FI81342B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla basiskt substituerade tricykliska diazepinoner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla basiskt substituerade tricykliska diazepinoner. Download PDF

Info

Publication number
FI81342B
FI81342B FI850991A FI850991A FI81342B FI 81342 B FI81342 B FI 81342B FI 850991 A FI850991 A FI 850991A FI 850991 A FI850991 A FI 850991A FI 81342 B FI81342 B FI 81342B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
group
dihydro
general formula
acetyl
Prior art date
Application number
FI850991A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI850991A0 (fi
FI81342C (fi
FI850991L (fi
Inventor
Gerhard Mihm
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Rudolf Hammer
Antonio Giachetti
Gunther Schmidt
Gunter Trummlitz
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI850991A0 publication Critical patent/FI850991A0/fi
Publication of FI850991L publication Critical patent/FI850991L/fi
Publication of FI81342B publication Critical patent/FI81342B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81342C publication Critical patent/FI81342C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electrically Operated Instructional Devices (AREA)
  • Tests Of Electric Status Of Batteries (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 31342
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita emäksisesti substituoituja trisyklisiä diatsepinoneja - Förfarande för framstälIning av farmaceutiskt värdefulla basiskt substituerade tricykliska diazepinoner
Keksintö koskee menetelmää valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita diatsepinoneja.
Patenttijulkaisuista EP-A-0 039 519 ja 0 057 428 sekä US-A-3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 ja 4.424.226 tunnetaan jo kondensoituja diatsepinoneja, joilla on haavaumia estäviä ja mahanesteen erittymistä estäviä ominaisuuksia.
Patenttijulkaisu Fl 62 086 kuvaa yhdistettä, joilla on antiastmaattinen ja bronkospasmolyyttinen vaikutus. Patenttijulkaisussa Fl 57 259 kuvataan yhdisteitä, joilla on bronko-lyyttinen ja sekretolyyttinen vaikutus. Näillä tunnetuilla yhdisteillä ei sitä vastoin ole vaikutusta sydämen lyöntitaa-juuteen.
Nyttemmin on havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla diatsepinonei1 la, joissa on uudenlaisia aminoasyy1iryhmiä, on yllättäen täysin toisenlaisia, arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia e.m. julkaisujen yhdisteisiin verrattuna.
Uusilla kondensoidui1 la diatsepiinei11 a on yleiskaava I
2 81342 H o I n v- N— C ^ O^jo ^ (i) C =0
n! /H
c, jossa (b) on kahdenarvoinen ryhmä ^ CHa *4 a) 30 b) jN\ tai c) x> 3 R5 ja X on =CH-ryhmä tai, mikäli B-renkaalla on rakenne a), X voi myös olla typpiatomi; A1 on metyleeni tai etyleeni, A2 on joko 1 - 2 hiiliatominen a 1 ky 1eeniryhmä, mikäli se on 2-asemassa kyllästetyn heterosyk1isen renkaan typpeen nähden tai, kun se on 3- tai 4-asemassa, yksinkertainen sidos tai metyleeniryhmä,
Ri on haarautunut tai haarautumaton 1 - 3 hiiliatominen a 1 kyy 1i ryhmä, R2 on haarautunut tai haarautumaton 1 - 7 hiiliatominen a 1 kyy 1iryhmä, joka voi vielä mahdollisesti olla substituoitu 2. - 7. hiiliatomissaan hydroksiryhmä 11ä, sykloa1 kyy 1i- tai 3 81342 syk1oa1 kyy 1imetyy1iryhmä, jossa on renkaassa 3-7 hiili-atomia, jolloin sykloalkyy1irengas voi vielä mahdollisesti olla substituoitu hydroksiryhmällä,
Ri ja R2 voivat myös yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpi-atomin kanssa muodostaa 1-piperidinyy1i-, 1-pyrro1idinyy1i-, 1-metyy1i-2-pyrrolidinyy1i-, 4-morfo 1inyy1i- tai 4-metyy1i-1-p i perats i nyy1iryhmän R3 on vety- tai klooriatomi tai metyy1iryhmä, R4 on vetyatomi tai 1 - 4 hiiliatominen a 1 kyy 1iryhmä,
Rs on vety- tai klooriatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyli-ryhmä ja Z on joko yksinkertainen sidos tai happiatomi tai metyleeni-tai 1,2-ety1eeniryhmä.
Parhaana pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 - R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on yksinkertainen sidos tai metyleeniryhmä, A1 ja A2 tarkoittavat kulloinkin metyleeniryhmää, R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja
Rs on vety- tai klooriatomi tai metyyliryhmä, ja erityisen hyvänä pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä, Z on yksinkertainen sidos tai mety1eeniryhmä, B-rengas on orto-feny1eeniryhmät tai 3,4-1iittynyt tienoryhmä, Ai on metyleeniryhmä, A2 on mety1eeniryhmä 2-asemassa tyydytetyn heterosyk1isen renkaan N-atomiin nähden, R1 on metyyli- tai etyyliryhmä ja R2 on metyyli-, etyyli- tai 4-hydroksisykloheksyyliryhmä. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa myös jälkikäteen NRiR2-N-oksideikseen.
4 81342
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen esiintyä myös fysiologisesti sopivina suoloinaan. Happoina ovat tällöin osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromi-vetyhappo, rikkihappo, metyy1irikkihappo, fosforihappo, viini-happo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripihka-happo, g 1 ukonihappo, omenahappo, p-to1ueenisu 1 fonihappo, metaanisu 1 fonihappo tai amidosu1 fonihappo.
Keksinnön kohteen selvittämiseksi mainittakoon esimerkkeinä seuraavat yhdisteet: 11-[[2-[(dietyy1iamino)metyy1i]-1-piperidi nyy1i]asetyy1 i ]- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 5.11- di hydro-11-[[2-(dimetyy1i ami no)metyy1i]-1-piper idinyyli]-asetyyli]-6H-pyrido[2,3][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 5.11- di hydro-11 -[[2-[2-(dimetyy1iamino)etyy1i]- 1-piperidi-nyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 5 — [[2-[(dimetyy1iamino)metyy1i]- 1-piperidinyy1i]asetyy1i]-5,10-d i hydro-11H-di bentso[b,e][1,4]diatsepin-11-oni 4-[[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-1-piper idinyy1i]asetyy1i- 4.9- dihydro-10H-ti eno[3,4-b][1,4]bentsodiatsepin-10-oni (S)-11-[[2-[[dietyyliamino)metyy1i]-1-pyrrolidinyy1i]-aset-yy1i 3-5,11-d ihydro-6H-pyr ido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni (S)-5-[[2-[(dietyyli ami no)metyy1i-1-pyrrolidinyyli]asetyy1i ] - 5.10- dihydro-11H-dibentso[b,e][1,4]diatsepin-11-oni 5 81342 trans-5,11-dihydro-11-[[2-[[(4-hydroksiheksyy1i)-(metyy1i)-am i no]metyy1i]-1-p i per idinyy1i]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b]-[ 1,4]bentsodiatsepin-6-oni 11-[[3-[[(syk loheksyy1i)(metyyli )ami'no]metyy 11-1-piper idi-nyy1i]asetyy1i ]-5,11-dihydro-6H-pyr ido[2,3-b][1,4]bentso-d i atsep in-6-on i 5-[[3-[(dietyy1iami no)metyy1i]-1-piperidinyy1i jasetyy1i)-5 , 10-dihydro-11H-dibentso[b,e][1,4]diatsepin-11-oni 5-[[2-[[(sykloheksyyli)(metyy1i) amino]metyyli]-1-piperidi-nyy1i jasetyy1i]-5,10-dihydro-11H-dibentso[b,e][1,1)diatsepin- 1 1-oni 5, 10-dihydro-5-[[3-(1-metyyli-2-pyrrolidinyyli)-1-piperidi-nyyli]asetyy1i]-11H-dibentso[b,e][1,4]diatsep in-11-on i 11-[[2-[(butyy1imetyliamino)metyy1i]-1-piperidinyyli]-asetyyli]-5,10~dihydro-11H-dibentso[b,e][1,4]diatsepin-11-oni
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään välituotteina uusia yleiskaavan la mukaisia pyrrolo-bentsodiatsepinoneja H 0 CH3 1 II 1
N ~ X^ V
Il (la) ---n ·——-— cl
R
jossa R on vetyatomi tai halogeeniasyy1iryhmä, parhaiten k 1ooriasyy1iryhmä, jossa on yhteensä 2 tai 3 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukaiset uudet 6 81342 emäksisesti substituoidut kondensoidut diatsepinonit seuraa-villa menetelmillä: a) Yleiskaavan Ib mukaiset emäksisesti substituoidut kondensoidut diatsepinonit H 0 Λ f· °
.N
O
jossa R^( , X, Z, ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja ) 0 on kaksiarvoinen ryhmä ch3
V
·:· K, ^ R5 7 81342 jolloin R ^ ja R voivat jälleen tarkoittaa samaa kuin edellä ja R71 on metyy1lryhmä tai klooriatomi,
S
saadaan saa11oma 1 ia leiskaavan II mukainen ha logeeniasyy11- y h d i s t e
Lii OC (ii) Λ A, 0
Hai jossa X , 3© ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, reagoimaan yleiskaavan 111 mukaisien sekundääristen amiinien kanssa
H
1 n11» jossa R R^, ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Aminointi tapahtuu inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä -10°C ja liuottimen kiehumislämpötila, parhaiten käyttämällä joko vähintään 2 moolia yleiskaavan III mukaista sekundääristä amiinia tai 1-2 moolia yleiskaavan III mukaista sekundääristä amiinia ja apuemästä. Liuottimena tulevat kysymykseen esimerkiksi klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai dikloorietaani, avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, s 81342 tolueeni, ksyleeni, kJooribentseeni tai pyridiini; alkoholit, kuten etanoli tai isopropanoli ; ketonit, kuten asetoni, asetonitriili tai dimetyy1iformamidi. Apuemäksinä mainittakoon esimerkiksi tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten trietyyli-amiini, N-metyylipiperidiini, dietyylianiliini, pyridiini ja 4-(dimetyy1 iamin o)pyridiini tai epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatit tai -vetykarbonaatit, -hydroksidit tai -oksidit. Reaktiota voidaan mahdollisesti jouduttaa lisämällä alkalimetallijo-dideja. Reaktioajat ovat käytetyn yleiskaavan III määrästä ja laadusta riippuen 15 minuutin ja 80 tunnin välillä.
Käytettäessä yleiskaavan II mukaisia 1 ähtöyhdisteitä, joissa on etyleeniryhmä, reaktio voi tapahtua myös niin, että H-H a 1 lohkeaa pois; välituotteena muodostunut, mahdollisesti eriste11ävis sä oleva akry1oyy1iyhdiste reagoi yleiskaavan III mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa samaksi yleiskaavan Ib mukaiseksi lopputuotteeksi.
b) Yleiskaavan Ib mutaiset yhdisteet voidaan saada myös siten, että yleiskaavan IV mukaiset trisyklit
H
10 CC J©
H
jossa } © ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan yleiskaavan V mukaisilla karboksyylihappojohdoksilla
O
II
c /\
Nu Αχ i 0- 9 81342 jossa R ^ , K9, A ^ , A2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja N u on n u k 1 e o f u u g i n e n ryhmä tai poistuma ryhmä.
Yle iskää m an ly' mukaisten yhdisteiden reaktio y le iskää man t r.iuk a i s t e n ha p p o j o hd o s t e n kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Poistuva ryhmä Nu on ryhmä, joka yhdessä sen karbo-nyyJ lr y hmän kanssa, jo ilo n se on sitoutunut, muodostaa reaktiivisen karboksyylihuppojohdoksen. Reaktiivisina karbuksyyli-happojohdoksina mainittakoon esimerkiksi happohalogenidit, -esterit, -anhydridit tai seka-anhydridit, esimerkiksi ne, jotka on muodostettu vastaavien happojen (Nu=0H) ja happokloridien suoloista, kuten fosforioksidikloridi, difos-formappotetraklondi tai kloorimuurahaisiiappoesterit tai N - a 1 kyy1i-2-a syy1ioksipyridiniumsuolat, joita muodostuu saatettaessa yleiskaavan V mukaiset yhdisteet (N u = 0 H ) reagoimaan N-aikyyli-2-halogeenipyrxdiniumsuolojen kanssa.
Reaktio suoritetaan parhaiten käyttämällä vahvojen mineraali-happojen, erityisesti diklooiifosforihapon seka-anhybridejä. Reaktio suoritetaan mahdollisesti happoa sitovan aineen (protoniakoepton) läsnäollessa. Sopivista protoniakseptoreista ma init Lakoon esimerkiksi aikaiimetallikarbonaatit tai -vetykar-bonaatit, kuten narrumkarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti; t e r t tää r .1 se L orgaaniset amiinit, kuten pyridiini, trietyyli-a m 11 n i , etyylidi-isoprcpyyliami.ini, 4-( dime t y y 1 i a m i no ) py r i d i in i tai na t r lurnhydr id i . Reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä -25 ja +130°C inert .issä liuottimessa. Inertteinä liuottimina tulemat kysymykseen esimerkiksi klooratut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani; avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrcfuraani tai 1,4-dioksaani; aroamattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, o-diklooribentseeni ; polaariset aproottiset liuottimet, kuten ase tönitriili, dimetyyliformamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi ; tai näiden seokset. Käytetyn yleiskaavan V mukaisen a s y -iointiaineen määrästä ja laadusta riippuen ovat reaktioajat 15 minuutin ja 80 tunnin välillä. Yleiskaavan V mukaisten ι° 81342 yhdisteiden valmistaminen puhtaassa muodossa ei ole välttämätöntä, vaan nämä voidaan pikemminkin muodostaa tunnetulla tuvalla reaktiopan uksessa in situ.
c) Yleiskaavaan 1 sisältyvät uudet yleiskaavan Ie mukaiset pyrrolobentsodiatsepinoriit H O CH3 1 H t 3 ^ R (Ie) /k I1 c>v^ jossa R^, R A^, ja L tarkoittavat samaa kuin edellä ja R ^ on vetyatomi, valmistetaan hydrogenolysoimalla vastaavista ylesikaavan Ie mukaisista yhdisteistä, joisa on klooriatomi. Hydrogenolyysi suoritetaan jaksollisen alkuaine järjestelmän VIII. sivuryhmän meta 11 ikätalyy11ien läsnäollessa, esimerkiksi palladium/eläinhiili, palladium/barium-sulfaatti, Raney-nikkeli tai Raney-koboltti, ja 1 - 300 barin vetypaineis sa ja 0 - 130°C lämpötiloissa liuottimien, esimerkiksi alkoholien, kuten metanolin, etanolin; eettereiden, kuten dioksaanin, tetrahydrofuraanin, karboksyylihappojen, esimerkiksi etikkahapon tai tertiääristen amiinien, kuten trietyy1iamiinin läsnäollessa. Jos toimitaan niin, että mukana ei ole muita kloorivedyn akseptoreita, esimerkiksi natriumkarbonaattia, kaliumvetykarbonaattia, trietyyliamiinia tai natriumasetaattia, niin muodostuu suoraan haluttujen yhdisteiden hydroklorideja, jotka katalyytin poistamisen jälkeen voidaan eristää haihduttamalla reaktioliuos. Jos : : edellä olevassa hydrogenolyysi-reaktiossa korvataan vety 11 81342 muurahaishapolla , min reaktio onnistuu periaatteessa jo pain e e11oma n a. Tässä muunnoksessa on osoittautunut arvokkaaksi erityisesti reaktio muurahaishapon kanssa, kun mukanana on Liuottimena käytettyä dimetyy1iformamidia ja katalyyttinä käytettynä palladium/hliitä, lämpötiloisa välillä 70 ja 1100C sekä pelkistäminen trietyyiiammoniumformiaatilla ylimääräisen i rietyyliamiinin ja p a 11a αιu m/ei ä i n hι 11e n tai pa 11 admmaseta atin ja triaryy1ifosfilnien, kuten trifenyy-lifosfiinxn, tris-(o-tolyyli)fosfiiniri, tris-(2,5-di-iso-prooyyli fenyyl i ) f o.·; f j n in 1 ä s n ä o 1 lessa la in pöt iloissa v ä 1 1.1J Ti 4 0 ja 110°C . Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa tämän jälkeen muuntaa NRR_oksideikseen hapettamalla vetyperoksidilla tai perhapoilla, esimerkiksi 3-kloori-perh enLsoehapol1 a . Tämä hapettaminen muuntaa N-oksidiksi v a in ie n k. a a n ___^ N ..2 sivuketjun t y p p i a t o m i n.
Näin saadut yleiskaavan I mukaiset emäkset voidaan tämän jälkeen muuntaa happoadditiosuoloikseen tai saadut happo-additiosuo 1at voidaan muuntaa vapaiksi emäksiksi tai muiksi rarmakoloyisestJ sopiviksi happoadditiosuoloiksi.
Keksinnön mukaiset emäksisesti substituoi.dut kondensoidut diat sepin unit, joilla on yleiskaava I, sisältävät yhdestä kahteen toisistaan riippumatonta kiraalisuusosaa, joista yksi on asymmetrinen hiiliatomi sivuketjussa. Toisena kiraa-lisena osana on pidettävä itse asyloitua kolmirengasta, joka voi esiintyä kahtena pei1ikuvamuotona. Kolmirenkaan laadusta riippuu, onko tämän keskuksen inversion energiaeste niin korkea, että yksittäiset isomeerit ovat pysyviä huoneen lämpötilassa ja eristettävissä. Sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on CH-ryhmä ja 3 G> on-1 o-fenyleeniryhmä, ovat osoittautuneet olevan aina kahdessa d i a stereomeerisessä muodossa, jotka huoneen lämpötilassa I2 81342 voidaan erottaa komponenteiksi. Yksittäiset diastereomeerit ovat kiteisessä tilassa täysin pysyviä, mutta liuoksessa ja huoneen lämpötilassa nämä kuitenkin muuttuvat jälleen alkuperäiseksi seokseksi muutaman päivän puoliintumisajalla. Yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa X on N-atomi ja 3 ® on o-fenyleeniryhmä, on tarvittava aktivoi-tumisenergia niin paljon pienentynyt, että diastereomeerejä ei voi enää huoneen lämpötilassa osoittaa saati siten erottaa preparatiivisesti, paitsi kompleksisten ^H-NMR-spektrien avulla .
Keksinnön mukaiset yleiskaavan I aminoasyloidut kondensoidut diatsepinonit sisältävät siten yleensä kaksi kiraalisuus-keskusta, joista toinen ei tietyissä olosuhteissa ole konfigu-raatioitaan stabiili huoneen lämpötilassa. Nämä yhdisteet voivat esiintyä siten kahtena diastereomeerisenä muotona tai kulloinkin enantiomeerisenä ( + )- ja (-)-muotona. Keksintö käsittää yksittäiset isomeerit sekä niiden seokset. Näiden diastereomeerien erottaminen tapahtuu erilaisten fysikokemi-kaalisten ominaisuuksien perusteella, esimerkiksi fraktio-kiteyttämällä sopivista liuottimista, korkeapaineneste-kromatografian avulla, pylväskromatograafisesti tai kaasukromatografisilla menetelmillä.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollisten rasemaattien lohkaiseminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käyttämällä optisesti aktiivista happoa, kuten ( + )- tai (-)-viinihappoa tai sen johdosta, kuten ( + )- tai (-)-dia setyy1iviinihappoa, ( + )- tai (-)-monometyylitartraattia tai (+)-kamferisulfonihappoa.
Tavanomaisessa isomeerien erotusmenetelmässä saatetaan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen rasemaatti reagoimaan edellä mainitun optisesti aktiivisen hapon kanssa liuottimessa yhtä suurina moolimäärinä ja saadut kiteiset optisesti aktiiviset suolat erotetaan erilaitsen liukoisuuksiensa i3 81 342 avulla. Tämä reaktio voidaan suorittaa kaikenlaisissa liuotti-missa niin kauan kuin suolojen liukoisuudessa on riittävä ero. Parhaiten käytetään metanolia, etanolia tai niiden seoksia, esimerkiksi tilavuussuhteessa 50:50. Tämän jälkeen jokainen optisesti aktiivinen suola liuotetaan veteen, neutraloidaan emäksellä, kuten natriumkarbonaatilla tai kaliumkarbonaatilla, jolloin saadaan vastaava vapaa yhdiste ( + )- tai (-)-muodossa.
Toinen enantiomeeri tai kahden optisesti aktiivisen, yleiskaavaan I kuuluvien diastereomeeristen yhdisteiden seos saadaan myös siten, että edellä kuvatut synteesit suoritetaan käyttämällä vain yhtä yleiskaavan III tai U mukaista enantio-meeriä .
Keksinnön mukaiset, ja välituotteina tarvittavat uudet kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa R on vetyatomi, saadaan siten, että syklisoidaan yleiskaavan UI mukaiset yhdisteet ° fH3
Li T \ «-> ''' N cl
H
jossa N u ^ on sopiva nukleofuuginen ryhmä (= poistuva ryhmä) ja mahdollisesti sen jälkeen saatu yleiskaavan Ia mukainen kolmirengas, jossa R tarkoittaa vetyatomia, asyloidaan jäljempänä annetulla yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden synteesillä, jolloin saadaan sellaisia yleiskaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa R on halogeeniasetyyli- tai 3-halogeeni-1-oksopropyyli-ryhmä.
Yleiskaavan UI mukaisten yhdisteiden syklisointi suoritetaan sinänsä tunnetulia tavalla riippuen nukleofuugisten ryhmien Nu^ laadusta. Eräs sopiva nukleofuuginen ryhmä Nu^ on ryhmä, joka yhdessä karbonyyliryhmän kanssa, johon se on liittynyt, m 81342 muodostaa reaktiivisen karboksyylihappojohdoksen. Sopiva nukleofuuginen ryhmä Nu^, on esimerkiksi alkoksiryhmä, amino- ryhmä tai hydroksiryhmä.
Jos Nu^ on esimerkiksi aminoryhmä, niin syklisointi suoritetaan ilman liuotinta tai inerteissä, parhaiten polaarisissa orgaanisissa 1iuottimissa, kuten alemmissa alkoholeissa, esimerkiksi etanolissa, mahdollisesti hapon, kuten haloqeeni-vetyhapon tai emäksen, esimerkiksi alkalimetallialkanolaatin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 200°C, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Jos Nu^ on alkoksiryhmä, niin yhdisteiden VI syklisointi suoritetaan lämpötiloissa välillä 0 ja 200°C, parhaiten 20 ja 120°C, ilman liuotinta tai inertin liuottimen läsnäollessa, mahdollisesti, kun mukana on emäksistä tai parhaiten hapanta katalyyttiä. Reaktioajat ovat 15 minuutin ja 6 tunnin välillä. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi alkoholit, kuten etanoli, isopropanoli tai glykoli; eetterit, kuten dioksaani tai di fenyy1ieetteri ; aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni tai o-diklooribentseeni ; tai dimetyy1isu1 foksidi.
- Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman lisättyjä liuottimia.
Katalyytteinä mainittakoon emäksiset katalyytit, kuten alkalimetallialkanolaatit, esimerkiksi natriummetylaatti : tai kalium-tert.-butanolaatti, n-butyylilitium tai natrium- : hydridi; tai happamet katalyytit, kuten orgaaniset tai epäorgaaniset hapot, esimerkiksi etilkkahappo, kloorietikka-happo, p-tolueenisulfonihappo, o-klooribentsoehappo, p-tolyyli-happo, mkot i inihappo , tr i f luoriet ikkahappo , fumaar ihappo , kloorivetyhappo, bentsoehappo, ka 1iumvetysulfaatti tai parhaiten fosforihappo, jolloin mahdollisesti käytetään useita mooleja hapanta katalyyttiä lähtöyhdisteen moolia ' kohti.
Jos Nu^ on hydroksiryhmä, niin yhdisteen VI syklisointi tapahtuu esimerkiksi polaarisissa 1iuottimissa, parhaiten 81342 happamen katalyysin avulla, ja edullisesti, kun mukana on ko n de n soin ti ainetta, kuten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-lmidiä, tai erottamalla jatkuvasti reaktiossa muodostuva vesi, esimerkiksi tislaamalla vesi aseotrooppisesti vedenerot-timessa. Reaktio tapahtuu parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 200°C, erityisesti lämpötiloissa välillä 50 ja 160°C.
Kaavan UI mukaisiin yhdisteisiin päästään saattamalla yleiskaavan VII mukaiset o-halogeeninitrobentseenit, parhaiten 2-fluori-nitroberitseeni, reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisten aminopyrrolien kanssa CH3 ^Yn°2+ YT1 -» tsastw, vt ^ ti V_M mand. V muuttuu
Hai H2tT cj ryhmäksi (VII) NUi-C-
(VIII.) 1 M
o (jossa kaavassa VII Hai on halogeeniatomi - erityisesti fluori- tai k 1 o o r i a t ora i - ja Y on on Nu -C ^ 0 _ r y (y ^ ä ;’i tai Nu-C ^"-ryhmän esiaste), minkä jälkeen pelkistetään nitro-ryhmä aminoryhmäksi ja mahdollisesti sen jälkeen muunnetaan ryhmä Y sopivaksi ryhmäksi Nu^-C^0, NUj-C "^-ryhmän (=Y) esiasteella ymmärretään substituenttia, joka voidaan muuntaa Nu^-C^ -ryhmäksi sopivalla, ammattimiehelle tutulla menetelmällä (esimerkiksi hydrolysoimalla, alkoholysoimalla, tekemällä happameksi, saippuoimalla jne.). Parhaita esiasteita ovat nitriili ryhmä (-CN) ja karboksylaattiryhmä (-C00°), jota muunnetaan amidiryhmäksi, esteriryhmäksi tai karboksy y 1 ihappor yhmäksi hydrolysoimalla, alkoholysoimalla tai tekemällä happameksi.
Yleiskaavan Vli mukaisen o-halogeeninitrobentseenin reaktio i6 81 342 yleiskaavan VIII mukaisten aminopyrrolien kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, parhaiten lisäämällä deprotonointi-ainetta, esimerkiksi ka 1ium-1ert.-butanolaa11ia, natrium-hydridiä, kaliumkarbonaattia tai tertiääristä amiinia, 1iuottimessa, kuten dimetyyli formamidissa, dioksaanissa, tetrahydrofura anissa tai N-metyylipyrrolidonissa, yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen ryhmän Hai laadusta ja käytetyn deprotonointlaineen laadusta riippuen lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C.
Nitroryhmän pelkistäminen aminoryhmäksi tapahtuu nitroaro-inaateille tai ni t. r oheLerosy k 1 ei 1 le tavanomaisilla menetelmillä.
Yleiskaavan VIII mukaisen aminopyrrolin valmistaminen tapahtuu sulkemalla N-(2-kloori-3-syani-etenyy1i)-metyy1i-amino-etikkahappojohdosten tai asetonitriilien rengas vahvojen emästen, esimerkiksi kalium-tert.-butanolaatin, natriumetanoi aatin tai natriumhydridin läsnäollessa ja sopivassa inertissä liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, dimetyyliformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa. Yleiskaavan ; - VIII mukaista aminopyrrolia ei tarvitse eristää puhtaassa ;·. muodossa, vaan reaktioliuosta jatkokäsittelemättä tämä ;·. voidaan vielä samassa liuottimessa saattaa reagoimaan edelleen yleiskaavan VII mukaisen halogeeninitrobentseenin kanssa. N-(2-kloori-2-syani-etenyy1i)-metyy1iamino-etikka-happojohdos, esimerkiksi vastaava metyyli- tai etyyliesteri, esimerkiksi asetonitriili, voidaan saada yksinkertaisella tavalla liittämällä sarkosiiniesteri tai (metyy1iamino )ase-tonitriili 2,3-dιk looriakryy1 initrii1iin. 2,3-diklooriak-ryylinitriiliä ei tarvitse sellaisenaan käyttää, vaan tämä voidaan muodostaa in situ 2,2,3-triklooripropionitrii-listä emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.
- - 2,2,3-1riklooripropionitrii1iä taas syntyy ainoana tuotteena 1 3-klooripropionitrii1 in fotokloorauksessa - vastoin erään ... patentin (American Cyanamid Co., US-A 3.161.377 ; C.A.
i7 81 342 6_2 , 6399d /1965/) tietoja.
Yleiskaavan II mukaisten halogeeniasyyliyhdisteiden valmistamiseksi saatetaan yleiskaavan I \i mukaiset lähtöyhdisteet reagoimaan vie Iskua van IX mukaisten tai yleiskaavan X mukaisten Ha 1-A -Cll-Hal ' (IX) tai /Hal-A C0/„0 (X), ytidis- J. L· L· teiden kanssa, joissa Hai' tarkoittaa samaa kuin Hai ja A ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä asylointi suoritetaan ilman liuotinta tai parhaiten inertissä liuotti-messa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, enintään liuottimen kiehumislämpötilassa, mahdollisesti apuemäksen ja/tai asylointikatalyytin läsnäollessa. Yleiskaavan IX mukaisia happohalogenideja pidetään parempana kuin yleiskaavan X mukaisia happoanhydridejä. Yleiskaavan IX mukaisena happohalogenidina pidetään parhaana kloori-asetyylikloridia ja yleiskaavan X mukaisena happoanhydridinä pidetään parhaana kloorietikkahappoanhydridiä. Liuottimista mainittakoon esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni tai klooribentseeni ; avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten di-isopropyylieetteri tai dioksaani; klooratut hiilivedyt, kuten dikloorietaani, muut liuottimet, kuten pyndiini, ase t oni t r i i 1 i tai d ime t y y 1 i f ormamid i .
Apuemäks inä mainittakoon esimerkiksi tert iääriset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini ja etyylidi-isopropyyliamiini tai pyridiini; tai epäorgaaniset emäkset, kuten vedettömät alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit tai maa-alkalimetallialkoksidit. Asylointikata-lyytteinä tulevat, kysymykseen esimerkiksi imidatsoli, pyridiini tai 4-dimetyyliaminopyridiini.
Jos yleiskaavan II mukaisessa yhdisteessä Hai on klooriatomi, niin tämä voidaan helposti vaihtaa reaktiiviseen jodiin saattamalla reagoimaan natriumjodidin kanssa asetonissa tai etanolissa.
Mikäli yleiskaavan IV mukaiset lähtöaineet eivät vastaa ie 81342 yleiskaavaa Ia (R=H), ne ovat tunnettuja (EP-A 0.039.519; EP-A 0.057.428; DE-C 1.179.943 ja 1.204.580; F. Hunzicker et ai. Arzneim.-Forsch. 1_3, 324 /1963/).
Yleiskaavan III mukaiset lähtöyhdisteet, joissa Z on metyleeni-ryhmä ja R , ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä. Siten esimerkiksi sellaiset yleiskaavan III mukaiset yhdisteet, joissa A^ on metyleeniryhmä, saadaan saattamalla 2-, 3- tai 4-(kloori-metyyli)pyridiini-hydrokloridi reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa ^R1 (XI) R2 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä (analogisesti: A. Fischer et ai., Can. J. Chem. 5j5, 3059-3067 /1967/) ja sen jälkeen hydraamalla kata 1yy11ise sti saatu tertiäärinen pikolyyliamiini, esimerkiksi etanoli-suolahappoisessa liuoksessa ja käyttämällä platina(IV)-oksidia (kts. myös F.F. Blicke et ai. J. Org. Chemistry 2j6 , 3258 /1961/) tai jääetikassa pla tina (I\l)-oksidin läsnäollessa (kts. myös W.F. Minor et ai. J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105ff /1962/ ja A.H. Sommers et ai. J. Amer. chem. Soc., 75, 57, 58ff. /1953/). Yleiskaavaan III sisältyvät yleiskaavan Ula mukaiset 2-substituoidut piperidiinit, joissa ja R ^ tarkoittavat samaa kuin edellä
H
0_ ch2-n (Ula) voidaan valmistaa myös saattamalla 2-(kloorimetyyli)-pipe-ridiini-hydrokloridi (T.R. Norton, R.A. Seibert, A.A.
i9 81342
Benson ja F.W. Bergstrom, J. Amer. chem. Soc. 6j3, 1572-1576 /1946/ tai M.Rinle ja H.G.Liem. Archiv der Pharmazie 292, 165-169 /1959/) reagoimaan yleiskaavan Xl mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa. Tämän reaktion, joka voidaan suorittaa analogiamenetelmällä (H. Biere ja U.Redmann,
Eur. J.Med.Chem. 1_1, 351-357 ( 1976 ), sivutuotteet ovat yleensä myös yleiskaavaan III sisältyviä yleiskaavaan 111b mukaisia 3-sub stituoituja he ksahydro atsepiineja
H
N
Γ ^ (mb) \_/^n ^ 1 ^R2
Yhdisteet lila ja 111b voidaan helposti erottaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi fraktiotislaamalla tai fraktio-kiteyttämällä suoloikseen, kuten dihydroklorideiksi.
Yleiskaavaan III sisältyvät kaavan IIIc mukaiset lähtöyhdis- tee t
H
'
, N . CH2 - N
| X R2 (IIIc) "(CVn jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja n voi olla 1 tai 2, saadaan myös H.J. Schmid'in et ai. mukaisesti, Helv. Chim. Acata 39_, 607-618 (1956) tai analogisesti.
Yleiskaavan III mukaiset lähtöyhdisteet, joissa Z on mety-leeniryhmä ja A ^ on 1,2-etyleeniryhmä, R ^ ja R ^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja sivuketju on piperidiinirenkaan 2-ase-massa, saadaan liittämällä yleiskaavan XI mukaiset amiinit 2-vinyylipyridiiniin (kts. myös F.F. Blicke et ai., J.
2o 81342
Org. Chemistry 26, 3257-3260 /1961/; W.F. Minor et al., J. Med. Pharm. Chem. b_, 96-107 /1962/; A.H. Sommers et al . , J. Amer. Chem. Soc . _75 , 57-60 /1953/ ja sen jälkeen hydraamalla katalyyttisesti edellä mainituissa olosuhteissa.
Yleiskaavan III mukaisiin diamiineihin kuuluvat 2-/(dialkyy-1iamino )metyyli/pyrro1 idiinit, joissa Z on yksinkertainen sidos, voidaan saada pelkistämällä vastaavat proliiniamidit litiumalumiinihydridillä T. Sone'n et al. mukaisesti,
Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 2_1_, 233 /1973/, tai analogisesti.
Jos tässä synteesissä proliini korvataan heksahydro-lH-atsepiini-2-karboksyylihapolla (kts. myös H.T. Nagasau/a et al., J. Med. Chem. LA, 501 /1971/), niin päästään yleiskaavaan III kuuluviin 2-substituoituihin heksahydro-lH-atsepiineihin, joissa Z on etyleeniryhmä ja on mety-leeniryhmä ja ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavaan III kuuluvat 3-/(dialkyyliamino)metyy1i/piperi-diinit voidaan valmistaa myös vastaavista nikotiinihappoami-deista (V . M. Micovic et al., J. Org. Chem. 1J3 , 1196 /1953/ tai f. Haglid et al., Acta. Chem. Scand. 1_7 , 1741 /1963/. Heksahydromkotiini saadaan nikotiinista W.R. Harlan'in ja R.M. Hixon'in mukaisesti, J. Amer.chem. Soc. 5_2, 3385-3388 (1930).
3-(dialkyyliamino)-pyrrolidiiit, -p>peridiinit ja -heksa-hydro-lH-atsepiinit (III: R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; 7 on metyleeni- tai etyleeniryhmä tai yksinkertainen sidos; A^ on yksinkertainen sidos) voidaan valmistaa menetelmillä: H.R. Biirki et al., Eur. J.Med.Chem. 13, 479-485 /1978/ ja Smithkline Corp., US-A 3.980.788; C.A.
85, P 1824152 /1976/, N-bentsyyli-3-pyrrolidinon-, -3-piperidinonista tai -heksahydro-lH-atsepin-3-onista tai analogisesti.
Yleiskaavan III mukaiset yndisteet, joissa Z on happiatomi 81342 ja ryhmä "A2 - R2 on 2-asemassa sekundääriseen aminoryhmään nähden, voidaan saada 3-oksamor folunista N-bentsy1oima11 a , alkyloimalla diaikyylisulfaateilia, kondensoirr, alla nitrometaanilla, muuntamalla nitrometyleeni-ryhmittymä pelkistämällä tai lievällä katalyyttisellä hydrauksella, muuntamalla primäärinen amirioryhma esiemrkiksi Eschu/eiler-Clarke'n metyloinnin avulla tai saattamalla reagoimaan sopivien alkyylihalogeni-dien, dialkyylisulfaattien tai α,ω-dihalogeenialkaanien kanssa ja sen jälkeen lohkaisemalla suojaryhmät hydrogeno-lyyttisesti.
Yleiskaavan \l mukaiset lähtöyhdisteet, joissa Nu on alkoksi-ryhmä, saadaan saattamlla yleiskaavan III mukaiset diamiinit reagoimaan halogeenietikkahappoestereiden, β-halogeenipropio-nihappoestereiden tai akryyliestereiden kanssa, mahdollisesti käyttämällä lisäksi apuemäksiä, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai katalyyttejä, esimerkiksi Triton B. Kun saatu esteri saippuoidaan, esimerkiksi baryyttilipeällä, saadaan yleiskaavaan V kuuluvia karboksyylihappoja, joita voidaan käyttää johdosten, joissa on muita nukleofuugisia ryhmiä, valmistamiseen.
Keksinnön kohteena ovat edelleen lääkeaineet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa yleiskaavan I mukaista kondensoitua diatsepinonia tai sen fysiologisesti sopivaa suolaa.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tätä varten työstää sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, esimerkiksi liuoksiksi, lääkepuikoiksi, tableteiksi, 1ääkerakeiksi, kapseleiksi tai teevalmisteiksi.
22 81 342
Yksittäisannos on yleensä välillä 0,02 ja 5 mg, parhaiten 0,02 ja 2,5 mg, erityisesti 0,05 ja 1,0 mg/painokilo, mahdollisesti useampana, parhaiten 1-3 yksittäisannoksena halutun tuloksen aikaansaamiseksi.
Yleiskaavan I mukaisilla emäksisesti substituoidui1 la konden-soiduilla diatsepinonei1 la ja niiden happoadditiosuoloi11 a on arvokkaita ominaisuuksia. Erityisesti niillä on suotuisa vaikutus sydämen 1yöntitaajuuteen ja ne sopivat puuttuvan mahahapon eritystä estävän, syljeneritystä estävän ja mydriaattisen vaikutuksensa vuoksi ihmis- ja eläinlääketieteessä vagaaliseksi tahdistamiseksi bradykardia ja bradyarrytmi an hoitoon; osalla yhdisteistä on myös periferisiin elimiin, erityisesti paksusuoleen ja rakkoon kohdistuvia spasmo1yyttisiä ominaisuuksia.
Lisäksi osalla yhdisteistä on hiirillä verenvuoroaikaa pidentäviä ominaisuuksia annostusvä1i11ä 0,1 ja 10 mg/kg p.o.
W.W. Duke'n koejärjestelyssä, J. Amer. Med. Ass. 15^, 1185 (1910).
Yhdisteen terapeuttisen käytön kannalta on erityisen tärkeää suotuisa suhde toisaalta takykardiSten vaikutusten ja toisaalta terapeutikoi11 a, joilla on antiko1inergisiä vaikutuskomponent-teja, esiintyvien ei-toivottujen vaikutusten välillä, jotka kohdistuvat pupillin laajuuteen ja kyynelten, syljen ja maha-hapon erittymiseen. Seuraavat kokeet osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tässä suhteessa yllättävän hyvät suhteet.
A . I n-vivo. menetelmä antimuskariinivaikutuksen selektiivisvvden tutk imiseks i M1 **/M2-selektiviteetti rotilla; Käytettyä menetelmää on kuvannut Hammer ja Giachetti (Life 23 81342
Sciences 3J_, 2991 - 2998 ( 1982) viisi minuuttia yhdisteen kohoavien annosten suonensisäisten ruiskeiden jälkeen kiihotettiin oikeanpuoleista kiertäjähermoa sähköisesti (frekvenssi: 25 Hz; pulssin laajuus: 2ms; kesto: 30 s; voltti luku: supra-maksimal) tai antamalla suonensisäisesti 0,3 mg/kg McN-A-343 THOM-koirasroti11 e. Hermon kiihotuksella aikaansaatu bradykar-dia tai McN-A-343 aikaansaatu verenpaineen nousu määrättiin.
Se yhdisteen määrä, joka joko aikaansai bradykardian (Mz) tai verenpaineen (Mi) 50 %:n pienenemisen määrättiin graafisesti. Saadut tulokset on esitetty taulukossa III.
Syljeneritystä hillitsevä vaikutus rottiin
Lavy:n ja Mulderrn (Arch. int. Pharmacodyn. 178. 437 - 455, (1969)) annettiin 1,2 g/kg uretaanilla nukutetuille THOM-koi-rasrotille nousevia annoksia ainetta i.v. Syljen eritys aikaansaatiin antamalla s.c. annos 2 mg/kg Pilocarpinia. Syljeneritys imettiin suodatinpaperille, ja niistä muodostuneet täplätmääri-teltiin p1 animetrisesti joka viides minuutti. Se yhdisteen annos, joka aikaansai 50 % pienenemisen syljen volyymissä määrättiin graafisesti. Saadut tulokset on esitetty taulukossa III.
B. Tutkimukset sitoutumisesta muskariinireseptoreihin: ICso-arvon määrittäminen
Elimen antajina käytettiin Sprague-Daw1ey-urosrottia, joiden paino oli 180 - 220 g. Sydämen leuanalaisen sylkirauhasen ja isoaivokuoren poistamisen jälkeen kaikki seuraavat vaiheet suoritettiin jääkylmässä Hepes-HCL-puskurissa (pH 7,4; 100 m-moolinen NaCl, 10 m-moolinen MgCl2). Sydän kokonaisuudessaan pienennettiin saksilla. Kaikki elimet homogenisoitiin lopuksi maljassa.
Sitoutumistestiä varten laimennettiin e 1inhomogenaatit seuraa- valla tavalla: 24 81 342
Koko sydän 1:400
Isoaivokaari 1:3000
Sylkirauhanen 1:400 E 1inhomogenaatteja inkuboitiin 30°C:ssa Eppendorf-sentrifuugi-purkissa radioiigandin tietyssä konsentraatiossa ja ei-radio-aktiivisten testattavien yhdisteiden konsentraatiosarjassa.
Inkubointiaika oli 45 minuuttia. Radio 1igandina käytettiin 0,3 n-moolista 3H-N-metyy1iskopo1 amίinia (3H-NMS). Inkubointi lopetettiin sentrifugoima 11 a 14.000 g:ssa, minkä jälkeen määritettiin pelletin radioaktiivisuus. Tämä tarkoittaa 3H-NMS:n spesifisen ja epäspesifisen sitoutuisen summaa. Epäspesifisen sitoutumisen osuus määritettiin sinä radioaktiivisuutena, joka sitoutui, kun mukana oli 1 mikromooli kinuk1idinyy1ibentsi-laattia. Määritykset suoritettiin aina neljään kertaan. Leimaa-mattomien testattavien aineiden ICso-arvot määritettiin graafisesti. Ne tarkoittavat sitä testattavan aineen konsentraatiota, jossa 3H-NMS:n spesifinen sitoutuminen muskariinireseptoreihin oli estynyt 50 SS eri elimissä. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
C. Selektiivisvvden tutkiminen
Dissosiaatiovakiot (Ke_arvot) mitattiin "in vitro" marsun ileumilla ja sähköisesti ärsytetyllä eteisellä. Ileum poistettiin ja sitä inkuboitiin e 1inhauteessa tyrodi- 1iuoksessa. Betanekolin (B) nousevilla konsentraatioi11 a aiheutettiin supistumisia siten, että saatiin konsentraatiovaikutuskäyrät kokonaisina. Tämän jälkeen B pestiin pois, lisättiin tutkittava aine ja annettiin olla kosketuksessa 2 minuuttia ja jälleen mitattiin betaneko1i11 a konsentraatio-vaikutuskäyrä.
Dissosiaatiovakiot laskettiin Arun 1askhana’n ja Schild'in menetelmällä (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959) annossuhteesta (DR), joka mittaa konsentraatio-vaikutuskäyrän siirtymistä.
Il 25 81342 B alensi supistusvoimaa konsentraatiosta riippuvalla tavalla eristetyssä, sähköisesti ärsytetyssä vasemmassa eteisessä.
Antimuskariinin lisäys poisi jälleen tämän vaikutuksen. Edellä kuvatulla tavalla saatiin eteisen muskariinireseptoreiden dissosiaatiovakiot. Kummassakin kudoksessa saatujen dissosi-aatiovakioiden vertailu mahdollista kardioselektiivisten aineiden identifioinnin. Saadut Κβ-arvot ja Ks-ileumin ja Ke-sydämen suhde, joka on ratkaiseva se 1ektiivisyyttä arvioitaessa, on annettu taulukossa IV.
Edellisten tietojen mukaisesti tutkittiin keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä A ja D - Y sekä tunnettuja yhdisteitä B ja C.
A = 11-[[2-[(dimetyy1iamino)metyy1i]- 1-piperidinyy1i]asetyy1i]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsod i atsep i n-6-on i B = 5 , 11-dihydro-11 -[(4-metyy1i- 1-piperatsinyy1i)asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni (piresepiini; F I 49515) C = Atrop i i n i D = 5, 11-d i hydro-11-[[2-(d imetyy1i ami no)metyy1i]- 1-p i per i d i -nyy1i Jasetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni E = 5,11-dihydro-11-[[2-[2-(dimetyy1iamino)etyy1i]-1-piperi-dinyyl i ]asetyyl i ]-6H-pyrido[2,3-b][ 1 ,4]bentsodi atsep i 6-oni F = 5-[[2-[(dimetyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyy1iJasetyyli]-5, 10-dihydro-1lH-dibentso[b,e][1,4]diatsepin-11-oni G = 4-[[2-[(dietyyli ami no)metyy1i]-1-piperidinyyli]asetyy1i]-4,9-dihydro-10H-1ieno[3,4-b][1,4]bentsodiatsepin-10-oni 26 81 342 H = (S)- 11[[2-[[dimetyy1iamino)metyy1i]- 1-pyrro1idinyy1i]-asetyy1i]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsod i-atsep i n-6-oni I = (S)-5-[[2-[(dietyy1iamino)mety1i]-1-pyrro1idinyy1i]aset-yyli]-5,10-d i hydro-11H-d i bentso[b,e][1,4]diatsepin-11-oni K = trans-5,11-dihydro-11 -[[2-[[(4-hydroksisyk1oheksyy1i)-metyy1i)amino]metyyli ] - 1-piperidinyyli]asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni L = 11-[[3-[[(sykloheksyyli)(metyy1i)amino]metyy1i-1-piperi-dinyyli]asetyyli]-5,11-dihydro-6H-pyri do[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oni M = 5-[[3-[(dietyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli3-5 , 10-dihydro-11H-dibentso[b,e][1,4]diatsepin-11-oni N = 5-[[2-[[(syk 1oheksyyH)(metyy1i) amino]metyy1i]- 1-piperi- dinyy1i]asetyyli]-5,10-dihydro-11H-dibentso[b,e][1,4]-d iatsep i n- 11-on i 0 = 5-[[3-[[(syk1oheksyy1i)(metyy1i)amino]metyy1i]-1-pi peri-dinyyli]asetyyli]-5,10-dihydro-11H —d ibentso[b,e][1,4]-d i atsep i n-11-on i P = 5,10-dihydro-5-[[3-(1-metyy1i-2-pyrrolidinyyli)-1-piperi-dinyyli]asetyyli]- 11H-dibentso[b.e][1,4]-diatsepin-11-oni Q = 5-[[2[(butyylimetyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]aset- yy1i]-5,10-dihydro-11H-dibentso[b,e][1,4]diatsepin-11-oni r = (R)-( + )-11-[[2-[(dietyyli ami nojmetyy1i]- 1-piper idinyyli]- asetyyli]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse- pin-6-oni 27 81 342 S = 11 -[[3-[(dietyy1iamino)metyy1i]-4-morfo 1inyy1i]asetyy1i]- 5.11- d ihydro-6H-pyr ido[2,3-b][1,4 Jbentsodiatsepin-6-oni T = 5,11-dihydro-11-[[2-[(dipropyy1iamino)metyyli]-1-piperi- dinyyli]asetyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni U = 11-[[2-[2-(dietyyli ami no)etyy1i]-1-piperidinyyli]asetyyl i ] - 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodi atsepi n-6-oni V = 4-[[2-[(dietyy1iamino)metyy1i]- 1-piperidinyy1i]asetyy1i]- 4,9-dihydro-3-metyy1i-lOH-ti eno[3,4-b][1,5]bentsodi atse-p i n - 10-on i W = 1,3-d imetyyli-4-[[2-[(dietyyli ami no)metyy1i]-1-piperidin-yyli]asetyyli]- 1,4,9,10-tetrahydropyrro1o[3,2-b][1,5]-bentsodiatsepin-10-oni X = 3-kloori-4-[[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]- asetyy1i]- 1-metyy1i- 1,4,9,10-tetrahydropyrro1 o[3,2-b][1,5]- bentsodiatsepin-10-oni Y = 4-[[2-[(dietyy1iami no)metyy1i]- 1-piperidinyy1i]asetyy 1 i ]- 1-metyy1i-1,4,9,I0-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]bentsodi-atsep i n-10-on i 28 81 342
TAULUKKO I
Reseptoreihin sitoutumistesti Suhde IC50 [nM1~1] sylki rauhanen
Yhdiste__Cortex_sydän_sy 1 k i r aunen__sydän_ A 1200 140 5000 36 ___3000_J_50_33_33 B__100___1500___ 200___0.13 C____2__4____4__1___ D 1500 150 1000 6,7 ________130___7 . 7 E______1300_____170__4500__26 _ F 750 150 1500 10 ___1000_100___15 G___2200__220__6000__27 H_4500___ 400_____ I__800_90_800_8.9 __K_____1 100____70__2000 _____29___ L__85_60_150_2.5 M____100_ 35____100____________2j_9___ N_50____13____50_3.8 _O_____20____2j_8___28_______1_0_ _ P_120__17_380_22 _Q______1_00_____18____100_____5.6 R__500_50_6000_1 20 S _1500__100__3000_30 T_7000_ 1500_6000__4__ U_ 1000__330______1000_3_ V__750_150_1800_12_ __w__ 700_100_700_7 X___550_100_1200_12 _ __Y___250_80__ 300___3.8
TAULUKKO I I
Tulokset: rityksen esto Mydriaasi
Takykardia (koira) (Shay-rotat) (rotat)
Aine ED50 iug/krl i.v. ED50 fug/kgl i.y. ED200 fug/kg i.v. A 103 > 10 000 > 3000 B 468 440 408 C__T_J__31____4_ 29 81 342
TAULUKKO I I I
Mi/M2~se1ektiiv1 syys ja syljeneritystä vaimentava vaikutus rotilla
Sy1jener i-tyksen vai- M2~aktiivisuus Mi-aktiivisuus mennus (M3) ED50 [P9/kg] ED50 [pg/kg] ED50 [pg/kg]
Yhdiste i . v . _j , y._ i . v .__M1 /M2 M3/M2 A ____160__988____4215_____L 2__2JL. 3 B_______883 ___40 84_0.05 0.1 C______4 ___16____9_4_2.3 K__35.4_998__644 28,2 18.2 __L_____24,8_298__121.4 12.0 4,9 N_27 . 1_697_ 621_25.7 22.9 O___66.6_278_ 1525_4.2 22.9 _R___L76__2317__8807_13.2 50.0 V ________ 375 _3665____29 U_9 ____7_,8
TAULUKKO IV
Kb [mol 1-1] Suhde
Yhdiste sydän__l 1 eum_Kb( l 1eum)/KB (sydän)___ _A 1.05x10-7 6.17x10-7_5^9_ B 2.4 x 1 Q~ 7 1 . 55x 10~7___g_J>__ C 1.41x10-9 8.13x10-10_0^6_ K 1.41x10-8 1.15x10-7_____8^2_____ R 3.02x10-8 1,10x10-6__36.4_ S__1.70x10-7 3.8OXIO-7_2_t_2_ T__1.35x10-7 6.92x10-7_5_J__ V 5.25x10-e 1.07x10-7_____
Edellä olevan taulukon I tulokset osoittavat, että yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet eroavat eri kudosten muskariiniresep-toreiden suhteen. Tämä johtuu huomattavasti alhaisemmista IC50-arvoista tutkittaessa isoaivokuoresta saatuja preparaatteja verrattuna vastaaviin preparaatteihin sydämen sileästä lihaksesta.
Edellä olevan taulukon II farmakologisista arvoista käy ilmi - vastaten täysin reseptoreihin sitoutumistutkimuksia -, että mainitut yhdisteet nostavat sydämen 1yöntitaajuutta jo annostuksina, joissa ei havaita mitään mahahapon erittymisen rajoittumista eikä mydriaasia.
30 8 1 342
Taulukon III arvoista ilmenee yhdenmukaisesti reseptoreihin sitoutumistestin mukaisesti, että kaavan l mukaiset yhdisteet vaikuttavat selektiivisesti sydämen 1yöntitaajuuteen in vivo kokeissa, jolloin erityisesti on huomattava suuri pelivara annostuksessa erityisesti siihen annokseen nähden, jolla syljen eritys vaimenee. Verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin 8 ja C on keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä parempi Mi/li2-selekti ivi-syys lisäksi huomattavasti parempi M3:M2_suhde kuin tunnetuilla yhdistei1 la.
Taulukossa IV esitetyistä dissosiaattivakioista Kb ja erityisesti niiden välisistä suhteista ilmenee selvästi yhdisteiden kardio-selektiivinen vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden siedettävyys on myös hyvä eikä farmakologisissa tutkimuksissa voitu havaita mitään toksisia sivuvaikutuksia edes korkeimmilla annetuilla annoks i1 la.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Kaikille tuloksille on tyydyttävät alkuaineanalyysit, IR-, UV-, 1HNMR-, ja usein myös massaspektrit.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki A
1-Γ(1-pyrrolidinyy1i)metvvlilpyridi ini
Liuos, joka sisälsi 100 g (0,61 moolia) 2-(k 1oorimetyy1i)pyri-diini-hydrokloridia 600 ml:ssa 95 % etanolia, lisättiin tipottain ja samalla jäähdyttäen ja ulkoapäin jäillä jäähdyttäen 500 ml:aan (425 g; 5,99 moolia) pyrro 1idiinia ja saatua seosta kuumennettiin 1 tunti 90°C:ssa. Jäähdytetty seos suodatettiin, suodatus jäännös pestiin perusteellisesti eetterillä, suodos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös säädettin vahvasti aikaiiseksi 40 fc:lla « 81342 kaliumhydroksidilia. Uutettiin tyhjiin eetterillä, saaduista uutteista poistettiin liuotin ja jäljelle jäänyt jäännös tislattiin tyhjiössä. Saatiin 93,0 g (94 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä. Kiehumispiste 118-121°C.
ly mm H g
Vastaavasti valmistettiin: 2-/(dimetyyliamino)metyyli/pyridiini
Kiehumispiste „ , ., 30°C: r 0,3 mm Hg ’ 2-/(dietyyliamino)metyyli/pyridiini Kiehumispiste 2Q ^ Hg 104-106°C; 2-/(4-morfolinyyli)metyyli/pyridiini Kiehumispiste 106-107°C; 2-//(sykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/pyridiini
Kiehumispiste u 108-110°C; 4 mm hg · 2- /(l-piperidinyyli)metyyli/pyridiini Kiehumispiste^ Hg 125-130°C, : ; 2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli/pyridiini :·. Kiehumispiste^ mm Hg 148-153°C;
Monohydrokloridin kiehumispiste 175-176°C; trans-2-//4-hydroksisykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/-pyridiini, R 0,58 (Polygram SI1 G/UV^,^ /^acherey-Nage 1/;
Ajoliuos:Metyleenikloridi/metanoli/sykloheksaani/väkevä ammoniakki = 68:15:15:2).
3- //(sykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/pyridiini,
Kiehumispiste u 148-153°C: 10 mm hg * 3-/(dimetyyliamino)metyyli/pyridiini,
Kiehumispiste^ mn| „g 82°C, 32 81 342 3-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/pyridiini,
Kiehumispiste^ mm Hg 122-125°C; 3-/( 1-piperidinyyli)me tyyli/pyridiini,
Kiehumispiste , , u 128-130°C; 11 mm Hg ’ 3-/(dietyyliamino)metyyli/pyridiini,
Kiehumispiste,, u 108-1Q9°C; 14 mm Hg * 2-//(2-hydroksietyyli) (metyyli)amino/metyyli/pyridiini,
Kiehumispiste,. ,. 162°C; 18 mm Hg ’ 2-(butyylimetyyliamino)metyyli/pyridiini,
Kiehumispiste 109-110°C; K 20 mm Hg ’ 2-/( etyylimetyyliamino)rnetyyli/pyridiini,
Kiehumispiste,. .. 86°C.
K 17 nm Hg
Esimerkki B
2-/(4-morfolinyyli)metyyli/piperidiini 94,0 g (0,53 moolia) 1-/(4-morfolinyyli)metyyli/pyri-dixniä liuotettiin 600 ml saan jääetikkaa ja hydrattiin 2 tuntia 3 barin vetypaineessa ja 50°C lämpötilassa, . ..· kun mukana oli 10,0 g pla t i na (IV )-o k s i d ia katalyyttinä.
: Jäähdyttämisen jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla, liuotin poistettiin suodoksesta ja jäännös tislattiin tyhjiössä. Saatiin 51,0 g (52 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä värittömänä nesteenä, kiehumispiste^ ^ 91-9 2 °C.
; Vastaavasti valmistettiin: 2-/( dimetyy1iamino) metyy1i/piperidiini , kiehumispiste^,. mm ^ 71 - 7 5 0 C ; 33 81 342 2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiini, kiehumispiste^ 88,94°C; 2-/2-(dimetyyliamino)etyyli/piperidiini, kiehumispiste „0 -- m - l'b2- 106°C ; 28 mm Hg 2-/2-( dietyyliaminu)etyyli/piperidiini , kιehumi spis te 118-12U°C ; 2-/(l-pyrrolidinyyl])metyyli/piperidiim, kiehumispiste.,., ,. 115°C; r 20 mm Hg 2-//(sykloheksyyli)(metyli)amino/metyyli/piperidiini, kiehumispite u 103-108°C: r 4 mm Hg ’ 2-/(l-piepridinyyli)metyyli/piperidiini, kiehumispiste,. u 115-125°C; 18 mm Hg ’ 2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli/piperidiini, kiehumispiste^ ^ Hg 142-145°C; 1,4959; trans-2-//(4-hydroksisykloheksyyli)( metyyli )amino/metyy-: 1 i/piper id i in ι , R^. 0,55
Polygram SIL G/UV acherey-Nage1/; Ajo 1iuos:dikloori- metaani+metanoli+sykloheksaani+väkevä ammoniakki=68+15+15+2). ' Sp. 58-60°C.
2-//(2-hydroksietyyli)(metyyli)amino/metyyli/piperidiini, Kiehumispiste^ mm Hg 144-146°C; 2-/'butyylirnetyyliamino)metyyli/piperidiini,
Kiehumispiste^ mm Hg 115°C, 2-/(etyylimetyyliamino)metyyli/piperidiini,
Kiehumispiste^ Hg 79-80“c; 34 81342 3-//(sykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/piperidiini,
Kiehumispiste ., 139-153°C: 11 m m H q ’ 3-/(dirnetyyliaroino)metyyli/-piperidiini,
Kiehumispiste,. u 74-75°C; 12 mm H g 9 3 - /(1-pyrrolidinyyli)metyyli/piperidiini,
Kiehumispiste u 123-124°C: 13 mm Hg ’ 3-/(l~piperidinyyli) metyyli/piperidiini,
Kiehumispiste 141-145°C; 23 mm Hg * 3-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiini,
Kiehumispiste . 106-10B°C; 12 mm Hg ’
Esimerkki C
(5)-2-/(l-pyrroiidinyyli)metyyli/pyrrolidiini a . ) (5)-1-//1-//(fenyylimetyyIi)oksi/karbonyyli-2-pyrrolidinyyli/karbonyyli/-pyrrolidiini
Seosta, joka sisälsi 30,0 g (0,12 moolia) N-karbobentsoksi-l.-proliinia, 200 m.l vedetöntä tetrahydrofuraania ja 20 : ml (0,237 moolia) tionyylikloridia, keitettiin 2 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen haihdutettiin vesipumpun tyhjiössä. Oljymäinen jäännös otettiin 200 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja vedellä ulkoapäin jäähdyttäen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 41,8 ml (0,5 moolia) pyrro-lidiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Keitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois, jäännökseen lisättiin ylimäärä kyllästettyä, vesipitoista kaliumkarbo-: naatti1iuosta ja uutettiin tyhjiin etikkahappoetyylieste- rillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ··-. ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt väritön jäännös kitey- tettiin uudelleen asetoni/petrolieetteristä (3:1 v/v).
35 81342
Saatiin 26,ϋ g (72 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 138 0 C.
Vastaavasti valmistettiin: (S)-N,N-dietyyli-l-//(fenyylimetyyli)oksi/karbonyyli/-proliiniamidi, keltainen öljy; (S)-4-metyyli-l-//(fenyylimetyyli)oksi/karbonyyli)-2-pyrrolidinyyli/karbonyyli/-piperatsiini, sp. 95-96°C.
b. ) (S)-l-/(2-pyrrolidinyyli)karbonyyli/-pyrrolidiini 18,6 g (0,13615 moolia) (S)-1-//1-//(fenyy1imetyy1i)oksi/-karbonyyli/-2-pyriuJidinyyli/karbonyyli/-pyrrolidnnia liuotettiin 100 ml: aa n etanolia, lisättiin 1,0 g 5-prosenttista palladium/-eläinhiili-katalyyttiä huoneen lämpötilassa ja hydrattiin 1 barin vetypaineessa reaktion loppumiseen asti. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös tislattiin tyhjiössä. Saatiin 8,4 g (81 % teoreettisestä) väritöntä öljyä, kiehumispiste, u 134-136°C.
4 mm Hg
Vastaavasti valmistettiin: (S)-N,N-dietyyli-proliiniamidi, kiehumispiste^ ^ ^ 107-10B°C; (S)-4-metyyli-l-/(2-pyrrolidinyyli)karbonyyli/piperatsiini, öljy.
c) (S)-2-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/pyrrolidiini
Vedetön liuos, joka sisälsi 21,87 g (0,13 moolia) ( S ) - 1 -: ’: /(2-pyrrolidinyyli)karbonyyli/-pyrrolidiinia 100 m 1 : s s a 36 81342 vedetöntä tetrahydro fura ania, lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen ja jäillä ulkoapäin jäähdyttäen suspensioon, joka sisälsi 7,4 g (0,2 moolia) litiumaluminiumhydridiä 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrof uraania. Tämän jälkeen keitettiin 18 tuntia refluksoiden, annettiin jäähtyä ja ylimääräinen kompleksinen hydridi hajotettiin lisäämällä 7 ml vettä, sen jälkeen 7 ml J. 5-prosenttista natriumhydroksidia ja lopuksi 15 ml vettä. Lisättiin 100 ml tetrahydro fura an ia, minkä jälkeen keitettiin vielä 30 minuuttia refluksoiden, annettiin jäähtyä ja seos kuivattiin lisäämällä puhdasta vedetöntä kaliumkarbonaattia. Suodatettiin, suodos haihdutettiin tyhjiössä ja öljymäinen jäännös tislattiin alipaineessa. Saatiin 16,6 g (B3 ?0 teoreettisesta) väritöntä öljyä, kiehumispiste,„ u„ 12 mm ng 95-98°C .
/a/p^ + 4,45° (etanoli).
Vastaavasti valmistettiin: (S)-2-/(dietyyiiamino)metyyli/pyrrolidiini, kiehumispiste 100-105°C, /ot/^0 + 11,3° (etanoli) /Kirj.: / a / ^ + 13,4° (etanoli)/ (S)-4-metyyli~l-/(2-pyrrolidinyyli)metyyli/piperatsiini, ‘ kiehumispiste^ ^ Hg 125°C, /a/*° + 10,1° (S)-4-/(2-pyrrolidinyyli)metyyli/morfoliini,
: kiehumispiste^ mn, Hg 12J°C
Esimerkki D
2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiini ja 3-(dietyyliamino)- heksahydro-lrl-atsepiin i a.) 2- / (dietyyliaminQ)metyyli/p ipgr idiini, raakatuote
Seosta^, joka sisälsi 418 g (2,457 moolia) 2-(-kloorimetyyli)_ piperidiini — hydroklor idia (M. Rink ja H.G. Liem, Archiv 37 81 342 der Pharmazie 292, 165-169 /1959/), 2,487 1 (24,17 moolia) d letyyliamiima , 1,2 1 metanolia ja 4,13 g (0,0276 moolia) natriumjodidia, keitettiin refluksoiden, kunnes reaktio oli tapahtunut loppuun (noin 17 tuntia). Haihdutettiin tyhjiössä, jäännös säädettiin alkaliseksi liuoksella, joka sisälsi 150 g (2,673 moolia) kaliumhydroksidia 150 ml : ssa vettä ja saatu seos uutettiin neljä kertaa 1 litralla dietyyli-eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin natriumsulfaa-tilla, poistettiin liuotin ja ylimääräinen dietyyliamiini ja jäännös fra ktio11s la11iin vesipumpun tyhjössä. Saatiin 218 g (52 ?i teoreettisesta) väritöntä öljyä, kp^Q mm 92-94°C, joka ohu11 evykromatograa fisen tutkimuksen (piihappo-geeli-valmislevyt 60 F 254 Merck, ajoliuos: dikloorime-taani+metanoii+ sykloheksaani+väkevä ammoniakki = 68+15+15+2; detektointi: suihkutus 1-prosenttisella vesipitoisella KMnO^-liuoksella; Rf = 0,47) perusteella sisälsi epäpuhtautena vielä noin 10 % muuta ainetta, R_ 0,38. Kp.„„ „ 94-100°C:ssa ’ f ’ 20 mm Hg tislautuvista jakeista (yhteensä 55 g) saatiin uudelleentis- laamisen jälkeen vielä 41,3 g (9,9 % teoreettisesta) öljyä, k p . _ „ u 9 5 - 9 7 0 L , joka sisälsi saateainetta vielä noin
20 mm Hg ’ J
3 ?d konsentraatiossa. Saanto: 259,3 g (62 % teoreetisesta).
Molemmat jakeet yhdistettiin ja muunnettiin dihydrokloridiksi häiritsevän 3-(dietyyliamino)-heksahydro-lH-atsepiinin poistamiseksi.
b.) 2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiini-dihydrokloridi
Liuokseen, joka sisälsi vaiheessa a.) saatua puhdistamatonta 2-/(di-etyyliamino)metyyli/piperidiiniä (250 g= 1,521 moolia) ja 648 ml 2-propanolia, valutettiin sekoittaen liuos, joka sisälsi 122,4 g (3,357 moolia) kaasumaista kloorivetyä ja 687 ml:ssa 2-propanolia. Tällöin seos lämpeni ja värjäytyi tummaksi. Seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sakka erotettiin nopeasti suodattamalla ja pestiin 8 keilaa perusteellisesti 15 mlrssa kylmää 2-propanolia. Liuoksen vielä kostuttama suola kiteytettiin tämän ^ 81342 jälkeen uudelleen tavalliseen tapaan 400 ml: st a kuumaa 2-propanolia, minkä jälkeen jäljelle jääneet emäliuokset poistettiin huolellisesti saaduista kiteistä pesemällä jälleen· 0 kertaa ] k ml:ssu 2-propanolia. Saatu väritön tuote kuivattiin kicrtoiImakuivauskaapissa 60°C:ssa. Saatiin 284 g (76,8 % teoreettisesta ) haluttua dihydrokloridia, kp. 158-160°C. Voineiden a) ja b) kokonaissaanto oli 47,5 % teoreettisesta.
DC-tutk imuksessa (kuten vaiheessa a)) ei voitu enää havaita epäpuhtauksia, kun määrä oli 200 γ; kaasukromatograafinen tutkimus osoitti, että tuote sisälsi vielä saateaineena 0,1 % 3-(dietyyliamino)-neksahydro-lH-atsepiinia tai sen suolaa.
c . ) 3-(dietyyliaminG)-heksahydro-lH-atsepiini edellisten kiteytysten emäliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös säädettiin aika 1iseksi ja jatko-käsiteitiin tavalliseen tapaan. Näin saatu emässeos yhdistettiin kohdassa a) kuvattujen tisiausjäännösten kanssa.
Kun tislattiin useita kertoja huolellisesti 90 cm pitkässä, keraamisilla t ä y t e k a p μ a 1 e 111 a täytetyssä kolonnissa, saatiin ja e, jonka kp. r, u 108-109°C. Kaasukromatoqraafisten 2 0 niin n g 3 ja spektroskooppisten tutkimusten perusteella tämä sisälsi vähintään 98,5 % 5-(dietyyliamino)-heksahydro-lH-atsepiinia ja e n l n t ään 0,5 % 2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiiniä.
Esimerkki E
2-/(dietyyliamino)metyyli/-heksahydro-lH-atsepiini a . ) 7-/(dietyyliamino)metyyli/-heksahydro-2H-atsepin-2-oni-hydrokloridi
Liuokseen, joka sisälsi 22,0 g (0,1 moolia) 2-/(dietyy1i- ^ 81342 amino)metyyli/sykloheksanonia 200 m1: s s a väkevää suolahappoa, tiputettiin pitämällä reaktiolämpötila -10 ~ -5°C:ssa liuos, joka sisälsi 10,0 g (0,154 moolia) natrιumatsidia mahdollisimman pienessä määrässä vettä. Jäähdytyksen poistamisen jälkeen seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäähdytettiin uudelleen -10 - -5°C:een ja sen jälkeen lisättiin edellä kuvatulla tavalla vielä kerran 5,0 cj (0,077 moolia) natriumatsidia, minkä jälkeen sekoitettiin vielä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutettiin vesipumpun tynjiössä, siirappimainen jäännös otettiin 10 m1 : a a n vettä, lisättiin runsaasti vedetöntä natriumkarbonaattia ja sekoitettiin perusteellisesti 200 ml:n kanssa etikkahappo-etyy1iesteriä. Liuottimen poistamisen jälkeen orgaanisesta faasista jäi jäljelle öljymäinen jäännös, joka voitiin muuntaa hydrokioridiksi käsittelemällä eetteripitoisella kloonvetyliuoksella.
Kp. 171°C ( etikkuhappoetyy1 iesteri/metanoii 3:1 v/v).
Saanto: 10,1 g (43 % teoreettisesta).
b. ) 2-/(dietyyliamino)metyyli/-heksahydro-lH-atsepiini
Suspensioon, joka sisälsi 1,9 g (0,05 moolia) litiumalumiini-hydridiä 500 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin ulkoapäin jäähdyttäen annoksittain 10,0 g (0,043 moolia) 7-/(dietyyliammu)metyyli/heksahydro-2H-atsepin-2-oni-hydrokloridia ja aluksi kiivaan reaktion loppumisen jälkeen keitettiin 1 tunti refluksoiden. Ylimääräinen litium-alumiinihydndi hävitettiin lisäämällä tipottain 20-prosent-tista natriumhydroksidia, tetrahydrofuraanifaasi erotettiin muodostuneesta sakasta ja haihdutettiin tynjiössä. Jäljelle jäänyt öljymäinen jäännös tislattiin tämän jälkeen vesipumpun tyhjiössä ka 1iumhydroksidin yli. Saatiin 4,7 g (59 % teoreettisesta) väritöntä öljyä, kiehumispiste^ mm pj g 102-105°C.
Lopputuotteiden valmistus: äo 81342
Esimerkki 1 3-kloori-4-//2-/(dimetyyliamino)metyyii-l-pippridinyyli/- asetyyli/-l-metyyli-l,4,9,lQ~tetrahydropyrrolo/3,2-b/ /1,5/bentsodiatsepin-lQ-oni a·) 2,2,3-triklooripropionitriili
426 g (6,000 moolia) väkevällä rikkihapolla kuivattua klooria johdettiin 300 g:aan (3,351 moolia) 3-klooripropionitriiliä (n^ 1,4303) samalla sekoittaen ja valaisemalla 300 W
pai vanvalolampu1la. Reaktiolämpötila säädettiin tällöin 70 - ö0°C:een. Reaktion lopettamisen jälkeen annettiin jäähtyä ja huuhdeltiin typellä. Saatu tuote fraktiotislattiin Vigreux-kclonnissa vesipumpun tyhjiössä. Jae, joka spektroskooppisen tutkimuksen perusteella oli noin 90-prosenttista ja jonka kiehumispiste oli , „ 53-60°C (n?*^ 1,4670), 18 mm lig L) ' ' käytettiin seuraavassa reaktiossa enempää puhdistamatta.
Saanto: 404,9 y 0 5 % teoreettisesta).
b) 2-kloori-3-///ietoksi)karbonyyli/metyyli/(metyy li)amino/~ 2-propeeiiinitriinin diastereomeeriseos
Liuokseen, joka sisälsi 79,0 g (0,499 mooli) 2,2,3-1rikloori-propionitrii1iä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, tiputettiin 15 minuutin kuluessa seos, joka sisälsi 58,5 g (0,499 moolia) sarkosiinietyyliesteriä, 200 ml tetrahydrofuraania ja 101,2 g (1 mooli) trietyyliamiinia. Tunnin sisällä seoksen lämpötila nousi itsestään 30°C:een. Reaktio saatettiin loppuun keittämällä tämän jälkeen 3 tuntia refluksoiden. Annettiin jäähtyä, reaktiopanos sekoitettiin 4 litraan dietyylieetteriä, saostunut triet. yyliamiinihydrokloridi erotettiin suodattamalla ja eetteriliuos haihdutettiin. Jäännös tislattiin suurtyh-j i össä.
Saanto: 97,1 g (96 % teoreettisesta) värittömänä öljynä, kle n umis p i s t e q } mm Hy 12Q-130°C, joka 1H-NMR-apektroekooppisen “ 81342 tutkimuksen perusteella sisälsi kumpaakin isomeeriä noin suhteessa 1:1. Tästä öljystä kiteytyi vähitellen toinen isomeeri, luultavasti konfirmaatioltaan (E.): sp. 57°C.
c. ) 3-amino-4-kloori-l-metyyli-ltUpyrroli-2-karboksyylihappo- etyyliesteri 0,5 g (0,0044 moolia) kalium-tert.butanolaattia laitettiin 300 ml:aan vedetöntä tolueenia. Saatuun suspensioon lisättiin ti pottain huoneen lämpötilassa liuos, joka sisälsi 58,0 g (0,286 moolia) (E)-2-kloori-3-///(etoksi)karbonyyli/metyyli/-(metyy1i)amino/-2-propeeninitrii1iä (sp. 57°C) 200 mljssa vedetöntä tolueenia, ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Seos kaadettiin 1 litraan jäävettä, neutraloitiin etikkahapo1la ja tämän jälkeen uutettiin tyhjiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyy1iee11eri/petro 1iee11eristä (1:1 v/v), jolloin saatiin 50,0 g (86 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, kp. 48°C.
d. ) 4-kloori-l-metyyli-3-/(2-nitrofenyyli)amino/-lH- pyrroli-2-karboksyylihappoetyyliesteri Jäillä ulkoapäin jäähdyttäen lisättiin 3,7 g 80-prosenttista natnumhydridiä liuokseen, joka sisälsi 50,0 g (0,247 moolia) 3-amino-4-kloori-l-metyyli-lH-pyrroli-2-karboksyylihappo-etyy1iesteriä 300 mljssa kuivaa dimetyyli formamidia. Liuoksen annettiin lämmetä 10°C:een ja tämä lämpötila säilyttäen tiputettiin liuos, joka sisälsi 35,0 g (0,248 moolia) 2-fluorinitrobentseeriiä 200 mljssa vedetöntä dimetyyliform-amidia. Muodostuneeseen violetinväriseen liuokseen lisättiin vielä kerran 3,7 g 80-prosenttista natriumhydridi-dispersiota ja sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin 3 litraan jäävettä ja neutraloitiin etikkahapolla. Sakka suodatettiin, pestiin 42 81 342 perusteellisesti vedellä ja uutettiin kaksi kertaa uudelleen metanolista. Saatiin 54,0 g (68 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 130-131°c.
e. ) 3-/(2-aminofenyyli)amino/-4-kloori-l-metyyli-2H-pyrroli- 2-karboksyylihappoetyyliesteri
Liuos, joka sisälsi 35,6 g (0,11 moolia) 4-kloori-2-metyyli-3-/(2-nitrofenyyli)amino/-lH-pyrroli-2-karboksyylihappo-etyvliesteriä 700 m1 : s s a tetrahydrofuraania ja johon oli lisätty 10 g Raney-nikke 1iä, hydrattiin 10 tunnin aikana 10 barin vetypaineessa ja 40°C lämpötilassa. Lisättiin vielä 10 g Raney-nikkeliä ja sen jälkeen jatkettiin hydrausta samoissa olosuhteissa vielä 13 tuntia. Tämän jälkeen seoksesta ei voitu enää osoittaa lähtöainetta ohutlevykromatograafisesti. Katalyytti erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin tyhjiössä, siirappimainen jäännös kiteytettiin uudelleen kerran tert.butyy1i-metyy1ieetteristä ja kerran metanolista. Värittömien kiteiden sulamispiste oli 104 - 105°C.
Saanto: 27,5 g (85 % teoreettisesta).
f. ) 3-kloori-1-metyyli-1,4,9-10-tetrahydropyrrolo/3,2-b/- /l,5/-bentsodiatsepin-10-oni qeosta, joka sisälsi 27,4 g (0,0933 moolia) 2-/(2-amino-fenyyli)amino/-4-kloori-l-metyyli-lH-pyrroli-2-karboksyyli-happo etyy1ie steriä ja 90 ml 85-pro sen11ista fosforihappoa, kuumennettiin 2 tuntia vesipumpun tyhjiössä 110°C:ssa samalla sekoittaen. Vielä kuuma reaktioseos sekoitettiin tämän jälkeen 1 litraan jäävettä ja säädettiin vesipitoisella ammoniakkiliuoksella pH-arvoon 6. Asetonitriilistä uudel-leenkiteyItämisen jälkeen oli muodostuneen kiinteän aineen sulamispiste 172-175°C.
Saanto: 23,0 g (99 % teoreettisesta).
« 81342 g . ) 3-kloori-4-klooriasetyyli)-l-roetyyJi-1.4.9.10-tetra- hydro-pyrrolo/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni 1.7 y (6,86 millimoolia) 3-kloori-l-metyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia keitettiin 1 tunti refluksoiden seoksessa, joka sisälsi 50 ml aseto-nitriiliä ja 4,0 ml (52,9 millimoolia) klooriasetyylikloridia. Haihdutettiin tyhjiössä, jäännös otettiin 20 ml:aan vettä, suodatettiin ja kiinteä jäännös kromatografoitiin käyttämällä eluointiaineena dikloorimetaani/sykloheksaani/etikka- happoetyy1ie s11eriä (1:2:1 v/v). Eluaateista eristettiin viininpunainen kiintoaines, joka puhdistettiin tert.bu-tyyli-metyylieetterillä, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, sp . 284-285°C (hajoaa).
Saanto: 1,4 g (63 % teoreettisesta).
h . ) 3-kloori-4-//2-/(dimetyyliamino)metyylil-piperidinyyli/-asetyyli/-l-metyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3t2-b/-/1.5/-bentsodiatsepin-10-oni
Seosta, joka sisälsi 8,0 g (0,0247 moolia) 3-kloori-4-(klooriasetyyli)-l-metyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b/ /1,5/bentsoadiatsepin-10-onia, 100 ml asetonitriiliä ja 5.7 g (0,04 moolia) D,L-2-/( dimetyyliamino) metyy1i/pi-peridiiniä, keitettiin refluksoiden 3 tuntia; tämän jälkeen lisättiin vielä 5,0 g (0,35 moolia) D,L-2-/(dimetyyliamino)~ metyyli/piperidiiniä ja keitettiin vielä kerran 2 tuntia refluksoiden. Lisättiin 1,0 g aktiivihiiltä, kiehuvan kuuma seos suodatettiin ja annettiin jäähtyä. Suodosta seisotettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saostui 4,9 g (46 S teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 226-228°C. Emäliuos laimennettiin 100 ml:lla diklcorimetaania, pestiin peräkkäin 1 -pro sent ti seila vesipitoisella natriumhydroksidilla, natrium-vetykarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja vedellä, kuivattiin natrιumsu1 fa ati1la ja haihdutettiin. Asetonitrii1 istä uudel-leenkiteyttämisen jälkeen jäännöksen sulamispiste oli 229-230°C. Saanto: 3,5 g (32 % teoreettisesta). Ohutlevy- «» Π 342 / Ο \ kromatograafisen tutkimuksen perusteella (Polygram'' ' SI1 G/UVz^^; ajoliuos: dikloorimetaani/sykloheksaani/metanoli/ väkevä ammoniakki 20,4:4,6:4,6:0,12; R^ 0,1 - 0,3) kummatkin jakeet sisälsivät eri määrän kahta diastereomeeriä.
Saanto: 78 % teoreettisesta.
Esimerkki 2 3- kloori-4-//2-(dietyyliaroino)metyyli/-l-piperidinyyli/-asetyyli/-l-metyyli-l,4,9t10-tetrahydropyrrolo/3,2-b/-/l,5/bentsodiatsepin-10-oni
Seosta, joka sisälsi 7,8 g (0,024 moolia) 3-kloori-4-(kloon-asetyyli)-l-metyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/-bentsodiatsepin-10-onia, 200 ml asetonitriiliä, 3,1 g (0,03 moolia) D, L-2-/( di e t y y 1 iamino )met y y 1 i/-p iperid iin iä ja 3,3 g (0,031 moolia) natriumkarbonaattia, kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden ja samalla sekoittaen. Lisättiin 1 g aktiivi-hiiltä, suodatettiin kuumana ja suodoksen haihdutusjäännös kroma t ogra f o i t i in käyttämällä eluointiin dikloorimetaarii/ etikkahappoetyyliesteri/sykloheksaani/metanoli/väkevää ammoniakkia (6,08:2:0,92:0,92:0,12). Vastaavien jakeiden haihduttamisen jälkeen saatiin eluaattijäännös, joka kiteytettiin uudelleen tert.butyyli-metyylieetteristä ja n-pro-panolista. Värittömien kiteiden sp. 201°C. Saanto: 6,0 g (33 % teoreettisesta). Esimerkin lh olosuhteissa suoritettu ohutlevykromatoyraafinen tutkimus osoitti, että yhdiste oli kahden diastereomeerin seoksena noin suhteessa 1:2.
(Rf 0,2 - 0,3) .
Esimerkki 3 4- //2-/(dimetyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli-l-metyyli-l,4t9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//1.5/bentsodiatse-pin-10-oni 3,3 g (8,14 millimoolia 3-kloori-4-//2-/(dimetyyliamino)- 45 81 342 metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/-l-metyyli-l,4,9,10-tetra-hydiopyrrolo/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia liuotetiin 350 m1 : a a n kuumaa etanolia, lisättiin 3 g palladium/eläin hiiltä (20 “ό) ja tämän jälkeen hydrattiin 20 tuntia 4 0 0 C : s s a 50 barin vety paineessa. Katalyytti erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin tyhjiössä, kiteinen hydrokloridi otettiin 20 ml: aan vettä, saatu liuos säädettiin alkaliseksi natrium-hydroksidilla ja uutettiin tyhjiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytettiin uudelleen kerran etyyliasetaatista ja kerran asetonitriilistä. Saatiin 1,7 g (53 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 163-165°C.
Esimerkki 4 4-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/-l- inetyyli-l,4t9,10-tetrahydropyrrolo/3.2-b//1.5/bentsodi- atsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 3-kloori-4-//2-/(dietyy-liamino)metyyli/-l-piper idinyyli/asetyyli-l-metyyli- l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onista 41 % saannolla teoreettisesta. Sp. 141-144°C (asetonitrii1i ) . Ohutlevykromatograa finen tutkimus esimerkissä lh annetuissa olosuhteissa osoitti yhdisteen olevan kahtena diastereomee-risenä muotona (R 0,2 - 0,3).
Esimerkki 5 5,l·l-dihydΓo-ll-//2-/(dimetyyliamino)metyyli/-l-pipeΓidinyy- li/asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//lt4/bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(klooriasetyyli)- 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja D,L-2-/(dimetyyliamino)metyyli/piperidiinistä 43 S saannolla teoreettisesta. Sp. 189-190°C (asetonitrii1i ** 81342 käyttämällä aktiivihiiltä).
Esimerkki 6 ll-/3-/2-/dietyyliamino)metyyli/-l-pippridinyyli)-l- oksopropyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2.3-b//l,4/bentso- diatsepin-6-oni 4,7 g (0,0156 moolia) 11-(3-kloori-l-oksopropyyli)-5,11-di-hydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia liuotettiin 50 ml:aan asetonitrιi1iä, lisättiin 3,4 g (0,02 moolia) 2-/( dietyy1iamino)metyy1i/piperidiiniä ja 2,8 ml (0,03 moolia) trietyy1iamiin ia, minkä jälkeen keitettiin 1 tunti refluksoiden ja sekoittaen. Lisättiin vielä kerran 1,0 g (0,059 moolia) 2-/(dietyy1iamino)metyy1i/-piperidiiniä ja kuumennettiin vielä 4 tuntia refluksointilämpötilassa. Saatu seos haihdutettiin, jäännös jaettiin veden ja dikioori-metaanin kesken, c) ι k loor ime t aani f a asi kuivattiin natriumsul-faatilla, haihdutettiin ja puhdistettiin py1väskromato-graafisesti piihappogeelillä käyttämällä eluointiin aseto-nitriili/dikloorimetaani/etyyliasetaatti/sykloheksaani/ metanoli/väkevää ammoniakkia (6;3,5 s 1,5:0,46:0,46:0,06). Asetonitriilistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen, kun käytettiin aktiivihiiltä, saatiin värittömiä kiteitä, sp. 160-162°C.
Saanto: 3,8 g (56 % teoreettisesta).
Esimerkki 7 5.11- dihydro-ll-//2-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-l-piperidinyy-li/asetyyli/-6H-pyrido/2.3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 2-/2-(dimetyyliamino)etyyli/piperidiinistä trietyyli-amiinin läsnäollessa 11 % saannolla teoreettisesta. Värit- 47 81 342 tömiä kiteitä, sp. 181 - 183°C (asetonitriili).
Vastaavasti saatiin: 5,11-dihydro-ll-[[2—[(etyylimetyyliamino)metyyli]-l-piperi-dinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni, lähtöaineina 11-(klooriasetyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]bentsodiatsepin-6-oni ja 2-[(etyylimetyyliamino)metyyli]-piperidiini. Sp. 200 - 202°C (asetonitriili ); 5.10- dihydro-5-[[2-[(etyylimetyyliamino)metyyli]-1-piperidi-nyylilasetyyli]-llH-dibentso[b,e][l,4]diatsepin-ll-oni, lähtöaineina 5-t klooriasetyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentsot b,e][1,4] — diatsepin-ll-oni ja 2-[(etyylimetyyliamino)metyyliJpiperidiini . Sp. 154 - 156oC (asetoni trii1i/etikkahappoetyyliesteri 1:1 v/v); 5.11- dihydro-ll-[[2-t[(2-hydroksietyyli)(metyyli)amino]metyyli ]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni, lähtöaineina 11-(klooriasetyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni ja 2-[[(2-hydroksietyyli)-metyyliaminoImetyyli]-piperidiini.
Sp. 176 - 177°C (asetonitriili); 5.10- dihydro-5-[[2—[[(2-hydroksietyyli)(metyyli)amino]metyyli ]- I- piperidinyylilasetyyli]-llH-dibentso[b,e][1,4]diatsepin- II- oni, lähtöaineina 5-(klooriasetyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentsotb,e][1,4]diatsepin-ll-oni ja 2-[[(2-hydroksietyyli)-metyyliamino]metyyliIpiperidiini. Sp. 133 - 134°C (etikka-happoetyyliesteri/aktiivihiili); 11-[[2-[[butyylimetyyliaminoImetyyli]-1-piperidinyylilasetyyli]- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiasetpin-6-oni, lähtöaineina 11-(klooriasetyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oni ja 2-[[butyylimetyyliaminolmetyyli ]-piperidiini. Sp. 155 - 156°C (asetonitriili); 48 81 342 5-[C 2—[[butyylimetyyliamino]metyyli]-1-piperidinyyli]-asetyyli]- 5.10- dihydro-llH-dibentso[b,e][l,4]bentsodiatsepin-6-oni, lähtöaineina 5-(klooriasetyyli)-5,10-dihydro-llHdibentso[b,e][1,4]-diatsepin-ll-oni ja 2-[(butyylimetyyliaminojmetyyli Jpiperidiini. Sp. 135 - 136°C (etikkahappoetyyliesteri/aktiivihiili).
Esimerkki 8 11-[[2-12-dietyyliamino)etyyli1-1-piperidinyyli]asetyyli]-5X11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukasiesti 41 % saannolla teoreettisesta 11-(klooriasetyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-(dietyyliamino)etyyli]piperi-diinistä. Värittömiä kiteitä, sp. 137 - 139°C (di-isopropyyli-eetteri).
Esimerkki 9 5^11-dihydro-11-[[2-[(1-pyrrolidinyyli)metyyli]-l-piperi-dinyyli jasetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Seosta, joka sisälsi 8,6 g (0,0299 moolia) 11-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 3,0 g (0,0283 moolia) natriumkarbonaattia, 250 ml etanolia ja 5,9 g (0,035 moolia) 1-[(pyrrolidinyyli)metyyliJpiperidiiniä, keitet- : tiin 9 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin kerran uudelleen isopropanolista käyttämällä eläinhiiltä ja kerran suuresta määrästä asetonitriiliä. Värittömiä kiteitä, joiden sp. 230 - 231°C. Saanto: 3,2 g (26 % teoreettisesta).
Esimerkki 10 5.11- dihydro-ll[[2-[(4-morfolinyyli)metyyli]-l-piperidinyyli]-asetyyli]6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepi-6-oni « 81342
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 2-/(4-morfolinyyli)metyyli/piperidiinistä 54 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, joiden sp. 203-205°C (asetonitriili käyttämällä aktiivihiiltä).
Esimerkki 11 ll-//2-//(sykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/-l-piperi-dinyyli/-asetyyli/-3 , ll-dihydro-6H-pyrido/2 , 3 - b /' / 1,4 / -bentsodiatsepin-6-onl
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 2-//(sykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/-piperidiinistä 65 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, joiden sp. 175-177°C (ase tönitriili käyttämällä aktiivihiiltä).
Esimerkki 12 5tll-dihydro-ll-//2-/(l-piperidinyyli)metyyli/-l-piperi-dinyyli/-asetyyli/-5H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-0 rii
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(klooriasetyyli)-
5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 2-/(1-piperidinyyli)metyy1i/piperidiinistä 50 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, joiden sp. 212-214°C
(etanoli ) .
Esimerkki 13 5.11- dihydro-ll-//2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodi- atsepin-6-οηι
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 50 81 342 5,ll-dihydro-6H-pynda/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli/piperidiinistä 21 ?ό saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp.
203-205 °C (isopropanolista ja asetoni triilista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen). Isomeerejä ei voitu osoittaa niissä olosuhteissa (HPLC, DC), jotka aiheuttivat esimerkissä 24 dia stereomeerien eroamisen.
Esimerkki 14 trans-5,ll-dihydro-ll-//2-//(4-hydroksisykloheksyyli)metyyli) amino/metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b/- /l,4/-bentsodiatsepir)-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)-t3,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista j 3 trnri5-2-//(4-hydroksisykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/ piperidnnistä 29 % saannolla teoreettisesta. Värittömien kiteiden sp. 183-184,3°C (ase tönitriili ) .
Esimerkki 15 5-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 3t10-dihydro-llH-dibentso/b.e//1.4/diatsepin-ll-oni
Seosta, joka sisälsi 3,1 g (0,0178 moolia) 4-(klooriase-tyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia, 3,2 g (0,0188 moolia) 2-/(dietyy1iamino)metyy1i/piperidiiniä ja 20 ml dimetyy1iformamidia, kuumennettiin 3 tuntia 80°C:ssa. Annettiin jäähtyä, seos sekoitettiin 100 ml:aan jäävettä ja kyllästettiin kiinteällä soodalla. Tämän jälkeen uutettiin tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt etikkahappoesteriuu11e et pestiin kerran pienellä määrällä vettä, kuivattiin natriumsulfaatiliä ja haihdu-tettiin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista. Värittömiä kiteitä, joiden sp.
51 81342 m-172°C.
Saanto : 0,87 g (11 “> teoreettisesta) .
Esierkki 16 5-/3-/2-/(dietyvliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/-l-oksopro- pyyli/-5,10-dihydro-llH-dibentso/b.e//1.4/diatsepin-ll-oni
Valmsitettiin esimerkin 1H mukaisesti 50 % saannolla teoreettisesta 5,10-dihydro-5-(l-oksopropen-l-yyli)-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11-onista ja 2-/(dietyyliamino)-metyyli/piperidiinistä. Värittömiä kiteitä, joiden sp.
125-127°C (asetoni triili ) .
Esimrkki 17 5.10- dihydro-5-//2-/(dimetyyliamino)nietyyli/-l-piperi-dinyyli/-asetyyli/-llH-dibentso/b,e//lt4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 2-/(dimetyyliamino)metyyli/piperidiinistä 54 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, joiden sp. 123-125°C (di-isopropyylieetteri) .
Esimerkki 18 > L--LQ.-dAliyd_r^-5-//2-/2-Cdimetvvliakino) e tvvli/-1-Diperi-dinyyli/-asetyyli/-llH-dibentso/b.e//l,4/diatsep in-11-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)-5,107—dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 2-/2-(dimetyyliamino)etyyli/piperidiinistä 14 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, joiden sp. 155-157°C (asetonitriili).
52 81 342
Esimerkki 19 5-//2-/2-(dietyyliamino)etyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 5,lG-dihydro-llH-dibentso/b,e//lt4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(kloori asetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 2-/2-(dietyyliamino)etyyli/piperidiinistä 69 ?ό saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, joiden sp. 97-98°C (di-isopropyylieetteri) .
Esimerkki 20 5,lQ-dihydro-5-//2-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/-l-piperi- dinyyli/-aestyyli/-JlH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 2-/(1-pyrrolidinyy1i)metyy1i/piperid iin istä 15 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, joiden sp. 199-201°C ( i s o p r o p a n o 1 i / a k 11 i v i h i i 1 i ) .
Esimerkki 21 5.10- dinydro-5-//2-/(4-morfolinyyli)metyyli/-l-.piperi- d i n yy1i/-ase tyyli/-11H-dibentso/b.e//1,4/dia t sepin-11-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 2-/(4-morfo 1inyy1i)metyy1i/piperidiinistä 41 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 194-195°C (di-;;; isopropyylieetteristä ja asetonitriilistä uudelleen- kiteyttämisen jälkeen, kun käytettiin aktiivihiiltä).
53 81 342
Esimerkki 22 5-//2-//(sykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/-l-piperidi-nyyli/-asetyyli-5,lQ-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11 - o n i
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(klooria setyy1i)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 2-//(sykloheksy yli)(metyyli)amino/metyyli/pipewridiinistä 3 5 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 146-148°C (aselonitriili/aktiivihiili) .
Esimerkki 23 5,lQ-dihydro-5-//l-/(l-piperidinyyli)metyyli/-l-piperi- dinyyli/asetyyli/-llH-dibentso/b.e//lt4-diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 2-/(1-piperidinyyli)metyy1i/-piperidiinistä 71 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 220-221°C (aseto-nitriili).
Esimerkki 24 5.10- dihydro-5-//2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/-llH-dibentso/b.e//l,4/diatsepin- 11 - o n i
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)~ 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja D,L-2-//4-metyy1i-l-piperatsinyyli)metyyli/piperidiinistä 27 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 200-202°C. ( Asetoninitriili/aktiivihiili ). Ohutlev/ykromato- / D \ graafisen tutkimuksen perusteella (Polygram' ' SI1 G/UV^^^; ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri/syklo- 54 81 342 heksaani/metanoli/väkevä ammoniakki 3,5:1,5:0,46:0,46:0,06; R ^ n. 0,25) kyseessä oli isomeeriseos, jossa määrien suhde oli noin 1:1. Preparatiivinen erottaminen tapahtui seuraavilla menetelmillä: a. ) Nestekromatograroimalla (HPLC):
Laite: Nestekromatograafi sarja ill b, Perkin Elmer; Detektori: LC 75 spektro fotometri ja LC 75 Autocontrol Perkin-Elmer;
Injektori: Rheodyn-tuloventtiili 7125, jossa 250 ^u 1 näyte-silmukkapiirturi;
Piirturi: Typ 561 Perkin-Elmer;
Integraa11ori: System I Autocontrol, Spectra Physics; Kolonni; Silika A 25x0,25 cm (polaarinen);
Liikkuva faasi: Metyleenikloridi+syk 1oheksaani+metanoii + väkevä ammoniakki (200+210+40+0,5 v/v); Lämpötila: 21°C Ajo:Isokraattinen;
Virtaus: 0,8 ml/min.;
Detektointi: 270 nm;
Herkkyys; 512 A cm;
Integraation: Piirturin attenuaattori = 1;
Paperin nopeus: 5 mm/min.
Kulloinkin injisoitiin noin 100 |j1 liuosta, joka sisälsi 15,2 mg diastereomeeri-seosta 1 mlrssa liikkuvaa faasia, jolloin kolonniin vietiin kulloinkin noin 1,5 mg ainetta.
Tulokset: Isomeeri I, t 11,1 minuuttia, 46,2 % seoksesta Isomeeri II,t 14,7 minuuttia, 53,8 % seoksesta.
Isomeeri I palautuu alkuperäiseksi seokseksi huoneen lämpötilassa ja mainitussa liikkuvassa faasissa puoliin-: tumisajalla t^^ < 9 päivää; isomeeri II puoliintumisajalla t <6,5 päivää.
b. ) Nestekromatogra fia Jobin-Vvon Chromatospac Prep-lait- 55 8 1 342 teella käyttämällä Li Chroprep Si 60, 25-40 urn (Merck-Darmstadt, Art. 9390) ja 10 barin paineessa.
Isomeeri I: Sp. 196-198°C; ohutlevykromatograafisesti r □ \ yhtenäinen (Polygram^ ' SI1 G/U^254» aj°aine: dikloori-metaani/metanoli/sykloheksaani/väkevä ammoniakki 180:30:30:1; Rf0,4).
IR, UV. MS identtiset isomeerin II kanssa 1H-NMR (CDC1j, 400 MHz): 9,0 ja 10,21 (1H, vaihtuva H), 7,97 (1H, leveä, ar.H); 7,60 (lH-m, ar.H); 7,1-7,55 (6H-m; ar.H); 4,0 (n. 0,5 H-d; J=17Hz); 3,85 (n. 0,5H-d; J=17Hz); 3,55 (n. 0,5H-d; J = 17 Hz); 3,23 (n. 0,5H-d; J=17Hz); 0,9-2,8 (2 2 H-m; alif.H); signaalit 4,0; 3,85; 3,55; 3,23 viittaavat rotameereihin.
Isomeeri: Sp. 205-206°C, dc-yhtenäinen (R^, 0,35).
1H-NMR(CDC1;J> 400 MHz): 9,94 ja 9,42 (1H, vaihtuva H); 7,99 (1H, leveä, ar.H); 7,58 (1H, levinnyt, ar.H); 7,1-7,52 (6H-m; ar.H); 4,02 (lH-t; J=17 Hz); 3,39 (n. 0,5H-d; J = 17 H z ) ; 3,17 (n. 0,5H-d; J = 17 Hz), 0,9-2,85 (22H-m; alif.H); signaalit 4,02; 3,39; 3,17 viittaavat kahteen rotameeriin.
Isomeerit I ja II ovat täysin pysyviä kiteisessä tilassa ja sulamispistettä alhaisemmissa lämpötiloissa.
Esimerkki 25 trans-5,10-dihydro-5-//2-//(4-hydroksisykloheksyyliHmetyyli)-amino/metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/-llH-dibentso/b,e/~ /l,4/-diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(klooriasetyy1i)- 5,10-d ihy dro-1 lll-d ibentso/b , e//l, 4/dia tsepin-11-onis ta ja trans-2-//(4-hydroksisykloheksyyli)(metyyli)amino/- 56 81 342 metyyli/piperidiinistä 27 ?o saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp . 161-162°C (asetonitriili) .
Esimerkki 26 4.9- dihydro-4-//2-/(dimetyyliamino)fnetyyli/-l-piperidi- ny y1i/asety yli/-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 4-(klooriasetyyli)~ 4.9- dihydro-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onista ja 2-/(dimetyyliamino)metyyli/piperidiinistä 25 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 208-209°C (aseto-nitriili/aktiiuihiili ) .
Esimerkki 27 4-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 4.9- dihydro-lH-tieno/3.4-b//1.5/bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 4-(klooriasetyyli)- 4.9- dihydro-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onista ja 2-/(diety yliamino )metyy 1 i/piperidiinistä 27 % saannolla • · teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 163-164°C (aseto nitriili) .
Esimerkki 2B
4.9- dihydro-4-//2-/(l-piperidinyyli)metyyli/-l-piperi-dinyyli/asetyyli/-lQH-tieno/3.4-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 4-(klooriasetyyli ) - 4.9- dinydro-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onista ja 2-/(dietyy1iamino)metyy1i/piperidiinista 52 % saannolla • teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 191-195°C (aseto- 57 81342 nitriili) .
Esimerkki 29 4 ,9-dihydro-4-//2-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/-l-piperidi-nyyli/asetyyli/-10H-tieno/3.4-b//l,5/bentsodiatsepin- 10-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 4-(klooriasetyyli)- 4.9- dihydro-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onista ja 2-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/-piperidiinistä 20 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 205-207°C (asetonitriili/aktiivihiili) .
Esimerkki 30 4.9- dihydro-4-//2-/4-morfolinyyli)metyyli/-l-piperi-dinyyli/asetyyli/-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 4-(klooriasetyy1i ) - 4.9- dihydro-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onista ja 2-/(4-morfoiinyy1i)metyy1i/piperidiinistä 34 % saannolla : teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 193-194°C (aseto- : nitriili/aktiivi hiili).
Esimerkki 31 4-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 1.3- dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3.2-b//lt5/-bentso-diatsepin-10-oni
Seosta, joka sisälsi 2,0 g (0,0066 moolia) 4-klooriasetyyli )- 1.3- dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/-bentsodiatsepin-10-onia, 30 ml dimetyyliformamidia, 1 ml (0,0071 moolia) trietyyliamiinia ja 1,7 g (0,01 moolia) 58 81 342 2-/(dietyyliamino)meutyyli/piperidiiniä lämmitettiin 2 tuntia 30-4Q°C:ssa samalla sekoittaen. Liuotin tislattiin pois vesipumpun tyhjiössä, jäännös otettiin 10 m 1 : a a n vettä, säädettiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin tyhjiin dlkloor imetaani1la. Yhdistetyt metyleeni-kloridiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Näin saatu raakatuote puhdistettiin kromatogra a fisesti piihappogeelillä käyttämällä dik1 o orimetaani/meta no 1 ia (9:1 v/v). Etikkahappoetyy1 ies teri/metano 1ista (95:5) uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 1,4 g (48 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 176-178°C .
Esimerkki 32 ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni 5,0 g (0,0174 moolia) 11-(klooriasetyyli)-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dioksaania, lisättiin 6,0 g (0,035 moolia) 2-/( die t y y 1 iamino )me t y y 1 i/piper i diiriiä ja keitettiin 2 tuntia refluksoiden.
Seos haihdutettiin, jäännös kiteytettiin uudelleen kerran etanolista ja kerran metanolista lisäämällä paljon aktiivihiiltä. Saatiin 1,5 g (20 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 225-226°C.
Esimerkki 33 ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2.3-b//1.4/bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(klooriasetyy1i )-'/ 5, ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l ,4/bertt'öodiatsepin-6-onista ja 2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiinistä 97 % saannolla 59 81 342 teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 225-225,5°C (n-pro-panoli).
Esimerkki 34 ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 5.11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni
Seosta, joka sisälsi 97,6 g (0,339 moolia) ll-(kloori-asetyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/21,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, 64,0 g (0,376 moolia) 2-/(dietyy1iamino)metyy1i/pi-peridiiniä, 36,0 g (0,34 moolia) natriumkarbonaattia ja 1,7 1 n-propanolia, keitettiin 5 tuntia refluksoiden. Reaktiopanos suodatettiin vielä kuumana, sen jälkeen annettiin seistä 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haluttu tuote oli eronnut kiteinä. Yhdiste suodatettiin, pestiin kolme kertaa 100 ml :11a n-propanolia ja kuivattiin tyhjö-kuivauskaapissa, Saatiin 119,5 g (84 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 226-229°C.
Tavanomaisilla menetelmillä valmistettiin seuraavat suolat:
Metaanisulfonaatti C24H3iN5°2·CH-jSO-jH, sp. 220-222°C (etanoli);
Fumaraatti C24H31N5°2*C4H4°4' sp . 192-194°C ( isopropanoli);
Maleinaatti C24H31N5°2*C4H4°4’ sp . 175-177°C ( isopropanoli); Dihydrokloridi-dihydnaatti C^^H^^N^O^^HCl^H^O, sp. 229-230°C (haj.) (isopro-panoli/metanoli 1:1);
Dihydrobromidi .2HBr, sp. 249-250°C (etanoli)
Esimerkissä 24 annetulla menetelmällä a) ei emästä voi erottaa diastereomeereiksi.
Esimerkki 35 60 81 342 li-//3-/(dietyyliamino)roetyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni
Suspensioon, joka sisälsi 5,2 g (0,0181 moolia) 11-kloori-asetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia 25 ml:ssa vedetöntä dimetyy1iformamidia, tiputettiin 2 tunnin kuluessa liuos, joka sisälsi 4,6 g (0,027 moolia) 3-/(dietyy1iamino)metyy1i/piperidiiniä 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin sen jälkeen 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja annettiin seistä yön yli. Panos sekoitettiin 200 g:aan jäitä, säädettiin alkaliseksi kalium-karbonaatilla ja uutettiin tyhjiin dikloorimetaani11a. Yhdistetyt dikloorimetaani-uutteet pestiin kerran 20 ml:lla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Etikkahappoetyyliesteristä uudelleenkiteyitämisen jälkeen saatiin 4,5 g (59 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 199-200°C.
Esimerkki 36 (S)-ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-pyrrolidinyyli/asetyyli/- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 31 mukaisesti 11-(klooriasetyyli ) - 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja (S)-(+)-2-/(dietyyliamino)metyyli/pyrrolidiinista 35 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 192-193°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli 99:1 v/v); /a/p0 = -29,4° (etanoli).
Esimerkki 37 5.11- dihydro-ll-/(3-dimetyyliamino)-l-piperidinyyli/asetyyli/-6H-pyrido/2.3b//1.4/buntsodiatsepin-6-oni 61 81342
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 11-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 3-(dimetyyliamino)piperidiinistä 83 ?ό saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 211-212°C (di-isopropyyli-eetteri).
Esimerkki 38 (S)-5,ll-dihydro-ll-//2-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/-l- pyrrolidinyyli/asetyyli/-6H-pyrido/2.3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-oni
Valmistettiin esimerkin 31 mukaisesti 11-(klooria setyyli )- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja (S)-(+)-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/pyrrolidiinista 32 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 192-193°C ( etikkahappoetyy liesteri ) . /ct/j^ = -18,1° (etanoli).
Esimerkki 39 5.10- dihydro-5-//3-(dimetyyliamino)-l-piperidinyyli/asetyyli/-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 5-(klooriasetyy1i ) - 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 3-(dimetyyliamino)piperidiinistä 92 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 199-200°C (di-isopropyyli-eetter i).
Esimerkki 40 (S)-5t10-dihydro-5-//2-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/-l-pyrroli- dinyyli/asetyyli/-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 31 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-1ΙΗ-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11-onista m 81342 ja (5)-(+)-2-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/pyrrolidiinista 18 /¾ saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 142-144°C (etikkahappoetyy1iesteri/metanoii 99:1).
/a/~^ = -18,5° (etanoli).
Esimerkki 41 5-//3-/(dietyyliamino)metyyli/-l-pjperidinyyli/asetyyli- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-on-hydro-kloridi-dihydraatti
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 3-/( diet, y y 1 i amino ) me t y y 1 i/pip :er id iin ist ä 39 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 140°C (isopropa-noli/etikkahappoetyyliesteri) .
Esimerkki 42 (S)-5-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-pyrrolidinyyli/asetyyli/- 5>iO-dihydro-llH-dibentso/b,e//1.4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 31 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja (S)-(+ )-2-/( dietyyliamino)metyyli/pyrrolidiinista 31 % saannolla teoreettisesta. Väritön, erittäin viskoosinen öljy, /a/p°= -10,5° (etanoli) C24H30\°2 (406’53)
Lask. : C 70,91 H 7,44 N 13,78
Saatu: 70,55 7,32 13,48 IR(CH2C12): NH 3370 cm; CO 1640-1700/cm (leveä) UV(etanoli): (neutraali): 270 nm (E=0,Q75) (olka) - (emäksinen: 252 nm (E=0,11) (olka) max ’ 290 nm (E=0,83) (olka) 63 8 1 342 (c: 50 mg/1; kerrospaksuus: 2 mm) 1H-NMR (CDC13/CD30D; 400 MHz): 7,92 (ΙΗ-d; ar.H); 7,58-7,66 (lH-m; ar.H); 7,1-7,54 (6H-m ; ar.H ) ; 4,05-4,21(t)j 3,8-3,9(d); 3,7-3,8(d) ; 3,24-3,33(d); 3,2-1,3(m); (yhdessä 15 alif.H); 0,85-1,05 (6H-m ; aii f.H).
Esimerkki 43 (S)-5,10-dihydro-5-//2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli/- I- pyrrolidinyyli/asetyyli/-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin- II- oni
Valmistettiin esimerkin 31 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatspein-ll-onista ja (S)-(+)-2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli/pyrroli-diinista 27 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 168-170°C (etikkahappoetyyliesteri).
/ot/^ = -18,9° (etnaoli). R^ 0,33 (Merek-DC-valmislevyt, piihappogeeli 60 F-254; ajoaine: dikloorimetaani/metanoli/ sykloheksaani/väkevä ammoniakki /120:24:30:2/). Toinen isomeeri (R^. 0,30) voidaan osoittaa ohutlevykromatograafisesti emäliuoksesta.
Esimerkki 44 (S)-5,ll-dihydro-ll-//2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli/metyyli/-1-pyrrolidinyyli/asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodi-atsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 31 mukaisesti 11-(klooriasetyyli )- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja (S)-(+)-2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli/pyrro-lidiinista 13 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 182-185°C (hajoaa) (etikkahappoetyyliesteri/metanoli 99:1 v/v).
= -11,2° (etanoli).
Esimerkki 45 M 81342 5.11- dihydro-li-//4-(dimetyyliamino)-l-piperidinyyli/ase-tyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydro-kloridi 7.0 g (0,0243 moolia) ll-(klooriasetyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia suspendoitiin 150 ml:aan vedetöntä dioksaania, lisättiin 4,9 g (0,0298 moolia) 4-dimetyy1iamino)piperidiini-hydrokloridia ja 10.0 g (0,099 moolia) trietyyliamiinia, minkä jälkeen keitettiin 3 tuntia re f1uksoiden. Tämän jälkeen seos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös säädettiin alkaliseksi natriumhyd-roksidilla ja uutettiin tyhjiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin natriumsu1 faati1la ja haihdutettiin, erittäin viskoosinen jäännös otettiin dioksaa-niin, kirkastettiin aktiiviniilellä ja lisättiin eetteri-pitoista kloorivetyliuosta. Saostuneet värittömät kiteet, jotka oli kiteytetty uudelleen metanolista, sulivat 258°C:ssa. Saanto: 2,0 g (20 % teoreettisesta).
Esimerkki 46 11-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-pip e r idinyyli/asetyyli/- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//lt4/bentsodiatsepin-6-oni
Seosta, joka sisälsi 14,43 g (0,0632 moolia) 2-/(dietyyliamino ) me t y y 1 i /-i -p ipe r i d iin ie t ik kahappoa ja 2,0 g 75-pro-senttista natriumhydridi-dispersiota parafiiniöljyssä ja 160 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 50 - 80°C:ssa niin kauan, että vedyn kehitys lakkasi. Muodostuneeseen mainitun hapon natriumsuolaan lisättiin 13,2 g (0,0625 moolia) 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia ja lisättiin tipottain -10°C:ssa 10 minuutin aikana 9,9 g (0,0646 moolia) fosforioksikloridia. Sekoitettiin 4 tuntia -lU°C:ssa, 4 tuntia 0°C:ssa ja 20 tuntia huoneen 65 81 342 lämpötilassa. Seos sekoitettiin 300 g saan jäitä, säädettiin natriumhydroksidillä pH-arvoon 9 ja ravisteltiin tyhjiin dikloorimetaanin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran pienellä määrällä jäävettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen n-propanolista käyttämällä aktiivihiiltä. Värittömiä kiteitä, sp. 2 2 6-229°C, ohutlevykromatogrammin, seos sulamispisteen, IR-, UV- ja ^H-NMR-spektrien perusteella täysin identtinen esimerkin 34 mukaisesti saadun näytteen kanssa. Saanto: 4,1 g (16 % teoreettisesta).
Esimerkki 47 5.11- dihydro-ll-//2-/(dimetyyliamino)metyyli/-l-piperi-dinyyli/asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l14/bentsodiatsepin- 6-oni
Valmistettiin esimerkin 46 mukaisesti 2-/(dimetyyliamino)-metyyli/-.l-piperidiinietikkahaposta ja 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-Ö//1,4/bentsodiatsepin-6-onista 12 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 189-190°C (n-propanoli), ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja IR-spektrin perusteella identtinen esimerkin 5 mukaisesti saadun näytteen kanssa.
Esimerkki 48 ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//I,4-bentsodiatsepin-6-oni
Suspensioon, joka sisälsi 22,83 g (0,1 moolia 2-/(dietyyli-amino)metyyli/-l-piperidiinietikkahappoa 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, tiputettiin 0°C:ssa 11,0 g (0,101 moolia) kloorihii1ihappoetyy1iesteriä. Lisättiin 21,12 g (0,1 moolia) 5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia ja 20,24 g (0,2 moolia) trietyyliamiinia 66 81 342 saatuun suspensioon, sekoitettiin vielä 1 tunti 0°C;ssa ja sen jälkeen 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Kaadettiin 1,6 litraan 2 N natriumhydroksidia, uutettiin tyhjiin dikioori-Metaanilla, orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etanolista ja metanolista. Saatiin 6,3 g (15 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 226-228°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja IR-spektrin perusteella olivat täysin identtisiä esimerkin 34 mukaisesti valmistetun näytteen kanssa.
Esimerkki 49 4-//2-/( di met y y liamino ) me t y y li/-l -piperidiny y li /ase t y y li /- l-metyyli-lt4,9>10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//1.5/bentso- diatsepin-10-oni 4,17 g (9,7 millimoolia) 3-kloori-4-//2-/(dimetyyliamino)-metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/-l-metyyli-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 5 ml 85-prosenttista muurahaishappoa ja 25 ml B5-prosenttista muurahaishappoa ja 25 ml dimetyyliformamidia, lisättiin 0,5 g 10-prosenttista palladium/aktiivihiiltä ja keitettiin 3 tuntia refluksoiden. Lisättiin 7,0 ml muurahaishappoa, keitettiin vielä 6 tuntia refluksoiden, lisättiin vielä 4,0 ml muurahaishappoa ja 0,8 g 10-prosenttista palladium/aktiivihiiltä, minkä jälkeen kuumennettiin lopuksi vielä 8 tuntia refluksoiden. Seos suodatettiin kuumana, suodos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (piihappogeeli; dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri/metanoli/väkevä ammoniakki 3,5:1,5:0,46:0,06 v/v). Saatiin 1,3 g (34 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 163-165°C (aseto-nitriili), jotka ohutlevykromatogrammin ja IR-, UV- ja ^HNMR-spektrien perusteella olivat identtisiä esimerkin 3 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 50 67 81342 4-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-pippridinyyli/asetyyli/-l- metyyli-lt4,9,10-tetranydropyrrolo/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin- 10-oni
Seosta, joka sisälsi 4,58 g (0,01 moolia) 3-kloori-4-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/-l-metyyli- l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/bentsodiatsepin-10-onia, 83,3 mg (0,001 moolia) 2:1-tris(o-tolyyli)-fosfiini-pailadiumasetaatti-katalyyttiä, 2,025 g (0,044 moolia) muurahaishappoa ja 5,77 g (0,057 moolia) trietyyliamiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania , kuumennettiin typpikaasun alla autoklaavissa 40 tuntia 100°C:ssa. Seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jäännös säädettiin alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin tyhjiin dikloorimetaanilla. Kuivatut ja haihdutetut orgaaniset faasit puhdistettiin py1väskromatograafisesti esimerkin 49 mukaisesti, saatiin 1,55 g (37 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 141-144°C (asetonitriili) , jotka ohutlevykromatogrammin ja IR-spektrin perusteella olivat identtisiä esimerkin 4 mukaisesti saadun näytteen kanssa.
Esimerkki 51 (S)-5tll-dihydro-ll-//2/(4-morfolinyyli)metyyli/-l-pyrroli- dinyyli/asetyyli/-6H-pyrido/2.3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-oni
Valmistettiin esimerkin 31 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja (S)-4-/(2-pyrrolidinyyli)metyyli/morfoiiinista 10 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 202-203°C (etikkahappoetyy1ie steri/metanoli 1:1 v/v).
/a/p° - 2,93° (etanoli).
Esimerkki 5 2 68 81 342 (-0-ll-//2-/(dietyylianino)metyyli/-l-pipeiidinyyli/ssetyyli/- 5.11- dinydro-6H-pyrido/2,3-b// l,4/bentsodistsepin-6-oni a .) (-)-2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiini
Liuokset, jotka sisälsivät 45,2 g (0,265 moolia) raseemista 2-/( die t y y 1 iarnino ) me t y y 1 i/piperidiini ä 132 ml :ssa metanolia ja 93,0 g (0,62 moolia) L-(+)-viinihappoa 264 ml:ssa metanolia, ynelistettiin, seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin me tanolilla ja keitettiin 30 minuuttia 250 ml:ssa metanolia. Kiteytettiin yhteensä neljä kertaa uudelleen etanoli/vedestä (4:1 v / v ) , jolloin saatiin 29,9 g (48 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 191,0-192,5°C, jotka voitiin tunnistaa ditartraatiksi.
C10H22'V2C4H6°6 (479’48)
Lask.: C 45,95 H 7,28 N 5,95
Saatu: 46,06 7,08 5,96
Saatettiin reagoimaan kaliumhydroksidin kanssa, jolloin tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saatiin haluttua vapaata emästä, kp. lVmmHg 88-94°C; /a/20 -68° (etanoli). Pitoisuuden määrittämistä varten muunnettiin emäsnäyte vastaavaksi ureaksi (S)-(-)-l-feriyylietyyli-isosyanaatilla ja tämän jälkeen tutkittiin HPLC-kromatograafilla. Emäksen (-)-enantiomeeripitoisuus oli tällöin vähintään 98,9 %.
b.) (+)-ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/-asetyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodi-atsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(klooriasetyyli- 5.11- dihydra-6H-pyrida/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista 69 81 342 ja (-)-2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiinistä 59 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 210-211,5°C (n-pro-panoli); /a/^p +11,4 (laimennettu vesipitoinen suolahappo). Dihydrobromidin sulamispiste on 241-242°C (hajoaa; etanolista) .
Esimerkki 53 (-)-ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2>3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni a . ) ( + )- 2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiini
Valmistettiin esimerkin 52a) "mukaisesti raseemisesta 2-/( dietyyliamino)metyyli/piperidiinistä ja D-(-)-viini-haposta. Ditartraatin sulamispiste oli 191-192,5°C. Saatettiin reagoimaan (S)-(-)-l-fenyylietyyli-isosyanaatin kanssa, minkä jälkeen tutkittiin HPLC-kromatograafisesti, jolloin emäksen, jonka kiehumispiste^ m m h g 88-94°C, ( + )-enantiomeerin pitoisuudeksi saatiin 98,5 ?ί; 4° (etanoli).
b. ) (-)-ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/-asetyyli/-5.11-dihydro-6H-pyrido/2.3-b//1.4/bentsodi-atsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(klooriasetyy1i ) - 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja (+)-2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiinistä 71 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 210-211,5°C (n-propanoli/aktiivihiili) .
/a/^Q -12° (laimea vesipitoinen suolahappo).
Esimerkki 54 ll-//3-(jietvyliamino)-heksahydro-lH-atsepin-l-yyli/asetyyli/- 5tll-dihydro-6H-pyrido/2t3-b//1.4/bentsodiatsepin-6-oni 70 8 1 3 4 2
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrida/2,3-b//l,4/bentsodiät sepin-6-onista ja 3-(dietyyliamino)-heksahydro-lH-atsepiinista 53 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 222-224°C (n-pro-panoli ) .
Esimerkki 55 4-//?-/(dietyyliaiTiino)mstyyli/-l-piperidinyyli/asetyyIi/- -t9-dihvdro-3-metyyli-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatse- pin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 4-(klooriasetyyli)- 4.9- dihydro-3-metyylhi-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatse-pin-10-onista ja 2-/(dietyyliamino)metyyli/piperidiinistä 26 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 147-149°C (sykloheksaani/etikkahappoetyyliesteri 9:1 v/v).
Esimerkki 56 4.9- dihydro-4-//2-/(dimetyyliamino)metyyli-l-piperidi-nyyli/asetyyli/-3-metyyli-10H-tieno/3.4-b//1.5/bentso-diatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 4-(klooriasetyyli)- 4.9- dihydro-3-metyyli-10H-tieno/3,4-b//l,5/bentsodiatse-pin-10-onista ja 2-./( dimetyyliamino )metyyli/-piperidiinistä 22 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp.
172-173,5°C (sykloneksaani/etikkahappoetyyliesteri 4:1 v / w ) .
Esimerkki 57 lX-//2-/(di&tyyliamino)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/- 5.11- dihvdro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni
Suspensiota, joka sisälsi 176 g (0,959 moolia) ll-(kloori- 71 81342 as etyyli )-5,1l-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-0nia, 244,95 g (1,007 moolia) 2-/(dietyyliamino)metyy-li/piperidiini-dihydrokloridia, 223,9 g (2,112 moolia) natriumkarbonaattia ja 1,92 1 asetonitriiliä, sekoitettiin 6 tuntia 70°C reaktio1ämpötilassa. Tämän ajan jälkeen ll-(kloo-riasetyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni oli reagoinut 95-97-prosenttisesti (DC). Annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja suodatus-jäännös pestiin kolme kertaa perusteellisesti 60 m1:11a asetonitriiliä. Tummaksi värjäytynyt suodos heitettiin pois; jäljelle jäänyt kiinteä aine sekoitettiin 2 tuntia 1,5 litrassa vettä, suodatettiin uudelleen ja pestiin jälleen 300 ml :11a vettä, minkä jälkeen kuivattiin kierto-ilma-kuivauskaapissa 40°C:ssa. Näin saatu raakatuote siirrettiin 10 litran kolviin, lisättiin 5,14 1 1-propanolia ja 13,5 g (0,0555 moolia) 2-/(dietyyliamino)metyyli/pi-peridiini-dihydrokloridia ja 11,8 g (0,1113 moolia) vedetöntä natriumkarbonaattia, minkä jälkeen keitettiin 6 tuntia refluksoiden. Lisättiin 39 g aktiivihiiltä, minkä jälkeen kiehutettiin vielä 30 minuuttia ja kiehuvan kuuma seos painettiin lopuksi SEITZ'in suodattimen läpi. Kirkastaminen toistettiin vielä kaksi kertaa samalla tavalla käyttämällä kulloinkin 20 g aktiivihiiltä. Suodoksen annettiin seistä 12 tuntia huoneen lämpötilassa, saostuneet kiteet suodatettiin ja pestiin kaksi kertaa 50 ml:lla 1-propanolia. Tuote sekoitettiin 0,5 litraan kylmää 1-propanolia, erotettiin imulla ja pestiin uudelleen kaksi kertaa 50 ml:lla 1-propanolia. Kuivattiin kiertoilma-kuivauskaapissa 40°C:ssa, jolloin saatiin 263 g (65 % teoreettisesta) lähes värittömiä kiteitä, sp. 226-227°C.
Esimerkki 58 5,10-dihydro-5-//3-(l-metyyli-2-pyrrolidinyyli)-l-piperidi- nyyll/asetyyli/-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaiessti 5-(klo oriasetyy1i ) - 72 81 342 5.10- dinydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-H-onista ja heksahydronikotiinista 24 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 161-163°C (etikkahappoetyyliesteri).
Esimerkki 59 5.11- dihydro-ll-//3-(l-metyyli-2-pyrrolidinyyli)-l-piperi-dinyyli/'asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja heksahydronikot.iinistä 11,5 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 203°C (di-isopropyy1iee11eri ) .
Esimerkki 60 5-//3-//isyklolieksyyli)(metyyli)amino/metyyli/-l-piperi- dinyvli/asetyyii/-5,10-dihvdro-llH-dibentso/b,e//l,4/di- atsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibent3o/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 3-//(sykloheksyyli)(metyyli)amino/metyyli/piperidiinistä 62 ?ό saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 195-196°C (etikkahappoet yyliesteri/1,2-dikloorietaani/di-isopropyylieetteri 1:1:1 (v/v/v).
Esimerkki 61 ll-//3-//(sykloheksyyli)(metyyli)aminQ/metyyli/-l-piperi- dinyvli/asetyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso- diatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- ditiydro-6H-p>ndo/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 3-//( sykloheksy yli)(metyyli)amino/metyyli/piperidiinistä 73 81 342 65 ?ό saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 199-200°C (di-isopropyylieetteri).
Esimerkki 62 5.10- dihydro-5-//3-/(dimetyyliamino)metyyli/-l-piperidi-nyyli/asetvyli/-llH-dibentso/b,e//l,4 ,/diatsepin-ll-oni
Vai niistettiin esimerkin 35 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 3 — / /(dirnety yliaminojmetyyli/piperidiinistä 81 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 148-130°C (di-isopropyylieetteri) .
Esimerkki 63 5.11- djhydro-ll-//3-/(dimetyyliamino)metyyli/-l-piperi-dinvyli/asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatse- pin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 3-/(dimetyyliamino)metyyli/piperidiinistä 75 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 189-190°C (di-isopropyylieetteri).
Esimerkki 64 5.10- dihydro-5-//3-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/-l-piperidi-nyyli/asetyyli/-llH-dibentso/b.e//l,4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 3-//l-pyrrolidinyyli)metyyli/piperidiinistä 69 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 145-146°C (etikka-bappoetyyliesteri/di-isopropyylieetteri 1:1 v/v).
74 81 342
Esimerkki 65 5>ll-dih\dro-ll-//3-/(l-pyrrolidinyyli/metyyli/-l-piperidi-ny y1i/asety y11/-6H-P yrido/2,3-b//l, 4/bentsod iätsepin- 6-oni
Vaimi ste11iin esimerkin 35 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)-5fll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-anista ja 3-/(l-pyrrolidinyyli)metyyli/-piperidiinistä 98 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 174-176°C (di-iso-propyylieetteri ) .
Esimerkki 66 5>ll-d.ihydro-ll-/(l-piperidinyyli)metyyli/-l-piperidinyyli/-asetyyli/-6H-pyrido/2»3-b//lt4/bentsodf ia t s e pin-6-o n i
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5,ll-dinydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 3-/(l-piperidinyyli)metyyli/piperidiinistä 81 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 188-190°C (etikka-happoetyyliesteri/di-isopropyylieetteri 1:1 v/v).
Esimerkki 67 5.10- dihydro-5-//3-/(l-piperidinyyli)metyyIi/-l-piperidi-nyylli/asetyyli/-lH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsppin-ll-onista ja 3-/(1-piperidinyyli)metyyli/piperidiinistä 69 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 150-152°C (etikka-happoetyyliesteri).
75 81 342
Esimerkki 68 ll-//2-/(dietyyliamino)metyyli/-heksahydro-lH-atsepin- l-Vyli/asetyyli/-5.11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/7l.4/bentso- diatsep.in-6-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja 2-/(di etyy1iamino)metyyli/-heksahydro-lH-atsepiiini sta 4 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 151-153°C (di-isopropyylieetteri/etikkahappoetyyliesteri 98:2 v/v).
Esimerkki 69 5-//2-/(dietyyliamino)m.e ty yli/-heksahydro-lH-atsepin- l-yyli/asetyyli/-5,lQ-dihydro-llH-dibentso/b,e//l14/di- atsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 5-(klooriasetyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista ja 2-/(dietyyliamino)metyyli/-heksahydro-lH-atsepiinista 6 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 118-120°C (di-isopropyylieetteri).
Esimerkki 70 5.11- dihydro-ll-//2-/(dimetyyliamino-N-oksidi)metyyli/-l-piperidinyyli/asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodi- at sepin-6-oni
Liuokseen, joka sisälsi 1,5 g (3,81 millimoolia) 5,11-dihydro-ll-//2-/(dimetyyliamino)metyyli/-l-piperidi-. nyyli/asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia ID ml:ssa metanolia, lisättiin tipottain 1 ml 35-prosenttista perhydrolia ja sekoitettiin 6 tuntia 30°C lämpötilassa.
76 81 342
Ylimääräinen vetyperoksidi hajotettiin lisäämällä hiven platinamustaa, liuos haihdutettiin suodattamisen jälkeen, jäännös puhdistettiin kromatograafisesti 100 g:lla piihappo-geeliä käyttämällä eiuointiin metyleenikloridi/metanoli/syklo-heksaani/väkevää ammoniakkia tilavuussuhteessa 68:15:15:2. Vastaavien eluaattien haihduttamisen ja etikkahappoetyyli-esteristä ja a s etonitrii1istä uude1leenkitey11ämisen jälkeen saatiin 0,6 g (38 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 171-172 °C.
Esimerkki 71 11-/ / 2-/(dietyyliamiini-N-oksidi)metyyli/lrpiperidinyyli/-asetyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b //1,4/bentsodi-atsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 70 mukaisesti 11-//2-/(dietyyli-a rn rno)metyyli/-l-piperidinyyli/-5,ll-dinydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onista ja vetyperoksidista 30 /o saannolla teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 186-187°C (asetonitriili).
0

Claims (3)

77 81 342 Patentt i vaatimukset
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita emäksisesti substituoituja trisyklisiä diatsepinoneja H 0 ^ 1 H Cn~cjs X i C = 0 ( I ) Ai ORi L R 2 jossa (ΊΓ) on kahdenarvoinen ryhmä ' CHs R4 : ’ X) i> XX, xj) ja 3 R5 X on =CH-ryhmä tai, mikäli B-renkaalla on rakenne a), X voi myös olla typpiatomi; Ai on metyleeni tai etyleeni, A2 on joko 1 - 2 hiiliatominen alkyleeniryhmä, mikäli se on 2-asemassa kyllästetyn heterosyk1isen renkaan typpeen nähden tai, kun se on 3- tai 4-asemassa, yksinkertainen sidos tai metyleeniryhmä, Ri on haarautunut tai haarautumaton 1 - 3 hiiliatominen a 1 kyy 1i ryhmä, R2 on haarautunut tai haarautumaton 1 - 7 hiiliatominen a 1 kyy 1iryhmä, joka voi vielä mahdollisesti olla substituoitu 2. - 7. hiiliatomissaan hydroksiryhmällä, sykloalkyy 1i- tai sykloalkyy1imetyyliryhmä, jossa on renkaassa 3 - 7 hiili- 78 81 342 atomia, jolloin sykloalkyylirengas voi vielä mahdollisesti olla substituoitu hydroksiryhmäl1ä, Ri ja R2 voivat myös yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpi-atomin kanssa muodostaa 1-piperidinyyli-, 1-pyrrolidinyyli-, 1-metyy1i-2-pyrrolidinyy1i-, 4-morfolinyy1i- tai 4-metyyli-1-piperatsinyy1iryhmän R3 on vety- tai klooriatomi tai metyy1iryhmä, R4 on vetyatomi tai 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä, Rs on vety- tai klooriatomi tai 1 - 4 hiiliatominen alkyyli-ryhmä ja Z on joko yksinkertainen sidos tai happiatomi tai metyleeni-tai 1,2-ety1eeniryhmä, niiden NR 1R2-N-oksideja, niiden diastereomeereja ja enantiomeereja ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan Ib mukaisten emäksisesti substituoitujen kondensoitujen diatsepinonien valmistamiseksi OCY© X A,^Wo rS H--A2-N jossa R1, R2, X, Z, Ai ja A2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja B‘-rengas on kaksiarvoinen ryhmä CH3 i Y1 ’ Ra* 79 81 342 tai R4 X)· Rs J°lloin R4 ja Rs voivat tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rs' on etyyliryhmä tai klooriatomi, Yleiskaavan II mukaiset halogeeniasyy1iyhdisteet H 0 - 'k I II I (λ) 0 ° Ai-^Wo Hai jossa X, B'-rengas ja Ai tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten sekundääristen amiinien kanssa H .N. ^Ri --a2-n (mi) R2 jossa Ri, R2, A2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) edellisen yleiskaavan Ib mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi yleiskaavan IV mukaiset trisyklit OO 0 i H 8o 81 342 jossa B’-rengas ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan yleiskaavan V mukaisilla karboksyy1ihappojohdoksi 1 la 0 II Nu A1 Rl (V) j--Ä2-N R2 jossa Ri, R2, Ai, A2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Nu on nukleofuginen ryhmä tai poistuva ryhmä, kuten halogeeni-tai alkoksikarbonyy1ioksiryhmä, tai c) yleiskaavan le mukaisten uusien pyrrolobentsodiatsepinonien valmistamiseksi H O CHa N----- ---- R, 0 -==^1 -- A 1 /K / R1 --A 2 -N ^ ^ R2 jossa Ri, R2, Ai, A2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on vetyatomi, hydrogeno1ysoidaan yleiskaavan le mukaiset yhdisteet, joissa R3 on klooriatomi, ja haluttaessa näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste: - hapetetaan sen NR 1R2-oksidiksi ja/tai - erotetaan diastereomeereikseen ja/tai enantiomeereikseen - ja/tai muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happoadditio-suoloikseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla. ei 81342
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetun yhdisteen kaavassa I Z on yksinkertainen sidos tai mety1eeniryhmä, Ai ja A2 ovat kulloinkin mety1eeniryhmä, R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja Rs on vety- tai klooriatomi tai metyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetun yhdisteen kaavassa I Z on yksinkertainen sidos tai mety1eeniryhmä, B-rengas on orto-feny1eeniryhmä tai 3,4-liitetty tienoryhmä, Ai on metyleeniryhmä, A2 on mety1eeniryhmä 2-asemassa kyllästetyn heterosyk1isen renkaan typpiatomiin nähden, Ri on metyyli- tai etyyliryhmä, ja R2 on metyyli-, etyyli- tai 4-hydroksisykloheksyy1iryhmä. 82 81 342
FI850991A 1984-03-14 1985-03-13 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla basiskt substituerade tricykliska diazepinoner. FI81342C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3409237 1984-03-14
DE19843409237 DE3409237A1 (de) 1984-03-14 1984-03-14 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850991A0 FI850991A0 (fi) 1985-03-13
FI850991L FI850991L (fi) 1985-09-15
FI81342B true FI81342B (fi) 1990-06-29
FI81342C FI81342C (fi) 1990-10-10

Family

ID=6230402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850991A FI81342C (fi) 1984-03-14 1985-03-13 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla basiskt substituerade tricykliska diazepinoner.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4550107A (fi)
EP (1) EP0156191B1 (fi)
JP (1) JPS60215683A (fi)
KR (1) KR920003980B1 (fi)
AT (1) ATE44744T1 (fi)
AU (1) AU571315B2 (fi)
CA (1) CA1244016A (fi)
CS (1) CS409691A3 (fi)
DD (1) DD235260A5 (fi)
DE (2) DE3409237A1 (fi)
DK (1) DK171023B1 (fi)
ES (3) ES8607282A1 (fi)
FI (1) FI81342C (fi)
GR (1) GR850612B (fi)
HU (1) HU192272B (fi)
IE (1) IE58237B1 (fi)
IL (1) IL74573A (fi)
MX (1) MX9202791A (fi)
NO (1) NO161371C (fi)
NZ (1) NZ211425A (fi)
PH (1) PH21031A (fi)
PT (1) PT80097B (fi)
ZA (1) ZA851871B (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0213293B1 (de) * 1985-06-27 1992-01-02 Dr. Karl Thomae GmbH In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3529372A1 (de) * 1985-08-16 1987-02-19 Dompe Farmaceutici Spa Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3531682A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Thomae Gmbh Dr K (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel
JPS62107216A (ja) * 1985-11-05 1987-05-18 Ngk Insulators Ltd バルブシートインサート及びその製造法並びにそれを使用してなるシリンダーヘッド
DE3626095A1 (de) * 1986-07-31 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3735895A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3802334A1 (de) * 1988-01-27 1989-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8803259D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Zambeletti Spa L Compounds
DE3819444A1 (de) * 1988-06-08 1989-12-14 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820347A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin
US4931436A (en) * 1988-08-09 1990-06-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DD293582A5 (de) * 1989-07-31 1991-09-05 Arzneimittelwerk Dresden,De Neue 5-(omega-aminoacyl)-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5179090A (en) * 1989-09-11 1993-01-12 Klaus Rudolf Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds
CA2081351A1 (en) * 1990-04-28 1991-10-29 Vittorio Vecchietti 1-(2h-1-oxo-3, 4-dihydronaphtyl-6) -acetyl-piperidines, process for their preparation and therapeutic use
DE4112014A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
DE4117123A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Dresden Arzneimittel Neue 5-aminoacyl-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
US5716952A (en) * 1992-03-18 1998-02-10 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
TW202402753A (zh) * 2022-03-30 2024-01-16 日商參天製藥股份有限公司 高純度化合物之製造方法及純化方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
IL62792A (en) * 1980-05-07 1985-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them
DE3028001A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3262922D1 (en) * 1981-02-02 1985-05-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tricyclic pyrrols, process for their preparation, their use and compositions containing them
DE3204153A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3204158A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel"
EP0086591A1 (en) * 1982-02-10 1983-08-24 George Patrick Allnutt Apparatus for dispensing particulate materials
US4558132A (en) * 1982-07-02 1985-12-10 A. H. Robins Company, Incorporated Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica

Also Published As

Publication number Publication date
PT80097A (de) 1985-04-01
ES8702908A1 (es) 1987-01-16
MX9202791A (es) 1992-06-30
IL74573A (en) 1988-05-31
IE58237B1 (en) 1993-08-11
IL74573A0 (en) 1985-06-30
KR850006403A (ko) 1985-10-05
AU3981585A (en) 1985-09-19
ZA851871B (en) 1986-11-26
ES8607282A1 (es) 1986-05-16
DE3571620D1 (en) 1989-08-24
HUT37611A (en) 1986-01-23
CA1244016A (en) 1988-11-01
JPS60215683A (ja) 1985-10-29
FI850991A0 (fi) 1985-03-13
NO161371B (no) 1989-05-02
EP0156191B1 (de) 1989-07-19
KR920003980B1 (ko) 1992-05-21
NZ211425A (en) 1988-03-30
US4550107A (en) 1985-10-29
ATE44744T1 (de) 1989-08-15
ES551277A0 (es) 1987-01-16
ES541212A0 (es) 1986-05-16
NO850992L (no) 1985-09-16
HU192272B (en) 1987-05-28
DK171023B1 (da) 1996-04-22
EP0156191A2 (de) 1985-10-02
PT80097B (pt) 1987-10-20
DD235260A5 (de) 1986-04-30
IE850645L (en) 1985-09-14
EP0156191A3 (en) 1986-12-30
ES8701750A1 (es) 1986-12-01
NO161371C (no) 1989-08-09
JPH0568474B2 (fi) 1993-09-29
FI81342C (fi) 1990-10-10
DK114985D0 (da) 1985-03-13
ES551276A0 (es) 1986-12-01
CS409691A3 (en) 1992-09-16
DE3409237A1 (de) 1985-09-19
PH21031A (en) 1987-06-30
GR850612B (fi) 1985-07-11
FI850991L (fi) 1985-09-15
AU571315B2 (en) 1988-04-14
DK114985A (da) 1985-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81342B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla basiskt substituerade tricykliska diazepinoner.
AU702415B2 (en) Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
PT1638970E (pt) Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
CA3239343A1 (en) Quinazoline pan-kras inhibitors
AU2002230098B2 (en) Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components
EP0638571A1 (en) Quinoline derivative or salt thereof and remedy for cardiac diseases containing the same
CA1321996C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CA1311752C (en) Substituted pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones, processes for theirpreparation and medicaments containing these compounds
AU608641B2 (en) Condensed diazepinones
AU617814B2 (en) Condensed diazepinones
FI86725B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner och 4,9-dihydro-10h-tieno/3,4-b//1,5/bensodiazepin-10-oner.
US5002943A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4746657A (en) Fused aromatic tetrahydroazepinones (and thiones)
WO1998043976A1 (fr) Derives de biphenyle et compositions medicinales
CA1320198C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NZ227758A (en) Tricyclic diazepinone derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions
NZ229523A (en) Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT