗魚的養肥。 可以預防性和治療性的給禁。 所述活性物質可以直接給樂或以合適的製劑形式經腸、 腸胃外、經皮、經鼻給禁。 活性化合物經腸給藥可例如採用粉劑、栓銅、片剩、膠 囊劑、糊劑、飲劑、粒劑、灌樂劑、大丸劑、含穣物的食 物或飲用水等形式口服給禁。皮廣施用可例如採用浸泡、 喷霧、洗浴、沖洗、倾注和點塗及搽粉的形式進行〇勝胃 外給藥可例如採用注射(肌内、皮下、靜脈内或腹膜内) 形式或通過植入物進行。. \ 下面是合適的製劑: -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4%格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明(26) 溶液,如注射液、口服液、稀釋後口服給禁的濃縮液、 用於皮廣上或體腔内的溶液、灌注製射、凝膠剩; 用於口服或經皮給禁及注射的乳劑和懸浮液,半固體製 劑; 活性化合物舆軟膏基質或水包油或油包水乳液基質混合 的製劑。 固體製劑如粉劑、預混合劑或濃缩液、潁粒劑、小丸劑 、片劑、大丸劑、膠囊劑;氣霧劑和吸入劑,含有活性化 合物的成形物。 注射液可通過靜脈内、肌内和皮下給蔡。 注射液的製備可通過將活性化合物溶於合適的溶劑中並 且如果需要的話,可加入添加劑如加溶劑、酸、鹼、緩衝 鹽、抗氣化劑、防腐劑。將溶液無菌過濾並分裝於容器中 〇 可以提及下列溶劑••生理上相容的溶劑如水,酵類如乙 醇、丁醇,苄链、甘油、烴類、丙二酵、聚乙二醇類、N-甲基〇lt咯垸酮及它們的混合物。 如果必要的話,活性化合物也可溶於適合於注射的生理 上相容的植物油或合成油。 可以提及下列加溶劑;可促進活性化合物在主溶劑中溶 解或防止活性化合物沉殿的溶劑。實例爲聚乙稀Olt略燒酮 、衆氧乙烯化篦麻油和聚氧乙烯化脱水山梨糖醇醋類。 下面是防腐劑:苄醇:三氣丁醇、對m基苯甲酸酯類、 正丁酵。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) ---------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ιτ A7 B7 五、發明説明(27 ) 口服液可直接服用,濃缩液應首先稀释成服用濃度然後 口服。按對上述注射液所述方法可製備口服液和濃縮液, 不必進行無菌操作。 用於皮膚的溶液可以點滴、塗、摩擦上、潑上、嘴霧或 浸潍、洗浴或沖洗等方式施用。這些溶液可按上迷注射液 的製備方法製備。 在製備過程中最好加入增稠劑。增稠劑爲如下物質:無 機增稠劑如膨潤土、膠體二氧化矽、單硬脂酸鋁;有機增 稠劑如纖維素衍生物,衆乙烯酵類及其共聚物、丙烯酸醏 類和甲基丙歸酸醋類。 凝膠劑可施用於皮廣或塗在或導入體腔内。通過向按上 述製備注射液的方法製備的溶液中加入一定量增稠劑,增 稠劑的量應使形成的澄清组合物具有類軟膏的稠度,從而 製得凝膠劑。所用增稠劑爲上面進一步所述的增稠劑。 傾注和點塗製劑可傾注或潑在皮廣的有限表面上,活性 化合物滲透過皮廣作用於全身或分散在身髖的表面上。 經濟部中央搮準局員工消費合作杜印製 ----------i-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
"V 通過將活性化合物溶解、懸浮或乳化在合適的可被皮詹 耐受的溶劑或溶劑混合物中可製得傾注和點塗製劑。如果 需要的話,可加入其他輔助劑如漘色劑、吸收加速劍、抗 氧化劑、光穩定劑、增粘劑。 可以列舉出下列溶劑:水、鏈烯醇類、二元酵、衆乙二 酵類、聚两二酵類、甘油、芳香酵類如苄酵、苯暮乙酵或 苯氧基乙醇;酯類如乙酸乙酯、乙酸丁醏或苯甲酸苄酯; 謎類如坑二醇燒基謎類例如一縮二丙二酵單甲链或二甘醇 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明(28 ) 單丁醚;酮麵如丙酮或甲乙酮,芳族和/或脂族煙類,植 物油或合成油,DMF,二甲基乙發肤,.甲基她略燒銅或 2-二甲基-4-氡基-亞甲基-1, 3-二氧戊環。 弟色劑爲可溶解或懸浮且已被批準用於動物的所有着色 劑0 吸收加速劑的實例是DMSO、塗佈油如肉豆蔻酸異两睹、 壬酸一缩二丙二醇酯、矽氧烷油類、脂肪酸醏類、甘油三 醋或脂肪醇類。 下面是抗氧化劑·•亞硫酸a或偏亞硫酸氩鹽如偏亞硫酸 氳鉀、抗壞血酸、丁基租基甲苯、丁基權基苯甲醚或生育 盼。 光穩定劑的實例爲二苯鲷類物質或novant iso lie acid。 增粘劑例如爲纖維素衍生物、澱粉衍生物、聚丙婦酸醏 類或天然聚合物如藻酸鹽或明膠。 乳劑可口服、經皮膚或作爲注射液給禁。 乳劑可爲油包水型或水包油型。 通過將活性化合物溶於疏水或親水相中,用其他相的溶 劑並借助於合適的乳化劑若需要的話以及其他輔助劑如羞 色劑、吸收加速劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩定劑和增粘 劑均化此相製備乳劑。 可提及下列物質作爲疏水相(油):石蠟油類、矽氣烷油 類、天然植物油(如芝麻種子油、杏仁油或篦麻油>、合 成的甘油三酯類(如辛酸/癸酸甘油二醏)、含有鏈長 \ C8 . 12植物肪肪酸或其他特别選定的夭然脂肪酸的甘油 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i.丨 3 3 〇4 A7 B7 i、發明説明(29 ) 二睹混合物、還可含有租基的你和或不飽和脂防酸的部分 甘油醋混合物及C 8 /C10脂肪酸的一和二甘油醋。 脂肪酸醏爲例如硬脂酸乙酯、已二酸二正丁醏、月桂酸 己酯、壬酸一縮二丙二酵酯、具有中等鏈長的支鏈脂肪酸 輿鏈長Cl6 -Cie餘和脂肪酸的醏,肉豆蔻酸異丙醏、棕櫚 酸異丙S旨、鍵長C]2 -Ci8的飽和腐肪醇的辛酸/癸酸睹、 硬脂酸異丙S旨、油酸油酷、油酸癸醋、油酸乙暗、乳酸乙 睹、蠟狀脂肪酸酯如鄰苯二甲酸二丁醏、己二酸二異丙酯 、涉及後者和其他脂肪醇如異十三烷醇、2-辛基十二垸醇 、十六垸基十八垸酵或油酵的醏混合物。 脂肪酸如油酸及其混合物。 可以提及下列物質作爲親水相:水、醇類,如丙二酵、 甘油、山梨糖醇以及它們的混合物。 可以列舉出下列物質作爲乳化劑:非離子型表面活性劑 如衆氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯化脱水山梨糖酵單油酸酯 、脱水山梨糖酵單硬脂酸g旨、甘油單硬脂酸8旨、聚氧乙基 硬脂酸醏或垸基酚衆乙二醇醚類。 兩性表面活性劑如N-十二垸基-乃-亞胺基二丙酸二鈉籃 或卵磷脂; 陰離子型表面活性劑如十二垸基硫酸鈉、脂肪酵醚硫酸 鹽、一/二垸基衆乙二醇醚正磷酸醏的單乙醇胺鹽; 陽離子型表面活性劑如氣化十六烷基三甲基銨。 可以列舉出下列物質$爲其他輔助劑:增加粘度並穩定 乳劑的物質如羧甲基織維素、甲基纖維素和其他纖維素以 本紙張尺度適用中國國家橾率(CNS } A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-· 訂 經濟部中夹標隼局員工消費合作社印裝 經濟部中夬橾隼局員工消費合作杜印製 A7 B7_ 五、發明説明(3〇 ) 及》粉衍生物、聚丙烯酸醏類、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹 脂、衆乙烯蚍咯烷酮、聚乙烯酵、甲基乙烯基醚/馬來酸 酑共聚物、聚乙二酵類、蠟類、膠饉二氣化矽或所列物質 的混合物》 懸浮液可口服、經皮廣或作爲注射液给禁。通過將活性 化合物懸浮於液體賦形劑中,若需要的話加入其他輔助劑 如濕潤劑、寿色劑、吸收加速劑、防腐劑、抗氧化劑和光 穩定劑可製得懸浮液。 可提及的液體賦形劑爲所有均相溶劑和溶劑混合物。 可提及的濕濶劑(分散劑)爲上面所迷的表面活性劑。 可提及的其他輔助劑爲上面所述的輔助劑。 半固體製劑可口服或經皮膚給禁。僅由於它們具有較高 的粘度囡此不同於上述懸浮液和乳劑。 爲了製備固體製劑,將活性化合物與合適的賦形劑混合 ,如果需要的話,加入輔助劑,並按要求配製混合物。 可提及的賦形劑可爲所有生理上相容的固體惰性物質。 適合於此目的是無機和有機物質。無機物質爲例如普通鹽 、碳酸鹽(如碳酸鈣)、碳酸氳鹽、氧化鋁類、二氧化矽 類、粘土類、沉澱的或膠體二氧化矽、以及磷酸鹽。 有機物質例如爲糖類、織維素、食料和動物飼料如乳粉 、動物粉、穀物粉、粗穀物粉和澱粉類。 輔助劑爲前面已經提到的防腐劑、抗氧化劑和弟色劑。 其他合適輔助劑爲潤,劑和滑動(gliding)劑如硬脂酸 鎂、硬脂酸、滑石、膨濶土類;崩解劑如爽粉或交聯的聚 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ规格(210X297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) { -· • —^1« 1
經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(31 ) 乙烯〇)t咯烷鲷;粘合劑如《粉、明膠、線性聚乙烯毗咯垸 網;以及乾粘合劑如微晶纖維素。 在製劑中,活性化合物也可以作爲與增效劑或與其他活 性化合物的混合物形式存在。 現成的製劑含有濃度爲lOppm至20% (重量),優選〇.1至 10¾ (重量)的活性化合物。 在使用之前稀釋的製劑含有濃度爲0.5至90%(重量),優 選1至50¾ (重量)的活性化合物。 一般地,爲達到有效的結果,已證明有利的是每天每千 克體重的給禁量爲大約0.5至大約50mg,優選1至20mg活 性化合物。 活性化合物也可輿動物的飼料或飲用水一起給藥。 食料和營養物含有0.01至lOOppm,優選0.5至50ppm活性 化合物,以及輿之混合的合適的可食物料。 這種食料和營養物可用於治療目的和預防目的。 這種食料和營養物可通過將含有0.5至30¾,優選1至20% (重量)活性化合物的濃縮物輿可食用的有機或無機賦形劑 混合,再與常規食料混合來製備。可食用的賦形劑的實例 爲玉米粉或玉米和大豆粉或無機鹽,優選含有少量可食用 的防塵油,例如玉米油或豆油,然後在給動物嗔食之前, 可將所得預混物加到整個食料中。 用連續稀釋方法在Iso-Sens i test瓊脂(〇xoid)上測定本 發明化合物的最小抑制_度([〇5)。對於各試驗物質,製 備了一系列瓊脂平板,各板在每次進行兩倍稀釋後含有濃 -33 - 本紙張认適用中關家橾準(CNS ) A4^ ( 21GX297公釐) (錆先閲讀背面之注意事項其填寫本頁) .装· A7 B7 ^〇4θύ4 發明説明(32 ) 度遞減的活性化合物。用多點接種器(Deniey)接種瓊脂乎 板。用遇夜的病原體培養物進行接種,所迷培養物被預先 稀释以便各接種點含有大約10 4個形成繭落的顆粒。接種 過的瑗脂平板在37¾下培養’大約20小時後,讀出^生物 的生長。MIC (ag/ml)表示用肉眼觀察不到鈿^生長時活 性化合物的最低濃度。 下表列出本發明的一些化合物的MICs。 表:MIC值 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -装. 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製
ΓΪ i" :. ——— _ _實施 - 3 5 - 幺0.015 金黄色葡 萄球菌 ATCC 29123 $0.015 ------- 133 $0.015 客0.015 ^0.015 ~0.25 — ICB 25701 0.125 0^125 ICB 25768 0.25 0.5 1 糞產腸球菌 27 101 0.125 °·〇62 0.125 9790 0.125 °·〇62 0.125 0.25 藤黄微球菌 9341 0.125 0.062 --¾¾¾ 本紙張尺度適用中國國家樣率(CNS ) A4规格(210X297公釐) IT.振例1 33 ) 泠製備: A7 B7 ο
COOH S 7-氟-8-(lR, 6S)-2-氣雜-5, 8-二氮二環N. 3. 0〗壬-8-基)-5-氣代-9,卜f (N-甲基亞胺基)亞甲基〕-5H-噻 咬並「3,2-a〗n奎琳-4-甲酸 將 150mg(0.0465mmol) 7, 8-二氟-5-氧代-9,1-〔(N-甲基亞胺基)亞甲基〕-5H-I1塞唑並[3, 2-a]fl奎琳-4-甲酸 與 119mg(0.93mmol) (1R, 6S)-2-氧雜-5,8-二氮雜二環 [4. 3. 0]士垸在3ml二甲亞ί風中在氬氣氛中在120至13(TC 下加熱3小時。在高眞空下濃縮混合物,用乙醇重結晶殘 餘物並乾燥。 產量:149mg (理論値的74%) 熔點:>300°C。 實施例2~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .絮. ,-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇
COOH S 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS > A4规格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(34 ) 8-(lS,6S)-2, 8-二氤雜二環『4. 3. 01 壬-8-基)-7-氟-5-氣代-9,1- Γ (N-甲基亞胺基)亞甲基]-5H-1I塞唑並 Γ3,2-alfl 奎 II 林-4-甲酸 按類似實施例1的方法,在與(IS, 6S)-2, 8-二氮雜二 環[4. 3. 0]壬烷的反應中,製得標題化合物。 熔點:286·α (分解)。 實施例3
氟( 2_甲胺基-8-氣雜二環『4. 3 . 0〗壬-3-烯-8-基 )-5-氣代-9,卜[(Ν-甲基亞胺基)亜甲基1 -5H-fl塞唑 並f3, 2-aln奎琳-4-甲酸 按類似於實施例1的方法,在與2-甲胺基-8-氮雜二環 [4. 3. 0]壬-3-烯的反應中,製得標題化合物。 熔點:2281C (分解)。 實施例4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) Α7 Β7 五、發明説明(35 ) 8-( 2-胺基-8-氪雜二環丨4. 3. 0Ί壬-3-烯-8-甚)-7-y^ 5-氣代-9,卜Γ (N-甲基亞胺基)亞甲基〕-5H-n盒丨' 2-a~|p奎琳-4-甲酸 按類似實施例1的方法,在輿2-胺基-8-氮雜二環[4.3. 0]壬-3-烯的反應中,製得標題化合物。 熔點:>300·〇。 實施例5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 8-( 2-胺基-5-甲基-8-氮雜二環『4. 3. 0〗壬-3-蟬芊 )-7-氟-5-氧代-9,卜((Ν-甲基亞胺基)亞甲甚1 -5Η-n塞唑並「3, 2-alB奎蚍-4-甲酷 按類似實施例1的方法,在與2-胺基-5-甲基-8-氮雜二 環[4. 3. 0]壬-3-烯的反應中,製得標題化合物。 熔點:>300·(〇。 會施例6 -訂' -.C- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 〇
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本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公着) A7 B7 五、發明説明(36 ) 7-氟-8- ( 2-經甲基-8-氮雜二環「4. 3. 0〗壬-3-烯-8-基 )-5-氣代-9,卜ί (N-甲基亞胺基)亞甲基]-5H-n塞唑 並[3,2-a〗fl奎(I林-4-甲酸 按類似實施例1的方法,在與2-浅甲基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯的反應中,製得標題化合物。 熔點:>300·〇。 實施例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-38 -
7 -氣( 2 -甲.胺基甲基-8-氛雜二環『4. 3. 0~|壬-3-烯-8-基)-5-氣代-9,卜f (Ν-甲基亞胺基)亜甲基〕-5Η-n塞咬並丨3,2-alfl奎琳-4-甲酸 按類似實施例1的方法,在與2-甲胺基甲基-8-氮雜二 環[4. 3. 0]壬-3-烯的反應中,製得標題化合物。 熔點:210-220TC (分解)。 實施例8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(37 ) 7-氟-8- ( 2-娌基-8-氮雜二環丨4. 3. 0Ί壬-3-烯-8-基)-5-氣代-9,1- [ (N-甲基亞胺基)亞甲基]-5Η-»塞唑並『3, 奎琳-4_甲酸 將 150mg(0.465mmol) 7, 8-二氟-5-氧代-9,卜〔(N-甲基亞胺基)亞甲基〕-5Η-ί塞唑並[3, 2-a]B奎琳-4-甲酸 與 130mg (0.93mmol) 2-浅基-8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-3-烯在3ml DMSO中在氬氣氛中在130¾下加熱9小時。然後 將混合物在高眞空下濃縮,用乙醇重結晶殘餘物並乾燥。 產量:118mg (理論値的57¾) 熔點:210-240·〇(分解)。 實施例9 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 裝·
訂 7-氟-8- ( (1SR,2RS,6RS)-2-甲胺基-8-氮雜二環「4. 3. 〇 1壬-4-烯-8-基)_5~氧代-9,1 -〔( N-甲基亞胺基)亞 甲基]-5H-g塞咬並「3,2-a〗fl奎I!林-4-甲酸 將80mg (0.248mmol) 7, 8-二氟-5-氧代-9,卜〔(N-甲基亞胺基)亞甲基〕-5H-II塞唑并[3, 2-a]唑琳-4-甲酸 與57mg (0.375mmol) (1SR,,2RS,6RS)-2-甲胺基-8-氮雜 二環[4. 3. 0]壬-4-烯i3ml DMS0中在氬氣氛中在12〇tl 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 線 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(38 ) 下加熱8小時。然後將混合物在高眞空下濃缩,用乙酵重 結晶殘餘物並乾燥。 產量:93mg (理輪值的85%) 熔點:281*C。 實施例10 〇
8- ( (1SR, 2RS, 6RS)-2-胺基-8-氮雜二環『4. 3. 01 壬-4-烯-8-基)-7-氟-5-氣代-9, 1-〔( N-甲基亞胺基)亞 甲基〕-5H-n塞也並[3, 2-a~|fl奎琳-4-甲酸 按類似實施例9的方法,在與(1SR, 2RS, 6RS)-2-胺基 -8-氮雜二環[4. 3. 0]壬-4-烯的反應中,製得標題化合 物。 熔點:270-274*C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉隼(CNS ) A4规格(210X297公釐〉
Claims (1)
- 年Η 拙;ΐ. } ι- Αδ Β8 C8 D8 申請專利範圍 專利申請案第84104294號 ROC Patent Appln. No.84104294 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enc1.(1) 【民國86年3月7日 送呈j""" (guimitted on March , 1997) 1.通式(I)的1, 9-橋連的ί塞唑並[3, 2-a]®奎琳衍生物:COO η S X (I), (請先閲讀背雨之注意事項再填寫本頁) 裝· 其中: X 代表直鏈或支鏈的C ! -C 3烷基, Z 代表下列結構的基囷:訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中: R4代表氫、羥基、-NHR8、羥甲基或一CHrNHR8 ’ 其中1 代表氫或曱基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 304954 六、申請專利範圍 R6代表氫或甲基, B代表-CH2-或0, 式(I )化合物是以其外消旋體或對映體:純化合物形式和 以它們的可蔡用酸加成鹽形式以及以它們的鹼金屬鹽、 鹼土金屬鹽、銀鹽或銥鹽形式存在的。 2.—種製備如申請專利範圍第1項的1,9-橋連的0塞咬並 [3,2-a]p奎琳衍生物的方法: (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈COOH S (I) 訂 其中 代表直鏈或支鏈的c 1 -C 3垸基’ 代表下列結構的基團: 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製N. R4 Η \42 一 :m 本紙張尺度逋用中國國家榡準(CMS ) A4规格(210X297公釐) 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中: R4代表氫、經基、-NHR8、羥甲基或一CHrNHR8, 其中·‘ R8代表氫或甲基, R6代表氫或甲基, B代表-CH2-或0, 其特徵在於使式(I )化合物與式(ΙΠ )化合物在溫度20至 180°C下反應,且式U )化合物與式(DI )化合物的莫耳用 量比爲1 : (1-15), 〇COO Η S (II) ^ 裝 I I I 訂 C;... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中: X定義如上述’和 Υ代表氟或氣, Η (ID ) 其中Z定義如上述’ 如果需要的話,反應可在酸清除劑存在下進行。 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS〉A4規格(2丨ο X 297公釐) 304(/54 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 3.根據申請專利範圍第1項的式(I )的1, 9-橋連的0塞唑 並[3,2-a]4啉衍生物,及其可藥用酸加成鹽,以及基 於這些化合物的羧酸的鹼金金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽 和鉢鹽,其中: X代表甲基或乙基, Z 代表下列結構的基團:R*-經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 I其中: R4代耒氫、幾基、-NHR*、難甲基或一CHrNHR* ’ 其中1 R8代表氫或甲基, R6代表氫或甲基, B代表_CH2_或〇。 4. 一種抗菌之醫藥組合物’其係含有如申請專利範圍第1 項的、式(I )的1,9-橋連的嘧唑並[3,2-a]4啉衍生物。 -44 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) H— -- -- 1-- 1— -i- ( nn ml ..... I In -·=·、一eJ I I —·— !1 - -^ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
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