JPS62192321A - 魚類用抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は魚類抗菌剤に関し、さらに詳しくは一般式 式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
低級アルキル基を表わし％　Ｒｘは水素原子又は低級ア
ルキル基を表わす、で示されるキノリン誘導体もしくは
その塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、
魚類の細菌又は水虫菌に起因する感染症の予防、治療又
は処置に使用するための抗菌剤に関する。

近年、２００海里問題や乱獲乱漁による漁業資源の不足
などにより、養殖漁業がますます盛んになりつつあり、
それに伴なって魚類の効率のよい生産に努力が向けられ
ている。殊に、ハマチやウナギなどで行なわれているよ
うな高密度養殖漁業においては、魚類の感染症の集団的
発生の頻度が高く、放置すれば時には全滅に近い被害を
Ｍ％、板金全滅をまぬがれても、生き残った魚は傷物と
なって商品価値が着るしく低下する等の問題が各地で起
っており、その早期且つ有効な解決策が強く要望されで
いる。

魚類の感染症の大半は細菌又は水虫菌゛に起因するもの
であり、その予防又は治療のため、従来がらサルファ剤
、ニトロ７ラン、合成ペニシリン、テトラサイクリン、
マクロライド抗生物質、ナリジクス酸、オキソリン酸、
ピロミド酸、クロラムフェニコールなどの抗菌剤を餌料
中に添加して魚類に経口投与したり、或いはこれらの抗
菌剤を溶解した水中、いわゆる薬浴中に病魚を一定時間
浸漬放泳させることが行なわれているが、上記従来の抗
菌剤は抗菌スペクトルがせまい、治療効果が少ない、安
全域（有効投与量と毒性量との幅）がせまい、副作用の
発現がみられる、経済的でない等の欠点があり、充分に
満足できるものではなかった。　そこで、本発明者らは
、抗菌スペクトルが広くて各種の魚の感染症に有効であ
り、しかも毒性が少なく安全な魚類用の抗菌剤について
鋭意４７ｆ究を行なった結果、今回、前記一般式（１）
で示されるキノリン誘導体もしくはその塩又はそれらの
水和物が、魚類の細菌及び水虫菌に起因する各種の感染
症に対して広範にわたり優れた予防、治療効果を発揮し
、耐性菌や合併症に対しても優れた効果をあられし、し
かも毒性が少なく安全で、代謝も早く、魚類の感染症の
予防、治療用抗菌剤として極めて適していることを見い
出し、本発明を完成するに至つノこ。

前記一般式（１）において、「低級アルキル基」又は［
ヒドロキシ低級アルキル基］における低級アルキル部分
には、直鎖状もしくは分子鎖状の炭素原子数６個まで、
好ましくは４個以下のアルキル基が包含され、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基
等が挙げられる。しかして、基Ｒ１として好適なものと
しては、水素原子、メチル、エチル及びβ−ヒドロキシ
エチル基が挙げられ、また基Ｒ２としては水素原子、メ
チル及びエチル基が好適である。

本発明の抗菌剤において有効成分として使用される前記
式（１）のキノリン誘導体の代表例を示せは次のとおり
である。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボ
ン酸、 １−シクロプａビル−６−フルオロ−１，４−ジヒ１ｔ
ロー４−オキソ−７−ビペラジノーキノリンー３−カル
ボン酸メチル、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボ
ン酸エチル、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−メチルピペラジ／）−キノリ
ン−３−カルボン酸、 １−シクロブａピル−６−フルオロ−１，４−：）ヒト
Ｃ１−４−オキソ−７−（４−メチルピペラジ７）−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−エチルピペラジノ）−キノリ
ン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
ー４−オキソ−７−（４−メチルピペラジ／）−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−β−ヒドロキシエチル−ピペ
ラジノ）−キノリン−３−カルボン酸など。

前記式（Ｉ）のキノリン誘導体は、７−位のピペラジ７
基の塩基性により、酸付加塩の形態で使用することもで
き、そのような酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；或い
は酢酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エンボ
ン酸塩（バモ酸＃Ａ）などの有機酸塩が挙げられる。ま
た、Ｒ２が水素原子である場合の式（１）のキノリン誘
導体における３−位のカルボキシル基は塩の形であって
もよく、そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩
、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩
、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウ
ム塩等が包含される。

さらに、前記式（１）のキノリン誘導体又はその塩は水
和物の形態で用いることもできる。。

前記式（１）のキノリン誘導体は大部分、例えば特開昭
５７−７１６８３号公報及び特開昭５８−７４６６７号
公報に記載されたそれ自体既知の化合物であり、これら
公報に記載の方法に準じて製造することができる。

式（１）のキノリン誘導体もしくはその塩又はそれらの
水和物（以下これらを「式（１）の活性化合物」という
）を魚類抗菌剤として、魚類に投与するに当って、その
投与の方法としては、例えば、式（１）の活性化合物を
餌料中に配合して経口的に投与する方法や、式（１）の
活性化合物を溶解した水溶液中に浸漬放泳させる方法（
いわゆる薬浴による方法）等を用いることができる。

しかしで、弐Ｎ）の活性化合物はかかる投与方法に適し
た剤型、例えば餌料配合用としては散剤、顆粒剤、溶液
など；薬浴用としては可溶散剤、溶液などに製剤化する
ことができ、その製剤化の方法それ自体は、通常の急病
の予防、治療用の薬剤の調製法と同様にして行なうこと
ができ、一般的には、式（Ｉ）の活性化合物に、各種の
添加剤、例えば大豆タンパク質、乳糖、ビール酵母、石
灰石などの賦形剤；水などの希釈剤；ベンノルアルコー
ル、＋１−ブタノールなどの可溶化剤；ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースなどの増粘剤；水１’１２化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、乳酸、塩酸、酢酸などのｐＨ
９節剤等の１種又は２種以上を適宜組合わせて配合する
ことにより、所望とする製剤に調製することができる。

以下にその代表的な例をさらに具体的に説明する。

１　　゛　Ａ　　斉） 弐Ｎ）の活性化合物　　　　　１〜１０重景部大豆タン
パク質　　　　　　９９〜９０　〃計　　　１００　　
〃 式（Ｉ）の活性化合物に大豆タンパク質を添加し、ミキ
サー中で均一に混合する。

製剤例２（餌料配Ａ用　は薬浴用液剤）式（Ｉ）の活性
化合物　　　　（）、５〜１０重量部水酸化カリウム　
　　　　　０．０８〜１．５　〃ベンジルアルコール ヒドロキシプロピル メチルセルロース５０　　　０〜３．５　　〃精製水　
　　　　　　　　　ａｄ　　　１００　　／／精製水に
水酸化カリウムを添加し、均一になるまで攪拌する。式
（１）の活性化合物とベンジルアルコールおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロース５０をさらに添加し均一
になるまで攪拌する。

計　　　１００　　〃 式（１）の活性化合物に乳糖を添加し、ミキサー中で均
一に混合する。

式（１）の活性化合物を魚類の抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、投与の目的（予防又は治療用）、処
置すべ軽魚の種類や大きさ、感染の程度等により異なる
が、一般的には、１日につき魚体重１ｋｇ当り５−１０
００ｍｇ，好ましくは２０〜１００■の範囲内の量を一
日１回又は数回に分けて投与することができる。しかし
勿論、上記の投与量は一応の目安であり、魚の年令、体
重、病状等に応じて、上記範囲より少ないか多い量を投
与することも可能である．また、投与の期間も特に制限
はないが、通常１〜１０日開程度の投与によって充分な
効果を得ることができる。

本発明により提供される抗菌剤は、魚の感染症の原因と
なる各種の細菌及び水虫菌に対して広範囲な活性を有し
ており、例えば、エロモナス属、ニドワードシェラ属、
パスツレラ属、シュードモナス属、連鎖球菌属、ビブリ
オ属等の細菌に対し強力な抗菌作用を発揮し、従って、
ハマチ、ブリ、ウナギ、アユ、マス、コイなどの淡水又
は海水性の養殖魚や金魚、熱帯魚などの観賞魚の感染症
の予防、治療、処置に際して極めて有用である。

本発明の抗菌剤の優れた活性は以下に示す試験管内（ｉ
ｎｖｉｔｒｏ）及び生体内（ｉｎ　　ｖｉｖｏ）試験に
よって立証することができる。なお、下記の試験に用い
た化合物は次のとおりである。

化合物Ａ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１。

４−ジヒドロ−４−オキソー７−ピペラジ／−キ／リン
−３−カルボン酸の塩酸塩（分解、Ｉ！Ｊ−二３１９〜
３２１℃） 化合物Ｂ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビベラジノーキ／リンー
３−カルボン酸の塩酸塩の一水和物 化合物Ｃ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチルピペラジ／
）−キ／リン−３−カルボン酸の塩酸塩（分解点：３４
５〜３４７℃）化合物Ｄ：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エ
チルピペラジ７）−キ／リン−３−カルボン酸 化合物Ｅ：］−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピペラジノ
）−キ／リン−３−カルボン酸の塩酸塩の二水和物（分
解点：３３０〜３３２℃） 化合物Ｆ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−β−ヒドロキシエ
チルービベラシノ）−キノリン−３−カルボン酸の塩酸
塩（分解点：３２７〜３３３℃） 化合物Ｇ　：　１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
゜４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピペラ
ジ／）−キノリン−３−カルボン酸のエンボン酸塩 化合物１ｒ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピペラジ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸のエチルエステル（融
点：　１８７〜１８９℃） メチレンジオキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 試験例１：各種魚病細菌に対する試験管内抗菌活性 各試験菌株を一夜培養して、その培養ブロス（細胞数約
１０６個／ｍＡ）を、各濃度段階の試験化合物を含む１
．０〜２８０％塩化ナトリウム添加ミューラーヒントン
寒天（ＤＩＦＣＯ）に植付け、２５〜３０℃で２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
決定する。その結果を下記表１に示す。

Ｋｌｕｌｌ：各種魚病細菌に対する化合物りの試験管内
抗菌活性 各試験菌株を一夜培養して、その培養プロス（細胞数約
１０６個／ｍｌ）を、各濃度段階の試験化合物を含む、
１．０〜２．０％塩化ナトリウム添加ミューラーヒント
ン寒天（ＤＩＦＣＯ）に植付け、２５〜３０℃で２０時
間イン〜ユベー１した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
を決定する。その結果を下記表２に示す。

攻１に１：化合物りのブリ類結節症に対する生体内抗菌
力 バ、スツレラ・ビスシシダ（Ｐ　ａｓｔｅｕｒｅｌ　Ｉ
ａ　　ｐｉｓｃｉｃｉｄａ）に起因するブリ稚魚の類結
節症自然流行例（剖検所見において類結節症状の特徴的
所見である腎臓および肺臓の白色小結節を確認）につい
て、平均魚体重６０ｇ、７，０００尾に化合物Ｄ　　５
０ｍｇ／ｋｇ体重／日をミンチ魚肉と混合して１日１回
自由摂餌により７日間投与した。その結果を添付の第１
図に示す。

民１肚支：化合物りのブリ類結節症に対する生体内抗菌
力 アンビシリン（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）ｌａ性のパスツ
レラ・ビスシシグ（Ｐ　ａｓｔｅｕｒｅｌ　ｌａ　　ｐ
ｉｓｃｉｃｉｄａ）に起因するブリ稚魚の類結節症自然
流行例（剖検所見及び胛・腎からのＰ、　ｐｉｓｃｉｃ
ｉｄａの分離培養と同定試験、Ｄｉｓｋ試験により確認
）について、平均魚体重６５ｇ、１２，０００尾に化合
物Ｄ　　５０ｍｇ／ｋｇ体重／日をミンチ魚肉と混合し
て１日１回自由摂餌により５日間投与した。対照として
オキソリン酸７５　ｍｇ／　ｋｇ体体重日日投与した。

その結果を第２図に示す。

民１九影：化合物りのブリ類結節症に対する生体内抗菌
力 アンビシリン（ＡＩＩｌｐｉｃｉｌｌｉｎ）耐性・オキ
シリン酸（Ｏｘｏｌ　１ｎｉｃ　　ａｃｉｄ）低感受性
（ｎのバス”７レラービスシシグ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌ
ｌａ　　ｐｉｓｃｉｃｉｄａ）に起因するブリ稚魚の類
結節症自然流行例（剖検所見及び脳からのＰ、　ｐｉｓ
ｃｉｃｉｄａの分離培養と同定試験、Ｄｉｓｋ試験によ
り確認）について、平均魚体重３０ｇ、２００尾４群に
化合物りを各々５０．２５．１２．５、ＯＨ／ｋｇ体重
／日体重／子魚肉と混合して１日２回自由摂餌により７
日間投与した。その結果を第３図に示す。

ＬＬｆＬ６　：化合物りのブリ類結節症に対する生体内
抗菌力 アンビシリン（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）低感受性ののパ
スツレラ・ビスシシダ（Ｐ　ａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　　
ｐｉｓｃｉｃｉｄａ）に起因するプリ稚魚の実験感染例
（剖検所見及び内臓からのＰ、　ｐｉｓｃｉｃｉｄａの
分離培養と同定試験、Ｄｉｓｋ試験により確認）につい
て、平均魚体重１２０ｇ、７００尾４群に化合物１）を
各々３０．１０．５、Ｏｍｇ／ｋｇ体重／Ｅｌをミンチ
魚肉と混合して１日２回自由摂餌により７日問投与した
。その結果を第４図に示す。

次に、上記試験例に用いた活性化合物の中、化合物Ｈの
製造例をｆＦ考までに示す。

■［ エタノール１２０鋤！中の１−シクロブａピル−７−（
４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
１８．のＳ濁液に、９６％浪硫酸２４ｇを嫡々添加する
。その混合物を１２時間還流し、過剰のアルコールを減
圧下に除去し、残留物を氷水２００ｗａｌ中に溶解する
。氷で冷却しながら、水１００ｖｓｌｔ中の水酸化ナト
リウム１９．２．の冷溶液でｐＨを１２〜１４となし、
生成する沈殿を吸引炉別し、水で洗浄し、減圧下に１０
０℃で乾燥する。

トルエン／軽ベンゼンから再結晶後、融点１８７〜１８
９℃の１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１−ピ
ペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル１０
ｇ（理ｉ１＆量の５２．５％）が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図はそれぞれ、試験例３〜６で得られた、
化合物りのブリ類結節症に対する生体内抗菌力を示すグ
ラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル又はヒドロキシ
   低級アルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子又は低級ア
   ルキル基を表わす、 で示されるキノリン誘導体もしくはその塩又はそれらの
   水和物を有効成分として含有することを特徴とする魚類
   用抗菌剤。