FI84721C

FI84721C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner.

Info

Publication number: FI84721C
Application number: FI875297A
Authority: FI
Inventors: Claude Cotrel; Gerard Roussel; Jean-Dominique Bourzat; Marc Capet; Richard Labaudiniere; Philippe Pitchen
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1992-01-10
Also published as: NO875010D0; IL84656A0; FR2607506A1; DK630587A; SU1678202A3; MA21116A1; DK630587D0; MX9557A; JPS63154686A; ATE66227T1; NO166183C; NO166183B; AU8191787A; US4898871A; HU199467B; OA08695A; NO875010L; FR2607506B1; EP0274929A1; FI875297A0

Description

1 84721

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(1,8-naftyridin- 2-yyli)-isoindolin-l-onien valmistamiseksi

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(l,8-naf-5 tyridin-2-yyli )-isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden kaava on (I)

O

10 — Ri kAk (I)

Y-R

15 jossa Y on happi- tai rikkiatomi tai iminoryhmä, R on

Cj^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alkyylikarbo-nyylillä, dialkyyliaminolla, alkyylikarbamoyylillä, dial-kyylikarbamoyylillä, (1-piperatsinyyli)karbonyylillä, piper idinokarbonyylillä, jolloin alkyyliryhmät ovat suora- 20 ketjuista tai haarautuneita ja sisältävät 1-7 hiiliatomia ja piperatsinyyli- ja/tai piperidinoryhmä voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, ja Ri on halogeeniatomi tai ci_4-alkyyli-tai C^-alkoksiryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja optisten iso- 25 meerien valmistamiseksi.

A. Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y on happi- tai rikkiatomi, Ri on halogeeniatomi tai C^-alkyyliryhmä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (II) : 30 0 (ΑΓ·*—r’ 35 kX/ t^TQp 1 ui) ci 2 84721 jossa R^ on halogeeniatomi tai C1.4-alkyyliryhmä reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) R-Y'-H (III) 5 jossa Y' on rikki- tai happiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä.

Yleensä toimitaan orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanin kaltaisessa eetterissä, tai dimetyyli-10 formamidissa emäksen läsnäollessa, kuten natriumhydridin kaltaisen alkalimetallihydridin, lämpötilan ollessa välillä -5 °C - +25 °C.

Yleiskaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa klooraamalla yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste: 15 ; 20 f 1Γ *)—Rl (IV)

: OH

Yleensä toimitaan klooraavan aineen kuten sulfinyy-likloridin tai fosforioksikloridin ja katalyyttisen dime-25 tyyliformamidimäärän läsnäollessa noin 20 °C:n ja reaktio-seoksen palautuskeittolämpötilan välillä, tai käytetään mitä tahansa muuta tunnettua ainetta, joka mahdollistaa hydroksidiradikaalin substituoinnin klooriradikaalilla vaikuttamatta molekyyliin muilta osin.

30 Yleiskaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan val mistaa käyttämällä tai soveltamalla patenttijulkaisuissa BE 835 325, 815 019 tai 808 152 esitettyjä menetelmiä.

B. Keksinnön mukaisesti yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on happiatomi ja Rx on C1.4-alkoksiryh-35 mä tai halogeeniatomi, voidaan myös valmistaa saattamalla 3 84721 yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa Y on happiatomi ja Ri on C1.4-alkoksiryhmä tai halogeeniatomi, reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa 5 RX (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai reaktiivinen esterijäännös, kuten oksimesyyli tai oksitosyyli.

10 Yleensä toimitaan orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai aromaattisessa hiilivedyssä kuten tolueenissa tai näiden liuottimien seoksessa alkalime-tallihydridin kuten natriumhydridin läsnäollessa lämpötilassa 0-80 °C.

15 C. Keksinnön mukaisesti yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on iminoradikaali ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla edellä määritelty yleiskaavan (II) tai (IV) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen amiinin kanssa 20 R-NH2 (VIII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.

Yleensä toimitaan yksinkertaisesti kuumentamalla 25 lämpötilaan, joka on 25 °C:n ja palautuskeittolämpötilan välillä tetrahydrofuraanin tai dimetyyliformamidin kaltaisessa orgaanisessa liuottimessa.

D. Keksinnön mukaisesti yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on happiatomi, R on metyyliryhmä, 30 joka on substituoitu karbamoyyli-, alkyylikarbamoyyli- tai dialkyylikarbamoyyliryhmällä tai (1-piperatsinyyli)karbo-nyyli- tai piperidinokarbonyyliryhmällä, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamala yleiskaavan (IX) mu-35 kainen yhdiste 4 84721

O

. Ογ-ποΰΓ-

OCH2COOH

tai tämän hapon aktivoitu muoto, reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa 10 HN ^ (VII) 15 jossa Rj ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai alkyyliradikaalia, tai Rx ja R2 muodostavat typpi-atomin kanssa piperatsiinirenkaan tai piperidiiniryhmän, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä.

Yleensä toimitaan dimetyyliformamidin kaltaisessa - 20 orgaanisessa liuottimessa di-imidatsolikarbonyylin läsnäollessa lämpötilan ollessa 20-80 °C.

Yleiskaavan (IX) mukainen happo voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen alkyylibromiasetaatti 25 Br-CH2COOR3 (XI) jossa R3 on 1-4 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen vastaava esteri 30 hydrolysoidaan.

Yleiskaavan (XI) mukaisen yhdisteen kondensaatio yleiskaavan (IV) mukaiseen yhdisteeseen suoritetaan yleensä dimetyyliformamidin kaltaisessa orgaanisessa liuottimessa natriumhydridin kaltaisen alkalimetallihydridin kal- 35 täisen emäksen läsnäollessa lämpötilan ollessa välillä 5 84721 -5 °C ja +25 °C.

Vastaavan esterin hydrolyysi voidaan suorittaa kaikkia tunnettuja esteriä hapoksi muuttavia menetelmiä käyttäen. Varsinkin kun R3 on tert-butyyliradikaali hydro-5 lyysin suorittaminen trifluorietikkahapon avulla noin 20 °C:ssa on edullista.

E. Keksinnön mukaisesti yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on happiatomi ja R ja Rt tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaa-10 van (XII) mukainen yhdiste ROMe (XII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Me on alkalimetal-15 li, kuten kalium, reagoimaan yleiskaavan (XIII) mukaisen yhdisteen kanssa 20 Qn—Ri |xiii) ;·- °-P-(0»4»2

:Y O

25 jossa R4 on 1-4 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali tai fenyyliradikaali ja Ri tarkoittaa samaa kuin edellä.

Yleensä toimitaan dimetyyliformamidin kaltaisessa orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa noin 0 °C -: 30 25 eC.

Yleiskaavan (XIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (XIV) mukainen yhdiste

Cl-P(OR4)2 (XIV)

35 O

6 84721 jossa R4 on 1-4 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali tai fenyyliradikaali, reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa.

Yleensä toimitaan dimetyyliformamidin kaltaisessa 5 orgaanisessa liuottimessa natriumhydridin kaltaisen alka-limetallihydridin kaltaisen emäksen läsnäollessa lämpötilan välillä noin -5 °C ja +25 °C.

Ei ole välttämätöntä eristää yleiskaavan (XIII) mukainen yhdiste kun käytetään keksinnön mukaista mene-10 telmää. Riittää kun yleiskaavojen (XIV) ja (IV) mukaiset yhdisteet kondensoidaan kuten tullaan esittämään, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään yleiskaavan (XII) mukainen yhdiste.

Kuten alan asiantuntija ymmärtää, määrätyt R-sym-15 bolin määritelmään sisällytetyt radikaalit eivät sovi reaktion aikana käytettävien reagenssien kanssa, jonka takia on tarpeellista suorittaa niiden suojaus ennen kuin suoritetaan yllä esitetyt menetelmät tai määrätyt menetelmien vaiheet. Tämä pitää erityisesti paikkansa siinä 20 tapauksessa että radikaali R sisältää primaarisia tai sekundaarisia amiiniryhmiä tai hydroksyyliryhmiä, jotka voivat mahdollistaa sekundaarireaktioita metallihydridien tai halogeenireagenssien kanssa. Näissä tapauksissa yllämainitut ryhmät on suojattava käyttäen kaikkia alan asiantunti-25 jalle tunnettuja menetelmiä, minkä jälkeen suojaus on poistettava reaktion jälkeen.

Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan puhdistaa käyttäen tavallisia tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografian avulla tai perät-30 täisillä uutoilla happamassa tai emäksisessä ympäristössä.

Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa happojen additiosuoloiksi käyttämällä veteen tai alkoholin, ketonin, eetterin tai klooratun liuottimen kaltaiseen orgaaniseen liuottimeen liuotettua happoa. Muodos-35 tunut suola saostuu, mahdollisesti sen jälkeen kun liuos 7 84721 on väkevöity; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimal-la.

Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erityisen mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia omaten ank-5 siolyyttistä, antikonvulsiivista, antiepileptista ja myo-relaksoivaa aktiivisuutta. Täten ne osoittavat hyvää affiniteettia in vitro bentsodiatsepiini reseptorikohdille konsentraatiossa, joka on suuruusluokkaa 0,4-200 nM, käyttäen julkaisussa J.C. BLANCHARD ja L. JULOU, J. of Neuro-10 chemistry, 40, 601 (1983) esitettyä menetelmää, joka on johdettu julkaisusta SQUIRES ja BRAESTRUP, Nature, 266, 732 (1977).

Eläimissä (hiirissä) ne ovat osoittautuneet aktiiviksi julkaisussa EVERETT ja RICHARDS, J. Pharmacol., 81, 15 402 (1944) esitetyn menetelmän tapaisten pentetratsolilla indusoitujen konvulsioiden suhteen annoksina, jotka yleensä olivat 3-200 mg/kg oraalisesti annettuna.

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat osoittavat lisäksi heikkoa toksisuutta. Niiden LD50 on 20 yleensä korkeampi kuin 300 mg/kg annettuna hiirelle oraalisesti.

Farmakologiset vertailukokeet

Koemenetelmät - Toksisuus 25 Määritettiin tutkittavan yhdisteen maksimiannos (DL50), joka oraalisesti annettuna hiirille tappaa niistä 50 %.

Affiniteetti bentsodiatsepiinien keskeisiin resep-torikohtiin 30 Tekniikka on kuvattu julkaisussa Squires et Braes- trup, Nature, 266, 732-734 (1977). Tämän mukaan mitataan tutkittavan yhdisteen läsnäollessa benstodiatsepiinire-septorien ligandin tritioidun flunitratsepamin spesifinen kiinnittyminen. Jos yhdisteellä on affiniteettia bentso-35 diatsepiinireseptorikohtiin, niin ligandin spesifinen β 84721 kiinnittyminen vähenee.

Koemenetelmä on seuraava: sekoitetaan keskenään koiraspuolisen rotan (CD, COBS, Charles River, Ranska) pesty ja homogenoitu (2 sentrifugointia ä 50 000 g) koko 5 aivokuori puskurissa 50 mM Tris-Hcl pH 7,4 (loppuväkevyys 0,1 mg/ml proteiinia), tutkittava yhdiste eri väkevyyksinä ja tritioitu flunitratsepam (loppuväkevyys 1,5 nM). Ei-spesifinen kiinnittyminen määritetään diatsepamin (10 μΜ) läsnäollessa. Näytettä inkuboidaan 120 min 0 °C:ssa ja sen 10 jälkeen näyte suodatetaan lasikuitusuodattimella (Whatman GF/B) ja suodattimena jäljelle jäänyt radioaktiivisuus mitataan nestetuikkeen avulla. CI50 on väkevyys, jossa tutkittava yhdiste estää 50 % ligandin spesifisestä kiinnittymisestä.

15 Pentetratsolilla aiheutetut konvulsiot

Kokeisiin käytetään 18 - 22 g:n painoisia hiiriä. Jokaiselle hiirelle annetaan subkutaanisesti 150 mg/kg pentetratsolia (25 ml:ssa liuosta oleva yksikköannos/kg hiiren painoa). Tutkittavaa ainetta annetaan oraalisesti .-. 20 24 (tai 6) tuntia ennen pentetratsolin antamista. Käyte tään 5 hiirtä annosta kohden ja 3 annosta tutkittavaa ainetta kohden.

Pentetratsoliruiskeen jälkeen hiiret pannaan laatikkoon, joka on jaettu 15 osastoon, joiden pituus on 13 25 cm siten, että jokainen hiiri on eristettynä koko tarkkailun ajan. Laatikko peitetään läpinäkyvällä muovikalvolla. Vertailuryhmän hiirillä, joille annetaan ainoastaan 150 mg/kg penetratsolia ihon alaisesti, ilmenee alle 15 minuutissa enemmän tai vähemmän voimakkaita konvul-30 sioita, jotka johtavat nopeasti kuolemaan. Testiryhmän koe-eläimiä tarkkaillaan 30 minuutin ajan pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen. Tutkittavalla aineella katsotaan olevan suojavaikutus, ellei tämän 30 minuutin tarkkailuaikana ilmene konvulsioita. Annos DA50 estää 35 pentetratsolin aiheuttamat konvulsiot 50 %:lla eläimistä.

9 84721

Ripustamiskoe

Hiiret pannaan etujaloista vaakasuoraan vedettyyn metallilankaan. Jos eläin ei onnistu ripustautumaan langalle kolmen yrityksen jälkeen tai jos langalle ripus-5 tautunut eläin putoaa 5 sekunnissa tai sitä lyhyemmässä ajassa, katsotaan eläimen joutuneen neuromuskulaarisesti depressiivisen vaikutuksen alaiseksi; kaikki kontrol-lieläimet ripustautuvat helposti langalle, pysyvät sille ripustautuneina ja jopa palauttavat 5 sekunnissa tai sitä 10 lyhyemmässä ajassa tasapainonsa siten, että ainakin toinen takajalka koskettaa lankaan (vetämiskoe). Käytetään 3 tai 4 hiirtä annosta kohden ja 2 - 5 annosta tutkittavaa ainetta kohden. DA50 on annos, jolla on neuromuskulaarisesti depressiivinen aktiviteetti 50 %:lla eläimistä.

10 84 721 \ μ C μ Φ O C 03 μ μ μ m τί (n oo ih g (0 is s -co ό co -σ' es - -mco s (0 M - -o -vo - - co s - - οο μ es -m -s μ μ iriTfomcococotscsHHciciHH r- es vo in

0)(/)0) (N 'Φ CO H S H CJ I N N H (N

^ 3 μ φ c c cc cc JC Q< C H Ή Ή Ή t| -H μ -rl Ή -rl ·Η ·Η -H -rl Ή CO Ή Ή Ή ·Η 3 Ή Q) ΗΟΗΗΟΗγΗΗΗΟΟΗΗΟΟ - μ μ μ μ IΠ W Οί a i!)C>il>iC>(N>iNCC>(NCC«)>,i>i>i>i μ 0) Ο — X ο ο 0) ο ο ο •Η Ή C0 E O) O O O U0 Ο ΙΟ'-' ΟΙΟΟΟΟ COOOOOO COO οοοο μ μ o) HifioocoooooOcoooHN οοοο ra U „Χ σ> co μ σ' σ\ σ' σ>μ σ' σ' οο σ' 3·η2\ 0) C CO CCOCC ιη α·Η ω Ο) Η -Η μ ·Η ·Η £ ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η £, ·Η ·Η ΙΠ ·Α μ ·Η ·Η (Ν μ e Q E Η ΟΗΗ Ο 0)ΗΗΗ Ο Ο Η 0) O OC^HHHH - κ ^ ~ es <ο ι—I Η Η ι—I — Ο to μ μ ο μ 3 ο <ο μ -η a ^ 0) « ιη ιη μ μ Η ϋ) ιηΐοιη«η m minin ιη ιη μ Φ 3 3 ----- - --- μ O) > S\ SHS'OrocoaHnN'flnocoo'coNnTiicoco o C jC C b) O) μ μ μ s μ s μ μμοο μ Φ μ O Q Ε Λ (0 X w ι ι μ Φ Ο μ cd μ μ μ o. e φ (0 φ μ • - φ μ m μ νο μ Ό Φ μ ιηοο o es νο (N μ S' s ro ό s s in m •H O M jC -- S - - - - ^ - VV- V V - C ra μ O (ΝθΟ(Ν<η^'ί'σ'θομμ^'ηΐΝ(Ν^''ί'θσ'θθ o - - μ μ C AI Σ O es co <N μ oo s μ • μ e μ C es μ φ μ μ ^ < λ a m ooo ooooooooo οοοο o — ooo ooooooooo οοοο o O O' O'O' O'O'O'O'O'O'(*) O' O' O'O'CO O' O' 3 a o cccoccccccccc cccc c

3 -- O' 0:0:0 00:0 0 000000 ΟΟΟΟ O

W ομ μμμ μμμμμμμμμ μ μ μ μ μ

μ iO>it»-i>-ii 5μ>^>^ίμ>ιΕμ>^5μ>-ιΟ>^>Η>Η>^ N

ö) —v μ ΟΛΛλ; X

X S 0>μ OCOV4hMOMWiMMJHMM^MO'VHMMM u - - O t-3 E JS O >i N SnO S»·* S>i S>i >i >i

H Q WAIEEEhEEEEEEEEEaEEEE E

--I C-v - ra σ' μ μ ιη τί Φ Φ X μ οο (Π μ μ Ο νο X Μ φ Μ . Tf ο μ E e Ε μ μ Ο μ μ 3 .CM aö Ο οο es co m σ> o e») τΐ< r-co Μ* ιη σ'm νο οο ra m

En Sh φ μ νθΕ'-μμΓ^οΊθ')θ')οοοοοοοοοοτίτίτίΐηιηιηιη UO

11 84721 Lääkinnällisesti yleiskaavan (I) mukaisia uusia tuotteita voidaan käyttää sellaisinaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, so. käyttöannoksina ei-toksi-sina suoloina.

5 Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo loista mainittakoon mineraalihappojen additiosuolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, metaani-10 sulfonaatit, isetionaatit, teofylliini-asetaatit, salisy- laatit, fenolftalinaatit, metyleeni-B-oksinaftaatit ja näiden yhdisteiden substituoidut johdannaiset.

Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat yhdisteet: 15 - [2—(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin- 1-yyli]-N-(3-metyyli-propyyli)-oksiasetamidi, [2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin- 1-yyli]-N-propyyli-oksiasetamidi, - 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-[2-(4-metyylipipe- 20 ratsin-l-yyli)-2-oksi-etoksi]-isoindolin-l-oni, [2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin- 1-yyli]-N,N-pentametyleeni-oksiasetamidi, 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(5-metyyli-hek-syylioksi)-isoindolin-l-oni, 25 - [2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin- 1-yyli]-N-isopropyyli-oksiasetamidi, - [2—(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin- 1-yyli]-N-butyyli-oksiasetamidi.

Seuraavat esimerkit annetaan ei-rajoittavina esit-30 tämään, miten keksintöä voidaan käytännössä toteuttaa.

Esimerkki 1

Liuokseen, joka sisälsi 3,1 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l, 8-naf tyridin-2-yyli )-isoindolin-l-onia 40 cm’:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja pidettiin argonin alla, 35 lisättiin noin 0 °C:ssa pienissä erissä 0,3 g natriumhyd- i2 84721 ridiä. Saatu suspensio ravisteltiin 45 min noin 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin 8,5 cm3 1,4 M N,N-dimetyyli-2-kloo-ri-etyyliamiinia tolueenissa. Reaktioseos kuumennettiin ravistellen noin 65 °C:ssa 4 tunnin ajan, jonka jälkeen 5 jäähdytettiin noin 10 °C:seen, kaadettiin 350 cm3:iin tislattua vettä ja uutettiin 3 kertaa 50 cm3:ssä dikloo-rimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 4 kertaa 30 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipainees-10 sa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatuun öljymäiseen jäännökseen lisättiin 8 cm3 452 °C etanolia. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, jonka jälkeen suodokseen lisättiin 1 g fu-maarihappoa ja kuumennettiin, kunnes saavutettiin täydellinen liukeneminen. Saatu liuos jäähdytettiin noin 15 5 °C:seen noin tunnin aikana. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa 20 cm3:llä di-etyylieetteriä. Saatuun kiinteään aineeseen lisättiin 200 cm3 40 °C:ssa tislattua vettä. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, jonka jälkeen suodos jäähdytettiin noin 20 10 °C:seen, jonka jälkeen lisättiin kaliumbikarbonaatilla kyllästettyä vesiliuosta kunnes pH saavutti arvon noin 9 ja uutettiin 3 kertaa 120 cm3:ssa dietyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 3 kertaa 50 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda-25 tettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Saatu öljymäinen jäännös liuotettiin 3 cm3:iin 45 eC etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,4 g fumaari-happoa ja kuumennettiin kunnes saavutettiin täydellinen liu-keneminen. Saatu liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen 30 tunnin ajan. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa 1 cm3:llä kylmää etanolia noin 0 °C:ssa, sitten 2 kertaa 2 cm3:llä dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 1,4 g 3-(2-dimetyyli-amiinietoksi )-2-(7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-isoin-35 dolin-l-oni-fumaraattia, jonka sulamispiste oli 205 °C.

i3 84721 3-hydroksi-2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa käyttäen belgialaisessa patenttijulkaisussa BE 815 019 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 2 5 Liuokseen, joka sisälsi 12,3 g 3-hydroksi-2- (7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 150 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridissä, lisättiin pienissä erissä noin O °C:ssa 2,1 g öljymäistä natrium-hydridiä (50 paino-%). Suspensio ravisteltiin 45 min ajan 10 tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 29,4 cm3 1,5 N l-kloori-3-dimetyyliamiinipropaania tolueenissa. Seos kuumennettiin noin 75 °C:seen noin 3 tunnin ajan. Saatu suspensio kaadettiin 900 cm3:iin vettä ja uutettiin 3 kertaa 150 cm3:llä metyleenikloridia. Vesipesun ja magnesiumsul-15 faattikuivauksen jälkeen orgaaniset faasit väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös liuotettiin 50 cm3:iin metanolia; liukenematon jäännös poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 70 °C:ssa. Saatu öljymäinen jäännös 20 liuotettiin 20 cm3:ssä etanolia. Saatu liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,8 g fumaarihappoa 35 cm3:ssä etanolia. Pidettiin 2 tuntia noin 4 eC:ssa ja saatiin kahdessa vaiheessa 4,7 g kidettä, jota puhdistettiin ensin kiteyttämällä uudestaan 250 cm3:ssä etanolia. Täten saa-25 tiin 3,8 g tuotetta. Tämä tuote otettiin 200 cm3:iin vettä ja 100 cm3:iin metyleenikloridia, Vesifaasin pH säädettiin arvoon 9 käyttämällä 4 N soodaliuosta. Uutettiin jälleen 3 kertaa 100 cm3:ssä metyleenikloridia. Pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen orgaaniset 30 faasit väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 eC:ssa. Saatu öljy (2,5 g) liuotettiin 15 cm3:iln etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,75 g fumaarihappoa liuotettuna 10 cm3:ssä etanolia. Muodostunut kiteytynyt tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 5 cm3:ssä etanolia 35 ja kuivattiin alipaineessa (0,07 kPa) 45 °C:ssa. Täten i4 84721 saatiin 2,5 g 3-(3-dimetyyliamiinl-propoksi)-2-(7-metoksi- 1.8- naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 215-218 °C.

Esimerkki 3 5 Toimittiin kuten esimerkissä 1 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 15,4 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi- 1.8- naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, 1,5 g natrium-hydridia ja 32 cm3 0,65 M l-(3-kloori-propyyli)-4-metyy-lipiperatsiinia liuotettuna tolueeniin, ja saatiin 5,4 g 10 2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli ) - [ 3- ( 4-metyyli-piper- atsin-l-yyli)-propoksi]-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 195 °C.

l-(3-kloori-propyyli)-4-metyyli-piperatsiini voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa HROMATKA 0., GRASS 1., 15 SAUTER G., Monatsh. Chem. 1965, 87, 701 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 4

Liuokseen, joka sisälsi 3,1 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 50 cm3 di-20 metyyliformamidianhydridiä ja pidettiin argonin alla, lisättiin noin 0 °C:ssa pienin annoksin 0,25 g natriumhydri-diä. Suspensio ravisteltiin 45 min ajan noin 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin 1,3 g N,N-dimetyyli-2-klooriaset-amidia. Reaktioseos kuumennettiin ravistellen noin 25 70 °C:seen 3 tunnin aikana, jonka jälkeen se jäähdytet tiin noin 10 eC:seen, kaadetiin 200 cm3:iin tislattua vettä ja uutettiin 3 kertaa 70 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 2 kertaa 40 cm3:ssä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda-30 tettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Kiteytettiin etyyliasetaatissa, minkä jälkeen saatiin 2 g N,N-dlmetyyli-2-oksi-[2-(7-metoksi-l,8-nafty-ridln-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-asetamidia, jonka sulamispiste oli 166 °C.

35 is 84721 2- kloori-N,N-dimetyyli-asetamidi voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa JACOBS W.A., HEIDELBERG M., J. Biol. Chem. 1915, 21, 145 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 5 5 Liuokseen, joka sisälsi 6,2 g 3-hydroksi-2-(7-me- toksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja joka pidettiin argonin alla, lisättiin noin 0 °C:ssa pienin erin 1,2 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%). Suspensio ravis-10 teltiin 30 min noin O °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin 16 cm3 1,4 M 3-kloorimetyylipyridiiniä tolueenissa. Reak-tioseos kuumennettiin ravistellen noin 70 °C:seen 1 tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin noin 10 °C:seksi, kaadettiin 600 cm3:iin tislattua vettä ja uutettiin 3 ker-15 taa 200 cm3:11a dikloorimetaania. Orgaaiset faasit yhdistettiin, pestiin 4 kertaa 50 cm3:ssä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 eC:ssa. Saatuun jäännökseen lisättiin 30 cm3 IN kloorivetyhappoliuosta kunnes 20 pH saavutti arvon noin 11 ja uutettiin 3 kertaa 150 cm:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 3 kertaa 25 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 eC:ssa. Kiteytettiin asetonitriilissä, 25 minkä jälkeen saatiin 3,7 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 2-yyli)-3-(3-pyridyyli-metoksi)-isoindolin-l-onia, j onka sulamispiste oli 175 °C.

3- kloorimetyylipyridiini voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa MOSHER H.S., TESSIERI J.E., J. Am. Chem.

30 Soc., 1951, 73, 4925 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 6

Liuokseen, joka sisälsi 3,6 g 4-dimetyyli-amiini-butanolia 150 cm3:ssä tetrahydrofuraanianhydridissä ja pidettiin argonin alla, lisättiin noin 0 °C:ssa pienissä 35 erissä 1,5 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 pai- ie 84721 no-%). Saatu suspensio ravisteltiin 20 min ajan noin 0 °C:ssa, jonka jälkeen se jäähdytettiin -10 °C:ksi. Tämän jälkeen lisättiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyri-din-2-yyli)-isoindolin-l-onia ja jatkettiin ravistelua 5 6 tunnin ajan noin 0 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 600 cm3:iin tislattua vettä ja uutettiin 3 kertaa 150 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 3 kertaa 40 cm3:llä tislattua vettä ja uutettiin 3 kertaa 100 cm3:llä IN kloorivetyhappoliuosta. 10 Vesifaasit yhdistettiin, saatettiin emäksiseksi lisäämällä 10 N soodaliuosta kunnes pH saavutti arvon noin 11, jonka jälkeen uutettiin 3 kertaa 200 cm3:llä etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 4 kertaa 25 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatil-15 la ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 eC:ssa. öljymäinen jäännös liuotettiin 25 cm3:iin etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 1,25 g fumaarihappoa, ja kuumennettiin kunnes saavutettiin täydellinen liukeneminen. Saatu liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seksi 1 tunnin 20 ajan. Muodostettu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa 5 cm3:llä etanolia (0 °C), 2 kertaa 5 cm3:llä dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 4 g 2-(7-kloori-l,8-naftyrldin-2-yyli)-3-(4-dime-tyyli-amino-butoksi)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste 25 oli 190 eC.

3-kloori-2-( 7-metoksi-l, 8-naf tyridin-2-yyli )-iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15,5 g:aan 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yy-li)isoindolin-l-onia lisättiin tippa kerrallaan ravistel-30 Ien 200 cm3 sulfinyylikloridia. Reaktioseos keitettiin palautuksella 1 tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin 0,5 cm3 dimetyyliformamidia ja kuumennettiin uudestaan 3 tunnin ajan, jonka jälkeen jäähdytettiin noin 60 °C:ksi ja väkevöitiin alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Saatuun 35 jäännökseen lisättiin 100 cm3 dikloorimetaania ja seos i7 84721 väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Kiinteään jäännökseen lisättiin 100 cm3 dikloorimetaania ja ravisteltiin 10 min. Tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin ensin 15 cm3:llä dikloorimetaania ja sitten 2 ker-5 taa 25 cm3:llä di-isopropyylioksidilla ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 12,4 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, joka ei sulanut 300 °C:ssa.

4-dimetyyli-amiini-butanoli voidaan valmistaa 10 käyttäen julkaisussa SZARVASI E., Bull. Soc. Chim.France, (1949), 647 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 7

Liuokseen, joka sisälsi 3,2 g 3-dimetyyliamiini-l-propanolia 75 cm3:ssä tetrahydrofuraanianhydridiä ja pi-15 dettiin argonin alla, lisättiin noin 0 °C:ssa pienin erin 1,5 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja saatu suspensio ravisteltiin 30 min noin 0 eC:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 10,1 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyri-din-2-yyli)-isoindolin-l-onia jonka jälkeen ravisteltiin 20 16 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos väkevöitiin tämän jälkeen kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:ssa. Saatu jäännös kaadettiin 200 cm3:iin tislattua vettä ja uutettiin 3 kertaa 150 cmrssä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 2 kertaa 25 cm3:llä tis-25 lattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu öljymäinen jäännös liuotettiin 100 cm3:iin 2-propanolia ja saatu liuos lisättiin 7,65 cm3:iin 4N kloorivetyhappoliuosta dietyylieetterissä. Muodostunut 30 kiinteä faasi erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa 15 cm3:llä 2-propanolia, 3 kertaa 25 cm3:llä di-isopropyy-lioksidia ja kuivattiin alipaineessa (0,07 kPa) 40 °C:ssa. Täten saatu tuote kiteytettiin 2 kertaa, ensin 2-propano-lissa ja sen jälkeen asetonitriili/di-isopropyylioksidi-35 seoksessa (60:40 tilavuuden suhteen). Täten saatiin 6,3 g 18 84721 2-( 7-kloori-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 3-dimetyyliamiini-propoksi)-isoindolin-l-oni-hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 204 *C.

Esimerkki 8 5 Liuokseen, joka sisälsi 4,4 g 2-(2-pyridyyli)-eta nolia 100 cm3:ssä tetrahydrofuraanianhydriä ja pidettiin argonin alla, lisättiin noin -10 °C:ssa pienin erin 0,9 g natriumhydridia ja saatu suspensio ravisteltiin 30 min noin -5 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 9,9 g 3-kloori-2-10 (7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jonka jälkeen ravisteltiin 2 tuntia noin 0 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 400 cm3:iin tislattua vettä ja uutettiin 4 kertaa 150 cm3:ssä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 2 kertaa 25 cm3:llä tislattua vettä, kui-15 vattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Kiteytettiin etanolissa, minkä jälkeen saatiin 5 g 2-(7-kloori-l,8-naf-tyrldin-2-yyli)-3-[2-(2-pyridyyli-(etoks]isoindolin-1-onia, jonka sulamispiste oli 142 °C.

20 Esimerkki 9

Liuokseen, joka sisälsi 5,4 g 3-hydroksi-N,N-di-metyylipropaaniamidia 175 cm3:ssä tetrahydrofuraanianhyd-ridiä ja pidettiin argonin alla, lisättiin noin -5 °C:ssa pienin erin 1,1 g natriumhydridiä ja saatu suspensio ra-25 visteltiin 30 min noin 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 11,5 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoin-dolin-l-onia jonka jälkeen ravisteltiin 3 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 600 cm3:iin tislattua Vettä ja uutettiin 3 kertaa 200 cm:ssä dikloorimetaania. 30 Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 3 kertaa 75 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda-tettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografian avulla 100 g:n piigeelipylväässä jonka 35 läpimitta oli 3 cm (eluointi: dikloorimetaani-metanoli, i9 84721 97:3 tilavuuden suhteen). Ensin eluoitiin 100 cm3:llä liuotinta ja vastaava eluaatti poistettiin; tämän jälkeen eluoitiin 600 cm3:llä liuotinta ja vastaava eluaatti väke-vöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 eC:ssa. Kitey-5 tettiin uudelleen asetonitriilissä, minkä jälkeen saatiin 4,7 g 3-oksi-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-oni-N,N-dimetyyli-propaaniamidia, jonka sulamispiste oli 168 °C.

3-hydroksi-N,N-dimetyyli-propaaniamidi voidaan valio mistaa käyttäen US-patenttijulkaisussa 3 548 156 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 10

Toimittiin esimerkin 9 menetelmää vastaavasti, mutta lähtöaineina käytettiin 2,1 g 4-metyyli-l-pentanolia, 15 0,5 g natriumhydridiä ja 5,3 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8- naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, ja saatiin 3,3 g 2-( 7-kloori-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 4-metyylipentylok-sl)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 104 °C.

Esimerkki 11 20 Toimittiin kuten esimerkissä 6 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 7,35 g l-(3-hydroksi-propionyyli)- 4-metyyli-piperatsiinia, 2,1 g öljymäistä natriumhydridi-suspensiota (50 paino-%), 11,5 g 3-kloori-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia ja 1,75 g fumaari-25 happoa, ja saatiin 7,4 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yy-li ) -3- (4-metyyli-l-piperatsinyyli ) -2-karbonyyli-etoksi) -isoindolin-l-onia, joka liuotettiin 350 cm3:iin tislattua vettä. Täten saatu! vesiliuos saatettiin alkaaliseksi lisäämällä 10 N soodaliuosta kunnes pH saavutti arvon noin 30 11, jonka jälkeen uutettiin 3 kertaa 200 cm3:llä etyyli asetaattia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 3 kertaa 300 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Kiteytettiin etyyliasetaatissa, 35 20 8 4721 minkä jälkeen saatiin 2,8 g 2-(7-kloorl-l,8-naftyridin-2-yyli) -3- [ (4-metyyli-l-piperatsinyyli ) -2-karbonyyli-etok-si]isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 150 °C.

1- (3-hydroksi-l-propionyyli )-4-metyyli-piperatsiini 5 voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: Liuokseen, joka sisälsi 7 cm3 N-metyyli-piperatsiinia 130 cm3:ssä dietyylieetterianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla noin -5 °C:ssa, lisättiin pisara kerrallaan 3,15 g B-pro-piolaktonia ja seos ravisteltiin tunnin ajan noin 10 20 °C:ssa. Reaktioseos suodatettiin tämän jälkeen ja suo- dos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Täten saatiin 8,6 g öljymäistä l-(3-hydroksipropionyyli)- 4-metyyli-piperatsiinia, jota käytettiin sellaisenaan yllä esitetyssä synteesissä.

15 Esimerkki 12

Toimittiin kuten esimerkissä 6 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 4,3 g l-metyyli-4-piperidolia, 0,9 g natriumhydridiä ja 12,4 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8--naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, ja reaktioseos kei-20 tettiin 90 min palautuksella, jolloin etanolissa kiteyt-tämisen jälkeen saatiin 3 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-3-[(1-metyyli-4-piperidyy11)-oksi]-isoindolln-1-onia, jonka sulamispiste oli 204 °C.

Esimerkki 13 25 Toimittiin kuten esimerkissä 6 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 3,5 g 2-(1-imidatsolyyli)-etanolia, 1,8 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 pai-no-%) ja 8,25 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, ja ravisteltiin 3 tuntia noin 30 20 °C:ssa, jolloin etanolissa kiteyttämisen jälkeen saa tiin 4,9 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-[2-(1-imidatsolyyli)etoksi]-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 198 °C.

2- (1-imidatsolyyli)-etanoli voidaan valmistaa jul-35 kaisussa GIESEMANN H., J. Prakt. Chem., 1957, 4, 169 esi- 2i 84721 tetyn menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 14

Toimittiin kuten esimerkissä 9 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 20 g l-asetyyli-4-(2-hydroksietyy-5 li)-piperidiinia, 2,1 g natriumhydridiä ja 11,6 g 3-kloo-ri-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolinl-onia, jolloin etyyliasetaatissa kiteyttämisen jälkeen saatiin 3,9 g 3-[2-(l-asetyyli-4-piperidyyli)-etoksi]-2-(7-kloo-rl-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jonka sula-10 mispiste oli 155 °C.

1- asetyyli-4-(2-hydroksi-etyyli)-piperidiini voidaan valmistaa julkaisussa MEYER W. L., OLSEN R.G., Can.

J. Chem., 1967, 45, 1459 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 15 15 Toimittiin kuten esimerkissä 6 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 5,4 g 2-(1-metyyli-4-piperidyyli)-etanolia, 1,8 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, ja ravisteltiin 2 tuntia noin 20 20 °C:ssa, jolloin asetonitriilissä kiteyttämisen jälkeen saatiin 3,65 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-[2-(l-metyyli-4-piperidyyli)-etoksi]-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 185 °C.

2- (l-metyyli-4-piperidyyli)-etanoli voidaan valmis- : - 25 taa julkaisussa KATMETANI T. et ai., 1968, 88 (5), 573.

Chem. Abstr., 1969, 70, 169 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 16

Toimittiin kuten esimerkissä 9 esitettiin, mutta 30 lähtöaineina käytettiin 2,7 g 3-metyyli-l-butanolia, 0,75 g natriumhydridiä ja 6,6 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jolloin di-isopro-pyylioksidissa kiteyttämisen jälkeen saatiin 4,7 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli ) -3- (3-metyyli-butoksi ) -isoin-35 dolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 95 °C.

22 84721

Esimerkki 17

Toimittiin kuten esimerkissä 9 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 3,32 g 1-pentanolia, 0,9 g natriumhydridiä ja 8,25 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyri-5 din-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jolloin etyyliasetaattidi-isopropyyliseoksessa (2:1 tilavuuden suhteen) kiteyttämi-sen jälkeen saatiin 5 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yy-li)-3-pentyloksi-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 98 °C.

10 Esimerkki 18

Toimittiin kuten esimerkissä 9 esitettiin mutta lähtöaineina käytettiin 3,6 g 5-metyyli-l-heksanolia, 0,72 g natriumhydridiä ja 6,6 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jolloin di-isopro-15 pyylioksidissa kiteyttämisen jälkeen saatiin 5,7 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(5-metyyli-heksyylioksi)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 96 °C.

5-metyyli-l-heksanoli voidaan valmistaa kuten julkaisussa GRIGNARD V., C.R. Acad. Se. paris, 1903, 136, 20 1260 on esitetty.

Esimerkki 19

Toimittiin kuten esimerkissä 9 esitettiin, mutta "... lähtöaineina käytettiin 11,4 g 3-sykloheksyyli-propanolia, 1,44 g natriumhydridiä ja 13,2 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-25 naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jolloin etanolissa kiteyttämisen jälkeen saatiin 9,8 g 2-(7-kloori-l,8-naf-tyridin-2-yyli )-3-( 3-sykloheksyyli-propoksi) -isoindolin- l-onia, jonka sulamispiste oli 123 °C.

3-sykloheksyyli-propanoli voidaan valmistaa käyt-30 täen julkaisussa HIERS G. S., ADAMS R., J. Am. Chem. Soc., 1926, 48, 2385 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 20

Toimittiin kuten esimerkissä 9 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 3,6 g 3-metoksi-propanolia, 1,2 g 35 natriumhydridiä ja 13,2 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naf- 23 84 721 tyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jonka jälkeen reaktio-seos ravisteltiin 4 tuntia palautuskeitolla tetrahydro-furaanissa, jolloin kahden perättäisen etanolissa tapahtuvan kiteyttämisen jälkeen saatiin 5,8 g 2-(7-kloori-l,8-5 naftyridin-2-yyli)-3-(3-metoksi-propoksi)-isoindolin-1- onia, jonka sulamispiste oli 117 eC.

3-metoksi-propanoli voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa PUMMER R., SCHONAMSGRUBER M., Chem. Ber., 1939, 72, 1838 esitettyä menetelmää.

10 Esimerkki 21

Toimittiin kuten esimerkissä 9 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 6 g 4-metyyli-penten-3-olia, 1.1 g natriumhydridiä ja 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jolloin etanolissa 15 kiteyttämisen jälkeen saatiin 6,6 g 2-(7-kloori-l,8-nafty-ri- din-2-yyll)-3-(4-metyyli-penten-3-yylioksi)-isoindo-lin-lonia, jonka sulamispiste oli 138 °C.

Esimerkki 22

Liuokseen, joka sisälsi 6,5 g N,N-pentametyleeni-20 glykolamidia liuotettuna 300 cm3:iin tetrahydrofuraania ja pidettiin typen alla, lisättiin noin O eC:ssa pienin erin 2.2 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%), jonka jälkeen lisättiin 15 g 3-kloori-2-(7-klooril,8-naf-tyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia. Reaktioseos ravistel- 25 tiin tämän jälkeen 18 tuntia noin 20 °C:ssa ja kaadettiin 1500 cm3:iin vettä. Saatu saostuma erotettiin suodattamalla ja puhdistettiin kromatografian avulla silikapylväässä (0,063-0,2 mm), jonka halkaisija oli 5 cm, (eluoitiin me-tyleenikloridi-metanoliseoksella, 95:5 tilavuuden suhteen) 30 ja otettiin talteen 100 cm:n fraktioita. Fraktiot 21-61 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Kiteytettiin ensin 2-propanolissa, sitten asetonit-riilissä, jolloin saatiin 7,3 g [2-(7-kloori-l,8-naftyri-din-2-yyli]-3-oksi-isoindolin-l-yyli)-N,N-pentametyleeni-35 oksiasetamidia, jonka sulamispiste oli 185 °C.

24 84721 N,N-pentametyleeni-glykolamidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 g metyyliglykolaattia ja 15,8 g piperidiinia sisältävää liuosta ravisteltiin 48 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos väkevöitiin tämän jälkeen kui-5 vaksi alipaineessa (2,7 kPa). Täten saatiin 22,8 g N,N-pentametyleeni-glykosidia raakaöljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

Esimerkki 23

Toimittiin kuten esimerkissä 7 esitettiin, mutta 10 lähtöaineina käytettiin 5,3 g 1-hydroksiasetyyli-4-metyy-li-piperatsiinia 200 cm3:ssa tetrahydrofuraania, 1,5 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 10 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-onia. Saatu jäännös puhdistettiin kiteyttämällä asetonit-15 rillissä, jonka jälkeen kiteytettiin uudestaan 2-propano-lissa. Täten saatiin 3,8 g N-2-(7-kloori-l,8-naftyridin- 2-yyll)-3-[2-(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-2-oksietoksi]-isolndolin-1-onia, jonka sulamispiste oli 175 eC.

l-hydroksiasetyyli-4-metyyli-piperatsiini voidaan 20 valmistaa käyttäen esimerkissä 22 N,N-pentametyleenigly-kolamidin valmistamiseksi esitettyä menetelmää, mutta lähtien 14 g:sta metyleeniglykolaattia ja 16 g:sta N-metyyli-piperatsiinia. Täten saatiin 22-02 g 1-hydroksi-asetyyli- 4-metyyli-piperatsiinia raakaöljynä, jota käytettiin sel-25 laisenaan esitetyssä synteesissä.

Esimerkki 24

Toimittiin kuten esimerkissä 22 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 4,7 g l-asetyyli-4-hydroksi-metyy-lipiperidiiniä liuotettuna 200 cm3:iin tetrahydrofuraania, 30 1,45 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%), jonka jälkeen lisättiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia. Saatu yhdiste puhdistettiin flash-kromatografian avulla 100 g:n silikapyl-väässä (0,040-0,063 mm), jonka halkaisija oli 3 cm, (elu-35 oltiin etyyliasetaatti-metanoliseoksella, 98:2 tilavuuden 25 84721 suhteen) ja otettiin talteen 50 cm:n fraktioita 0,3 baarin paineessa. Fraktiot 75-140 väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Saatu yhdiste puhdistettiin taas flash-kromatografian avulla 110 g:n silikapylväässä (0,040-0,063 5 mm), jonka halkaisija oli 3 cm, (eluoitiin etyyliasetaatilla) ja otettiin talteen 50 cm:n fraktioita 0,3 baarin paineessa. Fraktiot 51-150 väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa).

Saatu kiinteä aine kiteytettiin ravistellen ensin 10 vedessä, sitten etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 3,3 g 3-[2-( l-asetyyli-piperidin-4-yyli )-metoksi]-2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksl-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 160 °C.

l-asetyyli-4-hydroksimetyyli-piperidiini voidaan 15 valmistaa seuraavalla tavalla: 15 minuutin aikana lisättiin 20,5 cm3 natriumhydridiä 23,8 g hydroksimetyylipipe-ridiinia 100 cm3:iin 15,8 g piperidiiniä sisältävään eta-noliliuokseen noin 10 °C:ssa ja ravisteltiin 18 tuntia noin 20 °C:ssa; saatu jäännös otettiin 50 cm3:iin vettä, 20 jossa oli 50 g kaliumkarbonaattia ja liuos uutettiin 3 kertaa 150 cm3:ssa metyleenikloridia, orgaaniset uutot yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Täten saatiin 33,6 g l-asetyyli-4-hyd-roksimetyyli-piperidiiniä raakaöljynä, jota käytettiin 25 sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

Esimerkki 25

Toimittiin kuten esimerkissä 22 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 7 g l-hydroksiasetyyli-4-metyyli-piperidiiniä liuotettuna 250 cm3:iin tetrahydrofuraania, 30 2,3 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 10 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoin-dolin-l-onia, kiteytettiin 2-propanolissa ja saatiin 2,3 g N-2-( 7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-2-[2- (4-metyyli-pipe-ridiini)-2-oksi-etoksi]-isoindolin-l-onia, jonka sulamis-35 piste oli 170 °C.

26 84721 l-hydroksiasetyyli-4-metyyli-piperidiini voidaan valmistaa kuten N,N-pentametyleeni-glykolamidi esimerkissä 22, mutta lähdettiin 14 g:sta metyyliglykolaattia ja 15,9 g:sta 4-metyylipiperidiiniä. Täten saatiin 21,8 g 1-hyd-5 roksiasetyyli-4-metyyli-piperidiiniä raakaöljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

Esimerkki 26

Liuokseen, joka sisälsi 12,3 g 3-hydroksi-2-(7-me-toksi-1,8-naftyridin-2-yyli-isoindolin-l-onia liuotettuna 10 150 cm3:iin dimetyyliformamidia ja pidettiin typen alla, lisättiin noin 0 °C:ssa 2,1 g öljymäistä natriumhydridi-suspensiota (50 paino-%). Saatu suspensio ravisteltiin 45 min noin 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin 7,7 g N-syk-loheksyyli-klooriasetamidia, ja kuumennettiin 80 °C:seen 15 18 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin 700 cm3:iin vettä ja saatu saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Saatu kiinteä aine puhdistettiin kromatografiän avulla 220 g silika-pylväässä (0,063-0,2 mm), jonka halkaisija oli 4 cm, 20 (eluoitiin metyleenikloridilla) ja otettiin talteen 50 cm:n fraktioita. Fraktiot 41-60 yhdistettiin ja väke-vöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 1,8 g [2-(7-me-toksl-1,8-naftyridin-2-yyll)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-N-: 25 sykloheksyyli-oksiasetamldia, jonka sulamispiste oli 175 °C.

N-sykloheksyyliklooriasetamidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 20 min aikana kaadettiin 11,3 g kloo-riasetyylikloridia 9,9 g sykloheksyyliamiinia ja 15,2 g 30 trietyyliamiinia sisältävään 50 ml:n metyleenikloridi-liuokseen, jonka aikana lämpötila pidettiin noin 10 °C:ssa. Seos ravisteltiin tämän jälkeen 2 tuntia noin 20 eC:ssa, jonka jälkeen se kaadettiin 100 cm3:iin vettä. Orgaaniset faasit erotettiin, pestiin vedellä ja väkevöi-·:·: 35 tiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Täten saatiin 14,7 g 27 84721 N-sykloheksyyli-klooriasetamidia raakaöljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

Esimerkki 27

Liuokseen, joka sisälsi 9,2 g 3-hydroksi-2-(7-me-5 toksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia liuotettu na 120 cm3:iin dimetyyliformamidiin ja pidettiin typen alla, lisättiin noin 0 °C:ssa 1,6 g öljymäistä natrium-hydridisuspensiota (50 paino-%). Saatu suspensio ravisteltiin 45 min noin 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin 7,2 g 10 l-klooriasetyyli-4-propionyyli-piperatsiinia. Reaktioseos kuumennettiin noin 80 °C:seen 20 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin 700 cm3:iin vettä. Tämän jälkeen uutettiin 3 kertaa 200 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin 15 kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa).

Saatu jäännös kiteytettiin ravistamalla ensin 2-propanolissa, jonka jälkeen puhdistettiin kiteyttämällä uudestaan ensin hiilitetrakloridissa ja sitten etanolissa. Täten saatiin 2,3 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yy-20 li )-3- [2-( 4-propionyyli-l-piperidinyyli )-2-oksi-etoksi3 - isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 160 °C.

l-klooriasetyyli-4-propionyyli-piperatsiini voidaan valmistaa kuten esimerkissä 26 esitettiin N-syklo-heksyyli-klooriasetamidin kohdalla, mutta käytettiin läh-25 töaineina 4,5 g klooriasetyylikloridia, 7,1 g 1-propionyy- li-piperatsiinia, 9,1 g trietyyliamidia ja 20 cm3 metyleenikloridia. Täten saatiin 7,2 g l-klooriasetyyli-4-pro-pionyyli-piperatsiinia, jonka sulamispiste oli 80 °C.

Esimerkki 28 30 Toimittiin kuten esimerkissä 22 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 9,4 g l-hydroksiasetyyli-4-iso-propyyli-piperatsiinia liuotettuna 250 cm3:iin tetrahydro-furaania, 2,3 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 10 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-35 2-yyli)-isoindolin-l-onia. Kiteytettiin kaksi kertaa pe- 28 84721 räkkäin etanolissa ja saatiin 2 g 2-(7-kloori-l,8-nafty-rldin-2-yyli)-3-[2-(4-isopropyyli-piperatslini)-2-oksi-etoksi]-lsoindolin-1-onia, jonka sulamispiste oli 186 °C.

l-hydroksiasetyyli-4-isopropyyli-piperatsiini voi-5 daan valmistaa kuten N,N-pentametyleeni-glykolamidi esimerkissä 22, mutta lähdettiin 7 g:sta metyyliglykolaattia ja 11,1 g:sta 1-isopropyylipiperatsiinista. Täten saatiin 15,7 g l-hydroksiasetyyli-4-isopropyyli-piperatsiinia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä. 10 Esimerkki 29

Liuokseen, joka sisälsi 9,3 g 3-hydroksi-2-(7-me-toksi-1,8-naftyridin-2-yyli-isoindolin-l-onia liuotettuna 120 cm3:iin dimetyyliformamidianhydridiä ja pidettiin argonin alla, lisättiin noin -5 °C:ssa pienin erin 1,8 g 15 öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja saatu suspensio ravisteltiin 30 min noin O °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin pisara kerrallaan, pidettäessä lämpötila 0 ®C:ssa, 8,1 g l-kloori-4-metyyli-2-pentanonia ja jatkettiin ravistelua tunnin ajan 0 °C:ssa ja tämän jälkeen 20 4 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jäl keen jää-vesiseokseen (150:350), neutralisoitiin IN kloo-rivetyhappoliuoksella ja uutettiin 3 kertaa 250 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 4 kertaa 75 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatil-25 la, suodatettiin, ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös otettiin 25 cm3:iin etyyliasetaattia ja liukenematon osa erotettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin 10 cm3:llä etyyliasetaatilla ja 10 cm3:llä di-isopropyylioksidilla, jonka jälkeen se pois-: 30 tettiin. Suodos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös puhdistettiin kromatogra-fialla halkaisijaltaan 3 cm:n silikapylväässä (120 g) elu-oitiin dikloorimetaani-metanoliseoksella, 98,5:1,5 tilavuuden suhteen). Eluoitiin ensin 170 cm:llä liuotinta; 35 vastaava eluaatti hävitettiin; tämän jälkeen käytettiin 29 84721 800 cm3 liuotinta, jolloin vastaava eluaatti väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatissa, minkäjälkeen saatiin 3 g 2-(7-metoksi- 1,8-naftyridin-2-yyli) -3- (4-metyyli-2-oksipentyloksi) -iso-5 isoindolin-l-oni, jonka sulamispiste oli 120 °C. 1-kloori- 4-metyyli-2-pentanoni voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa ASINGER, F., et coll., Ann. Chem. , 1964, 672, 156 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 30 10 Toimittiin kuten esimerkissä 22, mutta lähtöainei na käytettiin 5,3 g N-isopropyyli-glykolamidia liuotettuna 250 cm3:iin tetrahydrofuraania, 2,2 g öljymäistä natrium-hydridisuspensiota (50 paino-%) ja 10 g 3-kloori-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia.Kiteytet-15 tiin asetonitriilissä, jonka jälkeen saatiin 4 g [2-(7- kloori-1,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli] -N-isopropyyli-oksiasetamldla, jonka sulamispiste oli 188 °C.

N-isopropyyli-glykolamidi voidaan valmistaa esimer-20 kissä 22 N,N-pentametyleeni-glykolamidin suhteen esitetyllä tavalla mutta käyttäen 14 g metyyliglykolaattia ja 9,5 g isopropyyliamidia. Täten saatiin 17,5 g N-isopropyy-li-glykolamidia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

: 25 Esimerkki 31

Toimittiin kuten esimerkissä 22, mutta lähtöaineina käytettiin 7 g N-(3-hydroksipropyyli)-2-piperidonia liuotettuna 150 cm3:iin tetrahydrofuraanianhydridiin, 2,15 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) . 30 ja 10 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-iso- indolin-2-onia. Saatu tuote puhdistettiin kromatografiällä halkaisijaltaan 5 cm:n silikapylväässä (240 g; 0,063-0,2 mm) ja otettiin talteen 50 cm3:n fraktioita. Metylee-nikloridin ja metanolin seoksella (95:5 tilavuuden suh-35 teen) eluoidut fraktiot 23-27 väkevöitiin kuivaksi alipai- 30 8 4 721 neessa (2,7 kPa). Saatu jäännös kiteytettiin ravistellen asetonitriilissä, ja kiteytettiin uudestaan hiilitetra-kloridissa. Täten saatiin 2 g 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyij-3-L(2 -oksi-piperidiini)-propoksl]-isoindolin-l-onia, 5 jonka sulamispiste oli 140 °C.

N-(3-hydroksi-propyyli)-piperidoni voidaan valmistaa julkaisussa PARHAM, W.E. ja ANDERSON, E.L., J. Am. Chem. Soc. 70, 4187 (1948) esitetyn menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 32 10 Toimittiin kuten esimerkissä 22, mutta lähtöainei na käytettiin 9,4 g N-propyyli-glykolamidia liuotettuna 375 cm3:iin tetrahydrofuraania, 3,3 g öljymäistä natrium-hydridisuspensiota (50 paino-%) ja 15 g 3-kloori-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia. Kitey-15 tettiin asetonitriilissä ja saatiin 10,5 g [2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-N-pro-pyyli-oksiasetamidia, jonka sulamispiste oli 167 eC.

N-propyyli-glykolamidi voidaan valmistaa esimerkissä 22 N,N-pentametyleeni-glykolamidin valmistamiseksi 20 esitetyn menetelmän mukaisesti, mutta seuraavista lähtöaineista: 18 g metyyliglykolaattia ja 18 cm3 propyyliami-nia. Täten saatiin 22,2 g N-propyyli-glykolamidia, öljynä jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

/ / Esimerkki 33 25 Toimittiin kuten esimerkissä 22, mutta lähtöainei na käytettiin 8 g 4-(2,6-dimetyyli-l-piperidyyli)-butano-lia 220 cm3:ssa tetrahydrofuraanianhydridiä, 1,9 g öljy-mäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 8,6 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-30 onia. Saatu jäännös otettiin 20 cm3:iin etyyliasetaattia; liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja suodos vä-kevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös otettiin 50 cm3:iin vettä ja 20 cm3:iin 4N kloorivetyhappoliuosta; liukenematon jäännös poistettiin 35 suodattamalla. Suodos neutraloitiin 4N soodaliuoksella, 3i 84721 jonka jälkeen uutettiin 3 kertaa 100 cm3:llä metyleeni-kloridia; orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (3 kPa) 40 eC:ssa. Saatu jäännös kiteytettiin ensin etyy-5 liasetaatissa ja sitten 2-propanolissa, jolloin saatiin 1,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyrldin-2-yyli)-3-[4-(2,6-dime-tyyli-piperidiini )-butoksi] -isoindolin-l-oni-hydroklori-dia.

4-(2,6-dimetyyli-l-piperidyyli)-butanoli voidaan 10 valmistaa seuraavalla tavalla: Lisätään 45 min aikana 15 g etyyli-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidyyli)-butyraattia liuotettuna 50 cm3:iin etyylieetteriin 5 g litium ja alumiini-hydridiä sisältävään 250 cm3:iin etyylieetterisuspensioon eetterin palautuskeittolämpötilassa, ja ravistellaan seos 15 2 tuntia palautuskeitolla. Jäähdytetään, jonka jälkeen lisätään 30 min aikana 20 cm3 etyyliasetaattia, jonka jälkeen lisätään 5 cm3 vettä, 5 cm3 4N soodaliuosta ja 15 cm3 vettä, tässä järjestyksessä. Liukenematon jäännös poistetaan suodattamalla ja pestään eetterillä; suodos kuivataan 20 natriumsulfaatilla, jonka jälkeen väkevöidään kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Täten saatiin 8 g 4-(2,6-dimetyyli-piperid-l-yyli)-butanolia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

Etyyli-4-(2,6-dimetyyli-piperid-l-yyli)-butyraatti 25 voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Keitettiin palau tuksella 2 tuntia seosta, joka sisälsi 25 g etyyli 3-bro-mi-propionaattia, 30 g 2,6-dimetyyli-piperidiiniä ja 40 cm3 etanolia. Reaktioseos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) ja jäännös otettiin 30 cm3:iin 5N soodaliuos-·: 30 ta, jonka jälkeen uutettiin 3 kertaa 50 cm3:ssä metyleeni-kloridia. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 eC:ssa. Täten saatiin 29 g etyyli-4-(2,6-dimetyyli-piperid-l-yyli )-butyraattia öljynä, jota käytettiin 35 sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

32 84721

Esimerkki 34

Toimittiin kuten esimerkissä 4 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 15,4 g 3-hydroksi-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, 3 g öljymäistä nat-5 riumhydridisuspensiota (50 paino-%), 16 g 2-kloori-l-syk-loheksyyli-l-etanonia ja ravisteltiin reaktioseosta 16 tuntia noin 20 °C:ssa, jolloin asetonitriilissä kiteyt-tämisen jälkeen saatiin 8,4 g 3-(2-sykloheksyyli-2-oksi-etoksi)-2-(7-metoksl-l,8-naftyrldin-2-yyli)-isoindolin-1-10 onia, jonka sulamispiste oli 176 eC.

2-kloori-l-sykloheksyyli-l-etanoni voidaan valmistaa julkaisussa M0USSER0N M. et ai., Bull. Soc. Chim. Fr., (1952), 767 esitettyä menetelmää käyttäen.

Esimerkki 35 15 Toimittiin kuten esimerkissä 4 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 9,3 g 3-hydroksi-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, 1,8 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%), 9 g l-kloori-5-metyyli-2-heksanonia, jolloin etyyliasetaatissa kiteyttä-20 misen jälkeen saatiin 3,6 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 2-yyli)-3-(5 -metyyli-2-oksi-heksyylioksi)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 120 eC.

l-kloori-5-metyyli-2-heksanoni voidaan valmistaa julkaisussa DETOEUF A., Bull. Soc. Chim. Fr., (1922), 31, 25 174 esitettyä menetelmää käyttäen.

Esimerkki 36

Liuokseen, joka sisälsi 7,1 g 4-metyyli-tiolipen-taania liuotettuna 125 cm3:iin tetrahydrofuraanianhydri-dia ja pidettiin argonin alla, lisättiin noin -20 °C:ssa : Γ 30 pienissä erissä 1,1 g natriumhydridiä ja suspensio ravisteltiin 1 tunnin ajan noin 20 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia ja ravisteltiin 2 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin noin 0 °C:ksi jäähdytettyä 35 100 cm3 vettä ja 100 cm3 etyyliasetaattia. Vesifaasi ero- 33 84721 tettiin dekantoimalla ja uutettiin 2 kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 4 kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 5 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös puhdistettiin kiteyttämällä kuusi kertaa perättäin etanolianhydridissä. Täten saatiin 1,1 g 2-(7-kloorl-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-metyylitio-pentyyli)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 141 °C.

10 4-metyyli-tiopentaani voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa BORDWELL F.G. ja HEWETT W.A., J. Org. Chem., (1957), 22, 980 esitettyä menetelmää.

3-kloori-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa kuten esimerkissä 6 esi-15 tettiin.

Esimerkki 37

Liuokseen,joka sisälsi 6,6 g 3-kloori-2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia liuotettuna 100 cm3:iin tetrahydrofuraanianhydridiä, lisättiin noin 20 20 eC:ssa 4,1 g 3-dimetyyliamiini-propyyliamiini ja reak- tioseos kuumennettiin palautuskeitolla 6 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin kun ravistelua oli jatkettu vielä noin 20 tuntia noin 20 °C:ssa. Eristetty kiinteä aine pestiin 3 kertaa 25 cm3:llä etyyliasetaattia. Suodos pestiin 25 3 kertaa 25 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesium- sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Saatuun jäännökseen lisättiin 20 cm3 IN kloorivetyhappoliuosta. Liukenematon tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa 5 cm3:llä IN kloo-: 30 rivetyhappoliuosta, jonka jälkeen se poistettiin. Vesipohjaiset suodokset yhdistettiin ja saatettiin emäksisiksi lisäämällä kyllästettyä kaliumbikarbonaattiliuosta, kunnes pH-arvo oli noin 8, jonka jälkeen uutettiin 3 kertaa 40 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistet-35 tiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 34 84721 väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Kiteytettiin etyyliasetaatissa, jonka jälkeen saatiin 3 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(dimetyyljämiini-propyyljämiini)-isolndolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 5 143 °C.

3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa kuten esimerkissä 6 esitettiin.

Esimerkki 38 10 Liuokseen, joka sisälsi 12,4 g 3-hydroksi-2-(7-me- toksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia liuotettuna 200 cm3:iin dimetyyliformamidianhydridiä, lisättiin noin 20 °C:ssa 5,1 g 3-dimetyyliamiini-propyyliamiinia ja kuumennettiin reaktioseosta palautuskeitolla 8 tunnin 15 ajan. Jäähdytettiin ja kaadettiin reaktioseos 1200 cm3 vettä ja 500 cm3 etyyliasetaattia sisältävään seokseen ja suodatettiin poistaakseen liukenematon aine. Vesifaasi erotettiin dekantoimalla, jonka jälkeen uutettiin 2 kertaa 250 cm3:ssä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdis-20 tettiin, pestiin 5 kertaa 80 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Kiteytettiin etyyliasetaatissa, minkä jälkeen saatiin 5,1 g 3-(dimetyyliamiini-propyyliamiini)-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-iso-25 indolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 128 °C.

3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-oni voidaan valmistaa käyttäen belgialaisessa patenttijulkaisussa nro 815 019 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 39 30 Liuokseen, joka sisälsi 11 g 2-(7-metoksi-l,8- naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-oni-karbonaattia ja fenyylikarbonaattia seoksena liuotettuna 130 cm3:iin asetonitriiliä, lisätt-in 4,7 g 3-dimetyyliamiini-tiopro-paania ja keitettiin reaktioseos palautuksella 6 tuntia. 35 Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi alipainees- 35 84721 sa (2,7 kPa) 60 °C:ssa ja saatu jäännös liuotettiin 600 cm3:iin etyyliasetaattia. Saatu liuos pestiin 4 kertaa 40 cm3:llä tislattua vettä ja uutettiin 3 kertaa 150 cm3 IN kloorivetyhappoliuoksella. Vesifaasit yhdistettiin, 5 saatettiin emäksiseksi lisäämällä 5N soodaliuosta kunnes pH-arvo oli noin 11, jonka jälkeen uutettiin 3 kertaa 150 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 4 kertaa 40 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi 10 alipaineessa (2,7 kPa). Kiteytettiin asetonitriiliä ja di-isopropyylioksidia sisältävässä seoksessa (50:50 tilavuuden suhteen), jolloin saatiin 3,8 g 3-(3-dimetyyli-amiini- tiopropyyli )-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolln-l-onia, jonka sulamispiste oli 113 °C.

15 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoin- dolin-l-onikarbonaatti ja fenyylikarbonaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 12,3 g 3-hydroksi-2-( 7-metoksi-l, 8-naf tyridin-2-yyli )-isoindolin-1-onia liuotettuna 150 cm3:iin pyridiinianhydridiä, lisät-20 tiin noin 0 °C:ssa 18,8 g fenyyliklooriformiaattia. Saatu liuos ravisteltiin 1 tunnin ajan noin 20 °C:ssa, jonka jälkeen se kaadettiin 500 cm3:iin tislattua vettä. Muodostunut liukenematon aine erotettiin suodattamalla ja liuotettiin 800 cm3:iin dikloorimetaania. Saatu liuos pestiin 25 3 kertaa 75 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatil la, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Kiteytettiin asetonitriilissä, jonka jälkeen saatiin 15,6 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindo-lin-l-oni-karbonaattia ja fenyylikarbonaattia, jonka sula- 30 mispiste oli 145 °C.

3-dimetyyliamiini-l-tiopropaani voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa ANDREWS K.J.M. et ai., J. Chem. Soc., (1953), 2998-3002 esitettyä menetelmää.

3-hydroksi-2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )isoi-35 ndolin-l-oni voidaan valmistaa käyttäen belgialaisessa 36 84721 patenttijulkaisussa nro 815 019 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 40

Liuokseen, joka sisälsi 3 g [2-(7-metoksi-l,8-naf-tyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-oksi-etikkahap-5 poa liuotettuna 70 cm3:iin dimetyyliformamidianhydridiä, lisättiin 1,35 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja ravisteltiin 2 tuntia noin 25 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 0,4 g propyyliamiinia ja ravisteltiin taas 16 tuntia noin 25 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 10 150 cm3:iin vettä ja saatu saostuma erotettiin suodatta malla, pestiin vedellä, kuivattiin alipaineessa (0,05 kPa) ja kiteytettiin etanolissa. Täten saatiin 2,95 g [2-(7-metoksi-1,8-naftyridln-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-N-propyyli-oksiasetamidia, jonka sulamispiste oli 174 °C. 15 [2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoin- dolin-l-yyli]-oksi-etikkahappo voidaan valmistaa seuraava-11a tavalla: Ravistellaan liuos, joka sisältää 29,4 g ter-tiobutyyli-[2-(7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli)-isoindo-lin-l-yyli]-oksiasetaattia trifluorietikkahapossa, 2 tun-20 nin ajan noin 25 °C:ssa. Reaktioseos väkevöitiin tämän jälkeen kuivaksi ja saatu jäännös ravisteltiin 200 cm3:ssä isopropyylioksidia. Saadut kiinteät kiteet erotettiin suodattamalla, jonka jälkeen ne otettiin 400 cm3:iin vettä. Seos saatettiin pH-arvoon 10, lisäämällä 4N soodaliuosta. 25 Liukenematon kiinteä aine poistettiin suodattamalla; suo-dos pestiin 3 kertaa 200 cm3:llä etyyliasetaattia, jonka jälkeen pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä 4N kloorivety-happoliuosta. Saatu saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 30 14,6 g [2—(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoin- dolin-l-yyli]-oksi-etikkahappoa, jonka sulamispiste oli 190 °C.

Tertiobutyyli- [2- (7-metoksi-l, 8-naf tyridin-2-yyli) -3-oksi-isoindolin-l-yyli]-oksiasetaatti voidaan valmistaa 35 seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 46 g 3-hyd- 37 84721 roksi-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-1-onia liuotettuna 600 cm3:iin dimetyyliformamidia ja jota pidettiin noin 0 °C:ssa, lisättiin 15 min aikana 7,2 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja ra-5 visteltiin 1 tunti 30 min tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 10 min aikana 32,1 g tertiobutyylibromi-asetaattia liuotettuna 100 cm3:iin dimetyyliformamidia, jonka jälkeen ravisteltiin 2 tuntia 60 °C:ssa. Liukenematon aine erotettiin suodattamalla. Suodos kaadettiin 300 10 cm3:iin vettä ja saatu liukenematon aine erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 32,6 g tertiobutyyli-[2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksiisoindolin-l-yyli]-oksiasetaattia, jonka sulamispiste oli 188 °C.

15 Esimerkki 41

Toimittiin kuten esimerkissä 40, mutta lähtöaineina käytettiin 4,5 g [2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-oksietikkahappoa 100 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä, 2 g N,N’-karbonyylidi-imid-20 atsolia ja 0,73 g butyyliamiinia. Kiteytettiin asetonit-riilissä, jonka jälkeen saatiin 2,35 g [2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-lsolndolin-l-yyli]-N-butyyll-oksi-asetamidia, jonka sulamispiste oli 170 °C.

Esimerkki 42 25 Liuokseen, joka sisälsi 4 g [2-(7-metoksi-l,8-naf- tyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli] -oksietikkahappoa 85 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä, lisättiin 1,8 g N,N'-karbonyyli-di-imidatsolia noin 25 °C:ssa ja ravisteltiin 2 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 30 0,7 g 2-metyyliamiini-etyyliamiinia ja ravisteltiin 18 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 200 cm3:iin vettä ja uutettiin 3 kertaa 200 cm3:ssä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa 35 (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös kiteytettiin ravistel- 38 84 721

Ien etyylieetterissä. Täten saatiin 3,5 g [2-(7-metoksi- l,8-naftyridln-2-yyli)-3-oksl-lsoindolin-l-yyli]-N-(2-di-metyyliamllni-etyyli)-oksiasetamidia, jonka sulamispiste oli 146 eC.

5 Esimerkki 43

Toimittiin kuten esimerkissä 40, mutta lähtöaineina käytettiin 3,5 g [2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-oksietikkahappoa 80 cm3:ssä di-metyyliformamidianhydridiä, 1,6 g N,N'-karbonyylidi-imi-10 datsolia ja 0,65 g 2-metoksi-etyyliamiinia. Kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 3 g [2-(7-metoksi-l,8-naftyri-din-2-yyli )-3-oksl-isoindolin-l-yyli] -N-( 2-metoksietyyll )-oksiasetamidia, jonka sulamispiste oli 172 °C.

Esimerkki 44 15 Toimittiin kuten esimerkissä 40, mutta lähtöaineina käytettiin 3 g [2—(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-ok-si-isoindolin-l-yyli]-oksi-etikkahappoa 65 cm3:ssä dime-tyyliformamidianhydridiä, 1,35 g N,N'-karbonyylidi-imidat-solia ja 1 g 1,4-dioksi-8-atsa-spiro[4,5]dekaania. Kitey-20 tettiin ensin hiilitetrakloridissa sitten isopropyyliok-sidissa, jolloin saatiin 2,8 g [2-(7-metoksi-l,8-naftyri-din-2-yyli)-3-(4-dioksletyleenl-plperidiini)-2-oksi-etok-sl]-isolndolin-1-onia, jonka sulamispiste oli 127 °C.

- : Esimerkki 45 25 Toimittiin kuten esimerkissä 40, mutta lähtöaineina käytettiin 3,1 g [2—(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-oksi-etikkahappoa 70 cm3:ssä di-metyyliformamidianhydridiä, 1,4 g N,N'-karbonyylidi-imi-datsolia ja 0,6 g N-metyyli-propyyliamiinia. Kiteytettiin 30 etanolissa, jolloin saatiin 2,7 g [2—(7-metoksi-l,8-nafty-rldin-2-yyll)-3-oksl-lsolndolln-l-yyli]-N-metyyll-N-prop-yyll-oksiasetamldia, jonka sulamispiste oli 160 °C.

Esimerkki 46 : Toimittiin kuten esimerkissä 44, mutta lähtöaineina 35 käytettiin 3 g [2—(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-ok- 39 84721 si-isoindolin-l-yyli]-oksi-etikkahappoa 65 cm3:ssä dime-tyyliformamidianhydridiä, 1,3 g N,Ν'-karbonyylidi-imi-datsolia ja 0,61 g 3-metyyli-butyyliamiinia. Kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 2,45 g [2-(7-metoksi-l,8-naf-5 tyridin-2-yyli ) -3-oksi-isoindolin-l-yyli]-N-(3-metyyli- butyyli-oksiasetamidia, jonka sulamispiste oli 136 °C. Esimerkki 47

Toimittiin kuten esimerkissä 22, mutta lähtöaineina käytettiin 7,75 g l-(2-hydroksi-etyyli)-4-asetyyli-piper-10 atsiinia 250 cm3:ssä tetrahydrofuraanianhydriä, 2,3 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 10 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia. Kiteytettiin ensin 2-propanolissa sitten etanolissa, jolloin saatiin 4,3 g 3-[2-(4-asetyyli-piperatsin-l-yyli)-15 etoksi]-2-(7-kloori-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 172 °C.

l-(2-hydroksi-etyyli)-4-asetyyli-piperatsiini voidaan valmistaa julkaisussa HALL H. K., J. Am. Chem. Soc., 78, 2570 (1956) esitetyn menetelmän mukaisesti.

20 Esimerkki 48

Toimittiin kuten esimerkissä 40, mutta lähtöaineina käytettiin 3,5 g [2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-oksi-etikkahappoa 70 cm3:ssä di-metyyliformamidianhydridiä, 1,6 g N,N'-karbonyylidi-imi-25 datsolia ja 0,82 g 4-hydroksi-piperidiinia. Kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 3,7 g 3- [2-( 4-hydroksipiperid-: 1-yyli )-2-oksi-etoksi] -2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yy- li)isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 167 °C. Esimerkki 49 : 30 Toimittiin kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina käytettiin 6 g 4-asetyyliamiini-butanolia 250 cm3:ssä tet-rahydrofuraanianhydridiä, 2,3 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 10 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia. Saatu tuote puhdis-. · 35 tettiin kromatografiällä halkaisijaltaan 1,5 cm olevassa 40 84721 neutraalissa alumiinipylväässä (40 g) ja eluoitiin mety-leenikloridilla, jolloin otettiin talteen 10 cm3:n fraktioita. Fraktiot 3-50 yhdistettiin, väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa ja saatu jäännös kiteyte-5 ttiin ravistellen 2-propanolissa. Täten saatiin 0,8 g 3-(4-asetyyliamiini-butoksi )-2-( 7-kloori-l, 8-naftyridin- 2-yyli)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 120 °C.

4-asetyyliamiini-butanoli voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 22,3 g 4-amiini-10 1-butanolia 75 cm3:ssä asetonitriilissä, lisättiin 45 min aikana noin 25 eC:ssa 50 cm3 34 g fenyyliasetaattia sisältävää asetonitriililiuosta, jonka jälkeen keitettiin palautuksella 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tämän jälkeen kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa 40 °C:ssa, sitten 15 0,1 kPa 75 eC:ssa). Täten saatiin 29,3 g 3-asetyyliamiini- butanolia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

Esimerkki 50

Toimittiin kuten esimerkissä 26, mutta lähtöaineina 20 käytettiin 7,3 g 2-(7-metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia 200 cm3:ssä dimetyyliformamidi-anhydridiä, 1,8 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 5,1 g N-propyyli-kloori-asetamidia. Kiteytettiin petrolieetterissä, jonka jälkeen saatiin 1,5 g 2-(7-; 25 metyyli-1,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-oni )-N-propyyli-glykolamidia, jonka sulamispiste oli 128-130 °C.

Esimerkki 51

Toimittiin kuten esimerkissä 22, mutta lähtöaineina 30 käytettiin 5,8 g 1-butanolia 625 cm3:ssä dimetyyliformami-dianhydridissä, 3,1 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 20,7 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyri-din-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jolloin isopropyylioksidi-kiteyttämisen jälkeen saatiin 5,6 g 3-butoksl-(7-kloori-: 35 1,8-naftyrldin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jonka sulamis- 41 84721 piste oli 128 °C.

Esimerkki 52

Toimittiin kuten esimerkissä 26, mutta lähtöaineina käytettiin 12 g 2-(7-bromi-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindo-5 lin-l-onia 300 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä, 2,4 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 6,9 g N-propyyli-klooriasetamidia. Kiteytettiin asetonit-riilissä, jonka jälkeen saatiin 2,1 g [2— (7-bromi-l,8-naf-tyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-oni] -N-propyyli-gly-10 kolamidia, jonka sulamispiste oli 174 °C.

2-(7-bromi-l,8-naftyridin-2-yyli-3-hydroksi-isoin-dolin-l-oni voidaan valmistaa kuten belgialaisessa patenttijulkaisussa nro 815 019 esitettiin.

Esimerkki 53 15 6,15 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2- yyli)-isoindolin-l-onia sisältävään 50 cm3:n dimetyyli-formamidisuspensioon lisättiin 15 min aikana 0,96 g öljy-mäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja lämpötila pidettiin noin 0 °C:ssa. Ravisteltiin vielä 30 min 20 tässä lämötilassa, jonka jälkeen lisättiin 1 tunnin aikana 2,9 cm3 dietyylikloorifosfaattia ja natrium-4-metyy-li-pentylaattia, joka oli valmistettu 2,45 g 4-metyyli-pentanolia 30 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja 0,96 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) 25 sisältävästä seoksesta. Reaktioseos ravisteltiin tämän jälkeen 20 tuntia noin 20 °C:ssa ja kaadettiin 400 cm2:iin vettä. Uutettiin 3 kertaa 200 cm3:ssä metyleenikloridia ja yhdistettiin orgaaniset faasit, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 30 40 °C:ssa. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografiällä halkaisijaltaan 4 cm:in piipylväässä (250 g, 0,063-0,2 mm), ja otettiin talteen 50 cm3:in fraktioita (eluotiin etyyliasetaatti:sykloheksaanilla, 1:1 tilavuuden suhteen). Fraktiot 22-43 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi ali-35 paineessa (0,15 kPa). Jäännös kiteytettiin di-isopropyyli- 42 8 4721 oksidin ja dietyylioksidin seoksessa (50:50 tilavuuden suhteen), jolloin saatiin 1,8 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyri-din-2-yyli)-3-(4-metyyli-pentyloksi)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 88 °C.

5 Esimerkki 54

Suspensioon, joka sisälsi 5 g 3-kloori-2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 50 cm3:ssä di-metyyliformamididianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin 2 cm3 trietyyliamiinia ja 2 g 4-metyyli-10 pentyyliamiinia. Reaktioseos ravisteltiin 1 tunnin 30 min ajan noin 20 °C:ssa, jonka jälkeen kuumennettiin ravistellen noin 60 °C:seen noin 3 tunniksi. Jäähdytyksen jäl-keen seos kaadettiin jää-vesi-seokseen (100 g 300 cm3:ssä), jonka jälkeen uutettiin 2 kertaa 200 cm3:ssä 15 dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 4 kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatuun jäännökseen lisättiin 300 cm3 etyyliasetaattia. Liukenematon aine poistettiin suodatta-20 maila ja suodos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 eC:ssa. Saatu jäännös kiteytettiin ensin etyyliasetaatissa ja sitten asetonitriilissä. Täten saatiin 1,4 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-metyyll-pen-tyyliamiinl)-lsoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli ; 25 131 °C.

4-metyyli-pentyyliamiini voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa SHAPIRO S.L. et ai., J. Am. Chem. Soc., (1959), 81, 3728 esitettyä menetelmää.

Claims

35 R-NH2 (VIII) 45 84721 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai D. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-5 si, joissa Y on happiatomi, R on metyyli ryhmä, joka on substituoitu karbamoyyli-, alkyylikarbamoyyli- tai dial-kyylikarbamoyyliryhmällä tai (1-piperatsinyyli)karbonyyli-tai piperidinokarbonyyliryhmällä, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, ja Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, 10 saatetaan yhdiste, jonka kaava on (IX) O
15. II | {IX) 0CH2C00H tai tämän hapon aktivoitu muoto reagoimaan amiinin kans-20 sa, jonka kaava on (X) . R3 HN (X) Λ / 25 jossa R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety-atomia tai alkyyliryhmää tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pipe-ratsiini- tai piperidiiniryhmän, joka voi olla substituoi-30 tu alkyyliryhmällä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään Ja haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai E. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y on happiatomi ja R ja R3 tarkoittavat samaa 35 kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (XII) 46 84721 ROMe (XII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Me on alkalime-5 talli, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (XIII) io Vy Γ TT ^—Rj (XI111
0-P-(°R4)2 0 jossa R4 on suoraketjuinen tai haarautunut C^-alkyyliryhmä 15 tai fenyyliryhmä ja Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi. 20 4? 84721 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l-oner med for-5 mein (I) - ^VXCr·' - Y-R väri Y är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp, R 15 är en C^y-alkylgrupp, vilken kan vara substituerad med al-kylkarbonyl, dialkylamino, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamo-yl, (1-piperazinyl)karbonyl, piperidinokarbonyl, varvid alkylgrupperna är rakkedjiga eller förgrenade och innehäl-ler 1-7 kolatomer och piperazinyl- och/eller piperidino- 20 gruppen kan vara substituerad med en alkylgrupp, och Rx är en halogenatom eller en C1.4-alkyl- eller C^-alkoxigrupp, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och optiska isomerer, kännetecknat därav, att
25 A. För framställning av föreningar med formeln (I), väri Y är en syre- eller svavelatom, Rx är en halogenatom eller en C1.4-alkylgrupp och R har ovan angivna betydelse, omsätts en förening med formeln (II) :: ” ^ N___N \ <ii)
35 Cl 48 84721 väri Rx' är en halogenatom eller en C1.4-alkylgrupp, med en förening med formeln (III) R-Y'-H (III) 5 väri Y' är en svavel- eller syreatom, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, eller B. För framställning av föreningar med formeln (I), 10 väri Y är en syreatom och R2 är en C^-alkoxigrupp eller en halogenatom, omsätts en förening med formeln (IV) O f Jp j R1 (IV) OH 20 väri Rx är en C^-alkoxigrupp eller en halogenatom, med en förening med formeln (V) R-X (V) . . 25 väri R har ovan angivna betydelse och X är en halogenatom eller en reaktiv esterrest, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, eller C. För framställning av föreningar med formeln (I), : 30 väri Y är en iminogrupp och den andra substituenterna har de ovan angivna betydelserna, omsätts en förening med formeln (II) eller (IV) med en amin med formeln (VIII) " R-NH2 (VIII) : /: 35 49 84721 väri R har ovan angivna betydelse, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, eller D. För framställning av föreningar med formeln (I), 5 väri Y är en syreatom, R är en metylgrupp, vilken är subs- tituerad med en karbamoyl- eller alkylkarbamoylgrupp eller med en (1-piperazinyl)karbonyl- eller piperidinokarbonyl-grupp, vilken kan vara substituerad med en alkylgrupp, och R har ovan angivna betydelse, omsätts en förening med for-10 mein (IX) N-_ r is 1 ux) 0CH2C00H eller en aktiverad form av denna syra, med en amin med formeln (X) 20 r3 HN (X) väri R2 och R3 oberoende av varandra betecknar en väteatom 25 eller en alkylgrupp och R2 och R3 bildar tillsanunans med den kväveatom, som de är bundna vid, en piperazin- eller piperidingrupp, vilken kan vara substituerad med en alkylgrupp, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett farmaceutiskt god-30 tagbart syraadditionssalt, eller E. För framställning av föreningar med formeln (I), väri Y är en syreatom och R och R3 har ovan angivna bety- ... delse, omsätts en förening med formeln (XII)
35 ROMe (XII) väri R har ovan angivna betydelse och Me är en alkalime- tall, med en förening med formeln (XIII) so 84721 rA f Ί R1 <XIIH
0-P-(0R4l2 10 0 väri R4 är en rakkedjig eller förgrenad alkylgrupp eller en fenylgrupp och Rj^ har ovan angivna betydelse, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions-15 sait.