JPS617220A - ２，３，４，５―テトラハロゲノベンゼン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２，４１５−トリハロゲノ−および２．３，
４．５−テトラハロゲノベンゼン誘導体、およびそれら
の製造方法に関１する。本発明による化合物は、高度に
活性な抗バクテリア薬物（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ
　　ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の合成のための価値ある中
間体である。

式（Ｉン 式中、 Ｒは−ＣＯＯＨ，−ＣＯＣ１、−ＣＯ’Ｆ。

−ＣＭ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ，ＯＨ。

−ＣＤ２Ｃ１，−ＣＨＣｌ、、−ＣＣＩ、　　または−
ＣＨｏを表わし、 Ｒ１はＨ，Ｃ１またはＦを表わし、そしてＲ１はＣ１ま
たはＦを表わし、そして Ｒ１ま′＃：、はＲ２のみがＦでおることが可能である
、 の２，４．５−）リハロゲノーおよび２，３．４．５−
テトラハロゲノベンゼン誘導体が見バ出された。

次の化合物を特に述べることができる：フツ化２，４．
５１リフルオロベンゾイル；フッ化２，３．４−トリフ
ルオロ−５−クロロベンゾイル； ［化２，４．５−１フルオロー３−クロロベンゾイル； フッ化２．４−ジフルオロ−６，５−ジクロロベンゾイ
ル。

また、式（Ｉ） 式中、 Ｒは−ＣＯＯＨ，−ＣＯＣ１，−ＣＯＦ。

−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＭ２０Ｈ。

−ＣＭ、Ｃ１、−ＣＨＣｌ、　、−ＣＣＩ　またけ−Ｃ
ＩＩＯを表わし、 Ｒ１は７７、　　Ｃ１またはＦを表わし、そしてＲｔは
Ｃ１またはＦを表わし、そして Ｒ１またはＲ１のみがＦであることが可能である、 の２，４．５−１−リフ１０ゲノーおよび２，３．４．
５−テトラハロゲノベンゼン誘導体は、２．３．４．５
−テトラクロロベンゾニトリルをフッ化カリウムと溶媒
中で昇温下に反応させ、セして得られるニトリルをそれ
自体既知の方法において式ＣＩ）の化合物に転化するこ
とにより得られることが見い出された。

式（■）１ 式中、 Ｒは−ＣＯＣＩまたは一〇〇Ｆであり、そして Ｒ１はＣ１またはＦである、 の２，５，４．５−テトラハロゲノベンゼン誘導体はま
た、塩化２，３，４．５−テトラクロロベンゾイルまた
はフッ化２，３，４．５−テトラクロロベンゾイル（欧
州特許第５７．８４４号参照）て得ることができること
が見い出された。

フッ化カリウムの使用量は交換すべき塩素原子の数に依
存する。１塩素原子につき少なくとも１モルのＫＦを使
用するが、一般に、１．１−！　１．５モルを使用する
。１塩素原子につき最高２モルのＫＦを使用する；これ
を越えると、ＫＦの肚はフッ化の程度に事実上効果をま
たず、そしてこの方法は非経済的と彦る。しかし麦から
、塩化２，３゜４．５−テトラクロロベンゾイルがフッ
化水素酸で前もってフッ化されているとき、高価なＫＦ
の一部を節約することができ、そしてフッ化２，３．４
．５−テトラクロロベンゾイルがこの反応から事実上定
量的に生成し、これをＫＦを使用するＣ１／Ｆ交換反応
に使用する。より電気陰性のフルオロカルボニル基によ
り活性化がより大きく、その熱安定性はより大きく、か
つ反応混合物中のＫＣＩの配合量が減少されるので、２
つの段階のフッ化は核のフッ化のバランスを全体的に改
良する。

核のフッ化に使用することができる溶媒は、フッ化反応
のための知られている不溶性溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、ジエチルスルホンなどである。しかしながら、テ
トラメチレンスルホン（スルホラン）は使用にとくに好
ましい。

反応温度は、フッ化の程度に依存して、１６０〜２６０
℃である。核中にフッ素を含有しない生成物はより低い
温度においてなお発見されるが、フッ化２，３，４．５
−テトラクロロベンゾイルの非常に明らかか比率は高い
温度においてすでに生成される（ドイツ国特許出願Ｐ３
３　１８　１４５号、現在係属中の１９８４年４月２４
日提出の米国特許出願第６９３．４８０号に対応する、
参照）。

反応混合物中に存在するハロゲン化テトラハロゲノベン
ゾイルの熱不安定性−オクタハロゲノベンゾフェノンの
優先的生成−のため、フッ化反応中に蒸留により反応空
間から反応生成物を取り出すことが有利であることが明
らかにされた。これは分留塔により、蒸留圧をフッ化混
合物の分圧に連続的に調節しながら実施することが有利
である。

また、塩化２，４．５−トリフルオロ−３−クロロベン
ゾイルは、２，４．５−トリフルオロ安息香酸を塩素化
して、２，４．５１！Ｊフルオロ−３−クロロ安息香酸
を生成させ、そして後者を塩化チオニルと反応させるこ
とにより得ることができることが発見された。この反応
に出発物質として必要な２　、４　、５−　）　ＩＪフ
ルオロ安息香酸はすでに開示されている〔Ｊ、１．デ・
グラウ（ｄｅ　Ｇｒａｗ）、Ｍ、コリイ（Ｃｏｒｐ）、
Ｗ。

Ａ、　スキンナー（５ｋｉｎｎｅｒ　）、ジャーナル・
オブ・ケミカル・アンド・エンジニアリング・データ（
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、Ｉ）ａｔａ）、１３゜５８７（
１９６８））。この文献によるその製造は、非常に劣っ
た収率で、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸エ
ステルからＮ１１２／Ｆ交換によりバルズーシーーｒン
（Ｂａｌｚ−、Ｓｃｈｔｅｍａｎｎ）反応において実施
される。しかじかから、塩化２．４−ジクロロ−４，５
−ジフルオロベンゾイルはドイツ国公開明細＠ＩＤＥ−
Ｏ５）３，１４２，８５６号−米国特許明細舎弟４．４
３９．６２０号中に開示されている。今回、また、これ
から、溶媒、好ましくはテトラメチレンスルホラン中で
１８０〜２３０℃の温度においてＫＦを使用するフッ化
により、新規なフッ化２，４．５−トリフルオロベンゾ
イルが簡単な方法でかつすぐれた収率で得られ、そして
後者は事実上定量的に２．４．５−トリフルオロ安息香
酸にアルカリ加水分解により転化されることが発見され
た。

２　、４　、５−　）　ＩＪフルオロ安息香酸の塩素化
は溶融物中で、圧力下におよび／または溶媒、例えば、
クロロスルホン酸または発煙硫酸中で、ノ・ログン移動
剤、例えば、ヨウ素の存在下に実施する。

２．４．５−１リフルオロ−５−クロロ安息香酸がこの
反応において得られる。しかしながら、この反応混合物
はなお未変化の出発物質および多少の２．４．５−トリ
フルオロ−３，６−ジクロロ安息香酸を含有するので、
この粗製混合物を、中間的に第離せずに、塩化チオニル
で処理する。次いで、所望の塩化２　、４１５−　）　
ＩＪフルオロ−３−クロロベンゾイルが分留により得ら
れる。しか）しながら、分離を酸フッ化物の蒸留により
実施することが一層望ましい。

ニトリル知を官能化しで対応する酸ノ・ロゲン化物を生
成することは、例えば、カルボン酸への加水分解および
塩化チオニルを使用する酸塩化物への転化により実施す
る。次いで、酸塩化物から酸フッ化物をフッ化剤、例え
ば、無水フッ化水素酸またはアルカリ金属フッ化物との
反応により得る。

逆に、酸フッ化物から酸塩化物を調製しようとする場合
、とれは５ｉＣ１４との反応により、適当ならば触媒量
の塩化アルミニウムの存在下に、実施スル。ハロゲン置
換ヘンジルアルコールハ酸ノｈロゲン化物４′・−こと
に酸フッ化物から良好に、ホウ水素化ナトリウムによる
還元によって円滑な反応において調製することができる
。

ハロゲン化ベンジルアルコールから、塩化チオニルを使
用して、対応する塩化ベンジルは事実上定量的に得られ
、後者はさらに塩素ガスとの段階的な塩素化を行って対
応する塩化ベンザルおよびベンゾトリクライドを生成す
る。

ハロゲン化ベンズアルデヒドは、好ましくは酸により、
ハロゲン化ベンザルクロライドの加水分解によυ得られ
、一方ハロゲン化ペンシトリクロライドの対応する加水
分解は対応する酸塩化物および酸を与える。

本発明による化合物は、薬物の合成のため出発結合とし
て使用される。

本発明による化合物は、例えば、高度に活性な抗バクテ
リア剤の１−シクロプロピル−６，８−ジハロゲノ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル
）−６−キラリンカルボン酸類に転化することができる
。この合成は、例えげ、次の反応式に従い、出発物質と
して、フッ化５−クロロ−２，３，４−トリフルオロベ
ンゾイルを使用して実施することができる。

一　１４　− より精確にはかつより詳細には、本発明による化合物の
転化によシ得ることができる化合物は、次のように記載
される。

本発明の主題でけ力い化合物は、式（工′）式中、 Ｘ＋およびＸ２は、同一もしくは相異り、塩素またはフ
ッ素を表わすが、ただし両者共フッ素であることはでき
ず、そして ＢｓおよびＲ４は、それらが結合する９素原子と一緒に
なって、５員もしくは６員の複素環式環を形成し、前記
環は、環の構成員として、原子または基−０−１−５−
１■ 一５Ｏ−１−ＳＯ，−１−Ｎ−Ｒ″または−ＣＯ−Ｎ−
Ｒ”をさらに含有することができかつ随時Ｃ，−Ｃ，−
アルキル、フェニルマタハシクロヘキシル（前記フェニ
ルおよびシクロヘキシルの各々は随時塩素、フッＬ−１
、メチル、フェニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジ
ルオキシ、ニトロまたはピペリジノにより１〜５回置換
されていてもよい）、２−チェニル、ヒドロキシル、１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、メチル
アミノまたはエテルアミノにより１〜３回炭素原子上で
１ａ換されていてもよく、 Ｒ１１は、水素、１〜６個の炭素原子を有する泊鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基（前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は
随時ヒドロキシル、アルキル基中に１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ、アルキルアミノまたはシアル中ル
アミノ基、シアン基、またはアルコール部分中に１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルにより１回
または２回置換されていてもよい）、フェニル基におい
て随時置換されていてもよくかつ脂肪族部分中に４個ま
での炭素原子ヲ有スるフェニルアルキル基、フェナシル
基（前記フェナシル基は随時ヒドロキシル、メトキシ、
塩素またｒ１フッ素により１回または２回置換されてい
てもよい）、または６個までの炭素原子を有するオキソ
アルキル基を表わし、さらに基Ｃ０Ｒ８、ＣＮまたは５
Ｏ２Ｒ７を表わし、 Ｒ６け、水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル基（前記アルキル基は随時アミ
ン、アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル、カルボキシル、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ基、寸たけハロゲン原子、例えば、
塩素、臭素またはフッ素からなる群からの１“または２
個の置換基により置換されていてもよい）を表わすか、
あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミ
ン、アルキル部分中に１〜５個の炭素原子を有するアル
キルアミノまたはジアルキルアミノ基を表わし、そして Ｒ７け１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル基を表わす、の高い抗バクテリア活性を
有する新規な７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８
−ジハロゲノ−−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−
キラリンカルボン酸類およびそれらの製薬学的に利用可
能な水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩およびグアニジウムの塩類が発見された。

それらは、バクテリアの感染の治療または予防のための
人間および魚類の処置を包含する獣医学における活性化
合物として適当である。

式（Ｔ′）の好ましい化合物は、各記号が次の意味を有
するものである： ＸｌおよびＸ３は、同一もしくは相異り、塩素またはフ
ッ素を表わづが、ただし両者共フッ素であることはでき
ず、そして Ｒ″およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、５員もしくは６員の複素環式環を形成すること
ができ、前記環は、環の構成幀として、原子または基〜
Ｏ■ −１−５−１−ＳＯ，−１−Ｎ−４１また■ は−ＣＯ−＃−Ｒ１をさらに含有することが一’ｒ＠か
つ随時Ｃ，−（、’、−アルキル、シクロヘキシル、フ
ェニル（前記フェニルは随時塩素、フッ素、臭素、メチ
ル、フェニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキ
シ、ニトロまたはピペリジノにより１またけ２回置換さ
れていてもよい１．２−ｆエニル、ヒドロキシル、アミ
ンまたはメチルアミノにより１または２回炭素原子−ヒ
で置換されていてもよく、 Ｒ″は水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
（前記アルキル、アルケニル基およびアルキニル基は随
時ヒドロキシルにより１回または２回置換されていても
よい）、フェナシル基、５個までの炭素原子を有するオ
キソアルキル基を表わし、そして基Ｃ０Ｒ６を表わし、
そしてＲ６は、水素、１〜３個の炭素原子を有する直鎖
状もしくけ分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ基、アミン、アルキル部分中に１〜
５個の炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキ
ルアミノ基を表ワス。

式（Ｔ′）のとくに好ましい化合物は、各記号が次の意
味を有するものである。

ＸｌおよびＸ２は、同一もしくは相異り、塩素またはフ
ッ素を表わすが、ただし両者共フッ素であることはでき
ず、そして Ｒ”およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、５員もしくけ６員の複素環式環を形成すること
ができ１、前記環は、環の構成員として、酸素原子また
はらに含有することができかつＣ，−Ｃ２゜＝２２〜 アルキル、シクロヘキシル、フェニル（前記フェニルは
随時塩素、フッ素、メチル、フェニル、ヒドロキシル、
メトキシ、ペン−チェニルまたはヒドロキシルにより１
または２回炭素原子上で置換されていてもよく、 Ｒｓは、炭素、１〜３個の炭素原子を有する置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルアルキニ
ル基、フェナシル基、４個までの炭素原子を有するオキ
ソアルキル基および基ＣＯＲ”を表わし、そして Ｒｓは、水素または２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす。

また、式（■′）の化合物は、式（■０式中、 ＸｌおよびＸｔは前述の意味を有し、そして Ｘ３はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素である、 の１−シクロプロピル−７−ハログノー１．４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、式（ｍ） 式中、 ＲｓおよびＲ４は前述の意味を有する、のアミンと、適
当ならば酸結合剤の存在下に、反応させるときに得られ
る（方法）。

式（■′）の化合物は、また、式（ＩＶ）式中、 ＸｌおよびＸ２は前述の意味を有し、そして ピペラジニル基はＣ，−Ｃ，−アルキル、２−チェニル
または置換されていてもよいシクロヘキシルもしくはフ
ェニルによす炭素原子上において１〜６回置換されてい
てもよい、 の７−（１−＆ベラジニル）−３−キノリンカルボン酸
を、式（Ｖ） ＲＩＸ　　　　　　　　　（Ｖ） 式中、 Ｂｓは前述の意味を有するが、水素であることはできず
、そして Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アシ
ルオキシ、エトキシ、フェノキシまたは４−ニトロフェ
ノキシである、の化合物と、適当ならば酸結合剤の存在
下に、反応させることにより得ることができる（方法Ｂ
）。

式（■′）の化合物は、また、ピペラジニル基がＣｌ−
Ｃ４−アルキル、２−チェニルまたは置換されていても
よいシクロヘキシルモジくハフェニルにより炭素原子に
おいて１〜３回置換されていてもよい、式（ＩＶ）の７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸を、
式（■）Ｂ−ＣＨ＝ＣＨＴＶＩ） ！ 式中、 ＢはＣＮ、Ｃ０−Ｒ１−＊ｆｃけＣ００Ｒ１１を表わし
、 Ｒ８はメチルまたはエテルを表わし、そして ＲＱはメチル、エチル、ｎ−プロビルマタはｉ−プロピ
ルを表わす、 と反応させるときに得られる（方法Ｃ）。

方法ＡＶＣおいて、２−メチルピペラジンおよび６−ク
ロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸を
出発物質として使用すると、この反応の過程は次の反応
式により表わすことができる： 方法Ｂにおいて、ヨウ化エチルおよび６−クロロ−１−
シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸を出発物質として使用すると、この反応の過程
は次の反応式により表わすことができる： 例えば、方法Ｈによる（ＩＶ）と（Ｖ）との反応１′に
おいて、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（６−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸および
無水ギ酢酸を出発物質として使用すると、この反応の過
程は次の反応式により表わすととができる： 例えば、方法Ｂにより、６−クロロ−１−シクロプロビ
ル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−６−キノリンカルボン酸およ
びメチルビニルケトンを出発物質として使用すると、こ
の反応の過程は次の反応式により表わすことができるニ ー　２９一 方法ＡｖＣより出発物質として使用することができる式
（■′）の１−シクロプロピル−６，７゜８−トリハロ
ゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸は、次の反応図に従い調製することができる１
： Ｘ！ （１）　　Ｘ’　＝　ＦまたはＣｌ （■勺 これに従うと、マロン酸ジメチル（２）は適当なフッ化
ベンゾイルまたは塩化ベンゾイル（１）で、マグネシウ
ムエチラートの存在下に、アシル化して、アロイルマワ
ン酸エステル（３）を生成する〔オルガニクム（Ｏｒｇ
ａｔｔｃｕｒｎ　）　、第３版、１９６４．４３８ペー
ジ〕。

水性媒質中で触媒量の硫酸または７１−）ルエンスルホ
ン酸を使用して（３）を部分的に加水分解しかつ脱カル
ボキシル化することにより、アロイル酢酸エチル（４）
がすぐれた収率で得られ、そしてこれらをエチルオルト
ホルメート／酢酸無水物でエテル２−（２，３，４，５
−テトラハロゲノベンゾイル）−２−エトキシアクリレ
ート（５）に転化することができる。（５）とシクロプ
ロビルアミントラ溶媒、例えば、塩化メチレン、アルコ
ール、クロロ　−ホルム、シクロヘキサンまたはトルエ
ン中で反応させると、わずかの発熱反応において、所望
の中間体（６）が得られる。

環化反応（６）・・・→（７）は約６０〜３００℃、好
ましくは８０〜１８０℃の温度範囲において実施する。

使用することができる希釈剤は、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘ
キサメチルリン酸トリスアミドおよび、好ましくは、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

この反応工程のための適当な酸結合剤は、カリウムえｅ
ｒｔ−ブタノラード、ブチルリチウム、リチウムフェニ
ル、臭化フェニルマグネシウム、ナトリウムメチラート
、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムおよび、とくに好ましくは、フッ化カリウムまたはフ
ッ化ナトリウムである。１０モル％過剰量の塩基の使用
が有利であることがらる。

塩基性または酸性の条件下の最後の工程において実施す
る（７）のエステルの加水分解け、１−シクロプロピル
−６，７，８４リノｈロゲノー１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−６−キラリンカルボン酸（■′）を生成する。

□この合成の過程において出発材料として使用するハロ
ゲン化ベンゾイル（１）は、次のようにして調製される
： フツ化３．５−ジクロ０＋−２，４−ジフルオロベンゾ
イル（沸点９７°Ｃ／２０ミリバール：ｎｙ＝１．５１
４８）およびフッ化５−クロロ−２，５゜４−トリフル
オロベンゾイル（？Ｊｌｉ点６８−７０°Ｃ／２０ミリ
パール；ｎ　”ｐ’−１，４７６４）は、塩化テトラベ
ンゾイルをフッ化カリウムとともにスルホラン中で高温
に加熱することにより一緒に得られる： ２　、４　、５−　トリフルオロ安息香酸をクロロスル
ホン酸中で塩素化すると、５−クロロ−２，４゜５−ト
リフルオロ安息香酸が得られ、これを粗生成物として塩
化チオニルと反応させて塩化３−クロロ−２，４，５−
）リフルオロベンソイル（沸点９４°Ｃ／２０ミリバー
”＋”４）。＝１．５１６４）が得られる： ｌ 出発物質として使用するアミン（ｍ）は既知であるか、
あるいは文献から知られている方法によシ得ることがで
きる〔米国特許明細書４．１６６．１８０号、ジャーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｔｔｄ
、Ｃｈｅｍ、）２６．１１１６（１９８３））。２−ア
リールピペラジンかう対応スる２−シクロヘキシルピペ
ラジンは接触水素化によシ得られる：例えば、２−シク
ロヘキシルピペラジン（ワックス様、融Ａ７１−７３℃
）。

述べることができる例は、次の通りである；モルホリン
、ぎペラジン、チオモルホリン、ぎロリジン、レペラジ
ン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エテルピペラジン、Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−ホルミル
ピペラジン、２−メチルビペラジン、１．２−ジメチル
ピペラジン、シス−２，５−ジメチルピペラジン、トラ
ンス−２９５−ジメチルピペラジン、シス−２，６−ジ
メｆｋピペラジン、トランス−２，６−ジメチルピペラ
ジン、２−エテルピペラジン、２−プロピルピペラジン
、２−インブチルピペラジン、２−インブチルピペラジ
ン、２−ピペラジノン、１−メチル−２−ピペラジノン
、１−エチル−２−ピペラジノン、２−シクロヘキシル
ピペラジノン、２−フェニルぎペラジン、２−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジノ、２−＋４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン、２−（４−ブロモフェニル）ピペラジ
ン、２−（４−メチルフェニル）ピペラジノ、２−（４
−ビフェニル）ピペラジン、２−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン、２−（４−ベンジルオキシフェニル）
ピペラジン、２−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジ
ノ、２−（４−ニトロフェニル）ピペラジノ、２−（３
−＝ト１：Ｉフェニル）ピペラジノ、２−（４−ピペラ
ジノフェニル）ピペラジン、２−＋３．４−ジメトキシ
フェニル）ピペラジン、２−１．４．５１リメトキシフ
エニル）ピペラジン、２−　（５，４−ジメトキシー６
−メチル）ピペラジン、２−（２−チェニル）ピペラジ
ンおよび３−アミノピロリジン。

出発結合として使用する式（Ｖ）の化合物は既知である
。述べることができる例は次の通シである：ヨウ化メチ
ル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチ
ル、塩化２−ヒドロキシエチル、塩化６−ヒドロキシプ
ロピル、塩化４−ヒドロキシブチル、Ｊ％化ｎ−プロピ
ル、ヨウ化ｔ−プロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化ｉ−ブ
チル、塩化８ｅ６−ブチル、塩化ｎ−ペンチル、塩化３
−メテルプテルおよび臭化ｎ−ヘキシル、無水ギ酸、無
水酢酸、無水プロピオン酸、塩化アセチル、塩化クロロ
アセチル、オン酸無水物（ｏｎｉｃαｎｈｙｄｒｉｄｅ
　）　、塩化アセチル、塩化クロロアセチル、塩化ジク
ロロアセチル、臭化ブロモアセチル、塩化ブチリル、塩
化４−クロロブチリル、塩化インブチリル、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンの４−二トロフ
ェニルエステル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｌ−ｙラニンの４−二トロフェニルエステル、Ｎ−
（ｔａｒｔ−７”トキシカルボニル）−り一ロイシンの
４−二トロフェニルエステル、Ｎ−（ｔｅｒｔ　−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−バリンの４−ニトロフェニルエ
ステル、ｊＪ［ｔ、３−メＨシｆ　ｏ　ヒ、ｔ　ニル、
メチルクロロカーボネート、エテルクロロカーボネート
、ｎ−ブチルクロロカーボネート、ジエチルカーボネー
ト、塩化シアノ、ジエチルカーボネート、臭化シアン、
塩化ジメチルカルバモイル、塩化メタンスルホニル、塩
化エタンスルホニル、塩化ゾロノＲンー１−スルホニル
オヨヒキ酸。

本発明により使用することができる式（■）の化合物は
既知である。述べることができる例は次の通りである：
アクリロニトリル、メチルビニルケトン、メチルアクリ
ｌノートおよびエチルアクリレート。

方法ＡｖＣよシ（■′）と（ｍ）との反応は、好ましく
は、希釈剤、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリスアミ
ド、スルホラン、水、アルコール、例えば、メタノール
、エタノール、ｎ−ゾロノ臂ノール、イングロパノール
またはグリコールモノメチルエーテル、またはピリジン
中で実施する。これらの溶媒の混合物を使用することが
等しく可能である。

すべての慣用の無機および有機の酸結合剤を酸結合剤と
して使用することができる。これらは好ましくはアルカ
リ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミドおよ
びアミジンを包含する。次のものを特に適当であるもの
として特別に述べることができるニトリエテルアミン、
１．４−ジアザビシクロ［：２．２．２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）または過剰のアミン（Ｉｌ
ｌ）。

反応温度は比較的広い範囲内で変化させることができる
。一般に、この方法は約２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１８０℃において実施することができる。

この反応は大気圧ならびに高圧下で実施するととができ
る。一般に、それは約１〜約１００バー゛ル、好ましく
は１〜１０バールの圧力で実施する。

４１　一 本発明による方法を実施するとき、カルボン酸（■′）
の１モルにつき、１〜１５モル、好ましくは１〜６モル
の（ｍ）を使用する。

＋ＩＶ）と（Ｖｌとの反応は、好壕しくけ、希釈剤、例
えば、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキザメテリン酸トリアミド、ス
ルホラン、水、アルコール、例エバ、メタノール、エタ
ノール、ｎ−ｆロックノール、インゾロノぐノールまた
はグリコールモノメチルエーテル、またはピリジン中で
実施する。これらの溶媒の混合物を使用することが等し
く可能である。

すべての慣用の無機および有機の酸結合剤を酸結合剤と
して使用することができる。これらは好ましくは薪十七
÷社アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機
アミドおよびアミジンを包含する。次のものを特に適当
であるものとして特別に述べるととができるニトリエチ
ルアミン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オク
タン（ＤＡＢＣＯ）または１，８−ジアザビシクロ［５
，４，０］ウンデク−７−エン（１）ＢＩＪ）。

反応温度は比較的広い範囲内で変化させるととができる
。一般に、この方法は約２０〜１８０℃、好ましくけ４
０〜１１０ｏＣｄＣおいて実施することができる。

この反応は大気圧ならびに高圧下で実施することができ
る。一般に、それは約１〜約１００バール、好ましくは
１〜１０バールの圧力で実施する。

方法Ｂにより本発明による方法を実施するとき、化合物
（ＴＶ）の１モルにつき、１〜４モル、好ましくけ１〜
１，５モルの＋Ｖ）を使用する。

（ＩＶ）と（Ｖｌ）との反応（方法Ｃ）は、好ましくハ
、希釈剤、例えば、ジオキサン、ジメチルスルホキシド
、、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタ
ノール、ｎ−ｆロバノール、イソプロパツール壕りはグ
リコールモノメチルエーテルまたはこれらの希釈剤中で
実施する。

反応温度は比較的広い範囲内で変化させることができる
。一般に、この方法は約２０〜約１５００Ｃ１好ましく
は５０〜１００℃において実施することができる。

この反応は大気圧々らびに高圧下で実施することができ
る。一般に、それは約１〜約１００バール、好ましくは
１〜１０バールの圧力で実施する。

方法Ｃにより本発明による方法を実施するとき、化合物
（ＩＶ）の１モルにつき、１〜５モル、奸才しくけ１〜
２モルの！Ｗ）を使用する。

実施例において列挙する化合物を別として、次の化合物
を本発明の化合物から得ることができる活性化合物とし
て特定的に述べることができる：６−クロロー７４３−
（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）−１−シ
クロゾロビル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−１−シ
クロノロぎルー８−フルオロ−７−［３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ピペラジニル：］−］１．４−ジヒ
ドロー４−オキソー３キノリンカルボン酸、７４３−（
４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル）−６−’７
０ロー１−シクロプロピルー８−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキノー５−キノリンカルボン＾ｅ、６−
クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７４３−（４−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、７
−［：３−（４−ビフェニリル）−１−ピペリジニル）
−６−クロロ−１−シクロゾロビル−８−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−７−［３−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕−４−オキソー３〜キノリンカル
ボン酸、６−クロロ−１−シクロゾロビル−８−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕−４−オキソー３−キノ
リンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−フェニル−
１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−ＣＩＡ−二トロフェニル）−
１−ピペラジニルクー３−キノリンカルボン酸、８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−［３−（４−ピペリシノーフ
ェニル）ｌ−ピペラジニルツー６−キツリンカルボン酸
、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−１１−（５，４−ジ
メトキシ−フェニル）−１−ピペラジニルツー６−キツ
リンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−Ｃ３
−＋３．４．５−トリメトキシ−フェニル）　−１−Ｌ
Ｊ’ペラジニル〕−５〜キノリンカルボン酸、８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキンー７一［３−（２−チェニル−フェニ
ル）−１−ビＲラシ＝ル］　−３−キノリンカルボン酸
、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
＋４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペリジ＝／　−５
−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−ピロリジニ
ル）８−クロロ−１−シクロプロピル−６−４６一 フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、６．８−ジクロロ−１−シクロプロピル
−１，ｔ−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸、７−（４−アセテル
ー１−ピペラジニル）−アセチル−１−ピペラジニル）
−６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸
、６−クロロ−１−シクロゾロビル−８−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−７−（４−イソプロピル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸、６−
クロロ−１−シクロゾロビル−８−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−モルホリノ−３−キノリン
カルボン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー７−テオ１−
７クロプロビルー７−（４−エチル−３−オキソ−１−
ピペラジニル）−６−フルオロ１．４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸。

次の実施例により、本発明の主題の化合物から得ること
ができる最終生成物を説明する。

実施例　Ａ ６−クロロ−１−シクロプロピル−７、８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 １７、５Ｆ（０．６８モル）のマグネシウム削り屑を４
０ｍｌのエタノールおよび２ｍｌのテトラクロロメタン
中で攪拌しそして、反応の開始後、８０ｍｌのエタノー
ルおよび２５０ゴのトルエン中の１０３、９（０．６４
モル）のマロン酸ジエチルを５０〜。

６０℃において滴下する。この混合物をこの温度におい
て１時間攪拌し、−５〜−１０℃に冷却し、６３ｙｄの
トルエン中の１２８＃（０．６５モル）のフッ化５−ク
ロロ−２．３．５−トリフルオロ−ベンゾイルの溶液を
滴下し、この混合物を０℃において１時間さらに攪拌し
、そして室温において一夜放置する、次いで、それを５
０℃に２時間力ロ熱し、冷却し、そして２５０ｄの氷水
および３８、５−の濃硫酸を添加する。有機相を分離し
、水相を２Ｘ１５０ｍのトルエンで抽出し、そして合わ
せた有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。

２００−の水を残留物に添加しく　０．　４　１！の４
−トリフルオロスルホン酸をこの時点で添加することが
有利である）そしてこの混合物を還流下に脱エトキシカ
ルボニル化のために５時間加熱する。

この混合物を３Ｘ２Ｑ　Ｏ−のジクロロエタンで抽出し
、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸す）
　ＩＪウムで洗浄し、濃縮しかつ高真空下に蒸留する。

１０３Ｆ（５５．５％）のエチル（５−りｏｏ−２．３
．４−）！Ｊフルオロベンゾイル）−アセテート、融点
１１０°Ｃ１０．５トル、が得られる。

１０３Ｆ（０．３７モル）の得られたエステルおよび８
３．９（０．５６モル）のオルトギ酸トリエチルを９５
ｇの無水酢酸とともに１５０〜１６０°Ｃに２時間加熱
し、次いで１２０〜１３０℃において大気圧下に、その
後高真輩下に濃縮しする。

１　１　５、４ｉ’　（理論値の９２％）のエテル２’
−　（　５　−りＩ：ＩＯ−２　、　３　、　４−トリ
フルオロベンゾイル）−３−工トキシアクリレートが油
として得られる。

１　４、　８Ｆ，（０．　２　６モル）のクロロプロピ
ルアミンを１７０＋＋＋／！のエタノール中の８４．１
．９（［１、２５モル）のこの化合物へ滴下し、水中で
冷却し、そしてこの混合物を室温において２時間攪拌す
る。次いで、それを１　７　０　ｍｌの水とともに攪拌
し、そして分離した沈殿を吸引濾過し、水および少量の
メタノールで洗浄し、乾燥する。４７，！ｉ’　（５４
％）のエチル２−（５−クロロ−２．３．４−トリフル
オロベンゾイル）−３−シクロプロ♂ルアミノアクリレ
ート、融点７１〜７６℃、が得られる。

この生成物はＭ７　　ＮＡ（Ｒスペクトルに従うとシス
／トランス混合物である。

２５０　ｍｌのジメチルホルムアミド中の４７ｇ（０，
１４モル）のこの化合物を９．７ｇ（（１，２３モル）
のフッ化ナトリウムとどもに１６０〜１７０℃に２時間
加熱する。この反応混合物を４００　ｎｉの氷水中に注
ぎ、そして沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。

４４．９　（９９％）エチル６−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レート、融点１６９〜１７２℃、が単離される。

３５−の濃硫酸を３００ｄの氷酢酸および１７？ゴの水
中の４４ｇ（，０，１３モル）のキノロンカルボン酸エ
ステルへ添加し、そしてこの反応混合物を１５０℃に２
時間加熱する。それを４００−の氷水中に注ぎ、そして
沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。３７ｇ（理
論値の９５％）の６−クロロ−１−シクロプロピル−７
、Ｂ−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−キノリンカルボン酸、融点２００〜２０４℃、が単離
される。

実施例　Ｂ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 ［化３Ｉ’ロロー２．４．５１リフルオロベンゾイルを
実施例Ａにおけるように反応させ、引き続く工程と従う
と次の化合物が得られる： エチル（３−クロロ−２，４，５−）リフルオロベンゾ
イル）アセテート、エノールとして（収率：４２％、融
点７２〜７５°Ｃ）、エテル２−（３−クロロ−２，４
，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリ
レート（粗状率：９２％、フルオロベンゾイル）−３−
シクロゾロぎルアミノアクロレート（収率；６７％、融
点７８〜８０℃）、エチル８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キノリンカルボキシレート（収率：８５％、
融点１４５〜１５７°Ｃ）、８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６，７−ジ７＃オ０−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（収率：９７６％、融
点１８９〜１９２８Ｃ）。

実施例　Ｃ ６，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸 塩化５　、５−　シクロロー２，４−ジフルオロベンゾ
イルを実施例Ａにおけるように反応させ、引き続く工程
に従うと次の化合物が得られる：エチル（３，５−ジク
ロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル）アセテート（収
率：４６％、融点１６３°Ｃ／２．５トル）、エテル２
−　（３，５−ジクロロ−２、４−ジフルオロベンソイ
ル）−３−エトキシアクリレート（粗状率：９５％、油
）、エテル２−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオ
ロベンゾ（ル）−３−シクロプロぎルアミノアクロレー
ト（収率：９６％、融点７１〜７４°Ｃ）、エチル６．
８−シロロー１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３＝キノリンカルボキシレ
ート（ｌｌ：９７％、融点２１５〜２１７°Ｃ）、６，
８−シロロー１−シクロゾロビル−７−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
収率：９３％、融点２０４〜２０６９Ｃ）。

実施例　１ １００ゴのピリジン中の１２．！ｉ’（４０ミリモル）
の実施例Ａからの生成物をＩＺ２Ｆ（０，２モル）のピ
ペラジンとともに５時間還流加熱する。この混合物を真
空濃縮し、残留物を１２０＋＋＋Ａ！の水とともに攪拌
し、そしてｐＨを２Ｎ塩酸で５に調節する。沈殿を眼側
濾過し、水およびメタノールで洗浄し、８０−のメタノ
ール中で沸騰させ、乾燥する。１２．５ｇ（理論値の８
４％）の６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸、融点２９５〜２９
８℃（分解を伴う）が得られる。

７−位置において置換された次の６−クロロ−１−シク
ロゾロビル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸が実施例１におけるよう
にして得られる：０−　　　　哨＋＋＋　　ｈ＋＋＋　
　　−１（Ｎ　　　　　　　　　Ａ　　　　　へ　　　
　　櫂スロー 実施例　１０ ２０ｍ／のジメチルホルムアミド中の１．８３．９（５
ミリモル）の実施例１からの生成物を１．６ｇのヨウ化
エチルおよび１．！９のトリエチルアミンとともに３時
間准８０℃に加熱する。この混合物を真空濃縮し、残留
物を２０ｍ１の水とともに攪拌し、そしてエタノールか
ら再結晶する。０．４ｇ（理論値の１５％）の６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−７−（４−エチル−ｌ−ピペ
ラジニル）−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、融点２３４〜２４２°
Ｃ（分解を伴う）が得られる。

実施例　１１ 、ＥＣＬ １５０ｄのエタノールおよび３０−の水中に１６５９　
（０，０ｊ　ミＩＪモル）の生成物を懸濁させ、この懸
濁液を酢酸で７）　Ｂ　４．６に調節し、次いで、室温
において、３．４ｉ０．０２モル）の２．３−シクロヘ
キシリデングリセルアルデヒドおよび、少しずつ、９５
０■のシアノホウ水素化ナトリウムを添加する。この混
合物を室温において攪拌し、ｐＨを重炭酸ナトリウムで
８に調節し、ジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を
濃縮する。３ｆｆｌ／の濃塩酸を２５−のエタノールお
よび２５ｍ６の水中の残留物へ添加し、そしてこの混合
物を６時間還流加熱する。それを濃縮し、残留物を水中
に溶解し、この溶液をジクロロメタンで抽出し、濃縮−
６０＝ ＝　５９　− を再び実施し、そして残留物をエタノールとともに攪拌
し、乾燥する。１．６Ｉの６−クロロ−１−シクロプロ
ピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−４４−、
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−２ペラジニル
〕−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸、融点２６３
〜２６６６Ｃ（分解を伴う）、が得られる。

実施例　１２ ２５ｍ７！のエタノール中の１．８．５１（５ミリモル
）の実施例１からの生成物および１．９５Ｆ（２８ミリ
モル）のメチルビニルケトンを６時間還流加熱し、沈殿
を吸引濾過し、そしてグリコールモノメチルエーテルか
ら再結晶化する。１Ｆ（理論値ノ−（５−オキソブチル
）−１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボン酸、融
点１８７〜１９０°Ｇ（分解を伴う）、が得られる。

実施例　１３ ２５ｍのエタノール中の１．８３．ｌｉ’＋５ミリモル
）の実施例１からの生成物を１．９５．９（２０ミＩＪ
モル）のクロロア七トンとともに６時間還流加熱する。

この懸濁液を冷却し、沈殿を吸引済過し、エタノールで
よく洗浄し、真空乾燥すると、１ｇ（理論直の４４％）
の６−クロロ−１−シクロゾロビル−８−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−Ｃ４−（２−オキソ
プロぎル）−１−ｈ？−ニー）ジニル〕−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩、融点約３２０℃（分解を伴う）、が
得られる。

実施例　１４ ５１−のジメチルホルムアミド中の３゜６６ｇ（０，０
１モル）の実施例１からの生成物を２．２ｇのω−クロ
ロアセトフェノンおよび２，２ｇのトリエチルアミンと
ともに６０℃に１０ｇ間加熱する。

この反応混合物を真空濃縮し、残留物を３０−の水とと
もに攪拌し、そして沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、ア
セトンから再結晶化する。１．２１１（理論値の２５％
）の６−クロロ−１−シクロプロぎルー８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［：４−　（２−
オキソ−２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル〕−
３−キノリンカルボン酸、融点１７５〜１７９℃（分解
を伴う）、が得られる。

実施例　１５ １．５１４１モル）の実施例１からの生成物を１０ｍの
ジオキサンおよび２．５−の水中の１７０岬の水素化す
）　ＩＪウムの混合物中に溶解し、次いで、同時に、５
−のジオキサン中の０．７ｇの無水ギ酸の溶液および５
−の水中の３４Ｑｑ＋の水素化ナトリウムの溶液を添加
する。この混合物を室温において２時間攪拌し、３０７
！の水で希釈し、そして洗浴を吸引濾過し、水およびメ
タノールで洗浄し、グリコールモノメチルエーテルから
再結晶化する。０．６ｆｌ（３８％）の６−クロロ−１
−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−ホルミル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキン
ー３−キノリンカルボン酸、融点２７７〜２７８℃（分
解を伴う）、が得られる。

実施例　１６ ルー８−フルオロ−７−（４−ホルミル−メチル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、ＭＩＩｔ点２８０〜２８２℃（分
解を伴う）、が得られる。

実施例　１７ ３５−のジメチルスルホキシド中の３．９（１０ミリモ
ル）の実施例Ａからの生成物を、１．２．９（１０ミリ
モル）の２，６−ジメチルモルホリンおよび２．２ｉ２
０ミリモル）のジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
とともに１４０″ＣｖＣ５時間加熱する。混合物を高真
空下に濃縮し、３［］ｍｌの水とともに攪拌し、ｐＨを
２Ｎの塩酸で６に調節し、そして沈殿を吸引濾過し、そ
してグリコールモノメチルエーテルから再結晶化する。

１．６ｇ（理論値の４１％）の６−クロロ−１−シクロ
プロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２
，６−ジメテルー４−モルポリニル）−４−オキソ−３
−キノリンカルボンｅ、融点２５８〜２６１℃（分解を
伴う）、が得られる。

実施例　１８ 実施例△からの生成物を実施例１７におけるように４−
ヒドロキシピペリジンと反応させると、６−クロロ−１
−シクロプロ２ルー８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（４−ヒドロキシ−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−５−キノリンカルボン酸、融点２２６〜２３１℃（
分解を伴う）、が得られる。

実施例　１９ ２５ｍ１のピリジン中（Ｄ　３ｇ　（０，（］　ｆ　モ
ル）　ノ実施例Ｂからの生成物を、４ｇ（０，０４モル
）の１−メテルビペラジンとともに５時間還流加熱する
。

混合物を真空濃縮し、２０−の水を添加し、ｐＨを２Ｎ
の塩酸で５に調節し、そして分離した沈殿をメタノール
から再結晶化する。０．６Ｆ（理論値の１６％）の８−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２９６〜２９
７°Ｃ（分解を伴う）、が得られる。

実施例　２０ 実施例１９におけるように、２−メチルビペラジンを用
いると、８−クロロ−１−シクロプロぎルー６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点
６１８〜３２５℃（分解を伴う）、が得られる。

−６８一 実施例　２１ 実施例１９におけるように、実施例Ｂからの生成物をピ
ペラジンと１．５時間環流下に反応させ、そして反応混
合物を塩酸で処理すると、８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、融点３
３０以上、が得られる。

実施例　２２ 実施例Ｃからの生成物を実施例１９におけるように２−
メチルビペラジンと反応させると、６゜Ｂ−ジクロロ−
１−シクロゾロぎルー１．４−ジヒドロ−７−（３−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、融点２８８〜２９１℃（分解を伴う）、が
得られる。

実施例　２３ ３．２ｇ（０，０１モル）の実施例Ｃからの生成物を４
．９（０，０４モル）の１−メチルビペラジンとともに
８０℃において５日間加熱し、反応混合物を真空濃縮し
、そして残留物を少量の水中に取り、そしてｐＨを２Ｎ
の塩酸で７に調節する。水中で静置すると、結晶化が起
こる。沈殿を吸引濾過し、少量の塩酸を添加して水から
結晶化する。０．６１（７）６　、８−ジクロロ−１−
シクロプロピル−１゜４−ジヒドロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キメリンカル
ボン酸、融点〉３００℃、が得られる。

実施例　２４ ミリモル）のジアザビシクロ［２，２，２１オクタンと
ともに１６０℃に２時間加熱する。懸濁液を２Ｎの塩酸
でｐＨ５に尚接し、２５ｍ１の水を添加し、そして沈殿
を吸引許過し、２０ｍｅのメタノールで沸騰により抽出
し、乾燥する。１．５ｇ（理ｉ＆［＋　５９％）の６−
クロロ−１−シクロプロビルー８−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（５−オキソ−１−一ペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸、融点２８８〜２９
１℃（分解を伴う）、が得られる。

次の実施例は、本発明による化合物の実施例である。

実施例　２５ フッ化２，４．５−）リフルオロベンゾイルｍ化２，４
．５−トリフルオロベンゾイル（沸点１１５℃／１４ミ
リバール、ｎ閉＝１．５７２２）を４倍過剰量の無水Ｈ
Ｆで１２０℃においてオートクレーブ内で塩化水素を排
除しながら３時間処理すると、フッ化２，４．５−トリ
フルオロベンゾイル、沸点９８℃／１５ミリバール　ｓ
　背＝１、５３５５　）、が調製される。

攪拌機、温度計および蒸留塔を備える三首フラスコ内で
、８７８ｇのフッ化２．４．５１リフルオロベンゾイル
と２．３５０ｍのテトラメチレンスルホン中で１，１４
２９の無水）ＣＦと２００℃において！Ｌ５時間反応さ
せる。この間、蒸留物を蒸留塔から、最初に７５０ミリ
バールにおいて、そして最終に向かって約８０ミリバー
ルにおいて連続的に取り出す。粗製蒸留物を分留する。

４８６ｇ（理論値の６５，５％）のフッ化２，４７５−
トリフルオロベンゾイル、沸点５２−５３°Ｃ／２０ミ
’Ｊ／（、、、ｎ”、ｊ’＝　１．４５３　’Ｏ、カ得
うれる。

１６１ｇのフッ化２，４．５−トリフルオロベンゾイル
を１１の水中の１００ｇの水酸化ナトリウムの溶液で４
０℃において加水分解しく７０°Ｃまでの発熱）、この
混合物を１１の水で希釈し、この希釈混合物を塩酸で酸
性化し、この酸性化混合物を濾過し、そして生成物を乾
燥すると、２゜４．５−１フルオロ安息香酸、融点９５
℃、がほとんど定量的収率で得られる。

実施例　２６ ［化２，３．５−テトラクロロベンゾイルのフッ素化 ２．９９４．！ｉ’の塩化２．５，４．５−テトラクロ
ロベンゾイル、沸点１１８℃／　０．５　ミＩＪ　バー
　Ａ、、融点３８℃、から２．Ｏ）の塩化メチレン中の
１．６ｌの無水フッ化水素酸で６０℃におしてオートク
レーブ内でフッ素化しく５時間）、そしてＨＦおよび溶
媒を蒸留すると、２，７４ＳＪ９のフッ化２゜３．４．
５−テトラクロロベンゾイル、Ｍｌｌ１点５２〜５３℃
、が得られる。

この量を三首フラスコ内において７．２５０　ｍＡのテ
トラメチレンスルホン中の２，９１４ｇの無水ＫＦと一
緒に加熱し、そして最初に約５００　ｍｌの溶媒を再び
蒸留して残留する水を除去する。次いで、この反応混合
物を２４０℃に、激しく攪拌しながら、約４．５時間加
熱する。この間、８００ミリバールの初期の圧力を連続
的に５００ミリバールに減少する。同じ時間において、
フッ素化生成物の混合物を分留塔からの蒸留物として取
り出す。

合計１．８４０　ｇが得られる。これから分留により、
次の化合物が得られる。： ２０６ｇ　フッ化２，３，４．５−テトラクロロベンゾ
イル、沸点４５−４７°Ｃ／２０ミリバール、ｎ　２Ｄ
’　＝１．４３７２　；９５４ｙ　フッ化５−クロロ−
２，３，４−トリフルオロベンゾイル、沸点６８−７０ ０Ｇ／２０ミリバール、？＋、２式＝１．４７６４ｆ３
３０ｇ　フッ化６，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロ
ベンゾイル、沸点９７°Ｃ／′・２０ミリバール、ｎ２
ぽ＝１．５１４８゜６４ｇのフッ化５−クロロ−２，３
，４−トリフルオロベンゾイルを１３ｇの５ｉＣ１４と
ともに０．１ｇのＡｔｃｔ３　の存在下に加熱する。こ
。

反応は６５℃において開始し、そして約１０１）°Ｃま
での温度において完結し、次いで残留物を蒸留により仕
上げる。次の化合物が得られる；６２９　　塩化５−ク
ロロ−２，３，４１リフルオロベンゾイル、沸点８８°
Ｃ／１４ミリバール、ｎ寸＝１．５１４６゜ 塩化６．５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル
も、対応して、沸点１１３−１１４°Ｃ／１５ミリバー
ル、ｎ寸、、＝１．５５１２の液体として得られる。

フッ化５−クロロ−２、３、４−トリフルオロベンゾイ
ルを水酸化ナトＩＪウム水溶液で簡単に処理し、酸性化
しそして乾燥すると、５−クロロ−２、３，４−１−Ｉ
Ｊフルオロ安息香酸、融点１２６〜１２４℃、得られる
。

５．５−ジクｏロー２，４−ジフルオロ安息香酸、融点
１７９℃、が対応して得られる。

実施例　２７ ５−クロｔｆｆ−２，３，４−トリフルオ口ペンズルア
ルコール ６２　、！ｉ’（７）　Ｈａ　ＢＨ３を最初に３２０ｍ
のジオキサン中に導入する。６４０−のジオキサン中の
３１９１のフッ化５−クロロ−２，３，４−トリフルオ
ロベンゾイルの溶液をこれに、還流温度において、６時
間かけて流入させる。さらに１時間還流沸騰させた後、
この混合物を氷上に注ぎ、ｐＨを希塩酸で１に訓節し、
そして有機相を塩化メチレンで抽出い次いで蒸留すると
、２６１ｇの５−クロロ−２、３、４−ト１／フルオロ
ベンジルアルコール、沸点１０９℃／　１２　ミＩＪ　
バー　／Ｌ／、カ得られる。

３．５−ジクｏロー２．４−ジフルオロベンシルアルコ
ール、沸点１３４℃／１３ミＩＪバール、融点５５℃、
は、対応して、フッ化３，５−ジクロロ−２，４−ジフ
ルオロベンゾイルカラ得うレる。

実施例　２８ フッ化３−クロロ−２、４、５−）　’Ｊフルオ四ベン
ゾイル １５０ｇの２．４．５−トリフルオロ安息香酸を１５０
艷のクロロスルホン酸中に溶解しそして、３ｇのヨウ素
の添加後、塩化を塩素ガスで５０〜６０℃において実施
する。塩化を出発物質の約３５〜５０％が転化されるま
で連続し、次いでこの混合物を注意して氷上で分解する
。

核がハロゲン化された酸類の混合物を吸引濾過し、乾燥
する（反復再結晶化による精製は３−りｏｏ−２，４，
５−）リフルオロ安息香酸について融点１１４〜１１５
℃を与えるノ。

この粗製混合物を数滴のジメチルホルムアミドの存在下
に過剰の塩化チオニルを使用して酸塩化物類の混合物を
転化する。塩化３−クロロ−２゜４．５−トリフルオロ
ベンゾイルを試料の精密蒸留により単離する、沸点９４
℃／１８ミリバール、ｎ　”Ｄ−１，５１６４゜ １００ｄの無水ＨＦをステンレス製オートクレーブ内の
残部へ約−５℃において添加しそして、ＨＣＩの発生が
やんだ後、この混合物を６０℃に短時間加熱して反応を
完結させ、次いで蒸留により仕上げる。５８ｇのフッ化
６−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル、沸
点６５°Ｇ／１８ミリバール、ｎＹ−１，４７６０、が
単離される。

３−クロロ−２、４１５−トＩＪフルオロベンジルアル
コールは、酸フッ化物をＮａＢＨ３で還元することによ
υ得られる：沸点１０９°Ｃ／１４ミリバール、融点３
２℃。

５９１１の３−クロロ−２，４，５−）リフルオロベン
ジルアルコールを９２ｍのアセトン中で８１ｍ／の水お
よび１４−の濃硫酸中の２０ｇのＮ　ａ　、　Ｃｒ　、
　０７　　の溶液で２０〜２５℃において２時間酸化し
、有機相を炭酸す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、そして
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発および蒸留後、
２１４１５”’ト！Ｊフルオロ−６−クロロベンズアル
デヒド、沸点７２℃／１２ミリバール、ｎ　Ｖ−１，５
０５５、コレハユっくす結晶化しそして３１〜６２℃を
有する、が得られる。

実施例　２９ ２．３，４．５−テトラクロロベンゾニトリルのフ素化 ２．３，４．５−テトラクロロベンゾニトリル、融点１
２５〜１２５°Ｇ（塩化２，３，４．５−テトラクロロ
ベンシイ本、融点３０℃、から２，３．４，５−テトラ
クロロベンズアミド、融点２０６℃を経て調製される）
をＫＦでテトラメチレンスルホン中においてフッ届する
。

フッ素化混合物の分留により、次の化合物が単離される
： ２．３，４．５−テトラフルオロベンゾニトリル、沸点
５９℃／１４ミリバール、ｎＹ−１，４５６２゜５−１
０１１ｆｆ−２，３１４−）ＩＪフルオロベンゾニトリ
ル、沸点７８℃／１４ミリバール、ｓ　Ｒ，，０＝１．
４９６０）、および ３．５−ジクロロ−２，４−ジンルオロベンゾニトリル
、沸点１１３°Ｃ／１９ミリバール１融点３９〜４０℃
。

　８０　一 実施例３０ ５．５−シクロロー２．４−ジフルオロベンズアミ　ド ロ　２０　ｍｌの濃アンモニア水溶液および６００　ｖ
ｒｉの水を最初に導入し、４５８ｖ（２ミリモル）のフ
ッ化３．５−フクロロー２．４−ジフルオロベンゾイル
を４０〜５０℃において滴下し、次いでこの混合物を５
０’Ｃで３０分間攪拌する。沈殿を吸引濾過し、水で洗
浄し、乾燥する。４０８２（理論値の９０％）の３，５
−ジクロロ−２，４−ジンルオロベンズアミド、９点１
６３〜１６４℃、が得られる。

次の化合物が同様に得られる： ５−り００−２．３．４−トリフルオロベンズアミ　ド
、融点１３５〜１３７℃、 ３−１０ロー２＋’４＋５−）！Ｊフルオロベンズアミ
　ド、融点１２５℃、 および ２．３，４．５−テトラクロロベンズアミド、融点２０
６℃。

実施例３１ ［化３　、５−　シクロロー２．４−７フルオロペンソ
ル ５５４ｍｅの塩化チオニルおよび１滴のツメチルホルム
アミドを最初に室温において導入し、そして３７５Ｆ（
１，フロミリモル）の３，５−ジクロロ−２，４−ソフ
ルオロペンソルアルコールヲ滴下する。この混合物をガ
スの発生がやむまで還流加熱する。過剰の塩化チオニル
を蒸留によね除去し、そして残留物を真空蒸留する。５
８６ｆ／　（理論値の９５誦）の塩化３．５−フクロロ
ー２，４−ジフルオロベンジル、沸点１０７°Ｃ／１２
ミリバール、ｎ５に＝　１．５３６８、が得られる。次
の化合物が同様にして得られる： ［化５−クロロ−２，３，４−）リフルオロベンツル、
沸点７８°Ｃ／１３ミリバール、ｎｒ−１，４９７２、
および 塩化５−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンツル、
沸点８００Ｃ／１６ミリバール、ｎｒ−１，４９６６゜ 実施例３２ 塩化５−クロロ−２，３，４，−）リフルオロベンジル
の塩素化 １８７Ｆ（０，８７モル）の塩化５−クロロ−２゜３．
４−）リフルオロベンゾツルを最初に導入し、そｌ〜で
化学量論酌量より少々い塩素で、１ｏｏ〜１０５℃にお
いて、ＵＶ放射を用いて塩素化する。

ガスクロマトグラフィーによる測定に従うと、朴製混合
物に６６％の塩化５−クロロ−２，３，４−トリフルオ
ロベンザルおよび３２にの５−クロロ−２１３１４−）
　ＩＪフルオロベンツ１−リクロライドを含有する。分
留後、次の化合物が得られる：９４２（理論値の４３％
） 塩化５−クロロー２．３．４−トリフルオロヘンザル、
沸点８８℃／１２ミリバール！ｎ２ｊり＝１．５０８２
； ３６１（理論値の１３％） ５−クロロ−２，３，４−）リフルオロベンシトリクロ
ライド、沸点１０４°Ｃ／１２ミリバール、ｔｔ’、ｇ
＝１．５２３５゜次の化合物が同様に得られる： ［化３　、５−−＃ロロー２．４−ノフルオロベンザル
、沸点１１４°ｃ／１４　ミＩＪ　バー、７１／、”’
／３＝１、５４４３、 ｕ化３１５−−）クロロ−２，４−リフルオロベンシト
リクロライド、沸点１２８°Ｃ／１４ミリバール、融点
４３℃。

実施例６３ ５−クロロ−２，３，４−）リフルオロベンズアルデヒ
ド ７２９（０，２９モル）の塩化５−クロロ−２゜３．４
−）リフルオロベンザルを２２０１の９５％強度の硫酸
に４０’Ｃにおいて添加し、そして攪拌をガスの発生が
やむまで４０℃において続ける。

残留物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、そして有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥ｌ〜、濃縮し、蒸留する。

１８１（理論値の３２％）の５−クロ”−２＋　３　＋
　４−　）　リフルオロベンズアルデヒド、沸カフ３°
Ｃ／１５ミリバール、ｎ”、３＝　１．５０２０、が得
られる。

次の化合物が同様にして得られる： ３．５−フクロロー２，４−ノフルオロベンズアルデヒ
ド、沸点９８℃／１４ミリバール、融点３２°Ｃ０ 本発明の化合物により得ることができる最″終生成各錠
剤は、次の成分を含有する： 実施例１の化合物　　　　　　　　５８６０■微品質セ
ルロース　　　　　　　　　　５５０〜トウモロコシで
んぷん　　　　　　　７２．０■高度に分散性のシリカ
　　　　　　　　５．　［Ｉ　Ｔｎｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　５０■７５［］、０■ ラッカー被膜は、次の成分を含有するニ酸化チタン（ｒ
ｖ　）　　　　　　　　　　　２．０１ｎｇ１００〜 最終生成物は、低い毒性およびダラム陽性およびグラム
随性の微生物、ことに腸内菌科（ｅｎｔｅ−ｒｏｂａｃ
ｔｅｒｉａｃｅａｅ　）　Ｋ対して広い抗バクテリアス
ペクトルを示す；腸内菌科（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ
ｉ−ａｃｅａｅ　）は、ことに種々の抗生物質、例えば
、ペニシリン類、セファロスポリン炉、アミノグリコシ
ド類、スルホンアミド類およびテトラサイクリン類に対
して抵抗性のものを包含する。

これらの価値ある性質のため、これらの最終生成物は、
医薬における化学的治療剤として、および無機および有
機の材料、ことにすべての種類の有機材料、例えば、ポ
リマー、潤滑剤、色素、繊維、皮革、紙および木材、お
よび食品および水を保存するための物質として使用する
ことができる。

最終生成物は非常に広いスペクトルの微生物に対して活
性である。そねらを使用することにより、ダラム陽性お
よびダラム陰性のバクテリアおよびバクテリア様微生物
を抑制するために、およびこれらの病原体により引き起
こされる病気を防止し、軽減しおよび／または治療する
ことが可能である。

最終生成物はバクテリアおよびバクテリア様微生物に対
してことに活性である。こうして、それらは人間および
獣医学におけるこれらの病原体により引き起こされる局
所的および全身的感染の予防および化学療法にことに適
する。

例えば、次の病原体または病原体の複数種によって引き
起こされる局所的病気および／ま六は全身的病気を処置
および／または予防することができる二球菌科（Ｍｉｃ
ｒｏｃｏａｃａｃｔｔａｇ　）、例えば、ブドウ球菌属
（５ｔａｐｌｙｌｏｃｏｃｃｉ　）、例えば、黄色ブド
ウ球菌（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ
　）、表皮ブドウ球菌（５ｔａｐｈ、　Ｅｐｉｄｅｒｍ
ｔｄｉｓ　）、（５ｔａｐｈ、、　＝　Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｗｔｔ　）　；乳酸細菌科（Ｌａｃｔｏｂａ
ｃｔｅｒｉａｃｅａｅ　）　、例えば、連鎖球菌属（５
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ　）　、例えば、化膿連鎖球菌
（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｓ　）　
、α−およびβ−溶溶性性連鎖球菌　ｈａｅｔｎｏｌｙ
ｔｉｃ　５ｔｒｔｔｐｔｏｃｏｃｃｉ）、非−γ−溶溶
血性連球球菌腸内球菌属（Ｅｎｔｔｔｒｏ−ｃｏｃｃｉ
　）および肺炎双球菌ＣＤｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓｐｎｔ
ｔｕｍｏｎｉａｅ　（ｐｎｅｖｙｎｏｃｏｃｃｉ　）　
〕（Ｓｔｒ、　＝Ｓｔｒｅｔｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　）　
Ｈ腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ−ｔｅｒｉａｃｅａ
ｔｔ　）　、例えば、エシェリヒア（Ｅｓｃｈｅ−ｒｉ
ｃｈｉａ　）群のエシェリヒア科（Ｅａｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａｅ　）の細菌、例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ　ｃｏｌｉ）、腸内細菌（Ｅｎｔｇｒｏｂａｃｔ
ｇｒ　）細菌、例えば、Ｅ。

アエａｙネス（ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）、Ｅ、クロカフ
ｘ（Ｃ１ｏａｃａｅ　）　（Ｅ　、　＝　Ｅｎｔｅｒｏ
ｂａｃｔｅｒ　）、　クレブシェラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌα）細菌、例えば、肺炎桿菌（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅ　）　（Ｋ　、　＝Ｋｌｅｂｓｉｔｔｌｌａ）
、セラシア属（，５ｅｒａｔｉａ　）　、例えば、霊菌
（５ｅｒｒａ−ｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）、プ
ロテウス（ｐｒｏｔｅｕｓ　）群のプロテウス族（Ｐｒ
ｏｔｅａｅ　）細菌：　プロテウス属（ｐｒｏｔｅｗｓ
　）、例えば、尋常変形菌（ｐｏｔｇ−ｕｓ　ｖｕｌｇ
ａｒｉｓ　）、モルがン［形菌（Ｐｒ、　ｍｏｒｇ（ｘ
−ｎｉｔ　）、レットダル変形菌（Ｐｒ、　ｒｅｔｔｇ
ｅｒｉ　）および奇怪変形菌（ｐｒ、　ｍ１ｒａｂｉｌ
ｉａ　）　（Ｐｒ、　＝Ｐｏｔｔｔｕｓ　）　！プソイ
ドモナス利（ｐｓｅｗｄｏｍｏｎａｃｅ−αｅ）、例え
ば、プソイドモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ−一　８８　
− ｎａｓ　）細菌、例えば、緑膿菌（ｐｇ、　ａ、ｅｒｕ
ｇｉｎｏ−ｓａ　）　（ｐｓ、　＝＝　ｐａｅｒｂｄｏ
ｒｎ、ｏｎａｓ　）　；バクテイロド族（Ｂａｃｔｅｒ
ｏｉｄａｃｅａｅ　）、例えば、バクテイロド属（Ｂａ
ｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　）細菌、例えば、バクテロイデス
・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｔｔｓ　ｆｒａｇｉ
ｌｉｓ）（Ｂ、　＝　Ｒａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　）　Ｈ
マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　）　、例え
ば、マイコプラズマ−ニューモニアｘ　（Ｍｙｃｏｐｌ
ａｓｔｎａ　ｐｎｅｒｂｍｏｎｉａｅ　）　、また、ミ
コバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ　）　、例え
ば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｗｒｎ　ｔｕｂｅ
ｒｃｕｌｏｓｉｓ　）、癩菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉ
ｕｒｎ　１ｇｐｒａｅ　）および異型（ａｔｙｐｉｃａ
ｌ　）ミコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）。

病原体の上の列挙は純粋に例示であり、いかなる意味に
おいても制限的に解釈してはならない。

最終生成物により予防し、改善しおよび／または治療す
ることができる病気の例として、次ぎのものを述べるこ
とができる：耳炎；咽頭炎；肺炎を腹瞑炎；肝孟内肝炎
富膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支炎；関節炎；局
所感染および敗血性病気。

最終生成物は、無考の不活性の製薬受画に適当々賦形剤
に加えて、活性化合物の１種１かけそわ以上を含有する
か、を・るいは活性化合物の１種寸たけそれ以上から成
る製剤と１〜で使用することができる。

最終生成物は膜島単位の形態の製剤として使用すること
ができる。これは、製剤が個々の部分の形態、例えば、
錠剤、糖剤、カプセル剤、ビル、坐薬およびアンプル剤
の形態であるととを意味し７、その活性物質の含量は個
々の投与量の数分の１あるいは多最倍に相当する。膜力
単位は、例えば、１．２．３″！、たけ４倍の個々の投
与量、あるいに個々の投与量の１／２．１／３捷たは１
／４を含有することができる。個々の投与量に、好寸し
くけ、１回の膜力で与えらねかつ通常１日量−の全部、
半分またに５分の１才たけ４分の１に相当する素の活性
化合物を含有する。

無毒の不活性の製薬学的に適当な旺形剤とは、すべての
種類の固体、半固体重たけ液体の希釈剤、充填剤および
酊合助剤であると解釈すべきである。

錠剤、糖剤、カプセル剤、ビル、火剤、坐薬、溶液、懸
濁液および乳濁液、泥膏、軟膏、ビル、クリーム、ロー
ション、粉剤およびスプレーを好ましい製剤である。

錠剤、糖剤、カプセル剤および火剤け、活性化合物の１
種またはそれ以上と、次の光通の賦形剤を含有できる＝
（ａ）充填剤および増量剤、例えば、でんぷん、ラクト
ース、ダルコース、マンニ）　−ルオヨヒシリカ、（ｂ
）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、（Ｃ
）保湿剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸
ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、
および（イ）吸収促進剤、例えば、第四アンモニウム化
合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール捷たけ
グリセリンモノステアレー）、（ｈ、）吸着剤、例えば
、カオリンおよびベントナイト、および（ｉ）潤滑剤、
例えば、メルク、ステアリン酸カルシウムおよびステア
リン酸マグネシウムおよび固体のポリエチレングリコー
ル、または（ａ）〜（ｉ）に記載した物質の混合物。

錠剤、糖剤、カプセル剤、ビルおよび火剤は、普通の被
膜および外殻を含有することができ、これらは不透明剤
を含むことができ、そしてそれらは、活性化合物の１種
またはそれ以上のみを、あるいは好ましくは、腸管の％
宇の部分において、可能ならば長時間にわたって、放出
するような組成物であることができ、使用可能々埋め込
み組成物の例はポリマー物質およびワックスである。

最終生成物は、前述の賦形剤の１種またはそれ以上と一
緒に、マイクロカプセル化した形態にすることができる
。

坐薬は、活性々最終生成物に加えて、普通の水溶性また
は非水溶性の賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール
、脂肪、例えば、カカオ脂肪、高級エステル、（例工ば
、Ｃ，４−アルコールとＣｌ６−脂肪酸とのエステル）
！、たけこれらの物質の混合物を含有することができる
。

軟膏、泥膏、クリームおよびｒルｄ１活性な最終生成物
に加えて、普通の賦形剤、例えば、動物性および植物性
の脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカン
ト、セルソース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛
またはとわらの混合物を含有することができる。

散剤および噴覇剤は、活性最終生成物に加えて、普通の
賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、シリカ、水酸化
アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物を含有することができる。

噴霧剤は、普通の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化
水素をさらに含有することができる。

溶液および乳濁液に１活性化合物の１種またはそれ以上
に加えて、普通の賦形剤、例えば、溶媒、可溶化剤およ
び乳化剤、例えば、水、エチルアルコール、イソゾロぎ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアル
コール、安息香酸ペンツル、プロピレングリコール、ｉ
、３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油
、ことに綿実油、落花生油、トウモロコシ圧油、オリー
ブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセリン、グリセリン
−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポ
リエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステ
ル、捷たはこわらの混合物を含有することができる。

非経口的投与に対して、溶液および乳濁液は、血液等張
性の無菌の形態にすることができる。

懸濁液は、活性化合物の１種またはそれ以上に加えて、
普通の賦形剤、例えば、液状希釈剤、例エバ、エチルア
ルコール、プロピレングリコール、懸濁剤、例えば、エ
トキシル化イソステアリルアルコール、４’）オキシエ
チレンソルビトールエステルおよびソルビタエステル、
勧結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベント
ナイト、寒天およびトラがカントまたはこれらに混合物
を含有することができる。

１か、前述の配合形態は、染料、防腐剤、および芳香お
よび風味を改良する添加剤、例えば、ぺ・千−ミント油
およびユーカリ油、および甘味剤、例えば、サッカリン
を含有することができる。

治療学的に活性な最終生成物は、好ましくけ、前述の製
剤中に、全混合物の約０．１〜９９５重量Ｘ１好ましく
け約０．５〜９５重量％の量で存在する。

また、前述の製剤は、最終生成物に加えて、他の製薬学
的に活性な化合物を含有することができる。

前述の製剤は、既知の方法に従い普通に、活性化合物の
１種またはそれ以上を賦形剤の１種またはそれ以上と混
合することによってっくられる。

活性な最終生成物の製剤は、局所的、経口的、非経口的
、腹腔内および／または経直腸的に、好ましくは経口的
または非経口的、例えば、静脈内または筋肉内に投与す
ることができる。

一般に、所望の結果を得るためには、活性な最終生成物
を２４時間毎に約０．５〜約５００、好オしくけ５〜１
００■／ｋｐ体重の合計量で、場合によっては数回に分
けて投与することが、人間および獣の医学において有利
であることがわかった。

個々の投薬物は、好ましくけ、活性化合物の１種または
それ以上を約１〜約２５０１ことに３〜６０　’ｔｎｙ
　／　ｋｇ体重の量で含有する。しかし々から、前述の
投薬量からけずれなければ彦らないことがあり、特にそ
のことは処置を受ける患者の性質および体重、病気の性
質および重さ、製剤の性質および薬剤の投与方法、投与
を行う時間または間隔に依存する。

かくして、ある場合には、活性な最終生成物は前述の量
よシも少量で十分であり、一方他の場合には前記量を超
え力ければならない場合も起とるであろう。必要な特定
の最適な投与量および活性な最終生成物の投与方法は、
この分野に精通するものにとっては、その専門知識に基
づき容易に決定することができる。

新規な化合物は、飼料または飼料調部または飲料水を一
緒に、普通の濃厚物および調製物の形態で投与すること
ができる。この手段により、ダラム陰性細菌またはグラ
ム陽性細菌による感染を防止、軽減および／または治療
することができ、これにより成長を促進しかつ飼料の利
用を改良することができる。

最終生成物のあるもののＭＩＣ値を下表に示す。

比較として、ツヤ−ナル・オブ・メディカル・ケミスト
リー（Ｊ、Ｍｔｔｄ、Ｃｈｅｍ、）２３　。

１！＋５８　（１９８０）中に開示されている１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（
１−ビペラソニル）−３−キノＩＪ　ｙカルホン酸（”
　／ルアｏキｔシｙ　（ｎｏｆｏｚｉａｃｉｎ）”〕に
ついての対応するＭＩＣ値を示した。最終生成物はこの
既知の化合物よりすぐれることが推測される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣｌ、−ＣＯＦ、 −ＣＮ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２
   Ｃｌ、−ＣＨＣｌ＿２、−ＣＣｌ＿３または−ＣＨＯで
   あり、 Ｒ＾１はＨ、ＣｌまたはＦであり、そして Ｒ＾２はＣｌまたはＦであり、そして Ｒ＾１またはＲ＾２のみがＦであることが可能である、 の２，４，５−トリハロゲノ−ベンゼン誘導体。 ２、前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のフッ化２，４，５−トリフルオロベンゾイルである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のフッ化５−クロロ−２，３，４−トリフルオロベンゾ
   イルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のフッ化３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
   イルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のフッ化３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベンゾ
   イルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、２，５，４，５−テトラクロロベンゾニトリルをフ
   ッ化カリウムと溶媒中で昇温下に反応させることを特徴
   とする、Ｒが−ＣＮでありかつＲ＾１がＦでない特許請
   求の範囲第１項記載の２，３，４，５−テトラハロゲノ
   ベンゼン誘導体を製造する方法。 ７、２，４，５−トリフルオロ安息香酸を塩素化して３
   −クロロ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を生成さ
   せ，そして後者を塩化チオニルと反応させることを特徴
   とする特許請求の範囲第４項記載の塩化３−クロロ−２
   ，４，５−トリフルオロベンゾイル誘導体を製造する方
   法。 ８、塩化２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルを
   フッ化カリウムと溶媒中で昇温下に反応させることを特
   徴とする特許請求の範囲第２項記載のフッ化２，４，５
   −トリフルオロベンゾイル誘導体を製造する方法。 ９　塩化２，３，４，５−テトラクロロベンゾイルまた
   はフッ化２，３，４，５−テトラクロロベンゾイルをフ
   ッ化カリウムと溶媒中で昇温下に反応させることを特徴
   とする、 Ｒが−ＣＯＣｌまたは−ＣＯＦであり、そして Ｒ＾１がＣｌまたはＦである、特許請求の範囲第１項記
   載の２，３，４，５−テトラハロゲノベンゼン誘導体を
   製造する方法。 １０、塩化ベンゾイルまたはフッ化ベンゾイルをフッ化
   水素酸でフッ化した後フッ化カリウムと反応させる特許
   請求の範囲第９項記載の方法。