JPS63154686A - ピロール誘導体類、その製法およびそれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式： 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、６゜７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌ　ピラジン、２，３
，６．７−チトラヒドロー５Ｈ−［１，４］　オキサチ
イノ［２，３−ｅｌ　ピロールまたは２，３，６．７−
チトラヒドロー５Ｈ−［１，４］　ツチイノ［２１３ｅ
ｌ　ヒｔｔ−ルの環系を形成し、Ｙは酸素原子またはイ
オウ原子またはイミノ基であり、Ｈｅｔはナフチリジニ
ル基またはキノリル基であり、前記基は置換されていな
いか、あるいはハロゲン、ＣｌＣ４アルキル、Ｃ，−Ｃ
，アルキルオキシ、Ｃ＋　−Ｃ４アルキルチオ、シアノ
またはトリフルオロメチルで置換されており、モしてＲ
は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，。アルケニルま
たはアルキルであり、前記アルキルは置換されていない
か、あるいはアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロア
ルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニ
ル（ここでシクロアルキルは３〜１０個の炭素原子を有
する）、シクロアルキルカルモイル（ここでシクロアル
キル部分は３〜１０個の炭素原子を有する）、アミノ、
アルキルアミ／、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニ
ルアミノ、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、ピペ
リジル、ピペリジノ、モルホリノ、１−７ゼチジニル、
ピロリジニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、
ジアルキルカルバモイル、（１−ピペラジニル）カルボ
ニル、ピペリクニノカルポニル、ピペリジルカルボニル
、（１−ピロリジニル）カルボニル、モルホリフカルボ
ニル、アミ／アルキルカルバモイル、アルキルアミノア
ルキルカルバモイル、ジアルキルアミノアルキルカルバ
モイル、アルキルオキシカルバ毫イル、フェニル、ピリ
ジルまたは１−イミダゾリルで置換されており、あるい
はＲは２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ビベ
リジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニルで
あり、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分校鎖状
の基であり、そして、特記しないかぎり、各々１〜１０
個の炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、ピペ
リジ／、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニル
基は、置換されていないか、あるいはアルキル、ヒドロ
キシ、アルキルカルボニル、ベンジルまたはヒドロキシ
アルキルで任意の位置において置換されているか、ある
いはｉ）前記環の窒素原子とラクタム基を形成するか、
あるいはｉｉ）前記環の炭素原子と２−スピロジオキソ
ラン残基を形成することができる、 の新規なピロール誘導体類ならびに、存在する場合、そ
れらの製薬学的に許容されうる塩類および光学異性体類
を提供する。 本発明の１つの面によれば、Ｙが酸素原子またはイオウ
原子であり、Ｈｅｔが上に定義した通りであるが、アル
キルオキシまたはアルキルチオで置換されたす７チリシ
ニル基を除外し、そして他の記号が上に定義した通りで
ある、一般式（Ｉ）のピロール誘導体は、式： 式中、Ｈｅｔ’は上にＨａｔについて定義した通りであ
るが、アル斗ルオキシまたはアルキルチオで置換された
す７チリノニル基を除外し、モしてＡは上に定義した通
りである、 の化合物を、式： ％式％） 式中　Ｙ　ｌはイオウまたは酸素であり、そしてＲは上
に定義した通りである、 の化合物に作用させることによって１１１！遺される。 この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エーテル、例
えば、テトラヒドロフラン、または、例えば、ジメチル
ホルムアミド中で、塩基、例えば、アルカリ金属水素化
物、例えば、水素化すＦリウムの存在下に、−５〜＋２
５℃の温度において実施する。 式（ＩＩ）の化合物は、式： Ｈ 式中、Ａは上に定義した通りである、 の化合物の塩素化によって調製される。 この反応は、一般に、塩素化剤、例えば、塩化スルフィ
ニルまたはオキシ塩化リンの存在下に、触媒量のジメチ
ルホルムアミドの存在下に、２０゛Ｃと反応混合物の還
流温度との間の温度において実施するか、あるいは分子
の残部に影響を及ぼさないでヒドロキシ基をクロロ基に
転化できる、この分野において知られている他の物質の
存在下に実施する。 一般式（ＩＶ）の生成物は、ベルギー国特許第８３５．
３２５号、ベルギー国特許第８１５，０１９号またはベ
ルギー国特許第８０８，１５２号に記載される方法を適
用または適合させることによって調製できる。 −ｔｌｌ＋一 本発明の他の面によれば、Ｙが酸素原子である一般式（
Ｉ）のピロール誘導体は、上に定義した式（ＩＶ）の生
成物を、式： Ｒ−Ｘ（Ｖ） 式中、Ｒは上に定義した通りであり、そして又はハロゲ
ン原子または反応性エステル残基、例えば、メシルオキ
シまたはトシルオキシである、の生成物に作用させるこ
とによって、また、ｌｉ！！される。 この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、ジメチルホル
ムアミドまたは芳香族炭化水素、例えば、トルエンまた
はこれらの溶媒の混合物中で、アルカリ金属水素化物、
例えば、水素化ナトリウムの存在下に０〜８０℃の温度
において実施する６本発明の他の面によれば、Ｙがイオ
ウ原子であり、そして他の記号が上に定義した通りであ
る、一般式（Ｉ＞のピロール誘導体は、一般式：＋１ 式中、ＡおよびＨｅｔは上に定義した通りである、の化
合物（または同等のカーボネート）を、式：％式％） 式中、Ｒは上に定義した通りである、 のメルカプタンに作用させることによって＊ａされる。 この反応は、一般ｌ二、有機溶媒、例えば、アセトニト
リル中で２５℃と反応混合物の還流温度との闇の温度に
おいて実施する。 本発明のなお他の面によれば、Ｙがイミノ基であり、そ
して他の記号が上に定義した通りである、一般式（Ｉ）
のピロール誘導体は、式（ＩＩ）または（ｒｖ）の化合
物を、式： ％式％） 式中、Ｒは上に定義した通りである、 のアミンに作用させることによって調製される。 この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、テトラヒドロ
フランまたはジメチルホルムアミド中で、単に２５℃と
反応混合物の還流温度との間の温度に加熱することによ
って実施する。 本発明のなお他の面によれば、Ｙが酸素原子であり、Ｒ
がメチルであり、前記メチルはカルバモイル、アルキル
カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、（１−ピペラ
ジニル）カルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリ
／ｆＪルボニル、アミノアルキルカルバモイル、アルキ
ルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキル７ミノアル
キルカルバモイルまたはアルキルオキシアルキルカルバ
モイルで置換されており、そして他の記号が上に定義し
た通りである、一般式（Ｉ）のピロール誘導体は、一般
式： 式中、ＡおよびＨｅｔは上に定義した通りである、の化
合物またはこの酸の活性化された形態の化合物を、一般
式： ％式％（） 式中、ＲｏおよびＲ２は各々水素原子またはアルキルで
あるか、あるいはＲ，は水素原子でありかつＲ２はアル
キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキルまたはアルキルオキシアルキル基
であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合す
る窒素ｉ子と一緒になって、ピペラジン、ピペリジンま
たはモルホリンの環を形成し、これらの環は上に定義し
たように置換されることができ、ただしこれらがラクタ
ム基を形成する任意の場合を排除する、 の化合物に、作用させることによって調製される。 この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、ジメチルホル
ムアミド中で、カルボニルシイミグゾールの存在下に、
あるいはこの酸の活性化された形−Ｚ’／− 態の存在下に、２０〜８０℃の温度において実施する。 一般式（ＩＸ）の酸は、一般式： Ｂｒ−ＣＨ２ＣＯＯＲａ　　　　（ＸＩ）式中、Ｒ１は
直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ０−Ｃ４アルキル基である
、 のアルキルブロモアセテートを、ＡおよびＨｅｔが上に
定義した通りである一般式（ＩＶ）の生成物に作用させ
、次いで対応するエステルを加水分解することによって
得ることができる。 一般式（ＸＩ）の生成物と一般式（ＩＶ）の生成物との
縮合は、一般に、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムア
ミド中において、塩基、例えば、アルカリ金属水素化物
、例えば、水素化ナトリウムの存在下に、−５〜＋２５
℃の温度において実施する。 対応するエステルの加水分解は、エステルを酸に転化す
るための既知の方法によって実施する。 とくに、Ｒ１がｔｅｒｔニーブチル基であるとき、この
加水分解はトＩＪフルオロ酢酸によって２０℃付近の温
度において実施することは有利である。 本発明によれば、Ｙが酸素原子であり、そして他の記号
が上に定義した通りである、一般式（Ｉ）のピロール誘
導体は、一般式： ％式％（） 式中、Ｒは上に定義した通りであり、モしてＭｅはアル
カリ金属である、 の生成物を、一般式： 式中、Ｒ１は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ，アル
キルまたはフェニルであり、モしてＡお上りＨｅｔは上
に定義した通りである、の生成物に作用させることによ
って、また、得ることができる。 この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、ツメチルホル
ムアミド中で０℃〜２５℃の温度において実施する。 一般式（ＸＩＩＩ）の生成物は、一般式二Ｃ１−Ｐ（Ｏ
Ｒ，）２　　　　（Ｘ　Ｉ　Ｖ）Ｒ４は直鎖状もしくは
分枝鎖状のＣ，−Ｃ，アルキルまたはフェニルである、 の生成物を、ＡおよびＨｅｔが上に定義した通りである
式（ｒｖ）の生成物に作用させることによって調製でき
る。 この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、ツメチルホル
ムアミド中で、塩基、例えば、アルカリ金属水素化物、
例えば、水素化す）　１７ウムの存在下に一５〜＋２５
℃の温度において実施する。 本発明による方法を実施するためには、一般式（ＸＩ　
Ｉ　Ｉ）の生成物を単離することは不必要である。ちょ
うど上に述べた一般式（ｘｒｖ）および（ＩＶ）の生成
物を濃縮、次いで一般式（ＸＩＩ）の生成物を反応混合
物に添加することで十分である。 本発明によれば、Ｙがイミノ基であり、そして他の記号
が上に定義した通りである、一般式（Ｉ）のピロール誘
導体は、上に定義した一般式（Ｖ）の誘導体を、一般式
： 式中、ＡおよびＨｅｔは上に定義した通りである、の生
成物に作用させることによって、また、調製できる。 この反応は、一般に、塩素化溶媒、例えば、クロロホル
ム中で、酸受容体、例えば、トリエチルアミンまたはア
ルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、０℃と
反応混合物の還流温度との開の温度において実施する。 一般式（ＸＶ）の生成物は、アンモニアヲ、Ａが上に定
義した通りであり、そしてＨｅｔ’がｈｅｔについて上
に定義した通りである一般式（ＩＩ）の生成物に作用さ
せることによって調製できる。 この分野において認識されているように、記号Ｒの定義
の範囲内に入る基のあるものはこの反応に使用する反応
成分と不適合性であり、そしてこれらの方法、あるいは
前述の方法のある相を実施する前に保護しなくてはなら
ない、これは、とくに、金属水素化物またはハロゲン化
反応成分の存在下に副反応を生じうる、第一または第ニ
アミ７基またはヒドロキシル後をＲが含有するとき、当
てはまる。この場合において、前記基は、この分野にお
いて知られている任意の方法で保護し、次いで反応後説
保護しなくてはならない。 一般式（Ｉ）の新規な生成物は、通常の既知の方法によ
り、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは酸性お
よび塩基性の媒質中の連続的抽出によりで精製すること
ができる。 一般式（Ｉ）の新規な生成物は、水中で、あるいは有機
溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩
素化溶媒中で酸を作用させることによって、酸類との付
加塩類に転化することができる。形成する塩は、適当な
らば、その溶液の濃縮後に、沈殿させる。それを濾過に
より、あるいは沈降が起こった後分離する。 一般式（Ｉ）の生成物は、ことに有利な薬理学的性質を
有し、不安解消、催眠、抗痙季、抗てんかんおよび筋肉
緩和の活性を示す。こうして、それらは、次の文献に記
載される技術に従い、ベンゾジアゼピン受容体部位につ
いて、生体外で適当な親和性を示し、その時の濃度の値
は０．４〜２００ナノモルである：スクウィアーズ（Ｓ
ＱＵＩＲＥＳ）およびブラエストルプ（ＢＲＡＥＳＴＲ
ＵＰ）　、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　、２６６．７
３２（１９７７）の研究をモデル化した、Ｊ、Ｃ。 ブランチヤード（ＢＬＡＮＣＨＡＲＤ）およびり。 ジ、ｏつ（ＪＵＬＯＵ）　、神経化学雑誌（Ｊ、ｏｆＮ
　ｅｕｒｏｅｈｅ＋＊１ｓｔｒｙ）　、土０，６０１（
１９Ｂ３）の技術。 動物（マウス）において、それらは、次の文献に記載さ
れる技術に密接な技術に従い、ベンテトラゾール誘発症
！に関して、一般に３〜２００ｍｇ／ｋｇ（経口）の投
与量で、活性であることを示す：エバーレット（ＥＶＥ
ＲＥＴＴ）お上びリチャ−ズ（ＲＩＣＨＡＲＤＳ）　、
薬理学雑誌（Ｊ。 Ｐｈａｒ＊ａｅｏ１．　　）　　、　８　１　　、４０
２（１９４４）　　。 上の実験における本発明の代表的化合物についてのデー
タを下表に示す。 一般式（Ｉ）の新規な生成物およびそれらの塩類は、さ
らに、低い毒性を有する。それらの経口的ＬＤ、。は、
一般に、マウスにおいて３００　ｍｇｌｋ、より大きい
。 医学的用途のため、一般式（Ｉ）の新規な生成物は、そ
の＊まで、あるいは製薬学的に許容されうる塩類、すな
わち、使用する投与量において無毒である塩類の状態で
使用できる。 製薬学的に許容され）る塩類の例として、次のものを述
べることができる：無機酸との付加塩類、例えば、塩酸
塩類、硫酸塩類、硝酸塩類およびリン酸塩類、または有
ｍｅ類との付加塩類、例えば、酢酸塩類、プロピオン酸
塩類、コハク酸塩類、安息香酸塩類、７マル酸塩類、マ
レイン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、イセチオン酸塩
類、テオフィリン酢酸塩類、サリチル酸塩類、７エ／−
ル７タリネート類およびメチレンビス（β−オキシナフ
トニート）類、あるいはこれらの置換誘導体類。 一般式（Ｉ）のうち、各記号が次の意味を有するもの特
別に価値がある二Ａはピロール環とイソインドリン、６
，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌピラノン
、または２＝　３ｔ　６−７−チトラヒドロー５Ｈ−Ｉ
　１，４］　シチイノ［２゜３−０１ピロールの環系を
形成し、Ｙは酸素原子またはイオウ原子またはイミノ基
であり、Ｈｅｔは１．８−す７チリノンー２−イル基で
あり、前記基はハロゲン、ＣＩ　　Ｃ４アルキルまたは
ＣｌＣ４アルキルオキシで置換されており、そしてＲは
直鎖状もしくは分枝鎖状のＣコ　Ｃ＋ｏアルケニルまた
はアルキルであり、前記アルキルは置換されていないか
、あるいはアルキルオキシ、シクロアルキル、アルキル
カルボニル、シクロアルキルカルボニル（ここでシクロ
アルキルは３〜６個の炭素原子を有する）、シクロアル
キルカルモイル（ここでシクロアルキル部分は３〜６個
の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ、アルキルカ
ルボニルアミノ、１−ピペラジニル、ピペリジル、ピペ
リジノ、アルキルカルバモイ／Ｌ＝、ジアルキルカルバ
モイル、（１−ピペラジニル）カルボニル、ビベリノニ
ノカルボニル、モルホリフカルボニル、ジアルキルアミ
ノアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル
、ピリジルまたは１−イミダゾリル基で置換されており
、あるいはＲは２−ビベリジニル、３−ピペリノニルま
たは４−ピペリジニルであり、そして前記アルキル基は
、特記しないかぎり、直鎖状もしくは分枝鎖状の鎖中に
、各々１〜６個の炭素原子を含有し、そして前記ピペラ
ジニル、ピペリツノ、ピペリジル、ピロリジニルおよび
アゼチジニル基は、置換されていないか、あるいはアル
キル、ヒドロキシまたはアルキルカルボニルで任意の位
置において置換されているか、あるいはｉ）前記環の窒
素原子とラクタム基を形成するか、あるいはｉｉ）前記
環の炭素原子と２−スピロジオキソラン残基を形成する
ことがで鯵る。 一般式（Ｉ）のうち、各記号が次の意味を有するものは
さらの特別に価値がある：Ａはイソインドリンとピロー
ル環を形成し、Ｙは酸素原子であり、Ｈｅｔは１，８−
す７チリジンー２−イル基であり、前記基はハロゲン、
Ｃｌ−Ｃ４アルキルまなはＣ，−Ｃ，アルキルオキシで
置換されており、そしてＲはアルキルであり、前記アル
キルは置換されていないが、あるいはアルキルオキシ％
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニル、シク
ロアルキルカルモイル（ここでシクロアルキルは３〜６
個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ、ピペリジ
ル、ピペリジノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカ
ルバモイル、（１−ピペラジニル）カルボニル、ピペリ
ジニアカルボニルまたはモルホリフカルボニルで置換さ
れており、前記アルキル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状
の基であり、そして、特記しないかぎり、各々１〜１０
個の炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、ピペ
リジノ、ピペリノルおよびピロリジニル基は、置換され
ていないか、あるいはアルキルまたはアルキルカルボニ
ルで任意の位置において置換されているか、あるいは前
記環の窒素原子とラクタム基を形成することができる。 次の生成物は、非常に特別の価値がある＝［２−（７−
クロロ−１，８−す７チリノンー２−イル）−３−オキ
ソ−１−イソインドリニルオキン］−Ｎ−（２−メチル
プロピル）アセトアミド、 ［２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル
）−３−オキソ−１−イソインドリエルオキシ］−Ｎ−
プロピルアセトアミド、２−（７−クロロ−１，８−す
７チリジンー２−イル）−３−［２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−２−オキソエトキシ］−１−イソイ
ンドリノン、 ［２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル
）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ、
Ｎ−ペンタメチレンアセトアミド、２−（７−クロロ−
１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（メトキシへ
キシルオキシ）−１−イソインドリノン、 （２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル
）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ−
イソプロピルアセトアミド、および ［２−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ
−ブチルアセトアミド。 本発明の実施方法を、次の実施例によって説明する。 実施例１ 無水ジメチルホルムアミド（４０ｃｃ）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メドキシー１，８−カッチリノン−２
−イル）−１−イソインドリン（３゜１ｇ）の、アルゴ
ン雰囲気のもとに維持した、溶液に、０℃付近の温度に
おいて、水素化ナトリウム（０，３ｇ）を少しずつ添加
する。得られた懸濁液を０℃付近の温度において４５分
間攪攪拌、次いでトルエン中のＮ、Ｎ−ジメチル−２−
クロロエチルアミンの１．４モルの溶液（８，５ｃｃ）
を添加する。この反応混合物を攪拌しながら６５℃の温
度に４時間加熱し、次いで１０℃付近の温度に冷却し、
蒸留水（３５０ｃｃ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン
＜３Ｘ５０ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒にし、蒸留
水（３Ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、次いで４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）　ｓ
縮乾固する。得られた油状残留物に４５℃に加熱したエ
タノール（８ｃｃ）を添加する。固体をろ過によって除
去した後、ギ酸（１ｇ）をろ液に添加し、そして溶解が
完結するまでこの混合物を加熱する。得られる溶液を５
℃付近の温度に１時間加熱する。形成した固体をろ過に
よって分離し、エタ／−ル（２Ｘ５ｃｃ）で洗浄し、０
℃付近の温度に冷却し、次いでジエチルエーテル（２Ｘ
２０ｃｃ）で洗浄する。得られた固体に４０℃に加熱し
た蒸留水（２００ｃｃ）を添加する。固体をろ過により
除去した後、ろ液を１０℃付近の温度に冷却し、次いで
飽和水性重炭酸カリウム溶液を９付近のｐＨに添加し、
そしてこの混合物を酢酸エチル（３Ｘ１２０ｃｃ）で抽
出する。有機相を一緒にし、蒸留水（３Ｘ５０ｃｃ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで６
０℃で減圧（２，７ｋＰａ）ｍ縮乾固する。 得られた油状残留物を４５℃に加熱したエタノール（３
ｃｃ）中に溶解する。この溶液にギ酸（０゜４ｇ）を添
加し、そして溶解が完結するまで、この混合物を加熱す
る。得られる固体を５℃付近の温度に１時間冷却する。 形成した固体をろ過により分離し、エタノール（２Ｘ１
ｃｃ）で各々し、０℃付近の温度に冷却し、次いでジエ
チルエーテル（２Ｘ２ｃｃ）で洗浄し、そして空気乾燥
する。これによって、３−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）−２−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー２
−イル）−１−イソインドリン７マレート（１゜４ｇ）
、融点２０５°Ｃ１が得られる。 ３−ヒドロキシ−２−（７−メＦキシ−１，８−す７チ
リゾンー２−イル）−１−イソインドリンは、ベルギー
国特許第８１５，０１９号に記載される方法によって調
製できる。 実施例２ 無水ツメチルホルムアミド（４０ｃｃ）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メＦキシ−１，８−す７チリジンー２
−イｌし）−１−イソインドリン（１２，３ｇ）の溶液
に、０℃付近の温度において、水素化ナトリウムの油状
懸濁液（５０量ｉ％；２゜１ｇ）を少しずつ添加する。 ｆａ濁液をこの温度において４５分間攪拌し、次いでト
ルエン中の１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパンの
１．５Ｎの溶液（２９，４ｃｃ）を添加する。二部合物
を７５℃付近の温度に３時間加熱する。得られた懸濁液
を水（３００ｅｅ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（３
Ｘ’１５０ｃｃ）で抽出する。水で洗浄し、そして硫酸
マグネシウムで乾燥した後、有機抽出液を４０℃で減圧
（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物をメタ
ール（５０ｃｃ）中に溶解する；残りの不溶性物質をろ
過により除去する。ろ液を４０℃で減圧（２，７ｋＰａ
）濃縮乾固する。得られた残留物を７タール（５０ｃｃ
）中に溶解する；残りの不溶性物質をろ過により除去す
る。ろ液を７０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する
。得られた油状残留物をエタノール（２０ｃｃ）中に溶
解する。得られる溶液をエタノール（３５ｃｃ）中の７
マル酸（２，８ｇ）の溶液で処理する。４℃付近の温度
において２時間後、結晶化した固体（４，７ｇ）が２つ
の収穫において得られ、これをエタノール（２５０ｃｃ
＞中の再結晶化によって最初に精製する。これにより３
．８ｇの生成物が得られる。この生成物を水（２００ｃ
ｃ）および塩化メチレン（１００ｃｃ）中に取り、そし
て水相を４Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９にア
ルカリ性化する。生成物を塩化メチレン（３Ｘ１００ｃ
ｃ＞で再び抽出する。水で洗浄し、そして硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、有機抽出液を６０℃で減圧（２，７
ｋＰａ）ａＢ縮乾固する。得られる油（２゜５ｇ）をエ
タ／−ル（１５ｃｃ）中に溶解する。エタノール（１０
ｃｃ）中のギ酸（０，７５，）の溶液を得られた溶液に
添加する。形成する再結晶化生成物をろ過により分離し
、エタノール（５ｃｃ）で洗浄し、そして４５℃で減圧
（０，０７ｋＰａ）乾燥する。これにより、３−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）−２−（７−メドキシー１
，８−す７チリジンー２−イル）−１−イソインドリン
７マレー）（２，５ｇ）　、融点２１５〜２１８℃、が
得られる。 実施例３ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（７−メト袴シー１゜８−カッチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリン（１５，４ｇ）、
水素化ナトリウム（１，５ｇ）およびトルエン中の１−
（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジンの０．
６５モルの溶液（３２ｃｃ）を使用して出発すると、２
−（７−メドキシー１，８−す７チリノンー２−イル）
−３−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロボ
コキシ］−１−イソインドリノンシフマレート（５゜４
ｇ）、融点１９５℃、が得られる。 １−（３−クロロプロピル）−４−メチルビペラジンは
、７０マトカ（ＨＲＯＭＡＴＯＫＡ）。 ０、グラス（ＧＲＡＳＳ）Ｉ、　、サラター（ＳＡＵＴ
ＥＲ）Ｆ、　、モナシェ７テ・ヒユーエル・ヘミ　−（
Ｍｏｎａｔｓｂ、　　　　Ｃｈｅｗ、　）　　、　１　
９　５　６　、８７．．７０１に記載される方法によっ
て得ることができる。 実施例４ 無水ジメチルホルムアミド（３０ｅｅ）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー２
−イル）−１−イソインドリン（３゜１ｇ）の、アルゴ
ン雰囲気のもとに維持した、溶液に、０℃付近の温度に
おいて、水素化ナトリウム（０，２５，）を少しずつ添
加する。得られた懸濁液を０℃付近の温度において４５
分間攪押し、次いでＮ、Ｎ−ツメチル−２−クロロエチ
ルアセトアミド（１，３ｇ）を添加する。この反応混合
物を攪拌しながら７０℃の温度に３時間加熱し、次いで
１０℃付近の温度に冷却し、蒸留水（２００ｃｃ）中に
注ぎ、そしてジクロロメタン（３×７０ｃｃ）で抽出す
る。有機相を一緒にし、蒸留水（２Ｘ４０ｃｃ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで４０℃
で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。酢酸エチル中で
再結晶化した後、Ｎ。 Ｎ−ジメチル−［２−（７−メドキシー１，８−す７チ
リジンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニ
ルオキシＪアセトアミド（２ｇ）、融点１６６°Ｃ１が
得られる。 ２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミドは、シャコ
ブス（ＪＡＣＯＢＳ）Ｗ、Ａ、　、ヘイデアルバー、ｆ
ｆ−（ＨＥＤＥＬＢＥＧＥＲ）Ｍ、　、ジャーナル・オ
ブ・バイオロゾカル・ケミストリー（Ｊ、　　Ｂｉｏｌ
、　Ｃｈｅｗ、　）　　１　９　１　５　　、　２１　
、　１４５に記載される方法によって調製できる。 実施例５ 無水ジメチルホルムアミド（１００ｃｃ）中の３−ヒド
ロキシ−２−（７−メドキシー１，８−す７チリノンー
２−イル）−１−イソインドリン（６，２ｇ）の、アル
ゴン雰囲気下に維持した、溶液に、０℃付近の温度にお
いて、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；１
−２ｇ）を少しずつ添加する。得られる懸濁液を３０分
間０℃付近の温度において攪拌し、次いでトルエン中の
３−クロロメチルビリジンの１．４モルの１ｌｌ（１６
ｃｃ）を添加する。この反応混合物を誘導体しながら７
０℃の温度に１時間加熱し、次いで１０℃付近の温度に
冷ノＪ　Ｌ、蒸留水（６００ｃｃ）中に注ぎ、そしてジ
クロロメタン（４Ｘ５０ｃｃ）　、硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、次いで４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）
濃縮乾固する。ＩＮの水性塩酸溶液（３０ｃｃ）を得ら
れた残留物に添加する。固体をろ過により除去した後、
ろ液をＩＯＮの水性水酸化ナトリウム溶液で１１付近の
ｐＨにアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（３Ｘ１
５０ｃｃ）　　　　　　”で抽出する。有機相を一緒に
し、蒸留水（３×２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、次いで４０℃で減圧（２，７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。アセトニトリル中で再結晶化した後
、２−（７−メドキシー１，８−す７チリノンー２−イ
ル）−３−［（３−ピリジル）メトキシ］−１−イソイ
ンドリノン（３，７ｇ）、融点１７５℃、が得られる。 ３−クロロメチルビリジンは、モシャー（ＭＯ３ＨＥＲ
）Ｈ，Ｓ、　、？シｚｌＪ（ＴＥＳＳ　Ｉ　ＥＲＩ）Ｊ
、Ｅ、　、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイアティ（Ｊ、　　　Ａｍｅｒ、　　ＣｈｅＩｌｌ
。 Ｓｏｃ、）、１９５１．７３．４９２５に記載される方
法によって調製できる。 実施例６ 無水テトラヒドロ７ラン（１５０ｃｃ）中の４−ツメチ
ルアミノブタノール（３，６ｇ）の、アルゴン雰囲気下
に維持した、溶液に、０℃付近の温度において、水素化
ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；１．５ｇ）を少
しずつ添加する。得られる懸濁液を２０分間θ℃付近の
温度において攪拌し、次いで一１０℃の温度に冷却する
８次いで、３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す
７チリジンー２−イル）−１−イソインドリノン（９゜
９１ｒ）を添加し、モして攪拌を６時間θ℃付近の温度
において続ける０次いで、この除去溶液を溶液水（６０
０ｃｃ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ１５０ｃｃ）
で抽出する。有機相を蒸留水（３Ｘ４０ｅｅ）で洗浄し
、そしてＩＮの水性塩酸溶液（３Ｘ１００ｃｃ）で抽出
する。水相を一緒にし、１ＯＮの水性水酸化す）　＋７
ウム溶液で１１付近のｐＨにアルカリ性にし、次いで酢
酸エチル（３Ｘ２００ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒
にし、蒸留水（３Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、次いで６０℃で減圧（２，７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。油状残留物をエタノール（２５ｃ
ｃ）中に溶解する。７マル酸（１，２５ｇ）　ヲ＝ｙ＞
ｔｔｔ液に添加し、次いでこの混合物を溶解が完結する
まで加熱する。得られる溶液を５℃付近の温度に１時間
冷却する。形成した固体をろ過により分離し、エタノー
ル（２５ｃｃ）で洗浄し、０℃付近の温度に冷却し、次
いでノエチルエーテル（２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そし
て空気乾燥する。２−（７−クロロ−１，８−す７チリ
シンー２−イル）−３−（４−ツメチルアミ／ブトキシ
）−１−イソインドリノン７マレート（４ｇ）、融点１
９０　”Ｃ１が得られる。 ３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリジン
ー２−イル）−１−イソインドリノンは、次の方法で調
製で鯵る。塩化スル７リル（２００ｃｃ）を、攪拌しな
がら、３−ヒドロキシ−２−（７−メドキシー１，８−
す７チリジンー２−イル）−１−イソインドリノン（１
５，５ｇ）に滴々添加する。この反応混合物を攪拌しな
がら１時間還流加熱し、次いでジメチルホルムアミド（
０、５ｃｃ）５Ｚ− で処理し、再び３時間還流加熱し、次いで６０℃付近の
温度に冷却し、そして６０℃で減圧（２゜７ｋＰａ）濃
縮乾固する。ジクロロメタン（１００ｃｃ）を得られた
残留物に添加し、そしてこの混合物を６０℃で減圧（２
，７ｋＰａ）　ａ！縮乾固する。 ジクロロメタン（１００ｃｃ）を得られた残留物に添加
し、そしてこの混合物を１０分間攪拌する。 生成物をろ過により分離し、ジクロロメタン（１５ｃｃ
）で洗浄し、次いでジイソプロピルエーテル（２Ｘ２５
ｃｃ）で洗浄し、そして空気乾燥する。 ３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリシン
ー２−イル）−１−イソインドリノン（１２，４ｇ）　
、３００℃で溶融しない、が得られる。 ４−ツメチルアミ／ブタノールは、スザルバシ（ＳＺＡ
ＲｖＡＳＩ）Ｅ６、ブレチン・デ・う・ソシエチテ・ヒ
ミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓ。 ｅ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ）　、１，９４９　　
、６４７に記載されている方法によって調製できる。 実施例７ 無水テトラヒドロ７ラン（７５ｃｃ）中の３−ジメチル
アミノ−１−プロパツール（３，Ｉｇ）の、アルゴン雰
囲気下に維持した、溶液に、０　”Ｃ付近の温度におい
て、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；１−
５ｉｒ）を少しずつ添加し、そして得られる懸濁液を３
０分間０℃付近の温度において攪拌する。次いで、３−
クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリノンー２
−イル）−１−インインドリノン（１０，１，ｇ）を添
加し、そして攪拌を１６時間２０℃付近の温度において
較ける。次いで、この反応混合物を４０　”Ｃで減圧（
２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物をｉ留水
（２００ｃｃ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３Ｘ
１５０ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒にし、蒸留水（
２Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、ろ過し、次いで４０℃で減圧
（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。 得られる油状残留物を２−プロパツール（１００ｃｃ）
中に溶解し、そして得られる溶液をジエチルエーテル中
の塩酸の４Ｎ溶液（７，６５ｃｃ）で処理する。形成し
た固体をろ過により分離し、２−プロパ／−ル（３Ｘ　
１５ｃｃ）で、次いでジイソプロビルエーテル（２Ｘ２
５ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃で減圧（０，０７ｋＰ
ａ）乾燥する。これにより得られた生成物を、まず２−
プロパツール中で、次いでアセトニトリルとジイソプロ
ピルエーテル（６０：　４０容量）の混合物中で、２回
再結晶化する。これにより、２−（７−クロロ−１゜８
−カッチリノン−２−イル）−３−（３−ジメチルアミ
／プロポキン）−１−イソインドリノン塩酸塩（６，３
ｇ）、融点２０４℃、が得られる。 実施例８ 無水テトラヒドロ７ラン（１００ｃｃ）中の２−（２−
ピリノル）エタノール（４，４ｇ）の、アルゴン雰囲気
下に維持した、溶液に、−１０℃付近の温度において、
水素化ナトリウム（０，９ｇ）を少しずつ添加し、そし
て得られる懸濁液を３０分間−５℃付近の温度において
攪拌する０次いで、３−クロロ−２−（７−クロロ−１
，８−す７チリシンー２−イル）−１−イソインドリノ
ン（９゜９ｇ）を添加し、そして攪拌を２時間θ℃付近
の温度において続ける。次いで、この反応混合物を蒸留
水（４００ｃｃ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（４
Ｘ１５０ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒にし、蒸留水
（２Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、ろ過し、次いで４０℃で減
圧（２，７ｋＰａ）　Ｗｋ縮乾固する。 エタノール中で再結晶化した後、２−（７−クロロ−１
，８−す７チリノンー２−イル）−３−［２−（２−ピ
リジル）エトキシ］−１−イソインドリノン（５ｇ）、
融点１４２℃、が得られる。 実施例９ 無水テトラヒドロ７ラン（１７５ｃｃ）中の３−ヒドロ
キシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンアミド（５，４ｇ）の
、アルゴン雰囲気下に維持した、溶液に、−５°Ｃ付近
の温度において、水素化ナトリウム（１，Ｉｇ）を少し
ずつ添加し、そして得られる懸濁液を３０分間θ℃付近
の温度において攪拌スル。次いで、３−９０四−２−（
７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル）−１−
イソインドリノン（１１，５ｇ）を添加し、次いで攪拌
を３時間２０℃付近の温度において続ける。次いｒ゛＝
′）反応混合物を蒸留水（６００ｃｃ）中に注ぎ、そし
てジクロロメタン（３Ｘ２００ｃｃ）で抽出する。有機
相を一緒にし、蒸留水（３Ｘ７５ｃｃ）で洗浄し、ろ過
し、次いで６０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する
。得られる油状残留物を、直径３ｃ曽のカラム中に含有
されるシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィー［
溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９７：　３容量
）］によって精製する。溶離は、まず、１００ｃｃの溶
媒で実施する：対応する溶離液を廃棄する；次いで、溶
離液を４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。 アセトニトリル中で再結晶化した後、３−［２−（７−
クロロ−１，８−す７チリノンー２−イル）−３−オキ
ソ−１−インインドリニルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチル
プロパンアミド（４，７ｇ）、融点１６８℃、が得られ
る。 ３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンアミドは、
米国特許第２，５４８，１５６号に記載される方法によ
って調製できる。 実施例１０ 実施例９に記載する方法に類似する方法に従うが、４−
メチル−１−ペンタノール（２，１ｇ）、水素化ナトリ
ウム（０，５ｇ）お上り３−クロロ−２−（７−クロロ
−１，８−す７チリジンー２−イル）−１−イソインド
リノン（５，３ｇ）を使用して出発すると、２−（７−
クロロ−１，８−カッチリジン−２−イル）−３−（４
−メチルペンチルオキシ）−１−イソインドリノン（３
゜３ｇ）、融点１０４℃、が得られる。 実施例１１ 実施例６に記載する方法に類似する方法に従うが、１−
（３−ヒドロキシツブ四ピオニル）　−４−メチルビベ
ラノン（７，３５ｇ）、水素化ナトリウムの油状懸濁液
（５０重量％ｗ２−１ｇ）、３−クロロ−２−（７−ク
ロロ−１，８−す７チリジンー２−イル）−１−イソイ
ンドリノン（１１゜５ｇ）オＪ：び７マル酸（１，７５
ｇ）を使用して出発すると、２−（７−クロロ−１，８
−す７チリジンー２−イル）−３−［２−（４−メチル
−１−ピベラノニル力ルボニル）エトキンＪ−１−イソ
インドリノン７マレート（７，４ｇ）が得られ、これを
蒸留水（３５０ｃｃ）中に溶解する。これにより得られ
た水溶液を、ＩＯＮの水性水酸化ナトリウム溶液で１１
付近のｐＨにアルカリ性にし、次いで酢酸エチル（３Ｘ
２００ｃｃ）で抽出する。 有機相を一緒にし、蒸留水（３Ｘ３００ｃｃ）で洗浄し
、ろ過し、次いで６０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾
固する。酢酸エチルから再結晶化後、２−（７−クロロ
−１，８−す７チリジンー２−イル）−３−［２−（４
−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）ニドキン］−
１−イソインドリノン（２，８ｇ）、融点１５０℃、が
得られる。 １−（３−ヒドロキシプロピオニル）−４−メチルビベ
ラクンは、次の方法で調製できる：無水ジエチルエーテ
ル（１３０ｃｃ）中のＮ−メチルビペラジン（７ｃｃ）
の、アルゴン雰囲気下に維持した、溶液に、−５℃付近
の温度においてβ−プロピオンラクトン（３，１５ｇ）
を滴々添加し、そしてこの混合物を１時間２０℃付近の
温度において攪拌する。次いで、この反応混合物をろ過
し、モしてろ液を４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）浪縮乾
固する。これにより、１−（３−ヒドロキシプロピオニ
ル）−４−メチルビペラジン（８，６ｇ）が油の形態で
得られ、これを創成の状態で引続く合成において使用す
る。 実施例１２ 実施例６に記載する方法に類似する方法に従うが、１−
メチル−４−ピペリジツール（４，３ｇ）、水素化ナト
リウム（０，９ｇ）および３−クロロ−２−（７−クロ
ロ−１，８−す７チリジンー２−イル）−１−イソイン
ドリノン（１２，４ｇ）を使用して出発し、そして反応
混合物を９０分間還流加熱すると、エタノール中で再結
晶化後、２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２
−イル）−３−（１−メチル−４−ピペリジルオキシ）
−１−イソインドリノン（３ｇ）、融点２０４℃、が得
られる。 実施例１３ 実施例６に記載する方法に類似する方法に従うが、２−
（１−イミダゾリル）エタノール（３゜５ｇ）、水素化
ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；１，８ｇ）、３
−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー
２−イル）−１−イソインドリノン（８，２５ｇ）を使
用して出発し、反応混合物を３時間２０℃付近の温度に
おいて攪拌すると、エタノール中で再結晶化後、２−（
７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル）−３−
［２−（１−イミダゾリル）エトキン］−１−イソイン
ドリノン（４，９ｇ＞、融点１９８℃、が得られる。 ２−（１−イミダゾリル）エタノールは、ギースマン（
Ｇ　Ｉ　ＥＳＥＭＡＮＮ）Ｈ，、ジャーナル・ヒュール
・プラクチシェ・ヘミ−（Ｊ、　ｐｒａｋｔ。 Ｃｈｅｔａ、　）　、１９７５．４（４）、１６９に記
載される方法によって調製できる。 実施例１４ 実施例９に記載する方法に類似する方法に従うが、１−
７セチルー４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（
２０ｇ）、水素化ナトリウム（２゜１ｇ）および３−ク
ロロ−２−（７−クロロ−１゜８−す７チリノンー２−
イル）−１−イソインドリノン（１１，６ｇ）を使用し
で出発すると、ｉ酸二チル中で再結晶化後、３−［２−
（１−７セチルー４−ピペリジル）エトキシ］−２−（
７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル）−１−
イソインドリノン（３，９ｇ）、融点１５５℃、が得ら
れる。 １−７セチルー４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジ
ンは、メイヤ−（ＭＥＹＥＲ）Ｗ、Ｌ。 およびオルセン（０ＬＳＥＮ）Ｒ，Ｇ、　、カナディア
ン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ。 Ｊ、Ｃｈｅｗ、）、１９６７．４５（１３）、１４５９
に記載される方法によって調製できる。 実施例１５ 実施例６に記載する方法に類似する方法に従うが、２−
（１−メチル−４−ピペリジル）エタノール（３，５ｇ
）、水素化す）　１７ウムの油状懸濁液（５０重量％；
１．８ｇＬ３−クロロ−２−（７−クロロ−ｉ、ｓ−す
７チリジンー２−イル）−１−イソインドリノン（９，
９ｇ）を使用して出発し、反応混合物を２時間２０　”
Ｃ付近の温度において攪拌すると、アセトニトリル中で
再結晶化後、２−（７−クロロ−１，８−す７チリジン
ー２−イル）−３−（２−（１−メチル−４−ピペリノ
ル）エトキン］−１−イソインドリ／ン（３゜６５　ｇ
）　、融点１８５℃、が得られる。 ２−（１−メチル−４−ピペリジル）エタノールは、カ
トメタニ（ＫＡＴＭＥＴＡＮＩ）Ｔ、ら、ケミカル・ア
ブスツラクツ（Ｃｈｅｍ、　Ａ　ｂｓｔｒ、　）１９６
９．７０．３７９０ｐに記載される方法によって調製で
終る。 実施例１６ 実施例９に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
メチル−１−ブタノール（２，７ｇ）、水素化ナトリウ
ム（０，７５ｇ）および３−クロロ−２−（７−クロロ
−１，８−す７チリジンー２−イル）−１−イソインド
リノン（６，６ｇ＞を使用して出発すると、ジイソプロ
とルエーテル中で再結晶化後、２−（７−クロロ−ｉ、
ｓ−す７チリジンー２−イル）−３−（３−メチルブト
キシ）−１−イソインドリノン（４，７ｇ）、融７α９
５℃、が得られる。 実施例１７ 実施例９に記載する方法に類似する方法に従うが、１−
ペンタ７−ル（３，３２ｇ）、水素化ナトリウム（０，
９ｇ）および３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−
す７チリジンー２−イル）−１−イソインドリノン（８
，２５ｇ）を使用して出発すると、酢酸エチルおよびジ
イソプロピルエーテル（２：１容量）の混合物中で再結
晶化後、２−（７−クロロ−１，８−す７チリノンー２
−イル）−３−ペントキシ−１−インインドリノン（５
ｇ）、融点９８℃、が得られる。 実施例１８ 実施例９に記載する方法に類似する方法に従うが、５−
メチル−１−ヘキサノール（３，６ｇ）、水素化ナトリ
ウム（０，７２ｇ）および３−クロロ−２−（７−クロ
ロ−１，８−す７チリノンー２−イル）−１−イソイン
ドリノン（６，６ｇ）を使用して出発すると、ジイソプ
ロピルエーテル中で再結晶化後、２−（７−クロロ−１
，８−す７チリジンー２−イル）−３−（５−メチルへ
キシルオキシ）−１−イソインドリノン（５，７ｇ＞、
融点９６℃、が得られる。 ５−メチル−１−ヘキサノールは、グリグナード（ＧＲ
ＩＧＮＡＲＤ）Ｖ、　、Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ。 Ｓｃ、　Ｐｒ１ｓ、　１９０３．１３６．１２６０に記
載される方法によって調製で終る。 実施例１９ 実施例９に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
シクロヘキシルプロパノール（１１，４ｇ）、水素化ナ
トリウム＜１．４４ｇ）および３−クロロ−２−（７−
クロロ−１，８−カッチリジン−２−イル）−１−イン
インドリノン（１３゜２ｇ）を使用して出発すると、エ
タノール中で再結晶化後、２−（７−クロロ−１，８−
す７チリジンー２−イル）−３−（３−シクロヘキシル
プロポキシ）−１−イソインドリノン（９，８ｇ）、融
点１２３℃、が得られる。 ３−シクロヘキシルプロパノールは、ヒエルス（ＨＩＥ
Ｒ８）Ｇ、Ｓ、およびアグムス（ＡＤＡＭ５）Ｒ，，７
ヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ＜
　（Ｊ　、　　　Ａｌ１ｅｒ、　　　Ｃｈｅ−０Ｓｏｃ
、）、１９２６．４８．２３８５に記載される方法によ
って調製できる。 実施例２０ 実施例９に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
７トキシプロパノール（３，６ｇ）、水素化ナトリウム
（１，２ｇ）お上り３−クロロ−２−（７−クロロ−１
，８−す７チリジンー２−イル）−１−イソインドリノ
ン（１３，２ｇ）を使用して出発し、そして反応混合物
を４時間テトラヒドロ７ラン（１５０ｃｃ）の還流下に
加熱すると、エタノール中で２回連続的に再結晶化後、
２−（７−クロロ−１，８−す７チリシンー２−イル）
−３−（３−メトキシプロポキシ）−１−イソインドリ
ノン（５，８ｇ）、融点１１７℃、が得られる。 ３−メトキシプロパツールは、ブンメレル（ＰＵＭＭＥ
ＲＥＲ）Ｒ，およびシａナムスグルバー（ＳＨＯＮＡＭ
ＳＧＲＵＢＥＲ）Ｍ、　、ヘミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅ
ｅｒ、　Ｂｅｒ、　）、１９３９、ヱ」−１１８３８に
記載される方法によって調製できる。 実施例２１ 実施例９に記載する方法にＭｕする方法に従うが、４−
メチル−３−ベンテノール（６ｇ）、水素化ナトリウム
（１，１ｇ）および３−クロロ−２−（７−クロロ−１
，８−カッチリジン−２−イル）−Ｊ−インインドリノ
ン（９，９ｇ）を使用して出発すると、エタノール中で
再結晶化後、２−（７−クロロ−１，８−す７チリジン
ー２−イル）−３−（４−メチル−３−ペンチルオキシ
）−１−イソインドリノン（６，６ｇ）、融点１３８℃
、が得られる。 ４−メチル−３−ベンテノールは、ローガン（ＲＯＧＡ
Ｎ）Ｊ、Ｒ，、ジャーナル・オブ・オーγニック・ケミ
ストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ（）、１９６２．１１．
３９１０に記載される方法によって調製で静る。 実施例２２ 無水テトラヒドロ７ラン（１５０ｃｃ）（３００ＣＣ）
中のＮ、Ｎ−ペンタメチレングリコールアミド（６，５
ｇ）の、窒素雰囲気下に維持した、溶液に、０℃付近の
温度において、水素化ナトリウムの油状ｌＩ！濁液（５
０重量％：２−２ｇ）を少しずつ添加シ、次いで３−ク
ロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリシンー２−
イル）−１−イソインドリノン（１５ｇ）を添加する０
次いで、この反応混合物を１８時間２０℃付近の温度に
おいて置換基し、そして水（１５００ｃｃ）中に注ぐ。 得られた沈殿物をろ過により分離し、そして直径５ＣＩ
＋のカラム中に含有されるシリカ（０，０６３−０，２
ｍｍ；　４００ｇ）　ｆ）クロア）　り７７４−［ｔ＃
離剤：塩化メチレン／メタノール（９５：５容量）１に
よって精製し、１．０Ｏｅｅの分画な集める。分１２−
１〜６１を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）濃縮
乾固する。２−プロパツール中で再結晶化後、［２−（
７−クロロ−１，８−す７チリシンー２−イル）−３−
オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ペン
タメチレンアセトアミド（７，３ｇ）、融点１８５℃、
が得られる。 Ｎ、Ｎ−ペンタメチレングリコールアミドは、次の方法
で得ることがで鯵る：メチルグリコレー）（１５ｇ）お
よびピペリジン（１５，８ｇ）の溶液を、４８時闇２０
付近の温度において攪拌する。 次いで、この反応混合物を減圧（２，７ｋＰａ）　８Ｉ
縮乾固する。ＮｔＮ−ペンタメチレングリコールアミド
（２２，８ｇ）は、これにより油の形態で得られ、これ
を引続く合成において粗製の形態で使用する。 実施例２３ 実施例７に記載する方法に類似する方法に従うが、テト
ラヒドロ７ラン（２００ｅｅ）中の１−ヒドロキシアセ
チル−４−メチルビベラノン（３゜６ｇ）、水素化ナト
リウムの油状懸濁液（５０重量％；１．５ｇ）および３
−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー
２−イル）−１−イソインドリノン（１０ｇ）を使用し
て出発する。得られる残留物をアセト二トリル中の結晶
化により、次いで２−プロパツール中の再結晶化により
精製する。これにより、２−（７−クロロ−１，８−す
７チリジンー２−イル）−３−（２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−２−オ〜ソエチル］−１−イソイン
ドリノン（３，８ｇ）、融点１７５℃、が得られる。 １−ヒドロキシアセチル−４−メチルピペラジンは、Ｎ
、Ｎ−ペンタメチレングリコールアミドについて実施例
２２に記載した方法に従うが、メチルグリコレ−）（１
４ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（１６ｇ＞を使用し
て出発すると、調製できる。これにより、１−ヒドロキ
シアセチル−４−メチルピペラジン（２０，２ｇ）は、
油の形態で得られ、これを引続く合成において＠製の形
態で使用する。 実施例２４ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、無
水テトラヒドロ７ラン（２００ｃｃ）中の１−７セチル
ー４−ヒドロキシメチルピペリジン（４，７ｇ）、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；１．４５ｇ）
および３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チ
リノンー２−イル）−１−イソインドリノン（９，９ｇ
）を使用して出発する。得られる生成物を直径３ｃｍの
カラム中に含有されるシリカ（０，０４０−０，０６３
ｍＩ。 ；１００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー

【溶離剤
：酢酸エチル／メタノール（９８：２容量）］によって
精製し、０．３パールの圧力下に５０ｃｃの分画を集め
る。分画７５〜１４０を減圧（２゜７ｋＰａ）ａ縮乾固
する。得られる生成物を、再び、直径３ｃ論のカラム中
に含有されるシリカ（０，０４０−０，０６３ｍ鵠；１
１０ｇ）の７ラツシユクロマトグラフイー（溶離剤：酢
酸エチル）によって精製し、０．３パールの圧力下に５
０ｃｃの分画を集める。分画５１−１５０を減圧（２，
７ｋＰａ）濃縮乾固する。 得られる固体を、水中で攪拌し、次いで酢酸エチル中で
攪拌することによって結晶化させると、これにより３−
（（１−７セチルー４−ピペリジニル）メ）キン］−２
−（７−クロロ−１，８−す７チリノンー２−イル）−
１−イソインドリノン（３，３ｇ）、融点１６０℃、が
得られる。 １−７セチルー４−ヒドロキシメチルピペリジンは、次
の方法で得ることができる：エタノール（１００ｃｃ）
中のヒドロキシメチルピペリジン（２３，８ｇ）の溶液
に、１０℃付近の温度において１５分かけて無水酢酸（
２０，５ｃｃ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間
２０℃付近の温度において攪拌する。この反応混合物を
減圧（２，７ｋＰ　ａ）濃縮乾固する；得られる残留物
を水（５０ｃｃ）および炭酸カリウム（５０ｇ）で取り
、そしてこの溶液を塩化メチレン（３Ｘ１５０ｃｃ）で
抽出する；有機抽出液を一緒にし、そして減圧（２゜７
ｋＰａ）濃縮乾固する。、１−アセチル−４−ヒドロキ
シメチルピペリジン（３３，６ｇ）は、油の形態で得ら
れ、これを引続く合成において粗製の形態で使用する。 実施例２５ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、テ
トラヒドロフラン（２５０ｃｃ）中の１−ヒドロキシア
セチル−４−メチルピペリジン（７ｇ）、水素化ナトリ
ウムの油状懸濁液（５０重量％：２．３ｇ）お上り３−
クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２
−イル）−１−イソインドリノン（１０ｇ）を使用して
出発すると、２−プロパツール中で再結晶化後、２−（
７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル）−３−
（２−（４−メトキシピペリジ〕）−２−オキソエトキ
シ１−１−イソインドリノン（２，３ｇ）　、融点１７
０℃、が得られる。 １−ヒドロキシアセチル−４−メチルピペリジンは、Ｎ
、Ｎ−ペンタメチレングリコールアミドの調製について
実施例２２に記載した方法に従うが、メチルグリコレー
ト（１４ｇ）および４−メチルピペリジン（１５，９ｇ
）を使用して出発すると、調製できる。これにより、１
−ヒドロキシアセチル−４−メチルピペリジン（２１，
８ｇ）は、油の形態で得られ、これを引続く合成にお−
１で粗製の形態で使用する。 実施例２６ 無水ジメチルホルムアミド（１５０ｃｃ）中の３−ヒド
ロキシ−２−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー
２−イル）−１−イソインドリノン（ｉ２．３ｇ）の、
窒素雰囲気下に維持した、溶液に、０℃付近の温度にお
いて、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％ｗ２
−１ｇ）を少しずつ添加する。得られる懸濁液を４５分
間θ℃付近の温度において攪拌し、次いでＮ−（シクロ
ヘキシル）クロロアセトアミド（７，７ｇ）を添加し、
そしてこの混合物を８０℃に１８時間加熱する。冷却後
、反応混合物を水（７００ｃｃ）中に注ぎ、得られた沈
殿物をろ過により分離し、水で洗浄し、そして空気乾燥
する。得られた固体を直径４ｃ請のカラム中に含有され
るシリカ（Ｑ、０６３−０．２ｍｍ；　　１００ｇ）の
クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）によりで
精製し、５０ｃｃの分画を集める。分画４１〜６０を一
緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）’ＦＩｋｍｖＬ固
する。得られる残留物をアセト二トリル中で再結晶化後
、［２−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー２−
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキン］−
Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（１，８ｇ）、融点１
７５℃、が得られる。 Ｎ−（シクロヘキシル）クロロアセトアミドは、次の方
法で調製できる：塩化メチレン（５０ｃｃ）中のシクロ
ヘキシルアミン（９，９ｇ）およびトリエチルアミン（
１５，２ｇ）の溶液中に２０分かけて塩化クロロアセチ
ル（１１，３ｇ）を導入し、温度を１０℃付近に維持す
る。次いで、この混合物を２時間２０℃付近の温度にお
いて攪拌し、次いで水（１００ｃｃ）中に注ぐ。有機相
を分離し、水で洗浄し、そして減圧（２，７ｋＰａ）＊
縮乾固する。これにより、Ｎ−（シクロヘキシル）クロ
ロアセトアミド（１４，７ｇ）は、油の形態で得られ、
これを引続く合成において粗製の形態で使用する。 実施例２７ 無水ジメチルホルムアミド（１２０ｃｃ）中の３−ヒド
ロキシ−２−（７−メドキシー１，８−す７チリシンー
２−イル）−１−イソインドリノン（９，２ｇ）の、窒
素雰囲気下に維持した、溶液に、０℃付近の温度におい
て、水素化ナトリウムの油状懸濁ａ（５０重量％；　　
１−６ｇ）を少しずつ添加する。得られる懸濁液を４５
分開０℃付近の温度においで攪拌し、次いで１−クロロ
アセチル−４−プロピオニルビベラシン（７，２ｇ）を
添加する。この反応混合物を８０℃に２０時間加熱し、
そしてを水（７００ｃｃ）中に注ぎぐ。次いで、生成物
を塩化メチレン（３Ｘ２００ｃｃ）　でｍ出する。有機
抽出液を一緒にし、水で洗浄し、乾燥し、そして減圧（
２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。 得られる残留物を２−プロパ／−ル中の攪拌により結晶
化し、次いで、まず四塩化炭素中で、次イテエタノール
中で再結晶化することによって精製する。２−（７−メ
ドキシー１，８−す７チリジンー２−イル）−３−［２
−（４−プロピオニル−１−ピペラジニル）−２−オキ
ソエトキシ１−１−イソインドリノン（２，３ｇ）、融
点１６０℃、が得られる。 １−クロロ７セチルー４−プロピオニルピペラジンは、
Ｎ−（シクロヘキシル）クロロアセトアミドの調製につ
いて実施例２６に記載した方法に従うが、塩化クロロア
セチル（４，５ｇ）　、１−プロピオニルピペラジン（
７，１ｇ）、）リエチルアミン（９，１ｇ）および塩化
メチレン（２０ｃｃ）を使用して出発すると調製で終る
。これにより、１−クロロアセチル−４−プロピオニル
ピペラジン（７，２ｇ）、融点８０℃、が得られる。 実施例２８ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、テ
トラヒドロ７ラン（２５０ｃｃ）中の１−ヒドロキシア
セチル−４−イソプロピルピペラジン（９，４ｇ）　、
水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；２．３ｇ
＞および３−クロロ−２−（７−クロ四−１，８−す７
チリノンー２−イル）−１−イソインドリノン（１０ｇ
）を使用して出発する。エタノール中で２回の連続の再
結晶化後、２−（７−クロｏ−１，８−す７チリノンー
２−イル）−３−［２−（４−イソプロピルピペラジノ
）−２−オキソエトキン］−１−イソインドリノン（２
ｇ）、融点１８６℃、が得られる。 １−ヒドロキシアセチル−４−イソプロピルピア７− ベラシンは、Ｎ、Ｎ−ペンタメチレングリコールアミド
の調製について実施例２２に記載した方法に従うが、メ
チルグリコレ−）（７ｇ）および１−イソブロビルピベ
ラジン（１５，９，）を（を用しで出発すると調製でき
る。これにより、１−ヒドロキシ７セチル−４−イソプ
ロピルピペラジノ（１５，７ｇ）は、油の形態で得られ
、これを引続く合成において＠製の形態で使用する。 実施例２９ 無水ジメチルホルムアミド（１２０ｃｃ）中の３−ヒド
ロキシ−２−（７−メドキシー１，８−す７チリノンー
２−イル）−１−イソインドリノン（９，３ｇ）の、窒
素雰囲気下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度にお
いて、水素化ナトリウムの油状懸濁［（５０重量％：　
１−８ｇ）を少しずつ添加し、そして得られる懸濁液を
３０分間θ℃付近の温度において攪拌する。次いで１−
クロｏ−４−メチル−２−ペンタノン（８，１ｇ）を滴
々添加し、その間温度を０℃に維持し、攪拌を１時開０
℃付近の温度において続け、次いで４時闇２０℃付近の
温度において続ける６次いで、反応混合物を氷（１５０
ｇ）と水（３５０ｃｃ）との混合物中に注ぎ、ＩＮの水
性塩酸溶液で中和し、そしてジクロロメタン（３Ｘ２５
０ｃｃ）で抽出する６有槻相を一緒にし、水（２Ｘ２５
ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
次いで４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得
られる残留物を酢酸エチル（２５ｃｃ）中に取り、不溶
性生ｒ＆物をろ過により分離し、酢酸エチル（１０ｃｃ
）およびノエチルエーテル（１０ｃｃ）で順次に洗浄し
、次いで廃棄する。ろ液を４０℃で減圧（２，７ｋＰａ
）濃縮乾固する。得られる残留物を直径３ｃ曽のカラム
中に含有されるシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラ
フィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８，
５：　１．５容量）］によって精製する。溶離は、まず
、１７０ｃｃの溶媒で実施する：対応する溶離液を廃棄
する；次いで、溶離を８００ｃｃの溶媒で実施し、そし
て対応する溶離液を減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する
。 酢酸エチルから再結晶化後、２−（７−メドキシー１，
８−カッチリジン−２−イル）−３−（４−メチル−２
−オキソペンチルオキシ）−１−イソインドリノン（３
ｇ）、融点１２０℃、が得られる。１−クロロ−４−メ
チル−２−ペンタノンは、アシンＦ−（ＡＳＩＮＧＥＲ
）Ｆ、　、アンナーレン・デル・ヘミ−（Ａｎｎ、　　
Ｃｈｅｗ、　）　１９６４．６７２．１５６に記載する
方法によって調製できる。 実施例３０ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、テ
トラヒドロフラン（２５０ｃｃ）中のＮ−イソブロビル
グリコールアミド（９，４ｇ）　、水素化ナトリウムの
油状懸濁液（５０重量％；２゜２ｇ）および３−クロロ
−２−（７−クロロ−１゜８−す７チリジンー２−イル
）−１−イソインドリ７ン（１０ｇ）を使用して出発す
る。アセ）ニトリル中の再結晶化による精製後、［２−
（７−クロロ−１，８−す７チリノンー２−イル）−３
−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］　−Ｎ−イソ
プロピルアセトアミド（４ｇ）、融点１８８℃、が得ら
れる。 Ｎ−イソプロピルグリコールアミドは、Ｎ、　Ｎ−ペン
タメチレングリコールアミドの調製について実施例２２
に記載した方法に従うが、メチルグリコレート（１４ｇ
）およびイソプロピルアミン（９，５ｇ）を使用して出
発すると調製できる。 これにより、Ｎ−イソプロピルグリコールアミド（１７
，５ｇ）は、油の形態で得られ、これを引続く合成にお
いて粗製の形態で使用する。 実施例３１ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、無
水テトラヒドロフラン（１５０ｃｃ）中のＮ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−２−ピペリトン（７ｇ）、水素化
ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；２，１５ｇ）お
よび３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−カッチリ
ジン−２−イル）−１−イソインドリノン（１０ｇ）を
使用して出発する。得られる生成物を直径５ｃｍのカラ
ム中に含有されるシリカ（０，０６３−０，２’＋ｍ；
　２４０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、５０
ｃｃの分画を集める。塩化メチレンとメタ／−ル（９５
：５容量）の混合物で溶離される分画２３〜２７を、４
０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。 得られる残留物をアセト二トリル中の攪拌によって結晶
化し、次いで四基化炭素中で再結晶化する。 これにより、２−（７−クロロ−１，８−す７チリシン
ー２−イル）−３−（３−（２−オキソピペリジノ）プ
ロポキン］−１−イソインドリ／ン（２ｇ）、融点１４
０℃、が得られる。 Ｎ−（３−ヒドロキンプロピル）ピペリドンは、パルハ
ム（ＰＡＲＨＡＭ）Ｗ、Ｅ、およびアングーソン（ＡＮ
ＤＥＲ８ＯＮ）Ｅ、Ｌ、　、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ、　　　Ａｗｌｅｒ
、　　　ＣＩ＋ｅｍ、　　　Ｓｏｃ、　　）　、？　Ｌ
％４１８７（１９４８）に記載される方法によって調製
できる。 実施例３２ 実施例２６に記載する方法に類似する方法に従うが、ジ
メチルホルムアミド（１５０ｃｃ）中の３−ヒドロキシ
−２−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー２−イ
ル）−１−イソインドリノン（１２，３ｇ）、水素化ナ
トリウムの油状懸濁液（５０重量％；　２−　４ｇ）お
上びＮ−クロロアセチルモリホリン（８，２ｇ）を使用
して出発する。 得られる残留物を直径４ｃ論のカラム中に含有されるシ
リカ（０，０６３−０，２＋＊ｍ；　１８０ｇ）のクロ
マトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノール混
合物＜９５：５容１１）：ｌによって精製し、１００ｃ
ｃの分画な集める。分画１９０〜２１０を一緒にし、そ
して減圧（２，７ｋＰａ）　ａ！縮乾固する。得られる
残留物を直径３ｃ１１のカラム中に含有されるシリカ（
０，０４０−０，０６３論鋤；１００ｇ）の７ラツシユ
クロマトグラフイー【溶離剤：酢酸エチル／メタノール
（９８：２容量）］によって精製し、１０ｃｃの分画を
集める０分画２２０〜２３５を一緒にし、そして４０℃
で減圧（２、７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる固体を
順次にアセトニトリル中でおよびエタノール中で再結晶
化する。これにより、２−（７−メドキシー１゜８−す
７チリジンー２−イル）−３−（２−モルオリ／−２−
オキソエトキン）−１−イソインドリノン（２ｇ）、融
点１９２℃、が得られる。 Ｎ−クロロアセチルモリホリンは、Ｎ−（シクロヘキシ
ル）クロロアセトアミドの調製について実施例２６に記
載した方法に従うが、塩化クロロアセチル（１１，３ｇ
）、モルホリン（８，７ｇ）、トリエチルアミン（１５
，２ｇ）および塩化メチレン（５０ｃｃ）を使用して出
発すると調製できる。 これにより、Ｎ−クロロアセチルモリホリン（１３，７
ｇ）は、油の形態で得られ、これを引続く合成において
粗製の形態で使用する。 実施例３３ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、テ
トラヒドロフラン（３７５ｃｃ）中のＮ−プロピルグリ
コールアミド（９，４ｇ＞、水素化ナトリウムの油状懸
濁液（５０重量％；３．３ｇ）および３−クロロ−２−
（７−クロロ−１，８−ナ７チリノン−２−イル）−１
−イソインドリノン（１５ｇ）を使用して出発する。ア
セトニトリル中で再結晶化後、［２−（７−クロロ−１
，８一す７チリジンー２−イル）−３−オキソ−１−イ
ソインドリニルオキシ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（
１０，５ｇ）、融点１６７℃、が得られる。 Ｎ−プロピルグリコールアミドは、Ｎ、Ｎ−ペンタメチ
レングリコールアミドの調製について実施例２２に記載
した方法に従うが、メチルグリコレ−）（１８ｇ）およ
びプロピルアミン（１８ｃｃ）を使用して出発すると調
製できる。これにより、Ｎ−プロピルグリコールアミド
（２２，２ｇ）は、油の形態で得られ、これを引続く合
成において粗製の形態で使用する。 実施例３４ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、テ
トラヒドロ７ラン（３７５ｃｃ）中のＮ−（２−メチル
プロピル）グリコールアミド（８゜９ｇ）、水素化すＦ
リウムの油状ｌＩｌ濁液（５０重量％：３．３ｇ）お上
り３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリジ
ンー２−イル）−１−イソインドリノン（１５ｇ）を使
用して出発す−る。エタノール中で再結晶化後、［２−
（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル）−３
−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］　−Ｎ−（２
−メチルプロピル）アセトアミド（１０，１ｇ＞、融点
１４６℃、が得られる。 Ｎ−（２−メチルプロピル）グリコールアミドは、Ｎ、
Ｎ−ペンタメチレングリコールアミドの調製について実
施例２２に記載した方法に従うが、メチルグリコレート
（１５ｇ）およびイソブチルアミン（２１，９ｇ）を使
用して出発すると調製で鰹る。これにより、Ｎ−（２−
メチルプロピル）グリコールアミド（２１，９ｇ）は、
油の形態で得られ、これを引続く合成において粗製の形
態で使用する。 実施例３５ 実施例７に記載する方法に類似する方法に従うが、無水
テトラヒドロ７ラン（２２０ｃｃ）中の４−（２，６−
ノメチルー１−ピペリジル）ブタノール（８ｇ＞、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％：１．９ｇ）お
よび３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリ
ジンー２−イル）−１−イソインドリノン（８，６ｇ）
を使用して出発する。得られる残留物を酢酸エチル（２
０ｃｃ）中に取Ｉ）、そしてろ液を４０℃で減圧（２，
７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を水（５０ｃ
ｃ）および４Ｎの水性塩酸溶液（２０ｃｃ）中に取る；
残留する不溶性生成物をろ過により除去する。ろ液を４
Ｎの水性水酸化す）　＋７ウム溶液で中和し、次いで塩
化メチレン（３Ｘ１００ｃｃ）で抽出する；有機相を一
緒にし、水で洗浄し、乾燥し、そして４０℃で減圧（３
ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を順次に酢酸エ
チルおよび２−プロパツールで再結晶化すると、これに
より、２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−
イル）−３−（４−（２，６−シメチルー１−ピペリジ
ル）ブトキシ］’−１−イソインドリノン塩酸塩（１゜
６ｇ＞が得られる。 ４−（２，６−シメチルー１−ピペリジル）ブタノール
は、次の方法で調製で軽る：エチルエーテル（５０ｅｅ
）中のエチル４−（２，６−シメチルー１−ピペリジル
）プチレー）（１５ｇ）の溶液を、４５分かけて、エチ
ルエーテル（２５０ｃｃ）中の水素化リチウムアルミニ
ウム（５ｇ）の懸濁液にエチルエーテルの還流下に添加
し、そしてこの混合物を２時間還流攪拌する。この混合
物を冷却した後、３０分かけて、酢酸エチル（２０ｃｃ
）、次いで順次に水（５ｃｃ）　、４Ｎの水性水酸化ナ
トリウム溶液（１５ｃｃ）を添加する。不溶性生成物を
ろ過により除去し、そしてエーテルで洗浄する；ろ液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで４０℃で減圧（２，７
ｋＰａ）濃縮乾固する。これにより、４−（２，６−ノ
メチルー１−ピペリノル）ブタ／−ル（８ｇ）は、油の
形態で得られ、これを引続く合成において粗製の形態で
使用する。 エチル４−（２，６−シメチルー１−ピペリジル）ブチ
レートは、次の方法で調製できる二二チル３−プロモー
プロピオネート（２５，８ｇ＞、２ｙ６−ノメチルーピ
ベリジン（３０ｇ＞およびエタノーノｂ（４０ｃｃ）の
混合物を２時間還流加熱する。反応混合物を減圧（２，
７ｋＰａ）濃縮乾固し、そして残留物を５Ｎの水性水酸
化ナトリウム溶液（３０ｅｅ）中に取り、各々塩化メチ
レン（３Ｘ５０ｃｃ）で抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、そして４０℃で減圧（２，７
ｋＰａ）濃縮乾固する。このようしにて、エチル４−（
２，６−ノメチルー１−ピペリジル）プチレー）（２９
ｇ）は、油の形態で得られ、これを引続く合成において
粗製の形態で使用する。 実施例３６ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メドキシー１ｆ８−す７チリ
シンー２−イル）−１−イソインドリノン（１５，４ｇ
）、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；３ｇ
）および２−クロロ−１−シクロヘキシル−１−エタノ
ン（１６ｇ）を使用して出発し、そして反応混合物を１
６時間２０℃付近の温度において攪拌すると、アセトニ
トリル中の再結晶化後、３−（２−シクロヘキシル−２
−オキソエトキシ）−２−（７−メドキシー１．８−す
７チリジンー２−イル）−１−インインドリ／ン（８，
４ｇ）、融点１７６℃、が得られる。 ２−９０ロー１−シクロヘキシル−１−エタノンは、ム
ウセロン（ＭＯＵＳＳＥＲＯＭ）Ｍ、　　ら、プレチン
・デ・う・ソシエテ・ヒミクφデ・７ランス（Ｂｕｌｌ
、　Ｓｏｅ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒ、　）　、（１９５２
）、７６７に記載される方法によって調製できる。 実施例３７ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メドキシー１゜８−す７チリ
ノンー２−イル）−１−イソインドリノン（９，３ｇ）
、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重置火：１．８
ｇ）および１−クロロ−５−メチル−２−ヘキサノン（
３，６ｇ）を使用して出発すると、酢酸エチル中の再結
晶化後、２−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー
２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシルオ
キシ）−１−イソインドリノン（３，６ｇ）、融点１２
０℃、が得られる。 １−クロロ−５−メチル−２−ヘキサノンは、ブトエラ
７（ＤＥＴＯＥＵＦ）Ａ、ブレチン・デ・う・ソシエテ
・ヒミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ。 Ｓｏｅ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、）、（１９２２）、３１．１
７４に記載される方法によって調製できる。 実施例３８ 無水テトラヒドロ７ラン（１２５ｃｃ）中の４−メチル
ベンクンチオール（７，１ｇ）の、アルゴン雰囲気下に
維持した、溶液に、−２０℃付近の温度において、水素
化ナトリウム（１，１ｇ）を少しずつ添加し、そして得
られる懸濁液を１時間２０℃付近の温度において攪拌す
る。次いで、３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−
す７チリジンー２−イル）−１−イソインドリノン（９
゜９ｇ）を添加し、次いで反応媒質の攪拌を２０℃付近
の温度においで２時間続ける。この反応混合物を、０℃
付近の温度に冷却しである水（１００ｃｃ）および酢酸
エチル（１００ｅｅ）で処理する。 沈降が起こった後、水相を分離し、そして酢酸エチル（
２Ｘ１００ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒＝９２− にし、水（４Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネジツム
で乾燥し、ろ過し、そして４０℃で減圧（２゜７ｋＰａ
）濃縮乾固する。得られる残留物を無水エフフール中の
６回の順次の再結晶化によって精製する。これにより２
−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル）−
３−（４−メチルペンチルチオ）−１−イソインドリノ
ン（１，，１ｇ）、融ｆＬ１４１℃、が得られる。 ４−メチルペンタンチオールは、ボルドウェル　　　　
゛（ＢＯＲＤＷＥＬＬ）Ｆ、Ｇ、およびヘラエツト（Ｈ
ＥＷＥＴＴ）Ｗ、Ａ、、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）、（
１９５７）、２２．９８０に記載される方法によって調
製できる。 ３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリジン
ー２−イル）−１−イソインドリノンは、実施例６に記
載する方法によって調製できる。 実施例３９ 無水テトラヒドロ７ラン（１００ｃｃ）中の３−クロロ
−２−（７−クロロ−１，８−す７チリシＱ− ソー２−イル）−１−イソインドリノン（６，６１１）
の懸濁液に、２０℃付近の温度において、３−ジメチル
アミノプロピルアミン（４，１ｇ）を添加し、この反応
混合物を６時間還流加熱する。さらに反応混合物を２０
℃付近の温度において２０時間攪件した後、それをろ過
する。単離された固体を酢酸エチル（３Ｘ２５ｃｃ）で
洗浄する。ろ液を蒸留水（３Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして６０℃で減圧
（２゜７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物に、Ｉ
Ｎの水性塩酸溶液（２０ｃｃ）を添加する。不溶性生成
物をろ過により分離し、ＩＮの水性塩酸溶液（２Ｘ５ｃ
ｃ）で洗浄し、次いで廃棄する。水性ろ液を一緒にし、
飽和水性重炭酸カリウム溶液で８付近のｐＨにアルカリ
性にし、次いで酢酸エチル（３Ｘ４０ｃｃ）で抽出する
。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、次いで６０℃で減圧（２，７ｋＰａ）　ａ！縮乾固
する。酢酸エチル中で再結晶化後、２−（７−クロロ−
１，８−す７チリジンー２−イル）−３−（３−ジメチ
ルアミ−υ８− ノブロピルアミノ）−１−イソインドリノン（３ｇ）、
融点１４３℃、が得られる。 ３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す７チリノン
ー２−イル）−１−イソインドリノンは、実施例６に記
載する方法によって調製でミる。 実施例４０ 無水ジメチルホルムアミド（２００ｃｃ）中の３−ヒド
ロキシ−２−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー
２−イル）−１−イソインドリノン（１，２，４ｇ）の
溶液に、２０℃付近の温度において、３−ジメチルアミ
ノプロピルアミン（５゜１８）を添加し、この反応混合
物を８時間還流加熱する。冷却後、この反応混合物を水
（１２００ｃｃ）と酢酸エチル（５００ｃｃ）との混合
物中に注ぎ、そしてろ過して不溶性生成物を除去する。 沈降が起こった後、水相を分離し、次いで酢酸エチル（
２Ｘ２５０ｅｅ）で抽出する。有機相を一緒にし、水（
５Ｘ８０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、次いで６０℃で減圧（２゜７ｋＰａ）濃縮乾固
する。酢酸エチル中で再結晶化後、３−（３−ジメチル
アミノプロピルアミノ）−２−（７−メドキシー１，８
−す７チリジンー２−イル）−１−イソインドリノン（
５，ｉｇ）、融点１２８℃、が得られる。 ３−ヒドロキシ−２−（７−メドキシー１，８−ナ７チ
リジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、ベルギ
ー国特許第８１５，０１９号に記載される方法によって
調製できる。 実施例４１ アセトニトリル（１３０ｃｃ）中の混合２−（７−メド
キシー１，８−す７チリノンー２−イル）−３−オキソ
−１−イソインドリニルフェニルカーボネー）（ｌ１ｇ
＞の溶液に、３−ジメチルアミノプロピルアミン（５，
１ｇ）を添加し、この反応混合物を６時間還流加熱する
。次いで、この混合物を６０℃で減圧（２，７ｋＰａ）
濃縮乾固し、得られる残留物を酢酸エチル（６００ｃｃ
）中に溶解する。得られる溶液を蒸留水（４Ｘ４０ｃｃ
）で洗浄し、そしてＩＮの水性塩酸溶液（３Ｘ１５０ｅ
ｅ）で抽出する。水相を一緒にし、５Ｎの水性水酸化ナ
トリウム溶液で１１付近のｐＨにアルカリ性にし、次い
で酢酸エチル（３Ｘ１５０ｃｃ）で抽出する。有機相を
一緒にし、水（４Ｘ４０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）濃
縮乾固する。アセトニトリルおよびジイソプロピルエー
テル（５０：５０容量）の混合物中で再結晶化した後、
３−（３−ジメチルアミ／プロピルアミノ）−２−＜７
−メドキシー１．８−す７チリジンー２−イル）−１−
イソインドリノン（３，８ｇ）、融ｉ、１１．３℃、が
得られる。 ２−（７−メドキシー１，８−す７チリシンー２−イル
）−３−オキソ−１−イソインドリニルフェニルカーボ
ネートは、次の方法で調製で鰺る：無水ピリジン（１５
０ｃｃ）中の３−ヒトｔｌ！キシ−２−（７−メドキシ
ー１，８−す７チリシンー２−イル）−１−イソインド
リノン（１２，３，）の懸濁液に、０℃付近の温度にお
いて、フェニルクロロホルメート（１８，８ｇ）を添加
する。得られるｌ！Ｍ濁液を１時間２０’Ｃ付近の温度
において置換基し、次いで蒸留水（５００ｃｃ）中に注
ぐ。 得られる溶液を水（３Ｘ７５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧（２゜７ｋＰａ
）濃縮乾固する。アセトニトリル中の再結晶化後、２−
（７−メドキシー１．８−す７チリノンー２−イル）−
３−オキソ−１−イソインドリニルフェニルカーボネー
ト（１５，６ｇ）、融点１４５℃、が得られる。 ３−ジメチルアミノ−１−プロパンチロールは、アンド
レウス（ＡＮＤＲＥＷＳ）Ｋ、Ｊ、Ｍ、ら、ジャーナル
・オプ・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ。 Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、）、＜１９５３）　、２９９８−３
００２に記載される方法によって調製で終る。 ３−ヒドロキシ−２−（７−メドキシー１，８−す７チ
リシンー２−イル）−１−イソインドリノンは、ベルギ
ー国特許第８１５，０１９号に記載される方法によって
調製できる。 実施例４２ 実施例９に記載する方法に類似する方法に従うが、５−
ヒドロキシ−６−（７−メドキシー１゜８−す７チリノ
ンー２−イル）−７−オキソ−２゜３．６．７−チトラ
ヒドロー５８−（１，４］ジチイノ［２，３−ｅ］ピロ
ール（１，７５ｇ）、水素化ナトリウム（０，１５ｇ）
、およびトルエン中の１−クロロ−３−ジメチルアミノ
プロパンの１．５モルの溶液（４ｃｃ）を使用して出発
し、そしてこの反応混合物を７５℃に４５分間加熱する
と、５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−６−（７
−メドキシー１，８−す７チリジンー２−イル）−７−
オキソ−２，３，６，７−チトラヒドロー５Ｈ−［１，
４］　ジチイノ（２，３−ｃｌピロール７マレート（０
，３ｇ）、融点２４０℃、が得られる。 ５−ヒドロキシ−６−（７−メドキシー１，８−ナ７チ
リゾン−２−イル）−７−オキソ−２゜３．６．７−チ
トラヒドロー５Ｈ−［１，４１シナイ／［２，３−ｃｌ
ピロールは、ベルギー国特許第８０８，１５２号に記載
される方法によって調製できる。 １−クロロ−３−ジメチルアミ／プロパンは、ブライ（
ＧＲＡＹ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル◆ソサイアティ（Ｊ、　　　Ａ＋＊ｅｒ。 Ｃｈｅｌｌ、　Ｓａｃ、）、？？、３５３３（１９５５
）に記載される方法によって調製で終る。 実施例４３ 実施例２２に記載する方法に類似する方法に従うが、テ
トラヒドロ７ラン（２００ｃｃ）中のＮ。 Ｎ−ジメチルグリコールアミド（４，６ｇ）、水素化ナ
トリウムの油状懸濁液（５０重量％；２゜２ｇ）および
５−クロロ−６−（７−クロロ−１゜８−す７チリジン
ー２−イル）−６，７−ノヒドロー７−オキソー５Ｈ−
ピロロ［３，４−ｂｌピラジンを使用して出発する。ジ
メチルホルム７ミド中の再結晶化後、（６−（７−クロ
ロ−１，８−ナ７チリシンー２−イル）−６，７−ジヒ
ドロ−７−オ〜ソー５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジ
ン−５−イルオキシｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
（２，２５ｇ）　、融点３０９℃、が得られる。 ５−り豐ロー６−（７−クロロ−１，８−す７チリジン
ー２−イル）−６，７−シヒドロー７−オキソー５Ｈ−
ピロロ［３，４−１１１ピラジンは、３−クロロ−２−
（７−クロロ−１，８−す７チリノンー２−イル）−１
−イソインドリノンの調製について実施例６に記載する
方法にＪ［ａする方法に従うが、５−ヒドロキシ−６−
（７−メドキシー１．８−す７チリシンー２−イル）−
７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４
−ｂ］ピラジン（２３，２ｇ）、塩化スル７リル（３０
０ｃｃ）お上りジメチルホルムアミド（１ｃｃ）を使用
して出発すると、調製される。これにより５−クロロ−
６−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル）
−６，７−シヒドロー７−オキソー５　Ｈ−ピロロ［３
，４−ｂｌピラジン（２１ｇ）、融点２６４℃、がこれ
により得られる。 ５−ヒドロキシ−６−（７−メドキシー１，８−す７チ
リジンー２−イル）−７−オキソ−６゜７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌ　ピラジンは、ベルギー国
特許第８１５，０１９号に記載される方法によって調製
できる。 １ｏｏ− ３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩は、クラーク（
ＣＬＡＲＫ）Ｈ，Ｔ、ら、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイ７ティ（Ｊ。 Ａｍｅｒ、　　　　Ｃｈｅｗ、　　　　Ｓｏｅ、　　）
　　、　５　５　％　　４　５　７　１（１９３３）に
記載される方法によって調製できる。 実施例４４ 無水ジメチルホルムアミド（７０ｃｃ）中の［２−（７
−メドキンー１．８−す７チリノンー２−イル）−３−
オキソ−１−イソインドリニルオキシ１酢酸（３ｇ）の
溶液にＮ、Ｎ’−カルボニルシイミグゾール（１，３５
ｇ＞を添加し、そしてこの混合物を２５℃付近の温度に
おいて２時間攪拌する０次いで、プロピルアミン（０，
４ｇ）を添加し、そしてこの混合物を再び１６時閏２５
付近の温度において攪拌する０次いで、この反応混合物
を水（１５０ｅｅ）中に注ぎ、そして得られる沈殿をろ
過により分離し、水で洗浄し、減圧（０゜０５ｋＰａ）
乾燥し、そしてエタノール中で再結晶化する。［２−（
７−７トキシー１．８−す７チリジン−２−イル）−３
−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ−プロピ
ルアセトアミド（２，９５ｇ）、融点１７４℃、が得ら
れる。 （２−（７−メドキシー１．８−す７チリジンー２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ１酢酸
は、次の方法で調製でｂる：　トリフルオロ酢酸中のｔ
ｅｒｔ−ブチル［２−（’？−メトキシー１，８−す７
チリノンー２−イル）−３−オキソ−１−インインドリ
ニルオキシ】アセテ−）（２９，４ｇ）の溶液を、２時
間２５℃付近の温度において攪拌する１次いで、この反
応混合物を濃縮乾固し、そして得られる残留物をイソプ
ロピルエーテル（２００ｃｃ）中で攪拌する。得られる
結晶化した固体をろ過により分離し、次いで水（４００
ｅｅ）中に取る。この混合物を４Ｎの水性水酸化ナトリ
ウム溶液でＤＨＩＯにする。不溶性生成物をろ過により
分離し、ろ液を酢酸エチル（３Ｘ２００ｃｃ）で洗浄し
、次いで４Ｎの水性塩酸溶液でｐＨ２に酸性にする。得
られた沈殿をろ過により分離し、水で洗浄し、そして空
気乾燥する。 これにより、（２−（７−メドキシー１．８−す７チリ
ジンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル
オキシ］酢酸（１４，６ｇ）、融点１９０℃、が得られ
る。 ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−メドキシー１．８−す７
チリノンー２−イル）−３−オキソ−１−インインドリ
ニルオキシＪアセテートは、次の方法で調製できるニジ
メチルホルムアミド（６００ｃｃ）中の３−ヒドロキシ
−２−（７−ノドキシー１゜８−す７チリゾンー２−イ
ル）−１−イソインドリノン（４６ｇ）の、０℃付近の
温度に維持した、溶液に、水素化す）　１７ウムの油状
懸濁液（５０重量％；７．２ｉｒ）を１５分かけて添加
し、そしてこの混合物を１時間３０分間この温度で攪拌
する。 次いで、ジメチルホルムアミド（１００ｃｃ）中の臭化
ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を１０分かけて添加し、そして
この混合物を６０℃で２時間攪拌する。不溶性生成物を
ろ過により分離する。ろ液を水（３００ｃｃ）中に注ぎ
、そして得られる不溶性生成物をろ過により分離し、洗
浄し、そして空気乾燥する。これにより、ｔｅｒｔ−ブ
チル［２−（７−メドキシー１．８−す７チリジンー２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］
アセテ−）（３２，６ｇ）　、融点１８８℃、が得られ
る。 実施例４５ 実施例４４の手順に従うが、無水ジメチルホルムアミド
（１００ｃｃ）中の［２−＜７−７トキシー１，８−す
７チリジンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインド
リニルオキシ］酢酸（４，５ｇ）　、Ｎ　＊　Ｎ　’−
カルポニルノイミグゾール（２ｇ）およびブチルアミン
（０，７３，）を使用して出発する。アセトニトリル中
の再結晶化後、［２−（７−メドキシー１，８−す７チ
リシンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニ
ルオキン］−Ｎ−ブチルアセトアミド（２，３５６）、
融点１７０℃、が得られる。 実施例４６ 無水ジメチルホルムアミド（８５ｃｃ）中の［２−（７
−メドキシー１，８−す７チリノンー２−イル）−３−
オキソ−１−イソインドリニルオキシＪ酢酸＜４ｇ）の
溶液に、２５℃付近の温度において、Ｎｔ　Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（１，８ｇ）を添加し、そしてこ
の混合物をこの温度において２時間攪拌する。次いで、
２−ジメチルアミノエチルアミン（０，７ｇ＞を添加し
、この混合物を１８時間この同一温度で攪拌する０次い
で、この反応混合物を水（２００ｃｃ）中に注ぎ、そし
て塩化メチレン（３Ｘ２００ｅｅ）で抽出する。 有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、４０℃で減圧（２，
７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物をエチルエー
テル中の攪拌によって結晶化する。これにより、［２−
（７−メドキシー１．８−す７チリジンー２−イル）−
３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］　−Ｎ−（
ツメチルアミノエチル）アセトアミド（３，５ｇ）、融
点１４６℃、が得られる。 実施例４７ 実施例４４の手順に従うが、無水ジメチルホルムアミド
（８０ｃｃ）中の［２−（７−ノドキシー１．８−す７
チリノンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリ
ニルオキシ］酢１１（３，５ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール（１，６ｇ）および２−メトキシエチ
ルアミン（０，６５ｇ）を使用して出発する。エタノー
ル中で再結晶化後、［２−（７−メドキシー１，８−す
７チリジンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインド
リニルオキシ］−Ｎ−（２−ノドキシエチル）アセトア
ミド（３ｇ）、融点１７２℃、が得られる。 実施例４８ 実施例４４の手順に従うが、無水ジメチルホルムアミド
（５５ｃｃ）中の（２−（７−ノドキシー１．８−す７
チリシンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリ
ニルオキシ］酢酸（３ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルシイ
ミグゾール（１，３５ｇ）および１，４−ジオキサ−８
−７ザビシクロ［４，５］デカン（１ｇ）を使用して出
発する。 四塩化炭素およびイソプロピルエーテル中で順次に再結
晶化した後、２−（７−メドキシー１，８−す７チリシ
ンー２−イル）−３−［２−（４−エチレンシオキンビ
ベリジノ）−２−オキソエチル］−１−イソインドリノ
ン（２，８ｇ＞、融点１３７℃、が得られる。 実施例４９ 実施例４４の手順に従うが、無水ジメチルホルムアミド
（７０ｃｃ）中の［２−（７−メドキシー１．８−す７
チリジンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリ
ニルオキシ１酢Ｉｔ（３，１ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニ
ルシイミグゾール（１，４ｇ）およびＮ−メチルプロピ
ルアミン（０，６ｇ）を使用して出発する。エタ／−ル
で再結晶化した後、［２−（７−メドキシー１，８−す
７チリノンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインド
リニルオキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアセトアミ
ド（２，７ｇ）、融点１６０℃、が得られる。 実施例５０ 実施例４４の手順に従うが、無水ツメチルホルムアミド
（７０ｃｃ）中の（２−（７−〕）〕キシー１８−す７
チリシンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリ
ニルオキシ１酢酸（３ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルシイ
ミグゾール（１，３ｇ）および３−メチルブチルアミン
（０，６１＋ｒ）を使用して出発する。エタノールで再
結晶化した後、［２−（７−メドキシー１，８−す７チ
リノンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニ
ルオキシ］−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド（
２，４５ｇ）、融点１３６℃、が得られる。 実施例５１ 実施例２２の手順に従うが、無水テトラヒドロ７ラン（
２５０ｃｃ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−４−
アセチルビベラシン（７，７５ｇ）、水素化ナトリウム
の油状懸濁液（５０重量％；２゜３ｇ）お上り３−クロ
ロ−２−（７−クロロ−１゜８−す７チリジンー２−イ
ル）−１−イソインドリノン（１０ｇ）を使用して出発
する。２−プロパツールおよびエタノール中で順次に再
結晶化した後、３−［２−（４−アセチルー１−ピベラ
ノニル）エトキシ］−２−（７−クロロ−１，８−ナ７
チリノン−２−イル）−１−イソインドリノン（４，３
ｇ）、融点１７２℃、が得られる。 １−（２−ヒドロキシエチル）−４−アセチルピペラジ
ンは、ハル（ＨＡＬＬ）Ｈ，に、　、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ　（Ｊ、　　　
　Ａｗｅｒ、　　　　Ｃｈｅ−、Ｓｏｃ、）　　、　？
一旦ｊ２５７０（１９５６）に記載される方法によって
調製できる。 実施例５２ 実施例４４の手順に従うが、無水ジメチルホルム７ミド
（７０ｃｃ）中の［２−（７−メドキシー１．８−す７
チリゾンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリ
ニルオキシ］酢酸（３，５ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニル
シイミグゾール（１，６ｇ）お上り４−ヒドロキシピペ
リンジン（０，８２ｇ）を使用して出発する。エタノー
ルで再結晶化した後、３−（２−（４−ヒドロキシ−１
−ピペリジル）−２−オキソエトキシ］−２−（７−メ
ドキシー１．８−す７チリノンー２−イル）−１−イソ
インドリノン（３，７ｇ）、融点１６７℃、が得られる
。 実施例５３ 実施例７の手順に従うが、無水テトラヒドロ７フン（２
５０ｃｃ）中の４−７セチルアミノプタノール（６ｇ）
、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％：　２−
３ｇ）および３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−
す７チリジンー２−イル）−１−イソインドリノン（１
０ｇ）を使用して出発する。得られる生成物を直径１．
５ｃ曽のカラム中に含有される中性アルミナ（４０ｇ）
のりａマドグラフィーにより精製し、そして塩化メチレ
ンで溶離し、そして１０ｃｃの分画を集める１分画３〜
５０を一緒にし、４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾
固し、そして得られる残留物を２−プロパツール中の攪
拌によって結晶化する。　３−（４−７セチルアミノブ
トキシ）−２−（７−クロロ−１゜８−す７チリノンー
２−イル）−１−イソインドリノン（０，８ｇ）、融点
１２０℃、が得られる。 ４−７セチルアミノブタノールは、次の方法で調製でき
るニアセトニトリル（５０ｃｃ）中のフェニルアセテ−
）（３４ｇ）の溶液を、アセトニトリル（７５ｃｃ）中
の４−アミ／−１−ブタノール（２２，３ｇ）の溶液に
、２５℃付近の温度において添加し、次いでこの混合物
を２時間還流加熱する０次いで、この反応混合物を４０
℃で減圧濃縮乾固する（４０℃および２．７ｋＰａ、次
いで７５℃および０．１５ｋＰｉ）、これにより４−７
セチルアミノブタノール（２９，３ｇ）が得られ、これ
を引続く合成において粗製の形態で使用する。 実施例５４ 実施例２６の手順に従うが、無水ジメチルホルムアミド
（２００ｃｃ）中の３−ヒドロキシ−２−（７−メドキ
シー１，８−す７チリノンー２−イル）−１−イソイン
ドリノン（７，３ｇ）、水素化ナトリウムの油状懸濁液
（５０重量％；１．８ｇ）およびＮ−プロピル−クロロ
アセトアミド（５，１ｇ）を使用して出発する。生成物
を石油エーテルから再結晶化後、（２−（７−メチル−
１゜８−す７チリノンー２−イル）−３−オキソ−１−
イソインドリニル］−Ｎ−プロピル−グリコールアミン
（１，５ｇ）、融点１２８−１３０℃、が得られる。 実施例５５ １１２一 実施例２２の手順に従うが、無水ジメチルホルムアミド
（６２５ｅｅ）中の１−ブタ／−ル（５゜８ｃｃ）、水
素化す）　＋７ウムの油状懸濁液（５０重量％ｙ３．Ｉ
ｇ）および３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−す
７チリノンー２−イル）−１−イソインドリノン（２０
，７ｇ）を使用して出発すると、３−ブトキシ−２−（
７−クロロ−１゜８−す７チリノンー２−イル）−１−
イソインドリノン（５，６ｇ）、融点１２８℃、が得ら
れる。 実施例５６ 実施例２６の手順に従うが、無水ジメチルホルムアミド
（３００ｃｃ）中の２−（７−ブロモ−１゜８−す７チ
リノンー２−イル）−３−ヒドロキシ−１−イソインド
リノン（１２ｇ）、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５
０重置屋：　２−４ｇ＞およびＮ−（プロピル）クロロ
アセトアミド（６゜９ｇ）を使用して出発する。アセト
ニトリルから再結晶化後、（２−（７−ブロモ−１，８
−す７チリジンー２−イル）−３−オキソ−１−イソイ
ンドリニル］−Ｎ−プロピルグリコ−ルアミソ（２−Ｉ
ｇ）、融点１７４℃、が得られる。 ２−（７−ブロモ−１，８−す７チリジンー２−イル）
−３−ヒドロキシ−１−イソインドリノンは、ベルギー
国特許第８１５，０１９号に記載される方法によって調
製で終る。 実施例５７ 無水ツメチルホルムアミド（５０ｃｃ）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メドキシー１，８−す７チリノンー２
−イル）−１−イソインドリノン（６，１５ｇ）の懸濁
液に、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；０
，９６ｇ）を、１５分かけて添加し、その間温度を０℃
付近に維持する。 この混合物をさらに３０分間この温度において攪拌し、
次いで、１時間かけて、ジエチルクロロホス７エー）（
２，９ｃｃ）を添加し、次いで無水ジメチルホルムアミ
ド（３０ｃｃ）中の４−メチルペンタノール（２，４５
ｇ）および水素化ナトリウムの油状懸濁？１ｌ（５０重
量％；０．９６ｇ）から調製した、ナトリツム４−メチ
ルベンチレートの溶液を添加する。次いで、この混合物
を２０時間２０℃付近の温度において攪拌し、次いで水
（４００ｃｃ）中に注ぐ。生成物を塩化メチレン（３×
２００ｃｃ）で抽出し、有機相を一緒にし、水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで４０℃で
減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を
直径４ｃ論のカラム中に含有されるシリカ（０，０６３
−０，２１；　２５０ｇ）のクロマトグラフィー［溶離
剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１容量）］によ
って精製し、５０ｅｅの分画な集める１分画２２〜４３
を一緒にし、そして減圧（０，１５ｋＰａ）濃縮乾固す
る。残留物をイソプロピルエーテルおよびエチルエーテ
ル（５０：５０容量）の混合物から再結晶化した後、２
−（７−メドキシー１，８−す７チリジンー２−イル）
−３−（４−メトキシペンチルオキシ）−１−イソイン
ドリノン（１，８ｇ）、融点８８℃、が得られる。 実施例５８ 無水ジメチルホルムアミド（５０ｃｃ）中の３−クロロ
−２−（７−クロロ−１，８−す７チリシソー２−イル
）−１−イソインドリノン（５ｇ）の、アルゴン雰囲気
下に維持した、懸濁液に、トリエチルアミン（２ｃｃ）
および４−メチルペンチルアミン（２ｇ）を添加する。 この反応混合物を１時間３０分間２０℃付近の温度にお
いて攪拌し、次いで６０℃の温度に３時間攪拌しながら
加熱する。冷却後、この混合物を氷（１００，）および
水（３００ｃｃ）中に注ぎ、次いでジクロロメタン（２
Ｘ２００ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒にし、水（４
Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、次いで４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）ｓ％縮乾固
する。酢酸エチル（３００ｃｃ）を得られた残留物に添
加する。不溶性生成物をろ過により分離し、モしてろ液
を４０℃で減圧（２゜７ｋＰ＆）濃縮乾固する。得られ
た残留物を酢酸エチルおよびアセトニトリル中で順次に
結晶化する。 これによって、２−（７−クロロ−１，８−す７チリジ
ンー２−イル）−３−（４−メチルペンチルアミ／−１
−イソインドリノン（１，４ｇ）、融点１３１℃、が得
られる。 ４−メチルペンチルアミンは、シャピロ（Ｓ）（ＡＰＩ
ＲＯ）Ｓ、Ｌ、ら、ジャーナルφオプ拳アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアティ（Ｊ、　Ａｍｅｒ。 Ｃｔ＋ｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　、８０．３７２Ｂ（１９
５９）に記載される方法によって調製で軽る。 本発明は、また、一般式（Ｉ）のピロール誘導体を、適
合性でありかつ製薬学的に許容されうるアジュバント、
希釈剤および／または被膜と組み合わせて含有する製薬
学的組成物に関する。これらの薬物生成物は、経口的に
、経直腸的に、非経口的に、あるいは経皮的に使用する
ことができる。 経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、粉
剤（一般にゼラチンカブ七ル）＊たは粒剤を使用するこ
とが終る。これらの組成物において、本発明による活性
生成物を１種または２種以上の不活性希釈剤、例えば、
セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカと混
合する。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば
、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含有で
きる。 経口的投与のための液状組成物として、製薬学的に許容
されうる乳濁液、不活性希釈剤、例えば、水または液状
パラフィンを含有する溶液、懸濁液、シロップおよびエ
リキシルを使用できる。これらの組成物は、希釈剤以外
の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤または香味剤を含有す
ることができる。 非経口的投与のための本発明による組成物は、水性もし
くは非水性の無菌の懸濁液、乳濁液または溶液であるこ
とができる。溶媒または賦形剤として、プロピレングリ
コール コール、植物油、とくにオリーブ油、注射可能なエステ
ル、例えば、オレイン酸エチルを使用することができる
。これらの組成物は、また、アジュバント、とくに湿潤
剤、乳化剤および分散剤を含有することがで終る。滅菌
は種々の方法で、例えば、微生物学的濾過、滅菌剤の組
成物への混入、照射または加熱により実施することがで
鰺る。組成物は、また、使用時に無菌の水中にあるいは
他の注射可能な無菌の媒質中に溶解することができる、
無菌の固体組成物の形態で調製することがで於る。 経直腸的に投与するための組成物は、活性生成物に加え
て、賦形剤、例えば、カカオバターまたはサボーワック
ス（　ｓｕｐｐｏ−ｗａｘ）を含有で鯵る生薬である。 経皮的投与のための組成物は、クリーム、軟膏、ローシ
ョンおよびリニメント剤であり、ここで活性生成物は、
液体またはペースト状の賦形剤と、好ましくは経皮的移
動を促進する賦形剤と組み合わせる。 本発明による医学的生成物および組成物は、不安解消、
催眠、抗痙季、抗てんかんおよび筋肉緩和の作用をもつ
ため、人間の治療においてことに有用である。 人間の治療において、これらの投与量は、要求する効果
および処置の期間に依存する。大人について、投与量は
一般に１０〜５　０　０　ｍｇ／日である。 一般に、医師は、処置すべき患者の年令、体重および前
記患者に特有のすべての他の因子に関して最も適切であ
る投与量を決定するであろう。 以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。 一ヌ１［ＬＬ− １０−ｇの投与量の活性生成物を含有しかつ次の組成を
有する錠剤を通常の技術に従いＩＮ！！！する＝２−（
７−クロロ−１，８−す ７チリシンー２−イル）−３− （３−ジメチルアミノプロポ＊　　０，０１１ｇシ）−
１−インインドリノン でんぷん　　　　　　　　　　　　０，２００゜沈殿シ
リカ　　　　　　　　　　０，０３５゜ステアリン酸マ
グネジ゛ンム　　　０，００４ｇ同一の方法に従い、活
性成分が次の生成書から成る錠剤を調製できる。 （２−（７−クロロ−１，８−す７チリノンー２−イル
）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ−
（２−メチルプロピル）アセドアルオキン］−Ｎ−ブチ
ルアセトアミド。 ミド、 （２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル
）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ−
プロピルアセトアミド、２−（７−クロロ−１，８−す
７チリジンー２−イル）−３−［２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−２−オキソエトキン］−１−イソイ
ンドリノン、 ［２−（７−クロロ−１，８−す７チリノンー２−イル
）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ、
Ｎ−ペンタメチにンアセトアミド、２−（７−クロロ−
１，８−す７チリノンー２−イル）−３−（メトキシへ
キシルオキシ）−１−インインドリノン、 （２−（７−クロロ−１，８−す７チリジンー２−イル
）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−Ｎ−
イソプロピルアセトアミド、および

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、６，７−ジヒ
   ドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン、２，３，
   ６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサチイノ
   ［２，３−ｃ］ピロールまたは２，３，６，７−テトラ
   ヒドロ−５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ］ピロ
   ールの環系を形成し、Ｙは酸素原子またはイオウ原子ま
   たはイミノ基であり、Ｈｅｔはナフチリジニル基または
   キノリル基であり、前記基は置換されていないか、ある
   いはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、シア
   ノまたはトリフルオロメチルで置換されており、そして
   Ｒは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿３−Ｃ＿１＿０アル
   ケニルまたはアルキルであり、前記アルキルは置換され
   ていないか、あるいはアルキルオキシ、アルキルチオ、
   シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル
   カルボニル（ここでシクロアルキルは３〜６個の炭素原
   子を有する）、シクロアルキルカルモイル（ここでシク
   ロアルキル部分は３〜１０個の炭素原子を有する）、ア
   ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカ
   ルボニルアミノ、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル
   、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリノ、１−アゼチジ
   ニル、ピロリジニル、カルバモイル、アルキルカルバモ
   イル、ジアルキルカルバモイル、（１−ピペラジニル）
   カルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペリジルカルボ
   ニル、（１−ピロリジニル）カルボニル、モルホリノカ
   ルボニル、アミノアルキルカルバモイル、アルキルアミ
   ノアルキルカルバモイル、ジアルキルアミノアルキルカ
   ルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、フェニル、
   ピリジルまたは１−イミダゾリルで置換されており、あ
   るいはＲは２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−
   ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニ
   ルであり、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分枝
   鎖状の基であり、そして、特記しないかぎり、各々１〜
   １０個の炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、
   ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジ
   ニル基は、置換されていないか、あるいはアルキル、ヒ
   ドロキシ、アルキルカルボニル、ベンジルまたはヒドロ
   キシアルキルで任意の位置において置換されているか、
   あるいはｉ）前記環の窒素原子とラクタム基を形成する
   か、あるいはｉｉ）前記環の炭素原子と２−スピロジオ
   キソラン残基を形成することができる、 のピロール誘導体および、存在する場合、その製薬学的
   に許容されうる塩および光学異性体。 ２、Ａはピロール環とイソインドリン、６，７−ジヒド
   ロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン、または２，
   ３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］ジチイノ
   ［２，３−ｃ］ピロールの環系を形成し、Ｙは酸素原子
   またはイオウ原子またはイミノ基であり、Ｈｅｔは１，
   ８−ナフチリジン−２−イル基であり、前記基はハロゲ
   ン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キルオキシで置換されており、そしてＲは直鎖状もしく
   は分枝鎖状のＣ＿３−Ｃ＿１＿０アルケニルまたはアル
   キルであり、前記アルキルは置換されていないか、ある
   いはアルキルオキシ、シクロアルキル、アルキルカルボ
   ニル、シクロアルキルカルボニル（ここでシクロアルキ
   ルは３〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキルカ
   ルモイル（ここでシクロアルキル部分は３〜６個の炭素
   原子を有する）、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニ
   ルアミノ、１−ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ
   、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、（
   １−ピペラジニル）カルボニル、ピペリジノカルボニル
   、モルホリノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカ
   ルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、ピリジルま
   たは１−イミダゾリル基で置換されており、あるいはＲ
   は２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペ
   リジニルであり、そして前記アルキル基は、特記しない
   かぎり、直鎖状もしくは分枝鎖状の鎖中に、各々１〜６
   個の炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、ピペ
   リジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニル
   基は、置換されていないか、あるいはアルキル、ヒドロ
   キシまたはアルキルカルボニルで任意の位置において置
   換されているか、あるいはｉ）前記環の窒素原子とラク
   タム基を形成するか、あるいはｉｉ）前記環の炭素原子
   と２−スピロジオキソラン残基を形成することができる
   、特許請求の範囲第１項記載のピロール誘導体。 ３、Ａはピロール環とイソインドリン環系を形成し、Ｙ
   は酸素原子であり、Ｈｅｔは１，８−ナフチリジン−２
   −イル基であり、前記基はハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルオキシで置換され
   ており、そしてＲはアルキルであり、前記アルキルは置
   換されていないか、あるいはアルキルオキシ、Ｃ＿３−
   Ｃ＿６シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロア
   ルキルカルバモイル（ここでシクロアルキルは３〜６個
   の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ、ピペリジル
   、ピペリジノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカル
   バモイル、（１−ピペラジニル）カルボニル、ピペリジ
   ニノカルボニルまたはモルホリノカルボニルで置換され
   ており、前記アルキル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状の
   基であり、そして、特記しないかぎり、各々１〜１０個
   の炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、ピペリ
   ジノ、ピペリジルおよびピロリジニル基は、置換されて
   いないか、あるいはアルキルまたはアルキルカルボニル
   で任意の位置において置換されているか、あるいは前記
   環の窒素原子とラクタム基を形成することができる特許
   請求の範囲第１項記載のピロール誘導体。 ４、［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−
   Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミドである特許請
   求の範囲第１項記載のピロール誘導体。 ５、［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−
   Ｎ−プロピルアセトアミドである特許請求の範囲第１項
   記載のピロール誘導体。 ６、２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
   ２−オキソエトキシ］−１−イソインドリノンである特
   許請求の範囲第１項記載のピロール誘導体。 ７、［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−
   Ｎ、Ｎ−ペンタメチレンアセトアミドである特許請求の
   範囲第１項記載のピロール誘導体。 ８、２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−（メチルヘキシルオキシ）−１−イソインド
   リノンである特許請求の範囲第１項記載のピロール誘導
   体。 ９、［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ］−
   Ｎ−イソプロピルアセトアミドである特許請求の範囲第
   １項記載のピロール誘導体。 １０、［２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−
   ２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニルオキシ
   ］−Ｎ−ブチルアセトアミドである特許請求の範囲第１
   項記載のピロール誘導体。 １１、Ｙが酸素原子またはイオウ原子であり、Ｈｅｔが
   特許請求の範囲第１項において定義した通りであるが、
   アルキルオキシまたはアルキルチオで置換されたナフチ
   リジニル基ではなく、そして他の記号が特許請求の範囲
   第１項において定義した通りである、特許請求の範囲第
   １項記載のピロール誘導体を製造する方法であって、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｈｅｔ′は特許請求の範囲第１項においてＨｅｔ
   について定義した通りであるが、アルキルオキシまたは
   アルキルチオで置換されたナフチリジニル基ではなく、
   そしてＡは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   である、 の化合物を、式： Ｒ−Ｙ′−Ｈ（III） 式中、Ｙ′はイオウまたは酸素であり、そしてＲは特許
   請求の範囲第１項において定義した通りである、 の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、そして
   、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容されうる
   塩に転化することを含んでなることを特徴とする前記方
   法。 １２、Ｙが酸素原子である特許請求の範囲第１項記載の
   ピロール誘導体を製造する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｈｅｔは特許請求の範囲第１項において定義した
   通りである、 の化合物を、式： Ｒ−Ｘ（Ｖ） 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   であり、そしてＸはハロゲン原子または反応性エステル
   残基である、 の生成物と反応させ、得られた生成物を単離し、そして
   、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容されうる
   塩に転化することを含んでなることを特徴とする前記方
   法。 １３、Ｙがイオウ原子であり、そして他の記号が特許請
   求の範囲第１項において定義した通りである、特許請求
   の範囲第１項記載のピロール誘導体を製造する方法であ
   って、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、ＡおよびＨｅｔは特許請求の範囲第１項において
   定義した通りである、 の化合物、または均等のカーボネートを、式：Ｒ−ＳＨ
   （VII） 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   である、 のメルカプタンと反応させ、得られた生成物を単離し、
   そして、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容さ
   れうる塩に転化することを含んでなることを特徴とする
   前記方法。 １４、Ｙがイミノ基であり、そして他の記号が特許請求
   の範囲第１項において定義した通りである、特許請求の
   範囲第１項記載のピロール誘導体を製造する方法であっ
   て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）または ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＡおよびＨｅｔは特許請求の範囲第１項において
   定義した通りであり、そしてＨｅｔ′は特許請求の範囲
   第１項において定義した通りであるが、アルキルオキシ
   またはアルキルチオで置換されたナフチリジニル基では
   ない、 の化合物を、式： Ｒ−ＮＨ＿２（VIII） 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   である、 のアミンと反応させ、得られた生成物を単離し、そして
   、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容されうる
   塩に転化することを含んでなることを特徴とする前記方
   法。 １５、Ｙが酸素原子であり、Ｒがメチルであり、前記メ
   チルはカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキ
   ルカルバモイル、（１−ピペラジニル）カルボニル、ピ
   ペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アミノア
   ルキルカルバモイル、アルキルアミノアルキルカルバモ
   イル、ジアルキルアミノアルキルカルバモイルまたはア
   ルキルオキシアルキルカルバモイルで置換されており、
   そして他の記号が特許請求の範囲第１項において定義し
   た通りである、特許請求の範囲第１項記載のピロール誘
   導体を製造する方法であって、式：▲数式、化学式、表
   等があります▼（IX） 式中、ＡおよびＨｅｔは特許請求の範囲第１項において
   定義した通りである、 の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は各々水素またはアルキルで
   あるか、あるいはＲ＿１は水素でありかつＲ＿２はアル
   キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジア
   ルキルアミノアルキルまたはアルキルオキシアルキルで
   あるか、あるいはＲ＿１およびＲ＿２は、それらが結合
   する窒素原子と一緒になって、ピペラジン、ピペリジン
   またはモルホリンの環を形成し、これらの環は特許請求
   の範囲第１項において定義したように置換されることが
   でき、ただしこれらがラクタム基を形成することを排除
   する、 の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、そして
   、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容されうる
   塩に転化することを含んでなることを特徴とする前記方
   法。 １６、Ｙが酸素原子であり、そして他の記号が特許請求
   の範囲第１項において定義した通りである、特許請求の
   範囲第１項記載のピロール誘導体を製造する方法であっ
   て、式： ＲＯＭｅ（ＸII） 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   であり、そしてＭｅはアルカリ金属である、 の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ｒ＿４は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＡおよびＨｅ
   ｔは特許請求の範囲第１項において定義した通りである
   、 の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、そして
   、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容されうる
   塩に転化することを含んでなることを特徴とする前記方
   法。 １７、Ｙがイミノであり、そして他の記号が特許請求の
   範囲第１項において定義した通りである、特許請求の範
   囲第１項記載のピロール誘導体を製造する方法であって
   、式： Ｒ−Ｘ（Ｖ） 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   であり、そしてＸはハロゲン原子または反応性エステル
   残基である、 の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 式中、ＡおよびＨｅｔは特許請求の範囲第１項において
   定義した通りである、 の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、そして
   、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容されうる
   塩に転化することを含んでなることを特徴とする前記方
   法。 １８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、６，７−ジヒ
   ドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン、２，３，
   ６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサチイノ
   ［２，３−ｃ］ピロールまたは２，３，６，７−テトラ
   ヒドロ−５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ］ピロ
   ールの環系を形成し、Ｙは酸素原子またはイオウ原子ま
   たはイミノ基であり、Ｈｅｔはナフチリジニル基または
   キノリル基であり、前記基は置換されていないか、ある
   いはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、シア
   ノまたはトリフルオロメチルで置換されており、そして
   Ｒは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿３−Ｃ＿１＿０アル
   ケニルまたはアルキルであり、前記アルキルは置換され
   ていないか、あるいはアルキルオキシ、アルキルチオ、
   シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル
   カルボニル（ここでシクロアルキルは３〜１０個の炭素
   原子を有する）、シクロアルキルカルバモイル（ここで
   シクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子を有する）、
   アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル
   カルボニルアミノ、１−ピペラジニル、２−ピペラジニ
   ル、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリノ、１−アゼチ
   ジニル、ピロリジニル、カルバモイル、アルキルカルバ
   モイル、ジアルキルカルバモイル、（１−ピペラジニル
   ）カルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペリジルカル
   ボニル、（１−ピロリジニル）カルボニル、モルホリノ
   カルボニル、アミノアルキルカルバモイル、アルキルア
   ミノアルキルカルバモイル、ジアルキルアミノアルキル
   カルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、フェニル
   、ピリジルまたは１−イミダゾリルで置換されており、
   あるいはＲは２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２
   −ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジ
   ニルであり、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分
   枝鎖状の基であり、そして、特記しないかぎり、各々１
   〜１０個の炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル
   、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチ
   ジニル基は、置換されていないか、あるいはアルキル、
   ヒドロキシ、アルキルカルボニル、ベンジルまたはヒド
   ロキシアルキルで任意の位置において置換されているか
   、あるいはｉ）前記環の窒素原子とラクタム基を形成す
   るか、あるいはｉｉ）前記環の炭素原子と２−スピロジ
   オキソラン残基を形成することができる、 のピロール誘導体および、存在する場合、その製薬学的
   に許容されうる塩および光学異性体の少なくとも１種を
   、適合性でありかつ製薬学的に許容されうる希釈剤また
   はアジュバントの１種または２種以上と組み合わせて含
   有することを特徴とする製薬学的組成物。