JPS60233089A - キノリン‐ベノキサジン抗菌性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌性を有する新規キノーベノキサジン防導体
、それを含む組成物及びそれを含有する医薬に関する。

ある種のキノリン化合物が抗菌性を示すことは知られて
おり、たとえばある種の７−ビペ２ジニル−４−オキシ
ー１．４−ジヒドロキノリン−８−カルボン酸紡導体（
１位がアルキル、ベンジル又はアセチル置換基で置換さ
れている）が知られている。ＵＳ特許４，２９２．８１
７には１位がアルキル又社ビニルで置換した？−ピペラ
ジニルー４−オキソー１．４−ジヒドロキノリン−８−
カルボン酸が開示されている。ＵＳ特許４，２８４，６
２９には１位がシクロアルキルで置換した種々の４−オ
キシー１．４−ジヒドロキノリン−８−カルボン酸が開
示されている。

本発明は式 ここでＲ８は水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、
メチレンジオキシ、シアノｓ’ｌ〜Ｃ１丁ルキル、それ
らの置換誘導体、式 （ここで−Ｙ−は−〇−又は−８−でＲ３は水素又社Ｃ
１〜Ｃ６アルキルでめる）を有する基、及び式（ここで
Ｒ１とＲ１は独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである
）を有するアミン基からなる群から選ばれたｌ又はそれ
以上の基である。

Ｒ１は水素又はカルボキシ保護基である。２は式ここで
Ｒ６線水素又１ｊ　Ｃｔ””’Ｃ１ｏアルキル又社対応
するそれらの置換基でありｓ　Ｒ１はアルキル又は置換
アルキル（これらはＲ６の定義と同じ）、又はアミノ基
、モノ−（Ｃ１〜Ｇｏ）アルキルアミノ基又れジー（Ｃ
７〜Ｃｏ）アルキルアミノ基である、を有する丁ミノ基
テある。

また２は置換又社非置換ピリジン環でもよく、ここで好
ましい置換基としてはＣ１〜Ｃ６アルキル、ノ・ロゲン
、式Ｉ’−Ｒｔｔげは−〇−又は−８−で、Ｒ１，は低
級アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル力ノイル％’
ｌ〜Ｃ６アルカノイルアミドである）及び式 ここでＲ１，と８．４Ｉ□独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル及びそれらの置換誘導体から選ばれる）のアミンで
める、がある。

ｆ九２は４〜７原子、好ましくは５〜６原芋、を有する
脂肪族へテロ環又拡その置換誘導体でありうる。

Ｗはハロゲン又は水氷であるか又はＷと２が共にメチレ
ンジオキシブリッジを形成しうる。

ここに用いる「ハロゲンＪ　ｔｉｔ　Ｃ１、Ｂｒ−、Ｆ
友びＩを意味し、ＣｌＮＣ６「アルキル」はメチル、エ
チル、プロレル、イソプロピル、ブチル等を含む低級ア
ルキルを意味する。

Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びそれらの置換誘導体にはＣ３〜
Ｃ６アルキルのヒドロキシ及びハロゲン置換体がある。

これらの基にはクロロメチル、クロロエチル、クロロプ
ロピル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル等がめ
る。

Ｒ１は式−Ｙ−Ｒ，の基でもありうる。この基の代表例
にはヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ（メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ等）、チオ同類体、即ちメチ
ルメルカプト、エチルメルカプト等がある。

「カルボキシ保護基」はカルボン酸エステル基の残基を
いう。これらのカルボン酸保麩はペリシリンヤセファロ
スボリン分野１゛よく知られまたよく使われる周知のも
のであり、たとえｉｉ′ＵＳ特許３，８４０．５５　ｃ
ｓ　；　８．７１９，６６７に開示されている。一般に
、かかるカルボキシ保護基は比較的容易に開裂して対応
する遊離カルボキシ基を生ずる。

代表的保護基にはＣ１〜Ｃ，アルキル（メチル、エチル
、８級ブチル等）、置換アルキル（ジメチルアミノエチ
ル等）、ヘンシル、ソれらの置換誘導体（アルコキシ、
二）０ベンジル置換等）があり、ピバロイルオキシメチ
ル等のアシル基は特に好ましい。

好ましい態様においてＺでありうる脂肪族へテロ環には
Ｓ、Ｑ、Ｎから選ばれるｌＸ線２のへテロ原子を持つ脂
肪族へテロ環（脂肪族へテロ環の残りの原子社炭素原子
である）とその置換誘導体がある。

を有する（ここでＲｓａジメチレン及び式−ＣＨ，−Ｒ
１−ＣＨ＊（ｆｆｓハＳ−１−０−５−Ｎ−及び−ＣＨ
，−がら選ばれる）の基から選けれる。）。かかるヘテ
ロ環の置換体も含まれるが、置換基としてはｌ又れそれ
以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、式 （ここでＲＩｏとＲ１１は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ
１〜Ｃ・アルカノイル、Ｃ３〜ｃ６アルカノイルアミド
がら選はれる）を有するアミノ基があ不。

かかるヘテロ環基の例としては、アボチジニル、ピペラ
ジニル、４−アシルピペラジニル、ピペリジニル、ピロ
リジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びホモビペ２
ジニル（例えばヘキサヒドロ−１４−１，４−ジアゼビ
ニル）がある。

本発明には上記化合物の製薬上許容される塩も含まれる
。

ここで「製薬上許容される塩、１には式ＩＡの化合物の
無毒性酸付加塩及びアルカリ土類金属塩がある。これら
の塩は式ＩＡの化合物の最終分離、精製時にその塩でつ
くってもよいし、別途その遊離塩基又扛酸基を適宜の有
機酸や塩基と反応させてつくってもよい。代表的酸付加
塩には、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、重置−１酢酸塩、修
酸塩、バレレート、オレエート、パルミテート、ステア
レート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテ
ート、ポスフェート、トシレート、メシレート、シトレ
ート、マレエート、フマレート、サクシネート、タータ
レート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウ
リル硫酸塩等がある。代表的アルカリ又はアルカリ土類
金属塩にはナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネ
シウム等の塩がある。

本発明化合物はグラム陰性菌及びグラム陰性菌及びエン
テロバクテリアに対しすぐれた抗菌性を示す。本発明の
化合物はそれ故細ＩＩＩＩ＆染した人及び動物の治療薬
として有効である。またこの化合物はそのインビボ活性
の故に細劇成長の表面阻害用洗浄液成分としても有用で
ある。

感染性微生物には一般にダラム陽性、グラム陰性、好気
性、嫌気性微生物があり、それらの成長が本発明化合物
により阻害される。かかる微生物にはたとえばスタフイ
ロコア、ヘモヒラス、プルセラ等がある。

高度の抗菌性を示す以外に本発明の化合物は公知のキノ
リン−８−カルボン酸化合物に比しよりすぐれた溶解特
性を示す。

式ＩＡの化合物は非経口、経口又はレフタル投与用とし
て製薬上許容される適宜の担体と組成物をつくりうる。

非経口投与組成物は生食水溶液や非水溶液、懸濁液又は
エマルジョンでありうる。好ましい非水担体、希釈剤、
溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、植物油（オリーブ油等）、
注入可能有機エステル（エチルオレエート等）等がある
。かかる組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤等も含有しうる。これらは細菌保持フィルターを用い
る濾過や殺菌剤の添加等により殺−されうる。それらは
無鉋水にとかしうる薫陶固体の形にもしうる。経口投与
用の固体ドース形にはカプセル、タブレット、ピル、粉
末、顆粒等がるり、本発明化合物モスクロース、ラクト
ース、でんぷん等の希釈剤と混合して用いられる。これ
らのドース形はもちろん希釈剤以外にもステアリン酸マ
グネシウム等の潤滑剤等を含有しうる。カプセル、タブ
レット、ピルの場合のドース形はバッファー剤も含有し
うる。タブレットやピルは腸溶皮を伴ないうる。

経口投与用の液体ドース形は製薬上許容されるエマルジ
ョン、溶液、懸濁液、シロン、プ、エリキシル等であり
、これらは周知の希釈剤、九とえ、は水等を含有しうる
。これらの不活性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、甘味剤等の媒質も含有しうる。

レフタル投与用組成物はココアバターやフックス等の賦
型剤等を含む座薬形が好ましい。

本発明化合物の実際のトスレベルは所望の投与法に従っ
て抗菌性を発揮するｌこ効±的な量をうるよう種々変化
しうる。選択されたドースレベルは従つ工投与した化合
物の性質、投与ルート、治療期間、その他の原因によっ
て決まる。一般に式ｌの化合物の１日のドースレベル性
患者穆当り約０．１〜約７５０ｍｇ、好ましく扛約０４
５〜約５００ｍ９、最も好ましくは約０．５〜約８００
ダでおる。所望により一日のドースを２Ｎ４回の多数ド
ースに分割しうる。

本発明の化合物でＷがＦのものは次式の反応で製造しう
る。

ここでＸ１ｌ−１ハロゲンであり、Ｒ鵞とｘｔｉピリジ
ンを除き前記と同じである。

反応は式（１）の化合物を式（１）のアミンと共に２０
〜２００℃、好ましぐは７０〜１６０℃で、且クジメチ
ルスルホキシド、スルホ２ン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ｌ−メチル−２−ピロリドｙ等
の有機極性溶媒又祉水の存在下に接触させることによっ
て行なわれる。

反応はトリメチルアミン、炭酸カリウム等の酸受容剤を
、式（量）の化合物のモル当り１．０〜１．２モル存在
させて行なうことが好ましい。

アミン（組はまた２モル以上過剰に用いることにより酸
受容剤としても用い９る。式＋ＩＩＩ）の化合物は仄の
式に従って製造しうる。ここで８２は上記のとおりでお
り、Ｘは独立に同じ又は異なるハロゲンである： （８）（匂 上記反応式では、２１８１４−）！Ｊハロー５−フルオ
ロ安息香酸（１）を塩化チオニルで処理して対応する酸
クロライド（２）とする。ｎ−ブチルリチウム存在下に
マロ４ハーフエステル（２ａ）で酸クロライド（２）を
置換するとβ−ケトエステル（８）が生ずる。

β−ケトエステル（８）を次いで酸無水物、好ましく扛
無水酢酸の存在下にトリアルキルオルソホーメート（４
）で処理し、次に飽和又社不飽和Ｏ−ヒドロキシアニリ
ン（５）と反応させ、エナミノケトエステル（６）を生
ずる。トリアルキルオルノホーメー）（４）において、
Ｒ３はアルキル、たとえばＣｌ−１０でありうるが低級
アルキル（エチル等）がよす好ましい。トリアルキルオ
ルソホーメートの反応は好ましくは加温下、たとえば約
５０〜１５０℃、好ましくは約１００〜１４０℃で行な
われ、油状物を生ずる。後者の置換又社非置換０−ヒド
ロキシアニリン（５）との反応は好ましくは適宜の有極
性（−プロチック）又は非極性溶媒、好ましくはメチレ
ンクロライド又はテトラヒドロフラン中で室温又は適当
な加温丁番と行なわれる。

エナミノケトエステル（６）を次に環化する。これはた
とえば上記したような強塩基、好ましくは水酸化ナトリ
ウムでの処理で行なわれ、■−クロロー２−フルオロー
４−オキソ−４Ｈ−キノ（２＊Ｂｔ４−ｓｔｊ）（１１
’４）ベンキサジン−５−カルボ々エステル（ＩＨＲ＋
＝アルキル）を、中間体（６Ｇ）を経て、生ずる。環化
はジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチルｊ′エ
ーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又
はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好ましくは
約ｚＯ〜１４５℃、より好まり、＜は溶媒のり７ラツク
ス温度で行なわれる。

エステル（叢）は次に加水分解される。これはたとえば
水酸化ナトリウム又は希鉱酸での処理で行なわれ、遊離
の酸（置）（Ｒ＊＝Ｈ）を生ずる。

４−オキソ−４Ｂ−キノ［２，８１４−ｓｌｊ）［ｉｌ
４〕ベノキサジン−５−カルボン酸（１）（ＲＳ＝Ｈ）
ｆ所望により、次に対応するエステル（１）　（Ｎｔ＝
ｆｆ）にかえる。

これは周知のエステル化法たとえば遊離＆（１）（Ｒ＊
＝Ｈ）を酸触媒の存在下アルコールで処理する方法によ
って行なわれる。また遊離酸（１）（Ｒ１＝Ｈ）を対応
する酸クロライドにかえ、塩素をアルコールで置換する
方法や酸（１）　（７Ｚｔ＝Ｈ）を反応性ハライド（ク
ロロメチルピバレート又ハシメチルアミノエチルクロラ
イド等）と反応させてたとえはピバロイルオキシメチル
エステル（１，、、）　（ここでＲ３はｃＢ、ｏｃ’ｏ
ｃ’　（ＣＨｓ）ｓ　）又紘ジメチルアミノエチルエス
テル（ｌＨＲｔはＣＨｔ　ＣＨｔＮ　（ＣＨｓ　）ｔ　
）を生ずる等の方法もめる。

次に実施例を示すがこれは例示であり本発明を制限する
ものではない。次の例で（］Ｊ、（２）、（８）等の化
合物につけた番号及びＲ，Ｒ，、Ｒ，等の置換基につけ
た番号は前記反応式及び式ｌ及びｌにおける化合物と置
換基に対応させたものである。

実施例１゜ （８）８．９．ｉｉｌの２．８，４．５−テトラフルオ
ロ安息香酸のメチレンクロライド（Ｂ（Ｊｓｄ）溶液に
４−のチオニルクロライドを加える。８０分間還流して
後、反応混合物を蒸発乾固し４．９５ｇの酸クロライド
を得る。

これを、そろそろ８．５１のマロン酸モノエチルエステ
ルのテトラヒドロフラン（８５ｍ）のドライアイス冷却
液１．４　Ｍのｎ−ブチルリチウムの同上ＴＨＦ溶液の
混合溶液に加え、次にフラスコを一５℃に５分間加温し
て再び一７０℃に冷却する。得られた溶液に４．９５．
９の酸クロライドのＴＨＪ’（１０ｍ！り溶液を加える
。冷浴を外して、溶液を室温に１時間後にもどさせる。

冷にこの溶液を”ＬＨＥＣＩＩとエーテルで分配する。

エーテル部分をＮａＨＣＯ３で洗浄してＭ　Ｑ　Ｓ　Ｏ
４上で乾燥して、次に蒸発させて液体のβ−ケトエステ
ル（８Ｌ　＜Ｒ１＝ＣｔＨｓ　−Ｘ＝Ｆ　）を得る。

（６）　上のβ−ケトエステル（８）の２０／のトリエ
チルオルトフォーメート（１８，５ｍ）と無水酢酸（４
５−１との溶液を、反応時に生成した酢酸エチルを除き
なからｌ−％時間１８５℃に加熱する。溶液を減圧下で
蒸発させて流動性油状物とする。この油状物を２００−
のメチレンクロ２イドに溶かしてｌｏｇのメトキシメチ
ルチオアニリンヲ溶液に加える。１時間後、溶液を蒸発
乾固して、２００−のヘキサンと５−のエーテルから再
結晶して（６）　（Ｒ１＝Ｃｄｌｓ　。

Ｒｔ＝Ｈ，Ｘ＝Ｆ）を得る。

（ｃ）　前述の生成物（６）、Ｒ１＝ＣｔＨｓ　ｓ　ｌ
＝Ｈ％Ｘ＝Ｆ、の１５ｙのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
、１５０ｄ）溶液にゆっくりと６０Ｘナトリウムハイド
ライド油懸濁体の１．４ｇを加えた。混合物を６時間還
流して冷却、水で１．６Ｊの容積に稀釈した。次に混合
物を沖過して（７）（Ｒｚ＝Ｃｄ１ｍ、Ｒ，＝ＩＩ、　
Ｘ＝Ｆ）を得る。

Ｑθ　？９の（厘）（ｊ？１＝Ｃ７Ｂｓ、　Ｘ＝Ｆ、Ｒ
，＝Ｈｆ）ＴＨＦ（８０−→懸濁液に水酸化ナトリウム
溶液（ｏ、ｓ　ｇに水５Ｏ−）を加える。混合物を窒素
下で８０℃に１時間加熱して透明な溶液を得、これを減
圧下で蒸発乾固する。この固体を２００−の水にとかし
て４２．５−の酢酸を加えた。

生成沈殿８Ｆ別、冷水で水洗し、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）から結晶化させて１．２−ジフルオロ−４−
オキソ−４Ｈ−キノ（２，８，４−４，ｊ）Ｅｌ、４）
−ペンキサジン−５−カルボン酸蒐鳳）　ｉＲ，＝Ｈ，
Ｘ＝Ｆ、　Ｒ，−Ｈ）を得る６ ＜ｇ）　２．７＆の１．２１−シフにオｏ−４＝−＃＊
”／−４８−ｄｔノ（２，８，４−ｉ、ｊ）（１，４）
ベンキサジン−５−カルボン酸（鳳）（Ｒｔ＝Ｒ％Ｘ＝
Ｆ、Ｒ９＝Ｈ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１５
−→溶液に８ｍのピペラジンを加える。１００℃で２０
時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して乾固する。残渣に
エタノールを加え、生成混合物を濾過してエーテルで洗
浄し次に極く少量の冷水で洗って（１）固体（鳳）を８
０−の水に懸濁させて、８．５−のｌＮＭＣＩを加えて
温めてとかす。減圧下で溶媒を除いて１−（１−ピペラ
ジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２
，８，４−４，ｊ）（１，４）ぺ／＊サジンー６−１と
する。

塩酸塩に種水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加えてｐＨ７
として１−（１−ピペラジニル１２−フルオロ−４−オ
キソ−４ｆｆ−キノ［２１ａ　Ｉ　４−　Ｓ　ｔ　３　
）　（ｉ　ｌ　４　）ベンキサジン−５−カルボン酸を
得る。

ψ　別法として懺記化合物は次の様にしても得られる：
（ｌ（ロ）の生成物の）化合物（菖）の５ｇの１−メチ
ル−２−ピロリジノン（４０−→懸濁液に１ｓａＯｃ、
窒素雰囲気下でｌＯ−〇Ｎ−カルボエトキシーピペラジ
ンを加える。

２０時間後、減圧下で溶媒を除き、残渣を１５０−エタ
ノールに懸濁して３時間還流する。反応混合物を次に冷
却して濾過する。得られ九固体を冷エタノールと水で洗
浄してを得る。

ＣＯＯＣａ１ｍ　）　６　ｇのエタノール（２５−→懸
濁液に８０℃で５０ｍｇの１０　％　ＮａＯＨ＠液を加
える。溶液を８０℃に６時間加熱する。溶媒を除去して
、固体を１００−の水にとかす。１０９６酢酸を添加し
″′Ｃ溶液のｐＨを７にし℃沈澱をＦ別、冷水洗浄して
１−（１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−オキソ
−４Ｂ−キノ（２１８ｅ　４−８　ｅ　ｊ　）（１，４
］ベノキサジンー５−カルボン酸（１）（Ｒ重＝Ｈ。

実施例２゜ 実施例１　（＃）のピペラジンをＮ−メチルビペラジン
に代えて実施例１の方法を繰返して１−Ｃ１−（４−メ
チル）ピペラジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−４
Ｂ−キノ（２１８１４−＄１ｊ）す、４〕ベノキサジン
−５−カ七の塩酸塩が得られる。

実施例８゜ 実施例１（＃）のピペラジンをピロリジンに代えて、実
施例１に記載された方法で１−（１−ピロリジニル）−
２−フルオロ−会−オキソ−４Ｂ−キノ（２１８１４−
Ｓ　＃　３　）（１，４）ペンキサジン−５−カルボン
Ｆｌ　（１）　（Ｉｈ＝Ｒ＊実施例会。

実施例１　（＊）のピペラジンを８−ヒドロキシピロリ
ジンに代えて実施例１の方法を繰返すと、１−（１，８
−ヒドロキシピロリジニル）−２−フルオロ−４−オキ
ソ−４７ｆ−キノ（２ｔ　ａ　Ｉ　４−　Ｓ　ｅ　ｊ）
　（ｌ　ｔ　４　）ベノキサジン−５れる。

実施例５゜ （Ｇ）　実施例１（６）のピペリジンを２−アセトアミ
ドピロリジニル酸えた実施例１に記載した方法で、ｌ−
（１−８−アセトアミドピロリジニル）−２−フルオロ
−４−オキシー４ｆｆ−キノ［２１８１４−ｉｌｊ）（
ｌｔ４）ベンキサジン−５−カルボン酸（１）　＜Ｒ＊
＝Ｒｔ＝Ｈ−（６）　上の反応生成物を次に８０℃で塩
酸を用いて加水分解し℃、１−（１，８−アミノピロリ
ジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｂ−キノ（２
１ａ　ｌ　４−　ｓ　ｅ　３　）［１，４］ペノキサジ
ンー５−カルボン酸（１）　（Ｒ１＝Ｒ１実施例６゜ ＜ａ＞　実施例１（−）のピペラジンを８−Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−メチル−ピロリジンに代えた実施例１記載の方
法で１−（Ｌ−８−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノピ
ロリジニル）−２−フルオロ一番−オキソー４Ｂ−キノ
（２，８，４−８，ｊ）（ｉ、４）ベンキサジン−５−
カルボン酸（１）（６）　上の反応の生成物は次に８０
℃で塩酸を用いて加水分解してＬ−４１−８−メチルア
ミノピロリジニル）−２−フルオロ−４−オキシー４Ｈ
−キノ［２１ａ　＊　４−ｓｅｊ）Ｅｌ、４）ベンキサ
ジン−５−カルボン酸（１）　（Ｒ１＝Ｒｖ実施例？。

実施例１（＄１のピペラジンを８−ジメチルアミノピロ
リジンに代えて実施例１の方法によりｌ−（１−８−ジ
メチルアミノピロリジニル）−２−フルオロ−４＝オキ
ソ−４Ｂ−キノ（２１８１４−１ｌｊ）（１１４）ベン
キサジン−５−カルボン＃！（１）及びその塩酸塩（Ｒ
，＝Ｒ，＝Ｉｉ。

実施例８゜ 実施例１（＄１のピペラジンをピペリジンに代えた実施
例１の方法をくりかえして、１−（１−ピペリジニル）
−２−フルオロ−鳴−オキソー４Ｈ−キノ゛（２，８，
４−仁ｊ〕（１，４）ベンキサジン−５−カルボン酸（
凰）　＜Ｒｘ＝Ｒ１＝実施例９゜ 実施例１（＃）のピペラジンをモにホリンに代えた実施
例１記１ｃ（１）方ｆｌテ１−　（４−モルホリニル）
−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｂ−キノ［ｚｅａ、＋
−ｓ＋ｊ’）（ｌ＋＋３ベノキサジンー５−カルボン酸
（ｌ　）　（Ｒｓ　＝ｎ　！＝ｇ。

実施例１０゜ 実施例１　（ｓ）のピペラジンをチオモルホリンに代え
て実施例１の方法をくりかえして１−（４−チオモルホ
リニル）−２−７ｔｖオｏ−４−ｙｔｄｒソー４ｆｆ−
＊／［２，８，４−ｓ、ｊ）［１，＋］ベノキサジンー
５−カルボン＆（１）実施例１１゜ 〔１，４）ベンキサジン流側−カルボン酸実施例１（＃
）のピペラジンを２．６−シメチルピペ２ジンに代え九
実流側１記載の方法で１−（１−８，５−ジメチルピペ
ラジニル）−２−フルオロ−令−オキソー４Ｈ−キノ〔
２＃８・４−　Ｓ　＃　３　）　（１−４）ベンキサジ
ン−５−カルボン酸（１）及びその塩酸塩（Ｒ，＝Ｒ，
＝Ｈ。

実施例１２゜ １（−）のピペラジンをホモピペラジンに代えて実施例
１の方法をくりかえして１−（１−ホモピペラジニル１
−Ｚ−フルオロ−４−オキシー４Ｈ−キノ（２，８＃４
−ｓｌｊ）（１，４）ベンキサジン−５−カルボン酸（
１）及び塩酸塩実施例１８゜ 一カルボン酸 ｌ（＃）のピペラジンをジメチルアミンに代えた実施例
１ｉｅ載の方法で１−ジメチルアミノ−２−フルオロ−
４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，ａ４−、ｓ＊７）Ｃｘ＊
＋）ベンキサジン−５−カルボン酸（１）　（Ｒ１＝Ｉ
ｌｔ＝Ｈ％ｌ１＝ＮｉＣＨｓ）ｔ）が得られる。

実施例１４゜ ’　ｌ（ｇ）のピペラジンＪｌｉ−Ｎ−２−ヒドロキシ
エチルアミンに代えて実施例１の方法をくりかえして、
１−（ｊＶ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−フル
オロ−４−オキソ−４Ｂ−キノ（ａ＊ａ＊＋−ｓ＊ｊ］
［ｚ＊＋）ペンキサジン−５−カルＭ７＠（１）（Ｉｔ
ｓ＝Ｒｔ＝Ｅ、Ｚ＝ＮＨＣ鵞Ｈ４−０ｆｆ）が得られる
。

実施例１５゜ ルボン酸 １（ｅ）のピペラジンをヒドラジンに代九九実施例１記
載の方法で、ｌ−ヒドラジニル−２−フルオロ−令−オ
キソー４Ｈ−キノ［２，８，会−ｓ、ｊ）（ｉ、＋）ベ
ンキサジン−５−カルボン酸（ｌｉ　＜Ｒｘ＝Ｒｔ＝Ｈ
，１ｌ＝ＮＨＮＨ＊　）が得られるう 実施例１６゜ （α）　２−メトキシメチルチオアニリンを２−メトキ
シメチルチオ−令−フルオロアニリンに代えた実施例１
（６）記載の方法でエナミノケトエステル（６）　（Ｒ
１＝ＣｔＥ＊−１１＝フルオロ、Ｘ＝Ｆ　）が得られる
。

（６）　実施例１（６）及び１　（ｄ）の方法ｉこより
前述の化合物（６）から１．２−１０−）リフルオロ−
４−オキソ−４Ｂ−キノ（２，８，４−ｉ、ｊ）Ｅｌ、
４）ベンキサジン−５−カルボン酸（１）　＜ＲＩ＝Ｅ
、　Ｘ＝Ｆ、　Ｒ，＝＝フルオロ）が得られる。

（Ｃ）　実施例１（ｓ）記載の方法で上述の酸（…）は
所望の１−（ｌ−ピペラジニル）−２，，１０−ジフル
オロ−４−オキソ−４Ｂ−キノ［ｇ、ａ、＋−ｓ、ｊ］
Ｅｌ、４）−ベノキザジンー５−カルボン酸（１）及び
その塩酸塩を与える。

実施例１７゜ 実施例１（ｇ）でａ！（量）ｑＲ１＝Ｒ，＝Ｈ，Ｘ＝Ｆ
）を実施例１（ｂ）のｌ　ＲＩ＝Ｅ、Ｒｔ＝１０−フル
オロ、Ｘ＝Ｆ）生成物におきかえ、ピペラジンを適当な
アミン例えばＮ−メチルピペラジン、ピロリジン、８−
ヒドロキシピロリジン、８−アセトアミノピロ１１ジン
、２−１／−ホルミル−Ｎ−メチルアミノピロリジン、
８−ジメチルアミノピロリジン、チオモルホリン、２．
６−シメチルビペラジン、ホモピペラジン、ジエチルア
ミン及び２．２−ジメチルヒドラジンに代えると次の化
合物が得られる。

（α）　１−（１−今一メチルピペラジニル）−２，１
０−ジフルオロ−４−オキソ−ｉ−キノ［２，８＃　４
−　Ｓｇ’）（１，４）−ベノギサジンー５−カルボン
酸（凰）及びその塩酸塩（Ｒ８＝Ｂ％Ｒ７＝ｌＯ−フル
オロ、Ｚ＝Ｎ　Ｎ−ＣＨ，１＞（ｂ）ｌ−（１−ピロリ
ジニル）−２，１０−ジフルオロ−４−オキシー４Ｈ−
キノＣＢ、８．．に−４，ｊ）（１，４）ベンキサジン
−５−カルボン酸（１）　（Ｒ１＝Ｈ％Ｒ，＝ＩＯ−（
ｃ）ｌ−（１−８−ヒドロキシピロリジニル）−２，１
０−ジフルオロ　−４−オキソ−４１１−＊）〔Ｚ　、
　３　、４−ｊ−ｊ）［１，４）べ／ギサジｙ　−５−
カルｙｙ：４１　（１）（ｄ）ｌ−１１−ｄ−アセトア
ミドピロリジニル）−２゜１０−ジフルオロ−４−オキ
ソ−４Ｂ−キノ（２，８゜今−ｉ、ｉ〕〔１，＋〕ベノ
キサジンー５−カルボン酸＜６１１−（１−８−ホルミ
ル−Ｎ−メチル了ミノピロリジニル）−２，１０−ジフ
ルオロ−令−オキソー４Ｂ−キノ［２，８，４−ｔ、ｊ
］（１，４）ベンキサジン−５−カルボン酸（１）　（
Ｒｚ＝Ｈ％Ｒｔ＝１０−フルオロ、（１）　１−（１−
８−ジメチルアミノピロリジニル）−２゜ｌＯ−ジフル
オロ−養−オキソー４Ｈ−キノ（２，８，４−ｓ−ｊ）
［１，、＋）哀ノキサジンー５−カルボン酸（１）びそ
の塩酸塩。

す）　１−（１−ピペリジニル）−２，１０−ジフルオ
ロ−４−オキソ−４ｆｆ−＝１１−／（Ｚ、８．４−ｉ
、ｊ）［１，４）ベンキサジン−５−カルボンｌ！（１
）　（Ｒ１＝４％Ｒ，＝ｌＱ−に）　１−（４−モルホ
ニル）−Ｚ、ＬＯ−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キ
ノ［２１１４−ｉｌｊ］（１１４）ベンキサジン−５−
カルボン酸（１）　ｔＲ，＝Ｈ，Ｒ，＝Ｌ　Ｏ−（ｊ）
ｌ−（４−チオモルホリニル１２．ＩＯニジフルオロ−
４−オキソ−４Ｂ−キノ［２ｙ　８　＃　４−　Ｓ　＋
　ｊ　］［］１．４］ベノキサジンー５−カルボン酸１
）　（Ｒｔ＝ｆｆ−（ｊ）　１−（１−８，５−ジメチ
ルピペラジニル）−２゜ｌＯ−ジフルオロ−４−オキソ
−４Ｈ−キノ（Ｚ、８．４−ｊ、ｊ）Ｅｌ、＋）ベンキ
サジン−５−カルボン＆　（１）ψ）　１−（１−ホモ
ピペラジニル）−Ｚ、ｌＯ−ジフルオロ１トオキシ−４
Ｂ−キノ（ｚ、ａ＊＋−５ｓｊ）（１，４）ベンキサジ
ン−５−カルボン１１（１）　＜Ｒ１＝Ｈ１（わ　ｌ−
ジメチルアミノ−２，ｌＯ−ジフルオロ−令−オ＝￥−
／−４Ｂｌ−／［２，ｆ３．４−ｓ、ｊ］（１，４）ペ
ンキサジン−５−カルボン酸（１）ｉｌ＝Ｈ％Ｒ，＝ｌ
Ｏｌツーオロ、Ｚ　＝Ａ／　（ＣＨｓ　）　ｔ　）。

＠　１−７Ｖ、ｊＶ−ジメチルヒドラジル−２，１０−
ジフルオロ一番−オキソー４Ｂ−キノ［２，８，４−１
，ｊ〕（１，４］ペノキサジン−５−カルボン＊（１）
ｔｇｔ＝ｎ。

Ｒｔ＝ＩＯ−フルオロ、Ｚ＝Ｎ１１Ｎ（Ｃ＃５）ｔ）。

実施例１８゜ 実施例５（ｂ）記載の方法で実施例１７（ｄＪ及び１７
（ｇ）の化合物から次の二化合物が得られる。

（ロ）　１−（１−８−アミンピロリジニル）−２，１
０−ジフルオロ−会−オキソー４Ｂ−キノ［２ｅ　８　
ｙ　４−　Ｓ　＃　ｊ　］［１，４）ベンキサジン−５
−カルボン酸（１）及びその塩（６）１−ＣＩ−３−１
ｆｋ”Ｉミ／ビロリシ＝ル）　−２，１０−ジフルオロ
−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２＊３＠４−ｓ＋ｊ〕〔１
２，４〕ベノキサジンー５−カルボン酸（１，）及びそ
の実施例１９゜ ２−メトキシメチルチオアニリンを適当な置換２−メト
実施例１（α−ｄ）記載の方法で表１に示す様な更なる
置換１，２−ジフルオロ−４−オキシー４Ｂ−キノ［２
，３゜４−ｓ、ｊ］［１，４］ペノキサジン−５−カル
ボン酸（１）が得られる。

表　１ ｃＬ）　４−メトキシ　１０−メトキシ６）　４−メト
キシ　１０−メチル ｃ）　４−クロロ　１０−クロロ ｄ）４．６−ジフルオロ　８．１０−ジフロロａ）４．
５−メチレンジオキシ　９，１０−メチレンジオキシ／
）４−ヒドロキシ　１０−ヒドロキシｇ）４−ジメチル
アミノ　１０−ジメチルアミノｈ）５−フルオロ　９−
フルオロ 実施例２０゜ 酸（１）（Ｒｔ　＝Ｈ，Ｒｔ＝Ｈ−Ｘ　＝Ｆ）を実施例
１９の酸（Ｉｆ）に代え、ピペリジンを適当なアミン例
えばＮ−メチルビにリジン、ピロリジン、３−ヒドロキ
シピロリジン、３−アセトアミドピロリジン、３−Ｎ−
ホルミル−Ｎ−メｆｋ−７ミノピロリジン、３−ジメチ
ルアミノピロリジン、ビイリジンモルホリン、チオモル
ホリン、２，６−シメチルピイラジンホモピペラジン、
ジメチルアミン、２．２−ジメチル−ヒドラジンＣＣ式
えた実施例１　（ｇ）記載の方法で、更に所望によって
は実施例５（ｂ）記載の加水分解工程を加えると表２に
要約された次の更なる化合物が得られる。

ＺＨＲ。

ｌ　ピペラジン　８．１Ｏ−ジフロロ ２　ピペラジン　９．ｌＯ−メチレンジオキシ８　ピペ
ラジン　″　ｌＯ−ヒドロキシ令　ピペリジン　ＩＯ−
メチル ５４−メチルビペラジン　８．１Ｏ−ジフロロ゛　６　
４−メチルビベンジン　９．ｌＯ−メチレンジオキシ７
４−メチルビペラジン　ｌＯ−ヒドロキシ８４−メチル
ビペラジン　ｌＯ−クロロ９　Ｂ−アセトアミドピロリ
ジン　８．ＩＯ−ジフルオロ１（Ｊ　ａ−アセトアミド
ピロリジン　９，１０−メチレンジオキシ１１　Ｂ−ア
セトアミドピロリジン　層：　、１０７　ヒ）”　ｏ　
＄シ１８　Ｂ−メチルアセトアミドピロリジン　８．ｌ
Ｏ−ジフルオロ１２　Ｂ−アセトアミドピロリジニル　
９′−フルオロ１４　Ｂ−メチルアセトアミドピロリジ
ン　９．ｌＯ−メチレンジオキシ１５　Ｂ−メチルアセ
トアミドピロリジン　ｌＯ−ヒドロキシ生成した化合物
１　（Ｒ１＝＃） ８、ｌＯ−ジフロロ　ピペラジニル ９、ｌＯ−メチレンジオキシ　ピペラジニルｌＯ−ヒド
ロキシ　ピペラジニル ｌＯ−メチル　ピペラジニル ８、ｌＯ−ジフロロ　令−メチルピペラジニル９、ｌＯ
−メチレンジオキシ　番−メチルビベ２ジニルｌＯ−ヒ
ドロキシ　番−メチルビペ２ジニル１０−クロロ　４−
メチルピペラジニル８．１０−ジフルオロ　８−７ミノ
ピロリジニル９．１０−メチレンジオキシ　８−７ミノ
ビロリジニルｌＯ−ヒドロキシ　８−アミノピロリジニ
ル９−フルオロ　８−アミノピロリジニル８．１０−ジ
フルオロ　８−メチルアミノピロリジニル９．１０−メ
チレンジオキシ　８−メチルアミノピロリジニルｌロー
ヒドロキシ　８−メチルアミノビロリジニル（続） １６　Ｂ−メチルアセトアミドピロリジニル　ｌＯ−ジ
メチルアミノ１７　ピロリジン　ＩＯ−メトキシ １８　Ｂ−ジメチルアミノピロリジン　９．ｌＯ−メチ
レンジオキシ１９　Ｂ−ジメチルアミノピロリジン　８
．ＩＯ−ジフルオロ２０　８−ヒドロキシピロリジン　
９−フルオロ２１　ピペリジン　ｌＯ−ヒドロキシ ２２　モルホリン　１０−クロロ ｚ８　チオモルホリン　ＩＯ−メチル ２４　Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジン　１０−メトキシｚ
５　ジメチルアミン　ｌＯ−クロロ ２６　ホモピペラジンヒドラジン　８．１０−ジフルオ
ロ２７　２．６−シメチルビペ２ジン　９，１０−メチ
レンジオキシｌロージメチルアミノ　８−メチル了ミノ
ピロリジニルｌＯ−メトキシ　ピロリジニル ９、ｌＯ〜メチレンジオキシ　８−ジメチルアミノピロ
リジニル８＋ｌＵ−ジフルオロ　８−ジメチルアミノピ
ロリジニル９−フルオロ　８−ヒドロキシピロリジニル
ＩＯ−ヒドロキシ　ピペリジニル ＩＯ−クロロ　モルホリニル ｌローメチル　チオモルホリニル １０−メトキシ　Ｎ、Ｎ−ジメチルヒト２ジニル１０−
クロロ　ジメチルアミノ ８．１０−ジフルオロ　ホモビペ２ジニル９．１０−メ
チレンジオキシ　８．５−ジメチルピペラジニル式■の
化合物（但し、Ｗ及びＺが一諸にメチレンジオキシ核を
形成している）は次の反応スキームで製造出来る（但し
ＩｋＦｉ上述の通りであり、ＸＩｒ１独立して同−又は
非同−のハロゲンとなり得る） （７１（８） （９）　（１０） （１（ｍ） （１ム） 前述の反応スキームによれば、２，３−ジブロモ−４゜
５−メチレンジオキシベンゾイルクロライドはルーブチ
ルリチウムの存在下でマロン酸ハーフェステル（８）と
反応してβ−ケトエステル（９）を生ずる。β−ケトエ
ステル（９）は次にトリアルキルーオルトフオーメー）
　（１０）を用いて、酸無水物の存在下で処理し、続い
て置換又は非置換２−ヒドロキシアニリン（１１）と反
応させてエナミノケトエステル（１２）を得る。このエ
ナミノケトエステル（１２）を次に強塩基例えばナトリ
ウムハイドライドで処理して環化させて１．２−メチレ
ンジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ〔２゜３．４−ｉ
、ｊ）［：１，４］ベノキサジン−５−カルボン酸エス
テル［有］）　（Ｒ１＝アルキル）を得る。このエステ
ル側を塩酸又は水酸化す）　Ｉ）ラムで加水分解し遊離
酸（ＩＶ）（Ｒ１＝Ｈ）を得る。

実施例２１゜ １．２−メチレンジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ〔
２゜酸 （α）０．８５ｇのマレイン酸モノエチルエステルのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５Ｎ）のドライアイス冷
却浴液にゆっくりと、１．４Ａ／　ｎ−ブチルリチウム
のＴＨＦ溶液の９．２　ｍｌを加え、フラスコを一５℃
に温めた。５分後、溶液を一７０℃に再耐却する。１．
３ｇの酸クロライド（９）（Ｘ＝＆）を加えて後、冷浴
を除いて１時間かけて室温迄温めた。

溶液を次にＩＮＨＣＩＩとエーテルに分配する。エーテ
ル部分をＮＱＨＣＯ，で洗い、ＭｆＳＯ４上で乾燥して
、蒸発させて淡黄色の油を得て、これをシリカゲルカラ
ム上で溶離させて精製しβ−ケトエステル（１１）　Ｃ
Ｒ□＝Ｃ，ＩＩ、　、　Ｘ＝Ｂｒ：を得る。

（６）　β−ケトエステル（１１）　ＣＲＩ＝ＣｔＨａ
　、　Ｘ＝Ｂｙ）１．２５ｇのトリエチルオルトフォメ
ー）（０，８Ｎ）と無水酢酸（５ｍｌ）の溶液を反応時
に生成した一一エチルを除きながら１３５℃で１−３Ａ
時間加熱する。溶液を減圧下で蒸発させて流動性の油と
する。この油を次に５Ｎのメチレンクロライドにと７−
Ｌｏ、４５ＩＩの２−メトキシメチルチオアニリンを溶
液に加える。１時間後、溶液を蒸発乾固させて、酢酸エ
チルから結晶化させて（１４）　Ｒ、＝Ｃ１Ｈ，、Ｘ＝
Ｂｒ及びＲ，＝Ｈを傅る。

（Ｃ）　先述の生成物（１４）　３．６　ｇのジメトキ
シエタン（３０ｄ）の冷溶液に６０％ナトリウムハイド
ライドの油懸濁液の０．５６．９を加える。この混合物
を２０時間還泥してたら冷却し、水で１００縦に稀釈す
る。混合物を濾過して■Ｒ１＝Ｃ２Ｈｌｌ、　ＸＷ＃　
ｒ及びＲ，＝Ｈを得る。

（ｄ）　（１４）　ＣＲ１＝ＩｋＨ＊　−Ｒｖ＝Ｈ）　
１．６１１　ｆ）Ｔ　ＨＦ　（２０Ｍ）懸濁液に水酸化
ナトリウム（０，２，ｆを２０−の水）水溶液を加える
。混合物を８０℃に２時間加熱して、透明な溶液とし、
減圧下で蒸発乾固する。この同体を２００−の水にとρ
〒して１ｍｌの酢酸を加える。生成沈殿を濾過し、冷水
で洗浄して１，２−メチレンジオキシ−４−オキソ−４
Ｉｔ−キノ（２，３，４−ｉ、ｊ）［１，４）ペンキサ
ジン−５−カルボン酸（ｒＶ）　（Ｒ１＝　Ｈｅ　Ｒｔ
　＝Ｈ）を得る。

実施例２２゜ 実施例２１（６）の２−メトキシメチルチオアニリンの
代り２−メトキシメチルチオ−４−フルオロアニリンを
用いて実施例２１の方法をくりかえすと１，２−メチレ
ンジオキシ−１Ｏ−フルオロ−４−オキシ−４Ｈ−キノ
（２，３゜４−ｉ、ｊ）（１，４）ベンキサジン−５−
カルボン酸（５）（Ｒ１＝Ｈ，Ｒｔ＝１０−フルオロ）
が得られる。

実施例２ａ 実施例２１（６）の２−ヒドロキシアニリンを適当な置
換２−ヒドロキシアニリンに代えた実施例２１記載の方
法で表３に示す様な更なる置換１．２−メチレンジオキ
シ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，３，４−ｓ　、ｊ）
（１，４）ベンキサジン−５−カルボン酸（資）（Ｒ，
＝Ｈ）が得られる。

表　３ （ｃＬｌ　６−フルオロ　８−フルオロ（ｂ）５−フル
オロ　９−フルオロ （Ｃ）３−フルオロ　１１−フルオロ （ｄ）４．６−ジフルオロ　８．１０−ジフルオロ（ｅ
）４−フルオＣ’　１０−フルオａ（１）４−メチル　
１０−メチル （Ｒ１４，５−メチレンジオキシ　９．１０−メチレン
ジオキシ（ｈ）４−ヒドロキシ　１０−ヒドロキシ（ｉ
）４−メトキシ　１０−メトキシ Ｘが置換された又は置換基の無いピリジン環でなる式Ｖ
の化合物は次の反応スキームで製造できる。

（１５）　（１６） （１６Ｇ）　（１７） Ｘがハロゲン又は脱離基である上記反応スキームに従っ
てアセトフェノン（１３）を強塩基の存在下にジアルコ
キクカーボネー）（１４）と反応させて対応するβ−ケ
トエステル（１５）を得る。ジアルコキシカーボネート
（１４）において、Ｒ１はたとえばＣ１〜１１）、好ま
しくはエチル等の低級アルキルでありうる。好ましい塩
基には水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金
属（メタルノ・ライド）やアルコール中の金塊アルコキ
サイド（エタノール中のナトリウムエトキサイド）があ
る。β−ケトエステル（１５）の生成はアセトフェノン
（１３）とジアルコキシカーボネート（１４）とを加温
下、たとえｄ約２０〜１２０℃、好ましくは約３０〜９
０℃で反応が完結するまで反応させることによって促進
される。β−ケトエステルは次に通常の方法で反応混合
物から分ｌｌされつる。

β−ケトエステル（１５）　ｉｌｔ次に酸無水物、好ま
しぐは無水酢酸の存在下にトリアルキルオルソホーメー
）　（１６）で処理され、さらに置換又は非置換２−メ
トキシメチルチオアニリンと反応させてエナミノーケト
エステル（１７）とする。トリアルキルオルソホーメー
ト（１６）において、Ｒ１゜はたとえにＣ０〜、。のア
ルキルでありうるが、エチル等の低級アルキルがより好
ましい。トリアルキルオルソホーメートの反応は好まし
くけたとえに約５０〜１５０℃、より好１しくに約１０
０〜１４０℃の加温下に行なわれ油状物を得る。後者の
置換又は非置換２−ヒドロキシアニリン（１７）との反
応は好ましくは適宜の有優性又は非栖性溶媒、好ましく
はメチレンクロライド又はテトラヒドロフラン中で室温
又は適当な加温下に行なわれる。

エナミノケトエステル（１８）を次に環化する。これは
たとえは上記したような強塩基、好ましくは水酸化ナト
リウムでの処理で行なわれ、１−（４−ピリジル）−４
−オキソ−４Ｈ−キノ（２ｔ３＋４−８ｓｊ）ベンキサ
ジン−５−カルボン酸エステル（Ｖ）８生ずる。（Ｒｔ
＝アルキル）。

環化はジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）
エーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
又はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好ましく
は約２０〜１４５℃、より好ましくは溶媒のりフラック
ス温度で行なわれる。

エステル（Ｖ）　（ｎｌ＝アルキル）を水酸化ナトリウ
ムや鉱酸処理による加水分解に供し遊離−■とする。１
−（４−ピリジル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ（ｚ、ａ
、４−４．ｊ〕（１＃　４　〕へ／１ｔ４ｊ’）７−５
　＃ルホ７酸（Ｖ）　（Ｒ１＝Ｈ）を所望により対応す
るエステルにかえる。これは周知のニス；ル化法たとえ
ｄ遊離酬■を酸触媒の存在下アルコールで処理する方法
によって行なわれる。ま邂遊離酸（■を対応する酸クロ
ライドにかえ、塩素をアルコールで置換する方法や酬ｖ
）を反応性ハライド（クロロメチルピバレート又はジメ
チルアミノエチルクロライド等）と反応させてたとえば
ピバロイルオキシメチルエステル（Ｖ）（ここでＲｔＦ
ｉ−ＣＨ２０ＣＯＣ（ＣＨｓ）ｓ）又はジメチルアミノ
エチルエステル（１）（Ｒ，はＣ為ＣＨ＊Ｎ（ＣＨｓ　
）ｔ　）を生ずる等の方法もある。

実施例２４゜ ５−カルボン酸 （α）２８．４ｇの２．３−ジクロロ−４−（４−ピリ
ジル）−５−フルオロアセトフェノンヲ３５０１１Ｊの
ジエチルカーボネートにとかした冷溶液を油中６０％水
酸化ナトリウム懸濁液８．０りに加える。混合物を８０
℃に３時間加熱し、次に２５１の酢酸を含む氷冷水溶液
７００ｄに注ぐ。混合物を４００ｄづつのエーテルで４
回抽出する。有機層をＭｆＳＯ，で乾燥し蒸発させ油状
物をシリカゲルカラムを通して精製して純品（１９）を
得る。（Ｘ　＝　ＣＩ％ＲＩ−Ｃ２Ｈ１ｌ＊Ｗ＝Ｆ）。

（６）１４ａｊのトリエテルオルソホーメートと３５１
１４の無水　゛酢蒙に１６．６７９のβ−ケトエステル
（１６）を溶かした液を生ずる酢酸エチルを除去しつつ
１３（時間１３５℃で加熱する。溶液を減圧蒸留し油状
物を得る。これを１５０ｄのメチレンクロライドにとか
し、７．５ｇの２−ヒドロキシアニリンを加える。１時
間后、溶液を蒸発乾固しく１８）を得る。Ｒ１＝Ｃ，Ｈ
，＃Ｘ＝ＣＩＭＲ，＝Ｈ，Ｗ＝Ｆ０（Ｃ）　前記生成物
（１８）　ＣＲＩ＝ＣＪＩ＊　、　Ｅｘ　＝Ｈ、Ｘ＝Ｃ
Ｉ　−Ｗ＝＝Ｆ）の１４ｇをテトラヒドロフフン（ＴＨ
Ｆ）にとかした溶液に油中６０％水酸化ナトリウム懸濁
液２．５ｇを徐々に加える。６時間リフラックスし、冷
却活水で希釈し、１．５ｊとする。Ｐ遇し１：ｌヘキサ
ン／エーテル液で洗い（Ｖ）（Ｒｓ＝Ｃ鵞Ｈ，、Ｗ＝　
Ｆ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。

（ｄ）　ａｏｍのＴＨＦに５Ｉ！の（Ｖ）　（Ｒ，ｃ、
Ｈ，、Ｗ＝Ｆ　、　Ｒ，＝Ｈ）をとかした液に水酸化ナ
トリウム溶液（０，６３ｇ／ｌＯＮ水）を加える。８０
℃で２時間〃口熱１明液を得てこれを減圧上蒸発乾固す
る。固体を２００−の水にとかし酢酸２ａを加える。沈
殿をｐ過し冷水で洗い１−（４−ピリジル）−２−フル
オロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，３，４−ｊ。

ｊ：］［］ｘ、４＋ベノキサジンー５−カルボン酸Ｖ）
を得る。

ＣＲ，＝Ｒ，＝Ｈ，Ｗ＝Ｆ）。

実施例２５゜ 実施例２４の方法で２−ヒドロキシアニリンを実施例２
４（６）＋７）２−ヒドロキシ−４−フルオロアニリン
で置きかえて１−（４−ピリジル）−２，１０−７フル
オロー４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，３，４−ｓ、ｊ）
［１，４）イノキサジン−５−カルボン酸（Ｖ）（Ｒ＋
＝＝Ｈ，ｎｔ＝１ｏ−フルオロ、Ｗ＝Ｆ）を得る。

実施例２６゜ 実施例２４の方法に従い、実施例２４（ｂ）の２−ヒド
ロキシアニリンを２，４−ジヒドロキシ−アニリンに置
きかえて１−（４−ピリジル）−２−フルオロ−１０−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［：２＊３＊４−
８ｙｊ〕［１ｔ４　］　ヘ／　＋？　９ノー　５−　ｆ
ｉ　ルホ７酸（ＶＩ　Ｃ８１＝Ｈ、Ｒｔ＝１０−ヒドロ
キシ、Ｗ＝Ｆ）を得る。

実施例２７゜ 実施例２４の方法に従い、実施例２４（６）の２−ヒド
ロキシアニリンを２−ヒドロキシ−４−メトキ７−アニ
リンに置きかえ、１−（４−ピリジル）−２−フルオロ
−１０−メトキシ−４−オルソ−４Ｈ−キノ［２＃　ａ
　ｅ　４−　Ｓｊｊ　）［１，４）イノキサジン−５−
カルボン酸（Ｖ）ＣＢｒ＝ｇ。

Ｒ１＝１０−メトキシ、Ｗ＝Ｆ）を得る。

実施例２８．　・ 実施例２４の方法に従がい、実施例２４（６）の２−ヒ
ドロキシ−アニリンを種々の置換２−ヒドロキシアニリ
／に置きかえ表４に示す置換された１−（４−ピリジル
）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｂ−キノ（２，３，
４−＜Ｊ）［１，４）ベンキサジン−５−カルボンｍｔ
ｖ）を得ル。

表　４ （ａ）６−フルオロ　８−フルオロ （ｂ）５−フルオロ　９−フルオロ （ｃ）３−フルオロ　１１−フルオロ （ｄ）４．６−ジフルオロ　８．ｌＯ−ジフルオロ（ｅ
）４−クロロ　ｌＯ−フルオロ （１）４−メチル　ｌＯ−メチル （ｇ）４．５−メチレンジオキシ　９，１０−メチレン
ジオキ７実施例四。

実施例２４の方法に促い、実施例２４（６）の２．３−
ジクロロ−４−（４−ピリジル）−５−フルオロアセト
フェノ７ヲ２　Ｉ　３−’）ｌロロー４−（４−ピリジ
ル）アセトフェノンで置きかえまた任意に実施例２４（
６）の２−ヒドロキシアニリンを２−ヒドロキシーフル
オロアニリンス＃′ｉ２−ヒドロキシ−４，５−メチレ
ンジオキシ−アニリンで置きかえ次の化合物を得る。

（（１）１−（４−ピリジル）−４−オキソ−４Ｈ−キ
ノ〔２゜３　、４−　ｉ　、　ｊ　）　（：　ｉ　、　
４　）イノキサジン−５−カルボン＆（Ｖ）ＣＲ，＝Ｈ
，Ｗ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ）（ｂ）１−（４−ピリジル）−１
０−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，３，４−
ｉ、ｊ）［１，４］ベノキサジンー５−カルボン酸（Ｖ
）（Ｒ，＝Ｈ，Ｗ＝Ｈ，Ｒ，＝１０−フルオロ）。

（ｃ）１−（４−ピリジル）−９，１０−メテレンジオ
ギシー４−オキシー４Ｈ−キノ〔２，３，４−ｉ、ｊ〕
［ｔｔ４〕ベノキザジン−５−カルボン酸（Ｖ）（Ｒ１
＝ｎ、ｗ＝ｕ。

Ｒ２コ９．１０−メチレンジオキシ）。

本発明の精神にＩ〔うかぎり棹々の変更をなしうること
は理解されるべきである。

手続補正Ｗ（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６０年特許願第９０７８１月・ ２、発明の名称 キノリンーベ、ノキサジン抗菌性化合物３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 名称　アボット　ラボラトリーズ ４、代理人 ０７ 住所　東京都港区赤坂１丁目１番１８号願書に添付の手
１！Ｆき明細書のｔ′ｐ書６、補正の内容 別紙のとおり、但し内容の補正はない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔ここでＲ１は水素又はカルボキシ保護基を示し；Ｒ，
   ｔｉ水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、メチレン
   ジオキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、それらの置換
   誘導体、式％式％ （ここで−Ｙ−は−〇−又鉱−８−でＲ８は水素又はＣ
   １〜／’−マｎ＋　セ＃７７ｓ＋ｚｓｘ、ｔｔ−＋ｚｚ
   　ｘｒｔｃ（ここで８４とＲ，は独立に水素又はＣ１〜
   Ｃ−アルキルである）を有するアミン基からなる群から
   選ばれたｌ又はそれ以上の基であり；Ｗ社ハロゲン又社
   氷菓でわり：そして２は式 （ここでＲ８はメチレン、ジメチレン又は式−ＣＨｌ−
   ＣＭ。 −Ｒ，−ＣＨ，−又拡−ＣＨ２−Ｅ＠−ＣＨ＊　ｌここ
   でＲＩ、は−５−１−〇−及び−Ｎ−からなる群から選
   ばれる）を有する基である）を有す為脂肪族ヘテ四環：
   それらの置換誘導体（ここでｌ又社それ以上の置換基は
   Ｃ１〜Ｃ６アルキル。 Ｃ１〜Ｃ・ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ重〜Ｃ
   １１のアルカノイル、０１〜Ｃ６のアルカノイルアミド
   及び式くことでＲｌｏとＲ１！は独立ｌζ水素、Ｃ１〜
   Ｃ６アルキル、それらの置換誘導体から選ばれる）を有
   するアミンから選ばれる）；式 ここでＲ６は氷菓又扛Ｃ＋〜ＣｔＯアルキル及びそれら
   の置換誘導体であり；そしてＲ１はｃ１〜ｃ１ｏアルキ
   ル及びそれらの置換誘導体、アミン基、モノ−（Ｃ＋〜
   ｃ６）アルキルアミ））Ｍｌジー　（Ｃｔ〜Ｃ８）アル
   キルアミノから選ばれるアミノ基；式 を有するピリジン環又はその置換誘導体（ここでピリジ
   ン環はＣ１〜Ｃｅアルキル、ハロゲン、式−Ｉ’−Ｒ□
   （１’ｔｉ−ｏ−２ｑ−ｓ−であり、Ｒ１，は低級アル
   キル、ヒドロキシｌＩＣ１〜Ｃａアルカノイル％Ｃ１〜
   Ｃ６アルカノイルアミド（Ｂ工とＲＩ４は独立に水素、
   Ｃ１〜Ｃ・アルキル及びそれらの置換誘導体から選ｄれ
   る）を有するアミンである）である、か又はＷとＺは共
   にメチレンジオキシブリッジを形成している〕を有する
   化合物；又社製薬上許容されるその塩。 ９、ＷがＦであり；Ｚがピペラジニル、置換ピペラジニ
   ル、４−アシルピペラジニル、又は了ミノ又は置換アミ
   ノピロリジニルであり、Ｒ１がアルキル、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ又はメチレンジオキシである特許請求の
   範囲第１Ｊｊｊ記−の化合物。 ８・　Ｒ１が水素であり、Ｚがピペラジニル又はΦ−メ
   チルピペラジニルであり、Ｒ１が水素でお倉特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４−　Ｒｔ、カｌＯ−フルオＣ’又Ｕ８．１０−ジフル
   オロであり；Ｚがピペラジニル、鳴−メチ、ルビベンジ
   ニル、８−アミノピロリジニル、８−メチルアミノピロ
   リジニル又蝶ジメチルアミノピロリジニルでめり；Ｒ１
   が水素である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、Ｗと２が共にメチレンジオキシブリッジをつくって
   おり、Ｒ１が水素又はカルボキシ保護基であり−Ｒ３が
   水素、ハロゲン、ニートロ、メチレンジオキシ、カルボ
   キシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びそれ６の置換誘
   導体、式−Ｙ−Ｒ，（ここで−Ｙ−は−〇−又は−８−
   であり。 Ｒ３は水素又扛Ｃ８〜Ｃ，フルキルである）及び式（こ
   こでＲ４とＲｓは独立に水素又はＣ８〜Ｃ６アルキルで
   ある）を有するアミンから選ばれる特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６、Ｒ１が水素、低級アルキル、１０−フルオロ、メチ
   レンジオキシ又は８．１０−ジフルオロであり；ＲＩが
   水素でちる特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、Ｒ１が水素又はカル余キシ保護基でめり；Ｗがハロ
   ゲン又は水素であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、ニトロ、
   メチレンジオキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
   ルキル及びそれらの置換誘導体、式−ｒ−Ｒ，（ここで
   −Ｙ−は−〇−又は−Ｓ−であり、Ｒ８は水素又社ｃ、
   ＝ｃ、アルキルである）及び式 （ここで８４とＲ，は独立に水木又社Ｃ１〜Ｃ６アルキ
   ルである）を有するアミンであり：Ｚがピリジン環であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｒｔ　力水Ｌ　フルオロ、ジフルオロ又はメチレン
   ジオキシであり、Ｒ１が水素であり、Ｗがフルオロ又は
   水素である特許請求の範囲第７項記載の化合物。