JPS60233093A - キノリン‐ベンゾチアジン抗菌性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は抗菌性をＭする新規キノーベノテアジン誘導体
、それを含む組成物及びそれを含Ｍする圀薬に関す本。

ある徨のキノリン化合物が抗菌性を示すことは辿られて
おり、たとえはある楠の７−ピ（ウジニル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体（
１位がアルキル、ベンジル又はアセチル置換基で置換さ
れている）が知られている。Ｕｇ特許４，２９２，３１
７には１位がアルキル又はビニルで置換した７−ピイラ
ジニルー４−オキシー１．４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸が開示されている。ＵＳ特許４２８４６２９
には１位がシクロアルキルで置換した楕々の４−オキシ
ー１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が開示さ
れている。

本−明は式 ここでＲ１は水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、
メチレンジオキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、それ
らの置換誘導体、式 （ここで−Ｙ−は−〇−又は−８−でＲ，ｆ−１水素又
は０１〜、Ｃ，アルキルである）を有する基、及び式（
ここで８４とＲ，Ｉｄ独立に水素又はＣ１〜Ｃ，アルキ
ルである）を有するアミン基からなる群から選はれた１
又はそれ以上の基である。

Ｒ１け水素又はカルボキシ保護基である。Ｚは式ここで
Ｒｏは水声又はＣ１〜Ｃｔ＠アルキル又は対応するそれ
らの直換基であり、Ｒ７はアルナル又は置換アルキル（
これらはＲ６の定義と同じ）、又はアミノ基、モノ−／
　ｒ−−ｒ）マｌ１−Ｊ−１１−？　＋＋ｐ曽ｍμｍｚ
　−、ｌ　Ｍ　−／Ｉ　Ｘ　−ｙ　−キルアミノ基であ
る、゛を有するアミノ基である。

またＺは置換又は非置換ピリジン環でもよく、ここで好
ましい置換基としてはＣ１〜Ｃ，アルキル、ハロゲン、
式−ＹＲｔｔ　（１’ｔｊニー〇−又は−８−で、Ｒ１
！は低級アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミドである） 及び式 ここでＲ１３とＲ，、は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル及びそれらの置換誘導体から選ばれる）のアミンであ
る、がある。

またＺは４−〜７原子、好ましくは５〜６原子、を有す
る脂肪族へテロ環又はその置換誘導体でありうる。

Ｗはハロゲン又は水素であるか又ＦｉＷとＺが共にメチ
レンジオキシブリッジ不ＭＩ＃ｌ　−１スーここに用い
る「ハロゲン」はＣ１１１Ｂｒ％Ｆ＆ひＩを怠味し、Ｃ
１〜Ｃ６「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル等を含む低級アルキルを意味する。

Ｃ３〜Ｃ，アルキル及びそれらの置換誘導体にはＣ８〜
Ｃ６アルキルのヒドロキシ及びハロゲン置換体がある。

これらの基にはクロロメチル、クロロエチル、クロロプ
ロピル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル等力ア
ル。

Ｒ１は式　−Ｙ−Ｒ，の基でもありうる。この基の代表
例にはヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ（メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等）、チオ同類体、即ちメ
チルメルカプト、エチルメルカプト等がある。

「力にボキシ保護基」はカルボン酸エステル基の残基を
いう。これらのカルボン酸保護基ｎｄニジリンやセファ
ロスポリン分野でよく知られまたよく使われる周知のも
のであり、たとえはＵＳ％許３，８４へ５５６；３，７
１＆６６７に開示されている。一般に、かかるカルボキ
シ保護基は比較的容易に開裂して対応する遊離カルボキ
シ基を生ずる。

代表的保護基にはＣ３〜Ｃ，アルキル（メチル、エチル
、三級ブチル等）、置換アルキル（ジメチルアミノエチ
ル等）、ベンジル、それらの置換誘導体（アルコキシ、
ニトロ、ベンジル置換等）があり、ピバロイルオキシメ
チル等のアシル基は特に好ましい。

好ましいａｍにおいてＺでありうる脂肪族へテロ環に社
Ｓ％０．　Ｎから選ｄれる１又は２のへテロ原子を持つ
脂肪族へテロ環（脂肪族へテロ環の残りの原子は炭素原
子である）とその置換誘導体がある。

代表的脂肪族へテロ環は式 を有する（ここでＲ１はジメチレン及び式−ＣＨ，−Ｒ
，−ＣＨ。

（Ｒ，は−８−１−ｏ−１−Ｎ−及び−〇Ｈ，−から選
ばれる）の基から選ばれる。）。かかるヘテロ環の置換
体も含まれるが、置換基として＃′ｉ１又社それ以上の
ｃ１〜ｃ６アル゛　キル、式 （ここで８１゜とＲＩｌ　は独立に水素％’ｌ〜ｃ６ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、
Ｃｔ〜Ｃ−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミ
ドから選ばれる）を有するアミノ基がある。

かかるヘテロ環基の例としては、アゼチジニル、ピペラ
ジニル、４−アシルピペラジニル、ピペリジニル、ピロ
リジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びホモピ（ラ
ジニル（例＊Ｕヘキサヒドロ−１−Ｈ−１，４−シアゼ
ピニル）本発明憂こは上記化合物の製薬上許容される塩
も含まれる。

ここで「製薬上許容される塩」には式夏の化合物の無毒
性酸付加塩及びアルカリ土類金属塩がある。これらの塩
は式■の化合物の最終分離、精製時にその塩でつくって
もよいし、別途その遊離塩基又は酸基を適宜の有機酸や
塩基と反応させてつくってもよい。代表的酸付加塩に祉
、塩酸塩、奥酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、修酸塩
、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレー
ト、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート
、ホスフェート、トシレート、メシレート、シトレート
、マレエート、２マレート、サクシネート、タータレー
ト、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリル
硫酸塩等がある。代表的アルカリ又はアルカリ土類金属
塩にはナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウ
ム等の塩がある。

−＊−ｆｉｕｃｘｔしｔｂｉｗ　ｚ　＝　＋　信ａ＋−
ｗ−Ｈ−ｘ　＝　、　ＩＥ６＋ＪＷ　会ｗ　＃＋、−テ
ロバクテリアに対しすぐれた抗菌性を示す。本発明の化
合物はそれ故＃ａ１ｇ感染した人及び動物の治療薬とし
て有効である。またこの化合物はそのインビボ活性の故
に細菌成長の表面阻害用洗浄液成分としても有用である
。

感染性微生物には一般にダラム陽性、グラム陰性、好気
性、嫌気性微生物があり、それらの成長が本発明化合物
により阻害される。かかる微生物にはたとえばスタフイ
ロコア、ヘモヒラス、プルセラ等がある。

照度の抗菌性を示す以外に本発明の化合物は公知のキノ
リン−３−カルボン酸化合物に比しよりすぐれた溶解特
性を示す。

弐！の化合物は非経口、経ｏ５（はレフタル投与用とし
て製薬上許容される適宜の担体と組成物をつくりうる。

非経口投与組成物扛生食水溶液や非水溶液、懸濁液又は
エマルジョンでありうる。好ましい非水担体、希釈剤、
溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール
、ポリエチＶングリコール、植物油（オリーブ油等）、
注入可能有機エステル（エチルオレエート等）等がある
。かかる組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤等も含有しつる。

これらは細菌保持フィルターを用いる濾過や殺菌剤の添
加等により殺菌されつる。それらは無菌水にとかしうる
無菌固体の形にもしうる。経口投与用の固体ドース形に
はカプセル、タブレット、ピル、粉末、顆粒等があり、
本発明化合物ｔスクロース、ラクトース、でんぷん等の
希釈剤と混合して用いられる。これらのドース形はもち
ろん希釈剤以外にもステアリン酸マグネシウム等の潤滑
剤等を言有しうる。カプセル、タブレット、ビルの場会
のドース形はバッファー剤も含有しうる。タブレットや
ピルｔｉ＋１４％溶皮を伴ないうる。

経口投与用の液体ドース形ｔｉ１１薬上許容されるエマ
ルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル等であ
り、これらは周知の希釈剤、たとえに水素を含有しつる
。これらの不后性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、甘味剤等の媒質も含有しうる。

レフタル投与用組成物はココアバターやワックス等の賦
型剤等５−言む座薬形が好ましい。

本発明化合物の実際のドースレベルは所望の投与法に従
って抗菌性を発揮するに効果的な量をつるよう種々変化
しうる。選択されたドースレベルは従って投与した化合
物の性質、投与ルート、治療期間、その他の要因によっ
て決まる。一般に式■の化合物の１日のドースレベルは
患者匈当り約０．１〜約７５０１Ｉｇ、好ましくけ約０
．２５〜約５００＃ｌ！７、最も好ましくけ約０．５〜
約３００■である。所望により一日のドースを２〜４回
の多数ドースに分割しうる。

本発明の化合物でＷがＦのものは次式の反応で製造しつ
る。

ここでＸ／Ｉ′ｉハロゲンであり、Ｒ２とＺはピリジン
を除き前記４同じである。

反応は式（１）の化合−を式（［０のアジンと共に２０
〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で、且つジメチ
ルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等
の有機極性溶媒又は水の存在下に接触させることによっ
て行なわれる。

反応はトリ、メチルアミン、炭酸カリウム等の酸受容剤
を、式（１）の化合物のモル当９１．０〜１．２モル存
在させて行なうことが好ましい。

、アミン（１１０はまた２モル以上過剰に用いることに
より酸受容剤としても用いうる。式（卯の化合物は次の
式に従って製造しうる。ここでＲ，は上記のとおりであ
り、Ｘは独立に同じ又は異なるハロゲンである： （１）　（２） （２ａ　）　（３） （７１（８） （９） 上記反応式では、２，３．４−）リハロー５−フルオロ
安息香酸（１）を塩化チオニルで処理して対応する酸ク
ロライド（２）とするーーブチル１ルウム存在下にマロ
ン酸ノ・−フエステル（２α）で酸クロライド（２）Ｅ
ＬＦＳ”ｊるとβ〜ケトエステル（３）が生ずる。

β−ケトエステル（３）會次いで酸無水物、好豊しくけ
無水酢酸の存在下にトリアルキルオルソホーメート（４
）で処理し、次に飽和又は不嘲和０−メトキシメチルチ
オアニリン（５）と反応させ、エナミノケトエステル（
６）を生ずる。トリアルキルオルソホーメート（４）に
おいて、Ｒ１はアルキル、たとえｉｆ　Ｃｔ−１０であ
りうるが低級アルキル（エチル等）がより好ましい。ト
リアルキルオルソホーメートの反応は好ましくは加温下
、たとえば約５０〜１５０℃、好ましくは約１００〜１
４０ｃで行なわれ、油状物を生ずる。後者の置換又社非
置換Ｏ−メトキシメチルチオアニリン（５）との反応は
好ましくは適宜の有極性（アプロチック）又は非極性溶
媒、好ましくはメチレンクロライド又はテトラヒドロフ
ラン中−で室温又は適当な加温下に行なわれる。　゛エ
ナミノケトエステ刈６）を次に環化する。これはたとえ
ば上記したような強塩基ミ好ましぐは水酸化ナトリウム
での処理７行なわ枳　１，４−ジヒドロ−４−オキシー
キノリン−３−カルボン酸エステル（７）を生ずる。環
化はジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエテル）エ
ーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又
はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好ましぐは
約２０〜１４５℃、より好ましくは溶媒のりフラックス
＠度で行なわれる。

（１）のメトキシメチルチオエーテル部分を次に強鉱酸
処理により又はボロントリクロライド処理してチオフェ
ノール化合物＋８）’ｔ−生ずる。上記した強塩基、好
ましくは水素化ナトリウムでの（８）の環化は１−ノー
ロー２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，
４−ｊ、ｊｌ［１，４）ベンゾチアジン−５−カルボン
酸エステＡ（旺（Ｒｔ＝アルキル）を生ずる。環化は上
記したような有極性溶媒の存在下に行なわれる。エステ
ル化）は次に加水分解される。これ社たとえは水酸化ナ
トリウム又は希鉱酸での処理で行なわへ　遊離の酸（ｕ
ｌ　（Ｒｔ＝Ｈ）を生ずる。

４−オキソ−４Ｈ−キノ（２、３、４−ｉ　、　ｊ　）
　（１，４）イノチアジン−５−カルボンＭ（１）ＣＲ
１＝Ｈ）ｋ所望にエリ、次に対応するエステル（１）　
（Ｒｔ　＝　ｉｔ　）にかえる。これは周知のエステル
化法たとえば遊離酸（１）　（Ｒ，＝Ｈ）を酸触媒の存
在下アルコールで処理する方法によって行なわれる。ま
た遊離酸（１）ＣＥｌ＝Ｈ）を対応する酸クロライドに
かえ、塩素をアルコールで置換する方法やａ）　＜Ｒｘ
＝ｙ　＞を反応性ハライド（クロロメチルビバレート又
はジメチルアミノエチルクロライド等）と反応させてた
とえばピバロイルオキシメチルエステル（■）（ここで
Ｒ１は−ＣＨｚ　０ＣＯＣＣＣＨｓ　）ｓ　）又はジメ
チルアミノエチルエステル（１）　（Ｒｌはｃｕｔ　ｃ
Ｈ，ｙ　（ｃＨｓ　）ｔ　）を生ずる等の方法もある。

次に実施例を示すがこれは例示であり本発明を制限する
ものでＦｉない。次の例で（１入（２入（３）等の化合
物につけた番号及び８１４Ｒ１等の置換基につけ大番号
は前記反応式及び式■、ｎ及びｍにおける化合物と置換
基に対応させたものである。

どνＳ　ＪＭ　例　ｌ。

（α）　３．９．９’の２．３，４．５−テトラフルオ
ロ安息香酸のメチレンクロライド（２０ｍｇ）溶液に４
１のチオニルクロライドを加える。３０分間還流して後
、反応混合物を蒸発乾固し４９５７ｉの酸クロライドを
得る。

こｔ’−ｔ、そろそろ３．５１のマロン酸モノエチルエ
ステルのテトラヒドロフラン（３１ａ？）のドライアイ
ス冷却液１．４Ｍのルーブチルリチウムの同上ＴＨＦｐ
液の混合溶液に加え、次にフラスコを一５℃に５分間加
温して再び一７０℃に冷却する。得られた溶液に４．９
５ｇの酸クロライドのＴＨＦ（１０８ｇ）浴液を加える
冷浴を外して、溶液を室温ζこ１時間ｔ＆にもどさせる
。次ｌここの溶液ｆｌＮＨｃｌ　とエーテルで分配する
。エーテル部分子ＮａＨＣＯｓで洗浄してＭｆＳＯ，上
で乾燥して、次に蒸発させて液体のβ−ケトエステル（
３Ｌ　ＣＲ＊＝Ｃｄ１ｍ−Ｘ＝Ｆ）を得る。

（６）　上のβ−ケトエステル（３）の２０ｇのトリエ
チルオルトフ、オーメート（１８，５Ｍｍ＆）と無水酢
＃（４５ｄＬ！：の溶液を、反応時に生成した酢酸エチ
ルを除きなから１−３Ａ時間１３５℃に加熱する。溶液
を減圧下で蒸発させて流動性油状物とする。この油状物
を、２０ＱａＪのメチレンクロライドに溶かして１０１
１のメトキシメチルテオアニリ／ヲ溶液に加える。１時
間後、溶液を蒸発乾固して、２０ｏｍのヘキサンと５Ｍ
のエーテルから古結晶して（６）（Ｒｔ＝Ｃｔ＃ｉ　。

Ｒ，＝ＩＩ　、　Ｘ＝Ｆ　）を得る。

（ｃ）　前述の生成物（６）、Ｒ，＝Ｃ，Ｈ，、Ｒ，＝
Ｈ、Ｘ−Ｆ　、の１５Ｉのテトラヒドロフラン（ｒｇｙ
、　１５０ｍｌ）ｍ液にゆっくりと、６０％ナトリウム
ハイドライド油懸濁体の１．４１を加えた。混合物′ｆ
：６時間還流して冷却、水で１．５ノの容積に稀釈した
。次に混合物を濾過して（７）　（Ｒ，＝Ｃ，Ｈ，。

Ｒ２＝Ｈ，Ｘ＝Ｆ）を得た。

メトキシメチルチオエステル（＋＃ｇｒ１７）（４ｐ　
）のメチレンクロライド（１ｏｏｍＪ）冷溶液に撹拌し
つつ三弗化硼素の１０ｍＡ！を荊えた。０℃で１５分た
って後、酊液を減圧下、室温で蒸発乾固して粗チオフェ
ノール（８）を得る。これヲ次に５０１１１４のＯ−ジ
クロロベンゼンにとかす。４００ＷＩｇのナトリウムハ
イドライドを加えて、混合物ｔｌ−１３５℃に２４時間
加熱する。これを冷却して３００Ｍの水を加えて、混付
物全メチレンクロライドで（３ｘ３００＊ｇ）抽出する
。

乾燥して蒸発乾固する。シリカゲルカラム上でのクロマ
ト分別で拮製して（１）、（Ｒ，＝Ｃ，Ｈ，、Ｘ＝Ｆ、
Ｒ，＝Ｈ）を得る。

（ｔｉ）７１１の（厘）（Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５，Ｘ＝Ｆ、Ｒ
１＝Ｈ）のＴＨＦ（３０１）懸濁液に水酸化す）　ＩＪ
ウム溶−１（ＱＢｌｌに水２０１）を加える。混合物を
窒素下で８０口こ１時間加熱して透明な溶液を得、これ
を減圧下で蒸発乾固する。この固体を２００１の水にと
かして２．５１の酢酸を加えた。生成沈殿をｐ別、冷水
で水洗し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から結晶化
させて１．２−ジフルオロ−４−オキシー４Ｈ−キノ（
２，３，４−ｓ、ｊｔ）（１，４）−ベンゾチアジン−
５−カルボン酸＋１）ＣＲ，＝Ｈ，Ｘ−Ｆ、Ｒ，＝Ｈ）
を得る。

（ｇ）　３．５１／の１，２−ジフルオロ−４−オキソ
−４Ｈ−キノＣ２，３，４−ｉ　、ｊｉ）（１，４）ベ
ンゾチアジン−５−カルボン酸（厘）（Ｒ，＝Ｈ，Ｘ＝
Ｆ、Ｒ，ｍＨ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２５
１１７）溶液に、４１１ｊのピ（フランを加える。１０
０℃で２０時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して乾固す
る。残渣にエタノールを加え、生成混合物を濾過してエ
ーテルで洗浄し次に極く少量の冷水で洗って４　燥固体
（１）を３０１の水に懸濁させて、１１１のＩＮＭＣＩ
を加えて温め【とかす、減圧下で溶媒を□除いて１−（
１−ピイラジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ
−キノ（２，３，４−ｆ、ｊ）（１，４）ベンゾチアジ
ン−５−とする。塩酸塩に清水酸化ナトリウム水溶液を
加えてｐＨ７として１−（ｌ−ピイラジニル）−２−フ
ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，３，４−ｓ、ｊ
）［１，４）ベンゾチアジン−５−カルボン酸ＩＦ！。

ω　別法として表記化合物は次の様にしても得られる：
（１（−の生成物の）化合物化）の５Ｉの１−メチル−
２−ピロリジノン（４０１＃ｆｌ）懸濁液に１２０℃、
窒素雰囲気下で１０ｍ！：（ＤＮ−−１２ルポエトキシ
ーピ４う”ジンを刀■える。２０時間後、減圧下で溶媒
を除き、残液を１５０１エタノールに懸濁して３Ａ時間
還流する。反応混合物を次に冷却してＦ遇する。得られ
た固体を冷エタノールと水で洗浄して化合５１／ｆ）エ
タノール（２５ｍｇ）ｆ！！ｉ濁液に８０℃”ｔ’５０
ｓｔｇノ１０％ＮａＯＨ溶液を加える。溶液を８０℃に
６時間加熱する。溶媒を除去して、固体を１００１の水
にとかす。１０％酢酸を添加して溶液ｔｙ）ｐｎを７に
して沈殿をＦ別、冷水　・洗浄して１−（１−ピ（ラジ
ニル）−２−フルオロ−４−オキシー４Ｈ−キノ（２，
３，４−ｉ、ｊ）（１，４）ベンゾチアジン−５−カル
ボ／酸（ｔ）　Ｃｎ＊−ｎ　、　ｎ＊＝ｙ　、　′実施
例２゜ −嘩一；−＃−７二−東μ、ニノ）４．、ｇ２，３，４
−ｉ、　ｊ）（＋、４）ベンゾチアジン−５−カルボイ
酸 実施例１（ｅ）のピペラジンをＮ−メチルピペラジンに
代えて実施例１ｆ？方法を繰返して１−（１−（４−メ
チル）ピイラジニル〕−２−フルオロ−４−オキソ−４
Ｈ−キノ（２，３，４−ｊ、ｊ）［１，４］ベンゾチア
ジン−５−その塩酸塩が得られる。

実施例３゜ 実施例１（＃）のピペラジンをピロリジンに代えて、実
施例１に記載された方法で１−（１−ピロリジニル）−
２−フルオロ−４−オキシー４Ｈ−キノ（２９３９４−
ｓ、ｊ〕［１９４Ｅへ７ソｆ７’）７−５−　力にホ７
＠ｌ）　（Ｒ，＝Ｒ，＝実施例４゜ 実施例１　（ｇ）のピペラジンを３−ヒドロキシピロリ
ジニルえて実施例１の方法を繰返すと４１−（１−３−
ヒドロキシピロリジニル）−２−フルオロ−４−＃キ７
−４Ｈ−キノ〔２，３，４−＜、ｊ〕（１，４：］ベン
ゾチアジン−る。

実施例５゜ １−１−３−アミノピロリジニル）−２−フルオロ−４
−オキソ−４Ｂ−キ□ノＣ２−：（ｅ４−ｓ−Ｊ〕’Ｃ
”　’４）ベンゾチアジン−５−カルボン酸 （α）実施例１（ｇ）のピペリジンを２−アセトアミド
−ピロリジンに代えた実施例１に記載した方法で、１−
（１−３−アセトアミドピロリジニル）−２−フルオロ
−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｊ、ｊ）（１
，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸（１）　ＣＲＩ
＝Ｒｔ＝Ｈ。

ｔ６）　上の反応生成物を次に８０℃で塩酸を用いて加
水分解して、１−（１−３−アミノピロリジニル）−２
−フルオロ−４−オキシー４Ｈ−キノ（２＋　３　＋　
４−　Ｓ　ｅ　ｊ　）（１，４，）ベンゾチアジン−５
−カルボン酸（１）ＣＢ＊＝Ｒｘ＝実施例６゜ ４〕ペンゾテアジ７−５−カルボン酸 （α）　実施例１（−）のピイフラン’ｔ３−Ｎ−ホル
１ｈ−Ｎ−メチル−ピロリジンに代えた実施例１記載の
方法で１−（１−３−Ｎ−ホルきルＮ−メチルアミノピ
ロリジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ
［２，３，４−イ。

ｊ〕（１，４：）ベンゾチアジン−５−カルボン酸（１
）（Ｒｔ＝（６）　上の反応の生成物は次に８０Ｃで塩
酸を用いて加水分解して１−（１−３−メチルアミノピ
ロリジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ
（２，３，４−ｓ＃ｊ）（１，４）ベンゾチアジン−５
−カルボン酸（１）（Ｒ１！実施例７゜ １−（１−３−ジメチルアミノピロリジニル）−２−フ
ルオロー４−オキソー４Ｂ−キノ（２，３，４−ｊｌｊ
）」ユニリボ乙りｌ？夕」二Ｊゾどｉ 実施例１（ａ）のピイラジンを３−ジメチルアミノピロ
リジンに代えて実施例１の方法により１−（１−３−ジ
メチルアミノピロリジニル）、−２−フルオロ−４−オ
キソ−４Ｈ−キノ（２、３，、４−ｉ　、　ｊ　）　（
１，、、４）ベンゾチアジン−５−カルボ４憤Ｉ）及び
その塩酸塩（Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ。

実施例８゜ 実施例１（ｅ）のピイラジ／をビイリジンに代えた実施
例１の方法をくりかえして、１−（１−ピペラジニル）
　−，２−７竺°−４−オキソニ４Ｈ−キノ〔２・３・
４−ｓ、、ｊ）５〔１・４〕″″７ゾチア″″′−５−
力、″ボ′酸口（Ｒ・＝８・＝実施例９゜ 実施例１（＃）のビイラジンをモルホリンに代えた実施
例１記戦の方法で１−（４−モルホリニル）−２−フル
オロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，３，４−ｓ　、ｊ
）（１，４）ベンゾチアジン−５−カルボン酸１１）　
（Ｒ□＝Ｒ１＝Ｈ。

実施例１０ 実施例１（ｅ）のビイラジンをチオモルホリンに代えて
実施例１の方法をくりかえして１−（４−チオモルホリ
ニル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−□キノ［２
，３，４−１，ｊｌ〔１，４〕ベンゾチアジン−５−カ
ルボン酸（１）実施例１１．　□ 、　実施例１（ｅ）のピイラジンを２．６−シメチルピ
４ラジンに代えた実施例１記載の方法で１−（１−３，
５−ジメチルピ（ラジニル）−２−フルオロ−４−オキ
シー４Ｈ−キノ［２，３，４−＜、ｊｌ［：１．４］ベ
ンゾチアジン−５−カルボン酸（１）及びその塩酸塩（
Ｒ１＝Ｒ，＝Ｈ。

実施例１２゜ １−（１−ホモピペラジニル）−２−フルオロ−４−オ
キ１（ｅ）のピーラジンをホモビイラジンに代えて実施
例１の方法をくりかえして１−（１−ホモピペラジニル
）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２＃　３
　ｅ　４−　＊　ｅｊ〕（１，４）ベンゾチアジン−５
−カーボン酸（Ｉ）及び塩酸塩実施例１３゜ ５−カルボン酸 １（ｅ）のビイラジンをジメチルアミンに代えた実施例
１記載の方法で１−ジメチルアミノ−２−フルオロ−４
−オキソ−４Ｈ−キノ（ｚ”　ｅ　３ｅ　４−　ｓ　−
ｊｌＣｌ１４　）べ／ゾチアジン−５−カルボン酸（１
）　（Ｒｔ　＝Ｒ＊　＝Ｈ、Ｚ　＝Ｎ（ＣＨｓ　）ｔ　
）が得られる。

実施例１４゜ １（ｇ）のピペラジンをＮ−２−ヒドロキシエチルアミ
ンに代えて実施例１の方法をくりかえして、１−（ＪＶ
−２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−フルオロ−４−
オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｊ　、ｊ］（１，４
）ベンゾチアジン−ｓ−カルボｙ！（１）ＣＢｒ＝Ｒ，
＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣｘｌｋ−ＯＨ）が得られる。

実施例１５．” ｌ−ヒドラジル−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｂ−キ
ノユ１ｄ−Ｌ工」ユ負−ｔヒ乙ケμシュヒカルボン酸 ｌ（＃）のピペラジンをヒドラジンに代えた実施例１記
載の方法で、１−ヒドラジニル−２−フルオロ−４−オ
キソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｓ、ｊ］［１，４］ベ
ンゾチアジン−５−カルボン酸（ｉ）（Ｅ１＝Ｒ，＝Ｈ
，Ｚ＝ＮＨＮＨ，）が得られる。

実施例１６゜ （α）２−メトキシメチルチオアニリ／を２−メトキシ
メチルチオ−４−フルオロアニーリンに代えた実施例１
（ｂ）記載の方法でエナミノケトエステル（６）（Ｒｔ
＝σＪｓ　−Ｔｏ−ｆｌ四ｒＯ９Ｘ＝Ｆ）が得られる。

（ｂ）実施例１（Ｃ）及び１（樽の方法により前述の化
合物６）から１．２−１０−）リフルオロ−４−オキソ
−４Ｈ−キノ（ｚ、ａ、４−ｓ、ｊ）（ｔ、４：ｌベン
ゾチアジン−５−−ＪＪ　ルホン酸（Ｉｔ）　（Ｒ，＝
ｎ　、　ｘ＝ｐ’　、　ｎｔ＝−ｙ　ルオｏ　）が得ら
れる。

（Ｃ）　実施例１（ｅ）記載の方法で上述の酸（ＩＩ）
は所望の１−（１−ヒドラジニル）　７２　、　Ｎｏ−
ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ
、ｊ］（１，４）−ベンゾチアジン−５−カルボン酸（
１）及びその塩酸塩を与える。（Ｒｔ＝実施例１７゜ 実施例１（ｅ）で酸（１）　（Ｒ１＝Ｒ，＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ
　）　＠実施例１（ｂ）の（Ｒ・、、＝Ｈ，Ｒ，＝１０
−フルオ・、、、Ｘ＝Ｆ）生成物におぎ力・え、ピペラ
ジンを適当なアミン例え／ｄＮ−メチルピペラジン、ヒ
ロリシ／、３−ヒドロキシピロリジン、３−アセトアミ
ノピロリジン、２−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノピ
ロリジン、３−＆メチルアミノピロリジン、チオモルホ
リン、２，６−シメチルピペラジン、ホモピペラジン、
ジエチルアミン及び２．２−ジメチルヒドラジンに代え
ると次の化合物が得られる。

、　（α）門−（１−４−メチルピイラジニル）−２，
１０−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，
４−、ｊ。

ｊ　］　（ｌ　、　４　）　−ヘンブチｌシン−５−１
ルホｙｒ！１１１（１）及び（６）１−（１−ピロリジ
ニル）−２，１０−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キ
ノ（２，１４−ｊ＃ｊ）［１゜４〕ベンゾチアジン−５
−カルボン酸（１）　（Ｉｈ＝ｙ　、　Ｒ，＝（ｃｌ　
１−　（１−３−ヒドロキシピロリジニル）−２，１０
−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２１３＋４−
Ｚ。

ｊ）（１，４）ベンゾチアジン−５−カルボ／酸（１）
（Ｒ１＝（ｄｌｌ−（１−３−アセトアミトビａリジニ
ル）−２゜ｌＯ−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ
（２，３，４−５−ｊ）（１ｅ４）ベンゾチアジン−５
−カルボン闇Ｉ）（ｇ）　１−（１−３−７１／−ホル
ミル−Ｎ−メチルアミノピロリジニル）２．１０−ジフ
ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，ａ、４−ｓ、ｊ
）（１，４）ベンゾチアジン−５−カルボン酸（１）　
（Ｒｔ　＝Ｈ、Ｒ＠　＝　１０−フルオロ。

（１）１−（１−３−ジメチルアミノピロリジニル）−
２゜１０−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，
３，４−ｉ、ｉ〕〔１，４〕ペンゾチアジ／−５−カル
ボン酸υの塩。

１ｇ）１−（１−ピロリジニル）−２，１０−ジフルオ
ロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２ｇ　３’＊　４−　ｓ
　ｅ　ｊ）　Ｃ１＃４〕ベンゾチアジンー５−カルボン
酸＋１）ｌ、−Ｈ，Ｒ，＝（Ａ）　１−　（４−モルホ
リニｋ）　−２、１０−シフＡ／オロー４−オキソー４
Ｈ−キノ（２，３，４−ｉ−ｊ）（ｌｅ４〕ベンゾチア
ジン−５−カルボン酸（Ｉｌ（Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，−（ｓ）
１−（４−チオモルホリニル）−２，１０−ジフルオロ
−４−オキソ−４Ｈ−キノ〔２，ａ、４−＜、ｊ）［１
，４〕ベンゾチアジン−５−カルボン酸（１）（ｆｆｎ
＝Ｈ２（ｊ）　１−　（ｉ　−ａ　、　ｓ−ジメチルヒ
ドラジル）−２゜１Ｏ−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ
−キノ（２，３，４−ｉ、ｊ＋）（１，４）ベンゾチア
ジン−５−カルボン酸の塩酸塩。

（＆１ｌ−（１−ホモピベフシニル）−２，１０−ジフ
ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，３，４−ｉ、ｊ
）［１，４〕ベンゾチアジン−５−カルボン酸（Ｉ）　
（ｉｔ、　＝ｎ　、’（１）１−ジメチルアミノ−２，
１０−ジフルオロ−４−オキシ二４Ｈ−キノ（２，３，
−□−ｆ、ｊ〕（１，４）ペンツｆアシ：ｙ−５−カル
ホンｌ’ｊｆｉｌ）（Ｒｔ＝ＺＬＲｔ＝１０−フルオロ
、Ｚ＝ＮＣＣＩｂ）＊）。

軸）ｘ−ｙ、ｕ−ジメチルヒドラジル−２，１０−ジプ
ルオｏ−４−オキソー４Ｈ−キノ［１１４−ｉ＃ｊ）［
１，４〕ベンゾｉアジン−５＝カルボン酸（ｔ）（Ｒ，
＝ｎ。

Ｒ，＝１０−フルオロ、　Ｚ　＝ＮＨＮ　（’ＣＨｓ　
）　ｔ　）。

実施例１８ 実施例５（ｂ）記載の方法で実施例１７（ｄ）及び１７
（ｇ）の化合物から次の二化合物が得られる。

（（Ｌ）１−（１−３−アミノビａリジニ＃）−２，１
０−ジフルオロ−４−オキシー４Ｈ−キノ（２１ａ　ｅ
　４−５ｓｊ）（１，４）ベンゾチアジン−５−カルボ
ン酸（１）及びその塩＋６１　１−（１−３−メチル７
ミノピロリジ＝ル）　−２，１０＝ジフルオロ−４−オ
キシー４Ｈ−キノ（２＃　３　ｍ　４−８゜ｊ）［ｔ、
４）べ／ジチアジン−５−カルボン酸（１）及びそ実施
例１９゜ ２−庁キジメチルチオアニリン８適当な（ｋ換２−メト
施例ＩＣａ−ｄ）記載の方法で表１に示す６１１を更な
る置換１．２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（
２，３゜４−ｉ、ｊ〕（ｘ、４：］］ベンゾチアジンー
５−カルボン酸ｉｔ）が得られる。

１ α）４−メトキシ　１０−メトキシ ｂ）　４−メトキシ　ｌＯ−メチル ｃ）　４−クロロ　１０−クロロ ｄ）４．６−ジフルオＣＩ　８．１０−シフｏ。

ｇ）４．５−メチレンジオキシ　９，１０−メチレンジ
オキシ／）４−ヒドロキシ　１０−ヒドロキシｇ）４−
ジメチルアミノ　１０−ジメチルアミノＡ）　５−フル
オロ　９−フルオロ 実施例２０゜ 酸（厘）（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ，＝Ｈ，Ｘ＝１？）を実施例１
９の酸（紐こ代え、ピペラジンを適当なアミン例え１ｄ
Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジン、３−ヒドロキシピ
ロリジン、３−アセトアミドピロリジン、３−Ｎ−ホル
ミル−Ｎ−メチル−アミノピロリジン、３−ジメチルア
ミノピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、２．６−シメチルヒーｅラジン、ホモピペラジン
、ジメチルアミン、２，２−ジメチル−ヒドラジンに代
えた実施例１（ｅ）記載の方法で、更に所望によっては
実施例５（ｅ）記載の加水分解工程を却えると表２に要
約された次の更なる化合物が得られる。

表　２ １　ビ（ラクン　８．ｌＯ−ジクロロ ２　ピペラジン　９．ｌＯ−メチレンジオキ３　ピペラ
ジン　ｌＯ−ヒドロキシ ４　ピペラジン　１０−メチル ５゛　４−メチルピペラジン　８，１０−ジクロロ６　
４−メチルピペラジン　９．１０−メチレンジオキ・７
　４−メチルピペラジン　１０−ヒドロキシ８　４−メ
チルピペラジン　１０−りａ口９　３−アセトアミドピ
ロリジン　、　８．１０−ジフルオロ１０　３−アセト
アミドピロリジン　９１１０−メチレンジオキシ１１　
３−アセトアミドピロリジン　１０−ヒドロキシ１２　
３−アセトアミトビΩリレニル　９−フルオロ１３　３
−メチルアセトアミドピロリシフ　８．１０−ジフルオ
ロ１４　３−メチルアセトアミドピロリジン　９．１０
−メチレンジオキ；１５３−メチルアセトアミドピロリ
ジン　１０−ヒドロキシ１６　３−メチルアセトアミド
ピロリジニル　１０−ジメチルアミノ生成した化合物Ｉ
　ＣＲＩ＝Ｈ） 　１ ！！Ｌ　王 ８、ｌＯ−ジクｃＩｏ　ピイラジニル ／　９１１０−メチレンジオキシ　ピイラジニル１０−
ヒドロキク　ピイラジニル １０−メチル　ピイラジニル ８．１０−ジクロロ　４−メチルビ（ラジニル〆　９，
１０−メチレンジオキシ　４−メチルピペラジンル１（
）−ヒドロキク　４−メチルビイラクニル１０−クロロ
　４−メチルピペラジンル８．１０−ジフルオロ　：う
−アミノピロリジニル〆　９．１０−メチレンジオキシ
　３−アミノピロリジニルｌローヒドロキシ　３−アミ
ノピロリジニル９−フルオロ　３−アミノピロリジニル
８、ｌＯ−ジフルオロ　３−メチルアミノピロリジニル
〆　９，１０−メチレンジオキシ　３−メチルアミノピ
ロリジニル１Ｇ−ヒドロキシ　３−メチルアミノピロリ
ジニルｌロージメチルアミノ　３−メチルアミノビａリ
ジニル１７　ピロリジン　１０−メトキシ １８　３−ジメチルアミノピロリジン　９．１０−メチ
レンジオキシ１９　３−ジメチルアミノピロリジン　８
．１０−ジフルオ０２０　３−ヒドロキシピロリジン　
９−フルオロ２１　ビイリジン　１０−ヒトミキシ ２２　モルホリン　１０−クロロ ２３　チオモルホリン　１０−メチル ２４　Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジン　ｌＯ−メトキシ２
５　ジメチルアミン　１０−クロロ ２６　ホモヒセラシンヒドラシン　８．１０−ジフルオ
ロ２７　２．６−シメチルピベラゾン　９　、１０−メ
チレンジオキシ１０−メトキシ　ピロリジニル ９．１０−メチレンジオキシ　３−ジメチルアミノピロ
リジニル８．１０−ジフルオロ　３−ジメチルアミノピ
ロリジニル９−フルオロ　３−ヒドロキシピロリジニル
ｌローヒドロキシ　ピイリジニル １０−クロロ　モルホリニル １０−メチル　チオモルホリニル １０−メトキシ　Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジニルｌＯ−
クロロ　ジメチルアミノ ８．１０−ジフルオロ　ホモビイラジニル９．１０−メ
チレンジオキシ　３．５−シメチルビイラジニル式■の
化合物（但し、Ｗ及びＺが一諸にメチレンジオキシ核を
形成している）は次の反応スキームで製造出来る（但し
Ｒ１は上述の−りであり、ＸＦｉＫ’Ｊｉ立して同−又
は非同−のハロゲンとなり得る） （９）　’　（１０） シ１１） （１２）（１３） 〈二 （ 前述の反応スキームによれば、２，３−ジブロモ−４゜
５−メチレンジオキシベンゾイルクロライドはループチ
ルリチウムの存在下でマロン酸ハーフェステル（ＩＩ）
と反応して、β−ケトエステル（１）を生ずる。β−ケ
トエステル１）は次にトリアルキルーオルトフオーメー
）　（１２）を用いて、酸無水物の存在下で処理し、続
いて置換２−メトキシメチル−チオアニリン（１３）と
反応させてエナミノケトエステル（１４）を得る。この
エナミノケトエステル（１４）を次に強塩基例えばナト
リウムハイドライドで処理して環化させて１−置換−６
，７−メチレンジオキシ−チオキシー１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸エステル（１５）ヲ得る。こ
の（１５）のメトキシメチルチオエステル部分を鉱強酸
により、又は三弗化硼素により取除いてチメフェノール
（１６）とする。上述の強塩基、−好ましぐはナトリウ
ムハイドライドを用いた（１６）の環化でエステルＯ′
ｖ）を生じ、これは酸又は塩基加水竺解で遊離の酸（Ｎ
）、（７？ｘ＝Ｈ）を生ずる。

以下の１！施例で使用される様に化合物例えば（９入（
１０）、（１１）等及び置換基例えばＲ，Ｒ□、Ｒ２等
が前述の反応スキーム、及び式■中で引用されるので参
照されたい。

実施例２１゜ （α）　０・β５ｇのマレイン酸モノエチルエステルの
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５ｔｄ）のドライアイ
ス冷却竺液にゆっくりと、１．４Ｍ　ｎ−ブチルリチウ
ムのＴＨＦ溶液の９．２罰を加え、フラスコを一５℃に
温めた。５分後、溶液を一７０℃に再冷却する。１．３
ｇの酸クロライド（９）　（Ｘ＝Ｂｒ　）を加えて後、
冷浴を除いて１時間かけて室温迄温めた。溶液を次にｌ
ＮｌｌＣｌとエーテルに分配量る。エーテル部分をＮａ
ＨＣＯ，で洗い、ＭｆＳＯＪ：で乾燥して、蒸発させて
淡黄色の油を得て、これをシリカゲルカ、ラム上で溶離
させて精製し、β−ケトエステル（ｕ）　（Ｒｓ　＝Ｃ
ｔＨｓ　−Ｘ＝Ｂ　ｒ　）を得る。

（６）　β−ケトエステ”（ｌ）　（＆＝Ｃ＊Ｈ＊　ｔ
　Ｘ−Ｂ　ｒ　）　１−２５　ｇのトリエチルオルトフ
ォメート（ｏ、ａｍ）と無水酢酸（５’＊ｊ）の溶液を
反応時に生成した酢酸エチルを除きな警ら。

１３５℃で１−％時間加熱す名。溶液を減圧下で蒸発さ
せて流動性の油とする。この油を次に５１のメチレンク
ロライドにとかし０．４５　ｆの２−メトキ７メチルチ
オアニリンを溶液にＤ口える。１時間後、浴液を蒸発乾
固させて、酢酸エチルから結晶化させて（１４）Ｒ，＝
Ｃ，昌、、Ｘ＝Ｂｒ及びＲ，＝Ｈを得る。

（６）先述の生成物（１４）　３．５　ｇのテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ、１７０Ｍ）の冷溶液に６０％ナトリ
ウムハイドライドの油懸濁液の０．〒ｏＩＩを加える。

この混合物を１６時間還流してから冷却し、水でｓｏｏ
ｍに稀釈する。混合物を濾過して（１５）　Ｒ，＝Ｃ，
Ｈ，、Ｘ＝Ｂｒ及びＲ，−Ｈを得る。

メトキシメチルチオエーテル（１５）（１ｊＩ）のメチ
レンクロライド（ｚｏｍＪ）冷溶液に２１の三弗化硼素
を加える。

０℃に１５分おいて溶液を減圧上室温で蒸発乾固して粗
チオフェノール（１６）を傅る。これを次に２０ｙｓｔ
ｏ−ジクロロベンゼンにとかす。１．３５　ｆｌのナト
リウムハイドライドを加えて混合物１１３５℃に２４時
間加熱する。冷却して種酢Ｗｌｔ宮む水を加えて混合物
をメチレンクロライドで抽出する（３Ｘ５０ｍ）。粗生
成物をクロマトグラフで精製してＣＮ）（Ｒ１＝ＣｔＨ
ｍ−Ｔｏ＝Ｈ）　ｔ−得る。

（司　（ＩＶ）　ＣＲｔ＝Ｃ＊Ｈ＊　−Ｒ＊＝Ｈ）１−
６１のＴＨＦ　（２０Ｍり懸濁液に水酸化ナトリウム（
０，２ｇを２０ｒｎｌの水）水溶液を加える。混合物を
８０℃に２時間加熱して、透明な溶液とし、減圧下で蒸
発乾固する。この同体を２００ｍＡの水にとかして１ｄ
の酢Ｍ！を加える。生成沈殿を濾過１、冷水で洗浄シて
１，２−メチレンジオキシ−４−オキシー４　ＩＩ　−
キノ［２，３ｓ４−ｓｓｊ］［１−４）ベンゾチアジン
−５−カルボン酸（ＩＶ　）　（Ｒｔ　＝ｎ　−Ｒｔ　
＝ｘ　）を得る。

実施例２２゜ 実施例２１（ｂｌの２−メトキシメチルチオアニリンの
代り２−メトキシメチルチオ−４−フルオロアニリ／を
用いて実施例２１の方法をくりかえすと１．２−メチン
／ジオキシ−１０−フルオロ−４−オキシ−４Ｈ−キノ
［２，３゜４−ｊ、ｊ］（１，４）ベンゾチアジン−５
−カルボン酸（Ｎ）（Ｒｔ＝Ｈ，Ｒ，＝ｔｏ−フルオロ
）が得られる。

実施例２３゜ 実施例２１（６）の２−メトキシメチルチオアニリンを
適当な置換２−メトキシメチルチオアニリンに代えた実
施例２１記載の方法で表３に示す様な更なる置換１，２
−メチレンジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２ｅ　
３　＃　４−　＄＊ｊ）（１，４］べ／フチアジ／−５
−カルボンｆＲ（ｆｆ）　（Ｒ１−Ｈ）が得られる。

表　３ （ｆｆ、）　６−フルオロ　８−フルオロ（ｂ）５−フ
ルオロ　９−フルオａ （ｃ）３−フルオロ　１１−フルオロ （ｄ）４．６−ジフルオ０　８．１０−シフ　ルオｏ　
。

（ｅ）４−フルオロ　１０−フルオロ （１）　４−メチル　１０−メチル （ｃ７）４＊５−メチレンジオキシ　９．ｌＯ−メチレ
ンジオキシ（ｈ）４−ヒドロキシ　１０−ヒドロキシ（
ｉ）４−メトキシ　１ｏ−メトキシ Ｚが置換された又は置換基の無いピリジン環である式Ｖ
の化合物は次の反応スキームで製造できる。

ハ （１７）　（１８） （１９）　（２０） −一一一一一一一一ト Ｒ１ Ｘがハロゲン又は脱離基である上記反応スキームに従っ
てアセトフェノン（１７）を強塩基の存在下にジアルコ
キシカーボネート（１８）と反らさせて対応するβ−ケ
トエステル（１９）を得る。ジアルコキゾカーボネー）
　（１８）において、Ｒ１はたとえばＣ１〜１゜、好ま
しくはエチル等の低級アルキルでありうる。好ましい塩
基には水素化ナトリウム、水素化カリウム尋の水素化金
属（メタルノ・ライド）やアルコール中の金属アルコキ
サイド（エタノール中のナトリウムエトキサイド）があ
る。β−ケトエステル（１９）の生成はアセトフェノン
（１９）とジアルコキシカーボネー）　（１８）とを加
温下、たとえば約２０〜１２′０℃、好ましぐは約３０
〜９０℃で反応が完結するまで反応させることによって
促進される。β−ケトエステルは次に通常の方法で反応
混合物から分離されうる。

β−ケトエステル（１９）は次に酸無水物、好ましくは
無水酢酸の存在下にトリアルキルオルンホーメー）　（
２０）で処理され、さらに置換又は非置換２−メトキシ
メチルチオアニリンを反応させてエナミノーケトエステ
ル（２幻とする。トリアルキルオルソホーメート（２０
）において、Ｒ１゜はたとえＩｆ　Ｃｔ〜、。のアルキ
ルでありうるが、エチル等の低級アルキルがより好まし
い。トリアルキルオルソホーメゞ　−Ｆの反応は好まし
ぐはたとえに約５０〜１５０℃、より好ましくは約１０
０〜１４０℃の加温下に行なわれ油状物を得る。後者の
置換又は非置換２−メトキシメチルチオアニリン（２１
）との反応は好ましくは適宜の有極性又祉非極性溶媒、
好ましくはメチレンクロライド又はテトラヒドロフラン
中で室温又は適当な加温下に行なわれる。

エナミノケトエステル（２２）を次に環化する。これは
たとえは上鮎したような強塩基、好ましくは水酸化ナト
リウムでの処理で行なわれ、ｌ、４−ジヒドロ−４−オ
キシーキノリ７′−３−カルボン酸エステル（２３）を
生ずる。

環化はシートキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）
エーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
又はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好□まし
くは約２０〜１４５℃、より好ましぐは溶媒のりフラッ
クス温度で行われる。

（２３）のメトキシメチルチオエーテル部分が次に強鉱
酸又は糸ロントリクロライドで除かれてチオフェノール
００を生ずる。（２４）と上記した強塩基、好ましくは
水素化ナトリウムでの環化によりエステルＣＶ）（Ｌ＝
アルキル）を生じ、これは酸又は塩基加水分解で遊離酸
（ｖ）　（ｇｓ　＝ｇ　）を生ずる。

４−オキソ−４Ｈ−キノ［２ｅ３ｔ４−Ｚｙｊ〕（Ｉｓ
４〕ペノチアジンー５−カルボン酸（Ｖ）　（Ｒｌ　＝
Ｈ）を所望により、次に対応するエステルにかえる。こ
れは周知のエステル化法たどえは遊離酸（■を酸触媒の
存在下アルコールで処理する方法によって行なわれる。

また遊離酸（■を対応する酸クロライドにかえ、塩素を
アルコールで置換する方法や０１（Ｖ）を反応性ハライ
ド（クロロメチルピバレート又はジメチルアミノエチル
クロライド等）と反応させて比とえばピバロイルオキレ
メチルエステル（Ｖ）（ここで８１は−ｃｎ、ｏｃｏｃ
Ｃｃｘｓ）ｓ）又はジメチルアミノエチルエステル（１
）（Ｒｘはｃｇ＊ｃｇｓｃｃＨｓ）ｘ）を生ずる等の方
法もある。

実施例２４゜ １−（４−ピリジ”）−２−フルオロ−４−オキシー４
Ｈ（α）２８．４ｇの２．３−ジクロロ−４−（４−ピ
リジル）−５−フルオロアセトフェノン１３５０ｍｊの
ジエチルカーボネートにとかした冷溶液を油中６０％水
酸化す）　ＩＪウム懸濁液８．０ｇに加える。混合物’
５−８０℃に３時間加熱し、次に２５ＩＩＩｔの酢酸を
含む氷冷水浴液７００＋ｗＡ！に注ぐ。混合物１４００
ｍ！ｊづつのエーテルで４回抽出する。有機層をＭｆＳ
０４で乾燥し、蒸発させ油状物をシリカゲルカラムを通
してＮ製して純品（１９）　ｔ−得る。（ｘ＝ｃ）、　
Ｒ１＝Ｃ！属。

Ｗ＝Ｆ　）。

（６）１４ＷＬｔのトリエチルオルンホーメートと３５
ｓｃ／の無水酢酸に１６．６ｇのβ−ケトエステル（１
９）を溶かした液を生ずる酢酸エチルを除去しつつ１−
４時間１３５℃で加熱する。溶液を減圧蒸留し油状物を
得る。これを１・５０．ｄのメチレンクロライドにとか
Ｌ、７．５ｇの２．−メトキクメチルチオアニリンを加
える。１時間碍、溶液を蒸発乾固しく２２）　ｔ−傅る
。Ｅ、＝Ｃ，Ｈ，ｍＸ＝ｃｌ　、Ｒ，７Ｈ、Ｗ＝Ｆ。

（…　前記生成物（２２）、　（Ｒ＊　＝Ｃ！Ｈｓ　ｅ
島＝ｇ、ｚ＝ｃｔ。

Ｗ＝Ｆ　）の１４ｇをテトラヒト＝フラン（ＴＨＦ）に
とかした溶液に油中６０％水酸化ナトリウム懸濁液１．
２５１１を徐々に加える。６時間リフ、ラックスし、冷
却活水で希釈し１．５／とする。濾過しｌ二１ヘキサン
／エーテル液で洗い□Ｗ （２３）　（Ｒ１”’ＣＪ＠　ｍ　Ｗ−Ｆ　、　Ｒ，＝
Ｈ）を得る。

３０ｍのメチレンクロライドに２ＩＩのメトキシメチル
チオエーテル（２３）をとかした液に２．５鱈のボロン
トリクロライドを撹拌下加える。０℃で１５分后に室温
で減圧蒸留し粗チオフェノール（２４）を！る。これを
２０罰のＯ−ジクロルベンゼンにとη）す。水素化ナト
リウム１８５■を加え１３５℃で２４時間加熱する。希
酢酸を有する水を加えメチレンクロライド（３Ｘ１００
Ｎ）で抽出する。クロマトグラフィーで、精製しく■を
得る。（Ｒ１＝Ｃ，Ｈ，、Ｅ、＝Ｈ。

Ｗ＝Ｆ）。

（φ　３０１のＴＨＦに２ｇの（■を加えた懸濁液に水
酸化ナトリウム溶液（０，２５ＪＦ１５ｄ水）を加える
。ｓｏ℃で３時間加熱し透明液を得て１．これを蒸発乾
固する。残渣を１００−の水にとかし酢酸２Ｎを加える
。沈澱をｐ遇し冷水で洗い１−（４−ピリジル）−２−
２ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２ｓ　３　＝　４
−　ｓ　−ｊ）　（１，４）ペンゾテアジ／−５−カル
ボン酬■を得る。（Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ。

Ｗ＝Ｆ　）。　、 実施例２５゜ １−（４−ピリジル）−２，１０−ジフルオロ−４−オ
キシー４Ｈ−キノ（２ｍ　３−４−　ｔ　−ｊ　）　（
ｉ　−４）ベンゾチアジン−５−カルボン酸 実施例２４の方法で２−メトキクメチルチオアニリンを
実施例２４（６）の２−メトキシメチルチオ−４−フル
オロアニリンで置きかえて１−（４−ピリジル）−２，
１０−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ（２，３１
４−＜、ｊ：＋（１，４）ベンゾチアジン−５−カルボ
ン酸（Ｖ）　（ＲＩ＝Ｈ。

Ｒ，＝１０−フルオロ、Ｗ＝Ｆ）を得る。

実施例２６゜ 実施例２４の方法に従い、実施例２４（ｂ）の２−メト
キシメチルチオアニリンを２−メトキシメチルチオ−４
−ヒドロキシ−アニリンに置きかえて１−（４−ピリジ
ル）−２−フルオロ−１Ｏ−ヒドロキシ−４−オキソ−
４Ｈ−キノ（２，３，４−ｊ、ｊ）（１，４）ベンゾチ
アジン−５−カルボン酸（ｖ）（Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝ｔｏ
−ヒトａキシ、Ｗ＝Ｆ）゛　を得る。

実施例２７゜ 実施例２４の方法に従い、実施例２４（ｂ）の２−メト
キシメチルチオアニリンを２−メトキシメチルチオ−４
−メトキシ−アニリンに置きかえ、１−（４−ピリジル
）−２−フルオロ−１０−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ
−キノ〔２゜３．４−ｊ、ｊ）（１，４）ベンゾチアジ
ン−５−カルボン酸（Ｖ）　（Ｒｓ　＝Ｈ、Ｒｔ　＝　
１０−　メトキシ、　ｗ＝Ｆ　）を得る。

実施例２８゜ 実施例２４の方法に従がい、実施例２４（ｂ）の２−メ
トキシメチルチオ−アニリンを種阿の置換２−メトキシ
メチルチオアニリンに置きかえ表■に示す置換された１
−（４−ピリジル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ
−キノ〔２゜３．４−ｓ、ｊ）［１，４）ベンゾチアジ
ン−５−カルボ／酸（Ｖ）を得る。

表　■ （ｃＬ）　６−フルオロ　８−フルオロ（ｂ）５−フル
オロ　９−フルオロ （ｃ）３−フルオロ　１１−フルオロ （ｄ）４．６−ジフルオロ　８，１０−ジフルオロ（ｅ
）４−クロロ　ｌＯ−フルオロ （７）　４−メチル　１０−メチル （ｇ）４．５−メチレンジオキシ　９１１０−メチレン
ジオキシ実施例２９、 実施例２４の方法に従い、実施例２４（ｂ）の２，３−
ジクロロ−４−（４−ピリジル）−５−フルオロアセト
フェノンを２，３−ジクロ０−４−（４−ピリジル）ア
セトフェ＼１゜ ・ノンで置きかえまた任意に実施例２４（６）の２−メ
トキクメチルチオアニリンを２−ハキｉメ、チ見チオー
フルオロ１アニリン又は２−メトキシメチルチオー、４
．５’−メチレン、ジオキシ−アニリンで置きかえ次の
化合物を得る。

（α）１−（４−ピリジル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ
〔２゜５ｅ４−＜＊ｊ］［１ｓａ３ベンゾチアジン−５
−カルボ７　酸（Ｖｌ（Ｒｔ＝Ｈ−Ｗ＝Ｈ−Ｒｔ＝Ｈ）
（６）１−（４−ピリジル）−１０−フルオロ−４−オ
キソ−４に一キノ［２，３，４−ｊ、ｊ）［１，４：］
］ベンゾチアジンー５−カルボン酸■（Ｒ，＝ＩＩ、Ｗ
＝ＩＩ、Ｒ，＝１０−フルオｃＩ）。

（ｃｌｌ−（４−ピリジル）−９，１０−メチレンジオ
キシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２ｅ３ｐ４−１ｅｊ）
［１＊４〕ベンゾチアジン−５−カルボン酸（Ｖ）（Ｒ
＊＝ｕ、ｗ＝ｇ。

７？、＝９．１０−メチレンジオキシ）。

本発明の精神に従うかぎり種々の変更をなしうろことは
理解されるべきである。

第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、Ｃ１−識別記号　庁内整理番号手続補正書（
方式） 昭和６０年６月６日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許順第９０７８２号　 ２、発明の名称 キノリン−ベンゾチアジン抗菌性化合物＆補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　アボット　ラボラトリーズ ４、代理人 １０′ 願書に添付の手書き明細書の浄書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔ここでＲ１祉水素又蝶カルボキシ保繰基を示し；Ｒ，
   ｉｊ水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、メチレン
   ジオ碑シ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びそれらの１
   況換誘導体、式 （ここで−Ｙ−け−〇−又は−８−でＲ３は水素又はＣ
   ８〜Ｃｓアルキルである）を有する戯、及び式（ここで
   Ｒ４とＲ１は独立に水素又ＦｉＣ１〜Ｃ６アルキルであ
   る）を有するアミン基からなる群から選けれた１又はそ
   れ以上の基であり：Ｗはハロゲン又は水素であり：そし
   て２け式 （ここでＲ，はメチレン、ジメチレン又社式−ＣＨ，−
   ＣＨ，−Ｒ，−ＣＨ，−又は−ＣＨｚ−Ｅ＠　ＣＨｔ　
   （ここでＲｏは−Ｓ＋、−Ｏ−及び−Ｎ−からなる群か
   ら選ばれる）を有する基である）を有する脂肪族へテロ
   環：それらム＋に４−１−■―−Ｅｔ＋＋ｊ−７４−□
   □□１−―１１−−−ｉ慟−−懺一−１−２１２１１号
   −１−１□１１１Ｌ１１１１１アルキルｓ’ｌ〜Ｃ６ヒ
   ドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノ
   イル％Ｃ１〜Ｃ，のアルカノイルアミド及び式゛゛ （ここでＲ１゜とＲ□は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
   ル、それらの置換誘導体から選ばれる）を有するアミン
   から選ばれる）：式 ここでＲ６は水素又はＣｌ−Ｃｌ、アルキル及びそれら
   の置換誘導体であり：そしてＲ１はＣ，−Ｃ，。アルキ
   ル及びそれらの置換誘導体、アミン基、モノ−（Ｃｓ＝
   Ｃａ）アルキルアミノ及びジー（Ｃｔ〜Ｃ６）アルキル
   アミノから選ばれるアミノ基：式 ｉする占リジン環又はその置換誘導体に哩でピリジ・ン
   環１ｄｃ、〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、式−ｙ−ｎ、、
   （ｙａ−〇−又は−Ｓ−であり、Ｒ＊ｔＦｉ低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ，アルカノイル、’ｌ〜Ｃ，
   アルカノイルアミド（Ｒ１１とＲ１４は独立に水素、Ｃ
   １〜Ｃ，アルキル及びそれらの置換誘導体から選ばれる
   ）を有するアミンである）である、か又はＷとＺは共に
   メチレジジオキシブリッジを形成、、シている〕を有す
   る化合物：又は製薬上許容されるその塩。 ２、Ｗが′Ｆであり；Ｚがピペラジニル、置換ピペラジ
   ニル、４−アシルピペラジニル、又はアミノ又は置換ア
   ミノピロリジニＡ・であり、Ｒ２がアルキル、水素、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ又はメチレンジオキシである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３．８２が水素であり、Ｚがビ（ラジニル又は４−メチ
   ルピペラジニルであり；Ｒ１が水素である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ，ｌ）ｉ水素、１０−ヒドロキシ、１０−フルオ
   ロ又ハｔ　□ ８．１０−ジフルオロであり；２がピペラジニル、４−
   メチルピペラジニル、３−アミノピロリジニル、３−メ
   チルアミノピロリジニル又はジメチルアミ、ノピロリジ
   ニルであり：Ｒ１が水素である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ５、ＷとＺが共にメチレンジオキシ、ブリてジをつくっ
   ており・り・が水素又は”′ホキ′保護基７あり：Ｒ・
   が水素・ハロゲン、ニトロ、メチレンジオキシ、カルボ
   キシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１ｌアルキル及びそれらのｔｆ
   ｌｔ換誘導体、夜−Ｙ−Ｒ３（ここで−Ｙ−は一〇−又
   は−Ｓ−であり、ＢＳは水素又ＵＣ１〜Ｃ６アルキルで
   ある）及び式（ここでＲ４とＲ５は独立に水素又ＵＣ，
   〜Ｃ６アルキルである）を有するアミンから選ばれる特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、　１ｈ　ｆＪ’水素、低級アルキル、１０−フルオ
   ロ、メチレンジオキシ又は８．１０−ジフルオロであり
   ；Ｒ８が水素である特許請求の範囲第５項記載の化合物
   。 ７、Ｒ１が水素又はカルボキシ保護基であり；Ｗがハロ
   ゲン又は水素であり、Ｒ２が水素、ハロゲン、ニトロ、
   メチレンジオキシ、カルボキシ、シアノ、’ｌ〜Ｃ，ア
   ルキル及びそれらの置換誘導体、式　−Ｙ−Ｒ３（ここ
   で−Ｙ−は一〇−又は−８−であり、ＲｓＦｉ水素又は
   Ｃ５〜Ｃ，アルキルである）及び式 くことで８４とＲ２は独立に水素又社Ｃ１〜Ｃ，アルキ
   ルである）を有するアミンであり：Ｚがピリジン環であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。　− ａ　Ｒ富が水素、フルオロ、ジフルオロ又はメチレンジ
   オキレであり、Ｒ・が水素であり、Ｗがフルオ・又は水
   素であるｉ許請求の範囲第７項記載の化合物。